JP3265083B2

JP3265083B2 - ２−［２−（置換アミノ）ベンジルチオ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３ｈ）−キナゾリノン誘導体

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Publication number: JP3265083B2
Application number: JP26959293A
Authority: JP
Inventors: 村浩嶋; 幸司寺島; 明人川瀬; 泰博石塚; 利昭上崎
Original assignee: 味の素ファルマ株式会社
Priority date: 1993-09-30
Filing date: 1993-09-30
Publication date: 2002-03-11
Anticipated expiration: 2017-03-11
Also published as: JPH07101941A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗消化性潰瘍薬として
有用な２−〔２−（置換アミノ）ベンジルチオ〕−５，
６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン
誘導体又は薬理学的に許容されるその塩に関するもので
ある。

【０００２】

【従来の技術】５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３
Ｈ）−キナゾリノン誘導体としては、例えばカルシウム
拮抗作用を有する２−フェニルアルキルチオ−３−アル
キル−５，６−ポリアルキレン−４（３Ｈ）−ピリミジ
ノン誘導体（特開昭５９−１４４７６９号）及び抗潰瘍
作用を有する置換ピリミジン誘導体（特開平５−１６３
２５０）等が開示されているが、本発明化合物について
具体的な記載はない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】従来の抗消化性潰瘍薬
は、主として胃酸、ペプシン等の攻撃因子を抑制するも
のと、粘膜抵抗、細胞保護、血流改善、粘液分泌等の防
御因子を増強するものに大別することができ、病態によ
ってそれぞれ使い分けられている。しかし、シメチジン
（ヒスタミンＨ₂受容体拮抗剤）やオメプラゾール（プ
ロトンポンプ阻害剤）に代表される攻撃因子抑制剤は、
投薬を中止すると高頻度で再発することが報告されてお
り、潰瘍治療に対して重大な問題となっている。また、
防御因子増強剤は種々使用されているが、治療効果の点
で必ずしも十分とは言えない。しかし、近年消化性潰瘍
の治療及び再発予防に対して、上記のような攻撃因子抑
制剤と防御因子増強剤との併用維持療法が採用されてい
る。その結果、この併用維持療法は、それぞれの単独療
法よりも優れた治療及び予防効果を発揮している。従っ
て、このような事実から、本発明は、単一薬物で攻撃因
子抑制作用と防御因子増強作用とを併せ持った効果的で
安全性の高い抗消化性潰瘍薬を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため鋭意研究を行った結果、従来の５，６，
７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン誘導
体とは異なる新規な２−〔２−（置換アミノ）ベンジル
チオ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−
キナゾリノン誘導体及び薬理学的に許容されるその塩
が、胃酸分泌抑制作用と胃腸粘膜保護作用を有し、且つ
胃潰瘍、十二指腸潰瘍モデルに対して優れた薬理効果を
示すことを見い出し、本発明を完成することができた。

【０００５】即ち、本発明は、抗消化性潰瘍薬として極
めて有用な下記一般式〔Ｉ〕で表わされる２−〔２−
（置換アミノ）ベンジルチオ〕−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン誘導体又は薬理学
的に許容されるその塩に関するものである。

【０００６】

【化２】

【０００７】〔式中、Ｒ¹は水素原子、低級アルキル
基、ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシカルボニル
メチル基、フェニル基又はベンジル基を示す。Ｒ²は水
素原子又は低級アルキル基を示す。Ｒ³、Ｒ⁴は同一又
は相異なって水素原子、低級アルキル基又は低級アルコ
キシカルボニルメチル基を示し、Ｒ³、Ｒ⁴はそれらが
結合している窒素原子と一緒になってピペリジノ基又は
モルホリノ基を形成する。Ｒ⁵、Ｒ⁶は同一又は相異な
って水素原子、若しくは低級アルコキシ基を示す。〕

