LT3182B - Novel substituted salicylic acids - Google Patents
Novel substituted salicylic acids Download PDFInfo
- Publication number
- LT3182B LT3182B LTIP229A LTIP229A LT3182B LT 3182 B LT3182 B LT 3182B LT IP229 A LTIP229 A LT IP229A LT IP229 A LTIP229 A LT IP229A LT 3182 B LT3182 B LT 3182B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- compound
- hydroxy
- methyl
- spin system
- compound according
- Prior art date
Links
- 150000003870 salicylic acids Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 112
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims abstract description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- -1 cyano, carboxy Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 31
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 10
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 abstract description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 95
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 90
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 239000000047 product Substances 0.000 description 60
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 29
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical group OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 21
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 16
- 239000000463 material Substances 0.000 description 16
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 15
- OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N (3e)-6-oxo-3-[[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]hydrazinylidene]cyclohexa-1,4-diene-1-carboxylic acid Chemical group C1=CC(=O)C(C(=O)O)=C\C1=N\NC1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)C=C1 OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N 0.000 description 14
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 13
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 12
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 10
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 10
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 9
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 8
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QOIIQYGCRPHBQJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate Chemical compound CC(C)COC(=O)C1=CC(I)=CC=C1O QOIIQYGCRPHBQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UAHMKJJFOGZIDP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[2-[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]ethenyl]benzoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=CC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 UAHMKJJFOGZIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBVOMLNZNWSGH-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-n-pyridin-2-ylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(I)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=N1 CDBVOMLNZNWSGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- SYWPABDTTZLUHM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-5-[2-[4-[(3-methylpyridin-2-yl)sulfamoyl]phenyl]ethynyl]benzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OCC)=CC(C#CC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2C(=CC=CN=2)C)=C1 SYWPABDTTZLUHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- JJNQWYPLIWCKRB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[2-[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]ethynyl]benzoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C#CC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 JJNQWYPLIWCKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VTCABGNSRBFUEN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[2-[4-[(3-methylpyridin-2-yl)sulfamoyl]phenyl]ethenyl]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CN=C1NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C=CC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 VTCABGNSRBFUEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 5
- GECHUMIMRBOMGK-UHFFFAOYSA-N sulfapyridine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=N1 GECHUMIMRBOMGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002211 sulfapyridine Drugs 0.000 description 5
- WJLQPSZXCOYTHS-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[2-[4-[(3-methylpyridin-2-yl)sulfamoyl]phenyl]ethynyl]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C#CC=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)C=C1 WJLQPSZXCOYTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JBDGRJKGTYVSCN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 2-hydroxy-5-[2-[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]ethenyl]benzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OCC(C)C)=CC(C=CC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 JBDGRJKGTYVSCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HDBJXQPUVPCZND-UHFFFAOYSA-N 4-ethynyl-n-(3-methylpyridin-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C#C)C=C1 HDBJXQPUVPCZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- FWLIBCFNGXEMSR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-fluoro-2-hydroxy-5-iodobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(I)=C(F)C=C1O FWLIBCFNGXEMSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 4
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- LADCZLFRICNCHD-UHFFFAOYSA-N methyl 5-ethynyl-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C#C)=CC=C1O LADCZLFRICNCHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SWDNKOFGNPGRPI-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-iodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(I)=CC=C1O SWDNKOFGNPGRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGDQRXPEZUNWHX-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CN=C1N RGDQRXPEZUNWHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OHAJZNBLNBPKEL-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-n-(3-methylpyridin-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(I)C=C1 OHAJZNBLNBPKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 3
- WDYQRLXOLXSMTC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-acetyloxy-5-[2-(4-chlorosulfonylphenyl)ethynyl]benzoate Chemical compound C1=C(OC(C)=O)C(C(=O)OCC)=CC(C#CC=2C=CC(=CC=2)S(Cl)(=O)=O)=C1 WDYQRLXOLXSMTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKGNZGPAJWJRDO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(I)=CC=C1O WKGNZGPAJWJRDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- KPGJKGJAOSMINR-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl) 4-iodobenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(I)C=C1 KPGJKGJAOSMINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LASAMZMYOHLJRQ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[2-[3-[(3-methylpyridin-2-yl)sulfamoyl]phenyl]ethynyl]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C#CC=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 LASAMZMYOHLJRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBWJFZYNKVELMV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[2-[4-[(4-methylpyridin-2-yl)sulfamoyl]phenyl]ethenyl]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(C=CC=3C=C(C(O)=CC=3)C(O)=O)=CC=2)=C1 WBWJFZYNKVELMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNZOAEGJZNABCH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[2-[4-[(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)sulfamoyl]phenyl]ethynyl]benzoic acid Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C#CC=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=N1 YNZOAEGJZNABCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJMVGCPQSGCFES-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 5-ethenyl-2-hydroxybenzoate Chemical compound CC(C)COC(=O)C1=CC(C=C)=CC=C1O KJMVGCPQSGCFES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJVJOPMZYLFONJ-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-n-(3-methylpyridin-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(I)=C1 ZJVJOPMZYLFONJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLQHSSKMRVRVHB-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(CCBr)C=C1 ZLQHSSKMRVRVHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJURZUDJCCSXDC-UHFFFAOYSA-N 4-ethenyl-n-(3-methylpyridin-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C)C=C1 GJURZUDJCCSXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAZFJXLIQSYTMS-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-hydroxy-5-[2-[4-[(3-methylpyridin-2-yl)sulfamoyl]phenyl]ethynyl]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C#CC=2C(=CC(O)=C(C(O)=O)C=2)F)C=C1 YAZFJXLIQSYTMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POXFXTSTVWDWIR-UHFFFAOYSA-N 4-iodobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(I)C=C1 POXFXTSTVWDWIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHIWSJXHUHEAMG-UHFFFAOYSA-N 5-ethenyl-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C=C)=CC=C1O UHIWSJXHUHEAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 description 2
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 description 2
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 2
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N UNPD149280 Natural products N1C(=O)C23OC(=O)C=CC(O)CCCC(C)CC=CC3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000000751 azo group Chemical group [*]N=N[*] 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical group C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001880 copper compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N cytochalasin B Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2[C@@H](C([C@@H](O)[C@@H]3/C=C/C[C@H](C)CCC[C@@H](O)/C=C/C(=O)O[C@@]23C(=O)N1)=C)C)C1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N 0.000 description 2
- GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N cytochalasin B Natural products C[C@H]1CCC[C@@H](O)C=CC(=O)O[C@@]23[C@H](C=CC1)[C@H](O)C(=C)[C@@H](C)[C@@H]2[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- WXVNQBQNKZMRGC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-5-[2-[3-[(3-methylpyridin-2-yl)sulfamoyl]phenyl]ethynyl]benzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OCC)=CC(C#CC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC=2C(=CC=CN=2)C)=C1 WXVNQBQNKZMRGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCDHHJALGUKAOQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-5-[2-[4-[(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)sulfamoyl]phenyl]ethynyl]benzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OCC)=CC(C#CC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC2=NOC(C)=C2)=C1 XCDHHJALGUKAOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTTCLTBLJULMQL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-fluoro-2-hydroxy-5-[2-[4-[(3-methylpyridin-2-yl)sulfamoyl]phenyl]ethynyl]benzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OCC)=CC(C#CC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2C(=CC=CN=2)C)=C1F DTTCLTBLJULMQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXNJTQFUPJOBMO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-fluoro-2-hydroxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(F)C=C1O SXNJTQFUPJOBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNIXNHWYSRPPTN-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-ethynyl-2-hydroxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(C#C)=CC=C1O GNIXNHWYSRPPTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical group C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- BBZVZEIRSAJKBX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-acetyloxy-5-[2-(4-chlorosulfonylphenyl)ethenyl]benzoate Chemical compound C1=C(OC(C)=O)C(C(=O)OC)=CC(C=CC=2C=CC(=CC=2)S(Cl)(=O)=O)=C1 BBZVZEIRSAJKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRSWJTRJHPRZMH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(I)=CC=C1O NRSWJTRJHPRZMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXYCHMKJZDTXEM-UHFFFAOYSA-N methyl 5-ethenyl-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C=C)=CC=C1O RXYCHMKJZDTXEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- GQDRZFZESRZTIK-UHFFFAOYSA-N n,n-dibutylbutan-1-amine;4-ethenylbenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C)C=C1.CCCCN(CCCC)CCCC GQDRZFZESRZTIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MHLIMRUNQAERLR-UHFFFAOYSA-M potassium;2-hydroxy-5-[2-[4-[(3-methylpyridin-2-yl)sulfamoyl]phenyl]ethynyl]benzoate Chemical compound [K+].CC1=CC=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C#CC=2C=C(C(O)=CC=2)C([O-])=O)C=C1 MHLIMRUNQAERLR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- RBOQHPLFKLNTKX-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-hydroxy-5-iodobenzoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=CC(I)=CC=C1O RBOQHPLFKLNTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSWVMBDCAQHNLC-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 5-ethenyl-2-hydroxybenzoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=CC(C=C)=CC=C1O VSWVMBDCAQHNLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000013022 venting Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- KYLUAQBYONVMCP-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P KYLUAQBYONVMCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRVSCEKHURVFLS-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl) 4-(2-trimethylsilylethynyl)benzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C#C[Si](C)(C)C)C=C1 DRVSCEKHURVFLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVNAGWAOJNXLEX-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl) 4-ethynylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C#C)C=C1 YVNAGWAOJNXLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- LZSFYFURKZAZOU-UHFFFAOYSA-N 2-acetylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O LZSFYFURKZAZOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDRVNSLKSCWCI-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[2-[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]acetyl]benzoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C(=O)CC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 YEDRVNSLKSCWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUBVTSSNRTYYHB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[2-[4-[(3-phenylmethoxypyridin-2-yl)sulfamoyl]phenyl]ethynyl]benzoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C#CC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2C(=CC=CN=2)OCC=2C=CC=CC=2)=C1 AUBVTSSNRTYYHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWBFLLXVQZEKDM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[2-[4-[(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)sulfamoyl]phenyl]ethenyl]benzoic acid Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(C=CC=3C=C(C(O)=CC=3)C(O)=O)=CC=2)=N1 ZWBFLLXVQZEKDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMGMDIXISSOGGX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[2-[4-[(5-methylpyridin-2-yl)sulfamoyl]phenyl]ethenyl]benzoic acid Chemical compound N1=CC(C)=CC=C1NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C=CC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 SMGMDIXISSOGGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GARGGBVTTSPRMU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[2-[4-[(6-methylpyridin-2-yl)sulfamoyl]phenyl]ethenyl]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(C=CC=3C=C(C(O)=CC=3)C(O)=O)=CC=2)=N1 GARGGBVTTSPRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFXSQWLXTULBEN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[2-[4-[methyl(pyridin-2-yl)sulfamoyl]phenyl]ethenyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=C(C=CC=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)C=CC=1S(=O)(=O)N(C)C1=CC=CC=N1 WFXSQWLXTULBEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVBZZWZXQFOMLT-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[3-[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]prop-2-enoyl]benzoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C(=O)C=CC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 RVBZZWZXQFOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEBKHWWANWSNTI-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-3-yn-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C#C CEBKHWWANWSNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZLPFEYTAAXJCP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1,2-oxazole-4-sulfonyl chloride Chemical group CC1=NOC(C)=C1S(Cl)(=O)=O GZLPFEYTAAXJCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJAIMBYNTXNOCN-UHFFFAOYSA-N 3,6-dibromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2C(Br)=CNC2=C1 PJAIMBYNTXNOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAGFQRLKWCCTQJ-UHFFFAOYSA-M 4-ethenylbenzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C)C=C1 MAGFQRLKWCCTQJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CQLCSGDYAXWAMG-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-hydroxy-5-[2-[4-[(3-methylpyridin-2-yl)sulfamoyl]phenyl]ethenyl]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CN=C1NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C=CC1=CC(C(O)=O)=C(O)C=C1F CQLCSGDYAXWAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TTZOLDXHOCCNMF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1O TTZOLDXHOCCNMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVFOHWOOCWACRP-UHFFFAOYSA-N 4-formyl-n-pyridin-2-ylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=N1 IVFOHWOOCWACRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBRJOJKCAVYQSH-UHFFFAOYSA-M 4-iodobenzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=C(I)C=C1 UBRJOJKCAVYQSH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NZRDKNBIPVLNHA-UHFFFAOYSA-N 5-Acetylsalicylic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 NZRDKNBIPVLNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJBVFVPJARVAEQ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-[(5-chloropyridin-2-yl)sulfamoyl]phenyl]ethenyl]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=CC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC(Cl)=CC=2)=C1 SJBVFVPJARVAEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKFPBIAQKOHGEF-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-[(5-chloropyridin-2-yl)sulfamoyl]phenyl]ethynyl]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C#CC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC(Cl)=CC=2)=C1 VKFPBIAQKOHGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMTZAIHHRZMOFK-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-[(6-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)sulfamoyl]phenyl]ethenyl]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=CC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2SC3=CC(F)=CC=C3N=2)=C1 AMTZAIHHRZMOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKJHIKXTXRSOIF-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-[(6-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)sulfamoyl]phenyl]ethynyl]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C#CC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2SC3=CC(F)=CC=C3N=2)=C1 NKJHIKXTXRSOIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=C(N)N=C1 CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 1
- JAJIPIAHCFBEPI-UHFFFAOYSA-N 9,10-dioxoanthracene-1-sulfonic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2S(=O)(=O)O JAJIPIAHCFBEPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FZFGRQWRLZDCEP-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)OS(=O)(=O)C2=CC=C(C=C2)C=C Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)OS(=O)(=O)C2=CC=C(C=C2)C=C FZFGRQWRLZDCEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000257303 Hymenoptera Species 0.000 description 1
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- UKFWSNCTAHXBQN-UHFFFAOYSA-N ammonium iodide Chemical compound [NH4+].[I-] UKFWSNCTAHXBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001503 aryl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- WHXGVRZJCKTPKK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-5-[2-[4-(4-methylphenoxy)sulfonylphenyl]ethynyl]benzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OCC)=CC(C#CC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)OC=2C=CC(C)=CC=2)=C1 WHXGVRZJCKTPKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVQSLHPKKBHKPI-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[2-(4-chlorosulfonylphenyl)ethynyl]-2-hydroxybenzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OCC)=CC(C#CC=2C=CC(=CC=2)S(Cl)(=O)=O)=C1 BVQSLHPKKBHKPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- NTPICPRBCRTJFZ-UHFFFAOYSA-N ethynyl 2-hydroxybenzoate Chemical compound C(C=1C(O)=CC=CC=1)(=O)OC#C NTPICPRBCRTJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 108010050792 glutenin Proteins 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- HXLVCCRPDYIRRX-UHFFFAOYSA-N iodoamine Chemical compound IN HXLVCCRPDYIRRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- SVSDOLBGZNROSZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-5-(2-trimethylsilylethynyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C#C[Si](C)(C)C)=CC=C1O SVSDOLBGZNROSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITOCTEVTMRCLTO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-5-[2-[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]ethenyl]benzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OC)=CC(C=CC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 ITOCTEVTMRCLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDRVRLBDKVCUGM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-5-[2-[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]ethynyl]benzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OC)=CC(C#CC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 DDRVRLBDKVCUGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAIVLHXYSPBBAX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-5-[2-[4-[(3-methylpyridin-2-yl)sulfamoyl]phenyl]ethenyl]benzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OC)=CC(C=CC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2C(=CC=CN=2)C)=C1 PAIVLHXYSPBBAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- XEWVCDMEDQYCHX-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;hydron;iodide Chemical compound [I-].CC[NH+](CC)CC XEWVCDMEDQYCHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001807 normal pulse voltammetry Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000010494 opalescence Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- WVULZDFWPQCPPJ-UHFFFAOYSA-N potassium;hydrochloride Chemical compound Cl.[K] WVULZDFWPQCPPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N pyridine-d5 Chemical compound [2H]C1=NC([2H])=C([2H])C([2H])=C1[2H] JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/14—Nitrogen atoms
- C07D261/16—Benzene-sulfonamido isoxazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Seniai žinoma, kad junginiai, kurie turi salicilo rūgšties struktūrą, sujungtą per -N=N-(=A-) tiltelį, kuris gali būti redukuojamas siekiant jį suskaldyti, jungiantis su benzelsulfoninės rūgšties aromatiniu žiedu, kuri paeiliui turi amidintą amino grupę, prijungtą prie heterociklo žiedo, turinčio konjuguotas dvigubas jungtis, pasižymintys terapiniu poveikiu prieš neišreikštą kolitą, reumatinį artritą ir kitas ligas, kurios laikomos autoimuninėmis.
Žiūr., pvz., Askelof ir kt., US-A 2 396 145; Agback and Lindblom, US-A-3 915 951; T. Pullar: Br. J. Clin
Pharmacol, t. 30, p. 501-510 (1990); I. G. Tumanova,
Ia, Sigidin: Ter-Arkh., t. 59, p. 80-83 (1987); S.
Pacheco, K. Hillier, G. L. Smith, Brazilian J. Med. Biol. Res., t. 23, p. 1323-34 (1990) ir Astbury, J.
Hill, J. R. Lowe, D. Campbell, H. A. Bird, British J. Reumatology, t. 29, p. 465-467 (1990). Autoimuninės ligos yra aprašytos ir jų pavyzdžiai pateikti, tarp kitų, I. Roitt. J. Brostoff. D. Malė: Immunology. 2 leid. 1989.
Geriausiai žinomas- junginys, turintis aukščiau paminėtą terapinį poveikį, yra sulfasalazinas. Nors sulfasa25 lazino anologai buvo aprašyti, nė vienas dar jų netapo paplitusiais vaistais.
Sulfosalazinas yra kliniškai veiksmingas gydant autoimunines ligas, tokias kaip, pvz., reumatinis artritas, neišreikštas kolitas, ankilozės spondilitas, reaktyvus artritas, psoriazė ir psoriazės artritas. Žiūr., pvz., D. R. Porter ir H. A. Capell: Bailliers Clin. Rheumatol., t.4, p. 535-551 (1990); M. B Ferraz,
P. Tuowell, C. H. Goldmith ir E. Atra: J. Rheumatol., vol. 17, p. 1482-1486 (1990); A. K. Guotą, N. Ellis, M. t. Sieoel, E. A. Duell, C. E. M. Griffiths, T. A. Hamilton, B. J. Nickoloff ir J. J. Voorthees: Arch.
Dermatol. t. 126, p. 487-493 (1990); G. Watkinson:
Drugs, t. 32: priedas 1, p. 1-11 (.1986).
Vaistai, kurie dažniausiai paskiriami gydant reumatinį 5 artritą, yra priešuždegiminiai vaistai, taip vadinami nesteroidiniai priešuždeagiminiai vaistai (NPV).
