JPH11349568A - ラクタム誘導体及びその医薬用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】サイトカイン産生抑制作用を有する新規ラクタ
ム誘導体またはその薬理学的に許容される塩の提供。 【解決手段】一般式（I）または（II） 【化１】 ［式中、Ｒ¹及びＲ²は、それぞれ水素原子またはα−カ
ルボキシエチル基を表す。Ｒ³は水素原子または分岐し
てもよい低級アルキル基を表す。］で示されるラクタム
誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 【効果】本発明の化合物及びその薬理学的に許容される
塩は、インターロイキン（ＩＬ）−１、インターロイキ
ン（ＩＬ）−６及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−αなどの
サイトカインの産生抑制作用を有し、しかも毒性が少な
いので、アレルギー性疾患、全身性エリテマトーデス、
慢性関節リウマチ、強皮症、肝炎、膵炎、炎症性腸疾
患、糸球体腎炎、トキシンショックシンドローム、敗血
症、骨粗鬆症などのサイトカインが関与する疾患の治療
または予防に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規なラクタム誘導
体またはその薬理学的に許容される塩並びにそれらの医
薬用途に関する。本発明により提供されるラクタム誘導
体またはその薬理学的に許容される塩は、インターロイ
キン（ＩＬ）や腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−αなどのサイ
トカインの産生抑制作用を有するため、例えばアレルギ
ー性疾患、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマ
チ、強皮症、肝炎、膵炎、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、
トキシンショックシンドローム、敗血症、骨粗鬆症など
のサイトカインが関与する疾患の治療または予防に有用
である。

【０００２】

【従来の技術】サイトカインはさまざまな細胞より産生
され、局所においては微量でその作用を発揮する液性因
子である。サイトカインは正常な免疫応答や生体防御に
おいて中心的役割をなす一方、サイトカインの産生亢進
又は低下や、サイトカインに対する反応性の異常が種々
の病態形成に関与している。関節を病変の主座とする全
身性の自己免疫疾患である慢性関節リウマチにおいて
も、とりわけＩＬ−１、ＩＬ−６及びＴＮＦ−αなどと
いった炎症性サイトカインが大きく関与しており、滑膜
組織へのＴ細胞浸潤及びＴ細胞の活性化、血管新生、滑
膜細胞の活性化、軟骨・骨吸収に伴う関節破壊などの病
態を形成する。また、慢性関節リウマチ患者の関節滑液
中にはＩＬ−１、ＩＬ−６、ＴＮＦ−α等のサイトカイ
ンが過剰に存在しており、これらのサイトカインと慢性
関節リウマチの疾患活動性に相関があることが認められ
ている。

【０００３】従来、慢性関節リウマチの第一選択薬とし
て非ステロイド系消炎鎮痛薬（ＮＳＡＩＤｓ）が用いら
れている。ＮＳＡＩＤｓによる治療は、鎮痛作用は期待
できるものの、骨破壊の進行は阻止できず、いわゆる対
症療法に過ぎない。そこで、慢性関節リウマチの病態形
成に関与するＩＬ−１、ＩＬ−６、ＴＮＦ−αなどのサ
イトカインの過剰な産生を制御する試みがなされ、この
ような化合物として、１−［３−（２−ピリジル）アク
リロイル］−２−ピロリドン誘導体（欧州特許ＥＰ ７
０８４９公報及び特開平９−７１５８１公報）が知られ
ている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は慢性関
節リウマチなどの炎症性疾患の主要な原因物質とされて
いる、例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−６やＴＮＦ−α等とい
ったサイトカインの産生を抑制する作用を有し、且つ安
全性の高い新規化合物を提供することである。また、本
発明は、該化合物またはその薬理学的に許容される塩を
有効成分とするサイトカイン産生抑制剤及び自己免疫疾
患予防・治療剤を提供することを目的とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記目的
を達成するために鋭意研究を重ねていたところ、後記一
般式（I）または（II）で示される新規なラクタム誘導
体またはその塩が、上記目的に合致する優れた特性を有
することを見いだした。本発明はかかる知見に基づくも
のである。

【０００６】すなわち、本発明は、一般式（I）または
（II）

【０００７】

【化８】

【０００８】［式中、Ｒ¹は水素原子、ハロゲン原子、
分岐してもよい低級アルキル基、炭素数３〜７のシクロ
アルキル基、トリフルオロメチル基、水酸基、分岐して
もよい低級アルコキシ基、カルボキシメチル基、カルボ
キシエチル基、分岐してもよい低級アルコキシカルボニ
ルメチル基、分岐してもよい低級アルコキシカルボニル
エチル基、分岐してもよい低級アルキルチオ基、アミノ
基、分岐してもよい低級アルキルアミノ基、分岐しても
よい低級ジアルキルアミノ基またはニトロ基を表す。Ｒ
²は水素原子、カルボキシメチル基、カルボキシエチル
基、分岐してもよい低級アルコキシカルボニルメチル基
または分岐してもよい低級アルコキシカルボニルエチル
基を表す。Ｒ³は水素原子または分岐してもよい低級ア
ルキル基を表す。Ｘは、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ［式
中、Ｚは、下式：

【０００９】

【化９】

【００１０】（Ｒ⁴及びＲ⁵は、同一または異なって、水
素原子、アシル基、または分岐してもよい低級アルキル
基を表す。）のいずれかを表す。］、または式：

【００１１】

【化１０】

【００１２】（式中、Ｒ⁶は水素原子、カルボキシメチ
ル基、カルボキシエチル基、分岐してもよい低級アルコ
キシカルボニルメチル基または分岐してもよい低級アル
コキシカルボニルエチル基を表す。）のいずれかを表
す。但し、Ｒ²とＲ⁶は同時に水素原子でない。］で示さ
れるラクタム誘導体またはその薬理学的に許容される塩
に関する。

【００１３】また、本発明は、上記ラクタム誘導体また
はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有す
る医薬組成物、特にサイトカイン産生抑制剤、自己免疫
疾患予防・治療剤に関する。

