JP5361857B2 - イオンチャネルの阻害剤 - Google Patents
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Description
〔0001〕本出願は、そのそれぞれが本明細書中に参考文献として全ての目的のために援用される、2008年3月10日に出願された米国特許仮出願61/035,324号及び2007年3月23日に出願された60/896,735号の優先権を主張するものである。
〔0017〕本明細書中で使用される略語は、一般的に化学的及び生物学的技術におけるその慣用的な意味を有する。本明細書中で他に規定しない限り:CHOは、チャイニーズハムスター卵巣を意味し;HEKは、ヒト胎児腎臓を意味し;EBSSは、アールの平衡塩類溶液を意味し;SDSは、ドデシル硫酸ナトリウムを意味し;Et3Nは、トリエチルアミンを意味し;CDIは、N,N’−カルボニルジイミダゾールを意味し;WSCDI又はEDCI HClは、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味し;DCCは、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味し;HOATは、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールを意味し;HOBTは、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を意味し;HBTUは、ヘキサフルオロリン酸O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムを意味し;TBTUは、テトラフルオロホウ酸O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムを意味し;HATUは、ヘキサフルオロリン酸2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムメタンアミニウムを意味し;ヒューニッヒ塩基は、N−エチルジイソプロピルアミンを意味し;Et3Nは、トリエチルアミンを意味し;DMAPは、4−ジメチルアミノピリジンを意味し;LiHMDSは、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドを意味し;Bocは、tert−ブトキシカルボニルを意味し;CBzは、ベンジルオキシカルボニルを意味し;THFは、テトラヒドロフランを意味し;DMSOは、ジメチルスルホキシドを意味し;DCMは、ジクロロメタンを意味し;DMFは、N,N−ジメチルホルムアミドを意味し;AcOHは、酢酸を意味し;MeOHは、メタノールを意味し;TFAは、トリフルオロ酢酸を意味し;HClは、塩酸を意味し;DABCOは、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを意味し;TLCは、薄層クロマトグラフィーを意味し;そしてNaHは、水素化ナトリウムを意味する。
〔0018〕以下の記号:
〔0019〕以下の記号:
〔0020〕以下の記号:
〔0021〕以下の記号:
〔0022〕“本発明の化合物”は、本明細書中で使用される場合、本明細書中で考察される化合物、医薬的に受容可能な塩及びこれらの化合物のプロドラッグを指す。
・ 筋肉痛、線維筋痛症、脊椎炎、血清反応陰性(非リウマチ様)関節炎、非関節性リウマチ、ジストロフィン異状症、グリコーゲン分解、多発性筋炎及び化膿性筋炎を含む筋骨格性疾患に帰する疼痛;
・ 狭心症、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー症状、浮腫性硬化症(scleredoma)及び骨格筋虚血によって起こる疼痛を含む心臓及び血管性疼痛:
・ 片頭痛(前兆を伴う偏頭痛及び前兆を伴わない偏頭痛を含む)、群発性頭痛、緊張型頭痛 混合型頭痛及び血管性疾患に伴う頭痛のような頭痛;並びに
・ 歯痛、耳痛、口腔灼熱症候群及び側頭下顎筋筋膜疼痛を含む口腔顔面疼痛;
を含む。
〔0050〕記号Rは、置換された又は非置換のアルキル、置換された又は非置換のヘテロアルキル、置換された又は非置換のアリール、置換された又は非置換のヘテロアリール、及び置換された又は非置換のヘテロシクリル基から選択される置換基を表す一般的な略語である。
I.化合物
〔0063〕第1の側面において、本発明は、本明細書中に記載される化合物である。一つの例示的な態様において、本発明は、本明細書中に記載される式による。一つの例示的な態様において、化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物は、以下の式I:
〔0080〕例示的な態様において、R5及びR6は、これらが両方とも接続している窒素原子と共に、以下の式:
式中、
vは、0ないし3から選択される整数であり;
wは、0ないし2から選択される整数であり;
Xは、O及びNから選択されるメンバーであり;
それぞれのR10は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換された又は非置換のC1−C4アルキル、置換された又は非置換のC3−C8シクロアルキル、置換された又は非置換のC1−C4アルキルオキシ、置換された又は非置換のフェニルオキシ、置換された又は非置換のフェニル、置換された又は非置換のヘテロアリール及びトリフルオロメチルチオから独立に選択されるメンバーであり;
R10aは、H、(C1−C4)アルキル、置換された又は非置換のC3−C8シクロアルキル、置換された又は非置換のフェニル、置換された又は非置換のヘテロアリール、及び置換された又は非置換のベンジルから選択されるメンバーであり;
R7、R7a、R8、R8a、R9及びR9aは、それぞれ、H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換された又は非置換のC1−C4アルキル、置換された又は非置換のC3−C8シクロアルキル、置換された又は非置換のC3−C8ヘテロシクロアルキル、置換された又は非置換のC1−C4アルキルオキシ、置換された又は非置換のフェニルオキシ、トリフルオロメチルチオ、置換された又は非置換のピラゾリル、置換された又は非置換のヘテロアリールC1−C4アルキルから独立に選択されるメンバーであり;
但し、R7及びR7aが、C*と所望により結合して、カルボニル並びに置換された及び非置換の3ないし7員の環から選択されるメンバーを形成してもよいことを条件とし;
更に、R8及びR8aが、C**と所望により結合して、カルボニル並びに置換された及び非置換の3ないし7員の環から選択されるメンバーを形成してもよいことを条件とし;
更に、R9及びR9aが、C***と所望により結合して、カルボニル並びに置換された及び非置換の3ないし7員の環から選択されるメンバーを形成してもよいことを条件とし;
更に、R7及びR8が、これらが接続している原子と共に所望により結合して、3ないし7員の環を形成してもよいことを条件とし;
更に、R8及びR9が、これらが接続している原子と共に所望により結合して、3ないし7員の環を形成してもよいことを条件とし;
更に、R7及びR9が、これらが接続している原子と共に所望により結合して、3ないし7員の環を形成してもよいことを条件とし;
更に、R7及びR10が、これらが接続している原子と共に所望により結合して、3ないし7員の環を形成してもよいことを条件とし;
更に、R8及びR10が、これらが接続している原子と共に所望により結合して、3ないし7員の環を形成してもよいことを条件とする。
更に、vが、2又は3である場合、それぞれのR10が、これらが接続している原子と共に所望により結合して、3ないし7員の環を形成してもよいことを条件とする。例示的な態様において、R10は、置換された又は非置換のピラゾリルである。
〔0090〕例示的な態様において、R6は、以下の式:
〔0092〕例示的な態様において、vは、1であり、そしてR10は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換された又は非置換のメチル、置換された又は非置換のメトキシ、置換された又は非置換のメチルチオ、置換された又は非置換のエトキシ、置換された又は非置換のイソプロピルオキシ、シクロプロピル、ピラゾール−1−イル、置換された又は非置換のフェニル、置換された又は非置換のベンジルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、vは、1であり、そしてR10は、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、イソプロピルオキシ、シクロプロピル、エトキシ、ピラゾール−1−イル、フェニル、クロロフェニル及びクロロベンジルから選択されるメンバーである。
〔0105〕例示的な態様において、R6は、以下の式:
〔0106〕例示的な態様において、R6は、以下の式:
〔0107〕もう一つの例示的な態様において、R6は、置換された又は非置換のピリジン−2−イルである。もう一つの例示的な態様において、R6は、(C1−C4)アルキルピリジン−2−イル及びジ(C1−C4)アルキルピリジン−2−イルから選択されるメンバーである。もう一つの例示的な態様において、R6は、4−(C1−C4)アルキルピリジン−2−イル、3−(C1−C4)アルキル−5−(C1−C4)アルキルピリジン−2−イル及び3−(C1−C4)アルキル−6−(C1−C4)アルキルピリジン−2−イルから選択されるメンバーである。もう一つの例示的な態様において、R6は、4−メチルピリジン−2−イル、3,5−ジメチルピリジン−2−イル及び3−エチル−6−メチルピリジン−2−イルから選択されるメンバーである。
〔0111〕例示的な態様において、R6は、1,7ナフチルピリジン、イソキノリニル及び6,7ジヒドロシクロペンタピリジニルから選択されるメンバーである。
〔0113〕もう一つの例示的な態様において、R6は、置換された又は非置換のピリジン−3−イルである。もう一つの例示的な態様において、R6は、ピリジン−3−イル、(C1−C4)アルコキシピリジン−3−イル、(置換された又は非置換の(C1−C4)アルキル)ピリジン−3−イル及びジ(C1−C4)アルキルピリジン−3−イルから選択されるメンバーである。もう一つの例示的な態様において、R6は、5,6−ジメチルピリジン−3−イル及び6−メトキシピリジン−3−イルから選択されるメンバーである。
〔0117〕例示的な態様において、Bは、以下の式:
〔0118〕例示的な態様において、Zは、置換された又は非置換のチアゾリル、置換された又は非置換のチアジアゾリル、置換された又は非置換のイソオキサゾリル、置換された又は非置換のテトラゾリル、置換された又は非置換のトリアゾリル及び置換された又は非置換のピラゾリルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Zは、置換された又は非置換のチアゾリルである。例示的な態様において、Zは、置換された又は非置換のチアジアゾリルである。例示的な態様において、Zは、置換された又は非置換のチアゾール−2−イル、置換された又は非置換のチアゾール−4−イル、置換された又は非置換のチアゾール−5−イル、置換された又は非置換のチアジアゾール−2−イル、置換された又は非置換のチアジアゾール−5−イル、置換された又は非置換のピラゾール−3−イル、置換された又は非置換のピラゾール−4−イル、置換された又は非置換のピラゾール−5−イル、置換された又は非置換のイソオキサゾール−5−イル、置換された又は非置換のイソオキサゾール−4−イル、置換された又は非置換のイソオキサゾール−3−イル、置換された又は非置換のテトラゾール−5−イル、置換された又は非置換のトリアゾール−3−イル及び置換された又は非置換のトリアゾール−4−イルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Zは、置換された又は非置換の1,3チアゾリル、置換された又は非置換の1,2,4チアジアゾリル、置換された又は非置換の1,3,4チアジアゾリル、置換された又は非置換のイソオキサゾリル、置換された又は非置換の2H−テトラゾリル、置換された又は非置換の2H−1,2,3トリアゾリル、置換された又は非置換の2H−1,2,4トリアゾリル及び置換された又は非置換の1H−ピラゾリルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Zは、置換された又は非置換の1,3チアゾール−2−イル、置換された又は非置換の1,3チアゾール−4−イル、置換された又は非置換の1,3チアゾール−5−イル、置換された又は非置換の1,3,4チアジアゾール−2−イル、置換された又は非置換の1,2,4チアジアゾール−5−イル、置換された又は非置換の1H−ピラゾール−3−イル、置換された又は非置換の1H−ピラゾール−4−イル、置換された又は非置換の1H−ピラゾール−5−イル、置換された又は非置換のイソオキサゾール−5−イル、置換された又は非置換のイソオキサゾール−4−イル、置換された又は非置換のイソオキサゾール−3−イル、置換された又は非置換の2H−テトラゾール−5−イル、置換された又は非置換の1H−1,2,4トリアゾール−3−イル及び−2H−1,2,3トリアゾール−4−イルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Zは、1,3チアゾール−2−イル、(ハロ)1,3チアゾール−2−イル、(置換された又は非置換の(C1−C10)アルキル)1,3チアゾール−2−イル、1,3チアゾール−4−イル、(置換された又は非置換の(C1−C10)アルキル)1,3チアゾール−4−イル、1,3チアゾール−5−イル、(置換された又は非置換の(C1−C10)アルキル)1,3チアゾール−5−イル、(置換された又は非置換の(C1−C10)アルキル)1,3,4チアジアゾール−2−イル、1,3,4チアジアゾール−2−イル、(置換された又は非置換の(C1−C10)アルキル)1,2,4チアジアゾール−5−イル、1,2,4チアジアゾール−5−イル、(置換された又は非置換の(C1−C10)アルキル)1H−ピラゾール−3−イル、(置換された又は非置換の(C1−C10)アルキル)1H−ピラゾール−4−イル、1H−ピラゾール−5−イル、(置換された又は非置換の(C1−C10)アルキル)イソオキサゾール−5−イル、イソオキサゾール−4−イル、(置換された又は非置換の(C1−C10)アルキル)イソオキサゾール−4−イル、イソオキサゾール−3−イル、(置換された又は非置換の(C1−C10)アルキル)イソオキサゾール−3−イル、(置換された又は非置換の(C1−C10)アルキル)2H−テトラゾール−5−イル、(置換された又は非置換の(C1−C10)アルキル)1H−1,2,4トリアゾール−3−イル、1H−1,2,4トリアゾール−3−イル及び(置換された又は非置換の(C1−C10)アルキル)2H−1,2,3トリアゾール−4−イルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Zは、1,3チアゾール−2−イル、(ハロ)1,3チアゾール−2−イル、(置換された又は非置換の(C1−C4)アルキル)1,3チアゾール−2−イル、1,3チアゾール−4−イル、(置換された又は非置換の(C1−C4)アルキル)1,3チアゾール−4−イル、1,3チアゾール−5−イル、(置換された又は非置換の(C1−C4)アルキル)1,3チアゾール−5−イル、(置換された又は非置換の(C1−C4)アルキル)1,3,4チアジアゾール−2−イル、1,3,4チアジアゾール−2−イル、(置換された又は非置換の(C1−C4)アルキル)1,2,4チアジアゾール−5−イル、1,2,4チアジアゾール−5−イル、(置換された又は非置換の(C1−C4)アルキル)1H−ピラゾール−3−イル、(置換された又は非置換の(C1−C4)アルキル)1H−ピラゾール−4−イル、1H−ピラゾール−5−イル、(置換された又は非置換の(C1−C4)アルキル)イソオキサゾール−5−イル、イソオキサゾール−4−イル、(置換された又は非置換の(C1−C4)アルキル)イソオキサゾール−4−イル、イソオキサゾール−3−イル、(置換された又は非置換の(C1−C3)アルキル)イソオキサゾール−3−イル、(置換された又は非置換の(C1−C4)アルキル)2H−テトラゾール−5−イル、(置換された又は非置換の(C1−C4)アルキル)1H−1,2,4トリアゾール−3−イル、1H−1,2,4トリアゾール−3−イル及び(置換された又は非置換の(C1−C4)アルキル)2H−1,2,3トリアゾール−4−イルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Zは、1,3チアゾール−2−イル、(5−クロロ)1,3チアゾール−2−イル、(4−メチル)1,3チアゾール−2−イル、(5−メチル)1,3チアゾール−2−イル、4(メトキシカルボニル)(1,3チアゾール−2−イル)、4−トリフルオロメチル1,3チアゾール−2−イル、1,3チアゾール−4−イル、2−メチル1,3チアゾール−4−イル、1,3チアゾール−5−イル、2−メチル1,3チアゾール−5−イル、4−トリフルオロメチル1,3,4チアジアゾール−2−イル、5−メチル1,3,4チアジアゾール−2−イル、1,3,4チアジアゾール−2−イル、3−メチル1,2,4チアジアゾール−5−イル、3−エチル1,2,4チアジアゾール−5−イル、1,2,4チアジアゾール−5−イル、1−メチル1H−ピラゾール−3−イル、1−メチル1H−ピラゾール−4−イル、1,3,5トリメチル1H−ピラゾール−4−イル、1H−ピラゾール−5−イル、3−メチルイソオキサゾール−5−イル、3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル、イソオキサゾール−4−イル、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル、イソオキサゾール−3−イル、5−メチルイソオキサゾール−3−イル、2−メチル2H−テトラゾール−5−イル、1−メチル1H−1,2,4トリアゾール−3−イル、1H−1,2,4トリアゾール−3−イル及び2−エチル2H−1,2,3トリアゾール−4−イルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Zは、1,3チアゾール−2−イル、5−クロロ(1,3チアゾール−2−イル)、4−メチル(1,3チアゾール−2−イル)、5−メチル(1,3チアゾール−2−イル)、4(メトキシカルボニル)(1,3チアゾール−2−イル)、4−トリフルオロメチル1,3チアゾール−2−イル、1,3チアゾール−4−イル、2−メチル1,3チアゾール−4−イル、3−メチル1,2,4チアジアゾール−5−イル、3−エチル1,2,4チアジアゾール−5−イル、非置換の1,2,4チアジアゾール−5−イルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Zは、1,3チアゾール−2−イル、1,3チアゾール−4−イル、5−ハロ(1,3チアゾール−2−イル)、5−アルキル(1,3チアゾール−2−イル)及び1,2,4チアジアゾール−5−イルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Zは、1,3チアゾール−2−イル、1,3チアゾール−4−イル、5−クロロ(1,3チアゾール−2−イル)、5−メチル(1,3チアゾール−2−イル)及び1,2,4チアジアゾール−5−イルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Zは、1,3チアゾール−2−イル、5−クロロ(1,3チアゾール−2−イル)及び1,2,4チアジアゾール−5−イルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Zは、1,3チアゾール−2−イルである。例示的な態様において、Zは、5−クロロ(1,3チアゾール−2−イル)である。例示的な態様において、Zは、1,2,4チアジアゾール−5−イルである。
