JPH06263735A - ジアミノトリフルオロメチルピリジン誘導体、それらの製造方法及びそれらを含有するホスホリパーゼ▲ａ２▼阻害剤 - Google Patents
ジアミノトリフルオロメチルピリジン誘導体、それらの製造方法及びそれらを含有するホスホリパーゼ▲ａ２▼阻害剤Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 ホスホリパーゼＡ２阻害剤、抗炎症剤及び抗
膵炎剤として有用なジアミノトリフルオロメチルピリジ
ン誘導体又はそれらの塩を提供する。 【構成】 一般式（Ｉ） （式中、Ｘは−ＣＷ１Ｒ１基、−Ｃ（＝Ｗ１）Ｗ２Ｒ３
基、−ＣＷ１Ｎ（Ｒ４）Ｒ５基等であり；Ｙはアルキル
基、−ＣＷ１Ｒ１基、−ＮＨＣＯＲ７基、−（ＮＨ）ｍ
ＳＯ２Ｒ９基等であり；Ｒ１，Ｒ９は鎖式炭化水素基、
環式炭化水素基又は複素環基であり；Ｒ７はアルキル
基、アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基であり；
Ｒ３はアルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、ベ
ンジル基等であり；Ｒ４，Ｒ５はアルキル基であり；Ｗ
１，Ｗ２はＯ又はＳであり；ｍは０又は１である。）で
表わされるジアミノトリフルオロメチルピリジン誘導体
又はそれらの塩、それらの製造方法、それらを含有する
ホスホリパーゼＡ２阻害剤、抗炎症剤及び抗膵炎剤並び
に中間体としての新規なトリフルオロメチルピリジン誘
導体。
膵炎剤として有用なジアミノトリフルオロメチルピリジ
ン誘導体又はそれらの塩を提供する。 【構成】 一般式（Ｉ） （式中、Ｘは−ＣＷ１Ｒ１基、−Ｃ（＝Ｗ１）Ｗ２Ｒ３
基、−ＣＷ１Ｎ（Ｒ４）Ｒ５基等であり；Ｙはアルキル
基、−ＣＷ１Ｒ１基、−ＮＨＣＯＲ７基、−（ＮＨ）ｍ
ＳＯ２Ｒ９基等であり；Ｒ１，Ｒ９は鎖式炭化水素基、
環式炭化水素基又は複素環基であり；Ｒ７はアルキル
基、アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基であり；
Ｒ３はアルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、ベ
ンジル基等であり；Ｒ４，Ｒ５はアルキル基であり；Ｗ
１，Ｗ２はＯ又はＳであり；ｍは０又は１である。）で
表わされるジアミノトリフルオロメチルピリジン誘導体
又はそれらの塩、それらの製造方法、それらを含有する
ホスホリパーゼＡ２阻害剤、抗炎症剤及び抗膵炎剤並び
に中間体としての新規なトリフルオロメチルピリジン誘
導体。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なジアミノトリフ
ルオロメチルピリジン誘導体又はそれらの塩、それらの
製造方法、それらを含有するホスホリパーゼＡ２阻害
剤、抗炎症剤及び抗膵炎剤並びに中間体としての新規な
トリフルオロメチルピリジン誘導体に関する。
ルオロメチルピリジン誘導体又はそれらの塩、それらの
製造方法、それらを含有するホスホリパーゼＡ２阻害
剤、抗炎症剤及び抗膵炎剤並びに中間体としての新規な
トリフルオロメチルピリジン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】ジアミノトリフルオロメチルピリジン誘
導体としては例えば、米国特許第３，７４６，５３１号
及び同第３，９６２，２６３号各明細書などには、除草
剤の有効成分として、５位にトリフロオロメチル基を有
し、２位又は３位のどちらか一方に−ＮＨＣＯ−ＣＦ２
−Ｔ１基（Ｔ１は水素原子、塩素原子、弗素原子、アル
キル基又はハロアルキル基である）を有し、他方に−Ｎ
ＨＣＯ−ＣＦ２−Ｔ２基（Ｔ２は水素原子、塩素原子、
弗素原子、アルキル基、ハロアルキル基又はアルキルカ
ルボニル基である。）又は−ＮＨＣＯＯＴ３基（Ｔ３は
Ｃ１−４の低級アルキル基又はフェニル基である）を有
するピリジンが開示されているが、本発明のジアミノト
リフルオロメチルピリジン誘導体とは化学構造が異な
る。又、米国特許第３，９６１，０６３号明細書などに
は、駆虫剤の有効成分として、２位及び３位に−ＮＨＣ
ＳＮＨＣＯＴ４基（Ｔ４はアルコキシ基である）を有す
るトリフルオロメチル置換ピリジンが開示されている
が、本発明のジアミノトリフルオロメチルピリジン誘導
体とは化学構造が異なる。
導体としては例えば、米国特許第３，７４６，５３１号
及び同第３，９６２，２６３号各明細書などには、除草
剤の有効成分として、５位にトリフロオロメチル基を有
し、２位又は３位のどちらか一方に−ＮＨＣＯ−ＣＦ２
−Ｔ１基（Ｔ１は水素原子、塩素原子、弗素原子、アル
キル基又はハロアルキル基である）を有し、他方に−Ｎ
ＨＣＯ−ＣＦ２−Ｔ２基（Ｔ２は水素原子、塩素原子、
弗素原子、アルキル基、ハロアルキル基又はアルキルカ
ルボニル基である。）又は−ＮＨＣＯＯＴ３基（Ｔ３は
Ｃ１−４の低級アルキル基又はフェニル基である）を有
するピリジンが開示されているが、本発明のジアミノト
リフルオロメチルピリジン誘導体とは化学構造が異な
る。又、米国特許第３，９６１，０６３号明細書などに
は、駆虫剤の有効成分として、２位及び３位に−ＮＨＣ
ＳＮＨＣＯＴ４基（Ｔ４はアルコキシ基である）を有す
るトリフルオロメチル置換ピリジンが開示されている
が、本発明のジアミノトリフルオロメチルピリジン誘導
体とは化学構造が異なる。
【０００３】
【発明の開示】本発明は、一般式（Ｉ）
【０００４】
【化１０】
【０００５】（式中、Ｘは−ＣＷ１Ｒ１基、−ＣＯＣＯ
Ｒ２基、−ＣＷ１ＮＨＣＯＲ２基、−Ｃ（＝Ｗ１）Ｗ２
Ｒ３基又は−ＣＷ１Ｎ（Ｒ４）Ｒ５基であり、Ｙはアル
キル基、−ＣＷ３Ｒ６基、−ＣＯＣＯＲ７基、−ＮＨＣ
ＯＲ７基、−Ｃ（＝Ｗ３）Ｗ４Ｒ８基、−（ＮＨ）ｍＳ
Ｏ２Ｒ９基、−（ＮＨ）ｍＳＯ２ＯＲ１０基又は−（Ｎ
Ｈ）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２基であり、Ｒ１、Ｒ６
及びＲ９は各々独立して、置換されてもよい鎖式炭化水
素基、置換されてもよい単環式炭化水素基、置換されて
もよい多環式炭化水素基、置換されてもよい単環式複素
環基又は置換されてもよい多環式複素環基であり、Ｒ２
及びＲ７は各々独立して、置換されてもよいアルキル
基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよい
フェニル基又は置換されてもよいフェノキシ基であり、
Ｒ３、Ｒ８及びＲ１０は各々独立して、置換されてもよ
いアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換さ
れてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアル
キル基、置換されてもよいフェニル基又は置換されても
よいベンジル基であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１及びＲ１２
は各々独立して、置換されてもよいアルキル基であり、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３及びＷ４は各々独立して、酸素原子又
は硫黄原子であり、ｍは０又は１である。但し、Ｘ及び
Ｙの一方が−ＣＯＣＦ２Ｘ１基（Ｘ１は水素原子、ハロ
ゲン原子、アルキル基又はハロアルキル基である）であ
り、他方が−ＣＯＣＦ２Ｘ２基（Ｘ２は水素原子、ハロ
ゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基又はアルキルカ
ルボニル基である）又は−ＣＯＯＸ３基（Ｘ３は置換さ
れてもよいアルキル基又は置換されてもよいフェニル基
である）である組合せの場合を除く。）で表わされるジ
アミノトリフルオロメチルピリジン誘導体又はそれらの
塩、それらの製造方法、それらを含有するホスホリパー
ゼＡ２阻害剤、抗炎症剤及び抗膵炎剤並びに中間体とし
てのトリフルオロメチルピリジン誘導体である。
Ｒ２基、−ＣＷ１ＮＨＣＯＲ２基、−Ｃ（＝Ｗ１）Ｗ２
Ｒ３基又は−ＣＷ１Ｎ（Ｒ４）Ｒ５基であり、Ｙはアル
キル基、−ＣＷ３Ｒ６基、−ＣＯＣＯＲ７基、−ＮＨＣ
ＯＲ７基、−Ｃ（＝Ｗ３）Ｗ４Ｒ８基、−（ＮＨ）ｍＳ
Ｏ２Ｒ９基、−（ＮＨ）ｍＳＯ２ＯＲ１０基又は−（Ｎ
Ｈ）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２基であり、Ｒ１、Ｒ６
及びＲ９は各々独立して、置換されてもよい鎖式炭化水
素基、置換されてもよい単環式炭化水素基、置換されて
もよい多環式炭化水素基、置換されてもよい単環式複素
環基又は置換されてもよい多環式複素環基であり、Ｒ２
及びＲ７は各々独立して、置換されてもよいアルキル
基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよい
フェニル基又は置換されてもよいフェノキシ基であり、
Ｒ３、Ｒ８及びＲ１０は各々独立して、置換されてもよ
いアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換さ
れてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアル
キル基、置換されてもよいフェニル基又は置換されても
よいベンジル基であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１及びＲ１２
は各々独立して、置換されてもよいアルキル基であり、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３及びＷ４は各々独立して、酸素原子又
は硫黄原子であり、ｍは０又は１である。但し、Ｘ及び
Ｙの一方が−ＣＯＣＦ２Ｘ１基（Ｘ１は水素原子、ハロ
ゲン原子、アルキル基又はハロアルキル基である）であ
り、他方が−ＣＯＣＦ２Ｘ２基（Ｘ２は水素原子、ハロ
ゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基又はアルキルカ
ルボニル基である）又は−ＣＯＯＸ３基（Ｘ３は置換さ
れてもよいアルキル基又は置換されてもよいフェニル基
である）である組合せの場合を除く。）で表わされるジ
アミノトリフルオロメチルピリジン誘導体又はそれらの
塩、それらの製造方法、それらを含有するホスホリパー
ゼＡ２阻害剤、抗炎症剤及び抗膵炎剤並びに中間体とし
てのトリフルオロメチルピリジン誘導体である。
【０００６】一般式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ６及びＲ９に含
まれる前記鎖式炭化水素基としてはアルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基などが挙げられ、前記単環式炭化
水素基としてはシクロアルキル基、シクロアルケニル
基、フェニル基などが挙げられ、前記多環式炭化水素基
としては、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、イン
ダニル基のような縮合型多環式炭化水素基又はアダマン
チル基、ノルアダマンチル基、ノルボルナニル基、ノル
ボルナノニル基のような架橋型多環式炭化水素基が挙げ
られ、前記単環式複素環基としてはピロリル基、フラニ
ル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オ
キサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イ
ソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピロリニル基、ピ
ロリジニル基、ジヒドロフラニル基、テトラヒドロフラ
ニル基、ジヒドロチエニル基、テトラヒドロチエニル
基、ピラゾリニル基、ヒダントイニル基、オキサゾリニ
ル基、イソオキサゾリニル基、イソオキサゾリジニル
基、チアゾリニル基、チアゾリジニル基、ジオキソラニ
ル基、ジチオラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、
ピリミジニル基、ピラジニル基、ジヒドロピリジル基、
テトラヒドロピリジル基、ピペリジニル基、ジヒドロオ
キソピリダジニル基、テトラヒドロオキソピリダジニル
基、ジヒドロオキソピリミジニル基、テトラヒドロオキ
ソピリミジニル基、ピペラジニル基、ジヒドロピラニル
基，テトラヒドロピラニル基、ジオキサニル基、ジヒド
ロジチイニル基、ジチアニル基、モルホリニル基などが
挙げられ、前記多環式複素環基としては、チエノチエニ
ル基、ジヒドロシクロペンタチエニル基、インドリル
基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンズオキ
サゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾ
リル基、ベンズイミダゾリル基、テトラヒドロベンゾチ
エニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、テトラヒドロベ
ンズイソオキサゾリル基、ベンゾジオキソリル基、キノ
リニル基、イソキノリニル基、ベンゾジオキサニル基、
キノキサリニル基のような縮合型多環式複素環基又はキ
ヌクリジニル基のような架橋型多環式複素環基が挙げら
れる。
まれる前記鎖式炭化水素基としてはアルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基などが挙げられ、前記単環式炭化
水素基としてはシクロアルキル基、シクロアルケニル
基、フェニル基などが挙げられ、前記多環式炭化水素基
としては、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、イン
ダニル基のような縮合型多環式炭化水素基又はアダマン
チル基、ノルアダマンチル基、ノルボルナニル基、ノル
ボルナノニル基のような架橋型多環式炭化水素基が挙げ
られ、前記単環式複素環基としてはピロリル基、フラニ
ル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オ
キサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イ
ソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピロリニル基、ピ
ロリジニル基、ジヒドロフラニル基、テトラヒドロフラ
ニル基、ジヒドロチエニル基、テトラヒドロチエニル
基、ピラゾリニル基、ヒダントイニル基、オキサゾリニ
ル基、イソオキサゾリニル基、イソオキサゾリジニル
基、チアゾリニル基、チアゾリジニル基、ジオキソラニ
ル基、ジチオラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、
ピリミジニル基、ピラジニル基、ジヒドロピリジル基、
テトラヒドロピリジル基、ピペリジニル基、ジヒドロオ
キソピリダジニル基、テトラヒドロオキソピリダジニル
基、ジヒドロオキソピリミジニル基、テトラヒドロオキ
ソピリミジニル基、ピペラジニル基、ジヒドロピラニル
基，テトラヒドロピラニル基、ジオキサニル基、ジヒド
ロジチイニル基、ジチアニル基、モルホリニル基などが
挙げられ、前記多環式複素環基としては、チエノチエニ
ル基、ジヒドロシクロペンタチエニル基、インドリル
基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンズオキ
サゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾ
リル基、ベンズイミダゾリル基、テトラヒドロベンゾチ
エニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、テトラヒドロベ
ンズイソオキサゾリル基、ベンゾジオキソリル基、キノ
リニル基、イソキノリニル基、ベンゾジオキサニル基、
キノキサリニル基のような縮合型多環式複素環基又はキ
ヌクリジニル基のような架橋型多環式複素環基が挙げら
れる。
【０００７】Ｒ１、Ｒ６及びＲ９に含まれる置換されて
もよい鎖式炭化水素基、Ｒ２及びＲ７に含まれる置換さ
れてもよいアルキル基及び置換されてもよいアルコキシ
基、Ｒ３、Ｒ８及びＲ１０に含まれる置換されてもよい
アルキル基、置換されてもよいアルケニル基及び置換さ
れてもよいアルキニル基並びにＲ４、Ｒ５、Ｒ１１及び
Ｒ１２に含まれる置換されてもよいアルキル基並びにＸ
３に含まれる置換されてもよいアルキル基の置換基とし
てはハロゲン原子、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、
アルキルチオ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ
基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルオキシ基、
アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、アル
キルカルボニルオキシ基、アリール基、アリールオキシ
基、アリールチオ基、アミノ基、アルキル基で置換され
たアミノ基などが挙げられ、それらの置換基又はそれら
の置換基に付随する置換基の数は１ケであっても２ケ以
上であってもよく、２ケ以上の場合それらの置換基は同
一であっても異なってもよい。
