ES2405269T3 - Derivados de 3-(3-pirimidin-2-il-bencil)- [1,2,4]triazolo [4,3-b]piridazina - Google Patents

Abstract

Compuestos de la fórmula I **Fórmula** donde R1 significa OH, OA, O[C(R5)2]nAr, O[C(R5)2]nHet, O[C(R5)2]pN(R5)2, N(R5)2, NR5[C(R5)2]nAr, NR5[C(R5)2]nHet, NR5[C(R5)2]nN(R5)2, COOR5, CON(R5)2, CONR5[C(R5)2]pN(R5)2, CONR5[C(R5)2]pOR5, CONR5[C(R5)2]nHet, COHet o COA, R2 significa A, Hal, OH, OA, N(R5)2, N>=CR5N(R5)2, SR5, NO2, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5SO2A, SO2N(R5)2, S(O)mA, Het, [C(R5)2]nN(R5)2, [C(R5)2]nHet, O[C(R5)2]nN(R5)2, O[C(R5)2]nHet, S[C(R5)2]pN(R5)2, S[C(R5)2]nHet, NR5[C(R5)2]pN(R5)2, -NR5[C(R5)2]nHet, NHCON(R5)2, NHCONH[C(R5)2]pN(R5)2, NHCONH[C(R5)2]nHet, NHCO[C(R5)2]pN(R5)2, NHCO[C(R5)2]nHet, CON(R5)2, CONR5[C(R5)2]PN(R5)2, CONR5[C(R5)2]nHet, COHet, COA, O[C(R5)2]nNR5COZ, O[C(R5)2]nNR2COHet1, O[C(R5)2]nCyc[C(R5)2]nN(R5)2, O[C(R5)2]nCyc[C(R5)2]nOR5, O[C(R5)2]nCyc[C(R5)2]nHet1, **Fórmula**

Description

Derivados de 3-(3-pirimidin-2-il-bencil)- [1,2,4]triazolo [4,3-b]piridazina

Antecedentes de la invención

Es objeto fundamental de la presente invención encontrar nuevos compuestos con propiedades valiosas, principalmente aquellos que pueden usarse para producir medicamentos.

La presente invención hace referencia a compuestos y al uso de compuestos en los que la inhibición, la regulación y/o la modulación de la transducción de señales de quinasas, principalmente las tirosina quinasas y/o las serina/treonina quinasas, desempeñan un papel, además a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, así como al uso de los compuestos para el tratamiento de enfermedades inducidas por las quinasas. La presente invención se refiere principalmente a compuestos y al uso de compuestos en el caso de los cuales la inhibición, la regulación y/o la modulación de la transducción de señales de Met-quinasa desempeñan un papel.

Uno de los mecanismos principales mediante el cual se produce la regulación celular, es por medio de la transducción de las señales extracelulares a través de la membrana que, a su vez, modulan las vías bioquímicas en la célula. La fosforilación de las proteínas representa un proceso a través del cual se propagan las señales intracelulares de molécula a molécula, lo cual resulta finalmente en una respuesta de las células. Estas cascadas de transducción de señales están reguladas hacia arriba y se solapan a menudo, tal como se infiere de la presencia de muchas proteína-quinasas como también de fosfatasas. La fosforilación de proteínas aparece de modo preponderante en los residuos de serina, treonina o tirosina y, por este motivo, las proteína- quinasas se han clasificado según la especificidad de su lugar de fosforilación, es decir las serina/treonina quinasas y las tirosina quinasas. Puesto que la fosforilación es un proceso en las células ampliamente difundido y puesto que los fenotipos celulares se ven influidos en gran parte por la actividad de estas vías, se supone en la actualidad que una cantidad de estados patológicos y/o enfermedades debe atribuirse a la activación discrepante o a las mutaciones funcionales en los componentes moleculares de las cascadas de quinasas. En consecuencia, se ha otorgado gran importancia a la caracterización de estas proteínas y compuestos que son capaces de modular su actividad (véase artículoresumen: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279).

El papel de la tirosina quinasa receptora Met en la oncogénesis humana, así como la posibilidad de la inhibición de la activación de Met dependiente del HGF (hepatocyte growth factor, 'factor de crecimiento de hepatocitos') es descrito por S. Berthou et al. en Oncogene, Vol. 23, No. 31, páginas 5387-5393 (2004). El inhibidor SU11274 allí descrito, un compuesto de pirrol-indolina, es potencialmente apropiado para combatir el cáncer.

Otro inhibidor de la Met-quinasa para la terapia contra el cáncer es descrito por J.G. Christensen et al. en Cancer Res. 2003, 63(21), 7345-55.

Informan de otro inhibidor de la tirosina quinasa para el combate del cáncer H. Hov et al. en Clinical Cancer Research Vol. 10, 6686-6694 (2004). El compuesto PHA-665752, un derivado de indol, está dirigido contra el receptor de HGF c-Met. Además, allí se informa que HGF y Met contribuyen de modo considerable con el proceso maligno de diversas formas de cáncer como, por ejemplo, mieloma múltiple.

Por ello, se desea la síntesis de pequeños compuestos que inhiben, regulan y/o modulan específicamente la transducción de señales de las tirosina quinasas y/o serina/treonina-quinasas, principalmente de la Met-quinasa, y constituye un objeto de la presente invención.

Se halló que los compuestos según la invención y sus sales poseen propiedades farmacológicas muy valiosas con una buena tolerancia.

En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, que inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señales de la Met-quinasa, a composiciones que contienen estos compuestos, así como a métodos para su uso en el tratamiento de enfermedades y dolencias inducidas por Met-quinasa tales como angiogénesis, cáncer, origen, crecimiento y proliferación del tumor, ateroesclerosis, oftalmopatías, tales como degeneración macular inducida por la edad, neovascularización coroidal y retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, artritis, trombosis, fibrosis, glomerulonefritis, neurodegeneración, psoriasis, restenosis, cicatrización, rechazo de trasplantes, afecciones metabólicas y del sistema inmunitario, incluso enfermedades autoinmunitarias, cirrosis, diabetes y afecciones de los vasos sanguíneos, también inestabilidad y permeabilidad, y similares en mamíferos.

Los tumores sólidos, en especial los tumores de rápido crecimiento, pueden ser tratados con inhibidores de la Metquinasa. Entre estos tumores sólidos se cuentan leucemia monocítica, carcinoma de cerebro, urogenital, del sistema linfático, gástrico, de laringe y pulmón, entre ellos adenocarcinoma de pulmón y carcinoma de pulmón de células pequeñas.

La presente invención se dirige a métodos para la regulación, modulación o inhibición de la Met-quinasa para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con una actividad desregulada o alterada de la Metquinasa. Principalmente, los compuestos de la fórmula I también pueden emplearse en el tratamiento de ciertas formas de cáncer. Además, los compuestos de la fórmula I pueden usarse para proporcionar efectos aditivos o sinérgicos en ciertas quimioterapias existentes contra el cáncer y/o pueden usarse para restablecer la eficacia de ciertas quimioterapias y radioterapias existentes contra el cáncer.

Además, los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse para el aislamiento y el estudio de la actividad o la expresión de la Met-quinasa. Además, son apropiados principalmente para usar en métodos de diagnóstico de enfermedades relacionadas con una actividad desregulada o alterada de la Met-quinasa.

Puede mostrarse que los compuestos según la invención presentan un efecto antiproliferativo en un modelo tumoral de xenoinjerto in vivo. Los compuestos según la invención se administran a un paciente que presenta un trastorno hiperproliferativo, por ejemplo, para inhibir el crecimiento tumoral, para reducir la inflamación asociada con un trastorno linfoproliferativo, para inhibir el rechazo al trasplante, o el daño neurológico debido a la reparación tisular, etc. Los presentes compuestos son útiles para propósitos profilácticos o terapéuticos. Tal como se usa en la presente invención, el término "tratamiento" se usa para referirse tanto a la prevención de enfermedades como también al tratamiento de las patologías preexistentes. La prevención de la proliferación se logra por medio de la administración de los compuestos según la invención antes del desarrollo de manifestaciones de la enfermedad, por ejemplo, para prevenir el crecimiento de los tumores, para prevenir el crecimiento de metástasis, para disminuir la restenosis asociada con la cirugía cardiovascular, etc. De modo alternativo, los compuestos se usan para tratar enfermedades permanentes, estabilizando o mejorando los síntomas clínicos del paciente.

El huésped, o paciente, puede ser de cualquier especie mamífera, por ejemplo, primates, particularmente humanos; roedores, incluidos ratones, ratas y hámsteres; conejos; equinos, bovinos, caninos, felinos; etc. Los modelos animales son de interés para las investigaciones experimentales, en cuyo caso proporcionan un modelo para el tratamiento de una enfermedad en seres humanos.

La susceptibilidad de una célula particular al tratamiento con los compuestos según la invención puede ser determinada por medio de pruebas in vitro. Normalmente, un cultivo de la célula se combina con un compuesto según la invención en diversas concentraciones durante un tiempo suficiente para permitir que los ingredientes activos induzcan la muerte celular o inhiban la migración, habitualmente entre aproximadamente una hora y una semana. Para una prueba in vitro pueden usarse células cultivadas de una muestra de biopsia. Luego se cuentan las células viables que quedaron después del tratamiento.

La dosis varía dependiendo del compuesto específico utilizado, del trastorno específico, del estado del paciente, etc. Normalmente, una dosis terapéutica es suficiente para reducir sustancialmente la población celular no deseable en el tejido diana, mientras se conserva la viabilidad del paciente. El tratamiento continúa generalmente hasta que se produzca una reducción sustancial, por ejemplo, de al menos aproximadamente 50 % de disminución de la carga celular, y puede continuar hasta que ya no se detecten esencialmente más células indeseables en el cuerpo.

Para identificar una vía de transferencia de señales y para detectar las interacciones entre las diferentes vías de transferencia de señales, diversos científicos han desarrollado modelos o sistemas de modelos adecuados, por ejemplo modelos de cultivos celulares (por ejemplo Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) y modelos de animales transgénicos (por ejemplo, White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072). Para determinar determinadas etapas en la cascada de transferencia de señales pueden utilizarse compuestos interactivos para modular la señal (por ejemplo Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105). Los compuestos según la invención también pueden ser utilizados como reactivos para el ensayo de vías de transferencia de señales dependientes de quinasas en modelos de animales y/o de cultivos celulares o en las enfermedades clínicas mencionadas en esta solicitud.

La medición de la actividad de las quinasas es una técnica bien conocida por el experto en la materia. En la bibliografía se describen sistemas de ensayo genéricos para determinar la actividad de las quinasas con sustratos, por ejemplo histona (por ejemplo, Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, páginas 333-338) o de la proteína mielítica básica (por ejemplo Campos-González, R. y Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, página 14535).

Para identificar los inhibidores de quinasas se encuentran disponibles diferentes sistemas de ensayos. Por ejemplo, en los ensayos de proximidad con centelleo (scintillation-proximity) (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) o en el ensayo de placa flash (flashplate) se mide la fosforilación radioactiva de una proteína o péptido

como sustrato con γATP. En presencia de un compuesto inhibidor no es posible detectar una señal radioactiva o

solamente es detectable una menor. Además, las tecnologías de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia con resolución temporal homogénea (Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer, HTR-FRET) y de polarización de fluorescencia (FP) son útiles como métodos de ensayo (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).

Otros métodos de ensayo ELISA no radioactivos emplean fosfo-anticuerpos (fosfo-AC) específicos. El fosfo-AC solamente enlaza el sustrato fosforilado. Este enlace es detectable mediante quimioluminiscencia con un segundo anticuerpo anti-oveja conjugado con peroxidasa (Ross et al., 2002, Biochem. J.).

Existen muchos trastornos asociados con una desregulación de la proliferación celular y la muerte celular (apoptosis). Las dolencias de interés incluyen las siguientes dolencias pero no se limitan a las mismas. Los compuestos según la invención son útiles en el tratamiento de una serie de distintas dolencias en las que se presenta proliferación y/o migración de las células de la musculatura lisa, y/o células inflamatorias a la capa íntima de un vaso, que resulta en un flujo sanguíneo restringido a través de ese vaso, por ejemplo, lesiones oclusivas neoíntimas. Entre los trastornos de interés vasculares oclusivos de trasplante se cuentan aterosclerosis, enfermedad vascular coronaria después de trasplante, estenosis de trasplante de vena, restenosis de injerto protésico

5 perianastomótico, restenosis después de angioplastia o colocación del stent, y similares.

Estado de la técnica

En WO 2007/064797, WO 2007/075567, WO 2007/138472, WO 2008/008539, WO 2008/051805 se describen otros derivados de triazolo-piridazina en clidad de inhibidores de Met-quinasa.