Manoma, kad šie vaistai veikia prieš ligos simptomus. Iš kitos pusės, sulfasalazinas yra klasifikuojamas kaip ligos modifikatorius. Tai pačiai vaistų grupei priklauso aukso druska, penicilinas, chlorochinas ir imunoslopinantys vaistai metotreksatas, azatioprinas. ir ciklofosfamidas, visi turintys radikaliai skirtingas stuktūras.
Yra visa eilės farmakologinių modelinių sistemų, skirtų . vaistų, kurie potencialiai naudotini, autoimuninių ligų gydymui, įvertinimui. Viena svarbiausių NPV savybių tokiose sistemose yra jų sugebėjimas stabdyti prostoglandino sintezę ir su ja susijusį biologinį poveikį.
Sulfasalazinas radikaliai nukrypsta nuo aktyvaus NPV pavyzdžio tokiose modelinėse sistemose tiek kliniškai, tiek eksperimentiškai. Sulfasalazinas buvo charakterizuotas eilėje modelių, kurie priimti kaip tinkami aprašyti ligos modifikatoriaus veiksmingą komponentę. Pvz., buvo parodyta, kad imunokompoftentės veikiamos T-limfocitų granulocitų aktyvaciją ir mediatorių išlaisvinimą.
| ir uždegiminių | ląstelių | aktyvacija yra | ||
| sulfosalazino, | kadangi | jis | stabdo | |
| 30 | aktyvaciją bei | vešėjimą | ir | taip pat |
Klinikinis sulfasalazino poveikis, gydant neišreikštą kolitą, buvo priskiriamas 5-aminosalicilo rūgščiai, kuri sudaroma motininės molekulės redukciniu suskaidymu storojoje žarnoje. Tuo pačiu metu sudaromas sulfapiridinas. Gydant kitas autoimunines ligas, tokias kaip, pvz., reumatinis artritas, manoma, kad veiksminga komponentė yra sveika sulfasalazino molekulė arba išlaisvintas sulfapiridinas tikėtina, abi komponentės, sulfasalazino poveikiai yra išlaisvinimu.
arba, kas labiausiai Manoma, kad antriniai susiję su sulfapiridino
Mes dabar atskleidėme naują sulfasalazino analogų tipą, kuris rodo gerą biologinį tinkamumą ir poveikį modeliuose, kurie naudojami autoimuninių ligų, tokių kaip, pvz., reumatinis artritas ir neišreikštas kolitas, tyrimuose. Analogai turi anksčiau aprašytą struktūrą, tik azo grupė (A) pakeičiama tilteliu, kuris yra atsparus hidrolizei ir/arba redukcijai in vivo, pvz., storojoje žarnoje. Tokie junginiai yra nauji. Tuo būdu, plačiausia prasme išradimas skirtas junginiams, turintiems I struktūrą
Het-NR-SO2-Ph1-A-Ph2 (COOH) (OH) I ir tautomerinėms formoms, druskoms ir solvatams bei alkilo esteriams su 1-6 anglies atomais karboksilo grupėje. --—'
Aukščiau užrašytoje I-oje struktūroje Het yra 25 heterociklo žiedas pagal ankstesnį aprašymą; Ph1 yra benzolo žiedas; Ph2 (COOH) (OH) yra benzolo žiedas su karboksilo arba hidroksilo grupėmis orto padėtyje viena kitai; R yra vandenilinis arba žemesnis alkilas (Οχ_6) .
Het, Ph1, Ph2 (COOH) (OH) ir tiltelis A gali būti 30 pakeisti.
' šie junginiai yra charakterizuojami tuo, kad A yra tiltelis, atsparus hidrolizei ir/arba redukcijai biolginėse sistemose. A geriau yra tiesi anglies grandinė, turinti daugiausiai tris danglies atomus (-CC-C-), kurie apima anglis-anglis vienintelę, dvigubą arba trigubą jungtį, gali būti kartu su okso-pakaitalu (=0) ant vieno iš anglies atomų grandinėje. Atsparus hidrolizei ir/arba redukcijai reiškia, kad A neturi azoto-azoto jungties, tokios kaip azo ir gal būt taip pat hidrolizei neatsparaus esterio ir amido jungčių, kaip rišančios struktūros tarp Ph ir Ph .
Specifiniuose įgyvendinimuose Ph1 = 1,4 -arba 1,3 pakeistas benzolas, ir Ph2 (COOH) (OH) yra orto-karboksihidroksi pakeistas fenilas, kuris gali būti toliau pakeistas halogenų arba žemesniu alkilu (Cr—C6), geriau metilu jo 3, 4 arba 6 pozicijoje. -A- yra -CsC-,
CH=CH-, -CH2=CH2-, -CO-CH=CH-, -CH=CHCO-, CH2C0-.
Specifiniuose išradimo junginių įgyvendinimuose heterociklo žiedas, esantis Het, yra penkių arba šešių narių, turintis atitinkamai dvi arba tris konjuguotas dvigubas jungtis. Heterociklo žiedas, esantis Het, gali būti įjungtas į monociklinę arba biciklinę struktūrą. Geriau, kai Het- yra (Rx, R2, R3)-Het ’kur Het'- yra
X·
Xkuriame laisva valentinė jungtis'N=C- suriša NR; ir X (i) -N=CH-NH-, -N=CH-S-, -N=CH-O-, -NH-N=CH, -0-CH-CH, -CH=CH-O-,-NH-CH=CH-,-CH=CH-NH-,-CH=CH-S-,CH=N-NH-, arba (ii) -CH=CH-CH=CH-,-CH=CH-CH=N-,-CH=N-CH=CH-,CH=CH-N=CH-,-N=CH-CH=CH-, kur bendri gretimi vandenilio atomai, pažymėti 5 pastorinta (H) gali būti poromis pakeisti su -CH=CHCH=CH- taip, kad sudarytų biciklinę struktūrą.
R yra vandenilis arba žemesnis alkilas (C^g), geriau vandenilis arba metilas.
RlrR2,R3 yra pakaitalai prie anglies atomų, esančių Het'. Grupės gali būti vandenilis, žemesnis alkilas (Cx_ 6), halogenas, hidroksi, ciano,· karboksi, žemesnis alkoksi (C^.g), bėnziloksi, žemesnis acilas (C1_7), iškaitant acetilą, benzoilą, fenilą, benzilą ir t.t., kuriame bet kuris pasirodantis hsnzpnn žiedas gali būti pakeistas.
Šio išradimo aprašymo aprašomojoje dalyje ir išradimo apibrėžtyje žemesnis alkilas ir žemesnis acilas reiškia grupes, sudarytas iš atitinkamai 1-6 ir 1-7 anglies atomų, pasirinktinai pakeistų minėtais pakaitalais.
A yra -C=C-, gali būti žemesnis alkilas, pakeistas trans- arba cis-CH=CH-,-CH2-CH2-,-CO-CH=CH-,-CH=CH-CO-,CO-, -CH2-CO~, -CH2-, geriau -C=C- arba trans-CH=CH-;
Ph yra C6H2R4, kur R4 yra vandenilis, halogenas arba žemesnis alkilas, geriau vandenilis arba metilas; ir jo tautomerinės formos arba druskos su šarminiais metalais, geriau natriu, kalciu arba magniu, arba su farmaciškai priimtinais aminais, tokiais kaip kristalo solvatai, kurie apima farmaciškai priimtinus tirpiklius, tokius kaip, pvz., vanduo, acetonas ir etanolis bei jų farmaciniai mišiniai.
Šis išradimas taip pat skirtas junginio kaip vaisto panaudojimui, pirmiausia autoimuninių ligų gydymui analogiškai sulfasalazino panaudojimui ir taip pat potencialiai kitose uždegiminėse aplinkybėse. Kiti išradimo aspektai apima junginių gavimą ir farmacinių mišinių, susidedančių iš minėtų junginių ir skirtų žemiau paminėtiems medicininiams paskyrimams, pagaminimui.
šio išradimo junginiai turi imunomoduliacinį poveikį biologinėse sistemose, pvz., slopinant imunokomponentės ir uždegiminės ląstelės aktyvaciją, ir jų farmakologiniai rodikliai yra panašūs į sulfasalazino, bet dažnai, išradimo junginiai yra veiksmingesni. Todėl išradimo junginiai yra potencialūs vaistai gydyti tokias autoimunines ligas, kaip reumatinis artritas, neišreikštas kolitas, ankilozės spondilitas, reaktyvus artritas, psoriazė, psoriazės artritas, Morbus Crohn, išsėtinė sklerozė, 1 tipo diabetas, sklerodermija, nėštumo miastenija, Sjogrens sindromas, sisteminė raudonoji vilkligė ir chroninė astma. Išradimo junginiai gali būti, suprantama, panaudoti taip pat kitų ligų gydymuiv—'ypač tu ligų, kurios turi imunologinę komponentę, nepriklausomai nuo to, ar tie junginiai medicinos mokslui yra žinomi, ar ne.
Kadangi nauj i*· junginiai dėl savo ypatingos prigimties negali sudaryti sulfapiridino arba kito toksinio anologo, ypatingai tikėtina, kad jie neturi pašalinio poveikio dėl laisvo sulfapiridino. Mūsų eksperimentai parodė, kad šio išradimo junginių biologinis tinkamumas laboratoriniams gyvulėliams dažnai daug didesnis negu sulfasalazino ar jo analogų.
Susumuojant tai, kas pasakyta, nauji junginiai turėtų pasirodyti labai naudingi kaip vaistai autoimuninių ligų gydymui. Nauji išradimo junginiai gali būti pagaminti keliais būdais.
Vienas būdas yra II junginio reakcija su III junginiu:
(RKR2,R3)-Het'-NR-SO2-Ph1-X II
Y-C6H2-R4- (COOR5) (OH) , III kur R,RX,R2,R3,R4, Ph1 ir Het’ yra tie patys aprašyti anksčiau, R5 yra vandenilis arba geriau žemesnis alkilas, turintis daugiausia šešis anglies atomus, X ir Y poromis yra -C=CH ir Zx-; -Zt ir HCsC-; -CH=CH2- ir Zx; -Zi ir -CH=CH2; -CO-CH3 ir HCO-; -COH ir CH3-CO-; CH2COZ2 ir H-; -CHO ir Z3CH2~; -GH2Z3 ir HCO-; kur Zx yra bromas arba jodas, Z2- yra hal ogepąs geriau chloras ir Z3 yra fosforoorganinio Witting’o tipo junginio liekana, pvz., trifenil-fosfonio grupė arba dialkilfosfonato grupė.
II ir III junginiai yra sujungiami tarpusavyje žinomu būdu, be to, kai R5 yra žemesnis alkilas, sujungimo produktas yra hidrolizuojamas, geriau dalyvaujant šarminio metalo hidroksidui, tada produktas yra rūgštinamas ir išskiriamas.
Kai X irY yra -CHaCH ir Zx arba Zx ir HC=C-,' anksčiau minėtas sujungimo procesas yra geriau įvykdomas taip vadinama Heck'so reakcija, reiškiančia paladžio junginio ir vario junginio katalizę, dalyvaujant bazei ir tirpikliui. Tinkami paladžio junginiai yra dichlorobis (trifenilfosfino) paladis, dichlorobis [ tris(2-metilfenil)] paladis arba tetrakis-(trifenilfosfino)paladis. Tinkamas paladžio junginys gali būti gautas in situ, panaudojant, pvz., paladžio chląridą arba paladžio acetatą kartu su trifenilfosfinu, tris35 (2-metilfenil)fosfinu arba 1,3-bis(difenilfosfino)proLT 3182 B panų ir 1.1. Tinkami vario junginiai yra vario (I) jodidas ir vario (I) bromidas. Tinkamos bazės yra aminai, geriau tretiniai aminai, tokie kaip, pvz., trietilaminas arba tributilaminas arba kitos neorganinės arba organinės bazės, tokios kaip, pvz., natrio hidrokarbonatas arba natrio acetatas. Tinkami tirpikliai yra, pvz., Ν,Ν-dimetilacetamidas, N,Ndimetilformamidas, etanolis, acetonas, tetrahidrofuranas, dioksanas, toluenas ir t.t., dar geriau N<Ndimetilacetamidas.
i
Kai X ir Y yra -CH=CH2 ir Zx arba Zx ir -CH=CH2, anksčiau vadinama junginio paminėtą
Heck'so katalizę, geriau įvykdyti kaip taip sujungimą reakcija, reiškiančia paladžio dalyvaujant bazei ir tirpikliui. Tinkami paladžio junginiai yra dvivalentės neorganinės ir organinės paladžio druskos, pvz., paladžio (II) chloridas ir paladžio (II) acetatas. Šios druskos gali būti stabilizuotos su įprastais ligandais, tokiais kaip, pvz., trifenilfosfinas, pvz., dichlorobis(trifenilfosf ino) paladžio pavidalu. Alternatyviai gali būti panaudotas nulinio valentingumo paladžio junginys, toks kaip, pvz., bis(dibenžilideno acetono)paladis arba tetrakis(trifenilfosfino)paladis. Tinkamos bazės yra tretiniai aminai, tokie kaip, pvz., trietilaminas arba neorganinės bazės, tokios kaip natrio hidrokarbonatas arba natrio acetatas. Tinkami tirpikliai yra, pvz., Ν,Ν-dimetilacetamidas, N,N-dimetilformamidas, toluenas, tetrahidrofuranas, dioksanas, acetonas ir t.t.
Nors formulės (Rx, R2, R3) -Het' -NR-SO2-Ph1-X junginys, kurioje X yra etenilas, gali būti gautas keliais būdais, kiekvienu žinomu per se, šį junginį geriau gauti, paveikiant formulės (Rx, R2, R3)-Het'-NR-SO2-PH1-X junginį, kurioje X yra bromas arba jodas, etilenu, dalyvaujant katalitiniam paladžio junginio kiekiui, bazei ir tirpikliui, kur katalizatoriai ir tirpikliai yra panašaus tipo kaip naudojami reakcijoje tarp II ir III. Kitas būdas apima dalinį atitinkamą etinilo junginio redukciją dujiniu vandeniliu, dalyvaujant katalizatoriui, tinkamam šiam tikslui.
II formulės junginys, kurioje X yra bromas arba jodas, yra sintetinamas žinomu būdu, pvz., paveikiant atitinkamą halogenbezensulfonilchloridą atitinkamu heterocikliniu aminu, dalyvaujant bazei, pvz., piridinui arba heterocikliniam aminui dar papildomai.
Kai X ir Y II ir III formulėse yra atitinkamai -CO-CH3 ir HCO- arba -CHO ir CH3-CO~, aukščiau paminėtas sujungimas yra atliekamas žinomu būdu, dalyvaujant tirpikliui ir baziniam arba rūgštiniam kondesacijos agentui. Tinkamos bazės yra, pvz., natrio hidroksidas arba kalio hidroksidas. Tinkamos rūgštys yra stiprios mineralinės rūgštys, tokios kaip druskos rūgštis arba sieros rūgštis. Tinkami tirpikliai yra vanduo, žemesni alkoholiai arba jų mišiniai. II formulės junginys, kur -X yra -CO-CH3 arba -CHO, yra gaunamas žinomu būdu, pvz., paveikiant atitinkamą formilbenzensulfonilchloridą arba acetilbenzensulfonilchloridą atitinkamu heterocikliniu aminu, dalyvaujant bazei, pvz., piridinui arba dar papildomai heterocikliniam aminui.
Kai -X ir Y- II ir III junginyje atitinkamai yra CH2COZ2 ir H-, reakcija įvykdoma žinomu būdu, esant Fridel-Craft'so sąlygoms, dalyvaujant Lewis'o rūgščiai, geriau aliuminio chloridui inertiniame tirpiklyje, tokiame kaip, pvz., chlorintas angliavandenis. II junginys, kur -X yra -CH2COZ2, gaunamas žinomu būdu, pvz., paveikiant atitinkamą alkoksikarbonilbenzensulfonilchloridą su atitinkamu heterocikliniu aminu, dalyvaujant bazei, pvz., piridinui arba heterocikliniam aminui dar papildomai, po ko tarpinis aminas yra hidrolizuoj amas į atitinkamą anglies rūgštį, ir ši rūgštis yra halogenizuojama žinomu būdu, pvz., paveikiant su tionilchloridu arba fosforo halogenidu.
Kitas būdas yra paveikti IV formulės junginį su V-tos 5 formulės junginiu (RX,R2,R3)-Het’-NRH IV
Cl-SO2-Ph1-A-C6H2-R4 (COOR5)OR6) , V kur ,Het', Ph1, R, Rx, R2, R3, R4 ir R5 turi tą pačią prasmę kaip aukščiau ir R6 yra žemesnis acilas, geriau acetilas arba alifatinės ar aromatinės sulforūgšties lliekana, geriau metilsulfonilas arba p-toluensulfonilas, dalyvaujant bazinės kondensacijos agentui ir tirpikliui, kur bazinės kondensacijos agentas gali būti papildomai IV junginys arba geriau, kai organinė bazė, pvz., piridinas, po to gautas tarpinis junginys yra paveikiamas šarmais katalizuojama hidrolize, geriau, kai reaguoja su šarminio metalo hidroksidu vandenyje.
Aukščiau paminėtas V formulės junginys yra pagaminamas žinomu būdu, paveikiant atitinkamą sulforūgštį arba jos šarminio metalo sulfonatą su tinkamu chloruojančiu agentu, geriau tionilchloridu, dalyvaujant N,Ndimetilformamidui. Sulforūgštis yra pagaminama žinomu būdu pagal kurį nors vieną iš aukščiau paminėtų bendrų būdų, geriau paverčiant atitinkamą etinilą etinilarilo junginį su ariljodidu ar arilbromidu. Trečias junginio pagal šį išradimą pagaminimo būdas yra tiltelio A išradimo junginyje arba jo tarpinio produkto, aprašomo
VI formule (žemiau), transformacija į kitą tiltelį žinomu būdu, galima su po to einančia tarpinio produkto transformacija į galutinį produktą.
Vienas tokių būdų pavyzdys apima vandens pridėjimą į VI formulės junginį (R1,R2,R3) -Het' -NR-SO2-Ph1-A-C6H2-R4 (COOR7)ORa) VI, kur R,R1,R2,R3,Het', Ph1,R4 yra tie patys, kaip aukščiau, R7 yra vandenilis arba R5, kur R5 yra toks pat kaip aukščiau, R8 yra vandenilis arba R6, kur R6 turi tą pačią reikšmę, kaip aukščiau, ir -A- yra -CsC-. Galutinis junginys aprašomas VI formule su A=-CH2CO-. Vandens prijungimas prie trigubos jungties vyksta dalyvaujant mineralinei rūgščiai arba stipriai organinei rūgščiai, geriau skruzdžių rūgščiai, pasirinktinai dalyvaujant metalo druskoms, pvz., gyvsidabriui as paladžiui su po to einančia šarmine hidrolize, kai R7 ir/arba R0 yra ne vandenilis, Kitas metodas redukuoti VI formulės junginį, kur R, Rx, R2, R3, Het', Ph1, R4,R7 ir R0 yra tie patys, kaip aukščiau ir -A- yra CH2CO junginį, kuriame -A- yra -CH2CHOH-, ir tada paverčiant šį junginį su mineraline rūgštimi taip, kad pašalintume vandenį ir sudarytume junginį, kur -A- yra -CH=CH-, su po to einančia šarmine hidrolize, kada R7 ir/arba R0 yra ne vandenilis.
