PT1960370E - Derivados da piridiazinona para o tratamento de tumores - Google Patents

Derivados da piridiazinona para o tratamento de tumores Download PDF

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Description

1
DESCRIÇÃO "DERIVADOS DA PIRIDIAZINONA PARA O TRATAMENTO DE TUMORES"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A invenção teve por objetivo arranjar novos compostos com propriedades valiosas, em particular que pudessem ser utilizados na produção de medicamentos. A presente invenção é relativa a compostos e à utilização de compostos, em que a inibição, a regulação e/ou a modulação da transdução de sinal das cinases, em particular das tirosina cinases e/ou das serina/treonina cinases, desempenhe(m) um papel, ainda às composições farmacêuticas que contenham estes compostos, e à utilização dos compostos no tratamento de doenças relacionadas com as cinases. A presente invenção é sobretudo relativa a compostos e à utilização dos compostos nos quais a inibição, a regulação e/ou a modulação da transdução de sinal da Met cinase desempenhe(m) um papel.
Um dos principais mecanismos através do qual se exerce a regulação celular é o da transdução dos sinais extracelulares através da membrana, que por sua vez modulam as vias bioquímicas na célula. A fosforilação proteica é um processo pelo qual os sinais intracelulares são propagados de molécula a molécula, o que resulta ao fim numa resposta celular. Estas cascatas de transdução de sinal são altamente reguladas e sobrepõem-se com frequência, o que resulta da presença de muitas proteínas cinases e também de fosfatases. A fosforilação de proteínas acontece sobretudo no caso dos radicais serina, treonina ou tirosina e, por isso, as proteínas cinases foram classificadas de acordo 2 com a respetiva especificidade do local de fosforilação, ou seja, das serina/treonina cinases e das tirosina cinases. Visto que a fosforilação é um processo de tal forma disseminado nas células e visto que os fenótipos celulares são sobretudo influenciados pela atividade destas vias, pensa-se atualmente que uma série de quadros clínicos e/ou de doenças se deve a uma ativação divergente ou a mutações funcionais nos componentes moleculares de cascatas de cinases. Por conseguinte, a caracterização destas proteínas e destes compostos, que são capazes de modular a sua atividade, despertou um interesse considerável (para um panorama geral, consultar: Weinstein-Oppenheimer et al. "Pharma. &. Therap.", 2000, 88, 229 - 279). O papel desempenhado pelo recetor tirosina cinase Met na oncogénese humana, e a possibilidade da inibição da ativação do Met dependente do HGF (hepatocycte growth factor - fator de crescimento dos hepatócitos) são descritos por S. Berthou et al. in "Oncogene", Vol. 23, N.° 31, páginas 5.387 - 5.393 (2004). O inibidor SU11274 aí descrito, um composto de pirrol-indolina, é potencialmente adequado ao combate contra o cancro.
Outro inibidor da Met cinase na terapia oncológica é descrito por J. G. Christensen et al. in "Câncer Res." 2003, 63 (21), 7.345-55.
Relativamente a outro inibidor da tirosina cinase para o combate ao cancro, existem relatos de H. Hov et al. in "Clinicai Câncer Research" Vol. 10, 6.686 - 6.694 (2004) . O composto PHA-665752, um derivado de indol, é dirigido contra o recetor do HGF c-Met. Além disso, revela-se aí que o HGF e o Met contribuem de forma considerável para o 3 processo maligno de diferentes formas de cancro, como, por exemplo, o mieloma múltiplo.
Por conseguinte, a síntese de peguenos compostos, gue inibem, regulam e/ou modulam de forma específica a transdução de sinal das tirosina cinases e/ou das serina/treonina cinases, em particular da Met cinase, é desejável e constitui um objetivo da presente invenção.
Descobriu-se que os compostos de acordo com a invenção e os seus sais possuem, com uma boa compatibilidade, propriedades farmacológicas de grande interesse.
Em pormenor, a presente invenção é relativa a compostos individuais de acordo com a reivindicação 1 com a Fórmula I, que inibem, regulam e/ou modulam a transdução de sinal da Met cinase, às composições que contêm estes compostos, e aos processos para a sua utilização no tratamento de doenças e enfermidades condicionadas pela Met cinase, tais como angiogénese, cancro, aparecimento, crescimento e proliferação de tumores, arteriosclerose, doenças oftalmológicas, como a degeneração macular associada à idade, a neovascularização coroidal e a retinopatia diabética, doenças inflamatórias, artrite, trombose, fibrose, glomerulonefrite, neurodegeneração, psoríase, reestenose, cicatrização, rejeição de transplantes, doenças metabólicas e doenças do sistema imunitário, também doenças autoimunes, cirrose, diabetes e doenças dos vasos sanguíneos, neste caso também instabilidade e permeabilidade e outros do género nos mamíferos.
Os tumores sólidos, em particular os tumores de crescimento rápido, podem ser tratados com inibidores da Met cinase. A estes tumores sólidos pertencem leucemia monocítica, 4 carcinoma do cérebro, urogenital, do sistema linfático, do estômago, da laringe e do pulmão, entre estes o adenocarcinoma do pulmão e o carcinoma do pulmão de pequenas células. A presente invenção é relativa a processos para a regulação, modulação ou inibição da Met cinase, para prevenir e/ou tratar doenças ligadas a uma atividade desregulada ou perturbada da Met cinase. Em particular, também se pode empregar os compostos reivindicados com a Fórmula I de acordo com a reivindicação 1 no tratamento de certas formas de cancro. Além disso, pode utilizar-se os compostos com a Fórmula I de acordo com a reivindicação 1 para produzir efeitos aditivos ou sinérgicos no caso de certas quimioterapias oncológicas existentes, e/ou para restabelecer a eficácia de certas quimioterapias ou radioterapias oncológicas existentes.
Além disso, é possível utilizar os compostos reivindicados com a Fórmula I de acordo com a reivindicação 1 no isolamento e no estudo da atividade ou da expressão da Met cinase. Os mesmos adequam-se ainda em particular à utilização em processos de diagnóstico de doenças ligadas a uma atividade desregulada ou perturbada da Met cinase. É possível mostrar que os compostos de acordo com a invenção mostram, num modelo tumoral de xenotransplante, uma ação antiproliferativa in vivo. Ministra-se os compostos de acordo com a invenção a um doente com uma doença hiperproliferativa, com vista, por exemplo, a inibir o crescimento tumoral, minorar a inflamação que acompanha uma doença linfoproliferativa, inibir a rejeição de transplantes ou os danos neurológicos com base em reparação do tecido, etc. Os presentes compostos são úteis para fins 5 profiláticos ou terapêuticos. Como empregue no presente documento, o conceito "tratar" é utilizado como referência tanto em relação à prevenção de doenças como ao tratamento de enfermidades pré-existentes. Consegue-se impedir a proliferação através da administração dos compostos de acordo com a invenção antes do desenvolvimento da manifestação da doença, através, por exemplo, do impedimento do crescimento tumoral, do impedimento do crescimento metástico, da redução de reestenoses relacionadas com a cirurgia cardiovascular, etc. Em alternativa, utiliza-se os compostos no tratamento de doenças prolongadas, por meio da estabilização ou da melhoria dos sintomas clínicos do doente. 0 hospedeiro ou doente pode pertencer a qualquer espécie de mamífero, como, por exemplo, espécies de primatas, em particular humanos; roedores, inclusive ratos, ratazanas e hamsters; coelhos; equinos, bovinos, cães, gatos, etc. Os modelos animais têm interesse em estudos experimentais, disponibilizando um modelo para o tratamento de uma doença nos humanos. A suscetibilidade de uma determinada célula relativamente ao tratamento com os compostos de acordo com a invenção pode ser determinada através de testes in vitro. Tipicamente, combina-se uma cultura da célula com um composto de acordo com a invenção em diferentes concentrações, durante um certo período de tempo que chegue para permitir que os agentes ativos sejam capazes de induzir a morte celular ou inibir a migração, usualmente entre aproximadamente uma hora e uma semana. No teste in vitro, pode utilizar-se células de cultura de uma amostra de biopsia. As células viáveis, que ficam depois do tratamento, são em seguida contadas. 6 A dose varia em função do composto especifico utilizado, da doença especifica, do estado do doente, etc. Tipicamente, uma dose terapêutica é suficiente para reduzir de forma considerável a população celular indesejada no tecido-alvo, enquanto se mantém a capacidade de sobrevivência do doente. Prossegue-se geralmente com o tratamento até se atingir uma redução considerável, por exemplo, pelo menos cerca de 50% de redução da carga celular, e pode continuar-se até que fundamentalmente já não se consiga detetar células indesejadas no organismo.
Com vista a identificar uma via de transmissão de sinal e a detetar interações entre diferentes vias de transmissão de sinal, diversos cientistas desenvolveram modelos ou sistemas modelares adequados, como, por exemplo, modelos de culturas de células (por exemplo, Khwaja et al., "EMBO", 1997, 16, 2.783-93) e modelos de animais transgénicos (por exemplo, White et al., "Oncogene", 2001, 20, 7.064 7.072). Para determinar certos níveis na cascata de transmissão de sinal, é possível utilizar compostos interativos de modo a modular o sinal (por exemplo,
Stephens et al., "Biochemical J.", 2000, 351, 95 - 105) .
Também se pode utilizar os compostos de acordo com a invenção como reagentes, para testar as vias de transmissão de sinal dependentes das cinases nos animais e/ou em modelos de cultura de células, ou nas doenças clínicas referidas no presente pedido. A medição da atividade das cinases é uma técnica bem conhecida do especialista. Os sistemas de teste genéricos para determinar a atividade das cinases com substratos, por exemplo, histona (por exemplo, Alessi et al., "FEBS Lett." 1996, 399, 3, páginas 333 - 338), ou com a proteína mielina 7 básica encontram-se descritos na literatura (por exemplo, Campos-González, R. e Glenney, Jr., J. R. 1992, "J. Biol. Chem." 267, página 14.535).
Com vista a identificar os inibidores das cinases, encontram-se à disposição diversos sistemas de ensaios. No ensaio de cintilação por proximidade Scintillation-Promixmity Assay (Sorg et ai., "J. of. Biomolecular Screening", 2002, 7, 11 - 19) e no FlashPlate Assay, mede-se a fosforilação radioativa de uma proteína ou de um péptido como substrato com γΑΤΡ. Na presença de um composto inibidor, não se consegue detetar sinal radioativo ou deteta-se um reduzido sinal radioativo. Além disso, pode utilizar-se as tecnologias Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer (HTR-FRET) e Fluorescência Polarizada (FP) como processos de ensaio (Sills et al., "J. of Biomolecular Screening", 2002, 191 -214) .
Outros processos de ensaio ELISA não radioativos utilizam anticorpos fosfoespecíficos (AC fosfo). O AC fosfo liga apenas o substrato fosforilado. Esta ligação é detetável com um segundo anticorpo antiovelha conjugado com peroxidase, através de quimioluminescência (Ross et al., 2002, "Biochem. J.").
Existem muitas doenças relacionadas com uma desregulação da proliferação celular e da morte celular (apoptose). As doenças de interesse incluem as que se seguem, sem ficarem a elas limitadas. É possível utilizar os compostos de acordo com a invenção no tratamento de uma série de diferentes doenças, nas quais ocorre a proliferação e/ou a migração de células da musculatura lisa e/ou de células inflamatórias para a camada íntima de um vaso, do que resulta uma limitada irrigação sanguínea deste vaso, por exemplo, no caso de lesões oclusivas neointimais. Às doenças vasculares de transplantes oclusivas de interesse pertencem aterosclerose, doença vascular coronária após transplante, estenose de transplante venoso, reestenose de prótese perianastomótica, reestenose após angioplastia ou colocação de stent e outros do género.
ESTADO DA TÉCNICA
Outros derivados de piridazinona com propriedades anti-inflamatórias encontram-se descritos no WO 2004/100960 A2.
No WO 03/0094494 AI, são revelados outros derivados de piridazinona como antagonistas de adenosina.
No EP 0 478 195 AI encontram-se descritas outras di- hidropiridazinonas como fungicidas. Por sua vez, outros derivados de piridazinona encontram-se descritos no RO 79 566 A2 e no RO 79 562 A2.
No WO 2006/095666 AI são reveladas outras piridazinonas como inibidores da PDE. R. Salives et al. descrevem outras piridazinonas in "J.
Comb. Chem." 2005, 7, 414 - 420. F. Fontaine et al. descrevem outros derivados da piridazinona in "J. Med. Chem." 2004, 47, 2.805 - 2.815.
Di-hidropiridazinonas para o combate ao cancro encontram-se descritas no WO 03/037349 Al.
Outras piridazinas para o tratamento de doenças do sistema imunitário, de doenças isquémicas e inflamatórias são conhecidas do EP 1 043 317 Al e do EP 1 061 077 Al. 9
No EP 0 738 716 A2 e no EP 0 711 759 BI encontram-se descritas outras di-hidropiridazinonas e piridazinonas como fungicidas e inseticidas. Outras piridazinonas encontram-se descritas como agentes cardiotónicos no US 4,397,854.
No JP 57-95964, revelam-se outras piridazinonas.
RESUMO DA INVENÇÃO
A invenção é relativa a compostos individuais de acordo com a reivindicação 1 com a Fórmula I
R» em que R1 significa Ar1 ou Het, R2 significa Ar2 ou Het2, R3 significa H ou A, A significa alquilo não ramificado ou ramificado, com 1-10 átomos de C, em que 1-7 átomos de H pode ou podem estar substituídos por F, Cl e/ou Br, e/ou em que um ou dois grupos CH2 pode ou podem estar substituídos por O, S, SO, S02 e/ou grupos CH=CH, ou alquilo cíclico com 3-7 átomos de C,
Ar1 significa fenilo, naftilo ou bifenilo não substituído ou monossubstituído, dissubstituído ou trissubstituído por Hal, A, OR3, N(R3)2, SR3, N02, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3S02A, S02N(R3)2, S(0)A CO-Het1, Het1, O [C (R3) 2] nN (R3) , 0(C(R3)2]nHet1, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCOO [C (R3) 2] nN (R3) 2, NHCOO (C (R3) 2] pHet1, NHCONH [C (R3) 2] nN (R3) 2, NHCONH [C (R3) 2] pHet1, OCONH [C (R3) 2] nN (R3) 2, OCONH [C (R3) 2] nHet1, CHO e/ou COA, 10
Ar2 significa fenilo, naftilo ou bifenilo monossubstituído, dissubstituido ou trissubstituido por Hal, A, OR3, N(R3)2, SR3, N02, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3S02A, S02N(R3)2, S(0)A CO-Het1, Het1, O [C (R3) 2] nN (R3) , O [C (R3) 2] nHet1, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCOO [C (R3) 2] nN (R3) 2, NHCOO [C (R3) 2] pHet1, NHCONH [C (R3) 2] nN (R3) 2, NHCONH [C (R3) 2] pHet1, OCONH [C (R3) 2] nN (R3) 2, OCONH [C (R3) 2] nHet1, CHOe/ouCOA,
Het, Het2 significam, por sua vez independentemente um do outro, um heterociclo monociclico, biciclico ou triciclico saturado, insaturado ou aromático, com 1 a 4 átomos de N, de O e/ou de S, não substituído ou podendo estar monossubstituído, dissubstituido ou trissubstituido por Hal, A, OR3, (CH2)PN(R3)2, SR3, N02, CN, COOR3 CON(R3)2, O [C (R3) 2] nN (R3) , O [C (R3) 2] nHet1, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCOO [C (R3) 2] nN (R3) 2, NHCOO [C (R3) 2] nHet1, NHCONH [ C (R3) 2 ] nN (R3) 2, NHCONH [ C (R3) 2 ] nHet1, OCONH [C (R3) 2] nN (R3) 2f OCONH [C (R3) 2] nHet1, NR3COA, NR3S02A, S02N(R3)2, S (O) mA, CO-Het1, CHO, COA, =S, =NH, =NA, oxi (-0-) e/ou =0 (oxigénio carbonílico),
Het1 significa um heterociclo monociclico saturado ou aromático com 1 a 2 átomos de N e/ou de O, que pode estar monossubstituído ou dissubstituido por A, OA, OH, Hal e/ou =0 (oxigénio carbonílico),
Hal significa F, Cl, Br ou I, m significa 0, 1 ou 2, n significa 1, 2, 3 ou 4, p significa 0, 1, 2, 3 ou 4, e os respetivos solvatos, sais, tautómeros e estereoisómeros de aplicação farmacêutica, inclusive as respetivas misturas em todas as relações. O objeto da invenção consiste também nas formas oticamente ativas (estereoisómeros), nos enantiómeros, nos racematos, 11 nos diastereómeros, e nos hidratos e solvatos destes compostos. Os solvatos dos compostos são adesões de moléculas de solventes inertes aos compostos, que se formam devido à sua força de atração mútua. Os solvatos são, por exemplo, mono-hidratos ou di-hidratos ou alcoolatos. A expressão "quantidade eficaz" significa a quantidade de um medicamento ou de uma substância ativa farmacêutica, que provoca uma resposta biológica ou médica num tecido, sistema, animal ou humano, que, por exemplo, é procurada ou pretendida por um investigador ou médico.
Além disso, a expressão "quantidade com eficácia terapêutica" significa uma quantidade que, em comparação com um sujeito correspondente que não tenha recebido esta quantidade, tem por consequência o seguinte: uma melhor terapêutica, uma melhor cura, uma melhor prevenção ou erradicação de uma doença, de um quadro clinico, de um estado patológico, de uma enfermidade, de um distúrbio ou de efeitos secundários, ou também a contenção da progressão de uma doença, de uma enfermidade ou de um distúrbio. A denominação "quantidade com eficácia terapêutica" também abrange as quantidades que são eficazes no aumento da função fisiológica normal. A invenção também tem por objeto a utilização das misturas dos compostos de acordo com a invenção, como, por exemplo, misturas de dois diastereómeros com uma relação, por exemplo, del : 1, 1 : 2, 1 : 3, 1 : 4, 1 : 5, 1 : 10, 1 : 100 ou 1 : 1.000. 12
Com particular preferência, as misturas são misturas de compostos estereoisoméricos. A invenção tem por objeto os compostos com a Fórmula I de acordo com a reivindicação 1 e os respetivos sais, e um processo para a produção dos compostos com a Fórmula I de acordo com a reivindicação 1, assim como dos respetivos derivados, sais, solvatos, tautómeros e estereoisómeros de aplicação farmacêutica, caracterizado por
a) se transformar um composto com a Fórmula II
em que R1 tem o significado dado na reivindicação 1, com um composto com a Fórmula III R2-CHL-R3 ili, em que R2 e R3 têm os significados dados na reivindicação 1 e L significa Cl, Br, I ou um grupo OH livre ou transformado de forma funcionalmente reagente, ou b) se transformar um radical R2 noutro radical R2, ao acilar-se um grupo amina ou c) liberta-los dos seus derivados funcionais através do tratamento com um agente de solvólise ou de hidrogenólise, e/ou se transformar uma base ou um ácido com a Fórmula I num dos seus sais. 13
Anterior e posteriormente, os radicais R1, R2 e R3 têm os significados dados na Fórmula I, se nada for expresso em contrário. A significa alquilo, estando este não ramificado (linear) ou ramificado, e tendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C. A significa de preferência metilo, ainda etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo ou terc.-butilo, também ainda pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo ou 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo ou 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo ou 4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo ou 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo ou 2-etilbutilo, 1-etil-l-metilpropilo, l-etil-2-metilpropilo, 1,1,2-trimetilpropilo ou 1,2,2-trimetilpropilo, ainda preferencialmente, por exemplo, trifluorometilo. A significa, com total preferência, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, de preferência metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo, terc.-butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo ou 1,1,1-trifluoroetilo.
Alquilo cíclico (cicloalquilo) significa de preferência ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo.
Ar1 significa, por exemplo, fenilo, o-tolilo, m-tolilo ou p-tolilo, o-etilfenilo, m-etilfenilo ou p-etilfenilo, o-propilfenilo, m-propilfenilo ou p-propilfenilo, o-isopropilfenilo, m-isopropilfenilo ou p-isopropilfenilo, o-terc.-butilfenilo, m-terc.-butilfenilo ou p-terc.- 14 butilfenilo, o-hidroxifenilo, m-hidroxifenilo ou p-hidroxifenilo, o-nitrofenilo, m-nitrofenilo ou p-nitrofenilo, o-aminofenilo, m-aminofenilo ou p-aminofenilo, o-(N-metilamino)-fenilo, m-(N-metilamino)-fenilo ou p-(N-metilamino)-fenilo, o-(N-metilaminocarbonil)-fenilo, m-(N-metilaminocarbonil)-fenilo ou p-(N-metilaminocarbonil)-fenilo, o-acetamidofenilo, m-acetamidofenilo ou p-acetamidofenilo, o-metoxifenilo, m-metoxifenilo ou p-metoxifenilo, o-etoxifenilo, m-etoxifenilo ou p-etoxifenilo, o-etoxicarbonilfenilo, m-etoxicarbonilfenilo ou p-etoxicarbonilfenilo, o-(N,N-dimetilamino)-fenilo, m-(N,N-dimetilamino)-fenilo ou p-(N,N-dimetilamino)-fenilo, o-(N,N-dimetilaminocarbonil)-fenilo, m-(N,N-dimetilaminocarbonil)-fenilo ou p-(N,N-dimetilaminocarbonil)-fenilo, o-(N-etilamino)-fenilo, m-(N-etilamino)-fenilo ou p-(N-etilamino)-fenilo, o-(N,N-dietilamino)-fenilo, m-(N,N-dietilamino)-fenilo ou p-(N,N-dietilamino)-fenilo, o-fluorofenilo, m-fluorofenilo ou p-fluorofenilo, o-bromofenilo, m-bromofenilo ou p-bromofenilo, o-clorofenilo, m-clorofenilo ou p-clorofenilo, o-(metilsulfonamido)-fenilo, m-(metilsulfonamido)-fenilo ou p-(metilsulfonamido)-fenilo, o-(metilsulfonil)-fenilo, m-(metilsulfonil)-fenilo ou p-(metilsulfonil)-fenilo, o-metilsulfanilfenilo, m-metilsulfanilfenilo ou p-metilsulfanilfenilo, o-cianofenilo, m-cianofenilo ou p-cianofenilo, o-carboxifenilo, m-carboxifenilo ou p-carboxifenilo, o-metoxicarbonilfenilo, m-metoxicarbonilfenilo ou p-metoxicarbonilfenilo, o-formilfenilo, m-formilfenilo ou p-formilfenilo, o-acetilfenilo, m-acetilfenilo ou p-acetilfenilo, o-aminossulfonilfenilo, m-aminossulfonilfenilo ou p-aminossulfonilfenilo, o-(morfolin-4-ilcarbonil)-fenilo, m-(morfolin-4-ilcarbonil)-fenilo ou p-(morfolin-4-ilcarbonil)-fenilo, o-(morfolin-4-ilcarbonil)-fenilo, m- 15 (morfolin-4-ilcarbonil)-fenilo ou p-(morfolin-4-ilcarbonil)-fenilo, o-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilo, m-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilo ou p-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilo, o-(piperidinilcarbonil)-fenilo, m-(piperidinilcarbonil)-fenilo ou p-(piperidinilcarbonil)-fenilo, o-[2-(morfolin-4-il)-etoxi]-fenilo, m-[2-(morfolin-4-il)-etoxi]-fenilo ou p-[2-(morfolin-4-il)-etoxi]-fenilo, o-[3-(N,N-dietilamino)-propoxi]-fenilo, m-[3-(N,N-dietilamino)-propoxi]-fenilo ou p-[3-(N,N-dietilamino)-propoxi]-fenilo, o-[3-(3-dietilaminopropil)-ureido]-fenilo, m-[3-(3-dietilaminopropil)-ureido]-fenilo ou p-[3-(3-dietilaminopropil)-ureido]-fenilo, o-(3-dietilaminopropoxi-carbonilamino)-fenilo, m-(3-dietilaminopropoxi-carbonilamino)-fenilo ou p-(3-dietilaminopropoxi-carbonilamino)-fenilo, preferencialmente ainda 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2.6- difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo ou 3,5-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo ou 3,5-diclorofenilo, 2,3-dibromofenilo, 2,4-dibromofenilo, 2,5-dibromofenilo, 2,6-dibromofenilo, 3,4-dibromofenilo ou 3,5-dibromofenilo, 2,4-dinitrofenilo ou 2,5-dinitrofenilo, 2,5-dimetoxifenilo ou 3,4-dimetoxifenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 3-amino-4-clorofenilo, 2-amino-3-clorofenilo, 2-amino-4-clorofenilo, 2-amino-5-clorofenilo ou 2-amino-6-clorofenilo, 2-nitro-4-N,N-dimetilaminofenilo ou 3-nitro-4-N,N-dimetilaminofenilo, 2,3-diaminofenilo, 2,3,4-triclorofenilo, 2,3,5-triclorofenilo, 2,3,6-triclorofenilo, 2.4.6- triclorofenilo ou 3,4,5-triclorofenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3,5-diclorofenilo, p-iodofenilo, 3, 6-dicloro-4-aminofenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2,5-difluoro-4-bromofenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-amino-6- 16 metilfenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo ou 2,5-dimetil-4-clorofenilo.