〔0121〕例示的な態様において、R5は、Hであり、R6は、1−(置換された又は非置換のフェニル)エチル及び2−メチル−2−ハロフェノキシプロピルから選択されるメンバーであり;そしてBは、以下の式:
〔0122〕例示的な態様において、R5は、Hであり、R6は、1−(4−トリフルオロフェニル)エチル、2−メチル−2−(4−フルオロフェノキシ)プロピル、2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンジル、2−メトキシ−4−トリフルオロメトキシベンジル、(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル)メチル、2−メチル−3−クロロベンジル、2−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンジル、1−(4−トリフルオロメチルベンジル)エチル、2,5−ジクロロベンジル及び2−フルオロメトキシ−2−メチル−プロピルから選択されるメンバーであり;そしてBは、以下の式:
〔0123〕例示的な態様において、R5は、Hであり、R6は、3−クロロベンジル、3−フルオロベンジル、3−トリフルオロメチルベンジル、3−トリフルオロメトキシベンジル、4−クロロベンジル、4−フルオロベンジル、4−トリフルオロメチルベンジル、4−トリフルオロメトキシベンジル、3−クロロ−4−トリフルオロメトキシベンジル、3−クロロ−4−トリフルオロメチルベンジル、3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシベンジル、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンジル、3,4ジクロロベンジル、2,5ジクロロベンジル、3−クロロ−4−フルオロベンジル、3−トリフルオロメトキシ−4−フルオロベンジル、3−フルオロ−4−クロロベンジル、2−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンジル、3−シクロプロピル−4−フルオロベンジル、2−メトキシ−4−トリフルオロメトキシベンジル、3,4−ジフルオロベンジル、3−フルオロ−4−クロロベンジル、2−メチル−3−クロロベンジル、2−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンジル及び3−トリフルオロメチル−4−フルオロベンジルから選択されるメンバーであり;そしてZは、1,3−チアゾール−2−イル、1,3−チアゾール−4−イル、5−ハロ(1,3チアゾール−2−イル)、5−アルキル(1,3チアゾール−2−イル)及び1,2,4チアジアゾール−5−イルから選択されるメンバーである。
〔0135〕例示的な態様において、Bは、以下の式:
〔0137〕例示的な態様において、Bは、以下の式:
〔0150〕例示的な態様において、Bは、以下の式:
〔0152〕例示的な態様において、Bは、以下の式:
〔0159〕もう一つの例示的な態様において、R6は、上記の態様のいずれかにおいて、ヘテロアリール、アリール(C1−C3)アルキル、ヘテロアリール(C1−C2)アルキル、アリールオキシ(C1−C2)アルキル、ヘテロアリールオキシ(C1−C2)アルキル、アリールアミノ(C1−C2)アルキル又はヘテロアリールアミノ(C1−C2)アルキルである。これらの基のそれぞれは、一つ又はそれより多いハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルコキシ(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C4)アルコキシ、ハロ(C1−C4)アルコキシ、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C4)アルコキシ、アミノ、(C1−C4)アルキルアミノ、ジ(C1−C4)アルキルアミノ、トリフルオロメチルチオ、(C3−C8)シクロアルキル、ピラゾリル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、ピリジルメチル、フェノキシ、フェノキシメチル、ピリジルオキシ及びピリジルオキシメチルのような置換基で所望により置換されていてもよい。それぞれのピラゾリル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、ピリジルメチル、フェノキシ、フェノキシメチル、ピリジルオキシ又はピリジルオキシメチルは、一つ又はそれより多いハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシのような置換基で、いずれもの適した点において所望により置換されていてもよい。
〔0165〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、R6は、以下の式:
〔0166〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、R6は、以下の式:
〔0168〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、R10は、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、イソプロピルオキシ、シクロプロピル、エトキシ、ピラゾール−1−イル、フェニル、クロロフェニル又はクロロベンジルである。
〔0170〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、vは、1である。
〔0172〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、R6は、以下の式:
〔0173〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、R10は、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、クロロ又はフルオロである。
〔0175〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、それぞれのR10は、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、クロロ及びフルオロでから独立に選択されるメンバーある。
〔0177〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、R6は、3−クロロ−4−トリフルオロメトキシベンジル、3−クロロ−4−トリフルオロメチルベンジル、3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシベンジル、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンジル、3,4−ジクロロベンジル、2,5−ジクロロベンジル、3−クロロ−4−フルオロベンジル、3−トリフルオロメトキシ−4−フルオロベンジル、3−フルオロ−4−クロロベンジル、2−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンジル、3−シクロプロピル−4−フルオロベンジル、2−メトキシ−4−トリフルオロメトキシベンジル、3,4−ジフルオロベンジル、3−フルオロ−4−クロロベンジル、2−メチル−3−クロロベンジル、2−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンジル又は3−トリフルオロメチル−4−フルオロベンジルである。
〔0179〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、R6は、以下の式:
〔0180〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Bは、以下の式:
〔0182〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Bは、以下の式:
〔0183〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、R15は、フルオロ、クロロ又はシアノである。
〔0185〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Bは、以下の式:
〔0186〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Zは、チアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル及びピラゾリルであり、ここにおいて、それぞれの基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル又は(C1−C4)アルコキシカルボニルから選択される一つ又はそれより多い基でいずれもに適した点において所望により置換されていてもよい。
〔0196〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、R5は、Hであり、R6は、3−クロロベンジル、3−フルオロベンジル、3−トリフルオロメチルベンジル、3−トリフルオロメトキシベンジル、4−クロロベンジル、4−フルオロベンジル、4−トリフルオロメチルベンジル、4−トリフルオロメトキシベンジル、3−クロロ−4−トリフルオロメトキシベンジル、3−クロロ−4−トリフルオロメチルベンジル、3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシベンジル、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンジル、3,4ジクロロベンジル、2,5ジクロロベンジル、3−クロロ−4−フルオロベンジル、3−トリフルオロメトキシ−4−フルオロベンジル、3−フルオロ−4−クロロベンジル、2−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンジル、3−シクロプロピル−4−フルオロベンジル、2−メトキシ−4−トリフルオロメトキシベンジル、3,4−ジフルオロベンジル、3−フルオロ−4−クロロベンジル、2−メチル−3−クロロベンジル、2−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンジル又は3−トリフルオロメチル−4−フルオロベンジルである。Zは、1,3チアゾール−2−イル、1,3チアゾール−4−イル、5−ハロ(1,3チアゾール−2−イル)、5−(C1−C4)アルキル(1,3チアゾール−2−イル)又は1,2,4チアジアゾール−5−イルである。
〔0200〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、R6は、3−クロロ−4−トリフルオロメトキシベンジル、3−クロロ−4−トリフルオロメチルベンジル、3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシベンジル、3,4−ジクロロベンジル、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンジル、3−トリフルオロメトキシ−4−フルオロベンジル、4−トリフルオロメトキシベンジル、4−トリフルオロメチルベンジル、3−フルオロ−4−クロロベンジル、3−クロロ−4−フルオロベンジル、3−トリフルオロメトキシ−4−フルオロベンジル、3−シクロプロピル−4−フルオロベンジル、2−メトキシ−4−トリフルオロメトキシベンジル、3,4−ジフルオロベンジル、2−メチル−3−クロロベンジル、3−トリフルオロメトキシベンジル、2−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンジル又は2−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンジルである。
〔0205〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、R6は、3−クロロ−4−トリフルオロメトキシベンジル、3−クロロ−4−トリフルオロメチルベンジル、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンジル、3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシベンジル、3,4−ジクロロベンジル、4−トリフルオロメトキシベンジル、4−トリフルオロメチルベンジル、3−クロロ−4−フルオロベンジル、3−フルオロ−4−クロロベンジル、3−トリフルオロメトキシ−4−フルオロベンジル、3,4−ジフルオロベンジル、3−トリフルオロメチル−4−フルオロベンジル、3−トリフルオロメトキシベンジル及び3−トリフルオロメチルベンジルである。
〔0210〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、R6は、3,4−ジクロロベンジル、3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシベンジル、3−クロロ−4−フルオロベンジル、4−トリフルオロメトキシベンジル、3−フルオロ−4−クロロベンジル、4−トリフルオロメチルベンジル、3−トリフルオロメトキシベンジル、3−トリフルオロメチルベンジル、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンジル、3−トリフルオロメチル−4−フルオロベンジル、3,4−ジフルオロベンジル又は3−トリフルオロメトキシ−4−フルオロベンジルである。
〔0214〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、R6は、3−クロロ−4−トリフルオロメチルベンジル、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンジル、3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシベンジル又は4−トリフルオロメチルベンジルである。
〔0218〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、R6は、3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシベンジル、4−トリフルオロメチルベンジル、3−クロロ−4−トリフルオロメチルベンジル又は3,4ジクロロベンジルである。
〔0222〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、R6は、3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシベンジル、3−クロロ−4−トリフルオロメチルベンジル又は3−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンジルである。
〔0235〕もう一つの例示的な態様において、本発明は、一つ又はそれより多い医薬的に受容可能な賦形剤及び上記の態様のいずれかによって包含される化合物を含む医薬製剤である。
〔0241〕本発明の化合物が、本明細書中に記載されるいずれものZが、いずれものB並びにR5及びR6と独立に、そして所望により組合わせられてもよい、式I中に記載されるとおりの構造を有することができることは理解される。
〔0244〕本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質又は既知の中間体を使用して調製することができる。以下に記載する合成スキームは、本発明の化合物の調製のための例示的な合成経路を提供する。
〔0245〕本発明のスルホンアミドを含有する化合物への一般的な経路は、以下のスキームA:
〔0246〕(1)Gutierrez et al.,Tetrahedron Letters,46(20),3595−3597(2005)を参照されたい。
〔0248〕a)2−アミノチアゾール(1.1当量)、ピリジン;b)4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(5.0当量)、ヘキサカルボニルモリブデン(0.5当量)、酢酸パラジウム(0.05当量)、及び炭酸ナトリウム(3.0当量)、水をマイクロ波照射により110℃に加熱。Wu et al.,Organometallics 25,1434(2006)。
〔0250〕a)i.HBTU(1当量)無水DMF、0℃;ii.N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.0当量);iii.4−(トリフルオロメチル)ベンジル−アミン(1.2当量);b)i.アセトニトリル、−5℃、濃HCl;ii.亜硝酸ナトリウム(1.1当量)、H2O、0℃;iii.AcOH中の二酸化硫黄(ガス)の0℃の溶液、塩化銅(II)二水和物(1.0当量);c)CH2Cl2、0℃、1.0mLの無水のピリジン中の2−アミノ−1,3,4−チアジアゾール(1.1当量)。
〔0253〕(1)Gutierrez et al.,Tetrahedron Letters,46(20),3595−3597(2005)を参照されたい。
〔0256〕式(I)の化合物は、式(IV)又は(III)の化合物から、以下のスキーム1:
〔0257〕Rが、Hである場合、式(III)の化合物は、式(II)の化合物から、反応工程(i)、即ち、R5R6NH及び式(II)の化合物から形成される酸塩化物間のアミドカップリングによって、トリエチルアミン、ピリジン、2,6−ルチジン又はヒューニッヒ塩基のような過剰の有機塩基の存在中で、適した溶媒中で、−78℃ないし室温の温度で調製することができる。酸塩化物は、式(II)の化合物の、塩化オキサリル−触媒量のDMF又は塩化チオニルのような適した薬剤との反応によって調製することができる。典型的な条件は、0℃におけるDCM中の、塩化オキサリル−触媒量のDMFを含んでなる。
〔0260〕式(I)の化合物は、式(III)の化合物から、反応工程(ii)、即ち、H2NZによる塩基性の反応条件、例えば、ピリジン、Et3N、DABCO又はヒューニッヒ塩基下の、所望によりDCMのような共溶媒の存在中の、0ないし60℃の温度における、脱離基の置換によって調製することができる。典型的な条件は、ピリジン中の室温における16時間の反応を含んでなる。
