ES2965542T3 - Composiciones y métodos para mejorar el dolor - Google Patents

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Hernan Bazan
Julio Alvarez-Builla
Dennis Paul
Carolina Burgos
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Abstract

Esta invención está dirigida a composiciones, métodos y kits que pueden usarse para el tratamiento o alivio del dolor. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones y métodos para mejorar el dolor
Esta solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud provisional de EE. UU. núm. 62/550.137 presentada el 25 de agosto de 2017.
Esta descripción de patente contiene material que está sometido a protección de derechos de autor. El propietario de los derechos de autor no tiene objeción a la reproducción en facsímil por cualquiera del documento de patente o la descripción de la patente como aparece en el archivo de patente o grabaciones de la Oficina de patentes y marcas de EE.UU., pero en otras cosas se reserva cualquiera y todos los derechos de autor.
Intereses del gobierno
Esta invención se realizó con el apoyo del gobierno con la subvención núm. P30 GMI03340 concedida por los Institutos nacionales de la salud. El gobierno tiene ciertos derechos en la invención.
Campo de la invención
Esta invención está dirigida a compuestos y kits que pueden usarse para el tratamiento y mejora del dolor.
Antecedentes de la invención
Para muchos tipos de dolor (p. ej., dolor de cabeza común, osteoartritis) el acetaminofeno (ApAP, N-acetil-paraaminofenol) tiene igual potencia y eficacia que el ácido acetilsalicílico (aspirina). Sin embargo, la seguridad de ApAP es un riesgo, particularmente para un paciente con función hepática dañada. Una sobredosis (inadvertida o para autolesión deliberada) o el uso en pacientes con función hepática comprometida es la causa más común de fallo hepático fulminante en el mundo occidental (Bernal, William, et al. “Acute liver failure” The Lancet 376.9736 (2010): 190-201). En estos pacientes, el fallo hepático fulminante agudo presenta un rápido desarrollo de disfunción hepática, que lleva a encefalopatía, coagulopatía y fallo multiorgánico progresivo.
La sobredosis de ApAP es la causa principal para las llamadas a los centros de control de toxicología a lo largo de Estados Unidos con más de 100.000 llamadas anuales y es la razón principal para más de 56.000 visitas a emergencias y 2.600 de hospitalizaciones anualmente, dando por resultado unas 458 muertes estimadas debido a fallo hepático agudo en 2014 (Mercola, FDA Finally Changes Prescription Recommendations for High-Dose ApAP, 2014).
Se enseña que la toxicidad de ApAP está mediada por medio de un metabolito tóxico, N-acetil-benzoquinonaimina (NAPQI), que agota el glutatión hepático y renal, un metabolito endógeno citoprotector (Mason, R. P., y V. Fischer. Federation proceedings Vol. 45, núm. 10, 1986; Mitchell et al., 1983). La toxicidad hepática con ApAP puede darse a dosis de solo 4 a 8 veces superiores a la dosis analgésica máxima recomendada (Neuberger et al., 1980): la toxicidad renal raramente se ve clínicamente. Las combinaciones farmacéuticas que contienen ApAP y un analgésico que actúa centralmente pueden ser incluso más peligrosas que el ApAP solo. Con el uso repetido estas combinaciones necesitan mayores dosis para producir el mismo efecto analgésico debido a un aumento en la tolerancia. Como la dosis de la combinación se aumenta para compensar la tolerancia analgésica, la seguridad del fármaco disminuye mientras las mayores dosis del componente de ApAP aumentan la toxicidad hepática.
El documento US 6806291 B1 y Lei Miao, et al. (Organic Process Research & Development, 2009, vol. 13, núm. 4, 820-822) describe fármacos analgésicos derivados de acetaminofeno de sacarina, como SCP-1, SCP-123 y SCP-123ss.
Compendio de la invención
La presente invención proporciona compuestos analgésicos para tratar el dolor.
En algunas realizaciones, el compuesto analgésico comprende un compuesto de fórmula (I):
En donde R comprende NH<2>, N(CH<a>)<2>, NHCH<3>, N(CH<2>CH<a>)<2>, N(CH<2>CH<2>)<2>NCH<2>C<s>H<5>, NH(CH<2>)<2>C<s>H<5>, NHCH<2>C<6>H<5>, N(CH<2>CH<2>)<2>O, NHCH<2>CH<2>CH<2>CH<3>, NHCH<2>C<6>H<4>CH<3>, NHCH<2>C<s>H<3>Cl<2>, NHCH<2>C<6>H<5>CH<3>, NHC<^>C<s>H<a>Cl, NHCH<2>C<6>H<5>NO<2>, NHC<5>H<9>, NHCH<2>C(CH<3>)<2>, NHC(CH<3>)<2>, NHCH<2>CH<2>C<6>H<3>(OH)<2>, NHCH<2>C<6>H<4>N, NHCH<2>C<6>H<3>NCH<3>, NHCH<2>CH<2>C<4>H<4>N, N(CH<3>)CH<2>CH<2>OH, NHCH<2>CH(OH)CH<2>NH<2>, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas realizaciones, el compuesto analgésico comprende un compuesto de fórmula (II):
En donde R<1>es H, OH, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo halobencilo, un grupo fenilo, -O-(alquilo), -O-(haloalquilo), -O-(halobencilo), -O-(fenilo), un alquilfenilo, un haloalquilfenilo, un alquilhalobenceno, un alquilnitrobenceno, -O-(alquilfenilo), -O-(haloalquil)-fenilo, un grupo cicloalcano, y en donde R<2>se selecciona del grupo que consiste en H y un grupo alquilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas realizaciones, R<3>comprende H, CH<3>, (CH<2>^ H<5>, CH<2>C<6>H<5>, CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>, CH<2>C<6>H<3>Cl<2>, CH<2>C<6>H<5>CH<3>, CH<2>C<6>H<5>C CH<2>C<6>H<5>NO<2>, C<5>H<9>, CH<2>C(CH<3>)<2>, C(CH<3>)<2>, CH<2>CH<2>C<6>H<3>(OH)<2>, CH<2>C<6>H<4>N, CH<2>C<6>H<3>NCH<3>, CHCH<2>C<4>H<4>N, CH<2>CH<2>OH o CH<2>CH(OH)CH<2>NH<2>; y en donde R<2>se selecciona del grupo que consiste en H y CH<3>, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones, alquilo puede comprender C<N>H<2N-1>, por ejemplo, en donde<n>es 1-10.
En algunas realizaciones, el compuesto analgésico comprende la siguiente estructura química:
En algunas realizaciones, el compuesto analgésico comprende la siguiente estructura química:
En algunas realizaciones, el compuesto analgésico comprende la siguiente estructura química:
En algunas realizaciones, el compuesto analgésico comprende la siguiente estructura química:
En algunas realizaciones, el compuesto analgésico comprende la siguiente estructura química:
En algunas realizaciones, el compuesto analgésico comprende la siguiente estructura química:
En algunas realizaciones, el compuesto analgésico comprende la siguiente estructura química:
En algunas realizaciones, el compuesto analgésico comprende la siguiente estructura química:
En algunas realizaciones, el compuesto analgésico comprende la siguiente estructura química:
En algunas realizaciones, el compuesto analgésico comprende la siguiente estructura química:
En algunas realizaciones, el compuesto analgésico comprende la siguiente estructura química:
En algunas realizaciones, el compuesto analgésico comprende la siguiente estructura química:
En algunas realizaciones, el compuesto analgésico comprende la siguiente estructura química:
En algunas realizaciones, el compuesto analgésico comprende la siguiente estructura química:
En algunas realizaciones, el compuesto analgésico comprende la siguiente estructura química:
En algunas realizaciones, el compuesto analgésico comprende la siguiente estructura química:
En algunas realizaciones, el compuesto analgésico comprende la siguiente estructura química:
En algunas realizaciones, el compuesto analgésico comprende la siguiente estructura química:
En algunas realizaciones, el compuesto analgésico comprende la siguiente estructura química:
En algunas realizaciones, el compuesto analgésico comprende la siguiente estructura química:
En algunas realizaciones, el compuesto analgésico comprende la siguiente estructura química:
En algunas realizaciones, el compuesto analgésico comprende la siguiente estructura química:
En algunas realizaciones, el compuesto analgésico comprende la siguiente estructura química:
En algunas realizaciones, el compuesto analgésico tiene un riesgo reducido de hepatotoxicidad cuando se administra a un sujetoin vivo.Por ejemplo, la composición puede reducir el riesgo de hepatotoxicidad en al menos 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 % o 50 %.
En algunas realizaciones, el compuesto analgésico muestra analgesia comparable con ApAP cuando se administra a un sujetoin vivo.
En algunas realizaciones, el compuesto analgésico es un analgésico no narcótico.
En algunas realizaciones, el compuesto analgésico muestra actividad antipirética.
En algunas realizaciones, la composición no se metaboliza a NAPQI.
En algunas realizaciones, el compuesto analgésico tiene un riesgo reducido de hepatotoxicidad, muestra analgesia comparable con ApAP, no es narcótico, muestra antipiresis, y no se metaboliza a NAPQI cuando se administra a un sujetoin vivo.
La presente descripción está dirigida además hacia composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto analgésico como se describe en la presente memoria y un segundo ingrediente activo, como un opiáceo o un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE). Ejemplos no limitantes de dichos opiáceos comprenden codeína, fentanilo, hidrocodona, hidrocodona/ApAP, hidromorfona, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, oxicodona y ApAP, oxicodona y naloxona. Ejemplos no limitantes de AINE comprenden aspirina, celecoxib, diclofenaco, diflunisal, etodolaco, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolac, nabumetona, naproxeno, oxaprozina, piroxicam, salsalato, sulindac y tolmetina.
La presente invención proporciona también el compuesto como se describe en la presente memoria para usar en un método de tratamiento del dolor en un sujeto.
La presente invención proporciona además el compuesto como se describe en la presente memoria para usar en un método para aliviar el dolor en un sujeto.
Aún más, la presente invención proporciona el compuesto como se describe en la presente memoria para usar en un método de prevención del dolor en un sujeto, reduciendo la incidencia del dolor en un sujeto, retrasando el desarrollo del dolor en un sujeto, previniendo el desarrollo de dolor en un sujeto, y/o paliando el dolor en un sujeto.
Ejemplos no limitantes de dicho dolor comprenden dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor nociceptivo, dolor posquirúrgico, dolor ocular, dolor dental y/o dolor veterinario. En algunas realizaciones, el dolor neuropático comprende dolor posquirúrgico, dolor neuropático, dolor dental, dolor oftálmico, dolor artrítico, dolor pos- y/o traumático, o una combinación de los mismos.
En algunas realizaciones, el método comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto analgésico o composición como se describe en la presente memoria. Por ejemplo, la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto analgésico o composición administrada a un sujeto puede comprender una dosis de aproximadamente 10 pM a aproximadamente 10 mM, o una dosis de aproximadamente 50 pM a aproximadamente 1 mM.
En algunas realizaciones, el compuesto analgésico o composición se administra a un sujeto en una única dosis, como en un bolo. En otras realizaciones, el compuesto se administró a intervalos de aproximadamente 4 horas, 12 horas o 24 horas. En aún otras realizaciones, el compuesto se administra continuamente, como en una infusión IV por goteo.
En algunas realizaciones, la composición puede administrarse de forma oral, como en una píldora, comprimido, disolución acuosa o cápsula; parenteralmente, como en una inyección intravenosa o intramuscular; transdérmicamente, como en una crema, loción o parche; o nasalmente, como en un pulverizador. En otras realizaciones, la composición puede administrarse mediante administración subcutánea, intrapulmonar, tópica, intravítrea, transmucosa, rectal e intranasal.
En algunas realizaciones, la composición o compuesto analgésico como se describe en la presente memoria puede administrarse a un sujeto junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo ingrediente activo, como un opiáceo y/o AINE. El segundo ingrediente activo puede administrarse antes de, simultáneamente a, o posterior a la administración de una composición o compuesto analgésico como se describe en la presente memoria.
La presente invención proporciona además un kit médico para el tratamiento del dolor. En las realizaciones, el kit comprende instrucciones impresas para administrar el compuesto al sujeto afligido con dolor y un compuesto analgésico como se describe en la presente memoria.
Otros objetos y ventajas de esta invención serán fácilmente evidentes a partir de la siguiente descripción.
Breve descripción de las figuras
La FIG. 1 muestra la analgesia de nuevos compuestos SRP6D, R que es comparable a ApAP en un modelo de ratónin vivoutilizando dos ensayos de dolor. A) ensayo de contracción abdominal inducida por ácido acético. Número de estiramientos abdominales (retorcimientos) inducidos por inyección de ácido acético n=7, p<0,05. SRP6D (n=5, p=0,022) y C) SRP6R (n=5, p=0,008) presentan analgesia en comparación con control/vehículo solo. B) ensayo del movimiento rápido de la cola. El porcentaje de la máxima analgesia para cada ratón se calculó con la fórmula, Porcentaje de analgesia = 100*{[(latencia del movimiento rápido de la cola después de la inyección del fármaco)-(latencia del movimiento rápido de la cola en la línea base)]/[(tiempo de corte de 12 s)-(latencia base)]}. Los datos se expresaron como media ± EEM, n=10.
La FIG. 2 muestra ensayos de hepatotoxicidad en hepatocitos humanos primarios (hHEP) que revelan la toxicidad disminuida para nuevos compuestos SRP6D, R, comparado con ApAP y la primera generación de derivados de ApAP de sacarina, SCP-1 y S<c>P-1 M. Por ejemplo, las dosis probadas fueron de ApAP, SCP1, SCP1M, SRP6D y SRP6R 500 pM.
La FIG. 3 muestra ensayos de hepatotoxicidad en hepatocitos humanos primarios (hHEP),que revelan toxicidad disminuida para nuevos compuestos SRP6D y R, comparado con ApAP y con derivados de ApAP de sacarina de primera generación, SCP-1 y SCP-1M. A) La liberación de lactato deshidrogenasa (LDH) se aumenta y B) el glutatión reducido (GSH) se disminuye en hHEP en una manera dependiente del tiempo y la dosis para ApAP pero no para SRp6d y R. Las dosis probadas en (A) y (B) fueron 500 pM (,5 mM) y 1000 pM (1 mM). C) una reducción marcada en las pruebas de función hepática se nota para el SRP6D y R, comparado con ApAP, siendo la mayor ALT. La dosis probada fue 600 mg/kg.
