SK282080B6 - Substituované salicylové kyseliny a ich použitie - Google Patents
Substituované salicylové kyseliny a ich použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK282080B6 SK282080B6 SK547-94A SK54794A SK282080B6 SK 282080 B6 SK282080 B6 SK 282080B6 SK 54794 A SK54794 A SK 54794A SK 282080 B6 SK282080 B6 SK 282080B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- hydroxy
- methyl
- compound
- added
- solution
- Prior art date
Links
- 150000003870 salicylic acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 139
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 12
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 73
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 60
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 33
- -1 C 1 -C 6 alkyl Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 110
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 238000000034 method Methods 0.000 description 73
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 230000008569 process Effects 0.000 description 53
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 49
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 42
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 40
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 40
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 29
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical group OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 28
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 25
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000463 material Substances 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 19
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 17
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 15
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N chembl421 Chemical group C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UAHMKJJFOGZIDP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[2-[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]ethenyl]benzoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=CC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 UAHMKJJFOGZIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WJLQPSZXCOYTHS-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[2-[4-[(3-methylpyridin-2-yl)sulfamoyl]phenyl]ethynyl]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C#CC=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)C=C1 WJLQPSZXCOYTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 8
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- VTCABGNSRBFUEN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[2-[4-[(3-methylpyridin-2-yl)sulfamoyl]phenyl]ethenyl]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CN=C1NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C=CC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 VTCABGNSRBFUEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QOIIQYGCRPHBQJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate Chemical compound CC(C)COC(=O)C1=CC(I)=CC=C1O QOIIQYGCRPHBQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 7
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 7
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- CDBVOMLNZNWSGH-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-n-pyridin-2-ylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(I)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=N1 CDBVOMLNZNWSGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- SYWPABDTTZLUHM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-5-[2-[4-[(3-methylpyridin-2-yl)sulfamoyl]phenyl]ethynyl]benzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OCC)=CC(C#CC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2C(=CC=CN=2)C)=C1 SYWPABDTTZLUHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 6
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 5
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- GECHUMIMRBOMGK-UHFFFAOYSA-N sulfapyridine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=N1 GECHUMIMRBOMGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002211 sulfapyridine Drugs 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- KJMVGCPQSGCFES-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 5-ethenyl-2-hydroxybenzoate Chemical compound CC(C)COC(=O)C1=CC(C=C)=CC=C1O KJMVGCPQSGCFES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical group C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- FWLIBCFNGXEMSR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-fluoro-2-hydroxy-5-iodobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(I)=C(F)C=C1O FWLIBCFNGXEMSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- KPGJKGJAOSMINR-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl) 4-iodobenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(I)C=C1 KPGJKGJAOSMINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JJNQWYPLIWCKRB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[2-[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]ethynyl]benzoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C#CC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 JJNQWYPLIWCKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SWDNKOFGNPGRPI-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-iodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(I)=CC=C1O SWDNKOFGNPGRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JBDGRJKGTYVSCN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 2-hydroxy-5-[2-[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]ethenyl]benzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OCC(C)C)=CC(C=CC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 JBDGRJKGTYVSCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGDQRXPEZUNWHX-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CN=C1N RGDQRXPEZUNWHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GJURZUDJCCSXDC-UHFFFAOYSA-N 4-ethenyl-n-(3-methylpyridin-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C)C=C1 GJURZUDJCCSXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HDBJXQPUVPCZND-UHFFFAOYSA-N 4-ethynyl-n-(3-methylpyridin-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C#C)C=C1 HDBJXQPUVPCZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YAZFJXLIQSYTMS-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-hydroxy-5-[2-[4-[(3-methylpyridin-2-yl)sulfamoyl]phenyl]ethynyl]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C#CC=2C(=CC(O)=C(C(O)=O)C=2)F)C=C1 YAZFJXLIQSYTMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OHAJZNBLNBPKEL-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-n-(3-methylpyridin-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(I)C=C1 OHAJZNBLNBPKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N chemotactic peptide Chemical compound CSCC[C@H](NC=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- WDYQRLXOLXSMTC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-acetyloxy-5-[2-(4-chlorosulfonylphenyl)ethynyl]benzoate Chemical compound C1=C(OC(C)=O)C(C(=O)OCC)=CC(C#CC=2C=CC(=CC=2)S(Cl)(=O)=O)=C1 WDYQRLXOLXSMTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKGNZGPAJWJRDO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(I)=CC=C1O WKGNZGPAJWJRDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GNIXNHWYSRPPTN-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-ethynyl-2-hydroxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(C#C)=CC=C1O GNIXNHWYSRPPTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- RXYCHMKJZDTXEM-UHFFFAOYSA-N methyl 5-ethenyl-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C=C)=CC=C1O RXYCHMKJZDTXEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LADCZLFRICNCHD-UHFFFAOYSA-N methyl 5-ethynyl-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C#C)=CC=C1O LADCZLFRICNCHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- GQDRZFZESRZTIK-UHFFFAOYSA-N n,n-dibutylbutan-1-amine;4-ethenylbenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C)C=C1.CCCCN(CCCC)CCCC GQDRZFZESRZTIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNZOAEGJZNABCH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[2-[4-[(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)sulfamoyl]phenyl]ethynyl]benzoic acid Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C#CC=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=N1 YNZOAEGJZNABCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMGMDIXISSOGGX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[2-[4-[(5-methylpyridin-2-yl)sulfamoyl]phenyl]ethenyl]benzoic acid Chemical compound N1=CC(C)=CC=C1NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C=CC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 SMGMDIXISSOGGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAQFTHQQTKITQH-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 2-acetyloxy-5-[2-(4-chlorosulfonylphenyl)ethenyl]benzoate Chemical compound C1=C(OC(C)=O)C(C(=O)OCC(C)C)=CC(C=CC=2C=CC(=CC=2)S(Cl)(=O)=O)=C1 FAQFTHQQTKITQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJPUNLYVVLOSRU-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 2-hydroxy-5-[2-[4-[(3-methylpyridin-2-yl)sulfamoyl]phenyl]ethenyl]benzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OCC(C)C)=CC(C=CC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2C(=CC=CN=2)C)=C1 UJPUNLYVVLOSRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJVJOPMZYLFONJ-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-n-(3-methylpyridin-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(I)=C1 ZJVJOPMZYLFONJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POXFXTSTVWDWIR-UHFFFAOYSA-N 4-iodobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(I)C=C1 POXFXTSTVWDWIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 2
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 description 2
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 2
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical group C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- UKFWSNCTAHXBQN-UHFFFAOYSA-N ammonium iodide Chemical compound [NH4+].[I-] UKFWSNCTAHXBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 150000001880 copper compounds Chemical class 0.000 description 2
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- WHXGVRZJCKTPKK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-5-[2-[4-(4-methylphenoxy)sulfonylphenyl]ethynyl]benzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OCC)=CC(C#CC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)OC=2C=CC(C)=CC=2)=C1 WHXGVRZJCKTPKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCDHHJALGUKAOQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-5-[2-[4-[(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)sulfamoyl]phenyl]ethynyl]benzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OCC)=CC(C#CC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC2=NOC(C)=C2)=C1 XCDHHJALGUKAOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTTCLTBLJULMQL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-fluoro-2-hydroxy-5-[2-[4-[(3-methylpyridin-2-yl)sulfamoyl]phenyl]ethynyl]benzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OCC)=CC(C#CC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2C(=CC=CN=2)C)=C1F DTTCLTBLJULMQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXNJTQFUPJOBMO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-fluoro-2-hydroxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(F)C=C1O SXNJTQFUPJOBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVQSLHPKKBHKPI-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[2-(4-chlorosulfonylphenyl)ethynyl]-2-hydroxybenzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OCC)=CC(C#CC=2C=CC(=CC=2)S(Cl)(=O)=O)=C1 BVQSLHPKKBHKPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 2
- BBZVZEIRSAJKBX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-acetyloxy-5-[2-(4-chlorosulfonylphenyl)ethenyl]benzoate Chemical compound C1=C(OC(C)=O)C(C(=O)OC)=CC(C=CC=2C=CC(=CC=2)S(Cl)(=O)=O)=C1 BBZVZEIRSAJKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVSDOLBGZNROSZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-5-(2-trimethylsilylethynyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C#C[Si](C)(C)C)=CC=C1O SVSDOLBGZNROSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITOCTEVTMRCLTO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-5-[2-[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]ethenyl]benzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OC)=CC(C=CC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 ITOCTEVTMRCLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRSWJTRJHPRZMH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(I)=CC=C1O NRSWJTRJHPRZMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RBOQHPLFKLNTKX-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-hydroxy-5-iodobenzoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=CC(I)=CC=C1O RBOQHPLFKLNTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSWVMBDCAQHNLC-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 5-ethenyl-2-hydroxybenzoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=CC(C=C)=CC=C1O VSWVMBDCAQHNLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013022 venting Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N (3e)-6-oxo-3-[[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]hydrazinylidene]cyclohexa-1,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)O)=C\C1=N\NC1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)C=C1 OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N 0.000 description 1
- YVNAGWAOJNXLEX-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl) 4-ethynylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C#C)C=C1 YVNAGWAOJNXLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIZGWNOAHUCACM-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O ZIZGWNOAHUCACM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZSFYFURKZAZOU-UHFFFAOYSA-N 2-acetylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O LZSFYFURKZAZOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LASAMZMYOHLJRQ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[2-[3-[(3-methylpyridin-2-yl)sulfamoyl]phenyl]ethynyl]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C#CC=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 LASAMZMYOHLJRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDRVNSLKSCWCI-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[2-[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]acetyl]benzoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C(=O)CC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 YEDRVNSLKSCWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FELIDCYCZXKKDX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[2-[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]ethyl]benzoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(CCC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 FELIDCYCZXKKDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQXKPOSZQOHCNF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[2-[4-[(3-methylpyridin-2-yl)sulfamoyl]phenyl]acetyl]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CN=C1NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1CC(=O)C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 OQXKPOSZQOHCNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRHFXQWIAVBLNU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[2-[4-[(3-phenylmethoxypyridin-2-yl)sulfamoyl]phenyl]ethenyl]benzoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=CC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2C(=CC=CN=2)OCC=2C=CC=CC=2)=C1 QRHFXQWIAVBLNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUBVTSSNRTYYHB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[2-[4-[(3-phenylmethoxypyridin-2-yl)sulfamoyl]phenyl]ethynyl]benzoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C#CC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2C(=CC=CN=2)OCC=2C=CC=CC=2)=C1 AUBVTSSNRTYYHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLCUAEZQGBGERE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[2-[4-[(4-methylpyridin-2-yl)sulfamoyl]phenyl]ethynyl]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C#CC=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 MLCUAEZQGBGERE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWBFLLXVQZEKDM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[2-[4-[(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)sulfamoyl]phenyl]ethenyl]benzoic acid Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(C=CC=3C=C(C(O)=CC=3)C(O)=O)=CC=2)=N1 ZWBFLLXVQZEKDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GARGGBVTTSPRMU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[2-[4-[(6-methylpyridin-2-yl)sulfamoyl]phenyl]ethenyl]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(C=CC=3C=C(C(O)=CC=3)C(O)=O)=CC=2)=N1 GARGGBVTTSPRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFXSQWLXTULBEN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[2-[4-[methyl(pyridin-2-yl)sulfamoyl]phenyl]ethenyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=C(C=CC=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)C=CC=1S(=O)(=O)N(C)C1=CC=CC=N1 WFXSQWLXTULBEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBZKNSZLYOKPRI-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[2-[4-[methyl(pyridin-2-yl)sulfamoyl]phenyl]ethynyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=C(C#CC=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)C=CC=1S(=O)(=O)N(C)C1=CC=CC=N1 UBZKNSZLYOKPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVBZZWZXQFOMLT-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[3-[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]prop-2-enoyl]benzoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C(=O)C=CC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 RVBZZWZXQFOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEBKHWWANWSNTI-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-3-yn-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C#C CEBKHWWANWSNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJAIMBYNTXNOCN-UHFFFAOYSA-N 3,6-dibromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2C(Br)=CNC2=C1 PJAIMBYNTXNOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFIYKHNOMGYTGR-UHFFFAOYSA-N 3-iodobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC(I)=C1 PFIYKHNOMGYTGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQLCSGDYAXWAMG-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-hydroxy-5-[2-[4-[(3-methylpyridin-2-yl)sulfamoyl]phenyl]ethenyl]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CN=C1NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C=CC1=CC(C(O)=O)=C(O)C=C1F CQLCSGDYAXWAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TTZOLDXHOCCNMF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1O TTZOLDXHOCCNMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPTCSZMWBJKCRL-UHFFFAOYSA-N 4-formyl-n-pyridin-3-ylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CN=C1 CPTCSZMWBJKCRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZRDKNBIPVLNHA-UHFFFAOYSA-N 5-Acetylsalicylic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 NZRDKNBIPVLNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJBVFVPJARVAEQ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-[(5-chloropyridin-2-yl)sulfamoyl]phenyl]ethenyl]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=CC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC(Cl)=CC=2)=C1 SJBVFVPJARVAEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKFPBIAQKOHGEF-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-[(5-chloropyridin-2-yl)sulfamoyl]phenyl]ethynyl]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C#CC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC(Cl)=CC=2)=C1 VKFPBIAQKOHGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMTZAIHHRZMOFK-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-[(6-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)sulfamoyl]phenyl]ethenyl]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=CC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2SC3=CC(F)=CC=C3N=2)=C1 AMTZAIHHRZMOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQVPAYCOPULQCA-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3h-1,2-oxazol-2-amine Chemical compound CC1=CCN(N)O1 JQVPAYCOPULQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=C(N)N=C1 CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAJIPIAHCFBEPI-UHFFFAOYSA-N 9,10-dioxoanthracene-1-sulfonic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2S(=O)(=O)O JAJIPIAHCFBEPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZWQVTJYSCAVKD-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)C2=C(C=CC(=C2)C#C)S(=O)(=O)O Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)C2=C(C=CC(=C2)C#C)S(=O)(=O)O SZWQVTJYSCAVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 1
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001503 aryl iodides Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- 125000000751 azo group Chemical group [*]N=N[*] 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- ZYAYVGSVJBTKJR-UHFFFAOYSA-N ethanol;2-hydroxy-5-[2-[4-[(4-methylpyridin-2-yl)sulfamoyl]phenyl]ethenyl]benzoic acid Chemical compound CCO.CC1=CC=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(C=CC=3C=C(C(O)=CC=3)C(O)=O)=CC=2)=C1 ZYAYVGSVJBTKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMVNFUPJDPZLKN-UHFFFAOYSA-N ethanol;2-hydroxy-5-[2-[4-[(4-methylpyrimidin-2-yl)sulfamoyl]phenyl]ethenyl]benzoic acid Chemical compound CCO.CC1=CC=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(C=CC=3C=C(C(O)=CC=3)C(O)=O)=CC=2)=N1 AMVNFUPJDPZLKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- WXVNQBQNKZMRGC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-5-[2-[3-[(3-methylpyridin-2-yl)sulfamoyl]phenyl]ethynyl]benzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OCC)=CC(C#CC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC=2C(=CC=CN=2)C)=C1 WXVNQBQNKZMRGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOYRYXFPEZYWHP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-fluoro-2-hydroxy-5-[2-[4-[(3-methylpyridin-2-yl)sulfamoyl]phenyl]ethenyl]benzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OCC)=CC(C=CC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2C(=CC=CN=2)C)=C1F VOYRYXFPEZYWHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical group C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000004137 magnesium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000157 magnesium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002261 magnesium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000010994 magnesium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- DDRVRLBDKVCUGM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-5-[2-[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]ethynyl]benzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OC)=CC(C#CC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 DDRVRLBDKVCUGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAIVLHXYSPBBAX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-5-[2-[4-[(3-methylpyridin-2-yl)sulfamoyl]phenyl]ethenyl]benzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OC)=CC(C=CC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2C(=CC=CN=2)C)=C1 PAIVLHXYSPBBAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- XEWVCDMEDQYCHX-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;hydron;iodide Chemical compound [I-].CC[NH+](CC)CC XEWVCDMEDQYCHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000010494 opalescence Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- LUMVCLJFHCTMCV-UHFFFAOYSA-M potassium;hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[K+] LUMVCLJFHCTMCV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/14—Nitrogen atoms
- C07D261/16—Benzene-sulfonamido isoxazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Substituované salicylové kyseliny všeobecného vzorca (I) a ich soli, solváty a alkylestery, v ktorom Ph1 znamená benzénový kruh a Ph2(COOH)(OH) znamená benzénový kruh substituovaný karboxyskupinou a hydroxyskupinou vo vzájomnej polohe orto, pričom kruh môže byť substituovaný, R znamená vodík alebo alkylovú skupinu, A znamená -C///C-, -CH=CH-, -CH2-CH2-, -CO-CH=CH-, -CH=CH-CO- alebo -CH2-CO-, pokiaľ sú použiteľné vo forme trans, a Het predstavuje (R1,R2,R3)-Het', kde Het' predstavuje N-X-C-, kde voľná valencia je viazaná na NR a X predstavuje skupinu vzorca i) -N=CH-NH-, -N=CH-S-, -N=CH-O-, -NH-N=CH-, -O-CH=CH-, -CH=CH-O-, -NH-CH=CH-, -CH=CH-NH-, -CH=CH-S-, -CH=N-NH-,ii) -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -N=CH-CH=CH-, v ktorom vzájomne priliehajúce atómy vodíka znázornené tučným písmenom môžu byť substituované v pároch skupinou vzorca -CH=CH-CH=CH-, aby sa mohla vytvoriť bicyklická štruktúra; použitie týchto zlúčenín ako liečiv, zvlášť na liečenie autoimunitných chorôb.ŕ
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka substituovaných salicylových kyselín a ich použitia ako liečiv, najmä na liečenie autoimunitných chorôb.
Doterajší stav techniky
Je známe, že zlúčeniny, ktoré obsahujú štruktúru kyseliny salicylovej viazanú reduktívne štiepiteľným mostíkom -N=N- (= -A-) ku kyseline benzénsulfónovej v ľubovoľnej polohe na kruhu, pričom táto kyselina je naopak amidovaná na aminoskupine heterocyklického kruhu substituovaného amínom, ktorý zahrnuje konjugované dvojité väzby, môžu mať terapeutický účinok proti vredovitej kolitíde, reumatoidnej artritíde a iným chorobám, pri ktorých sa predpokladá, že sú autoimunitné, pozri napríklad Askelôf a kol., US patent č. 2 396 145A, Agback a Lindblom, US patent č. 3 915 951, T. Pillar, Br. J. Clin. Pharmacol., 30, 501 - 510 /1990/, I. G. Tumanova a Ja. A. Sigidin: Ther-Arkh. 59, 80 - 83 /1987/, S. Pacheco, K. Hillier a C. L. Smith, Brasilian J. Med. Biol. Res. 23. 1323 - 1334 /1990/ a C. Astbury, J. Hill, J. R. Lowe, D. Campbell a H. A. Bird, British J. Rheumatology. 29. 465 - 467 /1990/. Autoimúnne choroby opísali a ich príklady uviedli okrem iných napríklad I. Roitt a J. Brostoff v Immunology, 2. vyd. /1989/.
Najznámejšou zlúčeninou, ktorá má uvedený terapeutický účinok, je sulfazalazín. I keď boli opísané analógy sulfazalazínu, doposiaľ žiaden z nich nemá výsledné vlastnosti, ktoré sú potrebné pre prijateľnú liečivú látku.
