JP2011231094A - ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ、組成物および使用方法 - Google Patents

Abstract

【課題】Ｎａ^＋Ｋ^＋Ｃｌ⁻共輸送体が関与する疾患、障害、および状態の処置および／または予防のための、組成物および方法を提供すること。
【解決手段】本発明は、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ、およびこのようなアナログを含有する組成物を提供する。本発明はまた、これらのブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログを含有する薬学的組成物、ならびにこれらを使用する方法を提供する。これらのアナログの全ては、Ｎａ^＋Ｋ^＋Ｃｌ⁻共輸送体またはＧＡＢＡ_Ａレセプターが関与する状態の処置および／または予防のために特に有用である。
【選択図】なし

Description

（関連出願の引用）
本特許出願は、２００９年１１月２日に出願された米国仮特許出願番号６１／２５７，２３８、および２０１０年１月２２日に出願された国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／００１７０に対する優先権を主張する。

（発明の分野）
本発明は、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（これらの誘導体、位置異性体、およびプロドラッグが挙げられる）、これらを含有する組成物、ならびにこれらの作製方法および使用方法に関する。本発明はまた、これらを含有する組成物ならびにこのような組成物の作製方法および使用方法に関する。本発明はまた、これらの化合物を含有する薬学的組成物およびこれらの化合物を使用する方法に関する。本明細書中に記載される化合物は、Ｎａ^＋Ｋ^＋Ｃｌ⁻共輸送体（ＮＫＣＣ１もしくはＮＫＣＣ２またはこれらの組み合わせ）が関与する疾患、障害、および状態（依存性障害、不安障害、腹水、双極性障害、がん、うつ病、水腫、内皮角膜ジストロフィ、てんかん、緑内障、炎症性疼痛、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、アウラを伴わない片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、眼疾患、疼痛、疱疹後神経痛、および統合失調症が挙げられるが、これらに限定されない）の処置および／または予防のために特に有用である。本明細書中に記載される化合物はまた、ＧＡＢＡ_Ａレセプターが関与する疾患、障害、および状態（アルツハイマー病、依存性障害、不安障害、自閉症、双極性障害、うつ病、てんかん、ハンティングトン病、炎症性疼痛、不眠症、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、アウラを伴わない片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容疼痛、疼痛、パーキンソン病、人格障害、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群が挙げられるが、これらに限定されない）の処置および／または予防のために特に有用である。

（発明の背景）
（Ｎａ^＋Ｋ^＋Ｃｌ⁻共輸送体）
吸収性上皮および分泌性上皮において、経細胞イオン輸送は、細胞の内外へのイオンの侵入および進出を媒介するために、特定の原形質膜タンパク質に依存する。ほとんど全ての上皮（脈絡膜叢を除く）の基底外側の膜において、ナトリウムの進出およびカリウムの侵入が、Ｎａ^＋Ｋ^＋−ＡＴＰａｓｅを介して起こり、電気化学的勾配を生じ、これが、Ｎａ^＋の流入およびＫ^＋の流出のための駆動力を構成する。これらのイオンの勾配に従うこれらのイオンの輸送は、特異的なイオンチャネルにより達成され得、単独でかまたは輸送体によってのイオンの通過を可能にする。輸送体において、Ｎａ^＋またはＫ^＋の輸送には、数種の異なる溶質輸送体によって、他のイオンまたは溶質が付随する。これらの膜タンパク質は、二次輸送体として公知である。なぜなら、イオン輸送はＡＴＰ加水分解には依存せず、むしろ、一次輸送体により生じる勾配に依存するからである。上皮細胞における経細胞イオン輸送の二次輸送機構は、陽イオン（Ｎａ^＋またはＫ^＋）が塩素（Ｃｌ⁻）と１：１の化学量論で結合することを伴い、従って、イオンの輸送は、膜貫通電位の変化を生じない。この理由により、これらの輸送体は、電子的に中性な陽イオン−塩素共役共輸送体として公知である。イオンの吸収機構および分泌機構に大いに関与することに加えて、電子的に中性な陽イオン−塩素共役共輸送体は、上皮細胞と非上皮細胞との両方において、細胞体積の維持および調節における主要な役割を果たす。電子的に中性な共輸送体によるＮａ^＋流入およびＫ^＋流出は、Ｎａ^＋Ｋ^＋−ＡＴＰａｓｅにより迅速に修正されるので、その活性の正味の効果は、細胞の内外へのＣｌ⁻の移動である。細胞内塩化物濃度の変化は、細胞体積の変化を伴うことが公知である。最後に、電子的に中性な共輸送体についての種々の新たな生理学的役割が明らかになっている（例えば、ニューロン内Ｃｌ⁻濃度の調節、従って、神経伝達の調節）。Ｇａｍｂａ（２００５）Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．８５：４２３−４９３。

４つの群の電子的に中性な共輸送体系（「同伴輸送」としてもまた公知）が、塩化物と結合する陽イオン、輸送プロセスの化学量論、およびインヒビターに対する感受性に基づいて、機能的に同定されている。これらの系は：（１）ベンゾチアジアジン（またはチアジン）感受性Ｎａ^＋Ｃｌ⁻共輸送体；（２）スルファモイル安息香酸（またはブメタニド）感受性Ｎａ^＋Ｋ^＋２Ｃｌ⁻共輸送体；（３）スルファモイル安息香酸（またはブメタニド）感受性Ｎａ^＋Ｃｌ⁻共輸送体；および（４）ジヒドロインデニルオキシ−アルカン酸（ＤＩＯＡ）感受性Ｋ^＋Ｃｌ⁻共輸送体を含む。最後の２つの群においては、インヒビターに対する感受性におけるいくらかの重なりが存在する。なぜなら、Ｎａ^＋Ｋ^＋２Ｃｌ⁻共輸送体およびＫ^＋Ｃｌ⁻共輸送体は、それぞれ高濃度のＤＩＯＡまたはループ利尿薬により阻害され得るからである。しかし、インヒビターに対する親和性および塩化物と結合する陽イオンが、これらの２つの群の輸送体の間で明らかに異なる。Ｇａｍｂａ（２００５）「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｅｕｔｒａｌ Ｃａｔｉｏｎ−Ｃｈｌｏｒｉｄｅ Ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ．」Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．８５：４２３−４９３。ループ利尿薬（例えば、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミド）は、ヘンレわなの厚い上行肢におけるＮａ^＋Ｋ^＋Ｃｌ⁻共輸送体（例えば、ＮＫＣＣ２）のアンタゴニストであり、Ｃｌ⁻結合部位と競合することによって、ナトリウムおよび塩化物の再吸収を阻害するように働く。Ｒｕｓｓｅｌｌ（２０００年１月）Ｐｈｙｓｉｏｇｌｏｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ８０（１）：２１１−２７５もまた参照のこと。

溶質キャリアの分子同定および特徴付けにおける主要な前進は、過去１０年間でなされた。２００５年現在で、Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ（ＨＵＧＯ）Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ Ｄａｔａｂａｓｅは、４３種の溶質キャリア（ＳＬＣ）ファミリーを認識しており、これには、ユニポータ（受動輸送体）、共輸送体（共役輸送体）、交互輸送体（交換体）、小胞輸送体、およびミトコンドリア輸送体をコードする、合計２９８の輸送体遺伝子が含まれる。この量の溶質キャリア遺伝子は、ヒトゲノムを構成すると計算された遺伝子の全プールの約１％を占める。Ｇａｍｂａ（２００５）Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．８５：４２３−４９３。

Ｎａ^＋Ｋ^＋Ｃｌ⁻共輸送体（ＮＫＣＣ）の１つのアイソフォームであるＮＫＣＣ１は、身体全体にわたって広く分布している。ＮＫＣＣ１は、ナトリウム、カリウム、および塩化物を細胞内に輸送する。ＮＫＣＣ１はまた、神経系全体において見出され、この場合、神経膠星状細胞、希突起神経膠細胞、シュヴァン細胞において発現される。Ｌｅｎａｒｔら，（２００４）Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２４（４３）：９５８５−９５９７。別のアイソフォームであるＮＫＣＣ２は、主として腎臓において見出され、ここで、ナトリウム、カリウム、および塩化物を尿から抽出するように働く。Ｈａａｓ（１９９４）Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２６７：Ｃ８６９−Ｃ８８５。

経細胞Ｃｌ⁻共輸送のメディエーター（Ｎａ−Ｃｌ共輸送体、ＮＫＣＣ１、ＮＫＣＣ２、ＫＣＣ１、およびＫＣＣ２）は全て、陽イオン／Ｃｌ⁻共輸送体のＳＬＣ１２Ａファミリーのメンバーに関連する。各々が、内向きのＮａ^＋勾配または外向きのＫ^＋勾配を利用して、Ｃｌ⁻をそれぞれ細胞の内外へと移動させる。このファミリーの輸送体の重要性は、薬理学的標的としてのこれらの用途（サイアザイド利尿薬はＮＫＣＣにおいて作用し、そしてループ利尿薬はＮＫＣＣ２において作用する）、およびこれらの変異が広範な疾患を生じることにより、強調される。例えば、マウスにおけるＮＫＣＣ１の妨害は、発毛の損失、変化した疼痛侵害受容、ニューロン興奮性、および変化した血圧をもたらす。Ｋａｈｌｅら，（２００４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０２（４６）：１６７８３−１６７８８。

細胞の内外へのＣｌ⁻輸送の調節はまた、細胞内体積の維持、および少なくとも２つのイオン共輸送体（Ｃｌ⁻流入は、Ｃｌ⁻流入を媒介するＮＫＣＣ１、およびＣｌ⁻流出を媒介するＫＣＣ１またはＫＣＣ２により媒介される）により調節されるＧＡＢＡ応答性ニューロンの興奮性において、重要な役割を果たす。Ｋａｈｌｅら，（２００４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０２（４６）：１６７８３−１６７８８。細胞内および細胞外の電解質ホメオスタシスの維持は、広範な必須の生理学的プロセス（一般的な機能（例えば、適切な細胞体積の維持）、特殊な細胞機能（例えば、ニューロン興奮性の制御）、および全般機能（例えば、血圧の調節）が挙げられる）のために必要とされる。このホメオスタシスは、膜内外電解質流を起こすイオンチャネル、共輸送体、交換体、およびポンプにより細胞膜を横切るＮａ^＋、Ｋ^＋、およびＣｌ⁻の調節された移動によって、達成される。Ｋａｈｌｅら，（２００４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０２（４６）：１６７８３−１６７８８。

細胞外張度の変改に応答して、細胞内体積が細胞において維持される優勢な機構は、細胞内Ｃｌ⁻濃度（［Ｃｌ⁻］_ｉ）の上昇または低下であり、これによって、膜内外での水の流れを最小にする。［Ｃｌ⁻］_ｉは、Ｃｌ⁻の進入と進出との間の釣り合いを変更することにより調節される。Ｃｌ⁻進入の主要なメディエーターは、ＮＫＣＣ１であり、そしてＣｌ⁻進出は、大部分はＫＣＣ１により媒介される。これらの共輸送体の両方は、細胞外張度により調節される。高張性は、ＮＫＣＣ１を活性化してＫＣＣ１を阻害し、一方で、低張性は、逆の効果を有する。Ｋａｈｌｅら，（２００４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０２（４６）：１６７８３−１６７８８。

類似の系が、ニューロンにおける［Ｃｌ⁻］_ｉの変動が細胞体積を支配する機構と非常に類似の機構によって決定される、ニューロン興奮性の制御において主要な役割を果たす。Ｃｌ⁻流入は、大部分はＮＫＣＣ１を介して起こり、一方で、Ｃｌ⁻流出は、ニューロン特異的Ｋ−Ｃｌ共輸送体であるＫＣＣ２により媒介される。Ｋａｈｌｅら，（２００４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０２（４６）：１６７８３−１６７８８。

（ＧＡＢＡレセプター）
γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）における主要な阻害性神経伝達物質である。中枢神経系において、全シナプスのうちの約３０％が、ＧＡＢＡを伝達物質として使用する。３つのクラスのＧＡＢＡレセプター（ＧＡＢＡ_Ａ（リガンド型イオンチャネル）、ＧＡＢＡ_Ｂ（Ｇタンパク質共役レセプター）、およびＧＡＢＡ_Ｃ（リガンド型イオンチャネル））が存在する。細胞内への塩化物の流入は、ＧＡＢＡ分子の結合によるＧＡＢＡ_Ａレセプターの活性化から生じ、生じる膜電位を高分極させ、そしてシナプス後ニューロンが活動電位を伝播する機会を低下させる。

ＧＡＢＡ_Ａレセプターは、五量体であり、そして約１９個のＧＡＢＡレセプターサブユニットが、動物からクローニングされている（６個のαサブユニット、３個のβサブユニット、３個のγサブユニット、１個のδサブユニット、１個のεサブユニット、１個のθサブユニット、１個のπサブユニット、および３個のρサブユニット）。ＧＡＢＡサブユニットの異質性は、選択的スプライシングによりさらに増大される（例えば、γ２の短いものおよびγ２の長いものは、γ２の２つの主要なスプライスバリアントである）。一般に、機能的ＧＡＢＡ_Ａレセプターは、２個のαサブユニット、２個のβサブユニット、および第三の「調節」サブユニット（通常、γまたはδ）を必要とする。ＷＯ ２００９／１０００４０。特定のサブユニットの組み合わせは、ＧＡＢＡ_Ａレセプターの薬理学的特性およびリガンド結合特性を決定する。ＣＮＳにおいて見いだされる最も豊富なサブユニットの組み合わせは、α_１β_２γ_２である。このサブタイプは、脳におけるＧＡＢＡ_Ａレセプターのうちの約４０％を占め、そしてＣＮＳ全体で発現され、シナプス後細胞に位置する。ＷＯ ２００７／００２３５９。

［Ｃｌ⁻］_ｉ調節の重要性は、ＧＡＢＡ神経伝達が均質には抑制性ではないことの発見により認識されている（例えば、ＧＡＢＡ神経伝達は、新生児期において優勢に興奮性である）。［Ｃｌ⁻］_ｉがその平衡電位より低い場合、Ｃｌ⁻が細胞に侵入し、高分極および抑制を生じる。［Ｃｌ⁻］_ｉがその平衡電位より高い場合、ＧＡＢＡはＣｌ⁻流出、脱分極およびニューロン興奮を誘導する。同様に、視交叉上核のニューロンは、そのＧＡＢＡに対する応答において概日変動を示し、［Ｃｌ⁻］_ｉを動的に調節する能力を示す。最後に、末梢神経系におけるＧＡＢＡ神経伝達は、優勢に興奮性である。

ＧＡＢＡ_Ａレセプターは、広範な治療化合物および臨床的に関連する化合物（ベンゾジアゼピン、バルビツレート、神経ステロイド、エタノール、特定の静脈内麻酔薬、およびサブタイプ特異的モジュレーター（例えば、ゾルピデム）が挙げられる）の標的である。これらの化合物は、抗不安薬、鎮静薬／催眠薬、鎮痙薬（ＡＥＤ）、および記憶増強剤として働く。これらの治療薬の多くは、効力を示すが、α_１ＧＡＢＡ_Ａバリアントおよび／またはα_２ＧＡＢＡ_Ａバリアントに置ける望まれない影響に起因して、あるいは低い治療指数に起因して、副作用を引き起こす。例えば、ベンゾジアゼピン（例えば、ジアゼパム（ＶＡＬＩＵＭ））は、優れた抗不安薬であるが、望まれない鎮静効果を引き起こす。ＷＯ ２００７／００２３５９。

細胞レベルにおいて、ＧＡＢＡ_Ａレセプターは、シナプス前部位、シナプス後部位、およびシナプス外部位において発現され（シナプス前およびシナプス外は、本明細書中で、シナプス後から区別するために平行接合と定義される）、これらの部位において、ＧＡＢＡ_Ａレセプターは、シナプス間隙内への神経伝達物質の放出により引き起こされるＧＡＢＡ濃度の大きな変化に応答し、そしてシナプス外において、これらのレセプターは、シナプス接合部から「漏出する」ＧＡＢＡのより低い濃度に応答する。シナプス後レセプターは、ニューロン発射の急激な変化に応答し、シナプス前レセプターは、高いＧＡＢＡレベルの設定におけるＧＡＢＡの阻害ＧＡＢＡ放出の阻害を担い、一方で、シナプス外レセプターは、神経ネットワークの全体的な張りの維持を担う。ＷＯ ２００９／１０００４０。緊張阻害は、シナプス外（シナプス周囲）ＧＡＢＡ_Ａレセプターの持続性の活性化により生じ、そして個々のニューロンおよび神経ネットワークの興奮性を調節する。Ｊｉａら，（２００８）Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ３２６（２）：４７５−４８２。

シナプス外部位に位置するシナプス前ＧＡＢＡ_Ａレセプターは、α_４βδアイソフォームおよびα_６βδアイソフォームを含み得る。シナプス外のα_４βδ ＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォームおよびα_６βδ ＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォームは、ＧＡＢＡ、アルコール、および麻酔薬に対する顕著な感受性を示し、これらのレセプターが、発達中の脳において、生理学的状況と病理学的状況との両方において、シナプス機能を調節するための重要な部位を提供し得ることを示唆する。Ｘｉａｏら，（２００７）Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ．５８０（Ｐｔ．３）：７３１−４３。例えば、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）、パーキンソン病（ＰＤ）およびハンティングトン病（ＨＤ）は、ＧＡＢＡシグナル伝達の妨害が関与する神経変性障害である。ＴＬＥ発作は、過剰な興奮（これは、局所的な阻害性の回路機能不全から生じ得る）を反映する。ＰＤは、線条体ＧＡＢＡ作動性ニューロンへの入力を荒らし、そしてＨＤは、線条体ＧＡＢＡ作動性ニューロンを破壊する。ＧＡＢＡの合成、分解、放出、輸送またはレセプターを方向付けることは、これらの疾患の各々の役に立つ場合、特定の脳領域におけるＧＡＢＡシグナル伝達を制御する際に有用であり得る。従って、ＧＡＢＡの合成、放出、および結合を標的とする新たな薬物は、てんかんおよびパーキンソン病とハンティングトン病との両方のための、改善された治療処置のために有用であり得る。ＫｌｅｐｐｎｅｒおよびＴｏｂｉｎ（２００１）Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｔａｒｇｅｔｓ．５（２）：２１９−３９。Ｓｈｕｍａｔｅら，（１９９８）Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（３２）：１１４−１２８；Ｆｒｉｔｓｃｈｙ（２００８）Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １（５）：１−５；Ｒｏｂｅｒｔｓら，（２００６）Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２８１（４０）：２９４３１−２９４３５；およびＲｏｂｅｒｔｓら，ＰＮＡＳ １０２（３３）：１１８９４−１１８９９もまた参照のこと。

（依存性障害）
依存性障害および／または脅迫障害（例えば、摂食障害（肥満症が挙げられる）、刺激薬、麻薬（例えば、コカイン、ヘロイン）、鎮静薬／催眠薬、およびオピオイドに対する嗜癖／身体的依存（アルコール症および喫煙が挙げられる））は、複数のレベルで社会に影響を与える主要な公衆衛生問題である。物質の乱用だけでも、米国において１年間あたり４８４０億ドルを超える費用を発生させていると推定されている。

アルコール感受性α_４βδ ＧＡＢＡ_Ａレセプターはまた、アルコール嗜癖（アルコール症）に関与すると仮定されている。例えば、側坐核（ＮＡｃ）におけるα_４サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターの低下した発現は、ラットにおけるアルコールの自由な消費および嗜好を低下させた。さらに、側坐核は、アルコールを含めた薬物の報酬効果および強化効果に寄与し、ＮＡｃにおけるＧＡＢＡ_Ａレセプター（特に、α_４βδアイソフォーム）が、アルコール自己投与の重要なメディエーターであることを示唆する。Ｒｅｗａｌら，（２００９年１月１４日）Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２９（２）：５４３−５４９。ほとんどのＧＡＢＡ_Ａレセプターサブユニットの組み合わせは、高い（麻酔薬）アルコール濃度により活性化され得るが、今までに、非常に特殊なＧＡＢＡ_Ａレセプターサブユニットの組み合わせ（δサブユニットおよびβ_３サブユニットを含む）のみが、ヒトにおいて軽度〜中程度の中毒に関連する血中アルコール濃度を反映する用量応答性を示す。δサブユニットを含む、これらのδサブユニット含有ＧＡＢＡ_Ａレセプターは、シナプスの外側または周囲のいずれかに位置するが、シナプス下膜には位置しない。ＷＯ ２００７／００２３５９。

依存性障害の処置のための現在のストラテジーは、心理学的カウンセリングおよび支持、治療剤の使用、またはこれらの両方の組み合わせを包含する。中枢神経形に影響を与えることが既知である種々の薬剤が、依存性挙動に直接的または間接的に関連する多数の適応症を処置するために、種々の状況において使用されているが、改善された依存性障害治療剤に対する大きな必要性が残っている。ＧＡＢＡ_Ａ特異的薬剤は、依存性挙動のための有効な治療剤であり得る。

（アルツハイマー病）
アルツハイマー病（ＡＤ）は、年齢に関連した不可逆的な脳障害であり、何年もの期間にわたり発症し、そして６５歳以上の人々の間の最も一般的な痴呆の原因である。最初、人々は、記憶の損失および混乱を経験し、これらは、通常の加齢に関連する種類の記憶変化と誤解され得る。しかし、ＡＤの症状は次第に、挙動および人格の変化、認知能力（例えば、決定を行うことおよび言語の技能）の衰え、ならびに家族および友人を認識する問題をもたらす。ＡＤは最終的に、精神機能の重篤な損失をもたらす。ＮＩＮＤＳ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｐａｇｅ（２００９年９月２３日）。

ＡＤは、脳におけるニューロン死を生じる。ニューロンが脳全体で死ぬと、罹患した領域が萎縮し始める。ＡＤの最終段階までには、損傷が広範囲に広がり、そして脳組織が有意に収縮する。脳におけるＡＤ疾患プロセスに関連する２つの主要な特徴は、アミロイド斑および神経細線維もつれである。アミロイド斑は、さらなるタンパク質の集合体と混合したβ−アミロイドペプチドのフラグメント、およびニューロンのレムナントを含む。神経細線維もつれ（ＮＦＴ）は、ニューロンの内側に見出され、そしてタウプロテインを含む。ＮＩＮＤＳ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｐａｇｅ（２００９年９月２３日）。

現在、ＡＤの進行を遅くし得る医薬は存在しない。しかし、ＦＤＡに認可された４つの医薬が、ＡＤの症状を処置するために使用されている。ドネペジル（アリセプト）、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）（エクセロン（Ｅｘｅｌｏｎ））、ガランタミン（レミニール（Ｒｅｍｉｎｙｌ））、およびメマンチン（ナメンダ（Ｎａｍｅｎｄａ））が、ＡＤの症状を処置するために処方される。ＮＩＮＤＳ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｐａｇｅ（２００９年９月２３日）。さらに、ＡＤトランスジェニックマウスモデルのピクロトキシン（ＧＡＢＡ_Ａアンタゴニスト）での処置は、このマウスにおける改善された認知機能を示した。Ｙｏｓｈｉｉｋｅら，（２００８年８月２１日）ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．３（８）：ｅ３０２９。さらに、ＮＫＣＣ１の発現は、ＡＤ患者において上昇することが見出された。Ｊｏｈａｎｓｏｎら，（２００４）Ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ Ｆｌｕｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １：３。不運なことに、これらの医薬は、ＡＤを停止も逆転もさせず、そして個体を数ヶ月〜数年のみにわたって補助するようである。従って、ＧＡＢＡ_Ａレセプター活性の調節に基づく新規な治療は、ＡＤの症状を軽減し得る。

（不安障害）
不安障害は、数個のサブタイプ（不安、急性不安、恐怖性障害、社会的不安障害、脅迫性障害（ＯＣＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、全般性不安障害、および特定の恐怖）に分類される。Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ．Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，第４版（１９９４）。

１つの群として、不安障害は、米国において、全ての神経医学的障害のうちで最も高い流行を有し、そして米国において毎年１５７０万人の人々を苦しめており、そして米国において３千万人の人々を、その人生のある時点において苦しめている。Ｌｅｐｉｎｅ（２００２）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．６３：補遺１４：４−８；Ｋｅｓｓｌｅｒら，（１９９４）Ａｒｃｈ Ｇｅｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ５１：８−１９。

数種の動物モデルは、当該分野において、抗不安活性について予測的であると認識されている。これらとしては、恐怖で増強された驚愕モデル（ＤａｖｉｓによりＰｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ６２：１；１９７９，Ｂｅｈａｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１００：８１４；１９８６およびＴｉＰＳ，１９９２年１月，第１３巻，３５−４１に記載される）、上昇したプラスモデル（ＬｉｓｔｅｒによりＰｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．９２：１８０−１８５；１９８７に記載される）、および周知の罰に応答する（葛藤）モデル（「Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃｓ ａｎｄ Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ」，編者Ｓ．Ｅ．Ｆｉｌｅ，１３１−１５３頁，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１に記載される）が挙げられる。

不安障害は一般に、薬物および精神療法で処置される。全ての不安の型に対して最も一般的に処方される薬物は、ベンゾジアゼピンおよび選択的セロトニン再取り込みインヒビター（ＳＳＲＩ）である。しかし、これらの薬物は効力を示すが、ベンゾジアゼピンとＳＳＲＩとの両方が、処置中に有害な作用を示す。Ｄｅｎｙｓおよびｄｅ Ｇｅｕｓ（２００５年８月）Ｃｕｒｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｒｅｐ．７（４）：２５２−７。さらに、多数の副作用が、ＳＳＲＩの長期間の使用に付随する（例えば、性的機能不全および体重増加）。Ｈｉｒｓｃｈｆｅｌｄ（２００３）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．６４：補遺１８：２０−４。さらに、シナプス後型ＧＡＢＡ_Ａレセプターを処置する既存の薬物は、望ましくない結果を生じる。なぜなら、これらの薬物は、脳内のＧＡＢＡ_Ａレセプターのほとんどを区別なく標的化するからである。ＷＯ ２００７／１３６８３８。不応答系動物および有害な副作用を考慮して、改善された不安治療剤が大いに必要とされている。

（腹水）
腹水とは、腹を裏打ちする組織と腹器官との間の空間（腹膜腔）の過剰な流体であり、代表的に肝疾患により引き起こされる。腹水に関連し得る障害としては、肝硬変症、肝炎、門脈血栓症、梗塞性心外膜炎、うっ血性心不全、肝臓がん、卵巣がん、タンパク喪失性腸症、ネフローゼ症候群、および膵臓炎が挙げられる。いくつかの薬剤が、腹水の処置のために利用可能であるが（例えば、フロセミド）、改善された腹水治療が依然として大いに必要とされている。Ｓｈｉｏｚａｋｉら，（２００６）Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃｉ．５６（６）：４０１−４０６を参照のこと。

（自閉症）
自閉症圏障害（ＡＳＤ）とは、ある種の複雑な神経発達障害であり、社会的欠陥、コミュニケーション困難、ならびに制限された挙動パターン、反復性の挙動パターン、および常同な挙動パターンにより特徴付けられる。自閉症（ａｕｔｉｓｔｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（時々、自閉症（ａｕｔｉｓｍ）または古典的ＡＳＤと呼ばれる）は、ＡＳＤの最も重篤な形態であり、一方で、この圏内の他の状態としては、アスペルガー症候群として公知であるより軽度の形態、レット症候群と呼ばれる稀な状態、ならびに他に特定されない小児期の分裂性障害および広汎発達障害（通常、ＰＤＤ−ＮＯＳと称される）が挙げられる。ＡＳＤは、特徴および重篤度が有意に変動するが、ＡＳＤは、全ての人種集団および社会経済集団において起こり、そして全ての年齢群に影響を与える。専門家は、１，０００人のうちの３人〜６人が、ＡＳＤを発症し得ると見積もっている。男性は女性よりも４倍、ＡＳＤになりやすいようである。ＮＩＮＤＳ Ａｕｔｉｓｍ Ｆａｃｔ Ｓｈｅｅｔ（２００９年９月）。

多数の証拠（遺伝研究および画像化研究を含む）は、前帯状溝およびガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）系が、自閉症において影響を受け得ることを示唆する。コントロールと比較して、自閉症患者は、前帯状溝（ＡＣＣ）の顆粒上層（４６．８％）および顆粒下層（２０．２％）におけるＧＡＢＡ_Ａレセプターの平均密度、ならびに顆粒上層（２８．９％）および顆粒下層（１６．４％）におけるベンゾジアゼピン結合部位の密度の有意な低下を示す。さらに、ベンゾジアゼピン部位の密度の低下の傾向が、自閉症群の顆粒下層において見出された（１７．１％）。これらの知見は、自閉症群において、ＡＣＣにおけるベンゾジアゼピン部位とＧＡＢＡ_Ａレセプターとの両方のこのダウンレギュレーションが、主要なニューロンの繊細な興奮／抑制バランス、および主要な辺縁皮質標的への出力を乱す、増加したＧＡＢＡ神経支配および／または放出の結果であり得ることを示唆する。これらの混乱は、自閉症の社会経済的挙動における核心の変化の基礎であり得る。Ｏｂｌａｋら，（２００９年８月）Ａｕｔｉｓｍ Ｒｅｓ．２００９年８月；２（４）：２０５−１９。さらに、種々のＧＡＢＡ_Ａサブユニット型（例えば、α_３バリアント配列およびα_４アイソフォーム）が、自閉症と結び付けられている。ＷＯ ２００９／１０００４０。ＡＳＤの治療法は存在しないので、自閉症を処置するための治療剤が大いに必要とされている。従って、ＧＡＢＡ_Ａレセプターを標的とする治療剤は、自閉症を処置する際に有用であり得る。

（双極性障害）
双極性障害（躁うつ病性障害）とは、ヒトの気分、エネルギーおよび機能の能力における異常な移動を引き起こす、脳障害である。双極性障害は、損なわれた関係、乏しい仕事または学校の成績、および自殺さえも引き起こし得る。約５７０万人の米国人成人、または１８歳以上の集団の約２．６％が、任意の所定の年齢において、双極性障害を有する。双極性障害は代表的に、青年期後期または成人期初期に発生する。しかし、幾人かの人々は、その初期症状を小児期に有し、そして幾人かは、生涯の後期に発生させる。これはしばしば、疾病であると認識されないので、人々は、適切に診断および処置される前に、数年間患い得る。Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ「Ｂｉｐｏｌａｒ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ」（２００８）Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ。

双極性障害は、過度な「興奮状態」および／または過敏から、悲しみおよび絶望へ、次いで再び戻る（頻繁に、これらの間に正常な気分の期間を伴う）、劇的な気分の揺れを引き起こす。エネルギーおよび挙動の激しい変化が、これらの気分の変化に付随する。興奮状態および不快状態の期間は、躁病およびうつ病のエピソードと呼ばれる。Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ「Ｂｉｐｏｌａｒ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ」（２００８）Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ。

躁病（または躁病エピソード）の徴候および症状としては、増加したエネルギー、活動、および動揺；過剰に「興奮状態」の、過度に良好な幸福な気分；極端な刺激性；先走った考えおよび非常な早口、１つの考えから別の考えへの飛躍；転導性、集中の困難；睡眠をほとんど必要としない；自分の能力および力に関する非現実的信用；乏しい判断力；ばか騒ぎして過ごす；長期間にわたる通常とは異なる挙動；増加した性的衝動；薬物乱用（特に、コカイン、アルコール、および睡眠薬）；誘発、侵害性、または攻撃的な挙動；ならびに／あるいは何かが間違っていることの否定が挙げられる。躁病エピソードは、高揚した気分が、３つ以上の他の症状と一緒に、一日のほとんどにおいて、ほぼ毎日、１週間以上起こる場合に診断される。Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ「Ｂｉｐｏｌａｒ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ」（２００８）Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ。

うつ病（またはうつ病エピソード）の徴候および症状としては、長期間続く悲しみ、不安または空虚な気分；絶望または悲観の感覚；罪悪感、無価値、または無力の感覚；楽しんだことがある活動（性行為を含む）における興味または喜びの喪失；低下したエネルギー、疲労または「停滞」の感覚；集中、記憶、決定を行うことの困難；動揺または刺激性；睡眠過剰、または眠れない；欲求の変化および／または意図しない体重の損失もしくは増加；身体的疾病または損傷によっては引き起こされない、慢性疼痛または他の持続性身体症状；ならびに／あるいは死もしくは自殺の思考、または自殺の試みが挙げられる。うつ病エピソードは、これらの症状のうちの５つ以上が、一日のほとんどにおいて、ほぼ毎日、２週間以上続く場合に診断される。Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ「Ｂｉｐｏｌａｒ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ」（２００８）Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ。

軽度〜中程度のレベルの躁病は、軽躁病と呼ばれる。軽躁病は、軽躁病を経験するヒトには良好に感じられ得、そして良好な働きおよび増大した生産性に関連しさえし得る。従って、気分の揺れを可能な双極性障害であると認識することを家族または友人が知る場合でさえも、その人は、何かが間違っていることを否定し得る。しかし、適切な処置を受けなければ、軽躁病は、ある人々においては重篤な躁病になり得るか、またはうつ病に切り替わり得る。

しかし、幾人かの人々においては、躁病およびうつ病の症状は、混合双極性状態と呼ばれるものと一緒に起こり得る。混合状態の症状は、しばしば、興奮、困難な睡眠、欲求の有意な変化、精神病、および自殺の思考を含む。ヒトは、非常に悲しい絶望的な気分を有し得、同時に、極度に活動的に感じる。

この疾病の古典的な形態（躁病およびうつ病の再発性のエピソードを含む）は、双極性Ｉ型障害と呼ばれる。しかし、幾人かの人々は、重篤な躁病を決して発症せず、その代わりに、軽躁病のより軽度なエピソードを経験し、このエピソードが、うつ病の代わりになる。この形態の疾病は、双極性ＩＩ型障害と呼ばれる。４回以上の疾病のエピソードが１２ヶ月の周期以内で起こる場合、このヒトは、急速交代型双極性障害を有するといわれる。幾人かの人々は、１週間以内で、または一日以内でさえも、複数回のエピソードを経験する。急速交代型は、疾病の過程の後期に発症する傾向があり、そして男性よりも女性においてより一般的である。

「抗躁うつ病薬」として公知である医薬は、通常、双極性障害を制御することを補助するために処方される（例えば、リチウムまたはバルプロ酸−ＤＥＰＡＫＯＴＥ／ＶＡＬＰＲＯＡＴＥ）。薬物適用に加えて、心理社会的処置（特定の形態の精神療法を含む）が、双極性障害を処置するためにしばしば使用される。薬物適用に依存して、副作用としては、体重増加、悪心、振せん、低下した性的衝動または能力、不安、毛髪の損失、運動の問題、または口内乾燥症が挙げられる。リチウム処置は、低い甲状腺レベルを生じ得、その結果、甲状腺補充を必要とする。さらに、Ｖａｌｐｒｏａｔｅ（登録商標）は、ティーンエイジャーの少女において有害なホルモン変化をもたらし得、そして２０歳より前に薬物適用を受け始めた女性において、多嚢胞性卵巣症候群をもたらし得る。さらに、双極性障害を罹患する女性の、妊娠を望む人、または妊娠した人は、既存の抗躁うつ病薬物の、発達中の胎児および授乳期の乳児に対する可能な有害な影響に起因して、特別な困難に直面する。Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ「Ｂｉｐｏｌａｒ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ」（２００８）Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ。ＧＡＢＡ活性を増大させるように働く改善された双極性障害治療剤が開発され得る。

検死および遺伝子研究は、統合失調症および双極性障害を含めた精神医学的障害を、ＧＡＢＡ作動性神経伝達および種々の特定のＧＡＢＡ_Ａレセプターサブユニットと結びつけた。さらに、ＧＡＢＡ_Ａレセプター関連タンパク質は、ＧＡＢＡ_Ａレセプターの輸送、標的化、クラスター化およびアンカーに関与し、これらはしばしば、これらの機能をサブタイプ特異的様式で起こす。Ｃｈａｒｙｃｈら，（２００９）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．５７（５−６）：４８１−９５。従って、抑制を改善するＧＡＢＡ_Ａレセプター特異的治療剤は、有用であり得る。なぜなら、双極性障害は、異常な抑制／充分な抑制を伴わない興奮の変化の状態であるからである。

（うつ病）
うつ病は、一般的であるが危険な疾病であり、最も一般的なものは、大うつ病性障害および気分変調性障害である。大うつ病性障害（大うつ病ともまた呼ばれる）は、ヒトが働き、眠り、勉強し、食事し、そして心地よかったことがある活動を楽しむ能力を妨害する症状の組み合わせにより特徴付けられる。大うつ病は、身体障害にし、そしてヒトが正常に機能することを妨げる。大うつ病のエピソードは、人生において１回のみ起こり得るが、より頻繁には、人生全体にわたって再発する。Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ「Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ」（２００８） Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ。

うつ病の形態としては、以下が挙げられる：
気分変調性障害（気分変調ともまた呼ばれる）は、長期間（２年以上）であるが重篤度が低い症状により特徴付けられる。この症状は、ヒトを身体障害にしないかもしれないが、正常に機能すること、または良好に感じることを妨げ得る。気分変調を有する人々はまた、人生の間に、１回以上の大うつ病のエピソードを経験し得る。

精神病性うつ病（重篤な抑うつ性の疾病が精神病の何らかの形態を伴う場合に起こり、例えば、現実の中断、幻覚、および妄想）。産後うつ病（分娩後１ヶ月以内に、初めての母親が大うつ病エピソードを発症する場合に診断される）。女性の１０％〜１５％が、出産後に産後うつ病を経験すると見積もられている。

季節性感情障害（ＳＡＤ）（自然な日照が少ない冬季の間の抑うつ性疾病の発症により特徴付けられる）。このうつ病は一般に、春季および夏季の間に晴れる。ＳＡＤは、光線療法により効果的に処置され得るが、ＳＡＤを患うヒトのうちのほぼ半分が、光線療法単独には反応を示さない。抗うつ薬の薬物適用および精神療法は、単独でかまたは光線療法と組み合わせてのいずれかで、ＳＡＤの症状を低下させ得る。Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ「Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ」（２００８）Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ。

うつ病は、多数の方法で処置され得る。最も一般的な処置は、薬物適用および精神療法である。抗うつ薬は、神経伝達物質（特に、セロトニン、ノルエピネフリン、およびドパミン）を正常化するように働く。抗うつ薬物適用の最も人気のある型のうちで最新のものは、選択的セロトニン再取り込みインヒビター（ＳＳＲＩ）と呼ばれる。ＳＳＲＩとしては、フルオレキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（登録商標））、シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ（登録商標））、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））、および数種の他のものが挙げられる。セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込みインヒビター（ＳＮＲＩ）は、ＳＳＲＩと類似であり、ベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ（登録商標））およびデュロキセチン（Ｃｙｍｂａｌｔａ（登録商標））が挙げられる。ＳＳＲＩおよびＳＮＲＩは、より古いクラスの抗うつ薬（例えば、三環系（これらの化学構造に因んで名づけられた）およびモノアミンオキシダーゼインヒビター（ＭＡＯＩ））より人気が高い。なぜなら、より低い副作用を有する傾向があるからである。しかし、薬物適用は、全ての人に異なる影響を与える。薬物適用に対する、１つのサイズが全てに合う（ｏｎｅ−ｓｉｚｅ−ｆｉｔｓ−ａｌｌ）アプローチが存在しない。Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ「Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ」（２００８）Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ。

全てのクラスの抗うつ薬に対して、患者は、副作用を経験し得る。抗うつ薬は、幾人かの人々において、軽度な、しばしば一時的な副作用を引き起こし得るが、通常、これらの副作用は、長期間ではない。ＳＳＲＩおよびＳＮＲＩに付随する最も一般的な副作用としては、頭痛、悪心、不眠症、神経質、混乱、および性的問題が挙げられる。Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ「Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ」（２００８）Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ。三環系抗うつ薬もまた副作用を引き起こし得、これらの副作用としては、口内乾燥症、便秘症、膀胱の問題、性的問題、かすんだ視力、および日中の嗜眠状態が挙げられる。さらに、ＭＡＯＩを服用する患者は、潜在的に重大な相互作用を回避するために、食事および医薬のかなりの制限を固守しなければならない。これらの患者は、高レベルの化学物質チラミン（この物質は、多くのチーズ、ワインおよび漬物において見出される）を含有する特定の食物、ならびにいくつかの薬物適用（うっ血除去薬が挙げられる）を回避しなければならない。ＭＡＯＩは、血圧の急激な上昇（発作をもたらし得る）を引き起こし得る様式で、チラミンと相互作用する。Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ「Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ」（２００８）Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ。

ＧＡＢＡは、臨床的うつ病と、うつ病の動物モデルとの両方に関与する。Ｋｒａｍら，（２０００年１０月）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３８（２）：１９３−１９８。従って、ＧＡＢＡ作動性系に基づく改善されたうつ病治療剤は、より良好な薬物適用を提供し得る。

（てんかん）
てんかんは、大脳ニューロンの異常な発射により特徴付けられ、そして代表的に、種々の型の発作として症状発現する。てんかん様活性は、ニューロン集団の自発的に起こる同期した発射により識別され、この発射は、電気生理学的技術を使用して測定され得る。てんかんは、最も一般的な神経学的障害のうちの１つであり、集団の約１％に影響を与えている。種々の形態のてんかんが存在し、突発てんかん、症候てんかん、および潜伏てんかんが挙げられる。遺伝的素因は、突発てんかんにおいて優勢な病因因子であると考えられている。症候てんかんは通常、脳における構造異常の結果として発症する。

てんかん重積持続状態は、発作の特に重篤な形態であり、かなり長時間持続する複数の発作として、または発作間に意識の回復が全くない連続的な発作として、症状発現する。てんかん重積持続状態を罹患する成人のうちでの全体的な死亡率は、約２０％である。第一エピソードを有する患者は、さらなるエピソードおよび慢性てんかんの発症に対するかなりの危険がある。米国におけるてんかん重積持続状態の頻度は、１年間に約１５０，０００の症例であり、１年間に約５５，０００の死が、てんかん重積持続状態に関連している。ＳｉｒｖｅｎおよびＷａｔｅｒｈｏｕｓｅ（２００３）Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｆａｍｉｌｙ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ ６８：４６９−４７６。てんかん重積持続状態に関連する急性プロセスとしては、難治性てんかん、代謝障害（例えば、電解質異常、腎不全、および敗血症）、中枢神経系感染（髄膜炎または脳炎）、発作、変性疾患、頭部外傷、薬物毒性、および低酸素症が挙げられる。てんかん重積持続状態の基礎的な病態生理学は、通常は孤立性発作を中断する機構の不全を包含する。この不全は、抑制の異常に持続性の、過剰な興奮または効果的でない漸増から生じ得る。研究により、興奮性アミノ酸レセプターの過剰な活性化が長期の発作を引き起こし得ることが示されており、そして興奮性アミノ酸が原因となる役割を果たし得ることが示唆されている。てんかん重積持続状態もまた、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の効果を拮抗するペニシリンおよび関連化合物により引き起こされ得る。

てんかんは、異常な大脳神経細胞活性により引き起こされる再発性の発作発作により特徴付けられる、慢性神経学的状態である。てんかんは、突発性または症候性に分類される。神経細胞は、（１）細胞内の塩（ナトリウム、カリウム、カルシウム）の濃度を変更すること、および（２）神経伝達物質と呼ばれる化学物質（例えば、ガンマアミノ酪酸、ＧＡＢＡ）を放出することによって、２つの様式で、脳へ、または脳から信号を伝達する。塩濃度の変化は、神経細胞の一端から他端へと、インパルスを伝導する。この端部で、神経伝達物質が放出され、この神経伝達物質は、このインパルスを隣の神経細胞に運ぶ。神経伝達物質は、細胞から細胞への伝達を遅くするかもしくは止めるか（抑制神経伝達物質と呼ばれる）、またはこのプロセスを刺激するか（興奮性神経伝達物質と呼ばれる）のいずれかである。通常、脳内での神経伝達は、順序立った様式で起こり、電気活性の滑らかな流れを可能にする。細胞内の塩の不適切な濃度およびいずれかの型の神経伝達物質の過剰な活性は、順序立った神経細胞伝達を妨害し、そして発作活性を誘発する。脳の特定の領域は、他の領域よりも発作活性に関与しやすい。身体の運動を担う運動皮質、および記憶に関与する側頭葉（海馬を含む）は、異常な脳細胞活性を引き起こす生化学的変化（例えば、低下した酸素レベル、代謝の不均衡、感染）に対して特に感受性である。

２つの分子が、細胞の塩化物レベルを調節する。すなわち、細胞から塩化物を輸送するＫＣＣ２、および細胞内に塩化物を運ぶＮＫＣＣ１である。ラットにおける以前の研究は、成体の神経がほとんどＫＣＣ２を有し、塩化物濃度を外側より内側においてより低くすることを示した。従って、ＧＡＢＡレセプターが活性化される場合、抑制効果を伴って、塩化物が入ってくる傾向がある。新生ラットにおいて、この状況は逆である。すなわち、新生ラットの神経細胞は、ほとんどＮＫＣＣ１を有するので、塩化物が能動的に内側に輸送され、内部塩化物濃度を非常に高くする。その結果として、ＧＡＢＡ活性化は、興奮効果を伴って、塩化物を細胞から出す。例えば、Ｃｏｈｅｎ（１９８１）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２１：５３７−５４２；Ｄｚｈａｌａら，（２００５）Ｎａｔ Ｍｅｄ．１１：１２０５−１２１３；Ｍａｒｔｉｎｅｚら，（１９９８）Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．６８：１３５４Ｓ−１３５７Ｓ（これらの各々の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される）を参照のこと。従って、本明細書中に記載される化合物は、カイニン酸により誘導された発作のラットモデルにおいて、発作活性を抑制し得る。

研究により、ＮＫＣＣアンタゴニストが、既存の鎮痙薬を用いては制御が困難である新生児における発作を処置することを補助し得ることが実証されている。従来の鎮痙薬（フェノバルビタールおよびベンゾジアゼピン）は、新生児において効果的ではない。なぜなら、新生児の脳は、成人の脳と生化学的に異なるからである。従来の鎮痙薬は、脳細胞の表面のＧＡＢＡレセプターを活性化することによって、脳内の天然の抑制化学物質であるＧＡＢＡの作用を模倣することにより働く。成人の神経細胞において、ＧＡＢＡの活性化は、塩化物を細胞内に移動させるチャネルを開く。これによって、細胞は、負の電荷を獲得し、そして興奮性が低くなり、発作活性を抑制する。しかし、新生児においては、塩化物がすでに高く、従って、ＧＡＢＡレセプターの活性化は、塩化物を神経細胞外に移動させ、実際に発作を悪化させ得る逆説興奮性反応を生じる。

従来の鎮痙薬は、その主要な効果を、３つの機構により付与する。すなわち、（ａ）電位型ナトリウムチャネルを遮断することによる、反復性の高頻度の神経発射の阻害；（ｂ）γ−アミノ酪酸（ガンマ−アミノ酪酸、ＧＡＢＡ）−媒介性シナプス後抑制の相乗作用；および（ｃ）Ｔ型カルシウムチャネルの遮断である。多くの現在の鎮痙薬治療は、その薬理学的効果を、発作活性への関与にかかわらず、全ての脳細胞に対して付与する。一般的な副作用は、過剰鎮静、めまい感、記憶の喪失および肝臓損傷である。さらに、てんかん患者のうちの２０％〜３０％は、現在の治療に対して治療抵抗性である。従って、罹患率と死亡率との両方を低下させる、改善されたてんかん治療が大いに必要とされている。

（緑内障）
緑内障は、眼内の正常な圧力がゆっくりと上昇して眼の視神経を損傷する場合に起こる、疾患の群であり、視覚の損失および失明を生じる。開放隅角緑内障は、最も一般的な形態であり、そして他の型としては、（１）低眼圧緑内障または正常眼圧緑内障；（２）閉塞隅角緑内障；（３）先天性緑内障；（４）続発緑内障；および（５）色素性緑内障（血管新生緑内障を含む）が挙げられる。緑内障は通常、（ａ）視力試験；（ｂ）視野試験；（ｃ）拡大眼試験；（ｄ）圧力測定；および（ｅ）厚度測定を包含する。現在の緑内障処置としては、医薬、レーザー線維柱帯形成術、従来の外科手術、またはこれらのいずれかの組み合わせが挙げられる。しかし、改善された緑内障治療が大いに必要とされている。Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｙｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｇｌａｕｃｏｍａ Ｆａｃｔ Ｓｈｅｅｔ（２００８）。

（ハンティングトン病）
ハンティングトン病（ＨＤ）は、制御されない移動、予測才能の損失、および情動障害をもたらす、神経変性から生じる。ＨＤは、Ｈｔｔ遺伝子におけるＣＡＧ伸長により引き起こされる常染色体優勢疾患であり、これは、疾患タンパク質であるハンチンチンのポリグルタミン拡張をもたらす。ＧＡＢＡ作動性介在ニューロンは、変異体ハンチンチンの累積に対して特に感受性であり、そしてＨＤの発症の初期に死ぬ。ＨＤのいくつかの初期症状は、気分変動、うつ病、被刺激性、または運動、新たな事項の学習、事実を思い出すこと、もしくは決定を行うことが困難であることである。この疾患が進行するにつれて、知的作業に対する集中が次第に困難になり、そしてこの患者は、食事および嚥下が困難になり得る。疾患の進行の速度および発症の年齢は、ヒトごとに異なる。ＮＩＮＤＳ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ「Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｈｏｐｅ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ」（２００９）。

ハンティングトン病（ＨＤ）は、ＧＡＢＡシグナル伝達の妨害が関与する神経変性障害である。ＧＡＢＡ_Ａは、中枢神経系（ＣＮＳ）における主要な抑制神経伝達物質である。ＨＤは、線条体のＧＡＢＡ作動性ニューロンを破壊する。ＧＡＢＡ_Ａの合成、分解、輸送、またはレセプターの方向付けは、ＧＡＢＡのシグナル伝達を制御し得るので、ＧＡＢＡ代謝のこれらの局面を標的化する薬物は、ハンティングトン病の改善された治療処置のために使用され得る。ＫｌｅｐｐｎｅｒおよびＴｏｂｉｎ（２００１）Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｔａｒｇｅｔｓ．５（２）：２１９−３９。医師は、ＨＤに関連する情動および運動の問題の制御を補助するために、多数の薬物を処方する（ハンティングトン舞踏病（不随意の悶え運動）を処置するためのテトラベナジンが挙げられる）。しかし、ＨＤの症状を処置するために使用される薬物は、疲労、動揺、または過剰興奮性などの副作用を有する。ＮＩＮＤＳ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ「Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｈｏｐｅ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ」（２００９）。

（不眠症）
不眠症は、睡眠障害の１つの症状であり、その機会にもかかわらず、眠りにつくことまたは眠ったままであることの、持続的な困難により特徴付けられる。ＮＨＬＢＩ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ Ｉｎｄｅｘ［Ｉｎｓｏｍｎｉａ］（２００９年１０月）。数種の異なる程度の不眠症が存在するが、３つの型の不眠症が、明確に識別されている。すなわち、一過性、急性、および慢性である。一過性不眠症は、数日から数週間続く。これは、別の障害によってか、睡眠環境の変化によってか、睡眠のタイミングによってか、重篤なうつ病によってか、またはストレスによって、引き起こされ得る。その影響（眠気および損なわれた精神運動性能）は、睡眠剥奪の影響と類似である。急性不眠症は、３週間〜６週間にわたって、一貫してよく眠れないことである。慢性不眠症は、一度に数年間続く。これは、別の障害により引き起こされ得るか、またはこれが原発性の障害であり得る。その影響は、その経過によって変動し得る。これらの影響としては、眠気、筋肉疲労、幻覚、および／または精神疲労が挙げられ得るが、慢性不眠症を患う人々はしばしば、増加した警戒を示す。ＮＨＬＢＩ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ Ｉｎｄｅｘ［Ｉｎｓｏｍｎｉａ］（２００９年１０月）。ＧＡＢＡ_Ａレセプターを標的とする現在の不眠症薬物治療である催眠薬（例えば、ベンゾジアゼピン）は、望ましくない副作用を有し得、従って、副作用が低下した、改善された不眠症治療剤が大いに必要とされている。

（虚血）
虚血とは、血液供給の制限であり、一般に、血管内の要因に起因し、その結果、不充分な酸素付加および組織の養分の欠乏に起因して、組織の損傷または機能不全が生じる。不充分な血液供給は、組織を低酸素症にするか、または酸素が全く供給されない場合には、無酸素性にする。低酸素症とは異なり、酸素の欠乏（通常、呼吸される空気中の酸素の不足の結果）を表すより一般的な用語である虚血は、器官への血液供給の絶対的または相対的な不足である。これは、壊死（例えば、細胞死）を引き起こし得る。好気性組織（例えば、心臓および脳）において、虚血に起因する壊死は、体温で、通常、不可逆性になるまでに約３時間〜４時間かかる。それより後に、さらなる損傷が、この組織への充分な酸素供給の起因に起因する代謝老廃物の蓄積に起因して、起こる。このような器官の２０分間より長い酸素付加の完全な停止は、代表的に、不可逆性の損傷を生じる。

ブメタニドおよびフロセミドを用いてのＮＫＣＣ１活性の阻害は、大脳の局所虚血後の梗塞体積および脳水腫を有意に低下させ、このことは、ＮＫＣＣ１アンタゴニストが、虚血を処置する際に有用であり得ることを示唆する。ＣｈｅｎおよびＳｕｎ（２００５）Ｎｅｕｒｏｌ．Ｒｅｓ．２７（３）：２８０−２８６。虚血の代表的な処置は、通常、この期間内の脳卒中および心臓発作を考慮して、「血餅破壊」薬（例えば、Ａｌｔｅｐｌａｓｅ（登録商標））を包含する。しかし、虚血の期間後の血流の回復は、実際に、虚血よりも大きい損傷を与え得る。なぜなら、酸素の再導入は、より多くの損傷性のフリーラジカルの生成を引き起こし、再灌流障害、および最終的に、壊死を生じるからである。従って、改善された虚血治療剤が大いに必要とされている。

（片頭痛）
偏頭痛は、米国の人口のうちの１０％〜２０％を苦しめ、年間６４００万の就業日が失われていると見積もられている。偏頭痛は、拍動性の頭部痛により特徴付けられ、この頭部痛は、エピソード性であり、片側性または両側性であり、４時間〜７２時間続き、そしてしばしば、悪心、嘔吐、ならびに光および／または音に対する過敏性に関連する。予告症状（例えば、視覚症状、知覚症状、発語症状または運動症状）が伴う場合、この頭痛は「アウラを伴う片頭痛」と称され、以前には、古典的片頭痛として公知であった。このような症状が伴わない場合、この頭痛は「アウラを伴わない片頭痛」と称され、以前には、普通片頭痛として公知であった。両方の型が、強い遺伝成分の証拠となり、そして両方が、男性においてよりも女性において、３倍一般的である。片頭痛の正確な病因は、まだ決定されていない。片頭痛になりやすいヒトは、ニューロン興奮性に対する低下した閾値（おそらく、ＧＡＢＡの低下した活性に起因する）を有することが理論付けられている。ＧＡＢＡは、通常、神経伝達物質であるセロトニン（５−ＨＴ）およびグルタメートの活性を阻害し、これらの両方が、片頭痛発作に関与するようである。興奮性神経伝達物質であるグルタメートは、皮質性拡延性うつ病と呼ばれる電気現象に関与し、この現象は、片頭痛発作を開始させ得る。一方で、セロトニンは、片頭痛が進行するにつれて起こる脈管変化に関与する。

皮質性拡延性うつ病（ＣＳＤ）は、片頭痛（視覚的アウラを伴う片頭痛を含む）の基礎にあることが提唱されている。ＣＳＤは、三叉神経疼痛回路の一部として、片頭痛の基礎にあるともまた考えられている。ＣＳＤは、後頭皮質における強い脱分極の短時間のバースト、引き続く神経が静かな状態と、低下した誘発電位（これは、大脳皮質の表面を横切って前方に前進する）との波により特徴付けられる。後頭皮質ニューロンの増強された興奮性は、ＣＳＤの基礎であると提唱されている。視覚皮質は、興奮性に対してより低い閾値を有し得、従って、ＣＳＤを最も起こしやすい。ミトコンドリア病、マグネシウム欠損症およびシナプス前カルシウムチャネルの異常性は、ニューロンの過剰興奮性の原因であり得ることが提唱されている。Ｗｅｌｃｈ（１９９７）Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．１７：４。拡延性うつ病事象中、顕著なイオンの摂動が起こり、これは、間隙の酸性化、細胞外カリウム蓄積、ならびに細胞内区画へのナトリウムイオンおよび塩化物イオンの再分布を含む。さらに、延長したグリア膨潤が、変化した細胞外イオン流体組成、ならびに間隙の神経伝達物質および脂肪酸の累積に対する恒常性応答として起こる。研究により、フロセミドが、麻酔されたネコにおいて、再生性皮質性拡延性うつ病を阻害することが示された。Ｒｅａｄら，（１９９７）Ｃｅｐｈａｌａｇｉａ １７：８２６。

薬物療法は、偏頭痛の重篤度および頻度に対して調整される。時折の発作に対しては、急性処置が適応され得るが、１ヶ月あたり２回以上起こる発作に対して、または発作が患者の毎日の生活に大いに影響を与える場合には、予防的治療が適応され得る。吸性処置剤および予防的処置剤（セロトニン作用薬剤、β−遮断薬、三環系抗うつ薬、鎮痙薬、およびボツリヌス毒素Ａ型注射薬が挙げられる）の副作用は、これらの使用を制限し得る。ＧＡＢＡは、主としてＧＡＢＡ_Ａレセプターを介して、三叉神経複合体への侵害受容入力を調節する。Ｓｔｏｒｅｒら，（２００１）Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１３４（４）：８９６−９０４。従って、ＧＡＢＡ_Ａレセプターは、片頭痛を含めた頭痛の急性処置と予防的処置との両方のための、新規治療剤の開発のための標的を提供し得る。

（侵害受容疼痛）
侵害受容疼痛は、末梢感覚ニューロンの特定のサブセットである、侵害受容器の活性化に応答して起こる。侵害受容器は、損傷を受ける身体部分を感知し、そして応答する神経である。侵害受容器は、組織の刺激、切迫した損傷、または実際の損傷のシグナルを送る。これは一般に、急性であり（関節炎の疼痛を除く）、自己限定性であり、そして進行中の組織損傷の警告として働くことにより、保護的生物学的機能を果たす。活性化される場合、侵害受容器は、疼痛信号を（末梢神経および脊髄を介して）脳へと伝達する。この疼痛は、代表的に、充分に限局性であり、一定であり、そしてしばしば、痛むかまたはずきずきする質を有する。例としては、術後疼痛、捻挫、骨折、火傷、衝突、挫傷、炎症（感染または関節障害由来）、閉塞症、および顔面筋疼痛が挙げられる。内臓の疼痛は、内部器官が関与する、侵害受容疼痛のサブタイプである。内臓の疼痛は、エピソード性であり、限局性が乏しい傾向がある。

侵害受容疼痛は、通常、オピオイドおよび／または非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を用いて処置されるが、低い効力、認容不可能な重篤でさえある副作用、および嗜癖可能性に起因して、これらの使用は制限され得る。ＧＡＢＡ_Ａレセプターは、侵害受容疼痛を処置するための治療剤のための標的である。例えば、Ｈａｒａら，（２００４）Ａｎｅｓｔｈ Ａｎａｌｇ ９８：１３８０−１３８４は、ＧＡＢＡアゴニストとＬ型カルシウムチャネル遮断薬との組み合わせが、内蔵の疼痛を減少させるために使用され得ることを報告する。しかし、ほとんどのＧＡＢＡ_Ａアゴニストは、副作用（鎮静、めまい感、多幸症、悪心、およびかすんだ視力が挙げられる）を有することが公知である。従って、侵害受容疼痛治療剤が大いに必要とされている。

（ニューロパシー性疼痛）
ニューロパシー性疼痛と侵害受容疼痛とは、これらの病因、病態生理学、診断、および処置が異なる。ニューロパシー性疼痛は、慢性的な、非悪性の疼痛の一般的な型であり、末梢神経系または中枢神経系における損傷または機能不全の結果であり、そして保護的な生物学的機能を果たさない。ニューロパシー性疼痛は、米国の人口のうちの１６０万人を超える人々に影響を与えていると見積もられている。ニューロパシー性疼痛は、多くの異なる病因を有し、そして例えば、外傷、糖尿病、帯状疱疹（帯状ヘルペス）の感染、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ（末梢ニューロパシー）、後期がん、切断（乳房切除術を含む）、手根管症候群、慢性アルコール使用、放射線への曝露に起因して、および神経毒性処置剤（例えば、特定の抗ＨＩＶ薬物および化学療法薬物）の意図されない副作用として、起こり得る。

侵害受容疼痛とは異なり、ニューロパシー性疼痛は頻繁に、性質が「焼灼性」、「電気的」、「刺痛」、または「痛みが走る」と記載される。ニューロパシー性疼痛はしばしば、慢性異痛症（通常は疼痛応答を惹起しない刺激（例えば、軽く触れること）から生じる疼痛）および痛覚過敏（通常疼痛性である刺激に対する増加した感受性）により特徴付けられ、そしていずれかの損傷した組織の見かけの治癒を超えて、数ヶ月間または数年間持続し得る。

ニューロパシー性疼痛は、処置することが困難である。侵害受容疼痛に対して有効である鎮痛薬（例えば、オピオイド麻酔薬および非ステロイド性抗炎症薬）は、ニューロパシー性疼痛に対してはほとんど効果がない。同様に、ニューロパシー性疼痛において活性を有する薬物は、通常、侵害受容疼痛に対して効果的ではない。ニューロパシー性疼痛を処置するために使用されている標準的な薬物は、しばしば、所定の患者において、特定の症状を軽減するように選択的に働くようであるが、他の症状は軽減しない（例えば、異痛症を軽減するが、痛覚過敏を軽減しない）。Ｂｅｎｎｅｔｔ（１９９８）Ｈｏｓｐ．Ｐｒａｃｔ．（Ｏｆｆ Ｅｄ）．３３：９５−９８。ニューロパシー性疼痛の管理において代表的に使用される処置剤としては、三環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、イミプラミン、デスイミプラミン（ｄｅｓｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、およびクロミプラミン）、全身、局所麻酔薬、および鎮痙薬（ＡＥＤ）（例えば、フェニトイン、カルバマゼピン、バルプロ酸、クロナゼパム、ガバペンチン、およびプレガバリン（ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）（ＬＹＲＩＣＡ（登録商標）））が挙げられる。Ｌｏｗｔｈｅｒ（２００５年９月／１０月）「Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ Ｕｐｄａｔｅ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」第ＶＩＩＩ巻，第５号を参照のこと。一般的な副作用としては、過剰鎮静、めまい感、記憶の喪失および肝臓損傷が挙げられる。さらに、従来はニューロパシー性疼痛の処置のために有用であるとは考えられていないが、遺伝的に改変したマウスからの最近の研究は、ベンゾジアゼピン（ＧＡＢＡ_Ａ）レセプターのサブセットのみを標的化する薬剤が、炎症およびニューロパシー性疼痛に対する顕著な抗痛覚過敏活性を提供し得ることを示している。Ｚｅｉｌｈｏｆｅｒら，（２００９）Ｊ Ｍｏｌ Ｍｅｄ ８７：４６５−４６９。さらに、ニューロパシー性疼痛の脊椎損傷（ＳＣＩ）モデルにおいて、ブメタニド（ＮＫＣＣ１アンタゴニスト）は、鎮痛効果を示した。このことは、正常または上昇したＮＫＣＣ１活性が、ＳＣＩにより誘導されるニューロパシー性疼痛の発症および維持において役割を果たすことを示唆する。Ｃｒａｍｅｒら，（２００８）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐａｉｎ ４：３６。従って、改善されたニューロパシー性疼痛治療剤が、大いに必要とされている。

（疱疹後神経痛）
疱疹後神経痛とは、帯状ヘルペス（水痘‐帯状疱疹ウイルス（これは最初に、水痘を引き起こす）の２回目の発生）の合併症である。疱疹後神経痛は、帯状ヘルペスの発生中に神経線維が損傷される場合に起こる。水痘の最初の感染中に、これらのウイルスのうちのいくらかが体内に残り、神経細胞の内側で休止状態にある。数年後に、このウイルスが再度活性化して、帯状ヘルペスを引き起こし得る。一旦、再度活性化すると、このウイルスは、神経線維に沿って移動して、疼痛を引き起こす。このウイルスが皮膚に達すると、発疹および水疱を生じる。帯状ヘルペス（帯状疱疹）の症例は、通常、１ヶ月以内に治癒する。しかし、これらの損傷された神経は、慢性的な、しばしば激しい疼痛を引き起こし得、この疼痛は、帯状ヘルペスが最初に起こった領域において、数ヶ月間、または数年間さえ持続し得る。いく人かの患者は、発疹および水疱が治癒した後に長期間、疼痛を感じ続ける（疱疹後神経痛と呼ばれる型の疼痛）。疱疹後神経痛のための種々の処置が存在するが、いく人かは、疼痛の完全な軽減を経験しない。

帯状ヘルペスのこの合併症は、より高齢な成人において、より頻繁に起こる。６０歳より年上の成人のうちの約５０％が、帯状ヘルペス後に疱疹後神経痛を経験し、一方で、帯状ヘルペスを罹患する全てのヒトのうちの１０％のみが、疱疹後神経痛を経験する。疱疹後神経痛の症状は、一般に、帯状ヘルペスの発生が最初に起こった皮膚の領域に限られ、鋭い刺すような疼痛、焼灼性の疼痛、または深くうずく疼痛；触ることおよび温度変化に対する過度な感受性；かゆみおよびしびれ；ならびに頭痛が挙げられる。まれな症例において、患者はまた、関与する神経が筋肉の運動もまた制御する場合、筋肉の脱力または麻痺を経験し得る。改善された疱疹後神経痛治療剤が大いに必要とされている。

（眼疾患（例えば、視覚障害、眼球の疾患））
２０００年に生まれた、視覚障害を有する全ての人々についての、生涯の費用は、合計２５億ドル（２００３年のドル）になると見積もられている。一般に、Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，Ｅｃｏｎｏｍｉｃ Ｃｏｓｔｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｍｅｎｔａｌ Ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ，Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｐａｌｓｙ，Ｈｅａｒｉｎｇ Ｌｏｓｓ，＆ Ｖｉｓｉｏｎ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ，２００３，ＭＭＷＲ（２００４）５３：５７−９を参照のこと。これらの費用は、直接の費用と間接的な費用との両方を含む。直接の医療費（例えば、医師の往診、処方薬物、および入院患者の入院）は、これらの費用の６％を構成する。直接の非医療費（例えば、家の改装および特殊な教育）は、これらの費用の１６％を構成する。間接的な費用（人が早死にした場合に失われる賃金の値、働けないこと、またはその人が行うことができる仕事の量もしくは種類が制限されることを含む）は、これらの費用の７７％を構成する。これらの見積もりは、他の経費（例えば、通院患者の通院、緊急部門の訪問、および家族の現金支払い経費）を含まない。従って、視覚障害の実際の経済費用は、一般的に報告されるよりずっと高い。米国特許第７，２５１，５２８号。

ＮＫＣＣとＫＣＣ２との両方が、外網状層および内網状層において発現され、そして多くの推定無軸索細胞および神経節細胞層の細胞にコロニー形成する。しかし、推定水平細胞の体細胞は、ＮＫＣＣ免疫反応性のみを示し、そして多くの両極細胞は、ＫＣＣ２に対してのみ免疫陽性であった。外網膜において、ブメタニド（ＮＫＣＣ活性の特異的インヒビター）の適用は、（１）Ｋ^＋の定常状態細胞外濃度（［Ｋ^＋］_ｏ）を増加させ、そして光により誘導される［Ｋ^＋］_ｏの低下を増強し、（２）ＥＲＧのｓＰＩＩＩ光受容体依存性成分を増加させ、そして（３）細胞外空間体積を減少させた。逆に、外網膜において、フロセミド（ＫＣＣ活性の特異的インヒビター）の適用は、ｓＰＩＩＩおよび光により誘導される［Ｋ^＋］_ｏの低下を減少させたが、定常状態の［Ｋ^＋］_ｏに対してはほとんど効果を有さなかった。内網膜において、ブメタニドは、光により誘導される［Ｋ^＋］_ｏの増加の持続成分を増加させた。従って、これらの知見は、網膜において、ＮＫＣＣおよびＫＣＣ２が、ＧＡＢＡおよびグリシンにより媒介されるシナプス伝達を調節することに加えて、［Ｋ^＋］_ｏおよび細胞外空間体積を制御することを示す。さらに、解剖学的結果および電気生理学的結果は、一緒になって、網膜における全ての主要なニューロン型が、塩化物共輸送体活性により影響を受けることを示唆する。Ｄｍｉｔｒｉｅｖら，（Ｊｕｌｙ−Ａｕｇｕｓｔ ２００７）Ｖｉｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ２４（４）：６３５−４５。

ブメタニド感受性Ｎａ^＋Ｋ^＋２Ｃｌ⁻共輸送体（ＮＫＣＣ）はまた、色素性上皮（ＰＥ）へのＣｌ⁻取り込みに明らかに寄与する。この働きは、Ｃｌ⁻の能動的分泌がヒトの目における眼房水形成の主要な駆動力であるという一般的な意見を強化し、そしてさらに、経上皮Ｃｌ⁻輸送を達成する機構の種による差の存在を裏付ける。Ｋｏｎｇら，（２００６年１２月）Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ．４７（１２）：５４２８−３６。

さらに、陽イオン−塩化物共輸送体は、網膜における神経のコンピューテーション（ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎ）を媒介することにより、網膜の機能に関与する。ＤＳ神経節細胞の方向性応答は、スターバースト（ｓｔａｒｂｕｒｓｔ）樹状突起からのガンマ−アミノ酪酸の方向性放出によって、部分的に媒介され、そしてスターバースト細胞の樹状突起に沿った２つの共輸送体（Ｋ^＋Ｃｌ⁻共輸送体およびＮａ^＋Ｋ^＋Ｃｌ⁻共輸送体）の非対称な分布は、方向選択性を媒介する。Ｇａｖｒｉｋｏｖら，（２００３年１２月２３日）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １００（２６）：１６０４７−５２；
さらに、網膜の機能は、ＧＡＢＡを調節する陽イオン塩化物輸送体に依存する。具体的には、網膜ニューロン内の異なる陽イオン塩化物共輸送体は、ＧＡＢＡに対する逆の応答を可能にする。従って、網膜において、異なる細胞型および異なる細胞領域に対するＧＡＢＡの逆の影響は、おそらく、これらの２つの塩化物輸送体の差示的標的化により主として決定される。例えば、Ｂａｒｂｏｕｒら，（１９９１年５月）Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ．４３６：１６９−１９３；Ｋｅｌｌｅｒら，（１９８８年１月）Ｐｆｌｕｇｅｒｓ Ａｒｃｈ．４１１（１）：４７−５２；およびＶａｒｄｉら，（２０００年１０月１５日）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２０（２０）：７６５７−６３を参照のこと。Ｂａｓｕら，（１９９８年１１月）Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ．３９（１２）：２３６５−７３；Ｃｉａら，（２００５年３月）Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．９３（３）：１４６８−７５；Ｄｏら，（２００６年６月）Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ．４７（６）：２５７６−８２；Ｈｕｎｔら，（２００５年１１月）Ａｎａｔ Ｒｅｃ Ａ Ｄｉｓｃｏｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｅｖｏｌ Ｂｉｏｌ．２８７（１）：１０５１−６６；ＭａｃＬｅｉｓｈおよびＮｕｒｓｅ（２００７年７月）Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．９８（１）：８６−９５；Ｍｉｔｏら，（１９９３年３月）Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６４（３ Ｐｔ １）：Ｃ５１９−２６；Ｍｏｏｄｙ（１９８４）Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ７：２５７−７８；ＭｒｏｚおよびＬｅｃｈｅｎｅ（１９９３年１１月）Ｈｅａｒ Ｒｅｓ．７０（２）：１４６−５０；Ｓｃｈｎｅｔｋａｍｐ（１９８０年５月８日）Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ．５９８（１）：６６−９０；ならびにＵｈｌおよびＤｅｓｅｌ（１９８９年８月）Ｊ Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ Ｂ．３（４）：５４９−６４もまた参照のこと。

従って、視力を脅かす多数の眼の障害は、現在、いかなる効果的な治療をも有さない。このような疾患の処置における１つの主要な問題は、治療剤を眼内に送達すること、およびこれらの治療剤を治療有効濃度で維持することが不可能であることである。従って、眼疾患を処置するための治療剤が大いに必要とされている。

（パーキンソン病）
パーキンソン病（ＰＤ）は、運動系疾患と呼ばれる状態の群に属し、ドパミンを産生する脳細胞の損失から生じる。ＰＤの４つの主要な症状は、振せん（すなわち、手、腕、脚、顎、および顔が震えること）；硬直（すなわち、肢および体幹の剛直）；運動緩徐（すなわち、動きが遅いこと）；ならびに体位の不安定（すなわち、損なわれた釣り合いおよび連動）である。これらの症状がより顕著になるにつれて、患者は、歩くこと、話すこと、または他の単純作業を完了させることが困難になり得る。ＰＤは通常、５０歳を超えた人々に影響を与える。ＰＤの初期症状は、捕らえ難く、次第に起こる。他の症状としては、うつ病および他の情動変化；嚥下、噛むこと、および話すことの困難；尿の問題または便秘症；皮膚の問題；ならびに睡眠の妨害が挙げられ得る。ＮＩＮＤＳ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｐａｇｅ（２００９年９月２３日）。

現在は、ＰＤのための治療法は存在しないが、種々の薬物適用は、症状からの劇的な救済を提供する。通常、患者は、カルビドパと組み合わせたレボドパを与えられる。カルビドパは、レボドパのドパミンへの変換を、レボドパが脳に達するまで遅らせる。神経細胞は、レボドパを使用してドパミンを作製し得、そして脳の次第に衰える供給を補充し得る。レボドパは、パーキンソン病の症例のうちの少なくとも４分の３を補助するが、全ての症状が等しくこの薬物に応答するわけではない。運動緩徐および硬直は、最もよく応答し、一方で、振せんは、わずかに減少するのみであり得る。バランスおよび他の症状に関する問題は、全く軽減されないかもしれない。抗コリン作動性物質は、振せんおよび硬直を制御することを補助し得る。他の薬物（例えば、ブロモクリプチン、プラミペキソール、およびロピニロール）は、脳におけるドパミンの役割を模倣し、ニューロンに、ドパミンに対して反応するように反応させる。抗ウイルス薬であるアマタンジンもまた、症状を減少させるようである。２００６年５月に、ＦＤＡは、アサジリン（ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ）（ＡＺＩＬＥＣＴ（登録商標））を、レボドパと一緒に進行したＰＤを患う患者に対して、または初期ＰＤのための単一薬物処置として、使用することを認可した。ＮＩＮＤＳ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｐａｇｅ（２００９年９月２３日）。

パーキンソン病（ＰＤ）の病理はまた、黒質から線条体ＧＡＢＡ作動性ニューロンへの入力を破壊することによって、ＧＡＢＡシグナル伝達を妨害する。ＧＡＢＡの合成、分解、輸送、またはレセプターを、新規治療剤で標的化することは、ＧＡＢＡのシグナル伝達を制御し得、従って、パーキンソン病のための改善された治療処置のために使用され得る。ＫｌｅｐｐｎｅｒおよびＴｏｂｉｎ（２００１）Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ．５（２）：２１９−３９。

（統合失調症）
統合性失調症とは、ある年において１８歳以上の米国人口の約１．１％に影響を与える、慢性的な、重篤な、身体障害性の脳障害である。統合失調症を患う人々は、時々、他の人には聞こえない声を聞き、他人がその人の考えを世界に放送していると信じるか、または他人が自分に危害を加えようと企んでいると確信し始める。これらの経験は、これらの患者を恐れさせて内向的にし得、そして他人との関係を持とうと努力する際に困難を生じ得る。Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ「Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ」ウェブサイト（２００８）。

症状は通常、男性においては１０代後期または２０代初期、そして女性においては２０代および３０代に発症するが、稀な症例において、小児期に現れ得る。これらの症状としては、幻覚、妄想、混乱した考え、運動障害、平坦な情動、社会的内向性、および認知欠乏が挙げられ得る。統合失調症のいかなる原因も決定されておらず、いかなる治癒的な治療も存在しない。しかし、抗精神病薬が、症状の処置において使用される。Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ「Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ」ウェブサイト（２００８）。

さらに、統合失調症は、皮質（特に、皮質性層）におけるＧＡＢＡ作動性ニューロンの減少した数と分布の異常性との両方に関連する。Ｋａｐｌａｎ ＆ Ｓａｄｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（第７版）（２００８）。統合性失調症の死後の研究において、抗精神病薬の影響を受けやすい統合性失調症、および統合性失調症ではないコントロールは、ＧＡＢＡ含有介在ニューロンの数の有意な減少、およびこれらの統合失調症症群の両方における、これらの介在ニューロン内でのＧＡＢＡ産生の減少した量を示す。Ｎｅｓｔｌｅｒ（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ ３８５（６６１７）：５７８−９。従って、ＧＡＢＡ系を標的とする治療剤は、統合失調症を処置する際に有用であり得る。

（耳鳴）
耳鳴とは、対応する外部の音の非存在下での、ヒトの耳内での音の知覚である。耳鳴は、疾患ではなく、広範な基礎の原因（耳の感染、耳内の異物または耳垢、廃液を防止（または誘導）し、蝋の蓄積を引き起こす鼻アレルギー、大きい騒音による損傷が挙げられ得る）から生じる症状である。耳鳴はまた、聴覚障害によって、またはいくつかの薬物適用の副作用として、引き起こされ得る。耳鳴のいくつかの症例は、医学的に説明されない。

耳鳴は、一方または両方の耳で、あるいは頭で知覚され得る。耳鳴は通常、鳴り続ける雑音として記載されるが、いく人かの患者においては、高ピッチのわんわんいう音、がやがやいう音、しゅうしゅういう音、きいきいいう音、ぶんぶんいう音、ひゅうひゅういう音またはぴゅうぴゅういう音、あるいはかちかちいう音、かちっという音、うなり声、「コオロギ」または「アマガエル」または「バッタ」の節、声、またはビープ音の形態を取る。耳鳴はまた、風または波のような、「しゅー」という音として記載されている。耳鳴は、断続的であり得るか、または連続的であり得、連続的である場合には、耳鳴は、大きな急迫の原因であり得る。いく人かの個体において、耳鳴の強度は、肩、頭、下、顎、または眼の運動により変化し得る。現在まで、耳鳴に対する満足な治療は存在していない。

部分的な求心路遮断は、聴覚系における緊張抑制の損失を生じ、これは、不適切な神経形成変化をもたらし得、最終的に、耳鳴の病態生理学として発現する。ＧＡＢＡの病理学的ダウンレギュレーションは、この抑制の損失の潜在的な機構を提供する。例えば、耳鳴の動物モデルにおいて、ビガバトリン（ＧＡＢＡアゴニスト）が、耳鳴の精神物理的証拠を完全に可逆的に排除する。Ｂｒｏｚｏｓｋｉ．ら（２００７）Ｊ Ａｓｓｏｃ Ｒｅｓ Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．８（１）：１０５−１１８。さらに、マウスにおけるＮＫＣＣ１遺伝子の妨害は、聴力損失を引き起こす。Ｋａｈｌｅら，（２００４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０２（４６）：１６７８３−１６７８８。従って、ＧＡＢＡ作動性系および／またはＮＫＣＣ１を標的化する治療剤は、耳鳴の処置において有用であり得る。

（離脱症候群）
離脱症候群は一般に、身体的依存（例えば、アルコール離脱症候群、ニコチン離脱症候群、オピオイド離脱症候群、ベンゾジアゼピン離脱症候群、メタドン離脱症候群、ＳＳＲＩ投薬中止症候群、ヒドロコドン離脱症候群）を生じる能力を有する薬物（例えば、投薬、娯楽薬および／またはアルコール）の突然の中止の後の、異常な身体特徴または心理学的特徴に関連する。通常の離脱症状としては、発汗、振せん、嘔吐、不安、不眠症、および筋肉痛が挙げられる。離脱には、様々な段階が存在する。一般に、ヒトは、次第に気分が悪くなり始め、プラトーに達し、次いで、それらの症状は消散し始める。しかし、特定の薬物（例えば、ベンゾジアゼピン、アルコール）からの離脱は致命的であり得、従って、いずれかの型の薬物の突然の投薬中止は、推奨されない。さらに、多くの嗜癖は、ＧＡＢＡ作動性系に影響を与える化合物（例えば、アルコールおよびベンゾジアゼピン）を包含する。従って、ヒトがこの化合物の使用をやめると、ＧＡＢＡ作動性系は、離脱症候群の症状に関与する。Ｎｕｔｔ ａｎｄ Ｌｉｎｇｆｏｒｄ−Ｈｕｇｈｅｓ（２００８）Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １５４（２）：３９７−４０５。従って、ＧＡＢＡ作動性系に作用する薬剤は、離脱症候群を処置するための治療剤を提供し得る。

従って、Ｎａ^＋Ｋ^＋Ｃｌ⁻共輸送体（例えば、ＮＫＣＣ１およびＮＫＣＣ２）が関与する疾患、障害、および状態（依存性障害、不安障害、腹水、双極性障害、がん、内皮角膜ジストロフィ、水腫、うつ病、てんかん、緑内障、炎症性疼痛、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、アウラを伴わない片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、眼疾患、疼痛、疱疹後神経痛、および統合失調症が挙げられるが、これらに限定されない）の処置および／または予防のための組成物および方法が、必要とされ続けている。さらに、ＧＡＢＡ_Ａレセプターが関与する疾患、障害、および状態（アルツハイマー病、依存性障害、不安障害、自閉症、双極性障害、うつ病、てんかん、ハンティングトン病、不眠症、片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容疼痛、疼痛、パーキンソン病、人格障害、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群が挙げられるが、これらに限定されない）の処置および／または予防のための組成物および方法が、必要とされ続けている。

（発明の要旨）
例えば、本発明は、以下の項目を提供する：
（項目１Ａ）
式ＩＸ：

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＩＸにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ_６は、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ_７は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルアミノジアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ_６およびＲ_７は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
ただし、
Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ_７は存在せず；
Ｙが酸素でありかつＺが硫黄である場合、Ｒ_６はメチルではなく；
Ｙが硫黄でありかつＺが硫黄である場合、Ｒ_６はメチルでもアルキルアミノジアルキルでもなく；
Ｙが酸素でありかつＺが酸素である場合、Ｒ_６は、メチルでも、エチルでも、ブチルでも、メチルシアノでも、非置換ベンジルでも、クロロメチルでも、２，２，２−トリクロロエチルでも、エチル−Ｎ−モルホリニルでも、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−エチルアミノでも、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−プロピルアミノでも、（ＣＨ_３）_２Ｃ＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_２−（Ｅ）−（ＣＨ_３）Ｃ＝ＣＨＣＨ_２−でもなく；
Ｙが酸素であり、Ｚが窒素であり、かつＲ_７が水素である場合、Ｒ_６は、２−（４−ピペラジン−１−イル）エチルでも、３−ピリジルメチルでも、非置換ベンジルでも、ｎ−ブチルでもなく；
Ｙが酸素でありかつＺが窒素である場合、Ｒ_６とＲ_７との両方が、非置換ベンジルまたはエチルであるわけではない、
化合物。
（項目２Ａ）
ＹおよびＺが酸素である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目３Ａ）
Ｒ_６が、オクチル、デシル、プレニル、２−シアノエチル、ｐ−メトキシベンジル、ｍ−メトキシベンジル、２−フェニルエチル、４−フェニルブチル、Ｒ−１−フェニルエチルまたはＳ−１−フェニルエチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目４Ａ）
Ｙが酸素であり、そしてＺが硫黄である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目５Ａ）
Ｙが硫黄であり、そしてＺが硫黄である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目６Ａ）
Ｙが酸素であり、そしてＺが窒素である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目７Ａ）
Ｒ_７が水素であり、そしてＲ_６がエチル、２−（１−ピペリジニル）エチルまたはアルキルアミノジアルキルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目８Ａ）
Ｒ_６がアルキルアミノジアルキルであり、そしてＲ_７がメチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目９Ａ）
Ｒ_６およびＲ_７が、これらが結合する原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環またはモルホリン環を形成する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１０Ａ）
Ｒ_６およびＲ_７が、これらが結合する原子と一緒になって、ホモピペリジン環を形成する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１１Ａ）
Ｒ_６がアルカリールオキシアルキルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１２Ａ）
上記項目のうちのいずれかに記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
（項目１３Ａ）
式Ｘ：

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｘにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ_８は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ_９は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルアミノジアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ_８およびＲ_９は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ_１０は、水素またはアルキルであり；
ただし、
Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ_９は存在せず；
Ｚが酸素でありかつＲ_８が水素である場合、Ｒ_１０は水素でもメチルでもなく；
Ｙが酸素でありかつＺが酸素である場合、Ｒ_８は、メチルでも、非置換ベンジルでも、ブチルでも、メチルシアノでもなく；
Ｙが酸素であり、Ｚが窒素であり、かつＲ_９が水素である場合、Ｒ_８は、水素でも、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルでも、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルでも、２−（Ｎ−モルホリニル）エチルでも、２−ピリジルメチルでも、３−ピリジルメチルでも、４−ピリジルメチルでも、２−（４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル）エチルでも、式

