JP2001151780A - ４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン化合物 - Google Patents
４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン化合物Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 新規な４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
〔２，３−c〕ピリジン化合物を提供する。 【構成】 式(Ｉ) 【化１】 ［式中、Ｒは低級アルキル基を示し、Ｒ1は低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール
基、または窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれ
る複素原子を１〜３個含んでなる複素環基を示し、Ｒ2
は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ3は低級ア
ルカノイル基、シクロアルキルカルボニル基を示す。］
で表される４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，
３−ｃ〕ピリジン化合物。
〔２，３−c〕ピリジン化合物を提供する。 【構成】 式(Ｉ) 【化１】 ［式中、Ｒは低級アルキル基を示し、Ｒ1は低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール
基、または窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれ
る複素原子を１〜３個含んでなる複素環基を示し、Ｒ2
は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ3は低級ア
ルカノイル基、シクロアルキルカルボニル基を示す。］
で表される４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，
３−ｃ〕ピリジン化合物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は４，５，６，７−テ
トラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン化合物に関す
るものであり、更に詳しくはＴＮＦ（腫瘍壊死因子）−
α産生阻害作用を有する４，５，６，７−テトラヒドロ
チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン化合物に関する。
トラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン化合物に関す
るものであり、更に詳しくはＴＮＦ（腫瘍壊死因子）−
α産生阻害作用を有する４，５，６，７−テトラヒドロ
チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）−αは、活性化
マクロファージが産生するサイトカインの一種で腫瘍部
位に出血性壊死を誘発させる因子として１９７５年に発
見されたが、現在では炎症反応・免疫機構に広く関わる
メディエーターとして認識されている。しかしながら、
ＴＮＦ−αの産生調節機構の破綻、例えば持続的かつ過
剰な産生が組織障害を引き起こす等の様々な病気の原因
や増悪をもたらす要因となりうることが考えられる。従
って、ＴＮＦ−αの過剰産生や作用を防止又は障害する
ことは数多くの炎症性・感染性・免疫性または悪性疾患
に対する有用な治療剤と成り得る可能性もある。その様
な疾患としては、アレルギー、気管支喘息、敗血症、関
節炎（関節リウマチ・変形性関節症等）、糖尿病、乾
癬、クローン病、潰瘍性大腸炎等が挙げられる。
マクロファージが産生するサイトカインの一種で腫瘍部
位に出血性壊死を誘発させる因子として１９７５年に発
見されたが、現在では炎症反応・免疫機構に広く関わる
メディエーターとして認識されている。しかしながら、
ＴＮＦ−αの産生調節機構の破綻、例えば持続的かつ過
剰な産生が組織障害を引き起こす等の様々な病気の原因
や増悪をもたらす要因となりうることが考えられる。従
って、ＴＮＦ−αの過剰産生や作用を防止又は障害する
ことは数多くの炎症性・感染性・免疫性または悪性疾患
に対する有用な治療剤と成り得る可能性もある。その様
な疾患としては、アレルギー、気管支喘息、敗血症、関
節炎（関節リウマチ・変形性関節症等）、糖尿病、乾
癬、クローン病、潰瘍性大腸炎等が挙げられる。
【０００３】この様な技術背景のもと、ＴＮＦ−α産生
阻害作用を有する化合物の報告が数多くなされている。
しかしながら、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
〔２，３−ｃ〕ピリジン化合物の開示は勿論、それを示
唆する記載は見当たらない。また、特開昭４９−１５９
３号公報又はＤＤ２７２０７８号公報には４，５，６，
７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン化合物
が記載されているが、これらいずれの化合物にもＴＮＦ
−α産生阻害作用を示唆する記載は見当たらない。
阻害作用を有する化合物の報告が数多くなされている。
しかしながら、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
〔２，３−ｃ〕ピリジン化合物の開示は勿論、それを示
唆する記載は見当たらない。また、特開昭４９−１５９
３号公報又はＤＤ２７２０７８号公報には４，５，６，
７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン化合物
が記載されているが、これらいずれの化合物にもＴＮＦ
−α産生阻害作用を示唆する記載は見当たらない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的はＴＮＦ
−αにより誘導される疾患の予防薬または治療薬として
有用なＴＮＦ−α産生阻害剤を提供することにある。
−αにより誘導される疾患の予防薬または治療薬として