Noutra forma de execução, Ar1 significa preferencialmente fenilo não substituído ou monossubstituído, dissubstituído ou trissubstituído por Hal, A, OR3, CN, CONH2, 0 [C (R3) 2] nN (R3) 2 e/ou 0[C(R3)2]nHet1.
Ar2 significa, por exemplo, o-tolilo, m-tolilo ou p-tolilo, o-etilfenilo, m-etilfenilo ou p-etilfenilo, o-propilfenilo, m-propilfenilo ou p-propilfenilo, o-isopropilfenilo, m-isopropilfenilo ou p-isopropilfenilo, o-terc.-butilfenilo, m-terc.-butilfenilo ou p-terc.-butilfenilo, o-hidroxifenilo, m-hidroxifenilo ou p-hidroxifenilo, o-nitrofenilo, m-nitrofenilo ou p-nitrofenilo, o-aminofenilo, m-aminofenilo ou p-aminofenilo, o-(N-metilamino)-fenilo, m-(N-metilamino)-fenilo ou p-(N-metilamino)-fenilo, o-(N-metilaminocarbonil)-fenilo, m-(N-metilaminocarbonil)-fenilo ou p-(N-metilaminocarbonil)-fenilo, o-acetamidofenilo, m-acetamidofenilo ou p-acetamidofenilo, o-metoxifenilo, m-metoxifenilo ou p-metoxifenilo, o-etoxifenilo, m-etoxifenilo ou p-etoxifenilo, o-etoxicarbonilfenilo, m-etoxicarbonilfenilo ou p-etoxicarbonilfenilo, o-(N,N-dimetilamino)-fenilo, m-(N,N-dimetilamino)-fenilo ou p-(N,N-dimetilamino)-fenilo, o-(N,N-dimetilaminocarbonil)-fenilo, m-(N,N-dimetilaminocarbonil)-fenilo ou p-(N,N-dimetilaminocarbonil)-fenilo, o-(N-etilamino)-fenilo, m-(N-etilamino)-fenilo ou p-(N-etilamino)-fenilo, o-(N,N-dietilamino)-fenilo, m-(N,N-dietilamino)-fenilo ou p-(N,N-dietilamino)-fenilo, o-fluorofenilo, m-fluorofenilo ou p-fluorofenilo, o-bromofenilo, m-bromofenilo ou p-bromofenilo, o-clorofenilo, m-clorofenilo ou p-clorofenilo, o-(metilsulfonamido)-fenilo, m-(metilsulfonamido)-fenilo ou p-(metilsulfonamido)-fenilo, o-(metilsulfonil)-fenilo, m- 17 (metilsulfonil)-fenilo ou p-(metilsulfonil)-fenilo, o-metilsulfanilfenilo, m-metilsulfanilfenilo ou p-metilsulfanilfenilo, o-cianofenilo, m-cianofenilo ou p-cianofenilo, o-carboxifenilo, m-carboxifenilo ou p-carboxifenilo, o-metoxicarbonilfenilo, m-metoxicarbonilfenilo ou p-metoxicarbonilfenilo, o-formilfenilo, m-formilfenilo ou p-formilfenilo, o-acetilfenilo, m-acetilfenilo ou p-acetilfenilo, o-aminossulfonilfenilo, m-aminossulfonilfenilo ou p-aminossulfonilfenilo, o-(morfolin-4-ilcarbonil)-fenilo, m-(morfolin-4-ilcarbonil)-fenilo ou p-(morfolin-4-ilcarbonil)-fenilo, o-(morfolin-4-ilcarbonil)-fenilo, m-(morfolin-4-ilcarbonil)-fenilo ou p-(morfolin-4-ilcarbonil)-fenilo, o-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilo, m-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilo ou p-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilo, o-(piperidinilcarbonil)-fenilo, m-(piperidinilcarbonil)-fenilo ou p-(piperidinilcarbonil)-fenilo, o-[2-(morfolin-4-il)-etoxi]-fenilo, m-[2-(morfolin-4-il)-etoxi]-fenilo ou p-[2-(morfolin-4-il)-etoxi]-fenilo, o-[3-(N,N-dietilamino)-propoxi]-fenilo, m-[3-(N,N-dietilamino)-propoxi]-fenilo ou p-[3-(N,N-dietilamino)-propoxi]-fenilo, o-[3-(3-dietilaminopropil)-ureido]-fenilo, m-[3-(3-dietilaminopropil)-ureido]-fenilo ou p—[3—(3— dietilaminopropil)-ureido]-fenilo, o-(3-dietilaminopropoxi-carbonilamino)-fenilo, m-(3-dietilaminopropoxi-carbonilamino)-fenilo ou p-(3-dietilaminopropoxi-carbonilamino)-fenilo, preferencialmente ainda 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo ou 3,5-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo ou 3,5-diclorofenilo, 2,3-dibromofenilo, 2,4-dibromofenilo, 2,5-dibromofenilo, 2,6-dibromofenilo, 3,4-dibromofenilo ou 3,5-dibromofenilo, 2,4-dinitrofenilo ou 2,5-dinitrofenilo, 2,5- 18 dimetoxifenilo ou 3,4-dimetoxifenilo, 3-nitro-4- clorofenilo, 3-amino-4-clorofenilo, 2-amino-3-clorofenilo, 2-amino-4-clorofenilo, 2-amino-5-clorofenilo ou 2-amino-6-clorofenilo, 2-nitro-4-N,N-dimetilaminofenilo ou 3-nitro-4-N,N-dimetilaminofenilo, 2,3-diaminofenilo, 2,3,4- triclorofenilo, 2,3,5-triclorofenilo, 2,3,6-triclorofenilo, 2,4, 6-triclorofenilo ou 3,4,5-triclorofenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3,5-diclorofenilo, p-iodofenilo, 3,6-dicloro-4-aminofenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2,5-difluoro-4-bromofenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 3-cloro-4- acetamidofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-amino-6- metilfenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo ou 2,5-dimetil-4-clorofenilo.
Noutra forma de execução, Ar2 significa, preferencialmente, fenilo monossubstituido, dissubstituido ou trissubstituido por N(R3)2, CN, COOA, COOH, OH, OA, NR3COA, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCOO [C (R3) 2] nN (R3) 2, OCONH[C(R3)2]nN(R3)2, NHCOO [C (R3) 2] nOR3, NHCOO (CH2)nO(CH2)n]OR3, NHCOO [C (R3) 2] pHet\ NHCONH [C (R3) 2] nN (R3) 2 e/ou NHCONH [C (R3) 2] pHet1.
Ar2 significa, com particular preferência, fenilo, que está substituído na posição 3 por N(R3)2, CN, COOA, COOH, OH, OA, NR3COA, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCOO [C (R3) 2] nN (R3) 2, OCONH [C (R3) 2] nN (R3) 2, NHCOO [C (R3) 2] n0R3, NHCOO (CH2) n0 (CH2) n] OR3, NHCOO [C (R3) 2] pHet1, NHCONH [C(R3)2]nN(R3) 2 ou NHCONH [C (R3) 2] pHet1.
Ar2 significa, com total preferência, fenilo, que está monossubstituido na posição 3 por NHCOO [C (R3) 2] nN (R3) 2 ou NHCOO [C (R3) 2] pHet1, em que R3 significa preferencialmente H ou metilo,
Het1 significa preferencialmente morfolin-4-ilo, n significa preferencialmente 2, 3 ou 4 e p significa preferencialmente 2 ou 3. 19
Het e Het2 significam, por sua vez independentemente um do outro, e independentemente de outras substituições, por exemplo, 2-furilo ou 3-furilo, 2-tienilo ou 3-tienilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo ou 3-pirrolilo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo ou 5-imidazolilo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo ou 5-pirazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo ou 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo ou 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo ou 5-tiazolilo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo ou 5-isotiazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo ou 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo ou 6-pirimidinilo, ainda preferencialmente 1.2.3- triazol-l-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo ou 1,2,3-triazol-5-ilo, 1,2,4-triazol-l-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo ou 1,2,4-triazol-5-ilo, 1-tetrazolilo ou 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4-ilo ou 1,2,3-oxadiazol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo ou 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo ou 1.3.4- tiadiazol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ilo ou 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo ou 1,2,3-tiadiazol- 5- ilo, 3-piridazinilo ou 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6- indolilo ou 7-indolilo, 4-isoindolilo ou 5-isoindolilo, indazolilo, 1-benzimidazolilo, 2-benzimidazolilo, 4- benzimidazolilo ou 5-benzimidazolilo, 1-benzopirazolilo, 3-benzopirazolilo, 4-benzopirazolilo, 5-benzopirazolilo, 6-benzopirazolilo ou 7-benzopirazolilo, 2-benzoxazolilo, 4-benzoxazolilo, 5-benzoxazolilo, 6-benzoxazolilo ou 7-benzoxazolilo, 3-benzoisoxazolilo, 4-benzoisoxazolilo, 5-benzoisoxazolilo, 6-benzoisoxazolilo ou 7-benzoisoxazolilo, 2-benzotiazolilo, 4-benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo, 6-benzotiazolilo ou 7-benzotiazolilo, 2-benzoisotiazolilo, 4-benzoisotiazolilo, 5-benzoisotiazolilo, 6-benzoisotiazolilo ou 7-benzoisotiazolilo, 4-benzo-2,1,3-oxadiazolilo, 5-benzo-2,1,3-oxadiazolilo, 6-benzo-2,1,3-oxadiazolilo ou 7- 20 benzo-2,1,3-oxadiazolilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo ou 8-quinolilo, 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 6-isoquinolilo, 7-isoquinolilo ou 8-isoquinolilo, 3-cinolinilo, 4-cinolinilo, 5-cinolinilo, 6-cinolinilo, 7-cinolinilo ou 8-cinolinilo, 2-quinazolinilo, 4-quinazolinilo, 5-quinazolinilo, 6-quinazolinilo, 7-quinazolinilo ou 8-quinazolinilo, 5-quinoxalinilo ou 6-quinoxalinilo, 2-2H-benzo[1,4]oxazinilo, 3-2H-benzo[1,4]oxazinilo, 5-2H-benzo[1,4]oxazinilo, 6-2H-benzo[1,4]oxazinilo, 7-2H-benzo[1,4]oxazinilo ou 8-2H-benzo[1,4]oxazinilo, ainda preferencialmente 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-4-ilo ou 2,1,3-benzotiadiazol-5-ilo, 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo ou dibenzofuranilo.
Os radicais heterociclicos também podem estar parcial ou totalmente hidrogenados.
Independentemente de outras substituições, Het e Het2 podem portanto também significar, por exemplo, 2,3-di-hidro-2-furilo, 2,3-di-hidro-3-furilo, 2,3-di-hidro-4-furilo ou 2,3-di-hidro-5-furilo, 2,5-di-hidro-2-furilo, 2,5-di-hidro- 3- furilo, 2,5-di-hidro-4-furilo ou 2,5-di-hidro-5-furilo, tetra-hidro-2-furilo ou tetra-hidro-3-furilo, 1,3-dioxolan- 4- ilo, tetra-hidro-2-tienilo ou tetra-hidro-3-tienilo, 2,3- di-hidro-l-pirrolilo, 2,3-di-hidro-2-pirrolilo, 2,3-di-hidro-3-pirrolilo, 2,3-di-hidro-4-pirrolilo ou 2,3-di-hidro-5-pirrolilo, 2,5-di-hidro-l-pirrolilo, 2,5-di-hidro-2-pirrolilo, 2,5-di-hidro-3-pirrolilo, 2,5-di-hidro-4-pirrolilo ou 2,5-di-hidro-5-pirrolilo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo ou 3-pirrolidinilo, tetra-hidro-1- imidazolilo, tetra-hidro-2-imidazolilo ou tetra-hidro-4-imidazolilo, 2,3-di-hidro-l-pirazolilo, 2,3-di-hidro-2- 21 21 pirazolilo, pirazolilo pirazolilo, pirazolilo, piridilo, piridilo, 2.3- di-hidro-4-tetra-hidro-1-tetra-hidro-4- 1.4- di-hidro-2- 1.4- di-hidro-4-1,2,3,4-tetra- 2,3-di-hidro-3-pirazolilo, ou 2,3-di-hidro-5-pirazolilo, tetra-hidro-3-pirazolilo ou 1,4-di-hidro-l-piridilo, 1,4-di-hidro-3-piridilo ou 1,2,3,4-tetra-hidro-l-piridilo, hidro-2-piridilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-3-piridilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-4-piridilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-5-piridilo ou 1.2.3.4- tetra-hidro-6-piridilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo ou 4-piperidinilo, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo ou 4-morfolinilo, tetra-hidro-2-piranilo, tetra-hidro-3-piranilo ou tetra-hidro-4-piranilo, 1.4- dioxanilo, 1,3-dioxan-2-ilo, 1,3-dioxan-4-ilo ou 1,3-dioxan-5-ilo, hexa-hidro-l-piridazinilo, hexa-hidro-3-piridazinilo ou hexa-hidro-4-piridazinilo, hexa-hidro-1-pirimidinilo, hexa-hidro-2-pirimidinilo, hexa-hidro-4-pirimidinilo ou hexa-hidro-5-pirimidinilo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo ou 3-piperazinilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-l-quinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-2-quinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-3-quinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-4-quinolilo, 1.2.3.4- tetra-hidro-5-quinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-6-quinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-7-quinolilo ou 1,2,3,4-tetra-hidro-8-quinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-l-isoquinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-2-isoquinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-3-isoquinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-4-isoquinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-5-isoquinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-6-isoquinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-7-isoquinolilo ou 1,2,3,4-tetra-hidro-8-isoquinolilo, 2-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, 3-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, 5-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, 6-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, 7-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo ou 8-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, ainda preferencialmente 2,3-metilenodioxifenilo, 3,4-metilenodioxifenilo, 2,3- 22 etilenodioxifenilo, 3,4-etilenodioxifenilo, 3,4-(difluorometilenodioxi)-fenilo, 2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilo ou 2,3-di-hidrobenzofuran-6-ilo, 2,3-(2-oxometilenodioxi)-fenilo ou também 3,4-di-hidro-2H-l,5-benzodioxepin-6-ilo ou 3,4-di-hidro-2H-l,5-benzodioxepin-7-ilo, ainda com preferência 2,3-di-hidrobenzofuranilo, 2,3-di-hidro-2-oxo-furanilo, 3,4-di-hidro-2-oxo-lH-quinazolinilo, 2,3-di-hidro-benzoxazolilo, 2-oxo-2,3-di-hidrobenzoxazolilo, 2,3-di-hidro-benzimidazolilo, 1,3-di-hidroindol, 2-oxo-l,3-di-hidro-indol ou 2-oxo-2,3-di-hidro-benzimidazolilo .
Noutra forma de execução, Het significa preferencialmente um heterociclo monociclico ou biciclico aromático com 1 a 3 átomos de N, de 0 e/ou de S, que pode estar não substituído ou monossubstituído, dissubstituído ou trissubstituído por Hal.
Het significa com particular preferência tiazolilo, tienilo, piridilo, benzo[1,2,5]tiadiazolilo ou benzo[1,3]dioxolilo.
Het1 significa preferencialmente um heterociclo monociclico saturado ou aromático com 1 a 2 N e/ou átomos de 0, que pode estar monossubstituído ou dissubstituído por A. Het1 significa com particular preferência piperidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-l-ilo, 1,3-oxazolidin-3-ilo, imidazolidinilo, oxazolilo, tiazolilo, tienilo, furanilo ou piridilo, podendo os radicais também estar monossubstituídos ou dissubstituídos por A.
Het2 significa preferencialmente um heterociclo aromático ou insaturado monociclico, biciclico ou tricíclico com 1 a 4 átomos de N, de 0 e/ou de S, que pode estar não 23 substituído ou monossubstituído, dissubstituído ou trissubstituído por OR3, (CH2) PN (R3) 2, oxi (-0”) e/ou =0 (oxigénio carbonílico).
Het2 significa, com particular preferência, benzimidazol, benzotriazol, piridina, benzo[1,3]dioxol ou benzo[2,1,3]tiadiazol, que pode estar não substituído ou monossubstituído, dissubstituído ou trissubstituído por OR3, oxi {—0) e/ou (CH2) PN (R3) 2, significando R3 de preferência H, metilo, etilo, propilo ou isopropilo. R1 significa preferencialmente 24
3.5- difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 3.4.5- trifluorofenilo, 3-cianofenilo ou 4-cianofenilo, 3,5-diclorofenilo, piridilo, benzo[1,2,5]tiadiazolilo ou benzo[1,3]dioxolilo. R1 significa, com total preferência, 3,5-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,3-difluorofenilo ou 3,4,5-trifluorofenilo. 25 R3 significa preferencialmente H, metilo, etilo, propilo ou isopropilo.
Hal significa preferencialmente F, Cl ou Br, mas também I, com particular preferência F ou Cl.
Aplica-se a toda a invenção que todos os radicais que surjam várias vezes podem ser iguais ou diferentes, ou seja, são independentes uns dos outros.
Os compostos com a Fórmula I podem ter um ou mais centros quirais e, logo, aparecer em diferentes formas estereoisoméricas. A Fórmula I inclui todas estas formas.
Os compostos com a Fórmula I de acordo com a reivindicação 1 e também as substâncias de partida para a sua produção são de resto produzidos por métodos de si conhecidos, como descritos na literatura (por exemplo, em obras padrão como "Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie", Georg-Thieme-Verlag, Estugarda), e sob condições de reação conhecidas e adequadas às referidas transformações. Neste caso, também é possível recorrer a variantes de si conhecidas, não mencionadas de forma mais pormenorizada no presente documento.
Os compostos de partida com as Fórmulas II e III são normalmente conhecidos. Caso sejam novos, poderão ser contudo produzidos por métodos de si conhecidos.
As piridazinonas utilizadas com a Fórmula II são normalmente produzidas, se não forem obtidas no mercado, de acordo com W. J. Coates, A. McKillop, "Synthesis", 1993, 334 - 342. 26
Os compostos com a Fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, podem ser preferencialmente obtidos ao transformar-se um composto com a Fórmula II com um composto com a Fórmula III.
Nos compostos com a Fórmula III, L significa preferencialmente Cl, Br, I ou um grupo OH livre ou transformado de forma reagente, como, por exemplo, um éster ativado, uma imidazolida ou um alquilsulfoniloxi com 1-6 átomos de C (preferencialmente metilsulfoniloxi ou trifluorometilsulfoniloxi) ou arilsulfoniloxi com 6-10 átomos de C (de preferência fenilsulfoniloxi ou p-tolilsulfoniloxi). A transformação ocorre normalmente na presença de um agente de ligação ácida, de preferência de uma base orgânica, como DIPEA, trietilamina, dimetilanilina, piridina ou quinolina.
Também poderá ser favorável a adição de um hidróxido, carbonato ou bicarbonato de metal alcalino ou de metal alcalinoterroso, ou de outro sal de um ácido fraco de metais alcalinos ou de metais alcalinoterrosos, de preferência de potássio, de sódio, de cálcio ou de césio. 0 tempo de reação encontra-se, consoante as condições aplicadas, entre alguns minutos e 14 dias, a temperatura de reação entre cerca de -30° e 140°, normalmente entre -10° e 90°, em particular entre cerca de 0o e cerca de 70°.
Como solventes inertes adequam-se, por exemplo, os hidrocarbonetos, tais como hexano, éter de petróleo, benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos clorados, tais como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloreto de carbono, clorofórmio ou diclorometano; álcoois como 27 metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol ou terc.-butanol; éteres como éter dietílico, éter diisopropilico, tetra-hidrofurano (THF) ou dioxano; éteres glicólicos como éter etilenoglicolmonometílico ou éter etilenoglicolmonoetílico (metilglicol ou etilglicol), éter etilenoglicoldimetílico (diglima); cetonas como a acetona ou a butanona; amidas como acetamida, dimetilacetamida ou dimetilformamida (DMF); nitrilos como o acetonitrilo; sulfóxidos como o sulfóxido de dimetilo (DMSO); dissulfureto de carbono; ácidos carboxilicos, tais como o ácido fórmico ou o ácido acético; nitrocompostos como nitrometano ou nitrobenzeno; ésteres como acetato de etilo ou misturas dos solventes referidos. É dada particular preferência a acetonitrilo, diclorometano e/ou DMF.
Além disso, é possível transformar um composto com a Fórmula I noutro composto com a Fórmula I, ao transformar um radical R2 noutro radical R2, por exemplo, ao reduzir-se grupos nitro (por exemplo, através da hidrogenação em níquel Raney ou Pd-carbono num solvente inerte, como metanol ou etanol) em grupos amina.
Além disso, é possível acilar grupos amina livres de forma usual com um cloreto de ácido ou anidrido ácido ou com um halogeneto de alquilo não substituído ou substituído, favoravelmente num solvente inerte como o diclorometano ou a THF e/ou na presença de uma base como a trietilamina ou a piridina, a temperaturas entre os -60 e os +30°.
Ainda se pode obter os compostos com a Fórmula I ao liberta-los dos seus derivados funcionais através de solvólise, em particular de hidrólise, ou através de hidrogenólise. 28
As substâncias de partida preferidas para a solvólise ou hidrogenólise são as que contêm, em vez de um ou mais grupos amina e/ou hidroxi livres, os respetivos grupos amina e/ou hidroxi protegidos, de preferência os que contêm, em vez de um átomo de H ligado a um átomo de N, um grupo de proteção amina, como, por exemplo, os que correspondem à Fórmula I, mas contendo, em vez de um grupo NH2, um grupo NHR' (em que R/ significa um grupo de proteção amina, por exemplo, BOC ou CBZ).
Além disso, prefere-se as substâncias de partida que têm, em vez do átomo de H de um grupo hidroxi, um grupo de proteção hidroxi, por exemplo, as que correspondem à Fórmula I, mas contendo, em vez de um grupo hidroxifenilo, um grupo R"0-fenilo (em que R" significa um grupo de proteção hidroxi) .
