JPH03128317A - トロンボキサンａ↓２拮抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は優れたトロンボキサンＡ２拮抗剤に関する。

（従来技術） トロンボキサンＡ２（丁ｈｒｏｍｂｏｘａｎ　Ａｚ＋　
以下ＴｘＡ。

と称する）・は動物の各種Ｗ＆器（例えば、肝臓、腎臓
、ＪＩＩＩｊＲ１脳等）に広く存在しているアラキドン
酸が代謝されて生成するが、ＴｘＡｚはその血小板ａ巣
作用に基づき、しばしば末梢動脈血栓症、肺塞栓症、冠
動脈閉塞症、心筋梗塞症、−過性脳虚血症等の各種血栓
症等の原因となることが知られている。このため、Ｔｘ
Ａ２に基づく血中＋ｒｉ凝集を印刷する薬剤として４−
（２−ベンゼンスルボニルアミノエチル）フェノキシ酢
酸が報告されている〔トロンボシス・リサーチ（Ｔｈｒ
ｏｍｂｏｓｉｓＲｅｓｅａｒｃｂ）　、第３５巻、　３
７９−３９５頁（１９８４年）〕。

（発明の構成及び効果） 本発明は次の一般式で示されるフェノキシ酢酸誘導体又
はその塩を有効成分としてなるトロンボキサンＡ２拮抗
剤に関する。

（但し、９′、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ７は水素原子又
は低級アルキル基、Ｒ５は置ｔｙｓを有することもある
フェニル基、Ｒ６は保護されていてもよいカルボキシル
基又は水酸基、項八は１〜２個の置換基を有するフェニ
レン基、ｍは（］又はｌ、ｎは０〜５の整数を表し、ｍ
及びｎがＯであってＲ６が保護されていてもよいカルボ
キシル基である場合、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は共に
水素原子であることを表す。）本発明の有効成分である
化合物（１）又はその塩は、上記公知化合物に較べ−Ｉ
ＨＩれたＴｘＡ、拮抗作用を有するという特徴を有する
。さらに、従来公知のＴｘＡｄｉａ抗剤の中には、優れ
たＴｘＡ、拮抗作用を示す反面、一過性のＴｘＡ、様作
用をも示し、血小板凝集誘起作用、気管支収縮作用、血
管収縮作用などの副作用を伴うものがあるが、化合物（
Ｉ）の内、とくにｍ−１である化合物は経口投与及び非
経口投与のいずれの場合にもかかるＴｘＡ２様作用を示
さないという優れた特徴を有する。

更に、本発明の有効成分である化合物（１）又はその塩
は低毒性であり、医薬として高い安全性を示す。例＆ば
、Ｎ−（４−（２−（フェニルスルホニルア砒］）エチ
ル）−２，６−ジフルオロフニノキシメチルカルボニル
）−β−アラニン（ナトリウム塩）をマウスに１０００
■／ｋｇ経口投与し、３０間観察しても死亡例は認めら
れなかった。従って、本発明のトロンボキサン拮抗剤は
血小板凝集卯制剤として有用であり、例えば脳血栓症、
冠状動脈血栓症、肺血栓症、肺塞栓症、末梢血管塞栓症
、血栓脈管炎などの各種血栓症、塞栓症等の治療、緩和
及び予防に用いることができる。

また、血液の体外循環時における血栓予防や臓器移植時
にも用いられることができる。さらに、心筋虚血、不安
定狭心症、冠動脈攣縮、クセ膜下出血後の脳血管軍縮、
脳溢血、喘息、腎炎、腎不全、ショック等の治療・緩和
及び予防にも用いることもできる。

本発明のトロンボキサンＡｔ拮抗剤の有効成分であるフ
ェノキシ酢酸誘導体の具体例としては、−般式（１）に
おいて、Ｒｌ、　Ｒ４及びＲ７が水素原子又は低級アル
キル基、Ｒ５がハロゲン原子で置換されていてもよいフ
ェニル基、Ｒ６が遊離のカルボキシル基又は水酸基であ
るか、あるいはニトロ基もしくは低級アルコキシ基を有
することもあるフェニル基で置換されていてもよい低級
アルキル基（例えば、低級アルキル基、フェニル低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基置換フェニル低級アルキル
基、ニトロ基置換フェニル低級アルキル基等）又はベン
ズヒドリル基などで保護されたカルボキシル基であり、
項八がハロゲン原子、ニトロ基及びアミノ基から選ばれ
る１〜２個の置換基を有するフェニレン基である化合物
があげられる。