〔0264〕式(V)の化合物は、式(II)の化合物から、反応工程(iii)即ち、によって先に記載したように調製することができる。式(VI)の化合物は、式(V)の化合物から、反応工程(iv)によって先に記載したように調製することができる。Rが、Hでない場合、式(VI)の化合物は、式(II)の化合物から、反応工程(ii)によって先に記載したように調製することができる。Rが、Hである場合、式(V)の化合物=式(VII)の化合物である。Rが、Hでない場合、式(VII)の化合物は、式(V)の化合物から、反応工程(v)、即ち、慣用的な方法を、典型的には水性の塩基性条件下で、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムの存在中で、MeOH、EtOH、エチレングリコール、THF、DME、及び1,4−ジオキサンのような不活性溶媒中で使用する、エステルの加水分解によって調製することができる。好ましい条件は、室温におけるジオキサン又はMeOH中の水酸化ナトリウム又はリチウムの水溶液を含んでなる。Rが、Hである場合、式(VIII)の化合物は、式(V)の化合物から、反応工程(iv)によって先に記載したように調製することができる。Rが、Hである場合、式(VI)の化合物=式(VIII)の化合物である。Rが、Hでない場合、式(VIII)の化合物は、式(VI)の化合物から、反応工程(v)によって先に記載したように調製することができる。式(VIII)の化合物は、式(VII)の化合物から、反応工程(iv)によって先に記載したように調製することができる。
〔0268〕B=フェニル、2クロロフェニル又は3−クロロフェニルである式(II)の化合物は、商業的に入手可能である。
〔0270〕式(XI)の化合物は、式(X)の化合物から、反応工程(vii)、即ち、塩基性の反応条件下の、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム又はEt3Nの存在中の、適した溶媒、例えばDMSO、DMF中の、脱離基の硫黄求核物質、例えばベンジルメルカプタンによる置換によって調製することができる。典型的な条件は、3時間の70−80℃におけるDMSO中の、炭酸セシウムの存在中のベンジルメルカプタンを含んでなる。
〔0275〕式(II)の化合物は、式(XIV)の化合物から、反応工程(xi)の適当な亜硝酸源、例えばH2SO4/HNO3を使用し、その後の中間体ジアゾニウム塩を、銅触媒及び塩化物源の存在中で二酸化硫黄で置換するジアゾ化によって調製することができる。典型的な条件は、HCl中の亜硝酸ナトリウム、それに続くAcOH中の塩化銅(I)の存在中の二酸化硫黄を含んでなる。
〔0280〕式(XII)の化合物は、商業的に入手可能であるか、又はスキーム3の工程(viii)のために記載したように調製される。
〔0282〕式(XVII)の化合物は、式(XVI)の化合物から、反応工程(vii)によって先に記載したように調製することができる。
〔0285〕式(XIX)の化合物は、式(XVIII)の化合物から、工程(ii)の条件を使用して、先に記載したように調製することができる。
〔0288〕ナトリウムチャネルの活性は、制約されるものではないが、イオン流動の測定、膜電位差の測定、及び/又はイオン電流の測定を含む各種のin vitroのアッセイを使用して評価することができる。イオン流動の測定は、持続性種の濃度の変化を測定することによって、又は少量の適当な持続性の放射性トレーサーの移動を追跡することによって達成することができる。膜電位差は、電位感受性蛍光染料で、又は更に鋭敏には、電気生理学的方法で評価することができる。
〔0296〕もう一つの側面において、本発明は、医薬的に受容可能な賦形剤及び本明細書中に記載される本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。例示的な態様において、本発明は、医薬的に受容可能な賦形剤及び本明細書中に記載される式による化合物を含んでなる医薬製剤を提供する。例示的な態様において、本発明は、医薬的に受容可能な賦形剤及び式Iによる化合物を含んでなる医薬製剤を提供する。
〔0302〕本発明の化合物は、広い範囲の経口、非経口及び局所剤形で調製し、そして投与することができる。従って、本発明の化合物は、注射によって、即ち、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、硬膜下、硬膜外、又は腹膜内的に投与することができる。更に、本明細書中に記載される化合物は、吸入によって、例えば鼻腔内的に投与することもできる。更に、本発明の化合物は、経皮的に投与することができる。従って、本発明は、更に医薬的に受容可能な担体又は賦形剤及び本明細書中に記載される化合物、又は本明細書中に記載される化合物の医薬的に受容可能な塩のいずれかを含んでなる医薬組成物も提供する。
〔0312〕第3の側面において、本発明は、患者又は生物学的培地中の電位開口型ナトリウムチャネルの活性を調節する方法を提供する。この方法は、前記活性を調節するために十分な量の本明細書中に記載される式による化合物を、患者又は生物学的培地に投与することを含んでなる。例示的な態様において、この方法は、前記活性を調節するために十分な量の本明細書中に記載した化合物を、患者又は生物学的培地に投与することを含んでなる。この方法は、前記活性を調節するために十分な量の本明細書中に記載した式による化合物を、患者又は生物学的培地に投与することを含んでなる。例示的な態様において、この方法は、前記活性を調節するために十分な量の式Iによる化合物を、患者又は生物学的培地に投与することを含んでなる。ナトリウムチャネルの調節を検出及び増幅する方法は、一般的に当技術において既知である。代表的な方法は、本明細書中に記載される。
〔0315〕本発明のこの側面において提供される方法は、電位開口型ナトリウムチャネルを通るイオン流動を阻害することによって治療することができる症状の診断のために、又は患者が、ナトリウムチャネルを阻害することによって作用する治療剤に反応するものであるかどうかを決定するために有用である。
〔0317〕第4の側面において、本発明は、患者の症状を寛解又は緩和する方法を提供する。症状は、疼痛、過敏性腸症候群、クローン病及び頻脈性不斉脈から選択されるメンバーであることができる。例示的な態様において、この方法は、症状を寛解又は緩和するために十分な、有効な量の本明細書中に記載される及び/又は本明細書中に記載される式による化合物(例えば、式I)を患者に投与することを含む。好ましい態様において、本明細書中で提供される化合物は、VGSCファミリーのイオンチャネルを阻害することによって疾患又は症状を治療するために使用される。もう一つの好ましい態様において、本明細書中で提供される化合物は、NaV1.1又はNaV1.3を阻害することによって疾患又は症状を治療するために使用される。
系統1:LCMS6分間のラン
基本的ラン
A:水中の0.1%水酸化アンモニウム
B:アセトニトリル中の0.1%水酸化アンモニウム
カラム:5ミクロンの粒子のサイズを持つC18相Fortisの50×4.6mm
勾配:95−5%Aで3分以上、1分間保持、1mL/分
UV:210nm−450nm DAD
温度:50oC
系統2:2分間のラン
酸によるラン:
A:水中の0.1%ギ酸
B:アセトニトリル中の0.1%ギ酸
カラム:3ミクロンの粒子サイズを持つC18相Fortis Paceの20×2.1mm
勾配:70−2%Aで1.8分以上、0.2分保持、1.8mL/分
UV:210nm−450nm DAD
温度:75oC
系統3:(質量スペクトル)
ESCi:MS
溶媒20mMのアンモニアで1分間のラン
系統4:6分間のラン
酸によるラン:
A:水中の0.1%ギ酸
B:アセトニトリル中の0.1%ギ酸
カラム:5ミクロンの粒子サイズのC18相Phenomenex Lunaの50×4.6mm
勾配:95−5%Aで3分以上、1分間保持、1mL/分
UV:210nm−450nm DAD
温度:50oC
系統5:5分間のラン
酸によるラン:
A 水中の0.0375%TFA
B アセトニトリル中の0.01875%TFA
カラム 5ミクロンの粒子サイズを持つYmc ODS−AQ 50mm×2mm
勾配:90−10%Aで4.7分以上、1分間保持、0.8mL/分
温度:50oC
系統6:5分間のラン
酸によるラン:
A 水中の0.0375%TFA
B アセトニトリル中の0.01875%TFA
カラム Ymc 5ミクロンの粒子サイズを持つODS−AQ 50mm×2mm
勾配:99−0%Aで4.7分以上、1分間保持、0.8mL/分
温度:50oC
質量分光計モデル:Agilent 1956A
イオン化モード:API−ES
極性:正。
〔0326〕実施例及び調製例のある種の化合物は、自動化分離用高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用して精製した。試料は、1mLのDMSO中に溶解して提出した。化合物の特質及び事前分析の結果にもよるが、精製は、多くの条件下で行い、それらを以下に列挙する:
4−{[(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ベンズアミド
〔0327〕2−アミノ−5−クロロチアゾール塩酸塩(193mg、1.1mmol、2.1当量)のピリジン(5ml)中の溶液を、50℃で10分間加熱してから、塩化4−({[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}カルボニル)ベンゼンスルホニル(調製例1、196mg、0.52mmol、1当量)を分割して加えた。反応混合物を更に30分間加熱した。溶液を2MのHClの溶液に滴下により加え、そして得られた沈澱物を1時間超音波処理してから、濾過によって収集した。粗製の物質をIscoシリカカートリッジを使用するクロマトグラフィーによって、酢酸エチルで溶出して精製し、次いで分離用HPLCによって更に精製して、表題化合物を得た。
〔0328〕塩化4−({[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}カルボニル)ベンゼンスルホニル(調製例1、400mg、1mmol、1当量)を、2−アミノ−5−クロロチアゾール塩酸塩(543mg、3.18mmol、3当量)のピリジン(1ml)中の溶液に分割して加え、そして反応混合物を室温で18時間撹拌した。溶液を6NのHClの撹拌された溶液に滴下により加え、そして得られた沈澱物を超音波処理し、次いで濾過により収集した。この物質をIscoのシリカカートリッジを使用するクロマトグラフィーによって、90:10のDCM:MeOHで溶出して精製し、次いでジエチルエーテル及び酢酸エチルによる摩砕によって更に精製した。表題化合物をピンクの固体(55mg、0.115mmol、11%)として得た。
〔0329〕 1HNMR(d6−DMSO):4.5(m,2H),7.5(m,2H),7.5(m,1H),7.65(m,2H),7.9(m,2H),8.0(m,2H),9.3(m,1H).LCMS Rt=1.51分.MS m/z 477[MH]+。
〔0330〕4−トリフルオロメチル)ベンジルアミン(24mg、0.138mmol、1.1当量)、Et3N(31mg、0.313mmol、2.5当量)、テトラヒドロホウ酸2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3,テトラメチルウロニウム(TBTU、48mg、0.15mmol、1.2当量)及び4−{[(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]スルホニル}安息香酸(調製例4、40mg、0.12mmol、1当量)を、ジメチルホルムアミド(0.5ml)中で混合し、そして反応混合物を室温で1時間攪拌した。4MのHCl(4ml)及びDCM(1ml)を加え、そして混合物を5分間撹拌してから、相分離カートリッジを通して濾過した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣を分離用HPCLによって精製して、表題化合物を得た。
4−{[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]スルホニル}−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ベンズアミド
〔0331〕1−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(14mg、0.145mmol、1.1当量)のピリジン(1ml)中の氷冷の溶液に、塩化4−({[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}カルボニル)ベンゼンスルホニル(調製例1、50mg、0.13mmol、1当量)のDCM(1ml)中の溶液を滴下により加え、そして得られた反応混合物を室温で72時間攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、次いでpH3にクエン酸の10%水溶液で酸性化した。有機相を相分離カートリッジを通す濾過によって収集し、そして溶媒を真空中で蒸発した。粗製の物質を分離用HPLCによって精製して、表題化合物を得た。
〔0332〕 LCMS Rt=2.45分.MS m/z 439[MH]+。
4−{[(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)アミノ]スルホニル}−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ベンズアミド
〔0333〕5−アミノ−3−メチルイソオキサゾール(15mg、0.159mmol、1当量)のピリジン(0.5ml)中の40℃で撹拌された溶液に、塩化4−({[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}カルボニル)ベンゼンスルホニル(調製例1、60mg、0.16mmol、1当量)のDCM(0.5ml)中の溶液を加え、そして反応混合物を2時間加熱した。混合物を6MのHClの撹拌された溶液中に加え、酢酸エチル中に抽出し、相分離カートリッジを通過させ、そして蒸発した。粗製の残渣を分離用HPLCによって精製して、表題化合物を得た。
〔0334〕 LCMS Rt=3.89.MS m/z 440[MH]+。
N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−({[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}スルホニル)ベンズアミド
〔0335〕2−アミノ−4−(トリフルオロメチル)チアゾール(280mg、1.665mmol、2.5当量)のピリジン(5ml)中の溶液を、65℃で10分間加熱してから、塩化4−({[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}カルボニル)ベンゼンスルホニル(調製例1、250mg、0.662mmol、1当量)を加えた。反応混合物を30分間加熱し、次いでHClの2Mの溶液にゆっくりと加えた。得られた沈澱物を濾過によって収集し、次いで分離用HPLCによって更に精製して、表題化合物を得た。
〔0336〕 LCMS Rt=2.37−2.43分.MS m/z 510[MH]+。
N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−({[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アミノ}スルホニル)ベンズアミド
〔0337〕5−アミノ−5−トリフルオロメチル−1,3,4−チアジアゾール(168mg、0.995mmol、5当量)及び4−ジメチルアミノピリジン(26.8mg、0.219mmol、1.1当量)のピリジン(1ml)中の溶液に、塩化4−({[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}カルボニル)ベンゼンスルホニル(調製例1、75mg、0.2mmol、1当量)を分割して加え、そして反応混合物を室温で1時間攪拌した。2NのHClを加え、そして反応混合物を酢酸エチル中に抽出した。沈殿物が形成し、これを濾過によって収集した。粗製の物質を分離用HPLCによって精製して、表題化合物を得た。
〔0338〕 LCMS Rt=4.58分.MS m/z 511[MH]+。
4−{[(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ]スルホニル}−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ベンズアミド
〔0339〕3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン(153mg、1.3mmol、2.5当量)を、ジオキサン(3ml)中に溶解し、水酸化ナトリウム(53mg、1.32mmol、2.5当量)の水(1ml)中の溶液を加え、そして反応混合物を室温で10分間攪拌した。塩化4−({[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}カルボニル)ベンゼンスルホニル(調製例1、200mg、0.529mmol、1当量)を分割して加え、そして反応混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を2MのHCl(10ml)中に滴下し、そして得られた沈澱物を濾過によって収集し、そして水で洗浄して、表題化合物を白色の固体(65mg、0.142mmol、26%)として得た。
〔0340〕 1HNMR(d6−DMSO):2.15(s,3H),4.55(d,2H),7.55(d,2H),7.70(d,2H),7.90(d,2H),8.05(d,2H),9.25(t,1H).LCMS Rt=1.51分.MS m/z 456[M−H]−。
〔0343〕塩化4−({[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}カルボニル)ベンゼンスルホニル(調製例1、0.75mmol、1当量)のジメチルホルムアミド(0.5ml)中の0.15Mの溶液に、アミン(0.1mmol、1.3当量)及びジイソプロピルエチルアミン(0.75mmol、1当量)を加えた。反応混合物を密封し、そして30℃で16時間震盪した。溶媒を真空中で蒸発し、そして残渣を分離用HPLCによって精製して、表題化合物を得た。
表3
