JP2000290261A - ジヒドロピリダジノン誘導体およびそれを有効成分として含有する腫瘍壊死因子産生抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】広範な炎症性疾患、免疫系疾患および糖尿病性
疾患の治療または／および予防薬として有用なＴＮＦα
産生抑制作用を有するジヒドロピリダジノン誘導体を提
供する。 【解決手段】一般式（１）[化１] で示されるジヒドロピリダジノン誘導体およびそれを有
効成分として含有する腫瘍壊死因子の抑制剤。 【効果】 本発明の化合物は生体からのＴＮＦαの産生
を強く抑制し、低毒性であるので、ＴＮＦαに由来する
各種疾患に対する治療または／および予防薬として有用
である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗糖尿病薬および
腫瘍壊死因子の産生抑制剤に関する。さらに詳しくは、
新規ジヒドロピリダジノン誘導体の生体内の細胞から腫
瘍壊死因子の産生の抑制剤、腫瘍壊死因子に由来する各
種疾患の予防および治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】腫瘍壊死因子（tumor necrosis facto
r；以下ＴＮＦまたはＴＮＦ−αと称する。）は、腫瘍
部位に出血性壊死を誘導する因子として発見されたが、
現在では広義の炎症を基本にした生体防御・免疫に広く
関わるサイトカインとして理解されている。このＴＮＦ
−αの生物学的特性は、多種類の産生細胞を有し、多種
類の細胞に作用し、多種類のサイトカイン、ホルモン、
脂質、酵素等の放出カスケードの上流に位置しているこ
とである。この事は、本来の機能である生体の恒常性の
維持に関わる反面、そのバランスの崩壊は各種の疾患の
引き金ともなることを意味する。事実、マクロファージ
やマスト細胞からのＴＮＦ−αの過剰産生は、慢性関節
リウマチ、変形性関節炎、喘息、気管支炎、慢性気管支
閉塞症、慢性肺炎、乾癬、アレルギー性鼻炎、アトピー
性皮膚炎、炎症性内臓疾患、潰瘍性大腸炎、クローン
病、敗血症、敗血症性ショック、レプラ・結核症、多発
性硬化症、ＤＩＣ等の虚血性血管障害、大脳マラリア、
肝炎、癌、自己免疫疾患、エイズ等のウィルス性疾患や
癌で問題となる悪液質等の炎症性またはアレルギー性疾
患の原因の１つであることが明らかとなっている（例え
ば、Kevin J. Tracey 著 The Cytokine Handbook,2nd e
d. Copyright 1994 Academic Press Limited他）。さら
には近年、脂肪細胞においてもＴＮＦ−αが産生される
こと、このＴＮＦ−αが２型糖尿病患者で重大な問題と
なっているインスリン抵抗性の原因の一つであることが
示され、糖尿病疾患分野においても大いに注目されると
ころとなった。G.S.Hotamisligilらは、脂肪細胞でＴＮ
Ｆ−αが過剰発現している肥満モデル動物にＴＮＦ−α
の中和抗体を投与するとインスリン抵抗性が改善されイ
ンスリンによる糖取り込みの増加が起こること（Scienc
e,Vol.259 87 1993）や、肥満動物で低下しているＩＲ
Ｓ−１のリン酸化が、抗ＴＮＦ抗体を投与することによ
り回復すること（Proc.Natl.Acad.Sci.USA,Vol.91 4854
1994）を報告している。また、同じくG.S.Hotamisligi
lらによって、ヒトにおいても、肥満者の腹壁皮下脂肪
組織のＴＮＦｍＲＮＡは健常人の２．５倍以上に亢進し
ていることや、脂肪組織ＴＮＦｍＲＮＡ発現量は空腹時
血漿インスリン濃度、ＢＭＩ、中性脂肪値と有意に相関
していること（J.Clin.Invest.,Vol.95 2409 1995)など
が報告され、脂肪組織でのＴＮＦ産生とインスリン抵抗
性が密接に関係していることが明らかになった。このよ
うに、肥満者におけるインスリン抵抗性の発現には脂肪
組織からのＴＮＦ産生が深く関わっていることが明らか
にされてきており、２型糖尿病で最大の問題であるイン
スリン抵抗性の改善にＴＮＦ産生抑制剤が有効であると
考えられる。以上のような背景から、ＴＮＦ産生抑制剤
は上記疾患の治療薬または予防薬として期待が高く、過
去多くの研究がなされている。例えば、J.O.Liu等はサ
リドマイド誘導体にＴＮＦ産生抑制作用を報告している
（J.Med.Chem. Vol.39 3044 1996,ibid. Vol.39 3238e1
996)。P.Neuner等はキサンチン誘導体がこれらの作用を
有することを報告している（Immunology Vol.83 262 19
94,Proc.Natl.Acad.Sci.USA Vol.91 3857 1994）。さら
にJ.E.Souness等はロリプラム誘導体にもこれら作用の
あることを報告している（British Journal of Pharmac
ology Vol.118 649 1996）。しかし、従来から知られて
いるこれら化合物はその毒性、薬物動態等医薬品として
はまだ多くの問題を有しており、先に挙げた各種疾患に
対し必ずしも満足する有用性を示していない。また現在
のところ、免疫細胞のＴＮＦ−α産生を抑制する薬物は
抗炎症薬として数多く開発あるいは研究されているが、
脂肪細胞におけるＴＮＦ−αの産生を直接抑制するよう
な薬物の報告はない。よって、さらに効果が高く有用な
ＴＮＦ産生抑制剤が求められている。

【０００３】一方、ジヒドロピリダジン構造を有する化
合物は、過去本発明者等によって降圧剤または抗血栓剤
として報告した（特開昭５７−０４６９６６、特開昭５
８−０６９８６８）。さらに特開昭５１−６９８０等、
多くの化合物が医薬分野および農薬分野で報告がある。
しかし、これら何れの公知化合物もＴＮＦ産生抑制作用
については言及していない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、各種
疾患の治療または／および予防薬として有用なＴＮＦ−
α産生抑制作用を有するジヒドロピリダジノン誘導体及
び該誘導体を有効成分として含有する腫瘍壊死因子の産
生抑制作用および血糖低下作用を有する薬剤を提供する
ことにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記課題
を解決するために、各種細胞および動物でＴＮＦαの産
生を抑制し、血糖低下作用を有する物質を鋭意努力して
探索したところ、本発明の一般式（１）で示す化合物群
が強いＴＮＦ−α産生抑制作用を有し、さらに血糖低下
作用を有する、低毒性、良好な経口吸収性等医薬品とし
て非常に有用であることを見いだし本発明を完成した。
すなわち、本発明は、［１］一般式（１）[化３]

【０００６】

【化３】

【０００７】（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ互い
に独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、トリフル
オロメチル基、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数１〜
４のアルコキシカルボニル基で置換された炭素数１〜７
のアルキル基、炭素数１〜７のアルコキシ基、フェニル
基で置換された炭素数１〜７のアルコキシ基、炭素数３
〜７のシクロアルキルオキシ基またはＲ１、Ｒ２が結合
し、−Ｏ−（ＣＨ₂）ｍ−Ｏ−（ｎは１〜４の整数）で
表される炭素数１〜４のアルキルジオキシ基を表し、Ｒ
４は水素原子、シアノ基、炭素数１〜１０のアルキル基
または炭素数３〜７のシクロアルキル基、フェニル基、
シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルコキシカルボニ
ル基、カルボキシル基で置換された炭素数１〜７のアル
キル基を表し、Ｒ５は水素原子または炭素数１〜７のア
ルキル基を表し、Ｘは−（ＣＨ₂）ｎ−ＣＯ−（ｎは０
〜４の整数）または−ＳＯ₂−を表す。）で表されるジ
ヒドロピリダジノン誘導体およびその薬理学的に許容さ
れる塩、および該誘導体を有効成分として含有する抗糖
尿病薬、腫瘍壊死因子の産生抑制剤である。

【０００８】

【発明の実施の形態】以下本発明をさらに詳しく説明す
る。

【０００９】一般式（１）における炭素数１〜７のアル
キル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基、ペンチル基、ヘキシル基またはヘプチル基等を示
し、直鎖および枝分かれしたアルキル基を示す。炭素数
１〜４のアルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボ
ニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル
基またはブトキシカルボニル基等を示す。炭素数１〜７
のアルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポ
キシ基、ブトキシ基、ペンチロキシ基、ヘキシロキシ基
またはヘプチロキシ基等を示す。フェニル基で置換され
た炭素数１〜７のアルコキシ基とは、ベンジルオキシ
基、フェネチルオキシ基、フェニルプロポキシ基、フェ
ニルブチロキシ基、フェニルペンチロキシ基、フェニル
ヘキシロキシ基またはフェニルヘプチロキシ基等を示
す。炭素数３〜７のシクロアルキルオキシ基とは、シク
ロプロピロキシ基、シクロブチロキシ基、シクロペンチ
ロキシ基、シクロヘキシロキシ基、またはシクロヘプチ
ロキシ基等を示す。炭素数１〜４のアルキルジオキシ基
とは、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、プロ
ピレンジオキシ基またはブチレンジオキシ基等を示す。
炭素数１〜１０のアルキル基とは、メチル基、エチル
基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、
ヘプチル基、オクチル基、ノニル基またはデシル基等を
示し、直鎖および枝分かれしたアルキル基を示す。炭素
数３〜７のシクロアルキル基とは、シクロプロピル基、
シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル
基、またはシクロヘプチル基等を示す。さらに薬理学的
に許容される塩とは、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ等の金属塩基塩、
ピリジン、トリエチルアミン、ピペラジン等の有機塩基
塩、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸塩、酢酸、フマル酸、
酒石酸、マロン酸等の有機酸塩を示す。

【００１０】一般式（１）の化合物の合成法を、反応式
（１）[化４]〜反応式（２）[化５]に従って説明する。 ［合成法１］ 一般式（３）[化４]で示されるアミノ基
を有するジヒドロピリダジノン誘導体のアミン部分を一
般的な方法を用いてモノアルキル化することによって、
一般式（４）で示されるモノアルキル置換アミノ基を有
するジヒドロピリダジノン誘導体を得ることができる。

【００１１】

【化４】

【００１２】（式中、Ｒ４は炭素数１〜７のアルキル基
またはシアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルコキシカ
ルボニル基、カルボキシル基で置換された炭素数１〜７
のアルキル基を示す。Ｒ５は前記と同義。） モノアルキルアミノ誘導体は、ハロゲン化アルキル誘導
体またはスルホン酸エステル誘導体等を適切な脱酸剤共
存下反応させることによって合成できる。ハロゲン化ア
ルキル誘導体としては、塩化アルキル、臭化アルキル、
ヨウ化アルキル等が、またスルホン酸エステル誘導体と
しては、メタンスルホン酸エステル、トリフルオロメタ
ンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステ
ル等が使用可能である。

【００１３】脱酸剤としては、ピリジン、コリジン、４
−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、１，８
−ジアザビシクロウンデセン等の有機アミン塩基類、水
素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基類が使
用可能である。また、脱酸剤は単独または任意の比率に
よる任意の複数種の組み合わせで使用可能である。

【００１４】反応は−２０℃〜溶媒の沸点の範囲で可能
であるが、好ましくは室温〜溶媒の沸点の範囲である。

【００１５】溶媒には特に制限はなく、例えば水、メタ
ノール、エタノール等のプロトン性溶媒、ピリジン、ト
リエチルアミン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジ
クロロメタン、クロロホルム、トルエン等の非プロトン
性溶媒を使用すればよい。また、アルデヒド誘導体もし
くはケトン誘導体を用いて、還元的アミノ化を行うこと
によっても効率的にモノアミン誘導体を得ることができ
る。 ［合成法２］ 反応式（２）[化５]に示すように、一般
式（４）で示されるアミノ基を有するジヒドロピリダジ
ノン誘導体と一般式（５）［式中、Ｘはハロゲン原子、
水酸基を表わす。］で示されるカルボン酸またはスルホ
ン酸誘導体から一般的なアミド化方法を用いることによ
って、一般式（６）[化５]で示されるアミド基を有する
ジヒドロピリダジノン誘導体を得ることができる。

【００１６】

【化５】

【００１７】（式中、Ｒ４は水素原子、炭素数１〜１０
のアルキル基または炭素数３〜７のシクロアルキル基、
フェニル基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルコ
キシカルボニル基、カルボキシル基で置換された炭素数
１〜７のアルキル基を表し、Ｒ５は水素原子または炭素
数１〜７のアルキル基を表し、Ｘは−（ＣＨ₂）ｍ−Ｃ
Ｏ−（ｍは０〜４の整数）または−ＳＯ２−を表す。Ｒ
１〜Ｒ３およびＲ５は前記と同義。） Ｒ６が塩素、臭素、沃素等のハロゲン原子である酸ハロ
ゲン化合物を用いた場合、適切な脱酸剤共存化反応を行
うことができる。脱酸剤としては、ピリジン、コリジ
ン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、
１，８−ジアザビシクロウンデセン等の有機アミン塩基
類、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基
類が使用可能である。また、脱酸剤は単独または任意の
比率による任意の複数種の組み合わせで使用可能であ
る。

