ES2373117T3 - Derivados de piridiazinona para el tratamiento de tumores. - Google Patents

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Abstract

Compuestos seleccionados del grupo de**Fórmulas** así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones

Description

Derivados de piridiazinona para el tratamiento de tumores
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Es objeto fundamental de la presente invención encontrar nuevos compuestos con propiedades valiosas, principalmente aquellos que pueden usarse para la preparación de medicamentos.
La presente invención hace referencia a compuestos y a la utilización de compuestos en los que desempeñan una función la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de señal de las quinasas, principalmente de las tirosinquinasas y/o serina/treonina-quinasas; además a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, así como a la utilización de los compuestos para el tratamiento de enfermedades inducidas por las quinasas. La presente invención se refiere principalmente a compuestos y a la utilización de compuestos, en los que desempeñan una función la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de señal de Met-quinasa.
Uno de los mecanismos principales por medio de los cuales se produce la regulación celular es por medio de la transducción de las señales extracelulares a través de la membrana, las cuales modulan a su vez las vías bioquímicas en la célula. La fosforilación de proteínas representa un proceso por el cual se propagan señales intracelulares de molécula a molécula lo cual resulta finalmente en una respuesta celular. Estas cascadas de transducción de señales son altamente reguladas y con frecuencia se sobreponen, tal como es evidente a partir de la existencia de muchas proteínas quinasas como también de fosfatasas. La fosforilación de proteínas ocurre de manera preponderante en los residuos de serina, treonina o tirosina, y las proteínas quinasas se clasificaron por esto según su especificidad del sitio de fosforilación; es decir, de las serina/treonina-quinasas y tirosina-quinasas. Puesto que la fosforilación es de tal manera un proceso ampliamente difundido en las células y puesto que los fenotipos celulares se ven afectado en su mayor parte por la actividad de estas vías, en la actualidad se supone que una cantidad de estados patológicos y/o patologías pueden atribuirse o bien a la activación aberrante o a las mutaciones funcionales en los componentes moleculares de cascadas de quinasas. Por consiguiente, la caracterización de estas proteínas y compuestos que son capaces de modular su actividad, obtienen una atención considerable (véase artículo general: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279).
La función del receptor de la Met tirosina-quinasa en la oncogénesis humana, así como la posibilidad de la inhibición de la activación de Met dependiente de HGF (hepatocycte growth factor) se describe por S. Berthou et al. en Oncogene, Vol. 23, Nr. 31, páginas 5387-5393 (2004). El inhibidor allí descrito SU11274, un compuesto de pirrolindolina, es adecuado potencialmente para combatir el cáncer. Otro inhibidor de Met-quinasa para la terapia de cáncer se describe por parte de J.G. Christensen et al. en Cancer Res. 2003, 63(21), 7345-55. Acerca de otro inhibidor de tirosina-quinasa para combatir cáncer reportan H. Hov et al. en Clinical Cancer Research Vol. 10, 66866694 (2004). El compuesto PHA-665752, un derivado de indol, está dirigido contra el receptor de HGF c-Met. Además, allí se reporta que HGF y Met contribuyen considerablemente al proceso maligno de diferentes formas de cáncer, como por ejemplo mieloma múltiple.
Por lo tanto, la síntesis de pequeños compuestos que inhiben, regulan y/o modulan específicamente la transducción de señales de las tirosina-quinasas y/o serina/treonina-quinasas, principalmente de la Met-quinasa, es deseable y es un objeto de la presente invención.
Se encontró que los compuestos de la invención y sus sales poseen propiedades farmacológicas muy valiosas, a la vez que son bien tolerados.
En particular, la presente invención se refiere a compuestos individuales según la reivindicación 1 comprendidos por la fórmula I, los cuales inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señal de la Met-quinasa, a composiciones que contienen estos compuestos, así como a métodos para su utilización en enfermedades y dolencias inducidas por Met-quinasas, como la angiogénesis, cáncer, formación, crecimiento y propagación de tumores, ateroesclerosis, enfermedades oculares, como la degeneración de la mácula condicionada por la edad, la neovascularización coroidal y la retinopatía diabética, las enfermedades inflamatorias, artritis, trombosis, fibrosis, glomerulonefritis, neurodegeneración, psoriasis, restenosis, curación de heridas, rechazo de trasplantes, patologías metabólicas y patologías del sistema inmune, también patologías autoinmunes, cirrosis, diabetes y patologías de los vasos sanguíneos, en tal caso también inestabilidad y permeabilidad y similares en mamíferos.
Tumores sólidos, principalmente tumores que crecen rápido, pueden tratarse con inhibidores de la Met-quinasa. Entre estos tumores sólidos se cuentan la leucemia monocítica, carcinoma de cerebro, urogenital, de sistema linfático, de estómago, de laringe y de pulmón, entre los cuales se incluye adenocarcinoma de pulmón y carcinoma de pulmón de células pequeñas.
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La presente invención está dirigida a métodos para la regulación, modulación o inhibición de la Met-quinasa para prevenir y/o tratar patologías relacionadas con actividad de Met-quinasa no regulada o perturbada. Principalmente, también pueden emplearse los compuestos reivindicados de la fórmula I según la reivindicación 1 en el tratamiento de determinadas formas de cáncer. Además, los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 pueden usarse para proporcionar efectos aditivos o sinérgicos en ciertas quimioterapias existentes contra el cáncer, y/o pueden usarse para restaurar la efectividad de ciertas quimio- y radioterapias existentes contra el cáncer.
Además, los compuestos reivindicados de la fórmula I según la reivindicación 1 pueden usarse para aislar e investigar la actividad o la expresión de Met-quinasa. Además, son adecuados principalmente para el uso en métodos diagnósticos de patologías en relación con la actividad de Met-quinasa no regulada o perturbada.
Puede mostrarse que los compuestos de la invención tienen un efecto antiproliferativo in vivo en un modelo de tumor de xenotrasplante. Los compuestos de la invención se administran a un paciente con una patología hiperproliferativa, por ejemplo para inhibir el crecimiento del tumor, para reducir la inflamación asociada con una patología linfoproliferativa, para inhibir el rechazo de trasplante o el daño neurológico debido a la reparación de tejidos, etc. Los presentes compuestos son útiles para propósitos profilácticos o terapéuticos. Tal como se usa aquí, el término "tratamiento" se usa con referencia tanto a la prevención de enfermedades como también al tratamiento de dolencias pre-existentes. La prevención de proliferación se logra mediante la administración de los compuestos de la invención antes del desarrollo de la enfermedad evidente, por ejemplo para prevenir el crecimiento de tumores, prevenir crecimiento metastático, para disminuir la restenosis asociada con cirugía cardiovascular, etc. Como alternativa se usan los compuestos para el tratamiento de enfermedades permanentes mediante estabilización o mejoramiento de los síntomas clínicos del paciente.
El huésped o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamíferos, por ejemplo a una especie de primates, particularmente humanos; roedores, incluidos los ratones, ratas y hámsteres; conejos; equinos, vacunos, felinos, etc. Los modelos animales son interesantes para investigaciones experimentales en donde representan un modelo disponible para el tratamiento de una enfermedad de los humanos.
La susceptibilidad de una célula determinada frente al tratamiento con los compuestos de la invención puede determinarse in vitro por medio de ensayos. De manera típica, se combina un cultivo de las células con un compuesto de la invención en diferentes concentraciones durante un tiempo que sea suficiente como para permitir que los productos activos induzcan la muerte celular o inhiban la migración, habitualmente entre aproximadamente una hora y una semana. Para verificar in vitro pueden usarse celdas cultivadas a partir de una muestra de biopsia. Luego se cuentan las células viables remanentes después del tratamiento. La dosis varía dependiendo del compuesto específico usado, de la patología específica, del estado del paciente, etc. Típicamente, una dosis terapéutica es suficiente para reducir considerablemente la población indeseada de células en el tejido diana, mientras que se conserva la capacidad vital del paciente. El tratamiento continúa en general hasta que se presente una reducción considerable, por ejemplo una reducción de aproximadamente 50% de la carga celular y puede continuarse hasta que ya no se detecten células indeseadas en el cuerpo.
Para identificar una vía de transferencia de señal y para detectar interacciones entre diferentes vías de transferencia de señal, diferentes científicos ha desarrollado modelos adecuados o sistemas modelo, por ejemplo modelos de cultivo celular (por ejemplo Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) y modelos de animales transgénicos (por ejemplo White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072). Para determinar determinadas etapas en la cascada de transferencia de señal pueden utilizarse compuestos interactuantes a fin de modular la señal (por ejemplo Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105). Los compuestos de la invención también pueden usarse como reactivos para verificar vías de transferencia de señal que dependen de la quinasa en animales y/o modelos de cultivo celular
o en las patologías clínicas mencionadas en esta solicitud.
La medición de la actividad de la quinasa es una técnica bien conocida por el experto en la materia. Sistemas genéricos de ensayo para la determinación de la actividad de la quinasa con sustratos, por ejemplo histona (por ejemplo Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, páginas 333-338) o de la proteína mielina básica se describen en la bibliografía (por ejemplo Campos-Gonzalez, R. y Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, página 14535).
Para la identificación de inhibidores de la quinasa se encuentran disponibles diversos sistemas de ensayo. En el ensayo de Scintillation-Proximity (proximidad de centelleo) (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 1119) y en el ensayo de FlashPlate (placa de centelleo) se mide la fosforilación radioactiva de una proteína o de un péptido como sustrato con γATP. Ante la presencia de un compuesto inhibidor no es detectable una señal radioactiva, o se detecta una señal radioactiva reducida. Además, son útiles como métodos de ensayo las tecnologías de Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer (HTR-FRET) (transferencia de energía de resonancia de fluorescencia) y de polarización de fluorescencia (FP) (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
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Otros métodos de ensayo ELISA no radioactivos usan fosfo-anticuerpos específicos (fosfo-AC). El fosfo-AC solo enlaza el sustrato fosforilado. Este enlace es detectable mediante luminiscencia con un segundo anticuerpo antioveja conjugado con peroxidasa (Ross et al., 2002, Biochem. J.).
Existen muchas patologías asociadas con una desregulación de la proliferación celular y de la muerte celular (apoptosis). Las enfermedades de interés incluyen las siguientes enfermedades pero no se restringen a éstas. Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de una serie de diversas enfermedades en las que se presenta proliferación y/o migración de células del músculo liso y/o células inflamatorias en la capa íntima de un vaso, lo que da lugar a un flujo sanguíneo restringido de este vaso, por ejemplo en el caso de lesiones oclusivas neoíntimas. Entre las patologías vasculares de trasplante oclusivas se cuentan ateroesclerosis, patología vascular coronaria, restenosis prostética perianastomática, restenosis después de angioplastia o colocación de stent y similares.
ESTADO DE LA TÉCNICA
Otros derivados de piridazinona que inhiben inflamación se describen en WO 2004/100960 A2.
En la WO 03/0094494 A1 se revelan otros derivados de piridazinona como antagonistas de adenosina.
En la EP 0 478 195 A1 se describen otras dihidropiridazinona como fungicidas. A su vez se describen otros derivados de piridazinona en RO 79 566 A2 y RO 79 562 A2.
En la WO 2006/095666 A1 se revelan otras piridazinonas como inhibidores de PDE.
R. Salives et al. describen otras piridazinonas en J. Comb. Chem. 2005, 7, 414-420.
F. Fontaine et al. describen otros derivados de piridazinona en J. Med. Chem. 2004, 47, 2805-2815. Dihidropiridazinonas para combatir el cáncer se describen en WO 03/037349 A1. Otras piridazinas para el tratamiento de enfermedades del sistema inmune, de patologías isquémicas e inflamatorias
se conocen de EP 1 043 317 A1 y EP 1 061 077 A1.
En EP 0 738 716 A2 y EP 0 711 759 B1 se describen otras dihidropiridazinonas y piridazinonas como fungicidas e insecticidas. Otras piridazinonas se describen como agentes cardiotónicos en US 4,397,854. En JP 57-95964 se revelan otras piridazinonas. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a compuestos individuales según la reivindicación 1 comprendidos por la fórmula I
donde R1 significa Ar1 o Het, R2 significa Ar2 o Het2, R3 significa H o A, A significa alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, donde 1-7 átomos de H pueden reemplazarse
por F, Cl y/o Br, y/o donde uno o dos grupos CH2 pueden reemplazarse por O, S, SO, SO2 y/o grupos CH=CH, o alquilo cíclico con 3-7 átomos de C,
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Ar1 significa fenilo, naftilo o bifenilo, no sustituidos o sustituidos una, dos o tres veces por Hal, A, OR3, N(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)mA, CO-Het1, Het1, O[C(R3)2]nN(R3), O[C(R3)2]nHet1, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2, NHCOO[C(R3)2]pHet1, NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2, NHCONH[C(R3)2]pHet1, OCONH[C(R3)2]nN(R3)2, OCONH[C(R3)2]nHet1, CHO y/o COA, ,
Ar2 significa fenilo, naftilo o bifenilo sustituidos una, dos o tres veces por Hal, A, OR3, N(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)mA, CO-Het1, Het1, O[C(R3)2]nN(R3), O[C(R3)2]nHet1, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2, NHCOO[C(R3)2]pHet1, NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2, NHCONH[C(R3)2]pHet1, OCONH[C(R3)2]nN(R3)2, OCONH[C(R3)2]nHet1, CHO y/o COA,
Het, Het2 significan respectivamente, independientemente entre sí, un heterociclo mono-, bi- o tri-nuclear, saturado, insaturado o aromático, con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, el cual puede ser no sustituido o sustituido una, dos o tres veces por Hal, A, OR3, (CH2)pN(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, O[C(R3)2]nN(R3), O[C(R3)2]nHet1, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2, NHCOO(C(R3)2]nHet1, NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2, NHCONH[C(R3)2]nHet1, OCONH[C(R3)2]nN(R3)2, OCONH[C(R3)2]nHet1, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)mA, CO-Het1, CHO, COA, =S, =NH, =NA, oxi (-O-) y/o =O (oxígeno de carbonilo),
Het1 significa un heterociclo mononuclear saturado o aromático con 1 a 2 átomos de N y/o O, el cual puede estar sustituido una o dos veces por A, OA, OH, Hal y/o =O (oxígeno de carbonilo),
Hal significa F, Cl, Br o I,
m significa 0, 1 o 2,
n significa 1, 2, 3 o 4,
p significa 0, 1, 2, 3 o 4,
así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros utilizables farmacéuticamente, incluidas sus mezclas en todas las proporciones,
Objeto de la invención son también las formas ópticamente activas (estereoisómeros), los enantiómeros, los racematos, los diastereómeros así como los hidratos y solvatos de estos compuestos. Por solvatos de los compuestos se entienden adiciones de moléculas inertes de solvente a los compuestos que se forman debido a su fuerza de atracción mutua. Los solvatos son, por ejemplo, mono- o dihidratos o alcoholatos.
La expresión "cantidad eficaz" significa la cantidad de un medicamento o de un principio activo farmacéutico que provoca una respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal o personas, la cual se busca o se pretende, por ejemplo, por parte de un investigador o un médico.
Además, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad que, comparada con un sujeto correspondiente que no ha obtenido esta cantidad, tiene lo siguiente como consecuencia: tratamiento curativo mejorado, curación, prevención o eliminación de una enfermedad, de un cuadro clínico, de un estado patológico, de un mal, de un desorden o de efectos secundarios o también la reducción del avance de una enfermedad, de un mal
o de un desorden.
La denominación "cantidad terapéuticamente eficaz" también comprende las cantidades que son eficaces para elevar la función fisiológica normal.
También es objeto de la invención la utilización de mezclas de compuestos de la invención, por ejemplo mezclas de dos diaestereómeros, por ejemplo en la proporción 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1000. Particularmente preferible se trata de mezcla de compuestos estereoisómeros.
Son objeto de la invención los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 y sus sales así como un método para la preparación de compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 así como de sus derivados, sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros utilizables farmacéuticamente, caracterizado porque se hace reaccionar
a) un compuesto de la fórmula II
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donde R1 tiene el significado indicado en la reivindicación 1,
con un compuesto de la fórmula III
R2-CHL-R3 III,
donde R2 y R3 tienen los significados indicados en la reivindicación 1 y
L significa Cl, Br, I o un grupo OH libre o modificado funcionalmente de manera que sea reactivo,
o
b) un residuo R2 se convierte en otro residuo R2 acilando un grupo amino,
o
c) porque se libera de uno de sus derivados funcionales mediante tratamiento con un agente de solvólisis o hidrogenólisis,
y/o
una base o ácido de la fórmula I se transforma en una de sus sales.
Antes y después, los residuos R1, R2 y R3 tienen los significados indicados en la fórmula I siempre que no se indique algo diferente de manera expresa.
A significa alquilo, no ramificado (lineal) o ramificado, y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de C. A significa preferentemente metilo, también etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo o ter.-butilo, además también pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1- , 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1- , 2- , 3- o 4-metilpentilo, 1,1- , 1,2, 1,3- , 2,2- , 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-1-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2trimetilpropilo, además preferiblemente, por ejemplo, trifluorometilo.
A significa muy particularmente preferible alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo, ter.-butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoretilo o 1,1,1trifluoretilo.
