CN112969692A - 用于治疗多汗症的布美他尼衍生物 - Google Patents

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T·埃尔克
P·施雷佩尔
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Abstract

本发明涉及式(I)的布美他尼衍生物以及包括这些化合物的药物组合物，其用于治疗或预防涉及Na+‑K+‑2Cl‑‑协同转运蛋白(NKCC)的疾病/障碍，并且具体地用于治疗或预防多汗症。

Description

用于治疗多汗症的布美他尼衍生物
本发明涉及式(I)的布美他尼(bumetanide)衍生物以及包括这些化合物的药物组合物，其用于治疗或预防涉及Na+-K+-2Cl--协同转运蛋白(NKCC)的疾病/障碍，并且具体地用于治疗或预防多汗症。
Na+-K+-Cl-协同转运蛋白
细胞内氯化物浓度([Cl-]i)主要受SLC12基因家族的氯化物-阳离子-协同转运蛋白(CCC)的控制(Maa等人，2011)。这些转运蛋白是多细胞生物中最重要的离子转运蛋白之一，并且对于存活至关重要(Alessi等人，2014)。Na+-K+-2Cl--协同转运蛋白(NKCC)将Cl-转移到细胞中，而K+-Cl--协同转运蛋白(KCC)向外引导(Munoz，DeFelipe，&Alvarez-Leefmans，2007)。这些CCC是内在的膜蛋白，它们利用钾和钠离子能量上有利的跨膜梯度将Cl-跨膜转运。这些梯度是通过哇巴因敏感的Na+-K+-腺苷三磷酸酶的主动初次转运建立的(Alessi等人，2014)。因此，Cl-转运是电中性进行的，因此没有任何净电荷跨膜移动(Payne等人，2003)。NKCC1和NKCC2使用内向钠流将Cl-转运到高于其平衡水平的细胞中。KCC1、KCC2、KCC3和KCC4使用钾梯度将Cl-转运出细胞，使Cl-的浓度降至平衡水平以下(Maa等人，2011)。NKCC1广泛分布于全身，并在神经元、神经胶质细胞、脉络丛和血管内皮中表达，而NKCC2主要在肾脏中表达(Maa等人，2011)。NKCC1和NKCC2在蛋白质水平上具有60％的同源性(Markadieu，N.，Delpire，E.，2014)。细胞Cl-外排和内流也受两种丝氨酸-苏氨酸激酶SPAK和OSR1的调节，这两种酶使NKCC和KCC的关键N-和C-残基磷酸化。因此，它们激活NKCC并引起Cl-流入，但是同时它们抑制KCC和Cl-流出(Alessi等人，2014)。在哺乳动物的中枢神经系统(CNS)中，细胞内Cl-浓度([Cl-]i)决定了GABA能神经传递的强度和方向(Kahle&Staley，2008)。在成年的中枢神经系统中，存在非常低水平的[Cl-]i，并且GABAA受体的激活导致Cl-流入细胞中，引起超极化和抑制作用(Khanna，Walcott和Kahle，2013)。另一方面，新生儿的未成熟大脑展现出高得多的[Cl-]i，使得激活GABAA受体引起Cl-外排，这使得神经元去极化并导致突触兴奋(Kahle&Staley，2008)。
NKCC2
NKCC2在亨利氏干(henle)上行肢的上皮细胞顶膜处表达，其重吸收肾小球过滤的NaCl的约20–30％(Ares G.，Caceres P.，Ortiz P.，2011)。亨利氏干上行肢的主要功能是NaCl的重吸收，但不吸收水。这导致在肾小管内腔中形成的尿液的进一步稀释。NKCC2也在致密斑中表达。致密斑细胞充当NaCl传感器，并且能够通过入球小动脉的血管收缩或血管扩张来调节肾小球过滤。肾小管NaCl浓度的降低将导致入球小动脉血管舒张和颗粒细胞释放肾素。相反，肾小管NaCl浓度的增加将导致入球小动脉的血管收缩，并且从而降低肾小球过滤。这种机制被称为管球反馈，并且已经显示NKCC2在感测高NaCl浓度中起非常重要的作用(Peti-Peterdi，J.，Harris，R.，2010)。
NKCC1
与NKCC2形成对比，NKCC1广泛分布于全身，并具有许多不同的功能。在内耳螺旋和前庭神经节中高度表达。[Cl-]i的调控似乎是NKCC1在不位于CNS中的成年神经元中的重要功能。然而，在未成熟的大脑中，NKCC1的表达增加，并且这些升高的[Cl-]i水平似乎具有发育作用(Dzhala等人，2005)。NKCC1在唾液腺中也高度表达，在其中参与分泌液体和黏蛋白。它也在肠中表达，在肠中也参与液体排泄。NKCC1基因敲除小鼠最明显的缺陷是耳聋和失衡，这源于NKCC1在内耳中高度表达的这一事实。它在传入神经元中起主要作用。在CNS中，它仅在未成熟的神经元中升高，并在神经元成熟中起重要作用。NKCC1基因敲除小鼠还患有低血压和雄性不育症。低血压源于血管张力降低(Markadieu，N.，Delpire，E.，2014)。
GABA
γ-氨基丁酸(GABA)是成年哺乳动物脑中主要的抑制性神经递质(Dzhala等人，2005)。然而，GABA介导的信号传导在所有重要的发育步骤比如细胞增殖中也起着关键作用(Owens&Kriegstein，2002)。GABAA受体是通过GABA停靠至其结合位点而打开的配体门控的氯化物通道。受体会进行构象变化，这使Cl-被动地流入细胞或流出细胞，这取决于氯离子的平衡浓度(Maa等人，2011)。该通道还允许碳酸氢盐渗透通道孔，但效率低于氯化物(Owens&Kriegstein，2002)。Cl-的流入引起超极化，另一方面Cl-的流出导致去极化。在未成熟的大脑中GABA具有去极化作用，它能激发神经元并且因此引起癫痫发作(Dzhala等人，2005)。GABA的去极化作用对于大脑发育至关重要。已经显示，GABAA受体会影响DNA合成、增殖和神经元迁移(Owens&Kriegstein，2002)。在未成熟的神经元中，在抑制和激发之间存在微妙的平衡。这种平衡在大脑发育的早期阶段起着重要作用。过度抑制会导致神经元不能生长和突触不能成熟，而过度兴奋会引起癫痫发作，和甚至兴奋性毒性死亡(Maa等人，2011)。
焦虑性障碍
焦虑性障碍影响大约18％的成年人，并且是最普遍的一类精神疾病(Le′pine，J.，2002)。焦虑性障碍目前用心理疗法和药物治疗，比如5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、苯二氮卓类和抗惊厥药。然而，20-40％的患者对上述任何药物均无反应(Denys D.，de Geus F.2005)。这些药物的另一个缺点是这些药物可能在中枢神经系统中引起严重的副作用。长期使用SSRI可能会导致性功能障碍和体重增加(Hirschfeld，R.，2003)。由于大部分抗焦虑障碍患者是无应答者，并且由于当前使用的药物可能引起的严重副作用，所以非常需要新药。显示布美他尼在状态焦虑大鼠模型中具有抗焦虑作用。用布美他尼治疗的大鼠在恐惧条件反射模型中的测试期冻结百分比明显低于单独使用媒介物。布美他尼在恐惧增强惊吓模型中也具有重要作用(Krystal AD，Sutherland J，HochmanDW 2012)。
自闭症谱系障碍
自闭症谱系障碍(ASD)是一系列复杂的神经发育障碍，其特征是行为的重复性和特征性模式以及社交互动和交流有困难。ASD由一系列不同的障碍组成，其中自闭症是最严重的形式。其他形式是作为ASD的一部分的亚斯伯格综合征、童年瓦解性精神障碍和广泛性发育障碍。每68名儿童中有1名受到ASD的影响，并且男孩比女孩患ASD的可能性要高得多。它发生在所有种族和族裔群体以及所有社会经济层面(NINDS Autism Spectrum DisorderFact Sheet 2016)。啮齿动物的分娩起着非常重要的作用，引起新生儿的神经保护和镇痛作用。这些作用是由催产素介导的[Cl-]i降低引起的。在啮齿动物自闭症的两种模型(VPA大鼠和FRX小鼠)中，该序列在CA3锥体神经元中被废除。可以通过施用布美他尼来恢复它，从而导致GABA发育序列的恢复，并且那些大鼠在啮齿动物后代中不显示任何自闭表型(TyzioR.等人，2014)。布美他尼也已用于一项开放标记试验中，其中有7名被诊断出患有自闭症。患者接受布美他尼治疗10个月，并且布美他尼引起情绪识别改善，并增强参与社交和情感感知的大脑区域的激活(Hadjikhani N.等人，2015)。由于尚无法治愈，并且只有非常有限的治疗选择可用于ASD，因此迫切需要改进疗法。
多汗症
多汗症是引起出汗过多的医学病症。它被分类为原发性或继发性多汗症。原发性多汗症是由交感神经过度活动引起的特发性疾病。它只会折磨有限的身体区域，主要是腋下、手掌、脚掌或头部。虽然大部分身体保持干燥，但一到两个区域会流汗。继发性多汗症是由某些药物或潜在医学病症比如糖尿病或痛风引起的副作用(Website of AmericanAcademy of Dermatology(2016))。多汗症会对日常生活产生重大影响，比如工作限制、社交互动、体育活动以及心理和情感健康。可用的治疗包括局部使用六水合氯化铝、口服抗胆碱能药、注射肉毒杆菌毒素或手术。它们的功效、副作用、成本和易用性都有所不同。在美国，有1530万人患有多汗症，占人口的4.8％。只有51％的受影响人群与专业医护人员讨论他们的病情。75％的受访者表示，他们的病情对其社交生活、幸福感、情绪或心理健康产生了负面影响。大部分人认同出汗过多会令人尴尬并导致焦虑(Doolittle J.等人，2016)。鉴于患者报告的负面影响，显然需要更好地理解和治疗多汗症。通过阻断汗腺中的NKCC，可以治疗出汗过多。布美他尼已显示在治疗多汗症方面在一定程度上是有效的(Louie等人，2016)。
脊髓损伤
全世界每年有25万至50万人患有脊髓损伤(SCI)。SCI的原因中有90％是外伤原因，比如道路交通事故、跌倒或暴力。受SCI影响的人过早死亡的风险增加了2至5倍，入学率和经济参与度降低。SCI的症状取决于损伤的严重程度及其部位，但是大多数患者会经历慢性疼痛(WHO(2013)Spinal Cord Injury Fact Sheet N°384)。损伤和有害输入会导致脊髓神经兴奋性持续增加，从而可能引起慢性疼痛。脊髓损伤(SCI)可以将GABA通道的激活从超极化转变为去极化。SCI的作用与导致高[Cl-]i的KCC2的下调相关，这导致GABA能激活的转变。神经损伤似乎将脊柱系统推向早期发育状态，其中GABA具有去极化作用。这种去极化作用可能引起慢性疼痛和痉挛的发展。布美他尼可通过阻断NKCC并恢复正常的[Cl-]i浓度来恢复正常的GABA能功能(Huang Y.等人，2016)。对于用于那些遭受由SCI引起的慢性疼痛的患者的改进疗法存在巨大的需求。
中风后恢复
中风是美国的第五大死亡原因，并且在美国每年有795,000人患有中风。向大脑供应血液的血管被阻塞或破裂导致中风。中风也是导致残疾的主要原因，它降低了超过一半的65岁以上中风幸存者的活动能力(mobility)(Centers for Disease Control andPrevention，(2016)Stroke Fact Sheet)。缺血性中风促进成人神经发生，但是这些新的神经元在长期生存中具有相当有限的能力。缺血性中风可引起NKCC和KCC表达失衡，导致[Cl-]i升高，并最终导致GABA能激活从超极化转变为去极化。布美他尼的慢性后处理可以增强成神经细胞向受损纹状体的迁移，并且还可以增强这些新生神经元的存活率。此外，行为评估显示出改善的波束行走性能。因此，布美他尼及其衍生物可能对新生神经元产生有利的微环境，该微环境增强新生神经元的生成和存活(Xu W.等人，2016)。因此，该衍生物不仅可用于增强缺血性中风后的再生并减少其损伤，而且还可以用于其他疾病(例如阿尔茨海默氏病)中以增强记忆力。
精神分裂症
精神分裂症的特征在于情感、知觉、思维、行为、自我意识和语言的扭曲。许多患者会经历听到声音和妄想。全球有超过2100万人受到影响，并且这与相当大的残疾有关。患者过早死亡的可能性高2-2.5倍，并且歧视和污名非常普遍(WHO(2016)Schizophrenia FactSheet)。精神分裂症的神经生理学基础仍然知之甚少，但是许多研究表明，皮质GABA调节异常可能是精神分裂症的原因。在最近的研究中，在人类精神分裂症中发现了SLC12A2中功能增强的错义变体，该变体编码对布美他尼敏感的NKCC1协同转运蛋白。功能实验显示，NKCC1的这种变体是一种功能获得变体，即使在转运蛋白通常功能上沉默(低渗)的条件下，也会增加Cl-依赖的活性(Merner，N.D.等人，2016)。另一项研究发现了人类精神分裂症中的KCC功能丧失变体(Merner，N.D.等人，2015)。在这两种情况下(NKCC的功能获得，KCC的功能丧失)，[Cl-]i均增加，这可能导致GABA神经传递的破坏。阻断NKCC将导致[Cl-]i的标准化，并使GABA信号逆转至超极化。
寄生虫
在最近的研究中，已经发现呋塞米(另一种阻断NKCC的袢利尿剂)表现出对rAceMIF互变异构酶活性的亚微摩尔抑制作用，并能够在各种测定法中产生积极作用(ChoY.等人，2011)。由于布美他尼及其衍生物也是NKCC的抑制剂，因此认为它们会表现出与呋塞米类似的作用，即使不是更强的作用。
土壤传播的蠕虫感染
全世界有超过15亿人感染了土壤传播的蠕虫感染。那是世界人口的24％。这些蠕虫感染是由三种不同的寄生虫引起的：钩虫、蛔虫和鞭虫。成虫蠕虫生活在受感染者的肠道内，每天在那里产卵数千枚。这些卵在感染者的粪便中传递，例如通过附着在既未煮熟也未去皮的蔬菜上。另一种感染方式是从受污染的水源喝水或儿童在受污染的土壤中嬉戏。此外，钩虫卵在土壤中孵化，释放出能够穿透皮肤的幼虫，并且通过赤脚行走在受污染的土壤中而感染人类。症状和发病率在很大程度上取决于人们感染的蠕虫的数量。轻度感染通常不会显示出任何症状，而重度感染会引起腹泻、腹痛、全身无力、认知和身体发育受损以及失血，可能导致贫血(WHO(2016)Soil-transmitted helminth infections Fact Sheet)。最近的研究发现，呋塞米，另一种芳基-磺酰胺衍生物，也用作阻断NKCC的高上限袢利尿剂，具有驱虫活性。人MIF是具有多种功能的促炎蛋白。呋塞米靶向AceMIF，与人MIF相似，并且被认为可以帮助蠕虫逃避宿主的免疫应答(Cho Y.等人，2011)。布美他尼衍生物可能是钩虫MIF的有效抑制剂，并具有出色的杀虫潜力。特别是具有增强的药代动力学特性的亲脂性衍生物是用于更好地治疗蠕虫感染的有前途的衍生物。
其他寄生虫
新型化合物还可能有助于治疗其他蠕虫，例如缘虫、鞭虫、几内亚虫、蛲虫、弓蛔虫、粪类圆线虫和人蛔虫。除蠕虫外，它还可以用于治疗由寄生虫吸虫引起的疾病，比如血吸虫病、颚口线虫病、肺吸虫病、肝片吸虫病和血吸虫皮炎。另外化合物可用于治疗由原生动物引起的疾病，比如疟疾、阿米巴病、贾第鞭毛虫病、非洲昏睡病、弓形虫病、棘阿米巴角膜炎、利什曼病、巴贝西虫病、肉芽肿性阿米巴性脑炎、隐孢子虫病、圆孢球虫病和原发性阿米巴脑膜炎。化合物也可用于治疗体外寄生虫，比如疥螨、人头虱、阴虱、人类马蝇蛆、穿皮潜蚤、蜱总科等等。该化合物还可以用于防治植物害虫，比如线虫、节肢动物、体外寄生虫和软体动物。
水肿
水肿是毛细血管和肠腔之间不平衡的结果。肾脏通过调节钠和水的排泄来调节细胞外体积。静脉阻塞、血浆容量增加和毛细血管通透性增加可能引起水肿。水肿的治疗包括限钠、使用利尿剂和潜在疾病的治疗。水肿可能仅局限在四肢或在全身扩散(generalized)和漫延(massive)。由于布美他尼是袢利尿剂并且会阻断NKCC，因此它可以防止髓袢中钠的再摄取，并导致钠和水排泄。布美他尼及其衍生物可用于治疗水肿(O’Brien，O.G.等人，2005)。
脑水肿
脑水肿(Cerebral edema)(脑水肿(brain edema))会引起颅内高压(ICH)，这在临床环境中会导致严重的患者预后。有效的抗水肿治疗可以显著降低各种神经学病症的死亡率。目前，药物治疗是治疗脑水肿的基石(cornerstone)。渗透疗法是药理疗法的支柱。甘露醇和高渗盐水(HS)是最常用的渗透剂。Na/H交换剂的抑制剂NKCC通过抑制离子和水从血液到脑组织的过度转运来减弱脑水肿的形成(Deng Y.等人，2016)。因此，NKCC抑制剂可用于治疗脑水肿。
唐氏综合征
唐氏综合征是导致智力残疾的最常见的遗传原因。患有唐氏综合征的成人和儿童表现为智商低于正常智商、学习障碍和记忆障碍。它是由第21号染色体上的额外遗传物质引起的。这可能是由于称为非分离的过程造成的，在该过程中遗传物质无法分离而导致了额外的染色体(21三体性)。全世界的患病率约为每1000例中有1例，这意味着每年约有3000至5000例儿童患有这种障碍(WHO(2017)，Genes and chromosomal diseases)。改变的GABA能传递对小鼠模型的学习和记忆缺陷有很大贡献。最近的出版物显示布美他尼能够恢复正常的GABA能传递并减少认知障碍(Deidda，G.等人，2015)。基于该研究，布美他尼及其衍生物是治疗唐氏综合征患者的智力障碍的有前途的方法。
青光眼
随着人口年龄的增长，青光眼是全球第二大失明的主要原因。青光眼是一组不同疾病的术语：在原发性开角型青光眼中，由于通道被阻塞，眼中的液体无法排出。这导致眼压增加并导致失明。由于只有很少的症状，因此患者起初不会意识到视力丧失。闭角型青光眼的原因与开角型青光眼相似，但起病速度更快，并伴有头痛、视力模糊和眼痛等症状。随着世界人口的老龄化，对额外治疗的需求每年都在增长。(WHO(2004)Glaucoma is thesecond leading cause of blindness globally)。
布美他尼及其衍生物
布美他尼，即3-(丁基氨基)-4-苯氧基-5-氨磺酰基苯甲酸，是阻断NKCC1和NKCC2二者的袢利尿剂(高效利尿剂)，并已获得FDA和EMA的批准用于治疗水肿，特别是与充血性心力衰竭、肝病和肾病(包括肾病综合征)相关的水肿；布美他尼和/或其某些衍生物也已被提议用于各种其他治疗应用(Lykke K等人，Br J Pharmacol.2015，172(18)：4469–80；
Figure BDA0002813782500000061
K等人，Eur J Pharmacol.2015，746:78-88；
Figure BDA0002813782500000062
K等人，Ann Neurol.2014，75(4):550-62；Erker T等人，Epilepsia.2016，57(5):698-705；Louie JC等人，PhysiolRep.2016，4(22).pii：e13024)。然而，由于布美他尼非常极性的羧酸基团，它几乎不能穿透细胞膜，这严重限制了该药物的治疗潜力。鉴于布美他尼的治疗活性弱和不期望强的利尿作用，因此，存在对于新型和/或改进的治疗剂的迫切和未被满足的需要，该治疗剂可用于NKCC相关障碍的治疗且不具有与布美他尼相关的的缺点。
在例如Feit PW等人，J Med Chem.1976，19(3):402-6；Feit PW等人，J MedChem.1977，20(12):1687-91；Consiglio G等人，ARKIVOC.2002，11:104-17；Hauck S等人，Bioorg Med Chem.2016，24(22):5717-29；Moni L等人，Synthesis.2016，48(23):4050-9；Moni L等人，Molecules.2016，21(9):1153/1-1153/9；Palfrey HC等人，American Journalof Physiology.1984，246(3，Pt.1):C242-C246；Englert H等人，Archiv der Pharmazie(Weinheim，Germany).1983，316(5):460-3；Nielsen OT等人，Am Chem Soc Symp Ser，Diuretic Agents.1978，83:12-23；Petzinger E等人，Am J Physiol.1993，265(5Pt 1):G942-54；AU-A-521892；CN-A-104926804，DE-A-1966878；DE-A-2654795；GB-A-1523632；US3,985,777；US 4,010,273；US 2014/066504；WO 2008/052190；WO 2010/083442；WO 2010/085352；WO 2012/018635；WO 2013/087090；WO 2014/157635；WO 2014/196793；和WO 2014/039454中描述了某些其他(杂)芳基磺酰胺、苯甲酸、噻吩、吡唑并嘧啶或其他衍生物。
因此，本发明的目的是提供用于治疗多汗症或涉及NKCC，特别是NKCC1的其他疾病/障碍的新型和/或改进的活性剂。
在本发明的上下文中，已经发现，如本文所描述和定义的式(I)的布美他尼衍生物可以用作Na+-K+-2Cl--协同转运蛋白(NKCC)的抑制剂，特别是用作NKCC1抑制剂。此外，已经发现式(I)的布美他尼衍生物展现出显著改进的特性，特别是在渗透、利尿和代谢稳定性方面。因此，本文提供的化合物显示出增加的亲脂性和改善的皮肤渗透性、显著降低的利尿活性、改善的代谢稳定性以及总体上增强的治疗效果。这使得根据本发明的化合物非常有利于治疗应用，包括用于治疗或预防涉及NKCC，特别是NKCC1的疾病或障碍。因此，根据本发明的式(I)化合物可以有利地用于治疗或预防多汗症(Louie JC等人，Physiol Rep.2016，4(22).pii：e13024；Bovell DL等人，Exp Dermatol.2011，20(12):1017-20；Cui CY等人，JDermatol Sci.2016，81(2):129-31)或涉及NKCC的其他疾病/障碍，包括上文在本说明书的引言中所描述的任何疾病/障碍。本发明还提供了作为NKCC1的选择性抑制剂的式(I)的化合物，特别是与NKCC2相比更有效地抑制NKCC1的化合物，这使得这些化合物特别适合于治疗或预防NKCC1相关疾病/障碍以及用于其中不期望高效利尿作用的治疗应用，特别是多汗症。此外，本发明的一些化合物显示出有利的水溶性。本发明还提供了式(I)的化合物，该化合物包含羧酸酯基团并且可以被患者皮肤中的酯酶水解以释放更多极性的治疗活性化合物，由于它们的极性增加，该治疗活性化合物不容易被转运回到皮肤表面，并且因此将积聚在期望的靶向位点(“代谢捕获”)，从而产生更明显和/或更长时间的治疗效果。所有这些特性使得本文提供的化合物高度适合用作抑制NKCC，特别是NKCC1的药物，并且因此用于涉及NKCC的疾病/障碍的治疗干预，特别是用于治疗或预防多汗症。
因此，本发明提供了下述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗或预防多汗症。
Figure BDA0002813782500000081
在式(I)中，环部分
Figure BDA0002813782500000082
是
Figure BDA0002813782500000083
Rx是R1或R3。
R1选自-COOH、-COO-(C1-15烷基)、-COO-(C0-15亚烷基)-碳环基、-COO-(C0-15亚烷基)-杂环基、-O-CHO、-O-CO-(C1-15烷基)、-O-CO-(C0-15亚烷基)-碳环基、-O-CO-(C0-15亚烷基)-杂环基、-CHO、-CO-(C1-15烷基)、-CO-(C0-15亚烷基)-碳环基、-CO-(C0-15亚烷基)-杂环基、-CO-NH2、-CO-N(R11)-(C1-15烷基)、-CO-N(R11)-(C0-15亚烷基)-碳环基、-CO-N(R11)-(C0-15亚烷基)-杂环基、-N(R11)-CHO、-N(R11)-CO-(C1-15烷基)、-N(R11)-CO-(C0-15亚烷基)-碳环基、-N(R11)-CO-(C0-15亚烷基)-杂环基、C1-15烷基、-(C0-15亚烷基)-碳环基、-(C0-15亚烷基)-杂环基、C2-15烯基、-(C2-15亚烯基)-碳环基、-(C2-15亚烯基)-杂环基、C2-15炔基、-(C2-15亚炔基)-碳环基和-(C2-15亚炔基)-杂环基，
其中上述基团中任一个的烷基部分、上述基团中任一个的亚烷基部分、上述基团中任一个的亚烯基部分、上述基团中任一个的亚炔基部分、所述C1-15烷基、所述C2-15烯基和所述C2-15炔基各自任选地被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-N(R11)(R11)、-O(R11)、-S(R11)和-SO3H的一个或多个基团取代，
其中包括在上述基团中任一个的烷基部分中、上述基团中任一个的亚烷基部分中、上述基团中任一个的亚烯基部分中、上述基团中任一个的亚炔基部分中、所述C1-15烷基中、所述C2-15烯基中或所述C2-15炔基中的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、-CO-、-COO-、-O-CO-、-N(R11)-、-N(R11)-CO-、-CO-N(R11)-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2-N(R11)-和-N(R11)-SO2-的基团替换，
并且进一步，其中上述基团中任一个的碳环基部分和上述基团中任一个的杂环基部分各自任选地被独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、-CN、-NO2、-N(R11)(R11)、-O(R11)、-S(R11)、-SO3H、碳环基和杂环基的一个或多个基团取代。
每个R11独立地是氢或C1-6烷基。
R2选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO-(C1-6烷基)、-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-O-CO-(C1-6烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6烷基)、-CO-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-CO-(C1-6烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-6烷基)、-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-SO2-(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)-SO2-(C1-6烷基)。
R3选自-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-6烷基)、-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-SO2-N＝(C1-6烷叉基)和-SO2-卤素，其中所述-SO2-NH(C1-6烷基)的烷基部分、所述-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)的一个或两个烷基部分、和所述-SO2-N＝(C1-6烷叉基)的烷叉基部分各自任选地被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH和-S(C1-6烷基)的一个或多个基团取代。
R4是基团R4a，和R5是基团R5a，或R4和R5相互连接以形成基团-R5b-。
R4a选自-O-R41、-S-R41、-NH-R41、-N(C1-6烷基)-R41、卤素、氢、碳环基和杂环基，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团R42取代。
R41选自-(C0-4亚烷基)-碳环基、-(C0-4亚烷基)-杂环基、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中所述-(C0-4亚烷基)-碳环基的碳环基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环基的杂环基部分各自任选地被一个或多个基团R42取代，并且其中所述C1-6烷基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基、所述-(C0-4亚烷基)-碳环基的亚烷基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环基的亚烷基部分各自任选地被一个或多个基团R43取代。
每个R42独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO-(C1-6烷基)、-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-O-CO-(C1-6烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6烷基)、-CO-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-CO-(C1-6烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-6烷基)、-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-SO2-(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)-SO2-(C1-6烷基)。
每个R43独立地选自-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、-CF3、-CN、-NO2、-CHO、-CO-(C1-6烷基)、-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-O-CO-(C1-6烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6烷基)、-CO-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)-CO-(C1-6烷基)。
R5a选自-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NO2和氢，其中所述-NH(C1-6烷基)的烷基部分和所述-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)的一个或两个烷基部分各自任选地被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、碳环基和杂环基的一个或多个基团取代，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团R51取代。
每个R51独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO-(C1-6烷基)、-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-O-CO-(C1-6烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6烷基)、-CO-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-CO-(C1-6烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-6烷基)、-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-SO2-(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)-SO2-(C1-6烷基)。
R5b选自-R5b1-R5b2-R5b1-、-N＝C(R53)-R5b3-R5b1-、-R5b1-R5b3-C(R53)＝N-和-N＝C(R53)-R5b4-C(R53)＝N-。
每个R5b1独立地选自-N(R52)-、-O-和-S-。
R5b2选自-C(R53)(R53)-、-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-、-C(R53)＝C(R53)-、-C(R53)(R53)-C(R53)＝C(R53)-和-C(R53)＝C(R53)-C(R53)(R53)-。
R5b3选自共价键、-C(R53)(R53)-、-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-和-C(R53)＝C(R53)-。
R5b4选自共价键和-C(R53)(R53)-。
每个R52独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(C0-4亚烷基)-芳基和-(C0-4亚烷基)-杂芳基。
每个R53独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO-(C1-6烷基)、-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-O-CO-(C1-6烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6烷基)、-CO-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-CO-(C1-6烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-6烷基)、-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-SO2-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-SO2-(C1-6烷基)、-(C0-4亚烷基)-芳基和-(C0-4亚烷基)-杂芳基，并且与同一个碳原子连接的任两个基团R53也可以一起形成基团＝O，并且与由双键连接的相邻碳原子连接的任两个基团R53也可以相互连接以形成基团-C(R54)＝C(R54)-C(R54)＝C(R54)-。
每个R54独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO-(C1-6烷基)、-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-O-CO-(C1-6烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6烷基)、-CO-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-CO-(C1-6烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-6烷基)、-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-SO2-(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)-SO2-(C1-6烷基)。
R6选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO-(C1-6烷基)、-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-O-CO-(C1-6烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6烷基)、-CO-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-CO-(C1-6烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-6烷基)、-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-SO2-(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)-SO2-(C1-6烷基)。
可选地，R1和R6相互连接以形成基团-R16-，其中：
-R16是基团-C(R161)(R161)-C(R161)(R161)-C(R161)(R161)-C(R161)(R161)-，其中包括在所述基团中的一个或两个-C(R161)(R161)-单元各自被-R163-替换；
-每个R161独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、-(C0-6亚烷基)-CF3、-(C0-6亚烷基)-CN、-(C0-6亚烷基)-NO2、-(C0-6亚烷基)-N(R162)(R162)、-(C0-6亚烷基)-O(R162)、-(C0-6亚烷基)-S(R162)、-(C0-6亚烷基)-SO3H、-(C0-6亚烷基)-碳环基和-(C0-6亚烷基)-杂环基；
-每个R162独立地是氢或C1-6烷基；和
-每个R163独立地选自-N(R161)-、-O-和-S-。
根据本发明，如果式(I)中的环部分
Figure BDA0002813782500000111
是
Figure BDA0002813782500000112
R2是氢，R3是-SO2-NH2，R4是-O-苯基，R5是-NH-CH2CH2CH2CH3和R6是氢，则R1不同于-COOH。
本发明还涉及一种药物组合物，其包括与药学上可接受的赋形剂组合的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗或预防多汗症。
此外，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗或预防多汗症的药物中的用途。
本发明同样涉及治疗或预防多汗症的方法，该方法包括向需要其的受试者(优选地人)施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或包括与药学上可接受的赋形剂组合的任何上述实体的药物组合物。应当理解，根据该方法施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或药物组合物。
此外，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上/生理学上可接受的盐或溶剂化物用于抑制或减少受试者(例如，人)的非病理性出汗中的用途。因此，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上/生理学上可接受的盐或溶剂化物用于抑制或减少受试者(例如，人)出汗的非治疗用途。本发明同样涉及抑制或减少受试者(例如，人)出汗的方法(特别是非治疗方法)，其中该方法包括向受试者施用式(I)的化合物或其药学上/生理学上可接受的盐或溶剂化物。需要抑制或减少出汗的受试者优选地是健康受试者，特别是未患有多汗症的受试者。本发明特别涉及抑制或减少受试者的出汗，其中出汗是由躯体应激或体育锻炼(例如运动)引起或发生的。
为了治疗或预防多汗症，也为了抑制或减少非病理性出汗，优选地局部施用式(I)的化合物或其药学上/生理学上可接受的盐或溶剂化物，特别是受出汗影响(或强烈影响)的那些皮肤部分和/或期望减少出汗的皮肤部分。对于局部应用，式(I)的化合物或其药学上/生理学上可接受的盐或溶剂化物可以原样(as such)或例如以组合物的形式(例如，以用于治疗或预防多汗症的包括所述化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物的形式，或以用于抑制或减少非病理性出汗的包括所述化合物和化妆品/生理学上可接受的赋形剂的化妆品组合物的形式)提供。式(I)的化合物或其药学上/生理学上可接受的盐或溶剂化物也可以以包括所述化合物的擦巾的形式(或擦拭布)、包括所述化合物的鞋垫的形式(或鞋内插入物或足弓支撑物；具体包括矫形鞋垫、矫形鞋内插入物或矫形足弓支撑物)或包括所述化合物的服装的形式(或一件衣服)提供。每种上述制品(即，擦巾、擦拭布、鞋垫、鞋内插入物、足弓支撑物、服装或一件衣服)可以例如被所述化合物处理、涂布或浸渍。优选地，上述制品的至少一个表面(特别是至少一个面向身体的表面)被(或已经被)式(I)的化合物或其药学上/生理学上可接受的盐或溶剂化物处理、涂布或浸渍。本发明还涉及包含本文提供的化合物的这种制品。因此，本发明具体包括包含式(I)的化合物或其药学上/生理学上可接受的盐或溶剂化物的制品，其中该制品是(i)擦巾(或擦拭布)，(ii)鞋垫(或鞋内插入物或足弓支撑物；例如，矫形鞋垫、矫形鞋内插入物或矫形足弓支撑物)，或(iii)服装(或一件衣服)。
根据本发明，使用式(I)的化合物不仅可以治疗或预防多汗症，而且还可以治疗或预防涉及NKCC(或由其介导)的其他疾病/障碍，特别是涉及NKCC1(或由其介导)的疾病/障碍。
因此，本发明还涉及如上文所描述和定义的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或包括任何上述实体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，用于治疗或预防涉及NKCC的疾病或障碍，特别是涉及NKCC1的疾病或障碍。
本发明进一步涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗或预防涉及NKCC的疾病或障碍，特别是涉及NKCC1的疾病或障碍的药物中的用途。
本发明同样提供了治疗或预防涉及NKCC的疾病或障碍(特别是涉及NKCC1的疾病或障碍)的方法，该方法包括向需要其的受试者(优选地人)施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或包括与药学上可接受的赋形剂组合的任何上述实体的药物组合物。应当理解，根据该方法施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或药物组合物。
根据本发明要治疗或预防的疾病或障碍，具体地涉及NKCC(优选地NKCC1)的疾病或障碍没有特别限制，并且优选地选自多汗症(例如，原发性多汗症、继发性多汗症或夜间多汗症)、焦虑性障碍、自闭症谱系障碍(例如，自闭症、亚斯伯格综合征、童年瓦解性精神障碍或作为自闭症谱系障碍的一部分的广泛性发育障碍)、颅脑损伤、脊髓损伤(还包括由脊髓损伤引起的慢性疼痛)、外周神经损伤、中风(例如，缺血性中风；具体包括根据本发明的化合物在促进中风后恢复中的用途，或所述化合物在减少中风后脑损伤和/或神经功能缺损中的用途)、阿尔茨海默氏病、精神分裂症、哮喘、水肿(例如，脑水肿)、唐氏综合征(特别是唐氏综合征患者中的智力障碍)、青光眼(例如，原发性开角型青光眼或闭角型青光眼)或寄生虫感染。寄生虫感染可以是例如(i)蠕虫感染，还包括土壤传播的蠕虫感染，特别是钩虫感染、蛔虫感染、鞭虫感染、缘虫感染、几内亚虫感染、蛲虫感染、弓蛔虫感染、粪类圆线虫感染或人蛔虫感染(或由其引起的疾病)；(ii)寄生虫吸虫感染或由寄生虫吸虫引起的疾病，特别是血吸虫病、颚口线虫病、肺吸虫病、肝片吸虫病或血吸虫皮炎；(iii)原生动物感染或由原生动物引起的疾病，诸如例如疟疾、阿米巴病、贾第鞭毛虫病、非洲昏睡病、弓形虫病、棘阿米巴角膜炎、利什曼病、巴贝西虫病、肉芽肿性阿米巴性脑炎、隐孢子虫病、圆孢球虫病或原发性阿米巴脑膜炎；或(iv)体外寄生虫感染，特别是疥螨感染、人头虱感染、阴虱感染、人类马蝇蛆感染、穿皮潜蚤感染或蜱总科感染(或由其引起的疾病)。
因此，优选地，根据本发明要治疗或预防的疾病或障碍选自多汗症、原发性多汗症、继发性多汗症、夜间多汗症、焦虑性障碍、自闭症谱系障碍、自闭症、亚斯伯格综合征、童年瓦解性精神障碍、作为自闭症谱系障碍的一部分的广泛性发育障碍、颅脑损伤、脊髓损伤(还包括由脊髓损伤引起的慢性疼痛)、外周神经损伤、中风(例如，缺血性中风)、阿尔茨海默氏病、精神分裂症、哮喘、水肿(例如，脑水肿)、唐氏综合征、唐氏综合征患者中的智力障碍、青光眼、原发性开角型青光眼、闭角型青光眼或寄生虫感染。寄生虫感染优选地选自：(i)蠕虫感染，特别是钩虫感染、蛔虫感染、鞭虫感染、绦虫感染、几内亚虫感染、蛲虫感染、弓蛔虫感染、粪类圆线虫感染或人蛔虫感染；(ii)寄生虫吸虫感染，特别是血吸虫病、颚口线虫病、肺吸虫病、肝片吸虫病或血吸虫皮炎；(iii)原生动物感染，特别是疟疾、阿米巴病、贾第鞭毛虫病、非洲昏睡病、弓形虫病、棘阿米巴角膜炎、利什曼病、巴贝西虫病、肉芽肿性阿米巴性脑炎、隐孢子虫病、圆孢球虫病或原发性阿米巴脑膜炎；或(iv)体外寄生虫感染，特别是疥螨感染、人头虱感染、阴虱感染、人类马蝇蛆感染、穿皮潜蚤感染或蜱总科感染(或由其引起的疾病)。特别优选地，根据本发明要治疗或预防的疾病或障碍是多汗症(例如，原发性多汗症、继发性多汗症或夜间多汗症)。
根据本发明要治疗或预防的疾病或障碍还可以是例如涉及NKCC(或由其介导)的神经疾病或障碍，特别是涉及NKCC1(或由其介导)的神经疾病或障碍。相应实例具体包括中风(例如，缺血性中风)、颅脑损伤、脊髓损伤、外周神经损伤或脑水肿。
式(I)的化合物可进一步用作害虫防治剂，特别是例如通过将式(I)的化合物或其盐或溶剂化物施加至植物或土壤用于防治植物害虫(诸如例如线虫、节肢动物、体外寄生虫和/或软体动物)。
此外，如下面进一步更详细描述的，本发明还提供了可以用作药物的新型化合物，和包括这种化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
此外，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在研究中作为NKCC抑制剂，特别是作为用于抑制NKCC(特别是NKCC1)的研究工具化合物的用途。因此，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为NKCC抑制剂(特别是作为NKCC1抑制剂)的体外用途，并且同样地涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为用作NKCC抑制剂(特别是作为NKCC1抑制剂)的研究工具化合物的体外用途。本发明还涉及抑制NKCC(特别是NKCC1)的体外方法，包括施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本发明进一步提供了抑制NKCC(特别是NKCC1)的体外方法，包括使用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为NKCC抑制剂(特别是作为NKCC1抑制剂)。应理解，术语“体外”在该特定上下文中以“在活的人或动物体外”的意义使用，其具体包括可在例如烧瓶、试管、培养皿、微量滴定板等中提供的人工环境比如水溶液或培养基中用细胞、细胞提取物或亚细胞提取物和/或生物分子进行的实验。
式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐或溶剂化物将在下面更详细描述：
Figure BDA0002813782500000141
在式(I)中，环部分
Figure BDA0002813782500000142
是
Figure BDA0002813782500000143
应当理解，如果环部分
Figure BDA0002813782500000144
是
Figure BDA0002813782500000145
则式(I)的化合物具有下述结构：
Figure BDA0002813782500000146
相反，如果环部分
Figure BDA0002813782500000147
是
Figure BDA0002813782500000148
则式(I)的化合物具有下述结构：
Figure BDA0002813782500000149
R1选自-COOH、-COO-(C1-15烷基)、-COO-(C0-15亚烷基)-碳环基、-COO-(C0-15亚烷基)-杂环基、-O-CHO、-O-CO-(C1-15烷基)、-O-CO-(C0-15亚烷基)-碳环基、-O-CO-(C0-15亚烷基)-杂环基、-CHO、-CO-(C1-15烷基)、-CO-(C0-15亚烷基)-碳环基、-CO-(C0-15亚烷基)-杂环基、-CO-NH2、-CO-N(R11)-(C1-15烷基)、-CO-N(R11)-(C0-15亚烷基)-碳环基、-CO-N(R11)-(C0-15亚烷基)-杂环基、-N(R11)-CHO、-N(R11)-CO-(C1-15烷基)、-N(R11)-CO-(C0-15亚烷基)-碳环基、-N(R11)-CO-(C0-15亚烷基)-杂环基、C1-15烷基、-(C0-15亚烷基)-碳环基、-(C0-15亚烷基)-杂环基、C2-15烯基、-(C2-15亚烯基)-碳环基、-(C2-15亚烯基)-杂环基、C2-15炔基、-(C2-15亚炔基)-碳环基和-(C2-15亚炔基)-杂环基，
其中上述基团中任一个的烷基部分、上述基团中任一个的亚烷基部分、上述基团中任一个的亚烯基部分、上述基团中任一个的亚炔基部分、所述C1-15烷基、所述C2-15烯基和所述C2-15炔基各自任选地被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-N(R11)(R11)、-O(R11)、-S(R11)和-SO3H的一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团取代，
其中包括在上述基团中任一个的烷基部分中、上述基团中任一个的亚烷基部分中、上述基团中任一个的亚烯基部分中、上述基团中任一个的亚炔基部分中、所述C1-15烷基中、所述C2-15烯基中或所述C2-15炔基中的一个或多个(例如，一个或两个)-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、-CO-、-COO-、-O-CO-、-N(R11)-、-N(R11)-CO-、-CO-N(R11)-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2-N(R11)-和-N(R11)-SO2-的基团替换，
并且进一步，其中上述基团中任一个的碳环基部分和上述基团中任一个的杂环基部分各自任选地被独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、-CN、-NO2、-N(R11)(R11)、-O(R11)、-S(R11)、-SO3H、碳环基和杂环基的一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团取代。
每个R11独立地是氢或C1-6烷基。优选地，每个R11独立地是氢或C1-4烷基(例如，甲基或乙基)。
R1可以是例如在实施例部分中描述的任何化合物中包括的特定基团R1中的任一个。
具体而言，R1可以是例如-COO-(C1-15烷基)，其中所述-COO-(C1-15烷基)的烷基部分任选地被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-OH、-O(C1-4烷基)、-SH和-S(C1-4烷基)的一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团取代，并且进一步，其中包括在所述-COO-(C1-15烷基)的烷基部分中的一个或两个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、-CO-、-COO-、-O-CO-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-NH-CO-、-N(C1-4烷基)-CO-、-CO-NH-、-CO-N(C1-4烷基)-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2-NH-、-SO2-N(C1-4烷基)-、-NH-SO2-和-N(C1-4烷基)-SO2-的基团替换。所述-COO-(C1-15烷基)的烷基部分具有1至15个碳原子，特别是1至10个碳原子。这种R1基团的优选实例包括在实施例部分中描述的化合物的相应基团R1(包括例如-COO-CH3或-COO-CH2CH3；特别是-COO-CH3)。
R1的另外优选的实例是-COOH。
R1的另外优选的实例是-(C1-4亚烷基)-NH-(C1-4亚烷基)-R12(诸如例如-CH2-NH-CH2-R12)、-COO-(C1-4亚烷基)-R12(例如，-COO-CH2-R12)、-O-CO-(C1-4亚烷基)-R12、-CO-(C1-4亚烷基)-R12、-CO-NH-(C1-4亚烷基)-R12(例如，-CO-NH-CH2-R12)、-CO-N(C1-4烷基)-(C1-4亚烷基)-R12、-NH-CO-(C1-4亚烷基)-R12或-N(C1-4烷基)-CO-(C1-4亚烷基)-R12，其中R12独立地选自-CF3、-CN和卤素(例如，-F、-Cl、-Br或-I)；优选地，R12独立地选自-CF3和-CN；更优选地，R12是-CF3。这种R1基团的具体实例包括在实施例部分中描述的化合物的相应基团R1。R1的特别优选的实例是-(C1-4亚烷基)-NH-(C1-4亚烷基)-CF3，并且甚至更优选的实例是-CH2-NH-CH2-CF3。
R1的另外的实例是-(C1-4亚烷基)-S-杂环基，特别是-(C1-4亚烷基)-S-杂芳基(诸如例如-CH2-S-杂芳基)，其中所述-(C1-4亚烷基)-S-杂环基的杂环基部分或所述-(C1-4亚烷基)-S-杂芳基或所述-CH2-S-杂芳基的杂芳基部分任选地被独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、-CN、-NO2、-N(R11)(R11)、-O(R11)、-S(R11)、-SO3H、碳环基和杂环基的一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团取代。这种R1基团的具体实例包括在实施例部分中描述的化合物的相应基团R1。
R1的另外的实例是-(C1-4亚烷基)-O-(C0-4亚烷基)-碳环基，特别是-(C1-4亚烷基)-O-(C0-4亚烷基)-苯基(诸如例如-CH2-O-苯基或-CH2-O-CH2-苯基)，其中所述-(C1-4亚烷基)-O-(C0-4亚烷基)-碳环基的碳环基部分或所述-(C1-4亚烷基)-O-(C0-4亚烷基)-苯基(或所述-CH2-O-苯基或-CH2-O-CH2-苯基)的苯基部分任选地被独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、-CN、-NO2、-N(R11)(R11)、-O(R11)、-S(R11)、-SO3H、碳环基和杂环基的一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团取代。这种R1基团的具体实例包括在实施例部分中描述的化合物的相应基团R1。
R1的另外的实例是-(C1-4亚烷基)-杂环基，特别是-CH2-杂环基，其中所述-(C1-4亚烷基)-杂环基或所述-CH2-杂环基的杂环基部分任选地被独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、-CN、-NO2、-N(R11)(R11)、-O(R11)、-S(R11)、-SO3H、碳环基和杂环基的一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团取代。杂环基部分可以是例如杂环烷基(诸如例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基)、杂环烯基(诸如例如四氢吡啶基)或杂芳基。这种R1基团的具体实例包括在实施例部分中描述的化合物的相应基团R1。
R2选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO-(C1-6烷基)、-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-O-CO-(C1-6烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6烷基)、-CO-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-CO-(C1-6烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-6烷基)、-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-SO2-(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)-SO2-(C1-6烷基)。
优选地，R2选自氢、C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)和-CN。更优选地，R2是氢或C1-4烷基。甚至更优选地，R2是氢。
R3选自-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-6烷基)、-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-SO2-N＝(C1-6烷叉基)和-SO2-卤素，其中所述-SO2-NH(C1-6烷基)的烷基部分、所述-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)的一个或两个烷基部分和所述-SO2-N＝(C1-6烷叉基)的烷叉基部分各自任选地被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH和-S(C1-6烷基)的一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团取代。