のスルタミル基でもなく；
Ｙが酸素でありかつＺが窒素である場合、Ｒ_８とＲ_９との両方が、エチルまたはベンジルであるわけではないか；あるいは
Ｙが酸素でありかつＺが窒素である場合、Ｒ_８およびＲ_９が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペラジン−１−イル基も、４−メチルピペラジン−１−イル基も、Ｎ−モルホリニル基も形成しない、
化合物。
（項目１４Ａ）
ＹおよびＺが酸素である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１５Ａ）
Ｒ_８が、オクチル、デシル、プレニル、２−シアノエチル、ｐ−メトキシベンジル、ｍ−メトキシベンジル、２−フェニルエチル、４−フェニルブチル、Ｒ−１−フェニルエチル、Ｓ−１−フェニルエチルまたは２−（１−ピペリジニル）エチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１６Ａ）
Ｙが酸素であり、そしてＺが硫黄である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１７Ａ）
Ｙが硫黄であり、そしてＺが硫黄である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１８Ａ）
Ｙが酸素であり、そしてＺが窒素である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１９Ａ）
Ｒ_９が水素であり、そしてＲ_８が、ベンジル、メチル、エチルまたはアルキルアミノジアルキルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目２０Ａ）
Ｒ_９が水素であり、そしてＲ_８がＲ−１−フェニルエチルまたはＳ−１−フェニルエチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目２１Ａ）
Ｒ_８がメチルであり、そしてＲ_９がベンジルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目２２Ａ）
Ｒ_８がアルキルアミノジアルキルであり、そしてＲ_９がメチルまたはアルキルアミノジアルキルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目２３Ａ）
Ｒ_８がアルカリールオキシアルキルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目２４Ａ）
Ｒ_８およびＲ_９が、これらが結合する原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目２５Ａ）
Ｒ_８およびＲ_９が、これらが結合する原子と一緒になって、ホモピペリジン環を形成する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目２６Ａ）
Ｒ_１０が水素である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目２７Ａ）
Ｙが酸素であり、Ｚが酸素であり、Ｒ_８が水素であり、そしてＲ_１０がアルキルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目２８Ａ）
上記アルキルが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルまたはｎ−オクチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目２９Ａ）
Ｙが硫黄であり、Ｚが窒素であり、そしてＲ_８およびＲ_９が、これらが結合する原子と一緒になって、ピペラジン環、テトラヒドロピリミジン環、テトラヒドロピリダジン環、ピペリドン環、テトラヒドロイミダゾール環、ピラゾリジン環、チアゾリジン環、またはイソチアゾリジン環を形成する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目３０Ａ）
Ｙが硫黄であり、Ｚが窒素であり、Ｒ_８およびＲ_９が、これらが結合する原子と一緒になって、ピペラジン、テトラヒドロイミダゾール、ピラゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ピペリドン、モルホリン、およびチオモルホリンを形成し、該複素環の少なくとも１つの炭素原子が、少なくとも１つのアルキル置換基、シクロアルキル置換基、アラルキル置換基、アリール置換基、ヘテロアリール置換基、ヘテロシクリル置換基、アシル置換基、チオアシル置換基、スルホニル置換基、スルホンアミド置換基、ハロ置換基、シアノ置換基、ヒドロキシ置換基、アミノ置換基、アルコキシ置換基、アルケニル置換基、またはアルキニル置換基により置換されている、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目３１Ａ）
Ｙが硫黄であり、Ｚが窒素であり、そしてＲ_８およびＲ_９が、これらが結合する原子と一緒になって、ピペラジン環、テトラヒドロピリミジン環、テトラヒドロピリダジン環、テトラヒドロイミダゾール環、またはピラゾリジン環を形成し、ここで該ヘテロシクロアルキル環内のＺ以外の窒素原子が、アルキル置換基、シクロアルキル置換基、アラルキル置換基、アリール置換基、ヘテロアリール置換基、ヘテロシクリル置換基、アシル置換基、チオアシル置換基、スルホニル置換基、またはスルホンアミド置換基により置換されている、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目３２Ａ）
上記項目のうちのいずれかに記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
（項目３３Ａ）
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置する方法であって、該方法は、有効量の式ＩＸ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、式ＩＸにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄または窒素であり；
Ｒ_６は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキルまたはアルキルアミノジアルキルであり；そして
Ｒ_７は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルアミノジアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ_６およびＲ_７は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ_７は存在しない、
方法。
（項目３４Ａ）
ＹおよびＺが酸素である、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目３５Ａ）
Ｒ_６が、オクチル、デシル、プレニル、２−シアノエチル、ｐ−メトキシベンジル、ｍ−メトキシベンジル、２−フェニルエチル、４−フェニルブチル、Ｒ−１−フェニルエチルまたはＳ−１−フェニルエチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目３６Ａ）
Ｒ_６がシアノメチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目３７Ａ）
Ｙが酸素であり、そしてＺが硫黄である、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目３８Ａ）
Ｙが硫黄であり、そしてＺが硫黄である、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目３９Ａ）
Ｙが酸素であり、そしてＺが窒素である、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目４０Ａ）
Ｒ_６が水素であり、そしてＲ_７が、ベンジル、エチルまたは３−（ピペリジン−１−イル）プロピルである、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目４１Ａ）
Ｒ_６がアルキルアミノジアルキルであり、そしてＲ_７がメチルまたはアルキルアミノジアルキルである、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目４２Ａ）
Ｒ_６およびＲ_７が、これらが結合する原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環またはモルホリン環を形成する、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目４３Ａ）
Ｒ_６およびＲ_７が、これらが結合する原子と一緒になって、ホモピペリジン環を形成する、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目４４Ａ）
Ｒ_６がアルカリールオキシアルキルである、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目４５Ａ）
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置する方法であって、該方法は、有効量の式Ｘ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、式Ｘにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ_８は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ_９は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルアミノアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ_８およびＲ_９は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
Ｒ_１０は、水素またはアルキルであり；
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ_９は存在しない、
方法。
（項目４６Ａ）
ＹおよびＺが酸素である、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目４７Ａ）
Ｒ_８が、オクチル、デシル、プレニル、２−シアノエチル、ｐ−メトキシベンジル、ｍ−メトキシベンジル、２−フェニルエチル、４−フェニルブチル、Ｒ−１−フェニルエチル、Ｓ−１−フェニルエチル、または２−（ピペリジン−１−イル）エチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目４８Ａ）
Ｒ_８がシアノメチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目４９Ａ）
Ｙが酸素であり、そしてＺが硫黄である、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目５０Ａ）
Ｙが酸素であり、そしてＺが硫黄である、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目５１Ａ）
Ｙが酸素であり、そしてＺが窒素である、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目５２Ａ）
Ｒ_９が水素であり、そしてＲ_８がベンジルである、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目５３Ａ）
Ｒ_９が水素であり、そしてＲ_８がメチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目５４Ａ）
Ｒ_９が水素であり、そしてＲ_８がエチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目５５Ａ）
Ｒ_９が水素であり、そしてＲ_８がＲ−１−フェニルエチルまたはＳ−１−フェニルエチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目５６Ａ）
Ｒ_８がメチルであり、そしてＲ_９がベンジルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目５７Ａ）
Ｒ_８がアルキルアミノジアルキルであり、そしてＲ_９がメチルまたはアルキルアミノジアルキルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目５８Ａ）
Ｒ_８がアルカリールオキシアルキルである、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目５９Ａ）
Ｒ_８およびＲ_９が、これらが結合する原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目６０Ａ）
Ｒ_８およびＲ_９が、これらが結合する原子と一緒になって、ホモピペリジン環を形成する、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目６１Ａ）
Ｒ_１０が水素である、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目６２Ａ）
Ｙが酸素であり、Ｚが酸素であり、Ｒ_８が水素であり、そしてＲ_１０がアルキルである、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目６３Ａ）
Ｙが酸素であり、Ｚが酸素であり、Ｒ_８が水素であり、そしてＲ_１０がブチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目６４Ａ）
Ｙが酸素であり、Ｚが酸素であり、Ｒ_８がメチルであり、そしてＲ_１０がアルキルである、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目６５Ａ）
Ｙが酸素であり、Ｚが酸素であり、Ｒ_８がメチルであり、そしてＲ_１０がブチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目６６Ａ）
Ｙが硫黄であり、Ｚが窒素であり、そしてＲ_８およびＲ_９が、これらが結合する原子と一緒になって、ピペラジン環、テトラヒドロピリミジン環、テトラヒドロピリダジン環、ピペリドン環、テトラヒドロイミダゾール環、ピラゾリジン環、チアゾリジン環、またはイソチアゾリジン環を形成する、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目６７Ａ）
Ｙが硫黄であり、Ｚが窒素であり、Ｒ_８およびＲ_９が、これらが結合する原子と一緒になって、ピペラジン、テトラヒドロイミダゾール、ピラゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ピペリドン、モルホリン、およびチオモルホリンを形成し、該複素環の少なくとも１つの炭素原子が、少なくとも１つのアルキル置換基、シクロアルキル置換基、アラルキル置換基、アリール置換基、ヘテロアリール置換基、ヘテロシクリル置換基、アシル置換基、チオアシル置換基、スルホニル置換基、スルホンアミド置換基、ハロ置換基、シアノ置換基、ヒドロキシ置換基、アミノ置換基、アルコキシ置換基、アルケニル置換基、またはアルキニル置換基により置換されている、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目６８Ａ）
Ｙが硫黄であり、Ｚが窒素であり、そしてＲ_８およびＲ_９が、これらが結合する原子と一緒になって、ピペラジン環、テトラヒドロピリミジン環、テトラヒドロピリダジン環、テトラヒドロイミダゾール環、またはピラゾリジン環を形成し、ここで該ヘテロシクロアルキル環内のＺ以外の窒素原子が、アルキル置換基、シクロアルキル置換基、アラルキル置換基、アリール置換基、ヘテロアリール置換基、ヘテロシクリル置換基、アシル置換基、チオアシル置換基、スルホニル置換基、またはスルホンアミド置換基により置換されている、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目６９Ａ）
Ｙが硫黄であり、Ｚが窒素であり、Ｒ_８が水素であり、そしてＲ_９がベンジルである、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目７０Ａ）
Ｙが硫黄であり、Ｚが窒素であり、Ｒ_８が水素であり、そしてＲ_９がエチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目７１Ａ）
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置する方法であって、該方法は、有効量の式ＸＩ〜ＸＩＩＩ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、式ＸＩ〜ＸＩＩＩにおいて、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＳｅであり；
Ｒ_１１は、Ｈ、ＯＲ_１２、ＳＲ_１２であり、ここでＲ_１２は、非置換または置換された、水素、アルキル、アラルキル、アリール、アルキルアミノジアルキル、アルキルカルボニルアミノジアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルアルデヒド、アルキルケトアルキル、アルキルアミド、アルカリールアミド、アリールアミド、アルキルアンモニウム基、アルキルカルボン酸、アルキルヘテロアリール、アルキルヒドロキシ；アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルヒドロキシ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコールエステル（ＰＥＧエステル）およびポリエチレングリコールエーテル（ＰＥＧエーテル）などの生体適合性ポリマー；ヘテロアリール、メチルオキシアルキル、メチルオキシアルカリール、メチルチオアルキルまたはメチルチオアルカリールであるか、あるいは
Ｒ_１１は、非置換または置換された、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルカリールアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルカリールアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アルカリール−Ｎ−アリールアミノであり；
Ｒ_１３は、非置換または置換された、アリール、ハロ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、またはヘテロアリールオキシであり；そして
Ｒ_１４およびＲ_１５は各々独立して、水素、アルキルアミノジアルキル、カルボニルアルキル、カルボニルアルカリール、カルボニルアリール、またはカルボニルヘテロアリールである、
方法。
（項目７２Ａ）
上記化合物が、ブメタニドメチルエステル、ブメタニドシアノメチルエステル、ブメタニドジベンジルアミド、ブメタニドジエチルアミド、ブメタニドモルホリノエチルエステル、ブメタニド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル、ブメタニドピバキセチルエステル、ブメタニドメトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチルエステル、ブメタニドベンジルトリメチルアンモニウム酸塩、ブメタニドセチルトリメチルアンモニウム酸塩、ブメタニド［−Ｃ＝Ｏ−ＳＨ］チオ酸、ブメタニドＳ−メチルチオエステル、ブメタニドＳ−シアノメチルチオエステル、ブメタニドＳ−エチルチオエステル、ブメタニドＳ−イソアミルチオエステル、ブメタニドＳ−オクチルチオエステル、ブメタニドＳ−ベンジルチオエステル、ブメタニドＳ−（モルホリノエチル）チオエステル、ブメタニドＳ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、ブメタニドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、ブメタニドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、ブメタニドＳ−ピバキセチルチオエステル、ブメタニドＳ−プロパキセチルチオエステル、ブメタニドＳ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチル］チオエステル、ブメタニド［−Ｃ＝Ｏ−Ｓ⁻−］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩およびブメタニド［−Ｃ＝Ｏ−Ｓ⁻］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、ブメタニド［−Ｃ＝Ｓ−ＯＨ］チオ酸、ブメタニドＯ−メチルチオエステル、ブメタニドＯ−シアノメチルチオエステル、ブメタニドＯ−エチルチオエステル、ブメタニドＯ−イソアミルチオエステル、ブメタニドＯ−オクチルチオエステル、ブメタニドＯ−ベンジルチオエステル、ブメタニドＯ−（モルホリノエチル）チオエステル、ブメタニドＯ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、ブメタニドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、ブメタニド、Ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、ブメタニドＯ−ピバキセチルチオエステル、ブメタニドＯ−プロパキセチルチオエステル、ブメタニドＯ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチル］チオエステル、ブメタニド［−Ｃ＝Ｓ−Ｏ⁻］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩およびブメタニド［−Ｃ＝Ｓ−Ｏ⁻］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、ブメタニドチオアルデヒド、ブメタニド［−Ｃ＝Ｓ−ＳＨ］ジチオ酸、ブメタニドメチルジチオエステル、ブメタニドシアノメチルジチオエステル、ブメタニドエチルジチオエステル、ブメタニドイソアミルジチオエステル、ブメタニドオクチルジチオエステル、ブメタニドベンジルジチオエステル、ブメタニドジベンジルチオアミド、ブメタニドジエチルチオアミド、ブメタニドモルホリノエチルジチオエステル、ブメタニド３−（ジメチルアミノプロピル）ジチオエステル、ブメタニドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドジチオエステル、ブメタニドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドジチオエステル、ブメタニドピバキセチルジチオエステル、ブメタニドプロパキセチルジチオエステル、ブメタニドメトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチルジチオエステル、ブメタニドベンジルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩またはブメタニドセチルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩である、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目７３Ａ）
Ｙが酸素であり、Ｒ_１１が２−（Ｎ−モルホリニル）エチルオキシであり、Ｒ_１３がフェノキシであり、そしてＲ_１４およびＲ_１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目７４Ａ）
Ｙが酸素であり、Ｒ_１１がＯＲ_１２であり、Ｒ_１２が２（−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−オキシエチルであり、Ｒ_１３がフェノキシであり、そしてＲ_１４およびＲ_１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目７５Ａ）
Ｙが酸素であり、Ｒ_１１がＮ，Ｎ−ジエチルアミノであり、Ｒ_１３がフェノキシであり、そしてＲ_１４およびＲ_１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目７６Ａ）
Ｙが酸素であり、Ｒ_１１がＯＲ_１２であり、Ｒ_１２が２（−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−オキシエチルであり、Ｒ_１３がフェノキシであり、そしてＲ_１４およびＲ_１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目７７Ａ）
Ｙが酸素であり、Ｒ_１１がＯＲ_１２であり、Ｒ_１２がピバロイルオキシメチルであり、Ｒ_１３がフェノキシであり、そしてＲ_１４およびＲ_１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目７８Ａ）
Ｙが酸素であり、Ｒ_１１がＮ，Ｎ−ジメチルアミノであり、Ｒ_１３がフェノキシであり、そしてＲ_１４およびＲ_１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目７９Ａ）
Ｙが酸素であり、Ｒ_１１がピペリジン−１−イルであり、Ｒ_１３がフェノキシであり、そしてＲ_１４およびＲ_１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目８０Ａ）
Ｙが酸素であり、Ｒ_１１がＮ−モルホリニルであり、Ｒ_１３がフェノキシであり、そしてＲ_１４およびＲ_１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目８１Ａ）
Ｙが酸素であり、Ｒ_１１が３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルアミノであり、Ｒ_１３がフェノキシであり、そしてＲ_１４およびＲ_１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目８２Ａ）
Ｙが酸素であり、Ｒ_１１がＮ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル−Ｎ−メチルアミノであり、Ｒ_１３がフェノキシであり、そしてＲ_１４およびＲ_１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目８３Ａ）
Ｙが硫黄であり、Ｒ_１１がＮ−テトラヒドロオキサゾリルであり、Ｒ_１３がフェノキシであり、そしてＲ_１４およびＲ_１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目８４Ａ）
Ｙが硫黄であり、Ｒ_１１がＮ−テトラヒドロイソオキサゾリルであり、Ｒ_１３がフェノキシであり、そしてＲ_１４およびＲ_１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目８５Ａ）
Ｙが硫黄であり、Ｒ_１１がＮ−モルホリニルであり、Ｒ_１３がフェノキシであり、そしてＲ_１４およびＲ_１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目８６Ａ）
Ｙが硫黄であり、Ｒ_１１がＮ−チオモルホリニルであり、Ｒ_１３がフェノキシであり、そしてＲ_１４およびＲ_１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目８７Ａ）
上記化合物が、フロセミドメチルエステル、フロセミドシアノメチルエステル、フロセミドジベンジルアミド、フロセミドジエチルアミド、フロセミドモルホリノエチルエステル、フロセミド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル、フロセミドピバキセチルエステル、フロセミドメトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチルエステル、フロセミドベンジルトリメチルアンモニウム酸塩、フロセミドセチルトリメチルアンモニウム酸塩、フロセミド［−Ｃ＝Ｏ−ＳＨ］チオ酸、フロセミドＳ−メチルチオエステル、フロセミドＳ−シアノメチルチオエステル、フロセミドＳ−エチルチオエステル、フロセミドＳ−イソアミルチオエステル、フロセミドＳ−オクチルチオエステル、フロセミドＳ−ベンジルチオエステル、フロセミドＳ−（モルホリノエチル）チオエステル、フロセミドＳ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、フロセミドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、フロセミドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、フロセミドＳ−ピバキセチルチオエステル、フロセミドＳ−プロパキセチルチオエステル、フロセミドＳ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチル］チオエステル、フロセミド［−Ｃ＝Ｏ−Ｓ⁻］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩およびフロセミド［−Ｃ＝Ｏ−Ｓ⁻］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、フロセミド［−Ｃ＝Ｓ−ＯＨ］チオ酸、フロセミドＯ−メチルチオエステル、フロセミドＯ−シアノメチルチオエステル、フロセミドＯ−エチルチオエステル、フロセミドＯ−イソアミルチオエステル、フロセミドＯ−オクチルチオエステル、フロセミドＯ−ベンジルチオエステル、フロセミドＯ−（モルホリノエチル）チオエステル、フロセミドＯ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、フロセミドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、フロセミドＯ−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、フロセミドＯ−ピバキセチルチオエステル、フロセミドＯ−プロパキセチルチオエステル、フロセミドＯ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチル］チオエステル、フロセミド［−Ｃ＝Ｓ−Ｏ⁻］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩およびフロセミド［−Ｃ＝Ｓ−Ｏ⁻］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、フロセミドチオアルデヒド、フロセミド［−Ｃ＝Ｓ−ＳＨ］ジチオ酸、フロセミドメチルジチオエステル、フロセミドシアノメチルジチオエステル、フロセミドエチルジチオエステル、フロセミドイソアミルジチオエステル、フロセミドオクチルジチオエステル、フロセミドベンジルジチオエステル、フロセミドジベンジルチオアミド、フロセミドジエチルチオアミド、フロセミドモルホリノエチルジチオエステル、フロセミド３−（ジメチルアミノプロピル）ジチオエステル、フロセミドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドジチオエステル、フロセミドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドジチオエステル、フロセミドピバキセチルジチオエステル、フロセミドプロパキセチルジチオエステル、フロセミドメトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチルジチオエステル、フロセミドベンジルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩またはフロセミドセチルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩である、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目８８Ａ）
Ｙが酸素であり、Ｒ_１１がＯＲ_１２であり、Ｒ_１２がベンジルであり、Ｒ_１３がクロロであり、そしてＲ_１４とＲ_１５との両方が水素である式ＸＩＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目８９Ａ）
Ｙが酸素であり、Ｒ_１１がＮ，Ｎ-−ジエチルアミノであり、Ｒ_１３がクロロであり、そしてＲ_１４とＲ_１５との両方が水素である式ＸＩＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目９０Ａ）
Ｙが酸素であり、Ｒ_１１がＮ，Ｎ-−ジベンジルアミノであり、Ｒ_１３がクロロであり、そしてＲ_１４とＲ_１５との両方が水素である式ＸＩＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目９１Ａ）
Ｙが酸素であり、Ｒ_１１がＯＲ_１２であり、Ｒ_１２が２−フェニルエチルであり、Ｒ_１３がクロロであり、そしてＲ_１４とＲ_１５との両方が水素である式ＸＩＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目９２Ａ）
Ｙが酸素であり、Ｒ_１１がピペリジン−１−イルであり、Ｒ_１３がクロロであり、そしてＲ_１４とＲ_１５との両方が水素である式ＸＩＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目９３Ａ）
Ｙが酸素であり、Ｒ_１１がＮ−モルホリニルであり、Ｒ_１３がクロロであり、そしてＲ_１４とＲ_１５との両方が水素である式ＸＩＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目９４Ａ）
Ｙが酸素であり、Ｒ_１１が３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルアミノであり、Ｒ_１３がクロロであり、そしてＲ_１４とＲ_１５との両方が水素である式ＸＩＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目９５Ａ）
上記化合物が、ピレタニドメチルエステル、ピレタニドシアノメチルエステル、ピレタニドジベンジルアミド、ピレタニドジエチルアミド、ピレタニドモルホリノエチルエステル、ピレタニド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル、ピレタニドピバキセチルエステル、ピレタニドメトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチルエステル、ピレタニドベンジルトリメチルアンモニウム酸塩、ピレタニドセチルトリメチルアンモニウム酸塩、ピレタニド［−Ｃ＝Ｏ−ＳＨ］チオ酸、ピレタニドＳ−メチルチオエステル、ピレタニドＳ−シアノメチルチオエステル、ピレタニドＳ−エチルチオエステル、ピレタニドＳ−イソアミルチオエステル、ピレタニドＳ−オクチルチオエステル、ピレタニドＳ−ベンジルチオエステル、ピレタニドＳ−（モルホリノエチル）チオエステル、ピレタニドＳ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、ピレタニドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、ピレタニドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、ピレタニドＳ−ピバキセチルチオエステル、ピレタニドＳ−プロパキセチルチオエステル、ピレタニドＳ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチル］チオエステル、ピレタニド［−Ｃ＝Ｏ−Ｓ⁻］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、ピレタニド［−Ｃ＝Ｏ−Ｓ⁻］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、ピレタニド［−Ｃ＝Ｓ−ＯＨ］チオ酸、ピレタニドＯ−メチルチオエステル、ピレタニドＯ−シアノメチルチオエステル、ピレタニドＯ−エチルチオエステル、ピレタニドＯ−イソアミルチオエステル、ピレタニドＯ−オクチルチオエステル、ピレタニドＯ−ベンジルチオエステル、ピレタニドＯ−（モルホリノエチル）チオエステル、ピレタニドＯ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、ピレタニドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、ピレタニドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、ピレタニドＯ−ピバキセチルチオエステル、ピレタニドＯ−プロパキセチルチオエステル、ピレタニドＯ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチル］チオエステル、ピレタニド［−Ｃ＝Ｓ−Ｏ⁻］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、ピレタニド［−Ｃ＝Ｓ−Ｏ⁻］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、ピレタニドチオアルデヒド、ピレタニド［−Ｃ＝Ｓ−ＳＨ］ジチオ酸、ピレタニドメチルジチオエステル、ピレタニドシアノメチルジチオエステル、ピレタニドエチルジチオエステル、ピレタニドイソアミルジチオエステル、ピレタニドオクチルジチオエステル、ピレタニドベンジルジチオエステル、ピレタニドジベンジルチオアミド、ピレタニドジエチルチオアミド、ピレタニドモルホリノエチルジチオエステル、ピレタニド３−（ジメチルアミノプロピル）ジチオエステル、ピレタニドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドジチオエステル、ピレタニドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドジチオエステル、ピレタニドピバキセチルジチオエステル、ピレタニドプロパキセチルジチオエステル、ピレタニドメトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチルジチオエステル、ピレタニドベンジルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩またはピレタニドセチルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩である、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目９６Ａ）
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置する方法であって、該方法は、ピレタニドモノアルキルアミド、ピレタニドモノアルキルチオアミド、またはその薬学的に受容可能な塩を含む有効量の化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目９７Ａ）
上記ピレタニドモノアルキルアミドがモノベンジルアミド誘導体である、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目９８Ａ）
上記ピレタニドモノアルキルアミドがモノエチルアミド誘導体である、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目９９Ａ）
上記ピレタニドモノアルキルチオアミドがモノベンジルチオアミド誘導体である、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１００Ａ）
上記ピレタニドモノアルキルチオアミドがモノエチルチオアミド誘導体である、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１０１Ａ）
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置する方法であって、該方法は、有効量の式ＶＩＩ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、式ＶＩＩにおいて、
Ｒ_３は、非置換または置換された、アリール、ハロ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、およびヘテロアリールオキシからなる群より選択され；
Ｒ_４およびＲ_５は各々独立して、水素、アルキルアミノジアルキル、カルボニルアルキル、カルボニルアルカリール、カルボニルアリール、カルボニルアルキルヘテロアリール、カルボニルヘテロアリール、およびその塩からなる群より選択され；そして
Ｒ_６は、非置換または置換された、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノジアルキル、アルキルヒドロキシ；アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルヒドロキシ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコールエステル（ＰＥＧエステル）およびポリエチレングリコールエーテル（ＰＥＧエーテル）などの生体適合性ポリマー；メチルオキシアルキル、メチルオキシアルカリール、メチルオキシアルキルヘテロアリール、メチルチオアルキル、メチルチオアルカリール、およびメチルチオアルキルヘテロアリールからなる群より選択される、
方法。
（項目１０２Ａ）
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置する方法であって、該方法は、有効量の式ＶＩＩＩ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは双性イオンを投与する工程を包含し、式ＶＩＩＩにおいて、
Ｒ_７は、非置換または置換された、水素、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノジアルキル、アルキルヒドロキシ；アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルヒドロキシ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコールエステル（ＰＥＧエステル）およびポリエチレングリコールエーテル（ＰＥＧエーテル）などの生体適合性ポリマー；メチルオキシアルキル、メチルオキシアルカリール、メチルオキシアルキルヘテロアリール、メチルチオアルキル、メチルチオアルカリール、およびメチルチオアルキルヘテロアリールからなる群より選択され；そして
Ｘ⁻は、ハロゲン化物または陰イオン性部分であるか；あるいは
Ｘ⁻は存在しない、
方法。
（項目１０３Ａ）
Ｒ_７が水素である、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１０４Ａ）
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置する方法であって、該方法は、有効量の式ＸＩＶ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、式ＸＩＶにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ_１６は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ_１７は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルアミノジアルキル、またはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ_１６およびＲ_１７は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
Ｒ_１８およびＲ_１９は各々独立して、水素またはアルキルであり；
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ_９は存在しない、
方法。
（項目１０５Ａ）
上記化合物が、式：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１０６Ａ）
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置する方法であって、該方法は、有効量の式ＸＶ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、式ＸＶにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ_２０は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ_２１は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルアミノジアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ_２０およびＲ_２１は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
Ｒ_２２およびＲ_２３は各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルカリールオキシアルキル、アルカリール、またはアルキルヘテロアリールである、
方法。
（項目１０７Ａ）
上記化合物が、式：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１０８Ａ）
式Ｘ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｘにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ_８は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ_９は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルアミノアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ_８およびＲ_９は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
Ｒ_１０は、水素またはアルキルであり；
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ_９は存在しない、
化合物。
（項目１０９Ａ）
式ＩＸ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＩＸにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ_６は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロシクロアルキルまたはアルキルアミノジアルキルであり；そして
Ｒ_７は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルアミノジアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ_６およびＲ_７は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ_７は存在しない、
化合物。
（項目１１０Ａ）
フロセミドデシルエステル、フロセミドプレニルエステル、フロセミドパラ−メトキシベンジルエステル、フロセミドフェネチルエステル、フロセミド（Ｒ）−α−メチルベンジルエステル、フロセミド（Ｓ）−α−メチルベンジルエステル、フロセミドエチルアミド、フロセミドＮ−ピペリジニルアミド、フロセミドＮ−モルホリニルアミド、フロセミド３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）アミド、フロセミド３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミド、フロセミドピペリジニルエチルアミド、ブメタニドジブチルアミドメチルエステル、ブメタニドジメチルアミド、ブメタニドベンジルアミド、ブメタニドベンジルメチルアミド、（Ｒ）−ブメタニドα−メチルベンジルアミン、（Ｓ）−ブメタニドα−メチルベンジルアミン、ブメタニドメチルアミド、ブメタニドエチルアミド、ブメタニドＮ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルアミド、（ブメタニドＮ−ピペリジニルアミド、ブメタニド（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）アミド、ブメタニドＮ−ピロリジニルアミド、（Ｒ）−ブメタニドα−メチルベンジルエステル、（Ｓ）−ブメタニドα−メチルベンジルエステル、ブメタニド２−メトキシベンジルエステル、ブメタニドフェネチルエステル、ブメタニドフェンブチルエステル、ブメタニドｎ−オクチルエステル、ブメタニドｎ−デシルエステル、ブメタニドプレニルエステル、ブメタニドパラ−メトキシベンジルエステルまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、化合物。
（項目１１１Ａ）
上記式Ｘの化合物が、ブメタニドジブチルアミドメチルエステル、ブメタニドジメチルアミド、ブメタニドベンジルアミド、ブメタニドベンジルメチルアミド、（Ｒ）−ブメタニドα−メチルベンジルアミン、（Ｓ）−ブメタニドα−メチルベンジルアミン、ブメタニドメチルアミド、ブメタニドエチルアミド、ブメタニドＮ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルアミド、（ブメタニドＮ−ピペリジニルアミド、ブメタニドＮ−モルホリニルアミド、ブメタニド（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）アミド、ブメタニドＮ−ピロリジニルアミド、（Ｒ）−ブメタニドα−メチルベンジルエステル、（Ｓ）−ブメタニドα−メチルベンジルエステル、ブメタニド２−メトキシベンジルエステル、ブメタニドフェネチルエステル、ブメタニドフェンブチルエステル、ブメタニドｎ−オクチルエステル、ブメタニドｎ−デシルエステル、ブメタニドプレニルエステル、ブメタニドパラ−メトキシベンジルエステルまたはその薬学的に受容可能な塩である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１１２Ａ）
上記式ＩＸの化合物が、フロセミドデシルエステル、フロセミドプレニルエステル、フロセミドパラ−メトキシベンジルエステル、フロセミドフェネチルエステル、フロセミド（Ｒ）−α−メチルベンジルエステル、フロセミド（Ｓ）−α−メチルベンジルエステル、フロセミドエチルアミド、フロセミドベンジルアミド、フロセミドＮ−ピペリジニルアミド、フロセミドＮ−モルホリニルアミド、フロセミド３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）アミド、フロセミド３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミド、フロセミドピペリジニルエチルアミドまたはその薬学的に受容可能な塩である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１１３Ａ）
フロセミドＮ−モルホリニルアミドを作製する方法であって：
（ａ）ブメタニドと少なくとも２つのカップリング剤とを合わせて、反応性中間体を得る工程；および
（ｂ）該反応性中間体をモルホリンと反応させて、フロセミドＮ−モルホリニルアミドを得る工程、
を包含する、方法。
（項目１１４Ａ）
上記少なくとも２つのカップリング剤が、ｌ−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を含む、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１１５Ａ）
式ＸＶＩ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１１６Ａ）
上記項目のうちのいずれかに記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
（項目１１７Ａ）
ＧＡＢＡ_Ａレセプターを拮抗する方法であって、該方法は、有効量の式ＸＶＩ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目１１８Ａ）
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置する方法であって、該方法は、有効量の式ＸＶＩ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目１１９Ａ）
ＧＡＢＡ_Ａレセプターが関与する疾患を処置する方法であって、ブメタニド誘導体を投与する工程を包含する、方法。
（項目１２０Ａ）
上記疾患が、アルツハイマー病、依存性障害、不安障害、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、てんかん、ハンティングトン病、不眠症、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容疼痛、疼痛、パーキンソン病、人格障害、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、または離脱症候群である、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１２１Ａ）
上記ＧＡＢＡ_Ａレセプターがα_４サブユニットを含む、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１２２Ａ）
上記ＧＡＢＡ_Ａレセプターがα_５サブユニットを含む、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１２３Ａ）
上記ＧＡＢＡ_Ａレセプターがα_６サブユニットを含む、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１２４Ａ）
ＧＡＢＡ_Ａレセプターを拮抗するための組成物であって、ブメタニド誘導体を含有する、方法。
（項目１２５Ａ）
上記ＧＡＢＡ_Ａレセプターがα_４サブユニットを含む、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１２６Ａ）
上記ＧＡＢＡ_Ａレセプターがα_５サブユニットを含む、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１２７Ａ）
上記ＧＡＢＡ_Ａレセプターがα_６サブユニットを含む、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１２８Ａ）
式ＸＶＩＩ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＶＩＩにおいて、
Ｙ_１は−（ＣＨ_２）_ｘ−であり、ここでｘは、０、１、または２のいずれかであり；
Ｒ_６０は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ_６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；そして
Ｒ_６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ_６１およびＲ_６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成する、
化合物。
（項目１２９Ａ）
式ＸＶＩＩＩ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＶＩＩＩにおいて、
Ｙ_２は−（ＣＨ_２）_ｘ−であり、ここでｘは、０、１、または２のいずれかであり；
Ｒ_６０は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ_６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；そして
Ｒ_６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ_６１およびＲ_６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成する、
化合物。
（項目１３０Ａ）
式ＸＩＸ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＩＸにおいて、
Ｒ_６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ_６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ_６１およびＲ_６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成し；そして
Ｒ_６３は、アルキル、アルキルシアノ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_６４）−Ｒ_６５、または−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_６６であり、ここでＲ_６４、Ｒ_６５、およびＲ_６６は各々独立してアルキルである、
化合物。
（項目１３１Ａ）
Ｒ_６３が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、シアノメチル、フェニル、ナフチル、フラニル、チオフェン−イル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１３２Ａ）
Ｒ_６４、Ｒ_６５、およびＲ_６６が独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１３３Ａ）
式ＸＸ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸにおいて、
Ｒ_６０は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ_６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ_６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ_６１およびＲ_６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成し；そして
Ｒ_６７は、水素、ヒドロキシ、またはアミノである、
化合物。
（項目１３４Ａ）
Ｒ_６７が水素である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１３５Ａ）
Ｒ_６７がヒドロキシである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１３６Ａ）
Ｒ_６７がアミノである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１３７Ａ）
式ＸＸＩ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸＩにおいて、
Ｒ_６０は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ_６８は、−ＳＯ_２−アルキルまたは−Ｎ（Ｒ_６９）−Ｒ_７０であり；
Ｒ_６９は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールまたはアルキルヘテロシクロアルキルであり；そして
Ｒ_７０は水素であるか、またはＲ_６９およびＲ_７０は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する、
化合物。
（項目１３８Ａ）
Ｒ_６８が、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、ブタンスルホニル、またはペンタンスルホニルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１３９Ａ）
Ｒ_６８が−Ｎ（Ｒ_６９）−Ｒ_７０であり、ここで：
Ｒ_６９が、水素、フェニル、シクロペンタジエニル、フラニル、チオフェン−イル、ピロリル、ピリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、シクロペンチルメチルメチル、ベンジル、ピペリジニルメチル、シクロペンタジエニルメチル、ピロリルメチル、フラニルメチル、チオフェン−イルメチル、ピリジニルメチル、またはピロリジニルメチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１４０Ａ）
Ｒ_６８が−Ｎ（Ｒ_６９）−Ｒ_７０であり、ここでＲ_７０が水素である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１４１Ａ）
Ｒ_６８が−Ｎ（Ｒ_６９）−Ｒ_７０であり、ここで：
Ｒ_６９およびＲ_７０が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、１−モルホリニルを形成する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１４２Ａ）
式ＸＸＩＩ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸＩＩにおいて、
Ｒ_６０は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ_６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ_６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ_６１およびＲ_６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成し；
Ｒ_７１は、ヒドロキシまたは−Ｎ（Ｒ_７３）−Ｒ_７４であり；
Ｒ_７２は、ハロ、アリール、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルコキシ、またはアルキルチオであり；そして
Ｒ_７３およびＲ_７４は各々独立してアルキルである、
化合物。
（項目１４３Ａ）
Ｒ_７１がヒドロキシである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１４４Ａ）
Ｒ_７１が−Ｎ（Ｒ_７３）−Ｒ_７４であり、ここで：
Ｒ_７３およびＲ_７４が各々独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１４５Ａ）
Ｒ_７２が、フルオロ、クロロ、ブロモ、フェニルアミノ、フラニル、チオフェン−イル、ピロリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリルオキシ、チオフェン−イルオキシ、ピリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、フラニルオキシ、ピリジニル、ピペリジニル、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、またはペンチルチオである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１４６Ａ）
式ＸＸＩＩＩ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸＩＩＩにおいて、
Ｒ_６０は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ_６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ_６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ_６１およびＲ_６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成し；
Ｒ_７５は、アルキル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはジアルキルアミノアルキルであり；そして
Ｒ_７６は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルである、
化合物。
（項目１４７Ａ）
Ｒ_７５が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、シクロペンタジエニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピロリジニル、ピペリジニル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノエチル、シクロペンタジエニルメチル、ピロリルメチル、フラニルメチル、メチルチオフェン−イル、ピリジニルメチル、フラニル、チオフェン−イル、ピロリル、ベンジル、またはピリジニルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１４８Ａ）
Ｒ_７６が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１４９Ａ）
式ＸＸＩＶ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸＩＶにおいて、
Ｒ_６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ_６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ_６１およびＲ_６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成し；
Ｒ_７７は、ヒドロキシまたは−Ｎ（Ｒ_７９）−Ｒ_８０であり；
Ｒ_７８は、−Ｎ（Ｒ_８１）−Ｒ_８２またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ_７９は、アルキル、アルカリール、またはアルキルヘテロアリールであり；
Ｒ_８０およびＲ_８１は各々独立して、水素、アルキル、アルカリール、またはアルキルヘテロアリールであり；そして
Ｒ_８２は、水素、アルキル、アリールであるか、あるいはＲ_８１およびＲ_８２が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する、
化合物。
（項目１５０Ａ）
Ｒ_７７がヒドロキシである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１５１Ａ）
Ｒ_７７が−Ｎ（Ｒ_７９）−Ｒ_８０であり、ここで：
Ｒ_７９は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、シクロペンタジエニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピロリル、フラニル、チオフェン−イル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ベンジル、シクロペンタジエニルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノエチル、フラニルメチル、メチルチオフェン−イル、ピロリルメチル、またはピリジニルメチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１５２Ａ）
Ｒ_７７が−Ｎ（Ｒ_７９）−Ｒ_８０であり、ここで：
Ｒ_８０は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、シクロペンタジエニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピロリル、フラニル、チオフェン−イル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ベンジル、シクロペンタジエニルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノエチル、フラニルメチル、メチルチオフェン−イル、ピロリルメチル、またはピリジニルメチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１５３Ａ）
Ｒ_７８が−Ｎ（Ｒ_８１）−Ｒ_８２であり、ここで：
Ｒ_８１およびＲ_８２は各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、またはベンジルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１５４Ａ）
Ｒ_７８が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、チオフェン−イル、フラニル、またはチオモルホリニルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１５５Ａ）
Ｒ_７８が−Ｎ（Ｒ_８１）−Ｒ_８２であり、ここで：
Ｒ_８１およびＲ_８２が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、１−ピロリニル、１−ピロリジニル、１−イミダゾリニル、１−イミダゾリニジニル、１−ピラゾリニル、１−ピラゾリジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、４−チオモルホリニル、または１−ピペラジニルを形成する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１５６Ａ）
式ＸＸＶ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸＶにおいて、
Ｒ_６０は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；そして
Ｒ_８３は、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、またはヘテロアリールチオである、
化合物。
（項目１５７Ａ）
Ｒ_８３が、フルオロ、ブロモ、フェニル、ピリジニル、フラニル、チオフェン−イル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、フェニルアミノ、フラニルアミノ、チオフェン−イルアミノ、ピロリルアミノ、オキサゾリルアミノ、チアゾリルアミノ、イミダゾリルアミノ、ピラゾリルアミノ、イソオキサゾリルアミノ、イソチアゾリルアミノ、オキサジアゾリルアミノ、チアゾリルアミノ、チアジアゾリルアミノ、ピリジニルアミノ、ピリダジニルアミノ、ピリミジニルアミノ、ピラジニルアミノ、トリアジニルアミノ、フェノキシ、フラニルオキシ、チオフェン−イルオキシ、ピロリルオキシ、オキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシ、ピリジニルオキシ、ピリダジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ、トリアジニルオキシ、フェニルチオ、フラニルチオ、チオフェン−イルチオ、ピロリルチオ、オキサゾリルチオ、チアゾリルチオ、イミダゾリルチオ、ピラゾリルチオ、イソオキサゾリルチオ、イソチアゾリルチオ、オキサジアゾリルチオ、チアゾリルチオ、チアジアゾリルチオ、ピリジニルチオ、ピリダジニルチオ、ピリミジニルチオ、ピラジニルチオ、またはトリアジニルチオである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１５８Ａ）
式ＸＸＶＩ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸＶＩにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ_６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ_６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ_６１およびＲ_６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成し；
Ｒ_７２は、ハロ、アリール、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルコキシ、またはアルキルチオであり；
Ｒ_８４は、アルケニル、アルキル、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ_８５は、水素、アルケニル、アルキル、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ_８６は、−Ｎ（Ｒ_８７）−Ｒ_８８、シクロアルケニル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；そして
Ｒ_８７およびＲ_８８は各々独立して、水素、アルキル、アルカリール、またはアルキルヘテロアリールであるか、あるいはＲ_８７およびＲ_８８は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ_８５は存在しない、
化合物。
（項目１５９Ａ）
Ｒ_６０が水素である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１６０Ａ）
Ｒ_６０が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ブチル、ベンジル、フラニルメチル、メチルチオフェン−イル、ピロリルメチル、またはピリジニルメチル、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１６１Ａ）
Ｒ_６１およびＲ_６２が各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ベンジル、フェニル、ナフチル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチル、ジエチルアミノブチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フラニル、チオフェン−イル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであるか；あるいはＲ_６１およびＲ_６２が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、１−ピロリニル、１−ピロリジニル、１−イミダゾリニル、１−イミダゾリニジニル、１−ピラゾリニル、１−ピラゾリジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ホモピペリジニル、または１−ピペラジニルを形成する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１６２Ａ）
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置する方法であって、該方法は、有効量の上記項目のうちのいずれかに記載の化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目１６３Ａ）
上記化合物が、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドからなる群より選択されるループ利尿薬と比較して増加した親油性を有する、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１６４Ａ）
上記親油性が分配係数により測定される、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１６５Ａ）
上記化合物が、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドからなる群より選択されるループ利尿薬と比較して低下した利尿作用を有する、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１６６Ａ）
上記化合物が、基底外側のブメタニド感受性Ｎａ^＋Ｋ^＋Ｃｌ⁻共輸送体（ＮＫＣＣ１）を優先的に阻害する、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１６７Ａ）
ＮＫＣＣ２の阻害が、ＮＫＣＣ１に対する影響の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１６８Ａ）
上記化合物が、α_４サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対するアンタゴニストである、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１６９Ａ）
α_１サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターの拮抗が、α_４サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する影響の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１７０Ａ）
α_４サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する上記化合物の有効濃度（ＥＣ_５０）が、α_１サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する同じ化合物についてのＥＣ_５０の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１７１Ａ）
上記化合物が、α_５サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対するアンタゴニストである、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１７２Ａ）
α_１サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターの拮抗が、α_５サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する影響の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１７３Ａ）
α_５サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する上記化合物の有効濃度（ＥＣ_５０）が、α_１サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する同じ化合物についてのＥＣ_５０の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１７４Ａ）
上記化合物が、α_６サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対するアンタゴニストである、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１７５Ａ）
α_１サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターの拮抗が、α_６サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する影響の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１７６Ａ）
α_６サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する上記化合物の有効濃度（ＥＣ_５０）が、α_１サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する同じ化合物についてのＥＣ_５０の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１７７Ａ）
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の上記項目のうちのいずれかに記載の化合物を含有する、組成物。
（項目１７８Ａ）
ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドからなる群より選択されるループ利尿薬と比較して増加した親油性を有する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１７９Ａ）
上記親油性が分配係数により測定される、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１８０Ａ）
上記化合物が、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドからなる群より選択されるループ利尿薬と比較して低下した利尿作用を有する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１８１Ａ）
上記化合物が、基底外側のブメタニド感受性Ｎａ^＋Ｋ^＋Ｃｌ⁻共輸送体（ＮＫＣＣ１）を優先的に阻害する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１８２Ａ）
ＮＫＣＣ２の阻害が、ＮＫＣＣ１に対する影響の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１８３Ａ）
上記化合物が、α_４サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対するアンタゴニストである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１８４Ａ）
α_１サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターの拮抗が、α_４サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する影響の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１８５Ａ）
α_４サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する上記化合物の有効濃度（ＥＣ_５０）が、α_１サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する同じ化合物についてのＥＣ_５０の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１８６Ａ）
上記化合物が、α_５サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対するアンタゴニストである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１８７Ａ）
α_１サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターの拮抗が、α_５サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する影響の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１８８Ａ）
α_５サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する上記化合物の有効濃度（ＥＣ_５０）が、α_１サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する同じ化合物についてのＥＣ_５０の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１８９Ａ）
上記化合物が、α_６サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対するアンタゴニストである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１９０Ａ）
α_１サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターの拮抗が、α_６サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する影響の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１９１Ａ）
α_６サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する上記化合物の有効濃度（ＥＣ_５０）が、α_１サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する同じ化合物についてのＥＣ_５０の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１９２Ａ）
Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ_９は存在せず；
Ｚが酸素でありかつＲ_８が水素である場合、Ｒ_１０は水素でもメチルでもなく；
Ｙが酸素でありかつＺが酸素である場合、Ｒ_８は、メチルでも、非置換ベンジルでも、ブチルでも、メチルシアノでもなく；
Ｙが酸素であり、Ｚが窒素であり、かつＲ_９が水素である場合、Ｒ_８は、水素でも、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルでも、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルでも、２−（Ｎ−モルホリニル）エチルでも、２−ピリジルメチルでも、３−ピリジルメチルでも、４−ピリジルメチルでも、２−（４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル）エチルでも、式

のスルタミル基でもなく；
Ｙが酸素でありかつＺが窒素である場合、Ｒ_８とＲ_９との両方が、エチルまたはベンジルであるわけではなく；あるいは
Ｙが酸素でありかつＺが窒素である場合、Ｒ_８およびＲ_９は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペラジン−１−イル基も、４−メチルピペラジン−１−イル基も、Ｎ−モルホリニル基も形成しない、
上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。

例えば、本発明はまた、以下の項目を提供する：
（項目１Ｂ）
式ＩＸ：

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＩＸにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ_６は、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ_７は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルアミノジアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ_６およびＲ_７は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
ただし、
Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ_７は存在せず；
Ｙが酸素でありかつＺが硫黄である場合、Ｒ_６はメチルではなく；
Ｙが硫黄でありかつＺが硫黄である場合、Ｒ_６はメチルでもアルキルアミノジアルキルでもなく；
Ｙが酸素でありかつＺが酸素である場合、Ｒ_６は、メチルでも、エチルでも、ブチルでも、メチルシアノでも、非置換ベンジルでも、クロロメチルでも、２，２，２−トリクロロエチルでも、エチル−Ｎ−モルホリニルでも、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−エチルアミノでも、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−プロピルアミノでも、（ＣＨ_３）_２Ｃ＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_２−（Ｅ）−（ＣＨ_３）Ｃ＝ＣＨＣＨ_２−でもなく；
Ｙが酸素であり、Ｚが窒素であり、かつＲ_７が水素である場合、Ｒ_６は、２−（４−ピペラジン−１−イル）エチルでも、３−ピリジルメチルでも、非置換ベンジルでも、ｎ−ブチルでもなく；
Ｙが酸素でありかつＺが窒素である場合、Ｒ_６とＲ_７との両方が、非置換ベンジルまたはエチルであるわけではない、
化合物。
（項目２Ｂ）
ＹおよびＺが酸素である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目３Ｂ）
Ｒ_６が、オクチル、デシル、プレニル、２−シアノエチル、ｐ−メトキシベンジル、ｍ−メトキシベンジル、２−フェニルエチル、４−フェニルブチル、Ｒ−１−フェニルエチルまたはＳ−１−フェニルエチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目４Ｂ）
Ｙが酸素であり、そしてＺが硫黄である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目５Ｂ）
Ｙが硫黄であり、そしてＺが硫黄である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目６Ｂ）
Ｙが酸素であり、そしてＺが窒素である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目７Ｂ）
Ｒ_７が水素であり、そしてＲ_６がエチル、２−（１−ピペリジニル）エチルまたはアルキルアミノジアルキルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目８Ｂ）
Ｒ_６がアルキルアミノジアルキルであり、そしてＲ_７がメチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目９Ｂ）
Ｒ_６およびＲ_７が、これらが結合する原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環またはモルホリン環を形成する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１０Ｂ）
Ｒ_６およびＲ_７が、これらが結合する原子と一緒になって、ホモピペリジン環を形成する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１１Ｂ）
Ｒ_６がアルカリールオキシアルキルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１２Ｂ）
上記項目のうちのいずれかに記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
（項目１３Ｂ）
式Ｘ：

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｘにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ_８は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ_９は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルアミノジアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ_８およびＲ_９は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ_１０は、水素またはアルキルであり；
ただし、
Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ_９は存在せず；
Ｚが酸素でありかつＲ_８が水素である場合、Ｒ_１０は水素でもメチルでもなく；
Ｙが酸素でありかつＺが酸素である場合、Ｒ_８は、メチルでも、非置換ベンジルでも、ブチルでも、メチルシアノでもなく；
Ｙが酸素であり、Ｚが窒素であり、かつＲ_９が水素である場合、Ｒ_８は、水素でも、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルでも、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルでも、２−（Ｎ−モルホリニル）エチルでも、２−ピリジルメチルでも、３−ピリジルメチルでも、４−ピリジルメチルでも、２−（４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル）エチルでも、式

のスルタミル基でもなく；
Ｙが酸素でありかつＺが窒素である場合、Ｒ_８とＲ_９との両方が、エチルまたはベンジルであるわけではないか；あるいは
Ｙが酸素でありかつＺが窒素である場合、Ｒ_８およびＲ_９が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペラジン−１−イル基も、４−メチルピペラジン−１−イル基も、Ｎ−モルホリニル基も形成しない、
化合物。
（項目１４Ｂ）
ＹおよびＺが酸素である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１５Ｂ）
Ｒ_８が、オクチル、デシル、プレニル、２−シアノエチル、ｐ−メトキシベンジル、ｍ−メトキシベンジル、２−フェニルエチル、４−フェニルブチル、Ｒ−１−フェニルエチル、Ｓ−１−フェニルエチルまたは２−（１−ピペリジニル）エチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１６Ｂ）
Ｙが酸素であり、そしてＺが硫黄である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１７Ｂ）
Ｙが硫黄であり、そしてＺが硫黄である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１８Ｂ）
Ｙが酸素であり、そしてＺが窒素である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１９Ｂ）
Ｒ_９が水素であり、そしてＲ_８が、ベンジル、メチル、エチルまたはアルキルアミノジアルキルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目２０Ｂ）
Ｒ_９が水素であり、そしてＲ_８がＲ−１−フェニルエチルまたはＳ−１−フェニルエチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目２１Ｂ）
Ｒ_８がメチルであり、そしてＲ_９がベンジルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目２２Ｂ）
Ｒ_８がアルキルアミノジアルキルであり、そしてＲ_９がメチルまたはアルキルアミノジアルキルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目２３Ｂ）
Ｒ_８がアルカリールオキシアルキルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目２４Ｂ）
Ｒ_８およびＲ_９が、これらが結合する原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目２５Ｂ）
Ｒ_８およびＲ_９が、これらが結合する原子と一緒になって、ホモピペリジン環を形成する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目２６Ｂ）
Ｒ_１０が水素である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目２７Ｂ）
Ｙが酸素であり、Ｚが酸素であり、Ｒ_８が水素であり、そしてＲ_１０がアルキルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目２８Ｂ）
上記アルキルが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルまたはｎ−オクチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目２９Ｂ）
Ｙが硫黄であり、Ｚが窒素であり、そしてＲ_８およびＲ_９が、これらが結合する原子と一緒になって、ピペラジン環、テトラヒドロピリミジン環、テトラヒドロピリダジン環、ピペリドン環、テトラヒドロイミダゾール環、ピラゾリジン環、チアゾリジン環、またはイソチアゾリジン環を形成する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目３０Ｂ）
Ｙが硫黄であり、Ｚが窒素であり、Ｒ_８およびＲ_９が、これらが結合する原子と一緒になって、ピペラジン、テトラヒドロイミダゾール、ピラゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ピペリドン、モルホリン、およびチオモルホリンを形成し、該複素環の少なくとも１つの炭素原子が、少なくとも１つのアルキル置換基、シクロアルキル置換基、アラルキル置換基、アリール置換基、ヘテロアリール置換基、ヘテロシクリル置換基、アシル置換基、チオアシル置換基、スルホニル置換基、スルホンアミド置換基、ハロ置換基、シアノ置換基、ヒドロキシ置換基、アミノ置換基、アルコキシ置換基、アルケニル置換基、またはアルキニル置換基により置換されている、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目３１Ｂ）
Ｙが硫黄であり、Ｚが窒素であり、そしてＲ_８およびＲ_９が、これらが結合する原子と一緒になって、ピペラジン環、テトラヒドロピリミジン環、テトラヒドロピリダジン環、テトラヒドロイミダゾール環、またはピラゾリジン環を形成し、ここで該ヘテロシクロアルキル環内のＺ以外の窒素原子が、アルキル置換基、シクロアルキル置換基、アラルキル置換基、アリール置換基、ヘテロアリール置換基、ヘテロシクリル置換基、アシル置換基、チオアシル置換基、スルホニル置換基、またはスルホンアミド置換基により置換されている、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目３２Ｂ）
上記項目のうちのいずれかに記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
（項目３３Ｂ）
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の式ＩＸ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有し、式ＩＸにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄または窒素であり；
Ｒ_６は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキルまたはアルキルアミノジアルキルであり；そして
Ｒ_７は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルアミノジアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ_６およびＲ_７は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ_７は存在しない、
組成物。
（項目３４Ｂ）
ＹおよびＺが酸素である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目３５Ｂ）
Ｒ_６が、オクチル、デシル、プレニル、２−シアノエチル、ｐ−メトキシベンジル、ｍ−メトキシベンジル、２−フェニルエチル、４−フェニルブチル、Ｒ−１−フェニルエチルまたはＳ−１−フェニルエチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目３６Ｂ）
Ｒ_６がシアノメチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目３７Ｂ）
Ｙが酸素であり、そしてＺが硫黄である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目３８Ｂ）
Ｙが硫黄であり、そしてＺが硫黄である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目３９Ｂ）
Ｙが酸素であり、そしてＺが窒素である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目４０Ｂ）
Ｒ_６が水素であり、そしてＲ_７が、ベンジル、エチルまたは３−（ピペリジン−１−イル）プロピルである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目４１Ｂ）
Ｒ_６がアルキルアミノジアルキルであり、そしてＲ_７がメチルまたはアルキルアミノジアルキルである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目４２Ｂ）
Ｒ_６およびＲ_７が、これらが結合する原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環またはモルホリン環を形成する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目４３Ｂ）
Ｒ_６およびＲ_７が、これらが結合する原子と一緒になって、ホモピペリジン環を形成する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目４４Ｂ）
Ｒ_６がアルカリールオキシアルキルである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目４５Ｂ）
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の式Ｘ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有し、式Ｘにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ_８は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ_９は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルアミノアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ_８およびＲ_９は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
Ｒ_１０は、水素またはアルキルであり；
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ_９は存在しない、
組成物。
（項目４６Ｂ）
ＹおよびＺが酸素である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目４７Ｂ）
Ｒ_８が、オクチル、デシル、プレニル、２−シアノエチル、ｐ−メトキシベンジル、ｍ−メトキシベンジル、２−フェニルエチル、４−フェニルブチル、Ｒ−１−フェニルエチル、Ｓ−１−フェニルエチル、または２−（ピペリジン−１−イル）エチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目４８Ｂ）
Ｒ_８がシアノメチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目４９Ｂ）
Ｙが酸素であり、そしてＺが硫黄である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目５０Ｂ）
Ｙが酸素であり、そしてＺが硫黄である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目５１Ｂ）
Ｙが酸素であり、そしてＺが窒素である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目５２Ｂ）
Ｒ_９が水素であり、そしてＲ_８がベンジルである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目５３Ｂ）
Ｒ_９が水素であり、そしてＲ_８がメチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目５４Ｂ）
Ｒ_９が水素であり、そしてＲ_８がエチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目５５Ｂ）
Ｒ_９が水素であり、そしてＲ_８がＲ−１−フェニルエチルまたはＳ−１−フェニルエチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目５６Ｂ）
Ｒ_８がメチルであり、そしてＲ_９がベンジルである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目５７Ｂ）
Ｒ_８がアルキルアミノジアルキルであり、そしてＲ_９がメチルまたはアルキルアミノジアルキルである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目５８Ｂ）
Ｒ_８がアルカリールオキシアルキルである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目５９Ｂ）
Ｒ_８およびＲ_９が、これらが結合する原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目６０Ｂ）
Ｒ_８およびＲ_９が、これらが結合する原子と一緒になって、ホモピペリジン環を形成する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目６１Ｂ）
Ｒ_１０が水素である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目６２Ｂ）
Ｙが酸素であり、Ｚが酸素であり、Ｒ_８が水素であり、そしてＲ_１０がアルキルである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目６３Ｂ）
Ｙが酸素であり、Ｚが酸素であり、Ｒ_８が水素であり、そしてＲ_１０がブチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目６４Ｂ）
Ｙが酸素であり、Ｚが酸素であり、Ｒ_８がメチルであり、そしてＲ_１０がアルキルである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目６５Ｂ）
Ｙが酸素であり、Ｚが酸素であり、Ｒ_８がメチルであり、そしてＲ_１０がブチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目６６Ｂ）
Ｙが硫黄であり、Ｚが窒素であり、そしてＲ_８およびＲ_９が、これらが結合する原子と一緒になって、ピペラジン環、テトラヒドロピリミジン環、テトラヒドロピリダジン環、ピペリドン環、テトラヒドロイミダゾール環、ピラゾリジン環、チアゾリジン環、またはイソチアゾリジン環を形成する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目６７Ｂ）
Ｙが硫黄であり、Ｚが窒素であり、Ｒ_８およびＲ_９が、これらが結合する原子と一緒になって、ピペラジン、テトラヒドロイミダゾール、ピラゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ピペリドン、モルホリン、およびチオモルホリンを形成し、該複素環の少なくとも１つの炭素原子が、少なくとも１つのアルキル置換基、シクロアルキル置換基、アラルキル置換基、アリール置換基、ヘテロアリール置換基、ヘテロシクリル置換基、アシル置換基、チオアシル置換基、スルホニル置換基、スルホンアミド置換基、ハロ置換基、シアノ置換基、ヒドロキシ置換基、アミノ置換基、アルコキシ置換基、アルケニル置換基、またはアルキニル置換基により置換されている、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目６８Ｂ）
Ｙが硫黄であり、Ｚが窒素であり、そしてＲ_８およびＲ_９が、これらが結合する原子と一緒になって、ピペラジン環、テトラヒドロピリミジン環、テトラヒドロピリダジン環、テトラヒドロイミダゾール環、またはピラゾリジン環を形成し、ここで該ヘテロシクロアルキル環内のＺ以外の窒素原子が、アルキル置換基、シクロアルキル置換基、アラルキル置換基、アリール置換基、ヘテロアリール置換基、ヘテロシクリル置換基、アシル置換基、チオアシル置換基、スルホニル置換基、またはスルホンアミド置換基により置換されている、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目６９Ｂ）
Ｙが硫黄であり、Ｚが窒素であり、Ｒ_８が水素であり、そしてＲ_９がベンジルである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目７０Ｂ）
Ｙが硫黄であり、Ｚが窒素であり、Ｒ_８が水素であり、そしてＲ_９がエチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目７１Ｂ）
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の式ＸＩ〜ＸＩＩＩ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有し、式ＸＩ〜ＸＩＩＩにおいて、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＳｅであり；
Ｒ_１１は、Ｈ、ＯＲ_１２、ＳＲ_１２であり、ここでＲ_１２は、非置換または置換された、水素、アルキル、アラルキル、アリール、アルキルアミノジアルキル、アルキルカルボニルアミノジアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルアルデヒド、アルキルケトアルキル、アルキルアミド、アルカリールアミド、アリールアミド、アルキルアンモニウム基、アルキルカルボン酸、アルキルヘテロアリール、アルキルヒドロキシ；アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルヒドロキシ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコールエステル（ＰＥＧエステル）およびポリエチレングリコールエーテル（ＰＥＧエーテル）などの生体適合性ポリマー；ヘテロアリール、メチルオキシアルキル、メチルオキシアルカリール、メチルチオアルキルまたはメチルチオアルカリールであるか、あるいは
Ｒ_１１は、非置換または置換された、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルカリールアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルカリールアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アルカリール−Ｎ−アリールアミノであり；
Ｒ_１３は、非置換または置換された、アリール、ハロ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、またはヘテロアリールオキシであり；そして
Ｒ_１４およびＲ_１５は各々独立して、水素、アルキルアミノジアルキル、カルボニルアルキル、カルボニルアルカリール、カルボニルアリール、またはカルボニルヘテロアリールである、
組成物。
（項目７２Ｂ）
上記化合物が、ブメタニドメチルエステル、ブメタニドシアノメチルエステル、ブメタニドジベンジルアミド、ブメタニドジエチルアミド、ブメタニドモルホリノエチルエステル、ブメタニド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル、ブメタニドピバキセチルエステル、ブメタニドメトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチルエステル、ブメタニドベンジルトリメチルアンモニウム酸塩、ブメタニドセチルトリメチルアンモニウム酸塩、ブメタニド［−Ｃ＝Ｏ−ＳＨ］チオ酸、ブメタニドＳ−メチルチオエステル、ブメタニドＳ−シアノメチルチオエステル、ブメタニドＳ−エチルチオエステル、ブメタニドＳ−イソアミルチオエステル、ブメタニドＳ−オクチルチオエステル、ブメタニドＳ−ベンジルチオエステル、ブメタニドＳ−（モルホリノエチル）チオエステル、ブメタニドＳ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、ブメタニドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、ブメタニドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、ブメタニドＳ−ピバキセチルチオエステル、ブメタニドＳ−プロパキセチルチオエステル、ブメタニドＳ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチル］チオエステル、ブメタニド［−Ｃ＝Ｏ−Ｓ⁻−］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩およびブメタニド［−Ｃ＝Ｏ−Ｓ⁻］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、ブメタニド［−Ｃ＝Ｓ−ＯＨ］チオ酸、ブメタニドＯ−メチルチオエステル、ブメタニドＯ−シアノメチルチオエステル、ブメタニドＯ−エチルチオエステル、ブメタニドＯ−イソアミルチオエステル、ブメタニドＯ−オクチルチオエステル、ブメタニドＯ−ベンジルチオエステル、ブメタニドＯ−（モルホリノエチル）チオエステル、ブメタニドＯ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、ブメタニドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、ブメタニド、Ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、ブメタニドＯ−ピバキセチルチオエステル、ブメタニドＯ−プロパキセチルチオエステル、ブメタニドＯ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチル］チオエステル、ブメタニド［−Ｃ＝Ｓ−Ｏ⁻］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩およびブメタニド［−Ｃ＝Ｓ−Ｏ⁻］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、ブメタニドチオアルデヒド、ブメタニド［−Ｃ＝Ｓ−ＳＨ］ジチオ酸、ブメタニドメチルジチオエステル、ブメタニドシアノメチルジチオエステル、ブメタニドエチルジチオエステル、ブメタニドイソアミルジチオエステル、ブメタニドオクチルジチオエステル、ブメタニドベンジルジチオエステル、ブメタニドジベンジルチオアミド、ブメタニドジエチルチオアミド、ブメタニドモルホリノエチルジチオエステル、ブメタニド３−（ジメチルアミノプロピル）ジチオエステル、ブメタニドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドジチオエステル、ブメタニドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドジチオエステル、ブメタニドピバキセチルジチオエステル、ブメタニドプロパキセチルジチオエステル、ブメタニドメトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチルジチオエステル、ブメタニドベンジルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩またはブメタニドセチルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目７３Ｂ）
Ｙが酸素であり、Ｒ_１１が２−（Ｎ−モルホリニル）エチルオキシであり、Ｒ_１３がフェノキシであり、そしてＲ_１４およびＲ_１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目７４Ｂ）
Ｙが酸素であり、Ｒ_１１がＯＲ_１２であり、Ｒ_１２が２（−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−オキシエチルであり、Ｒ_１３がフェノキシであり、そしてＲ_１４およびＲ_１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目７５Ｂ）
Ｙが酸素であり、Ｒ_１１がＮ，Ｎ−ジエチルアミノであり、Ｒ_１３がフェノキシであり、そしてＲ_１４およびＲ_１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目７６Ｂ）
Ｙが酸素であり、Ｒ_１１がＯＲ_１２であり、Ｒ_１２が２（−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−オキシエチルであり、Ｒ_１３がフェノキシであり、そしてＲ_１４およびＲ_１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目７７Ｂ）
Ｙが酸素であり、Ｒ_１１がＯＲ_１２であり、Ｒ_１２がピバロイルオキシメチルであり、Ｒ_１３がフェノキシであり、そしてＲ_１４およびＲ_１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目７８Ｂ）
Ｙが酸素であり、Ｒ_１１がＮ，Ｎ−ジメチルアミノであり、Ｒ_１３がフェノキシであり、そしてＲ_１４およびＲ_１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目７９Ｂ）
Ｙが酸素であり、Ｒ_１１がピペリジン−１−イルであり、Ｒ_１３がフェノキシであり、そしてＲ_１４およびＲ_１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目８０Ｂ）
Ｙが酸素であり、Ｒ_１１がＮ−モルホリニルであり、Ｒ_１３がフェノキシであり、そしてＲ_１４およびＲ_１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目８１Ｂ）
Ｙが酸素であり、Ｒ_１１が３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルアミノであり、Ｒ_１３がフェノキシであり、そしてＲ_１４およびＲ_１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目８２Ｂ）
Ｙが酸素であり、Ｒ_１１がＮ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル−Ｎ−メチルアミノであり、Ｒ_１３がフェノキシであり、そしてＲ_１４およびＲ_１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目８３Ｂ）
Ｙが硫黄であり、Ｒ_１１がＮ−テトラヒドロオキサゾリルであり、Ｒ_１３がフェノキシであり、そしてＲ_１４およびＲ_１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目８４Ｂ）
Ｙが硫黄であり、Ｒ_１１がＮ−テトラヒドロイソオキサゾリルであり、Ｒ_１３がフェノキシであり、そしてＲ_１４およびＲ_１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目８５Ｂ）
Ｙが硫黄であり、Ｒ_１１がＮ−モルホリニルであり、Ｒ_１３がフェノキシであり、そしてＲ_１４およびＲ_１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目８６Ｂ）
Ｙが硫黄であり、Ｒ_１１がＮ−チオモルホリニルであり、Ｒ_１３がフェノキシであり、そしてＲ_１４およびＲ_１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目８７Ｂ）
上記化合物が、フロセミドメチルエステル、フロセミドシアノメチルエステル、フロセミドジベンジルアミド、フロセミドジエチルアミド、フロセミドモルホリノエチルエステル、フロセミド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル、フロセミドピバキセチルエステル、フロセミドメトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチルエステル、フロセミドベンジルトリメチルアンモニウム酸塩、フロセミドセチルトリメチルアンモニウム酸塩、フロセミド［−Ｃ＝Ｏ−ＳＨ］チオ酸、フロセミドＳ−メチルチオエステル、フロセミドＳ−シアノメチルチオエステル、フロセミドＳ−エチルチオエステル、フロセミドＳ−イソアミルチオエステル、フロセミドＳ−オクチルチオエステル、フロセミドＳ−ベンジルチオエステル、フロセミドＳ−（モルホリノエチル）チオエステル、フロセミドＳ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、フロセミドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、フロセミドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、フロセミドＳ−ピバキセチルチオエステル、フロセミドＳ−プロパキセチルチオエステル、フロセミドＳ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチル］チオエステル、フロセミド［−Ｃ＝Ｏ−Ｓ⁻］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩およびフロセミド［−Ｃ＝Ｏ−Ｓ⁻］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、フロセミド［−Ｃ＝Ｓ−ＯＨ］チオ酸、フロセミドＯ−メチルチオエステル、フロセミドＯ−シアノメチルチオエステル、フロセミドＯ−エチルチオエステル、フロセミドＯ−イソアミルチオエステル、フロセミドＯ−オクチルチオエステル、フロセミドＯ−ベンジルチオエステル、フロセミドＯ−（モルホリノエチル）チオエステル、フロセミドＯ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、フロセミドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、フロセミドＯ−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、フロセミドＯ−ピバキセチルチオエステル、フロセミドＯ−プロパキセチルチオエステル、フロセミドＯ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチル］チオエステル、フロセミド［−Ｃ＝Ｓ−Ｏ⁻］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩およびフロセミド［−Ｃ＝Ｓ−Ｏ⁻］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、フロセミドチオアルデヒド、フロセミド［−Ｃ＝Ｓ−ＳＨ］ジチオ酸、フロセミドメチルジチオエステル、フロセミドシアノメチルジチオエステル、フロセミドエチルジチオエステル、フロセミドイソアミルジチオエステル、フロセミドオクチルジチオエステル、フロセミドベンジルジチオエステル、フロセミドジベンジルチオアミド、フロセミドジエチルチオアミド、フロセミドモルホリノエチルジチオエステル、フロセミド３−（ジメチルアミノプロピル）ジチオエステル、フロセミドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドジチオエステル、フロセミドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドジチオエステル、フロセミドピバキセチルジチオエステル、フロセミドプロパキセチルジチオエステル、フロセミドメトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチルジチオエステル、フロセミドベンジルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩またはフロセミドセチルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目８８Ｂ）
Ｙが酸素であり、Ｒ_１１がＯＲ_１２であり、Ｒ_１２がベンジルであり、Ｒ_１３がクロロであり、そしてＲ_１４とＲ_１５との両方が水素である式ＸＩＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目８９Ｂ）
Ｙが酸素であり、Ｒ_１１がＮ，Ｎ-−ジエチルアミノであり、Ｒ_１３がクロロであり、そしてＲ_１４とＲ_１５との両方が水素である式ＸＩＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目９０Ｂ）
Ｙが酸素であり、Ｒ_１１がＮ，Ｎ-−ジベンジルアミノであり、Ｒ_１３がクロロであり、そしてＲ_１４とＲ_１５との両方が水素である式ＸＩＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目９１Ｂ）
Ｙが酸素であり、Ｒ_１１がＯＲ_１２であり、Ｒ_１２が２−フェニルエチルであり、Ｒ_１３がクロロであり、そしてＲ_１４とＲ_１５との両方が水素である式ＸＩＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目９２Ｂ）
Ｙが酸素であり、Ｒ_１１がピペリジン−１−イルであり、Ｒ_１３がクロロであり、そしてＲ_１４とＲ_１５との両方が水素である式ＸＩＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目９３Ｂ）
Ｙが酸素であり、Ｒ_１１がＮ−モルホリニルであり、Ｒ_１３がクロロであり、そしてＲ_１４とＲ_１５との両方が水素である式ＸＩＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目９４Ｂ）
Ｙが酸素であり、Ｒ_１１が３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルアミノであり、Ｒ_１３がクロロであり、そしてＲ_１４とＲ_１５との両方が水素である式ＸＩＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目９５Ｂ）
上記化合物が、ピレタニドメチルエステル、ピレタニドシアノメチルエステル、ピレタニドジベンジルアミド、ピレタニドジエチルアミド、ピレタニドモルホリノエチルエステル、ピレタニド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル、ピレタニドピバキセチルエステル、ピレタニドメトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチルエステル、ピレタニドベンジルトリメチルアンモニウム酸塩、ピレタニドセチルトリメチルアンモニウム酸塩、ピレタニド［−Ｃ＝Ｏ−ＳＨ］チオ酸、ピレタニドＳ−メチルチオエステル、ピレタニドＳ−シアノメチルチオエステル、ピレタニドＳ−エチルチオエステル、ピレタニドＳ−イソアミルチオエステル、ピレタニドＳ−オクチルチオエステル、ピレタニドＳ−ベンジルチオエステル、ピレタニドＳ−（モルホリノエチル）チオエステル、ピレタニドＳ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、ピレタニドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、ピレタニドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、ピレタニドＳ−ピバキセチルチオエステル、ピレタニドＳ−プロパキセチルチオエステル、ピレタニドＳ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチル］チオエステル、ピレタニド［−Ｃ＝Ｏ−Ｓ⁻］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、ピレタニド［−Ｃ＝Ｏ−Ｓ⁻］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、ピレタニド［−Ｃ＝Ｓ−ＯＨ］チオ酸、ピレタニドＯ−メチルチオエステル、ピレタニドＯ−シアノメチルチオエステル、ピレタニドＯ−エチルチオエステル、ピレタニドＯ−イソアミルチオエステル、ピレタニドＯ−オクチルチオエステル、ピレタニドＯ−ベンジルチオエステル、ピレタニドＯ−（モルホリノエチル）チオエステル、ピレタニドＯ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、ピレタニドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、ピレタニドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、ピレタニドＯ−ピバキセチルチオエステル、ピレタニドＯ−プロパキセチルチオエステル、ピレタニドＯ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチル］チオエステル、ピレタニド［−Ｃ＝Ｓ−Ｏ⁻］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、ピレタニド［−Ｃ＝Ｓ−Ｏ⁻］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、ピレタニドチオアルデヒド、ピレタニド［−Ｃ＝Ｓ−ＳＨ］ジチオ酸、ピレタニドメチルジチオエステル、ピレタニドシアノメチルジチオエステル、ピレタニドエチルジチオエステル、ピレタニドイソアミルジチオエステル、ピレタニドオクチルジチオエステル、ピレタニドベンジルジチオエステル、ピレタニドジベンジルチオアミド、ピレタニドジエチルチオアミド、ピレタニドモルホリノエチルジチオエステル、ピレタニド３−（ジメチルアミノプロピル）ジチオエステル、ピレタニドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドジチオエステル、ピレタニドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドジチオエステル、ピレタニドピバキセチルジチオエステル、ピレタニドプロパキセチルジチオエステル、ピレタニドメトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチルジチオエステル、ピレタニドベンジルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩またはピレタニドセチルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目９６Ｂ）
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置するための組成物であって、該組成物は、ピレタニドモノアルキルアミド、ピレタニドモノアルキルチオアミド、またはその薬学的に受容可能な塩を含む有効量の化合物を含有する、組成物。
（項目９７Ｂ）
上記ピレタニドモノアルキルアミドがモノベンジルアミド誘導体である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目９８Ｂ）
上記ピレタニドモノアルキルアミドがモノエチルアミド誘導体である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目９９Ｂ）
上記ピレタニドモノアルキルチオアミドがモノベンジルチオアミド誘導体である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１００Ｂ）
上記ピレタニドモノアルキルチオアミドがモノエチルチオアミド誘導体である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１０１Ｂ）
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の式ＶＩＩ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有し、式ＶＩＩにおいて、
Ｒ_３は、非置換または置換された、アリール、ハロ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、およびヘテロアリールオキシからなる群より選択され；
Ｒ_４およびＲ_５は各々独立して、水素、アルキルアミノジアルキル、カルボニルアルキル、カルボニルアルカリール、カルボニルアリール、カルボニルアルキルヘテロアリール、カルボニルヘテロアリール、およびその塩からなる群より選択され；そして
Ｒ_６は、非置換または置換された、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノジアルキル、アルキルヒドロキシ；アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルヒドロキシ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコールエステル（ＰＥＧエステル）およびポリエチレングリコールエーテル（ＰＥＧエーテル）などの生体適合性ポリマー；メチルオキシアルキル、メチルオキシアルカリール、メチルオキシアルキルヘテロアリール、メチルチオアルキル、メチルチオアルカリール、およびメチルチオアルキルヘテロアリールからなる群より選択される、
組成物。
（項目１０２Ｂ）
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の式ＶＩＩＩ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは双性イオンを含有し、式ＶＩＩＩにおいて、
Ｒ_７は、非置換または置換された、水素、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノジアルキル、アルキルヒドロキシ；アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルヒドロキシ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコールエステル（ＰＥＧエステル）およびポリエチレングリコールエーテル（ＰＥＧエーテル）などの生体適合性ポリマー；メチルオキシアルキル、メチルオキシアルカリール、メチルオキシアルキルヘテロアリール、メチルチオアルキル、メチルチオアルカリール、およびメチルチオアルキルヘテロアリールからなる群より選択され；そして
Ｘ⁻は、ハロゲン化物または陰イオン性部分であるか；あるいは
Ｘ⁻は存在しない、
組成物。
（項目１０３Ｂ）
Ｒ_７が水素である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１０４Ｂ）
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の式ＸＩＶ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有し、式ＸＩＶにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ_１６は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ_１７は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルアミノジアルキル、またはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ_１６およびＲ_１７は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
Ｒ_１８およびＲ_１９は各々独立して、水素またはアルキルであり；
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ_９は存在しない、
組成物。
（項目１０５Ｂ）
上記化合物が、式：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１０６Ｂ）
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の式ＸＶ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有し、式ＸＶにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ_２０は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ_２１は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルアミノジアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ_２０およびＲ_２１は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
Ｒ_２２およびＲ_２３は各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルカリールオキシアルキル、アルカリール、またはアルキルヘテロアリールである、
組成物。
（項目１０７Ｂ）
上記化合物が、式：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１０８Ｂ）
式Ｘ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｘにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ_８は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ_９は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルアミノアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ_８およびＲ_９は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
Ｒ_１０は、水素またはアルキルであり；
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ_９は存在しない、
化合物。
（項目１０９Ｂ）
式ＩＸ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＩＸにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ_６は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロシクロアルキルまたはアルキルアミノジアルキルであり；そして
Ｒ_７は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルアミノジアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ_６およびＲ_７は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ_７は存在しない、
化合物。
（項目１１０Ｂ）
フロセミドデシルエステル、フロセミドプレニルエステル、フロセミドパラ−メトキシベンジルエステル、フロセミドフェネチルエステル、フロセミド（Ｒ）−α−メチルベンジルエステル、フロセミド（Ｓ）−α−メチルベンジルエステル、フロセミドエチルアミド、フロセミドＮ−ピペリジニルアミド、フロセミドＮ−モルホリニルアミド、フロセミド３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）アミド、フロセミド３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミド、フロセミドピペリジニルエチルアミド、ブメタニドジブチルアミドメチルエステル、ブメタニドジメチルアミド、ブメタニドベンジルアミド、ブメタニドベンジルメチルアミド、（Ｒ）−ブメタニドα−メチルベンジルアミン、（Ｓ）−ブメタニドα−メチルベンジルアミン、ブメタニドメチルアミド、ブメタニドエチルアミド、ブメタニドＮ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルアミド、（ブメタニドＮ−ピペリジニルアミド、ブメタニド（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）アミド、ブメタニドＮ−ピロリジニルアミド、（Ｒ）−ブメタニドα−メチルベンジルエステル、（Ｓ）−ブメタニドα−メチルベンジルエステル、ブメタニド２−メトキシベンジルエステル、ブメタニドフェネチルエステル、ブメタニドフェンブチルエステル、ブメタニドｎ−オクチルエステル、ブメタニドｎ−デシルエステル、ブメタニドプレニルエステル、ブメタニドパラ−メトキシベンジルエステルまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、化合物。
（項目１１１Ｂ）
上記式Ｘの化合物が、ブメタニドジブチルアミドメチルエステル、ブメタニドジメチルアミド、ブメタニドベンジルアミド、ブメタニドベンジルメチルアミド、（Ｒ）−ブメタニドα−メチルベンジルアミン、（Ｓ）−ブメタニドα−メチルベンジルアミン、ブメタニドメチルアミド、ブメタニドエチルアミド、ブメタニドＮ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルアミド、（ブメタニドＮ−ピペリジニルアミド、ブメタニドＮ−モルホリニルアミド、ブメタニド（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）アミド、ブメタニドＮ−ピロリジニルアミド、（Ｒ）−ブメタニドα−メチルベンジルエステル、（Ｓ）−ブメタニドα−メチルベンジルエステル、ブメタニド２−メトキシベンジルエステル、ブメタニドフェネチルエステル、ブメタニドフェンブチルエステル、ブメタニドｎ−オクチルエステル、ブメタニドｎ−デシルエステル、ブメタニドプレニルエステル、ブメタニドパラ−メトキシベンジルエステルまたはその薬学的に受容可能な塩である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１１２Ｂ）
上記式ＩＸの化合物が、フロセミドデシルエステル、フロセミドプレニルエステル、フロセミドパラ−メトキシベンジルエステル、フロセミドフェネチルエステル、フロセミド（Ｒ）−α−メチルベンジルエステル、フロセミド（Ｓ）−α−メチルベンジルエステル、フロセミドエチルアミド、フロセミドベンジルアミド、フロセミドＮ−ピペリジニルアミド、フロセミドＮ−モルホリニルアミド、フロセミド３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）アミド、フロセミド３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミド、フロセミドピペリジニルエチルアミドまたはその薬学的に受容可能な塩である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１１３Ｂ）
フロセミドＮ−モルホリニルアミドを作製する方法であって：
（ａ）ブメタニドと少なくとも２つのカップリング剤とを合わせて、反応性中間体を得る工程；および
（ｂ）該反応性中間体をモルホリンと反応させて、フロセミドＮ−モルホリニルアミドを得る工程、
を包含する、方法。
（項目１１４Ｂ）
上記少なくとも２つのカップリング剤が、ｌ−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を含む、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１１５Ｂ）
式ＸＶＩ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１１６Ｂ）
上記項目のうちのいずれかに記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
（項目１１７Ｂ）
ＧＡＢＡ_Ａレセプターを拮抗するための組成物であって、該組成物は、有効量の式ＸＶＩ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する、組成物。
（項目１１８Ｂ）
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の式ＸＶＩ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する、組成物。
（項目１１９Ｂ）
ＧＡＢＡ_Ａレセプターが関与する疾患を処置するための組成物であって、ブメタニド誘導体を含有する、組成物。
（項目１２０Ｂ）
上記疾患が、アルツハイマー病、依存性障害、不安障害、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、てんかん、ハンティングトン病、不眠症、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容疼痛、疼痛、パーキンソン病、人格障害、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、または離脱症候群である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１２１Ｂ）
上記ＧＡＢＡ_Ａレセプターがα_４サブユニットを含む、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１２２Ｂ）
上記ＧＡＢＡ_Ａレセプターがα_５サブユニットを含む、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１２３Ｂ）
上記ＧＡＢＡ_Ａレセプターがα_６サブユニットを含む、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１２４Ｂ）
ＧＡＢＡ_Ａレセプターを拮抗するための組成物であって、ブメタニド誘導体を含有する、組成物。
（項目１２５Ｂ）
上記ＧＡＢＡ_Ａレセプターがα_４サブユニットを含む、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１２６Ｂ）
上記ＧＡＢＡ_Ａレセプターがα_５サブユニットを含む、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１２７Ｂ）
上記ＧＡＢＡ_Ａレセプターがα_６サブユニットを含む、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１２８Ｂ）
式ＸＶＩＩ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＶＩＩにおいて、
Ｙ_１は−（ＣＨ_２）_ｘ−であり、ここでｘは、０、１、または２のいずれかであり；
Ｒ_６０は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ_６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；そして
Ｒ_６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ_６１およびＲ_６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成する、
化合物。
（項目１２９Ｂ）
式ＸＶＩＩＩ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＶＩＩＩにおいて、
Ｙ_２は−（ＣＨ_２）_ｘ−であり、ここでｘは、０、１、または２のいずれかであり；
Ｒ_６０は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ_６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；そして
Ｒ_６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ_６１およびＲ_６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成する、
化合物。
（項目１３０Ｂ）
式ＸＩＸ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＩＸにおいて、
Ｒ_６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ_６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ_６１およびＲ_６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成し；そして
Ｒ_６３は、アルキル、アルキルシアノ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_６４）−Ｒ_６５、または−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_６６であり、ここでＲ_６４、Ｒ_６５、およびＲ_６６は各々独立してアルキルである、
化合物。
（項目１３１Ｂ）
Ｒ_６３が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、シアノメチル、フェニル、ナフチル、フラニル、チオフェン−イル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１３２Ｂ）
Ｒ_６４、Ｒ_６５、およびＲ_６６が独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１３３Ｂ）
式ＸＸ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸにおいて、
Ｒ_６０は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ_６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ_６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ_６１およびＲ_６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成し；そして
Ｒ_６７は、水素、ヒドロキシ、またはアミノである、
化合物。
（項目１３４Ｂ）
Ｒ_６７が水素である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１３５Ｂ）
Ｒ_６７がヒドロキシである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１３６Ｂ）
Ｒ_６７がアミノである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１３７Ｂ）
式ＸＸＩ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸＩにおいて、
Ｒ_６０は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ_６８は、−ＳＯ_２−アルキルまたは−Ｎ（Ｒ_６９）−Ｒ_７０であり；
Ｒ_６９は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールまたはアルキルヘテロシクロアルキルであり；そして
Ｒ_７０は水素であるか、またはＲ_６９およびＲ_７０は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する、
化合物。
（項目１３８Ｂ）
Ｒ_６８が、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、ブタンスルホニル、またはペンタンスルホニルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１３９Ｂ）
Ｒ_６８が−Ｎ（Ｒ_６９）−Ｒ_７０であり、ここで：
Ｒ_６９が、水素、フェニル、シクロペンタジエニル、フラニル、チオフェン−イル、ピロリル、ピリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、シクロペンチルメチルメチル、ベンジル、ピペリジニルメチル、シクロペンタジエニルメチル、ピロリルメチル、フラニルメチル、チオフェン−イルメチル、ピリジニルメチル、またはピロリジニルメチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１４０Ｂ）
Ｒ_６８が−Ｎ（Ｒ_６９）−Ｒ_７０であり、ここでＲ_７０が水素である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１４１Ｂ）
Ｒ_６８が−Ｎ（Ｒ_６９）−Ｒ_７０であり、ここで：
Ｒ_６９およびＲ_７０が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、１−モルホリニルを形成する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１４２Ｂ）
式ＸＸＩＩ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸＩＩにおいて、
Ｒ_６０は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ_６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ_６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ_６１およびＲ_６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成し；
Ｒ_７１は、ヒドロキシまたは−Ｎ（Ｒ_７３）−Ｒ_７４であり；
Ｒ_７２は、ハロ、アリール、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルコキシ、またはアルキルチオであり；そして
Ｒ_７３およびＲ_７４は各々独立してアルキルである、
化合物。
（項目１４３Ｂ）
Ｒ_７１がヒドロキシである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１４４Ｂ）
Ｒ_７１が−Ｎ（Ｒ_７３）−Ｒ_７４であり、ここで：
Ｒ_７３およびＲ_７４が各々独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１４５Ｂ）
Ｒ_７２が、フルオロ、クロロ、ブロモ、フェニルアミノ、フラニル、チオフェン−イル、ピロリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリルオキシ、チオフェン−イルオキシ、ピリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、フラニルオキシ、ピリジニル、ピペリジニル、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、またはペンチルチオである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１４６Ｂ）
式ＸＸＩＩＩ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸＩＩＩにおいて、
Ｒ_６０は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ_６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ_６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ_６１およびＲ_６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成し；
Ｒ_７５は、アルキル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはジアルキルアミノアルキルであり；そして
Ｒ_７６は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルである、
化合物。
（項目１４７Ｂ）
Ｒ_７５が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、シクロペンタジエニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピロリジニル、ピペリジニル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノエチル、シクロペンタジエニルメチル、ピロリルメチル、フラニルメチル、メチルチオフェン−イル、ピリジニルメチル、フラニル、チオフェン−イル、ピロリル、ベンジル、またはピリジニルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１４８Ｂ）
Ｒ_７６が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１４９Ｂ）
式ＸＸＩＶ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸＩＶにおいて、
Ｒ_６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ_６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ_６１およびＲ_６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成し；
Ｒ_７７は、ヒドロキシまたは−Ｎ（Ｒ_７９）−Ｒ_８０であり；
Ｒ_７８は、−Ｎ（Ｒ_８１）−Ｒ_８２またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ_７９は、アルキル、アルカリール、またはアルキルヘテロアリールであり；
Ｒ_８０およびＲ_８１は各々独立して、水素、アルキル、アルカリール、またはアルキルヘテロアリールであり；そして
Ｒ_８２は、水素、アルキル、アリールであるか、あるいはＲ_８１およびＲ_８２が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する、
化合物。
（項目１５０Ｂ）
Ｒ_７７がヒドロキシである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１５１Ｂ）
Ｒ_７７が−Ｎ（Ｒ_７９）−Ｒ_８０であり、ここで：
Ｒ_７９は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、シクロペンタジエニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピロリル、フラニル、チオフェン−イル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ベンジル、シクロペンタジエニルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノエチル、フラニルメチル、メチルチオフェン−イル、ピロリルメチル、またはピリジニルメチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１５２Ｂ）
Ｒ_７７が−Ｎ（Ｒ_７９）−Ｒ_８０であり、ここで：
Ｒ_８０は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、シクロペンタジエニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピロリル、フラニル、チオフェン−イル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ベンジル、シクロペンタジエニルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノエチル、フラニルメチル、メチルチオフェン−イル、ピロリルメチル、またはピリジニルメチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１５３Ｂ）
Ｒ_７８が−Ｎ（Ｒ_８１）−Ｒ_８２であり、ここで：
Ｒ_８１およびＲ_８２は各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、またはベンジルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１５４Ｂ）
Ｒ_７８が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、チオフェン−イル、フラニル、またはチオモルホリニルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１５５Ｂ）
Ｒ_７８が−Ｎ（Ｒ_８１）−Ｒ_８２であり、ここで：
Ｒ_８１およびＲ_８２が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、１−ピロリニル、１−ピロリジニル、１−イミダゾリニル、１−イミダゾリニジニル、１−ピラゾリニル、１−ピラゾリジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、４−チオモルホリニル、または１−ピペラジニルを形成する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１５６Ｂ）
式ＸＸＶ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸＶにおいて、
Ｒ_６０は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；そして
Ｒ_８３は、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、またはヘテロアリールチオである、
化合物。
（項目１５７Ｂ）
Ｒ_８３が、フルオロ、ブロモ、フェニル、ピリジニル、フラニル、チオフェン−イル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、フェニルアミノ、フラニルアミノ、チオフェン−イルアミノ、ピロリルアミノ、オキサゾリルアミノ、チアゾリルアミノ、イミダゾリルアミノ、ピラゾリルアミノ、イソオキサゾリルアミノ、イソチアゾリルアミノ、オキサジアゾリルアミノ、チアゾリルアミノ、チアジアゾリルアミノ、ピリジニルアミノ、ピリダジニルアミノ、ピリミジニルアミノ、ピラジニルアミノ、トリアジニルアミノ、フェノキシ、フラニルオキシ、チオフェン−イルオキシ、ピロリルオキシ、オキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシ、ピリジニルオキシ、ピリダジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ、トリアジニルオキシ、フェニルチオ、フラニルチオ、チオフェン−イルチオ、ピロリルチオ、オキサゾリルチオ、チアゾリルチオ、イミダゾリルチオ、ピラゾリルチオ、イソオキサゾリルチオ、イソチアゾリルチオ、オキサジアゾリルチオ、チアゾリルチオ、チアジアゾリルチオ、ピリジニルチオ、ピリダジニルチオ、ピリミジニルチオ、ピラジニルチオ、またはトリアジニルチオである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１５８Ｂ）
式ＸＸＶＩ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸＶＩにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ_６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ_６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ_６１およびＲ_６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成し；
Ｒ_７２は、ハロ、アリール、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルコキシ、またはアルキルチオであり；
Ｒ_８４は、アルケニル、アルキル、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ_８５は、水素、アルケニル、アルキル、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ_８６は、−Ｎ（Ｒ_８７）−Ｒ_８８、シクロアルケニル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；そして
Ｒ_８７およびＲ_８８は各々独立して、水素、アルキル、アルカリール、またはアルキルヘテロアリールであるか、あるいはＲ_８７およびＲ_８８は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ_８５は存在しない、
化合物。
（項目１５９Ｂ）
Ｒ_６０が水素である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１６０Ｂ）
Ｒ_６０が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ブチル、ベンジル、フラニルメチル、メチルチオフェン−イル、ピロリルメチル、またはピリジニルメチル、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１６１Ｂ）
Ｒ_６１およびＲ_６２が各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ベンジル、フェニル、ナフチル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチル、ジエチルアミノブチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フラニル、チオフェン−イル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであるか；あるいはＲ_６１およびＲ_６２が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、１−ピロリニル、１−ピロリジニル、１−イミダゾリニル、１−イミダゾリニジニル、１−ピラゾリニル、１−ピラゾリジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ホモピペリジニル、または１−ピペラジニルを形成する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１６２Ｂ）
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の上記項目のうちのいずれかに記載の化合物を含有する、組成物。
（項目１６３Ｂ）
上記化合物が、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドからなる群より選択されるループ利尿薬と比較して増加した親油性を有する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１６４Ｂ）
上記親油性が分配係数により測定される、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１６５Ｂ）
上記化合物が、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドからなる群より選択されるループ利尿薬と比較して低下した利尿作用を有する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１６６Ｂ）
上記化合物が、基底外側のブメタニド感受性Ｎａ^＋Ｋ^＋Ｃｌ⁻共輸送体（ＮＫＣＣ１）を優先的に阻害する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１６７Ｂ）
ＮＫＣＣ２の阻害が、ＮＫＣＣ１に対する影響の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１６８Ｂ）
上記化合物が、α_４サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対するアンタゴニストである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１６９Ｂ）
α_１サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターの拮抗が、α_４サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する影響の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１７０Ｂ）
α_４サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する上記化合物の有効濃度（ＥＣ_５０）が、α_１サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する同じ化合物についてのＥＣ_５０の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１７１Ｂ）
上記化合物が、α_５サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対するアンタゴニストである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１７２Ｂ）
α_１サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターの拮抗が、α_５サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する影響の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１７３Ｂ）
α_５サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する上記化合物の有効濃度（ＥＣ_５０）が、α_１サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する同じ化合物についてのＥＣ_５０の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１７４Ｂ）
上記化合物が、α_６サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対するアンタゴニストである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１７５Ｂ）
α_１サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターの拮抗が、α_６サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する影響の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１７６Ｂ）
α_６サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する上記化合物の有効濃度（ＥＣ_５０）が、α_１サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する同じ化合物についてのＥＣ_５０の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１７７Ｂ）
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の上記項目のうちのいずれかに記載の化合物を含有する、組成物。
（項目１７８Ｂ）
ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドからなる群より選択されるループ利尿薬と比較して増加した親油性を有する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１７９Ｂ）
上記親油性が分配係数により測定される、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１８０Ｂ）
上記化合物が、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドからなる群より選択されるループ利尿薬と比較して低下した利尿作用を有する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１８１Ｂ）
上記化合物が、基底外側のブメタニド感受性Ｎａ^＋Ｋ^＋Ｃｌ⁻共輸送体（ＮＫＣＣ１）を優先的に阻害する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１８２Ｂ）
ＮＫＣＣ２の阻害が、ＮＫＣＣ１に対する影響の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１８３Ｂ）
上記化合物が、α_４サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対するアンタゴニストである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１８４Ｂ）
α_１サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターの拮抗が、α_４サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する影響の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１８５Ｂ）
α_４サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する上記化合物の有効濃度（ＥＣ_５０）が、α_１サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する同じ化合物についてのＥＣ_５０の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１８６Ｂ）
上記化合物が、α_５サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対するアンタゴニストである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１８７Ｂ）
α_１サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターの拮抗が、α_５サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する影響の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１８８Ｂ）
α_５サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する上記化合物の有効濃度（ＥＣ_５０）が、α_１サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する同じ化合物についてのＥＣ_５０の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１８９Ｂ）
上記化合物が、α_６サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対するアンタゴニストである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１９０Ｂ）
α_１サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターの拮抗が、α_６サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する影響の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１９１Ｂ）
α_６サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する上記化合物の有効濃度（ＥＣ_５０）が、α_１サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する同じ化合物についてのＥＣ_５０の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１９２Ｂ）
Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ_９は存在せず；
Ｚが酸素でありかつＲ_８が水素である場合、Ｒ_１０は水素でもメチルでもなく；
Ｙが酸素でありかつＺが酸素である場合、Ｒ_８は、メチルでも、非置換ベンジルでも、ブチルでも、メチルシアノでもなく；
Ｙが酸素であり、Ｚが窒素であり、かつＲ_９が水素である場合、Ｒ_８は、水素でも、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルでも、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルでも、２−（Ｎ−モルホリニル）エチルでも、２−ピリジルメチルでも、３−ピリジルメチルでも、４−ピリジルメチルでも、２−（４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル）エチルでも、式

のスルタミル基でもなく；
Ｙが酸素でありかつＺが窒素である場合、Ｒ_８とＲ_９との両方が、エチルまたはベンジルであるわけではなく；あるいは
Ｙが酸素でありかつＺが窒素である場合、Ｒ_８およびＲ_９は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペラジン−１−イル基も、４−メチルピペラジン−１−イル基も、Ｎ−モルホリニル基も形成しない、
上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。

（本開示の摘要）
（摘要）
本発明は、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ、およびこのようなアナログを含有する組成物を提供する。本発明はまた、これらのブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログを含有する薬学的組成物、ならびにこれらを使用する方法を提供する。これらのアナログの全ては、Ｎａ^＋Ｋ^＋Ｃｌ⁻共輸送体またはＧＡＢＡ_Ａレセプターが関与する状態（依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群が挙げられるが、これらに限定されない）の処置および／または予防のために特に有用である。

本発明は、本明細書中に記載される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、および／またはＸＸＶＩによる化合物を提供し、これらの化合物は、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（これらの誘導体およびプロドラッグが挙げられる）である。本発明の化合物は、ＮＫＣＣ１および／またはＧＡＢＡ_Ａレセプターを拮抗する。本発明の化合物はまた、ＮＫＣＣ１および／またはＧＡＢＡ_Ａレセプターが関与する状態の処置において有用であり得る。

本発明の実施形態は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、および／またはＶＩ：

による化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、互変異性体または水和物を提供し、これらの式において、
Ｒ_１は存在しないか、Ｈ、ＯまたはＳであり；
Ｒ_２は存在しないか、Ｈであるか、あるいはＲ_１がＯまたはＳである場合、Ｒ_２は、非置換または置換された、水素、アルキル、アラルキル、アリール、アルキルアミノジアルキル、アルキルカルボニルアミノジアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルアルデヒド、アルキルケトアルキル、アルキルアミド、アルカリールアミド、アリールアミド、アルキルアンモニウム基、アルキルカルボン酸、アルキルヘテロアリール、アルキルヒドロキシ、生体適合性ポリマー（例えば、アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルヒドロキシ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコールエステル（ＰＥＧエステル）およびポリエチレングリコールエーテル（ＰＥＧエーテル））、メチルオキシアルキル、メチルオキシアルカリール、メチルチオアルキルおよびメチルチオアルカリールからなる群より選択され、そしてＲ_１が存在しない場合、Ｒ_２は、非置換または置換された、水素、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルカリールアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルカリールアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アルカリール−Ｎ−アリールアミノからなる群より選択され；
Ｒ_３は、非置換または置換された、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアリールオキシからなる群より選択され；そして
Ｒ_４およびＲ_５は各々独立して、水素、アルキルアミノジアルキル、カルボニルアルキル、カルボニルアルカリール、カルボニルアリール、ならびにこれらの塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、トリアルキルアリールアンモニウム塩およびテトラアルキルアンモニウム塩）からなる群より選択され、いくつかの実施形態においては、以下の条件を伴う：Ｒ_１がＯであり、かつＲ_２、Ｒ_４およびＲ_５がＨである場合、式ＩのＲ_３はフェニルオキシではなく、より具体的には、いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物はブメタニドではなく；Ｒ_１がＯであり、かつＲ_２、Ｒ_４およびＲ_５がＨである場合、式ＩＩＩのＲ_３はＣｌではなく、より具体的には、いくつかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物はフロセミドではなく；Ｒ_１がＯであり、Ｒ_３がＣｌであり、かつＲ_４およびＲ_５がＨである場合、式ＩＩＩのＲ_２はメチルではなく、より具体的には、いくつかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物はフロセミドメチルエステルではなく；Ｒ_１がＯであり、かつＲ_２、Ｒ_４およびＲ_５がＨである場合、式ＶのＲ_３はフェニルオキシではなく、より具体的には、いくつかの実施形態において、式Ｖの化合物はピレタニドではない。

本発明の実施形態は、式ＶＩＩ：

による化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、互変異性体または水和物を提供し、式ＶＩＩにおいて、
Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、上で定義されており；そして
Ｒ_６は、非置換または置換された、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノジアルキル、アルキルヒドロキシ、生体適合性ポリマー（例えば、アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルヒドロキシ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコールエステル（ＰＥＧエステル）およびポリエチレングリコールエーテル（ＰＥＧエーテル））、メチルオキシアルキル、メチルオキシアルカリール、メチルチオアルキルおよびメチルチオアルカリールからなる群より選択され、ただし、いくつかの実施形態において、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６がＨである場合、式ＶＩＩのＲ_３はＣｌではなく、より具体的には、いくつかの実施形態において、式ＶＩＩの化合物はアゾセミドではない。

本発明の実施形態はさらに、式ＶＩＩＩ：

による化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、互変異性体または水和物を提供し、式ＶＩＩＩにおいて、
Ｒ_７は存在しないか、または非置換または置換された、水素、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノジアルキル、アルキルヒドロキシ、生体適合性ポリマー（例えば、アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルヒドロキシ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコールエステル（ＰＥＧエステル）およびポリエチレングリコールエーテル（ＰＥＧエーテル））、メチルオキシアルキル、メチルオキシアルカリール、メチルチオアルキルおよびメチルチオアルカリールからなる群より選択され；そして
Ｘ⁻は、ハロゲン化物（例えば、臭化物、塩化物、フッ化物、ヨウ化物）、または陰イオン性部分（例えば、メシレートまたはトシレート）であるか；あるいは、Ｘ⁻は存在せず、この化合物は「内」塩または双性イオン性塩（Ｒ_７がＨである場合；以下の構造ＶＩＩＩａを参照のこと）を形成し、ただし、いくつかの実施形態において、Ｒ_７は常に存在し、そしてＸ⁻は存在せず、そして酸性プロトンは、カルボニル部分およびスルホニル部分に隣接する窒素から除去されている。より具体的には、いくつかの実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物はトルセミドではない。

１つの局面において、本発明はまた、式ＩＸ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関し、式ＩＸにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ_６は、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ_７は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルアミノジアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ_６およびＲ_７は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
ただし、
Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ_７は存在せず；
Ｙが酸素でありかつＺが硫黄である場合、Ｒ_６はメチルではなく；
Ｙが硫黄でありかつＺが硫黄である場合、Ｒ_６はメチルでもアルキルアミノジアルキルでもなく；
Ｙが酸素でありかつＺが酸素である場合、Ｒ_６は、メチルでも、エチルでも、ブチルでも、メチルシアノでも、非置換ベンジルでも、クロロメチルでも、２，２，２−トリクロロエチルでも、エチル−Ｎ−モルホリニルでも、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−エチルアミノでも、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−プロピルアミノでも、（ＣＨ_３）_２Ｃ＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_２−（Ｅ）−（ＣＨ_３）Ｃ＝ＣＨＣＨ_２−でもなく；
Ｙが酸素であり、Ｚが窒素であり、かつＲ_７が水素である場合、Ｒ_６は、２−（４−ピペラジン−１−イル）エチルでも、３−ピリジルメチルでも、非置換ベンジルでも、ｎ−ブチルでもなく；
Ｙが酸素でありかつＺが窒素である場合、Ｒ_６とＲ_７との両方が、非置換ベンジルまたはエチルであるわけではない。

別の局面において、本発明は、式Ｘ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関し、式Ｘにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ_８は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ_９は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルアミノジアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ_８およびＲ_９は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ_１０は、水素またはアルキルであり；
ただし、
Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ_９は存在せず；
Ｚが酸素でありかつＲ_８が水素である場合、Ｒ_１０は水素でもメチルでもなく；
Ｙが酸素でありかつＺが酸素である場合、Ｒ_８は、メチルでも、非置換ベンジルでも、ブチルでも、メチルシアノでもなく；
Ｙが酸素であり、Ｚが窒素であり、かつＲ_９が水素である場合、Ｒ_８は、水素でも、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルでも、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルでも、２−（Ｎ−モルホリニル）エチルでも、２−ピリジルメチルでも、３−ピリジルメチルでも、４−ピリジルメチルでも、２−（４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル）エチルでも、式

のスルタミル基でもなく；
Ｙが酸素でありかつＺが窒素である場合、Ｒ_８とＲ_９との両方がエチルまたはベンジルであるわけではないか；あるいは
Ｙが酸素でありかつＺが窒素である場合、Ｒ_８およびＲ_９は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペラジン−１−イル基も、４−メチルピペラジン−１−イル基も、Ｎ−モルホリニル基も形成しない。

なお別の局面において、本発明は、式ＸＩ〜ＸＩＩＩ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関し、式ＸＩ〜ＸＩＩＩにおいて、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＳｅであり；
Ｒ_１１は、Ｈ、ＯＲ_１２、ＳＲ_１２であり、ここでＲ_１２は、非置換または置換された、水素、アルキル、アラルキル、アリール、アルキルアミノジアルキル、アルキルカルボニルアミノジアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルアルデヒド、アルキルケトアルキル、アルキルアミド、アルカリールアミド、アリールアミド、アルキルアンモニウム基、アルキルカルボン酸、アルキルヘテロアリール、アルキルヒドロキシ、生体適合性ポリマー（例えば、アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルヒドロキシ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコールエステル（ＰＥＧエステル）およびポリエチレングリコールエーテル（ＰＥＧエーテル））、メチルオキシアルキル、メチルオキシアルカリール、メチルチオアルキルまたはメチルチオアルカリールであるか、あるいは
Ｒ_１１は、非置換または置換された、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルカリールアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルカリールアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、またはＮ−アルカリール−Ｎ−アリールアミノであり；
Ｒ_１３は、非置換または置換された、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアリールオキシであり；そして
Ｒ_１４およびＲ_１５は各々独立して、水素、アルキルアミノジアルキル、カルボニルアルキル、カルボニルアルカリール、またはカルボニルアリールである。

なお別の局面において、本発明は、式ＸＩＶ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関し、式ＸＩＶにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ_１６は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アリール、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ_１７は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルアミノジアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ_１６およびＲ_１７は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
Ｒ_１８およびＲ_１９は各々独立して、水素またはアルキルであり；
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ_１７は存在しない。

別の局面において、本発明は、式ＸＶ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関し、式ＸＶにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ_２０は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ_２１は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルアミノジアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ_２０およびＲ_２１は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
Ｒ_２２およびＲ_２３は各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルカリールオキシアルキル、またはアルカリールである。

本発明はまた、ブメタニドの誘導体（そのプロドラッグが挙げられる）である化合物を提供する。本発明の実施形態は、式ＸＶＩ：

（３−アミノスルホニル−５−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸）
による化合物；
式ＸＶＩＩ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＶＩＩにおいて、
Ｙ_１は−（ＣＨ_２）_ｘ−であり、ここでｘは、０、１、または２のいずれかであり；
Ｒ_６０は、水素またはアルキルであり；
Ｒ_６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；そして
Ｒ_６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ_６１およびＲ_６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成する、
化合物；
式ＸＶＩＩＩ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＶＩＩＩにおいて、
Ｙ_２は−（ＣＨ_２）_ｘ−であり、ここでｘは、０、１、または２のいずれかであり；
Ｒ_６０は、水素またはアルキルであり；
Ｒ_６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；そして
Ｒ_６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ_６１およびＲ_６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成する、
化合物；
式ＸＩＸ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＩＸにおいて、
Ｒ_６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ_６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ_６１およびＲ_６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成し；そして
Ｒ_６３は、アルキル、アルキルシアノ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_６４）−Ｒ_６５、または−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_６６であり、ここでＲ_６４、Ｒ_６５、およびＲ_６６は各々独立してアルキルである、
化合物；
式ＸＸ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸにおいて、
Ｒ_６０は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ_６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ_６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ_６１およびＲ_６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成し；そして
Ｒ_６７は、水素、ヒドロキシ、またはアミノである、
化合物；
式ＸＸＩ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸＩにおいて、
Ｒ_６０は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ_６８は、−ＳＯ_２−アルキルまたは−Ｎ（Ｒ_６９）−Ｒ_７０であり；
Ｒ_６９は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールまたはアルキルヘテロシクロアルキルであり；そして
Ｒ_７０は水素であるか、またはＲ_６９およびＲ_７０が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する、
化合物；
式ＸＸＩＩ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸＩＩにおいて、
Ｒ_６０は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ_６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ_６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ_６１およびＲ_６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成し；
Ｒ_７１は、ヒドロキシまたは−Ｎ（Ｒ_７３）−Ｒ_７４であり；
Ｒ_７２は、ハロ、アリール、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルコキシ、またはアルキルチオであり；そして
Ｒ_７３およびＲ_７４は各々独立してアルキルである、
化合物；
式ＸＸＩＩＩ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸＩＩＩにおいて、
Ｒ_６０は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ_６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ_６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ_６１およびＲ_６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成し；
Ｒ_７５は、アルキル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはジアルキルアミノアルキルであり；そして
Ｒ_７６は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルである、
化合物；
式ＸＸＩＶ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸＩＶにおいて、
Ｒ_６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ_６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ_６１およびＲ_６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成し；
Ｒ_７７は、ヒドロキシまたは−Ｎ（Ｒ_７９）−Ｒ_８０であり；
Ｒ_７８は、−Ｎ（Ｒ_８１）−Ｒ_８２またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ_７９は、アルキル、アルカリール、またはアルキルヘテロアリールであり；
Ｒ_８０およびＲ_８１は各々独立して、水素、アルキル、アルカリール、またはアルキルヘテロアリールであり；そして
Ｒ_８２は、水素、アルキル、アリールであるか、あるいはＲ_８１およびＲ_８２が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する、
化合物；
式ＸＸＶ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸＶにおいて、
Ｒ_６０は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；そして
Ｒ_８３は、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、またはヘテロアリールチオである、
化合物；
式ＸＸＶ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸＶにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ_６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ_６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ_６１およびＲ_６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成し；
Ｒ_７２は、ハロ、アリール、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルコキシ、またはアルキルチオであり；
Ｒ_８４は、アルケニル、アルキル、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ_８５は、水素、アルケニル、アルキル、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ_８６は、−Ｎ（Ｒ_８７）−Ｒ_８８、シクロアルケニル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；そして
Ｒ_８７およびＲ_８８は各々独立して、水素、アルキル、アルカリール、またはアルキルヘテロアリールであるか、あるいはＲ_８７およびＲ_８８は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ_８５は存在しない、
化合物、
を提供する。

（使用方法）
本発明の実施形態は、本明細書中に記載される、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（これらの誘導体およびプロドラッグが挙げられる）が挙げられる化合物を作製する方法を提供し、そしてさらに、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、および／またはＸＸＶＩの化合物を提供するための、本明細書中に記載される合成方法により形成される中間体化合物を提供する。

なお別の局面において、本発明は、依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、水腫、内皮角膜ジストロフィ、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、アウラを伴う片頭痛、片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、または離脱症候群を処置するための方法に関し、この方法は、有効量の式ＶＩＩ：

の化合物を投与する工程を包含し、式ＶＩＩにおいて、
Ｒ_３は、非置換または置換された、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアリールオキシからなる群より選択され；
Ｒ_４およびＲ_５は各々独立して、水素、アルキルアミノジアルキル、カルボニルアルキル、カルボニルアルカリール、カルボニルアリールおよびその塩からなる群より選択され；そして
Ｒ_６は、非置換または置換された、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノジアルキル、アルキルヒドロキシ、生体適合性ポリマー（例えば、アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルヒドロキシ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコールエステル（ＰＥＧエステル）およびポリエチレングリコールエーテル（ＰＥＧエーテル））、メチルオキシアルキル、メチルオキシアルカリール、メチルチオアルキルおよびメチルチオアルカリールからなる群より選択される。

なお別の局面において、本発明は、依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、水腫、内皮角膜ジストロフィ、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、アウラを伴う片頭痛、片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、または離脱症候群を処置する方法に関し、この方法は、有効量の式ＶＩＩＩ：

またはその薬学的に受容可能な塩もしくは双性イオンを投与する工程を包含し、式ＶＩＩＩにおいて、
Ｒ_７は、非置換または置換された、水素、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノジアルキル、アルキルヒドロキシ、生体適合性ポリマー（例えば、アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルヒドロキシ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコールエステル（ＰＥＧエステル）およびポリエチレングリコールエーテル（ＰＥＧエーテル））、メチルオキシアルキル、メチルオキシアルカリール、メチルチオアルキルおよびメチルチオアルカリールからなる群より選択され；そして
Ｘ⁻は、ハロゲン化物または陰イオン性部分であるか；あるいは
Ｘ⁻は存在しない。

なお別の局面において、本発明は、依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、水腫、内皮角膜ジストロフィ、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、アウラを伴う片頭痛、片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、または離脱症候群を処置する方法に関し、この方法は、有効量の式ＩＸ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、式ＩＸにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ_６は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキルまたはアルキルアミノジアルキルであり；そして
Ｒ_７は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルアミノジアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ_６およびＲ_７は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ_７は存在しない。

好ましい様式において、この方法のために投与される化合物は、上に記載されたただし書きに適う。

別の局面において、本発明は、Ｎａ^＋Ｋ^＋Ｃｌ⁻共輸送体を阻害する方法に関し、この方法は、有効量の式ＩＸ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、式ＩＸにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ_６は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキルまたはアルキルアミノジアルキルであり；そして
Ｒ_７は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルアミノジアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ_６およびＲ_７は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ_７は存在しない。

