ES2928494T3 - Derivados de imidazo[1,2-b]piridazina como inhibidores de Trk - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a ciertos compuestos de imidazo[1,2-b]piridazina ya las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos. La invención también se refiere a los procesos para la preparación de los compuestos, las composiciones que contienen los compuestos y los usos de tales compuestos y sales en el tratamiento de enfermedades o afecciones asociadas con la actividad de la quinasa relacionada con la tropomiosina (Trk). Más específicamente, la invención se refiere a los compuestos y sus sales útiles como inhibidores de Trk. (I) donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen en este documento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados de imidazo[1,2-b]piridazina como inhibidores de Trk

La presente invención se refiere a determinados compuestos de imidazo[1,2-b]piridazina y a las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos, a composiciones que contienen los compuestos y a los usos de tales compuestos y sales en el tratamiento de enfermedades o estados asociados con actividad de cinasas relacionadas con tropomiosina (Trk). Más específicamente, la invención se refiere a los compuestos y a sus sales útiles como inhibidores de Trk. Las cinasas relacionadas con tropomiosina (Trk) son una familia de tirosina cinasas receptoras activadas por neurotrofinas, un grupo de factores de crecimiento solubles que incluye factor de crecimiento nervioso (NGF), factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF) y neurotrofina 3 (NT-3) y neurotrofina 4/5 (NT-4/5). Los receptores de Trk incluyen tres miembros de la familia, TrkA, TrkB y TrkC, que se unen a, y median en, la transducción de señales derivada de neurotrofinas. NGF activa TrkA, BDNF y NT-4/5 activan TrkB y NT3 activa TrkC.

Las cinasas relacionadas con tropomiosina se han implicado en las siguientes enfermedades: dermatitis atópica, psoriasis, eccema y prurigo nodular, picor agudo y crónico, prurito, inflamación, cáncer, reestenosis, aterosclerosis, trombosis, prurito, trastorno de las vías urinarias bajas, enfermedades pulmonares inflamatorias tales como asma, rinitis alérgica, cáncer de pulmón, artritis psoriásica, artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias del intestino tales como colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, fibrosis, enfermedad neurodegenerativa, enfermedades, trastornos y estados relacionados con dismielinización o desmielinización, determinadas enfermedades infecciosas tales como infección por Trypanosoma cruz (enfermedad de Chagas), dolor relacionado con el cáncer, dolor crónico, neuroblastoma, cáncer de ovarios, cáncer colorrectal, melanoma, cáncer de cabeza y cuello, carcinoma gástrico, carcinoma de pulmón, cáncer de mama, glioblastoma, meduloblastoma, cáncer de mama secretor, cáncer de glándulas salivares, carcinoma de tiroides papilar, leucemia mieloide del adulto, crecimiento tumoral y metástasis y cistitis intersticial. (C. Potenzieri y B. J. Undem, Clinical & Experimental Allergy, 2012 (42) 8-19; Yamaguchi J, Aihara M, Kobayashi Y, Kambara T, Ikezawa Z, J Dermatol Sci. 2009; 53: 48-54; Dou YC, Hagstromer L, Emtestam L, Johansson O., Arch Dermatol Res. 2006; 298: 31-37; Johansson O, Liang Y, Emtestam L., Arch Dermatol Res. 2002; 293: 614-619; Grewe M, Vogelsang K, Ruzicka T, Stege H, Krutmann J., J Invest Dermatol. 2000; 114: 1108-1112; Urashima R, Mihara M .Virchows Arch. 1998; 432: 363-370; Kinkelin I, Motzing S, Koltenzenburg M, Brocker EB., Cell Tissue Res. 2000; 302: 31­ 37; Tong Liu & Ru-Rong Ji, Pflugers Arch - Eur J Physiol, DOI 10.1007/s00424-013-1284-2, publicado en línea el 1 de mayo de 2013); publicaciones de solicitud de patente internacional números WO2012/158413, WO2013/088256, WO2013/088257 y WO2013/161919, (Brodeur, G. M., Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 203-216), (Davidson. B., et al., Clin. Cancer Res. 2003, 9, 2248-2259), (Bardelli, A, Science 2003, 300, 949), (Truzzi, F., et al., Dermato-Endocrinology 2008, 3 (I), págs. 32-36), Yilmaz, T., et al., Cancer Biology and Therapy 2010, 10 (6), págs. 644-653), (Du, J. et al., World Journal of Gastroenterology 2003, 9 (7), págs. 1431-1434), (Ricci A, et al., American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 25 (4), págs. 439-446), (Jin, W., et al., Carcinogenesis 2010, 31 (11), págs. 1939-1947), (Wadhwa, S., et al., Journal of Biosciences 2003, 28 (2), págs.

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El documento WO 2012/034091 se refiere a compuestos de imidazo[1,2]piridazina y a su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades o estados asociados con actividad cinasa de TRK anómala o desregulada.

El documento US 2006/025614 se refiere a cianoamidinas como antagonistas del receptor de P2X7. Tales compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de dolor, inflamación y neurodegeneración.

A continuación, se hará referencia al objeto/realizaciones que forman parte de la divulgación, pero que no se encuentran dentro del alcance previsto de protección, que únicamente se define por las reivindicaciones adjuntas.

En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I):

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;

en el que:

R1 se selecciona de H, -XR7, alquilo (C¹-C⁶), cicloalquilo (C³-C⁸) y un heterocicloalquilo de 4-6 miembros unido en C que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S;

X se selecciona de -CH²-;

R2 se selecciona de H y -SR6;

R3 se selecciona de H y halo;

R4 se selecciona de H y alquilo (C¹-C³);

R5 se selecciona de H y halo;

R6 es metilo;

R7 es fenilo sustituido con hidroxilo en el que opcionalmente el hidroxifenilo está adicionalmente sustituido con halo;

con la condición de que si R2 es H entonces R1 es XR7.

En una realización de la invención tal como se definió anteriormente en cualquier parte, R1 se selecciona de -XR7, alquilo (C¹-C⁶), cicloalquilo (C³-C⁸) y un heterocicloalquilo de 4-6 miembros unido en C que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S.

En una realización adicional de la invención tal como se definió anteriormente en cualquier parte, R1 se selecciona de alquilo (C¹-C⁶) y cicloalquilo (C³-C⁸).

En una realización alternativa adicional de la invención tal como se definió anteriormente en cualquier parte, R1 se selecciona de -XR' y un heterocicloalquilo de 4-6 miembros unido en C que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S.

En aún una realización adicional de la invención tal como se definió anteriormente en cualquier parte, R1 es alquilo (C¹-C⁶).

En aún una realización adicional de la invención tal como se definió anteriormente en cualquier parte, R1 se selecciona de -XR7 y un heterocicloalquilo de 4-6 miembros unido en C que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N y O.

En otra realización de la invención tal como se definió anteriormente en cualquier parte, R2 es -SR6. En otra realización de la invención tal como se definió anteriormente en cualquier parte, R3 es H o fluoro. En otra realización de la invención tal como se definió anteriormente en cualquier parte, R4 es H.

En otra realización de la invención tal como se definió anteriormente en cualquier parte, R5 es H o fluoro.

En otra realización de la invención tal como se definió anteriormente en cualquier parte, R7 es fenilo sustituido con hidroxilo en el que opcionalmente el hidroxifenilo está adicionalmente sustituido con fluoro.

En aún una realización adicional, la invención proporciona un compuesto de fórmula Ia

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en el que R1, R2, R3, R4 y R5 son tal como se definieron anteriormente en cualquier parte en el presente documento con respecto a un compuesto de fórmula I. En otra realización, compuestos individuales según la invención son los indicados en la sección de ejemplos a continuación.

En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto según la invención que se selecciona de los ejemplos 1,2, 3, 4, 5, 6 y 7 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto según la invención que se selecciona de: N'-ciano-6-[2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(3R)-oxan-3-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboximidamida;

N'-ciano-6-[2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(oxan-3-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboximidamida; N'-ciano-N-etil-6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-3-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboximidamida; N'-ciano-N-etil-6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboximidamida; N-butil-N'-ciano-6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1 -il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboximidamida;

N'-ciano-N-ciclohexil-6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboximidamida; y

N'-ciano-6-[2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(3-hidroxifenil)metil]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboximidamida;

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto según la invención que se selecciona de: (Z)-N'-ciano-6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(3R)-oxan-3-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboximidamida;

(Z)-N'-ciano-6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(3S)-oxan-3-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboximidamida;

(Z)-N'-ciano-N-etil-6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-3-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboximidamida;

(Z)-N'-ciano-N-etil-6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboximidamida;

(Z)-N-butil-N'-ciano-6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboximidamida;

(Z)-N'-ciano-N-ciclohexil-6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboximidamida; y

(Z)-N'-ciano-6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(3-hidroxifenil)metil]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboximidamida;

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En las realizaciones mencionadas en el presente documento, cuando solo se definen determinadas variables, se pretende que el resto de las variables sean tal como se definen en cualquier realización en el presente documento. Por tanto, la invención proporciona la combinación de definiciones limitadas u opcionales de variables.

Se pretende que los siguientes términos, tal como se usan en el presente documento, tengan los siguientes significados: “opcionalmente sustituido” tal como se usa en el presente documento significa que el grupo al que se hace referencia puede no estar sustituido o estar sustituido en una o dos o tres posiciones con uno cualquiera o cualquier combinación de los sustituyentes indicados después del mismo.

Tal como se usa en el presente documento, el término “halógeno” o “halo” se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo. Tal como se usa en el presente documento, el término “alquilo” se refiere a un resto de hidrocarburo totalmente saturado, ramificado o no ramificado, que tiene hasta 20 átomos de carbono. A menos que se proporcione lo contrario, alquilo se refiere a restos de hidrocarburo que tienen de 1 a 16 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, de 1 a 7 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, npentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, nnonilo, n-decilo.

“Alquilo C¹-C³”, “alquilo C¹-C⁶”, “alquilo C¹-C⁸”, tal como se usan en el presente documento, designan un grupo alquilo que contiene de uno a tres, seis u ocho (o el número relevante) átomos de carbono. Tal como se usa en el presente documento, el término “cicloalquilo” se refiere a grupos de hidrocarburo saturados o insaturados, no aromáticos, monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, de 3-12 átomos de carbono. A menos que se proporcione lo contrario, cicloalquilo se refiere a grupos de hidrocarburo cíclicos que tienen entre 3 y 9 átomos de carbono de anillo o entre 3 y 7 átomos de carbono de anillo. Los grupos de hidrocarburo monocíclicos a modo de ejemplo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo.

Los grupos de hidrocarburo bicíclicos a modo de ejemplo incluyen bornilo, indilo, hexahidroindilo, tetrahidronaftilo, decahidronaftilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.1]heptenilo, 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptilo, 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1 ]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo. “Cicloalquilo C³-C⁸” designa un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono de anillo, por ejemplo un grupo monocíclico tal como un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo o ciclodecilo, o un grupo bicíclico tal como bicicloheptilo o biciclooctilo. Pueden especificarse diferentes números de átomos de carbono, modificándose la definición en consecuencia.

Tal como se usa en el presente documento, el término “alcoxilo” se refiere a alquil-O-, en el que alquilo se definió anteriormente en el presente documento. Los ejemplos representativos de alcoxilo incluyen, metoxilo, etoxilo, propoxilo, 2-propoxilo, butoxilo, terc-butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, ciclopropiloxilo, ciclohexiloxilo. Normalmente, los grupos alcoxilo tienen aproximadamente 1-7, de manera más adecuada aproximadamente 1-4 carbonos. Tal como se usa en el presente documento, el término “heterocicloalquilo” se refiere a un anillo o sistema de anillos saturado o insaturado, no aromático, por ejemplo, que es un sistema de anillos monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, bicíclico de 7, 8, 9, 10, 11 o 12 miembros o tricíclico de 10, 11, 12, 13, 14 o 15 miembros y contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N, en el que el N y S también pueden estar opcionalmente oxidados hasta diversos estados de oxidación. El grupo heterocíclico puede estar unido en un heteroátomo o un átomo de carbono. Un grupo heterocíclico unido en C puede estar unido en un átomo de carbono. Los ejemplos de heterociclos incluyen tetrahidrofurano (THF), dihidrofurano, 1, 4-dioxano, morfolina, 1,4-ditiano, piperazina, piperidina, 1,3-dioxolano, imidazolidina, imidazolina, pirrolina, pirrolidina, tetrahidropirano, dihidropirano, oxatiolano, ditiolano, 1,3-dioxano, 1,3-ditiano, oxatiano, tiomorfolina, homomorfolina.

A lo largo de la totalidad de esta memoria descriptiva y en las siguientes reivindicaciones, a menos que el contexto requiera lo contrario, debe entenderse que el término “comprender”, o variaciones tales como “comprende” o “que comprende”, implica la inclusión de un número entero o etapa o grupo de número enteros o etapas mencionados, pero no la exclusión de ningún otro número entero o etapa o grupo de número enteros o etapas. Los compuestos de la invención incluyen compuestos de fórmula (I) y sales de los mismos tal como se definen a continuación en el presente documento, polimorfos, isómeros y solvatos de los mismos (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) tal como se definen a continuación en el presente documento y compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente.

La invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de fórmula (I). Se pretende que una “sal farmacéuticamente aceptable” signifique una sal de un ácido o base libre de un compuesto representado por la fórmula (I), que sea no tóxica, biológicamente tolerable o de otro modo biológicamente adecuada para su administración a un sujeto. Véase, de manera general, G.S. Paulekuhn, et al., “Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database”, J. Med. Chem., 2007, 50: 6665-72, S.M. Berge, et al., “Pharmaceutical Salts”, J Pharm Sci., 1977, 66: 1 -19, y Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH y VHCA, Zúrich, 2002.

Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son aquellas que son farmacológicamente eficaces y adecuadas para el contacto con los tejidos de sujetos sin excesiva toxicidad, irritación o respuesta alérgica. Un compuesto de fórmula (I) puede presentar un grupo suficientemente ácido, un grupo suficientemente básico o ambos tipos de grupos funcionales y, por consiguiente, reaccionar con varias bases orgánicas o inorgánicas y ácidos orgánicos e inorgánicos para formar una sal farmacéuticamente aceptable.

Pueden formarse sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos, por ejemplo, sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etandisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y trifluorometilsulfonato.

Los ácidos inorgánicos a partir de los cuales pueden derivarse sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico.

Los ácidos orgánicos a partir de los cuales pueden derivarse sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido trifluorometilsulfónico o sulfosalicíclico.

Pueden formarse sales de adición de base farmacéuticamente aceptable con bases orgánicas e inorgánicas. Las bases inorgánicas a partir de las cuales pueden derivarse sales incluyen, por ejemplo, sales de amonio y metales de las columnas I a XII de la tabla periódica. En determinadas realizaciones, las sales se derivan de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, cinc y cobre; las sales particularmente adecuadas incluyen sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.

Las bases orgánicas a partir de las cuales pueden derivarse sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas que se producen de manera natural, aminas cíclicas, resinas de intercambio iónico básicas. Determinadas aminas orgánicas incluyen isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina.

Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen particularmente sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metanosulfonatos, propanosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleni-2-sulfonatos y mandelatos.

Adicionalmente, se pretende que cualquier fórmula facilitada en el presente documento también se refiera a hidratos, solvatos y polimorfos de tales compuestos, y a mezclas de los mismos, aunque tales formas no se indiquen explícitamente. Un compuesto de fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I), puede obtenerse como un solvato. Los solvatos incluyen los formados a partir de la interacción o complejación de compuestos de la invención con uno o más disolventes, ya sea en disolución o como forma sólida o cristalina. En algunas realizaciones, el disolvente es agua y entonces los solvatos son hidratos. Además, determinadas formas cristalinas de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I), pueden obtenerse como cocristales. En determinadas realizaciones de la invención, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I), pueden obtenerse en una forma cristalina. En otras realizaciones, un compuesto de fórmula (I) puede obtenerse en una de varias formas polimórficas, como mezcla de formas cristalinas, como forma polimórfica o como forma amorfa. En otras realizaciones, un compuesto de fórmula (I) puede convertirse en disolución entre una o más formas cristalinas y/o formas polimórficas.

Los compuestos de la invención que contienen grupos que pueden actuar como donadores y/o aceptores para enlaces de hidrógeno pueden ser capaces de formar cocristales con agentes de formación de cocristales adecuados. Estos cocristales pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (I) mediante procedimientos de formación de cocristales conocidos. Tales procedimientos incluyen trituración, calentamiento, sublimación conjunta, fusión conjunta o contacto en disolución de compuestos de fórmula (I) con el agente de formación de cocristales en condiciones de cristalización y aislamiento de cocristales formados de ese modo. Los agentes de formación de cocristales adecuados incluyen los descritos en el documento WO 2004/078163. Por tanto, la invención proporciona además cocristales que comprenden un compuesto de fórmula (I).

Se pretende que cualquier fórmula dada en el presente documento represente compuestos que tienen estructuras representadas por la fórmula estructural, así como determinadas formas. En particular, los compuestos de cualquier fórmula dada en el presente documento pueden tener centros asimétricos y, por tanto, existir en diferentes formas enantioméricas. Se considera que todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de la fórmula general, y mezclas de los mismos, están dentro del alcance de la fórmula. Por tanto, se pretende que cualquier fórmula dada en el presente documento represente un racemato, una o más formas enantioméricas, una o más formas diastereoméricas, una o más formas atropisoméricas y mezclas de las mismas. Además, determinadas estructuras pueden existir como isómeros geométricos (es decir, isómeros cis y trans), como tautómeros o como atropisómeros.

Dentro del alcance de los compuestos reivindicados de la presente invención se incluyen todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (I), incluyendo compuestos que muestran más de un tipo de isomerismo, y mezclas de uno o más de los mismos. También se incluyen sales de adición de ácido o de adición de base en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, D-lactato o L-lisina, o racémico, por ejemplo, DL-tartrato o DL-arginina.

Cuando un compuesto de fórmula (I) contiene, por ejemplo, un grupo ceto o guanidina o un resto aromático, puede producirse isomerismo tautomérico (“tautomerismo”). Se desprende que un único compuesto puede mostrar más de un tipo de isomerismo. Los ejemplos de tipos de posibles tautomerismos mostrados por los compuestos de la invención incluyen tautomerismos de amida o hidroxil-imina y ceto o enol:

Los isómeros cis/trans pueden separarse mediante técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante cromatografía y cristalización fraccionada.

Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o el racemato de una sal u otro derivado) usando, por ejemplo, cromatografía de líquidos de alta presión (HPLC) quiral.

Pueden obtenerse compuestos quirales de la invención (y precursores quirales de los mismos) en forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, normalmente HPLC, en una resina con una fase estacionaria asimétrica y con una fase móvil que consiste en un hidrocarburo, normalmente heptano o hexano, que contiene desde el 0 hasta el 50% de etanol, normalmente desde el 2 hasta el 20%. La concentración del eluato proporciona la mezcla enriquecida.

Pueden separarse mezclas de estereoisómeros mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, “Stereochemistry of Organic Compounds” de E L Eliel (Wiley, Nueva York, 1994)).

Tal como se usa en el presente documento, el término “isómeros” se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma fórmula molecular, pero difieren en cuanto a la disposición y configuración de los átomos. Además, tal como se usa en el presente documento, el término “un isómero óptico” o “un estereoisómero” se refiere a cualquiera de las diversas configuraciones estereoisoméricas que pueden existir para un compuesto dado de la presente invención e incluye isómeros geométricos. Se entiende que un sustituyente puede estar unido en un centro quiral de un átomo de carbono. Por tanto, la invención incluye enantiómeros, diastereómeros o racematos del compuesto. Los “enantiómeros” son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles uno de otro. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla “racémica”. El término se usa para designar una mezcla racémica cuando sea apropiado. Los “diastereoisómeros” son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares uno de otro. La estereoquímica absoluta se especifica según el sistema de R-S de Cahn-Ingold-Prelog. Cuando un compuesto es un enantiómero puro la estereoquímica en cada carbono quiral puede especificarse mediante R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconoce pueden designarse con (+) o (-) dependiendo

del sentido (dextrógiro o levógiro) en el que rotan luz polarizada en el plano a la longitud de onda de la línea D de

sodio. Algunos de los compuestos descritos en el presente documento contienen uno o más centros o ejes asimétricos y, por tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que

pueden definirse, en cuanto a la estereoquímica absoluta, como (R) o (S). Se pretende que la presente invención

incluya todos de tales isómeros posibles, incluyendo mezclas racémicas, formas ópticamente puras y mezclas intermedias. Pueden prepararse isómeros (R) y (S) ópticamente activos usando sintones quirales o reactivos

quirales o resolverse usando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente

puede estar en configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente de cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans. También se pretende que estén incluidas todas las formas tautoméricas. Los tautómeros son uno de dos o más isómeros estructurales que existen en equilibrio y se convierten fácilmente de una forma isomérica a otra.

Los ejemplos de tautómeros incluyen, por ejemplo, los compuestos definidos en las reivindicaciones.

Cualquier átomo asimétrico (por ejemplo, carbono o similar) del/de los compuesto(s) de la presente invención

puede estar presente en configuración racémica o enantioméricamente enriquecida, por ejemplo, (R), (S) o (R,S).

En determinadas realizaciones, cada átomo asimétrico tiene un exceso enantiomérico de al menos el 50%,

exceso enantiomérico de al menos el 60%, exceso enantiomérico de al menos el 70%, exceso enantiomérico de

al menos el 80%, exceso enantiomérico de al menos el 90%, exceso enantiomérico de al menos el 95% o exceso enantiomérico de al menos el 99% en la configuración (R) o (S). Los sustituyentes en átomos con enlaces insaturados pueden estar presentes, si es posible, en forma cis (Z) o trans (E).

Por consiguiente, tal como se usa en el presente documento, un compuesto de la presente invención puede estar

en forma de uno de los posibles estereoisómeros o isómeros geométricos, rotámeros, atropisómeros, tautómeros

o mezclas de los mismos, por ejemplo, como isómeros geométricos (cis o trans) sustancialmente puros, diastereómeros, isómeros ópticos (antípodas), racematos o mezclas de los mismos.

Cualquier mezcla resultante de isómeros puede separarse, basándose en las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, para dar los isómeros geométricos u ópticos puros o sustancialmente puros, diastereómeros, racematos, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada.

Cualquier racemato resultante de productos finales o productos intermedios puede resolverse para dar los antípodas ópticos mediante métodos conocidos, por ejemplo, mediante separación de las sales diastereoméricas

de los mismos, obtenidas con un ácido o base ópticamente activo, y liberando el compuesto ácido o básico ópticamente activo. Por tanto, en particular, puede emplearse un resto básico para resolver los compuestos de la

presente invención para dar sus antípodas ópticos, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada de una sal

formada con un ácido ópticamente activo, por ejemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoil-tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido di-O,O'-p-totuoil-tartárico, ácido mandélico, ácido málico o ácido canfor-10-sulfónico. También

pueden resolverse productos racémicos mediante cromatografía quiral, por ejemplo, cromatografía de líquidos de

alta presión (HPLC) usando un adsorbente quiral.

Dado que los compuestos de la invención están destinados para su uso en composiciones farmacéuticas, se entenderá fácilmente que cada uno de ellos se proporciona preferiblemente en forma sustancialmente pura, por

ejemplo, pura en al menos el 60%, de manera más adecuada pura en al menos el 75% y preferiblemente pura en

al menos el 85%, especialmente en al menos el 98% (% son en una base de peso con respecto a peso). Pueden

usarse preparaciones impuras de los compuestos para preparar las formas más puras usadas en las composiciones farmacéuticas; estas preparaciones menos puras de los compuestos deben contener al menos el

1%, de manera más adecuada al menos el 5% y preferiblemente desde el 10 hasta el 59% de un compuesto de

la invención.

Cuando están presentes tanto un grupo básico como un grupo ácido en la misma molécula, los compuestos de la

presente invención también pueden formar sales internas, por ejemplo, moléculas zwitteriónicas.

También se pretende que cualquier fórmula dada en el presente documento represente formas sin marcar, así

como formas isotópicamente marcadas de los compuestos. Los compuestos isotópicamente marcados tienen estructuras representadas por las fórmulas facilitadas en el presente documento excepto porque uno o más

átomos se sustituyen por un átomo que tiene una masa atómica o número másico seleccionado. Los ejemplos de

isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno y flúor, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, resp compuestos isotópicamente marcados son útiles en estudios metabólicos (preferiblemente con 14C), estudios de

cinética de reacción (por ejemplo, con 2H o 3H), técnicas de detección u obtención de imágenes (tales como tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada por emisión de un único fotón (SPECT)) incluyendo ensayos de distribución tisular de fármaco o sustrato, o en el tratamiento radiactivo de sujetos. La

sustitución con isótopos de emisión de positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en estudios de PET para examinar la ocupación de receptor del sustrato. En particular, puede preferirse particularmente un compuesto marcado con 18F o 11C para estudios de PET. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan a partir de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, semivida in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos. Ciertos compuestos isotópicamente marcados de fórmula (I), por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución tisular de fármaco y/o sustrato. Los isótopos radiactivos tritio, es decir, 3H, y carbono 14, es decir, 14C, son particularmente útiles con este fin a la vista de su facilidad de incorporación y medios fáciles de detección.

Generalmente pueden prepararse compuestos isotópicamente marcados de esta invención llevando a cabo los procedimientos dados a conocer en los esquemas o en los ejemplos y las preparaciones descritos a continuación sustituyendo un reactivo no isotópicamente marcado por un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible.

Además, la sustitución con isótopos más pesados, particularmente deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan a partir de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, semivida in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos o una mejora en el índice terapéutico. Se entiende que, en este contexto, se considera que el deuterio es un sustituyente de un compuesto de la fórmula (I). La concentración de un isótopo más pesado de este tipo, específicamente deuterio, puede definirse mediante el factor de enriquecimiento isotópico. El término “factor de enriquecimiento isotópico” tal como se usa en el presente documento significa la razón entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado. Si un sustituyente en un compuesto de esta invención se designa como deuterio, tal compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de al menos 3500 (52,5% de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), al menos 4000 (60% de incorporación de deuterio), al menos 4500 (67,5% de incorporación de deuterio), al menos 5000 (75% de incorporación de deuterio), al menos 5500 (82,5% de incorporación de deuterio), al menos 6000 (90% de incorporación de deuterio), al menos 6333,3 (95% de incorporación de deuterio), al menos 6466,7 (97% de incorporación de deuterio), al menos 6600 (99% de incorporación de deuterio) o al menos 6633,3 (99,5% de incorporación de deuterio).

Los solvatos farmacéuticamente aceptables según la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede estar isotópicamente sustituido, por ejemplo, D²O, d6-acetona, d6-DMSO.

Ahora se describirán compuestos de la invención a modo de ejemplo mediante referencia a los esquemas de síntesis ilustrativos para su preparación general a continuación y los siguientes ejemplos específicos. Los expertos reconocerán que, para obtener los diversos compuestos en el presente documento, pueden seleccionarse de manera adecuada los materiales de partida de modo que los sustituyentes deseados en última instancia se llevarán a lo largo de todo el esquema de reacción con o sin protección según sea apropiado para proporcionar el producto deseado. Alternativamente, puede ser necesario o deseable emplear, en lugar del sustituyente deseado en última instancia, un grupo adecuado que puede llevarse a lo largo de todo el esquema de reacción y sustituirse según sea apropiado por el sustituyente deseado. A menos que se especifique lo contrario, las variables son tal como se definieron anteriormente con referencia a la fórmula (I). Las reacciones pueden realizarse entre el punto de fusión y la temperatura de reflujo del disolvente, y preferiblemente entre 0°C y la temperatura de reflujo del disolvente. Las reacciones pueden calentarse empleando calentamiento convencional o calentamiento por microondas. También pueden llevarse a cabo reacciones en recipientes de presión sellados por encima de la temperatura de reflujo normal del disolvente.