优选地，R3选自-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-4烷基)、-SO2-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)和-SO2-N＝(C1-4烷叉基)，其中所述-SO2-NH(C1-4烷基)的烷基部分、所述-SO2-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)的一个或两个烷基部分和所述-SO2-N＝(C1-4烷叉基)的烷叉基部分各自任选地被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH和-S(C1-6烷基)的一个或多个基团(特别是一个基团)取代。更优选地、R3选自-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-4烷基)、-SO2-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)和-SO2-N＝(C1-4烷叉基)，其中所述-SO2-NH(C1-4烷基)的烷基部分、所述-SO2-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)的一个或两个烷基部分和所述-SO2-N＝(C1-4烷叉基)的烷叉基部分各自任选地被选自-NH2、-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)的一个基团取代。甚至更优选地，R3选自-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-4烷基)、-SO2-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-SO2-NH-(C1-4亚烷基)-NH2、-SO2-NH-(C1-4亚烷基)-NH(C1-4烷基)、-SO2-NH-(C1-4亚烷基)-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-SO2-N＝(C1-4烷叉基)-NH2、-SO2-N＝(C1-4烷叉基)-NH(C1-4烷基)和-SO2-N＝(C1-4烷叉基)-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)。又甚至更优选地，R3选自-SO2-NH2、-SO2-NH-CH3、-SO2-N(CH3)2、-SO2-NH-(C1-4亚烷基)-NH2、-SO2-NH-(C1-4亚烷基)-NH-CH3、-SO2-NH-(C1-4亚烷基)-N(CH3)2(例如，-SO2-NH-CH2CH2-N(CH3)2)、-SO2-N＝(C1-4烷叉基)-NH2、-SO2-N＝(C1-4烷叉基)-NH-CH3和-SO2-N＝(C1-4烷叉基)-N(CH3)2(例如，-SO2-N＝CH-N(CH3)2)。R3的特别优选的实例是-SO2-NH2。R3的进一步特别优选的实例是-SO2-N＝CH-N(CH3)2。
Rx是R1或R3(如上所定义，还包括R1和R3的优选定义)。
优选地，Rx选自-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-4烷基)、-SO2-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)和-SO2-N＝(C1-4烷叉基)，其中所述-SO2-NH(C1-4烷基)的烷基部分、所述-SO2-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)的一个或两个烷基部分和所述-SO2-N＝(C1-4烷叉基)的烷叉基部分各自任选地被选自-NH2、-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)的一个基团取代。更优选地，Rx选自-COOH、-COOCH3、-SO2-NH2和-SO2-N＝CH-N(CH3)2。
R4是基团R4a，和R5是基团R5a；或可选地，R4和R5相互连接以形成基团-R5b-。
R4a选自-O-R41、-S-R41、-NH-R41、-N(C1-6烷基)-R41、卤素(例如，-Cl)、氢、碳环基和杂环基，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R42取代。
优选地，R4a选自-O-R41、-S-R41、-NH-R41、-N(C1-6烷基)-R41、卤素、碳环基和杂环基，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团R42取代。更优选地，R4a选自-O-R41、-S-R41、-NH-R41、-N(C1-6烷基)-R41、碳环基(例如，芳基、环烷基或环烯基)和杂环基(例如，杂芳基、杂环烷基或杂环烯基)，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团R42取代。甚至更优选地，R4a选自-O-R41、-S-R41、-NH-R41、-N(C1-4烷基)-R41、芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基各自任选地被一个或多个基团R42取代。
R41选自-(C0-4亚烷基)-碳环基、-(C0-4亚烷基)-杂环基、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中所述-(C0-4亚烷基)-碳环基的碳环基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环基的杂环基部分各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R42取代，并且其中所述C1-6烷基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基、所述-(C0-4亚烷基)-碳环基的亚烷基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环基的亚烷基部分各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R43取代。
优选地，R41选自-(C0-4亚烷基)-碳环基、-(C0-4亚烷基)-杂环基、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中所述-(C0-4亚烷基)-碳环基的碳环基部分选自环烷基、环烯基和芳基，其中所述-(C0-4亚烷基)-杂环基的杂环基部分选自杂环烷基、杂环烯基和杂芳基，其中所述-(C0-4亚烷基)-碳环基的碳环基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环基的杂环基部分各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R42取代，并且进一步，其中所述C1-6烷基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基、所述-(C0-4亚烷基)-碳环基的亚烷基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环基的亚烷基部分各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R43取代。更优选地，R41选自-(C0-4亚烷基)-芳基和-(C0-4亚烷基)-杂芳基，其中所述-(C0-4亚烷基)-芳基的芳基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂芳基的杂芳基部分各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R42取代，并且进一步，其中所述-(C0-4亚烷基)-芳基的亚烷基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂芳基的亚烷基部分各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R43取代。甚至更优选地，R41选自-(C0-4亚烷基)-芳基和-(C0-4亚烷基)-杂芳基，其中所述-(C0-4亚烷基)-芳基的芳基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂芳基的杂芳基部分各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R42取代。所述-(C0-4亚烷基)-芳基的芳基部分的优选实例是苯基。所述-(C0-4亚烷基)-杂芳基的杂芳基部分的优选实例为具有独立地选自氧、氮和硫的1或2个环杂原子的5-或6-元单环杂芳基(其中其余环原子是碳原子)，诸如例如咪唑基、苯硫基或嘧啶基。仍更优选地，R41选自苯基和杂芳基，其中所述杂芳基为具有独立地选自氧、氮和硫的1或2个环杂原子的5-或6-元单环杂芳基(单环杂芳基的其余环原子是碳原子)，并且进一步，其中所述苯基或所述杂芳基任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R42取代。
每个R42独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO-(C1-6烷基)、-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-O-CO-(C1-6烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6烷基)、-CO-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-CO-(C1-6烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-6烷基)、-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-SO2-(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)-SO2-(C1-6烷基)。
优选地，每个R42独立地选自C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)和-CN。
每个R43独立地选自-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、-CF3、-CN、-NO2、-CHO、-CO-(C1-6烷基)、-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-O-CO-(C1-6烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6烷基)、-CO-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)-CO-(C1-6烷基)。
优选地，每个R43独立地选自-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、-CF3和-CN。
根据上述定义，特别优选地，R4a选自-O-(C0-4亚烷基)-芳基、-O-(C0-4亚烷基)-杂芳基、-S-(C0-4亚烷基)-芳基、-S-(C0-4亚烷基)-杂芳基、-NH-(C0-4亚烷基)-芳基、-NH-(C0-4亚烷基)-杂芳基、-N(C1-4烷基)-(C0-4亚烷基)-芳基、-N(C1-4烷基)-(C0-4亚烷基)-杂芳基、芳基和杂芳基，其中上述基团中任一个的芳基部分、上述基团中任一个的杂芳基部分、所述芳基和所述杂芳基各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R42取代。甚至更优选地，R4a选自-O-芳基、-O-杂芳基、-S-芳基、-S-杂芳基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-N(C1-4烷基)-芳基、-N(C1-4烷基)-杂芳基、芳基和杂芳基，其中上述基团中任一个的芳基部分、上述基团中任一个的杂芳基部分、所述芳基和所述杂芳基各自任选地被独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基和-CN的一个或多个基团取代。又甚至更优选地，R4a选自-O-苯基、-O-杂芳基、-S-苯基、-S-杂芳基、-NH-苯基、-NH-杂芳基、-N(C1-4烷基)-苯基、-N(C1-4烷基)-杂芳基、苯基和杂芳基，其中所述杂芳基或上述基团中任一个的杂芳基部分为具有独立地选自氧、氮和硫的1或2个环杂原子的5-或6-元单环杂芳基(单环杂芳基的其余环原子是碳原子)，并且进一步，其中上述基团中任一个的苯基部分、上述基团中任一个的杂芳基部分、所述苯基和所述杂芳基各自任选地被独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基和-CN的一个或多个基团取代。R4a的特别优选的实例是-O-苯基。
R5a选自-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NO2和氢，其中所述-NH(C1-6烷基)的烷基部分和所述-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)的一个或两个烷基部分各自任选地被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、碳环基和杂环基的一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团取代，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R51取代。
优选地，R5a选自-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)和-NO2，其中所述-NH(C1-6烷基)的烷基部分和所述-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)的一个或两个烷基部分各自任选地被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH和-S(C1-6烷基)的一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团取代。更优选地，R5a选自-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)和-NO2。R5a的特别优选的实例是-NH2、-NH-CH2CH2CH2CH3或-NO2。
每个R51独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO-(C1-6烷基)、-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-O-CO-(C1-6烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6烷基)、-CO-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-CO-(C1-6烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-6烷基)、-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-SO2-(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)-SO2-(C1-6烷基)。
优选地，每个R51独立地选自C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)和-CN。
R5b选自-R5b1-R5b2-R5b1-、-N＝C(R53)-R5b3-R5b1-、-R5b1-R5b3-C(R53)＝N-和-N＝C(R53)-R5b4-C(R53)＝N-。
每个R5b1独立地选自-N(R52)-、-O-和-S-。
R5b2选自-C(R53)(R53)-、-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-、-C(R53)＝C(R53)-、-C(R53)(R53)-C(R53)＝C(R53)-和-C(R53)＝C(R53)-C(R53)(R53)-。
R5b3选自共价键、-C(R53)(R53)-、-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-和-C(R53)＝C(R53)-。
R5b4选自共价键和-C(R53)(R53)-。
每个R52独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(C0-4亚烷基)-芳基和-(C0-4亚烷基)-杂芳基。
优选地，每个R52独立地选自氢、C1-4烷基(例如，正丁基)、C2-4烯基和C2-4炔基(例如，-CH2-C≡CH)。甚至更优选地，每个R52是氢。
每个R53独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO-(C1-6烷基)、-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-O-CO-(C1-6烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6烷基)、-CO-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-CO-(C1-6烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-6烷基)、-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-SO2-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-SO2-(C1-6烷基)、-(C0-4亚烷基)-芳基和-(C0-4亚烷基)-杂芳基；此外，与同一个碳原子连接的任两个基团R53也可以一起形成基团＝O；并且与由双键连接的相邻碳原子连接的任两个基团R53(即，包括在部分-C(R53)＝C(R53)-中的任两个基团R53)也可以相互连接以形成基团-C(R54)＝C(R54)-C(R54)＝C(R54)-。
优选地，每个R53独立地选自氢、C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)和-CN，并且与同一个碳原子连接的任两个基团R53也可以一起形成基团＝O，并且与由双键连接的相邻碳原子连接的任两个基团R53也可以相互连接以形成基团-C(R54)＝C(R54)-C(R54)＝C(R54)-。更优选地，每个R53独立地选自氢、C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)和-CN，并且与同一个碳原子连接的任两个基团R53也可以一起形成基团＝O。甚至更优选地，每个R53独立地选自氢、C1-4烷基、-OH、-O(C1-4烷基)、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、卤素、C1-4卤代烷基、-O-(C1-4卤代烷基)和-CN，并且与同一个碳原子连接的任两个基团R53也可以一起形成基团＝O。
每个R54独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO-(C1-6烷基)、-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-O-CO-(C1-6烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6烷基)、-CO-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-CO-(C1-6烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-6烷基)、-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-SO2-(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)-SO2-(C1-6烷基)。
优选地，每个R54独立地选自氢、C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)和-CN。更优选地，每个R54是氢。
特别优选地，R5b选自-N(R52)-C(R53)(R53)-N(R52)-、-N＝C(R53)-N(R52)-、-N(R52)-C(R53)＝N-、-N(R52)-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-N(R52)-、-N＝C(R53)-C(R53)(R53)-N(R52)-、-N(R52)-C(R53)＝C(R53)-N(R52)-、-N(R52)-C(R53)(R53)-C(R53)＝N-、-N＝C(R53)-C(R53)＝N-、-N(R52)-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-N(R52)-、-N＝C(R53)-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-N(R52)-、-N(R52)-C(R53)(R53)-C(R53)＝C(R53)-N(R52)-、-N(R52)-C(R53)＝C(R53)-C(R53)(R53)-N(R52)-、-N(R52)-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-C(R53)＝N-、-N＝C(R53)-C(R53)(R53)-C(R53)＝N-、-O-C(R53)(R53)-N(R52)-、-O-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-N(R52)-、-O-C(R53)＝C(R53)-N(R52)-、-O-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-N(R52)-、-O-C(R53)(R53)-C(R53)＝C(R53)-N(R52)-、-O-C(R53)＝C(R53)-C(R53)(R53)-N(R52)-、-N(R52)-C(R53)(R53)-O-、-N(R52)-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-O-、-N(R52)-C(R53)＝C(R53)-O-、-N(R52)-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-O-、-N(R52)-C(R53)(R53)-C(R53)＝C(R53)-O-、-N(R52)-C(R53)＝C(R53)-C(R53)(R53)-O-、-S-C(R53)(R53)-N(R52)-、-S-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-N(R52)-、-S-C(R53)＝C(R53)-N(R52)-、-S-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-N(R52)-、-S-C(R53)(R53)-C(R53)＝C(R53)-N(R52)-、-S-C(R53)＝C(R53)-C(R53)(R53)-N(R52)-、-N(R52)-C(R53)(R53)-S-、-N(R52)-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-S-、-N(R52)-C(R53)＝C(R53)-S-、-N(R52)-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-S-、-N(R52)-C(R53)(R53)-C(R53)＝C(R53)-S-、-N(R52)-C(R53)＝C(R53)-C(R53)(R53)-S-、-N(R52)-C(R53)(R53)-N(R52)-、-N(R52)-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-N(R52)-、-N(R52)-C(R53)＝C(R53)-N(R52)-、-N(R52)-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-N(R52)-、-N(R52)-C(R53)(R53)-C(R53)＝C(R53)-N(R52)-和-N(R52)-C(R53)＝C(R53)-C(R53)(R53)-N(R52)-。
此外，如果环部分
Figure BDA0002813782500000211
是
Figure BDA0002813782500000212
和如果R4和R5相互连接以形成基团-R5b-，则甚至更优选地，选择R5b使得式(I)的化合物具有下述结构中的任一种：
Figure BDA0002813782500000213
Figure BDA0002813782500000221
R6选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO-(C1-6烷基)、-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-O-CO-(C1-6烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6烷基)、-CO-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-CO-(C1-6烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-6烷基)、-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-SO2-(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)-SO2-(C1-6烷基)。
优选地，R6选自氢、C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)和-CN。更优选地，R6是氢或C1-4烷基。甚至更优选地，R6是氢。
可选地(即，作为R1和R6的上述含义的替代选择)，基团R1和R6相互连接以形成基团-R16-，其中：
-R16是基团-C(R161)(R161)-C(R161)(R161)-C(R161)(R161)-C(R161)(R161)-，其中包括在所述基团中的一个或两个-C(R161)(R161)-单元各自被-R163-替换；
-每个R161独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、-(C0-6亚烷基)-CF3、-(C0-6亚烷基)-CN、-(C0-6亚烷基)-NO2、-(C0-6亚烷基)-N(R162)(R162)、-(C0-6亚烷基)-O(R162)、-(C0-6亚烷基)-S(R162)、-(C0-6亚烷基)-SO3H、-(C0-6亚烷基)-碳环基和-(C0-6亚烷基)-杂环基；
-每个R162独立地是氢或C1-6烷基；和
-每个R163独立地选自-N(R161)-、-O-和-S-。
优选地，R16是基团-CH2-CH2-CH2-CH2-，其中包括在所述基团中的一个或两个-CH2-单元各自被-R163-替换。更优选地，R16是基团-CH2-CH2-CH2-CH2-，其中包括在所述基团中的一个-CH2-单元被-R163-替换。甚至更优选地，R16是-CH2-R163-CH2-CH2-或-CH2-CH2-R163-CH2-。
优选地，每个R163独立地是-N(R161)-。相应基团R163的优选实例是-N(-CH2-CF3)-。因此，特别优选地，R16是-CH2-N(R161)-CH2-CH2-或-CH2-CH2-N(R161)-CH2-(例如，-CH2-N(-CH2-CF3)-CH2-CH2-或-CH2-CH2-N(-CH2-CF3)-CH2-)。
根据本发明，如果式(I)中的环部分
Figure BDA0002813782500000231
是
Figure BDA0002813782500000232
R2是氢，R3是-SO2-NH2，R4是-O-苯基，R5是-NH-CH2CH2CH2CH3和R6是氢，则R1不同于-COOH。
因此，换句话说，如果满足以下所有条件，则R1不同于-COOH(即，R1不是-COOH)：(i)环部分
Figure BDA0002813782500000233
是
Figure BDA0002813782500000234
(ii)R2是氢，(iii)R3是-SO2-NH2，(iv)R4是-O-苯基，(v)R5是-NH-CH2CH2CH2CH3，和(vi)R6是氢。
式(I)的化合物可以是例如在本说明书的实施例部分中描述的具体化合物中的任一种，其为非盐形式(例如，游离碱/酸形式)或作为相应化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
具体而言，式(I)的化合物可以是下述式中任一个的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000235
Figure BDA0002813782500000241
Figure BDA0002813782500000251
Figure BDA0002813782500000261
Figure BDA0002813782500000271
Figure BDA0002813782500000281
Figure BDA0002813782500000291
Figure BDA0002813782500000301
Figure BDA0002813782500000311
Figure BDA0002813782500000321
在第一个实施方式中，式(I)的化合物中的环部分
Figure BDA0002813782500000322
是
Figure BDA0002813782500000323
因此，在该第一实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000324
其中式(Ia)中的基团和变量，具体包括R1、R2、R3、R4、R5和R6，具有与上文对于式(I)的化合物所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第二个实施方式中，式(I)的化合物中的环部分
Figure BDA0002813782500000325
是
Figure BDA0002813782500000326
因此，在该第二个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000327
其中式(Ib)中的基团和变量，具体包括Rx、R4、R5和R6，具有与上文对于式(I)的化合物所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第三个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000331
其中R4是基团R4a，其中R5是基团R5a，并且其中式(Ia)中另外的基团和变量，具体包括R1、R2、R3和R6，具有与上文对于式(I)的化合物所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在该第三个实施方式中，R4a选自-O-R41、-S-R41、-NH-R41、-N(C1-6烷基)-R41、卤素(例如，-Cl)、碳环基和杂环基，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R42取代。优选地，R4a选自-O-R41、-S-R41、-NH-R41、-N(C1-6烷基)-R41、碳环基(例如，芳基、环烷基或环烯基)和杂环基(例如，杂芳基、杂环烷基或杂环烯基)，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团R42取代。更优选地，R4a选自-O-R41、-S-R41、-NH-R41、-N(C1-4烷基)-R41、芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基各自任选地被一个或多个基团R42取代。
R41选自-(C0-4亚烷基)-碳环基、-(C0-4亚烷基)-杂环基、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中所述-(C0-4亚烷基)-碳环基的碳环基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环基的杂环基部分各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R42取代，并且其中所述C1-6烷基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基、所述-(C0-4亚烷基)-碳环基的亚烷基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环基的亚烷基部分各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R43取代。优选地，R41选自-(C0-4亚烷基)-碳环基、-(C0-4亚烷基)-杂环基、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中所述-(C0-4亚烷基)-碳环基的碳环基部分选自环烷基、环烯基和芳基，其中所述-(C0-4亚烷基)-杂环基的杂环基部分选自杂环烷基、杂环烯基和杂芳基，其中所述-(C0-4亚烷基)-碳环基的碳环基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环基的杂环基部分各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R42取代，并且进一步，其中所述C1-6烷基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基、所述-(C0-4亚烷基)-碳环基的亚烷基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环基的亚烷基部分各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R43取代。更优选地，R41选自-(C0-4亚烷基)-芳基和-(C0-4亚烷基)-杂芳基，其中所述-(C0-4亚烷基)-芳基的芳基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂芳基的杂芳基部分各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R42取代，并且进一步，其中所述-(C0-4亚烷基)-芳基的亚烷基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂芳基的亚烷基部分各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R43取代。甚至更优选地，R41选自-(C0-4亚烷基)-芳基和-(C0-4亚烷基)-杂芳基，其中所述-(C0-4亚烷基)-芳基的芳基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂芳基的杂芳基部分各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R42取代。所述-(C0-4亚烷基)-芳基的芳基部分的优选实例是苯基。所述-(C0-4亚烷基)-杂芳基的杂芳基部分的优选实例为具有独立地选自氧、氮和硫的1或2个环杂原子的5-或6-元单环杂芳基(其中其余环原子是碳原子)，诸如例如咪唑基、苯硫基或嘧啶基。仍更优选地，R41选自苯基和杂芳基，其中所述杂芳基为具有独立地选自氧、氮和硫的1或2个环杂原子的5-或6-元单环杂芳基(单环杂芳基的其余环原子是碳原子)，并且进一步，其中所述苯基或所述杂芳基任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R42取代。
每个R42独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO-(C1-6烷基)、-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-O-CO-(C1-6烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6烷基)、-CO-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-CO-(C1-6烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-6烷基)、-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-SO2-(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)-SO2-(C1-6烷基)。优选地，每个R42独立地选自C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)和-CN。
每个R43独立地选自-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、-CF3、-CN、-NO2、-CHO、-CO-(C1-6烷基)、-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-O-CO-(C1-6烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6烷基)、-CO-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)-CO-(C1-6烷基)。优选地，每个R43独立地选自-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、-CF3和-CN。
根据上述定义，特别优选地，R4a选自-O-(C0-4亚烷基)-芳基、-O-(C0-4亚烷基)-杂芳基、-S-(C0-4亚烷基)-芳基、-S-(C0-4亚烷基)-杂芳基、-NH-(C0-4亚烷基)-芳基、-NH-(C0-4亚烷基)-杂芳基、-N(C1-4烷基)-(C0-4亚烷基)-芳基、-N(C1-4烷基)-(C0-4亚烷基)-杂芳基、芳基和杂芳基，其中上述基团中任一个的芳基部分、上述基团中任一个的杂芳基部分、所述芳基和所述杂芳基各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R42取代。甚至更优选地，R4a选自-O-芳基、-O-杂芳基、-S-芳基、-S-杂芳基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-N(C1-4烷基)-芳基、-N(C1-4烷基)-杂芳基、芳基和杂芳基，其中上述基团中任一个的芳基部分、上述基团中任一个的杂芳基部分、所述芳基和所述杂芳基各自任选地被独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基和-CN的一个或多个基团取代。又甚至更优选地，R4a选自-O-苯基、-O-杂芳基、-S-苯基、-S-杂芳基、-NH-苯基、-NH-杂芳基、-N(C1-4烷基)-苯基、-N(C1-4烷基)-杂芳基、苯基和杂芳基，其中所述杂芳基或上述基团中任一个的杂芳基部分为具有独立地选自氧、氮和硫的1或2个环杂原子的5-或6-元单环杂芳基(单环杂芳基的其余环原子是碳原子)，并且进一步，其中上述基团中任一个的苯基部分、上述基团中任一个的杂芳基部分、所述苯基和所述杂芳基各自任选地被独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基和-CN的一个或多个基团取代。R4a的特别优选的实例是-O-苯基。
在该第三个实施方式中，R5a选自-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NO2和氢，其中所述-NH(C1-6烷基)的烷基部分和所述-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)的一个或两个烷基部分各自任选地被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、碳环基和杂环基的一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团取代，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R51取代。优选地，R5a选自-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)和-NO2，其中所述-NH(C1-6烷基)的烷基部分和所述-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)的一个或两个烷基部分各自任选地被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH和-S(C1-6烷基)的一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团取代。更优选地，R5a选自-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)和-NO2。R5a的特别优选的实例是-NH2、-NH-CH2CH2CH2CH3或-NO2。
每个R51独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO-(C1-6烷基)、-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-O-CO-(C1-6烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6烷基)、-CO-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-CO-(C1-6烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-6烷基)、-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-SO2-(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)-SO2-(C1-6烷基)。优选地，每个R51独立地选自C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)和-CN。
在第四个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物
Figure BDA0002813782500000351
其中R4和R5相互连接以形成基团-R5b-，并且其中式(Ia)中另外的基团和变量，具体包括R1、R2、R3和R6，具有与上文对于式(I)的化合物所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在该第四个实施方式中，R4和R5相互连接以形成基团-R5b-。基团R5b选自-R5b1-R5b2-R5b1-、-N＝C(R53)-R5b3-R5b1-、-R5b1-R5b3-C(R53)＝N-和-N＝C(R53)-R5b4-C(R53)＝N-。
每个R5b1独立地选自-N(R52)-、-O-和-S-。R5b2选自-C(R53)(R53)-、-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-、-C(R53)＝C(R53)-、-C(R53)(R53)-C(R53)＝C(R53)-和-C(R53)＝C(R53)-C(R53)(R53)-。R5b3选自共价键、-C(R53)(R53)-、-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-和-C(R53)＝C(R53)-。R5b4选自共价键和-C(R53)(R53)-。
每个R52独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(C0-4亚烷基)-芳基和-(C0-4亚烷基)-杂芳基。优选地，每个R52独立地选自氢、C1-4烷基(例如，正丁基)、C2-4烯基和C2-4炔基(例如，-CH2-C≡CH)。甚至更优选地，每个R52是氢。
每个R53独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO-(C1-6烷基)、-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-O-CO-(C1-6烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6烷基)、-CO-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-CO-(C1-6烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-6烷基)、-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-SO2-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-SO2-(C1-6烷基)、-(C0-4亚烷基)-芳基和-(C0-4亚烷基)-杂芳基；此外，与同一个碳原子连接的任两个基团R53也可以一起形成基团＝O；并且与由双键连接的相邻碳原子连接的任两个基团R53(即，包括在部分-C(R53)＝C(R53)-中的任两个基团R53)也可以相互连接以形成基团-C(R54)＝C(R54)-C(R54)＝C(R54)-。优选地，每个R53独立地选自氢、C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)和-CN，并且与同一个碳原子连接的任两个基团R53也可以一起形成基团＝O，并且与由双键连接的相邻碳原子连接的任两个基团R53也可以相互连接以形成基团-C(R54)＝C(R54)-C(R54)＝C(R54)-。更优选地，每个R53独立地选自氢、C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)和-CN，并且与同一个碳原子连接的任两个基团R53也可以一起形成基团＝O。甚至更优选地，每个R53独立地选自氢、C1-4烷基、-OH、-O(C1-4烷基)、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、卤素、C1-4卤代烷基、-O-(C1-4卤代烷基)和-CN，并且与同一个碳原子连接的任两个基团R53也可以一起形成基团＝O。
每个R54独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO-(C1-6烷基)、-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-O-CO-(C1-6烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6烷基)、-CO-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-CO-(C1-6烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-6烷基)、-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-SO2-(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)-SO2-(C1-6烷基)。优选地，每个R54独立地选自氢、C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)和-CN。更优选地，每个R54是氢。
特别优选地，R5b选自-N(R52)-C(R53)(R53)-N(R52)-、-N＝C(R53)-N(R52)-、-N(R52)-C(R53)＝N-、-N(R52)-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-N(R52)-、-N＝C(R53)-C(R53)(R53)-N(R52)-、-N(R52)-C(R53)＝C(R53)-N(R52)-、-N(R52)-C(R53)(R53)-C(R53)＝N-、-N＝C(R53)-C(R53)＝N-、-N(R52)-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-N(R52)-、-N＝C(R53)-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-N(R52)-、-N(R52)-C(R53)(R53)-C(R53)＝C(R53)-N(R52)-、-N(R52)-C(R53)＝C(R53)-C(R53)(R53)-N(R52)-、-N(R52)-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-C(R53)＝N-、-N＝C(R53)-C(R53)(R53)-C(R53)＝N-、-O-C(R53)(R53)-N(R52)-、-O-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-N(R52)-、-O-C(R53)＝C(R53)-N(R52)-、-O-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-N(R52)-、-O-C(R53)(R53)-C(R53)＝C(R53)-N(R52)-、-O-C(R53)＝C(R53)-C(R53)(R53)-N(R52)-、-N(R52)-C(R53)(R53)-O-、-N(R52)-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-O-、-N(R52)-C(R53)＝C(R53)-O-、-N(R52)-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-O-、-N(R52)-C(R53)(R53)-C(R53)＝C(R53)-O-、-N(R52)-C(R53)＝C(R53)-C(R53)(R53)-O-、-S-C(R53)(R53)-N(R52)-、-S-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-N(R52)-、-S-C(R53)＝C(R53)-N(R52)-、-S-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-N(R52)-、-S-C(R53)(R53)-C(R53)＝C(R53)-N(R52)-、-S-C(R53)＝C(R53)-C(R53)(R53)-N(R52)-、-N(R52)-C(R53)(R53)-S-、-N(R52)-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-S-、-N(R52)-C(R53)＝C(R53)-S-、-N(R52)-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-S-、-N(R52)-C(R53)(R53)-C(R53)＝C(R53)-S-、-N(R52)-C(R53)＝C(R53)-C(R53)(R53)-S-、-N(R52)-C(R53)(R53)-N(R52)-、-N(R52)-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-N(R52)-、-N(R52)-C(R53)＝C(R53)-N(R52)-、-N(R52)-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-N(R52)-、-N(R52)-C(R53)(R53)-C(R53)＝C(R53)-N(R52)-和-N(R52)-C(R53)＝C(R53)-C(R53)(R53)-N(R52)-。
在该第四实施方式中，甚至更优选地，选择R5b使得式(Ia)的化合物具有下述结构中的任一种：
Figure BDA0002813782500000371
Figure BDA0002813782500000381
在第五个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000382
其中R4是基团R4a，其中R4a是-O-苯基，其中R5是基团R5a，并且其中式(Ia)中另外的基团和变量，具体包括R1、R2、R3、R5a和R6，具有与上文对于式(I)的化合物所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第六个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000383
其中R4是基团R4a，其中R5是基团R5a，其中R5a是-NH2，并且其中式(Ia)中另外的基团和变量，具体包括R1、R2、R3、R4a和R6，具有与上文对于式(I)的化合物所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第七个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000391
其中R4是基团R4a，其中R5是基团R5a，其中R5a是-NH-CH2CH2CH2CH3，并且其中式(Ia)中另外的基团和变量，具体包括R1、R2、R3、R4a和R6，具有与上文对于式(I)的化合物所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第八个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000392
其中R4是基团R4a，其中R5是基团R5a，其中R5a是-NO2，并且其中式(Ia)中另外的基团和变量，具体包括R1、R2、R3、R4a和R6，具有与上文对于式(I)的化合物所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第九个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000393
其中R3是-SO2-NH2，并且其中式(Ia)中另外的基团和变量，具体包括R1、R2、R4、R5和R6，具有与上文对于式(I)的化合物所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第十个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000394
其中R3是-SO2-N＝CH-N(CH3)2，并且其中式(Ia)中另外的基团和变量，具体包括R1、R2、R4、R5和R6，具有与上文对于式(I)的化合物所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第十一个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000401
其中R3是-SO2-NH2，其中R4是基团R4a，其中R4a是-O-苯基，其中R5是基团R5a，并且其中式(Ia)中另外的基团和变量，具体包括R1、R2、R5a和R6，具有与上文对于式(I)的化合物所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第十二个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000402
其中R3是-SO2-NH2，其中R4是基团R4a，其中R5是基团R5a，其中R5a是-NH2，并且其中式(Ia)中另外的基团和变量，具体包括R1、R2、R4a和R6，具有与上文对于式(I)的化合物所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第十三个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000403
其中R3是-SO2-NH2，其中R4是基团R4a，其中R5是基团R5a，其中R5a是-NH-CH2CH2CH2CH3，并且其中式(Ia)中另外的基团和变量，具体包括R1、R2、R4a和R6，具有与上文对于式(I)的化合物所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第十四个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000404
