LT3182B - Novel substituted salicylic acids - Google Patents

Novel substituted salicylic acids Download PDF

Info

Publication number
LT3182B
LT3182B LTIP229A LTIP229A LT3182B LT 3182 B LT3182 B LT 3182B LT IP229 A LTIP229 A LT IP229A LT IP229 A LTIP229 A LT IP229A LT 3182 B LT3182 B LT 3182B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
compound
hydroxy
methyl
spin system
compound according
Prior art date
Application number
LTIP229A
Other languages
English (en)
Inventor
Hubert Agback
Leif Ahrgren
Thomas Berglindh
Martin Haraldsson
Lars-Inge Olsson
Goran Smedegaerd
Original Assignee
Kabi Pharmacia Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kabi Pharmacia Ab filed Critical Kabi Pharmacia Ab
Publication of LTIP229A publication Critical patent/LTIP229A/xx
Publication of LT3182B publication Critical patent/LT3182B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C07D261/16—Benzene-sulfonamido isoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Seniai žinoma, kad junginiai, kurie turi salicilo rūgšties struktūrą, sujungtą per -N=N-(=A-) tiltelį, kuris gali būti redukuojamas siekiant jį suskaldyti, jungiantis su benzelsulfoninės rūgšties aromatiniu žiedu, kuri paeiliui turi amidintą amino grupę, prijungtą prie heterociklo žiedo, turinčio konjuguotas dvigubas jungtis, pasižymintys terapiniu poveikiu prieš neišreikštą kolitą, reumatinį artritą ir kitas ligas, kurios laikomos autoimuninėmis.
Žiūr., pvz., Askelof ir kt., US-A 2 396 145; Agback and Lindblom, US-A-3 915 951; T. Pullar: Br. J. Clin
Pharmacol, t. 30, p. 501-510 (1990); I. G. Tumanova,
Ia, Sigidin: Ter-Arkh., t. 59, p. 80-83 (1987); S.
Pacheco, K. Hillier, G. L. Smith, Brazilian J. Med. Biol. Res., t. 23, p. 1323-34 (1990) ir Astbury, J.
Hill, J. R. Lowe, D. Campbell, H. A. Bird, British J. Reumatology, t. 29, p. 465-467 (1990). Autoimuninės ligos yra aprašytos ir jų pavyzdžiai pateikti, tarp kitų, I. Roitt. J. Brostoff. D. Malė: Immunology. 2 leid. 1989.
Geriausiai žinomas- junginys, turintis aukščiau paminėtą terapinį poveikį, yra sulfasalazinas. Nors sulfasa25 lazino anologai buvo aprašyti, nė vienas dar jų netapo paplitusiais vaistais.
Sulfosalazinas yra kliniškai veiksmingas gydant autoimunines ligas, tokias kaip, pvz., reumatinis artritas, neišreikštas kolitas, ankilozės spondilitas, reaktyvus artritas, psoriazė ir psoriazės artritas. Žiūr., pvz., D. R. Porter ir H. A. Capell: Bailliers Clin. Rheumatol., t.4, p. 535-551 (1990); M. B Ferraz,
P. Tuowell, C. H. Goldmith ir E. Atra: J. Rheumatol., vol. 17, p. 1482-1486 (1990); A. K. Guotą, N. Ellis, M. t. Sieoel, E. A. Duell, C. E. M. Griffiths, T. A. Hamilton, B. J. Nickoloff ir J. J. Voorthees: Arch.
Dermatol. t. 126, p. 487-493 (1990); G. Watkinson:
Drugs, t. 32: priedas 1, p. 1-11 (.1986).
Vaistai, kurie dažniausiai paskiriami gydant reumatinį 5 artritą, yra priešuždegiminiai vaistai, taip vadinami nesteroidiniai priešuždeagiminiai vaistai (NPV).
Manoma, kad šie vaistai veikia prieš ligos simptomus. Iš kitos pusės, sulfasalazinas yra klasifikuojamas kaip ligos modifikatorius. Tai pačiai vaistų grupei priklauso aukso druska, penicilinas, chlorochinas ir imunoslopinantys vaistai metotreksatas, azatioprinas. ir ciklofosfamidas, visi turintys radikaliai skirtingas stuktūras.
Yra visa eilės farmakologinių modelinių sistemų, skirtų . vaistų, kurie potencialiai naudotini, autoimuninių ligų gydymui, įvertinimui. Viena svarbiausių NPV savybių tokiose sistemose yra jų sugebėjimas stabdyti prostoglandino sintezę ir su ja susijusį biologinį poveikį.
Sulfasalazinas radikaliai nukrypsta nuo aktyvaus NPV pavyzdžio tokiose modelinėse sistemose tiek kliniškai, tiek eksperimentiškai. Sulfasalazinas buvo charakterizuotas eilėje modelių, kurie priimti kaip tinkami aprašyti ligos modifikatoriaus veiksmingą komponentę. Pvz., buvo parodyta, kad imunokompoftentės veikiamos T-limfocitų granulocitų aktyvaciją ir mediatorių išlaisvinimą.
ir uždegiminių ląstelių aktyvacija yra
sulfosalazino, kadangi jis stabdo
30 aktyvaciją bei vešėjimą ir taip pat
Klinikinis sulfasalazino poveikis, gydant neišreikštą kolitą, buvo priskiriamas 5-aminosalicilo rūgščiai, kuri sudaroma motininės molekulės redukciniu suskaidymu storojoje žarnoje. Tuo pačiu metu sudaromas sulfapiridinas. Gydant kitas autoimunines ligas, tokias kaip, pvz., reumatinis artritas, manoma, kad veiksminga komponentė yra sveika sulfasalazino molekulė arba išlaisvintas sulfapiridinas tikėtina, abi komponentės, sulfasalazino poveikiai yra išlaisvinimu.
arba, kas labiausiai Manoma, kad antriniai susiję su sulfapiridino
Mes dabar atskleidėme naują sulfasalazino analogų tipą, kuris rodo gerą biologinį tinkamumą ir poveikį modeliuose, kurie naudojami autoimuninių ligų, tokių kaip, pvz., reumatinis artritas ir neišreikštas kolitas, tyrimuose. Analogai turi anksčiau aprašytą struktūrą, tik azo grupė (A) pakeičiama tilteliu, kuris yra atsparus hidrolizei ir/arba redukcijai in vivo, pvz., storojoje žarnoje. Tokie junginiai yra nauji. Tuo būdu, plačiausia prasme išradimas skirtas junginiams, turintiems I struktūrą
Het-NR-SO2-Ph1-A-Ph2 (COOH) (OH) I ir tautomerinėms formoms, druskoms ir solvatams bei alkilo esteriams su 1-6 anglies atomais karboksilo grupėje. --—'
Aukščiau užrašytoje I-oje struktūroje Het yra 25 heterociklo žiedas pagal ankstesnį aprašymą; Ph1 yra benzolo žiedas; Ph2 (COOH) (OH) yra benzolo žiedas su karboksilo arba hidroksilo grupėmis orto padėtyje viena kitai; R yra vandenilinis arba žemesnis alkilas (Οχ_6) .
Het, Ph1, Ph2 (COOH) (OH) ir tiltelis A gali būti 30 pakeisti.
' šie junginiai yra charakterizuojami tuo, kad A yra tiltelis, atsparus hidrolizei ir/arba redukcijai biolginėse sistemose. A geriau yra tiesi anglies grandinė, turinti daugiausiai tris danglies atomus (-CC-C-), kurie apima anglis-anglis vienintelę, dvigubą arba trigubą jungtį, gali būti kartu su okso-pakaitalu (=0) ant vieno iš anglies atomų grandinėje. Atsparus hidrolizei ir/arba redukcijai reiškia, kad A neturi azoto-azoto jungties, tokios kaip azo ir gal būt taip pat hidrolizei neatsparaus esterio ir amido jungčių, kaip rišančios struktūros tarp Ph ir Ph .
Specifiniuose įgyvendinimuose Ph1 = 1,4 -arba 1,3 pakeistas benzolas, ir Ph2 (COOH) (OH) yra orto-karboksihidroksi pakeistas fenilas, kuris gali būti toliau pakeistas halogenų arba žemesniu alkilu (Cr—C6), geriau metilu jo 3, 4 arba 6 pozicijoje. -A- yra -CsC-,
CH=CH-, -CH2=CH2-, -CO-CH=CH-, -CH=CHCO-, CH2C0-.
Specifiniuose išradimo junginių įgyvendinimuose heterociklo žiedas, esantis Het, yra penkių arba šešių narių, turintis atitinkamai dvi arba tris konjuguotas dvigubas jungtis. Heterociklo žiedas, esantis Het, gali būti įjungtas į monociklinę arba biciklinę struktūrą. Geriau, kai Het- yra (Rx, R2, R3)-Het ’kur Het'- yra
X·
Xkuriame laisva valentinė jungtis'N=C- suriša NR; ir X (i) -N=CH-NH-, -N=CH-S-, -N=CH-O-, -NH-N=CH, -0-CH-CH, -CH=CH-O-,-NH-CH=CH-,-CH=CH-NH-,-CH=CH-S-,CH=N-NH-, arba (ii) -CH=CH-CH=CH-,-CH=CH-CH=N-,-CH=N-CH=CH-,CH=CH-N=CH-,-N=CH-CH=CH-, kur bendri gretimi vandenilio atomai, pažymėti 5 pastorinta (H) gali būti poromis pakeisti su -CH=CHCH=CH- taip, kad sudarytų biciklinę struktūrą.
R yra vandenilis arba žemesnis alkilas (C^g), geriau vandenilis arba metilas.
RlrR2,R3 yra pakaitalai prie anglies atomų, esančių Het'. Grupės gali būti vandenilis, žemesnis alkilas (Cx_ 6), halogenas, hidroksi, ciano,· karboksi, žemesnis alkoksi (C^.g), bėnziloksi, žemesnis acilas (C1_7), iškaitant acetilą, benzoilą, fenilą, benzilą ir t.t., kuriame bet kuris pasirodantis hsnzpnn žiedas gali būti pakeistas.
Šio išradimo aprašymo aprašomojoje dalyje ir išradimo apibrėžtyje žemesnis alkilas ir žemesnis acilas reiškia grupes, sudarytas iš atitinkamai 1-6 ir 1-7 anglies atomų, pasirinktinai pakeistų minėtais pakaitalais.
A yra -C=C-, gali būti žemesnis alkilas, pakeistas trans- arba cis-CH=CH-,-CH2-CH2-,-CO-CH=CH-,-CH=CH-CO-,CO-, -CH2-CO~, -CH2-, geriau -C=C- arba trans-CH=CH-;
Ph yra C6H2R4, kur R4 yra vandenilis, halogenas arba žemesnis alkilas, geriau vandenilis arba metilas; ir jo tautomerinės formos arba druskos su šarminiais metalais, geriau natriu, kalciu arba magniu, arba su farmaciškai priimtinais aminais, tokiais kaip kristalo solvatai, kurie apima farmaciškai priimtinus tirpiklius, tokius kaip, pvz., vanduo, acetonas ir etanolis bei jų farmaciniai mišiniai.
Šis išradimas taip pat skirtas junginio kaip vaisto panaudojimui, pirmiausia autoimuninių ligų gydymui analogiškai sulfasalazino panaudojimui ir taip pat potencialiai kitose uždegiminėse aplinkybėse. Kiti išradimo aspektai apima junginių gavimą ir farmacinių mišinių, susidedančių iš minėtų junginių ir skirtų žemiau paminėtiems medicininiams paskyrimams, pagaminimui.
šio išradimo junginiai turi imunomoduliacinį poveikį biologinėse sistemose, pvz., slopinant imunokomponentės ir uždegiminės ląstelės aktyvaciją, ir jų farmakologiniai rodikliai yra panašūs į sulfasalazino, bet dažnai, išradimo junginiai yra veiksmingesni. Todėl išradimo junginiai yra potencialūs vaistai gydyti tokias autoimunines ligas, kaip reumatinis artritas, neišreikštas kolitas, ankilozės spondilitas, reaktyvus artritas, psoriazė, psoriazės artritas, Morbus Crohn, išsėtinė sklerozė, 1 tipo diabetas, sklerodermija, nėštumo miastenija, Sjogrens sindromas, sisteminė raudonoji vilkligė ir chroninė astma. Išradimo junginiai gali būti, suprantama, panaudoti taip pat kitų ligų gydymuiv—'ypač tu ligų, kurios turi imunologinę komponentę, nepriklausomai nuo to, ar tie junginiai medicinos mokslui yra žinomi, ar ne.
Kadangi nauj i*· junginiai dėl savo ypatingos prigimties negali sudaryti sulfapiridino arba kito toksinio anologo, ypatingai tikėtina, kad jie neturi pašalinio poveikio dėl laisvo sulfapiridino. Mūsų eksperimentai parodė, kad šio išradimo junginių biologinis tinkamumas laboratoriniams gyvulėliams dažnai daug didesnis negu sulfasalazino ar jo analogų.
Susumuojant tai, kas pasakyta, nauji junginiai turėtų pasirodyti labai naudingi kaip vaistai autoimuninių ligų gydymui. Nauji išradimo junginiai gali būti pagaminti keliais būdais.
Vienas būdas yra II junginio reakcija su III junginiu:
(RKR2,R3)-Het'-NR-SO2-Ph1-X II
Y-C6H2-R4- (COOR5) (OH) , III kur R,RX,R2,R3,R4, Ph1 ir Het’ yra tie patys aprašyti anksčiau, R5 yra vandenilis arba geriau žemesnis alkilas, turintis daugiausia šešis anglies atomus, X ir Y poromis yra -C=CH ir Zx-; -Zt ir HCsC-; -CH=CH2- ir Zx; -Zi ir -CH=CH2; -CO-CH3 ir HCO-; -COH ir CH3-CO-; CH2COZ2 ir H-; -CHO ir Z3CH2~; -GH2Z3 ir HCO-; kur Zx yra bromas arba jodas, Z2- yra hal ogepąs geriau chloras ir Z3 yra fosforoorganinio Witting’o tipo junginio liekana, pvz., trifenil-fosfonio grupė arba dialkilfosfonato grupė.
II ir III junginiai yra sujungiami tarpusavyje žinomu būdu, be to, kai R5 yra žemesnis alkilas, sujungimo produktas yra hidrolizuojamas, geriau dalyvaujant šarminio metalo hidroksidui, tada produktas yra rūgštinamas ir išskiriamas.
Kai X irY yra -CHaCH ir Zx arba Zx ir HC=C-,' anksčiau minėtas sujungimo procesas yra geriau įvykdomas taip vadinama Heck'so reakcija, reiškiančia paladžio junginio ir vario junginio katalizę, dalyvaujant bazei ir tirpikliui. Tinkami paladžio junginiai yra dichlorobis (trifenilfosfino) paladis, dichlorobis [ tris(2-metilfenil)] paladis arba tetrakis-(trifenilfosfino)paladis. Tinkamas paladžio junginys gali būti gautas in situ, panaudojant, pvz., paladžio chląridą arba paladžio acetatą kartu su trifenilfosfinu, tris35 (2-metilfenil)fosfinu arba 1,3-bis(difenilfosfino)proLT 3182 B panų ir 1.1. Tinkami vario junginiai yra vario (I) jodidas ir vario (I) bromidas. Tinkamos bazės yra aminai, geriau tretiniai aminai, tokie kaip, pvz., trietilaminas arba tributilaminas arba kitos neorganinės arba organinės bazės, tokios kaip, pvz., natrio hidrokarbonatas arba natrio acetatas. Tinkami tirpikliai yra, pvz., Ν,Ν-dimetilacetamidas, N,Ndimetilformamidas, etanolis, acetonas, tetrahidrofuranas, dioksanas, toluenas ir t.t., dar geriau N<Ndimetilacetamidas.
i
Kai X ir Y yra -CH=CH2 ir Zx arba Zx ir -CH=CH2, anksčiau vadinama junginio paminėtą
Heck'so katalizę, geriau įvykdyti kaip taip sujungimą reakcija, reiškiančia paladžio dalyvaujant bazei ir tirpikliui. Tinkami paladžio junginiai yra dvivalentės neorganinės ir organinės paladžio druskos, pvz., paladžio (II) chloridas ir paladžio (II) acetatas. Šios druskos gali būti stabilizuotos su įprastais ligandais, tokiais kaip, pvz., trifenilfosfinas, pvz., dichlorobis(trifenilfosf ino) paladžio pavidalu. Alternatyviai gali būti panaudotas nulinio valentingumo paladžio junginys, toks kaip, pvz., bis(dibenžilideno acetono)paladis arba tetrakis(trifenilfosfino)paladis. Tinkamos bazės yra tretiniai aminai, tokie kaip, pvz., trietilaminas arba neorganinės bazės, tokios kaip natrio hidrokarbonatas arba natrio acetatas. Tinkami tirpikliai yra, pvz., Ν,Ν-dimetilacetamidas, N,N-dimetilformamidas, toluenas, tetrahidrofuranas, dioksanas, acetonas ir t.t.