-A- yra -CH2=CH2-, katalizaciniu būdu, po to einančia šarmine yra ne vandenilis. Kai
Trečias būdas yra-redukuoti VI formulės junginį, kur R, Rlr R2, R3, Het ’, Ph1, R4,R7 ir R0 yra tie patys, kaip aukščiau ir -A- yra -C=C- arba -CH=CH-, į atitinkamą junginį, kuriame hidrinimu žinomu hidrolize, kai R7 ir/arba R0 išradimo junginys yra druska, junginys yra gaminamas, pvz., pirmiausia paruošiant atitinkamą rūgštį ir tadapaveikiant šią rūgštį su atitinkamą ankstesne druska, pvz., metalo hidroksidų arba organiniu aminu, dalyvaujant tirpikliui, geriau vandeniui arba vandens ir vieno ar daugiau organinių tirpiklių mišiniui, arba galima tiktai dalyvaujant organiniam tirpikliui. „ Kai druska nėra lengvai tirpstanti naudojamame tirpiklyje, geriau leisti druskai kristalizuotis iš tirpiklio ir atskirti ją filtracija ar kokiu nors panašiu procesu. Kai ši nelengvai tirpstanti druska yra šarminio metalo druska, geriau natrio arba kalio, galutinė hidrolizė, taikoma pašalinti apsaugines grupes, gali būti atliekama taip, kad sintezės mišinys būtų neutralizuotas ir reikiama druska iškristalizuota tiesiai iš mišinio. Jei druska yra reliatyviai tirpi naudojamame tirpiklyje, druską geriau pagaminti, paveikiant ekvimoliariniais kiekiais, po to pašalinant tirpiklį garinimu.
Kai kuriais atvejais galima junginiui sudaryti atskirą solvatą su tirpikliu. Tokie solvatai, kurie turi minėtus tirpiklio kiekius, taip pat įtraukti į šį išradimą, kai naudojami tirpikliai yra farmaciškai priimtini, tokie kaip,pvz., vandgo. acetonas arba etanolis. Toks solvatas pagaminamas kristalizuojant iš naudojamo tirpiklio, galima mišinyje su kitais tirpikliais. Kristalizacija gali būti atlikta, rūgštinant tirpią junginio druską, dalyvaujant solvatą sudarančiam tirpikliui.
Šis išradimas taip pat apima vaistines kompozicijas, į kurias įeina I formulės junginys, skiriamas daugiausiai vartojimui per burną, galima mišinyje su organiniu arba neorganiniu inertiniu nešikliu, tinkamu praryti, ir/arba kitais bendrai priimtais priedais. Vaistinė kompozicija gali būti, pvz., tabletės, žirnelių kapsulės pavidalo, gali būti su apvalkalu, arba gali būti tirpalai ir suspensijos, susidedantys iš išradimo junginių. Vaistinę kompoziciją gali pagaminti žinomu būdu asmuo, kompetentingas šioje srityje, sumaišant I formulės junginį su reikiama nešančia medžiaga ir/arba tolesniais piedais ir paverčiant šį mišinį į reikiamą galeninį pavidalą pagal ankstesnį aprašymą. Tirpalai,ir suspensijos yra paruošiami žinomu būdu, panaudojant farmaciškai priimtinus priedus. Dozavimas pritaikomas prie individualios situacijos reikalavimų ir norų, nors 50-2000 mg per dieną dozavimas suaugusių pacientų atveju gali būti paminėtas kaip bendras paskyrimas.
Pavyzdžiai
Visų galutinių junginių tapatybė buvo patvirtinta jų BMR spektrais, o jų grynumas - plono sluoksnio chromatografija (PSC) arba skysčio chromatografija. BMR protono spektrai buvo užrašyti 500 MHz spektrometru deuteruotame dimetilsulfokside kaip tirpiklyje, . jei nenurodyta kitaip. BMR cheminis poslinkis yra pateiktas m.d.
pavyzdys
2-Hidroksi-5[ [4- [(2-piridinilamino)sulfonil]fenil] etinil]benzoinė rūgštis a pavyzdys
Metil 5-[ (trimetilsilil) etinil] -2-hidroksibenzoatas
Į metil 2-hidroksi-5-jodobenzoato (275 g, 0,92 mol) sausame trietilamine (2000 ml) tirpalą pridėta dichlorbis(trifenilfosfino)paladžio (3 g, 0,004 mol) ir vario (I) jodido (1,6 r, 0, 008 mol). Su azotu ' iš šio mišinio buvo pašalintas oras. Švirkštu buvo pridėta trimetilsililacetileno (100 g, 1,0 mol), ir reakcijos mišinys buvo pašildytas iki 50°C. Po 30 minučių susidarė didelio tūrio amino hidrojodido nuosėdos ir po valandų, pagal PSC, reakcija buvo pasibaigusi. Mišinys nufiltruotas ir filtratas išgarintas vakuume. Likutis išgrynintas sausa blykstės chromatografija ant silikagelio panaudojant toueną kaip eliuentą. Išeiga 211 g (92%).
b pavyzdys
Metil-5-etinil-2-hidroksibenzoatas
Metil 5-[ (trimetilsilil)etinil-2-hidroksibenzoato (100 g, 0,57 mol) ir kalio fluorido dihidrato (150 g, 1,59 mol) mišinys 600-tuose ml DMF(angį.) 4 valandas maišomas kambario temperatūroje. Tirpalas ekstrahuotas eteriu (3x400 ml), ir sumaišyti eterio ekstraktai buvo išplauti 1 M HCl (2x200 ml) bei vandeniu (2x100 ml) . Eterio sluoksnis buvo išdžiovintas su Na2SO4 ir išgarintas iki sausumo. Išeiga 66,5 g (93%).
c pavyzdys
4-Jodo-N-(2-pįridinil)benzensulfonamidas
4-Jodo-benzensulfonilchlorido (52,3 g, 0,17 mol) ištirpinta dichlorometane (300 ml) ir pridėta 220 aminopiridino (65 g, 0,69 mol). Tirpalas maišomas kambario temperatūroje 3 dienas, išplautas 2 M sieros rūgšties (2x200 ml) ir vandeniu (100 ml) , išdžiovintas Na2SO4 ir išgarintas^!ki sausumo. Išeiga 46,9 g (76%).
1 d pavyzdys
Metil 2-hidroksi-5[ [ 4[ (2-piridinilamino) sulfonil] fenil] etinil] -benzoatas
4-Jodo-N-(2-piridinil)benzensulfonamidas (35 g, 97 mmol) ištirpintas trietilamino ir tetrahidrofurano (750 + 750 ml) mišinyje. Azotu iš mišinio pašalintas oras ir pridėta dichlorobis(trifenilfosfino)paladžio (1.2 g,
1.7 mol) bei vario (I) jodido (0.6 g, 3.4 mmol). Po to pridėta metil-5-etinil-2-hidroksibenzoato (23 g, , 130 mmol). Mišinys šildomas iki 60°C 4 valandas, išgarintas iki sausumo. Likutis ištirpintas chloroforme (1000 ml) ir išplautas vandeniu (3x200 ml), po to išdžiovintas MgSO4. Tirpiklis išgarintas vakuume. Išeiga 31 g (77%). Produktas gali būti išgrynintas blykstės chromatografija ant silikagelio, naudojant chloroformą kaip eliuentą.
e pavyzdys
2-Hidroksi-5[ [ 4[ (2-piridinilamino) sulfonil] fenil] etinil] -benzoinė rūgštis d pavyzdžio esteris (23.7 g, 58 mmol) ištirpintas 1 M NaOH (190 ml) ir deflegmuojamas 6 valandas. Atšaldytas tirpalas parūgštinamas su papildomais 6 M HC1. Susidariusioms nuosėdoms leista stovėti 2 valandas, tada jos nufiltruotos ir išplautos vandeniu.(3x300 ml). Baltas produktas buvo išdžiovintas 60°C temperatūroje vakuume. Išeiga 21.7 g (95%).
1H-BMR: Spino sistema Α:δ 7.00(d) , 7.66(dd),7.95(d):
(=salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.66(d, 2H),7.87(d,2H): (=centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema Ο:δ 7.18(d), 7.73(ddd),
6.84(dd),7.96(dd): (=piridino žiedas).
pavyzdys
2-Hidroksi-5[[4-(3-metil-2-piridinilamino)-sulfonil] fenil]etinil]benzoinė rūgštis
2a pavyzdys
4-Jodo-N-(3-metil-2-piridinil)benzensulfonamidas
1'6
Šis junginys sintetinamas iš esmės taip pat, kaip atitinkamas 1 c pavyzdžio junginys. Išeiga 76%.
2b pavyzdys
Metil 2-hidroksi-5[ [ 4-(3-metil-2-piridinilamino)-sulfonil] fenil] etinil] benzoatas šis junginys sintetinamas iš esmės taip pat, kaip atitinkamas 1 d pavyzdžio junginys. Išeiga 76%.
2c pavyzdys
2-Hidroksi-5[ [ 4- (3-metil-2-piridinilamino) -sulfonil] fenil] ėtinil] benzoinė rūgštis
Šis junginys sintetinamas iš esmės taip pat, kaip atitinkamas 1 d pavyzdžio junginys. Išeiga 24.7 g (85%) .
1H-BMR: Spino sistema Α:δ 7.04(d),7.70(dd),8.00(d):
(=salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.70(d,2H),7.96(d,2H): (=centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema <3:δ 7.66 (d,platus), 6.83 (s,platus) , 7 .84 (s,platus) : (=piridino žiedas).
Spino sistema ϋ:δ 2.15(s):(=metilo grupė)
Signalų platinimas piridino žiede yra tipiškas 3-metilo pakeistiems dariniams.
pavyzdys
2-Hidroksi-5-[2-[4-[(2-piridinilamino)sulfonil]fenil] etenil]benzoinė rūgštis
3a pavyzdys
Metil 5-etinil-2-hidroksibenzoatas
Metil 5-etinil-2-hidroksibenzoatas (8 g, 45.4 mmol), gautas pagal 1 b pavzdį, ištirpintas dietilo eterio ir petrolio eterio mišinyje (200 + 200 ml) hidrinimo kolboje. Buvo pridėtas chinolinas (1.7 ml) ir paladis/CaCO3, apnuodytu Pb (Lindlar katalizatorius; 200 mg), ir kolba pritvirtinta prie atmosferos slėgimo hidrinimo aparato. Mišinys maišomas 2 valandas kambario temperatūroje, iki tada sunaudotas apskaičiuotas vandenilio kiekis. Katalizatorius nufiltruotas ir tirpalas išgarintas iki sausumo. Produktas išgrynintas blykstės chromatografija ant silikagelio , panaudojant tolueną kaip eliuentą. Buvo gauta maždaug kiekybinė išeiga.
b pavyzdys
Metil 2-hidroksi-5[ 2-[ 4-[ (2-piridinilamino)sulfonil] fenil] etinil] benzoatas
4-Jodo-N-2-piridinilbenzensulfonamidas (25 g, 69 mmol), gautas pagal 1 c pavyzdį, ir metil 5-etenil-2hidroksibenzoatas (13.5 g) ištirpinti trietilamino ir tetrahidrofurano (150 + 800 ml) mišinyje. Mišinys šildomas iki 80°C 18 valandų. Paladžio (II) acetatas (iš viso 0.5 g) sudėtas mažomis porcijomis per visą reakcijos laiką. Susidaręs amino hidrojodidas nufiltruotas, ir filtratas išgarintas iki sausumo. Likutis ištirpintas chloroforme (500 ml) ir išgrynintas blykstės chromatografija ant silikagelio, naudojant chloroformą kaip eliuentą. Tirpiklis išgarintas vakuume ir likutis ištirpintas kiek galima mažesniame karšto tetrahidrofurano kiekyje. Produktas nusodintas, pridedant dietilo eterio. Išeiga 13.5 g (47%).
3c pavyzdys
Metil 2-Hidroksi-5-[ 2-[ 4-[ (2-piridinilamino)-sulfonil] fenil] etenil] benzoinė rūgštis
Metil 2-hidroksi-5-[ 2-[ 4-[ (2-piridinilamino)-sulfonil] fenil] etenil] benzoatas (12 g, 29 mmol) ištirpintas 1 M KOH (120 ml), ir tirpalas deflegmuojamas 7 valandas.
Atšalęs tirpalas parūgštinamas papildomai 1 M druskos rūgšties. Nuosėdos nufiltruotos ir perplautos vandeniu (3x200 ml) . Produktas vėl ištirpdytas mažose 1 M NaOH porcijose. Pridėtas vanduo ir dioksanas (500+500 ml) , ir tirpalas pašildytas iki 100°C. Tirpalas pa20 rūgštinamas papildomu 1M HCl, ir produktas nusodintas šaldant. Išeiga 9 g (75%) .
1H-BMR: Spino sist-ema Α:δ 7.02 (d), 7.84 (dd) , 8.04 (d) :
(=salicilato žiedas).
Spino sistema B:5 7.73(d,2H),7.88 (d, 2H) :
(=centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema 0:δ 7.22 (d), 7.74 (m) ,'6.89 (ddd),
8.04(m): (=piridino žiedas).
Spino sistema ϋ:δ 7.19(d),7.38(d):(=etendiilo tiltelis) '
pavyzdys
2-Hidroksi-5- [2- [4- [ (3-metil2-piridinilami.no) sulfonil] fenil]etenil]benzoinė rūgštis
4a pavyzdys
Metil 2-hidroksi-5-[ 2-[ 4-[ (3-metil2-piridinilamino) sulfonil] fenil] etenil] benzoatas
Šis junginys buvo susintetintas analogiškai 3-iam pavyzdžiui iš 4-jodo-N-(3-metil-2-piridinil)-benzensulfonamido, gauto pagal 2a pavyzdį ir metil 5-etenil-2hidroksibenzoato, gauto pagal 3a pavyzdį. Išeiga 52%.
4b pavyzdys
2-Hidroksi-5-[ 2-[ 4-[ (3-metil2-piridinilamino) sulfonil] fenil] etinil] benzoinė rūgštis
Šis junginys susintetintas analogiškai 3-iam pavyzdžiui. Išeiga 82%.
XH-BMR: . Spino sistema Α:δ 7.02(d),7.85(dd),8.04 (d) : (=salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.74(d,2H),7.92(d,2H): (=centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema <2:δ 7.63 (d, platus) , 6.81 (platus) , 7 . 85 (platus) : (=piridino žiedas).
Spino sistema D:5 7.21(d),7.39(d):(=etendiilo tiltelis)
Spino sistema Ε:δ 2.15(s):(=metilo grupė)
Signalų platinimas piridino žiede yra tipiškas 3-metilo pakeistiems dariniams.
pavyzdys
Izobutil 2-hidroksi-5-[2-[4-[(2-piridinilamino)-sulfonil] fenil]etenil]benzoatas
5a pavyzdys
Izobutil 2-hidroksi-5-jodobenzoatas
2-Hidroksi-5-jodobenzoinė rūgštis (477 g, 1.8 mol), izobutanolis (225 g), kone. sieros rūgštis (20 ml) toluene (2 ltr) deflegmuojami 6 valandas, panaudojant vandens skirtuvą. Tirpalas atšaldytas ir' perplautas vandeniu. Toliau tirpalas paveiktas spalvą naikinančia anglimi, ir toluenas išgarintas. Likutis buvo perkristalizuotas iš metanolio. Išeiga 376 g.
5b pavyzdys
Izobutil 5-etenil-2-hidr0ksibenzoatas
Izobutil 2-hidroksi-5-jodobenzoatas (16 g, 0.05 mol), tributilaminas (13.9 g, 0.075 molO ir paladžio (II) acetatas (0.M g, 0.5 mol) ištirpinti dimetilacetamide (100 ml), ir tirpalas supiltas į 250 ml slėgio reaktorių.
Oras išstumtas, įleidus argono prie 10 bar slėgio, po to išleidžiant į aplinkos slėgį. Ši procedūra pakartota du kartus. Temperatūra padidinta iki 20°C. Įleista etileno prie 13 bar slėgio. Po 5 minučių maišymo dujos išleistos, ir etileno slėgis vėl pakeltas iki 13 bar. Temperatūra padidinta iki 1IO°C, 30 minučių smarkiai maišant, toliau leidžiant etileną, kad būtų palaikomas pastovus 13 bar slėgis. Po 1.5 valandos temperatūra sumažinta iki 20°C, ir etilenas pašalintas, įleidus argono.
Tirpiklis išgarintas, esant 70°C. Pridėta 150 ml vandens. pH palaikomas apie 5 su druskos rūgštimi, ir tirpalas išekstrahuotas toluenu (2x50 ml) . Po pakartotino ekstrahavimo atskiestu natrio hidrokarbonatu (50 ml), sumaišyti tolueno ekstraktai išgarinti, paliekant produktą kaip aliejų. Distiliacija prie 0.5 mm Hg / 100-105°C davė 15.4 g (70%) chromatografiškai grynos medžiagos. Distiliuojant, medžiaga apsaugota nuo polimerizacijos, pridedant 10 mg hidrochinono.
5c pavyzdys
Izobutil 2-hidroksi-5-[ 2-[ 4-[ (2-piridinilamino)-sulfonil] fenil] etenil] benzoatas
Paladžio (II) acetatas (0.15 g, 0.67 mmol) pridėtas į sumaišytą izobutil 5-etenil-2-hidroksibenzoato (6.6 g, 30 mmol) ir 4-jodo-N-2-piridinilbenzensulfonamido (10.8 g, 30 mmol) dimetilacetamide (40 ml) ir tributilamine (10 ml, 42 mmol) tirpalą, esnat 95°C. Po 100 minučių tirpalas nufiltruotas ir išgarintas prie 50-60°C (vonios temp.), kol pasirodė kieta medžiaga. Mišinys atskiestas su izopropanoliu (0.5 ltr) ir atšaldytas šaldymo kameroje. Produktas nufiltruotas ir gauta 7.1 g (52%).
^-BMR: Spino sistema Α:δ 7.0 (d), 7.84 (dd), 7.93 (d) :
(=salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.70(d,2H),7.84(d,2H): (=centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema C:5 7.18(d),7.69(ddd),
6.85(ddd), 8.0(dd): (=piridino žiedas).