其中R3是-SO2-NH2，其中R4是基团R4a，其中R5是基团R5a，其中R5a是-NO2，并且其中式(Ia)中另外的基团和变量，具体包括R1、R2、R4a和R6，具有与上文对于式(I)的化合物所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第十五个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000411
其中R3是-SO2-N＝CH-N(CH3)2，其中R4是基团R4a，其中R4a是-O-苯基，其中R5是基团R5a，并且其中式(Ia)中另外的基团和变量，具体包括R1、R2、R5a和R6，具有与上文对于式(I)的化合物所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第十六个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000412
其中R3是-SO2-N＝CH-N(CH3)2，其中R4是基团R4a，其中R5是基团R5a，其中R5a是-NH2，并且其中式(Ia)中另外的基团和变量，具体包括R1、R2、R4a和R6，具有与上文对于式(I)的化合物所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第十七个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000413
其中R3是-SO2-N＝CH-N(CH3)2，其中R4是基团R4a，其中R5是基团R5a，其中R5a是-NH-CH2CH2CH2CH3，并且其中式(Ia)中另外的基团和变量，具体包括R1、R2、R4a和R6，具有与上文对于式(I)的化合物所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第十八个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000421
其中R3是-SO2-N＝CH-N(CH3)2，其中R4是基团R4a，其中R5是基团R5a，其中R5a是-NO2，并且其中式(Ia)中另外的基团和变量，具体包括R1、R2、R4a和R6，具有与上文对于式(I)的化合物所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第十九个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000422
其中R4是-O-苯基，其中R5是-NH2，并且其中式(Ia)中另外的基团和变量，具体包括R1、R2、R3和R6，具有与上文对于式(I)的化合物所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第二十个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000423
其中R4是-O-苯基，其中R5是-NH-CH2CH2CH2CH3，并且其中式(Ia)中另外的基团和变量，具体包括R1、R2、R3和R6，具有与上文对于式(I)的化合物所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第二十一个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000424
其中R4是-O-苯基，其中R5是-NO2，并且其中式(Ia)中另外的基团和变量，具体包括R1、R2、R3和R6，具有与上文对于式(I)的化合物所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第二十二个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000431
其中R1如下面所定义，并且其中式(Ia)中另外的基团和变量，具体包括R2、R3、R4、R5和R6，具有与上文对于式(I)的化合物所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在该第二十二个实施方式中、R1是-COO-(C1-15烷基)，其中所述-COO-(C1-15烷基)的烷基部分任选地被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-OH、-O(C1-4烷基)、-SH和-S(C1-4烷基)的一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团取代，并且进一步，其中包括在所述-COO-(C1-15烷基)的烷基部分中的一个或两个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、-CO-、-COO-、-O-CO-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-NH-CO-、-N(C1-4烷基)-CO-、-CO-NH-、-CO-N(C1-4烷基)-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2-NH-、-SO2-N(C1-4烷基)-、-NH-SO2-和-N(C1-4烷基)-SO2-的基团替换。所述-COO-(C1-15烷基)的烷基部分具有1至15个碳原子，特别是1至10个碳原子。这种R1基团的优选实例包括在实施例部分中描述的化合物的相应基团R1，具体包括-COO-CH3或-COO-CH2CH3。特别优选的基团R1是-COO-CH3。
在第二十三个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000432
其中R1是-COOH，并且其中式(Ia)中另外的基团和变量，具体包括R2、R3、R4、R5和R6，具有与上文对于式(I)的化合物所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第二十四个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000433
其中R1如下面所定义，并且其中式(Ia)中另外的基团和变量，具体包括R2、R3、R4、R5和R6，具有与上文对于式(I)的化合物所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在该第二十四个实施方式中，R1选自-(C1-4亚烷基)-NH-(C1-4亚烷基)-R12(例如，-CH2-NH-CH2-R12)、-COO-(C1-4亚烷基)-R12(例如，-COO-CH2-R12)、-O-CO-(C1-4亚烷基)-R12、-CO-(C1-4亚烷基)-R12、-CO-NH-(C1-4亚烷基)-R12(例如，-CO-NH-CH2-R12)、-CO-N(C1-4烷基)-(C1-4亚烷基)-R12、-NH-CO-(C1-4亚烷基)-R12和-N(C1-4烷基)-CO-(C1-4亚烷基)-R12，其中R12独立地选自-CF3、-CN和卤素(例如，-F、-Cl、-Br或-I)。优选地，R12独立地选自-CF3和-CN；更优选地，R12是-CF3。这种R1基团的具体实例包括在实施例部分中描述的化合物的相应基团R1。更优选地，R1是-(C1-4亚烷基)-NH-(C1-4亚烷基)-CF3，并且甚至更优选地，R1是-CH2-NH-CH2-CF3。
因此，根据该第二十四个实施方式，本发明提供了下述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000441
在该第二十四个实施方式中，式(Ia)中的R1选自-(C1-4亚烷基)-NH-(C1-4亚烷基)-R12(例如，-CH2-NH-CH2-R12)、-COO-(C1-4亚烷基)-R12(例如，-COO-CH2-R12)、-O-CO-(C1-4亚烷基)-R12、-CO-(C1-4亚烷基)-R12、-CO-NH-(C1-4亚烷基)-R12(例如，-CO-NH-CH2-R12)、-CO-N(C1-4烷基)-(C1-4亚烷基)-R12、-NH-CO-(C1-4亚烷基)-R12和-N(C1-4烷基)-CO-(C1-4亚烷基)-R12，其中R12独立地选自-CF3、-CN和卤素(例如，-F、-Cl、-Br或-I)。优选地，R12独立地选自-CF3和-CN；更优选地，R12是-CF3。这种R1基团的具体实例包括在实施例部分中描述的化合物的相应基团R1。特别优选地，R1是-(C1-4亚烷基)-NH-(C1-4亚烷基)-CF3，并且甚至更优选地，R1是-CH2-NH-CH2-CF3。
在第二十四个实施方式中，R2选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO-(C1-6烷基)、-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-O-CO-(C1-6烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6烷基)、-CO-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-CO-(C1-6烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-6烷基)、-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-SO2-(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)-SO2-(C1-6烷基)。优选地，R2选自氢、C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)和-CN。更优选地，R2是氢或C1-4烷基。甚至更优选地，R2是氢。
在第二十四个实施方式中，R3选自-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-6烷基)、-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-SO2-N＝(C1-6烷叉基)和-SO2-卤素，其中所述-SO2-NH(C1-6烷基)的烷基部分、所述-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)的一个或两个烷基部分和所述-SO2-N＝(C1-6烷叉基)的烷叉基部分各自任选地被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH和-S(C1-6烷基)的一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团取代。优选地，R3选自-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-4烷基)、-SO2-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)和-SO2-N＝(C1-4烷叉基)，其中所述-SO2-NH(C1-4烷基)的烷基部分、所述-SO2-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)的一个或两个烷基部分和所述-SO2-N＝(C1-4烷叉基)的烷叉基部分各自任选地被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH和-S(C1-6烷基)的一个或多个基团(特别是一个基团)取代。更优选地，R3选自-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-4烷基)、-SO2-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)和-SO2-N＝(C1-4烷叉基)，其中所述-SO2-NH(C1-4烷基)的烷基部分、所述-SO2-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)的一个或两个烷基部分和所述-SO2-N＝(C1-4烷叉基)的烷叉基部分各自任选地被选自-NH2、-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)的一个基团取代。甚至更优选地，R3选自-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-4烷基)、-SO2-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-SO2-NH-(C1-4亚烷基)-NH2、-SO2-NH-(C1-4亚烷基)-NH(C1-4烷基)、-SO2-NH-(C1-4亚烷基)-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-SO2-N＝(C1-4烷叉基)-NH2、-SO2-N＝(C1-4烷叉基)-NH(C1-4烷基)和-SO2-N＝(C1-4烷叉基)-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)。又甚至更优选地，R3选自-SO2-NH2、-SO2-NH-CH3、-SO2-N(CH3)2、-SO2-NH-(C1-4亚烷基)-NH2、-SO2-NH-(C1-4亚烷基)-NH-CH3、-SO2-NH-(C1-4亚烷基)-N(CH3)2(例如，-SO2-NH-CH2CH2-N(CH3)2)、-SO2-N＝(C1-4烷叉基)-NH2、-SO2-N＝(C1-4烷叉基)-NH-CH3和-SO2-N＝(C1-4烷叉基)-N(CH3)2(例如，-SO2-N＝CH-N(CH3)2)。仍更优选地，R3是-SO2-NH2。
在第二十四个实施方式中，R4选自-O-R41、-S-R41、-NH-R41、-N(C1-6烷基)-R41、卤素(例如，-Cl)、氢、碳环基和杂环基，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R42取代。优选地，R4选自-O-R41、-S-R41、-NH-R41、-N(C1-6烷基)-R41、卤素、碳环基和杂环基，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团R42取代。更优选地，R4选自-O-R41、-S-R41、-NH-R41、-N(C1-6烷基)-R41、碳环基(例如，芳基、环烷基或环烯基)和杂环基(例如，杂芳基、杂环烷基或杂环烯基)，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团R42取代。甚至更优选地，R4选自-O-R41、-S-R41、-NH-R41、-N(C1-4烷基)-R41、芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基各自任选地被一个或多个基团R42取代。
在第二十四个实施方式中，R41选自-(C0-4亚烷基)-碳环基、-(C0-4亚烷基)-杂环基、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中所述-(C0-4亚烷基)-碳环基的碳环基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环基的杂环基部分各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R42取代，并且其中所述C1-6烷基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基、所述-(C0-4亚烷基)-碳环基的亚烷基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环基的亚烷基部分各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R43取代。优选地，R41选自-(C0-4亚烷基)-碳环基、-(C0-4亚烷基)-杂环基、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中所述-(C0-4亚烷基)-碳环基的碳环基部分选自环烷基、环烯基和芳基，其中所述-(C0-4亚烷基)-杂环基的杂环基部分选自杂环烷基、杂环烯基和杂芳基，其中所述-(C0-4亚烷基)-碳环基的碳环基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环基的杂环基部分各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R42取代，并且进一步，其中所述C1-6烷基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基、所述-(C0-4亚烷基)-碳环基的亚烷基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环基的亚烷基部分各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R43取代。更优选地，R41选自-(C0-4亚烷基)-芳基和-(C0-4亚烷基)-杂芳基，其中所述-(C0-4亚烷基)-芳基的芳基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂芳基的杂芳基部分各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R42取代，并且进一步，其中所述-(C0-4亚烷基)-芳基的亚烷基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂芳基的亚烷基部分各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R43取代。甚至更优选地，R41选自-(C0-4亚烷基)-芳基和-(C0-4亚烷基)-杂芳基，其中所述-(C0-4亚烷基)-芳基的芳基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂芳基的杂芳基部分各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R42取代。所述-(C0-4亚烷基)-芳基的芳基部分的优选实例是苯基。所述-(C0-4亚烷基)-杂芳基的杂芳基部分的优选实例为具有独立地选自氧、氮和硫的1或2个环杂原子的5-或6-元单环杂芳基(其中其余环原子是碳原子)，诸如例如咪唑基、苯硫基或嘧啶基。仍更优选地，R41选自苯基和杂芳基，其中所述杂芳基为具有独立地选自氧、氮和硫的1或2个环杂原子的5-或6-元单环杂芳基(单环杂芳基的其余环原子是碳原子)，并且进一步，其中所述苯基或所述杂芳基任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R42取代。
在第二十四个实施方式中，每个R42独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO-(C1-6烷基)、-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-O-CO-(C1-6烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6烷基)、-CO-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-CO-(C1-6烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-6烷基)、-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-SO2-(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)-SO2-(C1-6烷基)。优选地，每个R42独立地选自C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)和-CN。
在第二十四个实施方式中，每个R43独立地选自-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、-CF3、-CN、-NO2、-CHO、-CO-(C1-6烷基)、-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-O-CO-(C1-6烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6烷基)、-CO-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)-CO-(C1-6烷基)。优选地，每个R43独立地选自-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、-CF3和-CN。
在第二十四个实施方式中，根据上述定义，特别优选地，R4选自-O-(C0-4亚烷基)-芳基、-O-(C0-4亚烷基)-杂芳基、-S-(C0-4亚烷基)-芳基、-S-(C0-4亚烷基)-杂芳基、-NH-(C0-4亚烷基)-芳基、-NH-(C0-4亚烷基)-杂芳基、-N(C1-4烷基)-(C0-4亚烷基)-芳基、-N(C1-4烷基)-(C0-4亚烷基)-杂芳基、芳基和杂芳基，其中上述基团中任一个的芳基部分、上述基团中任一个的杂芳基部分、所述芳基和所述杂芳基各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R42取代。甚至更优选地，R4选自-O-芳基、-O-杂芳基、-S-芳基、-S-杂芳基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-N(C1-4烷基)-芳基、-N(C1-4烷基)-杂芳基、芳基和杂芳基，其中上述基团中任一个的芳基部分、上述基团中任一个的杂芳基部分、所述芳基和所述杂芳基各自任选地被独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基和-CN的一个或多个基团取代。又甚至更优选地，R4选自-O-苯基、-O-杂芳基、-S-苯基、-S-杂芳基、-NH-苯基、-NH-杂芳基、-N(C1-4烷基)-苯基、-N(C1-4烷基)-杂芳基、苯基和杂芳基，其中所述杂芳基或上述基团中任一个的杂芳基部分为具有独立地选自氧、氮和硫的1或2个环杂原子的5-或6-元单环杂芳基(单环杂芳基的其余环原子是碳原子)，并且进一步，其中上述基团中任一个的苯基部分、上述基团中任一个的杂芳基部分、所述苯基和所述杂芳基各自任选地被独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基和-CN的一个或多个基团取代。仍更优选地，R4是-O-苯基。
在第二十四个实施方式中，R5选自-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NO2和氢，其中所述-NH(C1-6烷基)的烷基部分和所述-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)的一个或两个烷基部分各自任选地被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、碳环基和杂环基的一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团取代，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R51取代。优选地，R5选自-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)和-NO2，其中所述-NH(C1-6烷基)的烷基部分和所述-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)的一个或两个烷基部分各自任选地被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH和-S(C1-6烷基)的一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团取代。更优选地，R5选自-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)和-NO2。甚至更优选地，R5选自-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)。又甚至更优选地，R5是-NH(C1-6烷基)。仍更优选地，R5是-NH-CH2CH2CH2CH3。
在第二十四个实施方式中，每个R51独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO-(C1-6烷基)、-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-O-CO-(C1-6烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6烷基)、-CO-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-CO-(C1-6烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-6烷基)、-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-SO2-(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)-SO2-(C1-6烷基)。优选地，每个R51独立地选自C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)和-CN。
在第二十四个实施方式中，R6选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO-(C1-6烷基)、-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-O-CO-(C1-6烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6烷基)、-CO-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-CO-(C1-6烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-6烷基)、-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-SO2-(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)-SO2-(C1-6烷基)。优选地，R6选自氢、C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)和-CN。更优选地，R6是氢或C1-4烷基。甚至更优选地，R6是氢。
根据第二十四个实施方式，式(Ia)的化合物具体可以是下述式中任一个的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000481
本发明还涉及如在第二十四个实施方式中所定义的式(Ia)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用作药物。同样本发明涉及一种药物组合物，其包括所述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和药学上可接受的赋形剂。此外，本发明涉及所述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或包括任何上述实体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，用于治疗或预防涉及NKCC的疾病或障碍(特别是涉及NKCC1的疾病或障碍)，具体包括本说明书中提到的特定疾病/障碍中的任一种。本发明还涉及所述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗或预防涉及NKCC的疾病或障碍(特别是涉及NKCC1的疾病或障碍)，具体包括本说明书中提到的特定疾病/障碍中的任一种的药物中的用途。此外，本发明提供了治疗或预防涉及NKCC的疾病或障碍(特别是涉及NKCC1的疾病或障碍)的方法，具体包括本说明书中提到的特定疾病/障碍中的任一种，该方法包括向需要其的受试者(优选地人)施用如在第二十四个实施方式中所定义的式(Ia)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或包括与药学上可接受的赋形剂组合的任何上述实体的药物组合物。应当理解，将要根据该方法施用治疗有效量的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或药物组合物。
在第二十五个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000491
其中R1如下面所定义，并且其中式(Ia)中另外的基团和变量，具体包括R2、R3、R4、R5和R6，具有与上文对于式(I)的化合物所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在该第二十五个实施方式中，R1是-(C1-4亚烷基)-S-杂环基，优选地-(C1-4亚烷基)-S-杂芳基(诸如例如-CH2-S-杂芳基)，其中所述-(C1-4亚烷基)-S-杂环基的杂环基部分或所述-(C1-4亚烷基)-S-杂芳基或所述-CH2-S-杂芳基的杂芳基部分任选地被独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、-CN、-NO2、-N(R11)(R11)、-O(R11)、-S(R11)、-SO3H、碳环基和杂环基的一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团取代。这种R1基团的具体实例包括在实施例部分中描述的化合物的相应基团R1。
在第二十六个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000492
其中R1如下面所定义，并且其中式(Ia)中另外的基团和变量，具体包括R2、R3、R4、R5和R6，具有与上文对于式(I)的化合物所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在该第二十六个实施方式中，R1是-(C1-4亚烷基)-O-(C0-4亚烷基)-碳环基，优选地-(C1-4亚烷基)-O-(C0-4亚烷基)-苯基(诸如例如-CH2-O-苯基或-CH2-O-CH2-苯基)，其中所述-(C1-4亚烷基)-O-(C0-4亚烷基)-碳环基的碳环基部分或所述-(C1-4亚烷基)-O-(C0-4亚烷基)-苯基(或所述-CH2-O-苯基或-CH2-O-CH2-苯基)的苯基部分任选地被独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、-CN、-NO2、-N(R11)(R11)、-O(R11)、-S(R11)、-SO3H、碳环基和杂环基的一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团取代。这种R1基团的具体实例包括在实施例部分中描述的化合物的相应基团R1。
在第二十七个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000501
其中R1如下面所定义，并且其中式(Ia)中另外的基团和变量，具体包括R2、R3、R4、R5和R6，具有与上文对于式(I)的化合物所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在该第二十七个实施方式中，R1是-(C1-4亚烷基)-杂环基，优选地-CH2-杂环基，其中所述-(C1-4亚烷基)-杂环基或所述-CH2-杂环基的杂环基部分任选地被独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、-CN、-NO2、-N(R11)(R11)、-O(R11)、-S(R11)、-SO3H、碳环基和杂环基的一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团取代。杂环基部分可以是例如杂环烷基(诸如例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基)、杂环烯基(诸如例如四氢吡啶基)或杂芳基。这种R1基团的具体实例包括在实施例部分中描述的化合物的相应基团R1。
在第二十八个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000502
其中R1是-COOH，其中R3是-SO2-NH2，其中R4是基团R4a，其中R5是基团R5a，其中R5a是-NH2，并且其中式(Ia)中另外的基团和变量，具体包括R2、R4a和R6，具有与上文对于式(I)的化合物所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第二十九个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000503
其中R1是-COOH，其中R3是-SO2-NH2，其中R4是基团R4a，其中R5是基团R5a，其中R5a是-NH-CH2CH2CH2CH3，并且其中式(Ia)中另外的基团和变量，具体包括R2、R4a和R6，具有与上文对于式(I)的化合物所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第三十个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000511
其中R1是-COOH，其中R3是-SO2-NH2，其中R4是基团R4a，其中R5是基团R5a，其中R5a是-NO2，并且其中式(Ia)中另外的基团和变量，具体包括R2、R4a和R6，具有与上文对于式(I)的化合物所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第三十一个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000512
其中R1是-COOH，其中R3是-SO2-N＝CH-N(CH3)2，其中R4是基团R4a，其中R5是基团R5a，其中R5a是-NH2，并且其中式(Ia)中另外的基团和变量，具体包括R2、R4a和R6，具有与上文对于式(I)的化合物所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第三十二个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000513
其中R1是-COOH，其中R3是-SO2-N＝CH-N(CH3)2，其中R4是基团R4a，其中R5是基团R5a，其中R5a是-NH-CH2CH2CH2CH3，并且其中式(Ia)中另外的基团和变量，具体包括R2、R4a和R6，具有与上文对于式(I)的化合物所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第三十三个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000514
其中R1是-COOH，其中R3是-SO2-N＝CH-N(CH3)2，其中R4是基团R4a，其中R5是基团R5a，其中R5a是-NO2，并且其中式(Ia)中另外的基团和变量，具体包括R2、R4a和R6，具有与上文对于式(I)的化合物所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第三十四个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000521
其中R1是-COO-CH3，其中R3是-SO2-NH2，其中R4是基团R4a，其中R5是基团R5a，其中R5a是-NH2，并且其中式(Ia)中另外的基团和变量，具体包括R2、R4a和R6，具有与上文对于式(I)的化合物所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第三十五个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000522
其中R1是-COO-CH3，其中R3是-SO2-NH2，其中R4是基团R4a，其中R5是基团R5a，其中R5a是-NH-CH2CH2CH2CH3，并且其中式(Ia)中另外的基团和变量，具体包括R2、R4a和R6，具有与上文对于式(I)的化合物所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第三十六个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000523
其中R1是-COO-CH3，其中R3是-SO2-NH2，其中R4是基团R4a，其中R5是基团R5a，其中R5a是-NO2，并且其中式(Ia)中另外的基团和变量，具体包括R2、R4a和R6，具有与上文对于式(I)的化合物所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第三十七个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000531
其中R1是-COO-CH3，其中R3是-SO2-N＝CH-N(CH3)2，其中R4是基团R4a，其中R5是基团R5a，其中R5a是-NH2，并且其中式(Ia)中另外的基团和变量，具体包括R2、R4a和R6，具有与上文对于式(I)的化合物所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第三十八个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000532
其中R1是-COO-CH3，其中R3是-SO2-N＝CH-N(CH3)2，其中R4是基团R4a，其中R5是基团R5a，其中R5a是-NH-CH2CH2CH2CH3，并且其中式(Ia)中另外的基团和变量，具体包括R2、R4a和R6，具有与上文对于式(I)的化合物所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第三十九个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000533
其中R1是-COO-CH3，其中R3是-SO2-N＝CH-N(CH3)2，其中R4是基团R4a，其中R5是基团R5a，其中R5a是-NO2，并且其中式(Ia)中另外的基团和变量，具体包括R2、R4a和R6，具有与上文对于式(I)的化合物所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第四十个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000534
其中R4是基团R4a，其中R5是基团R5a，并且其中式(Ib)中另外的基团和变量，具体包括RX和R6，具有与上文对于式(I)的化合物所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在该第四十个实施方式中，R4a选自-O-R41、-S-R41、-NH-R41、-N(C1-6烷基)-R41、卤素(例如，-Cl)、碳环基和杂环基，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R42取代。优选地，R4a选自-O-R41、-S-R41、-NH-R41、-N(C1-6烷基)-R41、卤素、碳环基(例如，芳基、环烷基或环烯基)和杂环基(例如，杂芳基、杂环烷基或杂环烯基)，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团R42取代。更优选地，R4a选自-O-R41、-S-R41、-NH-R41、-N(C1-4烷基)-R41、卤素、芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基各自任选地被一个或多个基团R42取代。甚至更优选地，R4a选自-O-R41、-S-R41、-NH-R41、-N(C1-4烷基)-R41和卤素。仍更优选地，R4a是-O-R41或卤素。
R41选自-(C0-4亚烷基)-碳环基、-(C0-4亚烷基)-杂环基、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中所述-(C0-4亚烷基)-碳环基的碳环基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环基的杂环基部分各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R42取代，并且其中所述C1-6烷基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基、所述-(C0-4亚烷基)-碳环基的亚烷基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环基的亚烷基部分各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R43取代。优选地，R41选自-(C0-4亚烷基)-碳环基、-(C0-4亚烷基)-杂环基、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中所述-(C0-4亚烷基)-碳环基的碳环基部分选自环烷基、环烯基和芳基，其中所述-(C0-4亚烷基)-杂环基的杂环基部分选自杂环烷基、杂环烯基和杂芳基，其中所述-(C0-4亚烷基)-碳环基的碳环基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环基的杂环基部分各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R42取代，并且进一步，其中所述C1-6烷基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基、所述-(C0-4亚烷基)-碳环基的亚烷基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环基的亚烷基部分各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R43取代。更优选地，R41选自-(C0-4亚烷基)-芳基和-(C0-4亚烷基)-杂芳基，其中所述-(C0-4亚烷基)-芳基的芳基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂芳基的杂芳基部分各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R42取代，并且进一步，其中所述-(C0-4亚烷基)-芳基的亚烷基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂芳基的亚烷基部分各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R43取代。甚至更优选地，R41选自-(C0-4亚烷基)-芳基和-(C0-4亚烷基)-杂芳基，其中所述-(C0-4亚烷基)-芳基的芳基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂芳基的杂芳基部分各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R42取代。所述-(C0-4亚烷基)-芳基的芳基部分的优选实例是苯基。所述-(C0-4亚烷基)-杂芳基的杂芳基部分的优选实例为具有独立地选自氧、氮和硫的1或2个环杂原子的5-或6-元单环杂芳基(其中其余环原子是碳原子)，诸如例如咪唑基、苯硫基或嘧啶基。仍更优选地，R41选自苯基和杂芳基，其中所述杂芳基为具有独立地选自氧、氮和硫的1或2个环杂原子的5-或6-元单环杂芳基(单环杂芳基的其余环原子是碳原子)，并且进一步，其中所述苯基或所述杂芳基任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R42取代。
每个R42独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO-(C1-6烷基)、-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-O-CO-(C1-6烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6烷基)、-CO-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-CO-(C1-6烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-6烷基)、-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-SO2-(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)-SO2-(C1-6烷基)。优选地，每个R42独立地选自C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)和-CN。
每个R43独立地选自-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、-CF3、-CN、-NO2、-CHO、-CO-(C1-6烷基)、-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-O-CO-(C1-6烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6烷基)、-CO-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)-CO-(C1-6烷基)。优选地，每个R43独立地选自-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、-CF3和-CN。
根据上述定义，特别优选地，R4a是-O-芳基或卤素，其中所述-O-芳基的芳基部分任选地被独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基和-CN的一个或多个基团取代。甚至更优选地，R4a是-O-苯基或卤素(比如，具体为-Cl)，其中所述-O-苯基的苯基部分任选地被独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基和-CN的一个或多个基团取代。
在该第四十个实施方式中，R5a选自-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NO2和氢，其中所述-NH(C1-6烷基)的烷基部分和所述-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)的一个或两个烷基部分各自任选地被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、碳环基和杂环基的一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团取代，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R51取代。优选地，R5a选自-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NO2和氢，其中所述-NH(C1-6烷基)的烷基部分和所述-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)的一个或两个烷基部分各自任选地被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH和-S(C1-6烷基)的一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团取代。更优选地，R5a选自-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NO2和氢。R5a的特别优选的实例是-NH2、-NH-CH2CH2CH2CH3、-NO2或氢。
每个R51独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO-(C1-6烷基)、-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-O-CO-(C1-6烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6烷基)、-CO-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-CO-(C1-6烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-6烷基)、-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-SO2-(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)-SO2-(C1-6烷基)。优选地，每个R51独立地选自C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)和-CN。
在第四十一个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000561
其中式(Ib)中的基团和变量具有下述含义：
在该第四十一个实施方式中，Rx选自-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-4烷基)、-SO2-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)和-SO2-N＝(C1-4烷叉基)，其中所述-SO2-NH(C1-4烷基)的烷基部分、所述-SO2-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)的一个或两个烷基部分和所述-SO2-N＝(C1-4烷叉基)的烷叉基部分各自任选地被选自-NH2、-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)的一个基团取代。优选地，Rx选自-COOH、-COOCH3、-SO2-NH2和-SO2-N＝CH-N(CH3)2。
在该第四十一个实施方式中，R4是基团R4a。
R4a选自-O-R41、-S-R41、-NH-R41、-N(C1-6烷基)-R41、卤素(例如，-Cl)、碳环基和杂环基，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R42取代。优选地，R4a选自-O-R41、-S-R41、-NH-R41、-N(C1-6烷基)-R41、卤素、碳环基(例如，芳基、环烷基或环烯基)和杂环基(例如，杂芳基、杂环烷基或杂环烯基)，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团R42取代。更优选地，R4a选自-O-R41、-S-R41、-NH-R41、-N(C1-4烷基)-R41、卤素、芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基各自任选地被一个或多个基团R42取代。甚至更优选地，R4a选自-O-R41、-S-R41、-NH-R41、-N(C1-4烷基)-R41和卤素。仍更优选地，R4a是-O-R41或卤素。
R41选自-(C0-4亚烷基)-碳环基、-(C0-4亚烷基)-杂环基、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中所述-(C0-4亚烷基)-碳环基的碳环基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环基的杂环基部分各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R42取代，并且其中所述C1-6烷基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基、所述-(C0-4亚烷基)-碳环基的亚烷基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环基的亚烷基部分各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R43取代。优选地，R41选自-(C0-4亚烷基)-碳环基、-(C0-4亚烷基)-杂环基、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中所述-(C0-4亚烷基)-碳环基的碳环基部分选自环烷基、环烯基和芳基，其中所述-(C0-4亚烷基)-杂环基的杂环基部分选自杂环烷基、杂环烯基和杂芳基，其中所述-(C0-4亚烷基)-碳环基的碳环基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环基的杂环基部分各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R42取代，并且进一步，其中所述C1-6烷基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基、所述-(C0-4亚烷基)-碳环基的亚烷基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环基的亚烷基部分各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R43取代。更优选地，R41选自-(C0-4亚烷基)-芳基和-(C0-4亚烷基)-杂芳基，其中所述-(C0-4亚烷基)-芳基的芳基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂芳基的杂芳基部分各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R42取代，并且进一步，其中所述-(C0-4亚烷基)-芳基的亚烷基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂芳基的亚烷基部分各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R43取代。甚至更优选地，R41选自-(C0-4亚烷基)-芳基和-(C0-4亚烷基)-杂芳基，其中所述-(C0-4亚烷基)-芳基的芳基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂芳基的杂芳基部分各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R42取代。所述-(C0-4亚烷基)-芳基的芳基部分的优选实例是苯基。所述-(C0-4亚烷基)-杂芳基的杂芳基部分的优选实例为具有独立地选自氧、氮和硫的1或2个环杂原子的5-或6-元单环杂芳基(其中其余环原子是碳原子)，诸如例如咪唑基、苯硫基或嘧啶基。仍更优选地，R41选自苯基和杂芳基，其中所述杂芳基为具有独立地选自氧、氮和硫的1或2个环杂原子的5-或6-元单环杂芳基(单环杂芳基的其余环原子是碳原子)，并且进一步，其中所述苯基或所述杂芳基任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R42取代。
每个R42独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO-(C1-6烷基)、-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-O-CO-(C1-6烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6烷基)、-CO-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-CO-(C1-6烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-6烷基)、-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-SO2-(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)-SO2-(C1-6烷基)。优选地，每个R42独立地选自C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)和-CN。