Nors formulės (Rx, R2, R3) -Het' -NR-SO2-Ph1-X junginys, kurioje X yra etenilas, gali būti gautas keliais būdais, kiekvienu žinomu per se, šį junginį geriau gauti, paveikiant formulės (Rx, R2, R3)-Het'-NR-SO2-PH1-X junginį, kurioje X yra bromas arba jodas, etilenu, dalyvaujant katalitiniam paladžio junginio kiekiui, bazei ir tirpikliui, kur katalizatoriai ir tirpikliai yra panašaus tipo kaip naudojami reakcijoje tarp II ir III. Kitas būdas apima dalinį atitinkamą etinilo junginio redukciją dujiniu vandeniliu, dalyvaujant katalizatoriui, tinkamam šiam tikslui.
II formulės junginys, kurioje X yra bromas arba jodas, yra sintetinamas žinomu būdu, pvz., paveikiant atitinkamą halogenbezensulfonilchloridą atitinkamu heterocikliniu aminu, dalyvaujant bazei, pvz., piridinui arba heterocikliniam aminui dar papildomai.
Kai X ir Y II ir III formulėse yra atitinkamai -CO-CH3 ir HCO- arba -CHO ir CH3-CO~, aukščiau paminėtas sujungimas yra atliekamas žinomu būdu, dalyvaujant tirpikliui ir baziniam arba rūgštiniam kondesacijos agentui. Tinkamos bazės yra, pvz., natrio hidroksidas arba kalio hidroksidas. Tinkamos rūgštys yra stiprios mineralinės rūgštys, tokios kaip druskos rūgštis arba sieros rūgštis. Tinkami tirpikliai yra vanduo, žemesni alkoholiai arba jų mišiniai. II formulės junginys, kur -X yra -CO-CH3 arba -CHO, yra gaunamas žinomu būdu, pvz., paveikiant atitinkamą formilbenzensulfonilchloridą arba acetilbenzensulfonilchloridą atitinkamu heterocikliniu aminu, dalyvaujant bazei, pvz., piridinui arba dar papildomai heterocikliniam aminui.
Kai -X ir Y- II ir III junginyje atitinkamai yra CH2COZ2 ir H-, reakcija įvykdoma žinomu būdu, esant Fridel-Craft'so sąlygoms, dalyvaujant Lewis'o rūgščiai, geriau aliuminio chloridui inertiniame tirpiklyje, tokiame kaip, pvz., chlorintas angliavandenis. II junginys, kur -X yra -CH2COZ2, gaunamas žinomu būdu, pvz., paveikiant atitinkamą alkoksikarbonilbenzensulfonilchloridą su atitinkamu heterocikliniu aminu, dalyvaujant bazei, pvz., piridinui arba heterocikliniam aminui dar papildomai, po ko tarpinis aminas yra hidrolizuoj amas į atitinkamą anglies rūgštį, ir ši rūgštis yra halogenizuojama žinomu būdu, pvz., paveikiant su tionilchloridu arba fosforo halogenidu.
Kitas būdas yra paveikti IV formulės junginį su V-tos 5 formulės junginiu (RX,R2,R3)-Het’-NRH IV
Cl-SO2-Ph1-A-C6H2-R4 (COOR5)OR6) , V kur ,Het', Ph1, R, Rx, R2, R3, R4 ir R5 turi tą pačią prasmę kaip aukščiau ir R6 yra žemesnis acilas, geriau acetilas arba alifatinės ar aromatinės sulforūgšties lliekana, geriau metilsulfonilas arba p-toluensulfonilas, dalyvaujant bazinės kondensacijos agentui ir tirpikliui, kur bazinės kondensacijos agentas gali būti papildomai IV junginys arba geriau, kai organinė bazė, pvz., piridinas, po to gautas tarpinis junginys yra paveikiamas šarmais katalizuojama hidrolize, geriau, kai reaguoja su šarminio metalo hidroksidu vandenyje.
Aukščiau paminėtas V formulės junginys yra pagaminamas žinomu būdu, paveikiant atitinkamą sulforūgštį arba jos šarminio metalo sulfonatą su tinkamu chloruojančiu agentu, geriau tionilchloridu, dalyvaujant N,Ndimetilformamidui. Sulforūgštis yra pagaminama žinomu būdu pagal kurį nors vieną iš aukščiau paminėtų bendrų būdų, geriau paverčiant atitinkamą etinilą etinilarilo junginį su ariljodidu ar arilbromidu. Trečias junginio pagal šį išradimą pagaminimo būdas yra tiltelio A išradimo junginyje arba jo tarpinio produkto, aprašomo
VI formule (žemiau), transformacija į kitą tiltelį žinomu būdu, galima su po to einančia tarpinio produkto transformacija į galutinį produktą.
Vienas tokių būdų pavyzdys apima vandens pridėjimą į VI formulės junginį (R1,R2,R3) -Het' -NR-SO2-Ph1-A-C6H2-R4 (COOR7)ORa) VI, kur R,R1,R2,R3,Het', Ph1,R4 yra tie patys, kaip aukščiau, R7 yra vandenilis arba R5, kur R5 yra toks pat kaip aukščiau, R8 yra vandenilis arba R6, kur R6 turi tą pačią reikšmę, kaip aukščiau, ir -A- yra -CsC-. Galutinis junginys aprašomas VI formule su A=-CH2CO-. Vandens prijungimas prie trigubos jungties vyksta dalyvaujant mineralinei rūgščiai arba stipriai organinei rūgščiai, geriau skruzdžių rūgščiai, pasirinktinai dalyvaujant metalo druskoms, pvz., gyvsidabriui as paladžiui su po to einančia šarmine hidrolize, kai R7 ir/arba R0 yra ne vandenilis, Kitas metodas redukuoti VI formulės junginį, kur R, Rx, R2, R3, Het', Ph1, R4,R7 ir R0 yra tie patys, kaip aukščiau ir -A- yra CH2CO junginį, kuriame -A- yra -CH2CHOH-, ir tada paverčiant šį junginį su mineraline rūgštimi taip, kad pašalintume vandenį ir sudarytume junginį, kur -A- yra -CH=CH-, su po to einančia šarmine hidrolize, kada R7 ir/arba R0 yra ne vandenilis.
-A- yra -CH2=CH2-, katalizaciniu būdu, po to einančia šarmine yra ne vandenilis. Kai
Trečias būdas yra-redukuoti VI formulės junginį, kur R, Rlr R2, R3, Het ’, Ph1, R4,R7 ir R0 yra tie patys, kaip aukščiau ir -A- yra -C=C- arba -CH=CH-, į atitinkamą junginį, kuriame hidrinimu žinomu hidrolize, kai R7 ir/arba R0 išradimo junginys yra druska, junginys yra gaminamas, pvz., pirmiausia paruošiant atitinkamą rūgštį ir tadapaveikiant šią rūgštį su atitinkamą ankstesne druska, pvz., metalo hidroksidų arba organiniu aminu, dalyvaujant tirpikliui, geriau vandeniui arba vandens ir vieno ar daugiau organinių tirpiklių mišiniui, arba galima tiktai dalyvaujant organiniam tirpikliui. „ Kai druska nėra lengvai tirpstanti naudojamame tirpiklyje, geriau leisti druskai kristalizuotis iš tirpiklio ir atskirti ją filtracija ar kokiu nors panašiu procesu. Kai ši nelengvai tirpstanti druska yra šarminio metalo druska, geriau natrio arba kalio, galutinė hidrolizė, taikoma pašalinti apsaugines grupes, gali būti atliekama taip, kad sintezės mišinys būtų neutralizuotas ir reikiama druska iškristalizuota tiesiai iš mišinio. Jei druska yra reliatyviai tirpi naudojamame tirpiklyje, druską geriau pagaminti, paveikiant ekvimoliariniais kiekiais, po to pašalinant tirpiklį garinimu.
Kai kuriais atvejais galima junginiui sudaryti atskirą solvatą su tirpikliu. Tokie solvatai, kurie turi minėtus tirpiklio kiekius, taip pat įtraukti į šį išradimą, kai naudojami tirpikliai yra farmaciškai priimtini, tokie kaip,pvz., vandgo. acetonas arba etanolis. Toks solvatas pagaminamas kristalizuojant iš naudojamo tirpiklio, galima mišinyje su kitais tirpikliais. Kristalizacija gali būti atlikta, rūgštinant tirpią junginio druską, dalyvaujant solvatą sudarančiam tirpikliui.
Šis išradimas taip pat apima vaistines kompozicijas, į kurias įeina I formulės junginys, skiriamas daugiausiai vartojimui per burną, galima mišinyje su organiniu arba neorganiniu inertiniu nešikliu, tinkamu praryti, ir/arba kitais bendrai priimtais priedais. Vaistinė kompozicija gali būti, pvz., tabletės, žirnelių kapsulės pavidalo, gali būti su apvalkalu, arba gali būti tirpalai ir suspensijos, susidedantys iš išradimo junginių. Vaistinę kompoziciją gali pagaminti žinomu būdu asmuo, kompetentingas šioje srityje, sumaišant I formulės junginį su reikiama nešančia medžiaga ir/arba tolesniais piedais ir paverčiant šį mišinį į reikiamą galeninį pavidalą pagal ankstesnį aprašymą. Tirpalai,ir suspensijos yra paruošiami žinomu būdu, panaudojant farmaciškai priimtinus priedus. Dozavimas pritaikomas prie individualios situacijos reikalavimų ir norų, nors 50-2000 mg per dieną dozavimas suaugusių pacientų atveju gali būti paminėtas kaip bendras paskyrimas.
Pavyzdžiai
Visų galutinių junginių tapatybė buvo patvirtinta jų BMR spektrais, o jų grynumas - plono sluoksnio chromatografija (PSC) arba skysčio chromatografija. BMR protono spektrai buvo užrašyti 500 MHz spektrometru deuteruotame dimetilsulfokside kaip tirpiklyje, . jei nenurodyta kitaip. BMR cheminis poslinkis yra pateiktas m.d.
pavyzdys
2-Hidroksi-5[ [4- [(2-piridinilamino)sulfonil]fenil] etinil]benzoinė rūgštis a pavyzdys
Metil 5-[ (trimetilsilil) etinil] -2-hidroksibenzoatas
Į metil 2-hidroksi-5-jodobenzoato (275 g, 0,92 mol) sausame trietilamine (2000 ml) tirpalą pridėta dichlorbis(trifenilfosfino)paladžio (3 g, 0,004 mol) ir vario (I) jodido (1,6 r, 0, 008 mol). Su azotu ' iš šio mišinio buvo pašalintas oras. Švirkštu buvo pridėta trimetilsililacetileno (100 g, 1,0 mol), ir reakcijos mišinys buvo pašildytas iki 50°C. Po 30 minučių susidarė didelio tūrio amino hidrojodido nuosėdos ir po valandų, pagal PSC, reakcija buvo pasibaigusi. Mišinys nufiltruotas ir filtratas išgarintas vakuume. Likutis išgrynintas sausa blykstės chromatografija ant silikagelio panaudojant toueną kaip eliuentą. Išeiga 211 g (92%).
b pavyzdys
Metil-5-etinil-2-hidroksibenzoatas
Metil 5-[ (trimetilsilil)etinil-2-hidroksibenzoato (100 g, 0,57 mol) ir kalio fluorido dihidrato (150 g, 1,59 mol) mišinys 600-tuose ml DMF(angį.) 4 valandas maišomas kambario temperatūroje. Tirpalas ekstrahuotas eteriu (3x400 ml), ir sumaišyti eterio ekstraktai buvo išplauti 1 M HCl (2x200 ml) bei vandeniu (2x100 ml) . Eterio sluoksnis buvo išdžiovintas su Na2SO4 ir išgarintas iki sausumo. Išeiga 66,5 g (93%).
c pavyzdys
4-Jodo-N-(2-pįridinil)benzensulfonamidas
4-Jodo-benzensulfonilchlorido (52,3 g, 0,17 mol) ištirpinta dichlorometane (300 ml) ir pridėta 220 aminopiridino (65 g, 0,69 mol). Tirpalas maišomas kambario temperatūroje 3 dienas, išplautas 2 M sieros rūgšties (2x200 ml) ir vandeniu (100 ml) , išdžiovintas Na2SO4 ir išgarintas^!ki sausumo. Išeiga 46,9 g (76%).
1 d pavyzdys
Metil 2-hidroksi-5[ [ 4[ (2-piridinilamino) sulfonil] fenil] etinil] -benzoatas
4-Jodo-N-(2-piridinil)benzensulfonamidas (35 g, 97 mmol) ištirpintas trietilamino ir tetrahidrofurano (750 + 750 ml) mišinyje. Azotu iš mišinio pašalintas oras ir pridėta dichlorobis(trifenilfosfino)paladžio (1.2 g,
1.7 mol) bei vario (I) jodido (0.6 g, 3.4 mmol). Po to pridėta metil-5-etinil-2-hidroksibenzoato (23 g, , 130 mmol). Mišinys šildomas iki 60°C 4 valandas, išgarintas iki sausumo. Likutis ištirpintas chloroforme (1000 ml) ir išplautas vandeniu (3x200 ml), po to išdžiovintas MgSO4. Tirpiklis išgarintas vakuume. Išeiga 31 g (77%). Produktas gali būti išgrynintas blykstės chromatografija ant silikagelio, naudojant chloroformą kaip eliuentą.
e pavyzdys
2-Hidroksi-5[ [ 4[ (2-piridinilamino) sulfonil] fenil] etinil] -benzoinė rūgštis d pavyzdžio esteris (23.7 g, 58 mmol) ištirpintas 1 M NaOH (190 ml) ir deflegmuojamas 6 valandas. Atšaldytas tirpalas parūgštinamas su papildomais 6 M HC1. Susidariusioms nuosėdoms leista stovėti 2 valandas, tada jos nufiltruotos ir išplautos vandeniu.(3x300 ml). Baltas produktas buvo išdžiovintas 60°C temperatūroje vakuume. Išeiga 21.7 g (95%).
1H-BMR: Spino sistema Α:δ 7.00(d) , 7.66(dd),7.95(d):
(=salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.66(d, 2H),7.87(d,2H): (=centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema Ο:δ 7.18(d), 7.73(ddd),
6.84(dd),7.96(dd): (=piridino žiedas).
pavyzdys
2-Hidroksi-5[[4-(3-metil-2-piridinilamino)-sulfonil] fenil]etinil]benzoinė rūgštis
2a pavyzdys
4-Jodo-N-(3-metil-2-piridinil)benzensulfonamidas
1'6
Šis junginys sintetinamas iš esmės taip pat, kaip atitinkamas 1 c pavyzdžio junginys. Išeiga 76%.
2b pavyzdys
Metil 2-hidroksi-5[ [ 4-(3-metil-2-piridinilamino)-sulfonil] fenil] etinil] benzoatas šis junginys sintetinamas iš esmės taip pat, kaip atitinkamas 1 d pavyzdžio junginys. Išeiga 76%.
2c pavyzdys
2-Hidroksi-5[ [ 4- (3-metil-2-piridinilamino) -sulfonil] fenil] ėtinil] benzoinė rūgštis
Šis junginys sintetinamas iš esmės taip pat, kaip atitinkamas 1 d pavyzdžio junginys. Išeiga 24.7 g (85%) .
1H-BMR: Spino sistema Α:δ 7.04(d),7.70(dd),8.00(d):
(=salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.70(d,2H),7.96(d,2H): (=centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema <3:δ 7.66 (d,platus), 6.83 (s,platus) , 7 .84 (s,platus) : (=piridino žiedas).