Alquilo cíclico (cicloalquilo) significa preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
Ar1 significa por ejemplo fenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-ter.-butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-aminofenilo, o-, m- o p-(Nmetilamino)-fenilo, o-, m- o p-(N-metilaminocarbonil)-fenilo, o-, m- o p-acetamidofenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m
o p-etoxifenilo, o-, m-o p-etoxicarbonilfenilo, o-, m-o p-(N,N-dimetilamino)-fenilo, o-, m-o p-(N,Ndimetilaminocarbonil)-fenilo, o-, m- o p-(N-etilamino)-fenilo, o-, m- o p-(N,N-dietilamino)-fenilo, o-, m- o p-fluorfenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p- clorofenilo, o-, m- o p-(metilsulfonamido)-fenilo, o-, m- o p-(metilsulfonil)-fenilo, o-, m- o p-metilsulfanilfenilo, o-, m- o p-cianofenilo, o-, m- o p-carboxifenilo, o-, m- o p-metoxicarbonilfenilo, o-, m- o pformilfenilo, o-, m- o p-acetilfenilo, o-, m- o p-aminosulfonilfenilo, o-, m- o p-(morfolin-4-ilcarbonil)-fenilo, o-, m- o p(morfolin-4-ilcarbonil)-fenilo, o-, m- o p-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilo, o-, m- o p-(piperidinil-carbonil)-fenilo, o-, m- o p-[2(morfolin-4-il)etoxi]-fenilo, o-, m- o p-[3-(N,N-dietilamino)propoxi]-fenilo, o-, m- o p-[3-(3-dietilaminopropil)-ureido]fenilo, o-, m- o p-(3-dietilaminopropoxi-carbonilamino)-fenilo, además preferiblemente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5difluorfenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-di clorofenil, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dibromofenilo, 2,4- o 2,5dinitrofenilo, 2,5- o 3,4-dimetoxifenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 3-amino-4-cloro-, 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2amino-5-cloro- o 2-amino-6-clorofenilo, 2-nitro-4-N,N-dimetilamino- o 3-nitro-4-N,N-dimetilaminofenilo, 2,3diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3,4,5-triclorofenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3,5-diclorofenilo, pyodofenilo, 3,6-dicloro-4-aminofenilo, 4-fluoro-3- clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2,5-difluoro-4-bromofenilo, 3bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-amino-6metilfenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo o 2,5-dimetil-4-clorofenilo.
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En otra forma de realización Ar1 significa preferentemente fenilo no sustituido o sustituido una, dos o tres veces por Hal, A, OR3, CN, CONH2, O[C(R3)2]nN(R3)2 y/o O[C(R3)2]nHet1.
Ar2 significa, por ejemplo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m
o p-ter.-butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-aminofenilo, o-, m- o p-(N-metilamino)fenilo, o-, m- o p-(N-metilaminocarbonil)-fenilo, o-, m- o p-acetamidofenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o petoxifenilo, o-, m- o p-etoxicarbonilfenilo, o-, m- o p-(N,N-dimetilamino)-fenilo, o-, m- o p-(N,N-dimetilaminocarbonil)fenilo, o-, m- o p-(N-etilamino)-fenilo, o-, m- o p-(N,N-dietilamino)-fenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o pbromofenilo, o-, m- o p- clorofenilo, o-, m- o p-(metilsulfonamido)-fenilo, o-, m- o p-(metilsulfonil)-fenilo, o-, m- o pmetilsulfanilfenilo, o-, m- o p-cianofenilo, o-, m- o p-carboxifenilo, o-, m- o p-metoxicarbonilfenilo, o-, m- o pformilfenilo, o-, m- o p-acetilfenilo, o-, m- o p-aminosulfonilfenilo, o-, m- o p-(morfolin-4-ilcarbonil)-fenilo, o-, m- o p(morfolin-4-ilcarbonil)-fenilo, o-, m- o p-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilo, o-, m- o p-(piperidinil-carbonil)-fenilo, o-, m- o p-[2(morfolin-4-il)etoxi]-fenilo, o-, m- o p-[3-(N,N-dietilamino)propoxi]-fenilo, o-, m- o p-[3-(3-dietilaminopropil)-ureido]fenilo, o-, m- o p-(3-dietilaminopropoxi-carbonilamino)-fenilo, además preferiblemente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-di clorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dibromofenilo, 2,4- o 2,5dinitrofenilo, 2,5- o 3,4-dimetoxifenilo, 3-nitro-4- clorofenilo, 3-amino-4- cloro-, 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2amino-5-cloro- o 2-amino-6-clorofenilo, 2-nitro-4-N,N-dimetilamino- o 3-nitro-4-N,N-dimetilaminofenilo, 2,3diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3,4,5-triclorofenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3,5-diclorofenilo, pyodofenilo, 3,6-dicloro-4-aminofenilo, 4-fluoro-3- clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2,5-difluoro-4-bromofenilo, 3bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-amino-6metilfenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo o 2,5-dimetil-4-clorofenilo.
En otra forma de realización Ar2 significa preferentemente fenilo sustituido una, dos o tres veces por N(R3)2, CN, COOA, COOH, OH, OA, NR3COA, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2, OCONH[C(R3)2]nN(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nOR3, NHCOO(CH2)nO(CH2)nOR3, NHCOO[C(R3)2]pHet1, NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2 y/o NHCONH[C(R3)2]pHet1.
Ar2 significa particularmente preferible fenilo que está sustituido en posición 3 por N(R3)2, CN, COOA, COOH, OH, OA, NR3COA, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2, OCONH[C(R3)2]nN(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nOR3, NHCOO(CH2)nO(CH2)nOR3, NHCOO[C(R3)2]pHet1, NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2 o NHCONH[C(R3)2]pHet1.
Ar2 significa muy particularmente preferible fenilo que está mono-sustituido en posición 3 por NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2
o NHCOO[C(R3)2]pHet1, en donde
R3 significa preferentemente H o metilo,
Het1 significa preferentemente morfolin-4-ilo,
n significa preferentemente 2, 3 o 4 y
p significa preferentemente 2 o 3.
Het y Het2 significan, cada uno independientemente entre sí, a pesar de otras sustituciones, por ejemplo 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4-o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, también preferiblemente 1,2,3-triazol-1-, -4- o -5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, -3- o 5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o - 5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4- o 5-isoindolilo, indazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoisotiazolilo, 4-, 5-, 6-o 7-benz-2,1,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinazolinilo, 5- o 6quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- o 8-2H-benzo[1,4]oxazinilo, además preferiblemente 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1,4benzodioxan-6-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-4-o-5-ilo, 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo o dibenzofuranilo. Los residuos heterocíclicos también pueden hidrogenarse parcial o totalmente. A pesar de otras sustituciones, Het y Het2 también pueden significar, por ejemplo, 2,3-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, 2,5-dihidro-2-, -3-, -4- o 5-furilo, tetrahidro-2- o -3furilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o - 3-tienilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2,5-dihidro-1-, -2-, - 3-, -4- o -5-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2- o -4-imidazolilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o -4-pirazolilo, 1,4-dihidro-1-, -2-, -3- o -4-piridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- o -4-piranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxan-2-, -4- o -5-ilo, hexahidro-1-, -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, 2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- o -8-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- o -8-isoquinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- o 83,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, también preferiblemente 2,3-metilendioxifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2,3etilendioxifenilo, 3,4-etilendioxifenilo, 3,4-(difluorometilendioxi)fenilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5- o 6-ilo, 2,3-(2
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oxometilendioxi)-fenilo o también 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-6- o -7-ilo, además preferiblemente 2,3dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidro-2-oxo-furanilo, 3,4-dihidro-2-oxo-1H-quinazolinilo, 2,3-dihidro-benzoxazolilo, 2-oxo2,3-dihidrobenzoxazolilo, 2,3-dihidro-benzimidazolilo, 1,3-dihidroindol, 2-oxo-1,3-dihidro-indol o 2-oxo-2,3-dihidrobenzimidazolilo.
5 En otra forma de realización Het significa preferentemente un heterociclo mono- o binuclear aromático con 1 a 3 átomos de N, O y/o S, el cual puede estar no sustituido o sustituido una, dos o tres veces por Hal.
Het significa particularmente preferible tiazolilo, tienilo, piridilo, benzo[1,2,5]tiadiazolilo o benzo[1,3]dioxolilo.
Het1 significa preferentemente un heterociclo mononuclear saturado o aromático con 1 a 2 átomos de N y/o O, el cual puede estar sustituido una o dos veces por A. Het1 significa particularmente preferible piperidin-1-ilo, pirrolidin-1
10 ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 1,3-oxazolidin-3-ilo, imidazolidinilo, oxazolilo, tiazolilo, tienilo, furanilo o piridilo, en donde los residuos también pueden estar sustituidos una o dos veces por A.
Het2 significa preferentemente un heterociclo mono-, bi- o trinuclear, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que está no sustituido o sustituido una, dos o tres veces por OR3, (CH2)pN(R3)2, oxi (-O-) y/o =O (oxígeno de carbonilo).
15 Het2 significa particularmente preferible benzimidazol, benzotriazol, piridina, benzo[1,3]dioxol o benzo[2,1,3]tiadiazol, que pueden estar sin sustituir o sustituido una, dos o tres veces por OR3, oxi (-O-) y/o (CH2)pN(R3)2, en donde R3 significa preferentemente H, metilo, etilo, propilo o isopropilo.
R1 significa preferentemente
25 3,5-difluorfenilo, 3,4-difluorfenilo, 2,3-difluorfenilo, 3,4,5-trifluorfenilo, 3- o 4-cianofenilo, 3,5-diclorofenilo, piridilo, benzo[1,2,5]tiadiazolilo o benzo[1,3]dioxolilo.
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R1 significa muy particularmente preferible 3,5-difluorfenilo, 3,4-difluorfenilo, 2,3-difluorfenilo o 3,4,5-trifluorfenilo.
R3 significa preferentemente H, metilo, etilo, propilo o isopropilo.
Hal significa preferentemente F, Cl o Br, pero también I, particularmente preferible F o Cl.
Para toda la invención es válido que todos los residuos que aparecen varias veces, pueden ser iguales o diferentes, es decir son independientes entre sí. Los compuestos de la fórmula I pueden poseer uno o varios centros quirales y por lo tanto pueden existir en diferentes formas estereoisómeros. La fórmula I abarca todas estas formas.
Los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 y también las sustancias de partida para la preparación se preparan por lo demás de acuerdo con métodos conocidos tal como se describen en la bibliografía (por ejemplo, en las obras estándar como Houben-Weil, Methoden der organischen Chemie (Métodos de la química orgánica), Editorial Georg-Tieme-Verlag, Stuttgart), y de hecho en condiciones de reacción que son conocidas y adecuadas para las reacciones mencionadas. En tal caso también puede hacerse uso de variantes conocidas que aquí no se mencionan en detalle.
Los compuestos de partida de las fórmulas II y III se conocen regularmente. Si son nuevos, pueden sin embargo producirse de acuerdo con métodos conocidos. Las piridazinonas usadas de la fórmula II, cuando no se encuentran disponibles comercialmente, regularmente se preparan según W. J. Coates, A. McKillop, Synthesis, 1993, 334-342.
Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 pueden obtenerse preferentemente haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III. En los compuestos de la fórmula III, L significa preferentemente Cl, Br, I o un grupo OH libre o uno modificado de manera reactiva como, por ejemplo, un éster activado, una imidazolida o alquilsulfoniloxi con 1-6 átomos de C (preferible metilsulfoniloxi o trifluormetilsulfoniloxi) o arilsulfoniloxi con 6-10 átomos de C (preferible fenil- o p-tolilsulfoniloxi).
La reacción se efectúa por lo regular en presencia de un agente que enlaza ácido, preferentemente de una base orgánica como DIPEA, trietilamina, dimetilanilina, piridina o quinolina. Puede ser ventajosa la adición de un hidróxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalino o de metal alcalino térreo, o de otra sal de un ácido débil de los metales alcalinos o alcalino - térreos, preferentemente de potasio, sodio, calcio o cesio. El tiempo de reacción se encuentra dependiendo de las condiciones aplicadas entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de reacción está entre aproximadamente - 30°C y 140°C, normalme nte entre -10°C y 90°C, principalmente entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 70°C. Como so lventes inertes son adecuados, por ejemplo, hidrocarburos como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados como tricloroetileno, 1,2-di cloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; Alcoholes como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter.-butanol; éteres como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; éteres de glicol como éter monometílico o monoetílico de etilenglicol (metilglicol o etilglicol), éter dimetílico de etilenglicol (diglima); cetonas como acetona o butanona; amidas como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos como acetonitrilo; sulfóxidos como dimetilsulfóxido (DMSO); disulfuro de carbono; ácidos carboxílicos como ácido fórmico o ácido acético; compuestos nitro como nitrometano o nitrobenceno; ésteres como acetato de etilo o mezclas de los solventes mencionados. Particularmente es preferible acetonitrilo, diclorometano y/o DMF.
También es posible transformar un compuesto de la fórmula I en otro compuesto de la fórmula I transformando un residuo R2 en otro residuo R2, por ejemplo reduciendo grupos nitro (por ejemplo mediante hidrogenación en níquel Raney o Pd-carbón en un solvente inerte como metanol o etanol) hasta grupos amino.
Además pueden acilarse grupos amino libres de manera usual con un cloruro o anhídrido ácido o alquilarse con un haluro de alquilo no sustituido o sustituido, de manera conveniente en un solvente inerte como diclorometano o THF y/o en presencia de una base como trietilamina o piridina a temperaturas entre -60 y +30°C.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse además liberándolas de sus derivados funcionales mediante solvólisis, principalmente hidrólisis o mediante hidrogenólisis.
Las sustancias preferidas de partida para las solvólisis o hidrogenólisis son aquellas que contienen en lugar de uno o varios grupos amino y/o hidroxilo libres, grupos protectores de amino y/o hidroxilo correspondientes, preferentemente aquellos que en lugar de un átomo de H que está enlazado con un átomo de N tienen un grupo protector de amino, por ejemplo aquello que corresponden a la fórmula I, pero en lugar de un grupo NH2 contienen un grupo NHR' (donde R' significa un grupo protector de amino, por ejemplo BOC o CBZ).
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Además se prefieren sustancias de partida que en lugar del átomo de H de un grupo hidroxilo tienen un grupo protector de hidroxilo, por ejemplo aquellos que corresponden a la fórmula I, pero en lugar de un grupo hidroxifenilo contienen un grupo R"O-fenilo (donde R" significa un grupo protector de hidroxilo).
También pueden estar presentes en la molécula de la sustancia de partida varios grupos protectores de amino y/o hidroxilo, iguales o diferentes. Si los grupos protectores presentes son diferentes entre sí, en muchos casos éstos pueden disociarse de manera selectiva.
La expresión "grupos protectores de amino" es conocida generalmente y se refiere a grupos que son adecuados para proteger (bloquear) un grupo amino de las reacciones químicas pero que son fácilmente eliminables después de que se haya realizado la reacción química deseada en otros sitios de la molécula. Lo típico para tales grupos son principalmente grupos acilo, arilo, aralcoximetilo o aralquilo, no sustituido o sustituido. Puesto que los grupos protectores de amino se remueven después de la reacción deseada (o de la secuencia de reacción), no son críticos su especie y su tamaño; sin embargo, se prefieren aquellos con 1-20, principalmente 1-8 átomos de C. La expresión "grupo acilo" debe concebirse en relación con el método presente en el sentido más amplio. Este incluye grupos acilo que se derivan de ácidos carboxílicos o sulfónicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, así como principalmente alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y ante todo grupos aralcoxicarbonilo. Ejemplos de grupos acilo de este tipo son alcanoilo como acetilo, propionilo, butirilo; aralcanoilo como fenilacetilo; aroilo como benzoilo o toluilo; ariloxialcanoilo como POA; alcoxicarbonilo como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, BOC, 2-yodoetoxicarbonilo; aralquiloxicarbonilo como CBZ ("carbobenzoxi"), 4-metoxibenziloxicarbonilo, FMOC; arilsulfonilo como Mtr, Pbf o Pmc. Grupos protectores de amino preferidos son BOC y Mtr, además CBZ, Fmoc, bencilo y acetilo.
La expresión "grupo protector de hidroxilo" también es conocido en general y se refiere a grupos que son adecuados para proteger un grupo hidroxilo de las reacciones químicas pero que es fácilmente eliminable después de que se haya realizado la reacción química deseada en otros sitios de la molécula. Lo típico para tales grupos son los grupos arilo, aralquilo o acilo, no sustituidos o sustituidos, arriba mencionados, además también grupos alquilo. La naturaleza y tamaño de los grupos protectores hidroxilo no es crítico puesto que se retiran después de la reacción química deseada; se prefieren grupos con 1-20, principalmente 1-10 átomos de C. Ejemplos de grupos protectores de hidroxilo son, entre otros, ter.-butoxicarbonilo, bencilo, p-nitrobenzoilo, p-toluenosulfonilo, ter.-butilo y acetilo, en donde bencilo y ter.-butilo son particularmente preferibles. Los grupos COOH en ácido aspártico se protegen preferiblemente en forma de sus ésteres de ter.-butilo (por ejemplo Asp(OBut)).
La liberación de los compuestos de la fórmula I de sus derivados funcionales se logra, dependiendo del grupo protector utilizado, por ejemplo con ácidos fuertes, convenientemente con TFA o ácido perclórico pero también con otros ácidos inorgánicos fuertes como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, ácidos carboxílicos orgánicos fuertes como ácido tricloroacético o ácidos sulfónicos como ácido benceno- o p-toluenosulfónico. La presencia de un solvente inerte adicional es posible pero no siempre es requerida. Como solventes inertes son adecuados preferentemente los ácidos orgánicos, carboxílicos como por ejemplo el ácido acético; los éteres como tetrahidrofurano o dioxano, amidas como DMF, hidrocarburos halogenados como el diclorometano, además también el metanol, etanol o isopropanol, así como agua. Además, se consideran mezclas de los solventes previamente mencionados. El TFA se usa preferentemente en exceso sin adición de algún otro solvente, el ácido perclórico en forma de una mezcla de ácido acético y ácido perclórico al 70 % en la proporción de 9:1. Las temperaturas de reacción para la disociación se encuentran de manera conveniente entre aproximadamente 0 y aproximadamente 50°C, preferentemente se tr abaja entre 15 y 30°C (temperatura ambiente).
Los grupos BOC, OBut, Pbf, Pmc y Mtr pueden disociarse preferiblemente con TFA en diclorometano o con HCl de aproximadamente 3 a 5 N en dioxano a 15-30°C, el gr upo FMOC con una solución de dimetilamina, dietilamina o piperidina en DMF a aproximadamente del 5 al 50 %, a 15-30°C.
