KR0173311B1 - 디아미노트리플루오로메틸피리딘 유도체, 그의 제조 방법 및 그를 함유하는 포스폴리파제 a2 억제제 - Google Patents

디아미노트리플루오로메틸피리딘 유도체, 그의 제조 방법 및 그를 함유하는 포스폴리파제 a2 억제제 Download PDF

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Abstract

하기 일반식(1)의 디아미노트리플루오로메틸피리딘 유도체 또는 그의 염류.
(식 중, X는 -CW1R1, -COCOR2, -CW1NHCOR2, -C(=W1)W2R3또는 -CW1N(R4)R5이고, Y는 알킬, -CW3R6, -COCOR7, -NHCOR7, -C(=W3)W4R8, -(NH)mSO2R9, -(NH)mSO2OR10또는 -(NH)mSO2N(R11)R12이되, 단, X 및 Y 중 하나가 -COCF2X1(여기서, X1은 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬 또는 할로알킬임)이고 다른 하나가 -COCF2X2(여기서, X2는 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬, 할로알킬 또는 알킬카르보닐임) 또는 -COOX3(여기서, X3는 치환될 수 있는 알킬 또는 페닐임)인 조합은 제외되며, R1, R6및 R9는 각기 독립적으로, 치환될 수 있는 연쇄 탄화수소기, 일환식 탄화수소기, 다환식 탄화수소기, 일환식 복소환기 또는 다환식 복소환기이고, R2및 R7은 각기 독립적으로, 치환될 수 있는 알킬, 알콕시, 페닐 또는 페녹시이고, R3, R8및 R10은 각기 독립적으로, 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 페닐 또는 벤질이고, R4, R5, R11및 R2는 각기 독립적으로, 치환될 수 있는 알킬이고, W1, W2, W3및 W4는 각기 독립적으로 산소 원자 또는 황원자이고, m은 0또는 1이다.)

Description

[발명의 명칭]
디아미노트리플루오로메틸피리딘 유도체, 그의 제조 방법 및 그를 함유하는 포스폴리파제 A2억제제
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 신규한 디아미노트리플루오로메틸피리딘 유도체 또는 그의 염류, 그의 제조 방법, 포스폴리파제 A2억제제, 그를 함유하는 소염제 및 췌장염 치료제 및 중간체로서의 신규 트리플루오로 메틸피리딘 유도체에 관한 것이다.
디아미노트리플루오로메틸피리딘 유도체로서, 예를 들면 미합 중국 특허 제 3,746,531호 및 제3,962,263호는 제초제의 활성 성분으로 피리딘을 개시하고 있는데, 이 피리딘은 제5위에 트리플루오로메틸을 갖고, 제2위 또는 제3위에 -NHCO-CF2-T1(식 중, T1은 수소 원자, 염소 원자, 불소 원자, 알킬 또는 할로알킬임)을 갖고, 나머지 위치에 -NHCO-CF2-T2(식 중, T2는 수소 원자, 염소 원자, 불소 원자, 알킬, 할로알킬 또는 알킬카르보닐임) 또는 -NHCOOT3(식 중, T3는 C1_4저급 알킬 또는 페닐임)을 갖는다. 그러나, 이 피리딘 화합물은 화학 구조에 있어서 본 발명의 디아미노트리플루오로메틸피리딘 유도체와 상이하다. 또한 미합중국 특허 제3,961,063호는 구충제의 활성 성분으로서 제2위 및 제3위에 -NHCSNHCOT4(식 중, T4는 알콜시임)를 갖는, 트리플루오로메틸 치환 피리딘을 기재하고 있다. 그러나, 이 화합물도 역시 화학 구조에 있어서 본 발명의 디아미노트리플루오로메틸피리딘 유도체와는 상이하다.
본 발명은 하기 일반식(1)의 디아미노트리플루오로메틸피리딘 유도체 또는 그의 염류, 그의 제조 방법, 포스폴리파제 A2억제제, 그를 함유하는 소염제 및 췌장염 치료제, 및 중간체로서 트리플루오로메틸피리딘 유도체를 제공한다.
식 중, X는 -CW1R1, -COCOR2, -CW1NHCOR2, -C(=W1)W2R3또는 -CW1N(R4)R5이고, Y는 알킬, -CW3R6, -COCOR7, -NHCOR7, -C(=W3)W4R8, -(NH)mSO2R9, -(NH)mSO2OR10또는 -(NH)mSO2N(R11)R12이되, 단, X 및 Y 중 하나가 -COCF2X1(여기서, X1은 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬 또는 할로알킬임)이고 다른 하나가 -COCF2X2(여기서, X2는 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬, 할로알킬 또는 알킬카르보닐임) 또는 -COOX3(여기서, X3는 치환될 수 있는 알킬 또는 페닐임)인 조합은 제외되며, R1, R6및 R9는 각기 독립적으로, 치환될 수 있는 연쇄 탄화수소기, 일환식 탄화수소기, 다환식 탄화수소기, 일환식 복소환기 또는 다환식 복소환기이고, R2및 R7은 각기 독립적으로, 치환될 수 있는 알킬, 알콕시, 페닐 또는 페녹시이고, R3, R8및 R10은 각기 독립적으로, 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 페닐 또는 벤질이고, R4, R5, R11및 R2는 각기 독립적으로, 치환될 수 있는 알킬이고, W1, W2, W3및 W4는 각기 독립적으로 산소 원자 또는 황원자이고, m은 0또는 1이다.
이하, 본 발명을 바람직한 실시태양을 참고로 하여 상세히 기술한다.
일반식(1)에서 R1, R6및 R9각각의 연쇄 탄화수소기는 알킬, 알케닐 또는 알키닐일 수 있다. 일환식 탄환수소기는 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 페닐일 수 있다. 다환식 탄화수소기는 나프틸, 테트라히드로나프틸 또는 인다닐과 같은 축합된 다환식 탄화수소기 이거나 아다만틸, 노라다만틸, 노르보르나닐 또는 노르보르나노닐과 같은 교상 다환식 탄화수소기일 수 있다. 일환식 복소환기는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로 푸라닐, 디히드로티에닐, 테트라히드로테이닐, 피라졸리닐, 히단토이닐, 옥사졸리닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 디옥솔라닐, 디티올라닐, 피리딜, 피리다지니라, 피리미디닐, 피라지닐, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜, 피페리디닐, 디히드로옥소피리다지닐, 테트라히드로옥소피리다지닐, 디히드로옥소피리미디닐, 테트라히드로옥소피리미디닐, 피페라지닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 디옥사닐, 디히드로디티닐, 디티아닐 또는 모르포리닐일 수 있다.다환식 복소환기는 티에노티에닐, 디히드로시클로펜타티에닐, 인돌릴, 벤조 푸라닐, 벤조티에닐, 디히드로벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 테트라히드로벤조티에닐, 디히드로벤조푸라닐, 테트라히드로벤즈이속사졸릴, 벤조디옥솔릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조디옥사닐 또는 퀴녹살리닐과 같은 축합된 다환식 복소환식이거나 퀴누클리디닐과 같은 교상 다환식 복소환기일 수 있다.
R1, R6및 R9로 각각 표시되는 치환가능한 연쇄 탄화수소기, R2및 R7로 각각 표시되는 치환가능한 알킬 및 알콕시, R3, R8및 R10으로 각각 표시되는 치환가능한 알킬, 알케닐 및 알키닐, R4, R5R11및 R12로 각각 표시되는 치환가능한 알킬, 및 X3으로 표시되는 치환가능한 알킬 각각의 치환체는 할로겐 원자, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 시클로알킬, 시클로알콕시, 시클로알케닐, 시클로 알케닐옥시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아미노 또는 알킬 치환 아미노일 수 있다. 이러한 치환체(들) 또는 이들 치환기상의 치환체의 수는 1 이상일 수 있다. 그 수가 2 이상인 경우, 이러한 치환체는 동일 또는 상이할 수도 있다.
R1, R6및 R9로 각각 표시되는 치환가능한 일환식 탄화수소기, 다환식 탄화수소기, 일환식 복소환기 및 다환식 복소환기, R2및 R7로 각각 표시되는 치환가능한 페닐 및 페녹시, R3, R8및 R10으로 각각 표시되는 치환가능한 시클로알킬, 페닐 및 벤질, X3으로 표시되는 치환가능한 페닐 각각의 치환체는 할로겐 원자, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 시클로알킬, 시클로알콕시, 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아미노, 알킬 치환 아미노, 시아노 또는 니트로일 수 있다. 이러한 치환체 또는 이들 치환기 상의 치환체의 수는 1 이상일 수 있다. 그 수가 2 이상인 경우, 이들 치환체는 동일 또는 상이할 수 있다.