Também podem existir vários grupos amina e/ou hidroxi protegidos - iguais ou diferentes - na molécula da substância de partida. Se os grupos de proteção existentes forem diferentes uns dos outros, será possível em muitos casos dissocia-los de forma seletiva. A expressão "grupo de proteção amina" é geralmente conhecida e é relativa a grupos adequados a proteger (bloquear) um grupo amina de transformações químicas, mas sendo os mesmos de fácil remoção, depois de realizada a reação química pretendida noutros pontos da molécula. Típicos destes grupos são, sobretudo, os grupos acilo, arilo, aralcoximetilo ou aralquilo não substituídos ou substituídos. Dado que os grupos de proteção amina são removidos após a reação (ou a sequência de reação) pretendida, o respetivo tipo e o respetivo tamanho não são de resto críticos; porém, prefere-se aqueles com 1 - 20, em 29 particular 1-8, átomos de C. A expressão "grupo acilo" deverá ser entendida em sentido lato em ligação com o presente processo. Engloba os grupos acilo derivados de ácidos sulfónicos ou de ácidos carboxilicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos ou heterocíclicos, e sobretudo grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo ou, em particular, aralcoxicarbonilo. Os exemplos dos grupos acilo deste tipo são alcanoilo, como acetilo, propionilo, butirilo; aralcanoílo, como fenilacetilo; aroilo como benzoilo ou toluílo; ariloxialcanoilo como POA; alcoxicarbonilo como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, BOC, 2-iodoetoxicarbonilo; aralquiloxicarbonilo como CBZ ("carbobenzoxi"), 4-metoxibenziloxicarbonilo, EMOC; arilsulfonilo, como Mtr, Pbf ou Pmc. Os grupos de proteção amina preferidos são BOC e Mtr, ainda CBZ, Fmoc, benzilo e acetilo. A expressão "grupo de proteção hidroxi" também é geralmente conhecida e é relativa a grupos adequados a proteger um grupo hidroxi de transformações químicas, mas sendo os mesmos de fácil remoção, depois de realizada a reação química pretendida noutros pontos da molécula. Típicos destes grupos são os grupos arilo, aralquilo ou acilo não substituídos ou substituídos acima referidos, e também ainda os grupos alquilo. A natureza e o tamanho dos grupos de proteção hidroxi não são críticos, dado que, após a reação ou a sequência de reação química pretendida, os mesmos voltam a ser removidos; prefere-se os grupos com 1 -20, em particular 1 - 10, átomos de C. Os exemplos de grupos de proteção hidroxi são, entre outros, terc.-butoxicarbonilo, benzilo, p-nitrobenzoílo, p-toluenossulfonilo, terc.-butilo e acetilo, sendo dada particular preferência a benzilo e a terc.-butilo. Os grupos COOH no ácido aspártico e no ácido glutâmico são 30 preferencialmente protegidos na forma do respetivo éster de terc.-butilo (por exemplo, Asp(OBut)). A libertação dos compostos com a Fórmula I dos respetivos derivados funcionais ocorre - em função do grupo de proteção utilizado - por exemplo, com ácidos fortes, favoravelmente com TFA ou ácido perclórico, mas também com outros ácidos inorgânicos fortes, tais como o ácido clorídrico ou o ácido sulfúrico, ácidos carboxílicos orgânicos fortes como o ácido tricloroacético ou ácidos sulfónicos, como o ácido benzenossulfónico ou p-toluenossulfónico. É possível a presença de um solvente inerte adicional, mas nem sempre é imprescindível. Como solventes inertes adequam-se, preferencialmente, os ácidos orgânicos, preferencialmente, carboxílicos, como o ácido acético, éteres como o tetra-hidrofurano ou o dioxano, amidas como a DMF, hidrocarbonetos halogenados, como o diclorometano, ainda também álcoois como o metanol, o etanol ou o isopropanol, e água. Entram ainda em linha de conta as misturas dos solventes acima referidos. Utiliza-se TFA preferencialmente em excesso sem a adição de outro solvente, o ácido perclórico na forma de uma mistura de ácido acético e ácido perclórico a 70% numa relação de 9 : 1. As temperaturas de reação da dissociação encontram-se, favoravelmente, entre cerca de 0 e cerca de 50°, trabalhando-se preferencialmente entre os 15 e os 30° (temperatura ambiente). É possível dissociar os grupos BOC, OBut, Pbf, Pmc e Mtr preferencialmente com, por exemplo, TFA em diclorometano ou com algum HC1 3 a 5n em dioxano nos 15 - 30°, o grupo FMOC com uma solução a cerca de 5 50% de dimetilamina, dietilamina ou piperidina em DMF nos 15 - 30°. 31
Utiliza-se o grupo tritilo na proteção dos aminoácidos histidina, asparagina, glutamina e cisteina. A dissociação ocorre, em função do produto final pretendido, com TFA/tiofenol a 10%, sendo o grupo tritilo dissociado de todos os aminoácidos referidos, no caso da utilização de TFA/anisol ou TFA/tioanisol, dissocia-se apenas o grupo tritilo de His, Asn e Gin, permanecendo em contrapartida na cadeia lateral da Cys. Utiliza-se o grupo Pbf (pentametilbenzofuranilo) na proteção da Arg. A dissociação ocorre, por exemplo, com TFA em diclorometano.
Os grupos de proteção de remoção hidrogenolitica (por exemplo, CBZ ou benzilo) podem ser dissociados através, por exemplo, do tratamento com hidrogénio, na presença de um catalisador (por exemplo, de um catalisador de metal nobre como o paládio, favoravelmente num suporte como o carbono). Como solventes adequam-se neste caso os acima referidos, em particular, por exemplo, álcoois como o metanol ou o etanol, ou amidas como a DMF. Realiza-se a hidrogenólise normalmente a temperaturas entre cerca de 0 e 100° e a pressões entre cerca de 1 e 200 bar, de preferência nos 20 - 30° e 1 - 10 bar. Ocorre uma boa hidrogenólise do grupo CBZ, por exemplo, em Pd a 5 - 10%/C em metanol ou com formiato de amónio (em vez de hidrogénio) em Pd/C em metanol/DMF nos 20 - 30°.
Os sais farmacêuticos e outras formas É possível utilizar os compostos de acordo com a invenção referidos na respetiva forma não salina final. Por outro lado, a presente invenção abrange igualmente a utilização destes compostos na forma dos respetivos sais inócuos em farmácia, que podem ser derivados de diversas bases e de diversos ácidos orgânicos e inorgânicos seguindo procedimentos conhecidos da especialidade. As formas 32 salinas inócuas em farmácia dos compostos com a Fórmula I de acordo com a reivindicação 1 são produzidas em grande medida de forma convencional. Se o composto com a Fórmula I de acordo com a reivindicação 1 contiver um grupo de ácido carboxilico, é possível formar um dos respetivos sais adequados, ao transformar o composto com uma base apropriada no sal de adição básica correspondente. Estas bases são, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos, entre os quais hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio; hidróxidos de metais alcalinoterrosos, tais como hidróxido de bário e hidróxido de cálcio; alcoolatos de metais alcalinos, por exemplo, etanolato de potássio e propanolato de sódio; e diversas bases orgânicas, tais como piperidina, dietanolamina e N-metilglutamina. Pertencem também a estes os sais de alumínio dos compostos com a Fórmula I de acordo com a reivindicação 1. No caso de certos compostos com a Fórmula I de acordo com a reivindicação 1, é possível formar sais de adição ácida ao tratar estes compostos com ácidos orgânicos e inorgânicos inócuos em farmácia, como, por exemplo, halogenetos de hidrogénio como o cloreto de hidrogénio, o brometo de hidrogénio ou o iodeto de hidrogénio, outros ácidos minerais e os respetivos sais, como sulfato, nitrato ou fosfato e outros do género, e sulfonatos de alquilo e de monoarilo, tais como etanossulfonato, toluenossulfonato e benzenossulfonato, e outros ácidos orgânicos e os respetivos sais, como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato e outros do género. Em conformidade com isso, pertencem aos sais de adição ácida inócuos em farmácia dos compostos com a Fórmula I de acordo com a reivindicação 1 os seguintes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato (besilato), bissulfato, bissulfito, brometo, butirato, 33 canforato, sulfonato de cânfora, caprilato, cloreto, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, di-hidrogenofosfato, dinitrobenzoato, sulfato de dodecilo, etanossulfonato, fumarato, galacterato (de ácido múcico), galacturonato, gluco-heptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemissuccinato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, 2-hidroxietanossulfonato, iodeto, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanossulfonato, benzoato de metilo, mono-hidrogenofosfato, 2-naftalinossulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, acetato de fenilo, propionato de 3-fenilo, fosfato, fosfonato, ftalato, o que no entanto não representa qualquer restrição.
Além disso, pertencem aos sais alcalinos dos compostos de acordo com a invenção os sais de alumínio, de amónio, de cálcio, de cobre, férricos, ferrosos, de lítio, de magnésio, mangânicos, manganosos, de potássio, de sódio e de zinco, o que no entanto não deverá constituir qualquer restrição. Preferidos dentre os sais anteriormente referidos são o amónio; os sais dos metais alcalinos sódio e potássio, e os sais dos metais alcalinoterrosos cálcio e magnésio. Aos sais dos compostos com a Fórmula I de acordo com a reivindicação 1, que derivam de bases orgânicas atóxicas inócuas a nível farmacêutico, pertencem os sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, dentre as quais também as aminas substituídas de origem natural, as aminas cíclicas e as resinas de permuta iónica básicas, como, por exemplo, arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina (benzatina), diciclo-hexilamina, 34 dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaina, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas poliamínicas, procaina, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina e tris-(hidroximetil)-metilamina (trometamina) , o que no entanto não deverá constituir qualquer limitação.
Os compostos da presente invenção, que contêm grupos nitrogenados alcalinos, podem ser quaternados com agentes como os halogenetos de (C1-C4) -alquilo, por exemplo, cloreto de metilo, de etilo, de isopropilo e de terc.-butilo, brometo de metilo, de etilo, de isopropilo e de terc.-butilo, e iodeto de metilo, de etilo, de isopropilo e de terc.-butilo; sulfatos de di-(C1-C4)-alquilo, por exemplo, sulfato de dimetilo, de dietilo e de diamilo; halogenetos de (Cio-Cis)-alquilo, por exemplo, cloreto de decilo, de dodecilo, de laurilo, de miristilo e de estearilo, brometo de decilo, de dodecilo, de laurilo, de miristilo e de estearilo, e iodeto de decilo, de dodecilo, de laurilo, de miristilo e de estearilo; e halogenetos de aril-(C1-C4)-alquilo, por exemplo, cloreto de benzilo e brometo de fenetilo. Com estes sais consegue-se produzir os compostos de acordo com a invenção tanto hidrossolúveis como oleossolúveis.
Aos sais farmacêuticos acima referidos preferidos pertencem acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemissuccinato, hipurato, hidrocloreto, hidrobrometo, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sódio, estearato, 35 sulfato, sulfossalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato e trometamina, o que não deverá contudo constituir qualquer restrição. É dada particular preferência a hidrocloreto, di-hidrocloreto, hidrobrometo, maleato, mesilato, fosfato, sulfato e succinato.
Produz-se os sais de adição ácida de compostos alcalinos com a Fórmula I de acordo com a reivindicação 1, ao fazer contactar a forma alcalina livre com uma quantidade suficiente do ácido pretendido, preparando-se de forma usual o sal. É possível regenerar a base livre ao fazer contactar a forma salina com uma base e ao isolar a base livre de forma usual. As formas alcalinas livres distinguem-se em certo sentido das respetivas formas salinas em termos de determinadas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares; no âmbito da invenção, os sais correspondem porém de resto às respetivas formas básicas livres.
Como referido, forma-se os sais de adição básica inócuos a nível farmacêutico dos compostos com a Fórmula I de acordo com a reivindicação 1 com metais ou aminas, tais como metais alcalinos e metais alcalinoterrosos ou aminas orgânicas. Os metais preferidos são sódio, potássio, magnésio e cálcio. As aminas orgânicas preferidas são N,N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metil-D-glucamina e procaína.
Produz-se os sais de adição básica dos compostos ácidos de acordo com a invenção, ao fazer contactar a forma ácida livre com uma quantidade suficiente da base pretendida, 36 preparando-se o sal de forma usual. É possível regenerar o ácido livre ao fazer contactar a forma salina com um ácido e ao isolar o ácido livre de forma usual. As formas ácidas livres distinguem-se em certo sentido das respetivas formas salinas em termos de determinadas propriedades físicas, tais como a solubilidade em solventes polares; no âmbito da invenção, os sais correspondem porém de resto às respetivas formas ácidas livres.
Se um composto de acordo com a invenção contiver mais do que um grupo que possa formar estes sais com inocuidade farmacêutica, a invenção também abarcará sais múltiplos. Às formas salinas múltiplas típicas pertencem, por exemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, dissódio e tri-hidrocloreto, o que não deverá representar qualquer limitação.
Em relação ao anteriormente referido, verifica-se que a expressão "sal inócuo a nível farmacêutico" consiste, no presente contexto, numa substância ativa que contém um composto com a Fórmula I de acordo com a reivindicação 1 na forma de um dos respetivos sais, sobretudo quando esta forma salina confere à substância ativa, comparativamente à forma livre da substância ativa ou de qualquer outra forma salina da substância ativa, anteriormente utilizada, propriedades farmacocinéticas melhoradas. A forma salina inócua a nível farmacêutico da substância ativa também pode conferir a esta substância ativa primeiro uma propriedade farmacocinética pretendida, a qual não tinha anteriormente, e poderá até mesmo influenciar de forma positiva a farmacodinâmica desta substância ativa em termos da sua eficácia terapêutica no organismo. 37 A invenção tem ainda por objeto medicamentos contendo pelo menos um composto com a Fórmula I de acordo com a reivindicação 1 e/ou os respetivos sais, solvatos e estereoisómeros de utilização em farmácia, inclusive as respetivas misturas em todas as relações, e eventualmente substâncias de suporte e/ou auxiliares. É possível ministrar as formulações farmacêuticas na forma de unidades de dosagem que contêm uma quantidade predeterminada de substância ativa por unidade de dosagem. Uma unidade destas pode conter, por exemplo, 0,5 mg a 1 g, de preferência 1 mg a 700 mg, com especial preferência 5 mg a 100 mg, de um composto de acordo com a invenção, em função do quadro clínico tratado, da via de administração e da idade, do peso e do estado do doente, ou é possível ministrar as formulações farmacêuticas na forma de unidades de dosagem que contêm uma quantidade predeterminada de substância ativa por unidade de dosagem. As formulações preferidas das unidades de dosagem são aquelas que contêm uma dose diária ou uma dose parcial, como acima indicado, ou uma fração correspondente, de uma substância ativa. Além disso, é possível produzir estas formulações farmacêuticas com um dos processos geralmente conhecidos na área da especialidade farmacêutica.
As formulações farmacêuticas podem ser ajustadas à administração através de uma via adequada opcional, como, por exemplo, oral (inclusive bucal ou sublingual), retal, nasal, tópica (inclusive bucal, sublingual ou transdérmica), vaginal ou parenteral (inclusive subcutânea, intramuscular, intravenosa ou intradérmica). É possível produzir estas formulações por todos os processos conhecidos na área farmacêutica especializada, ao colocar, por exemplo, a substância ativa com a substância de suporte 38 ou as substâncias de suporte, ou com a substância auxiliar ou as substâncias auxiliares.
As formulações farmacêuticas ajustadas à administração oral podem ser ministradas na forma de unidades separadas, como, por exemplo, cápsulas ou comprimidos; pós ou granulados; soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou não aquosos; ingredientes de espuma ou espumas comestíveis; ou emulsões líquidas de óleo em água ou emulsões líquidas de água em óleo.
Assim é possível combinar, a título de exemplo, na administração oral na forma de um comprimido ou de uma cápsula, o componente de substância ativa com uma substância de suporte inerte oral, atóxica e inócua a nível farmacêutico, como, por exemplo, etanol, glicerina, água, entre outros. Produz-se os pós ao fragmentar-se o composto para um tamanho fino adequado e ao misturá-lo com uma substância de suporte farmacêutica fragmentada de forma semelhante, como, por exemplo, com um hidrato de carbono comestível, como é o caso, por exemplo, do amido ou do manitol. Um aromatizante, um conservante, um dispersor e um corante também poderão estar presentes.
Fabrica-se as cápsulas ao produzir-se uma mistura em pó, como acima descrito, e ao encher-se com esta revestimentos moldados de gelatina. Os agentes deslizantes e lubrificantes, como, por exemplo, ácido silícico de elevada dispersão, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou polietilenoglicol na forma sólida, podem ser adicionados à mistura em pó antes da operação de enchimento. Também é possível adicionar um desintegrante ou um solubilizador, como, por exemplo, ágar-ágar, carbonato 39 de cálcio ou carbonato de sódio, de modo a melhorar a disponibilidade do medicamento depois da toma da cápsula.
Além disso, é igualmente possível incorporar, se necessário ou pretendido, ligantes, lubrificantes e desintegrantes e corantes na mistura. Aos ligantes apropriados pertencem amido, gelatinas, açúcares naturais, tais como, glucose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas, como, por exemplo, goma arábica, adraganta ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietilenoglicol, ceras, entre outros. Aos lubrificantes utilizados nestas formas de dosagem pertencem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, entre outros. Aos desintegrantes pertencem, sem se ficar a estes limitado, amido, metilcelulose, ágar-ágar, bentonite, goma xantana, entre outros. Formula-se os comprimidos ao, por exemplo, produzir uma mistura de pó, ao granular-se a mesma e ao proceder-se à sua compressão a seco, ao adicionar-se um lubrificante e um desintegrante, e ao comprimir-se isto tudo na forma de comprimidos. Produz-se uma mistura em pó ao misturar-se o composto, fragmentado de forma adequada, com um diluente ou uma base, como acima descrito, e eventualmente com um ligante, como, por exemplo, a carboximetilcelulose, um alginato, gelatinas ou polivinilpirrolidona, um retardador de dissolução, como, por exemplo, parafina, um acelerador de reabsorção, como, por exemplo, um sal quaternário e/ou um absorvente, como, por exemplo, bentonite, caulina ou fosfato de dicálcio. É possível granular a mistura em pó ao humidificar-se a mesma com um ligante, como, por exemplo, xarope, pasta de amido, mucilagem de Acadia ou soluções de materiais celulósicos ou poliméricos, e ao proceder-se à sua compressão através de um filtro. Em alternativa à granulação, é possível deixar a mistura em pó passar por 40 uma máquina de produção de comprimidos, originando-se grumos não uniformes, que são fracionados na forma de granulados. Pode engordurar-se os granulados através da adição de ácido esteárico, de um sal de estearato, de talco ou de óleo mineral, de modo a impedir uma colagem aos moldes da massa fundida para comprimidos. A mistura engordurada é depois comprimida na forma de comprimidos. Também é possível combinar os compostos de acordo com a invenção com uma substância de suporte inerte fluida e, depois, fazer a sua compressão direta em comprimidos sem a realização das etapas de granulação ou de compressão a seco. Poderá existir uma camada de proteção transparente ou opaca, composta por um selante de goma laca, por uma camada de açúcar ou de material polimérico e por uma camada brilhante de cera. A estes revestimentos é possível adicionar corantes, de modo a se conseguir fazer a distinção entre as diferentes unidades de dosagem.
Os líquidos orais, tais como, por exemplo, solução, xaropes e elixires, podem ser produzidos na forma de unidades de dosagem, pelo que uma certa quantidade conterá uma quantidade predeterminada do composto. Os xaropes podem ser produzidos ao dissolver-se o composto numa solução aquosa com um sabor adequado, enquanto os elixires são produzidos com a utilização de um veículo alcoólico atóxico. As suspensões podem ser formuladas pela dispersão do composto num veículo atóxico. Também é possível adicionar, entre outros, solubilizadores e emulsionantes, como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados e éter de polioxietilenossorbitol, conservantes, aditivos aromatizantes, como, por exemplo, óleo de hortelã-pimenta ou adoçantes naturais ou sacarina, ou outros adoçantes sintéticos. 41
As formulações das unidades de dosagem destinadas à administração oral podem estar eventualmente incluídas em microcápsulas. Também se pode produzir a formulação pelo prolongamento ou pela retardação da libertação, como, por exemplo, através do revestimento ou da incorporação de partículas de material em polímeros, ceras, entre outros.
Os compostos com a Fórmula I de acordo com a reivindicação 1 e os seus sais e solvatos fisiologicamente funcionais também podem ser ministrados na forma de sistemas de introdução lipossomais, como, por exemplo, pequenas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser compostos por diversos fosfolípidos, como, por exemplo, colesterina, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
Os compostos com a Fórmula I de acordo com a reivindicação 1 e os respetivos sais solvatos fisiologicamente funcionais também podem ser introduzidos com a utilização de anticorpos monoclonais como suportes individuais, aos quais se ligam as moléculas do composto. Os compostos também podem ser ligados com polímeros solúveis como suporte de fármaco dirigido ao alvo. Estes polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poli-hidroxipropilmetacrilamidofeno1, poli-hidroxietilaspartamidofenol ou óxido de polietileno-polilisina, com substituição por radicais palmitoílo. Além disso, os compostos podem estar ligados a uma classe de polímeros biodegradáveis, adequados a atingir uma libertação controlada de um medicamento, como, por exemplo, ácido poliláctico, poliepsilon-caprolactona, ácido poli-hidroxibutírico, poliortoéster, poliacetais, polidi-hidroxipiranos, policianoacrilatos e copolímeros em bloco de reticulação cruzada ou anfipáticos de hidrogéis. 42
As formulações farmacêuticas ajustadas à administração transdérmica podem ser ministradas na forma de autoemplastros, com vista a um contacto estreito e prolongado com a epiderme do recetor. Assim, é por exemplo possível introduzir a substância ativa a partir do emplastro por meio de iontoforese, como descrito em termos gerais in "Pharmaceutical Research", 3(6), 318 (1986).
Os compostos farmacêuticos adaptados à administração tópica podem ser formulados na forma de pomadas, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, géis, pulverizadores, aerossóis ou óleos.
No caso dos tratamentos oftálmicos ou de outros tecidos externos, por exemplo, da boca e da pele, aplicar-se-á de preferência as formulações na forma de pomadas ou de cremes tópicos. No caso da formulação na forma de uma pomada, é possível utilizar a substância ativa com uma base parafínica de creme ou com uma base de creme miscível com a água. Em alternativa, é possível formular a substância ativa na forma de um creme com uma base de creme de óleo em água ou com uma base de água em óleo. Às formulações farmacêuticas ajustadas à aplicação tópica oftálmica pertencem as gotas para os olhos, estando a substância ativa dissolvida ou suspensa num suporte apropriado, em particular num solvente aquoso.
As formulações farmacêuticas adaptadas à aplicação tópica bucal abrangem pastilhas para chupar, pastilhas e colutórios. 43
As formulações farmacêuticas adaptadas à administração retal podem ser ministradas na forma de supositórios ou de enemas.
As formulações farmacêuticas adaptadas à administração nasal, nas quais a substância de suporte é um sólido, contêm um pó grosso com uma granulometria, por exemplo, de 20 - 500 mícrons, que é desta forma absorvida como tabaco de inalar, ou seja, por rápida inalação através das vias nasais a partir de um recipiente mantido bem junto ao nariz com o pó. As formulações apropriadas para a administração como pulverizador nasal ou gotas nasais, com um liquido como substância de suporte, abrangem as soluções de substâncias ativas em água ou em óleo.
As formulações farmacêuticas adaptadas à administração por inalação abrangem os pós ou as nebulizações de partículas finas, que podem ser gerados por diversos tipos de doseadores sob pressão, tais com aerossóis, nebulizadores ou insufladores.