〔0346〕4−{[(2,4−ジメトキシベンジル)(1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]スルホニル}安息香酸(調製例99、50mg、0.12mmol、1当量)、アミン(0.13mmol、1.1当量)、Et3N(40mg、0.288mmol、2.5当量)、及びテトラフルオロホウ酸2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3,テトラメチルウロニウム(TBTU、44mg、0.138mmol、1.2当量)を、ジメチルホルムアミド(0.5ml)中で混合し、そして反応混合物を室温で1ないし18時間撹拌した。4MのHCl(4ml)を加え、そして反応物を室温で2時間撹拌し、DCM(0.5ml)を加え、そして反応物を更に30分間攪拌した。混合物を相分離カートリッジを通過させ、そして有機相を真空中で蒸発した。TFA(0.8mL)を残渣に加え、そして混合物を2時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣を分離用HPLCによって精製した。
〔0349〕アミン(0.120mmol、1.2当量)のジメチルホルムアミド:Et3N(95:5)(0.6ml)中の0.2Mの溶液に、4−{[(2,4−ジメトキシベンジル)(1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]スルホニル}安息香酸(調製例99、0.1mmol、1当量)のジメチルホルムアミド:Et3N(95:5)(0.5ml)中の溶液及びジメチルホルムアミド(0.6ml)中のHBTU(0.120mmol、1.2当量)を加えた。反応混合物を密封し、そして室温で5時間震盪した。溶媒を真空中で蒸発し、そして残渣をジオキサン中の4MのHCl(1.5ml)中に溶解し、反応混合物を密封し、そして室温で65時間震盪した。溶媒を真空中で蒸発した。残渣をDCM中に溶解し、2MのHCl(0.8ml)を加え、そして混合物を10分間超音波処理してから、水層を除去した。この方法を二回繰返してから、残った有機層を真空中で蒸発した。残渣を分離用HPLCによって精製して、表題化合物を得た。
〔0352〕4−{[(2,4−ジメトキシベンジル)(1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]スルホニル}安息香酸(実施例99、1ml、0.1mmol、1当量)のジメチルホルムアミド中の1Mの溶液に、アミン(0.1mmol、1当量)、Et3N(0.03ml、0.2mmol、2当量)及びHATU(38mg、0.1mmol、1当量)を加え、反応混合物を密封し、そして30℃で16時間震盪した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をDCM:TFA(1:3)(1ml)中に再溶解した。反応混合物を密封し、そして30℃で2時間震盪した。溶媒を真空中で蒸発し、そして残渣を分離用HPLCによって精製して、表題化合物を得た。
3−クロロ−4−[(1,3−チアゾール−2−イルアミノ)スルホニル]−N−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ベンズアミド
〔0354〕3−クロロ−4−{[(2,4−ジメトキシベンジル)(1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]スルホニル安息香酸}メチル(調製例7、100mg、0.21mmol、1当量)及びEt3N(44μL、0.32mmol、1.5当量)のTHF(6ml)中の冷却された溶液に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(106mg、0.55mmol、1.3当量)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(58mg、0.43mmol、1当量)を加えた。反応混合物を0℃で20分間撹拌してから、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミン(36μL、0.23mmol、1.1当量)を加え、そして次いで更に18時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発し、そして残渣をDCM(15ml)及び水(15ml)間に分配し、次いで相分離カートリッジを通過させた。有機相を濃縮し、そして残渣を1,4−ジオキサン中の4.5MのHCl(5ml)中に再溶解し、そして溶液を室温で18時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発し、そして残渣を分離用HPLCによって精製して、表題化合物を得た。
〔0355〕 LCMS Rt=3.27分.MS m/z 491.99[MH]+。
N−(4−クロロ−3−フルオロベンジル)−3−フルオロ−4−[(1,3−チアゾール−2−イルアミノ)スルホニル]ベンズアミド
〔0357〕4−{[(2,4−ジメトキシベンジル)(1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]スルホニル}−3−フルオロ安息香酸(調製例10、75mg、0.166mmol、1当量)、Et3N(36mg、0.36mmol、2.2当量)、テトラフルオロホウ酸2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3,テトラメチルウロニウム(TBTU、66mg、0.206mmol、1.24当量)及び4−クロロ−3−フルオロベンジルアミン(48mg、0.301mmol、1.81当量)を、THF(3ml)中で混合し、そして反応混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣をDCM:TFA(2ml:2ml)中に溶解し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。水(4ml)を加え、そして混合物を相分離カートリッジを通過させた。DCMを収集し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発した。粗製の物質をDCMで摩砕し、次いで更に分離用HPLCによって精製して、表題化合物を得た。
〔0358〕 LCMS Rt=3.14−3.18分.MS m/z 443[MH]+
〔0359〕以下の一般式:
表8
N−(3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−[(1,3−チアゾール−2−イルアミノ)スルホニル]ベンズアミド
〔0361〕 LCMS Rt=1.83分.MS m/z 440[MH]+。
N−[1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−[(1,3−チアゾール−2−イルアミノ)スルホニル]ベンズアミド
〔0363〕 LCMS Rt=3.05分。
4−{[(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]スルホニル}−3−フルオロ−N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ベンズアミド
〔0364〕4−{[(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]スルホニル}−3−フルオロ安息香酸(調製例25、200mg、0.627mmol、1当量)、3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミン(157mg、0.752mmol、1.2当量)、Et3N(190mg、1.88mmol、3当量)及びテトラフルオロホウ酸2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3,テトラメチルウロニウム(TBTU、262mg、0.815mmol、1.3当量)を、ジメチルホルムアミド中で混合し、そして反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を2MのHClからDCM中に抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発した。粗製の物質をカラムクロマトグラフィーによって、DCM:MeOH(95:5)で溶出して精製して、表題化合物(72mg、0.136mmol、22%)を得た。
〔0365〕 1HNMR(d6−DMSO):4.5(s,2H),7.2(m,1H),7.4(m,1H),7.5(m,1H),7.6(s,1H),7.8(m,2H),7.9(m,1H),9.3(m,1H).LCMS Rt=3.22分.MS m/z 527[MH]+。
表9
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−4−[(1,2,4−チアジアゾール−5−イルアミノ)スルホニル]ベンズアミド
〔0369〕 LCMS Rt=2.31分.MS m/z 477[MH]+。
4−[(1,2,4−チアジアゾール−5−イルアミノ)スルホニル]−N−{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ベンズアミド
〔0371〕 LCMS Rt=2.36分.MS m/z 457[MH]+。
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−[(1,2,4−チアジアゾール−5−イルアミノ)スルホニル]ベンズアミド
〔0373〕 LCMS Rt=3.44分.MS m/z 461[MH]+。
N−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−[(1,2,4−チアジアゾール−5−イルアミノ)スルホニル]ベンズアミド
〔0375〕 1HNMR(d6−DMSO):4.55(d,2H),7.45(d,1H),7.65(s,1H),7.80(d,1H),7.90(d,2H),8.00(d,2H),8.45(s,1H),9.30(t,1H).LCMS Rt=1.75分.MS m/z 476−478[M−H]−。
2−フルオロ−4−[(1,3−チアゾール−2−イルアミノ)スルホニル]−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ベンズアミド
〔0376〕2−フルオロ−4−[(1,3−チアゾール−2−イルアミノ)スルホニル]安息香酸(調製例15、50mg、0.165mmol、1当量)及びEt3N(0.035ml、0.248mmol、1.5当量)のTHF(0.5ml)中の0℃の溶液に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI・HCl、41mg、0.215mmol、1.3当量)を加え、そして反応混合物を0℃で10分間、次いで室温で更に1時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、4−トリフルオロメチルベンジルアミン(0.031ml、0.215mmol、1.3当量)及びを加え、そして反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を1MのHClからDCM中に抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発した。残渣を分離用HPLCによって精製して、表題化合物を得た。
〔0377〕 LCMS Rt=2.39分.MS m/z 460[MH]+。
表11
2−クロロ−4−{[(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ベンズアミド
〔0379〕2−クロロ−4−{[(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]スルホニル}安息香酸(調製例37、78mg、0.221mmol、1当量)、Et3N(58mg、0.57mmol、2.6当量)3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミン(55mg、0.263mmol、1.119当量)を、ジメチルホルムアミド(3ml)中で混合し、テトラフルオロホウ酸2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3,テトラメチルウロニウム(TBTU、93mg、0.29mmol、1.31当量)を加え、そして反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(10ml)で希釈し、水(10ml)、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発した。粗製の物質をカラムクロマトグラフィーによって、0−100%のDCM:MeOH:AcOH(95:5:0.5)で溶出して精製した。得られた化合物を更にDCM中で摩砕し、そして濾過して、表題化合物(50.1mg、0.092mmol、42%)を得た。
〔0380〕 1HNMR(d6−DMSO):4.50(d,2H),7.30(d,1H),7.45(d,1H),7.55(m,2H),7.65(d,1H),7.80(d,1H),9.20(t,1H).LCMS Rt=3.28分.MS m/z 544−545[MH]+。
表12
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−5−[(1,3−チアゾール−2−イルアミノ)スルホニル]ピリジン−2−カルボキシアミド
〔0382〕5−{[(2,4−ジメトキシベンジル)(1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]スルホニル}ピリジン−2−カルボン酸(調製例17、75mg、0.173mmol、1当量)、3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(44mg、0.228mmol、1.32当量)及びEt3N(36mg、0.36mmol、2.1当量)を、ジメチルホルムアミド(3ml)中で混合し、テトラフルオロホウ酸2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3,テトラメチルウロニウム(TBTU、68mg、0.212mmol)を加え、そして反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(10ml)で希釈し、水(10ml)、飽和炭酸水素ナトリウム(10ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発した。残渣をTFA(2ml)及びDCM(2ml)中に溶解し、そして反応混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を蒸発し、そしてこの物質を酢酸エチル(10ml)中に再溶解し、水(10ml)、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発した。粗製の物質を分離用HPLCによって精製して、表題化合物を得た。
〔0383〕 LCMS Rt=3.25−3.29分.MS m/z 461[MH]+
〔0384〕以下の一般式:
表13
5−{[(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリジン−2−カルボキシアミド
〔0385〕5−{[(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]スルホニル}ピリジン−2−カルボン酸(調製例18、29mg、0.092mmol、1当量)、Et3N(47mg、0.47mmol、5.1当量)4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(35mg、0.2mmol、2.17当量)を、ジメチルホルムアミド(3ml))中で混合し、テトラフルオロホウ酸2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3,テトラメチルウロニウム(TBTU、40mg、0.125mmol、1.36当量)を加え、そして反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(10ml)で希釈し、水(10ml)、飽和炭酸水素ナトリウム(10ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発した。粗製の物質を分離用HPLCによって精製して、表題化合物を得た。
〔0386〕 LCMS Rt=3.43−3.49分.MS m/z 476[MH]+
〔0387〕以下の一般式:
表14
4−{[(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]スルホニル}−2−シアノ−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ベンズアミド
〔0389〕 LCMS Rt=2.47−2.52分.MS m/z 498[MH]+
実施例348
4−{[(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]スルホニル}−2−シアノ−N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ベンズアミド
〔0391〕 LCMS Rt=2.46−2.51分.MS m/z 518[MH]+
実施例349
3−[(1,3−チアゾール−2−イルアミノ)スルホニル]−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ベンズアミド
〔0393〕 LCMS Rt=2.15分.MS m/z 442[MH]+。
3−[(1,3,4−チアジアゾール−2−イルアミノ)スルホニル]−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ベンズアミド
〔0395〕 LCMS Rt=2.24分.MS m/z 443[MH]+。
〔0397〕4−{[(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]スルホニル}−2−フルオロ安息香酸(調製例33、75mg、0.213mmol、1当量)のTHF(0.75ml)中の溶液に、Et3N(0.09ml、0.64mmol、3当量)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI HCl、53mg、0.278mmol、1.3当量)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt、43mg、0.320mmol、1.5当量)及びアミン(0.278mmol、1.3当量)を0℃で加えた。反応混合物を25℃で16時間攪拌した。反応混合物を2MのHClからDCM中に抽出し、そして溶媒を真空中で蒸発した。粗製の物質を分離用HPLCによって精製して、表題化合物を得た。