【００１４】

【発明の実施の形態】本発明のラクタム誘導体（I）ま
たは（II）において、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵ で表される
分岐してもよい低級アルキル基とは、炭素数が１〜６の
直鎖または分枝状のアルキル基で、例えば、メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、 ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル
基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔ
ｅｒｔ−ペンチル基、２−メチルブチル基、１,２−ジ
メチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等を挙
げることができ、好ましくはメチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ
ｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基である。

【００１５】Ｒ⁴及びＲ⁵で表されるアシル基とは、上記
低級アルキル基で構成される炭素数１〜６の低級アルカ
ノイル基を意味し、好ましくは、アセチル基、プロピオ
ニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イ
ソバレリル基、メチルエチルアセチル基、トリメチルア
セチル基である。

【００１６】Ｒ¹で表されるハロゲン原子とは、塩素、
臭素、ヨウ素、フッ素を意味し、好ましくは塩素、臭
素、フッ素である。

【００１７】Ｒ¹で表される炭素数３〜７のシクロアル
キル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シク
ロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基を
例示できる。

【００１８】Ｒ¹で表される分岐してもよい低級アルコ
キシ基とは、炭素数１〜６の直鎖状または分枝状のアル
コキシ基を意味し、好ましくは、メトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基である。

【００１９】Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁶で表されるカルボキシエ
チル基とは、α−カルボキシエチル基及びβ−カルボキ
シエチル基を意味する。

【００２０】Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁶で表される分岐してもよ
い低級アルコキシカルボニルメチル基とは、前記アルコ
キシ基の置換したカルボニルメチル基で、好ましくは、
メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチ
ル基、プロポキシカルボニルメチル基、ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルメチル基である。また、分岐してもよい
低級アルコキシカルボニルエチル基とは、前記アルコキ
シ基の置換したカルボニルエチル基で、好ましくは、α
−メトキシカルボニルエチル基、β−メトキシカルボニ
ルエチル基、α−エトキシカルボニルエチル基、β−エ
トキシカルボニルエチル基、α−プロポキシカルボニル
エチル基、β−プロポキシカルボニルエチル基、α−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル基、β−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルエチル基である。

【００２１】Ｒ¹で表される分岐してもよい低級アルキ
ルチオ基とは、炭素数１〜６の直鎖状または分枝状のア
ルキルチオ基を表し、好ましくは、メチルチオ基、エチ
ルチオ基である。

【００２２】Ｒ¹で表される分岐してもよい低級アルキ
ルアミノ基とは、炭素数１〜６の直鎖状または分枝状の
アルキルアミノ基を表し、好ましくは、メチルアミノ
基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ
基である。また、分岐してもよい低級ジアルキルアミノ
基とは、炭素数１〜６の直鎖状または分枝状のジアルキ
ルアミノ基を表し、好ましくは、ジメチルアミノ基、ジ
エチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ
基である。

【００２３】本発明のラクタム誘導体（I）及び（II）
は、塩または水和物の形態でも優れた特性を有するもの
として存在し得る。そのような塩としては、特に制限さ
れないが、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩または
リン酸塩等の無機酸塩、マレイン酸、酒石酸塩、クエン
酸塩、コハク酸塩またはメタンスルホン酸塩等の有機酸
塩、Ｎａ、Ｃａ、Ｋ、ＭｇまたはＡｌ等の金属塩、また
はアンモニウム塩等を例示することができる。当該塩を
医薬組成物に使用する場合には、薬理学的に許容される
ことが好ましい。また、水和物としては、特に制限され
ないが、本発明のラクタム誘導体またはその塩１分子に
対し、０．１〜１分子の水が水和したものを例示するこ
とができる。

【００２４】本発明化合物は、種々の立体異性体、互変
異性体が存在するが、そのいずれをも含むものである。
また、分子中に不斉中心を含む場合には、不斉中心の立
体配置は、Ｒ、Ｓのいずれでも、またそれらの混合物で
あってもよい。そしてそれらは、光学活性な化合物を出
発原料として用いるか、または得られた異性体混合物を
カラムクロマトグラフィーや再結晶により精製すること
により得ることができる。

【００２５】本発明化合物（I）及び（II）の代表例を
次に示す。 （ａ）（Ｅ）−２−［４−［２−オキソ−１−［３−
（２−ピリジル）アクリロイル］ピロリジン−３−イリ
デンメチル］フェニル］プロピオン酸（化合物１） （ｂ）（Ｅ）−２−［４−［２−オキソ−１−［３−
（３−ピリジル）アクリロイル］ピロリジン−３−イリ
デンメチル］フェニル］プロピオン酸（化合物２） （ｃ）（Ｅ）−２−［４−［２−オキソ−１−［３−
（４−ピリジル）アクリロイル］ピロリジン−３−イリ
デンメチル］フェニル］プロピオン酸（化合物３） （ｄ）（Ｅ）−３−ベンジリデン−１−［３−（２−ピ
リジル）アクリロイル］−２−ピロリドン（化合物４） （ｅ）（Ｅ）−２−［４−［１−（３,４−ジメトキシ
シンナモイル）−２−オキソピロリジン−３−イリデン
メチル］フェニル］プロピオン酸（化合物５） （ｆ）（Ｅ）−２−［４−（３−エトキシカルボニルメ
チレン−２−オキシインドール−１−イル）フェニル］
プロピオン酸（化合物６） （ｇ）（Ｅ）−２−（３−エトキシカルボニルメチレン
−１−フェニル−２−オキシインドール−５−イル）プ
ロピオン酸（化合物７） （ｈ）エチル （Ｅ）−２−（１−シクロヘキシル−２
−オキシインドール−３−イリデン）アセテート（化合
物８） 本発明化合物（I）及び（II）は、常法によって製造す
ることができるが、より具体的には、例えば次に示す
Ａ、Ｂ及びＣ法の製造法に従って製造することができ
る。次に、Ａ、Ｂ及びＣの各製造法について述べる。