As formulações vaginal podem cremes, géis, pulverização. farmacêuticas adaptadas à administração ser aplicadas como pessários, tampões, pastas, espumas ou formulações de Às formulações farmacêuticas adaptadas à administração parenteral pertencem as soluções injetáveis estéreis aquosas e não aquosas, que contêm antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos, através dos quais a formulação fica isotónica com o sangue do recetor a ser tratado; assim como suspensões estéreis aquosas e não aquosas, que poderão conter agentes de suspensão e espessantes. Pode ministrar-se as formulações em recipientes de dose individual ou de 44 doses múltiplas, por exemplo, ampolas e frascos selados, e pode armazenar-se os mesmos no estado liofilizado, de modo a que seja apenas necessária a adição do liquido de suporte estéril, por exemplo, água para fins de injeção, mesmo antes da utilização. As soluções injetáveis e as suspensões produzidas seguindo a fórmula podem ser produzidas a partir de comprimidos, granulados e pós estéreis.
Subentende-se que as formulações, a par dos componentes acima referidos em particular, podem conter outros meios usuais na área especializada em termos do respetivo tipo de formulação; assim, por exemplo, as formulações adequadas à administração oral poderão conter aromatizantes.
Uma quantidade de eficácia terapêutica de um composto com a Fórmula I de acordo com a reivindicação 1 depende de uma série de fatores, inclusive, por exemplo, da idade e do peso do animal, do quadro clinico preciso que requer o tratamento, e da respetiva gravidade, da composição da formulação e da via de administração, e é por último determinada pelo médico assistente ou pelo veterinário. No entanto, uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção com vista ao tratamento do crescimento neoplásico, por exemplo, carcinoma do intestino grosso ou carcinoma da mama, encontra-se geralmente compreendida entre 0,1 e 100 mg/kg de peso corporal do recetor (mamífero) por dia e, muito tipicamente, entre 1 e 10 mg/kg de peso corporal por dia. Assim, no caso de um mamífero adulto com 70 kg de peso, a quantidade efetiva por dia encontrar-se-á normalmente entre 70 e 700 mg, podendo esta quantidade ser ministrada como dose individual por dia ou, mais usualmente, numa série de doses parciais (como, por exemplo, duas, três, quatro, cinco ou seis) por dia, indo a dose total diária ser igual. Uma quantidade eficaz de um 45 respetivo sal ou solvato ou de um respetivo derivado fisiologicamente funcional pode ser determinada por si como parte da quantidade eficaz do composto de acordo com a invenção. Parte-se do principio que dosagens semelhantes se adequam ao tratamento dos outros quadros clínicos acima referidos. A invenção tem ainda por objeto os medicamentos contendo pelo menos um composto com a Fórmula I de acordo com a reivindicação 1 e/ou os seus sais, solvatos e estereoisómeros de utilização em farmácia, inclusive as respetivas misturas em todas as relações, e pelo menos outra substância ativa farmacológica. A invenção tem também por objeto um conjunto (kit), composto pelas seguintes embalagens separadas de composto com a Fórmula I 1 e/ou dos seus sais, utilização em farmácia, em todas as relações, e (a) uma quantidade eficaz de um de acordo com a reivindicação solvatos e estereoisómeros de inclusive das respetivas misturas (b) uma quantidade eficaz de outra substância ativa farmacológica. 0 kit contém recipientes apropriados, tais como caixas ou pacotes, frascos individuais, saquetas ou ampolas. 0 kit pode conter, por exemplo, ampolas separadas, em que se encontre por sua vez uma quantidade eficaz de um composto com a Fórmula I de acordo com a reivindicação 1 e/ou dos seus sais, solvatos e estereoisómeros de utilização em farmácia, inclusive das respetivas misturas em todas as relação, e uma quantidade eficaz de outra substância ativa farmacológica dissolvida ou na forma liofilizada. 46
UTILIZAÇÃO
Os presentes compostos adequam-se como substâncias ativas farmacêuticas aos mamíferos, em particular aos humanos, com vista ao tratamento de doenças relacionadas com as tirosina cinases. A estas doenças pertencem a proliferação de células tumorais, a formação patológica de vasos sanguíneos (ou angiogénese) que promove o crescimento de tumores sólidos, a formação de vasos sanguíneos oculares (retinopatia diabética, degeneração macular associada à idade e outros do género), e inflamação (psoríase, artrite reumatoide e semelhantes). A presente invenção abrange a utilização dos compostos com a Fórmula I de acordo com a reivindicação 1 e/ou dos seus sais e solvatos fisiologicamente inócuos na produção de um medicamento para o tratamento ou para a prevenção do cancro. Os carcinomas preferidos para o tratamento provêm do grupo carcinoma cerebral, carcinoma do trato urogenital, carcinoma do sistema linfático, carcinoma do estômago, carcinoma da laringe e carcinoma do pulmão. Outro grupo de formas de cancro preferidas são leucemia monocítica, adenocarcinoma do pulmão, carcinoma do pulmão de pequenas células, cancro do pâncreas, glioblastomas e carcinoma da mama.
Igualmente contemplada está a utilização dos compostos em conformidade com a invenção de acordo com a reivindicação 1, e/ou dos seus sais e solvatos fisiologicamente inócuos, na produção de um medicamento para o tratamento ou para a prevenção de uma doença de que faça parte a angiogénese.
Uma doença deste tipo, em que está implicada a angiogénese, é uma doença ocular, como a vascularização da retina, a 47 retinopatia diabética, a degeneração macular associada à idade e outras do género. A utilização dos compostos com a Fórmula I de acordo com a reivindicação e/ou dos respetivos sais e solvatos fisiologicamente inócuos na produção de um medicamento destinado ao tratamento ou à prevenção de doenças inflamatórias também recai no âmbito da presente invenção. A estas doenças inflamatórias pertencem, por exemplo, artrite reumatoide, psoríase, dermatite de contacto, tipo retardado da reação de hipersensibilidade e outras do género.
Também se encontra contemplada a utilização dos compostos com a Fórmula I de acordo com a reivindicação 1 e/ou dos seus sais e solvatos fisiologicamente inócuos, na produção de um medicamento para o tratamento ou para a prevenção de uma doença relacionada com a tirosina cinase ou de uma enfermidade relacionada com a tirosina cinase num mamífero, ministrando-se neste processo a um mamífero doente, que carece deste tipo de tratamento, uma quantidade com eficácia terapêutica de um composto de acordo com a invenção. A quantidade terapêutica depende da respetiva doença e pode ser determinada pelo especialista sem grande custo. A presente invenção contempla igualmente a utilização dos compostos com a Fórmula I de acordo com a reivindicação 1, e/ou dos seus sais e solvatos fisiologicamente inócuos, na produção de um medicamento para o tratamento ou para a prevenção da vascularização da retina.
Os processos para o tratamento ou para a prevenção de doenças oculares, como a retinopatia diabética e a 48 degeneração macular associada à idade, constituem igualmente uma parte da invenção. A utilização no tratamento ou na prevenção de doenças inflamatórias, como a artrite reumatoide, a psoriase, a dermatite de contacto e os tipos retardados da reação de hipersensibilidade, assim como no tratamento ou na prevenção de patologias ósseas do grupo osteossarcoma, osteoartrite e raquitismo, também recai no âmbito da presente invenção. A expressão "doenças ou enfermidades relacionadas com as tirosina cinases" diz respeito a estados patológicos associados à atividade de uma ou mais tirosina cinases. As tirosina cinases estão direta ou indiretamente implicadas nas vias de transdução de sinal de diversas atividades celulares, entre as quais a proliferação, a adesão e a migração, assim como a diferenciação. Às doenças associadas à atividade das tirosina cinases, pertencem a proliferação de células tumorais, a vascularização patológica que promove o crescimento de tumores sólidos, a vascularização ocular (retinopatia diabética, degeneração macular associada à idade e outras do género) e a inflamação (psoriase, artrite reumatoide e outras do género). É possível ministrar os compostos com a Fórmula I de acordo com a reivindicação a doentes para o tratamento do cancro, em particular de tumores de crescimento rápido.
Particularmente preferida é a utilização no tratamento de uma doença, sendo essa doença um tumor sólido. 0 tumor sólido é preferencialmente selecionado do grupo dos tumores do pulmão, do epitélio escamoso queratinizado, da bexiga, do estômago, dos rins, da cabeça e do pescoço, do esófago, do colo do útero, da tiroide, do intestino, do 49 fígado, do cérebro, da próstata, do trato urogenital, do sistema linfático, do estômago e/ou da laringe. 0 tumor sólido é ainda preferencialmente selecionado do grupo adenocarcinoma do pulmão, carcinoma do pulmão de pequenas células, cancro do pâncreas, glioblastomas, carcinoma do cólon e carcinoma da mama.
Além disso, prefere-se a utilização no tratamento de um tumor do sistema hematológico e do sistema imunitário, de preferência no tratamento de um tumor selecionado do grupo da leucemia mieloide aguda, da leucemia mieloide crónica, da leucemia linfática aguda e/ou da leucemia linfática crónica. É possível ministrar os compostos revelados com a Fórmula I de acordo com a reivindicação 1 em ligação com outros meios terapêuticos, inclusive anticancerígenos. Como empregue no presente contexto, o conceito "anticancerígeno" é relativo a qualquer agente que seja ministrado a um doente com cancro, no intuito de tratar esse cancro. 0 tratamento oncológico definido no presente documento pode ser aplicado como terapia única ou abranger, adicionalmente ao composto de acordo com a invenção, a cirurgia convencional, ou a radioterapia ou a quimioterapia. Uma quimioterapia deste tipo pode abarcar uma ou mais das seguintes categorias de agentes antitumorais: (i) agentes lesivos do ADN/ antiproliferativos/ antineoplásicos e combinações dos mesmos, como utilizados na oncologia médica, tais como alquilantes (por exemplo, cisplatina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda nitrogenada, melfalano, clorambucil, bussulfano e 50 nitrosoureias)/ antimetabólitos (por exemplo, antifolatos, como as fluoropirimidinas, como 5-fluorouracilo e tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosídeo, hidroxiureia e gemcitabina); antibióticos antitumorais (por exemplo, antraciclinas, como as adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina); agentes antimitóticos (por exemplo, alcaloides da vinca, tais como vincristina, vinblastina, vindesina e vinorelbina, e taxoides, como taxol e taxoter); inibidores da topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas, tais como etoposideo e teniposideo, amsacrina, topotecano, irinotecano e camptotecina) e agentes de diferenciação celular (por exemplo, ácido all-trans-retinóico, ácido 13-cis-retinóico e fenretinida); (ii) agentes citostáticos, como os antiestrogénios (por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), agentes reguladores de redução do recetor do estrogénio (por exemplo, o fulvestrant), antiandrogénios (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ciproterona), antagonistas da LHRH ou agonistas da LHRH (por exemplo, goserelina, leuprorrelina e buserrelina) , progesteronas (por exemplo, acetato de megestrol), inibidores da aromatase (por exemplo, anastrozol, letrozol, vorazol e exemestano) e inibidores da 5a-redutase, como a finasterida; (iii) agentes que inibem a invasão das células cancerígenas (por exemplo, os inibidores da metaloproteinase, como o marimastato, e os inibidores da função do recetor do ativador do plasminogénio urocinase; 51 (iv) os inibidores da função do fator de crescimento, por exemplo, estes inibidores abrangem os anticorpos do fator de crescimento, os anticorpos do recetor do fator de crescimento (por exemplo, o anticorpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin™] e o anticorpo anti-erbbl Cetuximab [C225]), os inibidores da farnesiltransferase, os inibidores da tirosina cinase e os inibidores da serina/treonina cinase, por exemplo, os inibidores da família do fator de crescimento epidérmico (por exemplo, os inibidores das tirosina cinases da família EGFR, como a N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-quinazolino-4-amina (Gefitinib, AZD1839), a N-(3-etinilfenil)-6,7-bis-(2-metoxietoxi)-quinazolino-4-amina (Erlotinib, OSI-774) e a 6-acrilamido-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolino-4-amina (Cl 1033)), por exemplo, os inibidores da família dos fatores de crescimento derivados das plaquetas e, por exemplo, os inibidores da família dos fatores de crescimento dos hepatócitos; (v) agentes antiangiogénicos, como os que inibem as ações do fator de crescimento endotelial vascular (por exemplo, o anticorpo contra o fator de crescimento das células endoteliais vasculares Bevacizumab [Avastin™], compostos como os revelados nos pedidos de patente internacionais publicados WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO 98/13354) e os compostos que atuam através de outros mecanismos (por exemplo, linomida, inibidores da função da integrina ανβ3 e angiostatina); (vi) agentes lesivos dos vasos sanguíneos, como a combretastatina A4 e os compostos revelados nos pedidos de patente internacionais WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 e WO 02/08213; 52 (vii) terapias antísense, por exemplo, as dirigidas contra os alvos anteriormente listados, como o ISIS 2503, um antísense anti-Ras; (viii) preparações de terapia genética, inclusive, por exemplo, preparações para substituir genes alterados, como o p53 alterado ou o BRCA1 ou o BRCA2 alterado, preparações de GDEPT (terapia profarmacológica enzimática dirigida a genes), as que utilizam as citosina desaminase, timidina cinase ou uma enzima nitrorredutase bacteriana, assim como preparações para aumentar a tolerância dos doentes à quimioterapia ou à radioterapia, como a terapia genética de multirresistência; e (ix) preparações imunoterapêuticas, inclusive, por exemplo, preparações ex vivo e in vivo para aumentar a imunogenicidade das células tumorais dos doentes, como a transfecção com citocinas, como a interleucina 2, a interleucina 4 ou o fator estimulante das colónias de granulócitos-macrófagos, preparações para reduzir a anergia das células T, preparações com a utilização de células imunitárias transfectadas, como as células dendríticas transfectadas com citocina, preparações mediante a utilização de linhas celulares tumorais transfectadas com citocina e preparações com a utilização de anticorpos anti-idiotípicos.
Preferencial mas não exclusivamente, combina-se os medicamentos que se encontram na seguinte Tabela 1 com os compostos com a Fórmula I de acordo com a reivindicação 1.
Tabela 1. Alquilantes ciclofosfamida lomustina bussulfano procarbazina ifosfamida altretamina melfalano fosfato de 53 hexametilmelamina estramustina tiotepa mecloretamina clorambucil estreptozocina dacarbazina temozolomida carmustina Semustina Agentes de platina cisplatina carboplatina oxaliplatina ZD-0473 (AnorMED) espiroplatina lobaplatina (Aetema) carboxiftalato-platina satraplatina tetraplatina (Johnson Matthey) ormiplatina BBR-3464 (Hoffmann-iproplatina La Roche) SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access) Antimetabólitos azacitidina tomudex gemcitabina trimetrexatos capecitabina desoxicoformicina 5- fluorouracilo fludarabina floxuridina pentostatina 2-clorodesoxiadenosina raltitrexed 6- mercaptopurina hidroxiureia 6-tioguanina decitabina citarabina (SuperGen) 2-fluorodesoxicitidina clofarabina metotrexato (Bioenvision) idatrexatos irofulveno (MGI Pharma) DMDC (Hoffmann-La Roche) etinilcitidina (Taiho) Inibidores da topoisomerase amsacrina rubitecano epirrubicina (SuperGen) etoposídeo mesilato de teniposídeo ou mitoxantrona exatecano (Daiichi) irinotecano (CPT-11) quinamed (ChemGenex) 7-etil-10- gimatecano (Sigma-hidroxicamptotecina Tau) topotecano diflomotecan dexrazoxanet (TopoTarget) (Beaufour-Ipsen) pixantrona (Novuspharma) TAS-103 (Taiho) análogo da rebecamicina Elsamitrucina (Exelixis) (Spectrum) BBR-3576 (Novuspharma) J-107088 (Merck & Co) BNP-1350 (BioNumerik) CKD-602 (Chong Kun Dang) KW-2170 (Kyowa Hakko) 54
Antibióticos antitumorais dactinomicina (actinomicina amonafida D) azonafida doxorrubicina (adriamicina) antrapirazol desoxirrubicina oxantrazol valrubicina losoxantrona daunorrubicina (daunomicina) sulfato de epirrubicina bleomicina terarrubicina (blenoxano) idarrubicina ácido bleomicínico rubidazona bleomicina A plicamycinp bleomicina B porfiromicina mitomicina C cianomorfolinodoxorrubicina MEN-10755 (Menarini) mitoxantrona (novantrona) GPX-100 (Gem Pharmaceuticals) Agentes antimitóticos paclitaxel SB 408075 docetaxel (GlaxoSmithKline) colquicina E7010 (Abbott) vinblastina PG-TXL (Cell vincristina Therapeutics) vinorelbina IDN 5109 (Bayer) vindesina A 105972 (Abbott) dolastatina 10 (NCI) A 204197 (Abbott) rizoxina (Fujisawa) LU 223651 (BASF) mivobulina (Warner-Lambert) D 24851 (ASTA cemadotina (BASF) Medica) RPR 109881A (Aventis) ER-86526 (Eisai) TXD 258 (Aventis) combretastatina A4 epotilona B (Novartis) (BMS) T 900607 (Tularik) isohomo-T 138067 (Tularik) halicondrina-B criptoficina 52 (Eli Lilly) (PharmaMar) vinflunina (Fabre) ZD 6126 auristatina PE (Teikoku (AstraZeneca) Hormone) PEG-paclitaxel BMS 247550 (BMS) (Enzon) BMS 184476 (BMS) AZ10992 (Asahi) BMS 188797 (BMS) IDN-5109 (Indena) taxoprexina (Protarga) AVLB (Prescient NeuroPharma) Azaepotilona B (BMS) BNP-7787 (BioNumerik) CA-4-Prodrug (OXiGENE) dolastatina-10 (NrH) CA-4 (OXiGENE) Inibidores da aromatase aminoglutetimida exemestano letrozol atamestano anastrazol (BioMedicines) formestano YM-511 (Yamanouchi) Inibidores da Pemetrexed (Eli Lilly) Nolatrexed (Eximias) 55 timidilato sintase ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys) Antagonistas de ADN trabectedina (PharmaMar) mafosfamida (Baxter glufosfamida (Baxter International) International) apaziquona (Spectrum albumina + 32P (Isotope Pharmaceuticals) Solutions) 06-benzilguanina timectacina (NewBiotics) (Paligent) edotreotida (Novartis) Inibidores da farnesil- transferase arglabina (NuOncology Labs) tipifarnib (Johnson ionafarnib (Schering-Plough) & Johnson) BAY-43-9006 (Bayer) álcool perililico (DOR BioPharma) Inibidores de bomba CBT-1 (CBA Pharma) tri-hidrocloreto de Tariquidar (Xenova) zosuquidar (Eli MS-209 (Schering AG) Lilly) dicitrato de biricodar (Vertex) Inibidores da histona acetiltransferase tacedinalina (Pfizer) butirato de SAHA (Aton Pharma) pivaloiloximetilo MS-275 (Schering AG) (Titan) depsipéptido (Fuj isawa) Inibidores da metaloproteinase Inibidores da ribonucleósido redutase neovastat (Aeterna CMT -3 (CollaGenex) Laboratories) BMS-275291 Marimastat (British Biotech) (Celltech) maltolato de gálio (Titan) tezacitabina triapina (Vion) (Aventis) didox (Molecules for Health) Agonistas/ antagonistas do TNF-alfa virulizina (Lorus revimida (Celgene) Therapeutics) CDC-394 (Celgene) Antagonistas do recetor da endotelina A atrasentano (Abbot) YM-598 (Yamanouchi) ZD-4054 (AstraZeneca) Agonistas do recetor do ácido retinóico fenretinida (Johnson & alitretinoina Johnson) (ligando) LGD-1550 (ligando) Imunomoduladores interferão terapia com dexosom Oncophage (Antigenics) (Anosys) GMK (Progénies) Pentrix (Australian vacina para o adenocarcinoma Câncer Technology) (Biomira) JSF-154 (Tragen) 56 CTP-37 (AVI BioPharma) vacina contra o JRX-2 (Immuno-Rx) cancro (Intercell) PEP-005 (Peplin Biotech) norelina (Biostar) vacinas Synchrovax (CTL BLP-25 (Biomira) Immuno) MGV (Progénies) vacina para o melanoma (CTL ! 3-Alethin Immuno) (Dovetail) vacina p21-RAS (GemVax) CLL-Thera (Vasogen) Agentes hormonais e anti-hormonais estrogénios prednisona estrogénios conjugados metilprednisolona etinilestradiol prednisolona clorotrianiseno aminoglutetimida idenestrol leuprolida caproato de goserelina hidroxiprogesterona leuporrelina medroxiprogesterona bicalutamida testosterona flutamida propionato de testosterona octreotida fluoximesterona nilutamida metiltestosterona mitotano dietilestilbestrol P-04 (Novogen) megestrol 2-metoxiestradiol tamoxifeno (EntreMed) toremofina arzoxifeno (Eli dexametasona Lilly) Agentes fotodinâmicos talaporfina (Light Sciences) Pd- Theralux (Theratechnologies) bacteriofeoforbida motexafina-gadolinio (Yeda) (Pharmacyclics) lutécio-texafirina (Pharmacyclics) hipericina Inibidores da tirosina cinase imatinib (Novartis) Kahalid F leflunomida (PharmaMar) (Sugen/Pharmacia) CEP-701 (Cephalon) ZDI839 (AstraZeneca) CEP-751 (Cephalon) erlotinib (Oncogene Science) MLN518 (Millenium) canertinib (Pfizer) Science PKC412 esqualamina (Genaera) (Novartis) SU5416 (Pharmacia) fenoxodiol 0 SU6668 (Pharmacia) trastuzumab ZD4190 (AstraZeneca) (Genentech) ZD6474 (AstraZeneca) C225 (ImClone) Vatalanib (Novartis) rhu-Mab (Genentech) PKI166 (Novartis) MDX-H210 (Medarex) GW2016 (GlaxoSmithKline) 2C4 (Genentech) EKB-509 (Wyeth) MDX-447 (Medarex) EKB-569 (Wyeth) ABX-EGF (Abgenix) IMC-1C11 (ImClone) Diversos agentes SR-27897 (inibidor CCK-A, BCX-1777 (inibidor da 57 Sanofi-Synthelabo) tocladesina (agonista do AMP cíclico, Ribapharm) Alvocidib (inibidor CDK, Aventis) CV-247 (inibidor COX-2, Ivy Medicai) P54 (inibidor COX-2, Phytopharm) CapCell™ (estimulante CYP450, Bavarian Nordic) GCS-IOO (gal3-antagonista, GlycoGenesys) imunogénio G17DT (inibidor da gastrina, Aphton) efaproxiral (oxigenador, Allos Therapeutics) PI-88 (inibidor da heparanase, Progen) tesmilifeno (antagonista da histamina, YM BioSciences histamina (agonista do recetor da histamina H2, Maxim) tiazofurina (inibidor da IMPDH, Ribapharm) cilengitida (antagonista da integrina, Merck KGaA) SR-31747 (antagonista da IL-1, Sanofi-Synthelabo) CCI-779 (inibidor da mTOR cinase, Wyeth) Exisulind (inibidor da PDE-V, Cell Pathways) CP-461 (inibidor da PDE-V, Cell Pathways) AG-2037 (inibidor GART, Pfizer) WX-UK1 (inibidor do ativador do plasminogénio, Wilex) PBI-1402 (estimulante dos PMN, ProMetic LifeSciences) bortezomib (inibidor do proteassoma, Millennium) SRL-172 (estimulante das células T, SR Pharma) TLK-286 (inibidor da glutationa-S transferase, Telik) PT-100 (agonista do fator de crescimento, Point Therapeutics) midostaurina (inibidor da PKC, Novartis) PNP, BioCryst) Ranpirnase (estimulante da ribonuclease, Alfacell) galarubicina (inibidor da síntese do ARN, Dong-A) tirapazamina (redutor, SRI International) N-acetilcisteína (redutor, Zambon) R-flurbiprofeno (inibidor da NF-kappa B, Encore) 3CPA (inibidor da NF-kappa B, Active Biotech) Seocalcitol (agonista do recetor da vitamina D, Leo) 131-I-TM-601 (antagonista de ADN, TransMolecular) Eflornitina (inibidor da ODC, ILEX Oncology) Ácido minodrónico (inibidor dos osteoclastos, Yamanouchi) indisulam (estimulante do p53, Eisai) aplidina (inibidor de PPT, PharmaMar) rituximabe (anticorpos CD20 Genentech) Gemtuzumabe (anticorpos CD33, Wyeth Ayerst) PG2 (reforçador de hematopoese, Pharmagenesis) Immunol™ (colutório de triclosano, Endo) triacetiluridina (profármaco de uridina, Wellstat) SN-4071 (agente para sarcoma, Signature BioScience) TransMID-107™ 58 briostatina-1 (estimulante das PKC, GPC Biotech) CDA-II (promotor de apoptose, Everlife) SDX-101 (promotor de apoptose, Salmedix) ceflatonina (promotor de apoptose, ChemGenex) (imunotoxina, KS Biomedix) PCK-3145 (promotor de apoptose, Procyon) Doranidazol (promotor de apoptose, Pola) CHS-828 (agente citotóxico, Leo) ácido trans-retinóico (diferenciador, NIH) MX6 (promotor de apoptose, MAXIA), apomina (promotor de apoptose, ILEX Oncology) urocidina (promotor de apoptose, Bioniche) Ro-31-7453 (promotor de apoptose, La Roche) brostalicina (promotor de apoptose, Pharmacia)
Consegue-se um tratamento conj unto deste tipo com uma dosagem em simultâneo, consecutiva ou separada dos diferentes componentes do tratamento, Estes produtos de combinação utilizam os compostos de acordo com a invenção.