【０００８】前記一般式〔Ｉ〕において、Ｒ¹、Ｒ²、
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及び薬理学的に許容されるその
塩の具体例を以下の如く示すことができる。Ｒ¹として
は、水素原子、メチル基、エチル基、ヒドロキシプロピ
ル基、メトキシカルボニルメチル基、フェニル基及びベ
ンジル基等を挙げることができる。Ｒ²としては、水素
原子及びメチル基等を挙げることができる。Ｒ³、Ｒ⁴
としては、メチル基、エチル基、イソブチル基及びエト
キシカルボニルメチル基等を挙げることができ、またＲ
³、Ｒ⁴が結合している窒素原子と一緒になって形成す
る複素環残基としては、ピペリジノ基及びモルホリノ基
を挙げることができる。Ｒ⁵、Ｒ⁶としては、水素原子
及びメトキシ基等を挙げることができる。

【０００９】また、上記一般式〔Ｉ〕で表される化合
物、すなわち本発明化合物〔Ｉ〕の塩としては、薬理学
的に許容される塩であれば特に限定されないが、好適に
はナトリウム塩、亜鉛塩等の金属塩を挙げることができ
る。また、本発明化合物〔Ｉ〕に含まれる化合物の中に
は、水和物や立体異性体が存在するものがある。

【００１０】本発明化合物〔Ｉ〕は、種々の方法で製造
できるが、代表的な方法を挙げれば以下のとおりであ
る。

【００１１】即ち、以下に示すように本発明化合物
〔Ｉ〕は、ジャーナルオブオーガニックケミスト
リー（Jornal of Organic Chemistry），18巻，133〜13
7（1953）に記載の方法に従って得ることができる化合
物〔II〕を種々の塩基の存在下、化合物〔III〕を作用
させて、Ｓ−ベンジル化することにより得られる。

【００１２】

【化３】

【００１３】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及
び、Ｒ⁶は前記と同じであり、Ｘは塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基又はＰ−ト
ルエンスルホニルオキシ基を示す。〕

【００１４】この反応に使用できる溶媒としては、例え
ばメタノール、エタノール、プロパノール、ベンゼン、
トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホ
ルム、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、アセトン、アセニトリル等の有
機溶媒、水或はそれらの混合溶媒を挙げることができ
る。さらにこの反応に使用できる塩基としては、通常
の反応において塩基として使用されるものであれば特に
限定は無いが、好適には水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウ
ム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カ
リウム−ｔ−ブトキシド及び１，８−ジアザビシクロ
〔５．６．０〕−７−ウンデセン等を挙げることがで
き、その使用量としては、１〜５当量が好ましい。また
水層−有機層の二相間で反応を行う場合、テトラ−ｎ−
ブチルアンモニウムブロマイド、テトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウム重硫酸、ベンジルトリメチルアンモニウムク
ロライド等の４級アンモニウム塩類又は12−クラウン−
４−エーテル、18−クラウン−６−エーテル等のクラウ
ンエーテル類で代表される相間移動触媒を使用すること
ができ、その使用量としては 0.01〜１当量が好まし
い。反応温度は、−10℃〜溶媒の沸騰温度である。反応
時間は、反応温度、原料化合物あるいは溶媒の種類によ
って異なるが、通常10分〜 24時間が好ましい。

【００１５】また、次に示すように、本発明化合物
〔Ｉ〕は、前記で得られた本発明化合物〔Ｉａ〕と化合
物〔IV〕とを前記と同様の条件下で作用させて製造でき
る。

【００１６】

【化４】

【００１７】〔式中、Ｒ¹は低級アルキル基、ヒドロキ
シアルキル基、低級アルコキシカルボニルメチル基又は
ベンジル基を示す。Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＸは前
記と同様である。なお、化合物〔Ｉａ〕は、本発明化合
物〔Ｉ〕に含まれるものであって、Ｒ¹が水素原子で示
される化合物である。〕以上の如くして得られた本発明
化合物〔Ｉ〕の薬理学的に許容される塩は、常法に従っ
て容易に製造できる。