もよい鎖式炭化水素基、Ｒ２及びＲ７に含まれる置換さ
れてもよいアルキル基及び置換されてもよいアルコキシ
基、Ｒ３、Ｒ８及びＲ１０に含まれる置換されてもよい
アルキル基、置換されてもよいアルケニル基及び置換さ
れてもよいアルキニル基並びにＲ４、Ｒ５、Ｒ１１及び
Ｒ１２に含まれる置換されてもよいアルキル基並びにＸ
３に含まれる置換されてもよいアルキル基の置換基とし
てはハロゲン原子、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、
アルキルチオ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ
基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルオキシ基、
アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、アル
キルカルボニルオキシ基、アリール基、アリールオキシ
基、アリールチオ基、アミノ基、アルキル基で置換され
たアミノ基などが挙げられ、それらの置換基又はそれら
の置換基に付随する置換基の数は１ケであっても２ケ以
上であってもよく、２ケ以上の場合それらの置換基は同
一であっても異なってもよい。
【０００８】また、Ｒ１、Ｒ６及びＲ９に含まれる置換
されてもよい単環式炭化水素基、置換されてもよい多環
式炭化水素基、置換されてもよい単環式複素環基及び置
換されてもよい多環式複素環基、Ｒ２及びＲ７に含まれ
る置換されてもよいフェニル基及び置換されてもよいフ
ェノキシ基、Ｒ３、Ｒ８及びＲ１０に含まれる置換され
てもよいシクロアルキル基、置換されてもよいフェニル
基及び置換されてもよいベンジル基並びにＸ３に含まれ
る置換されてもよいフェニル基の置換基としてはハロゲ
ン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、
ハロアルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキル
基、シクロアルコキシ基、シクロアルケニル基、シクロ
アルケニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキ
ルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アリー
ル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アミノ基、
アルキル基で置換されたアミノ基、シアノ基、ニトロ基
などが挙げられ、それら置換基又はそれらの置換基に付
随する置換基の数は１ケであっても２ケ以上であっても
よく、２ケ以上の場合それらの置換基は同一であっても
異なってもよい。
されてもよい単環式炭化水素基、置換されてもよい多環
式炭化水素基、置換されてもよい単環式複素環基及び置
換されてもよい多環式複素環基、Ｒ２及びＲ７に含まれ
る置換されてもよいフェニル基及び置換されてもよいフ
ェノキシ基、Ｒ３、Ｒ８及びＲ１０に含まれる置換され
てもよいシクロアルキル基、置換されてもよいフェニル
基及び置換されてもよいベンジル基並びにＸ３に含まれ
る置換されてもよいフェニル基の置換基としてはハロゲ
ン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、
ハロアルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキル
基、シクロアルコキシ基、シクロアルケニル基、シクロ
アルケニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキ
ルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アリー
ル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アミノ基、
アルキル基で置換されたアミノ基、シアノ基、ニトロ基
などが挙げられ、それら置換基又はそれらの置換基に付
随する置換基の数は１ケであっても２ケ以上であっても
よく、２ケ以上の場合それらの置換基は同一であっても
異なってもよい。
【０００９】一般式（Ｉ）中、Ｘ及びＹに含まれるアル
キル基並びにアルキル部分としては、炭素数１〜１８の
もの、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル
基、デシル基、ノナデシル基などが挙げられ、それらは
直鎖又は枝分れ脂肪鎖の構造異性のものも含む。Ｘ及び
Ｙに含まれるアルケニル基ならびにアルケニル部分とし
ては、炭素数が２〜１８のもの、例えばビニル基、プロ
ペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、
デセニル基、ノナデセニル基などが挙げられ、またそれ
らは直鎖又は枝分れ脂肪鎖の構造異性のものも含む。Ｘ
及びＹに含まれるアルキニル基並びにアルキニル部分と
しては、炭素数が２〜１８のもの、例えばエチニル基、
プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル
基、デシニル基、ノナデシニル基などが挙げられ、また
それらは直鎖又は枝分れ脂肪鎖の構造異性のものも含
む。Ｘ及びＹに含まれるシクロアルキル基並びにシクロ
アルキル部分としては、炭素数３〜８のもの、例えば、
シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基などが挙げら
れる。Ｘ及びＹに含まれるシクロアルケニル基並びにシ
クロアルケニル部分としては、炭素数５〜８のもの、例
えば、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シク
ロオクテニル基などが挙げられる。更にＸ及びＹに含ま
れるハロゲン原子としては弗素原子、塩素原子、臭素原
子、沃素原子が挙げられる。Ｘ及びＹに含まれるアリー
ル基並びにアリール部分としては、フェニル基、チエニ
ル基、フラニル基、ピリジル基、ナフチル基、ベンゾチ
エニル基、ベンゾフラニル基、キノリニル基などが挙げ
られる。
キル基並びにアルキル部分としては、炭素数１〜１８の
もの、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル
基、デシル基、ノナデシル基などが挙げられ、それらは
直鎖又は枝分れ脂肪鎖の構造異性のものも含む。Ｘ及び
Ｙに含まれるアルケニル基ならびにアルケニル部分とし
ては、炭素数が２〜１８のもの、例えばビニル基、プロ
ペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、
デセニル基、ノナデセニル基などが挙げられ、またそれ
らは直鎖又は枝分れ脂肪鎖の構造異性のものも含む。Ｘ
及びＹに含まれるアルキニル基並びにアルキニル部分と
しては、炭素数が２〜１８のもの、例えばエチニル基、
プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル
基、デシニル基、ノナデシニル基などが挙げられ、また
それらは直鎖又は枝分れ脂肪鎖の構造異性のものも含
む。Ｘ及びＹに含まれるシクロアルキル基並びにシクロ
アルキル部分としては、炭素数３〜８のもの、例えば、
シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基などが挙げら
れる。Ｘ及びＹに含まれるシクロアルケニル基並びにシ
クロアルケニル部分としては、炭素数５〜８のもの、例
えば、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シク
ロオクテニル基などが挙げられる。更にＸ及びＹに含ま
れるハロゲン原子としては弗素原子、塩素原子、臭素原
子、沃素原子が挙げられる。Ｘ及びＹに含まれるアリー
ル基並びにアリール部分としては、フェニル基、チエニ
ル基、フラニル基、ピリジル基、ナフチル基、ベンゾチ
エニル基、ベンゾフラニル基、キノリニル基などが挙げ
られる。
【００１０】本発明化合物の望ましい態様について下記
する。一般式（Ｉ）において、Ｘが−ＣＷ１Ｒ１基又は
−Ｃ（＝Ｗ１）Ｗ２Ｒ３基であり、Ｙが−ＳＯ２Ｒ９基
である場合が望ましい。Ｒ１及びＲ６は、置換されても
よいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換
されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシク
ロアルケニル基、置換されてもよいフェニル基、置換さ
れてもよいテトラヒドロナフチル基、置換されてもよい
インダニル基又は置換されてもよいチエニル基が望まし
く；アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、ハロ
アルケニル基、シクロアルキル基、ハロゲン原子で置換
されたシクロアルキル基、フェニル基、ハロゲン原子で
置換されたフェニル基、アルキル基又はハロアルキル基
で置換されたフェニル基又はアルコキシ基又はハロアル
コキシ基で置換されたフェニル基がさらに望ましい。Ｒ
２及びＲ７は、置換されてもよいアルコキシ基又は置換
されてもよいフェニル基が望ましく；アルコキシ基、ハ
ロアルコキシ基、フェニル基又はハロゲン原子で置換さ
れたフェニル基がさらに望ましい。Ｒ３、Ｒ８及びＲ
１０は、置換されてもよいアルキル基が望ましく；アル
キル基又はハロアルキル基がさらに望ましい。Ｒ４、Ｒ
５、Ｒ１１及びＲ１２は、アルキル基が望ましい。Ｒ９
は、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいア
ルケニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換
されてもよいシクロアルケニル基又は置換されてもよい
フェニル基が望ましく；アルキル基、ハロアルキル基、
フェニル基、ハロゲン原子で置換されたフェニル基、ア
ルキル基又はハロアルキル基で置換されたフェニル基又
はアルコキシ基又はハロアルコキシ基で置換されたフェ
ニル基がさらに望ましい。
する。一般式（Ｉ）において、Ｘが−ＣＷ１Ｒ１基又は
−Ｃ（＝Ｗ１）Ｗ２Ｒ３基であり、Ｙが−ＳＯ２Ｒ９基
である場合が望ましい。Ｒ１及びＲ６は、置換されても
よいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換
されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシク
ロアルケニル基、置換されてもよいフェニル基、置換さ
れてもよいテトラヒドロナフチル基、置換されてもよい
インダニル基又は置換されてもよいチエニル基が望まし
く；アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、ハロ
アルケニル基、シクロアルキル基、ハロゲン原子で置換
されたシクロアルキル基、フェニル基、ハロゲン原子で
置換されたフェニル基、アルキル基又はハロアルキル基
で置換されたフェニル基又はアルコキシ基又はハロアル
コキシ基で置換されたフェニル基がさらに望ましい。Ｒ
２及びＲ７は、置換されてもよいアルコキシ基又は置換
されてもよいフェニル基が望ましく；アルコキシ基、ハ
ロアルコキシ基、フェニル基又はハロゲン原子で置換さ
れたフェニル基がさらに望ましい。Ｒ３、Ｒ８及びＲ
１０は、置換されてもよいアルキル基が望ましく；アル
キル基又はハロアルキル基がさらに望ましい。Ｒ４、Ｒ
５、Ｒ１１及びＲ１２は、アルキル基が望ましい。Ｒ９
は、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいア
ルケニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換
されてもよいシクロアルケニル基又は置換されてもよい
フェニル基が望ましく；アルキル基、ハロアルキル基、
フェニル基、ハロゲン原子で置換されたフェニル基、ア
ルキル基又はハロアルキル基で置換されたフェニル基又
はアルコキシ基又はハロアルコキシ基で置換されたフェ
ニル基がさらに望ましい。
【００１１】本発明化合物の中で望ましい具体的化合物
としては、Ｎ−（２−エチルスルホニルアミノ−５−ト
リフルオロメチル−３−ピリジル）シクロヘキサンカル
ボキサミド、Ｎ−（２−メチルスルホニルアミノ−５−
トリフルオロメチル−３−ピリジル）−５−インダンカ
ルボキサミド、Ｎ−（２−メチルスルホニルアミノ−５
−トリフルオロメチル−３−ピリジル）アセトキシアセ
タミド、Ｎ−（２−メチルスルホニルアミノ−５−トリ
フルオロメチル−３−ピリジル）クロトンアミド、Ｎ−
（２−メチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチ
ル−３−ピリジル）−２−チオフェンカルボキサミド、
Ｎ−（２−メチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロ
メチル−３−ピリジル）−３−トリフルオロメチルベン
ズアミド、Ｎ−（２−エチルスルホニルアミノ−５−ト
リフルオロメチル−３−ピリジル）−３−フルオロベン
ズアミド、Ｎ−（２−メチルスルホニルアミノ−５−ト
リフルオロメチル−３−ピリジル）−６−（１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン）カルボキサミド、Ｎ
−（２−エチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメ
チル−３−ピリジル）クロトンアミド、Ｎ−（２−メチ
ルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピ
リジル）−３−（２−チエニル）アクリルアミド又はこ
れらの塩が挙げられる。
としては、Ｎ−（２−エチルスルホニルアミノ−５−ト
リフルオロメチル−３−ピリジル）シクロヘキサンカル
ボキサミド、Ｎ−（２−メチルスルホニルアミノ−５−
トリフルオロメチル−３−ピリジル）−５−インダンカ
ルボキサミド、Ｎ−（２−メチルスルホニルアミノ−５
−トリフルオロメチル−３−ピリジル）アセトキシアセ
タミド、Ｎ−（２−メチルスルホニルアミノ−５−トリ
フルオロメチル−３−ピリジル）クロトンアミド、Ｎ−
（２−メチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチ
ル−３−ピリジル）−２−チオフェンカルボキサミド、
Ｎ−（２−メチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロ
メチル−３−ピリジル）−３−トリフルオロメチルベン
ズアミド、Ｎ−（２−エチルスルホニルアミノ−５−ト
リフルオロメチル−３−ピリジル）−３−フルオロベン
ズアミド、Ｎ−（２−メチルスルホニルアミノ−５−ト
リフルオロメチル−３−ピリジル）−６−（１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン）カルボキサミド、Ｎ
−（２−エチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメ
チル−３−ピリジル）クロトンアミド、Ｎ−（２−メチ
ルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピ
リジル）−３−（２−チエニル）アクリルアミド又はこ
れらの塩が挙げられる。
【００１２】一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、Ｙが
−ＳＯ２Ｒ９基（Ｒ９は前述の通りである）の場合、塩
を形成してもよく、それらの塩としては、医薬上許容さ
れるものであればよく、例えば、カリウム塩、ナトリウ
ム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩のようなア
ルカリ土類金属塩、トリエタノールアミン塩、トリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機アミ
ン塩などが挙げられる。又、これらの塩の中で結晶水を
もつものもある。
−ＳＯ２Ｒ９基（Ｒ９は前述の通りである）の場合、塩
を形成してもよく、それらの塩としては、医薬上許容さ
れるものであればよく、例えば、カリウム塩、ナトリウ
ム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩のようなア
ルカリ土類金属塩、トリエタノールアミン塩、トリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機アミ
ン塩などが挙げられる。又、これらの塩の中で結晶水を
もつものもある。
【００１３】一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で表わされる
化合物は例えば次の反応〔Ａ〕及び〔Ｂ〕のような方法
で製造することができる。
化合物は例えば次の反応〔Ａ〕及び〔Ｂ〕のような方法
で製造することができる。
【００１４】反応〔Ａ〕
【００１５】
【化１１】
【００１６】（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、
Ｗ１、Ｗ２、Ｘ及びＹは前述の通りであり、Ｚはハロゲ
ン原子である。）
Ｗ１、Ｗ２、Ｘ及びＹは前述の通りであり、Ｚはハロゲ
