KR20210035225A - Trk 억제제로서 이미다조[1,2-b]피리다진 유도체 - Google Patents

Trk 억제제로서 이미다조[1,2-b]피리다진 유도체 Download PDF

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KR20210035225A
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Abstract

본 발명은 특정 이미다조[1,2-b]피리다진 화합물 및 이러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조방법, 상기 화합물을 함유하는 조성물, 및 트로포미오신-관련 키나아제(Trk)와 관련된 질환 또는 상태를 치료하는 이러한 화합물 및 염의 용도에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 Trk의 억제제로서 유용한 화합물 및 이들의 염에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00058
(I)
상기 화학식 (I)에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본 명세서에서 정의된 것과 같다.

Description

TRK 억제제로서 이미다조[1,2-B]피리다진 유도체
본 발명은 특정 이미다조[1,2-b]피리다진 화합물 및 이러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조방법, 상기 화합물을 함유하는 조성물, 및 트로포미오신-관련 키나아제 (Trk) 활성과 관련이 있는 질병 또는 상태에서 이러한 화합물 및 염의 용도에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 Trk의 억제제로서 유용한 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
트로포미오신-관련 키나아제 (Trk)는 신경 성장 인자 (Nerve Growth Factor, NGF), 뇌 유래 신경 영양 인자 (Brain-Derived Neurotrophic Factor, BDNF) 및 뉴로트로핀-3 (Neurotrophin-3, NT-3) 및 뉴로트로핀-4/5 (Neurotrophin-4/5, NT-4/5)를 포함하는 가용성 성장 인자의 그룹인 뉴로트로핀(neurotrophin)에 의해 활성화된 수용체 티로신 키나아제의 부류이다. Trk 수용체는 뉴로트로핀에서 유래된 신호 전달에 결합하고 매개하는 세개의 부류의 요소 TrkA, TrkB 및 TrkC를 포함한다. NGF는 TrkA를 활성화하고, BDNF 및 NT-4/5는 TrkB를 활성화하고, NT3은 TrkC를 활성화한다.
트로포미오신-관련 키나아제는 하기 질환과 관련이 있다: 아토피 피부염(atopic dermatitis), 건선(psoriasis), 습진(eczema) 및 결절 소양증(prurigo nodularis), 급성 및 만성 가려움증(itch), 가려움증(pruritus), 염증, 암, 재협착(restenosis), 죽상 동맥 경화증(atherosclerosis), 혈전증(thrombosis), 가려움증(pruritus), 하부 요로 장애(lower urinary tract disorder), 천식(asthma)과 같은 염증성 폐질환, 알레르기성 비염(allergic rhinitis), 폐암, 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 궤양성 대장염(ulcerative colitis)과 같은 염증성 장 질환, 크론병(Crohn's disease), 섬유증, 신경 퇴행성 질환(neurodegenerative disease), 수초형성장애(dysmyelination) 또는 수초탈락(demyelination)과 관련된 질병, 질환 및 상태, 트리파노소마 크루즈 감염(Trypanosoma cruzi infection)과 같은 특정 전염병 (샤가스병(Chagas disease)), 암 관련 통증, 만성 통증, 신경 모세포종(neuroblastoma), 난소암, 결장 직장암(colorectal cancer), 흑색종(melanoma), 두경부암, 위암, 폐암, 유방암, 교모세포종(glioblastoma), 수모세포종(medulloblastoma), 분열성 유방암, 침샘암(salivary gland cancer), 유두 갑상선 암종(papillary thyroid carcinoma), 성인 골수성 백혈병(adult myeloid leukaemia), 종양 성장 및 전이 및 간질 방광염(interstitial cystitis)(C. Potenzieri and B. J. Undem, Clinical & Experimental Allergy, 2012 (42) 8-19; Yamaguchi J, Aihara M, Kobayashi Y, Kambara T, lkezawa Z, J Dermatol Sci. 2009;53:48-54; Dou YC, Hagstromer L, Emtestam L, Johansson O., Arch Dermatol Res. 2006;298:31-37; Johansson O, Liang Y, Emtestam L., Arch Dermatol Res. 2002;293:614-619; Grewe M, Vogelsang K, Ruzicka T, Stege H, Krutmann J., J Invest Dermatol. 2000;114:1108-1112; Urashima R, Mihara M .Virchows Arch. 1998;432:363-370; Kinkelin I, Motzing S, Koltenzenburg M, Brocker EB., Cell Tissue Res. 2000;302:31-37; Tong Liu & Ru-Rong Ji, Pflugers Arch - Eur J Physiol, DOI 10.1007/s00424-013-1284-2, published online 1 May 2013.); International Patent Application publication numbers WO2012/158413, WO2013/088256, WO2013/088257 and W02013/161919, (Brodeur, G. M., Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 203-216), (Davidson. B., et al., Clin. Cancer Res. 2003, 9, 2248-2259), (Bardelli, A, Science 2003, 300, 949), (Truzzi, F., et al., Dermato-Endocrinology 2008, 3 (I), pp. 32-36), Yilmaz, T., et al., Cancer Biology and Therapy 2010, 10 (6), pp. 644-653), (Du, J. et al.,World Journal of Gastroenterology 2003, 9 (7), pp. 1431-1434), (Ricci A, et al., American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 25 (4), pp. 439-446), (Jin, W., et al., Carcinogenesis 2010, 31 (11), pp. 1939-1947), (Wadhwa, S., et al., Journal of Biosciences 2003, 28 (2), pp. 181-188), (Gruber-Olipitz, M., et al., Journal of Proteome Research 2008, 7 (5), pp. 1932-1944), (Euthus, D. M. et al., Cancer Cell 2002, 2 (5), pp. 347-348),(Li, Y. -G., et al., Chinese Journal of Cancer Prevention and Treatment 2009, 16 (6), pp. 428-430), (Greco, A , et al., Molecular and Cellular Endocrinology 2010, 321 (I), pp. 44-49), (Eguchi, M., et al., Blood 1999, 93 (4), pp. 1355-1363), (Nakagawara, A (2001) Cancer Letters 169: 107-114; Meyer, J. et al. (2007) Leukemia,1-10; Pierottia, M. A and Greco A, (2006) Cancer Letters 232:90- 98; Eric Adriaenssens, E., et al. Cancer Res (2008) 68:(2) 346-351 ), (FreundMichel, V; Frossard, N., Pharmacology ck Therapeutics (2008) 117(1), 52-76), (Hu Vivian Y; et. al. The Journal of Urology (2005), 173(3), 1016-21), (Di Mola, F. F, et. al. Gut (2000) 46(5), 670-678) (Dou, Y. -C., et al., Archives of Dermatological Research (2006) 298(1), 31-37), (Raychaudhuri, S. P., et al., J. Investigative Dermatology (2004) 122(3), 812-819) 및 (de Melo-Jorge, M. et al., Cell Host ck Microbe (2007) 1 (4), 251-261).
일 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
(I)
상기 화학식 (I)에서,
R1은 H, -XR7, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 C-결합된4-6 원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
X는 -CH2-로부터 선택되고;
R2는 H 및 -SR6로부터 선택되고;
R3은 H 및 할로(halo)로부터 선택되고;
R4는 H 및 (C1-C3)알킬로부터 선택되고;
R5는 H 및 할로로부터 선택되고;
R6은 메틸이고;
R7은 히드록시로 치환된 페닐이되, 여기서 히드록시페닐은 임의로 할로로 더 치환되고;
단, R2가 H인 경우, R1은 XR7이다.
상기에서 정의된 본 발명의 한 양태에서, R1은 -XR7, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 C-결합된4-6 원 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다.
상기에서 정의된 본 발명의 추가 양태에서, R1은 (C1-C6)알킬 및 (C3-C8)사이클로알킬로부터 선택된다.
상기에서 정의된 본 발명의 대안적인 양태에서, R1은 -XR7, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 C-결합된4-6 원 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다.
상기에서 정의된 본 발명의 추가 양태에서, R1은 (C1-C6)알킬이다.
상기에서 정의된 본 발명의 추가 양태에서, R1은 -XR7, 및 N 및 O로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 C-결합된4-6 원 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다.
상기에서 정의된 본 발명의 다른 양태에서, R2는 -SR6이다.
상기에서 정의된 본 발명의 다른 양태에서, R3은 H 또는 플루오로이다.
상기에서 정의된 본 발명의 다른 양태에서, R4는 H이다.
상기에서 정의된 본 발명의 다른 양태에서, R5는 H 또는 플루오로이다.
상기에서 정의된 본 발명의 다른 양태에서, R7은 히드록시로 치환된 페닐이되, 여기서 히드록시페닐은 임의로 플루오로로 더 치환된다.
추가 양태에서, 하기 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:
[화학식 Ia]
Figure pct00002
(Ia)
상기 화학식 (Ia)에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기에서 정의된 것과 같다.
다른 양태에서, 본 발명에 따른 개별 화합물들은 하기 실시예 부분에 열거된 것들이다.
본 발명의 다른 양태에서, 실시예 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 7로부터 선택된 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, 하기로부터 선택되는 본 발명에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다:
N'-시아노-6-[2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]-N-[(3R)-옥산-3-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복시미드아미드;
N'-시아노-6-[2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]-N-[(옥산-3-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복시미드아미드;
N'-시아노-N-에틸-6-[4-플루오로-2-[5-플루오로-3-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복시미드아미드;
N'-시아노-N-에틸-6-[4-플루오로-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복시미드아미드;
N-부틸-N'-시아노-6-[4-플루오로-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복시미드아미드;
N'-시아노-N-사이클로헥실-6-[4-플루오로-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복시미드아미드; 및
N'-시아노-6-[2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]-N-[(3-히드록시페닐)메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복시미드아미드.
본 발명의 다른 양태에서, 하기로부터 선택되는 본 발명에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다:
(Z)-N'-시아노-6-[(2R)-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]-N-[(3R)-옥산-3-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복시미드아미드;
(Z)-N'-시아노-6-[(2R)-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]-N-[(3S)-옥산-3-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복시미드아미드;
(Z)-N'-시아노-N-에틸-6-[(2R,4S)-4-플루오로-2-[5-플루오로-3-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복시미드아미드;
(Z)-N'-시아노-N-에틸-6-[(2R,4S)-4-플루오로-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복시미드아미드;
(Z)-N-부틸-N'-시아노-6-[(2R,4S)-4-플루오로-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복시미드아미드;
(Z)-N'-시아노-N-사이클로헥실-6-[(2R,4S)-4-플루오로-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복시미드아미드; 및
(Z)-N'-시아노-6-[(2R)-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]-N-[(3-히드록시페닐)메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복시미드아미드.
본 명세서에서 언급되는 양태에서, 특정 변수만이 정의되는 경우, 나머지 변수는 본 명세서에서 임의의 양태에서 정의된 것과 같다. 따라서, 본 발명은 변수의 제한적 또는 선택적 정의의 조합을 제공한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 하기 용어는 하기 의미를 갖도록 의도된다:
본 명세서에서 사용되는 "임의로 치환된(optionally substituted)"은 언급된 기가 비치환되거나, 1개 또는 2개 또는 3개의 위치에서 이후에 나열되는 치환기의 임의의 하나 또는 임의의 조합에 의해 치환될 수 있음을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "할로겐(halogen)" 또는 "할로(halo)"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 말한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬(alkyl)"은 20개 이하의 탄소원자를 갖는 완전 포화된 분지형 또는 비분지형 탄화수소 모이어티를 말한다. 달리 제공되지 않으면, 알킬은 1 내지 16개의 탄소원자, 1 내지 10개의 탄소원자, 1 내지 7개의 탄소원자 또는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 탄화수소 모이어티를 말한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸 헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 "C1-C3 알킬", "C1-C6 알킬", "C1-C8 알킬" 등은 1개 내지 3개, 6개 또는 8개 (또는 적합한 수)의 탄소원자를 함유하는 알킬기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "사이클로알킬(cycloalkyl)"은 3-12개의 탄소원자의 포화 또는 불포화 비-방향족 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 탄화수소기를 말한다. 달리 제공되지 않으면, 사이클로알킬은 3 내지 9개의 고리 탄소원자 또는 3 내지 7개의 고리 탄소원자를 갖는 사이클릭 탄화수소기를 말한다. 예시적인 모노사이클릭 탄화수소기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실 및 사이클로헥세닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 예시적인 바이사이클릭 탄화수소기는 보르닐, 인딜, 헥사하이드로인딜, 테트라하이드로나프틸, 데카하이드로나프틸, 바이사이클로[2.1.1]헥실, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[2.2.1]헵테닐, 6,6-디메틸바이사이클로[3.1.1]헵틸, 2,6,6-트리메틸바이사이클로[3.1.1]헵틸, 바이사이클로[2.2.2]옥틸 등을 포함한다.
"C3-C8-사이클로알킬"은 3 내지 8개의 고리 탄소원자를 갖는 사이클로알킬기, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐 또는 사이클로데실과 같은 모노사이클릭기, 또는 바이사이클로헵틸 또는 바이사이클로옥틸과 같은 바이사이클릭기를 나타낸다. 다른 수의 탄소원자가 지정될 수 있으며, 그에 따라 정의가 수정된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알콕시(alkoxy)"는 알킬-O-를 말하고, 알킬은 본 명세서에서 앞서 정의된다. 알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 사이클로프로필옥시-, 사이클로헥실옥시- 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일반적으로, 알콕시기는 약 1-7개, 더욱 적합하게는 약 1-4개의 탄소원자를 갖는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬(heterocycloalkyl)"은 포화되거나 불포화된 비-방향족 고리 또는 고리 시스템, 예를 들면 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노사이클릭, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 또는 12-원 바이사이클릭 또는 10-, 11-, 12-, 13-, 14- 또는 15-원 트리사이클릭 고리 시스템이고, O, S 및 N으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하되, 여기서 N 및 S는 선태적으로 다양한 산화 상태로 산화될 수도 있다. 헤테로사이클릭기는 헤테로원자 또는 탄소원자에 부착될 수 있다. C-결합된 헤테로사이클릭기는 탄소원자에 부착될 수 있다. 헤테로사이클의 예는 테트라하이드로푸란(THF), 디하이드로푸란, 1,4-디옥산, 모르폴린, 1,4-디티안, 피페라진, 피페리딘, 1,3-디옥솔란, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피롤린, 피롤리딘, 테트라하이드로피란, 디하이드로피란, 옥사티오란, 디티오란, 1,3-디옥산, 1,3-디티안, 옥사티안, 티오모르폴린, 호모모르폴린 등을 포함한다.
본 명세서 전체에서, 다음에 이어지는 청구범위에서, 문맥이 달리 요구하지 않으면, 단어 "포함하다(comprise)", 또는 "포함하다" 또는 "포함하는(comprising)"과 같은 변형은 언급된 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 그룹을 포함하지만, 임의의 다른 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 그룹을 배제하지 않는 것을 의미하는 것으로 이해해야 한다.