일반식(1)에서 X 및 Y 각각에 함유된 알킬기 및 알킬부는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 데실 또는 노나데실과 같은 C1_18알킬일 수 있고, 그들은 직쇄 또는 분지쇄 지방족 구조 이성질체를 포함한다. X 및 Y 각각에 함유된 알케닐기 및 알케닐부는 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 데세닐 또는 노나데세닐과 같은 C2_18알케닐일 수 있고, 그들은 직쇄 또는 분지쇄 지방족 구조 이성질체를 포함한다. X 및 Y 각각에 함유된 알키닐기 및 알키닐부는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 데시닐 또는 노나데시닐과 같은 C2_18알키닐일 수 있고, 그들은 직쇄 또는 분지쇄 지방족 구조 이성질체를 포함한다. X 및 Y 각각에 함유된 시클로알킬기 및 시클로알킬부는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로옥틸과 같은 C3_8시클로알킬일 수 있다. X 및 Y 각각에 함유된 시클로알케닐기 및 시클로알케닐부는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 또는 시클로옥테닐과 같은 C5_8시클로알케닐일 수 있다. X 및 Y 각각에 함유된 할로겐 원자는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자일 수 있다. X 및 Y 각각에 함유된 아릴기 및 아릴부는 페닐, 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 나프틸, 벤조티에닐, 벤조푸라닐 또는 퀴놀리닐일 수 있다.
이하, 본 발명의 화합물의 바람직한 실시태양을 기술한다. 일반식(1)에 있어서, X는 -CW1R1또는 -C(=W1)W2R3이고, Y는 -SO2R9인 것이 바람직하다. R1및 R6각각은 바람직하게는 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 페닐, 테트라히드로나프틸, 인다닐 또는 티에닐이고, 더욱 바람직하게는 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 시클로알킬, 할로겐 치환 시클로알킬, 페닐, 할로겐 치환 페닐, 알킬 치환 또는 할로알킬 치환 페닐, 또는 알콕시 치환 또는 할로알콕시 치환 페닐이다. R2및 R7각각은 바람직하게는 치환될 수 있는 알콕시 또는 페닐이고, 더욱 바람직하게는 알콕시, 할로알콕시, 페닐 또는 할로겐 치환 페닐이다. R3, R8및 R10각각은 바람직하게는 치환될 수 있는 알킬이고, 더욱 바람직하게는 알킬 또는 할로알킬이다. R4, R5, R11및 R12각각은 바람직하게는 알킬이다. R9는 바람직하게는 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 페닐이고, 더욱 바람직하게는 알킬, 할로알킬, 페닐, 할로겐 치환 페닐, 알킬 치환 또는 할로 알킬 치환 페닐, 또는 알콕시 치환 또는 할로알콕시 치환 페닐이다.
본 발명은 바람직한 구체적인 화합물은 N-(2-에틸술포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)시킬로헥산카르복스아미드, N-(2-메틸술포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)-5-인단카르복스아미드, N-(2-메틸술포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)아세톡시아세트아미드, N-(2-메틸술포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)크로톤아미드, N-(2-메틸술포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)-2-티오펜카르복스아미드, N-(2-에틸술포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)-3-트리플루오로메틸벤즈아미드, N-(2-메틸술포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)-3-트리플루오로메틸벤즈아미드, N-(2-에틸술포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)-3-플루오로벤즈아미드, N-(2-메틸술포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)-6-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌)카르복스아미드, N-(2-에틸술포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)크로톤아미드, N-(2-메틸술포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)-3-(2-티에닐)아크릴아미드 및 그의 염류를 포함한다.
일반식(1)의 화합물은 Y가 -SO2R9(여기서, R9는 상기한 바와 같음)일 때 염을 형성할 수 있다. 이 염은 제약적으로 허용 가능한 모든 염, 예를 들면 칼륨염 또는 나트륨염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염과 같은 알칼리 토금속염, 또는 트리에탄올 아민염 또는 트리스(히드록시메틸)아미노메탄염과 같은 유기 아민염일 수 있다. 이러한 염은 결정수를 가질 수도 있다.
일반식(1) 및 (1-1)의 화합물은 예를 들면 하기 반응식 (A) 및 (B)로 표시되는 방법으로 제조될 수 있다.
상기 일반식에서, R1, R2, R3, R4, R5, W1, W2, X 및 Y는 상기한 바와 같고, Z는 할로겐 원자이다.
상기 일반식에서, Y1은 -CW3R6, -COCOR7또는 -C(=W3)W4R8(여기서, R6, R7, R8, W3, W4, X 및 Z는 상기한 바와 같음)이다.
X 및 Y1이 동일한 치환기인 일반식(1-1)의 화합물은, 출발 물질로 일반식(3)의 화합물 대신에 2,3-디아미노-5-트리플루오로 메틸피리딘을 사용하여 반응식(B)와 동일한 방법으로 제조될 수 있다.
반응 (A) 및 (B)는 통상적으로 용매의 존재하에서, 필요에 따라서는 염기를 사용하여 수행된다. 용매는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 클로로벤젠과 같은 방향족 탄화수소; 클로로포름, 사염화탄소, 염화메틸렌, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, n-헥산 또는 시클로헥산과 같은 환식 또는 비환식 지방족 탄화수소; 디에틸 에테르, 디옥산 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르; 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 이소부틸 케톤과 같은 케톤; 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴과 같은 니트릴; 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 또는 술폰란과 같은 비양성자성 극성 용매일 수 있다. 염기는 무기 염기 또는 유기 염기일 수도 있다. 무기 염기는 예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리금속 수산화물; 무수 탄산 칼륨 또는 무수 탄산 칼슘과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염; 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속 수소화물; 또는 나트륨 금속과 같은 알칼리 금속일 수도 있다. 유기 염기는 피리딘 또는 트리에틸아민일 수도 있다.
반응 (A) 및 (B)에서, 탈수 축합 시약은 HOOCR1또는 HOOCR6과의 반응에 필요하다. 이러한 탈수 축합 시약은 디시클로헥실카르보디이미드, N,N'-카르보닐디이미다졸 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노 프로필)카르비디이미드일 수 있다. 반응 온도는 통상적으로 -30 내지 +100℃, 바람직하게는 0 내지 60℃ 범위내이고, 반응 시간은 통상적으로 1 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 10시간의 범위내이다.
일반식(2)의 화합물은 예를 들면, 하기 반응식(C), (D) 및 (E)로 표시되는 방법으로 제조될 수 있다.
상기 일반식에서 Y는 상기한 바와 같다.
상기 반응 (C)에서 아미노화 단계는 통상적으로 용매의 존재하에, 필요에 따라서는 염기를 사용하여 수행된다. 용매는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 클로로벤젠과 같은 방향족 탄화수소; 클로로포름, 사염화탄소, 염화메틸렌, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, n-헥산 또는 시클로헥산과 같은 환식 또는 비환식 지방족 탄화수소, 디에틸 에테르, 디옥산 또는 트테르히드로푸란과 같은 에테르; 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴과 같은 니트릴; 또는 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 또는 술폴란과 같은 비양자성 극성 용매일 수 있다. 염기는 상기 반응 (A) 및 (B)에서 유용한 염기와 동일할 수 있다. 반응 온도는 통상적으로 -30 내지 100℃의 범위내이고, 반응 시간은 통상적으로 1 내지 24시간이다.
상기 반응 (C) 중 환원 단계에서의 환원 반응은, 염산 또는 아세트산과 같은 산을 철 또는 아연과 함께 사용하는 방법, 황화수소나트륨, 황화수소라륨, 황화나트륨, 황화칼륨 또는 아황산수소 나트륨을 사용하는 방법, 또는 팔라듐 촉매 또는 니켈 촉매의 존재하에 수소를 사용하는 촉매 수소화 방법으로 수행될 수도 있다.
환원에 사용되는 용매는 환원 방법에 따라 임의로 선택할 수 있다. 통상적으로 메탄올, 에탄올 또는 프로판올과 같은 알콜, 물, 아세트산, 에틸 아세테이트, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 아세토니트릴이 사용될 수 있다. 반응 온도는 통상적으로 0 내지 100℃이고, 반응 시간은 1 내지 24시간이다.
(i) Y가 -CW3R6또는 -COCOR7인 경우
상기 일반식에서, Y2는 -CW3R6또는 -COCOR7(여기서, R6, R7, W3및 Z는 상기한 바와 같음)이다.
