ES2564366T3 - Análogos de encefalina - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** o un tautómero o una forma iónica del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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Descripción detallada

La presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula I:

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o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5 La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I del presente documento, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y a un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de una enfermedad o de una afección indicada para su tratamiento con un agonista de un receptor opioide, particularmente un agonista del receptor

10 opioide μ, en un sujeto, mediante la administración al sujeto en necesidad de los mismos de una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos del presente documento, o de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Otros aspectos de la invención serán evidentes a partir de la descripción y reivindicaciones siguientes.

Otro aspecto de la invención es un compuesto seleccionado de entre 1 a, 1 b, 1 c y 1 d, a continuación:

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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Los compuestos de fórmula I más preferidos son aquellos mencionados específicamente en los siguientes Ejemplos, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Las "sales farmacéuticamente aceptables" de los compuestos de fórmula I incluyen las sales de adición ácida y las sales de adición básica (incluyendo disales, hemisales, etc.) de los mismos.

Las sales de adición ácida adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Algunos ejemplos incluyen las sales de acetato, de aspartato, de benzoato, de besilato, de bicarbonato / carbonato, de bisulfato / sulfato, de borato, de camsilato, de citrato, de edisilato, de esilato, de formato, de fumarato, de gluceptato, de gluconato, de glucuronato, de hexafluorofosfato, de hibenzato, de clorhidrato / cloruro, de bromhidrato / bromuro, de yodhidrato / yoduro, de isetionato, de lactato, de malato, de maleato, de malonato, de mesilato, de metilsulfato, de naftilato, de 2-napsilato, de nicotinato, de nitrato, de orotato, de oxalato, de palmitato, de pamoato, de fosfato / hidrogenofosfato / dihidrogenofosfato, de sacarato, de estearato, de succinato, de tartrato, de tosilato y de trifluoroacetato.

Las sales de adición básica se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Algunos ejemplos incluyen las sales de aluminio, de arginina, de benzatina, de calcio, de colina, de dietilamina, de diolamina, de glicina, de lisina, de magnesio, de meglumina, de olamina, de potasio, de sodio, de trometamina y de cinc.

Para una revisión de las sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).

Los compuestos de la invención incluyen compuestos de fórmula I y sales de los mismos como se han definido anteriormente en el presente documento, los polimorfos y los isómeros de los mismos (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautómeros) como se han definido anteriormente en el presente documento, y los compuestos de fórmula I marcados con isótopos.

Es importante darse cuenta de que todos los compuestos de la invención pueden mostrar un comportamiento tautómero en uno o más grupos funcionales. Debe entenderse, a partir de las definiciones del presente documento, que cuando dichos grupos están especificados, también está incluida cada forma tautómera.

Salvo que se especifique de otro modo, los compuestos de fórmula (I) que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir en forma de dos o más estereoisómeros.

Se deduce que un único compuesto puede mostrar más de un tipo de isomería.

En el ámbito de los compuestos reivindicados en la presente invención están incluidas todas las formas estereoisómeras, tautómeras e iónicas (por ejemplo, bipolares) de los compuestos de fórmula (I), incluyendo los

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compuestos que muestran más de un tipo de isomería, y mezclas de uno o más de los mismos. Están incluidas las sales de adición ácida o las sales de adición básica en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, Dlactato o L-lisina, o racémicas, por ejemplo, DL-tartrato o DL-arginina.

Las técnicas convencionales para la preparación / aislamiento de los enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o la resolución del racemato (o del racemato de una sal o de otro derivado) mediante el uso de, por ejemplo, una cromatografía líquida quiral a alta presión (HPLC).

Como alternativa, el racemato (o un precursor racémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso en el que el compuesto de fórmula (I) contenga una fracción ácida o básica, un ácido o una base tal como el ácido tartárico o la 1-feniletilamina. La mezcla diastereomérica resultante puede separarse mediante una cromatografía y/o una cristalización fraccionada, y uno o ambos de los diastereoisómeros convertirse en el (los) correspondiente(s) enantiómero(s) puro(s) mediante medios bien conocidos por la persona experta.

Los compuestos quirales de la invención (y los precursores quirales de los mismos) pueden obtenerse en una forma enriquecida enantioméricamente mediante el uso de una cromatografía, típicamente de una HPLC, con una resina con una fase estacionaria asimétrica y con una fase móvil que consiste en un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene entre un 0 y un 50 % de isopropanol, típicamente entre un 2 y un 20 %, y entre un 0 y un 5 % de una alquilamina, típicamente un 0,1 % de dietilamina. La concentración del eluído proporciona la mezcla enriquecida.

