KR20050105982A - 벤조푸란 유도체 - Google Patents

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KR20050105982A
KR20050105982A KR1020057012914A KR20057012914A KR20050105982A KR 20050105982 A KR20050105982 A KR 20050105982A KR 1020057012914 A KR1020057012914 A KR 1020057012914A KR 20057012914 A KR20057012914 A KR 20057012914A KR 20050105982 A KR20050105982 A KR 20050105982A
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세이이치 사토
도모유키 고쉬
도시미 미조구치
교코 야스오카
나츠요 구마이
준코 도츠카
마사히로 다무라
마사오 오쿠치
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코와 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 일반식(1)
(식중, R1은 치환기를 가지고 있어도 좋은 알킬기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 알케닐기를 나타내고;
R2 및 R3는 각각 수소원자, 알킬기, 히드록시알킬기, 디히드록시알킬기 또는 알키닐기를 나타내던가, R2와 R3가 인접하는 질소원자와 함께 되어 치환기를 가지고 있어도 좋은 함질소 포화 복소환식기를 형성해도 좋다.)
로 표시되는 화합물 및 이를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다. 종양괴사인자(TNF-α) 산생 억제작용을 가지며, 경구 흡수성이 양호하다.

Description

벤조푸란 유도체 {BENZOFURAN DERIVATIVE}
본 발명은 우수한 종양괴사인자(TNF-α) 산생 억제작용을 나타내고, 경구 흡수성이 높고, 알레르기성 질환, 면역성 질환, 염증성 질환 등의 예방 및 치료에 유용한 벤조푸란 유도체 및 이를 유효 성분으로 하는 의약에 관한 것이다.
종양괴사인자(TNF-α)는 마크로파아지 등의 세포로부터 산생되는 염증성 사이토카인의 하나이고, 다채로운 생리작용을 가져 생체의 방어, 항상성의 유지에 불가결한 존재이다. 한편, 종양괴사인자(TNF-α)의 과잉 산생은 만성 관절 류머티즘, 변형성 관절염, 천식, 기관지염, 아토피성 피부염, 염증성 내장 질환, 궤양성 대장염, 크론병(Crohn's disease), 후천성 면역부전 증후군(AIDS) 등의 알레르기성, 염증성 질환 및 자기면역성 질환의 원인의 하나라고 생각되고 있으며, TNF-α 산생 억제작용을 가지는 화합물이 이들의 질환의 예방약 또는 치료약으로서 기대되고 있다.
최근에는 항TNF-α 항체나 가용성 TNF-α 리셉터가 뛰어난 임상효과를 나타내는 것이 보고되고(Lancet 344 1105(1994), Ann. Intern. Med 130 478(1999)), 항 TNF-α 치료의 개념은 보다 근거가 있는 것으로 되고 있다.
그렇지만, 이들은 생물제제로 불리는 것으로 주사에 의한 투여를 피할 수 없다. 따라서, 경구 흡수 가능한 TNF-α 산생 억제작용을 가지는 저분자화합물이 요구되고 있다.
지금까지, TNF-α 산생 억제작용을 가지는 저분자화합물로서 옥시인돌 유도체(WO 0122966, 일본국 특표 2001-511449호), 티아졸 유도체(WO 0164674), 피롤 유도체(일본국 특허공개 2001-181187호, 일본국 특표 2000-514808호), 피페리딜피리미딘 유도체(일본국 특허공개 2001-511764호), 피콜린산 유도체(EP 926137호), 이미다조피리딘 유도체(WO 0158900호), 테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘 유도체(일본특허 제 13151779호, 일본특허 제 13158789호, 일본특허 제 13151780호), 술폰아미드 유도체(WO 01/62751, WO 01/62715) 등이 개시되어 있다. 그러나 이들은 경구 흡수에 대한 구체적인 언급이 되어 있지 않다.
또, TNF-α산생 억제작용을 가지는 화합물로서 디히드로피리다지논 유도체(일본국 특허공개 2000-290261호)가 개시되어 있지만, 본 발명 화합물과는 화학 구조가 전혀 다른 것이다.
도 1은 본 발명 화합물(실시예 7, 실시예 10 및 13)의 경구 흡수성을 나타내는 도이다.
[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]
일반식(1) 중, 알킬기, 히드록시알킬기 및 디히드록시알킬기의 알킬기 부분은 탄소수 1∼12의 것, 보다 바람직하기로는 탄소수 1∼7의 것을 나타낸다. 이들 알킬 기 부분으로서는 직쇄, 분기쇄, 환상 또는 환상구조를 가지는 것, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로프로필메틸기, 시클로프로필에틸기, 시클로부틸메틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로헥실메틸기 등을 들 수 있다.
일반식(1) 중, R1로 표시되는 알킬기로서는 탄소수 1∼12, 더욱이 탄소수 1∼7, 특히 탄소수 1∼5의 것이 바람직하다. 이 알킬기로는 직쇄, 분기쇄, 환상 또는 환상구조를 가지는 것을 포함하며, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소부틸기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로프로필메틸기, 시클로프로필에틸기, 시클로부틸메틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로헥실메틸기 등을 들 수 있으며, 특히 메틸기, 에틸기, 이소부틸기, 시클로프로필메틸기, 시클로펜틸메틸기가 바람직하다.
R1로 표시되는 알케닐기로서는 탄소수 2∼12의 것, 더욱이 탄소수 2∼7, 특히 2∼5의 것이 바람직하다. 해당 알케닐기로서는 직쇄 또는 분기쇄의 것, 예를 들면 비닐기, 프로페닐기, 부테닐기, 펜테닐기 등을 들 수 있다.
R1로 표시되는 알킬기 및 알케닐기에 치환할 수 있는 기로서는 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴기 및 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴기를 들 수 있다. 여기서 아릴기로서는 탄소수 6∼14의 아릴기, 예를 들면 페닐기 및 나프틸기 등을 들 수 있으며, 특히 페닐기가 바람직하다. 또한, 헤테로아릴기로서는 1∼3개의 질소원자를 가지는 5 또는 6원환의 헤테로아릴기, 예를 들면 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 피리딜기, 피리미딜기, 피라지닐기, 피리다지닐기 등을 들 수 있으며, 특히 피리딜기가 바람직하다.
이들의 아릴기 또는 헤테로아릴기에 치환하는 기로서는 할로겐원자, 알킬기, 알콕시기 등의 1∼3개를 들 수 있다. 여기서, 할로겐원자로서는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 등을 들 수 있으며, 특히 불소원자, 염소원자가 바람직하다. 또한, 알킬기, 알콕시기로서는 탄소수 1∼12, 특히 탄소수 1∼7의 것이 바람직하다.
R2 및 R3로 표시되는 알킬기, 히드록시알킬기 및 디히드록시알킬기로서는 탄소수 1∼12, 특히 탄소수 1∼7의 것이 바람직하다. 이들 기로서는 직쇄 또는 분기쇄의 것이 바람직하고, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필이기, n-부틸기, 이소부틸기, 히드록시에틸기, 히드록시프로필기, 히드록시부틸기, 디히드록시프로필기, 디히드록시부틸기 등을 들 수 있다.
R2 및 R3 로 표시되는 알키닐기로서는 탄소수 3∼12, 특히 탄소수 3∼7의 것을 들 수 있으며, 예를 들면 프로파길기(2-프로피닐기) 등을 들 수 있다.
R2 및 R3가 인접하는 질소원자와 함께 되어 형성하는 질소 함유 포화 복소환식기로서는 5∼7원의 포화 복소환, 예를 들면 피롤리디닐기, 피페리디노기, 피페라지닐기, 호모피페라지닐기, 몰포리노기 등을 들 수 있으며, 특히 피페라지닐기, 피페리디노기, 몰포리노기가 바람직하다.