〔0399〕3−クロロ−4−{[(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]スルホニル}安息香酸(調製例35、200mg、0.57mmol、1当量)のTHF(5ml)中の溶液に、Et3N(0.116ml、0.85mmol、1.5当量)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI HCl、141mg、0.62mmol、1.1当量)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt、77mg、0.57mmol、1.0当量)及びアミン(0.62mmol、1.1当量)を0℃で加えた。反応混合物を25℃で16時間攪拌した。反応混合物を2MのHClからDCM中に抽出し、そして溶媒を真空中で蒸発した。粗製の物質を分離用HPLCによって精製して、表題化合物を得た。
2−クロロ−N−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−[(1,2,4−チアジアゾール−5−イルアミノ)スルホニル]ベンズアミド
〔0401〕 1HNMR(d6−DMSO):4.55(d,2H),7.55(d,1H),7.65(m,2H),7.80−7.85(m,3H),8.45(s,1H),9.25(t,1H).LCMS Rt=3.14分.MS m/z 510−512[MH]+。
2−クロロ−N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−[(1,2,4−チアジアゾール−5−イルアミノ)スルホニル]ベンズアミド
〔0402〕2−クロロ−4−[(1,2,4−チアジアゾール−5−イルアミノ)スルホニル]安息香酸(調製例42、63.4mg、0.198mmol、1当量)、Et3N(50mg、0.5mmol、3当量)3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(55mg、0.285mmol、1.33当量)を、ジメチルホルムアミド(3ml)中で混合し、テトラフルオロホウ酸2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3,テトラメチルウロニウム(TBTU、83mg、0.258mmol、1.30当量)を加え、そして反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(10ml)で希釈し、水(10ml)、飽和炭酸水素ナトリウム(10ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発した。粗製の物質をカラムクロマトグラフィーによって、0−100%のDCM:MeOH:AcOH(95:5:0.5)で溶出して精製した。得られた化合物を更にDCMで摩砕し、そして濾過して、白色の固体(30mg、0.061mmol、31%)を得た。
〔0403〕 1HNMR(d6−DMSO):4.55(d,2H),7.40(d,1H),7.45(d,1H),7.70(s,1H),7.75−7.85(m,3H),8.50(s,1H) 9.25(t,1H).LCMS Rt=1.92分.MS m/z 495−497[MH]+。
表17
N−[3−(4−クロロベンジル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル]−4−{[(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]スルホニル}−3−フルオロベンズアミド
〔0405〕4−[(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)(2,4−ジメトキシ−ベンジル)スルホニル]−3−フルオロ安息香酸(調製例25、0.0500g、0.000103mol)、5−(4−クロロ−ベンジル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミン(0.0239g、0.000108mol)及びEt3N(43uL、0.00031mol)を、塩化メチレン(2mL、0.03mol)中に溶解した。HBTU(0.0477g、0.000108mol)を加え、そして反応物を一晩震盪した。反応物をクロマトグラフィー(12gのシリカゲルカラム、ヘキサンから酢酸エチルへの勾配で溶出)にかけ、そして生成物の画分を混合し、そして残渣まで蒸発した。残渣を塩化メチレン中に溶解し、そしてTFA(0.25mL)を加えた。反応物を3時間攪拌させた。反応物をセライト上に濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(4gのシリカゲルカラム、ヘキサンから酢酸エチル中の10%MeOHへの勾配で溶出)によって精製した。生成物の画分を混合し、そして蒸発して、生成物を白色の固体(19mg、33%)として得た。
〔0406〕 LCMS Rt=1.67.MS m/z 540[M+H]+。
表18
N−{[1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]メチル}−3−フルオロ−4−[(1,2,4−チアジアゾール−5−イルアミノ)スルホニル]ベンズアミド
〔0409〕 LCMS Rt=1.64.MS m/z 467[M+H]+。
3−フルオロ−N−[2−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロピル]−4−[(1,2,4−チアジアゾール−5−イルアミノ)スルホニル]ベンズアミド
〔0411〕 LCMS Rt=1.54.MS m/z 469[M+H]+。
4−({(2S)−2−[(3−クロロフェノキシ)メチル]ピロリジン−1−イル}カルボニル)−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド
〔0413〕 LCMS Rt=1.58分.MS m/z 478[M+H]+。
N−{2−[(4−クロロフェニル)アミノ]エチル}−4−[(1,3−チアゾール−2−イルアミノ)スルホニル]ベンズアミド
〔0415〕 LCMS Rt=1.41分.MS m/z 437[M+H]+。
4−[(1,3−チアゾール−2−イルアミノ)スルホニル]−N−(2−チエニルメチル)ベンズアミド
〔0417〕 LCMS Rt=1.26分.MS m/z 380[M+H]+。
N−(4−tert−ブチルベンジル)−4−[(1,3−チアゾール−2−イルアミノ)スルホニル]ベンズアミド
〔0419〕 LCMS Rt=1.58分.MS m/z 430[M+H]+。
N−(3,4−ジクロロベンジル)−4−[(1,3−チアゾール−2−イルアミノ)スルホニル]ベンズアミド
〔0421〕 LCMS Rt=1.49分.MS m/z 442[M+H]+。
4−{[(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−(3,3−ジメチルブチル)−3−フルオロベンズアミド
〔0423〕 LCMS Rt=1.59分.MS m/z 420[M+H]+。
4−[(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)スルホニル]−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ベンズアミド
〔0424〕4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルスルファモイル)−N−4−(トリフルオロメチル−ベンジル)−ベンズアミド。塩化4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル)−ベンゼンスルホニル(200mg、0.5mmol)の塩化メチレン(1.0mL、16mmol)中の溶液/懸濁液を、3−アミノ−1,2,4−トリアゾール(48.9mg、0.581mmol)のピリジン(1.0mL、12mmol)中の0℃の溶液に滴下により加えた。添加が完了した後、氷浴を除去し、そして反応混合物を室温に温めた。16時間後、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、そして1NのHClと分配した。層を分離し、そして水層を塩化メチレンで抽出した。混合した有機層を水で洗浄し、酢酸エチルで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をセライト上に付加し、そしてIsco(12gカートリッジ、クロロホルムからクロロホルム中の12%MeOHへ)上で精製して、表題化合物(150mg、60%)を得た。
〔0425〕 LCMS Rt=1.46分.MS m/z 426[M+H]+。
表19
N−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−[(1,3−チアゾール−2−イルアミノ)スルホニル]ベンズアミド
〔0427〕4−[(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−チアゾール−2−イル−スルファモイル}−安息香酸(調製例99、3.00g、6.90mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(9mL、100mmol)と混合し、そして氷浴中で攪拌した。HATU(2.783g、7.319mmol)を反応物に加えた。氷浴で冷却しながら、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.61mL、20.7mmol)を、添加中の温度を10℃より低く保ちながら反応物に分割して加えた。溶液はDIEAの添加後、透明になった。2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(1.60g、8.28mmol)を、添加中の温度を10℃より低く保ちながら滴下により加えた。添加は発熱性であった。反応を水(30mL、2000mmol)でクエンチした。反応物をエーテルで三回(30mL、300mmol)抽出した。混合した有機相を飽和重炭酸ナトリウム(100mL)及び食塩水(100mL)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、そして残渣まで蒸発した。残渣をシリカゲルカラム(80g、Iscoカラム)を通すクロマトグラフィーにかけた。カラムをヘキサンから1−1の酢酸エチル−ヘキサンへの勾配で溶出した。生成物の画分を混合し、そして蒸発して、黄色の油状物を得た。生成物をそのまま次の工程で使用した。
〔0429〕 Rt=1.47分.MS m/z 460[M+H]+。
表20
〔0432〕4−{[(2,4−ジメトキシベンジル)(1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]スルホニル}安息香酸(調製例99)、(1当量)のDMF(10ml)中の溶液を、氷水浴によって冷却し、HATU(1.2g、1.06当量)を加えた。DIEA(1.6ml、3当量)を、添加中の温度を10℃より低く保ちながら反応物に滴下により加えた。溶液はDIEAの添加後、透明になり、次いで20分間10℃で攪拌した。アミン(1.2当量)を、添加中の温度を10℃より低く保ちながら滴下により加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水(50ml)中に注ぎ、EtOAc(3×10ml)で抽出した。混合した有機相を飽和重炭酸ナトリウム(20mL×3)及び食塩水(20mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルカラムを通すクロマトグラフィーにかけて、ベンジルアミドを得た。このようにして形成したベンジルアミド(1当量)をDCM(13ml)及びTFA(0.29ml、2当量)中に溶解し、そして室温で2時間撹拌して、ジメトキシベンジル保護基を除去した。固体を濾過によって収集した。濾液を蒸発し、残存物質をDCM(5ml)で摩砕し、そして固体を濾過によって収集し、そして次いで分離用TLCによって精製した。分離用TLCからの固体をTHF(2×100ml)で抽出した。THFを濃縮して、白色の固体を得て、DCM、石油エーテルで洗浄し、そして乾燥して、最終生成物を確保した。
6−[(1,3−チアゾール−2−イルアミノ)スルホニル]−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ニコチンアミド
〔0434〕 LCMS Rt=1.51分.MS m/z 443[M+H]+。
N−(3,3−ジメチルブチル)−4−[(1,3−チアゾール−2−イルアミノ)スルホニル]ベンズアミド
〔0436〕 LCMS Rt=1.41分.MS m/z 368[M+H]+。
〔0437〕実施例418は、本発明の化合物の効力を試験するための方法を提供する。
419.a. 細胞系の構築及び維持
〔0438〕ヒト胎児腎臓(HEK)細胞を、hSCN3A構築物で、リポフェクタミン試薬(Invitrogen)を使用して、標準的な技術を使用して形質移入した。hSCN3A構築物を安定に発現している細胞を、G−418(400μg/ml)に対するその抵抗性によって同定した。クローンを、ホールセル電位クランプ技術を使用して発現のためにスクリーニングにかけた。
〔0439〕hSCN3Aで安定に形質転位されたHEK細胞を、37℃で10%CO2の加湿された雰囲気のインキュベーター中で、10%の熱失活胎児ウシ血清及び400μg/mlのG418硫酸塩で補充されたDMEM培地中で維持した。HTSのために、細胞を、トリプシン処理によってフラスコから回収し、そしてプレートに蒔いてから24時間内に密集が達成されるものであるように、適当なマルチウェルプレート(典型的には96又は384ウェル/プレート)中に蒔いた。電気生理学のために、細胞を簡単なトリプシン処理によって培養フラスコから取出し、そしてガラスのカバーガラス上に低密度で蒔いた。細胞は、典型的にはプレートに蒔いた後24ないし72時間内に、電気生理学的実験のために使用した。
〔0440〕hSCN3Aを発現しているHEK細胞を含有するカバーガラスを、倒立顕微鏡のステージ上の浴中に入れ、そして次:138mMのNaCl、2mMのCaCl2、5.4mMのKCl、1mMのMgCl2、10mMのグルコース、及び10mMのHEPES、NaOHでpH7.4の組成の細胞外溶液で潅流した(概略1ml/分)。ピペットを、次:135mMのCsF、5mMのCsCl、2mMのMgCl2、10mMのEGTA、10mMのHEPES、pH7.3ないし7.4の組成の、そして1ないし2メガオームの抵抗を有する細胞内溶液で満たした。細胞外及び細胞内溶液のモル浸透圧濃度は、それぞれ、300mmol/kg及び295mmol/kgであった。全ての記録は、AXOPATCH 200B増幅器及びPCLAMPソフトウェア(Axon Instruments,Burlingame,CA)又はPatchXpress 7000ハードウェア及び付随のソフトウェア(Axon Instruments,Burlingame,CA)使用して室温(22−24℃)で行われた。
〔0447〕マルチウェルプレート中の密集細胞を、浸透性放射性イオン(22Na、14C−グアニジニウム、等)と共に、4−16時間インキュベートして、放射性トレーサーの取込みを可能にした。過剰の放射性イオンを、次:138mMのNaCl、2mMのCaCl2、5.4mMのKCl、1mMのMgCl2、10mMのグルコース、及び10mMのHEPES、NaOHでpH7.4の組成の予熱された緩衝液で洗浄することによって除去した。流出をいずれもの必要な化学的活性化物質(例えば、100μMのベラトリジン、10−20μg/mlのLqhサソリ毒、等)を含有する緩衝液の添加によって開始した。各種の濃度の試験化合物又は参照ナトリウムチャネル遮断物質を、流出の開始と同時に加えた。流出を、所定の時間、典型的には30−90分、37℃で10%CO2の加湿した雰囲気で進行させた。刺激された流出を、細胞外溶液を収集し、そしてシンチレーション計数のためにマルチウェルプレートに移すことによって決定した。残留した細胞内放射能も更にアッセイプレート中の細胞の溶解後のシンチレーション計数によって決定した。流出の阻害は、試験化合物の存在中の流出と非処理の対照細胞中の流出を比較することによって決定した。
〔0448〕生物学的データを以下に提供する。このデータを得る方法は、本明細書中に記載されている(実施例419を参照されたい)
表B
〔0449〕WO2005/013914は、電位開口型ナトリウムチャネルの阻害剤であると言われる化合物を検討している。WO2005/013914中に例示されている化合物は、以下の式:
〔0452〕投与されたラットからの血漿試料の、内部標準に対して測定されるようなスルファチアゾールのLC/MS/MS検出による生体分析。抽出を、オンラインで乱流クロマトグラフィー装置(HTLC)で行った。HTLCから分析用HPLCへの移動は自動的である。質量分光計は、APIイオン化モードで、分析用HPCL及び質量分光計間のエレクトロスプレーインターフェースで操作された。多重反応モニタリング(mrm)検出を、トリプル四重極質量分光計のそれぞれの分析物のために使用した。
1.機器
Micromass Quattro Micromass Quattro Ultima質量分光計
整理番号 VB151
CTC Analytics Leap Technologies HTS−PAL 自働試料採取器
整理番号 110566
Cohesive Technologies TurboFlow 2300 HTLC System
整理番号 FO286 23144
Agilent 1100バイナリーポンプ
整理番号 DE91604604
Agilent 1100クオタナリーポンプ
整理番号 DE91607755
IEC Centra−CL3R遠心分離機
整理番号 37550836
Mettler AT261分析用秤
整理番号 1119231691
2.材料
以下のようなHPLC級試薬を使用した:
水(Hydro Services Picosystem水濾過)
メタノール(Fisher Ultima)
ギ酸アンモニウム(Sigma)、及び
ギ酸(Sigma)
ラット血漿
スルファチアゾール
内部標準
B.装置条件
質量分光計:
正イオン、
ICA−000024に対してm/z256ないしm/z108
ICA−18756(内部標準)に対してm/z342ないしm/z218
においてmrm検出
100msの休止時間
コーン電位、キャピラリー電位及び衝突エネルギーはそれぞれの化合物に対して最適化した
原料温度:125C、脱溶媒和温度:325C
コーンガス73L/時及び脱溶媒和ガス740L/時
C.クロマトグラフィーの条件
1.移動相:
A:98%水:2%メタノール、4mMのギ酸アンモニウム、0.1%のギ酸を伴う
B:98%メタノール:2%水、4mMのギ酸アンモニウム、0.1%のギ酸を伴う
2.HTLC乱流クオタナリーポンプ
カラム:Cohesive Cyclone Turbo−Flow
時間表:
カラム:Phenomenex Synergi Hydro−RPの4uの50mm×2.1mm
時間表:
20μL。
D.標準品及び試料の調製
〔0453〕血漿標準品及び試料を、標準的な操作方法、LC/MS/MSによるHTLC血漿分析によって注入のために調製した。
調製例1a
塩化4−({[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}カルボニル)ベンゼンスルホニル
