BR112020003705A2 - composições e métodos para amenizar dor - Google Patents

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Hernan BAZAN
Julio Alvarez-Builla Gomes
Dennis Paul
Carolina Burgos Garcia
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Abstract

Esta invenção refere-se a composições, métodos e kits que podem ser usa-dos para o tratamento ou amenização de dor.

Description

“COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA AMENIZAR DOR”
[001] Este pedido reivindica prioridade do Pedido Provisório nº U.S.
62/550.137 depositado em 25 de agosto de 2017, cujo teor é incorporado ao presente documento a título de referência.
[002] Todas as patentes, pedidos de patente e publicações citadas no presente documento são incorporados aqui a título de referência em sua totalidade.
As divulgações dessas publicações em suas totalidades são incorporadas aqui a título de referência a este pedido de modo a descrever mais completamente o estado da técnica conforme conhecido aos versados na técnica na mesma como a data da invenção descrita e reivindicada no presente documento.
[003] Esta divulgação de patente contém material que é submetido à proteção de direitos autorais. O detentor dos direitos autorais não tem objeção à reprodução em fac-símile por qualquer um dentre o documento de patente ou a divulgação de patente conforme aparente na patente americana e arquivo de patente de Escritório de Marcas Registradas ou registros, mas de outro modo, reserva quaisquer e todos os direitos autorais.
INTERESSES DO GOVERNO
[004] Esta invenção foi realizada com suporte do governo sob Concessão Nº P30 GM103340 concedida pelo Instituto Nacional de Saúde. O governo tem certos direitos na invenção.
CAMPO DA INVENÇÃO
[005] Esta invenção é direcionada a composições, métodos e kits que podem ser usadas para o tratamento ou amenização de dor.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[006] Para muitos tipos de dor (por exemplo, dor de cabeça comum, osteoartrite) acetaminofeno (ApAP, N-acetil-para-aminofenol) tem potência igual e eficiência a ácido acetilsalicílico (aspirina). No entanto, a segurança do ApAP é um risco, particularmente a um paciente com função hepática deficiente. A dose demasiada (inadvertente ou para auto dano deliberado) ou uso em pacientes com função hepática comprometida é a função hepática mais comum de falha hepática fulminante no Ocidente (Bernal, William, et al. "Acute liver failure." The Lancet
376.9736 (2010): 190 a 201). Nesses pacientes, falha hepática fulminante aguda apresenta rápido desenvolvimento de disfunção hepática, causando encefalopatia, coagulopatia e falha de múltiplos órgãos progressiva.
[007] A dose demasiada de ApAP é a causa principal de chamadas aos Centros de Controle Antiveneno através dos Estados Unidos com mais do que
100.000 chamadas anuais e é a razão primária de mais do que 56.000 visitas à sala de emergência e 2.600 hospitalizações anualmente, resultando em um total estimado de 458 mortes devido a insuficiência hepática aguda em 2014 (Mercola, FDA Finally Changes Prescription Recommendations for High-Dose ApAP, 2014).
[008] Acredita-se que a toxidade de toxidade de ApAP seja mediada por meio de um metabólito tóxico, N-acetil-benzoqiunonaimina (NAPQI), que esgota glutationa hepática e renal, um metabólito endógeno citoprotetor (Mason, R. P., e. V. Fischer.
Federation proceedings. Vol. 45. No 10. 1986; Mitchell et al, 1983). A toxidade hepática com ApAP pode ocorrer em doses somente 4 a 8 vezes maior do que a dose analgésica recomendada máxima (Neuberger et al., 1980); a toxidade renal é raramente vista clinicamente. Combinações farmacêuticas que contêm ApAP e um analgésico de atuação centralizada podem ser ainda mais perigosos do que ApAP por si só. Com uso repetido dos mesmos, combinações exigem maiores doses para produzir o mesmo efeito analgésico, devido a um aumento de tolerância. À medida que a dose da combinação é aumentada para compensar a tolerância analgésica, a segurança do fármaco diminui à medida que as doses mais altas do componente de ApAP aumentam a toxidade hepática.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[009] A presente invenção fornece compostos analgésicos para tratar dor.
[010] Em algumas modalidades, o composto analgésico compreende um composto de fórmula (I): em que R compreende NH2, N(CH3)2, NHCH3, N(CH2CH3)2, N2(CH2)4CH2C6H5, NH(CH2)2C6H5, NHCH2C6H5, NO(CH2)4, NHCH2CH2CH2CH3, NHCH2C6H4CH3, NHCH2C6H3Cl2, NHCH2C6H5CH3, NHCH2C6H5CL, NHCH2C6H5NO2, NHC5H4, NHCH2C(CH3)2, NHC(CH3)2, NHCH2CH2C6H3(OH)2, NHCH2C6H4N, NHCH2C6H3NCH3, NHCH2CH2C4H4N, N(CH3)CH2CH2OH, NHCH2CH(OH)CH2NH2; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[011] Em algumas modalidades, o composto analgésico compreende um composto de fórmula (II); em que R1 é H. OH, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo halobenzila, um grupo fenila, -O-(alquila), -O-(haloalquila), -O-(halobenzila), -O- (fenila), uma alquilfenila, um haloalquil-fenila, um alquil-halobenzeno, um alquil- nitrobenzeno, -O-(alquilfenila), -O-(haloalquila)-fenila, um grupo cicloalcano, e em que R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e um grupo alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em algumas modalidades, R1 compreende H, CH3, (CH2)C6H5, CH2C6H5, CH2CH2CH2CH3, CH2C6H3Cl2, CH2C6H5CH3, CH2C6H5Cl, CH2C6H5NO2, C5H4, CH2(CH3)2, C(CH3)2, CH2CH2C6H3(OH)2, CH2C6H4N, CH2C6H3NCH3, CH2CH2C4H4N, CH2CH2OH ou CH2CH(OH)CH2NH2; e em que R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e CH3 ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[012] Em algumas modalidades, alquila pode compreender CNH2N-1, por exemplo, em que N é 1-10.
[013] Em algumas modalidades, o composto analgésico compreende a seguinte estrutura química:
[014] Em algumas modalidades, o composto analgésico compreende a seguinte estrutura química:
[015] Em algumas modalidades, o composto analgésico compreende a seguinte estrutura química:
[016] Em algumas modalidades, o composto analgésico compreende a seguinte estrutura química:
[017] Em algumas modalidades, o composto analgésico compreende a seguinte estrutura química:
[018] Em algumas modalidades, o composto analgésico compreende: a seguinte estrutura química:
[019] Em algumas modalidades, o composto analgésico compreende a seguinte estrutura química:
[020] Em algumas modalidades, o composto analgésico compreende a seguinte estrutura química:
[021] Em algumas modalidades, o composto analgésico compreende: a seguinte estrutura química:
[022] Em algumas modalidades, o composto analgésico compreende a seguinte estrutura química:
[023] Em algumas modalidades, o composto analgésico compreende a seguinte estrutura química:
[024] Em algumas modalidades, o composto analgésico compõe a seguinte estrutura química:
[025] Em algumas modalidades, o composto analgésico compreende a seguinte estrutura química:
[026] Em algumas modalidades, o composto analgésico compreende a seguinte estrutura química:
[027] Em algumas modalidades, o composto analgésico compreende a seguinte estrutura química:
[028] Em algumas modalidades, o composto analgésico compreende a seguinte estrutura química:
[029] Em algumas modalidades, o composto analgésico compreende a seguinte estrutura química:
[030] Em algumas modalidades, o composto analgésico compreende a seguinte estrutura química:
[031] Em algumas modalidades, o composto analgésico compreende a seguinte estrutura química:
[032] Em algumas modalidades, o composto analgésico compreende a seguinte estrutura química:
[033] Em algumas modalidades, o composto analgésico compreende a seguinte estrutura química:
[034] Em algumas modalidades, o composto analgésico compreende a seguinte estrutura química:
[035] Em algumas modalidades, o composto analgésico compreende a seguinte estrutura química;
[036] Em algumas modalidades, o composto analgésico tem um risco reduzido de hepatotoxicidade quando administrada a um indivíduo in vivo. Por exemplo, a composição pode reduzir o risco de hepatotoxicidade em pelo menos 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% ou 50%.
[037] Em algumas modalidades, o composto analgésico exibe analgesia comparável a ApAP quando administrada a um indivíduo in vivo.
[038] Em algumas modalidades, o composto analgésico é um analgésico não narcótico.
[039] Em algumas modalidades, o composto analgésico exibe atividade antipirética.
[040] Em algumas modalidades, a composição não é metabolizada em NAPQI.
[041] Em algumas modalidades, o composto analgésico tem um risco reduzido de hepatotoxicidade, exibe analgesia comparável a ApAP, é não narcótico, exibe antipirese, e não é metabolizado em NAPQI quando administrado a um indivíduo in vivo.
[042] A presente invenção é adicionalmente direcionada a composições farmacêuticas que compreendem um composto analgésico conforme descrito no presente documento e um segundo ingrediente ativo, tal como um opioide ou um fármaco não esteroidal anti-inflamatório (NSAID). Exemplos não limitadores de tais opioides compreendem codeína, fentanila, hidrocodona, hidrocodona/ApAP, hidromorfona, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, oxicodona e ApAP, oxicodona e naloxona. Exemplos não limitadores de NSAIDs compreendem aspirina, celecoxib, diclofenac, diflunisal, etodolaco, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolaco, nabometona, naproxeno, oxaprozina, piroxicam, salsalato, sulindaco e tolmetina.
[043] A presente invenção também fornece um método de tratamento de dor em um indivíduo.
[044] A presente invenção fornece adicionalmente um método de alívio de dor a um indivíduo.
[045] Além disso, a presente invenção fornece um método de prevenção de dor em um indivíduo, redução da incidência de dor em um indivíduo atraso do desenvolvimento de dor em um indivíduo, prevenção do desenvolvimento de dor em um indivíduo, e/ou paliação de dor em um indivíduo.
[046] Exemplos não limitadores de tal dor compreendem dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor nociceptiva, dor pós-cirúrgica, dor nos olhos, dor de dente, e/ou dor veterinária. Em algumas modalidades, dor neuropática compreende dor pós-cirúrgica, dor neuropática, dor de dente, dor oftalmológica, dor artrítica, dor pós e/ou traumática, ou uma combinação dos mesmos.
[047] Em algumas modalidades, o método compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto analgésico ou composição conforme descrito aqui. Por exemplo, a quantidade terapeuticamente eficaz do composto analgésico ou composição administrada a um indivíduo pode compreender uma dose de cerca de 10 μΜ a cerca de 10 mM, ou uma dose de cerca de 50 μΜ a cerca de 1 mM.
[048] Em algumas modalidades, o composto analgésico ou composição é administrado a um indivíduo em uma dose única, tal como em um bolo. Em outras modalidades, o composto é administrado em intervalos de cerca de 4 horas, 12 horas ou 24 horas. Em ainda outras modalidades, o composto é administrado continuamente, tal como em uma infusão IV de gotejamento.
[049] Em algumas modalidades, a composição pode ser administrada oralmente, tal como em uma pílula, tablete, solução aquosa, ou cápsula; parenteral, tal como em uma injeção intravenosa ou muscular; transdérmica, tal como em um creme, loção ou emplastro; ou de modo nasal, tal como em um aspersor. Em outras modalidades, a composição pode ser administrada de forma subcutânea, intrapulmonar, tópica, intravítrea, transmucosal, retal e intranasal.
[050] Em algumas modalidades, a composição ou composto analgésico conforme descrito no presente documento pode ser administrada a um indivíduo junto com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundo ingrediente ativo, tal como um opioide e/ou NSAID. O segundo ingrediente ativo pode ser administrado antes, simultaneamente com, ou subsequente à administração de uma composição ou composto analgésico conforme descrito no presente documento.
[051] A presente invenção fornece adicionalmente um kit médico para o tratamento de dor. Em modalidades, o kit compreende instruções impressas para administrar o composto ao indivíduo afetado com dor e um composto analgésico ou composição conforme descrito no presente documento.
[052] Outros objetivos e vantagens desta invenção se tornarão prontamente evidentes a partir da descrição subsequente.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[053] A Figura 1 mostra analgesia de compostos inovadores SRP6D, R é comparável a ApAP em um modelo de camundongo in vivo utilizando dois ensaios de dor. A) ensaio de dor de torção abdominal induzida por ácido acético. Número de alongamentos abdominais (torções) induzidos por injeção de ácido acético, n=7, p< 0,05. SRP6D (n=5, p=0.022) e C) SRP6R (n=5, p=0,008) exibe analgesia em comparação a controle/veículo somente. B) Ensaio de retirada de cauda.
Porcentagem de analgesia máxima para cada camundongo foi calculada com a fórmula, Percentagem de Analgesia = 100* {[(Latência para retirada de cauda após injeção de fármaco)-(Latência à retirada de cauda em linha de base)]/](tempo de corte de 12 s)-(latência de linha de base)]}. Dados expressos como meio ± SEM, n=10.
[054] A Figura 2 mostra ensaios de hepatotoxicidade em hepatócitos humanos primários (hHEPs) revelam toxidade diminuída para compostos inovadores SRP6D, R, em comparação a ApAP e a derivados de sacarina ApAP de primeira geração, SCP-1 e SCP-1M. Por exemplo, doses testadas foram 500 μΜ ApAP, SCP1, SCP1M, SRP6D e SRP6R.
[055] A Figura 3 mostra ensaios de hepatotoxicidade em hepatócitos humanos primários (hHEPs), que revelam toxidade diminuída para compostos inovadores SRP6D, e R, em comparação a ApAP e a derivados de ApAP de primeira geração, SCP-1 e SCP-1M. A) A liberação de lactato desidrogenase (LDH) é aumentada e B) glutationa reduzida (GSH) é diminuída em hHEPs de maneira dependente de tempo e dose para ApAP, mas não para SRP6D e R. Doses testadas em (A) e (B) foram 500 μΜ (0,5 mM) e 1.000 μΜ (1 mM), C) Uma redução marcada em testes de função hepática é anotada para o SRP6D e R, em comparação a ApAP, sendo o maior em ALT. A dosagem testada foi 600 mg/kg.
[056] A Figura 4 mostra um efeito antipirético para os compostos SRP. As curvas de temperatura demonstram antipirese comparável a ApAP para A) SRP6D e B) SRP6R em um modelo de camundongo com febre induzida por LPS. Observe que 2, 8 e 10 h, a antipirese é similar para ApAP, SRP6D e SRP6R. Uma febre induzida por levedura de padeiro demonstra efeitos antipiréticos similares de ApAP, C) SRP6D e D) SRP6R, n=10 por grupo. E) dose pirogênica de levedura de padeiro (15% de levedura, 0,1 ml/10 g de peso corporal; injeção ip recebida de controle de veículo, 0,9% de salino) foi realizada ip e temperaturas foram registradas em 4 horas, depois da qual, fármacos foram administrados oralmente em animais febris pertencentes aos tratamentos de grupo - (ApAP e compostos SRP em 300 mg/Kg de peso corporal).
Duas horas após a injeção, temperaturas retais determinadas em mudança total de temperatura corporal. Dados expressos como meio ± SEM, n=10.