본 발명의 화합물은 화학식 (I)의 화합물, 및 이후 정의되는 바와 같은 이의 염, 다형체(polymorph), 이후 정의되는 바와 같은 이의 이성질체 및 용매화물 (광학, 기하 및 호변이성 이정질체를 포함함) 및 화학식 (I)의 동위원소로 표지된 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. "약제학적으로 허용되는 염"은 비독성이고, 생물학적으로 참을만한(tolerable), 또는 대상체에 투여하기에 생물학적으로 적합한 화학식 (I)로 나타내는 화합물의 유리 산 또는 염기의 염을 의미하는 것이다. 일반적으로, G.S. Paulekuhn, et al., "Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database", J. Med. Chem., 2007, 50:6665-72, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J Pharm Sci., 1977, 66:1 -19, and Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002를 참조한다.
약제학적으로 허용되는 염의 예는 과도한 독성, 자극 또는 알러지 반응 없이 대상체의 조직과 접촉하기에 적합하고, 약리학적으로 효과적인 것이다. 화학식 (I)의 화합물은 충분히 산성기, 충분히 염기성기 또는 두 가지 유형의 작용기를 보유할 수 있으며, 따라서 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기산과 반응하여 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 산 첨가 염은 무기산 및 유기산, 예를 들면 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/하이드로브로마이드, 비카보네이트/카보네이트, 비설페이트/설페이트, 캄포설포네이트, 클로라이드/하이드로클로라이드, 클로로테오필로네이트(chlortheophyllonate), 시트레이트, 에탄디설포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 하이드로요오드/요오드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프토에이트, 납실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로겐 포스페이트/디하이드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트(polygalacturonate), 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설포살리실레이트, 타르트레이트(tartrate), 토실레이트, 트리플루오로아세테이트 및 트리플루오로메틸설포네이트 염으로 형성될 수 있다.
염이 유래될 수 있는 무기산은, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유래될 수 있는 유기산은, 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 트리플루오로메틸설폰산, 설포살리실산, 등을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염기 첨가염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다.
염이 유래될 수 있는 무기 염기는, 예를 들면 암모늄염 및 주기율표의 컬럼 I 내지 XII의 금속을 포함한다. 특정 양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연, 및 구리로부터 유래되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유래될 수 있는 유기 염기는, 예를 들면 1차, 2차, 및 3차 아민, 자연 발생적인 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민, 염기 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴(benzathine), 클로리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민(meglumine), 피페라진 및 트로메타민(tromethamine)을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염의 예는 특히 설페이트, 파이로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐-, 포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 파이로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피오레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 카일렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄-설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 및 만델레이트를 포함한다.
추가로, 본 명세서에 제공되는 임의의 화학식은 이러한 형태가 명확하게 나열되지 않는 경우에도 이러한 화합물의 수화물, 용매화물 및 다형체를 말하는 것이다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 용매화물로서 얻어질 수 있다. 용매화물은 용액 또는 고체 또는 결정질 형태에서 하나 이상의 용매로 본 발명의 화합물의 상호 작용 또는 복합화로부터 형성된 것들을 포함한다. 일부 양태에서, 용매는 물이고, 용매화물은 수화물이다. 또한, 화학식 (I)의 화합물의 특정 결정 형태, 또는 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 공-결정(co-crystal)으로서 수득될 수 있다. 본 발명의 특정 양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 결정질 형태로 수득될 수 있다. 다른 양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 결정질 형태의 혼합물로서, 다형체 형태로서, 또는 비결정질 형태로서 몇 가지 다형체 형태 중 하나로 수득될 수 있다. 다른 양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 용액 중에서 하나 이상의 결정질 형태 및/또는 다형체 형태 사이에서 전환될 수 있다.
수소 결합에 대한 공여체(donor) 및/또는 수용체(acceptor)로 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물은 적합한 공-결정 형성제(co-crystal former)와 함께 공-결정을 형성할 수 있다. 이러한 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 화학식 (I)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 절차는 분쇄, 가열, 공-승화(co-subliming), 공-용융(co-melting) 또는 화학식 (I)의 용액 화합물에서 공-결정 형성제와 결정화 조건 하에서 접촉하고, 이에 의해 형성된 공-결정을 분리하는 것을 포함한다. 적합한 공-결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것들을 포함한다. 따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 공-결정을 추가로 제공한다.
본 명세서에 제공되는 임의의 화학식은 구조식뿐만 아니라 특정 변형 또는 형태로 표시된 구조를 갖는 화합물을 나타내려는 것이다. 특히, 본 명세서에 제공된 임의의 화학식의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으므로, 다른 거울상 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 화학식의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체 이성질체, 및 이들의 혼합물은 화학식의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 따라서, 본 명세서에 제공된 임의의 화학식은 라세미 화합물(racemate), 하나 이상의 거울상 이성질체 형태, 하나 이상의 부분 입체 이성질체 형태, 하나 이상의 회전 장애 이성질체 형태(atropisomeric form) 및 이들의 혼합물을 나타내려는 것이다. 또한, 특정 구조는 기하 이성질체 (즉, 시스 및 트랜스 이성질체), 호변 이성질체 또는 회전 장애 이성질체로 존재할 수 있다.
본 발명의 청구 화합물의 범위 내에는 하나 이상의 유형의 이성질체를 나타내는 화합물, 및 이들의 하나 이상의 혼합물을 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 모든 입체 이성질체, 기하 이성질체 및 호변 이성질체 형태가 포함된다. 또한, 산 첨가 또는 염기 첨가 염이 포함되며, 여기서 카운터 이온은 광학적으로 활성이며, 예를 들면 D-락테이트 또는 L-리신, 또는 라세미체, 예를 들면 DL-타르트레이트 또는 DL-아르기닌이 포함된다.
화학식 (I)의 화합물이, 예를 들어 케토 또는 구아니딘기 또는 방향족 모이어티를 함유하는 경우, 호변이성 이성질 현상 ('호변 이성질체')가 발생할 수 있다. 단일 화합물은 하나 이상의 유형의 이성질 현상을 나타낼 수 있다. 본 발명의 화합물에 의해 나타나는 잠재적 호변이성 유형의 예는 하기를 포함한다; 아미드 ↔ 하이드록실-이민 및 케토 ↔ 에놀 호변 이성질체:
Figure pct00003
시스/트랜스 이성질체는, 예를 들면 크로마토그래피 및 분별 결정(fractional crystallisation)에 의해, 당업자에게 잘 공지된 종래 기술에 의해 분리될 수 있다.
개별 거울상 이성질체의 제조/분리를 위한 종래 기술은, 예를 들면 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 라세미 화합물(또는 염 또는 다른 유도체의 라세미 화합물)의 분해를 포함한다.
본 발명의 키랄 화합물(및 이의 키랄 전구체)은 0 내지 50% 에탄올, 일반적으로 2 내지 20% 에탄올을 함유하는 탄화수소, 일반적으로 헵탄 또는 헥산으로 이루어진 이동상 및 비대칭적 고정상을 이용하여 수지에 대한 크로마토그래피, 일반적으로 HPLC를 사용하여 거울상 이성질체적으로 풍부한 형태에서 수득될 수 있다. 용출액의 농도는 농축된 혼합물을 제공한다.
입체 이성질체의 혼합물은 당업자에게 알려진 종래 기술에 의해 분리될 수 있다 (예를 들면, "Stereochemistry of Organic Compounds" by E L Eliel (Wiley, New York, 1994) 참조).
본 명세서에서 사용되는 용어 "이성질체(isomer)"는 동일한 분자식을 갖지만, 상이한 원자 배열 및 형태를 갖는 상이한 화합물을 말한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체 이성질체"는 본 발명의 제공된 화합물에 존재할 수 있고, 기하 이성질체를 포함할 수 있는 다양한 입체 이성질체 배열 중 어느 것을 말한다. 치환기는 탄소원자의 키랄 중심에 부착될 수 있다고 이해된다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 라세미 화합물을 포함한다. "거울상 이성질체"는 서로 겹칠 수 없는 거울상인 입체 이성질체의 쌍이다. 거울상 이성질체의 쌍의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 용어는 적절한 경우 라세미 혼합물을 지정하는데 사용된다. "부분 입체 이성질체"는 적어도 2개의 비대칭적인 원자를 갖지만, 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체이다. 절대 입체 화학 (absolute stereochemistry)은 칸-잉골드-프리로그 R-S 시스템(Cahn- lngold- Prelog R-S system)에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상 이성질체인 경우, 각가의 키랄 탄소에서 입체 화학은 R 또는 S로 명시될 수 있다. 절대 형태가 알려지지 않은 분해된 화합물은 이들이 소듐 D 라인(sodium D line)의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향(덱스트로(dextro)- 또는 좌선성(levorotatory))에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 본 명세서에 기재되는 특정 화합물은 하나 이상의 비대칭적인 중심 또는 축을 함유하고, 따라서 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 및 (R)- 또는 (S)-로서 절대 입체 화학의 관점에서 정의될 수 있는 다른 입체 이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 선택적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물인 라세미 혼합물을 포함하여 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 신톤(chiral synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나 종래의 기술을 이용하여 분해될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 치환기는 E 또는 Z 형태일 수 있다. 화합물이 이치환된 사이클로알킬을 함유하는 경우, 사이클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배열을 가질 수 있다. 또한, 모든 호변 이성질체 형태가 포함된다. 호변 이성질체는 평형 상태로 존재하고 1개의 이성질체 형태에서 다른 형태로 쉽게 전환되는 2개 이상의 구조 이성질체 중 하나이다.
호변 이성질체의 예는 청구 범위에서 정의되는 화합물에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭적인 원자(예를 들면, 탄소 등)는 라세미 또는 거울상 이성질체가 풍부한, 예를 들면 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-형태로 존재할 수 있다. 특정 양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)-형태에서 적어도 50% 거울상 이성질체 과잉, 적어도 60% 거울상 이성질체 과잉, 적어도 70% 거울상 이성질체 과잉, 적어도 80% 거울상 이성질체 과잉, 적어도 90% 거울상 이성질체 과잉, 적어도 95% 거울상 이성질체 과잉, 또는 적어도 99% 거울상 이성질체 과잉을 갖는다. 불포화 결합을 갖는 원자의 치환체는 가능하면 시스-(Z)- 또는 트랜스-(E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본 명세서에서 사용된 바와 같이 본 발명의 화합물은, 예를 들면 사실상 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분 입체 이성질체, 광학 이성질체 (거울상체(antipodes)), 라세미 화합물 또는 이들의 혼합물로서 가능한 이성질체, 회전 이성질체(rotamer), 회전 장애 이성질체(atropisomer), 호변 이성질체 또는 이들의 혼합물 중 하나의 형태일 수 있다.
임의의 이성질체의 생성된 혼합물은 성분의 물리 화학적 차이에 기초하여, 예를 들면 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 사실상 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분 입체 이성질체, 라세미 화합물체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성되는 라세미 화합물은, 예를 들면 광학적으로 활성인 산 또는 염기로 수득된 이의 부분 입체 이성질체 염을 분리하고, 광학적으로 활성인 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 공지된 방법에 의해 광학 거울상체로 분해될 수 있다. 특히, 염기성 모이어티는, 예를 들면 광학적으로 활성인 산, 예를 들면 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말레산 또는 캄포-10-설폰산으로 형성된 염의 분별 결정화에 의해 이들의 광학적 거울상체로 본 발명의 화합물을 분해하도록 적용될 수 있다. 또한, 라세미 생성물은 키랄 크로마토그래피, 예를 들면 키랄 흡착제를 사용하여 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분해될 수 있다.
본 발명의 화합물은 약제학적 조성물에 사용하기 위한 것이기 때문에, 이들은 각각 바람직하게는 사실상 순수한 형태, 예를 들면 적어도 60 % 순수한, 보다 적합하게는 적어도 75 % 순수한, 바람직하게는 적어도 85 %, 특히 적어도 98% 순수한 (%는 중량 기준으로 중량) 형태로 제공된다는 것은 쉽게 이해될 것이다. 화합물의 불순한 제제는 약제학적 조성물에 사용되는 보다 순수한 형태를 제조하는데 사용될 수 있다; 이러한 덜 순수한 화합물 제제는 본 발명의 화합물을 적어도 1 %, 보다 적합하게는 적어도 5 %, 바람직하게는 10 내지 59 % 함유해야 한다.
염기성기 및 산성기 모두 동일한 분자 내에 존재할 때, 본 발명의 화합물은 또한 내부 염, 예를 들면 양쪽 이온성 분자를 형성할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 프로드럭 및 이러한 약제학적으로 허용되는 프로드럭을 적용하는 치료 방법에 관한 것이다. 용어 "프로드럭(prodrug)"은 대상체에게 투여한 후 용매 분해(solvolysis) 또는 효소적 절단과 같은 화학적 또는 생리학적 과정을 통해 또는 생리학적 조건 하에서 생체 내에서 화합물을 생성하는 지정된 화합물의 전구체를 의미한다 (예를 들면, 생리학적 pH가 되는 프로드럭이 화학식 (I)의 화합물로 전환됨). "약제학적으로 허용되는 프로드럭"은 무독성이고, 생물학적으로 견딜 수 있고, 그렇지 않으면 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 프로드럭이다. 적합한 전구 약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 예시적인 절차는, 예를 들면 "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 기재된다.
프로드럭은 가수 분해, 대사 등과 같은 생체 내에서 생리적 작용을 통해, 프로드럭을 대상체에게 투여한 후 본 발명의 화합물로 변형되는 화학적으로 변형된 활성 또는 비활성 화합물이다. 본 발명의 화합물은 그 자체가 활성일 수 있고/있거나 생체 내에서 활성 화합물로 전환되는 프로드럭으로서 작용할 수 있다. 프로드럭의 제조 및 사용에 관련된 적합성 및 기술은 당업자에게 잘 알려져 있다. 프로드럭은 개념적으로 두 가지 비독점적 범주인 바이오 전구체 프로드럭 및 담체 프로드럭으로 나눌 수 있다. The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)를 참조한다. 일반적으로, 바이오 전구체 프로드럭은 하나 이상의 보호기를 함유하고 대사 또는 용매 분해에 의해 활성 형태로 전환되는 해당 활성 약물 화합물과 비교하여 비활성이거나 낮은 활성을 갖는 화합물이다. 활성 약물 형태 및 분해된 대사 산물은 모두 허용 가능한 낮은 독성을 가져야 한다. 담체 프로드럭은, 예를 들면 작용 부위(들)로의 흡수 및/또는 국소 전달을 개선하는 수송 모이어티를 함유하는 약물 화합물이다.
바람직하게는, 이러한 담체 프로드럭의 경우, 약물 모이어티와 수송 모이어티 사이의 연결은 공유 결합이고, 프로드럭은 약물 화합물보다 비활성이거나 덜 활성이며, 임의의 분해된 수송 모이어티는 허용 가능하게 비독성이다. 수송 모이어티가 흡수를 향상시키려는 프로드럭의 경우, 일반적으로 수송 모이어티의 분해가 빨라야 한다. 다른 경우, 느린 분해를 제공하는 모이어티, 예를 들면 특정 폴리머 또는 사이클로덱스트린과 같은 다른 모이어티를 사용하는 것이 바람직하다. 담체 프로드럭은, 예를 들면 하기 특성 중 하나 이상을 개선하는데 사용될 수 있다: 증가된 친유성, 증가된 약리학적 효과 기간, 증가된 부위 특이성, 감소된 독성 및 부작용, 및/또는 약물 제형의 개선 (예를 들면, 안정성, 수용성, 바람직하지 않은 감각기의 또는 물리 화학적 특성의 억제). 예를 들면, 친유성은 (a) 하이드록실기를 친유성 카르복실산 (예를 들면, 적어도 하나의 친유성 모이어티를 갖는 카르복실산)으로, 또는 (b) 카르복실산기를 친유성 알코올 (예를 들어, 적어도 하나의 친유성 모이어티, 예를 들면 지방족 알코올)로 에스테르화 함으로써 증가될 수 있다.
예시적인 프로드럭은, 예를 들면 유리 카르복실산의 에스테르 및 티올의 S-아실 유도체 및 알코올 또는 페놀의 O-아실 유도체이며, 여기서 아실은 본 명세서에 정의된 의미를 갖는다. 적합한 프로드럭은 종종 생리학적 조건 하에서 용매 분해에 의해 모 카르복실산으로 전환될 수 있는 약제학적으로 허용되는 에스테르 유도체, 예를 들면 저급 알킬 에스테르, 사이클로알킬 에스테르, 저급 알케닐 에스테르, 벤질 에스테르, 일치환 또는 이치환된 저급 알킬 에스테르, 예컨대
Figure pct00004