ン原子である。）
【００１７】反応〔Ｂ〕
【００１８】
【化１２】
【００１９】（式中、Ｙ１は−ＣＷ３Ｒ６基、−ＣＯＣ
ＯＲ７基又は−Ｃ（＝Ｗ３）Ｗ４Ｒ８基であり、Ｒ６、
Ｒ７、Ｒ８、Ｗ３、Ｗ４、Ｘ及びＺは前述の通りであ
る。）
ＯＲ７基又は−Ｃ（＝Ｗ３）Ｗ４Ｒ８基であり、Ｒ６、
Ｒ７、Ｒ８、Ｗ３、Ｗ４、Ｘ及びＺは前述の通りであ
る。）
【００２０】前記一般式（Ｉ−１）の化合物中、ＸとＹ
１が同様の置換基を有する場合、反応〔Ｂ〕と同様にし
て出発物質として一般式（ＩＩＩ）の化合物の代わりに
２，３−ジアミノ−５−トリフルオロメチルピリジンを
用い、製造することができる。
１が同様の置換基を有する場合、反応〔Ｂ〕と同様にし
て出発物質として一般式（ＩＩＩ）の化合物の代わりに
２，３−ジアミノ−５−トリフルオロメチルピリジンを
用い、製造することができる。
【００２１】前記反応〔Ａ〕及び〔Ｂ〕の反応は通常溶
媒の存在下、必要により塩基を使用することにより、行
なわれる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、クロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；クロロホ
ルム、四塩化炭素、塩化メチレン、ジクロロエタン、ト
リクロロエタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンなどの
環状又は非環状脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、
ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類；ア
セトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン
などのケトン類；アセトニトリル、プロピオニトリルな
どのニトリル類；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピ
ロリドン、ジメチルスルホキシド、スルホランなどの非
プロトン性極性溶媒などが挙げられる。塩基としては無
機塩基、有機塩基のいずれでもよく、無機塩基として
は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのよう
なアルカリ金属水酸化物；無水炭酸カリウム、無水炭酸
カルシウムのようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属
の炭酸塩；水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素
化物；金属ナトリウムのようなアルカリ金属などが挙げ
られ、また有機塩基としてはピリジン、トリエチルアミ
ンなどが挙げられる。
媒の存在下、必要により塩基を使用することにより、行
なわれる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、クロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；クロロホ
ルム、四塩化炭素、塩化メチレン、ジクロロエタン、ト
リクロロエタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンなどの
環状又は非環状脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、
ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類；ア
セトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン
などのケトン類；アセトニトリル、プロピオニトリルな
どのニトリル類；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピ
ロリドン、ジメチルスルホキシド、スルホランなどの非
プロトン性極性溶媒などが挙げられる。塩基としては無
機塩基、有機塩基のいずれでもよく、無機塩基として
は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのよう
なアルカリ金属水酸化物；無水炭酸カリウム、無水炭酸
カルシウムのようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属
の炭酸塩；水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素
化物；金属ナトリウムのようなアルカリ金属などが挙げ
られ、また有機塩基としてはピリジン、トリエチルアミ
ンなどが挙げられる。
【００２２】前記〔Ａ〕及び〔Ｂ〕の反応において、Ｈ
ＯＯＣＲ１又はＨＯＯＣＲ６との反応では脱水縮合剤を
存在させる必要があり、その脱水縮合剤としては、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジ
イミダゾール、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミドなどが挙げられる。反応温度
は通常−３０〜＋１００℃、望ましくは０〜６０℃、反
応時間は通常１〜２４時間、望ましくは１〜１０時間で
ある。
ＯＯＣＲ１又はＨＯＯＣＲ６との反応では脱水縮合剤を
存在させる必要があり、その脱水縮合剤としては、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジ
イミダゾール、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミドなどが挙げられる。反応温度
は通常−３０〜＋１００℃、望ましくは０〜６０℃、反
応時間は通常１〜２４時間、望ましくは１〜１０時間で
ある。
【００２３】前記一般式（ＩＩ）で表わされる化合物
は、例えば次の反応〔Ｃ〕、〔Ｄ〕及び〔Ｅ〕のような
方法で製造することができる。
は、例えば次の反応〔Ｃ〕、〔Ｄ〕及び〔Ｅ〕のような
方法で製造することができる。
【００２４】反応〔Ｃ〕
【００２５】
【化１３】
【００２６】（式中、Ｙは前述の通りである） 前記反応〔Ｃ〕のアミノ化工程は、通常溶媒の存在下、
必要により塩基を使用することにより、行なわれる。溶
媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベ
ンゼンなどの芳香族炭化水素類；クロロホルム、四塩化
炭素、塩化メチレン、ジクロロエタン、トリクロロエタ
ン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンなどの環状又は非環
状脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフランなどのエーテル類；アセトニトリ
ル、プロピオニトリルなどのニトリル類；ジメチルホル
ムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシ
ド、スルホランなどの非プロトン性極性溶媒などが挙げ
られる。塩基としては前記反応〔Ａ〕及び〔Ｂ〕で用い
ることのできるものと同様のものでよい。反応温度は通
常−３０〜＋１００℃、反応時間は通常１〜２４時間で
ある。
必要により塩基を使用することにより、行なわれる。溶
媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベ
ンゼンなどの芳香族炭化水素類；クロロホルム、四塩化
炭素、塩化メチレン、ジクロロエタン、トリクロロエタ
ン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンなどの環状又は非環
状脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフランなどのエーテル類；アセトニトリ
ル、プロピオニトリルなどのニトリル類；ジメチルホル
ムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシ
ド、スルホランなどの非プロトン性極性溶媒などが挙げ
られる。塩基としては前記反応〔Ａ〕及び〔Ｂ〕で用い
ることのできるものと同様のものでよい。反応温度は通
常−３０〜＋１００℃、反応時間は通常１〜２４時間で
ある。
【００２７】前記反応〔Ｃ〕の還元工程の還元反応の方
法としては、鉄あるいは亜鉛と共に塩酸あるいは酢酸等
の酸を用いる方法、水硫化ナトリウム、水硫化カリウ
ム、硫化ナトリウム、硫化カリウム、ハイドロサルファ
イトナトリウムを用いる方法、パラジウム触媒あるいは
ニッケル触媒等の存在下水素を用いた接触水素添加によ
る方法等が挙げられる。本還元に使用する溶媒は、還元
方法により、任意に選択すればよく、一般的には、メタ
ノール、エタノールおよびプロパノールなどのアルコー
ル類、水、酢酸、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、アセトニトリルなどが挙げられる。反応温度
は通常０〜１００℃、反応時間は通常１〜２４時間であ
る。
法としては、鉄あるいは亜鉛と共に塩酸あるいは酢酸等
の酸を用いる方法、水硫化ナトリウム、水硫化カリウ
ム、硫化ナトリウム、硫化カリウム、ハイドロサルファ
イトナトリウムを用いる方法、パラジウム触媒あるいは
ニッケル触媒等の存在下水素を用いた接触水素添加によ
る方法等が挙げられる。本還元に使用する溶媒は、還元
方法により、任意に選択すればよく、一般的には、メタ
ノール、エタノールおよびプロパノールなどのアルコー
ル類、水、酢酸、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、アセトニトリルなどが挙げられる。反応温度
は通常０〜１００℃、反応時間は通常１〜２４時間であ
る。
【００２８】 （ｉ）Ｙが−ＣＷ３Ｒ６基又は−ＣＯＣＯＲ７基の場合
【００２９】反応〔Ｄ〕
【００３０】
【化１４】
【００３１】（式中、Ｙ２は−ＣＷ３Ｒ６基又は−ＣＯ
ＣＯＲ７基であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｗ３及びＺは前述の通
りである。）
ＣＯＲ７基であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｗ３及びＺは前述の通
りである。）
【００３２】前記反応〔Ｄ〕の保護基付加工程及びＹ２
化工程は前記反応〔Ａ〕及び〔Ｂ〕と同様にして行なう
ことができ、また前記反応〔Ｄ〕の脱保護基工程は、通
常溶媒の存在下、パラジウムカーボンなどのパラジウム
系触媒を用いて、接触水素添加または通常溶媒及び酸若
しくは塩基の存在下に加水分解すること等により行なわ
れる。溶媒としては水；メタノール、エタノールなどの
アルコール類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフランなどのエーテル類などが挙げられ、酸とし
ては臭化水素酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられ、塩
基としては水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどが挙げら
れる。反応温度は通常０〜１００℃反応時間は通常１〜
２４時間である。
化工程は前記反応〔Ａ〕及び〔Ｂ〕と同様にして行なう
ことができ、また前記反応〔Ｄ〕の脱保護基工程は、通
常溶媒の存在下、パラジウムカーボンなどのパラジウム
系触媒を用いて、接触水素添加または通常溶媒及び酸若
しくは塩基の存在下に加水分解すること等により行なわ
れる。溶媒としては水；メタノール、エタノールなどの
アルコール類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフランなどのエーテル類などが挙げられ、酸とし
ては臭化水素酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられ、塩
基としては水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどが挙げら
れる。反応温度は通常０〜１００℃反応時間は通常１〜
２４時間である。
【００３３】（ｉｉ）Ｙが−ＳＯ２Ｒ９′基の場合
【００３４】反応〔Ｅ〕
【００３５】
【化１５】
【００３６】（式中、Ｙ３は−ＳＯ２Ｒ９′基であり、
Ｒ９′は置換されてもよいアルキル基、置換されてもよ
いアルケニル基、置換されてもよいシクロアルキル基又
は置換されてもよいシクロアルケニル基である。）
Ｒ９′は置換されてもよいアルキル基、置換されてもよ
いアルケニル基、置換されてもよいシクロアルキル基又
は置換されてもよいシクロアルケニル基である。）
【００３７】前記反応〔Ｅ〕のアミノ化工程は通常溶媒
の存在下、塩基を使用することにより行なわれる。溶媒
としては、ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−
２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非
プロトン性極性溶媒が挙げられる。塩基としては、無機
塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのよ
うなアルカリ金属水酸化物、無水炭酸カリウム、無水炭
酸ナトリウムのようなアルカリ金属の炭酸塩などが挙げ
られる。反応温度は通常、８０〜１５０℃、反応時間は
通常１〜１０時間である。
の存在下、塩基を使用することにより行なわれる。溶媒
としては、ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−
２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非
プロトン性極性溶媒が挙げられる。塩基としては、無機
塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのよ
うなアルカリ金属水酸化物、無水炭酸カリウム、無水炭
酸ナトリウムのようなアルカリ金属の炭酸塩などが挙げ
られる。反応温度は通常、８０〜１５０℃、反応時間は
通常１〜１０時間である。
【００３８】前記反応〔Ｅ〕のスルホニル化工程は前記
反応〔Ａ〕及び〔Ｂ〕と同様にして行うことができる。
反応〔Ａ〕及び〔Ｂ〕と同様にして行うことができる。
【００３９】前記反応〔Ｅ〕のニトロ化工程は通常溶媒
の存在下、硝酸もしくは硝酸塩と反応させることにより
行われる。硝酸塩とは、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム
などであり、溶媒としては、酢酸、無水酢酸、トリフル
オロ酢酸などが挙げられる。反応温度は通常５０〜１２
０℃、反応時間は通常１〜１０時間である。
の存在下、硝酸もしくは硝酸塩と反応させることにより
行われる。硝酸塩とは、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム
などであり、溶媒としては、酢酸、無水酢酸、トリフル
オロ酢酸などが挙げられる。反応温度は通常５０〜１２
０℃、反応時間は通常１〜１０時間である。
【００４０】前記反応〔Ｅ〕の還元工程は前記反応
〔Ｃ〕の還元工程と同様にして行なうことができる。
〔Ｃ〕の還元工程と同様にして行なうことができる。
【００４１】前記一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物
は例えば次の反応〔Ｆ〕のような方法で製造することが
できる。
は例えば次の反応〔Ｆ〕のような方法で製造することが
できる。
【００４２】反応〔Ｆ〕
【００４３】
【化１６】
【００４４】（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、
Ｗ１、Ｗ２、Ｘ及びＺは前述の通りである。）
Ｗ１、Ｗ２、Ｘ及びＺは前述の通りである。）
【００４５】前記反応〔Ｆ〕は、前記反応〔Ａ〕及び
〔Ｂ〕と同様にして行なうことができる。
〔Ｂ〕と同様にして行なうことができる。
【００４６】前記一般式（ＩＶ）で表わされる化合物の
うち、Ｙが−ＳＯ２Ｒ９基、−ＳＯ２ＯＲ１０基又は−
ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２基のものは、例えば次の反応
〔Ｇ〕のような方法によっても製造できる。
うち、Ｙが−ＳＯ２Ｒ９基、−ＳＯ２ＯＲ１０基又は−
ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２基のものは、例えば次の反応
〔Ｇ〕のような方法によっても製造できる。
【００４７】反応〔Ｇ〕
【００４８】
【化１７】
【００４９】（式中、Ｙ４は−ＳＯ２Ｒ９基、−ＳＯ２
ＯＲ１０基又は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２基であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は前述の通りであ
る。）
ＯＲ１０基又は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２基であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は前述の通りであ