Resumen de la invención

10 La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I

donde

R1 significa OH, OA, O[C(R5)2]nAr, O[C(R5)2]nHet, O[C(R5)2]pN(R5)2, N(R5)2, NR5[C(R5)2]nAr, NR5[C(R5)2]nHet, NR5[C(R5)2]pN(R5)2, COOR5, CON(R5)2, CONR5[C(R5)2]pN(R5)2, CONR5[C(R5)2]pOR5, CONR5[C(R5)2]nHet, COHet o 15 COA,

R2 significa A, Hal, OH, OA, N(R5)2, N=CR5N(R5)2, SR5, NO2, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5SO2A, SO2N(R5)2, S(O)mA, Het, [C(R5)2]nN(R5)2, [C(R5)2]nHet, O[C(R5)2]nN(R5)2, O[C(R5)2]nHet, S[C(R5)2]pN(R5)2, S[C(R5)2]nHet, NR5[C(R5)2]pN(R5)2,-NR5[C(R5)2]nHet, NHCON(R5)2, NHCONH[C(R5)2]pN(R5)2, NHCONH[C(R5)2]n-Het, NHCO[C(R5)2]pN(R5)2, NHCO[C(R5)2]nHet, CON(R5)2, CONR5[C(R5)2]pN(R5)2, CONR5[C(R5)2]nHet, OHet, COA,

20 O[C(R5)2]nNR5COZ, O[C(R5)2]nNR2COHet1, O[C(R5)2]nCyc[C(R5)2]nN(R5)2, O[C(R5)2]nCyc[C(R5)2]nOR5, O[C(R5)2]nCyc[C(R5)2]nHet1,

O[C(R5)2]nCR5(NR5)2COOR5, O[C(R5)2]nNR5CO[C(R5)2]nNR5COA, O[C(R5)2]nNR5COOA, O[C(R5)2]nCONR5-A, O[C(R5)2]nCO-NR5-[C(R5)2]nHet1, O[C(R5)2]nCONH2, O[C(R5)2]nCONHA, O[C(R5)2]nCONA2, O[C(R5)2]nCO-NR5

25 [C(R2)2]nN(R5)2 o OCOA,

Z significa CR5(NR5)2CR5(OR5)A,

R3, R3’ significan respectivamente, de modo independiente entre sí, H, F o A; juntos también alquileno con 2-5 átomos de C, R4 significa H, A o Hal,

30 R5 significa H o A’, A significa alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por OH, F, Cl y/o Br, y/o donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por O, NH, S, SO, SO2 y/o grupos CH=CH, o alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, donde 1-7 átomos de H puedn estar reemplazados por OH, F, Cl y/o Br,

A’ significa alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, donde 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F,

Cyc significa cicloalquileno con 3-7 átomos de C,

Ar significa fenilo, naftilo o bifenilo, sin sustituir o mono-, bi- o trisustituido por Hal, A, OR5, N(R5)2, SR5, NO2, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5SO2A, SO2N(R5)2 y/o S(O)mA,

Het significa un heterociclo mono-, bi- o tricíclico, saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, el cual está sin sustituir o mono-, bi- o trisustituido por Hal, A, OR5, N(R5)2, SR5, NO2, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5SO2A, SO2N(R5)2, S(O)mA, CO-Het1, Het1, [C(R5)2]nN(R5)2, [C(R5)2]nHet1, O[C(R5)2]pN(R5)2, O[C(R5)2]nHet1, NHCOOA, NHCON(R5)2, NHCOO[C(R5)2]pN(R5)2, NHCOO[C(R5)2]nHet1, NHCONH[C(R5)2]pN(R5)2, NHCONH[C(R5)2]nHet1, OCONH[C(R5)2]pN(R5)2, OCONH[C(R5)2]nHet1, CO-Het1, CHO, COA, =S, =NH, =NA y/o =O (oxígeno de carbonilo),

Het1 significa un heterociclo monocíclico saturado con 1 a 2 átomos de N y/u O, el cual puede estar mono-o bisustituido con A, OA, OH, Hal y/o =O (oxígeno de carbonilo),

Hal significa F, Cl, Br o I,

m significa 0, 1 o 2,

n significa 0, 1, 2, 3 o 4,

p significa 2, 3, 4, 5, o 6,

q significa 1, 2, 3, 4 o 5,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

Por compuestos de la fórmula I también se entienden los hidratos y solvatos de estos compuestos, además derivados de utilidad farmacéutica. También son objeto de la invención las formas ópticamente activas (estereoisómeros), los enantiómeros, los racematos, los diastereoisómeros, así como los hidratos y los solvatos de estos compuestos. Por solvatos de los compuestos se entienden adhesiones de moléculas de disolventes inertes a los compuestos, las cuales se forman por su fuerza de atracción mutua. Solvatos son, por ejemplo, monohidratos o dihidratos o alcoholatos.

Por derivados de utilidad farmacéutica se entienden, por ejemplo, las sales de los compuestos según la invención, así como los llamados compuestos pro-fármacos.

Por derivados de profármacos se entienden, por ejemplo, compuestos de la fórmula I que fueron modificados con grupos alquilo o de acilo, azúcares u oligopéptidos, por ejemplo, que se disocian rápidamente en el organismo para formar los compuestos efectivos según la invención.

Estos también incluyen derivados poliméricos biodegradables de los compuestos según la invención, tal como se describe, por ejemplo, en Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).

La expresión "cantidad efectiva" significa la cantidad de un medicamento o de un principio activo farmacéutico que provoca una respuesta biológica o médica en un tejido, un sistema, un animal o en el ser humano la cual se busca o se pretende, por ejemplo, por un investigador o un médico.

Además, la expresión "cantidad con efecto terapéutico" significa una cantidad que en comparación con un sujeto correspondiente que no haya recibido esta cantidad, tiene lo siguiente como consecuencia:

Mejor tratamiento curativo, curación, prevención o eliminación de una enfermedad, de una sintomatología, de un estado patológico, de una dolencia, de un trastorno o de efectos adversos o también la disminución del avance de una enfermedad, de una dolencia o de un trastorno.

La denominación "cantidad con efecto terapéutico" también abarca las cantidades efectivas para incrementar la función fisiológica normal.

También es objeto de la invención el uso de mezclas de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo mezclas de dos diaestereoisómeros, por ejemplo, en proporción 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1000.,

De manera particularmente preferida se trata de mezclas de compuestos estereoisómeros.

Son objeto de la invención los compuestos de la fórmula I y sus sales, así como un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 12, así como de sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, caracterizado porque

a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II

donde R1, R3, R3’ y R4 tienen los significados indicados en la reivindicación 1 y L significa un residuo de ácido borónico o de éster de ácido borónico, con un compuesto de la fórmula III

donde R2 tiene el significado indicado en en la reivindicación 1,

o

b) un residuo R1 y/o R2 se convierte en otro residuo R1 y/o R2,

i) reemplazando un halógeno o un grupo hidroxilo por un residuo de alquilo, heterocíclico o de arilo,

ii) convirtiendo un grupo carboxilo en una amida,

iii) alquilando una amina,

iv) eterificando un grupo hidroxilo,

y/o convirtiendo una base o ácido de la fórmula I en una de sus sales.

Previamente y a continuación, los residuos R1, R2, R3, R3’ y R4 tienen los significados indicados en el caso de la fórmula I, siempres que no se indique algo diferente de modo explícito.

A significa alquilo, es no ramificado (lineal) o ramificado, y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de C. A significa preferentemente metilo, también etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo o ter.-butilo, además también pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1- , 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1- , 2- , 3- o 4-metilpentilo, 1,1- , 1,2, 1,3- , 2,2- , 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-1-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2trimetilpropilo, además se prefiere, por ejmplo, trifluorometilo.

A significa muy particularmente preferible alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo, ter.-butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetil o 1,1,1trifluoroetilo. Alquilo cíclico (cicloalquilo) significa preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.

A’ significa alquilo; éste es no ramificado (lineal) o ramificado, y tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C. A’ significa preferentemente metilo, además etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butil o ter.-butilo, además también pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1- , 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1- , 2- , 3- o 4-metilpentilo, 1,1- , 1,2, 1,3- , 2,2- , 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-1-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2trimetilpropilo, además se prefiere, por ejemplo, trifluorometilo.

A significa además alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, donde también uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por O. Por lo tanto, A también significa preferentemente 2-hidroxietilo o 2-metoxietilo.

A’ significa muy particularmente preferible metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo, ter.-butilo, pentilo, hexilo o trifluorometilo.

R1 significa preferentemente OH, OA, O[C(R5)2]nAr, N(R5)2, NR5[C(R5)2]nAr COOR5, CON(R5)2, CONR5[C(R5)2]pN(R5)2 o CONR5[C(R5)2].

R2 significa preferentemente A, Hal, OH, OA, [C(R5)2]nHet,

O[C(R5)2]nN(R5)2 o O[C(R5)2]nHet.

R3, R3’ significan preferentemente, respectivamente, de modo independiente entre sí, H, metilo o F.

R4 significa preferentemente H.

R5 significa preferentemente H, metilo, etilo, propilo o butilo, muy particularmente preferible H o metilo.

n significa preferentemente 0, 1 o 2.

p significa preferentemente 2 o 3.

q significa preferentemente 1, 2, 3 o 4, muy particularmente preferible 1.

Ar significa, por ejemplo, fenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-ter.-butilfenilo, o-, m-o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-aminofenilo, o-, m- o p-(Nmetilamino)-fenilo, o-, m- o p-(N-metilaminocarbonil)-fenilo, o-, m- o p-acetamidofenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m

o p-etoxifenilo, o-, m-o p-etoxicarbonilfenilo, o-, m-o p-(N,N-dimetilamino)-fenilo, o-, m-o p-(N,Ndimetilaminocarbonil)-fenilo, o-, m-o p-(N-etilamino)-fenilo, o-, m- o p-(N,N-dietilamino)-fenilo, o-, m-o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m-o p- clorofenilo, o-, m- o p-(metilsulfonamido)-fenilo, o-, m- o p-(metilsulfonil)-fenilo, o-, m- o p-metilsulfanilfenilo, o-, m- o p-cianofenilo, o-, m- o p-carboxifenilo, o-, m- o p-metoxicarbonilfenilo, o-, m- o paminosulfonilfenilo, además preferiblemente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dibromofenilo, 2,4- o 2,5-dinitrofenilo, 2,5- o 3,4-dimetoxifenilo, 3nitro-4-clorofenilo, 3-amino-4-cloro-, 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro-o 2-amino-6-clorofenilo, 2nitro-4-N,N-dimetilamino- o 3-nitro-4-N,N-dimetilaminofenilo, 2,3-diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3,4,5triclorofenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3,5-diclorofenilo, p-yodofenilo, 3,6-dicloro-4-aminofenilo, 4-fluoro-3clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2,5-difluoro-4-bromofenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 3-cloro4-acetamidofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-amino-6-metilfenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo o 2,5-dimetil-4-clorofenilo.

Ar significa particularmente preferible fenilo.

Het significa, a pesar de otras sustituciones, por ejemplo 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2, 4- o 5imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, además se prefiere 1,2,3-triazol-1-, -4- o -5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, -3- o 5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3- o 5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4- o 5-isoindolilo, indazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7- bencisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2,1,3oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolinilo, 2-, 4, 5-, 6-, 7- o 8-quinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- o 8-2H-benzo[1,4]oxazinilo, además se prefiere 1,3benzo-dioxol-5-ilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-4- o -5-ilo, 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo o dibenzofuranilo.

Los residuos heterocíclicos también pueden estar parcial o totalmente hidrogenados.

A pesar de otras sustituciones Het también puede significar, por ejemplo, 2,3-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, 2,5dihidro-2-, -3-, -4- o 5-furilo, tetrahidro-2- o -3-furilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o -3-tienilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2- o -4-imidazolilo, 2,3dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o -4-pirazolilo, 1,4-dihidro-1-, -2-, -3- o -4-piridilo, 1,2,3,4tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- o -4-piranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxan-2-, -4- o -5-ilo, hexahidro-1-, -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2-

o 3-piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, - 6-, -7- o -8-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, 7- o -8-isoquinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- o 8- 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, se prefiere además 2,3metilendioxifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-etilendioxifenilo, 3,4-etilendioxifenilo, 3,4-(difluorometilendioxi)-fenilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5- o 6-ilo, 2,3-(2-oxometilendioxi)-fenilo o también 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-6- o -7ilo, además se prefieren 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidro-2-oxo-furanilo, 3,4-dihidro-2-oxo-1H-quinazolinilo, 2,3dihidro-benzoxazolilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzoxazolilo, 2,3-dihidro-bencimidazolilo, 1,3-dihidroindol, 2-oxo-1,3-dihidroindol o 2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazolilo.

Het significa particularmente preferible un heterociclo monocíclico, saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, el cual puede estar sin sustituir o mono- o bisustituido por A, OA, [C(R5)2]nOH, [C(R5)2]nHet1 y/u O[C(R5)2]nHet1.

Het significa muy particularmente preferible piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, isoxazolil o imidazolidinilo, en cyo caso los residuos también pueden estar mono- o bisustituidos por A, OA, [C(R5)2]nOH, [C(R5)2]nHet1 y/u O[C(R5)2]nHet1.

Het1 significa preferentemente piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolidinilo o imidazolidinilo, en cuyo caso los residuos también pueden estar mono- o bisustituido por =O y/o A.