Spino sistema ϋ:δ 7.21(d),7.36(d):(=etendiilo tiltelis)
Spino sistema Ε:δ 1.0(d, 6H),2.1(m,1H),
4.1(d,2H):(izobutilo grupė) pavyzdys
2-Hidroksi-5-[2-[4-[(2-piridinilamino)-sulfonil]fenil] etinil]benzoinė rūgštis
6a pavyzdys
Izopropil 2-hidroksi-5-jodobenzoatas
2-Hidroksi-5-jodobenzoinė rūgštis (184 g, 0.7 mol), izopropanolis (50 ml), kone. sieros rūgštis (5 ml) ir p-tolueno sieros rūgštis (10 g) toluene (1 ltr) deflegmuojami, panaudojant vandens skirtuvą. Izopropanolis dedamas porcijomis, kad būtų kompensuotas 2propanolio praradimas dehidratuoj ant. Po 24 valandų tirpalas atšaldytas ir perplautas vandeniu. Toluenas iš dalies išgarintas, pridėta izo-oktano, ir nusėdusi 2hidroksi-5-jodobenzoinė rūgštis (106 g) nufiltruota. Tirpalas nusausintas ir liekana perkristalizuota iš metanolio. Išeiga 64 g (71%, pataisyta regeneruotai pradinei medžiagai).
6b pavyzdys
Izopropil-5-etenil-2-hidroksibenzoatas
Izopropilu 2-hidroksi-5-jodobenzoatas (30.6 g, 0.1 mol) buvo ištirpintas tributilamino (27.8 g, 0.15 mol) ir dimetilacetamido mišinyje. Pridėjus paladžio (II) acetato ir išleidus orą, temperatūra padidinta iki 110°C su argonu. Etileno įleidimas atliktas taip pat, kaip 5b pavyzdyje. Reakcija sustabdyta po 1,5 valandos, atšąldant iki kambario temperatūros, tuo pačiu išleidžiant etileną. Po tirpiklių išgarinimo vakuume, esant 70°C temperatūrai, pridėta 100 ml vandens ir pH buvo palaikoma 5 su druskos rūgštimi. Ekstrahavimas 2x50 ml tolueno ir po to atliktas išgarinimas davė aliejinę žalią medžiagą. Produktas distiliuotas prie 0.7 mm Hg, esant 95-98°C. Išeiga - 15.5 g (75%) chromatografiškai grynos medžiagos.
6c pavyzdys
2-Hidroksi-5-[ 2-[ 4-[ (2-piridinilamino)-sulfonil] fenil] etenil] benzoinė rūgštis
Izopropil 5-etenil-2-hidroksibenzoatas paveiktas 4jodo-N-(2-piridinil)benzensulfonamidu panašiai kaip 5c pavyzdyje. Po reakcijos tirpiklis išgarintas, pridėta tolueno ir suspensija filtruota bei perplauta toluenu. Po išdžiovinimo ant filtro ir išplovino vandeniu medžiaga hidrolizuota ir nusodinta panašiai kaip 3c pavyzdyje. Išeiga 40%.
BMR patvirtino tapatybę 3-io pavyzdžio produktui.
pavyzdys
2-Hidroksi-5-[2-[4-[(2-piridinilamino)-sulfonil]fenil] etinil]benzoinė rūgštis
Izobutil 2-hidroksi-5-jodo-benzoatas (16 g, 0.05 mol) paveiktas etilenu, kaip aprašyta 5b pavyzdyje.
Reakcijos mišinys atšaldytas iki 85°C ir maišant pridėta 4-jodo-N-(2-piridinil)benzolosulfonamido (14.8 g, 0.0425 mol) ir paladžio (II) acetato (0.11 g, 0.5 mmol) . Po 4 valandų, esant 85°C, sunaudotas visas sulfonamidas, bet reakcijos mišinyje dar buvo izobutil
5-etenil-2-hidroksibenzoato. Tada pridėta daugiau sulfonamido (2.6 g, 0.0075 mol), ir reakcija tęsėsi dar 18 '‘valandų. Pridėjus acto rūgšties, karštas mišinys išpiltas į verdantį izopropanolį (450 ml) . Lėtai šaldant iki 4°C, tirpalas davė 11.3 g produkto. Dar 1.5 g buvo gauta, koncentruojant motininį skystį iki maždaug 100 ml ir atšaldant iki 4°C. Bendra išeiga 12.7 g (56%). Medžiaga hidrolizuojama per naktį virinant su grįžtamuoju šaldytuvu su 1 M kalio hidrochlorido (150 ml), po to produktas nusodintas, pridedant papildomai 1M HCl. Perkristalizavus iš skruzdžių rūgšties/vandens (70/30) gauta po filtracijos ir išdžiovinimo 8.5 g (43%) produkto.
BMR patvirtino tapatybę 3-io pavyzdžio produktui pavyzdys
Izobutil 2-hidroksi-5-[2-[4-[(3-metil-2-piridinilamino)-sulfonil]fenil]etinil]benzoatas
10% Paladžio/medžio anglies (0.5 g) pridėta į izobutil
5-etenil-2-hidrosibenzoato (6.6 g, 30 mmol) ir 4-jodoN-(3-metil-2-piridinil)benzensulfonamino (11.2 g, 30 mmol) dimetilacetamide (10 ml) ir tritbutilamine (10 ml, 42 mmol) tirpalą esant 110°C temperatūrai. Po 90 minučių tirpalas perfiltruotas, atskiestas izopropanoliu (0.3 ltr) ir atšaldytas šaldiklyje. Produktas nufiltruotas, išdžiovintas, ištirpdytas verdančioje skruzdžių rūgštyje (100 mlO. Tirpalas filtruotas, pridėta 65 ml vandens. Po atšaldymo iki šaldytuvo temperatūros, produktas nufiltruotas ir išdžiovintas. Gauta 7.2 g (51%) produkto.
1H-BMR: Spino sistema Α:δ 7.0(d) , 7.84(d,platus),7.94 (s,platus):(=salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.69(d,2H),7.9(d,2H): (=centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema Ο:δ 7.58(platus),6.74(platus),
7.8-8.0(platus) : (=piridino žiedas).
Spino sistema ϋ:δ 7.12 (d),7.35(d):(=etendiilo tiltelis)
Spino sistema Ε:δ 2.1(s,platus):(=metilo grupė)
Spino sistema F:5 1.0(d,6H),2.1(užstatas spino sistemos E metilo),4.1(d,2H):(izobutilo grupė)
Signalų platinimai piridino žiede yra tipiški 3-metilo pakeistiems dariniams.
pavyzdys
Etil 2-hidroksi-5-[[4-[(3-metil-2-piridinilamino)-sulfonil] fenil]etinil]benzoatas
9a pavyzdys
Etil 5-etinil-2-hidroksibenzoatas
Šis junginys buvo sintezuotas iš etil 2-hidroksi-5jodobenzoato analogiškai la ir lb būdams atitinkamam etilo esteriui.
9b pavyzdys
Etil 2-hidroksi-5-[ [ 4-[ (3-metil-2-piridinilamino) -sulfonil] fenil] etinil] benzoatas
Tetrakis (trifenilfosfino)paladis (0.29 g, 0.25 mmol) ir vario (I) jodidas (0.095 g, 0.5 mmol) sudėti i etil 5etinil-2-hidroksibenzoato (10.5 g, 55 mmol) ir 4-jodoN-(3-metil-2-piridinil)benzensulfonamido (18.7 g, 50 mmol) tetrahidrofurane (75 ml) ir trietilamine (75 ml) tirpalą, esant 55°C temperatūrai. Po dviejų valandų, filtruojant kietas produktas buvo surinktas ir perplautas druskos rūgštimi (1 M). Medžiaga virinama skruzdžių rūgštyje (300 ml) 15 minučių ir filtruojama. Pridėta 200 ml vandens, ir produktas kristalizuotas šaldant. Išeiga 17.3 g (79%).
1H-BMR (Piridinas-d5 kaip tirpiklis
Spino sistema Α:δ 7.11(d) , 7.70(ddd),8.14(d) : (=salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.71(d,2H),8.33(d,2H): (=centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema 0:δ 7.37(d) , 6.64(dd),7.94 (d) :
(=piridino žiedas).
Spino sistema ϋ:δ 2.11(s,platus):(=metilo grupė)
Spino sistema Ε:δ 1.22(t, 3H), 4.33(q,2H):
(etilo grupė) pavyzdys
2-Hidroksi-5-[[4-[(3-metil-2-piridinilamino)-sulfonil] fenil]etinil]-benzoinė rūgštis
10a pavyzdys
4- (3-Hidroksi-3-metil-l-butin-l-il)-N-(3-metil-2piridinil)-benzensulfonamidas
4-Jodo-N-(3-metil-2-piridinil)benzensulfonamidas (37.4 g, 0.1 mol) dalimis pridėtas į trietilamino (31 ml, 0.22 mol) ir dimetilacetamido (25 ml) mišinį, esant 60°C temperatūrai. Pridėta dichlorobis(trifenilfosfino)paladžio (0.14 g, 0.002 mmol) ir CuJ (0.08 g, 0.004 mol), azoto atmosferoje. Pagaliau dalimis per 20 minučių pridėta 2-metil-3-butin-2-olio (10.4 g, 0.125 mol), kad būtų palaikoma 65-70°C ekzoterminės reakcijos temperatūra. Mišinys maišomas, esant 65°C temperatūrai, 1 valandą. Po to pridėta vandens (250 ml) , ir atšaldžius iki kambario temperatūros, nufiltruotos drumzlinos nuosėdos. Tada pridėta 85% kalio druskos (13.2 g, 0.2 mol), ištirpdyto vandenyje (100 ml) . Apie 100 ml vandens/trietilamino nudistiliuota vakuume, esant 50°C temperatūrai. Likęs tirpalas ekstrahuotas izobutilmetilketonu (3x30 ml) ir iš vandens fazės išgarinta apir 50 ml izobutilmetilketono/vandens, esant 50°C temperatūrai. Pridėta 300 ml vandens, o po to lOOml etanolio. Rūpestingai lašinant, pridėta druskos rūgšties esant 60°C temperatūrai, kol pH pasiekė 4. Atšaldžius iki 8°C, produktas nusėdo. Toliau produktas nufiltruotas, perplautas su vandeniu ir išdžiovintas. Išeiga 29.6 g (90%).
10b pavyzdys
4-etini1-N-(3-rnetii-2-piridinil)benzensulfonamidas
4-(3-Hidroksi-3-metil-l-butin-l-il)-N-(3-metil-2-piridinil)-benzensulfonamidas (49.6 g, 0.15 mol) ir vanduo (900 ml) pašildyti iki 90°C temperatūros azoto atmosferoje. 85% kalio hidroksido (64.9 g, 1.05 mol) pridedama tokiu greičiu, kuris palaikė smarkų virimą. Toks smarkus virimas buvo palaikomas 2 valandas be deflegmacijos tam, kad efektyviai pašalintume reakcijoje susidariusi acetoną. Po to pridedama vandens, kad palaikytume apytikriai pastovų tūrį. Karštas tirpalas supiltas i etanolį (200 ml), turintį nedidelį kiekį SO2. Įlašinta druskos rūgšties, esant 90°C temperatūrai. Kai buvo pastebėta opalescensij a, pridėta aktyvuotos anglies (1.5 g) ir tirpalas nufiltruotas. Druskos rūgšties pridėjimas buvo tęsiamas iki pH 4, dėl to produktas nusėdo. Atšaldžius iki 8°C temperatūros, kieta medžiaga nufiltruota ir perplauta vandeniu. Produktas džiovinamas 80°C vakuume 18 valandų. Išeiga 38.2 g (94%).
10c pavyzdys
Etil 2-hidroksi-5-[ [ 4-[ (3-metil-2-piridinilamino)-sulfonil] fenil] etinil] benzoatas
Dichlorobis(trifenilfosfino)paladis (0.07 g, 0.1 mmol) ir vario (I) jodidas (0.04 g, 0.2 mmol) buvo pridėti į etil 2-hidroksi-5-jodobenzoato (14.9 g, 50 mmol) ir 4etinil-N-(3-metil-2-piridinil)benzensulfonamido (14.3 g, 50 mmol) trietilamine (10 g, 1 0.1 mol) ir dimetilacetamide (60 ml) tirpalą, esant 65°C temperatūrai.Po valandos pridėta karšto etanolio, paskui karšto vandens (100 ml) maišant. Kieta dalis buvo nufiltruota atšaldžius šaldytuve ir perkristalizuota iš skruzdžių rūgšties ir vandens, gauta 17.0 g (77%) produkto.
10d pavyzdys
2-Hidroksi-5-[ [ 4-[ (3-metil-2-piridinilamino) sulfonil] fenil] etinil] benzoinė rūgštis
0.15 mol) Atšaldžius ir druskos
Etil 2-hidroksi-5-[ [ 4-[ (3-metil-2-piridinilamino)-sulfonil] fenil] etinil] benzoatas (15.5 g, 35 mmol) deflegmuojamas kalio hidroksido (10 g, tirpalo vandenyje (100 ml) vieną valandą iki »70°C, pridėta etilo acetato (50 ml) rūgšties, kad pasiektume pH 7-8. Atšaldymas maišant ir po to filtravimas davė kietą medžiagą, kuri ištirpinta acetone (100 ml) ir vandenyje (100 ml) . Tirpalas parūgštinamas, esant «50°C temperatūrai, šaldomas, filtruotas ir perplautas vandeniu. Išeiga 8.0 g (56%).
BMR patvirtino tapatybę 2-o pavyzdžio produktui.
pavyzdys
Kalio 2-hidroksi-5-[[4-[(3-metil-2-piridinilamino)-sulfonil] fenil]etinil]benzoatas
11a pavyzdys
4-(3-hidroksi-3-metil-l-butin-l-il)-N-(3-metil-2piridinil)-benzensulfonamidas
Sintezė buvo vykdoma kaip - 10a pavyzdyje 0,2 molio skalėje, panaudojant acetoną dimetilacetamido kaip tirpiklį (100 ml) vietoje Reakcijos laikas deflegmuoj ant (91%) .
60-62 C) buvo 2 valandos. Išeiga 60.0 g
11b pavyzdys
4-etinil-N-(3-metil-2-piridinil)benzensulfonamidas
Ši sintezė buvo atlikta tiksliai kaip 10b pavyzdyje.
11c pavyzdys
Etil 2-hidroksi-5-[ [ 4-[ (3-metil-2-piridinilamino) sulfonil] fenil] etinil] benzoatas
Sintezė buvo vykdoma kaip 10c pavyzdyje, išskyrus tai, kad druskos rūgštis buvo pridėta po etanolio ir vandens įdėjimo. Išeiga 72%.
11d pavyzdys
Kalio 2-hidroksi-5-[ [ 4-[ (3-metil-2-piridinilamino) sulfonil] fenil] etinil] benzoatas
Etil 2-hidroksi-5-[ [ 4-[ (3-metil-2-piridinilamino) -sulfonil] fenil] etinil] benzoatas (15.5 g, 35 mmol) deflegmuoj amas kalio hidroksido (10 g, 0.15 mol) tirpale vandenyje (100 ml) vieną vlandą. Atšaldžius iki w70°C buvo pridėta etilo acetato (50 ml) ir druskos rūgšties, kad pasiektume pH 7-8. Šaldymas maišant ir filtracija davė 8.5 g produkto (51%) .
Atitinkama produkto rūgštis įrodė esanti tapatinga 2-o pavyzdžio produktui.
pavyzdys
2-Hidroksi-5- [2- [4- [ (3-metil-2-piridinilainino) -sulfonil] fenil]etenil]benzoinė rūgštis
12a pavyzdys
4-(2-Brometil)-N-(3-metil-2-piridinil)benzensulfonamidas
3-Metil-2-piridinaminas (431 g, 4.0 mol) ištirpintas dichlormetane (700 ml) , ir pridėta 4-(2-brometil)benzensulfonilo chlorido (340 g, 1.33 mol) kambario temperatūroje. Pabuvęs 1 valandą 20°C temperatūroje, tirpalas šildomas iki 35°C 2 valandas. Po to pridėtas druskos rūgšties perteklius ir fazės atskirtos. Vieną kartą perplovus vandeniu, organinė fazė išdžiovinta MgSC4 ir apdorota spalvą naikinančia anglimi. Tripiklis išgarintas ir šiltas metanolis pridėtas į likutį, kuris kristalizavosi. Medžiaga surinkta ir perkristalizuota iš tolueno. Išeiga 178 g. Toliau gauti dar 36 g, apdorojant motininį skystį. Bendra išeiga 45%.
12b pavyzdys
4-Etenil-N-(3-metil-2-piridinil)benzensulfonamidas
4-(2-Brometil)-N-(3-metil-2-piridinil)benzensulfonamidas (183 g, 0.5 mol) ir kalio hidroksidas (120 g, 1.83 mol) ir hidrochinonas (1 g) etanolyje ( 2 ltr) buvo deflegmuojami 1 valandą. Buvo pridėta 5 ltr vandens ir tirpalas buvo rūgštinamas acto rūgštimi. Nusodintas produktas buvo surinktas filtruojant išplautu vandeniu ir išdžiovintas. Išeiga 137 g (kiekybinė) .
12c pavyzdys
Izobutil 2-hidroksi-5-[ 2-[ 4-[ (3-metil-2-piridinilamino)-sulfonil] fenil] etinil] benzoatas
Izobutil 2-hidroksi-5-jodobenzoatas (70.2 g, 0.22 mol) ir 4-etenil-N-(3-metil-2-piridinil)benzensulfonamidas '(54.8 g, 0.2 mol) suspenduoti tributilamino (55.5 g, 0.3 mol) ir paladžio (II) acetato (.044 g, 0.0022 mol) tirpale dimetilacetamide (200 ml). Mišinys šildomas 100°C 3 valandas. Po to pridėta aktyvuotos anglies (2 g) , suspensija filtruota ir filtratas supiltas į verdantį izopropanolį. Tirpalas lėtai atšaldytas iki 10°C ir kristalai nufiltruoti. Filtro nuosėdos buvo perplautos šaltu izopropanoliu (20 ml) ir produktas išdžiovintas. Išeiga 78 g (83%).
12d pavyzdys
2-Hidroksi-5-[ 2-[ 4-[ (3-metil-2-piridinilamino) sulfonil] fenil] etenil] benzoinė rūgštis
12c pavyzdžio produktas (78 g) sudėtas į kalio hidroksido (50 g, 0.78 mol) tirpalą vandenyje (600 ml) , ir mišinys deflegmuoj amas per naktį. Pridėjus aktyvuotos anglies (2 g) ir natrio sulfito (0.5 g), mišiniui leista atšalti maišant iki kambario temperatūros. Tada mišinys nufiltruotas, po to pridėta etanolio (600 ml) , ir tirpalas pašildytas iki maždaug 90°C. Druskos rūgštis (80 ml) sudėta iš karto, ir maždaug po 3 minučių produktas pradėjo nusėsti. Suspensija lėtai atšaldyta iki kambario temperatūros, ir produktas nufiltruotas. Filtro nuosėdos nuodugniai perplautos vandeniu ir išdžiovintos. Išeiga: 64 g (78% iš viso).