-(아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 카르복시, 저급 알콕시 카르보닐)-저급 알킬 에스테르, α-(저급 알카노일옥시, 저급 알콕시카르보닐 또는 디-저급 알킬아미노 카르보닐)-저급 알킬 에스테르, 예를 들면 피발로일옥시메틸 에스테르 및 당 업계에서 통상적으로 사용되는 것이다. 또한, 아민은 생체 내에서 에스테라제에 의해 절단되어 유리 약물 및 포름알데히드를 방출하는 아릴카르보닐옥시메틸 치환된 유도체로 마스킹되었다 (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). 또한, 이미다졸, 이미드, 인돌 등과 같은 산성 NH 기를 함유하는 약물은 N-아실옥시메틸기로 마스킹되었다 (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). 하이드록시기는 에스테르와 에테르로 마스킹되었다. EP 039,051 (Sloan and Little)은 마니쉬 염기(Mannich-base) 하이드록삼산(hydroxamic acid) 프로드럭, 이의 제조 및 용도를 개시한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 방법에서도 사용될 수 있는 화학식 (I)의 화합물의 약제학적 활성 대사 산물에 관한 것이다. "약제학적 활성 대사 산물(pharmaceutically active metabolite)"은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 체내 대사의 약리학적 활성 생성물을 의미한다. 화합물의 프로드럭 및 활성 대사 산물은 당 업계에 공지되거나 이용 가능한 통상적 인 기술을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들면, Bertolini, et al., J Med Chem. 1997, 40, 201 1 -2016; Shan, et al., J Pharm Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv Drug Res. 1984, 13, 224-331 ; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); and Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)를 참조한다.
또한, 본 명세서에 제공된 임의의 화학식은 화합물의 동위 원소로 표지된 형태뿐만 아니라 표지되지 않은 형태를 나타내려는 것이다. 동위 원소 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체되는 것을 제외하고는 본 명세서에 제공된 화학식으로 나타낸 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위 원소의 예는 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 170, 180, 18F와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소 및 불소의 동위 원소를 포함한다. 이러한 동위 원소로 표지된 화합물은 약물 또는 기질 조직 분포 분석을 포함한 대사 연구 (바람직하게는 14C를 사용함), 반응 운동 연구 (예를 들면, 2H 또는 3H를 사용함), 검출 또는 이미징 기술 (예를 들면, 양전자 방출 단층 촬영 (PET) 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영 (SPECT)) 또는 피험자의 방사능 치료에 유용하다. 11C, 18F, 15O 및 13N과 같은 양전자 방출 동위 원소로의 치환은 기질 수용체 점유를 검사하기 위한 PET 연구에서 유용할 수 있다. 특히, 18F 또는 11C 표지된 화합물은 PET 연구에 특히 바람직할 수 있다. 또한, 중수소 (즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위 원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들면 생체 내 반감기 증가 또는 투여량 요구 감소로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있다. 예를 들면, 방사성 동위 원소를 포함하는 것과 같은 특정 동위 원소 표지된 화학식 (I)의 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위 원소 삼중 수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C는 혼입의 용이성과 즉시 검출 수단을 고려하여 이러한 목적에 특히 유용하다.
본 발명의 동위 원소 표지된 화합물 및 이의 프로드럭은 일반적으로 비동위 원소 표지된 시약 대신 쉽게 이용 가능한 동위 원소 표지된 시약으로 대체함으로써 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
또한, 더 무거운 동위 원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들면 생체 내 반감기 증가 또는 투여량 요건 감소 또는 치료 지수의 개선으로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있다. 이러한 맥락에서 중수소는 화학식 (I)의 화합물의 치환기로 간주되는 것으로 이해된다. 더 무거운 동위 원소, 특히 중수소의 농도는 동위 원소 농축 인자에 의해 정의될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 "동위 원소 농축 인자"는 동위 원소 존재도(isotopic abundance)와 특정 동위원소의 자연 존재비(natural abundance) 사이의 비율을 의미한다. 본 발명의 화합물에서 치환기가 중수소를 나타내는 경우, 이러한 화합물은 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 각각의 지정된 중수소 원자에 대한 동위 원소 농축 인자를 갖는다.
본 발명에 따른 약제학적으로 허용되는 용매화물은 결정화 용매가 동위 원소로 치환될 수 있는 것들, 예를 들면 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
본 발명의 예시적인 화합물, 및 본 발명의 방법에서 유용한 예시적인 화합물은 하기의 일반적인 제조를 위한 예시적인 합성 반응식 및 다음에 이어지는 특정 실시예를 참조하여 기재될 것이다. 당업자는 본 명세서에서 다양한 화합물을 얻기 위해, 출발 물질이 적절하게 선택되어, 궁극적으로 목적하는 치환체가 목적하는 생성물을 생성하기에 적절하게 보호되거나 보호되지 않고 반응식을 통해 이동될 것임을 인식할 것이다. 대안적으로, 궁극적으로 목적하는 치환기 대신 반응식을 통해 이동될 수 있고 목적하는 치환기로 적절하게 대체될 수 있는 적합한 기를 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 달리 명시하지 않으면, 변수는 화학식 (I)을 참조하여 상기 정의된 것과 같다. 반응은 용매의 융점과 환류 온도 사이, 바람직하게는 0°C와 용매의 환류 온도 사이에서 수행될 수 있다. 반응은 통상적인 가열 또는 마이크로파 가열을 사용하여 가열될 수 있다. 또한, 반응은 용매의 정상 환류 온도 이상의 밀봉된 압력 용기에서 수행될 수 있다.
화학식 (I)의 유도체 모두는 하기에 제시되는 일반적인 방법에서 기재된 절차에 의해 또는 이의 루틴한 변형에 의해 제조될 수 있다. 또한, 본 발명은 본 명세서에 사용되는 임의의 신규한 중간체 이외에 화학식 (I)의 유도체를 제조하기 위한 임의의 하나 이상의 이러한 공정을 포함한다.
실시예 및 제조에 언급되는 것들을 포함하여 하기 경로는 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법을 나타낸다. 당업자는, 본 발명의 화합물, 및 여기서 중간체는 본 명세서에 구체적으로 기재된 것 이외의 방법에 의해, 예를 들면 본 명세서에 기재된 방법의 적용에 의해, 예를 들면 당업계에서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있음을 이해할 것이다. 합성, 작용기 교환, 보호기의 사용 등에 대한 적합한 가이드는, 예를 들면 "Comprehensive Organic Transformations" by RC Larock, VCH Publishers Inc. (1989); "Advanced Organic Chemistry" by J. March, Wiley Interscience (1985); "Designing Organic Synthesis" by S Warren, Wiley Interscience (1978); "Organic Synthesis - The Disconnection Approach" by S Warren, Wiley Interscience (1982); "Guidebook to Organic Synthesis" by RK Mackie and DM Smith, Longman (1982); "Protective Groups in Organic Synthesis" by TW Greene and PGM Wuts, Fifth Ed, John Wiley and Sons, Inc. (2014); and "Protecting Groups" by PJ, Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994); 및 이러한 표준 작업의 임의의 업데이트된 버전이다.
또한, 당업자는 목적하지 않은 부 반응을 억제하기 위해 하나 이상의 민감한 기를 보호하는 것이 본 발명의 화합물의 합성에서 임의의 단계에서 필요하거나 바람직할 수 있는 것을 이해할 것이다. 특히, 페놀 또는 카르복실산기를 보호하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 보호기는 종래의 방식에서 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 명세서에 참조로 포함되고, 이러한 기들의 제거를 위한 방법을 기재하는 'Greene's Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora W Greene and Peter G M Wuts, fifth edition, (John Wiley and Sons, 2014), 특히 Chapter 3 ("Protection for Phenols") 및 Chapter 5 ("Protection for the Carboxyl group")에 기재된 것들을 참조한다.
하기에 일반적인 합성 방법에서, 달리 명시하지 않으면, 치환체는 상기 화학식 (I)의 화합물을 참조하여 상기 정의된 것과 같다.
용매의 비율이 제공되면, 비율은 부피 기준이다.
당업자는 다음에 이어지는 반응식에서 제시되는 실험 조건이 도시된 변형을 수행하기 위한 적합한 조건을 예시하고, 화학식 (I)의 화합물의 제조에 사용되는 정확한 조건을 변경하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있음을 이해할 것이다. 반응식에 기재되는 상이한 순서로 변형을 수행하고, 본 발명의 목적하는 화합물을 제공하는데 필요하거나 바람직할 수 있는 것이 더 이해될 것이다.
상기 기재된 반응식에 따라 제조된 화합물은 단일 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 위치 이성질체로서 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 위치 특이적 합성에 의해 또는 분해에 의해 수득될 수 있다. 상기 반응식에 따라 제조된 화합물은 라세미 (1:1) 또는 비-라세미 (1:1이 아님) 혼합물 또는 부분 입체 이성질체 또는 위치 이성질체의 혼합물로 교대로 수득될 수 있다. 거울상 이성질체의 라세미 및 비-라세미 혼합물이 수득되는 경우, 단일 거울상 이성질체는 키랄 크로마토그래피, 재결정화, 부분 입체 이성질체 염 형성, 부분 입체 이성질체 부가물로의 유도체화, 생체 변환 또는 효소적 변형과 같은 당업자에게 공지된 통상적인 분리 방법을 사용하여 분리될 수 있다. 위치 이성질체 또는 부분 입체 이성질체 혼합물이 수득되는 경우, 단일 이성질체는 크로마토그래피 또는 결정화와 같은 통상적인 방법을 사용하여 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물은 유사체 구조의 화합물의 제조를 위해 당 업계에 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 다음에 이어지는 반응식을 참조하여, 또는 실시예에 기재되는 특정 방법에 의해, 또는 유사한 공정에 의해 기재되는 절차로 제조될 수 있다.
당업자는, 다음에 이어지는 반응식에 제시되는 실험 조건이 나타내는 변형을 수행하기 위한 적합한 조건을 예시하고, 화학식 (I)의 화합물의 제조에 사용되는 정확한 조건을 변경하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명의 목적하는 화합물을 제공하기 위해 반응식에 기재된 것과 다른 순서로 변형을 수행하거나 변형 중 하나 이상을 수정하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다는 것도 인식될 것이다.
화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 1에 의해 나타낸 바와 같이 화학식 (II), (III), (IV) 및 (V)의 화합물로부터 제조될 수있다.
[반응식 1]
Figure pct00005
화학식 (III)의 아민은 시판되거나 문헌에 공지된 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
화학식 (IV)의 화합물은 적합한 극성 비양성자성(aprotic) 용매에서 적합한 커플링제 및 유기 염기의 존재하에 화학식 (II)의 산 및 화학식 (III)의 아민의 아미드 결합 형성에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 조건은, 실온에서 DMF와 같은 적합한 용매 내 적합한 유기 염기, 일반적으로 DIPEA의 존재 하에, HATU의 존재 하에 화학식 (II)의 산 및 화학식 (III)의 아민의 반응을 포함한다.
화학식 (V)의 화합물은 적합한 용매에서 인 펜타설파이드(phosphorous pentasulfide) 또는 Lawesson 시약과 같은 적합한 티오네팅제(thionating agent)를 사용하여 화학식 (IV)의 아미드의 가황(thionation)에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 100°C와 같은 상승된 온도에서 톨루엔과 같은 적합한 용매에서 Lawesson 시약으로 화학식 (IV)의 아미드를 처리하는 것을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 적합한 용매에서 적합한 금속 촉매의 존재 하에, 임의로 Et3N 또는 DIPEA 와 같은 유기 염기의 존재 하에, 화학식 (V)의 티오아미드를 시안아미드로 처리하여 제조할 수 있다. 바람직한 조건은 실온에서 DMF와 같은 용매에서 Et3N과 염화 수은(II)의 존재 하에 시안아미드로 처리하는 것을 포함한다. 대안적으로, 이러한 변환은 실온에서 MeOH와 같은 용매에서 AgOAc와 같은 적합한 은 촉매의 존재 하에 화학식 (V)의 티오아미드를 시안아미드로 처리함으로써 달성될 수 있다.
R1이 XR7인 화학식 (I)(A)의 화합물은, 반응식 2에 의해 나타낸 바와 같이 화학식 (IV)(A), (VI), (VII) 및 (VIII)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00006
PG1은 적합한 페놀 보호기(protecting group), 일반적으로 실릴 에테르기, 바람직하게는 TBDMS이다.
화학식 (VI)의 화합물은 적합한 용매에서 적합한 실릴 보호기를 사용하여, 화학식 (IV)(A)의 화합물의 보호에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 실온에서 DMF 내 과량의 이미다졸의 존재 하에 화학식 (IV)(A)의 화합물을 TBDMSCl로 처리하는 것을 포함한다.
화학식 (VII)의 화합물은 화학식 (V)의 화합물의 제조를 위해, 반응식 1에 의해 나타낸 바와 같이 화학식 (VI)의 화합물의 가황에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (VIII)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위해, 반응식 1에 의해 나타낸 바와 같이 화학식 (VII)의 화합물을 시안아미드로 처리하여 제조될 수 있다.
화학식 (I)(A)의 화합물은 적합한 용매에서 산성 조건 하에서, 또는 테트라-알킬암모늄 플루오라이드 염의 존재 하에 화학식 (VIII)의 화합물의 탈보호(deprotection)에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 조건은, 50°C와 같은 상승된 온도에서 MeCN에서 TEAF로 화학식 (VIII)의 화합물을 처리하는 것을 포함한다.
화학식 (IV)의 화합물은 반응식 3에 의해 나타낸 바와 같이 화학식 (III), (IX), (X) 및 (XI)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00007
화학식 (IV)(A)의 화합물(R1이 XR7 인 화학식 (IV)의 화합물)은 또한 반응식 3에 의해 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 (IX)의 화합물은 시판된다.
화학식 (XI)의 화합물은 시판되거나 Brinner et al. (Org. Biomol. Chem., 2005,3, 2109-2113) 또는 Fan et.al. (WO2012 034091)에 기재된 방법과 유사하게 키랄 형태로 제조될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (XI)의 화합물은 Huihui et. al. (J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 5016-5019)에 기재된 방법과 유사하게 제조될 수 있다. 대안적으로 이들은 하기 반응식 5에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 (X)의 아미드는 상기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 적합한 커플링제 및 유기 염기의 존재 하에 화학식 (IX)의 산 및 화학식 (III)의 아민의 아미드 결합 형성에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 실온에서 DMF 내 적합한 유기 염기, 일반적으로 DIPEA의 존재 하에, HATU의 존재 하에 화학식 (IX)의 산 및 화학식 (III)의 아민의 반응을 포함한다.
화학식 (IV)의 화합물은 상승된 온도에서 극성 비양성자성 용매에서 무기 염기의 존재 하에, 화학식 (X)의 화합물을 화학식 (XI)의 아민으로 처리하여 제조할 수 있다. 바람직한 조건은, 상승된 온도, 일반적으로 130°C에서 DMSO와 같은 용매에서 KF의 존재 하에 화학식 (X)의 화합물을 화학식 (XI)의 아민으로 처리하는 것을 포함한다.
화학식 (II)의 화합물은 반응식 4에 의해 나타낸 바와 같이 화학식 (XI), (XII) 및 (XIII)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
[반응식 4]
Figure pct00008
PG2는 카르복실 보호기, 일반적으로 C1-C3 알킬, 바람직하게는 에틸
화학식 (XII)의 화합물은 시판되거나 Fan et.al. (WO2012 034091)에 의해 기재된 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
화학식 (XIII)의 화합물은 상승된 온도에서 극성 비양성자성 용매에서 무기 염기의 존재 하에, 화학식 (XII)의 클로라이드를 화학식 (XI)의 아민으로 처리하여 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 상승된 온도, 일반적으로 130°C에서 DMSO와 같은 용매에서 KF의 존재 하에 화학식 (XII)의 클로라이드를 화학식 (XI)의 아민으로 처리하는 것을 포함한다.
화학식 (II)의 화합물은 적합한 수성 용매에서 적합한 산성 또는 염기성 조건 하에서 화학식 (XIII)의 에스테르의 가수 분해에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 실온에서 수성 EtOH 내 과량의 NaOH 또는 KOH로 화학식 (XIII)의 에스테르를 처리하는 것을 포함한다.
화학식 (XI)의 화합물은 반응식 5에 나타낸 바와 같이 화학식 (XIV) (XV) 및 (XVI)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
[반응식 5]
Figure pct00009
PG3은 N-보호기, 일반적으로 카르바메이트 또는 벤질기, 바람직하게는 Boc이다.
AG는 활성화기(activating group), 일반적으로 프탈이미드, 벤조트리아졸 또는 7-아자벤조트리아졸, 바람직하게는 프탈이미드기이다.
화학식 (XIV)의 화합물은 시판되거나 공지된 문헌에서와 유사하게 제조될 수 있다.
화학식 (XVI)의 화합물은 시판되거나 공지된 문헌에서와 유사하게 제조될 수 있다.
화학식 (XV)의 화합물은 적합한 커플링제의 존재 하에 화학식 (XIV)의 산과 AG-OH의 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 실온에서 EtOAc 내 DCC의 존재 하에 화학식 (XIV)의 산과 AG-OH의 반응을 포함한다.