この内、薬効上好ましい化合物は、Ｒ５がフェニル基又
はハロゲノフェニル基、Ｒ６がカルボキシル基、低級ア
ルコキシカルボニル基又は水酸基の化合物である。

上記具体例及び好ましい化合物に於いて、低級アルキル
基としては炭素数ｌ〜６のアルキル基がいずれも含まれ
るが、薬効上より好ましい化合物は、低級アルキル基が
炭素数１〜４のアルキル基である化合物である。またハ
ロゲン原子の好ましい例としては、フッ素原子及び塩素
原子があげられる。

本発明の有効成分である化合物（Ｉ）は遊離の形及びそ
の塩の形のいずれでも医薬用途に用いることができる。

医薬用途に用いる場合、塩は薬理的に許容しうる塩であ
るのが好ましく、このような塩の具体例としては、例え
ばナトリウム塩、カリウム塩の如きアルカリ金属塩、カ
ルシウム塩、マグネシウム塩の如きアルカリ土類金属塩
、亜鉛塩の如き重金属塩、アンモニウム塩、トリエチル
アミン塩、ピリジン塩、エタノールアミン塩、塩基性ア
ミノ酸塩の如き無機あるいは有機塩基との塩をあげるこ
とができる。

本発明の有効成分である化合物（１）又はその塩は経口
的にも非経口的にも投与することができ、経口もしくは
非経口投与に適した賦形剤と混合し、医薬製剤として用
いることができる。又、医薬製剤は錠剤、顆粒剤、カプ
セル剤の如き固形製剤であってもよく、溶液、懸濁液剤
、乳液剤の如き液体製剤であってもよい。更に非経口的
に投与する場合には、注射剤の形でも用いることができ
る。

本発明の有効成分である化合物（１）の投与量は、投与
方法、患者の年齢、体重、状態及び疾患の種類にもよる
が、その有効成分である化合物（１）又はその薬理的に
許容しうる塩の投与量が通常１日当たり約０．０１〜５
０■／ｋｇ、とりわけ約０．０５〜２０■／ｋｇとなる
ような範囲で用いるのが好ましい。

本発明の有効成分である化合物（１）には１〜３個の不
斉炭素原子に基づく立体異性体、光学異性体及びそれら
の混合物がいずれも包含される。

本発明の有効成分である化合物（１）は一般式（但し、
記号は前記と同一意味を有する。）で示されるフェノー
ル化合物と、−ａ式（但し、Ｒ６１は保護されていても
よいカルボキシル基又は水酸基、Ｘは反応性残基を表し
、Ｒ７、ｍ及びｎは前記と同一意味を有する。） で示される化合物とを縮合反応させ、Ｗ　Ｒｈ　ｌが保
護されたカルボキシル基である場合は、所望により、該
保護基を除去して製造することができる。

或いはまた、該化合物（Ｉ）は一般式 （但し、Ｙは保護されていてもよいアミノ基又は反応性
残基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。） で示されるフェノキシ酢酸化合物と、一般式％式％（） （但し、２は、Ｙが保護されていてもよいアミノ基であ
る場合は水酸基又は反応性残基、Ｙが反応性残基である
場合はアミノ基を表し、Ｒ％は前記と同一意味を有する
。） で示されるスルホン酸化合物とを縮合反応させ、所望に
より、生成物から保護基を除去して製造することもでき
る。

化合物（Ｉ）のうち、項八がニトロ基もしくはアミノ５
ｚ換フエニレン基の化合物は、一般式（但し、記号は前
記と同一意味を有する。）で示されるフェノキシ酢酸化
合物をニトロ化し、所望により還元し、Ｒ＆Ｉが保護さ
れたカルボキシル基である場合は、所望によりさらに当
該保護基を除去して製造することもできる。

また、化合物Ｎ）のうち、ｍ＝１の化合物は一般式 （ ％式％ は水素原子又は低級ア ルキル基を表し、Ｒ５及び項八は前記と同一意味を有す
る。） で示されるフェノキシ酢酸化合物もしくはそのカルボキ
シル基に於ける反応性講導体と、一般式％式％（） （但し、記弓・は前記と同一・意味を有する。）で示さ
れるアミン化合物とを縮合反応さ一仕、ｐ＆＋が保護さ
れたカルボキシル基である場合には、所望により、当該
保ｇＩ基を除去して製造することもできる。

さらに、目的化合物（１）のうち一般式（但し、記号は
前記と同一意味を有する。）で示される化合物は、フェ
ノキシ酢酸化合物（■）を常法により還元して製造する
こともできる。

