KR20200058385A - 통증을 개선하기 위한 조성물들 및 방법들 - Google Patents

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줄리오 알바레즈-부일라
데니스 폴
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더 보드 오브 슈퍼바이저스 오브 루이지애나 스테이트 유니버시티 앤드 애그리컬처럴 앤드 메카니컬 컬리지
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Abstract

본 발명은 통증의 치료 또는 완화에 사용될 수 있는 조성물, 방법 및 키트에 관한 것이다.

Description

통증을 치료하기 위한 조성물 및 방법
본 출원은 2017년 8월 25일에 제출된 미국 임시 특허 출원 제62/550,137호에 대해 우선권을 수반하며, 이는 전체가 참고로서 본원에 포함된다.
본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물의 전체는 본원에 참고로서 포함된다. 이들 간행물의 기재 내용 전체는 본원에서 기재되고 청구된 본 발명일 이후 당업계의 숙련자들에게 알려진 선행 기술의 상태를 더욱 충분히 기재하기 위하여, 본 출원에 대한 참고로서 본원에 포함된다.
본 특허 기재 내용은 저작권 보호를 받는 유형물을 포함한다. 저작권 소유자는 특허 서류 또는 그 특허 기재 내용 중 어느 것에 의해서도 팩시밀리 재생의 의도가 없으며, 이는 이것이 미국 특허청 및 상표청 파일 또는 기록에서 나타나 있거나, 그렇지 않는 경우 임의의 모든 저작권을 확보하기 때문이다.
정부 관심
본 발명은 국립보건원에 의해 수여된 보조금(Grant) No. P30 GM103340 하에 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 대한 특정 권리를 갖는다.
기술 분야
본 발명은 통증의 치료 또는 완화에 사용될 수 있는 조성물, 방법 및 키트에 관한 것이다.
많은 유형의 통증(예를 들어, 통상의 두통, 골관절염)에 대하여, 아세트아미노펜(ApAP, N-아세틸-파라-아미노페놀)은 아세틸살리실산(아스피린)과 동등한 효능 및 효험을 갖는다. 그러나 ApAP의 안전성은 특히 간 기능이 손상된 환자에게 위험하다. 과다 용량(부주의한 또는 고의적인 자가-유해) 또는 간 기능이 제대로 작동하지 않는 환자에서의 사용은, 문헌[Western world(Bernal, William, et al. "Acute hepatic failure."The Lancet 376.9736 (2010): 190-201)]에서 가장 흔한 원인이다. 이들 환자에서, 급성 극발성 간 기능 부전(acute fulminant hepatic failure)은 간 기능 부전의 급속한 발달이며, 뇌증, 응고 장애, 및 진행성 다중-장기 기능 부전을 유발한다.
ApAP 과다 용량은 미국 전역에서 연간 100,000통의 통화수를 가져 독성 제어 센터에 대한 통화의 가장 큰 이유이며, 연간 56,000건 초과의 응급실 방문 및 2,600건의 입원에 대한 1차적인 이유여서, 2014년에는 급성 간 기능 부전에 기인하여 추산치 458명이 사망하였다(Mercola, FDA Finally Changes Prescription Recommendations for High - Dose ApAP , 2014).
ApAP의 독성은 독성 대사물질인 N-아세틸-벤조퀴논이민 (NAPQI)을 통해 매개된다고 생각되며, 이는 세포 보호성 내인성 대사물질인 간 및 신장 글루타티온을 고갈시킨다(Mason, R. P., and V. Fischer. Federation proceedings. Vol. 45. No. 10. 1986.; Mitchell et al., 1983). ApAP에 의한 간 독성은 최대 권고 진통제 용량보다 단지 4- 내지 8-배 더 많은 용량에서도 발생할 수 있으며(Neuberger et al., 1980); 신장 독성은 임상적으로 거의 보이지 않는다. ApAP 및 중추작용 진통제를 포함하는 약제 조합은 ApAP 단독의 경우보다 훨씬 더 위험할 수 있다. 이들이 반복적으로 사용됨으로써, 동일한 진통 효과를 생성하는데 더 많은 용량이 필요한데, 이는 내성의 증가 때문이다. 진통제 내성을 보상하기 위해 상기 조합의 용량이 증가하기 때문에, ApAP 요소의 용량이 증가함에 따라 간 독성이 증가하므로 약물의 안정성은 감소한다.
본 발명은 통증 치료용 진통제 화합물을 제공한다.
여기에서, R은 NH2, N(CH3)2,
일부 구현예에서, 진통제 화합물은 화학식(I)의 화합물을 포함한다.
Figure pct00001
여기서 R은 NH2, N(CH3)2, NHCH3, N(CH2CH3)2, N2(CH2)4CH2C6H5, NH(CH2)2C6H5, NHCH2C6H5, NO(CH2)4, NHCH2CH2CH2CH3, NHCH2C6H4CH3, NHCH2C6H3Cl2, NHCH2C6H5CH3, NHCH2C6H5Cl, NHCH2C6H5NO2, NHC5H4, NHCH2C(CH3)2, NHC(CH3)2, NHCH2CH2C6H3(OH)2, NHCH2C6H4N, NHCH2C6H3NCH3, NHCH2CH2C4H4N, N(CH3)CH2CH2OH, NHCH2CH(OH)CH2NH2, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
일부 구현예에서, 진통제 화합물은 화학식(II)의 화합물을 포함한다.
Figure pct00002
여기서 R1은 H, OH, 알킬기, 할로알킬기, 할로벤질기, 페닐기, -O-(알킬), -O-(할로알킬), -O-(할로벤질), -O-(페닐), 알킬 페닐, 할로알킬-페닐, 알킬-할로벤젠, 알킬-니트로벤젠, -O-(알킬 페닐), -O-(할로알킬)-페닐, 시클로알칸기이고, 여기서 R2는 H 및 알킬기, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R1은 H, CH3, (CH2)C6H5, CH2C6H5, CH2CH2CH2CH3, CH2C6H3Cl2, CH2C6H5CH3, CH2C6H5Cl, CH2C6H5NO2, C5H4, CH2(CH3)2, C(CH3)2, CH2CH2C6H3(OH)2, CH2C6H4N, CH2C6H3NCH3, CH2CH2C4H4N, CH2CH2OH, 또는 CH2CH(OH)CH2NH2를 포함하고; 여기서 R2는 H 및 CH3 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 알킬은 예를 들어 CNH2N -1을 포함할 수 있고, 여기서 N은 1-10이다.
일부 구현예에서, 진통제 화합물은 이하의 화학적 구조를 포함한다.
Figure pct00003
일부 구현예에서, 진통제 화합물은 이하의 화학적 구조를 포함한다.
Figure pct00004
일부 구현예에서, 진통제 화합물은 이하의 화학적 구조를 포함한다.'
Figure pct00005
일부 구현예에서, 진통제 화합물은 이하의 화학적 구조를 포함한다.
Figure pct00006
일부 구현예에서, 진통제 화합물은 이하의 화학적 구조를 포함한다.
Figure pct00007
일부 구현예에서, 진통제 화합물은 이하의 화학적 구조를 포함한다.
Figure pct00008
일부 구현예에서, 진통제 화합물은 이하의 화학적 구조를 포함한다.
*
Figure pct00009
일부 구현예에서, 진통제 화합물은 이하의 화학적 구조를 포함한다.
Figure pct00010
일부 구현예에서, 진통제 화합물은 이하의 화학적 구조를 포함한다.
Figure pct00011
일부 구현예에서, 진통제 화합물은 이하의 화학적 구조를 포함한다.
Figure pct00012
일부 구현예에서, 진통제 화합물은 이하의 화학적 구조를 포함한다.
Figure pct00013
일부 구현예에서, 진통제 화합물은 이하의 화학적 구조를 구성한다.
Figure pct00014
일부 구현예에서, 진통제 화합물은 이하의 화학적 구조를 포함한다.
Figure pct00015
일부 구현예에서, 진통제 화합물은 이하의 화학적 구조를 포함한다.
Figure pct00016
일부 구현예에서, 진통제 화합물은 이하의 화학적 구조를 포함한다.
Figure pct00017
일부 구현예에서, 진통제 화합물은 이하의 화학적 구조를 포함한다.
Figure pct00018
일부 구현예에서, 진통제 화합물은 이하의 화학적 구조를 포함한다.
Figure pct00019
일부 구현예에서, 진통제 화합물은 이하의 화학적 구조를 포함한다.
Figure pct00020
일부 구현예에서, 진통제 화합물은 이하의 화학적 구조를 포함한다.
Figure pct00021
일부 구현예에서, 진통제 화합물은 이하의 화학적 구조를 포함한다.
Figure pct00022
일부 구현예에서, 진통제 화합물은 이하의 화학적 구조를 포함한다.
Figure pct00023
일부 구현예에서, 진통제 화합물은 이하의 화학적 구조를 포함한다.
Figure pct00024
일부 구현예에서, 진통제 화합물은 이하의 화학적 구조를 포함한다.
Figure pct00025
일부 구현예에서, 진통제 화합물은 생체 내에서 투여될 때에 간독성의 위험을 감소시켰다. 예를 들어, 조성물은 간독성의 위험을 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% 감소시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 진통제 화합물은 생체내에서 투여될 때 ApAP에 필적할 만한 무통증(analgesia)을 나타낸다.
일부 구현예에서, 진통제 화합물은 비-마약성 진통제이다.
일부 구현예에서, 진통제 화합물은 해열 활성을 나타낸다.
일부 구현예에서, 조성물은 NAPQI로 대사되지 않는다.
일부 구현예에서, 진통제 화합물은 간독성의 위험을 감소시키고, ApAP에 필적할만한 무통증을 나타내고, 비-마약성이며, 해열성(antipyresis)을 나타내고, 생체 내에서 투여될 때 NAPQI로 대사되지 않는다.
본 발명은 추가로 본원에 기재된 진통제 화합물 및 제2 활성 성분, 예컨대 오피오이드 또는 비-스테로이드성 항-염증 약물(NSAID)을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 오피오이드의 비-제한적 예는 코데인, 펜타닐, 니드로코돈, 히드로코돈/ApAP, 히드로모르폰, 메페리딘, 메타돈, 모르핀, 옥시코돈, 옥시코돈 및 ApAP, 옥시코돈 및 날록손을 포함한다. NSAID의 비-제한적 예는 아스피린, 셀레콕시브, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 나부메톤, 나프록센, 옥사프로진, 피록시캄, 살살레이트, 술린닥, 및 톨메틴을 포함한다.
본 발명은 또한 대상체에서 통증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 대상체에서 통증을 완화시키는(alleviating) 방법을 제공한다.
추가로, 본 발명은 대상체에서 통증을 예방하는 방법, 대상체에서 통증의 발생을 감소시키는 방법, 대상체에서 통증의 발달을 지연시키는 방법, 대상체에서 통증의 발달을 예방하는 방법, 및/또는 대상체에서 통증을 경감시키는(palliating) 방법을 제공한다.
이러한 통증의 비-제한적 예는 급성 통증, 만성 통증, 신경성 통증(neuropathic pain), 통각수용기성 통증(nociceptive pain), 수술-후 통증(post-surgical pain), 눈 통증, 치통, 및/또는 가축 통증(veterinary pain)을 포함한다. 일부 구현예에서, 신경성 통증은 수술-후 통증, 신경성 통증, 치통, 눈 통증, 관절염 통증, 외상-후 및/또는 외상 통증, 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은 본원에 기재된 치료 유효량의 진통제 화합물 또는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 대상체에 투여된 치료 유효량의 진통제 화합물 또는 조성물은 약 10μΜ 내지 약 10mM의 용량, 또는 약 50μΜ 내지 약 1mM의 용량을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 진통제 화합물 또는 조성물은 단일 투여량, 예컨대 볼러스로 대상체에 투여된다. 다른 구현예에서, 화합물은 약 4 시간, 12 시간, 또는 24 시간 간격으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 연속으로, 예컨대 점적(drip) IV 주입으로 투여된다.
일부 구현예에서, 조성물은 경구로, 예컨대 알약, 정제, 수용액, 또는 캡슐로; 비경구로, 예컨대 정맥내 또는 근육내 주사로; 경피적으로, 예컨대 크림, 로션, 또는 패치로; 또는 비강으로, 예컨대 스프레이로 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 조성물은 피하로, 폐내로, 국소적으로, 유리체내로, 점막 통과로, 직장으로, 그리고 비강내로 투여로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물 또는 진통제 화합물은 치료 유효량의 제2 활성 성분, 예컨대 오피오이드 및/또는 NSAID과 함께 대상체에 투여될 수 있다. 제2 활성 성분은 본원에 기재된 조성물 또는 진통제 화합물의 투여에 앞서, 이와 함께 또는 이후에 투여될 수 있다.
본 발명은 추가로 통증의 치료를 위한 의료용 키트를 제공한다. 구현예에서, 키트는 통증으로 고통받는 대상체에게 화합물을 투여하기 위한 인쇄된 지침, 및 본원에 기재된 진통제 화합물 또는 조성물을 포함한다.
본 발명의 다른 목적 및 장점은 이하의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
도 1은 2개의 통증 어세이를 사용하는 생체내 마우스 모델에서, 신규한 화합물 SRP6D, R의 무통증이 ApAP에 필적한다는 것을 나타낸다. a) 아세트산-유도된 복부 비틈(abdominal writhing) 어세이. 아세트산의 주사에 의해 유도된 복부 뻗침(streching)(비틈)의 횟수, n=7, p< 0.05. SRP6D (n=5, p=0.022) 및 C) SRP6R (n=5, p=0.008)는 대조군/비히클 단독에 비해 무통증을 나타낸다. b) 꼬리 튕김(tail flick) 분석. 각 마우스에 대한 최대 무통증의 백분율은 이하의 수학식: 백분율 무통증 = 100* {[(약물 주사 이후의 꼬리 튕김까지의 잠복기)-(기준시의 꼬리 튕김까지의 잠복기)]/[(12초 컷오프 시간)-(기준 잠복기)]}으로 계산되었다. 데이터는 평균 ± SEM, n=10로 표현되었다.
도 2는 1차 인간 간세포(hHEP)에서의 간독성 어세이에서 ApAP 및 1세대 사카린 ApAP 유도체인 SCP-1 및 SCP-1M에 비해, 신규한 화합물 SRP6D, R이 감소된 독성을 나타낸다는 것을 보여준다. 예를 들어, 시험된 용량은 500μΜ ApAP, SCP1, SCP1M, SRP6D 및 SRP6R이었다.
도 3은 1차 인간 간세포(hHEP)에서의 간독성 어세이를 나타내는데, 이는 ApAP 및 1세대 사카린 ApAP 유도체인 SCP-1 및 SCP-1M이 비해, 신규한 화합물 SRP6D 및 R의 독성이 감소한 것으로 나타났다. a) 락테이트 데히드로게나제(LDH) 방출이 증가하였고, b) hHEP에서 환원된 글루타티온(GSH)은 ApAP에 대하여 시간 및 용량-의존적 방식으로 줄어들었으나, SRP6D 및 R에 대해서는 그렇지 않았다. (a) 및 (b)에서 시험된 용량은 500 μΜ(.5mM) 및 1000 μΜ(1 mM)였다. c) 간 기능 시험에서의 현저한 감소는 ApAP에 비해 SRP6D 및 R에서 뚜렷이 나타나며, ALT에서 최대였다. 시험된 용량은 600 mg/kg였다.
도 4는 SRP 화합물에 대한 해열 효과를 나타낸다. 온도 곡선은 LPS-유도된 열이 있는 마우스 모델에서, a) SRP6D 및 b) SRP6R에 대하여 ApAP에 필적할만한 해열 효과를 나타내었다. 2, 8 및 10h에서, 해열성은 ApAP, SRP6D 및 SRP6R와 유사하다는 것을 주목한다. 제빵 효모-유도된 열은 ApAP, c) SRP6D 및 d) SRP6R의 유사한 해열 효과를 입증하였다(그룹당 n=10). e) 발열 용량의 제빵 효모(15% 효모, 0.1ml/10g 체중; 대조군은 비히클, 0.9% 염수를 ip 주사하였다)를 ip 처리하고, 온도를 4 시간째에 기록하고, 그 이후 치료군에 속하는 열이 나는 동물에게 약물을 경구 투여하였다- (300 mg/Kg 체중의 ApAP 및 SRP 화합물). 주사 2시간 후, 직장 온도를 체온에서의 총 변화로 결정하였다. 데이터는 평균 ± SEM, n=10로 표현되었다.