Sulfazalazín je klinicky účinný pri liečení autoimunitných chorôb, ako je napríklad vredovitá kolitída, reumatoidná artritída, ankylózna spondylitída, reaktívna artritída, psoriáza a psoriatická artritída, pozri napríklad D. R. Porter a H. A. Capell, Bailliers Clin. Rheumatol._4, 535-551 /1990/, M. B. Ferraz, P. Tugwell, C. H. Goldsmith a E. Atra: J. Rheumatol.,.17, 1482 - 1486 /1990/, A. K. Gupta, C. N. Ellis, M. T. Siegel, E. A. Dueli, C. E. M. Griffiths, T. A. Hamilton, B. J. Nickoloff a J. J. Voorhees: Árch. Dermatol. 126, 489 - 493 /1990/, G. Watkinson: Drugs,_32 /dopi. 1/, 1-11 /1986/.
Liečivé látky najčastejšie predpisované na liečenie reumatiodnej artritídy sú protizápalové liečivé látky, takzvané NSAID /Nonsteroidal Anti-Inflamrnatory Drugs - nesteroidné protizápalové liečivé látky/. Pri týchto liečivých látkach sa predpokladá, že pôsobia proti príznakom choroby. Naproti tomu sulfazalazín je klasifikovaný ako liečivá látka modifikujúca chorobu. Táto látka patrí tiež do rovnakej skupiny liečivých látok ako zlatá soľ, penicilamín, chlorochin a imunosupresívne liečivé látky metotrexat, azatioprin a cyklofosfamid, ktoré všetky majú výrazne odlišné štruktúry.
Na ohodnotenie liečivých látok, ktoré sú potenciálne použiteľné na liečenie autoimunitných chorôb, je dostupný rad farmakologických modelových systémov. Jednou z najdôležitejších vlastností nesteroidných protizápalových liečivých látok v takýchto modelových systémoch je ich schopnosť zabrániť syntéze prostaglandínu a s tým spojeným biologickým účinkom.
Sulfazalazín sa odlišuje výrazne od aktívnych typov príbuzných nesteroidných protizápalových liečivých látok v takýchto modelových systémoch tak klinicky, ako experimentálne. Sulfazalazín je charakterizovaný v rade modelov, o ktorých sa predpokladá, že sú relevantné k opísanej účinnej zložke modifikujúcej chorobu. Napríklad bolo zistené, že aktivácia imunokompetentných a protizápalových bu niek je ovplyvňovaná sulfazalazínom, pretože inhibuje aktiváciu a proliferáciu T-lymfocytov a tiež aktiváciu granulocytov a uvoľňovanie mediátorov.
Klinický účinok sulfazalazínu, pokiaľ sa lieči vredovitá kolitída, sa prisudzuje kyseline 5-aminosalicylovej, ktorá sa tvorí reduktivnym štiepením základnej molekuly v tračníku. Pritom sa súčasne tvorí sulfapyridin. Pokiaľ sa liečia iné autoimunitné choroby, ako je napríklad reumatoidná artritída, za účinnú zložku má byť považovaná neporušená molekula sulfazalazínu alebo uvoľňovaný sulfapyridin alebo najpravdepodobnejšie obidve tieto zlúčeniny. Sekundárne účinky sulfazalazínu sa zvlášť pokladajú za príbuzné uvoľnenému sulfapyridinu.
Podstata vynálezu
Autori tohto vynálezu teraz objavili nový typ analógov sulfazalazínu, ktoré majú dobrú biologickú dostupnosť a účinky na modeloch použitých pre štúdium autoimunitných chorôb, ako je napríklad reumatoidná artritída a vredovitá kolitída. Tieto analógy sú stabilné proti hydrolýze a/alebo redukcii in vivo, napríklad v tračníku. Vynález v najširšom poňatí zahŕňa substituované salicylové kyseliny všeobecného vzorca (I)
Het-NR-SO2-Ph'-A-Ph2(COOH)(OH) (I), a ich tautoméme formy, soli a solváty a pripadne alkylestery s 1 až 6 atómami uhlíka na karboxyskupine.
V uvedenej štruktúre danej všeobecným vzorcom (I) Het znamená heterocyklický kruh, Ph1 je benzénový kruh, Ph2(COOH)(OH) je benzénový kruh s karboxyskupinou a hydroxyskupinou vo vzájomnej polohe orto, R predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
Zlúčeniny sú charakterizované tým, že A je mostík stabilný proti hydrolýze a/alebo redukcii v biologických systémoch tým, že nemá väzbu dusík-dusík, ako je azoskupina, a na hydrolýzu labilné esterové a amidové väzby ako väzbovú štruktúru medzi Ph1 a Ph2.
Podľa vynálezu je A -C=C-, -CH=CH-, -CH2-CH2-, -CO-CH=CH-, -CH=CH-CO-, -CH2-CO-. Výhodne Ph1 znamená 1,4- alebo 1,3-substituovaný benzénový zvyšok. Ph2(COOH)(OH) môže byť prípadne ďalej substituovaný atómom halogénu alebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, výhodne metylom v polohe 3,4 alebo 6.
Het znamená skupinu vzorca (R',R2,R3)-Heť-, kde Heť znamená skupinu vzorca n
K c - , kde voľná valencia v tejto skupine je viazaná k NR a
X predstavuje skupinu vzorca
i) -N=CH-NH-, -N=CH-S-, -N=CH-O-, -NH-N=CH-, -O-CH=CH-, -CH=CH-O-, -NH-CH=CH-, -CH=CH-NH-, -CH=CH-S-, -CH=N-NH- alebo ii) -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -N=CH-CH=CH-, v ktorom vzájomne priliehajúce atómy vodíka znázornené tučným písmenom (H) môžu byť substituované v pároch skupinou vzorca -CH=CH-CH=CH-, aby sa mohla vytvoriť bicyklickú štruktúra.
R znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, výhodne atóm vodíka alebo metylovú skupinu.
R1, R2 a R3 sú substituenty na atómoch uhlíka skupiny Heť zvolené zo súboru zahrnujúceho atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, benzyloxyskupinu, acetylovú skupinu, benzoylovú skupinu, fenylovú skupinu a benzylovú skupinu.
V opisnej časti a nárokoch tohto vynálezu výraz nižšia alkylová skupina znamená skupiny, ktoré obsahujú 1 až 6 atómov uhlíka.
A je výhodne skupina vzorca -C=C- alebo trans-CH=CH-.
Ph2 je výhodne C6H2R4, kde R4 znamená atóm vodíka, atóm halogénu alebo nižšiu alkylovú skupinu, výhodne atóm vodíka alebo metylovú skupinu. Zlúčeniny zahrnujú ich tautoméme formy a soli s alkalickými kovmi, výhodne sodíkom, s vápnikom alebo horčíkom alebo s farmaceutický prijateľnými amínmi, rovnako ako kryštalické solváty, ktoré zahŕňajú farmaceutický prijateľné solváty, ako napríklad s vodou, acetónom a etanolom.
Tento vynález sa tiež týka zlúčeniny na použitie ako liečivej látky, predovšetkým na liečenie autoimunitných chorôb analogickým spôsobom, ako pri použití sulfazalazínu, a prípadne tiež iných infekčných stavov. Ďalším aspektom tohto vynálezu je výroba farmaceutických kompozícií, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny a sú určené na lekárske indikácie, o ktorých sa píše ďalej.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú imunomodulujúci účinok na biologické systémy, napríklad inhibujú aktiváciu imunokompetentných a zápalových buniek a ich farmakologický profil je podobný ako profil sulfazalazínu, ale sú často účinnejšie. Preto zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú silnými liečivými látkami na liečenie takých autoimunitných chorôb, ako je reumatoidná artritída, vredovitá kolitida, ankylózna spondylitída, reaktívna artritída, psoriáza, psoriatická artritída, Morbus Crohn, rozptýlená skleróza, diabetes typu 1, sklerodermia, ťažká masténia, Sjôgrensová choroba, systematický lupus, erytematózna a chronická astma. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu tiež prípadne používať na liečenie iných chorôb, zvlášť tých chorôb, ktoré majú imunologickú zložku, bez ohľadu na to, či zlúčeniny sú známe tomuto oboru lekárstva alebo nie.
Pretože nové zlúčeniny nie sú schopné tvoriť sulfapyridín alebo niektoré iné toxické analógy, v dôsledku presnej povahy týchto zlúčenín je mimoriadne pravdepodobné, že zlúčeniny strácajú vedľajšie účinky vďaka voľnému sulfapyridínu. Pokusy uskutočnené pôvodcami tohto vynálezu ukazujú, že biologická dostupnosť pre laboratórne zvieratá je často oveľa väčšia v zlúčeninách podľa tohto vynálezu ako pri sulfazalazíne a jeho analógoch.
Všeobecne povedané, nové zlúčeniny sú vyskúšané ako vysoko účinné liečivé látky na liečenie autoimunitných chorôb.
Nové zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu vyrábať niekoľkými spôsobmi.
Jeden zo spôsobov zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II) (R1,R2,R3)-Heť-NR-SO2-Ph'-X (II), so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
Y-C6H2-R4(COOR5)(OH) (III), v ktorých vzorcoch
R, R1, R2, R3, R4, Ph1 a Heť majú rovnaké významy ako sú uvedené,
R5 predstavuje atóm vodíka alebo výhodne nižšiu alkylovú skupinu s najviac 6 atómami uhlika a
X a Y ako pár znamenajú skupinu vzorca -CsCH a Z1-, -Z1 a HOC-, -CH=CH2 a Z1, -Z1 a -CH=CH2, -CO-CHj a HCO-, -COH a CH3-CO-, -CH2COZ2 a H-, -CHO a Z3CH2-, -CH2Z3 a HCO-, kde
Z1 znamená atóm brómu alebo atóm jódu,
Z2 znamená atóm halogénu, výhodne atóm chlóru a
Z3 znamená zvyšok organofosforečnej zlúčeniny Wittigovho typu, napríklad trifenylfosfoniovú skupinu alebo dialkyfosfonátový zvyšok.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) a všeobecného vzorca (III) sa zlúčia spolu osebe známym spôsobom, a potom, pokiaľ R5 znamená nižšiu alkylovú skupinu, reakčný produkt sa hydrolyzuje, výhodne v prítomnosti hydroxidu alkalického kovu a potom sa získaná látka okyslí a izoluje.
Keď X a Y znamenajú -OCH a Z1- alebo -Z1 a HOC-, uvedený postup viazania sa výhodne uskutočňuje pomocou takzvanej Hečkovej reakcie, s použitím katalýzy paládnatou zlúčeninou a meďnou zlúčeninou v prítomnosti bázy a rozpúšťadla. Vhodné zlúčeniny paládia sú dichlórbis(trifenylfosfin)paládium, dichlórbis/tris(2-metylfenyl)/paládium alebo tetrakis(trifenylfosfin)paládium. Vhodná zlúčenina paládia sa môže prípadne vyrobiť in situ s použitím napríklad chloridu alebo octanu paládnatého spolu s trifenylfosfínom, tris(2-metylfenyl)fosfínom alebo 1,3-bis(difenylfosfíno)propánom a podobne. Vhodnou meďnou zlúčeninou je jodid meďný alebo bromid meďný. Vhodnými bázami sú amíny, výhodne terciáme amíny, ako napríklad trietylamín alebo tributylamín alebo iné anorganické alebo organické bázy, ako napríklad hydrogenuhličitan sodný alebo octan sodný. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad N,N-dimetylacetamid, Ν,Ν-dimetylformamid, etanol, acetón, tetrahydrofúrán, dioxán, toluén a podobne, výhodne N,N-dimetylacetamid.
Ak X a Y predstavuje -CH=CH2 a Z1- alebo -Z1 a -CH=CH2, zmienené viazanie sa výhodne uskutočňuje pomocou tzv. Hečkovej reakcie, s použitím katalýzy paládnatou zlúčeninou v prítomnosti bázy a rozpúšťadla. Vhodné zlúčeniny paládia sú odvodené od anorganických alebo organických solí paládia, napríklad chloridu paladnatého alebo octanu paladnatého. Soli môžu byť prípadne stabilizované zvyčajnými ligandmi, ako napríklad trifenylfosfínom, vo forme napríklad dichlórbis(trifenylfosfín)paládia. Podľa iného uskutočnenia sa môže použiť zlúčenina obsahujúca paládium s nulovým mocenstvom, napríklad bis(dibenzylidénacetón)paládium alebo terakis(trifenylfosfin)paládium. Vhodnými bázami sú terciáme amíny, ako napríklad trietylamín, alebo anorganické bázy, ako napríklad hydrogenuhličitan sodný alebo octan sodný. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad Ν,Ν-dimetylacetamid, N,N-dimetylformamid, toluén, tetradyhroíúrán, dioxán, acetón a podobne.
I keď zlúčenina všeobecného vzorca (R1,R2,R3)-Heť-NR-SO2-Ph'-X, kde X znamená etenyl, sa môže vyrobiť niekoľkými spôsobmi, z nich každý je známy sám osebe, zlúčenina sa výhodne vyrába reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (R1,R2,R3)-Heť-NR-SO2-Ph1-X, kde X znamená atóm brómu alebo jódu, s etylénom v prítomnosti katalytického množstva zlúčeniny paládia, bázy a rozpúšťadla, pričom katalyzátory a rozpúšťadlá sú podobného typu, ako sa používajú pri reakcii zlúčeniny všeobecného vzorca (II) so zlúčeninou všeobecného vzorca (III). Iný spôsob zahŕňa parciálnu redukciu zodpovedajúcu etinylovej zlúčeniny plynným vodíkom v prítomnosti katalyzátora vhodného na tento účel.
Zlúčenina všeobecného vzorca (II), v ktorom X znamená atóm brómu alebo atóm jódu, sa vyrába osebe známym spôsobom, napríklad reakciou zodpovedajúceho halogénbenzénsulfonylchloridu so zodpovedajúcim heterocyklickým amínom v prítomnosti bázy, napríklad pyridínu alebo heterocyklického amínu v prebytku.
Pokiaľ X a Y vo všeobecných vzorcoch (II) a (III) znamenajú skupinu -CO-CH3 a HCO- alebo -CHO a CH3-CO-, naznačené viazanie sa uskutočňuje osebe známym spôsobom v prítomnosti rozpúšťadla a bázického alebo kyslého kondenzačného činidla. Vhodné bázy sú napríklad hydroxid sodný a hydroxid draselný. Vhodnými kyselinami sú silné minerálne kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová. Vhodnými rozpúšťadlami sú voda a nižšie alkoholy alebo ich zmesi. Zlúčenina všeobecného vzorca (II), v ktorom -X znamená skupinu vzorca -CO-CH3 alebo -CHO, sa vyrába známym spôsobom, napríklad reakciou zodpovedajúceho ťormylbenzénsulfonylchloridu alebo acetylbenzénsulfonylchloridu so zodpovedajúcim heterocyklickým amínom v prítomnosti bázy, napríklad pyridínu alebo heterocyklického amínu v prebytku.
V prípade, že X a Y v zlúčenine všeobecného vzorca (II) alebo (III) znamenajú skupinu -CH2COZ2 a atóm vodíka, reakcia sa uskutočňuje spôsobom, ktorý je známy sám osebe, za podmienok Friedel-Craftsovej reakcie, v prítomnosti Lewisovej kyseliny, výhodne chloridu hlinitého, v inertnom rozpúšťadle, ako napríklad v chlórovaných uhľovodíkoch. Zlúčenina všeobecného vzorca (II), v ktorom X znamená skupinu vzorca -CH2COZ2, sa vyrába známym spôsobom, napríklad reakciou zodpovedajúceho alkoxykarbonylbenzénsulfonylchloridu so zodpovedajúcim heterocyklickým amínom v prítomnosti bázy, napríklad pyridínu alebo heterocyklického amínu v prebytku, a potom sa intermediámy amín hydrolyzuje na zodpovedajúcu karboxylovú kyselinu a kyselina sa halogénuje známym spôsobom, napríklad reakciou s tionylchlorénom alebo halogenidom fosforitým.
Iný spôsob spočíva v reakcii zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) (R',R2,R3)-Heť-NRH (IV), so zlúčeninou všeobecného vzorca (V)
Cl-S02-Ph1-A-C6H2-R4(COOR3)(OR6) (V), v ktorom
Heť, Ph1, R, R1, R2, R3, R4 a R5 majú uvedené významy a R6 znamená nižšiu acylovú skupinu, výhodne acetyl, alebo zvyšok alifatickej alebo aromatickej sulfónovej kyseliny, výhodne metylsulfonyl alebo p-toluénsulfonyl, v prítomnosti bázického kondenzačného činidla a rozpúšťadla, kde bázickým kondenzačným činidlom môže byť zlúčenina všeobecného vzorca (IV) v prebytku alebo výhodne organická báza, napríklad pyridín. Výsledná intermediáma zlúčenina sa potom podrobí hydrolýze katalyzo vanej bázou, výhodne reakciou s hydroxidom alkalického kovu vo vode.
Uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (V) sa vyrába známym spôsobom, reakciou zodpovedajúcej sulfónovej kyseliny alebo od nej odvodeného sulfónátu alkalického kovu s vhodným chloračným činidlom, výhodne tionylchloridom, v prítomnosti Ν,Ν-dimetylformamidu. Sulfónová kyselina sa vyrába známym spôsobom podľa niektorého z uvedených všeobecných spôsobov, výhodne tým, že sa konverguje zodpovedajúca etynylarylová alebo etenylarylová zlúčenina s aryljodidom alebo arylbromidom. Tretím spôsobom výroby zlúčenín podľa tohto vynálezu je transformácia mostíka A v zlúčeninách podľa tohto vynálezu alebo v jej medziproduktoch všeobecného vzorca (VI) uvedeného ďalej, na iný mostík známym spôsobom, pripadne s nasledujúcim prevedením medziproduktu na konečnú zlúčeninu.
Príklad takýchto spôsobov zahŕňa adíciu vody na zlúčeninu všeobecného vzorca (VI) (R1,R2,R3)-Htf-NR-SO2-Ph,-A-C6H2-R4(COOR7XOR8) (VI), v ktorom
R, R1, R2, R3, Heť, Ph1 a R4 majú uvedené významy, R7 znamená atóm vodíku alebo R5, kde R3 má rovnaký význam, ako je uvedený, R8 znamená atóm vodíka alebo R6, kde R6 má rovnaký význam, ako je uvedený a A predstavuje skupinu vzorca -OC-.
Výsledná zlúčenina má všeobecné vzorce (VI), v ktorom A znamená skupinu so vzorcom -CH2CO-. Adícia vody na trojitú väzbu prebieha v prítomnosti minerálnej kyseliny alebo silnej organickej kyseliny, výhodne kyseliny mravčej, prípadne v prítomnosti kovových solí, napríklad ortuti alebo paládia, s nasledujúcou hydrolýzou za alkalických podmienok, pokiaľ R7 a/alebo R8 neznamenajú atóm vodíka. Iný spôsob spočíva v redukcii zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), v ktorom R, R1, R2, R3, Heť, Ph1, R4, R7 a R8 majú uvedené významy a A predstavuje skupinu so vzorcom -CH2CO na zodpovedajúcu zlúčeninu, kde A znamená skupinu so vzorcom -CH2CHOH-), a potom v prevedení tejto zlúčeniny pôsobením minerálnej kyseliny, aby sa eliminovala voda a vznikla zlúčenina, kde A predstavuje skupinu vzroca -CH=CH-, s nasledujúcou hydrolýzou za alkalických podmienok, pokiaľ R7 a/alebo R8 neznamenajú atóm vodíka.