【００１８】

【作用】本発明化合物〔Ｉ〕及び薬理学的に許容される
その塩の胃酸分泌抑制作用及び胃腸粘膜保護作用、並び
に胃及び十二指腸潰瘍モデルに対する抑制作用を調べ
た。その結果、強い活性を示すことが分かった。また、
急性毒性試験の結果、低毒性であることも明らかとなっ
た。従って、本発明化合物〔Ｉ〕及び薬理学的に許容さ
れるその塩は、優れた胃酸分泌抑制作用と胃腸粘膜保護
作用を有し、安全性も高いことから人又は動物の消化性
潰瘍の治療又は予防薬として有用である。前記消化性潰
瘍には、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、ゾーリンガーエリソン
症候群、吻合部潰瘍、逆流性食道炎等が含まれる。

【００１９】本発明化合物〔Ｉ〕及び薬理学的に許容さ
れるその塩を前記の医薬として用いる場合、医薬上許容
され得る賦形剤、担体、希釈剤等の製剤助剤を適宜混合
し、常法により錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロ
ップ剤、坐剤又は注射剤等の形態で、経口又は非経口で
投与することができる。また、本発明化合物の投与量及
び投与回数は、病気の種類、患者の年令、体重等に応じ
て適宜選択することができる。通常、成人１日当り５〜
1500mg、好ましくは20〜 800mgの範囲内で適宜増減
し、１日１回又は２回〜３回に分けて投与できる。

【００２０】本発明化合物〔Ｉ〕及び薬理学的に許容さ
れるその塩の製剤化に際し、特に困難はなく、公知の方
法に準拠すればよい。即ち、前記例示のような経口用固
形剤は、必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢
剤、着色剤、矯味矯臭剤等を用い、常法に従って製造で
きる。賦形剤としては、乳糖、コーンスターチ、白糖、
ブドウ糖、結晶セルロース、二酸化ケイ素、ソルビッ
ト、ノンパレル等が使用できる。結合剤としては、ポリ
ビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロ
ース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラッ
ク、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルスターチ、ポリビニルピロリドン等が使用できる。崩
壊剤としては、澱粉、寒天、ゼラチン、結晶セルロー
ス、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カ
ルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、デ
キストリン等が使用できる。滑沢剤としては、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、
シリカ、植物硬化油等が使用できる。その他、着色剤や
矯味矯臭剤は医薬添加物として許可されているものは何
れでも使用できる。錠剤、顆粒剤等には糖衣、ゼラチン
衣等のコーティングを施してもよい。また、注射剤も常
法に従って蒸留水、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、可
溶化剤等を適宜用いて容易に製造できる。

【００２１】

〔実施例１〕

２−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルチオ〕
−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾ
リノンの合成（Ａ法）２−メルカプト−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン 10.9ｇを１Ｎ水酸化カ
リウム水溶液 120 mlに溶解し、テトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウムブロマイド 1 ｇを加え、更に２−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ）ベンジルクロライド・塩酸塩 12.4
ｇをクロロホルム 200 mlに溶解した液を加えた。次
に、室温撹拌下、１Ｎ水酸化カリウム水溶液を加えて反
応溶液をｐＨ８に調整した。更に室温で 15 時間攪拌し
た後、反応溶液に１Ｎ塩酸を加えてｐＨ７とし、有機層
を分離し、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去し、残渣をメタノールから再結晶して、目的
物 16.5 ｇ（87％）を得た。

【００２２】融点：161〜163℃ ＩＲ（nujol法）ν_maxcm^-1：2700(NH)，1640(C=O) Ｍａｓｓ m/z：315（M⁺）ＮＭＲ（DMSO-d₆)δ：1.5〜1.8 (4H,m,-CH₂CH ₂CH ₂CH
₂-)，2.29 (2H,m,Pyrimidinone-CH ₂CH₂-), 2.50 (2H,m,
Pyrimidinone-CH ₂CH₂-)，2.65 (6H,s,-N(CH₃)₂),4.44
(2H,S,-SCH₂-), 7.02 (1H,m,benzene-H), 7.1〜7.3 (2
H,m,benzene-H), 7.39 (1H,m,benzene-H), 12.46 (1H,b
s,NH). 元素分析（C₁₇H₂₁N₃OS）理論値（％）：C, 64.73; H, 6.71; N, 13.32 実測値（％）：C, 64.95; H, 6.74; N, 13.33