なお別の局面において、本発明は、Ｎａ^＋Ｋ^＋Ｃｌ⁻共輸送体のＮＫＣＣ１（ＣＣＣ１、ＢＳＣ２）アイソフォームを阻害する方法に関し、この方法は、有効量の式ＩＸ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、式ＩＸにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ_６は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキルまたはアルキルアミノジアルキルであり；そして
Ｒ_７は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルアミノジアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ_６およびＲ_７は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ_７は存在しない。

なお別の局面において、本発明は、Ｎａ^＋Ｋ^＋Ｃｌ⁻共輸送体のＮＫＣＣ２（ＣＣＣ２、ＢＳＣ１）アイソフォームを阻害する方法に関し、この方法は、有効量の式ＩＸ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、式ＩＸにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ_６は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキルまたはアルキルアミノジアルキルであり；そして
Ｒ_７は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルアミノジアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ_６およびＲ_７は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ_７は存在しない。

別の局面において、本発明は、Ｎａ^＋Ｋ^＋Ｃｌ⁻共輸送体のＮＫＣＣ１（ＣＣＣ１、ＢＳＣ２）アイソフォームとＮＫＣＣ２（ＣＣＣ２、ＢＳＣ１）アイソフォームとの両方を阻害する方法に関し、この方法は、有効量の式ＩＸ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、式ＩＸにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ_６は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキルまたはアルキルアミノジアルキルであり；そして
Ｒ_７は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルアミノジアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ_６およびＲ_７は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ_７は存在しない。

なお別の局面において、本発明は、依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、水腫、内皮角膜ジストロフィ、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、アウラを伴う片頭痛、片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、または離脱症候群を処置する方法に関し、この方法は、有効量の式Ｘ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、式Ｘにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ_８は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ_９は、水素、アルキル、アルカリール、ジアルキルアミノアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ_８およびＲ_９は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
Ｒ_１０は、水素またはアルキルであり；
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ_９は存在しない。

好ましい様式において、この方法のために投与される化合物は、上に記載されたただし書きに適う。

なお別の局面において、本発明は、Ｎａ^＋Ｋ^＋Ｃｌ⁻共輸送体を阻害する方法に関し、この方法は、有効量の式Ｘ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、式Ｘにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ_８は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ_９は、水素、アルキル、アルカリール、ジアルキルアミノアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ_８およびＲ_９は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
Ｒ_１０は、水素またはアルキルであり；
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ_９は存在しない。

なお別の局面において、本発明は、Ｎａ^＋Ｋ^＋Ｃｌ⁻共輸送体のＮＫＣＣ１（ＣＣＣ１、ＢＳＣ２）アイソフォームを阻害する方法に関し、この方法は、有効量の式Ｘ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、式Ｘにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ_８は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ_９は、水素、アルキル、アルカリール、ジアルキルアミノアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ_８およびＲ_９は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
Ｒ_１０は、水素またはアルキルであり；
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ_９は存在しない。

別の局面において、本発明は、Ｎａ^＋Ｋ^＋Ｃｌ⁻共輸送体のＮＫＣＣ２（ＣＣＣ２、ＢＳＣ１）アイソフォームを阻害する方法に関し、この方法は、有効量の式Ｘ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、式Ｘにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ_８は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ_９は、水素、アルキル、アルカリール、ジアルキルアミノアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ_８およびＲ_９は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
Ｒ_１０は、水素またはアルキルであり；
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ_９は存在しない。

なお別の局面において、本発明は、Ｎａ^＋Ｋ^＋Ｃｌ⁻共輸送体のＮＫＣＣ１（ＣＣＣ１、ＢＳＣ２）アイソフォームとＮＫＣＣ２（ＣＣＣ２、ＢＳＣ１）アイソフォームとの両方を阻害する方法に関し、この方法は、有効量の式Ｘ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、式Ｘにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ_８は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ_９は、水素、アルキル、アルカリール、ジアルキルアミノアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ_８およびＲ_９は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
Ｒ_１０は、水素またはアルキルであり；
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ_９は存在しない。

なお別の局面において、本発明は、依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、水腫、内皮角膜ジストロフィ、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、アウラを伴う片頭痛、片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、または離脱症候群を処置する方法に関し、この方法は、有効量の式ＸＩ〜ＸＩＩＩ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、式ＸＩ〜ＸＩＩＩにおいて、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＳｅであり；
Ｒ_１１は、Ｈ、ＯＲ_１２、ＳＲ_１２であり、ここでＲ_１２は、非置換または置換された、水素、アルキル、アラルキル、アリール、アルキルアミノジアルキル、アルキルカルボニルアミノジアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルアルデヒド、アルキルケトアルキル、アルキルアミド、アルカリールアミド、アリールアミド、アルキルアンモニウム基、アルキルカルボン酸、アルキルヘテロアリール、アルキルヒドロキシ、生体適合性ポリマー（例えば、アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルヒドロキシ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコールエステル（ＰＥＧエステル）およびポリエチレングリコールエーテル（ＰＥＧエーテル））、メチルオキシアルキル、メチルオキシアルカリール、メチルチオアルキルまたはメチルチオアルカリールであるか、あるいは
Ｒ_１１は、非置換または置換された、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルカリールアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルカリールアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、またはＮ−アルカリール−Ｎ−アリールアミノであり；
Ｒ_１３は、非置換または置換された、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアリールオキシであり；そして
Ｒ_１４およびＲ_１５は各々独立して、水素、アルキルアミノジアルキル、カルボニルアルキル、カルボニルアルカリール、またはカルボニルアリールである。

なお別の局面において、本発明は、依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、水腫、内皮角膜ジストロフィ、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、アウラを伴う片頭痛、片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、または離脱症候群を処置する方法に関し、この方法は、有効量の式ＸＩＶ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、式ＸＩＶにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ_１６は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アリール、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ_１７は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルアミノジアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ_１６およびＲ_１７は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
Ｒ_１８およびＲ_１９は各々独立して、水素またはアルキルであり；
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ_９は存在しない。

別の局面において、本発明は、依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、水腫、内皮角膜ジストロフィ、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、アウラを伴う片頭痛、片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、または離脱症候群を処置する方法に関し、この方法は、有効量の式ＸＶ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、式ＸＶにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ_２０は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ_２１は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルアミノジアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ_２０およびＲ_２１は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
Ｒ_２２およびＲ_２３は各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルカリールオキシアルキル、またはアルカリールである。

本発明はまた、ブメタニドの誘導体（そのプロドラッグを含む）である化合物を提供する。本発明の実施形態は、式ＸＶＩ：

（３−アミノスルホニル−５−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸）
による化合物を提供する。

（使用方法）
本発明は、依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置する方法を提供し、この方法は、有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、および／またはＸＸＶＩの化合物を投与する工程を包含する。好ましい実施形態において、これらの化合物は、ＮＫＣＣ１および／または特定のＧＡＢＡ_Ａレセプターの、選択的アンタゴニストである。

本発明はまた、Ｎａ^＋Ｋ^＋Ｃｌ⁻共輸送体が関与する障害（依存性障害（例えば、脅迫障害、摂食障害（例えば、肥満症）、麻薬に対する嗜癖／身体的依存、アルコール嗜癖、麻薬嗜癖、コカイン嗜癖、ヘロイン嗜癖、アヘン製剤嗜癖、アルコール症、および喫煙）；不安障害（例えば、不安、急性不安、恐怖性障害、社会的不安障害、脅迫性障害（ＯＣＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、全般性不安障害、および特定の恐怖）；腹水（例えば、腹膜腔液、腹膜液過剰、水腹膜、腹水（ａｂｄｏｍｉｎａｌ ｄｒｏｐｓｙ）、腹水に関連するがん、腹水に関連する腫瘍）；双極性障害（例えば、躁うつ病性障害、躁病段階、うつ病段階、混合双極性状態、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、急速交代型双極性障害）；がん（例えば、腫瘍、腹水に関連するがん、腹水に関連する腫瘍）；うつ病（例えば、精神病性うつ病、産後うつ病、季節性感情障害（ＳＡＤ）、皮質性拡延性うつ病、気分変調（軽度のうつ病））；水腫（例えば、中枢神経系水腫）；内皮角膜ジストロフィ（例えば、後眼房の眼疾患）；てんかん（例えば、発作、てんかん発作、群発性発作、急性発作（例えば、てんかん重積持続状態）、発作障害、および他の発作が関与する神経学的障害（例えば、脳性小児麻痺、大田原症候群））；緑内障（例えば、上昇した眼内圧、閉塞隅角緑内障、血管新生緑内障、開放隅角緑内障）；虚血（例えば、心臓虚血（心筋虚血）、腸虚血、腸間膜動脈虚血（急性腸間膜虚血）、肝臓虚血、および脳虚血（ｃｅｒｅｂｒａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ）（脳虚血（ｂｒａｉｎ ｉｓｃｈｅｍｉａ）））；片頭痛（例えば、頭痛を有する片頭痛、片頭痛バリアント、偏頭痛、頸部片頭痛症候群、急性錯乱片頭痛、アウラを伴う片頭痛、アウラを伴わない片頭痛）；ニューロパシー性疼痛（例えば、糖尿病性ニューロパシー、神経損傷、神経路損傷、内臓痛および／または胃痛に関連するニューロパシー性疼痛、末梢性ニューロパシー、化学療法に誘導されるニューロパシー、化学療法に誘導される末梢性ニューロパシー、神経痛、多発性ニューロパシー、モノニューロパシー、多発単神経炎、自律性ニューロパシー、対側性末梢性ニューロパシー、神経根障害、太い線維（ｌａｒｇｅ ｆｉｂｅｒ）末梢性ニューロパシー、細線維（ｓｍａｌｌ ｆｉｂｅｒ）末梢性ニューロパシー、突発ニューロパシー性疼痛）；侵害受容神経痛；眼疾患（例えば、網膜の疾患（網膜剥離および損傷応答）；種々の網膜要素（例えば、杵状体、網膜錐体、無軸索および水平細胞）間の電気伝達の疾患、網膜の神経節細胞の活性、ミュラー（神経膠）細胞の機能不全、網膜色素上皮の異常な機能；神経接続の発達および適切な維持における網膜の形成の機能不全、引き続く成熟および発達；種々の脈絡網膜疾患および硝子体網膜疾患における正常な電解質ホメオスタシスの調節；糖尿病性網膜症におけるミュラー細胞の異常な機能；網膜の変性疾患（遺伝したものおよび未知の病因のもの）における正常な電気活性の喪失；眼の炎症性の疾患および状態（例えば、脈絡網膜炎、多発性硬化症）；異常な炎症応答および損傷応答を伴う眼における感染プロセス；ブドウ膜炎；網膜のミュラー細胞の異常な機能およびその疾患；ＲＰＥ−網膜色素上皮の機能不全（例えば、ＲＰＥの疾患）；原発性内皮機能不全から生じる内皮（後）角膜ジストロフィ（例えば、フックス内皮角膜ジストロフィ（ＦＥＣＤ）、後部多形性角膜ジストロフィ（ＰＰＣＤ）および先天性遺伝性内皮ジストロフィ（ＣＨＥＤ））；色素性網膜炎；加齢性黄斑変性（例えば、乾性加齢性黄斑変性、滲出性加齢性黄斑変性、および近視性変性）；網膜症（例えば、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症、および毒素性網膜症）ならびに眼房水形成の疾患（例えば、緑内障））；疼痛（例えば、炎症性疼痛、関節炎に関連する疼痛、線維筋痛症、背部痛、がん関連疼痛、化学療法に誘導されるニューロパシー、化学療法に誘導される末梢性ニューロパシー、ＨＩＶ処置により誘導されるニューロパシー、ＨＩＶ処置により誘導される神経痛、消化疾患に関連する疼痛、クローン病に関連する疼痛、自己免疫疾患に関連する疼痛、内分泌疾患に関連する疼痛、糖尿病性ニューロパシーに関連する疼痛、帯状ヘルペスまたは帯状疱疹に関連する疼痛、幻想肢痛、突発性疼痛、慢性術後疼痛、慢性側頭下顎疼痛、カウザルギー、疱疹後神経痛、ＡＩＤＳ関連疼痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ型およびＩＩ型、三叉神経痛、慢性背部痛、脊椎損傷に関連する疼痛および／または再発性急性疼痛）；疱疹後神経痛（例えば、帯状ヘルペス、帯状疱疹）；ならびに統合失調症が挙げられるが、これらに限定されない）を処置するために、式Ｉ〜ＸＸＶＩの化合物を使用する方法を提供する。好ましい実施形態において、これらの化合物は、ＮＫＣＣ１の選択的アンタゴニストである。

本発明はまた、ＧＡＢＡ_Ａレセプターが関与する障害（アルツハイマー病（ＡＤ）、依存性障害（例えば、脅迫障害、摂食障害（例えば、肥満症、神経性食欲不振、過食症）、麻薬に対する嗜癖／身体的依存、アルコール嗜癖、麻薬嗜癖、コカイン嗜癖、ヘロイン嗜癖、アヘン製剤嗜癖、アルコール症、および喫煙）；不安障害（例えば、不安、急性不安、恐怖性障害、社会的不安障害、脅迫性障害（ＯＣＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、全般性不安障害、および特定の恐怖）；自閉症（例えば、自閉症圏障害（ＡＳＤ））；双極性障害（例えば、躁うつ病性障害、躁病段階、うつ病段階、混合双極性状態、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、急速交代型双極性障害、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害）；うつ病（例えば、精神病性うつ病、産後うつ病、季節性感情障害（ＳＡＤ）、皮質性拡延性うつ病、気分変調（軽度のうつ病））；てんかん（例えば、発作、てんかん発作、群発性発作、急性発作（例えば、てんかん重積持続状態）、発作障害、および発作が関与する他の神経学的障害（例えば、脳性小児麻痺、大田原症候群））；ハンティングトン病（ＨＤ）（例えば、ハンティングトン舞踏病）；不眠症、片頭痛（例えば、頭痛、片頭痛バリアント、偏頭痛、頸部片頭痛症候群、急性錯乱片頭痛、アウラを伴う片頭痛、アウラを伴わない片頭痛、慢性片頭痛、変態片頭痛が挙げられる片頭痛）；ニューロパシー性疼痛（例えば、糖尿病性ニューロパシー、群発性頭痛、神経損傷、神経路損傷、内臓痛および／または胃痛に関連するニューロパシー性疼痛、末梢性ニューロパシー、化学療法に誘導されるニューロパシー、化学療法に誘導される末梢性ニューロパシー、ＨＩＶ処置により誘導されるニューロパシー、ＨＩＶ処置により誘導される神経痛、神経痛、多発性ニューロパシー、モノニューロパシー、多発単神経炎、自律性ニューロパシー、対側性末梢性ニューロパシー、神経根障害、太い線維末梢性ニューロパシー、細線維末梢性ニューロパシー、突発ニューロパシー性疼痛）；侵害受容疼痛；疼痛（例えば、急性疼痛、炎症性疼痛、関節炎に関連する疼痛、線維筋痛症、背部痛、がん関連疼痛、化学療法に誘導されるニューロパシー、化学療法に誘導される末梢性ニューロパシー、消化疾患に関連する疼痛、クローン病に関連する疼痛、自己免疫疾患に関連する疼痛、内分泌疾患に関連する疼痛、糖尿病性ニューロパシーに関連する疼痛、帯状ヘルペスまたは帯状疱疹に関連する疼痛、幻想肢痛、突発性疼痛、慢性術後疼痛、慢性側頭下顎疼痛、カウザルギー、疱疹後神経痛、ＡＩＤＳ関連疼痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ型およびＩＩ型、三叉神経痛、慢性背部痛、脊椎損傷に関連する疼痛、切開術後、外傷関連、火傷、再発性急性疼痛、頭部痛、頭痛、非片頭痛正の、特定の非片頭痛頭部痛、疼痛性チック、疱疹後神経痛、アイスピック頭痛）；パーキンソン病、人格障害、精神病、発作障害、人格障害、統合失調症、耳鳴、および離脱症候群（例えば、アルコール離脱症候群、ニコチン離脱症候群、オピオイド離脱症候群、ベンゾジアゼピン離脱症候群、メタドン離脱症候群、ＳＳＲＩ投薬中止症候群、ヒドロコドン離脱症候群、コカイン離脱症候群、ヘロイン離脱症候群）が挙げられるが、これらに限定されない）を処置するために、式Ｉ〜ＸＸＶＩの化合物を使用する方法を提供する。好ましい実施形態において、これらの化合物は、ＧＡＢＡ_Ａレセプターの選択的アンタゴニストである。好ましい実施形態において、これらの化合物は、α_６サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターの選択的アンタゴニストである。別の好ましい実施形態において、これらの化合物は、α_５サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターの選択的アンタゴニストである。なおさらに好ましい実施形態において、これらの化合物は、α_４サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターの選択的アンタゴニストである。

本発明はさらに、依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態について危険因子を有すると診断された患者を処置するための方法を提供し、この方法は、有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、および／またはＸＸＶＩの化合物を投与する工程を包含する。好ましい実施形態において、これらの化合物は、ＮＫＣＣ１および／またはＧＡＢＡ_Ａレセプターの選択的アンタゴニストである。

本発明は、なおさらに、Ｎａ^＋Ｋ^＋Ｃｌ⁻共輸送体が関与する障害（依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、炎症性疼痛、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、アウラを伴わない片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群が挙げられるが、これらに限定されない）に対する危険因子を有すると診断された患者を処置するために、式Ｉ〜ＸＸＶＩの化合物を使用する方法を提供する。好ましい実施形態において、これらの化合物は、ＮＫＣＣ１の選択的アンタゴニストである。

本発明は、なおさらに、ＧＡＢＡ_Ａレセプターが関与する障害（依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、てんかん、ハンティングトン病、炎症性疼痛、不眠症、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、アウラを伴わない片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群が挙げられるが、これらに限定されない）に対する危険因子を有すると診断された患者を処置するために、式Ｉ〜ＸＸＶＩの化合物を使用する方法を提供する。好ましい実施形態において、これらの化合物は、ＧＡＢＡ_Ａレセプターの選択的アンタゴニストである。好ましい実施形態において、これらの化合物は、α_６サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターの選択的アンタゴニストである。別の好ましい実施形態において、これらの化合物は、α_５サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターの選択的アンタゴニストである。なおさらに好ましい実施形態において、これらの化合物は、α_４サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターの選択的アンタゴニストである。

本発明の実施形態は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、および／またはＸＸＶＩの化合物、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、水和物、または組み合わせ、および薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、または希釈剤を含有する薬学的組成物を提供する。

本発明の実施形態は、本明細書中に記載される化合物を含む化合物を作製する方法を提供し、そしてさらに、本明細書中に記載される、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、および／またはＸＸＶＩの化合物を提供するための合成方法により形成される中間体化合物を提供する。

本発明の実施形態は、本明細書中に記載される化合物を含む化合物を備えるキットを提供する。これらのキットは、本明細書中に開示される処置方法において使用され得る。別の実施形態において、これらのキットは、説明書、指示書、ラベル、販売情報、警告、または情報パンフレットを備え得る。

本発明の実施形態は、疾患、状態、または障害（特に、本明細書中に記載される障害）を処置する方法をさらに提供する。

本発明の実施形態は、上記有用性を実施するための医薬の調製のための、本明細書中に記載される化合物を含む化合物の使用を提供する。

１つの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、不適切な網膜活性を有する眼疾患において、網膜の機能を調節または改善する。別の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、網膜色素上皮細胞の細胞内ｐＨを調整する。別の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、塩化物濃度を調節、変化または変調して、網膜のグリア細胞機能を調節する。

好ましい実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、中枢神経系に対するより強い効果およびより低い利尿作用を伴って、様々な活性を示す。例えば、本明細書中に記載される化合物は、有意な利尿作用なしで、長期間の（維持）治療において使用され得る。また、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログは、これらの利尿作用の欠乏に起因して、利尿薬と一緒に併用療法において使用され得る。さらに、本明細書中に記載される化合物は、利尿薬と組み合わせて、または同時に投与される場合に、利尿薬を妨害せず、重篤な副作用も引き起こさない。

好ましい実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、記載される状態および疾患のうちの１つ以上の処置のために、より特異的であるように標的化される。さらに、これらの化合物は、標的化された系以外の系に対する影響の例をほとんど示さない。また、本明細書中に記載される化合物は、他の薬物と組み合わせて使用される場合に、副作用がより少ないか、または全く有さない（例えば、より低い望ましくない薬物適用相互作用）。さらに、本明細書中に記載される化合物（特に、アナログおよびプロドラッグ）は、有害な作用なしで、より高レベル（＞１００ｍｇ）で投与され得る（例えば、これらの化合物は、高投薬量でよく許容される）。

別の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、第二の薬剤と組み合わせて投与され得る。

（増強した透過性）
本発明の実施形態は、血液脳関門を通過し得る化合物を提供し、式Ｉ〜ＸＸＶＩの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、互変異性体または水和物が挙げられる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、利尿薬または利尿薬様化合物と比較して、増加した親油性および／または低下した利尿作用を有し得る。親油性は、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）または分配係数（例えば、水とオクタノールとの間での化合物の分配）を決定することにより、測定され得る。さらなる実施形態において、本発明の化合物は、本明細書中に記載される調節（すなわち、予防、管理）方法および／または処置方法において使用される場合、より低い望ましくない副作用を生じ得る。好ましい実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、改善されたＣＮＳ薬理学的特性および血液脳関門（ＢＢＢ）を越える増加した遷移を示す。

（選択的活性）
本発明の実施形態は、血液脳関門を通過し得る化合物（アナログおよびプロドラッグを含む）を提供し、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、および／またはＸＸＶＩの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、互変異性体または水和物が挙げられる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、これらが由来する利尿薬または利尿薬様化合物と比較して、増加した親油性および／または低下した利尿作用を有し得る。親油性は、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）または分配係数（例えば、水とオクタノールとの間での化合物の分配）を決定することにより測定され得る。さらなる実施形態において、本発明の化合物は、本明細書中に記載される調節（すなわち、予防、管理）方法および／または処置方法において使用される場合、より低い望ましくない副作用を生じ得る。

いくつかの実施形態において、以下に提供される有効量の式Ｉ〜ＸＸＶＩの化合物の投与後に生じる利尿のレベルは、これらの化合物が由来する親分子の有効量の投与後に生じるレベルの、約９９％未満、約９０％未満、約８０％未満、約７０％未満、約６０％未満、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％または約１０％未満である。例えば、この化合物は、同じｍｇ／ｋｇ用量で投与される場合に、その親分子より低い利尿作用を有し得る。あるいは、この化合物は、この化合物が由来する親分子より強力であり得、その結果、より少ない用量の化合物が、症状の効果的な緩和のために必要とされ得、従って、利尿作用をほとんど惹起しないかもしれない。同様に、この化合物は、障害を標的化する効果の、その親分子よりも長い持続時間を有し得る。従って、本発明の化合物は、親分子よりも低い頻度で投与され得、従って、任意の所定の期間以内に、合計でより低い利尿作用をもたらし得る。

好ましい実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、中枢神経系に対するより強い効果を有する選択的な活性を示し、そして制限されたかもしくは最小の利尿作用を示すか、または利尿作用を示さない。ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、またはトルセミドの好ましいアナログは、その親化合物により生じる利尿作用の５分の１未満、より好ましくは、７分の１未満を生じる。例えば、本明細書中に記載される化合物（そのプロドラッグを含む）は、代表的に、有意な利尿作用なしで長期間の治療（例えば、維持治療）において使用され得る。また、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログは、利尿薬と一緒に併用療法において使用され得る。なぜなら、これらのアナログは、最小の利尿作用を生じるからである。さらに、本明細書中に記載される化合物（そのプロドラッグを含む）は、利尿薬と組み合わせてまたは一緒に投与される場合に、利尿薬を妨害せず、重篤な副作用も引き起こさない。

本明細書中に記載される、本発明の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、および／またはＸＸＶＩの化合物は、ある種類の状態（Ｎａ^＋Ｋ^＋Ｃｌ⁻共輸送体のうちの少なくとも１つが関与する障害が挙げられるが、これらに限定されない）の調節（予防、管理および処置が挙げられる）のために使用され得る。本発明の実施形態は、電子的に中性な陽イオン−塩化物共輸送体（Ｎａ^＋Ｃｌ⁻共輸送体（例えば、サイアザイド感受性Ｎａ^＋Ｃｌ⁻共輸送体；終末のブメタニド感受性Ｎａ^＋Ｋ^＋Ｃｌ⁻共輸送体（例えば、ＮＫＣＣ２）；基底外側のブメタニド感受性Ｎａ^＋Ｋ^＋Ｃｌ⁻共輸送体（例えば、ＮＫＣＣ１）；およびＫ^＋Ｃｌ⁻共輸送体（例えば、ＫＣＣ１、ＫＣＣ２、ＫＣＣ３、ＫＣＣ４）が挙げられるが、これらに限定されない共輸送体）を修飾し、調節し、阻害し、刺激し、活性化し、そして／または結合する、本明細書中に記載される化合物（そのプロドラッグを含む）を包含する。好ましい実施形態において、電子的に中性な陽イオン−塩化物共輸送体は、ブメタニド感受性Ｎａ^＋Ｋ^＋Ｃｌ⁻共輸送体（例えば、ＮＫＣＣ１、ＮＫＣＣ２）である。

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、これらが由来する利尿薬または利尿薬様化合物と比較して、増加した親油性および／または低下した利尿作用を有し得る。親油性は、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）または分配係数（例えば、水とオクタノールとの間での化合物の分配）を決定することにより測定され得る。さらなる実施形態において、本発明の化合物は、本発明に記載される調節（すなわち、予防、管理）方法および／または処置方法において使用される場合に、より少ない望ましくない副作用を生じ得る。

１つの実施形態において、本発明は、終末のブメタニド感受性Ｎａ^＋Ｋ^＋Ｃｌ⁻共輸送体（例えば、ＮＫＣＣ２）を阻害する方法を包含し、この方法は、有効量の式Ｉ〜ＸＸＶＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する組成物を投与する工程を包含する。別の実施形態において、本発明は、基底外側のブメタニド感受性Ｎａ^＋Ｋ^＋Ｃｌ⁻共輸送体（例えば、ＮＫＣＣ１）を阻害する方法を包含し、この方法は、有効量の式Ｉ〜ＸＸＶＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する組成物を投与する工程を包含する。別の実施形態において、本発明は、基底外側のブメタニド感受性Ｎａ^＋Ｋ^＋Ｃｌ⁻共輸送体（例えば、ＮＫＣＣ１）および終末のブメタニド感受性Ｎａ^＋Ｋ^＋Ｃｌ⁻共輸送体（例えば、ＮＫＣＣ２）を阻害する方法を包含し、この方法は、有効量の式Ｉ〜ＸＸＶＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する組成物を投与する工程を包含する。

好ましい実施形態において、本発明は、基底外側のブメタニド感受性Ｎａ^＋Ｋ^＋Ｃｌ⁻共輸送体（例えば、ＮＫＣＣ１）を阻害する方法を包含し、この方法は、本明細書中に記載される化合物を含有する組成物を投与する工程を包含し、ここでこの終末のブメタニド感受性Ｎａ^＋Ｋ^＋Ｃｌ⁻共輸送体（例えば、ＮＫＣＣ２）の阻害は、基底外側のブメタニド感受性Ｎａ^＋Ｋ^＋Ｃｌ⁻共輸送体（例えば、ＮＫＣＣ１）に対する影響の５０％以下、より好ましくは、２５％以下、またはなおより好ましくは、１５％以下である。なお別の実施形態において、本発明は、終末のブメタニド感受性Ｎａ^＋Ｋ^＋Ｃｌ⁻共輸送体（例えば、ＮＫＣＣ２）を阻害する方法を包含し、この方法は、本明細書中に記載される化合物を含有する組成物を投与する工程を包含し、ここでこの基底外側のブメタニド感受性Ｎａ^＋Ｋ^＋Ｃｌ⁻共輸送体（例えば、ＮＫＣＣ１）の阻害は、終末のブメタニド感受性Ｎａ^＋Ｋ^＋Ｃｌ⁻共輸送体（例えば、ＮＫＣＣ２）に対する影響の５０％以下、より好ましくは、２５％以下、またはなおより好ましくは、１５％以下である。本明細書中に記載される、いくつかの好ましいブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログおよび誘導体は、ＧＡＢＡ_Ａレセプターには作用しないかもしれず、またはＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する最小の活性を示すのみであり得る。

本明細書中に記載される、本発明の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、および／またはＸＸＶの化合物は、ある種類の状態（ＧＡＢＡ_Ａレセプターのうちの少なくとも１つが関与する障害が挙げられるが、これらに限定されない）の調節（予防、管理および処置が挙げられる）のために使用され得る。

別の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、ＣＮＳにおけるＧＡＢＡ_Ａレセプターのサブセットに対する選択的効果、およびＧＡＢＡ_Ａレセプターに作用する因子に通常関連するよりも少ない副作用を示し得る。例えば、本明細書中に記載される化合物は、低い鎮静、および呼吸機能、認識機能、または運動機能の低い抑制を示す。別の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、α_５サブユニットまたはα_６サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対して、選択的効果を示し得る。別の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、α_４サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対して、選択的効果を示す。

１つの実施形態において、本発明は、平行接合ＧＡＢＡ_Ａレセプターを拮抗する方法を包含し、この方法は、有効量の式Ｉ〜ＸＸＶＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する組成物を投与する工程を包含する。別の実施形態において、本発明は、α_４サブユニットを含む平行接合ＧＡＢＡ_Ａレセプターを拮抗する方法を包含し、この方法は、有効量の式Ｉ〜ＸＸＶＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する組成物を投与する工程を包含する。なお別の実施形態において、本発明は、α_５サブユニットを含む平行接合ＧＡＢＡ_Ａレセプターを拮抗する方法を包含し、この方法は、有効量の式Ｉ〜ＸＸＶＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する組成物を投与する工程を包含する。さらなる実施形態において、本発明は、α_６サブユニットを含む平行接合ＧＡＢＡ_Ａレセプターを拮抗する方法を包含し、この方法は、有効量の式Ｉ〜ＸＸＶＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する組成物を投与する工程を包含する。

別の実施形態において、本発明は、α_４サブユニットを含む平行接合ＧＡＢＡ_Ａレセプターを拮抗する方法を包含し、この方法は、本明細書中に記載される化合物を含有する組成物を投与する工程を包含し、ここで、α_１サブユニットを有するＧＡＢＡ_Ａレセプターの拮抗は、α_４レセプターを有するＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する効果の、５０％以下、より好ましくは、２５％以下、またはなおより好ましくは、１５％以下である。なお別の実施形態において、本発明は、α_５サブユニットを含む平行接合ＧＡＢＡ_Ａレセプターを拮抗する方法を包含し、この方法は、本明細書中に記載される化合物を含有する組成物を投与する工程を包含し、ここで、α_１サブユニットを有するＧＡＢＡ_Ａレセプターの拮抗は、α_５レセプターを有するＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する効果の、５０％以下、より好ましくは、２５％以下、またはなおより好ましくは、１５％以下である。さらなる実施形態において、本発明は、α_６サブユニットを含む平行接合ＧＡＢＡ_Ａレセプターを拮抗する方法を包含し、この方法は、本明細書中に記載される化合物を含有する組成物を投与する工程を包含し、ここで、α_１サブユニットを有するＧＡＢＡ_Ａレセプターの拮抗は、α_６レセプターを有するＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する効果の、５０％以下、より好ましくは、２５％以下、またはなおより好ましくは、１５％以下である。

本明細書中に記載される化合物は、ＧＡＢＡ_Ａレセプターに優先的に結合し得る。１つの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、α_４サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに優先的に結合し得る。別の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、α_５サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに優先的に結合し得る。さらなる実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、α_６サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに優先的に結合し得る。別の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、α_３サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに優先的に結合し得る。さらなる実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、α_２サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに優先的に結合し得る。

本明細書中に記載される化合物は、平行接合に位置するＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する拮抗作用を有し得る。１つの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、平行接合に位置するα_４サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する拮抗作用を有し得る。別の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、平行接合に位置するα_５サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する拮抗作用を有し得る。さらなる実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、α_６サブユニットを含む平行接合に位置するＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する拮抗作用を有し得る。

本発明の化合物の優先的な結合は、有効濃度（ＥＣ_５０）（すなわち、そのアンタゴニスト効果が特定のレセプターに対するそれぞれの化合物により示される最大拮抗の半分である、インビトロでの化合物の濃度）に反映され得る。具体的には、本発明のより好ましい化合物は、α_６サブユニットを有するＧＡＢＡ_Ａレセプターに対するＥＣ_５０が、α_１サブユニットを有するＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する同じ化合物のＥＣ_５０の、５０％以下、より好ましくは、２５％以下、またはなおより好ましくは、１５％以下である、化合物である。なおより好ましいものは、α_４含有ＧＡＢＡ_Ａレセプターに対するＥＣ_５０が、α_１含有ＧＡＢＡ_Ａレセプターに対するＥＣ_５０の５０％以下、より好ましくは、２５％以下、またはなおより好ましくは、１５％以下である、化合物である。他のレセプターに対する優先的な結合は、同様に特徴付けられ得る。

本明細書中に記載される化合物は、ヒトおよび動物において、発作を低下させるため、疼痛応答を低下させるため、ならびにヒトおよび動物モデルにおいて、片頭痛を低下させるために有効である。例えば、本明細書中に記載される化合物は、ＧＡＢＡ_Ａレセプターサブタイプに優先的に結合し得、そして古典的なベンゾジアゼピンおよびバルビツレートの機構とは異なる、ＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する拮抗効果を有し得る。多くのブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログおよび誘導体とは異なり、本明細書中に記載される化合物は、Ｎａ^＋Ｋ^＋２Ｃｌ⁻共輸送体（ＮＫＣＣ１またはＮＫＣＣ２）に作用しないかもしれない。ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドとは異なり、本明細書中に記載される化合物（例えば、ＮＴＰ−２０１４）は、動物モデルにおいて利尿を惹起しない。例えば、本明細書中に記載される化合物（例えば、ＮＴＰ−２０１４）は、尿排出も、ナトリウム排出も、カリウム排出も増加させない。

本発明の実施形態は、本明細書中に記載される疾患、状態、または障害を処置する方法をさらに提供する。１つの実施形態において、本発明は、本明細書中に記載される疾患、状態、または障害の処置のための組成物の製造のために、本明細書中に記載される化合物を使用する方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、本明細書中に記載される疾患、状態、または障害を処置する際に使用するための組成物を提供し、この組成物は、本明細書中に記載される化合物を含有する。

本発明の上記および他の目的および局面は、図面および本明細書中に記載される説明を参照しながら、より詳細に説明される。

図１は、ブメタニドアナログが不安を軽減する能力の尺度としての、コントロールと比較した驚愕振幅の差に対するブメタニドアナログの結果を図示するグラフを提供する。実施例１３７を参照のこと。 図２は、環状アミドを含むチオブメタニドアナログ（これは、ブメタニドＮ−モルホリノチオアミドＮＴＰ−２０２４である）の合成のための様々な経路を示すスキームである。Ｌａｗｅｓｓｏｎ，Ｓ．−Ｏ．ら，Ｏｒｇ．Ｓｙｎ，Ｃｏｌｌ．第ＶＩＩ巻，１９９０，３７２−３７５およびそれに引用される参考文献を参照のこと。 図３〜図７は、環状アミドを含むチオブメタニドアナログのための合成を示すスキームである。チオアミド形成は、ａ）塩化チオニルなどの試薬を用いる、カルボン酸の対応する酸ハロゲン化物への変換、およびｂ）この酸ハロゲン化物と、第一級アミンまたは第二級アミンとの直接的な反応を介して、２工程で行われ得る。チオアミド形成はまた、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＥＤＣ−ＨＯＢｔ）での、カルボン酸とアミンとのペプチド型カップリングを介して１工程で行われ得る。図３〜図７に示される合成の各々について、チオアミド結合は、ＥＤＣ−ＨＯＢｔ「ペプチド型」カップリングを使用して１工程で形成され得る。ジチオブメタニド（すなわち、ブメタニドジチオ酸）およびいくつかの非環状チオアミドの合成については、米国特許出願公開第２００７／０１４９５２６Ａ１号を参照のこと。 図３〜図７は、環状アミドを含むチオブメタニドアナログのための合成を示すスキームである。チオアミド形成は、ａ）塩化チオニルなどの試薬を用いる、カルボン酸の対応する酸ハロゲン化物への変換、およびｂ）この酸ハロゲン化物と、第一級アミンまたは第二級アミンとの直接的な反応を介して、２工程で行われ得る。チオアミド形成はまた、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＥＤＣ−ＨＯＢｔ）での、カルボン酸とアミンとのペプチド型カップリングを介して１工程で行われ得る。図３〜図７に示される合成の各々について、チオアミド結合は、ＥＤＣ−ＨＯＢｔ「ペプチド型」カップリングを使用して１工程で形成され得る。ジチオブメタニド（すなわち、ブメタニドジチオ酸）およびいくつかの非環状チオアミドの合成については、米国特許出願公開第２００７／０１４９５２６Ａ１号を参照のこと。 図３〜図７は、環状アミドを含むチオブメタニドアナログのための合成を示すスキームである。チオアミド形成は、ａ）塩化チオニルなどの試薬を用いる、カルボン酸の対応する酸ハロゲン化物への変換、およびｂ）この酸ハロゲン化物と、第一級アミンまたは第二級アミンとの直接的な反応を介して、２工程で行われ得る。チオアミド形成はまた、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＥＤＣ−ＨＯＢｔ）での、カルボン酸とアミンとのペプチド型カップリングを介して１工程で行われ得る。図３〜図７に示される合成の各々について、チオアミド結合は、ＥＤＣ−ＨＯＢｔ「ペプチド型」カップリングを使用して１工程で形成され得る。ジチオブメタニド（すなわち、ブメタニドジチオ酸）およびいくつかの非環状チオアミドの合成については、米国特許出願公開第２００７／０１４９５２６Ａ１号を参照のこと。 図３〜図７は、環状アミドを含むチオブメタニドアナログのための合成を示すスキームである。チオアミド形成は、ａ）塩化チオニルなどの試薬を用いる、カルボン酸の対応する酸ハロゲン化物への変換、およびｂ）この酸ハロゲン化物と、第一級アミンまたは第二級アミンとの直接的な反応を介して、２工程で行われ得る。チオアミド形成はまた、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＥＤＣ−ＨＯＢｔ）での、カルボン酸とアミンとのペプチド型カップリングを介して１工程で行われ得る。図３〜図７に示される合成の各々について、チオアミド結合は、ＥＤＣ−ＨＯＢｔ「ペプチド型」カップリングを使用して１工程で形成され得る。ジチオブメタニド（すなわち、ブメタニドジチオ酸）およびいくつかの非環状チオアミドの合成については、米国特許出願公開第２００７／０１４９５２６Ａ１号を参照のこと。 図３〜図７は、環状アミドを含むチオブメタニドアナログのための合成を示すスキームである。チオアミド形成は、ａ）塩化チオニルなどの試薬を用いる、カルボン酸の対応する酸ハロゲン化物への変換、およびｂ）この酸ハロゲン化物と、第一級アミンまたは第二級アミンとの直接的な反応を介して、２工程で行われ得る。チオアミド形成はまた、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＥＤＣ−ＨＯＢｔ）での、カルボン酸とアミンとのペプチド型カップリングを介して１工程で行われ得る。図３〜図７に示される合成の各々について、チオアミド結合は、ＥＤＣ−ＨＯＢｔ「ペプチド型」カップリングを使用して１工程で形成され得る。ジチオブメタニド（すなわち、ブメタニドジチオ酸）およびいくつかの非環状チオアミドの合成については、米国特許出願公開第２００７／０１４９５２６Ａ１号を参照のこと。 図８は、ブメタニドＮ−モルホリノチオアミドを得るための代替の方法を示すスキームである。Ｓｃｈｗａｒｚ，Ｇ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．，Ｃｏｌｌ．第ＩＩＩ巻，１９５５，３３２−３３４；Ａｌｐｅｒ，Ｈ．ら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．，１９７８，１７，６８９．（３１−５６％）；Ｒａｕｃｈｅｒ，Ｓ．およびＫｌｅｉｎ，Ｐ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，４６，３５５８．（８０−９５％）；Ｌａｗｅｓｓｏｎ，Ｓ．−Ｏ．ら，Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．，Ｃｏｌｌ．第ＶＩＩ巻，１９９０，３７２−３７５：Ａ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ；Ｂ．Ｔｈｉｏｌａｃｔａｍ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ；およびその参考文献２６−３０；Ｄａｖｙ，Ｈ．，Ｓｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔ．，１９８５，３，３９−４４および関連する参考文献；「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｉｏａｍｉｄｅｓ ａｎｄ Ｔｈｉｏｌａｃｔａｍｓ」，Ｓｃｈａｕｍａｎｎ，Ｅ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．筆頭編者，第６巻，第２．４章，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９９１，ｐｐ．４１９−４３４；Ｌａｗｅｓｓｏｎ，Ｓ．−Ｏ．ら，Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．，Ｃｏｌｌ．第ＶＩＩ巻，１９９０，３７２−３７５およびその参考文献；Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．，第８巻，１９８０，３２７；同書，第９巻，１９８１，４９−５０；同書，第１０巻，１９８２，３９；同書，第１１巻，１９８４，５４−５５；同書，第１２巻，１９８６，５９；同書，第１３巻，１９８８，３８−３９；同書，第１５巻，１９９０，３７，３２９；および同書，第１６巻，１９９２，３７−３８；Ｄａｖｙ，Ｈ．，ＪＣＳ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８２，４５７；Ｄａｖｙ，Ｈ．，Ｓｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔ．，１９８５，３，３９−４４；Ｄａｖｙ，Ｈ．，Ｃｈｅｍ．＆ Ｉｎｄ．，１９８５，８２４；Ｄａｖｙ，Ｈ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（Ｓ），１９８５，２７２；Ｄａｖｙ，Ｈ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（Ｍ），１９８５，２７０１−２７１２；「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｉｏｅｓｔｅｒｓ ａｎｄ Ｔｈｉｏｌａｃｔｏｎｅｓ」，Ｖｏｓｓ，Ｊ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．筆頭編者，第６巻，第２．５章，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９９１，ｐｐ．４３５−４６０；「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｓｅｌｅｎｏｅｓｔｅｒｓ ｏｆ Ａｌｌ Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ Ｓｔａｔｅｓ」，Ｏｇａｗａ，Ａ．およびＳｏｎｏｄａ，Ｎ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．筆頭編者，第６巻，第２．６章，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９９１，ｐｐ．４６１−４８４を参照のこと。 図９は、ブメタニドＮ−モルホリノセレノアミドを得るための代替の方法を示すスキームである。Ｒａｅ，Ｉ．Ｄ．およびＷａｄｅ，Ｍ．Ｊ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｓｕｌｆｕｒ Ｃｈｅｍ．，１９７６，８，５１９；Ｖｏｓｓ，Ｊ．およびＢｒｕｈｎ，Ｆ．−Ｒ．，Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，１９３１；Ｗｏｏｌｌｉｎｓ，Ｊ．Ｄ．ら，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｕｒｏｐｅ Ｊ．，２００５，１１，６２２１−６２２７；「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｓｅｌｅｎｏｅｓｔｅｒｓ ｏｆ Ａｌｌ Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ Ｓｔａｔｅｓ」，Ｏｇａｗａ，Ａ．およびＳｏｎｏｄａ，Ｎ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．筆頭編者，第６巻，第２．６章，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９９１，ｐｐ．４６１−４８４；Ｗｏｏｌｌｉｎｓ，Ｊ．Ｄ．ら，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．，２００５，１１，６２２１−６２２７およびそのＷｏｏｌｌｉｎｓの参考文献；「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｉｏａｍｉｄｅｓ ａｎｄ Ｔｈｉｏｌａｃｔａｍｓ」，Ｓｃｈａｕｍａｎｎ，Ｅ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．筆頭編者，第６巻，第２．４章，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９９１，ｐｐ．４１９−４３４；Ｌａｗｅｓｓｏｎ，Ｓ．−Ｏ．ら，Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．，Ｃｏｌｌ．第ＶＩＩ巻，１９９０，３７２−３７５およびその参考文献；Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．，第８巻，１９８０，３２７；同書，第９巻，１９８１，４９−５０；同書，第１０巻，１９８２，３９；同書，第１１巻，１９８４，５４−５５；同書，第１２巻，１９８６，５９；同書，第１３巻，１９８８，３８−３９；同書，第１５巻，１９９０，３７，３２９；および同書，第１６巻，１９９２，３７−３８；Ｄａｖｙ，Ｈ．，ＪＣＳ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８２，４５７；Ｄａｖｙ，Ｈ．，Ｓｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔ．，１９８５，３，３９−４４；Ｄａｖｙ，Ｈ．，Ｃｈｅｍ．＆ Ｉｎｄ．，１９８５，８２４；Ｄａｖｙ，Ｈ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（Ｓ），１９８５，２７２；Ｄａｖｙ，Ｈ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（Ｍ），１９８５，２７０１−２７１２を参照のこと。 図１０は、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下でブチルアルデヒドを使用する、モノブチルメチルエステル出発物質のブチル化反応を示す例示的な反応スキームを図示する。この反応を、ジクロロエタン中で、酢酸の存在下で行った。得られるジブチルメチルエステルは、引き続いて、例えば酸性条件下で加水分解されて、この反応スキームの工程３）の後に示される、ジブチル化安息香酸生成物を与え得る。ブメタニドメチルエステルは、触媒量の酢酸の存在下ジクロロメタン中０℃で、ｎ−ブチルアルデヒドで処理されて、Ｓｃｈｉｆｆ塩基をインサイチュで形成し得る／形成する。次いで、この混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを添加して、還元的アルキル化条件下でこのＳｃｈｉｆｆ塩基を還元して、第二のｎ−ブチル基をこのブメタニドエステルの３Ｎ位に付加した。次いで、このジ−ｎ−ブチル化エステルは、エステル加水分解条件に置かれて、３Ｎ−（ｎ−ブチル）ブメタニド、すなわち、３−（ｎ−ブチル）ブメタニド、より形式的に命名すると、３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）−４−フェノキシ−５−スルファモイル安息香酸を生成し得る／する。 図１１は、カイニン酸注射後のラットにおける発作誘発に対する、ＮＴＰ化合物およびブメタニドの影響を図示する。ラットをカイニン酸（ＫＡ，１５ｍｇ／ｋｇ）注射ｉ．ｐ．に供し、そしてＤＭＳＯ（ビヒクル）、ＮＴＰ化合物（２０μモル／ｋｇ）、およびブメタニド（１００ｍｇ／ｋｇ）で処置し、そして発作誘発について試験した。発作誘発を、実施例１４３に記載されるように等級付けた。ＮＴＰ−１（ＮＴＰ−２０１１）；ＮＴＰ−２（ＮＴＰ−２０２２）；ＮＴＰ−３（ｂｕｍｅｔ）；ＮＴＰ−４（ＮＴＰ−２０１５）；ＮＴＰ−５（マンニトール）；ＮＴＰ−６（ＮＴＰ−２００７）；ＮＴＰ−７（ＮＴＰ−２０２４）；ＮＴＰ−８（ＮＴＰ−２０１２）；ＮＴＰ−９（ＮＴＰ−２００８）；およびＢｕｍｅｔ（ブメタニド）。 図１２は、カイニン酸注射後のラットにおける発作重篤度（活性）に対するＮＴＰ化合物およびブメタニドの影響を図示する。ラットをカイニン酸（ＫＡ，１５ｍｇ／ｋｇ）ｉ．ｐ．注射に供し、そしてＤＭＳＯ（ビヒクル）、ＮＴＰ化合物（２０μモル／ｋｇ）およびブメタニド（１００ｍｇ／ｋｇ）で処置し、そして発作重篤度について試験した。発作重篤度を、実施例１４３に記載されるように等級付けた。ＮＴＰ−１（ＮＴＰ−２０１１）；ＮＴＰ−２（ＮＴＰ−２０２２）；ＮＴＰ−３（ｂｕｍｅｔ）；ＮＴＰ−４（ＮＴＰ−２０１５）；ＮＴＰ−５（マンニトール）；ＮＴＰ−６（ＮＴＰ−２００７）；ＮＴＰ−７（ＮＴＰ−２０２４）；ＮＴＰ−８（ＮＴＰ−２０１２）；ＮＴＰ−９（ＮＴＰ−２００８）；およびＢｕｍｅｔ（ブメタニド）。 図１３は、てんかん様活性の定量を図示する。ＨａｇｌｕｎｄおよびＨｏｃｈｍａｎ（２００５年２月２３日）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．９４：９０７−９１８を参照のこと。 図１４Ａ〜Ｂは、フロセミドがヒト被験体における自発性発作間スパイクを遮断することを示す。ＨａｇｌｕｎｄおよびＨｏｃｈｍａｎ（２００５年２月２３日）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．９４：９０７−９１８を参照のこと。 図１５Ａ〜Ｂは、てんかん様活性の定量の図示である。図１５Ａは、霊長類の感覚皮質への４秒間の電気刺激により惹起される後発射活性を示す。図１５Ｂは、バーストを含む全てのスパイクの代表的なスパイク振幅を示す。包絡線の面積は、持続時間とスパイク振幅の測定とを組み合わせる。これは、特に関連するものである。なぜなら、持続時間は時々、処置により劇的に減少し得、スパイクを本質的に同じサイズのままにするからである（従って、スパイクの高さの測定は、この場合には失敗する）。時々、スパイク振幅は、処置により大いに減少するが、何秒間も続く低振幅のぎざぎざの線（ｒｕｍｂｌｉｎｇ）は、電気刺激により惹起され得る（従って、持続時間の測定は、この場合には失敗する）。従って、包絡線の面積は、両方の型の変化を同時に捕捉するので、持続時間をかけた平均スパイク振幅と考えられ得る（しかし、面積積分を近似するためには、非常に短い持続時間の段階にわたってである）。ＨａｇｌｕｎｄおよびＨｏｃｈｍａｎ（２００５年２月２３日）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．９４：９０７−９１８を参照のこと。 図１６は、ホルマリン前足試験の結果を示し、この試験において、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログであるＮＴＰ−２００６、ＮＴＰ−２０２４、およびＮＴＰ−１００７は全て、ニューロパシー性疼痛のモデルにおいて、抗炎症効果および鎮痛効果を示す。ＶＥＨ＝ビヒクル；ＮＴＰ−２００６、ＮＴＰ−２０２４、およびＮＴＰ−１００７を、３つの用量（５０μモル／ｋｇ（ＮＴＰ−２００６について２３ｍｇ／ｋｇ；ＮＴＰ−２０２４について２１ｍｇ／ｋｇ；およびＮＴＰ−１００７について１９ｍｇ／ｋｇ）；２５０μモル／ｋｇ（ＮＴＰ−２００６について１１９ｍｇ／ｋｇ；ＮＴＰ−２０２４について１０８ｍｇ／ｋｇ；およびＮＴＰ−１００７について２１７ｍｇ／ｋｇ）；ならびに５００μモル／ｋｇ（ＮＴＰ−２００６について２３９ｍｇ／ｋｇ；ＮＴＰ−２０２４について２１７ｍｇ／ｋｇ；およびＮＴＰ−１００７について１９３ｍｇ／ｋｇ））で投与した。ＧＢＰ＝ガバペンチンであり、これを５８４μモル／ｋｇ（１００ｍｇ／ｋｇ）で投与した。（＊ｐ＜０．０５）（＊＊ｐ＜０．０１）（＊＊＊ｐ＜０．００１）。 図１７Ａ〜Ｇは、ラット海馬スライスにおける発射活性後に誘発される刺激に対するフロセミドの効果を示す。 図１７Ａ〜Ｇは、ラット海馬スライスにおける発射活性後に誘発される刺激に対するフロセミドの効果を示す。 図１７Ａ〜Ｇは、ラット海馬スライスにおける発射活性後に誘発される刺激に対するフロセミドの効果を示す。 図１８Ａ〜Ｒは、インビトロモデルにおけるスペクトルにわたる自発性てんかん様バースト発射のフロセミド遮断を示す。 図１８Ａ〜Ｒは、インビトロモデルにおけるスペクトルにわたる自発性てんかん様バースト発射のフロセミド遮断を示す。 図１９Ａ〜Ｈは、ウレタン麻酔されたラットにおける、カイニン酸により誘発された電気「てんかん重積持続状態」のフロセミド遮断を示し、ＥＫＧ記録は、上の追跡に示され、そして皮質性ＥＥＧ記録は、下の追跡に示される。 図２０は、ラットにおける前後関係のある恐怖の条件付けの試験において、ビヒクル単独を受けた動物においてよりも、ブメタニドまたはフロセミドのいずれかで処置された動物において、有意に低いすくみが観察されたことを示す。 図２１は、ブメタニドまたはフロセミドのいずれかを用いて試験され得る、ラットにおける恐怖で増強された驚愕試験における、ベースライン驚愕振幅を示す。 図２２は、ＤＭＳＯ単独、ブメタニドまたはフロセミドの投与の直後に決定された、驚愕単独の試行に対するラットにおける応答の振幅を示す。 図２３は、ＤＭＳＯ、ブメタニド、またはフロセミドのいずれかを用いて試験された、ラットにおける試験日の差のスコア（驚愕単独−恐怖で増強された驚愕）を示す。 図２４は、ＤＭＳＯ、ブメタニド、またはフロセミドのいずれかの投与の１週間後の、ラットにおける驚愕単独振幅を示す。 図２５は、ＤＭＳＯ、ブメタニド、またはフロセミドのいずれかの投与の１週間後の、ラットにおける差のスコアを示す。 図２６は、ブメタニドアナログ：ブメタニドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル（２ＭＩＫ０５３と称される）；ブメタニドメチルエステル（３ＭＩＫ０５４と称される）；ブメタニドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドエステル（３ＭＩＫ０６９−１１と称される）；ブメタニドモルホリノエチルエステル（３ＭＩＫ０６６−４と称される）；ブメタニドピバキセチル（ｐｉｖａｘｅｔｉｌ）エステル（３ＭＩＫ０６９−１２と称される）；ブメタニドシアノメチルエステル（３ＭＩＫ０４７と称される）；ブメタニドジベンジルアミド（３ＭＩＫ０６５と称される）；およびブメタニド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル（３ＭＩＫ０６６−５と称される）のうちの１対で処置されたラットにおける、試験日の差のスコア（驚愕単独−恐怖で増強された驚愕）を示す。ビヒクルはＤＭＳＯであった。 図２７は、累積尿体積を図示する。動物を一晩絶食させ、その後、投薬し、そしていずれの前処置の前にも水を飲ませなかった。食料および水を、末梢サンプル収集の間、または適切である場合には、血液サンプル収集の最初の６時間にわたって、与えずにおいた。試験物の投与前に、全ての動物を、ピペロニルブトキシド（「ＰＢｘ」）の単一ＩＰ用量で前処置した。投与の約５〜６分前に、全ての動物に、注射用０．９％塩化ナトリウム（ＵＳＰ）の単回経口（ＰＯ）栄養用量を、１５ｍＬ／ｋｇの用量体積で与えた。ビヒクルであるＤＭＳＯ、ならびに試験物であるＮＴＰ−２０２４およびＮＴＰ−２００６を、単回ＩＰ用量によって、１ｍＬ／ｋｇの用量体積で投与した。 図２８は、累積ナトリウム排出を図示する。動物を一晩絶食させ、その後、投薬し、そしていずれの前処置の前にも水を飲ませなかった。食料および水を、末梢サンプル収集の間、または適切である場合には、血液サンプル収集の最初の６時間にわたって、与えずにおいた。試験物の投与前に、全ての動物を、ピペロニルブトキシド（「ＰＢｘ」）の単一ＩＰ用量で前処置した。投与の約５〜６分前に、全ての動物に、注射用０．９％塩化ナトリウム（ＵＳＰ）の単回経口（ＰＯ）栄養用量を、１５ｍＬ／ｋｇの用量体積で与えた。ビヒクルであるＤＭＳＯ、ならびに試験物であるＮＴＰ−２０２４およびＮＴＰ−２００６を、単回ＩＰ用量によって、１ｍＬ／ｋｇの用量体積で投与した。 図２９は、累積カリウム排出を図示する。動物を一晩絶食させ、その後、投薬し、そしていずれの前処置の前にも水を飲ませなかった。食料および水を、末梢サンプル収集の間、または適切である場合には、血液サンプル収集の最初の６時間にわたって、与えずにおいた。試験物の投与前に、全ての動物を、ピペロニルブトキシド（「ＰＢｘ」）の単一ＩＰ用量で前処置した。投与の約５〜６分前に、全ての動物に、注射用０．９％塩化ナトリウム（ＵＳＰ）の単回経口（ＰＯ）栄養用量を、１５ｍＬ／ｋｇの用量体積で与えた。ビヒクルであるＤＭＳＯ、ならびに試験物であるＮＴＰ−２０２４およびＮＴＰ−２００６を、単回ＩＰ用量によって、１ｍＬ／ｋｇの用量体積で投与した。 図３０は、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのエステルおよびアミドアナログ（例えば、ＮＴＰ−２０１４、ＮＴＰ−２０２６、ＮＴＰ−２０２４、ＮＴＰ−２００６、ＮＴＰ−１００７、およびＮＴＰ−１００３）の投与後の、近位側頭葉てんかんのモデルにおける海馬発射の減少した累積持続時間を図示する。以下の結果は、処置群（ＤＭＳＯおよび生理食塩水ビヒクルコントロールを含む）の各々についての投与前の状態に対して標準化されている。試験物化合物の用量は、ＮＴＰ−２０１４およびＮＴＰ−２０２６について５０ｍｇ／ｋｇ、ならびにＮＴＰ−２０２４、ＮＴＰ−２００６、ＮＴＰ−１００７、およびＮＴＰ−１００３について１５０ｍｇ／ｋｇであった。 図３１は、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのエステルおよびアミドアナログ（例えば、ＮＴＰ−２０１４、ＮＴＰ−２０２６、ＮＴＰ−２０２４、ＮＴＰ−２００６、ＮＴＰ−１００７、およびＮＴＰ−１００３）の投与後の、近位側頭葉てんかんのモデルにおける海馬発射の低下した累積回数を図示する。以下の結果は、処置群（ＤＭＳＯおよび生理食塩水ビヒクルコントロールを含む）の各々についての投与前の状態に対して標準化されている。試験物化合物の用量は、ＮＴＰ−２０１４およびＮＴＰ−２０２６について５０ｍｇ／ｋｇ、ならびにＮＴＰ−２０２４、ＮＴＰ−２００６、ＮＴＰ−１００７、およびＮＴＰ−１００３について１５０ｍｇ／ｋｇであった。 図３２は、より抜きのブメタニド誘導体であるＮＴＰ−２０１４が、ＮＫＣＣを阻害する能力について試験されたことを図示する。試験された２つの異なるインビトロ細胞レポーター系（Ａ７ｒ５不死化細胞および初代細胞培養物）において、ＮＴＰ−２０１４は、ＮＫＣＣ１塩化物輸送の阻害を示さなかった。共輸送体活性化マイトジェン（例えば、ＦＧＦ）の存在下でさえも、ＮＴＰ−２０１４は、ＮＫＣＣ１もＮＫＣＣ２も阻害しなかった（データは示さない）。 図３３Ａ〜Ｃは、より抜きのブメタニド誘導体であるＮＴＰ−２０１４が、尿排出（３３Ａ）、ナトリウム排出（３３Ｂ）、およびカリウム排出（３３Ｃ）に対する影響について試験されたことを図示する。ＮＴＰ−２０１４は、尿排出、ナトリウム排出、およびカリウム排出を増加させなかった。 図３４Ａ〜Ｂは、より抜きのブメタニド誘導体であるＮＴＰ−２０１４が、海馬スライスモデルにおける自発性ＩＰＳＣの顕著な増加を示したことを図示し、ここでＮＴＰ−２０１４は、阻害事象の間の時間の有意な減少（例えば、事象の増加した頻度）を示した。ＮＴＰ−２０１４は、阻害事象の間の平均間隔を、２つの実験において、２５７ｍｓから２０５ｍｓまで（図３４Ａ）、および５３５ｍｓから４０１ｍｓまで（図３４Ｂ）減少させた。 図３５Ａ〜Ｂは、より抜きのブメタニド誘導体であるＮＴＰ−２０１４が、海馬スライスモデルにおける小ＩＰＳＣの顕著な増加を示したことを図示し、ここでＮＴＰ−２０１４は、阻害事象の間の時間の有意な減少（例えば、事象の増加した頻度）を示した。ＮＴＰ−２０１４は、阻害事象の間の平均間隔を、２つの実験において、３１５ｍｓから１６２ｍｓまで（図３５Ａ）、および３６１ｍｓから１６０ｍｓまで（図３５Ｂ）減少させた。 図３６Ａ〜Ｃは、古典的なＧＡＢＡ作動性薬物（例えば、ベンゾジアゼピン）が、１０μＭ ＧＡＢＡにおいて、α_１サブユニット含有ＧＡＢＡ_Ａレセプターにおける抑制性電流の振幅と時間経過との両方を増加させる、アゴニストであることを図示する。（Ａ）ＦＩＲＩＳＵＭ（クロバザム）（鎮痙薬）、（Ｂ）ＡＭＢＩＥＮ（ゾルピデム）（睡眠補助剤）、および（Ｃ）ＶＡＬＩＵＭ（ジアゼパム）（抗不安薬）に示されるように、全てが、α_１サブユニット含有ＧＡＢＡ_Ａレセプターにおける抑制性電流の振幅と時間経過との両方を増加させる。 図３７Ａ〜Ｃは、より抜きのブメタニド誘導体であるＮＴＰ−２０１４が、α_４ ＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォームにおける電流の阻害を、（Ａ）１μＭ ＧＡＢＡ、（Ｂ）１０μＭ ＧＡＢＡ、および（Ｃ）１００μＭ ＧＡＢＡにおいて示したことを図示する。より高いＧＡＢＡ濃度（例えば、１００μＭ ＧＡＢＡ）は、より大きい阻害をもたらす。このことは、ＮＴＰ−２０１４が、これらのＧＡＢＡ_Ａレセプターの非競合的インヒビターとして働くことを示唆する。 図３８は、ＧＡＢＡ作動性介在ニューロンにおける平行接合α_４ ＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォームを選択的に拮抗する、本明細書中に記載される化合物の作用についての可能な機構の概略図である。この提唱された機構において、（１）ＧＡＢＡは、シナプス前終末から、活性化された阻害性ニューロンにより放出され、（２）ＧＡＢＡは、シナプス後ＧＡＢＡ_Ａレセプターに結合してこれらのレセプターを活性化させ、これによって、阻害を増加させ（例えば、シナプス後ニューロンの過剰分極）、（３）ＧＡＢＡはまた、平行接合（例えば、シナプス前およびシナプス外）ＧＡＢＡ_Ａレセプターに結合し、（４）１つの可能な作用の機構において、本明細書中に記載される化合物（例えば、ＮＴＰ−２０１４）は、平行接合α_４バリアントＧＡＢＡ_Ａレセプターに選択的に結合し（ネガティブフィードバックループを阻害する）、従って、ＧＡＢＡ放出を増加させる。これは、シナプス後ニューロンに適用される阻害性刺激を増加させることによって、興奮と抑制とのバランスの回復をもたらす。 図３９Ａ〜Ｃは、α_１β_３γ_２ ＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォームにおける電流に対するＮＴＰ−２０１４の影響を図示する。この電流の振幅は、ベンゾジアゼピンなどのアゴニスト因子が行うようには増加せず、実際には、この電流の振幅は、高い発射割合において見出されるＧＡＢＡの濃度において、低下した。 図４０Ａ〜Ｂは、α_１／α_２／α_３／α_５ ＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォームにおける電流に対するＮＴＰ−２０１４の影響を図示する。α_２、α_３、α_５のサブユニットサブタイプを含有するＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォームにおいて、１０μＭのＮＴＰ−２０１４は、高いＧＡＢＡ濃度において、これらのアイソフォームを阻害した。 図４１Ａ〜Ｃは、α_４またはα_６を含有するＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォームにおける電流に対するＮＴＰ−２０１４の阻害効果を図示する：（Ａ）０．１μＭのＧＡＢＡ、１μＭのＧＡＢＡ、および１０μＭのＧＡＢＡにおけるα_６β_３γ_２、ならびに（Ｂ）０．１μＭのＧＡＢＡ、１μＭのＧＡＢＡ、および１０μＭのＧＡＢＡにおけるα_４β_３γ_２。図４１Ｃは、α_４含有ＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォームまたはα_６含有ＧＡＢＡ_ＡレセプターアイソフォームにおけるＮＴＰ−２０１４について、ＥＣ_５０＝２０．２μＭであることを図示する。 図４１Ａ〜Ｃは、α_４またはα_６を含有するＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォームにおける電流に対するＮＴＰ−２０１４の阻害効果を図示する：（Ａ）０．１μＭのＧＡＢＡ、１μＭのＧＡＢＡ、および１０μＭのＧＡＢＡにおけるα_６β_３γ_２、ならびに（Ｂ）０．１μＭのＧＡＢＡ、１μＭのＧＡＢＡ、および１０μＭのＧＡＢＡにおけるα_４β_３γ_２。図４１Ｃは、α_４含有ＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォームまたはα_６含有ＧＡＢＡ_ＡレセプターアイソフォームにおけるＮＴＰ−２０１４について、ＥＣ_５０＝２０．２μＭであることを図示する。 図４２Ａ〜Ｃは、１００μＭのＧＡＢＡにおけるα_４β_３γ_２ ＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォームの阻害についての、ブメタニド（Ａ）とＮＴＰ−２０１４（Ｂ）との比較を図示する。ＮＴＰ−２０１４とは異なり、ブメタニドは、１００μＭまでの濃度のＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォームに対して、効果を有さなかった。この効果は、図４２Ｃにグラフにより示されている。このグラフにおいて、ＮＴＰ−２０１４は、ＩＣ_５０＝１６μＭを示す。 図４３は、重篤なニューロパシー性疼痛のマウスモデル（例えば、後期段階ホルマリン前足モデル）において、複数のＮＴＰ化合物が、疼痛を軽減する際に、ガバペンチンより効果的であったかまたは匹敵したことを図示する。 図４４Ａ〜Ｄは、侵害受容疼痛のマウスモデル（例えば、尾振り試験）において、ＮＴＰ−２０１４が効果的な鎮痛効果を示したことを図示する。 図４４Ａ〜Ｄは、侵害受容疼痛のマウスモデル（例えば、尾振り試験）において、ＮＴＰ−２０１４が効果的な鎮痛効果を示したことを図示する。 図４５は、化学療法（パクリタキセル）に誘導されるニューロパシー性疼痛のモデルにおいて、ＮＴＰ−２０１４が効果的な鎮痛効果を示したことを図示する。 図４６Ａ〜Ｃは、ニューロパシー性疼痛のマウスのＣｈｕｎｇモデルにおいて、ＮＴＰ−２０１４が効果的な鎮痛効果を示したことを図示する。 図４６Ａ〜Ｃは、ニューロパシー性疼痛のマウスのＣｈｕｎｇモデルにおいて、ＮＴＰ−２０１４が効果的な鎮痛効果を示したことを図示する。 図４７は、１０μＭのＧＡＢＡにおける、α_１含有ＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォーム、α_４含有ＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォーム、α_５含有ＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォーム、およびα_６含有ＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォームにおける電流に対する１０μＭのより抜きの化合物の阻害効果を図示する。 図４８は、１０μＭのＧＡＢＡの存在下での、１０μＭの濃度のより抜きの化合物の、ＧＡＢＡ_Ａレセプター活性に対する阻害効果を図示する。１００％は、ＧＡＢＡ_Ａレセプターの完全な活性化を表す。５０％〜２０％の値は、ＧＡＢＡ_Ａレセプター活性の強い阻害を表す。ブメタニド（ＢＴＮ）を、ネガティブコントロールとして使用した。 図４９は、１０μＭのＧＡＢＡの存在下での、１０μＭのより抜きの化合物の、α_４β_３γ_２Ｌ ＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォーム活性に対する阻害効果を図示する。１００％は、ＧＡＢＡ_Ａレセプターの完全な活性化を表す。５０％〜２０％の値は、ＧＡＢＡ_Ａレセプター活性の強い阻害を表す。ブメタニド（ＢＴＮ）を、ネガティブコントロールとして使用した。 図５０Ａ〜Ｄは、１０μＭのＧＡＢＡの存在下での、１０μＭのより抜きの化合物の、（Ａ）α_４β_３γ_２Ｌ ＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォーム、（Ｂ）α_６β_３γ_２Ｌ ＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォーム、（Ｃ）α_１β_３γ_２Ｌ ＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォーム、および（Ｄ）α_５β_３γ_２Ｌ ＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォームの活性に対する阻害効果を図示する。１００％は、ＧＡＢＡ_Ａレセプターの完全な活性化を表す。５０％〜２０％の値は、ＧＡＢＡ_Ａレセプター活性の強い阻害を表す。ブメタニド（ＢＴＸ）を、ネガティブコントロールとして使用した。 図５１Ａ〜Ｂは、１０μＭのＧＡＢＡの存在下での、１０μＭの濃度のより抜きの化合物の、（Ａ）α_４β_３γ_２Ｌ ＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォームおよび（Ｂ）α_６β_３γ_２Ｌ ＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォームの活性に対する阻害効果を図示する。１００％は、ＧＡＢＡ_Ａレセプターの完全な活性化を表す。５０％〜２０％の値は、ＧＡＢＡ_Ａレセプター活性の強い阻害を表す。ブメタニド（ＢＴＸ）を、ネガティブコントロールとして使用した。 図５２Ａ〜Ｄは、１０μＭのＧＡＢＡの存在下での、１０μＭのより抜きの化合物の、（Ａ）α_４β_３γ_２Ｌ ＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォーム、（Ｂ）α_６β_３γ_２Ｌ ＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォーム、（Ｃ）α_１β_３γ_２Ｌ ＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォーム、および（Ｄ）α_５β_３γ_２Ｌ ＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォームの活性に対する阻害効果を図示する。１００％は、ＧＡＢＡ_Ａレセプターの完全な活性化を表す。５０％〜２０％の値は、ＧＡＢＡ_Ａレセプター活性の強い阻害を表す。ブメタニド（ＢＴＮ）を、ネガティブコントロールとして使用した。

（実施形態の説明）
（詳細な説明）
本発明の上記および他の局面が、本明細書中に記載される実施形態に関連してより詳細にここで記載される。本発明は様々な形態で実施され得るので、本明細書中に記載される実施形態に限定されると解釈されるべきではないことが、理解されるべきである。むしろ、これらの実施形態は、本開示が徹底的かつ完全になるように、そして本発明の範囲を当業者に完全に伝えるために提供される。

（定義）
本明細書中で本発明の説明において使用される専門用語は、特定の実施形態を説明する目的のみであり、本発明を限定することは意図されない。本明細書の実施形態の説明および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その文脈が明らかにそうではないことを示さない限り、複数形もまた包含することが意図される。また、本明細書中で使用される場合、「および／または」とは、関連する列挙された項目のうちの１つ以上の任意の全ての可能な組み合わせをいい、そして包含する。さらに、「約」とは、測定可能な値（例えば、化合物の量、用量、時間、温度）をいう場合に本明細書中で使用される場合、特定される量の２０％、１０％、５％、１％、０．５％、または０．１％さえの偏差を包含するように意味する。他に規定されない限り、全ての用語（本明細書中で使用される技術用語および科学用語を含む）は、本発明が属する分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。

本明細書中で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、その全体が参考として援用される。

「投与」とは、本明細書中で使用される場合、組成物が患者に与えられる任意の手段を広範にいう。好ましい投与経路は経口投与であり、そして他に示されない限り、本明細書中での「投与」への任意の言及は、「経口投与」を包含する。

「アルケニル」とは、本明細書中で使用される場合、１つ以上の二重結合を有し、そして２個〜２０個の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖の炭化水素基を広範にいう。アルケニル基の例としては、プロペニル、ブテニル、ペンテニルなどが挙げられる。「シクロアルケニル」または「環状アルケニル」とは、本明細書中で使用される場合、ヘテロ原子を含まない炭素環をいい、そして単環式、二環式、および三環式の飽和炭素環、ならびに縮合環系を含む。シクロアルケニル基の例としては、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニルなどが挙げられる。このようなアルケニル基およびシクロアルケニル基は、本明細書中に記載されるように、必要に応じて置換され得る。

「アルキル」とは、本明細書中で使用される場合、広範に、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基をいう。「アルキル」はまた、環状アルキル（すなわち、シクロアルキル）基を広範にいう。アルキル基の例としては、直鎖アルキル基（メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルが挙げられる）、および分枝鎖アルキル基（イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−アミル、ネオペンチル、イソ−アミルなどが挙げられる）が挙げられるが、これらに限定されない。「シクロアルキル」または「環状アルキル」とは、本明細書中で使用される場合、ヘテロ原子を含まない炭素環をいい、そして単環式、二環式、および三環式の飽和炭素環、ならびに縮合環系を含む。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。シクロアルキルは、置換されていても置換されていなくてもよく、そして環状アルキル基としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。このようなアルキル基は、本明細書中に記載されるように、必要に応じて置換され得る。

「アルキルシアノ」とは、シアノ（すなわち、Ｃ≡Ｎ）基に結合した、直鎖または分枝鎖の、飽和または部分不飽和の炭化水素基を広範にいう。

「アルキルハロ」とは、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード）に結合した、直鎖または分枝鎖の、飽和または部分不飽和の炭化水素基を広範にいう。

「アルカリール」とは、本明細書中で使用される場合、広範に、アリール基に結合した、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基をいう。アルカリール基の例としては、ベンジル、４−クロロベンジル、メチルベンジル、ジメチルベンジル、エチルフェニル、プロピル−（４−ニトロフェニル）などが挙げられるが、これらに限定されない。このようなアルカリール基は、本明細書中に記載されるように必要に応じて置換され得る。

「アルキレン」とは、本明細書中で使用される場合、広範に、直鎖親アルカンの２つの炭素原子の各々から１つの水素原子を除去することにより誘導される、２つの末端一価基中心を有する、直鎖または分枝鎖の鎖をいう。

「アリール」または「Ａｒ」とは、本明細書中で使用される場合、広範に、芳香族基、または１つ以上の必要に応じて置換された芳香族基に縮合した必要に応じて置換された芳香族基をいい、芳香族基は、適切な置換基で必要に応じて置換されており、この置換基としては、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより必要に応じて置換されたアミノ、カルボキシ、アルキルにより必要に応じて置換されたカルバモイル、アルキルにより必要に応じて置換されたアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級パーフルオロアルキルが挙げられるが、これらに限定されず、複数の置換度が許容される。アリールの例としては、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

「アルコキシ」とは、単独でかまたは別の基の一部として本明細書中で使用される場合、オキシ基を介して親分子部分に結合している、本明細書中で定義されたようなアルキル基を広範にいう。いくつかの実施形態において、このアルキル基は、１つ以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、またはＮ）により分断され得る。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、エチルオキシエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

「アルカリールオキシ」または「オキシアルカリール」とは、本明細書中で使用される場合、広範に、基−Ｏ−アルキル−アリールをいい、ここでＡｒはアリールである。例としては、ベンジルオキシ、オキシベンジル、２−ナフチルオキシ、およびオキシ−２−ナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。

「アルカリールオキシアルキル」または「アルキルオキシアルカリール」とは、本明細書中で使用される場合、広範に、基−アルキル−Ｏ−アルキル−アリールをいい、ここでＡｒはアリールである。例としては、ベンジルオキシエチルが挙げられるが、これに限定されない。

「アナログ」とは、本明細書中で使用される場合、親化合物上での１つ以上の化学部分の修飾または置換を広範にいい、そして親化合物の誘導体、位置異性体、およびプロドラッグを含み得る。

「アリールオキシ」とは、本明細書中で使用される場合、広範に、基−ＡｒＯをいい、ここでＡｒはアリールまたはヘテロアリールである。例としては、フェノキシ、ベンジルオキシ、および２−ナフチルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。

「アミノ」とは、本明細書中で使用される場合、広範に、−ＮＨ_２をいい、ここでこれらの水素原子のうちの一方または両方は、アルキルまたはアリール、あるいは各々のうちの一方（必要に応じて置換されている）によって、必要に応じて置きかえられ得る。

「アルキルチオ」または「チオアルキル」とは、単独でかまたは別の基の一部として本明細書中で使用される場合、硫黄部分を介して親分子部分に結合している、本明細書中で定義されたようなアルキル基を広範にいう。アルキルチオの代表的な例としては、メチルチオ、チオメチル、エチルチオ、チオエチル、ｎ−プロピルチオ、チオ−ｎ−プロピル、イソプロピルチオ、チオ−イソプロピル、ｎ−ブチルチオ、チオ−ｎ−ブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

「アリールチオ」または「チオアリール」とは、本明細書中で使用される場合、広範に、基−ＡｒＳをいい、ここでＡｒはアリールである。例としては、フェニルチオ、チオフェニル、２−ナフチルチオ、およびチオ−２−ナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。

「アルカリールチオ」または「チオアルカリール」とは、本明細書中で使用される場合、広範に、基−Ｓ−アルキル−アリールをいい、ここでＡｒはアリールである。例としては、ベンジルチオ、チオベンジル、２−ナフチルチオ、およびチオ−２−ナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。

「アルキルヘテロシクロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、ヘテロシクロアルキル基に結合した、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を広範にいう。

「生体適合性ポリマー」とは、本明細書中で使用される場合、広範に、実質的に非毒性であり、そして実質的な免疫応答、凝血または他の望ましくない影響を生じる傾向がない、ポリマー部分をいう。従って、本発明のいくつかの実施形態について、ポリアルキレングリコールは、生体適合性ポリマーであり、ここで本明細書中で使用される場合、ポリアルキレングリコールとは、直鎖または分枝鎖のポリアルキレングリコールポリマー（例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、およびポリブチレングリコール）をいい、そしてさらに、ポリアルキレングリコールのモノアルキルエーテルを包含する。本発明のいくつかの実施形態において、ポリアルキレングリコールポリマーは、低級アルキルポリアルキレングリコール部分（例えば、ポリエチレングリコール部分（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール部分、またはポリブチレングリコール部分）である。ＰＥＧは、式−ＨＯ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎＨを有し、この式において、ｎは、約１〜約４０００の範囲、またはより大きくあり得る。いくつかの実施形態において、ｎは１〜１００であり、そして他の実施形態において、ｎは５〜３０である。ＰＥＧ部分は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。さらなる実施形態において、ＰＥＧは、ヒドロキシル、アルキル、アリール、アシル、またはエステルなどの基に結合し得る。いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、アルコキシＰＥＧ（例えば、メトキシ−ＰＥＧ（またはｍＰＥＧ））であり得、ここで一方の末端は、比較的不活性なアルコキシ基であり、一方で、他方の末端は、ヒドロキシル基である。

「バイオアベイラビリティ」とは、本明細書中で使用される場合、投与後の動物に対する薬物の利用可能性を広範にいい、そして「全身曝露」と交換可能に使用され得る（例えば、薬物のバイオアベイラビリティは、薬物への細胞の全身曝露であると表現される）。

「カルボキシ」とは、本明細書中で使用される場合、広範に、基−ＣＯ_２Ｈをいう。

「シクロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、ヘテロ原子を含まない炭素環をいい、そして単環式、二環式、および三環式の飽和炭素環、ならびに縮合環系を含む。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。シクロアルキルは、置換されていても置換されていなくてもよい。

「有効量」または「有効」とは、本明細書中で使用される場合、臨床試験および評価、患者の観察などを介して注目されるような、疾患または障害の症状の軽減を引き起こすよう量を広範にいう。「有効量」または「有効」はさらに、生物学的活性または化学的活性の検出可能な変化を引き起こす用量をさらに表し得る。検出可能な変化は、関連する機構またはプロセスについての分野の当業者によって、検出され得、そして／またはさらに定量され得る。さらに、「有効量」または「有効」は、所望の生理学的状態を維持する（すなわち、有意な衰えを低下または防止し、そして／あるいは目的の状態の改善を促進する）量を表し得る。当該分野において一般的に理解されるように、投薬量は、投与経路、症状、および患者の体重に依存して変動するのみでなく、投与される化合物に依存してもまた変動する。

「ハロ」とは、本明細書中で使用される場合、広範に、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードをいう。あるいは、用語「ハロゲン化物」とは、本明細書中で使用される場合、広範に、臭化物、塩化物、フッ化物、またはヨウ化物をいう。

「ヒドロキシ」とは、本明細書中で使用される場合、広範に、基−ＯＨをいう。

「ヘテロアリール」とは、本明細書中で使用される場合、芳香族の５員または６員の環であって、ここで少なくとも１つの原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、またはＮ）を構成し、そして残りの原子が炭素である、環をいう。５員環は、２つの二重結合を有し、そして６員環は、３つの二重結合を有する。ヘテロアリール基は、単環式であっても二環式（縮合もしくは非縮合）であってもよい。単環式ヘテロアリール基の例としては、フラニル、チオフェン−イル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどが挙げられる。二環式ヘテロアリール基の例としては、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェン−イル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニルなどが挙げられる。ヘテロアリール基は、置換されていても置換されていなくてもよい。

「ヘテロシクロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、環内の炭素原子のうちの少なくとも１つがヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、またはＮ）により置き換えられている、シクロアルキル基をいう。ヘテロシクロアルキル基は、単環式であっても二環式（縮合もしくは非縮合）であってもよい。単環式ヘテロシクロアルキル基の例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロチアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、４−ピペラドニルなどが挙げられる。二環式非縮合ヘテロシクロアルキル基の例としては、キヌクリジニル、アダマンチル、２−アゾビシクロ［３．２．１］オクチルなどが挙げられる。縮合ヘテロシクロアルキル基の例としては、別のシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基と縮合した、任意の上記単環式ヘテロシクロアルキル基が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。

「増加した」または「増加させる」とは、本明細書中で使用される場合、測定技術の固有の誤差の範囲より大きい、測定可能な質の定量された変化を広範にいい、好ましくは、コントロール測定に対して約２倍以上の増加、より好ましくは、約５倍以上の増加、そして最も好ましくは、約１０倍以上の増加をいう。具体的には、用語「増加」とは、本明細書中で使用される場合、数、サイズ、強度、もしくは質などをより大きくすること；追加すること；および／または拡大を広範にいう。「増加」はまた、本明細書中で使用される場合、膨張、拡張、伸長、拡大、引き伸ばし、成長、発達、および／または膨潤を包含する。「増加」とは、本明細書中で使用される場合、所定のパラメータ（例えば、レベル、量、サイズ、規模、持続時間、重量）が、その数、サイズ、強度、または量が、以前よりも大きい場合をさらに包含する。さらに、所定のパラメータの任意の数、サイズ、強度、または質の「増加」は、２つ以上の時点の間（特に、処理、事象、または薬剤もしくは組成物の投与の前または後）として決定され得る。さらに、「増加」は、問題の所定のパラメータの、機能的に、分析的に、そして／または臨床的に、有意または検出可能な、数、サイズ、強度または質の変化を広範にいう。

「哺乳動物」とは、本明細書中で使用される場合、皮膚が毛に覆われていること、およびメスにおいては、子を育てるための乳汁産生乳腺により特徴付けられる、哺乳綱の任意の全ての温血脊椎動物（ヒトを含む）を広範にいう。哺乳動物の例としては、アルパカ、アルマジロ、カピバラ、ネコ、チンパンジー、チンチラ、ウシ、イヌ、ヤギ、ゴリラ、ハムスター、ウマ、ヒト、キツネザル、ラマ、マウス、非ヒト霊長類、ブタ、ラット、ヒツジ、トガリネズミ、およびバクが挙げられるが、これらに限定されない。哺乳動物としては、ウシ、イヌ、ウマ、ネコ、マウス、ヒツジ、ブタ、霊長類、およびげっ歯類の種が挙げられるが、これらに限定されない。哺乳動物はまた、Ｍａｍｍａｌ Ｓｐｅｃｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｗｏｒｌｄ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｕｓｅｕｍ ｏｆ Ｎａｔｕｒａｌ Ｈｉｓｔｏｒｙ，Ｓｍｉｔｈｓｏｎｉａｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ｉｎ Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＤＣにより管理されている。その全体が本明細書中に参考として援用される）に列挙される任意の全ての哺乳動物を含む。

「Ｎ−オキシド」または「アミンＮ−オキシド」とは、本明細書中で使用される場合、広範に、Ｎ−Ｏ結合を有する化学構造をいい、ここでこの窒素は正に荷電しており、そしてこの酸素は負に荷電している。

「Ｎ−置換スルホンアミド」とは、本明細書中で使用される場合、広範に、−ＳＯ_２−ＮＨ（Ｒ）基を有する化学構造をいう。この文脈において、Ｒ基としては、低級アルキル（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、低級アルケニル（例えば、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル）、アルカリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されない。

「Ｎ，Ｎ−二置換スルホンアミド」とは、本明細書中で使用される場合、広範に、−ＳＯ_２−ＮＲＲ’基を有する化学構造をいう。この文脈において、ＲおよびＲ’は、同じであるかまたは異なり、そして独立して、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールであるか、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、４員〜８員の環を形成し、この環は、置換されていても置換されていなくてもよく、そして１つ以上のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）を有し得る。

「平行接合」とは、本明細書中で使用される場合、シナプスの外側または外周（例えば、シナプス間隙）に位置するレセプター（例えば、ＧＡＢＡ_Ａレセプター）を広範にいう。また、「平行接合」とは、シナプス周囲、シナプス外、およびシナプス前に位置する、任意のレセプターを広範にいう。

「患者」とは、本明細書中で使用される場合、疾患状態を軽減するため、または疾患状態の発生もしくは再発を防止するためのいずれかのための処置を必要とする、任意の動物を広範にいう。また、「患者」とは、本明細書中で使用される場合、危険因子、病歴、感受性、症状、徴候を有する任意の動物であって、ある疾患について以前に診断されたか、危険があるか、または患者集団のメンバーである動物を広範にいう。患者は、臨床患者（例えば、ヒト）であっても、獣医学患者（例えば、コンパニオン（ｃｏｍｐａｎｉｏｎ）動物、飼い馴らされた動物、家畜動物、外国産の動物、または動物園の動物）であってもよい。動物は、哺乳動物であっても、爬虫類であっても、鳥類であっても、両生類であっても、無脊椎動物であってもよい。

「薬学的に受容可能な塩」とは、本明細書中で使用される場合、医薬品としてのその使用または処方を可能にし、そして特定の化合物の遊離酸および遊離塩基の生物学的有効性を保持し、そして生物学的にも他の様式でも望ましくないものではない、化合物の塩形態を広範にいう。

「予防有効量」とは、本明細書中で使用される場合、疾患の予防または疾患の再発の予防のために患者に投与される場合に、疾患または再発に対するこのような予防を起こすために充分な、化合物の量を広範にいう。予防有効量は、徴候および／または症状の発生を防止するために充分な量であり得る。「予防有効量」は、疾患およびその重篤度、ならびに処置されるべき患者の年齢、体重、病歴、状態に対する素因、既存の状態に依存して、変動し得る。

「予防」とは、本明細書中で使用される場合、徴候および／または症状が患者に存在しないか、寛解しているか、あるいは患者に以前に存在した、治療の過程を広範にいう。予防は、患者における疾患の処置に引き続いて起こる疾患を予防することを含む。さらに、予防は、その疾患を潜在的に発症し得る患者（特に、その疾患に罹りやすい患者（例えば、患者集団のメンバー、危険因子を有する患者、またはその疾患を発祥する危険がある患者））を処置することを包含する。

「保護」とは、本明細書中で使用される場合、患者の疾患の発生数または重篤度を減少させることを広範にいう。保護とは、本明細書中で使用される場合、疾患を阻害すること、疾患もしくはその臨床症状の発生を止めること、および／または疾患もしくはその臨床症状の後退を引き起こすことを広範にいう。予防もまた、好ましくは、患者における疾患の発生数または重篤度を防止することまたは減少することを包含する。

「保護有効量」とは、本明細書中で使用される場合、患者に投与される場合に、兆候および／または症状の発生数の重篤度を減少させ、徴候および／または症状の発生数の発症を遅くし、徴候および／または症状の発生数の発症を防止する、化合物の量を広範にいう。「保護有効量」は、疾患およびその重篤度、ならびに処置されるべき患者の年齢、体重、病歴、状態の素因、既存の状態に依存して変動し得る。

「第四級アンモニウム」とは、本明細書中で使用される場合、「オニウム」状態で窒素上に正の電荷を有する窒素への４つの結合を有する化学構造（すなわち、「Ｒ_４Ｎ^＋」または「第四級窒素」）を広範にをいい、ここでＲは、アルキルまたはアリールなどの有機置換基である。用語「第四級アンモニウム塩」とは、本明細書中で使用される場合、第四級アンモニウム陽イオンと陰イオンとの会合を広範にいう。

疾患の「徴候」とは、本明細書中で使用される場合、患者の診察により発見可能な、疾患の任意の異常な指標を広範にいう。疾患の主観的な指標である症状とは異なり、疾患の客観的な指標である。

疾患の「症状」とは、本明細書中で使用される場合、患者により経験され疾患の指標である、構造、機能、または感覚の任意の病的な現象または正常さからの逸脱を広範にいう。

「被験体」とは、本明細書中で使用される場合、本発明により処置されるべき任意の適切なもの（鳥類および哺乳動物の被験体が挙げられるが、これらに限定されず、好ましくは、哺乳動物である）を広範にいう。本発明の哺乳動物としては、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯類（例えば、ラットおよびマウス）、ウサギ、霊長類、（ヒトなど）、ならびに子宮内の哺乳動物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明により処置される必要がある任意の哺乳動物被験体が、適切である。ヒト被験体が好ましい。両方の性のヒト被験体、および任意の発育段階のヒト被験体（すなわち、生後１ヶ月以内の乳幼児、乳児、若年、青年、成人）が、本発明により処置され得る。

本発明はまた、獣医学の目的で動物被験体（特に、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、およびウマなどの哺乳動物被験体）に対して実施され得、そして薬物スクリーニングおよび薬物開発の目的で実施され得る。本発明はまた、鳥類（ニワトリ、アヒル、シチメンチョウ、ガチョウ、ウズラ、キジ、走鳥類（例えば、ダチョウ）および飼い馴らされた鳥（例えば、オウムおよびカナリア）、ならびに卵の中の鳥が挙げられる）に対して実施され得る。「被験体」は、「患者」と交換可能に使用される。

「溶媒和物」とは、本明細書中で使用される場合、化合物と、化学量論量または非化学量論量の１つ以上の溶媒分子との、分子複合体を広範にいう。このような溶媒分子は、製薬分野において通常使用されるもの（例えば、水、エタノールなど）である。化合物または化合物の一部と、溶媒との分子複合体は、非共有結合の相互作用力（例えば、静電力、ファンデルワールス力、および水素結合）により安定化され得る。用語「水和物」とは、１つ以上の溶媒分子が水である複合体（一水和物および半水和物を含む）をいう。

「置換（された）」とは、本明細書中で使用される場合、基の水素原子のうちの１つ以上が当業者に公知である置換基異より置き換えられて、以下に記載されるような安定な化合物を生じる、置き換えを広範にいう。適切な置き換え基の例としては、アルキル、アシル、アルケニル、アルキニル シクロアルキル、アリール、アルカリール、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオカルボキシアルキル、カルボキシアリール、チオカルボキシアリール、ハロ、オキソ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミジノ、カルバモイル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボン酸、カルボキサミド、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、アルキルチオ、アラルキル、アルキルスルホニル、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、グアニジノ、ウレイド、ニトロなどが挙げられるが、これらに限定されない。置換は、このような組み合わせが意図される目的のために安定な化合物を生じる場合に、許容される。例えば、置換は、得られる化合物が反応混合物からの有用な程度の純度までの単離に堪えるため、および治療または診断のための薬剤または試薬に処方されるために充分に強い場合に、許容される。

「治療」または「治療的」とは、本明細書中で使用される場合、疾患を処置すること、疾患もしくはその臨床症状の発症を止めるかもしくは減少させること、および／または疾患を軽減すること、疾患もしくはその臨床症状の後退を引き起こすことを広範にいう。治療は、疾患、徴候、および／または疾患の症状の予防、防止、処置、治癒、養生、治療薬、最小化、減少、緩和、および／または軽減の提供を包含する。治療は、進行している疾患の徴候および／または症状（例えば、疼痛、炎症）を有する患者の徴候および／または症状の緩和を包含する。治療はまた、「予防」および「防止」を包含する。予防は、患者の疾患の処置に引き続いて疾患が起こることを防止すること、または患者の疾患の発生数もしくは重篤度を減少させることを包含する。治療目的での用語「減少した」とは、徴候および／または症状の臨床的に有意な減少を広範にいう。治療は、徴候および／または症状（例えば、疼痛）の回帰または再発を処置することを包含する。治療は、徴候および／または症状の任意の時点での出現を妨げること、ならびに既存の徴候および／または症状を減少させ、存在する徴候および／または症状を排除することを包含するが、これらに限定されない。治療は、慢性疾患を処置すること（「維持」）および急性疾患を処置することを包含する。

治療は、危険因子を有する患者、罹患しやすい集団の危険な患者、病歴を有する患者、症状を有する患者、徴候を有する患者、徴候を有するが症状を有さない患者、および症状を有するが徴候を有さない患者に対するものであり得る。治療はまた、危険因子を有さない患者、危険がない患者、罹患しやすい集団にはいない患者、病歴を有さない患者、症状を有さない患者、徴候を有さない患者に対するものであり得る。治療は、疾患、疾患徴候、および／または疾患症状を、緩和し得（ａｌｌｅｖｉａｔｅ）、静め得（ａｌｌａｙ）、軽減し得（ａｂａｔｅ）、和らげ得（ａｓｓｕａｇｅ）、縮小し得（ｃｕｒｔａｉｌ）、低下させ得（ｄｅｃｒｅａｓｅ）、軽くし得（ｅａｓｅ）、減少させ得（ｌｅｓｓｅｎ）、軽減し得（ｌｉｇｈｔｅｎ）、より良くし得（ｍａｋｅ ｂｅｔｔｅｒ）、健常にし得（ｍａｋｅ ｈｅａｌｔｈｙ）、緩和し得（ｍｉｔｉｇａｔｅ）、鎮静し得（ｍｏｌｌｉｆｙ）、なだめ得（ｐａｃｉｆｙ）、楽にし得（ｒｅｌｉｅｖｅ）、回復させ得（ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｅ）、治し得（ｒｅｍｅｄｙ）、修復し得（ｒｅｐａｉｒ）、そして／または和らげ得る（ｓｏｏｔｈｅ）。

「処置する」または「処置」とは、本明細書中で使用される場合、徴候および／または症状が患者に存在する場合の治療の過程を広範にいう。治療目的での用語「減少した」とは、徴候および／または症状の臨床的に有意な減少を広範にいう。処置は、慢性疾患を処置すること（「維持」）および急性疾患を処置することを包含する。処置は、危険因子を有する患者、罹患しやすい集団の危険な患者、病歴を有する患者、および／または症状を有する患者、徴候を有する患者に対するものであり得る。処置は、疾患、疾患徴候、および／または疾患症状を、緩和し得（ａｌｌｅｖｉａｔｅ）、静め得（ａｌｌａｙ）、軽減し得（ａｂａｔｅ）、和らげ得（ａｓｓｕａｇｅ）、縮小し得（ｃｕｒｔａｉｌ）、低下させ得（ｄｅｃｒｅａｓｅ）、軽くし得（ｅａｓｅ）、減少させ得（ｌｅｓｓｅｎ）、軽減し得（ｌｉｇｈｔｅｎ）、より良くし得（ｍａｋｅ ｂｅｔｔｅｒ）、健常にし得（ｍａｋｅ ｈｅａｌｔｈｙ）、緩和し得（ｍｉｔｉｇａｔｅ）、鎮静し得（ｍｏｌｌｉｆｙ）、なだめ得（ｐａｃｉｆｙ）、楽にし得（ｒｅｌｉｅｖｅ）、回復させ得（ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｅ）、治し得（ｒｅｍｅｄｙ）、修復し得（ｒｅｐａｉｒ）、そして／または和らげ得る（ｓｏｏｔｈｅ）。Ｎａ^＋Ｋ^＋Ｃｌ⁻共輸送体が関与する障害を「処置すること」またはこれらの障害の「処置」との用語は、この障害の重篤度またはこの障害の症状が、処置の非存在下で起こる場合と比較して、減少するか、またはその障害が部分的にもしくは完全に排除されることを意図される。処置は、障害の完全な治癒の達成を必要とはしない。Ｎａ^＋Ｋ^＋Ｃｌ⁻共輸送体が関与する障害を「処置すること」またはこれらの障害の「処置」との用語は、本発明の方法が、処置の非存在下で起こる場合と比較して、この障害の発生数または発生を排除または減少させることが意図される。換言すれば、本発明の方法は、処置の非存在下で起こる場合と比較して、被験体における障害を遅くするか、遅延させるか、制御するか、またはその障害の尤度もしくは確率を減少させる。さらに、ＧＡＢＡ_Ａレセプターが関与する障害を「処置すること」またはこれらの障害の「処置」との用語は、処置の非存在下で起こる場合と比較して、その障害の重篤度またはその障害の症状が減少すること、あるいはその障害が部分的にかまたは完全に排除されることを意図する。処置は、障害の完全な治癒の達成を必要とはしない。

「有効量」とは、本明細書中で使用される場合、疾患を処置するために患者に投与される場合に、その疾患に対するそのような処置を行うために充分な化合物の量を広範にいう。有効量は、予防のために有効な量、および／または防止のために有効な量であり得る。有効量は、減少させるために有効な量、徴候／症状の発生数を防止するため、徴候／症状の発生数の重篤度を低下させるため、兆候／症状の発生数を排除するため、兆候／症状の発生数の発症を遅くするため、兆候／症状の発生数の発症を防止するため、および／または兆候／症状の発生数の予防を行うために、充分な量であり得る。「有効量」は、疾患およびその重篤度、ならびに処置されるべき患者の年齢、体重、病歴、状態の素因、既存の状態に依存して変動し得る。用語「有効量」は、本発明の目的で、「治療有効量」と同義であると解釈される。

（１．化合物）
いくつかの実施形態によれば、本発明は、新規化合物を提供する。従って、本明細書中で定義される任意のＲ基は、公知の化合物を排除し、そして／または新規化合物を提供する目的で、排除または改変され得る。本発明の化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、および／またはＸＶＩ：

による化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、互変異性体または水和物を包含し得、これらの式において、
Ｒ_１は存在しないか、Ｈ、ＯまたはＳであり；
Ｒ_２は存在しないか、Ｈであるか、あるいはＲ_１がＯまたはＳである場合、Ｒ_２は、非置換または置換された、水素、アルキル、アラルキル、アリール、アルキルアミノジアルキル、アルキルカルボニルアミノジアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルアルデヒド、アルキルケトアルキル、アルキルアミド、アルカリールアミド、アリールアミド、アルキルアンモニウム基、アルキルカルボン酸、アルキルヘテロアリール、アルキルヒドロキシ、生体適合性ポリマー（例えば、アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルヒドロキシ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコールエステル（ＰＥＧエステル）およびポリエチレングリコールエーテル（ＰＥＧエーテル））、メチルオキシアルキル、メチルオキシアルカリール、メチルチオアルキルおよびメチルチオアルカリールからなる群より選択され、そしてＲ_１が存在しない場合、Ｒ_２は、非置換または置換された、水素、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルカリールアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルカリールアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アルカリール−Ｎ−アリールアミノからなる群より選択され；
Ｒ_３は、非置換または置換された、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアリールオキシからなる群より選択され；そして
Ｒ_４およびＲ_５は各々独立して、水素、アルキルアミノジアルキル、カルボニルアルキル、カルボニルアルカリール、カルボニルアリール、ならびにこれらの塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、トリアルキルアリールアンモニウム塩およびテトラアルキルアンモニウム塩）からなる群より選択され、いくつかの実施形態においては、以下の条件を伴う：Ｒ_１がＯでありかつＲ_２、Ｒ_４およびＲ_５がＨである場合、式ＩのＲ_３はフェニルオキシではなく、より具体的には、いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物はブメタニドではなく；Ｒ_１がＯでありかつＲ_２、Ｒ_４およびＲ_５がＨである場合、式ＩＩＩのＲ_３はＣｌではなく、より具体的には、いくつかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物はフロセミドではなく；Ｒ_１がＯであり、Ｒ_３がＣｌであり、かつＲ_４およびＲ_５がＨである場合、式ＩＩＩのＲ_２はメチルではなく、より具体的には、いくつかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物はフロセミドメチルエステルではなく；Ｒ_１がＯでありかつＲ_２、Ｒ_４およびＲ_５がＨである場合、式ＶのＲ_３はフェニルオキシではなく、より具体的には、いくつかの実施形態において、式Ｖの化合物はピレタニドではない。