【００２６】（１）製造法Ａ

【００２７】

【化１１】

【００２８】式中、Ｒ¹は水素原子、ハロゲン原子、分
岐してもよい低級アルキル基、炭素数３〜７のシクロア
ルキル基、トリフルオロメチル基、水酸基、分岐しても
よい低級アルコキシ基、カルボキシメチル基、カルボキ
シエチル基、分岐してもよい低級アルコキシカルボニル
メチル基、分岐してもよい低級アルコキシカルボニルエ
チル基、分岐してもよい低級アルキルチオ基、アミノ
基、分岐してもよい低級アルキルアミノ基、分岐しても
よい低級ジアルキルアミノ基またはニトロ基であり、Ｚ
は式：

【００２９】

【化１２】

【００３０】（式中、Ｒ⁴及びＲ⁵は、同一または異なっ
て、水素原子、アシル基、分岐してもよいアルキル基を
表す。）のいずれかを表す。Ｗは保護基を表し、アミド
基の窒素上の保護基になるものであれば特に制限はな
い。例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基
等の低級アシル基、ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル
基（Boc基）、ベンジルオキシカルボニル基（Z基）等が
挙げられる。

【００３１】（i）出発原料である（III）及び中間体
（IV）は、例えば、ジャーナル オブメディシナル ケ
ミストリー（Journal of Medicinal Chemistry），３０
巻，１９９５頁（１９８７年），もしくはシンセシス
（Synthesis），３３１頁（１９７６年）記載の方法に
より容易に得ることができる。

【００３２】（ii)まず、出発原料（III）を、例えば、
ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（Jour
nal of Medicinal Chemistry），３０巻，１９９５頁
（１９８７年）記載の方法に従って、トリフェニルホス
ホニウム塩（IV）とした後、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ブチルリチウム、ナトリウム エトキシド、カリウ
ムｔｅｒｔ−ブトキシド等の適当な塩基の存在下、Ｒ¹
（Ｒ¹は上記と同じ）の置換したベンズアルデヒドとのW
ittig反応を行い、中間体（V）とする。あるいはトリフ
ェニルホスホニウム塩（IV）よりトリフェニルホスホラ
ン（VI）を調製し、Ｒ¹（Ｒ¹は上記と同じ）の置換した
ベンズアルデヒドとの反応で中間体（V）としてもよ
い。

【００３３】（iii）次に、中間体（V）中のアミド基の
窒素上の保護基を除去し、中間体 （VII）とする。除去方法は通常のアミド基の窒素上の
保護基を除去するものであれば制限はない。例えば、保
護基がアシル基の中間体（V）の場合には、水、エタノ
ール、メタノール等の溶媒を加えて、０℃から室温の適
当な温度で水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カ
リウム等のアルカリを反応する。

【００３４】（iv）次に、中間体（VII）について、−
ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ（Ｚは上記と同じ）を導入すれ
ば、本発明目的物（I）に変換できる。導入方法は、例
えば、中間体（VII）にテトラヒドロフラン、ベンゼ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキ
シドのような不活性溶媒を加え、−８０℃から０℃まで
の適当な温度に冷却し、水素化ナトリウム、カリウム
ｔｅｒｔ−ブトキシド、ブチルリチウム等の塩基、好ま
しくは水素化ナトリウムを反応し、さらに置換基−ＣＯ
−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ（Ｚは上記と同じ）に対応する酸ハロ
ゲン化物あるいは酸無水物を−８０℃から溶媒の還流温
度までの適当な温度で反応させることにより本発明目的
物（I）が得られる。

【００３５】対応する酸ハロゲン化物としては、酸塩化
物が好ましく、例えば、３,４−ジメトキシシンナモイ
ルクロリドやｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等で保
護されてもよい３,４−ジヒドロキシシンナモイルクロ
リドを挙げることができる。水酸基が保護された酸塩化
物を用いた場合、反応工程のいずれか適当な段階で、公
知の方法により該保護基の除去が必要になることは言う
までもない。例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基
はテトラブチルアンモニウムフルオリド、塩酸等により
除去し得る。

【００３６】中間体（VII）への−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−
Ｚ（Ｚは上記と同じ）導入方法は、（VII）のアルカリ
金属塩を経由する以外に、トリアルキルシリル化物を経
由して酸ハロゲン化物と反応することもできる。トリア
ルキルシリル化物の製造方法は、例えば、中間体（VI
I）にトルエン等の溶媒中、１〜１０倍量のヘキサメチ
ルジシラザンを加えて還流すれば、トリメチルシリル化
物が得られる。

【００３７】中間体（VII）の−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ
（Ｚは上記と同じ）導入反応において、Ｒ¹（Ｒ¹は上記
と同じ）が影響する場合には、予めＲ¹（Ｒ¹は上記と同
じ）を保護して反応し、反応後に脱保護する。もしく
は、保護したＲ¹（Ｒ¹は上記と同じ）が置換したベンズ
アルデヒドを用いて、Wittig反応を行い中間体（V）と
し、中間体（VII）を経て、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ
（Ｚは上記と同じ）を導入後に脱保護してもよい。

【００３８】（２）製造法Ｂ

【００３９】

【化１３】

【００４０】式中、Ｒ¹は水素原子、ハロゲン原子、分
岐してもよい低級アルキル基、炭素数３〜７のシクロア
ルキル基、トリフルオロメチル基、水酸基、分岐しても
よい低級アルコキシ基、カルボキシメチル基、カルボキ
シエチル基、分岐してもよい低級アルコキシカルボニル
メチル基、分岐してもよい低級アルコキシカルボニルエ
チル基、分岐してもよい低級アルキルチオ基、アミノ
基、分岐してもよい低級アルキルアミノ基、分岐しても
よい低級ジアルキルアミノ基またはニトロ基であり、Ｚ
は式：

【００４１】

【化１４】

【００４２】（式中、Ｒ⁴及びＲ⁵は、同一または異なっ
て、水素原子、アシル基、分岐してもよい低級アルキル
基を表す。）のいずれかを表す。また、Ｌはホスホニウ
ム塩またはホスホン酸エステルを表す。