上記反応はすべてラセミ化を伴わずに進行するため、原
料化合物として光学活性体を用いれば、目的化合物（１
）も光学活性体として得ることができる。

尚、原料化合物（ＩＩ）は、例えば一般式（但し、Ｒｌ
Ｉは保護されていてもよい水酸基を表しＲ１、Ｒ２、Ｒ
５、Ｒ４及び項八は前記と同一意味を有する。） で示される化合物と一般式 ％式％（） （但し、Ｒ５は前記と同一意味を有し、Ｘ２はハロゲン
原子を表す。） で示されるスルホニルハライド化合物とを縮合反応させ
、所望により、保護基を除去して製することができる。

原料化合物（ＩＶ　）は例えば一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物と化合物（ＩＩＩ）とを縮合反応させて製造する
ことができる。一方、原料化合物（■）は、一般式（ｎ
）、（ＩＶ）又は（■）において環Ａが非置換フェニレ
ン基である対応原料化合物から、またフェノキシ酢酸化
合物（■）においてＲ１，ＲｌＩ、Ｒ３１，Ｒ４１の内
少なくとも一つが低級アルキル基の化合物は、原料化合
物（ｎ）又は（■）から、いずれも前記した方法に準じ
て製造することができる。

実験例 アーキドン　悸　　　　　　　　（ｉｎνｉｖ。

−夜絶食させたマウスＣｄｄｙ系、雄性）に、検体（等
モル、炭酸水素ナトリウム及び０．２５χカルボキシメ
チルセルロース溶液に懸濁又は溶解）を経口投与（２０
ｍｌ／ｋｇ）　シた。３時間後、アラキドン酸（１２５
ｍｇ／２．５ｍ１１］ｆａＨＣＯｔ溶液＋７．５Ｔ１１
１０．９χ食塩水／にｇ）を尾静脈内に投与して肺塞栓
を誘発さセた。検体化合物の効力は、アラキドン酸投与
から、歩行運動が回復するまでの時間（回復時間：分）
を測定し、検体の代わりに０．２５Ｘ　ＣＭＣを投与し
た検体非投与群のそれと比較して行った。検体化合物の
アラキドン酸誘発肺塞栓仰制作用は、検体非投与群に比
べ上記回復時間を１５％以上短縮させた投与量で表した
。結果は第１表の通りである。

第　　１　　表 注１）寛験に際しては、後記各製造例で得た生成物を供
試化合物として使用した。また、製造例７−（１）以外
の（ハ試化合物はナトリウム塩として使用した。

注２　）　対照検体：　４−　（２−ベンゼンスルホニ
ルア【ノエチル）フェノキシ酢酸（特 公開５７−３５９１０実施例１記載の化合物） 製造例１ （１）４−（２−アミノエチル）−２−フルオロフェノ
キシ酢酸メチルエステル塩酸塩１ｇを酢酸エチル３０ｍ
１、炭酸カリウム１．５８ｇの水１５ｄ溶液に加え、室
温にて４−クロロフェニルスルホニルクロリド０．７８
ｇの酢酸エチル１５ｍ溶液を滴下し、２時間撹拌する。

酢酸エチル層を分取し、洗浄後、乾燥する。溶媒を留去
し、残渣を酢酸エチル−イソプロピルエーテル−〇−ヘ
キザン混液より再結晶して、４−　（２−（４−クロロ
フェニル）スルホニルアミノエチルツー２−フルオロフ
ェノキシ酢酸メチルエステル１．３９ｇを無色プリズム
晶（Ｍ、ｐ、１０２〜１０３°Ｃ）として得る。

（２）本島１．３３ｇのメタノール１０Ｊｄ溶液にＩＮ
−水酸化ナトリウム５ＩＩｆｔを加え室温で３０分、撹
拌する。メタノールを留去後、１０％塩酸で酸性とし、
酢酸エチルで抽出、乾燥後、溶媒を留去し、残渣を酢酸
エチル−ｎ−ヘキサン混液より再結晶して４〜（２−（
４−クロロフェニルスルホニルアミノ）エチル〕−２−
フルオロフェノキシ酢酸１．２５ｇを無色プリズ１１品
として得る。

