JP2020533402A - 疼痛を緩和するための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、米国立衛生研究所(the National institutes of Health)により付与された認可番号P30 GM103340の下、政府支援によりなされた。政府は、本発明において特定の権利を有する。
本発明は、疼痛の治療または緩和のために使用することのできる、組成物、方法、およびキットに関する。
多くの種類の疼痛(例えば、一般的な頭痛、骨関節炎)に対して、アセトアミノフェン(ApAP、N−アセチル−パラ−アミノフェノール)は、アセチルサリチル酸(アスピリン)と等しい効力および有効性を有する。しかし、ApAPの安全性は、肝機能障害を有する患者にとっては特に危険となる。過剰投与(不注意に、または意図的な自傷行為)または肝機能が低下した患者における使用は、西欧諸国における劇症性肝不全の最も一般的な原因である(Bernal、Williamら、「Acute liver failure.」The Lancet 376.9736(2010):190−201)。これらの患者では、急性劇症性肝不全が存在すると、脳症、凝固障害、および進行性多臓器不全に至る、肝臓機能障害の急激な発症が起こる。
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、
式中、Rは、NH2、N(CH3)2、NHCH3、N(CH2CH3)2、N2(CH2)4CH2C6H5、NH(CH2)2C6H5、NHCH2C6H5、NO(CH2)4、NHCH2CH2CH2CH3、NHCH2C6H4CH3、NHCH2C6H3Cl2、NHCH2C6H5CH3、NHCH2C6H5Cl、NHCH2C6H5NO2、NHC5H4、NHCH2C(CH3)2、NHC(CH3)2、NHCH2CH2C6H3(OH)2、NHCH2C6H4N、NHCH2C6H3NCH3、NHCH2CH2C4H4N、N(CH3)CH2CH2OH、NHCH2CH(OH)CH2NH2である。
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、
式中、R1は、H、OH、アルキル基、ハロアルキル基、ハロベンジル基、フェニル基、−O−(アルキル)、−O−(ハロアルキル)、−O−(ハロベンジル)、−O−(フェニル)、アルキルフェニル、ハロアルキル−フェニル、アルキル−ハロベンゼン、アルキル−ニトロベンゼン、−O−(アルキルフェニル)、−O−(ハロアルキル)−フェニル、シクロアルカン基であり、R2は、Hおよびアルキル基からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、R1は、H、CH3、(CH2)2C6H5、CH2C6H5、CH2CH2CH2CH3、CH2C6H3Cl2、CH2C6H5CH3、CH2C6H5Cl、CH2C6H5NO2、C5H4、CH2C(CH3)2、C(CH3)2、CH2CH2C6H3(OH)2、CH2C6H4N、CH2C6H3NCH3、CH2CH2C4H4N、CH2CH2OH、またはCH2CH(OH)CH2NH2であり、R2は、HおよびCH3からなる群から選択され、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
省略形および定義
1つ以上の実施形態の詳細な説明が本明細書で提供される。しかし、本発明が様々な形態で具現化されることも理解されるべきである。故に、本明細書で開示される具体的な詳細は、限定として解釈されるものではなく、むしろ、特許請求の範囲の基礎となるものとして、また、任意の適切な様式で本発明を実施するために当業者に教示を与えるための代表的な基礎として、解釈されるものである。
本発明の態様は、鎮痛性化合物、および鎮痛性化合物を含む組成物に関する。用語「鎮痛性」または「鎮痛」は、対象の体の領域において疼痛を低減、緩和、減少、和らげる、消失する剤を指すことができる。
実施形態は、疼痛の治療または緩和のために使用されることもでき、その非限定的な例は、術後疼痛、神経因性疼痛、歯科的疼痛、眼科的疼痛、関節炎疼痛、外傷後および/または外傷性疼痛を含む。
実施形態は、非毒性、非中毒性、非催眠性の疼痛緩和剤として機能するApAP分子の構造的アナログを含む。このような化合物は、疼痛の治療または緩和のための薬学的組み合わせの成分となることができる。