El grupo tritilo se emplea para la protección de los ácidos aminoácidos histidina, asparagina, glutamina y cisteína. La disociación se efectúa, según el producto final deseado, con TFA / tiofenol de 10%, en donde el grupo tritilo se disocia de todos los aminoácidos mencionados; al usar TFA / anisol o TFA / tioanisol el grupo tritilo se disocia solamente de His, Asn y Gln, mientras que permanece en la cadena lateral de Cis. El grupo Pbf (pentametilbenzofuranilo) se emplea para la protección de Arg. La disociación se efectúa, por ejemplo, con TFA en diclorometano. Los grupos protectores que pueden eliminarse de manera hidrogenolítica (por ejemplo CBZ o bencilo) pueden disociarse, por ejemplo, mediante tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo de un catalizador de metal noble como paladio, convenientemente sobre un soporte como carbón). Como solventes son adecuados en este caso los arriba indicados, principalmente, por ejemplo, alcoholes como metanol o etanol o amidas como DMF. La hidrogenólisis se realiza por lo regular a temperaturas entre aproximadamente 0 y 100°C y presiones entre aproximadamente 1 y 200 bar , preferible a 20-30°C y 1-10 bar. Una hidrogenólis is del grupo CBZ se logra bien, por ejemplo, en Pd/C al 5 hasta el 10 % en metanol o con formiato de amonio (en lugar de hidrógeno) en Pd/C en metanol/DMF a 20-30°C.
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Sales farmacéuticas y otras formas
Los compuestos mencionados en la invención pueden usarse en su forma definitiva no salina. Por otra parte, la presente invención también comprende el uso de estos compuestos en forma de sus sales farmacéuticas que pueden derivarse de diversos ácidos y bases, orgánicos e inorgánicos, de acuerdo con procedimientos conocidos en la especialidad. Convencionalmente se preparan formas salinas farmacéuticas de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1. Siempre que el compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 contiene un grupo de ácido carboxílico, una de sus sales adecuadas puede formarse haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada hasta formar la correspondiente sal de adición de base. Tales bases son, por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino, entre ellos hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio; hidróxidos de metal alcalino térreo como hidróxido de bario e hidróxido de calcio; alcóxidos de metal alcalino, por ejemplo etóxido de potasio y propóxido de sodio; así como diferentes bases orgánicas como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina. Las sales de aluminio de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 también se cuentan entre éstas. En determinados compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 pueden formarse sales de adición tratando estos compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente inocuos como, por ejemplo, ácidos halohídricos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico, otros ácidos minerales y sus sales respectivas como sulfato, nitrato o fosfato y similares como sulfonatos de alquilo y monoarilo tales como sulfonato de etano, sulfonato de tolueno y sulfonato de benceno, así como otros ácidos orgánicos y sus sales correspondientes como acetato, trifluoracetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. De manera correspondiente, entre las sales de adición de sal farmacéuticas de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 se cuentan las siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, alcanforato, sulfonato de alcanfor, caprilato, cloruro, benzoato de cloro, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dihidrofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, sulfonato de etano, fumarato, galacterato (de ácido múcico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfonato de 2-hidroxietano, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metansulfonati, benzoato de metilo, monohidrofosfato, sulfonato de 2-naftalina, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, acetato de fenilo, propionato de 3-fenilo, fosfato, fosfonato, ftalato, lo cual no representa restricción alguna.
Además, entre las sales de base de los compuestos de la invención se incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro (III), hierro (II), litio, magnesio, manganeso (III), manganeso (II), potasio, sodio y cinc, lo cual no debe representar restricción alguna. Entre las sales mencionadas arriba se prefieren las de amonio; las sales de metal alcalino como las de sodio y potasio, así como las sales de metal alcalino térreo de calcio y magnesio. Entre las sales de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 que se derivan de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticas se cuentan las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, de aminas sustituidas, entre ellas también las aminas sustituidas de procedencia natural, las aminas cíclicas, así como resinas básicas de intercambio iónico, por ejemplo arginina, betaína, caféina, clorprocaína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, iso-propilamina, lidocaina, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purina, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina así como tris-(hidroximetil)-metilamina (trometamina), lo cual no debe representar restricción alguna.
Los compuestos de la presente invención que contienen grupos nitrogenados básicos pueden cuaternizarse con agentes como halogenuros de alquilo de C1-C4, por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y ter.-butilo; sulfatos de dialquilo de C1-C4, por ejemplo sulfato de dimetilo, dietilo y diamilo; halogenuros de alquilo de C10-C18, por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; así como halogenuros de aril-alquilo de C1-C4, por ejemplo cloruro de bencilo y bromuro de fenilo. Con tales sales pueden prepararse compuestos de la invención solubles tanto en agua como también en aceite.
Entre las sales farmacéuticas arriba mencionadas que se prefieren se cuentan acetato, trifluoracetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, hidrocloruro, hidrobromuro, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, lo cual no debe representar restricción alguna.
Particularmente se prefieren hidrocloruro, dihidrocloruro, hidrobromuro, maleato, mesilato, fosfato, sulfato y succinato.
Las sales de adición de ácido de compuestos básicos de la fórmula I según la reivindicación 1 se preparan poniendo en contacto la forma básica libre con una cantidad suficiente del ácido deseado por lo cual se produce la sal de manera usual. La base libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma salina con una base y aislando la base libre de manera usual. Las formas básicas libres se distinguen en cierto sentido de sus formas salinas
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correspondientes con respecto a determinadas propiedades físicas como la solubilidad en solventes polares; aunque de otra manera, en el contexto de la invención las sales corresponden a sus formas básicas libres respectivas.
Tal como se mencionó, las sales de adición de base farmacéuticas de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 se forman con metales o aminas, tales como los metales alcalinos y los metales alcalino-térreos o las aminas orgánicas. Metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Aminas orgánicas preferidas son N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procaína.
Las sales de adición de bases de los compuestos ácidos de la invención se preparan poniendo en contacto la forma ácida libre con una cantidad suficiente de la base deseada, por lo cual se produce la sal de manera usual. El ácido libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma salina con un ácido y aislando el ácido libre de manera usual. Las formas ácidas libres se distinguen en cierto sentido de sus formas salinas respectivas respecto de determinadas propiedades físicas como solubilidad en solventes polares; aunque de otra manera, en el contexto de la invención, las sales corresponden a sus formas ácidas libres respectivas.
Si un compuesto de la invención contiene más de un grupo que puede formar tales sales farmacéuticas, entonces la invención también comprende sales múltiples. Entre las formas salinas múltiples típicas se cuentan, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y trihidrocloruro, lo cual, sin embrago, no debe representar restricción alguna.
En relación a lo que se dijo arriba se ve que por la expresión "sal farmacéutica" en el presente contexto se entiende un principio actico que contiene un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 en la forma de una de sus sales, principalmente cuando esta forma salina confiere propiedades farmacocinéticas mejoradas al principio activo en comparación con la forma libre del principio activo o de alguna otra forma salina que se haya usado antes. La forma salina farmacéutica del principio activo también puede conferir a este mismo principio activo una propiedad farmacocinética deseada de la que antes no disponía y puede incluso influir positivamente en la farmacodinámica de este principio activo respecto de su actividad terapéutica en el cuerpo.
Objeto de la invención son, además, medicamentos que contienen al menos un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, así como opcionalmente vehículos y/o adyuvantes.
Formulaciones farmacéuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosis que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis. Una tal unidad de dosis puede contener, por ejemplo, de 0,5 mg a 1 g, preferentemente de 1 mg a 700 mg, particularmente preferible de 5 mg a 100 mg de un compuesto de la invención, dependiendo del estado patológico tratado, de la vía de administración y de la edad, peso y estado del paciente, o las formulaciones farmacéuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosis que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis. Formulaciones de unidad de dosis son aquellas que contienen una dosis diaria o una dosis parcial, como se indicó arriba, o una parte fraccionaria correspondiente de la misma, de un principio activo. Además, tales formulaciones farmacéuticas pueden prepararse mediante un método conocido en general en el campo especializado de la farmacia.
Las formulaciones farmacéuticas pueden adaptarse para ser administradas por cualquier vía adecuada, por ejemplo por vía oral (incluida bucal y sublingual), rectal, nasal, tópica (incluida bucal, sublingual o transdermal), vaginal o parenteral (incluida subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradermal). Tales formulaciones pueden prepararse de acuerdo con todos los métodos conocidos en el campo farmacéutico especializado, combinando por ejemplo el principio activo con el o los vehículos o adyuvantes.
Formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración oral pueden administrarse como unidades separadas, como por ejemplo cápsulas o tabletas; polvos o granulados; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o alimentos en espuma; emulsiones líquidas aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.
De esta manera, en el caso de administración oral en forma de una tableta o de una cápsula, pueden combinarse los componentes de principio activo con un vehículo oral, inerte, atóxico e inocuo farmacéuticamente, como por ejemplo etanol, glicerina, agua, etc. Los polvos se preparan triturando el compuesto hasta un tamaño fino adecuado y mezclando con un vehículo farmacéutico triturado de manera similar, como por ejemplo un carbohidrato comestible como, por ejemplo, almidón o manitol. También pueden estar presentes un saborizante, conservante, agente de dispersión y colorante.
Las cápsulas se producen preparando una mezcla de polvo tal como se describió arriba y envasando con ella las vainas moldeadas de gelatina. Los agentes de deslizamiento y lubricantes como, por ejemplo, ácido silícico altamente disperso, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol, pueden adicionarse a la
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mezcla de polvo antes del proceso de envasado. También puede adicionarse un desintegrante o un solubilizante, como por ejemplo agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, a fin de mejorar la disponibilidad del medicamento después de ingerir la cápsula.
Además, si se desea o si es necesario, también pueden incorporarse a la mezcla aglutinantes, lubricantes y desintegrantes, así como colorantes, adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen almidones, gelatina, azúcares naturales como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas como, por ejemplo, acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, etc. Estos lubricantes usados en estas formas de dosis incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, etc. Los desintegrantes incluyen, sin restringirse a éstos, almidones, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantano, etc. Las tabletas se formulan, por ejemplo, produciendo una mezcla de polvo, granulándola o comprimiéndola en seco, adicionando un lubricante y un desintegrante y comprimiendo todo en una tableta. Una mezcla de polvo se prepara mezclando el compuesto triturado de una manera adecuada con un diluyente o una base, tal como se describió, y opcionalmente con un aglutinante como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardante de solución como, por ejemplo, parafina, un acelerante de reabsorción, como por ejemplo una sal cuaternaria y/o un agente de absorción como, por ejemplo, bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla de polvo puede granularse humedeciéndola con un aglutinante, como por ejemplo jarabe, almidón de patata, mucílago de acadia o soluciones de celulosa o materiales poliméricos y comprimiéndola a través de un tamiz. Como alternativa a la granulación puede dejarse correr la mezcla de polvo a través de una máquina para hacer tabletas, en donde se generan grumos formados de manera heterogénea, y se quiebran en gránulos. Los gránulos pueden lubricarse adicionando ácido esteárico, una sal estearato, talco o aceite mineral, a fin de evitar que se peguen a los moldes de las tabletas. La mezcla lubricada se comprime para formar tabletas. Los compuestos de la invención también pueden combinarse con un vehículo inerte que fluye libremente y después comprimir directamente para formar tabletas sin realizar los pasos de granulación o de compresión en seco. Puede estar presente una capa protectora transparente u opaca que se compone de un sellamiento de goma laca, de una capa de azúcar o material polimérico y de una capa brillante de cera. A estos recubrimientos pueden adicionarse colorantes a fin de poder distinguir entre las diferentes unidades de dosificación.
Líquidos orales como, por ejemplo, solución, jarabes y elíxires, pueden prepararse en forma de unidades de dosificación de tal modo que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes pueden producirse disolviendo el compuesto en una solución acuosa con un sabor adecuado, mientras que los elíxires se preparan usando un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formularse mediante dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. También pueden adicionarse solubilizantes y emulsionantes como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos y éteres de polioxietilensorbitol, conservantes, aditivos saborizantes, como por ejemplo aceite de menta, o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes sintéticos, etc.
Las formulaciones de unidades de dosificación para la administración oral pueden encapsularse opcionalmente en microcápsulas. La formulación también puede prepararse de tal manera que la liberación se prolongue o se retrase, como por ejemplo mediante recubrimiento o incrustación de material en forma de partículas en polímeros, cera, etc.
Los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, así como las sales y solvatos fisiológicamente funcionales de los mismos, también pueden administrarse en forma de sistemas de alimentación de liposomas, como por ejemplo vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes. Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfolípidos como, por ejemplo, colesterol, estearilamina o fospliatidilcolinas.
Los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, así como las sales de solvatos fisiológicamente funcionales de los mismos, también pueden introducirse usando anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los cuales se acoplan las moléculas de los compuestos. Los compuestos también pueden acoplarse con polímeros solubles en calidad de vehículos de medicamento direccionados a una diana. Tales polímeros pueden comprender polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida fenol, polihidroxietilaspartamida fenol o poli(óxido de etileno) polilisina, substituidos con residuos de palmitoilo. Además, los compuestos pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables que son adecuados para lograr una liberación controlada de un medicamento, por ejemplo poli(ácido láctico), poliepsilon-caprolactona, poli(ácido hidroxibutírico), poliortoésteres, poliacetales, polidihidroxipiranos, policianoacrilatos y copolímeros en bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
Formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración transdermal pueden administrarse como parches autónomos para un contacto prolongado y estrecho con la epidermis del receptor. De esta manera, por ejemplo, el principio activo puede introducirse al parche por medio de iontoforesis, tal como se describe de manera general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Compuestos farmacéuticos adaptados a la administración tópica pueden formularse como ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, esprays, aerosoles o aceites.
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Para tratamientos de los ojos o de otros tejidos externos, por ejemplo boca y piel, se aplican la formulaciones preferentemente como ungüentos o cremas tópicas. Al formular un ungüento el principio activo puede emplearse con una base de crema parafínica o miscible con agua. De manera alternativa, el principio activo puede formularse en una crema con una base de crema aceite en agua o una base agua en aceite.
A las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en el ojo pertenecen las gotas oftálmicas, en donde el principio activo está disuelto o suspendido en un vehículo adecuado, principalmente en un solvente acuoso.
Formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en la boca comprenden tabletas para chupar, pastillas y enjuagues bucales.
Formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración rectal pueden administrarse en forma de supositorios
o enemas.
Formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración nasal, en las que la sustancia de vehículo es un sólido, contienen un polvo grueso con un tamaño de partícula en el rango, por ejemplo, de 20-500 micrómetros, el cual se administra de la manera y el modo en que se absorbe el tabaco rapé; es decir, mediante inhalación rápida por las vías nasales desde un recipiente con el polvo que se sostiene cerca a la nariz. Formulaciones adecuadas para la administración como espray nasal o gotas nasales con un líquido como sustancia vehículo comprenden soluciones de principio activo en agua o aceite.
Formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración mediante inhalación comprenden polvos en partículas finas o nieblas que pueden generarse mediante distintos tipos de dosificadores que se encuentran bajo presión con aerosoles, nebulizadores o insufladores.
Formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración vaginal pueden administrarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en espray.
Formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración parenteral incluyen soluciones inyectables estériles, acuosas y no acuosas, que contienen antioxidantes, búfer, bacteriostáticos y solutos por medio de los cuales la formulación se hace isotónica con la sangre del receptor a tratar; así como suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden contener agentes de suspensión y espesantes. Las formulaciones pueden administrarse en recipientes de dosis individuales o dosis múltiples, por ejemplo ampollas selladas y viales, y almacenarse en estado seco por congelamiento (liofilizado) de tal modo que solo se requiera la adición del líquido vehículo estéril, por ejemplo agua para propósitos de inyección, inmediatamente antes de usar. Soluciones inyectables y suspensiones preparadas de acuerdo con la receta pueden prepararse a partir de polvos estériles, granulados y tabletas.
Se entiende que las formulaciones, además de los componentes mencionados particularmente arriba, pueden contener agentes usuales en el campo especializado con respecto al tipo respectivo de la formulación; de esta manera, por ejemplo, las formulaciones adecuadas para la administración oral pueden contener sustancias saborizantes.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 depende de una serie de factores, incluidos, por ejemplo, la edad y el peso del animal, el estado patológico exacto, de la necesidad de tratamiento, así como de su grado de severidad, de la naturaleza de la formulación así como de la vía de administración, y en últimas se establece por parte del médico o veterinario tratante. Aunque una cantidad eficaz de un compuesto de la invención para el tratamiento de crecimiento neoplástico, carcinoma de intestino grueso o de mama, se encuentra en general en el rango de 0,1 a 100 mg/kg del peso corporal del receptor (mamífero) por día y de manera particularmente típica en el rango de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. De esta manera, para un mamífero adulto de 70 kg de peso, la cantidad real por día estaría habitualmente entre 70 y 700 mg, en donde esta cantidad puede darse como dosis individual por día o más usualmente en una serie de dosis parciales (como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día, de tal modo que la dosis diaria total es la misma. Una cantidad eficaz de una sal o de un solvato o de un derivado fisiológicamente funcional del mismo puede determinarse per se como fracción de la cantidad eficaz del compuesto de la invención. Puede suponerse que son adecuadas dosificaciones similares para el tratamiento de los otros estados patológicos arriba mencionados.
Objeto de la invención son además los medicamentos que contienen al menos un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, y al menos otro principio activo medicamentoso.
También es objeto de la invención un kit que se compone de paquetes separados de
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(a)
una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 y/o de sus sales, solvatos y estereoisómeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, y
(b)
una cantidad eficaz de otro principio activo medicamentoso.
El kit contiene recipientes adecuados como cajetillas o cajas, frascos, bolsas o ampollas individuales. El kit puede contener, por ejemplo, ampollas separadas en las que está presente respectivamente una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 y/o de sus sales, solvatos y estereoisómeros utilizables farmacéuticamente, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, y de una cantidad eficaz de otro principio activo medicamentoso, en forma disuelta o liofilizada.
UTILIZACIÓN
Los presentes compuestos son adecuados como principios activos farmacéuticos para mamíferos, principalmente para humanos, en el caso de tratamiento de enfermedades inducidas por la tirosinquinasa. Entre estas enfermedades se cuenta la proliferación de células tumorales, la neovascularización patológica (o angiogénesis), que estimula el crecimiento de tumores sólidos, la neovascularización en el ojo (retinopatía diabética, la degeneración de la mácula inducida por la edad y similares), así como inflamación (psoriasis, artritis reumatoidea y similares).