Tretím spôsobom je redukcia zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), v ktorom R, R1, R2, R3, Heť, Ph1, R4, R7 a R8 majú uvedené významy a A predstavuje skupinu vzorca -C=C- na zodpovedajúcu zlúčeninu, kde A znamená skupinu so vzorcom -CH2CH2-, pomocou katalytickej hydrogenácie uskutočňovanej známym spôsobom, s nasledujúcou hydrolýzou za alkalických podmienok, pokiaľ R7 a/alebo R8 neznamenajú atóm vodíka. Pokiaľ zlúčeninou podľa tohto vynálezu je soľ, takáto zlúčenina sa vyrába napríklad tým, že sa najprv vyrobí zodpovedajúca kyselina a tá sa potom nechá reagovať so zodpovedajúcou soľou, napríklad vo forme hydroxidu kovu alebo organického amínu, v prítomnosti rozpúšťadla, výhodne vody alebo zmesi vody s aspoň jedným organickým rozpúšťadlom, alebo pripadne samotnou takou látkou v prítomnosti organického rozpúšťadla. Pokiaľ soľ nie je ľahko rozpustná v použitom rozpúšťadle, soľ sa výhodne nechá vykryštalizovať z rozpúšťadla a izoluje sa filtráciou alebo niektorým podobným procesom. Pokiaľ ťažko rozpustnou soľou je soľ alkalického kovu, výhodne soľ sodná alebo draselná, konečná hydrolýza použitá na odstránenie chrániacich skupín sa môže
SK 282080 Β6 uskutočňovať tak, že sa zmes zo syntézy neutralizuje a požadovaná soľ priamo kryštalizuje zo zmesi. Pokiaľ je soľ relatívne rozpustná v použiteľnom rozpúšťadle, soľ sa výhodne vyrobí reakciou ekvimolámych množstiev zložiek a potom sa rozpúšťadlo odparí.
V niektorých prípadoch je možné, aby zlúčenina vytvorila zreteľný solvát s rozpúšťadlom. Takéto solváty, ktoré obsahujú známe množstvo rozpúšťadla sú tiež zahrnuté do vynálezu, pokiaľ rozpúšťadlá sú farmaceutický prijateľné, ako napríklad v prípade vody, acetónu a etanolu. Solvát sa vyrába kryštalizáciou z koncentrovaného rozpúšťadla, ktoré je prípadne v zmesi s inými rozpúšťadlami. Prípadne sa môže previesť kryštalizácia okyslením rozpustnej soli zlúčeniny podľa tohto vynálezu v prítomnosti rozpúšťadla vytvárajúceho solvát.
Vynález tiež zahŕňa farmaceutické zmesi, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), určenú zvlášť na orálne použitie, prípadne v kombinácii s anorganickou alebo organickou inertnou nosnou látkou vhodnou na orálne podanie a/alebo inými obvyklými prísadami. Farmaceutická kompozícia môže byť napríklad vo forme tablety, dražé, kapsuly a pod., pripadne entericky potiahnutej, alebo roztokov a suspenzií, ktoré obsahujú zlúčeniny podľa tohto vynálezu. Farmaceutická kompozícia sa môže vyrobiť spôsobom známym odborníkovi znalému tejto oblasti, zmiešaním zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s požadovanou nosnou látkou a/alebo ďalšími prísadami a prevedením tejto zmesi na požadovanú galenickú formu podľa naznačených údajov. Roztoky a suspenzia sa pripravujú známym spôsobom pomocou farmaceutický vhodných prísad. Dávka je prispôsobená požiadavkám a potrebám jednotlivých situácií, aj keď dávky od 50 do 2000 mg za deň v prípade dospelých pacientov sa môžu uviesť ako všeobecná indikácia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Identifikácia všetkých konečných zlúčenín bola potvrdená ich NMR spektrami a čistota chromatografiou na tenkej vrstve (TLC) alebo kvapalinovou chromatografiou. NMR protónové spektrá sa stanovovali na NMR spektrometri pri 500 MHz, s deuterizovaným dimetylsulfoxidom, pokiaľ nie je zadané inak. NMR chemické posuny sú uvedené v ppm.
Príklad 1
Spôsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[[4-[(2-pyridinylamino)-sulfonyl]fenyl]etinyl]benzoovej
Príklad la
Spôsob výroby metyl 5-[(trimetylsilyl)etinyl]-2-hydroxybenzoátu
Do roztoku 275 g (0,92 mol) metyl-(2-hydroxy-5-jódbenzoátu) v 2000 mi suchého trietylamínu sa pridajú 3g (0,004 mol) dichlór-bis(trifenylfosfín)paládia a 1,6 g (0,008 mol) jodidu meďného. Zmes sa zbaví vzduchu prefukovaním dusíkom. K reakčnej zmesi sa pridá 100 g (1,0 mol) trimetylsilylacetylénu, ktorý sa zavedie injekčnou striekačkou a zmes sa zahreje na teplotu 50 °C. Po 30 minútach sa vytvorí objemná zrazenina hydrojodídu amínu a po 2 hodinách je podľa chromatografie na tenkej vrstve reakcia ukončená. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Odparok sa čistí špeciálne upravenou veľmi rýchlou chromatografiou (dry-flash chromatography) na oxide kremičitom (silici), pri použití toulénu ako elučného činidla. Výťažok je 211 g, čo zodpovedá 92 % teórie.
Príklad lb
Spôsob výroby metyl 5-etinyl-2-hydroxybenzoátu
Zmes 100 g (0,57 mol) metyl 5-[(trimetylsilyl)etinyl]-2-hydroxybenzoátu a 150 g (1,59 mol) dihydrátu fluoridu draselného v 600 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 hodín. Roztok sa trikrát extrahuje vždy 400 ml éteru a spojené éterové extrakty sa dvakrát premyjú vždy 200 ml 1-molámej kyseliny chlorovodíkovej a dvakrát vždy 100 ml vody. Éterová vrstva sa vysuší síranom sodným a odparí dosucha. Výťažok je 66,5 g, čo zodpovedá 93 % teórie.
Príklad lc
Spôsob výroby 4-jód-N-(2-pyridinyl)benzénsulfónamidu
52,3 g (0,17 mol) 4-jódbenzénsulfonylchloridu sa rozpustí v 300 ml dichlórmetánu a do roztoku sa pridá 65 g (0,69 mol) 2-aminopyridínu. Roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 dní, premyje dvakrát vždy 200 ml vody, vysuší síranom sodným a odparí dosucha. Výťažok je 46,9 g, čo zodpovedá 76 % teórie.
Príklad ld
Spôsob výroby metyl 2-hydroxy-5-[[4-[(2-pyridinylamino)sulfonyl] -fenyl] etinyljbenzoátu] g (97 mmol) 4-jód-N-(2-pyridinyl)benzénsulfonamidu sa rozpustí v zmesi 750 ml trietylamínu a 750 ml tetrahydrofuránu. Vzniknutá zmes sa zbaví vzduchu prefukovaním dusíkom a potom sa pridá 1,2 g (1,7 mmol) dichlórbis(trifenylfosfín)paládia a 0,6 g (3,4 mmol) jodidu meďného a nakoniec 23 g (130 mmol) metyl 5-etinyl-2-hydroxybenzoátu. Zmes sa zahrieva na teplotu 60 °C počas 4 hodín a potom sa odparí dosucha. Odparok sa rozpustí v 1000 ml chloroformu, trikrát premyje vždy 200 ml vody a vysuší síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Výťažok je 31 g, čo zodpovedá 77 % teórie. Látka sa môže čistiť veľmi rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom, s použitím chloroformu ako elučného činidla.
Príklad le Spôsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[[4-[(2-pyridinylamino)sulfonyl]fenyl]etinyl]benzoovej
23,7 g (58 mmol) esteru z príkladu ld sa rozpustí v 190 ml 1-molámeho roztoku hydroxidu sodného a sa varí pod spätným chladičom počas 6 hodín. Ochladený roztok sa okyslí prebytkom 6-molámej kyseliny chlorovodíkovej. Vzniknutá zrazenina sa nechá stáť počas 2 hodín, potom sa odfiltruje a trikrát premyje vždy 200 ml vody. Biela látka sa vysuší pri teplote 60 °C pri zníženom tlaku. Výťažok je
21,7 g, čo zodpovedá 95 % teórie.
‘H-NMR spektrum: spinový systém A: δ 7,00 (d), 7,66 (dd), 7,95 (d): (=salicylátový kruh), spinový systém B: δ 7,66 (d, 2H), 7,87 (d, 2H): (=centrálny benzénový kruh), spinový systém C: δ 7,18 (d), 7,73 (ddd), 6,84 (dd), 7,96 (dd):
(=pyridínový kruh).
Príklad 2
Spôsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[[4-[(3-metyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]fenyl]etinyl]benzoovej
Príklad 2a
Spôsob výroby 4-jód-N-(3-metyl-2-pyridinyl)benzénsulfonamidu
Táto zlúčenina sa vyrob! v podstate ako zodpovedajúca zlúčenina z príkladu lc. Výťažok zodpovedá 76 % teórie.
Príklad 2b
Spôsob výroby metyl 2-hydroxy-5-[[4-[(3-metyl-2-pyridinylamino)-sulfonyl]fenyl]etinyl]benzoátu]
Táto zlúčenia sa vyrobí v podstate ako zodpovedajúca zlúčenina z príkladu ld. Výťažok zodpovedá 76 % teórie.
Príklad 2c
Spôsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[[4-[(3-metyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]fenyl]etinyl]benzoovej
Táto zlúčenina sa vyrobí v podstate ako zodpovedajúca zlúčenina z príkladu le. Výťažok je 24,7 g, čo zodpovedá 85 % teórie.
’H-NMR spektrum: spinový systém A: δ 7,04 (d), 7,70 (dd), 8,00 (d): (=salicylátový kruh), spinový systém B: δ 7,70 (d, 2H), 7,96 (d, 2H): (=centrálny benzénový kruh), spinový systém C: δ 7,66 (d, široký signál), 6,83 (s, široký signál), 7,84 (s, široký signál):
(=pyridínový kruh), spinový systém D: δ 2,15 (s): (=metylová skupina).
Rozšírenie signálov v pyridínovom kruhu je typické pre deriváty substituované metylom v polohe 3.
Príklad 3
Spôsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[2-[4-[(2-pyridinylamino)sulfonyl] fenyl] etenyljbenzoo vej
Príklad 3 a
Spôsob výroby metyl 5-etenyl-2-hydroxybenzoátu g (45,4 mmol) metyl 5-etinyl-2-hydroxybenzoátu, vyrobeného podľa príkladu lb sa rozpusti v zmesi 200 ml dietyléteru a 200 ml petroléteru v hydrogenačnej banke. Potom sa pridá 1,7 ml chinolínu a 200 mg paládia na uhličitane vápenatom, otráveného olovom (Lindlarovho katalyzátora) a banka sa pripojí k hydrogenačnému prístroju pri atmosférickom tlaku. Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 2 hodín a pritom sa spotrebuje vypočítané množstvo vodíka. Katalyzátor sa odfiltruje a roztok sa odparí dosucha. Látka sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím toulénu ako elučného činidla. Získa sa približne kvantitatívny výťažok.
Príklad 3 b
Spôsob výroby metyl 2-hydroxy-5-[2-[4-[(2-pyridinylamino)sufonyl]fenyl]etenyl]benzoátu g (69 mmol) 4-jód-N-2-pyridinylbenzénsulfonamidu, vyrobeného podľa príkladu lc a 13,5 g (76 mmol) metyl 5-etenyl-2-hydroxybenzoátu sa rozpustí v zmesi 150 ml trietylamínu a 800 ml tetrahydrofuránu. Vzniknutá zmes sa zahrieva na teplotu 80 °C počas 18 hodín. Počas celej reakčnej doby sa po malých častiach pridáva octan paladnatý v celkovom množstve 0,5 g. Vzniknutý hydrojodid amínu sa odfiltruje a filtrát sa odparí dosucha. Odparok sa rozpustí v 500 ml chloroformu a čistí veľmi rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom, s použitím chloroformu ako elučného činidla. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a odparok sa rozpusti v najmenšom možnom množstve horúceho tetrahydrofuránu. Látka sa vyzráža prídavkom dietyléteru. Výťažok je 13,5 g, čo zodpovedá 47 % teórie.
Príklad 3c
Spôsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[2-[4-[(2-pyridinylamino)sulfonyl]fenyl]etenyl]benzoovej g (29 mmol) metyl 2-hydroxy-5-[2-[4-[(2-pyridinylamino)sulfonyl]fenyl]etenyl]benzoátu sa rozpustí v 120 ml 1-molámeho hydroxidu draselného a roztok sa varí pod spätným chladičom počas 7 hodín. Studený roztok a okyslí prebytkom 1-molámej kyseliny chlorovodíkovej. Zrazenina sa odfiltruje a trikrát premyje vždy 200 ml vody. Získaná látka sa znovu rozpustí v malom množstve 1-molámeho roztoku hydroxidu sodného. K roztoku sa pridá zmes 500 ml vody a 500 ml dioxánu a vniknutý roztok sa zahreje na teplotu 100 °C. Roztok sa okyslí prebytkom 1-molámej kyseliny chlorovodíkovej a produkt sa vyzráža ochladením. Výťažok je 9 g, čo zodpovedá 75 % teórie.
’H-NMR spektrum: spinový systém A: δ 7,02 (d), 7,84 (dd), 8,04 (d): (=salicilátový kruh), spinový systém B: δ 7,73 (d, 2H), 7,88 (d,2H): (=centrálny benzénový kruh), spinový systém C: δ 7,22 (d), 7,74 (m), 6,89 (ddd), 8,04 (m):
(=pyridínový kruh), spinový systém D: δ 7,19 (d), 7,38 (d): (=eténdiylový mostík).
Príklad 4
Spôsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[2-[4-[(3-metyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]fenyl]etenyl]benzoovej
Príklad 4a
Spôsob výroby metyl 2-hydroxy-5-[2-[4-[(3-metyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]fenyl]etenyl]benzoátu]
Táto zlúčenina sa vyrobí analogicky ako v príklade 3 z 4-jód-N-(3-metyl-2-pyridinyl)benzénsulfonamidu, vyrobeného podľa príkladu 2a, a metyl 5-etenyl-2-hydroxybenzoátu, vyrobeného podľa príkladu 3a. Výťažok zodpovedá 52 % teórie.
Príklad 4b
Spôsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[2-[4-[(3-metyl-2-pyrídinylamino)sulfonyl]fenyl]etenyl]benzoovej
Táto zlúčenina sa vyrobí rovnakým spôsobom ako v príklade 3.
Výťažok zodpovedá 82 % teórie.
'Η-NMR spektrum: spinový systém a: δ 7,02 (d), 7,85 (dd), 8,04 (d): (=salicylátový kruh), spinový systém B: δ 7,74 (d, 2H), 7,92 (d, 2H): (“centrálny benzénový kruh), spinový systém C: δ 7,63 (d,široký signál), 6,81 (široký signál), 7,85 (široký signál):
(=pyridínový kruh), spinový systém D: δ 7,21 (d), 7,39 (d): (=eténdiylový mostík), spinový systém E: δ 2,15 (s): (metylová skupina).
Rozšírenie signálov v pyridínovom kruhu je typické pre deriváty substituované metylom v polohe 3.
Príklad 5
Spôsob výroby izobutyl 2-hydroxy-5-[2-[4-[(2-pyridinylamino)sulfonyl]fenyl]etenyl]benzoátu
SK 282080 Β6
Príklad 5a
Spôsob výroby izobutyl 2-hydroxy-5-jódbenzoátu
477 g (1,8 mol) kyseliny 2-hydroxy-5-jódbenzoovej, 225 g izobutanolu a 20 ml koncentrovanej kyseliny sírovej v 2 litroch toluénu sa varí pod spätným chladičom počas 6 hodín s použitím odlučovača vody. Roztok sa ochladí a premyje vodou. Spracovaný roztok sa potom uvedie do styku s aktívnym uhlím na odfarbenie a toluén sa odparí. Odparok sa rekryštalizuje z metanolu. Výťažok je 376 g.
Príklad 5b
Spôsob výroby izobutyl 5-etenyl-2-hydroxybenzoátu g (0,05 mol) izobutyl 2-hydroxy-5-jódbenzoátu, 13,9 g (0,075 mol) tributylamínu a 0,11 g (0,5 mmol) octanu paladnatého sa rozpustí v 100 ml dimetylacetamidu a roztok sa vnesie do tlakového reaktora s objemom 250 ml.
Vzduch sa odstráni zavádzaním argónu pri tlaku 1 MPa, s nasledujúcim odvetraním na tlak okolia. Tento postup sa opakuje dvakrát. Teplota sa zvýši na 90 °C a potom sa zavádza etylén s tlakom 1,3 MPa. Po miešaní počas 5 minút sa plyn odvetrá a tlak etylénu sa znova zvýši na 1,3 Pa. Potom sa počas 30 minút zvýši teplota na 110 °C za intenzívneho miešania a nepretržitého zavádzania etylénu, na udržanie konštantného tlaku 1,3 MPa. Po 90 minútach teplota poklesne na 20 °C a etylén sa odstráni zavádzaním argónu.
Rozpúšťadlo sa odparí pri teplote 70 °C a k odparku sa pridá 150 ml vody. Hodnota pH sa upraví približne na 5 pridávaním kyseliny chlorovodíkovej a roztok sa dvakrát extrahuje vždy 50 ml toulénu. Po opätovnej extrakcii 50 ml zriedeného roztoku hydrogénuhličitanu sodného sa spojené toluénové extrakty odparia a poskytnú produkt vo forme oleja. Destiláciou pri teplote 100 až 105 °C a tlaku 67 Pa sa získa 15,4 g chromatograficky čistej látky, čo zodpovedá 70 % teórie. Počas destilácie sa látka chráni pred polymeráciou prídavkom 10 mg hydrochinónu.
Príklad 5c
Spôsob výroby izobutyl 2-hydroxy-5-[2-[4-ú(2-pyridinylamino)sulfonyl]fenyl]etenyl]benzoátu
Do miešaného roztoku 6,6 g (30 mmol) izobutyl 5-etenyl-2-hydroxybenzoátu a 10,8 g (30 mmol) 4-jód-N-(2-pyridinyl)benzénsulfonamidu v 40 ml dimetylacetamidu a 10 ml (42 mmol) tributylamínu sa za teploty 95 °C vnesie 0,15 g (0,67 mmol) octanu paladnatého. Po 100 minútach sa roztok filtruje a potom odparuje pri teplote kúpeľa 50 až 60 °C pokiaľ sa neobjaví tuhá látka. Zmes sa zriedi 500 ml izopropanolu a ochladí v mrazničke. Získaná látka sa odfiltruje a získa sa v množstve 7,1 g, čo zodpovedá 52 % teórie.
'H-NMR spektrum: spinový systém A: δ 7,0 (d), 7,84 (dd), 7,93 (d): (=salicylátový kruh), spinový systém B: δ 7,70 (d, 2H), 7,84 (d, 2H): (=centrálny benzénový kruh), spinový systém C: δ 7,18 (d), 7,69 (ddd), 6,85 (ddd), 8,0 (dd):
(=pyridínový kruh), spinový systém D: δ 7,12 (d), 7,36 (d): (=eténdiylový mostík), spinový systém E: δ 1,0 (d, 6H), 2,1 (m, 1H), 4,1 (d,2H): (=izobutylová skupina).