有用なＴＮＦ−α産生阻害剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記の課
題を受けて鋭意検討した結果、４，５，６，７−テトラ
ヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン化合物に優れたＴ
ＮＦ−α産生阻害作用を有することを見出し、本発明を
完成するに至った。すなわち、本発明は一般式（Ｉ）：
題を受けて鋭意検討した結果、４，５，６，７−テトラ
ヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン化合物に優れたＴ
ＮＦ−α産生阻害作用を有することを見出し、本発明を
完成するに至った。すなわち、本発明は一般式（Ｉ）：
【０００６】
【化２】
【０００７】［式中、Ｒは低級アルキル基を示し、Ｒ1
は低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキル
基、アリール基、または窒素原子、酸素原子及び硫黄原
子から選ばれる複素原子を１〜３個含んでなる複素環基
を示し、Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を示し、
Ｒ3は低級アルカノイル基、シクロアルキルカルボニル
基を示す。］で表される４，５，６，７−テトラヒドロ
チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン化合物またはその薬理学
上許容しうる塩を有効成分とするＴＮＦ−α産生阻害剤
に関する。
は低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキル
基、アリール基、または窒素原子、酸素原子及び硫黄原
子から選ばれる複素原子を１〜３個含んでなる複素環基
を示し、Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を示し、
Ｒ3は低級アルカノイル基、シクロアルキルカルボニル
基を示す。］で表される４，５，６，７−テトラヒドロ
チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン化合物またはその薬理学
上許容しうる塩を有効成分とするＴＮＦ−α産生阻害剤
に関する。
【０００８】
【発明の実態の形態】上記一般式（Ｉ）で示される化合
物について、各置換基を更に詳細に説明する。Ｒは低級
アルキル基を示す。低級アルキル基としては、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等のＣ1〜Ｃ6の直
鎖または分枝鎖状アルキル基が挙げられる。好ましくは
Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基、特にエチル基、イソプロピル基
が挙げられる。
物について、各置換基を更に詳細に説明する。Ｒは低級
アルキル基を示す。低級アルキル基としては、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等のＣ1〜Ｃ6の直
鎖または分枝鎖状アルキル基が挙げられる。好ましくは
Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基、特にエチル基、イソプロピル基
が挙げられる。
【０００９】Ｒ1は低級アルキル基、低級アルコキシ
基、シクロアルキル基、アリール基、または窒素原子、
酸素原子及び硫黄原子から選ばれる複素原子を１〜３個
含んでなる複素環基を示す。低級アルキル基は、Ｒと同
一基が挙げられ、好ましくはＣ 1〜Ｃ4のアルキル基、特
にエチル基、イソプロピル基が挙げられる。低級アルコ
キシ基とは、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブ
トキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等のＣ1〜Ｃ4のアルコキ
シ基が挙げられ、特にエトキシ基が好ましい。シクロア
ルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル基等のＣ3〜Ｃ6のシクロアルキル基が挙げ
られ、好ましくはシクロプロピル基である。アリール基
とは、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル基等が挙
げられ、好ましくはフェニル基である。窒素原子、酸素
原子及び硫黄原子から選ばれる複素原子を１〜３個含ん
でなる複素環基としては、好ましくは環構成原子として
炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子及び窒素原子を１〜
２個有する５〜６員環の単環複素環基が挙げられる。具
体例としては、ピロリル、フリル、チエニル、ピリジ
ル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピペリ
ジル、ピペラジニル、モルホリニル基等が挙げられ、好
ましくはピリジル基またはモルホリニル基が挙げられ
る。
基、シクロアルキル基、アリール基、または窒素原子、
酸素原子及び硫黄原子から選ばれる複素原子を１〜３個
含んでなる複素環基を示す。低級アルキル基は、Ｒと同
一基が挙げられ、好ましくはＣ 1〜Ｃ4のアルキル基、特
にエチル基、イソプロピル基が挙げられる。低級アルコ
キシ基とは、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブ
トキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等のＣ1〜Ｃ4のアルコキ
シ基が挙げられ、特にエトキシ基が好ましい。シクロア
ルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル基等のＣ3〜Ｃ6のシクロアルキル基が挙げ
られ、好ましくはシクロプロピル基である。アリール基
とは、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル基等が挙
げられ、好ましくはフェニル基である。窒素原子、酸素
原子及び硫黄原子から選ばれる複素原子を１〜３個含ん
でなる複素環基としては、好ましくは環構成原子として
炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子及び窒素原子を１〜
２個有する５〜６員環の単環複素環基が挙げられる。具
体例としては、ピロリル、フリル、チエニル、ピリジ
ル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピペリ
ジル、ピペラジニル、モルホリニル基等が挙げられ、好
ましくはピリジル基またはモルホリニル基が挙げられ
る。
【００１０】Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を示
す。低級アルキル基は、Ｒと同一基が挙げられる。好ま
しいＲ2としては水素原子またはＣ1〜Ｃ3のアルキル
基、特に水素原子またはメチル基が挙げられる。Ｒ3は
低級アルカノイル基またはシクロアルキルカルボニル基
を示す。低級アルカノイル基とは、Ｃ2〜Ｃ6の低級アル
カノイル基を意味し、例えばアセチル、プロピオニル、
ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル基等
が挙げられ、とりわけアセチル基が好ましい。シクロア
ルキルカルボニル基とは、Ｃ4〜Ｃ7のシクロアルキルカ
ルボニル基を意味し、例えばシクロプロピルカルボニ
ル、シクロブチルカルボニル基等が挙げられ、とりわけ
シクロプロピルカルボニル基が好ましい。
す。低級アルキル基は、Ｒと同一基が挙げられる。好ま
しいＲ2としては水素原子またはＣ1〜Ｃ3のアルキル
基、特に水素原子またはメチル基が挙げられる。Ｒ3は
低級アルカノイル基またはシクロアルキルカルボニル基
を示す。低級アルカノイル基とは、Ｃ2〜Ｃ6の低級アル
カノイル基を意味し、例えばアセチル、プロピオニル、
ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル基等
が挙げられ、とりわけアセチル基が好ましい。シクロア
ルキルカルボニル基とは、Ｃ4〜Ｃ7のシクロアルキルカ
ルボニル基を意味し、例えばシクロプロピルカルボニ
ル、シクロブチルカルボニル基等が挙げられ、とりわけ
シクロプロピルカルボニル基が好ましい。
【００１１】本発明のＴＮＦ−α産生阻害剤において有
効成分として用いられる一般式（Ｉ）で表される化合物
の好ましい具体例としては、以下の化合物またはその塩
が挙げられる。 ６−アセチル−２−アセチルアミノ−４，５，６，７−
テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カル
ボン酸エチル ６−アセチル−２−シクロプロピルカルボニルアミノ−
４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピ
リジン−３−カルボン酸エチル ６−アセチル−２−イソブチリルアミノ−４，５，６，
７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−
カルボン酸エチル ６−アセチル−２−イソブチリルアミノ−４，５，６，
７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−
カルボン酸イソプロピル ６−アセチル−２−プロピオニルアミノ−４，５，６，
７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−
カルボン酸エチル
効成分として用いられる一般式（Ｉ）で表される化合物
の好ましい具体例としては、以下の化合物またはその塩
が挙げられる。 ６−アセチル−２−アセチルアミノ−４，５，６，７−
テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カル
ボン酸エチル ６−アセチル−２−シクロプロピルカルボニルアミノ−
４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピ
リジン−３−カルボン酸エチル ６−アセチル−２−イソブチリルアミノ−４，５，６，
７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−
カルボン酸エチル ６−アセチル−２−イソブチリルアミノ−４，５，６，
７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−
カルボン酸イソプロピル ６−アセチル−２−プロピオニルアミノ−４，５，６，
７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−
カルボン酸エチル
【００１２】６−アセチル−２−ニコチノイルアミノ−
４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピ
リジン−３−カルボン酸エチル ６−アセチル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピオニル）
アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３
−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル ６−アセチル−［２−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）カルボニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒド
ロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチ
ル ６−シクロプロピルカルボニル−２−イソブチリルアミ
ノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−
ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル ６−シクロプロピルカルボニル−２−プロピオニルアミ
ノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−
ｃ］ピリジン−３−カルボン酸イソプロピル
４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピ
リジン−３−カルボン酸エチル ６−アセチル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピオニル）
アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３
−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル ６−アセチル−［２−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）カルボニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒド
ロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチ
ル ６−シクロプロピルカルボニル−２−イソブチリルアミ
ノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−
ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル ６−シクロプロピルカルボニル−２−プロピオニルアミ
ノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−
ｃ］ピリジン−３−カルボン酸イソプロピル
【００１３】本発明の化合物は、場合により、水和物を
形成するがそれらも本発明に包含されることは言うまで
もない。本発明の化合物は、常法によって製造される
が、これらのうち代表的な方法を挙げれば以下の通りで
ある。
形成するがそれらも本発明に包含されることは言うまで
もない。本発明の化合物は、常法によって製造される
が、これらのうち代表的な方法を挙げれば以下の通りで
ある。
【００１４】（製造法１）
【化３】
【００１５】（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記の意
味を有する。）即ち、式（II）で表される化合物を酸ク
ロリド、酸ブロマイドの如き酸ハライドと反応させ目的
物質である式（Ｉ'）を得、場合により更に式（Ｉ'）を
適当な塩基でメタル化後、該当するハロゲン化アルキル
Ｒ2Ｘを反応させることにより、目的物質である式
（Ｉ）を得ることが出来る。
味を有する。）即ち、式（II）で表される化合物を酸ク
ロリド、酸ブロマイドの如き酸ハライドと反応させ目的
物質である式（Ｉ'）を得、場合により更に式（Ｉ'）を
適当な塩基でメタル化後、該当するハロゲン化アルキル
Ｒ2Ｘを反応させることにより、目的物質である式
（Ｉ）を得ることが出来る。
【００１６】各反応段階において、例えば乾燥不活性ガ
ス（窒素ガス、アルゴンガス等）雰囲気下、無溶媒また
はトルエン、キシレン、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の反
応に関与しない溶媒を使用してもよい。反応温度は、通
常室温〜２００℃の範囲であり、好ましくは２５℃〜１
００℃の範囲である。反応時間は３０分〜４８時間で、
通常は３０分〜２時間程度で完結する。
ス（窒素ガス、アルゴンガス等）雰囲気下、無溶媒また
はトルエン、キシレン、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の反
応に関与しない溶媒を使用してもよい。反応温度は、通
常室温〜２００℃の範囲であり、好ましくは２５℃〜１
００℃の範囲である。反応時間は３０分〜４８時間で、
通常は３０分〜２時間程度で完結する。
【００１７】反応は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリ
ウム、水酸化ナトリウムの如き無機塩類、水素化ナトリ
ウム、水素化カリウムの如き水素化アルカリ金属類、あ
るいはトリエチルアミン、ピリジン、ピペラジンの如き
有機塩類の存在下脱ハロゲン化反応等を行うことにより
好ましい結果が得られる。これらの方法で得られた式
（Ｉ）の化合物は公知の処理手段（例えば、抽出、濃
縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフ
ィー等）によって、遊離のまま、あるいはその塩として
単離、精製することが出来る。
ウム、水酸化ナトリウムの如き無機塩類、水素化ナトリ
ウム、水素化カリウムの如き水素化アルカリ金属類、あ
るいはトリエチルアミン、ピリジン、ピペラジンの如き
有機塩類の存在下脱ハロゲン化反応等を行うことにより
好ましい結果が得られる。これらの方法で得られた式
（Ｉ）の化合物は公知の処理手段（例えば、抽出、濃
縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフ
ィー等）によって、遊離のまま、あるいはその塩として
単離、精製することが出来る。
【００１８】本発明に係る化合物はＴＮＦ−α産生阻害
作用を有することから例えばアレルギー性疾患、慢性関
節リウマチ、潰瘍性大腸炎等に有効である。本発明に係
る化合物をアレルギー性疾患、炎症性疾患等の治療剤と
して使用する場合には、経口または非経口等の適当な投
与方法により投与することができる。経口投与用の形態
としては、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、散
剤等が、また非経口投与用の形態としては、例えば注射
剤、吸入剤、座剤、液剤等が挙げられる。これら医薬投
与用組成物の製剤化に際しては、本発明の化合物または
その塩を用い常法に従い調製することができる。
作用を有することから例えばアレルギー性疾患、慢性関
節リウマチ、潰瘍性大腸炎等に有効である。本発明に係
る化合物をアレルギー性疾患、炎症性疾患等の治療剤と
して使用する場合には、経口または非経口等の適当な投
与方法により投与することができる。経口投与用の形態
としては、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、散
剤等が、また非経口投与用の形態としては、例えば注射
剤、吸入剤、座剤、液剤等が挙げられる。これら医薬投
与用組成物の製剤化に際しては、本発明の化合物または
その塩を用い常法に従い調製することができる。
【００１９】例えば経口剤の場合には乳糖、ブドウ糖、
コーンスターチ、ショ糖等の賦形剤、カルボキシメチル
セルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース
等の崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、硬化油
等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アラビアゴム
等の結合剤、グリセリン、エチレングリコール等の湿潤
剤、その他必要に応じて界面活性剤、矯味剤等を使用し
て所望の投与剤型に調製することができる。また非経口
剤の場合には、水、エタノール、グリセリン、プロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール、寒天、トラガ
ラントガム等の希釈剤を用いて、必要に応じて溶解補助
剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色剤等を使用することが
できる。
コーンスターチ、ショ糖等の賦形剤、カルボキシメチル
セルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース
等の崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、硬化油
等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アラビアゴム
等の結合剤、グリセリン、エチレングリコール等の湿潤
剤、その他必要に応じて界面活性剤、矯味剤等を使用し
て所望の投与剤型に調製することができる。また非経口
剤の場合には、水、エタノール、グリセリン、プロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール、寒天、トラガ
ラントガム等の希釈剤を用いて、必要に応じて溶解補助
剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色剤等を使用することが
できる。
【００２０】本発明の化合物を抗アレルギー剤として処
方する場合、その投与単位は本発明化合物として、成人
一人当たり、経口投与の場合１日１〜３００ｍｇ、好ま
しくは１〜１００ｍｇ、非経口投与の場合１日０．１〜
１００ｍｇ、好ましくは０．５〜３０ｍｇの範囲で投与
され、それぞれ１日１〜３回の分割投与により所望の治
療効果が期待できる。
方する場合、その投与単位は本発明化合物として、成人
一人当たり、経口投与の場合１日１〜３００ｍｇ、好ま
しくは１〜１００ｍｇ、非経口投与の場合１日０．１〜
１００ｍｇ、好ましくは０．５〜３０ｍｇの範囲で投与
され、それぞれ１日１〜３回の分割投与により所望の治
療効果が期待できる。
【００２１】
【実施例】次に本発明に係る化合物の合成例、製剤例、
試験例を実施例として示す。以下に本発明の代表的な実
施例を示すが、本発明がそれらにのみ限定されることが
ないことは言うまでもない。尚、出発物質の製造方法は
製造例として示した。また、文中1Ｈ−ＮＭＲデータ
は、ＴＭＳを内部標準としたケミカルシフト値を示す。
試験例を実施例として示す。以下に本発明の代表的な実
施例を示すが、本発明がそれらにのみ限定されることが
ないことは言うまでもない。尚、出発物質の製造方法は
製造例として示した。また、文中1Ｈ−ＮＭＲデータ
は、ＴＭＳを内部標準としたケミカルシフト値を示す。
【００２２】製造例１６−アセチル−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒ
ドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エ
チルの製造 １−アセチル−４−ピペリドン４．０ｇ、イオウ１．４
ｇ、シアノ酢酸エチル６．５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド４０ｍｌに溶かし、６０℃でトリエチルアミン
５．０ｍｌを加えた。反応終了後、水、酢酸エチルを加
え抽出した。有機層をブラインで洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで脱水し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝７
０：１）で精製することにより、目的物質４．８ｇを得
た。
ドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エ
チルの製造 １−アセチル−４−ピペリドン４．０ｇ、イオウ１．４
ｇ、シアノ酢酸エチル６．５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド４０ｍｌに溶かし、６０℃でトリエチルアミン
５．０ｍｌを加えた。反応終了後、水、酢酸エチルを加
え抽出した。有機層をブラインで洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで脱水し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝７
０：１）で精製することにより、目的物質４．８ｇを得
た。
【００２３】実施例１６−アセチルー２−アセチルアミノ−４，５，６，７−
テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−３−カル
ボン酸エチルの合成 ６−アセチル−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒ
ドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エ
チル５００ｍｇのピリジン５ｍｌ溶液に、アルゴン気流
中、室温下アセチルクロリド０．１５ｍｌを加え、同温
度にて５０分間撹拌反応させた。反応終了後、水、塩化
メチレンを加え抽出した。有機層をブラインで洗浄後、
硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮し、得られた粗結
晶をエーテルで洗浄することにより目的化合物４９０ｍ
ｇを得た。実施例１と同様な方法で製造できる化合物の
構造及び1Ｈ−ＮＭＲのデータを以下の表１−１〜表１
−６に示す。
テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−３−カル