BMR patvirtino tapatybę 4-to pavyzdžio produktui.
pavyzdys
Izobutil 2-hidroksi-5-[2-[4-[(-2-piridinilamino)-sulfonil] fenil]etenil]benzoatas
13a pavyzdys
4-(2-Brometil)-N-(2-piridinil·)benzensulfonamidas
Šis junginys buvo sintezuotas pavyzdžiui. Išeiga 67%.
analogiškai 12a
13b pavyzdys
4-Etenil-N-(2-piridinil)benzensulfonamidas
Šis junginys buvo sintezuotas analogiškai 12b pavyzdžiui. Išeiga 66%.
13c pavyzdys
Izobutil 2-hidroksi-5-[ 2-[ 4-[ (-2-piridinilamino) -sulfonil] fenil] etenil] benzoatas
Izobutil 2-hidroksi-5-jodobenzoatas (19.2 g, 0.06 mol), 4-etenil-N-(2-piridinil)-benzensulfonamidas (13 g, 0.05 mol) ir paladžio (II) acetatas (0.11 g, 0.0005 mol) suspenduoti tributilamino (13.9 g, 0.075 mol) ir dimetilacetamido (50 ml) mišinyje. Šildant ir maišant '160 min., esant 85°C temperatūrai, pridėta acto rūgšties (5 ml), ir karštas mišinys supiltas į verdantį izopropanolį (400 ml). Šaldant šaldytuve, susidarė nuosėdos, kurios surinktos filtruojant. Filtro nuosėdos buvo perplautos vandeniu ir izopropanoliu. Išeiga 4.8 g (21.2%).
BMR patvirtino tapatybę 5-to pavyzdžio produktui.
pavyzdys
2-hidroksi-5-[2-[4-[(3-metil-2-piridinilamino)-sulfonil] fenil] etenil] benzoinės rūgšties acetono solvatas
Kalio 2-hidroksi-5-[ 2-[ 4-[ (3-metil-2-piridinilamino)sulfonil] fenil] etenil] benzoatas (28 g) ištirpintas vandenyje (160 ml) ir acetone (240 ml), šildant iki 50°C. Greitai pridėta druskos rūgšties (6 ml) . Produktas kristalizavosi kaip solvatas, turintis apie 0.14 mol acetono/mol 2-hidroksi-5-[ 2-[ 4-[ (3-metil-2LT 3182 B piridinilamino) -sulfonil] fenil] etenil] benzoinės rūgšties. Išeiga 23.7 g.
1H-BMR Spino sistema Α:δ 7.04(d) , 7.70(dd) , 8.00(d) : (=salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.70(d,2H),7.95 (d, 2H) : (=centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema C:6 7.66(d,platus),6.83(s,platus) , 7 . 84 (s,platus) : (=piridino žiedas).
Spino sistema ϋ:δ 2.15 (s,platus): (=metilo grupė)
Spino sistema Ε:δ 2.10(s):(-acetonas)
Signalų platinimas piridino žiede yra tipiškas 3-metilo pakeistiems dariniams. Acetono kiekis atitinka apie 0.15 ekvivalentų.
pavyzdys
2-Hidroksi-5-[2-[4-[(5-metil-2-piridinilamino)-sulfonil] fenil]etenil]benzoinė rūgštis
15a pavyzdys
Tritbutilamonio 4-etenil-benzensulfonatas
4-(2-Brometil)benzensulfonilchloridas (89.1 g, 0.36 mol), kalio hidroksidas (86.2 g, 1.44 mol) ir hidrochinonas (0.5 g) deflegmuojami vandenyje (1 ltr) ir etanolyje (500 ml) 3 valandas. Tirpalas sukoncentruotas iki «1 ltr, išgarinant vakuume ir parūgštinimas 2 M sieros rūgšties (apie 400 ml) . Po to pridėta tributilamino (71.5 g, 0.39 mol), ir tirpalas ekstrahuotas 4 kartus dichlormetanu (150 ml) kiekvienam). Sumaišytos organinės fazės perplautos 0.5 M sieros rūgštimi (150 ml), išdžiovintos magnio sulfatu. Išeiga 134.1 g, kiekybinė.
15b pavyzdys
Metil 2-hidroksi-5-[ 2-(4-sulfofenil)etenil) ] benzoato kalio druska
Tributilamonio 4-etenil-benzensulfonatas (134 g, 0.36 mol), metil 2-hidroksi-5-jodobenzoatas (101 g, 0.36 mol) ir tritbutilaminas (101 g, 0.54 mol) ištirpinti dimetilacetamide (370 ml) . Po to pridėta paladžio (II) acetato (0.8 g, 0.00036 mol), ir tirpalas šildomas maišant 85°C tris valandas. Suspensija nufiltruota, kad pašalintume netirpias paladžio druskas, ir tirpalas išgarintas iki sausumo. Likutis ištirpintas dichlormetane (500 ml) . Smarkiai maišant, greitai pridėtas kalio hidroksido (94 g, 1.45 mol) tirpalas vandenyje (300 ml). Nusėdusi dikalio druska nufiltruota ir perplauta dichlormetanu ir dietilo eteriu. Išdžiovinus kieta medžiaga deflegmuojama su acto rūgštimi (200 ml) 30 minučių. Atšaldžius iki kambario temperatūros, kieta medžiaga nufiltruota ir perplauta dietilo eteriu. Išeiga 57.6 g (43%).
15c pavyzdys
Metil 2-acetiloksi-5-[ 2-(4-sulfofenil) etenil] benzoato kalio druska
Metil 2-acetiloksi-5-[ 2-(4-sulfofeniletenil] benzoato kalio druska (57.5 g, 0.15 mol), acto rūgštis (35 ml) ir acto anhidridas (142 ml) deflegmuojami, kol didžioji dalis kietos medžiagos ištirpo. Tada pridėta daugiau acto anhidrido (142 ml) ir sieros rūgšties (1 ml) .
Pavirus 1.5 valandos, mišinys atšaldytas iki kambario temperatūros, ir pridėta dietilo eterio, kad pabaigtume nusodinimą. Po filtracijos ir išdžiovinimo išeiga 43.3 g (69%) .
15d pavyzdys
Metil 2-acetiloksi-5-[ 2-(4-(chlorosulfonil)fenil)etenil)benzoatas
Metil 2-acetiloksi-5-[ 2-(4-sulfenil)etenil)benzoato kalio druska (42.4 g, 0.104 mol) suspenduota dichlormetane. Pridėta dimetilformamido (5 ml) ir tionilchlorido, ir mišinys deflegmuoj amas maišant 3 valandas. Atšaldžius iki kambario temperatūros, pridėta 15 ml vandens. Atsargiai įdėjus 5 M natrio hidroksido, vandens fazės pH buvo sureguliuotas iki »7. Fazės atskirtos, organinė fazė perplauta vandeniu. Tirpalas išdžiovintas (MgSO4) , apdorotas aktyvuota anglimi ir filtruotas. Po tirpiklio išgarinimo kietas likutis perkristalizuotas iš tolueno ir petrolio eterio mišinio. Išeiga 29.3 g (71%) .
15e pavyzdys
2-Hidroksi-5-[ 2-[ 4-(5-metil-2-piridinilamino) sulfonil] fenil] -etenil] benzoinė rūgštis
Metil 2-acetiloksi-5-[ 2-(4-(chlorosulfonil)fenil)etenil)benzoato (1.2 g, 0.003 mol) 2-amino-5-metilpiridino (0.39 g, 0.0036 mol) pridėta į sausą piridiną (10 ml), ir tirpalas maišomas per naktį kambario temperatūroje. Tirpiklis išgarintas ir kietas likutis sumaišytas su 2 M sieros rūgšties. Po filtracijos gauta 1.33 g tarpinio esterio. Jis deflegmuoj amas su natrio hidroksidu (0.6 g) vandenyje (20 ml) ir etanolyje (10 ml) penkias valandas. Po atšaldymo ir rūgštinimo druskos rūgštimi, kristalinės nuosėdos nufiltruotos ir perplautos vandeniu. Pamaišius su šiltu vandeniu 1 valandą, medžiaga surinkta ir išdžiovinta. Medžiaga perkristalizuota, ištirpinant karštame 70% etanolyje su 3 ekvivalentais natrio hidroksido, po to parūgštinama druskos rūgštimi. Po filtracijos, perplovimo su vandeniu ir išdžiovinimo, išeiga 0.7 g (58%).
XH-BMR Spino sistema Α:δ 7.01(d) , 7.83(dd),8.01(d) :
/salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.72(d,2H),7.82 (d,2H) : /centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema C:6 7.11(d) , 7.56(dd),7.68(d):
/piridino žiedas).
Spino sistema ϋ:δ 7.17 (d) , 7.37 (d) :/etendiilo grupė)
Spino sistema Ε:δ 2.15 (s) : /metilo grupė) pavyzdys
2-Hidroksi-5-[2-[4-[3-(fenilmetoksi)-2-piridinilamino)sulfonil]fenil]etenil]benzoinė rūgštis
Šis junginys buvo sintezuotas analogiškai 15e pavyzdžiui. Išeiga 53%.
XH-BMR Spino sistema Α:δ 6.99(d),7.82(dd),8.0(d) : /salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.71(d,2H),7.93(d,2H): /centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema C:5 6.9(platus),7.33(platus),
7.66(d): (=piridino žiedas).
.Spino sistema ϋ:δ 7.17(d),7.38(d):(=etendiilo tiltelis)
Spino sistema Ε:δ 7.48(s),7.3-7.4(m):(=fenilo grupė)
Spino sistema F:6 5.15 (s) : (=metileno grupė).
pavyzdys
5-[2-[4-[(5-Chloro-2-piridinilamino)sulfonil]fenil] etenil]-2 hidroksibenzoinė rūgštis
Šis junginys buvo sintezuotas analogiškai 15e pavyzdžiui. Išeiga 82%.
1H-BMR Spino sistema Α:δ 7.02(d),7.84(dd),8.04(d): (=salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.77(d,2H),7.91 (d,2H) : (=centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema C:6 7.14(d) , 7.81(dd),8.24 (d) :
(=piridino žiedas).
Spino sistema ϋ:δ 7.20(d),7.41 (d):(=etendiilo tiltelis) pavyzdys
2-Hidroksi-5-[2-[4-[(5-metil-3-izoksazolil)aminosulfonil]fenil]etenil]benzoinė rūgštis
Šis junginys buvo sintezuotas analogiškai 15e pavyzdžiui. Išeiga 78%.
1H-PMR Spino sistema Α:δ 7.03 (d) , 7.85 (dd) , 8.05 (d) : (=salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.80(d,2H),7.85 (d, 2H) : (=centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema <3:δ 6.18 (platus) : (=izoksazolo žiedas).
Spino sistema Ώ:δ 7.21(d),7.43(d):(=etenediilo tiltelis)
Spino sistema Ε:δ 2.33 (s) : (=metilo grupė) pavyzdys
2-Hidroksi-5-[2-[4-[(4-metil-2-piridinil)amino-sulfonil] fenil]etenil]benzoinės rūgšties etanolio solvatas (2:1)
Šis junginys buvo sintezuotas analogiškai 15e pavyzdžiui. Išeiga 38%.
^-BMR Spino sistema Α:δ 7.02 (d) , 7.84 (dd) , 8.03 (d) : (=salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.76(d,2H),7.97(d,2H): (=centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema <3:δ 7.20 (d) , 7.40 (dd) : (=piramidino žiedas).
Spino sistema β:δ 7.20(d),7.40(d):(=etendiilo tiltelis)
Spino sistema Ε:δ 2.30 (s) : (=metilo grupė)
Spino sistema F-.δ 1.05(t,0.5x3H),3.42 (d,0.5x2H) : (etanolis)
2Θ pavyzdys
2-Hidroksi-5-[2-[4-4(2-piridazilin)aminosulfonil]fenil] etenil]benzoinė rūgštis
Šis junginys buvo sintezuotas analogiškai 15e pavyzdžiui. Išeiga 67%.
iH-BMR Spino sistema Α:δ 7.02(d),7.84(dd), 8.03(d): (=salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.78(d,2H),7.93 (d,2H) : (=centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema Ο:δ 8.24 (s,2H),8.40 (s) : (=piridazino žiedas).
Spino sistema ϋ:δ 7.20(d),7.41(d):(=etenediilo tiltelis) pavyzdys
2-Hidroksi-5[2-[4-[[6-fluoro-(2-benzo[d]tiazolil)] aminosulfonil]fenil]etenil]benzoinė rūgštis
Šis junginys buvo sintezuotas analogiškai 15e pavyzdžiui. Išeiga 27%.
1H-BMR Spino sistema Α:δ 7.0 (d),7.85(dd),8.02(d) : (=salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.76(d,2H),7.83(d,2H): (=centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema C:5 7.77(dd),7.25(ddd): (=benzotiazolo žiedas).
Spino sistema D:5 7.20(d),7.38(d):(=etenediilo tiltelis) pavyzdys
2-Hidroksi-5-[2-[4-[N-metil-(2-piridinil)aminosulfonil] fenil]etenil]benzoinė rūgštis
Šis junginys buvo sintezuotas analogiškai 15e pavyzdžiui. Išeiga 81%.
rH-BMR Spino sistema Α:δ 7.02 (d) , 7.87 (dd) , 8.04 (d) : (=salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.56(d,2H),7.73 (d, 2H) : (=centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema <3:δ 7.59 (d) , 7.85 (ddd) , 7.25 (dd) , 8.32(dd): (=piridino žiedas).
Spino sistema ϋ:δ 7.20(d),7.42(d):(=etenediilo tiltelis)
Spino sistema Ε:δ 3.2 (s) : (=metilo grupė) pavyzdys
2-Hidroksi-5-[2-[4-[(2-piridinilamino)sulfonil]fenil] etenil]benzoinė rūgštis
23a pavyzdys
Izobutil 2-hidroksi-5-[ 2-(4-sulfofenil) etenil] benzoato dikalio druska
Tributilamonio 4-etenil-benzensulfonatas (55.2 g, 0.15 mol), izobutil 2-hidroksi-5-jodo-benzoatas (47.8 g, 0.36 mol) ir tributilaminas (41.4 g, 0.15 mol) ištirpdyti dimetilacetamide (150 ml) . Po to pridėta paladžio (II) acetato (0.33 g, 0.0015 mol), ir tirpalas šildomas maišant 85°C 7 valandas. Po 3 valandų pridėta papildoma porcija izobutil 2-hidroksi-5-jodo-benzoato (23.9 g, 0.18 mol) . Reakcijos mišinys išgarintas iki sausumo. Likutis ištirpdytas dichlormetane (750 ml). Smarkiai maišant, greitai pridėta 0.5 M kalio hidroksido. Nusėdusi druska nufiltruota ir perplauta dichlormetanu. Išeiga 42 g, (68%) .
23b pavyzdys
Izobutil 2-acetiloksi-5-[ 2-(4-sulfofenil) etenil] benzoato kalio druska
Izobutil 2-hidroksi-5-[ 2-(4-sulfofenil) etenil] benzoato dikalio druska (37.2 g, 0.09 mol) pridėta į verdantį acto rūgšties (20 ml) ir acto anhidrido (80 ml) tirpalą. Atsargiai pridėta sieros rūgšties (8 ml) , ir mišinys deflegmavosi, kol didžioji kietos medžiagos dalis ištirpo. Tada pridėta daugiau acto rūgšties anhidrido (80 ml) . Pavirus 1 valandą, mišinys atšaldytas iki kambario temperatūros. Po to pridėta dietilo eterio (350 ml) , suspensija filtruota ir perplauta dietilo eteriu, išeiga 36.1 g (88%).
23c pavyzdys
Izobutil 2-acetiloksi-5-[ 2-(4-chlorosulfonil)fenil)etenil] benzoatas
Izobutil 2-acetiloksi-5-[ 2-(4-sulfofenil) etenil] benzoato kalio druska (36.1 g, 0.08 mol) suspenduota dichlormetane. Pridėta dimetilformamido (20 mlO ir tionilchlorido (20 ml) ir mišinys deflegmavosi 3 valandas. Atšaldžius iki kambario temperatūros, pridėta 15 ml vandens. Rūpestigai įdedant 5M natrio hidroksido, vandens fazės pH buvo nustatytas apie 7. Fazės atskirtos ir organinė fazė perplauta vandeniu. Tirpalas išdžiovintas (MgSO4) , paveiktas aktyvuota anglimi ir nufiltruotas. Po tirpiklio išgarinimo, kieta liekana perkristalizųota iš tolueno ir petrolio eterio mišinio. Išeiga 19.5 g (57%).
23d pavyzdys
2-Hidrokdi-5-[ 2-(4-[ (2 piridinilamino)sulfonil)fenil)etenil] benzoinė rūgštis
Izobutil 2-acetiloksi-5-[ 2-(4-chlorosulfonil)fenil)etenil] benzoatas (1.99 g, 0.0046 mol) ir 2-piridinaminas (1.3 g, 0.0138 mol) maišomi dichlormetane (10 ml) 45°C temperatūroje 1 valandą. Atšladžius iki kambario temperatūros, pridėta dichlormetano (20 ml) ir 2M sieros rūgšties (20 ml) . Nusėdusi kieta medžiaga (1.3 g) surinkta ir perplauta vandeniu. Organinė fazė išdžiovinta ir likutis veikiamas verdančiu metanoliu, turinčiu (2 ml) amoniako 20 minučių. Atšaldžius, surinkta 0,6 g medžiagos, kuri sumaišyta su pirmiau gauta medžiaga. Sumaišyta medžiaga (1.9 g) deflegmuojama su kalio hidroksidų (1 g) vandenyje (50 ml) . Atlikus rūgštinimą ir filtravimą, kietas likutis ištirpintas 70% etanolyje su maždaug 3 ekvivalentais kalio hidroksido virimo taške ir buvo rūgštinamas, kol virė, druskos rūgštimi. Po filtravimo ir išdžiovinimo, išeiga 1.25 g, (70%).
BMR patvirtino tapatybę 3-io pavyzdžio produktui.
pavyzdys
2-Hidroksi-5-[2-[4-[(6-metil-2-piridinilamino)sulfonil] fenil] etenil] benzoinė rūgštis
Šis junginys buvo sintezuotas analogiškai 23d pavyzdžiui. Išeiga 69%.
*H-BMR Spino sistema Α:δ 7.0(d),7.82(dd) , 8.02(d) : (=salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.71(d, 2H),7.83(d,2H) : (=centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema C:5 7.04(d),7.61(dd),6.66(d):
(=piridino žiedas).
Spino sistema D:5 7.17(d),7.36(d):(=etendiilo tiltelis)
Spino sistema Ε:δ 2.30(s):(=metilo grupė) pavyzdys
2-Hidroksi-5-[2-[4-[(4-metil-2-piridinilamino)sulfonil] fenil]etenil]benzoinės rūgšties etanolio solvatas (2:1)
Šis junginys buvo sintezuotas pavyzdžiui. Išeiga 69%.
analogiškai 23d ^-BMR Spino sistema Α:δ 7.0(d) , 7.83(dd),8.02 (d) : (=salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.72(d,2H),7.84 (d, 2H) : (=centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema C:5 7.04(d) , 6.69(dd),7.83 (d) :
(=piridino žiedas).