【００１８】反応は−７８℃〜溶媒の沸点の範囲で可能
であるが、好ましくは−２０〜６０℃の範囲である。

【００１９】溶媒には特に制限はなく、例えば水、メタ
ノール、エタノール等のプロトン性溶媒、ピリジン、ト
リエチルアミン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、トルエン等の非プロトン性溶媒を使用すればよ
い。

【００２０】Ｒ６が水酸基の場合は、適切な脱水剤を用
いるか、混合酸無水物法を用いることによって合成する
ことができる。脱水剤としては、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド等のカルボジイミド誘導体、ジエチルリン酸
シアニド、１，１−カルボニルビスイミダゾール等が使
用可能である。

【００２１】反応は−７８℃〜溶媒の沸点の範囲で可能
であるが、好ましくは−２０〜６０℃の範囲である。

【００２２】溶媒には特に制限はなく、例えば水、メタ
ノール、エタノール等のプロトン性溶媒、ピリジン、ト
リエチルアミン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、トルエン等の非プロトン性溶媒を使用すればよ
い。 ［合成法３］反応式（３）[化６]に示すように、一般式
（８）で示されるスルホンアミド基を有するジヒドロピ
リダジノン誘導体のスルホンアミドの窒素原子を一般的
な方法を用いてアルキル化することによって、一般式
（９）[化６]で示されるアルキルスルホンアミド基を有
するジヒドロピリダジノン誘導体を得ることができる。

【００２３】

【化６】

【００２４】（式中、Ｒ４は炭素数１〜１０のアルキル
基または炭素数３〜７のシクロアルキル基、フェニル
基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルコキシカル
ボニル基、カルボキシル基で置換された炭素数１〜７の
アルキル基を表す。Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５は前記と同義。） アルキルスルホンアミド誘導体は、ハロゲン化アルキル
誘導体を適切な脱酸剤共存下反応させることによって合
成できる。ハロゲン化アルキル誘導体としては、塩化ア
ルキル、臭化アルキル、ヨウ化アルキル等が使用可能で
ある。

【００２５】脱酸剤としては、ピリジン、コリジン、４
−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、１，８
−ジアザビシクロウンデセン等の有機アミン塩基類、水
素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基類等が
使用可能である。また、脱酸剤は単独または任意の比率
による任意の複数種の組み合わせで使用可能である。

【００２６】反応は−２０℃〜溶媒の沸点の範囲で可能
であるが、好ましくは室温〜溶媒の沸点の範囲である。

【００２７】溶媒には特に制限はなく、例えば水、メタ
ノール、エタノール等のプロトン性溶媒、ピリジン、ト
リエチルアミン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジ
クロロメタン、クロロホルム、トルエン等の非プロトン
性溶媒を使用すればよい。

【００２８】本発明の一般式（１）に含まれる化合物を
以下に例示する。ただし、本発明はこれらに限定される
ものではない。 （１）３，４−ジメトキシ−Ｎ−［４−（４−メチル−
６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリ
ダジニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド （２）３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−
（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒ
ドロ−３−ピリダジニル）フェニル］ベンゼンスルホン
アミド （３）３，４−ジメトキシ−Ｎ−［４−（４−メチル−
６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリ
ダジニル）フェニル］−Ｎ−プロピルベンゼンスルホン
アミド （４）Ｎ−エチニル−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［４−
（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒ
ドロ−３−ピリダジニル）フェニル］ベンゼンスルホン
アミド （５）Ｎ−シアノメチル−３，４−ジメトキシ−Ｎ−
［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テ
トラヒドロ−３−ピリダジニル）フェニル］ベンゼンス
ルホンアミド （６）メチル ２−［［（３，４−ジメトキシフェニ
ル）スルホニル］−４−（４−メチル−６−オキソ−
１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリダジニル）ア
ニリノ］アセテート （７）３，４−ジメトキシ−Ｎ−［４−（４−メチル−
６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリ
ダジニル）フェニル］ベンズアミド （８）Ｎ−（シアノメチル）−３，４−ジメトキシ−Ｎ
−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−
テトラヒドロ−３−ピリダジニル）フェニル］ベンズア
ミド （９）３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシ−
Ｎ−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６
−テトラヒドロ−３−ピリダジニル）フェニル］ベンズ
アミド （１０）Ｎ−（シアノメチル）−３−（シクロペンチル
オキシ）−４−メトキシ−Ｎ−［４−（４−メチル−６
−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリダ
ジニル）フェニル］ベンズアミド （１１）４−メトキシ−Ｎ−［４−（４−メチル−６−
オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリダジ
ニル）フェニル］−３−（３−フェニルプロポキシ）ベ
ンズアミド （１２）Ｎ−シアノメチル−４−メトキシ−Ｎ−［４−
（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒ
ドロ−３−ピリダジニル）フェニル］−３−（３−フェ
ニルプロポキシ）ベンズアミド （１３）Ｎ−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，
４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリダジニル）フェニ
ル］−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド （１４）４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（４−メチル−６
−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリダ
ジニル）フェニル］−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンア
ミド （１５）４−メトキシ−Ｎ−［４−（４−メチル−６−
オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリダジ
ニル）フェニル］−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミ
ド （１６）Ｎ−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，
４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリダジニル）フェニ
ル］−Ｎ−プロピル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベン
ゾジオキシン−６−スルホンアミド （１７）Ｎ−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，
４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリダジニル）フェニ
ル］−Ｎ−プロピル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベン
ゾジオキソール−６−スルホンアミド （１８）２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−
［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テ
トラヒドロ−３−ピリダジニル）フェニル］アセタミド （１９）メチル ２−［４，５−ジメトキシ−２−［２
−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−
テトラヒドロ−３−ピリダジニル）アニリノ］−２−オ
キソエチル］フェニル］アセテート （２０）２，５−ジメトキシ−Ｎ−［４−（４−メチル
−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピ
リダジニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド （２１）４−トリフルオロメチル−Ｎ−［４−（４−メ
チル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−３
−ピリダジニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド （２２）３−トリフルオロメチル−Ｎ−［４−（４−メ
チル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−３
−ピリダジニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド （２３）２−トリフルオロメチル−Ｎ−［４−（４−メ
チル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−３
−ピリダジニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド （２４）３，４−ジクロロ−Ｎ−［４−（４−メチル−
６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリ
ダジニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド （２５）２，４，５−トリクロロ−Ｎ−［４−（４−メ
チル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−３
−ピリダジニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド （２６）Ｎ−イソプロピル−３，４−ジメトキシ−Ｎ−
［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テ
トラヒドロ−３−ピリダジニル）フェニル］ベンゼンス
ルホンアミド （２７）Ｎ−イソプロピル−２，５−ジメトキシ−Ｎ−
［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テ
トラヒドロ−３−ピリダジニル）フェニル］ベンゼンス
ルホンアミド （２８）Ｎ−イソプロピル−２，４，５−トリクロロ−
Ｎ−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６
−テトラヒドロ−３−ピリダジニル）フェニル］ベンゼ
ンスルホンアミド （２９）Ｎ−イソプロピル−４−トリフルオロメチル−
Ｎ−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６
−テトラヒドロ−３−ピリダジニル）フェニル］ベンゼ
ンスルホンアミド （３０）Ｎ−イソプロピル−３−トリフルオロメチル−
Ｎ−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６
−テトラヒドロ−３−ピリダジニル）フェニル］ベンゼ
ンスルホンアミド （３１）３，４−ジクロロ−Ｎ−［４−（４−メチル−
６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリ
ダジニル）フェニル］−Ｎ−プロピルベンゼンスルホン
アミド （３２）２，４，５−トリクロロ−Ｎ−［４−（４−メ
チル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−３
−ピリダジニル）フェニル］−Ｎ−プロピルベンゼンス
ルホンアミド （３３）２−トリフルオロメチル−Ｎ−［４−（４−メ
チル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−３
−ピリダジニル）フェニル］−Ｎ−プロピルベンゼンス
ルホンアミド （３４）３，４−ジメトキシ−Ｎ−［４−（４−メチル
−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピ
リダジニル）フェニル］−Ｎ−デシルベンゼンスルホン
アミド （３５）３，４−ジメトキシ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ
−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−
テトラヒドロ−３−ピリダジニル）フェニル］ベンゼン
スルホンアミド （３６）３，４−ジメトキシ−Ｎ−（１−エチルプロピ
ル）−Ｎ−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，
５，６−テトラヒドロ−３−ピリダジニル）フェニル］
ベンゼンスルホンアミド （３７）２，４，５−トリメトキシ−Ｎ−［４−（４−
メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−
３−ピリダジニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド （３８）Ｎ−シアノ−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［４−
（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒ
ドロ−３−ピリダジニル）フェニル］ベンゼンスルホン
アミド （３９）Ｎ−シアノ−２，５−ジメトキシ−Ｎ−［４−
（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒ
ドロ−３−ピリダジニル）フェニル］ベンゼンスルホン
アミド 上記化合物においては不斉炭素原子を有し、光学異性体
が存在する化合物も存在するが、当然これらすべての異
性体は本発明に含まれるものである。

【００２９】本発明において各種疾患とは、ＴＮＦに由
来するものは原則としてすべて含まれるが、慢性関節リ
ウマチ、変形性関節炎、喘息、気管支炎、慢性気管支閉
塞症、慢性肺炎、乾癬、アレルギー性鼻炎、アトピー性
皮膚炎等のアレルギー性疾患、炎症性内臓疾患、潰瘍性
大腸炎、クローン病、敗血症、敗血症性ショック、レプ
ラ・結核症、多発性硬化症、ＤＩＣ等の虚血性血管障
害、大脳マラリア、肝炎、癌、自己免疫疾患、エイズ等
のウィルス性疾患や癌で問題となる悪液質、さらには近
年ＴＮＦとの因果関係が解明されてきた２型糖尿病、イ
ンスリン抵抗性、腎症、網膜症、末梢神経障害等の糖尿
病性合併症等の広範な炎症性疾患、免疫性疾患および糖
尿病性疾患があげられる。

【００３０】次に、本発明化合物を医薬として使用する
場合、その投与方法は、経口的または非経口的に投与す
ることが出来る。投与量は投与対象患者の症状、年齢、
性別等により異なるが、成人一人あたり、１〜１０００
ｍｇを１回または数回に分けて投与される。経口的に投
与する場合は、錠剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、カプセル
剤、シロップ剤等に形態が可能である。

【００３１】例えば錠剤とする場合には、吸着剤として
結晶性セルロース、軽質無水ケイ酸等を、賦形剤として
はトウモロコシデンプン、乳糖、燐酸カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム等を、また必要に応じて結合剤、
保湿剤、潤沢剤等を用いることが出来る。

【００３２】非経口的には、静脈注射剤、皮下注射剤、
筋肉注射剤、座剤、経皮剤等の形態が可能である。例え
ば、注射剤とする場合は、化合物を等張化、無菌化等を
施した水溶液、または綿実油、トウモロコシ油、オリー
ブ油等を用いた懸濁性水溶液、あるいはＨＣＯ−６０等
の界面活性剤を用いた乳濁剤として使用される。

【００３３】

【実施例】以下に本発明を実施例、試験例によりさらに
詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるも
のではない。 ［実施例１］ ３，４−ジメトキシ−Ｎ−［４−（４−
メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−
３−ピリダジニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
の合成：例示化合物（１）[化７]

【００３４】

【化７】

【００３５】６−（４−アミノフェニル）−５−メチル
−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン（特開
昭５７−０４６９６６に記載した方法によって合成）
（４００ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍ
ｌ）に溶解し、０℃にて３，４−ジメトキシベンゼンス
ルホニルクロライド（４６６ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）
のジクロロメタン溶液（３ｍｌ）を２０分間かけて滴下
した。反応液を室温まで徐々に昇温し、２時間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮し得られた残渣を酢酸エチルに溶
解、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃
縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（メルク社製Ｃ−３００相当，２５ｇ，クロロホル
ム：メタノール＝５０：１）にて精製した。続いて少量
の酢酸エチルより結晶化を行って表題化合物（４０８ｍ
ｇ，５１％）を白色結晶として得た。 融点=220〜222℃ １H-N.M.R.(DMSO, 270MHz)δ=10.89and10.35(2s, each
1H), 7.65(d, 2H, J=8.8Hz), 7.35(dd, 1H, J=2.2, 8.1
Hz), 7.28(d, 1H, J=2.2Hz), 7.16(d, 2H, J=8.8Hz),
7.06(d, 1H, J=8.1Hz), 3.79and3.76(2s, each 3H), 3.
40-3.20(m, 1H), 2.63(dd, 1H, J=6.6, 16.1Hz), 2.19
(d, 1H, J=16.1Hz), 1.01(d, 3H, J=7.3Hz) ［実施例２］ ３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−
［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テ
トラヒドロ−３−ピリダジニル）フェニル］ベンゼンス
ルホンアミドの合成：例示化合物（２）［化９］ ［反応１］５−メチル−６−［４−（メチルアミノ）フ
ェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノ
ン［化８］