【００４３】（i）中間体（VII）に−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ
−Ｚ（Ｚは上記と同じ）を導入する方法は、アルカリ金
属塩やトリアルキルシリル化物を経由する以外に、例え
ば、中間体（VII）にテトラヒドロフラン、ベンゼン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシド
のような不活性溶媒を加え、−８０℃から０℃までの適
当な温度に冷却し、水素化ナトリウム、カリウム ｔｅ
ｒｔ−ブトキシド、ブチルリチウム等の塩基、好ましく
は水素化ナトリウムを反応し、さらにブロモアセチルブ
ロミド、ブロモアセチルクロリドまたはクロロアセチル
クロリド、好ましくはブロモアセチルブロミドまたはブ
ロモアセチルクロリドを−８０℃から溶媒の還流温度ま
での適当な温度で反応させることにより中間体（VIII）
にする。

【００４４】（ii）次に、中間体（VIII）についてテト
ラヒドロフラン、ベンゼンやトルエンのような不活性溶
媒を加え、室温から溶媒の還流温度までの適当な温度で
トリフェニルホスフィンまたはトリエチルホスファイト
と反応させることにより中間体（IX）とする。

【００４５】（iii）次に中間体（IX）について、トリ
エチルアミン、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔｅ
ｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム等の塩基、好まし
くはトリエチルアミン、ナトリウムエトキシドの存在
下、Ｚ−ＣＨＯ（Ｚは上記と同じ）に対応するアルデヒ
ドと反応すれば、本発明目的物（I）に変換できる。ま
た、中間体（IX）からホスホランの中間体（X）を調製
し、Ｚ−ＣＨＯ（Ｚは上記と同じ）に対応するアルデヒ
ドとの反応で本発明目的物（I）に変換することもでき
る。

【００４６】（３）製造法Ｃ

【００４７】

【化１５】

【００４８】［式中、Ｒ²は水素原子、カルボキシメチ
ル基、カルボキシエチル基、分岐してもよい低級アルコ
キシカルボニルメチル基または分岐してもよい低級アル
コキシカルボニルエチル基を表す。Ｒ³は水素原子また
は分岐してもよい低級アルキル基を表す。Ｘは式：

【００４９】

【化１６】

【００５０】（式中、Ｒ⁶は水素原子、カルボキシメチ
ル基、カルボキシエチル基、分岐してもよい低級アルコ
キシカルボニルメチル基または分岐してもよい低級アル
コキシカルボニルエチル基、を表す。）のいずれかを表
す。但し、Ｒ²とＲ⁶は同時に水素原子でない。

【００５１】(i)出発原料（XI）は、例えば、米国特許
３,５５８,６９０公報またはシンセチック コミュニケ
ーションズ（Synthetic Communications），１４巻（１
３号），１２１３頁（１９８４年）記載の方法に従っ
て、容易に得ることができる。

【００５２】(ii）まず、出発原料（XI）と塩化オキザ
リルを反応し、次に例えば、塩化アルミニウム等のルイ
ス酸で処理することにより、ＸとＲ²（ＸとＲ²は上記と
同じ）に対応する中間体（XII）が得られる。

【００５３】(iii）次に中間体（XII）について、例え
ば、米国特許３,４２８,６４９公報またはアンナーレン
デア ヘミー，ジャスタス リービッヒス（Annalen
der Chemie,Justus Liebigs），７１７頁(１９７８年)
に記載される方法に従って、トリフェニルホスホラン若
しくはトリフェニルホスホニウム塩を用いたWittig反応
またはホスホン酸エステルを用いたHorner反応により、
本発明目的物（II）に変換できる。

【００５４】また、本発明の化合物（I）または（II）
の塩及び水和物は、通常の塩形成反応、水和物形成反応
により製造、精製することができる。

【００５５】本発明の化合物（I）、（II）及びその薬
理学的に許容される塩は、試験例で示されるように、サ
イトカインの産生を有意に抑制する作用を有する。

【００５６】なお、サイトカインとは、特に免疫系や造
血系等において、主要な細胞間情報伝達を担う一群の液
性因子を総称するものであり、例えば、リンホカイン、
モノカイン、インターフェロン、インターロイキン（Ｉ
Ｌ）、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、腫瘍壊死因子（Ｔ
ＮＦ）、ＴＧＦ−β、ＰＤＧＦ等が含まれる。好ましく
は、インターロイキン、腫瘍壊死因子であり、より具体
的にはＩＬ−１、ＩＬ−６またはＴＮＦ−αを挙げるこ
とができる。

【００５７】また、本発明の化合物（I）または（II）
は、低毒性であることから、ヒトや哺乳動物（例えば、
マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ等）に対するサイ
トカイン産生抑制剤として有用である。

【００５８】すなわち、本発明の化合物（I）または（I
I）は、サイトカイン産生、特に、ＩＬ−１、ＩＬ−
６、ＴＮＦ−αの産生に起因する各種疾患の予防または
治療薬として有用であり、かかる疾患としては、例え
ば、慢性関節リウマチ、炎症性腸炎、全身性エリテマト
ーデス、強皮症、潰瘍性大腸炎、喘息、ベーチェット
病、糸球体腎炎、トキシンショックシンドローム、敗血
症、骨粗鬆症、結節性動脈周囲炎、活動性慢性肝炎、痛
風、アテローム硬化症、乾せん、変形性関節炎などを例
示することができる。

【００５９】本発明の化合物（I）、（II）及び薬理学
的に許容される塩を、医薬組成物として使用する際の薬
学的投与形態としては、目的に応じて各種の薬学的投与
形態を広く採用でき、該形態としては、具体的には、錠
剤、丸剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、液剤、
懸濁剤、乳剤等の経口剤、注射剤、点滴剤、坐剤、軟膏
剤、硬膏剤、貼付剤、エアゾール等の非経口剤を例示で
きる。これら投与剤は、製剤工程において通常用いられ
る公知の添加剤等を使用して、公知の製剤方法により製
剤化される。