화학식 (XI)의 화합물은, Toriyama　et al (J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 11132-35)의 방법을 따라, 중간체 Grignard 시약의 형성 이어서 화학식 (XV)의 화합물로 처리를 통한, 화학식 (XVI)의 브로마이드로부터 2-단계 Fe 또는 Ni 촉매 교차 커플링 반응으로 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 중간체 Grignard 시약을 제조하기 위해 0°C 내지 실온에서 THF 내 DIBAL-H 및 LiCl의 존재 하에 화학식 (XVI)의 브로마이드를 Mg 전환(turning)으로 처리하는 것을 포함한다. 저온, 일반적으로0°C에서 THF 및 DMPU와 같은 적절한 극성 비양자성 용매(들)에서 Fe(acac)3와 같은 적합한 Fe 촉매 또는 Ni(Br)2로 화학식 (XV)의 화합물로 처리.
상기 반응식들은 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다. 목적하는 특정 화합물은 적절한 시작 물질, 반응물 및 반응 조건을 선택함으로써 제조될 수 있다.
상기 반응식들에서 시작 물질 및 시약은 모두 시판되거나 선행 문헌을 따라 제조될 수 있다.
본 명세서의 범위 내에서, 문맥상 달리 언급하지 않으면, 본 발명의 화합물의 특정한 목적하는 최종 생성물의 구성 성분이 아닌 쉽게 제거 가능한 기만이 "보호기(protecting group)"로 지정된다. 이러한 보호기, 보호기 자체 및 이들의 절단 반응에 의한 작용기의 보호는, 예를 들면 본 명세서에 참조로 포함되고, 이러한 기의 제거 방법을 기재하는 'Greene's Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora W Greene and Peter G M Wuts, fifth edition, (John Wiley and Sons, 2014), 특히 Chapter 3 ("Protection for Phenols") 및 Chapter 5 ("Protection for the Carboxyl group"), in J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, in "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974와 같은 표준 참조 문헌에 기재된다. 보호기의 특성은, 예를 들면 가용매 분해(solvolysis), 환원, 광분해에 의해 또는 대안적으로 생리학적 조건 하에서(예를 들면, 효소적 분해에 의해) 이들이 쉽게 제거될 수 있다(즉, 목적하지 않는 2차 반응의 발생 없이)는 것이다.
적어도 하나의 염-형성 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은 당업자에게 알려진 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 산기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은, 예를 들면 화합물을 적합한 유기 카르복실산의 알칼리 금속염, 예를 들면 2-에틸헥사놀산의 소듐염과 같은 금속 화합물과 함께, 유기 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 화합물, 예를 들면 대응하는 하이드록사이드, 카보네이트 또는 하이드로겐 카보네이트, 예를 들면 소듐 또는 포타슘 하이드록사이드, 카보네이트 또는 하이드로겐 카보네이트와 함께, 대응하는 칼슘 화합물과 함께 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민과 함께 처리함으로써 형성될 수 있고, 염-형성제의 화학양론적 양 또는 오직 소량 과잉이 바람직하게 사용된다. 본 발명의 화합물의 산 첨가 염은, 예를 들면 화합물을 산 또는 적합한 음이온 교환 시약과 함께 처리함으로써 관례적인 방식으로 수득된다. 산 및 염기 염-형성기, 예를 들면 유리 카르복실기 및 유리 아미노기를 함유하는 본 발명의 화합물의 내부 염(internal salt)은 산 첨가 염과 같은 염의 등전점으로의 중화에 의해, 예를 들면 약 염기와 함께, 또는 이온 교환으로의 처리에 의해 형성될 수 있다.
염은 당업자에게 알려진 방법에 따른 유리 화합물로 전환될 수 있다. 금속 및 암모늄 염은, 예를 들면 적합한 산, 및 산 첨가 염으로의 처리에 의해, 예를 들면 적합한 염기제(basic agent)로의 처리에 의해 전환될 수 있다.
본 발명에 따라 수득될 수 있는 이성질체의 혼합물은 개별적인 이성질체로 당업자에게 알려진 방식으로 분리될 수 있고; 부분 입체 이성질체는 다상 용매 혼합물들 사이의 분할, 재결정화 및/또는 예를 들면 실리카 겔 상에서 크로마토그래피의 분리에 의해 또는 예를 들면 역상 컬럼 상에서 중압 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있고, 라세미 화합물은, 예를 들면 광학적으로 순수한 염-형성 시약과 염의 형성 및 그렇게 얻어진 부분 입체 이성질체의 혼합물의 분리에 의해, 예를 들면 분별 결정화에 의해, 또는 광학적으로 활성인 컬럼 재료 상에서 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.
중간체 및 최종 생성물은 표준 방법에 따라서, 예를 들면 크로마토그래피 방법, 분배법, (재-)결정화 등을 사용하여 정련 및/또는 정제될 수 있다.
하기는 일반적으로 이전 및 이후에 본 명세서에 언급된 모든 공정에 적용된다.
상기 언급된 공정 단계 모두는 감소된, 보통의 또는 증가된 온도에서, 예를 들면 약 -100°C 내지 약 190 °C의 온도 범위 내에서, 예를 들면 약 -80 °C 내지 약 150 °C, 예를 들면 -80 내지 -60 °C, 실온에서, -20 내지 40 °C 또는 환류 온도에서, 대기압 하에서 또는 밀폐된 용기 내에서, 적절한 경우 압력 하에서 및/또는 불활성 분위기에서, 예를 들면 아르곤 또는 질소 분위기 하에서 반응물 및/또는 반응물들의 특성에 따라서, 예를 들면, 촉매, 축합 또는 중화제, 예를 들면 이온 교환제, 예를 들면 H+ 형태의 양이온 교환제의 존재 또는 부존재 하에서 사용되는 시약에 대해 불활성이고 이들을 용해하는 용매 또는 희석액을 포함하는 용매 또는 희석액 없이, 관례적으로, 존재 하에 구체적으로 언급된 것을 포함하여, 당업자에게 알려진 반응 조건 하에서 수행될 수 있다.
반응의 모든 단계에서, 형성되는 이성질체의 혼합물은 개별적인 이성질체, 예를 들면 부분 입체 이성질체 또는 거울상 이성질체로, 또는 임의의 목적하는 이성질체의 혼합물로, 예를 들면 부분 입체 이성질체의 라세미 화합물 또는 혼합물로, 예를 들면 "추가적인 공정 단계" 하에서 기재되는 방법과 유사하게 분리될 수 있다.
임의의 특정 반응에 적합한 이러한 용매가 선택될 수 있는 용매는 구체적으로 언급된 것들 또는, 예를 들면 물, 에스테르, 예를 들면 저급 알킬-저급 알카놀에이트, 예를 들면 에틸 아세테이트, 에테르, 예를 들면 지방족 에테르, 예를 들면 디에틸 에테르, 또는 사이클릭 에테르, 예를 들면 테트라하이드로푸란 또는 디옥산, 액체 방향족 탄화수소, 예를 들면 벤젠 또는 톨루엔, 알콜, 예를 들면 메탄올, 에탄올 또는 1- 또는 2-프로판올, 니트릴, 예를 들면 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 산 아미드, 예를 들면 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드, 염기, 예를 들면 헤테로사이클릭 질소 염기, 예를 들면 피리딘 또는 N-메틸 피롤리딘-2-온, 카르복실산 무수물, 예를 들면 저급 알카놀산 무수물, 예를 들면 아세트산 무수물, 사이클릭, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, 예를 들면 사이클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 메틸사이클로헥산, 또는 이러한 용매의 혼합물, 예를 들면 공정의 설명에 달리 언급되지 않으면 수용액을 포함한다. 또한, 이러한 용매 혼합물은, 예를 들면 크로마토그래피 또는 분배에 의해 정련에 사용될 수 있다.
또한, 이들의 염을 포함하는 화합물은 수화물의 형태로 수득될 수 있거나, 이들의 결정은, 예를 들면 결정화에 사용되는 용매를 포함할 수 있다. 상이한 결정 형태가 존재할 수 있다.
또한, 본 발명은 공정의 어느 단계에서나 중간체로 얻을 수 있는 화합물을 출발 물질로 사용하고 나머지 공정 단계를 수행하거나, 출발 물질이 반응 조건 하에서 형성되거나 유도체의 형태, 예를 들어 보호된 형태 또는 염의 형태로 사용되거나, 본 발명에 따른 방법에 의해 얻을 수 있는 화합물을 공정 조건 하에서 생산하고 인시투(in situ)로 추가로 처리하는 방법의 이러한 형태에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 합성하는데 이용되는 모든 시작 물질, 구성 요소, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 시판되거나 당업자에게 알려진 유기 합성 방법(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 측면으로서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 추가적 측면에 따르면, 하기 단계를 포함하는 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 또는 용매화물의 제조 방법이 제공된다:
화학식 (V)의 티오아미드를 적합한 금속 촉매의 존재하에, 임의로 적합한 용매에서 Et3N 또는 DIPE와 같은 유기 염기의 존재 하에, 시안아미드로 처리하는 단계, 여기서 R1, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 본 명세서에서 앞서 정의된 것과 같다.
Figure pct00010
(V)
본 발명의 추가적 측면에 따르면, 하기 단계를 포함하는 R1이 XR7인 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 또는 용매화물의 제조 방법이 제공된다:
화학식 (XIII)의 화합물을 산성 조건 하에서, 또는 적합한 용매 내 테트라알킬암모늄 플루오라이드 염의 존재 하에서, 탈보호하는 단계, 여기서 R2, R3, R4 및 R5는 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 본 명세서에서 앞서 정의된 것과 같고 PG2는 보호기이다.
Figure pct00011
(XIII)
본 발명은 임의의 단계에서 수득 가능한 중간 생성물이 출발 물질로 사용되고 나머지 단계가 수행되거나, 출발 물질이 반응 조건 하에서 인시투로 형성되거나 반응 성분이 이들의 염 또는 광학적으로 순수한 거울상체의 형태로 사용되는, 본 방법의 임의의 변형을 더 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물 및 중간체는 당업자에게 일반적으로 알려진 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
추가적인 측면에 따라서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 신규 중간체 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은, 예를 들면 다음 섹션에 제공된 시험관 내 및 생체 내 시험에 나타내고, 따라서 치료용으로 나타내는 바와 같이 가치있는 약리학적 특성, 예를 들면 Trk 변조 특성을 보인다.
Trk 활성을 억제하는 능력과 관련하여, 이하 "본 발명의 제제(agents of the invention)"로 교대로 지칭되는 본 발명의 화합물은 Trk에 의해 매개되는 상태 또는 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.
특히, 본 발명의 화합물은 고 친화성 뉴로트로핀 수용체 TrkA, TrkB 및 TrkC에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료, 및 이들 수용체 티로신 키나아제에 대한 동족 뉴로트로핀 리간드 (NGF, BDNF/NT-4/5, NT-3)의 작용에 유용하다. 특히, 화합물은 고 친화성 뉴로트로핀 수용체 TrkA, TrkB 및 TrkC에 의해 매개되고, 염증 및 신경 과민증, 특히 아토피 피부염과 관련된 피부 (진피) 염증 및 가려움증 (소양증)의 상태를 치료 또는 예방하는데 유용하다.
피부 (T 세포, 비만 세포, 호산구 포함)에 있는 면역 세포의 침윤 및 활성화는 염증성 피부 병리에 중요한 역할을 한다 (Ilkovitch D. J Leukoc Biol. 2011, 89(1):41-9; Kim et al, Int J Mol Sci. 2016,17(8). Trk A, B 및 C와 이들의 동족 내인성 뉴로트로핀 리간드는 피부 병리와 관련된 면역학적 및 신경원성 메커니즘에서 역할을 하고 (Botchkarev et al, J Invest Dermatol. 2006, 126(8):1719-27.; Truzzi et al, Dermatoendocrinol. 2011, 3(1):32-6; Minnone et al, Int J Mol Sci. 2017, 11;18(5)), 피부 상주 면역 세포, 특히 T-세포 (Sekimoto et al, Immunol Lett. 2003, 88(3):221-6; Matsumura et al, J Dermatol Sci. 2015,78(3):215-23), 비만 세포 (Quarcoo et al, J Occup Med Toxicol. 2009, Apr 22;4:8.), 호산구 (Raap et al, J Allergy Clin Immunol. 2005, 115:1268-75; Raap et al, Clin Exp Allergy.2008, 38(9):1493-8)를 포함하는 아토피 피부염 병리와 관련 있는 세포의 염증성 기능을 조절하는 것이 입증되었다.
NGF, BDNF, NT-3 및 NT-4/5 수준은 정상 피험자에 비해 아토피 피부염 환자의 병변 피부 세포와 혈장에서 더 높고, 그 수준은 질병 중증도와 상관 관계가 있다 (Yamaguchi et al, J Dermatol Sci. 2009, 53(1):48-54; Toyoda et al, Br J Dermatol 2002, 147:71-79; Raap et al, J Allergy Clin Immunol. 2005, 115:1268-75; Raap et al, Allergy. 2006, 61(12):1416-8). 또한, Trk 수준은 아토피 피부염 병변 피부 세포에서 상향 조절된다 (Dou et al, Arch Dermatol Res. 2006, (1):31-7; Raap et al, Clin Exp Allergy. 2008, 38(9):1493-8). 또한, 고 친화성 뉴로트로핀 수용체 및 이들의 내인성 리간드, 특히 Trk A/NGF는 1차 구심성 신경(primary afferent nerve)을 민감하게 하고, 피부 과민화를 매개하여, 특히 아토피 피부염에서 말초 가려움증 및 소양증(pruritus)에 기여하는 것으로 나타났다 (Tominaga et al, J Dermatol. 2014, 41(3):205-12; Roggenkamp D et al, J Invest Dermatol 2012, 132: 1892-1900; Grewe et al, J Invest Dermatol 2000, 114:1108-1112). 아토피 피부염의 전임상 마우스 모델에서, Trk 억제 활성을 갖는 소분자 화합물을 사용한 Trk 신호 억제는 피부염 및 긁힘 행동을 감소시키고, 수반되는 표피의 신경 섬유를 감소시킨다 (Takano et al, Br J Dermatol. 2007, 156(2):241-6; Narayanan et al, PLoS One. 2013, 26;8(12)).
본 발명의 화합물은 아토피 피부염 (습진), 접촉성 피부염, 알레르기성 피부염과 같은 피부염 질환; 두드러기 (Rossing et al, Clin Exp Allergy. 2011, 41 (10):1392-9), 시자리 증후군(Sezary syndrome)을 포함하는 피부 T 세포 림프종 (CTCL) 관련 소양증과 같은 소양증 질환 (Suga et al, Acta Derm Venereol. 2013, 93(2):144-9; Saulite et al, Biomed Res Int. 2016 doi: 10.1155/2016/9717530); 건선 (Raychaudhuri et al, Prog Brain Res. 2004, 146:433-7); 피부 통증 및 신경 병증의 질병 (Hirose et al, Pain Pract. 2016, 16(2):175-82; Wang et al, J Neurosci. 2009, 29(17):5508-15)을 포함한 피부 병리 또는 상태의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
특히, Trk, 특히 Trk A, B, 및 C로 매개되는 상태 또는 질환은 소양증 및 가려움증; 피부의 자가 면역 질환; 피부 통증 및 신경병의 질환; 및 피부염의 질환을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
소양증 및 가려움증의 질환은, 피부염, 습진성; 피부염, 아토피; 습진; 피부염, 접촉; 피부염, 알레르기성 접촉; 피부염, 자극성; 광 알레르기성 피부염; 광독성(phototoxic) 피부염; 건선; 소양증; 항문 가려움증(pruritus ani); 소양증, 유전성 국소화; 쇼그렌 증후군 관련 가려움증(Sjogrens syndrome associated pruritis); 특발성 가려움증(idiopathic pruritus); 다발성 경화증 가려움증(sclerosis multiplex pruritus); 결절 소양증(prurigo nodularis); 상완골 가려움증(brachioradial pruritus); 급성 가려움; 만성 가려움; 당뇨병 가려움증; 철분 결핍 빈혈 가려움증; 적혈구 증가증; 이식편 대 숙주 질환; 요로 가려움증; 담즙 정체성 가려움증(cholestatic pruritus); 가려움증 두드러기 구진 및 임신 플라크(pruritic urticarial papules and plaques of pregnanc); 임신성 두드러기(pemphigoid gestationis); 노인성 가려움증(senile pruritus); HIV 관련 가려움증; 대상 포진(shingles); 귀떼 헤르페스(herpes zoster oticus); 유충 이행증(larva migrans); 샅백선(tinea corporis); 퉁기아시스(tungiasis); 발진(exanthema); 포스-포어다이스병(Fox-Fordyce disease); 피부병, 기생충; 피부병, 박테리아; 피부 T 세포; 림프종 관련 가려움증; 시자리 증후군; 균상식 육종(mycosis fungoide); 대장암(colorectal cancer); 흑색종(melanoma); 두경부암(head and neck cancer); 약진 가려움증(drug eruption pruritus) (의원성); 약물 반응; 두드러기(urticarial); 진동성 두드러기; 물리적 두드러기; 가족성 감기 두드러기(familial cold urticarial); 알레르기성 두드러기; 피부 묘화증(dermatographia); 헤르페스 모양 피부염(dermatitis herpetiformis); 그로버병(Grover disease)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
피부의 자가 면역 질환은, 피부 및 결합 조직의 자가 면역 질환; 피부 이환(skin involvement)을 갖는 자가 면역 질환; 자가 면역 수포성 피부병(autoimmune bullous skin disease); 유사천포창(pemphigoid), 수포를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
피부 통증 및 신경병의 질환은, 신경병증(diabetic neuropathies); 신경통(neuralgia); 통증성 신경병증(painful neuropathy); 신경 압박 증후군(nerve compression syndrome); 신경염(neuritis); 감각 말초 신경병증(sensory peripheral neuropathy); 알코올성 신경병(alcoholic neuropathy); 신경근병증(radiculopathy); 복합 부위 통증 증후군(complex regional pain syndromes); 약물로 인한 다발신경병(polyneuropathy); 발바닥 신경 병변(plantar nerve lesion); 다발성 신경 근병증(polyradiculopathy); 좌골 신경병증(sciatic neuropathy); 3차 신경통(trigeminal neuralgia)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