【００３６】

【化８】

【００３７】６−（４−アミノフェニル）−５−メチル
−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン（６０
０ｍｇ，２．９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶
解し、ヨウ化メチル（６３０ｍｇ，４．４３ｍｍｏｌ）
およびトリエチルアミン（２９８ｍｇ，２．９５ｍｍｏ
ｌ）を加え、１００℃にて１２時間撹拌を行った。反応
液を減圧濃縮し得られた残渣をクロロホルムに溶解し、
水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾
燥後、濾別し減圧濃縮を行った。生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（メルク社製Ｃ−３００相当，
２５ｇ，酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）分離後、酢酸
エチルヘキサンより結晶化を行って、表題化合物（１７
０ｍｇ，２７％）を淡黄色結晶として得た。 融点=212〜213℃ １H-N.M.R.(DMSO, 270MHz)δ=10.66(s, 1H), 7.54and6.
54(2d, each 2H, J=8.8Hz), 6.07(q, 1H, J=5.2Hz), 3.
40-3.25(m, 1H), 2.70(d, 3H, 5.2Hz), 2.60(dd,1H, J=
6.8, 16.1Hz), 2.17(d, 1H, J=16.1Hz), 1.04(d, 3H, J
=7.3Hz) ［反応２］３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［４
−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラ
ヒドロ−３−ピリダジニル）フェニル］ベンゼンスルホ
ンアミドの合成：例示化合物（２）［化９］

【００３８】

【化９】

【００３９】５−メチル−６−［４−（メチルアミノ）
フェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジ
ノン（１６０ｍｇ，０．７３６ｍｍｏｌ）をピリジン
（８ｍｌ）に溶解し３，４ージメトキシベンゼンスルホ
ニルクロライド（３４９ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）のジ
クロロメタン溶液（２ｍｌ）を室温にて５分間かけて滴
下した。さらに４−ジメチルアミノピリジン（２０ｍ
ｇ）を加えた後、室温にて６時間撹拌を行った。反応液
を実施例１と同様に処理し、表題化合物（２２０ｍｇ，
７２％）を白色結晶として得た。 融点=209〜210℃ １H-N.M.R.(CDCl３, 270MHz)δ=8.62(s, 1H), 7.71(d,
2H, J=8.8Hz), 7.23-7.18(m, 3H), 6.94-6.88(m, 2H),
3.94and3.74(2s, each 3H), 3.38-3.30(m, 1H),3.17(s,
3H), 2.72(dd, 1H, J=6.7, 17.1Hz), 2.49(dd, 1H, J=
1.0, 16.1Hz), 1.25(d, 3H, J=7.3Hz) ［実施例３］ ３，４−ジメトキシ−Ｎ−［４−（４−
メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−
３−ピリダジニル）フェニル］−Ｎ−プロピルベンゼン
スルホンアミドの合成：例示化合物（３）［化１１］ ［反応１］５−メチル−６−［４−（プロピルアミノ）
フェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジ
ノン［化１０］

【００４０】

【化１０】

【００４１】６−（４−アミノフェニル）−５−メチル
−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン（６１
０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）、ブロモプロパン（５５３ｍｍｏ
ｌ，４．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３０３ｍ
ｇ，３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）を用い、実
施例２の反応１と同様に処理し、表題化合物（３３０ｍ
ｇ，４５％）を淡黄色結晶として得た。 融点=165〜167℃ １H-N.M.R.(CDCl３,270MHz)δ=8.49(s,1H), 7.59and6.6
0(2d, each 2H, J=8.8Hz), 3.98(bs, 1H), 3.36-3.26
(m, 1H), 3.13(t, 2H, J=7.3Hz), 2.68(dd, 1H, J=6.4,
16.8Hz), 2.43(dd, 1H, J=1.5, 16.8Hz), 1.73-1.60
(m, 2H), 1.23(d, 3H,J=7.3Hz), 1.01(t, 3H, J=7.3Hz) ［反応２］３，４−ジメトキシ−Ｎ−［４−（４−メチ
ル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−
ピリダジニル）フェニル］−Ｎ−プロピルベンゼンスル
ホンアミドの合成：例示化合物（３）［化１１］

【００４２】

【化１１】

【００４３】５−メチル−６−［４−（プロピルアミ
ノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリ
ダジノン（３００ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、３，４−
ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド（３７５ｍ
ｇ，１．５９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン
（５０ｍｇ）およびピリジン（１０ｍｌ）、ジクロロメ
タン（３ｍｌ）を用い、実施例２の反応２と同様に処理
し表題化合物（４８０ｍｇ，８８％）を白色アモルファ
ス固体として得た。 １H-N.M.R.(CDCl３,270MHz)δ=8.94(s, 1H), 7.72(d, 2
H, J=8.1Hz), 7.24(dd,1H, J=2.2, 8.8Hz), 7.14(d, 2
H, J=8.1Hz), 6.98(d, 1H, J=2.2Hz), 6.90(d, 1H, J=
8.8Hz), 3.94and3.78(2s, each 3H), 3.50(t, 2H, J=7.
3Hz), 3.43-3.30(m, 1H), 2.72(dd, 1H, J=6.6, 16.2H
z), 2.49(d, 1H, J=16.2Hz), 1.50-1.38(m,2H), 1.26
(d, 3H, J=7.3Hz), 0.90(t, 3H, J=7.3Hz) ［実施例４］ Ｎ−エチニル−３，４−ジメトキシ−Ｎ
−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−
テトラヒドロ−３−ピリダジニル）フェニル］ベンゼン
スルホンアミドの合成：例示化合物（４）［化１３］ ［反応１］６−［４−（エチニルアミノ）フェニル］−
５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジ
ノン［化１２］

【００４４】

【化１２】

【００４５】６−（４−アミノフェニル）−５−メチル
−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン（８１
３ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、プロパルギルブロマイド（７０
３ｍｍｏｌ，６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０４
ｍｇ，４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５ｍｌ）を用い、
実施例２の反応１と同様に処理し、表題化合物（２１５
ｍｇ，２２％）を淡黄色結晶として得た。 融点=167〜169℃ １H-N.M.R.(CDCl３:DMSO=10:1, 270MHz)δ=9.33(s, 1
H), 7.63and6.70(2d, each2H, J=8.8Hz), 4.83(bs, 1
H), 3.97(d, 2H, J=2.5Hz), 3.62-3.26(m, 1H), 2.66(d
d, 1H, J=6.6, 16.9Hz), 2.39(d, 1H, J=16.9Hz), 2.27
(t, 1H, J=2.5Hz), 1.22(d, 3H, J=7.3Hz) ［反応２］Ｎ−エチニル−３，４−ジメトキシ−Ｎ−
［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テ
トラヒドロ−３−ピリダジニル）フェニル］ベンゼンス
ルホンアミドの合成：例示化合物（４）［化１３］

【００４６】

【化１３】

【００４７】６−［４−（エチニルアミノ）フェニル］
−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノン（２００ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、３，４−ジ
メトキシベンゼンスルホニルクロライド（２５５ｍｇ，
１．０８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３
０ｍｇ）およびピリジン（６ｍｌ）、ジクロロメタン
（２ｍｌ）を用い、実施例２の反応２と同様に処理し表
題化合物（２７５ｍｇ，７５％）を白色アモルファス固
体として得た。 １H-N.M.R.(CDCl３, 270MHz)δ=8.96(s, 1H), 7.73and
7.33(2d, each 2H, J=8.8Hz), 7.35-7.28(m, 1H), 7.11
(d, 1H, J=2.2Hz), 6.87(d, 1H, J=8.8Hz), 4.47(d, 2
H, J=2.2Hz), 3.93and3.80(2S, each 3H), 3.36-3.30
(m, 1H), 2.72(dd, 1H, J=6.6, 16.9Hz), 2.49(dd, 1H,
J=1.5, 16.9Hz), 2.22(t, 1H, J=2.2Hz), 1.26(d, 3H,
J=7.3Hz) ［実施例５］ Ｎ−シアノメチル−３，４−ジメトキシ
−Ｎ−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，
６−テトラヒドロ−３−ピリダジニル）フェニル］ベン
ゼンスルホンアミドの合成：例示化合物（５）［化１
５］ ［反応１］６−［４−（シアノメチルアミノ）フェニ
ル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピ
リダジノン［化１４］

【００４８】

【化１４】

【００４９】６−（４−アミノフェニル）−５−メチル
−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン（３．
０５ｇ，１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解
し、クロロアセトニトリル（１．７０ｇ，２２．５ｍｍ
ｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５ｇ，１５ｍｍｏ
ｌ）を加え、１００℃にて１２時間撹拌を行った。反応
液を減圧濃縮し得られた残渣をクロロホルムおよび水を
加え激しく撹拌の後、不溶物を濾別した。有機層を分取
し、水洗を行った後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し
た。有機層を減圧濃縮し、生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（富士シリシア化学社製ＮＨＤＭ−１
０２０，１８０ｇ，酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）に
て分離後、酢酸エチルヘキサンより結晶化を行って、表
題化合物（１．６５ｇ，４５％）を淡黄色結晶として得
た。 融点=192〜194℃ １H-N.M.R.(DMSO, 270MHz)δ=10.75(s, 1H), 7.63and6.
75(2d, each 2H, J=8.9Hz), 6.61(t, 1H, J=6.4Hz), 4.
31(d, 2H, J=6.4Hz), 3.40-3.25(m, 1H),2.63(dd, 1H,
J=6.9, 16.8Hz), 2.20(d, 1H, J=16.8Hz), 1.06(d, 3H,
J=6.9Hz) ［反応２］Ｎ−シアノメチル−３，４−ジメトキシ−Ｎ
−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−
テトラヒドロ−３−ピリダジニル）フェニル］ベンゼン
スルホンアミドの合成：例示化合物（５）［化１５］

【００５０】

【化１５】

【００５１】６−［４−（シアノメチルアミノ）フェニ
ル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピ
リダジノン（１．２ｇ，４．９５ｍｍｏｌ）をピリジン
（２０ｍｌ）に溶解し、室温にて３，４−ジメトキシベ
ンゼンスルホニルクロライド（１．４１ｇ，５．９４ｍ
ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）を１０分間
かけて滴下した。続いて、４−ジメチルアミノピリジン
（１２２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹
拌した。反応液を減圧濃縮し得られた残渣を酢酸エチル
に溶解、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗
浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減
圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（メルク社製Ｃ−３００相当，１００ｇ，クロロ
ホルム：メタノール＝５０：１→３０：１）にて精製し
た。続いて少量の酢酸エチルトルエンより結晶化を行っ
て表題化合物（１．６２ｇ，７８％）を乳白色結晶とし
て得た。 融点=108〜110℃ １H-N.M.R.(CDCl３, 270MHz)δ=8.59(s, 1H), 7.75(d,
2H, J=8.1Hz), 7.32-7.26(m, 3H), 7.12(d, 1H, J=2.2H
z), 6.93(d, 1H, J=8.8Hz), 4.95(s, 2H), 3.95and3.83
(2s, each 3H), 3.38-3.27(m, 1H),2.72(dd, 1H, J=6.
6, 16.9Hz), 2.50(dd, 1H, J=1.5, 16.9Hz), 1.25(d, 3
H, J=7.3Hz) ［実施例６］ メチル ２−［［（３，４−ジメトキシ
フェニル）スルホニル］−４−（４−メチル−６−オキ
ソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリダジニ
ル）アニリノ］アセテートの合成：例示化合物（６）
［化１６］

【００５２】

【化１６】

【００５３】６−（４−アミノフェニル）−５−メチル
−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン（６１
０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、
ブロモ酢酸メチル（６８８ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）およ
びトリエチルアミン（３０３ｇ，３ｍｍｏｌ）を加え、
１００℃にて２４時間撹拌を行った。反応液を減圧濃縮
し得られた残渣をクロロホルムおよび水を加え激しく撹
拌の後、不溶物を濾別した。有機層を分取し、水洗を行
った後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。有機層を
減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（富士シリシア化学社製ＮＨＤＭ−１０２
０，５０ｇ，酢酸エチル／ヘキサン＝２：１）にて処理
し、メチル ２−［４−（４−メチル−６−オキソ−
１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリダジニル）ア
ニリノ］アセテートを含むシロップ状混合物を得た。得
られた混合物（１２０ｍｇ）をピリジン（５ｍｌ）に溶
解し、室温にて３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル
クロライド（２３７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のジクロロメタ
ン溶液（２ｍｌ）を滴下した。続いて、４−ジメチルア
ミノピリジン（２０ｍｇ）を加え、室温にて２時間撹拌
した。反応液を減圧濃縮し得られた残渣を酢酸エチルに
溶解、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄
した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧
濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（富士シリシア化学社製ＮＨＤＭ−１０２０，３０
ｇ，酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）にて精製し、表題
化合物 （６０ｍｇ，４．２％）を白色アモルファス固
体として得た。 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.53(s, 1H), 7.69(d, 2
H, J=8.9Hz), 7.34(dd, 1H, J=2.5, 8.6Hz), 7.28(d, 2
H, J=8.9Hz), 7.19(d, 1H, J=2.5Hz), 6.88(d, 1H, J=
8.6Hz), 4.44(s, 2H), 3.93, 3.82and3.72(3s, each 3
H), 3.34-3.28(m, 1H),2.69(dd, 1H, J=6.6, 16.8Hz),
2.47(dd, 1H, J=1.0, 16.8Hz), 1.24(d, 3H,J=7.4Hz) ［実施例７］ ３，４−ジメトキシ−Ｎ−［４−（４−
メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−
３−ピリダジニル）フェニル］ベンズアミドの合成：例
示化合物（７）［化１７］