る。）
【００５０】前記反応〔Ｇ〕は前記反応〔Ｅ〕のスルホ
ニル化工程と同様に行なうことができる。
ニル化工程と同様に行なうことができる。
【００５１】前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、
以下の別法、例えば反応〔Ｈ〕のような方法でも製造す
ることができる。
以下の別法、例えば反応〔Ｈ〕のような方法でも製造す
ることができる。
【００５２】反応〔Ｈ〕
【００５３】
【化１８】
【００５４】（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、
Ｗ１、Ｗ２、Ｘ、Ｙ及びＺは前述の通りである。） 前記反応〔Ｈ〕のＸ化工程は前記反応〔Ａ〕と同様にし
て行なうことができ、またアミノ化工程は前記反応
〔Ｃ〕のアミノ化工程と同様にして行なうことができ
る。
Ｗ１、Ｗ２、Ｘ、Ｙ及びＺは前述の通りである。） 前記反応〔Ｈ〕のＸ化工程は前記反応〔Ａ〕と同様にし
て行なうことができ、またアミノ化工程は前記反応
〔Ｃ〕のアミノ化工程と同様にして行なうことができ
る。
【００５５】前記一般式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶ−
１）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）で表わされる化
合物の中、次のものは新規化合物であり、前記反応
〔Ｃ〕、〔Ｅ〕及び〔Ｇ〕により製造することができ
る。一般式（ＶＩＩＩ）
１）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）で表わされる化
合物の中、次のものは新規化合物であり、前記反応
〔Ｃ〕、〔Ｅ〕及び〔Ｇ〕により製造することができ
る。一般式（ＶＩＩＩ）
【００５６】
【化１９】
【００５７】〔式中、Ｑは水素原子、ニトロ基又はアミ
ノ基であり、Ｙ５は−（ＮＨ）ｍ−ＳＯ２Ｒ９基（Ｒ９
及びｍは前述の通りである）、−（ＮＨ）ｍ−ＳＯ２Ｏ
Ｒ１０基（Ｒ１０及びｍは前述の通りである）又は−
（ＮＨ）ｍ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２基（Ｒ１１、Ｒ
１２及びｍは前述の通りである）である。但し、Ｑが水
素原子でかつｍが０の場合Ｒ９はナフチル基又は置換さ
れてもよいフェニル基でない〕で表わされるトリフルオ
ロメチルピリジン誘導体。
ノ基であり、Ｙ５は−（ＮＨ）ｍ−ＳＯ２Ｒ９基（Ｒ９
及びｍは前述の通りである）、−（ＮＨ）ｍ−ＳＯ２Ｏ
Ｒ１０基（Ｒ１０及びｍは前述の通りである）又は−
（ＮＨ）ｍ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２基（Ｒ１１、Ｒ
１２及びｍは前述の通りである）である。但し、Ｑが水
素原子でかつｍが０の場合Ｒ９はナフチル基又は置換さ
れてもよいフェニル基でない〕で表わされるトリフルオ
ロメチルピリジン誘導体。
【００５８】
【実施例】以下に本発明化合物の合成例を記載する。
【００５９】合成例１ Ｎ−（２−エチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロ
メチル−３−ピリジル）ペンタフルオロプロピオンアミ
ド（化合物Ｎｏ．１９）の合成
メチル−３−ピリジル）ペンタフルオロプロピオンアミ
ド（化合物Ｎｏ．１９）の合成
【００６０】（１）エタンスルホンアミド３．１ｇを５
０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解させ、氷冷下で
６０％水素化ナトリウム１．２ｇを添加した。添加終了
後１時間加熱還流下に反応させた。放冷後、２−クロロ
−３−ニトロ−５−トリフルオロメチルピリジン５．０
ｇを加えた後、７時間加熱還流下反応させた。反応終了
後、反応物を水２００ｍｌ中へ注ぎ、エーテルで水中の
不溶解物を抽出除去した後、水層を希塩酸で弱酸性に
し、析出結晶を濾別して乾燥し、融点１６０−１６３℃
のＮ−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−２−ピ
リジル）エタンスルホンアミド３．６ｇを得た。
０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解させ、氷冷下で
６０％水素化ナトリウム１．２ｇを添加した。添加終了
後１時間加熱還流下に反応させた。放冷後、２−クロロ
−３−ニトロ−５−トリフルオロメチルピリジン５．０
ｇを加えた後、７時間加熱還流下反応させた。反応終了
後、反応物を水２００ｍｌ中へ注ぎ、エーテルで水中の
不溶解物を抽出除去した後、水層を希塩酸で弱酸性に
し、析出結晶を濾別して乾燥し、融点１６０−１６３℃
のＮ−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−２−ピ
リジル）エタンスルホンアミド３．６ｇを得た。
【００６１】（２）前記工程（１）で得られたＮ−（３
−ニトロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）エ
タンスルホンアミド１．５ｇをメタノール３０ｍｌに溶
解させ、これに５％−パラジウム／カーボン０．２ｇを
加え、水素加圧下で一晩撹拌しながら還元反応を行っ
た。反応終了後、５％−パラジウム／カーボンを濾別
し、溶媒を減圧留去し、得られた結晶をノルマルヘキサ
ンで洗浄、乾燥し、融点１１８−１２０℃のＮ−（３−
アミノ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）エタ
ンスルホンアミド１．２ｇを得た。
−ニトロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）エ
タンスルホンアミド１．５ｇをメタノール３０ｍｌに溶
解させ、これに５％−パラジウム／カーボン０．２ｇを
加え、水素加圧下で一晩撹拌しながら還元反応を行っ
た。反応終了後、５％−パラジウム／カーボンを濾別
し、溶媒を減圧留去し、得られた結晶をノルマルヘキサ
ンで洗浄、乾燥し、融点１１８−１２０℃のＮ−（３−
アミノ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）エタ
ンスルホンアミド１．２ｇを得た。
【００６２】（３）前記工程（２）で得られたＮ−（３
−アミノ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）エ
タンスルホンアミド０．５０ｇを１０ｍｌの無水ジエチ
ルエーテルに懸濁させ、氷冷下、無水パーフルオロプロ
ピオン酸１．１５ｇを滴下した。滴下後、１時間撹拌
し、さらに室温で１時間反応させた。反応終了後、反応
物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を水
洗、乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた結晶をノルマ
ルヘキサン／エーテルで水中の不溶鮮物を抽出除去し、
融点１６８−１７０℃の目的物（化合物Ｎｏ．１９）
０．５８ｇを得た。
−アミノ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）エ
タンスルホンアミド０．５０ｇを１０ｍｌの無水ジエチ
ルエーテルに懸濁させ、氷冷下、無水パーフルオロプロ
ピオン酸１．１５ｇを滴下した。滴下後、１時間撹拌
し、さらに室温で１時間反応させた。反応終了後、反応
物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を水
洗、乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた結晶をノルマ
ルヘキサン／エーテルで水中の不溶鮮物を抽出除去し、
融点１６８−１７０℃の目的物（化合物Ｎｏ．１９）
０．５８ｇを得た。
【００６３】合成例２ Ｎ−（２−メチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロ
メチル−３−ピリジル）−４−フルオロベンズアミド
（化合物Ｎｏ．１０）の合成
メチル−３−ピリジル）−４−フルオロベンズアミド
（化合物Ｎｏ．１０）の合成
【００６４】（１）メタンスルホンアミド４．４ｇを７
０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解させ、氷冷下で
６０％水素化ナトリウム１．９ｇを添加した。添加終了
後１時間加熱還流下に反応させた。放冷後、２−クロロ
−３−ニトロ−５−トリフルオロメチルピリジン７．０
ｇを加えた後、６時間加熱還流下反応させた。反応終了
後、反応物を水３００ｍｌ中へ注ぎ、エーテルで洗浄し
た後、水層を希塩酸で弱酸性にし、析出結晶を濾別して
乾燥し、融点１３８−１３９℃のＮ−（３−ニトロ−５
−トリフルオロメチル−２−ピリジル）メタンスルホン
アミド５．８ｇを得た。
０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解させ、氷冷下で
６０％水素化ナトリウム１．９ｇを添加した。添加終了
後１時間加熱還流下に反応させた。放冷後、２−クロロ
−３−ニトロ−５−トリフルオロメチルピリジン７．０
ｇを加えた後、６時間加熱還流下反応させた。反応終了
後、反応物を水３００ｍｌ中へ注ぎ、エーテルで洗浄し
た後、水層を希塩酸で弱酸性にし、析出結晶を濾別して
乾燥し、融点１３８−１３９℃のＮ−（３−ニトロ−５
−トリフルオロメチル−２−ピリジル）メタンスルホン
アミド５．８ｇを得た。
【００６５】（２）前記工程（１）で得られたＮ−（３
−ニトロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）メ
タンスルホンアミド４．０ｇをメタノール６６ｍｌに溶
解させ、これに５％−パラジウム／カーボン０．４ｇを
加え、水素加圧下で一晩撹拌しながら還元反応を行っ
た。反応終了後、５％−パラジウム／カーボンを濾別
し、溶媒を減圧留去し、得られた結晶をノルマルヘキサ
ンで洗浄、乾燥して、融点１２８−１３０℃のＮ−（３
−アミノ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）メ
タンスルホンアミド３．２ｇを得た。
−ニトロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）メ
タンスルホンアミド４．０ｇをメタノール６６ｍｌに溶
解させ、これに５％−パラジウム／カーボン０．４ｇを
加え、水素加圧下で一晩撹拌しながら還元反応を行っ
た。反応終了後、５％−パラジウム／カーボンを濾別
し、溶媒を減圧留去し、得られた結晶をノルマルヘキサ
ンで洗浄、乾燥して、融点１２８−１３０℃のＮ−（３
−アミノ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）メ
タンスルホンアミド３．２ｇを得た。
【００６６】（３）前記工程（２）で得られたＮ−（３
−アミノ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）メ
タンスルホンアミド０．５０ｇを６ｍｌの無水テトラヒ
ドロフランに溶解させ、氷冷下、ｐ−フルオロベンゾイ
ルクロライド０．３７ｇを滴下した。滴下後、１時間撹
拌し、さらに室温で一晩反応させた。反応終了後、反応
物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を水
洗、乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をノルマ
ルヘキサン／エーテルで結晶化させ、融点２１１−２１
３℃の目的物（化合物Ｎｏ．１０）０．６１ｇを得た。
−アミノ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）メ
タンスルホンアミド０．５０ｇを６ｍｌの無水テトラヒ
ドロフランに溶解させ、氷冷下、ｐ−フルオロベンゾイ
ルクロライド０．３７ｇを滴下した。滴下後、１時間撹
拌し、さらに室温で一晩反応させた。反応終了後、反応
物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を水
洗、乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をノルマ
ルヘキサン／エーテルで結晶化させ、融点２１１−２１
３℃の目的物（化合物Ｎｏ．１０）０．６１ｇを得た。
【００６７】合成例３ Ｎ−（３−トリクロロアセチルアミノ−５−トリフルオ
ロメチル−２−ピリジル）トリフルオロアセトアミド
（化合物Ｎｏ．３０）の合成
ロメチル−２−ピリジル）トリフルオロアセトアミド
（化合物Ｎｏ．３０）の合成
【００６８】（１）無水テトラヒドロフラン３８ｍｌ中
に２，３−ジアミノ−５−トリフルオロメチルピリジン
１．５ｇを溶解させ、そこへトリクロロアセチルクロラ
イド１．５４ｇと無水テトラヒドロフラン３．８ｍｌの
混合溶液を１０分間にわたって滴下し、その後室温で３
時間反応させた。反応終了後、析出している結晶を濾過
し、テトラヒドロフランで洗浄を行い、融点２１０−２
２３℃のＮ−（２−アミノ−５−トリフルオロメチル−
３−ピリジル）トリクロロアセトアミド２．２ｇを得
た。
に２，３−ジアミノ−５−トリフルオロメチルピリジン
１．５ｇを溶解させ、そこへトリクロロアセチルクロラ
イド１．５４ｇと無水テトラヒドロフラン３．８ｍｌの
混合溶液を１０分間にわたって滴下し、その後室温で３
時間反応させた。反応終了後、析出している結晶を濾過
し、テトラヒドロフランで洗浄を行い、融点２１０−２
２３℃のＮ−（２−アミノ−５−トリフルオロメチル−
３−ピリジル）トリクロロアセトアミド２．２ｇを得
た。
【００６９】（２）前記工程（１）で得られたＮ−（２
−アミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）ト
リクロロアセトアミド２．２０ｇを４５ｍｌの無水テト
ラヒドロフランに溶解させ、氷冷下、無水トリフルオロ
酢酸２．１５ｇと無水テトラヒドロフラン３ｍｌの混合
溶媒を滴下した。滴下後、室温で３時間反応させた。反
応終了後、溶媒を減圧留去し、得られた結晶をエーテル
で洗浄し、融点１６６−１６８℃の目的物（化合物Ｎ
ｏ．３０）１．２０ｇを得た。
−アミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）ト
リクロロアセトアミド２．２０ｇを４５ｍｌの無水テト
ラヒドロフランに溶解させ、氷冷下、無水トリフルオロ
酢酸２．１５ｇと無水テトラヒドロフラン３ｍｌの混合
溶媒を滴下した。滴下後、室温で３時間反応させた。反
応終了後、溶媒を減圧留去し、得られた結晶をエーテル
で洗浄し、融点１６６−１６８℃の目的物（化合物Ｎ
ｏ．３０）１．２０ｇを得た。
【００７０】合成例４ Ｎ−（２−エチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロ
メチル−３−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド
（化合物Ｎｏ．４７）の合成
メチル−３−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド
（化合物Ｎｏ．４７）の合成
【００７１】（１）エタンスルホンアミド２０．３ｇと
２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン２６．０
ｇをジメチルスルホキシド２２０ｍｌに溶解させ、さら
に無水炭酸カリウム４７．４ｇを加えた。この混合溶液
を１３０℃に加熱し、５時間反応させた。反応終了後、
反応物を水１リットル中へ注ぎ、エーテルで洗浄した
後、水層を濃塩酸でｐＨ＝４に調整し、析出結晶をろ別
して乾燥を行い、融点１６４−１６５℃のＮ−（５−ト
リフルオロメチル−２−ピリジル）エタンスルホンアミ
ド２６．２ｇを得た。
２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン２６．０
ｇをジメチルスルホキシド２２０ｍｌに溶解させ、さら
に無水炭酸カリウム４７．４ｇを加えた。この混合溶液
を１３０℃に加熱し、５時間反応させた。反応終了後、
反応物を水１リットル中へ注ぎ、エーテルで洗浄した
後、水層を濃塩酸でｐＨ＝４に調整し、析出結晶をろ別
して乾燥を行い、融点１６４−１６５℃のＮ−（５−ト
リフルオロメチル−２−ピリジル）エタンスルホンアミ
ド２６．２ｇを得た。
【００７２】（２）Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２
−ピリジル）エタンスルホンアミド４５ｇを酢酸１１
２．５ｍｌに溶解し、１００〜１０５℃に加熱しながら
発煙硝酸（９４％）２６ｇを滴下し、さらに６時間反応
させた。反応物を８０℃まで放冷後、氷水２リットル中
へ注ぎ、析出結晶をろ別、水洗して乾燥を行い、Ｎ−
（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジ
ル）エタンスルホンアミド４７．８ｇを得た。
−ピリジル）エタンスルホンアミド４５ｇを酢酸１１
２．５ｍｌに溶解し、１００〜１０５℃に加熱しながら
発煙硝酸（９４％）２６ｇを滴下し、さらに６時間反応
させた。反応物を８０℃まで放冷後、氷水２リットル中