도 5는 다양한 P450 동형효소(isoenzyme)들에서 SRP6D 및 SRP6R에 대한 유리한 시토크롬 P450 대사를 나타낸다. 적색 해시 마크는 ApAP의 효과를 나타내며, 녹색 해쉬 마크는 ApAP의 1세대, 사카린 유도체를 표시한다. 상부 패널은 상대적 형광 단위의 효소 활성이고, 바닥 패널은 퍼센트 효소 활성이다.
도 6은 SRP 화합물에 대한 간 기능 시험 (LFT)을 위한 표준 곡선을 나타낸다.
도 7은 간 기능 어세이를 나타낸다. (ALT, AST 및 ALP)는 CD1 수컷 마우스에게 PO [경구로(per os)](위관 영양법)을 통하여 600 mg/kg의 화합물- SRP 화합물 및 APAP를 투여한 이후 실시하였다. 어세이는 밤새(15 시간) 지속 후 화합물 또는 비히클을 주사한 마우스로부터 수집한 혈청으로 진행하였다. 약물 투여 이후, 물 및 음식을 임의로 마우스에게 제공하였다. 그 결과는 APAP에 대해서는 증가된 수준의 간 효소 활성을 나타내었으나, 다른 화합물은 비히클과 유사하였다. SRP 화합물에 대한 LFT 수준은 APAP 수준까지 도달하지 않았다.
도 8은 본 발명의 화학적 구현예를 나타낸다.
도 9는 혈액 크레아티닌 수준을 결정하기 위한 기능 어세이는 CD1 수컷 마우스에 600 mg/Kg (체중)의 화합물 - SRP 화합물 및 APAP를 PO[경구로(per os)](위관 영양법)를 통하여 투여한 후에 진행되었다는 것을 나타낸다. 밤새 (15 시간) 금식한 이후, 화합물 또는 비히클을 주사한 마우스로부터 수집한 혈청에 의한 어세이가 전개되었다. 약물 투여 이후, 물 및 음식을 임의로 마우스에게 제공하였다. 그 결과는 APAP에 대한 크레아티닌의 수준이 증가했으나, SRP6D은 비히클과 유사하다는 것을 나타낸다. 다른 SRP 화합물에 대한 LFT 수준은 APAP 수준까지 도달하지 않았다.
도 10은 시판 중인 3000개 초과의 약물의 계산된 logP 값의 분포를 나타내는 막대 그래프이다.
도 11은 독성 대사물질인 N-아세틸-벤조퀴논이민(NAPQI)을 검출하는데 사용된 기체 크로마토그래피로부터의 결과를 나타내는 막대 그래프이다. 5.788에서의 피크.
약어 및 정의
하나 이상의 구현예의 상세한 설명이 본원에 제공된다. 그러나, 본 발명이 다양한 형태로 구현될 수 있다는 것으로 이해될 것이다. 따라서, 본원에 기재된 특정 상세 사항은 적합한 방식으로 본 발명을 이용하기 위해 제한이 아니라, 오히려 청구항을 위한 기준으로, 그리고 당업계의 숙련자들을 가르치기 위한 대표 기준으로 해석된다.
단수형 "일", "한" 및 "하나"는 문맥상 명확히 달리 기재된 바 없는 경우 복수형 언급을 포함한다. 청구항 및/또는 명세서에서 단어 "일" 또는 "하나"를 용어 "포함하는(comprising)"과 함께 사용하는 경우, 이는 "하나"를 의미할 수도 있으나, 또한 "하나 이상의", "적어도 하나 " 및 "하나 초과의"의 의미와 일관된다.
어구 "예를 들어(for example)", "예컨대(such as)", "포함하는(including)" 등 중 어느 것이 본원에 사용되는 경우, 달리 명백히 기재된 바 없는 경우 어구 "및 이에 제한되지 않는(and without limitation)"이 뒤따르는 것으로 이해된다. 유사하게, "예(an example)", "예시적인(exemplary)" 등은 비제한적인 것으로 이해된다.
용어 "실질적으로(substantially)"는 의도된 목적에 부정적인 영향을 미치지 않는 설명어(descriptor)의 변형(deviation)을 허용한다. 설명적인 용어는 심지어 단어 "실질적으로"가 명확히 인용되지 않는 경우에도, 용어 "실질적으로"에 의해 변화된다고 이해된다.
용어 ''포함하는(comprising)" 및 "포함하는(including)" 및 "갖는(having)" 및 "관계되는(involving)"(및 유사하게 "포함하다(comprises)", "포함하다(includes)", "갖는다(has)" 및 "관계된다(involves") 등은 상호 교환적으로 사용되며, 동일한 의미를 갖는다. 특히, 각각의 용어는 "포함하는(comprising)"에 대한 통상의 미국 특허법 정의와 일치하도록 정의되며, 따라서 "적어도 이하의(at least the following)"를 의미하는 개방 용어(open term)인 것으로 번역되며, 또한 추가적인 특징, 한계, 양태 등을 배제하지 않은 것으로 해석된다. 따라서, 예를 들어, "단계 a, b, 및 c에 관한 공정"은 그 공정이 적어도, 단계 a, b 및 c를 포함한다는 것을 의미한다. 용어 "일" 또는 "하나"가 사용되는 경우, 이러한 번역이 문맥상 틀린 것이 아니라면 "하나 이상의"라고 이해된다.
본원에서 사용된 용어 "약(about)"은 대략(approximately), 대충(roughly), 근처(around), 또는 부근에(in the region of)를 지칭할 수 있다. 용어 "약"이 수치 범위와 같이 사용되는 경우, 이는 제시된 수치값의 상한 및 하한을 확장시킴으로서 그 범위가 변화된다. 일반적으로, 용어 "약"은 제시된 값의 위 아래의 수치값을 20 퍼센트 위 또는 아래의 가변도(더 높거나 또는 더 낮음)로 변화시키기 위해 사용된다.
진통제 화합물
본 발명의 양태들은 진통제 화합물을 포함하는 진통제 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 용어 "진통제(analgesic)" 또는 "무통증제(analgesia)"는 대상체의 신체 영역에서의 통증을 경감, 완화, 감소, 덜어주거나 또는 없애는 제제를 말할 수 있다.
추가로, 본 발명의 양태들은 해열성을 보이는 화합물 및/또는 조성물에 관한 것이다. 예를 들어, 본원에 기재된 진통제 화합물은 "해열제(antipyretic)" 또는 "해열 화합물(antipyretic compound)"로 간주될 수 있으며, 이는 대상체가 비정상적으로 높은 체온(예를 들어, 열)을 가질 때, 대상체의 체온을, 예컨대 생리적으로 정상 수준까지 감소시키는 능력을 갖는 화합물 또는 조성물을 지칭할 수 있다. 해열 화합물, 예컨대 본원에 기재된 것들은 또한 열의 발생을 방지할 수도 있다.
본 발명의 구현예는 간독성을 없애거나 또는 그 수준을 감소시키는 진통 및/또는 해열 특성을 나타낸다. 용어 "간독성(hepatotoxicity)"은 화학물질- 또는 약물-유도된 간 손상을 지칭할 수 있다. 약물-유도된 간 부상 또는 손상은 급성 또는 만성 간 질병의 원인이다. 간독성은 과다용량 복용시, 또는 때때로 심지어 치료 범위 내로 도입된 경우에도 특정 의학적 제제에 의해 유발될 수 있다.
ApAP는 통상 처방된 용량에서 잘 용인되나, 과다 용량은 약물-유도된 간 질병 및 급성 간 기능 부전의 공통된 원인이다. 간에 대한 손상은 약물 그 자체가 아니라, 간에서 시토크롬 P-450 효소에 의해 생성된 독성 대사물질 (N-아세틸-p-벤조퀴논 이민 (NAPQI))에 기인한다. 통상의 환경에서, 이 대사물질은 2 상(phase) 반응에서 글루타티온과 접합됨으로서 해독된다. 과다 용량에서는, 다량의 NAPQI가 생성되는데, 이는 해독 과정을 압도하여, 간 세포 손상을 유발한다. 산화질소도 또한 독성을 유발하는 역할을 한다. 간 손상의 위험은 몇몇 인자, 예컨대 복용된 용량, 알콜 또는 다른 약물의 동시 복용, 및/또는 복용과 해독 사이의 간격에 의해 영향을 받는다. 간에 대해 독성을 갖는 용량은 사람에 따라 매우 달라지며, 종종 만성 알콜중독자에서 더 낮을 것으로 생각된다. 혈액 수준의 측정은 예후를 평가하는데 중요한데, 여기에서 더 높은 수준은 좋지 않은 예후를 예측한다. 급성 간 기능 부전을 발달시키는 것들은 여전히 저절로 회복할 수 있으나, 좋지 않은 예후, 예컨대 뇌병증(encepahalopathy) 또는 응고 장애(coagulopathy)의 조짐이 존재하는 경우, 이식을 요할 수도 있다.
일부 구현예에서, 진통제 화합물 또는 이를 포함하는 조성물은 생체내에서 투여될 때, 예를 들어 ApAP에 비해 간독성의 위험을 감소시킨다. 예를 들어, 조성물은 간독성의 위험을 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% 감소시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 진통제 화합물은 화학식(I)을 포함한다.
Figure pct00026
다른 구현예에서, R은 NH2, N(CH3)2, NHCH3, N(CH2CH3)2, N2(CH2)4CH2C6H5, NH(CH2)2C6H5, NHCH2C6H5, NO(CH2)4, NHCH2CH2CH2CH3, NHCH2C6H4CH3, NHCH2C6H3Cl2, NHCH2C6H5CH3, NHCH2C6H5Cl, NHCH2C6H5NO2, NHC5H4, NHCH2C(CH3)2, NHC(CH3)2, NHCH2CH2C6H3(OH)2, NHCH2C6H4N, NHCH2C6H3NCH3, NHCH2CH2C4H4N, N(CH3)CH2CH2OH, NHCH2CH(OH)CH2NH2, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
일부 구현예에서, 진통제 화합물은 화학식(II)를 포함한다.
Figure pct00027
일부 구현예에서, R1은 H, OH, 알킬기, 할로겐기, 할로알킬기, 할로벤질기, 페닐기, -O-(알킬), -O-(할로알킬), -O-(페닐), -O-(할로벤질), 알킬 페닐, 할로알킬-페닐, 알킬-할로벤젠, 알킬-니트로벤젠, -O-(알킬 페닐), -O-(할로알킬)-페닐, 시클로알칸기일 수 있다. 추가적인 구현예에서, 알킬기는 C1-C2 탄소 사슬, C1-C3 탄소 사슬, C1-C4 탄소 사슬, C1-C5 탄소 사슬, C1-C6 탄소 사슬, C1-C7 탄소 사슬, C1-C8 탄소 사슬, C1-C9 탄소 사슬, C1-C10 탄소 사슬을 포함한다. 다른 구현예에서, 알킬기는 C1-C4 탄소 사슬일 수 있다. 일부 구현예에서, 할로겐은 F, Br, Cl일 수 있다. 일부 구현예에서, 시클로알칸기는 5-원 고리일 수 있다. 일부 구현예에서, 시클로알칸기는 6-원 고리일 수 있다. 일부 구현예에서, 진통제 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염이다.
또 다른 구현예에서, R2는 H, OH, 알킬기, 할로겐기, 할로알킬기, 할로벤질기, 페닐기, -O-(알킬), -O-(할로알킬), -O-(페닐), -O-(할로벤질), 알킬 페닐, 할로알킬-페닐, 알킬-할로벤젠, 알킬-니트로벤젠, -O-(알킬 페닐), -O-(할로알킬)-페닐 시클로알칸기일 수 있다. 추가적인 구현예에서, 알킬기는 C1-C2 탄소 사슬, C1-C3 탄소 사슬, C1-C4 탄소 사슬, C1-C5 탄소 사슬, C1-C6 탄소 사슬, C1-C7 탄소 사슬, C1-C8 탄소 사슬, C1-C9 탄소 사슬, C1-C10 탄소 사슬을 포함한다. 다른 구현예에서, 알킬기는 C1-C4 탄소 사슬일 수 있다. 일부 구현예에서, 할로겐은 F, Br, Cl일 수 있다. 일부 구현예에서, 시클로알칸기는 5-원 고리일 수 있다. 일부 구현예에서, 시클로알칸기는 6-원 고리일 수 있다. 일부 구현예에서, 진통제 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염이다.
추가적인 구현예에서, R1은 H, CH3, (CH2)2C6H5, CH2C6H5, CH2CH2CH2CH3, CH2C6H3Cl2, CH2C6H5CH3, CH2C6H5Cl, CH2C6H5NO2, C5H4, CH2C(CH3)2, C(CH3)2, CH2CH2C6H3(OH)2, CH2C6H4N, CH2C6H3NCH3, CH2CH2C4H4N, CH2CH2OH, 또는 CH2CH(OH)CH2NH2를 포함하고; R2는 H 및 CH3, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 진통제 화합물의 비-제한적 예는 이하의 표 1에 나타나있다. 원하는 경우, 이러한 화합물은 또한 이의 염으로 제공될 수 있다.
[표 1]
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
화합물의 logP 값은 화합물의 친수성의 측정치이다. 화합물의 logP 값(n-옥탄올과 물 사이의 이의 분배 계수의 로그값 log(c옥탄올/c물임))은, 화합물의 친수성의 측정치이다. 통상적으로, 낮은 용해성은 불량한 흡수에 기여한다. 낮은 친수성은 높은 logP을 가리킨다. 높은 logP 값은 불량한 흡수력 또는 투과성을 나타낼 수 있다. 낮은 계산된 Log P(cLog P) 값은 더 짧은 반감기 및 불량한 흡수력을 갖는 화합물을 나타낼 수 있다. 낮은 친수성 및 따라서 높은 logP 값은 불량한 흡수력 또는 투과성을 유발할 수 있다. 이론에 구속되지 않고, 화합물이 잘 흡수될 합리적인 가능성을 갖기 위해서는, 이들의 logP 값은 5.0을 초과해서는 안된다. 예시적인 구현예는 중간 cLog P 값, 예컨대 약 1, 1.2, 1.4, 1.6, 1.8, 2.0, 2.2, 2.4, 2.6, 2.8, 또는 3를 갖는 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물의 cLog P 값은 약 2.0이다. 구현예는 또한 약 5.0 이하의 logP 값을 갖는 화합물을 포함할 수도 있다. 시판되는 3000개 초과의 약물의 계산된 logP 값의 분포가 도 10에 나타나 있다[소스:http://www.openmolecules.org/properties/properties.html.]
통증
구현예는 통증의 치료 또는 완화를 위해 사용될 수 있고, 이의 비-제한적 예는 수술-후, 신경성, 치아, 눈, 관절염, 외상-후 및/또는 외상 통증을 포함한다.