【００５４】

【化１７】

【００５５】３，４−ジメトキシ安息香酸（１ｇ，５．
４９ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍｌ）に懸濁させ、室
温にて塩化チオニル（０．５ｍｌ）およびＤＭＦ（０．
０５ｍｌ）を加えた。反応液を９０℃に加温し、４時間
撹拌した後に、減圧濃縮し３，４−ジメトキシベンゾイ
ルクロライド（１．０５ｇ）を得た。続いて、６−（４
−アミノフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−
３（２Ｈ）−ピリダジノン（４０６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）
をピリジン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃にて先に合成し
た３，４−ジメトキシベンゾイルクロライド（４０１ｍ
ｇ，２ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（３ｍｌ）溶液
を１５分間かけて滴下した。反応液を室温に昇温し２時
間撹拌した後に、溶媒を減圧溜去した。得られた残渣を
クロロホルムに溶解し、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食
塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム
にて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（メルク社製Ｃ−３００相当，５
０ｇ，メタノール：クロロホルム＝１：５０）にて精製
し、さらに少量の酢酸エチルから結晶化させ表題化合物
（６９５ｍｇ，９５％）を白色結晶として得た。 融点=236〜238℃ １H-N.M.R.(DMSO, 270MHz)δ=10.92and10.22(2s, each
1H), 7.86and7.78(2d, each 2H, J=8.9Hz), 7.64(dd, 1
H, J=2.0, 8.5Hz), 7.54(d, 1H, J=2.0Hz), 7.10(d, 1
H, J=8.5Hz), 3.853and3.845(2s, each 3H), 3.42-3.30
(m, 1H), 2.70(dd,1H, J=6.6, 16.6Hz), 2.24(d, 1H, J
=16.6Hz), 1.09(d, 3H, J=7.3Hz) ［実施例８］ Ｎ−（シアノメチル）−３，４−ジメト
キシ−Ｎ−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，
５，６−テトラヒドロ−３−ピリダジニル）フェニル］
ベンズアミドの合成：例示化合物（８）［化１８］

【００５６】

【化１８】

【００５７】６−［４−（シアノメチルアミノ）フェニ
ル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピ
リダジノン（３５０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）をピリジ
ン（１２ｍｌ）に溶解し、室温ににて３，４−ジメトキ
シベンゾイルクロライド（３７７ｍｇ，１．８９ｍｍｏ
ｌ）を含むジクロロメタン（３ｍｌ）溶液を滴下した。
反応液を室温にて２時間撹拌した後に、実施例７と同様
に処理をし、表題化合物（１８０ｍｇ，３１％）を白色
アモルファス固体として得た。 １H-N.M.R.(CDCl３, 270MHz)δ=8.71(s, 1H), 7.73and
7.20(2d, each 2H, J=8.9Hz), 7.00-6.93(m, 2H), 6.65
(d, 1H, J=8.6Hz), 4.77(s, 2H), 3.83and3.72(2s, eac
h 3H), 3.32-3.26(m, 1H), 2.71(dd, 1H, J=6.6, 16.8H
z), 2.48(dd, 1H,J=1.5, 16.8Hz), 1.23(d, 3H, J=7.3H
z) ［実施例９］ ３−（シクロペンチルオキシ）−４−メ
トキシ−Ｎ−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，
４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリダジニル）フェニ
ル］ベンズアミドの合成：例示化合物（９）［化１９］

【００５８】

【化１９】

【００５９】３−（シクロペンチルオキシ）−４−メト
キシベンゾイルクロライド（３７７ｍｇ，１．４８ｍｍ
ｏｌ）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７（１９９４）１６
９６−１７０３に記載の方法によって合成した。）、６
−（４−アミノフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒ
ドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン（３００ｍｇ，１．４
８ｍｍｏｌ）およびピリジン（１０ｍｌ）、ジクロロメ
タン（３ｍｌ）を用いて実施例７の合成と同様に処理
し、表題化合物（５０５ｍｇ，８１％）を白色結晶とし
て得た。 融点=180〜182℃ １H-N.M.R.(DMSO, 270MHz)δ=10.92and10.20(2s, each
1H), 7.85and7.78(2d, each 2H, J=8.8Hz), 7.62(dd, 1
H, J=2.2, 8.9Hz), 7.51(d, 1H, J=2.2Hz), 7.09(d, 1
H, J=8.9Hz), 4.91-4.87(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.46-
3.35(m, 1H), 2.70(dd, 1H, J=7.3, 16.8Hz), 2.24(d,
1H, J=16.8Hz), 1.97-1.62(m, 8H), 1.09(d,3H, J=7.3H
z) ［実施例１０］ Ｎ−（シアノメチル）−３−（シクロ
ペンチルオキシ）−４−メトキシ−Ｎ−［４−（４−メ
チル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−３
−ピリダジニル）フェニル］ベンズアミドの合成：例示
化合物（１０）［化２０］

【００６０】

【化２０】

【００６１】３−（シクロペンチルオキシ）−４−メト
キシベンゾイルクロライド（３４１ｍｇ，１．３４ｍｍ
ｏｌ）、６−［４−（シアノメチルアミノ）フェニル］
−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノン（２５０ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）およびピリジ
ン（１０ｍｌ）、ジクロロメタン（３ｍｌ）を用いて実
施例８の合成と同様に処理し、表題化合物（２１５ｍ
ｇ，４５％）を白色アモルファス固体として得た。 １H-N.M.R.(CDCl３, 270MHz)δ=9.00(s, 1H), 7.73and
7.19(2d, each 2H, J=9.1Hz), 7.05(dd, 1H, J=2.2, 8.
1Hz), 6.87(d, 1H, J=2.2Hz)), 6.69(d, 1H, J=8.1Hz),
4.77(s, 2H), 4.50-4.47(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.33-
3.23(m, 1H), 2.69(dd, 1H, J=6.6, 16.1Hz), 2.48(dd,
1H, J=1.5, 16.1Hz), 1.80-1.50(m, 8H),1.23(d, 3H,
J=7.3Hz) ［実施例１１］ ４−メトキシ−Ｎ−［４−（４−メチ
ル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−
ピリダジニル）フェニル］−３−（３−フェニルプロポ
キシ）ベンズアミドの合成：例示化合物（１１）［化２
２］ ［反応１］４−メトキシ−３−（３−フェニルプロポキ
シ）安息香酸の合成［化２１］

【００６２】

【化２１】

【００６３】３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアル
デヒドオヨビ３−フェニルプロピルブロマイドを出発原
料として、３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキ
シ安息香酸の合成（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７（１９
９４）１６９６−１７０３に記載）と類似の方法によっ
て表題化合物を得た。すなわち、３−ヒドロキシ−４−
メトキシベンズアルデヒド（１５．２ｇ，１００ｍｍｏ
ｌ）、３−フェニルプロピルブロマイド（１９．９ｇ，
１００ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（２０．７ｇ，１
５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１ｇ）およびＤＭＦ
（２５０ｍｌ）を用いて４−メトキシ−３−（３−フェ
ニルプロキポキシ）ベンズアルデヒド（２２．４ｇ，８
３％）を得た後、４−メトキシ−３−（３−フェニルプ
ロポキシ）ベンズアルデヒド（１０ｇ， ３７ｍｍｏ
ｌ）、スルファミン酸（４．８５ｇ，５０ｍｍｏｌ）、
亜塩素酸ナトリウム（４．１３ｇ，３８．９ｍｍｏｌ）
の水溶液（２５ｍｌ）および２０％含水酢酸（１００ｍ
ｌ）を用い、表題化合物（９．７５ｇ，９２％）を白色
結晶として得た。 融点＝１：２7〜129℃ １H-N.M.R.(DMSO, 270MHz)δ＝１：２.64(bs, 1H), 7.5
7(dd, 1H, J=2.0, 8.2Hz), 7.41(d, 1H, J=2.0Hz), 7.3
2-7.18(m, 5H), 7.06(d, 1H, J=8.2Hz), 3.98(t,2H, J=
6.3Hz), 3.85(s, 3H), 2.76(t, 2H, J=7.3Hz), 2.09-1.
99(m, 2H) ［反応２］４−メトキシ−Ｎ−［４−（４−メチル−６
−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリダ
ジニル）フェニル］−３−（３−フェニルプロポキシ）
ベンズアミドノ合成：例示化合物（１１）［化２２］

【００６４】

【化２２】

【００６５】４−メトキシ−３−（３−フェニルプロポ
キシ）安息香酸（１ｇ，３．４９ｍｍｏｌ）をトルエン
（１５ｍｌ）に溶解し、塩化チオニル（０．５ｍｌ）お
よびＤＭＦ（０．０５ｍｌ）を加え、９０℃にて３時間
撹拌した。反応液を減圧濃縮し淡褐色シロップ状化合物
として４−メトキシ−３−（３−フェニルプロポキシ）
ベンゾイルクロライド（１．０８ｇ）を得た。一方、６
−（４−アミノフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒ
ドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン（３３３ｍｇ，１．６
４ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に
て先に合成した４−メトキシ−３−（３−フェニルプロ
ポキシ）ベンゾイルクロライド（５００ｍｇ，１．６４
ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液を２０分間
かけて滴下した。滴下終了後、反応液を室温まで昇温し
２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し得られた残渣を酢
酸エチルに溶解、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水に
て順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾
燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（富士シリシア化学社製ＮＨＤＭ−１０
２０，８０ｇ，酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）にて精
製した。続いて少量の酢酸エチルヘキサンより結晶化を
行って、表題化合物（６３８ｍｇ，８２％）を白色結晶
として得た。 融点＝１：２2〜125℃ １H-N.M.R.(DMSO, 270MHz)δ=10.92and10.20(2s, each
1H), 7.84and7.78(2d, each 2H, J=8.9Hz), 7.64(dd, 1
H, J=2.0, 8.6Hz), 7.53(d, 1H, J=2.0Hz), 7.32-7.15
(m, 5H), 7.11(d, 1H, J=8.6Hz), 4.05(t, 2H, J=6.3H
z), 3.87(s, 3H), 3.37-3.32(m, 1H), 2.78(t, 2H, J=
7.3Hz), 2.78-2.65(m, 1H), 2.24(d, 1H, J=15.8Hz),
2.11-2.01(m, 2H), 1.09(d, 3H, J=7.3Hz) ［実施例１２］ Ｎ−シアノメチル−４−メトキシ−Ｎ
−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−
テトラヒドロ−３−ピリダジニル）フェニル］−３−
（３−フェニルプロポキシ）ベンズアミドの合成：例示
化合物（１２）［化２３］

【００６６】

【化２３】

【００６７】６−［４−（シアノメチルアミノ）フェニ
ル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピ
リダジノン（３５０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、４−メ
トキシ−３−（３−フェニルプロポキシ）ベンゾイルク
ロライド（５７２ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）およびピリ
ジン（１５ｍｌ）、ジクロロメタン（４ｍｌ）を用いて
実施例１１の反応２と同様に処理し、表題化合物（２１
５ｍｇ，４５％）を白色アモルファス固体として得た。 １H-N.M.R.(CDCl３, 270MHz)δ=8.55(s, 1H), 7.69(d,
2H, J=8.8Hz), 7.33-7.15(m, 7H), 6.97-6.93(m, 2H),
6.65(d, 1H, J=9.5Hz), 4.75(s, 2H), 3.83(t, 2H, J=
7.3Hz), 3.82(s, 3H), 3.30-3.20(m, 1H), 2.77-2.63
(m, 3H), 2.46(d, 1H, J=16.8Hz), 2.09-2.06(m, 2H),
1.22(d, 3H, J=7.3Hz) ［実施例１３］Ｎ−［４−（４−メチル−６−オキソ−
１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリダジニル）フ
ェニル］−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミドの合
成：例示化合物（１３）［化２４］

【００６８】

【化２４】

【００６９】５−メチル−６−［４−（プロピルアミ
ノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリ
ダジノン（４００ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）およびベン
ゼンスルホニルクロライド（３７４ｍｇ，２．１２ｍｍ
ｏｌ）を用い、実施例１と同様に処理し表題化合物（５
５０ｍｇ，８８％）を淡黄色アモルファス固体として得
た。 １H-N.M.R.(CDCl３, 270MHz)δ=8.58(bs, 1H), 7.71(d,
2H, J=8.6Hz), 7.61-7.44(m, 5H), 7.11(d, 2H, J=8.6
Hz), 3.52(t, 2H, J=7.2Hz), 3.39-3.29(m, 1H),2.72(d
d, 1H, J=6.6,16.8Hz), 2.49(dd, 1H, J=1.7,16.8hz),
1.50-1.41(m, 2H), 1.28(d, 3H, J=7.6Hz), 0.90(t, 3
H, J=7.4Hz) ［実施例１４］４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（４−メチ
ル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−
ピリダジニル）フェニル］−Ｎ−プロピルベンゼンスル
ホンアミドの合成：例示化合物（１４）［化２５］