へ注ぎ、析出結晶をろ別、水洗して乾燥を行い、Ｎ−
（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジ
ル）エタンスルホンアミド４７．８ｇを得た。
【００７３】（３）Ｎ−（３−ニトロ−５−トリフルオ
ロメチル−２−ピリジル）エタンスルホンアミド３．０
ｇを水３０ｍｌと酢酸３０ｍｌの混合溶媒に懸濁させ、
還元鉄２．２ｇを加えた後、５０℃に加熱し、１時間反
応させた。反応終了後、室温まで冷却し、過剰の鉄をろ
別し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出層を水洗、乾
燥し、酢酸エチルを減圧留去し、Ｎ−（３−アミノ−５
−トリフルオロメチルエチル−２−ピリジル）エタンス
ルホンアミド２．５ｇを得た。
ロメチル−２−ピリジル）エタンスルホンアミド３．０
ｇを水３０ｍｌと酢酸３０ｍｌの混合溶媒に懸濁させ、
還元鉄２．２ｇを加えた後、５０℃に加熱し、１時間反
応させた。反応終了後、室温まで冷却し、過剰の鉄をろ
別し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出層を水洗、乾
燥し、酢酸エチルを減圧留去し、Ｎ−（３−アミノ−５
−トリフルオロメチルエチル−２−ピリジル）エタンス
ルホンアミド２．５ｇを得た。
【００７４】別法を下記する。ハイドロサルファイトナ
トリウム３４．９ｇを水４００ｍｌに溶解させた溶液に
Ｎ−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリ
ジル）エタンスルホンアミド５．０ｇをテトラヒドロフ
ラン８０ｍｌに溶解させた溶液を室温で滴下し、滴下終
了後さらに３時間反応させた。反応終了後、塩化ナトリ
ウムをテトラヒドロフラン層が分離するまで加えた。分
離したテトラヒドロフラン層を乾燥し、テトラヒドロフ
ランを減圧留去し、Ｎ−（３−アミノ−５−トリフルオ
ロメチル−２−ピリジル）エタンスルホンアミド４．２
ｇを得た。
トリウム３４．９ｇを水４００ｍｌに溶解させた溶液に
Ｎ−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリ
ジル）エタンスルホンアミド５．０ｇをテトラヒドロフ
ラン８０ｍｌに溶解させた溶液を室温で滴下し、滴下終
了後さらに３時間反応させた。反応終了後、塩化ナトリ
ウムをテトラヒドロフラン層が分離するまで加えた。分
離したテトラヒドロフラン層を乾燥し、テトラヒドロフ
ランを減圧留去し、Ｎ−（３−アミノ−５−トリフルオ
ロメチル−２−ピリジル）エタンスルホンアミド４．２
ｇを得た。
【００７５】（４）Ｎ−（３−アミノ−５−トリフルオ
ロメチル−２−ピリジル）エタンスルホンアミド２．３
６ｇを２４ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解させ、
氷冷下、シクロヘキサンカルボニルクロライド１．５４
ｇを滴下した。滴下後、１時間撹拌し、さらに室温で一
晩反応させた。反応終了後、溶媒を減圧留去し、得られ
た結晶をエーテルで洗浄し、融点１５３〜１５５℃の目
的物２．９４ｇを得た。
ロメチル−２−ピリジル）エタンスルホンアミド２．３
６ｇを２４ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解させ、
氷冷下、シクロヘキサンカルボニルクロライド１．５４
ｇを滴下した。滴下後、１時間撹拌し、さらに室温で一
晩反応させた。反応終了後、溶媒を減圧留去し、得られ
た結晶をエーテルで洗浄し、融点１５３〜１５５℃の目
的物２．９４ｇを得た。
【００７６】別法を下記する。塩化メチレン２０ｍｌ中
に４−ジメチルアミノピリジン０．５ｇを投入し溶解し
て、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド塩酸塩０．７８ｇを投入し溶解後、そこ
へＮ−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−２−ピ
リジル）エタンスルホンアミド１ｇを投入し、３０分後
シクロヘキサンカルボン酸０．５２ｇを加え１０時間撹
拌を行った。反応終了後、反応物に塩化メチレン４０ｍ
ｌを加え、１０％塩酸で洗浄し、続いて塩化ナトリウム
水溶液で洗浄を行った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。抽出層を溶媒留去し、得られた残査をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して、目的物０．８
８ｇを得た。
に４−ジメチルアミノピリジン０．５ｇを投入し溶解し
て、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド塩酸塩０．７８ｇを投入し溶解後、そこ
へＮ−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−２−ピ
リジル）エタンスルホンアミド１ｇを投入し、３０分後
シクロヘキサンカルボン酸０．５２ｇを加え１０時間撹
拌を行った。反応終了後、反応物に塩化メチレン４０ｍ
ｌを加え、１０％塩酸で洗浄し、続いて塩化ナトリウム
水溶液で洗浄を行った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。抽出層を溶媒留去し、得られた残査をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して、目的物０．８
８ｇを得た。
【００７７】合成例５ Ｎ−（２−エチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロ
メチル−３−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド
のナトリウム塩（化合物Ｎｏ．２５１）の合成
メチル−３−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド
のナトリウム塩（化合物Ｎｏ．２５１）の合成
【００７８】Ｎ−（２−エチルスルホニルアミノ−５−
トリフルオロメチル−３−ピリジル）シクロヘキサンカ
ルボキサミド１．００ｇを含むエタノール１０ｍｌ溶液
に４０℃で撹拌しながら１規定の水酸化ナトリウム水溶
液２．７５ｇを加え、１時間撹拌した。反応終了後、溶
媒を減圧留去し、得られた結晶をエーテルで洗浄し、２
９９℃で分解の目的物１．０２ｇを得た。なお、前記合
成例５に準じて別途得られた結晶を一夜大気中に放置し
た後、カールフィッシャー法により水分を測定したとこ
ろ、４．２８％の水分が存在し、この結晶は１水和物を
形成していることが判明した。
トリフルオロメチル−３−ピリジル）シクロヘキサンカ
ルボキサミド１．００ｇを含むエタノール１０ｍｌ溶液
に４０℃で撹拌しながら１規定の水酸化ナトリウム水溶
液２．７５ｇを加え、１時間撹拌した。反応終了後、溶
媒を減圧留去し、得られた結晶をエーテルで洗浄し、２
９９℃で分解の目的物１．０２ｇを得た。なお、前記合
成例５に準じて別途得られた結晶を一夜大気中に放置し
た後、カールフィッシャー法により水分を測定したとこ
ろ、４．２８％の水分が存在し、この結晶は１水和物を
形成していることが判明した。
【００７９】前記一般式（ＶＩＩＩ）で表わされるトリ
フルオロメチルピリジン系化合物を第１表に記載する。
フルオロメチルピリジン系化合物を第１表に記載する。
【００８０】
【表１】
【００８１】
【表２】
【００８２】
【表３】
【００８３】
【表４】
【００８４】
【表５】
【００８５】
【表６】
【００８６】
【表７】
【００８７】前記一般式（ＩＩ）で表わされる化合物で
あって、前記一般式（ＶＩＩＩ）で表わされる化合物に
包含されないものを第２表に記載する。
あって、前記一般式（ＶＩＩＩ）で表わされる化合物に
包含されないものを第２表に記載する。
【００８８】
【表８】
【００８９】
【表９】
【００９０】前記一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物
を第３表に記載する。
を第３表に記載する。
【００９１】
【表１０】
【００９２】前記一般式（ＩＶ）で表わされる化合物で
あって、前記一般式（ＶＩＩＩ）で表わされる化合物に
包含されないものを第４表に記載する。
あって、前記一般式（ＶＩＩＩ）で表わされる化合物に
包含されないものを第４表に記載する。
【００９３】
【表１１】
【００９４】次に前記一般式（Ｉ）で表わされる本発明
化合物の代表的具体例を第５表に記載する。
化合物の代表的具体例を第５表に記載する。
【００９５】
【表１２】
【００９６】
【表１３】
【００９７】
【表１４】
【００９８】
【表１５】
【００９９】
【表１６】
【０１００】
【表１７】
【０１０１】
【表１８】
【０１０２】
【表１９】
【０１０３】
【表２０】
【０１０４】
【表２１】
【０１０５】
【表２２】
【０１０６】
【表２３】
【０１０７】
【表２４】
【０１０８】
【表２５】
【０１０９】
【表２６】
【０１１０】
【表２７】
【０１１１】
【表２８】
【０１１２】
【表２９】
【０１１３】
【表３０】
【０１１４】
【表３１】
【０１１５】
【表３２】
【０１１６】
【表３３】
【０１１７】
【表３４】
【０１１８】
【表３５】
【０１１９】
【表３６】
【０１２０】
【表３７】
【０１２１】
【表３８】
【０１２２】
【表３９】
【０１２３】前記一般式（Ｉ）で表わされる本発明化合
物は、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、抗炎症剤又は抗膵炎
剤の有効成分として有用である。ホスホリパーゼＡ２は
体内の様々な組織或いは細胞から検出される。血小板や
炎症細胞中でホスホリパーゼＡ２は、刺激により分泌或
いは活性化され、血小板活性化因子（ＰＡＦ）やアラキ
ドン酸の代謝産物の産生に寄与すると言われている。ア
ラキドン酸の代謝産物は種々の病態、例えば、リューマ
チ様関節炎、変形性関節炎、腱炎、滑液包炎、乾癬及び
関連する皮膚炎症のような炎症症状；アレルギー鼻炎、
アレルギー気管支喘息のような鼻・気管支気道障害症
状；アレルギー結膜炎のような即時過敏性反応などに密
接に関連していることが明らかになっている。一方、膵
臓から分泌されるホスホリパーゼＡ２は腸内で活性化さ
れて消化作用を発揮するが、一旦膵内で活性化されると
膵炎を発症する要因の一つと考えられている。本発明化
合物は、ホスホリパーゼＡ２を阻害することにより、前
述のような炎症症状、鼻・気管支気道障害症状、即時過
敏性反応、膵炎などのホスホリパーゼＡ２に関連する病
態の治療に有効であり、抗炎症剤、気管支噛息治療剤、
抗アレルギー剤、抗膵炎剤、抗腎炎剤、抗多臓器障害剤
などとして使用可能である。膵炎に対する効果に関して
は、本発明化合物は、蛋白分解酵素阻害剤、例えばメシ
ル酸ナファモスタット、メシル酸ガベキサート、メシル
酸カモスタットのような他の薬剤と併用することでより
有効となることが期待できる。
物は、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、抗炎症剤又は抗膵炎
剤の有効成分として有用である。ホスホリパーゼＡ２は
体内の様々な組織或いは細胞から検出される。血小板や
炎症細胞中でホスホリパーゼＡ２は、刺激により分泌或
いは活性化され、血小板活性化因子（ＰＡＦ）やアラキ
ドン酸の代謝産物の産生に寄与すると言われている。ア
ラキドン酸の代謝産物は種々の病態、例えば、リューマ
チ様関節炎、変形性関節炎、腱炎、滑液包炎、乾癬及び
関連する皮膚炎症のような炎症症状；アレルギー鼻炎、
アレルギー気管支喘息のような鼻・気管支気道障害症
状；アレルギー結膜炎のような即時過敏性反応などに密
接に関連していることが明らかになっている。一方、膵
臓から分泌されるホスホリパーゼＡ２は腸内で活性化さ
れて消化作用を発揮するが、一旦膵内で活性化されると
膵炎を発症する要因の一つと考えられている。本発明化
合物は、ホスホリパーゼＡ２を阻害することにより、前
述のような炎症症状、鼻・気管支気道障害症状、即時過
敏性反応、膵炎などのホスホリパーゼＡ２に関連する病
態の治療に有効であり、抗炎症剤、気管支噛息治療剤、
抗アレルギー剤、抗膵炎剤、抗腎炎剤、抗多臓器障害剤
などとして使用可能である。膵炎に対する効果に関して
は、本発明化合物は、蛋白分解酵素阻害剤、例えばメシ
ル酸ナファモスタット、メシル酸ガベキサート、メシル
酸カモスタットのような他の薬剤と併用することでより
有効となることが期待できる。
【０１２４】本発明化合物は特に抗炎症剤及び／又は抗
膵炎剤として使用されるのが望ましい。
膵炎剤として使用されるのが望ましい。
【０１２５】試験例１ （ホスホリパーゼＡ２阻害作用、Ａ法）
【０１２６】（１）基質の調製 卵製レシチン（和光純薬製）１０ｍｇに、グリセリン１
ｍｌ、５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）〔ト
リス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ナカライテス
ク（株）製）を塩酸でｐＨ７．５に調整〕２ｍｌ、１５
０ｍＭ塩化カルシウム溶液（塩化カルシウムを５０ｍＭ
トリス−塩酸緩衝液に溶解したもの）０．５ｍｌ及び
０．０５％トリトン−Ｘ１００（ナカライテクス（株）
製）溶液（トリトン−Ｘ１００を５０ｍＭトリス−塩酸
緩衝液に溶解したもの）０．５ｍｌを加え、メノウ乳鉢
にて分散させるか、超音波細胞破砕機（ヒート・システ
ムス−ウルトラソニック・インク製モデルＷ−２２５）
にて５分間（３０Ｗ）分散させたものを基質とした。
ｍｌ、５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）〔ト
リス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ナカライテス
ク（株）製）を塩酸でｐＨ７．５に調整〕２ｍｌ、１５
０ｍＭ塩化カルシウム溶液（塩化カルシウムを５０ｍＭ
トリス−塩酸緩衝液に溶解したもの）０．５ｍｌ及び
０．０５％トリトン−Ｘ１００（ナカライテクス（株）
製）溶液（トリトン−Ｘ１００を５０ｍＭトリス−塩酸
緩衝液に溶解したもの）０．５ｍｌを加え、メノウ乳鉢
にて分散させるか、超音波細胞破砕機（ヒート・システ
ムス−ウルトラソニック・インク製モデルＷ−２２５）
にて５分間（３０Ｗ）分散させたものを基質とした。
【０１２７】（２）酵素 ブタ膵臓ホスホリパーゼＡ２〔ベーリンガー・マンハイ
ム・山ノ内製（１６１４５４・１２２４１６）〕を用い
た。
ム・山ノ内製（１６１４５４・１２２４１６）〕を用い
た。
【０１２８】（３）ホスホリパーゼＡ２活性の測定 ９６穴カルチャープレート（平底・住友ベークライトメ
ディカル社）に、基質４０μｌ、被検化合物１０ｍｇを
ジメチルスルホキシド５００μｌに溶解後そこに５０ｍ
Ｍトリス−塩酸緩衝液５００μｌを加えた溶液のうち５
μｌ及び２０ｎｇ／ｍｌの酵素液（酵素を５０ｍＭトリ
ス−塩酸緩衝液に希釈して調製）５μｌを加え、３７℃
で３０分間反応を行なった。反応終了後、遊離した脂肪
酸量をＡＣＳ−ＡＣＯＤ（アシルＣｏＡシンテターゼ−
アシルＣｏＡオキシダーゼ）法〔ＮＥＦＡ Ｃ−テスト
ワコー（和光純薬製）のキットを使用〕により測定し
た。比色定量はマルチフォトメーター吸光度計（バイオ
ラド社モデル２５５０ＥＩＡリーダー）を用いて５４０
ｎｍの波長により行なった。別途、ホスホリパーゼＡ２
最終濃度を２μｇ／ｍｌ、１μｇ／ｍｌおよび０．５μ
ｇ／ｍｌとした上記と同様な実験（被検化合物無添加）
を行ない、ホスホリパーゼＡ２量に対する遊離脂肪酸量
をプロットした。被検化合物添加時の遊離脂肪酸量から
検量線に基いて見かけのホスホリパーゼＡ２量を求め、
以下の式により、被検化合物の酵素阻害率を算出した。
その結果を第６表に示す。
ディカル社）に、基質４０μｌ、被検化合物１０ｍｇを
ジメチルスルホキシド５００μｌに溶解後そこに５０ｍ
Ｍトリス−塩酸緩衝液５００μｌを加えた溶液のうち５
μｌ及び２０ｎｇ／ｍｌの酵素液（酵素を５０ｍＭトリ
ス−塩酸緩衝液に希釈して調製）５μｌを加え、３７℃
で３０分間反応を行なった。反応終了後、遊離した脂肪
酸量をＡＣＳ−ＡＣＯＤ（アシルＣｏＡシンテターゼ−
アシルＣｏＡオキシダーゼ）法〔ＮＥＦＡ Ｃ−テスト
ワコー（和光純薬製）のキットを使用〕により測定し
た。比色定量はマルチフォトメーター吸光度計（バイオ
ラド社モデル２５５０ＥＩＡリーダー）を用いて５４０
ｎｍの波長により行なった。別途、ホスホリパーゼＡ２
最終濃度を２μｇ／ｍｌ、１μｇ／ｍｌおよび０．５μ
ｇ／ｍｌとした上記と同様な実験（被検化合物無添加）
を行ない、ホスホリパーゼＡ２量に対する遊離脂肪酸量
をプロットした。被検化合物添加時の遊離脂肪酸量から
検量線に基いて見かけのホスホリパーゼＡ２量を求め、
以下の式により、被検化合物の酵素阻害率を算出した。
その結果を第６表に示す。
【０１２９】酵素阻害率（％）＝〔１−（被検化合物添
加時の遊離脂肪酸量から検量線に基いて求めた見かけの
ホスホリパーゼＡ２量／実際に添加したホスホリパーゼ
Ａ２量）〕×１００
加時の遊離脂肪酸量から検量線に基いて求めた見かけの
ホスホリパーゼＡ２量／実際に添加したホスホリパーゼ
Ａ２量）〕×１００
【０１３０】
【表４０】
【０１３１】試験例２ （ホスホリパーゼＡ２阻害作用、Ｂ法）
【０１３２】（１）基質の調製 ジパルミトイルホスファチジルコリン（日油リポソーム