[057] A Figura 5 mostra metabolismo P450 de citocroma favorável para SRP6D e SRP6R em várias isoenzimas P450. A marca de jogo da velha vermelho demonstra o efeito de ApAP e a marca de jogo da velha verde indica o derivado de sacarina de primeira geração de ApAP. Painéis de topo são atividades enzimáticas em unidades de fluorescência relativa e painéis de fundo são percentual de atividade enzimática.
[058] A Figura 6 mostra curvas padrão para testes de função hepática (LFTs) para compostos SRP.
[059] A Figura 7 mostra ensaios de função hepática. (ALT, AST e ALP) foram executados após a dosagem de camundongos machos CD1 com 600 mg/kg de compostos - compostos SRP e APAP por meio de PO (per os) (gavagem). Os ensaios foram executados com soro coletado de camundongos injetados com compostos ou veículo, após jejum de um dia para o outro (15 horas). Após administração de fármaco, água e alimento foram fornecidos aos camundongos ad libitum. Os resultados mostraram níveis aumentados de atividade de enzima hepática para APAP enquanto os outros compostos foram similares ao veículo. Níveis de LFT para os compostos
SRP não alcançaram níveis de APAP.
[060] A Figura 8 mostra modalidades químicas da invenção.
[061] A Figura 9 mostra que ensaios funcionais para determinar níveis de creatinina no sangue foram executados depois de dosar camundongos machos CD1 com 6.00 mg/Kg (peso corporal) de compostos - compostos SRP e APAP por meio de PO (per os) (gavagem). Os ensaios foram executados com soro coletado de camundongos injetados com compostos ou veículo, após jejum de um dia para o outro (15 horas). Após administração de fármaco, água e alimento foram fornecidos aos camundongos ad libitum. Os resultados mostraram níveis aumentados de creatinina para APAP enquanto, SRP6D foi similar ao veículo. Níveis de LFT para os outros compostos SRP não alcançaram níveis de APAP.
[062] A Figura 10 é um gráfico de barra que mostra a distribuição de valores de logP calculados de mais do que 3.000 fármacos no mercado.
[063] A Figura 11 é um gráfico de barra que mostra resultados de cromatografia de gás usada para detectar um metabólito tóxico, N-acetil- benzoquinonaimina (NAPQI). Pico em 5,788.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO ABREVIAÇÕES E DEFINIÇÕES
[064] Descrições detalhadas de uma ou mais modalidades são fornecidas no presente documento. Deve-se entender, no entanto, que a presente invenção pode ser incorporada em várias formas. Portanto, detalhes específicos revelados no presente documento não devem ser interpretados como limitadores, mas preferencialmente como uma base para as reivindicações e as uma base representativa para ensinar um versado na técnica na técnica a empregar a presente invenção de maneira apropriada.
[065] As formas singulares de “um”, “uma”, “o” e “a” incluem referência plural a menos que o contexto indique claramente o contrário. O uso da palavra "um" ou
"uma" quando usado em conjunto com o termo "que compreende" nas reivindicações e/ou no relatório descritivo pode significar "um", mas também é consistente com o significado de "um ou mais", "pelo menos um" e "um ou mais do que um".
[066] Onde qualquer uma das frases "por exemplo," "tal como", "incluindo" e similares são usadas no presente documento, a frase "e sem limitação" é entendida como seguinte a menos que explicitamente declarada de outro modo. De modo similar "um exemplo", "exemplificador" e similares são entendidos como não limitadores.
[067] O termo "substancialmente" permite desvios do descritor que não impacta negativamente o propósito destinado. Termos descritivos são entendidos como modificados pelo termo "substancialmente" mesmo se a palavra "substancialmente" não for explicitamente citada.
[068] Os termos ''compreender", " incluir", "ter" e "envolver" (e de modo similar, "compreende", "inclui", “tem “ e “envolve") e similares são usados de modo intercambiável e têm o mesmo significado. Especificamente, cada um dos termos é definido consistente com a definição de lei de patente comum dos Estados Unidos de "compreender" e é, portanto, interpretada como um termo de significado aberto "pelo menos o seguinte", e é também interpretado como não excludente de recursos adicionais, limitações, aspectos, etc. Desse modo, por exemplo, "um processo que envolve as etapas a, b, e c" significa que o processo inclui pelo menos, as etapas a, b e c. Onde os termos "um" ou "uma" forem usados, "um (1) ou mais" é entendido, a menos que tal interpretação seja sem sentido em contexto.
[069] Conforme usado no presente documento, o termo "cerca de" pode se referir a aproximadamente, praticamente, cerca de, ou na região de. Quando o termo "cerca de" é usado em conjunto com faixas numéricas, o mesmo modifica essa faixa estendendo-se as delimitações acima e abaixo dos valores numéricos apresentados.
Em geral, o termo "cerca de" é usado no presente documento para modificar uma faixa numérica acima e abaixo do valor declarado por uma variância de 20 por cento para cima ou para baixo (maior ou menor).
COMPOSTOS ANALGÉSICOS
[070] Aspectos da invenção são direcionados a compostos analgésicos e composições que compreendem os compostos analgésicos. O termo "analgésico" ou "analgesia" pode se referir a um agente que encurta, alivia, reduz, alivia, ou extingue a dor em uma área do corpo de um indivíduo.
[071] Além disso, aspectos da invenção são direcionados a compostos e/ou composições que exibem uma antipirese. Por exemplo, compostos analgésicos conforme descrito no presente documento podem ser considerados "antipiréticos" ou "compostos antipiréticos", que podem se referir a um composto ou composição que tem a capacidade de reduzir a temperatura corporal submetida, tal como a níveis fisiologicamente normais, quando o indivíduo tem uma temperatura corporal anormalmente alta (por exemplo, febre). Compostos antipiréticos, tais como aqueles descritos no presente documento, também pode bloquear o início de febre.
[072] Modalidades da invenção demonstram propriedades analgésicas e/ou antipiréticas enquanto têm nenhum nível ou níveis reduzidos de hepatotoxicidade. O termo "hepatotoxicidade" pode se referir ao dano no fígado induzido por produto químico ou fármaco. Lesão ou dano de fígado induzido por fármaco é uma causa de doença hepática aguda ou crônica. A hepatotoxicidade pode ser causada por determinados agentes medicinais, quando tomados em doses demasiadas ou algumas vezes mesmo quando introduzidos dentro de faixas terapêuticas.
[073] ApAP é geralmente tolerado em dose prescrita, mas dose demasiada é uma causa comum de doença de fígado induzida por fármaco e insuficiência hepática aguda. Danos ao fígado não são devido ao fármaco por si só, mas a um metabólito tóxico (imina de N-acetil-p-benzoquinona (NAPQI)) produzida por enzimas de citocroma P-450 no fígado. Em circunstâncias normais, esse metabólito é detoxificado pela conjugação com glutationa na reação de fase 2. Em uma dose demasiada, uma grande quantidade de NAPQI é gerada, o que sobrecarrega o processo de detoxificação e causa danos na célula hepática. Óxido nítrico também desempenha uma função em induzir toxicidade. O risco de lesões no fígado é influenciado por vários fatores, tais como a dose ingerida, álcool concorrente ou admissão de outro fármaco, e/ou intervalo entre ingestão e antídoto. A dose tóxica ao fígado é muito variável de pessoa para pessoa e é acredita-se frequentemente que a mesma seja menor em alcóolatras crônicos. Medições do nível sanguíneo é importante em avaliar prognose, em que níveis maiores preveem um prognóstico pior. Aqueles que desenvolvem insuficiência hepática aguda podem ainda se recuperar espontaneamente, mas podem exigir transplante se sinais prognósticos fracos, tais como encefalopatia ou coagulopatia estiverem presentes.
[074] Em algumas modalidades, o composto analgésico ou composição que compreende o mesmo tem um risco reduzido de hepatotoxicidade, por exemplo, quando em comparação a ApAP, quando administrado a um indivíduo in vivo. Por exemplo, a composição pode reduzir o risco de hepatotoxicidade em pelo menos 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% ou 50%.
[075] Em algumas modalidades, o composto analgésico compreende a fórmula (I):
[076] Em outras modalidades, R compreende NH2, N(CH3)2, NHCH3, N(CH2CH3)2, N2(CH2)4CH2C6H5, NH(CH2)2C6H5, NHCH2C6H5, NO(CH2)4, NHCH2CH2CH2CH3, NHCH2C6H4CH3, NHCH2C6H3Cl2, NHCH2C6H5CH3, NHCH2C6H5Cl, NHCH2C6H5NO2, NHC5H4, NHCH2C(CH3)2, NHC(CH3)2, NHCH2CH2C6H3(OH)2, NHCH2C6H4N, NHCH2C6H3NCH3, NHCH2CH2C4H4N, N(CH3)CH2CH2OH, NHCH2CH(OH)CH2NH2; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[077] Em algumas modalidades, o composto analgésico compreende a fórmula (II):
[078] Em algumas modalidades, R1 pode ser H, OH, um grupo alquila, um grupo halogênio, um grupo haloalquila, um grupo halobenzila, um grupo fenila, -O- (alquila), -O-(haloalquila), -O-(fenila), -O-(halobenzila), um alquilfenila, um haloalquil- fenila, um alquil-halobenzeno, um alquil-nitrobenzeno, -O-(alquilfenila), -O- (haloalquil)-fenila, um grupo cicloalcano. Em modalidades adicionais, o grupo alquila compreende cadeias de C1-C2 carbono, cadeias de C1-C3 carbono, cadeias de C1- C4 carbono, cadeias de C1-C5 carbono, cadeias de C1-C6 carbono, cadeias de C1- C7 carbono, cadeias de C1-C8 carbono, cadeias de C1-C9 carbono, cadeias de C1- C10 carbono. Em outras modalidades, o grupo alquila pode ser cadeias de C1-C4 carbono. Em algumas modalidades, o halogênio pode ser F, Br, Cl. Em algumas modalidades, o grupo cicloalcano pode ser um anel de 5 membros. Em algumas modalidades, o grupo cicloalcano pode ser um anel de 6 membros. Em algumas modalidades, o composto analgésico descrito no presente documento é sal farmaceuticamente aceitável.
[079] Em ainda outras modalidades, R2 pode ser H, OH, um grupo alquila, um grupo halogênio, um grupo haloalquila, um grupo halobenzila, um grupo fenila, -O- (alquila), -O-(haloalquila), -O-(fenila), -O-(halobenzila), um alquilfenila, um haloalquil- fenila, um alquil-halobenzeno, um alquil-nitrobenzeno, -O-(alquilfenila), -O- (haloalquil)-fenila, um grupo cicloalcano. Em modalidades adicionais, o grupo alquila compreende cadeias de C1-C2 carbono, cadeias de C1-C3 carbono, cadeias de C1- C4 carbono, cadeias de C1-C5 carbono, cadeias de C1-C6 carbono, cadeias de C1-
C7 carbono, cadeias de C1-C8 carbono, cadeias de C1-C9 carbono, cadeias de C1- C10 carbono. Em outras modalidades, o grupo alquila pode ser cadeias de C1-C4 carbono. Em algumas modalidades, o halogênio pode ser F, Br, Cl. Em algumas modalidades, o grupo cicloalcano pode ser um anel de 5 membros. Em algumas modalidades, o grupo cicloalcano pode ser um anel de 6 membros. Em algumas modalidades, o composto analgésico descrito no presente documento é sal farmaceuticamente aceitável.
[080] Em modalidades adicionais, R1 compreende H, CH3, (CH2)2C6H5, CH2C6H5, CH2CH2CH2CH3, CH2C6H3Cl2, CH2C6H5CH3, CH2C6H5Cl, CH2C6H5NO2, C5H4, CH2C(CH3)2, C(CH3)2,CH2CH2C6H3(OH)2, CH2C6H4N, CH2C6H3NCH3,CH2CH2C4H4N, CH2CH2OH ou CH2CH(OH)CH2NH2; e R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e CH3; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[081] Exemplos não limitadores dos compostos analgésicos das invenções são mostrados na Tabela 1 abaixo. Conforme desejado, tais compostos também podem ser fornecidos como sais dos mesmos, TABELA 1 Identificador ESTRUTURA Peso em Mol cLog P SRP6a 349,36 0,26 SRP6b 377,41 0,71 SRP6c 363,39 0,49
SRP6d 405,47 1,42
SRP6e 508,59 2,28
SRP6f 453,51 2,50
SRP6g 439,48 2,21
SRP6h 419,45 0,49
SRP6i 405,47 1,81
SRP6j 469,51 2,05
SRP6k 508,37 3,42
SRP6l 453,51 2,72
SRP6m 473,93 2,81
SRP6n 484,48 2,75
SRP6o 417,48 1,84
SRP6p 405,47 1,73
SRP6q 391,44 1,26
SRP6r 485,51 1,89
SRP6s 440,47 1,07
SRP6t 440,47 2,39 SRP6u 446,52 0,60 SRP6w SRP6x SCP1 332,33 1,28 SCP1M 350,35 De 1,07 (Metabólito a -2.48 SCP-1)
[082] O valor de logP de um composto é uma medida da hidrofilicidade do composto. O valor de logP de um composto, que é o logaritmo de seu coeficiente de partição entre n- octanol e água log(coctanol/cágua), é uma medida do hidrofilicidade do composto.
[083] Tipicamente, uma baixa solubilidade contribui para fraca absorção.
Baixas hidrofilicidades são indicadas por alto logP. Altos valores de logP pode indicar fraca absorção ou permeação. Baixos valores de Log P Calculado (cLog P) podem indicar compostos com meias-vidas mais curtas e fraca absorção. Baixas hidrofilicidades e, portanto, altos valores de logP causam fraca absorção ou permeação. Sem se limitar à teoria, para que compostos tenham uma probabilidade razoável de serem absorvidos, seu valor de logP não deve ser maior do que 5,0.
Modalidades exemplificadoras compreendem compostos com valores de cLog P intermediários, tais como cerca de 1, 1,2, 1,4, 1,6, 1,8, 2,0, 2,2, 2,4, 2,6, 2,8, ou 3. Em algumas modalidades, o valor de cLog P de um composto é cerca de 2,0. Modalidades também podem compreender um composto com um valor de logP de não mais do que cerca de 5,0. A distribuição de valores de logP calculados de mais do que 3.000 fármacos no mercado é mostrado na Figura 10 [fonte: http://www.openmolecules.org/properties/properties.html.]
DOR
[084] Modalidades podem ser usadas para o tratamento ou amenização de dor, cujos exemplos não limitadores compreendem dor pós-cirúrgica, neuropática, dentária, oftálmica, artrítica, pós e/ou traumática.
[085] O termo "dor" pode se referir a todos os tipos de dor. Por exemplo, o termo pode se referir a dores agudas e dores crônicas, tais como dor neuropática e dor pós-operativa/pós-cirúrgica, dor na lombar, dor oftálmica, dor artrítica, dor pós- traumática, dor traumática, cefaleias em salvas, neuralgia de herpes, dor de membro fantasma, dor central, dor de dente, dor resistente a opioide, dor visceral, dor cirúrgica, dor de lesão óssea, dor durante trabalho e entrega, dor resultante de queimaduras, incluindo queimas de sol, dor pós-parto, enxaqueca, dor de angina, e dor relacionada a trato genitourinário incluindo cistite. O termo também pode se referir a dor nociceptiva ou nocicepção, tal como dor somática (resposta de nervo normal a um estímulo nocivo). A dor também pode se referir à dor que é categorizada temporariamente, por exemplo, dor crônica e dor aguda; dor que é categorizada em termos de sua severidade, por exemplo, branda, moderada, ou severa; e dor que é um sintoma ou um resultado de um estado de doença ou síndrome, por exemplo, dor inflamatória, dor de câncer, dor de AIDS, artropatia, enxaqueca, neuralgia trigeminal, isquemia cardíaca, e neuropatia diabética (consultar, por exemplo, Harrison's
Principles of Internal Medicine, pp. 93-98 (Wilson et al., eds., 12º ed. 1991); Williams et al., J of Medicinal chem.42:1481 a 1485 (1999), cada um incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade).