Príklad 6
Spôsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[2-[4-[(2-pyridinylamino)sulfonyl] fenyl] etenyl] benzoo vej
Príklad 6a
Spôsob výroby izopropyl 2-hydroxy-5-jódbenzoátu
184 g (0,7 mol) kyseliny 2-hydroxy-5-jódbenzoovej, 50 ml izopropanolu, 5 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a 10 g kyseliny p-toluénsufovej v 1 litri toluénu sa varí pod spätným chladičom s pripojeným odlučovačom vody. Izopropanol sa pridáva prerušovane po častiach, na vyrovnanie straty 2-propanolu prebiehajúceho dehydratáciou. Toluén sa čiastočne odparí, pridá sa izooktán a kyselina 2-hydroxy-5-jódbenzoová s hmotnosťou 106 g sa odfiltruje. Roztok sa odparí dosucha a odparok sa rekryštalizuje z metanolu. Výťažok je 64 g, čo zodpovedá 71 % teórie (korigované na konvergovanú východiskovú zlúčeninu).
Príklad 6b
Spôsob výroby izopropyl 5-etenyl-2-hydroxybenzoátu
30,6 g (0,1 mol) izopropyl 2-hydroxy-5-jódbenzoátu sa rozpustí v zmesi 27,8 g (0,15 mol) tributylamínu a dimetylacetamidu. Po pridaní octanu paladnatého sa vytlačí vzduch a teplota sa zvýši na 110 °C pod argónovou atmosférou. Pridá sa etylén, a potom sa postupuje spôsobom podľa príkladu 5b.
Reakcia sa ukonči za 90 minút ochladením reakčnej zmesi na teplotu miestnosti a súčasne odvetraním etylénu.
Po odparení rozpúšťadiel pri teplote 70 °C a pri zníženom tlaku sa pridá 100 ml vody a hodnota pH sa upraví približne na 5 pridaním kyseliny chlorovodíkovej. Dvojitou extrakciou vždy 50 ml toluénu a nasledujúcim odparením sa získa surová zlúčenina vo forme oleja.
Látka sa destiluje pri teplote 95 až 98 °C a tlaku 93 Pa. Výťažok je 15,5 g chromatograficky čistej zlúčeniny, čo zodpovedá 75 % teórie.
Príklad 6c
Spôsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[2-[4-[(2-pyridinylamino)sulfonyl] fenyl] etenyl] benzoovej
Izopropyl 5-etenyl-2-hydroxybenzoát sa nechá reagovať so 4-jód-N-(2-pyridinyl)benzénsulfonamidom podobným spôsobom, ako je opísaný v príklade 5c. Po reakcii sa rozpúšťadlo odparí, pridá sa toluén a vzniknutá suspenzia sa filtruje a premyje toluénom. Po vysušení na filtri sa koláč premyje vodou. Látka sa hydrolyzuje a zráža podobne ako pri spôsobe z príkladu 3c. Výťažok zodpovedá 40 % teórie.
NMR spektrum preukazuje identitu s látkou z príkladu 3.
Príklad 7
Spôsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[2-[4-[(2-pyridinylamino)sulfonyl]fenyl]etenyl]benzoovej g (0,05 mol) izobutyl 2-hydroxy-5-jódbenzoátu sa nechá reagovať s etylénom ako je opísané v príklade 5b.
Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 85 °C a za miešania sa pridá 14,8 g (0,0425 mol) 4-jód-N-(2-pyridinyl)benzénsulfonamidu a 0,11 g (0,5 mmol) octanu paládnatého.
Po 4 hodinách pri teplote 85 °C sa všetok sulfonamid spotrebuje, ale reakčná zmes stále obsahuje určité množstvo izobutyl 5-etenyl-2-hydroxybenzoátu. Preto sa pridá ďalší podiel sulfonamidu s hmotnosťou 2,6 g (0,0075 mol) a reakcia pokračuje počas 18 hodín.
Po pridaní kyseliny octovej do horúcej reakčnej zmesi sa všetko vyleje do 450 ml vriaceho izopropanolu. Po pomalom ochladení roztoku na teplotu 4 °C sa získa 11,3 g zlúčeniny. Ďalších 1,5 g zlúčeniny sa získa odparením materských lúhov na objem približne 100 ml a ochladením na
SK 282080 Β6 teplotu 4 °C. Celkový výťažok je 12,7 g, čo zodpovedá 56 % teórie.
Látka sa hydrolyzuje cez noc varom pod spätným chladičom so 150 ml 1-molámeho roztoku hydroxidu draselného a vyzrážaním látky prídavkom prebytku 1-molámej kyseliny chlorovodíkovej. Rekryštalizáciou zo zmesi kyseliny mravčej a vody v pomere 70:30 sa po filtrácii a vysušení získa 8,5 g pripravovanej zlúčeniny, čo zodpovedá 43 % teórie.
NMR spektrum preukazuje identitu s látkou z príkladu 3.
Príklad 8 Spôsob výroby izobutyl 2-hydroxy-5-[2-[4-[(3-metyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]fenyl]etenyl]benzoátu
K roztoku 6,6 g (30 mmol) izobutyl 5-etenyl-2-hydroxybenzoátu a 11,2 g (30 mmol) 4-jód-N-(3-metyl-2-pyridyl)benzénsulfónamidu v 10 ml dimetylacetamidu a 10 ml (42 mmol) tributylamínu sa pri teplote 110 °C pridá 0,5 g 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po 90 minútach sa roztok filtruje, zriedi 0,3 litra izopropanolu a ochladí v mrazničke. Vyrobená látka sa odfiltruje, vysuší a zriedi 100 ml vriacej kyseliny mravčej. Roztok sa filtruje a pridá sa 65 ml vody. Po ochladení na teplotu mrazničky sa látka odfiltruje a vysuší. Výťažok je 7,2 g pripravovanej zlúčeniny, čo zodpovedá 51 % teórie.
'H-NMR spektrum: spinový systém A: δ 7,0 (d), 7,84 (d, široký signál), 7,94 (s, široký signál):
(=salicylátový kruh), spinový systém B: δ 7,69 (d, 2H), 7,9 (d, 2H): (=centrálny benzénový kruh), spinový systém C: δ 7,58 (široký signál), 6,74 (široký signál), 7,8 až 8,0 (široký signál):
(=pyridínový kruh), spinový systém D: δ 7,12 (d), 7,35 (d): (=eténdiylový mostík), spinový systém E: δ 2,1 (s, široký signál) (=metylová skupina), spinový systém F: δ 1,0 (d, 6H), 2,1 (m, nejasné pre metyl zo spinového systému E), 4,1 (d, 2H):
(=izobutylová skupina).
Rozšírenie signálov v pyridínovom kruhu je typické pre deriváty substituované metylom v polohe 3.
Príklad 9
Spôsob výroby etyl 2-hydroxy-5-[[4-[(3-metyl-2-pyridinylamino)sulfonyl] fenyl] etinyl] benzoátu
Príklad 9a
Spôsob výroby etyl 5-etinyl-2-hydroxybenzoátu
Táto zlúčenina sa syntetizuje z etyl 2-hydroxy-5-jódbenzoátu odborným spôsobom, ako je uvedený v príkladoch laa lb pre zodpovedajúci etylester.
Príklad 9b
Spôsob výroby etyl 2-hydroxy-5-[[4-[(3-metyl-2-pyridinylamino)sulfonyl] fenyl] etinyl] benzoátu
0,29 g (0,25 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)paládia a 0,095 g (0,05 mmol) jodidu med’ného sa pridá do roztoku
10,5 g (55 mmol) etyl 5-etinyl-2-hydroxybenzoátu a 18,7 g (50 mmol) 4-jód-N-(3-metyl-2-pyridyl)benzénsulfonamidu v 75 ml tetrahydrofuránu a 75 ml trietylamínu pri teplote 55 °C. Po 2 hodinách sa pevná látka zachytí filtráciou a premyje 1-molámou kyselinou chlorovodíkovou. Získaná látka sa varí v 300 ml kyseliny mravčej počas 15 minút a filtruje. Potom sa pridá 200 ml vody a vzniknutá látka vy kryštalizuje po ochladení. Výťažok je 17,3 g, čo zodpovedá 79 % teórie.
'H-NMR spektrum (pyridín d5 ako rozpúšťadlo): spinový systém A: δ 7,11 (d), 7,70 (dd), 8,14 (d): (=salicylátový kruh), spinový systém B: δ 7,71 (d, 2H), 8,33 (d, 2H): (=centrálny benzénový kruh), spinový systém C: δ 7,37 (d), 6,64 (dd), 7,94 (d): (=pyridínový kruh), spinový systém D: δ 2,11 (s, široký signál): (=metylová skupina), spinový systém E: δ 1,22 (t, 3H), 4,33 (q, 2H): (=etylová skupina).
Príklad 10
Spôsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[[4-[(3-metyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]fenyl]etinyl]benzoovej
Príklad 10a
Spôsob výroby 4-(3-hydroxy-3-metyl-l-butin-l-yl)-N-(3-metyl-2-pyridinyl)benzénsulfonamidu
37,4 g (0,1 mmol) 4-jód-N-(3-metyl-2-pyridinyl)benzénsulfónamidu sa pridá po častiach do zmesi 31 ml (0,22 mol) trietylamínu a 25 ml dimetylacetamidu pri teplote 60 °C. Potom sa pod dusíkovou ochrannou atmosférou pridá 0,14 g (0,022 mol) dichlórbis(trifenylfosfin)paládia a 0,08 g (0,004 mol) jodidu med’ného. Nakoniec sa počas 20 minút pridáva ešte 10,4 g (0,125 mol) 2-metyl-3-butin-2-olu po takých častiach, aby sa udržala teplota exotermnej reakcie 65 až 70 °C.
Zmes sa mieša pri teplote 65 °C počas 1 hodiny. Potom sa pridá 250 ml vody a po ochladení na laboratórnu teplotu sa zakalená zrazenina odfiltruje a k filtrátu sa pridá 13,2 g (0,2 mol) 85 % roztoku hydroxidu draselného v 100 ml vody. Z reakčnej zmesi sa oddestiluje pri zníženom tlaku pri teplote 50 °C približne 100 ml zmesi vody s trietylamínom. Zostávajúci roztok sa trikrát extrahuje vždy 30 mlizobutylmetylketónu a z vodnej fázy sa odparí približne 50 ml zmesi izobutylmetylketónu a vody pri teplote 50 °C.
Objem reakčnej zmesi sa upraví na 300 ml vodou a potom sa pridá 100 ml etanolu. Pri teplote 60 °C sa opatrne prikvapkáva kyselina chlorovodíková, až do dosiahnutia hodnoty pH 4. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu 8 °C sa látka vyzráža. Vyzrážaná látka sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší. Výťažok je 29,6 g, čo zodpovedá 90 % teórie.
Príklad 10b
Spôsob výroby 4-etinyl-N-(3-metyl-2-pyridinyl)benzénsulfonamidu
49,6 g (0,15 mol) 4-(3-hydroxy-3-metyl-l-butin-l-yl)-N-(3-metyl-2-pyridinyl)benzénsulfonamidu a 900 ml vody sa zahrieva na teplotu približne 90 °C pod dusíkovou ochrannou atmosférou. Do reakčnej zmesi sa pridáva 64,9 g (1,05 mol) 85 % roztoku hydroxidu draselného rýchlosťou udržujúcou intenzívny var. Reakčná zmes sa udržuje pri silnom vare počas 2 hodín bez spätného chladiča, aby sa dosiahlo účinné odstránenie acetónu, ktorý vzniká v priebehu reakcie. Na udržanie približne konštantného objemu reakčnej zmesi sa pridáva voda.
Do horúceho roztoku sa pridá 200 ml etanolu, ktorý obsahuje malé množstvo oxidu siričitého a pri teplote 90 °C sa prikvapká kyselina chlorovodíková. Keď sa spozoruje vznik opalescencie, k roztoku sa pridá 1,5 g aktívneho uhlia a roztok sa filtruje. Nepretržitým pridávaním kyseliny chlorovodíkovej sa potom dosiahne hodnota pH 4, čo spôsobí vyzrážanie zlúčeniny.
Po ochladení na teplotu 8 °C sa pevná látka odfiltruje a premyje vodou. Požadovaná zlúčenina sa vysuší pri teplote 80 °C pri zníženom tlaku v priebehu 18 hodín. Výťažok je
38,2 g, čo zodpovedá 94 % teórie.
Príklad 10c
Spôsob výroby etyl 2-hydroxy-5-[[4-[(3-metyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]fenyl]etinyl]benzoátu
0,07 g (0,1 mmol) dichlórbis(trifenylfosfín)paládia a 0,4 g (0,2 mmol) jodidu med’ného sa pridá do roztoku 14,9 g (50 mmol) etyl 2-hydroxy-5-jódbenzoátu a 14,3 g (50 mmol) 4-etinyl-N-(3-metyl-2-pyridyl)benzénsulfonamidu v 10 g (0,1 mol) trietylamínu a 60 ml dimetylacetónu pri teplote 65 °C. Po 1 hodine sa k reakčnej zmesi pridá horúci etanol, a potom 100 ml horúcej vody počas miešania. Pevná látka sa odfiltruje po ochladení v chladničke a «kryštalizuje z vodnej kyseliny mravčej. Výťažok je 17,0 g, čo zodpovedá 77 % teórie.
Príklad lOd
Spôsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[[4-[(3-metyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]fenyl]etinyl]benzoovej
15,5 g (35 mmol) etyl 2-hydroxy-5-[[4-[(3-metyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]fenyl]etinyl]benzoátu sa varí pod spätným chladičom v roztoku 10 g (0,15 mol) hydroxidu draselného v 100 ml vody počas 1 hodiny. Po ochladení na teplotu približne 70 °C sa pridá 50 ml etylacetátu a potom kyselina chlorovodíková až do dosiahnutia hodnoty pH 7 až 8. Chladenie v priebehu miešania a potom filtrácie poskytne pevnú látku, ktorá sa rozpustí v 100 ml acetónu a 100 ml vody. Roztok sa okyslí pri teplote približne 50 °C a ochladí, filtruje a premyje vodou. Výťažok je 8,0 g, čo zodpovedá 56 % teórie.
NMR spektrum preukazuje identitu s látkou z príkladu
2.
Príklad 11
Spôsob výroby draselnej soli kyseliny 2-hydroxy-5-[[4-[(3-metyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]fenyl]etinyl]benzoovej
Príklad 11a
Spôsob výroby 4-(3-hydroxy-3-metyl-l-butin-l-yl)-N-(3-metyl-2-pyridinyl)benzénsulfonamidu
Syntéza sa uskutočňuje v rozsahu 0,2 mol ako v príklade 10a, pri použití 100 ml acetónu namiesto dimetylacetamidu ako rozpúšťadla. Reakčný čas pri vare pod spätným chladičom pri teplote 60 až 62 °C je 2 hodiny. Výťažok je 60,0 g, čo zodpovedá 91 % teórie.
Príklad 11b
Spôsob výroby 4-etinyl-N-(3-metyl-2-pyridinyl)benzénsulfónamidu
Táto syntéza prebieha presne ako v príklade 10b.
Príklad 11c
Spôsob výroby etyl 2-hydroxy-5-[[4-[(3-metyl-2-pyridinyl-amino)sulfonyl] fény 1] etinyl] benzoátu
Syntéza sa uskutočňuje ako v príklade 10c s tým rozdielom, že kyselina chlorovodíková sa pridá až po vnesení etanolu a vody. Výťažok zodpovedá 72 % teórie.
Príklad lld
Spôsob výroby draselnej soli kyseliny 2-hydroxy-5-[[4-[(3-metyl-2-pyridinylamino)sulfbnyl]fenyl]etinyl]benzoovej
15,5 g (35 mmol) etyl 2-hydroxy-5-[[4-[(3-metyl-2pyridinylamino)sulfonyl]fenyl]etinyl]benzoátu sa varí pod spätným chladičom v zmesi 10 g (0,15 mol) hydroxidu dra selného a 100 ml vody počas 1 hodiny. Po ochladení na teplotu približne 70 °C sa pridá 50 ml etylacetátu a potom kyselina chlorovodíková, až do dosiahnutia hodnoty pH 7 až 8. Chladením so súčasným miešaním a potom filtráciou sa získa priamo 8,5 g požadovanej zlúčeniny, čo zodpovedá 51 % teórie.
Zodpovedajúca kyselina preukazuje identitu s látkou z príkladu 2.
Príklad 12
Spôsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[2-[4-[(3-metyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]fenyl]etenyl]benzoovej
Príklad 12a
Spôsob výroby 4-(2-brómetyl)-N-(3-metyl-2-pyridinyl)benzénsulfónamidu
431 g (4,0 mol) 3-metyl-2-pyridínamínu sa rozpustí v 700 ml dichlórmetánu a do vzniknutej reakčnej zmesi sa pridá 340 g (1,33 mol) 4-(2-brómetyl)benzénsulfonylchloridu pri teplote miestnosti. Po 1 hodine pri teplote 20 °C sa roztok ohreje na teplotu 35 °C na 2 hodiny. Do reakčnej zmesi sa pridá prebytok zriedenej kyseliny chlorovodíkovej a fáza sa oddelí. Po jednom premytí vodou sa organická fáza vysuší síranom horečnatým a odfarbí s aktívnym uhlím. Rozpúšťadlo sa odparí a k odparku sa pridá horúci metanol, čo spôsobí kryštalizáciu. Látka sa zachytí a «kryštalizuje z toluénu. Výťažok je 178 g. Ďalšia pripravovaná látka s hmotnosťou 36 g sa získa spracovaním materských lúhov. Celkový výťažok zodpovedá 45 % teórie.
Príklad 12b
Spôsob výroby 4-etenyl-N-(3-metyl-2-pyridinyl)benzénsulfonamidu
183 g (0,5 mol) 4-(2-brómetyl)-N-(3-metyl-2-pyridinyl)benzénsulfonamidu, 120 g (1,83 mol) hydroxidu draselného a 1 g hydrochinónu v 2 litroch etanolu sa vari pod spätným chladičom počas 1 hodiny. Do reakčnej zmesi sa potom pridá 5 litrov vody a roztok sa okyslí kyselinou octovou. Vyzrážaná látka sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší. Výťažok je 137 g (kvantitatívne).
Príklad 12c
Spôsob výroby izobutyl 2-hydroxy-5-[2-[4-[(3-metyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]fenyl]etenyl]benzoátu
70,2 g (0,22 mol) izobutyl 2-hydroxy-5-jódbenzoátu a
54,8 g (0,20 mol) 4-etenyl-N-(3-metyl-2-pyridinyl)benzénsulfonamidu sa suspenduje v roztoku 55,5 g (0,3 mol) tributylamínu a 0,44 g (0,0022 mol) octanu paládnatého v 200 ml dimetylacetamidu. Zmes sa zahrieva na teplotu 100 °C počas 3 hodín, potom sa pridajú 2 g aktívneho uhlia a suspenzia sa filtruje a filtrát sa vyleje do vriaceho izopropanolu.