상기 반응 (D)에서 보호기 부가 단계 및 Y2- 변형 단계는 상기 반응 (A) 및 (B)에서와 동일한 방법으로 수행될 수 있다. 또한, 상기 반응 (D)에서 보호기 제거 단계는 통상적으로 용매 존재하에 팔라듐/탄소와 같은 팔라듐 촉매에 의한 촉매 수소화 반응에 의하거나, 또는 통상적으로 용매 및 산 또는 염기의 존재하에 가수 분해에 의해 수행될 수 있다. 용매는 물; 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜; 또는 디에틸 에테르, 디옥산 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르일 수 있다. 산은 브롬화수소산 또는 트리플루오로 아세트산일 수 있다. 염기는 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산 칼륨 또는 탄산 나트륨일 수 있다. 반응 온도는 통상적으로 0 내지 100℃이고, 반응 시간은 통상적으로 1 내지 24시간이다.
상기 일반식에서, Y3는 -SO2R9' (여기서, R9'는 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 시클로알케닐임)이다.
상기 반응 (E) 중 아미노화 단계는 통상적으로 용매의 존재하에 염기에 의해 수행될 수 있다. 용매는 디메틸 아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 또는 디메틸술폭사이드와 같은 비양자성 극성 용매일 수 있다. 염기는 무기 염기, 예를 들면 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물, 또는 무수 탄산 칼륨 또는 무수 탄산 나트륨과 같은 알칼리 금속 탄산염일 수 있다. 반응 온도는 통상적으로 80 내지 150℃이고, 반응 시간은 통상적으로 1 내지 10시간이다.
상기 반응 (E) 중 술포닐-변형 단계는 상기 반응(A) 및 (B)에서와 동일한 방법으로 수행될 수 있다.
상기 반응 (E) 중 니트로화 단계는 통상적으로 용매의 존재하에 질산 또는 질산염과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 질산염은 질산 나트륨 또는 질산 칼륨일 수 있다. 용매는 아세트산, 아세트산 무수물 또는 트리플루오로아세트산일 수 있다. 반응 온도는 통상적으로 50 내지 120℃이고, 반응 시간은 통상적으로 1 내지 10시간이다.
상기 반응 (E) 중 환원 단계는 상기 반응 (C)의 환원 단계와 동일한 방법으로 수행될 수 있다.
상기 일반식(3)의 화합물을 예를 들면, 하기 반응식(F)로 표시되는 방법으로 제조할 수 있다.
상기 일반식에서, R1, R2, R3, R4, R5, W1, W2, X 및 Z는 상기한 바와 같다.
상기 반응식 (F)는 상기 반응(A) 및 (B)와 동일한 방법으로 수행될 수 있다.
일반식(4)의 화합물 중에서, Y가 -SO2R9, -SO2OR10또는 -SO2N(R11)R12인 화합물은 하기 반응식(G)로 표시되는 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
상기 일반식에서, Y4는 -SO2R9, -SO2OR10또는 -SO2N(R11)R12(여기서, R9, R10, R11및 R12는 상기한 바와 같음)이다.
상기 반응(G)는 상기 반응(E)의 술포닐-변형 단계와 동일한 방법으로 수행될 수 있다.
일반식(1)의 화합물은 반응식(H)로 표시되는 하기 별법에 의해서도 제조될 수 있다.
상기 일반식에서, R1, R2, R3, R4, R5, W1, W2, X ,Y 및 Z는 상기한 바와 같다.
상기 반응식(H) 중 X- 변형 단계는 상기 반응 (A)와 동일한 방법으로 수행될 수 있고, 아미노화 단계는 상기 반응 (C)의 아미노화 단계와 동일한 벙법으로 수행된다.
상기 일반식 (2), (4), (4-1), (5), (6) 및 (7)의 화합물 중에서 하기 화합물은 신규한 화합물이고, 상기 반응식 (C), (E) 및 (G)에 의해 제조될 수 있다.
하기 일반식(8)의 트리플루오로메틸피리딘 유도체.
식 중, Q는 수소 원자, 니트로 또는 아미노이고, Y5는 -(NH)m-SO2R9(식 중, R9및 m은 상기한 바와 같음), -(NH)m-SO2OR10(식 중, R10및 m은 상기한 바와 같음) 또는 -(NH)m-SO2N(R11)R12(식 중, R11, R12및 m은 상기한 바와 같음)이되, 단, Q가 수소 원자이고 m이 0인 경우, R9는 치환될 수 있는 나프틸 또는 페닐이외의 기이다.
이하, 본 발명의 화합물의 제조예를 기술한다.
[제조예 1]
[N-(2-에틸술포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)펜타플루오로 프로피온아미드(화합물 제19번)의 제조]
(1) 에탄술폰아미드 3.1g을 무수 테테르히드로푸란 50㎖ 중에 용해시키고, 60% 수소화나트륨 1.2g을 빙냉하에 첨가했다. 첨가를 완료한 후, 생성 혼합물을 환류시키면서 1시간 동안 반응시켰다. 냉각 후, 2-클로로-3-니트로-5-트리플루오로메틸피리딘 5.0g을 첨가한 다음, 혼합물을 환류하에 7시간동안 반응시켰다. 반응 완결 후, 반응 생성물을 물 200㎖에 부었다. 물 중의 불용 물질을 에틸 에테르로 추출하여 제거했다. 이어서, 수층을 묽은 염산으로 약산성화시켰다. 침전된 결정은 여과하여 수집하고 건조시켜 융점이 160 내지 163℃인 N-(3-니트로-5-트리플루오로메틸-2-피리딜)에탄술폰 아미드 3.6g을 수득했다.
(2) 상기 단계(1)에서 수득한 N-(3-니트로-5-트리플루오로메틸-2-피리딜)에탄술폰아미드 1.5g을 메탄올 30㎖ 중에 용해시키고, 5% 팔라듐/탄소 0.2g을 첨가하고 수소 압력하에서 일야()동안 교반시키면서 환원 반응시켰다. 반응 완결 후, 5% 팔라듐/탄소를 여과 분리하고, 용매는 감압하에서 증발시켰다. 수득한 결정을 n-헥산으로 세척하고 건조시켜 융점이 118 내지 120℃인 N-(3-아미노-5-트리플루오로메틸-2-피리딜)에탄술폰아미드 1.2g을 수득했다.
(3) 상기 단계(2)에서 수득한 N-(3-아미노-5-트리플루오로메틸-2-피리딜)에탄술폰아미드 0.50g을 무수 디에틸 에테르 10㎖ 중에 현탁시키고, 퍼플루오로프로피온산 무수물 1.15g을 빙냉하에 적가했다. 적가 후, 생성 혼합물을 1시간동안 교반시키고, 실온에서 1시간동안 더 반응시켰다. 반응 완결 후, 반응 생성물은 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출층은 물로 세척, 건조시키고, 용매는 감압하에서 증발시켰다. 수득한 결정은 n-헥산/에틸 에테르로 세척하여 융점이 168 내지 170℃인 목적 생성물 (화합물 제19번) 0.58g을 수득했다.
[제조예 2]
[N-(2-메틸술포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)-4-플루오로벤즈아미드 (화합물 제10번)의 제조]
(1) 메탄술폰아미드 4.4g을 무수 테트라히드로푸란 70㎖ 중에 용해 시키고, 60% 수소화나트륨 1.9g을 빙냉하에 첨가했다. 첨가 완료 후, 생성 혼합물을 환류시키면서 1시간동안 반응시켰다. 냉각 후, 2-클로로-3-니트로-5-트리플루오로메틸 피리딘 7.0g을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 6시간 동안 반응시켰다. 반응 완결 후, 반응 생성물을 물 300㎖에 붓고, 에틸 에테르로 세척했다. 이어서, 수층은 묽은 염산으로 약산성화시켰다. 침전된 결정을 여과 수집하고 건조시켜 융점이 138 내지 139℃인 N-(3-니트로-5-트리플루오로메틸-2-피리딜)메탄술폰아미드 5.8g을 수득했다.
(2) 상기 단계(1)에서 수득한 N-(3-니트로-5-트리플루오로메틸-2-피리딜)에탄술폰아미드 4.0g을 메탄올 66㎖ 중에 용해시키고, 5% 팔라듐/탄소 0.4g을 첨가했다. 수소 압력하에서 일야동안 교반시키면서 환원 반응시켰다. 반응 완결 후, 5% 팔라듐/탄소를 여과 분리하고, 용매는 감압하에서 증발시켰다. 수득한 결정을 n-헥산으로 세척하고 건조시켜 융점이 128 내지 130℃인 N-(3-아미노-5-트리플루오로메틸-2-피리딜)메탄술폰아미드 1.2g을 수득했다.
(3) 상기 단계(2)에서 수득한 N-(3-아미노-5-트리플루오로메틸-2-피리딜)메탄술폰아미드 0.50g을 무수 테트라히드로푸란 6㎖ 중에 용해시키고, p-플루오로벤조일클로라이드 0.37g을 빙냉하에 적가했다. 적가 후, 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 실온에서 일야동안 더 반응시켰다. 반응 완결 후, 반응 생성물은 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출층은 물로 세척하고 건조시켰다. 용매는 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔류물은 n-헥산/에틸 에테르로 결정화시켜 융점이 211 내지 213℃인 목적 생성물(화합물 제10번) 0.61g을 수득했다.