Spino sistema ϋ:δ 2.15(s):(=metilo grupė)
Signalų platinimas piridino žiede yra tipiškas 3-metilo pakeistiems dariniams.
pavyzdys
2-Hidroksi-5-[2-[4-[(2-piridinilamino)sulfonil]fenil] etenil]benzoinė rūgštis
3a pavyzdys
Metil 5-etinil-2-hidroksibenzoatas
Metil 5-etinil-2-hidroksibenzoatas (8 g, 45.4 mmol), gautas pagal 1 b pavzdį, ištirpintas dietilo eterio ir petrolio eterio mišinyje (200 + 200 ml) hidrinimo kolboje. Buvo pridėtas chinolinas (1.7 ml) ir paladis/CaCO3, apnuodytu Pb (Lindlar katalizatorius; 200 mg), ir kolba pritvirtinta prie atmosferos slėgimo hidrinimo aparato. Mišinys maišomas 2 valandas kambario temperatūroje, iki tada sunaudotas apskaičiuotas vandenilio kiekis. Katalizatorius nufiltruotas ir tirpalas išgarintas iki sausumo. Produktas išgrynintas blykstės chromatografija ant silikagelio , panaudojant tolueną kaip eliuentą. Buvo gauta maždaug kiekybinė išeiga.
b pavyzdys
Metil 2-hidroksi-5[ 2-[ 4-[ (2-piridinilamino)sulfonil] fenil] etinil] benzoatas
4-Jodo-N-2-piridinilbenzensulfonamidas (25 g, 69 mmol), gautas pagal 1 c pavyzdį, ir metil 5-etenil-2hidroksibenzoatas (13.5 g) ištirpinti trietilamino ir tetrahidrofurano (150 + 800 ml) mišinyje. Mišinys šildomas iki 80°C 18 valandų. Paladžio (II) acetatas (iš viso 0.5 g) sudėtas mažomis porcijomis per visą reakcijos laiką. Susidaręs amino hidrojodidas nufiltruotas, ir filtratas išgarintas iki sausumo. Likutis ištirpintas chloroforme (500 ml) ir išgrynintas blykstės chromatografija ant silikagelio, naudojant chloroformą kaip eliuentą. Tirpiklis išgarintas vakuume ir likutis ištirpintas kiek galima mažesniame karšto tetrahidrofurano kiekyje. Produktas nusodintas, pridedant dietilo eterio. Išeiga 13.5 g (47%).
3c pavyzdys
Metil 2-Hidroksi-5-[ 2-[ 4-[ (2-piridinilamino)-sulfonil] fenil] etenil] benzoinė rūgštis
Metil 2-hidroksi-5-[ 2-[ 4-[ (2-piridinilamino)-sulfonil] fenil] etenil] benzoatas (12 g, 29 mmol) ištirpintas 1 M KOH (120 ml), ir tirpalas deflegmuojamas 7 valandas.
Atšalęs tirpalas parūgštinamas papildomai 1 M druskos rūgšties. Nuosėdos nufiltruotos ir perplautos vandeniu (3x200 ml) . Produktas vėl ištirpdytas mažose 1 M NaOH porcijose. Pridėtas vanduo ir dioksanas (500+500 ml) , ir tirpalas pašildytas iki 100°C. Tirpalas pa20 rūgštinamas papildomu 1M HCl, ir produktas nusodintas šaldant. Išeiga 9 g (75%) .
1H-BMR: Spino sist-ema Α:δ 7.02 (d), 7.84 (dd) , 8.04 (d) :
(=salicilato žiedas).
Spino sistema B:5 7.73(d,2H),7.88 (d, 2H) :
(=centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema 0:δ 7.22 (d), 7.74 (m) ,'6.89 (ddd),
8.04(m): (=piridino žiedas).
Spino sistema ϋ:δ 7.19(d),7.38(d):(=etendiilo tiltelis) '
pavyzdys
2-Hidroksi-5- [2- [4- [ (3-metil2-piridinilami.no) sulfonil] fenil]etenil]benzoinė rūgštis
4a pavyzdys
Metil 2-hidroksi-5-[ 2-[ 4-[ (3-metil2-piridinilamino) sulfonil] fenil] etenil] benzoatas
Šis junginys buvo susintetintas analogiškai 3-iam pavyzdžiui iš 4-jodo-N-(3-metil-2-piridinil)-benzensulfonamido, gauto pagal 2a pavyzdį ir metil 5-etenil-2hidroksibenzoato, gauto pagal 3a pavyzdį. Išeiga 52%.
4b pavyzdys
2-Hidroksi-5-[ 2-[ 4-[ (3-metil2-piridinilamino) sulfonil] fenil] etinil] benzoinė rūgštis
Šis junginys susintetintas analogiškai 3-iam pavyzdžiui. Išeiga 82%.
XH-BMR: . Spino sistema Α:δ 7.02(d),7.85(dd),8.04 (d) : (=salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.74(d,2H),7.92(d,2H): (=centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema <2:δ 7.63 (d, platus) , 6.81 (platus) , 7 . 85 (platus) : (=piridino žiedas).
Spino sistema D:5 7.21(d),7.39(d):(=etendiilo tiltelis)
Spino sistema Ε:δ 2.15(s):(=metilo grupė)
Signalų platinimas piridino žiede yra tipiškas 3-metilo pakeistiems dariniams.
pavyzdys
Izobutil 2-hidroksi-5-[2-[4-[(2-piridinilamino)-sulfonil] fenil]etenil]benzoatas
5a pavyzdys
Izobutil 2-hidroksi-5-jodobenzoatas
2-Hidroksi-5-jodobenzoinė rūgštis (477 g, 1.8 mol), izobutanolis (225 g), kone. sieros rūgštis (20 ml) toluene (2 ltr) deflegmuojami 6 valandas, panaudojant vandens skirtuvą. Tirpalas atšaldytas ir' perplautas vandeniu. Toliau tirpalas paveiktas spalvą naikinančia anglimi, ir toluenas išgarintas. Likutis buvo perkristalizuotas iš metanolio. Išeiga 376 g.
5b pavyzdys
Izobutil 5-etenil-2-hidr0ksibenzoatas
Izobutil 2-hidroksi-5-jodobenzoatas (16 g, 0.05 mol), tributilaminas (13.9 g, 0.075 molO ir paladžio (II) acetatas (0.M g, 0.5 mol) ištirpinti dimetilacetamide (100 ml), ir tirpalas supiltas į 250 ml slėgio reaktorių.
Oras išstumtas, įleidus argono prie 10 bar slėgio, po to išleidžiant į aplinkos slėgį. Ši procedūra pakartota du kartus. Temperatūra padidinta iki 20°C. Įleista etileno prie 13 bar slėgio. Po 5 minučių maišymo dujos išleistos, ir etileno slėgis vėl pakeltas iki 13 bar. Temperatūra padidinta iki 1IO°C, 30 minučių smarkiai maišant, toliau leidžiant etileną, kad būtų palaikomas pastovus 13 bar slėgis. Po 1.5 valandos temperatūra sumažinta iki 20°C, ir etilenas pašalintas, įleidus argono.
Tirpiklis išgarintas, esant 70°C. Pridėta 150 ml vandens. pH palaikomas apie 5 su druskos rūgštimi, ir tirpalas išekstrahuotas toluenu (2x50 ml) . Po pakartotino ekstrahavimo atskiestu natrio hidrokarbonatu (50 ml), sumaišyti tolueno ekstraktai išgarinti, paliekant produktą kaip aliejų. Distiliacija prie 0.5 mm Hg / 100-105°C davė 15.4 g (70%) chromatografiškai grynos medžiagos. Distiliuojant, medžiaga apsaugota nuo polimerizacijos, pridedant 10 mg hidrochinono.
5c pavyzdys
Izobutil 2-hidroksi-5-[ 2-[ 4-[ (2-piridinilamino)-sulfonil] fenil] etenil] benzoatas
Paladžio (II) acetatas (0.15 g, 0.67 mmol) pridėtas į sumaišytą izobutil 5-etenil-2-hidroksibenzoato (6.6 g, 30 mmol) ir 4-jodo-N-2-piridinilbenzensulfonamido (10.8 g, 30 mmol) dimetilacetamide (40 ml) ir tributilamine (10 ml, 42 mmol) tirpalą, esnat 95°C. Po 100 minučių tirpalas nufiltruotas ir išgarintas prie 50-60°C (vonios temp.), kol pasirodė kieta medžiaga. Mišinys atskiestas su izopropanoliu (0.5 ltr) ir atšaldytas šaldymo kameroje. Produktas nufiltruotas ir gauta 7.1 g (52%).
^-BMR: Spino sistema Α:δ 7.0 (d), 7.84 (dd), 7.93 (d) :
(=salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.70(d,2H),7.84(d,2H): (=centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema C:5 7.18(d),7.69(ddd),
6.85(ddd), 8.0(dd): (=piridino žiedas).
Spino sistema ϋ:δ 7.21(d),7.36(d):(=etendiilo tiltelis)
Spino sistema Ε:δ 1.0(d, 6H),2.1(m,1H),
4.1(d,2H):(izobutilo grupė) pavyzdys
2-Hidroksi-5-[2-[4-[(2-piridinilamino)-sulfonil]fenil] etinil]benzoinė rūgštis
6a pavyzdys
Izopropil 2-hidroksi-5-jodobenzoatas
2-Hidroksi-5-jodobenzoinė rūgštis (184 g, 0.7 mol), izopropanolis (50 ml), kone. sieros rūgštis (5 ml) ir p-tolueno sieros rūgštis (10 g) toluene (1 ltr) deflegmuojami, panaudojant vandens skirtuvą. Izopropanolis dedamas porcijomis, kad būtų kompensuotas 2propanolio praradimas dehidratuoj ant. Po 24 valandų tirpalas atšaldytas ir perplautas vandeniu. Toluenas iš dalies išgarintas, pridėta izo-oktano, ir nusėdusi 2hidroksi-5-jodobenzoinė rūgštis (106 g) nufiltruota. Tirpalas nusausintas ir liekana perkristalizuota iš metanolio. Išeiga 64 g (71%, pataisyta regeneruotai pradinei medžiagai).
6b pavyzdys
Izopropil-5-etenil-2-hidroksibenzoatas
Izopropilu 2-hidroksi-5-jodobenzoatas (30.6 g, 0.1 mol) buvo ištirpintas tributilamino (27.8 g, 0.15 mol) ir dimetilacetamido mišinyje. Pridėjus paladžio (II) acetato ir išleidus orą, temperatūra padidinta iki 110°C su argonu. Etileno įleidimas atliktas taip pat, kaip 5b pavyzdyje. Reakcija sustabdyta po 1,5 valandos, atšąldant iki kambario temperatūros, tuo pačiu išleidžiant etileną. Po tirpiklių išgarinimo vakuume, esant 70°C temperatūrai, pridėta 100 ml vandens ir pH buvo palaikoma 5 su druskos rūgštimi. Ekstrahavimas 2x50 ml tolueno ir po to atliktas išgarinimas davė aliejinę žalią medžiagą. Produktas distiliuotas prie 0.7 mm Hg, esant 95-98°C. Išeiga - 15.5 g (75%) chromatografiškai grynos medžiagos.
6c pavyzdys
2-Hidroksi-5-[ 2-[ 4-[ (2-piridinilamino)-sulfonil] fenil] etenil] benzoinė rūgštis
Izopropil 5-etenil-2-hidroksibenzoatas paveiktas 4jodo-N-(2-piridinil)benzensulfonamidu panašiai kaip 5c pavyzdyje. Po reakcijos tirpiklis išgarintas, pridėta tolueno ir suspensija filtruota bei perplauta toluenu. Po išdžiovinimo ant filtro ir išplovino vandeniu medžiaga hidrolizuota ir nusodinta panašiai kaip 3c pavyzdyje. Išeiga 40%.
BMR patvirtino tapatybę 3-io pavyzdžio produktui.
pavyzdys
2-Hidroksi-5-[2-[4-[(2-piridinilamino)-sulfonil]fenil] etinil]benzoinė rūgštis
Izobutil 2-hidroksi-5-jodo-benzoatas (16 g, 0.05 mol) paveiktas etilenu, kaip aprašyta 5b pavyzdyje.
Reakcijos mišinys atšaldytas iki 85°C ir maišant pridėta 4-jodo-N-(2-piridinil)benzolosulfonamido (14.8 g, 0.0425 mol) ir paladžio (II) acetato (0.11 g, 0.5 mmol) . Po 4 valandų, esant 85°C, sunaudotas visas sulfonamidas, bet reakcijos mišinyje dar buvo izobutil
5-etenil-2-hidroksibenzoato. Tada pridėta daugiau sulfonamido (2.6 g, 0.0075 mol), ir reakcija tęsėsi dar 18 '‘valandų. Pridėjus acto rūgšties, karštas mišinys išpiltas į verdantį izopropanolį (450 ml) . Lėtai šaldant iki 4°C, tirpalas davė 11.3 g produkto. Dar 1.5 g buvo gauta, koncentruojant motininį skystį iki maždaug 100 ml ir atšaldant iki 4°C. Bendra išeiga 12.7 g (56%). Medžiaga hidrolizuojama per naktį virinant su grįžtamuoju šaldytuvu su 1 M kalio hidrochlorido (150 ml), po to produktas nusodintas, pridedant papildomai 1M HCl. Perkristalizavus iš skruzdžių rūgšties/vandens (70/30) gauta po filtracijos ir išdžiovinimo 8.5 g (43%) produkto.
BMR patvirtino tapatybę 3-io pavyzdžio produktui pavyzdys
Izobutil 2-hidroksi-5-[2-[4-[(3-metil-2-piridinilamino)-sulfonil]fenil]etinil]benzoatas
10% Paladžio/medžio anglies (0.5 g) pridėta į izobutil
5-etenil-2-hidrosibenzoato (6.6 g, 30 mmol) ir 4-jodoN-(3-metil-2-piridinil)benzensulfonamino (11.2 g, 30 mmol) dimetilacetamide (10 ml) ir tritbutilamine (10 ml, 42 mmol) tirpalą esant 110°C temperatūrai. Po 90 minučių tirpalas perfiltruotas, atskiestas izopropanoliu (0.3 ltr) ir atšaldytas šaldiklyje. Produktas nufiltruotas, išdžiovintas, ištirpdytas verdančioje skruzdžių rūgštyje (100 mlO. Tirpalas filtruotas, pridėta 65 ml vandens. Po atšaldymo iki šaldytuvo temperatūros, produktas nufiltruotas ir išdžiovintas. Gauta 7.2 g (51%) produkto.
1H-BMR: Spino sistema Α:δ 7.0(d) , 7.84(d,platus),7.94 (s,platus):(=salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.69(d,2H),7.9(d,2H): (=centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema Ο:δ 7.58(platus),6.74(platus),
7.8-8.0(platus) : (=piridino žiedas).
Spino sistema ϋ:δ 7.12 (d),7.35(d):(=etendiilo tiltelis)
Spino sistema Ε:δ 2.1(s,platus):(=metilo grupė)
Spino sistema F:5 1.0(d,6H),2.1(užstatas spino sistemos E metilo),4.1(d,2H):(izobutilo grupė)
Signalų platinimai piridino žiede yra tipiški 3-metilo pakeistiems dariniams.
pavyzdys
Etil 2-hidroksi-5-[[4-[(3-metil-2-piridinilamino)-sulfonil] fenil]etinil]benzoatas
9a pavyzdys
Etil 5-etinil-2-hidroksibenzoatas
Šis junginys buvo sintezuotas iš etil 2-hidroksi-5jodobenzoato analogiškai la ir lb būdams atitinkamam etilo esteriui.
9b pavyzdys
Etil 2-hidroksi-5-[ [ 4-[ (3-metil-2-piridinilamino) -sulfonil] fenil] etinil] benzoatas
Tetrakis (trifenilfosfino)paladis (0.29 g, 0.25 mmol) ir vario (I) jodidas (0.095 g, 0.5 mmol) sudėti i etil 5etinil-2-hidroksibenzoato (10.5 g, 55 mmol) ir 4-jodoN-(3-metil-2-piridinil)benzensulfonamido (18.7 g, 50 mmol) tetrahidrofurane (75 ml) ir trietilamine (75 ml) tirpalą, esant 55°C temperatūrai. Po dviejų valandų, filtruojant kietas produktas buvo surinktas ir perplautas druskos rūgštimi (1 M). Medžiaga virinama skruzdžių rūgštyje (300 ml) 15 minučių ir filtruojama. Pridėta 200 ml vandens, ir produktas kristalizuotas šaldant. Išeiga 17.3 g (79%).
1H-BMR (Piridinas-d5 kaip tirpiklis
Spino sistema Α:δ 7.11(d) , 7.70(ddd),8.14(d) : (=salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.71(d,2H),8.33(d,2H): (=centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema 0:δ 7.37(d) , 6.64(dd),7.94 (d) :
(=piridino žiedas).