이들 복소환식기에 치환하는 기로서는 할로겐원자, 알킬기, 알콕시카르보닐기, 아랄킬기 등을 들 수 있다. 여기서 할로겐원자로서는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자를 들 수 있다. 알킬기로서는 탄소수 1∼12, 바람직하기로는 탄소수 1∼7의 것을 들 수 있다. 알콕시카르보닐기로서는 C1-C12알킬옥시카르보닐기, 바람직하기로는 C1-C7알콕시카르보닐기를 들 수 있다. 아랄킬기로서는 페닐 C1-C7알킬기, 특히 벤질기가 바람직하다.
파선은 이 부분에 이중 결합이 있어도 좋은 것을 나타내지만, 이 부분에 이중결합이 없는 것이 바람직하다.
일반식(1) 중, R1으로서는 이소부틸기, 시클로프로필메틸기, 시클로펜틸메틸기, 신나밀기, 할로게노신나밀기, 벤질기, 할로게노벤질기, 디할로게노벤질기, (할로겐페닐)프로필기가 특히 바람직하다. R2 및 R3로서는 각각 수소원자, C1-7알킬기, C1-7히드록시알킬기, 프로파길기가 바람직하다. R2와 R3가 형성하는 복소환식기로서는 C1-7알킬 또는 벤질기가 치환되어 있어도 좋은 피페라지닐기, 피페리디노기, 피롤리디노기 또는 몰포리노기가 바람직하다.
또한, 본 발명 화합물(1)의 염으로서는 산부가염이 바람직하고, 이 산부가염으로서는, 예를 들면, 염산염, 황산염, 질산염, 인산염 등의 무기산염 및 메탄술폰염, 말레인산염, 푸말산염, 시트르산, 옥살산염 등의 유기산염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명 화합물은 용매화물의 형태나 케토-에놀의 호변이성체의 형태로도 존재할 수 있지만, 이러한 용매화물 및 이성체도 본 발명에 포함된다. 용매화물로서는 제조시 등에 사용되는 용매, 예를 들면, 물, 알코올 등이 부가한 것이며, 종양괴사인자(TNF-α) 산생 억제작용 등에 악영향을 미치지 않는 것이면, 특히 제한되는 것은 아니다. 용매화물로서는 수화물이 바람직하다.
본 발명 화합물(1)은, 예를 들면 다음의 제법으로 따라서 제조할 수가 있다.
(식중, R4는 알킬기를 나타내고, Hal는 할로겐원자를 나타내고, Ms는 메탄술포닐기를 나타내고, R1, R2, R3는 전기와 같다)
이하, 각 반응공정에 대해서 설명한다.
우선, 아세토페논류(2)로부터 화합물(5)까지의 공정은 아세토페논류(2)와 디에틸케토말로네이트를 가열 교반하여 화합물(3)로 하고, 이것에 히드라진을 작용시켜 폐환반응을 행하고, 이어서, 예를 들면 수산화나트륨 등의 알칼리로 처리함으로써 화합물(4)을 얻고, 이것을 메탄올 등의 알코올과 반응시켜 화합물(5)을 얻는다.
얻어진 화합물(5)에 탄산칼륨 등의 알칼리 존재하에 R1-Hal 또는 R1-OMs를 반응시켜 화합물(6)을 얻고, 이를 가수분해시켜 화합물(7)로 하고, 이것에 클로로탄산에틸을 작용시켜 산무수물로 한 후, 수소화붕소나트륨 등의 환원제를 이용하여 환원하여 화합물(8)을 얻을 수 있다. 이 화합물(8)에 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에 메탄술포닐클로라이드를 반응시키면, 이 제법의 키 중간체인 화합물(9)을 얻을 수 있다.
화합물(9)에 소망의 아민류[R2(R3)NH]를 반응시킴으로서 목적 화합물(1)을 얻을 수 있다. 이 반응은, 예를 들면 아세토니트릴과 같은 극성 용매 중에서 탄산칼륨 등의 알칼리의 존재하 또는 비존재하에서 행하는 것이 바람직하다. 또, 아민류의 기 R2 또는 R3중에 아미노기가 있는 경우에는 적당한 보호기(예를 들면, 알콕시카르보닐기)로 보호한 원료를 사용해 반응을 행한 후, 당해 보호기를 탈리시켜도 좋다.
R2 및 R3가 수소인 화합물(1)을 얻기 위하여는 화합물(9)에 푸탈이미드칼륨을 반응시키고, 이어서 히드라진 등을 반응시킴으로서 행할 수 있다.
본 발명 화합물(1)의 염은 통상의 방법에 따라 유기산 또는 무기산을 작용시킴으로서 얻을 수 있다.
본 발명 화합물(1)은 유기합성화학에서 상용되는 정제법, 예를 들면, 여과, 추출, 세정, 건조, 농축, 재결정, 각종 크로마토그래피 등에 걸어 분리, 정제할 수 있다. 또한, 중간체에서는 특히 정제하지 않고, 다음 반응에 제공할 수 있다. 또한, 반응 용매, 재결정 용매 등의 용매의 용매화물, 특히 수화물로서 얻는 것도 있다.
본 발명 화합물(1)은 후기 실험예에 나타낸 바와 같이, 뛰어난 TNF-α 산생 억제작용을 나타냄과 동시에, 경구투여에 의한 흡수성도 양호한 것으로부터, 사람을 포함한 동물에 있어서의 TNF-α의 과잉 산생에 기인하는 질환, 예를 들면 알레르기성 질환, 염증성 질환 또는 자기면역 질환의 예방 또는 치료약으로서 유용하다. TNF-α의 과잉 산생에 기인하는 질환의 구체적인 예로서는 만성 관절 류머티즘, 변형성 관절염, 천식, 기관지염, 아토피성 피부염, 염증성 내장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 후천성 면역부전 증후군(AIDS) 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은 화합물(1)을 유효성분으로 하는 것이며, 이 유효성분을 단독 또는 다른 약학적으로 허용되는 용해제, 부형제, 결합제, 희석제 등의 담체를 이용하여, 정제, 캅셀제, 과립제, 분말제, 주사제, 좌제 등의 제제로 할 수 있다. 이들 제제는 공지의 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 경구투여용 제제로 하는 경우에는 화합물(1)을 트라간트 검, 아라비아 검, 자당에스테르, 레시틴, 올리브유, 콩기름, PEG400 등의 용해제, 전분, 만티톨, 락토오즈 등의 부형제, 카르복시메틸셀루로오즈나트륨, 히드록시프로필셀루로오즈 등의 결합제; 결정 셀룰로오스, 카르복시메틸셀루로오즈칼슘 등의 붕괴제; 탈크, 스테아린산마그네슘 등의 활택제, 경질 무수 규산 등의 유동성 향상제 등과 적의 조합하여 처방함으로써 제조할 수 있다. 본 발명의 의약 조성물은 경구투여 또는 비경구투여에 의해 투여된다.
본 발명의 의약 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 증상 등에 따라서 다르지만, 화합물(1)로서 통상 성인의 경우, 하루 0.01∼1000 mg, 바람직하기로는 0.1∼100mg를 1∼3회로 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
실시예
다음에, 실시예를 들어 본 발명을 다시 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 2-시클로프로필메틸-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
1) 4-카르복시-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2H-피리다진-3-온의 제조
5-아세틸쿠마란[Brown H. C., Inukai T., Am. Chem. Soc., 83 4825(1961)] 5.0 g(30.8 밀리몰)와 디에틸케토말로네이트 5.9 g(33.9 밀리몰)를 합하고, 120℃에서 39시간 교반했다. 이 반응 혼합물의 이소프로파놀(100 ㎖) 용액에 히드라진 1수화물 3.38 g(67.5 밀리몰)를 가하고, 100℃에서 6시간 가열 교반하였다. 2 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액(7 ㎖)을 가하고, 다시 동온도에서 4시간 교반했다. 이를 빙랭하고, 농염산을 가하여 계내를 산성으로 하고, 석출물을 여과하여 얻고, 이를 물로 충분히 세정한 후, 건조하여 황색 분말로서 표제 화합물 5.9 g(74.1 %)를 얻었다.