【００７０】

【化２５】

【００７１】[反応１]４−ヒドロキシベンゼンスルホン
酸ナトリウム・２水和物１０ｇ（４３．１ｍｍｏｌ）の
塩化チオニル溶液２０ｍｌにＤＭＦ０．３ｍｌ（３．９
ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間加熱した。放冷後、
反応液を氷１００ｇに注ぎ、クロロホルム（１００ｍ
ｌ）にて抽出した。有機層に無水硫酸マグネシウムを加
えて乾燥を行った。有機層を減圧濃縮後、室温で減圧乾
燥し、４−ヒドロキシベンゼンスルホニルクロライド
（１．８ｇ，１７％）を得た。 １H-N.M.R.(DMSO, 90MHz)δ=7.44(d, 2H, J=8.6Hz), 6.
76(d, 2H, J=8.6Hz) [反応２］５−メチル−６−［４−（プロピルアミノ）
フェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジ
ノン（７００ｍｇ，２．８５ｍｍｏｌ）をピリジン（１
０ｍｌ）に溶解し、ヒドロキシベンゼンスルホニルクロ
ライド（１．２ｇ，６．２３ｍｍｏｌ）と、４−ジメチ
ルアミノピリジン（２ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌
を行った。反応液に水１００ｍｌを加え、酢酸エチル１
００ｍｌで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和食塩水に
て順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ＭＥＲＣＫ社製シリカゲル６０，酢
酸エチル：ヘキサン＝１：４→２：１）にて精製し、表
題化合物（９５０ｍｇ，８３％）を白色粉末として得
た。 １H-N.M.R.(CDCl３, 270MHz)δ=9.04(s, 1H), 7.70(d,
2H, J=8.9Hz), 7.45(d,2H, J=8.9Hz), 7.12(d, 2H, J=
8.6Hz), 6.88(d, 2H, J=8.6Hz), 3.49(t, 2H, J=7.1H
z), 3.45(m, 1H), 2.74(dd, 1H, J=7.3, 17.2Hz), 2.51
(d, 1H, J=16.8Hz),1.43(m, 2H), 1.26(d, 3H, J=7.3H
z), 0.89(t, 3H, J=7.3Hz) ［実施例１５］４−メトキシ−Ｎ−［４−（４−メチル
−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピ
リダジニル）フェニル］−Ｎ−プロピルベンゼンスルホ
ンアミドの合成：例示化合物（１５）［化２６］

【００７２】

【化２６】

【００７３】５−メチル−６−［４−（プロピルアミ
ノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリ
ダジノン（４００ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）および４−
メトキシベンゼンスルホニルクロライド（４３８ｍｇ，
２．１２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同様に処理し表
題化合物（５４５ｍｇ，８１％）を白色結晶として得
た。 融点=152〜154℃ １H-N.M.R.(CDCl３, 270MHz)δ=8.63(bs, 1H), 7.71(d,
2H, J=8.8Hz), 7.52(d,2H, J=9.2Hz), 7.13(d, 2H, J=
8.8Hz), 6.92(d, 2H, J=9.2Hz), 3.87(s, 3H),3.49(t,
2H, J=7.3Hz), 3.40-3.29(m, 1H), 2.72(dd, 1H, J=6.
9,16.8Hz), 2.49(dd, 1H, J=1.7,16.8hz), 1.50-1.37
(m, 2H), 1.28(d, 3H, J=7.6Hz), 0.90(t,3H, J=7.3Hz) ［実施例１６］Ｎ−［４−（４−メチル−６−オキソ−
１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリダジニル）フ
ェニル］−Ｎ−プロピル−２，３−ジヒドロ−１，４−
ベンゾジオキシン−６−スルホンアミドの合成：例示化
合物（１６）［化２７］

【００７４】

【化２７】

【００７５】［反応１］クロル硫酸（８．６ｇ，７３．
４ｍｍｏｌ）を−５℃に冷却し、２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン（５ｇ，３６．７ｍｍｏｌ）
を反応混合物の温度が５℃を上回らない様にゆっくり滴
下した。滴下終了後、反応液を室温まで昇温し３０分間
撹拌した。反応混合物を氷水（２００ｍｌ）に注加し、
クロロホルム（２００ｍｌ）にて抽出した。有機層を飽
和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥を
行った。有機層を減圧濃縮し２，３−ジヒドロ−１，４
−ベンゾジオキシン−６−スルホニルクロライド（８．
０ｇ）の粗結晶を得た。 ［反応２］５−メチル−６−［４−（プロピルアミノ）
フェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジ
ノン（７００ｍｇ，２．８５ｍｍｏｌ）をピリジン（１
５ｍｌ）に溶解し、室温にて４−ジメチルアミノピリジ
ン（３００ｍｇ）、および［反応１］で合成した２，３
−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニ
ルクロライド（１．６７ｇ，７．１３ｍｍｏｌ）のジク
ロロメタン（５ｍｌ）溶液を加えた。反応液を室温にて
１時間撹拌の後、実施例１と同様に後処理した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク
社製Ｃ−３００相当，５０ｇ，酢酸エチル：ヘキサン＝
１：１→２：１）にて精製を行なった。続いてヘキサン
酢酸エチルから結晶化させ、表題化合物（１．１９ｇ，
９４％）を白色結晶として得た。 融点=160〜163℃ １H-N.M.R.(CDCl３, 270MHz)δ=8.58(bs, 1H), 7.71(d,
2H, J=8.5Hz), 7.17-7.14(m, 3H), 7.04(dd, 1H, J=2.
3,8.6Hz), 6.88(d, 1H, J=8.6Hz), 4.33-2.28(m,4H),
3.50(t, 2H, J=7.2Hz), 3.40-3.30(m, 1H), 2.72(dd, 1
H, J=6.8,16.8Hz), 2.49(d, 1H, J=16.8hz), 1.50-1.37
(m, 2H), 1.28(d, 3H, J=7.3Hz), 0.89(t,3H, J=7.3Hz) ［実施例１７］Ｎ−［４−（４−メチル−６−オキソ−
１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリダジニル）フ
ェニル］−Ｎ−プロピル−２，３−ジヒドロ−１，３−
ベンゾジオキソール−６−スルホンアミドノ合成：例示
化合物（１７）［化２８］

【００７６】

【化２８】

【００７７】［反応１］ＤＭＦ（３．８７ｇ，５２ｍｍ
ｏｌ）中に塩化スルフリル（７．０２ｇ，５２ｍｍｏ
ｌ）を反応液の温度が２０℃を上回らない様にゆっくり
と滴下した。滴下終了後、反応液を８０℃にて１０分
間、続いて１１０℃にて５分間加熱しながら激しく撹拌
を行った。反応液を放冷後、氷水（１５０ｍｌ）に注加
し、クロロホルム（６０ｍｌ）にて抽出した。有機層を
無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、続いて減圧濃縮する
ことによって１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホ
ニルクロライドノ粗シロップ（１０．５ｇ）を得た。 ［反応２］５−メチル−６−［４−（プロピルアミノ）
フェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジ
ノン（１．０ｇ，４．０８ｍｍｏｌ）をピリジン（２０
ｍｌ）に溶解し、室温にて４−ジメチルアミノピリジン
（４９８ｍｇ，４．０８ｍｍｏｌ）、および［反応１］
で合成した１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホニ
ルクロライド（２．２５ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）のジク
ロロメタン（１０ｍｌ）溶液を加えた。反応液を室温に
て４時間撹拌の後、実施例１と同様に後処理した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メル
ク社製Ｃ−３００相当， ８０ｇ， メタノール：クロ
ロホルム＝１：５０→１：２５）にて精製を行ない、表
題化合物（１．３２ｇ，７５％）を淡黄色アモルファス
固体として得た。 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.69(bs, 1H), 7.72(d, 2
H, J=8.9Hz), 7.18-7.13(m, 3H), 7.02(d, 1H, J=1.7H
z), 6.83(d, 1H, J=8.2Hz), 6.08(s, 2H), 3.51(t, 2H,
J=7.5Hz), 3.37-3.31(m, 1H), 2.72(dd, 1H, J=6.6,1
6.8Hz), 2.49(dd, 1H, J=1.0,16.8hz), 1.48-1.38(m, 2
H), 1.28(d, 3H, J=7.3Hz), 0.90(t, 3H, J=7.4Hz) ［実施例１８］ ２−（３，４−ジメトキシフェニル）
−Ｎ−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，
６−テトラヒドロ−３−ピリダジニル）フェニル］アセ
タミドの合成：例示化合物（１８）［化２９］

【００７８】

【化２９】

【００７９】ホモベラトル酸１ｇ（５．１ｍｍｏｌ）の
塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液にＤＭＦ１滴、オキザリ
ルクロライド１ｍｌ（１１．５ッｍｏｌ）を順に加え
て、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、塩化メ
チレンを加えて減圧留去する操作を２回行った。残渣を
室温で減圧乾燥し、塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解
し、６−（４−アミノフェニル）−５−メチル−４，５
−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン１．０ｇ（５．
１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に０℃で加え
た。その後更に室温で１時間攪拌した。反応液に水１５
０ｍｌを加え、クロロホルム２０ｍｌで抽出した。有機
層を、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ＹＭＣ社製ＳＩＬ−６０−２３
０／７０，酢酸エチル：ヘキサン＝２：１→１：０）に
て精製を行い、表題化合物（１．１ｇ，５７％）を淡黄
色粉末として得た。 １H-N.M.R.(CDCl３, 270MHz)δ=8.60(s, 1H), 7.69(d,
2H, J=8.9Hz), 7.49(d,2H, J=8.6Hz), 6.90(s, 1H), 6.
87(d, 2H, J=11.9Hz), 3.91and3.90(2s, each 3H),3.71
(s, 2H), 3.32(m, 1H), 2.70(dd, 1H, J=6.8, 17.0Hz),
2.46(dd, 1H, J=0.8, 17.0Hz), 1.23(d, 3H, J=7.6Hz) ［実施例１９］メチル ２−［４，５−ジメトキシ−２
−［２−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，
５，６−テトラヒドロ−３−ピリダジニル）アニリノ］
−２−オキソエチル］フェニル］アセテートの合成：例
示化合物（１９）［化３０］

【００８０】

【化３０】

【００８１】［反応１］クロル硫酸（５．５ｍｌ，８
２．７ｍｍｏｌ）を−５℃に冷却し、ホモベラトル酸メ
チル（８．７ｇ，４１．４ｍｍｏｌ）のクロロホルム
（１０ｍｌ）溶液を反応混合物の温度が５℃を上回らな
い様にゆっくり滴下した。滴下終了後、反応液を室温ま
で昇温し２時間間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、
クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、室温で２時間減圧
乾燥し、メチル ２−［２−（クロロスルホニル）−
４，５−ジメトキシフェニル］アセテート（１．１ｇ，
９．９％）を得た。 ［反応２］メチル ２−［２−（クロロスルホニル）−
４，５−ジメトキシフェニル］アセテート（４．２ｇ，
１５．２ｍｍｌ）のピリジン（１０ｍｌ）溶液に、６−
（４−アミノフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒド
ロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン（３．２ｇ，１５．７ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応液を室温にて３０分撹拌の後、
水３００ｍｌを加え、酢酸エチル１００ｍｌで抽出し
た。有機層を１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ＹＭＣ社製ＳＩＬ−６０−２３
０／７０，酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（５．
６ｇ，７８％）を淡橙色粉末として得た。 1H-N.M.R.(DMSO,270MHz)δ=10.9(s, 1H), 10.5(s, 1H),
7.65(d, 2H, J=8.9Hz),7.36(s, 1H), 7.10(d, 2H, J=
8.6Hz), 7.02(s, 1H), 4.00(s, 2H), 3.77and3.75(2s,3
H), 3.56(s, 3H), 3.29(m, 1H), 2.63(dd, 1H, J=6.9,
16.8Hz), 2.19(d,1H, J=16.5Hz), 1.01(d, 3H, J=6.9H
z) ［実施例２０］ ２，５−ジメトキシ−Ｎ−［４−（４
−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ
−３−ピリダジニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミ
ドの合成：例示化合物（２０）［化３１］

【００８２】

【化３１】

【００８３】６−（４−アミノフェニル）−５−メチル
−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン（１．
３ｇ，６．３４ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍｌ）に溶
解し、室温にて２，５−ジメトキシベンゼンスルホニル
クロライド（１．５ｇ，６．３４ｍｍｏｌ）を少量づつ
加えた。反応液を４時間撹拌した後、水、酢酸エチルを
加えて分液、抽出を行った。有機層を１Ｎ塩酸、飽和食
塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：アセトン＝１：１）にて
精製し表題化合物（１．５４ｇ，６０％）を結晶として
得た。 融点＝２４２〜２４４℃ 1H-N.M.R.(DMSO, 270MHz)δ=10.89(s, 1H),10.29(s, 1
H), 7.62(d, 2H, J=8.9 Hz), 7.29(d, 1H, J=3.0Hz),
7.13(m, 4H), 3.81(s, 3H),3.74(s,3H), 3.30(m, 1H),
2.61(dd, 1H, J=16.7, 6.8Hz), 2.18(d, 1H, J=16.5H
z), 1.00(d, 3H, J=7.3Hz) ［実施例２１］ ４−トリフルオロメチル−Ｎ−［４−
（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒ
ドロ−３−ピリダジニル）フェニル］ベンゼンスルホン
アミドの合成：例示化合物（２１）［化３２］