Hal significa preferentemente F, Cl o Br, pero también I, particularmente preferible F o Cl.

Para toda la presente invención es válido que todos los residuos que aparecen varias veces pueden ser iguales o diferentes, es decir son independientes entre sí.

Los compuestos de la fórmula I pueden poseer uno o varios centros quirales y, por lo tanto, pueden presentarse en diferentes formas estereoisoméricas. La fórmula I incluye todas estas formas.

Por consiguiente son objeto de la invención principalmente aquellos compuestos de la fórmula I, en los que al menos uno de los residuos mencionados tiene uno de los significados preferidos indicados previamente. Algunos grupos preferidos de compuestos pueden expresarse mediante las siguientes fórmulas parciales la a Ij que corresponden a la fórmula I y donde los residuos no designados con más detalle tienen el significado indicado en el caso de la fórmula I,

donde no obstante

en la

R1 significa OH, OA, O[C(R5)2]Ar, N(R5)2, NR5[C(R5)2]nAr COOR5, CON(R5)2, CONR5[C(R5)2]pN(R5)2 o CONR5[C(R5)2]pOR5;

en lb R2 significa A, Hal, OH, OA, [C(R5)2]nHet, O[C(R5)2]nN(R5)2 o O[C(R5)2]nHet; en lc R3, R3’ significan respectivamente de modo independiente entre sí H, metilo o F; en ld Ar significa de fenilo; en le A significa alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, donde 1-5 átomos de H pueden estar

reemplazados por F, y/o donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por O ; en If R4 significa H; en lg Het significa un heterociclo monocíclico, saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, el cual

puede estar no sustituido o mono- o bisustituido con A, OA, [C(R5)2]nOH, [C(R5)2]nHet1 y/u O[C(R5)2]nHet1; en lh Het significa piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, furilo,

tienilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, isoxazolil o imidazolidinilo, en cuyo caso los residuos también pueden estar mono- o bisustituidos con A, OA, [C(R5)2]nOH, [C(R5)2]nHet1 y/u O[C(R5)2]nHet1;

en li Het1 significa piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolidinil o imidazolidinilo, en cuyo caso los residuos también pueden estar mono- o bisustituidos con =O y/o A;

en Ij R1 significa OH, OA, O[C(R5)2]nAr, N(R5)2, NR5[C(R5)2]nAr COOR+, CON(R5)2, CONR5[C(R5)2]pN(R5)2 o CONR5[C(R5)2]pOR5,

R2 significa A, Hal, OH, OA, [C(R5)2]nHet, O[C(R5)2]nN(R5)2 u O[C(R5)2]nHet, R3, R3’ significan respectivamente, de modo independiente entre sí, H, metilo o F,

R4 significa H, R5 significa H o A’, A significa alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, donde 1-5 átomos de H pueden estar

reemplazados por F, y/o donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por O, A’ significa alquilo no ramificado o ramificado, con 1-6 átomos de C, donde 1-5 átomos de H pueden estar

reemplazados por F, Ar significa fenilo, Het significa piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, furilo,

tienilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, isoxazolilo o imidazolidinilo, en cuyo caso los residuos también

pueden estar mono- o bisustituidos con A, OA, [C(R5)2]nOH, [C(R5)2]nHet1 y/u O[C(R5)2]nHet1, Het1 significa piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolidinilo o imidazolidinilo, en cuyo caso los residuos también pueden estar mono- o bisustituidos con =O y/o A,

Hal significa F, Cl, Br o I, n significa 0, 1, 2, 3 o 4, p significa 2, 3, 4, 5, o 6; así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las

proporciones. Los compuestos de la fórmula I y también los materiales de partida para su preparación se preparan por lo demás de acuerdo con métodos conocidos per se, tal como se describen en la bibliografía (por ejemplo en las obras estándar como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de la química orgánica], editorial Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), y de hecho en condiciones de reacción que son conocidas y adecuadas para las reacciones

mencionadas. En tal caso también puede hacerse uso de variantes conocidas per se, no mencionadas aquí con mayor detalle. Pueden obtenerse compuestos de la fórmula I preferentemente haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula II

con un compuesto de la fórmula III. La reacción se efectúa en condiciones tal como las conoce el experto en la materia para una reacción Suzuki. Los compuestos de partida de las fórmulas II y III son conocidos por lo regular. Pero si son nuevos, se pueden

preparar de acuerdo con métodos conocidos per se. En los compuestos de la fórmula II, L significa preferentemente

La reacción se lleva a cabo en condiciones estándar de un acoplamiento de Suzuki.

El tiempo de reacción se encuentra, según las condiciones aplicadas, entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de reacción entre aproximadamente -30° y 140°, normalmente entre 0° y 100°, en especial entre aproximadamente 60° y aproximadamente 90°.

Como disolventes inertes son apropiados, por ejemplo, hidrocarburos tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter-butanol; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléteres tales como etilenglicolmonometil- o -monoetiléter (metilglicol o etilglicol), etilenglicoldimetiléter (diglime); cetonas tales como acetona o butanona; amidas tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos tales como acetonitrilo; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO); disulfuro de carbono; ácidos carboxílicos tales como ácido fórmico o ácido acético; nitro-compuestos tales como nitrometano o nitrobenceno; ésteres tales como acetato de etilo, o mezclas de los disolventes mencionados.

Particularmente se prefieren etanol, tolueno, dimetoxietano.

También pueden obtenerse compuestos de la fórmula I preferentemente convirtiendo un residuo R1 y/o R2 en otro residuo R1 y/o R2,

i) reemplazando un halógeno o un grupo hidroxilo por un residuo de alquilo, heterocíclico o un residuo de arilo,

ii) convirtiendo un grupo carboxilo en una amida,

iii) alquilando una amina,

iv) eterificando un grupo hidroxilo.

El intercambio de un átomo de halógeno se efectúa preferentemente en condiciones de un acoplamiento de Suzuki.

Además, pueden acilarse grupos amino libres de manera usual con un cloruro o anhídrido de ácido o alquilarse con un haluro de alquilo no sustituido o sustituido, convenientemente en un disolvente inerte como diclorometano o THF y/o en presencia de una base como trietilamina o piridina a temperaturas de entre -60 y +30°.

Sales farmacéuticas y otras formas

Los compuestos mencionados de la invención pueden usarse en su forma final no salina. Por otra parte, la presente invención también comprende el uso de estos compuestos en forma de sus sales aceptables en farmacia que pueden derivarse de distintos ácidos y bases, orgánicos e inorgánicos, según formas de proceder conocidas por el especialista. Las formas salinas aceptables en farmacia de los compuestos de la invención se preparan en su gran mayoría de manera convencional. Siempre que el compuesto de la invención contiene un grupo de ácido carboxílico, una de sus sales adecuadas puede formarse convirtiendo el compuesto con una base adecuada en la sal por adición de bases correspondiente. Bases de este tipo son, por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino, entre ellos hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio; hidróxidos de metal alcalinotérreo tales como hidróxido de bario e hidróxido de calcio; alcoholatos de metal alcalino, por ejemplo etanolato de potasio y propanolato de sodio; así como distintas bases orgánicas tales como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina. Las sales de aluminio de los compuestos de la fórmula I también se cuentan aquí. En el caso de determinados compuestos de la fórmula I pueden formarse sales por adición de ácidos tratando estos compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos aceptables en farmacia, por ejemplo ácidos halohídricos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico

o ácido yodhídrico, otros ácidos minerales y sus correspondientes sales tales como sulfato, nitrato o fosfato y similares, así como alquil- y monoarilsulfonatos tales como etansulfonato, toluensulfonato y bencensulfonato, así como otros ácidos orgánicos y sus correspondientes sales tales como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Conforme a esto, entre las sales por adición de ácidos aceptables en farmacia de los compuestos de la fórmula I se cuentan las siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato (besilato), bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dihidrofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etansulfonato, fumarato, galacterato (a partir de ácido múcico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodohidrato, 2-hidroxietansulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metansulfonato, metilbenzoato, monohidro-fosfato, 2naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, lo cual, sin embargo, no representa una limitación.

Además, entre las sales básicas de los compuestos según la invención se cuentan sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, de hierro (III), de hierro (II), de litio, de magnesio, de manganeso (III), de manganeso (II), de potasio, de sodio y de cinc, lo cual, sin embargo, no debe representar una limitación. Entre las sales antes mencionadas se prefieren las de amonio; las sales de metales alcalinos sodio y potasio, así como las sales de metales alcalinotérreos calcio y magnesio. Entre las sales de los compuestos de la fórmula I que se derivan de bases no tóxicas orgánicas aceptables en farmacia, se cuentan sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, entre ellas también aminas sustituidas de procedencia natural, aminas cíclicas así como resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N'dibenciletilendiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purina, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, así como tris-(hidroximetil)-metilamina (trometamina), lo cual no debe representar una limitación.

Pueden cuaternizarse compuestos de la presente invención que contienen grupos básicos nitrogenados, con agentes tales como haluros de alquilo (C1-C4), por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y ter.-butilo; dialquil (C1-C4)-sulfatos, por ejemplo dimetil-, dietil- y diamilsulfato; haluros de alquilo (C10-C18), por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; así como haluros de aril-alquilo (C1 -C4), por ejemplo cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Con tales sales pueden prepararse compuestos de la invención, solubles tanto en agua como también en aceite.

Entre las sales farmacéuticas arriba mencionadas preferidas, se cuentan acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, lo cual, sin embargo, no debe representar una limitación.

Particularmente se prefieren clorohidrato, dihidroclorohidrato, bromohidrato, maleato, mesilato, fosfato, sulfato y succinato.

Las sales por adición de ácidos de compuestos básicos de la fórmula I se preparan poniendo en contacto la forma básica libre con una cantidad suficiente del ácido deseado, por lo cual se produce la sal de manera usual. La base libre puede regenerarse de manera usual poniendo en contacto la forma salina con una base y aislando la base libre. Las formas básicas libres se distinguen en cierto sentido de sus correspondientes formas salinas respecto de determinadas propiedades físicas, tales como la solubilidad en disolventes polares; sin embargo, en el contexto de la invención, las sales corresponden por lo demás a sus correspondientes formas básicas libres.

Tal como se mencionó, las sales por adición de bases aceptables en farmacia de los compuestos de la fórmula I se forman con metales o aminas tales como metales alcalinos o alcalinotérreos o aminas orgánicas. Son metales preferidos sodio, potasio, magnesio y calcio. Son aminas orgánicas preferidas N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procaína.

Las sales por adición de bases de los compuestos ácidos según la invención se preparan poniendo en contacto la forma ácida libre con una cantidad suficiente de la base deseada, por lo cual se produce la sal de manera usual. El ácido libre se puede regenerar de manera usual poniendo en contacto la forma salina con un ácido y aislando el ácido libre. Las formas ácidas libres se distinguen en cierto sentido de sus formas salinas correspondientes respecto de determinadas propiedades físicas tales como la solubilidad en disolventes polares; sin embargo, en el contexto de la invención, las sales corresponden, por lo demás, a sus respectivas formas ácidas libres.

Si un compuesto según la invención contiene más de un grupo que puede formar tales sales aceptables en farmacia, la invención comprende también sales múltiples. Entre las formas salinas múltiples típicas se cuentan, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato, lo cual, sin embargo, no debe representar una limitación.

En cuanto a lo anteriormente dicho, se aprecia que, por la expresión "sal aceptable en farmacia" en el presente contexto se entiende un principio activo que contiene un compuesto de la fórmula I en forma de una de sus sales, principalmente cuando esta forma salina le confiere al principio activo propiedades farmacocinéticas mejoradas, en comparación con la forma libre del principio activo u otra forma salina del principio activo que se hubiera utilizado con anterioridad. La forma salina aceptable en farmacia del principio activo también puede otorgarle a este principio activo sólo una propiedad farmacocinética deseada de la que antes no disponía, e incluso puede afectar positivamente la farmacodinámica de este principio activo respecto de su eficacia terapéutica en el cuerpo.

También son objeto de la invención los medicamentos que contienen al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones y, opcionalmente, excipientes y/o coadyuvantes.

Las formulaciones farmacéuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosis que contienen por unidad de dosis una cantidad predeterminada de principio activo. Una unidad de este tipo puede contener, por ejemplo, 0,5 mg a 1 g, preferentemente 1 mg a 700 mg, con preferencia especial 5 mg a 100 mg de un compuesto de la invención, dependiendo del estado patológico tratado, la vía de administración y la edad, el peso y el estado del paciente, o bien pueden administrarse formulaciones farmacéuticas en forma de unidades posológicas que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por unidad posológica. Las formulaciones de unidad posológica preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o una dosis parcial, tal como se indicó arriba, o una fracción correspondiente de la misma de un principio activo. Además, tales formulaciones farmacéuticas pueden prepararse mediante un método conocido en términos generales en el campo farmacéutico especializado.