Roztok sa pomaly ochladí na teplotu 10 °C a kryštály sa odfiltrujú. Filtračný koláč sa premyje 20 ml studeného izopropanolu a vyrobená látka sa vysuší.
Výťažok je 78 g, čo zodpovedá 83 % teórie.
Príklad 12d
Spôsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[2-[4-[(3-metyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]fenyl]etenyl]benzoovej g zlúčeniny z príkladu 12c sa pridá do roztoku 50 g (0,78 mol) hydroxidu draselného v 600 ml vody a zmes sa varí pod spätným chladičom cez noc. Po pridaní 2 g aktívneho uhlia a 0,5 g siričitanu sodného sa zmes nechá ochladiť, mieša pri teplote miestnosti a potom filtruje.
Po filtrácii sa pridá 600 ml etanolu a roztok sa zahreje na teplotu približne 90 °C. Potom sa naraz pridá 80 ml ky seliny chlorovodíkovej a po približne 3 minútach sa začne tvoriť zrazenina.
Suspenzia sa pomaly ochladí na teplotu miestnosti a látka sa odfiltruje. Filtračný koláč sa dôkladne premyje vodou a vysuší. Výťažok je 64 g, čo celkovo zodpovedá 78 % teórie.
NMR spektrum preukazuje identitu s látkou z príkladu
4.
Príklad 13
Spôsob výroby izobutyl 2-hydroxy-5-[2-[4-[(2-pyridinylamino)sulfonyl] fenyl] etenyljbenzoátu
Príklad 13a
Spôsob výroby 4-(2-brómetyl)-N-(2-pyridinyl)benzénsulfonamidu
Táto zlúčenina sa syntetizuje analogicky ako v príklade 12a. Výťažok zodpovedá 67 % teórie.
Príklad 13b
Spôsob výroby 4-etenyl-N-(2-pyridinyl)benzénsulfonainidu
Táto zlúčenina sa syntetizuje analogicky ako v príklade 12b. Výťažok zodpovedá 66 % teórie.
Príklad 13c
Spôsob výroby izobutyl 2-hydroxy-5-[2-[4-[(2-pyridinylamino)sulfonyl]fenyl]etenyl]benzoátu
19,2 g (0,06 mol) izobutyl 2-hydroxy-5-jódbenzoátu, 13 g (0,05 mol) 4-etenyl-N-(2-pyridinyl)benzénsulfonamidu a 0,11 g (0,0005 mol) octanu paladnatého sa suspenduje v zmesi 13,8 g (0,075 mol) tributylamínu a 50 ml dimetylacetamidu.
Reakčná zmes sa zahrieva a mieša pri teplote 85 °C počas 160 minút, a potom sa pridá 5 ml kyseliny octovej a horúca zmes sa vyleje do 400 ml vriaceho izopropanolu. Po ochladení v mrazničke sa vytvorená zrazenina odfiltruje. Filtračný koláč sa premyje vodou a izopropanolom. Výťažok je 4,87 g, čo zodpovedá 21,2 % teórie.
NMR spektrum preukazuje identitu s látkou z príkladu
5.
Príklad 14
Spôsob výroby acetónového solvátu kyseliny 2-hydroxy-5-[2-[4-[(3-metyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]fenyl]etenyl]benzoovej g draselnej soli kyseliny 2-hydroxy-5-[2-[4-[(3-metyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]fenyl]etenyl]benzoovej sa rozpustí v 160 ml vody a 240 ml acetónu pri zahrievaní na teplotu 50 °C. Do zahriatej reakčnej zmesi sa rýchle pridá 6 ml kyseliny chlorovodíkovej. Zlúčenina kryštalizuje ako solvát, ktorý obsahuje približne 0,14 mol acetónu na mol kyseliny 2-hydroxy-5-[2-[4-[(3-metyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]fenyl]etenyl]benzoovej. Výťažok je 23,7g. ‘H-NMR spektrum: spinový systém A: δ 7,04 (d), 7,70 (dd), 8,00 (d): (=salicylátový kruh), spinový systém B: δ 7,70 (d, 2H), 7,95 (d, 2H): (=centrálny benzénový kruh), spinový systém C: δ 7,66 (d, široký signál), 6,83 (s, široký signál), 7,84 (s, široký signál): (=pyridínový kruh), spinový systém D: δ 2,15 (s, široký kruh): (=metylová skupina), spinový systém E: δ 2,10 (s): (=acetón).
Rozšírenie signálov v pyridinovom kruhu je typické pre deriváty substituované metylom v polohe 3. Množstvo acetónu zodpovedá približne 0,15 ekvivalentu.
Príklad 15
Spôsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[2-[4-[(5-metyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]fenyl]etenyl]benzoovej
Príklad 15a
Spôsob výroby tributylamónium-4-etenylbenzénsulfonátu
89,1 g (0,36 mol) 4-(2-brómetyl)benzénsulfonylchloridu, 86,2 g (1,44 mol) hydroxidu draselného a 0,5 g hydrochinónu sa vari v 1 litri vody a 500 ml etanolu pod spätným chladičom 3 hodiny.
Roztok sa zahustí na objem približne 1 litra odparením pri zníženom tlaku a potom okysli 2-molámou kyselinou sírovou s objemom približne 400 ml. K reakčnej zmesi sa pridá 71,5 g (0,39 mol) tributylamínu a vzniknutý roztok sa potom štyrikrát extrahuje vždy 150 ml dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa premyjú 150 ml 0,5-molámej kyseliny sírovej, vysušia sa síranom horečnatým a odparia dosucha. Výťažok 134,1 g je kvantitatívny.
Príklad 15b
Spôsob výroby draselnej soli metyl 2-hydroxy-5-[2-(4-sulfofenyl)etenyl]benzoátu
134 g (0,36 mol) tributyiamónium 4-etenylbenzénsulfonátu, 101 g (0,36 mol) metyl 2-hydroxy-5-jódbenzoátu a 101 g (0,54 mol) tributylamínu sa rozpustí v 370 ml dimetylacetamidu. K roztoku sa pridá 0,8 g (0,0036 mol) octanu paladnatého a vzniknutý roztok sa zahrieva na teplotu 85 °C pri miešaní počas 3 hodín. Suspenzia sa filtruje na odstránenie nerozpustných solí paládia, a filtrát sa odparí dosucha. Odparok sa rozpustí v 500 ml dichlórmetánu. Do roztoku sa za intenzívneho miešania rýchlo pridá roztok 94 g (1,45 mol) hydroxidu draselného v 300 ml vody. Vyzrážaná dvojdraselná soľ sa odfiltruje a premyje dichlórmetánom a dietyléterom. Po vysušení sa pevná látka varí v 200 ml kyseliny octovej pod spätným chladičom počas 30 minút. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa pevné látky odfiltrujú a premyjú dietyléterom. Výťažok je 57,6 g, čo zodpovedá 43 % teórie.
Príklad 15c
Spôsob výroby draselnej soli metyl 2-acetyoxy-5-[2-(4-sulfofenyl)etenyl]benzoátu
57,5 g (0,15 mol) draselnej soli metyl 2-hydroxy-5-[2-(4-sulfofenyl)etenyl]benzoátu, 35 ml kyseliny octovej a 142 ml anhydridu kyseliny octovej sa varí pod spätným chladičom, dokiaľ sa väčšia časť pevnej látky nerozpustí a potom sa pridá ďalších 142 ml anhydridu kyseliny octovej a 1 ml kyseliny sírovej. Všetko sa varí počas 90 minút, zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a na úplné vyzrážanie látky sa pridá dietyléter. Po filtrácii a odparení výťažok je
43,4 g, čo zodpovedá 69 % teórie.
Príklad 15d
Spôsob výroby metyl 2-acetyloxy-5-[2-[4-(chlórsulfonyl)fenyl]etenyl]benzoátu
42,4 g (0,104 mol) draselnej soli metyl 2-acetyloxy-5-[2-(4-sulfofenyl)etenyl]benzoátu sa suspenduje v dichlórmetáne. Do roztoku sa potom pridá 5 ml dimetylformamidu a tionylchlorid a vzniknutá zmes sa varí pod spätným chladičom za miešania počas 3 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa do zmesi vnesie 15 ml vody. K reakčnej zmesi sa potom opatrne pridá 5-molámy roztok hydroxidu sodného a hodnota pH vodnej fázy sa upraví na približne 7. Fáza sa oddelí, organická fáza sa premyje vodou. Roztok sa vysuší síranom horečnatým, spracuje s aktívnym uhlím a filtruje. Po odparení rozpúšťadla sa pevný zvyšok rekryšta lizuje zo zmesi toluénu a petroléteru. Výťažok je 29,3 g, čo zodpovedá 71 % teórie.
Príklad 15e
Spôsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[2-[4-[(5-metyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]fenyl]etenyl]benzoovej
1,2 g (0,003 mol) metyl 2-acetyloxy-5-[2-[4-(chlórsulfonyl)fenyl]etenyl]benzoátu a 0,39 g (0,0036 mol) 2-amino-5-metylpyridínu sa pridá k 10 ml suchého pyridínu a roztok sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí a pevný zvyšok sa mieša s 2-molámou kyselinou sírovou. Po filtrácii sa získa 1,33 g esteru ako medziproduktu. Táto zlúčenina sa varí pod spätným chladičom s 0,6 g hydroxidu sodného v 20 ml vody a 10 ml etanolu počas 5 hodín. Po ochladení a okyslení kyselinou chlorovodíkovou sa kryštalická zrazenina odfiltruje a premyje vodou. Po jednohodinovom miešaní s horúcou vodou sa látka zachytí a vysuší. Získaná látka sa rekryštalizuje po rozpustení v horúcom 70 % etanole obsahujúcom 3 ekvivalenty hydroxidu sodného a po okyslení kyselinou chlorovodíkovou. Po odfiltrovaní látky, jej premytí vodou a vysušení je výťažok 0,7 g, čo zodpovedá 58 % teórie.
’H-NMR spektrum: spinový systém A: δ 7,01 (d), 7,83 (dd), 8,01 (d): (=salicylátový kruh), spinový systém B: δ 7,72 (d, 2H), 7,82 (d, 2H): (=centrálny benzénový kruh), spinový systém C: δ 7,11 (d), 7,56 (dd), 7,68 (d): (=pyridínový kruh), spinový systém D: δ 7,17 (d), 7,37 (d): (=eténdiylový mostík), spinový systém E: δ 2,15 (s): (=metylová skupina).
Príklad 16
Spôsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[2-[4-[[3-(fenylmetoxy)-2-pyridinylamino]sulfonyl]fenyl]etenyl]benzoovej
Táto zlúčenina sa syntetizuje analogicky ako v príklad 15e. Výťažok zodpovedá 53 % teórie.
’H-NMR spektrum: spinový systém A: δ 6,99 (d), 7,82 (dd), 8,0 (d): (=salicylátový kruh), spinový systém B: δ 7,71 (d, 2H), 7,93 (d, 2H): (=centrálny benzénový kruh), spinový systém C: δ 6,9 (široký signál), 7,3 (široký signál), 7,66 (d): (=pyridínový kruh), spinový systém D: δ 7,17 (d), 7,38 (d): (=etcndiylový mostík), spinový systém E: δ 7,48 (s), 7,3 až 7,4 (m): (=fenylová skupina), spinový systém F: δ 5,15 (s): (=metylénová skupina).
Príklad 17
Spôsob výroby kyseliny 5-[2-[4-[(5-chlór-2-pyridinylamino)sulfonyl]fenyl]etenyl]-2-hydroxybenzoovej
Táto zlúčenina sa syntetizuje analogicky ako v príklade 15e. Výťažok zodpovedá 82 % teórie.
’H-NMR spektrum: spinový systém A: δ 7,02 (d), 7,84 (dd), 8,04 (d): (=salicylátový kruh), spinový systém B: δ 7,77 (d, 2H), 7,91 (d, 2H): (=centrálny benzénový kruh), spinový systém C: δ 7,14 (d), 7,81 (dd), 8,24 (d): (=pyridínový kruh), spinový systém D: δ 7,20 (d), 7,41 (d): (=eténdiylový mostík).
Príklad 18
Spôsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[2-[4-[(5-metyl-3-izoxazolyl)aminosulfonyl]fenyl]etenyl]benzoovej
Táto zlúčeniny sa syntetizuje analogicky ako v príklade 15e. Výťažok zodpovedá 78 % teórie.
’H-NMR spektrum:
spinový systém A: δ 7,03 (d), 7,85 (dd), 8,05 (d): (=salicylátový kruh), spinový systém B: δ 7,80 (d, 2H), 7,85 (d, 2H):
(=centiálny benzénový kruh), spinový systém C: δ 6,18 (s): (=izoxazolový kruh), spinový systém D: δ 7,21 (d), 7,43 (d): (=etendiylový mostík), spinový systém E: δ 2,33 (s): (=metylová skupina)
Príklad 19
Spôsob výroby etanolového solvátu kyseliny 2-hydroxy-5-[2-[4-[(4-metyl-2-pyrimidyl)aminosulfonyl]fenyl]etenyl]benzoovej (2:1)
Táto zlúčenina sa syntetizuje analogicky ako v príklad 15e. Výťažok zodpovedá 38 % teórie.
’H-NMR spektrum:
spinový systém A: δ 7,02 (d), 7,84 (dd), 8,03 (d):
(=salicy látový kruh), spinový systém B: δ 7,76 (d, 2H), 7,97 (d, 2H):
(=centrálny benzénový kruh), spinový systém C: δ 7,20 (d), 7,40 (dd): (=pyrimidínový kruh), spinový systém D: δ 7,20 (d), 7,40 (d): (=eténdiylový mostík), spinový systém E: δ 2,30 (s): (=metylová skupina), spinový systém F: δ 1,05 (t, 0,5x3H), 3,42 (d, 0, 5x2H): (=etanol).
Príklad 20
Spôsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[2-[4-[(2-pyrazinyl)anúnosulfonyl]fenyl]etenyl]benzoovej
Táto zlúčenina sa syntetizuje analogicky ako v príklade 15e. Výťažok zodpovedá 67 %.
1 H-NMR spektrum:
spinový systém A: δ 7,02 (d), 7,84 (dd), 8,03 (d): (=salicylátový kruh), spinový systém B: δ 7,78 (d, 2H), 7,93 (d, 2H):
(=centrálny benzénový kruh), spinový systém C: δ 8,24 (s, 2H), 8,40 (s): (=pyrazínový kruh), spinový systém D: δ 7,20 (d), 7,41 (d): (=etendiylový mostík).
Príklad 21
Spôsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[2-[4-[[6-fluór-(2-benzo[d]-tiazolyl)]aminosulfonyl]fenyl]etenyl]benzoovej
Táto zlúčenina sa syntetizuje analogicky ako v príklade 15e. Výťažok zodpovedá 27 % teórie.
’H-NMR spektrum:
spinový systém A: δ 7,0 (d), 7,85 (dd), 8,02 (d): (=salicylátový kruh), spinový systém B: δ 7,76 (d, 2H), 7,83 (d, 2H): (=centrálny benzénový kruh), spinový systém C: δ 7,77 (dd), 7,25 (ddd), 7,30 (dd): (=benzotiazolový kruh), spinový systém D: δ 7,20 (d), 7,38 (d): (=eténdiylový mostík).
SK 282080 Β6
Príklad 22
Spôsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[2-[4-[N-metyl-(2-pyridinyl)aminosulfonyl]fenyl]etenyl]benzoovej
Táto zlúčenina sa syntetizuje analogicky ako v príklade 15e. Výťažok zodpovedá 81 % teórie.
'H-NMR spektrum: spinový systém A: δ 7,02 (d), 7,87 (dd), 8,04 (d): (=salicylátový kruh), spinový systém B: δ 7,56 (d, 2H), 7,73 (d, 2H): (=centrálny benzénový kruh), spinový systém C: δ 7,59 (d), 7,85 (ddd), 7,25 (dd), 8,32 (dd):
(=pyridínový kruh), spinový systém D: δ 7,20 (d), 7,42 (d): (=eténdiylový mostík), spinový systém E: δ 3,2 (s): (=metylová skupina)
Príklad 23
Spôsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[2-[4-[(2-pyridinylamino)siilfbnyl]fenyl]etenyl]benzoovej
Príklad 23a
Spôsob výroby dvojdraselnej soli izobutyl 2-hydroxy-5-[2-(4-sulfofenyl)etenyl]benzoátu
55.2 g (0,15 mol) tributylamónium-4-etenylbenzénsulfónátu, 47,8 g (0,36 mol) izobutyl 2-hydroxy-5-jódbenzoátu a 41,4 g (0,15 mol) tributylaminu sa rozpustí v 150 ml dimetylacetamidu. Do roztoku sa pridá 0,33 g (0,0015 mol) octanu paladnatého a všetko sa za miešania zahrieva na teplotu 85 °C počas 7 hodín. Po približne 3 hodinách sa pridá ako ďalší diel 23,9 g (0,18 mol) izobutyl 2-hydroxy-5-jódbenzoátu a nato sa reakčná zmes odparí dosucha. Odparok sa rozpustí v 750 ml dichlórmetánu. Roztok sa intenzívne mieša a rýchlo sa pridá 600 ml 0,5-molámeho roztoku hydroxidu draselného. Vyzrážaná dvojdraselná soľ sa odfiltruje a premyje dichlórmetánom. Výťažok je 42 g, čo zodpovedá 68 % teórie.
Príklad 23b
Spôsob výroby draselnej soli izobutyl 2-acetyloxy-5-[2-(4-sulfofenyl)etenyl] benzoátu
37.2 g (0,09 mol) dvojdraselnej soli izobutyl 2-hydroxy-5-[2-(4-sulfofenyl)etenyl]benzoátu sa pridá do vriaceho roztoku 20 ml kyseliny octovej a 80 ml anhydridu kyseliny octovej. K reakčnej zmesi sa opatrne pridá 8 ml kyseliny sírovej a zmes sa varí pod spätným chladičom, pokiaľ sa hlavná časť pevnej látky nerozpustí. Potom sa pridá ďalších 80 ml anhydridu kyseliny octovej. Zmes sa varí počas 1 hodiny a potom ochladí na teplotu miestnosti. K zmesi sa pridá 350 ml dietyléteru, suspenzia sa filtruje a filtračný koláč premyje dietyléterom. Výťažok je 36,1 g, čo zodpovedá 88 % teórie.
Príklad 23c
Spôsob výroby izobutyl 2-acetyloxy-5-[2-[4-(chlórsulfonyl)fenyl]etenyl]benzoátu
36,1 g (0,08 mol) draselnej soli izobutyl 2-acetyloxy-5-[2-(4-sulfofenyl)etenyl]benzoátu sa suspenduje v dichlórmetáne. Do suspenzie sa pridá 20 ml dimetylformamidu a 20 ml tionylchloridu, vzniknutá zmes sa varí pod spätným chladičom za miešania 3 hodiny. Po ochladení na teplotu miestnosti sa do reakčnej zmesi pridá 15 ml vody. Do zmesi sa potom opatrne pridá 5-molámy roztok hydroxidu sodného, hodnota pH vodnej fázy sa upraví na približne 7. Fázy sa oddelia, organická fáza sa premyje vodou. Roztok sa vysuší síranom horečnatým, spracuje sa s aktívnym uhlím a filtruje.
Po odparení rozpúšťadla sa odparok rekryštalizuje so zmesou toluénu a petroléteru. Výťažok je 19,5 g, čo zodpovedá 57 % teórie.