Spino sistema D:6 7.18(d),7.37(d):(=etendiilo tiltelis)
Spino sistema Ε:δ 2.25(s):(=metilo grupė) pavyzdys
2-Hidroksi-5-[2-[4-[(2-piridinilamino)sulfonil]fenil] etenil]benzoinė rūgštis
2-hidroksi-5-[ 2-[ 4-[ (2piridinilamino) sulf onil] fenil] etenil] benzoinė rūgštis (3 g, 7.5 mol) tetrahidrofurane (100 ml) ir acto rūgštyje (100 ml) hidrinama virš paladžio/medžio anglies (10%, 0.3 g) ir vandenilio atmosferoje kambario temperatūroje 27 valandas. Katalizatorius nufiltruotas, tirpiklis išgarintas. Likutis ištirpdytas natrio hidroksido (0.3 g) tirpale acetone (30 ml) ir vandenyje (30 ml) . Tirpalas rūgštinamas druskos rūgštimi, esant ~50°C temperatūrai. Atšaldžius produktas kristalizavosi, duodamas 1.6 g, (52%).
1H-BMR Spino sistema Α:δ 6.81 (d) , 7.29 (dd) , 7.611d) : (=salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.35(d,2H),7.76(d,2H): (=centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema C:5 7.13(d) , 7.67(ddd),6.84 (ddd),7.98 (d): (=piridino žiedas).
Spino sistema D:5 2.7-2.9m,4H):(=etendiilo tiltelis) pavyzdys
2-Hidroksi-5-[[4-[(3-metil-2piridinilamino)sulfonil]fenil]etenil]acetil]benzoinė rūgštis
2-hidroksi-5-[ [ 4-[ (3-metil-2-piridinilamino) sulfonil] fenil] etenil] benzoinės rūgšties (4.1 g, 0.01 mol) tirpalas skruzdžių rūgštyje (100 ml) deflegmuoj amas 30 valandų. Po to pridėta vandens (200 ml) , ir produktas kristalizavosi, duodamas 3.0 g, (71%) produkto.
^-BMR Spino sistema Α:δ 7.08 (d) , 8.20 (dd) , 8.48 (d) : (=salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.42(d,2H),7.90(d,2H): (^centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema C:6 7.62(d),6.78(platus),
7.82 (platus) : (=piridino žiedas).
Spino sistema ϋ:δ 4.45 (s) : (=metileno tiltelis)
Spino sistema Ε:δ 2.15(s):(=metilo grupė) pavyzdys
2-Hidroksi-5-[ [4- [(2-piridinilamino)sulfonil]fenil] acetil]benzoinė rūgštis
Junginys gautas iš 2-hidroksi-5-[ [ 4-[ (2-piridinilamino) sulfonil] fenil] etinil] benzoinės rūgšties pagal 27-to pavyzdžio metodą.
’li-BMR Spino sistema Α:δ 7.05 (d) , 8.14 (dd) , 8.44 (d) : (=salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.38(d,2H),7.81 (d, 2H) : (=centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema Ο:δ 7.16(dd),7.69(ddd),
6.84(ddd)7.98(dd): (=piridino žiedas).
Spino sistema ϋ:δ 4.4 (s), : (=metileno tiltelis) pavyzdys
2-Hidroksi-5-[l-okso-3-[4-[(2-piridinilamino)sulfonil] fenil]-2-propenil]benzoinė rūgštis
4-Formil-N-(2-piridinil)benzensulfonamidas (5,7 g,
0,022 mol), 5-acetil-2-hidroksibenzoinė rūgštis (6.64 g, 0.044 mol) 5M natrio hidrokside (20 ml) maišoma 3 dienas kambario temperatūroje. Tirpalas atskiestas vandeniu (100 ml) ir buvo gausiai prilašinta acto rūgšties. Filtruojant nuosėdos surinktos ir perplautos vandeniu. Po išdžiovinimo medžiaga pėrkristalizuota iš acto rūgšties ir išdžiovinta 120°C temperatūroje vakuume. Išeiga 6.4 g, (66%).
lH-BMR Spino sistema Α:δ 7.12(d),8.35(dd),8.58(d): (=salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.93(d,2H),8.05(d,2H): (=centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema C:8 7.23(d),7.76(ddd),6.88(dd) , 8.02(m): (=piridino žiedas).
Spino sistema D:5 7.77(d), 8.02(d) : (=okso propendiilo tiltelis) pavyzdys
2-Hidroksi-5-[[4-[(3-metil-2-piridinilamino)sulfonil] fenil]etenil]-benzoinė rūgštis
30a pavyzdys
4-Metiifenil 4-jodobenzensulfonatas
4-Jodobenzensulfonilchlorido (604 g, 2 mol) pridėta maišant i 4-metilfenolio (227 g, 2.1 mol) ir trietilamino (222 g, 2.2 mol) tirpalą toluene (1.5 ltr) . Suspensija maišoma, esant 60°C temperatūrai, 2 valandas. Reakcijos mišinys perpiltas į gausiai atskiestą druskos rūgštį. Nuosėdos nufiltruotos ir perplautos etanoliu. Papildomas medžiagos kiekis buvo gautas, koncentruojan tolueno motinini skystį ir surenkant kietą medžiagą tokiu pat būdu. Sumaišytos gautos medžiagos perkristalizuotos iš 2-propanolio (2.5 ltr). Išeiga 680 g. (91%) .
30b pavyzdys
4-Metilfenil 4(2-trimetilsililetinil)benzensulfonatas
4-Metilfenil 4-jodobenzensulfonatas (374 g, 1 mol) ištirpdytas tetrahidrofurane (1 ltr) . Po to pridėta trietilamino (200 g, 2 mol), dichlorobis(trifenilfosf ino) paladžio (1.1 g, 0.6 mmol) ir vario (I) jodido (1.9 g, 10 mmol). Tirpalas pašildytas iki 40°C, ir per 15 min. pridėta trimetilsililetino (108 g, 1.1 mol) maišant ir šaldant, kad būtų palaikoma reakcijos temperatūra žemiau 55°C. Baigiant įdėjimą, reakcijos mišinio spalva pasikeitė iš geltonos į rudai žalią. Reakcijos mišinys laikomas apie 40°C temperatūroje 30 minučių, nufiltruota iškritusi medžiaga, tirpiklis išgarintas. Likutis ištirpintas ir perplautas atskiesta druskos rūgštimi. Išdžiovinus ir paveikus aktyvuota anglimi, tirpalas išgarintas. Buvo gauti 392 g aliejingo produkto, turinčio šiek tiek tolueno. Medžiaga buvo tiesiai panaudota kitoje stadijoje be gryninimo.
30c pavyzdys
4-Metiifenil 4-etenilbenzensulfonatas
Nevalytas aliejingas 4-metilfenil 4-(2-trimetilsililetinil)-benzensulfonatas iš ankstesniųjų stadijų (392 g) ištirpintas dimetilformamide (800 ml) . Po to pridėta vandens (20 ml) ir kalio fluorido (50 g, 0.86 mol). Tirpalas pasidarė tamsus. Po 20 minučių jis atskiestas vandeniu ir nusėdęs aliejingas produktas greitai sukietėjo. Medžiaga surinkta ir ištirpinta verdančiame heptane (4 ltr) . Tirpalas paveiktas aktyvuota anglimi ir išdžiovintas magnio sulfatu. Nufiltravus tirpalą per aliuminio oksido sluoksnį (1 cm), kristalinis produktas gautas per tris kartus, kristalizuojant ir išgarinant. Bendra išeiga sudarė 242 g, 89% per du žingsnius iš 4-jodobenzensulfonato.
30d pavyzdys
Etil 2-hidroksi-5-[ [ 4- (4metilfenoksisulfonil) fenil] etinil] benzoatas
Etil 2-hidroksi-5-jodobenzoatas (58.5 g, 0.2 mol), 4metilfenil 4-etinilbenzensulfonatas (54.4 g, 0.2 mol) ir trietilaminas (40 g, 0.4 mol) ištirpinti tetrahidrofurane (100 g) . Tirpalas pašildytas iki 50°C ir pridėta dichlorobis (trifenilfosfino)paladžio (0.5 g, 0.72 mmol) ir vario (I) jodido (1 g, 5.2 mmol) tuo pačiu metu maišant. Reakcijos mišinys pasidarė tamsus, ir mažduao po 10 minučių pradėjo nusėsti trietilamino hidrojodidas. Palaikiu 45°C temperatūroje 45 minutes, suspensija supilta į atskiestą druskos rūgštį, ir mišinys ekstrahuotas toluenu. Toluenas išgarintas iki sausumo. Likutis sutrintas į miltelius su acetonitrilu, nufiltruotas ir išdžiovintas. Išeiga 73 g, (84%). Surinkta iš kelių partijų medžiaga (270 g) buvo perkristalizuota iš acetonitrilo (1.2 ltr) . Išeiga 250 g·
30e pavyzdys
Etil 2-hidroksi-5[ (4-sulfofenilj etinil] benzoato kalio druska etoksido tirpalas pridėta etil 2atšaldytas. nufiltruota
Etanolis (500 ml) ir toluenas (100 ml) sumaišyti ir 200 ml buvo nudistiliuoti. Buvo pridėta dalimis metalinio natrio (11.5 g, 0.5 mol). Natrio pašildytas iki užvirimo ir buvo hidroksi-5-[ [ 4-(4-metilfenoksisulfonil)fenil] etinil] benzoato (43.6 g, 0.1 mol). Tirpalas deflegmuoj amas 30 minučių, o po to neutralizuotas acto rūgštimi ir Susidarė tiršta pasta. Kieta medžiaga ir perplauta etanoliu, po to ištirpinta verdančiame vandenyje. Pridėta kalio acetato (90 g).
Tirpalas atšaldytas iki aplinkos temperatūros ir kristalinis produktas nufiltruotas, perplautas acetonu ir išdžiovintas, esant 110°C. Išeiga faktiškai kiekybinė. Produkte yra kai kurių neorganinių druskų.
30f pavyzdys
Etil 2-hidroksi-5-[ (4-chlrosulfonil) fenil] etinil] benzo atas
Etil 2-,hidroksi-5-[ (4-sulf ofenil] etenil] benzoato kalio druska (19 g, 50 mmol) suspenduota toluene (100 ml).
Dimetilformamidas (1 ml) pridėti, ir suspensija Reakcijos mišinys sudėtas chlorido tirpalą, ir tionilchloridas (12 g) deflegmavosi 1 valandą, į beveik prisotintą natrio ir nusėdęs aliejus ekstrahuotas toluenu. Tirpalas išdžiovintas iki sausumo. Produktas buvo pakankamai grynas kitai stadijai. Išeiga 16 g, (88%).
30g pavyzdys
Etil 2-acetiloksi-5-[ (4-chlorosulfonilfenil) etinil] benzoatas
Etil 2-hidroksi-5-[ (4-chlorosulfonilfenil) etinil] benzoatas (16 g, 44 mmol) ištirpintas acto rūgšties anhidride (40 ml), esant 120°C temperatūrai. Sieros rūgštis (apie 0,4 ml) pridėta lašinant. Po 5 minučių tirpalas atskiestas toluenu (apie 100 ml) ir sudėtas į prisotintą natrio chlorido tirpalą, smarkiai maišant. Fazės buvo atskirtos, tolueno tirpalas išdžiovintas ir išgarintas. Po to pridėta daugiau tolueno, ir garinimas pakartotas. Aliejingas produktas kristalizavosi. Šis produktas buvo pakankamai grynas kitai stadijai. Išeiga 17.0 g, (95%).
30h pavyzdys
2-Hidroksi-5-[ [ 4-[ (3-metil-2-piridinilamino) sulfonil] fenil] -etinil] benzoinė rūgštis
3-metil-2-piridinaminas (1.3 g, 12 mmol) buvo ištirpintas sausame piridine (20 ml) ir pridėta etil 2acetiloksi-5-[ (4-chlorosulfonilfenil)etinil] benzoato (4.1 g, 10 mmol). Tirpalas laikomas aplinkos temperatūroje 18 valandų. Tirpiklis išgarintas ir likutis mažais kiekiais ištirpintas tetrahidrofurane. Šis tirpalas sudėtas į deflegmuoj antį kalio hidroksido (6 g) tirpalą vandenyje (100 ml) ir etanolyje (50 ml). Po 15 min. tirpalas parūgštintas skruzdžių rūgštimi, kad susiformuotų nuosėdos. Kieta medžiaga surinkta filtruojant, perplauta vandeniu ir išdžiovinta. Išeiga
1.2 g, (29%) .
BMR patvirtino tapatybę 2-o pavyzdžio produktui.
pavyzdys
2-Hidroksi-5-[ [4- [[3-(fenilmetoksi)-2-piridinilamino] sulfonil]fenil]etinil]benzoinė rūgštis
Šis junginys buvo sintezuotas analogiškai 30h pavyzdžiui. Produktas perkristalizuotas iš acto rūgšties ir tada nitrometano. Išeiga 58%.
lH-BMR Spino sistema Α:δ 7.06(d),7.7(dd, iš dalies sutampa su kitais signalais),8.0(d):(=salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.7(d,2H, iš dalies sutampa su kitais signalais),8.02(d,2H): (=centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema <3:δ 7.40 (d, platus) , 6.97 (t, platus), 7. 7 (iš dalies sutampa su kitais signalais): (=piridino žiedas).
Spino sistema D:6 7.53(d,2H),7.43(t,2H),
7.36(t):(=fenilo tiltelis)
Spino sistema F:5 5.10(s):(=metileno grupė) pavyzdys
5-[[4-[(5-chloro-2-piridinilamino)sulfonil]fenil] etinil]-2hidroksibenzoinė rūgštis
Šis junginys buvo sintezuotas analogiškai 30h pavyzdžiui. Produktas buvo perkristalizuotas dukart iš dimetoksietano/metilcikloheksano mišinio. Išeiga 58%.
1H-BMR Spino sistema Α:δ 7.04(d) , 7.70(dd),7.99(d) : (^salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.73(d,2H),7.94(d,2H): (=centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema C:6 7.12(d) , 7.82(dd),8.23 (d) :
(=piridino žiedas).
pavyzdys
2-Hidroksi-5-[[4-[(4-metil-2-piridinii) amino-sulfonil [fenil]etinil]-benzoinė rūgštis
Šis junginys buvo sintezuotas analogiškai 30h pavyzdžiui. Produktas ištirpdytas kalio hidrokside prie pH apie 9. Kalio acetatas pridėtas, ir nusėdusi kalio druska buvo surinkta filtruojant. Ši druska ištirpinta vandenyje (100 ml) ir etanolyje (50 ml) , ir produktas nusodintas rūgštinant skruzdžių rūgštimi. Tada pridėta druskos rūgštis, kad padidintų pH iki < 2. Kieta medžiaga surinkta filtruojant, perplauta vandeniu ir išdžiovinta. Išeiga 2.5 g, (61%).
1H-BMR Spino sistema Α:δ 7.04 (d),7.7(dd),7.98(d) : (=salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.68(d, 2H),7.89 (d, 2H) : (=centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema Ο:δ 6.70(d, d) , 7.07(platus),
7.82(d): (=piridino žiedas).
Spino sistema ϋ:δ 2.24 (s) : (=metilo grupė) pavyzdys
2-Hidroksi-5-[[4[[6-fluoro-(2-benzo[d]tiazolil)]aminosulfonil]-fenil]etinil]benzoinė rūgštis
Šis junginys buvo sintezuotas analogiškai 30h pavyzdžiui. Produktas ištirpintas atskiestame natrio hidrokside ir rūpestingai neutralizuotas iki pH apie 7. Šiek tiek kietos medžiagos nufiltruota, ir tirpalas dar kartą nusodintas, pridėjus skruzdžių ir druskos rūgšties kaip anksčiau. Išeiga 2.2 g, (47%) .
H-BMR Spino sistema Α:δ 7.03(d) , 7.7(dd),7.99(d) : (=sąlicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.74(d,2H),7.90 (d, 2H) : (=centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema (3:δ 7.79 (dd) , 7.27 (ddd) ,
7.33(dd): (=be.nzentiazolo žiedas).
pavyzdys
2-Hidroksi-5-[[4-(N-metil-(2-piridinil)aminosulfonil] fenil]etinil]-benzoinė rūgštis
Šis junginys buvo sintezuotas analogiškai 30h pavyzdžiui. Išeiga 2.6 g, (64%).
^-BMR Spino sistema Α:δ 7.05 (d) , 7.7 (dd, iš dalies sutampa su kitais signalais),8.01(d):^salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.63 (d,2H),7.71(d, 2H) : (^centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema <3:δ 7.58 (ddd) , 7.89 (ddd) ,
7.25(ddd), 8.32(ddd): (=piridino žiedas).
Spino sistema Ε:δ 3.2 (s) : (=metilo grupė) pavyzdys
2-Hidroksi-5-[[4-[(5-metil-3-izoksazolil)aminosulfonil]fenil]etinil]-benzoinė rūgštis
36a pavyzdys
Etil 2-hidroksi-5-[ [ 4-[ (5-metil-3-izoksazolil) aminosulfonil] fenil] -etinil] benzoatas metil-2-izoksazolaminas (1.2 g, 12 mmol) ištirpintas sausame piridine (20 ml) ir pridėta etil 2-acetiloksi5-[ (4-chlorosulfonilfenil] etinil] benzoato (4.1 g, 10 mmol). Šis tirpalas buvo laikomas aplinkos temperatūroje 72 valandas. Tirpiklis išgarintas ir likutis ištirpintas mažame tetrahidrofurano kiekyje. Tirpalas supiltas į verdantį kalio hidroksido (2.5 g, 38 mmol) tirpalą vandenyje (100 ml). Po 5 minučių pridėta etanolio (50 ml) , ir tirpalas rūgštinamas skruzdžių rūgštimi, kad pasigamintų nuosėdos. Kieta medžiaga surinkta filtruojant, perplauta vandeniu ir išdžiovinta. Ji buvo tris kartus perkristalizuota iš etanolio. Išeiga 1.5 g, (35%).
36b pavyzdys
2-Hidroksi-5-[ [ 4-[ (5-metil-3-izoksazolil) aminosulfonil] fenil] etinil] benzoinė rūgštis
Etil 2-hidroksi-5-[ [ 4-[ (5-metil-3-izoksazolil) aminosulfonil] fenil] etinil] benzoatas (1.5 g) pridėtas 1 verdanti, kalio hidroksido (6 g, 92 mmol) tirpalą vandenyje (100 ml) . Po 5 minučių pridėta etanolio (25 ml) ir tirpalas rūgštinamas skruzdžių rūgštimi. Nuosėdos surinktos filtruojant, perplautos vandeniu ir išdžiovintos. Išeiga 1.4 g, kiekybinė.