本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、ブメタニド、ブメタニドアルデヒド、ブメタニドメチルエステル、ブメタニドシアノメチルエステル、ブメタニドエチルエステル、ブメタニドイソアミルエステル、ブメタニドオクチルエステル、ブメタニドベンジルエステル、ブメタニドジベンジルアミド、ブメタニドジエチルアミド、ブメタニドモルホリノエチルエステル、ブメタニド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル、ブメタニドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル、ブメタニドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドエステル、ブメタニドピバキセチルエステル、ブメタニドプロパキセチルエステル、ブメタニドメトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチルエステル、ブメタニドベンジルトリメチルアンモニウム塩およびブメタニドセチルトリメチルアンモニウム塩であり得る。特定の実施形態において、この化合物はブメタニドではない。

本発明の他の実施形態において、式Ｉの化合物は、ブメタニド［−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＨ］チオ酸、ブメタニドＳ−メチルチオエステル、ブメタニドＳ−シアノメチルチオエステル、ブメタニドＳ−エチルチオエステル、ブメタニドＳ−イソアミルチオエステル、ブメタニドＳ−オクチルチオエステル、ブメタニドＳ−ベンジルチオエステル、ブメタニドＳ−（モルホリノエチル）チオエステル、ブメタニドＳ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、ブメタニドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、ブメタニドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、ブメタニドＳ−ピバキセチルチオエステル、ブメタニドＳ−プロパキセチルチオエステル、ブメタニドＳ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチル］チオエステル、ブメタニド［−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ−］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩およびブメタニド［−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ−］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩であり得る。

本発明のいくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、準安定なブメタニド［−（Ｃ＝Ｓ）−ＯＨ］チオ酸、ブメタニドＯ−メチルチオエステル、ブメタニドＯ−シアノメチルチオエステル、ブメタニドＯ−エチルチオエステル、ブメタニドＯ−イソアミルチオエステル、ブメタニドＯ−オクチルチオエステル、ブメタニドＯ−ベンジルチオエステル、ブメタニドＯ−（モルホリノエチル）チオエステル、ブメタニドＯ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、ブメタニドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、ブメタニド、Ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、ブメタニドＯ−ピバキセチルチオエステル、ブメタニドＯ−プロパキセチルチオエステル、ブメタニドＯ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチル］チオエステル、ブメタニド［−（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩およびブメタニド［（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩であり得る。

本発明のいくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、ブメタニドチオアルデヒド、ブメタニド［−（Ｃ＝Ｓ）−ＳＨ］ジチオ酸、ブメタニドメチルジチオエステル、ブメタニドシアノメチルジチオエステル、ブメタニドエチルジチオエステル、ブメタニドイソアミルジチオエステル、ブメタニドオクチルジチオエステル、ブメタニドベンジルジチオエステル、ブメタニドジベンジルチオアミド、ブメタニドジエチルチオアミド、ブメタニドモルホリノエチルジチオエステル、ブメタニド３−（ジメチルアミノプロピル）ジチオエステル、ブメタニドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドジチオエステル、ブメタニドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドジチオエステル、ブメタニドピバキセチルジチオエステル、ブメタニドプロパキセチルジチオエステル、ブメタニドメトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチルジチオエステル、ブメタニドベンジルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩およびブメタニドセチルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩であり得る。

本発明の他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、フロセミド、フロセミドアルデヒド、フロセミドメチルエステル、フロセミドシアノメチルエステル、フロセミドエチルエステル、フロセミドイソアミルエステル、フロセミドオクチルエステル、フロセミドベンジルエステル、フロセミドジベンジルアミド、フロセミドジエチルアミド、フロセミドモルホリノエチルエステル、フロセミド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル、フロセミドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル、フロセミドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドエステル、フロセミドピバキセチルエステル、フロセミドプロパキセチルエステル、フロセミドメトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチルエステル、フロセミドベンジルトリメチルアンモニウム酸塩およびフロセミドセチルトリメチルアンモニウム酸塩であり得る。特定の実施形態において、この化合物はフロセミドではない。

本発明のさらなる実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、フロセミド［−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＨ］チオ酸、フロセミドＳ−メチルチオエステル、フロセミドＳ−シアノメチルチオエステル、フロセミドＳ−エチルチオエステル、フロセミドＳ−イソアミルチオエステル、フロセミドＳ−オクチルチオエステル、フロセミドＳ−ベンジルチオエステル、フロセミドＳ−（モルホリノエチル）チオエステル、フロセミドＳ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、フロセミドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、フロセミドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、フロセミドＳ−ピバキセチルチオエステル、フロセミドＳ−プロパキセチルチオエステル、フロセミドＳ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチル］チオエステル、フロセミド［−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ^”］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩およびフロセミド［−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ^”］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩であり得る。

本発明の他の実施形態において、式ＩＶの化合物は、準安定なフロセミド［−（Ｃ＝Ｓ）−ＯＨ］チオ酸、フロセミドＯ−メチルチオエステル、フロセミドＯ−シアノメチルチオエステル、フロセミドＯ−エチルチオエステル、フロセミドＯ−イソアミルチオエステル、フロセミドＯ−オクチルチオエステル、フロセミドＯ−ベンジルチオエステル、フロセミドＯ−（モルホリノエチル）チオエステル、フロセミドＯ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、フロセミドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、フロセミドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、フロセミドＯ−ピバキセチルチオエステル、フロセミドＯ−プロパキセチルチオエステル、フロセミドＯ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチル］チオエステル、フロセミド［−（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩およびフロセミド［−（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩であり得る。

本発明のさらなる実施形態において、式ＩＶの化合物は、フロセミドチオアルデヒド、フロセミド［−（Ｃ＝Ｓ）−ＳＨ］ジチオ酸、フロセミドメチルジチオエステル、フロセミドシアノメチルジチオエステル、フロセミドエチルジチオエステル、フロセミドイソアミルジチオエステル、フロセミドオクチルジチオエステル、フロセミドベンジルジチオエステル、フロセミドジベンジルアミド、フロセミドジエチルアミド、フロセミドジベンジルチオアミド、フロセミドジエチルチオアミド、フロセミドモルホリノエチルジチオエステル、フロセミド３−（ジメチルアミノプロピル）ジチオエステル、フロセミドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドジチオエステル、フロセミドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドジチオエステル、フロセミドピバキセチルジチオエステル、フロセミドプロパキセチルジチオエステル、フロセミドメトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチルジチオエステル、フロセミドベンジルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩およびフロセミドセチルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩であり得る。

本発明のなおさらなる実施形態において、式Ｖの化合物は、ピレタニド、ピレタニドアルデヒド、ピレタニドメチルエステル、ピレタニドシアノメチルエステル、ピレタニドエチルエステル、ピレタニドイソアミルエステル、ピレタニドオクチルエステル、ピレタニドベンジルエステル、ピレタニドジベンジルアミド、ピレタニドジエチルアミド、ピレタニドモルホリノエチルエステル、ピレタニド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル、ピレタニドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル、ピレタニドジメチルグリコールアミドエステル、ピレタニドピバキセチルエステル、ピレタニドプロパキセチルエステル、ピレタニドメトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチルエステル、ピレタニドベンジルトリメチルアンモニウム塩およびピレタニドセチルトリメチルアンモニウム塩であり得る。特定の実施形態において、この化合物はピレタニドではない。ピレタニドモノアルキル（置換および非置換）アミドおよびチオアミド、ならびにその薬学的に受容可能な塩もまた想定される。このようなピレタニドモノアルキルアミドの非限定的な例としては、ピレタニドモノベンジルアミド、ピレタニドモノエチルアミド、ピレタニドモノベンジルチオアミド、ピレタニドモノエチルチオアミド、およびその薬学的に受容可能な塩が挙げられる。

本発明のいくつかの実施形態において、式Ｖの化合物は、ピレタニド［−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＨ］チオ酸、ピレタニドＳ−メチルチオエステル、ピレタニドＳ−シアノメチルチオエステル、ピレタニドＳ−エチルチオエステル、ピレタニドＳ−イソアミルチオエステル、ピレタニドＳ−オクチルチオエステル、ピレタニドＳ−ベンジルチオエステル、ピレタニドＳ−（モルホリノエチル）チオエステル、ピレタニドＳ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、ピレタニドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、ピレタニドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、ピレタニドＳ−ピバキセチルチオエステル、ピレタニドＳ−プロパキセチルチオエステル、ピレタニドＳ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチル］チオエステル、ピレタニド［−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ^”］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩およびピレタニド［−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ^”］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩であり得る。

本発明のさらなる実施形態において、式ＶＩの化合物は、準安定なピレタニド［−（Ｃ＝Ｓ）−ＯＨ］チオ酸、ピレタニドＯ−メチルチオエステル、ピレタニドＯ−シアノメチルチオエステル、ピレタニドＯ−エチルチオエステル、ピレタニドＯ−イソアミルチオエステル、ピレタニドＯ−オクチルチオエステル、ピレタニドＯ−ベンジルチオエステル、ピレタニドＯ−（モルホリノエチル）チオエステル、ピレタニドＯ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、ピレタニドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、ピレタニド、Ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、ピレタニドＯ−ピバキセチルチオエステル、ピレタニドＯ−プロパキセチルチオエステル、ピレタニドＯ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチル］チオエステル、ピレタニド［−（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩およびピレタニド［−（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩であり得る。

本発明のいくつかの実施形態において、式ＶＩの化合物は、ピレタニドチオアルデヒド、ピレタニド［−（Ｃ＝Ｓ）−ＳＨ］ジチオ酸、ピレタニドメチルジチオエステル、ピレタニドシアノメチルジチオエステル、ピレタニドエチルジチオエステル、ピレタニドイソアミルジチオエステル、ピレタニドオクチルジチオエステル、ピレタニドベンジルジチオエステル、ピレタニドジベンジルチオアミド、ピレタニドジエチルチオアミド、ピレタニドモルホリノエチルジチオエステル、ピレタニド３−（ジメチルアミノプロピル）ジチオエステル、ピレタニドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドジチオエステル、ピレタニドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドジチオエステル、ピレタニドピバキセチルジチオエステル、ピレタニドプロパキセチルジチオエステル、ピレタニドメトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチルジチオエステル、ピレタニドベンジルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩およびピレタニドセチルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩であり得る。ピレタニドモノアルキル（置換および非置換）チオアミドおよびその薬学的に受容可能な塩もまた想定される。このようなピレタニドモノアルキルチオアミドの非限定的な例としては、ピレタニドモノベンジルチオアミド、ピレタニドモノエチルチオアミド、およびその薬学的に受容可能な塩が挙げられる。

本発明の他の実施形態において、式ＶＩＩの化合物は、テトラゾリル−置換アゾセミド（例えば、メトキシメチルテトラゾリル−置換アゾセミド、メチルチオメチルテトラゾリル−置換アゾセミドおよびＮ−ｍＰＥＧ３５０−テトラゾリル−置換アゾセミド）、アゾセミドベンジルトリメチルアンモニウム塩、および／またはアゾセミドセチルトリメチルアンモニウム塩であり得る。

本発明のいくつかの実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物は、ピリジン置換トルセミドの第四級アンモニウム塩または対応する内部塩（双性イオン）であり得る。例としては、メトキシメチルピリジニウムトルセミド塩、メチルチオメチルピリジニウムトルセミド塩、およびＮ−ｍＰＥＧ３５０−ピリジニウムトルセミド塩が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の実施形態はさらに、本明細書中に記載される、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、および／またはＸＸＶＩの化合物を提供するための合成方法により形成される中間体化合物を提供する。これらの中間体化合物は、本明細書中に記載される範囲の適応症のための治療剤、ならびに／またはさらなる合成方法および反応のための試薬としての、有用性を有し得る。

先に記載されたように、本明細書中で定義されるようなＲ基の任意のものは、特に、本発明の新規化合物を示すことに関して、本発明の化合物から排除され得る。

いくつかの実施形態において、本発明は、以下の化合物（そのエステル、アミド、Ｎ−置換スルホンアミドおよびＮ，Ｎ−二置換スルホンアミドを含む）を包含する：

他の実施形態において、本発明は、以下の化合物（そのエステルおよびアミドを含む）を包含する：

なお他の実施形態において、本発明は、以下の化合物を包含する：

なお他の実施形態において、本発明は、以下の化合物（そのエステル、アミド、Ｎ−置換スルホンアミドおよびＮ，Ｎ−二置換スルホンアミドを含む）を包含する：

なお他の実施形態において、本発明は、以下の化合物（そのＮ−置換スルホンアミドおよびＮ，Ｎ−二置換スルホンアミドを含む）を包含する：

なお他の実施形態において、本発明は、以下の化合物、そのＮ−置換スルホンアミドおよびＮ，Ｎ−二置換スルホンアミドを包含する：

他の実施形態において、本発明は、以下の化合物（そのエステル、アミド、Ｎ−置換スルホンアミドおよびＮ，Ｎ−二置換スルホンアミドを含む）を包含する：

他の実施形態において、本発明は、以下の化合物（そのエステルおよびアミドを含む）を包含する：

他の実施形態において、本発明は、以下の化合物（Ｎ−置換スルホンアミドおよびＮ，Ｎ−二置換スルホンアミドを含む）を包含する：

（２．合成方法）
本発明の実施形態は、利尿薬または利尿薬様化合物を、利尿薬または利尿薬様化合物の親油性を増加させるように修飾する方法を提供する。親油性は、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）または分配係数（例えば、水とオクタノールとの間での化合物の分配）を決定することにより測定され得る。いくつかの実施形態において、この化合物は、利尿薬または利尿薬様化合物であり、そして特定の実施形態において、この化合物は、「ループ利尿薬」と称される。利尿薬の薬理学的特性の議論については、一般に、Ｈａｒｄｍａｎ，Ｌｉｍｂｉｒｄ，およびＧｉｌｍａｎ（編者）（２００１）Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ（第１０版）を参照のこと。

さらに、利尿薬または利尿薬様化合物として、陽イオン−塩化物共輸送体に影響を与える化合物が包含される。本明細書中で使用される場合、共輸送体とは、電子的に中性であり、逆に荷電した等量のイオン種を膜の片側から他方の側へと移動させるものである。本明細書中で使用される場合、陽イオン−塩化物共輸送体とは、１個または数個の陽イオンを、同じ数の塩化物イオンと一緒に移動させる共輸送体をいう。例示的な陽イオン塩化物共輸送体としては、脳内のループ利尿薬感受性Ｎａ^＋，Ｋ^＋，２Ｃｌ⁻共輸送体（ＮＫＣＣ１）、およびサイアザイド感受性Ｎａ^＋，Ｃｌ⁻共輸送体（ＮＣＣ）が挙げられるが、これらに限定されない。陽イオン−塩化物共輸送体の分子分類、これらの生理学、および薬理学に関する議論は、Ｍｏｕｎｔら，（１９９８）「Ｔｈｅ ｅｌｅｃｔｒｏｎｅｕｔｒａｌ ｃａｔｉｏｎ−ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ」Ｊ Ｅｘｐ Ｂｉｏｌ ２０１：２０９１−２１０２；Ｒｕｓｓｅｌｌ（２０００年１月）「Ｓｏｄｉｕｍ−ｐｏｔａｓｓｉｕｍ−ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔ」Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ．８０（１）：２１１−７６に見出され得る。

ＮＫＣＣ１脳特異的共輸送体は、その腎臓アナログであるＮＫＣＣ２のアイソフォームである。フロセミドおよびブメタニドは、ＮＫＣＣアンタゴニストの古典的な例である。

サイアザイド感受性共輸送体は、サイアザイド利尿薬により拮抗される。例示的なサイアザイド利尿薬としては、クロロサイアザイド、ヒドロクロロサイアザイド、およびベンズサイアザイドが挙げられるが、これらに限定されない。

利尿薬または利尿薬様化合物の改変は、この利尿薬または利尿薬様化合物を、官能基ならびに／または非置換もしくは置換された、水素化アルミニウム、アルキルハロゲン化物、アルコール、アルデヒド、アルカリールハロゲン化物、モノアルキルアミンおよびジアルキルアミン、モノアルカリールアミンおよびジアルカリールアミン、モノアリールアミンおよびジアリールアミン、ならびに第四級アンモニウム塩、もしくはこれらの組み合わせからなる群より選択される化合物と反応させることを包含し得る。出発物質として使用され得る化合物の非限定的な例は、以下に例示される。

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、および／またはＸＸＶＩの化合物は、当業者に周知である従来の合成技術を使用して合成され得る。より具体的な合成経路が、以下に記載される。

（Ａ．ブメタニドアナログ、チオブメタニドアナログおよびジチオブメタニドアナログ）
（１．チオブメタニドおよびジチオブメタニド）

チオブメタニドアナログは、ブメタニドのカルボン酸部分を種々の試薬と反応させることにより合成される。例えば、ブメタニドは、塩化チオニルでの処理により、対応するチオ酸への変換を起こして、対応するブメタニド酸塩化物を形成し得、続いて、Ｎｏｂｌｅ，Ｐ．およびＴａｒｂｅｌｌ，，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌ．第ＩＶ巻，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６３，９２４−９２７の方法論により硫化水素ナトリウムと反応して、チオブメタニド［−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＨ］（ブメタニド［−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＨ］チオ酸としてもまた公知）を与え得る。スキーム１を参照のこと。チオブメタニドは、塩化チオニルを用いて、対応するブメタニドチオ酸塩化物への変換を起こし得、続いて、同様の方法論により、このチオ酸塩化物の硫化水素ナトリウムでの処理は、ジチオブメタニド［−（Ｃ＝Ｓ）−ＳＨ］（ブメタニド［−（Ｃ＝Ｓ）−ＳＨ］ジチオ酸としてもまた公知）を与える。ブメタニドチオ酸塩化物と第二級アミンとの反応は、対応するブメタニドチオアミドを与える。ブメタニドはまた、五硫化リンとの反応を起こして、ブメタニドジチオ酸を与え得る。この化学の内容の概説については、「Ｔｈｉｏａｃｙｌ Ｈａｌｉｄｅｓ」、「Ｔｈｉｏｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ Ｏ−Ａｃｉｄ Ｅｓｔｅｒｓ」および「Ｄｉｔｈｉｏｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ Ａｃｉｄ Ｅｓｔｅｒｓ」，すべてＧｌａｓｓ．Ｒ．Ｓ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｃｈａｒｅｔｔｅ，Ａ．Ｂ．編），第２２巻，Ｔｈｉｅｍｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５，第２２．１．２章、第２２．１．３章および第２２．１．４章およびその参考文献を参照のこと。「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｉｏａｍｉｄｅｓ ａｎｄ Ｔｈｉｏｌａｃｔａｍｓ」，Ｓｃｈａｕｍａｎｎ，Ｅ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．およびＦｌｅｍｉｎｇ，Ｉ．編Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９１，第６巻，第２．４章，ｐｐ．４５０−４６０およびその参考文献（これらの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される）もまた参照のこと。

（２．ブメタニドおよびＳ−チオブメタニドアナログ）
ブメタニドアナログは、ブメタニドのカルボン酸部分を種々の試薬と反応させることにより合成される。例えば、ブメタニドは、アルコール（直鎖アルコール、分枝鎖アルコール、置換アルコール、または非置換アルコールが挙げられる）との反応によりエステル化を起こし得る。ブメタニドまたはチオブメタニドはまた、適切な置換および非置換のアルキルハロゲン化物およびアルカリールハロゲン化物（クロロアセトニトリル、塩化ベンジル、１−（ジメチルアミノ）プロピルクロリド、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミドなどが挙げられる）との反応によりアルキル化され得る。ＰＥＧ型エステルは、アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルハロゲン化物（例えば、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃｌなど）またはアルキルオキシ（ポリアルキルオキシアルキルトシレート（例えば、ＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴｓなど）を使用するアルキル化により形成され得る。「アキセチル」型エステルはまた、アルキルハロゲン化物（例えば、ピバル酸クロロメチルまたはプロピオン酸クロロメチル）を使用することによるアルキル化によって形成され得る。ブメタニドはまた、適切な置換または非置換のアルキルアミンまたはアリールアミンとの反応により、酸塩化物への変換後、またはアクチベーター（例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ））を使用することによってかのいずれかで、アミド化を受け得る。ブメタニドまたはチオブメタニドはまた、第四級水酸化アンモニウム（例えば、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドまたはセチルトリメチルアンモニウムヒドロキシド）と反応して、ブメタニドまたはチオブメタニドの第四級アンモニウム塩を形成し得る。スキーム２、３および４は、式Ｉによるいくつかの例示的な化合物の合成スキームを提供する。

ブメタニド塩、チオブメタニドおよびＳ−チオブメタニドエステルは、当該分野において周知である方法（Ｙａｎｇ，Ｗ．およびＤｒｕｅｃｋｈａｍｍｅｒ，Ｄ．Ｇ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００１，１２３（４４），１１００４−１１００９およびその参考文献を参照のこと）により、酸および塩基により触媒される加水分解を容易に起こして、カルボン酸含有分子であるブメタニドを生成するはずである。（スキーム４を参照のこと）。

（３．Ｏ−置換チオブメタニドアナログおよびジチオブメタニドアナログ）
ブメタニドは、塩化チオニルでの処理により対応するチオ酸への変換を受けて、対応する酸塩化物を形成し得、引き続いて、Ｎｏｂｌｅ，Ｐ．およびＴａｒｂｅｌｌ，Ｄ．Ｓ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌ．第ＩＶ巻，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６３，９２４−９２７の方法論により、水酸化ナトリウムまたは硫化水素ナトリウムとの反応により、準安定なＯ−チオブメタニドおよびジチオブメタニドを与え得る。（スキーム５および６を参照のこと）。

チオブメタニドアナログは、次に、Ｓ−チオブメタニドのチオカルボン酸部分を種々の試薬と反応させることにより合成される。例えば、Ｓ−チオブメタニドは、アルコールおよびチオール（直鎖、分枝鎖、置換、または非置換の、アルコールおよびチオールが挙げられる）との反応によりエステル化を起こし得る。Ｓ−チオブメタニドはまた、適切な置換および非置換のアルキルハロゲン化物およびアルカリールハロゲン化物（クロロアセトニトリル、塩化ベンジル、１−（ジメチルアミノ）プロピルクロリド、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミドなどが挙げられる）との反応によりアルキル化され得る。ＰＥＧ型エステルは、アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルハロゲン化物（例えば、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃｌなど）またはアルキルオキシ（ポリアルキルオキシアルキルトシレート（例えば、ＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴｓなど）を使用するアルキル化により形成され得る。「アキセチル」型エステルはまた、アルキルハロゲン化物（例えば、ピバル酸クロロメチルまたはプロピオン酸クロロメチル）を使用することによるアルキル化によって形成され得る。Ｓ−チオブメタニドはまた、第四級水酸化アンモニウム（例えば、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドまたはセチルトリメチルアンモニウムヒドロキシド）と反応して、チオブメタニドの第四級アンモニウム塩を形成し得る。スキーム７、８および９（これらは、式ＩＩによるいくつかの例示的な化合物を提供する）を参照のこと。

チオブメタニド、チオブメタニドアミド、Ｏ−チオブメタニドエステルおよびジチオブメタニドエステルは、当該分野において周知である方法（Ｙａｎｇ，Ｗ．およびＤｒｕｅｃｋｈａｍｍｅｒ，Ｄ．Ｇ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００１，１２３（４４），１１００４−１１００９およびその参考文献を参照のこと）により、酸および塩基により触媒される加水分解を容易に起こして、カルボン酸含有分子であるブメタニドを生成するはずである。この化学の内容のさらなる概説については、「Ｔｈｉｏａｃｙｌ Ｈａｌｉｄｅｓ」、「Ｔｈｉｏｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ Ｏ−Ａｃｉｄ Ｅｓｔｅｒｓ」および「Ｄｉｔｈｉｏｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ Ａｃｉｄ Ｅｓｔｅｒｓ」，全てＧｌａｓｓ，Ｒ．Ｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（Ｃｈａｒｅｔｔｅ，Ａ．Ｂ．編），第２２巻，Ｔｈｉｅｍｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５，第２２．１．２章、第２２．１．３章および２２．１．４ならびにその参考文献を参照のこと。「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｉｏａｍｉｄｅｓ ａｎｄ Ｔｈｉｏｌａｃｔａｍｓ」，Ｓｃｈａｕｍａｎｎ，Ｅ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．およびＦｌｅｍｉｎｇ，Ｉ．編．），Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９１，第６巻，第２．４章，ｐｐ．４５０−４６０およびその参考文献もまた参照のこと（スキーム９を参照のこと）。

（４．環状アミドを含むチオブメタニドアナログおよびセレノブメタニドアナログ）
ブメタニドは、図２に示されるように、ジチオブメタニド中間体を介して、環状アミドを含むチオブメタニドアナログに変換され得る。図２において、環状アミドを含むチオブメタニドアナログは、ブメタニドＮ−モルホリノチオアミドである。図３〜図７に示されるように、同じジチオブメタニド中間体を使用して、種々のさらなる環状アミドを含むチオブメタニドアナログを調製し得る。ブメタニドＮ−モルホリノチオアミドを得るための代替の方法は、図８に示されている。類似の化学を使用して、一般にはセレノブメタニドアナログ、そして具体的には、環状アミドを含むセレノブメタニドアナログを得ることができる。例えば、図８に示されるようなＰ_２Ｓ_５の代わりに、図８Ａに示されるように、Ｐ_２Ｓｅ_５または等価な試薬を使用して、環状アミドを含む、対応するセレノブメタニドアナログを生成し得る。Ｒａｅ，Ｉ．Ｄ．およびＷａｄｅ，Ｍ．Ｊ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｓｕｌｆｕｒ Ｃｈｅｍ．，１９７６，８，５１９；Ｖｏｓｓ，Ｊ．およびＢｒｕｈｎ，Ｆ．−Ｒ．，Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，１９３１；ならびにＷｏｏｌｌｉｎｓ，Ｊ．Ｄ．ら，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｕｒｏｐｅ Ｊ．，２００５，１１，６２２１−６２２７。

（Ｂ． フロセミドアナログ、チオフロセミドアナログ、およびジチオフロセミドアナログ）
（１．チオフロセミドおよびジチオフロセミド）

チオフロセミドアナログは、フロセミドのカルボン酸部分を種々の試薬と反応させることにより合成される。例えば、フロセミドは、塩化チオニルでの処理により対応するチオ酸への変換を起こして、対応するフロセミド酸塩化物を形成し得、引き続いて、Ｎｏｂｌｅ，Ｐ．およびＴａｒｂｅｌｌ，Ｄ．Ｓ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌ．第ＩＶ巻，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６３，９２４−９２７の方法論により、硫化水素ナトリウムと反応して、チオフロセミド［−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＨ］（フロセミド［−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＨ］チオ酸としてもまた公知）を与え得る。（スキーム１０を参照のこと）。

チオフロセミドは、塩化チオニルを用いて、対応するフロセミドチオ酸塩化物への変換を起こし得、引き続いて、類似の方法論により、このチオ酸塩化物を硫化水素ナトリウムで処理して、ジチオフロセミド［−（Ｃ＝Ｓ）−ＳＨ］（フロセミド［−（Ｃ＝Ｓ）−ＳＨ］ジチオ酸としてもまた公知）を与え得る（スキーム１０を参照のこと）。フロセミドチオ酸塩化物と第二級アミンとの反応は、対応するフロセミドチオアミドを与える。フロセミドはまた、五硫化リンとの反応を起こして、フロセミドジチオ酸を与え得る。この化学の内容の概説については、「Ｔｈｉｏａｃｙｌ Ｈａｌｉｄｅｓ」、「Ｔｈｉｏｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ Ｏ−Ａｃｉｄ Ｅｓｔｅｒｓ」および「Ｄｉｔｈｉｏｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ Ａｃｉｄ Ｅｓｔｅｒｓ」，全てＧｌａｓｓ，Ｒ．Ｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（Ｃｈａｒｅｔｔｅ，Ａ．Ｂ．編），第２２巻，Ｔｈｉｅｍｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５，第２２．１．２章、第２２．１．３章および２２．１．４ならびにその参考文献を参照のこと。「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｉｏａｍｉｄｅｓ ａｎｄ Ｔｈｉｏｌａｃｔａｍｓ」，Ｓｃｈａｕｍａｎｎ，Ｅ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．およびＦｌｅｍｉｎｇ，Ｉ．編．），Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９１，第６巻，第２．４章，ｐｐ．４５０−４６０およびその参考文献もまた参照のこと。

（２．フロセミドおよびＳ−フロセミドアナログ）
フロセミドアナログは、ブメタニドアナログの合成において使用された方法と類似の方法により、合成される。フロセミドは、アルコール（直鎖アルコール、分枝鎖アルコール、置換アルコール、または非置換アルコールが挙げられる）との反応によりエステル化を起こし得る。フロセミドまたはチオフロセミドはまた、適切な置換および非置換のアルキルハロゲン化物およびアルカリールハロゲン化物（例えば、クロロアセトニトリル、塩化ベンジル、１−（ジメチルアミノ）プロピルクロリド、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミドが挙げられる）などとの反応によりアルキル化され得る。ＰＥＧ型エステルは、アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルハロゲン化物（例えば、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃｌなど）またはアルキルオキシ（ポリアルキルオキシアルキルトシレート（例えば、ＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴｓなど）を使用するアルキル化により形成され得る。「アキセチル」型エステルはまた、アルキルハロゲン化物（例えば、ピバル酸クロロメチルまたはプロピオン酸クロロメチル）を使用することによるアルキル化によって形成され得る。フロセミドはまた、酸塩化物への変換後、またはアクチベーター（例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ））を使用することによってかのいずれかで、適切な置換または非置換のアルキルアミンまたはアリールアミンとの反応によりアミド化を受け得る。フロセミドまたはチオフロセミドはまた、第四級水酸化アンモニウム（例えば、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドまたはセチルトリメチルアンモニウムヒドロキシド）と反応して、フロセミドまたはチオフロセミドの第四級アンモニウム塩を形成し得る。スキーム１１、１２、および１３は、いくつかの例示的な式ＩＩＩによる化合物を提供する。

（３．Ｏ−置換チオフロセミドおよびジチオフロセミドアナログ）
フロセミドは、塩化チオニルでの処理により対応するチオ酸への変換を受けて、対応する酸塩化物を形成し得、引き続いて、Ｎｏｂｌｅ，Ｐ．およびＴａｒｂｅｌｌ，Ｄ．Ｓ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌ．第ＩＶ巻，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６３，９２４−９２７の方法論により、水酸化ナトリウムまたは硫化水素ナトリウムと反応して、Ｏ−チオフロセミドおよびジチオフロセミドを与え得る（スキーム１４および１５を参照のこと）。

チオフロセミドアナログは、次に、チオフロセミドのチオカルボン酸部分を種々の試薬と反応させることにより合成される。例えば、チオフロセミドは、アルコールまたはチオール（直鎖、分枝鎖、置換、または非置換のアルコールおよびチオールが挙げられる）との反応によりエステル化を起こし得る。Ｓ−チオフロセミドはまた、適切な置換および非置換のアルキルハロゲン化物およびアルカリールハロゲン化物（クロロアセトニトリル、塩化ベンジル、１−（ジメチルアミノ）プロピルクロリド、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミドなどが挙げられる）との反応によりアルキル化され得る。ＰＥＧ型エステルは、アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルハロゲン化物（例えば、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃｌなど）またはアルキルオキシ（ポリアルキルオキシアルキルトシレート（例えば、ＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴｓなど）を使用するアルキル化により形成され得る。「アキセチル」型エステルはまた、アルキルハロゲン化物（例えば、ピバル酸クロロメチルまたはプロピオン酸クロロメチル）を使用することによるアルキル化によって形成され得る。チオフロセミドはまた、第四級水酸化アンモニウム（例えば、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドまたはセチルトリメチルアンモニウムヒドロキシド）と反応して、チオフロセミド第四級アンモニウム塩を形成し得る。スキーム１４、１５、１６、１７、および１８は、式ＩＶによるいくつかの例示的な化合物の合成スキームを提供する。

チオフロセミド、チオフロセミドアミドおよびＳ−チオフロセミドエステルは、当該分野において周知である方法（Ｙａｎｇ，Ｗ．およびＤｒｕｅｃｋｈａｍｍｅｒ，Ｄ．Ｇ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００１，１２３（４４），１１００４−１１００９およびその参考文献を参照のこと）により、酸および塩基により触媒される加水分解を容易に起こして、カルボン酸含有分子であるフロセミドを生成するはずである。この化学の内容のさらなる概説については、「Ｔｈｉｏａｃｙｌ Ｈａｌｉｄｅｓ」、「Ｔｈｉｏｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ Ｏ−Ａｃｉｄ Ｅｓｔｅｒｓ」および「Ｄｉｔｈｉｏｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ Ａｃｉｄ Ｅｓｔｅｒｓ」，全てＧｌａｓｓ，Ｒ．Ｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（Ｃｈａｒｅｔｔｅ，Ａ．Ｂ．編），第２２巻，Ｔｈｉｅｍｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５，第２２．１．２章、第２２．１．３章および２２．１．４ならびにその参考文献を参照のこと。「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｉｏａｍｉｄｅｓ ａｎｄ Ｔｈｉｏｌａｃｔａｍｓ」，Ｓｃｈａｕｍａｎｎ，Ｅ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．およびＦｌｅｍｉｎｇ，Ｉ．編．），Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９１，第６巻，第２．４章，ｐｐ．４５０−４６０およびその参考文献もまた参照のこと（スキーム１８を参照のこと）。

（Ｃ． ピレタニドアナログ、チオピレタニドアナログ、およびジチオピレタニドアナログ）
（１．チオピレタニドおよびジチオピレタニド）

ピレタニドアナログは、ピレタニドのカルボン酸部分を種々の試薬と反応させることにより合成される。例えば、ピレタニドは、塩化チオニルでの処理により対応するチオ酸への変換を起こして、対応するピレタニド酸塩化物を形成し得、引き続いて、Ｎｏｂｌｅ，Ｐ．およびＴａｒｂｅｌｌ，Ｄ．Ｓ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌ．第ＩＶ巻，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６３，９２４−９２７の方法論により、硫化水素ナトリウムと反応して、チオピレタニド［−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＨ］（ピレタニド［−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＨ］チオ酸としてもまた公知）を与え得る。スキーム１９を参照のこと。チオピレタニドは、塩化チオニルを用いて、対応するピレタニドチオ酸塩化物への変換を起こし得、引き続いて、類似の方法論により、このチオ酸塩化物を硫化水素ナトリウムで処理して、ジチオピレタニド［−（Ｃ＝Ｓ）−ＳＨ］（ピレタニド［−（Ｃ＝Ｓ）−ＳＨ］ジチオ酸としてもまた公知）を与え得る。ピレタニドチオ酸塩化物と第二級アミンとの反応は、対応するピレタニドチオアミドを与える。ピレタニドはまた、五硫化リンとの反応を起こして、ピレタニドジチオ酸を与え得る。この化学の内容の概説については、「Ｔｈｉｏａｃｙｌ Ｈａｌｉｄｅｓ」、「Ｔｈｉｏｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ Ｏ−Ａｃｉｄ Ｅｓｔｅｒｓ」および「Ｄｉｔｈｉｏｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ Ａｃｉｄ Ｅｓｔｅｒｓ」，全てＧｌａｓｓ，Ｒ．Ｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（Ｃｈａｒｅｔｔｅ，Ａ．Ｂ．編），第２２巻．Ｔｈｉｅｍｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５，第２２．１．２章、第２２．１．３章および２２．１．４ならびにその参考文献を参照のこと。「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｉｏａｍｉｄｅｓ ａｎｄ Ｔｈｉｏｌａｃｔａｍｓ」，Ｓｃｈａｕｍａｎｎ，Ｅ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．およびＦｌｅｍｉｎｇ，Ｉ．編．），Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９１，第６巻，第２．４章，ｐｐ．４５０−４６０およびその参考文献もまた参照のこと。

（２．ピレタニドおよびＳ−チオピレタニドアナログ）
ピレタニドは、アルコール（直鎖アルコール、分枝鎖アルコール、置換アルコール、または非置換アルコールが挙げられる）との反応によりエステル化を起こし得る。ピレタニドまたはチオピレタニドはまた、適切な置換および非置換のアルキルハロゲン化物およびアルカリールハロゲン化物（クロロアセトニトリル、塩化ベンジル、１−（ジメチルアミノ）プロピルクロリド、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミドなどが挙げられる）との反応によりアルキル化され得る。ＰＥＧ型エステルは、アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルハロゲン化物（例えば、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃｌなど）またはアルキルオキシ（ポリアルキルオキシアルキルトシレート（例えば、ＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴｓなど）を使用するアルキル化により形成され得る。「アキセチル」型エステルはまた、アルキルハロゲン化物（例えば、ピバル酸クロロメチルまたはプロピオン酸クロロメチル）を使用することによるアルキル化によって形成され得る。ピレタニドはまた、酸塩化物への変換後、またはアクチベーター（例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ））を使用することによってかのいずれかで、適切な置換または非置換のアルキルアミンまたはアリールアミンとの反応によりアミド化を受け得る。ピレタニドまたはチオピレタニドはまた、第四級水酸化アンモニウム（例えば、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドまたはセチルトリメチルアンモニウムヒドロキシド）と反応して、ピレタニドまたはチオピレタニドの第四級アンモニウム塩を形成し得る。スキーム１９、２０、２１および２２は、式Ｖによるいくつかの例示的な化合物の合成スキームを提供する。

チオピレタニド塩およびＳ−チオピレタニドエステルは、当該分野において周知である方法（Ｙａｎｇ，Ｗ．，Ｄｒｕｅｃｋｈａｍｍｅｒ Ｄ．Ｇ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００１，１２３（４４），１１００４−１１００９およびその参考文献を参照のこと）により、酸および塩基により触媒される加水分解を容易に起こして、カルボン酸含有分子であるブメタニドを生成するはずである（スキーム２２を参照のこと）。

（３．Ｏ−置換チオピレタニドアナログ、ジチオピレタニドアナログ）
ピレタニドは、塩化チオニルでの処理により対応するチオ酸への変換を受けて、対応する酸塩化物を形成し得、引き続いて、Ｎｏｂｌｅ，Ｐ．およびＴａｒｂｅｌｌ，Ｄ．Ｓ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌ．第ＩＶ巻，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６３，９２４−９２７の方法論により、水酸化ナトリウムまたは硫化水素ナトリウムとの反応により、準安定なＯ−チオピレタニドおよびジチオピレタニドを与え得る。スキーム２３および２４を参照のこと。

チオピレタニドアナログは、ピレタニドアナログの合成において使用された方法と類似の方法によって、合成される。具体的には、チオピレタニドは、チオール（直鎖、分枝鎖、置換、または非置換のチオールが挙げられる）との反応によりエステル化を起こし得る。チオピレタニドはまた、適切な置換および非置換のアルキルハロゲン化物およびアルカリールハロゲン化物（クロロアセトニトリル、塩化ベンジル、１−（ジメチルアミノ）プロピルクロリド、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミドなどが挙げられる）との反応によりアルキル化され得る。ＰＥＧ型エステルは、アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルハロゲン化物（例えば、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃｌなど）またはアルキルオキシ（ポリアルキルオキシアルキルトシレート（例えば、ＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴｓなど）を使用するアルキル化により形成され得る。「アキセチル」型チオエステルはまた、アルキルハロゲン化物（例えば、ピバル酸クロロメチルまたはプロピオン酸クロロメチル）を使用することにより、アルキル化によって形成され得る。チオピレタニドはまた、第四級水酸化アンモニウム（例えば、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドまたはセチルトリメチルアンモニウムヒドロキシド）と反応して、チオピレタニドの第四級アンモニウム塩を形成し得る。スキーム２３、２４、２５、２６、および２７は、いくつかの例示的な式ＶＩによる化合物を提供する。

チオピレタニド、チオピレタニドアミドおよびチオピレタニドエステルは、当該分野において周知である方法（Ｙａｎｇ，Ｗ．およびＤｒｕｅｃｋｈａｍｍｅｒ，Ｄ．Ｇ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００１，１２３（４４），１１００４−１１００９およびその参考文献を参照のこと）により、酸および塩基により触媒される加水分解を容易に起こして、カルボン酸含有分子であるピレタニドを生成するはずである。この化学の内容のさらなる概説については、「Ｔｈｉｏａｃｙｌ Ｈａｌｉｄｅｓ」、「Ｔｈｉｏｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ Ｏ−Ａｃｉｄ Ｅｓｔｅｒｓ」および「Ｄｉｔｈｉｏｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ Ａｃｉｄ Ｅｓｔｅｒｓ」，全てＧｌａｓｓ，Ｒ．Ｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（Ｃｈａｒｅｔｔｅ，Ａ．Ｂ．編），第２２巻，Ｔｈｉｅｍｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５，第２２．１．２章、第２２．１．３章および２２．１．４ならびにその参考文献を参照のこと。「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｉｏａｍｉｄｅｓ ａｎｄ Ｔｈｉｏｌａｃｔａｍｓ」，Ｓｃｈａｕｍａｎｎ，Ｅ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．およびＦｌｅｍｉｎｇ，Ｉ．編．），Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９１，第６巻，第２．４章，ｐｐ．４５０−４６０およびその参考文献もまた参照のこと（スキーム２７を参照のこと）。

（Ｄ．アゾセミドアナログ）
アゾセミドアナログは、種々の試薬とアゾセミドのテトラゾリル部分との反応により合成される。アゾセミドは、アルデヒドの添加により、ヒドロキシアルキル化を起こし得、これにより、ヒドロキシアルキル官能基が形成される。アルコールが、このアルデヒドと一緒に必要に応じて反応させられて、エーテルを得ることができる。アルキルチオールが、このアルデヒドと一緒に必要に応じて添加されて、チオエーテルを形成し得る。アゾセミドはまた、適切なアルキルハロゲン化物またはアルカリールハロゲン化物（エーテル結合またはチオエーテル結合を含むアルキルハロゲン化物またはアルカリールハロゲン化物（例えば、メチルクロロメチルエーテルおよびベンジルクロロメチルチオエーテル）が挙げられる）の添加により、アルキル化され得る。ＰＥＧ型エーテルは、アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルハロゲン化物（例えば、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃｌなど）またはアルキルオキシ（ポリアルキルオキシアルキルトシレート（例えば、ＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴｓなど）を使用するアルキル化により形成され得る。「アキセチル」型アナログがまた、アルキルハロゲン化物またはアルカリールハロゲン化物（例えば、ピバル酸クロロメチルまたはプロピオン酸クロロメチル）の添加により形成され得る。アゾセミドはまた、アゾセミドの第四級アンモニウム塩を形成する目的で、第四級アンモニウム塩（例えば、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド）および塩基（例えば、水酸化ナトリウムまたはセチルトリメチルアンモニウムブロミド）および塩基（例えば、水酸化ナトリウム）と反応させられ得る。以下のスキーム２８は、いくつかの例示的な式ＶＩＩによる化合物の合成スキームを提供する。

（Ｅ．トルセミドアナログ）
トルセミド（トラセミドとしてもまた公知）のアナログは、種々の試薬とトルセミドのピリジン部分との反応により合成される。トルセミドは、適切なアルキルハロゲン化物またはアルカリールハロゲン化物（塩化ベンジルが挙げられる）の添加によりアルキル化を起こして、Ｎ−置換第四級アンモニウム塩を形成し得る。エーテル結合を含むアルキルハロゲン化物およびアルカリールハロゲン化物（メチルクロロメチルエーテルおよびベンジルクロロメチルエーテルが挙げられる）が、Ｎ−置換エーテル第四級アンモニウム塩を形成するために使用され得る。チオエーテル結合を含むアルキルハロゲン化物およびアルカリールハロゲン化物（メチルクロロメチルチオエーテルおよびベンジルクロロメチルチオエーテルが挙げられる）が、Ｎ−置換チオエーテル第四級アンモニウム塩を形成するために使用され得る。ＰＥＧ型エーテル含有第四級アンモニウム塩は、アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルハロゲン化物（例えば、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃｌなど）またはアルキルオキシ（ポリアルキルオキシアルキルトシレート（例えば、ＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴｓなど）を使用するアルキル化により形成され得る。「アキセチル」型第四級アンモニウム塩はまた、アルキルハロゲン化物（例えば、ピバル酸クロロメチルまたはプロピオン酸クロロメチル）の添加により形成され得る。以下のスキーム２９は、いくつかの例示的な式ＶＩＩＩによる化合物の合成スキームを提供する。

（Ｆ．ブメタニド、ピレタニド、およびフロセミドのベンズアルデヒドアナログ）
置換安息香酸であるブメタニド、ピレタニド、およびフロセミドは、文献の方法によって、アミン置換水素化アンモニウム（例えば、ビス（４−メチルピペラジニル）水素化アルミニウム）を使用して、対応するブメタニドアルデヒド、ピレタニドアルデヒドおよびフロセミドアルデヒドに選択的に還元され得る。Ｍｕｒａｋｉ，Ｍ．およびＭｕｋｉａｙａｍａ，Ｔ．，Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９７４，１４４７；Ｍｕｒａｋｉ，Ｍ．およびＭｕｋｉａｙａｍａ，Ｔ．，Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９７５，２１５；ならびにＨｕｂｅｒｔ，Ｔ．，Ｄ．，Ｅｙｍａｎ，Ｄ．Ｐ．およびＷｉｅｍｅｒ，Ｄ．Ｆ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，２２７９を参照のこと（スキーム３０を参照のこと）。より親油性が高いベンズアルデヒドは、容易に空気酸化されて、より親水性が高い安息香酸になること、ならびにベンズアルデヒドはまた、ＮＡＤＰＨ補因子および多数の酸化的Ｐ４５０酵素の使用により、インビボで代謝されて対応する安息香酸になることが、周知である。

安息香酸を対応するベンズアルデヒドに変換するために使用される還元手順については、Ｍｕｒａｋｉ，Ｍ．およびＭｕｋｉａｙａｍａ，Ｔ．，Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９７４，１４４７；同書１９７５、２１５；Ｈｕｂｅｒｔ，Ｔ．，Ｄ．，Ｅｙｍａｎ，Ｄ．Ｐ．およびＷｉｅｍｅｒ，Ｄ．Ｆ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，２２７９を参照のこと。

親油性であるチオベンズアルデヒドはまた、対応するベンズアルデヒドから、処置薬剤（硫化水素および五硫化二リンが挙げられる）により調製され得る（Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第５版，２００１，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，パート２，第１６章，ｐｐ．１１８５−１１８６．Ｃ．Ｓｕｌｆｕｒ Ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｅｓ，第１６−１０節Ｔｈｅ Ａｄｄｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｈ_２Ｓ ａｎｄ Ｔｈｉｏｌｓ ｔｏ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓを参照のこと）（スキーム３１を参照のこと）。次に、これらのチオベンズアルデヒドは、加水分解条件下で容易に変換されて、対応するベンズアルデヒドに戻り得る。より親油性が高いベンズアルデヒドは、容易に空気酸化されて、より親水性が高い安息香酸になること、ならびにベンズアルデヒドはまた、ＮＡＤＰＨ補因子および多数の酸化的Ｐ４５０酵素の使用により、インビボで代謝されて対応する安息香酸になることが、周知である。類似の機構が、チオベンズアルデヒドのチオ安息香酸へ、次いで安息香酸への変換に適用され得る。

（Ｇ．ブメタニド、ピレタニドおよびフロセミド、ならびにこれらのチオ酸対応物であるチオブメタニド、チオピレタニド、チオフロセミド、ジチオブメタニド、ジチオピレタニドおよびジチオフロセミドのＰＥＧ型アナログ）
ブメタニド、フロセミド、およびピレタニドのＰＥＧ型エステルは、アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルハロゲン化物（例えば、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃｌなど）またはアルキルオキシ（ポリアルキルオキシアルキルトシレート（例えば、ＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴｓなど）を使用するアルキル化により形成され得る（スキーム３２を参照のこと）。

ＰＥＧ−Ｘとは、Ｘ−（ＣＨ_２）_ｍ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ−１−Ｙであり、ここでＸは、ハロまたは他の脱離基（メシレート「ＯＭｓ」、トシレート「ＯＴｓ」）であり、そしてＹは、ＯＨまたはアルコール保護基（例えば、アルキル基、アリール基、アシル基またはエステル基）であり、そしてｍ＝１〜５であり、そしてｎ＝１〜１００である。

チオブメタニド、チオフロセミド、およびチオピレタニドのＰＥＧ型エステルは、アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルハロゲン化物（例えば、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃｌなど）またはアルキルオキシ（ポリアルキルオキシアルキルトシレート（例えば、ＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴｓなど）を使用するアルキル化により形成され得る（スキーム３３を参照のこと）。

ＰＥＧ−Ｘとは、Ｘ−（ＣＨ_２）_ｍ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ−１−Ｙであり、ここでＸは、ハロまたは他の脱離基（メシレート「ＯＭｓ」、トシレート「ＯＴｓ」）であり、そしてＹは、ＯＨまたはアルコール保護基（例えば、アルキル基、アリール基、アシル基またはエステル基）であり、そしてｍ＝１〜５であり、そしてｎ＝１〜１００である。

ジチオブメタニド、ジチオフロセミド、およびジチオピレタニドのＰＥＧ型エステルは、アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルハロゲン化物（例えば、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃ１など）またはアルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルトシレート（例えば、ＭｅＯ−ＰＥＧＩ０００−ＯＴｓなど）を使用するアルキル化により形成され得る（スキーム３４を参照のこと）。

ＰＥＧ−Ｘとは、Ｘ−（ＣＨ_２）_ｍ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ−１−Ｙであり、ここでＸは、ハロまたは他の脱離基（メシレート「ＯＭｓ」、トシレート「ＯＴｓ」）であり、そしてＹは、ＯＨまたはアルコール保護基（例えば、アルキル基、アリール基、アシル基またはエステル基）であり、そしてｍ＝１〜５であり、そしてｎ＝１〜１００である。

（Ｈ．アゾセミドおよびトルセミドのＰＥＧ型アナログ）
アゾセミドおよびトルセミドのＰＥＧ型エーテルは、アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルハロゲン化物（例えば、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃｌなど）またはアルキルオキシ（ポリアルキルオキシアルキルトシレート（例えば、ＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴｓなど）を使用するアルキル化により形成され得る（スキーム３５を参照のこと）。

ＰＥＧ−Ｘとは、Ｘ−（ＣＨ_２）_ｍ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ−１−Ｙであり、ここでＸは、ハロまたは他の脱離基（メシレート「ＯＭｓ」、トシレート「ＯＴｓ」）であり、そしてＹは、ＯＨまたはアルコール保護基（例えば、アルキル基、アリール基、アシル基またはエステル基）であり、そしてｍ＝１〜５であり、そしてｎ＝１〜１００である。

（Ｉ．さらなるブメタニドアナログ）
さらなるブメタニドアナログは、以下でスキーム３６〜６６に示される合成に従って、合成され得る。１つのＲ_３１基を有するＮ−置換スルホンアミドの場合、Ｒ_３１は、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールである。２つのＲ_３１基を有する二置換スルホンアミドの場合、各Ｒ_３１基は、同じであるかまたは異なり、そして独立して、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールであるか、またはこれらが結合する窒素原子と一緒になって、４員〜８員の環を形成し、この環は、置換されていても置換されていなくてもよく、そして１つ以上のヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯもしくはＳ）を有し得る。

「４−（３−ピリジル）ブメタニド」のエステル、アミド、スルホンアミド、アルデヒド、およびニトリルは、類似の様式で作製される。

３−Ｎ−置換「４−（３−ピリジル）ブメタニド」のエステル、アミド、スルホンアミド、アルデヒド、およびニトリルは、類似の様式で作製される。

（Ｊ．さらなるフロセミドアナログ）
さらなるフロセミドアナログは、以下でスキーム６７〜７０に示される合成に従って合成され得る。１つのＲ_３１基を有するＮ−置換スルホンアミドの場合、Ｒ_３１は、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールである。２つのＲ_３１基を有する二置換スルホンアミドの場合、各Ｒ_３１基は、同じであるかまたは異なり、そして独立して、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールであるか、またはこれらが結合する窒素原子と一緒になって、４員〜８員の環を形成し、この環は、置換されていても置換されていなくてもよく、そして１つ以上のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、もしくはＳ）を有し得る。

（Ｋ．さらなるピレタニドアナログ）
さらなるピレタニドアナログは、以下でスキーム７１〜７４に示される合成に従って合成され得る。１つのＲ_３１基を有するＮ−置換スルホンアミドの場合、Ｒ_３１は、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールである。２つのＲ_３１基を有する二置換スルホンアミドの場合、各Ｒ_３１基は、同じであるかまたは異なり、そして独立して、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールであるか、またはこれらが結合する窒素原子と一緒になって、４員〜８員の環を形成し、この環は、置換されていても置換されていなくてもよく、そして１つ以上のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、もしくはＳ）を有し得る。

Ｂｏｒｍａｎｎ，Ｄ．，Ｍｅｒｋｅｌ，Ｗ．，およびＭｕｓｃｈａｗｅｃｋ，Ｒ．，（Ｈｏｅｃｈｓｔ）米国特許第４，０１０，２７３号（１９７７年３月０１日）。２５頁の特許、６２の実施例、８つの請求項−種々の４−置換基が開示されているが、特許請求されていない。

（Ｌ．さらなるアゾセミドアナログ）
さらなるアゾセミドアナログは、以下でスキーム７５〜７８に示される合成に従って合成され得る。１つのＲ_３１基を有するＮ−置換スルホンアミドの場合、Ｒ_３１は、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールである。２つのＲ_３１基を有する二置換スルホンアミドの場合、各Ｒ_３１基は、同じであるかまたは異なり、そして独立して、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールであるか、またはこれらが結合する窒素原子と一緒になって、４員〜８員の環を形成し、この環は、置換されていても置換されていなくてもよく、そして１つ以上のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、もしくはＳ）を有し得る。

Ｐｏｐｅｌａｋ，Ａ．，ら（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ），米国特許第３，６６５，００２号（１９７２年５月２３日）。５頁の特許、２つの実施例、７つの請求項−数種の４−置換基（ハロ、トリフルオロ、アジド）が特許請求されている。

（Ｍ．さらなるトルセミドアナログ）
さらなるトルセミドアナログは、以下でスキーム７９〜８２に示される合成に従って合成され得る。

Ｄｅｌａｒｇｅ，Ｊ．Ｅ．ら（Ａ．Ｃｈｒｉｓｔｉａｅｎｓ），米国特許第４，０１８，９２９，号（１９７７年４月１９日）
Ｋｏｒｄｏｖａ，Ｍ．（ＴＥＶＡ），米国特許第６，６７０，４７８ Ｂ２号（２００３年１２月３０日）

（Ｎ．さらなるブメタニドアナログ）
ブメタニドの異性体である化合物、およびこれらの異性体のアナログである化合物もまた、合成され得る。これらのいわゆる「ブメタニド−フロセミドハイブリッド」化合物（ブメタニドＮ−ブチル基が、フロセミドがそのフラニルメチルアミノ基を有する位置と同じ位置に結合しているという事実に起因する）は、以下でスキーム８３〜８９に示される合成に従って合成され得る。１つのＲ_３１基を有するＮ−置換スルホンアミドの場合、Ｒ_３１は、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールである。２つのＲ_３１基を有する二置換スルホンアミドの場合、各Ｒ_３１基は、同じであるかまたは異なり、そして独立して、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールであるか、またはこれらが結合する窒素原子と一緒になって、４員〜８員の環を形成し、この環は、置換されていても置換されていなくてもよく、そして１つ以上のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、もしくはＳ）を有し得る。

（Ｏ．これらのアゾセミドアナログ）
アゾセミド誘導体である化合物、およびこれらのアナログである化合物もまた、合成され得る。これらのいわゆる「アゾセミド−ブメタニド−フロセミドハイブリッド」化合物（これらがアゾセミドテトラゾールを有し、そしてブメタニドのＮ−ブチル基が、フロセミドがそのフラニルメチルアミノ基を有する位置と同じ位置に結合しているという事実に起因する）は、以下でスキーム９０〜９４に示される合成に従って合成され得る。１つのＲ_３１基を有するＮ−置換スルホンアミドの場合、Ｒ_３１は、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールである。２つのＲ_３１基を有する二置換スルホンアミドの場合、各Ｒ_３１基は、同じであるかまたは異なり、そして独立して、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールであるか、またはこれらが結合する窒素原子と一緒になって、４員〜８員の環を形成し、この環は、置換されていても置換されていなくてもよく、そして１つ以上のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、もしくはＳ）を有し得る。

本発明の化合物を合成するための出発物質としてはさらに、米国特許第３，６３４，５８３号；米国特許第３，８０６，５３４号；米国特許第３，０５８，８８２号；米国特許第４，０１０，２７３号；米国特許第３，６６５，００２号；および米国特許第３，６６５，００２号に記載される化合物が挙げられ得る。

本発明の化合物は、異性体、互変異性体、双性イオン、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、またはこれらの立体化学混合物を包含し得る。本発明の化合物はまた、同配体を含み得る。

用語「同配体」とは、本明細書中で使用される場合、異なる分子式を有するが類似または同一の物理特性を示す、元素、官能基、置換基分子、またはイオンを広範にいう。例えば、テトラゾールは、カルボン酸の同配体である。なぜなら、これらの２つが異なる分子式を有するにもかかわらず、テトラゾールはカルボン酸の特性を模倣するからである。代表的に２つの同配体分子は、類似かまたは同一の体積および形状を有する。同配体化合物が通常共有する他の物理特性としては、沸点、密度、粘度、および熱伝導性が挙げられる。しかし、特定の特性（双極子モーメント、極性、偏光、サイズ、および形状）は、通常異なる。なぜなら、外側の軌道が異なる様式で混成し得るからである。

用語「異性体」とは、本明細書中で使用される場合、同じ数および種類の原子を有し、従って、同じ分子量を有するが、空間中でのこれらの原子の配置または構成に関して異なる、化合物を広範にいう。さらに、用語「異性体」は、立体異性体および幾何異性体を包含する。用語「立体異性体」または「光学異性体」とは、本明細書中で使用される場合、少なくとも１つのキラル原子、または垂直な不斉面を生じる制限された回転を有し（例えば、特定のビフェニル、アレン、およびスピロ化合物）、そして面偏光した光を回転させ得る、安定な異性体をいう。不斉中心および他の化学構造は、本発明の化合物のうちのいくつかに存在し得、これらは立体異性を生じ得るので、本発明は、立体異性体およびこれらの混合物を包含する。本発明の化合物およびそれらの塩は、不斉炭素原子を含み得、従って、単一の立体異性体、ラセミ体、ならびにエナンチオマーおよびジアステレオマーの混合物として存在し得る。代表的に、このような化合物は、ラセミ混合物として調製される。しかし、所望であれば、このような化合物は、純粋な立体異性体として（すなわち、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または異性体富化混合物として）調製または単離され得る。互変異性体は、容易に相互変換可能な構成的異性体であり、そして配位子の結合性の変化が存在する（アセト酢酸エチルのケト形態およびエノール形態においてのように）（これらの任意の化合物の互変異性体を含む）。双性イオンとは、同じ分子内に酸性基と塩基性基とを有する、内部塩または双極化合物である。中性のｐＨにおいて、ほとんどの双性イオンの陽イオンおよび陰イオンは、等しくイオン化される。

（３．薬学的組成物）
本発明の化合物（例えば、アナログ、誘導体、およびプロドラッグ）、またはその薬理学的に受容可能な塩は、種々の投薬形態の薬学的組成物に処方され得る。本発明の薬学的組成物を調製するためには、活性成分としての少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩が最初に、適切なキャリアおよび添加剤と、薬学的処方物の分野の当業者に周知である技術に従って、混合される。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版，（Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．筆頭編者），Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００を参照のこと。

本明細書中に記載される化合物の薬学的に受容可能な塩としては、医薬品としての使用または処方を可能にし、そして特定される化合物の遊離酸および遊離塩基の生物学的有効性を保持し、生物学的にも他の様式でも望ましくないものではない、化合物の塩形態が挙げられる。このような塩の例は、ＷｅｒｍｕｔｈおよびＳｔａｈｌ（編者）（２００２）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｗｉｌｅｙ−Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ａｃｔａ，Ｚｕｅｒｉｃｈに記載されている。このような塩の例としては、アルカリ金属塩および遊離酸と塩基との付加塩が挙げられる。薬学的に受容可能な塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩（ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、蟻酸塩、マレイン酸塩、ブチン−ｌ，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ナフタレン−ｌ−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、およびマンデル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、薬学的に受容可能な塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、トリアルキルアリールアンモニウム塩、およびテトラアルキルアンモニウム塩が挙げられる。

同様に、液体調製物のための組成物としては、液剤、エマルジョン、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられ、適切なキャリアおよび添加剤（水、アルコール、油、グリコール、防腐剤、矯味矯臭剤、着色剤、および懸濁化剤が挙げられるが、これらに限定されない）を含む。非経口投与のための代表的な調製物は、活性成分を、キャリア（例えば、滅菌水または非経口で受容可能な油（ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ピーナッツ油またはゴマ油が挙げられるが、これらに限定されない））と一緒に含有し、安定性または保存性を補助するための他の添加剤もまた、含有され得る。液剤の場合、この液剤は、粉末に凍結乾燥され得、次いで、使用の直前に再構成され得る。分散剤および懸濁剤については、適切なキャリアおよび添加剤としては、水性ガム、セルロース、シリケート、または油が挙げられる。

本発明の実施形態による薬学的組成物としては、経口投与、直腸投与、局所投与、経鼻投与、吸入（例えば、エアロゾルを介する）、頬投与（例えば、舌下）、膣投与、局所投与（例えば、皮膚表面と粘膜表面との両方であり、気道表面を含む）、経皮投与および非経口投与（例えば、皮下、筋肉内、皮内、関節内、胸膜内、腹膜内、鞘内、脳内、頭蓋内、動脈内、または静脈内）のために適切な組成物が挙げられるが、任意の所定の場合における最も適切な経路は、処置される状態の性質および重篤度、ならびに使用される特定の活性薬剤の性質に依存する。本発明の薬学的組成物は、経口投与、舌下投与、非経口投与、移植、経鼻投与、および吸入投与のために特に適切である。このような薬学的組成物のために使用されるキャリアおよび添加剤は、予測される投与様式に依存して、種々の形態を取り得る。

経口投与のための組成物は、錠剤、糖衣錠、硬カプセル、軟カプセル、顆粒剤、ロゼンジ、および散剤が挙げられるがこれらに限定されない固体調製物であり得、適切なキャリアおよび添加剤は、デンプン、糖、結合剤、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、および崩壊剤である。錠剤およびカプセル剤は、使用の容易さおよびより高い患者コンプライアンスに起因して、多くの医療状態のために有利な経口投薬形態を代表する。

注射用組成物は、活性成分を、適切なキャリア（有機溶媒、プロピレングリコール−アルコール−水、等張水、注射用滅菌水（ＵＳＰ）、ｅｍｕｌＰｈｏｒ（登録商標）−アルコール−水、ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ−ＥＬ（登録商標）または当業者に公知である他の適切なキャリアが挙げられる）と一緒に含有する。これらのキャリアは、単独で使用されても、他の従来の可溶化剤（例えば、エタノール、グリコール、または当業者に公知である他の薬剤）と組み合わせて使用されてもよい。

本発明の化合物が液剤または注射剤の形態で適用される場合、化合物は、任意の従来の希釈剤に溶解または懸濁させることによって、使用され得る。これらの希釈剤としては、生理食塩水、リンゲル液、グルコース水溶液、ブドウ糖水溶液、アルコール、脂肪酸エステル、グリセロール、グリコール、植物供給源または動物供給源由来の油、およびパラフィンが挙げられるが、これらに限定されない。これらの調製物は、当業者に公知である任意の従来の方法に従って調製され得る。

経鼻投与のための組成物は、エアロゾル、ドロップ、散剤、およびゲルの形態で処方され得る。エアロゾル処方物は、代表的に、生理学的に受容可能な水性溶媒または非水性溶媒中の、活性成分の溶液または微細懸濁物を含有する。このような処方物は、代表的に、単一用量または複数用量の量で、滅菌形態で、密封された容器内に提供される。密封された容器は、噴霧デバイスと一緒に使用するための、カートリッジまたは補充物であり得る。あるいは、密封された容器は、ユニタリ分配デバイス（例えば、有効量を送達するように設定された計量弁を取り付けられた、単回使用経鼻吸入器、ポンプ噴霧機またはエアロゾルディスペンサー）であり得、このデバイスは、一旦、これらの容器が完全に使用されたら処分されることを意図される。その投薬形態がエアロゾルディスペンサーを備える場合、このエアロゾルディスペンサーは、推進剤（例えば、圧縮ガス（一例として空気）、または有機推進剤（フルオロクロロハイドロカーボンもしくはフルオロハイドロカーボンが挙げられる））を含む。

頬投与または舌下投与のために適切な組成物としては、錠剤、ロゼンジおよびトローチが挙げられるが、これらに限定されず、活性成分は、キャリア（例えば、糖およびアカシア、トラガカントまたはゼラチンおよびグリセリン）と一緒に処方される。

直腸投与のための組成物としては、従来の坐剤基材（例えば、ココアバター）を含有する坐剤が挙げられるが、これに限定されない。

経皮投与のために適切な組成物としては、軟膏剤、ゲル、およびパッチが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の好ましい投与形態は、薬学の分野において公知である経口形態である。本発明の薬学的組成物は、カプセル剤（硬質または軟質）、錠剤（フィルムコーティングされたもの、腸溶コーティングされたものまたはコーティングされていないもの）、散剤または顆粒剤（コーティングされたものまたはコーティングされていないもの）あるいは液体（液剤または懸濁剤）として、経口投与され得る。これらの処方物は、当該分野において周知である方法のうちのいずれかによって、好都合に調製され得る。本発明の薬学的組成物は、１種以上の適切な製造助剤または賦形剤（充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、流動剤、緩衝剤、湿潤剤、防腐剤、着色剤、甘味料、矯味矯臭剤、および薬学的に適合性のキャリアが挙げられる）を含有し得る。

列挙された実施形態の各々について、化合物は、当該分野において公知であるような種々の投薬形態により投与され得る。当業者に公知である任意の生物学的に受容可能な投薬形態、これらの組み合わせが、想定される。このような投薬形態の例としては、チュアブル錠剤、迅速溶解錠剤、発泡性錠剤、再形成可能な粉末、エリキシル、液体、液剤、懸濁剤、エマルジョン、錠剤、多層錠剤、二層錠剤、カプセル剤、軟ゼラチンカプセル剤、硬ゼラチンカプセル剤、カプレッと、ロゼンジ、チュアブルロゼンジ、ビーズ、粉末、ガム、顆粒剤、粒子、微粒子、分散可能顆粒剤、カシェ剤、灌注、坐剤、クリーム、局所剤、吸入剤、エアロゾル吸入剤、パッチ、粒子吸入剤、移植物、蓄積移植物、経口摂取可能物（ｉｎｇｅｓｔｉｂｌｅ）、注射可能物（皮下、筋肉内、静脈内および皮内が挙げられる）、浸剤、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

当業者に公知である他の組成物もまた、経皮投与または皮下投与のために適用され得る（例えば、硬膏剤）。

さらに、活性成分を、組成物の処方のために必要な成分との混合物中に含有する、このような薬学的組成物を調製する際に、従来の薬理学的に受容可能な他の添加剤（賦形剤、安定剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、矯味矯臭剤、等張剤、緩衝剤、および酸化防止剤が挙げられるが、これらに限定されない）が組み込まれ得る。添加剤としては、デンプン、スクロース、フルクトース、デキストロース、ラクトース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、沈降炭酸カルシウム、結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストリン、ゼラチン、アカシアガム、ＥＤＴＡ、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびメタ重硫酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の化合物は、中枢神経系への薬剤の送達を容易にする送達系と組み合わせて使用され得る。例えば、所望であれば、種々の血液脳関門透過性増強剤が使用されて、処置剤に対する血液脳関門の透過性を一時的に可逆的に増大させ得る。このようなＢＢＢ透過性増強剤としては、ロイコトリエン、ブラジキニンアゴニスト、ヒスタミン、接着結合破壊剤（例えば、ゾヌリン（ｚｏｎｕｌｉｎ）、ゾット（ｚｏｔ））、高浸透圧溶液（例えば、マンニトール）、細胞骨格収縮剤、および短鎖アルキルグリセロール（例えば、１−Ｏ−ペンチルグリセロール）が挙げられるが、これらに限定されない。経口経路、舌下経路、非経口経路、移植、経鼻経路および吸入経路は、ＣＮＳへの活性成分の送達を提供し得る。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、末梢神経系に対する影響を最小にして、ＣＮＳに投与され得る。

薬学的組成物は、代表的に、製造条件下および貯蔵条件下で、滅菌かつ安定でなければならない。この組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、リポソーム、または高い薬物濃度のために適切な他の整然とした構造として処方され得る。キャリアは、溶媒または分散媒体（例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、ならびにこれらの適切な混合物を含む）であり得る。適切な流動性は、例えば、コーティング（例えば、レシチン）の使用によって、分散物の場合には必要とされる粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持され得る。

多くの場合において、等張剤（例えば、糖、ポリアルコール（例えば、マンニトール、ソルビトール）、または塩化ナトリウム）を組成物中に含めることが好ましい。注射可能な組成物の延長された吸収は、この組成物中に、吸収を遅延させる薬剤（例えば、モノステアリン酸塩およびゼラチン）を含めることにより、もたらされ得る。さらに、本明細書中に記載される化合物は、時限放出処方物に処方され得る（例えば、遅く放出するポリマーを含む組成物において）。活性化合物は、この化合物を迅速な放出から保護するキャリアと一緒に調製され得る（例えば、制御放出処方物（移植物およびマイクロカプセル化送達系が挙げられる））。生分解性の生体適合性ポリマー（例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸、およびポリ乳酸ポリグリコールコポリマー（ＰＬＧ））が使用され得る。このような処方物の調製のための多くの方法が、当業者に公知である。

混合物に含まれ得る他の成分は、例えば、医学的に不活性な成分（例えば、固体および液体の希釈剤）（例えば、錠剤またはカプセル剤についてはラクトース、デキストロースサッカロース、セルロース、デンプンまたはリン酸カルシウム、軟カプセル剤についてはオリーブ油またはオレイン酸エチル、および懸濁剤またはエマルジョンについては水または植物油）；滑沢剤（例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムおよび／またはポリエチレングリコール）；ゲル化剤（例えば、コロイド状粘土）；増粘剤（例えば、トラガカントガムまたはアルギン酸ナトリウム）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアガム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン）；崩壊剤（例えば、デンプン、アルギン酸、アルギネートまたはグリコール酸デンプンナトリウム）；発泡混合物；染料物質；甘味料；湿潤剤（例えば、レシチン、ポリソルベートまたはラウリル硫酸塩）；ならびに他の薬学的に受容可能な補助成分（例えば、湿潤剤、防腐剤、緩衝剤および酸化防止剤であり、これらは、このような処方物についての公知の添加剤である）である。

さらなる実施形態において、本発明は、有効量の本発明の１種以上の化合物を含有する薬学的投薬形態を含む１つ以上の容器を備える、キットを提供する。キットは、説明書、指示書、ラベル、販売情報、警告、または情報パンフレットを備え得る。

（４．プロドラッグ）
本発明は、本明細書中に記載される化合物を含有するプロドラッグをさらに提供する。これらのプロドラッグは、本明細書中に記載される化合物への加水分解可能な結合を利用して、形成され得る。Ｅｔｔｍａｙｅｒら，（２００４）「Ｌｅｓｓｏｎｓ Ｌｅａｒｎｅｄ ｆｒｏｍ Ｍａｒｋｅｔｅｄ ａｎｄ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ．」Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７（１０）：２３９４−２４０４、ＴｅｓｔａおよびＭａｙｅｒ（２００３）Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ Ｗｉｌｅｙ−Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，Ｚｕｅｒｉｃｈ（第１章〜第１２章）：１−７８０。

用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、加水分解または代謝により、薬学的／薬理学的に活性な特定の化合物に変換される化合物をいうことが意図される。「プロドラッグ」は、その親薬物化合物の生物活性をいくらか残すか、全て残すか、または全く残さず、そして被験体内で代謝されてこの親薬物化合物を生じるように、化学的に誘導体化された、本発明の化合物であり得る。本発明の化合物のプロドラッグはまた、その親薬物化合物の生物活性をいくらか残すか、全て残すか、または全く残さず、そして被験体内で代謝されてこの化合物の生物学的に活性な誘導体を生じるように、この化合物が化学的に誘導体化されている点で、「部分プロドラッグ」であり得る。

血液脳関門（ＢＢＢ）とは、中枢神経系（ＣＮＳ）内の血管と、ＣＮＳ自体のほとんどの領域との間の、細胞輸送機構の物理的障壁および系である。ＢＢＢは、潜在的に有害な化学物質が血液に入ることを制限し、そして必須養分が入ることを可能にすることによって、恒常性を維持する。しかし、ＢＢＢは、障害の処置のため、または正常な望ましい脳機能（例えば、認識、学習、および記憶）を維持もしくは増強するための、ＣＮＳへの薬理学的因子の送達に対する手強い障壁を提示し得る。本発明のプロドラッグは、血液脳関門の通過が可能であり、そしてＣＮＳエステラーゼによる加水分解を受けて、活性化合物を提供し得る。さらに、本明細書中に提供されるプロドラッグはまた、改善されたバイオアベイラビリティ、改善された水溶性、改善された受動的腸吸収、改善された輸送体媒介腸吸収、加速した代謝に対する保護、組織選択的送達、少ない（またはより少ない）副作用、他の薬物適用との有害な薬物相と作用が減少しているかまたはないこと、および／あるいは標的組織における受動的富化を示し得る。

さらに、先に提示されたスキームに示されるように、プロドラッグは、生体適合性ポリマー（例えば、先に記載されたもの（ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が挙げられる））を本発明の化合物に、生理学的条件下で分解可能な結合を使用して結合させることにより形成され得る。Ｓｃｈａｃｈｔら，（１９９７）Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ ２９７−３１５もまた参照のこと。任意の従来のＰＥＧ化方法が使用され得るが、ＰＥＧ化剤が少なくともいくらかの薬学的活性を保持することを条件とする。

（投薬量）
本発明の任意の実施形態による治療組成物中の活性化合物の量は、疾患状態、年齢、性別、体重、患者の履歴、危険因子、疾患の素因、投与経路、既存の処置計画（例えば、他の薬物適用との可能な相互作用）、ならびに個体の体重などの要因に従って変動し得る。投薬計画は、最適な治療応答を提供するように調整され得る。例えば、１回のボーラスが投与され得るか、数回に分けた投薬量が経時的に投与され得るか、または治療状況の事態により示されるように用量が比例して減少もしくは増加され得る。

非経口組成物を、投与の容易さおよび投薬量の均一性のための投薬単位形態に処方することが特に有利である。投薬単位形態とは、本明細書中で使用される場合、処置されるべき哺乳動物被験体のためのユニタリ投薬量として適切な、物理的に不連続な単位をいい、各単位が、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を、必要とされる薬学的キャリアと組み合わせて含有する。本発明の投薬単位形態についての仕様は、活性化合物の独特な特徴および達成されるべき特定の治療効果、ならびにこのような活性化合物を個体における感受性の処置のために配合する分野において固有な制限により決定され、そしてこれらに直接依存する。本発明の化合物、またはその適切な薬学的組成物が有効である、哺乳動物（例えば、ヒト）における状態の処置のための治療用途において、本発明の化合物は、有効量で投与され得る。本発明のために適切であるような投薬は、組成物、薬学的組成物、または本明細書中に記載される他の任意の組成物であり得る。

記載される実施形態の各々について、患者のための用量は、約０．０１μｇ、０．０２μｇ、０．０３μｇ、０．０４μｇ、０．０５μｇ、０．０６μｇ、０．０７μｇ、０．０８μｇ、０．０９μｇ、または０．１０μｇ、および約０．１μｇ、０．２μｇ、０．３μｇ、０．４μｇ、０．５μｇ、０．６μｇ、０．７μｇ、０．８μｇ、０．９μｇ、または１．０μｇ、および約１μｇ、２μｇ、３μｇ、４μｇ、５μｇ、６μｇ、７μｇ、８μｇ、９μｇ、または１０μｇ、および約１０μｇ、１１μｇ、１２μｇ、１３μｇ、１４μｇ、１５μｇ、１６μｇ、１７μｇ、１８μｇ、１９μｇ、または２０μｇ、および約１０μｇ、２０μｇ、２５μｇ、３０μｇ、３５μｇ、４０μｇ、４５μｇ、５０μｇ、５５μｇ、６０μｇ、６５μｇ、７０μｇ、７５μｇ、８０μｇ、８５μｇ、９０μｇ、９５μｇまたは１００μｇ、および約１００μｇ、２００μｇ、３００μｇ、４００μｇ、５００μｇ、６００μｇ、７００μｇ、８００μｇ、９００μｇ、または１，０００μｇ、ならびにこの範囲内の全ての増分であり得る。好ましくは、患者のための用量は、約０．０５μｇ〜５μｇおよびこの範囲内の全ての増分であり得る。あるいは、患者のための用量は、約１μｇ〜１０μｇおよびこの範囲内の全ての増分であり得る。患者のための用量はまた、約１０μｇ〜４０μｇおよびこの範囲内の全ての増分、約６μｇ〜２４μｇおよびこの範囲内の全ての増分、約２０μｇ〜８０μｇおよびこの範囲内の全ての増分、約４０μｇ〜８０μｇおよびこの範囲内の全ての増分、約１００μｇ〜２５０μｇおよびこの範囲内の全ての増分、または約１００μｇ〜５００μｇ、ならびにこの範囲内の全ての増分であり得る。より好ましくは、この投薬量は、約０．５μｇ、１μｇ、２μｇ、５μｇ、６μｇ、１０μｇ、１２μｇ、１８μｇ、２０μｇ、２４μｇ、３０μｇ、４０μｇ、５０μｇ、８０μｇ、または９０μｇであり得る。好ましくは、この投薬量は、０．５μｇ、２μｇ、６μｇ、８μｇ、１０μｇ、１２μｇ、１８μｇ、２０μｇ、３０μｇ、４０μｇ、または８０μｇであり得る。

あるいは、記載される実施形態の各々について、患者のための用量は、約０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、または０．１０ｍｇ、および約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、または１．０ｍｇ、および約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、または１０ｇ、および約１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、または２０ｍｇ、および約１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇまたは１００ｍｇ、および約１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、または１，０００ｍｇ、ならびにこの範囲内の全ての増分であり得る。好ましくは、患者のための用量は、約０．０５ｍｇ〜５ｍｇおよびこの範囲内の全ての増分であり得る。あるいは、患者のための用量は、約１ｍｇ〜１０ｍｇおよびこの範囲内の全ての増分であり得る。患者のための用量はまた、約１０ｍｇ〜４０ｍｇおよびこの範囲内の全ての増分、約６ｍｇ〜２４ｍｇおよびこの範囲内の全ての増分、約２０ｍｇ〜８０ｍｇおよびこの範囲内の全ての増分、約４０ｍｇ〜８０ｍｇおよびこの範囲内の全ての増分、約１００ｍｇ〜２５０ｍｇおよびこの範囲内の全ての増分、または約１００ｍｇ〜５００ｍｇおよびこの範囲内の全ての増分であり得る。より好ましくは、この投薬量は、約０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１８ｍｇ、２０ｍｇ、２４ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ、または９０ｍｇであり得る。好ましくは、この投薬量は、０．５ｍｇ、２ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１８ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、または８０ｍｇであり得る。

あるいは、記載される実施形態の各々について、患者のための用量は、約０．０１ｇ、０．０２ｇ、０．０３ｇ、０．０４ｇ、０．０５ｇ、０．０６ｇ、０．０７ｇ、０．０８ｇ、０．０９ｇ、または０．１０ｇ、および約０．１ｇ、０．２ｇ、０．３ｇ、０．４ｇ、０．５ｇ、０．６ｇ、０．７ｇ、０．８ｇ、０．９ｇ、または１．０ｇ、および約１ｇ、２ｇ、３ｇ、４ｇ、５ｇ、６ｇ、７ｇ、８ｇ、９ｇ、または１０ｇ、および約１０ｇ、１１ｇ、１２ｇ、１３ｇ、１４ｇ、１５ｇ、１６ｇ、１７ｇ、１８ｇ、１９ｇ、または２０ｇ、および約１０ｇ、２０ｇ、２５ｇ、３０ｇ、３５ｇ、４０ｇ、４５ｇ、５０ｇ、５５ｇ、６０ｇ、６５ｇ、７０ｇ、７５ｇ、８０ｇ、８５ｇ、９０ｇ、９５ｇまたは１００ｇ、および約１００ｇ、２００ｇ、３００ｇ、４００ｇ、５００ｇ、６００ｇ、７００ｇ、８００ｇ、９００ｇ、または１，０００ｇ、ならびにこの範囲内の全ての増分であり得る。好ましくは、患者のための用量は、約０．０５ｇ〜５ｇおよびこの範囲内の全ての増分であり得る。あるいは、患者のための用量は、約１ｇ〜１０ｇおよびこの範囲内の全ての増分であり得る。患者のための用量はまた、約１０ｇ〜４０ｇおよびこの範囲内の全ての増分、約６ｇ〜２４ｇおよびこの範囲内の全ての増分、約２０ｇ〜８０ｇおよびこの範囲内の全ての増分、約４０ｇ〜８０ｇおよびこの範囲内の全ての増分、約１００ｇ〜２５０ｇおよびこの範囲内の全ての増分、または約１００ｇ〜５００ｇおよびこの範囲内の全ての増分であり得る。より好ましくは、この投薬量は、約０．５ｇ、１ｇ、２ｇ、５ｇ、６ｇ、１０ｇ、１２ｇ、１８ｇ、２０ｇ、２４ｇ、３０ｇ、４０ｇ、５０ｇ、８０ｇ、または９０ｇであり得る。好ましくは、この投薬量は、０．５ｇ、２ｇ、６ｇ、８ｇ、１０ｇ、１２ｇ、１８ｇ、２０ｇ、３０ｇ、４０ｇ、または８０ｇであり得る。

記載される実施形態の各々について、患者のための用量は、約０．０１μｇ／ｋｇ、０．０２μｇ／ｋｇ、０．０３μｇ／ｋｇ、０．０４μｇ／ｋｇ、０．０５μｇ／ｋｇ、０．０６μｇ／ｋｇ、０．０７μｇ／ｋｇ、０．０８μｇ／ｋｇ、０．０９μｇ／ｋｇ、または０．１０μｇ／ｋｇ、および約０．１μｇ／ｋｇ、０．２μｇ／ｋｇ、０．３μｇ／ｋｇ、０．４μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、０．６μｇ／ｋｇ、０．７μｇ／ｋｇ、０．８μｇ／ｋｇ、０．９μｇ／ｋｇ、または１．０μｇ／ｋｇ、および約１μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、３μｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、６μｇ／ｋｇ、７μｇ／ｋｇ、８μｇ／ｋｇ、９μｇ／ｋｇ、または１０μｇ／ｋｇ、および約１０μｇ／ｋｇ、１１μｇ／ｋｇ、１２μｇ／ｋｇ、１３μｇ／ｋｇ、１４μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ、１６μｇ／ｋｇ、１７μｇ／ｋｇ、１８μｇ／ｋｇ、１９μｇ／ｋｇ、または２０μｇ／ｋｇ、および約１０μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、３５μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、４５μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、５５μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、６５μｇ／ｋｇ、７０μｇ／ｋｇ、７５μｇ／ｋｇ、８０μｇ／ｋｇ、８５μｇ／ｋｇ、９０μｇ／ｋｇ、９５μｇ／ｋｇまたは１００μｇ／ｋｇ、および約１００μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ、３００μｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、６００μｇ／ｋｇ、７００μｇ／ｋｇ、８００μｇ／ｋｇ、９００μｇ／ｋｇ、または１，０００μｇ／ｋｇ、ならびにこの範囲内の全ての増分であり得る。好ましくは、患者のための用量は、約０．０５μｇ／ｋｇ〜５μｇ／ｋｇおよびこの範囲内の全ての増分であり得る。あるいは、患者のための用量は、約１μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇおよびこの範囲内の全ての増分であり得る。患者のための用量はまた、約１０μｇ／ｋｇ〜４０μｇ／ｋｇおよびこの範囲内の全ての増分、約６μｇ／ｋｇ〜２４μｇ／ｋｇおよびこの範囲内の全ての増分、約２０μｇ／ｋｇ〜８０μｇ／ｋｇおよびこの範囲内の全ての増分、約４０μｇ／ｋｇ〜８０μｇ／ｋｇおよびこの範囲内の全ての増分、約１００μｇ／ｋｇ〜２５０μｇ／ｋｇおよびこの範囲内の全ての増分、または約１００μｇ／ｋｇ〜５００μｇ／ｋｇおよびこの範囲内の全ての増分であり得る。より好ましくは、この投薬量は、約０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、６μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１２μｇ／ｋｇ、１８μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、２４μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、８０μｇ／ｋｇ、または９０μｇ／ｋｇであり得る。

好ましくは、この投薬量は、０．５μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、６μｇ／ｋｇ、８μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１２μｇ／ｋｇ、１８μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、または８０μｇ／ｋｇであり得る。あるいは、記載される実施形態の各々について、患者のための用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．０７ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．０９ｍｇ／ｋｇ、または０．１０ｍｇ／ｋｇ、および約０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇ、および約１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇ、および約１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇ、および約１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、６５ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、８５ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、９５ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇ、および約１００ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ、９００ｍｇ／ｋｇ、または１，０００ｍｇ／ｋｇ、ならびにこの範囲内の全ての増分であり得る。好ましくは、患者のための用量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇおよびこの範囲内の全ての増分であり得る。あるいは、患者のための用量は、約１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇおよびこの範囲内の全ての増分であり得る。患者のための用量はまた、約１０ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇおよびこの範囲内の全ての増分、約６ｍｇ／ｋｇ〜２４ｍｇ／ｋｇおよびこの範囲内の全ての増分、約２０ｍｇ／ｋｇ〜８０ｍｇ／ｋｇおよびこの範囲内の全ての増分、約４０ｍｇ／ｋｇ〜８０ｍｇ／ｋｇおよびこの範囲内の全ての増分、約１００ｍｇ／ｋｇ〜２５０ｍｇ／ｋｇおよびこの範囲内の全ての増分、または約１００ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇおよびこの範囲内の全ての増分であり得る。より好ましくは、この投薬量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２４ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、または１００ｍｇ／ｋｇであり得る。好ましくは、この投薬量は、０．５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４１ｍｇ／ｋｇ、４２ｍｇ／ｋｇ、４３ｍｇ／ｋｇ、４４ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、４６ｍｇ／ｋｇ、４７ｍｇ／ｋｇ、４８ｍｇ／ｋｇ、４９ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、８５ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、または１００ｍｇ／ｋｇであり得る。

あるいは、記載される実施形態の各々について、患者のための用量は、約０．０１ｇ／ｋｇ、０．０２ｇ／ｋｇ、０．０３ｇ／ｋｇ、０．０４ｇ／ｋｇ、０．０５ｇ／ｋｇ、０．０６ｇ／ｋｇ、０．０７ｇ／ｋｇ、０．０８ｇ／ｋｇ、０．０９ｇ／ｋｇ、または０．１０ｇ／ｋｇ、および約０．１ｇ／ｋｇ、０．２ｇ／ｋｇ、０．３ｇ／ｋｇ、０．４ｇ／ｋｇ、０．５ｇ／ｋｇ、０．６ｇ／ｋｇ、０．７ｇ／ｋｇ、０．８ｇ／ｋｇ、０．９ｇ／ｋｇ、または１．０ｇ／ｋｇ、および約１ｇ／ｋｇ、２ｇ／ｋｇ、３ｇ／ｋｇ、４ｇ／ｋｇ、５ｇ／ｋｇ、６ｇ／ｋｇ、７ｇ／ｋｇ、８ｇ／ｋｇ、９ｇ／ｋｇ、または１０ｇ／ｋｇ、および約１０ｇ／ｋｇ、１１ｇ／ｋｇ、１２ｇ／ｋｇ、１３ｇ／ｋｇ、１４ｇ／ｋｇ、１５ｇ／ｋｇ、１６ｇ／ｋｇ、１７ｇ／ｋｇ、１８ｇ／ｋｇ、１９ｇ／ｋｇ、または２０ｇ／ｋｇ、および約１０ｇ／ｋｇ、２０ｇ／ｋｇ、２５ｇ／ｋｇ、３０ｇ／ｋｇ、３５ｇ／ｋｇ、４０ｇ／ｋｇ、４５ｇ／ｋｇ、５０ｇ／ｋｇ、５５ｇ／ｋｇ、６０ｇ／ｋｇ、６５ｇ／ｋｇ、７０ｇ／ｋｇ、７５ｇ／ｋｇ、８０ｇ／ｋｇ、８５ｇ／ｋｇ、９０ｇ／ｋｇ、９５ｇ／ｋｇまたは１００ｇ／ｋｇ、および約１００ｇ／ｋｇ、２００ｇ／ｋｇ、３００ｇ／ｋｇ、４００ｇ／ｋｇ、５００ｇ／ｋｇ、６００ｇ／ｋｇ、７００ｇ／ｋｇ、８００ｇ／ｋｇ、９００ｇ／ｋｇ、または１，０００ｇ／ｋｇ、ならびにこの範囲内の全ての増分であり得る。好ましくは、患者のための用量は、約０．０５ｇ／ｋｇ〜５ｇ／ｋｇおよびこの範囲内の全ての増分であり得る。あるいは、患者のための用量は、約１ｇ／ｋｇ〜１０ｇ／ｋｇおよびこの範囲内の全ての増分であり得る。患者のための用量はまた、約１０ｇ／ｋｇ〜４０ｇ／ｋｇおよびこの範囲内の全ての増分、約６ｇ／ｋｇ〜２４ｇ／ｋｇおよびこの範囲内の全ての増分、約２０ｇ／ｋｇ〜８０ｇ／ｋｇおよびこの範囲内の全ての増分、約４０ｇ／ｋｇ〜８０ｇ／ｋｇおよびこの範囲内の全ての増分、約１００ｇ／ｋｇ〜２５０ｇ／ｋｇおよびこの範囲内の全ての増分、または約１００ｇ／ｋｇ〜５００ｇ／ｋｇおよびこの範囲内の全ての増分であり得る。より好ましくは、この投薬量は、約０．５ｇ／ｋｇ、１ｇ／ｋｇ、２ｇ／ｋｇ、５ｇ／ｋｇ、６ｇ／ｋｇ、１０ｇ／ｋｇ、１２ｇ／ｋｇ、１８ｇ／ｋｇ、２０ｇ／ｋｇ、２４ｇ／ｋｇ、３０ｇ／ｋｇ、４０ｇ／ｋｇ、５０ｇ／ｋｇ、８０ｇ／ｋｇ、または９０ｇ／ｋｇであり得る。好ましくは、この投薬量は、０．５ｇ／ｋｇ、２ｇ／ｋｇ、６ｇ／ｋｇ、８ｇ／ｋｇ、１０ｇ／ｋｇ、１２ｇ／ｋｇ、１８ｇ／ｋｇ、２０ｇ／ｋｇ、３０ｇ／ｋｇ、４０ｇ／ｋｇ、または８０ｇ／ｋｇであり得る。

記載される実施形態の各々について、投薬量は代表的に、１日に１回、２回、または３回投与されるが、より頻繁な投与間隔が可能である。投薬量は、毎日、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、および／または７日毎（１週間に１回）投与され得る。１つの実施形態において、投薬量は、毎日から３０日間（３０日を含む）、好ましくは、７日間〜１０日間投与され得る。別の実施形態において、投薬量は、１日２回、１０日間投与され得る。患者が慢性的な疾患または状態に対する処置を必要とする場合、その投薬量は、徴候および／または症状が持続すると同程度に長期間投与され得る。患者は、「維持処置」を必要とし得、この場合、この患者は、投薬量を毎日、数ヶ月間、数年間、またはその人生の残りの期間にわたって受ける。さらに、本発明の化合物は、症状の再発の予防を行い得る。例えば、投薬量は、１日に１回または２回投与されて、危険がある患者、特に、無症候性の患者についての症状の発症を防止し得る。

記載される実施形態の各々について、患者は、本明細書中に記載される化合物での「前処置」を受け得、この場合、本明細書中に記載される化合物は、毎日、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、および／または７日毎（１週間に１回）投与され得る。１つの実施形態において、投薬量は、毎日から３０日間（３０日を含む）、好ましくは、７日間〜１０日間投与され得る。別の実施形態において、投薬量は、１日２回、１０日間投与され得る。患者が、長期間の処置を必要とする慢性的な疾患または状態に対する処置を必要とする場合、そのアルカリの投薬量は、症状が持続すると同程度に長期間投与され得る。

１つの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、処置の初日に２０ｍｇ〜８０ｍｇの初期用量で投与され、次いで、２日目に約４０ｍｇの少なくとも２回の投薬量で投与される。別の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、処置の初日に０．５ｍｇ〜２ｍｇの初期用量で投与され、次いで、２日目に約２ｍｇの少なくとも２回の投薬量で投与される。別の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、処置の初日に１０ｍｇ〜２０ｍｇの初期用量で投与され、次いで、２日目に約２０ｍｇの少なくとも２回の投薬量で投与される。なお別の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、処置の初日に５ｍｇ〜１０ｍｇの初期用量で投与され、次いで、２日目に約１０ｍｇの少なくとも２回の投薬量で投与される。

注射による投与のために、１つの実施形態において、処置は、０時間、１２時間、２４時間、および３６時間における４回の注射の経過として開始する。次いで、これらの注射は、１日に１回、２回、または３回、徴候および／または症状が持続すると同程度に長期間にわたって続き得る。あるいは、これらの注射は、疾患の再発を防止するために維持され得る。また、これらの注射は、危険がある患者、特に、無症候性の患者に対する予防として投与され得る。

投薬量は、単一用量として、二重用量として、三重用量として、四重用量として、および／または五重用量として、投与され得る。これらの投薬量は、単独で、同時に、および連続的に、投与され得る。

記載される実施形態の各々について、本明細書中に記載される化合物の投薬量は、有効量の本明細書中に記載される化合物、予防のために有効な量、および急性処置のため、または予防のために有効な量であり得る。本明細書中に記載される化合物の投薬量は、疾患の徴候または症状を減少させるために有効な本明細書中に記載される化合物の量、疾患の徴候および／または症状を防止するため、疾患の徴候および／または症状の重篤度を減少させるため、疾患の徴候および／または症状を排除するため、疾患の徴候または症状の発症を遅くするため、疾患の徴候および／または症状の発症を防止するため、あるいは疾患の徴候または症状の予防のために有効な量であり得る。

投薬形態は、当業者に公知である任意の放出形態であり得る。本発明の組成物は、活性成分の即時の放出を提供するように、または活性成分の徐放もしくは制御放出を提供するように、処方され得る。徐放調製物または制御放出調製物において、活性成分の放出は、延長した期間にわたって（例えば、４時間〜２４時間）血中レベルが治療範囲内であるが毒性レベル未満で維持されるような速度で起こり得る。好ましい投薬形態としては、即時放出、延長放出、パルス放出、可変放出、制御放出、タイミングを計られた放出、徐放、遅延放出、長期作用、およびこれらの組み合わせが挙げられる。即時放出、延長放出、パルス放出、可変放出、制御放出、タイミングを計られた放出、徐放、遅延放出、長期作用の特徴、およびこれらの組み合わせを得る能力は、当該分野において公知である。

組成物の薬理活性は、当該分野において公知である標準的な薬理モデルを使用して監視され得ることが理解される。さらに、本発明の組成物は、部位特異的送達のために、適切なポリマーマトリックスまたは膜に組み込まれ得るかまたはカプセル化され得るか、あるいは部位特異的送達を行い得る特定の標的化剤で官能基化され得ることが、理解される。例えば、投薬形態は、中枢神経系または末梢神経系で好ましく放出するように作製され得る。これらの技術、および他の薬物送達技術は、当該分野において周知である。特定の状況について最適な投薬の決定は、当業者の能力の範囲内である。例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００）Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅを参照のこと。

さらなる実施形態において、本発明によるブメタニドアナログは、毎日１．５ｍｇ〜６ｍｇ（例えば、１個の錠剤またはカプセル剤を１日３回）投与され得る。いくつかの実施形態において、本発明によるフロセミドアナログは、６０ｍｇ／日〜２４０ｍｇ／日（例えば、１個の錠剤またはカプセル剤を１日３回）投与され得る。他の実施形態において、本発明によるピレタニドアナログは、毎日１０ｍｇ〜２０ｍｇ（例えば、１個の錠剤またはカプセル剤を１日１回）投与され得る。いくつかの実施形態において、本発明によるアゾセミドアナログは、１日あたり６０ｍｇ投与され得る。他の実施形態において、本発明によるトルセミドアナログは、毎日１０ｍｇ〜２０ｍｇ（例えば、１個の錠剤またはカプセル剤を１日１回）投与され得る。より低い用量が、特にＩＶ投与について投与され得ることが留意されるべきである。さらに、親化合物について投与されるより低い用量の投与は、望ましくない周辺効果（例えば、利尿）を防止し得る。

追加のさらなる実施形態において、ブメタニドアナログは、約０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、または２．０ｍｇで投与される。フロセミドアナログは、約２０ｍｇ〜８０ｍｇまたは毎日２回の４０ｍｇの用量で投与される。ピレタニドアナログは、０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、または１，２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約１０ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇまたは２００ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇで投与される。トルセミドアナログは、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、または２００ｍｇで投与される。より好ましくは、これらのアナログは、毎日約１ｍｇ、１０ｍｇ、または２０ｍｇで経口投与される。

（投与経路）
本明細書中に記載される組成物は、以下の経路のうちのいずれかで投与され得る：頬、皮膚上、硬膜外、注入、吸入、動脈内、噴門内、脳室内、皮内、筋肉内、鼻腔内、眼内、腹腔内、脊椎内、鞘内、静脈内、経口、非経口、肺、浣腸または坐剤による直腸、皮下、舌下、経皮、および経粘膜。好ましい投与経路は、頬および経口である。投与は局所であり得、この場合、組成物は、疾患の部位（例えば、炎症）に直接か、その近くにか、局所的にか、近傍にか、その箇所にか、その周囲にか、またはその近隣に投与される。あるいは投与は全身であり得、この場合、組成物は、その患者に与えられて身体を広く通過し、これによって、疾患部位に達する。局所投与は、疾患を含み、そして／または疾患により影響を受けており、そして／あるいは疾患の徴候および／または症状が活性であるかまたは起こりやすい、細胞、組織、器官、および／または器官系に投与され得る。投与は、局所効果を有して局所的であり得、組成物は、その作用が望まれる箇所に直接適用される。投与は経腸的であり得、この場合、所望の効果は全身性（非局所）であり、組成物は、消化管を介して与えられる。投与は非経口であり得、この場合、所望の効果は全身性であり、組成物は、消化管以外の経路により与えられる。

（栄養組成物）
本明細書中に記載される化合物の組成物は、栄養補給剤；補助食品；医学的食料；栄養剤；薬学的に有利な食品などの食料（例えば、「機能性食品（ｐｈｏｏｄｓ）」）；強化物質を含む飲料（例えば、カルシウム入りオレンジジュース）；伝統的な製品（例えば、通常のオートミール、全粒粉パン）、および「デザイナーブランド（ｄｅｓｉｇｎｅｒ）」製品（例えば、プロテインバー、スマートスプレッド（ｓｍａｒｔ ｓｐｒｅａｄ）、スマートバー、エネルギーバー）において使用され得る（またはこれらにおいて消費され得る）。本明細書中に記載される化合物は、ヘルスバー、砂糖菓子、動物のえさ、シリアル、補助食品、ヨーグルト、シリアルコーティング、食品、栄養食品、機能性食品（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｆｏｏｄ）、およびこれらの組み合わせに処方され得る。