Ｍ、ｐ、１３７〜１３８°Ｃ Ｎａ塩：　　ｎ、ｐ、　２１５〜２１９°Ｃ製造例２〜
４ 対応原料化合物を製造例１と同様に処理して下記第２表
記載化合物を得る・。

第２表 （但し、ｐ　＋、、　Ｒ４は水素原子、Ｒ６１はメトキ
シカルボニル基、Ｒ＆はカルボキシル基　Ｒ？は水素原
子、ｍ及びｎはＯ，Ｙはアミノ基を表す。）製造例５ ４−　（２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）
エチル〕−２−フルオロフェノキシ酢酸７７６　ｍｇの
テトラヒドロフラン溶液に、アルゴン気流中、水冷撹拌
下、７．８Ｍボラン−１，４−オキナチアンコンプレッ
クス１　ｍｌを加え、室温で２時間撹拌する。メタノー
ル２０ｄを水冷撹拌下に滴下し、２０分撹拌後、溶媒を
留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
〔溶媒；メタノール−クロロホルム〕で精製後、酢酸エ
チル−イソプロピルエーテル−ｎ−へキサン混液より再
結晶して、２−　（４−（２−（４−クロロフェニルス
ルホニルアミノ）エチル〕−２−フルオロフェノキシ）
エタノール６８７■を無色プリズム晶として得る。

Ｍ、ｐ、　　　８０．５〜８２．５℃ 製造例６ （１）４−（２−（４−クロロフェニルスルホニルアミ
ノ）エチル〕−２−フルオロフェノキシ酢酸２．０３ｇ
の塩化メチレン２０！ｄ及びテトラヒドロフラン２０ｄ
溶液に塩化チオニル３．８ｄを加え、２時間還流する。

ついで溶媒を留去する。残渣を塩化メチレン２０ｄに溶
解し、グリシンメチルエステル塩酸塩１．３２ｇ、炭酸
水素ナトリウム１，７．７ｇ、塩化メチレン３０ｍ１！
及び水３０ｍ１混合物中に氷水路下、滴下する。該化合
物をそのまま３時間撹拌後、塩化メチレン層を分取し、
洗浄後、乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー〔溶媒：クロロホルム−メタノ
ール（４０：１））で精製して、Ｎ−（４−（２−（４
−クロロフェニルスルホニルアミノ）エチル）　−２＝
フルオロフェノキシメチルカルボニル）クリシンメチル
エステル１．９７ｇをカラメルとして得る。

（２）本面６２３■のメタノール８　ｍｌ溶液に、ＩＮ
−水酸化ナトリウム水溶液２．８ｄを加え、室温にて３
特開放置する０反応後、１０％塩酸で酸性とし、酢酸エ
チルにて抽出後、乾燥する。溶媒を留去し、残渣をテト
ラヒドロフラン−イソプロピルエーテル−ｎ−ヘキサン
混液より再結晶して、Ｎ（４−（２−（４−クロロフェ
ニルスルホニルアミノ）エチル〕−２−フルオロフェノ
キシメチルカルボ丹ル）グリシン５６０■を無色プリズ
ム品として得る。

Ｍ、　　ｐ、　１８６．５〜１Ｂ？、５°ＣＮａ塩：Ｍ
、　　ｐ、　　２１６〜２１７°Ｃ製造例７〜１７ （１）対応原料化合物を製造例６−（１）と同様に処理
して下記第３表記載化合物を得る。

第３表 （式中、Ｒ１（及びＩ？１）は製造例７〜１３．１６及
び１７では水素原子、製造例１４及び１５ではメチル基
、ｎｔ　（及び１２１）は製造例７〜１５では水素原子
、製造例１６及び１７ではメチル基、Ｒ３とＲ４（及び
Ｒ１とＲ４１）は水素原子を表す。）（２）上記（１）
の生成物を製造例６−（２）と同様に処理して下記第４
表記載化合物を得る。

第 表 Ｒ’ １１’ （１−ｃＪ （式中、 Ｒｌ、、、　Ｒ４は第３表に同じ。

） 製造例１８ ４−　（２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）
エチル〕−２−フルオロフェノキシ酢酸９７０ｍｇに無
水塩化メチレン５ｄ、無水テトラヒドロフラン５ＩＩＴ
１及び塩化チオニル１．８ｄを加えて１時間還流する。

反応後、溶媒を留去し、テトラヒドロフランで共沸する
。得られた生成物と０゜５Ｎ水酸化ナトリウム溶液をε
−アミノカプロン酸３０５　ｒｎｇの０．５Ｎ−水酸化
ナトリウム４．７ｍｌ、ジエチルエーテル５ｄ及びエタ
ノール２０ｄ混液に水冷撹拌下情下し、−晩室温で撹拌
する。

ジエチルエーテル及び水を加えて分液し、水層を酸性に
して酢酸エチル抽出し、洗浄、乾燥後、濾過する。濾液
より溶媒を留去し、得られた淡黄色カラメルをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（４−（
２−（４−クロロフェニルスルボニルアミノ）エチルツ
ー２−フル第１コフェノキシメチル力ルボニル）−ε−
アミノカプロン酸６２０ｍｇをほぼ無色の油状物として
得る。