Todos los derivados de fórmula (I) pueden prepararse mediante los procedimientos descritos en los métodos generales presentados a continuación o mediante modificaciones rutinarias de los mismos. La presente solicitud da a conocer uno cualquiera o más de estos procedimientos para preparar los derivados de fórmula (I), además de cualquier producto intermedio novedoso usado en los mismos.

Las siguientes rutas, incluyendo las mencionadas en los ejemplos y preparaciones, ilustran métodos de sintetizar el compuesto de fórmula (I). El experto apreciará que el compuesto de la invención, y productos intermedios del mismo, pueden prepararse mediante métodos distintos de los descritos específicamente en el presente documento, por ejemplo, mediante adaptación de los métodos descritos en el presente documento, por ejemplo, mediante métodos conocidos en la técnica. Guías adecuadas para la síntesis, interconversiones de grupos funcionales, uso de grupos protectores, etc., son, por ejemplo: “Comprehensive Organic Transformations” de RC Larock, VCH Publishers Inc. (1989); “Advanced Organic Chemistry” de J. March, Wiley Interscience (1985); “Designing Organic Synthesis” de S Warren, Wiley Interscience (1978); “Organic Synthesis - The Disconnection Approach” de S Warren, Wiley Interscience (1982); “Guidebook to Organic Synthesis” de RK Mackie y DM Smith, Longman (1982); “Protective Groups in Organic Synthesis” de TW Greene y PGM Wuts, quinta ed., John Wiley and Sons, Inc. (2014); y “Protecting Groups” de ^pJ, Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994); y cualquier versión actualizada de estas obras convencionales.

Además, el experto apreciará que puede ser necesario o deseable en cualquier etapa en la síntesis de compuestos de la invención proteger uno o más grupos sensibles, para evitar reacciones secundarias no deseables. En particular, puede ser necesario o deseable proteger grupos fenol o ácido carboxílico. Los grupos protectores usados en la preparación de los compuestos de la invención pueden usarse de una manera convencional. Véanse, por ejemplo, los descritos en “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis” de Theodora W Greene y Peter G M Wuts, quinta edición, (John Wiley and Sons, 2014), en particular, el capítulo 3 (“Protection for Phenols”) y el capítulo 5 (“Protection for the Carboxyl group”), que también describen métodos para la retirada de tales grupos.

En los siguientes métodos de síntesis generales, a menos que se especifique lo contrario, los sustituyentes son tal como se definieron anteriormente con referencia al compuesto de fórmula (I) anterior.

Cuando se facilitan razones de disolventes, las razones son en volumen.

El experto apreciará que las condiciones experimentales expuestas en los siguientes esquemas son ilustrativas de las condiciones adecuadas para realizar las transformaciones mostradas y que puede ser necesario o deseable hacer variar las condiciones precisas empleadas para la preparación del compuesto de fórmula (I). Se apreciará además que puede ser necesario o deseable llevar a cabo las transformaciones en un orden diferente del descrito en los esquemas o modificar una o más de las transformaciones, para proporcionar el compuesto deseado de la invención.

Los compuestos preparados según los esquemas descritos anteriormente pueden obtenerse como enantiómeros, diastereómeros o regioisómeros individuales, mediante síntesis enantio, diastereo o regioespecíficas, o mediante resolución. Los compuestos preparados según los esquemas anteriores pueden obtenerse alternativamente como mezclas racémicas (1:1) o no racémicas (no 1:1) o como mezclas de diastereómeros o regioisómeros. Cuando se obtienen mezclas racémicas y no racémicas de enantiómeros, pueden aislarse enantiómeros individuales usando métodos de separación convencionales conocidos por un experto en la técnica, tales como cromatografía quiral, recristalización, formación de sales diastereoméricas, derivatización para dar aductos diastereoméricos, biotransformación o transformación enzimática. Cuando se obtienen mezclas regioisoméricas o diastereoméricas, pueden separarse isómeros individuales usando métodos convencionales tales como cromatografía o cristalización.

Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante cualquier método conocido en la técnica para la preparación de compuestos de estructura análoga. En particular, el compuesto de la invención puede prepararse mediante los procedimientos descritos mediante referencia a los siguientes esquemas o mediante los métodos específicos descritos en los ejemplos o mediante procedimientos similares a cualquiera de ellos.

El experto apreciará que las condiciones experimentales expuestas en los siguientes esquemas son ilustrativas de condiciones adecuadas para realizar las transformaciones mostradas y que puede ser necesario o deseable hacer variar las condiciones precisas empleadas para la preparación del compuesto de fórmula (I). Se apreciará además que puede ser necesario o deseable llevar a cabo las transformaciones en un orden diferente del descrito en los esquemas o modificar una o más de las transformaciones para proporcionar el compuesto deseado de la invención. Un compuesto de fórmula (I) puede prepararse a partir de compuestos de fórmulas (II), (III), (IV) y (V) tal como se ilustra mediante el esquema 1.

La amina de fórmula (III) está comercialmente disponible o puede prepararse mediante analogía a métodos conocidos en la bibliografía.

El compuesto de fórmula (IV) puede prepararse mediante una formación de enlaces de amida del ácido de fórmula (II) y la amina de fórmula (III) en presencia de un agente de acoplamiento adecuado y base orgánica en un disolvente aprótico polar adecuado. Las condiciones preferidas comprenden la reacción del ácido de fórmula (II) con la amina de fórmula (III) en presencia de HATU, en presencia de una base orgánica adecuada, normalmente DIPEA en un disolvente adecuado, tal como DMF a temperatura ambiente.

El compuesto de fórmula (V) puede prepararse mediante la tionación de la amida de fórmula (IV) usando un agente de tionación adecuado, tal como pentasulfuro de fósforo o reactivo de Lawesson en un disolvente adecuado. Las condiciones preferidas comprenden tratamiento de la amida de fórmula (IV) con reactivo de Lawesson en un disolvente adecuado tal como tolueno a temperatura elevada, tal como 100°C.

El compuesto de fórmula (I) puede prepararse mediante tratamiento de la tioamida de fórmula (V) con cianamida en presencia de un catalizador de metal adecuado, opcionalmente en presencia de una base orgánica tal como Et³N o DIPEA en un disolvente adecuado. Las condiciones preferidas comprenden tratamiento con cianamida, en presencia de cloruro de mercurio (II) con Et3N en un disolvente tal como DMF a temperatura ambiente. Alternativamente, esta transformación puede lograrse mediante tratamiento de la tioamida de fórmula (V) con cianamida en presencia de un catalizador de plata adecuado, tal como AgOAc en un disolvente tal como MeOH a temperatura ambiente.

Los compuestos de fórmula (I)(A), en los que R1 es XR7, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmulas (IV)(A), (VI), (VII) y (VIII) tal como se ilustra en el esquema 2.

PG1 es un grupo protector de fenol adecuado, normalmente un grupo silil éter y preferiblemente TBDMS.

El compuesto de fórmula (VI) puede prepararse mediante la protección del compuesto de fórmula (IV)(A), usando un grupo protector de sililo adecuado en un disolvente adecuado. Las condiciones preferidas comprenden tratamiento del compuesto de fórmula (IV)(A) con TBDMSCI, en presencia de exceso de imidazol en DMF a temperatura ambiente.

El compuesto de fórmula (VII) puede prepararse mediante la tionación del compuesto de fórmula (VI) tal como se describió en el esquema 1, para la preparación del compuesto de fórmula (V).

El compuesto de fórmula (VIII) puede prepararse mediante el tratamiento del compuesto de fórmula (VII) con cianamida tal como se describió en el esquema 1, para la preparación del compuesto de fórmula (I).

El compuesto de fórmula (I)(A) puede prepararse mediante la desprotección del compuesto de fórmula (VIII) en condiciones ácidas o en presencia de una sal de fluoruro de tetra-alquilamonio en un disolvente adecuado. Las condiciones preferidas comprenden tratamiento del compuesto de fórmula (VIII) con TEAF en MeCN a temperaturas elevadas, tal como 50°C.

Un compuesto de fórmula (IV) puede prepararse a partir de compuestos de fórmulas (III), (IX), (X) y (XI) tal como se ilustra mediante el esquema 3.

Un compuesto de fórmula (IV)(A) (un compuesto de fórmula (IV) en el que R1 es XR7) también puede prepararse tal como se ilustra mediante el esquema 3.

El compuesto de fórmula (IX) está comercialmente disponible.

Los compuestos de fórmula (XI) están comercialmente disponibles o pueden prepararse en forma quiral mediante analogía con los métodos descritos por Brinner et al. (Org. Biomol. Chem., 2005, 3, 2109-2113) o Fan et al. (documento WO2012 034091). Alternativamente, los compuestos de fórmula (VIII) pueden prepararse mediante analogía con los métodos descritos por Huihui et al. (J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 5016-5019). Alternativamente, pueden prepararse tal como se describe en el esquema 5 a continuación.

La amida de fórmula (X) puede prepararse mediante una formación de enlaces de amida del ácido de fórmula (IX) y la amina de fórmula (III) en presencia de un agente de acoplamiento adecuado y base orgánica, tal como se describió anteriormente en el esquema 1. Las condiciones preferidas comprenden reacción del ácido de fórmula (IX) con la amina de fórmula (III) en presencia de HATU, en presencia de una base orgánica adecuada, normalmente DIPEA, en DMF a temperatura ambiente.

El compuesto de fórmula (IV) puede prepararse mediante tratamiento del compuesto de fórmula (X) con la amina de fórmula (XI), en presencia de una base inorgánica en un disolvente aprótico polar a temperatura elevada. Las condiciones preferidas comprenden tratamiento del compuesto de fórmula (X) con la amina de fórmula (XI) en presencia de KF en un disolvente tal como DMSO a temperatura elevada, normalmente 130°C.

Un compuesto de fórmula (II) puede prepararse a partir de compuestos de fórmulas (XI), (XII) y (XIII) tal como se ilustra mediante el esquema 4.

PG2 es un grupo protector de carboxilo, normalmente un alquilo C¹-C³, preferiblemente, etilo.

El compuesto de fórmula (XII) está comercialmente disponible o puede prepararse mediante analogía con los métodos descritos por Fan et al. (documento WO2012034091).

El compuesto de fórmula (XIII) puede prepararse mediante tratamiento del cloruro de fórmula (XII) con la amina de fórmula (XI), en presencia de una base inorgánica en un disolvente aprótico polar a temperatura elevada. Las condiciones preferidas comprenden tratamiento del cloruro de fórmula (XII) con la amina de fórmula (XI) en presencia de KF en un disolvente tal como DMSO a temperatura elevada, normalmente 130°C.

El compuesto de fórmula (II) puede prepararse mediante la hidrólisis del éster de fórmula (XIII) en condiciones ácidas o básicas adecuadas en un disolvente acuoso adecuado. Las condiciones preferidas comprenden el tratamiento del éster de fórmula (XIII) con exceso de NaOH o KOH en EtOH acuoso a temperatura ambiente. Un compuesto de fórmula (XI) puede prepararse a partir de compuestos de fórmulas (XIV), (XV) y (XVI) tal como se ilustra mediante el esquema 5.

PG3 es un grupo protector de N, normalmente un grupo carbamato o bencilo, preferiblemente Boc. AG es un grupo activante, normalmente una ftalimida, benzotriazol o 7-azabenzotriazol y preferiblemente un grupo ftalimida.

El compuesto de fórmula (XIV) está comercialmente disponible o puede prepararse mediante analogía con métodos de la bibliografía conocidos.

El compuesto de fórmula (XVI) está comercialmente disponible o puede prepararse mediante analogía con métodos de la bibliografía conocidos.

El compuesto de fórmula (XV) puede prepararse mediante una reacción de acoplamiento del ácido de fórmula (XIV) con AG-OH en presencia de un agente de acoplamiento adecuado. Las condiciones preferidas comprenden reacción del ácido de fórmula (XIV) con AG-OH en presencia de DCC en EtOAc a temperatura ambiente.

El compuesto de fórmula (XI) puede prepararse en una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por Fe o Ni en dos etapas a partir del bromuro de fórmula (XVI), mediante la formación de reactivo de Grignard intermedio y después tratamiento con el compuesto de fórmula (XV), siguiendo los métodos de Toriyama et al. (J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 11132-35). Las condiciones preferidas comprenden tratamiento del bromuro de fórmula (XVI) con virutas de Mg en presencia de DIBAL-H y LiCI en THF a entre 0°C y temperatura ambiente para preparar el reactivo de Grignard intermedio. Tratamiento con el compuesto de fórmula (XV) con un catalizador de Fe adecuado tal como Fe(acac)3 o Ni(Br)² en un(os) disolvente(s) aprótico(s) polar(es) adecuado(s) tal(es) como THF y DMPU a baja temperatura, normalmente 0°C.

Los esquemas generales anteriores pueden usarse para preparar compuestos de la presente invención. Los compuestos específicos deseados pueden prepararse seleccionando los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados.

Todos los materiales de partida y reactivos en el esquema anterior o bien están comercialmente disponibles o bien pueden prepararse siguiendo antecedentes en la bibliografía.