피부염 질환은, 피부병, 습진성; 피부염, 아토피성; 습진; 피부염, 접촉; 피부염, 알레르기성 접촉; 피부염, 자극성; 피부염, 광 알레르기성; 피부염, 광독성(phototoxic); 만성 자극 수부 습진(chronic irritative hand dermatitis); 피부염, 직업성; 유리 섬유 피부염(fiberglass dermatitis); 피부염, 톡시코덴드론(toxicodendron); 습진, 한포진(dyshidrotic); 눈꺼풀의 습진 피부염; 눈꺼풀의 알러지성 접촉 피부염; 손과 발 피부염; 디지털 피부염(digital dermatitis); 피부염, 박탈성; 방사선 피부염(radiodermatitis); 헤르페스 모양 피부염; 청소년 헤르페스 모양 피부염(juvenile dermatitis herpetiformis); 자가 면역 프로게스테론 피부염(autoimmune progesterone dermatitis); 피부염, 지루성(seborrheic); 태선양 비강진(pityriasis lichenoide); 안검염(blepharitis); 화폐상 피부염(nummular dermatitis); 건선양 요소(Psoriasiform Element)를 갖는 지루-유사 피부염(Seborrhea-Like Dermatitis); HTLV-1과 관련된 전염되기 쉬운 피부염; 건선; 전신 농포 건선(generalized pustular psoriasis); 피부병, 구진 비늘성(papulosquamous); 각화증(keratosis); 과각화증(hyperkeratosis), 표피박리성; 피부 사르코이드증(skin sarcoidosis); 피부 위축(skin atrophy); 홍반 편평성 피부병(erythematosquamous dermatosis); 백혈구 감소증을 동반한 다형피부증(poikiloderma with neutropenia); 다혈 홍반(erythema multiforme); 호산구 증가증을 동반하는 혈관 림프구 과다 형성(angiolymphoid hyperplasia with eosinophilia); 각화증(keratosis palmoplantaris striata 3); 여드름(acne vulgaris); 층판 비늘증(lamellar ichthyosis); 지의류병(lichen disease); 편평태선(lichen planus); 광선편평태선(actinic lichen planus); 편평태선, 구강; 여포성 편평 태선(lichen planus follicularis); 경화성 위축성 태선(lichen sclerosus et atrophicus); 광택태선(lichen nitidus); 피부의 위축 장애(lichen sclerosus); 만성 단순 태선(lichen simplex chronicus); 피부 경화증(scleroderma), 제한된; 선천성 백선(ichthyosis congenita) 및 경화성 각질 피부(sclerosing keratoderma)를 동반한 선형 각화증(keratosis linearis); 홍반각피증(erythrokeratoderma), 망상; 각화증(keratosis palmoplantaris papulose); 피부병, 유전성; 상염색체열성 선천성 비늘증(autosomal recessive congenital ichthyosis); 상염색체열성 선천성 비늘증 1; 상염색체열성 선천성 비늘증 2; 상염색체열성 선천성 비늘증 3; 상염색체열성 선천성 비늘증 4A; 상염색체열성 선천성 비늘증 5; 상염색체열성 선천성 비늘증 6; 상염색체열성 선천성 비늘증 7; 상염색체열성 선천성 비늘증 8; 상염색체열성 선천성 비늘증 9; 상염색체열성 선천성 비늘증 10; 상염색체열성 선천성 비늘증 11을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
더욱 특히, Trk, 특히 Trk A, B, 및 C에 의해 매개되는 상태 또는 질환은 아토피 피부염일 수 있다.
본 발명에 따른 치료는 증상적이거나 예방적일 수 있다.
따라서, 다른 측면에서, 본 발명은 약제학적으로 사용하기 위한 본 발명의 제제를 포함한다.
따라서, 다른 측면에 따라서, 본 발명은 Trk, 특히 Trk A, B, 및 C에 의해 매개되는 상태 또는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 제제를 제공한다.
따라서, 다른 측면에 따라서, 본 발명은 Trk, 특히 Trk A, B, 및 C에 의해 매개되는 상태 또는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에서 본 발명의 제제의 용도를 제공한다.
따라서, 다른 측면에 따라서, 본 발명은 Trk, 특히 Trk A, B, 및 C에 의해 매개되는 상태 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하고, 이 방법은 본 발명의 제제의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
상술한 내용에 따라서, 본 발명은 또한 다른 측면으로서 Trk, 특히 Trk A, B, 및 C에 의해 매개되는 상태 또는 질환, 더욱 특히 아토피 피부염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하고, 이 방법은 본 발명의 제제의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체, 특히 인간 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 Trk, 특히 Trk A, B, 및 C에 의해 매개되는 상태 또는 질환, 더욱 특히 아토피 피부염을 치료 또는 예방하는 방법의 제제를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 Trk, 특히 Trk A, B, 및 C에 의해 매개되는 상태 또는 질환, 더욱 특히 아토피 피부염을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에서 본 발명의 제제의 용도를 제공한다.
본 명세서에서 언급되는 바와 같은 "질환" 또는 "질병"은 정상 유기체에 비해 증상이 있거나 무증상인 유기체의 근본적인 병리학적 장애를 말하며, 예를 들면 감염 또는 후천성 또는 선천성 유전적 불완전성으로 인해 발생할 수 있다.
"상태"는 독소, 약물 또는 오염 물질과 같은 신체 중에 모이어티의 존재와 같이 질병을 통해 발생하지 않은 유기체의 심신 상태를 말한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 임의의 질병 또는 질환의 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 일 양태에서 질병 또는 질환을 개선하는 것을 말한다(즉, 질병 또는 이의 임상 증후 중 적어도 하나의 진전을 늦추거나 저지하거나 감소시킴). 다른 양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 인식할 수 없는 것들을 포함하여 적어도 하나의 물리적 파라미터를 완화 또는 개선하는 것을 말한다. 또 다른 양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 신체적으로(예를 들면, 인식할 수 있는 증상의 안정화), 생리적으로(예를 들면, 신체적 파라미터의 안정화), 또는 이들 모두로 질병 또는 질환을 조절하는 것을 말한다. 또 다른 양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질병 또는 질환의 시작 또는 진전 또는 진행을 예방 또는 지연시키는 것을 말한다.
상태 또는 질환의 "예방"은 상태 또는 질환의 하나 이상의 증상의 외관 또는 범위로 평가되는 상태 또는 질환의 시작을 지연시키거나 예방하거나, 이의 중증도를 감소시키는 것을 말한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "대상체"는 동물을 말한다. 일반적으로, 동물은 포유류이다. 또한, 대상체는, 예를 들면 영장류(예를 들면, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 랫트, 마우스, 물고기, 새 등을 말한다. 특정 양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 양태에서, 대상체는 인간이다.
본 명세서에서 사용되는 대상체는 이러한 대상체가 이러한 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에서 이익을 억는 경우 치료를 "필요로" 한다.
본 발명의 용어 제제의 "치료학적 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들면 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제를 유도하거나, 증상을 개선하고, 상태를 완화하고, 질병 진행을 늦추거나 지연시키거나, 질병 등을 예방하는 본 발명의 제제의 양을 말한다. 하나의 비-제한적인 양태에서, 용어 "치료학적 유효량"은 대상체에 투여될 때, Trk, 특히 Trk A, B, 및 C에 의해 매개되는 상태 또는 질환의 적어도 부분적인 완화, 억제, 예방 및/또는 개선에 효과적인 본 발명의 제제의 양을 말한다. 다른 비-제한적인 양태에서, 용어 "치료학적 유효량"은 셀, 또는 조직, 또는 비-세포적 생물학적 물질 또는 매질에 투여될 때, Trk 활성, 특히 Trk A, B, 및 C를 적어도 부분적으로 억제하는데 효과적인 본 발명의 제제의 양을 말한다.
본 발명의 일 양태에서, Trk, 특히 Trk A, B, 및 C에 의해 매개되는 상태 또는 질환은 소양증 및 가려움증 질환; 피부의 자가 면역 질환; 피부 통증 및 신경병의 질환; 및 피부염의 질환으로부터 선택된다.
특정 양태에서, Trk, 특히 Trk A, B, 및 C에 의해 매개되는 상태 또는 질환은 아토피 피부염이다.
상기 기재된 바와 같이, Trk, 특히 Trk A, B, 및 C를 억제하는 본 발명의 제제는 다양한 임상 적용을 가지고, 따라서 본 발명의 다른 측면은 본 발명의 제제를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제로서 이러한 제제의 용도는 본 발명의 다른 측면을 형성한다.
본 발명의 활성 제제는 본 발명의 약제학적 조성물을 제형하기 위해, 단독으로 또는 하나 이상의 추가적인 활성 성분과 조합하여 사용된다. 본 발명의 약제학적 조성물은, (a) 본 발명에 따른 적어도 하나의 활성 제제의 유효량; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 부형제;를 포함한다.
따라서, 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 제제 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
약제로서 사용하기 위한, 특히 본 명세서에 기재되는 질환과 같은 Trk, 특히 Trk A, B, 및 C에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물, 및 이러한 조성물을 사용하는 치료 또는 예방 방법 또는 이러한 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 상기 제제의 용도는 본 발명의 다른 측면을 형성한다.
본 명세서에서 언급되는 "약제학적으로 허용되는"은 조성물의 다른 성분과 양립되고 수령인에 생리적으로 허용되는 성분을 말한다.
"약제학적으로 허용되는 부형제"는 약학 조성물에 첨가되거나 그렇지 않으면 이들 사이에서 양립되고 제제의 투여가 용이하도록 운반체, 담체, 또는 희석제로서 사용되는 불활성 물질과 같은, 비독성, 생물학적으로 참을만한, 그렇지 않으면 대상체에 투여하기에 생물학적으로 적합한 물질을 말한다. 부형제의 예는 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 다양한 당 및 유형의 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일, 및 폴리에틸렌글리콜을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 당업자에게 알려진 바와 같은 임의의 및 모든 용매, 분산매, 코팅, 계면활성제, 산화방지제, 보존제(예를 들면, 항균제, 항진균제), 등장성제(isotonic agent), 흡수 지연제(absorption delaying agent), 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 바인더, 첨가제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미료, 염료 등 및 이들의 조합을 포함한다 (예를 들면, RemingtoN's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329를 참조). 임의의 종래 담체가 활성 성분과 양립할 수 없는 경우를 제외하고, 치료 또는 약제학적 조성물에서의 용도가 고려된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 쉽게 이용 가능한 성분을 사용하여 종래 방식으로 제형될 수 있다. 따라서, 활성 성분은, 정제, 알약, 분말, 로렌지(lozenge), 사셰(sachet), 카세제(cachet), 엘릭시르(elixir), 현탁제, 에멀젼, 용액, 시럽, 캡슐, 좌제, 살균 주사 용액(sterile injectable solution), 살균 포장 분말 등과 같은 종래의 갈레닉 제제를 생산하기 위해서 하나 이상의 종래의 담체, 희석제 및/또는 부형제와 다른 활성 물질을 임의로 함께 혼입될 수 있다.
약제학적 조성물은 경구 투여, 비경구 투여, 및 직장 투여 등과 같은 특정 투여 경로를 위해 제형될 수 있다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 고체 형태(제한 없이 캡슐, 정제, 알약, 과립, 분말 또는 좌약을 포함함)로 또는 액체 형태(제한 없이 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 포함함)로 제조될 수 있다. 약제학적 조성물은 살균과 같은 종래의 약제학적 조작이 가해질 수 있거나/있고, 종래의 불활성 희석제, 윤활제, 또는 완충제뿐만 아니라 보존제, 안정화제, 습윤화제, 유화제 및 완충제 등과 같은 보조제를 함유할 수 있다.
일반적으로, 약제학적 조성물은
a) 희석제, 예를 들면 락토오스, 폴리락톤, 덱스트로오스, 슈크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들면 실리카, 탈컴, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에
c) 바인더, 예를 들면 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 필요에 따라
d) 붕해제, 예를 들면 전분, 한천, 알긴산 또는 이의 소듐염, 또는 포화제(effervescent mixture); 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미료 및 감미료;와 함께 활성 성분을 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다.
정제는 당 업계에 알려진 방법에 따라 필름 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 정제, 로렌지, 수성 또는 유성 현탁제, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 하드 또는 소프트 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 본 발명의 제제의 유효량을 포함한다. 경구용 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위해 당 업계에 알려진 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 약학적으로 우아하고 맛있는 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 비독성의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합하여 활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 부형제는, 예를 들면 불활성 희석제, 예를 들면 칼슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 락토오스, 칼슘 포스페이트 또는 소듐 포스페이트; 과립화제 및 붕해제, 예를 들면 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들면 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크이다. 정제는 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시켜 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하기 위해 공지된 기술에 의해 코팅되지 않거나 코팅된다. 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 적용될 수 있다. 경구용 제형은 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들면 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들면 땅콩 기름, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로 제공될 수 있다.
특정 주사용 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌약은 유리하게는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조된다. 상기 조성물은 살균 및/또는 보존제, 안정화제, 습윤화제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 다른 치료학적으로 귀중한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 각각 종래의 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되고, 활성 성분의 약 0.1-75%를 함유하거나 활성 성분의 약 1-50%를 함유한다.
피부 또는 경피인 피부 또는 점막에(예를 들면, 피부 및 눈에) 국소 적용에 적합한 조성물은, 예를 들면 에어로졸 등을 전달하기 위한 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 젤, 하이드로겔, 미세 에멀젼, 살포제(dusting powder), 드레싱, 폼제(foam), 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트, 섬유, 밴드 또는 분무 가능한 제형을 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은 피부 적용, 예를 들면 아토피 피부염의 치료에 특히 적절할 것이다. 따라서, 이들은 특히 당 업계에 잘 알려진 화장품, 제형에 사용하기에 특히 적합하다. 이들은 가용화제, 안정화제, 긴장성 향상제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다. 일반적인 담체는 알콜, 물, 미네랄유, 액체 석유, 백색 바셀린(white petrolatum), 글리세린, 폴리에틸렌글리콜 및 프로필렌글리콜을 함유할 수 있다. 경피 흡수 촉진제(Penetration enhancer)가 혼입될 수 있다 [예를 들면, Finnin and Morgan, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 (October 1999) 참조].
경피 적용에 적합한 조성물은 적합한 담체와 함께 본 발명의 제제의 유효량을 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체는 숙주의 피부를 통과하는 것을 돕기 위해 흡수 가능한 약학적으로 허용되는 용매를 포함한다. 예를 들면, 경피 장치는 지지 부재(backing member), 선택적으로 담체와 함께 화합물을 함유하는 저장소, 선택적으로 숙주의 피부 화합물을 장기간에 걸쳐 제어되고 미리 결정된 속도로 전달하기위한 속도 제어 장벽, 및 피부에 장치를 고정하기 위한 수단을 포함하는 밴드의 형태이다.
또한, 본 명세서에서 사용되는 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용과 관련될 수 있다. 이들은 건조 분말 흡입기로부터 건조 분말 (단독으로 혼합물로서, 예를 들면 락토오스와 건조 블렌드, 또는 혼합 성분 입자, 예를 들면 인지질과 함께) 또는 적절한 추진제를 사용하거나 사용하지 않는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 또는 아토마이저 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 분무 제형의 형태로 편리하게 전달될 수 있다.
본 발명을 실시하는데 적용되는 본 발명의 제제의 투여량은 물론, 예를 들면 치료할 특정 상태, 목적하는 효과 및 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 흡입 투여에 적합한 일일 투여량은 환자 당 0.0001 내지 30 mg/kg, 일반적으로 0.01 내지 10 mg 정도이며, 경구 투여를 위한 적절한 일일 투여량은 0.01 내지 100 mg/kg 정도이다.
본 발명은 물이 특정 화합물의 분해를 촉진할 수 있기 때문에 활성 성분으로서 본 발명의 제제를 포함하는 무수 약제학적 조성물 및 제형(dosage form)을 더 제공한다.