2) 6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온의 제조
4-카르복시-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2H-피리다진-3-온 5.9 g(22.8 밀리몰)의 메탄올(100 ㎖) 현탁 용액에, 빙랭하에서 티오닐클로라이드 3 g(25.1 밀리몰)를 적하하고, 80℃에서 3시간 교반했다. 반응액을 실온에 하고, 용매를 감압하에서 증류했다. 잔사에 빙랭하에서 물을 가하고, 석출물을 여과하여 얻고, 수세한 후 건조하여 담황색 미침상 결정으로서 표제 화합물 4.90 g(78.8%)(을)를 얻었다.
융점: 192-200℃
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ:
3.28(2H, t, J=8.3Hz), 3.99(3H, s), 4.66(2H, t, J=8.3Hz), 6.87(1H, d, J=8.3Hz), 7.56 (1H, d, J=8.3Hz), 7.68(1H, s), 8.31(1H, s).
3) 4-카르복시-2-시클로프로필메틸-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2H 피리다진-3-온의 제조
6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온 2.0 g(7.35 밀리몰)의 N,N-디메틸포름아미드(17 ㎖) 용액에 탄산칼륨 2.0 g(14.7 밀리몰), 브로모메틸시클로프로판 1.2 g(8.8 밀리몰)를 가하고, 80℃에서 2 시간 교반했다. 반응액을 실온으로 하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하여 2.66 g의 조 생성물을 얻었다. 이 조 생성물의 메탄올(20 ㎖) 현탁 용액에 2 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액(20 ㎖)을 가하고, 60℃에서 1시간 교반했다. 실온으로 되돌리고, 물을 가하고, 다시 농염산으로 계내를 산성으로 한 후, 에틸아세테이트로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압하 증류하여 얻어진 잔사를 클로로포름-헥산으로 재결정하여 황색 분말로서 표제 화합물 1.88 g(81.7%)를 얻었다.
융점: 160-165℃
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ:
0.50-0.55(2H, m), 0.60-0.66(2H, m), 1.46(1H, m), 3.30(2H, t, J=8.8Hz), 4.22(2H, t, J=7.3Hz), 4.67(2H, t, J=8.8Hz), 6.89(1H, d, J=8.5Hz), 7.65(1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.72(1H, s), 8.62(1H, s).
4) 2-시클로프로필메틸-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-히드록시메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
4-카르복시-2-시클로프로필메틸-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2H-피리다진-3-온 1.8 g(5.76 밀리몰)의 THF(25 ㎖) 용액에, 트리에틸아민 641 mg(6.34 밀리몰)를 가하고, 빙랭하에서 클로로탄산에틸 688 mg(6.34 밀리몰)의 THF(1 ㎖) 용액을 적하하고, 30분간 교반했다. 트리에틸아민 염산염을 여과하고, 여액에 빙랭하에 수소화붕소나트륨 327 mg(8.64 밀리몰)의 수용액(2 ㎖)을 가하고, 15분간 실온에서 교반했다. 반응액에 2mol/ℓ 염산수를 가하고, 에틸아세테이트로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압하 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[실리카겔 60 g, 클로로포름/메탄올(100/1)]로 분리 정제하여 담황색 분말로서 표제 화합물 566 mg(32.9%)를 얻었다.
융점: 115-117℃.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ:
0.46-0.51(2H, m), 0.54-0.60(2H, m), 1.43(1H, m), 3.28(2H, t, J=8.8Hz), 4.10(2H, d, J=7.1Hz), 4.64(2H, d, J=8.8Hz), 4.71(2H, d, J=0.73Hz), 6.85(1H, d, J=8.5Hz), 7.55(1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.63(1H, s), 7.68(1H, s).
5) 2-시클로프로필메틸-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
2-시클로프로필메틸-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-히드록시메틸-2H-피리다진-3-온 540 mg(1.81 밀리몰)의 메틸렌클로라이드(12 ㎖) 용액에 빙랭하에서 트리에틸아민 238 mg(2.35 밀리몰), 메탄술포닐클로라이드 249 mg(2.17 밀리몰)를 가하고, 1시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 그 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류하여 얻어진 잔사를 클로로포름-헥산으로 재결정하여 담황색 결정성 분말로서 표제 화합물 607 mg(89.1 %)를 얻었다.
융점: 108-111℃
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ:
0.45-0.50(2H, m), 0.53-0.60(2H, m), 1.42(1H, m), 3.17(3H, s), 3.29(2H, t, J=8.8Hz), 4.10(2H, d, J=7.3Hz), 4.65(2H, t, J=8.8Hz), 5.28(2H, d, J=0.97Hz), 6.86(1H, d, J=8.3Hz), 7.56(1H, dd, J=8.3, 2.0Hz), 7.67(1H, s), 7.75(1H, s).
6) 2-시클로프로필메틸-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
2-시클로프로필메틸-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온 100 mg(0.27 밀리몰)의 아세토니트릴(1.5 ㎖) 용액에, 탄산칼륨 55 mg(040 밀리몰), 1-메틸피페라진 32 mg(0.32 밀리몰)를 가하고, 80℃에서 3 시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 물을 가한 후, 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압하에서 증류하여 얻어진 잔사를 분취용 박층 실리카겔 크로마토그래피[클로로포름/메탄올(10/1)]로 분리 정제한 후, 클로로포름-헥산으로 재결정하여 담황색 침상 결정으로서 표제 화합물 54 mg(53.5%)를 얻었다.
융점: 128-130℃.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ:
0.45-0.57(4H, m), 1.42(1H, m), 2.43(3H, s), 2.60-3. 00(8H, m), 3.29(2H, t, J=8.8Hz), 3.61(2H, s), 4.09(2H, d, J=7.2Hz), 4.64(2H, t, J=8.8Hz), 6.82(1H, d, J=8.3Hz), 7.55(1H, d, J=8.3Hz), 7.69(1H, s), 7.71(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1651, 1608, 1501, 1242, 1168, 808.
Mass m/z: 380(M+).
실시예 2 : 4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-2-시클로프로필메틸-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-시클로프로필메틸-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 디에탄올아민을 실시예 1(6) 방법으로 따라 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 74.5%로 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ:
0.40-0.65(4H, m), 1.42(1H, m), 2.70-3.05(4H, m), 3.28(2H, t, J=8.8Hz), 3.50-4.00(6H, m), 4.11(2H, d, J=8.5Hz), 4.64(2H, t, J=8.8Hz), 6.85(1H, d, J=8.5Hz), 7.58(1H, d, J=8.5Hz), 7.71(1H, s), 7.80(1H, s).
IR(Neat) cm-1: 3392, 1645, 1602, 1516, 1238, 1047.
Mass m/z: 354(M+-CH2OH).
실시예 3 : 2-시클로프로필메틸-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-디메틸 아미노메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
2-시클로프로필메틸-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온 120 mg(0.32 밀리몰)에 40% 디메틸아민 수용액(2 ㎖)을 가하고, 80℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 물을 가한 후, 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압하에 증류하여 제거 한 후, 클로로포름-헥산으로 재결정하여 황색 분말로서 표제 화합물 53 mg(51.1 %)를 얻었다.
융점: 109-110℃
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ:
0.45-0.56(4H, m), 1.43(1H, m), 2.44(3H, s), 3.28(2H, t, J=8.8Hz), 3.62(2H, s), 4.10(2H, d, J=7.3Hz), 4.63(2H, t, J=8.8Hz), 6.85(1H, d, J=8.3Hz), 7.62(1H,d, J=8.3Hz), 7.72(1H, s), 7.92(1H, m).
IR(KBr) cm-1: 1651, 1606, 1499, 1243, 1102, 820.
Mass m/z:325(M+).
실시예 4 : 2-시클로프로필메틸-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-(1-피페라지닐)메틸-2H 피δ리다진-3-온의 제조
1) 4-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)메틸-2-시클로프로필메틸-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-시클로프로필메틸-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 tert-부틸-1-피페라진카르복실레이트를 실시예 1(6) 방법으로 따라서 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 97.6%로 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ:
0.45-0.50(2H, m), 0.51-0.58(2H, m), 1.42(1H, m), 1.47(9H, s), 2.45-2.60(4H, m), 3.29(2H, t, J=8.8Hz), 3.45-3.55(4H, m), 3.58(2H, brs), 4.10(2H, d, J=7.1Hz), 4.64(2H, t, J=8.8Hz), 6.86(1H, d, J=8.3Hz), 7.55(1H, m), 7.69(1H, s), 7.75(1H, m).