ボン酸エチルの合成 ６−アセチル−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒ
ドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エ
チル５００ｍｇのピリジン５ｍｌ溶液に、アルゴン気流
中、室温下アセチルクロリド０．１５ｍｌを加え、同温
度にて５０分間撹拌反応させた。反応終了後、水、塩化
メチレンを加え抽出した。有機層をブラインで洗浄後、
硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮し、得られた粗結
晶をエーテルで洗浄することにより目的化合物４９０ｍ
ｇを得た。実施例１と同様な方法で製造できる化合物の
構造及び1Ｈ−ＮＭＲのデータを以下の表１−１〜表１
−６に示す。
【００２４】
【化４】
【００２５】
【表１】
【００２６】
【表２】
【００２７】
【表３】
【００２８】
【表４】
【００２９】
【表５】
【００３０】
【表６】
【００３１】製剤例１(錠剤の調製) 本発明化合物（化合物１） ２５０ｇ 乳糖 ６２０ｇ コーンスターチ ４００ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２０ｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｇ 上記の本発明化合物、乳糖及びコーンスターチを均一に
なるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの
５Ｗ／Ｖ％エタノール溶液を加えて練合、顆粒化する。
１６メッシュの篩に通し整粒した後、常法により打錠
し、１錠当たりの重量１３０ｍｇ、直径７ｍｍ、主薬含
量２５ｍｇの錠剤とした。
なるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの
５Ｗ／Ｖ％エタノール溶液を加えて練合、顆粒化する。
１６メッシュの篩に通し整粒した後、常法により打錠
し、１錠当たりの重量１３０ｍｇ、直径７ｍｍ、主薬含
量２５ｍｇの錠剤とした。
【００３２】試験例１（ＴＮＦ−α産生抑制試験） ラットをペントバルビタール麻酔下にてヘパリン処置し
た試験管に採血を行った。採血した血液と等量のＲＰＭ
Ｉ−１６４０を加え、２４ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに分注
し、溶媒（ＤＭＳＯ）、または、溶媒に溶かした被験薬
を添加し、３０分間、３７℃、５％ＣＯ2でプレインキ
ュベーションを行った。反応はＬＰＳ（リポポリサッカ
ライド）を添加して開始し、４時間、３７℃、５％ＣＯ
2でインキュベーションを行い、氷浴にて反応を停止し
た。反応停止後、３０００ｒｐｍ、４℃、１５分間遠心
分離し、上清中のＴＮＦ−αをＥＬＩＳＡ法にて測定し
た。被験薬の活性は溶媒対照群に対する産生抑制率を求
め、ＴＮＦ−α産生を５０％抑制する被験薬濃度を求め
評価した。試験結果を表２に示した。
た試験管に採血を行った。採血した血液と等量のＲＰＭ
Ｉ−１６４０を加え、２４ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに分注
し、溶媒（ＤＭＳＯ）、または、溶媒に溶かした被験薬
を添加し、３０分間、３７℃、５％ＣＯ2でプレインキ
ュベーションを行った。反応はＬＰＳ（リポポリサッカ
ライド）を添加して開始し、４時間、３７℃、５％ＣＯ
2でインキュベーションを行い、氷浴にて反応を停止し
た。反応停止後、３０００ｒｐｍ、４℃、１５分間遠心
分離し、上清中のＴＮＦ−αをＥＬＩＳＡ法にて測定し
た。被験薬の活性は溶媒対照群に対する産生抑制率を求
め、ＴＮＦ−α産生を５０％抑制する被験薬濃度を求め
評価した。試験結果を表２に示した。
【００３３】
【表７】
【００３４】
【発明の効果】以上の試験結果より本発明化合物は優れ
たＴＮＦ−α産生阻害作用を有している。従って、ＴＮ
Ｆ−αの産生を阻害することは数多くの疾患、特に炎症
疾患、関節リウマチ等の自己免疫疾患、アレルギー疾患
等に非常に効果的な作用を示し、今までにない新しいタ
イプの治療薬および予防薬として有用である。
たＴＮＦ−α産生阻害作用を有している。従って、ＴＮ
Ｆ−αの産生を阻害することは数多くの疾患、特に炎症
疾患、関節リウマチ等の自己免疫疾患、アレルギー疾患
等に非常に効果的な作用を示し、今までにない新しいタ
イプの治療薬および予防薬として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 17/06 17/06 29/00 １０１ 29/00 １０１ 31/04 31/04 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 関 武次 東京都中央区築地５丁目４番14号 日研化 学株式会社内 Ｆターム(参考） 4C071 AA01 BB01 CC01 CC21 DD13 EE12 FF06 HH17 HH28 JJ05 JJ08 KK14 LL01 4C086 AA01 AA02 AA03 CB29 MA01 MA04 MA35 MA52 NA14 ZA59 ZA66 ZA89 ZB13 ZB35 ZC35
Claims (8)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒは低級アルキル基を示し、Ｒ1は低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール
基、または窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれ
る複素原子を１〜３個含んでなる複素環基を示し、Ｒ2
は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ3は低級ア
ルカノイル基、シクロアルキルカルボニル基を示す。］
で表される４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，
３−ｃ〕ピリジン化合物。 - 【請求項２】 ＲはＣ1〜Ｃ4のアルキル基を示し、Ｒ1
はＣ1〜Ｃ4のアルキル基またはＣ3〜Ｃ5のシクロアルキ