La presente invención comprende la utilización de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de cáncer. Carcinomas preferidos para el tratamiento provienen del grupo de carcinoma de cerebro, carcinoma del tracto urogenital, carcinoma del sistema linfático, carcinoma del estómago, carcinoma de la laringe y carcinoma de pulmón. Otro grupo de formas preferidas de cáncer son leucemia, adenocarcinoma de pulmón, carcinomas de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas y carcinoma de mama. También está comprendido el uso de los compuestos de la invención según la reivindicación 1 y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad en la que interviene la angiogénesis. Una enfermedad de este tipo en la que interviene la angiogénesis es una enfermedad ocular como la vascularización de retina, la retinopatía diabética, degeneración de la mácula inducida por la edad y similares. El uso de compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias cae dentro del alcance de la presente invención. Entre tales enfermedades inflamatorias se cuentan, por ejemplo, artritis reumatoidea, psoriasis, dermatitis por contacto, tipo tardío de reacción de hipersensibilidad y similares. Asimismo está comprendido el uso de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad inducida por la tirosinquinasa o de un mal inducido por la tirosinquinasa en un mamífero, en donde según este proceso a un mamífero enfermo que requiere de un tratamiento de este tipo se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. La cantidad terapéutica depende la enfermedad respectiva y puede determinarse por parte del experto en la materia sin un gran esfuerzo.
La presente invención también comprende el uso de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la vascularización de retina. También son componente de la invención los métodos para el tratamiento o prevención de enfermedades oculares tales como retinopatía diabética y degeneración de la mácula inducida por la edad. El uso para el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoidea, psoriasis, dermatitis por contacto y tipos tardíos de la reacción de hipersensibilidad, así como el tratamiento o prevención de patologías óseas del grupo del osteosarcoma, osteoartritis y raquitismo, también cae dentro del alcance de la presente invención. La expresión "enfermedades o dolencias inducidas por la tirosinquinasa" se refiere a estados patológicos que dependen de la actividad de una o de varias tirosinquinasas. Las tirosinquinasas intervienen directa o indirectamente en las vías de transducción de señal de diversas actividades celulares, entre ellas la proliferación, adhesión y migración, así como diferenciación. Entre las enfermedades que se asocian con la actividad de la tirosinquinasa se cuentan la proliferación de células tumorales, la neovascularización patológica que estimula el crecimiento de tumores sólidos, nevascularización en el ojo (retinopatía diabética, degeneración de la mácula inducida por la edad y similares) así como la inflamación (psoriasis, artritis reumatoidea y similares).
Los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 pueden administrarse a pacientes para el tratamiento de cáncer, principalmente de tumores que crecen rápido.
Principalmente se prefiere el uso para el tratamiento de una enfermedad, en donde la enfermedad es un tumor sólido.
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El tumor sólido se selecciona preferentemente del grupo de los tumores del pulmón, del epitelio calloso, de la vejiga, del estómago, de los riñones, de la cabeza y el cuello, del esófago, del cuello de la matriz, de la tiroides, del intestino, del hígado, del cerebro, de la próstata, del tracto urogenital, del sistema linfático, del estómago y/o de la laringe.
El tumor sólido se selecciona además preferentemente del grupo de adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas, carcinoma de colon y carcinoma de mama.
Además se prefiere el uso para el tratamiento de un tumor del sistema sanguíneo o del sistema inmune, preferentemente para el tratamiento de un tumor seleccionado del grupo de la leucemia mieloide aguda, la leucemia mieloide crónica, leucemia linfática aguda y/o leucemia linfática crónica.
Los compuestos revelados de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 pueden administrarse en conexión con otros agentes terapéuticos, incluidos agentes anticáncer. Tal como se usa aquí, el término "agente anticáncer" se refiere a cada producto que se suministra a un paciente con cáncer con el propósito de tratar el cáncer.
El tratamiento anticáncer definido aquí puede aplicarse como terapia única o adicionalmente al compuesto de la invención puede comprender operación o radioterapia o quimioterapia convencionales. Una quimioterapia de este tipo puede comprender una o varias de las siguientes categorías de agentes antitumorales:
(i)
agentes antiproliferativos/antineoplásticos/dañinos del ADN y combinaciones de los mismos, tal como se usa en la oncología medicinal, como agentes de alquilación (por ejemplo cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, melfalan, clorambucil, busulfan y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos tales como fluoropirimidinas, como 5-fluoruracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexat, citosinarabinosida, hidroxiurea y gemcitabina); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas, como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo, vincaalcaloides como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina, y taxoidea, como taxol y taxoter); inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas, como etoposid y teniposid, amsacrina, topotecan, irinotecan y camptotecina) y agentes diferenciadores de célula (por ejemplo, ácido all-trans-retinoico, ácido 13-cis-retinoico y fenretinida);
(ii)
agentes citostáticos, como anti-estrógenos (por ejemplo, tamoxifen, toremifen, raloxifen, droloxifen y iodoxifen), agentes reguladores hacia abajo del receptor de estrógeno (por ejemplo, fulvestrant), anti-andrógenos (por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida y ciproteronacetato), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo, goserelina, leuprorelina y buserelina), progesteronas (por ejemplo, megestrolacetato), inhibidores de aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrozol, vorazol y exemestan) e inhibidores de la 5α-reductasa, como finasterida;
(iii) Agentes que inhiben la invasión de células de cáncer (por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasa, como marimastat e inhibidores de la función de uroquinasa-activador de plasminogen-receptor);
(iv)
Inhibidores de la función de factor de crecimiento comprenden, por ejemplo, aquellos inhibidores anticuerpo de factor de crecimiento, anticuerpos receptor de factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin®] y el anticuerpo anti-erbb1 Cetuximab [C225]), inhibidores de farnesiltransferasa, inhibidores de tirosinquinasa y serina / inhibidores de la treonin-quinasa, por ejemplo inhibidores de la familia de factor de crecimiento epidermal (por ejemplo inhibidores de las tirosinquinasas de la familia EGFR, como N-(3-cloro4-fluorfenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)- quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3- cloro-4-fluorfenil)-7-(3morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (Cl 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia de factor de crecimiento proveniente de plaquetas y, por ejemplo, inhibidores de la familia de factor de crecimiento de hepatocitos;
(v)
agentes antiangiogénicos como aquellos que inhiben los efectos del factor de crecimiento vascular endotelial (por ejemplo el anticuerpo contra el factor de crecimiento celular endotelial vascular bevacizumab [Avastin®], compuestos como los revelados en las solicitudes internacionales divulgadas de patentes WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que actúan mediante otros mecanismos (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función de integrina ανβ3 y angiostatina);
(vi)
agentes dañinos de los vasos como combretastatina A4 y los compuestos revelados en la solicitudes internacionales de patentes WO99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;
(vii) Terapias antisentido, por ejemplo aquellas que están dirigidas contra las dianas listadas previamente, como ISIS 2503, un antisentido anti-Ras;
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(viii) soluciones de terapia génica, incluidas, por ejemplo, soluciones para reemplazar los genes modificados, como p53 modificado o BRCA1 modificado BRCA2, enfoque de GDEPT- (gene-directed enzyme pro-drug-Therapie), aquellas que usan citosindesaminasa, timidinquinasa o una enzima de nitroreductasa bacteriana, así como soluciones para elevar la tolerancia del paciente frente a la quimioterapia o radioterapia, como la Multi-Drug
5 Resistence-Gen-Therapie; y
(ix) solución de inmunoterapia, incluidas, por ejemplo, solución ex-vivo e in-vivo para elevar la inmonogenidad de células tumorales del paciente, como transfección con citocinas, tales como interleucina 2, interleucina 4 o factor estimulante de colonia de granulocitos-macrofagos, soluciones para disminuir la energía de la células T, soluciones usando células inmunes transfectadas, como células dendríticas transfectadas con citocina, soluciones usando
10 líneas celulares tumorales transfectadas con citocina y soluciones usando anticuerpos anti-idiotípicos.
Preferible pero no exclusivamente se combinan los medicamentos de la siguiente tabla 1 con los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1.
Tabla 1.
Agentes de
Ciclofosfamida, mecloretamina,
alquilación
Lomustin, Busulfan, Procarbazina, Ifosfamida, Altretamina, Melfalan, fosfato de estramustina, Hexametilmelamina, Tiotepa, Streptozocina, Clorambucil, Temozolomida, Dacarbazina, Semustina, Carmustina
Agentes de platino
Cisplatino, Carboplatino, Oxaliplatino, ZD-0473, (AnorMED), Spiroplatino, Lobaplatino (Aetema), Carboxiftalatoplatino, Satraplatino (Johnson Matthey), Tetraplatino, Ormiplatino, BBR-3464 (Hoffmann-La Roche), Iproplatino, SM-11355 (Sumitomo), AP-5280 (Access)
Antimetabolitos
Azacitidina, Tomudex, Gemcitabina, Trimetrexato, Capecitabina, Deoxicoformicina, 5-Fluoruracilo, Fludarabina, Floxuridina, Pentostatina, 2-Clorodesoxiadenosina, Raltitrexed, 6-Mercaptopurina, Hidroxiurea, 6-Tioguanina, Decitabina (SuperGen), Citarabina, Clofarabin (Bioenvision), 2-Fluordesoxicitidina, Irofulven (MGI Farrna), Metotrexato, DMDC (Hoffmann-La Roche), Idatrexato, Etinilcitidina (Taiho)
Inhibidores de
Amsacrina, Elsamitrucina (Spectrum),
topoisomerasa
Rubitecan (SuperGen), Epirubicina, mesilato de exatecan (Daiichi), Etoposideo, Quinamed (ChemGenex), Teniposideo o Mitoxantrona, Gimatecan (Sigma- Tau), Diflomotecan (Beaufour- Ipsen), Irinotecan (CPT-11), 7-Etil-10-hidroxicamptotecina, TAS-103 (Taiho), Topotecan, J-107088 (Merck & Co), Dexrazoxanet (TopoTarget), BNP-1350 (BioNumerik), CKD-602 (Chong Kun Dang), Pixantrona (Novuspharrna), análogo de Rebeccamicina (Exelixis), KW-2170 (Kyowa Hakko), BBR-3576 (Novuspharrna)
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(continuación) E06806700 02-12-2011
Antibióticos
Dactinomicina (Actinomicina D), ácido bleomicínico,
Antitumorales
Amonafida, Azonafida, Doxorubicina (Adriamicina), Antrapirazol, Deoxirubicina, Oxantrazol, Valrubicina, Losoxantrona, Daunorubicina (Daunomicina), sulfato de bleomicina (Blenoxan), Epirubicina, terarubicina, Bleomicina A, Idarubicina, Bleomicina B, Rubidazon, Mitomicina C, Plicamicinap, MEN-10755 (Menarini), Porfiromicina, GPX-100 (Gem Pharmaceuticals), Cianomorfolino-doxorubicina, Mitoxantron (Novantron)
Agentes
Paclitaxel, Isohomohalichondrin-B
antimitóticos
SB 408075 (GlaxoSmithKline), Docetaxel, Colchicina, E7010 (Abbott), Vinblastina, PG-TXL (Cell Therapeutics), Vincristina, Vinorelbina, IDN 5109 (Bayer), Vindesina, A 105972 (Abbott), Dolastatin 10 (NCI), A 204197 (Abbott), Rizoxin (Fujisawa), LU 223651 (BASF), Mivobulin (Warner- Lambert), D 24851 (ASTA Medica), ER-86526 (Eisai), Cemadotin (BASF), Combretastatin A4 (BMS), RPR 109881A (Aventis), (PharmaMar), TXD 258 (Aventis), Epotilona B (Novartis), ZD 6126 (AstraZeneca), T 900607 (Tularik), PEG-Paclitaxel (Enzon), T 138067 (Tularik), AZ10992 (Asahi), Cryptophicin 52 (Eli Lilly), !DN-5109 (Indena), Vinflunina (Fabre), AVLB (Prescient NeuroPharma), Auristatin PE (Teikoku Hormone), Azaepothilon B (BMS), BMS 247550 (BMS), BNP- 7787 (BioNumerik), BMS 184476 (BMS), CA-4-Prodrug (OXiGENE), BMS 188797 (BMS), Dolastatin-10 (NrH), Taxoprexin (Protarga), CA-4 (OXiGENE)
Inhibidores de aromatasa
Aminoglutetimida, Exemestan, Letrozol, Atamestan (BioMedicines), Anastrazol, YM-511 (Yamanouchi), Formestan
Inhibidores de timidilato sintasa
Pemetrexed (Eli Lilly), Nolatrexed (Eximias), ZD-9331 (BTG), CoFactor™ (BioKeys)
Antagonistas de ADN
Trabectedin (PharmaMar) Mafosfamida (Baxter International), Glufosfamida (Baxter International), Apaziquona (Spectrum Pharmaceuticals), Albumina + 32P (Isotope Solutions), O6-Bencilguanina (Paligent), Timectacina (NewBiotics), Edotreotid (Novartis)
Inhibidores de farnesil transferasa
Arglabin (NuOncology Labs) Tipifarnib (Johnson & Johnson), Ionafarnib (Schering- Plough), Alcohol perilílico (DOR BioFarma), BAY-43-9006 (Bayer)
(continuación) E06806700 02-12-2011
Inhibidores de
CBT-1 (CBA Pharma), MS-209 (Schering AG),
bomba
Trihidrocloruro de Zosuquidar(Eli Lilly), Tariquidar (Xenova), Dicitrato de Biricodar (Vertex)
Inhibidores de
Tacedinalin (Pfizer), MS-275 (Schering AG),
histona-acetil
butirato de pivaloiloximetilo Depsipeptid (Fujisawa)
transferasa
(Titan), SAHA (Aton Pharma),
Inhibidores de
Neovastat (Aeterna maltolato de galio (Titan),
metalo-proteinasa
Laboratories), CMT -3 Triapin (Vion),
inhibidores de
(CollaGenex), Virulizin (Lorus Therapeutics),
ribonucleosid
BMS-275291 (Celltech), Revimid (Celgene),
reductasa
Marimastat (British Biotech), CDC-394 (Celgene)
agonistas/
Tezacitabin (Aventis),
antagonistas de
Didox (Molecules for Health),
TNF-alfa
Antagonistas de receptor de endotelina-A
Atrasentan (Abbot), YM-598 (Yamanouchi), ZD-4054 (AstraZeneca)
Agonistas de receptor de ácido retinoico
Fenretinida (Johnson & Johnson), Alitretinoin (Ligand), LGD-1550 (Ligand)
Immuno moduladores
Interferon, Terapia Dexosom (Anosys), Oncofage (Antigenics), GMK (Progenics), Pentrix (Australian Cancer Technology), Vacuna de adenocarcinoma (Biomira), JSF-154 (Tragen), CTP-37 (AVI BioFarma), Vacuna para cáncer (Intercell) JRX-2 (Immuno-Rx), Norelin (Biostar), PEP-005 (Peplin Biotech), BLP-25 (Biomira), Vacunas Synchrovax (CTL Immuno), MGV (Progenics), !3-Alethin (Dovetail), vacuna para melanoma (CTL Immuno), CLL-Thera (Vasogen), vacuna para p21-RAS (GemVax)
Agentes
Estrógenos, Flutamida,
hormonales y
Prednisona, Propionato de testosterona,
antihormonales
Estrógenos conjugados, Octreotida,
Metilprednisolona,
Fluoximesterona,
Etinilestradiol,
Nilutamida,
Prednisolona,
Metiltestosterona,
Clorotrianiseno,
Mitotan,
Aminoglutetimida,
Dietilstilbestrol,
Idenestrol,
P-04 (Novogen),
Leuprolida,
Megestrol,
Caproato de
2-Metoxiestradiol (EntreMed),
hidroxiprogesterona,
Tamoxifen,
Goserelina,
Toremofin,
Leuporelina,
Dexametasona,
Medroxiprogesterona
Arzoxifen (Eli Lilly)
Bicalutamida,
Testosterona,
(continuación)
Agentes
Talaporfin (Light Sciences), Lutetium-Texaphirin
fotodinámicos
Pd-Bacteriopheophorbid (Pharmacyclics),
(Yeda), Theralux
Motexafin-Gadolinium
(Theratechnologies),
(Pharmacyclics),
Hipericin
Inhibidores de tirosinquinasa
Imatinib (Novartis), Kahalid F (PharmaMar), Leflunomida (Sugen/Pharmacia), CEP- 701 (Cephalon), CEP-751 (Cephalon), ZDI839 (AstraZeneca), MLN518 (Millenium), Erlotinib (Oncogene Science), PKC412 (Novartis), Phenoxodiol O, Canertjnib (Pfizer), Trastuzumab (Genentech), Squalamin (Genaera), C225 (ImClone), SU5416 (Pharmacia), rhu-Mab (Genentech), SU6668 (Pharmacia) MDX-H210 (Medarex), ZD4190 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech), ZD6474 (AstraZeneca), MDX-447 (Medarex), Vatalanib (Novartis), ABX-EGF (Abgenix), PKI166 (Novartis), IMC-1C11 (ImClone), GW2016 (GlaxoSmithKline), EKB-509 (Wyeth), EKB-569 (Wyeth)
Diversos agentes
SR-27897 (inhibidor de CCK-A-, Sanofi Synthelabo), BCX-1777 (inhibidor de PNP-BioCryst), Ranpirnase (estimulante de Ribonucleasa, Alfacell), Tocladesina (agonista de AMP cíclico, Ribafarm), Alvocidib (inhibidor de CDK, Aventis), Galarubicin (inhibidor de síntesis de ARN, Dong-A), CV-247 (inhibidor de COX, Ivy Medical), Tirapazamina (agente de recucción, SRI International), P54 (inhibidor de COX-2, Phytopharm), CapCell™ (estimulante de CYP450, Bavarian Nordic), N-Acetilcisteína, (agente reductor, Zambon), Gemtuzumab (anticuerpo CD33, Wyeth Ayerst), CCI-779 (inhibidor de mTORquinasa, Wyeth), PG2 (promotor de hematopoyesis, Pharmagenesis) Exisulind (inhibidor de PDE-V, Cell Pathways), CP-461 (inhibidor de PDE-V, Cell Pathways), Immunol™ (enjuague bucal de triclosan, Endo), AG-2037 (inhibidro de GART, Pfizer), Triacetiluridina (pro-fármaco de uridina, Wellstat), WX-UK1 (inhibidor de activador de plasminogeno, Wilex), SN-4071 (agente de sarcoma, Signature BioScience) TransMID-107™ (Immunotoxina, KS Biomedix),
GCS-IOO (Antagonista de gal3, GlycoGenesys), R-Flurbiprofen (inhibidor de NF kappaB, Encore) 3CPA (inhibidor de NF-kappaB, Active Biotech), G17DT-Inmunogeno (inhibidor de gastrina, Aphton), Seocalcitol (agonista de receptor de vitamina-D, Leo), Efaproxiral (Oxigenador, Allos Therapeutics), 131-I-TM-601 (Antagonista de ADN, TransMolecular), PI-88 (inhibidor de Heparanasa, Progen) Tesmilifen (Antagonista de histamina, YM BioSciences), Eflornithin (inhibidor de ODC,
PBI-1402 (estimulante de PMN, ProMetic LifeSciences), Bortezomib (inhibidor de Proteasoma, Millennium), PCK-3145 (promotor de apoptosis, Procyon), SRL-172 (estimulantes de células T, SR Pharma), Doranidazol (promotor de apoptosis, Pola), TLK-286 (inhibidor de Glutationa-S- transferasa, Telik), CHS-828 (agente citotóxico, Leo), Ácido trans-retinoico (Differentiator, NIH), PT-100 (agonista de factor de crecimiento, Point Therapeutics) MX6 (promotor de apoptosis MAXIA),
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ILEX Oncology)Ácido minodrónico (inihibidor de osteoclasteno, Yamanouchi), Histamina (agonista de receptor de histamin-H2, Maxim) Tiazofurin (inhibidor de IMPDH, Ribapharm), Indisulam (p53-Stimulans, Eisai), Cilengitid (antagonista de Integrina, Merck KGaA), Aplidin (inhibidor de PPT, PharmaMar), SR-31747 (Antagonista de IL-1, Sanofi- Synthelabo), Rituximab (anticuerpo-CD20, Genentech),
Midostaurin (inhibidor de PKC, Novartis), Apomin (promotor de apoptosis, ILEX Oncology) Briostatina-1 (estimulante de PKC, GPC Biotech), Urocidina (promotor de apoptosis, Bioniche), CDA-II (promotor de apoptosis, Everlife), Ro-31-7453 (promotor de apoptosis, La Roche), SDX-101 (promotor de apoptosis, Salmedix), Brostallicin (promotor de apoptosis, Pharmacia), Ceflatonin (promotor de apoptosis, ChemGenex
Un tratamiento conjunto de este tipo puede conseguirse con ayuda de dosificación simultánea, consecutiva o separada de los componentes individuales del tratamiento. Tales productos de combinación emplean los compuestos de la invención.