본 발명의 무수 약제학적 조성물 및 제형은 무수 또는 낮은 수분 함유 성분 및 낮은 수분 또는 낮은 습도 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 무수 약제학적 조성물은 무수 성질이 유지되도록 제조 및 저장될 수 있다. 따라서, 무수 조성물은 적절한 처방 키트에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 억제하는 것으로 알려진 물질을 사용하여 포장됩된다. 적합한 포장의 예는 기밀하게 밀봉된 호일, 플라스틱, 단위 용량 용기 (예를 들면, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물이 분해될 속도를 감소시키는 하나 이상의 제제를 포함하는 약제학적 조성물 및 제형을 더 제공한다. 본 명세서에서 "안정화제"라고 언급되는 이러한 제제는 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등과 같은 산화방지제를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 제제는 하나 이상의 다른 치료제와 동시에, 또는 전후에 투여될 수 있다. 본 발명의 제제는 다른 제제와 동일한 조성물에서 함께 또는 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 따로 투여될 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 치료에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 본 발명의 제제 및 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 제품을 제공한다. 일 양태에서, 요법은 Trk, 특히 Trk A, B, 및 C에 의해 매개되는 상태 또는 질환의 치료이다. 병용 제제로서 제공되는 제품은 본 발명의 제제 및 다른 치료제(들)를 동일한 약제학적 조성물에 함께 포함하는 조성물, 또는 본 발명의 작용제 및 다른 치료제(들)를 별도의 형태, 예를 들면 키트의 형태로 포함하는 조성물을 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 본 발명의 제제 및 다른 치료제(들)을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 선택적으로, 약제학적 조성물은 상기 기재된 바와 같이 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 둘 이상의 개별 약제학적 조성물을 포함하는 키트를 제공하고, 이들 중 적어도 하나는 본 발명의 제제를 함유한다. 일 양태에서, 키트는 용기, 분배된 보틀, 또는 분배된 호일 통과 같은 상기 조성물을 개별적으로 유지하기 위한 수단을 포함한다. 이러한 키트의 예는 일반적으로 정제, 캡슐 등의 포장에 사용되는 바와 같은 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 제형, 예를 들면 경구 또는 국소 제형을 투여하기 위해, 상이한 투여량 간격으로 개별 조성물을 투여하기 위해, 또는 서로에 대해 개별 조성물을 적정하기 위해 사용될 수 있다. 준수를 돕기 위해, 본 발명의 키트는 일반적으로 투여를 위한 지시서를 포함한다.
본 발명의 병용 요법에서, 본 발명의 제제 및 다른 치료제는 동일한 또는 상이한 제조업에 의해 제조 및/또는 제형될 수 있다. 또한, 본 발명의 제제 및 다른 치료제는 병용 요법에 함께 제공될 수 있다: (i) 의사에게 병용 제품을 제공하기 전에 (예를 들면, 본 발명의 제제 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우에); (ii) 투여 직전에 의사가 직접 (또는 의사의 지도하에) (iii) 환자가 직접, 예를 들면 본 발명의 제제 및 다른 치료제의 순차적 투여 동안.
따라서, 본 발명은 Trk, 특히 Trk A, B, 및 C에 의해 매개되는 상태 또는 질환을 치료하기 위한 본 발명의 제제의 용도를 제공하고, 약제는 다른 치료제와 투여를 위해 제조된다. 또한, 본 발명은 Trk, 특히 Trk A, B, 및 C에 의해 매개되는 상태 또는 질환을 치료하기 위해 다른 치료제의 용도를 제공하고, 약제는 본 발명의 제제와 함께 투여된다.
병용물(combination)은 효능을 증가시키고(예를 들면, 본 발명에 따른 활성 제제의 효능 또는 유효성을 강력하게 하는 화합물을 병용물에 포함함으로써), 하나 이상의 부작용을 감소시키거나 본 발명에 따른 활성 제제의 필요한 용량을 감소시키는 역할을 할 수 있다.
또한, 본 발명은 Trk, 특히 Trk A, B, 및 C에 의해 매개되는 상태 또는 질환의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 제제를 제공하고, 여기서 본 발명의 제제는 다른 치료제와 투여하기 위해 제조된다. 또한, 본 발명은 Trk, 특히 Trk A, B, 및 C에 의해 매개되는 상태 또는 질환의 치료 방법에 사용하기 위한 다른 치료제를 제공하고, 여기서 다른 치료제는 본 발명의 제제와 투여하기 위해 제조된다. 또한, 본 발명은 Trk, 특히 Trk A, B, 및 C에 의해 매개되는 상태 또는 질환의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 제제를 제공하고, 여기서 본 발명의 제제는 다른 치료제와 투여된다. 또한, 본 발명은 Trk, 특히 Trk A, B, 및 C에 의해 매개되는 상태 또는 질환의 치료 방법에 사용하기 위한 다른 치료제를 제공하고, 여기서 다른 치료제는 본 발명의 제제와 투여된다.
또한, 본 발명은 Trk, 특히 Trk A, B, 및 C에 의해 매개되는 상태 또는 질환의 치료를 위한 본 발명의 제제의 용도를 제공하고, 대상체는 이전에(예를 들면, 24시간 내에) 다른 치료제로 치료되었다. 또한, 본 발명은 Trk, 특히 Trk A, B, 및 C에 의해 매개되는 상태 또는 질환을 치료하기 위한 다른 치료제의 용도를 제공하고, 대상체는 이전에(예를 들면, 24시간 내에) 본 발명의 제제로 치료되었다.
일 양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 치료학적으로 활성인 제제와 함께 투여된다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 따라서 하나 이상의 국소 및/또는 구강 코르티코스테로이드(oral corticosteroids); 하나 이상의 항히스타민제(antihistamine); 하나 이상의 항생제; 타크로리무스(tacrolimus) 및/또는 피메크롤리무스(pimecrolimus)와 같은 하나 이상의 국소 칼시뉴린 억제제(topical calcineurin inhibitor); 사이클로스포린(cyclosporin), 메토트렉세이트(methotrexate), 인터페론 감마-1b, 마이코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil) 및/또는 아자티오프린(azathioprine)과 같은 하나 이상의 전신성 면역억제제(systemic immunosuppressants); 크리사보롤(crisaborole)과 같은 하나 이상의 PDE4 억제제; 듀필루맙(dupilumab)과 같은 하나 이상의 모노클로날 항체와 같은 아토피 피부염의 치료를 위해 하나 이상의 추가 제제와 조합하여 사용될 수 있다.
당업자는, 본 발명의 제제가 대상체, 특히 인간 대상체에 투여될 수 있고, 여기서 대상체는 아토피 피부염과 같이 Trk, 특히 Trk A, B, 및 C에 의해 매개되는 상태 또는 질환에 대한 광선 치료법과 함께 치료되는 것을 이해할 것이다. 또한, 본 발명의 화합물은 대상체, 특히 인간 대상체에 투여될 수 있고, 여기서 대상체는 아토피 피부염과 같이 Trk, 특히 Trk A, B, 및 C에 의해 매개되는 상태 또는 질환에 대해 광선 치료법으로 이전에(예를 들면, 24시간 내에) 치료되었다. 또한, 대상체, 특히 인간 대상체는 아토피 피부염과 같이 Trk, 특히 Trk A, B, 및 C에 의해 매개되는 상태 또는 질환에 대해 광선 치료법으로 치료될 수 있고, 본 발명의 화합물은 이전에(예를 들면, 24시간 내에) 대상체에 투여되었다.
따라서, 본 발명은 다른 측면으로서 하나 이상의 국소 및/또는 구강 코르티코스테로이드; 하나 이상의 항히스타민제; 하나 이상의 항생제; 타크로리무스 및/또는 피메크롤리무스와 같은 하나 이상의 국소 칼시뉴린 억제제; 사이클로스포린, 메토트렉세이트, 인터페론 감마-1b, 마이코페놀레이트 모페틸 및/또는 아자티오프린과 같은 하나 이상의 전신성 면역억제제; 크리사보롤과 같은 하나 이상의 PDE4 억제제; 듀필루맙과 같은 하나 이상의 모노클로날 항체; 및 광선 요법과 같은 아토피 피부염의 치료를 위해 하나 이상의 추가 제제와 본 발명의 제제의 병용물을 포함한다.
시험관 내 분석
화합물의 Trk 억제 활성을 결정하는 적합한 분석은 본 명세서에서 하기에 설명된다.
인간 TRK 수용체에 대해 소분자 화합물의 IC50을 결정하기 위해, Cisbio 사의 HTRF® KinEASE™ 키나아제 키트를 사용했다. 적은 부피의, 흑색 384-웰 플레이트에서 분석을 수행했다.
재조합 인간 TRK 효소 (Invitrogen)를 23 °C에서 30분 동안 화합물(10μM로서 FAC로 11 포인트 용량 반응)의 존재 또는 부존재 하에서 배양시켰다. 키나아제 반응을 효소(NTRK1-4nM, NTRK2-1nM, NTRK3-10nM) 및 기질(1μM)을 함유하는 혼합물에 ATP를 첨가함으로써 개시했다. 키나아제 반응을 23 °C에서 10 내지 45분 동안 수행한 후, Eu3+-크립테이트(cryptate) (1:200 희석도(dilutions)) 및 스트렙트아비딘(Streptavidin)-XL665 (250nM)로 표지된 EDTA, TK-Ab-를 함유하는 검출 믹스(제조업체로부터 공급된)의 첨가에 의해 중단시켰다. 분석 플레이트를 23 °C에서 60분 동안 이러한 검출 믹스에서 배양시켰다. 665/620 nm에서 형광비로 산출된 얻어진 TR-FRET 신호를 Envision에서 판독했고, 화합물의 존재 또는 부존재 하에서 펩티드의 인산화 수준에 비례했다. 플레이트의 균일성은 Z' 값 [1-{3 * (SDHPE + SDZPE)/(ZPE-HPE)}]으로 보증되었다. 퍼센트 (%) 효과, 즉 화합물의 억제는 각 분석 플레이트 내의 양성 (HPE) 및 음성 대조군 (ZPE) 웰의 신호와 비교하여 계산했다. 표준 화합물에 대한 종말점 값% 억제는 품질 관리 측정으로 각 실험에서 평가했다. IC50은 4개의 파라미터 로지스틱 곡선 피트를 사용하여 그래프 패드 프리즘 5에서 각각의 용량에서 화합물 억제를 플로팅함으로써 결정했다.
상기 기재된 분석을 사용하여, 본 발명의 화합물 모두는 1 μM 미만의 IC50 값으로 나타내는 Trk 억제 활성을 보인다. 바람직한 실시예는 200nM 미만의 IC50 값을 가지며, 특히 바람직한 실시예는 50nM 미만의 IC50 값을 갖는다. 실시예 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 7의 화합물에 대한 IC50 값을 하기 표 1에 제공한다.
표 1: IC50 값으로 표현된, Trk 억제 활성
실시예 TrkA Enz (nM) TrkB Enz (nM) TrkC Enz (nM)
1 0.95 0.88 1.60
2 1.04 0.83 1.78
3 1.17 0.37 1.53
4 0.97 0.23 1.00
5 1.10 0.41 1.61
6 1.52 0.70 1.91
7 1.44 1.55 3.16
실시예
다음에 이어지는 실시예를 참조하여, 바람직한 양태의 화합물을 본 명세서에 기재된 방법 또는 당 업계에 알려진 다른 방법을 사용하여 합성했다.
바람직한 양태에 따른 유기 화합물이 호변이성 현상을 보일 수 있는 것을 이해해야 한다. 본 명세서 내의 화학적 구조가 가능한 호변이성 형태 중 하나만을 나타내기 때문에, 바람직한 양태가 도시된 구조의 임의의 호변이성 형태를 포함하는 것을 이해해야 한다.
본 발명은 설명을 위해 본 명세서에 제시되는 양태로 제한되지 않고, 상기 개시 내용의 범위 내에서 이의 모든 형태를 포함하는 것으로 이해된다.
일반적인 조건:
하기 실시예는 본 발명을 설명하려는 것이고, 이로 제한하려는 것으로 해석되어서는 안 된다. 온도는 섭씨 온도로 제공된다. 달리 언급되지 않으면, 모든 증발은 감압 하에서 수행된다. 최종 생성물, 중간체 및 시작 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들면 미량 분석(microanalysis) 및 분광학적 특성, 예를 들면 MS, IR, NMR에 의해 확인했다. 사용되는 약어는 당업계에서 통상적인 것들이다. 정의되지 않으면, 용어는 이의 일반적으로 허용되는 의미를 갖는다.
사용되는 약어 및 두문자어는 하기를 포함한다:
약어/두문자어 용어
AcOH 아세트산 (Acetic acid)
AgOAc 은 아세테이트 (Silver acetate)
aq 수성 (aqueous)
Bn 벤질 (benzyl)
br 브로드 (broad)
°C 섭씨 온도 (degrees Celsius)
CDCl3 듀테로-클로로포름 (deutero-chloroform)
Cs2CO3 세슘 카보네이트 (Cesium carbonate)
Cy 사이클로헥산 (cyclohexane)
δ 화학적 시프트 (chemical shift)
d 더블릿 (doublet)
dd 이중 더블릿 (double doublet)
ddd 이중 더블릿의 더블릿 (Doublet of doublets of doublets)
DCC N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드 (N,N'-dicyclohexylcarbodiimide)
DCM 디클로로메탄 (dichloromethane)
DIBAL-H 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (Diisobutylaluminium hydride)
DIPEA N-에틸디이소프로필아민 (N-ethyldiisopropylamine) 또는N,N-디이소프로필에틸아민 (N,N-diisopropylethylamine)
DMAP 4-(디메틸아미노)피리딘 (4-(dimethylamino)pyridine)
DMF N,N-디메틸프롬아미드 (N,N-dimethylformamide)
DMPU N,N'-디메틸프로필렌 우레아 (N,N'-dimethylpropylene urea)
DMSO 디메틸설폭사이드(Dimethylsulfoxide)
DMSO-d6 헥사듀테로디메틸 설폭사이드 (hexadeuterodimethyl sulfoxide)
Et 에틸 (ethyl)
Et3N 트리에틸아민 (triethylamine)
EtOH 에탄올 (ethanol)
EtOAc 에틸 아세테이트 (ethyl acetate)
Fe(acac)3 철 (III) 아세틸아세톤 (Iron (III) acetylacetone)
g 그램 (gram)
HCl 염산 (hydrochloric acid)
HATU (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트) ((1-[Bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxid hexafluorophosphate))
H2O 물(water)
HPLC 고압 액체 크로마토그래피 (high pressure liquid chromatography)
Hr 시간 (hour)
IPA 이소프로필 알코올 (Isopropyl alcohol)
KF 포타슘 플루오라이드 (Potassium fluoride)
KOH 포타슘 하이드록사이드 (Potassium hydroxide)
L 리터 (litre)
LawessoN's Reagent 2,4-비스(4-메톡시 페닐)-2,4-디티옥소-1,3,2,4-디티아디포스페탄 (2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-2,4-dithioxo-1,3,2,4-dithiadiphosphetane)
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분석(liquid chromatography mass spectrometry)
LiCl 리튬 클로라이드(Lithium chloride)
m 멀티플렛 (multiplet)
M 몰랄 (molar)
mBar 밀리바 (millibar)
Me 메틸 (methyl)
MeCN 아세토니트릴 (acetonitrile)
MeOH 메탄올 (methanol)
MeOD-d4 듀테로-메탄올 (deutero-methanol)
2-MeTHF 2-메틸테트라하이드로푸란 (2-methyltetrahydrofuran)
mg 밀리그램 (milligram)
MHz 메가 헤르쯔 (mega Hertz)
mins 분 (minutes)
mL 밀리리터 (millilitres)
mmol 밀리몰 (millimole)
MS m/z 질량 스펙트럼 피크 (mass spectrum peak)
MsCl 메타설포닐 클로라이드 (methanesulfonyl chloride)
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르 (Methyl tert-butyl ether)
M/V 질량 부피 비 (Mass volume ratio)
N2 질소 (nitrogen)
NaBH4 소듐 브로하이드라이드 (sodium borohydride)
NaHCO3 소듐 바이카보네이트 (sodium bicarbonate)
NaOH 소듐 하이드록사이드 (sodium hydroxide)
NH3 암모니아 (ammonia)
NH4Cl 암모늄 클로라이드 (ammonium chloride)
Na2SO4 소듐 설페이트 (sodium sulfate)
PtO2 플래티넘 (IV) 옥사이드 (platinum (IV) oxide)
q 쿼텟 (quartet)
rt 실온 (room temperature)
RT 체류 시간 (retention time)
s 싱글렛 (singlet)
sat. 포화된 (saturated)
soln. 용액 (solution)
t 트리플렛 (triplet)
TBDMS tert-부틸디메틸실릴 (tert-butyldimethylsilyl)
TBDMSCl tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (tert-butyldimethylsilyl chloride)
TEAF 테트라에틸암모늄 클로라이드 (tetraethylammonium fluoride)
THF 테트라하이드로푸란 (tetrahydrofuran)
TMS 트리메틸실릴 (trimethylsilyl)
μL 마이크로 리터 (micro litres)
v/v 부피 부피 퍼센트 (volume volume percent)
w/w 중량/중량 퍼센트(Weight/weight percent)
다음에 이어지는 실시예를 참조하여, 바람직한 양태의 화합물은 본 명세서에 기재된 방법 또는 당 업계에 알려진 다른 방법을 사용하여 합성했다.
바람직한 양태의 다양한 시작 물질, 중간체, 및 화합물은 적절한 경우, 침전, 여과, 결정화, 증발, 증류, 및 크로마토그래피와 같은 종래의 기술을 사용하여 분리 및 정제될 수 있다. 달리 언급되지 않으면, 모든 시작 물질은 제조업체로부터 얻어져 추가 정제 없이 사용된다. 염은 공지된 염-형성 절차에 의해 화합물로부터 제조될 수 있다.
바람직한 양태에 따른 유기 화합물이 호변이성 현상을 보일 수 있는 것을 이해해야 한다. 본 명세서 내의 화학적 구조가 가능한 호변이성 형태 중 하나만을 나타내기 때문에, 바람직한 양태가 도시된 구조의 임의의 호변이성 형태를 포함하는 것을 이해해야 한다.
1H 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 모든 경우에 제안된 구조와 일치했다. 특징적인 화학적 시프트(δ)는 주요 피크 지정을 위한 기존 약어를 사용하여 테트라메틸실란(예를 들면, 1H-NMR)으로부터 백만분의 1 다운 필드로 제공된다: 예를 들면, s, 싱글릿; d, 더블렛; t, 트리플렛; q, 쿼텟; m, 멀티플렛; br, 브로드. 일반적인 용매에 하기 약어를 사용했다: CDCl3, 듀테로클로로폼; DMSO-d6, 헥사듀테로디메틸; 및 MeOD-d4, 듀테론-메탄올. 적절한 경우에, 호변이성질체는 NMR 데이터 내에 기록될 수 있고; 일부 교환 가능한 양성자는 보이지 않을 수 있다.
질량 스펙트럼, MS (m/z), 는 전자 분무 이온화(electrospray ionisation, ESI) 또는 대기압 화학적 이온화(atmospheric pressure chemical ionisation, APCI)를 사용하여 기록된다. 적합하고, 달리 언급되지 않는 경우, 제공되는 m/z 데이터는 동위원소 19F, 35Cl, 79Br 및 127I에 대한 것이다.
예비 TLC 또는 실리카 겔 크로마토그래피가 사용되는 경우, 당업자는 용매의 임의의 조합을 선택하여 목적하는 화합물을 정제할 수 있다.
본 발명의 실시예 화합물은 하기를 포함한다:
실시예 1
(Z)-N'-시아노-6-[(2R)-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]-N-[(3R)- 옥산-3-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복시미드아미드
Figure pct00012
수은 디클로라이드 (144 mg, 0.530 mmol)를 한 부분에 첨가한 다음, 질소 하에 시안아미드 (62 mg, 1.48 mmol)를 DMF (2 mL) 중 6-[(2R)-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]-N-[(3R)-옥산-3-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보티오아미드 (제조예 27, 100 mg, 0.212 mmol)를 첨가한 다음, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 DCM (10 mL)에 재현탁하고, Dicalite® 패드를 통해 여과하고, DCM (20 mL) 중 20% MeOH로 헹구었다. 여과액을 진공에서 농축시키고 헵탄:EtOAc:MeOH, (80:20:0 내지 0:100:0 내지 0:90:10)로 용리하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 MeOH로 분쇄(triturate)하여 대상 화합물을 무색 고체로 30 mg, 30% 수득하였다.
LCMS m/z = 480.2 [M+H]+
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 1.55-1.57 (m, 1H), 1.80-2.02 (m, 5H), 2.39-2.50 (m, 5H), 3.44-3.73 (m, 3H), 3.76-3.87 (m, 1H), 3.94-4.04 (m, 1H), 4.07-4.20 (m, 1H), 5.26 (d, 1H), 6.40 (br s, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.75 (br s, 1H).
실시예 2 내지 3
Figure pct00013
하기 표의 화합물들은 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 적절한 티오아미드로부터 제조되었다.
실시예 구조 및 이름 시작 물질, 수율 및 데이터
2
Figure pct00014