Dentro del alcance de este texto, solo un grupo fácilmente retirable que no es un constituyente del producto final deseado particular de los compuestos de la presente invención se denomina “grupo protector”, a menos que el contexto indique lo contrario. La protección de grupos funcionales mediante tales grupos protectores, los propios grupos protectores y sus reacciones de escisión se describen, por ejemplo, en obras de referencia convencionales, tales como “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis” de Theodora W Greene y Peter G M Wuts, quinta edición, (John Wiley and Sons, 2014), en particular el capítulo 3 (“Protection for Phenols”) y el capítulo 5 (“Protection for the Carboxyl group”), que también describe métodos para la retirada de tales grupos, en J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en “The Peptides”; volumen 3 (editores: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1981, en “Methoden der organischen Chemie” (métodos de química orgánica), Houben Weyl, 4a edición, volumen 15/l, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H. D. Jakubke y H. Jeschkeit, “Aminosauren, Peptide, Proteine” (aminoácidos, péptidos, proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basilea 1982, y en Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (química de hidratos de carbono: monosacáridos y derivados), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Una característica de los grupos protectores es que pueden retirarse fácilmente (es decir, sin la aparición de reacciones secundarias no deseadas), por ejemplo, mediante solvolisis, reducción, fotolisis o alternativamente en condiciones fisiológicas (por ejemplo, mediante escisión enzimática).

Pueden prepararse sales de compuestos de la presente invención que tienen al menos un grupo de formación de sales de una manera conocida por los expertos en la técnica. Por ejemplo, pueden formarse sales de compuestos de la presente invención que tienen grupos ácidos, por ejemplo, tratando los compuestos con compuestos de metales, tales como sales de metales alcalinos de ácidos carboxílicos orgánicos adecuados, por ejemplo, la sal de sodio de ácido 2-etilhexanoico, con compuestos orgánicos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, tales como los hidróxidos, carbonatos o hidrogenocarbonatos correspondientes, tales como hidróxido, carbonato o hidrogenocarbonato de sodio o potasio, con compuestos de calcio correspondientes o con amoniaco o una amina orgánica adecuada, usándose preferiblemente cantidades estequiométricas o tan solo un pequeño exceso del agente de formación de sal. Las sales de adición de ácido de compuestos de la presente invención se obtienen de manera habitual, por ejemplo, tratando los compuestos con un ácido o un reactivo de intercambio aniónico adecuado. Pueden formarse sales internas de compuestos de la presente invención que contienen grupos de formación de sales ácidos y básicos, por ejemplo, un grupo carboxilo libre y un grupo amino libre, por ejemplo, mediante la neutralización de sales, tales como sales de adición de ácido, hasta el punto isoeléctrico, por ejemplo, con bases débiles, o mediante tratamiento con agentes de intercambio iónico. Pueden convertirse sales en los compuestos libres según métodos conocidos por los expertos en la técnica. Pueden convertirse sales de metal y de amonio, por ejemplo, mediante tratamiento con ácidos adecuados, y sales de adición de ácido, por ejemplo, mediante tratamiento con un agente básico adecuado.

Las mezclas de isómeros que pueden obtenerse según la invención pueden separarse de una manera conocida por los expertos en la técnica para dar los isómeros individuales; pueden separarse diastereoisómeros, por ejemplo, mediante reparto entre mezclas de disolventes polifásicas, recristalización y/o separación cromatográfica, por ejemplo, sobre gel de sílice o, por ejemplo, mediante cromatografía de líquidos de media presión sobre una columna de fase inversa, y pueden separarse racematos, por ejemplo, mediante la formación de sales con reactivos de formación de sales ópticamente puros y separación de la mezcla de diastereoisómeros que puede obtenerse de ese modo, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada, o mediante cromatografía sobre materiales de columna ópticamente activos.

Los productos intermedios y productos finales pueden someterse a tratamiento final y/o purificarse según métodos convencionales, por ejemplo, usando métodos cromatográficos, métodos de distribución, (re)cristalización y similares.

Lo siguiente se aplica en general a todos los procedimientos mencionados anteriormente en el presente documento y a continuación en el presente documento.

Todas las etapas de procedimiento anteriormente mencionadas pueden llevarse a cabo en condiciones de reacción que se conocen por los expertos en la técnica, incluyendo las mencionadas específicamente, en ausencia o, habitualmente, en presencia de disolventes o diluyentes, incluyendo, por ejemplo, disolventes o diluyentes que son inertes con respecto a los reactivos usados y que los disuelven, en ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensación o neutralización, por ejemplo, agentes de intercambio iónico tales como agentes de intercambio catiónico, por ejemplo, en forma de H+, dependiendo de la naturaleza de la reacción y/o de los reactivos a temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo en un intervalo de temperatura de desde aproximadamente -100°C hasta aproximadamente 190°C, incluyendo, por ejemplo, desde aproximadamente -80°C hasta aproximadamente 150°C, por ejemplo, a desde -80 hasta -60°C, a temperatura ambiente, a desde -20 hasta 40°C o a temperatura de reflujo, a presión atmosférica o en un recipiente cerrado, cuando sea apropiado a presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo, en una atmósfera de argón o nitrógeno.

En todas las etapas de las reacciones, las mezclas de isómeros que se forman pueden separarse para dar los isómeros individuales, por ejemplo, diastereoisómeros o enantiómeros, o para dar cualquier mezcla deseada de isómeros, por ejemplo, racematos o mezclas de diastereoisómeros, por ejemplo, de manera análoga a los métodos descritos en “etapas de procedimiento adicionales”.

Los disolventes de los que pueden seleccionarse los disolventes que son adecuados para cualquier reacción particular incluyen los mencionados específicamente o, por ejemplo, agua, ésteres, tales como alcanoatos inferiores de alquilos inferiores, por ejemplo, acetato de etilo, éteres, tales como éteres alifáticos, por ejemplo, dietil éter, o éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos aromáticos líquidos, tales como benceno o tolueno, alcoholes, tales como metanol, etanol o 1 o 2-propanol, nitrilos, tales como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno o cloroformo, amidas de ácido, tales como dimetilformamida o dimetilacetamida, bases, tales como bases heterocíclicas de nitrógeno, por ejemplo piridina o N-metilpirrolidin-2-ona, anhídridos de ácido carboxílico, tales como anhídridos de ácido alcanoico inferior, por ejemplo anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, tales como ciclohexano, hexano o isopentano, metilciclohexano, o mezclas de esos disolventes, por ejemplo disoluciones acuosas, a menos que se indique lo contrario en la descripción de los procedimientos. Tales mezclas de disolventes también pueden usarse en el tratamiento final, por ejemplo, mediante cromatografía o reparto.

Los compuestos, incluyendo sus sales, también pueden obtenerse en forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir, por ejemplo, el disolvente usado para la cristalización. Pueden estar presentes diferentes formas cristalinas.

La invención también se refiere a las formas del procedimiento en las que un compuesto que puede obtenerse como producto intermedio en cualquier etapa del procedimiento se usa como material de partida y se llevan a cabo las etapas de procedimiento restantes, o en las que un material de partida se forma en las condiciones de reacción o se usa en forma de un derivado, por ejemplo, en una forma protegida o en forma de una sal, o un compuesto que puede obtenerse mediante el procedimiento según la invención se produce en las condiciones de procedimiento y se procesa adicionalmente in situ.

Todos los materiales de partida, elementos estructurales, reactivos, ácidos, bases, agentes de deshidratación, disolventes y catalizadores usados para sintetizar los compuestos de la presente invención o bien están comercialmente disponibles o bien pueden producirse mediante métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto habitual en la técnica (Houben-Weyl, 4a ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, volumen 21). Se da a conocer un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Por consiguiente, se proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto de la presente invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende la etapa de:

tratamiento de una tioamida de fórmula (V)

con cianamida en presencia de un catalizador de metal adecuado, opcionalmente en presencia de una base orgánica tal como Et3N o DIPEA en un disolvente adecuado, en el que R1, R2, R3, R4 y R5 son tal como se definieron anteriormente en cualquier parte en el presente documento con respecto a un compuesto de fórmula I. Además, se proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto de la presente invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en el que R1 es XR7 que comprende la etapa de: desprotección del compuesto de fórmula (XIII)

en condiciones ácidas, o en presencia de una sal de fluoruro de tetraalquilamonio en un disolvente adecuado, en el que R2, R3, R4 y R5 son tal como se definieron anteriormente en cualquier parte en el presente documento con respecto a un compuesto de fórmula I y PG2 es un grupo protector.

Se incluye cualquier variante de los presentes procedimientos, en los que un producto intermedio que puede obtenerse en cualquier etapa de los mismos se usa como material de partida y se llevan a cabo las etapas restantes, o en los que los materiales de partida se forman in situ en las condiciones de reacción, o en los que los componentes de reacción se usan en forma de sus sales o antípodas ópticamente puros.

También pueden convertirse compuestos de la invención y productos intermedios unos en otros según métodos generalmente conocidos por los expertos en la técnica.

Los compuestos de la invención muestran propiedades farmacológicas valiosas, por ejemplo, propiedades de modulación de Trk, por ejemplo, tal como se indica en pruebas in vitro e in vivo, tal como se proporciona en las siguientes secciones y, por tanto, están indicados para terapia.

Con respecto a su capacidad para inhibir la actividad de Trk, los compuestos de la invención, denominados alternativamente a continuación en el presente documento “agentes de la invención”, son útiles en el tratamiento o la prevención de un estado o trastorno que está mediado por Trk.

En particular, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de trastornos o estados mediados por los receptores de neurotrofina de alta afinidad TrkA, TrkB y TrkC, y las acciones de sus ligandos de neurotrofina relacionados (NGF, BDNF/NT-4/5, NT-3) sobre estas tirosina cinasas receptoras. Particularmente, los compuestos son útiles para tratar o prevenir estados de inflamación de la piel (dérmica) y picor (prurito) que están mediados por los receptores de neurotrofina de alta afinidad TrkA, TrkB y TrkC, y asociados con la inflamación y la hipersensibilidad nerviosa, en particular dermatitis atópica.

La infiltración y activación de células inmunitarias en la piel (incluyendo células T, mastocitos, eosinófilos) desempeña un papel clave en patologías inflamatorias de la piel (Ilkovitch D. J Leukoc Biol. 2011, 89(1): 41-9; Kim et al, Int J Mol Sci. 2016, 17(8)). Se ha demostrado que TrkA, B y C y sus ligandos de neurotrofina endógenos relacionados desempeñan un papel en los mecanismos inmunológicos y neurogénicos asociados con patologías de la piel (Botchkarev et al, J Invest Dermatol. 2006, 126(8): 1719-27; Truzzi et al, Dermatoendocrinol.

2011, 3(1): 32-6; Minnone et al, Int J Mol Sci. 2017, 11; 18(5)), y median en funciones inflamatorias de células inmunitarias residentes de la piel, particularmente las implicadas en la patología de dermatitis atópica (Raap et al, Clin Immunol. 2005, (5): 419-24), incluyendo células T (Sekimoto et al, Immunol Lett. 2003, 88(3): 221-6; Matsumura et al, J Dermatol Sci. 2015, 78(3): 215-23), mastocitos (Quarcoo et al, J Occup Med Toxicol. 2009, 22 de abril; 4:8) y eosinófilos (Raap et al, J Allergy Clin Immunol. 2005, 115: 1268-75; Raap et al, Clin Exp Allergy.

2008, 38(9): 1493-8).

Los niveles de NGF, BDNF, NT-3 y NT-4/5 son más altos en las células de la piel lesionadas y el plasma de pacientes con dermatitis atópica en comparación con sujetos normales y los niveles se correlacionan con la intensidad de la enfermedad (Yamaguchi et al, J Dermatol Sci. 2009, 53(1): 48-54; Toyoda et al, Br J Dermatol 2002, 147: 71-79; Raap et al, J Allergy Clin Immunol. 2005, 115: 1268-75; Raap et al, Allergy. 2006, 61 (12): 1416-8). Los niveles de Trk también están regulados por incremento en células de la piel lesionadas de dermatitis atópica (Dou et al, Arch Dermatol Res. 2006, (1): 31-7; Raap et al, Clin Exp Allergy. 2008, 38(9): 1493­ 8). Además, se ha mostrado que los receptores de neurotrofina de alta afinidad y sus ligandos endógenos, en particular Trk A/NGF, sensibilizan los nervios aferentes primarios y median en la hiperinervación dérmica, contribuyendo de ese modo a la sensibilización de picor periférico y el prurito en particular en dermatitis atópica (Tominaga et al, J Dermatol. 2014, 41(3): 205-12; Roggenkamp D et al, J Invest Dermatol 2012, 132: 1892-1900; Grewe et al, J Invest Dermatol 2000, 114: 1108-1112). En modelos de ratón preclínicos de dermatitis atópica, la inhibición de la señalización de Trk con compuestos de molécula pequeñas que tienen actividad de inhibidor de Trky redujo la dermatitis y el comportamiento de rascado, con reducciones concomitantes en las fibras nerviosas en la epidermis (Takano et al, Br J Dermatol. 2007, 156(2): 241-6; Narayanan et al, PLoS One. 2013, 26; 8(12)).

Los compuestos de la presente invención pueden usarse para el tratamiento o la prevención de patologías o estados de la piel incluyendo enfermedades de dermatitis tales como dermatitis atópica (eccema), dermatitis de contacto, dermatitis alérgica; enfermedades de prurito tales como urticaria (Rossing et al, Clin Exp Allergy. 2011, 41(10): 1392-9), prurito asociado con linfoma cutáneo de células T (CTCL) incluyendo síndrome de Sezary (Suga et al, Acta Derm Venereol. 2013, 93(2): 144-9; Saulite et al, Biomed Res Int. 2016 doi: 10.1155/2016/9717530); psoriasis (Raychaudhuri et al, Prog Brain Res. 2004, 146: 433-7); enfermedades de dolor de la piel y neuropatía (Hirose et al, Pain Pract. 2016, 16(2): 175-82; Wang et al, J Neurosci. 2009, 29(17): 5508-15).

En particular, los estados o trastornos que están mediados por Trk, en particular, Trk A, B y C, incluyen enfermedades de prurito y picor; enfermedades autoinmunitarias de la piel; enfermedades de dolor de la piel y neuropatía; y enfermedades de dermatitis.