[086] A “dor neuropática" (NP) pode se referir a um tipo de dor crônica que se desenvolve frequentemente seguindo uma lesão ou doença de qualquer nervo ou tecido periférico. A dor neuropática (NP) pode desenvolver com componentes de dor, espontâneo, paroxismal, e lancinante em curso. Tal NP é quase invariavelmente associado a anormalidades de sensibilidade cutânea nas formas de alodinia (sensação de dor a partir de estímulos que não são normalmente dolorosos), hiperalgesia (sensação aumentada a estímulos normalmente dolorosos), e disestesia (sensação anormal desagradável). Embora o conhecimento acerca de mecanismos de dor neuropática tenha avançado tremendamente, opções de tratamento satisfatórias para NP foram elusivas.
[087] A dor neuropática de acordo com a presente divulgação pode ser dividida em "periférica" (originária no sistema nervoso periférico) e "central" (originária no cérebro ou medula espinhal).
[088] As características de dor neuropática são conhecidas por serem diferentes daquelas do tipo nociceptivo geral de dor. O tipo nociceptivo de dor pode se referir a uma dor crônica ou aguda associada a um estímulo doloroso. A maioria dos modelos de animal usados para estudar dor e seu tratamento são baseados no tipo nociceptivo de dor, por exemplo, retirada de cauda ou modelos de placa aquecida.
A dor neuropática pode ser induzida por estímulos inócuos, e responde muito menos a alguns medicamentos do que o tipo nociceptivo. Por exemplo, opioides raramente têm um efeito analgésico na dor neuropática, enquanto opioides obtêm sucesso em produzir um efeito analgésico na dor nociceptiva. A dor neuropática pode se resultar de trauma de nervo periférico, (por exemplo, amputação), infecção (por exemplo, neuralgia pós-herpética), infarto, ou distúrbios metabólicos (por exemplo, neuralgia diabética). Novas estratégias de tratamento são necessárias para o tratamento de dor neuropática.
[089] A “dor dentária" pode se referir a dor sentida na área bocal, tal como gengivas, dentes e/ou mandíbula. A dor dentária pode indicar um problema de saúde oral, tal como doença na gengiva, queda de dentes ou distúrbio de TMJ, embora a dor também pode ser causada por condições que não são dentais por natureza, tal como infecções no seio ou ouvido ou problemas no coração.
[090] Na maioria dos casos, dor de dente pode ser causada ou pode resultar em queda de dentes. Quando uma cavidade se torna maior, a mesma começa a irritar a polpa, que é o centro do dente que contém nervos e vasos sanguíneos. A polpa também pode ser irritada quando o dente é tocado ou entra em contato com alimentos e bebidas quentes, frias ou muito doces. Em casos avançados de queda de dentes, a destruição do esmalte e dentina (a camada intermediária do dente) pode permitir que bactérias invadam a polpa, que pode causar infecção e resultar em abscesso no dente. Sempre que a polpa se torna irritada, seus nervos enviam sinais ao cérebro, causando dor. Embora a dor possa algumas vezes se dissipar ao longo do tempo sem nenhum tratamento, a afecção continuará a piorar e a dor pode retornar se o tecido e osso que circunda o dente afetado se infectarem.
[091] Gengivite também pode ser a causa de dor de dente. O tecido macio das gengivas pode se tornar inflamado devido à formação de placas ao longo da linha da gengiva. Como resultado, gengivas se soltam e desafixam dos dentes, formando cavidades profundas de espaço entre as gengivas e dentes. Bactérias invadem essas cavidades, causando inchaço, sangramento e dor. Em casos severos, quando bactérias dissolvem o osso que circunda as raízes dos dentes, perda de dente e osso pode ocorrer. Quando as raízes dos dentes se tornam expostas devido a retrações gengivais ou perda óssea, sensibilidade de dente pode se resultar. Terminações de nervos contidas na parte inferior do dente reagem a determinados estímulos, tais como ar frio, alimento ou bebidas, causando dor de dente.
[092] A dor dentária também pode ocorrer na área da mandíbula e pode ser causada por, por exemplo, retração muscular. Os músculos que controlam a junta temporomandibular (TMJ) podem ter espasmos e disparar dor, isso acontece frequentemente em pacientes com uma mordida instável, dentes faltantes ou alinhados de forma inapropriada.
[093] Os sintomas orais adicionais que podem ser relacionados a dor de dente dependem de sua causa, cujos exemplos não limitadores compreendem sensibilidade a determinados estímulos (por exemplo, frio, calor, ar, mordida, mastigação), dentes soltos, mau hálito (halitose), gengivas vermelhas e/ou inchadas, gengivas sangrando, retrações gengivais, dificuldade em abrir e fechar a boca, som de quebra quando a mandíbula se abre, descarga de má degustação, e/ou pós próximo à fonte da dor.
Além disso, sintomas em outras áreas do corpo pode aparecer junto com a dor dentária, cujos exemplos não limitadores compreendem febre, dores de cabeça e dificuldade de engolir ou respirar.
[094] A dor dentária pode ser devido a uma variedade de afecções médicas, cujos exemplos não limitadores compreendem queda de dentes, doença na gengiva, detritos, distúrbio de junta temporomandibular (TMJ) e/ou ranger de dentes (bruxismo). Outras causas de dor de dente compreendem erupção de dente, tal como em crianças, ou impacto no dente; dentes fraturados, rachados ou quebrados; raiz de dente exposta; cavidade de dente (complicação de extração de dente); trauma na cabeça ou dentes; mordida anormal; trabalho dentário recente; e ou boca de metanfetamina (causada pelo uso de metanfetamina). Além disso, a dor de dente também pode ser o resultado de uma afecção em qualquer ponto no corpo, tal como infecção no ouvido, infecção no seio, enxaquecas, problemas cardíacos (tais como dor que aumenta com exerção), condições neurológicas (por exemplo, neuralgia trigeminal), síndrome de boca queimando, e/ou disfunção de glândula salivar.
[095] A “dor oftálmica" ou "dor nos olhos," também conhecida como oftalmalgia pode estar dentro de uma de duas categorias: dor ocular que ocorre na superfície do olho, e/ou dor orbital que ocorre dentro do olho.
[096] A dor no olho que ocorre na superfície pode ser uma sensação de arranhamento, queima ou coceira. A superfície da dor pode ser causada pela irritação de um objeto estranho, infecção ou trauma.
[097] A dor no olho que ocorre mais profundamente dentro do olho pode ser dolorida, intensa, penetrante ou latejante.
[098] A dor no olho pode ser acompanhada por perda de visão.
[099] A dor oftálmica, que ocorre na superfície do olho, pode ser causada por, por exemplo, um objeto estranho, conjuntivite, irritação com lente de contato, abrasão corneal, lesão, queima química e queimadura por luz ao olho, blefarite e/ou um terçol.
[0100] A dor oftálmica que ocorre dentro do olho (por exemplo, dor orbital) pode ser causada por glaucoma, neurite óptica, sinusite, enxaquecas, lesão, irite, e/ou inflamação do olho.
[0101] "Dor artrítica" pode se referir a qualquer dor que aparece anatomicamente das juntas e seus ossos adjacentes e tecidos não ósseos. Qualquer dor artrítica pode ser tratada pela invenção incluindo, sem limitação, qualquer dor resultante de um processo autoimune, infeccioso, inflamatório, proliferativo, regenerativo ou degenerativo envolvendo então as juntas de um animal ou paciente humano. Sendo assim, dor adequada tratável com a presente invenção inclui dor de artrite reumatoide ou osteoartrite.
[0102] A "dor pós-cirúrgica" (designada de modo intercambiável dor "pós- incisional" ou "pós-traumática" pode se referir a dor que surge ou se resulta de um trauma externo tal como um corte, punção, incisão, ruptura, ou ferida no tecido de um indivíduo (incluindo a que surge de todos os procedimentos cirúrgicos, seja invasivo ou não invasivo).
[0103] Em algumas modalidades, a dor pós-cirúrgica é interna ou externa (incluindo periférica) dor, e a ferida, corte, trauma, ruptura ou incisão pode ocorrer acidentalmente (como com uma ferida traumática) ou de modo deliberado (como com uma incisão cirúrgica).
[0104] A dor pós-cirúrgica, conforme usado no presente documento, inclui alodinia (isto é, resposta aumentada (isto é, uma percepção nociva) a um estímulo não nocivo normalmente) e hiperalgesia (por exemplo, resposta aumentada a um estímulo normalmente nocivo ou desagradável), que pode ser, por sua vez, térmico ou mecânico (tátil) por natureza. Em algumas modalidades, a dor pós-cirúrgica é caracterizada por sensibilidade térmica, sensibilidade mecânica e/ou dor de repouso.
Em algumas modalidades, a dor pós-cirúrgica compreende dor mecanicamente induzida ou dor de repouso. Em outras modalidades, a dor pós-cirúrgica compreende dor de repouso.
COMBINAÇÕES FARMACÊUTICAS
[0105] Modalidades compreendem análogos estruturais de moléculas de ApAP que funcionam como aliviadores de dor não tóxicos, não aditivos e não narcóticos. Tais compostos podem ser um componente de combinações farmacêuticas para o tratamento ou amenização de dor.
[0106] As combinações farmacêuticas da presente invenção compreendem analgésicos conforme descrito no presente documento, tal como SRP6D e SRP6R, em uma mistura por adição com um analgésico conforme descrito no presente documento junto com um carreador farmaceuticamente aceitável preparado de acordo com técnicas farmacêuticas convencionais. De acordo com a invenção, um carreador farmaceuticamente aceitável pode compreender qualquer e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes de atraso isotônicos e absorção, e similares, compatível com administração farmacêutica.
O uso de tais meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido na técnica. Exemplos não limitadores de carreadores farmaceuticamente aceitáveis compreendem cargas sólidas ou líquidas, diluentes, e substâncias encapsulantes, incluindo, porém, sem limitação lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, xilitol, eritritol, maltitol, amidos, goma de acácia, alginato, gelatina, fosfato de cálcio, silicato de cálcio, celulose, celulose de metila, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, água, benzoato de metila, benzoato de propila, talco, estearato de magnésio e óleo mineral. A quantidade do carreador empregado em conjunto com a combinação é suficiente para fornecer uma quantidade prática de material por dose unitária de analgésico.
[0107] O uso de tais meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido na técnica. Quaisquer meios convencionais ou agente que é compatível com o composto ativo pode ser usado. Compostos ativos suplementares também podem ser incorporados nas composições.
[0108] Carreadores farmaceuticamente aceitáveis para administração oral compreendem açúcares, amidos, celulose e seus derivados, malte, gelatina, talco, sulfato de cálcio, óleos vegetais, óleos sintéticos, polióis, ácido algínico, soluções de tampão de fosfato, emulsificantes, salino isotônico e agentes livres de pirogênio.
Carreadores farmaceuticamente aceitáveis para administração parenteral compreendem salino isotônico, propileno glicol, oleato de etila, pirrolidona, etanol aquoso, óleo de sésamo, óleo de milho e combinações dos mesmos.
[0109] Várias formas de dosagens orais podem ser empregadas, cujos exemplos não limitadores compreendem formas sólidas, tais como tabletes, cápsulas, grânulos, supositórios e/ou pós. Tabletes podem ser comprimidos, triturados de tablete, de revestimento entérico, revestido com açúcar, revestido com filme ou comprimido múltiplas vezes, contendo aglutinantes adequados, lubrificantes, diluentes, agentes desintegrantes, agentes de coloração, agentes flavorizantes, agentes de indução de fluxo, e agentes de fusão. Formas de dosagem oral líquida compreendem soluções aquosas, emulsões, suspensões, xaropes, aerossóis e/ou soluções reconstituídas e/ou suspensões. A composição pode ser alternativamente formulada para aplicação tópica externa, ou na forma de uma solução estéril injetável.
[0110] Combinações farmaceuticamente injetáveis podem ser fornecidas como uma composição que compreende entre 0.1 e 2.000 mg/kg de um analgésico conforme descrito no presente documento, tal como SRP6D e SRP6R. Por exemplo, combinações farmaceuticamente eficazes podem ser fornecidas como uma composição que compreende cerca de 0,1 mg/kg, 1 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg, 30 mg/kg, 40 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 125 mg/kg, 150 mg/kg, 175 mg/kg, 200 mg/kg, 225 mg/kg, 250 mg/kg, 275 mg/kg, 300 mg/kg, 325 mg/kg, 350 mg/kg, 375 mg/kg, 400 mg/kg, 425 mg/kg, 450 mg/kg, 475 mg/kg, 500 mg/kg, 525 mg/kg, 550 mg/kg, 575 mg/kg, 600 mg/kg, 625 mg/kg, 650 mg/kg, 675 mg/kg, 700 mg/kg, 725 mg/kg, 750 mg/kg, 775 mg/kg, 800 mg/kg, 825 mg/kg, 850 mg/kg, 875 mg/kg, 900 mg/kg, 925 mg/kg, 950 mg/kg, 975 mg/kg, 1.000 mg/kg, 1.100 mg/kg, 1.200 mg/kg, 1.300 mg/kg, 1.400 mg/kg, 1.500 mg/kg, 1.600 mg/kg, 1.700 mg/kg, 1.800 mg/kg, 1.900 mg/kg, 2.000 mg/kg de um analgésico.
Combinações úteis farmaceuticamente eficazes podem conter entre cerca de 300 mg/kg e cerca de 1.000 mg/kg de um analgésico conforme descrito no presente documento, tal como SRP6D e SEP6R. Por exemplo, modalidades conforme descrito no presente documento pode compreender cerca de 300 mg/kg de um analgésico.
[0111] Combinações farmaceuticamente injetáveis, tal como uma pílula ou tablete, pode ser compreendem entre 0,1 e 2.000 mg de um analgésico conforme descrito no presente documento, tal como SRP6D e SRP6R. Por exemplo, combinações farmaceuticamente eficazes podem compreender cerca de 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg, 625 mg, 650 mg, 675 mg, 700 mg, 725 mg, 750 mg, 775 mg, 800 mg, 825 mg, 850 mg, 875 mg, 900 mg, 925 mg, 950 mg, 975 mg, 1.000 mg, 1.100 mg, 1.200 mg,
1.300 mg, 1.400 mg, 1.500 mg, 1.600 mg, 1.700 mg, 1.800 mg, 1.900 mg, 2.000 mg de um analgésico. Combinações úteis farmaceuticamente eficazes podem conter, entre cerca de 300 mg e cerca de 1.000 mg de um analgésico conforme descrito no presente documento, tal como SRP6D e SRP6R. Por exemplo, modalidades conforme descrito no presente documento pode compreender cerca de 300 mg de um analgésico.