ENSAIOS
Os compostos com a Fórmula I de acordo com a reivindicação 1, descritos nos Exemplos, foram testados nos ensaios abaixo descritos, e descobriu-se que apresentam uma ação inibidora das cinases. Conhece-se outros ensaios a partir da literatura e os mesmos puderam ser facilmente realizados pelo especialista (ver, por exemplo, Dhanabal et al., "Câncer Res." 59: 189 - 197; Xin et al., "J. Biol. Chem." 27 4: 9.116 - 9.121; Sheu et al., "Anticancer Res." 18: 4.435 - 4.441; Ausprunk et al., "Dev. Biol." 38: 237 - 248; Gimbrone et al., "J. Natl. Câncer Inst." 52: 413 - 427;
Nicosia et al., "In Vitro" 18: 538 - 549) .
Medição da atividade da Met cinase 59 A Met cinase é expressa de acordo com as instruções do fabricante (Met, active, Upstate, n.° de catálogo. 14-526), com vista à produção proteica em células de inseto (Sf21; S. frugiperda) , e com posterior purificação por cromatografia de afinidade, como proteína humana recombinante "N-terminal 6His-tagged" num vetor de expressão de baculovírus.
No intuito de medir a atividade da cinase, é possível recorrer a diferentes sistemas de medição que se encontram à disposição. No processo de cintilação por proximidade (Sorg et ai., "J. of. Biomolecular Screening", 2002, 7, 11 - 19), no processo de FlashPlate ou no teste de ligação de filtro, mede-se a fosforilação radioativa de uma proteína ou de um péptido como substrato com ATP marcado com radioatividade (32P-ATP, 33P-ATP) . No caso de estar presente um composto inibidor, não se deteta sinal radioativo ou este é apenas diminuto. Além disso, é possível recorrer às tecnologias de Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer (HTR-FRET) e de polarização de fluorescência (FP) como processos de ensaio (Sills et ai., "J. of Biomolecular Screening", 2002, 191 - 214).
Outros processos de ensaio ELISA não radioativos utilizam anticorpos fosfo-específicos (AC fosfo). 0 anticorpo fosfo liga apenas o substrato fosforilado. Consegue-se detetar esta ligação com um segundo anticorpo conjugado com peroxidase, através de quimioluminescência (Ross et ai., 2002, "Biochem. J.").
Processo de Flashplate (Met cinase):
Como placas de teste, faz-se uso de placas de microtítulo FlashplateR de 96 poços da empresa Perkin Eimer (N.° de 60 cat. SMP200) . Na placa de ensaio, pipetiza-se os componentes da reação da cinase abaixo descrita.
Incuba-se a Met cinase e o substrato poli-Ala-Glu-Lys-Tyr, (pAGLT, 6:2:5:1) com 33P-ATP marcado com radioatividade, na ausência ou na presença de substâncias de teste, num volume total de 100 pL, à temperatura ambiente durante 3 horas. Interrompe-se a reação com 150 pL de uma solução de EDTA 60 mM. Após a incubação durante mais 30 min à temperatura ambiente, aspira-se os resíduos e lava-se os poços três vezes com 200 pL de cada vez de solução de NaCl a 0,9%. Realiza-se a medição da radioatividade ligada por meio de um medidor de cintilação (Topcount NXT, da Perkin-Elmer).
Como valor integral, utiliza-se a reação da cinase sem inibidores. Este deverá ser de cerca de 6.000 - 9.000 cpm. Como valor em branco farmacológico, utiliza-se a estaurosporina numa concentração final de 0,1 mM. Determina-se os valores de inibição (IC50) com a utilização do programa RS1_MTS ().
Condições da reação da cinase por poço: 30 pL de tampão de ensaio 10 pL de substância a ser testada no tampão de ensaio com DMSO a 10% 10 pL de ATP (concentração final de 1 pM a frio, 0,35 pCi 33P-ATP) 50 pL da mistura de Met cinase/substrato em tampão de ensaio; (10 ng de enzima/poço, 50 ng de pAGLT/poço)
Soluções utilizadas: 61
Tampão de ensaio:
HEPES 50 mM
Cloreto de magnésio 3 mM Ortovanadato de sódio 3 μΜ Cloreto manganoso 3 mM Ditiotreitol (DTT) 1 mM pH = 7,5 (a ajustar com hidróxido de sódio)
Solução de paragem:
Titriplex III (EDTA) 60 mM 33P-ATP: Perkin-Elmer;
Met cinase: Upstate, n.° de cat. 14-526, volume 1 pg/10 pL; atividade esp. 954 U/mg; poli-Ala-Glu-Lys-Tyr, 6:2:5:1: Sigma n.° de cat. P1152
Testes in vivo (FIG. 1/1)
Procedimento experimental: ratos Balb/C fêmeas (criador: Charles River Wiga) tinham ao inicio 5 semanas de idade. Foram aclimatizados durante 7 dias sob as nossas condições de criação. Em seguida, injetou-se em cada rato 4 milhões de células NIH3T3/TPR-Met em 100 pL de PBS (sem Ca++ e Mg++) por via subcutânea na área da pelve. Passados 5 dias, aleatorizou-se os animais em 3 grupos, indo cada grupo de 9 ratos ter um volume tumoral médio de 110 pL (intervalo: 55 - 165) . Ministrou-se diariamente ao grupo de controlo 100 pL de veiculo (metilcelulose a 0,25%/tampão acetato 100 mM, pH de 5,5), aos grupos de tratamento ministrou-se 200 mg/kg de "A56" ou "A91" dissolvidos no veiculo (volume também de 100 pL/animal) por sonda esofágica. Passados 9 dias, os 62 controlos tinham um volume médio de 1.530 pL e terminou-se a experiência.
Medição do volume tumoral: mediu-se o comprimento (C) e a largura (L) com um calibrador e calculou-se o volume tumoral de acordo com a Fórmula C x L x L/2.
Condições de criação: 4 ou 5 animais por jaula, alimentação com ração para rato disponível no mercado (da Sniff).
Os compostos "A56" e "A91" apresentam uma forte ação antitumoral.
Anterior e posteriormente, todas as temperaturas encontram-se indicadas em °C. Nos exemplos que se seguem, "acabamento usual" significa: adiciona-se, caso necessário, água, ajusta-se, caso necessário e consoante a constituição do produto final, para valores de pH entre 2 e 10, extrai-se com acetato de etilo ou diclorometano, separa-se, seca-se a fase orgânica com sulfato de sódio, concentra-se por evaporação e purifica-se por cromatografia em gel silicioso e/ou cristalização. Valores Rf em gel silicioso; agente de controlo da fluidez: acetato de etilo/metanol 9:1.
Espectrometria de massa (MS): EI (ionização por impacto eletrónico) M+ FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+ ESI (Electrospray Ionization) (M+H)+ APCI-MS (atmospheríc pressure Chemical ionization - mass spectrometry) (M+H)+.
Tempo de retenção Rt [min]: Determinação de acordo com HPLC
Coluna: Chromolith SpeedROD, 50 x 4,6 mm2 (Ref. 1.51450.0001) da Merck 63 63 Gradiente: 5,0 min, t = : 0 min, A : B = 95 : 5, t = 4,4 min: A : B = 25 : 75, t = = 4, 5 min a t = 5,0 min: A : B = 0 : 100 Débito: 3, 00 mL/min Agente de controlo da fluidez A: água + 0,1% TFA (ácido trifluoroacético), Agente de controlo da fluidez B: acetonitrilo + 0,08% de
TFA
Comprimento de onda: 220 nm
Exemplo 1 A produção da N-{ 3-[ 3-(4-hidroxif enil)-6-oxo-6íí-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-acetamida ("AI") decorre em analogia com o esquema que se segue
Cs2COs dlcarbonato de diterc,-butilo aeetoniírlls
Tvr 1.1 Mistura-se uma suspensão de 188 mg (1,00 mmoles) de 6-(4-hidroxifenil)-2A-piridazin-3-ona em 2 mL de acetonitrilo com 240 mg (1,10 mmoles) de dicarbonato de di-terc.-butilo e 358 mg (1,10 mmoles) de carbonato de césio e agita-se durante três horas à temperatura ambiente. Depois, adiciona-se 184 mg (1,00 mmoles) de N-(3-clorometilfenil)- 64 acetamida e agita-se a suspensão durante 3 dias nos 70°C. Filtra-se a mistura de reação e lava-se o resíduo com acetonitrilo. Sujeita-se o filtrado a cromatografia por HPLC preparativa: N-{3-[3-(4-terc.-butoxicarboniloxifenil)-6-oxo-6fí-piridazin-l-ilmetil ]-fenil}-acetamida na forma de um sólido amarelado, ESI 436 1.2 Dissolve-se 95 mg (0,22 mmoles) de N-{3-[3-(4-terc.-butoxicarboniloxifenil)-6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-acetamida em 3 mL de uma solução 4 N de cloreto de hidrogénio em dioxano e deixa-se durante 18 horas à temperatura ambiente. Aspira-se o precipitado originado e lava-se com éter terc.-butilmetílico e seca-se: N—(3—[3—(4— hidroxifenil) -6-oxo-6ff-piridazin-l-ilmetil ] - fenil} -acetamida ("AI") na forma de um sólido cristalino amarelado; ESI 336;
Em analogia, obtém-se os compostos
N- { 3- [3- (3-hidroxif enil) -6-oxo-6fí-piridazin-l-ilmetil] -fenil}-acetamida ("A2"), ESI 336; 65
"Α39"; ESI 400; 1H-NMR (ds-DMSO): δ ® 1.2a {t, J « 7.3 Hz, 3H), 4.11 (q, J * 7.3 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.97 (m, 2H), 7.02 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.25 (t. J “ 8 Hz, 1H), 7.32 (dd, Ji -9 Hz, J2 - 3 H*t 1H), 7.36 (d, J « 10 Hz, 1H), 7.41 (d, J » 8 Hz, 1H), 7.49 (bs, 1H), 7.54 (d, j * 3 Hz, 1H), 7,94 (d, J « 9.5 Hz, 1H), 9.61 (s, 1H), 10,5 (bs, 1 H).
Exemplo 2 A produção do éster de etilo do ácido { 3-[3-(4-clorofenil) -6-oxo- 6/í-piridazin-l-il^gtj_i ] -f enil} -carbâmico ("A3") decorre em analogia com 0 esquema que se segue
Mistura-se uma solução de 103 mg (0,50 mmoles) de 6— (4— clorofenil)-2H-piridazin-3-ona e 107 mg (0,50 mmoles) de éster de etilo do ácido (3-clorometilfenil)-carbâmico [produzido a partir do álcool 3-aminobenzílico, através da transformação com cloroformiato de etilo/piridina em diclorometano e posterior transformação do éster de etilo do ácido (3-hidroximetilfenil)-carbâmico obtido com cloreto de tionilo em diclorometano] em 1 mL de dimetilformamida 66 com 179 mg (0,55 mmoles) de carbonato de césio e agita-se durante 18 horas à temperatura ambiente. Mistura-se a mistura de reação com água, aspira-se o precipitado originado, lava-se com água e seca-se. Recristaliza-se o produto bruto a partir de acetonitrilo: éster de etilo do ácido {3-[3-(4-clorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico ("A3") na forma de cristais incolores; ESI 384; 1H~NMR (de-DMSO): δ * 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 4.10 (q, J * 7.3Hz, 2H>, 5,28 (s, 2H) 8,97 {d, J =* 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J * 10 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9 Hz, TH), 7,47 (bs, 1H), 7.55 (d, J - 8.5 Hz. 2H), 7.93 (J * 8.5 Hz, 2H), 8.08 (d, J * 10 Hz, 1H), 9.58 (s, 1H).
Em analogia, obtém-se os seguintes compostos M. * Estrrstíira ESI "À4" ! o_. li l H O ^ γ N γ γ 380 "AS" .......;'A8*r™ I J H 368 JL JL Λ YY N H 428/430 67 "AT F—)=0 Ρ-ζ N—N /===< O 338 "Αδ” ci— 342 "AS" ^JCOCII^ 350 "AIO” Γ Γ ril ° ci>s^^^-nnAsJI. A ^ V N ^ N O ^ 384 •Air1 N-N /—-\ \A°\ 311 *A12” "O N""N^ ^~~~\ N \_ 325 *A13" O / 311 68
'."//'///'///////////////////////&/////////////////////////// 69
Exemplo 3 A Produção do éster de 3-dimetilaminopropilo do ácido (3-[3- (4-clorof enil) -6-oxo-6fí-piridazin-l-ilmetil ] -f enil} -carbâmico ("A15") decorre em analogia com o esquema que se segue
3.1 Mistura-se uma solução de 900 mg (4,36 mmoles) de 6-(4-clorofenil)-2H-piridazin-3-ona e 747 mg (4,36 mmoles) de cloreto de 3-nitrobenzilo em 9 mL de DMF com 1,56 g (4,79 mmoles) de carbonato de césio, e agita-se a suspensão originada durante 18 horas à temperatura ambiente. Mistura-se a mistura de reação com água e extrai-se três vezes com diclorometano. Seca-se as fases orgânicas juntadas com sulfato de sódio e concentra-se por evaporação: 6-(4- 70 clorofenil)-2-(3-nitrobenzil)-2íí-piridazin-3-ona na forma de um sólido acastanhado; ESI 342. 3.2 Uma solução de 1,44 g (4,21 mmoles) de 6—(4 — clorofenil) -2-(3-nitrobenzil) -2íí-piridazin-3-ona em 25 mL de metanol é misturada com 3,00 g (15,7 mmoles) de cloreto estanoso. Aquece-se a solução durante três horas até à ebulição e deixa-se durante 18 horas à temperatura ambiente. Alcaliza-se a mistura de reação com 18 mL de lixívia de soda cáustica 2 N e aspira-se através de diatomito. Leva-se o resíduo a ebulição com uma mistura de diclorometano/metanol/água e filtra-se. Concentra-se no vácuo as fases orgânicas dos filtrados juntados, e aspira-se o precipitado originado e seca-se no vácuo: 2 —(3 — aminobenzil)- 6-(4-clorofenil)-2A-piridazin-3-ona na forma de um sólido castanho claro; ESI 312. 3.3 Dissolve-se 23,0 mL (198 mmoles) de 3-(dimetilamino)-1-propanol numa solução 4 N de cloreto de hidrogénio em dioxano e concentra-se por evaporação no vácuo. Mistura-se o resíduo com 200 mL de acetonitrilo e junta-se por gotas, à suspensão originada, mediante arrefecimento gélido externo e agitação, 25,0 mL (198 mmoles) de cloroformiato de triclorometilo. Agita-se a mistura de reação durante 18 horas à temperatura ambiente e concentra-se por evaporação no vácuo. Deita-se o resíduo em éter dietílico, aspira-se e seca-se o resíduo no vácuo: hidrocloreto de éster de (3-dimetilamino)-propilo do ácido clorofórmico na forma de um sólido incolor. 3.4 A uma solução de 312 mg (1,00 mmoles) de 2 — (3 — aminobenzil)-6- (4-clorofenil) -2íí-piridazin-3-ona em 10 mL de diclorometano, deita-se 0,24 mL (3,0 mmoles) de piridina e 303 mg (1,50 mmoles) de hidrocloreto de éster de (3- 71 dimetilamino)-propilo do ácido clorofórmico e agita-se durante uma hora à temperatura ambiente. Lava-se a solução de reação 2 vezes com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e 2 vezes com água. Seca-se a fase orgânica com sulfato de sódio, concentra-se por evaporação e sujeita-se a cromatografia numa coluna de gel de sílica com diclorometano/metanol como agente de controlo da fluidez. Concentra-se as frações contendo o produto por evaporação e dissolve-se o resíduo em 20 mL de uma solução 0,1 N de cloreto de hidrogénio em 2-propanol, e concentra-se por evaporação no vácuo: hidrocloreto de éster de 3-dimetilaminopropilo do ácido { 3-[3-(4-clorofenil)-6-oxo-6i7-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico ("A15") na forma de um sólido amarelado; ESI 441; 1H*NMR (de-DMSO): δ * 2.02 (m, 2H)t 2.75 (d, J * 4.5 Hz, 6H), 3.12 (m, 2H), 4.13 {t, J * 6 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H>, 7.00 <d, J « 8 Hz, 1H), 7.11 (d. J « 0.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J* 8 Hz, 1H)t 7.41 (d, J » 8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8 Hz, 2H>, 8.10 (d, J - 9.5 Hz, 1H), 9.73 (bs, 1H), 10.22 (be, 1 H).
Em analogia, obtém-se os compostos que se seguem
73
74
Exemplo 4 A produção de l-etil-3-{3-[3-(4-fluorofenil)-6-OXO-6A-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-ureia ("A18") decorre em analogia com o esquema que se segue
75 4.1 Em analogia com o Exemplo 3, obtém-se a 6—(4 — fluorofenil)-2-(3-nitrobenzil)-2H-piridazin-3-ona na forma de um sólido ligeiramente acastanhado; ESI 326. 4.2 Mistura-se uma solução de 2,48 g (7,62 mmoles) de 6-(4-fluorofenil)-2-(3-nitrobenzil)-2H-piridazin-3-ona em 25 mL de THF com 1,2 g de níquel Raney e hidrogena-se à temperatura ambiente e à pressão normal. Separa-se o catalisador por filtração e concentra-se o filtrado por evaporação. Mistura-se o resíduo sólido com éter de petróleo, aspira-se e lava-se com éter de petróleo, e seca-se no vácuo. 2-(3-aminobenzil)-6-(4-fluorofenil)-2H-piridazin-3-ona na forma de um sólido incolor; ESI 296. 4.3 A uma solução de 148 mg (0,50 mmoles) de 2 — (3 — aminobenzil)-6-(4-fluorofenil)-2H-piridazin-3-ona em 1 mL de diclorometano, junta-se 42,6 mg (0,60 mmoles) de isocianato de etilo e agita-se a mistura de reação durante 42 horas à temperatura ambiente. Aspira-se o precipitado originado, lava-se com éter terc.-butilmetílico e seca-se no vácuo: l-etil-3-{ 3-[3-(4-fluorofenil)-6-oxo-6ff-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-ureia ("A18") na forma de agulhas feltradas incolores; ESI 367;
Em analogia obtém-se os seguintes compostos
Exemplo 5 77
Uma produção alternativa do "A40" decorre em analogia com o esquema que se segue
Até à última etapa de reação, as transformações decorrem em analogia com o Exemplo 3. Última etapa:
Mistura-se uma suspensão de 156 mg (0,50 mmoles) de 2— (3 — aminobenzil)-6-(3-clorofenil)-2H-piridazin-3-ona em 2 mL de diclorometano com 95,4 mg (0,20 mmoles) de carbonato de bis- (triclorometilo) . Depois, junta-se por gotas mediante arrefecimento gélido 102 mg (1,00 mmoles) de trietilamina e agita-se a mistura de reação durante 10 minutos à temperatura ambiente. Depois, adiciona-se 87,1 mg (0,6 mmoles) de 3-morfolin-4-ilpropan-l-ol e agita-se durante 5 horas à temperatura ambiente. Mistura-se a mistura de reação com água. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa várias vezes com diclorometano. Seca-se as fases orgânicas juntadas com sulfato de sódio, concentra-se por evaporação e seca-se no vácuo. O resíduo é dissolvido em 5 mL de uma solução 0,1 N de cloreto de hidrogénio em 2-propanol e deita-se a solução por gotas em 50 mL de éter terc.-butilmetílico. Separa-se o precipitado originado por 78 filtração, lava-se com éter terc.-butilmetílico e seca-se: hidrocloreto de éster de 3-morfolin-4-ilpropilo do ácido {3-[3-(3-clorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico ("A40") na forma de um sólido amarelo ocre.
Exemplo 6 A produção da l-etil-3-(3-{3-[3-(2-morfolin-4-iletoxi)-fenil]-6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil}-fenil)-ureia ("A43"), ESI 478, e da l-etil-3-{ 3-[3-(3-hidroxifenil)-6-oxo-6íí-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-ureia ("A43a"), ESI 365, decorre em analogia com o esquema que se segue ffq.