每个R43独立地选自-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、-CF3、-CN、-NO2、-CHO、-CO-(C1-6烷基)、-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-O-CO-(C1-6烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6烷基)、-CO-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)-CO-(C1-6烷基)。优选地，每个R43独立地选自-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、-CF3和-CN。
根据上述定义，特别优选地，R4a是-O-芳基或卤素，其中所述-O-芳基的芳基部分任选地被独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基和-CN的一个或多个基团取代。甚至更优选地，R4a是-O-苯基或卤素(比如，具体为-Cl)，其中所述-O-苯基的苯基部分任选地被独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基和-CN的一个或多个基团取代。
在该第四十一个实施方式中，R5是基团R5a。
R5a选自-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NO2和氢，其中所述-NH(C1-6烷基)的烷基部分和所述-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)的一个或两个烷基部分各自任选地被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、碳环基和杂环基的一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团取代，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R51取代。优选地，R5a选自-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NO2和氢，其中所述-NH(C1-6烷基)的烷基部分和所述-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)的一个或两个烷基部分各自任选地被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH和-S(C1-6烷基)的一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团取代。更优选地，R5a选自-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NO2和氢。R5a的特别优选的实例是-NH2、-NH-CH2CH2CH2CH3、-NO2或氢。
每个R51独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO-(C1-6烷基)、-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-O-CO-(C1-6烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6烷基)、-CO-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-CO-(C1-6烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-6烷基)、-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-SO2-(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)-SO2-(C1-6烷基)。优选地，每个R51独立地选自C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)和-CN。
R6选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO-(C1-6烷基)、-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-O-CO-(C1-6烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6烷基)、-CO-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-CO-(C1-6烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-6烷基)、-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-SO2-(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)-SO2-(C1-6烷基)。优选地，R6选自氢、C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)和-CN。更优选地，R6是氢或C1-4烷基。甚至更优选地，R6是氢。
在第四十二个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000591
其中Rx选自-COOH、-COOCH3、-SO2-NH2和-SO2-N＝CH-N(CH3)2，并且其中式(Ib)中另外的基团和变量，具体包括R4、R5和R6，具有与在第四十一个实施方式中所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第四十三个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000592
其中Rx是-COOH，并且其中式(Ib)中另外的基团和变量，具体包括R4、R5和R6，具有与在第四十一个实施方式中所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第四十四个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000593
其中Rx是-COOCH3，并且其中式(Ib)中另外的基团和变量，具体包括R4、R5和R6，具有与在第四十一个实施方式中所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第四十五个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000594
其中Rx是-SO2-NH2，并且其中式(Ib)中另外的基团和变量，具体包括R4、R5和R6，具有与在第四十一个实施方式中所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第四十六个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000595
Figure BDA0002813782500000601
其中Rx是-SO2-N＝CH-N(CH3)2，并且其中式(Ib)中另外的基团和变量，具体包括R4、R5和R6，具有与在第四十一个实施方式中所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第四十七个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000602
其中R4是-O-苯基，其中所述-O-苯基的苯基部分任选地被独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基和-CN的一个或多个基团取代；并且其中式(Ib)中另外的基团和变量，具体包括Rx、R5和R6，具有与在第四十一个实施方式中所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第四十八个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000603
其中R4是卤素(比如，具体为-Cl)，并且其中式(Ib)中另外的基团和变量，具体包括Rx、R5和R6，具有与在第四十一个实施方式中所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第四十九个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000604
其中Rx是-COOH，其中R5是-NH2，并且其中式(Ib)中另外的基团和变量，具体包括R4和R6，具有与在第四十一个实施方式中所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第五十个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000611
其中Rx是-COOCH3，其中R5是-NH2，并且其中式(Ib)中另外的基团和变量，具体包括R4和R6，具有与在第四十一个实施方式中所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第五十一个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000612
其中Rx是-SO2-NH2，其中R5是-NH2，并且其中式(Ib)中另外的基团和变量，具体包括R4和R6，具有与在第四十一个实施方式中所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第五十二个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000613
其中Rx是-SO2-N＝CH-N(CH3)2，其中R5是-NH2，并且其中式(Ib)中另外的基团和变量，具体包括R4和R6，具有与在第四十一个实施方式中所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第五十三个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000614
其中Rx是-COOH，其中R5是-NH-CH2CH2CH2CH3，并且其中式(Ib)中另外的基团和变量，具体包括R4和R6，具有与在第四十一个实施方式中所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第五十四个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000621
其中Rx是-COOCH3，其中R5是-NH-CH2CH2CH2CH3，并且其中式(Ib)中另外的基团和变量，具体包括R4和R6，具有与在第四十一个实施方式中所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第五十五个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000622
其中Rx是-SO2-NH2，其中R5是-NH-CH2CH2CH2CH3，并且其中式(Ib)中另外的基团和变量，具体包括R4和R6，具有与在第四十一个实施方式中所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第五十六个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000623
其中Rx是-SO2-N＝CH-N(CH3)2，其中R5是-NH-CH2CH2CH2CH3，并且其中式(Ib)中另外的基团和变量，具体包括R4和R6，具有与在第四十一个实施方式中所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第五十七个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000624
其中Rx是-COOH，其中R5是-NO2，并且其中式(Ib)中另外的基团和变量，具体包括R4和R6，具有与在第四十一个实施方式中所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第五十八个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000631
其中Rx是-COOCH3，其中R5是-NO2，并且其中式(Ib)中另外的基团和变量，具体包括R4和R6，具有与在第四十一个实施方式中所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第五十九个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000632
其中Rx是-SO2-NH2，其中R5是-NO2，并且其中式(Ib)中另外的基团和变量，具体包括R4和R6，具有与在第四十一个实施方式中所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第六十个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000633
其中Rx是-SO2-N＝CH-N(CH3)2，其中R5是-NO2，并且其中式(Ib)中另外的基团和变量，具体包括R4和R6，具有与在第四十一个实施方式中所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第六十一个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000634
其中Rx是-COOH，其中R5是氢，并且其中式(Ib)中另外的基团和变量，具体包括R4和R6，具有与在第四十一个实施方式中所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第六十二个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000641
其中Rx是-COOCH3，其中R5是氢，并且其中式(Ib)中另外的基团和变量，具体包括R4和R6，具有与在第四十一个实施方式中所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第六十三个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000642
其中Rx是-SO2-NH2，其中R5是氢，并且其中式(Ib)中另外的基团和变量，具体包括R4和R6，具有与在第四十一个实施方式中所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第六十四个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000643
其中Rx是-SO2-N＝CH-N(CH3)2，其中R5是氢，并且其中式(Ib)中另外的基团和变量，具体包括R4和R6，具有与在第四十一个实施方式中所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在第六十五个实施方式中，式(I)的化合物是下述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000644
其中R1和R6相互连接以形成基团-R16-，其中R4是基团R4a并且其中R4a是氢，其中R5是基团R5a，并且其中式(Ia)中另外的基团和变量，具体包括R16、R2、R3和R5a，具有与上文对于式(I)的化合物所描述和定义的相同的含义，包括相同的优选的含义。
在上文描述的每个实施方式中，各自的化合物可以用作药物，特别是用于治疗或预防涉及NKCC(优选地NKCC1)的疾病或障碍，包括用于治疗或预防本说明书中提到的相应的特定疾病/障碍中的任一种。特别优选地，各自的化合物用于治疗或预防多汗症。
本发明还涉及新型化合物。具体而言，本发明涉及如本文描述和定义的式(I)的化合物，包括本说明书中描述的式(I)的化合物的实施例和实施方式中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本发明进一步涉及用作药物的任何这种化合物，并且提供包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与药学上可接受的赋形剂组合的药物组合物。
具体而言，本发明涉及下述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(并且此外，本发明还涉及用作药物的所述化合物，和包括所述化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物)：
Figure BDA0002813782500000651
在式(Ia)中，R1选自-COOH、-COO-(C1-15烷基)、-COO-(C0-15亚烷基)-碳环基、-COO-(C0-15亚烷基)-杂环基、-O-CHO、-O-CO-(C1-15烷基)、-O-CO-(C0-15亚烷基)-碳环基、-O-CO-(C0-15亚烷基)-杂环基、-CHO、-CO-(C1-15烷基)、-CO-(C0-15亚烷基)-碳环基、-CO-(C0-15亚烷基)-杂环基、-CO-NH2、-CO-N(R11)-(C1-15烷基)、-CO-N(R11)-(C0-15亚烷基)-碳环基、-CO-N(R11)-(C0-15亚烷基)-杂环基、-N(R11)-CHO、-N(R11)-CO-(C1-15烷基)、-N(R11)-CO-(C0-15亚烷基)-碳环基、-N(R11)-CO-(C0-15亚烷基)-杂环基、C1-15烷基、-(C0-15亚烷基)-碳环基、-(C0-15亚烷基)-杂环基、C2-15烯基、-(C2-15亚烯基)-碳环基、-(C2-15亚烯基)-杂环基、C2-15炔基、-(C2-15亚炔基)-碳环基和-(C2-15亚炔基)-杂环基，
其中上述基团中任一个的烷基部分、上述基团中任一个的亚烷基部分、上述基团中任一个的亚烯基部分、上述基团中任一个的亚炔基部分、所述C1-15烷基、所述C2-15烯基和所述C2-15炔基各自任选地被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-N(R11)(R11)、-O(R11)、-S(R11)和-SO3H的一个或多个基团取代，
其中包括在上述基团中任一个的烷基部分中、上述基团中任一个的亚烷基部分中、上述基团中任一个的亚烯基部分中、上述基团中任一个的亚炔基部分中、所述C1-15烷基中、所述C2-15烯基中或所述C2-15炔基中的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、-CO-、-COO-、-O-CO-、-N(R11)-、-N(R11)-CO-、-CO-N(R11)-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2-N(R11)-和-N(R11)-SO2-的基团替换，
并且进一步，其中上述基团中任一个的碳环基部分和上述基团中任一个的杂环基部分各自任选地被独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、-CN、-NO2、-N(R11)(R11)、-O(R11)、-S(R11)、-SO3H、碳环基和杂环基的一个或多个基团取代。
每个R11独立地是氢或C1-6烷基。优选地，每个R11独立地是氢或C1-4烷基(例如，甲基或乙基)。
R1可以是例如在实施例部分中描述的任何化合物中包括的特定基团R1中的任一个。
具体而言，R1可以是例如-COO-(C1-15烷基)，其中所述-COO-(C1-15烷基)的烷基部分任选地被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-OH、-O(C1-4烷基)、-SH和-S(C1-4烷基)的一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团取代，并且进一步，其中包括在所述-COO-(C1-15烷基)的烷基部分中的一个或两个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、-CO-、-COO-、-O-CO-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-NH-CO-、-N(C1-4烷基)-CO-、-CO-NH-、-CO-N(C1-4烷基)-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2-NH-、-SO2-N(C1-4烷基)-、-NH-SO2-和-N(C1-4烷基)-SO2-的基团替换。所述-COO-(C1-15烷基)的烷基部分具有1至15个碳原子，特别是1至10个碳原子。这种R1基团的优选实例包括在实施例部分中描述的化合物的相应基团R1(包括例如-COO-CH3或-COO-CH2CH3；特别是-COO-CH3)。
R1的另外优选的实例是-COOH。
R1的另外优选的实例是-(C1-4亚烷基)-NH-(C1-4亚烷基)-R12(诸如例如-CH2-NH-CH2-R12)、-COO-(C1-4亚烷基)-R12(例如，-COO-CH2-R12)、-O-CO-(C1-4亚烷基)-R12、-CO-(C1-4亚烷基)-R12、-CO-NH-(C1-4亚烷基)-R12(例如，-CO-NH-CH2-R12)、-CO-N(C1-4烷基)-(C1-4亚烷基)-R12、-NH-CO-(C1-4亚烷基)-R12或-N(C1-4烷基)-CO-(C1-4亚烷基)-R12，其中R12独立地选自-CF3、-CN和卤素(例如，-F、-Cl、-Br或-I)；优选地，R12独立地选自-CF3和-CN；更优选地，R12是-CF3。这种R1基团的具体实例包括在实施例部分中描述的化合物的相应基团R1。R1的特别优选的实例是-(C1-4亚烷基)-NH-(C1-4亚烷基)-CF3，并且甚至更优选的实例是-CH2-NH-CH2-CF3。
R1的另外的实例是-(C1-4亚烷基)-S-杂环基，特别是-(C1-4亚烷基)-S-杂芳基(诸如例如-CH2-S-杂芳基)，其中所述-(C1-4亚烷基)-S-杂环基的杂环基部分或所述-(C1-4亚烷基)-S-杂芳基或所述-CH2-S-杂芳基的杂芳基部分任选地被独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、-CN、-NO2、-N(R11)(R11)、-O(R11)、-S(R11)、-SO3H、碳环基和杂环基的一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团取代。这种R1基团的具体实例包括在实施例部分中描述的化合物的相应基团R1。
R1的另外的实例是-(C1-4亚烷基)-O-(C0-4亚烷基)-碳环基，特别是-(C1-4亚烷基)-O-(C0-4亚烷基)-苯基(诸如例如-CH2-O-苯基或-CH2-O-CH2-苯基)，其中所述-(C1-4亚烷基)-O-(C0-4亚烷基)-碳环基的碳环基部分或所述-(C1-4亚烷基)-O-(C0-4亚烷基)-苯基(或所述-CH2-O-苯基或-CH2-O-CH2-苯基)的苯基部分任选地被独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、-CN、-NO2、-N(R11)(R11)、-O(R11)、-S(R11)、-SO3H、碳环基和杂环基的一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团取代。这种R1基团的具体实例包括在实施例部分中描述的化合物的相应基团R1。
R1的另外的实例是-(C1-4亚烷基)-杂环基，特别是-CH2-杂环基，其中所述-(C1-4亚烷基)-杂环基或所述-CH2-杂环基的杂环基部分任选地被独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、-CN、-NO2、-N(R11)(R11)、-O(R11)、-S(R11)、-SO3H、碳环基和杂环基的一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团取代。杂环基部分可以是例如杂环烷基(诸如例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基)、杂环烯基(诸如例如四氢吡啶基)或杂芳基。这种R1基团的具体实例包括在实施例部分中描述的化合物的相应基团R1。
R2选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO-(C1-6烷基)、-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-O-CO-(C1-6烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6烷基)、-CO-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-CO-(C1-6烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-6烷基)、-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-SO2-(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)-SO2-(C1-6烷基)。优选地，R2选自氢、C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)和-CN。更优选地，R2是氢或C1-4烷基。甚至更优选地，R2是氢。
R3选自-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-6烷基)、-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-SO2-N＝(C1-6烷叉基)和-SO2-卤素，其中所述-SO2-NH(C1-6烷基)的烷基部分、所述-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)的一个或两个烷基部分和所述-SO2-N＝(C1-6烷叉基)的烷叉基部分各自任选地被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH和-S(C1-6烷基)的一个或多个基团取代。优选地，R3选自-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-4烷基)、-SO2-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)和-SO2-N＝(C1-4烷叉基)，其中所述-SO2-NH(C1-4烷基)的烷基部分、所述-SO2-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)的一个或两个烷基部分和所述-SO2-N＝(C1-4烷叉基)的烷叉基部分各自任选地被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH和-S(C1-6烷基)的一个或多个基团(特别是一个基团)取代。更优选地，R3选自-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-4烷基)、-SO2-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)和-SO2-N＝(C1-4烷叉基)，其中所述-SO2-NH(C1-4烷基)的烷基部分、所述-SO2-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)的一个或两个烷基部分和所述-SO2-N＝(C1-4烷叉基)的烷叉基部分各自任选地被选自-NH2、-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)的一个基团取代。甚至更优选地，R3选自-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-4烷基)、-SO2-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-SO2-NH-(C1-4亚烷基)-NH2、-SO2-NH-(C1-4亚烷基)-NH(C1-4烷基)、-SO2-NH-(C1-4亚烷基)-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-SO2-N＝(C1-4烷叉基)-NH2、-SO2-N＝(C1-4烷叉基)-NH(C1-4烷基)和-SO2-N＝(C1-4烷叉基)-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)。又甚至更优选地，R3选自-SO2-NH2、-SO2-NH-CH3、-SO2-N(CH3)2、-SO2-NH-(C1-4亚烷基)-NH2、-SO2-NH-(C1-4亚烷基)-NH-CH3、-SO2-NH-(C1-4亚烷基)-N(CH3)2(例如，-SO2-NH-CH2CH2-N(CH3)2)、-SO2-N＝(C1-4烷叉基)-NH2、-SO2-N＝(C1-4烷叉基)-NH-CH3和-SO2-N＝(C1-4烷叉基)-N(CH3)2(例如，-SO2-N＝CH-N(CH3)2)。R3的特别优选的实例是-SO2-NH2。R3的进一步特别优选的实例是-SO2-N＝CH-N(CH3)2。
R4和R5相互连接以形成基团-R5b-。
R5b选自-R5b1-R5b2-R5b1-、-N＝C(R53)-R5b3-R5b1-、-R5b1-R5b3-C(R53)＝N-和-N＝C(R53)-R5b4-C(R53)＝N-。每个R5b1独立地选自-N(R52)-、-O-和-S-。
R5b2选自-C(R53)(R53)-、-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-、-C(R53)＝C(R53)-、-C(R53)(R53)-C(R53)＝C(R53)-和-C(R53)＝C(R53)-C(R53)(R53)-。R5b3选自共价键、-C(R53)(R53)-、-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-和-C(R53)＝C(R53)-。R5b4选自共价键和-C(R53)(R53)-。
每个R52独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(C0-4亚烷基)-芳基和-(C0-4亚烷基)-杂芳基。优选地，每个R52独立地选自氢、C1-4烷基(例如，正丁基)、C2-4烯基和C2-4炔基(例如，-CH2-C≡CH)。甚至更优选地，每个R52是氢。
每个R53独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO-(C1-6烷基)、-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-O-CO-(C1-6烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6烷基)、-CO-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-CO-(C1-6烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-6烷基)、-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-SO2-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-SO2-(C1-6烷基)、-(C0-4亚烷基)-芳基和-(C0-4亚烷基)-杂芳基，并且与同一个碳原子连接的任两个基团R53也可以一起形成基团＝O，并且与由双键连接的相邻碳原子连接的任两个基团R53也可以相互连接以形成基团-C(R54)＝C(R54)-C(R54)＝C(R54)-。优选地，每个R53独立地选自氢、C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)和-CN，并且与同一个碳原子连接的任两个基团R53也可以一起形成基团＝O，并且与由双键连接的相邻碳原子连接的任两个基团R53也可以相互连接以形成基团-C(R54)＝C(R54)-C(R54)＝C(R54)-。更优选地，每个R53独立地选自氢、C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)和-CN，并且与同一个碳原子连接的任两个基团R53也可以一起形成基团＝O。甚至更优选地，每个R53独立地选自氢、C1-4烷基、-OH、-O(C1-4烷基)、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、卤素、C1-4卤代烷基、-O-(C1-4卤代烷基)和-CN，并且与同一个碳原子连接的任两个基团R53也可以一起形成基团＝O。
每个R54独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO-(C1-6烷基)、-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-O-CO-(C1-6烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6烷基)、-CO-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-CO-(C1-6烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-6烷基)、-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-SO2-(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)-SO2-(C1-6烷基)。优选地，每个R54独立地选自氢、C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)和-CN。更优选地，每个R54是氢。
特别优选地，R5b选自-N(R52)-C(R53)(R53)-N(R52)-、-N＝C(R53)-N(R52)-、-N(R52)-C(R53)＝N-、-N(R52)-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-N(R52)-、-N＝C(R53)-C(R53)(R53)-N(R52)-、-N(R52)-C(R53)＝C(R53)-N(R52)-、-N(R52)-C(R53)(R53)-C(R53)＝N-、-N＝C(R53)-C(R53)＝N-、-N(R52)-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-N(R52)-、-N＝C(R53)-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-N(R52)-、-N(R52)-C(R53)(R53)-C(R53)＝C(R53)-N(R52)-、-N(R52)-C(R53)＝C(R53)-C(R53)(R53)-N(R52)-、-N(R52)-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-C(R53)＝N-、-N＝C(R53)-C(R53)(R53)-C(R53)＝N-、-O-C(R53)(R53)-N(R52)-、-O-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-N(R52)-、-O-C(R53)＝C(R53)-N(R52)-、-O-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-N(R52)-、-O-C(R53)(R53)-C(R53)＝C(R53)-N(R52)-、-O-C(R53)＝C(R53)-C(R53)(R53)-N(R52)-、-N(R52)-C(R53)(R53)-O-、-N(R52)-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-O-、-N(R52)-C(R53)＝C(R53)-O-、-N(R52)-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-O-、-N(R52)-C(R53)(R53)-C(R53)＝C(R53)-O-、-N(R52)-C(R53)＝C(R53)-C(R53)(R53)-O-、-S-C(R53)(R53)-N(R52)-、-S-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-N(R52)-、-S-C(R53)＝C(R53)-N(R52)-、-S-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-N(R52)-、-S-C(R53)(R53)-C(R53)＝C(R53)-N(R52)-、-S-C(R53)＝C(R53)-C(R53)(R53)-N(R52)-、-N(R52)-C(R53)(R53)-S-、-N(R52)-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-S-、-N(R52)-C(R53)＝C(R53)-S-、-N(R52)-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-S-、-N(R52)-C(R53)(R53)-C(R53)＝C(R53)-S-、-N(R52)-C(R53)＝C(R53)-C(R53)(R53)-S-、-N(R52)-C(R53)(R53)-N(R52)-、-N(R52)-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-N(R52)-、-N(R52)-C(R53)＝C(R53)-N(R52)-、-N(R52)-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-N(R52)-、-N(R52)-C(R53)(R53)-C(R53)＝C(R53)-N(R52)-和-N(R52)-C(R53)＝C(R53)-C(R53)(R53)-N(R52)-。
甚至更优选地，选择R5b使得式(Ia)的化合物具有下述结构中的任一种：
Figure BDA0002813782500000691
Figure BDA0002813782500000701
R6选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO-(C1-6烷基)、-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-O-CO-(C1-6烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6烷基)、-CO-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-CO-(C1-6烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-6烷基)、-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-SO2-(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)-SO2-(C1-6烷基)。优选地，R6选自氢、C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)和-CN。更优选地，R6是氢或C1-4烷基。甚至更优选地，R6是氢。
此外，本发明提供下述式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(并且它还涉及用作药物的所述化合物，和包括所述化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物)：
Figure BDA0002813782500000702
在式(Ib)中，Rx选自-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-4烷基)、-SO2-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)和-SO2-N＝(C1-4烷叉基)，其中所述-SO2-NH(C1-4烷基)的烷基部分、所述-SO2-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)的一个或两个烷基部分和所述-SO2-N＝(C1-4烷叉基)的烷叉基部分各自任选地被选自-NH2、-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)的一个基团取代。优选地，Rx选自-COOH、-COOCH3、-SO2-NH2和-SO2-N＝CH-N(CH3)2。
R4是基团R4a，和R5是基团R5a。
R4a选自-O-R41、-S-R41、-NH-R41、-N(C1-6烷基)-R41、卤素(例如，-Cl)、碳环基和杂环基，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团R42取代。优选地，R4a选自-O-R41、-S-R41、-NH-R41、-N(C1-6烷基)-R41、卤素、碳环基(例如，芳基、环烷基或环烯基)和杂环基(例如，杂芳基、杂环烷基或杂环烯基)，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团R42取代。更优选地，R4a选自-O-R41、-S-R41、-NH-R41、-N(C1-4烷基)-R41、卤素、芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基各自任选地被一个或多个基团R42取代。甚至更优选地，R4a选自-O-R41、-S-R41、-NH-R41、-N(C1-4烷基)-R41和卤素。仍更优选地，R4a是-O-R41或卤素。
R41选自-(C0-4亚烷基)-碳环基、-(C0-4亚烷基)-杂环基、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中所述-(C0-4亚烷基)-碳环基的碳环基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环基的杂环基部分各自任选地被一个或多个基团R42取代，并且其中所述C1-6烷基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基、所述-(C0-4亚烷基)-碳环基的亚烷基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环基的亚烷基部分各自任选地被一个或多个基团R43取代。优选地，R41选自-(C0-4亚烷基)-碳环基、-(C0-4亚烷基)-杂环基、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中所述-(C0-4亚烷基)-碳环基的碳环基部分选自环烷基、环烯基和芳基，其中所述-(C0-4亚烷基)-杂环基的杂环基部分选自杂环烷基、杂环烯基和杂芳基，其中所述-(C0-4亚烷基)-碳环基的碳环基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环基的杂环基部分各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R42取代，并且进一步，其中所述C1-6烷基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基、所述-(C0-4亚烷基)-碳环基的亚烷基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环基的亚烷基部分各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R43取代。更优选地，R41选自-(C0-4亚烷基)-芳基和-(C0-4亚烷基)-杂芳基，其中所述-(C0-4亚烷基)-芳基的芳基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂芳基的杂芳基部分各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R42取代，并且进一步，其中所述-(C0-4亚烷基)-芳基的亚烷基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂芳基的亚烷基部分各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R43取代。甚至更优选地，R41选自-(C0-4亚烷基)-芳基和-(C0-4亚烷基)-杂芳基，其中所述-(C0-4亚烷基)-芳基的芳基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂芳基的杂芳基部分各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R42取代。所述-(C0-4亚烷基)-芳基的芳基部分的优选实例是苯基。所述-(C0-4亚烷基)-杂芳基的杂芳基部分的优选实例为具有独立地选自氧、氮和硫的1或2个环杂原子的5-或6-元单环杂芳基(其中其余环原子是碳原子)，诸如例如咪唑基、苯硫基或嘧啶基。仍更优选地，R41选自苯基和杂芳基，其中所述杂芳基为具有独立地选自氧、氮和硫的1或2个环杂原子的5-或6-元单环杂芳基(单环杂芳基的其余环原子是碳原子)，并且进一步，其中所述苯基或所述杂芳基任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R42取代。
每个R42独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO-(C1-6烷基)、-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-O-CO-(C1-6烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6烷基)、-CO-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-CO-(C1-6烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-6烷基)、-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-SO2-(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)-SO2-(C1-6烷基)。优选地，每个R42独立地选自C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)和-CN。
每个R43独立地选自-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、-CF3、-CN、-NO2、-CHO、-CO-(C1-6烷基)、-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-O-CO-(C1-6烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6烷基)、-CO-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)-CO-(C1-6烷基)。优选地，每个R43独立地选自-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、-CF3和-CN。
根据上述定义，特别优选地，R4a是-O-芳基或卤素，其中所述-O-芳基的芳基部分任选地被独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基和-CN的一个或多个基团取代。甚至更优选地，R4a是-O-苯基或卤素(比如，具体为-Cl)，其中所述-O-苯基的苯基部分任选地被独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基和-CN的一个或多个基团取代。
R5a选自-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)，其中所述-NH(C1-6烷基)的烷基部分和所述-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)的一个或两个烷基部分各自任选地被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、碳环基和杂环基的一个或多个基团取代，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团R51取代。优选地，R5a选自-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)，其中所述-NH(C1-6烷基)的烷基部分和所述-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)的一个或两个烷基部分各自任选地被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH和-S(C1-6烷基)的一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团取代。更优选地，R5a选自-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)。R5a的特别优选的实例是-NH2或-NH-CH2CH2CH2CH3。
每个R51独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO-(C1-6烷基)、-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-O-CO-(C1-6烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6烷基)、-CO-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-CO-(C1-6烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-6烷基)、-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-SO2-(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)-SO2-(C1-6烷基)。优选地，每个R51独立地选自C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)和-CN。
R6选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO-(C1-6烷基)、-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-O-CO-(C1-6烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6烷基)、-CO-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-CO-(C1-6烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-6烷基)、-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-SO2-(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)-SO2-(C1-6烷基)。优选地，R6选自氢、C1-6烷基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)和-CN。更优选地，R6是氢或C1-4烷基。甚至更优选地，R6是氢。
本发明进一步涉及下述式中任一个的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物(并且它还涉及用作药物的所述化合物，和包括所述化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物)：
Figure BDA0002813782500000731
Figure BDA0002813782500000741
Figure BDA0002813782500000751
Figure BDA0002813782500000761
Figure BDA0002813782500000771
Figure BDA0002813782500000781
Figure BDA0002813782500000791
Figure BDA0002813782500000801
对于合成化学领域的技术人员而言，制备式(I)化合物的各种方式将是显而易见的。例如，式(I)化合物可以根据或类似于实施例部分中描述的合成路线来制备。
除非另外特别指出，以下定义适用于整篇说明书。
术语“烃基”是指由碳原子和氢原子组成的基团。
术语“脂环族”与环状基团结合使用，并且表示相应的环状基团是非芳族的。
如本文所使用的，术语“烷基”是指这样的一价饱和无环(即，非环状)烃基，其可以是直链的或支链的。因此，“烷基”基团不包括任何碳-碳双键或任何碳-碳三键。“C1-6烷基”表示具有1-6个碳原子的烷基。优选的示例性烷基是甲基、乙基、丙基(例如，正丙基或异丙基)或丁基(例如，正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。除非另有定义，术语“烷基”优选地指C1-4烷基，更优选地指甲基或乙基，并且甚至更优选地指甲基。
如本文使用的，术语“烯基”是指这样的一价不饱和无环烃基，其可以是直链的或支链的，并且包括一个或多个(例如，一个或两个)碳-碳双键，然而其不包括任何碳-碳三键。术语“C2-6烯基”表示烯基具有2至6个碳原子。优选的示例性烯基是乙烯基、丙烯基(例如，丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基或丙-2-烯-1-基)、丁烯基、丁间二烯基(例如，丁-1,3-二烯-1-基或丁-1,3-二烯-2-基)、戊烯基或戊二烯基(例如，异戊二烯基)。除非另有定义，术语“烯基”优选地指C2-4烯基。
如本文使用的，术语“炔基”是指这样的一价不饱和无环烃基，其可以是直链的或支链的，并且包括一个或多个(例如，一个或两个)碳-碳三键和任选地一个或多个碳-碳双键。术语“C2-6炔基”表示具有2至6个碳原子的炔基。优选的示例性炔基是乙炔基、丙炔基(例如，炔丙基)或丁炔基。除非另有定义，术语“炔基”优选地指C2-4炔基。
如本文使用的，术语“亚烷基”指链烷二基，即可以是直链的或支链的二价饱和的无环烃基。“C1-15亚烷基”表示具有1至15个碳原子的亚烷基，和术语“C0-15亚烷基”指示存在共价键(对应于选项“C0亚烷基”)或C1-15亚烷基。优选的示例性亚烷基是亚甲基(-CH2-)、乙烯(例如，-CH2-CH2-或-CH(-CH3)-)、丙烯(例如，-CH2-CH2-CH2-、-CH(-CH2-CH3)-、-CH2-CH(-CH3)-或-CH(-CH3)-CH2-)或丁烯(例如，-CH2-CH2-CH2-CH2-)。除非另有定义，术语“亚烷基”优选地指C1-4亚烷基(具体包括直链C1-4亚烷基)，更优选地指亚甲基或乙烯，并且甚至更优选地指亚甲基。
如本文使用的，术语“亚烯基”指亚烯二基，即二价不饱和无环烃基，其可以是直链的或支链的，并且包括一个或多个(例如，一个或两个)碳-碳双键，然而它不包括任何碳-碳三键。“C2-15亚烯基”表示具有2至15个碳原子的亚烯基。除非另有定义，术语“亚烯基”优选地指C2-4亚烯基(具体包括直链C2-4亚烯基)。
如本文使用的，术语“亚炔基”指亚炔二基，即二价不饱和无环烃基，其可以是直链的或支链的，并且包括一个或多个(例如，一个或两个)碳-碳三键和任选地一个或多个碳-碳双键。“C2-15亚炔基”表示具有2至15个碳原子的亚炔基。除非另有定义，术语“亚炔基”优选地指C2-4亚炔基(具体包括直链C2-4亚炔基)。