Las formulaciones farmacéuticas pueden adaptarse para ser administradas por cualquier vía adecuada, por ejemplo, por vía oral (incluida la vía bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluida la vía bucal, sublingual o transdérmica), vaginal o parenteral (incluida la vía subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). Formulaciones de este tipo pueden prepararse mediante todos los métodos conocidos en el campo farmacéutico especializado, juntando, por ejemplo, el principio activo con el o los excipientes o coadyuvantes.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración oral pueden ser administradas como unidades separadas como, por ejemplo, cápsulas o comprimidos; polvos o granulados; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o mousses; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.

De esta manera, en el caso de la administración oral en forma de un comprimido o cápsula, el componente activo puede combinarse, por ejemplo, con un excipiente inerte oral, no tóxico y aceptable en farmacia como, por ejemplo, etanol, glicerina, agua, etc. Se preparan polvos triturando el compuesto hasta un tamaño fino adecuado y mezclándolo con un excipiente farmacéutico triturado de similar manera como, por ejemplo, un carbohidrato comestible como, por ejemplo, almidón o manita. Asimismo puede estar presente un saborizante, un conservante, un dispersante y un colorante.

Las cápsulas se producen preparando una mezcla en polvo tal como se describe arriba y llenando con ella vainas de gelatina moldeadas. Los lubricantes tales como, por ejemplo, ácido silícico de alta dispersión, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma sólida pueden adicionarse a la mezcla en polvo antes del proceso de llenado. Asimismo puede agregarse un desintegrante o un solubilizante como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, a fin de mejorar la disponibilidad del medicamento después de la ingesta de la cápsula.

Además, en caso de ser deseado o necesario, también pueden incorporarse a la mezcla aglutinantes, lubricantes y desintegrantes adecuados, así como colorantes. A los aglutinantes adecuados corresponden almidón, gelatina, azúcares naturales tales como, por ejemplo, glucosa o betalactosa, endulzantes de maíz, goma natural y sintética como, por ejemplo, acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, etc. A los lubricantes utilizados en estas formas posológicas pertenecen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, etc. A los desintegrantes pertenecen, sin limitarse a ellos, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantano, etc. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla pulverulenta, granulándola o comprimiéndola en seco, agregando un lubricante y un desintegrante y comprimiendo todo en tabletas. Se prepara una mezcla pulverulenta mezclando un compuesto triturado de una manera apropiada con un diluyente o una base, tal como se describió arriba, y opcionalmente con un aglutinante tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardador de la solución como, por ejemplo, parafina, un acelerador de la resorción como, por ejemplo, una sal cuaternaria y/o un agente de absorción como, por ejemplo, bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla pulverulenta puede granularse mojándola con un aglutinante como, por ejemplo, jarabe, pasta de almidón, mucílago de acadia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos, y presionándola a través de un tamiz. Como alternativa para la granulación se deja pasar la mezcla pulverulenta por una máquina para hacer tabletas, en cuyo caso se generan grumos moldeados de manera no homogénea que se parten en gránulos. Los gránulos pueden lubricarse por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral, a fin de evitar que se peguen a los moldes de fundición para tabletas. La mezcla lubricada se comprime luego en tabletas. Los compuestos según la invención también pueden combinarse con un excipiente inerte fluido y luego comprimirse directamente en tabletas sin realizar etapas de granulación o compresión en seco. También puede estar presente una capa de protección transparente u opaca compuesta por una cubierta de goma laca, una capa de azúcar o material polimérico y una capa brillante de cera. A estos revestimientos pueden agregarse colorantes para poder diferenciar las diferentes unidades posológicas.

Los líquidos orales como, por ejemplo, soluciones, jarabes y elíxires, pueden prepararse en forma de unidades posológicas, de modo que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada de compuesto. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solución acuosa con sabor adecuado, mientras que los elíxires se preparan usando un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formularse por dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. Además pueden agregarse solubilizantes y emulsionantes como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados y éteres de poIioxietilensorbitol, conservantes, aditivos saborizantes como, por ejemplo, aceite de menta o endulzantes naturales o sacarina u otros endulzantes artificiales, etc.

Las formulaciones de unidades posológicas para la administración oral pueden incluirse opcionalmente en microcápsulas. La formulación también puede prepararse de modo que se prolongue o se retrase la liberación como, por ejemplo, por revestimiento o incrustación de material en forma de partículas en polímeros, ceras, etc.

Los compuestos de la fórmula I, así como sus sales también pueden administrarse en forma de sistemas de suministro de liposomas como, por ejemplo, vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfolípidos como, por ejemplo, colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

Los compuestos de la fórmula I así como sus sales también pueden ser suministrados usando los anticuerpos monoclonales como soportes individuales, a los que se acoplan las moléculas de los compuestos. Los compuestos también pueden acoplarse con polímeros solubles como portadores medicamentosos dirigidos a una diana. Tales polímeros pueden comprender polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, fenol de polihidroxipropilmetacrilamida, fenol de polihidroxietilaspartamida o polilisina de poli(óxido de etileno), sustituidos con residuos de palmitoílo. Además, los compuestos pueden estar acoplados a una clase de polímeros biodegradables que son adecuados para lograr una liberación controlada de un medicamento, por ejemplo, poli(ácido láctico), poliepsilon-caprolactona, poli(ácido hidroxibutírico), poliortoésteres, poliacetales, polidihidroxipiranos, policianoacrilatos y copolímeros en bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración transdérmica pueden administrarse como parches independientes para un contacto estrecho prolongado con la epidermis del receptor. De esta manera puede suministrarse, por ejemplo, el principio activo del parche por medio de iontoforesis, tal como se describe en general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

Los compuestos farmacéuticos adaptados a la administración tópica pueden estar formulados en forma de ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, espráis, aerosoles o aceites.

Para los tratamientos oculares o de otros tejidos externos, por ejemplo, la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferentemente como ungüento o crema tópicos. Al formular un ungüento, el principio activo puede aplicarse ya sea con una base de crema parafínica o una miscible con agua. De modo alternativo, el principio activo puede formularse en una crema con una base cremosa de aceite en agua o una base de agua en aceite.

A las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en los ojos, pertenecen las gotas oftálmicas, en cuyo caso el principio activo está disuelto o suspendido en un soporte adecuado, principalmente un disolvente acuoso.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en la boca comprenden tabletas de disolución oral, pastillas y enjuagues bucales.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación rectal pueden administrarse en forma de supositorios o enemas.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración nasal, en las cuales la sustancia soporte es una sustancia sólida, contienen un polvo grueso con una granulometría dentro del intervalo, por ejemplo, de 20-500 micrómetros, que se administra de la manera en que se aspira rapé, es decir inhalándolo rápidamente a través de las vías nasales desde un recipiente con el polvo sostenido cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas para administrar como espray nasal o gotas nasales con un líquido como sustancia soporte comprenden soluciones de principio activo en agua o aceite.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración por inhalación comprenden polvos de partículas finas o neblinas que pueden ser generados por medio de distintos tipos de dosificadores a presión con aerosoles, nebulizadores o insufladores.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración vaginal pueden ser administradas como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en espray.

Entre las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración parenteral se cuentan las soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas, que contienen antioxidantes, amortiguadores de pH, bacteriostáticos y solutos, a través de los cuales la formulación se vuelve isotónica con la sangre del paciente en tratamiento; así como suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden contener agentes de suspensión y espesantes. Las formulaciones pueden administrarse en recipientes de dosis únicas o múltiples, por ejemplo, ampollas y viales sellados y almacenarse en estado liofilizado, de modo que solamente se requiere la adición del líquido vehículo estéril, por ejemplo agua para fines inyectables, inmediatamente antes de usar. Las soluciones inyectables y las suspensiones preparadas según la receta pueden prepararse a partir de polvos, gránulos y tabletas estériles.

Se entiende que las formulaciones, además de los componentes particularmente mencionados arriba, pueden contener otros productos usuales en el campo especializado respecto de cada tipo de formulación; de esta manera, las formulaciones adecuadas para la administración oral pueden contener saborizantes, por ejemplo.

Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I depende de una serie de factores, incluidos por ejemplo la edad y el peso del animal, el estado patológico exacto que requiere de tratamiento, así como su gravedad, la naturaleza de la formulación así como la vía de administración, y en últimas es determinada por el médico o veterinario tratante. Sin embargo, una cantidad efectiva de un compuesto según la invención para el tratamiento de crecimiento neoplásico, por ejemplo carcinoma de intestino o de mama, se encuentra en general en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día y en especial, típicamente, en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. De esta manera, para un mamífero adulto de 70 kg la cantidad efectiva por día sería usualmente de 70 a 700 mg, en cuyo caso esta cantidad puede administrarse como dosis única por día o usualmente en una serie de dosis parciales (como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día, de modo que la dosis diaria total sea la misma. Una cantidad eficaz de una sal o solvato o de uno de sus derivados fisiológicamente funcional puede determinarse per se como parte de la cantidad eficaz del compuesto de la invención. Puede suponerse que dosis similares son adecuadas para el tratamiento de los otros estados patológicos mencionados arriba.

Son objeto de la invención, además, los medicamentos que contienen al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones y al menos otro principio activo medicamentoso.

También es objeto de la invención un kit que consiste en envases separados de

(a)

una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o de sus sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, y

(b)

una cantidad efectiva de otro ingrediente activo medicamentoso.

El kit contiene recipientes apropiados como cajas, frascos, bolsas (sachets) o ampollas individuales. El kit puede contener, por ejemplo, ampollas separadas en las que está presente respectivamente una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o de sus sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones y una cantidad efectiva de otro principio activo medicamentoso disuelto o en forma liofilizada.

Uso

Los presentes compuestos son adecuados como principios activos farmacéuticos para mamíferos, principalmente seres humanos, en el tratamiento de enfermedades inducidas por las tirosina-quinasas. Entre estas enfermedades se cuentan la proliferación de células tumorales, la neoformación vascular patológica (o angiogénesis) que estimula el crecimiento de tumores sólidos, la neoformación vascular en el ojo (retinopatía diabética, la degeneración macular asociada a la edad y similares), así como inflamación (psoriasis, artritis reumatoide y similares).

La presente invención comprende el uso de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 y/o de sus sales fisiológicamente inocuos para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de cáncer. Los carcinomas preferidos para el tratamiento provienen del grupo de carcinoma de cerebro, carcinoma del tracto urogenital, carcinoma del sistema linfático, carcinoma de estómago, carcinoma de laringe y carcinoma de pulmón. Otro grupo de formas cancerosas preferidas son leucemia monocítica, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas y carcinoma de mama.

Asimismo queda comprendido el uso de los compuestos de la invención de acuerdo con la reivindicación 1 y/o de sus sales fisiológicamente inocuas para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad en la que participa la angiogénesis.

Una enfermedad de este tipo, en la que participa la angiogénesis, es una oftalmopatía, como la vascularización retiniana, la retinopatía diabética, la degeneración macular asociada a la edad y similares.

El uso de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades inflamatorias, también entra dentro del alcance de la presente invención. Entre este tipo de enfermedades inflamatorias se cuentan, por ejemplo, artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis de contacto, tipo tardío de la reacción de hipersensibilidad y similares.

También está comprendido el uso de los compuestos de la fórmula I y/o de sus sales fisiológicamente inocuas para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad inducida por las tirosina quinasas

o una dolencia inducida por las tirosina quinasas en un mamífero, en cuyo caso en este método se administra a un mamífero enfermo que requiere de este tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según la invención. La cantidad terapéutica depende de la respectiva enfermedad y puede ser determinada por el especialista sin gran esfuerzo.

La presente invención también comprende el uso de los compuestos de la fórmula I y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de una vascularización retiniana.

Los métodos para el tratamiento o la prevención de oftalmopatías como retinopatía diabética y degeneración macular asociada a la edad también son un componente de la invención. El uso para el tratamiento o la prevención de enfermedades inflamatorias como artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis de contacto y tipos tardíos de la reacción de hipersensibilidad, así como el tratamiento o la prevención de osteopatías del grupo de osteosarcoma, osteoartritis y raquitismo, entra asimismo dentro del alcance de la presente invención.

La expresión "enfermedades o dolencias inducidas por las tirosina quinasas" se refiere a estados patológicos que dependen de la actividad de una o varias tirosina quinasas. Las tirosina quinasas participan, directa o indirectamente, en las vías de transducción de señales de diversas actividades celulares, entre ellas la proliferación, la adhesión y la migración, así como la diferenciación. Entre las enfermedades que están asociadas con la actividad de las tirosina quinasas, se cuentan la proliferación de células tumorales, la neoformación vascular patológica que estimula el crecimiento de tumores sólidos, la neoformación vascular en el ojo (retinopatía diabética, degeneración macular asociada a la edad y similares), así como inflamación (psoriasis, artritis reumatoide y similares).

Los compuestos de la fórmula I pueden administrarse a pacientes para el tratamiento del cáncer, principalmente de tumores de rápido crecimiento.

De modo particular se prefiere el uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades, en cuyo caso la enfermedad es un tumor sólido.