Enfermedades de prurito y picor incluyen enfermedades de la piel, dermatitis eccematosa atópica; eccema; dermatitis de contacto; dermatitis alérgica de contacto; dermatitis irritante; dermatitis fotoalérgica; dermatitis fototóxica; psoriasis; prurito; prurito anal; prurito hereditario localizado; prurito asociado con síndrome de Sjogrens; prurito idiopático; prurito por esclerosis múltiple; prurigo nodular; prurito braquiorradial; picor agudo; picor crónico; prurito por diabetes; prurito por anemia por deficiencia de hierro; prurito por policitemia vera; enfermedad de injerto contra huésped; prurito urémico; prurito colestático; pápulas urticarias pruriginosas y placas de embarazo; penfigoide gestacional; prurito senil; prurito asociado con VIH; zóster; herpes zóster ótico; larva migratoria; tiña corporal; tungiasis; exantema; enfermedad de Fox-Fordyce; enfermedades parasitarias de la piel; enfermedades bacterianas de la piel; células T cutáneas; prurito asociado con linfoma; síndrome de Sezary; micosis fungoide; cáncer colorrectal; melanoma; cáncer de cabeza y cuello; prurito de erupción medicamentosa (iatrogénico); reacciones farmacológicas; urticaria; urticaria vibratoria; urticaria física; urticaria familiar por frío; urticaria alérgica; dermatografismo; dermatitis herpetiforme; enfermedad de Grover.

Las enfermedades autoinmunitarias de la piel incluyen enfermedad autoinmunitaria de la piel y el tejido conjuntivo; enfermedad autoinmunitaria con implicación de la piel; enfermedad autoinmunitaria ampollosa de la piel; pemfigoide ampolloso.

Enfermedades de dolor de la piel y neuropatía incluyen neuropatías diabéticas; neuralgia; neuropatía dolorosa; síndromes de compresión de nervios; neuritis; neuropatía periférica sensorial; neuropatía alcohólica; radiculopatía; síndromes de dolor regional complejo; polineuropatía debida a fármacos; lesión del nervio plantar; polirradiculopatía; neuropatía ciática; neuralgia trigeminal.

Las enfermedades de dermatitis incluyen enfermedades de la piel, dermatitis eccematosa atópica; eccema; dermatitis de contacto; dermatitis alérgica de contacto; dermatitis irritante; dermatitis fotoalérgica; dermatitis fototóxica; dermatitis crónica irritante de las manos; dermatitis ocupacional; dermatitis por fibra de vidrio; dermatitis por Toxicodendron; eccema dishidrótico; dermatitis eccematosa del párpado; dermatitis alérgica de contacto del párpado; dermatitis de pies y manos; dermatitis digital; dermatitis exfoliativa; radiodermatitis; dermatitis herpetiforme; dermatitis herpetiforme juvenil; dermatitis autoinmunitaria por progesterona; dermatitis seborreica; pitiriasis liquenoide; blefaritis; dermatitis numular; dermatitis de tipo seborrea con elementos psoriasiformes; dermatitis infecciosa asociada con VLTH-1; psoriasis; psoriasis pustular generalizada; enfermedades de la piel papuloescamosas; parapsoriasis; queratosis; hiperqueratosis epidermolítica; sarcoidosis de la piel; atrofia de la piel; dermatosis eritematoescamosa; poiquilodermia con neutropenia; eritema multiforme; hiperplasia angiolinfoide con eosinofilia; queratosis palmoplantar estriada 3; acné vulgar; ictiosis laminar; enfermedad de liquen; liquen plano; liquen plano actínico; liquen plano oral; liquen plano folicular; liquen escleroatrófico; liquen nítido; liquen escleroso; liquen simple crónico; esclerodermia limitada; queratosis lineal con ictiosis congénita y queratodermia esclerosante; eritroqueratodermia reticular; queratosis palmoplantar papulosa; enfermedades genéticas de la piel; ictiosis congénita autosómica recesiva; ictiosis congénita autosómica recesiva 1; ictiosis congénita autosómica recesiva 2; ictiosis congénita autosómica recesiva 3; ictiosis congénita autosómica recesiva 4A; ictiosis congénita autosómica recesiva 5; ictiosis congénita autosómica recesiva 6; ictiosis congénita autosómica recesiva 7; ictiosis congénita autosómica recesiva 8 ictiosis congénita autosómica recesiva 9; ictiosis congénita autosómica recesiva 10; ictiosis congénita autosómica recesiva 11.

Más particularmente, el estado o trastorno que está mediado por Trk, en particular, Trk A, B y C, puede ser dermatitis atópica.

El tratamiento según la invención puede ser sintomático o profiláctico.

Por tanto, en un aspecto adicional la invención incluye un agente de la invención para su uso como un producto farmacéutico.

Por tanto, según un aspecto adicional, la invención proporciona un agente de la invención para tratar o prevenir un estado o trastorno que está mediado por T rk, en particular, Trk A, B y C.

En otro aspecto la invención proporciona un agente de la invención para prevenir o tratar un estado o trastorno que está mediado por Trk, en particular, Trk A, B y C, más particularmente, dermatitis atópica.

Tal como se menciona en el presente documento, un “trastorno” o una “enfermedad” se refiere a una alteración patológica subyacente en un organismo sintomático o asintomático con respecto a un organismo normal, que puede resultar, por ejemplo, de infección o una imperfección genética adquirida o congénita.

Un “estado” se refiere a un estado de la mente o del cuerpo de un organismo que no se ha producido por una enfermedad, por ejemplo, la presencia de un resto en el cuerpo tal como una toxina, fármaco o contaminante. Tal como se usa en el presente documento, el término “tratar”, “que trata” o “tratamiento” de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una realización, a mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, ralentizar o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra realización, “tratar”, “que trata” o “tratamiento” se refiere a aliviar o mejorar al menos un parámetro físico, incluyendo aquellos que pueden no ser perceptibles por el paciente. En aún otra realización, “tratar”, “que trata” o “tratamiento” se refiere a modular la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo, estabilización de un síntoma perceptible), fisiológicamente (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico) o ambas. En aún otra realización, “tratar”, “que trata” o “tratamiento” se refiere a prevenir o retrasar la aparición o el desarrollo o la progresión de la enfermedad o trastorno.

“Prevención” de un estado o trastorno se refiere a retrasar o prevenir la aparición de un estado o trastorno o reducir su intensidad, tal como se evalúa mediante la aparición o el alcance de uno o más síntomas de dicho estado o trastorno.

Tal como se usa en el presente documento, el término “sujeto” se refiere a un animal. Normalmente el animal es un mamífero. Un sujeto también se refiere, por ejemplo, a primates (por ejemplo, seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves y similares. En determinadas realizaciones, el sujeto es un primate. En aún otras realizaciones, el sujeto es un ser humano.

Tal como se usa en el presente documento, un sujeto “necesita” un tratamiento si tal sujeto se beneficiará de tal tratamiento desde el punto de vista biológico, médico o de la calidad de vida.

El término “una cantidad terapéuticamente eficaz” de un agente de la invención se refiere a una cantidad del agente de la invención que provocará una respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, reducción o inhibición de una enzima o una actividad de proteína, o mejora de síntomas, alivio de estados, ralentización o retraso de progresión de la enfermedad o prevención de una enfermedad, etc. En una realización no limitativa, el término “una cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a la cantidad del agente de la invención que, cuando se administra a un sujeto, es eficaz para aliviar, inhibir, prevenir y/o mejorar al menos parcialmente un estado o trastorno que está mediado por TrK, en particular, Trk A, B y C. En otra realización no limitativa, el término “una cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a la cantidad del agente de la invención que, cuando se administra a una célula, o un tejido, o un material biológico no celular, o un medio, es eficaz para inhibir al menos parcialmente la actividad de Trk, en particular, Trk A, B y C.

En una realización de la presente invención, el estado o trastorno que está mediado por Trk, en particular, Trk A, B y C, se selecciona de enfermedades de prurito y picor; enfermedades autoinmunitarias de la piel; enfermedades de dolor de la piel y neuropatía; y enfermedades de dermatitis.

En una realización particular, el estado o trastorno que está mediado por Trk, en particular, Trk A, B y C, es dermatitis atópica.

Tal como se describió anteriormente, los agentes de la invención, que inhiben Trk, en particular, Trk A, B y C, tienen diversas aplicaciones clínicas y, por tanto, un aspecto adicional de la invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen agentes de la invención. El uso de estos agentes como medicamento forma un aspecto adicional de la invención.

Los agentes activos de la invención se usan, solos o en combinación con uno o más principios activos adicionales, para formular composiciones farmacéuticas de la invención. Una composición farmacéutica de la invención comprende: (a) una cantidad eficaz de al menos un agente activo según la invención; y (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Por tanto, en un aspecto adicional la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un agente de la invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas tal como se describen en el presente documento para su uso como medicamento, en particular, para su uso en el tratamiento o la prevención de trastornos o estados mediados por Trk, en particular, Trk A, B y C, tales como los estados descritos en el presente documento, y el uso de dichos agentes para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir tales trastornos o estados, forman aspectos adicionales de la invención. “Farmacéuticamente aceptable” tal como se menciona en el presente documento se refiere a componentes que son compatibles con otros componentes de las composiciones, así como fisiológicamente aceptable para el receptor.

Un “excipiente farmacéuticamente aceptable” se refiere a una sustancia que no es tóxica, es biológicamente tolerable y de otro modo biológicamente adecuada para su administración a un sujeto, tal como una sustancia inerte, añadida a una composición farmacológica o usada de otro modo como vehículo, portador o diluyente para facilitar la administración de un agente y que es compatible con el mismo. Los ejemplos de excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles.

Tal como se usa en el presente documento, el término “portador farmacéuticamente aceptable” incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, tensioactivos, antioxidantes, conservantes (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, agentes de retardo de la absorción, sales, conservantes, fármacos, estabilizadores de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes de disgregación, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, colorantes y similares y combinaciones de los mismos, tal como conocerán los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed. Mack Printing Company, 1990, págs. 1289-1329). Excepto en la medida en que cualquier portador convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas.

Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden formularse de una manera convencional usando componentes fácilmente disponibles. Por tanto, el principio activo puede incorporarse, opcionalmente junto con otras sustancias activas, con uno o más portadores, diluyentes y/o excipientes convencionales, para producir preparaciones galénicas convencionales tales como comprimidos, pastillas, polvos, pastillas para chupar, sobres, obleas, elixires, suspensiones, emulsiones, disoluciones, jarabes, aerosoles (como sólido o en un medio líquido), pomadas, cápsulas de gelatina blandas y duras, supositorios, disoluciones inyectables estériles, polvos envasados estériles y similares.

La composición farmacéutica puede formularse para vías de administración particulares tales como administración oral, administración parenteral y administración rectal, etc. Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar compuestas en una forma sólida (incluyendo, sin limitación, cápsulas, comprimidos, pastillas, gránulos, polvos o supositorios) o en un medio líquido (incluyendo, sin limitación, disoluciones, suspensiones o emulsiones). Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener diluyentes inertes convencionales, agentes lubricantes o agentes tamponantes, así como adyuvantes, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes y tampones, etc.

Normalmente, las composiciones farmacéuticas son comprimidos o cápsulas de gelatina que comprenden el principio activo junto con

a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, polilactona, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; para comprimidos también

c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de aluminio y magnesio, pasta de almidón, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona; si se desea

d) disintegrants, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, aromatizantes y edulcorantes.

Los comprimidos pueden o bien tener un recubrimiento de película o bien tener un recubrimiento entérico según métodos conocidos en la técnica.

Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen una cantidad eficaz de un agente de la invención en forma de comprimidos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersables, emulsión, cápsulas duras o blandas o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas a su uso oral se preparan según cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente agradables y aceptables. Los comprimidos pueden contener el principio activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y disgregación, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos no están recubiertos o están recubiertos mediante técnicas conocidas para retardar la disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal y de ese modo proporcionar una acción sostenida a lo largo de un periodo más prolongado. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo en el tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para su uso oral pueden presentarse como cápsulas de gelatina duras en las que el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blandas en las que el principio activo se mezcla con agua o un medio aceitoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.

Determinadas composiciones inyectables son disoluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios se preparan ventajosamente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Dichas composiciones pueden esterilizarse y/o contener adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de la disolución, sales para regular la presión osmótica y/o tampones. Además, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Dichas composiciones se preparan según métodos convencionales de mezclado, granulación o recubrimiento, respectivamente, y contienen aproximadamente el 0,1-75%, o contienen aproximadamente el 1-50%, del principio activo.

Las composiciones adecuadas para la aplicación tópica a la piel o mucosa (por ejemplo, a la piel y los ojos), es decir, por vía dérmica o transdérmica, incluyen disoluciones acuosas, suspensiones, pomadas, cremas, geles, hidrogeles, microemulsiones, polvos finos, apósitos, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, fibras, vendajes o formulaciones pulverizables, por ejemplo, para su administración mediante aerosol o similar. Tales sistemas de administración tópica serán apropiados, en particular, para la aplicación dérmica, por ejemplo, para el tratamiento de dermatitis atópica. Por tanto, son particularmente adecuados para su uso en formulaciones tópicas, incluyendo cosméticas, bien conocidas en la técnica. Las mismas pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes potenciadores de la tonicidad, tampones y conservantes. Los portadores típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina filante, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporarse potenciadores de la penetración [véase, por ejemplo, Finnin y Morgan, J Pharm Sci, 88 (10), 955­ 958 (octubre de 1999)].

Las composiciones adecuadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad eficaz de un agente de la invención con un portador adecuado. Los portadores adecuados para administración transdérmica incluyen disolventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en forma de un vendaje que comprende un elemento de soporte, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con portadores, opcionalmente una barrera de control de la tasa para administrar el compuesto a la piel del huésped a una tasa controlada y predeterminada a lo largo de un periodo de tiempo prolongado, y medios para fijar el dispositivo a la piel.