Príklad 23 d Spôsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[2-[4-[(2-pyridinylamino)sulfonyl]fenyl]etenyl]benzoovej
1,99 g (0,0046 mol) izobutyl 2-acetyloxy-5-[2-[4(chlórsulfonyl)fenyl]etenyl]benzoátu a 1,3 g (0,0138 mol) 2-pyridínamínu sa mieša v 10 ml dichlórmetánu pri teplote 45 °C počas 1 hodiny. Po ochladení na teplotu miestnosti sa k reakčnej zmesi pridá 20 ml dichlórmetánu a 20 ml 2-molámej kyseliny sírovej. Vyzrážaná pevná látka s hmotnosťou 1,3 g sa zachytí a premyje vodou. Organická fáza sa vysuší a odparok sa v priebehu 20 minút spracuje s vriacim metanolom, ktorý obsahuje 2 ml amoniaku. Po ochladení sa zachytí 0,6 g látky, ktorá sa spojí s jej prvým podielom. 1,9 g spojených látok sa varí pod spätným chladičom s 1 g hydroxidu draselného v 50 ml vody. Po okyselení a filtrácii sa pevný zvyšok za varu rozpustí v 70 % etanole, ktorý obsahuje približne 3 ekvivalenty hydroxidu draselného, a okyslí horúcou kyselinou chlorovodíkovou. Po filtrácii a vysušení výťažok je 1,25 g, čo zodpovedá 70 % teórie.
NMR spektrum preukazuje identitu s látkou z príkladu
3.
Príklad 24
Spôsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[2-[4-[(6-metyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]fenyl]etenyl]benzoovej
Táto zlúčenina sa syntetizuje analogicky ako v príklade 23d. Výťažok zodpovedá 69 % teórie.
'H-NMR spektrum: spinový systém A: δ 7,0 (d), 7,82 (dd), 8,02 (d): (=salicylátový kruh), spinový systém B: δ 7,71 (d, 2H), 7,83 (d, 2H): (=centrálny benzénový kruh), spinový systém C: δ 7,04 (d), 7,61 (dd), 6,66 (d): (=pyridínový kruh), spinový systém D: δ 7,17 (d), 7,36 (d): (=eténdiylový mostík), spinový systém E: δ 2,30 (s): (=metylová skupina).
Príklad 25
Spôsob výroby (2:1) etanolového solvátu kyseliny 2-hydroxy-5-[2-[4-[(4-metyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]fenyl] etenyljbenzoovej
Táto zlúčenina sa syntetizuje analogicky ako v príklade 23d. Výťažok zodpovedá 69 % teórie.
1 H-NMR spektrum: spinový systém A: δ 7,0 (d), 7,83 (dd), 8,02 (d): (=salicylátový kruh), spinový systém B: δ 7,72 (d, 2H), 7,84 (d, 2H): (=centrálny benzénový kruh), spinový systém C: δ 7,04 (d), 6,69 (dd), 7,83 (d): (=pyridínový kruh), spinový systém D: δ 7,18 (d), 7,37 (d): (=eténdiylový mostík), spinový systém E: δ 2,25 (s): (=metylová skupina).
Príklad 26
Spôsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[2-[4-[(2-pyridinylamino)sulfonyl]fenyl]etyl]benzoovej
Roztok 3 g (7,5 mmol) kyseliny 2-hydroxy-5-[2-[4-[(2-pyridinylamino)sulfonyl]fenyl]etenyl]benzoovej v 100 ml tetrahydrofuránu a 100 ml kyseliny octovej sa hydrogenuje na 0,3 g 10 % paládia na uhli vodíkom pri atmosférickom tlaku pri teplote miestnosti počas 27 hodín. Katalyzátor sa
SK 282080 Β6 odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Odparok sa rozpustí v roztoku 0,3 g hydroxidu sodného v 30 ml acetónu a 30 ml vody. Roztok sa okysli kyselinou chlorovodíkovou pri teplote približne 50 °C. Po ochladení vykryštalizuje látka. Výťažok je 1,6 g, čo zodpovedá 52 % teórie.
'H-NMR spektrum: spinový systém A: δ 6,81 (d), 7,29 (dd), 7,61 (d): (=salicylátový kruh), spinový systém B: δ 7,35 (d, 2H), 7,76 (d, 2H): (=centrálny benzénový kruh), spinový systém C: δ 7,13 (d), 7,76 (ddd), 6,84 (ddd), 7,98 (d) (=pyridínový kruh), spinový systém D: δ 2,7 až 2,9 (m, 4H): (=eténdiylový mostík)
Príklad 27
Spôsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[[4-[(3-metyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]fenyl]acetyl]benzoovej
Roztok 4,1 g (0,01 mmol) kyseliny 2-hydroxy-5-[[4-[(3-metyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]fenyl]etenyl]benzoovej v 100 ml kyseliny mravčej sa varí pod spätným chladičom počas 30 hodín. Do reakčnej zmesi sa pridá 200 ml vody a vykryštalizuje pripravovaná látka. Výťažok je 3,0 g, čo zodpovedá 71 % teórie.
'H-NMR spektrum: spinový systém A: δ 7,8 (d), 8,20 (dd), 8,48 (d): (=salicylátový kruh), spinový systém B: δ 7,42 (d, 2H), 7,90 (d, 2H): (=centrálny benzénový kruh), spinový systém C: δ 7,62 (d), 6,78 (široký signál), 7,82 (široký signál): (=pyridínový kruh), spinový systém D: δ 4,45 (s): (=metylénový mostík), spinový systém E: δ 2,15 (s): (=metylová skupina).
Príklad 28
Spôsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[[4-[(2-pyridinylamino)sulfonyl] fenyljacetyl] benzoovej
Zlúčenina sa vyrobí z kyseliny 2-hydroxy-5-[[4-[(2-pyridinylamino)sulfonyl]fenyl]etinyl]benzoovej podľa spôsobu z príkladu 27.
'H-NMR spektrum: spinový systém A: δ 7,05 (d), 8,14 (dd), 8,44 (d): (=salicylátový kruh), spinový systém B: δ 7,38 (d, 2H), 7,81 (d, 2H): (=ccntrálny benzénový kruh), spinový systém C: δ 7,16 (d), 7,69 (ddd), 6,84 (ddd), 7,98 (dd) (=pyridínový kruh), spinový systém D: δ 4,4 (s): (=metylénový mostík)
Príklad 29
Spôsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[l-oxo-3-[4-[(2-pyridinylamino)sulfonyl]fenyl]-2-propenyl]benzoovej
5,7 g (0,022 mol) 4-formyl-N-(3-pyridinyl)benzénsulfonylamidu a 6,64 g (0,044 mol) kyseliny 5-acetyl-2-hydroxybenzoovej v 20 ml 5-molámeho roztoku hydroxidu sodného sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 dní. Vzniknutý roztok sa zriedi 100 ml vody a po kvapkách sa v prebytku pridá kyselina octová. Zrazenina sa zachytí filtráciou a premyje vodou. Po vysušení sa látka rekryštalizuje z kyseliny octovej a vysuší pri teplote 120 °C pri zníženom tlaku. Výťažok je 6,4 g, čo zodpovedá 66 % teórie. 'H-NMR spektrum: spinový systém A: δ 7,12 (d), 8,35 (dd), 8,58 (d): (=salicylátový kruh), spinový systém B: δ 7,93 (d, 2H), 8,05 (d, 2H): (=centrálny benzénový kruh), spinový systém C: δ 7,23 (d), 7,76 (ddd), 6,88 (ddd), 8,02 (m) (=pyridinový kruh), spinový systém D: δ 7,77 (d), 8,02 (d): (=oxopropéndiylový môstik).
Príklad 30
Spôsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[[4-[(3-metyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]fenyl]etinyl]benzoovej
Príklad 30a
Spôsob výroby 4-metylfenyl-4-jódbenzénsulfonátu
604 g (2 mol) 4-jódbenzénsulfonylchloridu sa pridá za miešania do roztoku 227 g (2,1 mol) 4-metylfenolu a 222 g (2,2 mol) trietylamínu v 1,5 litra toluénu. Suspenzia sa mieša pri teplote 60 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa vnesie do prebytku zriedenej kyseliny chlorovodíkovej. Zrazenina sa odfiltruje a premyje etanolom. Druhý podiel vyrábanej látky sa získa odparením materských lúhov obsahujúcich toluén, zachytením pevnej látky, ktoré sa prevedie rovnakým spôsobom. Spojené podiely sa rekryštalizujú z 2,5 litra 2-propanolu. Výťažok je 680 g, čo zodpovedá 91 % teórie.
Príklad 30b
Spôsob výroby 4-metylfenyl-[4-(2-trimetylsilyletinyl)benzénsulfonátu
374 g (1 mol) 4-metylfenyl-4-jódbenzénsulfónátu sa rozpustí v 1 litri tetrahydrofiiránu. Do roztoku sa vnesie 200 g (2 mol) trietylamínu, 1,1 g (1,6 mmol) dichlórbis(trifenylfosfin)paládia a 1,9 g (10 mmol) jodidu med’ného. Roztok sa zahreje na teplotu 40 °C a v priebehu 15 minút sa k nemu za miešania pridá 108 g (1,1 mol) trimetylsilyletínu a reakčná zmes sa chladí, na udržanie reakčnej teploty pod 55 °C. Tesne pred koncom pridávania sa farba reakčnej zmesi zmení zo žltej na zelenú s odtieňom do hneda. Reakčná zmes sa udržuje pri teplote približne 40 °C počas 30 minút. Látka vo forme častíc sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Odparok sa rozpustí v toluéne a premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Po vysušení a spracovaní s aktívnym uhlím sa roztok odparí. Získa sa 392 g olejovitej látky, ktorá obsahuje určité množstvo toluénu. Táto látka sa použije priamo v nasledujúcom stupni bez čistenia.
Príklad 30c
Spôsob výroby 4-metylfenyl-4-etinylbenzénsulfonátu
Surový olej ovitý 4-metylfenyl-4-(2-trimetylsilyletinyl)benzénsulfonát s hmotnosťou 392 g z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v 800 ml dimetylformamidu a do roztoku sa pridá 20 ml vody a 50 g (0,86 mol) fluoridu draselného. Roztok, ktorý stmavne sa po 20 minútach zriedi vodou a na vyzrážaný olejovitý produkt sa pôsobí ultrazvukom. Látka sa zachytí a rozpustí v 4 litroch vriaceho heptánu. Na roztok sa pôsobí aktívnym uhlím, a potom sa roztok vysuší síranom horečnatým. Po filtrácii roztoku cez vrstvu oxidu hlinitého (alumíny) s hrúbkou 1 cm sa získa kryštalická látka vo forme troch čiastkových podielov, po kryštalizácii a odparení. Celkový výťažok je 242 g, čo zodpovedá 89 % teórie v dvoch stupňoch, vztiahnuté na 4-metylfenyl-4-jódbenzénsulfonát.
Príklad 30d
Spôsob výroby etyl 2-hydroxy-5-[[4-(4-metylfenoxysulfonyl)fenyl]etinyl]benzoátu
58,5 g (0,2 mol) etyl 2-hydroxy-5-jódbenzoátu, 54,4 g (0,2 mol) 4-metylfenyl-4-etinylbenzénsulfonátu a 40 g (0,4 mol) trietylamínu sa rozpustí v 100 g tetrahydrofuránu.
Roztok sa zahreje na 50 °C a za miešania sa súčasne pridá 0,5 g (0,72 mmol) dichlórbis(trifenylfosfin)paládia a 1 g (5,2 mmol) jodidu med’ného. Reakčná zmes stmavne a po približne 10 minútach sa začne zrážať hydrojodid trietylamínu. Reakčná zmes sa udržuje pri teplote 45 °C počas 45 minút, suspenzia sa vyleje do zriedenej kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa extrahuje toluénom. Toluénový roztok sa odparí dosucha. Odparok sa spracuje s acetonitrilom, pevný podiel sa odfiltruje a vysuší. Výťažok je 73 g, čo zodpovedá 84 % teórie. Spojený materiál z niekoľkých šarží s hmotnosťou 270 g sa rekryštalizuje z 1,2 litra acetonitrilu. Získa sa 250 g zlúčeniny.
Príklad 30e
Spôsob výroby draselnej soli etyl 2-hydroxy-5-[(4-sulfofenyl)etinyl]benzoátu
500 ml etanolu sa zmieša spolu so 100 ml toluénu, 200 ml tejto zmesi sa oddestiluje, a potom sa k zvyšku pôvodnej zmesi naraz pridá 11,5 g (0,5 mol) kovového sodíku. Roztok vzniknutého etoxidu sodného sa zahreje do varu a pridá 43,6 g (0,1 mol) etyl 2-hydroxy-5-[[4-(4-metylfenoxysulfonyl)fenyl]etinyl]benzoátu. Roztok sa varí pod spätným chladičom počas 30 minút. Roztok sa potom neutralizuje kyselinou octovou a ochladí. Vytvorí sa hrubá pasta. Táto pevná látka sa odfiltruje a premyje etanolom. Látka sa rozpustí vo vriacej vode a k vzniknutému roztoku sa pridá 90 g octanu draselného. Roztok sa ochladí na teplotu miestnosti, kryštalická látka sa odfiltruje, premyje acetónom a vysuší pri teplote 100 °C. Výťažok je prakticky kvantitatívny. Produkt obsahuje určité anorganické soli.
Príklad 30f
Spôsob výroby etyl 2-hydroxy-5-((4-chlórsulfonylfenyl)etinyljbenzoátu g (50 mmol) draselnej soli etyl 2-hydroxy-5-[(4-sulfofenyl)etinyl]benzoátu sa suspenduje v 100 ml toluénu. Do suspenzie sa pridá 1 ml dimetylformamidu a 12 g tionylchloridu a suspenzia sa varí pod spätným chladičom počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa pridá do takmer nasýteného roztoku chloridu sodného a vyzrážaný olej sa extrahuje toluénom. Roztok sa vysuší a odparí dosucha. Získaná zlúčenina je dostatočne čistá pre nasledujúci stupeň. Výťažok tvorí 16 g, čo zodpovedá 88 % teórie.
Príklad 30g
Spôsob výroby etyl 2-acetyloxy-5-[(4-chlórsulfonylfenyl)-etinyljbenzoátu g (44 mmol) etyl 2-hydroxy-5-[(4-chlórsulfonylfenyl)etinyl]benzoátu sa rozpustí v 40 ml anhydridu kyseliny octovej pri teplote 120 °C, k roztoku sa prikvapká približne 0,4 ml kyseliny sírovej. Po 5 minútach sa roztok zriedi približne 100 ml toluénu a za intenzívneho miešania sa pridá k nasýtenému roztoku chloridu sodného. Fázy sa oddelia, toluénový roztok sa vysuší a odparí. K odparku sa pridá ďalší toluén a odparovanie sa opakuje. Potom sa olejovitá látka kryštalizuje. Získaná zlúčenina je dostatočne čistá pre nasledujúci stupeň. Výťažok tvorí 17,0 g, čo zodpovedá 95 % teórie.
Príklad 30h
Spôsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[[4-[(3-metyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]fenyl]etinyl]benzoovej
1,3 g (12 mmol) 3-metyl-2-pyridinamínu sa rozpustí v 20 ml suchého pyridínu a do roztoku sa pridá 4,1 g (10 mmol) etyl 2-acetyloxy-5-[(4-chlórsulfonylfenyl)etinyljbenzoátu. Roztok sa udržuje pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a odparok rozpustí v malom množstve tetrahydrofuránu. Do roztoku 6 g hydroxidu draselného v 100 ml vody a 50 ml etanolu, udržovanému za varu pod spätným chladičom, sa pridá uvedený roztok. Po 15 minútach sa vzniknutý roztok okyslí kyselinou mravčou na vyzrážanie zrazeniny. Pevná látka sa zachytí filtráciou, premyje vodou a vysuší. Výťažok tvorí
1,2 g, čo zodpovedá 29 % teórie.
NMR spektrum preukazuje identitu s látkou z príkladu
2.
Príklad 31
Spôsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[[4-[[3-(fenylmetoxy)-2-pyridinylamino]sulfonyl]fenyl]etinyl]benzoovej
Táto zlúčenina sa syntetizuje analogicky ako v príklade 30h. Látka sa rekryštalizuje z kyseliny octovej, a potom z nitrometánu. Výťažok zodpovedá 58 % teórie. ’H-NMR spektrum: spinový systém A: δ 7,06 (d), 7,7 (dd, prekrýva sa s inými signálmi), 8,0 (d): (=salicylátový kruh), spinový systém B: δ 7,7 (d, 2H, prekrýva sa s inými signálmi), 8,02 (d, 2H): (=centrálny benzénový kruh), spinový systém C: δ 7,40 (d, široký signál), 6,97 (t,široký signál), 7,7 (prekrýva sa s inými signálmi): (=pyridínový kruh), spinový systém D: δ 7,53 (d, 2H), 7,43 (t, 2H), 7,36 (t): (=fenylová skupina), spinový systém F: δ 5,10 (s): (=metylénová skupina).
Príklad 32
Spôsob výroby kyseliny 5-[[4-[(5-chlór-2-pyridinylamino)sulfonyl]fenyl]etinyl]-2-hydroxybenzoovej
Táto zlúčenina sa syntetizuje analogicky ako v príklade 3 Oh. Látka sa dvakrát rekryštalizuje zo zmesi dimetoxyetánu a metylcyklohexánu. Výťažok zodpovedá 58 % teórie. 'H-NMR spektrum: spinový systém A: δ 7,04 (d), 7,70 (dd), 7,99 (d): (=salicylátový kruh), spinový systém B: δ 7,73 (d, 2H), 7,94 (d, 2H): (=centrálny benzénový kruh), spinový systém C: δ 7,12 (d), 7,82 (dd), 8,23 (d): (=pyridínový kruh).
Príklad 33
Spôsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[[4-[(4-metyl-2-pyridinyl)aminosulfonyl]fenyl]etinyl]benzoovej
Táto zlúčenina sa vyrobí synteticky obdobným spôsobom, ako v príklade 30h. Získaná látka sa rozpustí v hydroxide draselnom pri hodnote pH približne 9. K roztoku sa pridá octan draselný a vyzrážaná draselná soľ sa odfiltruje. Soľ sa rozpustí v 100 ml vody a 50 ml etanolu a zlúčenina sa vyzráža okyslením kyselinou mravčou. Potom sa pridá kyselina chlorovodíková, k zníženiu hodnoty pH na menej než 2. Pevná látka sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší. Výťažok je 2,5 g, čo zodpovedá 61 % teórie.
1 H-NMR spektrum: spinový systém A: δ 7,04 (d), 7,7 (dd), 7,98 (d): (=salicylátový kruh), spinový systém B: δ 7,68 (d, 2H), 7,89 (d, 2H): (=centrálny benzénový kruh),
SK 282080 Β6 spinový systém C: δ 6,70 (dd), 7,07 (široký signál), 7,82 (d):
(=pyridínový kruh), spinový systém D: δ 2,24 (s): (=metylová skupina).