Spino sistema ϋ:δ 2.11(s,platus):(=metilo grupė)
Spino sistema Ε:δ 1.22(t, 3H), 4.33(q,2H):
(etilo grupė) pavyzdys
2-Hidroksi-5-[[4-[(3-metil-2-piridinilamino)-sulfonil] fenil]etinil]-benzoinė rūgštis
10a pavyzdys
4- (3-Hidroksi-3-metil-l-butin-l-il)-N-(3-metil-2piridinil)-benzensulfonamidas
4-Jodo-N-(3-metil-2-piridinil)benzensulfonamidas (37.4 g, 0.1 mol) dalimis pridėtas į trietilamino (31 ml, 0.22 mol) ir dimetilacetamido (25 ml) mišinį, esant 60°C temperatūrai. Pridėta dichlorobis(trifenilfosfino)paladžio (0.14 g, 0.002 mmol) ir CuJ (0.08 g, 0.004 mol), azoto atmosferoje. Pagaliau dalimis per 20 minučių pridėta 2-metil-3-butin-2-olio (10.4 g, 0.125 mol), kad būtų palaikoma 65-70°C ekzoterminės reakcijos temperatūra. Mišinys maišomas, esant 65°C temperatūrai, 1 valandą. Po to pridėta vandens (250 ml) , ir atšaldžius iki kambario temperatūros, nufiltruotos drumzlinos nuosėdos. Tada pridėta 85% kalio druskos (13.2 g, 0.2 mol), ištirpdyto vandenyje (100 ml) . Apie 100 ml vandens/trietilamino nudistiliuota vakuume, esant 50°C temperatūrai. Likęs tirpalas ekstrahuotas izobutilmetilketonu (3x30 ml) ir iš vandens fazės išgarinta apir 50 ml izobutilmetilketono/vandens, esant 50°C temperatūrai. Pridėta 300 ml vandens, o po to lOOml etanolio. Rūpestingai lašinant, pridėta druskos rūgšties esant 60°C temperatūrai, kol pH pasiekė 4. Atšaldžius iki 8°C, produktas nusėdo. Toliau produktas nufiltruotas, perplautas su vandeniu ir išdžiovintas. Išeiga 29.6 g (90%).
10b pavyzdys
4-etini1-N-(3-rnetii-2-piridinil)benzensulfonamidas
4-(3-Hidroksi-3-metil-l-butin-l-il)-N-(3-metil-2-piridinil)-benzensulfonamidas (49.6 g, 0.15 mol) ir vanduo (900 ml) pašildyti iki 90°C temperatūros azoto atmosferoje. 85% kalio hidroksido (64.9 g, 1.05 mol) pridedama tokiu greičiu, kuris palaikė smarkų virimą. Toks smarkus virimas buvo palaikomas 2 valandas be deflegmacijos tam, kad efektyviai pašalintume reakcijoje susidariusi acetoną. Po to pridedama vandens, kad palaikytume apytikriai pastovų tūrį. Karštas tirpalas supiltas i etanolį (200 ml), turintį nedidelį kiekį SO2. Įlašinta druskos rūgšties, esant 90°C temperatūrai. Kai buvo pastebėta opalescensij a, pridėta aktyvuotos anglies (1.5 g) ir tirpalas nufiltruotas. Druskos rūgšties pridėjimas buvo tęsiamas iki pH 4, dėl to produktas nusėdo. Atšaldžius iki 8°C temperatūros, kieta medžiaga nufiltruota ir perplauta vandeniu. Produktas džiovinamas 80°C vakuume 18 valandų. Išeiga 38.2 g (94%).
10c pavyzdys
Etil 2-hidroksi-5-[ [ 4-[ (3-metil-2-piridinilamino)-sulfonil] fenil] etinil] benzoatas
Dichlorobis(trifenilfosfino)paladis (0.07 g, 0.1 mmol) ir vario (I) jodidas (0.04 g, 0.2 mmol) buvo pridėti į etil 2-hidroksi-5-jodobenzoato (14.9 g, 50 mmol) ir 4etinil-N-(3-metil-2-piridinil)benzensulfonamido (14.3 g, 50 mmol) trietilamine (10 g, 1 0.1 mol) ir dimetilacetamide (60 ml) tirpalą, esant 65°C temperatūrai.Po valandos pridėta karšto etanolio, paskui karšto vandens (100 ml) maišant. Kieta dalis buvo nufiltruota atšaldžius šaldytuve ir perkristalizuota iš skruzdžių rūgšties ir vandens, gauta 17.0 g (77%) produkto.
10d pavyzdys
2-Hidroksi-5-[ [ 4-[ (3-metil-2-piridinilamino) sulfonil] fenil] etinil] benzoinė rūgštis
0.15 mol) Atšaldžius ir druskos
Etil 2-hidroksi-5-[ [ 4-[ (3-metil-2-piridinilamino)-sulfonil] fenil] etinil] benzoatas (15.5 g, 35 mmol) deflegmuojamas kalio hidroksido (10 g, tirpalo vandenyje (100 ml) vieną valandą iki »70°C, pridėta etilo acetato (50 ml) rūgšties, kad pasiektume pH 7-8. Atšaldymas maišant ir po to filtravimas davė kietą medžiagą, kuri ištirpinta acetone (100 ml) ir vandenyje (100 ml) . Tirpalas parūgštinamas, esant «50°C temperatūrai, šaldomas, filtruotas ir perplautas vandeniu. Išeiga 8.0 g (56%).
BMR patvirtino tapatybę 2-o pavyzdžio produktui.
pavyzdys
Kalio 2-hidroksi-5-[[4-[(3-metil-2-piridinilamino)-sulfonil] fenil]etinil]benzoatas
11a pavyzdys
4-(3-hidroksi-3-metil-l-butin-l-il)-N-(3-metil-2piridinil)-benzensulfonamidas
Sintezė buvo vykdoma kaip - 10a pavyzdyje 0,2 molio skalėje, panaudojant acetoną dimetilacetamido kaip tirpiklį (100 ml) vietoje Reakcijos laikas deflegmuoj ant (91%) .
60-62 C) buvo 2 valandos. Išeiga 60.0 g
11b pavyzdys
4-etinil-N-(3-metil-2-piridinil)benzensulfonamidas
Ši sintezė buvo atlikta tiksliai kaip 10b pavyzdyje.
11c pavyzdys
Etil 2-hidroksi-5-[ [ 4-[ (3-metil-2-piridinilamino) sulfonil] fenil] etinil] benzoatas
Sintezė buvo vykdoma kaip 10c pavyzdyje, išskyrus tai, kad druskos rūgštis buvo pridėta po etanolio ir vandens įdėjimo. Išeiga 72%.
11d pavyzdys
Kalio 2-hidroksi-5-[ [ 4-[ (3-metil-2-piridinilamino) sulfonil] fenil] etinil] benzoatas
Etil 2-hidroksi-5-[ [ 4-[ (3-metil-2-piridinilamino) -sulfonil] fenil] etinil] benzoatas (15.5 g, 35 mmol) deflegmuoj amas kalio hidroksido (10 g, 0.15 mol) tirpale vandenyje (100 ml) vieną vlandą. Atšaldžius iki w70°C buvo pridėta etilo acetato (50 ml) ir druskos rūgšties, kad pasiektume pH 7-8. Šaldymas maišant ir filtracija davė 8.5 g produkto (51%) .
Atitinkama produkto rūgštis įrodė esanti tapatinga 2-o pavyzdžio produktui.
pavyzdys
2-Hidroksi-5- [2- [4- [ (3-metil-2-piridinilainino) -sulfonil] fenil]etenil]benzoinė rūgštis
12a pavyzdys
4-(2-Brometil)-N-(3-metil-2-piridinil)benzensulfonamidas
3-Metil-2-piridinaminas (431 g, 4.0 mol) ištirpintas dichlormetane (700 ml) , ir pridėta 4-(2-brometil)benzensulfonilo chlorido (340 g, 1.33 mol) kambario temperatūroje. Pabuvęs 1 valandą 20°C temperatūroje, tirpalas šildomas iki 35°C 2 valandas. Po to pridėtas druskos rūgšties perteklius ir fazės atskirtos. Vieną kartą perplovus vandeniu, organinė fazė išdžiovinta MgSC4 ir apdorota spalvą naikinančia anglimi. Tripiklis išgarintas ir šiltas metanolis pridėtas į likutį, kuris kristalizavosi. Medžiaga surinkta ir perkristalizuota iš tolueno. Išeiga 178 g. Toliau gauti dar 36 g, apdorojant motininį skystį. Bendra išeiga 45%.
12b pavyzdys
4-Etenil-N-(3-metil-2-piridinil)benzensulfonamidas
4-(2-Brometil)-N-(3-metil-2-piridinil)benzensulfonamidas (183 g, 0.5 mol) ir kalio hidroksidas (120 g, 1.83 mol) ir hidrochinonas (1 g) etanolyje ( 2 ltr) buvo deflegmuojami 1 valandą. Buvo pridėta 5 ltr vandens ir tirpalas buvo rūgštinamas acto rūgštimi. Nusodintas produktas buvo surinktas filtruojant išplautu vandeniu ir išdžiovintas. Išeiga 137 g (kiekybinė) .
12c pavyzdys
Izobutil 2-hidroksi-5-[ 2-[ 4-[ (3-metil-2-piridinilamino)-sulfonil] fenil] etinil] benzoatas
Izobutil 2-hidroksi-5-jodobenzoatas (70.2 g, 0.22 mol) ir 4-etenil-N-(3-metil-2-piridinil)benzensulfonamidas '(54.8 g, 0.2 mol) suspenduoti tributilamino (55.5 g, 0.3 mol) ir paladžio (II) acetato (.044 g, 0.0022 mol) tirpale dimetilacetamide (200 ml). Mišinys šildomas 100°C 3 valandas. Po to pridėta aktyvuotos anglies (2 g) , suspensija filtruota ir filtratas supiltas į verdantį izopropanolį. Tirpalas lėtai atšaldytas iki 10°C ir kristalai nufiltruoti. Filtro nuosėdos buvo perplautos šaltu izopropanoliu (20 ml) ir produktas išdžiovintas. Išeiga 78 g (83%).
12d pavyzdys
2-Hidroksi-5-[ 2-[ 4-[ (3-metil-2-piridinilamino) sulfonil] fenil] etenil] benzoinė rūgštis
12c pavyzdžio produktas (78 g) sudėtas į kalio hidroksido (50 g, 0.78 mol) tirpalą vandenyje (600 ml) , ir mišinys deflegmuoj amas per naktį. Pridėjus aktyvuotos anglies (2 g) ir natrio sulfito (0.5 g), mišiniui leista atšalti maišant iki kambario temperatūros. Tada mišinys nufiltruotas, po to pridėta etanolio (600 ml) , ir tirpalas pašildytas iki maždaug 90°C. Druskos rūgštis (80 ml) sudėta iš karto, ir maždaug po 3 minučių produktas pradėjo nusėsti. Suspensija lėtai atšaldyta iki kambario temperatūros, ir produktas nufiltruotas. Filtro nuosėdos nuodugniai perplautos vandeniu ir išdžiovintos. Išeiga: 64 g (78% iš viso).
BMR patvirtino tapatybę 4-to pavyzdžio produktui.
pavyzdys
Izobutil 2-hidroksi-5-[2-[4-[(-2-piridinilamino)-sulfonil] fenil]etenil]benzoatas
13a pavyzdys
4-(2-Brometil)-N-(2-piridinil·)benzensulfonamidas
Šis junginys buvo sintezuotas pavyzdžiui. Išeiga 67%.
analogiškai 12a
13b pavyzdys
4-Etenil-N-(2-piridinil)benzensulfonamidas
Šis junginys buvo sintezuotas analogiškai 12b pavyzdžiui. Išeiga 66%.
13c pavyzdys
Izobutil 2-hidroksi-5-[ 2-[ 4-[ (-2-piridinilamino) -sulfonil] fenil] etenil] benzoatas
Izobutil 2-hidroksi-5-jodobenzoatas (19.2 g, 0.06 mol), 4-etenil-N-(2-piridinil)-benzensulfonamidas (13 g, 0.05 mol) ir paladžio (II) acetatas (0.11 g, 0.0005 mol) suspenduoti tributilamino (13.9 g, 0.075 mol) ir dimetilacetamido (50 ml) mišinyje. Šildant ir maišant '160 min., esant 85°C temperatūrai, pridėta acto rūgšties (5 ml), ir karštas mišinys supiltas į verdantį izopropanolį (400 ml). Šaldant šaldytuve, susidarė nuosėdos, kurios surinktos filtruojant. Filtro nuosėdos buvo perplautos vandeniu ir izopropanoliu. Išeiga 4.8 g (21.2%).
BMR patvirtino tapatybę 5-to pavyzdžio produktui.
pavyzdys
2-hidroksi-5-[2-[4-[(3-metil-2-piridinilamino)-sulfonil] fenil] etenil] benzoinės rūgšties acetono solvatas
Kalio 2-hidroksi-5-[ 2-[ 4-[ (3-metil-2-piridinilamino)sulfonil] fenil] etenil] benzoatas (28 g) ištirpintas vandenyje (160 ml) ir acetone (240 ml), šildant iki 50°C. Greitai pridėta druskos rūgšties (6 ml) . Produktas kristalizavosi kaip solvatas, turintis apie 0.14 mol acetono/mol 2-hidroksi-5-[ 2-[ 4-[ (3-metil-2LT 3182 B piridinilamino) -sulfonil] fenil] etenil] benzoinės rūgšties. Išeiga 23.7 g.
1H-BMR Spino sistema Α:δ 7.04(d) , 7.70(dd) , 8.00(d) : (=salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.70(d,2H),7.95 (d, 2H) : (=centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema C:6 7.66(d,platus),6.83(s,platus) , 7 . 84 (s,platus) : (=piridino žiedas).
Spino sistema ϋ:δ 2.15 (s,platus): (=metilo grupė)
Spino sistema Ε:δ 2.10(s):(-acetonas)
Signalų platinimas piridino žiede yra tipiškas 3-metilo pakeistiems dariniams. Acetono kiekis atitinka apie 0.15 ekvivalentų.
pavyzdys
2-Hidroksi-5-[2-[4-[(5-metil-2-piridinilamino)-sulfonil] fenil]etenil]benzoinė rūgštis
15a pavyzdys
Tritbutilamonio 4-etenil-benzensulfonatas
4-(2-Brometil)benzensulfonilchloridas (89.1 g, 0.36 mol), kalio hidroksidas (86.2 g, 1.44 mol) ir hidrochinonas (0.5 g) deflegmuojami vandenyje (1 ltr) ir etanolyje (500 ml) 3 valandas. Tirpalas sukoncentruotas iki «1 ltr, išgarinant vakuume ir parūgštinimas 2 M sieros rūgšties (apie 400 ml) . Po to pridėta tributilamino (71.5 g, 0.39 mol), ir tirpalas ekstrahuotas 4 kartus dichlormetanu (150 ml) kiekvienam). Sumaišytos organinės fazės perplautos 0.5 M sieros rūgštimi (150 ml), išdžiovintos magnio sulfatu. Išeiga 134.1 g, kiekybinė.
15b pavyzdys
Metil 2-hidroksi-5-[ 2-(4-sulfofenil)etenil) ] benzoato kalio druska
Tributilamonio 4-etenil-benzensulfonatas (134 g, 0.36 mol), metil 2-hidroksi-5-jodobenzoatas (101 g, 0.36 mol) ir tritbutilaminas (101 g, 0.54 mol) ištirpinti dimetilacetamide (370 ml) . Po to pridėta paladžio (II) acetato (0.8 g, 0.00036 mol), ir tirpalas šildomas maišant 85°C tris valandas. Suspensija nufiltruota, kad pašalintume netirpias paladžio druskas, ir tirpalas išgarintas iki sausumo. Likutis ištirpintas dichlormetane (500 ml) . Smarkiai maišant, greitai pridėtas kalio hidroksido (94 g, 1.45 mol) tirpalas vandenyje (300 ml). Nusėdusi dikalio druska nufiltruota ir perplauta dichlormetanu ir dietilo eteriu. Išdžiovinus kieta medžiaga deflegmuojama su acto rūgštimi (200 ml) 30 minučių. Atšaldžius iki kambario temperatūros, kieta medžiaga nufiltruota ir perplauta dietilo eteriu. Išeiga 57.6 g (43%).
15c pavyzdys
Metil 2-acetiloksi-5-[ 2-(4-sulfofenil) etenil] benzoato kalio druska
Metil 2-acetiloksi-5-[ 2-(4-sulfofeniletenil] benzoato kalio druska (57.5 g, 0.15 mol), acto rūgštis (35 ml) ir acto anhidridas (142 ml) deflegmuojami, kol didžioji dalis kietos medžiagos ištirpo. Tada pridėta daugiau acto anhidrido (142 ml) ir sieros rūgšties (1 ml) .
Pavirus 1.5 valandos, mišinys atšaldytas iki kambario temperatūros, ir pridėta dietilo eterio, kad pabaigtume nusodinimą. Po filtracijos ir išdžiovinimo išeiga 43.3 g (69%) .