如本文使用的，术语“烷叉基(alkylidene)”指二价无环烃基，其可以是直链的或支链的，其经由双键连接至相应化合物的其余部分，并且其不包括任何其他双键(即，除了将烷叉基连接至相应化合物的其余部分的双键之外，其不包括任何双键)或任何三键。烷叉基可以例如被连接至相应化合物的其余部分的碳原子或氮原子。“C1-6烷叉基”表示具有1至6个碳原子的烷叉基。优选的示例性烷叉基是甲叉基(＝CH2)、乙叉基(＝CH-CH3)、丙叉基(例如，＝CH-CH2CH3或＝C(-CH3)-CH3)或丁叉基(例如，＝CH-CH2CH2CH3、＝C(-CH3)-CH2CH3或＝CH-CH(-CH3)-CH3)。除非另有定义，术语“烷叉基”优选地指C1-4烷叉基。
如本文所使用的，术语“碳环基”是指烃环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠环系统(其可以例如由两个或三个环组成)，其中环基团可以是饱和的、部分不饱和的(即，不饱和的，但非芳族的)或芳族的。除非另有定义，否则“碳环基”优选地指芳基、环烷基或环烯基。
如本文所使用的，术语“杂环基”指环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠环系统(其可以例如由两个或三个环组成)，其中所述环基团包括独立地选自O、S和N的一个或多个(诸如例如，一个、两个、三个或四个)环杂原子，并且其余环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)可以任选地被氧化，其中一个或多个碳环原子可以任选地被氧化(即，形成含氧基团)，并且其中所述环基团可以是饱和的、部分不饱和的(即不饱和但非芳族的)或芳族的。例如，包括在所述环基团中的每个含杂原子的环可含有一个或两个O原子和/或一个或两个S原子(其可以任选地被氧化)和/或一个、两个、三个或四个N原子(其可以任选地被氧化)，条件是相应的含杂原子的环中的杂原子总数为1-4，并且相应的含杂原子的环中有至少一个碳环原子。除非另有定义，否则“杂环基”优选地指杂芳基、杂环烷基或杂环烯基。
如本文所使用的，术语“芳基”指芳族烃环基团，包括单环芳族环以及含有至少一个芳族环的桥环和/或稠环系统(例如，由两个或三个稠环组成的环系统，其中这些稠环中的至少一个是芳族的；或由两个或三个环组成的桥环系统，其中这些桥环中的至少一个是芳族的)。“芳基”可以例如指苯基、萘基、二氢萘基(dialinyl)(即，1,2-二氢萘基)、四氢萘基(即，1,2,3,4-四氢萘基)、茚满基、茚基(例如，1H-茚基)、蒽基、菲基、9H-芴基或薁基。除非另有定义，“芳基”优选地具有6至14个环原子，更优选地6至10个环原子，甚至更优选地指苯基或萘基，和最优选地指苯基。
如本文所使用的，术语“杂芳基”指芳族环基，包括单环芳族环以及含有至少一个芳族环的桥环和/或稠环系统(例如，由两个或三个稠环组成的环系统，其中这些稠环中的至少一个是芳族的；或由两个或三个环组成的桥环系统，其中这些桥环中的至少一个是芳族的)，其中所述芳族环基包括独立地选自O、S和N的一个或多个(诸如例如一个、两个、三个或四个)环杂原子，并且其余环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)可以任选地被氧化，并且进一步，其中一个或多个碳环原子可以任选地被氧化(即，以形成含氧基团)。例如，包括在所述芳族环基中的每个含杂原子的环可含有一个或两个O原子和/或一个或两个S原子(其可以任选地被氧化)和/或一个、两个、三个或四个N原子(其可以任选地被氧化)，条件是相应的含杂原子的环中的杂原子的总数是1至4，并且在相应的含杂原子的环中存在至少一个碳环原子(其可以任选地被氧化)。“杂芳基”可以例如指噻吩基(即，苯硫基)、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基(即，呋喃基)、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基(例如，2H-1-苯并哌喃基或4H-1-苯并哌喃基)、异苯并吡喃基(例如，1H-2-苯并哌喃基)、苯并吡喃酮基、呫吨基、吩
Figure BDA0002813782500000831
噻基(phenoxathiinyl)、吡咯基(例如，1H-吡咯基)、咪唑基、吡唑基、吡啶基(即，吡啶基；例如，2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基(例如，3H-吲哚基)、异吲哚基、吲唑基、吲唑嗪基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、哂啶基、菲咯啉基(例如，[1,10]菲咯啉基、[1,7]菲咯啉基或[4,7]菲咯啉基)、吩嗪基、噻唑基、异噻唑基、吩噻嗪基、
Figure BDA0002813782500000832
唑基、异
Figure BDA0002813782500000833
唑基、
Figure BDA0002813782500000834
二唑基(例如，1,2,4-
Figure BDA0002813782500000835
二唑基、1,2,5-
Figure BDA0002813782500000836
二唑基(即，呋咕基)、或1,3,4-
Figure BDA0002813782500000837
二唑基)、噻唑基(例如，1,2,4-噻唑基、1,2,5-噻唑基、或1,3,4-噻唑基)、吩
Figure BDA0002813782500000838
嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基(例如，吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)、1,2-苯并异
Figure BDA0002813782500000839
唑-3-基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并
Figure BDA00028137825000008310
唑基、苯并异
Figure BDA00028137825000008311
唑基、苯并咪唑基、苯并[b]苯硫基(即，苯并噻吩基)、三唑基(例如、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基或4H-1,2,4-三唑基)、苯并三唑基、1H-四唑基、2H-四唑基、三嗪基(例如，1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基或1,3,5-三嗪基)、呋喃并[2,3-c]吡啶基、二氢呋喃吡啶基(例如，2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶基或1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶基)、咪唑并吡啶基(例如，咪唑并[1,2-a]吡啶基或咪唑并[3,2-a]吡啶基)、喹唑啉基、噻吩并吡啶基、四氢噻吩并吡啶基(例如，4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶基)、二苯并呋喃基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、苯并二
Figure BDA00028137825000008312
烷基(例如，1,3-苯并二
Figure BDA00028137825000008313
烷基或1,4-苯并二
Figure BDA00028137825000008314
烷基)或香豆基。除非另有定义，术语“杂芳基”优选地指包括独立地选自O、S和N的一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)环杂原子的5至14元(更优选地5至10元)单环或稠环系统，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)被任选地氧化，并且其中一个或多个碳环原子被任选地氧化；甚至更优选地，“杂芳基”指包括独立地选自O、S和N的一个或多个(例如，一个、两个或三个)环杂原子的5或6元单环，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)被任选地氧化，并且其中一个或多个碳环原子被任选地氧化。此外，除非另有定义，“杂芳基”的特别优选的实例包括吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、咪唑基、噻唑基、1H-四唑基、2H-四唑基、噻吩基(即，苯硫基)或嘧啶基。
如本文使用的，术语“环烷基”指饱和的烃环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠环系统(其可以由例如两个或三个环组成；诸如例如由两个或三个稠环组成的稠环系统)。“环烷基”可以例如指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、十氢萘基(decalinyl)(即，十氢萘基(decahydronaphthyl))或金刚烷基。除非另有定义，“环烷基”优选地指C3-11环烷基，并且更优选地指C3-7环烷基。特别优选的“环烷基”为具有3至7个环成员的单环饱和烃环。此外，除非另有定义，“环烷基”的特别优选的实例包括环己基或环丙基，特别是环己基。
如本文使用的，术语“杂环烷基”指饱和环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠环系统(其可以由例如两个或三个环组成；诸如例如由两个或三个稠环组成的稠环系统)，其中所述环基团含有独立地选自O、S和N的一个或多个(诸如例如一个、两个、三个或四个)环杂原子，并且其余环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)可以任选地被氧化，并且进一步，其中一个或多个碳环原子可以任选地被氧化(即，以形成含氧基团)。例如，包括在所述饱和环基团中的每个含杂原子的环可含有一个或两个O原子和/或一个或两个S原子(其可以任选地被氧化)和/或一个、两个、三个或四个N原子(其可以任选地被氧化)，条件是相应的含杂原子的环中的杂原子的总数是1至4并且在相应的含杂原子的环中存在至少一个碳环原子(其可以任选地被氧化)。“杂环烷基”可以例如指氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑啶基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基(例如，1,4-二氮杂环庚烷基)、
Figure BDA0002813782500000841
唑烷基、异
Figure BDA0002813782500000842
唑烷基、四氢噻唑基、异噻唑啉基、吗啉基(例如，吗啉-4-基)、硫代吗啉基(例如，硫代吗啉-4-基)、氧杂环庚烷基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、1,3-二氧戊环基、四氢吡喃基、1,4-二
Figure BDA0002813782500000843
烷基、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、thiiranyl、thietanyl、四氢噻吩基(即，四氢噻吩基(thiolanyl))、1,3-二硫杂戊环戊基(1,3-dithiolanyl)、二氧代硫杂环己基(thianyl)、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、十氢喹啉基、十氢异喹啉基或2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基。除非另有定义，“杂环烷基”优选地指3至11元饱和环基团，其为单环或稠环系统(例如，由两个稠环组成的稠环系统)，其中所述环基团含有独立地选自O、S和N的一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)环杂原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)被任选地氧化，并且其中一个或多个碳环原子被任选地氧化；更优选地，“杂环烷基”指含有独立地选自O、S和N的一个或多个(例如，一个、两个或三个)环杂原子的5至7元饱和单环基团，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)被任选地氧化，并且其中一个或多个碳环原子被任选地氧化。此外，除非另有定义，“杂环烷基”的特别优选的实例包括四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基或四氢呋喃基。
如本文使用的，术语“环烯基”指不饱和脂环族(非芳族)烃环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠环系统(其可以由例如两个或三个环组成；诸如例如由两个或三个稠环组成的稠环系统)，其中所述烃环基包括一个或多个(例如，一个或两个)碳-碳双键，并且不包括任何碳-碳三键。“环烯基”可以例如指环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基或环庚二烯基。除非另有定义，“环烯基”优选地指C3-11环烯基，并且更优选地指C3-7环烯基。特别优选的“环烯基”为具有3至7个环成员并且含有一个或多个(例如，一个或两个；优选地一个)碳-碳双键的单环不饱和脂环族烃环。
如本文使用的，术语“杂环烯基”指不饱和脂环族(非芳族)环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠环系统(其可以由例如两个或三个环组成；诸如例如由两个或三个稠环组成的稠环系统)，其中所述环基团含有独立地选自O、S和N的一个或多个(诸如例如一个、两个、三个或四个)环杂原子，并且其余环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)可以任选地被氧化，其中一个或多个碳环原子可以任选地被氧化(即，以形成含氧基团)，并且进一步，其中所述环基团包括在相邻的环原子之间的至少一个双键，并且不包括在相邻的环原子之间的任何三键。例如，包括在所述不饱和脂环族环基团中的每个含杂原子的环可含有一个或两个O原子和/或一个或两个S原子(其可以任选地被氧化)和/或一个、两个、三个或四个N原子(其可以任选地被氧化)，条件是相应的含杂原子的环中的杂原子的总数是1至4，并且在相应的含杂原子的环中存在至少一个碳环原子(其可以任选地被氧化)。“杂环烯基”可以例如指咪唑啉基(例如，2-咪唑啉基(即，4,5-二氢-1H-咪唑基)、3-咪唑啉基或4-咪唑啉基)、四氢吡啶基(例如，1,2,3,6-四氢吡啶基)、二氢吡啶基(例如，1,2-二氢吡啶基或2,3-二氢吡啶基)、吡喃基(例如，2H-吡喃基或4H-吡喃基)、噻喃基(例如，2H-噻喃基或4H-噻喃基)、二氢吡喃基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡嗪基、二氢异吲哚基、八氢喹啉基(例如，1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢喹啉基)或八氢异喹啉基(例如，1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉基)。除非另有定义，“杂环烯基”优选地指3至11元不饱和脂环族环基团，其为单环或稠环系统(例如，由两个稠环组成的稠环系统)，其中所述环基团含有独立地选自O、S和N的一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)环杂原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)被任选地氧化，其中一个或多个碳环原子被任选地氧化，并且其中所述环基团包括在相邻的环原子之间的至少一个双键，并且不包括在相邻的环原子之间的任何三键；更优选地，“杂环烯基”指含有独立地选自O、S和N的一个或多个(例如，一个、两个或三个)环杂原子的5至7元单环不饱和非芳族环基，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)被任选地氧化，其中一个或多个碳环原子被任选地氧化，并且其中所述环基团包括在相邻的环原子之间的至少一个双键和不包括在相邻的环原子之间的任何三键。
如本文使用的，术语“卤素”指氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)或碘(-I)。
如本文所使用的，术语“卤代烷基”是指被一个或多个(优选地1至6个，更优选地1至3个)卤原子取代的烷基，该卤原子独立地选自氟、氯、溴和碘，并且优选地全部是氟原子。应当理解，卤原子的最大数目受到可用的连接位点的数目的限制，并因此取决于卤代烷基的烷基部分中包含的碳原子的数目。“卤代烷基”可以例如指-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2-CH3、-CH2-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CF2-CH3、-CH2-CF2-CF3或-CH(CF3)2。特别优选的“卤代烷基”基团是-CF3。
如本文所使用的，术语“任选的(optional)”、“任选地(optionally)”和“可以(may)”表示所指示的特征可以存在但是也可以不存在。每当使用术语“任选的(optional)”、“任选地(optionally)”和“可以(may)”时，本发明特别涉及两种可能性，即，存在相应的特征或者不存在相应的特征。例如，表达“X任选地被Y取代”(或“X可以被Y取代”)是指X被Y取代或未被取代。同样，如果指示组合物的组分为“任选的”，则本发明特别涉及两种可能性，即，在组合物中存在(在组合物中包含)相应的组分或者不存在相应的组分。
在本说明书中，各种基团被称为“任选地取代的”。通常，这些基团可带有一个或多个取代基，例如，一个、两个、三个或四个取代基。应当理解，取代基的最大数目受取代部分上可用的连接位点的数目限制。除非另有定义，否则本说明书中提及的“任选地取代的”基团优选带有不超过两个取代基，并且特别是可以仅带有一个取代基。此外，除非另有定义，否则优选不存在任选的取代基，即相应的基团未被取代。
技术人员将认识到，本发明化合物中包括的取代基团可经由相应的特定取代基的多个不同位置连接至相应化合物的其余部分。除非另有定义，否则各种特定取代基的优选连接位置如实施例中所阐释。
如本文所使用的，除非明确指出或与上下文矛盾，否则术语“一种(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”与“一种或多种”和“至少一种”互换使用。因此，例如，包括“一种(a)”式(I)的化合物的组合物可以解释为是指包括“一种或多种”式(I)的化合物的组合物。
如本文所使用的，术语“约”优选地指所指示的数值±10％，更优选地指所指示的数值±5％，并且特别是所指示的精确数值。如果术语“约”与范围的端点结合使用，则其优选地是指从其指示数值的下端点-10％到其指示数值的上端点+10％的范围，更优选为从下端点-5％到上端点+5％的范围，并且甚至更优选为下端点和上端点的精确数值所定义的范围。如果将术语“约”与开放式范围的端点结合使用，则它优选地指从下端点-10％或从上端点+10％开始的相应范围，更优选地为从下端点为-5％或从上端点+5％开始的范围，并且甚至更优选为由相应端点的精确数值定义的开放范围。如果术语“约”与以整数量化的参数(比如给定核酸中的核苷酸数)结合使用，则对应于所指示数值的±10％或±5％的数字应为四舍五入到最接近的整数(使用平局决胜规则“四舍五入”)。
如本文所使用的，除非另外明确指出或与上下文矛盾，否则术语“包括(comprising)”(或“包括(comprise)”、“包括(comprises)”、“包含(contain)”、“包含(contains)”或“包含(containing)”)具有“包含其他事物”的含义，即“包含其他任选的要素”。除此之外，该术语还包括“基本上由...组成(consisting essentially of)”和“由...组成(consisting of)”的较窄含义。例如，术语“A包括B和C”具有“A包含B和C等”的含义，其中A可含有其他任选的要素(例如，还涵盖“A含有B、C和D”)，但是该术语还包括“A基本上由B和C组成”的含义和“A由B和C组成”的含义(即，除了B和C之外，在A中不包括其他组分)。
本发明的范围包含式(I)的化合物的所有药学上或生理上可接受的盐形式，其可以例如通过携带易受质子化的电子孤对比如氨基的原子与无机酸或有机酸的质子化而形成，或作为具有生理上可接受的阳离子的酸基团(比如羧酸基团)的盐。示例性碱加成盐包括例如：碱金属盐比如钠盐或钾盐；碱土金属盐比如钙盐或镁盐；锌盐；铵盐；脂族胺盐，比如三甲胺、三乙胺、二环己胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、普鲁卡因盐、葡甲胺盐、乙二胺盐或胆碱盐；芳烷基胺盐比如N,N-二苄基乙二胺盐、苄星青霉素盐(benzathine salt)、苯明青霉素盐(benethamine salt)；杂环芳族胺盐，比如吡啶盐、甲基吡啶盐、喹啉盐或异喹啉盐；季铵盐比如四甲基铵盐、四乙基铵盐、苄基三甲基铵盐、苄基三乙基铵盐、苄基三丁基铵盐、甲基三辛基铵盐或四丁基铵盐；和碱性氨基酸盐，比如精氨酸盐、赖氨酸盐或组氨酸盐。示例性酸加成盐包括例如：无机酸盐，比如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐(诸如例如硫酸盐或硫酸氢盐)、硝酸盐、磷酸盐(诸如例如磷酸盐、磷酸氢盐或磷酸氢二盐)、碳酸盐、碳酸氢盐、高氯酸盐、硼酸盐或硫氰酸盐；有机酸盐，比如乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、辛酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、十一烷酸盐、油酸盐、硬脂酸盐、乳酸盐、马来酸盐、草酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、己二酸盐、葡萄糖酸盐、乙醇酸盐、烟酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐、双羟萘酸盐(思波酸盐(embonate))、樟脑酸盐、葡庚糖酸盐或新戊酸盐；磺酸盐比如甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)、乙烷磺酸盐(乙磺酸盐)、2-羟乙烷磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、苯磺酸盐(苯磺酸盐(besylate))、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、2-萘磺酸盐(萘磺酸盐)、3-苯磺酸盐或樟脑磺酸盐；甘油磷酸盐；和酸性氨基酸盐，比如天冬氨酸盐或谷氨酸盐。式(I)的化合物的优选的药学上/生理学上可接受的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐。式(I)的化合物的特别优选的药学上/生理学上可接受的盐为盐酸盐。
此外，本发明的范围涵盖任何溶剂化形式的式(I)的化合物，包括例如与水的溶剂化物(即，作为水合物)或与有机溶剂诸如例如甲醇、乙醇或乙腈的溶剂化物(即，作为甲醇化物、乙醇化物或乙腈化物)，或以任何晶型(即，作为任何多晶型)，或以非晶形式。应当理解，式(I)的化合物的这种溶剂化物还包括式(I)的化合物的药学上可接受的盐的溶剂化物。
此外，式(I)的化合物可以以不同异构体，特别是立体异构体(包括例如几何异构体(或顺式/反式异构体)、对映体和非对映体)或互变异构体的形式存在。以混合物或纯的或基本上纯的形式的式(I)化合物的所有这种异构体被认为是本发明的一部分。对于立体异构体，本发明涵盖根据本发明的化合物的分离的光学异构体以及其任何混合物(具体包括外消旋混合物/外消旋体)。外消旋体可以通过物理方法解析，诸如例如分级结晶、非对映体衍生物的分离或结晶或通过手性柱色谱法分离。各个旋光异构体也可以通过与光学活性酸形成盐然后结晶而从外消旋体中获得。本发明进一步包括本文提供的化合物的任何互变异构体。
本发明的范围还涵盖式(I)的化合物，其中一个或多个原子被相应原子的特定同位素替换。例如，本发明囊括式(I)的化合物，其中一个或多个氢原子(或，例如，所有氢原子)被氘原子(即，2H；也称为“D”)替换。因此，本发明还涵盖富含氘的式(I)的化合物。天然存在的氢为包括约99.98mol-％氢-1(1H)和约0.0156mol-％氘(2H或D)的同位素混合物。可以使用本领域已知的氘化技术来增加式(I)的化合物中一个或多个氢位置中氘的含量。例如，可以使用例如重水(D2O)使用于合成式(I)的化合物的式(I)的化合物或反应物或前体经历H/D交换反应。在Atzrodt J等人，Bioorg Med Chem,20(18),5658-5667,2012；WilliamJS等人，Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals,53(11-12),635-644,2010；Modvig A等，J Org Chem,79,5861-5868,2014中描述了其他合适的氘化技术。可以使用例如质谱法或NMR光谱法来确定氘的含量。除非另有具体说明，否则优选式(I)的化合物不富集氘。因此，在式(I)的化合物中天然存在的氢原子或1H氢原子的存在是优选的。
本发明还包括式(I)的化合物，其中一个或多个原子被相应原子的正电子发射同位素，诸如例如18F、11C、13N、15O、76Br、77Br、120I和/或124I替换。这种化合物可以用作正电子发射计算机断层扫描(PET)中的示踪剂、追踪剂或成像探针。因此，本发明包括(i)式(I)的化合物，其中一个或多个氟原子(或者例如全部氟原子)被18F原子替换，(ii)式(I)的化合物，其中一个或多个碳原子(或者例如全部碳原子)被11C原子替换，(iii)式(I)的化合物，其中一个或多个氮原子(或者例如全部氮原子)被13N原子替换，(iv)式(I)的化合物，其中一个或多个氧原子(或者例如全部氧原子)被15O原子替换，(v)式(I)的化合物，其中一个或多个溴原子(或者例如全部溴原子)被76Br原子替换，(vi)式(I)的化合物，其中一个或多个溴原子(或者例如全部溴原子)被77Br原子替换，(vii)式(I)的化合物，其中一个或多个碘原子(或者例如全部碘原子)被120I原子替换，和(viii)式(I)的化合物，其中一个或多个碘原子(或者例如全部碘原子)被124I原子替换。通常，优选地式(I)的化合物中的原子均不被特定同位素替换。
本文提供的化合物可以本身作为化合物施用或可以配制成药物。药物/药物组合物可以任选地包括一种或多种药学上可接受的赋形剂，比如载体、稀释剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、粘结剂、着色剂、颜料、稳定剂、防腐剂、抗氧化剂和/或溶解度增强剂。
药物组合物可以包括一种或多种溶解度增强剂，诸如例如聚(乙二醇)，包括具有在约200至约5,000Da的范围内的分子量的聚(乙二醇)(例如，PEG 200、PEG 300、PEG 400或PEG 600)、乙二醇、丙二醇、甘油、非离子表面活性剂、泰洛沙泊、聚山梨醇酯80、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸盐(例如，
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HS 15，CAS 70142-34-6)、磷脂、卵磷脂、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱、二棕榈酰基磷脂酰胆碱、二硬脂酰基磷脂酰胆碱、环糊精、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-γ-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、磺丁基醚-γ-环糊精、葡萄糖基-α-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、二葡萄糖基-β-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、麦芽糖基-γ-环糊精、麦芽三塘基-β-环糊精、麦芽三塘基-γ-环糊精、二麦芽糖基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、羧烷基硫醚、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯共聚物、乙烯基吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、琥珀酸二辛基磺酸钠或其任何组合。
可以通过本领域技术人员已知的技术来配制药物组合物，比如在“Remington:TheScience and Practice of Pharmacy”,Pharmaceutical Press，第22版中公开的技术。可以将药物组合物配制成用于口服、肠胃外比如肌内、静脉内、皮下、皮内、动脉内、心内、直肠、鼻、局部、气雾剂或阴道施用的剂型。用于口服施用的剂型包括包衣和未包衣片剂、软明胶胶囊、硬明胶胶囊、糖锭、锭剂、溶液、乳剂、混悬剂、糖浆剂、酏剂、用于复溶(reconstitution)的散剂和颗粒剂、可分散的散剂和颗粒剂、药用胶、咀嚼片和泡腾片。用于肠胃外施用的剂型包括溶液、乳剂、混悬剂、分散剂以及用于复溶的散剂和颗粒剂。乳剂是用于肠胃外施用的优选剂型。用于直肠和阴道施用的剂型包括栓剂和卵剂(ovula)。经鼻施用的剂型可以经由吸入和吹入，例如通过计量吸入器来施用。用于局部施用的剂型包括乳膏、凝胶、软膏、药膏、贴剂和透皮递送系统。
式(I)的化合物或包括式(I)的化合物的上述药物组合物可以通过任何方便的施用途径施用至受试者，无论是全身的/外周的还是在期望的作用部位，包括但不限于下列一种或多种：口服(例如，作为片剂、胶囊或可吸收溶液)、局部(例如，经皮、鼻内、眼内、口服和舌下)、肠胃外(例如，使用注射技术或输液技术，并且包括例如通过注射，例如皮下、皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下或胸骨内，例如通过在例如皮下或肌内植入储库)、肺部(例如通过使用气雾剂例如通过口或鼻的吸入或吹入疗法)、胃肠道、宫内、眼内、皮下，眼科(包括玻璃体内或前房内)、直肠或阴道施用。
如果所述化合物或药物组合物是肠胃外施用的，则这种施用的实例包括以下一种或多种：静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、心内、颅内、肌内或皮下施用化合物或药物组合物，和/或通过使用输液技术。对于肠胃外施用，化合物最好以无菌水溶液形式使用，该溶液可以包含其他物质，例如，足够的盐或葡萄糖以使溶液与血液等渗。如有必要，应该适当缓冲水溶液(优选地至3至9的pH)。无菌条件下合适的肠胃外制剂的制备可以通过本领域技术人员众所周知的标准药学技术容易地完成。
所述化合物或药物组合物还可以以片剂、胶囊、胚珠、酏剂、溶液或混悬剂的形式口服施用，其可以包含调味剂或着色剂，用于即刻、延迟、改变(modified)、持续、脉冲或控制释放应用。
片剂可含有赋形剂比如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙和甘氨酸，崩解剂比如淀粉(优选地玉米、马铃薯或木薯淀粉)、羟甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和某些复杂的硅酸盐，和造粒粘结剂比如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，可以包括润滑剂比如硬脂酸镁、硬脂酸、山嵛酸甘油酯和滑石。相似类型的固体组合物也可以用作明胶胶囊中的填充剂。在这方面，优选的赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素或高分子量聚乙二醇。对于水性悬浮液和/或酏剂，该试剂可以将各种甜味剂或调味剂、着色物质或染料与乳化剂和/或悬浮液以及与稀释剂比如水、乙醇、丙二醇和甘油及其组合结合。
可选地，所述化合物或药物组合物可以以栓剂或阴道药栓的形式施用，或可以以凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳霜、软膏或尘粉(dusting powder)的形式局部施用。本发明的化合物还可以例如通过使用皮肤贴剂经皮肤或经皮施用。
所述化合物或药物组合物也可以通过缓释系统施用。缓释组合物的合适实例包括成形制品例如薄膜或微胶囊形式的半渗透性聚合物基质。缓释基质包括例如聚丙交酯(参见例如，US 3,773,919)、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸的共聚物(Sidman,U.等人,Biopolymers 22:547-556(1983))、聚(甲基丙烯酸2羟乙酯)(R.Langer等人,J.Biomed.Mater.Res.15:167-277(1981)和R.Langer,Chem.Tech.12:98-105(1982))、乙烯乙酸乙烯酯(R.Langer等人，Id.)或聚-D-(-)-3-羟基丁酸(EP133988)。缓释药物组合物还包括脂质体包裹的化合物。含有本发明的化合物的脂质体可以通过本领域已知的方法来制备，例如，以下文献中任一篇中所述的方法：DE3218121；Epstein等人,Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)82:3688-3692(1985)；Hwang等人,Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)77:4030-4034(1980)；EP0052322；EP0036676；EP088046；EP0143949；EP0142641；JP 83-118008；US 4,485,045；US 4,544,545；和EP0102324。
所述化合物或药物组合物也可以通过肺部途径、直肠途径或眼睛途径施用。对于眼科用途，它们可以配制成在等渗、pH调节的无菌盐水中的微粉化悬浮液，或者优选地配制成在等渗、pH调节的无菌盐水中的溶液，任选地与防腐剂比如氯化苯甲烃铵组合。可选地，它们可以配制成软膏如矿脂。
还设想制备用于肺部施用，特别是吸入的式(I)化合物的干粉制剂。可以通过在产生基本上无定形的玻璃态或基本上结晶的生物活性粉末的条件下喷雾干燥来制备这种干粉。因此，可以根据WO 99/16419或WO 01/85136中公开的乳化/喷雾干燥方法来制备本发明的化合物的干粉。本发明的化合物的溶液制剂的喷雾干燥可以如通常在例如“SprayDrying Handbook”，第5版，K.Masters,John Wiley&Sons,Inc.,NY(1991)、WO 97/41833或WO 03/053411中所描述的进行。
对于在皮肤上的局部应用，可以将所述化合物或药物组合物配制成适合的软膏，该软膏包含悬浮或溶解在例如以下一种或多种的混合物中的活性化合物：矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、乳化蜡和水。可选地，它们可以配制成合适的洗剂或乳霜，该洗剂或乳霜悬浮或溶解在例如以下一种或多种的混合物中：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨酸酯60、十六烷基酯蜡、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
因此，本发明涉及本文提供的化合物或药物组合物，其中相应的化合物或药物组合物通过以下任一种途径施用：口服途径；局部途径，包括经皮、鼻内、眼内、含服或舌下途径；使用注射技术或输液技术的肠胃外途径，包括通过皮下、皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下、胸骨内、心室内、尿道内或颅内路径；肺部途径，包括通过吸入或吹入疗法；胃肠途径；宫内途径；眼内途径；皮下途径；眼科途径，包括通过玻璃体内或前房内途径；直肠途径；或阴道途径。特别优选的施用途径是局部施用、口服施用或肠胃外施用。为了治疗或预防多汗症，局部施用甚至是更优选的。
通常，医师将确定最适合个体受试者的实际剂量。任何特定个体受试者的具体剂量水平和给药频率都可以变化，并取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用方式和时间、排泄率、药物组合、特定病症的严重程度以及接受治疗的个体受试者。
将根据本发明的化合物口服施用至人(体重约70kg)的提议的但非限制性剂量可以是每单位剂量0.05至2000mg，特别是0.1mg至1000mg活性成分。单位剂量可以每天施用例如1至3次。单位剂量也可以每周施用1至7次，例如每天不超过一次施用。应当理解，可能有必要根据患者/受试者的年龄和体重以及所治疗病症的严重程度对剂量进行常规改变。确切的剂量以及施用途径最终将由主治医师或兽医决定。
式(I)的化合物或包括式(I)的化合物的药物组合物可以在单一疗法(例如，无需同时施用任何其他治疗剂，或无需同时施用针对用式(I)的化合物治疗或预防的相同疾病的任何其他治疗剂)中施用。然而，式(I)的化合物或包括式(I)的化合物的药物组合物也可以与一种或多种其他治疗剂组合施用，诸如例如选自苯巴比妥、苯妥英钠、丙戊酸盐(或丙戊酸)、卡马西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦、乙琥胺以及任何上述药剂的药学上可接受的盐的一种或多种其他治疗剂。如果式(I)的化合物与针对相同疾病或病症具有活性的第二治疗剂组合使用，则每种化合物的剂量可能与单独使用相应化合物时的剂量不同，具体而言，可以使用较低剂量的每种化合物。式(I)的化合物与一种或多种其他治疗剂(例如，上面提到的一种或多种相应的示例性治疗剂)的组合可以包括式(I)的化合物和其他治疗剂(一种或多种)(在单一药物制剂中或在分开的药物制剂中)的同时/伴随施用，或式(I)的化合物和其他治疗剂(一种或多种)的顺序/分开施用。如果施用是顺序的，则可以首先施用根据本发明的式(I)的化合物或一种或多种其他治疗剂。如果施用是同时的，则一种或多种其他治疗剂可以与式(I)的化合物包括在同一个药物制剂中，或它们可以在一个或多个不同的(分开的)药物制剂中施用。
根据本发明待治疗的受试者或患者可以是动物(例如，非人动物)。优选地，受试者/患者是哺乳动物。更优选地，受试者/患者是人类(例如，男性或女性)或非人类哺乳动物(诸如例如豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠、兔子、狗、猫、马、猴子、类人猿(ape)、小猿、狒狒、大猩猩、黑猩猩、红毛猩猩(orangutan)、长臂猿、绵羊、牛或猪))。最优选地，根据本发明待治疗的受试者/患者是人。
如本文所使用的术语障碍或疾病的“治疗”(例如多汗症的“治疗”)是本领域众所周知的。障碍或疾病的“治疗”表示在患者/受试者中怀疑或已经诊断出障碍或疾病。怀疑患有障碍或疾病的患者/受试者通常表现出特定的临床和/或病理症状，技术人员可以容易地将其归因于特定的病理病症(即，诊断障碍或疾病)。
障碍或疾病的“治疗”可例如导致障碍或疾病的进展停止(例如，症状没有恶化)或疾病或疾病的进展延迟(在进展中的停止只是暂时性的情况下)。障碍或疾病的“治疗”还可导致患有该障碍或疾病的受试者/患者的部分反应(例如，症状的改善)或完全反应(例如，症状的消失)。因此，障碍或疾病的“治疗”还可以指病症或疾病的改善，这可以例如导致障碍或疾病的进展停止或障碍或疾病的进展延迟。在这样的部分或完全反应之后可能会复发。应当理解，受试者/患者可经历对治疗的广泛反应(比如上文所描述的示例性反应)。障碍或疾病的治疗具体可以包括治愈性治疗(优选导致病症或疾病的完全缓解并最终治愈)和姑息治疗(包括症状缓解)。
如本文所使用的术语障碍或疾病的“预防”(例如，多汗症的“预防”)在本领域中也是众所周知的。例如，怀疑容易患障碍或疾病的患者/受试者可能特别受益于障碍或疾病的预防。受试者/患者可能对障碍或疾病具有敏感性或易感性，包括但不限于遗传性易感性。可以使用例如遗传标记或表型指示剂通过标准方法或测定法确定这种易感性。应当理解，尚未在患者/受试者(例如，未显示任何临床或病理症状的患者/受试者)中诊断出或无法诊断出根据本发明待预防的障碍或疾病。因此，术语“预防”包括在由主治医生诊断或确定或可以由主治医生诊断或确定任何临床和/或病理症状之前本发明的化合物的用途。
应当理解，本发明特别涉及本文所述的特征的各种和每种组合，包括一般和/或优选特征的任何组合。具体而言，本发明具体涉及式(I)中所包括的各种基团和变量的含义(包括一般和/或优选的含义)的每种组合。
在本说明书中，引用了包括专利申请和科学文献的许多文件。这些文件的公开内容虽然不认为与本发明的可专利性有关，但其全部内容通过引用结合于此。更具体地，所有参考文件通过引用被并入，如同每个单独文件被具体地和单独地指示通过引用并入。
在本说明书中对任何先前出版物(或从中得出的信息)的引用不是，并且也不应被视为承认或接受或以任何形式暗示相应的先前出版物(或从中得出的信息)形成本说明书涉及的技术领域的公知常识的一部分。
本发明具体涉及下述条款：
1.下述式中任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500000921
Figure BDA0002813782500000931
Figure BDA0002813782500000941
Figure BDA0002813782500000951
Figure BDA0002813782500000961
Figure BDA0002813782500000971
Figure BDA0002813782500000981
Figure BDA0002813782500000991
Figure BDA0002813782500001001
其用于治疗或预防涉及NKCC的疾病或障碍。
2.一种药物组合物，其包括如条款1中所限定的化合物和药学上可接受的赋形剂，其用于治疗或预防涉及NKCC的疾病或障碍。
3.如条款1中所限定的化合物在制备用于治疗或预防涉及NKCC的疾病或障碍的药物中的用途。
4.一种治疗或预防涉及NKCC的疾病或障碍的方法，所述方法包括将如条款1中所限定的化合物或如条款2中所限定的药物组合物施用至需要其的受试者。
5.根据条款4所述的方法，其中所述受试者是人。
6.根据条款1所使用的化合物，或根据条款2所使用的药物组合物，或根据条款3所述的用途或根据条款4或5所述的方法，其中涉及NKCC的所述疾病或障碍是多汗症。
7.如条款1中所限定的化合物用于抑制或减少受试者出汗的非治疗用途。
8.一种抑制或减少受试者出汗的非治疗方法，其中该方法包括将如条款1中所限定的化合物施用至受试者。
9.根据条款7所述的非治疗用途或根据条款8所述的非治疗方法，其中所述化合物被局部施用。
10.根据条款7或9所述的非治疗用途或根据条款8或9所述的非治疗方法，其中所述化合物以包括所述化合物的制品的形式被提供，其中制品为擦巾、鞋垫或服装。
11.一种制品，其包括如条款1中限定的化合物，其中制品为擦巾、鞋垫或服装。
12.根据条款1所使用的化合物或根据条款2所使用的药物组合物或根据条款3所述的用途或根据条款4或5所述的方法，其中涉及NKCC的疾病或障碍选自焦虑性障碍、自闭症谱系障碍、自闭症、亚斯伯格综合征、童年瓦解性精神障碍、作为自闭症谱系障碍的一部分的广泛性发育障碍、颅脑损伤、脊髓损伤、外周神经损伤、中风、阿尔茨海默氏病、精神分裂症、哮喘、水肿、唐氏综合征、唐氏综合征患者中的智力障碍、青光眼、原发性开角型青光眼、闭角型青光眼和寄生虫感染，
其中所述寄生虫感染优选地选自蠕虫感染、钩虫感染、蛔虫感染、鞭虫感染、绦虫感染、几内亚虫感染、蛲虫感染、弓蛔虫感染、粪类圆线虫感染、人蛔虫感染、寄生虫吸虫感染、血吸虫病、颚口线虫病、肺吸虫病、肝片吸虫病、血吸虫皮炎、原生动物感染、疟疾、阿米巴病、贾第鞭毛虫病、非洲昏睡病、弓形虫病、棘阿米巴角膜炎、利什曼病、巴贝西虫病、肉芽肿性阿米巴性脑炎、隐孢子虫病、圆孢球虫病、原发性阿米巴脑膜炎、体外寄生虫感染、疥螨感染、人头虱感染、阴虱感染、人类马蝇蛆感染、穿皮潜蚤感染和蜱总科感染。
13.根据条款1所述的化合物作为NKCC抑制剂的体外用途。
14.一种抑制NKCC的体外方法，该方法包括施用如条款1中所限定的化合物。
15.下述式中任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002813782500001011
Figure BDA0002813782500001021
Figure BDA0002813782500001031
Figure BDA0002813782500001041
Figure BDA0002813782500001051
Figure BDA0002813782500001061
Figure BDA0002813782500001071
Figure BDA0002813782500001081
Figure BDA0002813782500001091
16.如条款15中所限定的化合物，其用作药物。
17.一种药物组合物，其包括如条款15中所限定的化合物和药学上可接受的赋形剂。
现在将通过参考以下实施例描述本发明，这些实施例仅是示例性的，并且不应解释为对本发明范围的限制。
实施例
本节中描述的化合物由其化学式和相应的化学名称定义。在任何化学式与本文所指示的相应化学名称之间发生冲突的情况下，本发明既涉及由化学式定义的化合物，还涉及由化学名称定义的化合物，并且特别涉及由化学式定义的化合物。
实施例1：合成根据本发明的各种化合物
通用方法
所有化学药品和溶剂均以分析级从商业供应商(Sigma Aldrich、Merck、ApolloScientific和TCI Europe)购买。布美他尼从OChem Inc.,Des Plaines,IL,US获得。
为了通过薄层色谱法监测反应，使用来自默克公司(Merck)的硅胶F254涂层铝板。
作为柱色谱的固定相，使用来自默克公司的硅胶60 70-230目ASTM。
在ThermoGalen Kofler热载台显微镜上测量熔点。
在Bruker Advance上记录1H-和13C-NMR光谱(分别为200和50MHz)，并且以ppm报告相对于作为内标的溶剂残留谱线或四甲基硅烷的化学位移。
在Shimadzu(GC-17A；MS-QP5050A)光谱仪上记录质谱。峰值强度规定为相对于光谱中最大信号的百分比。
通过维也纳大学的Mag.Johannes Theiner进行元素分析，并且所有报告的值均在计算的值的+/-0.4％内。
3-(丁基氨基)-4-苯氧基-5-氨磺酰基-苯甲酸乙酯(TEPS 1)
Figure BDA0002813782500001101
在氩气气氛下向5mmol(1.82g)布美他尼在3mL EtOH中的悬浮液加入11mmol(0.8mL)SOCl2，并搅拌过夜。在完全转化之后(通过TLC T/EtOAc 6+4监测)，将混合物用5％NaHCO3、饱和盐水和水萃取几次。然后将有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂。将粗产物从乙醇重结晶以产生1.67g(85％)TEPS 1。1H NMR(200MHz，氯仿-d)δ8.05-7.92(m，1H)，δ7.66-7.54(m，1H)，δ7.45-7.25(m，2H)，δ7.21-7.05(m，1H)，δ7.00-6.89(m，2H)，δ4.96(s，2H)，δ4.40(q，J＝7.1Hz，2H)，δ4.03-3,45(br s，1H)，δ3.21-3.01(m，2H)，δ1.41(t，J＝7.1Hz，3H)，δ1.31-1.07(m，4H)，δ0.95-0.76(m，3H)。
N-苄基-3-(丁基氨基)-4-苯氧基-5-氨磺酰基-苯甲酰胺(TEPS 2)
Figure BDA0002813782500001111
将3mmol(1.09g)布美他尼溶解在20ml二氯甲烷中并且加入3.38mmol(0.65g)EDC.HCl。在5分钟之后，加入3.37mmol(0.52g)HOBt，并将反应混合物再搅拌5分钟。然后加入3mmol(328μl)苄胺，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。一旦反应完成，将其用乙酸乙酯萃取三次，并将合并的有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。然后在减压下蒸发溶剂，并通过柱色谱法(甲苯/乙酸乙酯6+4)和通过从50％乙醇中重结晶来纯化粗产物。1H-NMR(200MHz，氯仿-d)：δ7.55-7.45(m，2H)，δ7.40-7.20(m，7H)，δ7.14-7.02(m，1H)，δ6.96-6.80(m，3H)，δ5.09(s，2H)，δ4.59(d，J＝5.8Hz，2H)，δ3.07(t，J＝6.9Hz，2H)，δ1.49-1.30(m，2H)，δ1.23-1.01(m，2H)，δ0.79(t，J＝7.2Hz，3H)。
3-(丁基氨基)-5-(二甲基氨磺酰基)-4-苯氧基-苯甲酸甲酯(TEPS 3)
Figure BDA0002813782500001112
将3mmol(1.09g)布美他尼溶解在5mL DMF中，并加入9.9mmol(1.37g)K2CO3和10mmol(0.62mL)甲基碘。将反应混合物搅拌5小时，并倒入冰水中。过滤出所得沉淀物，并将粗产物通过柱色谱法(甲苯/乙酸乙酯8+2)纯化。1H-NMR(200MHz，氯仿-d)：δ7.95(d，J＝1.9Hz，1H)，δ7.57(d，J＝1.9Hz，1H)，7.34-7.22(m，2H)，δ7.06(t，J＝7.3Hz，1H)，δ6.83(d，J＝7.9Hz，2H)，δ3.94(s，3H)，δ3.69(s，1H)，δ3.10(t，J＝6.9Hz，2H)，δ2.79(s，6H)，1.52-1.35(m，2H)，δ1.26-1.06(m，2H)，δ0.82(t，J＝7.2Hz，3H)。
3-(丁基氨基)-5-(二甲基氨磺酰基)-4-苯氧基-苯甲酸(TEPS 4)
Figure BDA0002813782500001121
将3mmol(1.09g)布美他尼溶解在20ml二氯甲烷中，然后加入3.38mmol(0.65g)EDC.HCl。在5分钟后，加入3.37mmol(0.52g)HOBt，并将反应混合物搅拌5分钟。然后加入3.01mmol(274μl)苯胺，并将反应在室温下搅拌过夜。然后将该混合物用乙酸乙酯萃取，并用饱和NaHCO3溶液洗涤，并经Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂，并将粗产物从EtOH中重结晶，得到3-(丁基氨基)-4-苯氧基-N-苯基-5-氨磺酰基-苯甲酰胺。将0.3mmol(0.265g)3-(丁基氨基)-4-苯氧基-N-苯基-5-氨磺酰基-苯甲酰胺溶解在4mL甲醇和2mL THF中。然后加入2mL的1M LiOH溶液，并将混合物在室温下搅拌，直至反应完成。用2M HCl酸化反应混合物，并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。然后在减压下蒸发溶剂。1H-NMR(200MHz，氯仿-d)：δ8.05(d，J＝2.0Hz，1H)，δ7.63(d，J＝2.0Hz，1H)，δ7.37-7.24(m，2H)，δ7.07(t，J＝7.3Hz，1H)，δ6.91-6.79(m，2H)，δ3.13(t，J＝6.9Hz，2H)，δ2.81(s，6H)，δ1.53-1.37(m，2H)，δ1.29-1.08(m，2H)，δ0.83(t，J＝7.2Hz，3H)。
3-(丁基氨基)-5-(氯甲基)-2-苯氧基-苯磺酰胺(TEPS 76)
Figure BDA0002813782500001122
将1mmol(0.35g)3-(丁基氨基)-5-(羟甲基)-2-苯氧基-苯磺酰胺(Toellner K等人，Annals of Neurology(2014)，75(4)，550-562)溶解在5mL的亚硫酰氯中，并加热至80℃，持续三小时。在减压下蒸发亚硫酰氯，并将该物质真空干燥1小时。通过从70％MeOH中重结晶来纯化产物，得到0.34g棕色晶体(收率92％)。1H NMR(200MHz，氯仿-d)δ7.43-7-27(m，3H)，δ7.08(t，J＝7.3Hz，1H)，δ7.02-6.79(m，3H)，δ4.88(s，2H)δ4.57(s，2H)，δ3.07(t，J＝6.9Hz，2H)，δ1.54-1.33(m，2H)，δ1.28-1.08(m，2H)，δ0.83，J＝7.1Hz(t，3H)。MS m/z：368/370M+
3-(丁基氨基)-2-苯氧基-5-[(2,2,2-三氟乙氨基)甲基]苯磺酰胺(TEPS 5)
Figure BDA0002813782500001131
通用程序A：
将1mmol(369mg)的3-(丁基氨基)-5-(氯甲基)-2-苯氧基-苯磺酰胺(TEPS 76)溶解在3mL二甲基甲酰胺(DMF)中。向其加入2mmol(157μl)的2,2,2-三氟乙胺并将该混合物在室温下搅拌过夜。在通过薄层色谱法验证反应完成后，将流体在减压下蒸发，得到白色粗产物。将该粗产物通过柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚6+4)纯化，并从70％MeOH中重结晶，得到130mg白色晶体(收率30％)。1H NMR(200MHz，甲醇-d4)δ7.34-7.18(m，3H)，δ7.09-6.96(m，2H)，δ6.94-6.83(m，2H)，δ3.90(s，2H)，δ3.29-3.17(m，2H)，δ3.09(t，J＝6.8Hz，2H)，δ1.49-1.32(m，2H)，δ1.26-1.06(m，2H)，δ0.81(t，J＝7.2Hz，3H)。MS m/z：431M+
3-(丁基氨基)-5-(吗啉代甲基)-2-苯氧基-苯磺酰胺(TEPS 6)
Figure BDA0002813782500001132
根据通用程序A制备TEPS 6，不同之处在于代替2,2,2-三氟乙胺，加入2mL吗啉。将粗产物通过柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚1+1)纯化，并从EtOH中重结晶，得到130mg米色晶体(收率31％)。1H NMR(200MHz，氯仿-d)δ7.38-7.23(m，3H)，δ7.20-6.80(m，4H)，δ5.10(s，2H)，δ3.98-3.66(m，5H)，δ3.54(s，2H)，δ3.16-2.98(m，2H)，δ2.77-2.36(m，4H)，δ1.52-1.30(m，2H)，δ1.27-1.08(m，2H)，δ0.82(t，J＝7.1Hz，3H)。MS m/z：419M+
3-(丁基氨基)-5-(1H-咪唑-2-基硫烷基甲基)-2-苯氧基-苯磺酰胺(TEPS 7)
Figure BDA0002813782500001141
根据通用程序A制备TEPS 7，不同之处在于代替2,2,2-三氟乙胺，加入1mmol(100mg)的2-巯基咪唑，并将反应搅拌两天。通过柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚/三乙胺6+3+1)纯化粗产物，并从70％EtOH中重结晶，得到0.22g白色晶体(收率51％)。1H NMR(200MHz，氯仿-d)δ7.36-7.21(m，2H)，δ7.14(s，2H)，δ7.10-6.96(m，2H)，δ6.94-6.80(m，2H)，δ6.63(d，J＝2.0Hz，1H)，δ4.17(s，2H)，δ2.95(t，J＝6.8Hz，2H)，δ1.42-1.26(m，2H)，δ1.22-1.02(m，2H)，δ0.80(t，J＝7.2Hz，3H)。MS m/z：432M+
3-(丁基氨基)-2-苯氧基-5-(嘧啶-2-基硫烷基甲基)苯磺酰胺(TEPS 8)
Figure BDA0002813782500001142
根据通用程序A制备TEPS 8，不同之处在于代替1,2,2,2-三氟乙胺，加入1mmol(112mg)的2-巯基嘧啶。将粗产物通过柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚7+3)纯化，并从70％MeOH中重结晶，得到210mg白色晶体(收率47％)。1H NMR(200MHz，氯仿-d)δ8.55(d，J＝4.8Hz，2H)，δ7.38(d，J＝1.8Hz，1H)，δ7.35-7.23(m，2H)，δ7.18-6.83(m，5H)，δ4.90(s，2H)，δ4.41(s，2H)，δ3.80(t，J＝5.3Hz，1H)，δ3.17-2.91(m，2H)，δ1.49-1.31(m，2H)，δ1.26-1.05(m，2H)，δ0.81(t，J＝7.1Hz，3H)。MS m/z：444M+
3-(丁基氨基)-5-[(1-甲基咪唑-2-基)硫烷基甲基]-2-苯氧基-苯磺酰胺(TEPS9)
Figure BDA0002813782500001151
根据通用程序A制备TEPS 9，不同之处在于代替2,2,2-三氟乙胺，加入1mmol(114mg)的2-巯基-1-甲基咪唑。将粗产物通过柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚/三乙胺6+3+1)纯化，并从70％MeOH中重结晶，得到180mg白色晶体(收率40％)。1H NMR(200MHz，氯仿-d)δ7.33-7.08(m，5H)，δ7.07-6.91(m，3H)，δ6.81(d，J＝7.7Hz，2H)，δ6.65(d，J＝1.7Hz，1H)，δ4.75,(t，J＝5.7Hz，1H)，δ4.17(s，2H)，δ3.43(s，3H)，δ2.98-2.81(m，2H)，δ2.98-2.81(m，2H)，δ1.17-0.99(m，2H)，δ0.77(t，J＝7.1Hz，3H)。MS m/z：446M+