용어 "통증"은 모든 유형의 통증을 지칭할 수 있다. 예를 들어, 상기 용어는 급성 통증 및 만성 통증, 예컨대 신경성 통증 및 수술-후(post-perative/post-surgical) 통증, 만성 하부 요통, 눈, 통증, 관절염 통증, 외상-후 통증, 외상 통증, 군발성 두통(cluster headache), 대상포진 신경통(herpes neuralgia), 환상 사지 통증(phantom limb pain), 중추 통증(central pain), 치통, 오피오이드-저항성 통증(opioid-resistant pain), 내장 통증(visceral pain), 수술 통증, 뼈 손상 통증, 진통과 출산(labor and delivery)시의 통증, 일광화상(sunburn)을 포함하는 화상 유래의 통증, 산후 통증(post-partum pain), 편두통(migraine), 협심증(angina) 통증, 및 방광염(cystitis)을 포함하는 비뇨생식관-관련 통증(genitourinary tract-related pain)을 지칭할 수 있다. 용어는 또한 통각수용기성 통증 또는 통각(nociception), 예컨대 체성 통증(유해한 자극에 대한 정상적인 신경 반응)을 지칭할 수 있다. 통증은 또한 임시로, 예를 들어, 만성 통증 및 급성 통증; 이의 중증도, 예를 들어, 경증, 중간, 또는 중증에 대해 분류된 통증; 및 질병 상태 또는 증후군의 증상 또는 결과인 통증, 예를 들어, 염증 통증, 암 통증, AIDS 통증, 관절병, 편두통, 삼차신경통(trigeminal neuralgia), 심장 허혈(cardiac ischaemia), 및 당뇨신경병증으로 분류되는 통증을 지칭할 수 있다(예를 들어, 문헌[Harrison의 Principles of Internal Medicine, pp. 93-98 (Wilson et al., eds., 12판. 1991); Williams et al., J. of Medicinal Chem . 42:1481-1485 (1999)]를 참고하라, 이들은 본원에서 전체가 참고로 포함된다).
"신경성 통증(Neuropathic pain)"(NP)은 신경 또는 말초 조직의 손상 또는 질병 이후 빈번히 발달하는 만성 통증의 유형을 지칭할 수 있다. 신경성 통증(NP)은 진행성, 자발성, 발작성, 및 찌르는 듯한 통증 요소와 함께 발달할 수 있다. 이러한 NP는 거의 언제나 이질통(allodynia)(정상적인 통증이 아닌 자극으로부터의 통증의 감각), 통각 과민증(hyperalgesia)(정상적인 통증 자극에 대한 반응성 증가), 및 감각장애(dysesthesia)(불쾌한 비정상적 감각)의 형태의 피부 감각 이상과 관련된다. 신경성 통증 메커니즘에 대한 지식이 굉장히 진보해왔기는 하지만, NP에 대한 만족스러운 치료 선택사항은 알기 어려웠다.
본 기재 내용에 의한 신경성 통증은 "말초(peripheral)"(말초신경계 기원) 및 "중추(central)"(뇌 또는 척수 기원)로 나뉠 수 있다.
신경성 통증의 특징은 일반적인, 통각수용기성 유형의 통증과는 상이한 것으로 알려져 있다. 통각수용기성 유형의 통증은 통증 자극과 관련된 만성 또는 급성 통증을 지칭할 수 있다. 통증 및 이의 치료에 사용된 대부분의 동물 모델은 통각수용기성 유형의 통증, 예를 들어, 꼬리 튕김 또는 열판 모델에 기초한다. 신경성 통증은 무해한 자극에 의해 유발될 수 있고, 통각수용기성 유형보다 일부 의약에 훨씬 덜 반응한다. 예를 들어, 오피오이드는 신경성 통증에 대한 진통 효과는 거의 없는 반면, 오피오이드는 통각수용기성 통증에 대한 진통 효과를 생성하는데 성공적이다. 신경성 통증은 말초 신경 외상, (예를 들어, 절단), 감염(예를 들어, 간염-후 신경통), 경색, 또는 대사 교란(예를 들어, 당뇨성 신경통)으로부터 발생할 수 있다. 새로운 치료 전략이 신경성 통증의 치료에 필요하다.
"치통(dental pain)"은 구강 영역, 예컨대 잇몸, 치아, 및/또는 턱에서 느껴지는 통증을 지칭할 수 있다. 치통은 구강 건강 문제, 예컨대 잇몸 질병, 충치 또는 TMJ 질병을 나타낼 수 있지만, 상기 통증은 또한 원래 치과가 아닌 질환, 예컨대 부비강 또는 귀 감염 또는 심장 문제에 의해 유발될 수도 있다.
대부분의 경우에, 치통은 충치로부터 유발되거나 또는 발생한다. 충치가 더 커지면, 치수(pulp)를 자극하기 시작한다, 이는 신경 및 혈관을 포함하는 치아의 중앙부이다. 치수는 또한 치아가 차갑거나, 뜨겁거나 또는 매우 달콤한 음식 및 음료에 닿거나 또는 접촉하는 경우, 자극될 수 있다. 충치가 진행된 경우, 법랑질 및 상아질(치아의 중간층)의 파괴는 박테리아가 치수를 침투할 수 있도록 하고, 이는 감염을 유발하여 치아 농양을 일으킬 수 있다. 치수가 자극될 때마다, 이의 신경은 뇌로 신호를 보내어, 통증을 유발한다. 때때로 치료 없이도 시간의 경과에 따라 통증이 사라질 수 있기는 하지만, 상황은 계속 나빠질 것이고, 발병 치아를 둘러싼 조직 및 뼈가 감염되는 경우 통증이 되살아날 수 있다.
치은염(Gingivitis)도 또한 치통의 원인일 수 있다. 잇몸의 연조직은 잇몸 라인을 따라서 축적된 플라크 때문에 염증이 생길 수 있다. 그 결과, 잇몸이 약해져서 치아로부터 분리되고, 잇몸과 치아 사이의 공간에 깊은 포켓을 형성한다. 박테리아는 이들 포켓에 침투하여, 붓고, 피가 나고 통증을 유발한다. 심한 경우에, 박테리아가 치근을 둘러싼 뼈를 용해시키는 경우, 치아 및 뼈 손실이 발생할 수 있다. 잇몸 퇴축 또는 뼈 손실에 기인하여 치근이 노출되는 경우, 치아 시림(tooth sensitivity)이 발생할 수 있다. 치아의 저부에 포함된 신경 말단은 특정 자극, 예컨대 차가운 공기, 음식 또는 음료에 대해 반응하여, 치통을 유발한다.
치통은 또한 턱 영역에서 발생하고, 예를 들어, 근육 긴장에 의해 유발될 수 있다. 악관절(TMJ)을 조절하는 근육은 경련을 일으키고 통증을 유발할 수 있다 이는 맞물림(bite) 불안정, 빠지거나 또는 불규칙하게 정렬된 치아를 갖는 환자에서 종종 일어난다.
치통과 관련될 수 있는 추가적인 경구 증상은 이의 원인에 따라 달라지며, 이의 비-제한적 예는 특정 자극(예를 들어, 냉기, 열, 공기, 맞물림, 씹기)에 대한 민감성, 치아 흔들림, 구취(halitosis), 붉고 및/또는 부은 잇몸, 잇몸 출혈, 잇몸 퇴축, 구강의 개폐의 어려움, 턱을 벌릴 때 우두둑 소리남(cracking sound), 및/또는 불쾌한 맛이 나는 분비물(foul-tasting discharge), 통증 원천 근처의 고름을 포함한다. 추가로, 신체의 다른 영역에서의 증상이 치통과 함께 나타날 수 있는데, 이의 비-제한적 예는 열, 두통 및 삼키기 또는 숨쉬기의 곤란을 포함한다.
치통은 다양한 의학적 질환에 기인할 수 있는데, 이의 비-제한적 예는 충치, 잇몸 질병, 치아 잔해(debris), 악관절 (TMJ) 질병, 및/또는 치아 갈기(bruxism)을 포함한다. 치통의 다른 원인은 예컨대 소아에서의 치아 맹출(tooth eruption), 또는 매복치(tooth impaction); 균열되거나(fractured), 금이 간(cracked) 또는 부서진 치아; 치근 노출; 발치와골염(dry socket)(발치의 합병증); 머리 또는 치아에 대한 외상; 비정상 맞물림; 최근의 치과 작업; 및 또는 (메탐페타민의 사용에 의해 유발된) 메스 마우스(meth mouth)을 포함한다. 추가로, 치통은 또한 몸의 다른 군데에서의 질환, 예컨대 귀 감염, 부비강 감염, 편두통, 심장 문제(예컨대, 힘든 작업에 의해 증가하는 통증), 신경 질환(예를 들어, 3차 신경통), 구강 작열 증후군, 및/또는 침샘 기능 부전의 결과일 수 있다.
"눈 통증(Ophthalmic pain)" 또는 "눈 통증(eye pain)"[또한, 안통(ophthalmalgia)으로도 알려짐]은, 두 가지 카테고리 중 하나에 속할 수 있다: 눈의 표면에서 발생하는 눈 통증, 및/또는 눈 내부에서 발생하는 안와(orbital) 통증.
표면 상에서 발생하는 눈 통증은 긁힘, 작열감, 또는 가려움일 수 있다. 표면 통증은 외부 대상으로부터의 자극, 감염, 또는 외상에 의해 유발될 수 있다.
눈 내부의 심부에서 발생하는 눈 통증은 아픔(aching), 이물감(gritty), 콕콕찌름(stabing), 또는 욱신거림(throbbing)일 수 있다.
눈 통증은 시각 손실을 동반할 수 있다.
눈의 표면에서 발생하는 눈 통증은, 예를 들어, 외부 물체, 결막염(conjunctivitis), 콘택트 렌즈 자극, 각막 찰과상(corneal abrasion), 부상, 눈에 대한 화학적 화상 및 플래쉬 화상, 안검염(blepharitis), 및/또는 맥립종(sty)에 의해 유발될 수 있다.
눈 내부에서 발생한 눈 통증[예를 들어 안화 통증(orbital pain)]은 녹내장, 시신경염, 부비강염, 편두통, 부상, 홍체염, 및/또는 눈의 염증에 의해 유발될 수 있다.
"관절염 통증(Arthritic pain)"은 관절 및 이들의 인접 뼈 및 비-뼈 조직으로부터 해부학적으로 발생하는 임의의 통증을 지칭할 수 있다. 동물 또는 인간 환자의 관절과 관련된 자가-면역, 감염, 염증, 증식, 재생 또는 퇴행 과정으로부터 발생한 임의의 통증을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 임의의 관절염 통증이 본 발명에 의해 치료될 수 있다. 따라서, 본 발명에 의해 치료 가능한 적합한 통증은 류마티스 또는 골관절염(osteo arthritis)을 포함한다.
"수술-후 통증(Post-surgical pain)"[용어 "절제-후(post- incisional)" 또는 "외상-후 통증(post-traumatic pain)"과 상호교환적으로 사용됨]은, 외부 외상, 예컨대 개체의 조직에 대한 절단, 찔림, 절개, 찢어짐 또는 상처로부터 발생하거나 또는 유래하는 통증(침습성 또는 비-침습성이든 간에, 모든 수술 절차로부터 발생한 것 포함)을 지칭할 수 있다.
일부 구현예에서, 수술-후 통증은 내부 또는 외부(말초 포함) 통증이고, 상처, 절단부, 외상, 찢어짐 또는 베임은 우발적으로(외상 상처에 의해) 또는 고의로(수술적 절개에 의해) 발생할 수 있다.
본원에 사용된 수술-후 통증은, 결국 특성상 열 또는 기계적(촉각)일 수 있는 무해자극통증(allodynia)[즉, 정상적으로 비-유해한 자극에 대한 반응 증가(즉, 유해한 지각)] 및 통각 과민증(즉, 정상적으로 유해한 또는 불쾌한 자극에 대한 반응 증가)을 포함한다. 일부 구현예에서, 수술-후 통증은 열 민감성, 기계적 민감성 및/또는 휴식 통증을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 수술-후 통증은 기계적으로-유도된 통증 또는 휴식 통증을 포함한다. 다른 구현예에서, 수술-후 통증은 휴식 통증을 포함한다.
약제 조합
구현예는 비-독성, 비-중독성, 비-마약성 통증 완화제로서 역할을 하는 ApAP 분자의 구조적 유사체를 포함한다. 이러한 화합물은 통증의 치료 또는 완화를 위한 약제 조합의 요소일 수 있다.
본 발명의 약제 조합은 본원에 기재된 진통제, 예컨대 SRP6D 및 SRP6R을 본원에 기재된 진통제와 함께, 종래의 약학적 기술에 의해 제조된 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 포함한다. 본 발명에 의하면, 약학적으로 허용가능한 담체는 약학적 투여와 양립가능한, 임의의 모든 용매, 분산 매체, 코팅, 항박테리아 및 항진균제, 등장성의 흡수 지연제 등을 포함할 수 있다. 약학적 활성 물질에 대한 이러한 매체 및 제제의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 약학적으로 허용가능한 담체의 비-제한적 예는 고체 또는 액체 충진제, 희석제, 및 캡슐화 물질을 포함하는데, 이에는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리트리톨, 말티톨, 전분, 아카시아검, 알지네이트, 젤라틴, 인산칼슘, 규산칼슘, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 미세결정 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸 벤조에이트, 프로필 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 미네랄 오일이 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 약제 조합과 함께 이용되는 담체의 양은 진통제의 단위 용량당 물질의 실제량을 제공하기에 충분하다.
약학적 활성 물질에 대한 이러한 매체 및 제제의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 활성 화합물과 양립가능한 임의의 종래 매체 또는 제제가 사용될 수 있다. 보충 활성 화합물도 또한 조성물에 혼입될 수 있다.
경구 투여를 위한 약학적으로 허용가능한 담체는 당, 전분, 셀룰로스 및 이의 유도체, 엿기름, 젤라틴, 탈크, 황산칼슘, 채소유, 합성유, 폴리올, 알긴산, 인산 완충 용액, 유화제, 등장성 염수, 및 발열원-불포함 물을 포함한다. 비경구 투여를 위한 약학적으로 허용가능한 담체는 등장성 염수, 프로필렌 글리콜, 에틸 올레에이트, 피롤리돈, 수성 에탄올, 참깨유, 옥수수유, 및 이들의 조합을 포함한다.
다양한 경구 투여 형태가 이용될 수 있는데, 이의 비-제한적 예는 고체 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 과립, 좌제 및/또는 분말을 포함한다. 정제는 압축, 정제 분쇄, 장-코팅, 당-코팅, 필름-코팅 또는 다중-압축될 수 있으며, 이는 적합한 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 착향제, 유동- 유도제, 및 융해제를 함유한다. 액체 경구 투여 형태는 수용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽, 에어로졸 및/또는 재구성된 용액 및/또는 현탁액을 포함한다. 조성물은 대안적으로 외부 국소 적용을 위해, 또는 멸균 주사 용액의 형태로 제제화될 수 있다.
약학적으로 유효한 조합은 0.1 내지 2000mg/kg의 본원에 기재된 진통제, 예컨대 SRP6D 및 SRP6R를 포함하는 조성물로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 약학적으로 유효한 조합은 약 0.1mg/kg, 1mg/kg, 10mg/kg, 20mg/kg, 30mg/kg, 40mg/kg, 50mg/kg, 60mg/kg, 70mg/kg, 80mg/kg, 90mg/kg, 100mg/kg, 125mg/kg, 150mg/kg, 175mg/kg, 200mg/kg, 225mg/kg, 250mg/kg, 275mg/kg, 300mg/kg, 325mg/kg, 350mg/kg, 375mg/kg, 400mg/kg, 425mg/kg, 450mg/kg, 475mg/kg, 500mg/kg, 525mg/kg, 550mg/kg, 575mg/kg, 600mg/kg, 625mg/kg, 650mg/kg, 675mg/kg, 700mg/kg, 725mg/kg, 750mg/kg, 775mg/kg, 800mg/kg, 825mg/kg, 850mg/kg, 875mg/kg, 900mg/kg, 925mg/kg, 950mg/kg, 975mg/kg, 1000mg/kg, 1100mg/kg, 1200mg/kg, 1300mg/kg, 1400mg/kg, 1500mg/kg, 1600mg/kg, 1700mg/kg, 1800mg/kg, 1900mg/kg, 2000mg/kg의 진통제를 포함하는 조성물로서 제공될 수 있다. 유용한 약학적으로 유효한 조합은 약 300mg/kg 내지 약 1000mg/kg의 본원에 기재된 진통제, 예컨대 SRP6D 및 SRP6R를 함유할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 구현예는 약 300mg/kg의 진통제를 포함할 수 있다.