【００２３】（Ｂ法）２−メルカプト−５，６，７，８
−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン 9.11ｇを1
0Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 10 mlとメタノール 40 ml
の混液に溶解し、氷水中冷却攪拌下に２−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ）ベンジルクロライド・塩酸塩 10.7 ｇを
メタノール 30 mlに溶解した液を 30 分間で滴下した。
更に室温で 15 時間攪拌した後、水 200 mlを加えて析
出した結晶を濾取した。水洗後、メタノールで２回再結
晶して、目的物 12.0 ｇ（76％）を得た。融点：161〜163℃ このものは、Ａ法で得たものと機器分析データが一致し
た。

【００２４】〔実施例２〜12〕実施例１のＡ法と同様に
して得られた化合物を一括して表１に示した。

【００２５】

【表１】

【００２６】〔実施例１３〕２−〔４，５−ジメトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）ベンジルチオ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ
−４（３Ｈ）−キナゾリノンの合成実施例１のＡ法と同様にして、目的物 2.9ｇ（77％）を
得た。

【００２７】融点：207〜209℃ ＩＲ（nujol法) ν_maxcm^-1：2700(NH)，1640(C=O) Ｍａｓｓ m/z：375（M⁺）ＮＭＲ（DMSO-d₆)δ：1.66 (4H,m,-CH₂CH ₂CH ₂CH₂-)，2.
29 (2H,m,Pyrimidinone-CH ₂CH₂-), 2.51 (2H,m,Pyrimid
inone-CH ₂CH₂-), 2.53 (6H,s,-N(CH₃)₂), 3.69(3H,s,-O
CH₃), 3.76 (3H,s,-OCH₃), 4.36 (2H,s,-SCH₂-), 6.64
(1H,m,benzene-H), 7.00 (1H,m,benzene-H)12.48 (1H,b
s,NH). 元素分析（C₁₉H₂₅N₃O₃S）理論値（％）：C, 60.78; H, 6.71; N, 11.19 実測値（％）：C, 60.89; H, 6.56; N, 11.44

【００２８】〔実施例１４〕２−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルチオ〕
−３−（メトキシカルボニルメチル）−５，６，７，８
−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノンの合成２−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルチオ〕
−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾ
リノン 6.31ｇを乾燥メタノール 50 mlに溶解し、28％
ナトリウムメトキシドメタノール溶液 3.9 ｇを加え
た。次に、ブロム酢酸メチルエステル 3.7ｇを加えて、
３時間加熱還流した後、メタノールを減圧留去した。残
留物にジエチルエーテル200mlを加えて溶解し、１％水
酸化ナトリウム水溶液で洗浄（20ml×４）、水洗した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ジエチルエーテル
を減圧留去した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー〔ワコーゲルC-200（400ｇ）、展開溶媒（ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル＝４：１）〕にて分離精製して、目的
物 3.0ｇ（収率 39％）を得た。

【００２９】融点：97〜98℃ ＩＲ（nujol法) ν_maxcm^-1：1740(C=O)，1640(C=O) Ｍａｓｓ m/z：387（M⁺）ＮＭＲ（DMSO-d₆)δ：1.70 (4H,m,-CH₂CH ₂CH ₂CH₂-)，2.
32 (2H,m,Pyrimidinone-CH ₂CH₂-), 2.50 (2H,m,Pyrimid
inone-CH ₂CH₂-), 2.64 (6H,s,-N(CH₃)₂), 3.66(3H,s,-C
OOCH₃), 4.50 (2H,s,-SCH₂-), 4.75 (2H,s,=NCH₂CO-),
7.03 (1H,m,benzene-H), 7.23 (2H,m,benzene-H), 7.40
(1H,m,benzene-H). 元素分析（C₂₀H₂₅N₃O₃S）理論値（％）：C, 61.99; H, 6.52; N, 10.84 実測値（％）：C, 62.01; H, 6.48; N, 10.77