[제조예 3]
[N-(3-트리클로로아세틸아미노-5-트리플루오로메틸-2-피리딜) 트리플루오로아세트아미드(화합물 제30번)의 제조]
(1) 2,3-디아미노-5-트리플루오로메틸피리딘 1.5g을 무수 테트라히드로푸란38㎖ 중에 용해시키고, 트리클로로아세틸 클로라이드 1.54g과 무수 테테르히드로푸란 3.8㎖로 이루어진 혼합 용액을 10분간에 걸쳐 적가했다. 이어서, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 완결 후, 침전된 결정은 여과 수집하고 테트라히드로푸란으로 세척하여 융점이 210 내지 223℃인 N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)트리클로로아세트아미드 2.2g을 수득했다.
(2) 상기 단계(1)에서 수득한 N-(2-아미노-5-트리플루 오로메틸-3-피리딜)트리클로로아세트아미드 2.20g을 무수 테트라 히드로푸란 45㎖ 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 무수물 2.15g과 무수 테트라히드로푸란 3㎖로 이루어진 혼합용매를 빙냉하에 적가했다. 적가 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 결과 후, 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득한 결정을 에틸 에테르로 세척하여 융점이 166 내지 168℃인 목적 생성물(화합물 제30번) 1.20g을 수득했다.
[제조예 4]
[N-(2-에틸술포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)시클로헥산 카르복스아미드(화합물 제47번)의 제조]
(1) 에탄술폰아미드 20.3g과 2-클로로-5-트리플루오로메틸 피리딘 26.0g을 디메틸술폭사이드 220㎖ 중에 용해시키고, 무수 탄산칼륨 47.4g을 더 첨가했다. 이 혼합 용액을 130℃까지 가열하고 5시간 동안 반응시켰다. 반응 완결 후, 반응 생성물을 물 1 리터에 부었다. 물 중의 불용 물질을 에틸 에테르로 추출하여 제거했다. 이어서, 수층을 진한 염산을 사용하여 pH 4로 조절하고, 침전된 결정은 여과 수집하고 건조시켜 융점이 164 내지 165℃인 N-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜)에탄술폰아미드 26.2g을 수득했다.
(2) N-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜)에탄술폰아미드 45g을 아세트산 112.5㎖ 중에 용해시켰다. 온도를 100에서 105℃까지 가열하는 동안 94% 발연 질산 26g을 적가하고, 혼합물을 6시간 동안 더 반응시켰다. 반응 생성물은 방치하여 80℃까지 냉각시킨 후, 빙수 2 리터에 부었다. 침전된 결정은 여과 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 N-(3-니트로-5-트리플루오로메틸-2-피리딜)에탄술폰아미드 47.8g을 수득했다.
(3) N-(3-니트로-5-트리플루오로메틸-2-피리딜)에탄술폰아미드 3.0g을 물 30㎖와 아세트산 30㎖로 이루어진 혼합 용매 중에 현탁시키고, 환원 철 2.2g을 첨가했다. 이어서, 혼합물을 50℃까지 가열하고 1시간 동안 반응시켰다. 반응 완결 후, 반응 생성물을 실온까지 냉각시키고, 과량의 철을 여과 분리했다. 여액은 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출층은 물로 세척하고 건조시켰다. 에틸 아세테이트를 감압하에서 증발시켜 N-(3-아미노-5-트리플루오로메틸 에틸-2-피리딜)에탄술폰아미드 2.5g을 수득했다.
별법을 기술한다. 물 400㎖ 중에 아황산수소나트륨 34.9g을 용해시켜 제조한 용액에, 테트라히드로푸란 80㎖ 중 N-(3-니트로-5-트리플루오로메틸-2-피리딜)에탄 술폰아미드 5.0g의 용액을 실온에서 적가했다. 적가 완결 후, 혼합물을 3시간 동안 더 반응시켰다. 반응 완결 후, 테트라히드로푸란층이 분리될 때까지 염화나트륨을 첨가했다. 분리된 테트라히드로푸란층을 건조시키고, 테트라히드로 푸란을 감압하에서 증발시켜 N-(3-아미노-5-트리플루오로메틸-2-피리딜)에탄술폰아미드 4.2g을 수득했다.
(4) N-(3-아미노-5-트리플루오로메틸-2-피리딜)에탄술폰아미드 2.36g을 무수 테트라히드로푸란 24㎖ 중에 용해시키고, 시클로 헥산카르보닐 클로라이드 1.54g을 빙냉하에 적가했다. 적가 후, 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 실온에서 일야동안 더 반응시켰다. 반응 완결 후, 용매는 감압하에서 증발시키고, 수득한 결정을 에틸 에테르로 세척하여 융점이 153 내지 155℃인 목적 생성물 2.94g을 수득했다.
별법을 기술한다. 염화메틸렌 20㎖중에 4-디메틸아미노피리딘 0.5g을 용해시키고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 0.78g을 첨가하여 용해시켰다. 이어서, N-(3-아미노-5-트리플루오로메틸-2-피리딜)에탄술폰아미드 1g을 첨가하고, 30분 후에 시클로헥산카르복실산 0.52g을 첨가하고 10시간 동안 교반시켰다. 반응 완결 후, 염화 메틸렌 40㎖를 반응 생성물에 첨가하고, 그 반응 생성물을 10% 염산으로 세척하고 나서 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 이어서 무수 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 추출층으로 부터 용매를 증발시키고, 수득한 잔류물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정지시켜 목적 생성물 0.88g을 수득했다.
[제조예 5]
[N-(2-에틸술포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)시클로헥산 카르복스아미드 나트륨염(화합물 제251번)의 제조]
N-(2-에틸술포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)시클로헥산 카르복스아미드 1.00g을 함유하는 에탄올 용액 10㎖에 1N 수산화나트륨 수용액 2.75g을 40℃에서 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 반응 완결 후, 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득한 결정을 에틸 에테르로 세척하여 299℃에서 분해되는 목적 생성물 1.02g을 수득했다.
상기 일반식(8)의 트리플루오로메틸피리딘 화합물들이 표 1에 기재되어 있다.
상기 일반식(8)의 화합물에 포함되지 않은 상기 일반식(2)의 화합물은 표 2에 기재되어 있다.
상기 일반식(3)의 화합물이 표 3에 기재되어 있다.
상기 일반식(8)의 화합물에 포함되지 않은 상기 일반식(4)의 화합물은 표 4에 기재되어 있다.
본 발명의 일반식(1)의 화합물의 전형적이고 구체적인 예들이 표5에 기재되어 있다.
본 발명의 일반식(1)의 화합물은 포스폴리파제 A억제제, 소염제 또는 췌장염 치료제의 활성 성분으로서 유용하다. 포스폴리파제 A는 신체내 각종 조직 또는 세포내에서 관찰될 수 있다. 염증에 관련된 혈소판 또는 세포내에서 포스폴리파제 A는 각종 자극에 의해 분비되거나 활성화되고, 혈소판 활성 인자(PAF) 또는 일부 아라키돈산 대사 산물의 생산에 기여한다. 아라키돈산 대사 산물은 각종 질병, 예를 들면 류머티스성 관절염, 변형 관절염, 건염, 건선 및 관련 피부염과 같은 염증; 알레르기성 비염 및 알레르기성 기관지 천식과 같은 비골 및 기관지 기도 장애; 및 알레르기성 결막염과 같은 직접 과민성 반응에 밀접하게 관련되어 있음이 발견되었다. 한편, 췌장으로부터 분비된 포스폴리파제 A는 장내에서 활성화되어 소화 작용을 나타내지만, 일단 췌장에서 활성화되면 췌장염을 유발하는 인자 중의 하나라고 믿어진다. 본 발명의 화합물은 포스폴리파제 A를 억제하여 염증, 비골 및 기관지 기도 장애, 직접 과민성 반응 또는 췌장염과 같이 포스폴리파제 A에 의해 유발되는 상기 질병의 치료에 효과적이다. 따라서, 그것은 소염제, 기관지 천식 치료용 제제, 항알레르기제, 췌장염 치료제, 신장염 치료제 또는 MOFC 치료제(복합 기관 부전증)로서 유용하다.
췌장염에 대한 효능에 있어서, 본 발명의 화합물은 기타 약제, 예를 들면 갈렉세이트 메실레이트, 카모스타트 메실레이트, 또는 나파모스타트 메실레이트와 같은 프로테이나제 억제제와 혼합하여 사용함으로써 더욱 효과적일 것으로 기대된다.