(Z)-N'-시아노-6-[(2R)-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]-N-[(3S)-옥산-3-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복시미드아미드		 6-[(2R)-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]-N-[(3S)-옥산-3-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보티오아미드 (제조예 28)
13% 무색 고체

LCMS m/z = 480.3 [M+H]+

1HNMR (MeOD-d4, 400 MHz): δ 1.57-1.70 (m, 1H), 1.90-2.11 (m, 6H), 2.50-2.68 (m, 4H), 3.63-3.73 (m, 1H), 3.74-3.85 (m, 3H), 3.86-3.96 (m, 1H), 4.06-4.17 (m, 1H), 4.22-4.33 (m, 1H), 5.36-5.46 (m, 1H), 6.50-6.60 (m, 1H), 6.80-6.90 (m, 1H), 7.01-7.11 (m, 1H), 7.38-7.48 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.85-8.91 (m, 1H).
3
Figure pct00015

(Z)-N'-시아노-N-에틸-6-[(2R,4S)-4-플루오로-2-[5-플루오로-3-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복시미드아미드		 N-에틸-6-[(2R,4S)-4-플루오로-2-[5-플루오로-3-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보티오아미드 (제조예 31)
47% 수율 무색 고체

LCMS m/z = 441.9 [M+H]+

1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.18 (t, 3H), 2.04-2.22 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.80-2.90 (m, 1H), 3.32-3.42 (m, 2H), 4.14-4.26 (m, 2H), 5.29 (t, 1H), 5.32, 5.57 (2x s, 1H), 6.93-7.00 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.11 (br s, 1H).
실시예 4
(Z)-N'-시아노-N-에틸-6-[(2R,4S)-4-플루오로-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1- 일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복시미드아미드
Figure pct00016
은 아세테이트 (33 mg, 0.18 mmol)를 질소 하에 N-에틸-6-[(2R,4S)-4-플루오로-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보티오아미드 (제조예 30, 86 mg, 0.20 mmol) 및 건조 MeOH (2 mL) 중 시안아미드 (42 mg, 0.99 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 추가 은 아세테이트 (33 mg, 0.18 mmol)를 첨가하고 반응 플라스크를 알루미늄 호일로 덮어 빛으로부터 보호하였다. 반응물을 추가 48시간 동안 교반하고, 생성된 현탁액을 여과하고 여과액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 DCM:MeOH (96:4)로 용리하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제한 다음, MeCN:water (5:95 내지 95:5)로 용리하는 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 대상 화합물을 무색 고체로, 35 mg, 40% 수득하였다.
1HNMR (MeOD-d4, 400 MHz): δ 1.25 (t, 3H), 2.08-2.24 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 3.00-3.10 (m, 1H), 3.48-3.54 (m, 2H), 4.16-4.32 (m, 2H), 5.39-5.59 (m, 2H), 6.92-7.10 (m, 3H), 7.40 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.72 (s, 1H)
LCMS m/z = 442.0 [M+H]+
실시예 5
(Z)-N-부틸-N'-시아노-6-[(2R,4S)-4-플루오로-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복시미드아미드
Figure pct00017
대상 화합물을, N-부틸-6-[(2R,4S)-4-플루오로-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보티오아미드 (제조예 32)로부터, 실시예 4에 기재된 방법을 따라, 무색 고체로 43% 수율로 수득하였다.
LCMS m/z = 470 [M+H]+
1H-NMR (MeOD-d4, 396 MHz): δ 1.01 (t, 3H), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.54-1.71 (m, 2H), 2.10-2.27 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 3.02-3.12 (m, 1H), 3.48 (t, 2H), 4.18-4.30 (m, 2H), 5.39-5.58 (m, 2H), 6.89-7.09 (m, 3H), 7.41 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.70 (s, 1H).
실시예 6
(Z)-N'-시아노-N-사이클로헥실-6-[(2R,4S)-4-플루오로-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복시미드아미드
Figure pct00018
대상 화합물은 N-사이클로헥실-6-[(2R,4S)-4-플루오로-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보티오아미드 (제조예 33)로부터, 실시예 4에 기재된 방법을 따라, 옅은 황색 고체로 4% 수율로 수득하였다.
LCMS m/z =496 [M+H]+
1HNMR (MeOD-d4, 400 MHz): δ 1.24-1.57 (m, 5H), 1.67-1.81 (m, 1H), 1.82-1.96 (m, 2H), 2.08-2.34 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.88-3.20 (m, 1H), 3.95-4.26 (m, 3H), 5.39-5.66 (m, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.96-7.16 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.66 (s, 1H).
실시예 7
(Z)-N'-시아노-6-[(2R)-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]-N-[(3-히드록시페닐)메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복시미드아미드
Figure pct00019
TEAF (73 mg, 0.49 mmol)를 MeCN (0.5 mL) 중 (Z)-N-({3-[(tert-부틸디메틸실릴)메틸]페닐}메틸)-N'-시아노-6-[(2R)-2-[5-플루오로-2-(메틸술 파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복시미드아미드 (제조예 34, 60 mg, 0.097 mmol) 용액에 한 부분에 첨가하고, 반응물을 50 °C에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 EtOAc (15 mL)로 희석하고, 물 (3 x 15 mL)로 세척하고, 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 DCM:MeOH (99:1 내지 92:8) 로 용리하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 생성물을 물로 분쇄하여 대상 화합물을 무색 고체로, 16 mg, 33% 수득하였다.
LCMS m/z = 502.0 [M+H]+
1H NMR (MeOD-d4, 400MHz): δ 1.89-1.99 (m, 3H), 2.42-2.48 (m, 4H), 3.10-3.30 (m, 2H), 4.53-4.58 (m, 2H), 5.33 (d, 1H), 6.67-6.99 (m, 6H), 7.15-7.25 (m, 2H), 7.80-7.87 (m, 1H), 8.90 (s, 1H).
제조예 1
4-플루오로-2-요오드-1-(메틸술파닐)벤젠
Figure pct00020
2-브로모-4-플루오로-1-(메틸술파닐)벤젠 (0.5 g, 2.26 mmol)을 건조 THF (80 mL) 중 질소 하에 활성화된 Mg 전환 (1.92g, 79 mmol) 현탁액에 방울로 첨가하고, 반응물을 Grignard 형성이 시작될 때까지 가온시켰다. 온도를 50°C 이하로 유지하기 위해, 나머지 2-브로모-4-플루오로-1-(메틸술파닐)벤젠 (17 g, 76.89 mmol)을 방울로 첨가하고, 첨가가 완료된 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고 16시간 동안 교반하였다. 용액을 10°C 미만으로 온도를 유지하면서 건조 THF (80mL) 중 요오드 (24.11g, 94.99mmol)의 얼음처럼 차가운 (ice-cooled) 용액에 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 반응물을 0 °C에서 1시간 동안, 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 얼음처럼 차가운 포화된 NH4Cl 용액 (300 mL)에 부었다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 유기 용매를 제거한 다음 Et2O (3 x 300 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 포화된 Na2S2O3 용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축시켜 대상 화합물을 갈색 오일로 21.5 g, 83 % 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 396 MHz): δ 2.45 (s, 3H), 7.08-7.11 (m, 2H), 7.55 (dd, 1H).
제조예 2
1- tert -부틸 2-(1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일) (2S,4S)-4-플루오로피롤리딘e-1,2-디카르복실레이트
Figure pct00021
EtOAc (12.5 mL) 중 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로피 롤리딘-2-카르복실산 (1.07 g, 4.6 mmol)의 용액을 질소 하에 EtOAc (12.5mL) 내 하이드록시프탈이미드 (0.75 g, 4.6 mmol) 및 N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드 (0.95 g, 4.6 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가 하고 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 플러그를 통해 여과하고, EtOAc (50 mL)로 세척하고 여과액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 EtOAc (20 mL)에 재용해시키고 포화된 수성 NaHCO3 (4 x 30 mL)로 세척하고 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 감압 하에 증발시켜 대상 화합물을 백색 고체로 1.55 g, 89 % 수득하였다.
LCMC m/z = 278.9 [M-Boc]+
제조예 3
tert-부틸 (2R, 4S)-4-플루오로-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00022
니켈 디브로마이드 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 착물 (0.09 g, 0.291 mmol) 및 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘 (0.08g, 0.298mmol)을 질소(g)로 씻고(flush) 건조 DMA (4 mL)를 첨가하였다. 생성된 청록색 혼합물을 질소(g) 하에서 15분 동안 교반한 다음 4-플루오로-2-요오드-1-(메틸 술파닐)벤젠 (제조예 1, 0.51 g, 1.49 mmol), 1-tert-부틸 2-(1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일) (2S,4S)-4-플루오로피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (제조예 2, 0.62 g, 1.64 mmol) 및 아연 더스트 (0.251 g, 3.84 mmol)를 첨가하고 반응물을 28 °C에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 플러그를 통해 여과하고 Et2O (75 mL)로 세척하였다. 여과액을 브라인(brine) (4 x 75 mL)으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄:EtOAc (100:0 내지 90:10)로 용리하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 대상 화합물을 황색 오일로, 0.24 g, 36% 수득하였다.
LCMS m/z = 230.1 [M-Boc]+
제조예 4
tert-부틸 N-[(2R)-2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-4-[3-플루오로-5-(메틸술파닐)페닐]-4-하이드록시부틸]카르바메이트
Figure pct00023
건조 THF (110mL) 중 3-브로모-5-플루오로-1-(메틸술파닐)벤젠 (38.0 g, 146 mmol) 용액 20mL를 건조 THF (110mL) 중 질소(g) 하에 활성화된 Mg 전환 (10.7 g, 438 mmol)의 교반된 현탁액에 방울로 첨가하고, 반응물을 Grignard 형성이 시작될 때까지 가온시켰다. 온도를 50°C 이하로 유지하기 위해, 나머지 3-브로모-5-플루오로-1-(메틸술파닐)벤젠 용액을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고 추가 시간 동안 교반하였다. 온도를 -10 °C 미만으로 유지하기 위해, 용액을 건조 THF (220 mL) 중 tert-부틸 (R)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (US9701681, 실시예 6, 38.4 g, 122 mmol)의 -20°C 용액에 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 혼합물을 -50°C에서 1시간 동안, 0°C에서 1시간 동안 교반한 다음 -20°C로 재냉각시켰다. MeOH (150 mL)를 방울로 첨가한 다음 NaBH4 (6.91 g, 182 mmol)를 5 부분에 첨가하고 반응물을 -15°C에서 30 분동안 교반한 다음 3.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 얼음처럼 차가운 포화된 NH4Cl 용액 (150 mL)에 붓고, 진공에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고 EtOAc (3 x 150 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에 증발시키고, 조 생성물을 헵탄:EtOAc (95:5 내지 60:40)로 용리하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 대상 화합물을 옅은 황색 오일로, 35.8g, 64 % 수득하였다.
LCMS m/z = 342.4 [M-Boc-H2O]+
제조예 5
tert-부틸 (4R)-2-[3-플루오로-5-(메틸술파닐)페닐]-4-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00024
Et3N (33 mL, 237 mmol)에 이어 메실(mesyl) 클로라이드 (9.10 mL, 117 mmol)를 무수 DCM (210 mL) 중 tert-부틸 N-[(2R)-2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-4-[3- 플루오로-5-(메틸술파닐)페닐]-4-하이드록시부틸]카르바메이트 (제조예 4, 35.8 g, 77.9 mmol)의 얼음처럼 차가운 용액에 방울로 첨가하고 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음처럼 차가운 물 (140 mL)에 붓고, DCM (3 x 70 mL)으로 추출하고 혼합된 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켰다.
잔류물을 THF (140 mL)에 용해시키고, TBAF (THF 중 1M, 110 mL, 110 mmol)를 첨가하고 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 이를 냉수 (200 mL)에 붓고, 진공에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고 EtOAc (3 x 150 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 건조시키고(MgSO4), 감압 하에 증발시키고, 헵탄:EtOAc (95:5 내지 0:100)로 용리하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 대상 화합물을 밝은 황색 오일로, 23.7g, 93 % 수득하였다.
LCMS m/z = 228 [M-Boc]+
제조예 6
tert-부틸 (2R, 4S)-4-플루오로-2-[5-플루오로-3-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00025
내부 온도를 0 °C 미만으로 유지하기 위하여, DAST (16.9 mL, 139 mmol)를 건조 DCM (290mL) 내 tert-부틸 (4R)-2-[3-플루오로-5-(메틸술파닐)페닐]-4-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (제조예 5, 22.74 g, 69.5 mmol)의 -5 °C 용액에 방울로 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 실온에서 교반한 다음, 얼음처럼 차가운 포화된 수성 NaHCO3 용액 (250 mL)에 조심스럽게 부었다. 이 혼합물을 DCM (3 x 200 mL)으로 추출하고, 혼합된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시키고 헵탄:TBME (100:0 내지 70:30)로 용리하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 대상 화합물을 옅은 황색 오일로, 4.2 g, 18 % 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.25 (s, 6H), 1.46 (s, 3H), 2.20-2.36 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.48-2.67 (m, 1H), 3.76 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.81-5.08 (m, 1H), 5.20-5.26 (m, 1H), 6.70-6.76 (m, 1H), 6.76-6.80 (m, 1H), 6.87-6.90 (m, 1H).
제조예 7
5-플루오로-2-(메틸술파닐)벤즈알데하이드
Figure pct00026
헥산 (2.5 M, 0.4 mL, 1 mmol) 중 n-BuLi를 건조 THF (10 mL) 중 2-브로모-4-플루오로-1-(메틸술파닐)벤젠 (221.0 mg, 1 mmol) 용액에 질소 하에 -78 °C에서 방울로 첨가하여 온도를 -70°C 이하로 유지하였다. DMF (80.0 mg, 1.1 mmol)를 첨가하고 반응을 -78°C에서 추가 30분동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 얼음처럼 차가운 포화된 수성 NH4Cl 용액 (10 mL)으로 급랭시키고, 실온으로 가온하고 EtOAc (10 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 포화된 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시키고 헵탄:EtOAc (95:5)로 용리하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 대상 화합물을 무색 오일로, 88 mg, 52% 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.51 (s, 3H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.52-7.56 (m, 1H), 10.35 (s, 1H).
제조예 8
(R)-N-[(1Z)-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]메틸리덴]-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct00027
DCM (15 mL) 내 5-플루오로-2-(메틸티오)벤즈알데히드 (제조예 7, 130.0 mg, 0.76 mmol) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (93.0 mg, 0.76 mmol) 용액에 Cs2CO3 (300.0 mg, 0.92 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물 (15 mL)을 조심스럽게 첨가하고, 상을 분리하고, 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 헵탄:EtOAc (95:5 내지 85:15)로 용리하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 대상 화합물을 황색 오일로, 130 mg, 62 % 수득하였다.
LCMS m/z = 274.1 [M+H]+
제조예 9
(R)-N-[(1R)-3-(1,3-디옥산-2-일)-1-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]프로필]-2-메틸프로판 -2-술핀아미드
Figure pct00028
건조 THF (5mL) 중 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥솔란 (1.81 g, 10 mmol)의 용액 (0.5mL)을 건조 THF (10 mL) 내 질소(g) 하에 활성화된 Mg 전환의 현탁액 (729.0 mg, 30.0 mmol)에 첨가하고 Grignard 형성이 시작될 때까지 반응을 가온시켰다. 나머지 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥솔란 용액 (4.5 mL)을 온도를 50°C 이하로 유지하면서 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 추가로 1시간 동안 교반한 다음 -50°C로 재냉각시켰다. 건조 THF (5 mL) 내 (R)-N-[(1Z)-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]메틸리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (제조예 8, 270.0 mg, 1 mmol)를 방울로 첨가하고, 반응물을 -50°C에서 1시간 동안 교반한 다음 실온으로 가온시켰다. 포화된 수성 NH4Cl 용액 (20 mL)를 첨가하여 반응물을 급랭시키고 혼합물을 EtOAc (30 mL)와 물 (30 mL) 사이에 분배시켰다. 수상(aqueous phase)을 추가로 EtOAc (30 mL)로 추출하고 혼합된 유기물을 브라인 (60 mL)으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 헵탄:EtOAc (50:50 내지 0:100)로 용리하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 대상 화합물을 무색 오일로 420 mg, 100 % 수득하였다.
LCMS m/z = 390.0 [M+H]+
제조예 10
(2R)-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘
Figure pct00029
TFA:물 (10 mL, 20:1) 중 (R)-N-[(1R)-3-(1,3-디옥산-2-일)-1-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]프로필]-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (제조예 9, 390.0 mg, 1 mmol) 용액을 실온에서 30 분동안 교반하였다. Et3SiH (1.16 g, 10 mmol)를 첨가하고 반응물을 실온에서 16시간 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 톨루엔 (30 mL)으로 희석하고 진공에서 농축한 다음 톨루엔 (2 x 30 mL)과 공비 혼합(azeotrope)시켰다. 잔류 오일을 (DCM:MeOH:NH4OH, 98:2:0.2 내지 95:5:0.55)로 용리하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 대상 화합물 생성물을 오일로 125 mg, 59 % 수득하였다.
LCMS m/z = 212.0 [M+H]+
제조예 11
(2R,4S)-4-플루오로-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘
Figure pct00030
HCl (디옥산 중 4M 용액, 10 mL)을 MeOH (15 mL) 중 tert-부틸 (2R,4S)-4-플루오로-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)]페닐]피롤리딘-1-카르복실레이트 (제조예 3, 1.21 g, 3.67 mmol) 용액에 첨가하고 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 짙은 갈색 오일을 수득하고 이를 MeOH (2 mL)에 용해시키고 MeOH 중 7N NH4OH로 세척하는 SCX 이온 교환 카트리지 상에 로딩(loading)하였다. 여과액을 감압 하에 증발시켜 대상 화합물을 짙은 오렌지색 오일로, 0.4g, 53% 수득하였다.
LCMS m/z = 230.0 [M+H]+
제조예 12
(2R,4S)-4-플루오로-2-[5-플루오로-3-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘하이드로클로라이드
Figure pct00031
디옥산 (60 mL) 중 4M HCl 중 tert-부틸 (2R,4S)-4-플루오로-2-[5-플루오로-3-(메틸티오)페닐]피롤리딘-1-카르복실레이트 (제조예 6, 3.88g, 11.79 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축시켜 대상 화합물을 베이지색 고체로, 3.69 g, 99% 수득하였다.
LCMS m/z = 230 [M+H]+
제조예 13
에틸 6-[(2R)-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트
Figure pct00032
디옥산 (20 mL) 중 4M HCl 중 (2R)-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘 (제조예 10, 640 mg, 3.03 mmol) 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고 진공에서 농축시켰다. DMSO (20 mL) 중 에틸 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트 (0.59 g, 2.52 mmol)를 첨가하고 반응물을 130°C에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물 (20 mL)과 EtOAc (20 mL) 사이에 분배하고 층을 분리하였다. 유기상을 브라인 (3 x 20mL)으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압 하에 증발시켜 대상 화합물을 갈색 오일로, 1.13g, 99% 수득하였다.
LCMS m/z = 401.2 [M+H]+
제조예 14
에틸 6-[(2R,4S)-4-플루오로-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트
Figure pct00033
대상 화합물을 제조예 13에 기재된 절차에 따라 (2R,4S)-4-플루오로-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘 (제조예 11)으로부터 85% 수율로 황색 고체로 수득하였다.
LCMS m/z = 419.0 [M+H]+
제조예 15
에틸 6-[(2R,4S)-4-플루오로-2-[5-플루오로-3-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트
Figure pct00034
대상 화합물을 제조예 13에 기재된 절차에 따라 (2R,4S)-4-플루오로-2-[5-플루오로-3-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘 하이드로클로라이드 (제조예 12)로부터 78% 수율로 갈색 오일로 수득하였다.
LCMS m/z = 419.0 [M+H]+
제조예 16
6-[(2R)-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산
Figure pct00035
KOH (0.71 g, 12.6 mmol)를 EtOH:물 (12mL, 6:1) 중 에틸 6-[(2R)-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트 (제조예 13, 1.0 g, 2.52 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하고 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 물 (20 mL)과 DCM (20 mL) 사이에 분배하고 층을 분리했다. 수상을 2 M HCl 용액으로 pH 4로 조정한 다음, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기상을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켜 대상 화합물을 베이지색 고체로 999 mg, 99% 수득하였다.
LCMS m/z = 373.2 [M+H]+
제조예 17
6-[(2R,4S)-4-플루오로-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산
Figure pct00036
대상 화합물을 제조예 16에 기재된 절차에 따라 에틸 6-[(2R,4S)-4-플루오로-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)]페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3카르복실레이트 (제조예 14)로부터 50% 수율로 노란색 고체로 수득하였다.
LCMS m/z = 391 [M+H]+
제조예 18
6-[(2R,4S)-4-플루오로-2-[5-플루오로-3-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산
Figure pct00037
대상 화합물을 제조예 16에 기재된 절차에 따라 에틸 6-[(2R,4S)-4-플루오로-2-[5-플루오로-3-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트 (제조예 15)로부터 78% 수율로 갈색 오일로 수득하였다.
LCMS m/z = 391 [M+H]+
제조예 19
6-[(2R)-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]-N-[(3R)-옥산-3-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
Figure pct00038
DMF (5 mL) 중 6-[(2R)-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3- 카르복실산 (제조예 16, 150 mg, 0.407 mmol)을 (R)-테트라하이드로-2H-피란-3-아민하이드로클로라이드 (61 mg, 0.443 mmol) 및 HATU (168 mg, 0.443 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, DIPEA (0.140 mL, 0.805 mmol)를 첨가하고 반응물을 실온에서 추가 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (15 mL)로 희석하고, 물 (15 mL) 및 브라인 (15 mL)으로 세척한 다음, 건조시키고(Na2SO4) 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 DCM:MeOH (99:1 내지 92:8)로 용리하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 생성물을 물로 공비 혼합하여 대상 화합물을 무색 고체로, 133 mg, 72% 수득하였다.
LCMS m/z = 456.2 [M+H]+
제조예 20 내지 24
Figure pct00039
하기 표의 화합물들은 제조예 19에 기재된 절차에 따라, 적절한 카르복실산 및 아민, R4NH2로부터 제조되었다.
제조예 No 구조 및 이름 시작 물질 수율, 데이터
20
Figure pct00040