2) 2-시클로프로필메틸-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-(1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
4-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)메틸-2-시클로프로필메틸-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2H-피리다진-3-온 121 mg(0.26 밀리몰)를 빙수 냉각 하에 트리플루오로아세트산(1.1 ㎖)에 녹이고, 동온도에서 15분간 교반했다. 반응액에 물(10 ㎖)을 가하고, 탄산칼륨으로 알칼리성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하고, 포화 식염수(20 ㎖)로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압하 증류하여 황색 유상물로서 표제 화합물 83 mg(87.4%)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ:
0.44-0.58(4H, m), 1.43(1H, m), 2.58-2.70(5H, m), 2.99-3.10(4H, m), 3.29(2H, t, J=8.5Hz), 3.57(2H, s), 4.09(2H, d, J=7.3Hz), 4.64(2H, t, J=8.5Hz), 6.86(1H, d, J=8.3Hz), 7.56(1H, d, J=8.3Hz), 7.68(1H, s), 7.74(1H, m).
IR(Neat) cm-1: 1652, 1607, 1497, 1238, 1102, 821.
Mass m/z: 366(M+).
실시예 5 : 4-아미노메틸-2-시클로프로필메틸-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-시클로프로필메틸-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온 140 mg(0.37 밀리몰)와 푸탈이미드칼륨 83 mg(0.56 밀리몰)를 N,N-디메틸포름아미드 4 ㎖에 가하고, 80℃에서 2시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하고, 포화 식염수(20 ㎖)로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압하 증류하여 얻어진 조 생성물의 메탄올(4.2 ㎖) 용액에 히드라진 1수화물 91 mg(1.85 밀리몰)을 가하고, 2시간 가열 환류했다. 메탄올을 감압 증류하여 얻어진 잔사에 클로로포름을 가하고, 물, 포화 식염수의 순서로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압하 증류하여 얻어진 잔사를 분취용 박층 실리카겔 크로마토그래피(전개용매: 클로로포름/10% w/v 암모니아성 메탄올(20/1))로 분리 정제하여 황색 유상물로서 표제 화합물 91 mg(82.3%)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ:
0.44-0.60(4H, m), 1.42(1H, m), 3.27(2H, t, J=8.8Hz), 3.92(2H, s), 4.09(2H, d, J=7.1Hz), 4.63(2H, t, J=8.8Hz), 6.84(1H, d, J=8.3Hz), 7.66(1H, dd, J=8.3, 1.2Hz), 7.69(1H, d, J=1.2Hz), 8.02(1H, s).
IR(Neat) cm-1: 1648, 1606, 1498, 1238, 1105, 754.
Mass m/z: 297(M+).
실시예 6 : 2-(4-플루오로벤질)-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
1) 4-카르복시-2-(4-플루오로벤질)-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온과 4-플루오로벤질클로라이드를 실시예 1(3) 방법으로 따라서 반응시켜, 황색 분말로서 표제 화합물을 수율 54.7%로 얻었다.
융점: 215-218℃
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ:
3.30(2H, t, J=8.8Hz), 4.68(2H, t, J=8.8Hz), 5.46(2H, s), 6.87(1H, d, J=8.5Hz), 7.04-7.08(2H, m), 7.50-7.54(2H, m), 7.63(1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.70(1H, s), 8.60(1H, s), 14.06(1H, s).
2) 2-(4-플루오로벤질)-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-히드록시메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
4 카르복시-2-(4-플루오로벤질)-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(4) 방법으로 따라서 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 43.4%로 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ:
3.28(2H, t, J = 8.8Hz), 4.64(2H, t, J=8.8Hz), 4.69(2H, d, J=1.2Hz), 5.35(2H, s), 6.85(1H, d, J=8.5Hz), 6.98-7.04(2H, m), 7.46-7.50(2H, m), 7.55(1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.64(1H, s), 7.67(1H, brs).
3) 2-(4-플루오로벤질)-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
2-(4-플루오로벤질)-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-히드록시메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(5) 방법으로 따라서 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 78.6%로 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ:
3.14(3H, s), 3.29(2H, t, J=8.8Hz), 4.65(2H, t, J=8.8Hz), 5.27(2H, d, J=1.5Hz), 5.35(2H, s), 6.86(1H, d, J=8.5Hz), 6.98-7.05(2H, m), 7.45-7.50(2H, m), 7.55(1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.65(1H, brs), 7.75(1H, brs).
4) 2-(4-플루오로벤질)-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
2-(4-플루오로벤질)-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(6) 방법으로 따라서 반응시켜 담황색 분말로서 표제 화합물을 수율 54.8%로 얻었다.
융점: 179-180℃.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ:
2.43(3H, s), 2.64-2.74(8H, m), 3.29(2H, t, J=8.5Hz), 3.58(2H, s),4.65(2H, t, J=8.5Hz), 5.34(2H, s), 6.86(1H, d, J=8.5Hz), 6.98-7.04(2H, m), 7.46-7.51(2H, m), 7.54(1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.67(1H, d, J=2.0Hz), 7.70(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1653, 1609, 1501, 1240, 1119, 819.
Mass m/z:434(M+).
실시예 7 : 2-(4-플루오로벤질)-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온 2염산염의 제조
2-(4-플루오로벤질)-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온 109 mg(0.25 밀리몰)의 메탄올(1 ㎖) 용액에, 실온으로 4 mol/ℓ 염산/에틸아세테이트 용액(0.15 ㎖)을 교반하에 적하하였다. 용매를 감압하에 증류하여 얻어진 잔사를 메탄올-에테르로 재결정하여 담황색 침상 결정으로서 표제 화합물 112 mg(88.0%)를 얻었다.
융점: 201-204℃(분해).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ:
2.79(3H, s), 2.99(4H, brs), 3.13(2H, brs), 3.30(2H, t, J=8.8Hz), 3.45(2H, brs), 3.67(2H, s), 4.65(2H, t, J=8.8Hz), 5.34(2H, s), 6.86(1H, d, J=8.3Hz), 7.01(2H, dd, J=8.8, 8.8Hz), 7.49(2H, dd, J=8.8, 5.4Hz), 7.60(1H, brs), 7.51(1H, m), 7.66(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 3437, 1655, 1608, 1510, 1497, 1438, 1240.
Mass m/z: 434(M+).
실시예 8 : 2-(4-클로로벤질)-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
1) 4-카르복시-2-(4-클로로벤질)-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온과 4-클로로벤질클로라이드를 실시예 1(3) 방법으로 따라서 반응시켜 황색 분말로서 표제 화합물을 수율 89.3%로 얻었다.
융점: 200-210℃
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ:
3.30(2H, t, J=8.8Hz), 4.68(2H, t, J=8.8Hz), 5.45(2H, s), 6.89(1H, d, J= 8.5Hz), 7.35(2H, d, J = 8.5Hz), 7.46(2H, d, J=8.5Hz), 7.62(1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.70(1H, d, J=2.0Hz), 8.61(1H, s), 14.02(1H, brs).
2) 2-(4-클로로벤질)-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-히드록시메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
4-카르복시-2-(4-클로로벤질)-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(4) 방법으로 따라서 반응시켜 담황색 분말로서 표제 화합물을 수율 32.7%로 얻었다.
융점: 129-134℃
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ:
3.28(2H, t, J=8.8Hz), 4.64(2H, t, J=8.8Hz), 4.69(2H, s), 5.35(2H, s), 6.85(1H, d, J=8.3Hz), 7.28-7.32(2H, m), 7.41-7.43(2H, m), 7.55(1H, m), 7.65(1H, m), 7.66(1H, brs).
3) 2-(4-클로로벤질)-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
2-(4-클로로벤질)-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-히드록시메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(5) 방법으로 따라서 반응시켜 황색 분말로서 표제 화합물을 수율 96.6 %로 얻었다.