La FIG. 4 muestra un efecto antipirético para los compuestos SRP. Las curvas de temperatura demuestran antipiresis comparable a ApAP para A) SRP6D y B) SRP6R en un modelo de ratón con fiebre inducida por LPS. Nótese que a 2, 8 y 10 h, la antipiresis es similar para ApAP, SRP6D y SRP6R. Una fiebre inducida por levadura de panadero demuestra efectos antipiréticos similares de ApAP, C) SRP6D y D) SRP6R, n=10 por grupo. E) la dosis pirogénica de levadura de panadero (15 % de levadura, 0,1 ml/10 g de peso corporal; el control recibió la inyección ip del vehículo, 0,9 % de solución salina) se hizo ip y las temperaturas se grabaron a las 4 horas, después de lo cual los fármacos se administraron oralmente a animales febriles pertenecientes a los grupos de tratamiento - (los compuestos ApAP y SRP a 300 mg/Kg de peso corporal). Dos horas después de la inyección, las temperaturas rectales determinaron el cambio total en la temperatura corporal. Los datos se expresan como media ± EER, n=10.
La FIG. 5 muestra metabolismo favorable de citocromo P450 para SRP6D y SRP6R en diversas isoenzimas P450. La almohadilla roja demuestra el efecto de ApAP y la almohadilla verde denota el derivado de ApAP de sacarina de primera generación. Los paneles superiores son actividades enzimáticas en unidad de fluorescencia relativas y los paneles del fondo son porcentajes de actividad enzimática.
La FIG. 6 muestra las curvas estándar para las pruebas de la función hepática (LFT, por sus siglas en inglés) para los compuestos SRP.
La FIG. 7 muestra ensayos de la función hepática. (ALT, AST y ALP) se realizaron después de dosificar ratones macho CD1 con 600 mg/kg de compuestos - compuestos SRP y APAP por medio de PO(per os)(mediante sonda). Los ensayos se realizaron con suero recogido de ratones inyectados con compuestos o vehículo, después de ayuno durante la noche (15 horas). Después de la administración del fármaco, se proporcionaron agua y comida a los ratonesad libitum.Los resultados mostraron niveles aumentados de actividad enzimática hepática para APAP mientras, los demás compuestos eran similares al vehículo. Los niveles de LFT para los compuestos SRP no alcanzaron los niveles de APAP.
La FIG. 8 muestra realizaciones químicas de la invención.
La FIG. 9 muestra el ensayo funcional para determinar los niveles de creatinina en sangre que se realizaron después de dosificar ratones macho CD1 con 600 mg/kg (peso corporal) de compuestos - compuestos SRP y APAP por medio de PO(per os)(mediante sonda). Los ensayos se realizaron con suero recogido de ratones inyectados con compuestos o vehículo, después de ayuno durante la noche (15 horas). Después de la administración del fármaco, se proporcionaron agua y alimentos a los ratonesad libitum. Los resultados mostraron niveles aumentados de creatinina para APAP mientras, SRP6D era similar al vehículo. Los niveles de LFT para los demás compuestos SRP no alcanzaron los niveles de APAP.
La FIG. 10 es un gráfico de barras que muestra la distribución de los valores logP calculados de más de 3000 fármacos en el mercado.
La FIG. 11 es un gráfico de barras que muestra los resultados de la cromatografía de gases usada para detectar un metabolito tóxico, N-acetil-benzoquinonaimina (NAPQI). Pico a 5,788.
Descripción detallada de la invención
Abreviaturas y definiciones
Las descripciones detalladas de una o más realizaciones se proporcionan en la presente memoria. Debe entenderse, sin embargo, que la presente invención puede incorporarse de diversas formas. Por lo tanto, los detalles específicos descritos en la presente memoria no deben interpretarse como limitantes, sino más bien como una base para las reivindicaciones y como una base representativa para enseñar a un experto en la técnica a emplear la presente invención de cualquier manera apropiada.
Las formas singulares “un”, “una” y “el/la” incluyen las referencias plurales a menos que el contexto dicte claramente otra cosa. El uso de la palabra “un” o “una” cuando se usa en conjunto con el término “que comprende” en las reivindicaciones y/o la memoria puede significar “uno”, pero también es coherente con el significado de “uno o más”, “al menos uno” y “uno o más de uno”.
Dondequiera que cualquiera de las frases “por ejemplo”, “tal como”, “que incluye” y similares se use en la presente memoria, se entiende que sigue la frase “y sin limitación” a menos que se afirme explícitamente otra cosa. De manera similar “un ejemplo”, “ejemplar” y similares se entiende que no son limitantes.
El término “sustancialmente” permite desviaciones del descriptor que no impactan negativamente en el fin previsto. Se entiende que los términos descriptivos se modifican por el término “sustancialmente” incluso si la palabra “sustancialmente” no se indica explícitamente.
Los términos “que comprende” y “que incluye” y “que tiene” y “que implica” (y de manera similar “comprende”, “incluye”, “tiene” e “implica”) y similares se usan de manera intercambiable y tienen el mismo significado. Específicamente, cada uno de los términos se define de forma coherente con la definición de la ley de patentes de Estados Unidos común de “que comprende” y por lo tanto se interpreta que es un término abierto que significa “al menos lo siguiente”, y también se interpreta como no excluyente de características, limitaciones, aspectos, etc., adicionales. Así, por ejemplo, “un proceso que implica las etapas a, b y c” significa que el proceso incluye al menos las etapas a, b y c. Dondequiera que los términos “un” o “una” se usen, se entiende “uno o más”, a menos que la interpretación no tenga sentido en el contexto.
Como se usa en la presente memoria, el término “aproximadamente” puede referirse a aproximadamente, más o menos, alrededor, o en la región de. Cuando el término “aproximadamente” se usa en conjunto con un intervalo numérico, modifica ese intervalo extendiendo los límites por encima y por debajo los valores numéricos informados. En general, el término “aproximadamente” se usa en la presente memoria para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor indicado por una varianza de 20 por ciento hacia arriba o hacia abajo (mayor o menor).
Compuestos analgésicos
Los aspectos de la invención están dirigidos hacia compuestos analgésicos y composiciones que comprenden los compuestos analgésicos. El término “analgésico” o “analgesia” puede referirse a un agente que disminuye, alivia, reduce, mitiga o extingue el dolor en un área del cuerpo de un sujeto.
Además, los aspectos de la invención están dirigidos hacia compuestos y/o composiciones que muestran antipiresis. Por ejemplo, los compuestos analgésicos como se describen en la presente memoria pueden considerarse “antipiréticos” o “compuestos antipiréticos”, que pueden referirse a un compuesto o composición que tiene la capacidad de reducir la temperatura corporal del sujeto, como a niveles fisiológicamente normales, cuando el sujeto tiene una temperatura corporal anormalmente alta (p. ej., fiebre). Los compuestos antipiréticos, como los descritos en la presente memoria, pueden bloquear además el comienzo de la fiebre.
Las realizaciones de la invención demuestran propiedades analgésicas y/o antipiréticas mientras no tengan niveles de hepatotoxicidad o los tengan reducidos. El término “hepatotoxicidad” puede referirse al daño hepático inducido por compuestos químicos o fármacos. La lesión o daño hepático inducido por fármacos es una causa de enfermedad hepática aguda o crónica. La hepatotoxicidad puede estar provocada por ciertos agentes medicinales, cuando se toman en sobredosis o a veces incluso cuando se introducen en intervalos terapéuticos.
El ApAP normalmente está bien tolerado en la dosis prescrita, pero la sobredosis es una causa común de enfermedad hepática inducida por fármacos y fallo hepático agudo. El daño al hígado no es debido al fármaco en sí mismo sino a un metabolito tóxico (N-acetil-p-benzoquinonaimina (NAPQI)) producido por las enzimas del citocromo P-450 en el hígado. En circunstancias normales, este metabolito se detoxifica conjugándolo con glutatión en la reacción de fase 2. En una sobredosis, se genera una gran cantidad de NAPQI, lo que sobrepasa al proceso de detoxificación y lleva al daño de las células hepáticas. El óxido nítrico también juega un papel en la inducción de la toxicidad. El riesgo de lesión hepática está influido por varios factores, como la dosis ingerida, simultáneo a la toma de alcohol u otro fármaco, y/o el intervalo entre la ingestión y el antídoto. La dosis tóxica para el hígado es bastante variable de persona a persona y se cree a menudo que es menor en alcohólicos crónicos. La medida del nivel de sangre es importante en la evaluación del pronóstico, en donde mayores niveles predicen un peor pronóstico. Aquellos que desarrollan fallo hepático agudo pueden todavía recuperarse espontáneamente, pero pueden necesitar un trasplante está presente signos de mal pronóstico como encefalopatía o coagulopatía.
En algunas realizaciones, el compuesto analgésico o composición que comprende el mismo tiene un riesgo reducido de hepatotoxicidad, por ejemplo cuando se compara con ApAP, cuando se administra a un sujetoin vivo.Por ejemplo, la composición puede reducir el riesgo de hepatotoxicidad en al menos 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 % o 50 %.
En algunas realizaciones, el compuesto analgésico comprende la fórmula (I):
En otras realizaciones, R comprende NH<2>, N(CH<3>)<2>, NHCH<3>, N(CH<2>CH<3>)<2>, N<2>(CH<2>)<4>CH<2>C<6>H<5>, NH(CH<2>)<2>C<6>H<5>, NHCH<2>C<6>H<5>, NO(CH<2>)<4>, NHCH<2>CH<2>CH<2>CH<3>, NHCH<2>C<6>H<4>CH<3>, NHCH<2>C<6>H<3>Cl<2>, NHCH<2>C<6>H<5>CH<3>, NHCH<2>C<5>H<5>C NHCH<2>C<6>H<5>NO<2>, NHC<5>H<4>, NHCH<2>C(CH<3>)<2>, NHC(CH<3>)<2>, NHCH<2>CH<2>C<6>H<3>(OH)<2>, NHCH<2>C<6>H<4>N, NHCH<2>C<6>H<3>NCH<3>, NHCH<2>CH<2>C<4>H<4>N, N(CH<3>)CH<2>CH<2>OH, NHCH<2>CH(OH)CH<2>NH<2>; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones, el compuesto analgésico comprende la fórmula (II):
En algunas realizaciones, R1 puede ser H, OH, un grupo alquilo, un grupo halógeno, un grupo haloalquilo, un grupo halobencilo, un grupo fenilo, -O-(alquilo), -O-(haloalquilo), -O-(fenilo), -O-(halobencilo), un alquilfenilo, un haloalquilfenilo, un alquilhalobenceno, un alquilnitrobenceno, -O-(alquilfenilo), -O-(haloalquil)-fenilo, un grupo cicloalcano. En realizaciones adicionales, el grupo alquilo comprende cadenas de carbono C1-C2, cadenas de carbono C1-C3, cadenas de carbono C1-C4, cadenas de carbono C1-C5, cadenas de carbono C1-C6, cadenas de carbono C1-C7, cadenas de carbono C1-C8, cadenas de carbono C1-C9, cadenas de carbono C1 -C10. En otras realizaciones, el grupo alquilo puede ser cadenas de carbono C1-C4. En algunas realizaciones, el halógeno puede ser F, Br, Cl. En algunas realizaciones, el grupo cicloalcano puede ser un anillo de 5 miembros. En algunas realizaciones, el grupo cicloalcano puede ser un anillo de 6 miembros. En algunas realizaciones, el compuesto analgésico descrito en la presente memoria es una sal farmacéuticamente aceptable.
En aún otras realizaciones, R<2>puede ser H, OH, un grupo alquilo, un grupo halógeno, un grupo haloalquilo, un grupo halobencilo, un grupo fenilo, -O-(alquilo), -O-(haloalquilo), -O-(fenilo), -O-(halobencilo), un alquilfenilo, un haloalquilfenilo, un alquilhalobenceno, un alquilnitrobenceno, -O-(alquilfenilo), -O-(haloalquil)-fenilo, un grupo cicloalcano. En realizaciones adicionales, el grupo alquilo comprende cadenas de carbono C1-C2, cadenas de carbono C1-C3, cadenas de carbono C1-C4, cadenas de carbono C1-C5, cadenas de carbono C1-C6, cadenas de carbono C1-C7, cadenas de carbono C1-C8, cadenas de carbono C1-C9, cadenas de carbono C1 -C10. En otras realizaciones, el grupo alquilo puede ser cadenas de carbono C1-C4. En algunas realizaciones, el halógeno puede ser F, Br, Cl. En algunas realizaciones, el grupo cicloalcano puede ser un anillo de 5 miembros. En algunas realizaciones, el grupo cicloalcano puede ser un anillo de 6 miembros. En algunas realizaciones, el compuesto analgésico descrito en la presente memoria es una sal farmacéuticamente aceptable.
En realizaciones adicionales, R<1>comprende H, CH<3>, (CH<2>)<2>C<6>H<5>, CH<2>C<6>H<5>, CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>, CH<2>C<6>H<3>Cl<2>, CH<2>C<6>H<5>CH<3>, CH<2>C<6>H<5>Cl, CH<2>C<6>H<5>NO<2>, C<5>H<4>, CH<2>C(CH<3>)<2>, C(CH<3>)<2>, CH<2>CH<2>C<6>H<3>(OH)<2>, CH<2>C<6>H<4>N, CH<2>C<6>H<3>NCH<3>, CH<2>CH<2>C<4>H<4>N, CH<2>CH<2>OH o CH<2>CH(OH)CH<2>NH<2>; y R<2>se selecciona del grupo que consiste en H y CH<3>; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Se muestran ejemplos no limitantes de compuestos analgésicos de las invenciones en la tabla 1 posterior. Cuando se desee, dichos compuestos pueden proporcionarse también como sales de los mismos. Los compuestos con identificadores SCP1 y SCP1M no son compuestos de la invención y se incluyen aquí con fines comparativos.