Tal como se usa en el presente documento, una aplicación tópica también puede referirse a una inhalación o a una aplicación intranasal. Pueden administrarse convenientemente en forma de un polvo seco (o bien solo, como mezcla, por ejemplo, una combinación seca con lactosa, o bien una partícula de componentes mezclados, por ejemplo, con fosfolípidos) a partir de un inhalador de polvo seco o una presentación de pulverización de aerosol a partir de un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado.

Las dosificaciones de agentes de la invención empleadas en la práctica la presente invención variarán evidentemente dependiendo, por ejemplo, del estado particular que va a tratarse, el efecto deseado y el modo de administración. En general, las dosificaciones diarias adecuadas para su administración mediante inhalación son del orden de 0,0001 a 30 mg/kg, normalmente de 0,01 a 10 mg por paciente, mientras que para la administración oral las dosis diarias adecuadas son del orden de 0,01 a 100 mg/kg.

La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras que comprenden los agentes de la invención como principios activos, dado que el agua puede facilitar la degradación de determinados compuestos.

Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras de la invención pueden prepararse usando componentes anhidros o que contienen poca humedad y condiciones de baja humedad o baja humedad ambiental. Una composición farmacéutica anhidra puede prepararse y almacenarse de tal manera que se mantiene su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras se envasan usando materiales que se sabe que evitan la exposición al agua de tal manera que pueden incluirse en kits de formulación adecuados. Los ejemplos de envasado adecuado incluyen, pero no se limitan a, láminas metálicas herméticamente selladas, plásticos, recipientes de dosis unitaria (por ejemplo, viales), envases de tipo blíster y envases de tiras.

La invención proporciona además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más agentes que reducen la tasa a la que se descompondrá el compuesto de la presente invención como principio activo. Tales agentes, que se denominan en el presente documento “estabilizantes”, incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes tales como ácido ascórbico, tampones de pH o tampones de sales, etc.

El agente de la invención puede administrarse simultáneamente con, o antes o después de, uno o más de otros agentes terapéuticos. El agente de la invención puede administrarse por separado, mediante la misma vía de administración o una diferente, o junto en la misma composición farmacéutica que los otros agentes.

En una realización, la invención proporciona un producto que comprende un agente de la invención y al menos otro agente terapéutico como preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en terapia. En una realización, la terapia es el tratamiento de un estado o trastorno que está mediado por Trk, en particular, Trk A, B y C. Los productos proporcionados como preparación combinada incluyen una composición que comprende el agente de la invención y el/los otro(s) agente(s) terapéutico(s) juntos en la misma composición farmacéutica, o el agente de la invención y el/los otro(s) agente(s) terapéutico(s) en forma separada, por ejemplo, en forma de un kit.

En una realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un agente de la invención y otro(s) agente(s) terapéutico(s). Opcionalmente, la composición farmacéutica puede comprender un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como se describió anteriormente.

En una realización, la invención proporciona un kit que comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un agente de la invención. En una realización, el kit comprende medios para retener por separado dichas composiciones, tales como un recipiente, botella dividida o envase de lámina metálica dividida. Un ejemplo de un kit de este tipo es un envase de tipo blíster, tal como se usa normalmente para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares.

El kit de la invención puede usarse para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, orales y tópicas, para administrar las composiciones separadas a intervalos de dosificación diferentes, o para ajustar las composiciones separadas una con respecto a la otra. Para ayudar al cumplimiento, el kit de la invención comprende normalmente instrucciones de administración.

En las terapias de combinación de la invención, el agente de la invención y el otro agente terapéutico pueden fabricarse y/o formularse mediante el mismo o diferentes fabricantes. Además, el agente de la invención y el otro producto terapéutico pueden juntarse en una terapia de combinación: (i) antes de la liberación del producto de combinación a los médicos (por ejemplo, en el caso de un kit que comprende el agente de la invención y el otro agente terapéutico); (ii) por los propios médicos (o bajo las indicaciones del médico) poco antes de la administración; (iii) en los propios pacientes, por ejemplo, durante la administración secuencial del agente de la invención y el otro agente terapéutico.

Por consiguiente, la invención proporciona el uso de un agente de la invención para tratar un estado o trastorno que está mediado por Trk, en particular, Trk A, B y C, en el que el medicamento se prepara para su administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona el uso de otro agente terapéutico para tratar un estado o trastorno que está mediado por Trk, en particular Trk A, B y C, en el que el medicamento se administra con un agente de la invención.

La combinación puede servir para aumentar la eficacia (por ejemplo, incluyendo en la combinación un compuesto que aumenta la potencia o eficacia de un agente activo según la invención), reducir uno o más efectos secundarios o reducir la dosis requerida del agente activo según la invención.

La invención también proporciona un agente de la invención para su uso en un método de tratamiento de un estado o trastorno que está mediado por Trk, en particular, Trk A, B y C, en el que el agente de la invención se prepara para su administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente terapéutico para su uso en un método de tratamiento de un estado o trastorno que está mediado por Trk, en particular, Trk A, B y C, en el que el otro agente terapéutico se prepara para su administración con un agente de la invención. La invención también proporciona un agente de la invención para su uso en un método de tratamiento de un estado o trastorno que está mediado por Trk, en particular, Trk A, B y C, en el que el agente de la invención se administra con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente terapéutico para su uso en un método de tratamiento de un estado o trastorno que está mediado por Trk, en particular, Trk A, B y C, en el que el otro agente terapéutico se administra con un agente de la invención.

La invención también proporciona el uso de un agente de la invención para tratar un estado o trastorno que está mediado por Trk, en particular, Trk A, B y C, en el que el sujeto se ha tratado anteriormente (por ejemplo, dentro del plazo de 24 horas) con otro agente terapéutico. La invención también proporciona el uso de otro agente terapéutico para tratar un estado o trastorno que está mediado por Trk, en particular, Trk A, B y C, en el que el sujeto se ha tratado anteriormente (por ejemplo, dentro del plazo de 24 horas) con un agente de la invención. En una realización, se administra un compuesto de la invención junto con uno o más de otros agentes terapéuticamente activos. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden usarse, por tanto, en combinación con uno o más agentes adicionales para el tratamiento de dermatitis atópica, tales como: uno o más corticosteroides tópicos y/u orales; uno o más antihistamínicos; uno o más antibióticos; uno o más inhibidores de calcineurina tópicos tales como tacrolimus y/o pimecrolimus; uno o más inmunosupresores sistémicos tales como ciclosporina, metotrexato, interferón gamma-1b, micofenolato de mofetilo y/o azatioprina; uno o más inhibidores de PDE4 tales como crisaborol; uno o más anticuerpos monoclonales tales como dupilumab.

Un experto apreciará que un agente de la invención puede administrarse a un sujeto, particularmente un sujeto humano, en el que se está tratando al sujeto con fototerapia para un estado o trastorno que está mediado por Trk, en particular, Trk A, B y C, tal como dermatitis atópica. Un compuesto de la invención también puede administrarse a un sujeto, particularmente un sujeto humano, en el que el sujeto se ha tratado anteriormente (por ejemplo, dentro del plazo de 24 horas) con fototerapia para un estado o trastorno que está mediado por Trk, en particular, Trk A, B y C, tal como dermatitis atópica. También puede tratarse a un sujeto, particularmente un sujeto humano, con fototerapia para un estado o trastorno que está mediado por Trk, en particular Trk A, B y C, tal como dermatitis atópica en el que se ha administrado anteriormente (por ejemplo, dentro del plazo de 24 horas) un compuesto de la invención a un sujeto.

Por consiguiente, la invención incluye como un aspecto adicional una combinación de un agente de la invención con uno o más agentes adicionales para el tratamiento de dermatitis atópica, tales como: uno o más corticosteroides tópicos y/u orales; uno o más antihistamínicos; uno o más antibióticos; uno o más inhibidores de calcineurina tópicos tales como tacrolimus y/o pimecrolimus; uno o más inmunosupresores sistémicos tales como ciclosporina, metotrexato, interferón gamma-1b, micofenolato de mofetilo y/o azatioprina; uno o más inhibidores de PDE4 tales como crisaborol; uno o más anticuerpos monoclonales tales como dupilumab; y fototerapia.

Ensayos in vitro

A continuación, en el presente documento se detalla un ensayo adecuado para determinar la actividad de inhibición de Trk de un compuesto.

Para determinar la CI⁵⁰ de compuestos de molécula pequeña para los receptores de TRK humana, se usaron kits de cinasa HTRF® KinEASE™ de Cisbio. Se llevaron a cabo ensayos en placas negras de 384 pocillos de poco volumen.

Se incubaron enzimas TRK humanas recombinantes (Invitrogen) en presencia o ausencia del compuesto (respuesta a la dosis de 11 puntos con FAC como 10 pM) durante 30 minutos a 23°C. Se inició la reacción de cinasa mediante adición de ATP a una mezcla que contenía la enzima (NTRK1 - 4 nM, NTRK2 - 1 nM, NTRK3 -10 nM) y sustrato (1 pM). Se dejó avanzar la reacción de cinasa durante de 10 a 45 minutos a 23°C tras lo cual se detuvo mediante adición de la mezcla de detección (suministrada por el proveedor) que contenía EDTA, TK-Ab marcado con criptato de Eu3+ (diluciones de 1:200) y estreptavidina-XL665 (250 nM). Se incubaron las placas de ensayo en esta mezcla de detección durante 60 minutos a 23°C. Se leyó la señal de TR-FRET resultante, calculada como razón de fluorescencia a 665/620 nm, en un dispositivo Envision y era proporcional al nivel de fosforilación del péptido en presencia o ausencia del compuesto. Se garantizó la uniformidad de las placas con el valor de Z' [1-{3*(SDHPE+SdZPE)/(ZPE-HPE)}]. Se calculó el efecto en porcentaje (%),es decir, la inhibición de compuesto, en comparación con la señal en los pocillos de control positivo (HPE) y negativo (ZPE) dentro de cada placa de ensayo. El valor de criterio de valoración, % de inhibición, para el compuesto patrón se evaluó en cada experimento como medida de control de la calidad. Se determinó la CI⁵⁰ representando gráficamente la inhibición de compuesto a una dosis respectiva en Graphpad prism5 usando un ajuste de curva logística de cuatro parámetros.

Usando el ensayo descrito anteriormente, todos los compuestos de la presente invención muestran actividad de inhibición de Trk, expresada como valor de CI⁵⁰, de menos de 1 pM. Los ejemplos preferidos tienen valores de CI⁵⁰ de menos de 200 nM y los ejemplos particularmente preferidos tienen valores de CI⁵⁰ de menos de 50 nM. Los valores de CI⁵⁰ para los compuestos de los ejemplos 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7 se facilitan a continuación en la tabla 1.

Tabla 1: actividad de inhibición de Trk, expresada como valores de CI⁵⁰

Ejemplos

Haciendo referencia a los siguientes ejemplos, se sintetizan compuestos de las realizaciones preferidas usando los métodos descritos en el presente documento, u otros métodos, que se conocen en la técnica.

Debe entenderse que los compuestos orgánicos según las realizaciones preferidas pueden mostrar el fenómeno de tautomerismo. Dado que las estructuras químicas dentro de esta memoria descriptiva solo pueden representar una de las posibles formas tautoméricas, debe entenderse que las realizaciones preferidas abarcan cualquier forma tautomérica de la estructura dibujada.

Se entiende que la invención no se limita a las realizaciones expuestas en el presente documento para ilustración, sino que abarca todas las formas de la misma tal como se encuentran dentro del alcance de la divulgación anterior.

Condiciones generales:

Se pretende que los siguientes ejemplos ilustren la invención y no deben interpretarse como limitaciones de la misma. Las temperaturas se facilitan en grados centígrados. Si no se menciona lo contrario, todas las evaporaciones se realizan a presión reducida. La estructura de productos finales, productos intermedios y materiales de partida se confirma mediante métodos analíticos convencionales, por ejemplo, microanálisis y características espectroscópicas, por ejemplo, EM, IR, RMN. Las abreviaturas usadas son las convencionales en la técnica. Si no se definen, los términos tienen sus significados generalmente aceptados.

Las abreviaturas y acrónimos usados en el presente documento incluyen los siguientes:

_{________________}

Haciendo referencia a los siguientes ejemplos, se sintetizaron compuestos de las realizaciones preferidas usando los métodos descritos en el presente documento, u otros métodos, que se conocen en la técnica.

Los diversos materiales de partida, productos intermedios y compuestos de las realizaciones preferidas pueden aislarse y purificarse, cuando sea apropiado, usando técnicas convencionales tales como precipitación, filtración, cristalización, evaporación, destilación y cromatografía. A menos que se mencione lo contrario, todos los materiales de partida se obtienen a partir de proveedores comerciales y se usan sin purificación adicional. Pueden prepararse sales a partir de compuestos mediante procedimientos de formación de sales conocidos. Debe entenderse que los compuestos orgánicos según las realizaciones preferidas pueden mostrar el fenómeno de tautomerismo. Dado que las estructuras químicas dentro de esta memoria descriptiva solo pueden representar una de las posibles formas tautoméricas, debe entenderse que las realizaciones preferidas abarcan cualquier forma tautomérica de la estructura dibujada.

En todos los casos, los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de 1H fueron compatibles con las estructuras propuestas. Los desplazamientos químicos característicos (8) se facilitan en partes por millón campo abajo del tetrametilsilano (para 1H-RMN) usando abreviaturas convencionales para la designación de los picos principales: por ejemplo s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete; a, ancho. Se han usado las siguientes abreviaturas para disolventes comunes: CDCb, deuteriocloroformo; DMSO-d6, hexadeuteriodimetilsulfóxido; y MeOD-d4, deuterio-metanol. Cuando sea apropiado, pueden registrarse tautómeros dentro de los datos de RMN; y algún protón intercambiable puede no ser visible.