융점: 69-70℃.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ:
3.15(3H, s), 3.29(2H, t, J=8.8Hz), 4.65(2H, t, J=8.8Hz), 5.24(2H, s), 5.34(2H, s), 6.86(1H, d, J=8.3Hz), 7.30-7.32(2H, m), 7.41-7.43(2H, m), 7.55(1H, m), 7.65(1H, m), 7.75(1H, m).
4) 2-(4-클로로벤질)-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
2-(4-클로로벤질)-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(6) 방법으로 따라 반응시켜 미황색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 46.3%로 얻었다.
융점: 149-150℃.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ:
2.55(3H, s), 2.75-2.95(8H, m), 3.29(2H, t, J=8.5Hz), 3.61(2H, s), 4.65(2H, t, J=8.5Hz), 5.33(2H, s), 6.86(1H, d, J=8.3Hz), 7.29(2H, d, J=8.3Hz), 7.43(2H, d, J=8.3Hz), 7.53(1H, brs, J=8.3Hz), 7.64-7.70(2H, m).
IR(KBr) cm-1: 1654, 1609, 1499, 1241, 1118, 808.
Mass m/z:450(M+), 452(M+).
실시예 9 : 2-(4-클로로신나밀)-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
1) 4-카르복시-2-(4-클로로신나밀)-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온과 4-클로로신나밀클로라이드를 실시예 1(3) 방법에 따라 반응시켜 등색 분말로서 표제 화합물을 수율 44.4%로 얻었다.
융점: 177-181℃.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ:
3.29(2H, t, J=8.5Hz), 4.67(2H, t, J=8.5Hz), 5.09(2H, dd, J=6.7, 1.2Hz), 6.39(1H, dt, J=15.9, 6.7Hz), 6.73(1H, d, J=15.9Hz), 6.89(1H, d, J=8.5Hz), 7.29(2H, d, J=8.5Hz), 7.33(2H, d, J=8.5Hz), 7.64(1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.70(1H, d, J=2.0Hz), 8.63(1H, s).
2) 2-(4-클로로신나밀)-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-히드록시메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
4-카르복시-2-(4-클로로신나밀)-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(4)방법에 따라 반응시켜 담황색 분말로서 표제 화합물을 수율 31.1% 로 얻었다.
융점: 131-141℃
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ:
3.27(2H, t, J=8.5Hz), 4.64(2H, t, J=8.5Hz), 4.71(2H, d, J=1.2Hz), 4.98(2H, dd, J=6.6, 1.2Hz), 6.41(1H, dt, J=15.9, 6.6Hz), 6.65(m, d, J=15.9Hz), 6.85(m, d, J=8.3Hz), 7.26(2H, d, J=8.8Hz), 7.31(2H, d, J=8.8Hz), 7.56(1H, brs, J=8.8Hz), 7.66(1H, brs), 7.68(1H, brs).
3) 2-(4-클로로신나밀)-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
2-(4-클로로신나밀)-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-히드록시메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(5) 방법에 따라 반응시켜 담황색 분말로서 표제 화합물을 수율 83.3% 얻었다.
융점: 135-140℃
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ:
3.16(3H, s), 3.28(2H, t, J=8.5Hz), 4.65(2H, t, J=8.5Hz), 4.98(2H, dd, J=6.6, 1.2Hz), 5.28(2H, d, J=1.2Hz), 6.39(1H, dt, J=15.9, 6.6Hz), 6.66(1H, d, J=15.9Hz), 6.86(1H, d, J=8.5Hz), 7.27(2H, d, J=8.5Hz), 7.31(2H, d, J=8.5Hz), 7.57(1H, brs, J=8.5Hz), 7.67(1H, brs), 7.77(1H, t, J=1.2Hz).
4) 2-(4-클로로신나밀)-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
2-(4-클로로신나밀)-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(6) 방법에 따라 반응시켜 미갈색 분말로서 표제 화합물을 수율 45.8 %로 얻었다.
융점: 112-113℃.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ:
2.49(3H, s), 2.60-2. 84(8H, m), 3.29(2H, t, J=8.5Hz), 3.61(2H, brs), 4.64(2H, t, J=8.5Hz), 4.97(2H, d, J=6.3Hz), 6.42(1H, dt, J=15.9, 6.3Hz), 6.66(1H, d, J=15.9Hz), 6.86(1H, d, J=8.3Hz), 7.25(2H, d, J=8.5Hz), 7.31(2H, d, J=8.5Hz), 7.54C1H, d, J=8.3Hz), 7.69(1H, s), 7.72(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1648, 1607, 1496, 1238, 1091, 807.
Mass m/z: 476(M+), 478(M+).
실시예 10 : 2-(4-클로로신나밀)-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온 2염산염의 제조
2-(4-클로로신나밀)-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 7 방법에 따라 반응시켜 담갈색 결정성 분말로서 표제 화합 물건을 수율 40.5% 로 얻었다.
융점: 248-251℃
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ:
2.81(3H, s), 3.25(2H, t, J=8.8Hz), 3.50-4. 00(10H, m), 4.60(2H, t, J=8.8Hz), 4.97(2H, d, J=5.6Hz), 6.42(1H, dt, J=16.3, 5.6Hz), 6.64(1H, d, J=16.3Hz), 6.89(1H, d, J=8.3Hz), 7.37(2H, d, J = 8.5Hz), 7.47(1H, m), 7.49(2H, d, J=8.5Hz), 766(1H, dd, J=8.3, 2.0Hz), 7.79(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1652, 1607, 1492, 1239, 1091, 933.
실시예 11 : 6-(1-벤조푸란-5-일)-2-(4-플루오로벤질)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
1) 5 아세틸-1-벤조푸란의 제조
5-아세틸-2-메톡시카르보닐-1-벤조푸란[Ramachandra P. K., ChengT., Horton W. T., J. Org . Chem. 28 2744(1963)] 795 mg(3.64 밀리몰)을 메탄올(7 ㎖)에 녹이고, 20% 수산화나트륨(7 ㎖)을 가하고, 60℃에서 1시간 교반했다. 감압하에 농축한 후, 반응 혼합물을 염산 산성으로 하고, 석출물을 여과하여 얻고, 수세, 건조하여 667 mg의 카르복실산을 얻었다. 이것을 퀴놀린 3.3 g, 동분 133 mg와 함께 질소 분위기하 200℃에서 6시간 가열했다. 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트에 용해하고, 희염산, 포화 중조수, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류하여 흑갈색 분말로서 표제 화합물 517 mg(88.7%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ:
2.67(3H, s), 6.87(1H, dd, J=2.0, 1.0Hz), 7.55(1H, d, J=8.8Hz), 7.70(1H, d, J=2.4Hz), 7.98(1H, dd, J=8.8, 2.0Hz), 8.26(1H, d, J=2.4Hz) .
Mass m/z : 160(M+).
2) 6-(1-벤조푸란-5-일)-4 카르복시-2H-피리다진-3-온의 제조
5-아세틸-1-벤조푸란 536 mg(3.35 밀리몰)과 디에틸케토말로네이트 642 mg(3.69 밀리몰)를 합하고, 120℃에서 34시간 교반했다. 이 반응 혼합물의 이소프로판올(8.5 ㎖) 용액에 히드라진 1수화물 247 mg(4.93 밀리몰)를 가하고, 100℃에서 6시간 가열 교반했다. 2 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액(5.2 ㎖)를 가하고, 다시 동온도에서 4시간 교반하였다. 이를 빙랭하고, 농염산을 가하여 계내를 산성으로 하고, 석출물을 여과하여 얻고, 이를 물로 충분히 세정한 후, 건조하여 황색 분말로서 표제 화합물 397 mg(46.2%)를 얻었다.
3) 6-(1-벤조푸란-5-일)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(1 벤조푸란-5-일)-4-카르복시-2H-피리다진3-온을 실시예 1(3) 방법에 따라 반응시켜 담황색 분말로서 표제 화합물을 수율 95.6%로 얻었다.