Tabla 1
El valor logP de un compuesto es una medida de la hidrofilicidad del compuesto. El valor logP de un compuesto, que es el logaritmo de su coeficiente de reparto entre n-octanol y agua log(C<octanol>/C<agua>), es una medida de la hidrofilicidad del compuesto. Típicamente, una baja solubilidad contribuye a una mala absorción. Las bajas hidrofilicidades están indicadas por un alto logP. Los valores altos de logP pueden indicar una mala absorción o permeación. Los valores bajos de logP calculado (cLogP) pueden indicar compuestos con vidas medias más cortas y mala absorción. Las bajas hidrofilicidades y por lo tanto altos valores de logP provocan mala absorción o permeación. Sin estar atado por la teoría, para compuestos que tengan una probabilidad razonable de absorberse bien, sus valores de logP deben ser no mayores de 5,0. Las realizaciones ejemplares comprenden compuestos con valores cLogP intermedios, como aproximadamente, 1, 1,2, 1,4, 1,6, 1,8, 2,0, 2,2, 2,4, 2,6, 2,8 o 3. En algunas realizaciones, el valor de cLogP de un compuesto es aproximadamente 2,0. Las realizaciones pueden comprender también un compuesto con un valor logP de no más de aproximadamente 5,0. La distribución de valores logP calculados de más de 3000 fármacos en el mercado se muestra en la FIG. 10 [fuente: http://www.openmolecules.org/properties/properties.html1.
Dolor
Las realizaciones pueden usarse para el tratamiento o mejora del dolor, cuyos ejemplos no limitantes comprenden dolor posquirúrgico, neuropático, dental, oftálmico, artrítico, pos- y/o traumático.
El término “dolor” puede referirse a todos los tipos de dolor. Por ejemplo, el término puede referirse a dolores agudos y dolores crónicos, como dolor neuropático y dolor posoperatorio/posquirúrgico, dolor crónico de la espalda baja, dolor oftálmico, dolor artrítico, dolor postraumático, dolor traumático, cefaleas en racimo, neuralgia por herpes, dolor del miembro fantasma, dolor central, dolor dental, dolor resistente a opiáceos, dolor visceral, dolor quirúrgico, dolor por lesión ósea, dolor durante el trabajo de parto y el parto, dolor resultante de quemaduras, incluyendo quemaduras solares, dolor posparto, migraña, dolor por angina, y dolor relacionado con el tracto genitourinario incluyendo cistitis. El término puede denominarse además dolor nociceptivo o nocicepción, como dolor somático (respuesta nerviosa normal a un estímulo dañino). El dolor puede referirse también al dolor que está categorizado temporalmente, p. ej., dolor crónico y dolor agudo, dolor que se categoriza en términos de gravedad, p. ej., suave, moderado o grave; y el dolor es un síntoma o un resultado de un estado de enfermedad o síndrome, p. ej., dolor inflamatorio, dolor por cáncer, dolor por SIDA, artropatía, migraña, neuralgia trigémina, isquemia cardiaca, y neuropatía diabética (véase, p. ej., Harrinson’s Principles of Internal Medicine, págs. 93-98 (Wilson et al., eds., 12a ed., 1991); Williams et al., J. of Medicinal Chem. 42: 1481-1485 (1999).
“Dolor neuropático” (NP) puede referirse a un tipo de dolor crónico que frecuentemente se desarrolla después de una lesión o enfermedad del tejido tanto nervioso como periférico. El dolor neuropático (NP) puede desarrollarse con componentes de dolor continuo, espontáneo, paroxismal y lacerante. Dicho NP está casi invariablemente asociado con anomalías de sensibilidad cutánea en las formas de alodinia (sensación de dolor de estímulos que no son dolorosos normalmente), hiperalgesia (sensación aumentada de estímulos normalmente dolorosos) y disestesia (sensación desagradable anormal). Aunque el conocimiento sobre mecanismos del dolor neuropático ha avanzado tremendamente, las opciones satisfactorias del tratamiento para NP han sido esquivas.
El dolor neuropático según la presente descripción puede dividirse en “periférico” (que se origina en el sistema nervioso periférico) y “central” (que se origina en el cerebro o la médula espinal).
Las características del dolor neuropático se conocen por ser diferentes de las del tipo de dolor general, nociceptivo. El tipo de dolor nociceptivo puede referirse a un dolor crónico o agudo asociado con estímulos nocivos. La mayoría de modelos animales usados para estudiar el dolor y su tratamiento se basan en el tipo de dolor nociceptivo, p. ej., modelos de movimiento rápido de la cola o de placa caliente. El dolor neuropático puede inducirse mediante estímulos inocuos, y responde mucho menos a algunos medicamentos que siguen el tipo nociceptivo. Por ejemplo, los opiáceos apenas tienen un efecto analgésico en los dolores neuropáticos, mientras que los opiáceos tienen éxito en la producción de un efecto analgésico en el dolor nociceptivo. El dolor neuropático puede resultar de trauma nervioso periférico (p. ej., amputación), infección (p. ej., neuralgia posherpética), infarto, o trastorno metabólico (p. ej., neuralgia diabética). Se necesitan nuevas estrategias de tratamiento para el tratamiento de dolor neuropático.
“Dolor dental” puede referirse a dolor sentido en el área de la boca, como encías, dientes y/o mandíbula. El dolor dental puede indicar un problema de salud oral, como piorrea, caída de dientes o trastorno TMJ, aunque el dolor puede también estar provocado por condiciones que no son dentales en la naturaleza, como infecciones de los senos u oídos o problemas cardiacos.
En la mayoría de los casos, el dolor dental puede estar provocado o puede resultar de una caída de dientes. Cuando una cavidad se hace más grande, empieza a irritar a la pulpa, que es el centro de diente que contiene nervios y vasos sanguíneos. La pulpa puede irritarse también cuando el diente se toca o entra en contacto con comidas y bebidas frías, calientes o muy dulces. En casos avanzados de caída de dientes, destrucción del esmalte y la dentina (la capa intermedia del diente) puede permitir que las bacterias invadan la pulpa, que puede llevar a una infección y puede resultar en abscesos dentales. Cuando la pulpa se irrita, sus nervios mandan señales al cerebro, provocando dolor. Aunque el dolor puede disiparse a veces con el tiempo sin ningún tratamiento, la condición continuará empeorando y el dolor puede volver si el tejido y el hueso que rodea al diente afectado se infecta.
La gingivitis puede ser también la causa del dolor dental. El tejido blando de las encías puede inflamarse debido al crecimiento de la placa a lo largo de la línea de la encía. Como resultado las encías pueden aflojarse y separarse de los dientes, formando profundos bolsillos entre las encías y los dientes. Las bacterias invades estos bolsillos, provocando hinchazón, sangrado y dolor. En casos graves cuando las bacterias disuelven el hueso que rodea las raíces del diente, puede ocurrir la pérdida de diente y hueso. Cuando las raíces de los dientes quedan expuestas debido a la recesión de las encías o pérdida de hueso, puede darse sensibilidad dental. Las terminaciones nerviosas contenidas en la parte inferior del diente reaccionan a ciertos estímulos, como aire frío, alimentos y bebidas, provocando dolor dental.
El dolor dental puede darse también en el área de la mandíbula y puede estar causado por, por ejemplo, esfuerzo muscular. Los músculos que controlan la articulación temporomandibular (TMJ) puede espasmar y desencadenar dolor. Esto pasa a menudo en pacientes con una mordida inestable, pérdida de dientes y dientes alineados de manera impropia.
Los síntomas orales adicionales que pueden estar relacionados con el dolor dental dependen de su causa, cuyos ejemplos no limitantes comprenden sensibilidad a ciertos estímulos (p. ej., frío, calor, aire, mordida, masticación), debilitan los dientes, mal aliento (halitosis), encías rojas y/o hinchadas encías sangrante, encías en retroceso, dificultad para abrir y cerrar la boca, sonido crujientes cuando la mandíbula se abre, descarga repugnante y/o pus cerca de la fuente del dolor. Además, los síntomas en otras áreas del cuerpo pueden aparecer junto con el dolor dental, cuyos ejemplos no limitantes comprenden fiebre, dolores de cabeza y dificultad para tragar o respirar.
El dolor dental puede ser debido a una variedad de condiciones médicas, cuyos ejemplos no limitantes comprenden caída de dientes, piorrea, restos, trastorno de la articulación temporomandibular (TMJ), y/o chirrido de los dientes (bruxismo). Otras causas de dolor dental comprenden la erupción dental, como en niños, o impacto en los dientes; dientes fracturado, agrietados o rotos; raíz del diente expuesta; alveolitis seca (complicación de la extracción del diente); trauma de la cabeza o los dientes; mordida anormal, trabajo dental reciente; y o boca de meta (provocado por el uso de metanfetamina). Además, el dolor dental puede ser también el resultado de una condición en otra parte del cuerpo, como infección de oído, infección de senos, migrañas, problemas cardiacos (como dolor que aumenta con el esfuerzo), condiciones neurológicas (p ej. neuralgia del trigémino, y/o disfunción de la glándula salival.
Dolor oftálmico” o “dolor ocular”, también conocido como oftalmalgia cae dentro de una de dos categorías: dolor ocular que se da en la superficie del ojo, y/o dolor orbital que se da dentro del ojo.
El dolor ocular que se da en la superficie puede ser un arañazo, quemadura o sensación de picor. El dolor superficial puede estar provocado por irritación de un objeto extraño, infección o trauma.
El dolor ocular que se da más profundamente en el ojo puede ser dolorido, arenoso, punzante o pulsante.
El dolor ocular puede estar acompañado por pérdida de visión.
El dolor oftálmico que se da en la superficie del ojo, puede estar provocado, por ejemplo, por un objeto extraño, conjuntivitis, irritación por lentes de contacto, abrasión de la córnea, lesión, quemaduras químicas y quemaduras de chorro al ojo, blefaritis, y/o un orzuelo.
El dolor oftálmico que se da dentro del ojo (p. ej., dolor orbital) puede estar provocado por glaucoma, neuritis óptica, sinusitis, migrañas, lesión, iritis y/o inflamación del ojo.
“Dolor artrítico” puede referirse a cualquier dolor que surge anatómicamente desde las articulaciones y sus huesos adyacentes y tejidos no óseos. Cualquier dolor artrítico puede tratarse por la invención que incluye, sin limitación cualquier dolor que resulta de un proceso autoinmune, infeccioso, inflamatorio, proliferativo, regenerativo o degenerativo que implica las articulaciones de un paciente animal o humano. Como tal, un dolor adecuado tratable con la actual invención incluye dolor de reumatoide u osteoartritis.
“Dolor posquirúrgico” (denominado intercambiablemente “posincisional, o “dolor postraumático”) puede referirse al dolor que surge o resulta de un trauma externo como un corte, punción, incisión, lágrima, o herida en tejido de un individuo (que incluye que eso surja de todos los procedimientos quirúrgicos, sean invasivos o no invasivos).
En algunas realizaciones, el dolor posquirúrgico es dolor interno o externo (que incluye dolor periférico), y la herida, corte, trauma, desgarro o incisión puede ocurrir accidentalmente (como con una herida traumática) o deliberadamente (como con una incisión quirúrgica).
El dolor posquirúrgico, como se usa en la presente memoria, incluye alodinia (es decir, respuesta aumentada (es decir una percepción nociva) a un estímulo normalmente no nocivo) e hiperalgesia (es decir, respuesta aumentada a un estímulo nocivo o incómodo normalmente), que puede a su vez, ser de naturaleza térmica o mecánica (táctil). En algunas realizaciones, el dolor posquirúrgico se caracteriza por sensibilidad térmica, sensibilidad mecánica y/o dolor durante el descanso. En otras realizaciones, el dolor posquirúrgico comprende dolor en el descanso.
Combinaciones farmacéuticas
Las realizaciones comprenden análogos estructurales de moléculas ApAP que funcionan como aliviadores del dolor no toxico, no adictivo, no narcótico. Dichos compuestos pueden ser un componente de combinaciones farmacéuticas para el tratamiento o mejora del dolor.
Las combinaciones farmacéuticas de la presente invención comprenden analgésicos como se describe en la presente memoria, como SRP6D y SRP6R, en una mezcla con un analgésico como se describe en la presente memoria junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable preparado según las técnicas farmacéuticas convencionales. Según la invención, un vehículo farmacéuticamente aceptable puede comprender cualquiera y todos los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes de retraso de absorción e isotónicos, y similares, compatible con la administración farmacéutica. El uso de dicho medio y agentes para sustancias farmacéuticamente activas se conoce bien en la técnica. Ejemplos no limitantes de vehículos farmacéuticamente aceptables comprenden rellenos sólidos o líquido, diluyentes, y sustancias de encapsulamiento, que incluyen están limitados a lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, xilitol, eritritol, maltitol, almidones, goma arábiga, alginato, gelatina, fosfato de calcio, silicato de calcio, celulosa, metilcelulosa, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, agua, benzoato de metilo, benzoato de propilo, talco, estearato de magnesio, y aceite mineral. La cantidad del vehículo empleó en conjunto con la combinación es suficiente para proporcionar una cantidad práctica de material por dosis unitaria de analgésico.
El uso de dichos medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Puede usarse cualquier medio o agente convencional que sea compatible con el compuesto activo. Los compuestos activos suplementarios pueden incorporarse también a las composiciones.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables para administración oral comprenden azúcares, almidones, celulosa y sus derivados, malta, gelatina, talco, sulfato de calcio, aceites vegetales, aceites sintéticos, polioles, ácido algínico, disoluciones de tampón fosfato, emulgentes, solución salina isotónica, y agua libre de pirógenos. Los vehículos farmacéuticamente aceptables para la administración parenteral comprenden solución salina isotónica, propilenglicol, oleato de etilo, pirrolidona, etanol acuoso, aceite de sésamo, aceite de maíz y combinaciones de los mismos.
Pueden emplearse diversas formas de dosificación oral, cuyos ejemplos no limitantes comprende formas sólidas como comprimidos, cápsulas, gránulos, supositorios y/ o polvos. Los comprimidos pueden ser triturados de comprimido comprimidos, recubiertos entéricamente, recubiertos con azúcar, recubiertos con película o recubiertos múltiples veces, que contienen aglutinantes adecuados, lubricantes, diluyentes agentes desintegrantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes, agentes inductores del flujo, y agente de fusión. Las formas líquidas de dosificación oral comprenden disoluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, jarabes, aerosoles y/o disoluciones y/o suspensiones reconstituidas. La composición puede formularse alternativamente para la aplicación tópica externa, o en forma de una disolución inyectable estéril.