ル基を示し、Ｒ2は水素原子またはＣ1〜Ｃ3のアルキル
基を示し、Ｒ3はＣ2〜Ｃ5のアルカノイル基またはＣ3〜
Ｃ5のシクロアルキルカルボニル基を表す請求項１記載
の４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕
ピリジン化合物。 - 【請求項３】 Ｒがエチル基またはイソプロピル基を示
す請求項１または請求項２記載の４，５，６，７−テト
ラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン化合物。 - 【請求項４】 Ｒ1がエチル基、イソプロピル基または
シクロプロピル基を示す請求項１または請求項２記載の
４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピ
リジン化合物。 - 【請求項５】 Ｒ2が水素原子またはメチル基を示す請
求項１または請求項２記載の４，５，６，７−テトラヒ
ドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン化合物。 - 【請求項６】 Ｒ3がアセチル基、シクロプロピルカル
ボニル基を表す請求項１または請求項２記載の４，５，
６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン化
合物。 - 【請求項７】 請求項１〜請求項６記載の４，５，６，
７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン化合物
またはその水和物或いはこれらの薬理学上許容しうる塩
と担体を含んでなる医薬組成物。 - 【請求項８】 請求項１〜請求項６記載の４，５，６，
７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン化合物
またはその水和物或いはこれらの薬理学上許容しうる塩
を有効成分とするＴＮＦ−α産生阻害剤。
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|---|---|---|---|
| JP33898399A JP4548882B2 (ja) | 1999-11-30 | 1999-11-30 | ４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン化合物 |
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|---|---|---|---|
| JP33898399A JP4548882B2 (ja) | 1999-11-30 | 1999-11-30 | ４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン化合物 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001151780A true JP2001151780A (ja) | 2001-06-05 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP33898399A Expired - Fee Related JP4548882B2 (ja) | 1999-11-30 | 1999-11-30 | ４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン化合物 |
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| Country | Link |
|---|---|
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Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001158789A (ja) * | 1999-12-03 | 2001-06-12 | Nikken Chem Co Ltd | ４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン誘導体 |
| JP2006516610A (ja) * | 2003-02-05 | 2006-07-06 | リモニクス ファーマシューティカルズ リミテッド | チエノ［２，３−ｃ］ピリジン誘導体を含む薬剤組成物、及びその使用 |
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| JP2008542243A (ja) * | 2005-05-25 | 2008-11-27 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規のテトラヒドロピリドチオフェン |
| JP2008542242A (ja) * | 2005-05-25 | 2008-11-27 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規のテトラヒドロピリドチオフェン |
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| WO1999021617A2 (en) * | 1997-10-29 | 1999-05-06 | Medco Research, Inc. | Allosteric adenosine receptor modulators |
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| WO2000041695A1 (de) * | 1999-01-11 | 2000-07-20 | Basf Aktiengesellschaft | Verwendung von pyrimidinderivaten zur prophylaxe und therapie der zerebralen ischämie |
-
1999
- 1999-11-30 JP JP33898399A patent/JP4548882B2/ja not_active Expired - Fee Related
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