Las mezclas de los estereoisómeros pueden separarse mediante las técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia [véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" de E L Eliel (Wiley, Nueva York, 1994).]

La presente invención incluye todos los compuestos marcados con isótopos farmacéuticamente aceptables de fórmula (I) en los que uno o más átomos están sustituidos por átomos que tienen el mismo número atómico pero una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o del número másico que se encuentra habitualmente en la naturaleza.

Algunos ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, de carbono, tales como 11C, 13C y 14C, de cloro, tales como 36Cl, de flúor, tales como 18F, de yodo, tales como 123I y 125I, de nitrógeno, tales como 13N y 15N, de oxígeno, tales como 15O, 17O y 18O, de fósforo, tales como 32P, y de azufre, tales como 35S.

Algunos compuestos marcados con isótopos de fórmula (I), por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en los estudios de distribución de fármacos y/o de sustratos en los tejidos. Los isótopos radiactivos del tritio, es decir, 3H, y del carbono-14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este fin gracias a su facilidad de incorporación y de medios preparados para su detección.

La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, un aumento de la semivida in vivo o una reducción en los requisitos de dosis, y por lo tanto pueden ser preferidos en algunos casos.

La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en estudios de Tomografía por Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor en el sustrato.

Los compuestos marcados con isótopos de fórmula (I) pueden prepararse generalmente mediante unas técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los descritos en los Ejemplos y en las Preparaciones anexas mediante el uso de los reactivos marcados con isótopos apropiados en lugar de los reactivos no marcados empleados previamente.

Existe una diversidad de métodos mediante los cuales pueden prepararse los compuestos de la fórmula general I y sus sales, que serán evidentes para los expertos en la técnica, ejemplificados en las Preparaciones y en los Ejemplos siguientes.

Las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de fórmula (I) pueden prepararse fácilmente mezclando entre sí las soluciones de un compuesto de fórmula (I) y del ácido o la base deseada, según sea apropiado. La sal puede precipitar desde la solución y recogerse mediante filtración, o puede ser recuperada mediante una evaporación del disolvente. El grado de ionización de la sal puede variar desde completamente ionizada hasta prácticamente no ionizada.

Los compuestos de la invención destinados a su uso farmacéutico pueden ser administrados solos o junto con uno o más de otros compuestos de la invención o junto con uno o más de otros agentes farmacológicos (o en forma de cualquier combinación de los mismos). Generalmente, se administrarán en forma de una formulación en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se usa en el presente documento para describir cualquier ingrediente biológicamente inactivo distinto a los compuestos y las sales de la invención. La

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intervalo de entre 1 mg y 1 gramo, preferentemente de entre 1 mg y 250 mg, más preferentemente de entre 10 mg y 100 mg. La dosis diaria total puede ser administrada en dosis únicas o divididas. La presente invención también incluye composiciones de liberación sostenida.

La composición farmacéutica puede estar, por ejemplo, en una forma adecuada para su inyección parenteral en forma de una solución, una suspensión o una emulsión estéril, para su administración tópica en forma de un ungüento o de una crema, o para su administración rectal en forma de un supositorio. La composición farmacéutica puede estar en formas de dosificación unitarias adecuadas para la administración individual de dosis precisas. La composición farmacéutica incluirá un portador o un excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de acuerdo con la invención como principio activo. Además, puede incluir otros agentes medicinales o farmacéuticos, vehículos, adyuvantes, etc. Algunos ejemplos de formas de administración parenterales incluyen soluciones o suspensiones de compuestos activos en soluciones acuosas estériles, por ejemplo, propilenglicol acuoso o solución de dextrosas. Dichas formas de dosificación pueden estar adecuadamente tamponadas, si se desea.

Algunos vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o agentes de relleno inertes, agua y diversos disolventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas pueden contener, si se desea, ingredientes adicionales tales como saborizantes, aglutinantes, excipientes. Por lo tanto, para una administración por vía oral pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes, tales como ácido cítrico, junto con diversos disgregantes tales como almidón, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, y con agentes ligantes tales como sacarosa, gelatina y acacia. Además, los agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio y talco son a menudo útiles para fines de compresión. Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse para rellenar cápsulas de gelatina blanda y dura. Los materiales preferidos incluyen, por lo tanto, lactosa o azúcar lácteo y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas o elixires para una administración oral, el compuesto activo de las mismas puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o saborizantes, sustancias colorantes o pigmentos, y si se desea, agentes emulsionantes o agentes suspensores, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina, o combinaciones de los mismos.