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Em analogia, produz-se ο "A44"
Exemplo 7
Produz-se 79 2- (líí-benzimidazol-5-ilmetil) -6- (3-f luorof enil) -2H-piridazin-3-ona ("A45"), ESI 321, hidrobrometo de 2-(2-amino-l/í-benzimidazol-5-ilmetil)-6-(3-f luorof enil)-2íí-piridazin-3-ona ("A45a") , ESI 336, e 2-(lH-benzotriazol-5-ilmetil)-6-(3-fluorofenil)-2H- piridazin-3-ona ("A46") de acordo com o esquema que se segue
De forma análoga, também se produz "A21"
Exemplo 8 obtém-se os seguintes
Em analogia com o Exemplo 2, compostos 80 Ν. 2 Nome/Estrutura ESI "Α4 7 " 2-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil-6-(3-fluorofenil) -2i7-piridazin-3-ona O y^j S F N 339 "Α48" 6- (3,5-difluorofenil) -2-piridin-3-ilmetil-2A-piridazin-3-ona Ψ 300 "Α49" 6- (3,5-dif luorof enil) -2- (3-cianobenzil) -2 Tipi rida zin-3-ona F / \—^ sy=o jft N N-o 324 "Α50" 6-(3,5-difluorofenil)-2- (3-metoxicarbonilbenzil)-2H—piridazin-3-ona 357 "Α51" 6-(3,5-difluorofenil)-2-quinolin-6-ilmetil-2A—piridazin-3-ona F F Ν 350 "Α52" 6-(3,4-difluorofenil)-2-quinolin-6-ilmetil-2A—piridazin-3-ona 350 "Α53" 6-(4-fluorofenil)-2-quinolin-6-ilmetil-2A— piridazin-3-ona 332 "Α54" 6-(3,5-difluorofenil)-2-piridin-4-ilnietil-2 A— piridazin-3-ona 300 81 "A55" 6-(3,5-difluorofenil)-2-(3-acetamidobenzil)- 356 2H—piridazin-3-ona
Exemplo 9
Em analogia com o Exemplo 3, obtém-se os compostos que se seguem N. a Nome/Estrutura ESI "A56" éster de 3-dimetilaminopropilo do ácido {3-[3- (3, 5-dif luorof enil) -6-oxo-6fí-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto ¥ | SoV 443 Ή-ΝΜ 2H), 4. 9.5 Hz (m, 2H R (de-DMSO): δ [ppm] 2.04 (m, 2H), 2.75 (s, 6H)f 3.12 (m, 14 (t, J * 6 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 7.01 (m, 1H), 7.13 (d, J = , 1H), 7.26 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.66 I) 8.15 (d, J » 9.5 Hz, 1H), 9.73 {s, 1H), 10.42 (bs, 1H) "A57" Éster de 3-dimetilaminopropilo do ácido [3-(6-oxo-3-tiazol-2-il-6H-piridazin-l-ilmetil)-fenil]-carbâmico, hidrocloreto t j; \ íj 0 Jv ^ / Y N N 0 N Vs H * 414 "A58" Éster de 3-dimetilaminopropilo do ácido (3-{1- [3- (3,5-difluorofenil) -6-oxo-6íí-piridazin-1 — i1]-etil}-fenil)-carbâmico, hidrocloreto 457 82 Λα > 0 η 1 ^VvV^ ° "A59" Éster de 3-dimetilaminopropilo do ácido {3-[3-(3,4-difluorofenil)-6-oxo-6A-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto 443 "A60" Éster de 3-dimetilaminopropilo do ácido {3-[3-(3,4,5-trifluorofenil)-6-oxo-6A-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto 461 "A61" Éster de 3-dimetilaminopropilo do ácido {3-[3- (3-cianofenil) -6-oxo-6/í-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto 432 "A62 " Éster de 3-dimetilaminopropilo do ácido {3-[3-(2,3-difluorofenil)-6-oxo-6A-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto 443 "A63" Éster de 3-dimetilaminopropilo do ácido {3-[3-(2,4-difluorofenil)-6-oxo-6A-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto 443 "A64 " Éster de 3-dimetilaminopropilo do ácido {3-[3- (3, 5-diclorofenil) -6-oxo-6i7-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto 475 "A65" Éster de 3-dimetilaminopropilo do ácido [3-(6-oxo-3-piridin-3-il-6A-piridazin-l-ilmetil)-fenil]-carbâmico, formiato \ ^ u— (ry~~{~\zo /«λ N—f ° 408 "A6 6" Éster de 3-dimetilaminopropilo do ácido {3-[3-(4-cianofenil)-6-oxo-6A-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto 432
Exemplo 10
Em analogia com o Exemplo 5, obtém-se os seguintes compostos 83 Ν. 2 Nome/Estrutura ESI "Α67 " Éster de 3-morfolin-4-ilpropilo do ácido {3-[3- (3,5-difluorofenil) -6-oxo-6A-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto F 485 Ή-ΝΜ (m. 2Η 7.02 (π 7.49 (π 1Η) R (ds-DMSO): 5 [ppmj 2,08 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.42 }. 3.75 <m, 2H), 3.95 (m, 2H), 4.14 (í, J - 6,3 Hz, 2H) 5.29 (s, 2H), 1, 1H), 7.13 (d, J ® 9.5 Hz. 1H). 7.26 <t, J = 8 Hz, 1H), 7.39 £m, 2H). i, 1H),7,67 (m, 2H) 8.16 {d, J * 9.5 Hz, 1H), 9.72 (s, 1H), 10.7 (bs. "Α68" Éster de 3-morfolin-4-ilpropilo do ácido {3-[3-(3,4-difluorofenil)-6-oxo-6A-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto 485 "Α69" Éster de 3-morfolin-4-ilpropilo do ácido {3-[3-(4-fluorofenil)-6-oxo-6A-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto 467 "Α70" Éster de 3-morfolin-4-ilpropilo do ácido [3-( 6-oxo-3-tiazol-2-il - 6i7-piridazin-l-ilmetil ] -fenil]-carbâmico, hidrocloreto <f! U Ϊ 456 "Α71" Éster de 3-morfolin-4-ilpropilo do ácido [3-(6-oxo-3-tiofen-2-il-6A-piridazin-l-ilmetil)-fenil]-carbâmico, hidrocloreto IJ I V· 455 84 "Α72" Éster de 3-morfolin-4-ilpropilo do ácido (3-{1- [3- (3,5-difluorofenil) - 6-oxo-6i3-piridazin-1 — i1]-etil}-fenil)-carbâmico, hidrocloreto F ΠιΎ 0 499 "Α73" Éster de 3-pirrolidin-l-ilpropilo do ácido {3- [3- (3,4-difluorofenil) - 6-oxo-6i3-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto :;an τ 469 "A73a" Éster de 2-pirrolidin-l-iletilo do ácido [3-[3- (3,4-dif luorof enil) -6-oxo-6i3-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto 455 "A7 4 " Éster de 3-pirrolidin-l-ilpropilo do ácido {3- [3- (3,5-difluorofenil) -6-oxo-6/í-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto 469 "A75" Éster de 3-metoxipropilo do ácido {3-[3-(3,5-dif luorof enil) -6-oxo-6i3-piridazin-l-ilmetil] -fenil}-carbâmico ,-'. 0 ^·><\ j jl ° yf ΊηΓ N ^ ^ Η o '-•' O P J H y F 430 "A76" Éster de 3-metoxipropilo do ácido {3-[3-(3,4-dif luorof enil) -6-oxo-6i3-piridazin-l-ilmetil] -fenil}-carbâmico 430 "A7 7 " Éster de 2-morfolin-4-iletilo do ácido {3 —[3 — (3,5-difluorofenil)-6-oxo-6A-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto 471 "A7 8 " Éster de 3—morfolin-4-ilpropilo do ácido [3-[6-OXO-3- (3,4,5-trif luorof enil) - 6i3-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto 503 85 F γ*° „ r? ° "Α79" Éster de 3-pirrolidin-l-ilpropilo do ácido {3-[6-oxo-3-(3,4,5-trifluorofenil)-6H-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto áív, N O r—v γγ^γ°·ν^Νν o 487 "Α80" Éster de 2-dimetilaminoetilo do ácido {3 — [3 — (3,5-difluorofenil)-6-oxo-6i7-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto f^t° n © , P 429 "Α81" Éster de 2-morfolin-4-iletilo do ácido {3 — [3 — (3,4-dif luorof enil) -6-oxo-6i3-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, formiato x F 471 "Α82" Éster de 2-dimetilaminoetilo do ácido {3 — [3 — (3,4-difluorofenil)-6-oxo-6A-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto ΓΥ ° η ° 1 I H f F 429 "Α83" Éster de 2-pirrolidin-l-iletilo do ácido {3-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6A-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto 455 86 . rffi i ο || \ H F "Α8 4 " Éster de 2-metoxietilo do ácido {3-[3-(3,5-difluorofenil) -6-oxo-6A-piridazin-l-ilmetil] -fenil}-carbâmico [i Ί H F 416 "Α8 5" Éster de 2-metoxietilo do ácido {3-[3-(3,4-difluorofenil)-6-oxo-6i7-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico 416 "Α8 6" Éster de 3-morfolin-4-ilpropilo do ácido {3-[3-(2,4-difluorofenil)-6-oxo-6A-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto o u J ΊΓ 485 "Α8 7 " Éster de 3-morfolin-4-ilpropilo do ácido {3-[3- (2,3-dif luorof enil) -6-oxo-6i7-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto 485 "Α8 8 " Éster de 3-morfolin-4-ilpropilo do ácido {3-[3-(3-cianofenil)-6-oxo-6A-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto Jii '? ° H ff u T 474 "Α8 9" Éster de 2-morfolin-4-iletilo do ácido {3 — [3 — (3,4-dif luorof enil) -6-oxo-6i3-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto ,,-v .0 f'-f p ji o r^o Ι 1 H F 471 "Α90" Éster de 3-(4-metilpiperazin-l-il)-propilo do 498 87 ácido {3-[3-(3,4-difluorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, di-hidrocloreto f.............\ ........ \ y====/ N-N /=/ o '—N F λ "Α91" Éster de 3-(4-metilpiperazin-l-il)-propilo do ácido {3-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, di-hidrocloreto, hidrocloreto O —H cr \ / \ \ F Λ // 498 Ή-NMR (de-DMSO): δ [ppm| 2.11 (m, 2H). 2.83 (s, 3H), 3.14-3.81 (m, 10H)t 4.15 0, J “6 Hz, 2H), 5.30(s. 2H), 7.02 (m, 1H), 7,13{d, J » 9.5 Hz, 1H), 7.35 (t. J * 8 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H). 7,42 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.66 (m, 2H) 8.15 (d, J - 9.5 Hz, 1H), 9.75 (s, 1H), 12.0 {bs, 2H) "A92 " Éster de 2-(4-metilpiperazin-l-il)-etilo do ácido {3-[3-(3,4-difluorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, di-hidrocloreto fY° f CY H P 484 "A93" Éster de 2-(4-metilpiperazin-l-il)-etilo do ácido {3-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, di-hidrocloreto 484 "A94 " Éster de 2-(2-metoxietoxi)-etilo do ácido {3-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6A-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico f φ Vas/ Η O—É 460 "A95" Éster de 2-morfolin-4-iletilo do ácido {3—[6— oxo-3-(3,4,5-trifluorofenil)-6A-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto 489 v_ . p f~~y V C ^ Z*"^ "Α96" Éster de 3-morfolin-4-ilpropilo do ácido {3-[3-(3,5-diclorofenil)-6-oxo-6i3-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto C! j5-cl j3 NU ° 517 "Α97 " Éster de 2-(metoxietoxi)-etilo do ácido {3-[3-(3,4-difluorofenil)-6-oxo-6i3-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico 460 "Α98" Éster de l-metilpiperidin-4-ilo do ácido {3-[3- (3,5-dif luorof enil) -6-oxo-6i3-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto F / \ W /=\ H 9~~\ N— —ζ /Ή N-M. rzss( O F x~v/ 455 "Α99" Éster de l-metilpiperidin-4-ilo do ácido {3-[3- (3,4-dif luorof enil) -6-oxo-6íí-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto 455 "AI 0 0" Éster de 2-morfolin-4-iletilo do ácido {3 — [3 — (4-cianofenil) -6-oxo-6i7-piridazin-l-ilmetil] -fenil}-carbâmico, hidrocloreto /~\ 0u^V_y° N““v/É/”0 jhi N—M s=\ 0 MJ 460 "AI 01" Éster de 3-(4-metilpiperazin-l)-propilo do ácido {3-[6-oxo-3-(3,4,5-trifluorofenil)-6H- 516 89 piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, di-hidrocloreto, hidrocloreto yxxzS o N—H J \_/ \ \ "AI 02" Éster de 4-dimetilaminobutilo do ácido {3 — [3 — (3,5-difluorofenil)-6-oxo-6A-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico Lo H F 457 "AI 03" Éster de 4-(4-metilpiperazin-l-il)-butilo do ácido {3-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, di-hidrocloreto F 512 "AI 04" Éster de l-metilpiperidin-4-ilmetilo do ácido {3-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6A-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto O H LL F 469 "AI 05" Éster de 2-(l-metilpirrolidin-2-il)-etilo do ácido {3-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto jl J H j F 469 "AI 0 6" Éster de l-metilpiperidin-3-ilmetilo do ácido {3-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6A-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto 469 90 F "AI 07" Éster de 3-(4-metilpiperazin-l-il)-propilo do ácido {3-[3-(3-cianofenil)-6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, di-hidrocloreto / k /ΓΛ h / r \ /—v», )=0 \ / N-N^ 0 '— 487 Ή-NMR (de-DMSO): δ [ppm] 2.08 (m, 2H), 2.82 (β, 3H), 3.08-3.89 <m, J 4.15 (t, J - 6 Hz, 2H), 5,30 (s, 2H), 7.01 (8, J * 7.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J » Hz, 1H), 7.28 <t, J « 8 Hz, 1H), 7.40 (d, J ® 8 Hz, 1H), 7.52 <$. 1H), 7.72 - 8 Hz, 1H), 7.93 (d, J - 8 Hz, 1H), 8.17 (d. J - 9.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J * Hz, 1H), 8.37 (s, 1H) 9.72 (s, 1H), 11.7 (bs, 2H) 0H), 9.5 <t, J 8 "AI 0 8" Éster de 3-(2-metoxietoxi)-propilo do ácido {3- [3- (3,5-difluorofenil) -6-oxo-6íí-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbâmico rr o F^^s. ,^¾¾. .Av AA .λ O Yy n ^ F 474 "AI 0 9" Éster de 3-dietilaminopropilo do ácido {3 — [3 — (3,5-dif luorof enil) -6-oxo-6íí-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto y h k F 471 "AI10" Éster de 4-dimetilaminobutilo do ácido {3 — [3 — (3,5-dif luorof enil) -6-oxo-6íí-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto I 1 H F 457 "AI11" Éster de 3-(2-metoxietoxi)-propilo do ácido {3- [3- (3,4-dif luorof enil) - 6-oxo-6íí-piridazin- 474 91 1-ilmetil]-fenil}-carbâmico r Y r tí 0 yV JV Λ. Λ ^ n ju FJ F "AI12" Éster de 4-dimetilaminobutilo do ácido {3 — [3 — (3,4-difluorofenil)-6-oxo-6A-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto /==. r-n \ //—\ V u \ \ /s=0 H P—' F U-f/ 0 457 "AI13" Éster de 2-(4-metilpiperazin-l-il)-etilo do ácido {3-[6-oxo-3-(3,4,5-trifluorofenil)-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbâmico, di-hidrocloreto fY° |Λ1 8 rv F». JÍ, Kj j JLJ * f F 502
Exemplo 11
Através de alquilação e de hidrogenação, obtém-se em analogia com o Exemplo 4 os compostos que se seguem N. a Nome/Estrutura ESI "AI14" 2-(3-aminobenzil)-6-(3,5-difluorofenil)-2H-piridazin-3-ona F, \ /'0 NH! - N~*N F Vw) 314 "AI15" 2-(3-aminobenzil)-6-(3,4-difluorofenil)-2H-piridazin-3-ona 314 "AI16" 2-(3-aminobenzil)-6-(3,4,5-trifluorofenil)-2H-piridazin-3-ona 332 "AI17" 2-(3-aminobenzil)-6-(4-fluorofenil)-2H-piridazin-3-ona 296 92
Exemplo 12
Através de alquilação e da posterior redução com SnCl2, obtém-se em analogia com o Exemplo 3 o composto N. 2 Nome/Estrutura ESI "AI 18" 3-[1-(3-aminobenzil)-6-oxo-l, 6-di-hidropiridazin-3-il]-benzonitrilo 303
Exemplo 13
Produz-se o éster de 2-hidroxietilo do ácido {3—[3— (3,5 — difluorofenil)-6-oxo-6A-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico ("A119"), ESI 402, em analogia com o esquema que se segue
De forma análoga, obtém-se o éster de 2-hidroxietilo do ácido { 3-[3-(3,4-difluorofenil)-6-oxo-6A-piridazin-l- ilmetil]-fenil}-carbâmico ("A120"), ESI 402.
Exemplo 14 93
Produz-se o ácido 3-[3-(3,5-difluorofenil)-6-OXO-6H-piridazin-l-ilmetil]-benzóico ("A121"), ESI 343, de acordo com o esquema que se segue
De forma análoga, obtém-se os compostos
Exemplo 15
Produz-se os compostos 2-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil-6-(3-fluorofenil)-2H-piridazin-3-ona ("A124"), 2- (2-amino-líí-benzimidazol-5-ilmetil) -6- (3-f luorof enil) -2 H-piridazin-3-ona ("A125") 94 2-(lH-benzimidazol-5-ilmetil)-6-(3-fluorofenil)-2H-piridazin-3-ona ("A126") e 5-[3-(3-fluorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil]-1,3-di-hidrobenzimidazol-2-ona ("A127") em analogia com o esquema que se segue
15.1 Mistura-se uma solução de 872 mg (4,58 mmoles) de 6- (3-fluorofenil)-2ií-piridazin-3-ona e 1,05 g (4,58 mmoles) de 5-(bromometil)-2, 1,3-benzotiadiazol em 9 mL de DMF com 1,64 g (5,04 mmoles) de carbonato de césio, e agita-se a suspensão originada durante 18 horas à temperatura ambiente. Mistura-se a mistura de reação com água, separa-se o precipitado originado por filtração, lava-se com água e seca-se: 2-benzo[l,2,5]tiadiazol-5-ilmetil-6-(3- fluorofenil)-2íí-piridazin-3-ona ("A124") na forma de cristais incolores; ESI 339. 15.2 Mistura-se uma solução de 1,30 g (3,84 mmoles) de 2- benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil-6-(3-fluorofenil)-2H-piridazin-3-ona em 100 mL de metanol com 2,0 g de níquel Raney e agita-se, nos 2 bar sob atmosfera de hidrogénio, durante 17 horas nos 45°C. Filtra-se a mistura de reação e concentra-se o filtrado por evaporação: 2-(3,4- 95 diaminobenzil) -6- (3-fluorofenil) -2fí-piridazin-3-ona na forma de um sólido castanho; ESI 311. 15.3 Uma solução de 155 mg (0,50 mmoles) de 2-(3,4-diaminobenzil)-6- (3-f luorof enil) -2fí-piridazin-3-ona em 1 mL de ácido fórmico é aquecida durante 1 h para os 80°C. Dilui-se a solução de reação com diclorometano e lava-se três vezes com NaOH 2 N. Seca-se a fase orgânica com sulfato de sódio e concentra-se por evaporação: 2-(1H-benzimidazol-5-ilmetil)-6-(3-fluorofenil)-2fí-piridazin-3-ona ("A126") na forma de uma espuma incolor; ESI 321. 15.4 Mistura-se uma solução de 155 mg (0,50 mmoles) de 2- (3,4-diaminobenzil) -6- (3-f luorof enil) -2íí-piridazin-3-ona em 1 mL de metanol com 63,6 mg (0,60 mmoles) de bromociano e agita-se durante 17 horas à temperatura ambiente.
Concentra-se a mistura de reação por evaporação. Digere-se 0 resíduo sólido com éter terc.-butilmetílico, filtra-se e seca-se o resíduo no vácuo: hidrobrometo de 2- (2-amino-líí-benzimidazol-5-ilmetil) -6- (3-f luorof enil) -2ff-piridazin-3-ona ("A125") na forma de um sólido amarelo ocre; ESI 336. 15.5 Mistura-se uma solução de 155 mg (0,50 mmoles) de 2-(3, 4-diaminobenzil) -6- (3-f luorof enil) -2ff-piridazin-3-ona em 1 mL de THF com 89,2 mg (0,505 mmoles) de 1,1'- carbonildiimidazol e agita-se durante 48 horas à temperatura ambiente. Mistura-se a mistura de reação com água. Aspira-se o precipitado originado, lava-se com água e seca-se no vácuo: 5-[ 3-(3-f luorof enil) - 6-oxo-6fí-piridazin-1-ilmetil]-1,3-di-hidrobenzimidazol-2-ona ("A127") na forma de um sólido castanho claro; ESI 337; 96 1H~NMR (de-DMSO): δ [ppm] 5.25 (s, 2H), 6.88 (d, J * 7.5 Hz, 1H), 7.01 (m, 2H), 7.08 (d, J “ 9.5 Hz, 1H), 7.30 (dt, J, « 9 Hz, J2 * 2 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.23 <m, 2H), 8.08 (d, J « 9.5 Hz, 1H), 10.52 (s, 1H), 10.57 (s, 1H) ppm.
Em analogia com a produção dos compostos "A125" e "A126", obtém-se os seguintes compostos
Hidrobrometo de 2-(2-amino-l/í-benzimidazol-5-ilmetil)-6-(3,5-difluorofenil)-2H-piridazin-3-ona ("A125a"), ESI 354 e 2- (lfí-benzimidazol-5-ilmetil) -6- (3,5-difluorometil) -2H-piridazin-3-ona ("A126a"), ESI 339.
Exemplo 16
Produz-se a 6- (3,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxibenzil)-2H-piridazin-3-ona ("A128") em analogia com o seguinte esquema:
16.1 Mistura-se uma solução de 1,04 g (5,00 mmoles) de 6-(3,5-difluorofenil)-2H-piridazin-3-ona e 923 mg (5,00 mmoles) de cloreto de 3-acetoxibenzilo em 10 mL de DMF com 1,63 g (5,00 mmoles) de carbonato de césio, e agita-se a suspensão originada durante 18 horas à temperatura ambiente. Mistura-se a mistura de reação com água, separa- 97 se o precipitado originado por filtração, lava-se com água e seca-se: éster de 3-[3-(3,5-difluorofenil)-6-OXO-6H-piridazin-l-ilmetil]-fenilo do ácido acético na forma de cristais ligeiramente amarelados; ESI 357. 16.2 Uma solução de 1,68 g (4,73 mmoles) de éster de 3 — [3 — (3,5-difluorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil]-fenilo do ácido acético em 10 mL de metanol é misturada com 688 mg (4,98 mmoles) de carbonato de potássio e é agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. Distribui-se a mistura de reação entre diclorometano e solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio. Seca-se a fase orgânica com sulfato de sódio e concentra-se por evaporação. Digere-se o residuo cristalino com éter terc.-butilmetílico e seca-se no vácuo: 6-(3,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxibenzil)-2H-piridazin-3-ona na forma de cristais incolores: ESI 315.
Exemplo 17
Produz-se a 1-{3-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6#-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-3-(3-morfolin-4-ilpropil)-ureia ("A129") de acordo com o esquema que se segue
Uma suspensão de 156 mg (0,50 mmoles) de 2-(3-aminobenzil)-6- (3,5-dif luorof enil) -2fí-piridazin-3-ona em 3 mL de diclorometano é misturada com 111 mg (0,55 mmoles) de cloroformiato de 4-nitrofenilo e 44 pL (0,55 mmoles) de 98 piridina e agita-se durante 1 hora à temperatura ambiente. Em seguida, adiciona-se 80,1 pL (0,55 mmoles) de 3-morfolinopropilamina e agita-se a mistura de reação durante 18 horas à temperatura ambiente. Distribui-se a mistura de reação entre diclorometano e NaOH 2 N. Lava-se a fase orgânica com água, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se por evaporação. Leva-se o resíduo sólido a ebulição em éter terc.-butilmetílico e, após arrefecimento para a temperatura ambiente, o mesmo é aspirado. Seca-se o resíduo, dissolve-se em 5 mL de uma solução 0,1 N de cloreto de hidrogénio em 2-propaol e junta-se a solução por gotas em 50 mL de éter terc. -butilmetí lico. Separa-se o precipitado originado por filtração, lava-se com éter terc.-butilmetílico e seca-se: hidrocloreto de 1—{3— [3 — (3,5-difluorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil]-fenil} -3-(3-moforlin-4-ilpropil)-ureia ("A129") na forma de um sólido incolor; ESI 484.