Pueden proporcionarse combinaciones farmacéuticamente eficaces como una composición que comprende entre 0,1 y 2000 mg/kg de un analgésico como se describen en la presente memoria, como SRP6D y SRP6R. Por ejemplo, combinaciones farmacéuticamente eficaces pueden proporcionarse como una composición que comprende aproximadamente 0,1 mg/kg, 1 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg, 30 mg/kg, 40 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 125 mg/kg, 150 mg/kg, 175 mg/kg, 200 mg/kg, 225 mg/kg, 250 mg/kg, 275 mg/kg, 300 mg/kg, 325 mg/kg, 350 mg/kg, 375 mg/kg, 400 mg/kg, 425 mg/kg, 450 mg/kg, 475 mg/kg, 500 mg/kg, 525 mg/kg, 550 mg/kg, 575 mg/kg, 600 mg/kg, 625 mg/kg, 650 mg/kg, 675 mg/kg, 700 mg/kg, 725 mg/kg, 750 mg/kg, 775 mg/kg, 800 mg/kg, 825 mg/kg, 850 mg/kg, 875 mg/kg, 900 mg/kg, 925 mg/kg, 950 mg/kg, 975 mg/kg, 1000 mg/kg, 1100 mg/kg, 1200 mg/kg, 1300 mg/kg, 1400 mg/kg, 1500 mg/kg, 1600 mg/kg, 1700 mg/kg, 1800 mg/kg, 1900 mg/kg, 2000 mg/kg de un analgésico. Combinaciones útiles farmacéuticamente eficaces pueden contener entre aproximadamente 300 mg/kg y aproximadamente 1000 mg/kg de un analgésico como se describe en la presente memoria, como SRP6D y SRP6R. Por ejemplo, las realizaciones como se describen en la presente memoria puede comprender aproximadamente 300 mg/kg de un analgésico.
Las combinaciones farmacéuticamente eficaces, como una píldora o comprimido pueden estar compuestas entre 0,1 y 2000 mg de un analgésico como se describe en la presente memoria, como SRP6D y SRP6R. Por ejemplo, las combinaciones farmacéuticamente eficaces pueden comprender aproximadamente 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg, 625 mg, 650 mg, 675 mg, 700 mg, 725 mg, 750 mg, 775 mg, 800 mg, 825 mg, 850 mg, 875 mg, 900 mg, 925 mg, 950 mg, 975 mg, 1000 mg, 1100 mg, 1200 mg, 1300 mg, 1400 mg, 1500 mg, 1600 mg, 1700 mg, 1800 mg, 1900 mg, 2000 mg de un analgésico. Combinaciones útiles farmacéuticamente eficaces pueden contener entre aproximadamente 300 mg y aproximadamente 1000 mg de un analgésico como se describe en la presente memoria, como SRP6D y SRP6R. Por ejemplo, realizaciones como se describen en la presente memoria puede comprender aproximadamente 300 mg de un analgésico.
La presente invención también comprende la formación de sales estables, farmacéuticamente aceptables, de los compuestos como se describe en la presente memoria, como SRP6D y SRP6R, con metales o aminas. Ejemplos no limitantes de metales usados como cationes comprenden metales alcalinos como Na+ o K+ y metales alcalinotérreos como Mg2+ y Ca2+. Ejemplos no limitantes de aminas comprenden N,N-dibenciletilendiamina, cloro-procaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metilglucamina y procaína.
Una composición farmacéutica de la invención se formula para ser compatible con su ruta prevista de administración. Ejemplos de rutas de administración incluyen administración parenteral, p. ej., intravenosa, intradérmica, subcutánea, oral (p. ej., inhalación), transdérmica (tópica), transmucosa, y rectal. Las disoluciones o suspensiones usadas para aplicación parenteral, intradérmica o subcutánea pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril como agua para la inyección, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos como alcohol bencílico o metilparabenos; antioxidantes como ácido ascórbico o bisulfito sódico; agentes quelantes como ácido etilendiaminotetraacético; tampones como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad como cloruro sódico o dextrosa. El pH puede ajustarse con ácidos o bases, como ácido clorhídrico o hidróxido sódico. La preparación parenteral puede encerrarse en ampollas, jeringas desechables o viales de dosis múltiples hechos de cristal o plástico.
Como una realización ejemplar, las combinaciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse oralmente, o en forma de comprimidos que contienen excipientes como almidón o lactosa, o en cápsulas, o bien solas o mezcladas con excipientes, o en forma de jarabes o suspensiones que contienen agentes colorantes o saborizantes. Pueden también inyectarse parenteralmente, por ejemplo de forma intramuscular, intravenosa o subcutánea. En la administración parenteral, pueden usarse en forma de una disolución acuosa estéril que puede contener otros solutos, como, por ejemplo, cualquier sal o glucosa para hacer isotónica a la disolución.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a un sujeto para el tratamiento del dolor, por ejemplo, oralmente, o cubiertos en cápsulas de gelatina o comprimidos en pastillas para chupar. Para la administración terapéutica oral, dichos compuestos pueden mezclarse con excipientes y usarse en forma de pastillas para chupar, comprimidos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, chicle y similares. Estas preparaciones podrían contener al menos 0,5 % de compuesto activo, pero puede variar dependiendo de cada forma, en particular entre 4 % y 75 % aproximadamente del peso de cada unidad. La cantidad de compuesto activo en dichas composiciones debería ser aquella que sea necesaria para obtener la dosis correspondiente. Por ejemplo, las composiciones y preparaciones como se describe en la presente memoria pueden prepararse de tal manera que cada unidad de dosificación oral puede contener entre 0,1 mg y 300 mg del compuesto activo.
En la administración terapéutica parenteral, los compuestos activos de esta invención pueden incorporarse en una disolución o suspensión. Dichas preparaciones, por ejemplo, pueden contener al menos 0,1 % del compuesto activo, pero pueden variar entre 0,5 % y 50 % aproximadamente del peso de la preparación. Por ejemplo, dichas preparaciones comprenden aproximadamente 0,1 %, 0,5 %, 1 %, 5 %, 10 %, 15 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, del peso de la preparación. La cantidad de compuesto activo en dichas composiciones debería ser la que sea necesaria para obtener la dosis correspondiente. Las composiciones y preparaciones como se describen en la presente memoria pueden prepararse de tal manera que cada unidad de dosificación parenteral puede contener entre 0,01 mg y 1000 mg, por ejemplo entre aproximadamente 0,5 mg y 100 mg del compuesto activo, por ejemplo. Mientras que la administración intramuscular puede darse en una única dosis o dividirse en múltiples dosis, como tres dosis, la administración intravenosa puede incluir un dispositivo de goteo para dar la dosis por venoclisis. La administración parenteral puede realizarse por medio de ampollas, jeringas desechables o viales de múltiples dosis hechos de cristal o plástico.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso inyectable pueden incluir disoluciones (donde son solubles en agua) o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de disoluciones o dispersiones inyectables estériles. Para la administración intravenosa, los vehículos adecuados pueden incluir solución salina fisiológica, agua bacteriostática, Cremophor EMTM (BASF, Parsippany, N.J.) o solución salina tamponada con fosfato (PBS). En realizaciones, la composición puede ser estéril y debería ser fluida hasta el grado en que exista una fácil capacidad de inyección. Puede ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y puede conservarse frente a la acción contaminante de microorganismos como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un medio disolvente o de dispersión que contengan, por ejemplo, agua, etanol, un poliol farmacéuticamente aceptable como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol líquido y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula necesario en el caso de la dispersión y mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos puede lograrse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico y timerosal. En muchos casos, puede ser útil incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes tales como manitol, sorbitol, cloruro sódico en la composición. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede darse incluyendo un agente en la composición que retrase la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las disoluciones inyectables estériles pueden prepararse incorporando el compuesto en la cantidad necesaria en un disolvente apropiado con uno o una combinación de ingredientes enumerados en la presente memoria, según sea necesario, seguido por esterilización filtrada. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando el compuesto activo en un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los distintos ingredientes necesarios a partir de los enumerados en la presente memoria. En el caso de polvos estériles para la preparación de disoluciones inyectables estériles, los ejemplos de métodos de preparación útiles son secado por vacío y liofilización que proporciona un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente deseado adicional de una disolución filtrada anteriormente estéril de los mismos.
Las composiciones orales generalmente incluyen un diluyente inerte o un vehículo comestible. Pueden estar encerrados en cápsulas de gelatina o comprimidos en comprimidos. Para el propósito de administración terapéutica oral, el compuesto activo puede incorporarse con excipientes y usarse en forma de comprimidos, pastillas solubles o cápsulas. Las composiciones orales pueden prepararse también usando un vehículo fluido para usar como un enjuague bucal, en donde el compuesto en el vehículo fluido se aplica oralmente y se enjuaga y escupe o se traga.
Los agentes de unión farmacéuticamente compatibles, y/o materiales adyuvantes pueden incluirse como parte de la composición. Los comprimidos, píldoras, cápsulas, pastillas solubles y similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente como almidón o lactosa, un agente desintegrante como ácido algínico, Primogel, o almidón de maíz; un lubricante como estearato de magnesio o esteroles; un agente deslizante como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante como sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante como menta, salicilato de metilo o aroma de naranja.
La administración sistémica puede ser también por medio transmucoso o transdérmico. Para la administración transmucosa o transdérmica, se usan agentes de penetración apropiados para permear la barrera en la formulación. Dichos agentes de penetración se conocen generalmente en la técnica, e incluyen, por ejemplo, para la administración transmucosa, detergentes, sales biliares, y derivados de ácido fusídico. La administración transmucosa puede lograrse mediante el uso de pulverizadores nasales o supositorios. Para la administración transdérmica, los compuestos activos se formulan en pomadas, ungüentos, geles o cremas como se conocen generalmente en la técnica.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a un sujeto para el tratamiento del dolor en una única dosis, o como dosis múltiples durante un periodo de tiempo. Además, el compuesto puede administrarse a intervalos de aproximadamente 4 horas, 8 horas, 12 horas, 24 horas o más. Por ejemplo, una píldora puede administrarse a un sujeto antes del comienzo del dolor para evitar el dolor, o unas píldoras múltiples pueden administrarse durante un periodo de tiempo para mejorar el dolor durante dicho periodo.
De necesidad, habrá variaciones que dependerán del peso y las condiciones del sujeto a tratar y en la ruta de administración particular seleccionada.
Métodos de tratamiento
Las realizaciones pueden usarse para el tratamiento o mejora del dolor, cuyos ejemplos limitantes comprenden dolor posquirúrgico, neuropático, dental, oftálmico, artrítico, pos- y/o traumático.
En las realizaciones, un compuesto como se describe en la presente memoria, como SRP6D o SRP6R, se usa como el único compuesto físicamente activo en el tratamiento de dolor neuropático sin un segundo agente activo, como el análogo de GABA, como gabapentina (neurontin).
En otras realizaciones, las composiciones como se describen en la presente memoria pueden administrarse a un sujeto simultáneamente con y/o en combinación con un segundo ingrediente activo, como un opiáceo o un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE). Los fármacos opiáceos funcionan mediante la unión a los receptores opiáceos en el cerebro y la médula espinal. Ejemplos no limitantes de dichos opiáceos comprenden codeína, fentanilo, hidrocodona, hidrocodona/ApAP, hidromorfona, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, oxicodona y ApAP, oxicodona y naloxona. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) bloquean las enzimas COX y reducen las prostaglandinas en el cuerpo. Como consecuencia, la inflamación en curso, el dolor y la fiebre se reducen. Los ejemplos no limitantes de AINE comprenden aspirina, celecoxib, diclofenaco, diflunisal, etodolac, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolac, nabumetona, naproxeno, oxaprozina, piroxicam, salsalato, sulindaco y tolmetina.
Los compuestos como se describen en la presente memoria, por ejemplo SRD6R y SRP6D, pueden incorporarse en composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración. Dichas composiciones pueden comprender un compuesto como se describe en la presente memoria y un vehículo farmacéuticamente aceptables. Por consiguiente, en algunas realizaciones, los compuestos de la invención están presentes en una composición farmacéutica.
Por ejemplo, unas composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se describe en la presente memoria puede usarse para evitar y/o tratar el dolor, como una cantidad terapéuticamente eficaz de SRP6D y SRP6R en mezcla con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz de SRP6D puede administrarse a un sujeto para así evitar el comienzo del dolor, o evitar que aumente la gravedad del dolor.
“Tratamiento” puede referirse a una estrategia para obtener resultados clínicos beneficiosos o deseados, por ejemplo, mejora o alivio de cualquier aspecto del dolor, como dolor agudo, crónico, inflamatorio, neuropático o posquirúrgico. Los resultados clínicos beneficiosos o deseados comprenden, pero no se limitan a, uno o más de los siguientes: que incluyen disminución de la gravedad, alivio de uno o más síntomas asociados con el dolor que incluyen cualquier aspecto del dolor (como un acortamiento de la duración del dolor, y/o la reducción de la sensibilidad o sensación del dolor).
“Mejorar” el dolor o uno o más síntomas de dolor puede referirse a una disminución o mejora de uno o más síntomas de un dolor en comparación con no administrar una composición como se describe aquí, como SRP6D y SRP6R. “Mejorar” puede comprender también el acortamiento o reducción en la duración de un síntoma. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz de SRP6D o SRP6R puede administrarse a un sujeto afligido con dolor para mejorar, o disminuir, el dolor.
El término “aliviar” o “que alivia” puede referirse a suavizar o disminuir la gravedad de un síntoma, condición o trastorno. Por ejemplo, un tratamiento, como SRP6D o SRP6R, que reduce la gravedad del dolor en un sujeto puede decirse que alivia el dolor. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz de SRP6D puede administrarse a un sujeto afligido con dolor, en donde la gravedad del dolor se disminuye. Se entiende que, en ciertas circunstancias, un tratamiento puede aliviar un síntoma o condición sin tratar el trastorno subyacente. En ciertos aspectos, este término puede ser sinónimo con el lenguaje “tratamiento paliativo”.
Las realizaciones pueden usarse para reducir o retrasar la incidencia del dolor, cuyos ejemplos no limitantes comprenden dolor posquirúrgico, neuropático, dental, oftálmico, artrítico, pos- y/o traumático. “Reducir la incidencia” del dolor puede referirse a cualquiera de reducir la gravedad (que puede incluir reducir la necesidad por y/o cantidad de (p. ej., exposición a) otros fármacos y/o terapias usadas generalmente para estas condiciones), duración y/o frecuencia (que incluye, por ejemplo, retrasar o aumentar el tiempo hasta el dolor en un individuo). Como se entiende por los expertos en la técnica, los individuos pueden variar en términos de su respuesta al tratamiento, y, como tal, por ejemplo, un “método de reducción de la incidencia del dolor en un individuo” refleja administrar composiciones como se describe en la presente memoria, como SRP6D y SRP6R, en base a una expectativa razonable de que dicha administración puede provocar dicha reducción en la incidencia en ese individuo particular.