15d pavyzdys
Metil 2-acetiloksi-5-[ 2-(4-(chlorosulfonil)fenil)etenil)benzoatas
Metil 2-acetiloksi-5-[ 2-(4-sulfenil)etenil)benzoato kalio druska (42.4 g, 0.104 mol) suspenduota dichlormetane. Pridėta dimetilformamido (5 ml) ir tionilchlorido, ir mišinys deflegmuoj amas maišant 3 valandas. Atšaldžius iki kambario temperatūros, pridėta 15 ml vandens. Atsargiai įdėjus 5 M natrio hidroksido, vandens fazės pH buvo sureguliuotas iki »7. Fazės atskirtos, organinė fazė perplauta vandeniu. Tirpalas išdžiovintas (MgSO4) , apdorotas aktyvuota anglimi ir filtruotas. Po tirpiklio išgarinimo kietas likutis perkristalizuotas iš tolueno ir petrolio eterio mišinio. Išeiga 29.3 g (71%) .
15e pavyzdys
2-Hidroksi-5-[ 2-[ 4-(5-metil-2-piridinilamino) sulfonil] fenil] -etenil] benzoinė rūgštis
Metil 2-acetiloksi-5-[ 2-(4-(chlorosulfonil)fenil)etenil)benzoato (1.2 g, 0.003 mol) 2-amino-5-metilpiridino (0.39 g, 0.0036 mol) pridėta į sausą piridiną (10 ml), ir tirpalas maišomas per naktį kambario temperatūroje. Tirpiklis išgarintas ir kietas likutis sumaišytas su 2 M sieros rūgšties. Po filtracijos gauta 1.33 g tarpinio esterio. Jis deflegmuoj amas su natrio hidroksidu (0.6 g) vandenyje (20 ml) ir etanolyje (10 ml) penkias valandas. Po atšaldymo ir rūgštinimo druskos rūgštimi, kristalinės nuosėdos nufiltruotos ir perplautos vandeniu. Pamaišius su šiltu vandeniu 1 valandą, medžiaga surinkta ir išdžiovinta. Medžiaga perkristalizuota, ištirpinant karštame 70% etanolyje su 3 ekvivalentais natrio hidroksido, po to parūgštinama druskos rūgštimi. Po filtracijos, perplovimo su vandeniu ir išdžiovinimo, išeiga 0.7 g (58%).
XH-BMR Spino sistema Α:δ 7.01(d) , 7.83(dd),8.01(d) :
/salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.72(d,2H),7.82 (d,2H) : /centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema C:6 7.11(d) , 7.56(dd),7.68(d):
/piridino žiedas).
Spino sistema ϋ:δ 7.17 (d) , 7.37 (d) :/etendiilo grupė)
Spino sistema Ε:δ 2.15 (s) : /metilo grupė) pavyzdys
2-Hidroksi-5-[2-[4-[3-(fenilmetoksi)-2-piridinilamino)sulfonil]fenil]etenil]benzoinė rūgštis
Šis junginys buvo sintezuotas analogiškai 15e pavyzdžiui. Išeiga 53%.
XH-BMR Spino sistema Α:δ 6.99(d),7.82(dd),8.0(d) : /salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.71(d,2H),7.93(d,2H): /centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema C:5 6.9(platus),7.33(platus),
7.66(d): (=piridino žiedas).
.Spino sistema ϋ:δ 7.17(d),7.38(d):(=etendiilo tiltelis)
Spino sistema Ε:δ 7.48(s),7.3-7.4(m):(=fenilo grupė)
Spino sistema F:6 5.15 (s) : (=metileno grupė).
pavyzdys
5-[2-[4-[(5-Chloro-2-piridinilamino)sulfonil]fenil] etenil]-2 hidroksibenzoinė rūgštis
Šis junginys buvo sintezuotas analogiškai 15e pavyzdžiui. Išeiga 82%.
1H-BMR Spino sistema Α:δ 7.02(d),7.84(dd),8.04(d): (=salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.77(d,2H),7.91 (d,2H) : (=centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema C:6 7.14(d) , 7.81(dd),8.24 (d) :
(=piridino žiedas).
Spino sistema ϋ:δ 7.20(d),7.41 (d):(=etendiilo tiltelis) pavyzdys
2-Hidroksi-5-[2-[4-[(5-metil-3-izoksazolil)aminosulfonil]fenil]etenil]benzoinė rūgštis
Šis junginys buvo sintezuotas analogiškai 15e pavyzdžiui. Išeiga 78%.
1H-PMR Spino sistema Α:δ 7.03 (d) , 7.85 (dd) , 8.05 (d) : (=salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.80(d,2H),7.85 (d, 2H) : (=centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema <3:δ 6.18 (platus) : (=izoksazolo žiedas).
Spino sistema Ώ:δ 7.21(d),7.43(d):(=etenediilo tiltelis)
Spino sistema Ε:δ 2.33 (s) : (=metilo grupė) pavyzdys
2-Hidroksi-5-[2-[4-[(4-metil-2-piridinil)amino-sulfonil] fenil]etenil]benzoinės rūgšties etanolio solvatas (2:1)
Šis junginys buvo sintezuotas analogiškai 15e pavyzdžiui. Išeiga 38%.
^-BMR Spino sistema Α:δ 7.02 (d) , 7.84 (dd) , 8.03 (d) : (=salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.76(d,2H),7.97(d,2H): (=centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema <3:δ 7.20 (d) , 7.40 (dd) : (=piramidino žiedas).
Spino sistema β:δ 7.20(d),7.40(d):(=etendiilo tiltelis)
Spino sistema Ε:δ 2.30 (s) : (=metilo grupė)
Spino sistema F-.δ 1.05(t,0.5x3H),3.42 (d,0.5x2H) : (etanolis)
2Θ pavyzdys
2-Hidroksi-5-[2-[4-4(2-piridazilin)aminosulfonil]fenil] etenil]benzoinė rūgštis
Šis junginys buvo sintezuotas analogiškai 15e pavyzdžiui. Išeiga 67%.
iH-BMR Spino sistema Α:δ 7.02(d),7.84(dd), 8.03(d): (=salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.78(d,2H),7.93 (d,2H) : (=centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema Ο:δ 8.24 (s,2H),8.40 (s) : (=piridazino žiedas).
Spino sistema ϋ:δ 7.20(d),7.41(d):(=etenediilo tiltelis) pavyzdys
2-Hidroksi-5[2-[4-[[6-fluoro-(2-benzo[d]tiazolil)] aminosulfonil]fenil]etenil]benzoinė rūgštis
Šis junginys buvo sintezuotas analogiškai 15e pavyzdžiui. Išeiga 27%.
1H-BMR Spino sistema Α:δ 7.0 (d),7.85(dd),8.02(d) : (=salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.76(d,2H),7.83(d,2H): (=centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema C:5 7.77(dd),7.25(ddd): (=benzotiazolo žiedas).
Spino sistema D:5 7.20(d),7.38(d):(=etenediilo tiltelis) pavyzdys
2-Hidroksi-5-[2-[4-[N-metil-(2-piridinil)aminosulfonil] fenil]etenil]benzoinė rūgštis
Šis junginys buvo sintezuotas analogiškai 15e pavyzdžiui. Išeiga 81%.
rH-BMR Spino sistema Α:δ 7.02 (d) , 7.87 (dd) , 8.04 (d) : (=salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.56(d,2H),7.73 (d, 2H) : (=centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema <3:δ 7.59 (d) , 7.85 (ddd) , 7.25 (dd) , 8.32(dd): (=piridino žiedas).
Spino sistema ϋ:δ 7.20(d),7.42(d):(=etenediilo tiltelis)
Spino sistema Ε:δ 3.2 (s) : (=metilo grupė) pavyzdys
2-Hidroksi-5-[2-[4-[(2-piridinilamino)sulfonil]fenil] etenil]benzoinė rūgštis
23a pavyzdys
Izobutil 2-hidroksi-5-[ 2-(4-sulfofenil) etenil] benzoato dikalio druska
Tributilamonio 4-etenil-benzensulfonatas (55.2 g, 0.15 mol), izobutil 2-hidroksi-5-jodo-benzoatas (47.8 g, 0.36 mol) ir tributilaminas (41.4 g, 0.15 mol) ištirpdyti dimetilacetamide (150 ml) . Po to pridėta paladžio (II) acetato (0.33 g, 0.0015 mol), ir tirpalas šildomas maišant 85°C 7 valandas. Po 3 valandų pridėta papildoma porcija izobutil 2-hidroksi-5-jodo-benzoato (23.9 g, 0.18 mol) . Reakcijos mišinys išgarintas iki sausumo. Likutis ištirpdytas dichlormetane (750 ml). Smarkiai maišant, greitai pridėta 0.5 M kalio hidroksido. Nusėdusi druska nufiltruota ir perplauta dichlormetanu. Išeiga 42 g, (68%) .
23b pavyzdys
Izobutil 2-acetiloksi-5-[ 2-(4-sulfofenil) etenil] benzoato kalio druska
Izobutil 2-hidroksi-5-[ 2-(4-sulfofenil) etenil] benzoato dikalio druska (37.2 g, 0.09 mol) pridėta į verdantį acto rūgšties (20 ml) ir acto anhidrido (80 ml) tirpalą. Atsargiai pridėta sieros rūgšties (8 ml) , ir mišinys deflegmavosi, kol didžioji kietos medžiagos dalis ištirpo. Tada pridėta daugiau acto rūgšties anhidrido (80 ml) . Pavirus 1 valandą, mišinys atšaldytas iki kambario temperatūros. Po to pridėta dietilo eterio (350 ml) , suspensija filtruota ir perplauta dietilo eteriu, išeiga 36.1 g (88%).
23c pavyzdys
Izobutil 2-acetiloksi-5-[ 2-(4-chlorosulfonil)fenil)etenil] benzoatas
Izobutil 2-acetiloksi-5-[ 2-(4-sulfofenil) etenil] benzoato kalio druska (36.1 g, 0.08 mol) suspenduota dichlormetane. Pridėta dimetilformamido (20 mlO ir tionilchlorido (20 ml) ir mišinys deflegmavosi 3 valandas. Atšaldžius iki kambario temperatūros, pridėta 15 ml vandens. Rūpestigai įdedant 5M natrio hidroksido, vandens fazės pH buvo nustatytas apie 7. Fazės atskirtos ir organinė fazė perplauta vandeniu. Tirpalas išdžiovintas (MgSO4) , paveiktas aktyvuota anglimi ir nufiltruotas. Po tirpiklio išgarinimo, kieta liekana perkristalizųota iš tolueno ir petrolio eterio mišinio. Išeiga 19.5 g (57%).
23d pavyzdys
2-Hidrokdi-5-[ 2-(4-[ (2 piridinilamino)sulfonil)fenil)etenil] benzoinė rūgštis
Izobutil 2-acetiloksi-5-[ 2-(4-chlorosulfonil)fenil)etenil] benzoatas (1.99 g, 0.0046 mol) ir 2-piridinaminas (1.3 g, 0.0138 mol) maišomi dichlormetane (10 ml) 45°C temperatūroje 1 valandą. Atšladžius iki kambario temperatūros, pridėta dichlormetano (20 ml) ir 2M sieros rūgšties (20 ml) . Nusėdusi kieta medžiaga (1.3 g) surinkta ir perplauta vandeniu. Organinė fazė išdžiovinta ir likutis veikiamas verdančiu metanoliu, turinčiu (2 ml) amoniako 20 minučių. Atšaldžius, surinkta 0,6 g medžiagos, kuri sumaišyta su pirmiau gauta medžiaga. Sumaišyta medžiaga (1.9 g) deflegmuojama su kalio hidroksidų (1 g) vandenyje (50 ml) . Atlikus rūgštinimą ir filtravimą, kietas likutis ištirpintas 70% etanolyje su maždaug 3 ekvivalentais kalio hidroksido virimo taške ir buvo rūgštinamas, kol virė, druskos rūgštimi. Po filtravimo ir išdžiovinimo, išeiga 1.25 g, (70%).
BMR patvirtino tapatybę 3-io pavyzdžio produktui.
pavyzdys
2-Hidroksi-5-[2-[4-[(6-metil-2-piridinilamino)sulfonil] fenil] etenil] benzoinė rūgštis
Šis junginys buvo sintezuotas analogiškai 23d pavyzdžiui. Išeiga 69%.
*H-BMR Spino sistema Α:δ 7.0(d),7.82(dd) , 8.02(d) : (=salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.71(d, 2H),7.83(d,2H) : (=centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema C:5 7.04(d),7.61(dd),6.66(d):
(=piridino žiedas).
Spino sistema D:5 7.17(d),7.36(d):(=etendiilo tiltelis)
Spino sistema Ε:δ 2.30(s):(=metilo grupė) pavyzdys
2-Hidroksi-5-[2-[4-[(4-metil-2-piridinilamino)sulfonil] fenil]etenil]benzoinės rūgšties etanolio solvatas (2:1)
Šis junginys buvo sintezuotas pavyzdžiui. Išeiga 69%.
analogiškai 23d ^-BMR Spino sistema Α:δ 7.0(d) , 7.83(dd),8.02 (d) : (=salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.72(d,2H),7.84 (d, 2H) : (=centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema C:5 7.04(d) , 6.69(dd),7.83 (d) :
(=piridino žiedas).
Spino sistema D:6 7.18(d),7.37(d):(=etendiilo tiltelis)
Spino sistema Ε:δ 2.25(s):(=metilo grupė) pavyzdys
2-Hidroksi-5-[2-[4-[(2-piridinilamino)sulfonil]fenil] etenil]benzoinė rūgštis
2-hidroksi-5-[ 2-[ 4-[ (2piridinilamino) sulf onil] fenil] etenil] benzoinė rūgštis (3 g, 7.5 mol) tetrahidrofurane (100 ml) ir acto rūgštyje (100 ml) hidrinama virš paladžio/medžio anglies (10%, 0.3 g) ir vandenilio atmosferoje kambario temperatūroje 27 valandas. Katalizatorius nufiltruotas, tirpiklis išgarintas. Likutis ištirpdytas natrio hidroksido (0.3 g) tirpale acetone (30 ml) ir vandenyje (30 ml) . Tirpalas rūgštinamas druskos rūgštimi, esant ~50°C temperatūrai. Atšaldžius produktas kristalizavosi, duodamas 1.6 g, (52%).
1H-BMR Spino sistema Α:δ 6.81 (d) , 7.29 (dd) , 7.611d) : (=salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.35(d,2H),7.76(d,2H): (=centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema C:5 7.13(d) , 7.67(ddd),6.84 (ddd),7.98 (d): (=piridino žiedas).
Spino sistema D:5 2.7-2.9m,4H):(=etendiilo tiltelis) pavyzdys
2-Hidroksi-5-[[4-[(3-metil-2piridinilamino)sulfonil]fenil]etenil]acetil]benzoinė rūgštis
2-hidroksi-5-[ [ 4-[ (3-metil-2-piridinilamino) sulfonil] fenil] etenil] benzoinės rūgšties (4.1 g, 0.01 mol) tirpalas skruzdžių rūgštyje (100 ml) deflegmuoj amas 30 valandų. Po to pridėta vandens (200 ml) , ir produktas kristalizavosi, duodamas 3.0 g, (71%) produkto.
^-BMR Spino sistema Α:δ 7.08 (d) , 8.20 (dd) , 8.48 (d) : (=salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.42(d,2H),7.90(d,2H): (^centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema C:6 7.62(d),6.78(platus),
7.82 (platus) : (=piridino žiedas).
Spino sistema ϋ:δ 4.45 (s) : (=metileno tiltelis)
Spino sistema Ε:δ 2.15(s):(=metilo grupė) pavyzdys
2-Hidroksi-5-[ [4- [(2-piridinilamino)sulfonil]fenil] acetil]benzoinė rūgštis
Junginys gautas iš 2-hidroksi-5-[ [ 4-[ (2-piridinilamino) sulfonil] fenil] etinil] benzoinės rūgšties pagal 27-to pavyzdžio metodą.
’li-BMR Spino sistema Α:δ 7.05 (d) , 8.14 (dd) , 8.44 (d) : (=salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.38(d,2H),7.81 (d, 2H) : (=centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema Ο:δ 7.16(dd),7.69(ddd),
6.84(ddd)7.98(dd): (=piridino žiedas).