El tumor sólido está seleccionado, preferentemente, del grupo de tumores de pulmón, del epitelio escamoso, de la vejiga, del estómago, de los riñones, de la cabeza y el cuello, de esófago, de cuello uterino, de la tiroides, del intestino, del hígado, del cerebro, de la próstata, del tracto urogenital, del sistema linfático, del estómago y/o de la laringe.

Además, el tumor sólido también se selecciona preferentemente del grupo de adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas, carcinoma de colon y carcinoma de mama.

Además, se prefiere el uso para el tratamiento de un tumor del sistema sanguíneo e inmunitario, preferentemente para el tratamiento de un tumor seleccionado del grupo de leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfática aguda y/o leucemia linfática crónica.

Los compuestos de la fórmula I divulgados pueden administrarse junto con otros agentes terapéuticos, incluidos anticancerosos. Tal como se usa aquí, el término "anticanceroso" se refiere a todo agente que se administra a un paciente con cáncer con el propósito de tratar el cáncer.

El tratamiento anticanceroso aquí definido puede aplicarse como única terapia o puede comprender, adicional al compuesto de la invención, una operación o radioterapia o quimioterapia convencionales. Una quimioterapia de este tipo puede comprender una o varias de las siguientes categorías de agentes antitumorales:

(i)

agentes antiproliferativos / agentes antineoplásicos / agentes que dañan el ADN y sus combinaciones, tal como se usan en oncología médica, como agentes de alquilación (por ejemplo, cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalano, cloroambucilo, busulfano y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos, como fluoropirimidinas, como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosinarabinósido, hidroxiurea y gemcitabina); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas, como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides vinca, como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina, y taxoides, como taxol y taxoter); inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas, como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecano, irinotecano y camptotecina) y agentes para la diferenciación celular (por ejemplo, ácido alltransretinoico, ácido 13-cis-retinoico y fenretinida);

(ii)

agentes citostáticos, como anti-estrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), agentes que regulan hacia abajo el receptor de estrógeno (por ejemplo, fulvestrant), antiandrógenos (por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo, goserelina, leuprorelina y buserelina), progesteronas (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5 reductasa, como finasterida;

(iii) agentes que inhiben la invasión de células cancerosas (por ejemplo, inhibidores de la metaloproteinasa, como marimastato e inhibidores de la función del receptor del activador del plasminógeno tipo uroquinasa

(iv)

inhibidores de la función del factor de crecimiento; por ejemplo, tales inhibidores comprenden anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor de factor de crecimiento (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin™] y el anticuerpo anti-erbb1 cetuximab [C225]), inhibidores de la farnesiltransferasa, inhibidores de la tirosina quinasa e inhibidores de la serina / treonina quinasa, por ejemplo inhibidores de la familia de factores de crecimiento epidérmicos (por ejemplo, inhibidores de las tirosina quinasas de la familia EGFR, como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (Gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7bis-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (Erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (Cl 1033)), por ejemplo, inhibidores de la familia de factores de crecimiento provenientes de las plaquetas y por ejemplo, inhibidores de la familia de factor de crecimiento de hepatocitos;

(v)

agentes antiangiogénicos como aquellos que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por

ejemplo, el anticuerpo contra el factor de crecimiento de células endoteliales vasculares bevacizumab [Avastin™],

compuestos como los divulgados en las solicitudes internacionales de patentes publicadas WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que actúan a través de otros mecanismos (por ejemplo,

linomida, inhibidores de la función de la integrina αvß3 y angiostatina);

(vi) agentes que dañan los vasos como combretastatina A4 y los compuestos divulgados en las solicitudes internacionales de patente WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;

(vii) terapias antisentido; por ejemplo, aquellas que están dirigidas contra las dianas listadas arriba, como ISIS 2503, un anti-ras-antisentido;

(viii) preparaciones de terapia genética, incluidas por ejemplo preparaciones para reemplazar genes modificados, como p53 modificado o BRCA1 o BRCA2, preparaciones de GDEPT (terapia con profármacos enzimáticos dirigidos a gen) que utilizan la citosindesaminasa, timidinquinasa o una enzima de nitroreductasa bacteriana, así como preparaciones para elevar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o a la radioterapia, como la terapia génica de resistencia a multifármacos; y

(ix) preparaciones para inmunoterapia, incluidas por ejemplo preparaciones ex vivo e in vivo para elevar la inmunogenicidad de células tumorales de pacientes, como transfección con citocinas, como interleuquina 2, interleuquina 4 o factor estimulante de colonias granulocitos macrófagos, preparaciones para reducir la anergia de células T, preparaciones con el uso de células inmunitarias transfectadas, como células dendríticas transfectadas con citocina, preparaciones que usan líneas celulares tumorales transfectadas con citocina y preparaciones que usan anticuerpos anti-idiotípicos.

Con preferencia, pero no exclusivamente se combinan los medicamentos de la siguiente tabla 1 con los compuestos de la fórmula l.

Tabla 1.

Agentes de alquilación

Ciclofosfamida BusulfanoIfosfamida Melfalano HexametilmelaminaTiotepa Clorambucilo Dacarbazina Carmustina Lomustin Procarbazina Altretamina Estramustinfosfato Mecloretamina Estreptozocina Temozolomida Semustina

Agentes de platino

Cisplatino Oxaliplatino Espiroplatino Carboxiftalatoplatino Tetraplatino Ormiplatino Iproplatin Carboplatino ZD-0473 (AnorMED) Lobaplatino (Aetema) Satraplatino (Johnson Matthey) BBR-3464 (Hoffmann-La Roche) SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access)

Antimetabolitos

Azacitidina Gemcitabina Capecitabina 5-Fluoruracilo Floxuridina 2-Clordesoxiadenosina 6-Mercaptopurina 6-Tioguanina Citarabina 2-Fluordesoxicitidina Metotrexato Idatrexato Tomudex Trimetrexato Deoxicoformicina Fludarabina Pentostatina Raltitrexed Hidroxiurea Decitabina (SuperGen) Clofarabin (Bioenvision) Irofulveno (MGI Pharrna) DMDC (Hoffmann-La Roche) Etinilcitidina (Taiho)

Inhibidores de topoisomerasa

AmsacrinEpirubicina EtopósidoTenipósido o Mitoxantron Irinotecano (CPT-11) 7-Etil-10- hidroxicamptotecina Topotecano Dexrazoxanet (TopoTarget) Pixantrona (Novuspharrna) Análogo de rebeccamicina (Exelixis) BBR-3576 (Novuspharrna) Rubitecan (SuperGen) Mesilato de exatecano (Daiichi) Quinamed (ChemGenex) Gimatecano (Sigma- Tau) Diflomotecano (Beaufour-Ipsen) TAS-103 (Taiho) Elsamitrucina (Spectrum) J-107088 (Merck & Co) BNP-1350 (BioNumerik) CKD-602 (Chong Kun Dang) KW-2170 (Kyowa Hakko)

Antitumorales-Antibióticos

Dactinomicina (Actinomicina D) Doxorubicina (Adriamicina) DeoxirubicinaValrubicina Daunorubicina (Daunomicina) Epirubicina Terarubicina Idarubicina Rubidazona Plicamicinp Amonafid Azonafid Antrapirazol Oxantrazol Losoxantron Sulfato de bleomicina (Blenoxan) Ácido bleomicínico Bleomicina A Bleomicina B Mitomicina C

Tabla 1.

PorfiromicinaCianomorfolinodoxorubicina Mitoxantrona (Novantron)

MEN-10755 (Menarini) GPX-100 (Gem Pharmaceuticals)

Agentes antimitóticos

Paclitaxel Docetaxel Colchicina Vinblastina Vincristina Vinorelbina VindesinaDolastatina 10 (NCI) Rizoxina (Fujisawa) Mivobulin (Warner-Lambert)Cemadotin (BASF) RPR 109881A (Aventis) TXD 258 (Aventis) Epotilona B (Novartis)T 900607 (Tularik) T 138067 (Tularik) Criptoficina 52 (Eli Lilly) Vinflunina (Fabre) Auristatina PE (Teikoku Hormone) BMS 247550 (BMS) BMS 184476 (BMS) BMS 188797 (BMS) Taxoprexina (Protarga) SB 408075 (GlaxoSmithKline) E7010 (Abbott) PG-TXL (Cell Therapeutics) IDN 5109 (Bayer) A 105972 (Abbott) A 204197 (Abbott) LU 223651 (BASF) D 24851 (ASTA Medica) ER-86526 (Eisai) Combretastatina A4 (BMS) Isohomohalicondrina-B (PharmaMar) ZD 6126 (AstraZeneca) PEG-Paclitaxel (Enzon) AZ10992 (Asahi) !DN-5109 (Indena) AVLB (Prescient NeuroPharma) Azaepotilona B (BMS) BNP- 7787 (BioNumerik) CA-4-Prodrug (OXiGENE) Dolastatina-10 (NrH) CA-4 (OXiGENE)

Inhibidores de aromatasa

AminoglutetimidaLetrozol Anastrazol Formestano Exemestano Atamestano (BioMedicines) YM-511 (Yamanouchi)

Inhibidores de timidilatsintasa

Pemetrexed (Eli Lilly) ZD-9331 (BTG) Nolatrexed (Eximias) CoFactor™ (BioKeys)

Antagonistas de ADN

Trabectedina (PharmaMar) Glufosfamida (Baxter International) Albúmina + 32P (IsotopeSolutions) Timectacina (NewBiotics) Edotreotid (Novartis) Mafosfamid (Baxter International) Apaziquon (Spectrum Pharmaceuticals) O6-Benzilguanina (Paligent)

Inhibidores de farnesiltransferasa

Arglabin (NuOncology Labs) Ionafarnib (Schering-Plough) BAY-43-9006 (Bayer) Tipifarnib (Johnson & Johnson) Alcohol perilílico (DOR BioPharma)

Inhibidores de bomba

CBT-1 (CBA Pharma) Tariquidar (Xenova) MS-209 (Schering AG) Triclorhidrato de zosuquidar (Eli Lilly) Biricodar-Dicitrato (Vertex)

Inhibidores de histonacetiltransferasa

Tacedinalina (Pfizer) SAHA (Aton Pharma) Pivaloiloximetilbutirato (Titan)

Tabla 1.

MS-275 (Schering AG)

Depsipéptido (Fujisawa)

Inhibidores de metaloproteinasa-

Neovastat (Aeterna CMT -3 (CollaGenex)

Inhibidores de

Laboratories) BMS-275291 (Celltech)

ribonucleosidreductasa

Marimastat (British Biotech) Maltolato de galio (Titan) Triapin (Vion) Tezacitabin (Aventis) Didox (Molecules for Health)

Agonistas/antagonistas de TNFalfa

Virulizina (Lorus Therapeutics)CDC-394 (Celgene) Revimid (Celgene)

Antagonistas de receptor de endotelina-A

Atrasentano (Abbot) ZD-4054 (AstraZeneca) YM-598 (Yamanouchi)

Agonistas de ácido retinoico

Fenretinida (Johnson & Johnson) LGD-1550 (Ligand) Alitretinoina (Ligand)

Inmunomoduladores

Interferón Oncófago (Antigenics) GMK (Progenics) Vacuna de adenocarcinoma (Biomira) CTP-37 (AVI BioPharma) JRX-2 (Immuno-Rx)PEP-005 (Peplin Biotech) Vacunas Synchrovax (CTL Immuno)Vacuna de melanoma (CTL Immuno)Vacuna p21-RAS (GemVax) Terapia Dexosoma (Anosys) Pentrix (Australian Cancer Technology) JSF-154 (Tragen) Vacuna de cáncer (Intercell) Norelin (Biostar) BLP-25 (Biomira) MGV (Progenics) !3-Alethin (Dovetail) CLL-Thera (Vasogen)

Agentes hormonales y

Estrógenos Prednisona

antihormonales

Estrógenos conjugados Etinilostradiol Clortrianiseno Idenestrol Caproato de hidroxiprogesterona Medroxiprogesterona Testosterona Propionato de testosterona FluoximesteronaMetiltestosterona DietilstilbestrolMegestrol Tamoxifeno ToremofinaDexametasona Metilprednisolona Prednisolona Aminoglutetimida Leuprolida Goserelina Leuporelin Bicalutamida Flutamida Octreotid Nilutamida Mitotano P-04 (Novogen) 2-Metoxiostradiol (EntreMed) Arzoxifeno (Eli Lilly)

Agentes fotodinámicos

Talaporfina (Light Sciences) Teralux(Theratechnologies) Motexafina-gadolinio (Pharmacyclics) Bacteriofeoforbida de Pd (Yeda) Texafirina de lutecio (Pharmacyclics) Hipericina

Tabla 1.