“Retrasar” el desarrollo del dolor puede referirse a diferir, dificultar, ralentizar, retardar, estabilizar y/o posponer la progresión del dolor. Este retraso puede ser de longitudes variables de tiempo, dependiendo del historial de la enfermedad y/o individuos a tratar. Como es evidente para un experto en la técnica, un retraso suficiente o significativo puede, en efecto, abarcar la prevención, en que el individuo no desarrolla dolor. Un método que “retrasa” el desarrollo del síntoma es un método que reduce la probabilidad de desarrollar el síntoma en un marco temporal dado y/o reduce la extensión de los síntomas en un marco temporal dado, cuando se compara con no usar el método.
“Desarrollo” o “progresión” del dolor puede referirse a las manifestaciones iniciales y/o progresión consiguiente del trastorno. El desarrollo del dolor puede ser detectable y evaluarse usando técnicas clínicas estándar como se conocen bien en la técnica. Sin embargo, el desarrollo también se refiere a la progresión que puede ser indetectable. Para el fin de esta invención, desarrollo o progresión se refiere al curso biológico de los síntomas. “Desarrollo” incluye la ocurrencia, recurrencia y comienzo. Como se usa en la presente memoria “comienzo” u “ocurrencia” del dolor incluye el comienzo inicial y/o recurrencia. Por ejemplo, las realizaciones como se describen en la presente memoria pueden usarse para prevenir el desarrollo del dolor, o evitar la progresión del dolor.
Las realizaciones pueden usarse para paliar el dolor, cuyos ejemplos no limitantes comprenden dolor posquirúrgico, neuropático, dental, oftálmico, artrítico, pos- y/o traumático.
“Paliar” el dolor o uno o más síntomas del dolor puede referirse a disminuir la extensión de una o más manifestaciones clínicas indeseables del dolor en un individuo o población de individuos tratados con una composición como se describe en la presente memoria, como SRP6D o SRP6R.
Las realizaciones comprenden administrar a un sujeto una cantidad eficaz de una composición como se describe en la presente memoria, como SRP6D y SRP6R, para el tratamiento del dolor.
Una “cantidad eficaz”, “cantidad suficiente” o “cantidad terapéuticamente eficaz” puede referirse a una cantidad suficiente para llevar a cabo resultados clínicos beneficiosos o deseados que incluyen el alivio o reducción en la sensación de dolor. Para el fin de esta invención, una cantidad eficaz de una composición como se describe en la presente memoria, como SRP6D y SRP6R, puede comprender una cantidad suficiente para tratar, mejorar, reducir la intensidad de o evitar dolor de cualquier clase, incluyendo dolor agudo, crónico, inflamatorio, neuropático o posquirúrgico. En algunas realizaciones, una cantidad eficaz de composiciones como se describe en la presente memoria puede modular el umbral de sensibilidad a los estímulos externos a un nivel comparable al observado en sujetos sanos. En otras realizaciones, este nivel no es comparable al observado en sujetos sanos, pero se reduce en comparación a no recibir la terapia de combinación.
Composiciones específicas como se describen en la presente memoria, como SRP6D y SRP6R, pueden administrarse a un sujeto mediante cualquier medio adecuado, como administración oral, intravenosa, parenteral, subcutánea, intrapulmonar, tópica, intravítrea, dérmica, transmucosa, rectal e intranasal. Las infusiones parenterales incluyen administración intramuscular, intravenosa, intraarterial o intraperitoneal. Los compuestos pueden administrarse también transdérmicamente, por ejemplo en forma de un implante subcutáneo de liberación lenta o como un parche transdérmico. También pueden administrarse por inhalación. Aunque la administración oral directa puede provocar alguna pérdida de actividad deseada, por ejemplo actividad de alivio del dolor, los analgésicos pueden envasarse en tal forma que protejan al (a los) ingrediente(s) activo(s) de la digestión mediante el uso de recubrimientos entéricos, cápsulas u otros métodos conocidos en la técnica.
Los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen un objetivo común de mejorar la terapia farmacológica más que lo conseguido por sus equivalentes no controlados. El uso de una preparación de liberación controlada diseñada óptimamente en el tratamiento médico se caracteriza por un mínimo de sustancia farmacológica que se emplea para curar o controlar la condición en una cantidad mínima de tiempo. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen la actividad extendida del fármaco, frecuencia de dosificación reducida, y cumplimiento del paciente aumentado. Además, las formulaciones de liberación controlada pueden usarse para afectar el momento del comienzo de la acción u otras características, como los niveles en sangre del fármaco, y pueden afectar por consiguiente a la ocurrencia de los efectos secundarios (p. ej., adversos).
La mayoría de las formulaciones de liberación controlada se diseñan para liberar inicialmente una cantidad de fármaco (ingrediente activo) que produce rápidamente el efecto terapéutico deseado, y liberan gradualmente y continuamente las demás cantidades de fármaco para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un periodo extenso de tiempo. Para mantener este nivel constante de fármaco en el cuerpo, el fármaco debe liberarse desde la forma de dosificación a una velocidad que sustituirá la cantidad de fármaco que se metaboliza y excreta del cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo puede estimularse por diversas condiciones que incluyen, pero no se limitan a, pH, temperatura, enzimas, agua u otras condiciones fisiológicas o compuestos.
Las disoluciones o suspensiones usadas para la aplicación parenteral, intradérmica o subcutánea pueden incluir, por ejemplo, los siguientes componentes: un diluyente estéril como agua para inyección, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes antiinflamatorios; antioxidantes como ácido ascórbico o bisulfito sódico; agentes quelantes como ácido etilendiaminatetraacético; tampones como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad como cloruro sódico o dextrosa. El pH puede ajustarse con ácidos o bases, como ácido clorhídrico o hidróxido sódico.
Las composiciones como se describen en la presente memoria, como SRP6D y SRP6R, pueden administrarse al sujeto una vez (p. ej., como una única inyección o deposición). Mientras que el término para la administración de al menos un compuesto para prevenir el dolor varía dependiendo de las especies, y la naturaleza y gravedad de la condición a prevenir o tratar, el compuesto puede administrarse a seres humanos durante un corto plazo o un largo plazo, es decir, durante 1 semana a 1 año. Por ejemplo, la administración puede ser una vez o dos veces al día a un sujeto que lo necesite durante un periodo de tiempo, como una semana o un mes.
La dosis puede variar dependiendo de factores conocidos como las características farmacodinámicas del ingrediente activo y su modo y ruta de administración; tiempo de administración del ingrediente activo; edad, sexo, salud y peso del receptor; naturaleza y extensión de los síntomas; clase de tratamiento simultáneo, frecuencia del tratamiento y el efecto deseado; y velocidad de excreción.
Una dosis terapéuticamente eficaz puede depender de un número de factores conocidos por los expertos en la técnica. La(s) dosis puede(n) variar, por ejemplo, dependiendo de la identidad, tamaño y condición del sujeto o muestra a tratar, dependiendo además de la ruta por la que la composición se va a administrar, si es aplicable, y el efecto que el médico desea. Estas cantidades pueden determinarse fácilmente por el experto.
En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz es al menos aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 0,25 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 0,75 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 3 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 4 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 6 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 7 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 8 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 9 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 40 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 75 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 250 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 3500 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 400 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 450 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 550 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 600 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 650 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 700 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 750 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 800 mg/kg de peso corporal, al menos aproximadamente 900 mg/kg de peso corporal o al menos aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal.
Una dosis terapéuticamente eficaz puede depender de un número de factores conocidos por los expertos en la técnica. La(s) dosis puede(n) variar, por ejemplo, dependiendo de la identidad, tamaño y condición del sujeto o muestra a tratar, dependiendo además de la ruta mediante la cual se va a administrar la composición, si es aplicable, y el efecto que desea el médico. Estas cantidades pueden determinarse fácilmente por el experto.
En una realización, el intervalo de dosis diaria recomendada de un compuesto como se describe en la presente memoria para el dolor como se describe en la presente memoria cae dentro del intervalo de aproximadamente, una dosis diaria de aproximadamente 1 mg/cuerpo a aproximadamente 10 g/cuerpo, por ejemplo aproximadamente 5 mg/cuerpo a aproximadamente 5 g/cuerpo, o por ejemplo aproximadamente 10 mg/cuerpo a aproximadamente 2 g/cuerpo del ingrediente activo se da generalmente para tratar esta enfermedad, y una única dosis media de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 1 g, aproximadamente 2 g y aproximadamente 3 g se administra generalmente. La dosis diaria para la administración en seres humanos para tratar o mejorar el dolor podría estar en el intervalo de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg.
Un compuesto como se describe en la presente memoria, por ejemplo SRP6D o SRP6R, o composición que comprende lo mismo puede administrarse al sujeto una vez (p. ej., como una inyección o deposición única). Alternativamente, la administración puede ser una vez o dos veces diarias a un sujeto que lo necesita durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 28 días, o de aproximadamente 7 a aproximadamente 10 días, o de aproximadamente 7 a aproximadamente 15 días. Puede administrarse además una vez o dos veces al día a un sujeto durante un periodo de 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 veces por año, o una combinación de los mismos.
Las formas de dosis unitarias únicas de la descripción son adecuadas para la administración oral, por mucosa (p. ej., nasal, sublingual, vaginal, bucal o rectal), parenteral (p. ej., subcutánea, intravenosa, inyección del bolo, intramuscular o intraarterial), tópica (p. ej., gotas oculares u otros preparados oftálmicos), transdérmica (p. ej., crema, loción o pulverizado dérmico) o transcutánea a un paciente. Ejemplos de formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a: comprimidos; comprimidos oblongos, cápsulas, como cápsulas de gelatina elástica blanda; obleas; pastillas; pastillas para chupar; dispersiones; supositorios; polvos; aerosoles (p. ej., pulverizadores nasales o inhaladores); geles; formas de dosificación líquida adecuadas para la administración oral o mucosa a un paciente, que incluye suspensiones (p. ej., suspensiones o disoluciones líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua, o unas emulsiones líquidas de agua en aceite), disoluciones y elixires; formas de dosificación líquida adecuadas para administración parenteral a un paciente; gotas oculares u otras preparaciones oftálmicas adecuadas para la administración tópica; y sólidos estériles (p. ej., sólidos cristalinos o amorfos) que pueden reconstituirse para proporcionar formas de dosificación líquidas para la administración parenteral a un sujeto.
La composición, forma y tipo de formas de dosificación de la descripción variarán típicamente dependiendo de su uso. Además, la dosificación puede variar dependiendo de factores conocidos como las características farmacodinámicas del ingrediente activo y su modo y ruta de administración; tiempo de administración del ingrediente activo; edad, sexo, salud y peso del receptor; naturaleza y extensión de los síntomas; clase de tratamiento simultáneo, frecuencia de tratamiento y el efecto deseado; y velocidad de excreción.
Por ejemplo, una forma de dosificación usada en el tratamiento agudo de una enfermedad puede contener cantidades más grandes de uno o más de los agentes activos que comprende que una forma de dosificación usada en el tratamiento crónico de la misma enfermedad. De forma similar, una forma de dosificación parenteral puede contener cantidades más pequeñas de uno o más de los agentes activos que comprende que una forma de dosificación oral usada para tratar la misma enfermedad. Estas y otras formas en que las formas de dosificación específicas abarcadas en esta descripción variarán de una a otra serán fácilmente evidentes a los expertos en la técnica. Véase, p. ej., Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing, Easton Pa (1990).
Cualquiera de las aplicaciones terapéuticas descritas en la presente memoria puede aplicarse a cualquier sujeto que necesite dicha terapia, que incluye, por ejemplo, un mamífero como un ratón, una rata, un perro, un gato, una vaca, un caballo, un conejo, un mono, un cerdo, una oveja, una cabra, o un ser humano. En algunas realizaciones, el sujeto es un ratón, rata, cerdo o ser humano. En algunas realizaciones, el sujeto es un ratón. En algunas realizaciones, el sujeto es una rata. En algunas realizaciones, el sujeto es un cerdo. En algunas realizaciones, el sujeto es un ser humano.
Kits médicos
Un “kit” o “kit médico” de la invención comprende una forma de dosificación de un compuesto de la invención, como SRP6D o SRP6R, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un kit puede incluir además tanto SRP6D como SRP6R, o en combinación, como en un comprimido único, o proporcionados separadamente, como en dos comprimidos.
Los kits pueden comprender además agentes activos adicionales, por ejemplo opiáceos o antiinflamatorios no esteroideos, ejemplos de los que se describen en la presente memoria. Por ejemplo, un opiáceo puede proporcionarse en un kit descrito en la presente memoria a una dosis inferior que la usada normalmente mediante un sujeto para disminuir el consumo corporal total de opiáceos y los efectos nocivos asociados con el uso prolongado de opiáceos. Los kits de la descripción pueden comprender además dispositivos que se usan para administrar los ingredientes activos. Ejemplos de dichos dispositivos incluyen, pero no se limitan a, jeringas, bolsas de goteo, parches e inhaladores. Los kits pueden comprender además instrucciones impresas para la administración del compuesto a un sujeto.
Los kits de la invención pueden comprender además vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse para administrar uno o más ingredientes activos. Por ejemplo, si un ingrediente activo se proporciona en una forma sólida que debe reconstituirse para la administración parenteral, el kit puede comprender un recipiente sellado de un vehículo adecuado en que el ingrediente activo puede disolverse para formar una disolución estéril libre de partículas que es adecuada para la administración parenteral. Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a: agua para inyección USP; vehículos acuosos como, pero no se limitan a, inyección de cloruro sódico, inyección de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro sódico, e inyección de Ringer con lactato; vehículos miscibles en agua como, pero no se limitan a alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos como, pero no se limitan a, aceite de maíz, aceite de semillas de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato isopropílico y benzoato bencílico.
Ejemplos
Los ejemplos se proporcionan a continuación para facilitar un entendimiento más completo de la invención. Los siguientes ejemplos ilustran los modos ejemplares de hacer y poner en práctica la invención. Sin embargo, el alcance de la invención no se limita a realizaciones específicas descritas en estos ejemplos, que son con propósitos de ilustración solo, ya que pueden utilizarse métodos alternativos para obtener resultados similares.