実施形態は、疼痛の治療または緩和のために使用されることもでき、その非限定的な例は、術後疼痛、神経因性疼痛、歯科的疼痛、眼科的疼痛、関節炎疼痛、外傷後および/または外傷性疼痛を含む。
本開示の「キット」または「医療用キット」は、SRP6DまたはSRP6Rなどの本開示の化合物のある剤形、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、プロドラッグ、または包接体を含む。キットはまた、SRP6DおよびSRP6Rの両方を、単一の錠剤中など、または2つの錠剤中などで別々に提供されるなどの組み合わせのいずれかで、含むことができる。
鎮痛性の保持および最小の肝毒性を伴うApAPアナログの探索
ApAPは、世界中で最も一般的に利用されている医薬の1つであるが、肝毒性が最も重大な危険性であり、過剰投与または肝機能が低下した患者における使用は、劇症性肝不全の最も一般的な原因である。ApAPの、代謝物N−アセチル−p−ベンゾキノンイミン(NAPQI)への酸化が、おそらく肝毒性についての機序である。本発明者らは、以前、p−アシルアミノフェノール断片に連結した複素環部分を有するApAPアナログを合成した。鎮痛性を保持しながら、これらの新規化学部分の安全性プロファイルをさらに高めるために、このApAPアナログの代謝物に対するアナログ(SRP6DおよびR)を合成した。これらの新規化合物は、ヒト肝細胞(hHEP)において減少した肝毒性を示しながらも、マウスモデルにおいて解熱性を保持しApAPに匹敵する鎮痛性を示す。ApAPと比較して、SRP6DおよびRは、hHEPにおいて減少した乳酸デヒドロゲナーゼをもたらし、低減したグルタチオンを増大し、好ましいシトクロムP450代謝を実証し、インビボマウスモデルにおける低下した肝機能試験を示した。単独の医薬として、様々な組み合わせ製剤中における、ApAPの使用の普及を考慮すると、この前臨床データは、鎮痛性を維持するが、顕著に肝毒性が減少する開発のための化合物の新規パイプラインを確立する。
パラセタモールとしても知られている、アセトアミノフェン、ApAPは、N−アセチル−パラ−アミノフェノール(ApAP)であり、世界中で使用されている最も一般的な市販の(OTC)鎮痛薬である[2]。ApAP、n−アセチル−p−アミノフェノール、およびApAP代謝物N−アラキドノイルフェノールアミン(AM404)の化学構造は以下のとおりである。
サッカリン誘導体の合成
開始材料5およびサッカリン誘導体7の調製
室温で、CH2Cl2中、不均一シリカゲル支持NaHSO4触媒(NaHSO4,SiO2)を用いて、2−無水クロロ酢酸を用いて、4−アミノフェノール1のアシル化により、2−クロロ−N−(4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド3を合成した。化合物3は、75%の収率(スキーム1)にて得られた。
NaHSO4SiO2触媒。20mLの水中の4.14g(0.03mol)のNaHSO4・H2Oの溶液へ、10gのシリカゲル(カラムクロマトグラフィーグレード、60Å、200〜400メッシュ)を加えた。混合物を室温で15分間撹拌し、次いで、自由流動性の白色固体が得られるまで、ロータリーエバポレーター中で穏やかに加熱した。触媒を、使用前少なくとも48時間、さらに真空下で乾燥させた。
mp142〜144℃;
mp204〜207℃;
メチルアミン水溶液(10mL、40%、119mmol)へ、化合物5(0.6g、1.8mmol)を加えた。混合物を35分間撹拌し、真空下で乾燥し、白色固体を得た。この化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン9:1)により精製し、0.59g、89%:mp93〜95℃を得た。
ジエチルアミン(0.657g、0.93mL、9mmol)の水(15mL)中の溶液へ、化合物5(1g、3mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。得られた固体を真空下で乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/EtOH6:4)により精製して、白色固体(0.960g、76%)を得た。
mp187〜189℃;