【００３０】〔実施例１５〕２−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルチオ〕
−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾ
リノンのナトリウム塩の調製メタノール５mlに28％ナトリウムメトキシドメタノール
溶液 0.965ｇを加え、次に、２−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）ベンジルチオ〕−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン 1.58g を加えて溶
解した。減圧濃縮し、残留物にジエチルエーテル 50ml
を加えて室温で攪拌し、結晶化させた後、析出した結晶
を濾取した。ジエチルエーテルで洗浄した後、減圧加熱
乾燥して、目的物 1.5ｇ（収率 89％）を得た。

【００３１】融点：262〜268℃ ＩＲ（nujol法) ν_maxcm^-1：3350, 3200(OH), 1580(C=
N) ＮＭＲ（DMSO-d₆)δ：1.5〜1.7 (4H,m,-CH₂CH ₂CH ₂CH
₂-), 2.24 (2H,m,Pyrimidinone-CH ₂CH₂-), 2.34 (2H,m,
Pyrimidinone-CH ₂CH₂-), 2.66 (6H,s,-N(CH₃)₂),4.28
(2H,S,-SCH₂-), 6.96 (1H,m,benzene-H), 7.0〜7.2 (2
H,m,benzene-H), 7.39 (1H,m,benzene-H). 元素分析（C₁₇H₂₀N₃OS・Na・H₂O）理論値（％）：C, 57.45; H, 6.24; N, 11.82 実測値（％）：C, 57,15; H, 6.35; N, 11.60

【００３２】〔実施例１６〕２−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルチオ〕
−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾ
リノンの亜鉛塩の調製２−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルチオ〕
−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾ
リノン 1.58g をメタノール 50mlに溶解し、酢酸亜鉛二
水和物 0.55ｇをメタノール 10mlに溶解した液を加え
た。次に、室温で攪拌下、0.5Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液 10mlを１時間を要して滴下した。更に８時間攪拌し
た後、水 50mlを加えて析出した結晶を濾取した。十分
水洗した後、減圧加熱乾燥して、目的物 1.6ｇ（収率90
％）を得た。

【００３３】融点：128〜131℃ ＩＲ（nujol法) ν_maxcm^-1：1650(C=O) ＮＭＲ（DMSO-d₆)δ：1.4〜1.7 (4H,m,-CH₂CH ₂CH ₂CH
₂-), 2.20 (2H,m,Pyrimidinone-CH ₂CH₂-), 2.37 (2H,m,
Pyrimidinone-CH ₂CH₂-), 2.61 (6H,s,-N(CH₃)₂),4.22
(2H,S,-SCH₂-), 6.87 (1H,m,benzene-H), 7.0〜7.2 (3
H,m,benzene-H). 元素分析（C₁₇H₂₀N₃OS・1/2 Zn・1/2 H₂O）理論値（％）：C, 57.33; H, 5.94; N, 11.80 実測値（％）：C, 57.01; H, 5.88; N, 11.71

【００３４】以下に、本発明化合物の製剤例を記載す
る。〔製剤例１〕実施例１の化合物、乳糖、コーンスター
チ、微結晶セルロース及びヒドロキシプロピルセルロー
スを万能攪拌機（品川工業所製）で混合した後、湿潤液
（30％エタノール）を加えて造粒した。造粒物を乾燥、
篩過（20メッシュ）した後、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、ステアリン酸マグネシウム及びタルクを
加えて混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所製）で
１錠当り 200mgの錠剤を得た。１錠（200mg）中の組成実施例１の化合物５０mg 乳糖６０mg コーンスターチ４０mg 結晶セルロース３０mg ヒドロキシプロピルセルロース８mg カルボキシメチルセルロースカルシウム１０mg ステアリン酸マグネシウム１mg タルク１mg

【００３５】〔製剤例２〕流動性コーティング装置（フ
ロイント産業製）中、錠剤 45℃、給気温度 55℃の条件
下、製剤例１で得た錠剤に下記組成の腸溶性液をコーテ
ィングし、１錠当り 230mgの腸溶性製剤を製造した。腸溶性液の組成オイドラギッドＬ−３０Ｄ６９．０mg（固形成分20.7mg）ポリエチレングリコール６．２mg タルク２．１mg ツイーン８０１．０mg 水０．２８ml