Ejemplo 1
Descubrimiento de análogos de ApAP con analgesia retenida y hepatotoxicidad mínima
Aunque ApAP es unas de las medicinas usadas más habitualmente en el mundo, la hepatotoxicidad es el riesgo más significativo, y la sobredosis o el uso en pacientes con función hepática comprometida s la causa más común de fallo hepático fulminante. La oxidación de ApAP al metabolito N-acetil-p-benzoquinonaimina (NAPQI) es el mecanismo probable para la hepatotoxicidad. Se sintetizó anteriormente un análogo ApAP que porta un resto heterocíclico unido al fragmento de p-acilaminofenol. Se sintetizaron análogos al metabolito de este análogo de ApAP (SRP6D y R) para mejorar más el perfil de seguridad de estas nuevas entidades químicas mientras se conserva la analgesia. Estos nuevos compuestos presentan analgesia comparable a ApAP con antipiresis conservada en un modelo de ratón, mientras se muestra hepatotoxicidad disminuida en hepatocitos humanos (hHEP). Comparado con ApAP, SRP6D y R dieron por resultado lactato deshidrogenasa disminuida y glutatión reducido aumentado en hHEP y demostraron un metabolismo de citocromo P450 favorable y pruebas de función hepática disminuida marcada en un modelo de ratónin vivo.Dado el amplio uso de ApAP como una medicación independiente y en diversas formulaciones de combinación, este dato pre-clínico establece una nueva fuente de compuestos a desarrollar que mantienen la analgesia pero tienen hepatotoxicidad marcadamente disminuida.
Introducción
El acetaminofeno, ApAP, también conocido como paracetamol, es N-acetil-para-aminofenol (ApAP), el analgésico de venta libre más habitual usado en el mundo [2]. Las estructuras químicas de ApAP, n-acetil-p-aminofenol, y el metabolito de ApAP W-araquidonoilfenolamina (AM404), están a continuación:
Un analgésico de analina, se sintetizó en el 1878 en la búsqueda de un derivado de acetanilida más seguro desprovisto de toxicidad por metahemoglobinemia que provoca cianosis con actividad analgésica y antipirética, y se introdujo brevemente en la práctica clínica en 1887 [3]. Sin embargo, no se adoptó ampliamente como un analgésico hasta los 1950 después de que Brodie y Axelrod demostraron que ApAP era el principal metabolito de las analinas, acetanilida y fenacetina [4], desprovista de metahemoglobinemia y nefropatía, reintroduciendo ApAP.
Incluso aunque se ha usado durante varias décadas, ApAP tiene un índice terapéutico bastante estrecho y los efectos secundarios significativos se asocian cuando la sobredosis se da, principalmente hepatotoxicidad. La hepatotoxicidad ha sido la principal advertencia con el uso de ApAP, principalmente debido a que la sobredosis accidental o intencional es la causa más común de fallo hepático fulminante en los Estados Unidos [5] y en el mundo occidental [2], necesitando un apoyo de cuidado intensivo agresivo y, en raros casos, trasplante de hígado [6]. Los casos de hepatotoxicidad de ApAP pueden ocurrir también en pacientes con función hepática comprometida que no ingieren grandes dosis de ApAP. La hepatotoxicidad se da por medio de la oxidación de ApAP al correspondiente N-acetil-p-benzoquinonaimina (NAPQI) [2, 7] hasta metabolismo del citocromo P450, con agotamiento de glutatión resultante, disfunción mitocondrial y estrés oxidativo.
A pesar de esta larga historia, el mecanismo de acción de ApAP no está aún claro, y esto ha sido un desafío para el diseño de análogos analgésicos y antipiréticos más seguros. Distintos de los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), que tienen principalmente efectos antiinflamatorios y solo efectos de analgesia y antipiréticos moderados mediante la inhibición de ciclooxigenasas (COX-1, -2) que ApAP sea o no un inhibidor de COX se ha debatido ya que no tiene funciones antiinflamatorias clínicas apreciables. Algunos sugieren que posee la capacidad de actuar como un inhibidor de COX reduciendo el catión radical de protoporfirina en el sitio de peroxidasa de prostaglandina H2 sintasas (enzimas COX) [8], reduciendo así las prostaglandinas responsables de la pirexia [9].
El descubrimiento en 2005 del metabolito de ApAP N-araquidonoilfenolamina (AM404, figura 1) como la amida formada a partir de 4-aminofenol y ácido araquidónico mediante hidrolasa de amida grasa en el cerebro y la médula espinal [10] sugiere que ApAP puede ejercer sus efectos mediante la activación del receptor de capsaicina/TRPV1 (canal de catión potencial receptor temporal, subfamilia V, miembro 1) [11] y/o el sistema receptor CB1 cannabinoide [12]. Esto mecanismos de acción putativos han llevado al desarrollo de los análogos de ApAP, que incluyen un análogo de adamantilo de ApAP [13] que tiene como objetivo el canal de iones TRPA1 (canal de catión potencial receptor temporal, subfamilia A miembro 1). Otra estrategia empleada ha sido tener como objetivo los receptores de cannabinoides CB1 y CB2 mediante la modificación del metabolito principal de ApAP, AM404, colocando la cadena de anandamida en vez del grupo acetamido [14].
Se ha tomado otra estrategia, la creación de nuevos análogos de ApAP que no se metabolizan a NAPQI y, por tanto, dan por resultado la hepatotoxicidad mínima. Esto se logró sustituyendo el grupo metilo con sacarina y diversos derivados y análogos de la misma, creando 2-(1,1-dioxido-3-oxo-1,2-bencisotiazol-2(3H)-il)-N-(4-hidroxifenil)alcanocarboxamidas, que portan un resto heterocíclico unido al fragmento p-acilaminofenol (SCP-1) [15]. Esta modificación también mejora considerablemente su solubilidad en agua y mantiene la analgesia [16]. Aquí se describe la síntesis de nuevos analgésicos, 2-<[(4-hidroxi-fenilcarbamoil)-metil]-sulfamoil>-n,n-dietilbenzamida (SRP-6D) y n-[2-(2,3-dihidroxifenil)-etil-2-<[(4-hidroxifenilcarbamoil)-metil]-sulfamoil>-benzamida (SRP-6R, figura 1), que son análogos al metabolito de SCP-1 (SCP-1 M) que presenta analgesia, un perfil de metabolismo de cytP450 favorable y mínima hepatotoxicidad.
Métodos
Síntesis de derivados de sacarina
Preparación del material de partida 5 y derivados de sacarina 7
Se sintetizó 2-cloro-N-(4-hidroxifenil)acetamida 3 mediante acilación de 4-aminofenol 1 con anhídrido 2-cloroacético, usando un catalizador de NaHSO4 soportado en gel de sílice heterogéneo (NaHSO4.SiO2) en CH<2>Cl<2>a temperatura ambiente. El compuesto 3 se obtuvo en un rendimiento del 75 % (Esquema 1).
La preparación del compuesto 5 se llevó a cabo usando el procedimiento descrito por Trudell et al. [17]. Así, 2-cloro-W-(4-hidroxifenil)acetamida 3 y sal sódica de sacarina 4 se calentaron a reflujo en DMF con cantidad catalítica de NaI. El derivado de sacarina 5 se obtuvo por precipitación en hielo/agua y cristalizó en etanol/agua, para dar el compuesto 5 (Esquema 1).
La reacción entre el compuesto 5 y las aminas 6 produce la apertura del anillo heterocíclico de sacarina para dar las amidas W-sustituidas deseadas (Esquema 2). Estas reacciones se llevan a cabo principalmente en disolución acuosa hasta la desaparición total de 5 por TLC.
Preparación de derivados de sacarina
Catalizador de NaHSO4-SiO2. A una disolución de 4,14 g (0,03 moles) de NaHSO^HhO en 20 mL de agua se añadieron 10 g de gel de sílice (grado de columna cromatográfica, 60 Á, 200-400 de malla). La mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente y después se calentó suavemente en el evaporador rotatorio, hasta que se obtuvo un sólido blanco de flujo libre. El catalizador se secó adicionalmente al vacío durante al menos 48 h antes del uso.
2-Cloro-N-(4-hidroxifenil)acetamida, 3. A una mezcla de 4-aminofenol 1 (4,36 g, 40 mmoles) y anhídrido 2-cloroacético 2 (8,2 g, 48 mmoles) en CH<2>Cl<2>(200 mL) se añadió NaHSO4-SiO2 (4 g). La mezcla se calentó a 35 °C durante 2,5 h y la reacción se monitorizó por TLC. El precipitado se disolvió en etanol y la mezcla se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se lavó con agua, para dar 3 (5,74 g, 75 %) como un sólido blanco: pf 142-144 °C; 1H RMN (300 MHz, D<m>S<o>-ds) 54,18 (s, 2H, CH<2>), 6,71 (d, 2H, J= 8,9 Hz, H-1,5), 7,36 (d, 2H, J= 8,9 Hz, H-2,4), 9,27 (s, 1H, OH), 10,03 (s, 1H, NH) ppm.
13C RMN (75 MHz, DMSO-da) 544,0, 115,6, 121,6, 130,5, 154,2, 164,3 ppm.
2-(1,1-Dioxo-1,2-dihidrobenzo[d]isotiazol-3-ona-2-il)-N(4-hidroxifenil)acetamida, 5. Se mezclaron 2-cloro-N-(4-hidroxifenil)acetamida 3 (5 g, 27 mmoles) y sal de monohidrato de sacarina sódica 4 (7,25 g, 32,4 mmoles) en presencia de Nal (0,015 g, 2,30 mmoles) en DMF (15 mL). La mezcla se calentó a reflujo (160 °C) durante 2 h, se enfrió a 25 °C, y se vertió en agua fría hasta que no se formó precipitado adicional para sustituir el DMF. El precipitado blanco pegajoso se recogió por filtración al vacío y se dejó secar en aire durante 90 min. La torta de filtrado se disolvió en etanol-agua al 50 % y se cristalizó para suministrar 6,72 g de 5 como cristales blancos con rendimiento de 75 %: pf 204-207 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 54,52 (s, 2H, CH<2>), 6,71 (d, 2H, J= 8,5 Hz, H-1,5), 7,34 (d, 2H, J= 8,5 Hz, H-2,4), 8,05 (m, 2H, 2H-arom), 8,15 (d, 1H, J= 7,1, H-arom), 8,35 (d, 1H, J= 7,4, H-arom), 9,26 (s, 1H, OH), 10,06 (s, 1H, NH) ppm.
13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) 5 40,6, 115,2, 121,0, 121,8, 125,2, 126,5, 130,1, 135,5, 135,9, 136,0, 153,7, 158,8, 162,6 ppm.
2-<[(4-Hidroxifenilcarbamoil)-metil]-sulfamoil>-N-metilbenzamida (7 a). OSA-6c
A una disolución acuosa de metilamina (10 mL, 40 %, 119 mmoles) se añadió compuesto 5 (0,6 g, 1,8 mmoles). La mezcla se agitó durante 35 min y se secó al vacío para dar un sólido blanco. Este compuesto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo/hexano 9:1) para dar 0,59 g, 89 %.: pf 93-95 °C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 52,80 (d, 3H, J= 4,5 Hz, CH<3>), 3,67 (s, 2H, CH<2>), 6,64 (d, 2H, J= 8,8 Hz, H-1,5), 7,20 (d, 2H, J= 8,8 Hz, H-2,4), 7,49 (s, 1H, NH), 7,55 (d, 1H, J= 7,2 Hz, H-arom), 7,65 (m, 2H, H-arom), 7,86 (d, 1H, J= 7,4 Hz, H-arom), 8,69 (s, 1H, J= 4,5 Hz, NH), 9,20 (s, 1H, NH), 9,76 (s, 1H, OH) ppm. 13C RMN (75 MHz, DMSO) 526,7, 39,1, 39,4, 39,7, 39,9, 40,2, 40,5, 40,8, 46,3, 115,4, 129,0, 121,4, 129,6, 130,3, 130,4, 133,2, 136,2, 137,2, 153,9, 165,8, 169,2 ppm.
2-<[(4-Hidroxifenilcarbamoil)-metil]-sulfamoil>-N,N-dietil-benzamida (7b). OSA-6d
A una disolución de dietilamina (0,657 g, 0,93 mL, 9 mmoles) en agua (15 mL) se añadió compuesto 5 (1 g, 3 mmoles). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El sólido obtenido se secó al vacío y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo/EtOH 6:4) para suministrar un sólido blanco (0,960 g, 76 %): pf 187-189 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO) 51,19 (t, J= 7,2 Hz, 6H,<2>CH<3>), 2,93 (q, J= 7,2 Hz, 4H,<2>CH<2>), 3,55 (s, 2H, CH<2>), 6,63 (d,J=8,7 Hz, 2H, H-arom), 7,23 (d,J=8,7 Hz, 2H, H-arom), 7,40 (t,J=7,2 Hz, 1H), 7,52 (t,J=7,1 Hz, 1H, H-arom), 7,60 (d, J= 7,2 Hz, 1H, H-arom), 7,73 (d, J= 7,5 Hz, 1H, H-arom), 8,93 (bs, 1H, NH), 9,20 (bs, 1H, NH), 9,99 (s, 1H, OH) ppm. 13C RMN (75 MHz, DMSO) 511,1,41,3, 46,4, 114,8, 120,8, 127,1, 127,2, 129,9, 130,0, 132,0, 135,3, 141,6, 153,2, 165,4 ppm.
2-<[(4-Hidroxifenilcarbamoil)-metil]-sulfamoil>-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)benzamida (7c). OSA-6u
A una disolución de 1-(2-aminoetil)pirrolidina (0,684 g, 0,76 mL, 6 mmoles) en acetonitrilo (15 mL) se añadió compuesto 5 (0,941 g, 2,8 mmoles). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El sólido obtenido se filtró y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo/EtOH 9:1) para suministrar un sólido blanco (1,1 g, 80 %): pf 141-142 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO) 51,71 (s, 4H), 2,54 (s, 4H), 2,64 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 6,59 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 6,95 (d, J= 7,7 Hz, 2H), 7,44 (dd, J= 7,4 Hz, 2H), 7,56 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 9,87 (s, 1H) ppm. 13C RMN (75 MHz, DMSO) 523,6, 38,2, 46,0, 53,4, 54,5, 115,7, 122,2, 129,5, 129,8, 133,2, 137,2, 137,5, 154,5, 166,9, 167,8 ppm.