Se registraron espectros de masas, EM (m/z), usando o bien ionización por electropulverización (ESI) o bien ionización química a presión atmosférica (APCI). Cuando sea relevante y a menos que se mencione lo contrario, los datos de m/z proporcionados son para los isótopos 19F, 35Cl, 79Br y 127I.

Cuando se usó CCF preparativa o cromatografía en gel de sílice, un experto en la técnica puede elegir cualquier combinación de disolventes para purificar el compuesto deseado.

Los compuestos de ejemplo de la presente invención incluyen:

Ejemplo 1

(Z)-N'-Ciano-6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(3R)-oxan-3-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboximidamida

Se añadió dicloruro de mercurio (144 mg, 0,530 mmol) en una porción, seguido por cianamida (62 mg, 1,48 mmol) a una disolución de 6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(3R)-oxan-3-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbotioamida (preparación 27, 100 mg, 0,212 mmol) en DMF (2 ml) bajo N² y se agitó la reacción a ta durante 16 h. Se concentró la mezcla a vacío, se resuspendió el residuo en DCM (10 ml), se filtró a través de un lecho de Dicalite®, aclarando con MeOH al 20% en DCM (20 ml). Se concentró el filtrado a vacío y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con heptanos:EtOAc:MeOH (de 80:20:0 a 0:100:0 a 0:90:10). Se trituró el producto con MeOH para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro, 30 mg, 30%.

CL-EM m/z = 480,2 [M+H]+

1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 8 1,55-1,57 (m, 1H), 1,80-2,02 (m, 5H), 2,39-2,50 (m, 5H), 3,44-3,73 (m, 3H), 3,76-3,87 (m, 1H), 3,94-4,04 (m, 1H), 4,07-4,20 (m, 1H), 5,26 (d, 1H), 6,40 (s. a., 1H), 6,92 (dd, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,70 (s, 1H), 9,75 (s. a., 1H).

Ejemplos 2 a 3

Se prepararon los compuestos en la siguiente tabla a partir de la tioamida apropiada usando el método descrito en el ejemplo 1.

Ejemplo 4

(Z)-N'-Ciano-N-etil-6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboximidamida

Se añadió acetato de plata (33 mg, 0,18 mmol) a una disolución con agitación de N-etil-6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbotioamida (preparación 30, 86 mg, 0,20 mmol) y cianamida (42 mg, 0,99 mmol) en MeOH anhidro (2 ml) bajo N². Se agitó la mezcla durante 2 h a ta, se añadió acetato de palta adicional (33 mg, 0,18 mmol) y se protegió el matraz de reacción de la luz cubriéndolo con una lámina de aluminio. Se agitó la reacción durante a 48 h adicionales, se filtró la suspensión resultante y se evaporó el filtrado hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM:MeOH (96:4) y después mediante cromatografía en columna en fase inversa eluyendo con MeCN:agua (de 5:95 a 95:5) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro, 35 mg, 40%.

1H-RMN (MeOD-d4, 400 MHz): 81,25 (t, 3H), 2,08-2,24 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 3,00-3,10 (m, 1H), 3,48-3,54 (m, 2H), 4,16-4,32 (m, 2H), 5,39-5,59 (m, 2H), 6,92-7,10 (m, 3H), 7,40 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,72 (s, 1H).

CL-EM m/z = 442,0 [M+H]+

Ejemplo 5

(Z)-N-Butil-N'-ciano-6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboximidamida

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro con un rendimiento del 43%, a partir de N-butil-6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbotioamida (preparación 32), siguiendo el método descrito en el ejemplo 4.

CL-EM m/z = 470 [M+H]+

1H-RMN (MeOD-d4, 396 MHz): 81,01 (t, 3H), 1,40-1,50 (m, 2H), 1,54-1,71 (m, 2H), 2,10-2,27 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 3,02-3,12 (m, 1H), 3,48 (t, 2H), 4,18-4,30 (m, 2H), 5,39-5,58 (m, 2H), 6,89-7,09 (m, 3H), 7,41 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,70 (s, 1H).

Ejemplo 6

(Z)-N'-Ciano-N-ciclohexil-6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboximidamida

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento del 4%, a partir de N-ciclohexil-6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbotioamida (preparación 33), siguiendo el método descrito en el ejemplo 4.

CL-EM m/z =496 [M+H]+

1H-RMN (MeOD-d4, 400 MHz): 81,24-1,57 (m, 5H), 1,67-1,81 (m, 1H), 1,82-1,96 (m, 2H), 2,08-2,34 (m, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,88-3,20 (m, 1H), 3,95-4,26 (m, 3H), 5,39-5,66 (m, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,96-7,16 (m, 2H), 7,44 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,66 (s, 1H).

Ejemplo 7

(Z)-N'-Ciano-6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(3-hidroxifenil)metil]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboximidamida

Se añadió TEAF (73 mg, 0,49 mmol) en una porción a una disolución de (Z)-N-({3-[(tercbutildimetilsilil)metil]fenil}metil)-N'-ciano-6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboximidamida (preparación 34, 60 mg, 0,097 mmol) en MeCN (0,5 ml) y se agitó la reacción a 50°C durante 4 h. Se evaporó la mezcla enfriada a vacío, se diluyó el residuo con EtOAc (15 ml), se lavó con agua (3 x 15 ml), se secó la fase orgánica (Na2SO4), se filtró y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM:MeOH (de 99:1 a 92:8) y se trituró el producto con agua para proporcionar el compuesto del título, como un sólido incoloro, 16 mg, 33%.

CL-EM m/z = 502,0 [M+H]+

1H-RMN (MeOD-d4, 400 MHz): 81,89-1,99 (m, 3H), 2,42-2,48 (m, 4H), 3,10-3,30 (m, 2H), 4,53-4,58 (m, 2H), 5,33 (d, 1H), 6,67-6,99 (m, 6H), 7,15-7,25 (m, 2H), 7,80-7,87 (m, 1H), 8,90 (s, 1H).

Preparación 1

4-Fluoro-2-yodo-1 -(metilsulfanil)benceno

Se añadió 2-bromo-4-fluoro-1-(metilsulfanil)benceno (0,5 g, 2,26 mmol) gota a gota a una suspensión de virutas de Mg activadas (1,92 g, 79 mmol) bajo N²(g) en THF anhidro (80 ml) y se calentó la reacción hasta que se había iniciado la formación de Grignard. Se añadió el 2-bromo-4-fluoro-1-(metilsulfanil)benceno restante (17 g, 76,89 mmol) gota a gota, para mantener la temperatura por debajo de 50°C y, tras completarse la adición, se dejó enfriar la reacción hasta ta y se agitó durante 16 h. Se añadió la disolución mediante una cánula a una disolución helada de yodo (24,11 g, 94,99 mmol) en THF anhidro (80 ml) manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. Se agitó la reacción a 0°C durante 1 h, a ta durante 1 h y después se vertió en una disol. sat. de NH4Cl helada (300 ml). Se concentró la mezcla a vacío para eliminar los disolventes orgánicos y después se extrajo con Et²O (3 x ^{3 00} ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con una disol. sat. de Na2S2Ü3, se secaron (Na2SÜ4) y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título como un aceite marrón, 21,5 g, 83%.

1H-RMN (CDCla, 396 MHz): 82,45 (s, 3H), 7,08-7,11 (m, 2H), 7,55 (dd, 1H).

Preparación 2

2-(1,3-Dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il)-(2S,4S)-4-fluoropirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butilo

Se añadió una disolución de ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxílico (1,07 g, 4,6 mmol) en EtOAc (12,5 ml) a una mezcla con agitación de N-hidroxiftalimida (0,75 g, 4,6 mmol) y N,N'-diciclohexilcarbodiimida (0,95 g, 4,6 mmol) en EtOAc (12,5 ml) bajo N²(g) y se agitó la reacción a ta durante 4 h. Se filtró la mezcla a través de un tapón de sílice, se lavó con EtOAc (50 ml) y se concentró el filtrado a vacío. Volvió a disolverse el aceite resultante en EtOAc (20 ml), se lavó con NaHCO3 ac. sat. (4 x 30 ml) y se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco, 1,55 g, 89%.

CL-EM m/z = 278,9 [M-Boc]+

Preparación 3

(2R, 4S)-4-Fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se purgaron complejo de dibromuro de níquel y dimetil éter de etilenglicol (0,09 g, 0,291 mmol) y 4,4'-di-tercbutil-2,2'-bipiridina (0,08 g, 0,298 mmol) con N²(g) y se añadió DMA anhidra (4 ml). Se agitó la mezcla de color azul-verde resultante bajo N²(g) durante 15 min, después se añadieron 4-fluoro-2-yodo-1-(metilsulfanil)benceno (preparación 1, 0,51 g, 1,49 mmol), 2-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il)-(2S,4S)-4-fluoropirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butilo (preparación 2, 0,62 g, 1,64 mmol) y polvo de cinc (0,251 g, 3,84 mmol) y se agitó la reacción a 28°C durante 17 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de un tapón de sílice y se lavó con Et²O (75 ml). Se lavó el filtrado con salmuera (4 x ⁷⁵ ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con heptanos:EtOAc (de 100:0 a 90:10) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo, 0,24 g, 36%.

CL-EM m/z = 230,1 [M-Boc]+

Preparación 4

N-[(2R)-2-[(terc-Butildimetilsilil)oxi]-4-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]-4-hidroxibutil]carbamato de terc-butil

29

Se añadieron 20 ml de una disolución de 3-bromo-5-fluoro-1-(metilsulfanil)benceno (38,0 g, 146 mmol) en THF anhidro (110 ml) gota a gota a una suspensión con agitación de virutas de Mg activadas (10,7 g, 438 mmol) bajo N²(g) en THF anhidro (110 ml) y se calentó la reacción hasta que se había iniciado la formación de Grignard. Después se añadió la disolución de 3-bromo-5-fluoro-1-(metilsulfanil)benceno restante para mantener la temperatura por debajo de 50°C. Tras completarse la adición, se dejó enfriar la reacción hasta ta y se agitó durante una h adicional. Se añadió la disolución mediante una cánula a una disolución a -20°C de (R)-4-(tercbutildimetilsililoxi)-2-oxopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (documento US9701681, ejemplo 6, 38,4 g, 122 mmol) en THF anhidro (220 ml) para mantener la temperatura por debajo de -10°C. Se agitó la mezcla a -50°C durante 1 h, a 0°C durante 1 h y después volvió a enfriarse hasta -20°C. Se añadió MeOH (150 ml) gota a gota, seguido por NaBH4 (6,91 g, 182 mmol) en 5 porciones y se agitó la reacción a -15°C durante 30 min y después durante 3,5 h a ta. Se vertió la mezcla en disol. sat. de NH4Cl helada (150 ml), después se concentró a vacío para eliminar los disolventes orgánicos y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4), se evaporaron a presión reducida y se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con heptanos:EtOAc (de 95:5 a 60:40) para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color amarillo pálido, 35,8 g, 64%.

CL-EM m/z = 342,4 [M-Boc-H²O]+

Preparación 5

(4R)-2-[3-Fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se añadieron Et3N (33 ml, 237 mmol) seguido por cloruro de mesilo (9,10 ml, 117 mmol) gota a gota a una disolución helada de N-[(2R)-2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-4-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]-4-hidroxibutil]carbamato de terc-butilo (preparación 4, 35,8 g, 77,9 mmol) en DCM anhidro (210 ml) y se agitó la reacción durante 2 h. Se vertió la mezcla en agua helada (140 ml), se extrajo con DCM (3 x 70 ml) y se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO4) y se concentraron a vacío.

Se disolvió el residuo en THF (140 ml), se añadió TBAF (1 M en THF, 110 ml, 110 mmol) y se agitó la reacción a ta durante 2 h. Después se vertió esto en agua helada (200 ml), se concentró a vacío para eliminar los disolventes orgánicos y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4), se evaporaron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con heptanos:EtOAc (de 95:5 a 0:100) para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color amarillo claro, 23,7 g, 93%.

CL-EM m/z = 228 [M-Boc]+

Preparación 6

(2R, 4S)-4-Fluoro-2-[5-fluoro-3-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se añadió DAST (16,9 ml, 139 mmol) gota a gota a una disolución a -5°C de (4R)-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]-4-hidroxipirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (preparación 5, 22,74 g, 69,5 mmol) en DCM anhidro (290 ml) para mantener la temperatura interna por debajo de 0°C. Se agitó la mezcla de reacción durante 2,5 h a ta, después se vertió cuidadosamente en una disol. ac. sat. de NaHCO3 helada (250 ml). Se extrajo esta mezcla con ^dC^m (3 x 200 ml), se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4), se concentraron a vacío y se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con heptanos:TBME (de 100:0 a 70:30) para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color amarillo pálido, 4,2 g, 18%.

1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): 81,25 (s, 6H), 1,46 (s, 3H), 2,20-2,36 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,48-2,67 (m, 1H), 3,76 (dd, 1H), 3,97 (dd, 1H), 4,81-5,08 (m, 1H), 5,20-5,26 (m, 1H), 6,70-6,76 (m, 1H), 6,76-6,80 (m, 1H), 6,87-6,90 (m, 1H).

Preparación 7

5-Fluoro-2-(metilsulfanil)benzaldehído

Se añadió n-BuLi en hexano (2,5 M, 0,4 ml, 1 mmol) gota a gota a una disolución de 2-bromo-4-fluoro-1-(metilsulfanil)benceno (221,0 mg, 1 mmol) en THF anhidro (10 ml) a -78°C bajo N²(g), de modo que la temperatura se mantuvo por debajo de -70°C. Se añadió DMF (80,0 mg, 1,1 mmol) y se agitó la reacción a -78°C durante 30 min adicionales. Se extinguió la mezcla resultante mediante la adición de disol. ac. sat. de NH4Cl helada (10 ml), se calentó hasta ta y se extrajo con EtOAc (10 ml). Se lavaron los extractos orgánicos con salmuera saturada (10 ml), se secaron (MgSO4), se concentraron a vacío y se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con heptanos:EtOAc (95:5) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro, 88 mg, 52%.