製）９．２ｍｇをクロロホルム０．５ｍｌで溶解したも
のに、コール酸ナトリウム（和光純薬製）３２ｍｇをメ
タノール０．５ｍｌで溶解したものを加えて混合する。
その混合物の溶媒を窒素気流下で除去した後、２５０ｍ
Ｍ塩化ナトリウム溶液〔塩化ナトリウムを１００ｍＭト
リス−塩酸緩衝液｛トリス（ヒドロキシメチル）アミノ
メタン（ナカライテスク製）を塩酸でｐＨ８．０に調
整｝に溶解したもの〕２．５ｍｌを加え、撹拌下に溶解
したものを基質とした。
製）９．２ｍｇをクロロホルム０．５ｍｌで溶解したも
のに、コール酸ナトリウム（和光純薬製）３２ｍｇをメ
タノール０．５ｍｌで溶解したものを加えて混合する。
その混合物の溶媒を窒素気流下で除去した後、２５０ｍ
Ｍ塩化ナトリウム溶液〔塩化ナトリウムを１００ｍＭト
リス−塩酸緩衝液｛トリス（ヒドロキシメチル）アミノ
メタン（ナカライテスク製）を塩酸でｐＨ８．０に調
整｝に溶解したもの〕２．５ｍｌを加え、撹拌下に溶解
したものを基質とした。
【０１３３】（２）酵素 ブタ膵臓ホスホリパーゼＡ２〔ベーリンガー・マンハイ
ム・山ノ内製（１６１４５４・１２２４１６）〕を用い
た。
ム・山ノ内製（１６１４５４・１２２４１６）〕を用い
た。
【０１３４】（３）ホスホリパーゼＡ２活性の測定 ９６穴カルチャープレートに、塩化カルシウム、牛血清
アルブミン（シグマ製）およびトリス−塩酸緩衝液（ｐ
Ｈ８．０）を、それぞれ、２５ｍＭ、４．５ｍｇ／ｍｌ
および１００ｍＭ含む溶液２０μｌ、被検化合物１０ｍ
ｇをジメチルスルホキシド５００μｌに溶解後、そこに
２００ｍＭトリス−塩酸緩衝液５００μｌ加えた溶液の
うち５μｌ及び１０μｇ／ｍｌの酵素液〔酵素を１ｍｇ
／ｍｌ牛血清アルブミン溶液（牛血清アルブミンを１０
０ｍＭトリス−塩酸緩衝液に溶解したもの）に溶解した
もの〕５μｌ及び基質２０μｌを加え、３７℃で３０分
間反応を行なった。反応終了後、遊離した脂肪酸量をＡ
ＣＳ−ＡＣＯＤ（アシルＣｏＡシンテターゼ−アシルＣ
ｏＡオキシダーゼ）法〔ＮＥＦＡ Ｃ−テストワコー
（和光純薬製）のキットを使用〕により測定した。比色
定量はマルチフォトメーター吸光度計（バイオラド社モ
デル２５５０ＥＩＡリーダー）を用いて５４０ｎｍの波
長により行なった。別途、ホスホリパーゼＡ２最終濃度
を１μｇ／ｍｌ、０．７５μｇ／ｍｌ、０．５μｇ／ｍ
ｌおよび０．２５μｇ／ｍｌとした上記と同様な実験
（被検化合物無添加）を行ない、ホスホリパーゼＡ２量
に対する遊離脂肪酸量をプロットした。被検化合物添加
時の遊離脂肪酸量から検量線に基いて見かけのホスホリ
パーゼＡ２量を求め、以下の式により、被検化合物の酵
素阻害率を算出した。その結果を第７表に示す。
アルブミン（シグマ製）およびトリス−塩酸緩衝液（ｐ
Ｈ８．０）を、それぞれ、２５ｍＭ、４．５ｍｇ／ｍｌ
および１００ｍＭ含む溶液２０μｌ、被検化合物１０ｍ
ｇをジメチルスルホキシド５００μｌに溶解後、そこに
２００ｍＭトリス−塩酸緩衝液５００μｌ加えた溶液の
うち５μｌ及び１０μｇ／ｍｌの酵素液〔酵素を１ｍｇ
／ｍｌ牛血清アルブミン溶液（牛血清アルブミンを１０
０ｍＭトリス−塩酸緩衝液に溶解したもの）に溶解した
もの〕５μｌ及び基質２０μｌを加え、３７℃で３０分
間反応を行なった。反応終了後、遊離した脂肪酸量をＡ
ＣＳ−ＡＣＯＤ（アシルＣｏＡシンテターゼ−アシルＣ
ｏＡオキシダーゼ）法〔ＮＥＦＡ Ｃ−テストワコー
（和光純薬製）のキットを使用〕により測定した。比色
定量はマルチフォトメーター吸光度計（バイオラド社モ
デル２５５０ＥＩＡリーダー）を用いて５４０ｎｍの波
長により行なった。別途、ホスホリパーゼＡ２最終濃度
を１μｇ／ｍｌ、０．７５μｇ／ｍｌ、０．５μｇ／ｍ
ｌおよび０．２５μｇ／ｍｌとした上記と同様な実験
（被検化合物無添加）を行ない、ホスホリパーゼＡ２量
に対する遊離脂肪酸量をプロットした。被検化合物添加
時の遊離脂肪酸量から検量線に基いて見かけのホスホリ
パーゼＡ２量を求め、以下の式により、被検化合物の酵
素阻害率を算出した。その結果を第７表に示す。
【０１３５】酵素阻害率（％）＝〔１−（被検化合物添
加時の遊離脂肪酸量から検量線に基いて求めた見かけの
ホスホリパーゼＡ２量／実際に添加したホスホリパーゼ
Ａ２量）〕×１００
加時の遊離脂肪酸量から検量線に基いて求めた見かけの
ホスホリパーゼＡ２量／実際に添加したホスホリパーゼ
Ａ２量）〕×１００
【０１３６】
【表４１】
【０１３７】
【表４２】
【０１３８】試験例３ （酢酸による血管透過性（マウスＷｈｉｔｔｌｅ法）、
Ｃ法）ｄｄｙ系雄性マウスを用い、１群４〜５匹とし
た。被検化合物（２０％ツウィーン８０〔ポリオキシエ
チレンソルビタンモノオレート（ナカライテスク（株）
製）〕懸濁液にするか、塩として水に溶解させたもの）
を経口投与した１時間後に、０．７％酢酸０．１ｍｌ／
１０ｇをマウスの腹腔内に注射し、同時に２％ブリリア
ントブルー０．１ｍｌ／２０ｇを尾静脈から静脈内に投
与した。ブリリアントブルー投与３０分後に、クロロホ
ルム麻酔下で頚椎を脱臼させ、生理食塩水５ｍｌで腹腔
内を洗浄した。洗浄液を３０００ｒｐｍで１０分間遠心
分離し、上澄中の色素量をマルチフォトメーター吸光度
計（バイオラド社モデル２５５０ＥＩＡリーダー）を用
いて、６００ｎｍで測定した。下記式により対象群に対
する被検化合物投与群の色素漏出量の阻害率を求め、第
８表の結果を得た。
Ｃ法）ｄｄｙ系雄性マウスを用い、１群４〜５匹とし
た。被検化合物（２０％ツウィーン８０〔ポリオキシエ
チレンソルビタンモノオレート（ナカライテスク（株）
製）〕懸濁液にするか、塩として水に溶解させたもの）
を経口投与した１時間後に、０．７％酢酸０．１ｍｌ／
１０ｇをマウスの腹腔内に注射し、同時に２％ブリリア
ントブルー０．１ｍｌ／２０ｇを尾静脈から静脈内に投
与した。ブリリアントブルー投与３０分後に、クロロホ
ルム麻酔下で頚椎を脱臼させ、生理食塩水５ｍｌで腹腔
内を洗浄した。洗浄液を３０００ｒｐｍで１０分間遠心
分離し、上澄中の色素量をマルチフォトメーター吸光度
計（バイオラド社モデル２５５０ＥＩＡリーダー）を用
いて、６００ｎｍで測定した。下記式により対象群に対
する被検化合物投与群の色素漏出量の阻害率を求め、第
８表の結果を得た。
【０１３９】阻害率（％）＝〔１−（被検化合物投与群
の色素漏出量／コントロールの色素漏出量）〕×１００
の色素漏出量／コントロールの色素漏出量）〕×１００
【０１４０】
【表４３】
【０１４１】試験例４ （酢酸による血管透過性（ラットＷｈｉｔｔｌｅ法）、
Ｄ法）ＳＤ（Ｃｒｊ：ＣＤ）系雄性ラットを用い、１群
３〜５匹とした。被検化合物（２０％ツウィーン８０懸
濁液とするか、塩として水に溶解させたもの）を経口投
与した１時間後に、０．７％酢酸０．０５ｍｌ／１０ｇ
をラットの腹腔内に注射し、同時に２％ブリリアントブ
ルー０．０５ｍｌ／２０ｇを尾静脈から静脈内に投与し
た。ブリリアントブルー投与３０分後に、クロロホルム
麻酔下で頸椎を脱臼させ、生理食塩水１０ｍｌで腹腔内
を洗浄した。洗浄液を３０００ｒｐｍで１０分間遠心分
離し、上澄中の色素量をマルチフォトメーター吸光度計
（バイオラド社モデル２５５０ＥＩＡリーダー）を用い
て、６００ｎｍで測定した。下記式により対象群に対す
る被検化合物投与群の色素漏出量の阻害率を求め、第９
表の結果を得た。
Ｄ法）ＳＤ（Ｃｒｊ：ＣＤ）系雄性ラットを用い、１群
３〜５匹とした。被検化合物（２０％ツウィーン８０懸
濁液とするか、塩として水に溶解させたもの）を経口投
与した１時間後に、０．７％酢酸０．０５ｍｌ／１０ｇ
をラットの腹腔内に注射し、同時に２％ブリリアントブ
ルー０．０５ｍｌ／２０ｇを尾静脈から静脈内に投与し
た。ブリリアントブルー投与３０分後に、クロロホルム
麻酔下で頸椎を脱臼させ、生理食塩水１０ｍｌで腹腔内
を洗浄した。洗浄液を３０００ｒｐｍで１０分間遠心分
離し、上澄中の色素量をマルチフォトメーター吸光度計
（バイオラド社モデル２５５０ＥＩＡリーダー）を用い
て、６００ｎｍで測定した。下記式により対象群に対す
る被検化合物投与群の色素漏出量の阻害率を求め、第９
表の結果を得た。
【０１４２】阻害率（％）＝〔１−（被検化合物投与群
の色素漏出量／コントロールの色素漏出量）〕×１００
の色素漏出量／コントロールの色素漏出量）〕×１００
【０１４３】
【表４４】
【０１４４】試験例５ （カラゲナン足蹠浮腫抑制作用）ウイスター系雄性ラッ
ト（体重１００ｇ前後）を用い、１群５匹とした。被検
化合物をツウィーン８０〔ポリオキシエチレンソルビタ
ンモノオレート（ナカライテスク（株）製）〕に混和
し、そこに蒸留水を加え、２％ツウィーン８０懸濁液と
するか又は塩として水に溶解させたものを被検化合物が
２００ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ
又は２５ｍｇ／ｋｇとなるように経口投与した。１時間
後、生理食塩水に溶解した１％λ−カラゲナン溶液０．
１ｍｌをラットの右後肢足蹠皮下に注射し、起炎した。
３時間後、足蹠容積測定装置（ウゴバシレ社製）を用い
て足蹠容積を測定し、起炎前値との差から求めた腫脹容
積から下記式により抑制率を算出し、第１０表の結果を
得た。
ト（体重１００ｇ前後）を用い、１群５匹とした。被検
化合物をツウィーン８０〔ポリオキシエチレンソルビタ
ンモノオレート（ナカライテスク（株）製）〕に混和
し、そこに蒸留水を加え、２％ツウィーン８０懸濁液と
するか又は塩として水に溶解させたものを被検化合物が
２００ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ
又は２５ｍｇ／ｋｇとなるように経口投与した。１時間
後、生理食塩水に溶解した１％λ−カラゲナン溶液０．
１ｍｌをラットの右後肢足蹠皮下に注射し、起炎した。
３時間後、足蹠容積測定装置（ウゴバシレ社製）を用い
て足蹠容積を測定し、起炎前値との差から求めた腫脹容
積から下記式により抑制率を算出し、第１０表の結果を
得た。
【０１４５】抑制率（％）＝〔１−（被検化合物投与群
平均腫脹容積／対照群平均腫脹容積）〕×１００
平均腫脹容積／対照群平均腫脹容積）〕×１００
【０１４６】
【表４５】
【０１４７】試験例６ （急性毒性） 投与ルート・静脈注射 ｄｄｙ系雄性マウス（体重２５〜３０ｇ）を用い、１群
５匹とした。被検化合物をＮａ塩として、生理食塩水或
いは５％グルコース水溶液に溶かし、０．１ｍｌ／１０
ｇ体重の割合で尾静脈より投与した。投与後１週間にわ
たり、死亡数／試験数を求め５０％致死量ＬＤ５０（ｍ
ｇ／ｋｇ）を推定し、第１１表の結果を得た。
５匹とした。被検化合物をＮａ塩として、生理食塩水或
いは５％グルコース水溶液に溶かし、０．１ｍｌ／１０
ｇ体重の割合で尾静脈より投与した。投与後１週間にわ
たり、死亡数／試験数を求め５０％致死量ＬＤ５０（ｍ
ｇ／ｋｇ）を推定し、第１１表の結果を得た。
【０１４８】
【表４６】
【０１４９】試験例７ （急性膵炎に対する効果） Ｃｒｊ：ＣＤ系雄性ラットを用い（化合物Ｎｏ．１９は
体重３７１〜４８４ｇのものを、化合物Ｎｏ．１０は体
重４４４〜５７４ｇのものを使用）１群３匹とした。ラ
ットに全身吸入麻酔器（モデルＥＭ−２及びフローセン
専用気化器Ｆ型）を使用して、ハロタン（ヘキストジャ
パン（株）製）および亜酸化窒素（住友精化（株）製）
麻酔下で、十二指腸盲管法に従って手術した急性膵炎モ
デルを作成後、化合物Ｎｏ．１９は体重１ｋｇ当たり５
０ｍｇ、化合物１０は体重１ｋｇ当たり４０ｍｇを尾静
脈内に、毎分０．０５ｍｌの速度でポンプ（テクニコン
ＡＡＩＩプロポーショニングポンプＩＩＩ、日本テクニ
コン（株）製）を使用して連続投与した。非投与のもの
を対照群とし、化合物Ｎｏ．１９投与群は手術終了６時
間後に、化合物Ｎｏ．１０投与群は手術終了３時間後に
病理解剖学的検査を実施した結果、次記第１２表にみら
れるように本発明化合物投与群は、急性膵炎に明確な有
用性を示すことが判明した。
体重３７１〜４８４ｇのものを、化合物Ｎｏ．１０は体
重４４４〜５７４ｇのものを使用）１群３匹とした。ラ
ットに全身吸入麻酔器（モデルＥＭ−２及びフローセン
専用気化器Ｆ型）を使用して、ハロタン（ヘキストジャ
パン（株）製）および亜酸化窒素（住友精化（株）製）
麻酔下で、十二指腸盲管法に従って手術した急性膵炎モ
デルを作成後、化合物Ｎｏ．１９は体重１ｋｇ当たり５
０ｍｇ、化合物１０は体重１ｋｇ当たり４０ｍｇを尾静
脈内に、毎分０．０５ｍｌの速度でポンプ（テクニコン
ＡＡＩＩプロポーショニングポンプＩＩＩ、日本テクニ
コン（株）製）を使用して連続投与した。非投与のもの
を対照群とし、化合物Ｎｏ．１９投与群は手術終了６時
間後に、化合物Ｎｏ．１０投与群は手術終了３時間後に
病理解剖学的検査を実施した結果、次記第１２表にみら
れるように本発明化合物投与群は、急性膵炎に明確な有
用性を示すことが判明した。
【０１５０】
【表４７】
【０１５１】試験例８ （急性膵炎に対する効果）Ｃｒｊ−ＣＤ系雄性ラットを
用い、１群３匹とした。ラットに全身吸入麻酔器（モデ
ルＥＭ−２及びフローセン専用気化器Ｆ型）を使用し
て、ハロタン（ヘキストジャパン（株）製）および亜酸
化窒素（住友精化（株）製）麻酔下で、十二指腸盲管法
に従って手術し、急性膵炎モデルを作成した。各薬剤
（Ｎａ塩に変換して試験に供した）は０．４ｍｌ／１０
０ｇ〜０．６ｍｌ／１００ｇの割合で尾静脈内に、毎分
０．０５ｍｌの速度でポンプ（テクニコンＡＡＩＩプロ
ポーショニングポンプＩＩＩ、日本テクニコン（株）
製）を使用して連続投与するかあるいは急速に投与し
た。非投与のものを対照群とし、化合物投与群は手術終
了６時間後に病理解剖学的検査を実施した。膵臓病変中
の点状出血病変、斑状出血病変、膵実質壊死及び腹腔内
脂肪系組織壊死の四項目について、それぞれの病変の程
度及び範囲に応じて０、０．５、１、２、３の５段階
（重篤なものを３とする）に点数化した。全項目の総和
を膵炎病変点数とし、点状出血及び斑状出血項目のみの
総和を出血病変点数とした。下記の計算式により膵炎抑
制率（％）及び出血抑制率（％）を求め、第１３表の結
果を得た。
用い、１群３匹とした。ラットに全身吸入麻酔器（モデ
ルＥＭ−２及びフローセン専用気化器Ｆ型）を使用し
て、ハロタン（ヘキストジャパン（株）製）および亜酸
化窒素（住友精化（株）製）麻酔下で、十二指腸盲管法
に従って手術し、急性膵炎モデルを作成した。各薬剤
（Ｎａ塩に変換して試験に供した）は０．４ｍｌ／１０
０ｇ〜０．６ｍｌ／１００ｇの割合で尾静脈内に、毎分
０．０５ｍｌの速度でポンプ（テクニコンＡＡＩＩプロ
ポーショニングポンプＩＩＩ、日本テクニコン（株）
製）を使用して連続投与するかあるいは急速に投与し
た。非投与のものを対照群とし、化合物投与群は手術終
了６時間後に病理解剖学的検査を実施した。膵臓病変中
の点状出血病変、斑状出血病変、膵実質壊死及び腹腔内
脂肪系組織壊死の四項目について、それぞれの病変の程
度及び範囲に応じて０、０．５、１、２、３の５段階
（重篤なものを３とする）に点数化した。全項目の総和
を膵炎病変点数とし、点状出血及び斑状出血項目のみの
総和を出血病変点数とした。下記の計算式により膵炎抑
制率（％）及び出血抑制率（％）を求め、第１３表の結
果を得た。
【０１５２】膵炎抑制率（％）＝〔１−（被検化合物投
与群の膵炎病変点数／対照群の膵炎病変点数）〕×１０
０ 出血抑制率（％）＝〔１−（被検化合物投与群の出血病
変点数／対照群の出血病変点数）〕×１００
与群の膵炎病変点数／対照群の膵炎病変点数）〕×１０
０ 出血抑制率（％）＝〔１−（被検化合物投与群の出血病
変点数／対照群の出血病変点数）〕×１００
【０１５３】
【表４８】
【０１５４】本発明化合物を前記ホスホリパーゼＡ２に
関連する病態の治療のために投与する場合は、単独ある
いは薬理的に許容される担体などと混合して、経口的又
は非経口的な使用に適した製剤組成物、例えば、錠剤、
粉末包装剤、カプセル剤、顆粒剤、注射剤、軟膏、吸入
剤、坐剤等の形態で投与される。
関連する病態の治療のために投与する場合は、単独ある
いは薬理的に許容される担体などと混合して、経口的又
は非経口的な使用に適した製剤組成物、例えば、錠剤、
粉末包装剤、カプセル剤、顆粒剤、注射剤、軟膏、吸入
剤、坐剤等の形態で投与される。
【０１５５】経口的使用に適した製剤としては例えば錠
剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、トローチのような固
型組成物；シロップ懸濁液のような液状組成物等が挙げ
られる。錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、トローチ
のような固型組成物は、微結晶セルロース、アラビアゴ
ム、トラガントゴム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン
のようなバインダー；澱粉、乳糖、カルボキシメチルセ
ルロースのような賦形剤；アルギン酸、コーンスター
チ、カルボキシメチルセルロースのような崩壊剤；ステ
アリン酸マグネシウム、軽質無水珪酸、コロイド２酸化
ケイ素のような潤滑剤；スクロースのような甘味剤；ペ
パーミント、サリチル酸メチルのようなフレーバー剤；
などを含有できる。シロップ、懸濁液のような液状組成
物は、ソルビトール、ゼラチン、メチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロース、落花生油のような植物油、
レシチンのような乳化剤、その他必要があれば、甘味
剤、保存剤、着色剤およびフレーバー剤などを含有で