Spino sistema ϋ:δ 4.4 (s), : (=metileno tiltelis) pavyzdys
2-Hidroksi-5-[l-okso-3-[4-[(2-piridinilamino)sulfonil] fenil]-2-propenil]benzoinė rūgštis
4-Formil-N-(2-piridinil)benzensulfonamidas (5,7 g,
0,022 mol), 5-acetil-2-hidroksibenzoinė rūgštis (6.64 g, 0.044 mol) 5M natrio hidrokside (20 ml) maišoma 3 dienas kambario temperatūroje. Tirpalas atskiestas vandeniu (100 ml) ir buvo gausiai prilašinta acto rūgšties. Filtruojant nuosėdos surinktos ir perplautos vandeniu. Po išdžiovinimo medžiaga pėrkristalizuota iš acto rūgšties ir išdžiovinta 120°C temperatūroje vakuume. Išeiga 6.4 g, (66%).
lH-BMR Spino sistema Α:δ 7.12(d),8.35(dd),8.58(d): (=salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.93(d,2H),8.05(d,2H): (=centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema C:8 7.23(d),7.76(ddd),6.88(dd) , 8.02(m): (=piridino žiedas).
Spino sistema D:5 7.77(d), 8.02(d) : (=okso propendiilo tiltelis) pavyzdys
2-Hidroksi-5-[[4-[(3-metil-2-piridinilamino)sulfonil] fenil]etenil]-benzoinė rūgštis
30a pavyzdys
4-Metiifenil 4-jodobenzensulfonatas
4-Jodobenzensulfonilchlorido (604 g, 2 mol) pridėta maišant i 4-metilfenolio (227 g, 2.1 mol) ir trietilamino (222 g, 2.2 mol) tirpalą toluene (1.5 ltr) . Suspensija maišoma, esant 60°C temperatūrai, 2 valandas. Reakcijos mišinys perpiltas į gausiai atskiestą druskos rūgštį. Nuosėdos nufiltruotos ir perplautos etanoliu. Papildomas medžiagos kiekis buvo gautas, koncentruojan tolueno motinini skystį ir surenkant kietą medžiagą tokiu pat būdu. Sumaišytos gautos medžiagos perkristalizuotos iš 2-propanolio (2.5 ltr). Išeiga 680 g. (91%) .
30b pavyzdys
4-Metilfenil 4(2-trimetilsililetinil)benzensulfonatas
4-Metilfenil 4-jodobenzensulfonatas (374 g, 1 mol) ištirpdytas tetrahidrofurane (1 ltr) . Po to pridėta trietilamino (200 g, 2 mol), dichlorobis(trifenilfosf ino) paladžio (1.1 g, 0.6 mmol) ir vario (I) jodido (1.9 g, 10 mmol). Tirpalas pašildytas iki 40°C, ir per 15 min. pridėta trimetilsililetino (108 g, 1.1 mol) maišant ir šaldant, kad būtų palaikoma reakcijos temperatūra žemiau 55°C. Baigiant įdėjimą, reakcijos mišinio spalva pasikeitė iš geltonos į rudai žalią. Reakcijos mišinys laikomas apie 40°C temperatūroje 30 minučių, nufiltruota iškritusi medžiaga, tirpiklis išgarintas. Likutis ištirpintas ir perplautas atskiesta druskos rūgštimi. Išdžiovinus ir paveikus aktyvuota anglimi, tirpalas išgarintas. Buvo gauti 392 g aliejingo produkto, turinčio šiek tiek tolueno. Medžiaga buvo tiesiai panaudota kitoje stadijoje be gryninimo.
30c pavyzdys
4-Metiifenil 4-etenilbenzensulfonatas
Nevalytas aliejingas 4-metilfenil 4-(2-trimetilsililetinil)-benzensulfonatas iš ankstesniųjų stadijų (392 g) ištirpintas dimetilformamide (800 ml) . Po to pridėta vandens (20 ml) ir kalio fluorido (50 g, 0.86 mol). Tirpalas pasidarė tamsus. Po 20 minučių jis atskiestas vandeniu ir nusėdęs aliejingas produktas greitai sukietėjo. Medžiaga surinkta ir ištirpinta verdančiame heptane (4 ltr) . Tirpalas paveiktas aktyvuota anglimi ir išdžiovintas magnio sulfatu. Nufiltravus tirpalą per aliuminio oksido sluoksnį (1 cm), kristalinis produktas gautas per tris kartus, kristalizuojant ir išgarinant. Bendra išeiga sudarė 242 g, 89% per du žingsnius iš 4-jodobenzensulfonato.
30d pavyzdys
Etil 2-hidroksi-5-[ [ 4- (4metilfenoksisulfonil) fenil] etinil] benzoatas
Etil 2-hidroksi-5-jodobenzoatas (58.5 g, 0.2 mol), 4metilfenil 4-etinilbenzensulfonatas (54.4 g, 0.2 mol) ir trietilaminas (40 g, 0.4 mol) ištirpinti tetrahidrofurane (100 g) . Tirpalas pašildytas iki 50°C ir pridėta dichlorobis (trifenilfosfino)paladžio (0.5 g, 0.72 mmol) ir vario (I) jodido (1 g, 5.2 mmol) tuo pačiu metu maišant. Reakcijos mišinys pasidarė tamsus, ir mažduao po 10 minučių pradėjo nusėsti trietilamino hidrojodidas. Palaikiu 45°C temperatūroje 45 minutes, suspensija supilta į atskiestą druskos rūgštį, ir mišinys ekstrahuotas toluenu. Toluenas išgarintas iki sausumo. Likutis sutrintas į miltelius su acetonitrilu, nufiltruotas ir išdžiovintas. Išeiga 73 g, (84%). Surinkta iš kelių partijų medžiaga (270 g) buvo perkristalizuota iš acetonitrilo (1.2 ltr) . Išeiga 250 g·
30e pavyzdys
Etil 2-hidroksi-5[ (4-sulfofenilj etinil] benzoato kalio druska etoksido tirpalas pridėta etil 2atšaldytas. nufiltruota
Etanolis (500 ml) ir toluenas (100 ml) sumaišyti ir 200 ml buvo nudistiliuoti. Buvo pridėta dalimis metalinio natrio (11.5 g, 0.5 mol). Natrio pašildytas iki užvirimo ir buvo hidroksi-5-[ [ 4-(4-metilfenoksisulfonil)fenil] etinil] benzoato (43.6 g, 0.1 mol). Tirpalas deflegmuoj amas 30 minučių, o po to neutralizuotas acto rūgštimi ir Susidarė tiršta pasta. Kieta medžiaga ir perplauta etanoliu, po to ištirpinta verdančiame vandenyje. Pridėta kalio acetato (90 g).
Tirpalas atšaldytas iki aplinkos temperatūros ir kristalinis produktas nufiltruotas, perplautas acetonu ir išdžiovintas, esant 110°C. Išeiga faktiškai kiekybinė. Produkte yra kai kurių neorganinių druskų.
30f pavyzdys
Etil 2-hidroksi-5-[ (4-chlrosulfonil) fenil] etinil] benzo atas
Etil 2-,hidroksi-5-[ (4-sulf ofenil] etenil] benzoato kalio druska (19 g, 50 mmol) suspenduota toluene (100 ml).
Dimetilformamidas (1 ml) pridėti, ir suspensija Reakcijos mišinys sudėtas chlorido tirpalą, ir tionilchloridas (12 g) deflegmavosi 1 valandą, į beveik prisotintą natrio ir nusėdęs aliejus ekstrahuotas toluenu. Tirpalas išdžiovintas iki sausumo. Produktas buvo pakankamai grynas kitai stadijai. Išeiga 16 g, (88%).
30g pavyzdys
Etil 2-acetiloksi-5-[ (4-chlorosulfonilfenil) etinil] benzoatas
Etil 2-hidroksi-5-[ (4-chlorosulfonilfenil) etinil] benzoatas (16 g, 44 mmol) ištirpintas acto rūgšties anhidride (40 ml), esant 120°C temperatūrai. Sieros rūgštis (apie 0,4 ml) pridėta lašinant. Po 5 minučių tirpalas atskiestas toluenu (apie 100 ml) ir sudėtas į prisotintą natrio chlorido tirpalą, smarkiai maišant. Fazės buvo atskirtos, tolueno tirpalas išdžiovintas ir išgarintas. Po to pridėta daugiau tolueno, ir garinimas pakartotas. Aliejingas produktas kristalizavosi. Šis produktas buvo pakankamai grynas kitai stadijai. Išeiga 17.0 g, (95%).
30h pavyzdys
2-Hidroksi-5-[ [ 4-[ (3-metil-2-piridinilamino) sulfonil] fenil] -etinil] benzoinė rūgštis
3-metil-2-piridinaminas (1.3 g, 12 mmol) buvo ištirpintas sausame piridine (20 ml) ir pridėta etil 2acetiloksi-5-[ (4-chlorosulfonilfenil)etinil] benzoato (4.1 g, 10 mmol). Tirpalas laikomas aplinkos temperatūroje 18 valandų. Tirpiklis išgarintas ir likutis mažais kiekiais ištirpintas tetrahidrofurane. Šis tirpalas sudėtas į deflegmuoj antį kalio hidroksido (6 g) tirpalą vandenyje (100 ml) ir etanolyje (50 ml). Po 15 min. tirpalas parūgštintas skruzdžių rūgštimi, kad susiformuotų nuosėdos. Kieta medžiaga surinkta filtruojant, perplauta vandeniu ir išdžiovinta. Išeiga
1.2 g, (29%) .
BMR patvirtino tapatybę 2-o pavyzdžio produktui.
pavyzdys
2-Hidroksi-5-[ [4- [[3-(fenilmetoksi)-2-piridinilamino] sulfonil]fenil]etinil]benzoinė rūgštis
Šis junginys buvo sintezuotas analogiškai 30h pavyzdžiui. Produktas perkristalizuotas iš acto rūgšties ir tada nitrometano. Išeiga 58%.
lH-BMR Spino sistema Α:δ 7.06(d),7.7(dd, iš dalies sutampa su kitais signalais),8.0(d):(=salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.7(d,2H, iš dalies sutampa su kitais signalais),8.02(d,2H): (=centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema <3:δ 7.40 (d, platus) , 6.97 (t, platus), 7. 7 (iš dalies sutampa su kitais signalais): (=piridino žiedas).
Spino sistema D:6 7.53(d,2H),7.43(t,2H),
7.36(t):(=fenilo tiltelis)
Spino sistema F:5 5.10(s):(=metileno grupė) pavyzdys
5-[[4-[(5-chloro-2-piridinilamino)sulfonil]fenil] etinil]-2hidroksibenzoinė rūgštis
Šis junginys buvo sintezuotas analogiškai 30h pavyzdžiui. Produktas buvo perkristalizuotas dukart iš dimetoksietano/metilcikloheksano mišinio. Išeiga 58%.
1H-BMR Spino sistema Α:δ 7.04(d) , 7.70(dd),7.99(d) : (^salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.73(d,2H),7.94(d,2H): (=centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema C:6 7.12(d) , 7.82(dd),8.23 (d) :
(=piridino žiedas).
pavyzdys
2-Hidroksi-5-[[4-[(4-metil-2-piridinii) amino-sulfonil [fenil]etinil]-benzoinė rūgštis
Šis junginys buvo sintezuotas analogiškai 30h pavyzdžiui. Produktas ištirpdytas kalio hidrokside prie pH apie 9. Kalio acetatas pridėtas, ir nusėdusi kalio druska buvo surinkta filtruojant. Ši druska ištirpinta vandenyje (100 ml) ir etanolyje (50 ml) , ir produktas nusodintas rūgštinant skruzdžių rūgštimi. Tada pridėta druskos rūgštis, kad padidintų pH iki < 2. Kieta medžiaga surinkta filtruojant, perplauta vandeniu ir išdžiovinta. Išeiga 2.5 g, (61%).
1H-BMR Spino sistema Α:δ 7.04 (d),7.7(dd),7.98(d) : (=salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.68(d, 2H),7.89 (d, 2H) : (=centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema Ο:δ 6.70(d, d) , 7.07(platus),
7.82(d): (=piridino žiedas).
Spino sistema ϋ:δ 2.24 (s) : (=metilo grupė) pavyzdys
2-Hidroksi-5-[[4[[6-fluoro-(2-benzo[d]tiazolil)]aminosulfonil]-fenil]etinil]benzoinė rūgštis
Šis junginys buvo sintezuotas analogiškai 30h pavyzdžiui. Produktas ištirpintas atskiestame natrio hidrokside ir rūpestingai neutralizuotas iki pH apie 7. Šiek tiek kietos medžiagos nufiltruota, ir tirpalas dar kartą nusodintas, pridėjus skruzdžių ir druskos rūgšties kaip anksčiau. Išeiga 2.2 g, (47%) .
H-BMR Spino sistema Α:δ 7.03(d) , 7.7(dd),7.99(d) : (=sąlicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.74(d,2H),7.90 (d, 2H) : (=centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema (3:δ 7.79 (dd) , 7.27 (ddd) ,
7.33(dd): (=be.nzentiazolo žiedas).
pavyzdys
2-Hidroksi-5-[[4-(N-metil-(2-piridinil)aminosulfonil] fenil]etinil]-benzoinė rūgštis
Šis junginys buvo sintezuotas analogiškai 30h pavyzdžiui. Išeiga 2.6 g, (64%).
^-BMR Spino sistema Α:δ 7.05 (d) , 7.7 (dd, iš dalies sutampa su kitais signalais),8.01(d):^salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.63 (d,2H),7.71(d, 2H) : (^centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema <3:δ 7.58 (ddd) , 7.89 (ddd) ,
7.25(ddd), 8.32(ddd): (=piridino žiedas).
Spino sistema Ε:δ 3.2 (s) : (=metilo grupė) pavyzdys
2-Hidroksi-5-[[4-[(5-metil-3-izoksazolil)aminosulfonil]fenil]etinil]-benzoinė rūgštis
36a pavyzdys
Etil 2-hidroksi-5-[ [ 4-[ (5-metil-3-izoksazolil) aminosulfonil] fenil] -etinil] benzoatas metil-2-izoksazolaminas (1.2 g, 12 mmol) ištirpintas sausame piridine (20 ml) ir pridėta etil 2-acetiloksi5-[ (4-chlorosulfonilfenil] etinil] benzoato (4.1 g, 10 mmol). Šis tirpalas buvo laikomas aplinkos temperatūroje 72 valandas. Tirpiklis išgarintas ir likutis ištirpintas mažame tetrahidrofurano kiekyje. Tirpalas supiltas į verdantį kalio hidroksido (2.5 g, 38 mmol) tirpalą vandenyje (100 ml). Po 5 minučių pridėta etanolio (50 ml) , ir tirpalas rūgštinamas skruzdžių rūgštimi, kad pasigamintų nuosėdos. Kieta medžiaga surinkta filtruojant, perplauta vandeniu ir išdžiovinta. Ji buvo tris kartus perkristalizuota iš etanolio. Išeiga 1.5 g, (35%).
36b pavyzdys
2-Hidroksi-5-[ [ 4-[ (5-metil-3-izoksazolil) aminosulfonil] fenil] etinil] benzoinė rūgštis
Etil 2-hidroksi-5-[ [ 4-[ (5-metil-3-izoksazolil) aminosulfonil] fenil] etinil] benzoatas (1.5 g) pridėtas 1 verdanti, kalio hidroksido (6 g, 92 mmol) tirpalą vandenyje (100 ml) . Po 5 minučių pridėta etanolio (25 ml) ir tirpalas rūgštinamas skruzdžių rūgštimi. Nuosėdos surinktos filtruojant, perplautos vandeniu ir išdžiovintos. Išeiga 1.4 g, kiekybinė.
1H-BMR Spino sistema Α:δ 7.02(d) , 7.68(dd),7.97(d) : (=salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.74(d,2H),7.87(d,2H):
(=centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema C:5 6.14(s): (=izoksazolo žiedas).
Spino sistema D:5 2.25(s):(=metilo grupė) pavyzdys
4-Fluoro-2-hidroksi-5-[2-[4-[(3metil-2-piridinilamino) sulfonil]fenil]-benzoinė rūgštis
37a pavyzdys
Etil 4-fluoro-2-hidroksibenzoatas
4-Fluoro-2-hidroksi-benzoinė rūgštis (10.8 g, 0.07 mol), natrio acetatas (6.9 g, 0.0084 mol), etilo jodidas (55 g, 0.35 mol) ir dimetilformamidas maišomi aplinkos temperatūroje 48 valandas. Mišinys išpiltas į vandenį ir ekstrahuotas n-heksanu. Tirpalas filtruotas per silikagelio filtrą ir išgarintas. Likutis buvo beveik grynas produktas ir tiesiai panaudotas kitoje stadijoje. Išeiga 10.2 g, (80%).