Inhibidores de tirosinquinasa

Imatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar) Leflunomida (Sugen/Pharmacia) CEP- 701 (Cephalon) CEP-751 (Cephalon) ZDI839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium) Erlotinib (Oncogene PKC412 (Novartis) Science) Phenoxodiol O Canertjnib (Pfizer) Trastuzumab (Genentech) Squalamina (Genaera) C225 (ImClone) SU5416 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech) SU6668 (Pharmacia) MDX-H210 (Medarex) ZD4190 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech) ZD6474 (AstraZeneca) MDX-447 (Medarex) Vatalanib (Novartis) ABX-EGF (Abgenix) PKI166 (Novartis) IMC-1C11 (ImClone) GW2016 (GlaxoSmithKline) EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth)

Agentes diferentes

SR-27897 (Inhibidor BCX-1777 (PNP-Inhibitor, de CCK-A, Sanofi- BioCryst) Synthelabo) Ranpirnasa Tocladesina (Agonista de AMP (Estimulante de ribonucleasa, cíclico, Ribapharm) Alfacell) Alvocidib (Inhibidor de CDK, Galarubicina (inhibidor de síntesis Aventis) de ARN, Dong-A) CV-247 (Inhibidor de COX-2, Ivy Medical) Tirapazamina P54 (inhibidor de COX-2, (Agente reductor, SRI Phytopharm) International) CapCell™ (estimulante de N-Acetilcisteina CYP450, Bavarian (Agente reductor, Nordic) Zambon) CS-IOO (antagonista de gal3 R-Flurbiprofeno (Inihibidor de NF-GlycoGenesys) kappaB, Encore) 3CPA (Inhibidor de NF-kappaB, G17DT-Immunogen Active Biotech) (inihbidor de gastrina, Aphton) Seocalcitol (Agonista de receptor Efaproxiral (Oxigenator, de vitamina D, Leo) Allos Therapeutics) 131-I-TM-601 (Antagonista de ADN, TransMolecular) PI-88 (Inhibidor de heparanasa, Progen) Tesmilifeno (Antagonista de histamina, YM BioSciences) Eflornitina (Inhibidor de ODC, ILEX Oncology) Ácido minodrónico (inhibidor de osteoclasteno, Yamanouchi) Histamina (Agonista de receptor de histamina-H2, Maxim) Tiazofurina (Inhibidor de IMPDH, Ribapharm) Indisulam (estimulante de p53, Eisai) Cilengitida (antagonista de integrina, Aplidin (Inhibidor PPT, PharmaMar) Merck KGaA) SR-31747 (Antagonista de IL-1, Rituximab (anticuerpos CD20, Sanofi-Synthelabo) Genentech)

Gemtuzumab (anticuerpos CD33CCI-779 (inhibidor de mTOR-quinasa, Wyeth Ayerst) Wyeth) PG2 (intensificador de Exisulind (Inhibidor de PDE-V, hematopoyesis, Cell Pathways) Pharmagenesis) CP-461 (Inhibidor de PDE-V, Immunol™ (enjuague bucal Cell Pathways) de triclosan, Endo) AG-2037 (Inhibidor de GART,) Triacetiluridina (Uridin- Pfizer) Prodrug, Wellstat) WX-UK1 SN-4071 (agente de sarcoma,

Tabla 1.

(inhibidor de activador de Signature BioScience) plasminogen, Wilex) TransMID-107™ PBI-1402 (estimulante de PMN, (inmunotoxina, KS ProMetic LifeSciences) Biomedix) Bortezomib (inhibidor de proteasoma PCK-3145 (promotor de apoptosis Millennium) Procion) SRL-172 (estimulante de célula T, Doranidazol (promotor de SR Pharma) apoptosis, Pola) TLK-286 (Inhibidor de glutationa CHS-828 (agente citotóxico, Leo) S-transferasa, Telik) Ácido trans-retinoico (Diferenciador, NIH) PT-100 (Agonista de factor de crecimiento, Point Therapeutics) MX6 (Promotor de apoptosis, MAXIA) Midostaurina (Inhibidor PKC, Novartis) Apomina (Promotor de apoptosis, ILEX Oncology) Briostatina-1 (PKC-estimulante, Urocidina (Promotor de apoptosis, GPC Biotech) Bioniche) CDA-II (Promotor de apoptosis, Everlife) Ro-31-7453 (Promotor de apoptosis, La Roche) SDX-101 (Promotor de apoptosis, Brostalicina (Promotor de Salmedix) apoptosis, Pharmacia) Ceflatonina (Promotor de apoptosis, ChemGenex)

Un tratamiento conjunto de este tipo puede lograrse con ayuda con una dosificación simultánea, sucesiva o separada de los componentes individuales del tratamiento. Tales productos combinados emplean los compuestos según la invención.

5 Ensayos

Los compuestos de la fórmula I descritos en los ejemplos se probaron en los ensayos descritos más abajo, y se halló que presentan un efecto inhibidor de quinasas. Se conocen otros ensayos de la bibliografía y pueden ser fácilmente realizados por el experto en la materia (véase, por ejemplo, Dhanabal et al., Cancer Res. 59: 189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248;

10 Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538- 549).

Medición de la actividad de la Met-quinasa

La Met-quinasa se expresa según indicaciones del fabricante (Met, activa, Upstate, No. de catálogo 14-526) para propósitos de la producción de proteínas en células de insectos (Sf21; S. frugiperda) y la subsiguiente purificación por cromatografía por afinidad como proteína humana recombinante "N-terminal 6His-tagged" en un vector de

15 expresión de baculovirus.

Para la medición de la actividad de la quinasa, es posible recurrir a diversos sistemas de medición que se hallan a disposición. En un método de centelleo por proximidad (Scintillation-Proximity) (Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19), el método FlashPlate o la prueba de enlace por filtrado, se mide la fosforilación radiactiva de una proteína o de un péptido, como sustrato, con ATP marcado radiactivamente 32P-ATP, 33P-ATP). Al

20 existir un compuesto inhibidor, no es detectable una señal radioactiva, o es detectable una reducida. Además, son útiles las tecnologías de transferencia de energía de resonancia por fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo (HTR-FRET, por Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer), y de polarización por fluorescencia (FP) como métodos de ensayo (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).

Otros métodos de ensayo ELISA no radioactivos usan fosfo-anticuerpos específicos (fosfo-AC). El fosfo-anticuerpo

25 sólo se enlaza al sustrato fosforilado. Este enlace es detectable con un segundo anticuerpo conjugado a peroxidasa mediante quimioluminiscencia (Ross et al., 2002, Biochem. J.).

Método Flashplate (Met quinasa):

Como placas de ensayo sirven placas de microtitulación FlashplateR de 96 cavidades de la empresa Perkin Elmer (No. de catálogo SMP200). En la placa de ensayo se suministran con pipeta los componentes de la reacción de

30 quinasa descrita abajo.

La Met-quinasa y el sustrato poli-Ala-Glu-Lys-Tyr, (pAGLT, 6:2:5:1) se incuban con 33P-ATP radiomarcado en presencia y ausencia de sustancias de ensayo en un volumen total de 100 l a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se detiene con 150 I de una solución de EDTA de 60 mM. Tras incubar durante otros 30 min a temperatura ambiente, se filtran los sobrenadantes por succión y las cavidades se lavan tres veces cada una con

5 200 I de solución de NaCl al 0,9%. La medición de la radiactividad ligada se realiza por medio de un medidor de centelleo (Topcount NXT, empresa Perkin-Elmer). Como valor pleno se usa la reacción de quinasa sin inhibidor.Éste deberá estar aproximadamente en el intervalo de 6000-9000 cpm. Como valor cero farmacológico se utiliza estaurosporina en una concentración final de 0,1 M. Una determinación de los valores de inhibición (IC50) se realiza utilizando el programa RS1_MTS ().

10 Condiciones de reacción de quinasa por cavidad:

30 l de amortiguador de pH de ensayo

10 l de sustancia a ensayar en amortiguador de pH de ensayo con 10 % de DMSO

10 l de ATP (concentración final 1 M frío, 0,35 Ci de 33P-ATP)

50 l de mezcla de Met quinasa/sustrato en amortiguador de pH de ensayo;

15 (10 ng de enzima/cavidad, 50 ng de pAGLT/cavidad) Soluciones utilizadas:

- Amortiguador de pH del ensayo: 50 mM de HEPES 3 mM de cloruro de magnesio

20 3 mM de ortovanadato de sodio 3 mM de cloruro de manganeso (II) 1 mM de ditiotreitol (DTT) pH= 7,5 (a ajustar con hidróxido de sodio)

-

Solución de detención: 25 60 mM de Titriplex III (EDTA)

-

33P-ATP: Perkin-Elmer;

-

Met Quinasa: Upstate, No. de catálogo 14-526, solución stock 1 mg/10 ml; actividad específica 954 U/mg;

-

Poly-Ala-Glu-Lys-Tyr, 6:2:5:1: Sigma No. de catálogo P1152

Ensayos in vivo

30 Proceso experimental: Al arribar, los ratones hembra Balb/C (criador: Charles River Wiga) tenían 5 semanas de edad. Se aclimataron durante 7 días a nuestras condiciones de mantenimiento. Luego se inyectaron a cada ratón 4 millones de células de TPR-Met / NIH3T3 en 100 l de PBS (sin Ca++ y Mg++) por vía subcutánea en el área de la pelvis. Al cabo de 5 días, se randomizaron los animales en 3 grupos, de modo que cada grupo de 9 ratones tuviera un volumen tumoral medio de 110 l (amplitud: 55 - 165). Al grupo control se administraron diariamente 100

35 vehículo (0,25% de metilcelulosa / 100 mM de amortiguador de pH de acetato, pH 5,5); a los grupos de tratamiento, se administraron diariamente 200 mg/kg de "A56" o bien de "A91" disueltos en el vehículo (volumen también de 100 l / animal) por sonda esofágica. Después de 9 días, los controles tenían un volumen medio de 1530 l y se terminó el ensayo.

Medición del volumen del tumor: Se midió el largo (L) y el ancho (B) con un pie de rey y se calculó el volumen 40 tumoral según la fórmula LxBxB/2.

Condiciones de mantenimiento: de a 4 o 5 animales por jaula, alimento con comida para ratones comercial (empresa Sniff).

Previamente y a continuación, todas las temperaturas se indican en °C. En los ejemplos que figuran a continuación, "procesamiento usual" significa que, de ser necesario, se agrega agua, de ser necesario se ajusta, según la 45 constitución del producto final, a valores pH de entre 2 y 10, se extrae con acetato de etilo o diclorometano, se

separa, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se evapora y se purifica por cromatografía en gel de sílice y/o por cristalización. Valores de Rf sobre gel de sílice; eluyente: acetato de etilo/metanol 9:1.

Espectrometría de masas (MS): EI (ionización por impacto de electrones) M+

FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+

ESI (Electrospray lonization) (M+H)+

APCI-MS (atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry) (M+H)+. Métodos HPLC: Método A: Gradiente: 4,5 min/ Fl.: 3 ml/min 99:01 - 0:100 Agua+0.1%(Vol.)TFA: Acetonitrilo+0.1%(Vol.)TFA

0.0 a 0.5 min: 99:01

0.5 a 3.5 min: 99:01→ 0:100

3.5 a 4.5 min: 0:100 Columna: Chromolith SpeedROD RP18e 50-4.6 Longitud de onda: 220 nm Método B: Gradiente: 4.2 min/ flujo: 2 ml/min 99:01 - 0:100 Agua + 0.1%(Vol.) de TFA : acetonitrilo + 0.1%(Vol.) de TFA

0.0 a 0.2 min: 99:01

0.2 a 3.8 min: 99:01→ 0:100

3.8 a 4.2 min: 0:100 Columna: Chromolith Performance RP18e; 100 mm de largo, Diámetro interior 3 mm Longitud de onda: 220nm Tiempo de retención Rt. en minutos [min].

Ejemplo 1

La preparación de 3-[3-(5-bromopirimidin-2-il)-bencil]-6-fenoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina ("A1") se efectúa de manera análoga al siguiente esquema

De manera análoga se preparan:

Ejemplo 2

La preparación de éster metílico ("A9") y butílico ("A10") de ácido 3-[3-(5-bromopirimidin-2-il)-bencil][1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-carboxílico, la preparación de ácido 3-[3-(5-bromopirimidin-2-il)-bencil]5 [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-carboxílico ("A11") y la preparación de 3-[3-(5-Bromopirimidin-2-il)-bencil][1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-carboxamida de metilo ("A12") se efectúan de manera análoga al siguiente esquema

a) Síntesis de (3-bromo-fenil)-acetato de etilo En un matraz de 100 ml, provisto de agitador magnético, condensador, termómetro, embudo de goteo con tubo de evacuación de gas, se disuelven 25,00 g de ácido (3-bromofenil)-acético en 80 ml de metanol, bajo enfriamiento y 5 agitación se añaden gota a gota 13,22 mI de cloruro de tionilo a máx. 10 °C y luego se agita durante 2 h a

temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en hielo, se alcaliniza con lejía de sosa concentrada y se extrae con MTB-éter. Las fases combinadas de MTB-éter se secan, se filtran y se extraen para dar un residuo. Rendimiento: 25,44 g = 0,111 mol = 97 % de (3-bromo-fenil)-acetato de metilo; DC: CH2Cl2 = 100; Rf cerca de 0,9

10 HPLC: RT= 2,43 min. b) Síntesis de [3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-acetato de metilo En un matraz de 500 mI, provisto de agitador KPG, termómetro, condensador y tubitos de secado, se disuelven

25,44 g de (3-bromofenil)-acetato de metilo en 200 mI de DMF, se mezclan con 42,30 g de 4,4,5,5,4',4',5',5'

octametil-[2,2]bi[[1,3,2]dioxaborolanilo] y 32,70 g de acetato de potasio y se calientan bajo agitación a 80 °C. Luego se añaden 2,44 g de 1,1-bis(difenilfosfino) ferrocenedicloropaladio (II) y se agitan durante 4 días a 80 °C. Se vierte en aproximadamente 300 mI de agua helada y se agita con 300 mI de MTB-éter. Debido a una mala separación se filtra por succión y el filtrado se agita nuevamente con 300 mI de MTB-éter. Luego se extrae la mezcla y se cromatografía sobre una columna de gel de sílice.