[0112] A presente invenção também compreende a formação de sais estáveis farmaceuticamente aceitáveis dos compostos conforme descrito no presente documento, tal como SRP6D e SRP6R, com metais ou aminas. Exemplos não limitadores de metais usados como cátions compreendem metais álcali tal como Na+ ou K+ e metais de terras alcalinas, tais como Mg2+ e Ca2+. Exemplos não limitadores de aminas compreendem N,N-dibenzilemilenediamina, cloro-procaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metilglocamina e procaína.
[0113] Uma composição farmacêutica da invenção é formulada para ser compatível com sua rota destinada de administração. Exemplos de vias de administração incluem parenteral, por exemplo, administração intravenosa, intradérmica, subcutânea, oral (por exemplo, inalação), transdérmica (tópica), transmucosal e retal. Soluções ou suspensões usadas para aplicação parenteral, intradérmica ou subcutânea podem incluir os seguintes componentes: um diluente estéril, tal como água para injeção, solução salina, óleos fixados, polietileno glicóis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes sintéticos; agentes antibacterianos, tais como álcool de benzila ou parabenos de benzila; antioxidantes, tais como ácido ascórbico ou bissulfeto de sódio; agentes quelantes, tais como ácido etilenodiaminatetracético; tampões, tais como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajuste de tonicidade tais como cloreto de sódio ou dextrose. O pH pode ser ajustado com ácidos ou bases, tais como ácido clorídrico ou hidróxido de sódio. A preparação parenteral pode ser fechada em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de múltiplas doses produzidos a partir de vidro ou plástico.
[0114] Como uma modalidade exemplificativa; combinações farmacêuticas da invenção podem ser administradas oralmente, tanto na forma de tabletes que contêm excipientes tais como amido ou lactose, ou em cápsulas, tanto por si só como misturados com excipientes, ou na forma de xaropes ou suspensões que contém agentes de coloração ou flavorizantes. Os mesmos também podem ser injetados de modo parenteral, por exemplo, de modo intramuscular, intravenoso ou subcutâneo.
Na administração parenteral, os mesmos podem ser usados na forma de uma solução aquosa estéril, que podem conter outros solutos, tais como, por exemplo, qualquer sal ou glicose de modo a tornar a solução isotônica.
[0115] Os compostos da presente invenção podem ser administrados a um indivíduo para o tratamento de dor, por exemplo, oralmente, tanto cobertos em cápsulas de gelatina como comprimidos em losangos. Para administração terapêutica oral, os ditos compostos podem ser misturados com excipientes e usados na forma de losangos, tabletes, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, pastilhas, goma de mascar, e similares. Essas preparações poderiam conter pelo menos 0,5% de composto ativo, mas pode variar dependendo de cada forma, em particular entre 4% e 75% aproximadamente do peso de cada unidade. A quantidade de composto ativo em tais composições deve ser aquela que é necessária para obter a dosagem correspondente. Por exemplo, as composições e preparações conforme descrito no presente documento podem ser preparadas de tal maneira que cada unidade de dosagem oral possa conter entre 0,1 mg e 300 mg do composto ativo.
[0116] Na administração terapêutica parenteral, os compostos ativos desta invenção podem ser incorporados em uma solução ou suspensão. Tais preparações, por exemplo, podem conter pelo menos 0,1% do composto ativo, mas podem variar entre 0,5% e 50% aproximadamente do peso da preparação. Por exemplo, tais preparações compreendem cerca de 0,1%, 0,5%, 1%, 5%, 10%, 15%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, do peso da preparação. A quantidade de composto ativo em tais composições deve ser aquela que é necessária para obter a dosagem correspondente. As composições e preparações conforme descrito no presente documento podem ser preparadas de tal maneira que cada unidade de dosagem parenteral possa conter entre 0,01 mg e 1.000 mg, por exemplo, entre cerca de 0,5 mg e 100 mg do composto ativo, por exemplo. Embora administração intramuscular possa ser dada em uma dose única ou dividida em até múltiplas doses, tais como três doses, administração intravenosa pode incluir um dispositivo de gotejamento para gerar a dose por venóclise. A administração parenteral pode ser realizada por meio de ampolas, seringas descartáveis ou frascos de múltiplas doses feitos de vidro ou plástico.
[0117] As composições farmacêuticas adequadas para uso injetável podem incluir soluções aquosas estéreis (nos casos solúveis em água) ou dispersões e pós estéreis para uma preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Para administração intravenosa, carreadores adequados podem incluir salino fisiológico, água bacteriostática, Cremophor EM™ (BASF, Parsippany, NJ.) ou salino tamponado com fosfato (PBS). Em modalidades, a composição pode ser estéril e deve ser fluida à extensão em que fácil capacidade de uso de seringa existe. A mesma pode ser estável sob as condições de fabricação e armazenamento e pode ser preservada contra a ação contaminante de micro-organismos, tais como bactérias e fungos. A portadora pode ser um solvente ou meio de dispersão que contém, por exemplo, água, etanol, um poliol farmaceuticamente aceitável como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol líquido, e misturas adequadas dos mesmos. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, com o uso de um revestimento, como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula exigido, no caso de dispersão, e pelo uso de tensoativos. A prevenção da ação de micro-organismos pode ser alcançada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, e timerosal. Em muitos casos, pode ser útil incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, poliálcoois, tal como manitol, sorbitol, cloreto de sódio na composição. A absorção prologada das composições injetáveis pode ocorrer incluindo-se um agente na composição que atrasa a absorção, por exemplo, monostearato de alumínio e gelatina.
[0118] As soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas incorporando-se o composto na quantidade exigida em um solvente apropriado com um ou uma combinação de ingredientes enumerados no presente documento, conforme exigido, seguido por esterilização filtrada. Em geral, as dispersões são preparadas pela incorporação do composto ativo em um veículo estéril que contém um meio de dispersão básico e os outros ingredientes necessários daqueles enumerados no presente documento. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, exemplos de métodos de preparação úteis são secagem a vácuo e liofilização que rende um pó do ingrediente ativo, mais qualquer ingrediente desejado adicional de uma solução filtrada anteriormente estéril dos mesmos.
[0119] As composições orais incluem, em geral, um diluente inerte ou um carreador comestível. Os mesmos podem ser encerrados em cápsulas de gelatina ou comprimidos em tabletes. Para o propósito de administração terapêutica oral, o composto ativo pode ser incorporado com excipientes e usado na forma de tabletes, pastilhas ou cápsulas. As composições orais também podem ser preparadas com o uso de um carreador fluido para uso como um enxaguante bucal, em que o composto no carreador fluido é aplicado oralmente e bochechado e expectorado ou engolido.
[0120] Agentes de ligação farmaceuticamente compatíveis, e/ou materiais adjuvantes podem ser incluídos como parte da composição. Os tabletes, as pílulas, as cápsulas, as pastilhas e semelhantes podem conter qualquer um dos seguintes ingredientes ou compostos de uma natureza semelhante: um ligante, tal como celulose microcristalina, goma agragante ou gelatina; um excipiente, tal como amido ou lactose, um agente de desintegração, tal como ácido algínico, Primogel, ou amido de milho; um lubrificante, tal como estearato de magnésio; um deslizante, tal como dióxido de silício coloidal; um agente adoçante, tal como sacarose ou sacarina; ou um agente flavorizante, tal como hortelã pimenta, salicilato de metila ou flavorizante de laranja.
[0121] A administração sistêmica também pode ser por meios transmucosais ou transdérmicos. Para administração transmucosal ou transdérmica, penetrantes apropriados à barreira a ser permeada são usados na formulação. Tais penetrantes são, em geral, conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, para administração transmucosal, detergentes, sais de bile e derivados de ácido fusídico. A administração transmucosal pode ser alcançada através do uso de aspersões nasais ou supositórios.
Para administração transdérmica, os compostos ativos são formulados em pomadas, sálvias, géis ou cremes, conforme geralmente conhecido na técnica.
[0122] Os compostos da presente invenção podem ser administrados a um indivíduo para o tratamento de dor em uma dose única, ou como múltiplas doses por um período de tempo. Além disso, o composto pode ser administrado em intervalos de cerca de 4 horas, 8 horas, 12 horas, 24 horas, ou por mais tempo. Por exemplo, uma pílula pode ser administrada a um indivíduo antes do início da dor para prevenir dor, ou múltiplas pílulas podem ser administradas por um período de tempo para amenizar dor pelo dito período.
[0123] De necessidade, haverá variações que dependerão do peso e condições do indivíduo a serem tratadas e na rota de administração particular selecionada.
MÉTODOS DE TRATAMENTO
[0124] Modalidades podem ser usadas para o tratamento ou amenização de dor, cujos exemplos não limitadores compreendem dor pós-cirúrgica, neuropática, dentária, oftálmica, artrítica, pós e/ou traumática.
[0125] Em modalidades, um composto conforme descrito no presente documento, tal como SRP6D ou SRP6R, é usado como o único composto fisicamente ativo no tratamento de dor neuropática sem um segundo agente ativo, tal como análogo de GABA, tal como Gabapentina (Neurontina).
[0126] Em outras modalidades, as composições conforme descrito no presente documento podem ser administradas a um indivíduo de forma concorrente com e/ou em combinação com um segundo ingrediente ativo, tal como um opioide ou um fármaco não estereoidal anti-inflamatório (NSAID). Fármacos opioides funcionam ligando-se aos receptores de opioide no cérebro e medula espinhal. Exemplos não limitadores de tais opioides compreendem codeína, fentanila, hidrocodona, hidrocodona/ApAP, hidromorfona, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, oxicodona e ApAP, oxicodona e naloxona. Fármacos não esteroidais anti- inflamatórios (NSAIDs) bloqueiam as enzimas de COX e reduzem prostaglandinas por todo o corpo. Como consequência, a inflamação em curso, dor, e febre são reduzidos.
Exemplos não limitadores de NSAIDs compreendem aspirina, celecoxib, diclofenac, diflunisal, etodolaco, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolaco, nabometona, naproxeno, oxaprozina, piroxicam, salsalato, sulindaco e tolmetina.
[0127] Compostos de conforme descrito no presente documento, por exemplo, SRD6R e SRP6D, podem ser incorporados em composições farmacêuticas adequadas para administração. Tais composições podem compreender um composto conforme descrito no presente documento e um carreador farmaceuticamente aceitável. Desse modo, em algumas modalidades, os compostos da invenção estão presentes em uma composição farmacêutica.
[0128] Por exemplo, composições farmacêuticas que compreendem um composto conforme descrito no presente documento podem ser usadas para prevenir e/ou tratar dor, tal como uma quantidade terapeuticamente eficaz de SRP6D e SRP6R em mistura por adição com um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de SRP6D pode ser administrada a um indivíduo de modo a prevenir o início de dor, ou impedir que a severidade da dor aumente.
[0129] "Tratamento" pode se referir a uma abordagem para obter resultados clínicos benéficos ou desejados, por exemplo, melhoria, ou alívio de qualquer aspecto de dor, tal como dor aguda, crônica, inflamatória, neuropática ou pós-cirúrgica.
Resultados clínicos benéficos ou desejados compreendem, porém, sem limitação, um ou mais dentre os seguintes; incluindo diminuir severidade, alívio de um ou mais sintomas associados à dor incluindo qualquer aspecto da dor (tal como encurtamento de duração da dor, e/ou redução da sensibilidade ou sensação de dor).
[0130] "Amenizar" dor ou um ou mais sintomas da dor pode se referir a um encurtamento ou melhoria de um ou mais sintomas de um dor as em comparação a não administrar uma composição conforme descrito aqui, tal como SRP6D e SRP6R.
"Amenizar" também pode compreender encurtamento ou redução de duração de um sintoma. Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de SRP6D ou SRP6R pode ser administrada a um indivíduo aflito com dor de modo a amenizar ou diminuir a dor.
[0131] O termo "alivia" ou "aliviar" pode se referir a tornar mais leve ou diminuir a severidade de um sintoma, afecção ou distúrbio. Por exemplo, um tratamento, tal como SRP60 ou SRP6R, que reduz a severidade da dor em um indivíduo pode ser dito para aliviar dor. Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de SRP6D pode ser administrada a um indivíduo aflito com dor, em que a severidade da dor é diminuída. Entende-se que, em determinadas circunstâncias, um tratamento pode aliviar um sintoma ou condição sem tratar o distúrbio subjacente. Em determinados aspectos, esse termo pode ser sinônimo com a linguagem “tratamento paliativo".
[0132] Modalidades podem ser usadas para reduzir a incidência de dor ou atrasar, cujos exemplos não limitadores compreendem dor pós-cirúrgica, neuropática, dentária, oftálmica, artrítica, pós e/ou traumática. "Reduzir a incidência" de dor pode se referir a qualquer dentre reduzir a severidade (que pode incluir reduzir a necessidade e/ou quantidade de (por exemplo, exposição a) outros fármacos e/ou terapias geralmente usados para essas condições), duração, e/ou frequência (incluindo, por exemplo, atrasar ou aumentar o tempo para dor em um indivíduo).
Conforme é entendido pelos versados na técnica na técnica, indivíduos podem variar em termos de sua resposta ao tratamento, e, sendo assim, por exemplo, um "método de reduzir a incidência de dor em um indivíduo" reflete a administração de composições conforme descrito no presente documento, tal como SRP6D e SRF6R, com base em uma expectativa razoável de que tal administração pode causar tal redução em incidência nesse indivíduo particular.
[0133] "Atrasar" o desenvolvimento de dor pode se referir a retroceder, atrapalhar, desacelerar, retardar, estabilizar, e/ou adiar o progresso de dor. Esse atraso pode ser de comprimentos variados de tempo, dependendo de o histórico da doença e/ou indivíduos que são tratados. Conforme é evidente a um versado na técnica na técnica, um atraso suficiente ou significativo pode, em efeito, abranger a prevenção, no fato de que o indivíduo não desenvolve dor. Um método que "atrasa" o desenvolvimento do sintoma, é um método que reduz a probabilidade de desenvolver o sintoma em um dado tempo, enquadrar e/ou reduzir a extensão dos sintomas em um dado quadro de tempo, quando, em comparação a não usar o método.
[0134] "Desenvolvimento" ou "progresso" de dor pode se referir a manifestações iniciais e/ou subsequente progresso do distúrbio. Desenvolvimento de dor pode ser detectável e analisado com uso de técnicas clínicas padrão conforme conhecido na técnica. No entanto, desenvolvimento também se refere ao progresso que pode ser indetectável. Para o propósito desta invenção, desenvolvimento ou progresso se refere ao curso biológico dos sintomas. "Desenvolvimento" inclui ocorrência, recorrência e começo. Conforme usado no presente documento "começo" ou "ocorrência" de dor inclui começo inicial e/ou recorrência. Por exemplo, modalidades conforme descrito no presente documento podem ser usados para prevenir o desenvolvimento de dor, ou prevenir o progresso de dor.
[0135] Modalidades podem ser usadas para paliar dor, cujos exemplos não limitadores compreendem dor pós-cirúrgica, neuropática, dentária, oftálmica, artrítica, pós e/ou traumática.
[0136] "Paliar" dor ou um ou mais sintomas de dor pode se referir a diminuir a extensão de uma ou mais manifestações clínicas indesejáveis de dor em um indivíduo ou população de indivíduos tratada com uma composição conforme descrito no presente documento, tal como SRP6D e SRP6R.
[0137] Modalidades compreendem administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição conforme descrito no presente documento, tal como SRP6D e SRP6R, para o tratamento de dor.