Los regímenes de dosificación pueden ajustarse para proporcionar la respuesta óptima deseada. Por ejemplo, puede administrarse un único bolo, pueden administrarse varias dosis divididas en el tiempo, o la dosis puede reducirse o aumentarse proporcionalmente según indiquen las exigencias de la situación terapéutica. Es especialmente ventajoso formular las composiciones parenterales en una forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de la dosis. La forma de dosificación unitaria, como se usa en el presente documento, se refiere a unidades físicamente individuales adecuadas como dosis unitarias para los sujetos mamíferos que se van a tratar; conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada del compuesto activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico necesario. La especificación de las formas de dosificación unitarias de la invención estará dictada y será directamente dependiente de (a) las características únicas del agente quimioterapéutico y el efecto terapéutico o profiláctico en particular que se va a conseguir, y (b) las limitaciones inherentes de la técnica de la combinación de dicho compuesto activo para el tratamiento de la sensibilidad en individuos.

Por tanto, el artesano experto apreciará, basándose en la divulgación proporcionada en el presente documento, que la dosis y el régimen de dosificación se ajustarán de acuerdo con los métodos bien conocidos en el arte terapéutico. Esto es, la máxima dosis tolerable puede establecerse con facilidad, y la cantidad eficaz que proporciona un beneficio terapéutico detectable a un paciente también puede ser determinada, al igual que los requisitos cronológicos de administración de cada agente, para proporcionar un beneficio terapéutico detectable en el paciente. Por consiguiente, aunque en el presente documento se ejemplifican ciertas dosis y regímenes de administración, estos ejemplos no limitan en modo alguno la dosis y el régimen de administración que pueden ser proporcionados a un paciente en la práctica de la presente invención.

Debe apreciarse que los valores de las dosis pueden variar según el tipo y la gravedad de la afección que se va a aliviar, y pueden incluir dosis individuales o múltiples. Adicionalmente debe entenderse que para cualquier sujeto en particular, los regímenes de dosificación específicos deberían ser ajustados con el tiempo de acuerdo con las necesidades individuales y el juicio profesional de la persona que administra o que supervisa la administración de las composiciones, y que los intervalos de dosificación establecidos en el presente documento son únicamente ejemplares y no pretenden limitar el ámbito o la práctica de la composición reivindicada. Por ejemplo, las dosis pueden ajustarse basándose en parámetros farmacocinéticos o farmacodinámicos, que pueden incluir efectos clínicos tales como los efectos tóxicos y/o los valores de laboratorio. Por lo tanto, la presente invención engloba un ajuste de la dosis intrapaciente según lo determine el artesano experto. La determinación de las dosis y de los regímenes de dosificación apropiados para la administración del agente quimioterapéutico es bien conocida en la técnica relevante y se entendería que está englobada por el artesano experto una vez proporcionadas las enseñanzas desveladas en el presente documento.

Una composición farmacéutica de la invención puede prepararse, envasarse o venderse a granel, en forma de una dosis unitaria individual o en forma de una pluralidad de dosis unitarias individuales. Como se usa en el presente documento, una "dosis unitaria" es una cantidad individual de la composición farmacéutica que comprende una cantidad predeterminada del principio activo. La cantidad del principio activo es generalmente igual a la dosis del principio activo que sería administrada a un sujeto, o una fracción conveniente de dicha dosis, tal como, por ejemplo,

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mediante la adición de NADP 1 mM y las alícuotas de incubación se tomaron durante el transcurso de un tiempo de 1 h. La reacción se detuvo posteriormente mediante la adición de acetonitrilo enfriado en hielo. La mezcla de incubación se centrífugo después y se retiró el sobrenadante para su inyección en el sistema de CL-EM/EM. Dado que la concentración de sustrato está por debajo de la Km, el metabolismo debería ser de primer orden, proporcionando una representación logarítmica lineal de la desaparición del sustrato con el tiempo. El gradiente de esta línea es la constante de velocidad de primer orden (k) y puede ser convertida para estimar un aclaramiento intrínseco de los sustratos cuando se tiene en cuenta la concentración proteica.