Rendimiento: 21,00 g = 76,05 mmol = 73 %; DC: CH2Cl2 = 100; Rf cerca de 0,4 HPLC: RT= 4,72 min.

c) Síntesis de ácido [3-(5-bromo-pirimidin-2-il)-fenil]-acético

En un matraz de 1 litro, provisto de agitador, condensador y termómetro, se disuelven 15,18 g de [3-(4,4,5,5tetrametil-10[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-acetato de metilo en 70 ml de agua, se mezclan con 17,40 g de 5-bromo2-yodopirimidina, 15,35 g de carbonato de potasio y 1,21 g de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocendicloropaladio (II), se añaden 70 ml de tolueno y 140 ml de etanol y se agitan durante 20 h a 80 °C (temperatura del baño). Luego se añaden 220 ml de una lejía etanólica de potasio de 0,5 N y se agitan durante otras 24 h a 80 °C.

Para procesar se destila el EtOH, la mezcla se diluye con 300 mI de H2O, se agita con 3 x 200 mI de DCM, la fase de H2O se regula en pH 6 bajo agitación con ácido acético glacial, se filtra por succión la precipitación producida, se disuelve en aprox. 500 mI de DCM + 10 % de MeOH, se agita con 200 mI de H2O, se seca, se extrae para dar un residuo, se lo hierve en 100 mI de acetona, se enfría, se filtra por succión y se lava con éter.

Rendimiento: 13,52 g = 46,13 mmol = 67 %; DC: CH2Cl2 / MeOH 9:1; Rf cerca de 0,3 HPLC: RT= 4,00 min.

d) Síntesis de hidrazida de ácido [3-(5-bromo-pirimidin-2-il)-fenil]-acético

En un matraz de tres bocas de 500 mI, se disuelven 13,52 g de [3-(5-bromo-pirimidin-2-il)-fenil]-acetato de metilo y 10,05 mI de hidróxido de hidrazinio en 200 mI de metanol y se agita durante 20 h en baño a 70 °C. Para procesar, se enfría la suspensión espesa en hielo/ H2O, se filtra por succión y se lava con MeOH y se seca.

Rendimiento: 9,324 g = 30,36 mmol = 73 %; DC: CH2Cl2 / MeOH 9:1; Rf cerca de 0,4 HPLC: RT= 3,39 min.

e) Síntesis de éster metílico de ácido 6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-carboxílico

En un matraz de 500 ml, provisto de agitador magnético y tubitos de secado, se suspenden 10,00 g de ácido 6-oxo1,6-dihidropiridazin-3-carboxílico monohidratado en 160 mI de metanol, se mezclan agitando cuidadosamente con 5,84 mI de cloruro de tionilo y se hierven durante 2 h en un baño de vapor a reflujo, y se produce una solución transparente. Luego se enfría, el cristalizado formado se filtra por succión y se seca (K1). La lejía madre se extrajo para dar un residuo, el residuo se agita con un poco de metanol, se filtra por succión y se filtra (K2). K1 y K2 se combinan.

Rendimiento: 10,72 g = 56,25 mmol= 92 %;

DC: CH2Cl2: MeOH = 95:5; Rf cerca de 0,3

p. f. 191-193°

HPLC: RT= 1,36 min.

f) Síntesis de éster metílico de ácido 6-cloro-piridazin-3-carboxílico

En un matraz de 250 ml, provisto de agitador magnético, condensador y tubitos de secado, se suspenden 10,72 g de clorhidrato de éster metílico del ácido 6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carboxílico en 52,17 ml de cloruro de fosforilo y se agitan durante 2 h a reflujo, y se produce una solución transparente de color marrón oscuro. Luego se enfría, se filtra por succión el cristalizado formado, se lava con éter y se seca (K1 = 4,64 g). La lejía madre se vierte cuidadosamente en agua helada, se extrae con diclorometano, se secan las fases combinadas de diclorometano, se filtra por succión con carbón activado sobre Celite, se extrae para dar un residuo, se agita con éter, se filtra por succión y se seca (K2 = 4,94 g). K1 y K2 se combinan.

DC: CH2Cl2: MeOH = 95:5; Rf cerca de 0,8

F. 154-155° HPLC: RT= 2,37 min.

Ejemplo 3

Preparación de 3-[3-(5-metil-pirimidin-2-il)-bencil]-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-carboxi-2-hidroxi-etil)-amida ("A13")

De manera análoga se obtienen los siguientes compuestos

No.

Estructura y/o nombre

"A14"

"A15"

Ejemplo 4

La preparación de 6-fenoxi-3-(3-{5-[1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-pirimidin-2-il}-bencil)-[1,2,4]triazolo[4,3b]piridazina ("A16") se efectúa de manera análoga al siguiente esquema

De manera análoga se obtienen los siguientes compuestos

No.

Estructura y/o nombre

"A17"

"A18"

"A19"

"A20"

1H-NMR (d6-DMSO): [ppm] = 1.69 (bs, 4H), 2.53 (bs, 4H), 2.92 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.29 (t, J = 6 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.36 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.78 (bs, 1H), 9.16 (s, 2H).

Ejemplo 5

Preparación de 6-metoxi-3-{3-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-il]-bencil}-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina ("A21")

Bibliografía para la primera etapa: A. Klapars, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 124, página 14844 (2002), para la segunda etapa: M. D. Charles, P. Schultz, S. L. Buchwald, Organic Letters 7, página 3965 (2005).

De manera análoga se obtienen los siguientes compuestos

No.

Estructura y/o nombre

"A22"

"A23"

No.

Estructura y/o nombre

"A24"

"A25"

Ejemplo 6

La preparación de 3-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-fenoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b] piridazina ("A26") se efectúa de modo análogo al siguiente esquema

De manera análoga se obtienen los siguientes compuestos

No.

Estructura y/o nombre

"A27"

"A28"

"A29"

"A30"

"A31"

"A32"

No.

Estructura y/o nombre

"A33"

"A34"

Ejemplo 7

La preparación de metilamida de ácido 3-{3-[5-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6carboxílico ("A35") se efectúa de manera análoga al siguiente esquema

Ejemplo 8

La preparación de 6-metoxi-3-{3-[5-(piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina ("A36") y 6-metoxi-3-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina ("A37") se efectúa de manera análoga al siguiente esquema

Preparación alterna de 3-{[3-(5-bromopirimidin-2-il)-fenil]-difluormetil}-6-metoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina ("A5")

1.

Una solución mantenida bajo nitrógeno de 27,9 g (100 de (3-bromofenil)-difluoroacetato de etilo (preparado según el documento WO2007I014454) y 31,7 g (125 mmol) de bis-(pinacolato)-diboro en 200 ml de metanol, se mezcla con 29,4 g (300 mmol) de acetato de potasio y se calienta hasta 80 °C. Luego se añaden 2,11 g (3,00 mmol) de cloruro de bis (trifenilfosfina)-paladio (II) y se agita durante 42 horas a 90 °C. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se mezcla con solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se separa, se seca

sobre sulfato de sodio y se evapora: difluoro-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-acetato de etilo (ESI 327), crudo, en forma de aceite marrón anaranjado, que se emplea sin ulterior purificación en la posterior reacción.

2.

Una solución mantenida bajo nitrógeno de 54,7 g (aprox. 99 mmol) de difluoro-[3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-acetato de etilo en 100 ml de tolueno y 200 ml de etanol se mezcla con una solución de 21 g (198 mmol) de carbonato de sodio en 100 ml de agua y se calienta hasta 80 °C. Luego se añaden 33,8 g (119 mmol) de 5-bromo-2-yodopirimidina y 1,39 g (1,98 mmol) de cloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio (II) y la mezcla de reacción se agita durante 66 horas a 80 °C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se concentra y se divide entre THF y solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se evapora y el residuo se agita con 2-propanol: ácido 3-(5-bromopirimidin-2-il)-fenil]-difluoroacético en forma de cristales de color beige; ESI 329, 331.

3.

Una suspensión de 15,2 g (46,2 mmol) de ácido 3-(5-bromopirimidin-2-il)-fenil]-difluoroacético en 45 mI de metanol se mezcla con 15,2 mI de trimetilortoformiato y 1,8 mI de ácido sulfúrico concentrado y se agita durante 24 horas a 35 °C. La mezcla de reacción se combina con agua. El precipitado obtenido se filtra por succión, se lava con agua y se seca al vacío: [3-(5-bromopirimidin-2-il)-fenil]-difluoroacetato de metilo en forma de cristales beige; ESI 343, 345.

4.

Una suspensión de 12,1 g (35,2 mmol) de [3-(5-bromopirimidin-2-il)-fenil]difluoroacetato de metilo en 140 mI de metanol se calienta hasta 45 °C y se añaden 8,57 mI (176 mmol) de hidróxido de hidrazinio. Primero se forma una solución transparente, luego nuevamente un precipitado. Después de 18 horas de agitación a 45 °C, la mezcla de reacción se combina con agua, el precipitado se filtra por succión, se lava con agua y se seca al vacío: hidrazida de ácido [3-(5-bromopirimidin-2-il)-fenil]-difluoroacético en forma de cristales verdosos; ESI 343, 345;

1H-NMR (d6-DMSO): δ [ppm] = 4.58 (bs, 2H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.13 (s, 2H), 10.4 (bs, 1H).

5.

Una solución de 1,01 g (7,0 mmol) de 3-cloro-6-metoxipiridazina y 2,40 g (7,00 mmol) de hidrazida de ácido [3-(5bromopirimidin-2-il)-fenil]-difluoroacético en 28 ml de 1-butanol se calienta durante 18 horas a 130 °C. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente. El precipitado obtenido se filtra por succión, se lava con 2-propanol y se seca al vacío: 3-{[3-(5-bromopirimidin-2-il)-fenil]-difluormetil}-6-metoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina en forma de cristales grises; ESI 433, 435.

Ejemplo 9

La preparación de ácido 3-{3-[5-(2-metoxi-etoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-carboxílico ("A38") y de 3-{3-[5-(2-metoxi-etoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-carboxi-propilamida ("A39") se efectúa de manera análoga al siguiente esquema:

"A39": 1H-NMR (d6-DMSO): δ [ppm] = 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.57 (sextett, J = 7.3 Hz, 2H), 3.31 (q, J = 6. 9

Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.76 (s, 2H); 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.39 (bs, 1H), 8.43 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.97 (t, J = 6.1 Hz, 5 1H).

De manera análoga se obtienen los siguientes compuestos

No.

Estructura y/o nombre

"A40"

3-{3-[5-(2-Metoxi-etoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin6-carboxi-dimetilamida ESI 434

"A28"

3-{3-[5-(2-Metoxi-etoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin6-carboxi-metilamida ESI 420

"A41"

3-{3-[5-(2-Metoxi-etoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin6-carboxi-(2-hydroxietil)-amida ESI 450

Datos farmacológicos Inhibición de Met-quinasa

Tabla 1

Compuesto No.

IC50 (Enzima) IC50 (célula)

"A20"

A A

"A28"

A B

"A38"

A B

"A39"

A B

"A40"

A B

"A41"

A C

IC50: 1 nM -0,1 M = A 0,1 M -10 M = B > 10 M = C

Los siguientes ejemplos se refieren a medicamentos:

Ejemplo A: Viales para inyección

Una solución de 100 g de un principio activo de la fórmula I y 5 g de hidro-fosfato disódico en 3 l de agua bidestilada 10 se ajusta a un valor de pH 6,5 usando ácido clorhídrico de 2 N, se filtra en forma estéril, se transfiere a viales para inyección, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en forma estéril. Cada vial para inyección contiene 5 mg de principio activo.

Ejemplo B: Supositorios

Se funde una mezcla de 20 g de un principio activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo.

Ejemplo C: Solución

Se prepara una solución de 1 g de un principio activo de la fórmula I, 9,38 g de NaH2PO4 · 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4 · 12 H2O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 mI de agua bidestilada. La solución se ajusta a un valor de pH 6,8, se completa hasta 1 l y se esteriliza por irradiación. Esta solución puede utilizarse en forma de gotas oftálmicas.

Ejemplo D: Ungüento

Se mezclan 500 mg de un principio activo de la fórmula I con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas.