【００３６】〔製剤例３〕下記組成物をよく混合した
後、湿潤液（30％エタノール）を加えて練合し、押出造
粒機（不二パウダル社製、スクリーン径 0.9 mm）で造
粒し、直ちにマルメライザー（不二パウダル社製）で整
粒した後、乾燥、篩過して 12〜42メッシュの柱状顆粒
を製造した。柱状顆粒 200mg中の組成実施例１の化合物５０mg 乳糖５０mg コーンスターチ４０mg 微結晶セルロース３０mg ヒドロキシプロピルセルロース１０mg カルボキシメチルセルセルロース２０mg

【００３７】〔製剤例４〕実施例 15の化合物、乳糖及
びコーンスターチを混合し散布剤とした。さらに遠心流
動型コーティング造粒装置（フロイント産業製）に前記
散布剤とノンパレルを入れ、ヒドロキシプロピルセルロ
ースの４％水溶液を噴霧しながらコーティングし、球形
顆粒を得た。この球形顆粒を乾燥後、篩過して 12〜32
メッシュの顆粒剤を得た。１錠（190mg）中の組成実施例 15の化合物５０mg ノンパレル１００mg 乳糖２０mg コーンスターチ１８mg ヒドロキシプロピルセルロース２mg

【００３８】〔製剤例５〕実施例15の化合物を１ml当り
５mg含有する下記の成分からなる注射剤を常法により製
造した。実施例 15の化合物５０mg 注射用ポリエチレングルコール 400 ５ml リン酸二水素ナトリウム２０mg 注射用蒸留水を加えて全量 10 mlとする。

【００３９】次に、本発明化合物の薬理試験及び急性毒
性試験について記載する。〔試験例１〕ヒスタミン刺激胃酸分泌に対する作用 24時間絶食したＳＤ系雄性ラット（６〜７週令、１群５
〜７匹）に、カルボキシメチルセルロースナトリウムの
0.5％水溶液に懸濁した被験化合物 30mg／kgを経口投
与した。対照群には、カルボキシメチルセルロースナト
リウムの 0.5％水溶液のみを投与した。１時間後にジエ
チルエーテル麻酔下に開腹して幽門部を結紮し、直ちに
切開部を縫合した後、ヒスタミン・二塩酸塩 30mg／kg
を皮下投与した。その２時間後に動物を致死させ、胃内
貯留した胃液を採取した。胃液量を測定した後、酸濃度
を中和滴定法により測定し、胃酸分泌量を算出した。次
いで、対照群の胃酸分泌量と被験化合物群の胃酸分泌量
から抑制率（％）を求め、その結果を表２に示した。

【００４０】

【表２】

【００４１】〔試験例２〕エタノールによる急性胃粘
膜損傷に対する抑制作用 24時間絶食したＳＤ系雄性ラット（６〜７週令、１群５
〜７匹）を用い、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ムの 0.5％水溶液に懸濁した被験化合物を経口投与し
た。対照群には、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ムの 0.5％水溶液のみを投与した。30分後に体重 100ｇ
当りエタノール 0.5mlを経口投与して胃粘膜損傷を引き
起こした。１時間後にラットを放血致死させ、胃を摘出
し、１％ホルマリンで固定した。固定後、大弯部にそっ
て切開し、胃粘膜損傷の長さを実体顕微鏡下で測定し、
１匹当りの総和を潰瘍係数（mm）とした。対照群の潰瘍
係数と被験化合物群の潰瘍係数から抑制率（％）を求
め、その結果を表３に示した。

【００４２】

【表３】

【００４３】〔試験例３〕インドメタシン胃潰瘍に対す
る抑制作用 24時間絶食したＳＤ系雄性ラット（６〜７週令、１群５
〜７匹）を用い、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ムの 0.5％水溶液に懸濁した被験化合物を経口投与し
た。対照群には、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ムの 0.5％のみを投与した。２時間後に少量のツイーン
80で乳化後生理食塩液で懸濁したインドメタシン 25mg
／kgを皮下投与した。７時間後放血致死させ、以下試験
例２と同様の方法で抑制率（％）を求め、その結果を表
４に示した。