3-(丁基氨基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-苯氧基-苯磺酰胺(TEPS 10)
Figure BDA0002813782500001152
向4mmol 3-(丁基氨基)-4-苯氧基-5-氨磺酰基-苯甲酸甲酯(WO 2013/087090)在10mL干燥THF中的溶液中加入15ml的甲基溴化镁溶液(在THF中1.4M)，并在室温下搅拌该混合物。每次以30分钟间隔再加入3mL甲基溴化镁溶液(在THF中1.4M)，共5次。在总共搅拌三小时后，将混合物用水性5％NH4Cl淬灭，这导致白色固体沉淀。然后将该混合物用乙酸乙酯萃取，并用水洗涤两次，和用盐水洗涤一次。将有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。所得粗产物通过柱色谱法(EtOAc/石油醚1+1)纯化，并从70％EtOH中重结晶，得到1.06g棕色固体(收率70％)。1H NMR(200MHz，氯仿-d)δ7.40-7.21(m，3H)、CH(芳族),δ7.17-6.99(m，2H)，δ6.99-6.83(m，2H)，δ5.07(s，2H)，δ3.78(t，J＝5.1Hz，1H)，δ3.16-2.97(m，2H)，δ2.33(s，1H)，δ1.57(s，6H)，δ1.49-1.32(m，2H)，δ1.29-1.10(m，2H)，δ0.81(t，J＝7.1Hz，3H)。MS m/z：378M+
3-(丁基氨基)-5-异丙烯基-2-苯氧基-苯磺酰胺(TEPS 11)
Figure BDA0002813782500001161
将0.5mmol TEPS 10溶解在5mL的亚硫酰氯中，并将混合物搅拌一天。在反应完成后，将亚硫酰氯在减压下蒸发。将所得粗产物通过柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚1+1)纯化，并从70％EtOH中重结晶，得到120mg米色固体(收率67％)。1H NMR(200MHz，氯仿-d)δ7.44-7.27(m，3H)，δ7.12-6.90(m，4H)，δ5.39(s，1H)，δ5.23-5.10(m，1H)，δ4.89(s，2H)，δ3.78(t，J＝5.3Hz，1H)，δ3.16-3.00(m，2H)，δ2.17(s，3H)，δ1.51-1.35(m，2H)，δ1.24-1.11(m，2H)，δ0.83(t，J＝7.2Hz，3H)。MS m/z：360M+
3-(丁基氨基)-5-[(4-羟基-4-苯基-1-哌啶基)甲基]-2-苯氧基-苯磺酰胺(TEPS12)
Figure BDA0002813782500001162
根据通用程序A制备TEPS 12，不同之处在于代替2,2,2-三氟乙胺，加入1.2mmol(213mg)的4-羟基-4-苯基哌啶，并将混合物在室温下搅拌两天。将粗产物通过柱色谱法(EtOAc/石油醚1+1)纯化，并从70％MeOH中重结晶，得到210mg白色晶体(收率41％)。1H NMR(200MHz，氯仿-d)δ7.64-7.46(m，2H)，δ7.41-7.25(m，6H)，δ7.16-6.85(m，4H)，δ4.95(s，2H)，δ5.21-4.72(m，1H)，δ3.57(s，2H)，δ＝3.20-2.99(m，2H)，δ2.97-2.72(m，2H)，δ2.53(t，J＝10.8Hz，2H)，δ2.32-2.02(m，2H)，δ1.88-1.61(m，3H)，δ1.51-1.32(m，2H)，δ1.28-1.12(m，2H)，δ0.83(t，J＝7.1Hz，3H)。MS m/z：510M+
3-(丁基氨基)-5-[(氰基甲基氨基)甲基]-2-苯氧基-苯磺酰胺(TEPS 13)
Figure BDA0002813782500001163
根据通用程序A制备TEPS 13，不同之处在于代替2,2,2-三氟乙胺，加入1.2mmol(167μl)三乙胺和1.2mmol(71μl)氨基乙腈。将粗产物通过柱色谱法(EtOAc/石油醚1+1)纯化，并从70％EtOH中重结晶，得到180mg米色粉末(收率46％)。1H NMR(200MHz，氯仿-d)δ7.40-7.22(m，3H)，δ7.16-6.85(m，4H)，δ5.02(s，2H)，δ3.91(s，2H)，δ3.88-3.78(m，1H)，δ3.60(s，2H)，δ3.20-3.00(m，2H)，δ2.99-2.83(d，1H)，δ1.49-1.34(m，2H)，δ1.26-1.12(m，2H)，δ0.90-0.74(m，3H)。MS m/z：388M+
3-(丁基氨基)-2-苯氧基-5-[(4-苯基-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)甲基]苯磺酰胺(TEPS 14)
Figure BDA0002813782500001171
根据通用程序A制备TEPS 14，不同之处在于代替2,2,2-三氟乙胺，加入1.2当量4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶。所得粗产物通过柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚3+7)纯化以得到110mg的TEPS 14(收率29.3％)。1H NMR(200MHz，氯仿-d)δ7.54-7.21(m，9H)，δ7.07(t，J＝7.5Hz，1H)，δ7.00-6.83(m，2H),δ6.07(s，1H)，δ5.06(s，2H)，δ4.00-3.72(m，3H)，δ3.50-3.28(m，2H)，δ3.17-3.03(m，2H)，δ3.00-2.80(m，2H)，δ2.80-2.56(m，2H)，δ1.54-1.32(m，2H)，δ1.28-1.06(m，2H)，δ0.81(t，J＝7.1Hz，3H)。MS m/z：491M+
N'-[3-(丁基氨基)-2-苯氧基-5-[(2-噻吩基甲基氨基)甲基]苯基]磺酰基-N,N-二甲基-甲脒盐酸盐(TEPS 15)
Figure BDA0002813782500001172
根据通用程序A制备3-(丁基氨基)-2-苯氧基-5-[(2-噻吩基甲基氨基)甲基]苯磺酰胺，不同之处在于代替苯胺，加入1mmol(104μl)的2-噻吩甲胺。将粗产物通过柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚1+1)纯化并从70％EtOH中重结晶，得到0.23g米色晶体(收率52％)。将0.22mmol(0.100g)的3-(丁基氨基)-2-苯氧基-5-[(2-噻吩基甲基氨基)甲基]苯磺酰胺溶解在5ml的干燥THF中，并加入0.48mmol(0.068mL)DMF-DMA。将反应搅拌过夜，并通过柱色谱法(乙酸乙酯)纯化。然后将所得棕色固体溶解在干燥THF中，并加入3ml 1M二乙醚HCl溶液。过滤出参与的HCl盐以得到米色晶体(收率37.5％)。1H NMR(200MHz，氯仿-d)δ10.36(s，1H)，δ7.91(s，1H)，δ7.49(d，J＝11.9Hz，3H)，δ7.37-7.20(m，3H)，δ7.11-6.70(m，4H)，δ4.30(s，2H)，δ4.10(s，2H)，δ3.74(t，J＝6.6Hz，1H)，δ3.13(s，2H)，δ2.70(d，J＝43.2Hz，6H)，δ2.00-1.70(m，1H)，δ1.47-1.25(m，2H)，δ1.23-1.00(m，2H)，δ0.76(t，J＝6.9Hz，3H)。
3-(丁基氨基)-5-[2-(二甲氨基)乙基氨磺酰基]-4-苯氧基-苯甲酸甲酯(TEPS16)
Figure BDA0002813782500001181
将0.19mmol(0.087g)的3-(丁基氨基)-4-苯氧基-5-氨磺酰基-苯甲酸甲酯(WO2013/087090)溶解在5ml的DMF中，并加入1.3mmol(0.188g)2-二甲基氨乙基氯化物.HCl和2.2mmol(0.304g)K2CO3。将反应在40℃下搅拌两天，并将所得粗产物通过柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚/三乙胺3+6.5+0.5)纯化以得到白色粉末(收率39.6％)。1H NMR(200MHz，氯仿-d)δ7.95(d，J＝1.8Hz，1H)，δ7.67-7.53(m，1H)，δ7.29(t，J＝7.7Hz，2H)，δ7.06(t，J＝7.3Hz，1H)，δ6.88(d，J＝7.8Hz，2H)，δ3.93(s，3H)，δ3.88(s，1H)，δ3.26-3.07(m，2H)，δ3.05-2.90(m，2H)，δ2.44-2.29(m，2H)，δ2.16(s，6H)，δ1.51-1.35(m，2H)，δ1.21-1.05(m，2H)，δ0.81(t，J＝7.1Hz，3H)。MS m/z：449M+
3-(丁基氨基)-5-[2-(二甲氨基)乙基氨磺酰基]-4-苯氧基-苯甲酸甲酯(TEPS17)
Figure BDA0002813782500001182
将TEPS 16溶解在干燥THF中，并加入3ml 1M二乙醚HCl溶液。过滤出参与的HCl盐以得到白色粉末(收率92.5％)。1H NMR(200MHz，氯仿-d)δ11.28(s，1H)，δ7.88(s，1H)，δ7.56(s，1H)，δ7.33-7.19(m，3H)，δ7.02(t，J＝8.1Hz，2H)，δ3.93(s，3H)，δ3.31(d，J＝22.4Hz，4H)，δ3.09(t，J＝6.8Hz，2H)，δ2.83(s，6H)，δ1.52-1.32(m，2H)，δ1.28-1.07(m，2H)，δ0.81(t，J＝7.1Hz，3H)。
5-(苯胺基甲基)-3-(丁基氨基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-2-苯氧基-苯磺酰胺(TEPS 18)
Figure BDA0002813782500001191
将0.5mmol(0.213g)的5-(苯胺基甲基)-3-(丁基氨基)-2-苯氧基-苯磺酰胺(Lykke K等人，British Journal of Pharmacology(2015)，172(18)，4469-4480)溶解在5ml的DMF中，并加入2mmol(0.288g)2-二甲基氨乙基氯化物.HCl和2mmol(0.278g)K2CO3。将反应在40℃下搅拌过夜，并将所得粗产物通过柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚/三乙胺3+6.5+0.5)纯化，以得到棕色固体(收率38.3％)。1H NMR(200MHz，氯仿-d)δ7.42-7.09(m，6H)，δ7.08-6.84(m，4H)，δ6.83-6.58(m，3H)，δ5.33(s，1H)，δ4.33(s，2H)，δ3.83(t，J＝5.3Hz，1H)，δ3.13-3.00(m，2H)，δ2.99-2.87(m，2H)，δ2.38-2.27(m，2H)，δ2.17(s，6H)，δ1.41-1.27(m，2H)，δ1.19-1.03(m，2H)，δ0.79(t，J＝7,1Hz，3H)。MS m/z：496M+
3-(丁基氨基)-5-(乙氧基甲基)-2-苯氧基-苯磺酰胺(TEPS 19)
Figure BDA0002813782500001192
将0.27mmol(100mg)的TEPS 76溶解在乙腈中，并加入0.44mmol(34μl)的乙醇钠。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并且然后加入另外的0.15mmol(12μl)的乙醇钠。在反应完成后，加入5％的NaHCO3水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过从EtOH中重结晶来纯化所得粗产物，得到38mg的棕色固体(收率22.7％)。1H NMR(200MHz，氯仿-d)δ7.39-7.23(m，3H)，δ7.20-6.80(m，4H)，δ4.92(s，2H)，δ4.49(s，2H)，δ3.59(q，J＝7.0Hz，2H)，δ3.05(t，J＝7.0Hz，2H)，δ1.52-1.33(m，2H)，δ1.27(t，J＝7.0Hz，3H)，δ1.23-1.05(m，2H)，δ0.81(t，J＝6.8Hz，3H)。MS m/z：378M+
3-(丁基氨基)-2-苯氧基-5-(苯氧甲基)苯磺酰胺(TEPS 20)
Figure BDA0002813782500001201
将0.64mmol(60mg)的苯酚溶解在5mL DMF中，并在15分钟内分三部分加入0.54mmol(200mg)的TEPS 76。将反应在室温下搅拌过夜。在反应完成后，加入5％的NaHCO3水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚3+7)纯化所得粗产物，得到43mg的TEPS 20(收率15.6％)。1H NMR(200MHz，氯仿-d)δ7.62-7.20(m，6H)，δ7.19-6.83(m，6H)，δ5.04(s，2H)，δ4.94(s，2H)，δ3.04(t，J＝6.8Hz，2H)，δ1.53-1.30(m，2H)，δ1.29-1.01(m，2H)，δ0.81(t，J＝6.0Hz，3H)。MS m/z：426M+
3-(丁基氨基)-2-苯氧基-5-(4-苯基-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羰基)苯磺酰胺(TEPS21)
Figure BDA0002813782500001202
将1mmol(364mg)布美他尼和1.1mmol(179mg)CDI加入干燥THF中。一旦形成澄清溶液，就加入1.3mmol(200mg)4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶，并将反应在室温下搅拌过夜。在反应完成后，加入5％NaHCO3水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经NaHCO3干燥并在减压下浓缩。将所得粗产物从EtOH中重结晶，以得到294mg的白色粉末(收率58％)。1H NMR(200MHz，氯仿-d)δ7.59-7.21(m，8H)，δ7.20-6.79(m，4H)，δ6.39-5.78(m，1H)，δ5.16(s，2H)，δ4.47-4.07(m，2H)，δ4.02-3.61(m，2H)，δ3.05(t，J＝6.8Hz，2H)，δ2.63(s-br，2H)，δ1.52-1.29(m，2H)，δ1.29-1.03(m，2H)，δ0.80(t，J＝7.1Hz，3H)。MS m/z：505M+
3-(丁基氨基)-5-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基甲基]-2-苯氧基-苯磺酰胺(TEPS 22)
Figure BDA0002813782500001211
将0.27mmol(100mg)的TEPS 76溶解在3mL的干燥THF中，然后加入22mg的NaH和63μl的四亚乙基乙二醇(tetraethyleneglykole)。在反应完成后，加入5％NaHCO3水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚3+7)纯化所得粗产物，得到40mg的TEPS 22(收率27％)。1HNMR(200MHz，氯仿-d)δ7.28-7.14(m，3H)，δ7.06-6.73(m，4H)，δ5.19(s，2H)，δ4.46(s，2H)，δ3.86-3.39(m，14H)，δ3.27(m，2H)，δ2.97(t，J＝6.8Hz，2H)，δ1.54-0.97(m，7H)，δ0.74(t，J＝7.2Hz，3H)。MS m/z：540M+
3-(丁基氨基)-4-苯氧基-5-氨磺酰基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(TEPS 23)
Figure BDA0002813782500001212
向1mmol(364mg)的布美他尼在5mL的干燥THF中的溶液中，加入1.2mmol(194mg)的1,1-羰基二咪唑(CDI)，并将混合物搅拌2小时。一旦TLC显示没有剩余任何布美他尼，则加入2mmol(157μl)的三氟乙胺，并将该混合物在室温下搅拌过夜。一旦反应完成，将其倒入20mL的5％NaHCO3中，并用乙酸乙酯萃取。然后将有机相经Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂。然后通过从EtOH中重结晶纯化粗产物，得到159mg的白色粉末(收率36％)。1H NMR(200MHz，甲醇-d4)δ7.73(d，J＝2.1Hz，1H)，7.44(d，J＝2.1Hz，1H)，7.38-7.20(m，2H)，7.14-6.98(m，1H)，6.98-6.86(m，2H)，4.10(q，J＝9.3Hz，2H)，3.13(t，J＝6.8Hz，2H)，1.56-1.34(m，2H)，1.30-1.03(m，3H)，0.82(t，J＝7.2Hz，3H)。MS m/z：445M+
4-吗啉基-3-硝基-5-氨磺酰基-苯甲酸(TEPS 24)
Figure BDA0002813782500001221
将1mmol(280mg)的4-氯-3-硝基-5-氨磺酰基苯甲酸溶解在2mL吗啉中，并在搅拌下回流过夜。一旦反应完成，通过从水中重结晶来纯化粗产物，以得到222mg的黄色晶体(收率67％)。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ14.02(s，1H)，δ8.86-8.71(m，1H)，δ8.61-8.43(m，1H)，δ7.69(s，2H)，δ4.18-3.57(m，4H)，δ3.28-3.07(m，4H)。
3-[(E)-二甲氨基亚甲基氨基]磺酰基-5-硝基-4-(丙-2-炔基氨基)苯甲酸甲酯(TEPS 25)
Figure BDA0002813782500001222
将1mmol(350mg)的TEPS 28溶解在5mL乙腈中，并加入2mmol(276mg)的K2CO3和1.1mmol(70μl)的炔丙基胺。将混合物搅拌过夜，并且在TLC显示没有剩余TEPS 28之后，将其用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。在减压下蒸发合并的有机层，并将所得棕色固体从70％乙醇中重结晶，得到108mg的棕色晶体(收率30％)。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.53-8.39(m，2H)，δ8.31(s，1H)，δ7.29(t，J＝5.6Hz，1H)，δ4.31-4.07(m，2H)，δ3.85(s，3H)，δ3.32(s，1H)，δ3.26(t，J＝2.3Hz，1H)，δ3.15(s，1H)，δ2.94(s，1H)。
3-(二丁基氨基)-4-苯氧基-5-氨磺酰基-苯甲酸甲酯(TEPS 26)(WO 2013/087090)
Figure BDA0002813782500001223
将2mmol(228μl)的丁醛加入1mmol的3-(丁基氨基)-4-苯氧基-5-氨磺酰基-苯甲酸甲酯(WO 2013/087090)在10mL 1,2-二氯乙烷中的溶液中。向该溶液中加入1.5mmol(87μl)的乙酸。将反应混合物冷却至0℃，并在2小时内加入3mmol(0.64g)三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)，并将混合物搅拌过夜。在反应完成后，加入10mL水，并将其搅拌1小时。用20mL二氯甲烷萃取反应混合物，并用盐水洗涤。然后将有机相经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚7+3)纯化粗产物，并从EtOH中重结晶，得到223mg的白色晶体(收率51％)。1H NMR(200MHz，氯仿-d)δ8.23(d，J＝1.2Hz，1H)，δ7.87(s，1H)，7.37-7.15(m，2H)，δ7.14-6.97(m，1H)，δ6.93-6.73(m，2H)，δ4.99(s，2H)，δ4.12-3.79(m，3H)，δ3.02(t，J＝7.2Hz，4H)，δ1.35-1.09(m，4H)，δ1.10-0.92(m，4H)，δ0.77(t，J＝6.8Hz，6H)。MSm/z：434M+
3-(二丁基氨基)-5-(羟甲基)-2-苯氧基-苯磺酰胺(TEPS 27)(WO 2013/087090)
Figure BDA0002813782500001231
将1mmol的TEPS 26溶解在5mL的无水THF中，并在室温下在氩气气氛下搅拌。然后加入2mL的1M DIBAL-H的甲苯溶液。分别在1、2、3和4小时后，每次加入另外1mL的1M DIBAL-H的甲苯溶液，并将反应搅拌过夜。在TLC显示没有剩余的TEPS 26之后，将混合物冷却至0℃，并用5％的NHCl4水溶液淬灭，导致凝胶状物质沉淀。然后将沉淀物溶解在2N HCl中，并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用水洗涤三次，用盐水洗涤一次，并经Na2SO4干燥。在减压下蒸发流体，并通过从乙醇中重结晶来纯化，以得到360mg的米色粉末(收率89％)。1HNMR(200MHz，甲醇-d4)δ7.63(brs，1H)，δ7.40(brs，1H)，7.32-7.14(m，2H)，δ7.00(t，J＝7.3Hz，1H)，δ6.82(d，J＝7.5Hz，2H)，δδ4.66(s，2H)，3.13(t，J＝7.4Hz，4H)，δ1.43-0.92(m，8H)，δ0.78(t，J＝7.0Hz，6H)。MS m/z：406M+
3-(丁基氨基)-5-[(正丁基苯胺基)甲基]-2-苯氧基-苯磺酰胺(TEPS 28)
Figure BDA0002813782500001241
将2mmol(180μl)的丁醛加入1mmol的5-(苯胺基甲基)-3-(丁基氨基)-2-苯氧基-苯磺酰胺(Lykke K等人，British Journal of Pharmacology(2015),172(18),4469-4480)在10mL 1,2-二氯乙烷中的溶液中。向该溶液中加入2mmol(116μl)的乙酸和3mmol(0.64g)的三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)，并将混合物搅拌过夜。然后将混合物用10mL水和20mL二氯甲烷稀释。将有机相经Na2SO4干燥，并且然后在减压下蒸发。通过柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚7+3)纯化所得粗产物，得到312mg的白色粉末(收率58％)。1H NMR(200MHz，氯仿-d)δ7.89(s，1H)，7.45-7.15(m，5H)，δ7.00(t，J＝7.3Hz，1H)，δ6.89-6.59(m，6H)，δ4.52(s，2H)，δ3.41(t，J＝7.6Hz，2H)，δ2.88(t，J＝7.0Hz，2H)，δ2.75(s，3H)，δ2.58(s，3H)，δ1.64(s，1H)，δ1.49-1.17(m，6H)，δ1.18-0.87(m，4H)，δ0.73(t，J＝7.2Hz，3H)。MS m/z：536M+
3-(二丁基氨基)-4-苯氧基-5-氨磺酰基-苯甲酸(TEPS 29)(WO 2013/087090)
Figure BDA0002813782500001242
将1mmol(434mg)的TEPS 26溶解在3mL的MeOH中，并加入2mL的2N NaOH。将反应在室温下搅拌2小时。在TLC显示没有剩余的TEPS 26之后，将溶液用2N HCl酸化并且将得到的沉淀物过滤出并且在真空下干燥，以得到380mg的白色粉末(收率90％)。1H NMR(200MHz，甲醇-d4)δ8.22(d，J＝2.0Hz，1H)，δ7.91(d，J＝2.1Hz，1H)，δ7.37-7.15(m，2H)，δ7.02(t，J＝7.3Hz，1H)，δ6.83(d，J＝7.5Hz，2H)，δ3.10(t，J＝7.2Hz，4H)，δ1.38-1.15(m，4H)，δ1.13-0.93(m，4H)，δ0.78(t，J＝7.1Hz，6H)。
7-[(E)-二甲氨基亚甲基氨基]磺酰基-2-甲基-1-丙-2-炔基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(TEPS30)
Figure BDA0002813782500001251
将1mmol的TEPS 25(368mg)加入15mL的乙醇和3mL的二
Figure BDA0002813782500001253
烷中，将该混合物加热至85℃并搅拌直到其被完全溶解。然后加入在6mL水中的10mmol氯化铵(535mg)。分三部分，间隔2分钟加入4mmol铁粉(223mg)。将反应在85℃下再搅拌2.5小时，直到不能再经由TLC检测到TEPS 25为止。将混合物冷却至60℃，并且然后用25mL的二氯甲烷萃取三次。用水和盐水洗涤合并的有机层，并经Na2SO4干燥。通过快速色谱法(乙酸乙酯)纯化粗产物，并从甲醇中重结晶，以得到90mg白色晶体(收率25％)。1H NMR(200MHz，氯仿-d)δ8.56(s，1H)，δ8.48(s，1H)，δ8.16(s，1H)，δ5.80(d，J＝2.5Hz，2H)，δ3.95(s，3H)，δ3.15(s，3H)，δ3.12(s，3H)，δ2.85(s，3H)，δ2.38(t，J＝5.0，2.5Hz，2H)。MS m/z：362M+
4-(丁基氨基)-3-[(E)-二甲氨基亚甲基氨基]磺酰基-5-硝基-苯甲酸甲酯(TEPS31)
Figure BDA0002813782500001252
向3mmol(842mg)4-氯-3-硝基-5-氨磺酰基苯甲酸在3mL H2O中的悬浮液中小心地加入10.8mmol(907mg)NaHCO3，接着加入6mmol(595μl)丁胺。将所得溶液在85℃下搅拌16小时。在反应完成后，加入10mL H2O，并且然后通过加入2N HCl酸化。然后冷却混合物并过滤出沉淀物，以得到825mg的白色晶体(收率86.6％)。1H NMR(200MHz，氯仿-d)δ8.56(d，J＝2.2Hz，1H)，8.43(d，J＝2.2Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.03(s，1H)，3.89(s，3H)，3.18(s，3H)，3.05(s，3H)，3.02-2.90(m，2H)，1.77-1.57(m，2H)，1.55-1.35(m，2H)，0.93(t，J＝7.1Hz，3H)。13C NMR(50MHz，CDCl3)δ164.7，159.1，143.7，136.8，133.1，132.2，129.5，116.1，52.3，46.6，41.8，35.8，32.1，19.9，13.7。MS m/z：387M+
3-[(E)-二甲氨基亚甲基氨基]磺酰基-4-(1-甲基咪唑-2-基)硫烷基-5-硝基-苯甲酸甲酯(TEPS 32)
Figure BDA0002813782500001261
向10ml的乙腈中加入3mmol(1.05g)的4-氯-3-[(E)-二甲氨基亚甲基氨基]磺酰基-5-硝基-苯甲酸甲酯(WO 2012/018635)、3.3mmol(376mg)的2-巯基-1-甲基咪唑和6.6mmol(910mg)的K2CO3。将该溶液在室温下搅拌过夜。当TLC显示没有剩余的4-氯-3-[(E)-二甲氨基亚甲基氨基]磺酰基-5-硝基-苯甲酸甲酯时，将反应混合物用10ml的水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在减压下蒸发。然后通过从乙醇中重结晶来纯化粗产物，以得到1.04g的黄色晶体(收率81％)。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.66(d，J＝1.9Hz，1H)，δ8.34(d，J＝1.8Hz，2H)，δ7.28(s，1H)，δ6.87(s，1H)，δ3.91(s，3H)，3.51(s，3H)，δ3.10(s，3H)，δ2.92(s，3H)。MS m/z：未发现
3-氨基-5-[(E)-二甲氨基亚甲基氨基]磺酰基-4-(1-甲基咪唑-2-基)硫烷基-苯甲酸甲酯(TEPS 33)
Figure BDA0002813782500001262
将1mmol的TEPS 32(428mg)加入15mL的乙醇和3mL的二
Figure BDA0002813782500001263
烷中，将该混合物加热至85℃并搅拌直到其被完全溶解。然后加入在6mL水中的10mmol的氯化铵(535mg)。分三部分，间隔每2分钟加入4mmol铁粉(223mg)。将反应在85℃下再搅拌2.5小时，直到不能再通过TLC检测到TEPS 32为止。将混合物冷却至60℃，并且然后用25mL的二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过快速色谱法(乙酸乙酯)纯化粗产物，以得到290mg的黄色固体(收率73％)。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.25(s，1H)，δ7.79(d，J＝1.9Hz，1H)，δ7.50(d，J＝2.0Hz，1H)，δ7.27(d，J＝1.3Hz，1H)，δ6.93(d，J＝1.3Hz，1H)，δ6.07(s，2H)，3.85(s，3H)，δ3.54(s，3H)，δ3.10(s，3H)，δ2.85(s，3H)。MS m/z：EI-MS不可能
3-(丁基氨基)-5-[(E)-二甲氨基亚甲基氨基]磺酰基-4-(1-甲基咪唑-2-基)硫烷基-苯甲酸甲酯(TEPS 34)
Figure BDA0002813782500001271
将2mmol(228μl)的丁基碘加入1mmol的TEPS 33在10mL 1,2-二氯乙烷中的溶液中。向该溶液加入1,5mmol(87μl)的乙酸。然后在2小时内加入3mmol(0.64g)的三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)，并将混合物搅拌过夜。在反应完成之后，将其倒入30ml的水中。将反应混合物用20mL二氯甲烷萃取两次，并将合并的有机层用盐水洗涤。然后将有机相经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过柱色谱法(乙酸乙酯)纯化粗产物，得到234mg的黄色粉末(收率52％)。1H NMR(200MHz，氯仿-d)δ8.16(s，1H)，δ8.09(d，J＝1.8Hz，1H)，δ7.36(d，J＝1.8Hz，1H)，δ7.10(d，J＝1.4Hz，1H)，δ6.96(d，J＝1.4Hz，1H)，δ5.79(s，1H)，δ3.91(s，3H)，δ3.59(s，3H)，δ3.10(d，J＝17.3Hz，8H)，δ1.62-1.44(m，2H)，δ1.43-1.15(m，2H)，δ0.92(t，J＝7.2Hz，3H)。MS m/z：453M+
3-(丁基氨基)-4-(1-甲基咪唑-2-基)硫烷基-5-氨磺酰基-苯甲酸(TEPS 35)
Figure BDA0002813782500001272
将1mmol(454mg)的TEPS 34溶解在3ml的MeOH，并加入2ml的2N NaOH。将反应在室温下搅拌2小时。在TLC显示没有剩余的TEPS 34后，将溶液用2N HCl酸化，并过滤出所得沉淀物，并从EtOH中重结晶，以得到346mg黄色晶体(收率90％)。1H NMR(200MHz，甲醇-d4)δ8.78(s，1H)，δ8.03(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，δ7.56(s，1H)，δ7.37(s，1H)，δ7.18(s，1H)，δ3.69(s，3H)，δ3.28-3.10(m，2H)，δ1.68-1.43(m，2H)，δ1.41-1.18(m，2H)，δ0.92(t，J＝6.9Hz，3H)。MS：在EI中不可能
4-(4,5-二氢噻唑-2-基硫烷基)-3-[(E)-二甲氨基亚甲基氨基]磺酰基-5-硝基-苯甲酸甲酯(TEPS 36)
Figure BDA0002813782500001281
在三颈烧瓶中，将1mmol 4-氯-3-[(E)-二甲氨基亚甲基氨基]磺酰基-5-硝基-苯甲酸甲酯(350mg)溶解在乙腈(10mL)中。然后1.2mmol的2-巯基噻唑啉(MW＝119.21g/mol；143mg)和2mmol的K2CO3(MW＝138g/mol；276mg)加入烧瓶中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将水加入反应中，并用乙酸乙酯萃取3次，用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂。然后通过柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚7+3)纯化粗产物。得到283mg的黄色结晶固体(收率78.0％)。
3-[(E)-二甲氨基亚甲基氨基]磺酰基-5-硝基-4-(3-噻吩基)苯甲酸甲酯(TEPS39)
Figure BDA0002813782500001282
将1mmol的4-氯-3-[(E)-二甲氨基亚甲基氨基]磺酰基-5-硝基-苯甲酸甲酯(320mg)溶解在3ml的二
Figure BDA0002813782500001284
烷中。然后加入1.3mmol(167mg)的3-噻吩基-硼酸、3mmol(414mg)的碳酸钾和100mg的四(三苯基膦)钯(0)。将反应瓶充满氩气，加热至90℃并搅拌过夜。然后将混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，并在减压下除去溶剂。通过快速色谱法(乙酸乙酯/石油醚7+3)纯化粗产物，以得到278mg的棕色固体(收率70％)。1H NMR(200MHz，氯仿-d)δ9.13(d，J＝1.8Hz，1H)，δ8.46(d，J＝1.8Hz，1H)，δ7.60-7.29(m，2H)，δ7.22-7.07(m，2H)，δ4.01(s，3H)，δ2.90(s，3H)，δ2.84(s，3H)。MS m/z：398M+
3-氨基-5-[(E)-二甲氨基亚甲基氨基]磺酰基-4-(3-噻吩基)苯甲酸甲酯(TEPS40)
Figure BDA0002813782500001283
将1mmol的TEPS 39(397mg)加入15ml的乙醇和3ml的二
Figure BDA0002813782500001285
烷，并将该混合物加热至85℃，并搅拌直到其被完全溶解。然后加入在6mL水中的10mmol氯化铵(535mg)。分三部分，间隔2分钟加入4mmol的铁粉(223mg)。将反应在85℃下再搅拌2.5小时，直到不能再通过TLC检测到TEPS 39。将混合物冷却至60℃，并且然后用25mL的二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过快速色谱法(乙酸乙酯/石油醚7+3)纯化粗产物，以得到334mg黄色固体(收率90％)。1H NMR(200MHz，氯仿-d)δ8.43(d，J＝1.6Hz，1H)，δ7.73(d，J＝1.7Hz，1H)，δ7.47-7.35(m，2H)，δ7.18-7.02(m，2H)，δ3.93(s，3H)，δ2.88(s，3H)，δ2.84(s，3H)。MS m/z：367M+
3-(丁基氨基)-5-[(E)-二甲氨基亚甲基氨基]磺酰基-4-(3-噻吩基)苯甲酸甲酯(TEPS41)
Figure BDA0002813782500001291
将1mmol(367mg)的TEPS 40溶解在5mL乙腈中。然后加入3mmol(408mg)的K2CO3和3mmol(3418μl)的丁基碘。将反应混合物在90℃下搅拌两天。在反应完成后，将反应混合物倒入20mL的水中，并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。然后在减压下蒸发溶剂，并通过柱色谱法(乙酸乙酯/甲苯1+1)纯化所得的粗产物，以得到90mg的白色粉末(收率21.0％)。1H NMR(200MHz，氯仿-d)δ8.37(d，J＝1.6Hz，1H)，δ7.66(d，J＝1.7Hz，1H)，δ7.52-7.36(m，2H)，δ7.12(s，1H)，δ7.13-7.00(m，1H)，δ3.94(s，3H)，δ3.13-2.99(m，2H)，δ2.89(s，3H)，δ2.85(s，3H)，δ1.56-1.35(m，2H)，δ1.32-1.12(m，2H)，δ0.86(t，J＝7.2Hz，3H)。MSm/z：424M+
3-(二苄基氨基)-5-[(E)-二甲氨基亚甲基氨基]磺酰基-4-(3-噻吩基)苯甲酸甲酯(TEPS 42)
Figure BDA0002813782500001292
将1mmol(367mg)的TEPS 40溶解在5mL乙腈中。然后加入2mmol(276mg)的K2CO3和2mmol(238μl)的苄基溴。将反应混合物在70℃下搅拌过夜。在反应完成后，将反应混合物倒入20mL的水中，并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。然后在减压下蒸发溶剂，并通过柱色谱法(乙酸乙酯/甲苯1.5+8.5)纯化所得粗产物，以得到193mg白色粉末(收率35％)。1H NMR(200MHz，氯仿-d)δ8.70(d，J＝1.7Hz，1H)，δ8.01(d，J＝1.7Hz，1H)，δ7.43-7.28(m，1H)，7.30-7.15(m，8H)，7.07(s，1H)，7.03-6.88(m，5H)，4.04-3.80(m，7H)，2.87(s，3H)，2.79(s，3H)。MS m/z：547M+
5-(苄氧基甲基)-3-(丁基氨基)-2-苯氧基-苯磺酰胺(TEPS 43)
Figure BDA0002813782500001301
向10mL干燥THF中加入1.5mmol(37mg)的NaH和1.1mmol(114μl)的苯甲醇。将溶液搅拌10分钟，并且然后加入1mmol(369mg)的TEPS 76。将反应在室温下搅拌过夜。当TLC显示没有剩余的TEPS 76时，将反应混合物在减压下干燥并通过柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚3+7)纯化，以得到100mg的白色粉末(收率22％)。1H NMR(200MHz，氯仿-d)δ7.51-7.20(m，8H)，δ7.06(t，J＝7.4Hz，1H)，δ7.00-6.88(m，3H)，δ4.85(s，2H)，4.60(s，2H)，δ4.53(s，2H)，δ3.83(s，1H)，δ3.05(t，J＝6.9Hz，2H)，δ1.57-1.29(m，2H)，δ1.29-1.05(m，2H)，δ0.81(t，J＝7.2Hz，3H)。MS m/z：440M+
3-[(E)-二甲氨基亚甲基氨基]磺酰基-5-硝基-4-嘧啶-2-基硫烷基-苯甲酸甲酯(TEPS 44)
Figure BDA0002813782500001302
在三颈烧瓶中，将1mmol 4-氯-3-[(E)-二甲氨基亚甲基氨基]磺酰基-5-硝基-苯甲酸甲酯(350mg)溶解在乙腈(10mL)中。然后将1.2mmol的2-巯基嘧啶(MW＝112.15g/mol；135mg)和2mmol的K2CO3(MW＝138g/mol；276mg)加入烧瓶中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并通过薄层色谱法(乙酸乙酯/石油醚7+3)控制。将该混合物用乙酸乙酯萃取三次，并用水(2×15mL)和盐水(1×20mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂。然后通过柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚7+3)纯化粗产物。得到408mg的黄色结晶固体(收率95.9％)。1HNMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.84(d，J＝1.9Hz，1H)，8.68(d，J＝1.9Hz，1H)，8.59(d，J＝4.8Hz，2H)，8.24(d，J＝2.6Hz，2H)，7.31(d，J＝4.9Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.33(s，3H)，2.99(s，3H)。13C NMR(50MHz，CDCl3)δ163.6，161.1，154.1，147.2，133.0，132.9，128.3，63.4，53.3，42.0，36.2，36.0。MS m/z：426M+
3-氨基-5-[(E)-二甲氨基亚甲基氨基]磺酰基-4-嘧啶-2-基硫烷基-苯甲酸甲酯(TEPS 45)
Figure BDA0002813782500001311
在三颈烧瓶中，将0.96mmol TEPS 44(408mg)在回流下溶解在20mL EtOH和10mL二
Figure BDA0002813782500001313
烷中。然后将9.8mmol NH4Cl(MW＝53.49g/mol；524mg)溶解在12.5mL H2O中，并加入反应瓶中。在5分钟后，分3部分加入3.84mmol Fe2+(MW＝55.85g/mol；215mg)。然后将反应混合物在回流下搅拌1小时。在加入二氯甲烷和H2O之前，在减压下除去EtOH和二
Figure BDA0002813782500001314
烷。在二氯甲烷中萃取产物，并用2×15mL H2O和盐水洗涤有机层。用Na2SO4干燥有机层，并在减压下除去二氯甲烷。然后通过柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚7+3)纯化粗产物，以得到144mg的橙色晶体(收率37.9％)。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.80(s，1H)，8.56(d，J＝4.8Hz，1H)，8.33(d，J＝4.7Hz，2H)，8.07(d，J＝2.0Hz，1H)，6.88(t，J＝4.8Hz，1H)，3.88(s，5H)，3.18(s，2H)，2.93(d，J＝12.3Hz，2H)。13C NMR(50MHz，DMSO)δ164.8，160.8，157.8，146.2，143.8，130.7，122.0，114.0，66.3，52.7，41.1，35.4。MS m/z：397M+
3-(丁基氨基)-5-[(E)-二甲氨基亚甲基氨基]磺酰基-4-嘧啶-2-基硫烷基-苯甲酸甲酯(TEPS 46)
Figure BDA0002813782500001312
在圆底烧瓶中，将0.36mmol TEPS 45(144mg)溶解在DMF中。然后，将0.45mmolK2CO3(63mg)和0.45mmol丁基碘(51.1μl)加入反应瓶中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后在减压下除去DMF。在乙酸乙酯中萃取产物，用H2O和盐水洗涤有机层。通过柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚7+3)纯化粗产物，以得到143mg的橙色晶体(收率87.9％)。1H NMR(200MHz，氯仿-d)δ9.42(d，J＝1.9Hz，1H)，8.98(s，1H)，8.68-8.44(m，3H)，8.34(s，1H)，6.87(t，J＝4.9Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.20(s，3H)，3.04(s，2H)，2.87(t，J＝7.5Hz，2H)，1.60(t，J＝7.9Hz，1H)，1.39(dd，J＝15.1，7.0Hz，2H)，0.85(t，J＝7.2Hz，3H)。13C NMR(50MHz，CDCl3)δ166.0，161.2，159.2，158.1，146.4，143.6，131.0，125.3，123.6，123.0，113.8，52.5，41.6，37.0，35.6，31.5，22.2，13.6。MS m/z：451M+
3-(丁基氨基)-4-嘧啶-2-基硫烷基-5-氨磺酰基-苯甲酸(TEPS 47)
Figure BDA0002813782500001321
在圆底烧瓶中，将0.28mmol TEPS 46(136mg)溶解在20mL MeOH和7mL 2N NaOH中。将反应混合物在50℃下搅拌2小时。在减压下除去MeOH。将水层倒入烧杯中，并用2N HCl酸化。然后用乙酸乙酯萃取得到的沉淀物。将有机层用水和盐水洗涤，并在减压下除去溶剂，以得到104mg米色粉末(收率89％)。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ13.43(s，1H)，9.36-8.88(m，2H)，8.59(d，J＝4.9Hz，2H)，8.23(d，J＝1.9Hz，1H)，7.52(s，2H)，7.01(t，J＝4.8Hz，1H)，2.82(t，J＝7.2Hz，2H)，1.46(q，J＝7.6Hz，2H)，1.34-1.05(m，3H)，0.73(t，J＝7.2Hz，3H)。13C NMR(50MHz，DMSO)δ166.2，159.3，158.5，148.5，143.6，131.2，126.0，123.7，121.7，114.2，35.8，30.8，21.4，13.3。MS m/z：382M+
3-(苄氨基)-5-[(E)-二甲氨基亚甲基氨基]磺酰基-4-嘧啶-2-基硫烷基-苯甲酸甲酯(TEPS 83)
Figure BDA0002813782500001322
在圆底烧瓶中，将0.36mmol TEPS 45(144mg)溶解在DMF中，并将0.43mmol K2CO3(MG＝138g/mol；60mg)和0.43mmol苄基溴(MG＝171.04g/mol；δ＝1.44g/cm3；51.3μl)加入反应瓶中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过薄层色谱法(乙酸乙酯/石油醚7+3)控制进程，并在减压下除去DMF。在2×15mL乙酸乙酯中萃取产物，并用2×15mL H2O和1×20mL盐水洗涤有机层。通过柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚7+3)纯化粗产物，以得到144mg米色/棕色晶体(收率82.4％)。1H NMR(200MHz，氯仿-d)δ9.33(d，J＝1.9Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.57(d，J＝1.9Hz，1H)，8.44(d，J＝4.8Hz，2H)，8.34(s，1H)，7.23-7.00(m，5H)，6.81(t，J＝4.8Hz，1H)，4.12(s，2H)，3.95(s，3H)，3.11(s，3H)，3.02(s，3H)。13C NMR(50MHz，CDCl3)δ166.0，161.3，159.1，157.9，146.8，144.4，136.7，131.5，129.1，128.6，127.3，123.4，123.1，113.9，52.6，41.9，41.6，35.8，29.8。MS m/z：485M+
3-(苄氨基)-4-嘧啶-2-基硫烷基-5-氨磺酰基-苯甲酸(TEPS 48)
Figure BDA0002813782500001331
在圆底烧瓶中，将0.28mmol TEPS 83(136mg)溶解在20mL MeOH和7mL 2N NaOH中。将反应混合物在50℃下搅拌2小时。在减压下除去MeOH。将水层倒入烧杯中，并用2N HCl酸化。然后将得到的沉淀物用乙酸乙酯萃取，并用H2O和盐水洗涤。在减压下除去溶剂，以得到104mg米色粉末(收率89.2％)。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.10(d，J＝1.9Hz，1H)，8.80(s，1H)，8.54(d，J＝4.8Hz，2H)，8.23(d，J＝1.9Hz，1H)，7.58(s，2H)，7.24-6.92(m，5H)，4.09(s，2H)。13C NMR(50MHz，DMSO)δ166.2，158.8，158.2，149.0，144.3，136.5，131.8，128.9，128.3，127.1，123.3，122.8，121.3，114.2，29.0。MS m/z：在EI中不可能
3-[(E)-二甲氨基亚甲基氨基]磺酰基-5-硝基-4-丙-2-炔氧基-苯甲酸甲酯(TEPS49)
Figure BDA0002813782500001332
在氩气气氛下用干燥THF(6mL)每隔5分钟分三部分清洗1.5mmol(60mg)NaH。在第三次加入干燥THF之后，加入1.1mmol(64μl)炔丙醇和1mmol(320mg)4-氯-3-[(E)-二甲氨基亚甲基氨基]磺酰基-5-硝基-苯甲酸甲酯。将混合物在室温下搅拌过夜。在经由薄层色谱法控制反应完成之后，将混合物用乙酸乙酯萃取三次，并用盐水洗涤。在减压下蒸发合并的有机层，并将所得橙色固体从96％乙醇中重结晶，以得到83mg的橙色晶体(收率15％)。1H NMR(200MHz，氯仿-d)δ8.96(d，J＝2.2Hz，1H)，8.70(d，J＝2.2Hz，1H)，8.33(s，1H)，5.04(d，J＝2.5Hz，2H)，3.98(s，3H)，3.23(s，3H)，3.04(s，3H)，2.69(t，J＝2.5Hz，1H)。13C NMR(50MHz，CDCl3)δ163.7，161.4，151.7，144.9，139.9，135.3，130.5，127.3，77.8，77.5，64.7，53.2，42.0，35.9。MS m/z：370M+
4-(烯丙基氨基)-3-[(E)-二甲氨基亚甲基氨基]磺酰基-5-硝基-苯甲酸甲酯(TEPS 50)
Figure BDA0002813782500001341
将1mmol(320mg)的4-氯-3-[(E)-二甲氨基亚甲基氨基]磺酰基-5-硝基-苯甲酸甲酯溶解在5mL乙腈中，并加入2mmol(276mg)的K2CO3和1.1mmol(70μl)的烯丙胺。将混合物搅拌过夜，并且在TLC显示没有剩余4-氯-3-[(E)-二甲氨基亚甲基氨基]磺酰基-5-硝基-苯甲酸甲酯之后，将其用乙酸乙酯萃取，并用盐水洗涤。在减压下蒸发合并的有机层，并将所得黄色固体从70％乙醇中重结晶，以得到78mg的黄色晶体(收率21.1％)。1H NMR(200MHz，氯仿-d)δ8.59(d，J＝2.1Hz，1H)，8.46(d，J＝2.1Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.15(s，1H)，6.04-5.71(m，1H)，5.49-5.30(m，1H)，5.29-5.18(m，1H)，3.90(s，3H)，3.69(d，J＝5.7Hz，2H)，3.18(s，3H)，3.04(s，3H)。13C NMR(50MHz，CDCl3)δ164.6，159.1，143.3，137.3，133.1，132.8，132.2，130.3，118.8，116.9，52.4，49.1，41.8，35.9。MS m/z：371M+
4-苯胺基-3-硝基-5-氨磺酰基-苯甲酸甲酯(TEPS 51)
Figure BDA0002813782500001342
向10mmol(2.947g)3-(苄氨基)-5-[(E)-二甲氨基亚甲基氨基]磺酰基-4-苯基硫烷基-苯甲酸甲酯在50mL乙腈中的溶液中加入24mmol苯胺(2.191mL)和20mmol K2CO3(2.764g)。将混合物在室温下搅拌两小时。在通过薄层色谱法控制完成反应之后，将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相经Na2SO4干燥并且然后在减压下蒸发。通过从EtOH(70％)中重结晶来纯化所得粗产物，得到3.40g的橙色晶体(收率97％)。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.60(d，J＝2.1Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.41(d，J＝2.1Hz，1H)，8.11(s，2H)，7.37-7.22(m，2H)，7.09(t，J＝7.3Hz，1H)，7.03-6.89(m，2H)，3.90(s，3H)13C NMR(50MHz，DMSO)δ163.8，140.2，139.3，137.7，133.9，133.2，131.1，129.3，124.5，119.4，119.3，52.6。MS m/z：351M+
3-[(E)-二甲氨基亚甲基氨基]磺酰基-5-硝基-4-苯基硫烷基-苯甲酸甲酯(TEPS52)
Figure BDA0002813782500001351
向2mmol(700mg)4-氯-3-[(E)-二甲氨基亚甲基氨基]磺酰基-5-硝基-苯甲酸甲酯在10mL乙腈中的溶液中加入4mmol K2CO3(553mg)和2.4mmol的苯硫酚(245μl)。将混合物在室温下搅拌一天，并且在经由薄层色谱法控制反应完成之后，将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相经Na2SO4干燥并且然后在减压下蒸发。通过柱色谱法(首先300ml的石油醚，然后300ml的乙酸乙酯)纯化所得粗产物，得到723mg的黄色晶体(收率85％)。1H NMR(200MHz，氯仿-d)δ9.10(d，J＝1.9Hz，1H)，8.36-8.25(m，2H)，7.34-7.18(m，3H)，7.16-7.03(m，2H)，3.98(s，3H)，2.96(s，3H)，2.87(s，3H)13C NMR(50MHz，CDCl3)δ163.8，161.3，154.2，147.0，133.5，132.6，131.3，129.90，129.4，128.4，128.0，77.2，53.2，41.6，35.6。MS m/z：423M+
3-氨基-5-[(E)-二甲氨基亚甲基氨基]磺酰基-4-苯基硫烷基-苯甲酸甲酯(TEPS53)
Figure BDA0002813782500001352
向1mmol(423mg)TEPS 52在10mL EtOH中的溶液中加入10mmol(535mg)NH4Cl在30mL H2O中的溶液。搅拌混合物并在回流下加热。在加入10mL二
Figure BDA0002813782500001353
烷后，每隔三分钟分三部分加入4mmol(223mg)铁。将该混合物加热八小时。在经由薄层色谱法控制反应完成后，将混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。经由Na2SO4干燥有机相，并且然后在减压下蒸发，得到390mg的浅黄色晶体(99％为化合物4)。1H NMR(200MHz，氯仿-d)δ8.39(s，1H)，8.22(s，1H)，7.65(s，1H)，7.26-7.06(m，3H)，6.99-6.84(m，2H)，4.25(brs，2H)，3.92(s，3H)，2.75(s，3H)，2.49(s，3H)13C NMR(50MHz，CDCl3)δ165.9，161.0，150.1，146.7，134.7，132.2，129.3，129.3，125.7，120.0，119.9，114.3，77.2，52.6，41.2，34.9。MS m/z：493M+
3-(丁基氨基)-5-[(E)-二甲氨基亚甲基氨基]磺酰基-4-苯基硫烷基-苯甲酸甲酯(TEPS 54)
Figure BDA0002813782500001361
向1.5mmol(135μl)丁醛基在10mL 1,2二氯乙烷1mmol(393mg)中的溶液中加入TEPS 53。向该溶液加入1mmol乙酸(58μl)和1.5mmol(318mg)三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)，并将混合物在室温下搅拌过夜。在经由薄层色谱法控制反应完成之后，将混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机相经Na2SO4干燥并且然后在减压下蒸发。通过柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚1+1)纯化所得粗产物，得到60mg的米色粉末(收率13％)。1H NMR(200MHz，氯仿-d)δ8.31(s，1H)，8.22(s，1H)，7.49(s，1H)，7.33-7.04(m，3H)，7.01-6.83(m，2H)，3.93(s，3H)，3.11(t，J＝6.9Hz，2H)，2.74(s，3H)，2.49(s，3H)，1.51-1.28(m，2H)，1.21-0.98(m，2H)，0.77(t，J＝7.2Hz，3H)13C NMR(50MHz，CDCl3)δ166.4，161.0，150.2，146.7，134.8，132.3，129.2，129.2，125.9，125.8，117.9，114.8，77.2，52.6，43.44，41.1，34.9，31.0，19.9，13.7。MS m/z：449M+
3-(丁基氨基)-4-苯基硫烷基-5-氨磺酰基-苯甲酸(TEPS 55)
Figure BDA0002813782500001362
向0.5mmol(225mg)TEPS 54在3mL MeOH中的溶液中加入2mL 2N NaOH，并在室温下搅拌过夜。当通过薄层色谱法控制反应完成时，将混合物用2mL 2N HCl酸化。过滤出沉淀，得到80mg的米色固体产品(40％为化合物6)。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ7.86(s，1H)，7.45(s，2H)，7.35(s，1H)，7.31-7.06(m，4H)，5.53(t，J＝5.6Hz，1H)，3.20-2.98(m，2H)，1.41-1.18(m，3H)，1.12-0.88(m，2H)，0.72(t，J＝7.2Hz，3H)13C NMR(50MHz，DMSO)δ166.7，149.9，148.8，134.4，133.1，129.0，127.4，126.6，114.9，114.1，113.5，42.3，39.9，39.52，39.1，30.1，19.1，13.6。MS m/z：EI不可能