37b pavyzdys
Etil 4-fluoro-2-hidroksi-5-jodobenzoatas
Etil 4-fluoro-2-hidroksibenzoatas (10.2 g, 55 mmol) ištirpintas n-heptane. Lašinant ir maišant pridėta jodo monochlorido (12 g, 74 mmol) aplinkos temperatūroje. Po valandos pridėta vandens, paskui kieto natrio sulfito mažomis dalimis, kol suspensija prarado spalvą. Į skaidrų tirpalą pridėta daugiau n-heptano, ir fazės atskirtos. Organinė fazė išdžiovinta ir koncentruota. Produktas kristalizavosi šaldant. Jis surinktas filtruojant ir perplautas šaltu n-heptanu. Nevalytos medžiagos išeiga buvo 10 g. Produktas -etil 4-fluoro-2hidroksi-5-jodobenzoato (apie 80%) ir 5 chloro analogo (apie 20%) mišinys.
37c pavyzdys
Etil 4-fluoro-2-hidroksi-5[ [ 4-[ (3-metil-2-piridinilamino) sulfonil] fenil] etinil] benzoatas
Etil 4-fluoro-2-hidroksi-5-jodobenzoatas (3.6 g, 80%, mmol), 4-etinil-N-(3-metil-2-piridinil)benzensulLT 3182 B fonamidas (2.7 g, 10 mmol) ir trietilaminas (5 g, 50 mmol) suspenduoti tetrahidrofurane (20 ml) , ir mišinys pašildytas iki 50°C. Po to pridėta dichlorobis (trifenilfosf ino) paladžio (45 mg, 0.06 mmol) ir vario (I) jodido (76 mg, 0.4 mmol) maišant. Po maždaug 15 minučių susidarė praktiškai skaidrus tirpalas. Po 5 valandų 50°C temperatūroje tirpalas išdžiovintas ir sutrintas į miltukus su izobutilmetilketonu ir atskiesta druskos rūgštimi. Organinė fazė atskirta ir tirpiklis išgarintas. Aliejingas likutis sutrintas su nedideliu acetonitrilo kiekiu, kad suformuotų kristalus. Šie perkristalizuoti iš acto rūgšties. Produktas ištirpintas mažame chloroformo kiekyje, ir tirpalas supiltas f silikagėlio koloną ir eliuotas 25% izobutilmetilketonu toluene. Grynas produktas gautas išgarinus tirpiklį. Išeiga 2.0 g, (44%).
37d pavyzdys
4-f luoro-2-hidroksi-5-[ [ 4-[ (3-metil-2-piridinilamino) sulfonil] fenil] etinil] benzoinė rūgštis
Etil 4-fluoro-2hidroksi-5-[ [ 4-[ (3-metil-2-piridinilamino)-sulfonil] -fenil] etinil] benzoatas (2.0 g, 4.4 mol) sudėtas i, verdantį kalio hidroksido (2.0 g) tirpalą vandenyje (50 ml) . Po 15 minučių pridėta vandens (50
ml) ir etanolio (50 ml) , ir tirpalas parūgštinamas
skruzdžių rūgštimi ir druskos rūgštimi. Atšaldžius,
nuosėdos nufiltruotos ir išdžiovintos. Išeiga
kiekybinė •
Spino sistema cilato žiedas). Α:δ 6.80(d),8.21(d):(=sali-
Spino sistema Β:δ 7.72(d,2H),7.91 (d,2H):
(^centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema C:5 7.64 (dd), 8.31 (d) , 8.45 (d) :
(=piridino žiedas).
Spino sistema ϋ:δ 2.35 (s) : (=metilo grupė) pavyzdys
4-Fluoro-2-hidroksi-5-[2-[4-[(3-metil-2-piridinilamino) sulfonil]fenil]etinil]-benzoinė rūgštis
38a pavyzdys
Etil 4-f luoro-2-hidroksi-5-[ 2-[ 4-[ (3-metil-2-piridinilamino) sulfonil] fenil] etinil] -benzoatas
4-Etinil-N-(3-metil-2-piridinil)benzolosulfonamidas (2.7 g, 10 mmol), etil 4-fluoro-2-hidroksi-5jodobenzoatas (3.6 g, 80%, 10 mmol), trietilaminas (5 ml) ir N,N-dimetilacetamidas (5 ml) maišomi ir šildomi iki 50°C. Buvo pridėta paladžio acetato (40 mg), ir tirpalas laikomas 50°C temperatūroje 18 valandų. Šis tirpalas supiltas i vandenį ir nuosėdos ištirpintos chloroforme. Tirpalas išdžiovintas, supiltas į silikagelio kolonėlę ir eliuuotas 30% izobutilmetilketonu toluene. Grynos dalys buvo surinktos, ir išgarintos iki sausumo. Sutrynus su acetonitrilu, produktas kristalizavosi. Išeiga 1.1 g.
38b pavyzdys
4-Fluoro-2-hidroksi-5-[ 2-[ 4-[ (3-metil-2piridinilamino) sulfonil] fenil] etenil] benzoinė rūgštis
4-Fluoro-2-hidroksi-5-[ 2-[ 4-[ (3-metil-2-piridinilamino) sulfonil] fenil] etenil] benzoatas (1.1 g, 2.4 mmol) sudėtas į verdantį kalio hidroksido (2.0 g) tirpalą vandenyje (50 ml). Pridėta etanolio (10 ml), kad gautume skaidrų tirpalą. Po 15 minučių pridėta dar etanolio (25 ml) ir tirpalas neutralizuotas iki pH apie 7 skruzdžių rūgštimi. Lengvai opalescuoj antis tirpalas paveiktas dekolorizuojančia anglimi ir parūgštintas skruzdžių rūgštimi. Atšaldžius nuosėdos nufiltruotos ir išdžiovintos. Išeiga 0.8 g.
’li-BMR Spino sistema Α:δ 6.79(d),8.29(d):(=salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 7.72(d, 2H), 7.90(d,2H) : (=centrinis benzeno žiedas).
Spino sistema C:6 7.62(dd), 8.29(d), 8.44 (d) :
(=piridino žiedas).
Spino sistema D-.δ 7.21(d0, 7.35(d):
(=etendiilo tiltelis)
Spino sistema Ε:δ 2.36 (s) : (=metilo grupė) pavyzdys
2- Hidroksi-5-[[3-[(3-metil-2-piridinilamino)siulfonil]fenil]etinil]-benzoinė rūgštis
39a pavyzdys
3- Jodo-N-(3-meti1-2-piridinil)benzolosulfonamidas
3.24 g 3-metil-2-piridinamino (32.4 g, 0.3 mol) ištirpdyti izobutilmetilketone (200 ml) ir buvo pridėta 3-j odobenzolosulfo-nilchlorido maišant. Tirpalas laikomas valandas ir tada sudėtas į atskiestą druskos rūgštį. Nuosėdos nufiltruotos, organinė fazė atskirta ir išgarinta. Likutis sumaišytas su pirma kieta medžiaga (30.2
40°C
0.1 mol) temperatūroje 8 ir perkristalizuotas iš etanolio. Kristalai ištirpinti 1M natrio hidrokside (apie 200 ml) ir ekstrahuoti izobutilmetilketonu (3x100 ml) . Vandens fazė iš dalies išgarinta, kad pašalintų izobutilmetilketono liekanas. Pridėta etanolio (100 ml) ir tirpalas parūgštintas acto rūgštimi. Nuosėdos nufiltruotos, išplautos vandeniu ir išdžiovintos. Išeiga 23 g, (61%).
39b pavyzdys
Etil 2-hidroksi-5-[ [ 3-[ (3-metil-2-piridinilamino) sulfonil] -fenil] etinil] benzoatas
3-Jodo-N-(3-metil-2-piridinil)benzeolosulfonamidas (18.7 g, 50 mmol), etil 5-etinil-2-hidroksibenzoatas (9.5 g, 50 mmol), trietilaminas (65 ml) ir tetrahidrofuranas (65 ml) maišomi esant 60°C. Maišant pridėtas dichlorobis(trifenilfosfino)paladis (250 g, 0.36 mmol) ir vario (I) jodidas (140 g, 0.7 mmol). Po 1 valandos tirpalas supiltas į atskiestą druskos rūgštį ir ekstrahuotas su etilo acetatu. Organinė fazė išplauta vandeniu, išdžiovinta, paveikta aktyvuota anglimi ir tirpiklis išgarintas. Likutis perkristalizuotas iš metanolio, tada iš tolueno ir pabaigoje iš acto rūgšties. Išeiga 12.7 g, (58%).
39c pavyzdys
2-hidroksi-5-[ [ 3-[ (3-metil-2-piridinilamino) sulfonil] fenil] etinil] benzoinė rūgštis
Etil 2-hidroksi-5-[ [ 3-[ (3-metil-2-piridinilamino) sulfonil] fenil] etinil] benzoatas (4 g, 9.2 mmol) sudėtas į verdantį kalio hidroksido (6 g, 90 mmol) tirpalą vandenyje(100 ml) . Po 15 min. buvo pridėta etanolio (50 ml), ir tirpalas parūgštinamas druskos rūgštimi.
Produktas surinktas filtruojant ir išdžiovintas, esant 110°C. Išeiga 3.5 g, (93%).
1H-BMR Spino sistema Α:δ 7.0(d),7.68(d),7.97(d): (^salicilato žiedas).
Spino sistema Β:δ 8.06(s): (=centrinis
7.55 (t) , 7.69 (d) , 7.90 (d) , benzeno žiedas).
Spino sistema Ο:δ tus),7.81 (s,platus)
7.62(d,platus),6.78(t,pla: (=piridino žiedas).
Spino sistema ϋ:δ 2
10(s):(=metilo grupė)
Signalų platinimas piridino žiede yra tipiškas 3-metilo pakeistiems dariniams.
pavyzdys
Junginių poveikis žmogaus limfocitų vešėjimui
Periferinės kraujo vienabranduolinės ląstelės buvo atskirtos iš heparinizuoto kraujo iš sveikų savanorių tankio gradiento centrifugavimu, kaip aprašyta Bain ir Pshyk, Tranplantation Proc., 4; p.163-164 (1972). Ląstelės vešėjimas, indukuotas Konkanavaliniu A, buvo matuojamas standartiniame bandyme, kaip aprašyta
Soderstrom ir kt. Scand. (1990), panaudojant 5% kultūrinėje terpėje koncentracijos) buvo , 32: 503-516 jaučio serumą (galutinės ląstelių,
J. Immunol embrioninį Reakcijos mišinys sudarytas iš 200 000 stimuliuotų su 2.5 ųg/ml Konkanavalino A ir bandomais junginiais, kurių bendras tūris 0.2 ml. Bandomi junginiai buvo pridėti bandymo pradžioje, o bandymas vyko iš viso tris dienas, įdedant radioaktyvaus [ 3H] timidino o bandymas vyko iš viso per paskutines 18 valandų. Ląstelės ribinis radioaktyvumas buvo matuojamas skysčių scintiliacijos skaitikliu.
Lentelė
250 μΜ bandomų junginių inhibicinis poveikis Konkanavalinu A - indukuotam žmogaus limfocitų vešėjimui. Duomenys pateikti kaip procentinė vešėjimo inhibicija, nedalyvaujant bandomiems junginiams, iš dviejų eksperimentų.
Bandomasis junginys iš pavyzdžio Inhibicija, %
Vidurkis Vid. kv. nukrypimas
Sulfasalazinas 53,7 5, 2
1 95.6 2.9
2 99.5 0.2
3 73.6 21.2
4 92.3 4.6
15 93.9 2.1
16 95.4 0.7
17 99.5 0.2
18 43.8 26.9
19 10.3 11.9
20 34.8 10.2
21 99.8 0.2
22 99.8 0.1
26 37.3 23.4
28 15.0 13.1
29 66.0 4.7
31 100 0
32 100 0
34 98 3
35 99 2
37 100 0
38 100 0
39 100 0
pavyzdys
Bandomų junginių poveikis žmogaus granulocitų peroksido gamybai
Gfanulocitai buvo atskirti iš heparinizuoto kraujo iš sveikų savanorių. Peroksido bandymas buvo iš esmės JM McCord ir I Fridovich (J. Biol. Chem., 224: 6049-6055 (1969), kaip modifikuota G. Carlin ir kt. (Pharmacol.
Reakcijos mišinyje buvo 125 μΜ citochromo C
Toxicol. 65; 121-127 (1989)) (galutinės komcentracijos)
Dulbeccos fosfato buferyje su Mg ir Ca, 10 μΜ bandomas junginys ir 400 000 granulocitų, paveiktų su 5 ųg/ml citochalazinu B prieš pat eksperimentą. Šis reakcijos preinkubuoj amas 37°C temperatūroje 10 mišinys minučių, buvo kur po to buvo pridėta metionil-l-leukil-L-fenilalanino, reakcija, kuri duoda 10 ml galutinį tūrį mėgintuvėliai buvo centrifuguojami supernatanto sugertis ties 540 nM N-formil-Lkad prasidėtų
Po 10 minučių ir išmatuota ir 550 nm. Peroksido gamyba buvo išreikšta kaip sugerties ties šiais bangų ilgiais skirtumas.
Lentelė μΜ bandomo junginio inhibicinis poveikis FMPL indukuotai peroksido gamybai. Duomenys pateikti kaip procentinė peroksido gamybos inhibicija, nesant bandomų junginių.
Bandomas junginys iš pavyzdžio Inhibicija, % Eksperimento Nr.
Vidurkis Vid. kv. nukr.
Sulfasalazinas 63.5 11.8 19
1 71.0 13.6 4
2 86.0 7.3 4
3 55.7 17.0 4
4 76.9 10.6 4
Bandomas junginys iš pavyzdžio Inhibicija,% Eksperimento Nr.
Vidurkis Vid. kv. nukr.
5 25.8 10.1 3
16 94.6 1.1 3
17 71.9 5.9 3
18 44.2 6.4 3
19 65.9 2.9 3
20 35.1 7.9 3
21 93.0 4.2 3
22 85.5 8.2 4
25 45.5 4 .1 3
26 26.8 16.2 4
27 32.7 17.1 4
28 17.9 8.7 4
29 33.4 11.9 5
pavyzdys
Bandomų junginių poveikis žmogaus granulocitų peroksido 5 gamybai, esant 10pm koncentracijai
Granulocitai buvo atskirti iš heparinizuoto kraujo iš sveikų savanorių. Peroksido bandymas buvo iš esmės JM McCord ir I Fridovich (J. Biol. Chem., 224: 6049-6055 (1969), kaip modifikuota G. Carlin ir kt. (Pharmacol.
Toxicol. 65; 121-127 (1989)). Reakcijos mišinyje buvo (galutinės komcentracijos) 125 μΜ citochromo C Dulbeccos fosfato buferyje su Mg ir Ca, 100 μΜ bandomas junginys ir 600 000 granulocitų, paveiktų su 5 ųg/ml citochalazinu B prieš pat eksperimentą. Šis reakcijos mišinys buvo preinkubuotas 37°C temperatūroje 10 minučių, kur po to 10 nM N-formil-L-metionil-l-leukilL-fenilalanino buvo pridėta, kad prasidėtų reakcija, kuri duoda 1 ml galutinį tūrį. Po 10 minučių mėgintuvėliai buvo centrifuguojami ir išmatuota supernatanto sugertis ties 540 ir 550 nm. Peroksido gamyba buvo išreikšta kaip sugerties ties šiais bangų ilgiais skirtumas.
Lentelė μΜ bandomo junginio inhibicinis poveikis FMPL indukuotai peroksido gamybai. Duomenys pateikti kaip procentinė peroksido gamybos inhibicija, nesant bandomų junginių.
Testinis junginys iš Pavyzdžio Inhibicija, % Eksperimento Nr.
Vidurkis Vid. kv. nukr.
Sulfasalazinas 65.4 9.0 3
2 94.1 4.2 3
33 92.1 3.7 3
37 97.5 3.2 3
38 98.7 1.7 3
39 93.5 1.8 3

Claims (11)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Junginys formulės Het-NR-SO2-Ph1-A-Ph2 (COOH) (OH) ir tautomerinės esteris ir formos, druska, solvatas, C farmacinė junginio kompozicija,
    1-6 alkilo kurioje
    1 · 2 junginiai Ph ir Ph yra pasirinktinai pakeisti benzolo žiedai su sąlyga, kad karboksilo ir hidrokšilo grupės yra orto padėtyje viena kitai, A yra tiltelis ir Hetapima pasirinktinai pakeistą heterociklo žiedą, į kurį įeina konjuguotos dvigubos jungtys ir jungtys prie NR, besiskiriantis tuo, kad A yra tiltelis, kuris yra atsparus redukcijai, nes jis nėra azo; ir tuo, kad R yra vandenilis arba žemesnis alkilas.