アセトニトリル(15mL)中の1−(2−アミノエチル)ピロリジン(0.684g、0.76mL、6mmol)の溶液へ、化合物5(0.941g、2.8mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。得られた固体を濾過し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/EtOH 9:1)により精製し、白色固体(1.1g、80%)を得た。
mp141〜142℃;
ドーパミン塩酸塩(0.381g、2mmol)、Na2CO3(0.215g、2mmol)、および化合物5(0.333g 1mmol)を、10mlのEtOHへ加え、65℃に加熱した。混合物を18時間撹拌した。得られた固体を濾過し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/EtOH 9:1)により精製し、最終的に化合物7d(0.350g、71%)を得た。
mp87〜89℃;
2つの異なるアッセイを利用して、化合物の鎮痛効果を定量化した。すべての試験は、CD1雄マウスにおいて実施した。化合物SCP−1、SCP−1M、およびSRP−6D、R(South Rampart Pharmaceuticals、New Orleans、LA)、またはAPAP(Sigma、St.Louis、MO)を、ビヒクル(0.9%の食塩水)中に懸濁した後、75mg/kgの濃度で投与した。いくつかの実施形態では、ビヒクルは、Agent K、0.2%、Bio−serve、またはLabrafil1944(Gottefosee、France)を含むことができる。化合物またはビヒクルを、一晩絶食させた動物へ、簡単なハロタン麻酔の下、灌流により経口投与した。
パン酵母により誘導される高熱を用いて、化合物の解熱効果を評価した。すべての動物(CD1雄マウス)は、一晩(15時間)絶食させ、それらのベースライン温度を、Cole−Palmer直腸温度計プローブを用いて記録した。次いで、それらに、発熱用量のパン酵母(15%の酵母、0.1mL/10g体重)をip経路により注射し、一方で、対照およびビヒクル群は、ビヒクル(0.9%の食塩水)のip注射を受けた。その4時間後、温度を再度記録し、治療群に属する発熱している動物に化合物(ApAPおよびSRP化合物、300mg/kg体重で)を経口投与した。注射後2時間で、直腸温度を再度1回記録して、体温の総変化を決定した。体温におけるパーセンテージ変化は、以下の式を用いて算出される。パーセンテージ変化=[(体温の総変化)/(ベース温度)*100]。データは、平均±SEM、n=10として表される。
肝細胞細胞株(HEPG−2細胞)および初代ヒト肝細胞(hHEP)。Thermo Fisher Scientific(Invitrogen)から調達したHepaRG細胞は、最終分化した肝臓の細胞であり、これは、初代ヒト肝細胞の多くの特徴を保持する肝臓前駆細胞株に由来する。HepaRG細胞を、10%のウシ胎仔血清(FBS)を補足したNEAA(非必須アミノ酸)含有EMEMにおいて、成長させ、維持し、37℃/5%のCO2でインキュベートした。SCKISUI Xenotechから購入したhHEPは、飲酒習慣のない非喫煙者の61歳の白人男性ドナーから得られたものであった。hHEPをHCM(Clonetics、Walkersville、MD)において成長させ、HMM(Clonetics、Walkersville、MD)において37℃/5%のCO2で維持した。それぞれ6ウェルおよび24ウェルプレートにおいて成長しているHepaRG細胞およびhHEPの培養液(80%コンフルエント)を、鎮痛薬の添加前の6〜8時間、血清不含培地(HEPG−2についてはEMEM、0.5%のFBS、および初代肝細胞についてはHMM)にて保持した。血清を枯渇させた細胞を、APAP、SRP−6D、R、SCP−1、SCP−1M、またはビヒクル対照で6〜8時間37℃で処理した。
LDHアッセイ。Thermo ScientificからのPierce LDH細胞毒性アッセイキットを用いて、細胞を様々な薬物化合物の存在下でインキュベートし、続いて、培地上清を回収した。LDHの放出を、96ウェルプレート方式で測定した。吸光度を490nmおよび680nmで測定し、最終的な結果は、490nmで観察された吸光度から680nmで観察された吸光度を差し引いたものであった(A490nm−A680nm)。GSHアッセイ。Molecular Probes(Invitrogen)からのThiolTracker Violetグルタチオン検出試薬を用いて、肝細胞を様々な化合物の存在下でインキュベートした後、インキュベーション培地を除き、細胞をD−PBSコンディション培地でリンスし、続いて、予め温めたThiol Tracker Violet色素(製造元の指示に従って調製した使用溶液)と共に30分間インキュベートした。蛍光を以下の波長で測定した;励起(404nm)および発光(526nm)。最終的な結果は、相対的蛍光ユニット(RFU)として表し、これは、インタクト細胞における還元グルタチオン(GSH)の細胞レベルを示す。