융점: 222-225℃.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ:
4.01(3H, s), 6.85(1H, dd, J=2.0, 0.98Hz), 7.60(1H, d, J=8.5Hz), 7.70(1H, d, J=2.2Hz), 7.77(1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 8.04(1H, d, J=2.2Hz), 8.42(1H, s).
4) 6-(1-벤조푸란-5-일)-4-카르복시-2-(4-플루오로벤질)-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(1-벤조푸란-5-일)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온과 4-플루오로벤질클로라이드를 실시예 1(3) 방법에 따라 반응시켜 황색 분말로서 표제 화합물을 수율 73.4 %로 얻었다.
융점: 207-210℃.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ:
5.50(2H, s), 6.88(1H, dd, J=2.0, 0.98Hz), 7.05-7.09(2H, m), 7.53-7.56(2H, m), 7.63(1H, J=8.8Hz), 7.72(1H, J=2.2Hz), 7.82(1H, dd, J=8.8, 2.0Hz), 8.08(1H, d, J=2.2Hz), 8.72(1H, s).
5) 6-(1-벤조푸란-5-일)-2-(4-플루오로벤질)-4-히드록시메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(1-벤조푸란-5-일)-4-카르복시-2-(4-플루오로벤질)-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(4) 방법에 따라 반응시켜 미황색 분말로서 표제 화합물을 수율 30.4%로 얻었다.
융점: 158-160℃.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ:
4.72(2H, d, J=1.2Hz), 5.39(2H, s), 6.85(1H, dd, J=2.2, 0.98Hz), 6.99-7.06(2H, m), 7.49-7.53(2H, m), 7.59(1H, d, J=8.5Hz), 7.69(1H, d, J=2.2Hz), 7.76-7.79(2H, m), 8.02(1H, d, J=2.2Hz).
6) 6-(1-벤조푸란-5-일)-2-(4-플루오로벤질)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(1-벤조푸란-5-일)-2-(4-플루오로벤질)-4-히드록시메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(5) 방법에 따라 반응시켜 황색 분말로서 표제 화합물을 수율 85.2%로 얻었다.
융점: 162-165℃.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ:
3.16(3H, s), 5.28(2H, d, J=1.5), 5.39(2H, s), 6.86(1H, dd, J=2.2, 0.98Hz), 7.00-7.06(2H, m), 7.48-7.52(2H,), 7.59(1H, d, J=8.8Hz), 7.70(1H, d, J=2.0Hz), 7.77(1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 7.86(1H, t, J=1.2Hz), 8.01(1H, d, J=2.0Hz).
7) 6-(1-벤조푸란-5-일)-2-(4-플루오로벤질)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(1-벤조푸란-5-일)-2-(4-플루오로벤질)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(6) 방법에 따라 반응시켜 담황색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 61.7 % 얻었다.
융점: 128-130℃.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ:
2.36(3H, s), 2.55-2.70(8H, m), 3.59(2H, d, J=1.2Hz), 5.38(2H, s), 6.86(1H, dd, J=2.2, 0.98Hz), 6.99-7.05(2H, m), 7.49-7.55(2H, m), 7.59(1H, d, J=8.5Hz), 7.69(1H, d, J=2.2Hz), 7.77(1H,dd, J=8.5, 2.2Hz), 7.83(1H, S), 8.02(1H, d, J=2.2Hz).
IR(KBr) cm-1: 1651, 1605, 1511, 1241, 1118, 770.
Mass m/z:432(M+).
실시예 12 : 2-[3-(2-클로로페닐)프로필]-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
1) 4-카르복시-2-[3-(2-클로로페닐)프로필]-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온과 3-(2-클로로페닐)-1-프로판올메탄술포네이트를 실시예 1(3) 방법에 따라 반응시켜 황색 분말과해 표제 화합물을 수율 76.8 %로 얻었다.
융점: 137-140℃.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ:
2.26-2.34(2H, m), 2.88(2H, t, J=7.8Hz), 3.30(2H, t, J=8.8Hz), 4.43(2H, t, J=7.1Hz), 4.67(2H, t, J=8.8Hz), 6.88(1H, d, J=8.3Hz), 7.12-7.24(3H, m), 7.33(1H, m), 7.63(1H, dd, J=9.3, 2.0Hz), 7.71(1H, brs), 8.59(1H, s), 14.22(1H, brs).
2) 2-[3-(2-클로로페닐)프로필]-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-히드록시메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
4-카르복시-2-[3-(2-클로로페닐)프로필]-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(4) 방법에 따라 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 49.6 % 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ:
2.19-2. 27(2H, m), 2.85(2H, t, J=7.6Hz), 3.28(2H, t, J=8.5Hz), 4.32(2H, t, J=7.3Hz), 4.64(2H, t, J=8.5Hz), 4.70(2H, d, J=1.2Hz), 6.85(1H, d, J=8.3Hz), 7.11-7.20(3H, m), 7.32(1H, m), 7.55(1H, dd, J=8.3, 1.2Hz), 7.63(1H, s), 7.68(1H, s).
3) 2-[3-(2-클로로페닐)프로필]-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
2-[3-(2-클로로페닐)프로필]-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-히드록시메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(5) 방법에 따라 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 95.9 %로 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ:
2.19-2.27(2H, m), 2.85(2H, t, J=7.6Hz), 3.17(3H, s), 3.29(2H, t, J=8.8Hz), 4.32(2H, t, J=7.1Hz), 4.65(2H, t, J=8.8Hz), 5.27(2H, d, J=1.5Hz), 6.86(1H, d, J=8.5Hz), 7.12-7.20(3H, m), 7.32(1H, m), 7.56(1H, dd, J=8.5, 1.2Hz), 7.67(1H, s), 7.74(1H, s).
4) 2-[3-(2-클로로페닐)프로필]-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
2-[3-(2-클로로페닐)프로필]-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(6) 방법에 따라 반응시켜 황색 유상물로서 표제화합물을 수율 79.3%로 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ:
2.17-2.26(2H, m), 2.57(3H, s), 2.80-2.88(10H, m), 3.29(2H, t, J=8.8Hz), 3.63(2H, s), 4.31(2H, t, J=7.3Hz), 4.65(2H, t, J=8.8Hz), 6.86(1H, d, J=8.5Hz), 7.11-7.18(3H, m), 7.28-7. 33(2H, m), 7.52(1H, s), 7.68(1H, s).
IR(Neat) cm-1: 1652, 1608, 1498, 1237, 1015, 753.
Mass m/z: 478(M+), 480(M+).
실시예 13 : 2-[3-(2-클로로페닐)프로필]-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온 2염산염의 제조
2-[3-(2-클로로페닐)프로필]-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 7 방법에 따라 반응시켜 담갈색 결정성 분말로서 표제화합물을 수율 77.2%로 얻었다.
융점: 228-231℃
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
2.05-2.15(2H, m), 2.75-2.85(2H, m), 2.81(3H, s), 3.26(2H, t, J=8.8Hz), 3.60-4.20(10H, m), 4.21(2H, t, J=7.1Hz), 4.61(2H, t, J=8.8Hz), 6.89(1H, d, J=8.5Hz), 7.20-7.30(3H, m), 7.38-7.41(2H, m), 7.65(1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.78(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1660, 1610, 1499, 1238, 1018, 941.
실시예 14 : 4-아미노메틸-2-[3-(2-클로로페닐)프로필]-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-[3-(2-클로로페닐)프로필]-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 5 방법에 따라 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 58.3%로 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ:
2.11-2.26(2H, m), 2.85(2H, t, J=7.3Hz), 3.27(2H, t, J=8.8Hz), 3.90(2H, s), 4.31(2H, t, J=7.3Hz), 4.63(2H, t, J=8.8Hz), 6.84(1H, d, J=8.5Hz), 7.10-7.19(3H, m), 7.32(1H, m), 7.56(1H, dd J=8.5, 2.0Hz), 7.68(1H, s), 7.69(m, s).
IR(Neat) cm-1: 1652, 1606, 1498, 1238, 1108, 754.
Mass m/z:395(M+), 397(M+).