  2. 2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad A ir SO2 yra para arba meta padėtyje vienas kito atžvilgiu prie Ph1 ir kad hidroksi ir A yra surišti para padėtyje vienas su kitu prie Ph .
  3. 3. Junginys pagal bet kurį iš 1 arba 2 punkto, besiskiriantis tuo, kad -A- yra tiesi anglies atomų grandinė, turinti ne daugiau trijų anglies atomų, įskaitant vieną C-C-, C=C- arba CsC- jungtį, kuri pasirinktinai gali būti kartu su karbonilu (C=O).
  4. 4. Junginys pagal bet kurį iš 1-3 punktų, besiskiriantis tuo, kad -A- yra parenkamas iš -C C-, -CH=CH-, -CH2-CH2-, -CO-CH=CH-, -CH=CH-CO- ir -CH2CO-, teikiant pirmenybę trans-formai.
  5. 5. Junginys pagal bet kurį iš 1-4 punktų, besiskiriantis tuo, kad -A- yra parenkamas iš -CsCir -CH=CH-.
  6. 6. Junginys pagal bet kurį iš 1-5 punktų, besiskiriantis tuo, kad R yra vandenilis.
    7. Junginys pagal bet kurį iš 1-5 punktų, b e s i s - kirianti geriau metilas. s tuo, kad R yra žemesnis alkilas, 8. Junginys pagal bet kurį iš 1-7 punktų, b e s i s -
    k'iriantis tuo, kad heterociklinis žiedas yra penkianaris arba šešianaris, atitinkamai su dviem arba trim konjuguotomis dvigubomis jungtimis.
  7. 9. Junginys pagal 8 punktą, besiskiriantis tuo, kad Het yra (R1,R2,R3) -Het’ kur Het1 - yra heterociklinis žiedas ir atitinka formulę kurioje laisvas valentingumas jungia prie NR; ir X yra;
    (i) -N=CH-NH-,-N=CH-S-,-N=CH-O-,-NH-N=CH,-0CH=CH-,-CH=CH-O-,-NH-CH-CH-,-CH=CH-NH-,CH=CH-S-,-CH=N-NH-, (ii) -CH=CH-CH=CH-,-CH=CH-CH=N-, -CH=N-CH=CH-,CH=CH~N=CH-,-N=CH-CH=CH-, kur bendri gretimi vandenilio atomai, pažymėti pastorinta (H), gali būti poromis pakeisti su -CH=CHCH=CH- taip, kad sudarytų biciklinę struktūrą (kondensuotus žiedus);
    ir prie anglies atomų Het' ir yra vandenilio, žemesniojo alkilo, ciano, karboksi, žemesniojo
    R1,R2,R3 yra pakaitai parenkami iš grupės halogeno, hidroksi, alkoksi, benziloksi, žemesniojo acilo (įskaitant acetilą ir benzoilą) ir fenilo bei benzilo, kur pasitaikantys benzolo žiedai gali būti pakeisti.
  8. 10. Junginys pagal 9 punktą, besiskiriantis tuo, kad X yra:
    -O-CH=CH-, -N-CH=CH-, -CH=CH-NH-, ir -CH=CH-S-.
    11. Junginys pagal 9 punktą, b e s i s k irian- t i s tuo, kad X yra: -CH= =CH-CH=CH-,-CH=N-CH-CH-,-CH=CH-N=CH- ir -N=CH-CH=CH- 12 . Junginys pagal bet kurį iš 9-11 punktų, besis- k i r i a n t i s tuo, kad Het' yra monociklinė
    struktūra.
    13. Junginys k i r i a struktūra. pagal n t bet kurį iš 9-11 kad punktų, b Het' yra e s' i s - biciklinė i s tuo, 14. Junginys pagal bet kurį iš 9-13 punktų, b e s i s - k i r i a n t i s tuo , kad Rx ir R 2 yra vandenilis, R3
    yra parenkamas iš likusių pakaitų.
  9. 15. Junginys pagal 14 punktą, besiskiriantis tuo, kad R3 yra vandenilis.
  10. 16. Junginys pagal bet kurį iš 12 ir 14-15 punktų, besiskiriantis tuo, kad Het' yra piridinas.
  11. 17. Junginys pagal 16 punktą, besiskiriantis tuo, kad A yra -C=C- arba -CH=CH-, ir tuo, kad R3 nėra vandenilis, geriau metilas.
    70 18 . Junginys pagal 17 punktą, besiskirian- t i s tuo, kad R yra vandenilis. 19. Junginys pagal 17 punktą, besiskirian- t i s tuo, kad R3 yra orto padėtyje -NRSO2- pakaitui
    piridino žiede.
LTIP229A 1991-11-18 1992-11-17 Novel substituted salicylic acids LT3182B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9103397A SE9103397D0 (sv) 1991-11-18 1991-11-18 Nya substituerade salicylsyror

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP229A LTIP229A (en) 1994-09-25
LT3182B true LT3182B (en) 1995-03-27

Family

ID=20384352

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP229A LT3182B (en) 1991-11-18 1992-11-17 Novel substituted salicylic acids

Country Status (29)

Country Link
US (3) US5302718A (lt)
EP (1) EP0613468B1 (lt)
JP (1) JP3259915B2 (lt)
KR (1) KR100253748B1 (lt)
AT (1) ATE194597T1 (lt)
AU (1) AU668528B2 (lt)
CA (1) CA2123697C (lt)
DE (1) DE69231252T2 (lt)
DK (1) DK0613468T3 (lt)
EE (1) EE03026B1 (lt)
ES (1) ES2149780T3 (lt)
FI (1) FI106857B (lt)
GR (1) GR3034585T3 (lt)
HU (2) HU221476B (lt)
IL (1) IL103665A (lt)
LT (1) LT3182B (lt)
LV (1) LV10246B (lt)
MX (1) MX9206647A (lt)
MY (1) MY130169A (lt)
NO (1) NO300805B1 (lt)
NZ (1) NZ244998A (lt)
PT (1) PT101068B (lt)
RU (1) RU2124501C1 (lt)
SE (1) SE9103397D0 (lt)
SK (1) SK282080B6 (lt)
TW (1) TW304944B (lt)
UA (1) UA42869C2 (lt)
WO (1) WO1993010094A1 (lt)
ZA (1) ZA928864B (lt)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5514696A (en) * 1992-05-06 1996-05-07 Bristol-Myers Squibb Co. Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
GB9310095D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
US5965732A (en) * 1993-08-30 1999-10-12 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
US5405842A (en) * 1994-01-28 1995-04-11 Silverman; Bernard A. Treatment of steroid dependent asthmatics
GB9504854D0 (en) * 1994-03-31 1995-04-26 Zeneca Ltd Nitrogen derivatives
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
WO1997010813A1 (en) * 1995-09-18 1997-03-27 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Ppar gamma antagonists for treating obesity
JPH09124620A (ja) * 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
SG87051A1 (en) 1996-02-20 2002-03-19 Bristol Myers Squibb Co Process for preparing biphenyl isoxazole sulfonamide intermediates
US5856507A (en) * 1997-01-21 1999-01-05 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US5939446A (en) * 1996-04-09 1999-08-17 Bristol-Myers Squibb Co. Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists
JP3814742B2 (ja) * 1996-10-18 2006-08-30 イハラケミカル工業株式会社 ４−フルオロサリチル酸類
WO1998033781A1 (en) * 1997-01-30 1998-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist
TW536540B (en) * 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
GB9804648D0 (en) 1998-03-06 1998-04-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9805520D0 (en) * 1998-03-17 1998-05-13 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9811427D0 (en) 1998-05-29 1998-07-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
CA2334545A1 (en) 1998-06-12 1999-12-16 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Treatment of anti-estrogen resistant breast cancer using rxr modulators
IL144708A0 (en) 1999-03-19 2002-06-30 Bristol Myers Squibb Co Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamide derivatives
DE60009319T2 (de) 1999-09-04 2005-03-31 Astrazeneca Ab Substituierte n-phenyl-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid-derivative zur erhöhung der pyruvatdehydrogenaseaktivität
DE60039359D1 (de) 1999-09-04 2008-08-14 Astrazeneca Ab Amide als pyruvatdehydrogenaseinhibitoren
EP1214295B1 (en) 1999-09-04 2006-11-02 AstraZeneca AB Hydroxyacetamidobenzenesulphonamide derivatives
WO2001082907A2 (en) * 2000-04-28 2001-11-08 The University Of British Columbia Use of n-heterocyclic substituted salicylates for inhibition of cellular uptake of cystine
CA2307278A1 (en) * 2000-04-28 2001-10-28 University Of British Columbia Use of n-heterocyclic substituted salicylic acids for inhibition of cellular uptake of cystine
US6639082B2 (en) 2000-10-17 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
WO2005023771A1 (ja) 2003-09-05 2005-03-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ケモカインレセプターアンタゴニストおよびその医薬用途
BRPI0417687A (pt) * 2003-12-19 2007-04-03 Pfizer derivados de benzenossulfonilamino-piridin-2-ila e compostos relacionados como inibidores de 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 1 (11-beta-hsd-1) para o tratamento de diabetes e obesidade
BRPI0512915A (pt) * 2004-06-29 2008-04-15 Warner Lambert Co terapias de combinação utilizando inibidores benzamida do receptor p2x7
GB2421947A (en) * 2005-01-07 2006-07-12 Univ Southampton Sulphonamide compounds for use as inhibitors of NF-kB
CA2643963A1 (en) * 2006-02-21 2007-08-30 Amgen Inc. Cinnoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
MX2010014232A (es) * 2008-06-23 2011-03-25 Astellas Pharma Inc Compuesto de sulfamida o sal del mismo.
CN103547152A (zh) * 2011-02-23 2014-01-29 西奈山伊坎医学院 溴结构域蛋白的抑制剂作为基因表达的调节剂
CN108137545B (zh) 2015-05-20 2020-09-22 美国安进公司 Apj受体的三唑激动剂
WO2017123826A1 (en) 2016-01-14 2017-07-20 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Mast-cell modulators and uses thereof
EP3452466B1 (en) 2016-05-03 2020-08-12 Amgen Inc. Heterocyclic triazole compounds as agonists of the apj receptor
WO2018093579A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Amgen Inc. Triazole phenyl compounds as agonists of the apj receptor
EP3541792B1 (en) 2016-11-16 2020-12-23 Amgen Inc. Triazole furan compounds as agonists of the apj receptor
EP3541803B1 (en) 2016-11-16 2020-12-23 Amgen Inc. Triazole pyridyl compounds as agonists of the apj receptor
US11191762B2 (en) 2016-11-16 2021-12-07 Amgen Inc. Alkyl substituted triazole compounds as agonists of the APJ Receptor
US11020395B2 (en) 2016-11-16 2021-06-01 Amgen Inc. Cycloalkyl substituted triazole compounds as agonists of the APJ receptor
WO2018097945A1 (en) 2016-11-16 2018-05-31 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted triazoles as apj receptor agonists
MA50509A (fr) 2017-11-03 2021-06-02 Amgen Inc Agonistes de triazole fusionnés du récepteur apj
US11807624B2 (en) 2018-05-01 2023-11-07 Amgen Inc. Substituted pyrimidinones as agonists of the APJ receptor
CN111056978B (zh) * 2019-12-13 2021-01-19 西安交通大学 一种磺酰胺类化合物及其制备方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2396145A (en) 1940-12-14 1946-03-05 Pharmscia Ab Heterocyclic sulphonamido azo compounds
US3915951A (en) 1971-11-26 1975-10-28 Pharmacia Ab 4(3-Carboxy-4-hydroxyphenylazo)-benzenlsulphonamide pyridine compounds having immunosuppressive effects

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4663334A (en) * 1985-12-11 1987-05-05 Mcneilab, Inc. Heteroaromatic acetylenes useful as antihypertensive agents
US4897397A (en) * 1988-12-16 1990-01-30 Schering Corporation Aryl-alkynoic, alkenoic or alkanoic compounds and compositions useful as antiallergy and anti-inflammatory agents

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2396145A (en) 1940-12-14 1946-03-05 Pharmscia Ab Heterocyclic sulphonamido azo compounds
US3915951A (en) 1971-11-26 1975-10-28 Pharmacia Ab 4(3-Carboxy-4-hydroxyphenylazo)-benzenlsulphonamide pyridine compounds having immunosuppressive effects

Also Published As

Publication number Publication date
CA2123697A1 (en) 1993-05-27
FI942289A0 (fi) 1994-05-17
EP0613468B1 (en) 2000-07-12
US5556855A (en) 1996-09-17
HU9401391D0 (en) 1994-08-29
AU668528B2 (en) 1996-05-09
UA42869C2 (uk) 2001-11-15
PT101068B (pt) 1999-08-31
SK282080B6 (sk) 2001-10-08
NZ244998A (en) 1995-09-26
LTIP229A (en) 1994-09-25
FI106857B (fi) 2001-04-30
TW304944B (lt) 1997-05-11
WO1993010094A1 (en) 1993-05-27
LV10246A (lv) 1994-10-20
SE9103397D0 (sv) 1991-11-18
IL103665A (en) 1997-08-14
MX9206647A (es) 1993-05-01
FI942289A (fi) 1994-05-17
NO941799D0 (no) 1994-05-13
DE69231252D1 (de) 2000-08-17
NO941799L (lt) 1994-06-22
DE69231252T2 (de) 2001-03-01
HU211163A9 (en) 1995-10-30
SK54794A3 (en) 1995-02-08
HUT69723A (en) 1995-09-28
EE03026B1 (et) 1997-08-15
GR3034585T3 (en) 2001-01-31
ES2149780T3 (es) 2000-11-16
US5403930A (en) 1995-04-04
JPH07501330A (ja) 1995-02-09
HU221476B (en) 2002-10-28
CA2123697C (en) 2003-12-09
NO300805B1 (no) 1997-07-28
ATE194597T1 (de) 2000-07-15
IL103665A0 (en) 1993-04-04
RU2124501C1 (ru) 1999-01-10
LV10246B (en) 1995-04-20
MY130169A (en) 2007-06-29
US5302718A (en) 1994-04-12
ZA928864B (en) 1993-05-13
PT101068A (pt) 1994-02-28
DK0613468T3 (da) 2000-10-23
KR100253748B1 (ko) 2000-05-01
AU2958992A (en) 1993-06-15
EP0613468A1 (en) 1994-09-07
JP3259915B2 (ja) 2002-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT3182B (en) Novel substituted salicylic acids
CA2048110C (en) Imidazopyridine derivatives and their use
JPS62155250A (ja) フエノキシアルキルカルボン酸およびエステル化合物，その製造方法および該化合物を含有する医薬組成物
JPH11269140A (ja) 分化誘導剤
JPH05221980A (ja) アセチレン化合物
BRPI0619282B1 (pt) Sal, e composição farmacêutica
US6727266B2 (en) Substituted tryptophan derivatives
JPH07252260A (ja) 新規チエノチアジン誘導体、その製造方法及びその使用方法
JPH0327382A (ja) ジヒドロイミダゾキノリノンオキシムスルホン酸誘導体
CN101602750B (zh) 萘基、（取代）芳基、哌嗪基脒类化合物
IL42558A (en) History of N - Transformed - &#39;N -} 4 -] 2 -) 2 - Aminobenzamido (ethyl [benzene {and N] 2 - Aminobenzamido (India] Sulfonylurea and process for their preparation
WO2008111794A1 (en) 4-methylimidazol-5-ylcarbonylguanidine derivatives, pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation method, and pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of the ischemic heart diseases containing the same as an active ingredient
KR100863336B1 (ko) 신규 옥사졸-4-카르보닐구아니딘 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 허혈성 심장질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물
CZ287285B6 (cs) Nové substituované salicylové kyseliny
US3758688A (en) Substituted sulfonanilides in the treatment of inflammation
JPH05262763A (ja) ２−〔（１ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）スル フィニルメチル〕−４−置換アミノ−５−ピリミジン カルボン酸誘導体
JPH03128317A (ja) トロンボキサンａ↓２拮抗剤
JPS63250374A (ja) 〔２−（１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イル）エチル〕チオ誘導体
JPH03135914A (ja) トロンボキサンａ↓２拮抗剤
JPH07330769A (ja) ２−［２−（置換アミノ）ベンジルチオ］−５，６， ７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジ ン−４（３Ｈ）−オン誘導体
JPH06184153A (ja) 新規なフェノチアジン化合物及びその塩、それらの製法並びにそれらを有効成分とする消化性潰瘍治療剤
JPH05170736A (ja) ジフェニルメトキシピペリジン誘導体およびそれを含有する医薬
JP2005298345A (ja) フェノール化合物及びその製法
JPS60126276A (ja) １，５−ベンゾチアゼピン誘導体およびその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 20061117