El aclaramiento intrínseco en los microsomas hepáticos de rata o humanos se calcula a partir de:

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en la que k = -pendiente del Ln de la concentración frente al tiempo (min-1)

Lipofilia (LogD)

El LogD del octanol (a pH 7,4) es una medida de la lipofilia que representa las interacciones tanto hidrófobas como de puentes de hidrógeno de un sustrato dado. Este ensayo se basa en la metodología del matraz agitado, llevada a cabo de una forma totalmente automatizada en un sistema de tampón de fosfato 0,1 M a pH 7,4 -octanol. En cada ensayo se analizan tres controles positivos (propranolol (logD = 1,1 ± 0,2), midazolam (logD = 3,3 ± 0,2) y amitriptilina (logD = 2,7 ± 0,2).

Después de la adición de la sustancia de ensayo en una solución madre en DMSO a la mezcla y una agitación vigorosa, seguida de la separación de las capas de octanol y de tampón mediante una centrifugación, las muestras por duplicado se retiran de cada capa y se diluyen antes de su análisis mediante una CL-EM/EM. Se corrige el área del pico para las diluciones y se usa la siguiente ecuación para calcular el logD (pH 7,4):

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Los valores por duplicado del logD deben ser de 0,4 unidades logarítmicas cada uno, y los controles positivos deben estar en 0,2 unidades logarítmicas del valor conocido del logD.

La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos no limitantes, en los que se usan las siguientes abreviaturas y definiciones:

APCI Espectro de masas de ionización química a la presión atmosférica Arbocel Agente de filtro a Ancho cbz Benciloxicarbonilo δ Desplazamiento químico d Doblete DCM Diclorometano dd Doblete de dobletes DMF N,N-dimetilformamida EDC Clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil carbodiimida EN Ionización por electronebulización EtOH Etanol HBTU Hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio HOBt 1-hidroxibenzotriazol monohidratado HPLC Cromatografía líquida a alta presión h Horas IBCF Cloroformiato de isobutilo LRMS Espectro de masas de baja resolución m Multiplete Me Metilo MeOH Metanol m/z Pico del espectro de masas RMN Resonancia magnética nuclear NMM 4-Metilmorfolina

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orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida para dar 6,2 g (92 %) de una espuma de color blanco del compuesto del título, que se usó sin ninguna purificación adicional.

RMN (CD3OD) 1,10 (d, 3H), 1,30 (s, 9H), 1,33 (s, 9H), 2,23 (s, 6H), 2,60 -2,88 (m, 5H), 3,00 -3,19 (m, 2H), 3,78 3,84 (m, 1H), 4,02 -4,14 (m, 1H), 6,42 (s, 2H), 7,13 -7,23 (m, 5H).

Ejemplo 1. 2,6-Dimetil-L-tirosil-N-[(2S)-2-amino-3-fenilpropil]-D-alaninamida

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Se disolvió N-(terc-butoxicarbonil)-2,6-dimetil-L-tirosil-N-{(2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-fenilpropil}-Dalaninamida (6,1 g, 9,1 mmol) en 25 ml de diclorometano y 25 ml TFA y se agitó a la temperatura ambiente durante 3 h en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se evaporó a presión reducida para dar una goma de color amarillo. La goma se disolvió en 20 ml de metanol y se dividió en 4 porciones iguales. Cada una se cargó sobre un cartucho individual de 10 g SCX-2, humedecido previamente con metanol. Cada cartucho se lavó abundantemente con 50 ml de metanol para eliminar las impurezas no básicas, y después con 80 ml de una solución de amoníaco 2 N en metanol para eluir el producto deseado. Las fracciones que contenían el producto se concentraron a vacío para dar una goma de color amarillo pálido. Esta se calentó con una pistola de aire caliente y se puso a vacío (15 mm de Hg) durante una noche para dar 3,7 g (100 %) del compuesto del título en forma de una espuma rígida de color blanco. RMN (CD3OD) 1,12 (d, 3H), 2,24 (s, 6H), 2,50 -2,59 (m, 1H), 2,72 -2,84 (m, 2H), 2,93 -3,00 (m, 1H), 3,03 -3,20 (m, 3H), 3,40 -3,46 (m, 1H), 4,19 (c, 1H), 6,43 (s, 2H), 7,18 -7,33 (m, 5H) LRMS m/z (AP+): 413 [MH+] LogD 0,05, cLogP 1,7

PSA 130 CI50 de la unión de dofetilida > 22 μM HLM Clint 8,4 μl/min/mg MDR Papp 0,7 x 10-6 cm/s CI50 del agonista del receptor opioide mu, 9,8 nM