본 발명의 화합물은 특히 소염제 및(또는) 췌장염 치료제 용도로서 적합하다.
[시험예 1]
[포스폴리파제 A억제 활성 (방법 A)]
(1) 기질의 제조
난황 레시틴 [Wako Pure Chemical Industries Ltd.에서 제조] 10㎎에 글리세린 1㎖, 50mM Tris-HCl 완충 용액(pH 7.5) [트리스(히드록시메틸)아미노메탄(Nacalai Tesque K.K.에서 제조)을 염산을 사용하여 pH 7.5로 조절했음] 2㎖, 150mM 염화칼슘 용액(50mM Tris-HCl 완충 용액 중에 염화 칼슘을 용해시켰음) 0.5㎖ 및 0.05% Triton-X100(Nacalai Tesque K.K.에서 제조)용액(50mM Tris-HCl 완충 용액 중에 Triton-X100을 용해시켰음) 0.5㎖를 첨가하고, 마노 막자로 분산시키거나 초음파 프로세서(모델 W-225, Heat System-Ultrasonics, Inc.에서 제조)로 5분(30W)동안 분산시켜 기질을 얻었다.
(2) 효소
돼지 췌장 포스폴리파제 A[(161454·122416) Boehringer Manheim·Yamanouchi K.K.에서 제조]를 사용했다.
(3) 포스폴리파제 A활성 측정
96 웰(well) 미량 적정 플레이트(편평한 바닥. Sumitomo Bakelite Medical Co., Ltd.에서 제조)에, 기질 40㎕, 디메틸술폭 사이드 500㎕ 중에 시험 화합물 10㎎을 용해시킨 후 50mM Tris-HCl 완충 용액 500㎕를 첨가하여 제조한 용액 5㎕, 및 20ng/㎕의 효소 용액(50mM Tris-HCl 완충 용액에 효소를 희석시켜 제조) 5㎕를 첨가하고, 37℃에서 30분간 반응시켰다. 반응 종결 후, 방출된 유리 지방산을 ACS-ACOD(아실 CoA 합성 효소-아실 CoA 옥시다제)방법[NEFA C 시험 와꼬키트(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.제조)가 사용됨]에 의해 정량 분석했다. 정량 분석은 540㎚의 파장에서 마이크로 플레이트 ELISA 리더(reader)(모델 2550EIA 리더, BIO-Rad Laboratories에서 제조)로 수행했다. 이와는 별개로, 상기의 실험을 시험 화합물 없이 포스폴리파제 A의 각종 농도(2㎍/㎖, 1㎍/㎖ 및 0.5㎍/㎖)에서 수행했다. 이어서, 유리 지방산 농도 대 포스폴리파제 A농도를 도시했다. 이 표준 곡선으로부터 시험 화합물을 사용한 때의 포스폴리파제 A의 겉보기 농도를 읽었다.
이어서 효소의 억제율은 하기 식으로 계산했다. 그 결과는 표 6에 나타내었다.
[시험예 2]
[포스폴리파제 A억제 활성 (방법 B)]
(1) 기질의 제조
클로로프름 0.5㎖ 중에 L-α-디팔미토일포스파티딜콜린 (Nichiyu Liposome K.K.에서 제조)을 용해시켜 제조한 용액에, 메탄올 0.5㎖ 중에 소듐 콜레이트(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.에서 제조) 32㎎을 용해시켜 제조한 용액을 첨가한 후 혼합했다. 혼합물의 용매를 질소 흐름하에서 제거하고, 이어서 250mM 염화 나트륨 용액[100mM Tris-HCl 완충 용액[트리스(히드록시메틸)아미노 메탄(Nacalai Tesque K.K.에서 제조)을 염산을 사용하여 pH 8.0으로 조절했음)중에 염화나트륨을 용해시켜 제조됨] 2.5㎖를 첨가하고, 혼합물을 교반시키면서 용해시켜 기질을 얻었다.
(2) 효소
돼지 췌장 포스폴리파제 A[(161454·122416) Boehringer Mannheim·Yamanouchi K.K.에서 제조]를 사용했다.
(3) 포스폴리파제 A활성 측정
96 웰 미량 적정 플레이트에 농도가 각각 25mM, 4.5㎎/㎖, 100mM인 염화칼슘, 소 혈청 알부민(Sigma Chemical Co.에서 제조) 및 Tris-HCl 완충 용액(pH 8.0)을 함유하는 용액 20㎕, 디메틸술폭사이드 500㎕ 중에 시험 화합물 100㎎을 용해시킨 후 200mM Tris-HCl 완충 용액 500㎕를 첨가하여 제조한 용액 5㎕, 효소 용액(10㎍/㎖)[소 혈청 알부민 용액(100mM Tris-HCl 완충 용액중에 1㎎/㎖의 농도로 소혈청 알부민을 용해시켜 제조) 중에 효소를 용해시켜 제조] 5㎕, 및 기질 20㎕를 첨가하고, 37℃에서 30분 동안 반응시켰다. 반응 종결 후, 방출된 유리 지방산은 ACS-ACOD(아실 CoA 합성 효소-아실 CoA 옥시다제) 방법[NEFA C 시험 와꼬키트(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.제조)가 사용되었음]에 의해 정량 분석하였다. 정량 분석은 540㎚의 파장에서 마이크로플레이트 ELISA 리더(모델 2550EIA 리더, BIO-Rad Laboratories에서 제조)로 수행했다. 이와는 별개로, 상기와 같은 실험을 시험 화합물 없이 포스폴리파제 A의 각종 농도(1㎍/㎖, 0.75㎍/㎖, 0.5㎍/㎖ 및 0.25㎍/㎖)에서 수행했다. 이어서, 유리 지방산 농도 대 포스폴리파제 A농도를 도시했다.
이 표준 곡선으로부터 시험 화합물을 사용한 때의 포스폴리파제 A겉보기 농도를 읽었다. 이어서, 효소의 억제율은 하기 식에 의해 계산했다. 그 결과는 표 7에 나타내었다.
[시험예 3]
[아세트산에 의해 유도되어 증가된 혈관 투과성에 대한 억제 활성]
[마우스 휘틀(Whittle) 방법](방법 C)
ddy 수컷 마우스를 사용하고, 각 시험군을 4 또는 5마리의 마우스로 구성했다. 시험 화합물은 Tween 80[폴리옥시에틸렌솔비탄 모노올레이트(Nacalai Tesque K.K.에서 제조)]과 혼합하고, 증류수를 첨가하여 2% Tween 80 현탁액을 수득하거나, 또는 그것을 물 중에 염 형태로 용해시켜 수용액을 수득했다. 시험 화합물을 경구 투여하고 1시간 경과 후, 0.7% 아세트산을 0.1㎖/10g의 양으로 각 마우스에게 복강내 주사함과 동시에, 2% 브릴리안트 블루를 0.1㎖/20g의 양으로 꼬리 정맥에 정맥내 주사했다. 브릴리안트 블루 주사 30분 후, 클로로포름으로 마취시켜 경부 척추를 탈구시키고 복강은 생리 식염수 5㎖로 세척했다. 세척 용액은 3,000 rpm에서 10분 동안 원심 분리시키고 상등액 내의 염료량을 마이크로플레이트 ELISA 리더(모델 2550EIA 리더, BIO-Rad Laboratories에서 제조)로 600㎚ 흡수도에서 측정했다. 대조군에 대한 시험 화합물 투여 군의 염료 누출량의 억제율은 하기 식으로 얻었다. 그 결과는 표 8에 나타내었다.
[시험예 4]
[아세트산에 의해 유도되어 증가된 혈관 투과성에 대한 억제 활성]
(래트 휘틀 방법) (방법 D)
SD (Crj : CD) 수컷 래트를 사용하고, 각 시험군을 3 내지 5 마리의 래트로 구성했다. 시험 화합물을 Tween 80[폴리옥시에틸렌솔비탄 모노올레이트(Nacalai Tesque K.K.에서 제조)]과 혼합하고, 증류수를 첨가하여 2% Tween 80 현탁액을 수득하거나, 또는 물 중에 염 형태로 용해시켜 수용액을 수득했다. 시험 화합물을 경구 투여하고 1시간 경과후, 0.7% 아세트산을 0.05㎖/10g의 양으로 각 쥐에게 복강내 주사함과 동시에, 2% 브릴리안트 블루를 0.05㎖/20g의 양으로 꼬리 정맥에 정맥내 주사했다. 브릴리안트 블루 주사 30분 후, 클로로포름으로 마취시켜 경부 척추를 탈구시키고, 복강은 생리 식염수 10㎖로 세척했다. 세척 용액을 3,000 rpm에서 10분 동안 원심 분리시키고 상등액 내의 염료량을 마이크로플레이트 ELISA 리더(모델 2550EIA 리더, BIO-Rad Laboratories에서 제조)로 600㎚ 흡수도에서 측정했다. 대조군에 대한 시험 화합물 투여 군의 염료 누출량의 억제율은 하기 식으로 얻었고, 그 결과는 표 9에 나타내었다.