（第二の薬剤）
本発明の組成物と組み合わせての処置のための第二の薬剤としては、フェニトイン、カルバマゼピン、バルビツレート、フェノバルビタール、メフォバルビタール、トリメタジオン、メフェニトイン、パラメタジオン、フェンテニレート（ｐｈｅｎｔｈｅｎｙｌａｔｅ）、フェナセミド、メタルビタール、ベンズクロルプロパミド、フェンスクシミド、プリミドン、メトスクシミド、エトトイン、アミノグルテチミド、ジアゼパム、クロナゼパム、クロラゼペート、ホスフェニトイン、エトスクシミド、バルプロエート、フェルバメート、ガバペンチン、ラコサミド（ｌａｃｏｓａｍｉｄｅ）、ラモトリジン、レチガビン（ｒｅｔｉｇａｂｉｎｅ）、ルフィナマイド（ｒｕｆｉｎａｍｉｄｅ）、トピラマート、ビガバトリン（ｖｉｇｒａｂａｔｒｉｎ）、プレガバリン、チアガビン（ｔｉａｇａｂｉｎｅ）、ゾニサミド、クロバザム、チオペンタール、ミダゾラム、プロポフォール、レベチラセタム、オクスカルバゼピン、ＣＣＰｅｎｅ、ＧＹＫ１５２４６６、セロトニンレセプターアゴニスト、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、スマトリプタン、プロプラノロール、メトプロロール、アテノロール、チモロール、ナドロール、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｄｉｐｉｎｅ）、ニモジピン、ベラパミル、アスピリン、ケトプロフェン、トルフェナム酸（ｔｏｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、メフェナム酸、ナプロキセン、メチセルジド、パラセタモール、クロニジン、リスリド、イプラゾクロム、ブタルビタール、ベンゾジアゼピン、ジパルプロックスナトリウムおよび他の類似のクラスの化合物が挙げられるが、これらに限定されない。米国特許第６，４９５，６０１号および米国特許出願公開第２００２／００８２２５２号を参照のこと。

例えば、本明細書中に開示される組成物に加えて、患者はまた、抗うつ薬（例えば、三環系抗うつ薬［例えば、アミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ（登録商標））、デシプラミン（Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ（登録商標））、イミプラミン（Ｔｏｆｒａｎｉｌ（登録商標））、ノルチプチリン（Ａｖｅｎｔｙｌ（登録商標）、Ｐａｍｅｌｏｒ（登録商標））］ ；セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込みインヒビター（ＳＮＲＩ）［例えば、ベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ（登録商標））、デュロキセチン（Ｃｙｍｂａｌｔａ（登録商標））］；ノルエピネフリンおよびドパミン再取り込みインヒビター（ＮＤＲＩ）［例えば、ブプロピオン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（登録商標））］；組み合わせられた再取り込みインヒビターおよびレセプター遮断薬［例えば、トラゾドン（Ｄｅｓｙｒｅｌ（登録商標））、ネファゾドン（Ｓｅｒｚｏｎｅ（登録商標））、マプロチリン、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚｐｉｎｅ）（Ｒｅｍｅｒｏｎ（登録商標））］；モノアミンオキシダーゼインヒビター（ＭＡＯＩ）［例えば、イソカルボキサジド（Ｍａｒｐｌａｎ（登録商標））、フェネルジン（Ｎａｒｄｉｌ（登録商標））、トラニルシプロミン（ｔｒａｎｌｃｙｐｒｏｍｉｎｅ）（Ｐａｒｎａｔｅ（登録商標））］および選択的セロトニン再取り込みインヒビターｓ（ＳＳＲＩ）［例えば、シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ（登録商標））、エシタロプラム（ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）（Ｌｅｘａｐｒｏ（登録商標））、フルオレキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（登録商標））、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ（登録商標）、Ｐｅｘｅｖａ（登録商標））、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））］フルボキサミン（Ｌｕｖｏｘ（登録商標））、およびアミトリプチリン）；損傷した神経により引き起こされる神経系における異常な電気活性を安定化させるための鎮痙薬（例えば、ガバペンチン（ＮＥＵＲＯＮＴＩＮ（登録商標））、プレガバリン（ＬＹＲＩＣＡ（登録商標））、カルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ（登録商標））、ラモトリジン（Ｌａｍｉｃｔａｌ（登録商標））、トピラマート（Ｔｏｐａｍａｘ（登録商標））、フェルバメート（Ｆｅｌｂａｔｏｌ（登録商標））、チアガビン（Ｇａｂｉｔｒｉｌ（登録商標））、ジアゼパム直腸用（Ｄｉａｓｔａｔ（登録商標））、フェノバルビタール、フェニトイン（Ｄｉｌａｎｔｉｎ（登録商標））プリミドン（Ｍｙｓｏｌｉｎｅ（登録商標））、バルプロエート（Ｄｅｐａｋｏｔｅ（登録商標））、ビガバトリン、オクスカルバゼピン（Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ（登録商標））、ゾニサミド（Ｚｏｎｅｇｒａｎ（登録商標））、およびレベチラセタム（Ｋｅｐｐｒａ（登録商標）））；ステロイド（例えば、コルチコステロイド）；鎮痛薬（例えば、アセトアミノフェン（Ｔｙｌｅｎｏｌ（登録商標））、コデイン（Ｔｙｌｅｎｏｌ ＃２，３，４（登録商標））、プロポイルＡＰＡ（ｐｒｏｐｏｙｌ ＡＰＡ）（Ｄａｒｖｏｃｅｔ（登録商標））、プロポエイルフェン（ｐｒｏｐｏｅｙｌｐｈｅｎｅ）（Ｄａｒｖｏｎ（登録商標））、フェンタニールパッチ（ｄｕｒａｇｅｓｉｃ（登録商標））、ヒドロモルホン（Ｐａｌｌａｄｏｎｅ（登録商標））、モルヒネ（ＭＳ Ｃｏｎｔｉｎ（登録商標））、オキシコドン（Ｐｅｒｃｏｃｅｔ（登録商標）、ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）、Ｐｅｒｃｏｄａｎ（登録商標））、ペンタゾシン（Ｔａｌｗｉｎ ＮＸ（登録商標））、トラマドールＡＰＡＰ（Ｕｌｔｒａｃｅｔ（登録商標））、トラマドール（Ｕｌｔｒａｍ（登録商標））、ヒドロコドンＡＰＡＰ（Ｖｉｃｏｄｉｎ（登録商標）））；リチウム、および非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えば、Ｔｙｌｅｎｏｌ（登録商標）、Ｍｏｔｒｉｎ（登録商標）、サリチレート（例えば、アセチルサリチル酸（アスピリン）、アモキシプリン（ａｍｏｘｉｐｒｉｎ）、ベノリラート（ｂｅｎｏｒｙｌａｔｅ／ｂｅｎｏｒｉｌａｔｅ）、サリチル酸コリンマグネシウム、Ｄｉｆｌｕｎｉｓａｌ（登録商標）、エテンザミド、ファイスラミン（ｆａｉｓｌａｍｉｎｅ）、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸サリチル、およびサリチルアミド）、アリールアルカン酸（例えば、Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ（登録商標）、Ａｃｅｃｌｏｆｅｎａｃ（登録商標）、Ａｃｅｍｅｔｈａｃｉｎ（登録商標）、Ａｌｃｌｏｆｅｎａｃ（登録商標）、Ｂｒｏｍｆｅｎａｃ（登録商標）、Ｅｔｏｄｏｌａｃ（登録商標）、Ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ（登録商標）、Ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ（登録商標）、Ｏｘａｍｅｔａｃｉｎ（登録商標）、Ｐｒｏｇｌｕｍｅｔａｃｉｎ（登録商標），Ｓｕｌｉｎｄａｃ（登録商標）、およびＴｏｌｍｅｔｉｎ（登録商標））２−アリールプロピオン酸（プロフェン）（例えば、Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ（登録商標）、Ａｌｍｉｎｏｐｒｏｆｅｎ（登録商標）、Ｃａｒｐｒｏｆｅｎ（登録商標）、Ｄｅｘｉｂｕｐｒｏｆｅｎ（登録商標）、Ｄｅｘｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ（登録商標）、Ｆｅｎｂｕｆｅｎ（登録商標）、Ｆｅｎｏｐｒｏｆｅｎ（登録商標）、Ｆｌｕｎｏｘａｐｒｏｆｅｎ（登録商標）、Ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ（登録商標）、Ｉｂｕｐｒｏｘａｍ（登録商標）、Ｉｎｄｏｐｒｏｆｅｎ（登録商標）、Ｋｅｔｏｒｏｌａｃ（登録商標）、Ｌｏｘｏｐｒｏｆｅｎ（登録商標）、Ｎａｐｒｏｘｅｎ（登録商標）、Ｏｘａｐｒｏｚｉｎ（登録商標）、Ｐｉｒｐｒｏｆｅｎ（登録商標）、Ｓｕｐｒｏｆｅｎ（登録商標）、チアプロフェン酸）；Ｎ−アリールアントラニル酸（フェナム酸）（例えば、メフェナム酸、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、トルフェナム酸、ピラゾリジン誘導体、Ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｚｏｎｅ（登録商標）、Ａｍｐｙｒｏｎｅ（登録商標）、Ａｚａｐｒｏｐａｚｏｎｅ（登録商標）、Ｃｌｏｆｅｚｏｎｅ（登録商標）、Ｋｅｂｕｚｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｔａｍｉｚｏｌｅ（登録商標）、Ｍｏｆｅｂｕｔａｚｏｎｅ（登録商標）、Ｏｘｙｐｈｅｎｂｕｔａｚｏｎｅ（登録商標）、Ｐｈｅｎａｚｏｎｅ（登録商標）、およびＳｕｌｆｉｎｐｙｒａｚｏｎｅ（登録商標））；ならびにオキシカム（例えば、Ｐｉｒｏｘｉｃａｍ（登録商標）、Ｄｒｏｘｉｃａｍ（登録商標）、Ｌｏｒｎｏｘｉｃａｍ（登録商標）、Ｍｅｌｏｘｉｃａｍ（登録商標）、およびＴｅｎｏｘｉｃａｍ（登録商標））で処置され得る。

このような第二の薬剤は、本発明の化合物と同じ処方物（例えば、同じ丸剤）中で、または別の処方物中で投与され得る。上に記載された第二の薬剤は、本発明の化合物と同時に投与されることが好ましい。本明細書中に記載される第二の薬剤は、本発明の化合物と同時にか、本発明の化合物の投与と連続的にか、投与前にか、または投与後に投与され得る。本明細書中に記載される第二の薬剤の投与が同時である場合、この第二の薬剤および本発明の化合物は、一緒に投与されるか、または非常に短い時間間隔で（例えば、５分）投与される。第二の薬剤の投与が前処置として投与される場合、この第二の薬剤は、本発明の化合物の投与の、本明細書中で想定される任意の長さの時間の前に投与される。

（精神療法）
本明細書中に記載される化合物、薬学的組成物、および処置計画は、精神療法と組み合わせて使用され得る。１つの実施形態において、依存性障害、不安障害、双極性障害、および／またはうつ病の処置のための方法は、精神療法をさらに含み得る。

数種の精神療法（または「トークセラピー（ｔａｌｋ ｔｈｅｒａｐｙ）」）は、うつ病を罹患する人々を助け得る。いくつかの実施形態においてその処置計画は短期間（例えば、１０週間〜２０週間）であり、そして他の処置計画は長期間（例えば、１年間〜１０年間）であり、その個体の必要性に依存する。２つの主要な種類の精神療法である認知−挙動治療（ＣＢＴ）および対人治療（ＩＰＴ）は、精神医学的障害（例えば、依存性障害、不安障害、双極性障害、およびうつ病）を処置する際に有効であることが示されている。

（５．使用方法）
（疾患および状態）
本明細書中に記載される式Ｉ〜ＸＸＶＩの化合物は、広範な状態（Ｎａ^＋Ｋ^＋Ｃｌ⁻共輸送体および／またはＧＡＢＡ_Ａレセプターが関与する障害が挙げられるが、これらに限定されない）の調節（予防、管理および処置が挙げられる）のために使用され得る。

（ＮＫＣＣ関連疾患の処置）
本明細書中に記載される化合物は、電子的に中性な陽イオン−塩化物共輸送体（Ｎａ^＋Ｃｌ⁻共輸送体（例えば、サイアザイド感受性Ｎａ^＋Ｃｌ⁻共輸送体）；終末のブメタニド感受性Ｎａ^＋Ｋ^＋Ｃｌ⁻共輸送体（例えば、ＮＫＣＣ２）；基底外側のブメタニド感受性Ｎａ^＋Ｋ^＋Ｃｌ⁻共輸送体（例えば、ＮＫＣＣ１）；およびＫ^＋Ｃｌ⁻共輸送体（例えば、ＫＣＣ１、ＫＣＣ２、ＫＣＣ３、ＫＣＣ４）が挙げられるが、これらに限定されない共輸送体）を修飾し、調節し、阻害し、刺激し、活性化し、そして／または結合する。好ましい実施形態において、電子的に中性な陽イオン−塩化物共輸送体は、ブメタニド感受性Ｎａ^＋Ｋ^＋Ｃｌ⁻共輸送体（例えば、ＮＫＣＣ１、ＮＫＣＣ２）である。

（疾患におけるＧＡＢＡ_Ａレセプター）
ＧＡＢＡ_Ａレセプターは、五量体構造を有し、一般に、２つのαサブユニットおよび２つのβサブユニットを含み、第五の調節サブユニットを有する。特定のＧＡＢＡ_Ａサブユニットは、脳全体で、異なる空間的パターンおよび発達パターンで発現され、そして機知の薬理学的モジュレーターに対して異なる応答を示す。ＧＡＢＡ_Ａ α_１改変体レセプターは、ほとんどの抑制性シナプスにおいてＧＡＢＡの作用を媒介する主要なシナプス後レセプターであり、従って、ＧＡＢＡ_Ａ α_１改変体レセプターに作用する薬物の効力特性のみでなく、これらの薬物の鎮静効果もまた担うと考えられている。ＧＡＢＡ_Ａ α_２改変体レセプターおよびＧＡＢＡ_Ａ α_３改変体レセプターは、海馬、視床、および他のＣＮＳ位置で発現され、そしてベンゾジアゼピンの抗不安効果を媒介すると考えられている。海馬に位置するα_４含有ＧＡＢＡ_Ａレセプターは、てんかんにおいて役割を果たすと考えられている。α_５含有ＧＡＢＡ_Ａレセプターは、海馬において発現され、そして学習および記憶において役割を果たすと考えられている。α_４含有ＧＡＢＡ_Ａレセプターおよびα_６含有ＧＡＢＡ_Ａレセプターは、ベンゾジアゼピンに対して非感受性である。特定のＧＡＢＡ_Ａサブユニット（例えば、α_１およびα_４）は、てんかんを罹患する患者において増加した発現を示す。ＧＡＢＡ_Ａレセプターのα_４改変体は、シナプス前ＧＡＢＡ放出における負のフィードバックループにおいて作用する際に重要であり、ここでα_４改変体ＧＡＢＡ_Ａレセプターの刺激は、ＧＡＢＡ放出を抑制するように働く。

より少ない「調節」サブユニットであるεおよびθは、特定のＣＮＳ位置（例えば、皮質、黒質、扁桃および視床下部）で発現され、一方で、別のより少ないサブユニットであるπは、ＣＮＳの外側で、子宮および乳房組織において発現される（πの過剰発現は、乳がんにおいて観察されている）。別の「調節」サブユニットであるγは、ベンゾジアゼピン感受性ＧＡＢＡ_Ａレセプターの成分である。ＧＡＢＡ_Ａのサブユニットγ_２およびδは、てんかんの特定の一宿主性の形態の病理に関与すると考えられている。また、ＧＡＢＡ_Ａのα_２サブユニットおよびδサブユニットは、アルコールの消費および嗜癖に関係している。ＷＯ ２００９／１０００４０。

ＧＡＢＡ_Ａレセプターは、シナプスレベルおよびシナプス外レベルで局在する。一方で、シナプスＧＡＢＡ_Ａレセプターは、相抑制に関与し、シナプス外ＧＡＢＡ_Ａレセプターは、緊張抑制を担う。緊張抑制は、脳内の「シグナル積分」に寄与する持続性の抑制コンダクタンスに起因する。なぜなら、活動電位の発生の閾値を設定し、そして興奮性のシナプス入力を迂回させるからである。従って、緊張抑制は、ニューロン興奮性を調節する際に重大な役割を果たす。なぜなら、活動電位の発生の閾値を設定し、そして興奮性シグナルを積分するからである。このコンダクタンスは、「周囲」ＧＡＢＡ（細胞外空間に存在する神経伝達物質の量）により維持される。周囲ＧＡＢＡは、シナプスの近隣で、神経膠星状細胞から放出された神経伝達物質、または非脈管放出物からの流出物から発生する。さらに、ＧＡＢＡ_Ａレセプターは、シナプス領域およびシナプス外領域（例えば、シナプス前細胞）においてクラスター化する。ＧＡＢＡ_Ａレセプターのクラスター化は、緊張抑制に対するさらなる調節因子として働く。なぜなら、クラスター化したシナプス外ＧＡＢＡ_Ａレセプターは、より大きい緊張電流を調節し得るからである。Ｐｅｔｒｉｎｉら，（２００４）「Ｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇ ｏｆ Ｅｘｔｒａｓｙｎａｐｔｉｃ ＧＡＢＡ_Ａ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ Ｍｏｄｕｌａｔｅｓ Ｔｏｎｉｃ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ Ｃｕｌｔｕｒｅｄ Ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ Ｎｅｕｒｏｎｓ」．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７９（４４）：４５８３３−４５８４３。

α_４ ＧＡＢＡ_Ａレセプター改変体は主として、シナプス前またはシナプス外（例えば、シナプス前細胞上）に位置する。図３８を参照のこと。α_４ ＧＡＢＡ_Ａレセプター改変体の活性化は、シナプス前細胞の過分極をもたらし、ＧＡＢＡ放出を減少させ、従って、抑制を減少させる（例えば、α_４ ＧＡＢＡ_Ａレセプター改変体に対して特異的なアゴニストは、ＧＡＢＡ放出の減少をもたらし、引き続いて、抑制シグナル伝達を減少させる）。逆に、α_４ ＧＡＢＡ_Ａレセプター改変体の阻害（拮抗）は、シナプス前細胞の過分極を減少させ、従って、ＧＡＢＡ放出が継続することを可能にし、シナプス後細胞への抑制信号を延長し、強化する（例えば、α_４ ＧＡＢＡ_Ａレセプター改変体に対して特異的なアンタゴニストは、ＧＡＢＡ放出の増加をもたらし、引き続いて抑制シグナル伝達を増加させる）。実際には、α_４ ＧＡＢＡ_Ａレセプター改変体に対して特異的なアンタゴニストは、現在のＧＡＢＡアゴニストにおいて観察される効果と類似の生理学的効果を達成する。

シナプス前ＧＡＢＡ_Ａレセプターの活性化は、シナプス前神経終末を脱分極する。ニューロンのシナプス前活動は、神経伝達物質の放出の抑制または増強のいずれかを起こし得、これらはそれぞれ、シナプス前抑制およびシナプス前促通と呼ばれるプロセスである。シナプス前抑制およびシナプス前促通の最もよく分析された例のうちのいくつかは、解離した細胞組織培養物で研究された、無脊椎動物のニューロンにおいて、および脊椎動物の機械的受容器求心性ニューロン（脊髄神経節の神経節細胞）においてである。これらの研究、および哺乳動物の無傷の脊椎における研究は、シナプス前抑制についての少なくとも２つの機構が存在することを示す。１つは、シナプスにより媒介されるＣａ^２＋チャネルの抑制に起因し、終末へのＣａ^２＋の流入の減少をもたらす。他方は、Ｃｌ⁻に対する増加したコンダクタンスに起因し、これは、シナプス前終末における活動電位の高さの減少（すなわち、回路の短絡）をもたらす。その結果として、より低い脱分極が生じると、より少ないＣａ^２＋チャネルが活動電位により活性化され、従って、より少ないＣａ^２＋が終末に流入する。ＧＡＢＡ_Ａシナプス前レセプターの活性化は、この後者の型である。次いで、このレセプターの拮抗は、シナプス前促通をもたらす。逆に、シナプス前促通は、Ｃａ^２＋の増強された流入に起因する。神経伝達物質は、Ｋ^＋チャネルを抑制するように働き、これによって、活動電位を広くし、そしてＣａ^２＋流入がより長時間にわたり持続することを可能にする。

適切な神経活性は、興奮と抑制との間の適切な釣り合いを維持することに依存する。この釣り合いが抑制の方にいくらか偏りすぎると、鎮静をもたらし、逆に、興奮の方に偏りすぎると、発作を誘発し得る。例えば、シナプス外δサブユニット含有ＧＡＢＡ_Ａレセプターは、鋸歯状顆粒細胞への抑制入力を減少させ、そして抑制性介在ニューロンの抑制を増加させることによって、側頭葉てんかんに寄与する。Ｐｅｎｇら，（２００４）「Ａｌｔｅｒｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ δ ｓｕｂｕｎｉｔ ｏｆ ｔｈｅ ＧＡＢＡ_Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ａ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｔｅｍｐｏｒａｌ ｌｏｂｅ ｅｐｉｌｅｐｓｙ」．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２４：８６２９−８６３９。抑制性介在ニューロンのこの抑制の増加は、抑制シグナル伝達を低下させることにより興奮の方へとこの釣り合いを偏らせて、発作をもたらす。

シナプス前活動はまた、感覚流入の点で起こる傾向がある。例えば、シナプス前抑制は、網膜、脊椎、および後索核において見出される。シナプス前活動は、重要である。なぜなら、ニューロンの個々の分岐の活動の選択的制御を可能にするからである。軸索軸索間シナプスは、Ｃａ^２＋流入を変更することによって、伝達物質の放出を抑制し得るかまたは容易にし得る。シナプス前抑制は、シナプス後細胞（シナプス前抑制ニューロン、またはシナプス前促通ニューロンのいずれか）の活動の結果として起こり得る。シナプス前抑制において、シナプス抑制ニューロンの活動の結果は、このシナプス前ニューロンの活動電位に付随するＣａ^２＋流の抑制を引き起こすことである。減少したＣａ^２＋流入は、放出される神経伝達物質の量の減少をもたらすので、シナプス後細胞におけるシナプス電位は低下する。シナプス前促通において、シナプス前促通ニューロンの活性は、シナプス前ニューロンにおけるＫ^＋流の抑制を引き起こし、活動電位の持続時間、および従ってＣａ^２＋流の増加をもたらす。その結果、神経伝達物質放出が増加し、そしてその結果として、シナプス後細胞におけるシナプス電位の振幅が増加する。ＫａｎｄｅｌおよびＳｃｈｗａｒｔｚ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｎｅｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ第２版（１９８５）１２８−１３１頁。

α_４ ＧＡＢＡ_Ａ改変体は、海馬、線条および視床において高レベルで発現され、これらの箇所で、平行接合ＧＡＢＡ_Ａレセプター媒介性緊張抑制に寄与する。さらに、α_４発現は、電気ショック、アルコール曝露／停止、ステロイド停止、社会的隔離、およびてんかんによって、顕著に変更される。α_４βδサブタイプは、非ベンゾジアゼピンＧＡＢＡ作動性薬物（ステロイド、麻酔薬、およびエタノールなど）により調節される。Ｃｈａｎｄｒａら，（２００６年１０月１０日）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０３（４１）：１５２３０−１５２３５。

数種の臨床状態は、部分的に、ＧＡＢＡの神経伝達間の不釣り合いから生じると考えられている。これらの臨床状態としては、ハンティングトン病、パーキンソン病、痙性、てんかん、統合失調症、双極性疾患、および遅発性ジスキネジーが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ＧＡＢＡレセプターは、睡眠調節および律動性、ならびにアルコールの抗不安効果、健忘効果、鎮静効果、および麻酔効果に関与している。Ｊｉａら，（２００８）Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ３２６（２）：４７５−４８２。低下したＧＡＢＡ活性は、これらの疾患の病理に寄与するようである。さらに、痛覚脱失症および満腹は、ＧＡＢＡ活性により調節されると考えられる。数種の疾患および状態は、少なくとも部分的に、中枢神経系における興奮と抑制との間の不釣り合いに起因する。これらの疾患および状態としては、アルツハイマー病、依存性障害、不安障害、自閉症、双極性障害、うつ病、てんかん、ハンティングトン病、不眠症、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容疼痛、疼痛、パーキンソン病、人格障害、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群が挙げられるが、これらに限定されない。従って、α_４ ＧＡＢＡ_Ａレセプター改変体に対して特異的なアンタゴニスト（これらは、増加したＧＡＢＡ放出、および引き続く、抑制シグナル伝達の増加をもたらす）は、これらの疾患および状態を処置するために使用され得る。なぜなら、これらのアンタゴニストは、抑制を増加させることによって、中枢神経系における興奮と抑制との間の釣り合いを回復するように働くからである。例えば、α_４ ＧＡＢＡ_Ａレセプター改変体に対して特異的なアンタゴニスト（例えば、本明細書中に記載されるブメタニド誘導体）は、シナプス外アンタゴニストであるα_４ ＧＡＢＡ_Ａレセプター改変体に結合して、これらが周囲ＧＡＢＡにより活性化されることを防止する。これは、シナプス前細胞の過分極を防止して、シナプス間隙内への延長されたＧＡＢＡ放出を可能にし、これは、より長い、より強い抑制シグナルをもたらす。これは次に、中枢神経系における適切な興奮と抑制との間の釣り合いが抑制を増加させることにより回復されて、過剰な興奮または抑制の不足に反作用し得る手段を提供する。

本明細書中に記載される化合物は、ＧＡＢＡ_Ａレセプターを選択的に拮抗する。好ましい実施形態において、このＧＡＢＡ_Ａレセプターは、少なくとも１つのα_４サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォームである。１つの実施形態において、本発明は、ＧＡＢＡ_Ａレセプターアンタゴニスト活性を有する本明細書中に記載される化合物を含有する組成物を包含する。さらなる実施形態において、本発明は、ＧＡＢＡ_Ａレセプターアンタゴニスト活性を有する少なくとも１つの化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する薬学的組成物に関する。１つの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、ＧＡＢＡ_Ａレセプターアンタゴニスト活性を有する。別の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、ＧＡＢＡ_Ｂレセプターに対して効果を有さない。

具体的には、本明細書中に記載される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、および／またはＸＸＶＩの化合物は、ＧＡＢＡ_Ａレセプターが関与するある種類の状態（本明細書中に記載される障害が挙げられるが、これらに限定されない）の調節（防止、予防、診断、予後、管理、および処置が挙げられる）のために使用され得る。

別の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、ＣＮＳにおけるＧＡＢＡ_Ａレセプターに対して選択的な効果を示し、そしてＧＡＢＡ_Ａレセプターに作用する薬剤に通常関連する副作用が少ない。例えば、本明細書中に記載される化合物は、低い鎮静、低下した呼吸、低下した認知、または低下した運動機能を示す。

例えば、本明細書中に記載される化合物は、ヒトおよび動物において、発作を低下させるため、疼痛応答を低下させるため、および片頭痛を低下させるために効果的である。１つの誘導体であるＮＴＰ−２０１４は、ＧＡＢＡ_Ａレセプターサブタイプに優先的に結合し、そしてＧＡＢＡ_Ａレセプターに対して、古典的なベンゾジアゼピンおよびバルビツレートの機構とは異なる拮抗効果を有する。多くのブメタニドアナログとは異なり、ＮＴＰ−２０１４は、Ｎａ^＋Ｋ^＋２Ｃｌ⁻共輸送体（ＮＫＣＣ１またはＮＫＣＣ２）に作用しない。同様にＮＫＣＣ１またはＮＫＣＣ２に効果がない他のブメタニドアナログが企図される。ブメタニドとは異なり、本明細書中に記載されるブメタニドアナログ（例えば、ＮＴＰ−２０１４）は、動物モデルにおいて利尿を誘発しない。ＮＴＰ−２０１４は、尿排出も、ナトリウム排出も、カリウム排出も増加させない。さらに、ＮＴＰ−２０１４は、動物における数個のＣＮＳ効力モデルにおいて、活性であることが示された。例えば、ＮＴＰ−２０１４、ＮＴＰ−２０２４、およびＮＴＰ−２０２６は、てんかんの３つの強い、高度に予測的なモデル、３つの疼痛モデル（２つのニューロパシー疼痛および１つの侵害受容疼痛）、ならびに片頭痛の皮質性拡延性うつ病モデルにおいて、強い効力を示す。これらの結果を、表１〜４に要約する。

全体として、ＮＴＰ−２０１４は、毒物学的に充分に耐性を有し、そして経口投与後にＣＮＳ副作用を示さなかった。本明細書中に提供される情報に基づいて、本発明者らは、驚くべきことに、ＮＴＰ−２０１４が新規作用機構（ＮＫＣＣ依存性ではない）を介してニューロン抑制を特異的に増加させるように働くことを発見した。本発明者らは、驚くべきことに、ＮＴＰ−２０１４が、ニューロン発射を調節する介在ニューロン終末において作用し、従って、ＮＴＰ−２０１４が異常な発射を抑制することを発見した。より具体的には、ＮＴＰ−２０１４は、ＧＡＢＡレセプターを全ては抑制せずに、シナプス前抑制を増加させる。この高度に選択的な作用機構は、新規であり、そしてベンゾジアゼピンおよびバルビツレートの広い非特異的活性と対照をなすものである。ベンゾジアゼピンおよびバルビツレートは、有効であるが耐性が乏しいことが公知である。なぜなら、これらの化合物は、ほとんどのＧＡＢＡ_Ａサブタイプレセプターを活性化させるからである（例えば、「消化ホース効果（ｆｉｒｅ−ｈｏｓｅ ｅｆｆｅｃｔ）」）。これらとは異なり、ＮＴＰ−２０１４は、特定のＧＡＢＡ_Ａレセプターサブタイプ（優先的に、ＧＡＢＡ_Ａのα_４改変体）において作用することにより、抑制を増強する。ＮＴＰ−２０１４の選択性に起因して、これは、公知のＧＡＢＡ作動性化合物に通常付随する代表的なＣＮＳ副作用（例えば、鎮静）を回避する。

ＮＴＰ−２０１４は、ＧＡＢＡ介在ニューロンの終末において、高い選択性を示す。インビトロＮＴＰ−２０１４を用いる電気生理学的研究は、シナプス前および／またはシナプス外（平行接合）終末における選択的活性（増加したＧＡＢＡ放出（抑制）を示す）を実証した。特定の作用理論に束縛されないが、本発明者らは、ＮＴＰ−２０１４が、抑制性シナプス後電流（ＩＰＳＣ）により測定される場合に、多数の抑制事象を増加させる、ＧＡＢＡ_Ａレセプターアンタゴニストであると考える。例えば、本明細書中に記載される化合物（例えば、ＮＴＰ−２０１４）は、自発性ＩＰＳＣの周波数（活動電位と、ＧＡＢＡを放出する小さい事象との両方の組み合わせ）を増加させ、そして小さいＩＰＳＣの周波数（小さい事象は、シナプス前間隙内へのＧＡＢＡを含むシナプス小胞の緊張放出に起因する）を増加させる。

本明細書中で議論される結果を考慮すると、本発明者らは、驚くべきことに、ＮＴＰ−２０１４がＧＡＢＡ_Ａ抑制駆動を増加させること（増加した周波数はシナプス前機構を示すから）を発見した。データは、小さい抑制性シナプス後電流と自発性抑制性シナプス後電流（それぞれ、ｍＩＰＳＣおよびｓＩＰＳＣ）との事象間の間隔が、ＮＴＰ−２０１４の存在によりかなり減少することを実証する。生じる効果は、抑制事象の頻度の非常に有意な増加を示す。ＮＴＰ−２０１４の他の効果を排除しないが、これらのデータは、ニューロンからのＧＡＢＡの放出を増加させるシナプス前機構を示唆する。なぜなら、ＮＴＰ−２０１４は、シナプス前細胞上のＧＡＢＡ_Ａレセプターを拮抗して、終末前細胞の過分極を提供するからである。このことは、さらなるＧＡＢＡがシナプス間隙内に放出され、より長く、より強いＧＡＢＡ媒介性抑制をもたらすことを可能にする。

ＧＡＢＡ_Ａレセプターは、平行接合（例えば、シナプス前およびシナプス外）に位置し得、そしてＩＰＳＣの周波数の制御を担う。特定の機構に拘束されないが、本発明者らは、本明細書中に記載されるより抜きの化合物（例えば、ＮＴＰ−２０１４）は、平行接合部位において、シナプスボタンの終末のＧＡＢＡによる負のフィードバックを抑制することによって働くと考える。平行接合ＧＡＢＡ_Ａレセプターは、これらの平行接合ＧＡＢＡ_Ａレセプター（例えば、負のフィードバックループ）に結合して活性化させるために充分なＧＡＢＡがシナプス間隙に存在する場合に、ＧＡＢＡ放出を減少させるように働く。この負のフィードバックループを抑制することによって、本明細書中に記載される化合物（例えば、ＮＴＰ−２０１４）は、シナプス間隙におけるＧＡＢＡレベルを上昇させ、そしてニューロン発射を減少させる。このＧＡＢＡの増加は、正常なニューロン活性のための適切な興奮／抑制釣り合いを回復させる。

ＮＴＰ−２０１４は、特定のＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォーム（例えば、α_４改変体）を選択的に拮抗する。α_４ ＧＡＢＡ_Ａレセプター改変体は、平行接合部位において見出されており、そして哺乳動物の脳におけるＧＡＢＡ_Ａレセプターのうちの１％未満を占める。α_４ ＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォームの活性化は、ＧＡＢＡ作動性ニューロンからのＧＡＢＡの放出を抑制し得る（例えば、α_４ ＧＡＢＡ_Ａレセプターの活性化は、シナプス終末の過分極をもたらし、これは、シナプス小胞からのＧＡＢＡの放出を遅くし、そしてＧＡＢＡクリアランス機構がシナプス間隙におけるＧＡＢＡの量を減少させて、シナプス間隙におけるＧＡＢＡの減少をもたらすことを可能にする）。さらに、本発明者らは、驚くべきことに、平行接合α_４ ＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォームの抑制が、ＧＡＢＡ放出の増加をもたらし、これは、シナプス後ニューロンに対する増加した抑制刺激をもたらすことを発見した。この特別な平行接合作用は、非常に高い全身曝露（例えば、投薬後＞１００ｍｇ／ｋｇ／日）においてさえも、本明細書中に記載される化合物（例えば、ＮＴＰ−２０１４）により示されるＣＮＳ抑制効果（例えば、鎮静）の欠如に対する可能な機構を支持する。この作用機構は、低いＧＡＢＡ濃度において働くベンゾジアゼピンにより報告されるＧＡＢＡ_Ａレセプター活性化とは劇的に異なる。

中枢神経系および末梢神経系の多くの障害の薬理学的調査の焦点は、ニューロン過剰興奮性を減少させることにある。このような障害を処置するために現在使用されているほとんどの薬剤は、例えば、興奮性神経伝達物質の放出または活性を変調すること、抑制経路に相乗作用すること、インパルス生成に関与するイオンチャネルを遮断すること、および／あるいは膜安定剤として働くことによって、興奮経路のシナプス活性を標的とする。従って、中枢神経系および末梢神経系の障害の処置のための、従来の薬剤および治療アプローチは、ニューロン興奮性を減少させ、そしてシナプス発射を抑制する。これらの治療剤の１つの重大な欠点は、これらの治療剤が非選択的であるので、正常なニューロン集団と異常なニューロン集団との両方に対してそれらの作用を及ぼすことである。正常なＣＮＳ機能（例えば、認知、学習および記憶）に影響を与え得、このことは、負の望ましくない副作用をもたらし、そして処置される患者において、有害な生理学的影響および心理学的影響を生じる。一般的な副作用としては、過剰鎮静、めまい感、記憶の喪失および肝臓損傷が挙げられる。

例えば、古典的な鎮痙薬および抗侵害受容薬は、複数のＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォームに区別なく作用する非選択的なＧＡＢＡ作動性薬物（例えば、ベンゾジアゼピンおよびバルビツレート）を介して、興奮を減少させるかまたは抑制を増加させる。これは良好な効力を与えるが、非選択的ＧＡＢＡ作動性薬物は、望ましくないＣＮＳ副作用を引き起こす。これとは異なり、特定のＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォーム（例えば、α_４ ＧＡＢＡ_Ａ改変体）に対するＮＴＰ−２０１４の選択的な作用は、過剰興奮可能な状態（例えば、てんかん、片頭痛、疼痛）において、代表的なＣＮＳ副作用（例えば、鎮静および低下した認知）を生じることなく強い効力を生じる。

本明細書中で言及された全ての刊行物（例えば、非特許文献）、特許、特許出願公開、および特許出願は、本発明が属する技術分野の当業者の技術水準の指標である。全てのこのような刊行物（例えば、非特許文献）、特許、特許出願公開、および特許出願は、各個々の刊行物、特許、特許出願公開、または特許出願が、参考として援用されると明白に個々に示されると同程度まで、本明細書中に参考として援用される。

本発明の更なる実施形態が、以下の実施例を参照しながらここで記載される。本明細書中に含まれる実施例は、説明によって与えられるのであり、限定によって与えられるのではない。

（実施例１）
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸メチル
（ブメタニドメチルエステル）
ブメタニド（１．２ｇ，３．２９ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ）中のスラリーに、窒素下で、塩化チオニル（７０ｍＬ）のメタノール（６ｍＬ）中の混合物を５分間かけて添加した。５分間攪拌した後に、この反応混合物は可溶性になった。この反応物をさらに３０分間攪拌し、この時点で、この反応は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によれば完了した。このメタノールを減圧下で除去し、そしてその残渣を酢酸エチルに入れ、そして飽和重炭酸ナトリウム、水、およびブラインで洗浄した。この酢酸エチルを無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮して、１．１ｇ（８９％）の３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸メチルを白色固体として得た。類似の方法論を使用して、ブメタニドエチルエステル、ブメタニドイソアミルエステル、ブメタニドオクチルエステルおよびブメタニドベンジルエステルを調製し得る。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例２）
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシチオ安息香酸
（チオブメタニド、ブメタニド−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＨチオ酸）
ブメタニドを塩化チオニルと反応させて対応する次いで、この酸塩化物を硫化水素ナトリウムと反応させて、３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシチオ安息香酸（チオブメタニド、Ｓ−ブメタニドチオ酸）を、Ｎｏｂｌｅ，Ｐ．およびＴａｒｂｅｌｌ，Ｄ．Ｓ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌ．第ＩＶ巻，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６３，９２４−９２７の方法論により得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例３）
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシチオ安息香酸
（チオブメタニド、ブメタニド−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＨチオ酸）
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシチオ安息香酸，ナトリウム塩
（チオブメタニドナトリウム塩、ブメタニド−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＮａチオ酸ナトリウム塩）
ブメタニドメチルエステルを亜硫酸水素または硫化水素ナトリウムと反応させ、続いてそのナトリウム塩を酸性化することにより、３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシチオ安息香酸（チオブメタニド、ブメタニドチオ酸）を得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例４）
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸チオメチル
（ブメタニドＳ−メチルチオエステル）
実施例１と同様の様式で、ブメタニドをメタノール中の触媒量の塩化チオニル（メチルメルカプタン）と反応させて、３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸チオメチルを得ることができる。類似の方法論を使用して、ブメタニドおよび対応するチオールを用いて、ブメタニドＳ−エチルチオエステル、ブメタニドＳ−イソアミルチオエステル、ブメタニドＳ−オクチルチオエステルおよびブメタニドＳ−ベンジルチオエステルを調製し得る。類似の方法論を使用して、ジチオブメタニドおよび対応するアルコールを用いて、ブメタニドＯ−エチルチオエステル、ブメタニドＯ−イソアミルチオエステル、ブメタニドＯ−オクチルチオエステルおよびブメタニドＯ−ベンジルチオエステルを調製し得る。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例５）
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ−ジチオ安息香酸
（ジチオブメタニド、ブメタニド−（Ｃ＝Ｓ）−ＳＨジチオ酸）
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシジチオ安息香酸，ナトリウム塩
（ジチオブメタニドナトリウム塩、ブメタニド−（Ｃ＝Ｓ）−ＳＮａジチオ酸ナトリウム塩）
チオブメタニドを塩化チオニルと反応させて対応する塩化チオ酸を作製し得、次いで、この塩化チオ酸を硫化水素ナトリウムと反応させ、続いてそのナトリウム塩の酸性化により、３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ−ジチオ安息香酸（ジチオブメタニド、ブメタニドジチオ酸）を、Ｎｏｂｌｅ，Ｐ．およびＴａｒｂｅｌｌ，Ｄ．Ｓ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌ．第ＩＶ巻，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６３，９２４−９２７の方法論により得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例６）
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ−ジチオ安息香酸メチル
（ブメタニドメチルジチオエステル）
実施例１と同様の様式で、ジチオブメタニドをメタノール中の触媒量の塩化チオニル（メチルメルカプタン）と反応させて、３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシジチオ安息香酸メチルを得ることができる。類似の方法論を使用して、ブメタニドエチルジチオエステル、ブメタニドイソアミルジチオエステル、ブメタニドオクチルジチオエステルおよびブメタニドベンジルジチオエステルを調製し得る。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例７）
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸シアノメチル
（ブメタニドシアノメチルエステル）
ブメタニド（１．０ｇ，２．７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し、そしてクロロアセトニトリル（１９５μＬ，２．７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（４６５ｍＬ）を添加した。この反応物を１００℃で１２時間加熱し、ＴＬＣ、および液体クロマトグラフィーと組み合わせた質量分析（ＬＣ／ＭＳ）は、この反応が完了したことを示した。この反応物を室温まで冷却し、ジクロロメタンに入れ、そして水、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、そしてスラリーにした。このスラリーに水（２５ｍＬ）を添加すると、粗製生成物がオフホワイトの固体として沈殿した。純粋な３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸シアノメチル（８５０ｍｇ）を、アセトニトリルでの再結晶により得た。類似の方法論を使用して、ブメタニドエチルエステル、ブメタニドイソアミルエステル、ブメタニドオクチルエステル、およびブメタニドベンジルエステルを調製し得る。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例８）
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸ベンジル
（ブメタニドベンジルエステル）
ブメタニド（１．１５ｇ，３．１５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１０ｍＬ）に溶解し、そして塩化ベンジル（４００μＬ，２．８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（４８０μＬ）を添加した。この反応物を８０℃で１２時間加熱し、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳは、この反応が完了したことを示した。この反応物を室温まで冷却し、ジクロロメタンに入れ、そして水、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、そして濃縮して濃厚なスラリーにした。このスラリーに水（２５ｍＬ）を添加し、得られた固体を濾過し、そして真空オーブン中５０℃で１２時間乾燥させて、１．０ｇ（８０％）の固体の３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸ベンジルを得た。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例９）
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸２−（４−モルホリノ）エチル
（ブメタニド４−モルホリノエチルエステル）
ブメタニド（１．２ｇ，３．２９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１２ｍＬ）に溶解し、そして４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（６７５ｍｇ，３．６２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（１ｍＬ）およびヨウ化ナトリウム（５００ｍｇ，３．３３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を９５℃で８時間加熱し、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳは、この反応が完了したことを示した。この反応物を室温まで冷却し、ジクロロメタンに入れ、そして水、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、そして濃縮乾固させた。シリカゲルでのＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、減圧下でのエバポレーションにより精製した溶出物は、３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸２−（４−モルホリノ）エチルを白色固体として与えた（６００ｍｇ，６２％）。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１０）
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル
［ブメタニド３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）エステル］
実施例５４と類似の様式で、ブメタニドを、３−（ジメチルアミノ）プロピルクロリド塩酸塩、トリエチルアミンおよびヨウ化ナトリウムと、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で反応させて、３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルを得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１１）
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ−ジチオ安息香酸３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル
［ブメタニド３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）ジチオエステル］
実施例１０と類似の様式で、ジチオブメタニドを、３−（ジメチルアミノ）プロピルクロリド塩酸塩、トリエチルアミンおよびヨウ化ナトリウムと、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で反応させて、３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ−ジチオ安息香酸３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルを得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１２）
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルメチル
（ブメタニドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル）
ブメタニド（１．２ｇ，３．２９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に溶解し、そして２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（５００ｍｇ，３．３５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（０．６８ｍＬ）およびヨウ化ナトリウム（５００ｍｇ，３．３３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を９５℃で８時間加熱し、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳは、この反応が完了したことを示した。この反応物を室温まで冷却し、ジクロロメタンに入れ、そして水、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、そして濃厚なスラリーにした。このスラリーに水（２５ｍＬ）を添加し、生じた固体がこの溶液から沈殿した。この生成物を濾過し、そして真空オーブン中５０℃で１２時間乾燥させて、１．０ｇの固体の３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルメチルを得た。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１３）
Ｎ，Ｎ−ジエチル３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアミド
（ブメタニドジエチルアミド）
ブメタニド（１．１６ｇ，３．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、そして１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ，６９０ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして５分後、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ，４９８ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液をさらに５分間攪拌した。ジエチルアミン（３３２μＬ，３．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を２時間攪拌した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ジクロロメタンを減圧下で除去して、８６０ｍｇ（６５％）の純粋なＮ，Ｎ−ジエチル３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアミドを得た。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１４）
Ｎ，Ｎ−ジエチル３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシチオベンズアミド
（ブメタニドジエチルチオアミド）
実施例５と類似の様式で、ジチオブメタニドを塩化チオニルと反応させてチオ酸塩化物を得ることができ、このチオ酸塩化物を実施例１３の様式でジエチルアミンと反応させて、Ｎ，Ｎ−ジエチル３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシチオベンズアミドを得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１５）
Ｎ，Ｎ−ジベンジル３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアミド
（ブメタニドジベンジルアミド）
ブメタニド（９６０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１０ｍＬ）に溶解し、そして１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ，５６０ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして１０分後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ，３９２ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液をさらに１０分間攪拌した。ジベンジルアミン（１ｍＬ，５．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を２時間攪拌し、この時点で、ＬＣ／ＭＳによればこの反応は完了した。この反応物を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。この酢酸エチルを飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。酢酸エチルを減圧下で除去して、１．０ｇ（７５％）のＮ，Ｎ−ジベンジル３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアミドを白色固体として得た。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１６）
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸ベンジルトリメチルアンモニウム
（ブメタニドベンジルトリメチルアンモニウム塩）
ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド（４５１ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中の溶液に、ブメタニド（１ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加した。得られた混合物は、１０分間の攪拌後、透明になった。水を減圧下で除去して、無色の油状物を得た。純粋な生成物を、水およびヘプタンを用いるこの油状物の再結晶から得、６９０ｍｇの３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸ベンジルトリメチルアンモニウムを淡桃色結晶として得た。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１７）
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸セチルトリメチルアンモニウム
（ブメタニドセチルトリメチルアンモニウム塩）
実施例１６と類似の様式で、ブメタニドを水中でセチルトリメチルアンモニウムヒドロキシドと反応させて、３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸セチルトリメチルアンモニウムを得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１８）
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル
（ブメタニドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドエステル）
ブメタニド（１．２ｇ，３．２９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１０ｍＬ）に溶解し、そして２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４１０μＬ，３．９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（０．７０ｍＬ）およびヨウ化ナトリウム（５４５ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を５０℃で１０時間加熱し、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳは、この反応が完了したことを示した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣を酢酸エチルに溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウム、水、およびブラインで洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。酢酸エチルを減圧下で除去し、そしてその生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６８５ｍｇ（６０％）の純粋な３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチルを得た。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１９）
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル
（ブメタニドピバキセチルエステル）
ブメタニド（１．２ｇ，３．２９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１０ｍＬ）に溶解し、そしてピバル酸クロロメチル（５７５μＬ，３．９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（０．７０ｍＬ）およびヨウ化ナトリウム（５４５ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を５０℃で１０時間加熱し、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳは、この反応が完了したことを示した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣を酢酸エチルに溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウム、水、およびブラインで洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。酢酸エチルを減圧下で除去し、そしてその生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６５３ｍｇ（６０％）の純粋な３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸ｔ−ブチルカルボニルオキシメチルを得た。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１９ａ）
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ−ジチオ安息香酸ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル
（ブメタニドピバキセチルジチオエステル）
実施例１９と類似の様式で、ジチオブメタニドを、ピバル酸クロロメチル、トリエチルアミン、およびヨウ化ナトリウムと、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で反応させて、３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ−ジチオ安息香酸ｔ−ブチルカルボニルオキシメチルを得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例２０）
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸エチルカルボニルオキシメチル
（ブメタニドプロパキセチルエステル）
実施例１９と類似の様式で、ブメタニドを、プロピオン酸クロロメチル、トリエチルアミン、およびヨウ化ナトリウムと、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で反応させて、３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸エチルカルボニルオキシメチルを得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例２１）
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ−ジチオ安息香酸エチルカルボニルオキシメチル
（ブメタニドプロパキセチルジチオエステル）
実施例２０と類似の様式で、ジチオブメタニドを、プロピオン酸クロロメチル、トリエチルアミン、およびヨウ化ナトリウムと、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で反応させて、３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ−ジチオ安息香酸エチルカルボニルオキシメチルを得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例２２）
３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸メチル
（ピレタニドメチルエステル）
実施例１と類似の様式で、ピレタニドを塩化チオニルおよびメタノールと反応させて、３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸メチルを得ることができる。類似の方法論を使用して、ピレタニドエチルエステル、ピレタニドイソアミルエステル、ピレタニドオクチルエステルおよびピレタニドベンジルエステルが調製され得る。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例２３）
３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）−チオ安息香酸
（チオピレタニド、ピレタニド−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＨチオ酸）
３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）−チオ安息香酸，ナトリウム塩
（チオピレタニドナトリウム塩、ピレタニド−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＮａチオ酸ナトリウム塩）
ピレタニドを塩化チオニルと反応させて対応する酸塩化物を作製し得、次いで、この酸塩化物を硫化水素ナトリウムと反応させて、続いてそのナトリウム塩の酸性化により、３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）−チオ安息香酸（チオピレタニド、Ｓ−ピレタニドチオ酸）を、Ｎｏｂｌｅ，Ｐ．およびＴａｒｂｅｌｌ，Ｄ．Ｓ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌ．第ＩＶ巻，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６３，９２４−９２７の方法論により得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例２４）
３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）−チオ安息香酸
（チオピレタニド、ピレタニド−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＨチオ酸）
ピレタニドメチルエステルを、硫化水素または硫化水素ナトリウムと反応させて、続いてそのナトリウム塩の酸性化により、３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）−チオ安息香酸（チオピレタニド、Ｓ−ピレタニドチオ酸）を得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例２５）
３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸チオメチル
（ピレタニドＳ−メチルチオエステル）
実施例１と同様の様式で、ピレタニドをメタノール中の触媒量の塩化チオニル（メチルメルカプタン）と反応させて、３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸チオメチルを得ることができる。類似の方法論を使用して、ピレタニドおよび対応するチオールを用いて、ピレタニドＳ−エチルチオエステル、ピレタニドＳ−イソアミルチオエステル、ピレタニドＳ−オクチルチオエステルおよびピレタニドＳ−ベンジルチオエステルを調製し得る。類似の方法論を使用して、ジチオピレタニドおよび対応するアルコールを用いて、ピレタニドＯ−エチルチオエステル、ピレタニドＯ−イソアミルチオエステル、ピレタニドＯ−オクチルチオエステルおよびピレタニドＯ−ベンジルチオエステルを調製し得る。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例２６）
３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）−ジチオ安息香酸
（ジチオピレタニド、ピレタニド−（Ｃ＝Ｓ）−ＳＨジチオ酸）
３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）−ジチオ安息香酸，ナトリウム塩
（ジチオピレタニドナトリウム塩、ピレタニド−（Ｃ＝Ｓ）−ＳＮａジチオ酸ナトリウム塩）
チオピレタニドを塩化チオニルと反応させて対応する塩化チオ酸を作製し得、次いで、この塩化チオ酸を硫化水素ナトリウムと反応させて、続いてそのナトリウム塩の酸性化により、３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）−ジチオ安息香酸（ジチオピレタニド、ピレタニドジチオ酸）を、Ｎｏｂｌｅ，Ｐ．およびＴａｒｂｅｌｌ，Ｄ．Ｓ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌ．第ＩＶ巻，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６３，９２４−９２７の方法論により得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例２７）
３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）−ジチオ安息香酸メチル
（ピレタニドメチルジチオエステル）
実施例１と同様の様式で、ジチオピレタニドをメタノール中の触媒量の塩化チオニル（メチルメルカプタン）と反応させて、３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）−ジチオ安息香酸メチルを得ることができる。類似の方法論を使用して、ピレタニドエチルジチオエステル、ピレタニドイソアミルジチオエステル、ピレタニドオクチルジチオエステルおよびピレタニドベンジルジチオエステルが調製され得る。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例２８）
３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸シアノメチル
（ピレタニドシアノメチルエステル）
実施例７と類似の様式で、ピレタニドを、クロロアセトニトリルおよびトリエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸シアノメチルを得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例２９）
３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸ベンジル
（ピレタニドベンジルエステル）
実施例８と類似の様式で、ピレタニドを、塩化ベンジルおよびトリエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸ベンジルを得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例３０）
３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸２−（４−モルホリノ）エチル
（ピレタニド４−モルホリノエチルエステル）
実施例９と類似の様式で、ピレタニドを、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩、トリエチルアミン、およびヨウ化ナトリウムと、ＤＭＦ中で反応させて、３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸２−（４−モルホリノ）エチルを得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例３１）
３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル
［ピレタニド３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）エステル］
実施例１０および５３と類似の様式で、ピレタニドを、３−（ジメチルアミノ）プロピルクロリド塩酸塩、トリエチルアミンおよびヨウ化ナトリウムとジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で反応させて、３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルを得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例３２）
３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）ジチオ安息香酸３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル
［ピレタニド３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）ジチオエステル］
実施例３１と類似の様式で、ジチオピレタニドを、３−（ジメチルアミノ）プロピルクロリド塩酸塩、トリエチルアミンおよびヨウ化ナトリウムと、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で反応させて、３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）ジチオ安息香酸３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルを得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例３３）
３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルメチル
（ピレタニドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル）
実施例１２と類似の様式で、ピレタニドを、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、トリエチルアミンおよびヨウ化ナトリウムとジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で反応させて、３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルメチルを得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例３４）
Ｎ，Ｎ−ジエチル ３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）ベンゾエート
（ピレタニドジエチルアミド）
実施例１３と類似の様式で、ピレタニドを、ＥＤＣ、ＨＯＢｔおよびジエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、Ｎ，Ｎ−ジエチル３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）ベンズアミドを得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例３５）
Ｎ，Ｎ−ジエチル ３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）ベンゾエート
（ピレタニドジエチルチオアミド）
実施例３４と類似の様式で、ジチオピレタニドを、ＥＤＣ、ＨＯＢｔおよびジエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、Ｎ，Ｎ−ジエチル３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）チオベンズアミドを得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例３６）
Ｎ，Ｎ−ジベンジル ３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）ベンゾエート
（ピレタニドジベンジルアミド）
実施例１５と類似の様式で、ピレタニドを、ＥＤＣ、ＨＯＢｔおよびジベンジルアミンとＤＭＦ中で反応させて、Ｎ，Ｎ−ジベンジル３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）ベンズアミドを得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例３７）
３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸ベンジルトリメチルアンモニウム
（ピレタニドベンジルトリメチルアンモニウム塩）
実施例１６と類似の様式で、ピレタニドをベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドと反応させて、３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸ベンジルトリメチルアンモニウムを得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例３８）
３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸セチルトリメチルアンモニウム
（ピレタニドセチルトリメチルアンモニウム塩）
実施例１７と類似の様式で、ピレタニドを水中でセチルトリメチルアンモニウムヒドロキシドと反応させて、３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸セチルトリメチルアンモニウムを得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例３９）
３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル
（ピレタニドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドエステル）
実施例１８と類似の様式で、ピレタニドを、２−クロロ−Ｎ，Ｎ ジメチルアセトアミド、トリエチルアミンおよびヨウ化ナトリウムとＤＭＦ中で反応させて、３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチルを得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例４０）
３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル
（ピレタニドピバキセチルエステル）
実施例１９と類似の様式で、ピレタニドを、ピバル酸クロロメチル、トリエチルアミンおよびヨウ化ナトリウムとＤＭＦ中で反応させて、３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸ｔ−ブチルカルボニルオキシメチルを得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例４１）
３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）ジチオ安息香酸ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル
（ピレタニドピバキセチルジチオエステル）
実施例４０と類似の様式で、ジチオピレタニドを、ピバル酸クロロメチル、トリエチルアミンおよびヨウ化ナトリウムとＤＭＦ中で反応させて、３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）ジチオ安息香酸ｔ−ブチルカルボニルオキシメチルを得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例４２）
３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸エチルカルボニルオキシメチル
（ピレタニドプロパキセチルエステル）
実施例２０と類似の様式で、ピレタニドを、プロピオン酸クロロメチル、トリエチルアミンおよびヨウ化ナトリウムとＤＭＦ中で反応させて、３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸エチルカルボニルオキシメチルを得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例４３）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸エチル
（フロセミドエチルエステル）
Ｂｕｎｄｇａａｒｄら，（１９８８）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ４２：２１７−２２４の方法を使用して、５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸エチル（ｍ．ｐ．１６３〜１６５℃）を調製し得る。類似の方法論を使用して、フロセミドメチルエステル、フロセミドイソアミルエステル、フロセミドオクチルエステルおよびフロセミドベンジルエステルが調製され得る。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例４４）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸メチル
（フロセミドメチルエステル）
Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ｎｏｒｇａａｒｄ，Ｔ．およびＮｉｅｌｓｅｎ，Ｎ．Ｍ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，１９８８，４２，２１７−２２４の方法を使用して、５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸メチルを調製し得る。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例４５）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］チオ安息香酸
（チオフロセミド、フロセミド−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＨチオ酸）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］チオ安息香酸，ナトリウム塩
（チオフロセミドナトリウム塩、フロセミド−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＮａチオ酸ナトリウム塩）
フロセミドを塩化チオニルと反応させて対応する酸塩化物を作製し得、次いで、この酸塩化物を硫化水素ナトリウムと反応させて、続いてそのナトリウム塩の酸性化により、５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］チオ安息香酸（チオフロセミド、Ｓ−フロセミドチオ酸）を、Ｎｏｂｌｅ，Ｐ．およびＴａｒｂｅｌｌ，Ｄ．Ｓ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌ．第ＩＶ巻，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６３，９２４−９２７の方法論により得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例４６）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］チオ安息香酸
（チオフロセミド、フロセミド−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＨチオ酸）
フロセミドメチルエステルを硫化水素または硫化水素ナトリウムと反応させて、酸性化後に、３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシチオ安息香酸（チオフロセミド、Ｓ−フロセミドチオ酸）を得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例４７）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸チオメチル
（フロセミドＳ−メチルチオエステル）
実施例１と同様の様式で、ブメタニドをメタノール中の触媒量の塩化チオニル（メチルメルカプタン）と反応させて、５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸チオメチルを得ることができる。類似の方法論を使用して、フロセミドおよび対応するチオールを用いて、フロセミドＳ−エチルチオエステル、フロセミドＳ−イソアミルチオエステル、フロセミドＳ−オクチルチオエステルおよびフロセミドＳ−ベンジルチオエステルを調製し得る。類似の方法論を使用して、ジチオフロセミドおよび対応するアルコールを用いて、フロセミドＯ−エチルチオエステル、フロセミドＯ−イソアミルチオエステル、フロセミドＯ−オクチルチオエステルおよびフロセミドＯ−ベンジルチオエステルを調製し得る。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例４８）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］−ジチオ安息香酸
（ジチオフロセミド、フロセミド−（Ｃ＝Ｓ）−ＳＨジチオ酸）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］−ジチオ安息香酸，ナトリウム塩
（ジチオフロセミドナトリウム塩、フロセミド−（Ｃ＝Ｓ）−ＳＮａジチオ酸ナトリウム塩）
チオフロセミドを塩化チオニルと反応させて対応する塩化チオ酸を作製し得、次いで、この塩化チオ酸を硫化水素ナトリウムと反応させて、続いてそのナトリウム塩の酸性化により、５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］−ジチオ安息香酸（ジチオフロセミド、フロセミドジチオ酸）を、Ｎｏｂｌｅ，Ｐ．およびＴａｒｂｅｌｌ，Ｄ．Ｓ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌ．第ＩＶ巻，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６３，９２４−９２７の方法論により得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例４９）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］ジチオ安息香酸メチル
（フロセミドメチルジチオエステル）
実施例１と同様の様式で、ジチオフロセミドをメタノール中の触媒量の塩化チオニル（メチルメルカプタン）と反応させて、５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］ジチオ安息香酸メチルを得ることができる。類似の方法論を使用して、フロセミドエチルジチオエステル、フロセミドイソアミルジチオエステル、フロセミドオクチルジチオエステルおよびフロセミドベンジルジチオエステルが調製され得る。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例５０）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸シアノメチル
（フロセミドシアノメチルエステル）
実施例７と類似の様式で、フロセミドをクロロアセトニトリルおよびトリエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸シアノメチルを得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例５１）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸ベンジル
（フロセミドベンジルエステル）
実施例８と類似の様式で、フロセミドを、塩化ベンジルおよびトリエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸ベンジルを得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例５２）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸２−（４−モルホリノ）エチル
（フロセミド４−モルホリノエチルエステル）
Ｍｏｒｋ，Ｎ．，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ｓｈａｌｍｉ，Ｍ．およびＣｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｓ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，１９９０，６０，１６３−１６９の方法を使用して、５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸２−（４−モルホリノ）エチル（ｍ．ｐ．１３４〜１３５℃）を調製し得る。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例５３）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル
［フロセミド３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）エステル］
Ｍｏｒｋ，Ｎ．，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ｓｈａｌｍｉ，Ｍ．およびＣｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｓ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，１９９０，６０，１６３−１６９の方法を使用して、５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル（ｍ．ｐ．２１２〜２１３℃）を調製し得る。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例５４）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］ジチオ安息香酸３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル
［フロセミド３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）ジチオエステル］
実施例５３と類似の様式で、ジチオフロセミドを、３−（ジメチルアミノ）プロピルクロリド塩酸塩、トリエチルアミンおよびヨウ化ナトリウムとジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で反応させて、５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］ジチオ安息香酸３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルを得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例５５）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルメチル
（フロセミドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル）
Ｍｏｒｋ，Ｎ．，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ｓｈａｌｍｉ，Ｍ．およびＣｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｓ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，１９９０，６０，１６３−１６９の方法を使用して、５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルメチル（ｍ．ｐ．１３５〜１３６℃）を調製し得る。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例５６）
Ｎ，Ｎ−ジエチル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］ベンズアミド
（フロセミドジエチルアミド）
実施例１３と類似の様式で、フロセミドを、ＥＤＣ、ＨＯＢｔおよびジエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、Ｎ，Ｎ−ジエチル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］ベンズアミドを得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例５７）
Ｎ，Ｎ−ジエチル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］ベンズアミド
（フロセミドジエチルチオアミド）
実施例５６と類似の様式で、ジチオフロセミドを、ＥＤＣ、ＨＯＢｔおよびジエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、Ｎ，Ｎ−ジエチル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］チオベンズアミドを得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例５８）
Ｎ，Ｎ−ジベンジル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］ベンズアミド
（フロセミドジベンジルアミド）
実施例１５と類似の様式で、フロセミドを、ＥＤＣ、ＨＯＢｔおよびジベンジルアミンとＤＭＦ中で反応させて、Ｎ，Ｎ−ジベンジル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］ベンズアミドを得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例５９）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸ベンジルトリメチルアンモニウム
（フロセミドベンジルトリメチルアンモニウム塩）
実施例１６と類似の様式で、フロセミドをベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドと反応させて、５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸ベンジルトリメチルアンモニウムを得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例６０）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸セチルトリメチルアンモニウム
（フロセミドセチルトリメチルアンモニウム塩）
実施例１７と類似の様式で、フロセミドを水中でセチルトリメチルアンモニウムヒドロキシドと反応させて、５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸セチルトリメチルアンモニウムを得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例６１）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル
（フロセミドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドエステル）
Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ｎｏｒｇａａｒｄ，Ｔ．およびＮｉｅｌｓｅｎ，Ｎ．Ｍ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，１９８８，４２，２１７−２２４の方法を使用して、５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル（ｍ．ｐ．１９３〜１９４℃）を調製し得る。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例６２）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル
（フロセミドピバキセチルエステル）
Ｍｏｒｋ，Ｎ．，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ｓｈａｌｍｉ，Ｍ．およびＣｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｓ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，１９９０，６０，１６３−１６９の方法を使用して、５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸ｔ−ブチルカルボニルオキシメチルを調製し得る。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例６３）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］ジチオ安息香酸ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル
（フロセミドピバキセチルジチオエステル）
実施例６２と類似の様式で、ジチオフロセミドを、ピバル酸クロロメチル、トリエチルアミンおよびヨウ化ナトリウムとジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で反応させて、５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］ジチオ安息香酸ｔ−ブチルカルボニルオキシメチルを得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例６４）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸エチルカルボニルオキシメチル
（フロセミドプロパキセチルエステル）
Ｍｏｒｋ，Ｎ．，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ｓｈａｌｍｉ，Ｍ．およびＣｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｓ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，１９９０，６０，１６３−１６９の方法を使用して、５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸エチルカルボニルオキシメチル（ｍ．ｐ．１４１〜１４２℃）を調製し得る。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例６５）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］ジチオ安息香酸エチルカルボニルオキシメチル
（フロセミドプロパキセチルジチオエステル）
実施例６４と類似の様式で、Ｍｏｒｋ，Ｎ．，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ｓｈａｌｍｉ，Ｍ．およびＣｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｓ．，Ｉｎｔ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，１９９０，６０，１６３−１６９の方法を使用して、ジチオフロセミドを５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］ジチオ安息香酸エチルカルボニルオキシメチルに変換し得る。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例６６）
５−［１−（ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−クロロ−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
（テトラゾリル−置換アゾセミド）
実施例１９と類似の様式で、アゾセミドを、ピバル酸クロロメチル、トリエチルアミンおよびヨウ化ナトリウムとＤＭＦ中で反応させて、５−［１−（ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−クロロ−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミドを得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例６７）
２−クロロ−５−［１−（エチルカルボニルオキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
（テトラゾリル−置換アゾセミド）
実施例１９と類似の様式で、アゾセミドを、プロピオン酸クロロメチル、トリエチルアミンおよびヨウ化ナトリウムとＤＭＦ中で反応させて、２−クロロ−５−［１−（エチルカルボニルオキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミドを得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例６８）
２−クロロ−５−［１−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
（テトラゾリル−置換アゾセミド）
アゾセミドを、ホルムアルデヒドと、塩化メチレン中、塩化メチレン−ＤＭＦ混合物中またはＤＭＦ中で反応させて、２−クロロ−５−［１−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミドを得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例６９）
２−クロロ−５−［１−（メトキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
（テトラゾリル−置換アゾセミド）
アゾセミドを、ホルムアルデヒド、メタノールおよび強酸と、塩化メチレン中、塩化メチレン−ＤＭＦ混合物中またはＤＭＦ中で反応させて、２−クロロ−５−［１−（メトキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミドを得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例７０）
２−クロロ−５−［１−（メチルチオメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
（テトラゾリル−置換アゾセミド）
アゾセミドを、ホルムアルデヒド、メタンチオールおよび強酸と、塩化メチレン中、塩化メチレン−ＤＭＦ混合物中またはＤＭＦ中で反応させて、２−クロロ−５−［１−（メチルチオメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミドを得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例７１）
５−［１−（ベンジルオキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−クロロ−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
（テトラゾリル−置換アゾセミド）
アゾセミドを、ベンジルクロロメチルエーテル、トリエチルアミンおよびヨウ化ナトリウムとＤＭＦ中で反応させて、５−［１−（ベンジルオキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−クロロ−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミドを得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例７２）
２−クロロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミドのベンジルトリメチルアンモニウム塩
（アゾセミドベンジルトリメチルアンモニウム塩）
実施例１６と類似の様式で、アゾセミドを、水中でベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドと反応させて、２−クロロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミドのベンジルトリメチルアンモニウム塩を得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例７３）
２−クロロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミドのセチルトリメチルアンモニウム塩
（アゾセミドセチルトリメチルアンモニウム塩）
実施例１６と類似の様式で、アゾセミドを水中でセチルトリメチルアンモニウムヒドロキシドと反応させて、２−クロロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミドのセチルトリメチルアンモニウム塩を得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例７４）
３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムｔ−ブチルカルボニルオキシメトクロリド（３−Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｃａｒｂａｍｙｌｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ−４−（３’−ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ ｔ−
Ｂｕｔｙｌｃａｒｂｏｎｙｌｏｘｙｍｅｔｈｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）
（ピリジニウム−置換トルセミド塩）
３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムｔ−ブチルカルボニルオキシメチル双性イオン
（ピリジニウム−置換トルセミド双性イオン）
実施例１９と類似の様式で、トルセミドを、ピバル酸クロロメチル、トリエチルアミンおよびヨウ化ナトリウムとＤＭＦ中で反応させて、３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムｔ−ブチルカルボニルオキシメトクロリドおよびいくらかの３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムｔ−ブチルカルボニルオキシメトヨージド（３−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｃａｒｂａｍｙｌｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ−４−（３’−ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ ｔ−ｂｕｔｙｌｃａｒｂｏｎｙｌｏｘｙｍｅｔｈｏｉｏｄｉｄｅ）を得ることができる。次いで、マイルドな塩基（例えば、水性重炭酸ナトリウムおよび水性トリエチルアミン）での処理は、対応する純粋な双性イオンを与え得る。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例７５）
３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウム エチルカルボニルオキシメトクロリド
（ピリジニウム−置換トルセミド塩）
３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウム エチルカルボニルオキシメチル双性イオン
（ピリジニウム−置換トルセミド双性イオン）
実施例１９と類似の様式で、トルセミドを、プロピオン酸クロロメチル、トリエチルアミンおよびヨウ化ナトリウムとＤＭＦ中で反応させて、３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムエチルカルボニルオキシメトクロリドおよびいくらかの３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムエチルカルボニルオキシメトヨージドを得ることができる。次いで、マイルドな塩基（例えば、水性重炭酸ナトリウムおよび水性トリエチルアミン）での処理は、対応する純粋な双性イオンを与え得る。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例７６）
３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムベンジルオキシメトクロリド
（ピリジニウム−置換トルセミド塩）
３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムベンジルオキシメチル双性イオン
（ピリジニウム−置換トルセミド双性イオン）
実施例８と類似の様式で、トルセミドを、ベンジルクロロメチルエーテルおよびトリエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムベンジルオキシメトクロリドを得ることができる。次いで、マイルドな塩基（例えば、水性重炭酸ナトリウムおよび水性トリエチルアミン）での処理は、対応する純粋な双性イオンを与え得る。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例７７）
３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムメトキシメトクロリド
（ピリジニウム−置換トルセミド塩）
３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムメトキシメチル双性イオン
（ピリジニウム−置換トルセミド双性イオン）
実施例８と類似の様式で、トルセミドを、メチルクロロメチルエーテルおよびトリエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムメトキシメトクロリドを得ることができる。次いで、マイルドな塩基（例えば、水性重炭酸ナトリウムおよび水性トリエチルアミン）での処理は、対応する純粋な双性イオンを与え得る。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例７８）
３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムフェニルメトクロリド
（ピリジニウム−置換トルセミド塩）
３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムフェニルメチル双性イオン
（ピリジニウム−置換トルセミド双性イオン）
実施例８と類似の様式で、トルセミドを、塩化ベンジルおよびトリエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムフェニルメトクロリドを得ることができる。次いで、マイルドな塩基（例えば、水性重炭酸ナトリウムおよび水性トリエチルアミン）での処理は、対応する純粋な双性イオンを与え得る。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例７９）
３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムベンジルチオメトクロリド
（ピリジニウム−置換トルセミド塩）
３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムベンジルチオメチル双性イオン
（ピリジニウム−置換トルセミド双性イオン）
実施例８と類似の様式で、トルセミドを、ベンジルクロロメチルチオエーテルおよびトリエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムベンジルチアメトクロリドを得ることができる。次いで、マイルドな塩基（例えば、水性重炭酸ナトリウムおよび水性トリエチルアミン）での処理は、対応する純粋な双性イオンを与え得る。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例８０）
３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムメチルチオメトクロリド
（ピリジニウム−置換トルセミド塩）
３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムメチルチオメチル双性イオン
（ピリジニウム−置換トルセミド双性イオン）
実施例８と類似の様式で、トルセミドを、メチルクロロメチルチオエーテルおよびトリエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムメチルチアメトクロリドを得ることができる。次いで、マイルドな塩基（例えば、水性重炭酸ナトリウムおよび水性トリエチルアミン）での処理は、対応する純粋な双性イオンを与え得る。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例８１）
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸メトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチル
（ブメタニドｍＰＥＧ３５０エステル）
実施例８と類似の様式で、ブメタニドを、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃ１（Ｂｉｏｌｉｎｋ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＢＬＳ−１０６−３５０）およびトリエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸メトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチル（ここでｎは７〜８の範囲である）を得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例８２）
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸メトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチル
（Ｓ−ブメタニドｍＰＥＧ３５０チオエステル）
実施例８と類似の様式で、チオブメタニドを、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃ１（Ｂｉｏｌｉｎｋ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＢＬＳ−１０６−３５０）およびトリエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ−チオ安息香酸メトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチル（ここでｎは７〜８の範囲である）を得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例８３）
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸メトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチル
（ブメタニドｍＰＥＧ１０００エステル）
実施例８と類似の様式で、ブメタニドを、ＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴｓ（Ｂｉｏｌｉｎｋ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＢＬＳ−１０７−１０００）およびトリエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸メトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチル（ここでｎは１９〜２４の範囲である）を得ることができる。類似の様式で、Ｓ−ブメタニドｍＰＥＧ１０００チオエステルを、Ｓ−チオブメタニド、ＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴｓ（Ｂｉｏｌｉｎｋ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＢＬＳ−１０７−１０００）およびトリエチルアミンをＤＭＦ中で用いて形成し得る。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例８４）
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸メトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチル
（ブメタニドｍＰＥＧ１０００ジチオエステル）
実施例８と類似の様式で、ジチオブメタニドを、ＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴｓ（Ｂｉｏｌｉｎｋ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＢＬＳ−１０７−１０００）およびトリエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ−ジチオ安息香酸メトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチル（ここでｎは１９〜２４の範囲である）を得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例８５）
３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸メトキシ（ポリエチレンオキシ_ｎ−１−エチル
（ピレタニドｍＰＥＧ３５０エステル）
実施例８と類似の様式で、ピレタニドを、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃ１（Ｂｉｏｌｉｎｋ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＢＬＳ−１０６−３５０）およびトリエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸メトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチル（ここでｎは７〜８の範囲である）を得ることができる。類似の様式で、ブメタニドｍＰＥＧ３５０ジチオエステルを、ジチオブメタニド、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃ１（Ｂｉｏｌｉｎｋ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＢＬＳ−１０６−３５０）およびトリエチルアミンをＤＭＦ中で用いて形成し得る。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例８６）
３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸メトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチル
（Ｓ−ピレタニドｍＰＥＧ３５０チオエステル）
実施例８と類似の様式で、チオピレタニドを、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃ１（Ｂｉｏｌｉｎｋ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＢＬＳ−１０６−３５０）およびトリエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）チオ安息香酸メトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチル（ここでｎは７〜８の範囲である）を得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例８７）
３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸メトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチル
（ピレタニドｍＰＥＧ１０００エステル）
実施例８と類似の様式で、ピレタニドを、ＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴｓ（Ｂｉｏｌｉｎｋ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＢＬＳ−１０７−１０００）およびトリエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸メトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチル（ここでｎは１９〜２４の範囲である）を得ることができる。類似の様式で、Ｓ−ピレタニドｍＰＥＧ１０００チオエステルを、Ｓ−チオピレタニド、ＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴｓ（Ｂｉｏｌｉｎｋ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＢＬＳ−１０７−１０００）およびトリエチルアミンをＤＭＦ中で用いて形成し得る。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例８８）
３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸メトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチル
（ピレタニドｍＰＥＧ１０００ジチオエステル）
実施例８と類似の様式で、ジチオピレタニドを、ＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴｓ（Ｂｉｏｌｉｎｋ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＢＬＳ−１０７−１０００）およびトリエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）ジチオ安息香酸メトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチル（ここでｎは１９〜２４の範囲である）を得ることができる。類似の様式で、ピレタニドｍＰＥＧ１０００ジチオエステルを、ジチオピレタニド、ＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴｓ（Ｂｉｏｌｉｎｋ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＢＬＳ−１０７−１０００）およびトリエチルアミンをＤＭＦ中で用いて形成し得る。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例８９）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸メトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチル
（フロセミドｍＰＥＧ３５０エステル）
実施例８と類似の様式で、フロセミドを、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃ１（Ｂｉｏｌｉｎｋ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＢＬＳ−１０６−３５０）およびトリエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸メトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチル（ここでｎは７〜８の範囲である）を得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例９０）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸メトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチル
（Ｓ−フロセミドｍＰＥＧ３５０チオエステル）
実施例８と類似の様式で、チオフロセミドを、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃ１（Ｂｉｏｌｉｎｋ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＢＬＳ−１０６−３５０）およびトリエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］チオ安息香酸メトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチル（ここでｎは７〜８の範囲である）を得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例９１）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸メトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチル
（フロセミドｍＰＥＧ１０００エステル）
実施例８と類似の様式で、フロセミドを、ＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴｓ（Ｂｉｏｌｉｎｋ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＢＬＳ−１０７−１０００）およびトリエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸メトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチル（ここでｎは１９〜２４の範囲である）を得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例９２）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸メトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチル
（フロセミドｍＰＥＧ１０００ジチオエステル）
実施例８と類似の様式で、ジチオフロセミドを、ＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴｓ（Ｂｉｏｌｉｎｋ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＢＬＳ−１０７−１０００）およびトリエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］ジチオ安息香酸メトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチル（ここでｎは１９〜２４の範囲である）を得ることができる。類似の様式で、フロセミドｍＰＥＧ３５０ジチオエステルを、ジチオフロセミド、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃ１（Ｂｉｏｌｉｎｋ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＢＬＳ−１０６−３５０）およびトリエチルアミンをＤＭＦ中で用いて形成し得る。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例９３）
５−［１−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチル］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−クロロ−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
（Ｎ−ｍＰＥＧ３５０−テトラゾリル−置換アゾセミド）
実施例８と類似の様式で、アゾセミドを、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃ１（Ｂｉｏｌｉｎｋ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＢＬＳ−１０６−３５０）およびトリエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、５−［１−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチル］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−クロロ−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（ここでｎは７〜８の範囲である）を得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例９４）
５−［１−メトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチル］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−クロロ−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
（Ｎ−ｍＰＥＧ１０００−テトラゾリル−置換アゾセミド）
実施例８と類似の様式で、アゾセミドを、ＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴｓ（Ｂｉｏｌｉｎｋ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＢＬＳ−１０７−１０００）およびトリエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、５−［１−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチル］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−クロロ−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（ここでｎは１９〜２４の範囲である）を得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例９５）
３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムメトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エトクロリド（３−Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｃａｒｂａｍｙｌｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ−４−（３’−ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ
Ｍｅｔｈｏｘｙ（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｏｘｙ）_ｎ−１−ｅｔｈｏｃｈｌｏｒｉｄｅｓ）
（Ｎ−ｍＰＥＧ３５０−ピリジニウムトルセミド塩）
３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムメトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチル双性イオン
（Ｎ−ｍＰＥＧ３５０−ピリジニウムトルセミド双性イオン）
実施例８と類似の様式で、トルセミドを、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃ１（Ｂｉｏｌｉｎｋ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＢＬＳ−１０６−３５０）およびトリエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムメトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エトクロリド（ここでｎは７〜８の範囲である）を得ることができる。次いで、マイルドな塩基（例えば、水性重炭酸ナトリウムおよび水性トリエチルアミン）での処理は、対応する純粋な双性イオンを与え得る。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例９６）
３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムメトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エトクロリド
（Ｎ−ｍＰＥＧ１０００−ピリジニウムトルセミド塩）
３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムメトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチル双性イオン
（Ｎ−ｍＰＥＧ１０００−ピリジニウムトルセミド双性イオン）
実施例８と類似の様式で、トルセミドを、ＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴｓ（Ｂｉｏｌｉｎｋ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＢＬＳ−１０７−１０００）およびトリエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムメトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エトクロリド（ここでｎは１９〜２４の範囲である）を得ることができる。次いで、マイルドな塩基（例えば、水性重炭酸ナトリウムおよび水性トリエチルアミン）での処理は、対応する純粋な双性イオンを与え得る。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例９７）
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアルデヒド
（ブメタニドアルデヒド）
ＭｕｒａｋｉおよびＭｕｋｉａｙａｍａ（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９７４，１４４７およびＣｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９７５，２１５）の方法によって、ブメタニドを、ビス（４−メチルピペラジニル）水素化アルミニウムと反応させて、３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアルデヒドを得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例９８）
３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）ベンズアルデヒド
（ピレタニドアルデヒド）
ＭｕｒａｋｉおよびＭｕｋｉａｙａｍａ（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９７４，１４４７およびＣｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９７５，２１５）の方法によって、ピレタニドを、ビス（４−メチルピペラジニル）水素化アルミニウムと反応させて、３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）ベンズアルデヒドを得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例９９）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］ベンズアルデヒド
（フロセミドアルデヒド）
ＭｕｒａｋｉおよびＭｕｋｉａｙａｍａ（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９７４，１４４７およびＣｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９７５，２１５）の方法によって、フロセミドを、ビス（４−メチルピペラジニル）水素化アルミニウムと反応させて、５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］ベンズアルデヒドを得ることができる。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１００）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸オクチル
（フロセミドオクチルエステル；ＮＴＰ−１０１４）
フロセミド（１０．０ｇ，０．０３２ｍｏｌ）、クロロオクタン（４．９６ｇ，０．０３３ｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．４５２ｇ，０．００３ｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．１１ｇ，０．０６０ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の混合物を、７０℃で１８時間加熱した。１８時間後、液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）は、出発物質の非存在を示した。この反応混合物を、室温まで冷却した。次いで、この反応混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、亜硫酸ナトリウム溶液、およびブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、褐色固体を得た。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１０１）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（フラニルメチル）アミノ］安息香酸デシル
（フロセミドデシルエステル；ＮＴＰ−１０１５）
フロセミド（１０．０ｇ，３０．２ｍｍｏｌ）、塩化デシル（５．８８ｇ，３３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．４５ｇ，３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（６．１１ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の混合物を、７０℃で１５時間加熱した。液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）は、出発物質の非存在を示した（所望の生成物は、ネガティブモードで［Ｍ−１］ピークとして検出された）。この反応混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）、亜硫酸ナトリウム溶液、およびブラインで洗浄した。その酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、褐色固体を得た。この生成物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）／ヘプタン（１：１）（５ｍＬ／ｇ）中で攪拌して、８．３ｇ（６１％）の５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（フラニルメチル）アミノ］安息香酸デシルを得た。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１０２）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（フラニルメチル）アミノ］安息香酸プレニル
（フロセミドプレニルエステル；ＮＴＰ−１０１６）
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２００ｍＬ）中のフロセミド（１０．０ｇ，３０．２ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（５．３ｇ，３３．２ｍｍｏｌ）を攪拌し、そして４０℃で加熱して、２．５時間かけて黄色の均質な溶液を形成した。別のフラスコ内で、３−メチル−２−ブテン−１−オール（プレニルアルコール，３．３８ｇ，３９．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中１Ｍの溶液としてのカリウムｔｅｒｔ−ブチルブトキシド（３６．２ｍｍｏｌ）と一緒に攪拌した。このアルコキシド溶液を元の反応物に添加すると、この混合物は橙色になり、そして沈殿を形成し、これは即座に溶解した。２０分後、ＬＣ／ＭＳは、この反応が完了したことを示したので、この反応溶液を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した。この有機溶液を濃縮して黄色固体にし、そして減圧下５０℃で乾燥させた。この粗製生成物をシリカゲルのプラグに通して、最初にジクロロメタン／酢酸エチル ９８／２、次いでジクロロメタン／メタノール ９５／５で溶出することにより精製して、６．８ｇ（５６％）の５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（フラニルメチル）アミノ］安息香酸プレニルを得た。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１０３）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（フラニルメチル）アミノ］安息香酸４−メトキシベンジル
（フロセミドパラ−メトキシベンジルエステル；ＮＴＰ−１０１８）
フロセミド（７．５ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）、ｐ−メトキシベンジルクロリド（４．６２ｇ，２９．５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２．３ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中６０℃で３．５時間攪拌した。その温度を７５℃まで加熱し、そして一晩攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、この反応が９１％完了したことを決定したので、この反応物を冷却し、塩化アンモニウム（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１２０ｍＬ）で抽出し、白色沈殿物を生成した。その有機層を水（８×６０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この生成物をイソプロパノール（１０ｍＬ／ｇ）中でスラリー化し、そして濾過して、７．８ｇ（７６％）の５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（フラニルメチル）アミノ］安息香酸４−メトキシベンジルを得た。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１０４）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（フラニルメチル）アミノ］安息香酸２−フェニルエチル
（フロセミドフェネチルエステル；ＮＴＰ−１０２０）
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のフロセミド（１０．０ｇ，３０．２ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（５．３ｇ，３３．２ｍｍｏｌ）を攪拌し、そして４０℃で加熱して、黄色の均質な溶液を３時間かけて形成した。別のフラスコ内で、２−フェニルエタノール（フェネチルアルコール，４．８ｇ，３９．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中１Ｍの溶液としてのカリウムｔｅｒｔ−ブチルブトキシド（３６．２ｍｍｏｌ）と一緒に攪拌した。このアルコキシド溶液を元の反応物に添加すると、この混合物は橙色になった。３０分後、ＬＣ／ＭＳは、この反応が完了したことを示したので、この反応溶液を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）で洗浄し、そして合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した。この有機溶液を濃縮して黄色固体にし、そして減圧下５０℃で乾燥させた。生成物を、シリカゲルのプラグに通してジクロロメタン／酢酸エチル ９８／２で溶出することにより精製して、８．８１ｇ（６７％）の５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（フラニルメチル）アミノ］安息香酸２−フェニルエチルを得た。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１０５）
（Ｒ）−５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（フラニルメチル）アミノ］安息香酸α−メチルベンジル
（フロセミド（Ｒ）−α−メチルベンジルエステル；ＮＴＰ−１０２２）
フロセミド（１０ｇ，３０．２ｍｍｏｌ）をＣＤＩ（５．３ｇ，３３．２ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２００ｍＬ）中４０℃で３時間反応させた。（Ｒ）−（＋）−２−フェニルエタノール（６６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中１Ｍの溶液としてのカリウムｔｅｒｔ−ブチルブトキシド（６６ｍｍｏｌ）と合わせ、その後、室温で元の反応物に添加し、そして２０分間反応させ、続いて４０℃で１時間反応させた。反応物を酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。その水層に塩化ナトリウム（５０ｇ）を添加し、続いて酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸ナトリウム（４０ｍＬ）、ブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄した。シリカゲルプラグでの精製（ジクロロメタン中０％〜５％の酢酸エチルで溶出）、続いてヘプタンでの再結晶により、８．７４ｇ（６７％）の（Ｒ）−５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（フラニルメチル）アミノ］安息香酸α−メチルベンジルを得た。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１０６）
（Ｓ）−５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（フラニルメチル）アミノ］安息香酸α−メチルベンジル（フロセミド（Ｓ）−α−メチルベンジルエステル；ＮＴＰ−１０２３）
この反応を、（Ｓ）−（−）−２−フェニルエタノールを使用したこと以外は実施例１０４（ＮＴＰ−１０２２）と同様に実施した。この反応は、８．４８ｇ（６５％）の（Ｓ）−５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（フラニルメチル）アミノ］安息香酸α−メチルベンジルを与えた。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１０７）
Ｎ−エチル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（フラニルメチル）アミノ］ベンズアミド
（フロセミドモノエチルアミド、フロセミドエチルアミド；ＮＴＰ−１０２６）
フロセミド（８．５ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）、エチルアミン（メタノール中２．０Ｍ溶液，３０．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（１．７４ｇ，１２．８５ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（５．６７ｇ，２９．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６８ｍＬ）中で合わせ、そして室温で一晩攪拌した。この反応物を酢酸エチル（１４０ｍＬ）で希釈し、水（６０ｍＬ）で洗浄し、その水層を酢酸エチル（３×１４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して白色固体にした。この生成物をイソプロピルアルコール（１０ｍＬ／ｇ）内で２０分間スラリー化し、濾過し、イソプロピルアルコール（３０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下４０℃で３日間乾燥させて、８．３ｇ（９０％）のＮ−エチル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（フラニルメチル）アミノ］ベンズアミドを得た。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１０８）
Ｎ−ベンジル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（フラニルメチル）アミノ］ベンズアミド
（フロセミドモノベンジルアミド、フロセミドベンジルアミド；ＮＴＰ−１０２７）
フロセミド（１１．０ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中で３０分間攪拌し、続いてカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ，６．４８ｇ，３９．９６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてさらに３０分間攪拌した。ベンジルアミド（３．９２ｇ，３６．６ｍｍｏｌ）を添加し、この発熱反応は、３０分で完了した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、１Ｍ塩酸（１００ｍＬ）で洗浄し、水相を酢酸エチル（２００ｍＬ）で逆抽出し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、そしてその有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粘性の黄色固体にした。この固体をエタノール（５ｍＬ／ｇ）中でスラリー化し、濾過し、そして減圧下４０℃で３日間乾燥させて、８．８１ｇ（６３％）のＮ−ベンジル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（フラニルメチル）アミノ］ベンズアミドを得た。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１０９）
Ｎ−ピペリジニル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（フラニルメチル）アミノ］ベンズアミド
（フロセミドＮ−ピペリジニルアミド；ＮＴＰ−１０２９）
この反応を、フロセミド（１３ｇ，３９．９ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（７．６５ｇ，４７．２ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３．６８ｇ，４３．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５７ｍＬ）中で使用して、実施例１０８（ＮＴＰ−１０２７）と同様に実施した。この反応物を濃縮し、そしてその残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、１０％硫酸銅溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。その水層を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層を１ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮して、黄色固体にした。黒色の固体が水酸化ナトリウム層から沈殿し、これを沸騰エタノールから再結晶して熱時濾過した。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１１０）
Ｎ−モルホリニル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（フラニルメチル）アミノ］ベンズアミド
（フロセミドＮ−モルホリニルアミド；ＮＴＰ−１０３０）
フロセミド（７ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）、モルホリン（３．６９ｇ，４２．４ｍｍｏｌ）、およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ，１．４３ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５６ｍＬ）中で合わせ、続いてＥＤＣ（８．１３ｇ，４２．４ｍｍｏｌ）を攪拌しながら合わせ、そして５５℃で３０分間加熱した。この反応物を冷却し、酢酸エチル（１２０ｍＬ）で希釈し、そして水（５０ｍＬ）で洗浄した。その水層をさらなる酢酸エチル（４×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして減圧下４０℃で乾燥させて、６．８ｇ（８０％）のＮ−モルホリニル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（フラニルメチル）アミノ］ベンズアミドを得た。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１１１）
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（フラニルメチル）アミノ］ベンズアミド
（フロセミド３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）アミド；ＮＴＰ−１０３１）
この反応を、フロセミド（１０ｇ，３０．２ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（５．３ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）、および３−（ジメチルアミノ）−１−プロピルアミン（３．４ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）中で用いて、実施例１０７（ＮＴＰ−１０２７）と同様に実施した。この反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム（４００ｍＬ）で洗浄し、そしてその有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して白色固体にし、これを減圧中５０℃で乾燥させて、１１．５ｇ（９２％）の３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（フラニルメチル）アミノ］ベンズアミドを得た。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１１２）
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（フラニルメチル）アミノ］ベンズアミド
（フロセミド３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミド；ＮＴＰ−１０３２）
この反応を、フロセミド（１０ｇ，３０．２ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（５．３ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，３−プロパンジアミン（３．６ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）中で用いて、実施例１１０（ＮＴＰ−１０３１）と同様に実施した。この反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム（４００ｍＬ）で洗浄し、そしてその有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して白色固体にし、これを減圧中５０℃で乾燥させて、１１．５ｇ（９０％）の３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル−Ｎ−メチル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（フラニルメチル）アミノ］ベンズアミドを得た。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１１３）
２−（１−ピペリジニル）エチル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（フラニルメチル）アミノ］ベンズアミド
（フロセミドピペリジニルエチルアミド；ＮＴＰ−１０３３）
この反応を、フロセミド（１０ｇ，３０．２ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（５．８８ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）、および２−（１−ピペリジニル）エタンアミン（４．２６ｇ，３３．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４４ｍＬ）中で用いて、実施例１０７（ＮＴＰ−１０２７）と同様に実施した。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、そしてその有機相を、１Ｍ塩酸（１００ｍＬ）中、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、その有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。沈殿物が酸性層に形成し、これを濾過により除去した。その濾液を、１Ｎの水酸化ナトリウムを用いてｐＨ＝８まで中和し、そして酢酸イソプロピル（２×２００ｍＬ）で抽出した。その有機相を分離して濃縮し、次いで、減圧下４０℃で乾燥させて、５．３ｇ（４０％）の収量の２−（１−ピペリジニル）エチル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（フラニルメチル）アミノ］ベンズアミドを得た。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１１４）
３−アミノスルホニル−５−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸メチル
（ブメタニドジブチルアミノメチルエステル）
ブメタニドメチルエステル（７．５６ｇ，２０ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５．９３ｇ，２８ｍｍｏｌ）、および酢酸（１１９ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（９０ｍＬ）中で合わせ、そして０℃まで冷却した。ＤＣＥ（１０ｍＬ）中のブチルアルデヒド（１．８ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）の溶液を、１２時間かけてシリンジポンプにより分配し（１ｍＬ／時間）、そして一晩かけて室温まで温めた。ＨＰＬＣは、５１：３８の出発物質／所望の生成物を示したので、さらなるナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５．９３ｇ，２８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を冷却し、そしてＤＣＥ（１０ｍＬ）中のさらなるブチルアルデヒド（１．８ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を一晩かけてシリンジポンプで添加した。ＨＰＬＣは、２４：６２：６の出発物質／所望の生成物／ビスアルキル化を示した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドおよびブチルアルデヒドの３回目の添加は、１５：６２：９の出発物質／所望の生成物／ビスアルキル化を示した。この反応を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、そして濃縮した。その粗製生成物をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、ヘプタン（２００ｍＬ）で希釈し、そしてこのジクロロメタンを選択的にエバポレートし、沈殿物を生じた。目標化合物を最終的に、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜５０％の酢酸エチル）により精製して、２．８９ｇ（３３％）の３−アミノスルホニル−５−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸メチルを得た。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１１５）
３−アミノスルホニル−５−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸
（Ｎ−ブチルブメタニド；ＮＴＰ−２０１４）
乾燥した５リットルのフラスコに、ブメタニド（９９８ｇ，２．７４４モル，１当量）およびＴＨＦ（１．９Ｌ）を添加した。得られた透明な溶液を１５分間攪拌し、そしてＣＤＩ（４６６ｇ，２．８８モル，１．０５当量）を１時間かけて少しずつ添加した。混合物は次第に濃厚になり、そして室温で２時間攪拌した。この濃厚な白色混合物に、ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、１０分間で０℃まで冷却した。ＫＯｔｂｕ（３３９ｇ，３．０１モル，１．１当量）を少しずつ添加して、０℃〜１０℃の反応温度を維持した。得られた混合物を、ＨＰＬＣが完全な変換を示すまで６時間攪拌した。

その溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、そして酢酸エチル（２Ｌ）および水（２Ｌ）で希釈し、そして攪拌した。その水層を分離し、そして酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮して、エステル２（１２００ｇ，純度８５％）を生成した。この白色固体を水（４Ｌ）で希釈し、そして８０℃で１．５時間温め（依然として不均質）、５５℃まで冷却し、次いで濾過した。濾過した固体を水（１Ｌ）で洗浄し、フィルタ上で１２時間乾燥させ、次いで、真空オーブン（３５℃）に移し、そして１８時間乾燥させて、エステル２を生成した（７８８ｇ，収率７６％，ＨＰＬＣにより純度９２％）。

乾燥させた５０Ｌのフラスコに、ブメタニドメチルエステル２（３．１２Ｋｇ，８．２７モル，１．０当量）、酢酸（２．５Ｌ，４３．７モル，５．３当量）、ブチルアルデヒド（８５０ｍＬ，９．５モル，１．１５当量）およびジクロロエタン（１６．５Ｌ）を加えた。この不均質な褐色混合物を５分間攪拌し、次いで、０℃で２時間冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４Ｋｇ，１９モル，２．３当量）を２時間かけて少しずつ添加した。このわずかに透明になった混合物を０℃で一晩熟成させた。ＨＰＬＣは、出発物質が残っていないことを示した。水（１０Ｌ）を０℃でゆっくりと添加し、次いで、２時間攪拌した。攪拌を止め、そして層を分離させた。有機層を水（３Ｌ）で洗浄し、そして合わせた水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２Ｌ）で抽出し、そして合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮して、粗製エステル３を生成した。この粘着性の黄白色固体およびヘプタン（９Ｌ）を５０Ｌの反応器に添加し、そして６時間激しく攪拌した。得られた白色懸濁物を濾過し、そして固体をヘプタン（１Ｌ）で洗浄した。

この粗製白色固体を１２Ｌの反応器に入れ、そして酢酸エチル（２Ｌ）およびヘプタン（１．７５Ｌ）を添加し、そしてこの混合物を３０分間還流した。攪拌パドルを除去し、そしてこの混合物を一晩冷却した。得られた白色固体を真空オーブン（６０℃）内で一晩乾燥させて、エステル３を生成した（１７９０ｇ，５０％，ＨＰＬＣにより純度９８％）。

５Ｌのフラスコに、ＮａＯＨ（２８５ｇ，６．６モル、２．５当量）および水（１．７５Ｌ）を入れた。混合物を０℃まで冷却し、そしてＥｔＯＨ（２．５Ｌ）を添加し、そしてこの混合物を５分間熟成させた。この透明な混合物に、ブメタニドジブチルアミドメチルエステル３（１．１Ｋｇ，２．６１モル，１．０当量）を１５分間かけて少しずつ添加した。この不均質な混合物を１６時間かけて室温まで温めた。今は均質になった混合物をＨＰＬＣによりサンプリングし、そして完了したことを決定した。この混合物を濾過し、そしてロータリーエバポレーターにより半分まで濃縮した。この溶液を反応器に戻し、そして塩酸（５Ｍ，水性）を滴下し、最終的に、生成物の沈殿物を生じた。ｐＨが２．５に達するまで酸の添加を続けた（９００ｍＬの５Ｍ ＨＣｌ）。この濃厚な白色スラリーを１時間攪拌し、そしてその固体を濾過し、水（１Ｌ）およびヘプタン（３Ｌ）で洗浄した。ＨＰＬＣ分析は、０．１％のブメタニドおよび１．４％のスルホンアミドアルキル化生成物を示した。次いで、この白色固体を真空オーブン（６０℃）に入れ、そして一晩乾燥させて、ＮＴＰ２０１４を生成した（４７６ｇ，収率４７％，純度９８％）。図１０を参照のこと。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１１６）
Ｎ，Ｎ−ジメチル３−アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアミド
（ブメタニドジメチルアミド；ＮＴＰ−２０１５）
ブメタニド（１２．４ｇ，３４．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．６３ｇ，３４．３ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（１３．１５ｇ，６８．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）中で合わせ、続いてジメチルアミンをＴＨＦ（８０ｍＬ）中２．０Ｍの溶液として添加し、そしてこの混合物を２時間攪拌した。この反応混合物を水（２５０ｍＬ）およびジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈し、そして有機相を水および１Ｎの水酸化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２０％酢酸エチル）により精製して、９．６４ｇ（７２％）のＮ，Ｎ−ジメチル３−アミノスルホニル−５−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ−４−フェノキシベンズアミドを得た。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１１７）
Ｎ−ベンジル３−アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアミド
（ブメタニドモノベンジルアミド、ブメタニドベンジルアミド；ＮＴＰ−２０１８）
ブメタニド（１０．９２ｇ，３０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．０５ｇ，３０ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（１６．０６ｇ，１５０ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（１１．４９ｇ，６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）中で合わせ、そして４５分間加熱還流した。この反応混合物を冷却し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、そしてその有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）、次いで水（１００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートし、そしてその残渣をシリカプラグに通してジクロロメタンで濾過し、そしてエバポレートして、７．２ｇ（５３％）のＮ−ベンジル３−アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアミドを得た。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１１８）
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル３−アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアミド
（ブメタニドベンジルメチルアミド；ＮＴＰ−２０１９）
ブメタニド（１１．９３ｇ，３２．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．２１ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ベンジルメチルアミン（１９．８７ｇ，１６４ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（１２．０６ｇ，６２．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中室温で一晩合わせた。この反応溶媒をエバポレートし、そしてジクロロメタン（１２５ｍＬ）および水（１２５ｍＬ）をその残渣に添加した。その有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、そして層を分離した。その水相を水（１００ｍＬ）で洗浄した。その有機相を水（５０ｍＬ）と混合し、そしてこの混合物のｐＨが約ｐＨ８になるまで１Ｎ塩酸を添加した。次いで、その有機相を分離し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、そしてその有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートし、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン、５％酢酸エチル、および１０％酢酸エチルで溶出）により精製して、１１．５６ｇ（７５％）のＮ−ベンジル−Ｎ−メチル３−アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアミドを得た。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１１９）
（Ｒ）−α−メチルベンジル３−アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアミド
（（Ｒ）−ブメタニドα−メチルベンジルアミン；ＮＴＰ−２０２０）
この化合物を、ブメタニドおよび（１Ｒ）−１−フェニルエタンアミンを使用して作製した。