【００６０】本発明の医薬組成物の投与方法は、特に制
限されることなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別そ
の他の条件、疾患の程度等に応じて適宜選択決定され
る。具体的には、経口投与、静脈投与、皮下・皮内投
与、筋肉投与、関節内投与、直腸投与、経粘膜投与等の
非経口などを挙げることができるが、好ましくは経口投
与、静脈投与及び関節内投与である。

【００６１】本発明の目的化合物を治療剤として用いる
場合の経口での投与量は、疾病の種類、患者の症状・重
篤度、体重、年齢、性別、薬物に対する認容度やその他
の条件等に応じて適宜選択されるが、通常成人１日あた
り、１〜２０００ｍｇ、好ましくは５〜３００ｍｇであ
り、これを１日に１回乃至数回に分けて投与することが
できる。

【００６２】

【実施例】以下に、参考例及び実施例を挙げて本発明を
さらに説明する。但し、本発明はこれら実施例に限定さ
れるものでない。なお、各実施例で調製した化合物の物
性値を表１及び２に示す（ＮＭＲスペクトルデータにお
いて、水酸基のピークが検出されていないものもあ
る。）。

【００６３】参考例１ ｔｅｒｔ−ブチル （Ｅ）−２
−［４−（２−オキソピロリジン−３−イリデン）メチ
ルフェニル］プロピオネート 本化合物はジャーナル オブ メディシナル ケミスト
リー（Journal of Medicinal Chemistry，３０巻，１９
９５頁（１９８７年）記載の方法により調製した１−ア
セチル−３−ブロモ−２−ピロリドンとｔｅｒｔ−ブチ
ル ２−（４−ホルミル）フェニルプロピオネートから
容易に製造できる。 つまり、３−ブロモ−２−ピロリ
ドン（７.２ｇ，４４.０ｍｍｏｌ）に無水酢酸（１５ｍ
ｌ）を加え１時間加熱還流し、無水酢酸を減圧留去し
た。残留物の１−アセチル−３−ブロモ−２−ピロリド
ンにテトラヒドロフラン（２０ml）及びトリフェニルホ
スフィン（１.６８ｇ，４８.３ｍｍｏｌ）を加え、終夜
加熱還流し、溶媒を減圧留去した。残留物をエタノール
（１００ｍｌ）に溶かし、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４
−ホルミル）フェニルプロピオネート（８.５ｇ，３５.
２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２ｍｌ，８
７．８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。溶
媒を減圧留去し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出
した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで脱水し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：ヘキサン=４:
１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｅ）−２−［４−
（１−アセチル−２−オキソピロリジン−３−イリデ
ン）メチルフェニル］プロピオネートを微黄白色結晶と
して６.０４ｇ（５０％）得た。このもの（６.００ｇ，
１７.５ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍｌ）及びエタ
ノール（６０ｍｌ）に懸濁し、炭酸カリウム（０.６
ｇ）を加えて、室温で１時間撹拌後、反応液を減圧濃縮
した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液
を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水し、
減圧濃縮した。残留物をクロロホルム−ヘキサンより再
結晶し、表題化合物を微黄白色結晶として４.８８g（９
３％）得た。

【００６４】参考例２ ｔｅｒｔ−ブチル （Ｅ）−２
−［４−（１−ブロモアセチル−２−オキソピロリジン
−３−イリデン）メチルフェニル］プロピオネート 本化合物は参考例１の化合物について、通常のアシル化
反応によって、容易に得られる。すなわち、ｔｅｒｔ−
ブチル （Ｅ）−２−［４−（２−オキソピロリジン−
３−イリデン）メチルフェニル］プロピオネート（１.
００ｇ，３.３２ｍｍｏｌ）をベンゼン（２０ｍｌ）に
溶かし、水素化ナトリウム（０.１３ｇ，３.２５ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した後、ブロモアセチ
ルブロミド（０.６７ｇ，３.３２ｍｍｏｌ）を加え、室
温で２時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム
溶液中に注ぎ、有機層を分液し、水層を酢酸エチルで抽
出し、先の有機層と合わせて、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル=２:１）で精製し、表題化合物を微黄白色結晶とし
て１.６ｇ（９０％）得た。

【００６５】参考例３ （Ｅ）−３−ベンジリデン−２
-ピロリドン 参考例１に準じて、１−アセチル−３−ブロモ−２-ピ
ロリドンにベンズアルデヒドを反応させ、表題化合物を
微黄白色結晶として得た（収率９４％）。

【００６６】参考例４ （Ｅ）−３−ベンジリデン−１
−ブロモアセチル−２-ピロリドン 参考例２に準じて、（Ｅ）−３−ベンジリデン−２-ピ
ロリドンにブロモアセチルブロミドを反応させて、表題
化合物を白色結晶として得た（収率５４％）。

【００６７】参考例５ ２−［４−（イサチン−１−イ
ル）フェニル］プロピオン酸 米国特許３,５５８,６９０記載の方法に従って、エチル
２−［４−（イサチン−１−イル）フェニル］プロピ
ネートを調製した。すなわち、エチル ２−［４−（Ｎ
−フェニルアミノ）フェニル］プロピネート（４．３４
ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）をベンゼン（３０ｍｌ）に溶か
し、氷冷下、塩化オキザリル（２．５ｍｌ，２８．７ｍ
ｍｏｌ）を滴下した。室温で１．５時間撹拌した後、反
応液を減圧濃縮し、残留物をジクロロメタン（３０ｍ
ｌ）に溶かし、塩化アルミニウム（２．３８ｇ，１７．
８ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した後、反応液に
水（５０ｍｌ）を加え、クロロホルムで抽出した。抽出
液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水
し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製
し、クロロホルム−ヘキサンで結晶化し、エチル ２−
［４−（イサチル−１−イル）フェニル］プロピオネー
ト（１．６０ｇ，３１％）を得た。 このものを１，４
−ジオキサン（６ｍｌ）に溶かし、臭化水素酸（１０ｍ
ｌ）で加水分解し、表題化合物１．０５ｇ（７４％）を
得た。