き、これらは、乾燥製剤としても提供できる。これらの
製剤は、有効成分化合物を１〜９５重量％含むことが望
ましい。
剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、トローチのような固
型組成物；シロップ懸濁液のような液状組成物等が挙げ
られる。錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、トローチ
のような固型組成物は、微結晶セルロース、アラビアゴ
ム、トラガントゴム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン
のようなバインダー；澱粉、乳糖、カルボキシメチルセ
ルロースのような賦形剤；アルギン酸、コーンスター
チ、カルボキシメチルセルロースのような崩壊剤；ステ
アリン酸マグネシウム、軽質無水珪酸、コロイド２酸化
ケイ素のような潤滑剤；スクロースのような甘味剤；ペ
パーミント、サリチル酸メチルのようなフレーバー剤；
などを含有できる。シロップ、懸濁液のような液状組成
物は、ソルビトール、ゼラチン、メチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロース、落花生油のような植物油、
レシチンのような乳化剤、その他必要があれば、甘味
剤、保存剤、着色剤およびフレーバー剤などを含有で
き、これらは、乾燥製剤としても提供できる。これらの
製剤は、有効成分化合物を１〜９５重量％含むことが望
ましい。
【０１５６】非経口的使用に適した製剤としては、例え
ば、注射剤等が挙げられる。注射剤としては、たとえば
塩の形で通常の注射用水などに溶かしてもよいし、懸濁
液又エマルジョン（医学上許容しうる油又は液体の混合
物中）の注射しうる形にすることができる。この場合、
抗菌剤のベンジルアルコールなど、抗酸化剤のアスコル
ビン酸など、医学上許される緩衝液又は浸透圧調節のた
めの試薬を含有してもよい。この注射剤は有効成分化合
物を０．１〜８重量％含むことが望ましい。局所的又は
経直腸的使用に適した製剤としては例えば吸入剤、軟
膏、坐剤等が挙げられる。吸入剤としては、本発明化合
物自体又は医学上許容される不活性担体とともにエアゾ
ル又はネブライザー用の溶液に溶解させるか或は吸入用
微粉末として、呼吸器管へ投与できる。吸入用微粉末の
場合、粒子は５０ミクロン以下、好ましくは１０ミクロ
ン以下である。又これら吸入剤として使用する場合、必
要があれば他の抗喘息剤又は気管支拡張剤と併用するこ
とも可能である。
ば、注射剤等が挙げられる。注射剤としては、たとえば
塩の形で通常の注射用水などに溶かしてもよいし、懸濁
液又エマルジョン（医学上許容しうる油又は液体の混合
物中）の注射しうる形にすることができる。この場合、
抗菌剤のベンジルアルコールなど、抗酸化剤のアスコル
ビン酸など、医学上許される緩衝液又は浸透圧調節のた
めの試薬を含有してもよい。この注射剤は有効成分化合
物を０．１〜８重量％含むことが望ましい。局所的又は
経直腸的使用に適した製剤としては例えば吸入剤、軟
膏、坐剤等が挙げられる。吸入剤としては、本発明化合
物自体又は医学上許容される不活性担体とともにエアゾ
ル又はネブライザー用の溶液に溶解させるか或は吸入用
微粉末として、呼吸器管へ投与できる。吸入用微粉末の
場合、粒子は５０ミクロン以下、好ましくは１０ミクロ
ン以下である。又これら吸入剤として使用する場合、必
要があれば他の抗喘息剤又は気管支拡張剤と併用するこ
とも可能である。
【０１５７】軟膏は通常使用される基剤等を添加し、慣
用の方法により調製される。軟膏は有効成分化合物を
０．１〜３０重量％含むことが望ましい。
用の方法により調製される。軟膏は有効成分化合物を
０．１〜３０重量％含むことが望ましい。
【０１５８】坐剤は、当業界において周知の製剤用担
体、例えばポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ
脂、脂肪酸トリグリセライド等を含有してもよい。坐剤
は、有効成分化合物を１〜９５重量％含むことが望まし
い。
体、例えばポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ
脂、脂肪酸トリグリセライド等を含有してもよい。坐剤
は、有効成分化合物を１〜９５重量％含むことが望まし
い。
【０１５９】前記経口的、非経口的、局所的又は経直腸
的な使用に適した製剤組成物は、公知の方法により、患
者に投与後、活性成分が急速に放出されるように、徐放
的に放出されるように、あるいは遅れて放出されるよう
に製剤化することができる。
的な使用に適した製剤組成物は、公知の方法により、患
者に投与後、活性成分が急速に放出されるように、徐放
的に放出されるように、あるいは遅れて放出されるよう
に製剤化することができる。
【０１６０】本発明化合物の投与量は化合物の種類、投
与方法、患者又は被処理動物の状況などに応じて変わる
ことは勿論であり、一定の条件の下における適量と投与
回数は専門医の判断によって決定されなければならない
が、成人１日当たり、約０．０１ｇ〜約１０ｇ、好まし
くは約０．０５ｇ〜約５ｇを投与するのが通常であろ
う。又、前記吸入法における１回当たりの本発明化合物
の投与量は、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇが望まし
い。
与方法、患者又は被処理動物の状況などに応じて変わる
ことは勿論であり、一定の条件の下における適量と投与
回数は専門医の判断によって決定されなければならない
が、成人１日当たり、約０．０１ｇ〜約１０ｇ、好まし
くは約０．０５ｇ〜約５ｇを投与するのが通常であろ
う。又、前記吸入法における１回当たりの本発明化合物
の投与量は、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇが望まし
い。
【０１６１】次に本発明のホスホリパーゼＡ２阻害剤、
抗炎症剤又は抗膵炎剤の具体的製剤例を挙げる。
抗炎症剤又は抗膵炎剤の具体的製剤例を挙げる。
【０１６２】 製剤例１（錠剤） （１）化合物Ｎｏ．３０ ２００ｍｇ （２）乳糖 １５０ｍｇ （３）デンプン ３０ｍｇ （４）ステアリン酸マグネシウム ６ｍｇ 以上（１）〜（４）の成分を１錠として、錠剤に成型す
る。
る。
【０１６３】 製剤例２（散剤・細粒剤） （１）化合物Ｎｏ．３５ ２００ｍｇ （２）シュガーエステル（第一工業：ＤＫエステルＦ−１６０）１８０ｍｇ （３）界面活性剤（日光ケミカルズ：デカグリーン１−Ｌ） １５ｍｇ （４）軽質無水珪酸 ２５ｍｇ 上記（１）を上記（３）が５％となる水溶液中で湿式粉
砕し、その後上記（２）を１８０ｍｇ添加し、これを凍
結乾燥にて乾燥する。乾燥したものを粉砕し、上記
（４）と混和する。以上を散剤あるいは細粒剤とする。
又、これらをカプセルに封入し、カプセル剤とすること
も可能である。
砕し、その後上記（２）を１８０ｍｇ添加し、これを凍
結乾燥にて乾燥する。乾燥したものを粉砕し、上記
（４）と混和する。以上を散剤あるいは細粒剤とする。
又、これらをカプセルに封入し、カプセル剤とすること
も可能である。
【０１６４】 製剤例３（硬ゼラチンカプセル剤） （１）化合物Ｎｏ．１０ Ｎａ塩 ２５０ｍｇ （２）デンプン ２００ｍｇ （３）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ 以上（１）〜（３）の成分を、１錠として硬ゼラチンカ
プセルにつめ、硬ゼラチンカプセル剤とする。
プセルにつめ、硬ゼラチンカプセル剤とする。
【０１６５】 製剤例４（注射剤） （１）化合物Ｎｏ．１９ Ｎａ塩 １ｇ （２）ブドウ糖 １０ｇ （３）注射用蒸留水 ２００ｍｌ 以上（１）〜（３）の成分を、注射剤の調製法に従って
注射剤とする。
注射剤とする。
【０１６６】 製剤例５（皮膚用外用軟膏剤） （１）化合物Ｎｏ．１０ Ｎａ塩 ５ｇ （２）白色ワセリン ２５ｇ （３）ステアリルアルコール ２２ｇ （４）プロピレングリコール １２ｇ （５）ラウリン硫酸ナトリウム １．５ｇ （６）パラオキシ安息香酸エチル ０．０２５ｇ （７）パラオキシ安息香酸プロピル ０．０１５ｇ （８）精製水 １００ｇ 以上（１）〜（８）の成分を軟膏の一般的調製法により
調製し、皮膚用外用軟膏を得る。
調製し、皮膚用外用軟膏を得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/50 7431−4Ｃ 31/505 7431−4Ｃ 31/535 7431−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 213/76 213/77 401/12 ２１３ 7602−4Ｃ 405/12 ２１３ 7602−4Ｃ 409/12 ２１３ 7602−4Ｃ 413/12 ２１３ 7602−4Ｃ 417/12 ２１３ 9051−4Ｃ 453/02 495/04 １０１ 9165−4Ｃ (72)発明者 小田原 新二 滋賀県草津市西渋川二丁目３番１号 石原 産業株式会社中央研究所内 (72)発明者 四谷 収一 滋賀県草津市西渋川二丁目３番１号 石原 産業株式会社中央研究所内 (72)発明者 木村 博彦 滋賀県草津市西渋川二丁目３番１号 石原 産業株式会社中央研究所内 (72)発明者 山元 一浩 滋賀県草津市西渋川二丁目３番１号 石原 産業株式会社中央研究所内
Claims (12)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｘは−ＣＷ１Ｒ１基、−ＣＯＣＯＲ２基、−Ｃ
Ｗ１ＮＨＣＯＲ２基、−Ｃ（＝Ｗ１）Ｗ２Ｒ３基又は−
ＣＷ１Ｎ（Ｒ４）Ｒ５基であり、Ｙはアルキル基、−Ｃ
Ｗ３Ｒ６基、−ＣＯＣＯＲ７基、−ＮＨＣＯＲ７基、−
Ｃ（＝Ｗ３）Ｗ４Ｒ８基、−（ＮＨ）ｍＳＯ２Ｒ９基、
−（ＮＨ）ｍＳＯ２ＯＲ１０基又は−（ＮＨ）ｍＳＯ２
Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２基であり、Ｒ１、Ｒ６及びＲ９は各
々独立して、置換されてもよい鎖式炭化水素基、置換さ
れてもよい単環式炭化水素基、置換されてもよい多環式
炭化水素基、置換されてもよい単環式複素環基又は置換
されてもよい多環式複素環基であり、Ｒ２及びＲ７は各
々独立して、置換されてもよいアルキル基、置換されて
もよいアルコキシ基、置換されてもよいフェニル基又は
置換されてもよいフェノキシ基であり、Ｒ３、Ｒ８及び
Ｒ１０は各々独立して、置換されてもよいアルキル基、
置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアル
キニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換さ
れてもよいフェニル基又は置換されてもよいベンジル基
であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１及びＲ１２は各々独立し
て、置換されてもよいアルキル基であり、Ｗ１、Ｗ２、
Ｗ３及びＷ４は各々独立して、酸素原子又は硫黄原子で
あり、ｍは０又は１である。但し、Ｘ及びＹの一方が−
ＣＯＣＦ２Ｘ１基（Ｘ１は水素原子、ハロゲン原子、ア
ルキル基又はハロアルキル基である）であり、他方が−
ＣＯＣＦ２Ｘ２基（Ｘ２は水素原子、ハロゲン原子、ア
ルキル基、ハロアルキル基又はアルキルカルボニル基で
ある）又は−ＣＯＯＸ３基（Ｘ３は置換されてもよいア
ルキル基又は置換されてもよいフェニル基である）であ
る組合せの場合を除く。〕で表わされるジアミノトリフ
ルオロメチルピリジン誘導体又はそれらの塩。 - 【請求項２】 前記クレーム１において、Ｒ１、Ｒ６及
びＲ９に含まれる前記鎖式炭化水素基がアルキル基、ア
ルケニル基又はアルキニル基であり；前記単環式炭化水
素基がシクロアルキル基、シクロアルケニル基又はフェ
ニル基であり；前記多環式炭化水素基が、ナフチル基、
テトラヒドロナフチル基又はインダニル基である縮合型
多環式炭化水素基又はアダマンチル基、ノルアダマンチ
ル基、ノルボルナニル基又はノルボルナノニル基である
架橋型多環式炭化水素基であり；前記単環式複素環基が
ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、
イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル
基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル
基、ピロリニル基、ピロリジニル基、ジヒドロフラニル
基、テトラヒドロフラニル基、ジヒドロチエニル基、テ
トラヒドロチエニル基、ピラゾリニル基、ヒダントイニ
ル基、オキサゾリニル基、イソオキサゾリニル基、イソ
オキサゾリジニル基、チアゾリニル基、チアゾリジニル
基、ジオキソラニル基、ジチオラニル基、ピリジル基、
ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ジヒ
ドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、ピペリジニ
ル基、ジヒドロオキソピリダジニル基、テトラヒドロオ
キソピリダジニル基、ジヒドロオキソピリミジニル基、
テトラヒドロオキソピリミジニル基、ピペラジニル基、
ジヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキ
サニル基、ジヒドロジチイニル基、ジチアニル基又はモ
ルホリニル基であり；前記多環式複素環基が、チエノチ
エニル基、ジヒドロシクロペンタチエニル基、インドリ
ル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンズオ
キサゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基、ベンゾチア
ゾリル基、ベンズイミダゾリル基、テトラヒドロベンゾ
チエニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、テトラヒドロ
ベンズイソオキサゾリル基、ベンゾジオキソリル基、キ
ノリニル基、イソキノリニル基、ベンゾジオキサニル基
又はキノキサリニル基である縮合型多環式複素環基又は
キヌクリジニル基である架橋型多環式複素環基であり；
Ｒ１、Ｒ６及びＲ９に含まれる置換されてもよい鎖式炭
化水素基、Ｒ２及びＲ７に含まれる置換されてもよいア
ルキル基及び置換されてもよいアルコキシ基、Ｒ３、Ｒ
８及びＲ１０に含まれる置換されてもよいアルキル基、
置換されてもよいアルケニル基及び置換されてもよいア
ルキニル基、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１及びＲ１２に含まれる
置換されてもよいアルキル基並びにＸ３に含まれる置換
されてもよいアルキル基の置換基がハロゲン原子、アル
コキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルチオ基、シクロ
アルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルケニル
基、シクロアルケニルオキシ基、アルコキシカルボニル
基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ
基、アリール基、アリールオキシ基、アリールチオ基、
アミノ基又はアルキル基で置換されたアミノ基であり；
Ｒ１、Ｒ６及びＲ９に含まれる置換されてもよい単環式
炭化水素基、置換されてもよい多環式炭化水素基、置換
されてもよい単環式複素環基及び置換されてもよい多環
式複素環基、Ｒ２及びＲ７に含まれる置換されてもよい
フェニル基及び置換されてもよいフェノキシ基、Ｒ３、
Ｒ８及びＲ１０に含まれる置換されてもよいシクロアル
キル基、置換されてもよいフェニル基及び置換されても
よいベンジル基並びにＸ３に含まれる置換されてもよい
フェニル基の置換基がハロゲン原子、アルキル基、ハロ
アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキ
ルチオ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シ
クロアルケニル基、シクロアルケニルオキシ基、アルコ
キシカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルキルカ
ルボニルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、ア
リールチオ基、アミノ基、アルキル基で置換されたアミ
ノ基、シアノ基又はニトロ基である、クレーム１に記載
のジアミノトリフルオロメチルピリジン誘導体又はそれ
らの塩。 - 【請求項３】 前記クレーム１において、Ｘが−ＣＷ１
Ｒ１基又は−Ｃ（＝Ｗ１）Ｗ２Ｒ３基であり、ＹがＳＯ
２Ｒ９基である、クレーム１に記載のジアミノトリフル
オロメチルピリジン誘導体又はそれらの塩。 - 【請求項４】 前記クレーム１において、Ｘが−ＣＷ１
Ｒ１基又は−Ｃ（＝Ｗ１）Ｗ２Ｒ３基であり、Ｒ１が置
換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニ
ル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されて
もよいシクロアルケニル基、置換されてもよいフェニル
基、置換されてもよいテトラヒドロナフチル基、置換さ