3-[(E)-二甲氨基亚甲基氨基]磺酰基-4-[[(1S)-2-甲氧基-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基]-5-硝基-苯甲酸甲酯(TEPS 56)
Figure BDA0002813782500001371
将3mmol(1049mg)的4-氯-3-[(E)-二甲氨基亚甲基氨基]磺酰基-5-硝基-苯甲酸甲酯和6mmol(839mg)的L-丙氨酸甲酯-盐酸盐悬浮在15mL N,N-二甲基甲酰胺中。向该混合物中加入1,5ml的三乙胺，并将其在100℃下搅拌2小时。在反应完成之后，将溶液用水洗涤并用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机相。将有机相经硫酸钠干燥并在减压下蒸发滤液。通过柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚7+3)纯化所得粗产物，并在减压下蒸发，得到2.21mmol(920mg)的黄色晶体(收率73.6％)。
Figure BDA0002813782500001372
(c＝0.5；甲醇)
1H NMR(200MHz，氯仿-d)δ8.70(d，J＝2.1Hz，1H)，8.48(d，J＝2.3Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.60(d，J＝7.8Hz，1H)，4.34-4.11(m，1H)，3.91(s，2H)，3.75(s，3H)，3.18(s，3H)，3.07(s，3H)，1.45(d，J＝6.9Hz，3H)。MS m/z：417M+
3-[(E)-二甲氨基亚甲基氨基]磺酰基-4-[[(1R)-2-甲氧基-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基]-5-硝基-苯甲酸甲酯(TEPS 57)
Figure BDA0002813782500001373
将1mmol(350mg)的4-氯-3-[(E)-二甲氨基亚甲基氨基]磺酰基-5-硝基-苯甲酸甲酯和2mmol(280mg)的D-丙氨酸甲酯盐酸盐悬浮在10mL N,N-二甲基甲酰胺中。向该混合物中加入1mL的三乙胺，并将其在10℃下搅拌2小时。在反应完成之后，将溶液用水洗涤并用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机相。将有机相经硫酸钠干燥并在减压下蒸发滤液。通过柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚7+3)纯化所得粗产物并在减压下蒸发，得到0.67mmol(280mg)的黄色晶体(收率67.0％)。
Figure BDA0002813782500001374
(c＝0.5；甲醇)
1H NMR(200MHz，氯仿-d)δ8.70(d，J＝2.1Hz，1H)，8.48(d，J＝2.2Hz，1H)，8.18(s，1H)，4.17(dd，J＝18.0，7.0Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.75(s，3H)，3.18(s，3H)，3.07(s，3H)，1.45(d，J＝6.9Hz，3H)。13C NMR(50MHz，CDCl3)δ173.0，164.6，159.4，141.9，138.2，134.0，132.0，131.7，118.4，53.5，52.8，52.6，41.9，36.0，19.3。MS m/z：417M+
(2S)-8-[(E)-二甲氨基亚甲基氨基]磺酰基-2-甲基-3-氧代-2,4-二氢-1H-喹喔啉-6-羧酸甲酯(TEPS 58)
Figure BDA0002813782500001381
将2mmol(833mg)的TEPS 56溶解在15mL乙醇中。加入2ml的二
Figure BDA0002813782500001384
烷，并将该混合物加热至85℃，并搅拌直到其被完全溶解。然后加入24mmol的氯化铵(1284mg)在6mL水中的溶液。每隔5分钟分四部分加入14mmol的铁粉(781mg)。将混合物冷却至60℃，并且然后用25mL的二氯甲烷萃取三次。
用水和盐水洗涤合并的有机层，并经硫酸钠干燥。在减压下蒸发滤液，并通过柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚7+3和仅用乙酸乙酯)纯化所得粗产物，得到1.16mmol(410mg)的黄色晶体(收率57.8％)。
Figure BDA0002813782500001382
(c＝0.5；甲醇)
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ10.69(s，1H)，8.29(s，1H)，7.88(d，J＝2.0Hz，1H)，7.47(d，J＝2.0Hz，1H)，6.63(s，1H)，4.19(d，J＝8.8Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.13(s，3H)，2.91(s，3H)，1.25(d，J＝6.9Hz，3H)。13C NMR(50MHz，DMSO)δ166.8，165.2，159.4，134.6，126.8，124.2，123.2，117.7，117.0，51.9，50.8，40.8，35.1，29.0，19.5。MS m/z：354M+
3-(丁基氨基)-2-苯氧基-5-(吡咯烷-1-基甲基)苯磺酰胺(TEPS 59)
Figure BDA0002813782500001383
将1mmol(369mg)的TEPS 76溶解在5mL吡咯烷中，并将混合物在室温下搅拌过夜。在通过薄层色谱法验证反应完成后，在减压下蒸发流体。通过柱色谱法(甲苯/三乙胺8+2)纯化粗产物，并从70％EtOH中重结晶，得到220mg白色粉末(收率55％)。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ7.39-6.62(m，9H)，4.67(s，1H)，3.56(s，2H)，3.14-2.91(m，2H)，2.30(s，1H)，1.84-1.61(m，4H)，1.52-1.24(m，2H)，1.27-1.00(m，2H)，0.77(t，J＝7.1Hz，3H)。13C NMR(50MHz，DMSO)δ156.9，142.0，137.2，137.0，134.9，129.0，121.9，115.5，114.7，113.7，59.5，53.6，42.1，30.4，23.2，19.3，13.7。MS m/z：403M+
3-(丁基氨基)-5-(咪唑-1-羰基)-2-苯氧基-苯磺酰胺(TEPS 60)
Figure BDA0002813782500001391
向2.5mmol(913mg)的布美他尼在10mL干燥THF中的溶液中加入2.75mmol(447mg)的1,1-羰基二咪唑(CDI)，并将混合物在67℃下搅拌三小时。然后将混合物冷却至室温和在加入15ml的二乙醚之后就形成白色沉淀。过滤沉淀物并在减压下干燥，得到0.98g的白色粉末(收率94.30％)。1H NMR(200MHz，)δ8.10(d，J＝1.4Hz，1H)，7.78(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，7.29-7.12(m，4H)，7.08-6.69(m，3H)，3.00(t，J＝6.7Hz，2H)，1.41-1.23(m，2H)，1.19-0.93(m，2H)，0.70(t，J＝7.1Hz，3H)。13C NMR(50MHz，MeOH)δ171.6，158.4，144.0，141.1，138.4，133.3，131.0，124.3，122.1，117.7，117.6，117.1，69.3，44.2，32.5，21.3，14.5。
N'-[3-(丁基氨基)-5-(羟甲基)-2-苯氧基-苯基]磺酰基-N,N-二甲基-甲脒(TEPS61)
Figure BDA0002813782500001392
向1mmol的3-(丁基氨基)-5-(羟甲基)-2-苯氧基-苯磺酰胺(Toellner K等人，Annals of Neurology(2014)，75(4)，550-562)在2.5ml的DMF中的溶液中加入1.2mmol的(碘甲基)环丙烷和1mmol(124mg)的AgO，并搅拌两天。然后将混合物在减压下蒸发，并通过柱色谱法(甲苯/三乙胺8+2)纯化所得粗产物。根据光谱，未形成醚，但DMF与磺酰胺基结合，产生标题化合物，得到200mg的黄色晶体(收率49％)。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ7.85(s，1H)，7.37-7.20(m，2H)，7.18-6.87(m，3H)，6.77-6.54(m，2H)，5.31(t，J＝5.8Hz，1H)，4.72-4.56(m，1H)，4.51(d，J＝5.6Hz，2H)，4.20-3.93(m，1H)，3.06-2.94(m，2H)，2.86(s，3H)，1.42-1.25(m，2H)，1.16-1.00(m，2H)，0.75(t，J＝7.2Hz，3H)。13C NMR(50MHz，DMSO)δ＝160.2，156.3，141.7，140.3，135.3，134.5，129.3，121.9，115.0。113.0，112.7，62.7，42.2，40.7，34.5，30.4，19.3，13.6。MS m/z：406M+
5-氯噻吩-2-羧酸(TEPS 62)(Moni,L等人，2016)
Figure BDA0002813782500001401
将300mmol(12g)NaOH溶解在60mL H2O中，并将溶液冷却至0-10℃。然后加入90mmol(4.65mL)溴。将30mmol(4.8g)的2-乙酰基-5-氯噻吩(T1)溶解在30mL的二
Figure BDA0002813782500001404
烷中，并在0-10℃的温度下加入。将该溶液在室温下搅拌1小时，导致生成溴仿。通过使用分液漏斗除去溴仿，并将在45mL H2O中的3g焦亚硫酸钠加入水相中。溶液用浓HCl酸化，同时形成米色沉淀。通过真空过滤收集沉淀物，收率为3.72g。(76.1％)。1H NMR(200MHz，氯仿-d)δ7.69(d，J＝4.1Hz，1H)，δ7.26(s，1H)，δ6.98(d，J＝4.1Hz，1H)。
5-氯噻吩-2-羧酸甲酯(TEPS 63)(Hauck,S等人，2016)
Figure BDA0002813782500001402
将3.716g(22.9mmol)TEPS 62溶解在30mL MeOH中，并加入1.5mL浓H2SO4。在回流冷却下搅拌28小时后，加入NaOH以碱化该溶液。然后，将溶液用乙酸乙酯萃取三次，并经Na2SO4干燥。然后在旋转蒸发仪上除去溶剂，得到2.157g(53.3％)的液体棕色产物。1H NMR(200MHz，氯仿-d)δ7.59(d，J＝4.0Hz，1H)δ6.93(d，J＝4.0Hz，1H)δ3.87(s，3H)。13C NMR(50MHz，DMSO-d6)δ160.8，135.6，133.8，131.3，128.6，52.5。MS m/z：176M+
5-氯-4-硝基-噻吩-2-羧酸甲酯(TEPS 64)(Park,Chan L等人，2014)
Figure BDA0002813782500001403
将12.2mmol(2.157g)TEPS 63溶解在3.9mL浓H2SO4中，并且然后冷却至0-10℃。在0℃下缓慢加入3mL浓H2SO4和1.7mL浓HNO3的0-5℃的冷混合物并搅拌1小时。然后，将混合物倒在冰水上，同时形成沉淀。通过真空过滤收集沉淀物，并洗涤三次，开始用H2O，随后是5％的碳酸氢钠溶液，并且再次用H2O。产物为黄色，收率为1.502g(54.9％)。1H NMR(200MHz，氯仿-d)δ8.18(s，1H)，δ3.94(s，3H)。13C NMR(50MHz，氯仿-d)δ128.6，53.1。MS m/z：221M+
4-硝基-5-苯氧基-噻吩-2-羧酸甲酯(TEPS 65)(Consiglio,G.等人，2002)
Figure BDA0002813782500001411
将1.502g(6.8mmol)的TEPS 64溶解在22.4mL的二甲基甲酰胺中，然后加入0.694g苯酚和1.86g K2CO3。将混合物在室温下搅拌过夜。然后加入H2O，并通过用乙酸乙酯萃取(三次)来收集产物。将有机层经Na2SO4干燥，并在旋转蒸发仪上除去溶剂，得到1.805g米色晶体(95.6％)。1H NMR(200MHz，氯仿-d)δ8.11(s，1H)δ7.64-7.16(m，5H)δ3.85(s，3H)。13C NMR(50MHz，氯仿-d)δ161.3，156.8，130.8，128.3，127.8，120.0，117.3，52.9。MS m/z：279M+
4-氨基-5-苯氧基-噻吩-2-羧酸甲酯(TEPS 66)
Figure BDA0002813782500001412
将1.805g(6.5mmol)TEPS 65加入65mL的EtOH中，将混合物加热至85℃，并搅拌直到其被完全溶解。然后将2.249g氯化铵溶解在25mL H2O中并加入溶液中。然后，每隔三分钟分三部分加入0.937g铁粉。将该溶液在85℃下搅拌两小时，直到不能再经由TLC检测到TEPS65。然后将混合物冷却至60℃，并通过使用二氯甲烷萃取来收集反应产物。将有机层用H2O和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。然后在旋转蒸发仪上除去二氯甲烷，得到1.25g(76.9％)的棕色液体。1H NMR(200MHz，氯仿-d)δ7.78-6.65(m，6H)δ3.84(s，3H)δ2.92(s，3H)。13C NMR(50MHz，氯仿-d)δ162.6，157.9，133.1，129.9，125.9，123.8，116.2，62.2，52.1。MS m/z：249M+
4-(丁基氨基)-5-苯氧基-噻吩-2-羧酸甲酯(TEPS 67)
Figure BDA0002813782500001421
将1.25g(5.0mmol)TEPS 66溶解在20ml二甲基甲酰胺中，然后加入0.453g K2CO3和792μl丁基碘，并将混合物在回流下搅拌三小时。然后加入H2O，并通过用乙酸乙酯萃取来收集产物。将有机层用Na2SO4干燥，并且然后在旋转蒸发仪上除去溶剂。然后，通过柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚，3+7)纯化产物，得到0.702g(4.6％)的黄色固体。1H NMR(200MHz，氯仿-d)δ7.64-6.76(m，6H)δ3.82(s，3H)，δ3.10(t，J＝7.0Hz，1H)δ1.66-1.13(m，4H)δ0.87(t，J＝7.1Hz，3H)。13C NMR(50MHz，氯仿-d)δ129.8，123.7，116.2，52.1，46.4，32.1，20.0，13.8。MSm/z：318M+
4-(丁基氨基)-5-苯氧基-噻吩-2-羧酸(TEPS 68)
Figure BDA0002813782500001422
将1.98mmol(0.7g)TEPS 67、2mmol(0.218g)KOH溶解在30mL EtOH和10mL H2O中。然后将反应混合物加热至回流，持续三小时。在减压下除去溶剂，并将残留物在水中稀释。然后加入NaOH溶液以将pH值增加至10。此后，将水层用乙酸乙酯洗涤并用浓HCl酸化。然后将产物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，经Na2SO4干燥，并且然后在减压下除去。然后，通过柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚，3+7 10％CH3COOH)纯化产物，收率为0.045g(7.5％)。1H NMR(200MHz，氯仿-d)δ8.20(s，1H)δ7.56-6.95(m，6H)δ3.13(t，J＝6.9Hz，1H)δ1.42(m，4H)δ0.90(t，J＝7.1Hz，3H)。13C NMR(50MHz，氯仿-d)δ167.5，157.9，136.5，129.9，125.0，124.0，116.5，46.6，31.9，20.0，13.8。MS m/z：291M+
5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酰氯(TEPS 69)(Yang,J等人，2015)
Figure BDA0002813782500001431
在三颈烧瓶中，将6.16mL(46.1mmol)的5-氯噻吩-2-磺酰氯逐滴加入55.6mL的发烟硝酸中。在开始时将溶液冷却以提供低于60℃的温度。在搅拌三小时之后，反应完成并将溶液倒入冰水中。通过真空过滤收集产物，得到11.161g的黄色晶体(92.4％)。1H NMR(200MHz，氯仿-d)δ8.30(s，1H)。13C NMR(50MHz，氯仿-d)δ129.8。MS m/z：263M+
5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酰胺(TEPS 70)(Kunzer,A.R.等人，2010)
Figure BDA0002813782500001432
在0℃下，将11.31g(42.6mmol)TEPS 69加入44.2mL NH4OH中。在添加完成之后，将反应混合物在室温下搅拌直至固体溶解。将澄清的橙色溶液在冰中冷却，用H2O稀释，并用浓HCl酸化以使固体沉淀。通过真空过滤收集产物，得到4.566g黄色粉末(44.1％)。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.14(s，1H)δ7.97(s，2H)。13C NMR(50MHz，DMSO-d6)δ141.7，124.8。MSm/z：242M+
N'-[(5-氯-4-硝基-2-噻吩基)磺酰基]-N,N-二甲基-甲脒(TEPS 71)
Figure BDA0002813782500001433
将4.566g(18.8mmol)TEPS 70溶解在22.5mL乙腈中，并且然后缓慢加入2.8mL N,N-二甲基甲酰胺-二甲基乙缩醛。将反应搅拌过夜，然后将混合物用乙酸乙酯萃取三次，并将有机层用Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，得到1.95g(35.1％)的黄色产物。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.29(s，1H)δ8.00(s，1H)δ3.20(s，3H)δ2.98(s，3H)。13C NMR(50MHz，DMSO-d6)δ160.6，124.8，41.3，35.4。MS m/z：297M+
N,N-二甲基-N'-[(4-硝基-5-苯氧基-2-噻吩基)磺酰基]甲脒(TEPS 72)
Figure BDA0002813782500001441
将6.6mmol(1.95g)TEPS 71溶解在17mL乙腈中，并且然后加入0.55g苯酚和1.85gK2CO3。将混合物搅拌四小时，然后加入水，并用乙酸乙酯萃取三次，并用盐水萃取一次。将有机层经Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂，得到0.4g的棕色晶体。通过柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚3+7)纯化产物，得到2.2g的橙色产物(92.4％)。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.22(s，1H)δ7.82(s，1H)δ7.70-7.37(m，5H)δ3.16(s，3H)δ2.92(s，3H)。13C NMR(50MHz，氯仿-d)δ159.5，156.8，130.8，128.7，127.8，124.7，119.9，41.9，36.0。MS m/z：378M+
N'-[(4-氨基-5-苯氧基-2-噻吩基)磺酰基]-N,N-二甲基-甲脒(TEPS 73)
Figure BDA0002813782500001442
将2.2g(6.1mmol)TEPS 72加入40mL EtOH中，将混合物加热至85℃并搅拌，直到其被完全溶解。然后将4.4g氯化铵溶解在H2O中，并加入溶液中。然后，每隔几分钟分三部分加入0.61g铁粉。将溶液在85℃下搅拌两小时，直到不能再经由TLC检测到TEPS72。将混合物冷却至60℃，并通过使用二氯甲烷萃取来收集反应产物。将合并的有机相用盐水洗涤，并将有机相经Na2SO4干燥。然后在减压下除去溶剂。通过柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚1+1)纯化产物，得到0.709g(36.1％)的黄色液体。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.17(s，1H)δ7.46-6.92(m，6H)δ4.86(s，2H)δ3.16(s，3H)δ2.94(s，3H)。13C NMR(50MHz，DMSO-d6)δ159.6，158.0，135.3，134.6，132.2，129.8，123.3，123.0，115.8，40.9，35.2。MS m/z：325M+
N'-[[4-(丁基氨基)-5-苯氧基-2-噻吩基]磺酰基]-N,N-二甲基-甲脒(TEPS 74)
Figure BDA0002813782500001451
将0.7g(2.2mmol)TEPS 73溶解在3.9mL二甲基甲酰胺中，然后加入0.31g K2CO3和531μl丁基碘，并在回流下将混合物搅拌三小时。然后加入H2O，并通过用乙酸乙酯萃取来收集产物。将有机层用Na2SO4干燥，并且然后在旋转蒸发仪上除去溶剂。然后通过柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚，3+7)纯化产物，得到0.101g(11.8％)的黄色固体。1H NMR(200MHz，氯仿-d)δ8.09(s，1H)δ7.45-6.99，6H)δ3.20-2.98(m，8H)δ1.70-1.15(m，4H)δ0.89(t，J＝7.2Hz，1H)。13C NMR(50MHz，氯仿-d)δ159.2，158.0，131.7，129.8，123.9，121.4，116.3，60.4，46.8，41.6，35.7，31.7，19.9，13.8。MS m/z：381M+
1-丁基-7-[(E)-二甲氨基亚甲基氨基]磺酰基-2-丙基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(TEPS 77)
Figure BDA0002813782500001452
将0.5mmol(193mg)的TEPS 31加入7.5mL的乙醇和1.5mL的二
Figure BDA0002813782500001453
烷中，并将该混合物加热至85℃并搅拌直到其被完全溶解。然后加入在3mL水中的0.5mmol乙酸乙酯(25μl)、0.5mmol浓乙酸(14μl)和5mmol的氯化铵(267.5mg)。每隔2分钟，分三部分加入2mmol的铁粉(111.5mg)。将反应在85℃下再搅拌2.5小时，直到无法再通过TLC检测到BUM131。将混合物冷却，并且然后用二氯甲烷萃取三次。用水和盐水洗涤合并的有机层，并经Na2SO4干燥。通过柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚8+2)纯化粗产物，以得到43mg的黄色固体(收率21.1％)。1HNMR(200MHz，氯仿-d)δ8.55(s，2H)，8.15(s，1H)，4.95-4.65(m，2H)，3.94(s，3H)，3.16(s，3H)，3.07(s，3H)，2.99-2.85(m，2H)，2.15-1.90(m，2H)，1.90-1.71(m，2H)，1.61-1.37(m，2H)，1.26(s，1H)，1.12(t，J＝7.4Hz，3H)，0.99(t，J＝7.3Hz，3H)。13C NMR(50MHz，CDCl3)δ166.6，159.7，159.2，144.3，133.3，126.7，125.1，124.2，122.9，52.4，45.8，41.8，35.8，33.3，29.8，21.1，20.1，14.2，13.9。MS m/z：408M+
(2R)-8-[(E)-二甲氨基亚甲基氨基]磺酰基-2-甲基-3-氧代-2,4-二氢-1H-喹喔啉-6-羧酸甲酯(TEPS 78)
Figure BDA0002813782500001461
将2mmol(833mg)的TEPS 57溶解在15mL乙醇中。加入2ml的二
Figure BDA0002813782500001465
烷并将该混合物加热至85℃并搅拌直到其被完全溶解。然后加入24mmol的氯化铵(1284mg)在6mL水中的溶液。每隔5分钟分四部分加入14mmol的铁粉(781mg)。将混合物冷却至60℃，并且然后用25mL的二氯甲烷萃取三次。用水和盐水洗涤合并的有机层，并经硫酸钠干燥。在减压下蒸发滤液，并通过柱色谱法(用乙酸乙酯/石油醚7+3和仅用乙酸乙酯)纯化所得粗产物，得到1.49mmol(530mg)的黄色晶体(收率74.7％)。
Figure BDA0002813782500001462
(c＝0.5；甲醇)
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ10.70(s，1H)，8.29(s，1H)，7.88(d，J＝1.9Hz，1H)，7.47(s，1H)，6.64(s，1H)，4.19(dd，J＝6.8，2.3Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.56(s，1H)，3.13(s，3H)，2.91(s，3H)，1.25(d，J＝6.8Hz，3H)。13C NMR(50MHz，DMSO)δ166.8，165.2，159.4，134.6，126.8，124.2，123.3，117.7，117.0，66.4，51.9，50.9，40.9，35.1，19.5。MS m/z：354M+
(2R)-4-丁基-8-[(E)-二甲氨基亚甲基氨基]磺酰基-2-甲基-3-氧代-1,2-二氢喹喔啉-6-羧酸甲酯(TEPS 79)
Figure BDA0002813782500001463
将1mmol(354mg)的TEPS 78溶解在9ml的N,N-二甲基甲酰胺中。将2mmol(276mg)的碳酸钾和6mmol(687μL)丁基碘加入混合物，并在90℃下搅拌16小时。在反应完成之后，将混合物用水洗涤并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤。将有机相经干燥硫酸钠并在减压下蒸发滤液。通过柱色谱法(乙酸乙酯)纯化所得粗产物并在减压下蒸发，得到0.34mmol(139mg)的黄色晶体(收率33.9％)。
Figure BDA0002813782500001464
(c＝0.5；甲醇)
1H NMR(200MHz，氯仿-d)δ8.37-8.02(m，2H)，7.66(s，1H)，6.62(s，1H)，4.19(dd，J＝6.7，1.9Hz，1H)，4.07-3.76(m，5H)，3.15(s，3H)，3.03(s，3H)，1.67(s，2H)，1.74-1.57(m，1H)，1.56-1.31(m，5H)，0.97(t，J＝6.9Hz，3H)。13C NMR(50MHz，CDCl3)δ166.3，166.1，158.9，137.6，128.2，124.7，124.5，118.8，118.3，52.1，51.4，42.1，41.6，35.7，28.9，20.1，19.1，13.8。MS m/z：410M+
(2R)-4-丁基-2-甲基-3-氧代-8-氨磺酰基-1,2-二氢喹喔啉-6-羧酸(TEPS 80)
Figure BDA0002813782500001471
将0.48mmol(200mg)的TEPS 79溶解在1.5mL甲醇和1.5mL 2N氢氧化钠中并将混合物在40℃下搅拌2小时。在反应完成之后，并将混合物冷却至室温，在减压下蒸发甲醇。在加入1.5mL 2N盐酸之后形成浅黄色沉淀物。过滤沉淀物并在减压下干燥，得到0.43mmol(150mg)的浅黄色粉末(收率91.5％)
Figure BDA0002813782500001472
(c＝0.5；甲醇)
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ12.89(s，1H)，8.02(s，1H)，7.70(s，2H)，7.60(s，1H)，6.64(s，1H)，4.31-4.07(m，1H)，3.95(t，J＝7.3Hz，2H)，1.65-1.44(m，2H)，1.43-1.10(m，5H)，0.91(t，J＝7.1Hz，3H)。
13C NMR(50MHz，DMSO)δ166.8，166.6，136.8，128.2，126.4，124.8，119.2，118.3，51.1，41.2，28.9，19.9，18.8，14.1。
MS m/z：EI不可能
(2S)-4-丁基-8-[(E)-二甲氨基亚甲基氨基]磺酰基-2-甲基-3-氧代-1,2-二氢喹喔啉-6-羧酸甲酯(TEPS 81)
Figure BDA0002813782500001473
将1mmol(354mg)的TEPS58溶解在9ml的N,N-二甲基甲酰胺中。将2mmol(276mg)的碳酸钾和6mmol(687μL)丁基碘加入混合物中，并在90℃下搅拌16小时。在反应完成之后，将混合物用水洗涤并用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机相。将有机相经硫酸钠干燥并在减压下蒸发滤液。通过柱色谱法(乙酸乙酯)纯化所得粗产物并在减压下蒸发，得到0.32mmol 131mg的黄色晶体(收率31.9％)。
Figure BDA0002813782500001481
(c＝0.5；甲醇)
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.29(s，1H)，7.97(d，J＝1.7Hz，1H)，7.57(d，J＝1.8Hz，1H)，6.76(s，1H)，4.26(dd，J＝6.8，1.9Hz，1H)，4.09-3.85(m，2H)，3.83(s，3H)，3.14(s，3H)，2.91(s，3H)，1.63-1.44(m，2H)，1.38-1.08(m，6H)，0.91(t，J＝7.1Hz，3H)。13C NMR(50MHz，DMSO)δ166.0，165.3，159.4，136.4，127.6，125.1，123.5，117.5，117.3，52.1，50.8，40.9，35.1，28.4，19.4，19.0，13.6。MS m/z：410M+
(2S)-4-丁基-2-甲基-3-氧代-8-氨磺酰基-1,2-二氢喹喔啉-6-羧酸(TEPS 82)
Figure BDA0002813782500001482
将0.12mmol(50mg)的TEPS 81溶解在1.5mL甲醇和1.5mL 2N氢氧化钠中，并将混合物在40℃下搅拌2小时。在反应完成之后，并将混合物冷却至室温，在减压下蒸发甲醇。
在加入1.5mL 2N盐酸之后形成浅黄色沉淀物。过滤沉淀物并在减压下干燥，得到0.117mmol(40mg)的浅黄色粉末(收率97.5％)
Figure BDA0002813782500001483
(c＝0.5；甲醇)
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ12.90(s，1H)，8.06-7.96(m，1H)，7.71(s，1H)，7.60(s，1H)，6.65(s，1H)，4.30-4.07(m，1H)，3.95(t，J＝7.2Hz，2H)，1.65-1.42(m，2H)，1.30(d，J＝6.7Hz，5H)，0.90(t，J＝7.1Hz，3H)。13C NMR(50MHz，DMSO)δ166.3，166.2，136.4，127.7，125.9，124.4，118.7，117.8，50.7，40.9，28.4，19.4，18.3，13.6。MS m/z：EI不可能
3-(丁基氨基)-2-苯氧基-5-(2,2,2-三氟乙氧基甲基)苯磺酰胺(TEPS 83)
Figure BDA0002813782500001484
用干燥THF将84mg氢化钠在矿物油(2mmol)中的分散液洗涤两次。将3mL的THF加入氢化钠中，然后加入1.5mmol(108μl)2,2,2-三氟乙醇和0.5mmol(184mg)的TEPS 76。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在反应完成后，将其用3mL的水淬灭。然后将该混合物用乙酸乙酯萃取3次，将合并的有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在减压下干燥有机层，以得到白色粗产物。通过柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚3+7)进一步纯化粗产物，并从EtOH中重结晶，以得到78mg的白色粉末(收率36％)。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ7.40-7.03(m，5H)，7.07-6.72(m，4H)，4.67(s，2H)，4.14(q，J＝9.4Hz，2H)，3.03(t，J＝6.9Hz，2H)，1.48-1.24(m，2H)，1.26-0.98(m，2H)，0.77(t，J＝7.2Hz，3H)。13C NMR(50MHz，DMSO-d6)δ156.7，142.2，137.3，135.8，134.7，129.0，124.5(d，J＝279.2Hz)，121.9，115.5，113.9，113.0，72.9，66.6(q，J＝32.8Hz)，42.0，30.3，19.3，13.6。MS m/z 443
4-(4-氟苯氧基)-3-硝基-5-氨磺酰基-苯甲酸(TEPS 84)(WO 2012/018635)
Figure BDA0002813782500001491
向20mmol(5.61g)的4-氯-3-硝基-5-氨磺酰基-苯甲酸(561mg)在30mL水中的悬浮液小心地加入80mmol NaHCO3(6.8g)，随后加入40mmol(4.77g)4-氟苯酚。将该溶液在85℃下搅拌16小时。在冷却至室温后，将沉淀物滤出并溶解在10mL的热水中。然后加入6N HCl，将得到的沉淀物滤出并干燥，以得到4.35g黄色固体(收率61％)。1H NMR(200MHz，DMSO)δ14.01(brs，1H)，8.83-8.54(m，2H)，7.88(s，2H)，7.15(t，J＝8.8Hz，2H)，7.05-6.86(m，3H)。13C NMR(50MHz，DMSO)δ164.7，158.56(d，J＝239.5Hz)，153.25(d，J＝2.3Hz)，148.2，143.4，140.3，133.6，130.9，128.6，118.24(d，J＝8.5Hz)，116.56(d，J＝23.7Hz)。MS m/z 356
3-氨基-4-(4-氟苯氧基)-5-氨磺酰基-苯甲酸(TEPS 85)
Figure BDA0002813782500001492
将10mmol(3.56g)TEPS84和350mg钯活性炭(5％Pd/C)加入LiOH的水溶液(调节至pH 11)中。将所得混合物在室温下氢化。当H2吸收变得微不足道时，过滤混合物，并用6NHCl酸化滤液，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下干燥，以得到2.15g的棕色固体(收率66％)。1H NMR(200MHz，DMSO)δ7.78-7.47(m，2H)，7.30(s，2H)，7.19-7.00(m，2H)，6.99-6.76(m，2H)，5.32(s，2H)。13C NMR(50MHz，DMSO)δ166.9，157.8(d，J＝236.9Hz)，152.8(d，J＝2.0Hz)，143.2，139.3，138.3，128.3，120.7，117.3(d，J＝8.4Hz)，116.1，115.7。MS m/z 326
3-(苄氨基)-4-(4-氟苯氧基)-5-氨磺酰基-苯甲酸甲酯(TEPS 86)
Figure BDA0002813782500001501
向2mmol(652mg)TEPS85在10mL MeOH中的悬浮液中加入5mmol(0.6mL)苄基溴。然后将混合物回流16小时以形成溶液。在反应完成后，在减压下除去MeOH，并加入20mL 5％NaHCO3。将该混合物用乙酸乙酯萃取3次，并将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下除去溶剂。通过柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚3+7)纯化粗产物，以得到351mg的白色固体(收率41％)。1H NMR(200MHz，DMSO)δ7.67(d，J＝1.9Hz，1H)，7.40(s，2H)，7.35-7.04(m，8H)，6.96-6.80(m，2H)，6.21(t，J＝6.0Hz，1H)，4.35(d，J＝6.0Hz，2H)，3.81(s，3H)。13C NMR(50MHz，DMSO)δ165.8，158.0(d，J＝237.2Hz)，153.1(d，J＝2.0Hz)，142.8，140.5，139.5，138.3，128.8，127.3，127.3，127.1，117.4(d，J＝8.3Hz)，116.1，115.7，52.9，46.2。MS m/z430
3-(苄氨基)-2-(4-氟苯氧基)-5-(羟甲基)苯磺酰胺(TEPS 87)
Figure BDA0002813782500001502
在三颈烧瓶中，在氩气氛下将2mmol的TEPS86(860mg)溶解在8mL的无水THF中。然后加入4mL的1M DIBAL-H的甲苯溶液。分别在1、2、3和4小时后，每次加入另外2mL的1MDIBAL-H甲苯溶液，并将反应搅拌过夜。在TLC显示没有剩余的TEPS86后，将混合物冷却至0℃，并用5％NH4Cl水溶液淬灭，使凝胶状物质沉淀。然后将沉淀物溶解在2N HCl中，并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用水洗涤三次，用盐水洗涤一次，并经Na2SO4干燥。在减压下蒸发流体，并通过从乙醇中重结晶纯化，以得到665mg米色粉末(收率83％)。1H NMR(200MHz，DMSO)δ7.34-7.00(m，10H)，6.92-6.74(m，3H)，5.86-5.69(m，1H)，4.38(s，2H)，4.30(d，J＝5.2Hz，2H)。13C NMR(50MHz，DMSO)δ157.7(d，J＝236.5Hz)，153.7，140.6，140.0，137.4，135.5，128.7，128.1，127.2，117.2(d，J＝8.1Hz)，115.7(d，J＝23.3Hz)，113.5，112.6，63.0，46.3。MS m/z 402
3-(苄氨基)-2-(4-氟苯氧基)-5-[(2,2,2-三氟乙氨基)甲基]苯磺酰胺(TEPS 88)
Figure BDA0002813782500001511
将1.5mmol(604mg)的TEPS87溶解在5mL的亚硫酰氯中，并加热至80℃，保持3小时。在减压下蒸发亚硫酰氯。通过柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚7+3)纯化产物，以得到470mg棕色固体(收率74％)。将1mmol(420mg)的该中间体苄基氯溶解在5mL的DMF中，向该溶液中加入2mmol(157μl)的2,2,2-三氟乙胺，并将该混合物在室温下在密封的小瓶中搅拌过夜。在通过薄层色谱法验证反应完成后，在减压下蒸发流体。通过柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚3+7)纯化粗产物，并从乙醇中重结晶，得到86mg的白色晶体(收率18％)。1H NMR(200MHz，MeOD)δ7.32-7.11(m，6H)，7.09-6.71(m，5H)，4.34(d，J＝3.8Hz，2H)，3.84(d，J＝26.0Hz，2H)，3.05(q，J＝9.8Hz，2H)。13C NMR(50MHz，MeOD)δ142.0，139.0，137.3，128.1，126.7，116.5，116.4，115.5，115.4，115.0，114.2，52.1，46.4。MS m/z 483
3-(丁基氨基)-2-苯氧基-5-(2,2,2-三氟乙基硫烷基甲基)苯磺酰胺(TEPS89)
Figure BDA0002813782500001512
用干燥THF将84mg的氢化钠在矿物油(2mmol)中的分散液洗涤两次。将3mL的THF加入氢化钠中，然后加入1mL 2,2,2-三氟乙硫醇和1mmol(369mg)的TEPS76，并将小瓶密封。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在反应完成后，将其用3mL的水淬灭。然后将该混合物用乙酸乙酯萃取3次，将合并的有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。将有机层在减压下干燥并通过柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚4+6)纯化，并从乙醇中重结晶，以得到257mg的白色粉末(收率57％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.38-7.18(m，3H)，7.08(t，J＝7.3Hz，1H)，6.99-6.75(m，3H)，4.89(s，2H)，3.83(s，2H)，3.16-2.82(m，4H)，1.59-1.28(m，2H)，1.31-1.03(m，2H)，0.82(t，J＝7.1Hz，3H)。13C NMR(50MHz，CDCl3)δ156.2，142.5，136.1，136.0，135.1，130.2，126.1(d，J＝276.9Hz)，123.6，116.3，115.4，43.2，36.8，33.4(q，J＝32.6Hz)，31.2，31.1，19.9，13.8。MS m/z 448
3-(丁基氨基)-2-苯氧基-5-(2,2,2-三氟乙基亚磺酰基甲基)苯磺酰胺(TEPS 90)
Figure BDA0002813782500001521
向搅拌的0.5mmol TEPS89(224mg)在5mL乙腈中的溶液中加入0.35mmol过硫酸氢钾制剂(Oxone)(53mg)在2mL水中的溶液。将反应在室温下搅拌两天，直到TLC显示没有剩余的TEPS89，然后倒入10mL的冰水中。将固体过滤并从乙醇中重结晶，以得到162mg的白色粉末(收率70％)。1H NMR(200MHz，DMSO)δ7.39-7.12(m，4H)，7.11-6.75(m，5H)，4.91(t，J＝5.8Hz，1H)，4.28(q，J＝12.8Hz，2H)，4.14-3.75(m，2H)，3.03(q，J＝6.5Hz，2H)，1.50-1.22(m，2H)，1.24-0.95(m，2H)，0.77(t，J＝7.2Hz，3H)。13C NMR(50MHz，DMSO)δ156.6，142.3，137.4，136.2，129.0，128.3，127.6，122.0，116.5，115.5，115.5，57.4，53.3(d，J＝26.9Hz)，42.1，30.2，19.3，13.6。MS m/z 464
3-(2,2,2-三氟乙基硫烷基甲基)苯磺酰胺(TEPS 91)
Figure BDA0002813782500001522
用干燥THF将84mg的氢化钠在矿物油(2mmol)中的分散液洗涤两次。将3mL的THF加入氢化钠中，然后加入1mL 2,2,2-三氟乙硫醇和1mmol(250mg)3-溴甲基-苯磺酰胺。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在反应完成后，将其用3mL的水淬灭。然后将该混合物用乙酸乙酯萃取3次，将合并的有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在减压下干燥有机层，以得到白色粗产物。通过柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚1+1)进一步纯化粗产物，并从EtOH中重结晶，以得到135mg的白色粉末(收率61％)。1H NMR(200MHz，MeOD)δ7.90(s，1H)，7.90-7.75(m，1H)，7.65-7.41(m，2H)，3.97(s，2H)，3.16(q，J＝10.2Hz，2H)。13C NMR(50MHz，MeOD)δ145.5，139.9，133.8，130.4，127.7(d，J＝275.4Hz)，127.6，126.2，37.2，33.85(q，J＝32.7Hz)。MSm/z 285
3-(丁基氨基)-2-苯氧基-5-(3,3,3-三氟丙基硫烷基甲基)苯磺酰胺(TEPS 92)
Figure BDA0002813782500001531
用干燥THF将84mg的氢化钠在矿物油(2mmol)中的分散液洗涤两次。将3mL的THF加入氢化钠中，然后加入1mL 2,2,2-三氟丙硫醇和1mmol(369mg)的TEPS76，并将小瓶密封。将反应混合物在室温下搅拌两天。在反应完成后，将其用3mL的水淬灭。然后将该混合物用乙酸乙酯萃取3次，将合并的有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在减压下干燥有机层，并通过柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚4+6)纯化，并从乙醇中重结晶，以得到137mg的白色粉末(收率30％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.44-7.18(m，3H)，7.08(t，J＝7.3Hz，1H)，6.98-6.80(m，3H)，4.89(s，2H)，3.73(s，2H)，3.05(t，J＝6.9Hz，2H)，2.74-2.50(m，2H)，2.51-2.17(m，2H)，1.54-1.30(m，2H)，1.31-1.01(m，2H)，0.82(t，J＝7.2Hz，3H)。13C NMR(50MHz，MeOD)δ156.2，142.4，136.2，135.9，135.8，134.3，130.1，126.1(d，J＝277.2Hz)，123.6，117.4，116.0，115.3，115.2，43.2，36.5，34.6(q，J＝28.7Hz)，31.1，23.8(q，J＝3.3Hz)，19.9，13.8。MS m/z 462
3-(丁基氨基)-5-[[2-(二甲氨基)-乙氨基]-甲基]-2-苯氧基-苯磺酰胺盐酸盐(TEPS 93)
Figure BDA0002813782500001532
将2mmol(740mg)的TEPS76溶解在由5mL DMF和1mL TEA组成的溶液中。向其加入2mmol(440μL)的N,N’-二甲基乙二胺98％，并将混合物在室温下搅拌过夜。在反应完成之后，将其通过柱色谱法(乙酸乙酯/三乙胺/EtOH 6+3+1)纯化。将粗产物溶解在干燥THF中，并加入1ml的氯化氢的1.0M二乙醚溶液。过滤出所得沉淀物以得到123mg的黄色粉末(收率13％)。1H NMR(200MHz，MeOD)δ7.42(d，J＝2.0Hz，1H)，7.37-7.18(m，3H)，7.05(t，J＝7.3Hz，1H)，6.91(d，J＝7.6Hz，2H)，4.40-4.23(m，2H)，3.65(d，J＝10.5Hz，4H)，3.15(t，J＝6.8Hz，2H)，3.00(s，6H)，1.57-1.27(m，2H)，1.30-1.00(m，2H)，0.81(t，J＝7.2Hz，3H)。13CNMR(50MHz，MeOD)δ156.6，142.7，137.9，137.4，129.2，128.7，122.6，116.7，115.8，115.2，52.9，51.2，42.7，42.6，41.9，30.5，19.5，12.6。MS EI不可能
5-(1,3-苯并噻唑基-2-硫烷基甲基)-3-(丁基氨基)-2-苯氧基-苯磺酰胺(TEPS93)
Figure BDA0002813782500001541
将1mmol(368mg)的TEPS76溶解在由3mL DMF和1mL TEA组成的溶液中。此后，加入2mmol(338mg)2-巯基苯并噻唑，并将混合物在室温下搅拌过夜。在反应完成后，将其通过柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚3+7)纯化。然后通过从EtOH中重结晶来纯化粗产物，以得到140mg的白色晶体(收率28％)。1H NMR(200MHz，DMSO)δ8.01(d，J＝7.8Hz，1H)，7.89(d，J＝7.8Hz，1H)，7.54-7.32(m，2H)，7.30-7.07(m，6H)，6.97(t，J＝7.3Hz，1H)，6.88-6.62(m，2H)，4.83(t，J＝5.9Hz，1H)，4.67(s，2H)，3.10-2.79(m，2H)，1.41-1.15(m，2H)，1.13-0.87(m，2H)，0.68(t，J＝7.1Hz，3H)。13C NMR(50MHz，DMSO)δ166.5，157.1，153.0，142.6，137.8，136.0，136.0，135.2，135.0，129.5，126.9，125.1，122.4，122.3，121.6，115.9，114.7，42.5，36.9，30.7，19.7，14.0。MS m/z 499
3-(丁基氨基)-2-苯氧基-5-(2-吡啶基硫烷基甲基)苯磺酰胺(TEPS 95)
Figure BDA0002813782500001542
向3mL DMF和2mL三乙胺中加入1mmol(369mg)TEPS76和1mmol(114mg)2巯基吡啶，并在室温下搅拌过夜。在反应完成后，将DMF蒸发并加入水。将混合物用乙酸乙酯萃取三次，用水洗涤三次，用盐水洗涤一次。将其通过柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚4+6)纯化。在此之后，将产物从70％异丙醇中重结晶，得到221mg的浅黄色晶体。1H NMR(200MHz，氯仿-d)δ8.46(d，J＝3.4Hz，1H)，7.59-7.41(m，1H)，7.39-7.13(m，4H)，7.13-6.83(m，5H)，4.87(s，2H)，4.43(s，2H)，3.00(t，J＝6.9Hz，2H)，1.45-1.25(m，2H)，1.24-1.03(m，2H)，0.80(t，J＝7.2Hz，3H)。13C NMR(50MHz，氯仿-d)δ158.1，156.2，149.4，142.1，136.8，136.2，135.5，129.9，123.3，122.3，119.9，116.5，115.4，115.2，100.0，100.0，43.0，34.0，31.0，19.8，13.7。MS m/z 444
3-(丁基氨基)-5-(1H-咪唑-2-基硫烷基甲基)-2-苯氧基-苯磺酰胺(TEPS 96)
Figure BDA0002813782500001551
将1mmol(369mg)的3-(丁基氨基)-5-(氯甲基)-2-苯氧基-苯磺酰胺(TEPS 76)溶解在3mL DMF和1mL TEA中。向其加入2mmol(205mg)的2-巯基咪唑，并将混合物在室温下搅拌过夜。在通过薄层色谱法验证反应完成后，将其通过柱色谱法纯化，其中流动相由乙酸乙酯和石油醚(9+1)组成。合并包含样品的那些级分，并在减压下蒸发流动相，得到308mg白棕色粉末(收率71％)。1H NMR(200MHz，MeOD)δ7.35-7.17(m，2H)，7.14-6.93(m，4H)，6.93-6.77(m，2H)，6.62-6.59(m，1H)，4.14(s，1H)，2.94(t，J＝6.7Hz，2H)，1.46-1.22(m，2H)，1.23-0.98(m，2H)，0.80(t，J＝7.1Hz，3H)。13C NMR(50MHz，MeOD)δ156.8，142.2，138.4，136.5，136.0，135.8，129.1，122.3，115.3，115.1，114.4，42.3，39.1，30.6，19.5，12.6。MSm/z 432
3-(丁基氨基)-2-苯氧基-5-[(2-吡啶基氨基)甲基]苯磺酰胺(TEPS 97)
Figure BDA0002813782500001552
将1mmol(348mg)的3-(丁基氨基)-5-甲酰基-2-苯氧基-苯磺酰胺溶解在10mL 1,2-二氯乙烷中，并加入1mmol(29μL)的乙酸和1,2mmol 2-氨基吡啶。在将混合物搅拌两小时之后，加入1,5mmol的三乙酰氧基硼氢化物(NaBH(OAc)3)并将混合物搅拌过夜。将产物用40ml的二氯甲烷和10mL饱和的NaHCO3稀释。在用盐水洗涤之后，将其在减压下蒸发。通过柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚6+4)进行纯化，并从70％EtOH中重结晶出来，产生130mg的白色晶体(收率30％)。1H NMR(200MHz，DMSO)δ8.06-7.88(m，1H)，7.51-6.30(m，12H)，4.76-4.61(m，1H)，4.55-4.41(m，2H)，3.13-2.87(m，2H)，1.40-1.20(m，2H)，1.19-0.97(m，2H)，0.74(t，J＝7.0Hz，3H)。13C NMR(50MHz，DMSO)δ159.0，157.3，147.9，142.4，138.9，137.3，137.3，135.2，129.5，122.4，115.9，114.2，112.8，112.4，108.6，44.4，42.6，30.8，19.8，14.1。MSm/z 427
3-(丁基氨基)-N-(4-氟苯基)-4-苯氧基-5-氨磺酰基-苯甲酰胺(TEPS 98)
Figure BDA0002813782500001561
将1mmol(364mg)的布美他尼溶解在5mL THF中，然后加入1.2mmol(194mg)1,1-羰基二咪唑，并将混合物搅拌三小时。然后加入2mmol(222mg)4-氟苯胺，并将混合物在室温下搅拌过夜。在反应完成之后，加入20mL的5％碳酸氢钠溶液，并将反应用乙酸乙酯萃取三次。将收集的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发。使用EtOH经由重结晶纯化粗产物，以得到200mg黄色粉末(收率44％)。1H NMR(200MHz，DMSO)δ10.40(s，1H)，7.86-7.69(m，2H)，7.68(d，J＝1.9Hz，1H)，7.45(d，J＝1.9Hz，1H)，7.41-7.10(m，6H)，7.02(t，J＝7.3Hz，1H)，6.96-6.77(m，2H)，4.97(t，J＝5.6Hz，1H)，3.12(q，J＝6.5Hz，2H)，1.49-1.28(m，2H)，1.23-0.97(m，2H)，0.78(t，J＝7.2Hz，3H)。13C NMR(50MHz，DMSO)δ164.7，158.41(d，J＝240.4Hz)156.4，142.2，138.5，137.5，135.32(d，J＝2.5Hz)，132.2，129.1，122.54(d，J＝7.9Hz)，122.2，115.6，115.19(d，J＝22.2Hz)，113.6，42.1，30.3，19.3，13.6。MS m/z 347
3-(丁基氨基)-5-[(4-氟苯胺基)甲基]-2-苯氧基-苯磺酰胺(TEPS 99)
Figure BDA0002813782500001562
将0.33mmol(150mg)的TEPS98溶解在20mL四氢呋喃中。加入1.32mmol(4当量，100mg)的硼烷二甲基硫化物络合物。将混合物在86℃在回流下搅拌过夜。在TLC显示不存在起始原料后，将混合物冷却至室温，并用20mL的半饱和的NaHCO3水溶液淬灭。然后将该混合物用乙酸乙酯萃取3次，用饱和氯化钠溶液洗涤并经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，并通过使用EtOH重结晶来纯化粗产物。收率：56mg(38％)1H NMR(200MHz，DMSO)δ7.25(t，J＝7.7Hz，2H)，7.15-7.04(m，3H)，7.06-6.76(m，6H)，6.67-6.50(m，2H)，6.24(t，J＝6.0Hz，1H)，4.72(t，J＝5.7Hz，1H)，4.24(d，J＝5.9Hz，2H)，2.99(q，J＝6.2Hz，2H)，1.40-1.18(m，2H)，1.21-0.93(m，2H)，0.74(t，J＝7.1Hz，3H)。13C NMR(50MHz，DMSO)δ156.8，154.32(d，J＝241.5Hz)，145.3 145.29(d，J＝1.4Hz)，137.9，137.1，134.9，129.0，121.8，115.5，115.20(d，J＝21.9Hz)，113.5，112.98(d，J＝7.3Hz)，112.4，46.8，42.1，39.5，30.3，19.3，13.6。MSm/z 333
N-(2,7a-二氢-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(丁基氨基)-4-苯氧基-5-氨磺酰基-苯甲酰胺(TEPS 100)
Figure BDA0002813782500001571