N-[2-(2,3-Dihidroxifenil)-etil-2-<[(4-hidroxifenilcarbamoil)-metil]-sulfamoil>-benzamida (7d), OSA-6r
Se añadieron hidrocloruro de dopamina (0,381 g, 2 mmoles), Na2CO3 (0,215 g, 2 mmoles) y compuesto 5 (0,333 g, 1 mmol) a 10 ml de EtOH y se calentaron a 65 °C. La mezcla se agitó durante 18 h. El sólido obtenido se filtró y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo/EtOH 9:1) se suministró el compuesto 7d (0,350 g, 71 %): pf 87-89 °C;
1H RMN (300 MHz, DMSO) 52,68 (t, J= 7,4 Hz, 2H, CH<2>), 3,40 (t, J= 6,8 Hz, 2H, CH<2>), 3,68 (d, J= 5,8 Hz, 2H, CH<2>), 6,50 (dd, J= 8,0, 1,5 Hz, 1H, H-arom), 6,70-6,58 (m, 4H), 7,21 (d, J= 8,7 Hz, 2H, H-arom), 7,50-7,39 (m, 2H, H-arom, NH), 7,63 (dq, J= 7,5, 6,8 Hz, 2H, H-arom), 7,87 (dd, J= 7,3, 1,0 Hz, 1H, H-arom), 8,65 (s, 1H, OH), 8,77 (s, 1H, OH), 8,82 (t, J= 5,6 Hz, 1H, NH), 9,18 (s, 1H, NH), 9,75 (s, 1H, OH) ppm. 13C RMN (75 MHz, DMSO) 5 35,0, 42,1, 46,7, 115,7, 116,2, 116,7, 120,0, 121,6, 129,2, 129,8, 130,5, 130,6, 130,7, 133,4, 136,4, 137,4, 144,2, 145,7, 154,1, 165,9, 168,8 ppm.
Los análogos adicionales de los nuevos compuestos descritos anteriormente se formaron de manera similar por medio de la reacción del compuesto 5 con diversos reactivos a través de procesos similares a los descritos anteriormente con respecto a análogos seleccionados de los nuevos analgésicos descritos en la presente memoria. En ciertas realizaciones, el compuesto 5 se mezcló con un reactivo deseado en una disolución de agua, etanol, metanol, acetonitrilo, tetrahidrofurano, metilamina acuosa, o cualquier otro disolvente orgánico o inorgánico conocido en la técnica que sea apropiado.
Los reactivos potenciales incluyen NH<3>, NH(CH<3>)<2>, NH<2>CH<3>, NH(CH<2>CH<3>)<2>, N<2>(CH<2>)<4>HCH<2>C<6>H<5>, NH<2>(CH<2>)<2>C<6>H<5>, NH<2>CH<2>C<6>H<5>, NHO(CH<2>)<4>, NH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>, NH<2>CH<2>C<6>H<4>CH<3>, NH<2>CH<2>C<6>H<3>Cl<2>, NH<2>CH<2>C<6>H<5>CH<3>, NH<2>CH<2>C<6>H<5>C NH<2>CH<2>C<6>H<5>NO<2>, NH<2>C<5>H<4>, NH<2>CH<2>C(CH<3>)<2>, NH<2>C(CH<3>)<2>, NH<2>CH<2>CH<2>C<6>H<3>(OH)<2>, NH<2>CH<2>C<6>H<4>N, NH<2>CH<2>C<6>H<3>NCH<3>, NH<2>CH<2>CH<2>C<4>H<4>N, NH(CH<3>)CH<2>CH<2>OH, NH<2>CH<2>CH(OH)CH<2>NH<2>; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los análogos creados según los métodos de síntesis descritos en la presente memoria incluyen composiciones que tienen las siguientes fórmulas químicas:
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Ensayos de analgesia
Se utilizaron dos ensayos diferentes para cuantificar los efectos analgésicos de los compuestos. Todas las pruebas se realizaron en ratones macho CDI. Compuestos SCP-1, SCP-1M y SRP-6D, R (South Rampart Pharmaceuticals, Nueva Orleans, LA), o APAP (Sigma, San Luis, MO) y se administraron en una concentración de 75 mg/kg después de suspensión en el vehículo (solución salina al 0,9 %). En algunas realizaciones, el vehículo puede comprender Agente K, 0,2 %, Bio-serve, o Labrafil 1944 (Gottefosee, Francia). El compuesto o el vehículo se administró oralmente mediante lavado bajo anestesia breve de halotano a animales que estuvieron en ayunas durante la noche.
Ensayo de contracción abdominal inducida por ácido acético. La contracción del músculo abdominal y el estiramiento de las extremidades traseras se inducen como una respuesta a la inyección intraperitoneal (ip) de una disolución de ácido acético, como describieron Hendershot y Forsaith, 1959. En este modelo de dolor visceral, las contracciones abdominales (retorcimiento) se inducen en ratones mediante una inyección ip de ácido acético al 0,4 % a una dosis de 10 mL/kg, 25 min después de la administración del fármaco. El número de retorcimientos se cuenta durante 10 min empezando 5 min después de la inyección de ácido acético. Todos los animales (ratones macho CDI) se dejaron en ayunas durante la noche (15 horas) antes de la prueba y los compuestos se administraron oralmente a animales que pertenecían a los grupos de tratamiento, ApAP y compuestos SRP a 75 mg/kg de peso). Los datos se expresan como media ± EEM, n=7.
Ensayo del movimiento rápido de la cola. El efecto analgésico de los fármacos se determinó usando el tiempo de reacción (latencia) de los ratones a la estimulación térmica de la punta de la cola. Todos los animales (ratones macho CDI) se dejaron en ayunas durante la noche (15 horas) y se grabó su latencia de movimiento rápido de cola base (segundos) usando un medidor de analgesia de movimiento rápido de cola IITC. La cola de cada ratón se expuso a un haz de luz enfocado y la latencia para quitar la cola del camino del estímulo se grabó electrónicamente usando una célula fotoeléctrica del medidor de analgesia de movimiento rápido de la cola IITC. La intensidad del estímulo se ajustó para producir latencias base de 3-6 segundos. Después de la medida de la latencia base, se administraron fármacosper osa los animales pertenecientes a los grupos de tratamiento - (ApAP y compuestos SRP a 600 mg/kg de peso corporal); el grupo de control recibió vehículo (solución salina al 0,9 % solo). A los 30 minutos después de la inyección, la latencia del movimiento rápido de la cola se grabó de nuevo para determinar el cambio total de latencia. El porcentaje de máxima analgesia para cada ratón se calculó con la fórmula, Porcentaje de analgesia = 100*{[(latencia del movimiento rápido de la cola después de la inyección del fármaco)-(latencia del movimiento rápido de la cola en la base)]/[(12 s de tiempo de corte)-(latencia base)]}. Los datos se expresaron como media ± EEM, n=10.
Antipiresis
El efecto antipirético de los compuestos se evaluó utilizando la hipertermia inducida por la levadura de panadero. Todos los animales (ratones macho CD1) se dejaron en ayunas durante la noche (15 horas) y se grabó su temperatura base usando una sonda termómetro rectal Cole-Palmer. Después se inyectaron a través de la ruta ip con una dosis pirogénica de levadura de panadero (15 % de levadura, 0,1 ml/10 g de peso corporal) mientras que el grupo de control y vehículo recibieron una inyección ip de vehículo (solución salina al 0,9 %). Las temperaturas se grabaron de nuevo a las 4 horas, después de lo cual, los compuestos se administraron oralmente a los animales febriles pertenecientes a los grupos de tratamiento - (ApAP y compuestos SRP a 300 mg/kg de peso corporal). Dos horas después de la inyección, se grabaron las temperaturas rectales una vez más, para determinar el cambio total en la temperatura corporal. El porcentaje de cambio en la temperatura corporal se calcula con la fórmula, Porcentaje de cambio = [(cambio total en la temperatura corporal)/(temperatura base)*100]. El dato se expresa como media ± EEM, n=10.
Células/líneas celulares
Línea celular del hepatocito (células HEPG-2) y hepatocitos humanos primarios (hHEP).
Las células HepaRG procuradas por Thermo Fisher Scientific (Invitrogen) son células hepáticas diferenciadas terminalmente, que se derivan de una línea celular progenitora hepática que conserva muchas características de los hepatocitos humanos primarios. Las células HepaRG se cultivaron y se mantuvieron en EMEM que contenía NEAA (aminoácidos no esenciales), suplementados con suero bovino fetal al 10 % (FBS), y se incubaron a 37 °C/5 % de CO<2>. Los hHEP, comprados a SCKISUI Xenotech, se obtuvieron de un donante individual varón caucásico de 61 años de edad que no bebía alcohol ni era fumador. Los hHEP se cultivaron en HCM (Clonetics, Walkersville, MD), y se mantuvieron en HMM (Clonetics, Walkersville, MD), a 37 °C/5 % de CO<2>. Los cultivos (confluentes al 80 %) de células HepaRG y hHEP que crecieron en placas de 6 y 24 pocillos, respectivamente, se mantuvieron 6-8 h en medio libre de suero (EMEM, 0,5 % de FBS para HEPG-2, y HMM para los hepatocitos primarios) antes de la adición de analgésicos.
Las células privadas de suero se trataron con APAP, SRP-6D, R, SCP-1, SCP-1M o control con vehículo durante 6 8 h a 37 °C.
Prueba de hepatotoxicidad para lesión hepática mediada por ApAP (APAP) (AIL1) en hepatocitos.
Ensayo de LDH. Usando el kit de ensayo de citotoxicidad de LDH Pierce de Thermo Scientific, las células se incubaron en presencia de diversos compuestos farmacológicos, seguido por la recogida del sobrenadante del medio. La liberación de LDH se midió en formatos de placa de 96 pocillos. La absorbancia se midió a 490 nm y 680 nm y el resultado final fue la observancia observada a 680 nm restada de la absorbancia observada a 490 nm (A<490>nm - A<680>nm). Ensayo de GSH. Usando el reactivo de detección de glutatión violeta ThiolTracker de Molecular Probes (Invitrogen), después los hepatocitos se incubaron en presencia de diversos compuestos, se eliminó el medio de incubación, las células se enjuagaron con medio acondicionado con D-PBS seguido de incubación con tinte violeta ThiolTracker precalentado (disolución de trabajo preparada según las instrucciones del fabricante) durante 30 minutos. La fluorescencia se midió a las siguientes longitudes de onda: excitación (404 nm) y emisión (526 nm). El resultado finalizado se expresó como unidades de fluorescencia relativa (RFU), que indica el nivel celular de glutatión reducido (GSH) en células intactas.
Ensayos de función hepática. La alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina (ALP) se investigaron después de dosificar ratones macho CD1 con 600 mg/kg de compuestos - ApAP y SRP D y R oralmente, mediante sonda. Los ensayos se realizaron con suero recogido de ratones inyectados con compuestos o vehículo, después del ayuno (15 horas) durante la noche. Después de la administración del fármaco, se proporcionaron agua y comida a los ratonesad libitum.
Perfil del metabolismo de la enzima de citocromo P450
El kit de ensayo de cribado VIVIDCYP450 (Life Technologies, Invitrogen/Thermo Fisher Scientific) se usó como un cribado de alto rendimientoin vitro.Aquí, cada compuesto se mezcló con una premezcla maestra que comprende CYP450 BACULOSOMES (que son microsomas preparados a partir de células de insectos que expresan una isoenzima P450 humana específica), reactivo y sistema de regeneración, que contenía glucosa-6-fosfato y glucosasfosfato deshidrogenasa. La mezcla se preincubó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después de esto, se añadió cada sustrato específico de la enzima CYP y NADp+ y la mezcla se incubó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se detuvo mediante la adición de base Tris 0,5 M. La actividad de CYP se evaluó midiendo la fluorescencia del metabolito fluorescente generado a partir de cada sustrato específico de la enzima CYP.
Estadísticas. Los cambios de los umbrales de retirada o latencias inducidas por un fármaco se analizaron primero con un ANOVA de una sola vía. Las comparaciones entre los efectos de diferentes fármacos se sometieron después a pruebas t para medios desapareados. Un valor de p<0,05 se consideró significativo.
Determinación de metabolitos: la cromatografía de gases se usó para detectar NAPQI (FIG. 11). Sin estar atado a la teoría, la toxicidad de ApAP está mediada por medio de un metabolito tóxico, N-acetil-benzoquinonaimina (NAPQI), que agota el glutatión hepático y renal, un metabolito endógeno citoprotector. La cromatografía de gases demuestra niveles marcadamente menores de metabolismo a NAPQI para compuestos SRP selectos, comparado con ApAP, que explica la hepatotoxicidad disminuida.
Ratones CD-1 de dos meses de edad se dejaron en ayunas durante la noche. A la mañana siguiente, después de anestesia de halotano ligera, se les dio po 5a, 3 mmoles/kg en Tween 20 (vehículo). Se pusieron en jaulas metabólicas Nalgene (dos ratones por jaula) con aguaad libitum.La comida se suministró 6 h después de la dosis de tratamiento. La orina se recogió en un recipiente de plástico, que se mantuvo en hielo durante el periodo de recogida de 24 h. Se almacenó a 20 °C hasta el uso. En el momento de la inyección de HPLC, las alícuotas se centrifugaron en una microfuge a 6000 rpm, 15 °C durante 10 min, se filtró con filtros de nailon (0,45 pm), y se usó inmediatamente o se liofilizó.
En el análisis de HPLC-MS, se inyectó un volumen de 20 IL. Cuando se usaron muestras liofilizadas, se disolvieron en una mezcla de acetonitrilo - disolución de acetato de amonio al 0,1 %, pH 7 (50:50, v/v). Los análisis de HPLC-MS se realizaron en un aparato Agilent 1100. La columna analítica fue una columna Luna 150 • 4,6 mm, C18 (5 lm) Phenomenex. La fase móvil se desgasificó automáticamente mediante el sistema desgasificador electrónico. Antes del análisis, la columna se equilibró y se usó un programa de gradiente para el análisis de las muestras. El caudal se mantuvo a 1,5 mL/min y la columna se mantuvo a 45 °C.
Resultados
El peso molecular del compuesto y el LogP calculado (cLogP). Los bajos valores de ClogP significan productos con vidas medias más cortas, pero mayores valores de cLogP indican potenciales dificultades con la absorción del compuesto. Por tanto, los valores intermedios alrededor de 2 son probablemente deseables, particularmente para compuestos para cruzar la barrera hematoencefálica.