【００６８】参考例６ ２−（１−フェニルイサチン−
５−イル）プロピオン酸 参考例５に記載したエチル ２−［４−（イサチン−１
−イル）フェニル］プロピネートの副生成物として、エ
チル ２−（１−フェニルイサチン−５−イル）プロピ
オネートを収率６％で得た。このものを臭化水素酸で加
水分解して、表題化合物（７１％）を得た。

【００６９】参考例７ １−シクロヘキシルイサチン 参考例５に準じて、Ｎ−シクロヘキシルアニリンに塩化
オキザリル、さらに塩化アルミニウムを反応し、表題化
合物を定量的な収率で得た。

【００７０】実施例１ （Ｅ）−２−［４−［２−オキ
ソ−１−［３−（２−ピリジル）アクリロイル］ピロリ
ジン−３−イリデンメチル］フェニル］プロピオン酸
（化合物１） ｔｅｒｔ−ブチル （Ｅ）−２−［４−（１−ブロモア
セチル−２−オキソピロリジン−３−イリデンメチルフ
ェニル］プロピオネート（１.６ｇ，２.９８ｍｍｏｌ）
にベンゼン（２０ｍｌ）及びトリフェニルホスフィン
（０.７８ｇ，２.９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹
拌した。反応液にトリエチルアミン（０.４６ｇ，４.５
５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間撹拌した後、ピリジ
ン−２−アルデヒド（０.４８ｇ，４.４８ｍｍｏｌ）を
少量ずつ加え、室温で５分間撹拌した。反応液に飽和食
塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル=２:１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチ
ル （Ｅ）−２−［４−［２−オキソ−１−［３−（２
−ピリジル）アクリロイル］ピロリジン−３−イリデン
メチル］フェニル］プロピオートを０.９０ｇ（７０
％）を得た。このものをギ酸（１０ｍｌ）に溶かし、室
温で１６時間撹拌した後、反応液に水（５０ｍｌ）を加
え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、溶媒を減圧留去し
た。残留物を酢酸エチルより再結晶し、表題化合物０.
４０ｇ（５１％）を得た。

【００７１】実施例２ （Ｅ）−２−［４−［２−オキ
ソ−１−［３−（３−ピリジル）アクリロイル］ピロリ
ジン−３−イリデンメチル］フェニル］プロピオン酸
（化合物２） 実施例１に従って、ピリジン−２−アルデヒドの代わり
にニコチンアルデヒドを用いて、ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｅ）−２−［４−［１−［３−（３−ピリジル）アク
リロイル］−２−オキソピロリジン−３−イリデンメチ
ル］フェニル］プロピオート（５６％）を調製した。こ
のものをギ酸で処理し、エタノールより再結晶し、表題
化合物（７６％）を得た。

【００７２】実施例３ （Ｅ）−２−［４−［２−オキ
ソ−１−［３−（４−ピリジル）アクリロイル］ピロリ
ジン−３−イリデンメチル］フェニル］プロピオン酸
（化合物４） 実施例１に従って、ピリジン−２−アルデヒドの代わり
にピリジン−４−アルデヒドを用いて、ｔｅｒｔ−ブチ
ル （Ｅ）−２−［４−［１−［３−（４−ピリジル）
アクリロイル］−２−オキソピロリジン−３−イリデン
メチル］フェニル］プロピオート（５６％）を調製し
た。このものをギ酸で処理し、エタノールより再結晶
し、表題化合物（７８％）を得た。

【００７３】実施例４ （Ｅ）−３−ベンジリデン−１
−［３−（２−ピリジル）アクリロイル］−２−ピロリ
ドン（化合物４） 実施例１に従って、（Ｅ）−３−ベンジリデン−１−ブ
ロモアセチル−２−ピロリドンにピリジン−２−アルデ
ヒドを反応させ、酢酸エチルより再結晶し、表題化合物
（７７％）を得た。

【００７４】

【表１】

【００７５】実施例５ （Ｅ）−２−［４−［１−
（３,４−ジメトキシシンナモイル−２−オキソピロリ
ジン−３−イリデン）メチル］フェニル］プロピオン酸
（化合物５） ｔｅｒｔ−ブチル （Ｅ）−２−［４−（２−オキソピ
ロリジン−３−イリデン）メチルフェニル］プロピオネ
ート（１.００ｇ，３.３１ｍｍｏｌ）をベンゼン（３０
ｍｌ）に溶かし、水素化ナトリウム（０.１５ｇ，３.７
５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した後、３,
４−ジメトキシシンナモイルクロリド（０.９０ｇ，３.
９７ｍｍｏｌ）を加え、さらに１５分間撹拌した。反応
液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：酢酸エチル=９７:３）で精製し、ｔｅｒｔ
−ブチル （Ｅ）−２−［４−［１−（３,４−ジメト
キシシンナモイル−２−オキソピロリジン−３−イリデ
ン）メチル］フェニル］プロピオネート（１.８ｇ）を
得た。このものを実施例１に従って、ギ酸で処理し、エ
タノールより再結晶し、表題化合物０.９３ｇ（６４
％）を得た。

【００７６】実施例６ （Ｅ）−２−［４−［１−（３
−エトキシカルボニルメチレン−２−オキシインドール
−１−イル）フェニル］プロピオン酸（化合物６） ２−［４−（イサチン−１−イル）フェニル］プロピオ
ン酸（１．０５ｇ，３．５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタ
ン（３０ｍｌ）に溶かし、（カルボエトキシメチレン）
トリフェニルホスホラン（１．５３ｇ，４．３９ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で１時間撹拌した後、溶媒を留去し
た。残留物にメタノールを加えて結晶化し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=３:
１）で精製後、クロロホルム−ヘキサンから再結晶し、
表題化合物０．９７ｇ（７５％）を得た。

【００７７】実施例７ （Ｅ）−２−（３−エトキシカ
ルボニルメチレン−１−フェニル−２−オキシインドー
ル−５−イル）プロピオン酸（化合物７） 実施例６に従って、２−（１−フェニルイサチン−５−
イル）プロピオン酸（１．１４ｇ，３．８６ｍｍｏｌ）
と（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン
（１．５３ｇ，４．３９ｍｍｏｌ）を反応し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=
３:１）で精製後、クロロホルム−シクロヘキサンから
再結晶し、表題化合物０．１７ｇ（１２％）を得た。