[0138] Uma "quantidade eficaz", "quantidade suficiente" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" pode se referir a uma quantidade suficiente para efetuar resultados clínicos benéficos ou desejados incluindo alívio ou redução na sensação de dor. Para fins desta invenção, uma quantidade eficaz de uma composição conforme descrito no presente documento, tal como SRP6D e SRP6R, pode compreender uma quantidade suficiente para tratar, amenizar, reduzir a intensidade ou prevenir dor de qualquer tipo, incluindo dor aguda, crônica, inflamatória, neuropática ou pós-cirúrgica. Em algumas modalidades, uma quantidade eficaz de composições conforme descrito no presente documento podem modular o limiar de sensibilidade a estímulos externos a um nível comparável a ao observado em indivíduos saudáveis. Em outras modalidades, esse nível não deve ser comparável ao observado em indivíduos saudáveis, mas é reduzido em comparação a não receber a terapia de combinação.
[0139] Composições específicas conforme descrito no presente documento, tais como SRP6D e SRP6R, podem ser administradas a um indivíduo por qualquer meio adequado, tal como administração oral, intravenosa, parenteral, subcutânea, intrapulmonar, tópica, intravítrea, dérmica, transmucosal, retal e intranasal. Infusões parenterais incluem administração intramuscular, intravenosa, intra-arterial ou intraperitoneal. Os compostos também podem ser administrados de forma transdérmica, por exemplo, na forma de um implante subcutâneo de liberação lenta ou como um emplastro transdérmico. Os mesmos também podem ser administrados por inalação. Embora a administração oral direta possa causar alguma perda de atividade desejada, por exemplo, atividade de alívio de dor, os analgésicos podem ser empacotados de tal maneira a proteger o ingrediente (ou ingredientes) ativo de digestão pelo uso de revestimentos entéricos, cápsulas ou outros métodos conhecidos na técnica.
[0140] Produtos farmacêuticos de liberação controlada têm uma meta comum de aprimorar a terapia de fármaco sobre a alcançada por suas contrapartes não controladas. O uso de uma preparação de liberação controlada projetada de forma ideal no tratamento médico é caracterizado por um mínimo de substância de fármaco que é empregada para curar ou controlar a afecção em uma quantidade mínima de tempo. Vantagens de formulações de liberação controlada incluem atividade estendida do fármaco, frequência de dosagem reduzida, e aceitação de paciente aumentada. Adicionalmente, formulações de liberação controlada podem ser usadas para afetar o tempo no começo de ação ou outras características, tais como níveis sanguíneos do fármaco, e pode afetar desse modo a ocorrência de efeitos colaterais (por exemplo, adverso).
[0141] A maioria das formulações de liberação controlada é projetada para liberar inicialmente uma quantidade de fármaco (ingrediente ativo) que produz imediatamente o efeito terapêutico desejado, e liberar contínua e gradualmente de outras quantidades de fármaco para manter esse nível de efeito terapêutico ou profilático por um período estendido de tempo. De modo a manter esse nível constante de fármaco no corpo, o fármaco precisa ser liberado da forma de dosagem em uma taxa que substituirá a quantidade de fármaco que é metabolizado e excretado do corpo. A liberação controlada de um ingrediente ativo pode ser estimulada por várias condições incluindo, porém, sem limitação, pH, temperatura, enzimas, água, ou outras condições fisiológicas ou compostos.
[0142] Soluções ou suspensões usadas para aplicação parenteral, intradérmica ou subcutânea pode incluir, por exemplo, os seguintes componentes; um diluente estéril tal como água para injeção, solução salina, óleos fixados, polietileno glicóis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes sintéticos; anti-inflamatória agentes; antioxidantes tal como ácido ascórbico ou bissulfeto de sódio; agentes quelantes, tais como ácido etilenodiaminatetracético; tampões, tais como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajuste de tonicidade, tais como cloreto de sódio ou dextrose. pH pode ser ajustado com ácidos ou bases, tais como ácido clorídrico ou hidróxido de sódio.
[0143] Composições conforme descrito no presente documento, tais como SRP6D e SRP6R, podem ser administradas ao indivíduo, uma vez (por exemplo, como uma injeção única ou deposição). Embora o termo para administração de pelo menos um composto para prevenir dor varies dependendo de espécies, e a natureza e severidade da afecção a ser prevenida ou tratada, o composto pode ser administrado a humanos por um curto prazo ou um longo prazo, isto é, para 1 semana a 1 ano. Por exemplo, a administração pode ser uma ou duas vezes ao dia a um indivíduo em necessidade do mesmo por um período de tempo, tal como uma semana ou um mês.
[0144] A dosagem pode variar dependendo de fatores conhecidos, tais como as características farmacodinâmicas do ingrediente ativo e seu modo e rota de administração; tempo de administração de ingrediente ativo; idade, sexo, saúde e peso do recipiente; natureza e extensão de sintomas; tipo de tratamento concorrente, frequência de tratamento e o efeito desejado; e taxa de excreção.
[0145] Uma dose terapeuticamente eficaz pode depender de vários fatores conhecidos pelos elementos de habilidade comum na técnica. A dose (ou doses) pode variar, por exemplo, dependendo da identidade, tamanho, e condição do indivíduo ou amostra que é tratada, adicionalmente dependendo da rota pela qual a composição deve ser administrada, se aplicável, e o efeito que o profissional deseja. Essas quantidades podem ser prontamente determinadas, pelo versado na técnica.
[0146] Em algumas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz é pelo menos cerca de 0,1 mg/kg de peso corporal, pelo menos cerca de 0,25 mg/kg de peso corporal, pelo menos cerca de 0,5 mg/kg de peso corporal, pelo menos cerca de 0,75 mg/kg de peso corporal, pelo menos cerca de 1 mg/kg de peso corporal, pelo menos cerca de 2 mg/kg de peso corporal, pelo menos cerca de 3 mg/kg de peso corporal, pelo menos cerca de 4 mg/kg de peso corporal, pelo menos cerca de 5 mg/kg de peso corporal, pelo menos cerca de 6 mg/kg de peso corporal, pelo menos cerca de 7 mg/kg de peso corporal, pelo menos cerca de 8 mg/kg de peso corporal, pelo menos cerca de 9 mg/kg de peso corporal, pelo menos cerca de 10 mg/kg de peso corporal, pelo menos cerca de 15 mg/kg de peso corporal, pelo menos cerca de 20 mg/kg de peso corporal, pelo menos cerca de 25 mg/kg de peso corporal, pelo menos cerca de 30 mg/kg de peso corporal, pelo menos cerca de 40 mg/kg de peso corporal, pelo menos cerca de 50 mg/kg de peso corporal, pelo menos cerca de 75 mg/kg de peso corporal, pelo menos cerca de 100 mg/kg de peso corporal, pelo menos cerca de 200 mg/kg de peso corporal, pelo menos cerca de 250 mg/kg de peso corporal, pelo menos cerca de 30 mg/kg de peso corporal, pelo menos cerca de 3.500 mg/kg de peso corporal, pelo menos cerca de 400 mg/kg de peso corporal, pelo menos cerca de 450 mg/kg de peso corporal, pelo menos cerca de 500 mg/kg de peso corporal, pelo menos cerca de 550 mg/kg de peso corporal, pelo menos cerca de 600 mg/kg de peso corporal, pelo menos cerca de 650 mg/kg de peso corporal, pelo menos cerca de 700 mg/kg de peso corporal, pelo menos cerca de 750 mg/kg de peso corporal, pelo menos cerca de 800 mg/kg de peso corporal pelo menos cerca de 900 mg/kg de peso corporal, ou pelo menos cerca de 1.000 mg/kg de peso corporal.
[0147] Uma dose terapeuticamente eficaz pode depender de vários fatores conhecidos pelos elementos de habilidade comum na técnica. A dose (ou doses) pode variar, por exemplo, dependendo da identidade, tamanho, e condição do indivíduo ou amostra que é tratada, adicionalmente dependendo da rota pela qual a composição deve ser administrada, se aplicável, e o efeito que o profissional deseja. Essa quantidade pode ser prontamente determinada pelo versado na técnica.
[0148] Em uma modalidade, a faixa de doses diárias recomendada de um composto conforme descrito no presente documento para dor conforme descrito no presente documento está dentro da faixa de cerca de um ao dia dose de cerca de 1 mg/corpo a cerca de 10 g/corpo, por exemplo, cerca de 5 mg/corpo a cerca de 5 g/corpo, ou por exemplo, cerca de 10 mg/corpo a cerca de 2 g/corpo do ingrediente ativo é geralmente dada para tratar essa doença, e uma dose única média de cerca de 0,5 mg a cerca de 1 mg, cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 250 mg, cerca de 500 mg, cerca de 1 g, cerca de 2 g e cerca de 3 g é geralmente administrada. A dose diária para administração em humanos para tratar ou amenizar dor poderia estar na faixa de cerca de 1 mg/kg a cerca de 300 mg/kg.
[0149] Um composto conforme descrito no presente documento, por exemplo, SRP6D ou SRP6R, ou composição que compreende o mesmo pode ser administrada, ao indivíduo um tempo (por exemplo, como uma única injeção ou deposição).
Alternativamente, administração pode ser uma ou duas vezes ao dia a um indivíduo em necessidade do mesmo para um período, de cerca de 2 a cerca de 28 dias, ou de cerca de 7 a cerca de 10 dias, ou de cerca de 7 a cerca de 15 dias. O mesmo também pode ser administrado uma ou duas vezes ao dia a um indivíduo por um período de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 vezes por ano ou uma combinação dos mesmos.
[0150] Formas de dosagem de unidade única da divulgação são adequadas para administração oral mucosal (por exemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal ou retal), parenteral (por exemplo, subcutânea, intravenosa, injeção de bolo, intramuscular ou intra-arterial), tópica (por exemplo, colírios ou outras preparações oftálmicas), transdérmica (por exemplo, creme, loção, ou aspersão érmica) ou transcutânea a um paciente. Exemplos de formas de dosagem incluem, porém, sem limitação: tabletes; caplets; cápsulas, tais como cápsulas elásticas macias de gelatina; cachets; pastilhas; losangos; dispersões; supositórios; pós; aerossóis (por exemplo, aspersores nasais ou inaladores); géis; formas líquidas de dosagem adequadas para administração oral ou mucosal a um paciente, incluindo suspensões (por exemplo, suspensões ou soluções líquidas aquosas ou não aquosas, emulsões de óleo em água, ou um emulsões líquidas de óleo em água), soluções, e elixires; formas líquidas de dosagem adequadas para administração parenteral a um paciente; colírios ou outras preparações oftálmicas adequadas para topical administração; e sólidos estéreis (por exemplo, sólidos cristalinos ou amorfos) que podem ser reconstituídos para fornecer formas líquidas de dosagem para administração parenteral a um indivíduo.
[0151] A composição, formato, e tipo de formas de dosagem da divulgação cariarão tipicamente dependendo de seu uso. Além disso, a dosagem pode variar dependendo de fatores conhecidos tais como as características farmacodinâmicas do ingrediente ativo e seu modo e rota de administração; tempo de administração de ingrediente ativo; idade, sexo, saúde e peso do recipiente; natureza e extensão de sintomas; tipo de tratamento concorrente, frequência de tratamento e o efeito desejado; e taxa de excreção.
[0152] Por exemplo, uma forma de dosagem usada no tratamento agudo de uma doença pode conter quantidades maiores de um ou mais dos agentes ativos que o mesmo compreende do que uma forma de dosagem usada no tratamento crônico da mesma doença. De modo similar, uma forma de dosagem parenteral pode conter quantidades menores de um ou mais dos agentes ativos que a mesma compreende do que uma forma de dosagem oral usada para tratar a mesma doença. Esses e outros modos nos quais formas de dosagem específicas abrangidas, por esta revelação variarão umas das outras serão prontamente evidentes aos versados na técnica na técnica. Consultar, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18º ed., Mack Publishing, Easton Pa. (1990).
[0153] Qualquer uma das aplicações farmacêuticas descritas no presente documento pode ser aplicada a qualquer indivíduo em necessidade de tal terapia, incluindo, por exemplo, um mamífero tal como um camundongo, um rato, um cão, um gato, uma vaca, um cavalo, um coelho, um macaco, um porco, uma ovelha, uma cabra, ou um humano. Em algumas modalidades, o indivíduo é um camundongo, rato, porco ou humano. Em algumas modalidades, o indivíduo é um camundongo. Em algumas modalidades, o indivíduo é um rato. Em algumas modalidades, o indivíduo é um porco. Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano.
KITS MÉDICOS
[0154] Um "kit" ou "kit médico" da divulgação compreende uma forma de dosagem de um composto da divulgação, tal como SRP6D ou SRP6R, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, estereoisômero, pró-fármaco, ou clatrato dos mesmos. Um kit também pode incluir tanto SRP6D quanto SRP6R, tanto em combinação, tal como em um tablete único, como fornecido separadamente, tal como em dois tabletes.
[0155] Kits podem compreender adicionalmente agentes ativos adicionais, por exemplo, opioides ou anti-inflamatórios não esteroidais, cujos exemplos são descritos no presente documento. Por exemplo, um opioide pode ser fornecido em um kit descrito no presente documento em dose menor do que a atualmente usada por um indivíduo de modo a diminuir o consumo de opioide de corpo total e os efeitos deletérios associados a uso de opioide prolongado. Kits da divulgação podem compreender adicionalmente dispositivos que são usados para administrar os ingredientes ativos. Exemplos de tais dispositivos incluem, porém, sem limitação, seringas, bolsas de gotejamento, emplastros e inaladores. Kits também pode compreender instruções impressas para administrar o composto a um indivíduo.
[0156] Kits da invenção pode compreender adicionalmente veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados para administrar um ou mais ingredientes ativos. Por exemplo, se um ingrediente ativo é fornecido em uma forma sólida que precisa ser reconstituído para administração parenteral, o kit pode compreender um recipiente vedado de um veículo adequado no qual o ingrediente ativo pode ser dissolvido para formar uma solução estéril livre de particulado que é adequado para administração parenteral. Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém, sem limitação: Água para USP de Injeção; veículos aquosos, tais como, porém, sem limitação, Injeção de Cloreto de Sódio, Injeção de Ringer, Injeção de Dextrose, Injeção de Dextrose e Cloreto de Sódio, e Injeção de Ringer lactada; veículos miscíveis em água, tais como, porém, sem limitação, álcool etílico, polietileno glicol, e polipropileno glicol; e veículos não aquosos tal como, porém, sem limitação, óleo de milho, óleo de algodão óleo de amendoim, óleo de sésamo, oleato de etila, miristato de isopropila e benzoato de benzila.
EXEMPLOS
[0157] Exemplos são fornecidos abaixo para facilitar um entendimento mais completo da invenção. Os exemplos a seguir ilustram os modos exemplificadores de produzir e praticar a invenção. No entanto, o escopo da invenção não é limitado às modalidades específicas reveladas nesses Exemplos, que são para fins de ilustração somente, visto que métodos alternativos podem ser utilizados para obter resultados similares.