약학적으로 유효한 조합, 예컨대 알약 또는 정제는, 0.1 내지 2000mg의 진통제, 예컨대 SRP6D 및 SRP6R를 포함할 수 있다. 예를 들어, 약학적으로 유효한 조합은 약 0.1mg, 1mg, 10mg, 20mg, 30mg, 40mg, 50mg, 60mg, 70mg, 80mg, 90mg, 100mg, 125mg, 150mg, 175mg, 200mg, 225mg, 250mg, 275mg, 300mg, 325mg, 350mg, 375mg, 400mg, 425mg, 450mg, 475mg, 500mg, 525mg, 550mg, 575mg, 600mg, 625mg, 650mg, 675mg, 700mg, 725mg, 750mg, 775mg, 800mg, 825mg, 850mg, 875mg, 900mg, 925mg, 950mg, 975mg, 1000mg, 1100mg, 1200mg, 1300mg, 1400mg, 1500mg, 1600mg, 1700mg, 1800mg, 1900mg, 2000mg의 진통제를 포함할 수 있다. 유용한 약학적으로 유효한 조합은 약 300mg 내지 약 1000mg의 본원에 기재된 진통제, 예컨대 SRP6D 및 SRP6R를 함유할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 구현예는 약 300mg의 진통제를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물, 예컨대 SRP6D 및 SRP6R의 금속 또는 아민과의 약학적으로 허용 가능한 안정된 염의 형성을 포함한다. 양이온으로 사용된 금속의 비-제한적 예는, 알칼리 금속, 예컨대 Na+또는 K+,및 알칼리 토금속, 예컨대 Mg2 +및 Ca2 +을 포함한다. 아민의 비-제한적 예는 N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로-프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민 및 프로카인을 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 투여의 의도된 경로와 양립가능하도록 제제화된다. 투여 경로의 예는 비경구, 예를 들어, 정맥내, 피내, 피하, 경구 (예를 들어, 흡입), 경피 (국소), 점막 통과, 및 직장 투여를 포함한다. 비경구, 피내, 또는 피하 적용을 위한 용액 또는 현탁액은 이하의 요소를 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대 주사용 물, 염수 용액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항박테리아제, 예컨대 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 소듐 비설파이트; 킬레이트화제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 인산, 및 등장성 조절용 제제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스. pH는 산 또는 염기, 예컨대 염산 또는 수산화나트륨으로 조절될 수 있다. 비경구 제제는 앰플, 1회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 다수의 투여 바이알 내에 밀폐될 수 있다.
예시적인 구현예로서; 본 발명의 약제 조합은 부형제, 예컨대 전분 또는 락토스를 함유하는 정제 또는 캡슐의 형태로, 단독으로 또는 부형제와 혼합하여, 또는 착색제 또는 착향제를 함유하는 시럽 또는 현탁액의 형태로 경구로 투여될 수 있다. 이들은 또한 비경구적으로, 예를 들어 근육내로, 정맥내로 또는 피하로 주사될 수 있다. 비경구 투여에서, 이들은 용액 등장성을 얻기 위해 다른 용질, 예컨대, 예를 들어, 임의의 염 또는 글루코스를 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 젤라틴 캡슐 내에 커버되거나 또는 로겐지 중에 압축되어, 통증의 치료를 위해 대상체에게 예를 들어 경구로 투여될 수 있다. 본 경구 치료 투여를 위해, 상기 화합물은 부형제와 혼합되어, 로겐지, 정제, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼(wafer), 추잉검 등에 사용될 수 있다. 이들 제제는 적어도 0.5%의 활성 화합물을 함유할 수 있으나, 각각의 형태에 따라서 특히 각 단위의 중량의 대략 4% 내지 75%까지 달라질 수 있다. 이러한 조성물 중의 활성 화합물의 양은 상응하는 용량을 얻기에 필요한 양이어야 한다. 예를 들어, 본원에 기재된 조성물 및 제제는 각각의 경구 용량 단위가 0.1 mg 내지 300 mg의 활성 화합물을 함유할 수 있는 방식으로 제조될 수 있다.
비경구 치료 투여에서, 본 발명의 활성 화합물은 용액 또는 현탁액에 혼입될 수 있다. 이러한 제제는, 예를 들어, 적어도 0.1 중량%의 활성 화합물을 함유할 수 있으나, 제제 중량의 대략 0.5% 내지 50%로 변화될 수 있다. 예를 들어, 이러한 제제는 제제의 중량의 약 0.1%, 0.5%, 1%, 5%, 10%, 15%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%를 포함한다. 이러한 조성물 중의 활성 화합물의 양은 상응하는 용량을 얻기에 필요한 양이어야 한다. 본원에 기재된 조성물 및 제제는 각각의 비경구 용량 단위는 예를 들어 0.1mg 내지 1000mg, 예를 들어 약 0.5mg 내지 100mg의 활성 화합물을 함유할 수 있는 방식으로 제조될 수 있다. 근육내 투여가 단일 투여량으로, 또는 다수 용량, 예컨대 3회 용량까지 주어질 수 있지만, 정맥내 투여는 정맥주사에 의해 용량을 부여하기 위한 점적 장치를 포함할 수도 있다. 비경구 투여는 앰플, 1회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 다-용량 바이알에 의해 실시될 수 있다.
주사 용도에 적합한 약학적 조성물은, 멸균 주사 용액 또는 분산제의 즉석 제조를 위한 멸균 수용액(수용성일 경우) 또는 분산제 및 멸균 분말을 포함할 수 있다. 정맥내 투여를 위하여, 적합한 담체는 생리적 염수, 제균수, 크레모포어(Cremophor) EM™(BASF 사, Parsippany, NJ.) 또는 인산 완충 염수(PBS)를 포함할 수 있다. 구현예에서, 조성물은 멸균될 수 있고, 용이한 주사가능성(syringability)이 존재할 정도로 유동성이어야 한다. 이는 제조 및 보관 조건 하에 안정될 수 있고, 미생물, 예컨대 박테리아 및 진균의 오염 작용에 대하여 보존될 수 있다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 적합한 혼합물과 같은 약학적으로 허용가능한 폴리올을 함유하는 용매 또는 분산 매체일 수 있다. 적합한 유동성은 예를 들어, 코팅, 예컨대 레시틴의 사용에 의하여, 분산의 경우 원하는 입자 크기의 유지에 의하여, 그리고 계면 활성제의 사용에 의하여 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항박테리아 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 및 티메로살(thimerosal)에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에, 이는 조성물 중에 등장화제, 예를 들어 당, 다중알콜, 예컨대 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨를 포함하는 것이 유용할 수 있다. 주사용 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 조성물 중의 제제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함함으로서 발생할 수 있다.
멸균 주사 용액은 필요한 경우, 원하는 양의 적절한 용매 중에 화합물을 본원에서 열거된 성분들 중 하나 또는 이들의 조합과 함께 혼합함으로서 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산제는 기본 분산 매체, 및 본원에 열거한 것들로부터의 필요한 다른 성분들을 함유하는 멸균 비히클에 활성 화합물을 혼입함으로서 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 이의 이전에 멸균-여과된 용액으로부터 활성 성분, 추가의 임의의 추가적인 원하는 성분의 분말을 생성하는 유용한 제조 방법의 예는 진공 건조 및 동결-건조이다.
경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함한다. 이들은 젤라틴 캡슐 내에 밀봉되거나, 또는 정제로 압축될 수 있다. 경구 치료 투여의 목적으로, 활성 화합물이 부형제와 함께 혼합되고, 정제, 트로키제, 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 경구 조성물은 또한 구강헹굼제로서의 용도를 위해 유체 담체를 사용하여 제조될 수 있는데, 여기에서 유체 담체 중의 화합물이 경구로 적용되고, 빨려 들어가서(swished), 뱉거나 또는 삼켜진다.
약학적으로 양립가능한 결합제, 및/또는 어주번트 물질이 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 알약, 캡슐, 트로키제 등은 이하의 성분, 또는 유사한 특성을 갖는 화합물 중 어느 것을 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대 거대결정 셀룰로스, 트라가칸트검 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 전분, 또는 락토스, 붕해제, 예컨대 알긴산, 트리모겔(Primogel), 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로트(sterotes); 활강제(glidant), 예컨대 콜로이드성 이산화실리콘; 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린; 또는 착향제, 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 향.
전신 투여는 또한 점막 통과 또는 경피적 수단에 의해 이루어질 수 있다. 점막 통과 또는 경피 투여를 위하여, 장벽에 적합한 침투제가 제제화에 사용될 수 있다. 이러한 침투제는 일반적으로 당업계에 알려져 있는데, 예를 들어, 점막 통과 투여를 위하여, 계면활성제, 담즙산염, 및 푸시드산 유도체를 포함한다. 점막 통과 투여는 비강 스프레이 또는 좌제의 사용을 통하여 달성될 수 있다. 경피 투여를 위하여, 활성 화합물은, 당업계에 일반적으로 알려진 바와 같이 연고, 고약, 겔, 또는 크림으로 제제화된다.
본 발명의 화합물은 통증의 치료를 위해 단일 투여량으로, 또는 시기가 경과함에 따라 다중 용량으로 대상체에 투여될 수 있다. 추가로, 화합물은 약 4 시간, 8 시간, 12 시간, 24 시간, 또는 그 이상의 간격으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 알약은 통증의 발생 전에 통증을 예방하기 위해 대상체에 투여될 수 있거나, 또는 다수의 알약을 상기 시기 동안 통증의 완화를 위하여 일정 기간 투여할 수 있다.
필요하다면, 치료될 대상체의 중량 및 질환에 따라, 그리고 선택된 특정 투여 경로에 따라 달라질 변형예가 있을 것이다.
치료 방법
구현예는 통증의 치료 또는 완화를 위해 사용될 수 있고, 이의 비-제한적 예는 수술-후, 신경성, 치아, 눈, 관절염, 외상-후 및/또는 외상 통증을 포함한다.
구현예에서, 본원에 기재된 화합물, 예컨대 SRP6D 또는 SRP6R은, 신경성 통증의 치료에서 제2 활성제, 예컨대 GABA 유사체, 예컨대 가바펜틴(Gabapentin)(뉴로틴(Neurontin))이 없이, 단독 신체 활성 화합물로서 사용된다.
다른 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 제2 활성 성분, 예컨대 오피오이드 또는 비-스테로이드성 항-염증 약물(NSAID)과 동시에 및/또는 이와 조합하여 대상체에 투여될 수 있다. 오피오이드 약물은 뇌 및 척수에서 오피오이드 수용체에 결합함으로서 작용한다. 이러한 오피오이드의 비-제한적 예는 코데인, 펜타닐, 히드로코돈, 히드로코돈/ApAP, 히드로모르폰, 메페리딘, 메타돈, 모르핀, 옥시코돈, 옥시코돈 및 ApAP, 옥시코돈 및 날록손을 포함한다. 비스테로이드성 항-염증 약물(NSAID)은 COX 효소를 차단하고, 신체 전체에서 프로스타글란딘을 감소시킨다. 결과로서, 진행성 염증, 통증, 및 열이 감소한다. NSAID의 비-제한적 예는 아스피린, 셀레콕시브, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 나부메톤, 나프록센, 옥사프로진, 피록시캄, 살살레이트, 술린닥, 및 톨메틴을 포함한다.
본원에 기재된 화합물, 예를 들어 SRD6R 및 SRP6D는, 투여에 적합한 약학적 조성물에 혼입될 수 있다. 이러한 조성물은 본원에 기재된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 약학적 조성물 중에 존재한다.
예를 들어, 본원에 기재된 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 통증을 예방 및/또는 치료하기 위해, 예컨대 치료 유효량의 SRP6D 및 SRP6R를 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 치료 유효량의 SRP6D가 대상체에 투여되어, 통증의 발생을 방지하거나, 또는 통증의 심각성이 증가하지 않도록 방지할 수 있다.
"치료(Treatment)"는 유리하거나 또는 원하는 임상적 결과, 예를 들어 통증, 예컨대 급성, 만성, 염증, 신경성, 또는 수술-후 통증 중 임의의 양태의 개선 또는 경감을 얻기 위한 접근법을 지칭할 수 있다. 유익하거나 또는 원하는 임상적 결과는 이하의 것들; 중증도 약화, 임의의 양태의 통증을 포함하는 통증과 연관된 하나 이상의 증상(예컨대, 통증 지속 시간의 단축, 및/또는 통증 심각성 또는 민감성의 감소)의 완화 중 하나 이상을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
통증 또는 통증의 하나 이상의 증상을 "개선하는(Ameliorating)"은 여기에 기술된 조성물, 예컨대 SRP6D 및 SRP6R을 투여하지 않은 경우에 비해, 통증의 하나 이상의 증상을 약화 또는 개선시키는 것을 지칭할 수 있다. "개선하는"은 또한 증상의 지속 시간을 단축시키거나 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 치료 유효량의 SRP6D 또는 SRP6R은 통증으로 고통받는 대상체에게 투여되어, 통증을 개선 또는 약화시킬 수 있다.
용어 "완화하다(alleviate)" 또는 "완화하는(alleviating)"은 증상, 질환, 또는 장애의 중증도를 경감시키거나 또는 약화시키는 것을 지칭할 수 있다. 예를 들어, 대상체에서 통증의 중증도를 감소시키는 치료제, 예컨대 SRP6D 또는 SRP6R는 통증을 완화시키는 것으로 말할 수 있다. 예를 들어, 치료 유효량의 SRP6D는 통증으로 고통받는 대상체에 투여될 수 있고, 이 때 통증의 중증도가 약화된다. 특정 상황에서, 치료는 기저 장애를 치료하지 않고도 증상 또는 질환을 완화시킬 수 있다. 특정 양태에서, 이 용어는 "완화 치료(palliative treatment)"라는 말과 동의어일 수 있다.
구현예는 통증 발생 또는 지연을 감소시키는데 사용될 수 있는데, 이의 비-제한적 예는 수술-후, 신경성, 치아, 눈, 관절염, 외상-후 및/또는 외상 통증을 포함한다. 통증의 "발생을 감소시키는(Reducing incidence)"은 중증도(이는 이 질환에 일반적으로 사용되는 다른 약물 및/또는 치료법에 대한 필요성 및/또는 이의 양(예컨대, 그에 대한 노출)의 감소를 포함할 수 있다), 지속 시간, 및/또는 빈도(예를 들어, 개체에서 통증까지의 시간을 지연 또는 증가시키는 것 포함)의 감소 중 어느 것을 지칭할 수 있다. 당업계의 숙련자들이 이해하는 바와 같이, 개체들은 치료에 대한 이들의 반응의 관점에서 달라질 수 있으며, 따라서, 예를 들어, "개체에서 통증의 발생을 감소시키는 방법(method of reducing incidence of pain in an individual)"은, 본원에 기재된 조성물, 예컨대 SRP6D 및 SRP6R을 투여하는 것을 반영하며, 이는 이러한 투여가 그 특정 개체에서의 상기 발생을 감소시킬 수 있다는 합리적인 기대에 기초한다.
통증의 발달을 "지연시키는(Delaying)"은, 통증의 진행을 미루는(deferring), 방해하는, 늦추는, 지체시키는, 안정화시키는, 및/또는 연기하는 것을 지칭할 수 있다. 이러한 지연은 치료될 질병 및/또는 개체의 이력에 따라 시간의 길이가 달라질 수 있다. 당업계의 숙련자들에게 명백한 바와 같이, 충분한 또는 유의미한 지연은 개체에서 통증을 발달시키지 않는다는 점에서 실제로는 예방을 포함할 수 있다. 증상의 발달을 "지연시키는(delays)" 방법은, 그 방법을 사용하지 않은 경우에 비해, 주어진 시간 프레임 내에서의 증상의 발달 가능성을 감소시키고, 및/또는 시간 프레임 내에서의 증상의 정도를 감소시키는 방법이다.