【００７８】実施例８ エチル （Ｅ）−２−（１−シ
クロヘキシル−２−オキシインドール−３−イリデン）
アセテート（化合物８） 実施例６に従って、１−シクロヘキシルイサチン（４．
２０ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）と（カルボエトキシメチレ
ン）トリフェニルホスホラン（４．６３ｇ，１３．３ｍ
ｍｏｌ）を反応し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル=３:１）で精製した。１−シ
クロヘキシルイサチン１．００ｇから同様に調製した生
成物と合わせて、ヘキサンから再結晶し、表題化合物
２．００ｇ（３８％）を得た。

【００７９】

【表２】

【００８０】

【試験例】本発明化合物が種々のサイトカインの産生を
抑制することを確認するために、以下の試験を行った。 （１）ＩＬ−１産生抑制作用の測定 ［方法］ヒト静脈血を採取し、Ficoll-Paque PLUS（Pha
rmacia社）を加え、重層比重遠心分離によって単核球を
得た。これをウシ胎児血清（FCS）１０％含有するＲＰ
ＭＩ１６４０培養液中に分散した。これを培養２４穴プ
レート（CORNING社）に１×１０⁶/ml/well播種した。こ
の後、本発明化合物を含むＤＭＳＯ溶液（ＤＭＳＯ最終
濃度：０.１％）とリポ多糖（ＬＰＳ：DIFCO社）（最終
濃度：５０ng/ml）を加え、５％ＣＯ₂雰囲気下、３７℃
で２４時間培養した。その後、培養液上清は ＩＬ−１
産生量を測定するまで−８０℃で保存した。ＩＬ−１量
の測定は、希釈した単核球細胞上清をTiterZyme human
IL-1 EIAキット（Perseptive Biosystem社）により測定
し、得られたヒトＩＬ−１標準曲線よりＩＬ−１量を算
出し、産生抑制率を求めた。

【００８１】［結果］表３に実施例中の化合物の１０μ
Ｍの抑制率を示す。

【００８２】これから分かるように、本発明化合物は、
ＩＬ−１の優れた抑制作用を有した。特に、化合物１
は、欧州特許ＥＰ７０８４９公報に記載された１−［３
−（２−ピリジル）アクリロイル］−２−ピロリドンを
対照化合物（１）にして比較した時、同程度のＩＬ−１
の抑制作用を示した。

【００８３】（２）ＩＬ−６産生抑制作用の測定 ［方法］（１）で得られた単核球細胞上清の一部を採取
し、ＩＬ−６測定に供した。この上清はＩＬ−６を測定
するまで−８０℃で保存した。ＩＬ−６活性の測定は、
ＩＬ−６存在下で増殖が認められるＭＨ６０・ＢＳＦ-2
細胞（マウスハイブリドーマ）を用いた細胞増殖誘導因
子活性によった。すなわち、ＭＨ６０・ＢＳＦ-2細胞を
１×１０⁴/１００μl/well播種し、これに希釈した単核
球細胞上清１００μl/wellを加え、４４時間培養した。
細胞増殖の測定は、培養液上清を１００μl/well除去し
た後、５mg/ml ＭＴＴ試薬 （CHEMICON INTERNATI
ONAL社）１０μl/well加えて、５％ＣＯ₂雰囲気下、３
７℃で４時間培養し、生成されたホルマザンを０．０４
Ｎ塩酸/２−プロパノール混液１００μl/wellで可溶化
した後、吸光波長５７０nmで行った。対照波長は６５０
nmで行った。また、標準品ヒトＩＬ−６（和光純薬社）
を同培養細胞に加えて得られた標準曲線よりＩＬ−６量
を算出し、産生抑制率を求めた。なお、表３中の化合物
は１０μＭでの産生抑制率を、表４中の化合物１，５，
６及び７については５０μＭ、化合物８については５μ
Ｍでの産生抑制率を示した。

【００８４】［結果］表３及び４から分かるように、化
合物１は優れたＩＬ−６の抑制作用を有し、その作用は
対照化合物（１）に比して、優れた活性を示した。ま
た、表４中の本発明品も優れたＩＬ−６の抑制作用を示
した。

【００８５】（３）ＴＮＦ−α産生抑制作用の測定 ［方法］（１）で得られた単核球細胞上清の一部を採取
し、ＴＮＦ−α測定に供した。この上清はＴＮＦ−αを
測定するまで−８０℃で保存した。ＴＮＦ−α活性の測
定は、ＴＮＦ−α存在下で増殖が阻害されるＷＥＨＩ−
１６４細胞（マウス線維芽細胞株）を用いた細胞増殖阻
害因子活性によった。すなわち、ＷＥＨＩ−１６４細胞
を４×１０⁴/１００μl/well播種し、これに希釈した単
核球細胞上清１００μl/wellとアクチノマイシンＤ（Ａ
ＭＤ）−マンニトール（SIGMA社）（ＡＭＤ−マンニト
ール最終濃度；１μg/ml）を加え、２０時間培養した。
細胞増殖の測定は、培養液上清を１００μl/well除去し
た後、５mg/ml ＭＴＴ試薬（CHEMICON INTERNATIONAL
社）１０μl/well加え、５％ＣＯ₂雰囲気下、３７℃で
４時間培養し、生成されたホルマザンを０．０４Ｎ塩酸
／２−プロパノール混液１００μl/wellで可溶化した
後、吸光波長５７０nmで行った。対照波長は６５０nmで
行った。また、標準品ヒトＴＮＦ−α（GENZYME社）を
同培養細胞に加えて得られた標準曲線よりＴＮＦ−α量
を算出し、産生抑制率を求めた。なお、表３中の化合物
は１０μＭでの産生抑制率を、表４中の化合物１、５、
６及び７については５０μＭ、化合物８については５μ
Ｍでの産生抑制率を示した。