〔0455〕 1HNMR(d6−DMSO):4.5(s,2H),7.5(m,2H),7.6(m,4H),7.8(m,2H),9.15(t,1H).LCMS Rt=1.63分.MS m/z 378[MH]+。
〔0456〕4−アミノ−N−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−ベンズアミド(1.0g、3.4mmol)を、アセトニトリル(30mL、500mmol)中に周囲温度で溶解した。溶液をアセトン浴中で−5℃に冷却した。濃HCl(3mL、90mmol)をゆっくりと加えた。亜硝酸ナトリウム(0.26g、3.7mmol)の水(1mL、70mmol)中の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物は、添加の過程中にオレンジ色に変わった。添加が完了した後、反応混合物を約0℃で35分間攪拌した。二酸化硫黄のAcOH中の0℃の溶液(8:25の二酸化硫黄:AcOH、30mL)を、続いて塩化銅(II)二水和物(0.58g、3.4mmol)を加えた。ガスの発生は明確ではなかった。混合物を周囲温度に温め、そして2時間攪拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、そして得られた固体を濾過によって収集した。固体をヘキサンで洗浄して、生成物をオフホワイト色の固体(1.00g、70%)として得た。
4−(クロロスルホニル)安息香酸メチル
〔0458〕 1HNMR(CDCl3):4.0(s,3H),8.1(d,2H),8.3(d,2H)。
4−{[(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル
〔0460〕 1HNMR(d6−DMSO):3.9(s,3H),7.6(s,1H),7.9(d,2H),8.1(d,2H).LCMS Rt=1.36分(ELSD).MS m/z 334[MH]+。
4−{[(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]スルホニル}安息香酸
〔0462〕 1HNMR(d6−DMSO):7.6(s,1H),7.9(d,2H),8.1(d,2H)。
3−クロロ−4−(クロロスルホニル)安息香酸メチル
〔0464〕 1HNMR(CDCl3):4.0(s,3H),8.1(d,1H),8.2(d,1H),8.25(s,1H)。
N−(2,4−ジメトキシベンジル)−1,3−チアゾール−2−アミン
〔0466〕 1HNMR(d6−DMSO):3.7(s,3H),3.8(s,3H),4.3(d,2H),6.45(m,1H),6.55(m,2H),7.0(s,1H),7.2(d,2H),7.7(t,1H)。
N−(2,4−ジメトキシベンジル)−1,3−チアゾール−2−アミン
〔0467〕更に、Gutierrez et al.Tetrahedron Letters,46(20),3595−3597(2005)によって調製した。
3−クロロ−4−{[(2,4−ジメトキシベンジル)(1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル
及び
3−クロロ−4−{[(2,4−ジメトキシベンジル)(1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]スルホニル}安息香酸
〔0469〕 1HNMR(CDCl3):3.7(s,9H),5.3(s,2H),6.3(s,2H),6.9(s,1H),7.3(d,2H),7.9(s,1H),8.1(s,1H),8.2(s,1H).LCMS Rt=2.70分.MS m/z 482[MH]+。
〔0471〕 1HNMR(d4−MeOD):3.7(s,H),5.2(s,2H),6.3(m,2H),7.1(d,1H),7.15(s,1H),7.35(s,1H),7.9(d,1H),8.0(s,1H),8.05(d,1H)。
4−(ベンジルチオ)−3−フルオロ安息香酸
〔0473〕 1HNMR(CDCl3):4.2(s,2H),7.3(m,6H),7.75(m,2H).LCMS Rt=1.55分.MS m/z 261[M−H]。
4−(クロロスルホニル)−3−フルオロ安息香酸
〔0475〕 1HNMR(CDCl3):8.1(m,3H).LCMS Rt=1.47分.MS m/z 237[M−H]。
4−{[(2,4−ジメトキシベンジル)(1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]スルホニル}−3−フルオロ安息香酸
〔0477〕 LCMS Rt=1.58分.MS m/z 452[MH]+。
〔0478〕4−[(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−チアゾール−2−イル−スルファモイル]−3−フルオロ−安息香酸エチルエステル(496mg、1.03mmol)を、THF(2.3mL、29mmol)及び水(1.2mL、64mmol)中に取込んだ。水酸化リチウム(25mg、1.0mmol)を加え、そして反応混合物を室温で攪拌した。18時間後、反応混合物をクエン酸で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した(4×)。混合した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗製の生成物を得て、これを更なる精製なしに使用した(308mg、63%)。
〔0479〕 MS m/z 451[M−H]−。
4−アミノ−2−フルオロ安息香酸
〔0481〕 1HNMR(d6−DMSO):5.2(bs,2H),6.05(d,1H),6.1(m,1H),7.4(m,1H).MS m/z 156.02[MH]+。
4−アミノ−2−フルオロ安息香酸メチル塩酸塩
〔0483〕 1HNMR(d6−DMSO):3.7(s,3H),6.2(d,1H),6.3(d,1H),7.5(t,1H).LCMS Rt=1.63分.MS m/z 169.99[MH]+。
4−(クロロスルホニル)−2−フルオロ安息香酸メチル
〔0485〕 1HNMR(CDCl3):4.0(s,3H),7.8(m,2H),8.19(m,1H).MS m/z 251[M−H]−。
4−{[(2,4−ジメトキシベンジル)−(1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]スルホニル}−2−フルオロ安息香酸メチル
〔0487〕 LCMS Rt=2.72分.MS m/z 467[MH]+。
2−フルオロ−4−[(1,3−チアゾール−2−イルアミノ)スルホニル]安息香酸
〔0489〕 1HNMR(d4−MeOD):6.7(s,1H),7.1(s,1H),7.6(m,1H),7.7(m,1H),8.0(m,1H).MS m/z 303[MH]+。
5−(クロロスルホニル)ピリジン−2−カルボン酸メチル
〔0491〕 1HNMR(CDCl3):4.05(s,3H),8.4(d,1H),8.45(d,1H),9.35(s,1H).LCMS Rt=1.21分.MS m/z 235[MH]+。
5−{[(2,4−ジメトキシベンジル)(1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]スルホニル}ピリジン−2−カルボン酸
〔0493〕 1HNMR(d6−DMSO):3.65(s,3H),3.7(s,3H),4.95(s,2H),6.4(m,1H),6.5(s,1H),7.0(s,1H),7.45(s,2H),8.0(m,1H),8.1(m,1H),8.8(s,1H).LCMS Rt=1.40分.MS m/z 435[M−H]−。
5−{[(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]スルホニル}ピリジン−2−カルボン酸
〔0495〕 LCMS Rt=1.16分.MS m/z 319[MH]+。
2−シアノ−4−フルオロ安息香酸メチル
〔0497〕 1HNMR(CDCl3):4.0(s,3H),7.4(m,1H),7.5(m,1H),8.2(m,1H)。
4−(クロロスルホニル)−2−シアノ安息香酸メチル
〔0499〕 1HNMR(CDCl3):4.1(s,3H),8.3(m,1H),8.4(m,2H)。
4−{[(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]スルホニル}−2−シアノ安息香酸メチル
〔0501〕 1HNMR(d6−DMSO):3.9(s,3H),7.6(s,1H),8.2(m,3H).LCMS Rt=1.39分.MS m/z 357[M−H]−。
4−{[(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]スルホニル}−2−シアノ安息香酸
〔0503〕 1HNMR(d6−DMSO):7.6(s,1H),8.2(m,1H),8.25(m,2H).LCMS Rt=1.4分.MS m/z 343−345[M−H]−。
3−{[(2,4−ジメトキシベンジル)(1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]スルホニル}安息香酸
〔0505〕 LCMS Rt=2.62分.MS m/z 449[MH]+。
〔0506〕結晶質の沈殿物が水相に形成し、これを濾過によって収集して、表題化合物を得た。この物質を粗製のまま次の工程のために採取した。
〔0507〕 MS m/z 435[MH]+。
4−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−1,3−チアゾール−2−アミン
〔0509〕 1HNMR(d6−DMSO):3.72(s,3H),3.77(s,3H),4.25(d,2H),6.46(m,1H),5.54(s,1H),6.95(s,1H),7.13(d,1H),7.95(t,1H).MS m/z 283[M−H]−。
4−{[(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−スルホニル}−3−フルオロ安息香酸
〔0511〕 LCMS Rt=2.52分.MS m/z 337[MH]+。
N−(2,4−ジメトキシベンジル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン
〔0513〕 1HNMR(d6−DMSO):3.75(s,3H),3.8(s,3H),4.4(m,2H),6.45(m,1H),6.6(s,1H),7.15(m,1H),7.9(s,1H),8.65(m,1H)。
3−フルオロ−4−[(1,2,4−チアジアゾール−5−イルアミノ)スルホニル]安息香酸
〔0515〕 1HNMR(d6−DMSO):7.8(m,1H),7.9(m,1H),8.0(m,1H),8.55(s,1H).LCMS Rt=1.2分.MS m/z 304[MH]+。
4−[(ペンタフルオロフェノキシ)スルホニル]安息香酸メチル
〔0517〕 1HNMR(CDCl3):4.0(s,3H),8.05(d,2H),8.25(d,2H).LCMS Rt=1.71分.MS m/z 383[MH]+。
4−[(1,2,4−チアジアゾール−5−イルアミノ)スルホニル]安息香酸
〔0519〕 1HNMR(d6−DMSO):7.9(m,2H),8.1(m,2H),8.15(m,1H).LCMS Rt=1.12分.MS m/z 285[MH]+。
塩化4−({[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}カルボニル)ベンゼンスルホニル
〔0521〕 1HNMR(CDCl3):4.70(d,2H),6.70(m,1H),7.15(d,1H),7.50(s,1H),7.65(d,1H),8.05(d,2H),8.15(d,2H).LCMS Rt=1.72分.MS m/z 411−413[MH]+。
4−{[(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]スルホニル}−2−フルオロ安息香酸メチル
〔0523〕 1HNMR(d6−DMSO):3.6(s,3H),3.7(s,3H),3.85(s,3H),4.9(s,2H),6.4(m,2H),7.0(m,1H),7.5(s,1H),7.7(m,2H),8.1(m,1H).LCMS Rt=2.96分.MS m/z 500.98[MH]+。
4−{[(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]スルホニル}−2−フルオロ安息香酸メチル
〔0525〕 LCMS Rt=1.82分.MS m/z 350.97[MH]+。
4−{[(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]スルホニル}−2−フルオロ安息香酸
〔0527〕 1HNMR(d6−DMSO):7.5(s,1H),7.6(m,2H),8.0(m,1H).LCMS Rt=1.81分.MS m/z 337[MH]+。
3−クロロ−4−{[(2,4−ジメトキシ−ベンジル)(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル
〔0529〕 1HNMR(d6−DMSO):3.6(s,6H),3.8(s,3H),5.1(s,2H),6.4(m,2H),7.0(m,1H),7.5(s,1H),8.0(m,2H),8.1(m,1H).LCMS Rt=3.07分.MS m/z 516.96[MH]+。
3−クロロ−4−{[(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]スルホニル}安息香酸
〔0531〕 1HNMR(d6−DMSO):7.5(s,1H),8.0(m,2H),8.1(m,1H)。
2−クロロ−4−{[(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル
〔0533〕 1HNMR(d6−DMSO):3.85(s,3H),7.20(s,1H),7.8(m,2H),7.90(d,1H).LCMS Rt=1.45分.MS m/z 365−370[MH]+。
2−クロロ−4−{[(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]スルホニル}安息香酸
〔0535〕 1HNMR(d6−DMSO):7.60(s,1H),7.80(m,2H),7.90(d,1H).LCMS Rt=1.35分.MS m/z 352−356[MH]+。
塩化3−クロロ−4−({[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}カルボニル)ベンゼンスルホニル
〔0537〕 1HNMR(CDCl3):4.7(s,2H),6.6(bs,1H),7.4(m,1H),7.55(s,1H),7.7(m,1H),7.9(m,1H),8.0(m,1H),8.1(m,1H).LCMS Rt=1.70分.MS m/z 445−449[MH]+。
4−(ベンジルチオ)−2−クロロ安息香酸メチル
〔0539〕 1HNMR(CDCl3):4.95(s,3H),4.20(s,2H),7.15(d,1H)7.25−7.40(m,6H),7.75(d,1H).LCMS Rt=1.78分.MS m/z 261[M−H]。
4−(ベンジルチオール)−2−クロロ安息香酸
〔0541〕 1HNMR(CDCl3):4.20(s,2H),7.10(d,1H).7.15(s,1H), 7.20−7.35(m,6H).MS m/z 277−279[M−H]。
4−(クロロスルホニル)−3−クロロ安息香酸
〔0543〕 LCMS Rt=1.18分.MS m/z 253−257[M−H]−
調製例42
2−クロロ−4−[(1,2,4−チアジアゾール−5−イルアミノ)スルホニル]安息香酸
〔0545〕 1HNMR(d6-DMSO):7.80(m,2H),7.90(d,1H),8.50(s,1H)。 LCMS Rt=2.63分。 MS m/z 320−322[M−H]−。
6−メチレン−1,4−オキサゼパン−4−カルボン酸tert−ブチル
6−[(シアノプロピルメトキシ)メチル]−6−ヒドロキシ−1,4−オキサゼパン−4−カルボン酸tert−ブチル
6−(2−フルオロベンジル)−6−ヒドロキシ−1,4−オキサゼパン−4−カルボン酸tert−ブチル
6−(2−フルオロベンジル)−1,4−オキサゼパン−6−オール塩酸塩
〔0550〕 1HNMR(d6−DMSO):2.75(m,2H),2.95(d,1H),3.1(m,1H),3.25(m,2H),3.65(m,2H),3.8(m,1H),3.9(m,1H),5.65(s,1H),7.15(m,2H),7.3(m,1H),7.4(m,1H),8.3(m,1H),9.8(m,1H).LCMS Rt=2.34分.MS m/z 226[MH]+。
1−(3−クロロフェニル)−2−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)エタノール
[2−アジド−2−(3−クロロ−フェニル)−エチル]−3−メチル−イソオキサゾール
1−(3−クロロフェニル)−2−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)エチルアミン
2−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−プロパン−2−オール
1−(1−アジド−1−メチルエチル)−3,5−ジフルオロベンゼン
調製例52
2−(3,5−ジフルオロフェニル)プロパン−2−アミン塩酸塩
〔0557〕 1HNMR(D2O):1.60(s,6H),6.85(m,1H),7.0(m,2H)。
3−ブロモ−4−フルオロ安息香酸エチル
〔0559〕 1HNMR(CDCl3):1.40(t,3H),4.35(m,2H),7.15(t,1H),7.95(d,1H),8.20(s,1H)。
4−フルオロ−3−ビニル安息香酸エチル
〔0561〕 1HNMR(CDCl3):1.40(t,3H),4.35(m,2H),5.45(d,1H),5.95(d,1H),6.85−6.95(m,1H),7.10(m,1H),7.35(m,1H),7.90(m,1H),8.20(m,1H)。
3−シクロプロピル−4−フルオロ安息香酸エチル
〔0563〕 1HNMR(CDCl3):0.7(m,2H),0.95(m,2H),1.40(t,3H),2.0(m,1H),4.35(m,2H),6.95(m,1H),7.55(m,1H),7.75(m,1H)。
3−シクロプロピル−4−フルオロ−安息香酸
〔0565〕 1HNMR(CDCl3):0.7(m,2H),0.95(m,2H),2.0(m,1H),7.0(m,1H),7.60(m,1H),7.85(m,1H)。
3−シクロプロピル−4−フルオロ−ベンズアミド
〔0567〕 1HNMR(d6−DMSO):0.75(m,2H),1.0(m,2H),2.05(m,1H),7.2(m,1H),7.35(s,1H),7.50(m,1H),7.70(m,1H),7.95(s,1H)。
1−(3−シクロプロピル−4−フルオロフェニル)メタンアミン