Príklad 34
Spôsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[[4-[[6-fluór-(2-benzo[d]-tiazolyl]aminosulfonyl]fenyl]etinyl]benzoovej
Táto zlúčenina sa vyrobí synteticky obdobným spôsobom, ako v príklade 30h. Získaná látka sa rozpustí v zriedenom hydroxide sodnom a opatrne neutralizuje na hodnotu približne 7. Určité množstvo pevného materiálu sa odfiltruje a z roztoku sa opakovane vyzráža pevná látka prídavkom kyseliny mravčej a kyseliny chlorovodíkovej, ako je uvedené. Výťažok je 2,2 g, čo zodpovedá 47 % teórie. 1 H-NMR spektrum: spinový systém A: δ 7,03 (d), 7,70 (dd), 7,99 (d): (=salicylátový kruh), spinový systém B: δ 7,74 (d, 2H), 7,90 (d, 2H): (=centrálny benzénový kruh), spinový systém C: δ 7,79 (dd), 7,27 (ddd), 7,33 (dd): (=benzotiazolový kruh).
Príklad 35
Spôsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[[4-[N-metyl-(2-pyridinyl)aminosulfonyl]fenyl]etinyl]benzoovej
Táto zlúčenina sa syntetizuje analogicky ako v príklade 30h. Výťažok je 2,6 g, čo zodpovedá 64 % teórie. 'H-NMR spektrum: spinový systém A: δ 7,05 (d), 7,7 (dd, prekrýva sa s inými signálmi), 8,01 (d): (=salicylátový kruh), spinový systém B: δ 7,63 (d, 2H), 7,71 (d, 2H): (=centrálny benzénový kruh), spinový systém C: δ 7,58 (ddd), 7,89 (ddd), 7,25 (ddd), 8,32 (ddd): (=pyridínový kruh), spinový systém E: δ 3,2 (s): (=metylová skupina).
Príklad 36
Spôsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[[4-[(5-metyl-3-izoxazolyl)aminosulfonyl]fenyl]etinyl]benzoovej
Príklad 36a
Spôsob výroby etyl 2-hydroxy-5-[[4-[(5-metyl-3-izoxazolyl)aminosulfonyl]fenyl]etinyl]benzoátu
1,2 g (12 mmol) 5-metyl-2-izoxazolamínu sa rozpustí v 20 ml suchého pyridinu a do roztoku sa pridá 4,1 g (10 mmol) etyl 2-acetyloxy-5-[(4-chlórsulfonylfenyl)ctinyljbenzoátu. Roztok sa udržuje pri teplote miestnosti počas 72 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a odparok rozpustí v malom množstve tetrahydrofuránu. Do roztoku 2,5 g (38 mmol) hydroxidu draselného v 100 ml vody, udržovanému za varu pod spätným chladičom, sa pridá uvedený roztok. Po 5 minútach sa vzniknutý roztok okyslí kyselinou miavčou k vyzrážaniu zrazeniny. Pevná látka sa zachytí filtráciou, premyje vodou a vysuší. Získaná látka sa trikrát rekiyštalizuje z etanolu. Výťažok je 1,5 g, čo zodpovedá 35 % teórie.
Príklad 36b Spôsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[[4-[(5-metyl-3-izoxazolyl)aminosulfonyl]fenyl]etinyl]benzoovej
1,5 g etyl 2-hydroxy-5-[[4-[(5-metyl-3-izoxazolyl)aminosulfonyl]fenyl]etinyl]benzoátu sa pridá do vriaceho roztoku 6 g (92 mmol) hydroxidu draselného v 100 ml vody. Po 5 minútach sa pridá 25 ml etanolu a vzniknutý roztok o kyslí kyselinou mravčou. Zrazenina sa zachytí filtráciou, premyje vodou a vysuší. Výťažok 1,4 g je kvantitatívny. 'H-NMR spektrum:
spinový systém A: δ 7,02 (d), 7,68 (dd), 7,97 (d): (=salicylátový kruh), spinový systém B: δ 7,74 (d, 2H), 7,87 (d, 2H): (=centrálny benzénový kruh), spinový systém C: δ 6,14 (s): (=izoxyzolový kruh), spinový systém E: δ 2,25 (s): (=metylová skupina).
Príklad 37
Spôsob výroby kyseliny 4-fluór-2-hydroxy-5-[2-[4-[(3-metyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]fenyl]etinyl]benzoovej
Príklad 37a
Spôsob výroby etyl 4-fluór-2-hydroxybenzoátu
Zmes 10,8 g (0,07 mol) kyseliny 4-fluór-2-hydroxybenzoovej, 6,9 g (0,084 mol) octanu sodného, 55 g (0,35 mol) etyljodidu a dimetylformamidu sa mieša pri teplote miestnosti počas 48 hodín. Zmes sa vyleje do vody a extrahuje n-hexánom. Roztok sa filtruje cez vrstvu silikagélu a odparí. Odparok tvorí skoro čistá zlúčenina, ktorá sa použije priamo v nasledujúcom stupni. Výťažok je 10,2 g, čo zodpovedá 80 % teórie.
Príklad 37b
Spôsob výroby etyl 4-fluór-2-hydroxy-5-jódbenzoátu
10,2 g (55 mmol) etyl 4-fluór-2-hydroxybenzoátu sa rozpustí v n-heptáne a do roztoku sa za miešania prikvapká pri teplote miestnosti 12 g (74 mmol) jódmonochloridu. Po 1 hodine sa k reakčnej zmesi pridá voda, a potom sa pridáva pevný siričitan sodný po malých dieloch, až sa suspenzia odfarbí. K číremu roztoku sa pridá väčšie množstvo n-heptánu a fáza sa oddelí. Organická fáza sa vysuší a odparí. Produkt kryštalizuje ochladením. Získané kryštály sa odfiltrujú a premyjú studeným n-heptánom. Surová látka sa získa vo výťažku 10 g. Produktom je zmes etyl 4-fluór-2-hydroxy-5-jódbenzoátu (okolo 80 %) a 5 chlórovaného analógu (okolo 20 %).
Príklad 37c
Spôsob výroby etyl 4-fluór-2-hydroxy-5-[[4-[(3-metyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]fenyl]etinyl]benzoátu
3,6 g (10 mmol) 80% etyl 4-fluór-2-hydroxy-5-jódbenzoátu, 2,7 g (10 mmol) 4-etinyl-N-(3-metyl-2-pyridinyl)benzénsulfonamidu a 5 g (50 mmol) trietylamínu sa suspenduje v 20 ml tetrahydrofuránu a zmes sa zahreje na 50 °C. Do reakčnej zmesi sa pridá 45 g (0,06 mol) dichlórbis(trifenylfosfín)paládia a 76 mg (0,4 mmol) jodidu meďného za miešania. Po 15 minútach vznikne čiastočne číry roztok. Za 3 hodiny 50 minút sa roztok odparí dosucha a trituruje izobutylmetylketónom a zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáza sa oddelí a rozpúšťadlo sa odparí. Olejovitý odparok sa trituruje malým množstvom acetonitrilu za vzniku kryštálov. Kryštály sa rekryštalizujú z kyseliny octovej. Látka sa rozpustí v malom množstve chloroformu a roztok sa vnesie do hornej časti krátkej kolóny naplnenej silikagélom a eluuje sa 25 % izobutylmetylketónom v toluéne. Po odparení rozpúšťadla sa získa čistá zlúčenina. Výťažok je 2,0 g, čo zodpovedá 44 % teórie.
Príklad 37d
Spôsob výroby kyseliny 4-fluór-2-hydroxy-5-[[4-[(3-metyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]fenyl]etinyl]benzoovej
2,0 g (4,4 mmol) etyl 4-fluór-2-hydroxy-5-[[4-[(3-metyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]fenyl]etinyl]benzoátu sa vnesie do vriaceho roztoku 2,0 g hydroxidu draselného v
SK 282080 Β6 ml vody. Po 15 minútach sa pridá 50 ml vody a 50 ml etanolu a roztok sa okyslí kyselinou mravčou a kyselinou chlorovodíkovou. Po ochladení sa zrazenina odfiltruje a vysuší. Výťažok je kvantitatívny.
'H-NMR spektrum: (rozpúšťadlo: kyselina trifluóroctová): spinový systém A: δ 6,80 (d), 8,21 (d): (=salicylátový kruh), spinový systém B: δ 7,72 (d, 2H), 7,91 (d, 2H): (=centrálny benzénový kruh), spinový systém C; δ 7,64 (dd), 8,31 (d), 8,45 (d): (=pyridínový kruh), spinový systém D: δ 2,35 (s): (=metylová skupina).
Príklad 38
Spôsob výroby kyseliny 4-fluór-2-hydroxy-5-[2-[4[(3-metyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]fenyl]etinyl]benzoovej
Príklad 38a
Spôsob výroby etyl 4-fluór-2-hydroxy-5-[2-[4-[(3-metyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]fenyl]etenyl]benzoátu
2,7 g (10 mmol) 4-etenyl-N-(3-metyl-2-pyridinyl)benzénsulfónamidu, 3,6 g 80 % (10 mmol) etyl 4-fluór-2-hydroxy-5-jódbenzoátu), 5 ml trietylamínu a 5 ml N,N-dimetylacetamidu sa zmiešajú a zahrejú na teplotu 50 °C. Do reakčnej zmesi sa pridá 40 mg octanu paladnatého a roztok sa udržuje pri teplote 50 °C počas 18 hodín. Roztok sa vyleje do vody a zrazenina sa rozpustí v chlorofome. Potom sa roztok vysuší, vnesie do hornej časti krátkej kolóny naplnenej silikagčlom a eluuje sa 30 % izobutylmetylketónom v toluéne. Čisté frakcie sa zachytávajú a odparia dosucha. Po triturácii acetonitrilom vykryštalizuje pripravovaná zlúčenina. Výťažok je 1,1 g.
Príklad 38b
Spôsob výroby kyseliny 4-fluór-2-hydroxy-5-[2-[4-[(3-metyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]fenyl]etenyl]benzoovej
1,1 g (2,4 mmol) etyl-[4-fluór-2-hydroxy-5-[2-[4-[(3-metyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]fenyl]etinyl]benzoátu sa vnesie do vriaceho roztoku 2,0 g hydroxidu draselného v 50 ml vody. Na získanie číreho roztoku sa pridá 10 ml etanolu. Po 15 minútach sa pridá ďalších 25 ml etanolu a roztok sa neutralizuje na hodnotu pH približne 7 kyselinou mravčou. Slabo opaleskujúci roztok sa spracuje s aktívnym uhlím na odfarbenie a okyslí kyselinou mravčou. Po ochladení sa zrazenina odfiltruje a vysuší. Výťažok zodpovedá 0,8 g- ’H-NMR spektrum (rozpúšťadlo: kyselina trifluóroctová): spinový systém A: δ 6,79 (d), 8,29 (d): (=salicylátový kruh), spinový systém B: δ 7,72 (d, 2H), 7,90 (d, 2H): (=centrálny benzénový kruh), spinový systém C: δ 7,62 (dd), 8,29 (d), 8,44 (d): (=pyridínový kruh), spinový systém D: δ 7,21 (d), 7,35 (d): (=ctendiylový mostík), spinový systém E: δ 2,36 (s): (=metylová skupina).
Príklad 39
Spôsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[[3-[(3-metyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]fenyl]etinyl]benzoovej
Príklad 39a
Spôsob výroby 3-jód-N-(3-metyl-2-pyridinyl)benzénsulfonamidu
32,4 g (0,3 mol) 3-metyl-2-pyridínamínu sa rozpustí v 200 ml izobutylmetylketónu a do vzniknutého roztoku sa za miešania pridá 30,2 g (0,1 mol) 3-jódbenzénsulfonyl chloridu. Roztok sa udržuje pri teplote 40 °C počas 8 hodín, potom sa pridá zriedená kyselina chlorovodíková. Zrazenina sa odfiltruje, organická fáza sa oddelí a odparí. Odparok sa spojí s prvou pevnou látkou a rekryštalizuje z etanolu. Kryštály sa rozpustia v približne 200 ml 1-molámeho roztoku hydroxidu sodného a trikrát extrahujú vždy 100 ml izobutylmetylketónu. Vodná fáza sa čiastočne odparí na odstránenie zvyškov izobutylmetylketónu. Potom sa k reakčnej zmesi pridá 100 ml etanolu a roztok sa okyslí kyselinou octovou. Zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší. Výťažok je 23 g, čo zodpovedá 61 % teórie.
Príklad 39b
Spôsob výroby etyl 2-hydroxy-5-[[3-[(3-metyl-2-pyridylamino)sulfonyi]fenyl]etinyl]benzoátu
Zmes 18,7 g (50 mmol) 3-jód-N-(3-metyl-2-pyridinyl)benzénsulfónamidu, 9,5 g (50 mmol) etyl 5-etinyl-2-hydroxybenzoátu, 65 ml trietylamínu a 65 ml tetrahydrofúránu sa mieša pri teplote 60 °C. K reakčnej zmesi sa pridá 250 mg (0,36 mmol) dichlórbis(trifenylfosfín)paládia a 140 mg (0,7 mmol) jodidu meďného za miešania. Po 1 hodine sa roztok vyleje na zriedenú kyselinu chlorovodíkovú a extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší, spracuje s aktívnym uhlím a rozpúšťadlo sa odparí. Odparok sa rekryštaluje z metanolu, potom z toluénu a nakoniec z kyseliny octovej. Výťažok je 12,7 g, čo zodpovedá 58 % teórie.
Príklad 39c Spôsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[[3-[(3-metyl-2-pyridmylamino)sulfonyl]fenyl]etinyl]benzoovej g (9,2 mmol) etyl 2-hydroxy-5-[[3-[(3-metyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]fenyl]etinyl]benzoátu sa pridá do vriaceho roztoku 6 g (90 mmol) hydroxidu draselného v 100 ml vody. Po 15 minútach sa pridá 50 ml etanolu a roztok sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou. Zlúčenina sa zachytí filtráciou a vysuší za teploty 110 °C. Výťažok je 3,5 g, čo zodpovedá 93 % teórie.
’H-NMR spektrum: spinový systém A: δ 7,0 (d), 7,68 (dd), 7,97 (d): (=salicylátový kruh), spinový systém B: δ 7,55 (t), 7,69 (d), 7,90 (d), 8,06 (s): (=centrálny benzénový kruh), spinový systém C: δ 7,62 (d,široký signál), 6,78 (t,široký signál), 7,81 (s, široký signál): (=pyridínový kruh), spinový systém D: δ 2,10 (s): (=metylová skupina).
Rozšírenie signálov v pyridínovom kruhu je typické pre deriváty substituované metylom v polohe 3.
Príklad 40
Účinok zlúčenín na proliferáciu ľudských lymfocytov
Periférne krvné jednojadrové bunky sa izolujú z heparinizovanej krvi zdravých dobrovoľníkov odstreďovaním v hustotnom gradiente podľa údajov, ktoré uviedli Bain a Pshyk, Transplantation Proc. 4,163 - 164 /1972/. Proliferácia buniek vyvolaná Concanavaiínom A sa meria pri štandardnej skúške, ako opísal Sôderstrôm a kol. v Scand. J. Immunol. 32, 503 - 516 /1990/ pri použití 5 % fetálneho hovädzieho séra v kultivačnom prostredí. Reakčná zmes (konečná koncentrácia) pozostáva z 200 000 buniek stimulovaných 2,5 μg/ml Concanavalinu A a testované zlúčeniny v celkovom objeme 0,2 ml. Testované zlúčeniny sa pridávajú na začiatku skúšky, ktorá prebieha celkom 3 dni, s prídavkom offadioaktívneho [3H]-tymidínu v priebehu posledných 18 hodín. Rádioaktivita viazaná v bunkách sa meria v počítači s kvapalným scintilátorom.
SK 282080 Β6
Tabuľka
Inhibičné účinky 250 pmol testovaných zlúčenín na proliferáciu vyvolanú Concanavalínom A pri ľudských lymfocytoch. Údaje sú z dvoch experimentov a sú udávané ako percento inhibície z proliferácie v neprítomnosti testovaných zlúčenín.
| Testovaná zlúčenina z príkladu č. | Inhibícia, % stred | Smerodajná odchýlka |
| Sulfazalazin | 53,7 | 5,2 |
| 1 | 95,6 | 2,9 |
| 2 | 99,5 | 0,2 |
| 3 | 73,6 | 21,2 |
| 4 | 92,3 | 4,6 |
| 15 | 93,9 | 2,1 |
| 16 | 95,4 | 0,7 |
| 17 | 99,5 | 0,2 |
| 18 | 43,8 | 26,9 |
| 19 | 10,3 | 11,9 |
| 20 | 34,8 | 10,2 |
| 21 | 99,8 | 0,2 |
| 22 | 99,8 | 0,1 |
| 26 | 16,0 | 11,5 |
| 27 | 37,3 | 23,4 |
| 28 | 15,0 | 13,1 |
| 29 | 66,0 | 4,7 |
| 31 | 100 | 0 |
| 32 | 100 | 0 |
| 34 | 98 | 3 |
| 35 | 99 | 2 |
| 37 | 100 | 0 |
| 38 | 100 | 0 |
| 39 | 100 | 0 |
Príklad 41
Účinky testovaných zlúčenín na produkciu hyperoxidu z ľudských granulocytov
Granulocyty sa izolujú z heparinizovanej krvi zdravých dobrovoľníkov. Stanovenie hyperoxidu je v podstate zhodné s údajmi, ktoré uvádzajú J. M. McCord a I. Fridovích v J. Biol. Chem. 244, 6049 - 6055 /1969/, podľa úpravy, ktorú previedol G. Carlin a kol. (Pharmacol. Toxicol. 65.121 - 127 /1989/). Reakčná zmes obsahujúca (konečnej koncentrácie) 125 pmol cytochrómu C v Dulbeccosovom fosfátovom pufri s obsahom horčíka a vápnika, 10 pmol testovanej zlúčeniny a 400 000 granulocytov sa spracuje s 5 pm/ml cytochalazínu B bezprostredne pred experimentom. Reakčná zmes sa podrobí predbežnej inkubácii pri teplote 37 °C počas 10 minút, potom sa pridá 10 nmol N-formyl-L-metionyl-L-leucyl-L-fenylalanínu na naštartovanie reakcie a zmes sa upraví na konečný objem 1 ml. Po 10 minútach sa skúmavky odstred’ujú a meria sa absorbancia supematantu pri vlnovej dĺžke 540 až 550 nm. Produkcia hyperoxidu sa vyjadruje ako rozdiel v absorbancii pri týchto vlnových dĺžkach.
Tabuľka
Inhibičné účinky 10 pmol testovanej zlúčeniny na produkciu hyperoxidu indukovanou N-formyl-L-metionyl-L-leucyl-L-fenylalanínom. Údaje sú uvedené ako percento inhibície produkcie hyperoxidu v neprítomnosti testovaných zlúčenín.