（実施例１２０）
（Ｓ）−α−メチルベンジル３−アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアミド
（（Ｓ）−ブメタニドα−メチルベンジルアミン；ＮＴＰ−２０２１）
この化合物を、ブメタニドおよび（１Ｓ）−１−フェニルエタンアミンを使用して作製した。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１２１）
Ｎ−メチル３−アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアミド
（ブメタニドモノメチルアミド、ブメタニドメチルアミド；ＮＴＰ−２０１６）
この反応を、ブメタニド（１１．６６ｇ，３２．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．５４ｇ，３３．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１２．２２ｇ，６３．７ｍｍｏｌ）、およびメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液，１６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２０ｍＬ）中で用いて、実施例１０９（ＮＴＰ−１０３０）と同様に実施した。その溶媒をエバポレートし、そしてジクロロメタン（１７５ｍＬ）および水（１００ｍＬ）をその残渣に添加した。次いで、その有機相を分離し、そして１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄した。次いで、その有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その生成物をジクロロメタン／ヘプタンから再結晶して、７．４１ｇ（６１％）のＮ−メチル３−アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアミドを得た。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１２２）
Ｎ−エチル３−アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアミド
（ブメタニドモノエチルアミド、ブメタニドエチルアミド；ＮＴＰ−２０１７）
この反応を、ブメタニド（１１．７７ｇ，３２．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．３７ｇ，３２．４ｍｍｏｌ）、エチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液，１４０ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（１２．４２ｇ，６４．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）中で用いて、実施例１１９（ＮＴＰ−２０１６）と同様に実施した。この反応物を最初に５０℃で加熱し、そして冷却して、一晩反応させた。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をジクロロメタン（２５０ｍＬ）と水との間で分配した。沈殿物が形成されたので、濾過により除去した。その有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その生成物を酢酸エチルから再結晶して、９．２５ｇ（７３％）のＮ−エチル３−アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアミドを得た。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１２３）
Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチル３−アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアミド
（ブメタニドＮ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルアミド；ＮＴＰ−２０２６）
反応を、ブメタニド（９．７１ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３．６ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，３−プロパンジアミン（９．２９ｇ，８０ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（１０．２ｇ，５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）中で用いて、実施例１１９（ＮＴＰ−２０１６）と同様に実施した。４５分後、その反応溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をジクロロメタン（１５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム、続いて水で洗浄した。その有機相を分離し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その粗製生成物を、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム（９０：９：１）を使用してＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムで精製して、６．４１ｇ（５２．１％）の所望のＮ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチル３−アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアミドを回収した。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１２４）
Ｎ−ピペリジニル３−アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアミド
（ブメタニドＮ−ピペリジニルアミド；ＮＴＰ−２０２３）
この反応を、ブメタニド（１１．６４ｇ，３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．１６ｇ，１６ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１２．７５ｇ，１５０ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（９．２ｇ，４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２０ｍＬ）中で用いて、実施例１１９（ＮＴＰ−２０１６）と同様に実施した。この反応物を一晩加熱還流した。この反応溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をジクロロメタン（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間で分配した。その有機相を、１Ｎ水酸化ナトリウム（７５ｍＬ）、続いて水（７５ｍＬ）、０．１Ｍ塩酸（７５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（７５ｍＬ）、および水（７５ｍＬ）で洗浄した。その有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％の酢酸エチル）により精製して、８．１７ｇ（５９％）のＮ−ピペリジン−１−イル３−アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアミドを得た。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１２５）
Ｎ−モルホリニル３−アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアミド
（ブメタニドＮ−モルホリニルアミド；ＮＴＰ−２０２４）
この反応を、ブメタニド（１１．４８ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．１３ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）、モルホリン（１３．７２ｇ，１５８ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（９．６６ｇ，５０．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６０ｍＬ）中で用いて、実施例１１９（ＮＴＰ−２０１６）と同様に実施した。５時間後、この反応は８５％完了したので、さらなるＥＤＣ（２ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を５０℃まで加熱した。この反応混合物を冷却し、そしてその溶媒をエバポレートした。その残渣を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）と、水（１００ｍＬ）と、１Ｎ水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）との間で分配した。次いで、その有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートし、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２５％の酢酸エチル）によりさらに精製して、１２．６３ｇ（９２％）のＮ−モルホリニル３−アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアミドを得た。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１２６）
２−ブチルアミノ−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４−フェノキシ−５−スルファモイル−ベンズアミド
（ブメタニド（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）アミド；ＮＴＰ−２０２５）
この反応を、ブメタニド（９．５７ｇ，２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３．５４ｇ，２６ｍｍｏｌ）、３−ジメチルアミノプロピルアミン（８．０ｇ，７９ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（１０．１ｇ，５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）中で用いて、実施例１１９（ＮＴＰ−２０１６）と同様に実施した。この反応物を４５分間加熱還流し、冷却し、そしてその溶媒をエバポレートした。その残渣をジクロロメタン（１５０ｍＬ）と水との間で分配した。その有機相を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム９０：９：１）を使用して精製して、６．１５ｇ（５３％）の３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル）３−アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアミドを得た。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１２７）
Ｎ−ピロリジニルアミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアミド
（ブメタニドＮ−ピロリジニルアミド；ＮＴＰ−２０２２）
この反応を、ブメタニド（１１．６９ｇ，３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．３３ｇ，３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１２．３ｇ，６４ｍｍｏｌ）、ピロリジン（６．８４ｇ，９６ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（１２．３ｇ，６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）中で用いて、実施例１１８（ＮＴＰ−２０１６）と同様に実施した。この反応は、４５分間の還流後に完了した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）と水との間で分配した。その有機相を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その粗製生成物を、酢酸エチルを使用してシリカのプラグで濾過して、７．２５ｇ（５４％）のＮ−ピロリジニルアミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアミドを得た。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１２８）
（Ｒ）−３−アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸α−メチルベンジル
（（Ｒ）−ブメタニドα−メチルベンジルエステル；ＮＴＰ−２０３５）
この化合物を、（Ｒ）−１−フェニルエタノールのみを使用して、実施例１２７と同様に作製した。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１２９）
（Ｓ）−３−アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸α−メチルベンジル
（（Ｓ）−ブメタニドα−メチルベンジルエステル；ＮＴＰ−２０３６）
ブメタニド（１２ｇ，３２．９ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（６．０８ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中で室温で合わせた。この反応物を室温で約１．５時間攪拌し、この時点で、白色沈殿物が形成された。ジエチルエーテル（３６０ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物をさらに１．５時間攪拌した。この反応混合物を減圧下で漏斗で濾過して、３−アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシベンゾイルイミダゾールを得た。その沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、そして漏斗内で２０分間乾燥させた。この沈殿物をアセトニトリル（１０６ｍＬ）に溶解し、そして（Ｓ）−１−フェニルエタノール（１３．０５ｇ，１０６．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１０分間攪拌した。炭酸銅三水和物（Ｃｕ（ＣＯ_３）_２・３Ｈ_２Ｏ；１．２ｇ）を添加した。硝酸（０．０１Ｎ，２．７ｍＬ）を添加し、この時点で、淡青色の不均質な混合物が形成された。この反応混合物を４５℃で約８時間加熱した。この反応混合物を減圧中で濃縮した。得られた濃縮物を酢酸エチル（１．１Ｌ）に溶解し、そして水酸化アンモニウム（７００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、エバポレートし、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１３０）
３−アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸ｐ−メトキシベンジル
（ブメタニド２−メトキシベンジルエステル；ＮＴＰ−２０３２）
ブメタニド（１２ｇ，３２．９ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（６．０８ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中で室温で合わせた。この反応物を室温で約１．５時間攪拌し、この時点で白色沈殿物が形成され、これは引き続いて溶解した。ジエチルエーテル（３６０ｍＬ）を添加した。さらに２回、ジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）をこの反応混合物に順番に添加すると、沈殿物が形成された。この反応物をさらに１．５時間攪拌した。この反応混合物を減圧下で漏斗で濾過し、３−アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシベンゾイルイミダゾールを得た。その沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させた。この沈殿物をアセトニトリル（１０７ｍＬ）に溶解し、そして２−メトキシベンジルアルコール（１４．８７ｇ，１０７．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で５分間攪拌した。炭酸銅三水和物（Ｃｕ（ＣＯ_３）_２・３Ｈ_２Ｏ；１．３ｇ）を添加した。硝酸（０．０１Ｎ，２．７ｍＬ）を添加した。この反応混合物を４５℃で約８時間加熱した。この反応混合物を減圧中で濃縮した。得られた濃縮物を、メタノールとジクロロメタンとの１：９混合物に溶解して、懸濁物を形成した。この懸濁物をシリカゲルのプラグに通して濾過し、これをジクロロメタンと酢酸エチルとの９：１混合物で溶出した。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１３１）
３−アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸２−フェニルエチル
（ブメタニドフェネチルエステル；ＮＴＰ−２０３３）
カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ，６．０８ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９９ｍＬ）中のブメタニド（１２ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）に添加し、白色沈殿物が形成され、これは、４５分後に溶解した。メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ，７６０ｍＬ）を添加し、これは沈殿物を形成した。ヘプタン（４００ｍＬ）を添加し、そしてこの不均質な混合物を３０分間攪拌した。その固体生成物であるアミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシベンゾイルイミダゾールを、濾過し、ヘプタンで洗浄し、そしてフィルタ漏斗上で乾燥させた。このアシルイミダゾール（１２．３１ｇ，２９．７ｍｍｏｌ）を、２−フェニルエタノール（１４．５ｇ，１１８．８ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（１１８ｍＬ）中で合わせ、続いて硝酸銅（ＩＩ）三水和物（１．４４ｇ，５．９４ｍｍｏｌ）および硝酸（０．０１Ｎ溶液，２．９６ｍＬ）と合わせて、暗青色混合物を形成した。この反応物を４５℃まで加熱し、続いて沈殿物が２．５時間後に形成した。さらに４時間後、この反応物をエバポレートして紫色固体にし、これを酢酸エチル（１３００ｍＬ）に溶解／懸濁させ、水酸化アンモニウム（２Ｍ溶液，７００ｍＬ）で洗浄した。その有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗製生成物を温ヘプタン中でスラリー化し、そして濾過して、７．４ｇ（４８％）の３−アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸２−フェニルエチルを得た。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１３２）
３−アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸４−フェノキシブチル
（ブメタニドフェニルブチルエステル；ＮＴＰ−２０３４）
この化合物を、４−フェニルブタン−１−オールのみを使用して、実施例１２９と同様に作製した。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１３３）
アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸ｎ−オクチル
（ブメタニドｎ−オクチルエステル；ＮＴＰ−２０２７）
ブメタニド（１０ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．４１ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．５４ｇ，５４．８ｍｍｏｌ）、および１−クロロオクタン（４．４ｇ，３０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）中で合わせ、そして７０℃で一晩加熱した。さらなる１−クロロオクタン（４．０７ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を再度一晩攪拌した。水（４００ｍＬ）を添加し、沈殿物の形成を引き起こした。酢酸エチル／ＭＴＢＥ（１：１，２×４００ｍＬ）で抽出し、続いて有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム（１５０ｍＬ）で洗浄して、この有機層でのさらなる沈殿をもたらした。濾過して所望でない固体を除去した後に、その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮した。その粗製生成物をＭＴＢＥ中でスラリー化し、そして濾過して、７．１ｇ（５４％）のアミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸ｎ−オクチルを得た。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１３４）
アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸ｎ−デシル
（ブメタニドｎ−デシルエステル；ＮＴＰ−２０２８）
この反応を、ブメタニド（１０ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．４１ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．５４ｇ，５４．８ｍｍｏｌ）、および１−クロロデカン（６．５１ｇ，４１．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）中で合わせ、そして７０℃で一晩加熱することにより、実施例１１９（ＮＴＰ−２０１６）と同様に実施した。さらなる１−クロロデカン（１３．６５ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその反応物を再度一晩攪拌し、その後冷却し、そして酢酸エチル（２００ｍＬ）、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）、および水（４００ｍＬ）で希釈した。その水層を酢酸エチル／ＭＴＢＥ（１：１，４５０ｍＬ）で洗浄し、そして合わせた有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物をエタノール（５ｍＬ／ｇ）中でスラリー化し、そして濾過して、６．６ｇ（４８％）のアミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸ｎ−デシルを得た。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１３５）
アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸３−メチルブタ−２−エニル
（ブメタニドプレニルエステル；ＮＴＰ−２０２９）
この反応を、最初に中間体であるアミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシベンゾイルイミダゾール（１１．６４ｇの非精製生成物，２８．１ｍｍｏｌ）を調製し、これを３−メチルブタ−２−エン−１−オール（プレニルアルコール，９．６８ｇ，１１２．３ｍｍｏｌ）、硝酸銅（ＩＩ）三水和物（１．３５ｇ，５．６ｍｍｏｌ）、および硝酸（０．０１Ｎ，２．８ｍＬ）とアセトニトリル（１１２ｍＬ）中で混合し、そして４５℃で５時間加熱することにより、実施例１２９（ＮＴＰ−２０３３）と同様に実施した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣をジクロロメタン／メタノール（９：１）に溶解し、シリカゲルのプラグに導入し、そしてジクロロメタン／酢酸エチル（９：１）で溶出した。その生成物の画分をエバポレートにより乾固させ、そしてその固体を温ヘプタン（４５℃）中で２０分間スラリー化し、濾過し、そして乾燥させることによりさらに精製して、８．３ｇ（６８％）のアミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸３−メチルブタ−２−エニルを得た。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１３６）
アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸４−メトキシベンジル
（ブメタニドパラ−メトキシベンジルエステル；ＮＴＰ−２０３１）
ブメタニド（８ｇ，２１．９５ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジルクロリド（４．４７ｇ，２８．５４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２．２２ｇ，２１．９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６４ｍＬ）中で合わせ、そして７０℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後に、この反応物を飽和塩化アンモニウム（３２ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１２０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機相を水（８×６０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム（６０ｍＬ）で洗浄した。次いで、その有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この固体生成物をイソプロピルアルコール（１０ｍＬ／ｇ）中で１５分間スラリー化し、続いて濾過して、６．５ｇ（６１％）のアミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸４−メトキシベンジルを得た。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１３７）
（不安を軽減する際のブメタニドアナログの治療可能性の評価（恐怖で増強された驚愕の例））
（目的）
ラットにおける不安の２つの試験におけるブメタニドアナログの効果を評価するために、ブメタニドアナログ（ブメタニド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル、ブメタニドベンジルトリメチルアンモニウム塩、ブメタニドジベンジルアミド、ブメタニドシアノメチルエステル、ブメタニドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル、ブメタニドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドエステル、ブメタニドモルホリノエチルエステル、ブメタニドピバキセチルエステル、ブメタニドメチルエステル、ブメタニドジエチルアミドおよびベンジルエステル）を、不安の恐怖で増強された驚愕の例（ＦＰＳ）試験において評価した。これらの研究を、フロセミドアナログ、ピレタニドアナログ、アゾセミドアナログおよびトルセミドアナログを使用して繰り返し得る。

（ＦＰＳ設計）
ＦＰＳは、ラットにおける抗不安薬化合物の治療価値の評価のために通常使用される。ラットを、ＦＰＳ装置に３０分間慣れさせた。２４時間後、ベースライン驚愕振幅を収集した。ラットを、ベースライン驚愕振幅に基づいて、２つの対応群に分ける。ベースライン驚愕振幅の収集後、２０回の光／衝撃の組み合わせを２回、連続する２日間にわたって（すなわち、１日あたり１０回の光／衝撃の組み合わせ）与えた。最終日に、一方のラットの群に、ブメタニドアナログの注射（ｉ．ｖ．）を与え、そして他方の群に、ビヒクルのみを与えた。注射の直後に、驚愕振幅を、驚愕単独の試行中、ならびに驚愕および恐怖（光の後に驚愕）試行中に評価した。恐怖で増強された驚愕（光＋驚愕振幅−驚愕単独の振幅）を、処置群の間で比較した。

（方法）
（恐怖で増強された驚愕）
動物を４つの同一の重心計デバイス（Ｍｅｄ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ）で訓練し、そして試験した。手短に言えば、各ラットを、小さいＰｌｅｘｉｇｌａｓシリンダーに入れた。各重心計の床は、１８ｍｍの間隔（ここを通して衝撃が送達され得る）を空けた４つの６ｍｍ直径のステンレス鋼棒からなった。シリンダーの動きは、加速度計の変位を生じ、この加速度計において、生じた電位は、ケージ変位の速度に比例する。驚愕振幅を、最大加速度計電位（これは、驚愕刺激が送達された後の最初の０．２５秒の間に起こる）と定義する。加速度計のアナログ出力を増幅し、０〜４０９６単位のスケールにデジタル化し、そしてマイクロコンピュータに格納する。各重心計を、換気され、光および音を減衰する箱に収容する。全ての音レベル測定を、Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｓｏｕｎｄ Ｌｅｖｅｌ Ｍｅｔｅｒを用いて行った。各木箱の側壁に取り付けた換気扇の騒音は、６４ｄＢのレベルの全体の背景雑音レベルを生じる。驚愕刺激は、ホワイトノイズ発生器により発生する、５０ｍｓバーストのホワイトノイズ（５ｍｓの上昇−減衰時間）である。使用した視覚条件付けされた刺激は、ホワイトノイズ供給源に隣接する電球の照射であった。条件付けされていない刺激は、チャンバの外側に位置する４つの定電流衝撃器により発生する、０．５秒の持続時間を有する０．６ｍＡの足衝撃であった。全ての刺激の提示および順序付けは、マイクロコンピュータの制御下にあった。

ＦＰＳ手順は、５日間の試験からなった。１日目および２日目に、ベースライン驚愕応答を収集し、３日目および４日目に、光／衝撃の組み合わせを与え、５日目に、恐怖で増強された驚愕についての試験を実施した。

マッチング。最初の２日間に、全てのラットをＰｌｅｘｉｇｌａｓシリンダーに入れ、そして３分後に、３０回の驚愕刺激を、３０秒の刺激間間隔で与えた。１０５ｄＢの強度を使用した。２日目の３０回の驚愕刺激にわたる平均驚愕振幅を使用して、ラットを、類似の平均を有する処置群に割り当てた。

訓練。次の２日間に、ラットをＰｌｅｘｉｇｌａｓシリンダーに入れた。各日に、エントリーの３分後に、１０回のＣＳ衝撃の組み合わせを与えた。この衝撃を、３．７秒間のＣＳの最後の０．５秒間に、４分の平均試行間間隔（３分〜５分の範囲）で与えた。

試験。ラットを同じ驚愕箱に入れ、この箱の中で、これらのラットを訓練し、そして３分後、１８回の驚愕惹起刺激（全て１０５ｄＢ）を与えた。これらの最初の驚愕刺激を使用して、これらのラットを再度、音響驚愕刺激に慣れさせた。これらの刺激の最後の３０秒後に、各動物に６０回の驚愕刺激を与え、これらの刺激の半分を単独で与え（驚愕単独の試行）、そして残りの半分を３．７秒間のＣＳの発生の３．２秒後に与えた（ＣＳ−驚愕試行）。全ての驚愕刺激を、平均３０秒（２０秒〜４０秒で無作為に変動させる）の刺激間間隔で与えた。

測定。処置群を、ＣＳ−驚愕試行と驚愕単独試行との間の驚愕振幅の差について比較した（恐怖相乗作用）。

一般に、この研究は、本発明のブメタニドアナログが血液脳関門を横切る能力を示した。これらのブメタニドアナログは、ＮＫＣＣ共輸送体が関与する障害の調節に対する潜在性を示し、ここでブメタニドアナログは、驚愕振幅に影響を与えることが示され、ここで恐怖で増強された驚愕の減少が大きいほど、より多くの化合物がＣＮＳに送達されると考えられた。さらに、数種のブメタニドアナログは、ブメタニドより強力であるか、または少なくともブメタニドと同程度に強力であることが示された。以下の表５および図１を参照のこと。

従って、本明細書中に記載される化合物は、不安を処置する方法において使用され得る。

（実施例１３８）
（強い不安または外傷後障害の症状を軽減する際の、ブメタニドアナログ、フロセミドアナログ、ピレタニドアナログ、アゾセミドアナログ、およびトルセミドアナログの治療潜在性の評価（前後関係のある恐怖の条件付けモデル））
（目的）
ブメタニドアナログ、フロセミドアナログ、ピレタニドアナログ、アゾセミドアナログおよびトルセミドアナログが、ラットにおける前後関係のある恐怖の条件付けの強い不安を軽減する潜在性を評価すること。

（設計）
前後関係のある恐怖の条件付けは、嫌悪事象（この場合には、中程度の足の衝撃）を異なる環境と対にすることを含む。恐怖の記憶の強度を、すくみ（ラットにおける種代表的な防御反応であり、呼吸以外の完全な不動化により特色付けられる）を使用して評価する。ラットを異なる環境に置き、そして即座にショックを与える場合、これらのラットは、その前後関係で恐怖することを学習しない。しかし、これらのラットは、即座のショックの前のある時点でその異なる環境を探検させられる場合、これらのラットは、同じ環境に戻されると、強い不安および恐怖を示す。前後関係のある恐怖の条件付けを進行上２つの段階に分けることにより、前後関係とショックとの間の関連を知ること、またはショックの嫌悪性（これは、情動応答回路（扁桃を含む）に依存する）を経験することからの、前後関係（特に、海馬ベースのプロセス）についての記憶に対する処置の効果を別々に研究し得る。ヒトにおける外傷後急迫症候群（ＰＴＳＤ）は、扁桃における情動応答回路に関連することが示されており、この理由により、前後関係のある記憶状態は、ＰＴＳＤについての広く認容されているモデルである。

この実験は、２４匹のラットを使用する。各ラットに、小さい新たな環境の診査の１回の５分間のエピソードを与える。７２時間後、これらのラットを同じ環境に入れ、そして即座に、１回の中程度の足ショックを与える。２４時間後、これらのラットのうちの１２匹にブメタニドアナログの注射（ｉ．ｖ．）を与える。残りの１２匹のラットに、ビヒクルの注射を与える。各ラットを再度、同じ環境に８分間入れ、この間に、パブロフの条件付けをされた恐怖の指標として、すくみを測定する。

（方法）
この実験において、４つの同じチャンバ（２０×２０×１５ｃｍ）を使用する。事象のタイミングおよび制御の全ての局面は、マイクロコンピュータ（ＭｅｄＰＣ，ＭｅｄＡｓｓｏｃｉａｔｅｓ Ｉｎｃ，Ｖｅｒｍｏｎｔ，ＵＳＡ）の制御下にある。すくみの測定を、このマイクロコンピュータに接続したオーバーヘッドビデオカメラを介して達成し、そして専門的なソフトウェアであるＦｒｅｅｚｅＦｒａｍｅを使用して、自動的に評点を付けた。第１段階において、ラットを１匹ずつ、これらのチャンバに５分間入れた。第２段階を７２時間後に開始し、この時点で再度、ラットを１匹ずつ、同じチャンバに入れるが、中程度の足ショック（１ｍＡで２秒間）を与える。３０秒後、これらのラットをチャンバから取り出す。第３段階において、２４時間後、これらのラットをチャンバに８分間戻し、この間に、条件付け恐怖の指標であるすくみを評点付ける。全すくみ時間を、一元配置ＡＮＯＶＡで、薬物用量を群内因子として分析する。

従って、本明細書中に記載される化合物は、不安または心的外傷後ストレス障害を処置する方法において使用され得る。

（実施例１３９）
（ＣＮＳ標的化薬物のための処方物）
（経口調製物）
本明細書中に記載されるような化合物は、経口投与のために処方され得る。例示的な経口調製物は、ゼラチンカプセルに含まれた、約１０ｍｇ〜６０ｍｇの薬物物質の範囲の本明細書中に記載される化合物を、種々の不活性成分（例えば、微結晶性セルロースおよび他の賦形剤）と一緒に含有する。あるいは、活性薬物物質は、約１０ｍｇ〜６０ｍｇの薬物物質を、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウムおよび他の賦形剤と一緒に含有する、錠剤形態で提供され得る。

さらに、経口投与のために、本明細書中に記載される化合物は、約１０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲で、ゼラチンカプセルに含まれた種々の不活性成分（例えば、微結晶性セルロースおよび他の賦形剤）と一緒に使用され得る。あるいは、本明細書中に記載される化合物は、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウムおよび他の賦形剤と一緒に約１０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇを含む、錠剤形態で提供され得る。

静脈内調製物。本明細書中に記載されるような化合物は、静脈内投与のために処方され得る。例示的な静脈内処方物において、各１ミリリットルの滅菌溶液は、約１ｍｇ〜２５ｍｇの本明細書中に記載されるような化合物を、約２０％〜４０％のプロピレングリコール、約０％〜１０％のエチルアルコール、必要に応じて水、緩衝液（例えば、緩衝液として約５％の安息香酸ナトリウムおよび安息香酸）、および防腐剤（例えば、防腐剤として約１．５％のベンジルアルコール）と一緒に含有し得る。

また、静脈内投与のために、各１ミリリットルの滅菌溶液は、約２０％〜４０％のプロピレングリコール、約０％〜１０％のエチルアルコール、必要に応じて水、緩衝液（例えば、緩衝液として約５％の安息香酸ナトリウムおよび安息香酸）および防腐剤（例えば、防腐剤として約１．５％のベンジルアルコール）と一緒に処方された、約１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇの本明細書中に記載されるような化合物を含有し得る。

（実施例１４０）
（インビトロ薬理学：Ｎａ^＋Ｋ^＋Ｃｌ⁻共輸送体アッセイ）
より抜きのブメタニドアナログ（プロドラッグ）の効果を、それらのインビトロでのＮａ^＋Ｋ^＋Ｃｌ⁻共輸送体に対する効果について評価した。Ｇａｍｂａ（２００５）「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｅｕｔｒａｌ Ｃａｔｉｏｎ−Ｃｈｌｏｒｉｄｅ Ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ．」Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．８５：４２３−４９３を参照のこと。

Ｎａ^＋Ｋ^＋Ｃｌ⁻共輸送体活性を、インビトロで、Ａ７ｒ５細胞において、３７℃で１０分間の^８６Ｒｂ（０．２μＣｉ）の取り込みを、シンチレーション計数により決定されるように測定することによって、測定した。Ｃｈａｓｓａｎｄｅら，（１９８８）「Ｔｈｅ Ｎａ^＋／Ｋ^＋／Ｃｌ⁻ Ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｉｎ Ｃ６ ｇｌｉｏｍａ ｃｅｌｌｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ ｒｏｌｅ ｉｎ ｖｏｌｕｍｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ．」Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１７１：４２５−４３３を参照のこと。ブメタニドをポジティブコントロール化合物として使用して、比活性を推定した。より抜きのブメタニドアナログ（例えば、ＮＴＰ−２０１６、ＮＴＰ−２０１８、ＮＴＰ−２０１８、ＮＴＰ−２０２０、ＮＴＰ−２０２１、ＮＴＰ−２０２２、ＮＴＰ−２０２３、ＮＴＰ−２０２４、ＮＴＰ−２０２５、ＮＴＰ−２０２８、ＮＴＰ−２０２９、ＮＴＰ−２０３１、ＮＴＰ−２０３４、ＮＴＰ−２０３５、およびＮＴＰ−２０３６）を、Ｎａ^＋／Ｋ^＋／Ｃｌ⁻共輸送体活性の阻害について試験し、インビトロでＡ７ｒ５細胞において、３７℃で１０分間の^８６Ｒｂ（０．２μＣｉ）の取り込みを、１．０×１０^−５Ｍでのシンチレーション計数により決定されるように測定することによって、測定した。

これらの結果を、コントロール比活性の百分率［（測定された比活性／コントロールの比活性）×１００］、およびコントロールの比活性の阻害の百分率［１００−（（測定された比活性／コントロールの比活性）×１００）］（より抜きのブメタニドアナログ（例えば、ＮＴＰ−２００４、ＮＴＰ−２００５、ＮＴＰ−２００６、ＮＴＰ−２００７、ＮＴＰ−２００８、ＮＴＰ−２０１１、ＮＴＰ−２０１２、ＮＴＰ−２０１３、ＮＴＰ−２０１４、ＮＴＰ−２０１６、ＮＴＰ−２０１８、ＮＴＰ−２０２０、ＮＴＰ−２０２１、ＮＴＰ−２０２２、ＮＴＰ−２０２３、ＮＴＰ−２０２４、ＮＴＰ−２０２５、ＮＴＰ−２０２８、ＮＴＰ−２０２９、ＮＴＰ−２０３１、ＮＴＰ−２０３４、ＮＴＰ−２０３５、およびＮＴＰ−２０３６）の存在下で得られたもの）として表す。これらの結果を、１０μＭにおける阻害の％として表す。

２０％〜５０％の「コントロール値の阻害の％」を示すブメタニドアナログは、弱い阻害〜中程度の阻害を示す。２０％未満の「コントロール値の阻害の％」を示すブメタニドアナログは、ブメタニドアナログの値とビヒクルコントロールの値との間で、有意な差を示さない。

（実施例１４１）
（腹腔内（ｉ．ｐ．）投与後の選択されたブメタニドプロドラッグの血中レベルおよび脳内レベルならびに腎機能評価）
選択されたブメタニドプロドラッグ（例えば、ＮＴＰ−２００６およびＮＴＰ−２０２４）を、ＤＭＳＯ中に処方した１００ｍｇ／ｋｇの投薬量でｉ．ｐ注射により、ラットに投与した。ラット種におけるブメタニドの迅速な代謝に起因して（Ｓｃｈｗａｒｔｚ １９８１）、ラットを一般的な代謝インヒビターであるピペロニルブトキシド（「ＰＢｘ」）（Ｈａｌｌａｄａｙ，１９７８）で前処置した。このインヒビターでの前処置は、プロドラッグおよび／またはブメタニドの血中レベルの決定、ならびにプロドラッグおよび／またはブメタニドの脳貫入の決定を可能にする。さらに、前処置は、ブメタニド全身曝露に関連する利尿作用の評価を可能にする。プロドラッグおよびブメタニドの濃度−時間経過を、ブメタニドプロドラッグの投与後の動物の血液および脳において得た。これらの結果を、以下の表７〜１０に示す：

従って、より抜きのブメタニドプロドラッグ（例えば、ＮＴＰ−２００６およびＮＴＰ−２０２４）がラットにｉ．ｐ．投与される場合、ラットの血液中にプロドラッグおよびブメタニドが存在し、そして投与後６時間より長時間安定である。さらに、ＮＴＰ−２０２４は、血液中でブメタニドに容易には分解しない。ＮＴＰ−２００６は、ｉ．ｐ．投与後にブメタニドに分解する。累積尿体積、ナトリウム排出、およびカリウム排出を含む腎機能評価を、ＮＴＰ−２０２４、ＮＴＰ−２００６、およびビヒクルコントロールを投与した動物において、投与後６時間にわたって測定した。

動物を一晩絶食させ、その後、投薬し、そしていずれの前処置の前にも水を飲ませなかった。食料および水を、末梢サンプル収集の間、または適切である場合には、血液サンプル収集の最初の６時間にわたって、与えずにおいた。試験物の投与前に、全ての動物を、ＰＢｘの単一ＩＰ用量で前処置した。投与の約５〜６分前に、全ての動物に、注射用０．９％塩化ナトリウム（ＵＳＰ）の単回経口（ＰＯ）栄養用量を、１５ｍＬ／ｋｇの用量体積で与えた。ビヒクルであるＤＭＳＯ、ならびに試験物であるＮＴＰ−２０２４およびＮＴＰ−２００６を、単回ＩＰ用量によって、１ｍＬ／ｋｇの用量体積で投与した。累積尿体積、ナトリウム排出、およびカリウム排出のグラフを、図２７、図２８、および図２９に図示する。

従って、本明細書中に記載される化合物は、本明細書中に記載される疾患および状態を処置および／または防止（予防）する方法において使用され得、投与され得、そして患者の血液中および血漿中で検出され得る。さらに、本明細書中に記載されるブメタニドアナログは、投与後にブメタニドに分解する。

（実施例１４２）
（経口投与後のより抜きのフロセミドプロドラッグの脳内レベルおよび血漿中レベル）
フロセミドおよびより抜きのフロセミドプロドラッグを、０．５％ＣＭＣ中および／またはＰＥＧ−２００中に処方された３０ｍｇ／ｋｇの投薬量で、ラットに経口投与し得る。３０分〜６０分後、ラットの血漿および脳に存在するプロドラッグおよびブメタニドの量をアッセイする。

（実施例１４３）
（ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグ）は、カイニン酸誘導性てんかん発作のラットモデルにおいて発作を減少させる）
てんかんとは、異常な大脳神経細胞活性により引き起こされる、再発性の発作により特徴付けられる、慢性神経学的状態である。てんかんは、突発性または症候性に分類される。神経細胞は、（１）細胞内の塩（ナトリウム、カリウム、カルシウム）の濃度を変化させること、ならびに（２）神経伝達物質と呼ばれる化学物質（例えば、ガンマアミノ酪酸ＧＡＢＡ）を放出することの２つの様式で、脳へ、および脳からシグナルを伝達する。塩濃度の変化は、神経細胞の一端から他端へとインパルスを伝導させる。この端部において、神経伝達物質が放出され、これがこのインパルスを次の神経細胞に運ぶ。神経伝達物質は、細胞から細胞への伝達を遅くするかもしくは止める（抑制性神経伝達物質と呼ばれる）か、またはこのプロセスを刺激する（興奮性神経伝達物質と呼ばれる）かのいずれかである。通常、脳内での神経伝達は、順序立った様式で起こり、電気活性の滑らかな流れを可能にする。細胞内の塩の不適切な濃度、およびいずれかの型の神経伝達物質の過剰活性は、順序立った神経細胞伝達を妨害し得、そして発作活性を誘発し得る。脳の特定の領域は、他の領域よりも発作活性に関与しやすい。運動皮質（これは、身体の運動を担う）および海馬を含めた側頭葉（これは、記憶に関与する）は、異常な脳細胞活性を引き起こす生化学的変化（例えば、低下した酸素レベル、代謝不釣合い、感染）に対して特に感受性である。

ブメタニドは、心不全を処置するためのスルファミル（ｓｕｌｆａｍｙｌ）カテゴリーのループ利尿薬である。これは、高用量のフロセミドが効果がない患者において頻繁に使用される。これらの２つの物質の間の主要な差は、バイオアベイラビリティにある。フロセミドは、腸内で不完全に吸収され（４０％）、そしてバイオアベイラビリティにかなりの個体内差および個体間差がある（１０％〜９０％の範囲）。ブメタニドは、経口投与後にほぼ完全な吸収（≧８０％）を示し、そしてその吸収は、食物と一緒に摂取される場合に変化しない。これは、より予測的な利尿薬であるといわれ、予測可能な吸収が、より予測可能な効果に反映されることを意味する。ブメタニドは、フロセミドより４０倍強力である（正常な腎機能を有する患者について）。

最近の研究は、ブメタニドが、新生児における発作（これは、既存の鎮痙薬を用いて制御することが困難である）を処置することを補助し得ることを実証した。従来の鎮痙薬であるフェノバルビタールおよびベンゾジアゼピンは、新生児において効果がない。なぜなら、新生児の脳は、成人の脳とは生化学的に異なるからである。従来の鎮痙薬は、脳細胞の表面のＧＡＢＡレセプターを活性化させることにより、ＧＡＢＡ（脳内の自然な阻害性化学物質）の作用を模倣することによって働く。成人の神経細胞において、ＧＡＢＡの活性化は、チャネルを完全に開き、塩化物が細胞内に移動することを可能にする。これによって、この細胞は負の電荷を獲得し、そして興奮性が低くなり、発作活性を阻害する。しかし、新生児において、塩化物がすでに高いので、ＧＡＢＡレセプターの活性化は、塩化物を神経細胞から移動させ、逆説的な興奮性反応を生じ、これは実際に、発作を増悪させ得る。

２つの分子が、細胞塩化物レベルを調節する。細胞から塩化物を輸送するＫＣＣ２、および細胞内に塩化物を運ぶＮＫＣＣ１である。ラットにおける以前の研究は、成体の神経細胞はほとんどＫＣＣ２を有し、その塩化物濃度を外側よりも内側において低くすることを示している。従って、ＧＡＢＡレセプターが活性化される場合、塩化物が入ってきて抑制効果を伴う傾向がある。新生ラットにおいて、この状況は逆転する。新生ラットの神経細胞はほとんどＮＫＣＣ１を有するので、塩化物が能動的に内側に輸送され、最初に塩化物濃度を非常に高くする。その結果として、ＧＡＢＡの活性化は、塩化物を細胞の外に出し、興奮効果を伴う。例えば、Ｃｏｈｅｎ（１９８１）「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ｂｕｍｅｔａｎｉｄｅ．」Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２１：５３７−５４２；Ｄｚｈａｌａら，（２００５）「ＮＫＣＣ１ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓ ｓｅｉｚｕｒｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ｂｒａｉｎ．」Ｎａｔ Ｍｅｄ．１１：１２０５−１２１３；Ｍａｒｔｉｎｅｚら，（１９９８）「Ｓｏｙ ｉｓｏｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ ｅｘｈｉｂｉｔ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ｌｏｏｐ ｄｉｕｒｅｔｉｃｓ．」Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．６８：１３５４Ｓ−１３５７Ｓ（これらの各々の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される）を参照のこと。

ブメタニドは、ＮＫＣＣ２活性を腎臓において阻害し、そしてこの薬物が脳において類似の効果を有し得、塩化物レベルを低下させ、そして神経細胞をＧＡＢＡ活性化に対して応答性にすることを示唆する。新生ラットにおける研究は、ブメタニドが実際に発作活性を阻害し、一方で、フェノバルビタールは、ヒトにおいてのように、乏しく作用することを見出した。

従って、ブメタニド（「Ｂｕｍｅｔ」）および選択されたブメタニドプロドラッグ（例えば、ＮＴＰ−２００７、ＮＴＰ−２００８、ＮＴＰ−２０１１、ＮＴＰ−２０１２、ＮＴＰ−２０１５、ＮＴＰ−２０２２、ＮＴＰ−２０２４）を、カイニン酸（「ＫＡ」）誘導性てんかんラット発作モデルにおける効力について試験した。具体的には、ブメタニドおよびより抜きのブメタニドプロドラッグ（例えば、ＮＴＰ−２００７、ＮＴＰ−２００８、ＮＴＰ−２０１１、ＮＴＰ−２０１２、ＮＴＰ−２０１５、ＮＴＰ−２０２２、ＮＴＰ−２０２４）を、これらがカイニン酸誘導性発作ラットモデルにおいて発作活性を阻害する能力について試験した。

ラット発作モデルにおける化合物の効力を決定する目的で、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（「ＳＤラット」）に、１５ｍｇ／ｋｇのカイニン酸、およびビヒクルまたは化合物（マンニトールもしくはブメタニド）を腹腔内（「ｉ．ｐ．」）注射し、そして発作の誘導および発作の重篤度について試験した。ラットにカイニン酸（１５ｍｇ／ｋｇ）±ブメタニドアナログまたはブメタニドのボーラスを腹腔内注射し、そして発作活性の変化または発作活性からの保護について試験した。カイニン酸（１５ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内（ｉ．ｐ．）投与は、発作活性を示した。ブメタニド（１００ｍｇ／ｋｇ）またはブメタニドアナログ（２０μモル／ｋｇ）の投与は、カイニン酸注射後の挙動（例えば、発作活性）の減少に対する、これらの化合物の種々の効果を示した。これらのデータは、ブメタニドアナログのうちのいくつかおよびブメタニドが、ｉ．ｐ．注射後に、ラットてんかんモデルにおけるラットのカイニン酸誘導性発作において、鎮痙薬活性を示すことを示唆する。

（方法および材料）
（動物）
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ，ＮＣ）（それぞれ体重２６０〜３００グラム）を、試験前に、食料および水に自由にアクセスさせた。これらは、ナイーブラット（すなわち、以前に薬物処置されず、他の実験においても使用されていない）であった。動物が研究の完了前（任意の時点）に死亡した場合、その動物をこの研究から排除した。

（実験群）
動物をカイニン酸誘導性発作に供し、そしてコントロール群（生理食塩水、ｎ＝１０）、ビヒクル群（ＤＭＳＯ、ｎ＝１０）または処置群（ＮＴＰ−２００７、ＮＴＰ−２００８、ＮＴＰ−２０１１、ＮＴＰ−２０１２、ＮＴＰ−２０１５、ＮＴＰ−２０２２、ＮＴＰ−２０２４、ブメタニド、およびマンニトール、ｎ＝１０）に分割し、カイニン酸（１５ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射で処置した。カイニン酸の処方を、ストック溶液としてのＮＴＳによって、カイニン酸（１００％）を４℃で保存した食塩水で再構成することにより実施した。ビヒクルコントロールには、生理食塩水溶液を与えた。カイニン酸のボーラスＩＰ注射を時刻０において開始し、そしてＮＴＰ化合物またはブメタニドを同じ時刻に開始した。研究調査者は、処置群について知らされていなかった。

選択されたブメタニドアナログを、５ｍｌのＤＭＳＯを予め秤量した量の化合物を含むバイアルに添加することにより、処方した。溶液を、使用の直前に毎日新しく調製した。１０匹全てのラットへの、任意の所定の化合物の投与を、この投与溶液の調製の１日後に行った。全てのより抜きのブメタニドアナログおよびＤＭＳＯコントロールを、１ ｍｌ／ｋｇで投与した。未使用の残りの投与溶液を凍結保存した。

（ＫＡ誘導性てんかん重積持続状態）
動物を、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓの原理および手順に従う、温度および光を制御された環境に維持した。発作を、成体の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２６０ｇ〜３００ｇ）において、ＫＡの注射（１５ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）により誘導した。さらに、動物にカイニン酸の後に試験化合物を注射して、てんかんからの保護に対する効果を決定した。動物を、注射後２時間にわたって、発作について行動を監視した。

（行動）
発作活性を最初に、ＫＡの注射後２時間以内にわたって、あり（１）またはなし（０）のいずれかとして特徴付けた。発作重篤度の等級を、０〜ＩＶのスケールで、達成された最大応答に基づいて、以下のように割り当てた：０，応答なし；Ｉ，１回の肢クローヌスおよび引っ掻き；ＩＩ，複数回の肢のクローヌスおよびよろめく足並み；ＩＩＩ，肢のクローヌス、肢の緊張性伸展および転倒；ＩＶ，３０分より長い連続的な等級ＩＩＩの発作（てんかん重積持続状態）。

（統計学的分析）
これらの結果を、平均±標準偏差（ＳＤ）として表した。てんかんデータの差の有意性を、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）、引き続いてフィッシャーの多重比較を使用して分析した。反復測定ＡＮＯＶＡを監視データに対して算出し、そして群間の差の有意性を、フィッシャーの多重比較により評価した。

（処置群）
全ての群を、カイニン酸に供した。動物（１００匹の動物）を、ＤＭＳＯビヒクルまたはブメタニドアナログのｉ．ｐ．投与に、示される投与体積で供した。

（終点）
選択されたブメタニドアナログのカイニン酸誘導性損傷からの保護に対する効果。

全ての試験群を、ＮＴＳに提供した。カイニン酸およびブメタニドを、固体物質として購入した。カイニン酸をＳｉｇｍａ（＃Ｋ０２５０）から購入し、そしてブメタニドをＳｉｇｍａ（＃Ｂ３０２３）から購入した。試験群の全ての動物に、上に示されるように投与した。

（結果）
（カイニン酸はラットにおいて発作を誘導した。）
動物に、ＫＡおよびより抜きのブメタニドアナログを注射し、そして発作の誘導について２時間試験した。ラットにおけるカイニン酸での発作の誘導を、発作あり（１）または発作なし（０）のいずれかとして決定した。表１２は、１群あたりの発作の数を示す。

^１低下の％は、それぞれのＤＭＳＯコントロール動物と比較される。
ＤＭＳＯコントロール群からの有意な差。

（発作）
発作は、カイニン酸を注射した動物において有意に増加した。選択されたブメタニドアナログまたはブメタニドで処置される場合、発作活性の重篤度は、有意に低下した（表１２）。発作重篤度の低下の百分率を表１２に与える。この表に示されるように、ブメタニドは、発作活性の８８．９％の減少を示した。

（死亡率）
この研究において死は起こらなかった。

（ラットにおけるカイニン酸発作の強度。）
動物に上記のように注射し、そして選択されたブメタニドアナログ（例えば、ＮＴＰ−２００７、ＮＴＰ−２００８、ＮＴＰ−２０１１、ＮＴＰ−２０１２、ＮＴＰ−２０１５、ＮＴＰ−２０２２、ＮＴＰ−２０２４）またはブメタニドでの処置後の発作の強度または重篤度について評価した。これらの研究における発作の相対重篤度を評価した。

発作重篤度を表１３にプロットする。このデータに見られるように、２つの異なる用量のブメタニドは、発作重篤度の７０．８％および９５．８％の低下を示した（用量は、それぞれ２０ｕモル／ｋｇおよび２７４ｕモル／ｋｇであった）。選択されたブメタニドアナログは、重篤度の減少に変動性を示した。

^１低下の％は、それぞれのＤＭＳＯコントロール動物と比較される。
ＤＭＳＯコントロール群からの有意な差。

ループ利尿薬は、種々の疾患における水腫形成を制御および減少させる際に主要な役割を果たし続ける、経口で効果的な薬物の重要なクラスを占める。これらの化合物は、上行ネフロンループの内腔内のＮａ^＋−Ｋ^＋−２Ｃｌ⁻共輸送を阻害して膜イオン輸送を阻害することにより働く。これらはまた、腎臓の血流および末梢静脈容量を増加させる。最近の研究は、ブメタニドが、既存の鎮痙薬を用いては制御が困難である新生児における発作を処置することを補助し得ることが実証されている。従来の鎮痙薬（フェノバルビタールおよびベンゾジアゼピン）は、新生児において効果的ではない。なぜなら、新生児の脳は、成人の脳と生化学的に異なるからである。従来の鎮痙薬は、脳細胞の表面のＧＡＢＡレセプターを活性化することによって、脳内の天然の抑制化学物質であるガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の作用を模倣することにより働く。成人の神経細胞において、ＧＡＢＡの活性化は、塩化物を細胞内に移動させるチャネルを開く。これによって、細胞は、負の電荷を獲得し、そして興奮性が低くなり、発作活性を抑制する。しかし、新生児においては、塩化物がすでに高く、従って、ＧＡＢＡレセプターの活性化は、塩化物を神経細胞外に移動させ、実際に発作を悪化させ得る逆説興奮性反応を生じる。

この研究において、選択されたブメタニドアナログ（例えば、ＮＴＰ−２００７、ＮＴＰ−２００８、ＮＴＰ−２０１１、ＮＴＰ−２０１２、ＮＴＰ−２０１５、ＮＴＰ−２０２２、ＮＴＰ−２０２４）およびブメタニドを、ラットのカイニン酸誘導性発作モデルにおいて試験して、発作に対する保護における効力を試験した。図１１および図１２を参照のこと。

静脈内投与される場合、これらのブメタニドアナログは、ラットにおけるカイニン酸誘導性発作に対して保護的であることが見出された。従って、本明細書中に記載される化合物は、発作、発作障害、てんかん、てんかん発作、および他の神経変性障害（例えば、発作が関与する神経変性障害）を処置および／または防止（予防）する方法において使用され得る。具体的には、本明細書中に記載される化合物は、発作、発作障害、てんかん、てんかん発作、および他の神経変性障害を処置する方法において使用され、ここでこの神経変性障害には、発作が関与し、この方法は、本明細書中に記載される、有効量のブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）を投与する工程を包含する。

（実施例１４４）
（霊長類てんかんモデル）
（フロセミドおよびブメタニドはてんかん様活性を抑制する）
フロセミドは、急性霊長類発作モデルにおいててんかん様活性を抑制し、そして難治性てんかんに罹患するヒトのてんかん活性を抑制する。ブメタニドはまた、急性霊長類発作モデルにおいて、フロセミドより有意にてんかん様活性を抑制する。ブメタニドのアミドプロドラッグ（例えば、ＮＴＰ−２０２４）は、霊長類発作モデルにおけるてんかん様活性を抑制する際に効力を有する。

（てんかん様活性の定量）
図１３は、自動定量てんかん様活性のためのソフトウェアを使用して生成した、てんかんスパイクおよびバーストを図示する。図１３Ａは、霊長類の感覚皮質への４秒間の電気刺激により惹起された後発射活性を図示する。ＨａｇｌｕｎｄおよびＨｏｃｈｍａｎ（２００７）により開発されたこのソフトウェアは、スパイクのバーストの周囲に包絡線を見出し、そしてそのバーストの持続時間、そのバースト内のスパイクの数、およびそのバーストを含む全てのスパイクの平均スパイク振幅を計算する。

図１３Ｂは、霊長類の運動皮質における急性ビククリン病巣により生成された、代表的なスパイクを図示する。このビククリンモデルは、ヒト被験体における自発性発作間スパイクと類似のてんかん様活性を生成する。ソフトウェアによるこのデータの分析は、各スパイクの発生の回数およびそのピーク間の振幅を識別する。このソフトウェアは、複数の追跡から記録されたデータの時間数からなるデータセット全体を自動的に処理し得、そしてこのデータの出力を生成し得る。次いで、複数の実験からのデータセットの統計学的分析を使用して、種々の処置（例えば、てんかん様の活性を抑制する化合物）の効果を分析し得る。ＨａｇｌｕｎｄおよびＨｏｃｈｍａｎ（２００７）「Ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｓｉｇｎａｌｓ ｉｎ Ｐｒｉｍａｔｅ Ｃｏｒｔｅｘ ｄｕｒｉｎｇ Ｅｐｉｌｅｐｔｉｆｏｒｍ Ａｃｔｉｖｉｔｙ．」Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ４８（補遺４）：６５−７４を参照のこと；ＨａｇｌｕｎｄおよびＨｏｃｈｍａｎ（２００５年２月２３日）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．９４：９０７−９１８もまた参照のこと。

（フロセミドはヒト被験体における自発性発作間スパイクを遮断する）
図１４のデータを、本明細書中に記載される方法を使用して分析した。図１４Ａは、フロセミド投与後の自発性発作間スパイクの変化を示すための、個々の患者からのデータを示す（図１４Ｂ）。示される電気生理学的活性を、皮質表面（海馬傍回）に配置したＥＥＧ電極から、２０ｍｇフロセミドの静脈内ボーラス注射の前（図１４Ａ）および後（図１４Ｂ）に記録した。濃い方の追跡は、発作間の病巣における電極から記録され、そして重なっている薄い方の追跡は、１ｃｍ離れた電極からのバックグラウンド活性を示す。フロセミド投与前の２０分間の間隔にわたる発作間の病巣の平均活性を決定した。平均活性から標準偏差が３より大きく異なる事象（破線の水平線により示される）を、スパイクとして計数した。フロセミドは、投与後２０分以内で、自発性活性の頻度を劇的に抑制した。追跡の左端の矢印は、より速い時間経過においてプロットされたスパイクの印である（図１４Ａ〜Ｂ）。フロセミドで処置された５人の患者について平均された、１分間あたりに起こるスパイクの数のグラフを、図１４Ｂに示す。図１４Ｂにおいて、このデータに沿って当てはめられた滑らかな三次式近似曲線は、平均値に基づくノンパラメトリック推定を提供した。集団平均値および信頼区間の計算の前に、各患者についてのデータを最初に、平均フロセミド前スパイク頻度で除算することにより標準化した。黒い矢印は、フロセミドが投与された時点を示す。誤差棒は、０．９０の信頼区間を示す。これらの５人の患者におけるスパイク頻度の平均減少（フロセミド前のデータとフロセミド後のデータとを比較する場合）は、約６０％であった。フロセミド投与前には、５人全ての患者についてプールしたデータの平均スパイク間間隔（すなわち、平均電圧からの標準偏差が少なくとも３であった継続性自発性発作間スパイクの発生間の時間）は、９．６ｓであり、９９％信頼区間（ＣＩ）は［７．９ｓ，１１．３ｓ］であり、そして標準誤差（ＳＥＭ）は０．６５であることが見出された。フロセミド処置後、平均スパイク間間隔は、２１．９ｓに増加した（９９％ ＣＩ＝［１１．８ｓ，３１．９ｓ］；ＳＥＭ＝３．９）。フロセミド処置の前後に起こるスパイク間間隔の平均のｔ検定は、処置が効果を有さなかったという帰無仮説を拒否した（ｐ＜０．０００１）。自発性スパイクは、全ての患者においてより劇的に抑制され、そして記録セッションの最後の５分間で、３人の患者において完全に遮断された。ＨａｇｌｕｎｄおよびＨｏｃｈｍａｎ（２００５）「Ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ ａｎｄ Ｍａｎｎｉｔｏｌ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｂｒａｉｎ．」Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ ９４：９０７−９１８を参照のこと。従って、ブメタニド、ブメタニドプロドラッグ（アナログ）、フロセミド、およびフロセミド（アナログ）は、完全なてんかんエピソードをもたらすてんかん様活性を減少させる。

（フロセミドはヒト被験体の皮質における後発射閾値を増加させる）
双極刺激電極を、図１５Ｃに見られるように、皮質表面に配置した。これらの２つの刺激電極間の距離は、５ｍｍであった。記録電極を、この刺激電極から１ｃｍ以内に配置した。４秒間の刺激（６０Ｈｚ；二相；１ｍｓ／相）を種々の電流で送達した。刺激の持続時間を、追跡の開始に埋め込んだ青い四角により表す。フロセミド処置の前に、少なくとも５秒間の後発射活性を惹起するために必要な最小の電流を、３回の継続的な試行において決定した。これを、「後発射閾値電流」と規定した（図１５Ａ）。各追跡の上の水平な棒は、後発射活性のエピソードの印である。フロセミド投与後、刺激試行を次の４０分間にわたって、２分〜５分ごとに実施した。この患者において、後発射活性は、フロセミド処置のすぐ後に突然遮断された（図１５Ａ，下の追跡）。後発射活性の遮断が後発射閾値の増加により媒介されるか否かを決定する目的で、刺激電流を次第に増加させた（図１５Ｂ）。フロセミド試行前に観察されたものと少なくとも同程度に長時間続く後発射エピソードは、増加した刺激電流で惹起され得ることが決定された。この結果は、フロセミドが皮質の後発射閾値を増加させることを示唆した。これらの研究を８人の患者に対して実施した（６ＭＴＥ、２ＮＥ）。フロセミド処置は、後発射活性の持続時間および振幅の、完全な遮断（４人の患者；３ＭＴＥ；１ＮＥ）または５０％より大きい減少（４人の患者；３ＭＴＥ；１ＮＥ）のいずれかを生じた（図１５Ａ）。これらの８人の患者における、刺激により誘発された後発射活性の持続時間の平均減少は、８５％≦１４．６％（ＳＤ）であった。フロセミド処置の前後の後発射活性の平均持続時間の比較において、ウィルコクソン順位和検定は、有意性を示した（ｐ＜０．０１）。Ｈｏｃｈｍａｎら，（１９９５年１０月６日）「Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｙｎｃｈｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｅｘｃｉｔａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ Ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ Ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｆ Ｅｐｉｌｅｐｔｉｆｏｒｍ Ａｃｔｉｖｉｔｙ．」Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７０：９９−１０２。従って、発作（例えば、てんかん発作）後、従って、ブメタニド、ブメタニドプロドラッグ（アナログ）、フロセミド、およびフロセミド（アナログ）は、２回目の（例えば、引き続く）てんかんエピソードをもたらす閾値を増加させる（図１５）。

従って、本明細書中に記載される化合物は、発作、発作障害、てんかん、てんかん発作、および他の神経変性障害（例えば、発作が関与する神経変性障害）を処置および／または防止（予防）する方法において使用され得る。具体的には、本明細書中に記載される化合物は、発作、発作障害、てんかん、てんかん発作、および他の神経変性障害を処置する方法において使用され、ここでこの神経変性障害には、発作が関与し、この方法は、本明細書中に記載される、有効量のブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）を投与する工程を包含する。

（実施例１４５）
（選択されたブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドアナログは、近位側頭葉てんかん（ＭＴＬＥ）のマウスモデルにおいて海馬発射を阻害する）
（近位側頭葉てんかん）
側頭葉てんかんは、ヒトてんかんの最も一般的な形態であり、そしてその病態生理学的基質は通常、海馬硬化症（てんかんを罹患する患者が遭遇する最も一般的なてんかん病変）である。近位側頭葉てんかんに関連する、身体障害にする発作は、代表的に、鎮痙薬に抵抗するが、外科手術処置によって、ほとんどの患者において根絶され得る。従って、前近位の側頭切除は、てんかんを処置するために実施される最も一般的な外科手術手順であり、そして定位に移植された大脳内電極が、いく人かの患者において、てんかん誘発領域の位置を確認するために必要とされる。Ｅｎｇｅｌ（２００１）「Ｍｅｓｉａｌ Ｔｅｍｐｏｒａｌ Ｌｏｂｅ Ｅｐｉｌｅｐｓｙ：Ｗｈａｔ Ｈａｖｅ Ｗｅ Ｌｅａｒｎｅｄ？」Ｔｈｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｔｉｓｔ ７（４）：３４０−３５２。

成体マウスにおけるカイニン酸の海馬内注射は、側頭葉てんかんを患う患者において観察された海馬硬化症の形態学的特徴（ニューロン損失、グリオーシス、神経伝達物質レセプターの再構築、苔状線維の発生、顆粒細胞の分散）のほとんどを再生した。一方で、いくらかのニューロン損失が、カイニン酸処置により誘導された初期のてんかん重積持続状態の直後に観察され、ほとんどの再構築プロセスが、数週間にわたって進行的に発症し、そして動物は、てんかんを示す自発性発作を発症する。

海馬内脳波記録は、成体マウスの背側海馬へのカイニン酸（５０ｎｌ中１ｎｍｏｌ）の片側注射後の痙攣活性の、３つの異なる段階を示した：（ｉ）非痙攣性てんかん重積持続状態、（ｉｉ）約２週間続く潜伏段階（この間に、構築された活性は記録されなかった）、および（ｉｉｉ）高振幅の鋭い波の発生により特徴付けられる再発性の海馬痙攣性発射を伴う慢性発作活性の段階。これらの再発性の発作は、最初、注射の約２週間後に見られた。これらは、注射された領域に制限され、そして大脳皮質にも、反対側の海馬にも、同側の扁桃にも観察されなかった。反対側の海馬および大脳皮質への二次的な伝播は、まれであった。さらに、海馬の痙攣性発射は、急性のカルバマゼピン、フェニトイン、またはバルプロエートでの処置に応答性ではなかったが、ジアゼパムにより抑制され得た。Ｒｉｂａｎら，（２００２）「Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｉｎ ａ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｔｅｍｐｏｒａｌ ｌｏｂｅ ｅｐｉｌｅｐｓｙ．」Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２７０：９９−１０２、その開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。

（近位側頭葉てんかんのマウスモデル）
抗てんかんプロトコル：８匹までの成体マウス（Ｃ５７／Ｂｌ６）にカイニン酸（５０ｎｌ中１ｎｍｏｌ）を注射し、そして双極電極を背側海馬に、定位技術を使用して、一般的な麻酔下で移植する。ＫＡ注射の３週間〜７週間で、これらのマウスにブメタニド薬物もしくはフロセミド薬物、またはビヒクルコントロールを、無作為な順序で（２回の注射の間は１週間）注射する。薬物条件を反対平衡にし、動物を、それら自身のコントロールとして使用する。デジタルＥＥＧ記録を、自由に動く動物において、注射の２０分前および注射の８０分後に実施する。注射される化合物の効果を、ビヒクル注射および参照期間（投与前）と比較する。実験が完了したら、標準的な履歴分析を実施して、電極の位置、ＣＡ１、ＣＡ３および門細胞における細胞損失、ならびに歯状回の分布を評価する。ＭＴＬＥの全ての特徴を有する動物のみを、データ分析において使用する。

ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのエステルおよびアミドアナログは、近位側頭葉てんかんのこのモデルにおいて、海馬発射の累積持続時間および数を減少させた（例えば、ＮＴＰ−２０１４、ＮＴＰ−２０２６、ＮＴＰ−２０２４、ＮＴＰ−２００６、ＮＴＰ−１００７、およびＮＴＰ−１００３）。以下の結果は、処置群（ＤＭＳＯおよび生理食塩水ビヒクルコントロールを含む）の各々についての投与前の状態に対して標準化されている。試験物化合物の用量は、ＮＴＰ−２０１４およびＮＴＰ−２０２６については５０ｍｇ／ｋｇ、そしてＮＴＰ−２０２４、ＮＴＰ−２００６、ＮＴＰ−１００７、およびＮＴＰ−１００３については１５０ｍｇ／ｋｇであった。図３０および図３１を参照のこと。従って、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのエステルおよびアミドアナログは、発作を処置する治療方法において使用され得る。

（実施例１４６）
（マウスのホルマリン前足試験（後期段階）における鎮痛／抗炎症活性のための選択されたブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ）
（マウスにおけるホルマリン前足試験（後期段階））
本明細書中に記載される方法は、鎮痛／抗炎症活性（疼痛軽減（特に、糖尿病性ニューロパシーまたは侵害受容性ニューロパシー）について化合物を試験するために使用される）を検出する。Ｗｈｅｅｌｅｒ−Ａｃｅｔｏら，（１９９１）Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １０４：３５−４４を参照のこと。

（方法）
マウスに、５％ホルマリン（２５μｌ）を後左足に足底内注射した。この処置は、コントロール動物における足のなめを誘導する。マウスを、ホルマリン注射後の１５分〜５０分の間に１分間の間隔で短時間観察し、そしてマウスが注射された足をなめることが観察されたときの数を記録した。１群あたり１０匹のマウスが存在し、そしてこの試験を「盲検」で実施した。

ブメタニドアナログ（例えば、ＮＴＰ−２００６、ＮＴＰ−２０２４）およびフロセミドアナログ（例えば、ＮＴＰ−１００７）を、試験の３０分前（すなわち、ホルマリンの１５分前）にｉ．ｐ．投与された３用量ずつで評価し、そして通常のビヒクルコントロール群と比較した。モルヒネ（８ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）またはガバペンチン（１００ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）またはベンラファキシン（３２ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）（同じ実験条件下で投与した）を参照物質として使用した。この実験は、１１の群を含んだ。データを、処置群とビヒクルコントロールとを対応のないＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ試験を使用して比較することにより分析した。図１６を参照のこと。

（使用した種）
雄性Ｒｊ：ＮＭＲＩマウス、実験の開始時の体重２０ｇ〜３０ｇ（１回の実験あたりの最大範囲＝５ｇ）、Ｅｌｅｖａｇｅ Ｊａｎｖｉｅｒ，５３９４０ Ｌｅ Ｇｅｎｅｓｔ−Ｓａｉｎｔ−Ｉｓｌｅ，Ｆｒａｎｃｅから入手。

（動物のハウジング）
マウスを１０匹の群で、木材を敷いたマクロロン（ｍａｃｒｏｌｏｎ）ケージ（２５×１９×１３ｃｍ）（Ｌｉｔａｌａｂｏ−ＳＰＰＳ，９５１００ Ａｒｇｅｎｔｅｕｉｌ，Ｆｒａｎｃｅ）に入れ、試験まで（または他に示されるように）食料（Ｃｏｄｅ １１３−ＳＡＦＥ，８９２９０ Ａｕｇｙ，Ｆｒａｎｃｅ）および水に自由にアクセスさせた。この動物のハウジングを、７：００〜１９：００の人工照射（１２時間）で、２１℃±３℃の制御された周囲温度、および３０％〜８０％の相対湿度に維持した。

（犠牲）
実験手順に他に示される場合を除いて、実験の終了時に、Ｏ_２／ＣＯ_２（２０％／８０％）混合物、続いてＣＯ_２への曝露により、マウスを犠牲にした。

各動物について記録されたデータは、２分間にわたる、影響を受けた後足をなめて過ごした時間の量である。これらの２分間は、５群の間隔で起こり、そして４５分間続く。時間に対するなめて過ごした時間のプロットは、特徴的な二相応答を明らかにする。このプロットから、急性段階と炎症段階との両方の間の各動物についての曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した。各段階についてのＡＵＣを、コントロール動物と薬物処置動物との両方について示す。各薬物処置動物についてのＡＵＣを、コントロール群からの平均結果と比較して、コントロールの平均百分率（ＳＥＭおよびｐ値を用いて報告される）を得る。この数の有意な減少は、なめの減少および知覚される疼痛の減少を示す。

従って、本明細書中に記載される化合物は、疼痛（例えば、ニューロパシー性疼痛、ならびにさらなる実施形態において、ニューロパシー性疼痛は、神経または路の損傷に関連するか、あるいは身体および／または内臓の疼痛である。なお別の実施形態において、この疼痛は、慢性炎症性疼痛、関節炎に関連する疼痛、線維筋痛症、背部痛、がん関連疼痛、消化疾患に関連する疼痛、クローン病に関連する疼痛、自己免疫疾患に関連する疼痛、内分泌疾患に関連する疼痛、糖尿病性ニューロパシーに関連する疼痛、幻想肢痛、突発性疼痛、慢性術後疼痛、慢性側頭下顎疼痛、カウザルギー、疱疹後神経痛、ＡＩＤＳ関連疼痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ型およびＩＩ型、三叉神経痛、慢性背部痛、脊椎損傷に関連する疼痛および／または再発性急性疼痛である））を処置および／または防止（予防）する方法において使用され得る。具体的には、本明細書中に記載される化合物は、疼痛（例えば、ニューロパシー性疼痛、ならびにさらなる実施形態において、ニューロパシー性疼痛は、神経または路の損傷に関連するか、あるいは身体および／または内臓の疼痛である。なお別の実施形態において、この疼痛は、慢性炎症性疼痛、関節炎に関連する疼痛、線維筋痛症、背部痛、がん関連疼痛、消化疾患に関連する疼痛、クローン病に関連する疼痛、自己免疫疾患に関連する疼痛、内分泌疾患に関連する疼痛、糖尿病性ニューロパシーに関連する疼痛、幻想肢痛、突発性疼痛、慢性術後疼痛、慢性側頭下顎疼痛、カウザルギー、疱疹後神経痛、ＡＩＤＳ関連疼痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ型およびＩＩ型、三叉神経痛、慢性背部痛、脊椎損傷に関連する疼痛および／または再発性急性疼痛である）を処置する方法において使用され、この方法は、有効量の、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）を投与する工程を包含する。

（実施例１４７）
（マウスのホルマリン前足試験における鎮痛／抗炎症活性のための選択されたブメタニドアナログ）
（ホルマリン試験）
ホルマリン試験を、Ｔｊｏｌｓｅｎら，（１９９２年１０月）「Ｔｈｅ ｆｏｒｍａｌｉｎ ｔｅｓｔ：ａｎ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｔｈｏｄ．」Ｐａｉｎ ５１（１）：５−１７の方法に従って実施した。０．５％ホルマリンの注射を、マウスの右後足の足底領域に行う。この注射は、ホルマリン注射に応答する異なる行動プロフィールを惹起し、マウスが影響を受けた足をなめることにより特徴付けられる。この行動は、性質が特徴的に二相である。例えば、注射の直後に、このマウスは、約５分〜１０分（「ｍｉｎ」）にわたってその足を強くなめる。この初期の行動は第１相（急性）とみなされ、局所Ｃ−線維の化学的活性化によって主として媒介されると考えられる。この急性相の次に、短時間の潜伏時間（通常５ｍｉｎ未満）期間があり、この期間中に、行動活性はほとんどまたは全く存在しない。次いで、より長い（約２０ｍｉｎ〜３０ｍｉｎ）期間のなめが続いて起こり、これは、応答の第２相（後期段階）を構成する。例えば、Ｔｊｏｌｓｅｎら，（１９９１年２月７日）「Ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ ｉｎ ｒａｔｓ ｉｓ ｐａｒｔｌｙ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｏｎ ｓｐｉｎａｌ ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９３（２）：１９３−２０１およびＴｊｏｌｓｅｎら，（１９９１年６月）Ｌｅｓｉｏｎｓ ｏｆ ｂｕｌｂｏ−ｓｐｉｎａｌ ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ ｏｒ ｎｏｒａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｐａｔｈｗａｙｓ ｒｅｄｕｃｅ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ ａｓ ｍｅａｓｕｒｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｆｏｒｍａｌｉｎ ｔｅｓｔ．Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｓｃａｎｄ．１４２（２）：２２９−３６（これらの各々の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される）を参照のこと。

選択されたブメタニドアナログ（例えば、ＮＴＰ−２００８、ＮＴＰ−２０１１、ＮＴＰ−２０１２、ＮＴＰ−２０２４）のうちの１つまたはビヒクルの投与前に、各マウスに、鏡の前に置かれた数個の６インチ高Ｐｌｅｘｉｇｌａｓケージ（４インチ直径）のうちの１つでの１５分間の条件付け期間を受けさせた。これらのチューブ内で、マウスを後に、実験の持続時間にわたってなめ活性について観察した。条件付け後、試験物質をＭＥＳ ＥＤ５０に等価な用量でｉ．ｐ．投与し、そしてマウスをそのホームチューブに戻した。薬物のＴＰＥにおいて、ホルマリンを、右後足の足底表面に皮下注射する。この注射を、２０μｌの体積で、ハミルトン注射器に取り付けた２７ゲージのステンレス鋼針を用いて与える。この針の傾斜面を、皮膚表面に向けて下に面するように配置した。ホルマリンの注射後、各動物を５分間の時期の最初の２分間にわたって、選択されたブメタニドアナログのうちの１つ（例えば、ＮＴＰ−２００８、ＮＴＰ−２０１１、ＮＴＰ−２０１２、ＮＴＰ−２０２４）の投与から４５分が経過するまで観察した。各２分の期間にわたるなめの累積長さを測定した。必要な量のビヒクルを受けた動物を、選択されたブメタニドアナログのうちの１つ（例えば、ＮＴＰ−２００８、ＮＴＰ−２０１１、ＮＴＰ−２０１２、およびＮＴＰ−２０２４）を受けたマウスの各々と交替させた。実験の完了後、動物を安楽死させる。

薬物処置した動物群についての曲線下面積（ＡＵＣ）および引き続くコントロールの百分率を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｖｅｒｓｉｏｎ ３．０３を使用して決定する。全ＡＵＣを、試験群とコントロール群との両方について、急性相と炎症相との両方について計算した。各相についての個々の動物についてのＡＵＣもまた計算し、そしてコントロールの全ＡＵＣの百分率に変換した。薬物処置の百分率とコントロールの百分率との両方についての平均およびＳ．Ｅ．Ｍ．を計算し、そして有意な差について試験した。

従って、ブメタニドおよびブメタニドアナログは、疼痛（例えば、ニューロパシー性疼痛、ならびにさらなる実施形態において、ニューロパシー性疼痛は、神経または路の損傷に関連するか、あるいは身体および／または内臓の疼痛である。なお別の実施形態において、この疼痛は、慢性炎症性疼痛、関節炎に関連する疼痛、線維筋痛症、背部痛、がん関連疼痛、消化疾患に関連する疼痛、クローン病に関連する疼痛、自己免疫疾患に関連する疼痛、内分泌疾患に関連する疼痛、糖尿病性ニューロパシーに関連する疼痛、幻想肢痛、突発性疼痛、慢性術後疼痛、慢性側頭下顎疼痛、カウザルギー、疱疹後神経痛、ＡＩＤＳ関連疼痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ型およびＩＩ型、三叉神経痛、慢性背部痛、脊椎損傷に関連する疼痛および／または再発性急性疼痛である）を処置および／または防止（予防）する方法において使用され得る。具体的には、本明細書中に記載される化合物は、疼痛（例えば、ニューロパシー性疼痛、ならびにさらなる実施形態において、ニューロパシー性疼痛は、神経または路の損傷に関連するか、あるいは身体および／または内臓の疼痛である。なお別の実施形態において、この疼痛は、炎症性疼痛、関節炎に関連する疼痛、線維筋痛症、背部痛、がん関連疼痛、消化疾患に関連する疼痛、クローン病に関連する疼痛、自己免疫疾患に関連する疼痛、内分泌疾患に関連する疼痛、糖尿病性ニューロパシーに関連する疼痛、幻想肢痛、突発性疼痛、慢性術後疼痛、慢性側頭下顎疼痛、カウザルギー、疱疹後神経痛、ＡＩＤＳ関連疼痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ型およびＩＩ型、三叉神経痛、慢性背部痛、脊椎損傷に関連する疼痛および／または再発性急性疼痛である）を処置する方法において使用され、この方法は、有効量のブメタニド、ブメタニドアナログ（プロドラッグ）、フロセミド、および／またはフロセミドアナログ（プロドラッグ）、ならびにピレタニドおよびピレタニドアナログ（プロドラッグ）を投与する工程を包含する。

（実施例１４８）
（海馬スライスにおけるてんかん様発射に対するフロセミドの効果）
これらの研究の間、自発性てんかん様活性を、種々の処置により惹起させた。Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（雄性および雌性；２５日〜３５日齢）を断頭し、そして頭蓋の頂部を手早く除去し、そして脳を氷冷酸素化スライシング培地で冷却した。このスライシング培地は、２２０ｍＭのスクロース、３ｍＭのＫＣｌ、１．２５ｍＭのＮａＨ_２ＰＯ_４、２ｍＭのＭｇＳＯ_４、２６ｍＭのＮａＨＣＯ_３、２ｍＭのＣａＣｌ_２、および１０ｍＭのブドウ糖（２９５〜３０５ｍＯｓｍ）からなる、スクロースベースの人工脳脊髄液（ｓＡＣＳＦ）であった。海馬を含む脳の半球を遮断し、そしてＶｉｂｒｏｓｌｉｃｅｒ（Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ Ｈａｅｒ，Ｂｒｕｎｓｉｃｋ，ＭＥ）のステージに接着（シアノアクリル接着剤）した。４００μｍの厚さの水平スライスまたは横断スライスを、４℃の酸素化（９５％ Ｏ_２；５％ ＣＯ_２）スライシング培地中で切り取った。これらのスライスを即座に保持チャンバに移し、この保持チャンバ内で、これらのスライスを、１２４ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＫＣｌ、１．２５ｍＭのＮａＨ_２ＰＯ_４、２ｍＭのＭｇＳＯ_４、２６ｍＭのＮａＨＣＯ_３、２ｍＭのＣａＣｌ_２、および１０ｍＭのブドウ糖（２９５〜３０５ｍＯｓｍ）からなる酸素化浸漬培地（ＡＣＳＦ）に浸漬させたままにした。これらのスライスを室温で少なくとも４５分間保持し、その後、浸漬型記録チャンバ（他の全ての実験）に移した。この記録チャンバ内で、これらのスライスを酸素化記録培地で３４℃〜３５℃で灌流した。全ての動物手順を、ＮＩＨおよびＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎの動物管理指針に従って実施した。

ほとんどのスライス実験において、同時の細胞外野電極記録を、ＣＡ１領域およびＣＡ３領域から得た。双極タングステン刺激電極をＳｃｈａｆｆｅｒ側副枝に配置して、ＣＡ１におけるシナプス駆動野応答を誘発した。刺激は、集団スパイク閾値の４倍の強度の、１００μｓｅｃ〜３００μｓｅｃの持続時間のパルスからなった。発射が誘発された後に、このような刺激の２秒間の列を６０Ｈｚで送達した。自発性発作間様バーストが、浸漬培地への以下の改変または追加により処理されたスライスにおいて観察された：１０ｍＭのカリウム（６つのスライス；４匹の動物；平均−−８１バースト／ｍｉｎ．）；２００μＭ〜３００μＭの４−アミノピリジン（４つのスライス；２匹の動物；平均−−３３バースト／ｍｉｎ．）；５０μＭ〜１００μＭのビククリン（４つのスライス；３匹の動物；平均−１４バースト／ｍｉｎ）；［米国特許第７，２１４，７１１号の実施例１において使用されたＭｇの量を挿入］Ｍｇ^＋＋（１時間の灌流−−３つのスライス；２匹の動物；平均−−２０バースト／ｍｉｎ．または３時間の灌流−−２つのスライス；２匹の動物）；０のカルシウム／６ｍＭのＫＣｌおよび２ｍＭのＥＤＴＡ（４つのスライス；３匹の動物）。全ての処置において、一旦、一致するレベルのバーストが達成されたら、フロセミドを記録培地に添加した。

これらの手順の最初において、後発射のエピソードを、Ｓｃｈａｆｆｅｒ側副枝（Ｓｔａｓｈｅｆｆら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．３４４：２９６，１９８５）の電気刺激により誘発し、そして細胞外野応答を、ＣＡ１錐体細胞領域において監視した（１３つのスライス；８匹の動物）。浸漬培地中のＭｇ^＋の濃度を０．９ｍＭまで低下させ、そして後発射に、６０Ｈｚで２秒間の、集団スパイク閾値の４倍の強度の刺激により誘発した（集団スパイク閾値の強度は、２０μＡ〜１５０μＡで、１００μｓｅｃ〜３００μｓｅｃのパルス持続時間で変動した）。組織を、刺激試行の間の１０分間で回復させた。各実験において、シナプス入力に対するＣＡ１の最初の応答を、１回の刺激パルスにより誘発された野の電位を記録することにより、最初に試験した。コントロール条件において、Ｓｃｈａｆｆｅｒ側副枝刺激は、１つの集団スパイクを誘発した（図１７Ａ，挿入図）。テタニーの刺激は、発射の約３０後に誘発され（図１７Ａ，左）、内在性シグナルの大きい変化に関連した（図１７Ａ，右）。

内在性光学シグナルの画像化のために、組織を、直立型顕微鏡のステージに載せた灌流チャンバに入れ、顕微鏡の集光鏡を通して方向付けた白色光の光線（タングステンフィラメント光およびレンズシステム；Ｄｅｄｏ Ｉｎｃ．）を照射した。この光を制御および調節して（電源−Ｌａｍｄａ Ｉｎｃ．）、変動を最小にし、そしてフィルタリングして（６９５ｎｍロングパス）、スライスが長波長（赤色）で徹照されるようにした。視野および倍率を、顕微鏡体物レンズの選択により決定した（各スライスを監視するために４倍）。画像枠を、電荷結合素子（ＣＣＤ）カメラ（Ｄａｇｅ ＭＴＩ Ｉｎｃ．）を用いて３０ＨＺで獲得し、そしてＩｍａｇｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ．Ｓｅｒｉｅｓ １５１画像化システムを用いて、５１２×４８０画素の空間解像度で８ビットでデジタル化し、カメラ制御ボックスおよびＡ／Ｄボードの利得およびオフセットを、このシステムの感度を最適化するように調整した。画像化ハードウェアを、４８６−ＰＣコンパチブルコンピュータにより制御した。信号／雑音を増加させるために、平均化画像を、１６の個別の画像枠から、０．５秒間にわたり積分し、そして平均して構成した。実験シリーズは、代表的に、数分間にわたる一連の平均化画像の連続的な獲得を包含した。これらの平均化画像のうちの少なくとも１０個を、刺激前にコントロール画像として獲得した。擬似着色画像を、最初のコントロール画像を引き続き獲得した画像から減算し、そして画素値に色ルックラップテーブルを割り当てることによって、計算した。これらの画像に対して、通常、ローパスフィルタを使用して、高周波数ノイズを除去し、そして線形ヒストグラムストレッチを使用して、画素値をシステムのダイナミックレンジにわたってマッピングした。これらの画像に対する全ての操作は線形であり、従って、量的情報は保存された。ノイズを、所定の獲得シリーズ内のコントロール画像の順序のＡＲ／Ｒの変動の最大標準偏差として定義し、ここでＡＲ／Ｒは、組織を通る光透過の変化の規模を表した。ΔＲ／Ｒを、全ての異なる画像を考慮し、最初のコントロール画像で除算することにより、計算した：（引き続く画像−−最初のコントロール画像）／最初のコントロール画像。このノイズは、選択された画像順序の各々について常に０．０１未満であった。組織を通る光透過の絶対的変化を、濃度フィルタをカメラと光源との間に配置した後に画像を獲得することによって、いくつかの実験中に評価した。平均して、カメラのエレクトロニクスおよび画像化システムのエレクトロニクスは、デジタル化前の信号を１０倍増幅し、これによって、組織を通る光透過のピーク絶対変化は、通常、１％〜２％であった。

図１７Ｄに示されるグレースケール写真は、記録チャンバ内の代表的な海馬スライスのビデオ画像である。組織を適所に保持するために使用した微細な金ワイヤメッシュが、このスライスを斜めに横切って延びる暗い線として見られる。刺激電極は、ＣＡ１の放射線維層の右上に見られる。記録電極（薄すぎて写真では見えない）を、白色矢印により示される点に挿入した。図１７Ａは、発射活性後に惹起された、２秒間の６０Ｈｚでの刺激を図示し、そして細胞外電極により記録された代表的な後発射エピソードを示す。図１７Ａの挿入図は、Ｓｃｈａｆｆｅｒ側副枝に送達された１回の２００秒間の試験パルス（矢印におけるアーチファクト）に対するＣＡ１野の応答を示す。図１７Ｂは、Ｓｃｈａｆｆｅｒ側副枝刺激により惹起された、組織を通る光透過のピーク変化のマップを示す。最大光学変化の領域は、刺激電極のいずれかの側の、ＣＡ１の終末および基底の樹状突起領域に対応する。図１７Ｃは、２．５ｍＭのフロセミドを含有する培地での２０分間の灌流後の刺激に対する応答を示す、サンプル追跡を図示する。電気的発射後活性（図１７Ｃに示される）と刺激誘発性光学変化（図１７Ｄに示される）との両方が、遮断された。しかし、試験パルスに対する過剰興奮性野応答（複数の集団スパイク）が存在した（挿入図）。図１７Ｅおよび図１７Ｆは、初期応答パターンの回復が、通常の浸漬培地での灌流の４５分後に見られたことを図示する。

刺激により誘発された後発射のフロセミド遮断と、試験パルスに対するシナプス応答の付随する増加との逆の効果は、２つの主要な結果を説明する：（１）フロセミドがてんかん様活性を遮断した、（２）同期性（自発性てんかん様活性により反映されるような）と興奮性（１回のシナプス入力に対する応答により反映されるような）とが切り離された。フロセミドの用量依存性が試験された実験は、１．２５ｍＭという最小濃度が、後発射と光学変化との両方を遮断するために必要とされることを決定した。

他の化合物（本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログおよびプロドラッグが挙げられる）は、類似の効果を有すると予測され得る。本明細書中に記載される化合物（アナログおよびプロドラッグを含む）は、発作、発作障害、てんかん、てんかん発作、および他の神経変性障害（例えば、発作が関与する神経変性障害）を処置および／または防止（予防）する方法において使用され得る。具体的には、本明細書中に記載される化合物は、発作、発作障害、てんかん、てんかん発作、および他の神経変性障害を処置する方法において使用され、ここでこの神経変性障害には、発作が関与し、この方法は、本明細書中に記載される、有効量のブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）を投与する工程を包含する。

（実施例１４９）
（高Ｋ^＋（１０ｍＭ）浸漬培地で灌流された海馬スライスにおけるてんかん様発射に対するフロセミドの効果）
ラット海馬スライス（上記のように調製した）を、自発性発作間様バーストの予測される期間がＣＡ３（上の追跡）およびＣＡ１（下の追跡）錐体細胞領域において同時に記録されるまで、高Ｋ^＋溶液で灌流した（図１８Ａおよび１８Ｂ）。フロセミド含有培地（２．５ｍＭフロセミド）での１５分間の灌流の後、これらのバースト発射はその規模が増加した（図１８Ｃおよび１８Ｄ）。しかし、４５分間のフロセミド灌流の後、これらのバーストは、可逆的様式で遮断された（図１８Ｅ、１８Ｆ、１８Ｇおよび１８Ｈ）。このフロセミド灌流の全順序の間、Ｓｃｈａｆｆｅｒ側副枝に送達された１回の試験パルスに対するシナプス応答は、変化しないか増強されたかのいずれかであった（データは示さない）。発射振幅の最初の増加が、抑制のフロセミド誘導性減少を反映したことは可能である。Ｍｉｓｇｅｌｄら，（１９８６）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３２：１４１３；Ｔｈｏｍｐｓｏｎら，（１９８８）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．６０：１０５；ＴｈｏｍｐｓｏｎおよびＧａｈｗｉｌｅｒ（１９８９）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｙｓｉｏｌ．６１：５１２；ならびにＰｅａｒｃｅ（１９９３）Ｎｅｕｒｏｎ １０：１８９。フロセミドは、海馬スライスにおける抑制性電流の成分を、ここで観察された増加した興奮性の発生までの時間と類似の潜伏時間（＜１５ｍｉｎ）で遮断する。Ｐｅａｒｃｅ（１９９３）Ｎｅｕｒｏｎ １０：１８９もまた参照のこと。自発性バーストのフロセミド遮断のために必要とされる、より長い潜伏時間は、高Ｋ^＋条件下でフロセミド感受性細胞体積調節機構の充分な遮断のために必要とされる、さらなる時間に対応し得る。

高Ｋ^＋で灌流されたスライスに対するフロセミドの効果を試験した後に、類似の研究を、通常試験されている種々の他のてんかん様発射のインビトロモデルを用いて実施した。Ｇａｌｖａｎら，（１９８２）Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２４１：７５；ＳｃｈｗａｒｔｚｋｒｏｉｎおよびＰｒｉｎｃｅ（１９８０）Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１８３：６１；Ａｎｄｅｒｓｏｎら，（１９８６）Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．３９８：２１５；ならびにＺｈａｎｇら，（１９９５）Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓ．２０：１０５。これらの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される。マグネシウムを含まない培地（０−Ｍｇ^＋）への長時間の曝露後（２時間〜３時間）、スライスは、通常の臨床的に使用される鎮痙薬に対して抵抗性である、てんかん様発射を発症することが示された。Ｚｈａｎｇら，（１９９５）Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓ．２０：１０５（その全体が参考として援用される）。内側嗅皮質（図１８Ｉ）および鉤状回（図示せず）からの記録は、０−Ｍｇ^＋＋培地での３時間の灌流後、スライスが、先に記載された「鎮痙薬抵抗性」バーストと同様に見えるバーストパターンを発症することを示した。浸漬培地へのフロセミドの添加の１時間後、これらのバーストは遮断された（図１８Ｊ）。フロセミドはまた、浸漬培地に対して以下の添加／改変を行って観察された、自発性バースト発射を遮断した：（１）２００μＭ〜３００μＭの４−アミノピリジン（４−ＡＰ；カリウムチャネル遮断薬）の添加（図１８Ｋおよび１８Ｌ）；（２）ＧＡＢＡアンタゴニストであるビククリンの５０μＭ〜１００μＭでの添加（図１８Ｍおよび１８Ｎ）；（３）マグネシウムの除去（０−Ｍｇ^＋）での１時間の灌流（図１８Ｏおよび１８Ｐ）；および（４）カルシウム＋細胞外キレートの除去（０−Ｃａ^２＋）（図１８Ｑおよび１８Ｒ）。これらの操作の各々を用いて、自発性発作間様パターンを、ＣＡ１亜領域およびＣＡ３亜領域から同時に記録した。（図１８Ｋ、１８Ｌ、１８Ｍ、および１８Ｎは、ＣＡ３の追跡のみを示し、そして図１８Ｏ、１８Ｐ、１８Ｑ、および１８Ｒは、ＣＡ１の追跡のみを示す）。０−Ｃａ^２＋実験において、５ｍＭのフロセミドは、バーストを１５分〜２０分間の潜伏時間で遮断した。他の全てのプロトコルについて、バーストは、２．５ｍＭのフロセミドによって、２０分〜６０分間の潜伏時間で遮断された。フロセミドは、自発性バースト活性を、ＣＡ１とＣＡ３との両方において、全ての実験で可逆的に遮断した（図１８Ｌ、１８Ｎ、１８Ｐおよび１８Ｒ）。

他の化合物（本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログおよびプロドラッグが挙げられる）は、類似の効果を有すると予測され得る。本明細書中に記載される化合物（アナログおよびプロドラッグを含む）は、発作、発作障害、てんかん、てんかん発作、および他の神経変性障害（例えば、発作が関与する神経変性障害）を処置および／または防止（予防）する方法において使用され得る。具体的には、本明細書中に記載される化合物は、発作、発作障害、てんかん、てんかん発作、および他の神経変性障害を処置する方法において使用され、ここでこの神経変性障害には、発作が関与し、この方法は、本明細書中に記載される、有効量のブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）を投与する工程を包含する。

（実施例１５０）
（麻酔したラットにおいてカイニン酸のｉ．ｖ．注射により誘導されたてんかん様活性に対するフロセミドの効果）
この実施例は、てんかん様活性が麻酔したラットへのカイニン酸（ＫＡ）のｉ．ｖ．注射により誘導された、インビボモデルを示す。Ｌｏｔｈｍａｎら，（１９８１）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ３１：８０６（その全体が参考として援用される）。これらの結果を図３Ａ〜３Ｈに図示する。Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（４匹の動物；体重２５０ｇ〜２７０ｇ）をウレタン（１．２５ｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）で麻酔し、そして必要に応じて、さらなるウレタン注射（０．２５ｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）により麻酔を維持した。体温を、直腸温度プローブを使用して監視し、そして加熱パッドを用いて３５℃〜３７℃に維持した。心拍数（ＥＫＧ）を連続的に監視した。損傷した静脈に、片側で、静脈内薬物投与のためにカニューレ挿入した。ラットをＫｏｐｆ定位デバイスに（頭蓋の頂部を水平にして）入れ、そして先端の０．５ｍｍを絶縁した双極ステンレス鋼微小電極を、皮質表面から０．５ｍｍ〜１．２ｍｍの深さに挿入して、脳波記録（ＥＥＧ）活性を前頂頭骨皮質において記録した。いくつかの実験において、２ＭのＮａＣｌ⁻を含むピペットを２．５ｍｍ〜３．０ｍｍの深さまで低下させて、海馬ＥＥＧを記録した。データをＶＨＳビデオテープに格納し、そしてオフラインで分析した。

外科手術準備および電極配置後に、動物を３０分間回復させ、その後、実験を、カイニン酸（１０〜１２ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．）の注射により開始した。強い発作活性、増加した心拍数、および鼻毛の迅速な動きが、約３０分間の潜伏時間を伴って誘導された。一旦、安定な電気発作が明らかになったら、フロセミドを２０ｍｇ／ｋｇのボーラスで３０分ごとに、合計３回の注射までで送達した。ウレタンの静脈内投与で実験を停止した。動物の管理は、ＮＩＨ指針に従い、そしてＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅにより認可された。

図１９Ａ〜１９Ｈは、ウレタン麻酔したラットにおけるカイニン酸誘発性電気的「てんかん重積持続状態」のフロセミド遮断を示す。ＥＫＧ記録を上の追跡として示し、そしてＥＥＧ記録を下の追跡として示す。このモデルにおいて、強い電気発射（電気的「てんかん重積持続状態」）が、皮質（または海馬電極の深さ）から、ＫＡ注射（１０〜１２ｍｇ／ｋｇ）の３０分〜６０分後に記録された（図１９Ｃおよび１９Ｄ）。コントロール実験（および以前の報告、Ｌｏｔｈｍａｎら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，３１：８０６，１９８１）は、この状態様活性が３時間を有に超えて維持されることを示した。フロセミドの引き続く静脈内注射（累積用量：４０〜６０ｍｇ／ｋｇ）は、３０分〜４５分の潜伏時間で発作活性を遮断し、しばしば、比較的平坦なＥＥＧを生じた（図１９Ｅ、１９Ｆ、１９Ｇおよび１９Ｈ）。フロセミド注射の９０分後でさえも、皮質活性は、ほぼ正常なベースラインレベル（すなわち、ＫＡおよびフロセミドの注射前に観察されたレベル）を維持した。ラットにおけるフロセミドの薬物動力学の研究は、この実験において使用された投薬量が、毒性レベルのはるかに下であったことを示す。ＨａｍｍａｒｌｕｎｄおよびＰａａｌｚｏｗ（１９８２）Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，３：３４５。

他の化合物（本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログおよびプロドラッグが挙げられる）は、類似の効果を有すると予測され得る。本明細書中に記載される化合物（アナログおよびプロドラッグを含む）は、発作、発作障害、てんかん、てんかん発作、および他の神経変性障害（例えば、発作が関与する神経変性障害）を処置および／または防止（予防）する方法において使用され得る。具体的には、本明細書中に記載される化合物は、発作、発作障害、てんかん、てんかん発作、および他の神経変性障害を処置する方法において使用され、ここでこの神経変性障害には、発作が関与し、この方法は、本明細書中に記載される、有効量のブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）を投与する工程を包含する。

（実施例１５１）
（ＣＡ１およびＣＡ３領域の実験モデルにおける自発性てんかん様バーストの停止のタイミング）
海馬スライスを、先に記載したように、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ成体ラットから調製した。１００μｍの厚さの横断海馬スライスを振動カッターで切り出した。スライスは代表的に、海馬および鉤状回の全体を含んだ。切断後、スライスを酸素化保持チャンバ内に室温で、記録前に少なくとも１時間保存した。全ての記録を、インターフェース型チャンバ内で、酸素化（９５％ Ｏ_２，５％ ＣＯ_２）人工大脳脊髄液（ＡＣＳＦ）を用いて、３４℃〜３５℃の通常のＡＣＳＦ（１２４ ＮａＣｌ、３ ＫＣｌ、１．２５ ＮａＨ_２ＰＯ_４、１．２ ＭｇＳＯ_４、２６ ＮａＨＣＯ_３、２ ＣａＣｌ_２、および１０ブドウ糖を（ｍｍｏｌ／ｌで）含んだ）で獲得した。

ＣＡ１錐体細胞およびＣＡ３錐体細胞からの細胞内記録のための鋭利な電極を、４Ｍの酢酸カリウムで満たした。ＣＡ１細胞体層およびＣＡ３細胞体層からの野の記録を、２ＭのＮａＣｌを満たした低抵抗ガラス電極で獲得した。Ｓｃｈａｆｆｅｒ側副枝または肺門経路の刺激のために、小さい単極タングステン電極を、スライスの表面に配置した。野および細胞内の記録からの自発性活性および刺激により誘発された活性をデジタル化し（Ｎｅｕｒｏｃｏｒｄｅｒ，Ｎｅｕｒｏｄａｔａ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ．）そしてビデオテープに格納した。パーソナルコンピュータ上のＡｘｏＳｃｏｐｅソフトウェア（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を、データのオフライン分析のために使用した。

いくつかの実験において、ビククリン（２０μＭ）、４−アミノピリジン（４−ＡＰ）（１００ＥＭ）、または高Ｋ^＋（７．５ｍＭもしくは１２ｍＭ）を含有する通常の培地または低塩化物培地を使用した。全ての実験において、低塩化物溶液（７ｍＭおよび２１ｍＭの［Ｃｌ⁻］_ｏ）を、ＮａＣｌをグルコン酸Ｎａ^＋（Ｓｉｇｍａ）で等モル置換することにより調製した。全ての溶液を、３５℃で、約７．４のｐＨおよび２９０ｍＯｓｍ〜３００ｍＯｓｍの容量オスモル濃度を有し、そして９５％ Ｏ_２／５％ ＣＯ_２での炭酸化から平衡状態にあるように調製した。

インターフェースチャンバに入れた後に、スライスを約１ｍｌ／分で灌流した。この流量において、灌流培地の変化が完了するために８分〜１０分間かかった。本明細書で報告される時間の全ては、この遅延を考慮に入れており、そしておよそ±２分の誤差を有する。

同期した活性を変調する要因の相対的な寄与は、領域ＣＡ１と領域ＣＡ３との間で変動する。これらの要因としては、局所循環の違い、ならびに細胞充填および細胞外空間の体積分率の領域特異的違いが挙げられる。陰イオンまたは塩化物の共輸送拮抗の抗てんかん効果がニューロン発射のタイミングの脱同期に起因する場合、塩化物共輸送遮断は、領域ＣＡ１および領域ＣＡ３に異なるように影響を与えると予測され得る。このことを試験するために、一連の実験を実施して、領域ＣＡ１および領域ＣＡ３における自発性てんかん様活性の遮断のタイミングの違いを特徴付けた。

野の活性を、領域ＣＡ１および領域ＣＡ３（ＣＡ３領域の最も近い範囲と最も遠い範囲との間のおよそ中間）において同時に記録し、そして自発性バーストを、高［Ｋ^＋］_ｏ（１２μＭ；ｎ＝１２）、ビククリン（２０ｍＭ；ｎ＝１２）、または４−ＡＰ（１００μＭ；ｎ＝５）での処置により誘導した。領域ＣＡ１および領域ＣＡ３における野の応答が各実験の持続時間全体にわたって監視され得るように、１回の電気刺激を、Ｓｃｈａｆｆｅｒ側副枝（領域ＣＡ１と領域ＣＡ３との間の中間）に、３０秒ごとに送達した。全ての実験において、少なくとも２０分間の連続的な自発性てんかんバーストが、低［Ｃｌ⁻］_ｏ培地（２１ｍＭ）またはフロセミド含有培地（２．５ｍＭ）への切り替えの前に観察された。

全ての場合において、フロセミドまたは低塩化物培地への曝露の３０分〜４０分後に、自発性バーストが領域ＣＡ１において止まり、その後、バーストが領域ＣＡ３において止まった。代表的に観察された事象の時間的な順序は、自発性野事象のバースト頻度および振幅の最初の増加、次いでバースト発射の振幅の減少（これは、ＣＡ３よりもＣＡ１においてより迅速であった）を含んだ。ＣＡ１が静かになった後に、ＣＡ３は、５分〜１０分間、自発性てんかん事象をもはや示さなくもなるまで、発射し続けた。

バーストの停止のこの時間パターンを、自発性バーストの遮断のために使用された薬剤がフロセミドであったか低［Ｃｌ⁻］_ｏ培地であったかにかかわらず、試験した全てのてんかん誘導処置について観察した。これらの実験の全ての段階中、Ｓｃｈａｆｆｅｒ側副枝の刺激は、ＣＡ１細胞体層とＣＡ３細胞体層との両方において、過剰興奮した野の応答を誘発した。自発性バーストが領域ＣＡ１と領域ＣＡ３との両方で遮断された直後に、過剰興奮した集団スパイクは、依然として誘発され得た。

ＣＡ１が静かになった後にＣＡ３が自発的に発射し続けたという観察は、予測不可能であった。なぜなら、ＣＡ３における集団発射は一般に、興奮性シナプス伝達によりＣＡ１の発射を誘発すると考えられるからである。先に記載されたように、Ｓｃｈａｆｆｅｒ側副枝に送達される単一パルス刺激は依然として、自発性バーストの遮断後でさえも、ＣＡ１における複数の集団スパイクを誘発した。従って、ＣＡ３シナプスからＣＡ１シナプスへの過剰興奮した興奮性シナプス伝達は、損なわれなかった。シナプス伝達のこの維持された効力、およびＣＡ３における継続した自発性の野の発射を考慮すると、ＣＡ１における自発性バーストの損失は、入ってくる興奮性駆動力の同期の低下に起因した。さらに、ＣＡ３における自発性てんかん様発射はまた、最終的に止まったので、おそらく、この脱同期プロセスは、２つの海馬亜領域において異なる時点で起こった。