Ejemplo E: Tabletas

De manera usual se comprime una mezcla de 1 kg de un principio activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio para formar tabletas, de modo tal que cada tableta contenga 10 mg de principio activo.

Ejemplo F: Grageas

De manera análoga al ejemplo E se comprimen tabletas que a continuación se recubren de manera convencional con una cobertura de sacarosa, almidón de patata, talco, goma tragacanto y colorante.

Ejemplo G: Cápsulas

Se ponen 2 kg de principio activo de la fórmula I de manera usual en cápsulas de gelatina dura, de modo que cada cápsula contenga 20 mg del principio activo.

Ejemplo H: Ampollas

Una solución de 1 kg de principio activo de la fórmula I en 60 I de agua bidestilada se filtra de forma estéril, se transfiere a ampollas, se liofiliza en condiciones estériles y se sella de modo estéril. Cada ampolla contiene 10 mg de principio activo.

Claims (21)

1. REIVINDICACIONES

   1. Compuestos de la fórmula I

   donde

   5 R1 significa OH, OA, O[C(R5)2]nAr, O[C(R5)2]nHet, O[C(R5)2]pN(R5)2, N(R5)2, NR5[C(R5)2]nAr, NR5[C(R5)2]nHet, NR5[C(R5)2]nN(R5)2, COOR5, CON(R5)2, CONR5[C(R5)2]pN(R5)2, CONR5[C(R5)2]pOR5, CONR5[C(R5)2]nHet, COHet o COA,

   R2 significa A, Hal, OH, OA, N(R5)2, N=CR5N(R5)2, SR5, NO2, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5SO2A, SO2N(R5)2, S(O)mA, Het, [C(R5)2]nN(R5)2, [C(R5)2]nHet, O[C(R5)2]nN(R5)2, O[C(R5)2]nHet, S[C(R5)2]pN(R5)2,

   10 S[C(R5)2]nHet, NR5[C(R5)2]pN(R5)2, -NR5[C(R5)2]nHet, NHCON(R5)2, NHCONH[C(R5)2]pN(R5)2, NHCONH[C(R5)2]nHet, NHCO[C(R5)2]pN(R5)2, NHCO[C(R5)2]nHet, CON(R5)2, CONR5[C(R5)2]PN(R5)2, CONR5[C(R5)2]nHet, COHet, COA, O[C(R5)2]nNR5COZ, O[C(R5)2]nNR2COHet1, O[C(R5)2]nCyc[C(R5)2]nN(R5)2, O[C(R5)2]nCyc[C(R5)2]nOR5, O[C(R5)2]nCyc[C(R5)2]nHet1,

   15 O[C(R5)2]nCR5(NR5)2COOR5, O[C(R5)2]nNR5CO[C(R5)2]nNR5COA, O[C(R5)2]nNR5COOA, O[C(R5)2]nCO-NR5-A, O[C(R5)2]nCO-NR5-[C(R5)2]nHet1, O[C(R5)2]nCONH2, O[C(R5)2]nCONHA, O[C(R5)2]nCONA2,

   20 O[C(R5)2]nCO-NR5-[C(R2)2]nN(R5)2 u OCOA, Z significa CR5(NR5)2CR5(OR5)A,

   R3, R3’ significan respectivamente, de modo independiente entre sí, H, F o A, también significan juntos alquileno con 2-5 átomos de C, R4 significa H, A o Hal,

   R5 significa H o A’, A significa alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados con OH, F, Cl y/o Br, y/o donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por O, NH, S, SO, SO2 y/o grupos CH=CH, o significa alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por OH, F, Cl y/o Br,

   A’ significa alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, donde 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F,

   Cyc significa cicloalquileno con 3-7 átomos de C, Ar significa fenilo, naftilo o bifenilo, sin sustituir o mono-, bi- o trisustituido con Hal, A, OR5, N(R5)2, SR5, NO2, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5SO2A, SO2N(R5)2 y/o S(O)mA,

   Het significa un heterociclo mono-, bi- o tricíclico, saturado, insaturado o aromático, con 1 a 4 átomos N, O y/o S, el cual está no sustituido o mono-, bi- o trisustituido con Hal, A, OR5, N(R5)2, SR5, NO2, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5SO2A, SO2N(R5)2, S(O)mA, CO-Het1, Het1, [C(R5)2]nN(R5)2, [C(R5)2]nHet1, O[C(R5)2]pN(R5)2, O[C(R5)2]nHet1, NHCOOA, NHCON(R5)2, NHCOO[C(R5)2]nN(R5)2, NHCOO[C(R5)2]nHet1, NHCONH[C(R5)2]pN(R5)2, NHCONH[C(R5)2]nHet1, OCONH[C(R5)2]pN(R5)2, OCONH[C(R5)2]nHet1, CO-Het1, CHO, COA, =S, =NH, =NA y/o =O (oxígeno de carbonilo),

   Het1 significa un heterociclo monocíclico saturado, que tiene 1 a 2 átomos N y/u O, el cual puede estar mono-o bisustituido con A, OA, OH, Hal y/o =O (oxígeno de carbonilo), Hal significa F, Cl, Br o I, m significa 0, 1 o 2, n significa 0, 1, 2, 3 o 4, p significa 2, 3, 4, 5, o 6,

   q significa 1, 2, 3, 4 o 5, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
2. 2. Compuestos según la reivindicación 1, donde

   R1 significa OH, OA, O[C(R5)2]n Ar, N(R5)2, NR5[C(R5)2]nAr, COOR5, CON(R5)2, CONR5[C(R5)2]pN(R5)2 o CONR5[C(R5)2]pOR5,

   así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

3. 3.

   Compuestos según la reivindicación 1 o 2, donde R2 significa A, Hal, OH, OA, [C(R5)2]nHet, O[C(R5)2]nN(R5)2 u O[C(R5)2]nHet, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las

   proporciones.

4. 4.

   Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-3, donde R3, R3’ significan respectivamente, de modo independiente entre sí, H, metilo o F, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las

   proporciones.

5. 5.

   Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-4, donde Ar significa fenilo, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las

   proporciones.

6. 6.

   Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-5, donde

   A significa alquilo no ramificado o ramificado, con 1-6 átomos de C, donde 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F, y/o donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por O,

   así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

7. 7.

   Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-6, donde R4 significa H, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las

   proporciones.

8. 8.

   Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-7, donde

   Het significa un heterociclo monocíclico, saturado, insaturado o aromático, con 1 a 4 átomos de N-, O- y/o S, el cual puede estar no sustituido o mono- o bisustituido con A, OA, [C(R5)2]nOH, [C(R5)2]nHet1 y/u O[C(R5)2]nHet1,

   así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
9. 9. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-8, donde

   Het significa piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, isoxazolilo o imidazolidinilo, en cuyo caso los residuos también pueden estar mono- o bisustituidos con A, OA, [C(R5)2]nOH, [C(R5)2]nHet1 y/u O[C(R5)2]nHet1,

   así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
10. 10. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-9, donde

    Het1 significa piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolidinilo o imidazolidinilo, en cuyo caso los residuos también pueden estar mono- o bi-sustituidos con =O y/o A,

    así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
11. 11. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-10, donde

    R1 significa OH, OA, O[C(R5)2]nAr, N(R5)2, NR5[C(R5)2]nAr, COOR5, CON(R5)2, CONR5[C(R5)2]pN(R5)2 o CONR5[C(R5)2]pOR5,

    R2 significa A, Hal, OH, OA, [C(R5)2]nHet, O[C(R5)2]nN(R5)2 u O[C(R5)2]nHet, R3, R3’ significan respectivamente, de modo independiente entre sí, H, metilo o F,

    R4 significa H, R5 significa H o A’, A significa alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, donde 1-5 átomos de H pueden estar

    reemplazados por F, y/o donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por O,

    5 A’ significa alquilo no ramificado o ramificado, con 1-6 átomos de C, donde 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F, Ar significa fenilo, Het significa piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, furilo,

    tienilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, isoxazolilo o imidazolidinilo, en cuyo caso los residuos también

    10 pueden estar mono- o bi-sustituidos con A, OA, [C(R5)2]nOH, [C(R5)2]nHet1 y/u O[C(R5)2]nHet1, Het1 significa piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolidinilo o imidazolidinilo, en cuyo caso los residuos también pueden estar mono- o bi-sustituidos con =O y/o A,

    Hal significa F, Cl, Br o I, n significa 0, 1, 2, 3 o 4, 15 p significa 2, 3, 4, 5, o 6, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
12. 12. Compuestos según la reivindicación 1, seleccionados del grupo

    No.

    Estructura y/o nombre

    "A1"

    3-[3-(5-Brompirimidin-2-il)-bencil]-6-fenoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina

    "A2"

    "A3"

    No.

    Estructura y/o nombre

    "A4"

    "A5"

    "A6"

    "A7"

    "A8"

    "A9"

    Éster metílico de ácido 3-[3-(5-bromopirimidin-2-il)-bencil]-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6carboxílico

    "A10"

    Éster butílico de ácido 3-[3-(5-bromopirimidin-2-il)-bencil]-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6carboxílico

    "A11"

    Ácido 3-[3-(5-Bromopirimidin-2-il)-bencil]-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-carboxílico

    "A12"

    3-[3-(5-Bromopirimidin-2-il)-bencil]-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-carboxi-metilamida

    "A13"

    3-[3-(5-Metil-pirimidin-2-il)-bencil]-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-carboxi-(2-hidroxi-etil)amida

    "A14"

    No.

    Estructura y/o nombre

    "A15"

    "A16"

    6-Fenoxi-3-(3-{5-[1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-pirimidin-2-il}-bencil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina

    "A17"

    "A18"

    "A19"

    "A20"

    No.

    Estructura y/o nombre

    "A21"

    6-Metoxi-3-{3-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-il]-bencil}-[1,2,4]triazolo[4,3b]piridazina

    "A22"

    "A23"

    "A24"

    "A25"

    "A26"

    3-{3-[5-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-fenoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina

    No.

    Estructura y/o nombre

    "A27"

    "A28"

    "A29"

    "A30"

    "A31"

    "A32"

    No.

    Estructura y/o nombre

    "A33"

    "A34"

    "A35"

    3-{3-[5-(2-Hidroxi-etoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-carboximetilamida

    "A36"

    6-Metoxi-3-{3-[5-(piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina

    "A37"

    6-Metoxi-3-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-[1,2,4]triazolo[4,3b]piridazina

    "A38"

    Ácido 3-{3-[5-(2-Metoxi-etoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-carboxílico

    "A39"

    3-{3-[5-(2-Metoxi-etoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-carboxipropilamida

    "A40"

    3-{3-[5-(2-Metoxi-etoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-carboxidimetilamida

    "A41"

    3-{3-[5-(2-Metoxi-etoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-carboxi-(2hidroxietil)-amida

    así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones
13. 13. Método para la preparación de compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1-12 así como de sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, caracterizado porque

    a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II

    donde R1, R3, R3’ y R4 tienen los significados indicados en la reivindicación 1 y L significa un residuo de ácido borónico o de éster de ácido borónico,

    Con un compuesto de la fórmula III

    donde R2 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, o b) un residuo R1 y/o R2 se convierte en otro residuo R1 y/o R2, i) reemplazando un halógeno o un grupo hidroxilo por un residuo de alquilo, de heterociclo o de arilo, ii) convirtiendo un grupo carboxilo en una amida, iii) alquilando una amina, iv) eterificando un grupo hidroxilo, y/o convirtiendo una base o un ácido de la fórmula I en una de sus sales.

14. 14.

    Medicamento que contiene al menos un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1-12 y/o sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, así como opcionalmente excipientes y/o coadyuvantes.

15. 15.

    Uso de compuestos según la reivindicación 1-12 así como de sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades, en cuyo caso la enfermedad a tratar es un tumor sólido o un tumor del sistema sanguíneo y del sistema inmunitario.

16. 16.

    Uso según la reivindicación 15, donde el tumor sólido proviene del grupo de los tumores del epitelio escamoso, de la vejiga, del estómago, de los riñones, de la cabeza y el cuello, de esófago, de cuello uterino, de la tiroides, del intestino, del hígado, del cerebro, de la próstata, del tracto urogenital, del sistema linfático, de la laringe y/o del pulmón.

17. 17.

    Uso según la reivindicación 15, donde el tumor provien del grupo de leucemia monocítica, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas y carcinoma de mama.

18. 18.

    Uso según la reivindicación 15, donde el tumor sólido proviene del grupo del adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas, carcinoma de colon y carcinoma de mama.

19. 19.

    Uso según la reivindicación 15, donde el tumor sólido proviene del grupo de la leucemia mieloide aguda, de la leucemia mieloide crónica, de la leucemia linfática aguda, de la leucemia linfática crónica.

20. 20.

    Medicamento que contiene al menos un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 12 y/o sus sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, y al menos otro principio activo medicamentoso.

21. 21.

    Kit que consiste en envases separados de

    (a)

    una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 12 y/o de sus sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, y

    (b)

    una cantidad efectiva de otro ingrediente activo medicamentoso.