[시험예 5]
[카라기닌 부종에 대한 억제 활성]
위스터(Wister) 수컷 래트 (체중 : 약 100g)을 사용하고, 각 시험군을 5마리의 쥐로 구성했다. 시험 화합물을 Tween 80 [폴리옥시에틸렌솔비탄 모노올레이트(Nacalai Tesque K.K.에서 제조)]과 혼합하고, 증류수를 첨가하여 2% Tween 80 현탁액을 수득하거나, 또는 물 중에 염 형태로 용해시켜 수용액을 수득했다.
생성 현탁액 또는 수용액을 200㎎/㎏, 100㎎/㎏, 50㎎/㎏ 또는 25㎎/㎏의 양으로 경구 투여했다. 1시간 후, 생리 식염수 중에 용해된 1% λ-카라기닌 용액 0.1㎖를 각 래트의 오른쪽 뒷발에 피하 주사하여 염증을 유발시켰다. 3시간 후, 발 부피 측정 장치(Ugobasiee K.K. 에서 제조)로 발 부피를 측정했다. 팽창 크기는 염증 전 값과의 차이로부터 얻었다. 억제율은 하기 식으로 계산했고, 그 결과는 표 10에 나타내었다.
[시험예 6]
[급성 독성]
[투여 경로 : 정맥 주사]
ddy 수컷 마우스(체중 : 25-30g)을 사용하고, 각 시험군을 5마리의 마우스로 구성했다. 시험 화합물을 생리 식염수 중에 용해시키거나 또는 5% 글루코즈 수용액 중에 염 형태로 용해시키고, 0.1㎖/10g체중의 양을 정맥 주사했다. 주사 후, 1주에 걸쳐 치사율을 얻고, 반 치사량 LD50(㎎/㎏)을 측정했다. 그 결과는 표 11에 나타내었다.
[시험예 7]
[급성 췌장염에 대한 효과]
Crj : CD 수컷 래트(화합물 제19번에 대해서는 체중이 371 내지 484g인 래트)를 사용했고, 화합물 제10번에 대해서는 체중이 444 내지 574g인 래트를 사용했음)를 사용하고, 각 시험군을 3마리의 래트로 구성했다. 급성 췌장염 실험 모델은 통상의 흡입 마취기 (모델 EM-2 및 할로탄 증발기 F-모델)에 의해 투여되는 할로탄(Hoechst Japan 에서 제조)과 아산화질소(Sumitomo Seika K.K. 에서 제조)로 마취시켜 폐쇄된 십이지장 루프법에 의해 제조하였다. 이어서, 화합물 제19번 또는 화합물 제10번을 각각 50㎎/㎏ 또는 40㎎/㎏의 양으로 펌프(테크니콘 AA 2 비례 펌프 3, Technicon Instruments Corporation에서 제조)에 의해서 0.05㎎/분의 속도로 꼬리 정맥에 연속 정맥 내 주사 하였다. 대조군에는 주사하지 않았다. 화합물 제19번을 투여한 시험군의 경우에는 복강 절개 6시간 경과 후, 화합물 제10번을 투여한 시험군의 경우에는 복강 절개 3시간 후에 육안적 병리 검사를 했다. 그 결과, 하기 표 12에 나타냈듯이, 본 발명의 화합물을 투여한 군은 급성 췌장염 치료에 현저히 유용함을 보여주었다.
[시험예 8]
[급성 췌장염에 대한 효과]
Crj : CD 수컷 래트를 사용했고, 각 시험군을 3마리의 래트로 구성했다. 급성 췌장염 실험 모델은 통상의 흡입 마취기 (모델 EM-2 및 할로탄 증발기 F-모델)에 의해 투여되는 할로탄(Hoechst Japan 에서 제조)과 아산화질소(Sumitomo Seika K.K. 에서 제조)로 마취시켜 폐쇄된 십이지장 루프법에 의해 제조하였다. 각 화합물(나트륨염 형태로 시험했음) 0.4㎎/100g 내지 0.6 ㎖/100g의 양으로 펌프 (테크니콘 AA 2 비례 펌프 3, Technicon Instruments Corporation에서 제조)에 의해 0.05㎖/분의 속도로 꼬리 정맥에 연속적으로 정맥내 주사하거나 신속히 정맥내 주사하였다. 대조군에는 주사하지 않았다. 화합물 투여한 군의 경우 복강 절개 6시간 후 육안적 병리 검사를 했다. 췌장 병변 중의 4개의 병변, 즉, 점상 출혈, 반상 출혈, 췌장 괴사 및 복식 지방 괴사 각각에 관하여, 병변의 등급 및 분포를 0, 0.5, 1.2 및 3의 5개의 등급 (십한 병변은 3임)으로 기록했다. 모든 병변의 총계는 췌장염 병변의 점수로 표시하고, 점상 출혈의 점수 및 반상 출혈만의 점수의 총계는 출혈 병변의 점수로 표시하였다. 췌장염 억제율(%)과 출혈 억제율(%)는 하기 식으로 얻었고, 그 결과는 표 13에 나타내었다.
포스폴리파제 A에 의해 유발되는 상기 질병의 치료에 본 발명의 화합물을 투여하기 위해서, 단일 또는 제약적으로 허용 가능한 담체와 함께 정제, 분말, 캡슐, 과립, 주사약, 연고, 흡입제 또는 좌약과 같은 경구 또는 비경구 투여에 적합한 제약 조성물로 제형화하고 그것을 이러한 제약 제형의 형태로 투여한다.
경구 투여에 적합한 제약 제형으로는 정제, 캡슐, 분말, 과립 또는 트로키와 같은 고상 조성물; 또는 시럽 현탁액과 같은 액상 조성물이 언급될 수 있다. 정제, 캡슐, 분말, 과립 또는 트로키와 같은 고상 조성물은 미세 결정질 셀룰로즈, 아라비아검, 트라가칸트 검, 젤라틴 또는 염화폴리비닐과 같은 결합제; 녹말, 락토오즈 또는 카르복시메틸 셀룰로즈와 같은 부형제; 알긴산, 옥수수녹말 또는 카르복시메틸 셀룰로즈와 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트, 경(輕)규산 무수물 또는 콜로이드상 실리콘 디옥사이드와 같은 윤활제; 수크로즈와 같은 감미제; 또는 페파민트 또는 메틸 살리실레이트와 같은 풍미화제를 함유할 수 있다. 시럽 또는 현탁액과 같은 액상 조성물은 필요한 경우에 따라 감미제, 보존제, 발색제 또는 풍미화제 뿐만아니라 솔비톨, 젤라틴, 메틸 셀룰로즈, 카르복시메틸 셀룰로즈, 땅콩 오일과 같은 식물성 오일, 레시틴과 같은 유화제를 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 건조된 제형의 형태로 제공될 수 있다. 이 제형은 바람직하게는 활성 화합물을 1 내지 95 중량%를 함유한다.
비경구 투여에 적합한 제약 제형은 예를 들면, 주사약일 수 있다. 주사약은 통상의 주사용 물 중에 염의 형태로 화합물을 용해시켜 제조하거나 현탁액 또는 에멀젼(제약적으로 허용가능한 오일 또는 액체와 혼합함)과 같이 주사에 적합한 제형으로 제조할 수 있다. 이러한 경우, 항세균제로서 벤질 알콜, 항산화제로서 아스코르브산, 제약적으로 허용가능한 완충 용액 또는 삼투압 조절용 시약을 함유할 수 있다. 이러한 주사약은 바람직하게는 활성 화합물을 0.1 내지 8 중량%를 함유한다.
국소 또는 직장 경유 투여에 적합한 제약 제형은 예를 들면, 흡입제, 연고 또는 좌약일 수 있다. 흡입제는 에어로졸 또는 분무 용액 중에 본 발명의 화합물만 또는 제약적으로 허용가능한 불활성 담체와 함께 용해시켜 제형화하거나 흡입용 미세 분말 형태로 호흡 기도에 투여될 수 있다. 흡입용 미세 분말의 경우, 입자 크기는 통상적으로 50㎛ 이하이고 바람직하게는 10㎛ 이하이다. 이러한 흡입제는 필요에 따라서 기타 항천식제 또는 기관확장기와 함께 사용될 수 있다.
연고는 통상적으로 사용되는 염기등을 첨가하여 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 연고는 바람직하게는 활성 화합물을 0.1 내지 30 중량% 함유한다.