ENSAYOS
Los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, descritos en los ejemplos, se verificaron en los ensayos que se describen abajo y se encontró que presentan una actividad inhibidora de la quinasa. Otros ensayos son conocidos de la bibliografía y podrían realizarse fácilmente por el experto en la materia (véase, por ejemplo, Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538-549).
Medición de la actividad de la Met quinasa
La Met quinasa, según los datos del fabricante (Met, active, Upstate, No. de catálogo 14-526), para propósitos de la producción de proteína en células de insectos (Sf21; S. frugiperda) y de la posterior purificación por cromatografía de afinidad, se expresa como proteína humana recombinantes "N-terminal 6His-tagged" (etiquetada como 6 His Nterminal) en un vector de expresión de baculovirus.
Para la medición de la actividad de la quinasa puede acudirse a diferentes sistemas de medición disponibles. En el método de Scintillation-Proximity (aproximación de centelleo) (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 1119), en el de Flash-Plate (placa-fogonazo) o en el ensayo de enlace de filtro se mide la fosforilación radiactiva de una proteína o péptido como sustrato con ATP marcado radioactivamente (32P-ATP, 33P-ATP). Al presentarse un compuesto inhibidor no es detectable una señal radioactiva o es detectable pero reducida. Además, son útiles las tecnologías de Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer (Transferencia de energía de resonancia fluorescente resuelta en el tiempo) (HTR-FRET) y polarización fluorescente (FP) como métodos de ensayo (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
Otros métodos de ensayo ELISA no radioactivos usan fosfo-anticuerpos (fosfo-AC) específicos. El fosfo-anticuerpo enlaza solo el sustrato fosforilado. Este enlace es detectable mediante quimioluminiscencia con un segundo anticuerpo conjugado con peroxidasa (Ross et al., 2002, Biochem. J.).
Método de flashplate (Met quinasa):
Como placas de ensayo sirven placas de microtitulación Flashplate® de 96 cavidades de la empresa Perkin Elmer (No. de catálogo SMP200). En la placa de ensayo se pipetean los componentes de la reacción de la quinasa descrita abajo. La Met quinasa y el sustrato poli Ala-Glu-Lys-Tir, (pAGLT, 6:2:5:1) se incuban con 33P-ATP marcado radiactivamente en presencia y ausencia de sustancias de ensayo en un volumen total de 100 ml a temperatura ambiente por 3 horas. La reacción se detiene con 150 ml de una solución de EDTA de 60mM. Después de incubación por otros 30 minutos a temperatura ambiente, los sobrenadantes se succionan y se lavan las cavidades tres veces cada una con 200 ml de solución de NaCl al 0,9%. La medición de la radiactividad enlazada se efectúa por medio de un aparato de medición de centelleo (Topcount NXT, Fa. Perkin-Elmer). Como valor total se usa la
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reacción de la quinasa libre de inhibidor. Esta debe encontrarse aproximadamente en el rango de 6000-9000 cpm. Como valor cero farmacológico se usa estaurosporina en una concentración final de 0,1 mM. Una determinación del valor de inhibición (IC50) se efectúa usando el programa RS1_MTS ().
Condiciones de reacción de la quinasa por cavidad: 30 ml de búfer de ensayo 10 ml de sustancia a ensayarse en búfer de ensayo con DMSO de 10 %
10 ml ATP (concentración final 1 μM frío, 0,35 μCi de 33P-ATP)
50 ml de Mezcla de Met quinasa/sustrato en búfer de ensayo; (10 ng de enzima/cavidad, 50 ng de pAGLT/cavidad) Soluciones usadas:
-
Búfer de ensayo: 50 mM de HEPES 3 mM de cloruro de magnesio 3 mM de ortovanadato de sodio 3 mM de cloruro de manganeso (II) 1 mM de ditiotreitol (DTT) pH= 7,5 (a ajustarse con hidróxido de sodio)
-
Solución de detención: 60 mM de Titriplex III (EDTA)
-
33P-ATP: Perkin-Elmer;
-
Met quinasa: Upstate, No. de catálogo 14-526, valor de referencia 1 mg/10 ml; actividad especial 954 U/mg;
-
Poli-Ala-Glu-Lys-Tir, 6:2:5:1: Sigma No. de catálogo P1152
Ensayos in vivo (FIG. 1/1)
Procedimiento experimental: hembras de ratones Balb/C (criador: Charles River Wiga) tenían 5 semanas de edad al llegar. Se climatizaron por 7 días en nuestras condiciones de manutención. Después, cada ratón se inyectó subcutáneamente en el área pélvica con 4 millones de TPR-Met / células de NIH3T3 en 100 ml PBS (sin Ca++ y Mg++). Después de 5 días se distribuyeron aleatoriamente los animales en 3 grupos de modo que cada grupo de 9 ratones tuviera un volumen de tumor promedio de 110 μl (intervalo: 55 - 165). Al grupo de control se administraron 100 ml de vehículo (metilcelulosa al 0,25 % / búfer de acetato de 100 mM, pH 5.5), a los grupos de tratamiento se administraron mediante sonda gástrica 200 mg/kg de "A56" o "A91" disueltos en el vehículo (volumen igual de 100 ml / animal). Después de 9 días los controles tenían un volumen promedio de 1530 μl y se finalizó el ensayo.
Medición del volumen de tumor: la longitud (L) y la amplitud (A) se midieron con un pie de rey y el volumen del tumor se calculó según la fórmula LxAxA/2.
Condiciones de manutención: cada 4 o 5 animales por jaula, alimentación con alimento comercial para ratones (empresa Sniff).
Los compuestos "A56" y "A91" tienen un efecto antitumoral convincente.
Antes y después todas las temperaturas se indican en °C. En los siguientes ejemplos "procesamiento usual " significa: si se requiere, se adiciona agua, si se requiere, se ajusta según la composición del producto final a pH
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entre 2 y 10, se extrae con acetato de etilo o diclorometano, se separa, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se evapora y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice y /o mediante cristalización. Los valores Rf en gel de sílice; eluyente: acetato de etilo/metanol 9:1.
Espectrometría de masas (MS): EI (ionización por impacto de electrones) M+
5 FAB (bombardeo con átomos rápidos, del inglés Fast Atom Bombardment) (M+H)+ ESI (ionización por electrospray, del inglés Electrospray Ionization) (M+H)+
APCI-MS (ionización química a presión atmosférica – espectrometría de masas, del inglés atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry) (M+H)+. 10 Tiempo de retención Rt [min]: la determinación se efectúa con HPLC Columna: Chromolith SpeedROD, 50 x 4.6 mm2 (Best.No. 1.51450.0001) de Merck
Gradiente: 5.0 min, t = 0 min, A:B = 95:5, t = 4.4 min: A:B = 25:75, t = 4.5 min a t = 5.0 min: A:B = 0:100 Flujo: 3.00 ml/min
15 Eluyente A: agua + 0,1 % TFA (ácido trifluoroacético), Eluyente B: Acetonitrilo + 0,08% TFA Longitud de onda: 220 nm
Ejemplo 1
La preparación de N-{3-[3-(4-Hidroxifenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-acetamid("A1") se efectúa de manera 20 análoga al siguiente esquema
1.1 Una suspensión de 188 mg (1.00 mmol) de 6-(4-hidroxifenil)-2H-piridazin-3-ona en 2 ml de acetonitrilo se mezcla con 240 mg (1.10 mmol) de dicarbonato de di-ter.-butilo y 358 mg (1.10 mmol) de carbonato de cesio y se revuelve por tres horas a temperatura ambiente. Luego se adicionan 184 mg (1.00 mmol) de N-(3- clorometil-fenil)-acetamida
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y la suspensión se revuelve por 3 días a 70°C. La m ezcla de reacción se filtra y el residuo se lava con acetonitrilo. El filtrado se cromatografía mediante HPLC preparativa: N-{3-[3-(4-ter.-butoxicarboniloxifenil)-6-oxo-6H-piridazin-1ilmetil]-fenil}-acetamida como sólido amarillento, ESI 436.
1.295mg (0.22mmol) de N-{3-[3-(4-ter-butoxicarboniloxifenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-acetamida se
5 disuelven en 3 ml de una solución de ácido clorhídrico de 4 N en dioxano y se deja por 18 horas a temperatura ambiente. El precipitado resultante se filtra con succión y se lava con éter metílico de ter.-butilo y se seca: N-{3-[3-(4hidroxifeni)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-acetamida ("A1") como sólido cristalino amarillento; ESI 336;
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2.01 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6.87 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.02 (m, 2H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H),
7.525 (bs, 1H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 10 Hz, 1H), 10.0 (s, 1H).
10 De manera análoga se obtienen los compuestos
N-{3-[3-(3-Hidroxi-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-acetamida ("A2"), ESI 336;
15 "A39"; ESI 400;
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 4.11 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.97 (m, 2H), 7.02 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8 Hz, 1H),
7.49 (bs, 1H), 7.54 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 9.61 (s, 1H), 10.5 (bs, 1H).
Ejemplo 2
20 La preparación de {3-[3-(4- clorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de etilo ("A3") se efectúa de manera análoga al siguiente esquema
Una solución de 103 mg (0.50 mmol) de 6-(4- clorofenil)-2H-piridazin-3-ona y 107 mg (0.50 mmol) de (3clorometilfenil)-carbamato de etilo [preparado a partir de alcohol 3-aminobencílico mediante reacción con 25 cloroformiato de etilo / piridina en diclorometano y reacción posterior del (3-hidroximetilfenil)-carbamato de etilo obtenido con cloruro de tionilo en diclorometano] en 1 ml de dimetilformamida se mezcla con 179mg (0.55 mmol) de
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carbonato de cesio se revuelve por 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcla con agua, el precipitado resultante se filtra con succión, se lava con agua y se seca. El producto crudo se recristaliza de acetonitrilo: {3-[3-(4- clorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de etilo ("A3") como cristales incoloros; ESI 384;
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 4.10 (q, J = 7.3Hz, 2H), 5.28 (s, 2H) 6,97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 10 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.47 (bs, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.93 (J = 8.5 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 10 Hz, 1H), 9.58 (s, 1H).
De manera análoga se obtienen los siguientes compuestos E06806700 02-12-2011
No.
Estructura ESI
"A4"
380
"A5"
368
"A6"
428/430
"A7"
338
"A8"
342
(continuación) E06806700 02-12-2011
No.
Estructura ESI
"A9"
350
"A10"
384
"A11"
311
"A12"
325
"A13"
311
"A14"
339
(continuación) E06806700 02-12-2011
No.
Estructura ESI
"A19"
356
"A23"
"A24"
"A25"
"A25a"
Obtenible de "25"por tratamiento con BBr3
(continuación)
No.
Estructura ESI
"A38"
368
"A42"
Ejemplo 3
La preparación de {3-[3-(4- clorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-dimetilaminopropilo ("A15") se efectúa de manera análoga al siguiente esquema
3.1 Una solución de 900 mg (4.36 mmol) de 6-(4- clorofenil)-2H-piridazin-3-ona y 747 mg (4.36 mmol) de cloruro de 3-nitrobencilo en 9 ml de DMF se mezcla con 1.56 g (4.79 mmol) de carbonato de cesio y la suspensión resultante
10 se revuelve por 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcla con agua y se extrae tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas unidas se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan: 6-(4- clorofenil)
2-(3-nitrobencil)-2H-piridazin-3-ona como sólido de color marrón; ESI 342.
E06806700 02-12-2011
3.2 Una solución de 1.44 g (4.21 mmol) de 6-(4- clorofenil)-2-(3-nitrobenzil)-2H-piridazin-3-ona en 25 ml de metanol se mezcla con 3.00 g (15.7 mmol) de cloruro de estaño (II). La solución se calienta hasta hervir por tres horas y se deja por 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se alcaliniza con 18 ml de hidróxido de sodio de 2 N y se filtra usando succión a través de kieselgur. El residuo se hierve con una mezcla de diclorometano / metanol /
5 agua y se filtra. Las fases orgánicas de los filtrados unidos se concentran al vacío y el precipitado resultante se filtra con succión y se seca al vacío: 2-(3-aminobencil)-6-(4-cloro-fenil)-2H-piridazin-3-ona como sólido marrón claro; ESI
312.
3.3 23.0 ml (198 mmol) de 3-(dimetilamino)-1-propanol se disuelve en una solución de 4 N de ácido clorhídrico en dioxano y se evapora al vacío. El residuo se mezcla con 200 ml de acetonitrilo y a la suspensión resultante,
10 enfriando externamente con hielo y revolviendo, se adicionan a gotas 25.0 ml (198 mmol) de cloroformiato de triclorometilo. La mezcla de reacción se revuelve por 18 horas a temperatura ambiente y se evapora al vacío. El residuo se recoge en éter dietílico, se filtra con succión y el residuo se seca al vacío: cloroformiato de (3dimetilamino)-propilo; hidrocloruro como sólido incoloro.
3.4 A una solución de 312 mg (1.00 mmol) de 2-(3-aminobencil)-6-(4-cloro-fenil)-2H-piridazin-3-ona en 10 ml de
15 diclorometano se adicionan 0.24 ml (3.0 mmol) de piridina y 303 mg (1.50 mmol) de clorohidrato de cloroformiato de (3-dimetilamino)-propilo y se revuelve por una hora a temperatura ambiente. La solución de reacción se lava 2 veces con solución saturada de hidrocarbonato de sodio y 2 veces con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se evapora y se cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente. Las fracciones que contienen el producto se evaporan y el residuo se disuelve en 20 ml de una solución de ácido
20 clorhídrico de 0.1 N en 2-propanol y se evapora al vacío: clorhidrato de {3-[3-(4- clorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-1ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-dimetilamino-propilo ("A15") como sólido amarillento; ESI 441;
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2.02 (m, 2H), 2.75 (d, J = 4.5 Hz, 6H), 3.12 (m, 2H), 4.13 (t, J = 6 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 7.00 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 9.73 (bs, 1H), 10.22 (bs, 1H).
25 De manera análoga se obtienen los siguientes compuestos E06806700 02-12-2011
No.
Estructura ESI
"A16"
Clorhidrato 425
1H-NMR (d6-DMSC): ö = 2.02 (m, 2H), 2.76 (d, J = 4.8 Hz, 6H), 3.10 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.34 (m, 5H), 7.95 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 6.6 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 10 Hz, 1H), 9.70 (s, 1H), 10.15 (bs, 1H)
"A17"
Clorhidrato 441
(continuación) E06806700 02-12-2011
No.
Estructura ESI
"A26"
"A27"
"A28"
425
"A29"
"A30"
(continuación)
No.
Estructura ESI
"A34"
467
"A36"
485
"A37"
443
"A40"
483
1H-NMR (d6-DMSO): ö = 2.07 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 3.17 (m, 2H) 3.42 (d, J = 13 Hz, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.95 (d, J = 13 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 6 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 7.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (bs; 1H), 7.53 (m, 2H), 7.88 (m, 1H), 7.96 (bs, 1H), 8.14 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H), 10.62 (bs, 1H).
"A41"
E06806700 02-12-2011
Ejemplo 4
La preparación de 1-Etil-3-{3-[3-(4-fluorfenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-urea ("A18") se efectúa de manera análoga al siguiente esquema
5 4.1 De manera análoga al ejemplo 3 se obtiene 6-(4-fluorofenil)-2-(3-nitrobencil)-2H-piridazin-3-ona como sólido ligeramente marrón; ESI 326.