将2mmol(728mg)的布美他尼溶解在5mL干燥四氢呋喃中。加入2.4mmol(388mg)1,1-羰基二咪唑，并将混合物搅拌2小时。在薄层色谱法显示没有剩余的布美他尼后，加入4mmol(532mg)三氟丙烷-1-胺，并将混合物在室温下搅拌过夜。在反应完成后，加入20mL的5％NaHCO3，并用乙酸乙酯萃取3次。将收集的有机相用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。然后在减压下除去溶剂。经由从MeOH中重结晶来纯化粗产物。收率：413mg(43％)。1H NMR(200MHz，DMSO)δ12.38(brs，1H)，7.95(d，J＝1.7Hz，1H)，7.74(d，J＝1.7Hz，1H)，7.50-7.40(m，2H)，7.35-7.22(m，4H)，7.20-7.13(m，2H)，7.01(t，J＝7.3Hz，1H)，6.88(d，J＝7.8Hz，2H)，4.90(t，J＝5.5Hz，1H)，3.13(q，J＝6.4Hz，2H)，1.41(p，J＝6.9Hz，2H)，1.25-1.04(m，2H)，0.79(t，J＝7.2Hz，3H)。13C NMR(50MHz，DMSO)δ156.5，142.1，138.8，137.4，129.2，122.3，121.9，115.6，114.8，114.3，42.2，30.4，19.4，13.7。MS m/z 481
3-(丁基氨基)-4-苯氧基-5-氨磺酰基-N-(3,3,3-三氟丙基)苯甲酰胺(TEPS 101)
Figure BDA0002813782500001572
将1mmol(364mg)的布美他尼溶解在5mL干燥四氢呋喃中。加入1.2mmol(194mg)1,1-羰基二咪唑，并将混合物搅拌三小时。在薄层色谱法显示所有布美他尼均反应之后，加入2mmol(300mg)三氟丙烷-1-胺，并将混合物在室温下搅拌过夜。在反应完成之后，加入20mL的5％NaHCO3，并将其用乙酸乙酯萃取三次。将收集的有机相用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂。经由从EtOH中重结晶来纯化粗产物。收率：220mg(47％)。
1H NMR(200MHz，MeOD)δ7.74-7.61(m，2H)，7.40(d，J＝2.0Hz，1H)，7.29(t，J＝7.9Hz，2H)，7.10-7.03(m，2H)，6.96-6.85(m，2H)，3.64(t，J＝7.0Hz，2H)，3.12(t，J＝6.8Hz，2H)，2.70-2.37(m，2H)，1.42(p，J＝6.8Hz，2H)，1.24-1.05(m，2H)，0.81(t，3H)。13CNMR(50MHz，MeOD)δ169.1，157.8，144.0，140.6，138.4，132.9，130.7，127.96(d，J＝276.2Hz)，124.0，116.6，114.9，114.5，43.7，34.60(q，J＝4.0Hz)，34.03(q，J＝27.8Hz)，32.0，20.8，14.0。MS m/z 459
3-(丁基氨基)-2-苯氧基-5-[(3,3,3-三氟丙基氨基)甲基]苯磺酰胺(TEPS 102)
Figure BDA0002813782500001581
将1.56mmol(363mg)的TEPS101溶解在20mL的THF中，并加入5.8mmol(0.556mL)硼烷二甲基硫醚络合物。然后将反应混合物在86℃下搅拌过夜。一旦TLC显示不存在起始原料，将混合物冷却至室温并且然后用20mL的半饱和水性NaHCO3淬灭。将其用25mL的乙酸乙酯萃取三次，用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂并通过柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚和TEA，1:1+20mL的TEA)纯化粗产物，并从70％EtOH中重结晶，以得到178mg(收率26％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.38-7.16(m，3H)，7.06(t，J＝7.3Hz，1H)，6.91(d，J＝7.3Hz，3H)，4.90(s，1H)，3.79(s，2H)，3.06(q，J＝6.7Hz，2H)，2.91(t，J＝7.1Hz，2H)，2.34(qt，J＝10.9，7.1Hz，2H)，1.41(p，J＝6.8Hz，2H)，1.17(dq，J＝13.7，6.9Hz，2H)，0.82(t，J＝7.2Hz，3H)。13C NMR(50MHz，CDCl3)δ156.4，142.4，138.2，135.7，135.6，133.0，130.1，126.79(d，J＝276.8Hz)，123.5，120.5，115.5，115.3，114.3，53.4，43.2，42.23(q，J＝3.3Hz)，34.41(q，J＝27.7Hz)，31.2，19.9，13.8。MS m/z 445
3-(丁基氨基)-N-(2-吗啉乙基)-4-苯氧基-5-氨磺酰基-苯甲酰胺(TEPS 103)
Figure BDA0002813782500001582
向1mmol(364mg)的布美他尼在5mL干燥THF中的溶液中加入1.2mmol(194mg)的1,1-羰基二咪唑(CDI)，并将混合物搅拌3小时。一旦TLC显示所有的布美他尼均反应，加入2mmol(0.262mL)的4-(2氨基乙基)吗啉，并将混合物在室温下搅拌过夜。在反应完成之后，加入20ml的5％NaHCO3，并将其用25mL乙酸乙酯萃取三次。将有机相用盐水洗涤并且然后经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂。经由快速柱色谱法(TEA/乙酸乙酯，1：9)纯化粗产物。在真空下干燥获得的物质以得到385mg的白色粉末(收率80％)。1H NMR(200MHz，MeOD)δ7.69(d，J＝2.0Hz，1H)，7.42(d，J＝2.0Hz，1H)，7.29(t，J＝7.9Hz，2H)，7.09-7.00(m，2H)，6.96-6.87(m，2H)，3.76-3.67(m，4H)，3.56(t，J＝6.6Hz，2H)，3.13(t，J＝6.8Hz，2H)，2.67-2.50(m，6H)，1.43(p，J＝6.9Hz，2H)，1.28-1.09(m，2H)，0.82(t，J＝7.2Hz，3H)。13C NMR(50MHz，MeOD)δ169.0，157.8，143.9，140.4，138.3，130.6，124.0，116.6，115.0，114.5，67.7，58.6，54.7，43.7，37.8，32.0，20.8，14.0。MS m/z 476
3-(丁基氨基)-4-苯氧基-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-5-氨磺酰基-苯甲酰胺(TEPS104)
Figure BDA0002813782500001591
向1mmol(364mg)的布美他尼在5mL干燥THF中的溶液中加入1.2mmol(194mg)的1,1-羰基二咪唑(CDI)，并将混合物搅拌2小时。一旦TLC显示所有的布美他尼反应均反应，加入2mmol(0.285mL)的4-(2氨基乙基)哌啶，并将混合物在室温下搅拌过夜。在反应完成之后，加入20ml的5％NaHCO3，并将其用25mL乙酸乙酯萃取三次。将有机相用盐水洗涤，并且然后经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂。通过从70％EtOH中重结晶来纯化粗产物，以得到302mg(收率67％)。1H NMR(200MHz，MeOD)δ7.69(d，J＝2.0Hz，1H)，7.42(d，J＝2.0Hz，1H)，7.29(t，J＝7.9Hz，2H)，7.05(t，J＝7.3Hz，1H)，6.97-6.84(m，2H)，3.56(t，J＝6.8Hz，2H)，3.13(t，J＝6.8Hz，2H)，2.67-2.45(m，6H)，1.73-1.33(m，8H)，1.26-1.05(m，2H)，0.82(t，J＝7.2Hz，3H)。13C NMR(50MHz，MeOD)δ169.0，157.8，143.9，140.5，138.3，133.3，130.6，124.0，116.6，115.0，114.5，58.9，55.5，43.7，38.0，32.0，26.6，25.1，20.9，14.0。MS m/z 474
3-(丁基氨基)-2-苯氧基-5-(3,3,3-三氟丙氧基甲基)苯磺酰胺(TEPS 105)
Figure BDA0002813782500001601
在三颈圆底烧瓶中，将4mmol(168mg)的氢化钠在矿物油(60％)中的分散液用干燥THF洗涤两次。在此之后，加入5mL的THF、4.5mmol(0.4mL)的3,3,3-三氟-1-丙醇和1mmol(368mg)的TEPS76。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在反应完成后，将其用10mL水淬灭。然后将该混合物用乙酸乙酯萃取3次，将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下除去溶剂。通过柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚4+6)纯化粗产物，并从甲苯中重结晶，得到122mg的白色粉末(收率27％)。1H NMR(200MHz，MeOD)δ7.37-7.15(m，3H)，7.10-6.81(m，4H)，4.55(s，2H)，3.76(t，J＝6.3Hz，2H)，3.07(t，J＝6.8Hz，2H)，2.66-2.37(m，2H)，1.53-1.27(m，2H)，1.30-1.02(m，2H)，0.81(t，J＝7.2Hz，3H)。13C NMR(50MHz，MeOD)δ158.2，143.8，137.8，137.5，130.5，123.7，116.5，115.4，114.5，73.5，64.32(q，J＝3.6Hz)，43.8，35.04(q，J＝28.3Hz)，32.1，20.9，14.0。MS m/z 446
3-[(2,2,2-三氟乙氨基)甲基]苯磺酰胺
Figure BDA0002813782500001602
将5mmol(1.41g)2,2,2-三氟-N-[(4-氨磺酰基苯基)甲基]乙酰胺(Augurusa，A.等人，2016)溶解在10mL干燥四氢呋喃(THF)中。在0-4℃下将混合物冷却并充满氩气。每30分钟分三部分小心地加入25mmol(12.5mL)的LiAlH4(在THF中2.0M)，然后将溶液加热至60℃保持3小时。将混合物在室温下搅拌过夜。再次，在0-4℃下将混合物冷却，并用5％水性NH4Cl淬灭反应。加入2N HCl直至混合物完全澄清，并用乙酸乙酯萃取两次。通过加入2MNaOH中和水相，并再次用乙酸乙酯萃取两次。经硫酸钠干燥第二有机相，并在减压下蒸发。然后，将产物从异丙醇中重结晶。所得产物得到387mg的白色晶体(28.9％收率)。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ7.79(AB系统的A部分，JAB＝8.3Hz，2H)，7.52(AB系统的B部分，JAB＝8.3Hz，2H)，7.31(s，2H)，3.86(d，J＝5.7Hz，2H)，3.32-3.11(m，2H)，3.09-2.96(m，1H)。13CNMR(50MHz，DMSO-d6)δ144.3，142.6，126.2(q，J＝279.3Hz)，128.1，125.6，51.8，48.7(q，J＝30.3Hz)。MS m/z：269M+
2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-磺酰胺
Figure BDA0002813782500001611
2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-磺酰胺
Figure BDA0002813782500001612
实施例2：根据本发明的化合物的NKCC1抑制活性
根据本发明的式(I)化合物是Na+-K+-2Cl--协同转运蛋白(NKCC)，特别是NKCC1的抑制剂。本发明化合物的NKCC1抑制活性可以使用例如以下NKCC1A活性测定法来确定。
为了在吸收实验之前激活NKCC1A，将表达hNKCC1A的卵母细胞(Lykke，K.等人，2016)或未注射的对照卵母细胞在室温下在无K+的溶液中预温育30分钟。为了测量K+的流入量(influx)，将卵母细胞暴露于等渗的测试溶液中，在该溶液中用KCl代替氯化胆碱，并加入86Rb+作为K+的示踪剂。将布美他尼(阳性对照)、根据本发明的式(I)化合物(“药物”)或对照媒介物(阴性对照)加入测试溶液中。然后在室温下伴随轻微搅拌进行吸收测定，持续5分钟。终止流入实验，并使用液体闪烁分析仪用Opti-Fluor闪烁通过液体闪烁β-计数确定存在的放射性。然后，将hNKCC1A介导的K+吸收评估为([在存在×μM药物的情况下的流量表达NKCC1的卵母细胞]-[在存在×μM药物的情况下的流量未注射的卵母细胞])，以便校正内源NKCC活性。用测试化合物观察到的hNKCC1A介导的K+吸收的减少表明该化合物抑制了NKCC1。当对实施例1中描述的示例性式(I)的化合物进行该测定时，可以证实它们展现NKCC1抑制活性。
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Claims (43)

1.一种用于治疗或预防多汗症的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
Figure FDA0002813782490000011
其中：
环部分
Figure FDA0002813782490000012
是
Figure FDA0002813782490000013
Rx是R1或R3；
R1选自-COOH、-COO-(C1-15烷基)、-COO-(C0-15亚烷基)-碳环基、-COO-(C0-15亚烷基)-杂环基、-O-CHO、-O-CO-(C1-15烷基)、-O-CO-(C0-15亚烷基)-碳环基、-O-CO-(C0-15亚烷基)-杂环基、-CHO、-CO-(C1-15烷基)、-CO-(C0-15亚烷基)-碳环基、-CO-(C0-15亚烷基)-杂环基、-CO-NH2、-CO-N(R11)-(C1-15烷基)、-CO-N(R11)-(C0-15亚烷基)-碳环基、-CO-N(R11)-(C0-15亚烷基)-杂环基、-N(R11)-CHO、-N(R11)-CO-(C1-15烷基)、-N(R11)-CO-(C0-15亚烷基)-碳环基、-N(R11)-CO-(C0-15亚烷基)-杂环基、C1-15烷基、-(C0-15亚烷基)-碳环基、-(C0-15亚烷基)-杂环基、C2-15烯基、-(C2-15亚烯基)-碳环基、-(C2-15亚烯基)-杂环基、C2-15炔基、-(C2-15亚炔基)-碳环基和-(C2-15亚炔基)-杂环基，
其中上述基团中任一个的烷基部分、上述基团中任一个的亚烷基部分、上述基团中任一个的亚烯基部分、上述基团中任一个的亚炔基部分、所述C1-15烷基、所述C2-15烯基和所述C2-15炔基各自任选地被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-N(R11)(R11)、-O(R11)、-S(R11)和-SO3H的一个或多个基团取代，
其中包括在上述基团中任一个的烷基部分中、上述基团中任一个的亚烷基部分中、上述基团中任一个的亚烯基部分中、上述基团中任一个的亚炔基部分中、所述C1-15烷基中、所述C2-15烯基中或所述C2-15炔基中的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、-CO-、-COO-、-O-CO-、-N(R11)-、-N(R11)-CO-、-CO-N(R11)-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2-N(R11)-和-N(R11)-SO2-的基团替换，
并且进一步，其中上述基团中任一个的碳环基部分和上述基团中任一个的杂环基部分各自任选地被独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、-CN、-NO2、-N(R11)(R11)、-O(R11)、-S(R11)、-SO3H、碳环基和杂环基的一个或多个基团取代；
每个R11独立地是氢或C1-6烷基；
R2选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO-(C1-6烷基)、-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-O-CO-(C1-6烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6烷基)、-CO-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-CO-(C1-6烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-6烷基)、-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-SO2-(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)-SO2-(C1-6烷基)；
R3选自-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-6烷基)、-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-SO2-N＝(C1-6烷叉基)和-SO2-卤素，其中所述-SO2-NH(C1-6烷基)的烷基部分、所述-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)的一个或两个烷基部分和所述-SO2-N＝(C1-6烷叉基)的烷叉基部分各自任选地被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH和-S(C1-6烷基)的一个或多个基团取代；
R4是基团R4a，和R5是基团R5a，或R4和R5相互连接以形成基团-R5b-；
R4a选自-O-R41、-S-R41、-NH-R41、-N(C1-6烷基)-R41、卤素、氢、碳环基和杂环基，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团R42取代；
R41选自-(C0-4亚烷基)-碳环基、-(C0-4亚烷基)-杂环基、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中所述-(C0-4亚烷基)-碳环基的碳环基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环基的杂环基部分各自任选地被一个或多个基团R42取代，并且其中所述C1-6烷基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基、所述-(C0-4亚烷基)-碳环基的亚烷基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环基的亚烷基部分各自任选地被一个或多个基团R43取代；
每个R42独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO-(C1-6烷基)、-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-O-CO-(C1-6烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6烷基)、-CO-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-CO-(C1-6烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-6烷基)、-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-SO2-(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)-SO2-(C1-6烷基)；
每个R43独立地选自-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、-CF3、-CN、-NO2、-CHO、-CO-(C1-6烷基)、-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-O-CO-(C1-6烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6烷基)、-CO-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)-CO-(C1-6烷基)；
R5a选自-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NO2和氢，其中所述-NH(C1-6烷基)的烷基部分和所述-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)的一个或两个烷基部分各自任选地被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、碳环基和杂环基的一个或多个基团取代，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团R51取代；
每个R51独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO-(C1-6烷基)、-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-O-CO-(C1-6烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6烷基)、-CO-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-CO-(C1-6烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-6烷基)、-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-SO2-(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)-SO2-(C1-6烷基)；
R5b选自-R5b1-R5b2-R5b1-、-N＝C(R53)-R5b3-R5b1-、-R5b1-R5b3-C(R53)＝N-和-N＝C(R53)-R5b4-C(R53)＝N-；
每个R5b1独立地选自-N(R52)-、-O-和-S-；
R5b2选自-C(R53)(R53)-、-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-、-C(R53)＝C(R53)-、-C(R53)(R53)-C(R53)＝C(R53)-和-C(R53)＝C(R53)-C(R53)(R53)-；
R5b3选自共价键、-C(R53)(R53)-、-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-和-C(R53)＝C(R53)-；
R5b4选自共价键和-C(R53)(R53)-；
每个R52独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(C0-4亚烷基)-芳基和-(C0-4亚烷基)-杂芳基；
每个R53独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO-(C1-6烷基)、-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-O-CO-(C1-6烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6烷基)、-CO-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-CO-(C1-6烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-6烷基)、-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-SO2-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-SO2-(C1-6烷基)、-(C0-4亚烷基)-芳基和-(C0-4亚烷基)-杂芳基，并且与同一个碳原子连接的任两个基团R53也可以一起形成基团＝O，和与由双键连接的相邻碳原子连接的任两个基团R53也可以相互连接以形成基团-C(R54)＝C(R54)-C(R54)＝C(R54)-；
每个R54独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO-(C1-6烷基)、-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-O-CO-(C1-6烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6烷基)、-CO-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-CO-(C1-6烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-6烷基)、-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-SO2-(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)-SO2-(C1-6烷基)；和
R6选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO-(C1-6烷基)、-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-O-CO-(C1-6烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6烷基)、-CO-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-CO-(C1-6烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-6烷基)、-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-SO2-(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)-SO2-(C1-6烷基)；
或R1和R6相互连接以形成基团-R16-，其中：
R16是基团-C(R161)(R161)-C(R161)(R161)-C(R161)(R161)-C(R161)(R161)-，其中包括在所述基团中的一个或两个-C(R161)(R161)-单元各自被-R163-替换；
每个R161独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、-(C0-6亚烷基)-CF3、-(C0-6亚烷基)-CN、-(C0-6亚烷基)-NO2、-(C0-6亚烷基)-N(R162)(R162)、-(C0-6亚烷基)-O(R162)、-(C0-6亚烷基)-S(R162)、-(C0-6亚烷基)-SO3H、-(C0-6亚烷基)-碳环基和-(C0-6亚烷基)-杂环基；
每个R162独立地是氢或C1-6烷基；和
每个R163独立地选自-N(R161)-、-O-和-S-；
条件是，如果环部分
Figure FDA0002813782490000041
是
Figure FDA0002813782490000042
R2是氢，R3是-SO2-NH2，R4是-O-苯基，R5是-NH-CH2CH2CH2CH3和R6是氢，则R1不同于-COOH。
2.根据权利要求1所述使用的化合物，其中式(I)的化合物是式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure FDA0002813782490000043
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求2所述使用的化合物，其中R1是-COO-(C1-15烷基)，其中所述-COO-(C1-15烷基)的烷基部分任选地被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-OH、-O(C1-4烷基)、-SH和-S(C1-4烷基)的一个或多个基团取代，并且进一步，其中包括在所述-COO-(C1-15烷基)的烷基部分中的一个或两个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、-CO-、-COO-、-O-CO-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-NH-CO-、-N(C1-4烷基)-CO-、-CO-NH-、-CO-N(C1-4烷基)-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2-NH-、-SO2-N(C1-4烷基)-、-NH-SO2-和-N(C1-4烷基)-SO2-的基团替换。
4.根据权利要求2或3所述使用的化合物，其中R1是-COO-CH3。
5.根据权利要求2所述使用的化合物，其中R1是-COOH。
6.根据权利要求2所述使用的化合物，其中R1选自-(C1-4亚烷基)-NH-(C1-4亚烷基)-R12、-COO-(C1-4亚烷基)-R12、-O-CO-(C1-4亚烷基)-R12、-CO-(C1-4亚烷基)-R12、-CO-NH-(C1-4亚烷基)-R12、-CO-N(C1-4烷基)-(C1-4亚烷基)-R12、-NH-CO-(C1-4亚烷基)-R12和-N(C1-4烷基)-CO-(C1-4亚烷基)-R12，其中R12独立地选自-CF3、-CN和卤素。
7.根据权利要求2或6所述使用的化合物，其中R1是-(C1-4亚烷基)-NH-(C1-4亚烷基)-CF3。
8.根据权利要求2至7中任一项所述使用的化合物，其中R2是氢。
9.根据权利要求2至8中任一项所述使用的化合物，其中R3选自-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-4烷基)、-SO2-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)和-SO2-N＝(C1-4烷叉基)，并且进一步，其中所述-SO2-NH(C1-4烷基)的烷基部分、所述-SO2-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)的一个或两个烷基部分和所述-SO2-N＝(C1-4烷叉基)的烷叉基部分各自任选地被选自-NH2、-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)的一个基团取代。
10.根据权利要求2至9中任一项所述使用的化合物，其中R4是选自-O-芳基、-O-杂芳基、-S-芳基、-S-杂芳基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-N(C1-4烷基)-芳基、-N(C1-4烷基)-杂芳基、芳基和杂芳基的基团R4a，并且其中上述基团中任一个的芳基部分、上述基团中任一个的杂芳基部分、所述芳基和所述杂芳基各自任选地被独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基和-CN的一个或多个基团取代。
11.根据权利要求2至10中任一项所述使用的化合物，其中R5是选自-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)和-NO2的基团R5a。
12.根据权利要求2至11中任一项所述使用的化合物，其中R6是氢。
13.根据权利要求1所述使用的化合物，其中式(I)的化合物是式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure FDA0002813782490000051
其中Rx、R4、R5和R6如权利要求1中所定义。
14.根据权利要求13所述使用的化合物，其中Rx选自-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-4烷基)、-SO2-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)和-SO2-N＝(C1-4烷叉基)，并且进一步，其中所述-SO2-NH(C1-4烷基)的烷基部分、所述-SO2-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)的一个或两个烷基部分和所述-SO2-N＝(C1-4烷叉基)的烷叉基部分各自任选地被选自-NH2、-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)的一个基团取代。
15.根据权利要求13或14所述使用的化合物，其中R4是基团R4a，该基团R4a是-O-芳基或卤素，并且其中所述-O-芳基的芳基部分任选地被独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基和-CN的一个或多个基团取代。
16.根据权利要求13至15中任一项所述使用的化合物，其中R5是基团R5a，该基团R5a选自-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)和-NO2。
17.根据权利要求13至16中任一项所述使用的化合物，其中R6是氢。
18.根据权利要求1所述使用的化合物，其中式(I)的化合物是下述式中任一个的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure FDA0002813782490000061
Figure FDA0002813782490000071
Figure FDA0002813782490000081
Figure FDA0002813782490000091
Figure FDA0002813782490000101
Figure FDA0002813782490000111
Figure FDA0002813782490000121
Figure FDA0002813782490000131
19.一种用于治疗或预防多汗症的药物组合物，其包括权利要求1至18中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
20.权利要求1至18中任一项所述的化合物在制备用于治疗或预防多汗症的药物中的用途。
21.一种治疗或预防多汗症的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用权利要求1至18中任一项所述的化合物或权利要求19所述的药物组合物。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述受试者是人。
23.权利要求1至18中任一项所限定的化合物用于抑制或减少受试者的出汗的的非治疗用途。
24.一种抑制或减少受试者出汗的非治疗方法，其中所述方法包括向所述受试者施用权利要求1至18中任一项所述的化合物。
25.根据权利要求23所述的非治疗用途或根据权利要求24所述的非治疗方法，其中所述化合物被局部施用。
26.根据权利要求23或25所述的非治疗用途或根据权利要求24或25所述的非治疗方法，其中所述化合物以包括所述化合物的制品的形式被提供，其中所述制品为擦巾、鞋垫或服装。
27.包括权利要求1至18中任一项所述的化合物的制品，其中所述制品为擦巾、鞋垫或服装。
28.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防选自下列的疾病或障碍：焦虑性障碍、自闭症谱系障碍、自闭症、亚斯伯格综合征、童年瓦解性精神障碍、作为自闭症谱系障碍的一部分的广泛性发育障碍、颅脑损伤、脊髓损伤、外周神经损伤、中风、阿尔茨海默氏病、精神分裂症、哮喘、水肿、唐氏综合征、唐氏综合征患者中的智力障碍、青光眼、原发性开角型青光眼、闭角型青光眼和寄生虫感染，
其中所述寄生虫感染优选地选自蠕虫感染、钩虫感染、蛔虫感染、鞭虫感染、绦虫感染、几内亚虫感染、蛲虫感染、弓蛔虫感染、粪类圆线虫感染、人蛔虫感染、寄生虫吸虫感染、血吸虫病、颚口线虫病、肺吸虫病、肝片吸虫病、血吸虫皮炎、原生动物感染、疟疾、阿米巴病、贾第鞭毛虫病、非洲昏睡病、弓形虫病、棘阿米巴角膜炎、利什曼病、巴贝西虫病、肉芽肿性阿米巴性脑炎、隐孢子虫病、圆孢球虫病、原发性阿米巴脑膜炎、体外寄生虫感染、疥螨感染、人头虱感染、阴虱感染、人类马蝇蛆感染、穿皮潜蚤感染和蜱总科感染。
29.一种药物组合物，其包括权利要求1至18中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂，所述药物组合物用于治疗或预防选自下列的疾病或障碍：焦虑性障碍、自闭症谱系障碍、自闭症、亚斯伯格综合征、童年瓦解性精神障碍、作为自闭症谱系障碍的一部分的广泛性发育障碍、颅脑损伤、脊髓损伤、外周神经损伤、中风、阿尔茨海默氏病、精神分裂症、哮喘、水肿、唐氏综合征、唐氏综合征患者中的智力障碍、青光眼、原发性开角型青光眼、闭角型青光眼和寄生虫感染，
其中所述寄生虫感染优选地选自蠕虫感染、钩虫感染、蛔虫感染、鞭虫感染、绦虫感染、几内亚虫感染、蛲虫感染、弓蛔虫感染、粪类圆线虫感染、人蛔虫感染、寄生虫吸虫感染、血吸虫病、颚口线虫病、肺吸虫病、肝片吸虫病、血吸虫皮炎、原生动物感染、疟疾、阿米巴病、贾第鞭毛虫病、非洲昏睡病、弓形虫病、棘阿米巴角膜炎、利什曼病、巴贝西虫病、肉芽肿性阿米巴性脑炎、隐孢子虫病、圆孢球虫病、原发性阿米巴脑膜炎、体外寄生虫感染、疥螨感染、人头虱感染、阴虱感染、人类马蝇蛆感染、穿皮潜蚤感染和蜱总科感染。
30.权利要求1至18中任一项所述的化合物在制备用于治疗或预防选自下列的疾病或障碍的药物中的用途：焦虑性障碍、自闭症谱系障碍、自闭症、亚斯伯格综合征、童年瓦解性精神障碍、作为自闭症谱系障碍的一部分的广泛性发育障碍、颅脑损伤、脊髓损伤、外周神经损伤、中风、阿尔茨海默氏病、精神分裂症、哮喘、水肿、唐氏综合征、唐氏综合征患者中的智力障碍、青光眼、原发性开角型青光眼、闭角型青光眼和寄生虫感染，
其中所述寄生虫感染优选地选自蠕虫感染、钩虫感染、蛔虫感染、鞭虫感染、绦虫感染、几内亚虫感染、蛲虫感染、弓蛔虫感染、粪类圆线虫感染、人蛔虫感染、寄生虫吸虫感染、血吸虫病、颚口线虫病、肺吸虫病、肝片吸虫病、血吸虫皮炎、原生动物感染、疟疾、阿米巴病、贾第鞭毛虫病、非洲昏睡病、弓形虫病、棘阿米巴角膜炎、利什曼病、巴贝西虫病、肉芽肿性阿米巴性脑炎、隐孢子虫病、圆孢球虫病、原发性阿米巴脑膜炎、体外寄生虫感染、疥螨感染、人头虱感染、阴虱感染、人类马蝇蛆感染、穿皮潜蚤感染和蜱总科感染。
31.一种用于治疗或预防疾病/障碍的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用权利要求1至18中任一项所述的化合物或包括所述化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，
其中所述疾病/障碍选自焦虑性障碍、自闭症谱系障碍、自闭症、亚斯伯格综合征、童年瓦解性精神障碍、作为自闭症谱系障碍的一部分的广泛性发育障碍、颅脑损伤、脊髓损伤、外周神经损伤、中风、阿尔茨海默氏病、精神分裂症、哮喘、水肿、唐氏综合征、唐氏综合征患者中的智力障碍、青光眼、原发性开角型青光眼、闭角型青光眼和寄生虫感染，
其中所述寄生虫感染优选地选自蠕虫感染、钩虫感染、蛔虫感染、鞭虫感染、绦虫感染、几内亚虫感染、蛲虫感染、弓蛔虫感染、粪类圆线虫感染、人蛔虫感染、寄生虫吸虫感染、血吸虫病、颚口线虫病、肺吸虫病、肝片吸虫病、血吸虫皮炎、原生动物感染、疟疾、阿米巴病、贾第鞭毛虫病、非洲昏睡病、弓形虫病、棘阿米巴角膜炎、利什曼病、巴贝西虫病、肉芽肿性阿米巴性脑炎、隐孢子虫病、圆孢球虫病、原发性阿米巴脑膜炎、体外寄生虫感染、疥螨感染、人头虱感染、阴虱感染、人类马蝇蛆感染、穿皮潜蚤感染和蜱总科感染。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述受试者是人。
33.权利要求1至18中任一项所述的化合物作为NKCC抑制剂的体外用途。
34.一种抑制NKCC的体外方法，所述方法包括施用权利要求1至18中任一项所述的化合物。
35.下述式中任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure FDA0002813782490000161
Figure FDA0002813782490000171
Figure FDA0002813782490000181
Figure FDA0002813782490000191
Figure FDA0002813782490000201
Figure FDA0002813782490000211
Figure FDA0002813782490000221
36.根据权利要求35所述的化合物，其用作药物。
37.一种药物组合物，其包括权利要求35所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
38.式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物
Figure FDA0002813782490000231
其中：
R1选自-COOH、-COO-(C1-15烷基)、-COO-(C0-15亚烷基)-碳环基、-COO-(C0-15亚烷基)-杂环基、-O-CHO、-O-CO-(C1-15烷基)、-O-CO-(C0-15亚烷基)-碳环基、-O-CO-(C0-15亚烷基)-杂环基、-CHO、-CO-(C1-15烷基)、-CO-(C0-15亚烷基)-碳环基、-CO-(C0-15亚烷基)-杂环基、-CO-NH2、-CO-N(R11)-(C1-15烷基)、-CO-N(R11)-(C0-15亚烷基)-碳环基、-CO-N(R11)-(C0-15亚烷基)-杂环基、-N(R11)-CHO、-N(R11)-CO-(C1-15烷基)、-N(R11)-CO-(C0-15亚烷基)-碳环基、-N(R11)-CO-(C0-15亚烷基)-杂环基、C1-15烷基、-(C0-15亚烷基)-碳环基、-(C0-15亚烷基)-杂环基、C2-15烯基、-(C2-15亚烯基)-碳环基、-(C2-15亚烯基)-杂环基、C2-15炔基、-(C2-15亚炔基)-碳环基和-(C2-15亚炔基)-杂环基，
其中上述基团中任一个的烷基部分、上述基团中任一个的亚烷基部分、上述基团中任一个的亚烯基部分、上述基团中任一个的亚炔基部分、所述C1-15烷基、所述C2-15烯基和所述C2-15炔基各自任选地被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-N(R11)(R11)、-O(R11)、-S(R11)和-SO3H的一个或多个基团取代，
其中包括在上述基团中任一个的烷基部分中、上述基团中任一个的亚烷基部分中、上述基团中任一个的亚烯基部分中、上述基团中任一个的亚炔基部分中、所述C1-15烷基中、所述C2-15烯基中或所述C2-15炔基中的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、-CO-、-COO-、-O-CO-、-N(R11)-、-N(R11)-CO-、-CO-N(R11)-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2-N(R11)-和-N(R11)-SO2-的基团替换，
并且进一步，其中上述基团中任一个的碳环基部分和上述基团中任一个的杂环基部分各自任选地被独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、-CN、-NO2、-N(R11)(R11)、-O(R11)、-S(R11)、-SO3H、碳环基和杂环基的一个或多个基团取代；
每个R11独立地是氢或C1-6烷基；
R2选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO-(C1-6烷基)、-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-O-CO-(C1-6烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6烷基)、-CO-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-CO-(C1-6烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-6烷基)、-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-SO2-(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)-SO2-(C1-6烷基)；
R3选自-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-6烷基)、-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-SO2-N＝(C1-6烷叉基)和-SO2-卤素，其中所述-SO2-NH(C1-6烷基)的烷基部分、所述-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)的一个或两个烷基部分和所述-SO2-N＝(C1-6烷叉基)的烷叉基部分各自任选地被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH和-S(C1-6烷基)的一个或多个基团取代；
R4和R5相互连接以形成基团-R5b-；
R5b选自-R5b1-R5b2-R5b1-、-N＝C(R53)-R5b3-R5b1-、-R5b1-R5b3-C(R53)＝N-和-N＝C(R53)-R5b4-C(R53)＝N-；
每个R5b1独立地选自-N(R52)-、-O-和-S-；
R5b2选自-C(R53)(R53)-、-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-、-C(R53)＝C(R53)-、-C(R53)(R53)-C(R53)＝C(R53)-和-C(R53)＝C(R53)-C(R53)(R53)-；
R5b3选自共价键、-C(R53)(R53)-、-C(R53)(R53)-C(R53)(R53)-和-C(R53)＝C(R53)-；
R5b4选自共价键和-C(R53)(R53)-；
每个R52独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(C0-4亚烷基)-芳基和-(C0-4亚烷基)-杂芳基；
每个R53独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO-(C1-6烷基)、-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-O-CO-(C1-6烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6烷基)、-CO-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-CO-(C1-6烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-6烷基)、-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-SO2-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-SO2-(C1-6烷基)、-(C0-4亚烷基)-芳基和-(C0-4亚烷基)-杂芳基，并且与同一个碳原子连接的任两个基团R53也可以一起形成基团＝O，并且与由双键连接的相邻碳原子连接的任两个基团R53也可以相互连接以形成基团-C(R54)＝C(R54)-C(R54)＝C(R54)-；
每个R54独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO-(C1-6烷基)、-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-O-CO-(C1-6烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6烷基)、-CO-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-CO-(C1-6烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-6烷基)、-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-SO2-(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)-SO2-(C1-6烷基)；和
R6选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO-(C1-6烷基)、-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-O-CO-(C1-6烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6烷基)、-CO-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-CO-(C1-6烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-6烷基)、-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-SO2-(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)-SO2-(C1-6烷基)。
39.根据权利要求38所述的化合物，其用作药物。
40.一种药物组合物，其包括权利要求38所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
41.式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物
Figure FDA0002813782490000251
其中：
Rx选自-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-4烷基)、-SO2-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)和-SO2-N＝(C1-4烷叉基)，其中所述-SO2-NH(C1-4烷基)的烷基部分、所述-SO2-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)的一个或两个烷基部分和所述-SO2-N＝(C1-4烷叉基)的烷叉基部分各自任选地被选自-NH2、-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)的一个基团取代；
R4是基团R4a，和R5是基团R5a；
R4a选自-O-R41、-S-R41、-NH-R41、-N(C1-6烷基)-R41、卤素、碳环基和杂环基，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团R42取代；
R41选自-(C0-4亚烷基)-碳环基、-(C0-4亚烷基)-杂环基、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中所述-(C0-4亚烷基)-碳环基的碳环基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环基的杂环基部分各自任选地被一个或多个基团R42取代，并且其中所述C1-6烷基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基、所述-(C0-4亚烷基)-碳环基的亚烷基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环基的亚烷基部分各自任选地被一个或多个基团R43取代；
每个R42独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO-(C1-6烷基)、-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-O-CO-(C1-6烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6烷基)、-CO-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-CO-(C1-6烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-6烷基)、-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-SO2-(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)-SO2-(C1-6烷基)；
每个R43独立地选自-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、-CF3、-CN、-NO2、-CHO、-CO-(C1-6烷基)、-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-O-CO-(C1-6烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6烷基)、-CO-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)-CO-(C1-6烷基)；
R5a选自-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)，其中所述-NH(C1-6烷基)的烷基部分和所述-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)的一个或两个烷基部分各自任选地被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、碳环基和杂环基的一个或多个基团取代，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团R51取代；
每个R51独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO-(C1-6烷基)、-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-O-CO-(C1-6烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6烷基)、-CO-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-CO-(C1-6烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-6烷基)、-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-SO2-(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)-SO2-(C1-6烷基)；和
R6选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6亚烷基)-OH、-O(C1-6亚烷基)-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、卤素、C1-6卤代烷基、-O-(C1-6卤代烷基)、-CN、-NO2、-CHO、-CO-(C1-6烷基)、-COOH、-COO-(C1-6烷基)、-O-CO-(C1-6烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6烷基)、-CO-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-CO-(C1-6烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-6烷基)、-SO2-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH-SO2-(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)-SO2-(C1-6烷基)。
42.根据权利要求41所述的化合物，其用作药物。
43.一种药物组合物，其包括权利要求41所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
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