1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): 82,51 (s, 3H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,35-7,39 (m, 1H), 7,52-7,56 (m, 1H), 10,35 (s, 1H). Preparación 8

(R)-N-[(1Z)-[5-Fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]metiliden]-2-metilpropano-2-sulfinamida

Se añadió Cs2CO3 (300,0 mg, 0,92 mmol) a una disolución de 5-fluoro-2-(metiltio)benzaldehido (preparación 7, 130,0 mg, 0,76 mmol) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (93,0 mg, 0,76 mmol) en DCM (15 ml) y se agitó la reacción a ta durante 18 h. Se añadió cuidadosamente agua (15 ml), se separaron las fases, se secó la fase orgánica (MgSO4) y se evaporó a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con heptanos:EtOAc (de 95:5 a 85:15) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo, 130 mg, 62%.

CL-EM m/z = 274,1 [M+H]+

Preparación 9

(R)-N-[(1R)-3-(1-[5-Fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]propil]-2-metilpropano-2-sulfinamida

Se añadió una disolución (0,5 ml) de 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxolano (1,81 g, 10 mmol) en THF anhidro (5 ml) a una suspensión de virutas de Mg activadas (729,0 mg, 30,0 mmol) bajo N²(g) en THF anhidro (10 ml) y se calentó la reacción hasta que se había iniciado la formación de Grignard. Se añadió lentamente la disolución de 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxolano restante (4,5 ml) manteniendo la temperatura por debajo de 50°C. Tras completarse la adición, se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta ta, se agitó durante 1 h adicional y después volvió a enfriarse hasta -50°C. Se añadió una disolución de (R)-N-[(1Z)-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]metiliden]-2-metilpropano-2-sulfinamida (preparación 8, 270,0 mg, 1 mmol) en THF anhidro (5 ml) gota a gota, se agitó la reacción a -50°C durante 1 h y después se dejó calentar hasta ta. Se añadió disol. ac. sat. de NH4Cl (20 ml) para extinguir la reacción y se repartió la mezcla entre EtOAc (30 ml) y agua (30 ml). Se extrajo adicionalmente la fase acuosa con EtOAc (30 ml) y se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (60 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con heptanos:EtOAc (de 50:50 a 0:100) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro, 420 mg, 100%.

CL-EM m/z = 390,0 [M+H]+

Preparación 10

(2R)-2-[5-Fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidina

Se agitó una disolución de (R)-N-[(1R)-3-(1,3-dioxan-2-il)-1-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]propil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (preparación 9, 390,0 mg, 1 mmol) en TFA:agua (10 ml, 20:1) a ta durante 30 min. Se añadió Et3SiH (1,16 g, 10 mmol) y se agitó la reacción vigorosamente a ta durante 16 h. Se diluyó la mezcla con tolueno (30 ml), se concentró a vacío y después se sometió a destilación azeotrópica con tolueno (2 * 30 ml). Se purificó el aceite residual mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con (DCM:MeOH:NH4OH, de 98:2:0,2 a 95:5:0,5) para proporcionar el compuesto del título producto como un aceite, 125 mg, 59%.

CL-EM m/z = 212,0 [M+H]+

Preparación 11

(2R,4S)-4-Fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidina

Se añadió HCI (disolución 4 M en dioxano, 10 ml) a una disolución de (2R, 4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (preparación 3, 1,21 g, 3,67 mmol) en MeOH (15 ml) y se agitó la reacción a ta durante 2 h. Se concentró la mezcla a vacío para proporcionar un aceite de color marrón oscuro que se disolvió en MeOH (2 ml) y se cargó en un cartucho de intercambio iónico SCX lavando con NH⁴OH 7 N en MeOH. Se evaporó el filtrado a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color naranja oscuro, 0,4 g, 53%.

CL-EM m/z = 230,0 [M+H]+

Preparación 12

Clorhidrato de (2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-3-(metilsulfanil)fenil]pirrolidina

Se agitó una disolución de (2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-3-(metiltio)fenil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (preparación 6, 3,88 g, 11,79 mmol) en HCI 4 M en dioxano (60 ml) a ta durante 2 h. Se concentró la disolución a vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido beis, 3,69 g, 99%.

CL-EM m/z = 230 [M+H]+

Preparación 13

6-[(2R)-2-[5-Fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxilato de etilo

Se agitó una disolución de (2R)-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidina (preparación 10, 640 mg, 3,03 mmol) en HCI 4 M en dioxano (20 ml) a ta durante 30 min y después se concentró a vacío. Se añadió 6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxilato de etilo (0,59 g, 2,52 mmol) en DMSO (20 ml) y se calentó la reacción a 130°C durante 16 h. Se repartió la mezcla enfriada entre agua (20 ml) y EtOAc (20 ml) y se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica con salmuera (3 * 20 ml), se secó (MgSO4) y se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite marrón, 1,13 g, 99%.

CL-EM m/z = 401,2 [M+H]+

Preparación 14

6-[(2R,4S)-4-Fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxilato de etilo

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo con un rendimiento del 85% a partir de (2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidina (preparación 11) siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 13.

CL-EM m/z = 419,0 [M+H]+

Preparación 15

6-[(2R,4S)-4-Fluoro-2-[5-fluoro-3-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxilato de etilo

Se obtuvo el compuesto del título como un aceite marrón con un rendimiento del 78% a partir de clorhidrato de (2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-3-(metilsulfanil)fenil]pirrolidina (preparación 12) siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 13.

CL-EM m/z = 419,0 [M+H]+

Preparación 16

Ácido 6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxílico

Se añadió KOH (0,71 g, 12,6 mmol) en porciones a una disolución de 6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxilato de etilo (preparación 13, 1,0 g, 2,52 mmol) en EtOH:agua (12 ml, 6:1) y se agitó la reacción a ta durante 1,5 h. Se concentró la mezcla a vacío, se repartió el residuo entre agua (20 ml) y DCM (20 ml) y se separaron las fases. Se ajustó la fase acuosa a pH 4 con una disolución de HCI 2 M, después se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Se secaron estas fases orgánicas combinadas (MgSÜ4) y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título como un sólido beis, 999 mg, 99%.

CL-EM m/z = 373,2 [M+H]+

Preparación 17

Ácido 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxílico

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo con un rendimiento del 50% a partir de 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxilato de etilo (preparación 14) siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 16.

CL-EM m/z = 391 [M+H]+

Preparación 18

Ácido 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-3-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxílico

Se obtuvo el compuesto del título como un aceite marrón con un rendimiento del 78% a partir de 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-3-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxilato de etilo (preparación 15) siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 16.

CL-EM m/z = 391 [M+H]+

Preparación 19

6-[(2R)-2-[5-Fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(3R)-oxan-3-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida

A una disolución de ácido 6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1 -il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxílico (preparación 16, 150 mg, 0,407 mmol) en DMF (5 ml) se le añadieron clorhidrato de (R)-tetrahidro-2H-piran-3-amina (61 mg, 0,443 mmol) y HATU (168 mg, 0,443 mmol). Se agitó la mezcla a ta durante 5 min, se añadió DIPEA (0,140 ml, 0,805 mmol) y se agitó la reacción a ta durante 16 h adicionales. Se diluyó la reacción con EtOAc (15 ml), se lavó con agua (15 ml) y salmuera (15 ml), después se secó (Na2SÜ4) y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM:MeOH (de 99:1 a 92:8) y se sometió el producto a destilación azeotrópica con agua para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro, 133 mg, 72%.

CL-EM m/z = 456,2 [M+H]+

Preparaciones 20 a 24

Se prepararon los siguientes compuestos a partir del ácido carboxílico y la amina, R4NH² , apropiados siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 19.

Preparación 25

N-ciclohexil-6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida

A una disolución de ácido 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxílico (preparación 17, 150 mg, 0,380 mmol) en DCM (2 ml) se le añadieron ciclohexilamina (46 mg, 0,460 mmol), TbTU (136 mg, 0,460 mmol) y DIPEA (0,132 ml, 0,760 mmol) y se agitó la reacción a ta durante 1 h. Se diluyó la mezcla con DCM (10 ml), se lavó con disol. saturada de NH4Cl (10 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título como una goma amarilla, 133 mg, 72%.

CL-EM m/z = 472 [M+H]+

Preparación 26

N-({3-[(terc-Butildimetilsilil)oxi]fenil}metil)-6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida

Se añadieron TBDMSCI (59 mg, 0,392 mmol) y 1H-imidazol (44 mg, 0,653 mmol) a una disolución de 6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(3-hidroxifenil)metil]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida (preparación 21, 156 mg, 0,327 mmol) en DMF (2 ml) y se agitó la reacción a ta durante 16 h. Se repartió la mezcla entre MTBE (50 ml) y agua (50 ml) y se lavó la fase orgánica con salmuera saturada (3 x 15 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM:MeOH (de 99:1 a 92:8) para proporcionar el compuesto del título como una goma incolora, 166 mg, 86%.

CL-EM m/z = 592,2 [M+H]+

Preparación 27

6-[(2R)-2-[5-Fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(3R)-oxan-3-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbotioamida

Se añadió reactivo de Lawesson (0,12 g, 0,297 mmol) a una disolución de 6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(3R)-oxan-3-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida (preparación 19, 0,113 g, 0,248 mmol) en tolueno (2 ml) y se agitó la reacción a 100°C durante 16 h y después se enfrió hasta ta. Se concentró la mezcla a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM:MeOH (de 99:1 a 92:8) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo, 106 mg, 90%.

CL-EM m/z = 472 [M+H]+

Preparaciones 28 a 33

Se prepararon los siguientes compuestos a partir de la amida y el reactivo de Lawesson apropiados, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 27.

Preparación 34

(Z)-N-({3-[(terc-Butildimetilsilil)metil]fenil}metil)-N'-ciano-6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboximidamida

Se añadieron dicloruro de mercurio (111 mg, 0,411 mmol) seguido por cianamida (50 mg, 0,493 mmol) a una disolución de N-({3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]fenil}metil)-6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbotioamida (preparación 29, 100 mg, 0,164 mmol) en DMF (2 ml) bajo N²(g) y se agitó la reacción a ta durante 16 h. Se concentró la mezcla a vacío, se resuspendió en DCM (10 ml), se filtró a través de un lecho de Dicalite®, aclarando con MeOH al 20% en DCM (20 ml). Se concentró el filtrado a vacío y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con heptanos:EtOAc:MeOH (de 80:20:0 a 0:100:0 a 0:90:10) para proporcionar el compuesto del título como una goma incolora, 60 mg, 59%. CL-EM m/z = 616 [M+H]+

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES

   i. Compuesto de fórmula (I):

   

   en el que:

   R1 se selecciona de H, -XR7, alquilo (C¹-C⁶), cicloalquilo (C³-C⁸) y un heterocicloalquilo de 4-6 miembros unido en C que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S;

   X se selecciona de -CH²-;

   R2 se selecciona de H y -SR6;

   R3 se selecciona de H y halo;

   R4 se selecciona de H y alquilo (C¹-C³);

   R5 se selecciona de H y halo;

   R6 es metilo;

   R7 es fenilo sustituido con hidroxilo en el que opcionalmente el hidroxifenilo está adicionalmente sustituido con halo;

   con la condición de que si R2 es H entonces R1 es XR7.

   2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona de -XR7, alquilo (C¹-C⁶), cicloalquilo (C³-C⁸) y un heterocicloalquilo de 4-6 miembros unido en C que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S.

   3. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que R1 se selecciona de alquilo (C¹-C⁶) y cicloalquilo (C³-C8).

   4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que R1 es alquilo (C¹-C⁶).

   5. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que R1 se selecciona de -XR7 y un heterocicloalquilo de 4-6 miembros unido en C que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S.

   6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R1 se selecciona de -XR7 y un heterocicloalquilo de 4-6 miembros unido en C que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N y O.

   7. Compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que

   (i) R2 es -SR6;

   (ii) R3 es H o fluoro;

   (iii) R4 es H; y/o

   (iv) R5 es H o fluoro.

   Compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que R7 es fenilo sustituido con hidroxilo en el que opcionalmente el hidroxifenilo está adicionalmente sustituido con fluoro.

   Compuesto de fórmula la:

   

   o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1, R2, R3, R4 y R5 son según cualquier reivindicación anterior.

   Compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona de:

   N'-ciano-6-[2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(3R)-oxan-3-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboximidamida;

   N'-ciano-6-[2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(oxan-3-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboximidamida;

   N'-ciano-N-etil-6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-3-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboximidamida;

   N'-ciano-N-etil-6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboximidamida;

   N-butil-N'-ciano-6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboximidamida;

   N'-ciano-N-ciclohexil-6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboximidamida; y

   N'-ciano-6-[2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(3-hidroxifenil)metil]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboximidamida;

   o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

   Compuesto según la reivindicación 1 o reivindicación 9, en el que dicho compuesto se selecciona de: (Z)-N'-ciano-6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(3R)-oxan-3-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboximidamida;

   (Z)-N'-ciano-6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(3S)-oxan-3-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboximidamida;

   (Z)-N'-ciano-N-etil-6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-3-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboximidamida;

   (Z)-N'-ciano-N-etil-6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboximidamida;

   (Z)-N-butil-N'-ciano-6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboximidamida;

   (Z)-N'-ciano-N-ciclohexil-6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboximidamida; y

   (Z)-N'-ciano-6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1 -il]-N-[(3-hidroxifenil)metil]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboximidamida;

   o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

   12. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

   13. Composición farmacéutica según la reivindicación 12 en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos.

   14. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso como producto farmacéutico.

   15. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en el tratamiento de dermatitis atópica.