れてもよいインダニル基又は置換されてもよいチエニル
基であり、Ｒ３が置換されてもよいアルキル基であり、
Ｙが−ＳＯ２Ｒ９基であり、Ｒ９が置換されてもよいア
ルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されて
もよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアル
ケニル基又は置換されてもよいフェニル基である、クレ
ーム１に記載のジアミノトリフルオロメチルピリジン誘
導体又はそれらの塩。 - 【請求項５】 前記クレーム１において、Ｘが−ＣＷ１
Ｒ１基又は−Ｃ（＝Ｗ１）Ｗ２Ｒ３基であり、Ｒ１がア
ルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、ハロアルケ
ニル基、シクロアルキル基、ハロゲン原子で置換された
シクロアルキル基、フェニル基、ハロゲン原子で置換さ
れたフェニル基、アルキル基又はハロアルキル基で置換
されたフェニル基又はアルコキシ基又はハロアルコキシ
基で置換されたフェニル基であり、Ｒ３がアルキル基又
はハロアルキル基であり、Ｙが−ＳＯ２Ｒ９基であり、
Ｒ９がアルキル基、ハロアルキル基、フェニル基、ハロ
ゲン原子で置換されたフェニル基、アルキル基又はハロ
アルキル基で置換されたフェニル基又はアルコキシ基又
はハロアルコキシ基で置換されたフェニル基である、ク
レーム１に記載のジアミノトリフルオロメチルピリジン
誘導体又はそれらの塩。 - 【請求項６】 前記クレーム１において、前記ジアミノ
トリフルオロメチルピリジン誘導体が、Ｎ−（２−エチ
ルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピ
リジル）シクロヘキサンカルボキサミド、Ｎ−（２−メ
チルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−
ピリジル）−５−インダンカルボキサミド、Ｎ−（２−
メチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３
−ピリジル）アセトキシアセタミド、Ｎ−（２−メチル
スルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリ
ジル）クロトンアミド、Ｎ−（２−メチルスルホニルア
ミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−２−
チオフェンカルボキサミド、Ｎ−（２−メチルスルホニ
ルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−
３−トリフルオロメチルベンズアミド、Ｎ−（２−エチ
ルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピ
リジル）−３−フルオロベンズアミド、Ｎ−（２−メチ
ルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピ
リジル）−６−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン）カルボキサミド、Ｎ−（２−エチルスルホニルア
ミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）クロト
ンアミド及びＮ−（２−メチルスルホニルアミノ−５−
トリフルオロメチル−３−ピリジル）−３−（２−チエ
ニル）アクリルアミドからなる群から選ばれた少くとも
１つの誘導体である、クレーム１に記載のジアミノトリ
フルオロメチルピリジン誘導体又はそれらの塩。 - 【請求項７】 一般式（Ｉ） 【化２】 〔式中、Ｘは−ＣＷ１Ｒ１基、−ＣＯＣＯＲ２基、−Ｃ
Ｗ１ＮＨＣＯＲ２基、−Ｃ（＝Ｗ１）Ｗ２Ｒ３基又は−
ＣＷ１Ｎ（Ｒ４）Ｒ５基であり、Ｙはアルキル基、−Ｃ
Ｗ３Ｒ６基、−ＣＯＣＯＲ７基、−ＮＨＣＯＲ７基、−
Ｃ（＝Ｗ３）Ｗ４Ｒ８基、−（ＮＨ）ｍＳＯ２Ｒ９基、
−（ＮＨ）ｍＳＯ２ＯＲ１０基又は−（ＮＨ）ｍＳＯ２
Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２基であり、Ｒ１、Ｒ６及びＲ９は各
々独立して、置換されてもよい鎖式炭化水素基、置換さ
れてもよい単環式炭化水素基、置換されてもよい多環式
炭化水素基、置換されてもよい単環式複素環基又は置換
されてもよい多環式複素環基であり、Ｒ２及びＲ７は各
々独立して、置換されてもよいアルキル基、置換されて
もよいアルコキシ基、置換されてもよいフェニル基又は
置換されてもよいフェノキシ基であり、Ｒ３、Ｒ８及び
Ｒ１０は各々独立して、置換されてもよいアルキル基、
置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアル
キニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換さ
れてもよいフェニル基又は置換されてもよいベンジル基
であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１及びＲ１２は各々独立し
て、置換されてもよいアルキル基であり、Ｗ１、Ｗ２、
Ｗ３及びＷ４は各々独立して、酸素原子又は硫黄原子で
あり、ｍは０又は１である。但し、Ｘ及びＹの一方が−
ＣＯＣＦ２Ｘ１基（Ｘ１は水素原子、ハロゲン原子、ア
ルキル基又はハロアルキル基である）であり、他方が−
ＣＯＣＦ２Ｘ２基（Ｘ２は水素原子、ハロゲン原子、ア
ルキル基、ハロアルキル基又はアルキルカルボニル基で
ある）又は−ＣＯＯＸ３基（Ｘ３は置換されてもよいア
ルキル基又は置換されてもよいフェニル基である）であ
る組合せの場合を除く。〕で表わされるジアミノトリフ
ルオロメチルピリジン誘導体又はそれらの塩を製造する
方法であって、一般式（ＩＩ） 【化３】 （式中、Ｙは前述の通りである）で表わされる化合物と
一般式Ｚ−ＣＷ１Ｒ１（式中、Ｗ１及びＲ１は前述の通
りであり、Ｚはハロゲン原子である）で表わされる化合
物、一般式Ｚ−ＣＯＣＯＲ２（式中、Ｒ２及びＺは前述
の通りである）で表わされる化合物、一般式Ｚ−Ｃ（＝
Ｗ１）Ｗ２Ｒ３（式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｒ３及びＺは前述
の通りである）で表わされる化合物、一般式Ｚ−ＣＷ１
Ｎ（Ｒ４）Ｒ５（式中、Ｗ１、Ｒ４、Ｒ５及びＺは前述
の通りである）で表わされる化合物、一般式Ｒ１ＣＯＯ
Ｈ（式中Ｒ１は前述の通りである）で表わされる化合
物、一般式（Ｒ１ＣＯ）２Ｏ（式中、Ｒ１は前述の通り
である）で表わされる化合物又は一般式Ｒ２ＣＯＮＣＷ
１（式中、Ｗ１及びＲ２は前述の通りである）で表わさ
れる化合物とを反応させることを特徴とする、前記ジア
ミノトリフルオロメチルピリジン誘導体又はそれらの塩
の製造方法。 - 【請求項８】 一般式（Ｉ−１） 【化４】 〔式中、Ｘは−ＣＷ１Ｒ１基、−ＣＯＣＯＲ２基、−Ｃ
Ｗ１ＮＨＣＯＲ２基、−Ｃ（＝Ｗ１）Ｗ２Ｒ３基又は−
ＣＷ１Ｎ（Ｒ４）Ｒ５基であり、Ｙ１は−ＣＷ３Ｒ
６基、−ＣＯＣＯＲ７基又は−Ｃ（＝Ｗ３）Ｗ４Ｒ８基
であり、Ｒ１及びＲ６は各々独立して、置換されてもよ
い鎖式炭化水素基、置換されてもよい単環式炭化水素
基、置換されてもよい多環式炭化水素基、置換されても
よい単環式複素環基又は置換されてもよい多環式複素環
基であり、Ｒ２及びＲ７は各々独立して、置換されても
よいアルキル基又は置換されてもよいアルコキシ基、置
換されてもよいフェニル基又は置換されてもよいフェノ
キシ基であり、Ｒ３及びＲ８は各々独立して、置換され
てもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、
置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシク
ロアルキル基、置換されてもよいフェニル基又は置換さ
れてもよいベンジル基であり、Ｒ４及びＲ５は各々独立
して、置換されてもよいアルキル基であり、Ｗ１、
Ｗ２、Ｗ３及びＷ４各々独立して、酸素原子又は硫黄原
子である。但し、Ｘ及びＹの一方が−ＣＯＣＦ２Ｘ１基
（Ｘ１は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基又はハロ
アルキル基である）であり、他方が−ＣＯＣＦ２Ｘ２基
（Ｘ２は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロア
ルキル基又はアルキルカルボニル基である）又は−ＣＯ
ＯＸ３基（Ｘ３は置換されてもよいアルキル基又は置換
されてもよいフェニル基である）である組合せの場合を
除く。〕で表わされるジアミノトリフルオロメチルピリ
ジン誘導体又はそれらの塩を製造する方法であって、一
般式（ＩＩＩ） 【化５】 （式中、Ｘは前述の通りである）で表わされる化合物と
一般式Ｚ−ＣＷ３Ｒ６（式中、Ｗ３及びＲ６は前述の通
りであり、Ｚはハロゲン原子である）で表わされる化合
物、一般式Ｚ−ＣＯＣＯＲ７（式中、Ｒ７及びＺは前述
の通りである）で表わされる化合物、一般式Ｚ−Ｃ（＝
Ｗ３）Ｗ４Ｒ８（式中、Ｗ３、Ｗ４、Ｒ８及びＺは前述
の通りである）で表わされる化合物、一般式Ｒ６ＣＯＯ
Ｈ（式中、Ｒ６は前述の通りである）で表わされる化合
物又は一般式（Ｒ６ＣＯ）２Ｏ（式中、Ｒ６は前述の通
りである）で表わされる化合物とを反応させることを特
徴とする、前記ジアミノトリフルオロメチルピリジン誘
導体又はそれらの塩の製造方法。 - 【請求項９】 一般式（Ｉ） 【化６】 〔式中、Ｘは−ＣＷ１Ｒ１基、−ＣＯＣＯＲ２基、−Ｃ
Ｗ１ＮＨＣＯＲ２基、−Ｃ（＝Ｗ１）Ｗ２Ｒ３基又は−
ＣＷ１Ｎ（Ｒ４）Ｒ５基であり、Ｙはアルキル基、−Ｃ
Ｗ３Ｒ６基、−ＣＯＣＯＲ７基、−ＮＨＣＯＲ７基、−
Ｃ（＝Ｗ３）Ｗ４Ｒ８基、−（ＮＨ）ｍＳＯ２Ｒ９基、
−（ＮＨ）ｍＳＯ２ＯＲ１０基又は−（ＮＨ）ｍＳＯ２
Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２基であり、Ｒ１、Ｒ６及びＲ９は各
々独立して、置換されてもよい鎖式炭化水素基、置換さ
れてもよい単環式炭化水素基、置換されてもよい多環式
炭化水素基、置換されてもよい単環式複素環基又は置換
されてもよい多環式複素環基であり、Ｒ２及びＲ７は各
々独立して、置換されてもよいアルキル基、置換されて
もよいアルコキシ基、置換されてもよいフェニル基又は
置換されてもよいフェノキシ基であり、Ｒ３、Ｒ８及び
Ｒ１０は各々独立して、置換されてもよいアルキル基、
置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアル
キニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換さ
れてもよいフェニル基又は置換されてもよいベンジル基
であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１及びＲ１２は各々独立し
て、置換されてもよいアルキル基であり、Ｗ１、Ｗ２、
Ｗ３及びＷ４は各々独立して、酸素原子又は硫黄原子で
あり、ｍは０又は１である。但し、Ｘ及びＹの一方が−
ＣＯＣＦ２Ｘ１基（Ｘ１は水素原子、ハロゲン原子、ア
ルキル基又はハロアルキル基である）であり、他方が−
ＣＯＣＦ２Ｘ２基（Ｘ２は水素原子、ハロゲン原子、ア
ルキル基、ハロアルキル基又はアルキルカルボニル基で
ある）又は−ＣＯＯＸ３基（Ｘ３は置換されてもよいア
ルキル基又は置換されてもよいフェニル基である）であ
る組合せの場合を除く。〕で表わされるジアミノトリフ
ルオロメチルピリジン誘導体又はそれらの塩を有効成分
として含有することを特徴とするホスホリパーゼＡ２阻
害剤。 - 【請求項１０】 一般式（Ｉ） 【化７】 〔式中、Ｘは−ＣＷ１Ｒ１基、−ＣＯＣＯＲ２基、−Ｃ
Ｗ１ＮＨＣＯＲ２基、−Ｃ（＝Ｗ１）Ｗ２Ｒ３基又は−
ＣＷ１Ｎ（Ｒ４）Ｒ５基であり、Ｙはアルキル基、−Ｃ
Ｗ３Ｒ６基、−ＣＯＣＯＲ７基、−ＮＨＣＯＲ７基、−
Ｃ（＝Ｗ３）Ｗ４ Ｒ８基、−（ＮＨ）ｍＳＯ２Ｒ９基、
−（ＮＨ）ｍＳＯ２ＯＲ１０基又は−（ＮＨ）ｍＳＯ２
Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２基であり、Ｒ１、Ｒ６及びＲ９は各
々独立して、置換されてもよい鎖式炭化水素基、置換さ
れてもよい単環式炭化水素基、置換されてもよい多環式
炭化水素基、置換されてもよい単環式複素環基又は置換
されてもよい多環式複素環基であり、Ｒ２及びＲ７は各
々独立して、置換されてもよいアルキル基、置換されて
もよいアルコキシ基、置換されてもよいフェニル基又は
置換されてもよいフェノキシ基であり、Ｒ３、Ｒ８及び
Ｒ１０は各々独立して、置換されてもよいアルキル基、
置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアル
キニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換さ
れてもよいフェニル基又は置換されてもよいベンジル基
であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１及びＲ１２は各々独立し
て、置換されてもよいアルキル基であり、Ｗ１、Ｗ２、
Ｗ３及びＷ４は各々独立して、酸素原子又は硫黄原子で
あり、ｍは０又は１である。但し、Ｘ及びＹの一方が−
ＣＯＣＦ２Ｘ１基（Ｘ１は水素原子、ハロゲン原子、ア
ルキル基又はハロアルキル基である）であり、他方が−
ＣＯＣＦ２Ｘ２基（Ｘ２は水素原子、ハロゲン原子、ア
ルキル基、ハロアルキル基又はアルキルカルボニル基で
ある）又は−ＣＯＯＸ３基（Ｘ３は置換されてもよいア
ルキル基又は置換されてもよいフェニル基である）であ
る組合せの場合を除く。〕で表わされるジアミノトリフ
ルオロメチルピリジン誘導体又はそれらの塩を有効成分
として含有することを特徴とする抗炎症剤。 - 【請求項１１】 一般式（Ｉ） 【化８】 〔式中、Ｘは−ＣＷ１Ｒ１基、−ＣＯＣＯＲ２基、−Ｃ
Ｗ１ＮＨＣＯＲ２基、−Ｃ（＝Ｗ１）Ｗ２Ｒ３基又は−
ＣＷ１Ｎ（Ｒ４）Ｒ５基であり、Ｙはアルキル基、−Ｃ
Ｗ３Ｒ６基、−ＣＯＣＯＲ７基、−ＮＨＣＯＲ７基、−
Ｃ（＝Ｗ３）Ｗ４Ｒ８基、−（ＮＨ）ｍＳＯ２Ｒ９基、
−（ＮＨ）ｍＳＯ２ＯＲ１０基又は−（ＮＨ）ｍＳＯ２
Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２基であり、Ｒ１、Ｒ６及びＲ９は各
々独立して、置換されてもよい鎖式炭化水素基、置換さ
れてもよい単環式炭化水素基、置換されてもよい多環式
炭化水素基、置換されてもよい単環式複素環基又は置換
されてもよい多環式複素環基であり、Ｒ２及びＲ７は各
々独立して、置換されてもよいアルキル基、置換されて
もよいアルコキシ基、置換されてもよいフェニル基又は
置換されてもよいフェノキシ基であり、Ｒ３、Ｒ８及び
Ｒ１０は各々独立して、置換されてもよいアルキル基、
置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアル
キニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換さ
れてもよいフェニル基又は置換されてもよいベンジル基
であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１及びＲ１２は各々独立し
て、置換されてもよいアルキル基であり、Ｗ１、Ｗ２、
Ｗ３及びＷ４は各々独立して、酸素原子又は硫黄原子で
あり、ｍは０又は１である。但し、Ｘ及びＹの一方が−
ＣＯＣＦ２Ｘ１基（Ｘ１は水素原子、ハロゲン原子、ア
ルキル基又はハロアルキル基である）であり、他方が−
ＣＯＣＦ２Ｘ２基（Ｘ２は水素原子、ハロゲン原子、ア
ルキル基、ハロアルキル基又はアルキルカルボニル基で
ある）又は−ＣＯＯＸ３基（Ｘ３は置換されてもよいア
ルキル基又は置換されてもよいフェニル基である）であ
る組合せの場合を除く。〕で表わされるジアミノトリフ
ルオロメチルピリジン誘導体又はそれらの塩を有効成分
として含有することを特徴とする抗膵炎剤。 - 【請求項１２】 一般式（ＶＩＩＩ） 【化９】 〔式中、Ｑは水素原子、ニトロ基又はアミノ基であり、
Ｙ５は−（ＮＨ）ｍ・ＳＯ２Ｒ９基（Ｒ９は置換されて
もよい鎖式炭化水素基、置換されてもよい単環式炭化水
素基、置換されてもよい多環式炭化水素基、置換されて
もよい単環式複素環基又は置換されてもよい多環式複素
環基であり、ｍは０又は１である）、−（ＮＨ）ｍＳＯ
２ＯＲ１０基（Ｒ１０は置換されてもよいアルキル基、
置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアル
キニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換さ
れてもよいフェニル基又は置換されてもよいベンジル基
であり、ｍは前述の通りである）又は−（ＮＨ）ｍＳＯ
２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２基（Ｒ１１びＲ１２は置換されて
もよいアルキル基であり、ｍは前述の通りである）、但
し、Ｑが水素原子でかつｍが０の場合Ｒ９はナフチル基
又は置換されてもよいフェニル基でない〕で表わされる
トリフルオロメチルピリジン誘導体。
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