6-[(2R)-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]-N-[(3S)-옥산-3-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드		 6-[(2R)-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (제조예 16) 및 (S)-테트라하이드로-2H-피란-3-아민 하이드로클로라이드 갈색 고체, 77%

LCMS m/z = 456 [M+H]+
21
Figure pct00041

6-[(2R)-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]-N-[(3-히드록시페닐)메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드		 6-[(2R)-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (제조예 16) 및 3-히드록시벤질아민 하이드로클로라이드 무색 고체, 55%

LCMS m/z = 478.1 [M+H]+
22
Figure pct00042

N-에틸-6-[(2R,4S)-4-플루오로-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드		 6-[(2R,4S)-4-플루오로-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (제조예 17) 및 에틸아민 무색 고체, 77%

LCMS m/z = 418.0 [M+H]+
23
Figure pct00043

N-에틸-6-[(2R,4S)-4-플루오로-2-[5-플루오로-3-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드		 6-[(2R,4S)-4-플루오로-2-[5-플루오로-3-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (제조예 18) 및 에틸아민 황색 오일, 97%

LCMS m/z = 418.0 [M+H]+
24
Figure pct00044

N-부틸-6-[(2R,4S)-4-플루오로-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드		 6-[(2R,4S)-4-플루오로-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (제조예 17) 및n-부틸아민 미색 고체, 92%

LCMS m/z = 446 [M+H]+
제조예 25
N-사이클로헥실-6-[(2R,4S)-4-플루오로-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
Figure pct00045
DCM (2mL) 중 6-[(2R,4S)-4-플루오로-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (제조예 17, 150 mg, 0.380 mmol) 용액을 사이클로헥실아민 (46 mg, 0.460 mmol), TBTU (136 mg, 0.460 mmol) 및 DIPEA (0.132 mL, 0.760 mmol)에 첨가하고 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석하고 포화된 NH4Cl 용액 (10 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공에서 농축시켜 대상 화합물을 황색 검(gum)으로, 133 mg, 72% 수득하였다.
LCMS m/z = 472 [M+H]+
제조예 26
N-({3-[(tert-부틸다메틸실릴)옥시]페닐}메틸)-6-[(2R)-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
Figure pct00046
TBDMSCl (59 mg, 0.392 mmol) 및 1H-이미다졸 (44 mg, 0.653 mmol)을 DMF (2mL) 중 6-[(2R)2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]-N-[(3-히드록시페닐)메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드 (제조예 21, 156 mg, 0.327 mmol)용액에 첨가하고 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MTBE (50 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하고 유기층을 포화된 브라인 (3 x 15 mL)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 DCM:MeOH (99:1 내지 92:8)로 용리하는 실리카 겔 상의 컬럼크로마토 그래피로 정제하여 대상 화합물을 무색 검으로, 166 mg, 86% 수득하였다.
LCMS m/z = 592.2 [M+H]+
제조예 27
6-[(2R)-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]-N-[(3R)-옥산-3-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보티오아미드
Figure pct00047
톨루엔 (2 mL) 중 6-[(2R)-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]-N-[(3R)-옥산-3-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드 (제조예 19, 0.113 g, 0.248 mmol) 용액에 Lawesson 시약 (0.12 g, 0.297 mmol)을 첨가하고 100°C에서 16 시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 DCM:MeOH (99:1 내지 92:8)로 용리하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 대상 화합물을 황색 고체로, 106 mg, 90% 수득하였다.
LCMS m/z = 472 [M+H]+
제조예 28 내지 33
Figure pct00048
하기 표의 화합물들은 제조예 27에 기재된 절차에 따라, 적절한 아미드 및 Lawesson 시약으로부터 제조되었다.
제조예 No 구조 및 이름 시작 물질 수율, 데이터
28
Figure pct00049

6-[(2R)-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]-N-[(3S)-옥산-3-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보티오아미드		 6-[(2R)-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]-N-[(3S)-옥산-3-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
(제조예 20)		 황색 고체, 67%

LCMS m/z = 472 [M+H]+
29
Figure pct00050

N-({3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]페닐}메틸)-6-[(2R)-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보티오아미드		 N-({3-[(tert- 부틸디메틸실릴)옥시]페닐}메틸)-6-[(2R)-2-[5-플루오로-2-
(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드 (제조예 26)		 황색 고체, 67%

LCMS m/z = 608.2 [M+H]+
30
Figure pct00051

N-에틸-6-[(2R,4S)-4-플루오로-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보티오아미드		 N-에틸-6-[(2R,4S)-4-플루오로-2-[5-플루오로-2-
(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드 (제조예 22)		 황색 고체, 65%

LCMS m/z = 434.1 [M+H]+
31
Figure pct00052

N-에틸-6-[(2R,4S)-4-플루오로-2-[5-플루오로-3-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보티오아미드		 N-에틸-6-[(2R,4S)-4-플루오로-2-[5-플루오로-3-
(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드 (제조예 23)		 오렌지색 오일, 77% 수율.

LCMS m/z = 434 [M+H]+
32
Figure pct00053

N-부틸-6-[(2R,4S)-4-플루오로-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보티오아미드		 N-부틸-6-[(2R,4S)-4-플루오로-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드 (제조예 24) 황색 고체, 95% 수율.

LCMS m/z = 462 [M+H]+
33
Figure pct00054

N-사이클로헥실-6-[(2R,4S)-4-플루오로-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보티오아미드		 N-사이클로헥실-6-[(2R,4S)-4-플루오로-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드 (제조예 25) 황색 고체, 정량적 수율

LCMS m/z = 488 [M+H]+
제조예 34
(Z)-N-({3-[(tert-부틸디메틸실릴)메틸]페닐}메틸)-N'-시아노-6-[(2R)-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복시미드아미드
Figure pct00055
수은 디클로라이드 (111 mg, 0.411 mmol)에 이어 시안아미드 (50 mg, 0.493mmol)를 DMF (2 mL) 중 N-({3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]페닐}메틸)-6-[(2R)-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보티오아미드 (제조예 29, 100 mg, 0.164 mmol) 용액에 질소(g) 하에서 첨가하고 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, DCM (10 mL)에서 재현탁하고, Dicalite® 패드를 통해 여과하고, DCM (20 mL) 중 20 % MeOH로 헹구었다. 여과액을 진공에서 농축시키고 헵탄:EtOAc:MeOH, (80:20:0 내지 0:100:0 내지 0:90:10)로 용리하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 대상 화합물을 무색 검으로, 60 mg, 59% 수득하였다.
LCMS m/z = 616 [M+H]+

Claims (26)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    [화학식 I]
    Figure pct00056
    (I)
    상기 화학식 (I)에서,
    R1은 H, -XR7, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 C-결합된4-6 원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
    X는 -CH2-로부터 선택되고;
    R2는 H 및 -SR6로부터 선택되고;
    R3은 H 및 할로(halo)로부터 선택되고;
    R4는 H 및 (C1-C3)알킬로부터 선택되고;
    R5는 H 및 할로로부터 선택되고;
    R6은 메틸이고;
    R7은 히드록시로 치환된 페닐이되, 여기서 히드록시페닐은 임의로 할로로 더 치환되고;
    단, R2가 H인 경우, R1은 XR7이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 -XR7, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 C-결합된4-6 원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 것인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은 (C1-C6)알킬 및 (C3-C8)사이클로알킬로부터 선택되는 것인, 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    R1은 (C1-C6)알킬인 것인, 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은 -XR7, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 C-결합된4-6 원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 것인, 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    R1은 -XR7, 및 N 및 O로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 C-결합된4-6 원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 것인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 -SR6인 것인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 H 또는 플루오로인 것인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는 H인 것인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 H 또는 플루오로인 것인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7은 히드록시로 치환된 페닐이되, 여기서 히드록시페닐은 임의로 플루오로로 더 치환되는 것인, 화합물.
  12. 하기 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00057
    (Ia)
    상기 화학식 (Ia)에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에서 정의된 것과 같다.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 것인, 화합물:
    N'-시아노-6-[2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]-N-[(3R)-옥산-3-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복시미드아미드;
    N'-시아노-6-[2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]-N-[(옥산-3-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복시미드아미드;
    N'-시아노-N-에틸-6-[4-플루오로-2-[5-플루오로-3-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복시미드아미드;
    N'-시아노-N-에틸-6-[4-플루오로-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복시미드아미드;
    N-부틸-N'-시아노-6-[4-플루오로-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복시미드아미드;
    N'-시아노-N-사이클로헥실-6-[4-플루오로-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복시미드아미드; 및
    N'-시아노-6-[2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]-N-[(3-히드록시페닐)메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복시미드아미드.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 것인, 화합물:
    (Z)-N'-시아노-6-[(2R)-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]-N-[(3R)-옥산-3-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복시미드아미드;
    (Z)-N'-시아노-6-[(2R)-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]-N-[(3S)-옥산-3-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복시미드아미드;
    (Z)-N'-시아노-N-에틸-6-[(2R,4S)-4-플루오로-2-[5-플루오로-3-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복시미드아미드;
    (Z)-N'-시아노-N-에틸-6-[(2R,4S)-4-플루오로-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복시미드아미드;
    (Z)-N-부틸-N'-시아노-6-[(2R,4S)-4-플루오로-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복시미드아미드;
    (Z)-N'-시아노-N-사이클로헥실-6-[(2R,4S)-4-플루오로-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복시미드아미드; 및
    (Z)-N'-시아노-6-[(2R)-2-[5-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]피롤리딘-1-일]-N-[(3-히드록시페닐)메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복시미드아미드.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    하나 이상의 다른 치료제와 병용되는, 약제학적 조성물.
  17. 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  18. Trk에 의해 매개되는 상태 또는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제1항 내지 제14항 및 제17항 중 어느 한 항에 기재된 화합물.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 상태 또는 질환은 TrkA, TrkB 및 TrkC에 의해 매개되는 것인, 제18항에 기재된 용도에 사용하기 위한 화합물.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서,
    상기 상태 또는 질환은 아토피 피부염(atopic dermatitis)인 것인, 제18항 또는 제19항에 기재된 용도에 사용하기 위한 화합물.
  21. Trk에 의해 매개되는 상태 또는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 용도.
  22. 제21항에있어서, 상기 상태 또는 질환은 TrkA, TrkB, 및 TrkC에 의해 매개되는 것인, 용도.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서,
    상기 상태 또는 질환은 아토피 피부염인 것인, 용도.
  24. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, Trk에 의해 매개되는 상태 또는 질환을 예방 또는 치료하는 방법.
  25. 제24항에 있어서,
    상기 상태 또는 질환은 TrkA, TrkB, 및 TrkC에 의해 매개되는 것인, 방법.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서,
    상기 상태 또는 질환은 아토피 피부염인 것인, 방법.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201813791D0 (en) * 2018-08-23 2018-10-10 Benevolental Bio Ltd Organic compounds
AU2021210187A1 (en) * 2020-01-22 2022-07-21 Benevolentai Bio Limited Pharmaceutical compositions and their uses

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT72878B (en) 1980-04-24 1983-03-29 Merck & Co Inc Process for preparing mannich-base hydroxamic acid pro-drugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
WO2004078163A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
US7241776B2 (en) * 2004-08-02 2007-07-10 Abbott Laboratories Cyanoamidine P2X7 antagonists for the treatment of pain
US8507488B2 (en) * 2008-05-13 2013-08-13 Irm Llc Fused nitrogen containing heterocycles and compositions thereof as kinase inhibitors
CA2738026C (en) * 2008-09-22 2017-01-24 Array Biopharma Inc. Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds as trk kinase inhibitors
US8637516B2 (en) * 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
KR101960555B1 (ko) 2011-05-13 2019-03-20 어레이 바이오파마 인크. Trka 키나제 저해제로서의 피롤리디닐 유레아 및 피롤리디닐 티오유레아 화합물
WO2013088257A1 (en) 2011-12-12 2013-06-20 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic compounds as tropomyosin receptor kinase a (trka) inhibitors
WO2013161919A1 (ja) 2012-04-26 2013-10-31 小野薬品工業株式会社 Ｔｒｋ阻害化合物
WO2014026327A1 (en) * 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-heteroaryl substituted benzoic acid compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
WO2015039333A1 (en) * 2013-09-22 2015-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
CA2953177C (en) * 2014-06-23 2019-07-23 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted imidazo[1,2-a]pyridine compounds useful for the treatment of pain
RU2708674C2 (ru) 2014-12-15 2019-12-11 СиЭмДжи ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. Конденсированные кольцевые гетероарильные соединения и их применение в качестве ингибиторов trk

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