실시예 15 : 2-[3-(4-클로로페닐)프로필]-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
1) 4-카르복시-2-[3-(4-클로로페닐)프로필]-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일) -2H-피리다진-3-온의 제조
6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온과 3-(4-클로로페닐)-1-프로판올메탄술포네이트를 실시예 1(3) 방법에 따라 반응시켜 황색 분말로서 표제 화합물을 수율 71.0%로 얻었다.
융점: 157-160℃.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ:
2.21-2.30(2H, m), 2.73(2H, t, J=7.6Hz), 3.03(2H, t, J=8.8Hz), 4.38(2H, t, J=7.3Hz), 4.68(2H, t, J=8.8Hz), 6.89(1H, d, J=8.3Hz), 7.13(2H, d, J=8.3Hz), 7.24(2H, d, J=8.3Hz), 7.62(1H, dd, J=8.3, 2.0Hz), 7.69(1H, s), 8.58(1H, s), 14.19(1H, brs).
2) 2-[3-(4-클로로페닐)프로필]-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-히드록시 메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
4 카르복시-2-[3-(4-클로로페닐)프로필]-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(4) 방법에 따라 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 53.3%로 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ:
2.16-2. 24(2H, m), 2.70(2H, t, J=7.3Hz), 3.28(2H, t, J=8.8Hz), 4.27(2H, t, J=7.3Hz), 4.65(2H, t, J=8.8Hz), 4.76(2H, d, J=1.2Hz), 6.85(1H, d, J=8.5Hz), 7.14(2H, d, J=8.3Hz), 7.23(2H, d, J=8.3Hz), 7.55(1H, dd, J=8.3, 2.2Hz), 7.61(1H, s), 7.66(1H, brs).
3) 2-[3-(4-클로로페닐)프로필]-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
2-[3-(4-클로로페닐)프로필]-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-히드록시메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(5) 방법에 따라 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 96.9 %로 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ:
2.16-2.23(2H, m), 2.70(2H, t, J=7.6Hz), 3.17(3H, s), 3.29(2H, t, J=8.8Hz), 4.27(2H, t, J=7.3Hz), 4.65(2H, t, J=8.8Hz), 5.25(2H, d, J=1.5Hz), 6.86(1H, d, J=8.3Hz), 7.14(2H, d, J=8.3Hz), 7.23(2H, d, J=8.3Hz), 7.55(1H, dd, J=8.3, 2.2Hz), 7.64(1H, s), 7.73(1H, s).
4) 2-[3-(4-클로로페닐)프로필]-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
2-[3-(4-클로로페닐)프로필]-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(6) 방법에 따라 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 62.7 % 로 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ:
2.15-2. 33(2H, m), 2.37(3H, s), 2.52-2.72(10H, m), 3.29(2H, t, J=8.8Hz), 3.56(2H, d, J=1.2Hz), 4.26(2H, t, J=7.6Hz), 4.65(2H, t, J=8.8Hz), 6.87(1H, d, J=8.5Hz), 7.14(2H, d, J=8.5Hz), 7.22(2H, d, J=8.5Hz), 7.53(1H, dd J=8.5, 2.0Hz), 7.67(1H, d, J=2.0Hz), 7.69(1H, s).
IR(Neat) cm-1: 1649, 1607, 1496, 1237, 1015, 755.
Mass m/z:478(M+), 480(M+) .
실시예 16 : 4-아미노메틸-2-[3-(4-클로로페닐)프로필]-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일) -2H-피리다진-3-온의 제조
2-[3-(4-클로로페닐)프로필]-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 5 방법에 따라 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 54.5% 로 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ:
2.15-2.23(2H, m), 2.70(2H, t, J=7.3Hz), 3.27(2H, t, J=8.8Hz), 3.90(2H, s), 4.26(2H, t, J=7.3Hz), 4.64(2H, t, J=8.8Hz), 6.84(1H, d, J=8. 5Hz), 7.14(2H, d, J=8. 5Hz), 7.22(2H, d, J=8. 5Hz), 7.55(1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.65-7.67(2H, m).
IR(Neat) cm-1: 1652, 1606, 1496, 1238, 1103, 756.
Mass m/z:395(M+), 397(M+).
실시예 17 : 2-(2-클로로벤질)-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
1) 4-카르복시-2-(2-클로로벤질)-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온과 2-클로로벤질클로라이드를 실시예 1(3) 방법에 따라 반응시켜 황색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 75.0%로 얻었다.
융점: 177.9-178.6℃.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ:
3.27(2H, t, J=8.5Hz), 4.65(2H, t, J=8.5Hz), 5.66(2H, s), 6.85(1H, d, J=8.5Hz), 7.23-7.33(3H, m), 7.45(1H, m), 7.59(1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.67(1H, d, J=1.5Hz), 8.65(1H, s), 14.03(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1756, 1638, 1577, 1499, 1476, 1456, 1435, 1303, 1244.
2) 2-(2-클로로벤질)-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-히드록시메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
4-카르복시-2-(2-클로로벤질)-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(4) 방법에 따라 반응시켜 담황색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 42.8%로 얻었다.
융점: 158.3-159℃
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ:
3.23(2H, t, J=8.8Hz), 4.41(2H, t, J=8.8Hz), 4.71(2H, d, J=1.2Hz), 5.53(2H, s), 6.8H1H, d, J=8.5Hz), 7.13-7. 24(3H, m), 7.40(1H, m), 7.53(1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.65(1H, d, J=1.5Hz), 7.72(1H, t, J=1.2Hz).
IR(KBr) cm-1: 3402, 1656, 1614, 1596, 1498, 1442, 1235.
Mass m/z: 368(M+), 370(M+).
3) 2-(2-클로로벤질)-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
2-(2-클로로벤질)-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-히드록시메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(5) 방법에 따라 반응시켜 담황색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 74.7 %로 얻었다.
융점: 118.2-118.9℃
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ:
3.16(3H, s), 3.25(2H, t, J=8.8Hz), 4.63(2H, t, J=8.8Hz), 5.28(2H, d, J=1.5Hz), 5.54(2H, s), 6.83(1H, d, J=8.3Hz), 7.16-7. 27(3H, m), 7.41(1H, m), 7.53(1H, dd, J=8.3, 2.0Hz), 7.64(1H, d, J=1.5Hz), 7.80(1H, t, J=1.2Hz).
IR(KBr) cm-1: 1655, 1608, 1398, 1444, 1356, 1242, 1166, 1040.
Mass m/z: 446(M+), 448(M+).
4) 2-(2-클로로벤질)-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
2-(2-클로로벤질)-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(6) 방법에 따라 반응시켜 담황색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 42.5 %로 얻었다.
융점: 141.4-142.1℃.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ:
2.35(3H, s), 2.64(4H, brs), 2.78(4H, brs), 3.26(2H, t, J=8.8Hz), 3.60(2H, d, J=1.5Hz), 4.63(2H, t, J=8.8Hz), 5.54(2H, s), 6.88(1H, d, J=8.3Hz), 7.14-7. 24(3H, m), 7.40(1H, m), 7.53(1H, dd, J=8.3, 2.0Hz), 7.66(1H, s), 7.78(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1656, 1611, 1498, 1440, 1323, 1297, 1238.
Mass m/z: 450(M+), 452(M+).
실시예 18 : 4-아미노메틸-2-(2-클로로벤질)-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-(2-클로로벤질)-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 5 방법에 따라 반응시켜 담황색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 45.8% 로 얻었다.
융점: 120.1-122.8℃.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ:
3.24(2H, t, J=8.8Hz), 3.93(2H, s), 4.62(2H, t, J=8.8Hz), 5.28(2H, d, J=1.5Hz), 5.54(2H, s), 6.82(1H, d, J=8.5Hz), 7.14-7. 26(3H, m), 7.39(1H, m), 7.54(1H, dd, J=8.3, 2.0Hz), 7.66(1H, s), 7.75(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 3354, 1654, 1613, 1499, 1438, 1239.
Mass m/z: 367(M+), 369(M+).