EXEMPLO 1
CONSTATAÇÃO DE ANÁLOGOS DE APAP COM ANALGESIA RETIDA E HEPATOTOXICIDADE MÍNIMA
[0158] Embora ApAP seja um dos medicamentos mais comumente usados em todo o mundo, a hepatotoxicidade é o risco mais significativo, e dose demasiada ou uso em pacientes com função hepática comprometida, é a função hepática mais comum de falha hepática fulminante. A oxidação ApAP ao metabólito imina de N- acetil-p-benzoquinona (NAPQI) é o mecanismo provável para a hepatotoxicidade. Foi anteriormente sintetizado um análogo de ApAP pertencente a uma porção química heterocíclica ligada ao fragmento de p-acilaminofenol. Análogos ao metabólito desse análogo de ApAP foram sintetizados (SRP 6D e R) para intensificar mais o perfil de segurança dessas novas entidades química enquanto retém analgesia. Esses compostos inovadores exibem analgesia comparável a ApAP com antipirese retida em um modelo de camundongo, enquanto exibe hepatotoxicidade diminuída em hepatócitos humanos (hHEPs). Em comparação a ApAP, SRP 6D e R resultaram em lactato desidrogenase diminuída e glutationa reduzida aumentada em hHEPs e demonstraram um metabolismo P450 de citocroma favorável e testes de função hepática diminuídos marcados em um modelo de camundongo in vivo. Dado o uso difundido de ApAP como uma medicação independente e em várias fórmulas de combinação, esses dados pré-clínicos estabelecem uma linha inovadora de compostos a se desenvolver que mantêm analgesia, mas têm hepatotoxicidade notavelmente diminuída.
INTRODUÇÃO
[0159] Acetaminofeno, ApAP, também conhecido como paracetamol, é N- acetil-para-aminofenol (ApAP), o analgésico de venda livre mais comum usado em todo o mundo[2]. As estruturas químicas de ApAP, n-acetil-p-aminofenol, e metabólito de ApAP N-araquidonoilfenolamina (AM404), se dão abaixo:
[0160] Um analgésico de analina, o mesmo foi sintetizado em 1878 em busca de um derivado de acetanilida mais seguro desprovido de toxidade de metemoglobinemia causando cianose com analgésico e atividade antipirética, e brevemente introduzido em prática clínica em 1887[3]. No entanto, o mesmo não foi amplamente adotado como um analgésico até os anos de 1950 após Brodie e Axelrod terem demonstrado que ApAP foi o metabólito principal das analinas, acetanilida e fenacetina[4], desprovida de metemoglobinemia e nefropatia, reintrodução de ApAP.
[0161] Embora o mesmo tenha sido usado por várias décadas, ApAP tem um índice terapêutico preferencialmente reduzido e efeitos colaterais significativos são associados quando dose demasiada ocorre, primeiramente hepatotoxicidade. A hepatotoxicidade foi o alerta principal com uso de ApAP, primeiramente devido a dose demasiada incidental ou intencional sendo a função hepática mais comum de falha hepática fulminante nos Estados Unidos[5] e no Ocidente[2], necessitando de suporte de cuidado intensivo agressivo, e, em casos raros, transplante de fígado[6]. Casos de ApAP hepatotoxicidade também podem ocorrer em pacientes com função hepática comprometida que não ingerem grandes doses de ApAP. A hepatotoxicidade ocorre por meio de oxidação de ApAP à imina N-acetil-p- benzoquinona correspondente (NAPQI)[2,7] através de metabolismo de citocroma P450, com esgotamento de glutationa resultante, disfunção mitocondrial e estresse oxidativo.
[0162] Apesar dessa longa história, o mecanismo de ação de ApAP é ainda incerto, e isso tem sido um desafio em projetar analgésico mais seguro e análogos antipiréticos. Distinto de fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs), que tem principalmente anti-inflamatória e analgesia somente moderada e efeitos antipiréticos através da inibição de ciclo-oxigenase (COX-1, -2), se ApAP é ou não um inibidor de COX tem sido debatido visto que o mesmo não tem funções anti- inflamatórias clínicas apreciáveis. É sugerido que o mesmo tem a capacidade atuar como um inibidor de COX reduzindo-se o cátion de radical protoporfirina no sítio de peroxidase de prostaglandina H2 sintases (enzimas COX)[8], reduzindo assim as prostaglandinas responsáveis por pirexia[9].
[0163] A constatação em 2005 do metabólito de ApAP N- araquidonoilfenolamina (AM404, Figura 1) como a imida formada de 4-aminofenol e ácido araquidônico por amida graxa hidrolase no cérebro e medula espinhal [10] sugerem que ApAP pode exercer seus efeitos através da ativação de receptor de capsaicina/TRPV1 (canal de cátion de potencial de receptor transiente, subfamilia V, membro 1) [11] e/ou o sistema receptor de CBI canabinoide [12]. Esses mecanismos putativos de ação têm causaram o desenvolvimento de análogos de ApAP, incluindo um análogo de adamantila de ApAP [13] que alveja o canal de íon de TRPAI (membro de subfamília A de canal de cátion de potencial de receptor transiente 1). Outra estratégia empregada, tem sido alvejar os receptores canabinoides CB1 e CB2 através de modificação do metanólito principal de ApAP, AM404, colocando-se uma cadeia de anandamida em vez do grupo acetamido [14].
[0164] Foi tomada outra abordagem, criação de análogos de ApAP inovadores que não são metabolizados em NAPQI e, portanto, resultam em hepatotoxicidade mínima. Isso foi alcançado substituindo-se o grupo metila com sacarina e vários derivados e análogos dos mesmos, criando 2-(1,1-dioxido-3-oxo-1,2-benzisotgiazol- 2(3H)-il)-N-(4-hidroxifenil) alcanocarboxamidas, tendo uma porção química heterocíclica ligada ao fragmento de p-acilaminofenol (SCP-1)[15]. Essa modificação também aprimora consideravelmente sua solubilidade de água e mantém analgesia[16]. Foi descrita aqui a síntese de analgésicos inovadores, 2-<[{4-Hidroxi- fenilcarbamoil)-metil]-sulfamoil>-n,n-dietil-benzamida (SRP-6D) e n-[2-(2,3- Di- hidroxifenil)-etil-2-<((4-hidroxi-fenilcarbamoil)-metil]-sulfamoila>-benzamida (SRP-6R, Figura 1), que são análogos ao metabólito de SCP-1 (SCP-IM) que exibem analgesia, um perfil de metabolismo cytP450 favorável e hepatotoxicidade mínima.
MÉTODOS SÍNTESE DE DERIVADOS DE SACARINA
[0165] Preparação de material 5 e derivados de sacarina 7
[0166] Acetilamida 2-Cloro-N-(4-hidroxifenila) 3 foi sintetizada por acetilação de 4-aminofenol 1 com anidrido 2-cloroacético, com uso de um catalisador de NaHSO4 de gel de sílica heterogênea (NaHSO4,SiO2) em CH2Cl2 em temperatura ambiente. O composto 3 foi obtido em 75% de rendimento (Esquema 1).
[0167] A preparação do composto 5 foi realizada com uso do procedimento descrito por Trudell et al[17]. Desse modo, 2-cloro-N-(4-hidroxi-fenil) acetamida 3 e sal de sódio de sacarina 4 foram aquecidas a refluxo em DMF com quantidade catalítica de NaI. O derivado de sacarina 5 foi obtido por precipitação em gelo/água e cristalizado em etanol/água, para gerar o composto 5 (Esquema 1).
[0168] A reação entre o composto 5 e aminas 6 produz a abertura do anel heterocíclico de sacarina para gerar as amidas N-substituídas desejadas (Esquema 2). Essas reações são realizadas em sua maioria, na solução aquosa até o desaparecimento completo de 5 por TLC.
A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE SACARINA
[0169] Catalisador de NaHSO4SiO2. A uma solução de 4,14 g (0,03 mol) de NaHSO4H2O em 20 ml de água foi adicionada 10 g de gel de sílica (grau cromatográfico de coluna, 60 Å, 200 a 400 mesh). A mistura foi agitada por 15 min em temperatura ambiente e então delicadamente aquecida no evaporador rotatório, até que um sólido branco de fluxo livre foi obtido. O catalisador foi adicionalmente seco sob vácuo para pelo menos 48 h antes do uso.
[0170] 2-Cloro-N-(4-hidroxifenil)acetamida, 3. A uma mistura de 4- aminofenol 1 (4,36 g, 40 mmol) e anidrido 2-cloroacético 2 (8,2 g, 48 mmol) em CH2Cl2 (200 ml) NaHSO4 SiO2 (4 g) foi adicionado. A mistura foi aquecida para 35 °C por 2,5 h e a reação foi monitorada a TLC. O precipitado foi dissolvido em etanol e a mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo lavado com água, para gerar 3 (5,74 g, 75%) como um sólido branco; mp 142 a 144 °C; RMN de 1H (300 MHz DMSO-d6) δ 4,18 (s, 2H, CH2), 6,71 (d, 2H, J= 8,9 Hz, H-1,5), 7,36 (d, 2H, J= 8,9 Hz, H-2,4), 9,27 (s, 1H, OH), 10,03 (s, 1H, NH) ppm. RMN de 13C (75 MHz DMSO-d6) δ 44,0, 115,6, 121,6, 130,5, 154,2, 164,3 ppm.
[0171] 2-(1,1-Dioxo-1,2-di-hidrobenzo[d]isotiazol-3-ona-2-il)-N(4- hidroxifenil)acetamida, 5. 2-Cloro-N-(4-hidroxifenil)acetamida 3 (5 g, 27 mmol) e mono-hidrato de sódio de sacarina 4 (7,25 g, 32.4 mmol) sal foram misturados na presença de NaI (0,015 g, 2,30 mmol) em DMF (15 ml). A mistura foi aquecida a refluxo (160 °C) por 2 h, resfriada a 25 °C, e despejada em água fria até que nenhum precipitado adicional formado para deslocar o DMF, O pegajoso enquanto precipitado foi coletado por filtração a vácuo e permitida a secar no ar por 90 min. O bolo de filtro foi dissolvido em 50 % etanol-água e cristalizado para gerar 6,72 g de 5 como cristais brancos 75 % de rendimento: mp 204 a 207 °C; RMN de 1H (300 MHz DMSO-d6) δ 4,52 (s, 2H, CH2), 6,71 (d, 2H,J= 8,5 Hz, H-1.5), 7,34 (d, 2H, J= 8,5 Hz, H-2,4), 8,05 (m, 2H, 2H-arom), 8,15 (d, 1H, J= 7,1, H-arom), 8,35 (d, 1H, J= 7,4, H-arom), 9,26 (s, 1H, OH), 10,06 (s, 1H, NH) ppm. RMN de 13C (75 MHz DMSO-d6) δ 40,6, 115,2, 121,0, 121,8, 125,2, 126,5, 130,1, 135,5, 135,9, 136,0, 153,7, 158,8, 162,6 ppm.
[0172] 2-<[(4-Hidroxi-fenilcarbamoil)-metil]-sulfamoil>-N-metil- benzamida (7a), OSA-6c
[0173] À solução aquosa de metilamina (10 ml, 40% 119 mmol), o composto 5 (0,6 g, 1,8 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 35 min e seca sob vácuo para gerar um sólido branco. Esse composto foi purificado por cromatografia de coluna flash (Acetato de etila / Hexano 9:1) para gerar 0,59 g, 89% : mp 93 a 95 °C. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ , 2,80 (d, 3H, J = 4,5 Hz, CH3), 3,67 (s, 2H, CH2), 6,64 (d, 2H, J= 8,8 Hz, H-1 ,5), 7,20 (d, 2H, J= 8,8 Hz, H-2,4), 7,49 (s. 1H, NH), 7,55 (d, 1H, J= 7,2 Hz, H-arom), 7,65 (m, 2H, H-arom), 7,86 (d, 1H, J= 7,4 Hz, H-arom), 8,69 (s, 1H, J= 4,5 Hz, NH), 9,20 (s, 1Η, NH), 9,76 (s, 1Η, OH) ppm. RMN de 13C (75 MHz, DMSO) δ 26,7, 39,1, 39,4, 39,7, 39,9, 40,2, 40,5, 40,8, 46,3, 115,4, 129,0, 121,4, 129,6, 130,3, 130,4, 133,2, 136,2, 137,2, 153,9, 165,8, 169,2 ppm.
[0174] 2-<[(4-Hidroxi-fenilcarbamoil)-metil]-sulfamoil>-N,N-dietil- benzamida (7b). OSA-6d
[0175] A uma solução de dietilamina (0,657 g, 0,93 ml, 9 mmol) em água (15 ml), o composto 5 (1 g, 3 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 2 h em temperatura ambiente. O sólido obtido foi seco sob vácuo e foi purificado por cromatografia de coluna flash (Acetato de etila / EtOH 6:4) para suprir um sólido branco (0,960 g, 76 %): mp 187 a 189 °C; RMN de 1H (300 MHz, DMSO) δ 1,19 (t, J= 7,2 Hz, 6H, 2CH3), 2,93 (q, J= 7,2 Hz, 4H, 2CH2), 3,55 (s, 2H, CH2), 6,63 (d, J= 8,7 Hz, 2H, H-arom), 7,23 (d, J= 8,7 Hz, 2H, H-arom), 7,40 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 7,52 (t, J= 7,1 Hz, 1H, H-arom), 7,60 (d, J= 7,2 Hz, 1H, H-arom), 7,73 (d, J= 7,5 Hz, 1 H, H-arom), 8,93 (bs, 1 H, NH) 9,20 (bs, 1H, NH), 9,99 (s, 1 H, OH)ppm. RMN de 13C (75 MHz, DMSO) δ 11,1, 41,3, 46,4, 114,8, 120,8, 127,1, 127,2, 129,9, 130,0, 132,0, 135,3, 141,6, 153,2, 165,4 ppm.
[0176] 2-<[(4-Hidroxi-fenilcarbamoil)-metil]-sulfamoil>-N-(2-pirrolidin-1- il- etil)-benzamida (7c), OSA-6u
[0177] A uma solução de 1-(2-aminoetil)pirrolidina (0,684 g, 0,76 ml, 6 mmol) em acetonitrila (15 ml) o composto 5 (0,941 g, 2,8 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada para 1 h em temperatura ambiente. O sólido obtido foi filtrado e purificado por cromatografia de coluna flash (Acetato de etila /EtOH 9:1) para suprir um sólido branco (1,1 g, 80%); mp 141 a 142 °C; RMN de 1H. (300 MHz, DMSO) δ 1,71 (s, 4H), 2,54 (s, 4H), 2,64 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,85 (s. 2H), 6,59 (d, J = 7,8 Hz, 2M), 6,95 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,44 (dd, J = 7,4 Hz, 2H), 7,56 (t, J = 7,5: Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 9,87 (s, 1 H) ppm. RMN de 13C (75 MHz, DMSO) δ 23,6, 38,2, 46,0, 53,4, 54,5, 115,7, 122.2, 129,5, 129,8 133,2, 137,2, 137,5, 154,5, 166.9,
167.8 ppm.