4.2 Una solución de 2.48 g (7.62 mmol) de 6-(4-fluorofenil)-2-(3-nitrobencil)-2H-piridazin-3-ona en 25 ml de THF se mezcla con 1.2 g de níquel Raney y se hidrogena a temperatura ambiente y presión normal. El catalizador se filtra y el filtrado se evapora. El residuo sólido se revuelve con éter de petróleo, se filtra con succión, se lava con éter de
10 petróleo y se seca al vacío: 2-(3-aminobencil)-6-(4-fluorofenil)-2H-piridazin-3-ona como sólido incoloro; ESI 296.
4.3 A una solución de 148 mg (0.50 mmol) de 2-(3-aminobencil)-6-(4-fluorfenil)-2H-piridazin-3-ona en 1 ml de diclorometano se adicionan 42.6 mg (0.60 mmol) de isocianato de etilo y la mezcla de reacción se revuelve por 42 horas a temperatura ambiente. El precipitado resultante se filtra con succión, se lava con éter metílico de ter-butilo y se seca al vacío: 1-etil-3-{3-[3-(4-fluorfenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-urea ("A18") como agujitas incoloras
15 enredadas; ESI 367; 1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 3.08 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.02 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.95 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 6.6 Hz, 2H), 8.44 (s, 1H).
De manera análoga se obtienen los siguientes compuestos E06806700 02-12-2011
No.
Estructura ESI
"A20"
383
"A31"
(continuación)
No.
Estructura ESI
"A32"
383
"A33"
"A35"
385
Ejemplo 5
Una preparación alternativa de "A40" se efectúa de manera análoga al siguiente esquema
E06806700 02-12-2011
Hasta la última etapa de reacción las reacciones se efectúan de manera análoga al ejemplo 3.
Etapa final:
Una suspensión de 156 mg (0.50 mmol) de 2-(3-aminobencil)-6-(3- clorofenil)-2H-piridazin-3-ona en 2 ml de diclorometano se mezcla con 95.4 mg (0.20 mmol) de bis(triclorometil)-carbonato. Luego, enfriando con hielo se 5 adicionan a gotas 102 mg (1.00 mmol) de trietilamina y la mezcla de reacción se revuelve por 10 minutos a temperatura ambiente. Luego se adicionan 87.1 mg (0.6 mmol) de 3-morfolin-4-il-propan-1-ol y se revuelve por 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcla con agua. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae varias veces con diclorometano. Las fases orgánicas unidas se secan sobre sulfato de sodio, se evaporan y se secan al vacío. El residuo se disuelve en 5 ml de una solución de ácido clorhídrico de 0.1 N en 2
10 propanol y la solución se adiciona a gotas a 50 ml de éter metílico de ter.-butilo. El precipitado resultante se filtra, se lava con éter metílico de ter.-butilo y se seca: clorhidrato de {3-[3-(3- clorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}carbamato de 3-morfolin-4-il-propilo ("A40") como un sólido amarillo ocre.
Ejemplo 6
La preparación de 1-etil-3-(3-{3-[3-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil}fenil)-urea ("A43"), ESI 478,
15 y de 1-etil-3-{3-[3-(3-hidroxi-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-urea ("A43a"), ESI 365, se efectúa de manera análoga al siguiente esquema
De manera análoga se efectúa la preparación de "A44"
20 Ejemplo 7
E06806700 02-12-2011
La preparación de 2-(1H-bencimidazol-5-ilmetil)-6-(3-fluor-fenil)-2H-piridazin-3-ona ("A45"), ESI 321, bromhidrato de 2-(2-amino-1H-benzimidazol-5-ilmetil)-6-(3-fluor-fenil)-2H-piridazin-3-ona ("A45a"), ESI 336, y 2-(1H-benzotriazol-5ilmetil)-6-(3-fluor-fenil)-2H-piridazin-3-ona ("A46") se efectúa de manera análoga al siguiente esquema
De manera análoga también se efectúa la preparación de "A21"
y de "A22"
Ejemplo 8
10 De manera análoga Ejemplo 2 se obtiene los siguientes compuestos
E06806700 02-12-2011
No.
Nombre / estructura ESI
"A47"
2-Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil-6-(3-fluor-fenil)-2H-piridazin-3-ona 339
"A48"
6-(3,5-Difluoro-fenil)-2-piridin-3-ilmetil-2H-piridazin-3-ona 300
"A49"
6-(3,5-Difluoro-fenil)-2-(3-ciano-benzil)-2H-piridazin-3-ona 324
"A50"
6-(3,5-Difluoro-fenil)-2-(3-metoxicarbonil-benzil)-2H-piridazin-3-ona 357
"A51"
6-(3,5-Difluoro-fenil)-2-chinolin-6-ilmetil-2H-piridazin-3-on 350
"A52"
6-(3,4-Difluoro-fenil)-2-quinolin-6-ilmetil-2H-piridazin-3-ona 350
"A53"
6-(4-Fluoro-fenil)-2-quinolin-6-ilmetil-2H-piridazin-3-ona 332
"A54"
6-(3,5-Difluoro-fenil)-2-piridin-4-ilmetil-2H-piridazin-3-ona 300
"A55"
6-(3,5-Difluor-fenil)-2-(3-acetamido-benzil)-2H-piridazin-3-ona 356
Ejemplo 9
De manera análoga al ejemplo 3 se obtienen los siguientes compuestos
E06806700 02-12-2011
No.
Nombre / Estructura ESI
"A56"
{-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-dimetilaminopropilo, clorohidrato 443
1H-NMR (d6-DMSO): 5 [ppm] 2.04 (m, 2H), 2.75 (s, 6H), 3.12 (m, 2H), 4.14 (t, J = 6 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 7.01 (m, 1H), 7.13 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.66 (m, 2H) 8.15 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 9.73 (s, 1H), 10.42 (bs, 1H)
"A57"
[3-(6-Oxo-3-tiazol-2-il-6H-piridazin-1-ilmetil)-fenil]-carbamato de 3dimetilamino-propilo, clorohidrato 414
"A58"
(3-{1-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-il]-etil}-fenil)-carbamato de 3-dimetilamino-propilo, clorohidrato 457
"A59"
{3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-dimetilamino-propilo, clorohidrato 443
"A60"
{3-[3-(3,4,5-Trifluoro-fenil)-6-oxo-6H piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de-3-dimetilamino-propilo, clorohidrato 461
"A61"
{3-[3-(3-Cianp-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3dimetilamino-propilo, clorohidrato 432
"A62"
{3-[3-(2,3-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-dimetilamino-propilo, clorohidrato 443
E06806700 02-12-2011
(continuación)
No.
Nombre / Estructura ESI
"A63"
{3-[3-(2,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-dimetilaminopropilo, Clorohidrato 443
"A64"
{3-[3-(3,5-Dicloro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-dimetilaminopropilo, clorohidrato 475
"A65"
[3-(6-Oxo-3-piridin-3-il-6H-piridazin-1ilmetil)-fenil]-carbamato de 3-dimetilaminopropilo, formiato 408
"A66"
{3-[3-(4-Ciano-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil} carbamato de 3-dimetilamino-propilo, clorohidrato 432
Ejemplo 10
De manera análoga Ejemplo 5 se obtienen los siguientes compuestos
No.
Nombre /Estructura ESI
"A67"
{3-[3-(3,5-Difluor-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de-3morfolin-4-il-propilo, clorohidrato 485
1H-NMR (d6-DMSO): 5 [ppm] 2.08 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 4.14 (t, J = 6.3 Hz, 2H) 5.29 (s, 2H), 7.02 (m, 1H), 7.13 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.49 (m, 1H),7.67 (m, 2H) 8.16 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 9.72 (s, 1H), 10.7 (bs, 1H)
"A68"
{3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de-3morfolin-4-il-propilo, clorohidrato 485
"A69"
{3-[3-(4-Fluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-morfolin4-il-propilo, clorohidrato 467
E06806700 02-12-2011
(continuación) E06806700 02-12-2011
No.
Nombre /Estructura ESI
"A70"
[3-(6-Oxo-3-tiazol-2-il-6H-piridazin-1-ilmetil)-fenil]-carbamato de 3-morfolin-4-ilpropilo, clorohidrato 456
"A71"
[3-(6-Oxo-3-tiofen-2-il-6H-piridazin-1-ilmetil)-fenil]-carbamato de 3-morfolin-4-ilpropilo, clorohidrato 455
"A72"
(3-{1-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-il]-etil}-fenil)-carbamato de 3morfolin-4-il-propilo, clorohidrato 499
"A73"
{3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3pirrolidin-1-il-propilo, clorohidrato 469
"A73a"
{3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2pirrolidin-1-il-etilo, clorohidrato 455
"A74"
{3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3pirrolidin-1-il-propilo, clorohidrato 469
(continuación) E06806700 02-12-2011
No.
Nombre /Estructura ESI
"A75"
{3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3metoxi-propilo 430
"A76"
{3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3metoxi-propilo 430
"A77"
{3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de-2morfolin-4-il-etilo, Clorohidrato 471
"A78"
{3-[6-Oxo-3-(3,4,5-trifluoro-fenil)-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3morfolin-4-il-propilo, Clorohidrato 503
"A79"
{3-[6-Oxo-3-(3,4,5-trifluor-fenil)-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3pirrolidin-1-il-propilo, Clorohidrato 487
"A80"
{3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de-2dimetilamino-etilo, Clorohidrato 429
(continuación) E06806700 02-12-2011
No.
Nombre /Estructura ESI
"A81"
{3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de-2morfolin-4-il-etilo, formiato 471
"A82"
{3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de-2dimetilamino-etilo, Clorohidrato 429
"A83"
{3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]fenil}-carbamato de-2-pirrolidin-1-il-etilo, Clorohidrato 455
"A84"
{3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de-2metoxi-etilo 416
(continuación) E06806700 02-12-2011
No.
Nombre /Estructura ESI
"A85"
{3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de-2metoxi-etilo 416
"A86"
{3-[3-(2,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3morfolin-4-il-propilo, Clorohidrato 485
"A87"
{3-[3-(2,3-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3morfolin-4-il-propilo, Clorohidrato 485
"A88"
{3-[3-(3-Cian-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-morfolin-4il-propilo, Clorohidrato 474
"A89"
{3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de-2morfolin-4-il-etilo, Clorohidrato 471
"A90"
{3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-(4metil-piperazin-1-il)-propilo, Diclorohidrato 498
(continuación) E06806700 02-12-2011
No.
Nombre /Estructura ESI
"A91"
{3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-(4metil-piperazin-1-il)-propilo, Diclorohidrato, Clorohidrato 498
1H-NMR (d6-DMSO): 5 [ppm] 2.11 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 3.14-3.81 (m, 10H), 4.15 (t, J = 6 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 7.02 (m, 1H), 7.13 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.66 (m, 2H) 8.15 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 9.75 (s, 1H), 12.0 (bs, 2H)
"A92"
{3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de-2-(4metil-piperazin-1-il)-etilo, Diclorohidrato 484
"A93"
{3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de-2-(4metil-piperazin-1-il)-etilo, Diclorohidrato 484
"A94"
{3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de-2-(2metoxi-etoxi)-etilo 460
"A95"
{3-[6-Oxo-3-(3,4,5-trifluoro-fenil)-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de-2morfolin-4-il-etilo, Clorohidrato 489
(continuación) E06806700 02-12-2011
No.
Nombre /Estructura ESI
"A96"
{3-[3-(3,5-Dicloro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3morfolin-4-il-propilo, Clorohidrato 517
"A97"
{3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-(2metoxi-etoxi)-etilo 460
"A98"
{3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 1-metilpiperidin-4-ilo, Clorohidrato 455
"A99"
{3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 1-metilpiperidin-4-ilo, Clorohidrato 455
"A100"
{3-[3-(4-Ciano-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-morfolin4-il-etilo, Clorohidrato 460
(continuación) E06806700 02-12-2011
No.
Nombre /Estructura ESI
"A101"
{3-[6-Oxo-3-(3,4,5-trifluor-fenil)-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-(4metil-piperazin-1-il)-propilo, diclorohidrato, clorohidrato 516
"A102"
{3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 4dimetilamino-butilo 457
"A103"
{3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 4-(4metil-piperazin-1-il)-butilo, diclorohidrato 512
"A104"
{3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 1-metilpiperidin-4-ilmetilo, clorohidrato 469
(continuación) E06806700 02-12-2011
No.
Nombre /Estructura ESI
"A105"
{3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-(1metil-pirrolidin-2-il)-etilo, clorohidrato 469
"A106"
{3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 1-metilpiperidin-3-ilmetilo, clorohidrato 469
"A107"
{3-[3-(3-Cian-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilo, diclorohidrato 487
1H-NMR (d6-DMSO): 5 [ppm] 2.08 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.08-3.89 (m, 10H), 4.15 (t, J = 6 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 7.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.72 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H) 9.72 (s, 1H), 11.7 (bs, 2H)
"A108"
{3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-(2metoxi-etoxi)-propilo 474
(continuación) E06806700 02-12-2011
No.
Nombre /Estructura ESI
"A109"
{3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3dietilamino-propilo, clorohidrato 471
"A110"
{3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 4dimetilamino-butilo, clorohidrato 457
"A111"
{3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-(2metoxi-etoxi)-propilo 474
"A112"
{3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 4dimetilamino-butilo, clorohidrato 457
"A113"
{3-[6-Oxo-3-(3,4,5-trifluoro-fenil)-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-(4metil-piperazin-1-il)-etilo, diclorohidrato 502
Ejemplo 11
Mediante alquilación e hidrogenación se obtienen de manera análoga al ejemplo 4 los siguientes compuestos
No.
Nombre / Estructura ESI
"A114"
2-(3-Amino-bencil)-6-(3,5-difluoro-fenil)-2H-piridazin-3-ona 314
"A115"
2-(3-Amino-bencil)-6-(3,4-difluoro-fenil)-2H-piridazin-3-ona 314
"A116"
2-(3-Amino-bencil)-6-(3,4,5-trifluoro-fenil)-2H-piridazin-3-ona 332
"A117"
2-(3-Amino-bencil)-6-(4-fluoro-fenil)-2H-piridazin-3-ona 296
Ejemplo 12
Mediante alquilación y posterior reducción con SnCl2 se obtiene de manera análoga al ejemplo 3 el compuesto
No.
Nombre / Estructura ESI
"A118"
3-[1-(3-Amino-bencil)-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il]benzonitrilo 303
Ejemplo 13
La preparación de {3-[3-(3,5-difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-hidroxi-etilo ("A119"), ESI 402, se efectúa de manera análoga al siguiente esquema
E06806700 02-12-2011
De manera análoga se obtiene {3-[3-(3,4-difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-hidroxietilo ("A120"), ESI 402.
Ejemplo 14
La preparación de ácido 3-[3-(3,5-difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-benzoico ("A121"), ESI 343, se efectúa de manera análoga al siguiente esquema
De manera análoga se obtienen los compuestos
E06806700 02-12-2011
No.
Nombre /Estructura ESI
"A122"
6-(3,5-Difluoro-fenil)-2-[3-(5-metil-oxazol-2-il)-bencil]-2H-piridazin-3-ona
"A123"
6-(3,5-Difluoro-fenil)-2-[3-(5-oxo-4,5-dihidro-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-bencil]-2H-piridazin-3-on
Ejemplo 15
La preparación de los compuestos 2-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil-6-(3-fluor-fenil)-2H-piridazin-3-ona ("A124"), 2-(2amino-1H-benzimidazol-5-ilmetil)-6-(3-fluor-fenil)-2H-piridazin-3-ona ("A125"), 2-(1H-bencimidazol-5-ilmetil)-6-(3fluor-fenil)-2H-piridazin-3-ona ("A126") y 5-[3-(3-fluor-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-1,3-dihidrobenzimidazol-2ona ("A127") se efectúa de manera análoga al siguiente esquema
15.1 Una solución de 872mg (4.58mmol) de 6-(3-fluorofenil)-2H-piridazin-3-ona y 1.05g (4.58mmol) de 5(bromometil)-2,1,3-benzotiadiazol en 9 ml de DMF se mezcla con 1.64 g (5.04 mmol) de carbonato de cesio y la
10 suspensión resultante se revuelve por 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcla con agua, el precipitado resultante se filtra, se lava con agua y se seca: 2-benzo[1.2,5]tiadiazol-5-ilmetil-6-(3-fluorfenil)-2Hpiridazin-3-ona ("A124") como cristales incoloros; ESI 339.
E06806700 02-12-2011
15.2 Una solución de 1.30 g (3.84 mmol) de 2-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil-6-(3-fluorfenil)-2H-piridazin-3-ona en 100 ml de metanol se mezcla con 2.0 g de níquel Raney y se agita bajo una atmósfera de hidrógeno de 2 bar por 17 horas a 45°C. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se evapora: 2-(3,4-diaminobencil)-6-(3-fluorfenil)-2Hpiridazin-3-ona como sólido marrón; ESI 311.
15.3 Una solución de 155 mg (0.50 mmol) de 2-(3,4-diaminobencil)-6-(3-fluor-fenil)-2H-piridazin-3-ona en 1 ml de ácido fórmico se calienta por 1 h a 80°C. La soluci ón de reacción se diluye con diclorometano y se lava tres veces con NaOH de 2 N. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora: 2-(1H-bencimidazol-5-ilmetil)-6-(3fluorfenil)-2H-piridazin-3-ona ("A126") como espuma incolora; ESI 321.
15.4 Una solución de 155 mg (0.50 mmol) de 2-(3,4-diaminobencil)-6-(3-fluoro-fenil)-2H-piridazin-3-ona en 1 ml de metanol se mezcla con 63.6 mg (0.60 mmol) de bromocianuro y se revuelve por 17 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evapora. El residuo sólido se digiere con éter metílico de ter.-butilo, se filtra y el residuo se seca al vacío: bromhidrato de 2-(2-amino-1H-benzimidazol-5-ilmetil)-6-(3-fluorofenil)-2H-piridazin-3-ona ("A125") como sólido amarillo ocre; ESI 336.