【００８６】［結果］表３及び４から分かるように、本
発明化合物は優れたＴＮＦ−αの産生抑制作用を示し
た。特に表３から分かるように、化合物１及び４は対照
化合物（１）に比して、優れた活性を示した。

【００８７】（４）ＬＰＳ注入マウス血清中ＴＮＦ−α
産生抑制作用の測定 ［方法］７または８週齢の雌性BALB/cAnNCrj（SPF）系
マウス（日本チャールス・リバー株式会社）をBLEX NOTE
（Yukms社）にて、１群５匹で無作為に群分けし、１晩
の絶食処理を行った。実験当日、生理食塩水、またはカ
ルボキシメチルセルロースナトリウムを蒸留水で0.5%に
溶解させた溶液（0.5% CMC Na溶液）に懸濁した本発明
化合物を腹腔内投与（生理食塩水で溶解したとき）、も
しくは経口投与（0.5% CMC-Na溶液で懸濁したとき）し
た。本発明化合物投与３０分後に、生理食塩水にて溶解
したＬＰＳ（DIFCO社）溶液を動物の腹腔内に１０μg/b
odyとなるように注入した。この９０分後に採血を実施
した後、血清を分取し、ＴＮＦ−α測定当日まで−８０
℃で保存した。自然解凍した血清の一部をTiter Zyme M
ouse TNFα EIAキット（PerSeptive Diagnostics社）を
用いてＴＮＦ−α量を測定し、本発明化合物の産生抑制
率を求めた。なお、表５中の化合物は８０mg/kgでの産
生抑制率を示した。

【００８８】［結果］表５から分かるように、本発明化
合物は細胞レベルだけでなく動物モデルにおいても、優
れたＴＮＦ−αの抑制作用を示すものが多く、慢性関節
リウマチなどの自己免疫疾患の治療剤または予防剤とし
ての利用が期待される。特に、化合物１は腹腔内及び経
口投与においても優れた活性を示した。

【００８９】

【表３】

【００９０】

【表４】

【００９１】

【表５】

【００９２】（５）細胞毒性 ［方法］（１）で得られた単核球細胞上清の一部を採取
し、細胞毒性測定に供した。この上清は細胞毒性を測定
するまで４℃で保存した。細胞毒性の測定には、Cytoto
xicity Detection Kit（BOEHRINGER MANNHEIM社）を用
い、単核球細胞上清液中のＬＤＨ活性を測定し、全細胞
中の死細胞率（％）を算出した。

【００９３】［結果］表３に示された化合物１及び４
は、１０μＭの濃度で細胞に対する毒性は認められなか
った。

【００９４】

【発明の効果】以上の試験により本発明化合物はＩＬ−
１、ＩＬ−６及びＴＮＦ−αなどのサイトカインの産生
抑制作用を有し、しかも毒性が少ないので、アレルギー
性疾患、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、
強皮症、肝炎、膵炎、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、トキ
シンショックシンドローム、敗血症、骨粗鬆症などのサ
イトカインが関与する疾患の治療または予防に有用であ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＣＳ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＣＳ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＤＴ ＡＤＴ ＡＤＺ ＡＤＺ ＡＧＺ ＡＧＺ 31/44 ＡＥＤ 31/44 ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 209/34 Ｃ０７Ｄ 209/34 401/06 ２０７ 401/06 ２０７

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（I）または（II） 【化１】 ［式中、Ｒ¹は水素原子、ハロゲン原子、分岐してもよ
   い低級アルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、
   トリフルオロメチル基、水酸基、分岐してもよい低級ア
   ルコキシ基、カルボキシメチル基、カルボキシエチル
   基、分岐してもよい低級アルコキシカルボニルメチル
   基、分岐してもよい低級アルコキシカルボニルエチル
   基、分岐してもよい低級アルキルチオ基、アミノ基、分
   岐してもよい低級アルキルアミノ基、分岐してもよい低
   級ジアルキルアミノ基またはニトロ基を表す。Ｒ²は水
   素原子、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基、分
   岐してもよい低級アルコキシカルボニルメチル基または
   分岐してもよい低級アルコキシカルボニルエチル基を表
   す。Ｒ³は水素原子または分岐してもよい低級アルキル
   基を表す。Ｘは、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ［式中、Ｚ
   は、下式： 【化２】 （Ｒ⁴及びＲ⁵は、同一または異なって、水素原子、アシ
   ル基、または分岐してもよい低級アルキル基を表す。）
   のいずれかを表す。］、または式： 【化３】 （式中、Ｒ⁶は水素原子、カルボキシメチル基、カルボ
   キシエチル基、分岐してもよい低級アルコキシカルボニ
   ルメチル基または分岐してもよい低級アルコキシカルボ
   ニルエチル基を表す。）のいずれかを表す。但し、Ｒ²
   とＲ⁶は同時に水素原子でない。］で示されるラクタム
   誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
2. 【請求項２】 一般式（I） 【化４】 ［式中、Ｒ¹は水素原子またはα−カルボキシエチル基
   を表す。Ｘは−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ［式中、Ｚは、下
   式： 【化５】 のいずれかを表す。］である。］で示される請求項１記
   載のラクタム誘導体またはその薬理学的に許容される
   塩。
3. 【請求項３】 一般式（II） 【化６】 ［式中、Ｒ²は水素原子またはα−カルボキシエチル基
   をいずれか表す。Ｒ³はエチル基を表し、Ｘが式： 【化７】 （式中、Ｒ⁶は水素原子またはα−カルボキシエチル基
   を表す。）のいずれかを表す。但し、Ｒ²とＲ⁶は同時に
   水素原子でない。］で示される、請求項１記載のラクタ
   ム誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
4. 【請求項４】 請求項１乃至３のいずれかに記載のラク
   タム誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成
   分として含有するサイトカイン産生抑制剤。
5. 【請求項５】 サイトカインがＩＬ−１，ＩＬ−６及び
   ＴＮＦ−αからなる群から選択される請求項４記載のサ
   イトカイン産生抑制剤。
6. 【請求項６】 請求項１乃至３のいずれかに記載のラク
   タム誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成
   分として含有する自己免疫疾患治療及び予防剤。