좌약은 당업계에 공지된 제형용 담체, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜, 라놀린, 카카오 버터 또는 중성 지방산을 함유할 수 있다. 좌약은 바람직하게는 활성 성분을 1 내지 95%를 함유한다.
경구, 비경구, 국소 또는 직장 경유 투여에 적합한 상기 제약 조성물은 환자에게 투여된 후 그 활성 성분이 재빨리 방출되거나 서서히 방출되거나 뒤늦게 방출되도록 통상의 방법에 의해 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여량은 화합물 유형, 투여 방법, 치료되는 환자 또는 동물의 상태에 따라 변한다. 특이 상태하에서의 최적 투여량과 투여 횟수는 유능한 의사의 판단에 의해 결정되어야 한다. 그러나, 통상적으로는 성인의 1일 투여량은 약 0.01g 내지 약 10g이고 바람직하게는 약 0.05g 내지 약 5g이다. 상기 흡입 방법의 경우에, 본 발명의 화합물의 투여량은 바람직하게는 투여당 약 0.01㎎ 내지 약 100㎎이다.
이제, 본 발명의 포스폴리파제 A억제제, 소염제 또는 췌장염 치료제의 구체적인 제형 실시예를 제시한다.
[제형예 1]
[정제]
상기 조성물은 성분 (1) 내지 (4)가 하나의 정제를 구성하도록 정제화시켰다.
[제형예 2]
[분말 또는 미세과립]
성분(1)을 5% 성분(3)을 함유하는 수용액 중에서 습식 분마하였다. 이어서, 성분(2) 180㎎을 첨가하고 혼합물을 냉동 건조시켰다. 건조된 생성물을 분마하고 성분(4)와 혼합하였다.
그 혼합물을 분말 또는 미세 과립으로 성형시켰다. 이러한 분말 또는 미세과립을 캡슐내에 밀봉시켜 캡슐 제약을 얻을 수 있다.
[제형예 3]
[정질 젤라틴 캡슐]
성분 (1) 내지 (3)을 경질 젤라틴 캡슐내에 포장하여 경질 젤라틴 캡슐 제약을 얻었다.
[제형예 4]
[주사제]
성분 (1) 내지 (3)은 주사약을 제조하기 위한 통상의 방법에 의해 주사제로 제형화했다.
[제형예 5]
[표피 도포용 연고]
성분 (1) 내지 (8)은 연고를 제조하기 위한 통상적인 방법에 의해 표피 도포용 연고로 제형화했다.

Claims (12)

  1. 하기 일반식(1)의 디아미노트리플루오로메틸피리딘 유도체 또는 그의 염류.
    식 중, X는 -CW1R1, -COCOR2, -CW1NHCOR2, -C(=W1)W2R3또는 -CW1N(R4)R5이고, Y는 알킬, -CW3R6, -COCOR7, -NHCOR7, -C(=W3)W4R8, -(NH)mSO2R9, -(NH)mSO2R9, -(NH)mSO2OR10또는 -(NH)mSO2N(R11)R12이되, 단, X 및 Y 중 하나가 -COCF2X1(여기서, X1은 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬 또는 할로알킬임)이고 다른 하나가 -COCF2X2(여기서, X2는 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬, 할로알킬 또는 알킬카르보닐임) 또는 -COOX3(여기서, X3는 치환될 수 있는 알킬이거나 페닐임)인 조합은 제외되며, R1, R6및 R9는 각기 독립적으로, 치환될 수 있는 연쇄 탄화수소기, 일환식 탄화수소기, 다환식 탄화수소기, 일환식 복소환기 또는 다환식 복소환기이고, R2및 R7은 각기 독립적으로, 치환될 수 있는 알킬, 알콕시, 페닐 또는 페녹시이고, R3, R8및 R10은 각기 독립적으로, 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 페닐 또는 벤질이고, R4, R5, R11및 R2는 각기 독립적으로, 치환될 수 있는 알킬이고, W1, W2, W3및 W4는 각기 독립적으로 산소 원자 또는 황 원자이고, m은 0또는 1이다.
  2. 제1항에 있어서, R1, R6및 R9으로 각각 표시되는 상기 탄화수소기가 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고; R1, R6및 R9로 각각 표시되는 상기 일환식 탄화수소기가 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 페닐이고; R1, R6및 R9로 각각 표시되는 상기 다환식 탄화수소기가 나프틸, 테트라히드로나프틸 또는 인다닐과 같은 축합된 다환식 탄화수소기 이거나, 또는 아다만틸, 노르아만틸, 노르보르나닐 또는 노르보르나노닐과 같은 교상 다환식 탄화수소기이고; R1, R6및 R9로 각각 표시되는 상기 일환식 복소환기가 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로티에닐, 테트라히드로 티에닐, 피라졸리닐, 히단토이닐, 옥사졸리닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 디옥솔라닐, 디티올라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜, 피페리디닐, 디히드로옥소피리다지닐, 테트라 히드로옥소피리다지닐, 디히드로옥소피리미디닐, 테트라히드로옥소 피리미디닐, 피페라지닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 디옥사닐, 디히드로디티닐, 디티아닐 또는 모르포리닐이고; R1, R6및 R9로 각각 표시되는 상기 다환식 복소환기가 티에노티에닐, 디히드로시클로펜타티에닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 테트라히드로벤조티에닐, 디히드로벤조푸라닐, 테트라히드로벤즈 이속사졸릴, 벤조디옥솔릴, 퀴노로리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조디옥사닐 또는 퀴녹살리닐과 같은 축합된 다환식 복소환기이거나, 또는 퀴누클리디닐과 같은 교상 다환식 복소환기이고; R1, R6및 R9로 각각 표시되는 치환가능한 연쇄 탄화수소기, R2및 R6로 각각 표시되는 치환가능한 알킬 및 알콕시, R3, R8및 R10으로 각각 표시되는 치환가능한 알킬, 알케닐 및 알키닐, R4, R5R11및 R12로 각각 표시되는 치환가능한 알킬, 및 X3으로 표시되는 치환 가능한 알킬 각각의 치환체가 할로겐 원자, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 시클로알킬, 시클로알콕시, 시클로알케닐, 시클로알케닐 옥시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아미노 또는 알킬 치환 아미노이고; R1, R6및 R9로 각각 표시되는 치환가능한 일환식 탄화수소기, 다환식 탄화수소기, 일환식 복소환기 및 다환식 복소환기, R2및 R7로 각각 표시되는 치환가능한 페닐 및 페녹시, R3, R8및 R10으로 각각 표시되는 치환가능한 시클로알킬, 페닐 및 벤질, 및 X3으로 표시되는 치환 가능한 페닐 각각의 치환체가 할로겐 원자, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 시클로알킬, 시클로알콕시, 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아릴, 아릴옥시, 알릴티오, 아미노, 알킬 치환 아미노, 시아노 또는 니트로인 디아미노트리플루오로메틸피리딘 유도체 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서, X가 -CW1R1또는 -C(=W1)W2R3이고 Y가 -SO2R9인 디아미노트리플루오로메틸피리딘 유도체 또는 그의 염.
  4. 제1항에 있어서, X가 -CW1R1또는 -C(=W1)W2R3(여기서, R1은 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 페닐, 테트라히드로나프틸, 인다닐 또는 티에닐이고 R3는 치환될 수 있는 알킬임)이고, Y가 -SO2R9(여기서, R9는 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 페닐임)인 디아미노트리플루오로메틸피리딘 유도체 또는 그의 염.
  5. 제1항에 있어서, X가 -CW1R1또는 -C(=W1)W2R3(여기서, R1은 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 시클로알킬, 할로겐 치환 시클로알킬, 페닐, 할로겐 치환 페닐, 알킬 치환 또는 할로알킬 치환 페닐, 또는 알콕시 치환 또는 할로알콕시 치환 페닐이고, R3는 알킬 또는 할로알킬임)이고, Y가 -SO2R9(여기서, R9는 알킬, 할로알킬, 페닐, 할로겐 치환 페닐, 알킬 치환 또는 할로알킬 치환 페닐, 또는 알콕시 치환 또는 할로 알콕시 치환 페닐임)인 디아미노트리플루오로메틸피리딘 유도체 또는 그의 염.