（ＣＡ１野およびＣＡ３野の集団発射の同期に対する塩化物共輸送体アンタゴニストの効果）
本明細書中に提示される結果は、低［Ｃｌ⁻］_ｏ培地またはフロセミド含有培地への曝露時間と、自発性バースト活性の特徴との間の時間的関係を示唆する。さらに、この関係は、領域ＣＡ１と領域ＣＡ３との間で異なった。この時間的関係をよりよく特徴付ける目的で、自発性バースト発射および刺激により誘発されるバースト発射の間の、ＣＡ１亜領域およびＣＡ３亜領域の野の応答におけるＣＡ１活動電位および集団スパイク事象の発生を比較する。

細胞内記録を、ＣＡ１錐体細胞から、ＣＡ１野電極の近く（＜１００μＭ）に配置した細胞内電極を用いて得た。このスライスを、２０秒ごとに、Ｓｃｈａｆｆｅｒ側副枝に送達した１回の刺激で刺激した。連続的な自発性バーストが少なくとも２０分間確立された後に、浸漬培地をビククリン含有低［Ｃｌ⁻］_ｏ （２１ｍＭ）培地に切り替えた。約２０分後、バースト頻度および振幅は、その最大にあった。この時間中の同時の野の記録および細胞内記録は、ＣＡ１野および細胞内の記録が、ＣＡ３野の発射と近く同期することを示した。各自発性発射中、ＣＡ３野の応答は、ＣＡ１発射より数ミリ秒先行した。 刺激により誘発される事象中、ＣＡ１錐体細胞の活動電位発射は、ＣＡ３野とＣＡ１野との両方の発射と近く同期した。

低［Ｃｌ⁻］_ｏ培地への曝露を続けると、領域ＣＡ１と領域ＣＡ３との間の自発性発射の潜伏時間が増大し、３０ミリ秒〜４０ミリ秒の最大潜伏時間は、ビククリン含有低塩化物培地への曝露の３０分〜４０分後に起こった。この時間中に、ＣＡ１とＣＡ３との両方の自発的な野の発射の振幅が減少した。この時間中の刺激により誘発された発射は、自発的に起こる形態の発射および相対潜伏時間をよく模倣した。しかし、ニューロンの最初の刺激により誘発される脱分極（おそらく、単シナプスＥＰＳＰ）は、潜伏時間の有意な増加が全くなしで開始した。データを獲得した時間間隔は、ＣＡ１における自発性バーストの停止の直前の時間に対応する。

低［Ｃｌ⁻］_ｏ培地での４０分〜５０分間の灌流後、自発性バーストはＣＡ１においてほぼ廃止されたが、ＣＡ３においては影響を受けなかった。この時間中のＳｃｈａｆｆｅｒ側副枝刺激は、ＣＡ１錐体細胞の単シナプスで誘発される応答が、潜伏時間のいかなる有意な増加もなしで起こったが、刺激により誘発された野の応答はほとんど廃止されたことを示した。データを獲得した時間間隔は、ＣＡ３における自発性バーストの停止の直前の瞬間に対応する。

低［Ｃｌ⁻］_ｏ培地への長時間の曝露後、大きい増加（＞３０ミリ秒）が、Ｓｃｈａｆｆｅｒ側副枝刺激と引き続くＣＡ３野の放出との間の潜伏時間に生じた。最終的に、野の応答は、領域ＣＡ１および領域ＣＡ３のいずれにおいても、Ｓｃｈａｆｆｅｒ側副枝刺激によって誘発され得なかった。しかし、Ｓｃｈａｆｆｅｒ側副枝刺激に応答するＣＡ１錐体細胞からの活動電位発射は、応答潜伏時間をほとんど変化させずに誘発され得た。実際に、実験の持続時間全体にわたって（２時間より長時間）、ＣＡ１錐体細胞からの活動電位発射は、Ｓｃｈａｆｆｅｒ側副枝刺激により、次々回潜伏時間で誘発され得た。さらに、刺激により誘発されるＣＡ３の過剰興奮した発射は、低［Ｃｌ⁻］_ｏ培地への長時間の曝露後に最終的に遮断されたが、ＣＡ３における逆方向性応答は、保存されるようであった。

（ＣＡ錐体細胞におけるバースト発射に対する塩化物共輸送体アンタゴニストの効果。）
上記データは、野の応答の消失が、ニューロン間の活動電位の発生の脱同期に起因することを示唆する。すなわち、ＣＡ１錐体細胞のシナプス駆動興奮が保存されなかったが、ＣＡ１ニューロン集団間の活動電位の同期性は、測定可能なＤＣ場の応答に集約するためには充分ではなかった。このことを試験する目的で、ＣＡ１錐体細胞の対になった細胞内記録を、ＣＡ１野の応答と同時に獲得した。これらの実験において、細胞内電極と野の記録電極との両方を、互いの２００μｍ以内に配置した。

ビククリン含有低［Ｃｌ⁻］_ｏ培地により誘導される最大自発活性の期間中、記録は、ＣＡ１ニューロンとＣＡ１野の発射との対の間の活動電位が、自発性発射中と刺激により誘発される発射中との両方で、密に同期することを示した。低［Ｃｌ⁻］_ｏ培地への連続的な曝露後、ＣＡ１野の発射の振幅が広がって小さくなり始めると、自発性発射と刺激により誘発される発射との両方が、ＣＡ１ニューロンの対の間の活動電位の発生、および活動電位と野の応答との間のタイミングの脱同期を示した。この脱同期は、ＣＡ１野の振幅の抑制と同時に起こった。ＣＡ１の自発性バーストが止まる時点までに、潜伏時間の有意な増加が、Ｓｃｈａｆｆｅｒ側副枝刺激とＣＡ１野の発射との間に生じた。この時点で、対になった細胞内記録は、ニューロンの対の間の活動電位発射のタイミング、および活動電位の発生とＳｃｈａｆｆｅｒ側副枝刺激により誘発される野の発射との間の、劇的な脱同期を示した。

ＣＡ１活動電位の観察された脱同期が、シナプスにより駆動される活動電気発生のために必要な機構の無作為化（例えば、シナプス放出のタイミングの妨害、またはニューロンプロセスにおける無作為な伝導の失敗）に起因することは、可能である。このことが事実である場合、所定の対のニューロンの間での活動電位の発生は、刺激ごとに、互いに対して無作為に変動することが予測される。このことを、Ｓｃｈａｆｆｅｒ側副枝の複数の連続的刺激間のニューロンの対の活動電位発射のパターンを比較することにより、試験した。各刺激事象中、活動電位は、互いに対してほぼ同一の時点で起こり、そして刺激ごとにほぼ同一のバースト形態を示した。自発的な野の発射中の所定のニューロンの対の間の活動電位の発生が時間固定されたか否かを試験した。ＣＡ１ニューロンの所定の対からの活動電位発射のパターンを、活動電位の発生が明らかに脱同期した時間にわたる連続的な自発的な野のバーストの間で比較した。上記刺激により誘発された活動電位発射の場合と全く同様に、自発性集団発射中に発射した活動電位は、互いに対してほぼ同一の時点で起こり、そして１つの自発性発射から次の自発性発射へと、ほぼ同一のバースト形態を示した。

（自発性シナプス活性に対する低塩化物処置の効果）
塩化物共輸送アンタゴニストに関連する抗てんかん効果が、伝達物質放出に対する何らかの作用により媒介されることは、可能である。塩化物共輸送の遮断は、終末から放出される伝達物質の量またはタイミングを変更し得、従って、ニューロン同期に影響を与える。低［Ｃｌ⁻］_ｏ曝露が伝達物質放出に関連する機構に影響を与えたか否かを試験するために、細胞内ＣＡ１応答を、ＣＡ１野の応答およびＣＡ３野の応答を用いて同時に、シナプス前終末からの伝達物質の自発性シナプス放出を劇的に増加させる処置中に記録した。

伝達物質の増加した自発性放出を、４−ＡＰ（１００μＭ）での処置により誘導した。４−ＡＰ含有培地への４０分間の曝露後、自発性の同期したバースト発射を、ＣＡ１領域およびＣＡ３領域において記録した。４−ＡＰ含有低［Ｃｌ⁻］_ｏ培地への切り替えは、最初、以前に示されたように、増強された自発性バーストをもたらした。高顆粒細胞内記録は、高振幅の自発性シナプス活性が、４−ＡＰ処置により惹起されることを示した。低塩化物培地へのさらなる曝露は、ＣＡ１における自発性バースト発射を遮断したが、ＣＡ３は、自発的に発射し続けた。この時点で、ＣＡ１細胞内記録は、自発性シナプスノイズがさらに増加し、そして４−ＡＰ含有低塩化物培地への長い曝露時間にわたって、そのままであることを示した。これらのデータは、終末からのシナプス放出を担う機構が、ＣＡ１における４−ＡＰ誘導性自発性バーストの遮断を説明し得る様式で、低塩化物曝露により有害な影響を受けないことを示唆する。これらの結果はまた、低［Ｃｌ⁻］_ｏ曝露の効果がＣＡ１樹状特性の変化（これは、細胞体にＰＳＰを伝達する効率を損なう）に起因する可能性を排除する。

以下の実験のすべてにおいて、［Ｃｌ⁻］_ｏを、ＮａＣｌをグルコン酸Ｎａ^＋で等モル量で置き換えることにより減少させた。数個の理由により、他の陰イオン代用物ではなくグルコン酸イオンを使用した。第一に、パッチ−クランプ研究は、グルコン酸イオンが塩化物チャネルに対して事実上非透過性であるようであり、一方で、他の陰イオン（硫酸イオン、イセチオン酸イオン、および酢酸イオンが挙げられる）は、様々な程度で透過性であることを実証した。第二に、グリアＮＫＣＣ１共輸送による細胞外カリウムの輸送は、細胞外塩化物がグルコン酸イオンにより置き換えられる場合に遮断されるが、イソチオン酸イオンにより置き換えられる場合には完全には遮断されない。このフロセミド感受性共輸送体は、細胞膨潤および細胞外空間（ＥＣＳ）の体積変化において重要な役割を果たすので、適切な陰イオン代用物の使用は、本処理の効果が以前のフロセミド実験に匹敵することを確実にした。Ｈｏｃｈｍａｎら，（１９９５）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７０：９９−１０２および米国特許第５，９０２，７３２号、これらの両方は、その全体が本明細書中に参考として援用される。第三に、ギ酸イオン、酢酸イオン、およびプロピオン酸イオンは、Ｃｌ⁻の代わりとして使用される場合に、弱酸を生成して細胞内ｐＨの即座の低下をもたらす。グルコン酸イオンは、細胞外に残るので、細胞内ｐＨシフトを誘導しないことが報告されている。第四に、比較の目的で、ＥＣＳの活性に誘発される変化に対する低［Ｃｌ⁻］_ｏの効果を試験する上記研究において使用されたものと同じ陰イオン代用物を使用した。

特定の陰イオン交換がカルシウムをキレートし得ることの何らかの示唆がある。引き続く研究は、陰イオン置換がカルシウムをキレートする何らかの有意な能力を実証し損なったが、この問題に関する何らかの問題が、文献中に存在する。カルシウムキレート化は、以下の実験において問題にはならないようであった。なぜなら、静止膜電位が正常なままであり、そしてシナプス応答（実際には、過剰興奮性シナプス応答）が、グルコネート置換により［Ｃｌ⁻］_ｏが減少した培地への数時間の曝露後でさえも惹起され得たからである。さらに、低［Ｃｌ⁻］_ｏ培地中のカルシウム濃度は、Ｃａ^２＋選択的微小電極を用いて行った測定により、コントロール培地中の濃度と同じであることが確認された。

Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ成体ラットを、上記のように準備した。手短に言えば、横断海馬スライス（４００μｍ厚）を振動カッターを使用して切り出した。スライスは代表的に、海馬および鉤状回の全体を含んだ。切断後、スライスを酸素化保持チャンバ内に室温で、記録前に少なくとも１時間保存した。全ての記録を、インターフェース型チャンバ内で、酸素化（９５％ Ｏ_２，５％ ＣＯ_２）人工大脳脊髄液（ＡＣＳＦ）を用いて、３４℃〜３５℃の通常のＡＣＳＦ（１２４ ＮａＣｌ、３ ＫＣｌ、１．２５ ＮａＨ_２ＰＯ_４、１．２ ＭｇＳＯ_４、２６ ＮａＨＣＯ_３、２ ＣａＣｌ_２、および１０ブドウ糖を（ｍｍｏｌ／ｌで）含んだ）で獲得した。いくつかの実験において、ビククリン（２０μＭ）、４−ＡＰ（１００μＭ）、または高Ｋ^＋（１２ｍＭ）を含有する通常または低塩化物培地を使用した。低塩化物溶液（７ｍＭ［Ｃｌ⁻］_ｏ、１６ｍＭ［Ｃｌ⁻］_ｏ、および２１ｍＭ［Ｃｌ⁻］_ｏ）を、ＮａＣｌを等モル量のグルコン酸Ｎａ^＋（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）で置き換えることにより調製した。全ての溶液を、３５℃で約７．４のｐＨおよび２９０ｍＯｓｍ〜３００ｍＯｓｍの容量オスモル濃度を有し、そして９５％ Ｏ_２／５％ ＣＯ_２での炭酸化から平衡状態にあるように調製した。

４Ｍの酢酸カリウムを満たした鋭利な電極を、ＣＡ１錐体細胞からの細胞内記録のために使用した。ＣＡ１細胞体層またはＣＡ３細胞体層からの野の記録を、ＮａＣｌ（２Ｍ）を満たした低抵抗ガラス電極を用いて獲得した。Ｓｃｈａｆｆｅｒ側副枝経路の刺激のために、小さい単極電極を、領域ＣＡ１と領域ＣＡ３との間の中間のスライスの表面に配置した。野からの自発性活性および刺激により誘発された活性、ならびに細胞内記録をデジタル化し（Ｎｅｕｒｏｒｏｃｏｒｄｅｒ，Ｎｅｕｒｏｄａｔａ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．）、そしてビデオテープに格納した。ＰＣコンピュータ上のＡｘｏＳｃｏｐｅソフトウェア（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．）を、データのオフライン分析のために使用した。

イオン選択的微小電極を、当該分野において周知である標準的な方法に従って製造した。二重バレルピペットを引き、そして約３．０μｍの先端直径まで壊した。参照バレルをＡＣＳＦで満たし、そして他方のバレルをシラン処理し、そして先端をＫ^＋選択的な樹脂で逆充填した（Ｃｏｒｎｉｎｇ ４７７３１７）。このシラン処理したバレルの残りの部分にＫＣｌ（１４０ｍＭ）を満たした。各バレルを、Ａｇ／ＡｇＣｌワイヤによって、高インピーダンス二重差示増幅器にリードで繋げた（ＷＰＩ ＦＤ２２３）。各イオン選択的微小電極を、既知のイオン組成の溶液を使用することにより較正し、そしてこれらの電極がほぼＮｅｍｓｔｉａｎの傾斜応答により特徴付けられ、実験の期間中安定なままであれば、適切であるとみなした。

インターフェースチャンバに入れた後、スライスを約１ｍｌ／分で灌流した。この流量において、灌流培地の変化が完了するために８分〜１０分間かかった。本明細書で報告される時間の全ては、この遅延を考慮に入れており、そしておよそ±２分の誤差を有する。

（ＣＡ１野の記録に対する低［Ｃｌ⁻］_ｏの影響）
他の研究は、皮質性スライスおよび海馬スライスの低［Ｃｌ⁻］_ｏへの長時間の曝露が、基本的な固有のシナプス特性（例えば、入力抵抗、休止膜電位、脱分極に誘導される活動電位生成、または興奮性シナプス伝達）に影響を与えないことを示した。以前の研究はまた、海馬のＣＡ１領域への低［Ｃｌ⁻］_ｏ曝露のてんかん性特性を部分的に特徴付けた。以下の研究を、低［Ｃｌ⁻］_ｏ誘導性過剰興奮性および過剰同期の発生時間および可能な停止を観察するために実施した。スライス（ｎ＝６）を最初に、安定な細胞内記録および野の記録がそれぞれＣＡ１錐体細胞およびＣＡ１細胞体層において確立されるまで、通常の培地で灌流した。２つの実験において、同じ細胞を、実験の全長（２時間より長時間）の間中保持した。残りの実験（ｎ＝４）において、初期細胞内記録は、培地交換手順中に失われたので、さらなる記録を異なる細胞から獲得した。これらの実験におけるニューロン活性パターンは、単一の細胞が観察される場合に見られるものと同一であった。

野の電極および細胞内電極を、常に互いの近く（＜２００μｍ）に配置した。各場合において、低［Ｃｌ⁻］_ｏ培地（７ｍＭ）への曝露の約１５分〜２０分後に、自発性バーストが、最初に細胞レベルで、次いで野において発生した。この自発的な野の活性（ニューロンの大きい集団における同期したバースト発射を表す）は、５分〜１０分間続き、この時間の後に、野の記録は静かになった。野が最初に静かになったときに、細胞は自発的に発射し続けた。この結果は、集団の活性が「脱同期」しており、一方で、個々の細胞が発射する能力は損なわれなかったことを示唆する。低［Ｃｌ⁻］_ｏ培地への約３０分間の曝露後、細胞内記録は、野が静かなままであるにもかかわらず、細胞が自発的に発射し続けることを示した。２つの時点での細胞内電流注入に対する細胞の応答は、低［Ｃｌ⁻］_ｏ曝露によって損なわれなかったことを実証した。さらに、ＣＡ１放射線維層における電気刺激は、バースト発射を誘発した。このことは、過剰興奮状態がこの組織において維持されたことを示す。

（ＣＡ１における高［Ｋ^＋］_ｏ誘導性てんかん様活性に対する低［Ｃｌ⁻］_ｏの効果）
実験の前述のセットは、低［Ｃｌ⁻］_ｏ培地への組織の曝露が、短時間の自発的な野の電位バーストを誘導し、これは１０分間以内で停止することを示した。［Ｃｌ⁻］_ｏの低下が実際に、最終的に自発性てんかん性（すなわち、同期した）バーストを遮断し得る場合、これらの結果は、抗てんかん効果が、このバースト活性の最初の期間が止まった後にのみ観察されやすいことを示唆する。高［Ｋ^＋］_ｏ誘導性バースト活性に対する低［Ｃｌ⁻］_ｏ処置の時間的効果を試験した。スライス（ｎ＝１２）を、［Ｋ^＋］_ｏを１２ｍＭに増加させた培地に曝露し、そして野の電位を、ＣＡ１細胞体層内の野の電極で記録した。自発的な野の電位バーストを、少なくとも２０分間観察し、次いで、これらのスライスを［Ｋ^＋］_ｏは１２ｍＭに維持されているが［Ｃｌ⁻］_ｏを２１ｍＭに低下させた培地に曝露した。組織を低［Ｃｌ⁻］_ｏ／高［Ｋ^＋］_ｏ培地に曝露した後の１５分〜２０分以内に、バースト振幅は増加し、そして各野の事象はより長い持続時間を有した。この容易になった野の短時間の活性（５分〜１０分間続く）後、バーストは停止した。この遮断が可逆的であるか否かを試験するために、野の電位が静かになった少なくとも１０分後、通常の［Ｃｌ⁻］_ｏを有する高［Ｋ^＋］_ｏ培地に戻した。バーストは２０分〜４０分以内で戻った。各実験の間中、Ｓｃｈａｆｆｅｒ側副枝刺激に対するＣＡ１野の応答を監視した。最も大きい野の応答は、自発性バーストの停止の直前に記録され、自発性バーストが最大の振幅を有する期間中であった。しかし、自発性バーストの遮断後でさえも、複数の集団スパイクは、Ｓｃｈａｆｆｅｒ側副枝刺激により惹起された。このことは、シナプス伝達が影響を受けないこと、および組織が過剰興奮状態を維持することを示した。

４つのスライスにおいて、ＣＡ１錐体細胞からの細胞内記録を、ＣＡ１野の記録と一緒に獲得した。高［Ｋ^＋］_ｏ誘導性自発性バーストの期間中、過剰分極電極を細胞に注入して、シナプス後電位（ＰＳＰ）がよりよく観察され得るようにした。自発性バーストの低［Ｃｌ⁻］_ｏ遮断後、自発的に起こる活動電位およびＰＳＰが依然として観察された。これらの観察は、シナプス活性自体が低［Ｃｌ⁻］_ｏ処置によって遮断されなかったという視点をさらに支持する。

（４−ＡＰ、高［Ｋ^＋］_ｏおよびビククリンによりＣＡ１およびＣＡ３において誘導されたてんかん様活性の低［Ｃｌ⁻］_ｏ遮断）
低［Ｃｌ⁻］_ｏ処置が領域ＣＡ１および領域ＣＡ３においててんかん様活性（異なる薬理学的処置により惹起された）を遮断し得ることがフロセミド処置について示されたか否かを試験した。このセットの実験のために、高［Ｋ^＋］_ｏ（１２ｍＭ）（ｎ＝５）、４−ＡＰ（１００μＭ）（ｎ＝４）、ならびにビククリン（２０μＭおよび１００μＭ）（ｎ＝５）により誘導された自発性バーストに対する低［Ｃｌ⁻］_ｏ処置の効果を試験した。各セットの実験において、野の応答を領域ＣＡ１および領域ＣＡ３において同時に記録し、そして各場合において、領域ＣＡ１と領域ＣＡ３との両方における自発性てんかん様活性は、灌流培地中の［Ｃｌ⁻］_ｏを２１ｍＭに低下させた後の３０分以内に可逆的に遮断された。これらのデータは、フロセミドと同様に、低［Ｃｌ⁻］_ｏが、てんかん様活性の最も通常研究されているインビトロモデルのうちの数種において、自発性バーストを可逆的に遮断することを示唆する。

（高［Ｋ^＋］_ｏ誘導性てんかん様活性の遮断に対する低［Ｃｌ⁻］_ｏとフロセミドとの間の比較）
上記セットの実験からのデータは、低［Ｃｌ⁻］_ｏとフロセミドとの両方の抗てんかん効果が、同じ生理学的機構に対するこれらの作用により媒介されるという仮定と一致する。この仮定をさらに試験するために、ＣＡ１における野の電極を用いて記録される、低［Ｃｌ⁻］_ｏ（ｎ＝１２）ならびにフロセミド（２．５ｍＭおよび５ｍＭ）（ｎ＝４）の高［Ｋ^＋］_ｏ誘導性バーストに対する影響の時間順序を比較した。低［Ｃｌ⁻］_ｏ処置とフロセミド処置との両方が、効果の類似の時間的順序（最初の短時間の野の活性の増加した振幅、次いで自発的な野の活性の遮断（可逆的）を誘導した。両方の場合において、Ｓｃｈａｆｆｅｒ側副枝の電気刺激は、自発性バーストが遮断された後でさえも、過剰興奮した応答を惹起した。

（様々な［Ｋ^＋］_ｏの低［Ｃｌ⁻］_ｏ培地への長時間の曝露の結果）
先行する実験において、野の活性を、自発性バーストが低［Ｃｌ⁻］_ｏ曝露により遮断された後の１時間より長時間にわたって、同じスライスにおいて監視した。このような長時間の低［Ｃｌ⁻］_ｏ曝露後、自発性の長時間続く脱分極シフトが生じた。これらの長時間続く野の事象の形態および周波数は、細胞外カリウム濃度および塩化物濃度に関連するようであった。［Ｃｌ⁻］_ｏおよび［Ｋ^＋］_ｏを系統的に変動させた実験のセットを実施し、そしてこれらのイオン変化の影響を、後に起こる自発的な野の事象において観察した。

実験の第一のセットにおいて、スライスを低［Ｃｌ⁻］_ｏ（７ｍＭ）および通常の［Ｋ^＋］_ｏ（３ｍＭ）を含有する培地に曝露した（ｎ＝６）。この培地への５０分〜７０分間の曝露後、自発性事象を領域ＣＡ１において記録した。これらの事象は、ＤＣ場の５ｍＶ〜１０ｍＶの負のシフトのようであり、最初のエピソードは、３０秒〜６０秒間続いた。各引き続くエピソードは、先行するエピソードより長かった。この観察は、イオン恒常機構が、浸漬培地中のイオン濃度の結果として経時的に低下することを示唆した。負のＤＣ場のシフトが誘導されたいくつかの実験（ｎ＝２）において、ＣＡ１錐体細胞からの細胞内記録を、ＣＡ１野の記録と同時に獲得した。

これらの実験について、細胞内記録および野の記録を、互いの近くで（＜２００μｍ）獲得した。各負の野のシフトの前に（１０秒〜２０秒）、ニューロンは脱分極し始めた。細胞の脱分極は、静止膜電位の低下、自発性発射頻度の増加、および活動電位振幅の減少により示された。負の野のシフトの発生と同時に、細胞が自発性活動電位も電流により惹起される活動電位（図示せず）も発射し得ないほど、細胞が充分に脱分極した。ニューロン脱分極は、野のシフトの１０秒〜２０秒前に開始したので、これが、ニューロン集団の脱分極において生じる細胞外カリウムの次第の増加であり得、従って、これらの野の事象を示す。［Ｋ^＋］_ｏのこのような増加は、塩化物依存性のグリア共輸送機構（これは通常、細胞外空間から細胞内空間へとカリウムを移動させる）の変更に起因し得る。［Ｋ^＋］_ｏの増加がこれらの負の野のシフトおよび平行した細胞脱分極）に先行したか否かを試験するために、Ｋ^＋選択的微小電極を［Ｋ^＋］_ｏの変化を記録するために使用する実験（ｎ＝２）を実施した。

各実験において、Ｋ^＋選択的微小電極および野の電極を、ＣＡ１錐体層に、互いに近付けて（＜２００μｍ）配置し、そして刺激パルスをＳｃｈａｆｆｅｒ側副枝に２０秒ごとに送達し、集団スパイクの規模が監視され得るようにした。複数の自発的に起こる負の野のシフトが、低［Ｃｌ⁻ _ｏ］（７ｍＭ）培地での灌流により誘発された。各事象は、［Ｋ^＋］_ｏの有意な増加に関連し、［Ｋ^＋］_ｏ増加は、負の野のシフトの発生の数秒前に開始した。［Ｋ^＋］_ｏのゆっくりとした１．５ｍＭ〜２．０ｍＭの増加が、各事象の発生の数秒前に、約１分〜２分の時間間隔で起こった。刺激により誘発される野の応答は、［Ｋ^＋］_ｏの増加と共に、負の野のシフトの直前まで経時的に振幅をゆっくりと増加させた。

実験の第二のセット（ｎ＝４）において、［Ｋ^＋］_ｏを１２ｍＭに上昇させ、そして［Ｃｌ⁻］_ｏを１６ｍＭに増加させた。この培地への５０分〜９０分間の曝露後、ゆっくりした振動が、領域ＣＡ１において記録された。これらの振動は、野の電位の５ｍＶ〜１０ｍＶの負のＤＣシフトにより特徴付けられ、そして約１サイクル／４０秒の周期を有した。最初、これらの振動は、断続的に起こり、そして不規則な形態を有した。経時的に、これらの振動は連続的にあり、そして規則的な波形を生じた。フロセミド（２．５ｍＭ）への曝露の際に、この振動の振幅は次第に減少し、そして周波数は、この振動が完全に遮断されるまで増加した。組織スライスにおけるこのような低［Ｃｌ⁻］_ｏ誘導性振動は、以前には報告されていなかった。しかし、この振動事象の時間的特徴は、完全に軸索の調製物において以前に記載された、低［Ｃｌ⁻］_ｏ誘導性［Ｋ^＋］_ｏ振動との著しい類似性を有する。

実験の第三のセット（ｎ＝５）において、［Ｃｌ⁻］_ｏをさらに２１ｍＭに上昇させ、そして［Ｋ^＋］_ｏを減少させて３ｍＭに戻した。これらの実験において、野の電位の１回の低頻度で発生する負のシフトが、４０分〜７０分以内で生じた（データは示さない）。４０秒〜６０秒間続くこれらの事象（５ｍＶ〜１０ｍＶ）は、無作為な間隔で起こり、そしてこの実験の間中、比較的一定な持続時間を維持した。これらの事象は時々、Ｓｃｈａｆｆｅｒ側副枝に送達される１回の電気刺激により惹起され得た。

最後に、実験の最終セット（ｎ＝５）において、［Ｃｌ⁻］_ｏを２１ｍＭに維持し、そして［Ｋ^＋］_ｏを１２ｍＭに上昇させた。これらの実験において、遅く発生する自発的な野の事象は、実験経過中（２時間〜３時間）に観察されなかった。

（低塩化物曝露中の［Ｋ^＋］_ｏの変化）
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ成体ラットを、上記のように準備した。手短に言えば、横断海馬スライス（４００μｍ厚）を振動カッターを使用して切り出し、そして酸素化保持チャンバ内に室温で、記録前に１時間保存した。浸漬型チャンバを、Ｋ^＋選択的微小電極記録のために使用した。スライスを、酸素化（９５％ Ｏ_２，５％ ＣＯ_２）人工大脳脊髄液（ＡＣＳＦ）を用いて、３４℃〜３５℃の通常のＡＣＳＦ（１０ｍＭブドウ糖、１２４ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＫＣｌ、１．２５ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ_４、２６ｍＭ ＮａＨＣＯ_３および２ｍＭ ＣａＣｌ_２含んだ）で灌流した。いくつかの実験において、４−アミノピリジン（４−ＡＰ）を１００μＭで含有する通常または低塩化物培地を使用した。低塩化物溶液（２１ｍＭ ［Ｃｌ］_ｏ）を、ＮａＣｌを等モル量のグルコン酸Ｎａ＋（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）で置き換えることにより調製した。

ＣＡ１細胞体層またはＣＡ３細胞体層からの野の記録を、ＮａＣｌ（２Ｍ）を満たした低抵抗ガラス電極を用いて獲得した。Ｓｃｈａｆｆｅｒ側副枝経路の刺激のために、単極ステンレス鋼電極を、領域ＣＡ１と領域ＣＡ３との間の中間のスライドの表面に配置した。全ての記録をデジタル化し（Ｎｅｕｒｏｒｏｃｏｒｄｅｒ，Ｎｅｕｒｏｄａｔａ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．）、そしてビデオテープに格納した。

Ｋ^＋選択的微小電極を、標準的な方法に従って製造した。手短に言えば、二重バレルピペットの参照バレルをＡＣＳＦで満たし、そして他方のバレルをシラン処理し、そして先端をＫＣｌおよびＫ^＋選択的樹脂で逆充填した（Ｃｏｒｎｉｎｇ ４７７３１７）。イオン選択的微小電極を較正し、そしてこれらの電極がＮｅｍｓｔｉａｎ傾斜応答を有し、実験の期間中安定なままであれば、適切であるとみなした。

海馬スライスの低［Ｃｌ⁻−］_ｏ培地への曝露は、ＣＡ１錐体細胞の活性に対する変化の時間依存的順序（上記３つの特徴的な段階を含む）を誘導することを示した。手短に言えば、低［Ｃｌ⁻−］_ｏ培地への曝露は、過剰興奮性および自発性てんかん様発射の短時間の増加を生じる。低［Ｃｌ⁻］_ｏ培地へのさらなる曝露により、自発性てんかん様活性は遮断されるが、細胞過剰興奮性はそのままであり、そして活動電位発射時間は、互いに同期が乏しくなった。最後に、長時間の曝露により、活動電位発射の時間は、充分に脱同期され、これにより、刺激により誘発される野の応答は完全に消失し、依然として、個々の細胞は、Ｓｃｈａｆｆｅｒ側副枝刺激に対する単シナプスで誘発される応答を示し続ける。以下の結果は、塩化物共輸送アンタゴニストに対するフロセミドの抗てんかん効果が、興奮性シナプス伝達に対する直接の作用とは無関係であり、そして集団活性と任意の付随する興奮性の低下との脱同期の結果であることを実証する。

６つの海馬スライスにおいて、Ｋ^＋選択的微小電極および野微小電極をＣＡ１細胞体層に配置し、そして刺激電極をＳｃｈａｆｆｅｒ側副枝経路に配置し、そして単一パルス刺激（３００μｓ）を２０秒ごとに送達した。安定なベースライン［Ｋ^＋］_ｏが少なくとも２０分間観察された後に、灌流を低［Ｃｌ⁻］_ｏ培地に切り替えた。低［Ｃｌ⁻］_ｏ培地への１分〜２分間の曝露中に、［Ｋ^＋］_ｏが上昇し始めるにつれて、野の応答が過剰興奮性になった。低［Ｃｌ⁻］_ｏ培地への約４分〜５分間の曝露後、野の応答の規模は、完全に廃止されるまで減少した。［Ｋ^＋］_ｏの対応する記録は、カリウムが低［Ｃｌ⁻］_ｏ培地への曝露の直後に上昇し始めること、およびこの［Ｋ^＋］_ｏ上昇のピークが最大に過剰興奮性のＣＡ１野応答の時間に対応することを示した。野の応答の規模の低下と同時に、［Ｋ^＋］_ｏが減少し始め、その後、低［Ｃｌ⁻］_ｏ培地への８分〜１０分間の曝露に、この実験の残りについて、コントロールレベルより１．８ｍＭ〜２．５ｍＭ上で一定になった。４つのスライスをコントロール培地に戻し、そして完全に回復させた。次いで、この実験を、放射線維層に配置したＫ^＋選択的微小電極で繰り返した。［Ｋ^＋］_ｏの変化の類似の順序が樹状層で観察され、［Ｋ^＋］_ｏの値は、細胞体層において観察された値よりも０．２ｍＭ〜０．３ｍＭ低かった。

４つの海馬スライスにおいて、コントロール条件と、ＣＡ１野応答が低［Ｃｌ⁻］_ｏ曝露により完全に廃止された後との間の、刺激により誘発された［Ｋ^＋］_ｏの変化の応答を比較した。各スライスにおいて、［Ｋ^＋］_ｏ選択的測定を最初に細胞体層において、次いでコントロール培地中での完全な回復を可能にした後に獲得し、この実験を、Ｋ^＋選択的電極を放射線維層に移動させて繰り返した。各刺激試行は、Ｓｃｈａｆｆｅｒ側副枝に５秒間送達された１０Ｈｚの連発からなった。［Ｋ^＋］_ｏのピーク上昇は、コントロール条件と、低［Ｃｌ⁻］_ｏ培地への長時間曝露の後との間で類似であり、そして細胞体と樹状層との間で類似であった。しかし、低［Ｃｌ⁻］_ｏへの長時間曝露後に観察された回復時間は、コントロール条件中に観察された回復時間より有意に長かった。

これらの結果は、フロセミドの投与が細胞外空間において［Ｋ^＋］_ｏの増加を生じたことを実証する。脳組織の低［Ｃｌ⁻］_ｏ培地への曝露は、［Ｋ^＋］_ｏの１ｍＭ〜２ｍＭの上昇を即座に誘導し、これは、曝露の持続時間の間中そのままであり、そしてＣＡ１野の応答の興奮性の最初の増加および最終的な廃止と同時に起こった。低［Ｃｌ⁻］_ｏ曝露中のＣＡ１野の応答のこの損失は、ニューロン発射時間の脱同期におそらく起因する。有意なことには、細胞体と樹状層との両方における、刺激により誘発される［Ｋ^＋］_ｏの増加は、ＣＡ１野の応答の完全な低［Ｃｌ⁻］_ｏ遮断の前後でほぼ同じであった。このデータは、匹敵する刺激により誘発されるシナプス駆動および活動電位発生が、コントロール条件下で、野の低［Ｃｌ⁻］_ｏ遮断後に起こったことを示唆する。

これらのデータは一緒になって、塩化物共輸送アンタゴニストであるフロセミドの抗てんかん効果および脱同期効果が、興奮性シナプス伝達に対する直接の作用とは無関係であり、そして興奮性を低下させることなく、集団活性の脱同期の結果であることを実証する。

他の化合物（本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログおよびプロドラッグが挙げられる）は、類似の効果を有すると予測され得る。本明細書中に記載される化合物（アナログおよびプロドラッグを含む）は、発作、発作障害、てんかん、てんかん発作、および他の神経変性障害（例えば、発作が関与する神経変性障害）を処置および／または防止（予防）する方法において使用され得る。具体的には、本明細書中に記載される化合物は、発作、発作障害、てんかん、てんかん発作、および他の神経変性障害を処置する方法において使用され、ここでこの神経変性障害には、発作が関与し、この方法は、本明細書中に記載される、有効量のブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）を投与する工程を包含する。

（低塩化物曝露中の細胞外ｐＨの変化）
陰イオン／塩化物依存性共輸送体のアンタゴニスト（例えば、フロセミドおよび低［Ｃｌ⁻−］_ｏ）は、細胞外ｐＨ通過に影響を与え得、これは、同期した集団活性の維持に寄与し得る。ラット海馬脳スライスを、ＮａＨＣＯ_３を等モル量のＨＥＰＥＳ（２６ｎＭ）で置き換え、そしてインターフェース型のチャンバを使用したこと以外は実施例８０に記載されるようにして調製した。

４つの海馬脳スライスにおいて、連続的な自発性バーストを、１００μＭの４−ＡＰを含有する培地への曝露により惹起した。野の記録を、領域ＣＡ１および領域ＣＡ３の細胞体層から同時に獲得した。刺激を３０秒ごとにＳｃｈａｆｆｅｒ側副枝に、この実験の持続時間にわたって送達した。連続したバーストが観察された少なくとも２０分後、これらのスライスを、見かけ上重炭酸塩を含まない４−ＡＰ含有ＨＥＰＥＳ培地に曝露した。ＨＥＰＥＳ培地への長時間の曝露（０．２時間）から生じる、自発性応答または刺激により誘発される野の応答において、有意な変化は観察されなかった。スライスを少なくとも２時間、ＨＥＰＥＳ培地に曝露した後に、灌流を、［Ｃｌ⁻］_ｏを２１ｍＭに減少させた４−ＡＰ含有ＨＥＰＥＳ培地に切り替えた。低［Ｃｌ⁻］_ｏＨＥＰＥＳ培地への曝露は、低［Ｃｌ⁻］_ｏＮａＨＣＯ_３含有培地で観察されたものと同一の事象の順序を、同じ時間経過で誘導した。自発性バーストの完全な遮断後、この灌流培地を、見かけ上［Ｃｌ⁻］_ｏのＨＥＰＥＳ培地に戻した。２０分〜４０分間以内で、自発性バーストが再開した。自発性バーストが再開した時点で、スライスを、見かけ上重炭酸塩を含まないＨＥＰＥＳ培地で３時間より長時間還流した。

このデータは、同期および興奮性に対する塩化物共輸送拮抗の作用が、細胞外ｐＨの力学に対する影響とは無関係であることを示唆する。他の化合物（本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログおよびプロドラッグが挙げられる）は、類似の効果を有すると予測され得る。本明細書中に記載される化合物（アナログおよびプロドラッグを含む）は、発作、発作障害、てんかん、てんかん発作、および他の神経変性障害（例えば、発作が関与する神経変性障害）を処置および／または防止（予防）する方法において使用され得る。具体的には、本明細書中に記載される化合物は、発作、発作障害、てんかん、てんかん発作、および他の神経変性障害を処置する方法において使用され、ここでこの神経変性障害には、発作が関与し、この方法は、本明細書中に記載される、有効量のブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）を投与する工程を包含する。

（実施例１５２）
（ニューロパシー性疼痛の動物モデルにおける疼痛症状の軽減におけるフロセミドの治療効力）
本明細書中に記載される化合物（例えば、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミド、ならびにそのアナログおよびプロドラッグ）が、疼痛を軽減する能力を、げっ歯類において、ニューロパシー性疼痛のＣｈｕｎｇモデルを使用して試験し得る。Ｗａｌｋｅｒら，（１９９９）Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ ５：３１９−３２１。１６匹の成体雄性Ｌｏｎｇ−Ｅｖａｎｓマウスを、この研究において使用し得る。全てのラットに、以下に詳述されるようなＬ５神経の脊椎結紮を行い得る。これらの１６匹のラットのうちの８匹に、フロセミドの注射（静脈内）を与え得、そして残りの８匹に、ビヒクル単独の静脈内注射を与え得る。疼痛の閾値を、機械的足引っ込め試験を使用して即座に評価し得る。これらの２つの群の間の疼痛閾値の差を比較し得る。本明細書中に記載される化合物（例えば、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミド、ならびにそのアナログおよびプロドラッグ）が疼痛を軽減させる能力の証拠が、ビヒクルを与えられた群より高い疼痛閾値として見られ得る。

（ニューロパシーのＣｈｕｎｇモデル）
脊髄神経結紮を、イソフロウラン麻酔下で、左Ｌ４−Ｌ６脊髄神経にアクセスしやすい姿勢に配置された動物を用いて実施する。拡大して、横断プロセスのうちの約３分の１を除去する。Ｌ５脊髄神経を識別し、そして隣接するＬ４脊髄神経から注意深く切除して離し、次いで、６−０絹縫合糸を使用してしっかりと結紮する。この創傷を消毒溶液で処理し、筋肉層を縫合し、そしてこの切開を創傷クリップで閉鎖する。機械的足引っ込め閾値の行動試験を、切開後３日〜７日の期間内に行う。手短に言えば、動物をＰｌｅｘｉｇｌａｓチャンバ（２０×１０．５×４０．５ｃｍ）に入れ、そして１５分間慣れさせる。このチャンバをメッシュスクリーンの上に置き、機械的刺激が両後足の足底表面に与えられ得るようにする。各後足に対する機械的閾値測定を、８つのｖｏｎ Ｆｒｅｙモノフィラメント（５ｍＮ、７ｍＮ、１３ｍＮ、２６ｍＮ、４３ｍＮ、６４ｍＮ、１０６ｍＮ、および２０２ｍＮ）を用いる上げ下げ法を使用して得る。各試行を、右後足に約１秒間、次いで左足に与えられる１３ｍＮのｖｏｎ Ｆｒｅｙ力を用いて開始する。引っ込め応答がない場合、次に高い力を与える。応答がある場合、次に低い力を与える。この手順を、最も高い力（２０２ｍＮ）において応答がなされなくなるまで、または最初の応答後４回の刺激が与えられるまで実施する。各足に対する５０％の足引っ込め閾値を、以下の式を使用して計算する：［Ｘｔｈ］ｌｏｇ＝［ｖＦｒ］ｌｏｇ＋ｋｙ（ここで［ｖＦｒ］は、最後に使用されたｖｏｎ Ｆｒｅｙの力であり、ｋ＝０．２２６８であり、これはｖｏｎ Ｆｒｅｙモノフィラメント間の平均間隔（ｌｏｇ単位）であり、そしてｙは、引っ込め応答のパターンに依存する値である）。動物が最も高いｖｏｎ Ｆｒｅｙ毛（２０２ｍＮ）に応答しない場合、ｙ＝１．００であり、そしてこの足に対する５０％機械的足引っ込め応答は、３４０．５ｍＮであると計算される。機械的足引っ込め閾値試験を３回実施し、そして５０％引っ込め値をこれらの３回の試行で平均して、各動物の右足および左足についての平均機械的足引っ込め基地を決定する。

（実施例１５３）
（強い不安または外傷後ストレス障害の症状を軽減する際の、フロセミドおよびブメタニドの治療効力）
外傷後ストレス障害の処置における、フロセミドおよびブメタニドの治療有用性を、これらの化合物が、ラットの前後関係のある恐怖の条件付けにおける強い不安を軽減する能力を決定することによって、試験し得る。

前後関係のある恐怖の条件付けは、嫌悪事象（この場合には、中程度の足の衝撃）を異なる環境と対にすることを含む。恐怖の記憶の強度を、すくみ（ラットにおける種代表的な防御反応であり、呼吸以外の完全な不動化により特色付けられる）を使用して評価する。ラットを異なる環境におき、そして即座にショックを与える場合、これらのラットは、その前後関係で恐怖することを学習しない。しかし、これらのラットは、即座のショックの前のある時点でその異なる環境を探検させられる場合、これらのラットは、同じ環境に戻されると、強い不安および恐怖を示す。前後関係のある恐怖の条件付けを進行上２つの段階に分けることにより、前後関係とショックとの間の関連を知ること、またはショックの嫌悪性（これは、情動応答回路（扁桃を含む）に依存する）を経験することからの、前後関係（特に、海馬ベースのプロセス）についての記憶に対する処置の効果を別々に研究した。ヒトにおける外傷後急迫症候群（ＰＴＳＤ）は、扁桃における情動応答回路に関連することが示されており、この理由により、前後関係のある記憶状態は、ＰＴＳＤについての広く認容されているモデルである。

この実験は、２４匹のラットを使用した。各ラットに、小さい新たな環境の診査の１回の５分間のエピソードを与えた。７２時間後、これらのラットを同じ環境に入れ、そして即座に、５３秒離した２回の中程度の足ショック（１ミリアンペア）を与えた。２４時間後、これらのラットのうちの８匹に、ビヒクル（ＤＭＳＯ）中のフロセミド（１００ｍｇ／ｋｇ）の注射（Ｉ．Ｖ．）を与え、そしてこれらのラットのうちの８匹に、ビヒクル（ＤＭＳＯ）中のブメタニド（５０ｍｇ／ｋｇ）をＩ．Ｖ．注射した。残りの８匹のラットに、ＤＭＳＯ単独の注射を与えた。各ラットを再度、同じ環境に８分間入れ、この間に、パブロフの条件付けをされた恐怖の指標として、すくみを測定した。

４つの同じチャンバ（２０×２０×１５ｃｍ）を使用した。事象のタイミングおよび制御の全ての局面は、マイクロコンピュータ（ＭｅｄＰＣ，ＭｅｄＡｓｓｏｃｉａｔｅｓ Ｉｎｃ，Ｖｅｒｍｏｎｔ，ＵＳＡ）の制御下にった。すくみの測定を、このマイクロコンピュータに接続したオーバーヘッドビデオカメラを介して達成し、そして専門的なソフトウェアであるＦｒｅｅｚｅＦｒａｍｅ（ＯＥＲ Ｉｎｃ．，Ｒｅｓｔｏｎ，ＶＡ）を使用して、自動的に評点を付けた。全すくみ時間を、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）試験で、薬物用量を群内因子として分析した。

図２０に示されるように、ビヒクル単独を与えられた動物よりも有意に少ないすくみが、ブメタニドまたはフロセミドのいずれかで処置された動物において観察された。このことは、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドが、外傷後ストレス障害および他の不安障害（例えば、不安、急性不安、恐怖性障害、社会的不安障害、脅迫性障害（ＯＣＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、全般性不安障害、および特定の恐怖）の処置において効果的に使用され得ることを示す。

（実施例１５４）
（不安を軽減する際のフロセミドおよびブメタニドの治療効力）
不安を軽減する際のフロセミドおよびブメタニドの治療効力を、これらの化合物の効果をラットにおける恐怖で増強された驚愕（ＦＰＳ）試験において評価することにより、試験した。この試験は通常、抗不安薬の効果を、非特異的効果（例えば、鎮静／筋肉弛緩）から区別するために使用される。２４匹のラットを、ＦＰＳ装置に３０分間慣れさせた。２４時間後、ベースライン驚愕振幅を収集した。次いで、これらのラットを、ベースライン驚愕振幅に基づいて３つの対応群に分けた。これらのラットのうちの１匹は、他のラットより有意に高いベースライン驚愕を示したので、この実験から除外した。従って、グループ１およびグループ２は８匹ずつのラットからなり、グループ３は７匹のラットからなった。ベースライン驚愕振幅収集後、２０回の光／衝撃の組み合わせを、連続する２日間にわたって２回のセッションで与えた（すなわち、１日あたり１０回の光／衝撃の組み合わせ）。最終日（５日目）に、グループ２およびグループ３に、ビヒクル（ＤＭＳＯ）中のフロセミド（１００ｍｇ／ｋｇ）またはブメタニド（７０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかの注射（ｉ．ｖ．）を与え、そしてグループ１にビヒクルのみを与えた。注射の直後に、驚愕振幅を、驚愕単独の試行中および驚愕プラス恐怖（光の後に驚愕）試行中に評価した。恐怖で増強された驚愕（光＋驚愕振幅−驚愕単独の振幅）を、処置群の間で比較した。

（恐怖で条件付けされた驚愕）
動物を４つの同一の重心計デバイス（Ｍｅｄ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ）で訓練し、そして試験した。手短に言えば、各ラットを、小さいＰｌｅｘｉｇｌａｓシリンダーに入れた。各重心計の床は、１８ｍｍの間隔（ここを通して衝撃が送達され得る）を空けた４つの６ｍｍ直径のステンレス鋼棒からなった。シリンダーの動きは、加速度計の変位を生じ、この加速度計において、生じた電位は、ケージ変位の速度に比例する。驚愕振幅を、最大加速度計電位（これは、驚愕刺激が送達された後の最初の０．２５秒の間に起こる）と定義する。加速度計のアナログ出力を増幅し、０〜４０９６単位のスケールにデジタル化し、そしてマイクロコンピュータに格納した。各重心計を、換気され、光および音を減衰する箱に収容する。全ての音レベル測定を、Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｓｏｕｎｄ Ｌｅｖｅｌ Ｍｅｔｅｒを用いて行った。各木箱の側壁に取り付けた換気扇の騒音は、６４ｄＢのレベルの全体の背景雑音レベルを生じた。驚愕刺激は、ホワイトノイズ発生器により発生する、５０ｍｓバーストのホワイトノイズ（５ｍｓの上昇−減衰時間）である。使用した視覚条件付けされた刺激は、ホワイトノイズ供給源に隣接する電球の照射であった。条件付けされていない刺激は、チャンバの外側に位置する４つの定電流衝撃器により発生する、０．５秒の持続時間を有する０．６ｍＡの足衝撃であった。全ての刺激の提示および順序付けは、マイクロコンピュータの制御下にあった。

ＦＰＳ手順は、５日間の試験からなった。１日目および２日目に、ベースライン驚愕応答を収集し、３日目および４日目に、光／衝撃の組み合わせを与え、５日目に、恐怖で増強された驚愕についての試験を実施した。

マッチング：最初の２日間に、全てのラットをＰｌｅｘｉｇｌａｓシリンダーに入れ、そして３分後に、３０回の驚愕刺激を、３０秒の刺激間間隔で与えた。１０５ｄＢの強度を使用した。２日目の３０回の驚愕刺激にわたる平均驚愕振幅を使用して、ラットを、類似の平均を有する処置群に割り当てた。

マッチング：次の２日間に、ラットをＰｌｅｘｉｇｌａｓシリンダーに入れた。各日に、エントリーの３分後に、１０回のＣＳ衝撃の組み合わせを与えた。この衝撃を、３．７秒間のＣＳの最後の０．５秒間に、４分の平均試行間間隔（３分〜５分の範囲）で与えた。

試験：ラットを同じ驚愕箱に入れ、この箱の中で、これらのラットを訓練し、そして３分後、１８回の驚愕惹起刺激（全て１０５ｄＢ）を与えた。これらの最初の驚愕刺激を使用して、これらのラットを再度、音響驚愕刺激に慣れさせた。これらの刺激の最後の３０秒後に、各動物に６０回の驚愕刺激を与え、これらの刺激の半分を単独で与え（驚愕単独の試行）、そして残りの半分を３．７秒間のＣＳの発生の３．２秒後に与えた（ＣＳ−驚愕試行）。全ての驚愕刺激を、平均３０秒（２０秒〜４０秒で無作為に変動させる）の刺激間間隔で与えた。

測定：処置群を、ＣＳ−驚愕試行と驚愕単独の試行との間の驚愕振幅の差について比較した（恐怖相乗作用）。

図２１は、試験日前に決定した、ラットの各群についてのベースライン驚愕振幅を示す。図２２は、試験日に、ＤＭＳＯ単独、ブメタニドまたはフロセミドのいずれかの注射の直後に決定された、驚愕単独の試行に対する応答の振幅を示し、図２３は、試験日の差のスコア（驚愕単独−恐怖で増強された驚愕）を示す。これらの図に示されるように、統計学的に有意に低い差のスコアが、ビヒクル単独で処置されたラットにおいてよりも、フロセミドまたはブメタニドのいずれかで処置されたラットにおいて観察された。このことは、フロセミドとブメタニドとの両方が不安を減少させる際に有効であることを示す。

図２４および２５は、それぞれ、フロセミドまたはブメタニドのいずれかでの処置の１週間後の、驚愕単独の振幅および差のスコアを示す。フロセミドまたはブメタニドのいずれかで処置された動物は、ビヒクル単独で処置された動物より高い差のスコアを有することが見出された。他の化合物（本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログおよびプロドラッグが挙げられる）は、類似の効果を有すると予測され得る。本明細書中に記載される化合物（アナログおよびプロドラッグを含む）は、不安障害（例えば、不安、急性不安、恐怖性障害、社会的不安障害、脅迫性障害（ＯＣＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、全般性不安障害、および特定の恐怖）を処置および／または防止（予防）する方法において使用され得る。具体的には、本明細書中に記載される化合物は、不安障害（例えば、不安、急性不安、恐怖性障害、社会的不安障害、脅迫性障害（ＯＣＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、全般性不安障害、および特定の恐怖）を処置する方法において使用され、この方法は、有効量の、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）を投与する工程を包含する。

（実施例１５５）
（本明細書中に記載されるより抜きの化合物は、Ｎａ^＋Ｋ^＋２Ｃｌ⁻共輸送体（ＮＫＣＣ１）に作用しないかもしれない）
より抜きのブメタニド誘導体であるＮＴＰ−２０１４を、ブメタニドコントロールと比較して、ＮＫＣＣ１を阻害する能力について試験した。そのプロトコルを、ＰａｎｅｔおよびＡｌａｎ Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，第１１４巻，第２号，１９９１年７月 ３３７−３４２に従って行い得る。ヒト成人皮膚線維芽細胞を、３つの濃度（３０００／５０００／１０ ０００）で、９６ウェル培養プレートに、１０％ ＦＣＳおよび４ｍＭグルタミンを補充されたＤＭＥＭと一緒に播種した（３７℃，ＣＯ_２）。培地を、０．２％ ＦＣＳ、４ｍＭグルタミンおよび２０ｍＭ ＨＥＰＥＳを補充されたＤＭＥＭで置き換えた（３７℃，ＣＯ_２）。ＮＫＣＣアッセイを、Ｃｈａｓｓａｎｄｅら，（１９８８）「Ｔｈｅ Ｎａ＋／Ｋ＋／Ｃｌ⁻ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｉｎ Ｃ６ ｇｌｉｏｍａ ｃｅｌｌｓ．」Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１７１：４２５−４３３に記載されるような標準的な操作手順に従って、実施し得る。

示されるようなデータにおいて、１００％は、コントロール細胞におけるブメタニドを使用しないＲｂ^＋流入を表し、そして０％は、コントロール細胞における３０μＭのブメタニドでのＲｂ^＋流入を表す。試験した２つの異なるインビトロ細胞レポーター系（Ａ７ｒ５不死化細胞および初代細胞培養物）において、ＮＴＰ−２０１４は、ＮＫＣＣ１塩化物輸送の阻害を示さなかった。共輸送体活性化マイトジェン（例えば、ＦＧＦ）の存在下でさえも、ＮＴＰ−２０１４は、ＮＫＣＣ１を阻害しなかった。図３２を参照のこと。従って、本明細書中に記載される化合物は、ＮＫＣＣ１に作用せず、利尿作用を有さないと予想される。このことは、望ましくない利尿副作用なしでの、本明細書中に記載される化合物の投与を可能にする。

（実施例１５６）
（本明細書中に記載される化合物（例えば、ＮＴＰ−２０１４）は、利尿作用を有さない）
動物を、投薬前に一晩絶食させ、そしていずれの前処置の前にも水を飲ませなかった。食料および水を、末梢サンプル収集の間、または適切である場合には、血液サンプル収集の最初の６時間にわたって、与えずにおいた。試験物の投与前に、全ての動物を、ＰＢＸの単一ＩＰ用量で前処置した。投与の約５〜６分前に、全ての動物に、注射用０．９％塩化ナトリウム（ＵＳＰ）の単回経口（ＰＯ）栄養用量を、１５ｍＬ／ｋｇの用量体積で与えた。ビヒクル、ＤＭＳＯ、および試験化合物（例えば、ＮＴＰ−２０１４）を、１回のＩＰ投与により、１ｍＬ／ｋｇの投与体積で投与した。これらの動物に、ビヒクルコントロール、ブメタニドＰＯ（３０ｍｇ／ｋｇ＋ＰＢｘ）、またはＮＴＰ−２０１４を、１０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、または１００ｍｇ／ｋｇで投与した。累積尿体積の結果を図３３Ａに示す。累積ナトリウム排出の結果を図３３Ｂに示す。累積カリウム排出の結果を図３３Ｃに示す。

ブメタニド曲線は、尿（図３３Ａ）、ナトリウム（図３３Ｂ）、およびカリウム（図３３Ｃ）のかなりの排出を示す。他方で、ＮＴＰ−２０１４は、ビヒクルコントロールと認め得るほどには異ならない。従って、本明細書中に記載される化合物（例えば、ＮＴＰ−２０１４）は、利尿作用を示さず、そして望ましくない利尿副作用なしで、高用量（例えば、１００ｍｇ／ｋｇ）で投与され得る。さらに、本明細書中に記載される化合物（そのプロドラッグを含む）（本明細書中に記載されるブメタニドの誘導体を含む）での処置は、類似の効果を有すると予測される。

（実施例１５７）
（化合物は弱い利尿作用を有し得るか、または利尿作用を有さないかもしれない）
動物を投薬前に一晩絶食させ、そしていずれの前処置の前にも水を飲ませなかった。食料および水を、末梢サンプル収集の間、または適切である場合には、血液サンプル収集の最初の６時間にわたって、与えずにおいた。試験物の投与前に、全ての動物を、ＰＢｘの単一ＩＰ用量で前処置した。投与の約５〜６分前に、全ての動物に、注射用０．９％塩化ナトリウム（ＵＳＰ）の単回経口（ＰＯ）栄養用量を、１５ｍＬ／ｋｇの用量体積で与えた。ビヒクルであるＤＭＳＯ、ならびに試験物であるＮＴＰ−２０２４およびＮＴＰ−２００６を、単回ＩＰ用量によって、１ｍＬ／ｋｇの用量体積で投与した。図２７は、累積尿体積を図示する。

動物を一晩絶食させ、その後、投薬し、そしていずれの前処置の前にも水を飲ませなかった。食料および水を、末梢サンプル収集の間、または適切である場合には、血液サンプル収集の最初の６時間にわたって、与えずにおいた。試験物の投与前に、全ての動物を、ＰＢＸの単一ＩＰ用量で前処置した。投与の約５〜６分前に、全ての動物に、注射用０．９％塩化ナトリウム（ＵＳＰ）の単回経口（ＰＯ）栄養用量を、１５ｍＬ／ｋｇの用量体積で与えた。ビヒクルであるＤＭＳＯ、ならびに試験物であるＮＴＰ−２０２４およびＮＴＰ−２００６を、単回ＩＰ用量によって、１ｍＬ／ｋｇの用量体積で投与した。図２８は、累積ナトリウム排出を図示する。

動物を一晩絶食させ、その後、投薬し、そしていずれの前処置の前にも水を飲ませなかった。食料および水を、末梢サンプル収集の間、または適切である場合には、血液サンプル収集の最初の６時間にわたって、与えずにおいた。試験物の投与前に、全ての動物を、ＰＢＸの単一ＩＰ用量で前処置した。投与の約５〜６分前に、全ての動物に、注射用０．９％塩化ナトリウム（ＵＳＰ）の単回経口（ＰＯ）栄養用量を、１５ｍＬ／ｋｇの用量体積で与えた。ビヒクルであるＤＭＳＯ、ならびに試験物であるＮＴＰ−２０２４およびＮＴＰ−２００６を、単回ＩＰ用量によって、１ｍＬ／ｋｇの用量体積で投与した。図２９は、累積カリウム排出を図示する。

図３０は、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのエステルおよびアミドアナログ（例えば、ＮＴＰ−２０１４、ＮＴＰ−２０２６、ＮＴＰ−２０２４、ＮＴＰ−２００６、ＮＴＰ−１００７、およびＮＴＰ−１００３）の投与後の、近位側頭葉てんかんのモデルにおける海馬発射の減少した累積持続時間を図示する。以下の結果は、処置群（ＤＭＳＯおよび生理食塩水ビヒクルコントロールを含む）の各々についての投与前の状態に対して標準化されている。試験物化合物の用量は、ＮＴＰ−２０１４およびＮＴＰ−２０２６については５０ｍｇ／ｋｇ、そしてＮＴＰ−２０２４、ＮＴＰ−２００６、ＮＴＰ−１００７、およびＮＴＰ−１００３については１５０ｍｇ／ｋｇであった。

図３１は、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのエステルおよびアミドアナログ（例えば、ＮＴＰ−２０１４、ＮＴＰ−２０２６、ＮＴＰ−２０２４、ＮＴＰ−２００６、ＮＴＰ−１００７、およびＮＴＰ−１００３）の投与後の、近位側頭葉てんかんのモデルにおける海馬発射の減少した数を図示する。以下の結果は、処置群（ＤＭＳＯおよび生理食塩水ビヒクルコントロールを含む）の各々についての投与前の状態に対して標準化されている。試験物化合物の用量は、ＮＴＰ−２０１４およびＮＴＰ−２０２６については５０ｍｇ／ｋｇ、そしてＮＴＰ−２０２４、ＮＴＰ−２００６、ＮＴＰ−１００７、およびＮＴＰ−１００３については１５０ｍｇ／ｋｇであった。

さらに、これらのアナログのうちの数個は、フロセミドまたはブメタニドのいずれかに一般に関連する利尿作用よりも有意に低い利尿作用を有することが観察された。

従って、本明細書中に記載される化合物（本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログおよびプロドラッグを含む）での処置は、類似の効果を有すると予測され得る。本明細書中に記載される化合物（アナログおよびプロドラッグを含む）は、てんかん（例えば、発作、てんかん発作、発作障害、および発作が関与する他の神経学的障害（例えば、脳性小児麻痺、大田原症候群））を処置および／または防止（予防）する方法において使用され得る。具体的には、本明細書中に記載される化合物は、てんかん（例えば、発作、てんかん発作、発作障害、および発作が関与する他の神経学的障害（例えば、脳性小児麻痺、大田原症候群））を処置する方法において使用され、この方法は、本明細書中に記載される有効量のブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）を投与する工程を包含する。

（実施例１５８）
（小さい抑制性シナプス後電流および自発性抑制性シナプス後電流（ｍＩＰＳＣおよびｓＩＰＳＣ）のインビトロ海馬記録）
ニューロン細胞へのイオン流入を、標準的な技術を使用して測定した。ＫａｎｄｅｌおよびＳｃｈｗａｒｔｚ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｎｅｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ 第２版（１９８５）、例えば、１２８−１３１頁を参照のこと。記録を、海馬スライス（ＣＡ１錐体細胞層）においてインビトロで実施した。ＧＡＢＡ_Ａ−ＩＰＳＣを記録するために、グルタミン酸作動性伝達およびＧＡＢＡ_Ｂ伝達を、ＤＮＯＸ（５０μＭ）、ＡＰ−５（５０μＭ）、およびＳＣＨ５０９１１（２０ｍＭ）を培地に添加することにより、遮断した。細胞内溶液は、ＣｓＣｌおよびＯＸ３１４を含んだ。試験ブメタニド誘導体（例えば、ＮＴＰ−２０１４）を浸漬培地に適用した。これらの結果を図３４Ａ〜Ｂに示す。

ＮＴＰ−２０１４は、海馬スライスモデルにおける自発性ＩＰＳＣの顕著な増加を含む、増加したＧＡＢＡ_Ａ抑制性駆動を示し、ここでＮＴＰ−２０１４は一貫して、抑制事象間の時間の有意な減少（例えば、事象の増加した頻度）を示した。ＮＴＰ−２０１４は、阻害事象の間の平均間隔を、２５７ｍｓから２０５ｍｓへ（図３４Ａ）、および５３５ｍｓから４０１ｍｓへ（図３４Ｂ）減少させた。

ＮＴＰ−２０１４はまた、海馬スライスモデルにおける小さいＩＰＳＣの顕著な増加を含む、増加したＧＡＢＡ_Ａ抑制性駆動を示し、ここでＮＴＰ−２０１４は一貫して、抑制事象間の時間の有意な減少（例えば、事象の増加した頻度）を示した。ＮＴＰ−２０１４は、阻害事象の間の平均間隔を、３１５ｍｓから１６２ｍｓへ、および３６１ｍｓから１６０ｍｓへ減少させた。これらの結果を図３５Ａ−Ｂに示す。

本明細書中に提示されるデータは、小さい抑制性シナプス後電流と自発性抑制性シナプス後電流（それぞれ、ｍＩＰＳＣおよびｓＩＰＳＣ）との事象間の間隔が、ＮＴＰ−２０１４の存在によりかなり減少することを実証する。生じる効果は、抑制事象の頻度の非常に有意な増加を示す。ＮＴＰ−２０１４の他の効果を排除しないが、これらのデータは、本明細書中に記載される化合物の作用による、ニューロンからのＧＡＢＡの放出を増加させるシナプス前機構を示唆する。

従って、本明細書中に記載される化合物（例えば、ＮＴＰ−２０１４）は、平行接合的に働き、そしてＧＡＢＡ作動性化合物に通常関連する望ましくない副作用（例えば、ベンゾジアゼピンによる鎮静）なしで、高用量（例えば、１００ｍｇ／ｋｇ）で投与され得る。さらに、本明細書中に記載される化合物（本明細書中に記載される化合物を含む）での処置は、類似の効果を有すると予測される。

（実施例１５９）
（ＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォームに対するより抜きのブメタニド誘導体のインビトロ分子試験）
（選択的スクリーニングのための実験設計）
ＧＡＢＡ作動性細胞へのＧＡＢＡの添加は、組換え発現されたＧＡＢＡ_Ａレセプターを活性化し、ＧＡＢＡ_Ａレセプター内のイオンチャネルを通るイオン移動を生じる。これらの細胞内への塩化物イオンの移動により生成する電流は、定量され得る。

ＨＥＫ−２９３Ｔ細胞を、ラットまたはヒトのＧＡＢＡ_Ａレセプターサブユニットで一過性トランスフェクトした。全細胞パッチクランプ記録を、他に示されない限り、−５０ｍＶで実施した。試験化合物を、新たに作製したストックからＤＭＳＯに希釈し、ＧＡＢＡを凍結ストックから調製した。各実験について、ＧＡＢＡまたはＧＡＢＡ＋試験化合物を５秒間適用し、そしてこれらの細胞内への塩化物イオンの移動により生成する電流を測定し、そして電流対時間の追跡として記録した。

（古典的なＧＡＢＡ作動性薬物）
古典的なＧＡＢＡ作動性薬物（例えば、ベンゾジアゼピン）は、非選択的アゴニストであり、ＧＡＢＡ_Ａレセプターにおける抑制性電流の振幅と時間経過との両方を増加させる。図３６の（Ａ）ＦＲＩＳＩＵＭ（クロバザム）鎮痙薬、（Ｂ）ＡＭＢＩＥＮ（ゾルピデム）睡眠補助剤、および（Ｃ）ＶＡＬＩＵＭ（ジアゼパム）抗不安薬に示されるように、全てが、ＧＡＢＡ_Ａレセプターにおける抑制性電流の振幅と時間経過との両方を増加させる。ＧＡＢＡ_Ａレセプターアゴニストは、ＧＡＢＡ_Ａレセプターを低いＧＡＢＡ濃度で活性化させ、そして効果的であると同時にまた、ＣＮＳ副作用（鎮静、低下した呼吸、低下した認知、および不適切な運動機能が挙げられる）を誘導する。

（ブメタニド誘導体）
本明細書中に記載される化合物（例えば、ＮＴＰ−２０１４）を、高いＧＡＢＡ濃度および低いＧＡＢＡ濃度において、複数のＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォーム（例えば、α_１β_３γ_２、α_２β_３γ_２、α_３β_３γ_２、α_４β_３γ_２、α_５β_３γ_２、α_６β_３γ_２）に対して試験した。ＮＴＰ−２０１４は、α_４ ＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォームの電流を阻害することによって、α_４ ＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォームを選択的に拮抗する。より高いＧＡＢＡ濃度は、より大きい阻害をもたらし、ＮＴＰ−２０１４が非競合的インヒビターとして働くことを示唆する。これらの結果を図３７に示す。ＮＴＰ−２０１４は、ＧＡＢＡ作動性介在ニューロンにおいて、平行接合α_４ ＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォームの電流を阻害する。

（α_１β_３γ_２ ＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォーム）
α_１含有レセプターは、１０μＭのＮＴＰ−２０１４に応答して、有意な活性化を示さなかった。α_１サブユニットは、成人の脳において優勢なαサブユニットである。一般に、電流の振幅は影響を受けず、増加した崩壊時間と減少した振幅との混合物が、最高濃度（１０μＭ）において見られたが、より低い濃度では変化が見られなかった。このことは、ベンゾジアゼピンおよび他の古典的なＧＡＢＡ作動性薬剤の作用において見られる有意に増加したポジティブな変調とは対照をなすものである（参照図３７Ａ〜Ｃ）。これらの結果を図３９に示す。

（α_２／α_３／α_５ ＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォーム）
α_２サブユニットサブタイプ、α_３サブユニットサブタイプ、α_５サブユニットサブタイプを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォームは、１０μＭのＮＴＰ−２０１４が、（Ａ）１μＭのＧＡＢＡおよび（Ｂ）１００μＭのＧＡＢＡにおいて、崩壊速度を遅くした。定常状態電流の変動する量の阻害が存在し、より高いＧＡＢＡ濃度において、α_２含有レセプターおよびα_５含有レセプターについて、特に顕著なようである。ＮＴＰ−２０１４の小さいポジティブな効果とネガティブな効果との組み合わせが、より低いＧＡＢＡ濃度において、α_２含有レセプターにおいて観察された。これらの結果を図４１に示す。

（α_４／α_６ ＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォーム）
α_４サブユニットおよびα_６サブユニットを含むレセプターは、より高いＧＡＢＡ濃度において、ＮＴＰ−２０１４により阻害されたが、より低いＧＡＢＡ濃度においては影響を受けなかった。これらの結果を図４１に示す。このことは、オープンチャネル遮断による非競合的阻害と一致し、そしてフロセミドの阻害作用とは明らかに異なる。これらのレセプターの阻害に対する感受性は、非常に類似しているようであり、ＩＣ_５０は、１０μＭ〜３０μＭである。図４１Ｃは、α_４ ＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォームまたはα_６ ＧＡＢＡ_ＡレセプターアイソフォームにおけるＮＴＰ−２０１４について、ＥＣ_５０＝２０．２μＭであることを図示する。この阻害はまた、いくらか電位依存型であるようであり、正の膜電位において阻害がより大きい。

さらに、ＮＴＰ−２０１４と比較される場合、ブメタニドは、１００μＭの濃度まで、ＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォームに対して効果を有さなかった。ＮＴＰ−２０１４は、ＩＣ_５０＝１６μＭを示す。これらの結果を図４２に示す。

ＮＴＰ−２０１４は、ＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する作用の異なる機構を有するようである。その主要な効果は、塩化物流を阻害して、全ＧＡＢＡ「駆動」を低下させることである。このことは、α_４において最もよく見られ、次いでα_６、α_５、α_２において、次いでα_３において見られ、そして非競合的拮抗（すなわち、オープンチャネル遮断）に一致する。

ＮＴＰ−２０１４の活性は、少なくとも２つの経路（特定のサブユニット（例えば、α_４）を含むレセプターの阻害、およびα_１のポジティブな変調の欠如）を介して起こる。シナプスにおけるＧＡＢＡ放出の増加を介する増加した作用は、これらのレセプターのポジティブな変調をもたらし、従って、不安および発作の頻度の減少をもたらすと予測される。これらはまた、疼痛（特に、ニューロパシー性疼痛）を減少させ得る。阻害は、α_４含有レセプター、α_５含有レセプター、およびα_６含有レセプターにおいて観察される唯一の効果である。これらの効果の両方は、γサブユニットを必要とし得る。なぜなら、δ含有レセプターは、１０μＭのＮＴＰ−２０１４によって影響を受けなかったからである。

（実施例１６０）
（ニューロパシー性疼痛のホルマリン前足モデル）
（マウスにおけるホルマリン前足試験（後期段階））
本明細書中に記載される方法は、鎮痛／抗炎症活性（疼痛軽減（特に、糖尿病性ニューロパシーまたは侵害受容ニューロパシー）について化合物を試験するために一般的に使用される）を検出する。Ｗｈｅｅｌｅｒ−Ａｃｅｔｏら，（１９９１）Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １０４：３５−４４を参照のこと。

（方法）
マウスに、５％ホルマリン（２５μｌ）を後左足に足底内注射した。この処置は、コントロール動物における足のなめを誘導する。マウスを、ホルマリン注射後の１５分〜５０分の間に１分間の間隔で短時間観察し、そしてマウスが注射された足をなめることが観察されたときの数を記録した。１群あたり１０匹のマウスが存在し、そしてこの試験を「盲検」で実施した。

ブメタニド誘導体（例えば、ＮＴＰ−２０１４、ＮＴＰ−２０２６、ＮＴＰ−２０２４）を、試験の３０分前（すなわち、ホルマリンの１５分前）にｉ．ｐ．投与した３用量ずつで評価し、そして通常のビヒクルコントロール群と比較した。同じ実験条件下で投与したガバペンチン（１００ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）を、参照物質として使用した。実験は、７つの群を含んだ。データを、処置群とビヒクルコントロールとを対応のないＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ検定を使用して比較することにより分析した。

（使用した種）
雄性Ｒｊ：ＮＭＲＩマウス、実験の開始時の体重２０ｇ〜３０ｇ（１回の実験あたりの最大範囲＝５ｇ）、Ｅｌｅｖａｇｅ Ｊａｎｖｉｅｒ，５３９４０ Ｌｅ Ｇｅｎｅｓｔ−Ｓａｉｎｔ−Ｉｓｌｅ，Ｆｒａｎｃｅから入手。

（動物のハウジング）
マウスを１０匹の群で、木材を敷いたマクロロンケージ（２５×１９×１３ｃｍ）（Ｌｉｔａｌａｂｏ−ＳＰＰＳ，９５１００ Ａｒｇｅｎｔｅｕｉｌ，Ｆｒａｎｃｅ）に入れ、試験まで（または他に示されるように）食料（Ｃｏｄｅ １１３−ＳＡＦＥ，８９２９０ Ａｕｇｙ，Ｆｒａｎｃｅ）および水に自由にアクセスさせた。この動物のハウジングを、７：００〜１９：００の人工照射（１２時間）で、２１℃±３℃の制御された周囲温度、および３０％〜８０％の相対湿度に維持した。

（犠牲）
実験の終了時に、Ｏ_２／ＣＯ_２（２０％／８０％）混合物、続いてＣＯ_２への曝露により、マウスを犠牲にした。

ＮＴＰ−２０１４（２１ｍｇ／ｋｇ、１０５ｍｇ／ｋｇおよび２１０ｍｇ／ｋｇ）を、試験の３０分前（すなわち、ホルマリンの１５分前）にｉ．ｐ．投与した。ＮＴＰ−２０１４は、ビヒクルコントロールと比較して、ホルマリンの注射の１５分〜５０分後、なめスコアを明らかに低下させた（それぞれ−３８％，ｐ＜０．０５；−９９％，ｐ＜０．００１および−９０％，ｐ＜０．００１）。ＮＴＰ−２０２６（１１６ｍｇ／ｋｇおよび２３１ｍｇ／ｋｇ）を、試験の３０分前（すなわち、ホルマリンの１５分前）にｉ．ｐ．投与し、ビヒクルコントロールと比較して、ホルマリンの注射の１５分〜５０分後、なめスコアを用量依存的に低下させた（それぞれ、−４９％，ｐ＜０．０１および−８２％，ｐ＜０．００１）。ＮＴＰ−２０２６を、１滴のＴｗｅｅｎ（登録商標）８０（全体積の２％）を含む生理食塩水中０．２％のＨＰＭＣ中に分散させて、この調製物を均質化した。２３．１ｍｇ／ｋｇにおいては効果がなかった。同じ実験条件下で投与されたガバペンチン（１００ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）は、ビヒクルコントロールと比較して、ホルマリンの注射の１５分〜５０分後になめスコアを顕著に低下させた（−６８％，ｐ＜０．００１）。これらの結果は、ＮＴＰ−２０１４（２１ｍｇ／ｋｇ〜２１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）およびＮＴＰ−２０２６（１１６ｍｇ／ｋｇおよび２３１ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．において）について、マウスにおけるホルマリン前足試験の後期段階中に、明らかな鎮痛／抗炎症活性の存在を示唆する。これらの結果を図４３に示す。

従って、本明細書中に記載される化合物（例えば、ＮＴＰ−２０１４）は、平行接合的に働き、ＧＡＢＡ作動性化合物に通常関連する望ましくない副作用（例えば、ベンゾジアゼピンによる鎮静）なしで、ニューロパシー性疼痛を処置するために投与され得る。さらに、本明細書中に記載される化合物（本明細書中に記載される化合物を含む）での処置は、類似の効果を有すると予測される。

（実施例１６１）
（尾振り試験）
被験体：雄性ＣＤ−１マウス（２５ｇ〜３５ｇ，Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）を、全ての研究について使用した。マウスの５匹の群で、Ｐｌｅｘｉｇｌａｓチャンバに入れ、食料および水を自由に利用可能にした。全ての動物を、１２時間の明／暗サイクル（７：００ ＡＭに点灯）で、温度および湿度を制御された動物コロニーに維持した。この研究において使用した動物の健康状態を、到着時に試験した。良好な健康状態にある動物のみを実験室条件に順応させ、そしてこの研究において使用した。動物飼育場への順化期間は、最低７日間であった。実験した全ての動物を、協会の指針に従った認可されたプロトコルで、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈにより認可および公布されたようなＧｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓに従って、取り扱った。

行動試験：試験化合物の効力を、５２℃温水尾振り試験を使用して評価した。急激に尾を振る最初の徴候までの潜伏時間を、行動終点とみなした（Ｊａｎｎｓｅｎら，１９６３）。各マウスを最初に、尾を水に漬け、そして応答までの時間を記録することにより、ベースライン潜伏時間について試験した。５秒以内で応答しないマウスを、さらなる試験から除外した。次いで、試験化合物を注射し、そしてマウスを、注射後１０分、２０分、３０分、４５分、６０分、９０分、１２０分および１８０分において熱潜伏時間について再度試験した（薬物効果が群平均について２０％未満まで低下した場合、その群については試験をやめた）。抗侵害受容を、以下の式により計算した：侵害受容の％＝１００×（試験潜伏時間−コントロール潜伏時間）／（１０−コントロール潜伏時間）。最大スコア（１００％）を、１０秒以内に応答しなかった動物に割り当てて、組織損傷を回避した。

試験材料の調製：ＮＴＰ−２０１４（遊離塩基について分子量４２０．５２；ロット番号：００４ＪＸＳ０４７）を生理食塩水中０．２％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）に溶解し、３．２ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌの最終濃度を得た（ｐＨ約７．４）。ＮＴＰ−２０２４（遊離塩基について分子量４３３．５２；ロット番号：０２４ＤＧＭ０４８）を生理食塩水中０．２％のＨＰＭＣに溶解し、５．６ｍｇ／ｍｌ〜１８ｍｇ／ｍｌの最終濃度を得た（ｐＨ約７．４）。ＮＴＰ−２０２６（遊離塩基について分子量４６２．６１；ロット番号：００２ＪＲＡ０６４）を最初に１００％ ＥｔＯＨに溶解し（１０倍溶液）、次いでこのストック溶液を、生理食塩水中０．２％のＨＰＭＣを使用して、５．６ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌの最終濃度まで希釈した（ｐＨ約７．４）。最終ＥＴＯＨ濃度は約１０％であった。Ｔｗｅｅｎ ８０（１〜２滴）を全ての溶液に添加して、化合物の可溶化を補助した。類似のビヒクルをコントロールとして使用した。硫酸モルヒネを生理食塩水に溶解した。

実験群：ビヒクルコントロール（２滴のＴｗｅｅｎ ８０を含む０．２％ ＨＰＭＣ）、モルヒネコントロールＮＴＰ−２０１４（３２ｍｇ／ｋｇ、５６ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇ）、ＮＴＰ−２０２４（５６ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇおよび１８０ｍｇ／ｋｇ）、ＮＴＰ−２０２６（５６ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇおよび１８０ｍｇ／ｋｇ）。全ての群は、ｎ＝８〜１０匹のマウスを含んだ。

結果の要約：抗侵害受容Ａ５０値（および９５％ ＣＬ）：モルヒネＡ５０：９．８４（８．７９〜１１．０１）ｍｇ／ｋｇ；ＮＴＰ−２０１４ Ａ５０：５３．７１（４４．４１〜６４．９５）ｍｇ／ｋｇ；ＮＴＰ−２０２４ Ａ５０：決定せず、１８０ｍｇ／ｋｇにおいて約４８％＊；ＮＴＰ−２０２６ Ａ５０：決定せず、５６ｍｇ／ｋｇにおいて約２５％＊＊。＊試験された最高の用量（１８０ｍｇ／ｋｇまたは１８ｍｇ／ｍｌ）であったので穏やかな溶解度が生じる。＊＊試験された最高の用量（１００ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｍｌ）において有意な溶解度の問題。これらの結果を図４４Ａ〜Ｄに示す。

従って、本明細書中に記載される化合物（例えば、ＮＴＰ−２０１４）は、平行接合的に働き、そしてＧＡＢＡ作動性化合物に通常関連する望ましくない副作用（例えば、ベンゾジアゼピンによる鎮静）なしで、疼痛を処置するために登用され得る。さらに、本明細書中に記載される化合物（本明細書中に記載される化合物を含む）での処置は、類似の効果を有すると予測される。

（実施例１６２）
（タキソール誘導性ニューロパシーモデル）
末梢ニューロパシーは、神経が外傷、疾患、代謝不全、または特定の薬物および毒素により損傷される場合に生じる、慢性状態である。化学療法剤（例えば、パクリタキセル（タキソール））に関連する感覚障害は、穏やかな刺痛から突発性の焼灼感までの範囲にわたり、代表的に、手および足などの末梢部においてである。症状は、継続的な治療と共により強くなり、そして衰弱、運動失調、しびれおよび疼痛をもたらし得、化学療法剤の投与および／または処置を制限する。

この研究において、タキソール誘導性感覚ニューロパシーの動物モデルを使用して、機械的異痛症のｖｏｎ Ｆｒｅｙ試験を使用する触覚感受性に対する応答について、スポンサーの試験化合物の効果を評価した。温熱性痛覚過敏もまた試験したが、このモデルの不適切な終点であることがわかった。なぜなら、その結果は決定的ではなかったからである。ラットは、タキソール処置後に痛覚過敏を一貫して発症しなかった。従って、タキソール誘導性機械的異痛症を、測定される行動終点として使用した。

ガバペンチン（１００ｍｇ／ｋｇ，ＩＰ）は、タキソール誘導性ニューロパシー性疼痛の結果として見られる機械的異痛症を緩和し得た。同様に、ＮＴＰ−２０１４（７５ｍｇ／ｋｇ，ＩＰ）で処置されたラットは、ビヒクルコントロール群と比較される場合に、異痛症の有意な改善を示した。

ＮＴＰ−２０２６を投与されたラットは、３２日目に、３１日目の投与前値と比較してわずかな改善を示したが、ほとんど有意ではなかった。このグループ内の９匹の動物のうちの３匹は、異痛症の完全な逆転を示した。

ラットにおけるＮＴＰ−２０２４の迅速かつほぼ完全な代謝に起因して、代謝インヒビター（ピペロニルブトキシド，ＰＢｘ）での前処置を利用して、化合物への全身曝露を増加させた。これは、ＮＴＰ−２０２４が疼痛を軽減する能力を増加させなかったが、機械的異痛症に対するその能力は、ＮＴＰ−２０２４を用いた結果の解釈を損なわせた。さらに、ＰＢｘ投与の急性効果は、投与後臨床観察に基づくと、動物に対する疼痛および急迫を増加させたかもしれない。

（溶液／懸濁物の調製）
試験物質を均質化し、そして乳鉢および乳棒を使用して、生理食塩水中０．２％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（これは、ビヒクルとして働いた）中に分散させた。試験物を、１０ｍＬ／ｋｇ体重の投与体積で腹腔内投与した。調製物を、投与の日ごとに新たに作製した。

（代謝インヒビターであるピペロニルブトキシドの調製）
試験物であるＮＴＰ−２０２４およびビヒクルコントロールの群への投与の前に、ラットを３０分において、および試験物投与の１０分前に再度、１ｍＬ／ｋｇの体積の、ＤＭＳＯ中の一般的な代謝インヒビターであるピペロニルブトキシド（１５０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）で前処置した。

この研究の実施中の改正は、この研究の第二の部分について、ＮＴＰ−２０２４（グループ３）に対する前処置としてのピペロニルブトキシドの投与（１５０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）を除いた。これらの動物を、この研究の第二の部分については、生理食塩水で前処置した。

参照物であるガバペンチンを、生理食塩水中で１００ｍｇ／ｍＬの濃度に処方し、そして１ｍＬ／ｋｇ体重の投与体積（１００ｍｇ／ｋｇの投与濃度について）で皮下に送達した。

（実験手順）
（動物）
合計１１４匹の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを、Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ Ｉｎｃ．，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，Ｉｎｄｉａｎａ，ＵＳＡから入手した。これらの動物は、ＭＤＳＰＳ−Ｅｆｆｉｃａｃｙ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙへの到着の際に、特定の病原体を有さず、そして約７週齢であった。これらの動物を２バッチで受け取った。第一のバッチは、６３匹の動物を含み、そして第二のバッチは、５１匹の動物を含んだ。

受け取ったら、これらの動物を包装から出し、そしてケージに入れた。目視健康調査を各動物に対して実施して、被膜、四肢および開口部の評価を含めた。各動物をまた、体位または運動の任意の異常な徴候について試験した。１匹の動物は、眼が閉じた状態で届き、潜在的に盲目であったので、この動物を送達日に安楽死させた。他の動物に影響を与えた感染または外傷の指標は存在しなかったので、残りの動物を、研究での使用について認容した。

（環境）
動物を、１つのケージあたり２匹、ＭＤＳＰＳにおいて、透明なポリカーボネートプラスチックケージに入れ、そして特殊添加物をＥｎｒｉｃｈ−ｏ−ｃｏｂｓ敷きものの形態で与えた。温度を１８℃〜２６℃（６４°Ｐ〜７９°Ｐ）に維持し、３０％〜７０％の相対湿度に設定した。温度および湿度を毎日監視し、そして最低および最高を記録した。数個の状況において、湿度は断続的に範囲外（３０％未満）になった。動物は、この研究の経過中健康なままであったので、このことは、この研究に対する影響を有さなかったと考えられる。

（食料および水）
動物に、楕円形ペレットＣｅｒｔｉｆｉｅｄ Ｐｉｃｏｌａｂ Ｒｏｄｅｎｔ Ｄｉｅｔ ２０（ＰＭＩ Ｆｅｅｄｓ Ｉｎｃ．，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，Ｉｎｄｉａｎａ，ＵＳＡ）およびハウスプロダクションのＭＤＳＰＳ Ｅｆｆｉｃａｃｙ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙからの脱イオン水自由にアクセスさせた。げっ歯類の食餌を、特定の重金属、アフラトキシン、有機ホスフェート、および特定の養分のレベルについて、製造業者により分析させた。水を、重金属および溶解鉱物について分析した。食料および水の分析についての証明を、ＭＤＳＰＳ−Ｅｆｆｉｃａｃｙ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙアーカイブに残す。食料および水中の既知の汚染物質のレベルが、この研究の目的または実施に影響を与えたとは予測されなかった。

（ケージおよび動物の識別）
動物を、受け取った際に割り当てた独特の耳タグで個別に識別した。さらに、それらのケージに取り付けたケージカードは、研究番号、動物番号、処置指定、種／株、および生物を識別した。

（処置群への割り当て）
研究（第一部分）に含めるために、動物は、タキソール注射前に測定したベースライン熱足試験を有した。１５秒より大きい熱足スコアを有する動物を、研究から除外した。１５秒より大きい熱足スコアを有する２匹の動物を、この研究から除外した。６１匹の動物が、包含基準を満たし、タキソールを与えられた。

２８日目に、タキソールを与えられた全ての動物を、温熱性痛覚過敏について試験した。動物は、この研究の処置セグメントに含めるために、ベースラインからの少なくとも２０％の低下を有する必要があった。この基準を満たした動物が不充分であったので、この研究において、一次終点として機械的異痛症（ｖｏｎ Ｆｒｅｙ）を温熱性痛覚過敏の代わりに用いるように改めた。

群サイズに合うように、さらなる動物を注文して受け取った。全ての動物に、ベースライン投与前ｖｏｎ Ｆｒｅｙ試験を行い、この試験を、タキソール注射の前に測定した。この研究に含めるために、動物は、１２より高いベースラインｖｏｎ Ｆｒｅｙスコアを有する必要があった。８匹の動物が、１２より低いｖｏｎ Ｆｒｅｙスコアを有したので、この研究から除外した。４３匹の動物が包含基準を満たし、タキソールを与えられた。
＃＃ ３１日目に、タキソールを投与した全ての動物を、機械的異痛症について、ｖｏｎ Ｆｒｅｙを使用して試験した。１３以下のスコアを有する動物を処置群に割り当てた。各群についての機械的異痛症スコアを再調査して、平均値および標準偏差が均質であることを確実にした。ラットを処置群に割り当て、１群あたり９匹のラットであった。

体重を、順化期間中、薬物投与の初日の前、および研究中毎週、測定した。

（臨床的所見）
動物を、タキソールに対する異常な反応の徴候について観察した。臨床的所見を、各動物について毎日、タキソール注射の初日に開始して、最後のタキソール注射の１週間後まで記録した。動物の毎日の観察を、研究の間中行ったが、異常な知見が起こらない限り記録しなかった。

（タキソール投与）
全ての動物に、タキソールを２ｍｇ／ｋｇ，ＩＰで、１ｍＬ／ｋｇの用量体積で、１日目、３日目、５日目および７日目に投与した。

（試験物の投与）
３２日目に、全ての動物に、表１および表２に従って、試験物またはビヒクルの１回の腹腔内注射を与えた。グループ１（ビヒクル）について、ラットをピペロニルブトキシド（１５０ｍｇ／ｋｇ ＩＰ，１ｍＬ／ｋｇの投与体積）で３０分において前処置し、そして再度、ビヒクル投与の１０分前に前処置した。グループ３（ＮＴＰ−２０２４）の４匹の動物もまた、ピペロニルブトキシド（１５０ｍｇ／ｋｇ ＩＰ，１ｍＬ／ｋｇの投与体積）で３０分において前処置し、そして再度、ビヒクル投与の１０分前に前処置した。グループ２、３、４、および５の動物を、生理食塩水（１ｍＬ／ｋｇの投与体積，ＩＰ）で３０分において前処置し、そして再度、試験物投与の１０分前に前処置した。グループ２の動物を除いて、動物に、ビヒクルまたは試験物のＩＰ注射を、機械的異痛症試験の３０分前に与えた。動物に、１０ｍＬ／ｋｇの体積で投与した。

グループ２の動物に、ガバペンチンのＩＰ注射を、機械的異痛症試験の９０分前に与えた。動物に、１ｍＬ／ｋｇの体積で投与した。

（行動試験─順化）
ベースライン試験の前に２回、動物に機械的異痛症装置の順化を行わせた。これにより、ラットはこの試験デバイスに慣れたので、これらのラットは試験の時点で落ち着いていた。

（機械的異痛症（ｖｏｎ Ｆｒｅｙ））
全ての動物に、機械的異痛症についてのｖｏｎ Ｆｒｅｙ試験を行った。試験日に、これらの動物をチャンバに戻し、そして試験前に約１５分間、その周囲を探索させた。一連のフィラメントを、左後足に適用した。２．０ｇのフィラメントを最初に足底表面に適用し、動物が（その足を持ち上げることにより）そのフィラメントに応答した場合、次に小さいフィラメントを適用した。逆に、その動物が応答しなかった場合、次に大きいフィラメントを適用した。これを、「上げ下げ」法により、応答の最初の初期変化後の４回の応答について繰り返す。

３２日目の最終行動試験後の検死により、動物を二酸化炭素窒息により安楽死させた。検死も組織収集も実施しなかった。

（研究設計に対する変更）
元の研究設計は、試験化合物がタキソール注射に関連する疼痛を軽減する能力を試験するための主要なパラメータとして、温熱性痛覚過敏を使用した。処置の包含を、２８日目に決定される場合のベースライン値からの２０％の低下に設定した。全ての動物から観察された値は、この研究の要件を満たすためには不充分であった。この研究の設計を、処置パラメータとして機械的異痛症を使用するように改めた。ポジティブコントロールを、モルヒネからガバペンチンに変更した。ガバペンチンは、この試験パラメータのためにより適切であった。このことにより、試験日を、異痛症確認については２８日目から３１日目に変更し、そして試験物の効力の試験については２９日目から３２日目に変更した。さらなる動物を受け取って、群サイズの指定を満たした。これらの動物を機械的異痛症のみについて試験した。次いで、この試験を、グループ３（ＮＴＰ−２０２４）についての前処置としてのピペロニルブトキシドを除くようにさらに改めた。代謝インヒビターは、その結果を混同させたようであった。なぜなら、この研究を２つの部分（グループ３についての４匹の動物に代謝インヒビターを与え、そして５匹に前処置として生理食塩水を与えた）で実施したからである。この群についての結果を、データ分析のための別の群（グループ３およびグループ３ａ）として処理した。

（一般的な健康状態および所見）
タキソールを受けた全ての動物は、この研究の過程の間中健康なままであった。これらの動物は、体重を増加させ、そして臨床知見は見られなかった。代謝インヒビターは、投与後にラットに対する刺激を引き起こし得た（発生、不快さ、および／またはケージの仲間に対するいくらかの興奮により実証されるような）。

（機械的異痛症）
群の平均結果を、ビヒクルコントロール群に対して、二元配置ＡＮＯＶＡを使用し、引き続いてＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ多重比較により、分析した。個々の群を、投与前および投与後に、両側ｔ検定を使用して試験した。ガバペンチンは、鎮痛後処置を有意に逆転させ得た（ｐ＜０．０００１）。異痛症スコアは、ベースライン値まで戻った。有意な処置効果（ｐ＜０．０００１）がグループ５（ＮＴＰ−２０１４）において見られ、その値は、ポジティブコントロールであるガバペンチンに匹敵した。

代謝インヒビターで前処置したグループ３（ＮＴＰ−２０２４）についての平均異痛症スコアは、１４．９２ｇであり、一方で、代謝インヒビターでの前処置を除くと、８．０４ｇであった。代謝インヒビターで前処置した動物による異痛症の逆転は、処置効果ではなく、ストレス誘導性痛覚脱失症に関連する行動応答であったかもしれない。類似の応答が、代謝インヒビターで前処置されなかったビヒクルコントロールにおいて示された。これらの結果を図４５に示す。

従って、本明細書中に記載される化合物（例えば、ＮＴＰ−２０１４）は、平行接合的に働き、ＧＡＢＡ作動性化合物に通常関連する望ましくない副作用（例えば、ベンゾジアゼピンによる鎮静）なしで、ニューロパシー性疼痛を処置するために投与され得る。さらに、本明細書中に記載される化合物（本明細書中に記載されるブメタニドの誘導体（そのプロドラッグを含む）が挙げられる）での処置は、類似の効果を有すると予測される。

（実施例１６３）
（げっ歯類ニューロパシー性疼痛モデル）
（被験体）
雄性ＣＤ−１マウス（２５ｇ〜３５ｇ，Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）を、全ての研究について使用した。マウスの５匹の群で、Ｐｌｅｘｉｇｌａｓチャンバに入れ、食料および水を自由に利用可能にした。全ての動物を、１２時間の明／暗サイクル（７：００ ＡＭに点灯）で、温度および湿度を制御された動物コロニーに維持した。この研究において使用した動物の健康状態を、到着時に試験した。良好な健康状態にある動物のみを実験室条件に順応させ、そしてこの研究において使用した。動物飼育場への順化期間は、最低７日間であった。実験した全ての動物を、協会の指針に従った認可されたプロトコルで、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈにより認可および公布されたようなＧｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓに従って、取り扱った。

（薬物および注射）
ＮＴＰは、充分な量のＮＴＰ−２０１４およびＮＴＰ−２０２６を、注射溶液の調製のための詳細な指示と一緒に受けた。ガバペンチン（Ｇａｌｌｉｐｏｔ，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ）を生理食塩水に溶解した。注射を、３０ゲージの針を備える１ｍＬの注射器を使用して、１０ｍｌ／ｋｇ体重の体積で行った。外科手術前に動物の体重を測定し、次いで、７日目の朝（ＳＮＬ試験後）に測定した。ｉ．ｐ．薬物投与のために、各マウスの首のうなじをしっかりと掴み、そして尾を、技術者の手の少なくとも２本の指と掌との間に挟み込んだ。マウスの背中をわずかに後方に反らせ（ｉｗａｓａｒｃｈｅｄ）、腹領域を露出させた。針を皮膚および腹筋系に通して挿入し、正中からわずかに離して腹膜腔に入れた。行動試験まで、マウスを即座に試験ケージに戻す。

（実験群）
ＮＴＰ２０２６（５６ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇおよび１８０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）；ＮＴＰ ２０１４ （３２ｍｇ／ｋｇ、５６ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）；ガバペンチン（１００ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）；ビヒクルコントロール（安息香酸緩衝液中１０％ ＴＰＧＳ，ｉ．ｐ．）。

（ＳＮＬ外科手術）
ＳＮＬ外科手術を、ラットについて記載され（ＫｉｍおよびＣｈｕｎｇ，１９９２）、そしてマウスについて監視された（Ｗａｎｇら，２００１）手順に基づいて実施した。麻酔を、Ｏ_２中０．５％のハロタンで維持し、そして体温を、加熱水ブランケットを使用して維持した。マウスの外科手術準備後、１ｃｍの傍脊椎切開をＬ４−Ｓ２のレベルに作製した。Ｌ５脊髄神経およびＬ６脊髄神経を露出させ、そして４−０絹縫合糸を使用してしっかりと結紮した。この結紮を、脊髄神経節より遠位であるが坐骨神経に接合する線維よりは手前に作製した。次いで、これらの切開を閉鎖し、そして動物を回復させた。運動欠損を示した動物（例えば、足の引きずりまたは転倒）、または引き続く触覚過敏性を示さなかった動物を、将来の試験から排除した（代表的に、１０％未満の動物が排除される）。機械的閾値を、以下に記載されるような一連の較正されたｖｏｎ Ｆｒｅｙ毛を用いる探りに対する足引っ込め閾値を測定することにより、決定した。

（行動試験）
マウスの非有害性の感覚閾値を、一連の較正された（対数規模で０．０２ｇｍ〜２．３４ｇｍ）ｖｏｎ Ｆｒｅｙ毛での探りに対する足引っ込め潜在性（「上げ下げ」法）により、Ｃｈａｐｌａｎら（１９９４）に従って決定し、そしてＤｉｘｏｎ（１９８０）ノンパラメトリック試験を使用して分析した。結果を、平均引っ込め閾値として表す。ベースライン潜在性／閾値を、外科手術前、７日目の朝、次いで試験薬物投与の２０分〜６０分後に、決定した。薬物後の時間は、これらの化合物の尾振りアッセイについての最大活性の時間に対応する。

（行動的所見）
ＮＴＰ−２０１４とＮＴＰ−２０２６との両方が、ニューロパシー性疼痛のマウスＳＮＬモデルにおいて、触覚過敏性の用量依存性の逆転を生じた。いくらかの少しの鎮静が、高用量群において見られた。他の明白な毒性は、これらの化合物について見られなかった。ガバペンチンもまた、このモデルにおいて用量依存性活性を生じ、少しの鎮静および不調和が高用量（１００ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）において見られた。これらの結果を図４６Ａ〜Ｃに示す。

従って、本明細書中に記載される化合物（例えば、ＮＴＰ−２０１４）は、平行接合的に働き、ＧＡＢＡ作動性化合物に通常関連する望ましくない副作用（例えば、ベンゾジアゼピンによる鎮静）なしで、ニューロパシー性疼痛を処置するために投与され得る。さらに、本明細書中に記載される化合物（本明細書中に記載される化合物を含む）での処置は、類似の効果を有すると予測される。

（実施例１６４）
（不安を軽減する際のブメタニドアナログの利用効力）
不安を軽減する際の数個のブメタニドアナログの治療効力を、上記のような、ラットにおける恐怖で増強された驚愕（ＦＰＳ）試験を使用して試験した。