【００８４】

【化３２】

【００８５】６−（４−アミノフェニル）−５−メチル
−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
（０．８３ｇ，４．０９ｍｍｏｌ）と４−トリフルオロ
メチルベンゼンスルホニルクロライド（１．０ｇ，４．
０９ｍｍｏｌ）から実施例２０と同様の反応、後処理、
精製を行い表題化合物（１．６７ｇ，９９％）を結晶と
して得た。 融点=192〜193℃ １H-N.M.R.(DMSO, 270MHz)δ=10.91(s, 1H),10.78(s, 1
H), 8.01(d, 2H, J=9.2Hz), 7.97(d, 2H, J=9.2Hz), 3.
40-3.25(m, 1H), 2.70(d, 3H, 5.2Hz), 2.60(dd,1H, J=
16.1, 6.8Hz), 2.17(d, 1H, J=16.1Hz), 1.04(d, 3H, J
=7.3Hz) ［実施例２２］ ３−トリフルオロメチル−Ｎ−［４−
（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒ
ドロ−３−ピリダジニル）フェニル］ベンゼンスルホン
アミドの合成：例示化合物（２２）［化３３］

【００８６】

【化３３】

【００８７】６−（４−アミノフェニル）−５−メチル
−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
（１．６６ｇ，８．１８ｍｍｏｌ）と３−トリフルオロ
メチルベンゼンスルホニルクロライド（２．０ｇ，８．
１８ｍｍｏｌ）から実施例２０と同様の反応、後処理、
精製を行い表題化合物（１．７６ｇ，５２％）を得た。 融点=214〜216℃ １H-N.M.R.(DMSO, 270MHz)δ=10.90(s, 1H), 10.68(br
s, 1H), 8.05(m, 3H), 7.82(t, 1H, J=7.8Hz),7.67(d,
2H, J=8.9Hz),7.15(d, 2H, J=8.9Hz),3.33(m, 1H), 2.6
3(dd, 1H, J=16.5,6.5Hz), 2.20(d, 1H, J=15.7Hz), 1.
01(t, 3H, J=7.3Hz) ［実施例２３］ ２−トリフルオロメチル−Ｎ−［４−
（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒ
ドロ−３−ピリダジニル）フェニル］ベンゼンスルホン
アミドノ合成：例示化合物（２３）［化３４］

【００８８】

【化３４】

【００８９】６−（４−アミノフェニル）−５−メチル
−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン（０．
７９ｇ，４．０９ｍｍｏｌ）と２−トリフルオロメチル
ベンゼンスルホニルクロライド（１．０ｇ，３．８８ｍ
ｍｏｌ）から実施例２０と同様の反応、後処理、精製を
行い表題化合物（１．４ｇ，９３％）を得た。 融点=213〜215℃ １H-N.M.R.(DMSO, 270MHz)δ=10.92(s, 1H),10.89(s, 1
H),8.11(m, 1H),7.98(m,1H),7.84(m, 2H),7.67(d, 2H,
J=8.9Hz),7.15(d, 2H, J=8.9Hz), 3.29(m, 1H),2.63(d
d, 1H, J=16.7,6.8Hz), 2.19(d, 1H, J=16.7Hz),1.02
(d, 3H, J=7.6Hz) ［実施例２４］ ３，４−ジクロロ−Ｎ−［４−（４−
メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−
３−ピリダジニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
の合成：例示化合物（２４）［化３５］

【００９０】

【化３５】

【００９１】６−（４−アミノフェニル）−５−メチル
−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
（０．８３ｇ，４．０７ｍｍｏｌ）と３，４−ジクロロ
ベンゼンスルホニルクロライド（１．０ｇ，４．０７ｍ
ｍｏｌ）から実施例２０と同様の反応、後処理、精製を
行い表題化合物（１．３２ｇ，７９％）を得た。 融点=228〜229℃ １H-N.M.R.(DMSO, 270MHz)δ=10.91(s, 1H), 10.69(s,
1H), 7.96(d, 1H, J=1.9Hz), 7.86(d, 1H, J=8.4Hz),
7.71(dd, 1H, J=8.4,2.4Hz), 7.69(d, 2H, J=8.4Hz),
7.16(d, 2H, J=8.9Hz), 3.30(m, 1H), 2.64(dd, 1H, J=
16.5,6.5Hz), 2.20(d, 1H, J=16.5Hz), 1.02(d, 3H, J=
7.6Hz) ［実施例２５］ ２，４，５−トリクロロ−Ｎ−［４−
（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒ
ドロ−３−ピリダジニル）フェニル］ベンゼンスルホン
アミドの合成：例示化合物（２５）［化３６］

【００９２】

【化３６】

【００９３】６−（４−アミノフェニル）−５−メチル
−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
（０．７２ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）と３，４−ジクロロ
ベンゼンスルホニルクロライド（１．０ｇ，３．５８ｍ
ｍｏｌ）から実施例２０と同様の反応、後処理、精製を
行い表題化合物（０．６３ｇ，７９％）を得た。 融点=242〜244℃ １H-N.M.R.(DMSO, 270MHz)δ=11.09(s, 1H), 10.89(s,
1H), 8.19(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.67(d, 2H, J=8.4H
z), 7.14(d, 2H, J=8.4Hz), 3.30(m, 1H), 2.62(dd, 1
H, J=16.7,6.8Hz), 2.18(d, 1H, J=16.2Hz), 1.00(d, 3
H, J=7.3Hz) ［実施例２６］ Ｎ−イソプロピル−３，４−ジメトキ
シ−Ｎ−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，
５，６−テトラヒドロ−３−ピリダジニル）フェニル］
ベンゼンスルホンアミドの合成：例示化合物（２６）
［化３７］

【００９４】

【化３７】

【００９５】３，４−ジメトキシ−Ｎ−［４−（４−メ
チル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−３
−ピリダジニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
（０．８ｇ，１．９８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）
に溶解し、室温にて２−ブロモプロパン（０．７３ｇ，
５．９５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．５５ｇ，３．
９６ｍｍｏｌ）を加え反応液を９０℃に加熱した。３時
間撹拌した後、水、酢酸エチルを加えて分液、抽出を行
った。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘ
キサン＝１：２）にて精製し表題化合物（０．７１ｇ，
８１％）を白色結晶として得た。 融点=176〜178℃ １H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.61(s, 1H), 7.74(d, 1
H, J=8.6Hz), 7.37(dd,1H, J=8.6,2.4Hz), 7.19(d, 1H,
J=2.4Hz), 7.13(d, 2H, J=8.9Hz), 6.91(d, 1H, J=8.6
Hz), 4.61(septet, 1H, J=6.8Hz), 3.95(s, 3H), 3.86
(s, 3H), 3.35(m,1H), 2.72(dd, 1H, J=17.0,6.8Hz),
2.50(d, 1H, J=17.0Hz), 1.28(d, 3H, J=7.3Hz), 1.07
(d, 6H, J=6.8Hz) ［実施例２７］ Ｎ−イソプロピル−２，５−ジメトキ
シ−Ｎ−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，
５，６−テトラヒドロ−３−ピリダジニル）フェニル］
ベンゼンスルホンアミドの合成：例示化合物（２７）
［化３８］

【００９６】

【化３８】

【００９７】２，５−ジメトキシ−Ｎ−［４−（４−メ
チル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−３
−ピリダジニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
（０．６ｇ，１．４９ｍｍｏｌ）と２−ブロモプロパン
（０．３７ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム
（０．６１ｇ，４．４６ｍｍｏｌ）を用い実施例２６と
同様の反応、後処理、精製を行い表題化合物（０．５５
ｇ，８３％）を白色アモルファス固体として得た。 １H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.63(s, 1H), 7.69(d, 2
H, J=8.6Hz), 7.28(d, 1H, J=3.0Hz), 7.09(d, 2H, J=
8.6Hz), 7.04(d, 1H, J=3.0Hz), 6.98(d, 1H, J=8.9H
z), 4.75(septet, 1H, J=7.0Hz), 3.94(s, 3H), 3.71
(s, 3H), 3.33(m, 1H),2.70(dd, 1H, J=17.0,6.8Hz),
2.48(dd, 1H, J=17.0,1.1Hz), 1.27(d, 3H, J=7.3Hz),
1.13(d, 3H, J=6.8Hz), 1.12(d, 6H, J=7.0Hz) ［実施例２８］Ｎ−イソプロピル−２，４，５−トリク
ロロ−Ｎ−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，
５，６−テトラヒドロ−３−ピリダジニル）フェニル］
ベンゼンスルホンアミドの合成：例示化合物（２８）
［化３９］

【００９８】

【化３９】

【００９９】２，４，５−トリクロロ−Ｎ−［４−（４
−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ
−３−ピリダジニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミ
ド（０．３７ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）と２−ブロモプロ
パン（０．３１ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム
（０．３４ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）を用い実施例２６と
同様の反応、後処理、精製を行い表題化合物（０．１５
ｇ，３７％）を白色結晶として得た。 融点=188〜190℃ １H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.64(s, 1H), 7.92(s, 1
H), 7.72(d, 2H, J=8.6Hz), 7.66(s, 1H), 7.15(d, 2H,
J=8.6Hz), 4.74(septet, 1H, J=6.8Hz), 3.35(m, 1H),
2.72(dd, 1H, J=16.7,6.5Hz), 2.49(d, 1H, J=16.2H
z), 1.27(d, 3H, J=7.3Hz), 1.18(d, 6H, J=6.8Hz) ［実施例２９］ Ｎ−イソプロピル−４−トリフルオロ
メチル−Ｎ−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，
４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリダジニル）フェニ
ル］ベンゼンスルホンアミドの合成：例示化合物（２
９）［化４０]

【０１００】

【化４０】

【０１０１】４−トリフルオロメチル−Ｎ−［４−（４
−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ
−３−ピリダジニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミ
ド（０．６５ｇ，１．５８ｍｍｏｌ）と２−ブロモプロ
パン（０．５８ｇ，４．７４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム
（０．６６ｇ， ４．７４ｍｍｏｌ）を用い実施例２６
と同様の反応、後処理、精製を行い表題化合物（０．５
２ｇ，７３％）を白色結晶として得た。 融点=204.5〜206.5℃ １H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.66(s, 1H), 7.88(d, 2
H, J=7.8Hz), 7.76(m, 4H), 7.09(d, 2H, J=8.9Hz), 4.
65(septet, 1H, J=6.8Hz), 3.35(m, 1H), 2.73(dd, 1H,
J=16.7,6.5Hz), 2.51(dd, 1H, J=16.7,1.1Hz), 1.29
(d, 3H, J=7.0Hz),1.08(d, 6H, J=6.5Hz) ［実施例３０］ Ｎ−イソプロピル−３−トリフルオロ
メチル−Ｎ−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，
４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリダジニル）フェニ
ル］ベンゼンスルホンアミドの合成：例示化合物（３
０）［化４１］

【０１０２】

【化４１】

【０１０３】３−トリフルオロメチル−Ｎ−［４−（４
−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ
−３−ピリダジニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミ
ド（０．５ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）と２−ブロモプロパ
ン（０．４５ｇ，３．６５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム
（０．５ｇ，３．６５ｍｍｏｌ）を用い実施例２６と同
様の反応、後処理、精製を行い表題化合物（０．３８
ｇ，６９％）を白色結晶として得た。 融点=182〜184℃ １H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.66(s, 1H), 7.96(m, 2
H), 7.83(d, 1H, J=7.0Hz), 7.75(d, 2H, J=8.4Hz), 7.
64(m, 1H), 7.07(d, 2H, J=8.4Hz), 4.64(septet, 1H,
J=6.5Hz), 3.34(m, 1H), 2.73(dd, 1H, J=16.7,6.5Hz),
2.50(d, 1H, J=16.2Hz), 1.29(d, 3H, J=7.3Hz), 1.08
(d, 6H, J=6.5Hz) [実施例３１］ ３，４−ジクロロ−Ｎ−［４−（４−
メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−
３−ピリダジニル）フェニル］−Ｎ−プロピルベンゼン
スルホンアミドの合成：例示化合物（３１）［化４２］

【０１０４】

【化４２】

【０１０５】３，４−ジクロロ−Ｎ−［４−（４−メチ
ル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−
ピリダジニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
（０．４２ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）と２−ブロモプロパ
ン（０．１５ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム
（０．２８ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）を用い実施例２６と
同様の反応、後処理、精製を行い表題化合物（０．３
ｇ，６０％）を白色結晶として得た。 融点=169〜170℃ １H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.55(s, 1H), 7.74(d, 2
H, J=8.6Hz), 7.71(d, 1H, J=2.2Hz),7.54(d, 1H, J=8.
4Hz), 7.37(dd, 1H, J=8.4,1.9Hz), 7.13(d, 2H,J=8.9H
z), 3.53(t, 2H, J=7.0Hz), 3.35(m, 1H), 2.73(dd, 1
H, J=16.7,6.8Hz), 2.51(d, 1H, J=17.3Hz), 1.49(sext
et, 2H, J=7.0Hz), 1.26(d, 3H, J=7.8Hz),0.92(t, 3H,
J=7.3Hz) [実施例３２］ ２，４，５−トリクロロ−Ｎ−［４−
（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒ
ドロ−３−ピリダジニル）フェニル］−Ｎ−プロピルベ
ンゼンスルホンアミドノ合成：例示化合物（３２）［化
４３］