통증의 "발달(Development)" 또는 "진행(progression)"은 장애의 초기 징후 및/또는 뒤이은 진행을 지칭할 수 있다. 통증의 발달은 당업계에서 잘 알려진 표준 임상 기술을 사용하여 탐지 및 평가될 수 있다. 그러나, 발달은 또한 탐지할 수 없는 진행을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 발달 또는 진행은 증상의 생물학적 경과를 지칭한다. "발달"은 발생, 재발, 및 개시를 포함한다. 본원에 사용된 통증의 "개시(onset)" 또는 "발생(occurrence)"은 초기 개시 및/또는 재발을 포함한다. 예를 들어, 본원에 기재된 구현예는 통증의 발달을 예방하거나, 또는 통증의 진행을 예방하기 위해 사용될 수 있다.
구현예는 통증을 경감시키는데 사용될 수 있고, 이의 비-제한적 예는 수술-후, 신경성, 치아, 눈, 관절염, 외상-후 및/또는 외상 통증을 포함한다.
통증 또는 통증의 하나 이상의 증상을 "경감하는(palliating)"은, 상기 기재된 조성물, 예컨대 SRP6D 및 SRP6R로 치료된 개체 또는 개체의 집단에서 통증의 하나 이상의 원치 않는 임상적인 징후의 정도를 약화시키는 것을 지칭할 수 있다.
구현예는 통증의 치료를 위해 대상체에 본원에 기재된 유효량의 조성물, 예컨대 SRP6D 및 SRP6R를 투여하는 것을 포함한다.
"유효량(effective amount)", "충분량(sufficient amount)" 또는 "치료 유효량(therapeutically effective amount)"은 통증 감각의 완화 또는 감소를 포함하는, 유리하거나 원하는 임상적 결과에 영향을 주기에 충분한 양을 지칭할 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여, 본원에 기재된 유효량의 조성물, 예컨대 SRP6D 및 SRP6R은, 급성, 만성, 염증, 신경성, 또는 수술후 통증을 포함하는 임의의 종류의 통증을 치료, 이의 강도를 완화, 감소시키거나, 또는 이를 예방하기에 충분한 양을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 유효량의 본원에 기재된 조성물은 외부 자극에 대한 감각 역치를 건강한 대상체에서 관찰되는 것에 필적하는 수준으로 조절할 수 있다. 다른 구현예에서, 이 수준은 건강한 대상체에서 관찰되는 것에 필적하지 않지만, 병용 치료를 받지 않은 경우에 비해 감소된다.
본원에 기재된 특정 조성물, 예컨대 SRP6D 및 SRP6R은, 임의의 적당한 수단, 예컨대 경구, 정맥내, 비경구, 피하, 폐내로, 국소, 유리체내, 피부, 점막 통과, 직장, 및 비강내 투여에 의해 대상체에 투여될 수 있다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 또는 복강내 투여를 포함한다. 화합물은 또한 경피적으로, 예를 들어 서방형 피하 이식의 형태로서 또는 경피 패치로서 투여될 수 있다. 이들은 또한 흡입에 의해서도 투여될 수 있다. 직접 경구 투여가 원하는 활성, 예를 들어 통증 이완 활성의 일부 손실을 유발할 수는 있기는 하지만, 진통제는 장용 코팅, 캡슐 또는 당업계에 알려진 다른 방법의 사용에 의해, 소화로부터 활성 성분(들)을 보호하는 방식으로 포장될 수 있다.
조절된 방출(Controlled-release)의 약학적 생성물은 이들의 비-조절된 대조물에 의해 달성된 것에 비해 개선된 약물 치료의 통상적인 목적을 갖는다. 의학 치료에서의 최적으로 고안된 조절된-방출 제제의 사용은, 최소량의 시간 내에 질환을 치료 또는 통제하기 위해 이용되는 최소의 약물을 특징으로 한다. 조절된 방출 제제의 장점은 약물의 활성 연장, 감소된 투여 빈도, 및 증가된 환자 순응도를 포함한다. 추가로, 조절된-방출 제제는 작용의 발생 시점 또는 다른 특성, 예컨대 약물의 혈액 수준에 영향을 미칠 수 있고, 따라서 부작용(예를 들어, 유해한 효과)의 발생에 영향을 미칠 수 있다.
대부분의 조절된 방출 제제는 원하는 치료 효과를 즉시 생성하는 약물(활성 성분)의 양을 초기에 방출하고, 이러한 수준의 치료 또는 예방 효과를 연장된 기간 동안 유지하기 위한 약물의 다른 양을 점차 연속적으로 방출하도록 고안된다. 체내에서 이러한 일정 수준의 약물을 유지하기 위하여, 약물은 대사되어 신체로부터 배설될 약물의 양을 대신할 속도로, 투여 형태로부터 방출되어야 한다. 활성 성분의 조절된 방출은 pH, 온도, 효소, 물, 또는 다른 생리적 조건 또는 화합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는 다양한 조건에 의해 자극될 수 있다.
비경구, 피내, 또는 피하 적용에 사용되는 용액 또는 현탁액은 예를 들어, 이하의 성분들을 포함할 수 있다; 멸균 희석제, 예컨대 주사용 물, 염수 용액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항-염증제; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 소듐 비설파이트; 킬레이트화제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 인산, 및 등장성 조절용 제제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스. pH는 산 또는 염기, 예컨대 염산 또는 수산화 나트륨으로 조절될 수 있다.
본원에 기재된 조성물, 예컨대 SRP6D 및 SRP6R은, 대상체에 한번에 (예를 들어, 단일 주사 또는 침적물로서) 투여될 수 있다. 통증을 예방하기 위한 적어도 하나의 화합물의 투여 기간이 예방 또는 치료될 질환의 종, 특성 및 중증도에 따라서 달라지는 반면, 화합물은 단기간 또는 장기간 동안, 즉 1주 내지 1년 동안 인간에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 예컨대 1주 또는 1개월 동안의 시기 동안, 이를 필요로 하는 대상체에게 1일 1회 또는 2회 투여될 수 있다.
투여량은 알려진 인자들, 예컨대 활성 성분의 약동학적 특성, 및 투여의 모드 및 경로; 활성 성분의 투여 시간; 수여자의 연령, 성별, 건강상태 및 체중; 증상의 특성 및 정도; 동시 치료의 종류, 치료 빈도 및 원하는 효과; 및 배출 속도에 따라 달라질 수 있다.
치료 유효 용량은 당업계의 통상의 숙련자들에게 알려진 다양한 인자들에 따라 달라진다. 용량(들)은 예를 들어, 치료될 대상체 또는 샘플의 정체, 크기 및 질환에 따라서, 그리고 (적용가능한 경우) 조성물이 투여될 경로, 및 의료진이 원하는 효과에 따라서 달라질 수 있다. 이러한 양은 당업계의 숙련자들에 의하여 용이하게 결정될 수 있다.
일부 구현예에서, 치료 유효량은 적어도 약 0.1mg/kg 체중, 적어도 약 0.25mg/kg 체중, 적어도 약 0.5mg/kg 체중, 적어도 약 0.75mg/kg 체중, 적어도 약 1mg/kg 체중, 적어도 약 2mg/kg 체중, 적어도 약 3mg/kg 체중, 적어도 약 4mg/kg 체중, 적어도 약 5mg/kg 체중, 적어도 약 6mg/kg 체중, 적어도 약 7mg/kg 체중, 적어도 약 8mg/kg 체중, 적어도 약 9mg/kg 체중, 적어도 약 10mg/kg 체중, 적어도 약 15mg/kg 체중, 적어도 약 20mg/kg 체중, 적어도 약 25mg/kg 체중, 적어도 약 30mg/kg 체중, 적어도 약 40mg/kg 체중, 적어도 약 50mg/kg 체중, 적어도 약 75mg/kg 체중, 적어도 약 100mg/kg 체중, 적어도 약 200mg/kg 체중, 적어도 약 250mg/kg 체중, 적어도 약 30mg/kg 체중, 적어도 약 3500mg/kg 체중, 적어도 약 400mg/kg 체중, 적어도 약 450mg/kg 체중, 적어도 약 500mg/kg 체중, 적어도 약 550mg/kg 체중, 적어도 약 600mg/kg 체중, 적어도 약 650mg/kg 체중, 적어도 약 700mg/kg 체중, 적어도 약 750mg/kg 체중, 적어도 약 800mg/kg 체중 적어도 약 900mg/kg 체중, 또는 적어도 약 1000mg/kg 체중이다.
치료 유효 용량은 당업계의 통상의 숙련자들에게 알려진 다양한 인자들에 따라 달라진다. 용량(들)은 예를 들어, 치료될 대상체 또는 샘플의 정체, 크기 및 질환에 따라서, 그리고 (적용 가능한 경우) 조성물이 투여될 경로, 및 의료진이 원하는 효과에 따라서 달라질 수 있다. 이들 양은 당업계의 숙련자들이 용이하게 결정할 수 있다.
구현예에서, 본원에 기재된 통증을 위한 본원에 기재된 화합물의 권고 투여 용량 범위는, 대략 약 1mg/신체 내지 약 10g/신체의 투여 용량의 범위 내에 있는데, 예를 들어 약 5mg/신체 내지 약 5g/신체, 또는 예를 들어 약 10mg/신체 내지 약 2g/신체의 활성 성분의 1일 용량이 이 질병을 치료하기 위해 일반적으로 주어지며, 약 0.5mg 내지 약 1mg, 약 5mg, 약 10mg, 약 50mg, 약 100mg, 약 250mg, 약 500mg, 약 1g, 약 2g 및 약 3g의 평균 단일 투여량이 일반적으로 투여된다. 통증의 치료 또는 완화용 인간 투여의 1일 용량은 약 1mg/kg 내지 약 300mg/kg의 범위 내일 수 있다.
본원에 기재된 화합물, 예를 들어 SRP6D 또는 SRP6R, 또는 이를 포함하는 조성물은, 대상체에 한번에 [예를 들어, 단일 주사 또는 침적물(deposition)로서] 투여될 수 있다. 대안적으로, 투여는 이를 필요로 하는 대상체에게 약 2 내지 약 28 일, 또는 약 7 내지 약 10 일, 또는 약 7 내지 약 15 일의 기간 동안 1일 1회 또는 2회 투여될 수 있다. 이는 또한 1년당 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 회, 또는 이들의 조합의 기간 동안 대상체에게 1일 1회 또는 2회 투여될 수 있다.
본 기재 내용의 단일 단위 용량 형태는 환자에 대한 경구, 점막(예를 들어, 비강, 설하, 질, 볼, 또는 직장), 비경구(예를 들어, 피하, 정맥내, 볼러스 주사, 근육내, 또는 동맥 내), 국소(예를 들어, 점안제 또는 다른 눈 제제), 경피(예를 들어, 크림, 로션, 또는 진피 스프레이) 또는 경피성 투여에 적합하다. 투여 형태의 예는: 정제; 당의정; 캡슐, 예컨대 연질 탄성 젤라틴 캡슐; 카세제; 트로키제; 로겐지; 분산제; 좌제; 분말; 에어로졸(예를 들어, 비강, 스프레이 또는 흡입기); 겔; 환자에 대한 경구 또는 점막 투여에 적합한 액체 투여 형태[현탁액(예를 들어, 수성 또는 비-수성 액체 현탁액 또는 용액, 수중유 에멀젼, 또는 유중수 액체 에멀젼), 용액, 및 엘릭시르 포함]; 환자에 대한 비경구 투여에 적합한 액체 투여 형태; 국소 투여에 적합한 점안제 또는 다른 눈 제제; 및 대상체에 대한 비경구 투여용 액체 투여 형태를 제공하기 위해 재구성될 수 있는 멸균 고체(예를 들어, 결정 또는 무정형 고체)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 기재 내용의 유형의 조성물, 형태, 및 투여 형태는 통상적으로 이들의 용도에 따라 달라질 것이다. 추가로, 용량은 알려진 인자들, 예컨대 활성 성분의 약동학적 특성 및 이의 모드 및 투여의 경로; 활성 성분의 투여 시간; 수여체의 연령, 성별, 건강 및 중량; 증상의 특성 및 정도; 동반 치료의 종류, 치료 빈도 및 원하는 효과; 배설율에 따라 달라질 수 있다.
예를 들어, 질병의 긴급한 치료에 사용되는 투여 형태는 동일한 질병의 만성 치료에 사용되는 투여 형태보다, 이것을 포함하는 하나 이상의 활성제를 더 다량으로 함유할 수 있다. 유사하게, 비경구 투여 형태는 동일한 질병을 치료하는데 사용된 경구 투여 형태보다, 이것을 포함하는 하나 이상의 활성제를 더 소량으로 함유할 수 있다. 이들 및 다른 방식은, 본 기재 내용이 포함하는 특정 투여 형태가 서로 달라질 것인데, 당업계의 숙련자들에게 명백할 것이다. 예를 들어, 문헌[Remington의 Pharmaceutical Sciences, 18판, Mack Publishing, Easton Pa. (1990)]를 참고하라.
본원에 기재된 치료적 적용 중 어떠한 것도 이러한 치료를 필요로 하는 어떠한 대상체(예를 들어, 포유류, 예컨대 마우스, 래트, 개, 고양이, 소, 말, 토끼, 원숭이, 돼지, 양, 염소, 또는 인간 포함)에도 적용될 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 마우스, 래트, 돼지, 또는 인간이고, 일부 구현예에서, 대상체는 마우스이다. 일부 구현예에서, 대상체는 래트이다. 일부 구현예에서, 대상체는 돼지이다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간이다.
의료용 키트
본 기재 내용의 "키트(kit)" 또는 "의료용 키트(medical kit)"는 본 기재 내용의 화합물, 예컨대 SRP6D 또는 SRP6R, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 전구약물, 또는 포접화합물의 투여 형태를 포함한다. 키트는 또한 SRP6D 및 SRP6R 모두를, 조합하여, 예컨대 단일 정제로 포함하거나, 또는 예컨대 2개의 정제로 별도로 제공할 수 있다.
키트는 추가적인 활성제, 예를 들어 오피오이드 또는 비-스테로이드성 항염증제를 추가로 포함할 수 있고, 이들의 예는 본원에 기재되어 있다. 예를 들어, 오피오이드는 대상체가 최근 사용한 것보다 더 낮은 용량으로 본원에 기재된 키트에 제공되어, 총 체내 오피오이드 소비 및 연장된 오피오이드 사용과 연관된 해로운 효과를 감소시킬 수 있다. 본 기재 내용의 키트는 추가로 활성 성분을 투여하는데 사용되는 장치를 포함할 수 있다. 이러한 장치의 예는 주사기, 점적용 주머니(drip bag), 패치, 및 흡입기를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 키트는 또한 대상체에 대한 화합물의 투여를 위한 인쇄된 지침을 포함할 수 있다.
본 발명의 키트는 추가로 하나 이상의 활성 성분을 투여하는데 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 비히클을 포함할 수 있다. 예를 들어, 선행기술 활성 성분이 비경구 투여를 위해 재구성되어야 하는 고체 형태로 제공되는 경우, 키트는 상기 활성 성분이 비경구 투여에 적합한 미립자-불포함 멸균 용액을 형성하도록 용해될 수 있는 적합한 비히클의 밀봉 용기를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 비히클의 예는 주사 USP용 물; 수성 비히클, 예컨대, 염화나트륨 주사, 링거 주사제, 덱스트로스 주사, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사, 및 락테이트 첨가 링거 주사제(이에 제한되지 않음); 물-혼화성 비히클, 예컨대, 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜(이에 제한되지 않음); 및 비-수성 비히클, 예컨대, 옥수수유, 면실유 땅콩유, 참깨유, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트(이에 제한되지 않음)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
실시예
실시예는 본 발명을 더욱 완전히 이해하기 위하여 아래에 제공된다. 이하의 실시예는 본 발명을 제조 및 실시하는 예시 모드를 설명한다. 그러나, 본 발명의 범주는 이들 실시예에 기재된 특정 구현예에 제한되지 않고, 이는 예시의 목적만을 위한 것이고, 이는 대안적인 방법을 이용하여 유사한 결과를 얻을 수 있기 때문이다.