Testovaná zlúčenina Inhibícia, % Smerodajná Počet zpríkl^iuč. stred odchýlka experimentov
| Sulfazalazin | 63,5 | 11,8 | 19 |
| 1 | 71,0 | 13,6 | 4 |
| 2 | 86,0 | 7,3 | 4 |
| 3 | 55,7 | 17,0 | 4 |
| 4 | 76,9 | 10,6 | 4 |
| 5 | 25,8 | 10,1 | 3 |
| 16 | 94,6 | 1,1 | 3 |
| 17 | 71,9 | 5,9 | 3 |
| 18 | 44,2 | 6,4 | 3 |
| 19 | 65,9 | 2,9 | 3 |
| 20 | 35,1 | 7,9 | 3 |
| 21 | 93,0 | 4,2 | 3 |
| 22 | 85,5 | 8,2 | 4 |
| 25 | 45,5 | 4,1 | 3 |
| 26 | 26,8 | 16,2 | 4 |
| 27 | 32,7 | 17,1 | 4 |
| 28 | 17,9 | 8,7 | 4 |
| 29 | 33,4 | 11,9 | 5 |
Príklad 42
Účinky testovaných zlúčenín na produkciu hyperoxidu z ľudských granulocytov pri koncentrácii 100 pm
Granulocyty sa izolujú z heparinizovanej krvi zdravých dobrovoľníkov. Stanovme hyperoxidu je v podstate zhodné s údajmi, ktoré uvádzajú J. M. McCord a I. Fridovích v J. Biol. Chem. 244. 6049 - 6055 /1969/, podľa úpravy, ktorú previedol G. Carlin a kol. (Pharmacol. Toxicol. 65,121 - 127 /1989/). Reakčná zmes obsahujúca (konečné koncentrácie) 125 pmol cytochrómu C v Dulbeccosovom fosfátovom pufre s obsahom horčíka a vápnika, 100 pmol testovanej zlúčeniny a 600 000 granulocytov sa spracuje s 5 pm/rnl cytochalazínu B bezprostredne pred experimentom. Reakčná zmes sa podrobí predbežnej inkubácii pri teplote 37 °C počas 10 minút, potom sa pridá 100 nmol N-fomyl-L-metionyl-L-leucyl-L-fenylalanínu na naštartovanie reakcie a zmes sa upraví na konečný objem 1 ml. Po 10 minútach sa skúmavky odstred’ujú a meria sa absorbancia supematantu pri vlnovej dĺžke 540 až 550 nm. Produkcia hyperoxidu sa vyjadruje ako rozdiel v absorbancii pri týchto vlnových dĺžkach.
Tabuľka
Inhibičné účinky 100 pmol testovanej zlúčeniny na produkcii hyperoxidu indukovanou 100 nmol N-formyl-L-metionyl-L-luecyl-L-fenylalanínu. Údaje sú uvedené ako percentuálna inhibícia z produkcie hyperoxidu v neprítomnosti testovaných zlúčenín.
| Testovaná zlúčenina | Inhibícia, % | Smerodajná | Počet |
| z príkladu č. | stred | odchýlka experimentov | |
| Sulfasalazín | 65,4 | 9,0 | 3 |
| 2 | 94,1 | 4,2 | 3 |
| 33 | 92,1 | 3,7 | 3 |
| 37 | 97,5 | 3,2 | 3 |
| 38 | 98,7 | 1,7 | 3 |
| 39 | 93,5 | 1,8 | 3 |
SK 282080 Β6
Claims (18)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Substituované salicylové kyseliny všeobecného vzorca (I)Het-NR-SO2-Ph'-A-Ph2(COOH)(OH) (I) a ich soli, solváty a alkylestery s 1 až 6 atómami uhlíka, v ktorom Ph1 znamená benzénový kruh a Ph2(COOH)(OH) znamená benzénový kruh substituovaný karboxyskupinou a hydroxyskupinou vo vzájomnej polohe orto, pričom kruh môže byť ďalej substituovaný halogénom alebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, R znamená vodík alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, A znamená -C=C-, -CH=CH-, -CH2-CH2-, -CO-CH=CH-, -CH=CH-CO- alebo -CH2-CO-, pokiaľ sú použiteľné vo forme trans, a Het predstavuje (R’,R2,R3)-Heť, kde Heť predstavujeΠM - C - , kde voľná valencia je viazaná na NR a X predstavuje skupinu vzorcai) -N=CH-NH-, -N=CH-S-, -N=CH-O-, -NH-N=CH-, -O-CH=CH-, -CH=CH-O-, -NH-CH=CH-, -CH=CH-NH-, -CH=CH-S-, -CH=N-NH-, ii) -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -N=CH-CH=CH-, v ktorom vzájomne priliehajúce atómy vodíka znázornené tučným písmenom (H) môžu byť substituované v pároch skupinou vzorca -CH=CH-CH=CH-, aby sa mohla vytvoriť bicyklická štruktúra (kondenzované kruhy),aR1, R2 a R3 sú substituenty na atómoch uhlíka v skupine Heť a sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho vodik, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogén, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, benzyloxyskupinu, acetylovú skupinu, benzoylovú skupinu, fenylovú a benzylovú skupinu.
- 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A a SO2 sú viazané vo vzájomnej polohe para alebo metá na Ph1 a hydroxyskupina a A sú viazané vo vzájomnej polohe para na Ph2.
- 3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, kde A znamená skupinu vzorca -OC- alebo -CH=CH-.
- 4. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde R znamená atóm vodíka.
- 5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde R znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
- 6. Zlúčenina podľa nároku 5, kde R znamená metyl.
- 7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, kde X znamená skupinu vzorca -O-CH=CH-, -CH=CH-0-, -NH-CH=CH-, -CH=CH-NH-, -CH=CH-S-.
- 8. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, kde X znamená skupinu vzorca -CH=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -N=CH-CH=CH-.
- 9. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, kde Heť znamená monocyklickú štruktúru.
- 10. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, kde Heť znamená bicyklickú štruktúru.
- 11. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, kde R1 a R2 jednotlivo znamenajú vodik a R3 je zvolený zo zostávajúcich substituentov.
- 12. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, kde R1, R2 a R3 jednotlivo znamenajú vodík.
- 13. Zlúčenina podľa nároku 9, 11 alebo 12, kde Heť znamená pyridínový zvyšok.
- 14. Zlúčenina podľa nároku 13, kde A znamená skupinu vzorca -C=C- alebo -CH=CH- a R3 znamená metyl.
- 15. Zlúčenina podľa nároku 14, kde R znamená vodik.
- 16. Zlúčenina podľa nároku 14, kde R3 je v polohe orto k substituentu -NRSO2- v pyridínovom kruhu.
- 17. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16 na použitie ako liečivo.
- 18. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16 pri príprave farmaceutickej kompozície na liečenie autoimunitnej choroby.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9103397A SE9103397D0 (sv) | 1991-11-18 | 1991-11-18 | Nya substituerade salicylsyror |
| PCT/SE1992/000758 WO1993010094A1 (en) | 1991-11-18 | 1992-11-04 | Novel substituted salicyclic acids |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK54794A3 SK54794A3 (en) | 1995-02-08 |
| SK282080B6 true SK282080B6 (sk) | 2001-10-08 |
Family
ID=20384352
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK547-94A SK282080B6 (sk) | 1991-11-18 | 1992-11-04 | Substituované salicylové kyseliny a ich použitie |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5302718A (sk) |
| EP (1) | EP0613468B1 (sk) |
| JP (1) | JP3259915B2 (sk) |
| KR (1) | KR100253748B1 (sk) |
| AT (1) | ATE194597T1 (sk) |
| AU (1) | AU668528B2 (sk) |
| CA (1) | CA2123697C (sk) |
| DE (1) | DE69231252T2 (sk) |
| DK (1) | DK0613468T3 (sk) |
| EE (1) | EE03026B1 (sk) |
| ES (1) | ES2149780T3 (sk) |
| FI (1) | FI106857B (sk) |
| GR (1) | GR3034585T3 (sk) |
| HU (2) | HU221476B (sk) |
| IL (1) | IL103665A (sk) |
| LT (1) | LT3182B (sk) |
| LV (1) | LV10246B (sk) |
| MX (1) | MX9206647A (sk) |
| MY (1) | MY130169A (sk) |
| NO (1) | NO300805B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ244998A (sk) |
| PT (1) | PT101068B (sk) |
| RU (1) | RU2124501C1 (sk) |
| SE (1) | SE9103397D0 (sk) |
| SK (1) | SK282080B6 (sk) |
| TW (1) | TW304944B (sk) |
| UA (1) | UA42869C2 (sk) |
| WO (1) | WO1993010094A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA928864B (sk) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5514696A (en) * | 1992-05-06 | 1996-05-07 | Bristol-Myers Squibb Co. | Phenyl sulfonamide endothelin antagonists |
| GB9310095D0 (en) * | 1993-05-17 | 1993-06-30 | Zeneca Ltd | Therapeutic compounds |
| US5965732A (en) * | 1993-08-30 | 1999-10-12 | Bristol-Myers Squibb Co. | Sulfonamide endothelin antagonists |
| US5405842A (en) * | 1994-01-28 | 1995-04-11 | Silverman; Bernard A. | Treatment of steroid dependent asthmatics |
| GB9504854D0 (en) * | 1994-03-31 | 1995-04-26 | Zeneca Ltd | Nitrogen derivatives |
| US5612359A (en) * | 1994-08-26 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
| US5846990A (en) * | 1995-07-24 | 1998-12-08 | Bristol-Myers Squibb Co. | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
| AU7074496A (en) | 1995-09-18 | 1997-04-09 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Ppar gamma antagonists for treating obesity |
| JPH09124620A (ja) * | 1995-10-11 | 1997-05-13 | Bristol Myers Squibb Co | 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤 |
| US5856507A (en) * | 1997-01-21 | 1999-01-05 | Bristol-Myers Squibb Co. | Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides |
| JP2001523218A (ja) | 1996-02-20 | 2001-11-20 | ブリストル―マイヤーズ・スクイブ・カンパニー | ビフェニルイソキサゾール・スルホンアミドの製造法 |
| US5939446A (en) * | 1996-04-09 | 1999-08-17 | Bristol-Myers Squibb Co. | Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists |
| JP3814742B2 (ja) * | 1996-10-18 | 2006-08-30 | イハラケミカル工業株式会社 | ４−フルオロサリチル酸類 |
| WO1998033781A1 (en) * | 1997-01-30 | 1998-08-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist |
| TW536540B (en) * | 1997-01-30 | 2003-06-11 | Bristol Myers Squibb Co | Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe |
| GB9804648D0 (en) | 1998-03-06 | 1998-04-29 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9805520D0 (en) | 1998-03-17 | 1998-05-13 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9811427D0 (en) | 1998-05-29 | 1998-07-22 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| EP1093362A1 (en) | 1998-06-12 | 2001-04-25 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Treatment of anti-estrogen resistant breast cancer using rxr modulators |
| WO2000056685A1 (en) | 1999-03-19 | 2000-09-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides |
| ES2307528T3 (es) | 1999-09-04 | 2008-12-01 | Astrazeneca Ab | Amidas como inhibidores para la piruvato deshidrogenasa. |
| CN1235877C (zh) | 1999-09-04 | 2006-01-11 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 升高丙酮酸脱氢酶活性的取代的n－苯基2－羟基－2－甲基－3,3,3－三氟代丙酰胺衍生物 |
| DE60031699T2 (de) | 1999-09-04 | 2007-08-30 | Astrazeneca Ab | Hydroxyacetamidobenzolsulfonamidderivate |
| EP1278521B1 (en) * | 2000-04-28 | 2005-11-30 | The University of British Columbia | N-heterocyclic substituted salicylates for the treatment of cancer |
| CA2307278A1 (en) * | 2000-04-28 | 2001-10-28 | University Of British Columbia | Use of n-heterocyclic substituted salicylic acids for inhibition of cellular uptake of cystine |
| US6639082B2 (en) | 2000-10-17 | 2003-10-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides |
| KR100360342B1 (ko) * | 2002-04-19 | 2002-11-13 | 박계정 | 밸런스 머신의 언밸런스 수정위치 및 수정량의 자동 보상방법 |
| WO2005023771A1 (ja) * | 2003-09-05 | 2005-03-17 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | ケモカインレセプターアンタゴニストおよびその医薬用途 |
| WO2005060963A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-07 | Pfizer Inc. | Benzenesulfonylamino-pyridin-2-yl derivatives and related compounds as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11-beta-hsd-1) for the treatment of diabetes and obesity |
| JP2008504363A (ja) * | 2004-06-29 | 2008-02-14 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | Ｐ２ｘ７受容体のベンズアミド阻害剤を利用する併用療法 |
| GB2421947A (en) * | 2005-01-07 | 2006-07-12 | Univ Southampton | Sulphonamide compounds for use as inhibitors of NF-kB |
| US20070265256A1 (en) * | 2006-02-21 | 2007-11-15 | Arrington Mark P | Phosphodiesterase 10 inhibitors |
| US8314240B2 (en) * | 2008-06-23 | 2012-11-20 | Astellas Pharma Inc. | Sulfonamide compounds or salts thereof |
| CA2828212A1 (en) * | 2011-02-23 | 2012-08-30 | Shiraz Mujtaba | Inhibitors of bromodomains as modulators of gene expression |
| PL3300500T3 (pl) | 2015-05-20 | 2020-08-24 | Amgen Inc. | Triazolowi agoniści receptora APJ |
| US20190016680A1 (en) | 2016-01-14 | 2019-01-17 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Mast-cell modulators and uses thereof |
| US9988369B2 (en) | 2016-05-03 | 2018-06-05 | Amgen Inc. | Heterocyclic triazole compounds as agonists of the APJ receptor |
| WO2018097945A1 (en) | 2016-11-16 | 2018-05-31 | Amgen Inc. | Heteroaryl-substituted triazoles as apj receptor agonists |
| MA46827A (fr) | 2016-11-16 | 2019-09-25 | Amgen Inc | Composés de triazole à substitution cycloalkyle en tant qu'agonistes du récepteur apj |
| US10689367B2 (en) | 2016-11-16 | 2020-06-23 | Amgen Inc. | Triazole pyridyl compounds as agonists of the APJ receptor |
| WO2018097944A1 (en) | 2016-11-16 | 2018-05-31 | Amgen Inc. | Triazole furan compounds as agonists of the apj receptor |
| EP3541810B1 (en) | 2016-11-16 | 2020-12-23 | Amgen Inc. | Triazole phenyl compounds as agonists of the apj receptor |
| US11191762B2 (en) | 2016-11-16 | 2021-12-07 | Amgen Inc. | Alkyl substituted triazole compounds as agonists of the APJ Receptor |
| MA50509A (fr) | 2017-11-03 | 2021-06-02 | Amgen Inc | Agonistes de triazole fusionnés du récepteur apj |
| MA52487A (fr) | 2018-05-01 | 2021-03-10 | Amgen Inc | Pyrimidinones substituées en tant qu'agonistes du récepteur apj |
| CN111056978B (zh) * | 2019-12-13 | 2021-01-19 | 西安交通大学 | 一种磺酰胺类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2396145A (en) * | 1940-12-14 | 1946-03-05 | Pharmscia Ab | Heterocyclic sulphonamido azo compounds |
| BE791889A (fr) * | 1971-11-26 | 1973-05-24 | Pharmacia Ab | Nouveaux derives de la pyridine |
| AU567140B2 (en) * | 1984-01-06 | 1987-11-12 | Shionogi & Co., Ltd. | Sulphonamido-benzamide derivatives |
| US4663334A (en) * | 1985-12-11 | 1987-05-05 | Mcneilab, Inc. | Heteroaromatic acetylenes useful as antihypertensive agents |
| US4897397A (en) * | 1988-12-16 | 1990-01-30 | Schering Corporation | Aryl-alkynoic, alkenoic or alkanoic compounds and compositions useful as antiallergy and anti-inflammatory agents |
-
1991
- 1991-11-18 SE SE9103397A patent/SE9103397D0/xx unknown
-
1992
- 1992-11-03 NZ NZ244998A patent/NZ244998A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-11-04 WO PCT/SE1992/000758 patent/WO1993010094A1/en active IP Right Grant
- 1992-11-04 HU HU9401391A patent/HU221476B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-11-04 RU RU94028109A patent/RU2124501C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-11-04 CA CA002123697A patent/CA2123697C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-04 UA UA94005499A patent/UA42869C2/uk unknown
- 1992-11-04 SK SK547-94A patent/SK282080B6/sk unknown
- 1992-11-04 ES ES92924067T patent/ES2149780T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-04 EP EP92924067A patent/EP0613468B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-04 DK DK92924067T patent/DK0613468T3/da active
- 1992-11-04 JP JP50919193A patent/JP3259915B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-04 DE DE69231252T patent/DE69231252T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-04 AU AU29589/92A patent/AU668528B2/en not_active Ceased
- 1992-11-04 AT AT92924067T patent/ATE194597T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-11-04 KR KR1019940701664A patent/KR100253748B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-06 IL IL10366592A patent/IL103665A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-11-09 US US07/973,753 patent/US5302718A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-13 LV LVP-92-202A patent/LV10246B/xx unknown
- 1992-11-17 PT PT101068A patent/PT101068B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-11-17 MY MYPI92002100A patent/MY130169A/en unknown
- 1992-11-17 LT LTIP229A patent/LT3182B/lt not_active IP Right Cessation
- 1992-11-17 ZA ZA928864A patent/ZA928864B/xx unknown
- 1992-11-18 MX MX9206647A patent/MX9206647A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-11-27 TW TW081109532A patent/TW304944B/zh active
-
1993
- 1993-10-07 US US08/132,874 patent/US5403930A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-05-13 NO NO941799A patent/NO300805B1/no unknown
- 1994-05-17 FI FI942289A patent/FI106857B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-11-02 EE EE9400111A patent/EE03026B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-29 US US08/365,869 patent/US5556855A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-28 HU HU95P/P00492P patent/HU211163A9/hu unknown
-
2000
- 2000-10-09 GR GR20000402274T patent/GR3034585T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK282080B6 (sk) | Substituované salicylové kyseliny a ich použitie | |
| US20070072914A1 (en) | N-(pyridin-2-yl)-sulfonamide derivatives | |
| EP0288973B1 (en) | Benzothiazolinone derivatives, their production and pharmaceutical composition | |
| CN116262736B (zh) | 新型氧代吡啶类化合物及其制备方法和用途 | |
| WO1999062892A1 (en) | Aminoazole compounds | |
| EP0598123A1 (en) | Piperazine derivative and drug containing the same | |
| JP2003505367A (ja) | マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としての３−アリールスルホニル−２−（置換メチル）プロパン酸誘導体 | |
| US6727266B2 (en) | Substituted tryptophan derivatives | |
| EP0315115B1 (en) | 1-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-quinolinone-4-oxime derivatives, process for producing them and use thereof | |
| EP0686631A1 (en) | Pyrimidine derivatives and pharmaceutical composition | |
| US5232922A (en) | Imidazole compounds, processes for their preparation, pharmaceuticals based on these compounds and some intermediates | |
| JP2860688B2 (ja) | インドール誘導体 | |
| CZ287285B6 (cs) | Nové substituované salicylové kyseliny | |
| JPH09176165A (ja) | イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体、その製法およびその用途 | |
| JPH07101941A (ja) | ２−［２−（置換アミノ）ベンジルチオ］−５，６， ７，８−テトラヒドロ−４（３ｈ）−キナゾリノン誘 導体 | |
| JPH05112559A (ja) | ４−アミノ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体 | |
| JPH05279336A (ja) | フェノキシ酢酸誘導体 | |
| JPH05262736A (ja) | フェノキシ酢酸誘導体 | |
| JPH068296B2 (ja) | アミノクロマノール誘導体 | |
| JPH05262763A (ja) | ２−〔（１ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）スル フィニルメチル〕−４−置換アミノ−５−ピリミジン カルボン酸誘導体 | |
| JPH0641051A (ja) | フェノキシ酢酸誘導体 | |
| JPS63250374A (ja) | 〔２−（１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イル）エチル〕チオ誘導体 | |
| JPH07330769A (ja) | ２−［２−（置換アミノ）ベンジルチオ］−５，６， ７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジ ン−４（３Ｈ）−オン誘導体 | |
| JPH06100541A (ja) | ピラゾリノン誘導体 |