【０１０６】

【化４３】

【０１０７】２，４，５−トリクロロ−Ｎ−［４−（４
−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ
−３−ピリダジニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミ
ド（０．５ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）と２−ブロモプロパ
ン（０．４１ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム
（０．４６ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）を用い実施例２６と
同様の反応、後処理、精製を行い表題化合物（０．３７
ｇ，６５％）をアモルファス固体として得た。 １H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.53(s, 1H), 7.94(s, 1
H), 7.70(d, 1H, J=8.6Hz), 7.61(s, 1H), 7.28(d, 1H,
J=10.0Hz), 3.82(t, 2H, J=7.3Hz), 3.32(m, 1H), 2.7
1(dd, 1H, J=16.7,6.5Hz), 2.48(t, 1H, J=15.4Hz), 1.
54(m, 2H), 1.25(d, 3H, J=7.8Hz), 0.94(t, 3H, J=7.3
Hz) [実施例３３］ ２−トリフルオロメチル−Ｎ−［４−
（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒ
ドロ−３−ピリダジニル）フェニル］−Ｎ−プロピルベ
ンゼンスルホンアミドの合成：例示化合物（３３）［化
４４］

【０１０８】

【化４４】

【０１０９】２−トリフルオロメチル−Ｎ−［４−（４
−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ
−３−ピリダジニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミ
ド（０．４６ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）と２−ブロモプロ
パン（０．４１ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム
（０．４６ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）を用い実施例２６と
同様の反応、後処理、精製を行い表題化合物（０．１８
ｇ，３４％）をアモルファス固体として得た。 １H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.50(s, 1H), 7.87(d, 2
H, J=7.6Hz), 7.78(d, 1H, J=8.4Hz), 7.53(m, 1H), 7.
21(d, 2H, J=8.9Hz), 3.71(t, 2H, J=7.3Hz), 3.32(m,
1H), 2.71(dd, 1H, J=16.7,6.5Hz), 2.48(d, 2H, J=17.
3Hz),1.49(m, 2H), 1.25(d, 3H, J=7.6Hz), 0.92(t, 3
H, J=7.3Hz) [実施例３４］ ３，４−ジメトキシ−Ｎ−［４−（４
−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ
−３−ピリダジニル）フェニル］−Ｎ−デシルベンゼン
スルホンアミドの合成：例示化合物（３４）［化４５］

【０１１０】

【化４５】

【０１１１】３，４−ジメトキシ−Ｎ−［４−（４−メ
チル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−３
−ピリダジニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
（０．５ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）と１−ブロモデカン
（０．４１ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム
（０．３４ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）を用い実施例２６と
同様の反応、後処理、精製を行い表題化合物（０．５８
ｇ，８６％）をアモルファス固体として得た。 １H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.81(brd, 1H, J=11.3H
z), 7.72(d, 2H, J=8.4Hz), 7.23(dd, 1H, J=8.4,2.2H
z), 7.14(d, 2H, J=8.9Hz), 6.97(d, 1H, J=2.4Hz), 6.
90(d, 1H, J=8.6Hz), 3.94(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.52
(t, 2H, J=6.8Hz),3.35(m, 1H), 2.72(dd, 1H, J=16.7,
6.5Hz), 2.50(d, 2H, J=16.7Hz), 1.40-1.21(m, 19H),
0.87(t, 3H, J=6.2Hz) ［実施例３５］ ３，４−ジメトキシ−Ｎ−シクロペン
チル−Ｎ−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，
５，６−テトラヒドロ−３−ピリダジニル）フェニル］
ベンゼンスルホンアミドの合成：例示化合物（３５）
［化４６］

【０１１２】

【化４６】

【０１１３】３，４−ジメトキシ−Ｎ−［４−（４−メ
チル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−３
−ピリダジニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
（１．０ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）
に溶解し、室温にてブロモシクロペンタン（０．４４
ｇ，２．９７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．６８ｇ，
４．９６ｍｍｏｌ）を加え反応液を９０℃に加熱した。
１６時間撹拌した後、水、酢酸エチルを加えて分液、抽
出を行った。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、
無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：２）にて精製し表題化合物（０．７
１ｇ，６１％）を白色結晶として得た。 融点=163〜164℃ １H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.75(s, 1H), 7.72(dd,
2H, J=7.0,1.9Hz), 7.36(m, 1H), 7.17(d, 1H, J=1.9H
z), 7.11(d, 2H, J=8.6Hz), 6.91(d, 1H, J=8.4Hz), 4.
53(m, 1H), 3.96(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.34(m, 1H),
2.71(dd, 1H, J=16.7,6.5Hz), 2.49(dd, 1H, J=17.0,1.
1Hz), 1.83(m, 2H), 1.46(m, 4H), 1.33(m,5H) ［実施例３６］ ３，４−ジメトキシ−Ｎ−（１−エチ
ルプロピル）−Ｎ−［４−（４−メチル−６−オキソ−
１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリダジニル）フ
ェニル］ベンゼンスルホンアミドノ合成：例示化合物
（３６）［化４７］

【０１１４】

【化４７】

【０１１５】３，４−ジメトキシ−Ｎ−［４−（４−メ
チル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−３
−ピリダジニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
（０．５ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）と３−ブロモペンタン
（０．２１ｇ，１．３６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム
（０．１７ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を用い実施例３５と
同様の反応、後処理、精製を行い表題化合物（０．２５
ｇ，４３％）を白色結晶として得た。 融点=144〜145℃ １H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.58(s, 1H), 7.71(d, 2
H, J=8.9Hz), 7.31(dd,1H, J=8.5, 2.0Hz), 7.12(m, 1
H), 6.88(d, 1H, J=8.6Hz), 4.01(m, 1H), 3.94(s, 3
H), 3.83(s, 3H), 3.34(m, 1H), 2.72(dd, 1H, J=17.3,
7.0Hz), 2.49(dd,1H, J=17.0, 1.1Hz), 1.42(m, 4H),
1.27(d, 3H, J=7.3Hz), 0.98(t, 6H, J=7.3Hz) ［実施例３７］ ２，４，５−トリメトキシ−Ｎ−［４
−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラ
ヒドロ−３−ピリダジニル）フェニル］ベンゼンスルホ
ンアミド：例示化合物（３７）［化４８］

【０１１６】

【化４８】

【０１１７】２，４，５−トリメトキシ安息香酸（１
ｇ，４．７１ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍｌ）に懸濁
させ、室温にてオキサリルクロリド（０．６ｍｌ）を加
えた。反応液を９０℃に加温し、４時間撹拌した。この
際反応系内に窒素ガスを吹き込み発生するガスを追い出
した。減圧濃縮後得られた２，４，５−トリメトキシベ
ンゾイルクロリドに脱水ＴＨＦ（２０ｍｌ）を加え溶解
させた後、６−（４−アミノフェニル）−５−メチル−
４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン（０．９
６ｇ，４．７１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン （０．
９５ｍｇ，９．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２時
間撹拌した後に、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を
クロロホルムに溶解し、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食
塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム
にて乾燥後、減圧濃縮し表題化合物（１．６８ｇ，９０
％）を白色結晶として得た。 融点=181.5〜183℃ １H-N.M.R.(DMSO, 270MHz)δ=10.91(s, 1H), 10.12(s,
1H), 7.79(m, 4H), 7.41(s, 1H), 6.82(s, 1H), 4.00
(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.40(m, 1H), 2.
69(dd, 1H, J=17.0, 7.0Hz), 2.24(d, 1H, J=16.2Hz),
1.09(d, 3H, J=7.3Hz) ［実施例３８］ Ｎ−シアノ−３，４−ジメトキシ−Ｎ
−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−
テトラヒドロ−３−ピリダジニル）フェニル］ベンゼン
スルホンアミドの合成：例示化合物（３８）［化５１］ [反応1]Ｎ−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，
４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリダジニル）フェニ
ル］ウレア［化４９］

【０１１８】

【化４９】

【０１１９】６−（４−アミノフェニル）−５−メチル
−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン（３．
０ｇ，１４．７６ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍｌ）、水
（２０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、３５℃にてシアン酸
ナトリウム（１．９ｇ，２９．５２ｍｍｏｌ）を少量づ
つ加えた。反応液を室温で３時間撹拌した後、水（１０
０ｍｌ）を加え析出した固体を濾取した。得られた固体
を水洗、乾燥して表題化合物（２．８２ｇ，８２％）を
結晶として得た。 １H-N.M.R.(DMSO, 270MHz)δ=10.83(s, 1H),8.72(s, 1
H), 7.66(d, 2H, J=8.9 Hz), 7.45(d, 2H, J=8.6Hz),
5.93(s, 2H), 2.66(dd, 1H, J=16.7, 6.8Hz), 2.21(d,
1H, J=15.9Hz), 1.05(d, 3H, J=7.3Hz) ［反応2］ Ｎ−シアノ−３，４−ジメトキシ−Ｎ−
［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テ
トラヒドロ−３−ピリダジニル）フェニル］ベンゼンス
ルホンアミドノ合成：例示化合物（３８）［化５０］

【０１２０】

【化５０】

【０１２１】Ｎ−［４−（４−メチル−６−オキソ−
１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリダジニル）フ
ェニル］ウレア（０．５ｇ，２．０３ｍｍｏｌ）をピリ
ジン（５ｍｌ）に溶解し、室温にて３，４−ジメトキシ
ベンゼンスルホニルクロライド（１．４４ｇ，６．０９
ｍｍｏｌ）を少量づつ加えた。反応液を２０分撹拌した
後、水、酢酸エチルを加えて分液、抽出を行った。有機
層を１Ｎ塩酸、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサ
ン＝２：１）にて精製し表題化合物（０．６１ｇ，７０
％）をアモルファス固体として得た。 １H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.63(s, 1H), 7.77(d, 2
H, J=8.9Hz), 7.37(dd,1H, J=8.9, 2.2Hz), 7.28(m, 3
H), 7.17(d, 1H, J=2.7Hz), 6.93(d, 1H, J=8.4Hz), 3.
97(s, 3H), 3.85(s,3H), 3.32(m, 1H), 2.73(dd, 1H, J
=16.7, 7.0Hz), 2.51(d, 1H, J=16.7Hz), 1.25(d, 3H,
J=7.3Hz) ［実施例３９］ Ｎ−シアノ−２，５−ジメトキシ−Ｎ
−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−
テトラヒドロ−３−ピリダジニル）フェニル］ベンゼン
スルホンアミドの合成：例示化合物（３９）［化５１］

【０１２２】

【化５１】

【０１２３】Ｎ−［４−（４−メチル−６−オキソ−
１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリダジニル）フ
ェニル］ウレア（１．０ｇ，４．０６ｍｍｏｌ）と２，
５−ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド（２．８
８ｇ，１２．１８ｍｍｏｌ）を用い実施例３８（反応
２）と同様の反応、後処理、精製を行い表題化合物
（１．３６ｇ，７８％）を白色結晶として得た。 融点=219〜221℃ １H-N.M.R.(DMSO, 270MHz)δ=11.15(s, 1H), 7.84(d, 2
H, J=8.9Hz), 7.39(m, 4H), 7.14(d, 1H, J=1.4Hz), 4.
02(s, 3H), 3.71(s, 3H), 3.33(m, 1H), 2.69(dd, 1H,
J=16.5, 6.5Hz), 2.23(d, 1H, J=16.5Hz), 1.03(d, 3H,
J=7.6Hz) [試験例１] ヒト末梢血単核球画分ＴＮＦ産生抑制作用 ヘパリン添加健常人末梢血より、モノポリ分離液を用い
て末梢血単核球画分を分離した。１０％ウシ胎児血清を
含有するＲＰＭＩ−１６４０培地に、試験化合物、分離
した末梢血単核球画分（１×１０⁶個／ｍｌ）、及びリ
ポポリサッカライド（ＬＰＳ、１０μｇ／ｍｌ）を加え
て、５％ＣＯ₂を含有するインキュベーター内で、３７
℃、１８時間培養し、培養上清を遠心操作により回収し
た。回収した上清中のＴＮＦα量は、サンドイッチＥＬ
ＩＳＡ法により測定した。即ち、ヒトＴＮＦαに対する
マウスモノクローナル抗体を固相化しブロッキング処理
をしたＥＬＩＳＡ用９６穴プレートに、回収した上清を
添加し反応させた。反応終了後、洗浄し、ビオチン標識
抗ヒトＴＮＦαモノクローナル抗体を添加し反応させ
た。反応終了後、洗浄し、ホースラディッシュペルオキ
シダーゼ標識ストレプトアビジンを添加した。反応終了
後、洗浄し、基質溶液（３，３’，５，５’−テトラメ
チルベンジジン、及び過酸化水素）を添加して反応後、
４５０ｎｍの吸光度を測定し、ＴＮＦαの濃度を標準曲
線より求めた。ＴＮＦαの産生抑制率（％）を第１式
[数１]により求めた。

【０１２４】

【数１】産生抑制率（％）＝１００×（１−（Ｓ−Ｎ）
÷（Ｃ−Ｎ）） 但し、Ｓは試験化合物を添加した培養上清中のＴＮＦα
量を、Ｃは溶媒を添加した培養上清中のＴＮＦα量を、
ＮはＬＰＳを添加しなかった培養上清中のＴＮＦα量を
示す。産生抑制率が５０％となる薬物濃度（５０％抑制
濃度）を算出した。各化合物の５０％抑制濃度を第１表
[表１]に示す。