製造例１り ４−　（２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）
エチル〕−２−フルオロフェノキシ酢酸を製造例１８と
同様に処理してＮ−（４−（２−（４−クロロフェニル
スルホニルアミノ）エチル〕−２−フルオロフェノキシ
メチルカルボニル）アラニンを得る。

Ｍ、ｐ、１７４〜１７５．５°Ｃ 製造例２０ ４−（２−（ベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕フェ
ノキシ酢酸５ｇを無水酢酸３０ｍに加え、氷水冷撹拌下
、濃硝酸−酢酸（１：　２）混液を３　ｍｌ１滴下する
。混合物を４時間室温で反応させた後、希塩酸−水混液
に注入し、酢酸エチルで抽出後、乾燥する。溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒
；クロロホルム−エタノール＝６０：１）にて精製し、
酢酸エチ／Ｉｚ　−ｎ−ヘキサン混液より再結晶して４
−　（２−（ベンゼンスルホニルアミノ）エチル）−２
−ニトロフェノ↓シ酢酸３．７０ｇを無色針状晶として
得る。

Ｍ、　　ｐ、　１３５〜１３６°Ｃ Ｎａ塩：　ｔａ、ｐ、　９３〜１００°Ｃ製造例２１ ４−　（２−（ベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕−
２−ニトロフェノキシ酢酸ナトリウム２゜１８ｇの８０
％メタノール５０ｍ１？容液に１０％パラジウム−炭素
０．４４ｇを加え３時間常温常圧下接触還元する。反応
終了後、触媒を濾去し、濾液を濃縮する。残渣をイソプ
ロピルエーテル−水混液より再結晶して、　　４−　（
２−（ベンゼンスルホニルアミノ）エチルツー２−アミ
ノフェノキシ酢酸ナトリウム１．９４ｇを淡黄色リン片
品として得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾７は
   水素原子又は低級アルキル基、Ｒ＾５は置換基を有する
   こともあるフェニル基、Ｒ＾６は保護されていてもよい
   カルボキシル基又は水酸基、環Ａは１〜２個の置換基を
   有するフェニレン基、ｍは０又は１、ｎは０〜５の整数
   を表し、ｍ及びｎが０であってＲ＾６が保護されていて
   もよいカルボキシル基である場合、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ
   ＾３及びＲ＾４は共に水素原子であることを表す。）で
   示されるフェノキシ酢酸誘導体又はその薬理的に許容し
   うる塩を有効成分としてなるトロンボキサンＡ＿２拮抗
   剤。 ２、Ｒ＾５がフェニル基又はハロゲノフェニル基、Ｒ＾
   ６が遊離のカルボキシル基又は水酸基であるか、あるい
   はニトロ基もしくは低級アルコキシ基を有することもあ
   るフェニル基で置換されていてもよい低級アルキル基又
   はベンスヒドリル基で保護されたカルボキシル基であり
   、環Ａがハロゲン原子、アミノ基及びニトロ基から選ば
   れる１〜２個の置換基を有するフェニレン基である請求
   項１記載のフェノキシ酢酸誘導体又はその薬理的に許容
   しうる塩を有効成分としてなるトロンボキサンＡ＿２拮
   抗剤。 ３、Ｒ＾５がフェニル基又はクロロフェニル基、Ｒ＾６
   が遊離のカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基
   又は水酸基、環Ａがフッ素原子、アミノ基及びニトロ基
   から選ばれる１〜２個の置換基を有するフェニレン基で
   ある請求項２記載のフェノキシ酢酸誘導体又はその薬理
   的に許容しうる塩を有効成分としてなるトロンボキサン
   Ａ＿２拮抗剤。 ４、血小板凝集抑制剤である請求項１〜３記載のトロン
   ボキサンＡ＿２拮抗剤。 ５、血栓症又は塞栓症の治療、予防剤である請求項１〜
   ３記載のトロンボキサンＡ＿２拮抗剤。 ６、心筋虚血、不安定狭心症、冠動脈攣縮、クモ膜下出
   血後の脳血管攣縮、脳溢血、喘息、腎炎、腎不全、ショ
   ックの治療、予防剤である請求項１〜３記載のトロンボ
   キサンＡ＿２拮抗剤。 ７、体外循環又は臓器移植時の血栓予防剤である請求項
   １〜３記載のトロンボキサンＡ＿２拮抗剤。