Preparación 2. [(1R)-2-({(2R)-2-[(Terc-butoxicarbonil)amino]-3-fenilpropil}amino)-1-metil-2-oxoetil] carbamato de bencilo

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Se añadieron [(1R)-2-amino-1-benciletil] carbamato de bencilo (descrito en J. Med. Chem., 2010, pág. 106; 200 mg, 0,71 mmol) y N-BOC-D-alanina (134 mg, 0,71 mmol) a una solución agitada de la sal de clorhidrato de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (163 mg, 0,85 mmol), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (115 mg, 0,75 mmol) y N-metilmorfolina (72 mg, 0,71 mmol) en DMF (3 ml) a la temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Después de 16 h la mezcla se trató con 8 ml de acetato de etilo (creando una suspensión) y se lavó con 12 ml de una solución acuosa de ácido cítrico al 10 %, 12 ml de agua, 12 ml de una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 3 %, y otros 10 ml de una solución acuosa saturada de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida para dar 338 mg (93 %) de una espuma de color blanco del compuesto del título, que se usó sin ninguna purificación adicional. RMN (CD3OD) 1,32 (d, 3H), 1,40 (s, 9H), 2,67 -2,73 (m, 2H), 3,18 -3,20 (m, 1H), 3,34 -3,37 (m, 1H), 3,76 -3,79 (m, 1H), 4,24 -4,28 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 7,12 -7,30 (m, 10H)

Preparación 3. [(1R)-2-(D-Alanilamino)-1-benciletil] carbamato de bencilo

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Se disolvió [(1R)-2-({(2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-fenilpropil}amino)-1-metil-2-oxoetil] carbamato de bencilo (335 mg, 0,74 mmol) en 5 ml de dioxano y se añadió cloruro de hidrógeno (solución 4 M en dioxano, 5 ml, 20 mmol),

5 y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con una mezcla 9:1 de diclorometano en metanol para dar 150 mg (63 %) del compuesto del título en forma de un sólido ceroso de color blanco. RMN (CD3OD) 1,22 (d, 3H), 2,62 -2,71 (m, 2H), 3,14 -3,23 (m, 1H), 3,60 -3,82 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,80 -3,86 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 7,07 -7,31 (m, 10H).

10 LRMS m/z (APCI): 356 [MH+].

Preparación 4. N-(terc-Butoxicarbonil)-2,6-dimetil-L-tirosil-N-{(2R)-2-[(benciloxicarbonil)amino]-3-fenilpropil}-D-alaninamida

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Se combinó [(1R)-2-(D-alanilamino)-1-benciletil] carbamato de bencilo (145 mg, 0,41 mmol) con N-(terc

15 butoxicarbonil)-2,6-dimetil-L-tirosina (descrita en BioOrg. Med. Chem. Letts, 2003, pág. 599; 129 mg, 0,41 mmol), la sal de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (94 mg, 0,49 mmol), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (69 mg, 0,45 mmol) y N-metilmorfolina (42 mg, 0,41 mmol) en DMF (5 ml) a la temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 16 h y después se diluyó con 10 ml de EtOAc y se lavó con 10 ml de una solución acuosa de ácido cítrico al 10 %, 10 ml de agua, 10 ml de una

20 solución acuosa de bicarbonato de sodio al 3 %, y finalmente con 10 ml de una solución acuosa saturada de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida para dar 243 mg (92 %) de una espuma de color blanco del compuesto del título, que se usó sin ninguna purificación adicional.

Preparación 5. N-(terc-Butoxicarbonil)-2,6-dimetil-L-tirosil-N-{(2R)-2-amino-3-fenilpropil}-D-alaninamida

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25 Se disolvió N-(terc-butoxicarbonil)-2,6-dimetil-L-tirosil-N-{(2R)-2-[(benciloxicarbonil)amino]-3-fenilpropil}-Dalaninamida (314 mg, 0,46 mmol) en 5 ml de tetrahidrofurano y se desgasificó mediante el burbujeo a su través de gas argón durante unos minutos. Se añadió carbono sobre paladio (al 10 % p/p, 5 mg) y la suspensión se agitó durante 16 h a la temperatura ambiente bajo una presión de 1 atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró a través de una pequeña almohadilla de celita, se lavó con 5 ml de tetrahidrofurano y se evaporó a presión reducida. El

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