Em analogia, obtém-se os seguintes compostos N. 2 Nome/Estrutura ESI "AI30" 1— { 3— [3- (4-f luorof enil) -6-oxo-6fí-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-3-(l-metilpirrolidin-3-ilmetil)-ureia, hidrocloreto / Ντ ° η h r\ T| T lf 436 "AI31" 1-{3- [3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-3-(3-pirrolidin-1-ilpropil)-ureia, hidrocloreto L. O F d w d 0 468 "AI32" 1-{3- [3-(3,4-difluorofenil)-6-oxo-6H- 468 99 piridazin-l-ilmetil]-fenil}-3-(3-pirrolidin-1-ilpropil)-ureia, formiato O H m—j F íL H 0 "AI33" éster de 3-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil]-fenilo do ácido (3-dimetilaminopropil)-carbâmico, hidrocloreto Fv V /=0 P ° 443 "AI34" 1—{3 — [3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-3-(3-dimetilaminopropil)-ureia, hidrocloreto F >»o Η ,N—^ 442 "AI35" 1-{3-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-3-(2-morfolin-4-iletil)-ureia, hidrocloreto F / V \_ _ h r~\ p f^\ H N—7 V—/ \ à-~\ )=0 u~4 N~N <3 470 "AI36" 1—{3 — [3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-3-(3-(4-metilpiperazin-l-il)-propil]-ureia, hidrocloreto F 497 "AI37" 1—{3 — [3-(3,4-difluorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-3-(3-dimetilaminopropil]-ureia, hidrocloreto 442 100 Η N—./ ^ N N o "AI38" 1-{3-[3-(3,4-difluorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-3-(3-morfolin-4-ilpropil)-ureia, hidrocloreto /^0 _ „ u H 0 484 "AI39" 1-{3-[3-(3,4-difluorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-3-(2-morfolin-4-iletil]-ureia, hidrocloreto . /«A /~~~\ ¥ o 470 "AI40" 1-{3-[3-(3,4-difluorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-3-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propil]-ureia, di-hidrocloreto / ^ N"N 0 497 "AI41" {3-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6A-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-ureia L li ,9 Γ H NHa F 357
Exemplo 18 101
Produz-se o éster de 3-metilaminopropii0 ácido {3-[3 (3,5-difluorofenil) -6-oxo-6H-piridazin-l-i]_metii] -fenil}-carbâmico ("A142") em analogia com o esquema que se segue
Uma suspensão de 316 mg (1,00 mmoles) de 2-(3-aminobenzil)-6-(3-clorofenil)-2 íf-piridazin-3-ona em 4 mL de diclorometano é misturada com 119 mg (0,40 mmoles) de carbonato de bis-(triclorometilo). Depois, junta-se por gotas, mediante arrefecimento gélido, 416 pL (3,00 mmoles) de trietilamina e agita-se a mistura de reação durante 10 minutos à temperatura ambiente. Depois, adiciona-se 208 mg (1,10 mmoles) de éster de terc.-butilo do ácido 3-hidroxipropil)-metilcarbâmico e agita-se durante 18 horas à temperatura ambiente. Filtra-se a mistura de reação com sulfato de sódio e sujeita-se o filtrado a cromatografia numa coluna de gel de sílica com diclorometano/metanol como agente de controlo da fluidez. As frações contendo o produto são juntadas, concentradas por evaporação e dissolve-se o resíduo em 2 mL de uma solução 4 N de cloreto de hidrogénio em dioxano e deixa-se ficar durante a noite à temperatura ambiente. Dilui-se a suspensão originada com éter terc.-butilmetílico, aspira-se e seca-se o resíduo no vácuo: hidrocloreto de éster de 3-metilaminopropilo do ácido (3-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-l- 102 ilmetil]-fenil}-carbâmico ("A142") na forma de cristais incolores; ESI 429.
Em analogia, obtém-se os seguintes compostos N. 2 Nome/Estrutura ESI "AI43" éster de 2-piperazin-l-iletilo do ácido {3-[3- (3,5-difluorofenil) -6-oxo-6i3-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, di-hidrocloreto ξ r~ N NH F 470 "AI44" éster de 3-piperazin-l-ilpropilo do ácido {3-[3- (3,4-dif luorof enil) -6-oxo-6íí-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, di-hidrocloreto F H \J 0 484 "AI45" éster de 3-piperazin-l-ilpropilo do ácido {3-[3- (3,5-dif luorof enil) -6-oxo-6i3-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, di-hidrocloreto 484 "AI46" éster de 2-piperazin-l-iletilo do ácido {3-[3- (3,4-dif luorof enil) -6-oxo-6i7-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, di-hidrocloreto /—\ /“N NH ,—. —. o-J N_/ N-pj /==< o F ^\J 470 "AI47" éster de 3-metilaminopropilo do ácido {3 —[3 — (3,4-dif luorof enil) -6-oxo-6i3-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto H ° 429 "AI48" éster de 2-isopropilaminoetilo do ácido {3-[3- (3,4-dif luorof enil) -6-oxo-6i3-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto 443 103 Z5*' /5*0 H O—-/ u O "AI49" éster de 3-isopropilaminopropilo do ácido {3-[3-(3,4-difluorofenil)-6-oxo-6A-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto F'^Otva\ 457 "AI50" éster de 3-isopropilaminopropilo do ácido {3-[3- (3,5-dif luorof enil) -6-oxo-6A-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto F V-, H / )%/\\ >0 jj 457 "AI51" éster de 2-metilaminoetilo do ácido {3 — [3 — (3,4-difluorofenil)-6-oxo-6i7-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto >=/1 >=o (S-y0'7 H / N-h ,N~^ ° JF 415 "AI52" éster de 2-metilaminoetilo do ácido {3 — [3 — (3,5-difluorofenil)-6-oxo-6i7-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto F\ / /Vi „ pVt w/ \\ /=o n-n ,_/ \ F ° 415 "AI53" éster de 2-isopropilaminoetilo do ácido {3-[3- (3,5-dif luorof enil) -6-oxo-6fí-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto •L <y \ /=A /~~n \ V u o—/ H 443 104 "AI54" éster de 3-metilaminopropilo do ácido {3 — [3 — (4-cianofenil) -6-oxo-6íí-piridazin-l-ilmetil] -fenil}-carbâmico, hidrocloreto H y_/° 0 418 "AI55" éster de 4-metilaminobutilo do ácido {3 — [3 — (3,5-dif luorof enil) -6-oxo-6i7-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto Γύ ° F Λ JL N JL JL .A. ✓A j| J H F 443 "AI56" éster de piperidin-4-ilmetilo do ácido {3 — [3 — (3,5-dif luorof enil) -6-oxo-6íí-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto LA F 455 "AI57" éster de piperidin-3-ilmetilo do ácido {3 — [3 — (3,5-dif luorof enil) -6-oxo-6íí-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto l^Y° ^ 0 γ U F 455
Exemplo 19
Produz-se a 6- [3- (3,5-difluorofenil)-6-oxo-6i7-piridazin-l-ilmetil]-1-(3-dimetilaminopropil)-1,3-di-hidrobenzimidazol-2-ona ("A158") em analogia com o esquema que se segue: 105
Η*
Ra-Ni THF
19.1 Mistura-se uma solução de 2,08 g (10,0 mmoles) de 6-(3,5-difluorofenil) -2fí-piridazin-3-ona e 2,34 g (10,0 mmoles) de brometo de 3-fluoro-4-nitrobenzilo em 20 mL de acetonitrilo com 2,00 g (0,61 mmoles) de carbonato de césio e agita-se a suspensão originada durante 18 horas à temperatura ambiente. Mistura-se a mistura de reação com água, separa-se o precipitado originado por filtração, lava-se com água e seca-se: 6-(3,5-difluorofenil)-2-(3-fluoro-4-nitrobenzil)-2#-piridazin-3-ona na forma de cristais incolores; ESI 362. 19.2 Uma solução de 361 mg (1,00 mmoles) de 6-(3,5-dif luorof enil) -2- (3-f luoro-4-nitrobenzil) -2íí-piridazin-3-ona em 2 mL de DMF é misturada com 326 mg (1,00 mmoles de 106 carbonato de césio e 143 mg (1,40 mmoles) de N,N-dimetiltrimetilenodiamina, e agita-se a suspensão resultante durante 3 horas à temperatura ambiente. Mistura-se a mistura de reação com água. Forma-se um precipitado vermelho altamente viscoso. Este é separado, lavado várias vezes com água e seco no vácuo. Digere-se este material com éter de petróleo, ocorrendo a cristalização. Aspira-se o sólido originado, lava-se com éter de petróleo e seca-se no vácuo: a 6-(3,5-difluorofenil)-2-[3-(3-dimetilamino- propilamino)-4-nitrobenzil] -2íí-piridazin-3-ona na forma de cristais de cor laranja amarelada; ESI 444. 19.3 Uma solução de 360 mg (0,81 mmoles) de 6-(3,5-difluorofenil)-2-[3-(3-dimetilaminopropilamino)-4-nitrobenzil]-2fí-piridazin-3-ona em 10 mL de THF é misturada com 400 mg de niquel Raney e é hidrogenada. Filtra-se a mistura de reação e concentra-se o filtrado por evaporação: a 2-[4-amino-3-(3-dimetilaminopropilamino)-benzil]-6-(3,5-difluorofenil)-2A-piridazin-3-ona na forma de um óleo muito viscoso amarelo; ESI 414. 19.4 Uma solução de 330 mg (0,80 mmoles) de 2-[4-amino-3-(3-dimetilaminopropilamino)-benzil]-6-(3,5-difluorofenil)-2H-piridazin-3-ona em 2 mL de THF é misturada com 142 mg (0,88 mmoles) de 1,1'-carbonildiimidazol, e a mesma é agitada durante a noite à temperatura ambiente. Distribui-se a mistura de reação entre diclorometano e água. Seca-se a fase orgânica com sulfato de sódio e concentra-se por evaporação. Purifica-se o resíduo por HPLC preparativa: formiato de 6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil]-1-(3-dimetilaminopropil)-1,3-di-hidrobenzimidazol-2-ona ("A158") na forma de um sólido incolor; ESI 440.
De forma análoga, obtém-se os seguintes compostos 107 N. 2 Nome/Estrutura ESI "AI59" 6- [3- (3,5-difluorofenil) - 6-oxo-6íí-piridazin-1-ilmetil]-1-(2-dimetilaminoetil)-1,3-di-hidrobenzimidazol-2-ona, hidrocloreto N 7 > —ζ /=ò / \..... 426 "AI 60" 6- [3- (3,5-dif luorof enil) - 6-oxo-6íí-piridazin-1-ilmetil]-1-(4-dimetilaminobutil)-1,3-di-hidrobenzimidazol-2-ona, hidrocloreto L Y f r \J~~n 454
Exemplo 20
Produz-se a 6-(3,5-difluorofenil)-2-(lH-indazol-5-ilmetil)-2íí-piridazin-3-ona ("A161") de acordo com o esquema que se segue:
Ά161 108 20.1 Uma solução de 104 mg (0,50 mmoles) de 6-(3,5-dif luorof enil)-2fí-piridazin-3-ona e 147 mg (0,50 mmoles) de 5- bromometil-l-(tetra-hidropiran-2-il)-indazol (produzida de acordo com J.-H. Sun et ai., "J. Org. Chem." 1997, 62, 5.627 - 5.629) em 1 mL de DMF é misturada com 162 mg (0,50 mmoles) de carbonato de césio, e agita-se a suspensão originada durante 18 horas à temperatura ambiente. Distribui-se a mistura de reação entre água e diclorometano. Seca-se a fase orgânica com sulfato de sódio, concentra-se por evaporação e sujeita-se o resíduo a cromatografia num coluna de gel de sílica com diclorometano/metanol como agente de controlo da fluidez: a 6- (3,5-difluorofenil)-2-[l-tetra-hidropiran-2-il)-1H-indazol-5-ilmetil]-2U-piridazin-2-ona na forma de um sólido incolor; ESI 423. 20.2 Uma solução de 95 mg de 6-(3,5-difluorofenil)-2-[1-(tetra-hidropiran-2-il) -lff-indazol-5-ilmetil] -2íí-piridazin-2-ona em 2 mL de dioxano é misturada com 1 mL de ácido clorídrico aquoso a 25% e é deixada ficar durante a noite à temperatura ambiente. Concentra-se a mistura de reação, aspira-se o precipitado, e lava-se com éter terc.-butilmetílico e seca-se no vácuo: a 6-(3,5-difluorofenil)-2- (lH-indazol-5-ilmetil ]-2fí-piridazin-3-ona ("A161") na forma de um sólido incolor; ESI 339.
De forma análoga, obtém-se os compostos que se seguem N. 2 Nome/Estrutura ESI "AI 62" 4- [1- (lfí-indazol-5-ilmetil) -6-oxo-l, 6-di-hidropiridazin-3-il]-benzonitrilo \_____/ Y---NH \_J 328 109
Exemplo 21 A produção de 6- (3,5-difluorofenil) -2-quinolin-6-ilmetil-2íí-piridazin-3-ona ("A51"), 6-(3,5-difluorofenil)-2-(1-oxiquinolin-6-ilmetil)-2H-piridazin-3-ona ("A163") e 6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil]-1H-quinolin-2-ona ("A164") decorre de acordo com o esquema que se segue:
DMF
21.1 Numa solução de 208 mg (1,00 mmoles) de 6-(3,5-dif luorof enil)-2íí-piridazin-3-ona em 4 mL de DMF, deita-se 110 consecutivamente 214 mg (1,00 mmoles) de cloreto de 6-clorometilquinolínio e 489 mg (1,50 mmoles) de carbonato de césio, e agita-se a suspensão originada durante 18 horas à temperatura ambiente. Mistura-se a mistura de reação com água, aspira-se o precipitado originado, lava-se com água e seca-se no vácuo: a 6-(3,5-difluorofenil)-2-quinolin-6-ilmetil-2íí-piridazin-3-ona ("A51") na forma de cristais incolores ESI 350. 21.2 Uma solução de 306 mg (0, 876 mmoles) de 6-(3,5- dif luorof enil) -2-quinolin-6-ilmetil-2íí-piridazin-3-ona em 4 mL de 2-metoxietanol é misturada com 542 mg de hexa-hidrato de monoperoxiftalato de magnésio e a suspensão originada é agitada durante 40 horas à temperatura ambiente. Mistura-se a mistura de reação com água, aspira-se o precipitado originado, lava-se com água e seca-se no vácuo: 6-(3,5-dif luorof enil) -2- (1-oxiquinolin-6-ilmetil) -2ff-piridazin-3-ona ("A163") na forma de um sólido incolor; ESI 366. 21.3 Uma solução de 91 mg (0,25 mmoles) de 6-(3,5- dif luorof enil) -2- (l-oxiquinolin-6-ilmetil) -2ff-piridazin-3-ona em 1 mL de THF é misturada com 75 mg (0,75 mmoles) de trietilamina e 521 mg (2,48 mmoles) de anidrido do ácido trifluoroacético, e a mistura de reação é agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. Distribui-se a mistura de reação entre solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa a 5% e acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se por evaporação. Purifica-se o resíduo por HPLC preparativa: a 6-[3-(3,5-dif luorof enil) -6-oxo-6ff-piridazin-l-ilmetil] -líí-quinolin-2-ona ("A164") na forma de um sólido incolor; ESI 366.
Exemplo 22 111
Produz-se a 2-(3-amino-lií-indazol-5-ilmetil)-6-(3,5-dif luorof enil)-2í?-piridazin-3-ona ("A165") de acordo com o esquema que se segue:
22.1 Uma solução de 208 mg (1,00 mmoles) de 6-(3,5- dif luorof enil)-2i7-piridazin-3-ona e 214 mg (1,00 mmoles) de 5-bromometil-2-fluorobenzonitrilo em 2 mL de DMF é misturada com 326 mg (1,00 mmoles) de carbonato de césio, e a suspensão originada é agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. Mistura-se a mistura de reação com água, aspira-se o precipitado originado, lava-se com água e seca-se no vácuo. Sujeita-se o produto bruto a cromatografia numa coluna de gel de sílica com diclorometano/metanol como agente de controlo da fluidez: 5- [3- (3,5-difluorofenil) -6-oxo-6íí-piridazin-l-ilmetil] -2- fluorobenzonitrilo na forma de um sólido incolor; ESI 342. 22.2 Uma solução de 239 mg (0,7 mmoles) de 5-[3-(3,5- dif luorof enil) -6-oxo-6ff-piridazin-l-ilmetil] -2- fluorobenzonitrilo em 2,5 mL de butanol é misturada com 0,14 mL (2,8 mmoles) de hidrato de hidrazina e é agitada durante 18 horas nos 100°C. Concentra-se a mistura de 112 reação por evaporação. Dissolve-se o resíduo em 1 mL de uma solução 0,1 N de cloreto de hidrogénio em 2-propanol a quente e arrefece-se para a temperatura ambiente. Aspira-se o precipitado originado, lava-se com éter terc.-butilmetílico e seca-se no vácuo: hidrocloreto de 2 — (3 — amino-lff-indazol-5-ilmetil) -6- (3, 5-difluorofenil) -2H-piridazin-3-ona ("A165") na forma de cristais incolores; ESI 390.
Exemplo 23
Através de hidrólise do "A107" com HC1 2 N em metanol, obtém-se o éster de 3-(4-metilpiperazin-l-il)-propilo do ácido {3- [3- (3-carbamoilfenil) -6-oxo-6fí-piridazin-l- ilmetil]-fenil}-carbâmico ("A166"), di-hidrocloreto, ESI 505
Exemplo 24
Em analogia com o Exemplo 10, obtém-se os seguintes
Exemplo 25 A uma suspensão de 160 mg "A43a", 116 mg de 2- (dimetilamino)-etanol e 440 mg de trifenilfosfina (de 113 ligação polimérica) em 4 mL de diclorometano/THF (1 : 1), junta-se por gotas 270 mg de azodicarboxilato de diisopropilo, e agita-se depois durante 16 horas à temperatura ambiente. Depois do processamento final usual, obtém-se 26 mg de hidrocloreto de 1—(3—{3—[3— (2 — dimetilaminoetoxi)-fenil]-6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil}-fenil)-3-etilureia ("A43b"), ESI 436
Dados farmacológicos
Inibição da Met cinase (ensaio enzimático)
Tabela 1
"A56" A "Α8Γ A ”A87" A "Α7Γ A "A74" A ”A?5" A "A78" A “A81" A ”A88" A "Α9Γ A "A92" A "Αθδ” A "A 101" A ”A1Õ3" A "AIOS*' A "AI 06" A "Α10Γ A “A109" A "A110" A ”A127" A "A142” A "A143” A "AI 45" A ”A155K A ”A156" A "A 161" A "A169" A
ΙΟ50* 10 πΜ - 1 * A
1 μΜ - 10 μΜ ~ Β > 10 mM - C
Os exemplos que se seguem são relativos a medicamentos 115
Exemplo A: Ampolas injetáveis
Ajusta-se uma solução de 100 g de uma substância ativa com a Fórmula I de acordo com a reivindicação 1 e de 5 g de hidrogenofosfato de dissódio em 3 L de água destilada duas vezes com ácido clorídrico 2 N, para um pH de 6,5, filtra-se de forma estéril, deita-se em ampolas injetáveis, liofiliza-se sob condições estéreis e fecha-se de forma estéril. Cada ampola injetável contém 5 mg de substância ativa.
Exemplo B: Supositórios
Funde-se uma mistura de 20 g de uma substância ativa com a Fórmula I de acordo com a reivindicação 1 com 100 g de lecitina de soja e 1.400 g de manteiga de cacau, verte-se para moldes e deixa-se arrefecer. Cada supositório contém 20 mg da substância ativa.
Exemplo C: Solução
Prepara-se uma solução de 1 g de uma substância ativa com a Fórmula I de acordo com a reivindicação 1, 9,38 g de NaH2P04 · 2H20, 28,48 g de Na2HP04 · 12H20 e 0,1 g de cloreto de benzalcónio em 940 mL de água destilada duas vezes. Ajusta-se o valor de pH para 6,8, enche-se até 1 L e esteriliza-se por irradiação. É possível utilizar esta solução na forma de gotas oftálmicas.
Exemplo D: Pomada
Mistura-se 500 mg de uma substância ativa com a Fórmula I de acordo com a reivindicação 1 com 99,5 g de vaselina sob condições asséticas.
Exemplo E: Comprimidos
Uma mistura de 1 kg da substância ativa com a Fórmula I de acordo com a reivindicação 1, 4 kg de lactose, 1,2 kg de 116 amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio é comprimida de forma usual em comprimidos, passando cada comprimido a conter 10 mg da substância ativa.
Exemplo F: Drageias
Em analogia com o Exemplo E, comprime-se comprimidos, os quais são cobertos em seguida de forma usual com um revestimento de sacarose, amido de batata, talco, adraganta e corante.
Exemplo G: Cápsulas
Deita-se 2 kg da substância ativa com a Fórmula I de acordo com a reivindicação 1 de forma usual em cápsulas de gelatina dura, passando cada cápsula a conter 20 mg da substância ativa.
Exemplo H: Ampolas
Uma solução de 1 kg da substância ativa com a Fórmula I de acordo com a reivindicação 1 em 60 L de água destilada duas vezes é filtrada de forma estéril, é deitada em ampolas, é liofilizada sob condições estéreis e é fechada de forma estéril. Cada ampola contém 10 mg da substância ativa.