1H-BMR Spino sistema Α:δ 7.02(d) , 7.68(dd),7.97(d) : (=salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.74(d,2H),7.87(d,2H):
(=centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema C:5 6.14(s): (=izoksazolo žiedas).
Spino sistema D:5 2.25(s):(=metilo grupė) pavyzdys
4-Fluoro-2-hidroksi-5-[2-[4-[(3metil-2-piridinilamino) sulfonil]fenil]-benzoinė rūgštis
37a pavyzdys
Etil 4-fluoro-2-hidroksibenzoatas
4-Fluoro-2-hidroksi-benzoinė rūgštis (10.8 g, 0.07 mol), natrio acetatas (6.9 g, 0.0084 mol), etilo jodidas (55 g, 0.35 mol) ir dimetilformamidas maišomi aplinkos temperatūroje 48 valandas. Mišinys išpiltas į vandenį ir ekstrahuotas n-heksanu. Tirpalas filtruotas per silikagelio filtrą ir išgarintas. Likutis buvo beveik grynas produktas ir tiesiai panaudotas kitoje stadijoje. Išeiga 10.2 g, (80%).
37b pavyzdys
Etil 4-fluoro-2-hidroksi-5-jodobenzoatas
Etil 4-fluoro-2-hidroksibenzoatas (10.2 g, 55 mmol) ištirpintas n-heptane. Lašinant ir maišant pridėta jodo monochlorido (12 g, 74 mmol) aplinkos temperatūroje. Po valandos pridėta vandens, paskui kieto natrio sulfito mažomis dalimis, kol suspensija prarado spalvą. Į skaidrų tirpalą pridėta daugiau n-heptano, ir fazės atskirtos. Organinė fazė išdžiovinta ir koncentruota. Produktas kristalizavosi šaldant. Jis surinktas filtruojant ir perplautas šaltu n-heptanu. Nevalytos medžiagos išeiga buvo 10 g. Produktas -etil 4-fluoro-2hidroksi-5-jodobenzoato (apie 80%) ir 5 chloro analogo (apie 20%) mišinys.
37c pavyzdys
Etil 4-fluoro-2-hidroksi-5[ [ 4-[ (3-metil-2-piridinilamino) sulfonil] fenil] etinil] benzoatas
Etil 4-fluoro-2-hidroksi-5-jodobenzoatas (3.6 g, 80%, mmol), 4-etinil-N-(3-metil-2-piridinil)benzensulLT 3182 B fonamidas (2.7 g, 10 mmol) ir trietilaminas (5 g, 50 mmol) suspenduoti tetrahidrofurane (20 ml) , ir mišinys pašildytas iki 50°C. Po to pridėta dichlorobis (trifenilfosf ino) paladžio (45 mg, 0.06 mmol) ir vario (I) jodido (76 mg, 0.4 mmol) maišant. Po maždaug 15 minučių susidarė praktiškai skaidrus tirpalas. Po 5 valandų 50°C temperatūroje tirpalas išdžiovintas ir sutrintas į miltukus su izobutilmetilketonu ir atskiesta druskos rūgštimi. Organinė fazė atskirta ir tirpiklis išgarintas. Aliejingas likutis sutrintas su nedideliu acetonitrilo kiekiu, kad suformuotų kristalus. Šie perkristalizuoti iš acto rūgšties. Produktas ištirpintas mažame chloroformo kiekyje, ir tirpalas supiltas f silikagėlio koloną ir eliuotas 25% izobutilmetilketonu toluene. Grynas produktas gautas išgarinus tirpiklį. Išeiga 2.0 g, (44%).
37d pavyzdys
4-f luoro-2-hidroksi-5-[ [ 4-[ (3-metil-2-piridinilamino) sulfonil] fenil] etinil] benzoinė rūgštis
Etil 4-fluoro-2hidroksi-5-[ [ 4-[ (3-metil-2-piridinilamino)-sulfonil] -fenil] etinil] benzoatas (2.0 g, 4.4 mol) sudėtas i, verdantį kalio hidroksido (2.0 g) tirpalą vandenyje (50 ml) . Po 15 minučių pridėta vandens (50
| ml) ir etanolio (50 ml) | , ir | tirpalas parūgštinamas | |
| skruzdžių | rūgštimi ir druskos | rūgštimi. Atšaldžius, | |
| nuosėdos | nufiltruotos | ir | išdžiovintos. Išeiga |
| kiekybinė | • | ||
| Spino sistema cilato žiedas). | Α:δ | 6.80(d),8.21(d):(=sali- | |
| Spino sistema | Β:δ | 7.72(d,2H),7.91 (d,2H): | |
| (^centrinis benzeno žiedas). |
Spino sistema C:5 7.64 (dd), 8.31 (d) , 8.45 (d) :
(=piridino žiedas).
Spino sistema ϋ:δ 2.35 (s) : (=metilo grupė) pavyzdys
4-Fluoro-2-hidroksi-5-[2-[4-[(3-metil-2-piridinilamino) sulfonil]fenil]etinil]-benzoinė rūgštis
38a pavyzdys
Etil 4-f luoro-2-hidroksi-5-[ 2-[ 4-[ (3-metil-2-piridinilamino) sulfonil] fenil] etinil] -benzoatas
4-Etinil-N-(3-metil-2-piridinil)benzolosulfonamidas (2.7 g, 10 mmol), etil 4-fluoro-2-hidroksi-5jodobenzoatas (3.6 g, 80%, 10 mmol), trietilaminas (5 ml) ir N,N-dimetilacetamidas (5 ml) maišomi ir šildomi iki 50°C. Buvo pridėta paladžio acetato (40 mg), ir tirpalas laikomas 50°C temperatūroje 18 valandų. Šis tirpalas supiltas i vandenį ir nuosėdos ištirpintos chloroforme. Tirpalas išdžiovintas, supiltas į silikagelio kolonėlę ir eliuuotas 30% izobutilmetilketonu toluene. Grynos dalys buvo surinktos, ir išgarintos iki sausumo. Sutrynus su acetonitrilu, produktas kristalizavosi. Išeiga 1.1 g.
38b pavyzdys
4-Fluoro-2-hidroksi-5-[ 2-[ 4-[ (3-metil-2piridinilamino) sulfonil] fenil] etenil] benzoinė rūgštis
4-Fluoro-2-hidroksi-5-[ 2-[ 4-[ (3-metil-2-piridinilamino) sulfonil] fenil] etenil] benzoatas (1.1 g, 2.4 mmol) sudėtas į verdantį kalio hidroksido (2.0 g) tirpalą vandenyje (50 ml). Pridėta etanolio (10 ml), kad gautume skaidrų tirpalą. Po 15 minučių pridėta dar etanolio (25 ml) ir tirpalas neutralizuotas iki pH apie 7 skruzdžių rūgštimi. Lengvai opalescuoj antis tirpalas paveiktas dekolorizuojančia anglimi ir parūgštintas skruzdžių rūgštimi. Atšaldžius nuosėdos nufiltruotos ir išdžiovintos. Išeiga 0.8 g.
’li-BMR Spino sistema Α:δ 6.79(d),8.29(d):(=salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.72(d, 2H), 7.90(d,2H) : (=centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema C:6 7.62(dd), 8.29(d), 8.44 (d) :
(=piridino žiedas).
Spino sistema D-.δ 7.21(d0, 7.35(d):
(=etendiilo tiltelis)
Spino sistema Ε:δ 2.36 (s) : (=metilo grupė) pavyzdys
2- Hidroksi-5-[[3-[(3-metil-2-piridinilamino)siulfonil]fenil]etinil]-benzoinė rūgštis
39a pavyzdys
3- Jodo-N-(3-meti1-2-piridinil)benzolosulfonamidas
3.24 g 3-metil-2-piridinamino (32.4 g, 0.3 mol) ištirpdyti izobutilmetilketone (200 ml) ir buvo pridėta 3-j odobenzolosulfo-nilchlorido maišant. Tirpalas laikomas valandas ir tada sudėtas į atskiestą druskos rūgštį. Nuosėdos nufiltruotos, organinė fazė atskirta ir išgarinta. Likutis sumaišytas su pirma kieta medžiaga (30.2
40°C
0.1 mol) temperatūroje 8 ir perkristalizuotas iš etanolio. Kristalai ištirpinti 1M natrio hidrokside (apie 200 ml) ir ekstrahuoti izobutilmetilketonu (3x100 ml) . Vandens fazė iš dalies išgarinta, kad pašalintų izobutilmetilketono liekanas. Pridėta etanolio (100 ml) ir tirpalas parūgštintas acto rūgštimi. Nuosėdos nufiltruotos, išplautos vandeniu ir išdžiovintos. Išeiga 23 g, (61%).
39b pavyzdys
Etil 2-hidroksi-5-[ [ 3-[ (3-metil-2-piridinilamino) sulfonil] -fenil] etinil] benzoatas
3-Jodo-N-(3-metil-2-piridinil)benzeolosulfonamidas (18.7 g, 50 mmol), etil 5-etinil-2-hidroksibenzoatas (9.5 g, 50 mmol), trietilaminas (65 ml) ir tetrahidrofuranas (65 ml) maišomi esant 60°C. Maišant pridėtas dichlorobis(trifenilfosfino)paladis (250 g, 0.36 mmol) ir vario (I) jodidas (140 g, 0.7 mmol). Po 1 valandos tirpalas supiltas į atskiestą druskos rūgštį ir ekstrahuotas su etilo acetatu. Organinė fazė išplauta vandeniu, išdžiovinta, paveikta aktyvuota anglimi ir tirpiklis išgarintas. Likutis perkristalizuotas iš metanolio, tada iš tolueno ir pabaigoje iš acto rūgšties. Išeiga 12.7 g, (58%).
39c pavyzdys
2-hidroksi-5-[ [ 3-[ (3-metil-2-piridinilamino) sulfonil] fenil] etinil] benzoinė rūgštis
Etil 2-hidroksi-5-[ [ 3-[ (3-metil-2-piridinilamino) sulfonil] fenil] etinil] benzoatas (4 g, 9.2 mmol) sudėtas į verdantį kalio hidroksido (6 g, 90 mmol) tirpalą vandenyje(100 ml) . Po 15 min. buvo pridėta etanolio (50 ml), ir tirpalas parūgštinamas druskos rūgštimi.
Produktas surinktas filtruojant ir išdžiovintas, esant 110°C. Išeiga 3.5 g, (93%).
1H-BMR Spino sistema Α:δ 7.0(d),7.68(d),7.97(d): (^salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 8.06(s): (=centrinis
7.55 (t) , 7.69 (d) , 7.90 (d) , benzeno žiedas).
Spino sistema Ο:δ tus),7.81 (s,platus)
7.62(d,platus),6.78(t,pla: (=piridino žiedas).
Spino sistema ϋ:δ 2
10(s):(=metilo grupė)
Signalų platinimas piridino žiede yra tipiškas 3-metilo pakeistiems dariniams.
pavyzdys
Junginių poveikis žmogaus limfocitų vešėjimui
Periferinės kraujo vienabranduolinės ląstelės buvo atskirtos iš heparinizuoto kraujo iš sveikų savanorių tankio gradiento centrifugavimu, kaip aprašyta Bain ir Pshyk, Tranplantation Proc., 4; p.163-164 (1972). Ląstelės vešėjimas, indukuotas Konkanavaliniu A, buvo matuojamas standartiniame bandyme, kaip aprašyta
Soderstrom ir kt. Scand. (1990), panaudojant 5% kultūrinėje terpėje koncentracijos) buvo , 32: 503-516 jaučio serumą (galutinės ląstelių,
J. Immunol embrioninį Reakcijos mišinys sudarytas iš 200 000 stimuliuotų su 2.5 ųg/ml Konkanavalino A ir bandomais junginiais, kurių bendras tūris 0.2 ml. Bandomi junginiai buvo pridėti bandymo pradžioje, o bandymas vyko iš viso tris dienas, įdedant radioaktyvaus [ 3H] timidino o bandymas vyko iš viso per paskutines 18 valandų. Ląstelės ribinis radioaktyvumas buvo matuojamas skysčių scintiliacijos skaitikliu.
Lentelė
250 μΜ bandomų junginių inhibicinis poveikis Konkanavalinu A - indukuotam žmogaus limfocitų vešėjimui. Duomenys pateikti kaip procentinė vešėjimo inhibicija, nedalyvaujant bandomiems junginiams, iš dviejų eksperimentų.
| Bandomasis junginys iš pavyzdžio | Inhibicija, % | |
| Vidurkis | Vid. kv. nukrypimas | |
| Sulfasalazinas | 53,7 | 5, 2 |
| 1 | 95.6 | 2.9 |
| 2 | 99.5 | 0.2 |
| 3 | 73.6 | 21.2 |
| 4 | 92.3 | 4.6 |
| 15 | 93.9 | 2.1 |
| 16 | 95.4 | 0.7 |
| 17 | 99.5 | 0.2 |
| 18 | 43.8 | 26.9 |
| 19 | 10.3 | 11.9 |
| 20 | 34.8 | 10.2 |
| 21 | 99.8 | 0.2 |
| 22 | 99.8 | 0.1 |
| 26 | 37.3 | 23.4 |
| 28 | 15.0 | 13.1 |
| 29 | 66.0 | 4.7 |
| 31 | 100 | 0 |
| 32 | 100 | 0 |
| 34 | 98 | 3 |
| 35 | 99 | 2 |
| 37 | 100 | 0 |
| 38 | 100 | 0 |
| 39 | 100 | 0 |
pavyzdys
Bandomų junginių poveikis žmogaus granulocitų peroksido gamybai
Gfanulocitai buvo atskirti iš heparinizuoto kraujo iš sveikų savanorių. Peroksido bandymas buvo iš esmės JM McCord ir I Fridovich (J. Biol. Chem., 224: 6049-6055 (1969), kaip modifikuota G. Carlin ir kt. (Pharmacol.
Reakcijos mišinyje buvo 125 μΜ citochromo C
Toxicol. 65; 121-127 (1989)) (galutinės komcentracijos)
Dulbeccos fosfato buferyje su Mg ir Ca, 10 μΜ bandomas junginys ir 400 000 granulocitų, paveiktų su 5 ųg/ml citochalazinu B prieš pat eksperimentą. Šis reakcijos preinkubuoj amas 37°C temperatūroje 10 mišinys minučių, buvo kur po to buvo pridėta metionil-l-leukil-L-fenilalanino, reakcija, kuri duoda 10 ml galutinį tūrį mėgintuvėliai buvo centrifuguojami supernatanto sugertis ties 540 nM N-formil-Lkad prasidėtų
Po 10 minučių ir išmatuota ir 550 nm. Peroksido gamyba buvo išreikšta kaip sugerties ties šiais bangų ilgiais skirtumas.
Lentelė μΜ bandomo junginio inhibicinis poveikis FMPL indukuotai peroksido gamybai. Duomenys pateikti kaip procentinė peroksido gamybos inhibicija, nesant bandomų junginių.
| Bandomas junginys iš pavyzdžio | Inhibicija, % | Eksperimento Nr. | |
| Vidurkis | Vid. kv. nukr. | ||
| Sulfasalazinas | 63.5 | 11.8 | 19 |
| 1 | 71.0 | 13.6 | 4 |
| 2 | 86.0 | 7.3 | 4 |
| 3 | 55.7 | 17.0 | 4 |
| 4 | 76.9 | 10.6 | 4 |
| Bandomas junginys iš pavyzdžio | Inhibicija,% | Eksperimento Nr. | |
| Vidurkis | Vid. kv. nukr. | ||
| 5 | 25.8 | 10.1 | 3 |
| 16 | 94.6 | 1.1 | 3 |
| 17 | 71.9 | 5.9 | 3 |
| 18 | 44.2 | 6.4 | 3 |
| 19 | 65.9 | 2.9 | 3 |
| 20 | 35.1 | 7.9 | 3 |
| 21 | 93.0 | 4.2 | 3 |
| 22 | 85.5 | 8.2 | 4 |
| 25 | 45.5 | 4 .1 | 3 |
| 26 | 26.8 | 16.2 | 4 |
| 27 | 32.7 | 17.1 | 4 |
| 28 | 17.9 | 8.7 | 4 |
| 29 | 33.4 | 11.9 | 5 |
pavyzdys
Bandomų junginių poveikis žmogaus granulocitų peroksido 5 gamybai, esant 10pm koncentracijai
Granulocitai buvo atskirti iš heparinizuoto kraujo iš sveikų savanorių. Peroksido bandymas buvo iš esmės JM McCord ir I Fridovich (J. Biol. Chem., 224: 6049-6055 (1969), kaip modifikuota G. Carlin ir kt. (Pharmacol.
Toxicol. 65; 121-127 (1989)). Reakcijos mišinyje buvo (galutinės komcentracijos) 125 μΜ citochromo C Dulbeccos fosfato buferyje su Mg ir Ca, 100 μΜ bandomas junginys ir 600 000 granulocitų, paveiktų su 5 ųg/ml citochalazinu B prieš pat eksperimentą. Šis reakcijos mišinys buvo preinkubuotas 37°C temperatūroje 10 minučių, kur po to 10 nM N-formil-L-metionil-l-leukilL-fenilalanino buvo pridėta, kad prasidėtų reakcija, kuri duoda 1 ml galutinį tūrį. Po 10 minučių mėgintuvėliai buvo centrifuguojami ir išmatuota supernatanto sugertis ties 540 ir 550 nm. Peroksido gamyba buvo išreikšta kaip sugerties ties šiais bangų ilgiais skirtumas.
Lentelė μΜ bandomo junginio inhibicinis poveikis FMPL indukuotai peroksido gamybai. Duomenys pateikti kaip procentinė peroksido gamybos inhibicija, nesant bandomų junginių.
| Testinis junginys iš Pavyzdžio | Inhibicija, % | Eksperimento Nr. | |
| Vidurkis | Vid. kv. nukr. | ||
| Sulfasalazinas | 65.4 | 9.0 | 3 |
| 2 | 94.1 | 4.2 | 3 |
| 33 | 92.1 | 3.7 | 3 |
| 37 | 97.5 | 3.2 | 3 |
| 38 | 98.7 | 1.7 | 3 |
| 39 | 93.5 | 1.8 | 3 |
Claims (11)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS1. Junginys formulės Het-NR-SO2-Ph1-A-Ph2 (COOH) (OH) ir tautomerinės esteris ir formos, druska, solvatas, C farmacinė junginio kompozicija,1-6 alkilo kurioje1 · 2 junginiai Ph ir Ph yra pasirinktinai pakeisti benzolo žiedai su sąlyga, kad karboksilo ir hidrokšilo grupės yra orto padėtyje viena kitai, A yra tiltelis ir Hetapima pasirinktinai pakeistą heterociklo žiedą, į kurį įeina konjuguotos dvigubos jungtys ir jungtys prie NR, besiskiriantis tuo, kad A yra tiltelis, kuris yra atsparus redukcijai, nes jis nėra azo; ir tuo, kad R yra vandenilis arba žemesnis alkilas.