15.5 Una solución de 155 mg (0.50 mmol) de 2-(3,4-diaminobencil)-6-(3-fluoro-fenil)-2H-piridazin-3-ona en 1ml de THF se mezcla con 89.2 mg (0.505 mmol) de 1,1'-carbonildiimidazol y se revuelve por 48 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcla con agua. El precipitado resultante se filtra con succión, se lava con agua y se seca al vacío: 5-[3-(3-fluorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-1,3-dihidrobencimidazol-2-ona ("A127") como sólido marrón claro; ESI 337;
1H-NMR (d6-DMSO): δ [ppm] 5.25 (s, 2H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.01 (m, 2H), 7.08 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.30 (dt, J1 = 9 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 8.08 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 10.52 (s, 1H), 10.57 (s, 1H) ppm.
[0174] De manera análoga a la preparación de los compuestos "A125" y "A126" se obtienen los siguientes compuestos bromhidrato de 2-(2-amino-1H-benzimidazol-5-ilmetil)-6-(3,5-difluorofenil)-2H-piridazin-3-ona ("A125a"), ESI 354 y 2-(1H-bencimidazol-5-ilmetil)-6-(3,5-difluorofenil)-2H-piridazin-3-ona ("A126a"), ESI 339.
Ejemplo 16
La preparación de 6-(3,5-difluoro-fenil)-2-(3-hidroxi-bencil)-2H-piridazin-3-ona ("A128") se efectúa de manera análoga al siguiente esquema:
16.1 Una solución de 1.04 g (5.00 mmol) de 6-(3,5-difluorofenil)-2H-piridazin-3-ona y 923 mg (5.00 mmol) de cloruro de 3-acetoxibencilo en 10 ml de DMF se mezcla con 1.63 g (5.00 mmol) de carbonato de cesio y la suspensión resultante se revuelve por 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcla con agua, el precipitado resultante se filtra, se lava con agua y se seca: acetato de 3-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-1ilmetil]-fenilo como cristales ligeramente amarillos; ESI 357.
E06806700 02-12-2011
16.2 Una solución de 1.68 g (4.73 mmol) de acetato de 3-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenilo en 10 ml de metanol se mezcla con 688 mg (4.98 mmol) de carbonato de potasio y se revuelve por 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se distribuye entre diclorometano y solución acuosa saturada de hidrosulfato de potasio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo cristalino se digiere con éter metílico de ter.-butilo y se seca al vacío: 6-(3,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxibencil)-2H-piridazin-3-ona como cristales incoloros; ESI 315.
Ejemplo 17
La preparación de 1-{3-[3-(3,5-difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-3-(3-morfolin-4-ilpropil)-urea ("A129") se efectúa de manera análoga al siguiente esquema
Una suspensión de 156 mg (0.50 mmol) de 2-(3-aminobencil)-6-(3,5-difluorofenil)-2H-piridazin-3-ona en 3 ml de diclorometano se seca con 111 mg (0.55 mmol) de cloroformiato de 4-nitrofenilo y 44 ml (0.55 mmol) de piridina y se revuelve por 1 hora a temperatura ambiente. Luego se adicionan 80.1 ml (0.55 mmol) de 3-morfolinopropilamina y la mezcla de reacción se revuelve por 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se distribuye entre 15 diclorometano y NaOH de 2 N. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo sólido se hierve en éter metílico de ter.-butilo y después de enfriar a temperatura ambiente se filtra con succión. El residuo se seca, se disuelve en 5 ml de una solución de ácido clorhídrico de 0.1 N en 2-propanol y la solución se adiciona a gotas en 50 ml de éter metílico de ter.-butilo. El precipitado resultante se filtra, se lava con éter metílico de ter-butilo y se seca: clorhidrato de 1-{3-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-3-(3
20 morfolin-4-il-propil)-urea ("A129") como sólido incoloro; ESI 484.
De manera análoga se obtienen los siguientes compuestos E06806700 02-12-2011
No.
Nombre / Estructura ESI
"A130"
1-{3-[3-(4-Fluor-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-3-(1-metil-pirrolidin-3ilmetil)-urea, clorohidrato 436
(continuación) E06806700 02-12-2011
No.
Nombre / Estructura ESI
"A131"
1-{3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-3-(3-pirrolidin-1-il-propil)-urea, clorohidrato 468
"A132"
1-{3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-3-(3-pirrolidin-1-il-propil)-urea, Formiato 468
"A133"
(3-Dimetilamino-propil)-carbamato de 3-[3-(3,5-difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]fenilo, clorohidrato 443
(continuación) E06806700 02-12-2011
No.
Nombre / Estructura ESI
"A134"
1-{3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-3-(3-dimetilamino-propil)-urea, clorohidrato 442
"A135"
1-{3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-3-(2-morfolin-4-il-etil)-urea, clorohidrato 470
"A136"
1-{3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)propil]-urea, clorohidrato 497
"A137"
1-{3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-3-(3-dimetilamino-propil)-urea, clorohidrato 442
(continuación)
No.
Nombre / Estructura ESI
"A138"
1-{3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-3-(3-morfolin-4-il-propil)-urea, clorohidrato 484
"A139"
1-{3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-3-(2-morfolin-4-il-etil)-urea, clorohidrato 470
"A140"
1-{3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)propil]-urea, diclorohidrato 497
"A141"
{3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-urea 357
Ejemplo 18
La preparación de {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-metilamino-propilo ("A142") se efectúa de manera análoga al siguiente esquema
E06806700 02-12-2011
Una suspensión de 316 mg (1.00 mmol) de 2-(3-aminobencil)-6-(3-clorofenil)-2H-piridazin-3-ona en 4 ml de
diclorometano se mezcla con 119 mg (0.40 mmol) de carbonato de bis(triclorometilo). Luego se adiciona a gotas
enfriando con hielo 416 ml (3.00 mmol) de trietilamina y la mezcla de reacción se revuelve por 10 minutos a
5 temperatura ambiente. Luego se adicionan 208 mg (1.10 mmol) de 3-hidroxipropil)-metil-carbamato de ter.-butilo y
se revuelve por 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra sobre sulfato de sodio y el filtrado
se cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente. Las fracciones que
contienen el producto se purifican, se evaporan y el residuo se disuelve en 2 ml de una solución de ácido clorhídrico
de 4 N en dioxano y se deja por una noche a temperatura ambiente. La suspensión resultante se diluye con éter 10 metílico de ter.-butilo, se filtra con succión y el residuo se seca al vacío: clororhidrato de {3-[3-(3,5-difluorofenil)-6
oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-metilamino-propilo ("A142") como cristales incoloros; ESI 429.
De manera análoga se obtienen los siguientes compuestos E06806700 02-12-2011
No.
Nombre / Estructura ESI
"A143"
{3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-piperazin-1il-etilo, diclorohidrato 470
"A144"
{3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-piperazin-1il-propilo, diclorohidrato 484
"A145"
{3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-piperazin-1-ilpropilo, diclorohidrato 484
(continuación) E06806700 02-12-2011
No.
Nombre / Estructura ESI
"A146"
{3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-piperazin-1-iletilo, diclorohidrato 470
"A147"
{3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-metilaminopropilo, clorohidrato 429
"A148"
{3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-isopropilaminoetilo, clorohidrato 443
"A149"
{3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-isopropilaminopropilo, clorohidrato 457
(continuación) E06806700 02-12-2011
No.
Nombre / Estructura ESI
"A150"
{3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-isopropilaminopropilo, clorohidrato 457
"A151"
{3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-metilamino-etilo, clorohidrato 415
"A152"
{3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-metilamino-etilo, clorohidrato 415
"A153"
{3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-isopropilaminoetilo, clorohidrato 443
(continuación)
"A154"
{3-[3-(4-Cian-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-metilamino-propilo, clorohidrato 418
"A155"
{3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 4-metilaminobutilo, clorohidrato 443
"A156"
{3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de-piperidin-4-ilmetilo, clorohidrato 455
"A157"
{3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de-piperidin-3-ilmetilo, clorohidrato 455
Ejemplo 19
5 La preparación de 6-[3-(3,5-difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-1-(3-dimetilamino-propil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona ("A158") se efectúa de manera análoga al siguiente esquema:
E06806700 02-12-2011
19.1 Una solución de 2,08 g (10.0 mmol) d 6-(3,5-difluorofenil)-2H-piridazin-3-ona y 2.34 g (10.0 mmol) de 3-fluoro-4nitrobencilbromuro en 20 ml de acetonitrilo se mezcla con 2.00 g (0.61 mmol) de carbonato de cesio y la suspensión
5 resultante se revuelve por 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcla con agua, el precipitado resultante se filtra, se lava con agua y se seca: 6-(3,5-difluorofenil)-2-(3-fluoro-4-nitrobencil)-2H-piridazin3-ona como cristales incoloros; ESI 362.
19.2 Una solución de 361 mg (1.00 mmol) de 6-(3,5-difluorofenil)-2-(3-fluoro-4-nitrobencil)-2H-piridazin-3-ona en 2 ml de DMF se mezcla con 326 mg (1.00 mmol) de carbonato de cesio y 143 mg (1.40 mmol) de N,N
10 dimetiltrimetilendiamina y la suspensión resultante se revuelve por 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcla con agua. Se forma un precipitado rojo de alta viscosidad. Este se separa, se lava varias veces con agua y se seca al vacío. Este material se digiere con éter de petróleo en donde se emplea cristalización. El sólido resultante se filtra con succión, se lava con éter de petróleo y se seca al vacío: 6-(3,5-difluorofenil)-2-[3-(3dimetilamino-propilamino)-4-nitro-bencil]-2H-piridazin-3-ona como cristales de color amarillo-naranja; ESI 444.
15 19.3 Una solución de 360 mg (0.81 mmol) de 6-(3,5-difluorofenil)-2-[3-(3-dimetilamino-propilamino)-4-nitrobencil]-2Hpiridazin-3-ona en 10 ml de THF se mezcla con 400 mg de Níquel-Raney y se hidrogena. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se evapora: 2-[4-amino-3-(3-dimetilamino-propilamino)-bencil]-6-(3,5-difluorofenil)-2H-piridazin-3-ona como aceite amarillo de alta viscosidad; ESI 414.
19.4 Una solución de 330mg (0.80 mmol) de 2-[4-amino-3-(3-dimetilamino-propilamino)-bencil]-6-(3,5-difluorofenil)
20 2H-piridazin-3-ona en 2 ml de THF se mezcla con 142 mg (0.88 mmol) de 1,1'-carbonildiimidazol y se revuelve por una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se distribuye entre diclorometano y agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa: formiato de 6-[3-(3,5-difluorofenil)- 6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-1-(3-dimetilamino-propil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona ("A158") como sólido incoloro; ESI 440.
E06806700 02-12-2011
De manera análoga se obtienen los siguientes compuestos
No.
Nombre / Estructura ESI
"A159"
6-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-1-(2-dimetilamino-etil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona, clorohidrato 426
"A160"
6-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-1-(4-dimetilamino-butil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona, clorohidrato 454
Ejemplo 20
La preparación de 6-(3.5-difluoro-fenil)-2-(1H-indazol-5-ilmetil)-2H-piridazin-3-ona ("A161") se efectúa de manera análoga al siguiente esquema:
20.1 Una solución de 104 mg (0.50 mmol) de 6-(3,5-difluorofenil)-2H-piridazin-3-ona y 147 mg (0.50 mmol) de 5bromometil-1-(tetrahidropiran-2-il)-indazol (preparado según J.-H. Sun et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 5627-5629) en 1 ml de DMF se mezcla con 162 mg (0.50 mmol) de carbonato de cesio y la suspensión resultante se revuelve 18
5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se distribuye entre agua y diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se evapora y el residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano / metanol como eluyente: 6-(3,5-difluorofenil-2-[1-(tetrahidropiran-2-il)-1H-indazol-5-ilmetil]-2Hpiridazin-2-ona como sólido incoloro; ESI 423.
20.2 Una solución de 95 mg de 6-(3,5-difluorofenil-2-[1-(tetrahidropiran-2-il)-1H-indazol-5-ilmetil]-2H-piridazin-2-ona
10 en 2 ml de dioxano se mezcla con 1 ml de ácido clorhídrico acuoso al 25% y se deja por una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra, el precipitado se filtra con succión y con éter metílico de ter.-butilo y se seca al vacío: 6-(3,5-difluorofenil)-2-(1H-indazol-5-ilmetil)-2H-piridazin-3-ona ("A161") como sólido incoloro; ESI
339.
De manera análoga se obtienen los siguientes compuestos
No.
Nombre / Estructura ESI
"A162"
4-[1-(1H-Indazol-5-ilmetil)-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il]-benzonitril 328
(continuación)
No.
Nombre / Estructura ESI
"A169"
5-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-1,3-dihidro-benzimidazol-2-on 355
Ejemplo 21
La preparación de 6-(3,5-difluoro-fenil)-2-quinolin-6-ilmetil-2H-piridazin-3-ona ("A51"), 6-(3,5-difluoro-fenil)-2-(1-oxiquinolin-6-ilmetil)-2H-piridazin-3-ona ("A163") y 6-[3-(3,5-difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-1H-quinolin-2-ona ("A164") se efectúa de manera análoga al siguiente esquema:
21.1 A una solución de 208 mg (1.00 mmol) de 6-(3,5-difluorofenil)-2H-piridazin-3-ona en 4 ml de DMF se adicionan
10 214 mg (1.00 mmol) de cloruro de 6- clorometilquinolinio y 489 mg (1.50 mmol) de carbonato de cesio y la suspensión resultante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcla con agua, el precipitado resultante se filtra con succión, se lavó con agua y se seca al vacío: 6-(3,5-difluorofenil)-2-quinolin-6-ilmetil-2Hpiridazin-3-ona ("A51") como cristales incoloros ESI 350.
21.2 Una solución de 306 mg (0.876 mmol) de 6-(3,5-difluorofenil)-2-quinolin-6-ilmetil-2H-piridazin-3-ona en 4 ml de
15 2-metoxietanol se mezcla con 542 mg de monoperoxiftalato de magnesio hexahidrato y la suspensión resultante se revuelve por 40 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcla con agua, el precipitado resultante se filtra con succión, se lava con agua y se seca al vacío: 6-(3,5-difluorofenil)-2-(1-oxi-quinolin-6-ilmetil)-2H-piridazin3-ona ("A163") como sólido incoloro; ESI 366.
21.3 Una solución de 91 mg (0.25 mmol) de 6-(3,5-difluorofenil)-2-(1-oxi-quinolin-6-ilmetil)-2H-piridazin-3-ona en 1 ml
20 de THF se mezcló con 75 mg (0.75 mmol) de trietilamina y 521 mg (2.48 mmol) de anhídrido de ácido trifluoroacético y la mezcla de reacción se revuelve por 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se distribuye entre la solución acuosa de hidrocarbonato de sodio al 5% y acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio se seca y se evapora. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa: 6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6Hpiridazin-1-ilmetil]-1H-quinolin-2-ona ("A164") como sólido incoloro; ESI 366.
Ejemplo 22
La preparación de 2-(3-amino-1H-indazol-5-ilmetil)-6-(3,5-difluorofenil)-2H-piridazin-3-ona ("A165") se efectúa de manera análoga al siguiente esquema:
5 22.1 Una solución de 208 mg (1.00 mmol) de 6-(3,5-difluorofenil)-2H-piridazin-3-ona y 214 mg (1.00 mmol) de 5bromometil-2-fluorobenzonitrilo en 2ml de DMF se mezcla con 326mg (1.00 mmol) de carbonato de cesio y la suspensión resultante por 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcla con agua, el precipitado resultante se filtra con succión, se lava con agua y se seca al vacío. El producto crudo se cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente: 5-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6H
10 piridazin-1-ilmetil]-2-fluorobenzonitrilo como sólido incoloro; ESI 342.
22.2 Una solución de 239 mg (0.7 mmol) de 5-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-2-fluorobenzonitrilo en 2.5 ml de butanol se mezcla con 0.14 ml (2.8 mmol) de hidrato de hidracina y se revuelve por 18 horas a 100°C. La mezcla de reacción se evapora. El residuo se disuelve al calor en 1 ml de una solución de ácido clorhídrico de
0.1 N en 2-propanol y se enfría a temperatura ambiente. El precipitado resultante se filtra con succión, se lava con
15 éter metílico de ter.-butilo y se seca al vacío: clorhidrato de 2-(3-amino-1H-indazol-5-ilmetil)-6-(3,5-difluorofenil)-2Hpiridazin-3-ona ("A165") como cristales incoloros; ESI 390.
Ejemplo 23
Mediante hidrólisis de "A107" con HCl de 2N en metanol se obtiene {3-[3-(3-carbamoil-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilo ("A166"), diclorohidrato, ESI 505
Ejemplo 24
De manera análoga al ejemplo 10 se obtiene los siguientes compuestos
No.
Nombre / Estructura ESI
"A167"
"A168"
Ejemplo 25
A una suspensión de 160 mg de "A43a", 116 mg de 2-(dimetilamino)-etanol y 440 mg de trifenilfosfina (enlazado a polímero) en 4 ml de diclorometano/THF (1:1) se adicionan a gotas 270 mg de azodicarboxilato de diisopropilo y se revuelve por más de 16 horas a temperatura ambiente. De acuerdo con el procesamiento usual se obtienen 26 mg de 1-(3-{3-[3-(2-Dimetilamino-etoxi)-fenil]-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil}-fenil)-3-etil-urea clorhidrato ("A43b"), ESI 436
Datos farmacológicos 10 Inhibición de la Met-quinasa (ensayo enzimático) Tabla 1
Compuesto No.
IC50
"A2"
A
"A3"
A
"A4"
A
"A5"
A
"A6"
A
"A7"
A
"A9"
A
"A10"
A
"A12"
A
"A14"
A
"A15"
A
"A16"
A
"A17"
A
"A18"
A
(continuación)
Compuesto No.
IC50
"A19"
A
"A20"
A
"A38"
A
"A56"
A
"A61"
A
"A67"
A
"A71"
A
"A74"
A
"A75"
A
"A78"
A
"A81"
A
"A88"
A
"A91"
A
"A92"
A
"A95"
A
"A101"
A
"A103"
A
"A105"
A
"A106"
A
"A107"
A
"A109"
A
"A110"
A
"A127"
A
"A142"
A
"A143"
A
"A145"
A
"A155"
A
"A156"
A
"A161"
A
"A169"
A
IC50: 10 nM - 1 mM = A
5 1 mM-10 mM=B
> 10 mM = C
Los siguientes ejemplos se refieren a medicamentos:
Ejemplo A: viales para inyección
Una solución de 100 g de un principio activo de la fórmula 1 según la reivindicación 1 y 5 g de hidrofosfato disódico
10 en 3 L de agua bidestilada se ajusta con ácido clorhídrico de 2N a un pH 6,5, se filtra de manera estéril, se envasa en viales para inyección, se liofiliza en condiciones estériles y se sella de manera estéril. Cada vial para inyección contiene 5 mg de principio activo.