Lisboa, 27 de Dezembro de 2011

Claims (9)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Os compostos selecionados do grupo
2
3 "Α14" fY° íx \\ i -Air fT CI-^X 1 "A 16" ^ 0 Jj N 0—f "A 17" /·μμμ\ y ,0 Vv ^7-V> /^0 H~~\ CX N“V^Í °"V^ γ™-/ N— / Ά18" 0 ^AK(-nvAvA X cjU Η H F "A19” / ^S /=v H 0—* 1 / (\ Γ0 ^ N“N r=d 0 Ά20*' H / l'""™\ /-1 fij-' / \ / \ H / \ /™~% /=° Z*”^ ^ N~N /=< 0 Cl 4 "Α21" / 0 N~N /s=< ] \_/ \-~NH "Α22" f”A Vo /W-NH* M”N r=/ T \_/ V~-NH "Α23“ )-f N“hí rzzzz\ Cl '—4 tf V-jg "Α24” CI~\J N "A25w ^ /^° Cl '—{ V-Q V-N ^ "A25aw CZ/1 o=° Ci ^-hÍ ^~“0H '—N "A26" (Γ ^^ )=0 N—^ s N”N\ /—/ O—^ "" /“ "A27" fA^ h k^o
"Α34" f^f° 0 "Α35” \ H J 7=v /x. h / \ //—\\ /=° /1-¾ '—\ H~H /===/ 0 F "Α38" rr0 o XX/ 8 ° o ”A3r F —ζ )^° j*~^ '-( N—N /T~A Φ—y p \_._._._._._._./f \\ >MMWU ™ /N~~ "Α38" γ Y jj 0 YY N 0^ H HA3r fY* AY 0 ^mv Ax Jl Jl ^x. γγν Ia h OH "A40" Yj o^O YY x^o "A41” 2X ΐϊ?Α:ί:ίΥι Jx O íil oA Y i 7 "Α42" \ )—4 7=° Cl "Α43" h U \ ^ "A43a" l-etil-3-{3-[3-(3-hidroxifenil)-6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-ureia "A43b" 1-(3 —{3 —[3-(2-dimetilaminoetoxi)-fenil]-6-oxo-6A-piridazin-l-ilmetil}-fenil)-3-etilureia, hidrocloreto "A4 4 " f~R h 7 /™~\ í )==° /“Ί ( \ n-n «s* o "A4 5 " (JhC rVVS "A45a" 2- (2-amino-li7-benzimidazol-5-ilmetil) -6- (3-fluorofenil) -2i7-piridazin-3-ona "A4 6" CM^va· F v~\m/ NH "A4 7 " 2-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil-6-(3-fluorofenil)-2A-piridazin-3-ona Γ ,.s F N "A4 8 " 6-(3,5-difluorofenil)-2-piridin-3-ilmetil-2A-piridazin-3-ona F —-<^ p "A4 9" 6-(3,5-difluorofenil)-2-(3-cianobenzil)-2H— piridazin-3-ona F (VCV0 / y~j Γ '-\\ // v V "Α50" 6-(3,5-difluorofenil)-2-(3-metoxicarbonilbenzil)-2H—piridazin-3-ona "Α51" 6-(3,5-difluorofenil)-2-quinolin-6-ilmetil-2H—piridazin-3-ona F F~~ "Α52" 6-(3,4-difluorofenil)-2-quinolin-6-ilmetil-2H—piridazin-3-ona "Α53" 6- (4-f luorof enil) -2-quinolin-6-ilmetil-2.fi— piridazin-3-ona "Α54" 6- (3,5-difluorofenil)-2-piridin-4-ilmetil-2H— piridazin-3-ona "Α55" 6- (3,5-difluorofenil)-2-(3-acetamidobenzil)-2H—piridazin-3-ona "Α5 6" éster de 3-dimetilaminopropilo do ácido {3-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6A-piridazin-l- ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto F "Α57 " Éster de 3-dimetilaminopropilo do ácido [3-(6-oxo-3-tiazol-2-il-6A-piridazin-l-ilmetil)-fenil]-carbâmico, hidrocloreto U H i "Α58" Éster de 3-dimetilaminopropilo do ácido (3-{1-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6A-piridazin-1 — i1]-etilj-fenil)-carbâmico, hidrocloreto 9 F f ° H i^r y "Α59" Éster de 3-dimetilaminopropilo do ácido {3-[3- (3,4-difluorofenil) -6-oxo-6i3-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto "Α60" Éster de 3-dimetilaminopropilo do ácido {3-[3-(3,4,5-trifluorofenil)-6-oxo-6A-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto "Α61" Éster de 3-dimetilaminopropilo do ácido {3-[3- (3-cianofenil) -6-oxo-6i3-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto "Α62 " Éster de 3-dimetilaminopropilo do ácido {3-[3- (2,3-dif luorof enil) -6-oxo-6i3-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto "Α63" Éster de 3-dimetilaminopropilo do ácido {3-[3- (2,4-dif luorof enil) -6-oxo-6ff-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto "Α64" Éster de 3-dimetilaminopropilo do ácido {3-[3- (3,5-diclorofenil) -6-oxo-6i3-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto "Α65" Éster de 3-dimetilaminopropilo do ácido [3-(6-oxo-3-piridin-3-il - 6i3-piridazin-l-ilmetil)-fenil]-carbâmico, formiato \ N— _/ / \ / \ H / (\ // (\ )=0 P~~\ N—f H-H /=< 0 "Α66" Éster de 3-dimetilaminopropilo do ácido {3-[3- (4-cianofenil) -6-oxo-6i3-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto "Α67 " Éster de 3-morfolin-4-ilpropilo do ácido {3-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6A-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto Ψ N'A h O 1 T lí o "Α68" Éster de 3-morfolin-4-ilpropilo do ácido {3- 10 [3- (3,4-difluorofenil) -6-oxo-6/í-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto "Α69" Éster de 3-morfolin-4-ilpropilo do ácido {3-[3- (4-f luorof enil) -6-oxo-6i3-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto "Α70" Éster de 3-morfolin-4-ilpropilo do ácido [3-(6-oxo-3-tiazol-2-il - 6/í-piridazin-l-ilmetil ]-fenil]-carbâmico, hidrocloreto YY Y ^ 0 "Α71" Éster de 3-morfolin-4-ilpropilo do ácido [3-( 6-oxo-3-tiof en-2-il - 6/í-piridazin-l-ilmetil) -fenil]-carbâmico, hidrocloreto S M i T h ,-¾. ,N.. ,.0,, ,N. J YY 4r ^ o "Α72" Éster de 3-morfolin-4-ilpropilo do ácido (3-{1-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6A-piridazin-1 — i1]-etilj-fenil)-carbâmico, hidrocloreto F h ^'0 lY 0 "Α73" Éster de 3-pirrolidin-ilpropilo do ácido {3-[3- (3,4-dif luorof enil) -6-oxo-6/í-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto r—4 LvVnYvV ll T » "A73a" Éster de 2-pirrolidin-l-iletilo do ácido {3-[3- (3,4-dif luorof enil) -6-oxo-6/í-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto "A7 4 " Éster de 3-pirrolidin-l-ilpropilo do ácido {3- [3- (3,5-dif luorof enil) - 6-oxo-6/í-piridazin-l-ilmetil ] -fenil}-carbâmico, hidrocloreto 11 "Α75" Éster de 3-metoxipropilo do ácido {3-[3-(3,5-difluorofenil) -6-oxo-6i7-piridazin-l-ilmetil] -fenil}-carbâmico Γ : r sl 0 T F "Α7 6" Éster de 3-metoxipropilo do ácido {3-[3-(3,4-dif luorof enil) -6-oxo-6i3-piridazin-l-ilmetil] -fenil}-carbâmico "Α7 7 " Éster de 2-morfolin-4-iletilo do ácido {3 — [3 — (3,5-dif luorof enil) -6-oxo-6íí-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto "Α7 8 " Éster de 3—morfolin-4-ilpropilo do ácido {3-[6-OXO-3- (3,4,5-trif luorof enil) - 6i3-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbâmico '(Ò_ F ' Y *[ Mv 7° Η í 9 "Α7 9" Éster de 3-pirrolidin-l-ilpropilo do ácido {3-[6-oxo-3-(3,4,5-trifluorofenil)-6H-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto "Sr 'o h f-X U 0 " Α8 0 " Éster de 2-dimetilaminoetilo do ácido {3 — [3 — (3,5-dif luorof enil) -6-oxo-6fí-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto fT°r| f i F "Α81" Éster de 2-morfolin-4-iletilo do ácido {3 — [3 — (3,4-dif luorof enil) -6-oxo-6i3-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, formiato H Ψ 12 "Α82" Éster de 2-dimetilaminoetilo do ácido {3 — [3 — (3,4-difluorofenil) -6-oxo-6íí-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto fAJ h F "Α83" Éster de 2-pirrolidin-l-iletilo do ácido {3-[3- (3,5-dif luorof enil) -6-oxo-6i3-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto Cf fX i o 1 J h F "Α8 4 " Éster de 2-metoxietilo do ácido {3-[3-(3,5-dif luorof enil) -6-oxo-6i7-piridazin-l-ilmetil] -fenil}-carbâmico 'f F "Α8 5" Éster de 2-metoxietilo do ácido {3-[3-(3,4-dif luorof enil) -6-oxo-6íí-piridazin-l-ilmetil] -fenil}-carbâmico "Α8 6" Éster de 3-morfolin-4-ilpropilo do ácido {3-[3- (2,4-dif luorof enil) -6-oxo-6íí-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto ftT1 τύ\ F ff A n o r o | H Si yyY^^ ° "Α8 7 " Éster de 3-morfolin-4-ilpropilo do ácido {3-[3- (2,3-dif luorof enil) -6-oxo-6íí-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto "Α8 8 " Éster de 3-morfolin-4-ilpropilo do ácido {3-[3- (3-cianofenil) -6-oxo-6fí-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto l 0 h r ? YY Y ^ o 13 "Α89" Éster de 2-morfolin-4-iletilo do ácido {3 — [3 — (3,4-difluorofenil) -6-oxo-6fí-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto ,0 Λ 1 J H F "Α90" Éster de 3-(4-metilpiperazin-l-il)-propilo do ácido {3-[3-(3,4-difluorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, di-hidrocloreto , \ /—·. ^. 0 —’ N— ^ N—^ ^ V==x N~N 0 X—N P X "Α91" Éster de 3-(4-metilpiperazin-l-il)-propilo do ácido {3-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, di-hidrocloreto, hidrocloreto F t-\ /=\ w p-7 ,n~~\ \ /=0 ( ) M~fci 0 '—N F "Α92 " Éster de 2-(4-metilpiperazin-l-il)-etilo do ácido {3-[3-(3,4-difluorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, di-hidrocloreto H F F "Α93" Éster de 2-(4-metilpiperazin-l-il)-etilo do ácido {3-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, di-hidrocloreto "Α94 " Éster de 2-(2-metoxietoxi)-etilo do ácido {3-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6A-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico F 0 W/a\ >«o nP-7 14 "Α95" Éster de 2-morfolin-4-iletilo do ácido {3—[6— oxo-3- (3,4,5-trifluorofenil) -6i3-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto 0 /--- N~N O F H_> "Α9 6" Éster de 3-morfolin-4-ilpropilo do ácido {3-[3-(3,5-diclorofenil)-6-oxo-6A-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto q o "Α97 " Éster de 2-(2-metoxietoxi)-etilo do ácido {3-[3-(3,4-difluorofenil)-6-oxo-6A-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico JWo H c^° 0 "Α98" Éster de l-metilpiperidin-4-ilo do ácido {3-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6A-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto hO-Jt0- F V"V/ "Α99" Éster de l-metilpiperidin-4-ilo do ácido {3-[3-(3,4-difluorofenil)-6-oxo-6/í-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto "AI 0 0" Éster de 2-morfolin-4-iletilo do ácido {3 —[3 — (4-cianofenil)-6-oxo-6A-piridazin-l-ilmetil]- fenil}-carbâmico, hidrocloreto / \ 0 ^ Q S / £ Λ ^ ^=0 N—^ o \...../\ \J "AI 01" Éster de 3-(4-metilpiperazin-l-il)-propilo do ácido {3-[6-oxo-3-(3,4,5-trifluorofenil)-6H-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, di-hidrocloreto, hidrocloreto 15 y-' N~N O '-N F ' (\ /) \i_y "AI 02" Éster de 4-dimetilaminobutilo do ácido {3 — [3 — (3,5-difluorofenil) -6-oxo-6íí-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico § í F /V K - v ' '1::-?·' N - 5:-' N C> - ' u T F "AI 03" Éster de 4-(4-metilpiperazin-l-ilbutilo do ácido {3-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, di-hidrocloreto ,ανα5 Λ f F r ^ N ^ H O ^ ~ ^ y F "AI 04" Éster de l-metilpiperidin-4-ilmetilo do ácido {3- [3- (3,5-dif luorof enil) - 6-oxo-6íí-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto y H kJL F "AI 05" Éster de 2-(l-metilpirrolidin-2-il)-etilo do ácido {3-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto n i n y H ! F "AI 0 6" Éster de l-metilpiperidin-3-ilmetilo do ácido {3- [3- (3,5-dif luorof enil) - 6-oxo-6íí-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto rr« 0 F V^V" fy* H yy F "AI 07" Éster de 3-(4-metilpiperazin-l-il)-propilo do ácido {3-[3-(3-cianofenil)-6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, di- 16 hidrocloreto /—\ jf\ /==\_ h /° /“Λ f y~~\ >=o n ^ < > / v-0 "AI 0 8" Éster de 3-(2-metoxietoxi)-propilo do ácido {3- [3- (3,5-difluorofenil) - 6-oxo-6íí-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbâmico ,^Y° 0 y F "AI 0 9" Éster de 3-dietilaminopropilo do ácido {3 — [3 — (3,5-difluorofenil)-6-oxo-6/í-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto i! H j F "AI10" Éster de 4-dimetilaminobutilo do ácido {3 — [3 — (3,5-dif luorof enil) -6-oxo-6íí-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto | j M F "AI11" Éster de 3-(2-metoxietoxi)-propilo do ácido {3- [3- (3,4-dif luorof enil) - 6-oxo-6íí-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbâmico f^f° f Jlj H F "AI12" Éster de 4-dimetilaminobutilo do ácido {3 — [3 — (3,4-dif luorof enil) -6-oxo-6íí-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto h p~~/ ^ 17 "AI13" Éster de 2-(4-metilpiperazin-l-il)-etilo do ácido {3-[β-οχο-3-(3,4,5-trifluorofenil)-6H-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, di-hidrocloreto Γ^° ΓΊι f ΓΥ JJ H F "AI14" 2-(3-aminobenzil)-6-(3,5-difluorofenil)-2H- piridazin-3-ona F \ /-% NH! Γ -\-f{ "AI15" 2-(3-aminobenzil)-6-(3,4-difluorofenil)-2H-piridazin-3-ona "AI16" 2-(3-aminobenzil)-6-(3,4,5-trifluorofenil)-2H-piridazin-3-ona "AI17" 2-(3-aminobenzil)-6-(4-fluorofenil)-2H-piridazin-3-ona "AI18" 3-[1-(3-aminobenzil)-6-oxo-l, 6-di-hidropiridazin-3-il]-benzonitrilo \ /-% )=0 NHj / NVQ "AI19" éster de 2-hidroxietilo do ácido {3-[3-(3,5-dif luorof enil) -6-oxo-6íí-piridazin-l-ilmetil] -fenil}-carbâmico "AI20" éster de 2-hidroxietilo do ácido {3-[3-(3,4-dif luorof enil) -6-oxo-6íí-piridazin-l-ilmetil] -fenil}-carbâmico "AI21" ácido 3-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil]-benzóico "AI22" 6-(3,5-difluorofenil)-2-[3-(5-metiloxazol-2-il) -benzil] -2i3-piridazin-3-ona hy. xÇY' f "AI23" 6-(3,5-difluorofenil)-2-[3-(5-metiloxazol-2-il) -benzil] -2i7-piridazin-3-ona 18 O f ^}^Η F ^-Çj "AI2 4" 2-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil-6-(3-fluorofenil) -2i3-piridazin-3-ona "AI25" 2- (2-amino-li3-benzimidazol-5-ilmetil) -6- (3-fluorofenil) -2i3-piridazin-3-ona "AI26" 2-(lH-benzimidazol-5-ilmetil)-6-(3-fluorofenil) -2il-piridazin-3-ona "AI27" 5- [3- (3-fluorofenil) -6-oxo-6i3-piridazin-l-ilmetil]-1,3-di-hidrobenzimidazol-2-ona "AI28" 6-(3,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxibenzil)-2H-piridazin-3-ona "AI29" 1-{3-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-3-(3-morfolin-4-ilpropil)-ureia "AI30" 1— { 3— [3- (4-f luorof enil) -6-oxo-6íí-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-3-(l-metilpirrolidin-3-ilmetil)-ureia, hidrocloreto o "AI31" 1—{3 —[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-3-(3-pirrolidin-1-ilpropil)-ureia, hidrocloreto L. O / \ Λς. H—/ sL u !i / « /^O H H-~S F N ^ "AI32" 1—{3 —[3-(3,4-difluorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-3-(3-pirrolidin-1-ilpropil)-ureia, formiato hD-n. . Jh 19 "AI33" éster de 3-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil]-fenilo do ácido (3-dimetilaminopropil)-carbâmico, hidrocloreto \ 0 / ^ ^ "AI34" 1- { 3- [3- (3,5-difluorofenil) -6-oxo-6Tipi rida zin-l-ilmetil ] -fenil}-3-(3-dimetilaminopropil)-ureia, hidrocloreto F ψ/ N*~N "AI35" 1 — { 3 — [3- (3,5-difluorofenil) -6-oxo-6Tipi rida zin-l-ilmetil ] -fenil}-3-(2-morfolin-4-iletil)-ureia, hidrocloreto F A“\ \ %4 /*~N 0 /^\ u í3-/ \—y /—' N~N^ 0 "AI36" 1- { 3- [3- (3,5-difluorofenil) - 6-oxo-6Tí-pi rida zin-l-ilmetil ] -fenil}-3-(3-(4-metilpiperazin-l-il)-propil]-ureia, hidrocloreto V o "AI37" 1- { 3- [3- (3,4-difluorofenil) - 6-oxo-6Tí-pi rida zin-l-ilmetil ] -fenil}-3-(3-dimetilaminopropil]-ureia, hidrocloreto 20 "AI38" 1-{3-[3-(3,4-difluorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-3-(3-morfolin-4-ilpropil)-ureia, hidrocloreto ¾ Y H ___/*"/ 1? 0 "AI39" 1-{3-[3-(3,4-difluorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-3-(2-morfolin-4-iletil]-ureia, hidrocloreto d 0 "AI40" 1—{3 —[3-(3,4-difluorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-3-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propil]-ureia, di-hidrocloreto / H H /S ° "AI41" {3-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6A-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-ureia yvYi V H i F "AI42" éster de 3-metilaminopropilo do ácido {3 — [3 — (3,5-dif luorof enil) -6-oxo-6ff-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico "AI43" éster de 2-piperazin-l-iletilo do ácido {3-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6A-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, di-hidrocloreto _ / \ h /—N NH Η P \ /—\\ )=o N™N v=/ 0 F 21 "AI44" éster de 3-piperazin-l-ilpropilo do ácido {3-[3- (3,4-difluorofenil) -6-oxo-6fí-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, di-hidrocloreto CJ F 1 /^0 H 0^/^ 0 vL "AI45" éster de 3-piperazin-l-ilpropilo do ácido {3-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6A-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, di-hidrocloreto "AI46" éster de 2-piperazin-l-iletilo do ácido {3-[3- (3,4-dif luorof enil) -6-oxo-6i7-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, di-hidrocloreto / \ s~H NH /} λ μ ,0—' '—^ F~A /—4 V=0 N--/ "AI47" éster de 3-metilaminopropilo do ácido {3 — [3 — (3,4-difluorofenil)-6-oxo-6A-piridazin-l- ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto H ^ Η P— 0 l^jr/ "AI48" éster de 2-isopropilaminoetilo do ácido {3-[3-(3,4-difluorofenil)-6-oxo-6A-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto F M-N N—,/ O "AI49" éster de 3-isopropilaminopropilo do ácido {3-[3-(3,4-difluorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto \\ Ào Η O-X / * 22 "AI50" éster de 3-isopropilaminopropilo do ácido {3-[3- (3,5-difluorofenil) -6-oxo-6fí-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto F H / te;/ \\ /==TQ H .0- F- 0 "AI51" éster de 2-metilaminoetilo do ácido {3 — [3 — (3,4-dif luorof enil) -6-oxo-6i3-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto \ / W-íh M O—7 H 0 "AI52" éster de 2-metilaminoetilo do ácido {3-[3-(3,5-dif luorof enil) -6-oxo-6íí-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto ». O-V^H J N~f/ /__/ \ F \___/^\ ° "AI53" éster de 2-isopropilaminoetilo do ácido {3-[3- (3,5-dif luorof enil) -6-oxo-6fí-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto h V- ort 0 / "AI54" éster de 3-metilaminopropilo do ácido {3 — [3 — (4-cianofenil) -6-oxo-6íí-piridazin-l-ilmetil] -fenil}-carbâmico, hidrocloreto H W*— x~w ° 23 "AI55" éster de 4-metilaminobutilo do ácido {3 — [3 — (3,5-difluorofenil) -6-oxo-6fí-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto F ys JL H JL JL, A 1 J H F "AI56" éster de piperidin-4-ilmetilo do ácido {3 — [3 — (3,5-difluorofenil)-6-oxo-6A-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto ,0 íií^T ° KJ h kA F "AI57" éster de piperidin-3-ilmetilo do ácido {3 — [3 — (3,5-dif luorof enil) -6-oxo-6i7-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbâmico, hidrocloreto y M U F "AI58" 6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6fí-piridazin-1-ilmetil]-1-(3-dimetilaminopropil)-1,3-di-hidrobenzimidazol-2-ona "AI59" 6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6A-piridazin- 1-ilmetil]-1-(2-dimetilaminoetil)-1,3-di- hidrobenzimidazol-2-ona, hidrocloreto _ A N ) x y~~\ /=° ,h-^° >^ M-K /r~i Γ / \_ff —NH "AI 60" 6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6A-piridazin-1-ilmetil]-1-(4-dimetilaminobutil)-1,3-di-hidrobenzimidazol-2-ona, hidrocloreto F x ^ \ N srr >=ο "AI 61" 6-(3,5-difluorofenil)-2-(lH-indazol-5-ilmetil) -2fí-piridazin-3-ona "AI 62" 4-[1-(lH-indazol-5-ilmetil)-6-oxo-l,6-di-hidropiridazin-3-il]-benzonitrilo "AI 63" 6-(3,5-difluorofenil)-2-(1-oxiquinolin-6-ilmetil)-2A-piridazin-3-ona "AI 64" 6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6A-piridazin-1-ilmetil]-lA-quinolin-2-ona "AI 65" 2-(3-amino-lH-indazol-5-ilmetil)-6-(3,5-difluorofenil)-2H-piridazin-3-ona "AI 66" éster de 3-(4-metilpiperazin-l-il)-propilo do ácido {3-[3-(3-carbamoilfenil)-6-oxo-6H-piridazin-ilmetil]-fenil}-carbâmico "AI 67" N5S/ y—y=Q N—^ / y V;;;;;y N-N^ 'O '—N "AI 68" / \ i y~\ /^\ h /-" /ν~λ N"N\ /=( ° Λ "AI 69" 5-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6A-piridazin-1-ilmetil]-1,3-di-hidrobenzimidazol-2-ona f \ T N ^ H F 25 assim como os respetivos solvatos, sais, tautómeros e estereoisómeros de aplicação farmacêutica, inclusive as respetivas misturas em todas as relações.
2. Medicamento contendo pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1 e/ou os seus sais, solvatos, tautómeros e estereoisómeros de aplicação farmacêutica, inclusive as respetivas misturas em todas as relações, assim como eventualmente substâncias de suporte e/ou substâncias auxiliares.
3. Utilização dos compostos de acordo com a reivindicação 1, assim como dos respetivos sais, solvatos, tautómeros e estereoisómeros de aplicação farmacêutica, inclusive das respetivas misturas em todas as relações, na produção de um medicamento para o tratamento de doenças, sendo a doença a ser tratada um tumor sólido ou um tumor do sistema hematológico e do sistema imunitário.
4. Utilização de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por o tumor sólido ser do grupo dos tumores do epitélio escamoso queratinizado, da bexiga, do estômago, dos rins, da cabeça e do pescoço, do esófago, do colo do útero, da tiroide, do intestino, do fígado, do cérebro, da próstata, do trato urogenital, do sistema linfático, do estômago, da laringe e/ou do pulmão.
5. Utilização de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por o tumor ser do grupo leucemia monocítica, adenocarcinoma do pulmão, carcinoma do pulmão de pequenas células, cancro do pâncreas, glioblastomas e carcinoma da mama. 26
6. Utilização de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por o tumor sólido ser do grupo dos adenocarcinoma do pulmão, carcinoma do pulmão de pequenas células, cancro do pâncreas, glioblastomas, carcinoma do pulmão e carcinoma da mama.
7. Utilização de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por o tumor ser do grupo da leucemia mieloide aguda, da leucemia mieloide crónica, da leucemia linfática aguda e/ou da leucemia linfática crónica.
8. Medicamento contendo pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1, e/ou os seus sais, solvatos e estereoisómeros de aplicação farmacêutica, inclusive as respetivas misturas em todas as relações, e pelo menos outra substância ativa farmacológica.
9. Conjunto (kit), composto por embalagens separadas de (a) uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1, e/ou dos respetivos solvatos, sais e estereoisómeros de aplicação em farmácia, inclusive das respetivas misturas em todas as relações, e (b) uma quantidade eficaz de outra substância ativa farmacológica. Lisboa, 27 de Dezembro de 2011
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