〔0569〕 1HNMR(CDCl3):0.65(m,2H),0.90(m,2H),1.40(s,2H),1.95(m,1H),6.75(m,1H),6.90(m,1H),6.95(m,1H).LCMS Rt=5.73分.MS m/z 166[MH]+
調製例59
(3R * ,4S * )−4−(4−フルオロフェニル)テトラヒドロフラン−3−オール
メタンスルホン酸(3R * ,4S * )−4−(4−フルオロフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル
(3R * ,4S * )−3−アジド−4−(4−フルオロフェニル)テトラヒドロフラン
(3R * ,4S * )−4−(4−フルオロフェニル)テトラヒドロフラン−3−アミン
〔0574〕 1HNMR(CDCl3):1.55(s,2H),3.45(m,1H),3.65(m,1H),3.75(m,1H),4.05−4.25(m,3H),7.05(m,2H),7.20(m,2H).LCMS Rt=6.80分.MS m/z 122[MH]+。
5−オキソピロリジン−3−カルボン酸メチル
ピロリジン−3−イルメタノール
3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
3−[(シクロプロピルメトキシ)メチル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
3−シクロプロピルメトキシメチル−ピロリジン
〔0580〕 1HNMR(d6−DMSO):0.14(m,2H),0.45(m,2H),0.97(m,1H),1.25(m,1H),1.72(m,1H),2.18(m,1H),2.45(m,1H),2.65(m,1H),2.77(m,2H),3.25(m,4H),8.32(s,NH).MS m/z 156[MH]+。
3−{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
3−(ヨードメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
3−(ピリミジン−2−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
2−(ピペリジン−3−イルメチル)ピリミジン
〔0585〕 1HNMR(d6−DMSO):1.07(m,1H),1.31(m,1H),1.52(m,1H),1.64(m,1H),1.97(m,1H),2.21(m,1H),2.39(m,1H),2.70(m,2H),2.81(m,2H),7.32(t,1H),8.71(d,2H).MS m/z 178[MH]+。
5−(ピペリジン−3−イルメチル)ピリミジン
〔0587〕 1HNMR(d6−DMSO):1.21(m,1H),1.50−1.87(m,3H),2.01(m,1H),2.52(m,1H),2.61(m,2H),2.76(m,1H),3.08−3.25(m,2H),8.71(s,2H),9.01(s,1H).MS m/z 178[MH]+。
5−オキソ−ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸メチルエステル
5−オキソ−ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸
(5−オキソ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
5−アミノ−ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−オントリフルオロ−酢酸塩
5−フェニル−4−アザ−トリシクロ[4.3.1.0 3,7 ]デカン−10−オントリフルオロ−酢酸塩
6−メチレン−1,4−オキサゼパン−4−カルボン酸tert−ブチル
6−(ヒドロキシメチル)−1,4−オキサゼパン−4−カルボン酸tert−ブチル
6−[(シクロプロピルメトキシ)メチル]−6−ヒドロキシ−1,4−オキサゼパン−4−カルボン酸tert−ブチル
6−ベンジル−6−ヒドロキシ−1,4−オキサゼパン−4−カルボン酸tert−ブチル
6−ベンジル−1,4−オキサゼパン−6−オール塩酸塩
〔0598〕 1HNMR(d6−DMSO):2.75(s,2H),2.90(m,1H),3.10(m,1H),3.16−3.36(m,2H),3.61(m,2H),3.76(m,1H),3.92,(m,1H),5.57(幅広s,1H),7.26(m,5H). MS m/z 208[MH]+。
6−[(6−メチルピリジン−2−イル)メチル]−1,4−オキサゼパン−4−カルボン酸tert−ブチル
6−[(6−メチルピリジン−2−イル)メチル]−1,4−オキサゼパン塩酸塩
〔0601〕 1HNMR(d6−DMSO):2.72−2.85(m,4H),2.98−3.29(m,6H),3.53(m,1H),3.87(m,3H),8.32(m,1H),9.40(m,1H),9.66(m,1H).MS m/z 207[MH]+。
6−クロロ−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ニコチンアミド
〔0603〕 MS m/z 315[M+H]+。
6−メルカプト−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ニコチンアミド
〔0605〕 MS m/z 313[M+H]+。
塩化5−({[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}カルボニル)ピリジン−2−スルホニル
6−{[(2,4−ジメトキシベンジル)(1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ニコチンアミド
(2S)−2−[(3−クロロフェノキシ)メチル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
(2S)−2−[(3−クロロフェノキシ)メチル]ピロリジン塩酸塩
2−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパン−1−アミン
4−アミノ−N−{[1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]メチル}−3−フルオロベンズアミド
〔0612〕 MS m/z 319[M+H]+。
塩化4−[({[1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]メチル}アミノ)カルボニル]−2−フルオロベンゼンスルホニル
4−アミノ−3−フルオロ−N−[2−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ベンズアミド
〔0615〕 MS m/z 321[M+H]+。
塩化2−フルオロ−4−({[2−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロピル]アミノ}カルボニル)ベンゼンスルホニル
4−(4−クロロフェニル)−3−オキソブタンニトリル
〔0618〕 MS m/z 192[M−H]−。
3−(4−クロロベンジル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミン
〔0620〕 MS m/z 222[M+H]+。
4−ヨード−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド
〔0622〕 MS m/z 367[M+H]+。
4−{[(2,4−ジメトキシベンジル)(1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]スルホニル}安息香酸
4−アミノ−N−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンズアミド
〔0625〕 MS m/z 295[M+H]+
調製例101
4−(クロロスルホニル)−3−フルオロ安息香酸エチル
4−{[(2,4−ジメトキシベンジル)(1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]スルホニル}−3−フルオロ安息香酸エチル
〔0628〕 MS m/z 295[M+H]+。
〔0629〕2−アミノチアジアゾール(15.08g、149.1mmol、5当量)のピリジン(70mL)中の50℃で加熱された溶液に、3−(クロロスルホニル)安息香酸メチル(7.0g、29.8mmol、1当量)を加え、そして反応混合物を3時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発し、そして残渣を2Mの塩酸から酢酸エチルに抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発して、表題化合物(4.68g、15.7mmol、52%)を得た。
〔0630〕 1HNMR(d6−DMSO):3.85(s,3H),7.7(t,1H),8.0(d,1H),8.15(d,1H),8.3(s,1H),8.75(s,1H).MS m/z 300[MH]+。
〔0631〕3−[(1,3,4−チアジアゾール−2−イルアミノ)スルホニル]安息香酸メチル(調製例103、1.0g、3.35mmol、1当量)の、2.5Mの水酸化ナトリウム(5ml、13.4mmol、4当量)及びジオキサン(1ml)中の溶液を、50℃で4時間加熱した。有機溶媒を真空中で蒸発し、そして残渣を2Mの塩酸で酸性化した。得られた沈澱物を濾過によって収集し、そして水で洗浄して、表題化合物(0.5g、1.75mmol、52%)を得た。
〔0632〕 1HNMR(d6−DMSO):7.6(t,1H),8.0(d,1H),8.1(d,1H),8.25(s,1H),8.75(s,1H)。
Claims (29)
- 以下の式(I):
R5及びR6は、それぞれH、並びに(C1−C10)アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(C1−C2)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C2)アルキル、アリール(C1−C3)アルキル、アリールオキシ(C1−C2)アルキル、アリールアミノ(C1−C2)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ(C1−C2)アルキル、ヘテロアリールオキシ(C1−C2)アルキル及びヘテロアリール(C1−C2)アルキルから選択されるメンバーである基から独立に選択されるメンバーであり、
ここにおいて、それぞれは、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルコキシ(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ(C1−C4)アルコキシ、ハロ(C1−C4)アルコキシ、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C4)アルコキシ、アミノ、(C1−C4)アルキルアミノ、ジ(C1−C4)アルキルアミノ、トリフルオロメチルチオ、(C3−C8)シクロアルキル、ピラゾリル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、ピリジルメチル、フェノキシ、フェノキシメチル、ピリジルオキシ及びピリジルオキシメチルからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基で、いずれもの適した点で所望により置換されていてもよく、
ここにおいて、それぞれのピラゾリル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、ピリジルメチル、フェノキシ、フェノキシメチル、ピリジルオキシ又はピリジルオキシメチルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシで所望により置換されていてもよく;
但し、R5及びR6は、両方とも水素であることはないことを条件とし、
或いはR5及びR6は、これらが接続している窒素と一緒に選択される場合、所望により結合して、4ないし8員のヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、
ここにおいて、前記4ないし8員のヘテロシクロアルキル環は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルコキシ(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C4)アルコキシ、ハロ(C1−C4)アルコキシ、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C4)アルコキシ、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C4)アルコキシ(C1−C4)アルキル、アミノ、(C1−C4)アルキルアミノ、ジ(C1−C4)アルキルアミノ、トリフルオロメチルチオ、(C3−C8)シクロアルキル、ピラゾリル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、ピリジルメチル、フェノキシ、フェノキシメチル、ピリジルオキシ及びピリジルオキシメチルからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基で、所望により置換されていてもよく、
ここにおいて、それぞれのピラゾリル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、ピリジルメチル、フェノキシ、フェノキシメチル、ピリジルオキシ又はピリジルオキシメチルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシで所望により置換されていてもよく;
Bは、以下の式:
Zは、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ハロ(C1−C4)アルコキシ、(C3−C8)シクロアルキル、アミノ、(C1−C4)アルキルアミノ及びジ(C1−C4)アルキルアミノからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基で、所望により置換されていてもよい5員のヘテロアリールである]
の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物。 - 以下の式(I):
R5 は、Hであり;
R6は、3−クロロベンジル、3−フルオロベンジル、3−トリフルオロメチルベンジル、3−トリフルオロメトキシベンジル、4−クロロベンジル、4−フルオロベンジル、4−トリフルオロメチルベンジル、4−トリフルオロメトキシベンジル、3−クロロ−4−トリフルオロメトキシベンジル、3−クロロ−4−トリフルオロメチルベンジル、3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシベンジル、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンジル、3,4ジクロロベンジル、2,5ジクロロベンジル、3−クロロ−4−フルオロベンジル、3−トリフルオロメトキシ−4−フルオロベンジル、3−フルオロ−4−クロロベンジル、2−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンジル、3−シクロプロピル−4−フルオロベンジル、2−メトキシ−4−トリフルオロメトキシベンジル、3,4−ジフルオロベンジル、3−フルオロ−4−クロロベンジル、2−メチル−3−クロロベンジル、2−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンジル及び3−トリフルオロメチル−4−フルオロベンジルから選択されるメンバーであり;
Bは、以下の式:
以下の式:
以下の式:
Zは、ハロゲン、シアノ、(C 1 −C 4 )アルキル、ハロ(C 1 −C 4 )アルキル、(C 1 −C 4 )アルコキシカルボニル、(C 1 −C 4 )アルコキシ、ハロ(C 1 −C 4 )アルコキシ、(C 3 −C 8 )シクロアルキル、アミノ、(C 1 −C 4 )アルキルアミノ及びジ(C 1 −C 4 )アルキルアミノからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基で、所望により置換されていてもよい5員のヘテロアリールである]
の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物。 - 以下の式(I):
Bは、アリール及び6員のヘテロアリールからなる群から選択されるメンバーであり、ここにおいて、それぞれは、ハロゲン、シアノ、(C 1 −C 4 )アルキル、ハロ(C 1 −C 4 )アルキル、(C 1 −C 4 )アルコキシ及びハロ(C 1 −C 4 )アルコキシからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基で、所望により置換されていてもよく;
R5 は、Hであり;
R6は、3−クロロベンジル、3−フルオロベンジル、3−トリフルオロメチルベンジル、3−トリフルオロメトキシベンジル、4−クロロベンジル、4−フルオロベンジル、4−トリフルオロメチルベンジル、4−トリフルオロメトキシベンジル、3−クロロ−4−トリフルオロメトキシベンジル、3−クロロ−4−トリフルオロメチルベンジル、3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシベンジル、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンジル、3,4ジクロロベンジル、2,5ジクロロベンジル、3−クロロ−4−フルオロベンジル、3−トリフルオロメトキシ−4−フルオロベンジル、3−フルオロ−4−クロロベンジル、2−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンジル、3−シクロプロピル−4−フルオロベンジル、2−メトキシ−4−トリフルオロメトキシベンジル、3,4−ジフルオロベンジル、3−フルオロ−4−クロロベンジル、2−メチル−3−クロロベンジル、2−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンジル及び3−トリフルオロメチル−4−フルオロベンジルから選択されるメンバーであり;
Zは、1,3チアゾール−2−イル、1,3チアゾール−4−イル、5−ハロ(1,3チアゾール−2−イル)、5−(C1−C4)アルキル(1,3チアゾール−2−イル)及び1,2,4チアジアゾール−5−イルから選択されるメンバーである]
の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物。 - 以下の式(I):