[0178] N-[2-(2,3-Di-hidroxifenil)-etil-2-<[(4-hidroxi-fenilcarbamoil)-metil]- sulfamoil>-benzamida (7d), OSA-6r
[0179] Cloridrato de dopamina (0.381 g, 2 mmol), Na2CO3 (0.215 g, 2 mmol) e composto 5 (0,333 g 1 mmol) foram adicionados a 10 ml de EtOH e aquecido a 65 °C. A mistura foi agitada por 18 h. O sólido obtido foi filtrado e purificado por cromatografia de coluna flash (Acetato de etila / EtOH 9:1) gerou o composto 7d (0,350 g, 71 %): mp 87 a 89 °C;
[0180] RMN de 1H (300 MHz, DMSO) δ 2,68 (t, J = 7,4 Hz, 2H, 3,40 (t, J = 6,8 Hz, 2H, CH2), 3,68 (d, J = 5,8 Hz, 2H, CH2), 6,50 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H, H-arom), 6,70 a 6,58 (m, 4H), 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 2H, H-arom), 7,50 a 7,39 (m, 2Η, H-arom, NH), 7,63 (dq, J = 7,5, 6,8 Hz, 2H, H-arom), 7,87 (dd, J = 7,3, 1,0 Hz, 1H, H-arom), 8,65 (s, 1H, OH),8,77 (s, 1H, OH), 8,82 (t, J = 5,6 Hz, 1 H, NH), 9,18 (s. 1H, NH), 9,75 (s, 1 Η, OH) ppm. RMN de 13C (75 MHz, DMSO) δ 35,0, 42,1, 46,7, 115,7, 116,2, 116,7, 120,0, 121,6, 129,2, 129,8, 130,5, 130,6, 130,7, 133,4, 136,4, 137,4, 144,2, 145,7, 154,1, 165,9, 168,8 ppm.
[0181] Análogos adicionais dos compostos inovadores descritos acima foram formados de modo similar por meio de reação do composto 5 com vários reagentes através de processos similares a aqueles descritos acima em relação a análogos selecionados dos analgésicos inovadores descritos no presente documento. Em determinadas modalidades, o composto 5 foi misturado com um reagente desejado em uma solução de comida, etanol, metanol, acelonitrila, tetra-hidrofurano, metilamina aquosa, ou quaisquer outros solventes orgânicos ou inorgânicos conhecidos na técnica conforme apropriado.
[0182] Reagentes potenciais incluem NH3, NH(CH3)2, NH2CH3, NH(CH2CH3)2, H2(CH2)4HCH2C6H5, NH2(CH2)2C6H5, NH2CH2C6H5, NHO(CH2)4, NH3CH2CH2CH2CH3, NH2CH2C6H4CH3, NH2CH2C6H3 Cl2, NH2CH2C6H5CH3, NH2CH2C6H5Cl, NH2CH2C6H5NO2, NH2C5H4, NH2CH2C(CH3)2, NH2C(CH3)2, NH2CH2CH2C6H3(OH)2, NH2CH2C6H4N, NH2CH2C6H3MCH3,NH2CH2CH2C4H4N,NH(CH3)CH2CH2OH, NH2CH2CH(OH)CH2NH2; ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0183] Análogos criados de acordo com métodos de síntese descrito no presente documento incluem composições que têm as seguintes fórmulas químicas:
ENSAIOS DE ANALGESIA
[0184] Dois ensaios diferentes foram utilizados, para quantificar os efeitos analgésicos dos compostos. Todos os testes foram realizados em camundongos machos CD1. Compostos SCP-1, SCP-1M e SRP-6D, R (South Rampart Pharmaceuticals, Nova Orleans, LA), ou APAP (Sigma, St. Louis, MO) e administrado em uma concentração de 75 mg/kg após a suspensão no veículo (0,9% de salino).
Em algumas modalidades, o veículo pode compreender Agent K, 0,2%, Bio-serve, ou Labrafil 1944 (Gottefosee, França). O composto ou veículo foi administrado oralmente por gavagem sob breve anestesia de halotano em animais em jejum de um dia para o outro.
[0185] Ensaio de dor de torção abdominal induzida por ácido acético. A contração do músculo abdominal e alongamento dos membros posteriores é induzida como uma resposta à injeção intraperitoneal (ip) de uma solução de ácido acético, conforme descrito em Hendershot e Forsaith, 1959. Nesse modelo de dor visceral, contrações abdominais (torções) são induzidas em camundongos por uma injeção ip de 0,4% ácido acético em uma dose de 10 ml/Kg, 25 min após a administração de fármaco. O número de torções é contado para 10 min começando em 5 mm após a injeção de ácido acético. Todos os animais (camundongos machos CD1) foram submetidos a jejum de um dia para o outro (15 horas) antes do teste e os compostos foram administrados oralmente a animais pertencentes aos tratamentos de grupo, ApAF e compostos SRP em 75 mg/kg de peso corporal). Dados são expressos como meio ± SEM, n=7.
[0186] Ensaio de retirada de causa. O Efeito analgésico de fármacos foi determinado com uso do tempo de reação (latência) dos camundongos a estímulo térmico da ponta de cauda. Todos os animais (camundongos machos CD1) foram submetidos a jejum de um dia para o outro (15 horas) e, sua latência de retirada de cauda de linha de base (segundos) foi registrada com uso de um Medidor de Analgesia de Retirada de Cauda IITC. A cauda de cada camundongo foi exposta a um feixe focado de luz e a latência para remover a cauda do caminho do estímulo foram registradas eletronicamente com uso de uma célula fotoelétrica do Medidor de Analgesia de Retirada de Cauda IITC. A intensidade de estímulos foi ajustada para produzir as latências de linha de base de 3 a 6 segundos. Após a medição da latência de linha de base, fármacos foram administrados aos animais pertencentes aos tratamentos de grupo - (ApAP e compostos SRP a 600 mg/Kg de peso corporal); veículo recebido de grupo de controle (0,9% de salino somente). Em 30 minutos após injeção, a latência de retirada de cauda foi registrada novamente para determinar a mudança total de latência. A porcentagem de analgesia máxima para cada camundongo foi calculada com a fórmula. Percentagem de Analgesia - 100* {[(Latência à retirada de cauda após injeção de fármaco)-(Latência à retirada de cauda na linha de base)]/[ (tempo de corte de 12 s)-(latência de linha de base)]}. Dados expressos como meio ± SEM, n=10.
ANTIPIRESE
[0187] O efeito antipirético dos compostos foi avaliado utilizando hipertermia induzida por levedura de padeiro. Todos os animais (camundongos machos CD1) foram submetidos a jejum de um dia para o outro (15 horas) e, sua linha de base temperatura foi registrada com uso de uma sonda de termômetro retal Cole-Palmer.
Então os mesmos foram injetados através da rota ip com uma dose pirogênica de levedura de padeiro (15% de levedura, 0,1 ml/10 g de peso corporal) enquanto, grupos de controle e veículo receberam uma injeção ip de veículo (0,9% de salino).
Temperaturas foram novamente registradas em 4 horas, após isso, os compostos foram administrados oralmente a animais febris pertencentes aos tratamentos de grupo - (ApAP e compostos SRP a 300 mg/Kg de peso corporal). Dois horas após a injeção, temperaturas retais foram registradas mais uma vez, para determinar a mudança total em temperatura corporal. A mudança de porcentagem em temperatura corporal é calculada com a fórmula. Porcentagem de mudança = [(Mudança total de temperatura corporal)/(Temperatura de base)*100]. Dados são expressos como meio ± SEM, n=10.
CÉLULAS/LINHAGENS CELULARES
[0188] Linhagem celular de hepatócito (células HEPG-2) e hepatócitos humanos primários (hHEP). Células HepaRG adquiridos das Thermo Fisher Scientific (Invitrogen) são células hepáticas terminalmente diferenciadas, que são derivadas de uma linhagem celular progenitora hepática que retém muitas características de hepatócitos humanos primários. As células HepaRG foram cultivadas e mantidas em EMEM contendo NEAA (aminoácidos não essenciais), suplementadas com 10% de soro bovino fetal (FBS), e incubado em 37 °C/5% de CO2. hHEP, adquirido da SCKISUI Xenotech, foram obtidos a partir de um doador individual macho caucasiano de 61 anos de idade que foi um não alcóolatra e não fumante. hHEP foram cultivados em HCM (Clonetics, Walkersville, MD), e mantidos em HMM (Clonetics, Walkersville, MD) a 37 °C/5% de CO2. As culturas (80% confluente) de células HepaRG e hHEP cultivado em placas de 6 a 24 poços, respectivamente, foram mantidas em 6 a 8 h em meio livre de soro (EMEM, 0,5% de FBS para HEPG-2, e HMM para hepatócitos primários) antes da adição de analgésicos. As células privadas de soro foram tratadas com APAP, SRP-6D, R, SCP-1, SCP-1M ou controle de veículo por 6 a 8 h a 37 °C.
TESTE DE HEPATOTOXICIDADE PARA LESÕES NO FÍGADO (AILI) MEDIADAS POR APAP (APAP) EM HEPATÓCITOS.
[0189] Ensaio LDH. Com uso do kit de ensaio de citotoxicidade Pierce LDH da Thermo Scientific, células foram incubadas na presença de vários compostos de fármaco, seguido pela coleta do sobrenadante de meio. A liberação de LDH foi medida em formatos de placa de 96 poços. A absorvência foi medida em 490 nm e 680 nm e o resultado final foi a absorvência observada em 680 nm subtraída da absorvência observada em 490 nm (A490nm - A680nm). Ensaio GSH. Com uso do reagente de ThiolTracker Violet Glutathione Detection da Molecular Probes (Invitrogen), depois que os hepatócitos foram incubados na presença de vários compostos, o meio de incubação foi removido, células enxaguadas com meio condicionado de D-PBS seguido pela incubação com corante Thiol Tracker Violet pré-aquecido (solução de trabalho preparada conforme as instruções do fabricante) por 30 minutos.
Fluorescência foi medida nos seguintes comprimentos de onda; excitação (404 nm) e emissão (526 nm). O resultado finalizado foi expresso como unidades de fluorescência relativa (RFU), o que indica o nível celular de glutationa reduzida (GSH) em células intactas.
[0190] Ensaios de função hepática. A alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina (ALP) foram executadas após dosar os camundongos machos CD1 com 600 mg/Kg de compostos - ApAP e SRP D e R oralmente, por meio de gavagem. Os ensaios foram executados com soro coletado de camundongos injetados com compostos ou veículo, após jejum de um dia para o outro (15 horas). Após administração de fármaco, água e alimento foram fornecidos aos camundongos ad libitum.
PERFIL DE METABOLISMO DE ENZIMA DE CITOCROMA P450
[0191] O kit de ensaio de triagem VIVIDCYP450 (Life Technologies.
Invitrogen/Thermo Fisher Scientific) foi usado como uma triagem de alto rendimento in vitro. Aqui, cada composto foi misturado com um pré-mistura mestra que compreende CYP45Q BACULOSOMES (que são microsomas preparadas a partir de células de inseto que expressam uma isoenzima P450 humana específica), reagente e sistema de regeneração, que continha glicose-6-fosfato e glicose-6-fosfato desidrogenase. A mistura foi pré-incubada em temperatura ambiente por 20 minutos.
Seguindo isso, cada substrato específico de enzima CYP e NADP+ foram adicionados e a mistura incubada em temperatura ambiente por 30 minutos. A reação foi interrompida pela adição de 0,5 M de base Tris. A atividade CYP foi avaliada medindo- se a fluorescência do metabólito fluorescente gerado a partir de cada substrato específico de enzima CYP.
[0192] Estatísticas. As mudanças dos limiares de retirada ou latências induzidas por um fármaco foram primeiro analisadas com um ANOVA unidirecional.
Comparações entre os efeitos de diferentes fármacos foram então submetidos a testes T para meios não pareados. Um valor de p< 0,05 foi considerado significativo.
[0193] Determinação de metabólitos: Cromatografia de gás foi usada para detectar NAPQI (Figura 11). Sem se limitar à teoria, a toxidade de ApAP é mediada por meio de um metabólito tóxico, N-acetil-benzoquinonaimina (NAPQI), que se esgota de glutationa hepática e renal, um metabólito endógeno citoprotetor. A cromatografia de gás demonstra níveis notavelmente inferiores de metabolismo a NAPQI para selecionar compostos SRP, em comparação a ApAP, explicando a hepatotoxicidade diminuída.
[0194] Os camundongos CD-1 de dois meses de idade foram submetidos a jejum de um dia para o outro. Na manhã seguinte, seguindo anestesia de halotano leve, foi fornecido aos mesmos foram po 5a, 3 mmol/kg em Tween 20 (veículo). Os mesmos foram colocados em gaiolas metabólicas Nalgene (dois camundongos por gaiola) com comida ad libitum. Foi fornecido alimento 6 h após o tratamento de dose.
A urina foi coletada em um recipiente plástico, que foi mantida em gelo durante o período de coleta de 24 h. O mesmo foi armazenado a 20 °C até o uso. No tempo da injeção de HPLC, alíquotas foram centrifugadas em uma microcentrífuga a 6.000 rpm, 15 °C por 10 min, filtrada com filtros de náilon (0,45 μm), e usados imediatamente ou liofilizados.
[0195] Na análise de HPLC-MS, um volume de 20 lL foi injetado. Quando amostras liofilizadas foram usadas, as mesmas foram dissolvidas em uma mistura de acetonitrila-0,1% de solução de acetato de amônio, pH 7 (50:50, v/v). As análises de HPLC-MS foram realizadas em um aparelho Agilent 1100. A coluna analítica foi uma coluna Luna 150 de 4,6 mm, C18 (5 lm) Phenomenex. A fase móvel foi desgaseificada automaticamente pelo sistema desgaseificador eletrônico. Antes da análise, a coluna foi equilibrada e um programa de gradiente foi usado para análise de amostras. A taxa de fluxo foi mantida a 1,5 ml/min e a coluna foi mantida a 45 °C.
RESULTADOS
[0196] O peso molecular de composto e o Log P calculado (cLog P). Baixos valores de Clog P significam produtos com meias-vidas mais curtas, mas valores maiores de cLog P indicam dificuldades potenciais com absorção de composto.
Portanto, valores intermediários cerca de 2 são provavelmente desejáveis, particularmente para que os compostos cruzem a barreira sangue-cérebro.
TABELA 2 Composto Peso Molecular (g/mol) Clog P ApAP 151,16 0,416 SCPI 332,33 1,28 SCPM 350,35 De 1,07 a -2,48 SRP6D 405,47 1,42 SRP6R 485,51 1,89
[0197] Um total de 21 compostos foram sintetizados no projeto para constatar análogos químicos inovadores ao metabólito de uma porção química heterocíclica ligada ao fragmento de p-acilammofenol de ApAP, mas tem-se foco em dois (SRP 6D e R) que exibiram analgesia comparável a ApAP, hepatotoxicidade mínima, antipirese, e um metabolismo P450 de citocroma favorável. A análise dos 21 compostos que foram sintetizados revelou alguns com baixos valores de cLogP. ~0,5, que significa biodisponibilidade provavelmente fraca quando usada como fármacos orais. No entanto, SRP6D (Clog P; 1,42) e SRP6R (Clog P: 1.89) são comparáveis a ApAP (Clog P 0.91) e SCP-1 (Clog P 1.28), Tabela. Observe que SCP-1M tem um intervalo de Clog P que varia de 1,07 a -2,48 dependendo do meio pH devido ao fato de que o mesmo tem um grupo ionizável polar.