【００４４】

【表４】

【００４５】〔試験例４〕メピリゾール十二指腸潰瘍に
対する抑制作用非絶食のＳＤ系雄性ラット（６〜７週令、１群 10匹）
を用い、カルボキシメチルセルロースナトリウムの 0.
5％生理食塩液に懸濁したメピリゾール 200 mg/kgを経
口投与した。また、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウムの 0.5％水溶液に懸濁した被験化合物は、メピリゾ
ールを投与する１時間前及び８時間後の２回経口投与
し、更に試験中動物は絶食とした。対照群にはカルボキ
シメチルセルロースナトリウムの 0.5％水溶液のみを投
与した。メピリゾール投与の 24時間後に放血致死さ
せ、胃及び十二指腸を摘出し、１％ホルマリンで固定し
た。固定後、大弯部にそって切開し、十二指腸部位に生
じた潰瘍の長径及び短径を実体顕微鏡下で測定し、その
面積を算出し、１匹当りの総和を潰瘍係数（mm²）とし
た。対照群の潰瘍係数と被験化合物群の潰瘍係数から抑
制率（％）を求め、その結果を表５に示した。

【００４６】

【表５】

【００４７】〔試験例５〕急性毒性試験 18 時間絶食したｄｄＹ系雄性マウス（５週令、１群５
匹）にカルボキシメチルセルロースナトリウムの 0.5％
水溶液に懸濁した被験化合物（実施例１、実施例 15）2
000mg／kgを経口投与及び腹腔内投与し、７日間にわた
って観察した。その結果、いずれの群についても死亡例
は認められなかった。

【００４８】

【発明の効果】以上の試験例から明らかなように、本発
明化合物〔Ｉ〕及び薬理学的に許容されるその塩は、優
れた胃酸分泌抑制作用及び胃粘膜保護作用を有し、且つ
胃潰瘍及び十二指腸潰瘍モデルに対して優れた薬理効果
を示し、しかも低毒性であった。従って、本発明によれ
ば攻撃因子の抑制作用と防御因子の増強作用を併せ持つ
抗消化性潰瘍剤を提供することができ、胃潰瘍や十二指
腸潰瘍の治療又は予防に有用である。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式〔Ｉ〕【化１】〔式中、Ｒ¹は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ
アルキル基、低級アルコキシカルボニルメチル基、フェ
ニル基又はベンジル基を示す。Ｒ²は水素原子又は低級
アルキル基を示す。Ｒ³、Ｒ⁴は同一又は相異なって水素
原子、低級アルキル基又は低級アルコキシカルボニルメ
チル基を示す。またＲ³、Ｒ⁴はそれらが結合している窒
素原子と一緒になってピペリジノ基又はモルホリノ基を
形成する。Ｒ⁵、Ｒ⁶は同一又は相異なって水素原子、若
しくは低級アルコキシ基を示す。〕で表わされる２−
〔２−（置換アミノ）ベンジルチオ〕−５,６,７,８−
テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン誘導体又は薬
理学的に許容されるその塩。
【請求項２】前記一般式〔Ｉ〕において、Ｒ¹が水素
原子又は低級アルキル基、Ｒ²、Ｒ⁵及びＲ⁶は水素原子
を示し、且つＲ³、Ｒ⁴は同一又は相異なって低級アルキ
ル基で表わされる請求項１記載の化合物又は薬理学的に
許容されるその塩。
【請求項３】前記一般式〔Ｉ〕において、Ｒ¹、Ｒ²、
Ｒ⁵及びＲ⁶が水素原子を示し、且つＲ³、Ｒ⁴がメチル基
で表わされる請求項１記載の化合物又は薬理学的に許容
されるその塩。
【請求項４】請求項１〜３のいずれか一項に記載の２
−〔２−（置換アミノ）ベンジルチオ〕−５,６,７,８
−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン誘導体又は
薬理学的に許容されるその塩を含有する抗消化性潰瘍
薬。