【０１２５】

【表１】 第１表 ──────────────────────────────────── 化合物 50%抑制濃度(μM) 化合物 50%抑制濃度(μM) ──────────────────────────────────── 実施例 1 52.9 実施例 7 23.0 実施例 2 1.3 実施例 8 48.7 実施例 3 0.3 実施例 9 16.2 実施例 4 1.0 実施例 10 22.7 実施例 5 2.0 実施例 11 19.5 実施例 6 < 1 実施例 12 20.0 ──────────────────────────────────── ［試験例２］３Ｔ３−Ｌ１細胞ＴＮＦ産生抑制作用 １０％ウシ胎児血清を含有するＤＭＥ培地（０．４ｍｇ
／ｍｌ Ｇ４１８）に懸濁した細胞株Ｎｏ．４６（ヒト
ＴＮＦ転写調節領域の下流にルシフェラーゼ遺伝子を結
合し、３Ｔ３−Ｌ１細胞の染色体に安定的に組み込んだ
細胞株）をＰＬＬ（ポリＬ−リジン）被覆４８ウェルプ
レートに植え込み、同培地で３７℃、５％ＣＯ₂の条件
下で細胞がウェル一面に広がるまで培養し、それから２
日以上経過してから９ｎｇのヒトＴＮＦを含んだ０．４
ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８−１０％ＣＳ−ＤＭＥＭに培地交
換した。ヒトＴＮＦ添加と同時に終濃度１０μＭとなる
ように化合物を添加した。２４時間後に細胞の様子を顕
微鏡観察した後、培地を吸引除去し、ＰＢＳ（−）で２
回洗浄して細胞を溶解した。細胞溶解液を１５秒間激し
く攪拌した後、１５０００ｒｐｍで２分間遠心分離を行
い回収した上清を新たなチューブに移液し、氷上に置い
た。この上清のうち２５μｌを白色プレートに移し、フ
ォトン測定装置ＣＴ−９０００Ｄ（Ｄｉａ−Ｉａｔｒｏ
ｎ）を用いてフォトン発光量をルシフェラーゼ活性とし
て測定した。ＴＮＦαの産生抑制率（％）を第２式[数
２]により求めた

【０１２６】

【数２】 産生抑制率（％）＝１００×（１−（Ａ／Ｂ）） 但し、Ａは試験化合物を添加した培地で培養した細胞溶
解液のフォトン発光量を、Ｂは試験化合物を添加してい
ない培地で培養した細胞溶解液のフォトン発光量を示
す。各化合物の１０μＭ濃度におけるＴＮＦαの産生抑
制率（％）を第２表[表２]に示す。

【０１２７】

【表２】 第２表 ------------------------------------------------------------------------ 化合物 抑制率(%) 化合物 抑制率(%) ------------------------------------------------------------------------ 実施例 1 22 実施例 21 13 実施例 2 53 実施例 22 9 実施例 3 31 実施例 23 2 実施例 4 55 実施例 24 11 実施例 5 41 実施例 25 1.5 実施例 6 35 実施例 26 43 実施例 7 6 実施例 27 15 実施例 8 12 実施例 28 18 実施例 9 44 実施例 29 16 実施例 10 36 実施例 30 13 実施例 11 36 実施例 31 30 実施例 12 32 実施例 32 21 実施例 13 22 実施例 33 16 実施例 14 13 実施例 34 3 実施例 15 29 実施例 35 46 実施例 16 34 実施例 36 30 実施例 17 18 実施例 37 0 実施例 18 12 実施例 38 23 実施例 19 24 実施例 39 6 実施例 20 37 ----------------------------------------------------------------------- ［試験例３］ マウスＬＰＳ刺激ＴＮＦ産生抑制作用 試験化合物を０．５％カルボキシメチルセルロース（Ｃ
ＭＣ）を含有する生理食塩水に懸濁し、ＩＣＲ雌性マウ
スに経口投与した。１時間後、生理食塩水に溶解したＬ
ＰＳを、マウス１匹あたりの投与量が１００μｇとなる
ように腹腔内投与した。一時間後、ジエチルエーテル麻
酔下において心臓より採血し、遠心操作により血漿を分
離した。血漿中のＴＮＦα量は、サンドイッチＥＬＩＳ
Ａ法により測定した。即ち、マウスＴＮＦαに対するラ
ットモノクローナル抗体を固相化しブロッキング処理を
したＥＬＩＳＡ用９６穴プレートに、回収した血漿を希
釈・添加し反応させた。反応終了後、洗浄し、ビオチン
標識抗マウスＴＮＦαモノクローナル抗体を添加し反応
させた。反応終了後、洗浄し、ホースラディッシュペル
オキシダーゼ標識ストレプトアビジンを添加した。反応
終了後、洗浄し、基質溶液（３，３’，５，５’−テト
ラメチルベンジジン、及び過酸化水素）を添加して反応
後、４５０ｎｍの吸光度を測定し、ＴＮＦαの濃度を標
準曲線より求めた。ＴＮＦαの産生抑制率（％）を第３
式[数３]により求めた。

【０１２８】

【数３】産生抑制率（％）＝１００×（１−Ｓ÷Ｃ） 但し、Ｓは試験化合物を投与したマウスの血漿中のＴＮ
Ｆα量を、Ｃは溶媒を投与したマウス血漿中のＴＮＦα
量を示す。

【０１２９】各化合物の投与量３０ｍｇ／ｋｇにおける
結果を第３表[表３]に示す。

【０１３０】

【表３】 ［試験例４］ 糖尿病モデルマウスに対する有効性の検
討 糖尿病病態モデルＫＫＡｙ／Ｔａマウスに対する実施例
５の化合物の血糖降下作用を検討した。

【０１３１】７週令で購入した雄性ＫＫＡｙ／Ｔａマウ
ス（日本クレア社製）を３週間予備飼育し、３００ｍｇ
／ｄｌ以上の高血糖値を示す動物を選抜し、１１週齢時
から使用した。実施例５の化合物（例示化合物５）は、
０．５％カルボキシルメチルセルロース（関東化学株式
会社製）を含む０．９％生理食塩水に懸濁し体重あたり
２００ｍｇ／ｋｇの化合物量で１日１回午前中に１０日
間、経口投与した。病態の対照群は、０．５％カルボキ
シルメチルセルロース（関東化学株式会社製）を含む
０．９％生理食塩水のみを経口投与した。血糖値の測定
は、新ブラッド・シュガ−テスト（ベ−リンガ−・マン
ハイム社製）を用いて行った。採血は、試験開始日、投
与開始４、１０日後の薬物投与前に眼底採血により行っ
た。採取した血液１０μｌを５０μｌ精製水の入った遠
心チュ−ブに添加し溶血させた。さらに、０．３Ｎ過塩
素酸２５０μｌを添加混和し、小型遠心機（クボタ社
製）にて５０００ｒｐｍ、１０分間遠心分離し、上清を
回収した。遠心操作を再度繰り返し沈殿物を除去した。
回収した上清１０μｌを９６ウェル平底プレ−ト（イワ
キ硝子社製）に添加した。さらに、２００μｌの新ブラ
ッド・シュガ−反応液（ベ−リンガ−・マンハイム社
製）を添加混和し３０分間室温で反応させた後、４１５
ｎｍの吸光度を測定した。０、３００、６００ｍｇ／ｄ
ｌグルコ−ス（和光純薬社製）水溶液を標準液とした吸
光度から血糖値を求めた。

【０１３２】実施例５の化合物（例示化合物５）の投与
群、対照群ともに、ｎ＝６の匹数で実験を行った。

【０１３３】その結果、図１［図１］に示すとおり実施
例５の化合物（例示化合物５）投与群では、病態発症の
対照群に比べ血糖が降下した。 ［試験例５］ ウシタイプ２コラーゲン誘導性関節炎モ
デルに対する有効性の検討 自己免疫疾患の一つの慢性関節リウマチのモデルである
ウシタイプ２コラーゲン誘導性関節炎に対する実施例５
の化合物（例示化合物５）の効果を検討した。

【０１３４】７週齢で購入した雄性ＤＢＡ／１Ｊマウス
（日本エス・エル・シ−）をＳＰＦ条件下で飼育し、以
下に示すように、コラーゲン関節炎を誘導した。ウシ関
節由来Ｋ４２タイプ２コラーゲン（コラーゲン技術研修
会）を０．０２Ｍトリス塩酸および０．１５Ｍ塩化ナト
リウムを含有するｐＨ８．０の水溶液に溶解し４ｍｇ／
ｍｌとした。等量のフロイントコンプリートアジュバン
トを加え連結針で接続した注射筒を用いてミセル化し
た。このコラーゲン２００μｇ当量のコラーゲン液１０
０μｌを、ジエチルエ−テルにより全身麻酔を行ったマ
ウス右後肢に皮内投与した。次に、初期感作後２１日目
に尾根部に同量のコラーゲン液を皮内投与し追加感作し
た。

【０１３５】実施例５の化合物（例示化合物５）は、
０．５％カルボキシルメチルセルロースを含む０．９％
生理食塩水に懸濁し、体重あたり３０ｍｇ／ｋｇの化合
物量で１日１回週５回ずつ４週間追加感作を行った日か
ら、経口投与した。病態発症の陽性対照群は、０．５％
カルボキシルメチルセルロースを含む０．９％生理食塩
水のみを経口投与した。

【０１３６】関節炎症状の評価は、以下のように関節炎
点数をつけ経時的に行った。 ０点：症状なし、 １点：四肢のうち指などの小関節が１本のみ腫脹発赤、 ２点：小関節２本以上、あるいは手、足首の比較的大き
な関節が腫脹発赤、 ３点：１本の手、足全体が発赤腫脹、 ４点：さらにその１本の手、足の腫脹発赤が最大限に達
しているとき、の４段階とし、三肢合わせて最高１２点
とした。

【０１３７】実施例５の化合物（例示化合物５）の投与
群は、ｎ＝５、陽性対照群は、ｎ＝６の匹数で実験を行
った。

【０１３８】その結果、図２［図２］に示すとおり、実
施例５の化合物（例示化合物５）投与群では、病態発症
の陽性対照群に比べコラーゲン関節炎の病態発症が抑制
された。

【０１３９】

【発明の効果】本発明化合物は新規物質であり、実施例
および試験例で示したように生体からのＴＮＦ−αの産
生を強く抑制する。さらに、血糖降下作用も有してい
る。また、低毒性であることからＴＮＦ−αに由来する
各種疾患に対する治療および／または予防薬として有用
性が期待される。

【図面の簡単な説明】

【図１】 糖尿病モデルマウスに対する血糖降下作用の
有効性を示す図である。縦軸は血糖値を示す。図中、黒
丸は実施例５の化合物（例示化合物５）の投与を、白丸
はコントロールをそれぞれ表す。

【図２】 ウシタイプ２コラーゲン関節炎発症抑制の有
効性を示す図である。縦軸はコラ−ゲン関節炎誘導後の
平均関節炎評価点数を示す。図中、黒丸は実施例５の化
合物（例示化合物５）の投与を、白丸はコントロールを
それぞれ表す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/50 Ａ６１Ｋ 31/50 (72)発明者 中尾 俊夫 千葉県茂原市東郷1144番地 三井化学株式 会社内 (72)発明者 八巻 俊文 千葉県茂原市東郷1144番地 三井化学株式 会社内 (72)発明者 東村 紀一 千葉県茂原市東郷1144番地 三井化学株式 会社内 (72)発明者 大岡 久芳 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井製薬 工業株式会社内 (72)発明者 渡邊 綾子 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井製薬 工業株式会社内 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC41 MA01 MA04 NA14 ZC35 ZC41

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１）[化１] 【化１】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ互いに独立して水
   素原子、ハロゲン原子、水酸基、トリフルオロメチル
   基、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数１〜４のアルコ
   キシカルボニル基で置換された炭素数１〜７のアルキル
   基、炭素数１〜７のアルコキシ基、フェニル基で置換さ
   れた炭素数１〜７のアルコキシ基、炭素数３〜７のシク
   ロアルキルオキシ基またはＲ１、Ｒ２が結合し、−Ｏ−
   （ＣＨ₂）ｍ−Ｏ−（ｍは１〜４の整数）で表される炭
   素数１〜４のアルキルジオキシ基を表し、Ｒ４は水素原
   子、シアノ基、炭素数１〜１０のアルキル基または炭素
   数３〜７のシクロアルキル基、フェニル基、シアノ基、
   水酸基、炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基、カル
   ボキシル基で置換された炭素数１〜７のアルキル基を表
   し、Ｒ５は水素原子または炭素数１〜７のアルキル基を
   表し、Ｘは−（ＣＨ₂）ｎ−ＣＯ−（ｎは０〜４の整
   数）または−ＳＯ₂−を表す。）で表されるジヒドロピ
   リダジノン誘導体およびその薬理学的に許容される塩。
2. 【請求項２】下記式（２）[化２]で表される請求項１に
   記載のジヒドロピリダジノン誘導体および薬理学的に許
   容される塩。 【化２】 （Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は請求項１の場合と同義。）
3. 【請求項３】請求項１の一般式（１）で表されるジヒド
   ロピリダジノン誘導体を有効成分として含有する抗糖尿
   病薬。
4. 【請求項４】請求項１の一般式（１）で表されるジヒド
   ロピリダジノン誘導体を有効成分として含有する腫瘍壊
   死因子の産生抑制剤。