실시예 1
무통증 및 최소 간독성을 보유하는 ApAP 유사체의 발견
비록 ApAP가 전세계적으로 가장 흔하게 사용된 의약이기는 하지만, 간독성은 가장 유의미한 위험이고, 과다 용량으로 또는 간 기능이 약화된 환자에서의 사용은, 극발성 간 기능 부전의 가장 흔한 원인이다. ApAP가 대사물질 N-아세틸-p-벤조퀴논 이민(NAPQI)으로 산화되는 것은, 간독성에 대한 가능성 높은 메커니즘이다. 본 발명자들은 이전에 p-아실아미노페놀 절편에 연결된 헤테로사이클릭 모이에티를 포함하는 ApAP 유사체를 합성하였다. 이 ApAP 유사체의 대사물질에 대한 유사체(SRP 6D 및 R)가 합성되어, 무통증을 유지하면서도 이들 화학적 신물질의 안정된 프로파일을 추가로 개선시킨다. 이들 신규한 화합물은 마우스 모델에서는 해열 효과를 보유하면서 ApAP에 필적할만한 무통증을 나타내었으나, 인간 간세포(hHEP)에서는 간독성 감소를 나타내었다. ApAP에 비해, SRP 6D 및 R은 hHEP에서 락테이트 데히드로게나제를 감소시키고, 환원된 글루타티온을 증가시키고, 유리한 시토크롬 P450 대사를 나타내었으며, 생체내 마우스 모델에서 현저히 감소된 간 기능 시험을 나타내었다. 독립형 의약으로서, 그리고 다양한 조합 제제에서의 ApAP의 넓은 사용을 고려할 때, 임상전 데이터는 무통증을 유지시키나 현저히 감소된 간독성을 갖는 화합물을 개발하기 위한 신규한 파이프라인을 확립하였다.
도입
아세트아미노펜, ApAP(또한, 파라세타몰로도 알려짐)는 N-아세틸-파라-아미노페놀(ApAP)인데, 이는 전 세계에서 가장 흔히 사용되는 처방전없이 판매되는 진통제이다[2]. ApAP, n-아세틸-p-아미노페놀, 및 ApAP 대사물질 N-아라키도노일페놀아민(AM404)의 화학적 구조는 이하와 같다.
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아날린 진통제는, 청색증(cyanosis)을 유발하는 메트헤모글로빈 혈증(methemoglobinemia) 독성이 없이, 진통 및 해열 활성을 갖는 더 안전한 아세트아닐리드 유도체를 찾아 1878년에 합성되었고, 1887년에 간단히 임상 적용에 도입되었다[3]. 그러나, 이는 Brodie 및 Axelrod가 ApAP가 메트헤모글로빈혈증 및 신장 장애가 없는, 아날린, 아세트아닐리드 및 페나세틴의 주요 대사물질이며, ApAP를 재도입한다는 것을 입증한 이후[4], 1950년대까지는 진통제로 널리 채택되지 않았다.
수십 년 동안 사용되어 왔음에도 불구하고, ApAP은 좁은 치료지수를 갖고, 유의미한 부작용은 과다 용량이 발생하는 경우 주로 간독성과 관련된다. 간독성은 ApAP의 사용에 대한 주된 경고였으며, 주로 미국[5] 및 서구 세계에서는[2] 극발성 간 기능 부전의 가장 흔한 원인인 우발적인 또는 의도적인 과다 용량에 기인하여, 공격적인 집중 케어 지원, 및 드문 경우 간 이식을 요한다[6]. ApAP 간독성의 경우도 또한 간 기능이 손상되고 다량의 ApAP를 복용하지 않는 환자에서 발생할 수 있다. 간독성은 시토크롬 P450 대사를 통해 ApAP가 상응하는 N-아세틸-p-벤조퀴논 이민(NAPQI)[2,7]으로 산화됨에 의해 발생하여, 글루타티온 결핍, 미토콘드리아 기능 부전 및 산화 스트레스가 발생한다.
긴 역사에도 불구하고, ApAP 작용 메커니즘은 아직도 명확하지 않고, 이는 더 안전한 진통 및 해열 유사체를 고안하기 위한 난제로 남아있다. 주로 사이클로옥시게나제(COX-1, -2)의 저해를 통하여 항-염증 및 단지 중간 정도의 무통증 및 해열 효과를 갖는 비-스테로이드성 항-염증 약물(NSAID)과 달리, ApAP가 COX 저해제인지 여부는, 이것이 감지할만한 임상적인 항-염증 기능을 갖지 않으므로 논쟁이 되어 왔다. 일부는 프로스타글란딘 H2 신타제(synthase)(COX-효소)의 퍼록시다제 부위 내의 프로토포르피린 라디칼 양이온을 감소시킴으로서 COX-저해제로서의 이의 능력을 갖고[8], 이로 인해 열에 대해 프로스타글란딘을 감소시킨다고 암시한다[9].
2005년에 뇌 및 척수에서의 4-아미노페놀로부터 형성된 아미드 및 지방 아미드 히드롤라제에 의한 아라키돈산으로서의 ApAP 대사물질 N-아라키도노일페놀아민(AM404, 도 1)의 발견은[10], ApAP가 캡사이신 수용체/TRPV1(일시적인 수용체 잠재적 양이온 채널, 서브패밀리 V, 구성원 1)[11] 및/또는 칸나비노이드 CB1 수용체 시스템[12]의 활성화를 통해 이의 효과를 발휘할 수 있다고 암시한다. 작용의 이러한 추정 메커니즘들은 TRPA1 이온 채널(일시적인 수용체 잠재적 양이온 채널 서브패밀리 A 구성원 1)을 표적화하는 ApAP의 아다만틸 유사체[13]를 포함하는, ApAP 유사체의 발달을 유도한다. 사용된 또 다른 전략은, 아세트아미도기 대신에 아난다미드 사슬을 배치함으로서[14], ApAP의 주요 대사물질, AM404의 변형을 통하여 칸나비노이드 수용체 CB1 및 CB2를 표적화하는 것이었다.
본 발명자들은 또 다른 접근법인, NAPQI로 대사화되지 않고, 따라서 최소 간독성을 발생시키는 신규한 ApAP 유사체를 생성하였다. 이것은 메틸기를 사카린 및 이의 다양한 유도체 및 유사체로 치환함으로서 달성되어, p-아실아미노페놀 절편(SCP-1)에 연결된 헤테로사이클릭 모이에티를 갖는 2-(1,1-디옥시도-3-옥소-1,2-벤즈이소티아졸-2(3H)-일)-N-(4-히드록시페-닐) 알칸카르복사미드를 생성한다[15]. 이 개질은 또한 이의 수용성을 상당히 개선시키고, 무통증을 유지한다[16]. 여기에서, 본 발명자들은 신규한 진통제, 2-<[(4-히드록시-페닐카바모일)-메틸]-술파모일>-n,n-디에틸-벤즈아미드(SRP-6D) 및 n-[2-(2,3-디히드록시페닐)-에틸-2-<[(4-히드록시-페닐카바모일)-메틸]-술파모일>-벤즈아미드(SRP-6R, 도 1)의 합성에 대해 기재하는데, 이는 무통증, 유리한 cytP450 대사 프로파일 및 최소 간독성을 나타내는 SCP-1의 대사물질(SCP-1M)의 유사체이다.
방법
사카린 유도체의 합성
개시 물질 5 및 사카린 유도체 7의 제조
2-클로로-N-(4-히드록시페닐)아세트아미드 3은 실온에서 CH2Cl2중의 이종 실리카 겔 지지된 NaHSO4촉매(NaHSO4SiO2)를 사용하여, 4-아미노페놀 1을 2-클로로아세트산 무수물로 아실화함으로서 합성되었다. 화합물 3은 75% 수율로 얻었다(반응식 1).
Figure pct00032
화합물 5의 제조는 문헌[Trudell et al]에 기재된 과정을 사용하여 수행되었다[17]. 따라서, 2-클로로-N-(4-히드록시-페닐) 아세트아미드 3 및 사카린 소듐 염 4을 가열하여, DMF 중에 촉매량의 NaI와 함께 환류시켰다. 사카린 유도체 5는 얼음/물 중에 침전시킴으로서 얻었고, 에탄올/물에서 결정화시켜, 화합물 5를 얻었다(반응식 1).
화합물 5와 아민 6 사이의 반응은 사카린 헤테로사이클릭 고리를 개방시켜, 원하는 N-치환 아미드를 얻었고(반응식 2), 이들 반응은 TLC에서 5가 완전히 사라질 때까지 주로 수용액 중에서 수행되었다.
Figure pct00033
사카린 유도체의 제조
NaHSO 4 SiO 2 촉매. 20mL 물 중의 4.14g(0.03mol)의 NaHSO4ㅇH2O의 용액에, 10g의 실리카 겔(컬럼 크로마토그래피 등급, 60Å, 200-400mesh)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반한 후, 자유-유동성 백색 고체를 얻을 때까지 회전 증발기에서 가볍게 가열하였다. 촉매는 사용 전에 적어도 48h 동안 추가로 진공 하에 건조하였다.
2- 클로로 - N -(4- 히드록시페닐 )아세트아미드, 3. CH2Cl2(200mL)중의 4-아미노페놀 1(4.36g, 40mmol)과 2-클로로아세트산 무수물 2(8.2g, 48mmol)의 혼합물에, NaHSO4SiO2(4g)를 첨가하였다. 혼합물을 2.5h 동안 35℃까지 가열하고, 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 침전물을 에탄올에 용해시키고, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 원심분리하고, 잔여물을 물로 세척하여, 3(5.74g, 75%)를 백색 고체로서 얻었다: mp 142-144℃; 1HNMR(300MHzDMSO-d 6 ) δ 4.18 (s, 2H, CH 2),6.71(d, 2H, J= 8.9 Hz, H-1,5), 7.36 (d, 2H, J= 8.9 Hz, H-2,4), 9.27 (s, 1H, OH), 10.03 (s, 1H, NH) ppm.
13C NMR (75MHz DMSO-d 6 ) δ 44.0, 115.6, 121.6, 130.5, 154.2, 164.3 ppm.
2-(1,1- 디옥소 -1,2- 디히드로벤조[d]이소티아졸 -3-온-2-일)- N (4- 히드록시페닐 ) 아세트아미드, 5. 2-클로로-N-(4-히드록시페닐)아세트아미드 3(5g, 27mmol) 및 사카린 소듐 모노하이드레이트 4(7.25g, 32.4mmol) 염을 DMF(15mL) 중의 NaI(0.015g, 2,30mmol)의 존재 하에 함께 혼합하였다. 혼합물을 가열하여 2 시간 동안 환류시키고(160℃), 25℃로 냉각하고, 추가적인 침전물이 형성되기 전까지 차가운 물에 부어 DMF를 대신한다. 점착성 백색 침전물을 진공 여과에 의해 수집하여, 90분 동안 공기 중에 건조시켰다. 필터 케이크를 50% 에탄올-물에 용해시키고, 결정화하여 6.72g의 5를 백색 결정으로서 75 % 수율로 제공한다: mp 204-207 ℃; 1HNMR(300MHzDMSO-d 6 ) δ 4.52 (s, 2H, CH 2),6.71(d,2H,J= 8.5 Hz, H-1.5), 7.34 (d, 2H, J= 8.5 Hz, H-2,4), 8.05 (m, 2H, 2H-아롬), 8.15 (d, 1H, J= 7.1, H-아롬), 8.35 (d, 1H, J= 7.4, H-아롬), 9.26 (s, 1H, OH), 10.06 (s, 1H, NH) ppm.
13C NMR (75MHz DMSO-d 6 ) δ 40.6, 115.2, 121.0, 121.8, 125.2, 126.5, 130.1, 135.5, 135.9, 136.0, 153.7, 158.8, 162.6 ppm.
2-<[(4-히드록시- 페닐카바모일 )- 메틸 ]- 술파모일 >-N- 메틸 -벤즈아미드 (7a), OSA-6c
메틸아민 수용액(10mL, 40% 119mmoL)에, 화합물 5(0.6g, 1.8mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 35 분 동안 교반하고, 진공 하에 건조하여, 백색 고체를 얻었다. 이 화합물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 9:1)에 의해 정제하고, 0.59g, 89%를 얻었다: mp 93-95℃. 1HNMR(300MHz,DMSO-d 6 ) δ, 2.80 (d, 3H, J = 4.5 Hz, CH3), 3.67 (s, 2H, CH2), 6.64 (d, 2H, J= 8.8 Hz, H-1 ,5), 7.20 (d, 2H, J= 8.8 Hz, H-2,4), 7.49 (s, 1H, NH), 7.55 (d, 1H, J= 7.2 Hz, H-arom), 7.65 (m, 2H, H-아롬), 7.86 (d, 1H, J= 7.4 Hz, H-아롬), 8.69 (s, 1H, J= 4.5Hz, NH), 9.20 (s, 1Η, NH), 9.76 (s, 1Η, OH) ppm. 13CNMR(75MHz, DMSO)δ 26.7, 39.1, 39.4, 39.7, 39.9, 40.2, 40.5, 40.8, 46.3, 115.4, 129.0, 121.4, 129.6, 130.3, 130.4, 133.2, 136.2, 137.2, 153.9, 165.8, 169.2ppm.
Figure pct00034
2-<[(4-히드록시- 페닐카바모일 )- 메틸 ]- 술파모일 >- N , N - 디에틸 -벤즈아미드 (7b). OSA-6d
물(15 mL) 중의 디에틸아민(0.657g, 0.93mL, 9mmol)의 용액에, 화합물 5(1g, 3mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2h 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 고체를 진공 하에 건조하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/EtOH 6:4)에 의해 정제하여, 백색 고체(0.960g, 76%)를 제공한다: mp 187-189℃; 1HNMR(300MHz, DMSO)δ 1,19 (t, J= 7.2 Hz, 6H, 2CH 3), 2.93(q,J= 7.2 Hz, 4H, 2CH 2), 3.55(s,2H, CH 2), 6.63(d,J= 8.7 Hz, 2H, H-아롬), 7.23 (d, J= 8.7 Hz, 2H, H- arom), 7.40 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J= 7.1 Hz, 1H, H-아롬), 7.60 (d, J= 7.2 Hz, 1H, H- arom), 7.73 (d, J= 7.5 Hz, 1 H, H-아롬), 8.93 (bs, 1 H, NH) 9.20 (bs, 1H, NH), 9.99 (s, 1 H, OH)ppm. 13CNMR(75MHz, DMSO)δ 11.1, 41.3, 46.4, 114,8, 120.8, 127.1, 127.2, 129.9, 130.0, 132.0, 135.3. 141.6, 153.2, 165.4ppm.
Figure pct00035
2-<[(4-히드록시- 페닐카바모일 )- 메틸 ]- 술파모일 >- N -(2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-벤즈아미드 (7c). OSA-6u
아세토니트릴(15mL) 중의 1-(2-아미노에틸)피롤리딘e(0.684g, 0.76mL, 6mmol)의 용액에, 화합물 5(0.941g, 2.8mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1h 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/EtOH 9:1)에 의해 정제하여, 백색 고체(1.1g, 80%)를 제공한다: mp 141-142℃; 1HNMR(300MHz, DMSO)δ 1.71 (s, 4H), 2.54 (s, 4H), 2.64 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 6.59 (d, J = 7.8 Hz, 2M), 6.95 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 7.4 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.87 (s, 1 H) ppm. 13CNMR(75MHz, DMSO)δ 23.6, 38.2, 46.0, 53,4, 54,5, 115.7, 122.2, 129.5, 129.8 133.2, 137.2, 137.5, 154.5, 166.9, 167.8 ppm.