Ejemplo B: Supositorios
Se funde una mezcla de 20 g de un principio activo de la fórmula I según la reivindicación 1 con 100 g de lecitina de 15 soya y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo.
Ejemplo C: Solución
Se prepara una solución de 1 g de un principio activo de la fórmula I según la reivindicación 1, 9,38 g de NaH2PO4 · 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4 · 12 H2O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta a 20 pH 6,8, se completa a 1 L y se esteriliza mediante radiación. Esta solución puede usarse en forma de gotas oftálmicas.
Ejemplo D: Ungüento
Se mezclan 500 mg de un principio activo de la fórmula I según la reivindicación 1 con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas.
Ejemplo E: Tabletas
5 Una mezcla de 1 kg de principio activo de la fórmula I según la reivindicación 1, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidones de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio se comprime de manera usual en tabletas, de tal modo que cada tableta contiene 10mg de principio activo.
Ejemplo F: Grageas
De manera análoga al ejemplo E se comprimen tabletas que se recubren de manera usual con un recubrimiento de 10 sacarosa, almidón, talco, tragacanto y colorante.
Ejemplo G: Cápsulas
2 kg de principio activo de la fórmula I según la reivindicación 1 se encasan usualmente en cápsulas de gelatina de modo que cada cápsula contiene 20 mg del principio activo.
Ejemplo H: Ampollas
15 Una solución de 1 kg de principio activo de la fórmula I según la reivindicación 1 en 60 L de agua bidestilada se filtra de manera estéril, se envasa en ampollas, se liofiliza en condiciones estériles y se sella de manera estéril. Cada ampolla contiene 10 mg de principio activo.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuestos seleccionados del grupo de
    No.
    Estructura y/o nombre
    "A1"
    "A2"
    "A3"
    "A4"
    "A5"
    "A6"
    (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
    Nº
    Estructura y/o nombre
    "A7"
    "A8"
    "A9"
    "A10"
    "A11"
    "A12"
    Nº
    Estructura y/o nombre
    "A13"
    "A14"
    "A15"
    "A16"
    "A17"
    Nº
    Estructura y/o nombre
    "A18"
    "A19"
    "A20"
    "A21"
    "A22"
    "A23"
    Nº
    Estructura y/o nombre
    "A24"
    "A25"
    "A25a"
    "A26"
    "A27"
    "A28"
    Nº
    Estructura y/o nombre
    "A29"
    "A30"
    "A31"
    "A32"
    "A33"
    Nº
    Estructura y/o nombre
    "A34"
    "A35"
    "A36"
    "A37"
    "A38"
    "A39"
    Nº
    Estructura y/o nombre
    "A40"
    "A41"
    "A42"
    "A43"
    "A43a"
    1-Etil-3-{3-[3-(3-hidroxi-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-urea
    "A43b"
    1-(3-{3-[3-(2-Dimetilamino-etoxi)-fenil]-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil}fenil)-3-etil-urea, clorohidrato
    "A44"
    "A45"
    "A45a"
    2-(2-Amino-1H-benzimidazol-5-ilmetil)-6-(3-fluor-fenil)-2H-piridazin-3ona
    Nº
    Estructura y/o nombre
    "A46"
    "A47"
    2-Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil-6-(3-fluor-fenil)-2H-piridazin-3-ona
    "A48"
    6-(3,5-Difluoro-fenil)-2-piridin-3-ilmetil-2H-piridazin-3-ona
    "A49"
    6-(3,5-Difluoro-fenil)-2-(3-cian-bencil)-2H-piridazin-3-ona
    "A50"
    6-(3,5-Difluoro-fenil)-2-(3-metoxicarbonil-bencil)-2H-piridazin-3-ona
    "A51"
    6-(3,5-Difluoro-fenil)-2-quinolin-6-ilmetil-2H-piridazin-3-ona
    "A52"
    6-(3,4-Difluoro-fenil)-2-quinolin-6-ilmetil-2H-piridazin-3-ona
    "A53"
    6-(4-Fluor-fenil)-2-quinolin-6-ilmetil-2H-piridazin-3-ona
    (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
    Nº
    Estructura y/o nombre
    "A54"
    6-(3,5-Difluoro-fenil)-2-piridin-4-ilmetil-2H-piridazin-3-ona
    "A55"
    6-(3,5-Difluoro-fenil)-2-(3-acetamido-bencil)-2H-piridazin-3-ona
    "A56"
    {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-dimetilaminopropilo, Clorohidrato
    "A57"
    [3-(6-Oxo-3-tiazol-2-il-6H-piridazin-1-ilmetil)-fenil]-carbamato de 3dimetilamino-propilo, clorohidrato
    "A58"
    (3-{1-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-il]-etil}-fenil)carbamato de 3-dimetilaminopropilo, clorohidrato
    "A59"
    {3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-dimetilaminopropilo, clorohidrato
    "A60"
    {3-[3-(3,4,5-Trifluor-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-dimetilaminopropilo, clorohidrato
    "A61"
    {3-[3-(3-Cian-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3dimetilaminopropilo, clorohidrato
    "A62"
    {3-[3-(2,3-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil)-carbamato de 3-dimetilaminopropilo, clorohidrato
    "A63"
    {3-[3-(2,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-dimetilaminopropilo, clorohidrato
    "A64"
    {3-[3-(3,5-Diclor-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-dimetilaminopropilo, clorohidrato
    Nº
    Estructura y/o nombre
    "A65"
    [3-(6-Oxo-3-piridin-3-il-6H-piridazin-1-ilmetil)-fenil]-carbamato de 3dimetilamino-propilo, Formiato
    "A66"
    {3-[3-(4-Cian-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3dimetilaminopropilo, clorohidrato
    "A67"
    {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-morfolin-4-ilpropilo, clorohidrato
    "A68"
    {3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-morfolin-4-ilpropilo, clorohidrato
    "A69"
    {3-[3-(4-Fluor-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenily-carbamato de 3-morfolin-4-ilpropilo, clorohidrato
    "A70"
    [3-(6-Oxo-3-tiazol-2-il-6H-piridazin-1-ilmetil)-fenil]-carbamato de 3morfolin-4-il-propilo, clorohidrato
    Nº
    Estructura y/o nombre
    "A71"
    [3-(6-Oxo-3-tiofen-2-il-6H-piridazin-1-ilmetil)-fenil]-carbamato de 3morfolin-4-ilpropilo, clorohidrato
    "A72"
    (3-{1-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-il]-etil}-fenil)carbamato de 3-morfolin-4-ilpropilo, clorohidrato
    "A73"
    {3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-pirrolidin-1-ilpropilo, clorohidrato
    "A73a"
    {3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-pirrolidin-1-iletilo, clorohidrato
    "A74"
    {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-pirrolidin-1-ilpropilo, clorohidrato
    "A75"
    {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-metoxi-propilo
    "A76"
    {3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-metoxi-propilo
    Nº
    Estructura y/o nombre
    "A77"
    {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-morfolin-4-iletilo, clorohidrato
    "A78"
    {3-[6-Oxo-3-(3,4,5-trifluor-fenil)-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-morfolin-4-ilpropilo, clorohidrato
    "A79"
    {3-[6-Oxo-3-(3,4,5-tritluor-fenil)-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-pirrolidin-1-ilpropilo, clorohidrato
    "A80"
    {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-dimetilaminoetilo, clorohidrato
    "A81"
    {3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-morfolin-4-iletilo, Formiato
    Nº
    Estructura y/o nombre
    "A82"
    {3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-dimetilaminoetilo, clorohidrato
    "A83"
    {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-pirrolidin-1-iletilo, clorohidrato
    "A84"
    {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-metoxi-etilo
    "A85"
    {3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-metoxi-etilo
    "A86"
    {3-[3-(2,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-morfolin-4-ilpropilo, clorohidrato
    "A87"
    {3-[3-(2,3-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-morfolin-4-ilpropilo, clorohidrato
    Nº
    Estructura y/o nombre
    "A88"
    {3-[3-(3-Cian-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3morfolin-4-ilpropilo, clorohidrato
    "A89"
    {3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-morfolin-4-iletilo, clorohidrato
    "A90"
    {3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilo, diclorohidrato
    "A91"
    {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilo, diclorohidrato, clorohidrato
    "A92"
    {3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-(4-metil-piperazin-1-il)-etilo, diclorohidrato
    "A93"
    {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-(4-metil-piperazin-1-il)-etilo, diclorohidrato
    Nº
    Estructura y/o nombre
    "A94"
    {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-(2-metoxietoxi)-etilo
    "A95"
    {3-[6-Oxo-3-(3,4,5-trifluor-fenil)-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-morfolin-4-iletilo, clorohidrato
    "A96"
    {3-[3-(3,5-Diclor-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-morfolin-4-ilpropilo, clorohidrato
    "A97"
    {3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-(2-metoxietoxi)-etilo
    "A98"
    {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 1-metil-piperidin-4-ilo, clorohidrato
    "A99"
    {3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 1-metil-piperidin-4-ilo, clorohidrato
    Nº
    Estructura y/o nombre
    "A100"
    {3-[3-(4-Cian-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2morfolin-4-iletilo, clorohidrato
    "A101"
    {3-[6-Oxo-3-(3,4,5-trifluor-fenil)-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilo, diclorohidrato, clorohidrato
    "A102"
    {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 4-dimetilaminobutilo
    "A103"
    {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 4-(4-metil-piperazin-1-il)-butilo, diclorohidrato
    "A104"
    {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 1-metil-piperidin-4-ilmetilo, clorohidrato
    Nº
    Estructura y/o nombre
    "A105"
    {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etilo, clorohidrato
    "A106"
    {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 1-metil-piperidin-3-ilmetilo, clorohidrato
    "A107"
    {3-[3-(3-Cian-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3(4-metil-piperazin-1-il)-propilo, diclorohidrato
    "A108"
    {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil)-fenil}-carbamato de 3-(2-metoxietoxi)-propilo
    "A109"
    {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-dietilaminopropilo, clorohidrato
    "A110"
    {3-(3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil)-fenil}-carbamato de 4-dimetilaminobutilo, clorohidrato
    Nº
    Estructura y/o nombre
    "A111"
    {3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-(2-metoxietoxi)-propilo
    "A112"
    {3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 4-dimetilaminobutilo, clorohidrato
    "A113"
    {3-[6-Oxo-3-(3,4,5-trifluor-fenil)-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-(4-metilpiperazin-1-il)-etilo, diclorohidrato
    "A114"
    2-(3-Amino-bencil)-6-(3,5-difluoro-fenil)-2H-piridazin-3-ona
    "A115"
    2-(3-Amino-bencil)-6-(3,4-difluoro-fenil)-2H-piridazin-3-ona
    "A116"
    2-(3-Amino-bencil)-6-(3,4,5-trifluor-fenil)-2H-piridazin-3-ona
    "A117"
    2-(3-Amino-bencil)-6-(4-fluor-fenil)-2H-piridazin-3-ona
    "A118"
    3-[1-(3-Amino-bencil)-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il]-benzonitrilo
    "A119"
    {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-hidroxi-etilo
    Nº
    Estructura y/o nombre
    "A120"
    {3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-hidroxi-etilo
    "A121"
    Ácido 3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-benzoico
    "A122"
    6-(3,5-Difluoro-fenil)-2-[3-(5-metil-oxazol-2-il)-bencil]-2H-piridazin-3ona
    "A123"
    6-(3,5-Difluoro-fenil)-2-[3-(5-oxo-4,5-dihidro-[1,3,4]oxadiazol-2-il)bencil]-2H-piridazin-3-ona
    "A124"
    2-Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil-6-(3-fluor-fenil)-2H-piridazin-3-ona
    "A125"
    2-(2-Amino-1H-benzimidazol-5-ilmetil)-6-(3-fluor-fenil)-2H-piridazin-3ona
    "A126"
    2-(1H-Benzimidazol-5-ilmetil)-6-(3-fluor-fenil)-2H-piridazin-3-ona
    "A127"
    5-[3-(3-Fluor-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona
    "A128"
    6-(3,5-Difluoro-fenil)-2-(3-hidroxi-bencil)-2H-piridazin-3-ona
    "A129"
    1-{3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-3-(3morfolin-4-il-propil)-urea
    "A130"
    1-{3-[3-(4-Fluor-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-3-(1-metilpirrolidin-3-ilmetil)-urea, clorohidrato
    Nº
    Estructura y/o nombre
    "A131"
    1-{3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-3-(3pirrolidin-1-il-propil)-urea, clorohidrato
    "A132"
    1-{3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-3-(3pirrolidin-1-il-propil)-urea, Formiato
    "A133"
    (3-Dimetilamino-propil)-carbamato de 3-[3-(3,5-difluoro-fenil)-6-oxo6H-piridazin-1-ilmetil]-fenilo, clorohidrato
    "A134"
    1-{3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-3-(3dimetilaminopropil)-urea, clorohidrato
    "A135"
    1-{3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-3-(2morfolin-4-il-etil)-urea, clorohidrato
    Nº
    Estructura y/o nombre
    "A136"
    1-{3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-3-[3-(4metil-piperazin-1-il)-propil]-urea, clorohidrato
    "A137"
    1-{3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-3-(3dimetilaminopropil)-urea, clorohidrato
    "A138"
    1-{3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-3-(3morfolin-4-ilpropil)-urea, clorohidrato
    "A139"
    1-{3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil)-3-(2morfolin-4-il-etil)-urea, clorohidrato
    "A140"
    1-{3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-3-[3-(4metil-piperazin-1-il)-propil]-urea, diclorohidrato
    Nº
    Estructura y/o nombre
    "A141"
    {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-urea
    "A142"
    {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-metilaminopropilo
    "A143"
    {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-piperazin-1-iletilo, diclorohidrato
    "A144"
    {3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-piperazin-1-ilpropilo, diclorohidrato
    "A145"
    {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-piperazin-1-ilpropilo, diclorohidrato
    "A146"
    {3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-piperazin-1-iletilo, diclorohidrato
    "A147"
    {3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-metilaminopropilo, clorohidrato
    Nº
    Estructura y/o nombre
    "A148"
    {3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-isopropilaminoetilo, clorohidrato
    "A149"
    {3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-isopropilaminopropilo, clorohidrato
    "A150"
    {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-isopropilaminopropilo, clorohidrato
    "A151"
    {3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-metilaminoetilo, clorohidrato
    "A152"
    {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-metilaminoetilo, clorohidrato
    Nº
    Estructura y/o nombre
    "A153"
    {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-isopropilaminoetilo, clorohidrato
    "A154"
    {3-[3-(4-Cian-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3metilaminopropilo, clorohidrato
    "A155"
    {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 4-metilaminobutilo, clorohidrato
    "A156"
    {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de-piperidin-4-ilmetilo, clorohidrato
    "A157"
    {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de-piperidin-3-ilmetilo, clorohidrato
    "A158"
    6-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-1-(3-dimetilaminopropil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona
    Nº
    Estructura y/o nombre
    "A159"
    6-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-1-(2-dimetilaminoetil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona, clorohidrato
    "A160"
    6-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-1-(4-dimetilaminobutil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-on, clorohidrato
    "A161"
    6-(3,5-Difluoro-fenil)-2-(1H-indazol-5-ilmetil)-2H-piridazin-3-ona
    "A162"
    4-[1-(1H-Indazol-5-ilmetil)-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il]-benzonitrilo
    "A163"
    6-(3,5-Difluoro-fenil)-2-(1-oxi-quinolin-6-ilmetil)-2H-piridazin-3-ona
    "A164"
    6-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-1H-quinolin-2-ona
    "A165"
    2-(3-Amino-1H-indazol-5-ilmetil)-6-(3,5-difluoro-fenil)-2H-piridazin-3ona
    "A166"
    {3-[3-(3-Carbamoil-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilo
    Nº
    Estructura y/o nombre
    "A167"
    "A168"
    "A169"
    5-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona
    así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
    20 2. Medicamento que contiene al menos un compuesto según la reivindicación 1 y/o sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, así como opcionalmente vehículos y/o adyuvantes.
  2. 3. Uso de compuestos según la reivindicación 1 así como de sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de
    uso farmacéutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento para el 25 tratamiento de enfermedades en donde la enfermedad a tratar es un tumor sólido o un tumor del sistema sanguíneo
    o inmune.
  3. 4. Uso según la reivindicación 3, en donde el tumor sólido proviene del grupo de los tumores del epitelio calloso, de la vejiga, del estómago, de los riñones, de la cabeza y el cuello, del esófago, del cuello de la matriz, de la tiroides, del intestino, del hígado, del cerebro, de la próstata, del tracto urogenital, del sistema linfático, del estómago, de la
    30 laringe y/o del pulmón.
  4. 5.
    Uso según la reivindicación 3, en donde el tumor sólido proviene del grupo de leucemia monocítica, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas y carcinoma de mama.
  5. 6.
    Uso según la reivindicación 3, en donde el tumor sólido proviene del grupo de la adenocarcinoma de pulmón,
    35 carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastoma, carcinoma de colon y carcinoma de mama.
  6. 7.
    Uso según la reivindicación 3, en donde el tumor proviene del grupo de la leucemia mieloide aguda, de la leucemia mieloide crónica, leucemia linfática aguda y/o leucemia linfática crónica.
  7. 8.
    Medicamento que contiene al menos un compuesto según la reivindicación 1, y/o sus sales, solvatos y estereosiómeros de uso farmacéutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, y al menos otro principio activo medicamentoso.
  8. 9.
    Kit que se compone de paquetes separados de
    (a)
    una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1, y/o de sus solvatos, sales y estereoisómeros de uso farmacéutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones,
    y
    (b)
    una cantidad eficaz de otro principio activo medicamentoso.
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