- 2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad A ir SO2 yra para arba meta padėtyje vienas kito atžvilgiu prie Ph1 ir kad hidroksi ir A yra surišti para padėtyje vienas su kitu prie Ph .
- 3. Junginys pagal bet kurį iš 1 arba 2 punkto, besiskiriantis tuo, kad -A- yra tiesi anglies atomų grandinė, turinti ne daugiau trijų anglies atomų, įskaitant vieną C-C-, C=C- arba CsC- jungtį, kuri pasirinktinai gali būti kartu su karbonilu (C=O).
- 4. Junginys pagal bet kurį iš 1-3 punktų, besiskiriantis tuo, kad -A- yra parenkamas iš -C C-, -CH=CH-, -CH2-CH2-, -CO-CH=CH-, -CH=CH-CO- ir -CH2CO-, teikiant pirmenybę trans-formai.
- 5. Junginys pagal bet kurį iš 1-4 punktų, besiskiriantis tuo, kad -A- yra parenkamas iš -CsCir -CH=CH-.
- 6. Junginys pagal bet kurį iš 1-5 punktų, besiskiriantis tuo, kad R yra vandenilis.
7. Junginys pagal bet kurį iš 1-5 punktų, b e s i s - kirianti geriau metilas. s tuo, kad R yra žemesnis alkilas, 8. Junginys pagal bet kurį iš 1-7 punktų, b e s i s - k'iriantis tuo, kad heterociklinis žiedas yra penkianaris arba šešianaris, atitinkamai su dviem arba trim konjuguotomis dvigubomis jungtimis. - 9. Junginys pagal 8 punktą, besiskiriantis tuo, kad Het yra (R1,R2,R3) -Het’ kur Het1 - yra heterociklinis žiedas ir atitinka formulę kurioje laisvas valentingumas jungia prie NR; ir X yra;(i) -N=CH-NH-,-N=CH-S-,-N=CH-O-,-NH-N=CH,-0CH=CH-,-CH=CH-O-,-NH-CH-CH-,-CH=CH-NH-,CH=CH-S-,-CH=N-NH-, (ii) -CH=CH-CH=CH-,-CH=CH-CH=N-, -CH=N-CH=CH-,CH=CH~N=CH-,-N=CH-CH=CH-, kur bendri gretimi vandenilio atomai, pažymėti pastorinta (H), gali būti poromis pakeisti su -CH=CHCH=CH- taip, kad sudarytų biciklinę struktūrą (kondensuotus žiedus);ir prie anglies atomų Het' ir yra vandenilio, žemesniojo alkilo, ciano, karboksi, žemesniojoR1,R2,R3 yra pakaitai parenkami iš grupės halogeno, hidroksi, alkoksi, benziloksi, žemesniojo acilo (įskaitant acetilą ir benzoilą) ir fenilo bei benzilo, kur pasitaikantys benzolo žiedai gali būti pakeisti.
- 10. Junginys pagal 9 punktą, besiskiriantis tuo, kad X yra:-O-CH=CH-, -N-CH=CH-, -CH=CH-NH-, ir -CH=CH-S-.
11. Junginys pagal 9 punktą, b e s i s k irian- t i s tuo, kad X yra: -CH= =CH-CH=CH-,-CH=N-CH-CH-,-CH=CH-N=CH- ir -N=CH-CH=CH- 12 . Junginys pagal bet kurį iš 9-11 punktų, besis- k i r i a n t i s tuo, kad Het' yra monociklinė struktūra.13. Junginys k i r i a struktūra. pagal n t bet kurį iš 9-11 kad punktų, b Het' yra e s' i s - biciklinė i s tuo, 14. Junginys pagal bet kurį iš 9-13 punktų, b e s i s - k i r i a n t i s tuo , kad Rx ir R 2 yra vandenilis, R3 yra parenkamas iš likusių pakaitų. - 15. Junginys pagal 14 punktą, besiskiriantis tuo, kad R3 yra vandenilis.
- 16. Junginys pagal bet kurį iš 12 ir 14-15 punktų, besiskiriantis tuo, kad Het' yra piridinas.
- 17. Junginys pagal 16 punktą, besiskiriantis tuo, kad A yra -C=C- arba -CH=CH-, ir tuo, kad R3 nėra vandenilis, geriau metilas.
70 18 . Junginys pagal 17 punktą, besiskirian- t i s tuo, kad R yra vandenilis. 19. Junginys pagal 17 punktą, besiskirian- t i s tuo, kad R3 yra orto padėtyje -NRSO2- pakaitui piridino žiede.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9103397A SE9103397D0 (sv) | 1991-11-18 | 1991-11-18 | Nya substituerade salicylsyror |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LTIP229A LTIP229A (en) | 1994-09-25 |
| LT3182B true LT3182B (en) | 1995-03-27 |
Family
ID=20384352
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LTIP229A LT3182B (en) | 1991-11-18 | 1992-11-17 | Novel substituted salicylic acids |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5302718A (lt) |
| EP (1) | EP0613468B1 (lt) |
| JP (1) | JP3259915B2 (lt) |
| KR (1) | KR100253748B1 (lt) |
| AT (1) | ATE194597T1 (lt) |
| AU (1) | AU668528B2 (lt) |
| CA (1) | CA2123697C (lt) |
| DE (1) | DE69231252T2 (lt) |
| DK (1) | DK0613468T3 (lt) |
| EE (1) | EE03026B1 (lt) |
| ES (1) | ES2149780T3 (lt) |
| FI (1) | FI106857B (lt) |
| GR (1) | GR3034585T3 (lt) |
| HU (2) | HU221476B (lt) |
| IL (1) | IL103665A (lt) |
| LT (1) | LT3182B (lt) |
| LV (1) | LV10246B (lt) |
| MX (1) | MX9206647A (lt) |
| MY (1) | MY130169A (lt) |
| NO (1) | NO300805B1 (lt) |
| NZ (1) | NZ244998A (lt) |
| PT (1) | PT101068B (lt) |
| RU (1) | RU2124501C1 (lt) |
| SE (1) | SE9103397D0 (lt) |
| SK (1) | SK282080B6 (lt) |
| TW (1) | TW304944B (lt) |
| UA (1) | UA42869C2 (lt) |
| WO (1) | WO1993010094A1 (lt) |
| ZA (1) | ZA928864B (lt) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5514696A (en) * | 1992-05-06 | 1996-05-07 | Bristol-Myers Squibb Co. | Phenyl sulfonamide endothelin antagonists |
| GB9310095D0 (en) * | 1993-05-17 | 1993-06-30 | Zeneca Ltd | Therapeutic compounds |
| US5965732A (en) * | 1993-08-30 | 1999-10-12 | Bristol-Myers Squibb Co. | Sulfonamide endothelin antagonists |
| US5405842A (en) * | 1994-01-28 | 1995-04-11 | Silverman; Bernard A. | Treatment of steroid dependent asthmatics |
| GB9504854D0 (en) * | 1994-03-31 | 1995-04-26 | Zeneca Ltd | Nitrogen derivatives |
| US5612359A (en) * | 1994-08-26 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
| US5846990A (en) * | 1995-07-24 | 1998-12-08 | Bristol-Myers Squibb Co. | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
| US6028052A (en) * | 1995-09-18 | 2000-02-22 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Treating NIDDM with RXR agonists |
| JPH09124620A (ja) | 1995-10-11 | 1997-05-13 | Bristol Myers Squibb Co | 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤 |
| AU717230B2 (en) | 1996-02-20 | 2000-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides |
| US5856507A (en) * | 1997-01-21 | 1999-01-05 | Bristol-Myers Squibb Co. | Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides |
| US5939446A (en) * | 1996-04-09 | 1999-08-17 | Bristol-Myers Squibb Co. | Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists |
| JP3814742B2 (ja) * | 1996-10-18 | 2006-08-30 | イハラケミカル工業株式会社 | ４−フルオロサリチル酸類 |
| AU6187898A (en) * | 1997-01-30 | 1998-08-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist |
| TW536540B (en) * | 1997-01-30 | 2003-06-11 | Bristol Myers Squibb Co | Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe |
| GB9804648D0 (en) | 1998-03-06 | 1998-04-29 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9805520D0 (en) * | 1998-03-17 | 1998-05-13 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9811427D0 (en) | 1998-05-29 | 1998-07-22 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| JP2003520758A (ja) | 1998-06-12 | 2003-07-08 | リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 抗エストロゲン耐性乳癌のｒｘｒモジュレーターを用いた処置 |
| HK1039778A1 (zh) | 1999-03-19 | 2002-05-10 | Bristol-Myers Squibb Company | 制造联苯异恶唑基磺胺的方法 |
| ES2273725T3 (es) | 1999-09-04 | 2007-05-16 | Astrazeneca Ab | Derivados de hidroxiacetamidobencenosulfonamida. |
| MY127036A (en) | 1999-09-04 | 2006-11-30 | Astrazeneca Ab | Substituted n-phenyl 2-hydroxy-2-methyl-3,3,3- trifluoropropanamide derivatives which elevate pyruvate dehydrogenase activity |
| ES2307528T3 (es) | 1999-09-04 | 2008-12-01 | Astrazeneca Ab | Amidas como inhibidores para la piruvato deshidrogenasa. |
| CA2307278A1 (en) * | 2000-04-28 | 2001-10-28 | University Of British Columbia | Use of n-heterocyclic substituted salicylic acids for inhibition of cellular uptake of cystine |
| EP1278521B1 (en) * | 2000-04-28 | 2005-11-30 | The University of British Columbia | N-heterocyclic substituted salicylates for the treatment of cancer |
| US6639082B2 (en) | 2000-10-17 | 2003-10-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides |
| KR100360342B1 (ko) * | 2002-04-19 | 2002-11-13 | 박계정 | 밸런스 머신의 언밸런스 수정위치 및 수정량의 자동 보상방법 |
| WO2005023771A1 (ja) * | 2003-09-05 | 2005-03-17 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | ケモカインレセプターアンタゴニストおよびその医薬用途 |
| JP2007514731A (ja) * | 2003-12-19 | 2007-06-07 | ファイザー インコーポレイテッド | 糖尿病及び肥満症の治療のための１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１−β−ｈｓｄ−１）の阻害剤としてのベンゼンスルホニルアミノ−ピリジン−２−イル誘導体及び関連化合物 |
| WO2006003517A1 (en) * | 2004-06-29 | 2006-01-12 | Warner-Lambert Company Llc | Combination therapies utilizing benzamide inhibitors of the p2x7 receptor |
| GB2421947A (en) * | 2005-01-07 | 2006-07-12 | Univ Southampton | Sulphonamide compounds for use as inhibitors of NF-kB |
| EP1991530A1 (en) * | 2006-02-21 | 2008-11-19 | Amgen Inc. | Cinnoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors |
| KR20110027648A (ko) * | 2008-06-23 | 2011-03-16 | 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 | 술폰아미드 화합물 또는 이의 염 |
| WO2012116170A1 (en) * | 2011-02-23 | 2012-08-30 | Ming-Ming Zhou | Inhibitors of bromodomains as modulators of gene expression |
| HUE050317T2 (hu) | 2015-05-20 | 2020-11-30 | Amgen Inc | APJ receptor triazol agonistái |
| US20190016680A1 (en) | 2016-01-14 | 2019-01-17 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Mast-cell modulators and uses thereof |
| WO2017192485A1 (en) | 2016-05-03 | 2017-11-09 | Amgen Inc. | Heterocyclic triazole compounds as agonists of the apj receptor |
| US10736883B2 (en) | 2016-11-16 | 2020-08-11 | Amgen Inc. | Triazole furan compounds as agonists of the APJ receptor |
| EP3541802B1 (en) | 2016-11-16 | 2025-01-01 | Amgen Inc. | Alkyl substituted triazole compounds as agonists of the apj receptor |
| EP3541803B1 (en) | 2016-11-16 | 2020-12-23 | Amgen Inc. | Triazole pyridyl compounds as agonists of the apj receptor |
| WO2018093577A1 (en) | 2016-11-16 | 2018-05-24 | Amgen Inc. | Cycloalkyl substituted triazole compounds as agonists of the apj receptor |
| US10906890B2 (en) | 2016-11-16 | 2021-02-02 | Amgen Inc. | Triazole phenyl compounds as agonists of the APJ receptor |
| WO2018097945A1 (en) | 2016-11-16 | 2018-05-31 | Amgen Inc. | Heteroaryl-substituted triazoles as apj receptor agonists |
| MA50509A (fr) | 2017-11-03 | 2021-06-02 | Amgen Inc | Agonistes de triazole fusionnés du récepteur apj |
| WO2019213006A1 (en) | 2018-05-01 | 2019-11-07 | Amgen Inc. | Substituted pyrimidinones as agonists of the apj receptor |
| CN111056978B (zh) * | 2019-12-13 | 2021-01-19 | 西安交通大学 | 一种磺酰胺类化合物及其制备方法和应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2396145A (en) | 1940-12-14 | 1946-03-05 | Pharmscia Ab | Heterocyclic sulphonamido azo compounds |
| US3915951A (en) | 1971-11-26 | 1975-10-28 | Pharmacia Ab | 4(3-Carboxy-4-hydroxyphenylazo)-benzenlsulphonamide pyridine compounds having immunosuppressive effects |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU567140B2 (en) * | 1984-01-06 | 1987-11-12 | Shionogi & Co., Ltd. | Sulphonamido-benzamide derivatives |
| US4663334A (en) * | 1985-12-11 | 1987-05-05 | Mcneilab, Inc. | Heteroaromatic acetylenes useful as antihypertensive agents |
| US4897397A (en) * | 1988-12-16 | 1990-01-30 | Schering Corporation | Aryl-alkynoic, alkenoic or alkanoic compounds and compositions useful as antiallergy and anti-inflammatory agents |
-
1991
- 1991-11-18 SE SE9103397A patent/SE9103397D0/xx unknown
-
1992
- 1992-11-03 NZ NZ244998A patent/NZ244998A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-11-04 CA CA002123697A patent/CA2123697C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-04 AU AU29589/92A patent/AU668528B2/en not_active Ceased
- 1992-11-04 DE DE69231252T patent/DE69231252T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-04 JP JP50919193A patent/JP3259915B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-04 EP EP92924067A patent/EP0613468B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-04 DK DK92924067T patent/DK0613468T3/da active
- 1992-11-04 RU RU94028109A patent/RU2124501C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-11-04 KR KR1019940701664A patent/KR100253748B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-04 WO PCT/SE1992/000758 patent/WO1993010094A1/en not_active Ceased
- 1992-11-04 AT AT92924067T patent/ATE194597T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-11-04 SK SK547-94A patent/SK282080B6/sk unknown
- 1992-11-04 UA UA94005499A patent/UA42869C2/uk unknown
- 1992-11-04 HU HU9401391A patent/HU221476B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-11-04 ES ES92924067T patent/ES2149780T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-06 IL IL10366592A patent/IL103665A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-11-09 US US07/973,753 patent/US5302718A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-13 LV LVP-92-202A patent/LV10246B/xx unknown
- 1992-11-17 ZA ZA928864A patent/ZA928864B/xx unknown
- 1992-11-17 LT LTIP229A patent/LT3182B/lt not_active IP Right Cessation
- 1992-11-17 MY MYPI92002100A patent/MY130169A/en unknown
- 1992-11-17 PT PT101068A patent/PT101068B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-11-18 MX MX9206647A patent/MX9206647A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-11-27 TW TW081109532A patent/TW304944B/zh active
-
1993
- 1993-10-07 US US08/132,874 patent/US5403930A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-05-13 NO NO941799A patent/NO300805B1/no unknown
- 1994-05-17 FI FI942289A patent/FI106857B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-11-02 EE EE9400111A patent/EE03026B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-29 US US08/365,869 patent/US5556855A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-28 HU HU95P/P00492P patent/HU211163A9/hu unknown
-
2000
- 2000-10-09 GR GR20000402274T patent/GR3034585T3/el not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2396145A (en) | 1940-12-14 | 1946-03-05 | Pharmscia Ab | Heterocyclic sulphonamido azo compounds |
| US3915951A (en) | 1971-11-26 | 1975-10-28 | Pharmacia Ab | 4(3-Carboxy-4-hydroxyphenylazo)-benzenlsulphonamide pyridine compounds having immunosuppressive effects |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| LT3182B (en) | Novel substituted salicylic acids | |
| EP0471236A1 (en) | Imidazopyridine derivatives and their use | |
| WO2018023851A1 (zh) | 一种咪唑并吡啶巯乙酸类衍生物及其制备方法与应用 | |
| JPS62155250A (ja) | フエノキシアルキルカルボン酸およびエステル化合物，その製造方法および該化合物を含有する医薬組成物 | |
| JPH11269140A (ja) | 分化誘導剤 | |
| JPH05221980A (ja) | アセチレン化合物 | |
| US6727266B2 (en) | Substituted tryptophan derivatives | |
| JPH07267954A (ja) | 新規の３−フェニルスルホニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１ノナン−化合物、その製法及び抗不整脈剤 | |
| JPH0327382A (ja) | ジヒドロイミダゾキノリノンオキシムスルホン酸誘導体 | |
| JPH07252260A (ja) | 新規チエノチアジン誘導体、その製造方法及びその使用方法 | |
| EP0377977A1 (en) | Glycine derivatives and preparation thereof | |
| WO2008111794A1 (en) | 4-methylimidazol-5-ylcarbonylguanidine derivatives, pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation method, and pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of the ischemic heart diseases containing the same as an active ingredient | |
| BRPI0619282B1 (pt) | Sal, e composição farmacêutica | |
| KR100863336B1 (ko) | 신규 옥사졸-4-카르보닐구아니딘 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 허혈성 심장질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물 | |
| CZ287285B6 (cs) | Nové substituované salicylové kyseliny | |
| JPH05262763A (ja) | ２−〔（１ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）スル フィニルメチル〕−４−置換アミノ−５−ピリミジン カルボン酸誘導体 | |
| JPH03135914A (ja) | トロンボキサンａ↓２拮抗剤 | |
| JPS63250374A (ja) | 〔２−（１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イル）エチル〕チオ誘導体 | |
| JPH06345753A (ja) | 新規クロマン誘導体及びその用途 | |
| JPH07330769A (ja) | ２−［２−（置換アミノ）ベンジルチオ］−５，６， ７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジ ン−４（３Ｈ）−オン誘導体 | |
| JPH03128317A (ja) | トロンボキサンａ↓２拮抗剤 | |
| JPH06184153A (ja) | 新規なフェノチアジン化合物及びその塩、それらの製法並びにそれらを有効成分とする消化性潰瘍治療剤 | |
| JP2005298345A (ja) | フェノール化合物及びその製法 | |
| JPH05170736A (ja) | ジフェニルメトキシピペリジン誘導体およびそれを含有する医薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20061117 |