R 5 及びR 6 は、それぞれH、並びに(C 1 −C 10 )アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(C 1 −C 2 )アルキル、(C 3 −C 8 )シクロアルキル、(C 3 −C 8 )シクロアルキル(C 1 −C 2 )アルキル、アリール(C 1 −C 3 )アルキル、アリールオキシ(C 1 −C 2 )アルキル、アリールアミノ(C 1 −C 2 )アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ(C 1 −C 2 )アルキル、ヘテロアリールオキシ(C 1 −C 2 )アルキル及びヘテロアリール(C 1 −C 2 )アルキルから選択されるメンバーである基から独立に選択されるメンバーであり、
ここにおいて、それぞれは、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C 1 −C 4 )アルキル、ハロ(C 1 −C 4 )アルキル、(C 1 −C 4 )アルコキシ、(C 1 −C 4 )アルコキシ(C 1 −C 4 )アルコキシ、ヒドロキシ(C 1 −C 4 )アルキル、ヒドロキシ(C 1 −C 4 )アルコキシ、ハロ(C 1 −C 4 )アルコキシ、(C 3 −C 8 )シクロアルキル(C 1 −C 4 )アルコキシ、アミノ、(C 1 −C 4 )アルキルアミノ、ジ(C 1 −C 4 )アルキルアミノ、トリフルオロメチルチオ、(C 3 −C 8 )シクロアルキル、ピラゾリル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、ピリジルメチル、フェノキシ、フェノキシメチル、ピリジルオキシ及びピリジルオキシメチルからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基で、いずれもの適した点で所望により置換されていてもよく、
ここにおいて、それぞれのピラゾリル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、ピリジルメチル、フェノキシ、フェノキシメチル、ピリジルオキシ又はピリジルオキシメチルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシで所望により置換されていてもよく;
但し、R 5 及びR 6 は、両方とも水素であることはないことを条件とし、
或いはR 5 及びR 6 は、これらが接続している窒素と一緒に選択される場合、所望により結合して、4ないし8員のヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、
ここにおいて、前記4ないし8員のヘテロシクロアルキル環は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C 1 −C 4 )アルキル、ハロ(C 1 −C 4 )アルキル、(C 1 −C 4 )アルコキシ、(C 1 −C 4 )アルコキシ(C 1 −C 4 )アルコキシ、ヒドロキシ(C 1 −C 4 )アルコキシ、ハロ(C 1 −C 4 )アルコキシ、(C 3 −C 8 )シクロアルキル(C 1 −C 4 )アルコキシ、(C 3 −C 8 )シクロアルキル(C 1 −C 4 )アルコキシ(C 1 −C 4 )アルキル、アミノ、(C 1 −C 4 )アルキルアミノ、ジ(C 1 −C 4 )アルキルアミノ、トリフルオロメチルチオ、(C 3 −C 8 )シクロアルキル、ピラゾリル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、ピリジルメチル、フェノキシ、フェノキシメチル、ピリジルオキシ及びピリジルオキシメチルからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基で、所望により置換されていてもよく、
ここにおいて、それぞれのピラゾリル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、ピリジルメチル、フェノキシ、フェノキシメチル、ピリジルオキシ又はピリジルオキシメチルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシで所望により置換されていてもよく;
Bは、以下の式:
以下の式:
以下の式:
Zは、1,3チアゾール−2−イル、1,3チアゾール−4−イル、5−ハロ(1,3チアゾール−2−イル)、5−(C1−C4)アルキル(1,3チアゾール−2−イル)及び1,2,4チアジアゾール−5−イルから選択されるメンバーである]
の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物。 - R5が、Hであり;
R6は、3−クロロベンジル、3−フルオロベンジル、3−トリフルオロメチルベンジル、3−トリフルオロメトキシベンジル、4−クロロベンジル、4−フルオロベンジル、4−トリフルオロメチルベンジル、4−トリフルオロメトキシベンジル、3−クロロ−4−トリフルオロメトキシベンジル、3−クロロ−4−トリフルオロメチルベンジル、3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシベンジル、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンジル、3,4ジクロロベンジル、2,5ジクロロベンジル、3−クロロ−4−フルオロベンジル、3−トリフルオロメトキシ−4−フルオロベンジル、3−フルオロ−4−クロロベンジル、2−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンジル、3−シクロプロピル−4−フルオロベンジル、2−メトキシ−4−トリフルオロメトキシベンジル、3,4−ジフルオロベンジル、3−フルオロ−4−クロロベンジル、2−メチル−3−クロロベンジル、2−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンジル及び3−トリフルオロメチル−4−フルオロベンジルから選択されるメンバーであり;
Bは、以下の式:
以下の式:
以下の式:
Zは、1,3チアゾール−2−イル、1,3チアゾール−4−イル、5−ハロ(1,3チアゾール−2−イル)、5−(C1−C4)アルキル(1,3チアゾール−2−イル)及び1,2,4チアジアゾール−5−イルから選択されるメンバーである、請求項2から4のいずれか1項に記載の化合物。 - R6が、3−クロロ−4−トリフルオロメトキシベンジル、3−クロロ−4−トリフルオロメチルベンジル、3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシベンジル、3,4−ジクロロベンジル、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンジル、3−トリフルオロメトキシ−4−フルオロベンジル、4−トリフルオロメトキシベンジル、4−トリフルオロメチルベンジル、3−フルオロ−4−クロロベンジル、3−クロロ−4−フルオロベンジル、3−トリフルオロメトキシ−4−フルオロベンジル、3−シクロプロピル−4−フルオロベンジル、2−メトキシ−4−トリフルオロメトキシベンジル、3,4−ジフルオロベンジル、2−メチル−3−クロロベンジル、3−トリフルオロメトキシベンジル、2−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンジル及び2−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンジルから選択されるメンバーである、請求項6に記載の化合物。
- Zが、1,3−チアゾール−2−イルである場合、R6は、3−クロロ−4−トリフルオロメチルベンジル、3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシベンジル、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンジル、3−トリフルオロメトキシ−4−フルオロベンジル、3−シクロプロピル−4−フルオロベンジル、3−トリフルオロメチル−4−フルオロベンジル、2−メトキシ−4−トリフルオロメトキシベンジル、2−メチル−3−クロロベンジル、3−トリフルオロメトキシベンジル、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンジル、2−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンジル及び3−トリフルオロメチルベンジルから選択されるメンバーであり;
Zが、5−クロロ(1,3チアゾール−2−イル)である場合、R6は、3,4−ジクロロベンジル、3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシベンジル、3−クロロ−4−フルオロベンジル、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンジル、3−トリフルオロメトキシ−4−フルオロベンジル、4−トリフルオロメトキシベンジル、4−トリフルオロメチルベンジル、3−フルオロ−4−クロロベンジル、3−トリフルオロメチル−4−フルオロベンジル、2−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンジル、3,4−ジフルオロベンジル、3−トリフルオロメトキシベンジル及び3−トリフルオロメチルベンジルから選択されるメンバーであり;そして
Zが、1,2,4チアジアゾール−5−イルである場合、R6は、3−クロロ−4−トリフルオロメトキシベンジル、3−クロロ−4−トリフルオロメチルベンジル、3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシベンジル、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンジル及び4−トリフルオロメチルベンジルから選択されるメンバーである、請求項6に記載の化合物。 - R6が、3−クロロ−4−トリフルオロメトキシベンジル、3−クロロ−4−トリフルオロメチルベンジル、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンジル、3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシベンジル、3,4−ジクロロベンジル、4−トリフルオロメトキシベンジル、4−トリフルオロメチルベンジル、3−クロロ−4−フルオロベンジル、3−フルオロ−4−クロロベンジル、3−トリフルオロメトキシ−4−フルオロベンジル、3,4−ジフルオロベンジル、3−トリフルオロメチル−4−フルオロベンジル、3−トリフルオロメトキシベンジル及び3−トリフルオロメチルベンジルから選択されるメンバーである、請求項9に記載の化合物。
- Zが、1,3−チアゾール−2−イルである場合、R6は、3−クロロ−4−トリフルオロメチルベンジル、3,4−ジクロロベンジル、3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシベンジル、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンジル、3−クロロ−4−フルオロベンジル、3−トリフルオロメトキシ−4−フルオロベンジル、3,4−ジフルオロベンジル、4−トリフルオロメトキシベンジル、3−トリフルオロメトキシベンジル、3−フルオロ−4−クロロベンジル及び3−トリフルオロメチルベンジルから選択されるメンバーであり;
Zが、5−クロロ(1,3チアゾール−2−イル)である場合、R6は、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンジル、3,4−ジクロロベンジル、4−トリフルオロメトキシベンジル、3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシベンジル、4−トリフルオロメチルベンジル、3−フルオロ−4−クロロベンジル、3,4−ジフルオロベンジル、3−トリフルオロメチル−4−フルオロベンジル及び3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシベンジルから選択されるメンバーであり;
Zが、1,2,4チアジアゾール−5−イルである場合、R6は、3−クロロ−4−トリフルオロメトキシベンジル、3−クロロ−4−トリフルオロメチルベンジル、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンジル及び3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシベンジルから選択されるメンバーである、請求項9に記載の化合物。 - R6が、3,4−ジクロロベンジル、3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシベンジル、3−クロロ−4−フルオロベンジル、4−トリフルオロメトキシベンジル、3−フルオロ−4−クロロベンジル、4−トリフルオロメチルベンジル、3−トリフルオロメトキシベンジル、3−トリフルオロメチルベンジル、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンジル、3−トリフルオロメチル−4−フルオロベンジル、3,4−ジフルオロベンジル及び3−トリフルオロメトキシ−4−フルオロベンジルから選択されるメンバーである、請求項12に記載の化合物。
- Zが、1,3−チアゾール−2−イルである場合、R6は、3,4−ジクロロベンジル、3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシベンジル、4−トリフルオロメトキシベンジル、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンジル、3−トリフルオロメチル−4−フルオロベンジル、3−トリフルオロメチルベンジル、3−フルオロ−4−クロロベンジル、3,4−ジフルオロベンジル、3−クロロ−4−フルオロベンジル及び4−トリフルオロメチルベンジルから選択されるメンバーであり;
Zが、5−クロロ(1,3チアゾール−2−イル)である場合、R6は、3,4−ジクロロベンジル、3−クロロ−4−フルオロベンジル、3−フルオロ−4−クロロベンジル、4−トリフルオロメトキシベンジル、3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシベンジル、4−トリフルオロメチルベンジル、3−トリフルオロメトキシベンジル、3−トリフルオロメチルベンジル、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンジル、3−トリフルオロメチル−4−フルオロベンジル、3,4−ジフルオロベンジル及び3−トリフルオロメトキシ−4−フルオロベンジルから選択されるメンバーである、請求項12に記載の化合物。 - R6が、3−クロロ−4−トリフルオロメチルベンジル、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンジル、3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシベンジル及び4−トリフルオロメチルベンジルから選択されるメンバーである、請求項15に記載の化合物。
- Zが、1,3−チアゾール−2−イルである場合、R6は、3−クロロ−4−トリフルオロメチルベンジル、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンジル及び3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシベンジルから選択されるメンバーであり;そして
Zが、(5−クロロ)1,3チアゾール−2−イルである場合、R6は、3−クロロ−4−トリフルオロメチルベンジル及び3−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンジルから選択されるメンバーである、請求項15に記載の化合物。 - R6が、3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシベンジル、4−トリフルオロメチルベンジル、3−クロロ−4−トリフルオロメチルベンジル及び3,4ジクロロベンジルから選択されるメンバーである、請求項18に記載の化合物。
- Zが、1,3チアゾール−2−イルである場合、R6は、3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシベンジル及び4−トリフルオロメチルベンジルから選択されるメンバーであり、そして
Zが、5−クロロ(1,3チアゾール−2−イル)である場合、R6は、3,4ジクロロベンジルである、請求項18に記載の化合物。 - R6が、3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシベンジル、3−クロロ−4−トリフルオロメチルベンジル及び3−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンジルから選択されるメンバーである、請求項21に記載の化合物。
- Zが、5−クロロ(1,3チアゾール−2−イル)である場合、R6は、3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシベンジルであり;そして
Zが、1,2,4チアジアゾール−5−イルである場合、R6は、3−クロロ−4−トリフルオロメトキシベンジル、3−クロロ−4−トリフルオロメチルベンジル及び3−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンジルから選択されるメンバーである、請求項21に記載の化合物。 - 医薬として使用するための、請求項1ないし23のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物。
- 請求項1ないし24のいずれか1項に記載の化合物、及び一つ又はそれより多い医薬的に受容可能な賦形剤を含む、医薬製剤。
- ナトリウムチャネル調節物質が指示される疾病又は症状であって、疼痛、過敏性腸症候群、クローン病及び頻脈性不整脈から選択される疾病又は症状の治療のための医薬の製造における、請求項1から24のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 疼痛、過敏性腸症候群、クローン病及び頻脈性不整脈の治療において使用するための、請求項1から24のいずれか1項に記載の化合物。
- 疼痛、過敏性腸症候群、クローン病及び頻脈性不整脈の治療のための医薬の調製における、請求項1から24のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物の使用。
- 疼痛、過敏性腸症候群、クローン病及び頻脈性不整脈から選択される症状の治療剤であって、前記症状を寛解又は緩和するために十分な量の、請求項1から24のいずれか1項に記載の化合物を含む、前記治療剤。
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