실험예 1
TNF-α산생 억제작용 측정법
10% 우(牛)태아 혈청(FBS)을 가한 DMEM 배지에 부유시킨 RAW264.7 세포를 24 웰플레이트에 5×105/㎖/웰씩 파종한 후, 시험 화합물을 0∼10μM로 첨가하고, 30분간 CO2 인큐베이터에서 인큐베이션한 후, 리포폴리사카라이드를 1 μg/㎖로 첨가하고, CO2 인큐베이터에서 8시간 배양했다. 8시간 후에 배양상청을 채취하고, 배양액중의 TNF-α량을 ELISA에 의해 측정했다. IC50값은 약물 무첨가의 경우의 산생량과 비교하여 구했다. 대표적 화합물에 대한 결과를 표 1에 나타낸다.
표 1
시험예 2
마우스에서의 경구 흡수성 시험
막자사발에서 실시예 7, 10 및 13의 피검화합물을 0.5% HPMC로 현탁하고, 6주령의 ICR계 수컷 마우스에 10 mg/kg를 경구 투여했다. 0.25, 0.5, 1 및 4시간 후에 채혈하고, 원심분리하여 혈장을 얻었다. 화합물의 혈장중 농도는 HPLC에 의해 측정했다. 그 결과, 도 1에 나타난 바와 같이, 본 발명 화합물은 양호한 흡수성을 나타내며, 경구 가능한 의약으로서 유용하다.
본 발명자는 벤조푸란 골격의 5위에 피리다지닐기를 도입함으로써, 양호한 경구 흡수성을 가지며, TNF-α 산생 억제 효과가 우수하여 알레르기성 질환, 면역성 질환, 염증성 질환 등의 예방 및 치료약으로서 유용한 화합물을 얻을 수 있음을 발견하고, 본 발명을 완성했다.
즉, 본 발명은 일반식(1)
(식중, R1은 치환기를 가지고 있어도 좋은 알킬기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 알케닐기를 나타내고;
R2 및 R3는 각각 수소원자, 알킬기, 히드록시알킬기, 디히드록시알킬기 또는 알키닐기를 나타내거나, R2와 R3가 인접하는 질소원자와 함께 되어, 치환기를 가지고 있어도 좋은 함질소 포화 복소환식기를 형성하여도 좋다.
파선은 이 부분이 이중 결합이 되어 있어도 좋은 것을 나타낸다.)
로 표시되는 벤조푸란 유도체 또는 그의 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 이 벤조푸란 유도체(1) 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는 의약을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 이 벤조푸란 유도체(1) 또는 그의 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 이 벤조푸란 유도체(1) 또는 그의 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 종양괴사인자(TNF-α)의 과잉 산생에 기인하는 질환의 처치 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 이 벤조푸란 유도체(1) 또는 그의 염의 의약 제조를 위한 사용을 제공하는 것이다.
본 발명 화합물(1)은 우수한 종양괴사인자(TNF-α) 산생 억제작용을 나타내고, 경구 흡수성이 높고, 알레르기성 질환, 면역성 질환, 염증성 질환 등의 예방 및 치료에 유용하다.

Claims (22)

  1. 일반식(1)
    (식중, R1은 치환기를 가지고 있어도 좋은 알킬기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 알케닐기를 나타내고;
    R2 및 R3 는 각각 수소원자, 알킬기, 히드록시알킬기, 디히드록시알킬기 또는 알키닐기를 나타내던가, R2와 R3가 인접하는 질소원자와 함께 되어, 치환기를 가지고 있어도 좋은 함질소 포화 복소환식기를 형성해도 좋다.
    파선은 이 부분에 이중 결합이 있어도 좋은 것을 나타낸다.)
    로 표시되는 벤조푸란 유도체 또는 그의 염.
  2. 제1항에 있어서, R1이 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄소수 1∼12의 알킬기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄소수 2∼12의 알케닐기인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1에 있어서의 알킬 또는 알케닐기의 치환기가 탄소수 6∼14의 아릴기 또는 1∼3개의 질소원자를 가지는 5 또는 6원환의 헤테로아릴기이고, 당해 아릴 또는 헤테로아릴기로는 할로겐원자, 알킬기 및 알콕시기로부터 선택되는 1∼3개가 치환하고 있어도 좋은 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R2 및 R3가 각각 수소원자, 알킬기, 히드록시알킬기, 디히드록시알킬기 또는 알키닐기를 나타내던가, R2와 R3가 인접하는 질소원자와 함께 되어 5∼7원의 질소 함유 포화 복소환식기를 형성하여도 좋고, 당해 복소환식기로는 할로겐원자, 알킬기, 알콕시카르보닐기 또는 아랄킬기가 치환하고 있어도 좋은 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1이 시클로프로필메틸기, 신나밀기, 할로게노신나밀기, 벤질기, 할로게노벤질기, 디할로게노벤질기 또는 (할로게노페닐)프로필기이고; R2 및 R3가 각각 수소원자, C1-7알킬기 또는 C1-7히드록시알킬기이고; R2와 R3가 형성하는 복소환식기가 C1-7알킬기가 치환하고 있어도 좋은 피페라지닐기인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 화합물이 2-시클로프로필메틸-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온, 4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-2-시클로프로필메틸-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2H-피리다진-3-온, 2-시클로프로필메틸-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-디메틸아미노메틸-2H-피리다진-3-온, 2-시클로프로필메틸-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-(1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온, 4-아미노메틸-2-시클로프로필메틸-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2H-피리다진-3-온, 2-(4-플루오로벤질)-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온, 2-(4-클로로벤질)-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온, 2-(4-클로로신나밀)-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온, 6-(1-벤조푸란-5-일)-2-(4-플루오로벤질)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온, 2-[3-(2-클로로페닐)프로필]-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온, 4-아미노 메틸-2-[3-(2-클로로페닐)프로필]-6-(2,-3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2H-피리다진-3-온, 2-[3-(4-클로로페닐)프로필]-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온, 4-아미노메틸-2-[3-(4-클로로페닐)프로필]-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2H-피리다진-3-온, 2-(2-클로로벤질)-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온 또는 4-아미노메틸-2-(2-클로로벤질)-6-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2H-피리다진-3-온인 화합물.
  7. 청구항 1∼6의 어느 1항 기재의 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로 하는 의약.
  8. 제7항에 있어서, 종양괴사인자(TNF-α)의 과잉산생에 기인하는 질환의 예방 치료약인 의약.
  9. 제7항에 있어서, 면역성 질환, 염증성 질환 또는 알레르기성 질환의 예방 치료약인 의약.
  10. 제7항에 있어서, 류머티즘, 관절염 또는 궤양성 대장염의 예방 치료약인 의약.
  11. 청구항 1∼7의 어느 1항 기재의 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는 종양괴사인자(TNF-α) 산생 억제제.
  12. 청구항 1∼6의 어느 1항 기재의 화합물 또는 그의 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 조성물이 종양괴사인자(TNF-α)의 과잉 산생에 기인하는 질환의 예방 치료용인 의약 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 조성물이 면역성 질환, 염증성 질환 또는 알레르기성 질환의 예방 치료용인 의약 조성물.
  15. 제12항에 있어서, 조성물이 류머티즘, 관절염 또는 궤양성 대장염의 예방 치료용인 의약 조성물.
  16. 청구항 1∼6의 어느 1항 기재의 화합물 또는 그의 염의 의약 제조를 위한 사용.
  17. 제16항에 있어서, 의약이 종양괴사인자(TNF-α)의 과잉 산생에 기인하는 질환의 예방치료약으로서의 사용.
  18. 제16항에 있어서, 의약이 면역성 질환, 염증성 질환 또는 알레르기성 질환의 예방 치료약으로서의 사용.
  19. 제16항에 있어서, 의약이 류머티즘, 관절염 또는 궤양성 대장염의 예방 치료약으로서의 사용.
  20. 청구항 1∼6의 어느 1 항 기재의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 종양괴사인자(TNF-α)의 과잉 산생에 기인하는 질환의 처치방법.
  21. 청구항 1∼6의 어느 1항 기재의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 면역성 질환, 염증성 질환 또는 알레르기성 질환의 처치방법.
  22. 제21항에 있어서, 처치방법이 류머티즘, 관절염 또는 궤양성 대장염의 처치인 방법.
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