  7. 하기 일반식(2)의 화합물을 일반식 Z-CW1R1의 화합물, 일반식 Z-COCOR2의 화합물, 일반식 Z-C(=W1)W2R3의 화합물, 일반식 Z-CW1N(R4)R5의 화합물, 일반식 R1COOH의 화합물, 일반식 (R1CO)2O의 화합물 또는 일반식 R2CONCW1의 화합물과 반응시키는 것으로 이루어지는, 하기 일반식(1)의 디아미노트리플루오로메틸피리딘 유도체 또는 그의 염의 제조방법
    식 중, X는 -CW1R1, -COCOR2, -CW1NHCOR2, -C(=W1)W2R3또는 -CW1N(R4)R5이고, Y는 알킬, -CW3R6, -COCOR7, -NHCOR7, -C(=W3)W4R8, -(NH)mSO2R9, -(NH)mSO2OR10또는 -(NH)mSO2N(R11)R12이되, 단, X 및 Y 중 하나가 -COCF2X1(여기서, X1은 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬 또는 할로알킬임)이고 다른 하나가 -COCF2X2(여기서, X2는 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬, 할로알킬 또는 알킬카르보닐임) 또는 -COOX3(여기서, X3는 치환될 수 있는 알킬 또는 페닐임)인 조합은 제외되며, Z는 할로겐 원자이고, R1, R6및 R9는 각기 독립적으로, 치환될 수 있는 연쇄 탄화수소기, 일환식 탄화수소기, 다환식 탄화수소기, 일환식 복소환기 또는 다환식 복소환기이고, R2및 R7은 각기 독립적으로, 치환될 수 있는 알킬, 알콕시, 페닐 또는 페녹시이고, R3, R8및 R10은 각기 독립적으로, 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 페닐 또는 벤질이고, R4, R5, R11및 R2는 각기 독립적으로, 치환될 수 있는 알킬이고, W1, W2, W3및 W4는 각기 독립적으로 산소 원자 또는 황 원자이고, m은 0또는 1이다.
  8. 하기 일반식(3)의 화합물을 일반식 Z-CW3R6의 화합물, 일반식 Z-COCOR7의 화합물, 일반식 Z-C(W=3)W4R8의 화합물, 일반식 R6COOH의 화합물 또는 일반식 (R6CO)2O의 화합물과 반응시키는 것으로 이루어지는, 하기 일반식(1-1)의 디아미노트리플루오로메틸피리딘 유도체 또는 그의 염의 제조 방법.
    식 중, X는 -CW1R1, -COCOR2, -CW1NHCOR2, -C(=W1)W2R3또는 -CW1N(R4)R5이고, Y1은 -CW3R6, -COCOR7또는 -C(=W3)W4R8이되, 단, X 및 Y 중 하나가 -COCF2X1(여기서, X1은 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬 또는 할로알킬임)이고 다른 하나가 -COCF2X2(여기서, X2는 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬, 할로알킬 또는 알킬카르보닐임) 또는 -COOX3(여기서, X3는 치환될 수 있는 알킬 또는 페닐임)인 조합은 제외되며, Z는 할로겐 원자이고, R1, R6은 각기 독립적으로, 치환될 수 있는 연쇄 탄화수소기, 일환식 탄화수소기, 다환식 탄화수소기, 일환식 복소환기 또는 다환식 복소환기이고, R2및 R7은 각기 독립적으로, 치환될 수 있는 알킬, 알콕시, 페닐 또는 페녹시이고, R3, R8은 각기 독립적으로, 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 페닐 또는 벤질이고, R4, R5는 각기 독립적으로, 치환될 수 있는 알킬이고, W1, W2, W3및 W4는 각기 독립적으로 산소 원자 또는 황원자이다.
  9. 활성 성분으로서 하기 일반식(1)의 디아미노트리플루오로메틸 피리딘 유도체는 그의 염을 함유하는 포스폴리파제 A2억제제.
    식 중, X는 -CW1R1, -COCOR2, -CW1NHCOR2, -C(=W1)W2R3또는 -CW1N(R4)R5이고, Y는 알킬, -CW3R6, -COCOR7, -NHCOR7, -C(=W3)W4R8, -(NH)mSO2R9, -(NH)mSO2OR10또는 -(NH)mSO2N(R11)R12이되, 단, X 및 Y 중 하나가 -COCF2X1(여기서, X1은 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬 또는 할로알킬임)이고 다른 하나가 -COCF2X2(여기서, X2는 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬, 할로알킬 또는 알킬카르보닐임) 또는 -COOX3(여기서, X3는 치환될 수 있는 알킬 또는 페닐임)인 조합은 제외되며, R1, R6및 R9는 각기 독립적으로, 치환될 수 있는 연쇄 탄화수소기, 일환식 탄화수소기, 다환식 탄화수소기, 일환식 복소환기 또는 다환식 복소환기이고, R2및 R7은 각기 독립적으로, 치환될 수 있는 알킬, 알콕시, 페닐 또는 페녹시이고, R3, R8및 R10은 각기 독립적으로, 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 페닐 또는 벤질이고, R4, R5, R11및 R2는 각기 독립적으로, 치환될 수 있는 알킬이고, W1, W2, W3및 W4는 각기 독립적으로 산소 원자 또는 황 원자이고, m은 0또는 1이다.
  10. 활성 성분으로서 하기 일반식(1)의 디아미노트리플루오로메틸피리딘 유도체 또는 그의 염을 함유하는 소염제.
    식 중, X는 -CW1R1, -COCOR2, -CW1NHCOR2, -C(=W1)W2R3또는 -CW1N(R4)R5이고, Y는 알킬, -CW3R6, -COCOR7, -NHCOR7, -C(=W3)W4R8, -(NH)mSO2R9, -(NH)mSO2OR10또는 -(NH)mSO2N(R11)R12이되, 단, X 및 Y 중 하나가 -COCF2X1(여기서, X1은 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬 또는 할로알킬임)이고 다른 하나가 -COCF2X2(여기서, X2는 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬, 할로알킬 또는 알킬카르보닐임) 또는 -COOX3(여기서, X3는 치환될 수 있는 알킬이거나 페닐임)인 조합은 제외되며, R1, R6및 R9는 각기 독립적으로, 치환될 수 있는 연쇄 탄화수소기, 일환식 탄화수소기, 다환식 탄화수소기, 일환식 복소환기 또는 다환식 복소환기이고, R2및 R7은 각기 독립적으로, 치환될 수 있는 알킬, 알콕시, 페닐 또는 페녹시이고, R3, R8및 R10은 각기 독립적으로, 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 페닐 또는 벤질이고, R4, R5, R11및 R2는 각기 독립적으로, 치환될 수 있는 알킬이고, W1, W2, W3및 W4는 각기 독립적으로 산소 원자 또는 황 원자이고, m은 0또는 1이다.
  11. 활성 성분으로서 하기 일반식(1)의 디아미노트리플루오로메틸피리딘 유도체 또는 그의 염을 함유하는 췌장염 치료제.
    식 중, X는 -CW1R1, -COCOR2, -CW1NHCOR2, -C(=W1)W2R3또는 -CW1N(R4)R5이고, Y는 알킬, -CW3R6, -COCOR7, -NHCOR7, -C(=W3)W4R8, -(NH)mSO2R9, 또는 -(NH)mSO2N(R11)R12이되, 단, X 및 Y 중 하나가 -COCF2X2(여기서, X2은 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬 또는 할로알킬임)이고 다른 하나가 -COCF2X2(여기서, X2는 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬, 할로알킬 또는 알킬카르보닐임) 또는 -COOX3(여기서, X3는 치환될 수 있는 알킬이거나 페닐임)인 조합은 제외되며, R1, R6및 R9는 각기 독립적으로, 치환될 수 있는 연쇄 탄화수소기, 일환식 탄화수소기, 다환식 탄화수소기, 일환식 복소환기 또는 다환식 복소환기이고, R2및 R7은 각기 독립적으로, 치환될 수 있는 알킬, 알콕시, 페닐 또는 페녹시이고, R3, R8및 R10은 각기 독립적으로, 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 페닐 또는 벤질이고, R4, R5, R11및 R2는 각기 독립적으로, 치환될 수 있는 알킬이고, W1, W2, W3및 W4는 각기 독립적으로 산소 원자 또는 황 원자이고, m은 0또는 1이다.
  12. 하기 일반식(8)의 트리플루오로메틸피리딘 유도체.
    식 중, Q는 수소 원자, 니트로 또는 아미노이고, Y5는 -(NH)m-SO2R9(여기서, R9는 치환될 수 있는 연쇄 탄화수소기, 일환식 탄화수소기, 다환식 탄화수소기, 일환식 복소환기 또는 다환식 복소환기이고 m은 0 또는 1임). -(NH)m-SO2OR10(여기서, R10은 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 페닐 또는 벤질이고, m은 0 또는 1임) 또는 -(NH)mSO2N(R11)R12(여기서, R11및 R12는 각각 치환될 수 있는 알킬이고 m은 0 또는 1임)이되, 단, Q가 수소 원자이고 m이 0인 경우, R9는 치환될 수 있는 나프틸 또는 페닐이외의 기이다.
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