VIVIDCYP450スクリーニングアッセイキット(LifeTechnologies.Invitrogen/Thermo Fisher Scientific)をインビトロハイスループットスクリーニングとして使用した。ここで、各化合物を、グルコース−6−ホスフェートおよびグルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼを含有した、CYP450 BACULOSOMES(特定のヒトP450アイソザイムを発現している昆虫細胞から調製したミクロソームである)、試薬および再生系から構成されるマスタープレミックスと混合した。混合物を予め室温で20分間インキュベートした。この後、各CYP酵素特異的基質およびNADP+を加え、混合物を室温で30分間インキュベートした。0.5MのTris塩基を添加することにより、反応を停止した。各CYP酵素特異的基質から産生された蛍光代謝物の蛍光を測定することにより、CYP活性を評価した。
化合物分子量および算出されたLogP(cLogP)。低いClogP値は、より短い半減期を伴う製品を意味するが、より高いcLogP値は、化合物吸収の潜在的な問題を示す。ここで、血液脳関門を通過する化合物については特に、2あたりの中間値が望ましい。
注記:すべての治療についてn=7;対照群に属する動物は、薬物の代わりに0.9%の食塩水(ビヒクル)を受けた。選択された薬物を、75mg/Kg体重の用量で経口(p.o.)投与した。
本発明者らは、ApAPのサッカリン誘導体の代謝物に対応するアナログである2つの新規化合物において最小の肝毒性を実証している。2つの十分に許容される肝細胞[18]hHEPおよびHepaRGを細胞に基づくインビトロ肝臓モデルとして用いる、LDH放出における、一貫した減少および還元グルタチオン(GSH)放出の増大。これらの細胞は、ApAP誘導の急性肝不全について最も高い予測能力を有する[19]。肝毒性の減少は、さらにインビボモデルにおいて確証された。ApAP肝毒性機序はヒトおよびマウスの両方において同様であるので[20]、本発明者らは、肝臓の損傷(LFT)の臨床徴候を研究するためにマウスを選択した。
当業者は、単なる慣用的な実験を用いて、本明細書に記載された特定の物質および手順に対する様々な均等物を認識し、またはそれらを確認することができる。このような均等物は、本発明の範囲内であることが考慮され、以下の特許請求の範囲によってカバーされる。
Claims (50)
- 式(I):
の鎮痛性化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、Rが、NH2、N(CH3)2、NHCH3、N(CH2CH3)2、N2(CH2)4CH2C6H5、NH(CH2)2C6H5、NHCH2C6H5、NO(CH2)4、NHCH2CH2CH2CH3、NHCH2C6H4CH3、NHCH2C6H3Cl2、NHCH2C6H5CH3、NHCH2C6H5Cl、NHCH2C6H5NO2、NHC5H4、NHCH2C(CH3)2、NHC(CH3)2、NHCH2CH2C6H3(OH)2、NHCH2C6H4N、NHCH2C6H3NCH3、NHCH2CH2C4H4N、N(CH3)CH2CH2OH、NHCH2CH(OH)CH2NH2を含む、式(I)の鎮痛性化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1が、H、CH3、(CH2)2C6H5、CH2C6H5、CH2CH2CH2CH3、CH2C6H3Cl2、CH2C6H5CH3、CH2C6H5Cl、CH2C6H5NO2、C5H4、CH2C(CH3)2、C(CH3)2、CH2CH2C6H3(OH)2、CH2C6H4N、CH2C6H3NCH3、CH2CH2C4H4N、CH2CH2OH、またはCH2CH(OH)CH2NH2を含み、R2が、HおよびCH3からなる群から選択される、請求項2に記載の鎮痛性化合物またはその薬学的に許容される塩。