[0198] Em dois diferentes modelos de camundongo de analgesia in vivo, a torção abdominal induzida por ácido acético e os ensaios de retirada de cauda, SRP6D e R são comparáveis a ApAP (Figura 1). O número de torções induzidas por injeção de ácido acético foi 15,7 +/- 1,2 (n=3) para SRP6D (n=7, p< 0,02) e 9,5 +/- 4, para SRP6R (n=7, p< 0,008; Figura 1A), em comparação a 42,3 +/- 7.2 para veículo somente. Um segundo conjunto de experimentos com n=7 demonstra a analgesia dos vários compostos SRP, que são similares a ApAP, mas menores do que controle (dados brutos para a Figura 1A):
[0199] Tabela 3. Atividades analgésicas de compostos SRP comparadas com ApAP conforme avaliado por ensaio de alongamento abdominal induzido por ácido acético (torções) Grupos de Nº de torções contadas dentro de um intervalo de tempo de 10 Tratamento min, 25 min após a administração de fármaco, começando 5 min após a injeção de ácido acético Controle 42 41 31 30 29 25 24 ApAP 11 12 14 15 16 16 16 SRP6D 15 11 14 20 15 15 18 SRP6I 7 12 16 17 22 27 33 SRP6J 10 14 16 17 18 18 19 SRP6O 11 14 16 17 17 18 24 SRP6P 14 17 24 26 29 30 14 SRP6R 9 12 18 20 25 26 26 Nota: n=7 para todo o grupo de tratamento; animais pertencentes ao grupo de controle receberam 0,9% de salino (veículo) em vez de fármacos. Fármacos de escolha foram administrados per os (p.o.), em uma dose de 75 mg/Kg de peso corporal.
[0200] O teste de retirada de cauda demonstrou uma analgesia significativa comparável para SRP6D, R a ApAP e latência aprimorada marcada em comparação a veículo somente (Figura 1B).
[0201] SRP6D e SRP6R retêm um efeito antipirético comparável a ApAP (Figura 4). A antipirese foi determinada com uso de dois diferentes ensaios de camundongo. As curvas de temperatura demonstram antipirese comparável a ApAP para SRP6D e SRP6R em um modelo de camundongo com febre induzida por LPS (Figura 4A, B). Observe que, em 2 h, 8 h e 10 h, a antipirese é similar para ApAP,
SRP6D e SRP6R. Um modelo de febre induzida por levedura de Padeiro de antipirese demonstrou efeitos antipiréticos similares de ApAP e SRP6D e SRP6R (Figura 4C, D).
O efeito comparável de antipiréticos em hipertermia induzida por levedura de padeiro é observado na Figura 4E para ApAP e SRP6D e SRP6R.
[0202] Em seguida, o perfil de hepatotoxicidade para compostos SRP6D e R, em comparação a ApAP e aos derivados de sacarina ApAP de primeira geração, SCP- 1 e SCP-1M, foi determinado, tanto em HepaRG quanto em hHEPs. A toxicidade diminuída foi observada para SRP6D e R, em comparação a ApAP; liberação de lactato desidrogenase (LDH) foi consistentemente diminuída e a quantidade de glutationa reduzida (GSH) foi aumentada para SRP6D e R, enquanto ApAP teve a uma liberação de LDH aumentada (Figura 3) e esgotamento de GSH (Figura 2) de maneira dependente de tempo e dose. Em fígado de camundongo e humano, os hepatócitos (HepaRG e hHEP), em doses terapêuticas equivalentes humanas, um efeito dependente de dose e tempo de hepatotoxicidade diminuída através de LDH diminuído e liberação de GSH aumentada foi observada com sinais clínicos progressivos de lesões no fígado para SRP6D e R, mas não para ApAP. Uma redução marcada em testes de função hepática foi observada para o SRP6D e R, em comparação a ApAP, sendo o maior em ALT. Níveis aumentados de atividade enzimática de ALT, AST e AP Para APAP foram observados enquanto SRP6D e R foram similares ao controle (veículo somente, Figura 3C).
[0203] Por fim, um metabolismo P450 de citocroma favorável para SRP6D e SRP6R foi observado em várias isoenzimas de citocroma P450, incluindo CYP3A4, CYP2D6 e CYP2E1. SRP6D e SRP6R somente inibiram a atividade de CYP2E1 e CYP3A4 em ~25% em comparação a 50% para ApAP e têm um efeito inibitório marginal para CYP2D6 (Figura 5).
DISCUSSÃO
[0204] Foi demonstrada a hepatotoxicidade mínima em dois compostos inovadores que são análogos ao metabólito de um derivado de sacarina de ApAP.
Com uso de duas células hepáticas aceitas[18] hHEPs e HepaRGs como modelos hepáticos in vitro de base celular, uma redução consistente em liberação de LDH e liberação de glutationa reduzida aumentada (GSH). Essas células têm a maior capacidade preditiva para insuficiência hepática aguda induzida por ApAP [19]. A hepatotoxicidade reduzida foi adicionalmente corroborada em um modelo in vivo. Visto que mecanismos de hepatotoxicidade de ApAP são similares tanto em humanos como em camundongos[20], foi escolhido então o camundongo para estudar sinais clínicos de lesões no fígado (LFTs).
[0205] Os ensaios de toxidade in vitro utilizaram hHEPs e HepaRGs devido ao fato de que os mesmos são os mais reproduzíveis para estudos de toxicologia.
Apesar dos limites inerentes de culturas celulares primárias, incluindo disponibilidade limitada e uma curta expectativa de vida, hHEPs são as melhores células disponíveis para ensaios de hepatotoxicidade in vitro[21]. Há dificuldades intrínsecas com uma cultura celular primária, no entanto, e uma recente análise de toxigenômica constatou que HepaRGs, uma linhagem celular hepática humana derivada de carcinoma hepatocelular, expressa genes específicos de fígado em níveis similares de hEEPs[19] e exibe o melhor fenótipo semelhante a hepatócito adulto de todas as linhagens celulares hepáticas disponíveis[18].
[0206] Embora seja amplamente usado como um analgésico de venda livre em todo o mundo, a principal desvantagem do ApAP é sua hepatotoxicidade dependente de dose, cujo índice terapêutico é adicionalmente encurtado em indivíduos com reserva hepática comprometida. No entanto, casos de dose demasiada não intencional ou intencional não podem ser reconhecidos nesse curto período de tempo e ApAP permanece a função hepática mais comum de falha hepática aguda fulminante nos Estados Unidos[5], geralmente após ingestão inadvertente de grandes quantidades ou pelo consumo de mais do que 3 a 4 gramas por dia em pacientes com função hepática deficiente. ApAP é disponível como um medicamento de ingrediente único de venda livre (OTC) e em combinação com outros medicamentos de OTC, incluindo descongestionantes, e como formulações opioides de ApAP de prescrição. ApAP que causa ALF provavelmente ocorre em casos não intencionais quando indivíduos ingerem ApAP sem conhecimento de ApAP presente nessas várias formulações. Nos Estados Unidos, cerca de 30.000 pacientes são admitidos em hospitais a cada ano para o tratamento de hepatotoxicidade de ApAP
[22]. Embora a maioria dos pacientes experimentem somente morbidade branda, tal como hepatite, colestase e um aumento transiente em transaminases hepáticas, insuficiência hepática aguda é resultante em pacientes não tratados que ingerem grandes doses e podem progredir para convulsões, coma e mortes se não prontamente reconhecido e tratado. N-acetilcisteína (NAC) pode evitar lesão hepática com ApAP fornecendo-se cisteína para restaurar GSM se dada dentro de 12 horas de ingestão de dose demasiada de ApAP.
[0207] Outra aplicação dessa tecnologia poderia ser ajudar a restringir a grande epidemia por opioide nos Estados Unidos. Em 2016, mortes por doses demasiadas de fármaco tiveram pico de > 65.000 casos, a maioria devido a aliviadores de dor opioides e heroína. Danos no local de trabalho podem estar conduzindo muitos desses casos, devido ao fato de que há evidencia de que narcóticos orais prescritos são a provável fonte e duas das maiores concentrações de mortes por dose demasiada estão em Appalachia e o sudoeste dos Estados Unidos (CDC 2016).
[0208] NAPQI. A hepatotoxicidade induzida por APAP é relacionada à formação de um metabólito reativo eletrofílico, NAPQI, que é detoxificado através da conjugação com glutationa reduzida (GSM). GSH é um importante antioxidante celular no fígado e o esgotamento de GSM é provavelmente um evento importante em lesões agudas induzidas por APAP no fígado, embora esse mecanismo é ainda fracamente entendido [23], ApAP é metabolizado por enzimas CYP, principalmente CYP2E1 e
CYP3A, em NAPQI. No entanto, seguindo uma dose toxica, o esgotamento de GSR é seguido pela formação de espécies reativas a oxigênio e nitrogênio causando permeabilidade mitocondrial e morte de hepatócito [24]. Sem se limitar à teoria, um mecanismo pelo qual esses compostos são minimamente hepatotóxicos pode se dar devido ao fato de que os mesmos não geram NAPQI.
REFERENCIAS NESSE EXEMPLO
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EQUIVALENTES
[0209] As pessoas versadas na técnica irão reconhecer, ou terão a capacidade de averiguar com o uso de não mais que experimentos rotineiros, diversos equivalentes para as substâncias e procedimentos específicos descritos no presente documento. Tais equivalentes são considerados para serem abrangidos pelo escopo desta invenção e são cobertos pelas seguintes reivindicações.

Claims (50)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto analgésico de Fórmula (I): CARACTERIZADO pelo fato de que R compreende NH2, N(CH3)2, NHCH3, N(CH2CH3)2, N2(CH2)4CH2C6H5, NH(CH2)2C6H5, NHCH2C6H5, NO(CH2)4, NHCH2CH2CH2CH3, NHCH2C6H4CH3, NHCH2C6H3Cl2, NHCH2C6H5CH3, NHCH2C6H5Cl, NHCH2C6H5NO2, NHC5H4, NHCH2C(CH3)2, NHC(CH3)2, NHCH2CH2C6H3(OH)2, NHCH2C6H4N, NHCH2C6H3NCH3, NHCH2CH2C4H4N, N(CH3)CH2CH2OH, NHCH2CH(OH)CH2NH2; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
2. Composto analgésico, de acordo com a reivindicação 1, sendo que o dito composto é CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a Fórmula (II): em que R1 é H, OH, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo halobenzila, um grupo fenila, -O-(alquila), -O-(haloalquila), -O-(halobenzila), -O- (fenila), uma alquil-fenila, uma haloalquil-fenila, um alquil-halobenzeno, um alquil- nitrobenzeno, -O-(alquil-fenila), -O-(haloalquil-fenila), um grupo cicloalcano, e em que R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e um grupo alquila, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
3. Composto analgésico, de acordo com a reivindicação 2,
CARACTERIZADO pelo fato de que R1 compreende H, CH3, (CH2)2C6H5, CH2C6H5, CH2CH2CH2CH3, CH2C6H3Cl2, CH2C6H5CH3, CH2C6H5Cl, CH2C6H5NO2, C5H4, CH2C(CH3)2, C(CH3)2, CH2CH2C6H3(OH)2, CH2C6H4N, CH2C6H3NCH3, CH2CH2C4H4N, CH2CH2OH, ou CH2CH(OH)CH2NH2; e em que R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e CH3; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
4. Composto analgésico, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que alquila compreende CNH2N-1.
5. Composto analgésico, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que N é 1 a 10.
6. Composto analgésico, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a seguinte estrutura química:
7. Composto analgésico, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a seguinte estrutura química:
8. Composto analgésico, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a seguinte estrutura química:
9. Composto analgésico, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a seguinte estrutura química:
10. Composto analgésico, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a seguinte estrutura química:
11. Composto analgésico, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a seguinte estrutura química:
12. Composto analgésico, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a seguinte estrutura química:
13. Composto analgésico, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a seguinte estrutura química:
14. Composto analgésico, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a seguinte estrutura química:
15. Composto analgésico, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a seguinte estrutura química:
16. Composto analgésico, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a seguinte estrutura química:
17. Composto analgésico, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a seguinte estrutura química:
18. Composto analgésico, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a seguinte estrutura química:
19. Composto analgésico, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a seguinte estrutura química:
20. Composto analgésico, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a seguinte estrutura química:
21. Composto analgésico, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a seguinte estrutura química:
22. Composto analgésico, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a seguinte estrutura química:
23. Composto analgésico, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3,
CARACTERIZADO pelo fato de que tem a seguinte estrutura química:
24. Composto analgésico, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a seguinte estrutura química:
25. Composto analgésico, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a seguinte estrutura química:
26. Composto analgésico, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a seguinte estrutura química:
27. Composto analgésico, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a seguinte estrutura química:
28. Composto analgésico, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a seguinte estrutura química:
29. Composto analgésico, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, sendo que o dito composto é CARACTERIZADO pelo fato de que tem um risco reduzido de hepatotoxicidade quando administrado in vivo.
30. Composto analgésico, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, sendo que o dito composto é CARACTERIZADO pelo fato de que exibe analgesia comparável a ApAP quando administrado in vivo.
31. Método para aliviar dor em um indivíduo, sendo que o método é CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar ao dito indivíduo que sofre de dor uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto analgésico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28.
32. Método para prevenir dor em um indivíduo, sendo que o método é CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar ao dito indivíduo que sofre de dor uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto analgésico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28.
33. Método para amenizar dor em um indivíduo, sendo que o método é CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar ao dito indivíduo que sofre de dor uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto analgésico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28.
34. Método para reduzir a incidência de dor em um indivíduo, sendo que o método é CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar ao dito indivíduo que sofre de dor uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto analgésico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28.
35. Método para atrasar o desenvolvimento de dor em um indivíduo, sendo que o método é CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar ao dito indivíduo que sofre de dor uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto analgésico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28.
36. Método para prevenir o desenvolvimento de dor em um indivíduo, sendo que o método é CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar ao dito indivíduo que sofre de dor uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto analgésico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28.
37. Método para atenuar dor em um indivíduo, sendo que o método é CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar ao dito indivíduo que sofre de dor uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto analgésico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28.
38. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 37, CARACTERIZADO pelo fato de que a dor compreende dor neuropática, dor nociceptiva ou uma combinação das mesmas.
39. Método, de acordo com a reivindicação 38, CARACTERIZADO pelo fato de que a dor neuropática compreende dor pós-cirúrgica, dor neuropática, dor de dente, dor oftálmica, dor artrítica, dor pós-traumática e/ou traumática, ou uma combinação das mesmas.
40. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 37, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz compreende uma dose de cerca de 10 μΜ a cerca de 10 mM da composição é administrada ao indivíduo.
41. Método, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz compreende uma dose de cerca de 50 μΜ a cerca de 1 mM da composição que é administrada ao indivíduo.
42. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 37, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é administrado em uma dose única.
43. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 37, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é administrado em intervalos de cerca de 4 horas, 12 horas ou 24 horas.
44. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 37, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição é administrada por via oral, parental, transdérmica ou nasal.
45. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 37, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição é administrada na forma de uma pílula, cápsula, creme, pulverização, loção ou solução aquosa.
46. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 37, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição exibe analgesia, antipirese, ou uma combinação das mesmas,
47. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 37, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição reduz o risco de hepatotoxicidade em pelo menos cerca de 20%.
48. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 37, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende adicionalmente administrar de maneira simultânea ou subsequente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um opioide e/ou NSAID ao indivíduo.
49. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 37, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição não é metabolizada em NAPQI.
50. Kit médico para o tratamento de dor, sendo que o kit é CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:
instruções impressas para administrar o composto ao indivíduo que sofre de dor;
um composto analgésico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou uma composição farmacêutica, de acordo com as reivindicações 1 a 28.
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