Figure pct00036
N -[2-(2,3- 디히드록시페닐 )-에틸-2-<[(4-히드록시- 페닐카바모일 )- 메틸 ]- 술파모일 >-벤즈아미드(7d), OSA-6r
도파민 히드로클로라이드(0.381g, 2mmol), Na2CO3(0.215g, 2mmol)및 화합물 5(0.333g, 1mmol)을 10ml의 EtOH에 첨가하고, 65℃로 가열하였다. 혼합물을 18h 동안 교반하였다. 얻은 고체를 여과하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/EtOH 9:1)로 정제하여, 화합물 7d(0.350g, 71%)를 제공하였다: mp 87-89℃;
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 2.68 (t, J= 7.4 Hz, 2H, CH 2),3.40(t,J= 6.8 Hz, 2H, CH 2),3.68(d,J = 5.8 Hz, 2H, CH 2),6.50(dd,J = 8.0, 1.5 Hz, 1H, H-아롬), 6.70 - 6.58 (m, 4H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H, H-아롬), 7.50 - 7.39 (m, 2Η, H-아롬, NH), 7.63 (dq, J = 7.5, 6.8 Hz, 2H, H-아롬), 7.87 (dd, J = 7.3, 1.0 Hz, 1H, H-아롬), 8.65 (s, 1H, OH),8.77 (s, 1H, OH), 8.82 (t, J= 5.6 Hz, 1H, NH), 9.18 (s, 1H, NH), 9.75 (s, 1 Η, OH) ppm. 13CNMR(75MHz, DMSO)δ 35.0, 42.1, 46.7, 115.7, 116.2, 116,7, 120,0, 121.6, 129.2, 129.8, 130.5, 130.6, 130.7, 133,4, 136.4, 137.4, 144.2, 145.7, 154.1, 165.9, 168.8 ppm.
Figure pct00037
상기-기재된 신규한 화합물의 추가적인 유사체는 본원에 기재된 신규한 진통제의 유사체를 선택하는 것과 관련하여 상기 기재된 것들과 유사한 공정들을 통하여, 화합물 5과 다양한 시약들과의 반응을 통하여 유사하게 형성되었다. 특정 구현예에서, 화합물 5를 물, 에탄올, 메탄올, 아셀로니트릴, 테트라히드로퓨란, 수성 메틸아민, 또는 적합한 경우 당업계에 알려진 임의의 다른 유기 또는 무기 용매의 용액 중에서 원하는 시약과 혼합하였다.
잠재적인 시약은 NH3, NH(CH3)2, NH2CH3, NH(CH2CH3)2, H2(CH2)4HCH2C6H5, NH2(CH2)2C6H5, NH2CH2C6H5, NHO(CH2)4, NH3CH2CH2CH2CH3, NH2CH2C6H4CH3, NH2CH2C6H3Cl2, NH2CH2C6H5CH3, NH2CH2C6H5Cl, NH2CH2C6H5NO2, NH2C5H4, NH2CH2C(CH3)2, NH2C(CH3)2, NH2CH2CH2C6H3(OH)2, NH2CH2C6H4N, NH2CH2C6H3MCH3, NH2CH2CH2C4H4N, NH(CH3)CH2CH2OH, NH2CH2CH(OH)CH2NH2, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
본원에 기재된 합성 방법에 따라 생성된 유사체는 이하의 화학식들을 갖는 조성물들을 포함한다.
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
무통증 어세이
2개의 상이한 어세이를 사용하여, 화합물의 진통 효과를 정량화하였다. 모든 시험은 CD1 수컷 마우스에서 실시되었다. 화합물 SCP-1, SCP-1M 및 SRP-6D, R(South Rampart Pharmaceuticals, New Orleans, LA), 또는 APAP(Sigma, St. Louis, MO)은, 비히클(0.9% 염수) 중에 현탁된 이후, 75 mg/kg의 농도로 투여되었다. 일부 구현예에서, 비히클은 에이전트 K, 0.2%, Bio-serve, 또는 Labrafil 1944(Gottefosee, France)를 포함할 수 있다. 화합물 또는 비히클은 밤새 금식시킨 동물에 대한 간단한 할로세인 마취 하에 세척에 의해 경구로 투여되었다.
아세트산-유도된 복부 비틈 어세이 . 복부 근육의 수축 및 뒷다리 뻗침(stretching)은 문헌[Hendershot and Forsaith, 1959]에 기재된 바와 같이, 아세트산 용액의 복강내(ip) 주사에 대한 반응으로서 유도된다. 내장 통증의 이 모델에서, 복부 수축(비틈)은 약물 투여 25분 이후, 10mL/Kg의 용량으로 0.4% 아세트산을 ip 주사함으로서, 마우스에서 유도된다. 비틈 횟수는 아세트산 주사 이후 5 mm를 시작하여 10분 동안 계수된다. 모든 동물(CD1 수컷 마우스)은 시험에 앞서 밤새(15 시간)금식되었고, 화합물은 치료군에 속하는 동물들에게 경구로 투여되었다(75 mg/kg 체중의 ApAP 및 SRP 화합물). 데이터는 평균 ± SEM, n=7로 표현되었다.
꼬리-튕김( tail - flick ) 어세이 . 약물의 진통 효과는 꼬리 끝부분의 열 자극에 대한 마우스의 반응 시간(잠복기)을 사용함으로서 결정된다. 모든 동물(CD1 수컷 마우스)를 밤새(15 시간) 금식시키고, 이들의 기준 꼬리 튕김 잠복기(초)를 IITC 꼬리 튕김 무통증 측정기를 사용하여 기록되었다. 마우스의 꼬리를 빛의 초점화 빔에 노출시키고, 자극의 경로로부터 꼬리를 빼내는 잠복기는 IITC 꼬리 튕김 무통증 측정기의 광전기 셀을 사용하여 전자적으로 기록되었다. 자극 강도는 3-6 초의 기준 잠복기를 생성하도록 조절되었다. 기준 잠복기의 측정 이후, 약물을 치료군에 속하는 동물들에게 경구로 투여하였다- (600 mg/Kg 체중의 ApAP 및 SRP 화합물); 대조군은 비히클(0.9% 염수 단독)이 주어졌다. 주사 30 분 후에, 꼬리 튕김 잠복기를 다시 기록하여 잠복기에서의 총 변화를 결정하였다. 각 마우스에 대한 최대 무통증의 백분율은 이하의 화학식으로 계산되었다. 백분율 무통증 = 100* {[(약물 주사 후의 꼬리 튕김까지의 잠복기)-(기준시 꼬리 튕김까지의 잠복기)]/[(12초 컷오프 시간)-(기준 잠복기)]}. 데이터는 평균 ± SEM, n=10로 표현되었다.
해열제
화합물의 해열 효과는 제빵 효모-유도된 고열을 이용하여 평가하였다. 모든 동물(CD1 수컷 마우스)을 밤새(15 시간) 금식시키고, 이들의 기준 온도를 콜-파머(Cole-Palmer) 직장 온도계 탐침을 사용하여 기록되었다. 이후 이들은 발열 용량의 제빵 효모(15% 효모, 0.1 ml/10g 체중)에 의해 ip 경로를 통해 주사되었으나, 반면 대조군 및 비히클 군은 비히클(0.9% 염수)의 ip 주사를 받았다. 온도를 4 시간째에 다시 기록하고, 그 이후 화합물을 치료군에 속하는 열이 나는 동물들에게 경구 투여하였다-(300 mg/Kg 체중에서의 ApAP 및 SRP 화합물). 주사 2시간 후에, 직장 온도를 다시 한번 기록하여, 체온에서의 총 변화를 결정하였다. 체온에서의 백분율 변화는 수식에 의해 계산한다. 백분율 변화 = [(체온에서의 총 변화)/(기준온도)*100]. 데이터는 평균 ± SEM, n=10로 표현된다.
세포주들/세포주
간세포 세포주( HEPG -2 세포) 및 1차 인간 간세포( hHEP ). Thermo Fisher Scientific 사로부터 입수한 HepaRG 세포(Invitrogen)는 최종적으로 분화된 간 세포이며, 이는 1차 인간 간세포의 많은 특징들을 보유한 간 전구 세포주로부터 유래한다. HepaRG 세포는 10% 소 태아 혈청(FBS)이 보충된, NEAA(비-필수 아미노산)를 함유하는 EMEM에서 생장 및 유지되었고, 37℃/5% CO2에서 배양되었다. SCKISUI Xenotech 사로부터 구입한 hHEP는, 비-음주자 및 금연자인 61 세의 백인 남성 개체 공여자로부터 얻었다. hHEP는 HCM(Clonetics 사, Walkersville, MD)에서 생장하였고, HMM(Clonetics 사, Walkersville, MD)에서 37℃/5% CO2로 유지되었다. 각각 6- 및 24-웰 플레이트 내에서 생장하고 있는 HepaRG 세포 및 hHEP의 배양액(80% 응집성(confluent))은, 진통제 첨가 전에, 혈청-불포함 매체(HEPG-2에 대하여 EMEM, 0.5% FBS, 그리고 1차 간세포에 대해서는 HMM) 중에 6-8h 유지하였다. 혈청-기아 세포에 APAP, SRP-6D, R, SCP-1, SCP-1M 또는 비히클 대조군을 6-8h 동안 37℃에서 처리하였다.
간세포에서의 ApAP ( APAP ) 매개된 간 손상( AILI )에 대한 간독성 시험
LDH 어세이 . Thermo Scientific 사의 Pierce LDH 세포독성 어세이 키트를 사용하여, 세포를 다양한 약 화합물의 존재 하에 배양한 후, 매체 상청액을 수집하였다. LDH의 방출은 96 웰 플레이트 포맷에서 측정되었다. 흡광도는 490nm 및 680nm에서 측정되었고, 최종 결과는 490nm에서 관찰된 흡광도에서 680nm에서 관찰된 흡광도를 삭제한 것이다(A490nm-A680nm).GSH 어세이 . Molecular Probes 사의 티올트랙커 바이올렛(ThiolTracker Violet) 글루타티온 검출 시약(Invitrogen)을 사용하여, 간세포가 다양한 화합물의 존재 하에 배양된 후, 배양 배지를 제거하고, 세포를 D-PBS 컨디셔닝된 배지로 행군 후, 사전에-덥힌 티올 트랙커 바이올렛 염료(제조사의 지침에 따라 제조된 작업 용액)와 함께 30 분 동안 배양하였다. 형광은 이하의 파장에서 측정되었다; 흥분(404nm) 및 방출(526nm). 최종 결과는 상대적 형광 단위로(RFU)로 표현되는데, 이는 무손상 세포 내의 환원된 글루타티온(GSH)의 세포내 수준을 나타낸다.
간 기능 어세이 . 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 및 알칼라인 포스파타제(ALP)는 CD1 수컷 마우스에게 600 mg/Kg의 화합물 - ApAP 및 SRP D 및 R를 경구로 위관 영양법을 통해 투여한 후 진행하였다. 밤새 (15 시간) 금식한 이후, 화합물 또는 비히클을 주사한 마우스로부터 수집한 혈청에 의한 어세이가 전개되었다. 약물 투여 이후, 물과 음식을 마우스에게 임의로 제공하였다.
시토크롬 P450 효소 대사 프로파일
VIVIDCYP450 스크리닝 어세이 키트(Life Technologies 사, Invitrogen/Thermo Fisher Scientific)를 시험관내 대량 신속 처리(high throughput) 스크리닝으로 사용하였다. 여기에서, 각각의 화합물은 CYP450 BACULOSOMES(특이적 인간 P450 동형효소를 발현하는 곤충 세포로부터 제조된 마이크로좀이다), 글루코스-6-인산 및 글루코스-6-인산 데히드로게나제를 함유된 시약 및 재생 시스템을 포함하는 마스터 예비-혼합물과 혼합되었다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안 예비-배양하였다. 이 이후, 각각의 CYP 효소 특이적 기질 및 NADP+가 첨가되고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 항온처리하였다. 그 반응을 0.5 M Tris 염기를 첨가하여 중단시켰다. CYP 활성은 각각의 CYP 효소 특이적 기질으로부터 생성된 형광 대사물질의 형광을 측정함으로서 평가되었다.
통계. 약물에 의해 유발된 철수 역치(withdrawal threshold) 또는 잠복기의 변화는 먼저 일원-방식 ANOVA에 의해 분석되었다. 상이한 약물들의 효과들 간의 비교는 이후 단일 수단(unpaired means)에 대한 t-시험이 실시되었다. p< 0.05의 값은 유의미한 것으로 간주되었다.
대사물질의 결정: 기체 크로마토그래피를 사용하여 NAPQI를 검출하였다(도 11). 이론에 구속되지 않고, ApAP의 독성은 독성 대사물질, N-아세틸-벤조퀴논이민 (NAPQI)을 통해 매개되는데, 이는 세포보호 내인성 대사물질인 간 및 신장 글루타티온을 고갈시킨다. 기체 크로마토그래피는 SRP 화합물을 선별하기 위해, ApAP이 비해 현저히 더 낮은 수준의 NAPQI로의 대사를 나타내었고, 이는 간독성의 감소를 설명한다.
2-개월령 CD-1 마우스는 밤새 지속되었다. 다음날 아침, 가벼운 할로세인 마취 이후, 이들에게 트윈 20(비히클) 중에 3 mmol/kg를 po 5a로 부여하였다. 이들은 날젠 대사 케이지(Nalgene metabolic cage)(케이지당 마우스 두 마리) 내에 임의의 물과 함께 수용되었다. 음식은 투여 치료 6 h 이후 공급하였다. 소변을 플라스틱 용기에 받아서, 이를 24-h 수집 기간 동안 얼음 속에 유지하였다. 이들은 사용될 때까지, 20℃에서 보관되었다. HPLC 주사 시에, 분취액을 소형 원심분리기(microfuge)에서 15℃, 6000 rpm로 10분간 원심분리하고, 나일론 필터(0.45 μm)로 여과하여, 즉시 사용하거나 또는 동결건조시켰다.
HPLC-MS 분석에서, 20회의 1L 부피가 주사되었다. 동결 건조된 샘플이 사용되는 경우, 이들은 아세토니트릴-0.1% 암모늄 아세테이트 용액, pH 7 (50:50, v/v)의 혼합물에 용해되었다. HPLC-MS 분석은 Agilent 1100 장비로 실시하였다. 분석 컬럼은 Luna 150 4.6 mm, C18(5 lm) Phenomenex 컬럼이다. 이동상은 전자 탈기 시스템에 의해 자동적으로 탈기되었다. 분석 이전에, 컬럼을 평형화하고, 구배 프로그램(gradient program)을 샘플 분석을 위해 사용하였다. 유속을 1.5 mL/분으로 유지하였고, 컬럼을 45℃로 유지하였다.
결과
화합물 분자량 및 계산된 Log P(cLog P). 낮은 Clog P 값은 더 짧은 반감기를 갖는 생성물을 의미하나, 더 높은 cLog P 값은 화합물 흡수의 잠재적인 어려움을 나타낸다. 그러므로, 약 2의 중간 값이 혈액-뇌 장벽을 가로지르기 위한 화합물에 특히 바람직할 가능성이 크다.
[표 2]
Figure pct00042
총 21개 화합물을, ApAP의 p-아실아미노페놀 절편에 연결된 헤테로사이클릭 모이에티의 대사물질에 대한 신규한 화학적 유사체를 발견하기 위해 본 프로젝트에서 합성하였으나, 본 발명자들은 ApAP에 필적하는 무통증, 최소 간독성, 해열성 및 유리한 시토크롬 P450 대사를 나타내는 2종(SRP 6D 및 R)에 초점을 맞추었다. 합성된 21개 화합물의 분석에서 cLogP 값(~0.5)이 낮은 일부의 것들이 밝혀졌고, 이들은 경구용 약물로서 사용되는 경우 불량한 생체이용가능성을 나타낼 가능성이 있다. 그러나, SRP6D(Clog P: 1.42) 및 SRP6R(Clog P: 1.89)은 ApAP(Clog P 0.91) 및 SCP-1(Clog P 1.28)에 필적하였다, 표. SCP-1M이 매체 pH에 따라서 1.07 내지 ~2.48 범위의 간격 Clog P를 갖는 것을 주목하는데, 이는 이것이 극성의 이온화 가능한 기를 갖기 때문이다.