- アルキルが、CNH2N−1を含む、請求項2に記載の鎮痛性化合物。
- Nが、1〜10である、請求項4に記載の鎮痛性化合物。
- インビボで投与された場合、肝毒性の危険性が低減されている、請求項1、2、または3に記載の鎮痛性化合物。
- インビボで投与された場合、ApAPに匹敵する鎮痛性を示す、請求項1、2、または3に記載の鎮痛性化合物。
- 対象における疼痛を緩和する方法であって、疼痛を患っている前記対象に、治療有効量の請求項1〜28のいずれか1項に記載の鎮痛性化合物を投与することを含む、方法。
- 対象における疼痛を予防する方法であって、疼痛を患っている前記対象に治療有効量の請求項1〜28のいずれか1項に記載の鎮痛性化合物を投与することを含む、方法。
- 対象における疼痛を改善する方法であって、疼痛を患っている前記対象に治療有効量の請求項1〜28のいずれか1項に記載の鎮痛性化合物を投与することを含む、方法。
- 対象における疼痛の発生を低減する方法であって、疼痛を患っている前記対象に治療有効量の請求項1〜28のいずれか1項に記載の鎮痛性化合物を投与することを含む、方法。
- 対象における疼痛の発症を遅延する方法であって、疼痛を患っている前記対象に治療有効量の請求項1〜28のいずれか1項に記載の鎮痛性化合物を投与することを含む、方法。
- 対象における疼痛の発症を予防する方法であって、疼痛を患っている前記対象に治療有効量の請求項1〜28のいずれか1項に記載の鎮痛性化合物を投与することを含む、方法。
- 対象における疼痛を一時的に緩和する方法であって、疼痛を患っている前記対象に治療有効量の請求項1〜28のいずれか1項に記載の鎮痛性化合物を投与することを含む、方法。
- 疼痛が、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、またはそれらの組み合わせを含む、請求項31〜37のいずれか1項に記載の方法。
- 前記神経因性疼痛が、術後疼痛、神経因性疼痛、歯科的疼痛、眼科的疼痛、関節炎疼痛、外傷後および/または外傷性疼痛、またはそれらの組み合わせを含む、請求項38に記載の方法。
- 前記治療有効量が、約10μΜ〜約10mMの用量の前記組成物を含み、前記対象に投与される、請求項31〜37のいずれか1項に記載の方法。
- 前記治療有効量が、約50μΜ〜約1mMの用量の前記組成物を含み、前記対象に投与される、請求項40に記載の方法。
- 前記化合物が、単回用量で投与される、請求項31〜37のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、約4時間、12時間、または24時間の間隔で投与される、請求項31〜37のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組成物が、経口、非経口、経皮、または経鼻で投与される、請求項31〜37のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組成物が、ピル、カプセル、クリーム、スプレー、ローション、または水溶液の形態で投与される、請求項31〜37のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組成物が、鎮痛性、解熱性、またはそれらの組み合わせを示す、請求項31〜37のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組成物が、肝毒性の危険性を少なくとも約20%低減する、請求項31〜37のいずれか1項に記載の方法。
- 同時にまたは引き続き治療有効量のオピオイドおよび/またはNSAIDを前記対象に投与することをさらに含む、請求項31〜37のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組成物がNAPQIへと代謝されない、請求項31〜37のいずれか1項に記載の方法。
- 疼痛の治療のための医療用キットであって、
疼痛を患っている前記対象に前記化合物を投与するための印刷された指示書と、
請求項1〜28のいずれか1項に記載の鎮痛性化合物、または
請求項1〜28に記載の薬学的組成物と、を含む、キット。
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