図２６は、以下のブメタニドアナログのうちの１つで処置したラットにおける、試験日の差のスコア（驚愕単独−恐怖で増強された驚愕）を示す：ブメタニドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル（２ＭＩＫ０５３と称される）；ブメタニドメチルエステル（３ＭＩＫ０５４と称される）；ブメタニドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドエステル（３ＭＩＫ０６９−１１と称される）；ブメタニドモルホリノジエチルエステル（３ＭＩＫ０６６−４と称される）；ブメタニドピバキセチルエステル（３ＭＩＫ０６９−１２と称される）；ブメタニドシアノメチルエステル（３ＭＩＫ０４７と称される）；ブメタニドジベンジルアミド（３ＭＩＫ０６５と称される）；またはブメタニド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル（３ＭＩＫ０６６−５と称される）。ビヒクルはＤＭＳＯであった。図２６から見られ得るように、ほとんどのブメタニドアナログの投与後に得られた差のスコアは、ビヒクル単独の投与後に観察されたものより有意に低かった。このことは、これらのアナログが、不安を減少させるために効果的に使用され得ることを実証する。さらに、ブメタニドアナログのうちの数個は、フロセミドまたはブメタニドのいずれかに一般的に関連する利尿作用より有意に低い利尿作用を有することが観察された。

（実施例１６５）
（依存性障害の処置）
依存性障害を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、１０ｍｇ／ｋｇまたは組み合わせの本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）を含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って、監視および処置される。

コカイン嗜癖を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、２０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、嗜癖の症状の低下または副作用の発症に従って監視および処置される。

ヘロイン嗜癖を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、２０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、嗜癖の症状の低下または副作用の発症に従って監視および処置される。

アルコール嗜癖（例えば、アルコール症）を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、２０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、嗜癖の症状の低下または副作用の発症に従って監視および処置される。

（実施例１６６）
（不安障害の処置）
不安障害を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、１０ｍｇ／ｋｇまたは組み合わせの本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）を含有する薬学的組成物を、毎日繰り返し投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って、監視および処置される。

不安障害を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、４０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って監視および処置される。

（実施例１６７）
（腹水の処置）
腹水を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、１０ｍｇ／ｋｇまたは組み合わせの本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）を含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って監視および処置される。

腹膜腔液を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、１０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って監視および処置される。

腹膜液過剰を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、１０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って監視および処置される。

水腹膜を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、１０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って監視および処置される。

腹水（ａｂｄｏｍｉｎａｌ ｄｒｏｐｓｙ）を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、１０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って監視および処置される。

腹水に関連するがんを罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、１０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って監視および処置される。

腹水に関連する腫瘍を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、１０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って監視および処置される。

（実施例１６８）
（緑内障の処置）
緑内障を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、１０ｍｇ／ｋｇまたは組み合わせの本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）を含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って監視および処置される。

上昇した眼内圧を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、１０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って監視および処置される。

閉塞隅角緑内障を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、１０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って監視および処置される。

血管新生緑内障を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、１０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って監視および処置される。

開放隅角緑内障を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、１０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って監視および処置される。

（実施例１６９）
（虚血の処置）
虚血を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、１０ｍｇ／ｋｇまたは組み合わせの本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）を含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って監視および処置される。

心臓虚血（心筋虚血）を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、１０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って監視および処置される。

腸虚血を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、１０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って監視および処置される。

腸間膜動脈虚血（急性腸間膜虚血）を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、１０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って監視および処置される。

肝臓虚血を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、１０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って監視および処置される。

脳虚血（ｃｅｒｅｂｒａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ）（脳虚血（ｂｒａｉｎ ｉｓｃｈｅｍｉａ））を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、１０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って監視および処置される。

（実施例１７０）
（片頭痛の処置）
片頭痛を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、１０ｍｇ／ｋｇまたは組み合わせの本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）を含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って監視および処置される。

頭痛を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、１０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って監視および処置される。

片頭痛バリアントを罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、１０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って監視および処置される。

偏頭痛を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、１０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って監視および処置される。

頸部片頭痛症候群を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、１０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って監視および処置される。

急性錯乱片頭痛を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、１０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って監視および処置される。

アウラを伴う片頭痛を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、１０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って監視および処置される。

アウラを伴わない片頭痛を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、１０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って監視および処置される。

片頭痛を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、急性処置され得る。このヒト患者は、１０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を、１回または毎日、経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って、監視および処置される。

片頭痛の危険を有すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する、予防処置を受け得る。このヒト患者は、２０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を、１回または毎日、経口投与される。このヒト患者は、片頭痛の発症の遅延または副作用の発症に従って監視および処置される。

頭痛を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、１０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を、１回または毎日、経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って監視および処置される。

病歴頭痛を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する、予防処置を受け得る。このヒト患者は、２０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を、１回または毎日、経口投与される。このヒト患者は、頭痛の再発の遅延または副作用の発症に従って監視および処置される。

片頭痛バリアントを罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、１０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って監視および処置される。

病歴片頭痛バリアントを罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する、予防処置を受け得る。このヒト患者は、２０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、片頭痛バリアントの再発の遅延もしくは防止または副作用の発症に従って監視および処置される。

偏頭痛を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、１０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って監視および処置される。

偏頭痛の病歴を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する、予防処置を受け得る。このヒト患者は、２０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、症状の発症の遅延、偏頭痛の再発の防止、または副作用の発症に従って監視および処置される。

頸部片頭痛症候群を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、１０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って監視および処置される。

頸部片頭痛症候群の危険を有すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物の予防的投与によって、処置され得る。このヒト患者は、２０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、頸部片頭痛の再発の減少または副作用の発症に従って監視および処置される。

急性錯乱片頭痛を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、１０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って監視および処置される。

急性錯乱片頭痛の危険を有すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物の予防的投与によって、処置され得る。このヒト患者は、１０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、発症の遅延、急性錯乱片頭痛の発症の低下、または副作用の発症に従って監視および処置される。

アウラを伴う片頭痛を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、急性処置され得る。このヒト患者は、１０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って監視および処置される。

病歴アウラを伴う片頭痛を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物の予防的投与によって、処置され得る。このヒト患者は、１０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、アウラを伴う片頭痛の発症の遅延もしくは防止または副作用の発症に従って監視および処置される。

アウラを伴わない片頭痛を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、急性処置され得る。このヒト患者は、１０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って監視および処置される。

片頭痛の危険があるヒト患者は、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物の予防的投与によって、処置され得る。このヒト患者は、片頭痛を防止するために、１０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、症状の低下、副作用の発症、および片頭痛の発症の防止に従って監視および処置される。

（実施例１７１）
（ニューロパシー性疼痛の処置）
ニューロパシー性疼痛を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、１０ｍｇ／ｋｇまたは組み合わせの本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）を含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って監視および処置される。

糖尿病性ニューロパシーを罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、１０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って、監視および処置される。

ニューロパシー性疼痛を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、２０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って監視および処置される。

糖尿病性ニューロパシーを罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、２０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って監視および処置される。

糖尿病を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物の予防的投与によって、処置され得る。このヒト患者は、２０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、糖尿病性ニューロパシーの発症の遅延、糖尿病性ニューロパシーの発症の防止、または糖尿病性ニューロパシーに関連する症状の低下に従って監視および処置される。

疱疹後神経痛を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、２０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を、１回または毎日、経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って監視および処置される。

（実施例１７２）
（侵害受容神経痛の処置）
侵害受容神経痛を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、１０ｍｇ／ｋｇまたは組み合わせの本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）を含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って監視および処置される。

（実施例１７３）
（疱疹後神経痛の処置）
疱疹後神経痛を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、１０ｍｇ／ｋｇまたは組み合わせの本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）を含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って監視および処置される。

帯状ヘルペスを罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、１０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って監視および処置される。

帯状疱疹感染を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、１０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って監視および処置される。

（実施例１７４）
（発作の処置）
発作を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、１０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を、７日間〜１０日間毎日経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って、監視および処置される。

てんかんを罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、１０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って監視および処置される。

てんかん発作を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、１０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って監視および処置される。

発作障害を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、１０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って監視および処置される。

脳性小児麻痺 （発作が関与する神経学的状態）を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、１０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って監視および処置される。

発作を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、２０ｍｇ／ｋｇからの、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って、ならびに潜在的に、薬剤の血清中レベルの擬似定常状態濃度の監視によって、監視および処置される。

てんかんを罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、２０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って監視および処置される。

てんかん発作を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、２０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って監視および処置される。

発作障害を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、２０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って監視および処置される。

脳性小児麻痺（発作が関与する神経学的状態）を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、２０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って監視および処置される。

（実施例１７５）
（少なくとも１つの腫瘍を有する患者の処置）
少なくとも１つの腫瘍を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、１０ｍｇ／ｋｇまたは組み合わせの本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）を含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、症状の低下および／または副作用の発症に従って監視および処置される。

（実施例１７６）
（離脱症候群の処置）
コカイン使用をやめ、そしてコカイン離脱症候群に悩まされる危険がある、コカイン嗜癖を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、４０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、離脱症候群の症状の低下または副作用の発症に従って監視および処置される。

ヘロイン使用をやめ、そしてヘロイン 離脱症候群に悩まされる危険がある、ヘロイン嗜癖を罹患すると診断されたヒト患者本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、４０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせ。を含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、離脱症候群の症状の低下または副作用の発症に従って監視および処置される。

ＯＸＹＣＯＮＴＩＮ使用をやめ、そしてＯＸＹＣＯＮＴＩＮ離脱症候群に悩まされる危険がある、アヘン剤（例えば、ＯＸＹＣＯＮＴＩＮ）嗜癖を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、４０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、離脱症候群の症状の低下または副作用の発症に従って監視および処置される。

アルコールを飲むことをやめ、そしてアルコール離脱症候群に悩まされる危険がある、アルコール症を罹患すると診断されたヒト患者は、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を投与することによって、処置され得る。このヒト患者は、４０ｍｇ／ｋｇの、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含有する薬学的組成物を毎日経口投与される。このヒト患者は、離脱症候群の症状の低下または副作用の発症に従って監視および処置される。

（実施例１７７）
３−（ブチル（エチル）アミノ）−４−フェノキシ−５−スルファモイル安息香酸

工程１：３−ブチルアミノ−５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル。

丸底フラスコに、３−ブチルアミノ−４−フェノキシ−５−スルファモイル安息香酸（５００ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）およびメタノール（５０ｍＬ）を入れた。塩化チオニル（４９０ｍｇ，４．１２ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと添加し、そしてこの反応混合物を５０℃で一晩加熱した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣を酢酸エチルに再溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。その有機溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を淡黄色固体として得た（５１２ｍｇ）。ＭＳ ｍ／ｚ：３７９［Ｍ＋１］^＋。

工程２：３−ブチルアミノ−５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル。反応フラスコに、３−ブチルアミノ−４−フェノキシ−５−スルファモイル安息香酸メチルエステル（５０９ｍｇ，１．３４６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．１９ｍＬ，１．４１３ｍｍｏｌ）を入れ、そして室温で一晩攪拌した。その溶媒を減圧下で除去し、そして得られたガム状残渣を氷冷水で粉砕した。その固体を濾過し、そして乾燥させて、生成物（４７３ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４３４［Ｍ＋１］^＋。

工程３：３−（アセチル−ブチル−アミノ）−５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル。丸底フラスコに、３−ブチルアミノ−５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル（１００ｍｇ，０．２３０ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（０．０１８ｍＬ，０．２５４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）を入れ、そしてこの反応物を室温で２時間攪拌した。この反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を無色の油状物として得た（１１０ｍｇ）。ＭＳ ｍ／ｚ：４７６［Ｍ＋１］^＋。

工程４：３−（ブチル−エチル−アミノ）−５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル。丸底フラスコに、３−（アセチル−ブチル−アミノ）−５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル（１１０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）を入れ、そしてＢＨ_３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（４．６ｍＬ，４．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この反応物を室温で１時間攪拌した。この反応を、水を滴下することによりクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を無色の油状物として得た（５３ｍｇ）。ＭＳ ｍ／ｚ：４６２［Ｍ＋１］^＋。

工程５：３−（ブチル−エチル−アミノ）−４−フェノキシ−５−スルファモイル−安息香酸（ＮＴＰ−４００１）。反応バイアルに、３−（ブチル−エチル−アミノ）−５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、２Ｎ ＮａＯＨ（３ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）を入れそしてこの反応物を４０℃で３時間加熱した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその水層を３ＮのＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。その溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を得た（２０．３ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．３０（ｂｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．１８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｑ，Ｊ＝６．９および７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．１７−１．０８（ｍ，２Ｈ），１．００−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．６８（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ：３９１［Ｍ−１］⁻。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１７８）
３−（ブチル（プロピル）アミノ）−４−フェノキシ−５−スルファモイル安息香酸

表題化合物を、一般方法Ａに従い、工程３において適切な酸塩化物で開始して調製し、生成物を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４０５［Ｍ−１］⁻。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１７９）
３−（ジメチルアミノ）−４−フェノキシ−５−スルファモイル安息香酸

工程１：３−ニトロ−４−フェノキシ−５−スルファモイル安息香酸。丸底フラスコに、４−クロロ−３−ニトロ−５−スルファモイル−安息香酸（２．０ｇ，７．１２ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（２．４５ｇ，２９．２ｍｍｏｌ）、フェノール（１．４７ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）および水（２０ｍＬ）を入れ、そして８５℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして３ＮのＨＣｌで酸性化した。生成物が沈殿し、これを濾過および乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（１．９ｇ）。ＭＳ ｍ／ｚ：３３７［Ｍ−１］⁻。

工程２：３−ニトロ−４−フェノキシ−５−スルファモイル安息香酸メチルエステル。丸底フラスコに、３−ニトロ−４−フェノキシ−５−スルファモイル安息香酸（１．９ｇ，５．６３７ｍｍｏｌ）およびメタノール（５０ｍＬ）を入れた。塩化チオニル（２．０１２ｇ，１６．９１ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと添加し、そしてこの反応混合物を５０℃で一晩加熱した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣を酢酸エチルに再溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。その有機溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を淡黄色固体として得た（１．７２ｇ）。

工程３：３−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−５−ニトロ−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル。反応フラスコに、３−ニトロ−４−フェノキシ−５−スルファモイル安息香酸メチルエステル（１．６５ｇ，４．６８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．６５ｍＬ，４．９１７ｍｍｏｌ）を入れ、そして室温で一晩攪拌した。その溶媒を減圧下で除去し、そして得られたガム状残渣を氷冷水で処理して、黄色固体を得た。その固体を濾過し、そして乾燥させて、生成物を得た（１．９ｇ）。ＭＳ ｍ／ｚ：４０８［Ｍ＋１］^＋。

工程４：５−アミノ−３−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル。丸底フラスコに、３−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−５−ニトロ−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル（１．０ｇ，２．４５７ｍｍｏｌ）、エタノール（５０ｍＬ）を入れ、そしてこの反応混合物を８５℃まで加熱した。水（２５ｍＬ）中の塩化アンモニウム（１．３ｇ，２４．５７ｍｍｏｌ）を添加した。鉄粉（５４１ｍｇ，９．８２８ｍｍｏｌ）を、３分の間隔で３回に分けて添加した。この加熱をさらに１時間続けた。この反応混合物を６０℃まで冷却し、そしてジクロロメタン（１５０ｍＬ）に注いだ。その有機層を分離し、そして水、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。その溶媒を減圧下で除去して、生成物をオフホワイトの固体（６９０ｍｇ）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３７８［Ｍ＋１］^＋。

工程５：３−ジメチルアミノ−５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル。加圧バイアルに５−アミノ−３−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル（２００ｍｇ，０．５３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４４０ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（７５３ｍｇ，５．３０５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）を入れ、そしてこの反応物を７７℃で一晩加熱した。この反応物を冷却し、そして濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色固体（７０ｍｇ）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４０６［Ｍ＋１］^＋。

工程６：３−ジメチルアミノ−４−フェノキシ−５−スルファモイル−安息香酸（ＮＴＰ−４００６）。反応バイアルに、３−ジメチルアミノ−５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル（７０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、２Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）を入れ、そしてこの反応物を５０℃で２時間加熱した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその水層を３ＮのＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。その溶媒を減圧下で除去して、生成物を白色固体（４９ｍｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．３０（ｂｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ：３３７［Ｍ＋１］^＋。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１８０）
３−（ジエチルアミノ）−４−フェノキシ−５−スルファモイル安息香酸

表題化合物を、一般方法Ｂに従って、しかし工程５において適切なヨウ化アルキルで開始して調製し、生成物を白色固体として得た（２１ｍｇ）。ＭＳ ｍ／ｚ：３６５［Ｍ＋１］^＋。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１８１）
４−フェノキシ−３−（ピペリジン−１−イル）−５−スルファモイル安息香酸

表題化合物を、一般方法Ｂに従って、しかし工程５においてヨウ化メチルの代わりに１，５−ジヨードペンタンを使用して調製した。ＭＳ ｍ／ｚ：３７７［Ｍ＋１］^＋。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１８２）
３−モルホリノ−４−フェノキシ−５−スルファモイル安息香酸

表題化合物を、一般方法Ｂに従って、しかし工程５においてヨウ化メチルの代わりに１−ヨード−２−（２−ヨードエトキシ）エタンを使用して調製した。ＭＳ ｍ／ｚ：３７９［Ｍ＋１］^＋。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１８３）
３−（ブチル（ペンチル）アミノ）−４−フェノキシ−５−スルファモイル安息香酸

工程１：３−（ブチル−ペンチル−アミノ）−５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル。丸底フラスコに、３−ブチルアミノ−５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル（一般方法Ａの工程２，２５０ｍｇ，０．５７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３９ｍｇ，１．７３２ｍｍｏｌ）、ヨードペンタン（２２８ｍｇ，１．１５４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５ｍＬ）を入れ、そしてこの反応物をマイクロ波反応器内で１５０℃で３時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、そして濾過した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を淡黄色固体（１４０ｍｇ）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：５０４［Ｍ＋１］^＋。

工程２：３−（ブチル−ペンチル−アミノ）−４−フェノキシ−５−スルファモイル−安息香酸（ＮＴＰ−４０１４）。反応バイアルに、３−（ブチル−ペンチル−アミノ）−５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル（１３５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、２Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ）、メタノール（４ｍＬ）を入れ、そしてこの反応物を５０℃で２時間加熱した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその水層を３ＮのＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。その溶媒を減圧下で除去して、生成物を黄色固体（７８ｍｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．２８（ｂｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０１−２．９５（ｍ，４Ｈ），１．１５−１．０７（ｍ，６Ｈ），０．９７−０．８９（ｍ．４Ｈ），０．７６−０．６９（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ：４３５［Ｍ＋１］^＋。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１８４）
３−ジペンチルアミノ−４−フェノキシ−５−スルファモイル安息香酸

工程１：３−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−５−ジペンチルアミノ−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル。マイクロ波バイアルに、３−アミノ−５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−４−フェノキシ安息香酸メチルエステル（１７５ｍｇ，０．５０１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１５ｍｇ，３．００８ｍｍｏｌ）、ヨードペンタン（３９７ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（４ｍＬ）を入れ、そしてこの反応物をマイクロ波中１５０℃で５時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによれば、モノアルキル化生成物とジアルキル化生成物との混合物が存在した。この反応物を室温まで冷却し、そして濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を淡黄色固体として得た。この反応物を冷却し、そしてセライトで濾過し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た（８０ｍｇ）。ＭＳ ｍ／ｚ：５１８［Ｍ＋１］^＋。

工程２：３−（ジペンチルアミノ）−４−フェノキシ−５−スルファモイル安息香酸（ＮＴＰ−４０１５）。反応バイアルに、３−（ジペンチルアミノ）−５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル（９３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、２Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）を入れ、そしてこの反応物を５０℃で２時間加熱した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその水層を３ＮのＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。その溶媒を減圧下で除去して、生成物を黄色固体（６０ｍｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７．５ＨＺ，４Ｈ），１．２３−１．０７（ｍ，８Ｈ），０．９５−０．９１（ｍ．４Ｈ），０．７５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ：４４９［Ｍ＋１］^＋。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１８５）
３−（ブチルアミノ）−４−クロロ−５−スルファモイル安息香酸

工程１：３−ブチリルアミノ−４−クロロ−５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−安息香酸メチルエステル。丸底フラスコに、３−アミノ−４−クロロ−５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−安息香酸メチルエステル（方法Ｇ，工程３，５００ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）、塩化ブチリル（０．２０ｍＬ，１．８７６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）を入れ、そしてこの反応物を室温で２時間攪拌した。この反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を淡褐色油状物（６５０ｍｇ）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３９０．２［Ｍ＋１］^＋。

工程２：３−ブチルアミノ−４−クロロ−５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−安息香酸メチルエステル：丸底フラスコに、３−ブチリルアミノ−４−クロロ−５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−安息香酸メチルエステル（６００ｍｇ，１．５３９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を入れ、そしてＢＨ_３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（７．６９ｍＬ，７．６９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この反応物を室温で１時間攪拌した。この反応を、水を滴下することによりクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を淡黄色固体（３４０ｍｇ）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３７６．３［Ｍ＋１］^＋。

工程３：３−ブチルアミノ−４−クロロ−５−スルファモイル−安息香酸（ＮＴＰ−５００５）。反応バイアルに、３−ブチルアミノ−４−クロロ−５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−安息香酸メチルエステル（３４０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、２Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）を入れ、そしてこの反応物を５０℃で２時間加熱した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその水層を３ＮのＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。その溶媒を減圧下で除去して、生成物を白色固体（１０５ｍｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．３４（ｂｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）５．９９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５９−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．１．３３（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ：３０７．［Ｍ＋１］^＋。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１８６）
３−（ジブチルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−４−フェノキシ安息香酸

工程１：４−クロロ−３−ジメチルスルファモイル−５−ニトロ−安息香酸。丸底フラスコに、４−クロロ−３−クロロスルホニル−５−ニトロ−安息香酸（５００ｇ，１．６６ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ，１ｍＬ，１．９９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｍＬ，１．９９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）を入れ、そしてこの反応物を４５℃で一晩攪拌した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣を酢酸エチルに溶解し、そして水、ブラインで洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。その溶媒を減圧下で除去して、生成物を黄色固体（３６０ｍｇ）として得、これをさらに精製せずに次の反応において使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：３０７［Ｍ−１］⁻。

工程２：４−クロロ−３−ジメチルスルファモイル−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル。丸底フラスコに、４−クロロ−３−ジメチルスルファモイル−５−ニトロ−安息香酸（３６０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍＬ）を入れた。塩化チオニル（１５２ｍｇ，１．２８３ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと添加し、そしてこの反応混合物を５０℃で一晩加熱した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣を酢酸エチルに再溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。その有機溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を黄色固体として得、これをさらに精製せずに次の反応において使用した（３４０ｍｇ）。

工程３：３−ジメチルスルファモイル−５−ニトロ−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル。丸底フラスコに、４−クロロ−３−ジメチルスルファモイル−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（３４０ｍｇ，１．０５４ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（３５４ｍｇ，４．２１７ｍｍｏｌ）、フェノール（１９８ｍｇ，２．１０８ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を入れ、そしてこの反応混合物を８０℃で一晩加熱した。この反応物を室温まで冷却し、そして水でクエンチした。沈殿した生成物を濾過し、そして酢酸エチルに溶解し、そしてブラインで洗浄した。その溶媒を減圧下で除去して、生成物を淡黄色固体（３４０ｍｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．７１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，６Ｈ）。

工程４：３−アミノ−５−ジメチルスルファモイル−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル。丸底フラスコに、３−ジメチルスルファモイル−５−ニトロ−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル（３４０ｍｇ，０．８９４ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｍＬ）を入れ、そしてこの反応混合物を８５℃まで加熱した。水（５ｍＬ）中の塩化アンモニウム（４７５ｍｇ，８．９４ｍｍｏｌ）を添加した。鉄粉（１９７ｍｇ，３．５７８ｍｍｏｌ）を、３分の間隔で３回に分けて添加した。この加熱をさらに１時間続けた。この反応混合物を６０℃まで冷却し、そしてジクロロメタン（１５０ｍＬ）に注いだ。その有機層を分離し、そして水、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。その溶媒を減圧下で除去して、生成物を淡黄色固体（３００ｍｇ）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３５１［Ｍ＋１］^＋。

工程５：３−ブチリルアミノ−５−ジメチルスルファモイル−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル。丸底フラスコに、３−アミノ−５−ジメチルスルファモイル−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル（３３０ｍｇ，０．９４２ｍｍｏｌ）、塩化ブチリル（０．１２ｍＬ，１．１３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）を入れ、そしてこの反応物を室温で２時間攪拌した。この反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を淡褐色油状物（４００ｍｇ）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４２１［Ｍ＋１］^＋。

工程６：３−ブチルアミノ−５−ジメチルスルファモイル−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル。丸底フラスコに、３−ブチリルアミノ−５−ジメチルスルファモイル−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル（３３０ｍｇ，０．７８５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）を入れ、そしてＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（４ｍＬ，３．９２８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この反応物を室温で１時間攪拌した。この反応を、水を滴下することによりクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を淡黄色固体（１６０ｍｇ）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４０７［Ｍ＋１］^＋。

工程７：３−ジブチルアミノ−５−ジメチルスルファモイル−４−フェノキシ−安息香酸（ＮＴＰ−６００１）。反応バイアルに、３−ブチルアミノ−５−ジメチルスルファモイル−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル（３０ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、水素化ナトリウム（９５％）（３．５ｍｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）および臭化ブチル（１６ｍｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）を入れ、そしてこの反応物を５０℃で一晩攪拌した。この反応を水でクエンチし、そして３ＮのＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。その溶媒を減圧下で除去して、生成物を無色の粘性油状物（１７ｍｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．９４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），２．７０（ｓ，６Ｈ），１．２３−１．１．１１（ｍ，４Ｈ），０．９８−０．９３（ｍ，４Ｈ），０．７２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ：４４９［Ｍ＋１］^＋。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１８７）
３−（ブチルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−４−フェノキシ安息香酸

反応バイアルに、３−ブチルアミノ−５−ジメチルスルファモイル−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル（一般方法Ｋの工程６，１３０ｍｇ，０．３１９ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）および１Ｎ ＬｉＯＨ（１ｍＬ）を入れ、そしてこの反応物を室温で２時間攪拌した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその水層を３ＮのＨＣｌで酸性化した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、そしてその溶媒を減圧下で除去して、生成物を白色固体（９３ｍｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．２５（ｂｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．１８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−３．０３（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．３４（ｍ，２Ｈ），０．７７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ：３９３［Ｍ＋１］^＋。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１８８および１８９）
３−（ジブチルアミノ）−５−（Ｎ−エチルスルファモイル）−４−フェノキシ安息香酸および３−（ジブチルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）−４−フェノキシ安息香酸

丸底フラスコに、３−ジブチルアミノ−４−フェノキシ−５−スルファモイル−安息香酸（１．０ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（９５％）（１７１ｍｇ，７．１３４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）を入れた。この反応混合物を室温で１５分間攪拌し、そしてヨウ化エチル（１．１２ｇ，７．１３４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を５０℃で一晩加熱した。この反応混合物は、ＬＣＭＳによれば、ジエチル生成物、モノエチル生成物およびエチルエステル生成物を示した。この反応混合物を、水の添加によりクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。次いで、その有機層を３Ｎ ＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−（ジブチルアミノ）−５−（Ｎ−エチルスルファモイル）−４−フェノキシ安息香酸（２８ｍｇ）および３−（ジブチルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）−４−フェノキシ安息香酸（１３２ｍｇ）を白色固体として得た。
３−（ジブチルアミノ）−５−（Ｎ−エチルスルファモイル）−４−フェノキシ安息香酸：ＭＳ ｍ／ｚ：４４９［Ｍ＋１］^＋。
３−（ジブチルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）−４−フェノキシ安息香酸：ＭＳ ｍ／ｚ：４７７．２［Ｍ＋１］^＋。

一般方法Ｅに従い、またはそのわずかな改変を用いて、そして当業者に馴染み深い手順に従って、以下の実施例を、市販の試薬から調製した。

この実施例により合成される化合物は、本発明の任意の特定の実施形態による治療方法において効果的に使用され得る。

（実施例１９０）
３−（ジブチルアミノ）−４−フェノキシ−Ｎ−フェニル−５−スルファモイルベンズアミド

３−（ジブチルアミノ）−４−フェノキシ−５−スルファモイル安息香酸（１００ｍｇ，０．２３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中の溶液に、アニリン（４４ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４８ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５４．７ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この反応物を５０℃で１．５時間攪拌し、そして重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を塩酸の０．１Ｍ溶液および重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物（２７ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），１．２３−１．１２ ９ｍ，４Ｈ），１．０４−０．９２（ｍ，４Ｈ），０．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ：４９６［Ｍ＋１］^＋。

上記一般方法に従い、またはそのわずかな改変を用いて、そして当業者に馴染み深い手順に従って、以下の実施例を調製した。

この実施例により合成される化合物は、本発明の任意の特定の実施形態による治療方法において効果的に使用され得る。

（実施例１９４）
３−（ジブチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェノキシ−５−スルファモイルベンズアミド

３−（ジブチルアミノ）−４−フェノキシ−５−スルファモイル安息香酸（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）および乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）を、磁気攪拌棒を備える２５ｍＬの丸底フラスコに入れた。塩化チオニル（０．０５ｍＬ，０．７１３ｍｍｏｌ）を、上記溶液に０℃で滴下した。この混合物を室温で１時間攪拌した。その溶媒および過剰な塩化チオニルをロータリーエバポレーターで除去した。ジメチルアミン（２当量）を、ジクロロメタン中の溶液として、この残渣に０℃で添加した。この溶液を室温で１時間攪拌したままにした。その溶媒を除去し、そしてその粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物（７８ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ−ｄ_４）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．６ＨＺ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１１−３．０６（ｍ，１０Ｈ），１．２４−１．２０（ｍ，４Ｈ），１．０６−１．００（ｍ，４Ｈ），０．７７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ：４４８［Ｍ＋１］^＋。

この実施例により合成される化合物は、本発明の任意の特定の実施形態による治療方法において効果的に使用され得る。

（実施例１９７）
３−（ジブチルアミノ）−Ｎ−メチル−４−フェノキシ−５−スルファモイルベンズアミド

反応バイアルに、３−ジブチルアミノ−４−フェノキシ−５−スルファモイル−安息香酸（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（１９ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウランヘキサフルオロホスフェート（１０９ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１０ｕＬ，０．６０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）を入れ、そしてこの混合物を室温で一晩攪拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、そして水、ブラインで洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色固体（６９ｍｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．５８（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１８−１．０９（ｍ，４Ｈ），１．０２−０．９０（ｍ，４Ｈ），０．７１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ：４３４［Ｍ＋１］^＋。

この実施例により合成される化合物は、本発明の任意の特定の実施形態による治療方法において効果的に使用され得る。

（実施例１９８）
４−クロロ−３−（ジブチルアミノ）−５−スルファモイル安息香酸

工程１：４−クロロ−３−ニトロ−５−スルファモイル安息香酸メチルエステル。丸底フラスコに、４−クロロ−３−ニトロ−５−スルファモイル安息香酸（３．０ｇ，１０．６９ｍｍｏｌ）およびメタノール（５０ｍＬ）を入れた。塩化チオニル（３．８２ｇ，３２．０６ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと添加し、そしてこの反応混合物を５０℃で一晩加熱した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣を酢酸エチルに再溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。その有機溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を淡黄色固体（３．１ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．７２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）。

工程２：４−クロロ−３−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−５−ニトロ安息香酸メチルエステル。反応フラスコに、４−クロロ−３−ニトロ−５−スルファモイル安息香酸メチルエステル（５００ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．２４ｍＬ，１．７８ｍｍｏｌ）を入れ、そして室温で一晩攪拌した。その溶媒を減圧下で除去し、そして得られたガム状残渣を氷冷水で処理して、黄色固体を得た。その固体を濾過し、そして乾燥させて、生成物（５２０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３５０［Ｍ＋１］^＋。

工程３：３−アミノ−４−クロロ−５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−安息香酸メチルエステル。丸底フラスコに、４−クロロ−３−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−５−ニトロ安息香酸メチルエステル（５００ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）、エタノール（２０ｍＬ）を入れ、そしてこの反応混合物を８５０Ｃまで加熱した。水（１０ｍＬ）中の塩化アンモニウム（７５６ｍｇ，１４．２９ｍｍｏｌ）を添加した。鉄粉（３１４ｍｇ，５．７１ｍｍｏｌ）を、３分の間隔で３回に分けて添加した。この加熱をさらに２時間続けた。この反応混合物を６００Ｃまで冷却し、そしてジクロロメタン（１５０ｍＬ）に注いだ。その有機層を分離し、そして水、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。その溶媒を減圧下で除去して、生成物をオフホワイトの固体（３４０ｍｇ）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３２０［Ｍ＋１］＋。

工程４：４−クロロ−３−（ジブチルアミノ）−５−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）安息香酸メチル。加圧チューブに、３−アミノ−４−クロロ−５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−安息香酸メチルエステル（２００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５１８ｍｇ，３．７５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ブチル（２２０ｕＬ，１．８８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３ｍＬ）を入れ、そしてこの反応物を７５０Ｃで２４時間加熱した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧下で除去した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（４３ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４３２［Ｍ＋１］＋。

工程５：４−クロロ−３−（ジブチルアミノ）−５−スルファモイル安息香酸。反応バイアルに、４−クロロ−３−（ジブチルアミノ）−５−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）安息香酸メチル（４０ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）、１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）を入れ、そしてこの反応物を５００Ｃで２時間加熱した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその水性残渣を３ＮのＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。その溶媒を減圧下で除去して、生成物（１２ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３４（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ），１．４８−１．４５（ｍ，４Ｈ），１．３８−１．３１（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ：３６３［Ｍ＋１］＋。

この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。

（実施例１９９）
（より抜きのブメタニド誘導体のＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォームに対するインビトロ分子試験）
（選択的スクリーニングのための実験設計）
ＧＡＢＡ作動性細胞へのＧＡＢＡの添加は、組換え発現されたＧＡＢＡ_Ａレセプターを活性化し、ＧＡＢＡ_Ａレセプター内のイオンチャネルを通るイオン移動を生じる。これらの細胞内への塩化物イオンの移動により生成する電流は、定量され得る。

実験は、１０μＭの試験化合物の存在下および非存在下で、１０μＭのＧＡＢＡにより活性化されたα_４サブユニット含有ＧＡＢＡ_Ａレセプターの活性の試験を実施する。ＨＥＫ−２９３Ｔ細胞を、ラットまたはヒトのＧＡＢＡ_Ａレセプターサブユニットで一過性トランスフェクトする。全細胞パッチクランプ記録を、他に示されない限り、−５０ｍＶで実施する。試験化合物を、新たに作製したストックからＤＭＳＯに希釈し、ＧＡＢＡを凍結ストックから調製する。各実験について、ＧＡＢＡまたはＧＡＢＡ＋試験化合物を５秒間適用し、そしてこれらの細胞内への塩化物イオンの移動により生成する電流を測定し、そして電流対時間の追跡として記録する。

図４８〜図５２において、ＧＡＢＡに対する１００％の応答は、ＧＡＢＡ_Ａレセプターの阻害がないことを示す。１００％未満の任意の値は、試験化合物によるＧＡＢＡ_Ａレセプターの阻害を示した。本明細書中に記載される化合物を、１０μＭのＧＡＢＡ濃度で、α_１ ＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォーム、α_４ ＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォーム、α_５ ＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォーム、およびα_６ ＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォームに対して試験した。本明細書中に記載される化合物の多くは、α_４ ＧＡＢＡ_Ａレセプター活性、α_５ ＧＡＢＡ_Ａレセプター活性、およびα_６ ＧＡＢＡ_Ａレセプター活性の阻害を示すが、α_１ ＧＡＢＡ_Ａレセプター活性の阻害を示さない。従って、本明細書中に記載される化合物は、選択的なα_４サブユニット含有ＧＡＢＡ_Ａレセプターインヒビターとしての活性を示す。

（古典的なＧＡＢＡ作動性薬物）
古典的なＧＡＢＡ作動性薬物（例えば、ベンゾジアゼピン）は、非選択的アゴニストであり、ＧＡＢＡ_Ａレセプターにおける抑制性電流の振幅と時間経過との両方を増加させる。図３９の（Ａ）ＦＲＩＳＩＵＭ（クロバザム）鎮痙薬、（Ｂ）ＡＭＢＩＥＮ（ゾルピデム）睡眠補助剤、および（Ｃ）ＶＡＬＩＵＭ（ジアゼパム）抗不安薬に示されるように、全てが、ＧＡＢＡ_Ａレセプターにおける抑制性電流の振幅と時間経過との両方を増加させる。ＧＡＢＡ_Ａレセプターアゴニストは、ＧＡＢＡ_Ａレセプターを低いＧＡＢＡ濃度で活性化させ、そして効果的であると同時にまた、ＣＮＳ副作用（鎮静、低下した呼吸、低下した認知、および不適切な運動機能が挙げられる）を誘導する。

（アシルスルホンアミド誘導体）
本明細書中に記載される化合物を、１０μＭのＧＡＢＡ濃度において、複数のＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォーム（例えば、α_１β_３γ_２、α_２β_３γ_２、α_３β_３γ_２、α_４β_３γ_２、α_５β_３γ_２、α_６β_３γ_２）に対して試験した。本明細書中に記載される化合物のうちの数個は、α_４ ＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォームにおける電流を阻害することにより、α_４ ＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォームを選択的に拮抗する。これらの化合物のうちの数個は、非競合的インヒビターとして働き得る。本明細書中に記載される化合物は、ＧＡＢＡ作動性介在ニューロンにおける平行接合α_４ ＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォームの電流を阻害する。本明細書中に記載される化合物は、α_４ ＧＡＢＡ_Ａレセプターをシナプス前で阻害する。さらに、本明細書中に記載される好ましい化合物は、α_１ ＧＡＢＡ_Ａレセプターをシナプス後で活性化させない。

（α_１β_３γ_２ ＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォーム）
α_１サブユニットは、成人脳におけるＧＡＢＡ_Ａレセプターのうちで、優勢なαサブユニットである。α_１含有レセプターは、本明細書中に記載される化合物の多くに応答して、有意な活性化を示さなかった。一般に、これらのレセプターのＧＡＢＡ活性化に関連する電流の振幅は、好ましい化合物によって影響を受けず、増加した崩壊時間と減少した振幅との混合物が、最高濃度（１０μＭ）において見られるが、より低い濃度では変化がない。このことは、ベンゾジアゼピンおよび他の古典的なＧＡＢＡ作動性薬剤の作用において見られる、有意に増加したポジティブ改変と対照をなすものである。

（α_１／α_４／α_５／α_６ ＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォーム）
α_５サブユニットサブタイプを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォームでトランスフェクトされた細胞において、１０μＭのＮＴＰ−６００８は、１０μＭのＧＡＢＡ単独の存在下というコントロール条件と比較して、このレセプターを阻害した。この結果を図４７に示す。

（α_４／α_６ ＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォーム）
α_４サブユニットおよびα_６サブユニットを含むレセプターは、１０μＭで阻害される。これらの結果を図４７に示す。これらの化合物は、１０μＭのＧＡＢＡ単独の存在下というコントロール条件と比較して、これらのレセプターアイソフォームの顕著な阻害を示した。さらに、これらの化合物は、同じ実験条件下で、シナプス後α_１含有ＧＡＢＡ_Ａレセプターにおいてほとんど効果を示さなかった。

本明細書中に記載される化合物のうちの数個（例えば、４０１５、６００１、６００６、６００８）は、α_４ ＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォームおよびα_６ ＧＡＢＡ_Ａレセプターアイソフォームに対して選択的阻害を示す。

本明細書中に記載される化合物は、ＧＡＢＡ_Ａレセプターに対して、従来のＧＡＢＡアゴニスト薬物とは異なる作用機構を有するようである。主要な効果は、塩化物流を阻害して、全ＧＡＢＡ「駆動」を低下させることである。このことは、α_４、α_６、およびα_５において最もよく見られ、そしてこの阻害は、非競合的拮抗（すなわち、オープンチャネル遮断）に一致する。

本明細書中に記載される化合物の活性は、２つの特徴（特定のサブユニット（例えば、α_４）を含むレポーターの阻害、およびα_１を含むレセプターのポジティブ変調（例えば、ベンゾジアゼピンなどの従来のＧＡＢＡ作動性機構）を欠くこと）を示し得る。シナプスにおけるＧＡＢＡ放出の増加を介する増加した作用は、シナプス前機構を介する増加した阻害をもたらし、従って、不安および発作の頻度の減少をもたらすと予測される。活性がこれらの特徴を示す化合物はまた、疼痛（特に、ニューロパシー性疼痛）を減少させ得る。阻害は、α_４含有レセプター、α_５含有レセプター、およびα_６含有レセプターにおいて観察された唯一の効果である。これらの効果の両方は、γサブユニットを必要とし得る。なぜなら、δ含有レセプターは、本明細書中に記載される化合物によって影響を受けないと考えられるからである。

（実施例２００）
（インビトロ薬理学：Ｎａ^＋Ｋ^＋Ｃｌ⁻共輸送体アッセイ）
より抜きの化合物の効果を、インビトロでのＮａ^＋Ｋ^＋Ｃｌ⁻共輸送体に対する効果について評価した。Ｇａｍｂａ（２００５）Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．８５：４２３−４９３を参照のこと。

材料。正常ヒト真皮線維芽細胞（ＮＨＤＦ）、線維芽細胞基底培地（ＦＢＭ）、ＦＧＭ−２ビュレットキットを、ＬＯＮＺＡ（Ｃ−２５１１）から購入した。実験のために、以下の３つの緩衝液を作製した：緩衝液Ａ：５ｍＭ ＫＣｌ、０．８ｍＭ ＭｇＳＯ_４、５ｍＭグルコース、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ／ＴＲＩＳ（ｐＨ７，４）。緩衝液Ｂ：１２７，３ｍＭ塩化ナトリウム、１．６３ｍＭ ＣａＣｌ_２、０．９ｍＭウワバイン（Ｓｉｇｍａ，Ｏ３１２５）および１ｎｇ／ｍｌ ｂＦＧＦを含む緩衝液Ａ。緩衝液Ｃ：１４０ｍＭ ＮａＣｌ、１．８ｍＭ ＣａＣｌ_２、１ｍＭウワバイン、ｂＦＧＦ １ｎｇ／ｍＬおよび５μＣｉ／ｍＬ［^８６Ｒｂ］（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，ＮＥＺ０７２）を含む緩衝液Ａ。

方法。組換え細胞培養培地（ＦＧＭ−２ビュレットキットを含むＦＢＭ）内での２週間の細胞培養後、細胞を白色９６ウェル細胞培養プレートに１ウェルあたり３０００個の細胞で播種し、そして３７℃（５％ ＣＯ_２）で一晩インキュベートした。翌日、その細胞培養培地を０．２％ ＦＣＳ（低血清）を含む培地で置き換え、そして３７℃（５％ ＣＯ_２）で４８時間インキュベートした。次いで、ｂＦＧＦを、１ｎｇ／ｍＬの最終濃度で各ウェルに添加し、そして細胞を３７℃（５％ ＣＯ_２）で１時間インキュベートした。次いで、これらの細胞を緩衝液Ｂで３７℃で１５分間洗浄した。次いで、緩衝液Ｂを、緩衝液Ｃで希釈した化合物と交換した。３７℃で２０分間インキュベートした後に、各ウェルを冷ＭｇＣｌ_２（０．１Ｍ）溶液で洗浄した。引き続いて、４０Ｌのシンチレーション液（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−４０，Ｃａｎｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄ）を各ウェルに添加した。プレートを密封し、そして室温で一晩インキュベートした。放射能を９６ウェルプレートカウンターで計数した。取り込みをブメタニド感受性^８６Ｒｂ流入の百分率として測定した。全ての実験を二連で実施した。Ｃｈａｓｓａｎｄｅら，（１９８８）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１７１：４２５−４３３もまた参照のこと。

ブメタニド（３０μＭ）をポジティブコントロール化合物として使用して、比活性を推定した。これらの結果を、表１８に列挙する化合物の存在下で得られたコントロールの比活性の百分率［１００×（化合物を用いた^８６Ｒｂ流入−ブメタニドを用いた^８６Ｒｂ流入）／緩衝液Ｃ中での流入^８６Ｒｂ−ブメタニドを用いた^８６Ｒｂ流入］、およびコントロールの比活性の百分率阻害［１００−（％／コントロール比活性）］として表した。これらの結果を、１０μＭにおける阻害の％として表した。

２０％〜５０％の「コントロール値の阻害の％」を示す化合物は、ＮＫＣＣ活性の弱い阻害〜中程度の阻害を示した。２０％未満の「コントロール値の阻害の％」を示す化合物は、本明細書中に記載されるような化合物とビヒクルコントロールの値との間に有意な差異がないことを示した。これらの化合物のうちの多くが、ＮＫＣＣの阻害をほとんどまたは全く示さず、一方で、いくつかの化合物は、中程度の阻害を示す。これらの化合物のうちのいずれも、ブメタニドに匹敵する利尿活性を有するとは予測されない。

本発明は、理解を明瞭にする目的で、説明および実施例によりいくらか詳細に記載されたが、特定の変更および改変が、添付の特許請求の範囲の範囲内で実施され得ることが明らかである。医薬、薬理学、微生物学、および／または関連する分野の当業者に明らかである、本発明を実施するための上記方法の改変は、添付の特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。

本明細書中で言及された全ての刊行物（例えば、非特許文献）、特許出願公開、および特許出願は、本発明が属する技術分野の当業者の技術水準の指標である。全てのこのような刊行物（例えば、非特許文献）、特許出願公開、および特許出願は、各個々の刊行物、特許、特許出願公開、または特許出願が、参考として援用されると明白に個々に示されると同程度まで、本明細書中に参考として援用される。

Claims (192)

1. 式ＩＸ：
   の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＩＸにおいて、
   Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
   Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
   Ｒ_６は、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
   Ｒ_７は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルアミノジアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
   Ｒ_６およびＲ_７は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
   ただし、
   Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ_７は存在せず；
   Ｙが酸素でありかつＺが硫黄である場合、Ｒ_６はメチルではなく；
   Ｙが硫黄でありかつＺが硫黄である場合、Ｒ_６はメチルでもアルキルアミノジアルキルでもなく；
   Ｙが酸素でありかつＺが酸素である場合、Ｒ_６は、メチルでも、エチルでも、ブチルでも、メチルシアノでも、非置換ベンジルでも、クロロメチルでも、２，２，２−トリクロロエチルでも、エチル−Ｎ−モルホリニルでも、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−エチルアミノでも、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−プロピルアミノでも、（ＣＨ_３）_２Ｃ＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_２−（Ｅ）−（ＣＨ_３）Ｃ＝ＣＨＣＨ_２−でもなく；
   Ｙが酸素であり、Ｚが窒素であり、かつＲ_７が水素である場合、Ｒ_６は、２−（４−ピペラジン−１−イル）エチルでも、３−ピリジルメチルでも、非置換ベンジルでも、ｎ−ブチルでもなく；
   Ｙが酸素でありかつＺが窒素である場合、Ｒ_６とＲ_７との両方が、非置換ベンジルまたはエチルであるわけではない、
   化合物。
2. ＹおよびＺが酸素である、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ_６が、オクチル、デシル、プレニル、２−シアノエチル、ｐ−メトキシベンジル、ｍ−メトキシベンジル、２−フェニルエチル、４−フェニルブチル、Ｒ−１−フェニルエチルまたはＳ−１−フェニルエチルである、請求項２に記載の化合物。
4. Ｙが酸素であり、そしてＺが硫黄である、請求項１に記載の化合物。
5. Ｙが硫黄であり、そしてＺが硫黄である、請求項１に記載の化合物。
6. Ｙが酸素であり、そしてＺが窒素である、請求項１に記載の化合物。
7. Ｒ_７が水素であり、そしてＲ_６がエチル、２−（１−ピペリジニル）エチルまたはアルキルアミノジアルキルである、請求項６に記載の化合物。
8. Ｒ_６がアルキルアミノジアルキルであり、そしてＲ_７がメチルである、請求項６に記載の化合物。
9. Ｒ_６およびＲ_７が、これらが結合する原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環またはモルホリン環を形成する、請求項６に記載の化合物。
10. Ｒ_６およびＲ_７が、これらが結合する原子と一緒になって、ホモピペリジン環を形成する、請求項６に記載の化合物。
11. Ｒ_６がアルカリールオキシアルキルである、請求項１に記載の化合物。
12. 請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
13. 式Ｘ：
    の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｘにおいて、
    Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
    Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
    Ｒ_８は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
    Ｒ_９は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルアミノジアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
    Ｒ_８およびＲ_９は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
    Ｒ_１０は、水素またはアルキルであり；
    ただし、
    Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ_９は存在せず；
    Ｚが酸素でありかつＲ_８が水素である場合、Ｒ_１０は水素でもメチルでもなく；
    Ｙが酸素でありかつＺが酸素である場合、Ｒ_８は、メチルでも、非置換ベンジルでも、ブチルでも、メチルシアノでもなく；
    Ｙが酸素であり、Ｚが窒素であり、かつＲ_９が水素である場合、Ｒ_８は、水素でも、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルでも、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルでも、２−（Ｎ−モルホリニル）エチルでも、２−ピリジルメチルでも、３−ピリジルメチルでも、４−ピリジルメチルでも、２−（４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル）エチルでも、式
    のスルタミル基でもなく；
    Ｙが酸素でありかつＺが窒素である場合、Ｒ_８とＲ_９との両方が、エチルまたはベンジルであるわけではないか；あるいは
    Ｙが酸素でありかつＺが窒素である場合、Ｒ_８およびＲ_９が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペラジン−１−イル基も、４−メチルピペラジン−１−イル基も、Ｎ−モルホリニル基も形成しない、
    化合物。
14. ＹおよびＺが酸素である、請求項１３に記載の化合物。
15. Ｒ_８が、オクチル、デシル、プレニル、２−シアノエチル、ｐ−メトキシベンジル、ｍ−メトキシベンジル、２−フェニルエチル、４−フェニルブチル、Ｒ−１−フェニルエチル、Ｓ−１−フェニルエチルまたは２−（１−ピペリジニル）エチルである、請求項１４に記載の化合物。
16. Ｙが酸素であり、そしてＺが硫黄である、請求項１３に記載の化合物。
17. Ｙが硫黄であり、そしてＺが硫黄である、請求項１３に記載の化合物。
18. Ｙが酸素であり、そしてＺが窒素である、請求項１３に記載の化合物。
19. Ｒ_９が水素であり、そしてＲ_８が、ベンジル、メチル、エチルまたはアルキルアミノジアルキルである、請求項１８に記載の化合物。
20. Ｒ_９が水素であり、そしてＲ_８がＲ−１−フェニルエチルまたはＳ−１−フェニルエチルである、請求項１８に記載の化合物。
21. Ｒ_８がメチルであり、そしてＲ_９がベンジルである、請求項１８に記載の化合物。
22. Ｒ_８がアルキルアミノジアルキルであり、そしてＲ_９がメチルまたはアルキルアミノジアルキルである、請求項１８に記載の化合物。
23. Ｒ_８がアルカリールオキシアルキルである、請求項１３に記載の化合物。
24. Ｒ_８およびＲ_９が、これらが結合する原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する、請求項１８に記載の化合物。
25. Ｒ_８およびＲ_９が、これらが結合する原子と一緒になって、ホモピペリジン環を形成する、請求項１８に記載の化合物。
26. Ｒ_１０が水素である、請求項１５、１９、２０、２１、２２または２４のいずれか１項に記載の化合物。
27. Ｙが酸素であり、Ｚが酸素であり、Ｒ_８が水素であり、そしてＲ_１０がアルキルである、請求項１３に記載の化合物。
28. 前記アルキルが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルまたはｎ−オクチルである、請求項２７に記載の化合物。
29. Ｙが硫黄であり、Ｚが窒素であり、そしてＲ_８およびＲ_９が、これらが結合する原子と一緒になって、ピペラジン環、テトラヒドロピリミジン環、テトラヒドロピリダジン環、ピペリドン環、テトラヒドロイミダゾール環、ピラゾリジン環、チアゾリジン環、またはイソチアゾリジン環を形成する、請求項１３に記載の化合物。
30. Ｙが硫黄であり、Ｚが窒素であり、Ｒ_８およびＲ_９が、これらが結合する原子と一緒になって、ピペラジン、テトラヒドロイミダゾール、ピラゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ピペリドン、モルホリン、およびチオモルホリンを形成し、該複素環の少なくとも１つの炭素原子が、少なくとも１つのアルキル置換基、シクロアルキル置換基、アラルキル置換基、アリール置換基、ヘテロアリール置換基、ヘテロシクリル置換基、アシル置換基、チオアシル置換基、スルホニル置換基、スルホンアミド置換基、ハロ置換基、シアノ置換基、ヒドロキシ置換基、アミノ置換基、アルコキシ置換基、アルケニル置換基、またはアルキニル置換基により置換されている、請求項１３に記載の化合物。
31. Ｙが硫黄であり、Ｚが窒素であり、そしてＲ_８およびＲ_９が、これらが結合する原子と一緒になって、ピペラジン環、テトラヒドロピリミジン環、テトラヒドロピリダジン環、テトラヒドロイミダゾール環、またはピラゾリジン環を形成し、ここで該ヘテロシクロアルキル環内のＺ以外の窒素原子が、アルキル置換基、シクロアルキル置換基、アラルキル置換基、アリール置換基、ヘテロアリール置換基、ヘテロシクリル置換基、アシル置換基、チオアシル置換基、スルホニル置換基、またはスルホンアミド置換基により置換されている、請求項１３に記載の化合物。
32. 請求項１３に記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
33. 依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の式ＩＸ：
    の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有し、式ＩＸにおいて、
    Ｙは、酸素、硫黄またはセレンであり；
    Ｚは、酸素、硫黄または窒素であり；
    Ｒ_６は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキルまたはアルキルアミノジアルキルであり；そして
    Ｒ_７は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルアミノジアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
    Ｒ_６およびＲ_７は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
    ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ_７は存在しない、
    組成物。
34. ＹおよびＺが酸素である、請求項３３に記載の組成物。
35. Ｒ_６が、オクチル、デシル、プレニル、２−シアノエチル、ｐ−メトキシベンジル、ｍ−メトキシベンジル、２−フェニルエチル、４−フェニルブチル、Ｒ−１−フェニルエチルまたはＳ−１−フェニルエチルである、請求項３４に記載の組成物。
36. Ｒ_６がシアノメチルである、請求項３４に記載の組成物。
37. Ｙが酸素であり、そしてＺが硫黄である、請求項３３に記載の組成物。
38. Ｙが硫黄であり、そしてＺが硫黄である、請求項３３に記載の組成物。
39. Ｙが酸素であり、そしてＺが窒素である、請求項３３に記載の組成物。
40. Ｒ_６が水素であり、そしてＲ_７が、ベンジル、エチルまたは３−（ピペリジン−１−イル）プロピルである、請求項３９に記載の組成物。
41. Ｒ_６がアルキルアミノジアルキルであり、そしてＲ_７がメチルまたはアルキルアミノジアルキルである、請求項３９に記載の組成物。
42. Ｒ_６およびＲ_７が、これらが結合する原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環またはモルホリン環を形成する、請求項３９に記載の組成物。
43. Ｒ_６およびＲ_７が、これらが結合する原子と一緒になって、ホモピペリジン環を形成する、請求項３９に記載の組成物。
44. Ｒ_６がアルカリールオキシアルキルである、請求項３３に記載の組成物。
45. 依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の式Ｘ：
    の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有し、式Ｘにおいて、
    Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
    Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
    Ｒ_８は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
    Ｒ_９は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルアミノアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
    Ｒ_８およびＲ_９は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
    Ｒ_１０は、水素またはアルキルであり；
    ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ_９は存在しない、
    組成物。
46. ＹおよびＺが酸素である、請求項４５に記載の組成物。
47. Ｒ_８が、オクチル、デシル、プレニル、２−シアノエチル、ｐ−メトキシベンジル、ｍ−メトキシベンジル、２−フェニルエチル、４−フェニルブチル、Ｒ−１−フェニルエチル、Ｓ−１−フェニルエチル、または２−（ピペリジン−１−イル）エチルである、請求項４６に記載の組成物。
48. Ｒ_８がシアノメチルである、請求項４６に記載の組成物。
49. Ｙが酸素であり、そしてＺが硫黄である、請求項４５に記載の組成物。
50. Ｙが酸素であり、そしてＺが硫黄である、請求項４５に記載の組成物。
51. Ｙが酸素であり、そしてＺが窒素である、請求項４５に記載の組成物。
52. Ｒ_９が水素であり、そしてＲ_８がベンジルである、請求項５１に記載の組成物。
53. Ｒ_９が水素であり、そしてＲ_８がメチルである、請求項５１に記載の組成物。
54. Ｒ_９が水素であり、そしてＲ_８がエチルである、請求項５１に記載の組成物。
55. Ｒ_９が水素であり、そしてＲ_８がＲ−１−フェニルエチルまたはＳ−１−フェニルエチルである、請求項５１に記載の組成物。
56. Ｒ_８がメチルであり、そしてＲ_９がベンジルである、請求項５１に記載の組成物。
57. Ｒ_８がアルキルアミノジアルキルであり、そしてＲ_９がメチルまたはアルキルアミノジアルキルである、請求項５１に記載の組成物。
58. Ｒ_８がアルカリールオキシアルキルである、請求項４５に記載の組成物。
59. Ｒ_８およびＲ_９が、これらが結合する原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する、請求項５１に記載の組成物。
60. Ｒ_８およびＲ_９が、これらが結合する原子と一緒になって、ホモピペリジン環を形成する、請求項５１に記載の組成物。
61. Ｒ_１０が水素である、請求項４７、５２、５５、５６、５７、または５９のいずれか１項に記載の組成物。
62. Ｙが酸素であり、Ｚが酸素であり、Ｒ_８が水素であり、そしてＲ_１０がアルキルである、請求項４５に記載の組成物。
63. Ｙが酸素であり、Ｚが酸素であり、Ｒ_８が水素であり、そしてＲ_１０がブチルである、請求項６２に記載の組成物。
64. Ｙが酸素であり、Ｚが酸素であり、Ｒ_８がメチルであり、そしてＲ_１０がアルキルである、請求項４５に記載の組成物。
65. Ｙが酸素であり、Ｚが酸素であり、Ｒ_８がメチルであり、そしてＲ_１０がブチルである、請求項６４に記載の組成物。
66. Ｙが硫黄であり、Ｚが窒素であり、そしてＲ_８およびＲ_９が、これらが結合する原子と一緒になって、ピペラジン環、テトラヒドロピリミジン環、テトラヒドロピリダジン環、ピペリドン環、テトラヒドロイミダゾール環、ピラゾリジン環、チアゾリジン環、またはイソチアゾリジン環を形成する、請求項４５に記載の組成物。
67. Ｙが硫黄であり、Ｚが窒素であり、Ｒ_８およびＲ_９が、これらが結合する原子と一緒になって、ピペラジン、テトラヒドロイミダゾール、ピラゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ピペリドン、モルホリン、およびチオモルホリンを形成し、該複素環の少なくとも１つの炭素原子が、少なくとも１つのアルキル置換基、シクロアルキル置換基、アラルキル置換基、アリール置換基、ヘテロアリール置換基、ヘテロシクリル置換基、アシル置換基、チオアシル置換基、スルホニル置換基、スルホンアミド置換基、ハロ置換基、シアノ置換基、ヒドロキシ置換基、アミノ置換基、アルコキシ置換基、アルケニル置換基、またはアルキニル置換基により置換されている、請求項４５に記載の組成物。
68. Ｙが硫黄であり、Ｚが窒素であり、そしてＲ_８およびＲ_９が、これらが結合する原子と一緒になって、ピペラジン環、テトラヒドロピリミジン環、テトラヒドロピリダジン環、テトラヒドロイミダゾール環、またはピラゾリジン環を形成し、ここで該ヘテロシクロアルキル環内のＺ以外の窒素原子が、アルキル置換基、シクロアルキル置換基、アラルキル置換基、アリール置換基、ヘテロアリール置換基、ヘテロシクリル置換基、アシル置換基、チオアシル置換基、スルホニル置換基、またはスルホンアミド置換基により置換されている、請求項４５に記載の組成物。
69. Ｙが硫黄であり、Ｚが窒素であり、Ｒ_８が水素であり、そしてＲ_９がベンジルである、請求項４５に記載の組成物。
70. Ｙが硫黄であり、Ｚが窒素であり、Ｒ_８が水素であり、そしてＲ_９がエチルである、請求項４５に記載の組成物。
71. 依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の式ＸＩ〜ＸＩＩＩ：
    の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有し、式ＸＩ〜ＸＩＩＩにおいて、
    Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＳｅであり；
    Ｒ_１１は、Ｈ、ＯＲ_１２、ＳＲ_１２であり、ここでＲ_１２は、非置換または置換された、水素、アルキル、アラルキル、アリール、アルキルアミノジアルキル、アルキルカルボニルアミノジアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルアルデヒド、アルキルケトアルキル、アルキルアミド、アルカリールアミド、アリールアミド、アルキルアンモニウム基、アルキルカルボン酸、アルキルヘテロアリール、アルキルヒドロキシ；アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルヒドロキシ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコールエステル（ＰＥＧエステル）およびポリエチレングリコールエーテル（ＰＥＧエーテル）などの生体適合性ポリマー；ヘテロアリール、メチルオキシアルキル、メチルオキシアルカリール、メチルチオアルキルまたはメチルチオアルカリールであるか、あるいは
    Ｒ_１１は、非置換または置換された、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルカリールアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルカリールアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アルカリール−Ｎ−アリールアミノであり；
    Ｒ_１３は、非置換または置換された、アリール、ハロ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、またはヘテロアリールオキシであり；そして
    Ｒ_１４およびＲ_１５は各々独立して、水素、アルキルアミノジアルキル、カルボニルアルキル、カルボニルアルカリール、カルボニルアリール、またはカルボニルヘテロアリールである、
    組成物。
72. 前記化合物が、ブメタニドメチルエステル、ブメタニドシアノメチルエステル、ブメタニドジベンジルアミド、ブメタニドジエチルアミド、ブメタニドモルホリノエチルエステル、ブメタニド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル、ブメタニドピバキセチルエステル、ブメタニドメトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチルエステル、ブメタニドベンジルトリメチルアンモニウム酸塩、ブメタニドセチルトリメチルアンモニウム酸塩、ブメタニド［−Ｃ＝Ｏ−ＳＨ］チオ酸、ブメタニドＳ−メチルチオエステル、ブメタニドＳ−シアノメチルチオエステル、ブメタニドＳ−エチルチオエステル、ブメタニドＳ−イソアミルチオエステル、ブメタニドＳ−オクチルチオエステル、ブメタニドＳ−ベンジルチオエステル、ブメタニドＳ−（モルホリノエチル）チオエステル、ブメタニドＳ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、ブメタニドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、ブメタニドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、ブメタニドＳ−ピバキセチルチオエステル、ブメタニドＳ−プロパキセチルチオエステル、ブメタニドＳ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチル］チオエステル、ブメタニド［−Ｃ＝Ｏ−Ｓ⁻−］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩およびブメタニド［−Ｃ＝Ｏ−Ｓ⁻］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、ブメタニド［−Ｃ＝Ｓ−ＯＨ］チオ酸、ブメタニドＯ−メチルチオエステル、ブメタニドＯ−シアノメチルチオエステル、ブメタニドＯ−エチルチオエステル、ブメタニドＯ−イソアミルチオエステル、ブメタニドＯ−オクチルチオエステル、ブメタニドＯ−ベンジルチオエステル、ブメタニドＯ−（モルホリノエチル）チオエステル、ブメタニドＯ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、ブメタニドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、ブメタニド、Ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、ブメタニドＯ−ピバキセチルチオエステル、ブメタニドＯ−プロパキセチルチオエステル、ブメタニドＯ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチル］チオエステル、ブメタニド［−Ｃ＝Ｓ−Ｏ⁻］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩およびブメタニド［−Ｃ＝Ｓ−Ｏ⁻］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、ブメタニドチオアルデヒド、ブメタニド［−Ｃ＝Ｓ−ＳＨ］ジチオ酸、ブメタニドメチルジチオエステル、ブメタニドシアノメチルジチオエステル、ブメタニドエチルジチオエステル、ブメタニドイソアミルジチオエステル、ブメタニドオクチルジチオエステル、ブメタニドベンジルジチオエステル、ブメタニドジベンジルチオアミド、ブメタニドジエチルチオアミド、ブメタニドモルホリノエチルジチオエステル、ブメタニド３−（ジメチルアミノプロピル）ジチオエステル、ブメタニドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドジチオエステル、ブメタニドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドジチオエステル、ブメタニドピバキセチルジチオエステル、ブメタニドプロパキセチルジチオエステル、ブメタニドメトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチルジチオエステル、ブメタニドベンジルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩またはブメタニドセチルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩である、請求項７１に記載の組成物。
73. Ｙが酸素であり、Ｒ_１１が２−（Ｎ−モルホリニル）エチルオキシであり、Ｒ_１３がフェノキシであり、そしてＲ_１４およびＲ_１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、請求項７１に記載の組成物。
74. Ｙが酸素であり、Ｒ_１１がＯＲ_１２であり、Ｒ_１２が２（−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−オキシエチルであり、Ｒ_１３がフェノキシであり、そしてＲ_１４およびＲ_１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、請求項７１に記載の組成物。
75. Ｙが酸素であり、Ｒ_１１がＮ，Ｎ−ジエチルアミノであり、Ｒ_１３がフェノキシであり、そしてＲ_１４およびＲ_１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、請求項７１に記載の組成物。
76. Ｙが酸素であり、Ｒ_１１がＯＲ_１２であり、Ｒ_１２が２（−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−オキシエチルであり、Ｒ_１３がフェノキシであり、そしてＲ_１４およびＲ_１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、請求項７１に記載の組成物。
77. Ｙが酸素であり、Ｒ_１１がＯＲ_１２であり、Ｒ_１２がピバロイルオキシメチルであり、Ｒ_１３がフェノキシであり、そしてＲ_１４およびＲ_１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、請求項７１に記載の組成物。
78. Ｙが酸素であり、Ｒ_１１がＮ，Ｎ−ジメチルアミノであり、Ｒ_１３がフェノキシであり、そしてＲ_１４およびＲ_１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、請求項７１に記載の組成物。
79. Ｙが酸素であり、Ｒ_１１がピペリジン−１−イルであり、Ｒ_１３がフェノキシであり、そしてＲ_１４およびＲ_１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、請求項７１に記載の組成物。
80. Ｙが酸素であり、Ｒ_１１がＮ−モルホリニルであり、Ｒ_１３がフェノキシであり、そしてＲ_１４およびＲ_１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、請求項７１に記載の組成物。
81. Ｙが酸素であり、Ｒ_１１が３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルアミノであり、Ｒ_１３がフェノキシであり、そしてＲ_１４およびＲ_１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、請求項７１に記載の組成物。
82. Ｙが酸素であり、Ｒ_１１がＮ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル−Ｎ−メチルアミノであり、Ｒ_１３がフェノキシであり、そしてＲ_１４およびＲ_１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、請求項７１に記載の組成物。
83. Ｙが硫黄であり、Ｒ_１１がＮ−テトラヒドロオキサゾリルであり、Ｒ_１３がフェノキシであり、そしてＲ_１４およびＲ_１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、請求項７１に記載の組成物。
84. Ｙが硫黄であり、Ｒ_１１がＮ−テトラヒドロイソオキサゾリルであり、Ｒ_１３がフェノキシであり、そしてＲ_１４およびＲ_１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、請求項７１に記載の組成物。
85. Ｙが硫黄であり、Ｒ_１１がＮ−モルホリニルであり、Ｒ_１３がフェノキシであり、そしてＲ_１４およびＲ_１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、請求項７１に記載の組成物。
86. Ｙが硫黄であり、Ｒ_１１がＮ−チオモルホリニルであり、Ｒ_１３がフェノキシであり、そしてＲ_１４およびＲ_１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、請求項７１に記載の組成物。
87. 前記化合物が、フロセミドメチルエステル、フロセミドシアノメチルエステル、フロセミドジベンジルアミド、フロセミドジエチルアミド、フロセミドモルホリノエチルエステル、フロセミド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル、フロセミドピバキセチルエステル、フロセミドメトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチルエステル、フロセミドベンジルトリメチルアンモニウム酸塩、フロセミドセチルトリメチルアンモニウム酸塩、フロセミド［−Ｃ＝Ｏ−ＳＨ］チオ酸、フロセミドＳ−メチルチオエステル、フロセミドＳ−シアノメチルチオエステル、フロセミドＳ−エチルチオエステル、フロセミドＳ−イソアミルチオエステル、フロセミドＳ−オクチルチオエステル、フロセミドＳ−ベンジルチオエステル、フロセミドＳ−（モルホリノエチル）チオエステル、フロセミドＳ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、フロセミドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、フロセミドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、フロセミドＳ−ピバキセチルチオエステル、フロセミドＳ−プロパキセチルチオエステル、フロセミドＳ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチル］チオエステル、フロセミド［−Ｃ＝Ｏ−Ｓ⁻］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩およびフロセミド［−Ｃ＝Ｏ−Ｓ⁻］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、フロセミド［−Ｃ＝Ｓ−ＯＨ］チオ酸、フロセミドＯ−メチルチオエステル、フロセミドＯ−シアノメチルチオエステル、フロセミドＯ−エチルチオエステル、フロセミドＯ−イソアミルチオエステル、フロセミドＯ−オクチルチオエステル、フロセミドＯ−ベンジルチオエステル、フロセミドＯ−（モルホリノエチル）チオエステル、フロセミドＯ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、フロセミドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、フロセミドＯ−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、フロセミドＯ−ピバキセチルチオエステル、フロセミドＯ−プロパキセチルチオエステル、フロセミドＯ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチル］チオエステル、フロセミド［−Ｃ＝Ｓ−Ｏ⁻］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩およびフロセミド［−Ｃ＝Ｓ−Ｏ⁻］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、フロセミドチオアルデヒド、フロセミド［−Ｃ＝Ｓ−ＳＨ］ジチオ酸、フロセミドメチルジチオエステル、フロセミドシアノメチルジチオエステル、フロセミドエチルジチオエステル、フロセミドイソアミルジチオエステル、フロセミドオクチルジチオエステル、フロセミドベンジルジチオエステル、フロセミドジベンジルチオアミド、フロセミドジエチルチオアミド、フロセミドモルホリノエチルジチオエステル、フロセミド３−（ジメチルアミノプロピル）ジチオエステル、フロセミドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドジチオエステル、フロセミドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドジチオエステル、フロセミドピバキセチルジチオエステル、フロセミドプロパキセチルジチオエステル、フロセミドメトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチルジチオエステル、フロセミドベンジルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩またはフロセミドセチルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩である、請求項７１に記載の組成物。
88. Ｙが酸素であり、Ｒ_１１がＯＲ_１２であり、Ｒ_１２がベンジルであり、Ｒ_１３がクロロであり、そしてＲ_１４とＲ_１５との両方が水素である式ＸＩＩの化合物を含有する、請求項７１に記載の組成物。
89. Ｙが酸素であり、Ｒ_１１がＮ，Ｎ-−ジエチルアミノであり、Ｒ_１３がクロロであり、そしてＲ_１４とＲ_１５との両方が水素である式ＸＩＩの化合物を含有する、請求項７１に記載の組成物。
90. Ｙが酸素であり、Ｒ_１１がＮ，Ｎ-−ジベンジルアミノであり、Ｒ_１３がクロロであり、そしてＲ_１４とＲ_１５との両方が水素である式ＸＩＩの化合物を含有する、請求項７１に記載の組成物。
91. Ｙが酸素であり、Ｒ_１１がＯＲ_１２であり、Ｒ_１２が２−フェニルエチルであり、Ｒ_１３がクロロであり、そしてＲ_１４とＲ_１５との両方が水素である式ＸＩＩの化合物を含有する、請求項７１に記載の組成物。
92. Ｙが酸素であり、Ｒ_１１がピペリジン−１−イルであり、Ｒ_１３がクロロであり、そしてＲ_１４とＲ_１５との両方が水素である式ＸＩＩの化合物を含有する、請求項７１に記載の組成物。
93. Ｙが酸素であり、Ｒ_１１がＮ−モルホリニルであり、Ｒ_１３がクロロであり、そしてＲ_１４とＲ_１５との両方が水素である式ＸＩＩの化合物を含有する、請求項７１に記載の組成物。
94. Ｙが酸素であり、Ｒ_１１が３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルアミノであり、Ｒ_１３がクロロであり、そしてＲ_１４とＲ_１５との両方が水素である式ＸＩＩの化合物を含有する、請求項７１に記載の組成物。
95. 前記化合物が、ピレタニドメチルエステル、ピレタニドシアノメチルエステル、ピレタニドジベンジルアミド、ピレタニドジエチルアミド、ピレタニドモルホリノエチルエステル、ピレタニド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル、ピレタニドピバキセチルエステル、ピレタニドメトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチルエステル、ピレタニドベンジルトリメチルアンモニウム酸塩、ピレタニドセチルトリメチルアンモニウム酸塩、ピレタニド［−Ｃ＝Ｏ−ＳＨ］チオ酸、ピレタニドＳ−メチルチオエステル、ピレタニドＳ−シアノメチルチオエステル、ピレタニドＳ−エチルチオエステル、ピレタニドＳ−イソアミルチオエステル、ピレタニドＳ−オクチルチオエステル、ピレタニドＳ−ベンジルチオエステル、ピレタニドＳ−（モルホリノエチル）チオエステル、ピレタニドＳ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、ピレタニドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、ピレタニドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、ピレタニドＳ−ピバキセチルチオエステル、ピレタニドＳ−プロパキセチルチオエステル、ピレタニドＳ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチル］チオエステル、ピレタニド［−Ｃ＝Ｏ−Ｓ⁻］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、ピレタニド［−Ｃ＝Ｏ−Ｓ⁻］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、ピレタニド［−Ｃ＝Ｓ−ＯＨ］チオ酸、ピレタニドＯ−メチルチオエステル、ピレタニドＯ−シアノメチルチオエステル、ピレタニドＯ−エチルチオエステル、ピレタニドＯ−イソアミルチオエステル、ピレタニドＯ−オクチルチオエステル、ピレタニドＯ−ベンジルチオエステル、ピレタニドＯ−（モルホリノエチル）チオエステル、ピレタニドＯ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、ピレタニドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、ピレタニドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、ピレタニドＯ−ピバキセチルチオエステル、ピレタニドＯ−プロパキセチルチオエステル、ピレタニドＯ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチル］チオエステル、ピレタニド［−Ｃ＝Ｓ−Ｏ⁻］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、ピレタニド［−Ｃ＝Ｓ−Ｏ⁻］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、ピレタニドチオアルデヒド、ピレタニド［−Ｃ＝Ｓ−ＳＨ］ジチオ酸、ピレタニドメチルジチオエステル、ピレタニドシアノメチルジチオエステル、ピレタニドエチルジチオエステル、ピレタニドイソアミルジチオエステル、ピレタニドオクチルジチオエステル、ピレタニドベンジルジチオエステル、ピレタニドジベンジルチオアミド、ピレタニドジエチルチオアミド、ピレタニドモルホリノエチルジチオエステル、ピレタニド３−（ジメチルアミノプロピル）ジチオエステル、ピレタニドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドジチオエステル、ピレタニドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドジチオエステル、ピレタニドピバキセチルジチオエステル、ピレタニドプロパキセチルジチオエステル、ピレタニドメトキシ（ポリエチレンオキシ）_ｎ−１−エチルジチオエステル、ピレタニドベンジルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩またはピレタニドセチルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩である、請求項７１に記載の組成物。
96. 依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置するための組成物であって、該組成物は、ピレタニドモノアルキルアミド、ピレタニドモノアルキルチオアミド、またはその薬学的に受容可能な塩を含む有効量の化合物を含有する、組成物。
97. 前記ピレタニドモノアルキルアミドがモノベンジルアミド誘導体である、請求項９６に記載の組成物。
98. 前記ピレタニドモノアルキルアミドがモノエチルアミド誘導体である、請求項９６に記載の組成物。
99. 前記ピレタニドモノアルキルチオアミドがモノベンジルチオアミド誘導体である、請求項９６に記載の組成物。
100. 前記ピレタニドモノアルキルチオアミドがモノエチルチオアミド誘導体である、請求項９６に記載の組成物。
101. 依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の式ＶＩＩ：
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有し、式ＶＩＩにおいて、
     Ｒ_３は、非置換または置換された、アリール、ハロ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、およびヘテロアリールオキシからなる群より選択され；
     Ｒ_４およびＲ_５は各々独立して、水素、アルキルアミノジアルキル、カルボニルアルキル、カルボニルアルカリール、カルボニルアリール、カルボニルアルキルヘテロアリール、カルボニルヘテロアリール、およびその塩からなる群より選択され；そして
     Ｒ_６は、非置換または置換された、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノジアルキル、アルキルヒドロキシ；アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルヒドロキシ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコールエステル（ＰＥＧエステル）およびポリエチレングリコールエーテル（ＰＥＧエーテル）などの生体適合性ポリマー；メチルオキシアルキル、メチルオキシアルカリール、メチルオキシアルキルヘテロアリール、メチルチオアルキル、メチルチオアルカリール、およびメチルチオアルキルヘテロアリールからなる群より選択される、
     組成物。
102. 依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の式ＶＩＩＩ：
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは双性イオンを含有し、式ＶＩＩＩにおいて、
     Ｒ_７は、非置換または置換された、水素、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノジアルキル、アルキルヒドロキシ；アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルヒドロキシ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコールエステル（ＰＥＧエステル）およびポリエチレングリコールエーテル（ＰＥＧエーテル）などの生体適合性ポリマー；メチルオキシアルキル、メチルオキシアルカリール、メチルオキシアルキルヘテロアリール、メチルチオアルキル、メチルチオアルカリール、およびメチルチオアルキルヘテロアリールからなる群より選択され；そして
     Ｘ⁻は、ハロゲン化物または陰イオン性部分であるか；あるいは
     Ｘ⁻は存在しない、
     組成物。
103. Ｒ_７が水素である、請求項１０２に記載の組成物。
104. 依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の式ＸＩＶ：
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有し、式ＸＩＶにおいて、
     Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
     Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
     Ｒ_１６は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
     Ｒ_１７は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルアミノジアルキル、またはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
     Ｒ_１６およびＲ_１７は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
     Ｒ_１８およびＲ_１９は各々独立して、水素またはアルキルであり；
     ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ_９は存在しない、
     組成物。
105. 前記化合物が、式：
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１０４に記載の組成物。
106. 依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の式ＸＶ：
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有し、式ＸＶにおいて、
     Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
     Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
     Ｒ_２０は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
     Ｒ_２１は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルアミノジアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
     Ｒ_２０およびＲ_２１は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
     Ｒ_２２およびＲ_２３は各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルカリールオキシアルキル、アルカリール、またはアルキルヘテロアリールである、
     組成物。
107. 前記化合物が、式：
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１０６に記載の組成物。
108. 式Ｘ：
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｘにおいて、
     Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
     Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
     Ｒ_８は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
     Ｒ_９は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルアミノアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
     Ｒ_８およびＲ_９は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
     Ｒ_１０は、水素またはアルキルであり；
     ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ_９は存在しない、
     化合物。
109. 式ＩＸ：
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＩＸにおいて、
     Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
     Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
     Ｒ_６は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロシクロアルキルまたはアルキルアミノジアルキルであり；そして
     Ｒ_７は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルアミノジアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
     Ｒ_６およびＲ_７は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
     ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ_７は存在しない、
     化合物。
110. フロセミドデシルエステル、フロセミドプレニルエステル、フロセミドパラ−メトキシベンジルエステル、フロセミドフェネチルエステル、フロセミド（Ｒ）−α−メチルベンジルエステル、フロセミド（Ｓ）−α−メチルベンジルエステル、フロセミドエチルアミド、フロセミドＮ−ピペリジニルアミド、フロセミドＮ−モルホリニルアミド、フロセミド３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）アミド、フロセミド３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミド、フロセミドピペリジニルエチルアミド、ブメタニドジブチルアミドメチルエステル、ブメタニドジメチルアミド、ブメタニドベンジルアミド、ブメタニドベンジルメチルアミド、（Ｒ）−ブメタニドα−メチルベンジルアミン、（Ｓ）−ブメタニドα−メチルベンジルアミン、ブメタニドメチルアミド、ブメタニドエチルアミド、ブメタニドＮ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルアミド、（ブメタニドＮ−ピペリジニルアミド、ブメタニド（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）アミド、ブメタニドＮ−ピロリジニルアミド、（Ｒ）−ブメタニドα−メチルベンジルエステル、（Ｓ）−ブメタニドα−メチルベンジルエステル、ブメタニド２−メトキシベンジルエステル、ブメタニドフェネチルエステル、ブメタニドフェンブチルエステル、ブメタニドｎ−オクチルエステル、ブメタニドｎ−デシルエステル、ブメタニドプレニルエステル、ブメタニドパラ−メトキシベンジルエステルまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、化合物。
111. 前記式Ｘの化合物が、ブメタニドジブチルアミドメチルエステル、ブメタニドジメチルアミド、ブメタニドベンジルアミド、ブメタニドベンジルメチルアミド、（Ｒ）−ブメタニドα−メチルベンジルアミン、（Ｓ）−ブメタニドα−メチルベンジルアミン、ブメタニドメチルアミド、ブメタニドエチルアミド、ブメタニドＮ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルアミド、（ブメタニドＮ−ピペリジニルアミド、ブメタニドＮ−モルホリニルアミド、ブメタニド（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）アミド、ブメタニドＮ−ピロリジニルアミド、（Ｒ）−ブメタニドα−メチルベンジルエステル、（Ｓ）−ブメタニドα−メチルベンジルエステル、ブメタニド２−メトキシベンジルエステル、ブメタニドフェネチルエステル、ブメタニドフェンブチルエステル、ブメタニドｎ−オクチルエステル、ブメタニドｎ−デシルエステル、ブメタニドプレニルエステル、ブメタニドパラ−メトキシベンジルエステルまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１０２に記載の化合物。
112. 前記式ＩＸの化合物が、フロセミドデシルエステル、フロセミドプレニルエステル、フロセミドパラ−メトキシベンジルエステル、フロセミドフェネチルエステル、フロセミド（Ｒ）−α−メチルベンジルエステル、フロセミド（Ｓ）−α−メチルベンジルエステル、フロセミドエチルアミド、フロセミドベンジルアミド、フロセミドＮ−ピペリジニルアミド、フロセミドＮ−モルホリニルアミド、フロセミド３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）アミド、フロセミド３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミド、フロセミドピペリジニルエチルアミドまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１０３に記載の化合物。
113. フロセミドＮ−モルホリニルアミドを作製する方法であって：
     （ａ）ブメタニドと少なくとも２つのカップリング剤とを合わせて、反応性中間体を得る工程；および
     （ｂ）該反応性中間体をモルホリンと反応させて、フロセミドＮ−モルホリニルアミドを得る工程、
     を包含する、方法。
114. 前記少なくとも２つのカップリング剤が、ｌ−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を含む、請求項１１３に記載の方法。
115. 式ＸＶＩ：
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
116. 請求項１１５に記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
117. ＧＡＢＡ_Ａレセプターを拮抗するための組成物であって、該組成物は、有効量の式ＸＶＩ：
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する、組成物。
118. 依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の式ＸＶＩ：
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する、組成物。
119. ＧＡＢＡ_Ａレセプターが関与する疾患を処置するための組成物であって、ブメタニド誘導体を含有する、組成物。
120. 前記疾患が、アルツハイマー病、依存性障害、不安障害、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、てんかん、ハンティングトン病、不眠症、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容疼痛、疼痛、パーキンソン病、人格障害、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、または離脱症候群である、請求項１１９に記載の組成物。
121. 前記ＧＡＢＡ_Ａレセプターがα_４サブユニットを含む、請求項１１９に記載の組成物。
122. 前記ＧＡＢＡ_Ａレセプターがα_５サブユニットを含む、請求項１１９に記載の組成物。
123. 前記ＧＡＢＡ_Ａレセプターがα_６サブユニットを含む、請求項１１９に記載の組成物。
124. ＧＡＢＡ_Ａレセプターを拮抗するための組成物であって、ブメタニド誘導体を含有する、組成物。
125. 前記ＧＡＢＡ_Ａレセプターがα_４サブユニットを含む、請求項１２４に記載の組成物。
126. 前記ＧＡＢＡ_Ａレセプターがα_５サブユニットを含む、請求項１２４に記載の組成物。
127. 前記ＧＡＢＡ_Ａレセプターがα_６サブユニットを含む、請求項１２４に記載の組成物。
128. 式ＸＶＩＩ：
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＶＩＩにおいて、
     Ｙ_１は−（ＣＨ_２）_ｘ−であり、ここでｘは、０、１、または２のいずれかであり；
     Ｒ_６０は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
     Ｒ_６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；そして
     Ｒ_６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ_６１およびＲ_６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成する、
     化合物。
129. 式ＸＶＩＩＩ：
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＶＩＩＩにおいて、
     Ｙ_２は−（ＣＨ_２）_ｘ−であり、ここでｘは、０、１、または２のいずれかであり；
     Ｒ_６０は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
     Ｒ_６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；そして
     Ｒ_６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ_６１およびＲ_６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成する、
     化合物。
130. 式ＸＩＸ：
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＩＸにおいて、
     Ｒ_６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
     Ｒ_６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ_６１およびＲ_６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成し；そして
     Ｒ_６３は、アルキル、アルキルシアノ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_６４）−Ｒ_６５、または−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_６６であり、ここでＲ_６４、Ｒ_６５、およびＲ_６６は各々独立してアルキルである、
     化合物。
131. Ｒ_６３が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、シアノメチル、フェニル、ナフチル、フラニル、チオフェン−イル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルである、請求項１３０に記載の化合物。
132. Ｒ_６４、Ｒ_６５、およびＲ_６６が独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである、請求項１３０に記載の化合物。
133. 式ＸＸ：
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸにおいて、
     Ｒ_６０は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
     Ｒ_６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
     Ｒ_６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ_６１およびＲ_６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成し；そして
     Ｒ_６７は、水素、ヒドロキシ、またはアミノである、
     化合物。
134. Ｒ_６７が水素である、請求項１３３に記載の化合物。
135. Ｒ_６７がヒドロキシである、請求項１３３に記載の化合物。
136. Ｒ_６７がアミノである、請求項１３３に記載の化合物。
137. 式ＸＸＩ：
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸＩにおいて、
     Ｒ_６０は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
     Ｒ_６８は、−ＳＯ_２−アルキルまたは−Ｎ（Ｒ_６９）−Ｒ_７０であり；
     Ｒ_６９は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールまたはアルキルヘテロシクロアルキルであり；そして
     Ｒ_７０は水素であるか、またはＲ_６９およびＲ_７０は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する、
     化合物。
138. Ｒ_６８が、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、ブタンスルホニル、またはペンタンスルホニルである、請求項１３７に記載の化合物。
139. Ｒ_６８が−Ｎ（Ｒ_６９）−Ｒ_７０であり、ここで：
     Ｒ_６９が、水素、フェニル、シクロペンタジエニル、フラニル、チオフェン−イル、ピロリル、ピリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、シクロペンチルメチルメチル、ベンジル、ピペリジニルメチル、シクロペンタジエニルメチル、ピロリルメチル、フラニルメチル、チオフェン−イルメチル、ピリジニルメチル、またはピロリジニルメチルである、請求項１３７に記載の化合物。
140. Ｒ_６８が−Ｎ（Ｒ_６９）−Ｒ_７０であり、ここでＲ_７０が水素である、請求項１３７に記載の化合物。
141. Ｒ_６８が−Ｎ（Ｒ_６９）−Ｒ_７０であり、ここで：
     Ｒ_６９およびＲ_７０が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、１−モルホリニルを形成する、請求項１３７に記載の化合物。
142. 式ＸＸＩＩ：
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸＩＩにおいて、
     Ｒ_６０は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
     Ｒ_６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
     Ｒ_６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ_６１およびＲ_６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成し；
     Ｒ_７１は、ヒドロキシまたは−Ｎ（Ｒ_７３）−Ｒ_７４であり；
     Ｒ_７２は、ハロ、アリール、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルコキシ、またはアルキルチオであり；そして
     Ｒ_７３およびＲ_７４は各々独立してアルキルである、
     化合物。
143. Ｒ_７１がヒドロキシである、請求項１４２に記載の化合物。
144. Ｒ_７１が−Ｎ（Ｒ_７３）−Ｒ_７４であり、ここで：
     Ｒ_７３およびＲ_７４が各々独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである、請求項１４２に記載の化合物。
145. Ｒ_７２が、フルオロ、クロロ、ブロモ、フェニルアミノ、フラニル、チオフェン−イル、ピロリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリルオキシ、チオフェン−イルオキシ、ピリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、フラニルオキシ、ピリジニル、ピペリジニル、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、またはペンチルチオである、請求項１４２に記載の化合物。
146. 式ＸＸＩＩＩ：
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸＩＩＩにおいて、
     Ｒ_６０は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
     Ｒ_６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
     Ｒ_６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ_６１およびＲ_６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成し；
     Ｒ_７５は、アルキル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはジアルキルアミノアルキルであり；そして
     Ｒ_７６は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルである、
     化合物。
147. Ｒ_７５が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、シクロペンタジエニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピロリジニル、ピペリジニル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノエチル、シクロペンタジエニルメチル、ピロリルメチル、フラニルメチル、メチルチオフェン−イル、ピリジニルメチル、フラニル、チオフェン−イル、ピロリル、ベンジル、またはピリジニルである、請求項１４６に記載の化合物。
148. Ｒ_７６が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである、請求項１４０に記載の化合物。
149. 式ＸＸＩＶ：
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸＩＶにおいて、
     Ｒ_６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
     Ｒ_６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ_６１およびＲ_６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成し；
     Ｒ_７７は、ヒドロキシまたは−Ｎ（Ｒ_７９）−Ｒ_８０であり；
     Ｒ_７８は、−Ｎ（Ｒ_８１）−Ｒ_８２またはヘテロシクロアルキルであり；
     Ｒ_７９は、アルキル、アルカリール、またはアルキルヘテロアリールであり；
     Ｒ_８０およびＲ_８１は各々独立して、水素、アルキル、アルカリール、またはアルキルヘテロアリールであり；そして
     Ｒ_８２は、水素、アルキル、アリールであるか、あるいはＲ_８１およびＲ_８２が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する、
     化合物。
150. Ｒ_７７がヒドロキシである、請求項１４９に記載の化合物。
151. Ｒ_７７が−Ｎ（Ｒ_７９）−Ｒ_８０であり、ここで：
     Ｒ_７９は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、シクロペンタジエニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピロリル、フラニル、チオフェン−イル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ベンジル、シクロペンタジエニルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノエチル、フラニルメチル、メチルチオフェン−イル、ピロリルメチル、またはピリジニルメチルである、請求項１４９に記載の化合物。
152. Ｒ_７７が−Ｎ（Ｒ_７９）−Ｒ_８０であり、ここで：
     Ｒ_８０は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、シクロペンタジエニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピロリル、フラニル、チオフェン−イル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ベンジル、シクロペンタジエニルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノエチル、フラニルメチル、メチルチオフェン−イル、ピロリルメチル、またはピリジニルメチルである、請求項１４９に記載の化合物。
153. Ｒ_７８が−Ｎ（Ｒ_８１）−Ｒ_８２であり、ここで：
     Ｒ_８１およびＲ_８２は各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、またはベンジルである、請求項１４９に記載の化合物。
154. Ｒ_７８が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、チオフェン−イル、フラニル、またはチオモルホリニルである、請求項１４９に記載の化合物。
155. Ｒ_７８が−Ｎ（Ｒ_８１）−Ｒ_８２であり、ここで：
     Ｒ_８１およびＲ_８２が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、１−ピロリニル、１−ピロリジニル、１−イミダゾリニル、１−イミダゾリニジニル、１−ピラゾリニル、１−ピラゾリジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、４−チオモルホリニル、または１−ピペラジニルを形成する、請求項１４９に記載の化合物。
156. 式ＸＸＶ：
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸＶにおいて、
     Ｒ_６０は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；そして
     Ｒ_８３は、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、またはヘテロアリールチオである、
     化合物。
157. Ｒ_８３が、フルオロ、ブロモ、フェニル、ピリジニル、フラニル、チオフェン−イル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、フェニルアミノ、フラニルアミノ、チオフェン−イルアミノ、ピロリルアミノ、オキサゾリルアミノ、チアゾリルアミノ、イミダゾリルアミノ、ピラゾリルアミノ、イソオキサゾリルアミノ、イソチアゾリルアミノ、オキサジアゾリルアミノ、チアゾリルアミノ、チアジアゾリルアミノ、ピリジニルアミノ、ピリダジニルアミノ、ピリミジニルアミノ、ピラジニルアミノ、トリアジニルアミノ、フェノキシ、フラニルオキシ、チオフェン−イルオキシ、ピロリルオキシ、オキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシ、ピリジニルオキシ、ピリダジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ、トリアジニルオキシ、フェニルチオ、フラニルチオ、チオフェン−イルチオ、ピロリルチオ、オキサゾリルチオ、チアゾリルチオ、イミダゾリルチオ、ピラゾリルチオ、イソオキサゾリルチオ、イソチアゾリルチオ、オキサジアゾリルチオ、チアゾリルチオ、チアジアゾリルチオ、ピリジニルチオ、ピリダジニルチオ、ピリミジニルチオ、ピラジニルチオ、またはトリアジニルチオである、請求項１５６に記載の化合物。
158. 式ＸＸＶＩ：
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸＶＩにおいて、
     Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
     Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
     Ｒ_６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
     Ｒ_６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ_６１およびＲ_６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成し；
     Ｒ_７２は、ハロ、アリール、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルコキシ、またはアルキルチオであり；
     Ｒ_８４は、アルケニル、アルキル、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
     Ｒ_８５は、水素、アルケニル、アルキル、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
     Ｒ_８６は、−Ｎ（Ｒ_８７）−Ｒ_８８、シクロアルケニル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；そして
     Ｒ_８７およびＲ_８８は各々独立して、水素、アルキル、アルカリール、またはアルキルヘテロアリールであるか、あるいはＲ_８７およびＲ_８８は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、
     ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ_８５は存在しない、
     化合物。
159. Ｒ_６０が水素である、請求項１２８、１２９、１３３、１３７、１４２、または１５６に記載の化合物。
160. Ｒ_６０が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ブチル、ベンジル、フラニルメチル、メチルチオフェン−イル、ピロリルメチル、またはピリジニルメチル、請求項１２８、１２９、１３３、１３７、１４２、または１５６に記載の化合物。
161. Ｒ_６１およびＲ_６２が各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ベンジル、フェニル、ナフチル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチル、ジエチルアミノブチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フラニル、チオフェン−イル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであるか；あるいはＲ_６１およびＲ_６２が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、１−ピロリニル、１−ピロリジニル、１−イミダゾリニル、１−イミダゾリニジニル、１−ピラゾリニル、１−ピラゾリジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ホモピペリジニル、または１−ピペラジニルを形成する、請求項１２８、１２９、１３０、１３３、１４２、１４６、１４９、または１５８に記載の化合物。
162. 依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の請求項１〜３３、１０８〜１１２、１１５、１１６、および１２８〜１６１のいずれか１項に記載の化合物を含有する、組成物。
163. 前記化合物が、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドからなる群より選択されるループ利尿薬と比較して増加した親油性を有する、請求項１６２に記載の組成物。
164. 前記親油性が分配係数により測定される、請求項１６３に記載の組成物。
165. 前記化合物が、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドからなる群より選択されるループ利尿薬と比較して低下した利尿作用を有する、請求項１６２に記載の組成物。
166. 前記化合物が、基底外側のブメタニド感受性Ｎａ^＋Ｋ^＋Ｃｌ⁻共輸送体（ＮＫＣＣ１）を優先的に阻害する、請求項１６２に記載の組成物。
167. ＮＫＣＣ２の阻害が、ＮＫＣＣ１に対する影響の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、請求項１６６に記載の組成物。
168. 前記化合物が、α_４サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対するアンタゴニストである、請求項１６２に記載の組成物。
169. α_１サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターの拮抗が、α_４サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する影響の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、請求項１６８に記載の組成物。
170. α_４サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する前記化合物の有効濃度（ＥＣ_５０）が、α_１サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する同じ化合物についてのＥＣ_５０の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、請求項１６８に記載の組成物。
171. 前記化合物が、α_５サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対するアンタゴニストである、請求項１６２に記載の組成物。
172. α_１サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターの拮抗が、α_５サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する影響の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、請求項１７１に記載の組成物。
173. α_５サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する前記化合物の有効濃度（ＥＣ_５０）が、α_１サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する同じ化合物についてのＥＣ_５０の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、請求項１７１に記載の組成物。
174. 前記化合物が、α_６サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対するアンタゴニストである、請求項１６２に記載の組成物。
175. α_１サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターの拮抗が、α_６サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する影響の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、請求項１７４に記載の組成物。
176. α_６サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する前記化合物の有効濃度（ＥＣ_５０）が、α_１サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する同じ化合物についてのＥＣ_５０の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、請求項１７４に記載の組成物。
177. 依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の請求項１〜３０、１０２〜１０６、１０９、１１０、および１１２〜１６０のいずれか１項に記載の化合物を含有する、組成物。
178. ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドからなる群より選択されるループ利尿薬と比較して増加した親油性を有する、請求項１７７に記載の組成物。
179. 前記親油性が分配係数により測定される、請求項１７８に記載の組成物。
180. 前記化合物が、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドからなる群より選択されるループ利尿薬と比較して低下した利尿作用を有する、請求項１７７に記載の組成物。
181. 前記化合物が、基底外側のブメタニド感受性Ｎａ^＋Ｋ^＋Ｃｌ⁻共輸送体（ＮＫＣＣ１）を優先的に阻害する、請求項１７７に記載の組成物。
182. ＮＫＣＣ２の阻害が、ＮＫＣＣ１に対する影響の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、請求項１８１に記載の組成物。
183. 前記化合物が、α_４サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対するアンタゴニストである、請求項１７７に記載の組成物。
184. α_１サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターの拮抗が、α_４サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する影響の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、請求項１８３に記載の組成物。
185. α_４サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する前記化合物の有効濃度（ＥＣ_５０）が、α_１サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する同じ化合物についてのＥＣ_５０の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、請求項１８３に記載の組成物。
186. 前記化合物が、α_５サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対するアンタゴニストである、請求項１７７に記載の組成物。
187. α_１サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターの拮抗が、α_５サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する影響の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、請求項１８６に記載の組成物。
188. α_５サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する前記化合物の有効濃度（ＥＣ_５０）が、α_１サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する同じ化合物についてのＥＣ_５０の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、請求項１８６に記載の組成物。
189. 前記化合物が、α_６サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対するアンタゴニストである、請求項１７７に記載の組成物。
190. α_１サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターの拮抗が、α_６サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する影響の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、請求項１８９に記載の組成物。
191. α_６サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する前記化合物の有効濃度（ＥＣ_５０）が、α_１サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する同じ化合物についてのＥＣ_５０の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、請求項１８９に記載の組成物。
192. Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ_９は存在せず；
     Ｚが酸素でありかつＲ_８が水素である場合、Ｒ_１０は水素でもメチルでもなく；
     Ｙが酸素でありかつＺが酸素である場合、Ｒ_８は、メチルでも、非置換ベンジルでも、ブチルでも、メチルシアノでもなく；
     Ｙが酸素であり、Ｚが窒素であり、かつＲ_９が水素である場合、Ｒ_８は、水素でも、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルでも、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルでも、２−（Ｎ−モルホリニル）エチルでも、２−ピリジルメチルでも、３−ピリジルメチルでも、４−ピリジルメチルでも、２−（４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル）エチルでも、式
     のスルタミル基でもなく；
     Ｙが酸素でありかつＺが窒素である場合、Ｒ_８とＲ_９との両方が、エチルまたはベンジルであるわけではなく；あるいは
     Ｙが酸素でありかつＺが窒素である場合、Ｒ_８およびＲ_９は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペラジン−１−イル基も、４−メチルピペラジン−１−イル基も、Ｎ−モルホリニル基も形成しない、
     請求項１０８に記載の化合物。