2개의 상이한 생체내 무통증 마우스 모델, 아세트산-유도된 복부 비틈 및 꼬리 튕김 어세이에서, SRP6D 및 R은 ApAP에 필적한다(도 1). 아세트산의 주사에 의해 유도된 비틈의 횟수는, SRP6D(n=7, p< 0.02)에 대해서는 15.7 +/- 1.2 회(n=3)이고, SRP6R에 대해서는 9.5 +/- 4 회였고(n=7, p< 0.008; 도 1a), 이에 비해 비히클 단독에 대해서는 42.3 +/- 7.2회였다. n=7인 제2 셋트의 실험에서는 다양한 SRP 화합물의 무통증을 입증하였는데, 이는 ApAP와 유사하나 대조군보다는 더 낮았다(도 1a에 대한 미가공 데이터).
[표 3]
Figure pct00043
꼬리 튕김 시험은 SRP6D, R의 ApAP에 필적할만한 유의미한 무통증, 및 비히클 단독에 비해 현저히 개선된 잠복기를 입증하였다(도 1b).
SRP6D 및 SRP6R은 ApAP에 필적하는 해열 효과를 유지한다(도 4). 해열제는 2개의 상이한 마우스 어세이를 사용하여 결정되었다. 온도 곡선은 LPS-유도된 열 마우스 모델에서의 SRP6D 및 SRP6R의 ApAP에 필적할만한 해열성을 입증하였다(도 4a, b). 2h, 8h 및 10h에서, 해열성은 ApAP, SRP6D 및 SRP6R에 대해 유사하다는 것을 주목한다. 해열제의 제빵 효모-유도된 열 모델은 ApAP 및 SRP6D 및 SRP6R의 유사한 해열 효과를 입증한다(도 4c, d). 제빵 효모-유도된 고열에 대한 해열제의 필적할만한 효과는, ApAP 및 SRP6D 및 SRP6R에 대하여 도 4e에 기재되었다.
다음으로, ApAP 및 1세대 사카린 ApAP 유도체, SCP-1 및 SCP-1M에 대비된, 화합물 SRP6D 및 R의 간독성 프로파일을, HepaRG 및 hHEP 모두에서 결정하였다. 감소된 독성은 ApAP에 비해 SRP6D 및 R에 대해 현저하였고; 락테이트 데히드로게나제(LDH) 방출은 일관되게 감소되었고, 환원된 글루타티온(GSH)의 양은 SRP6D 및 R에 대하여 증가한 반면, ApAP는 시간- 및 용량-의존적 방식으로 증가된 LDH 방출(도 3) 및 GSH의 결핍(도 2)을 유발하였다. 마우스 간 및 인간 간세포(HepaRG 및 hHEP)에서, 감소된 LDH 및 증가된 GSH 방출을 통한 감소된 간독성의 용량 및 시간 의존적 효과는 인간 등가 치료 용량에서 SRP6D 및 R에 대해서는 간 손상의 진행성 임상적 징후와 함께 관찰되었으나, ApAP에 대해서는 그렇지 않았다. 간 기능 시험에서의 현저한 감소는 ApAP에 비해 SRP6D 및 R에서 뚜렷하였고, 최대는 ALT에서였다. APAP에 대해서는 증가된 수준의 ALT, AST 및 AP 효소 활성이 뚜렷하였으나, SRP6D 및 R은 대조군(비히클 단독, 도 3c)과 유사하였다.
결국, SRP6D 및 SRP6R에 대한 유리한 시토크롬 P450 대사는, CYP3A4, CYP2D6, 및 CYP2E1를 포함하는 다양한 시토크롬 P450 동형효소에서 뚜렷하였다. SRP6D 및 SRP6R은 ApAP에 대한 50% 활성 저해에 비해 CYP2E1 및 CYP3A4의 활성을 단지 ~25%만 저해하였고, CYP2D6에 대해서는 근소한 저해 효과를 가졌다(도 5).
논의
본 발명자들은 ApAP의 사카린 유도체의 대사물질에 대한 유사체인 2개의 신규한 화합물에서 최소 간독성을 입증하였다. 2개의 널리 받아들여지는 간 세포[18] hHEP 및 HepaRG를 세포-기반 시험관내 간 모델로서 사용할 때, LDH 방출은 일관되게 감소하였고, 환원된 글루타티온(GSH) 방출은 증가하였다. 이들 세포는 ApAP-유도된 급성 간 기능 부전에 대한 최고 예측 용량을 갖는다[19]. 감소된 간독성은 생체내 모델에서 추가로 확인되었다. ApAP 간독성 메커니즘이 인간 및 마우스 모두에서 유사하므로[20], 본 발명자들은 이후 간 손상의 임상적 징후(LFT)를 연구하기 위해 마우스를 선택하였다.
시험관내 독성 어세이는 hHEP 및 HepaRG를 이용하는데, 이는 이들이 독성학 연구를 위해 더욱 재생성이 있기 때문이다. 제한된 이용가능성 및 짧은 수명을 포함하는 1차 세포 배양의 본질적 한계에도 불구하고, hHEP는 시험관내 간독성 어세이에 대해 이용가능한 최선의 세포이다[21]. 1차 세포 배양에 대한 본질적인 어려움이 있으나, 최근의 독성유전체학(toxigenomics) 분석에 의해, 간세포 암종으로부터 유래한 인간 간 세포주 HepaRG가 유사한 수준의 hEEP에서 간-특이적 유전자를 발현하며[19], 모든 이용가능한 간 세포주들 중 최선의 성체 간세포-유사 형태를 나타낸다는 것을 밝혔다[18].
전세계적으로 처방적없이 판매하는 진통제로서 널리 사용되기는 했지만, ApAP의 주요 단점은 이의 용량-의존적 간독성이며, 여기에서 치료 지수는 간 예비 능력(hepatic reserve)이 손상된 개체에서 훨씬 좁다. 그러나, 비의도되거나 또는 의도된 과다 용량의 경우들이 이러한 짧은 시기 내에 인지될 수 없고, ApAP는 통상 다량의 우발적인 복용 이후, 또는 간 기능이 손상된 환자의 하루당 3-4 그램 이상의 소비에 의하여, 미국에서 급성 극발성 간 기능 부전의 가장 통상적인 원인으로 남아있다[5]. ApAP는 일반 의약품(OTC)에 대한 단일-성분으로서, 울혈제거제(decongestant)를 포함하는 다른 OTC 의약품과 함께, 그리고 처방약 ApAP-오피오이드 제제로서 이용가능하다. ALF를 유발하는 ApAP는, 개체가 이들 다양한 제제에 존재하는 ApAP에 대한 지식이 없이 ApAP를 복용하는 경우, 의도하지 않은 경우에서 발생할 가능성이 크다. 미국에서, 약 30,000 명의 환자가 매년 ApAP 간독성의 치료를 위해 병원에 입원한다[22]. 대부분의 환자가 단지 온건한 질병 상태(morbidity), 예컨대 간염, 담즙 울혈 및 간 트랜스아미나제의 일시적인 증가만을 경험하기는 하지만, 급성 간 기능 부전은 비치료 환자에서 다량 복용으로 이어지고, 즉시 인지되어 치료되지 않는 경우 경련(convulsion), 혼수상태 및 사망으로 진행될 수 있다. N-아세틸시스테인(NAC)은 ApAP 과다 용량 복용의 12 시간 이내에 주어진 경우 시스테인을 공급하여 GSH를 회복함으로서, ApAP-간 손상을 방지할 수 있다.
또 다른 본 기술의 적용은 미국에서 다량의 오피오이드 대유행을 줄이는데 도움이 될 수 있었다. 2016년에, 약물 과다 용량 사멸은 > 65,000 건에서 피크를 이루었고, 이는 대부분 오피오이드 통증 완화제 및 헤로인에 기인한 것이다. 작업장 부상은 이들 경우 중 다수를 유발할 수 있는데, 이는 처방받은 경구 마약성 진통제(oral narcotics)가 가능성 높은 원천이라는 증거가 있으며, 최대 농도의 과다 용량 사망건 중 두 건이 애팔래치아 및 미국 남서부에서 있었기 때문이다(CDC 2016).
NAPQI. NAPQI. APAP-유도된 간독성은 친전자성 활성 대사물질, NAPQI의 형성과 관련되는데, 이는 환원된 글루타티온(GSM)과의 접합을 통하여 해독된다. GSH는 간에서 중요한 세포 항산화제이고, GSM 결핍은 심지어 APAP-유도된 급성 간 손상에서도 중요한 사건일 가능성이 크나, 그럼에도 불구하고 이 메커니즘은 여전히 잘 이해되지 않고 있다[23]. ApAP는 CYP 효소, 주로 CYP2E1 및 CYP3A에 의해, NAPQI로 대사된다. 그러나, 독성 용량 이후, GSH 결핍에 뒤이어 활성 산소 및 질소 종의 형성이 발생하고, 이로 인해 미토콘드리아 투과성 및 간세포 사멸이 유도된다[24]. 이론에 구속되지 않고, 이들 화합물이 최소 간독성을 갖게 하는 메커니즘은 이들이 NAPQI를 생성하지 않기 때문에 가능하다.
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균등물
당업계의 숙련자들은 단지 통상의 실험만을 사용하여 본원에 기재된 특정 물질 및 방법에 대한 다수의 균등물을 인지 또는 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 본 발명의 범주 내에 있고, 이하의 청구항에 의해 커버되는 것으로 간주된다.

Claims (50)

  1. 화학식(I)의 진통제 화합물로서,
    Figure pct00044


    여기서 R은 NH2, N(CH3)2, NHCH3, N(CH2CH3)2, N2(CH2)4CH2C6H5, NH(CH2)2C6H5, NHCH2C6H5, NO(CH2)4, NHCH2CH2CH2CH3, NHCH2C6H4CH3, NHCH2C6H3Cl2, NHCH2C6H5CH3, NHCH2C6H5Cl, NHCH2C6H5NO2, NHC5H4, NHCH2C(CH3)2, NHC(CH3)2, NHCH2CH2C6H3(OH)2, NHCH2C6H4N, NHCH2C6H3NCH3, NHCH2CH2C4H4N, N(CH3)CH2CH2OH, NHCH2CH(OH)CH2NH2, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 진통제 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식(II)를 포함하며,
    Figure pct00045

    여기서 R1은 H, OH, 알킬기, 할로알킬기, 할로벤질기, 페닐기, -O-(알킬), -O-(할로알킬), -O-(할로벤질), -O-(페닐), 알킬 페닐, 할로알킬-페닐, 알킬-할로벤젠, 알킬-니트로벤젠, -O-(알킬 페닐), -O-(할로알킬)-페닐, 시클로알칸기이고, 여기에서 R2는 H 및 알킬기, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 진통제 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1은 H, CH3, (CH2)2C6H5, CH2C6H5, CH2CH2CH2CH3, CH2C6H3Cl2, CH2C6H5CH3, CH2C6H5Cl, CH2C6H5NO2, C5H4, CH2C(CH3)2, C(CH3)2, CH2CH2C6H3(OH)2, CH2C6H4N, CH2C6H3NCH3, CH2CH2C4H4N, CH2CH2OH, 또는 CH2CH(OH)CH2NH2를 포함하고; R2는 H 및 CH3, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 진통제 화합물.
  4. 제2항에 있어서, 상기 알킬은 CNH2N - 1를 포함하는 것을 특징으로 하는 진통제 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 N은 1-10인 것을 특징으로 하는 진통제 화합물.
  6. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 이하의 화학 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 진통제 화합물.
    Figure pct00046
  7. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 이하의 화학 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 진통제 화합물.
    Figure pct00047
  8. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 이하의 화학 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 진통제 화합물.
    Figure pct00048
  9. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 이하의 화학 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 진통제 화합물.
    Figure pct00049
  10. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 이하의 화학 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 진통제 화합물.
    Figure pct00050
  11. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 이하의 화학 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 진통제 화합물.
    Figure pct00051
  12. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 이하의 화학 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 진통제 화합물.
    Figure pct00052
  13. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 이하의 화학 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 진통제 화합물.
    Figure pct00053
  14. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 이하의 화학 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 진통제 화합물.
    Figure pct00054
  15. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 이하의 화학 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 진통제 화합물.
    Figure pct00055
  16. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 이하의 화학 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 진통제 화합물.
    Figure pct00056
  17. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 이하의 화학 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 진통제 화합물.
    Figure pct00057
  18. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 이하의 화학 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 진통제 화합물.
    Figure pct00058
  19. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 이하의 화학 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 진통제 화합물.
    Figure pct00059
  20. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 이하의 화학 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 진통제 화합물.
    Figure pct00060
  21. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 이하의 화학 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 진통제 화합물.
    Figure pct00061
  22. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 이하의 화학 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 진통제 화합물.
    Figure pct00062
  23. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 이하의 화학 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 진통제 화합물.
    Figure pct00063
  24. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 이하의 화학 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 진통제 화합물.
    Figure pct00064
  25. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 이하의 화학 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 진통제 화합물.
    Figure pct00065
  26. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 이하의 화학 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 진통제 화합물.
    Figure pct00066
  27. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 이하의 화학 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 진통제 화합물.
    Figure pct00067
  28. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 이하의 화학 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 진통제 화합물.
    Figure pct00068
  29. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 화합물은 생체내에서 투여되는 경우 간독성의 위험을 감소시키는 것을 특징으로 하는 진통제 화합물.
  30. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 화합물은 생체내에서 투여되는 경우 ApAP에 필적할만한 무통증을 나타내는 것을 특징으로 하는 진통제 화합물.
  31. 대상체에서 통증을 완화시키는 방법으로서, 상기 방법은 통증으로 고통받는 대상체에게 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 치료 유효량의 진통제 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 대상체에서 통증을 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 통증으로 고통받는 대상체에게 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 치료 유효량의 진통제 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 대상체에서 통증을 경감시키는 방법으로서, 상기 방법은 통증으로 고통받는 대상체에게 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 치료 유효량의 진통제 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 대상체에서 통증의 발생을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 통증으로 고통받는 상기 대상체에게 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 치료 유효량의 진통제 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 대상체에서 통증의 발생을 지연시키는 방법으로서, 상기 방법은 통증으로 고통받는 대상체에게 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 치료 유효량의 진통제 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 대상체에서 통증의 발생을 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 통증으로 고통받는 대상체에게 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 치료 유효량의 진통제 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 대상체에서 통증을 경감시키는 방법으로서, 상기 방법은 통증으로 고통받는 상기 대상체에게 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 치료 유효량의 진통제 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제31항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증은 신경성 통증, 통각수용기성 통증, 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 신경성 통증은 수술후 통증, 신경성 통증, 치통, 눈 통증, 관절염 통증, 외상-후 및/또는 외상 통증, 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제31항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 유효량은 약 10μM 내지 약 10mM의 조성물이 상기 대상체에 투여되는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 치료 유효량은 약 50μM 내지 약 1mM의 조성물의 용량이 상기 대상체에 투여되는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 제31항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 단일 투여량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 제31항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 약 4 시간, 12 시간, 또는 24 시간의 간격으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 제31항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 경구로, 비경구로, 경피적으로, 또는 비강으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 제31항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 알약 캡슐, 크림, 스프레이, 로션, 또는 수용액의 형태로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 제31항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 무통증, 해열성, 또는 이들의 조합을 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
  47. 제31항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 간독성의 위험을 적어도 약 20% 감소시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  48. 제31항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 치료 유효량의 오피오이드 및/또는 NSAID를 동시에 또는 순차적으로 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  49. 제31항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 NAPQI로 대사되지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
  50. 통증 치료를 위한 의료용 키트로서, 상기 키트는:
    상기 화합물을 통증으로 고통받는 대상체에게 투여하기 위한 인쇄된 지침;
    제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 진통제 화합물, 또는 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 포함하는 것을 특징으로 하는 의료용 키트.
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