Tabla 2:
Un total de 21 compuestos se sintetizaron en nuestro proyecto para descubrir nuevos análogos químicos al metabolito de un resto heterocíclico unido al fragmento p-acilaminofenol de ApAP pero nos enfocamos en dos (SRP 6D y R) que presentaban analgesia comparable a ApAP, hepatotoxicidad mínima, antipiresis y un metabolismo de citocromo P450 favorable. El análisis de los 21 compuestos que se sintetizaron reveló algunos con bajos valores de cLogP, ~0,5, que significa probablemente poca biodisponibilidad cuando se usan como fármacos orales. Sin embargo, SRP6D (Clog P: 1,42) y SRP6R (Clog P: 1,89) son comparables a ApAP (Clog P 0,91) y SCP-1 (Clog P 1,28, Tabla. Nótese que SCP-1M tiene un intervalo de Clog P que oscila de 1,07 a -2,48 dependiendo del pH del medio porque tiene un grupo ionizable polar.
En dos modelos de ratón de analgesiain vivodiferentes, los ensayos de contracción abdominal inducida por ácido acético y del movimiento rápido de la cola, SRP6D y R son comparables con ApAP (FIG. 1). El número de retorcimientos inducidos por la inyección de ácido acético fue 15,7 /- 1,2 (n=3) para SRP6D (n=7, p< 0,02) y 9,5 /-4, para SRP6R (n=7, p< 0,008; FIG. 1A), en comparación con 42,3 /- 7,2 para el vehículo solo. Un segundo conjunto de experimentos con n=7 demuestra la analgesia de los diversos compuestos SRP, que son similares a ApAP pero menores que el control (datos en bruto para la Fig. 1A):
Tabla 3. Actividades analgésicas de los compuestos SRP en comparación con ApAP como se evaluó mediante el ensayo de estiramiento (retorcimientos) abdominal inducido por ácido acético.
La prueba del movimiento rápido de la cola demostró una analgesia significativa comparable para SRP6D, R a ApAP y una latencia mejorada marcada en comparación con el vehículo solo (FIG. 1B).
SRP6D y SRP6R conservan un efecto antipirético comparable con ApAP (FIG. 4). La antipiresis se determinó usando dos ensayos de ratón diferentes. Las curvas de temperatura demuestran antipiresis comparable a ApAP para SRP6D y SRP6R en un modelo de ratón con fiebre inducida por LPS (FIG. 4A, B). Nótese que la antipiresis a 2 h, 8 h y 10 h es similar para ApAP, SRP6D y SRP6R. Un modelo de fiebre inducida por levadura de panadero de antipiresis demostró efectos antipiréticos similares de ApAP y SRP6D y SRP6R (FIG. 4C, D). El efecto comparable de los antipiréticos en la hipertermia inducida por levadura de panadero se anota en la FIG.4E para ApAP y SRP6D y SRP6R.
Después, el perfil de hepatotoxicidad para los compuestos SRP6D y R, en comparación con ApAP y la primera generación de derivados de ApAP con sacarina, SCP-1 y SCP-1M, se determinó tanto en HepaRG como hHEP. La toxicidad disminuida se notó para SRP6D y R, comparado con ApAP: la liberación de lactato deshidrogenasa (LDH) se disminuyó constantemente y la cantidad de glutatión reducido (GSH) se aumentó para SRP6D y R, mientras que ApAP llevó a una liberación de LDH aumentada (FIG. 3) y agotamiento de GSH (FIG. 2) en una manera dependiente de la dosis y el tiempo. En el hígado de ratón y los hepatocitos humanos (HepaRG y hHEP), a dosis terapéuticas equivalentes humanas, se observó un efecto dependiente de la dosis y el tiempo de hepatotoxicidad disminuida a través de LDH disminuida y la liberación de GHS aumentada con señales clínicas progresivas de lesión hepática para SRP6D y R pero no ApAP. Una reducción marcada en las pruebas de función hepática se anotó para el SRP6D y R, comparado con ApAP, estando la mayor en ALT. Los niveles aumentados de actividad enzimática de ALT, AST y AP para APAP se anotaron mientras que SRP6D y R fueron similares al control (solo vehículo, FIG. 3C).
Finalmente, un metabolismo de citrocromo P450 favorable para SRP6D y SRP6R se anotó en diversas isoenzimas de citocromo P450, que incluye CYP3A4, CYP2D6 y CYP2E1. SRP6D y SRP6R solo inhiben la actividad de CYP2E1 y CYP3A4 mediante ~25 % en comparación con el 50 % para ApAP y tienen un efecto inhibidor marginal para CYP2D6 (FIG. 5).
Discusión
Se demuestra la hepatotoxicidad mínima en dos nuevos compuestos que son análogos al metabolito de un derivado de sacarina de ApAP. Usando dos células hepáticas [18] bien aceptadas hHEP y HepaRG como modelos hepáticosin vitrobasados en células, una reducción constante en la liberación de LDH y liberación de glutatión reducido aumentado (GSH). Estas células tienen la capacidad predictiva más alta para el fallo hepático agudo inducido por ApAP [19]. La hepatotoxicidad reducida se corroboró adicionalmente en un modeloin vivo.Como los mecanismos de hepatotoxicidad de ApAP son similares tanto en seres humanos como en ratones [20], se eligió entonces el ratón para estudiar las señales clínicas de lesión hepática (LFT).
Los ensayos de toxicidadin vitroutilizaron hHEP y HepaRG porque son lo más reproducibles para estudios toxicológicos. A pesar de los límites inherentes de los cultivos celulares primarios, que incluyen la disponibilidad limitada y una esperanza de vida corta, hHEP son las mejoras células disponibles para los ensayos de hepatotoxicidad [21]in vitro.Hay dificultades intrínsecas con un cultivo celular primario, sin embargo, y un reciente análisis toxigenómico encontró que HepaRG, una línea celular hepática humana derivada de carcinoma hepatocelular, expresa genes específicos del hígado a niveles similares de hHEP [19] y presenta el mejor fenotipo parecido a hepatocito adulto de todas las líneas celulares hepáticas [18] disponibles.
Aunque ampliamente usado como un analgésico de venta libre en todo el mundo, el principal inconveniente de ApAP es su hepatotoxicidad dependiente de la dosis, cuyo índice terapéutico se estrecha más en individuos con reserva hepática comprometida. Sin embargo, los casos de sobredosis no intencionados o intencionados no pueden reconocerse en este corto periodo de tiempo y ApAP permanece como la causa más común de fallo hepático fulminante agudo en los Estados Unidos [5], normalmente después de ingestión atenta de grandes cantidades o consumiendo de más de 3-4 gramos por día en pacientes con función hepática dañada. ApAP está disponible como un único ingrediente de medicina de venta libre (OTC) y en combinación con otras medicinas OTC, que incluyen descongestionantes, y como formulaciones opiáceas de ApAP con receta. El ALF que provoca ApAP se da probablemente en casos no intencionados cuando los individuos ingieren ApAP sin conocimiento de que el ApAP está presente en esas diversas formulaciones. En los Estados Unidos alrededor de 30.000 pacientes se admiten en hospitales cada año para el tratamiento de hepatotoxicidad de ApAP [22]. Aunque la mayoría de los pacientes experimentan solo morbilidad suave, como hepatitis, colestasis y un aumento temporal en las transaminasas hepáticas, el fallo hepático agudo ocurre en pacientes no tratados que ingieren grandes dosis y pueden progresar a convulsiones, como y muerte si no se reconocen rápidamente y se tratan. La N-acetilcisteína (NAC) puede evitar la lesión hepática por ApAP proporcionando cisteína para restaurar GSH si se da en el periodo de 12 horas de la ingestión de sobredosis de ApAP.
Otra aplicación de esta tecnología podría ayudar a contener la gran epidemia de opiáceos en los Estados Unidos. En 2016, las muertes por sobredosis de fármaco ascendieron a > 65.000 casos, principalmente debido a aliviadores de dolor opiáceos y heroína. Las lesiones en el lugar de trabajo pueden estar impulsando muchos de estos casos porque hay evidencia de que los narcóticos orales prescritos son la fuente probable y dos de las mayores concentraciones de muertes por sobredosis están en Appalachia y el suroeste de Estados Unidos (CDC 2016).
NAPQI. La hepatotoxicidad inducida por APAP está relacionada con la formación de un metabolito reactivo electrófilo, NAPQI, que se detoxifica mediante la conjugación con glutatión reducida (GSH). El GSH es un importante antioxidante celular en el hígado y el agotamiento de GSH es probablemente un suceso importante en la lesión hepática aguda inducida por APAP, aunque este mecanismo se entiende aun poco [23]. ApAP se metaboliza mediante enzimas CYP, principalmente CYP2E1 y CYP3A, a NAPQI. Sin embargo, después de una dosis tóxica, el agotamiento de GSH va seguido por la formación de especies de oxígeno reactivo y nitrógeno que lleva a la permeabilidad mitocondrial y muerte del hepatocito [24]. Sin estar atado por la teoría, un mecanismo por el que estos compuestos son mínimamente hepatotóxicos puede ser debido a que ellos no generan NAPQI.
Referencias en este ejemplo
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Equivalentes
Los expertos en la técnica reconocerán, o serán capaces de confirmar, usando no más que la experimentación rutinaria, numerosos equivalentes a las sustancias específicas y procedimientos descritos en la presente memoria. Dichos equivalentes se considera que están dentro del alcance de esta invención, que se define por las siguientes reivindicaciones.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto analgésico de fórmula (I):
    En donde R comprende NH<2>, N(CH3)2, NHCH<3>, N(CH2CH3)2, N(CH2CH2)2NCH2C6H5, NH(CH2)2C6H5, NHCH<2>C<6>H<5>, N(CH<2>CH<2>)<2>O, NHCH<2>CH<2>CH<2>CH<3>, NHCH<2>C<6>H<4>CH<3>, NHCH2C6H3Cl2, NHCH<2>C<6>H<5>CH<3>, NHCH<2>C<6>H<5>C NHCH<2>C<6>H<5>NO<2>, NHC<5>H<9>, NHCH2C(CH3)2, NHC(CH3)2, NHCH2CH2C6H3(OH)2, NHCH<2>C<6>H<4>N, NHCH<2>C<6>H<3>NCH<3>, NHCH2CH2C4H4N, N(CH3)CH2CH2OH, NHCH<2>CH(OH)CH<2>NH<2>; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  2. 2. Un compuesto analgésico de fórmula (II):
    En donde R1 es H, OH, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo halobencilo, un grupo fenilo, -O-(alquilo), -O-(haloalquilo), -O-(halobencilo), -O-(fenilo), un alquilfenilo, un haloalquilfenilo, un alquilhalobenceno, un alquilnitrobenceno, -O-(alquilfenilo), -O-(haloalquil)-fenilo, un grupo cicloalcano, y en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en H y un grupo alquilo o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  3. 3. Un compuesto analgésico de fórmula (II):
    En donde R1 comprende H, CH3, (CH<2>)<2>C<6>H<5>, CH<2>C<6>H<5>, CH2CH2CH2CH3, CH2C6H3Cl2, CH2C6H5CH3, CH<2>C<6>H<5>Cl, CH2C6H5NO2, C5H9, CH2C(CH3)2, C(CH3)2, CH2CH2C6H3(OH)2, CH2C6H4N, CH2C6H3NCH3, CH2CH2C4H4N, CH<2>CH<2>OH o CH<2>CH(OH)CH<2>NH<2>; y en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en H y CH<3>; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  4. 4. El compuesto analgésico según la reivindicación 2, en donde alquilo comprende CNH<2>N<-1>, y opcionalmente en donde<n>es 1-10.
  5. 5. El compuesto analgésico según la reivindicación 1,2 o 3, que tiene la siguiente estructura química:
    Que tiene la siguiente estructura química:
    Que tiene la siguiente estructura química:
    Que tiene la siguiente estructura química:
    Que tiene la siguiente estructura química:
    Que tiene la siguiente estructura química: o Que tiene la siguiente estructura química:
    Que tiene la siguiente estructura química:
    Que tiene la siguiente estructura química:
    Que tiene la siguiente estructura química:
    Que tiene la siguiente estructura química:
    Que tiene la siguiente estructura química:
    Que tiene la siguiente estructura química:
    Que tiene la siguiente estructura química:
    Que tiene la siguiente estructura química:
    Que tiene la siguiente estructura química:
    Que tiene la siguiente estructura química:
    Que tiene la siguiente estructura química:
    Que tiene la siguiente estructura química:
    Que tiene la siguiente estructura química:
    Que tiene la siguiente estructura química:
    Que tiene la siguiente estructura química:
  6. 6. El compuesto analgésico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para el uso en el alivio del dolor, prevención del dolor, mejora del dolor, reducción de la incidencia del dolor, retraso del desarrollo del dolor, prevención del desarrollo del dolor, o paliación del dolor en un sujeto.
  7. 7. El compuesto analgésico para el uso según la reivindicación 6, en donde el dolor comprende dolor neuropático, dolor nociceptivo, o una combinación de los mismos, y opcionalmente en donde el dolor neuropático comprende dolor posquirúrgico, dolor neuropático, dolor dental, dolor oftálmico, dolor artrítico, dolor pos- y/o traumático, o una combinación de los mismos.
  8. 8. El compuesto analgésico para el uso según la reivindicación 6, en donde se pretende que el compuesto se administre en una cantidad terapéuticamente eficaz y en donde una cantidad terapéuticamente eficaz comprende una dosis de aproximadamente 10 pM a aproximadamente 10 mM; y opcionalmente en donde la cantidad terapéuticamente eficaz comprende una dosis de aproximadamente 50 pM a aproximadamente 1 mM.
  9. 9. El compuesto analgésico para el uso según la reivindicación 6, en donde el compuesto se administra en una única dosis; o en donde el compuesto se administra a intervalos de aproximadamente 4 horas, 12 horas o 24 horas.
  10. 10. El compuesto analgésico para el uso según la reivindicación 6, en donde el compuesto se administra de forma oral, parenteral, transdérmica o nasal; o en donde la composición se administra en forma de una píldora, cápsula, crema, pulverizado, loción o disolución acuosa.
  11. 11. El compuesto analgésico para el uso según la reivindicación 6, en donde se pretende que un opiáceo y/o AINE se administre simultáneamente o posteriormente al sujeto.
  12. 12. El compuesto analgésico para el uso según la reivindicación 6, en donde el compuesto no se metaboliza a NAPQI.
  13. 13. Un kit médico para el tratamiento del dolor, comprendiendo el kit: Instrucciones impresas para la administración del compuesto al sujeto afligido con dolor; y un compuesto analgésico según cualquiera de las reivindicaciones 1-5.
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