BR112021000878A2

BR112021000878A2 - Derivados de imidazo[1,2-b] piridazina como inibidores de trk

Info

Publication number: BR112021000878A2
Application number: BR112021000878-0A
Authority: BR
Inventors: Alan Brown; Angela Glen
Original assignee: Benevolentai Bio Limited
Priority date: 2018-07-19
Filing date: 2019-07-19
Publication date: 2021-04-13
Also published as: ZA202100158B; HUE060319T2; KR20210035225A; ES2928494T3; MA53165A; GB201811825D0; WO2020016594A1; EP3823972B1; IL280122A; CA3106430A1; AU2019304141A1; SG11202100337RA; EP3823972A1; DK3823972T3; US20210277008A1; PT3823972T; MX2021000683A; JP2021530532A; EA202190322A1; CN112823160A

Abstract

derivados de imidazo[1,2-b] piridazina como inibidores de trk. a presente invenção refere-se a certos compostos de imidazo[1,2-b]piridazina e os sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos. a invenção refere-se aos processos para a preparação dos compostos, composições que contêm os compostos e os usos de tais compostos e sais no tratamento de doenças ou condições associadas com a atividade da quinase relacionada à tropomiosina (trk). mais especificamente, a invenção refere-se aos compostos e seus sais úteis como inibidores de trk (i) em que r1, r2, r3, r4 e r5 são como definidos aqui.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “DERIVADOS DE IMIDAZO[1,2-B] PIRIDAZINA COMO INIBIDORES DE TRK”.

[001] A presente invenção refere-se a certos compostos de imidazo[1,2-b]piridazina e os sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos. A invenção também se refere aos processos para a preparação dos compostos, composições contendo os compostos e aos usos de tais compostos e sais no tratamento de doenças ou condições associadas com a atividade da quinase relacionada à tropomiosina (Trk). Mais especificamente, a invenção se refere aos compostos e seus sais úteis como inibidores de Trk.

[002] As quinases relacionadas à tropomiosina (Trks) são uma família de receptor de tirosina quinases ativado por neurotrofinas, um grupo de fatores de crescimento solúveis incluindo o Fator de Crescimento de Nervo (NGF), Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF) e Neurotrofina-3 (NT-3) e Neurotrofina-4/5 (NT-4/5). Os receptores de Trk incluem três membros da família TrkA, TrkB e TrkC que se ligam e medeiam a transdução de sinal derivado das neurotrofinas. NGF ativa TrkA, BDNF e NT-4/5 ativa TrkB e NT3 ativa TrkC.

[003] As quinases relacionadas à tropomiosina têm sido implicadas nas seguintes doenças: dermatite atópica, psoríase, eczema e prurigo nodular, coceira, prurido, inflamação, câncer, re-estenose, aterosclerose, trombose, prurido, distúrbio do trato urinário baixo, doenças pulmonares inflamatórias tais como asma, rinite alérgica, câncer de pulmão, artrite psoriásica, artrite reumatóide, doenças inflamatórias do intestino tais como colite ulcerativa, doença de Crohn, fibrose, doença neurodegenerativa, doenças, distúrbios e condições relacionadas à dismielinização ou desmielinização, certas doenças infecciosas tais como infecção por Trypanosoma cruzi (doença de

Chagas), dor relacionada ao câncer, dor crônica, neuroblastoma, câncer de ovário, câncer coloretal, melanoma, câncer de cabeça e pescoço, carcinoma gástrico, carcinoma de pulmão, câncer de mama, glioblastoma, meduloblastoma, câncer de mama secretor, câncer de glândula salivar, carcinoma papilar de tireoide, leucemia mieloide do adulto, crescimento tumoral e metástase e cistite intersticial. (C.

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[004] Em um aspecto, a invenção fornece um composto de Fórmula (I): (I)

[005] ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo;

[006] em que:

[007] R1 é selecionado entre H, -XR7, (C1-C6)alquila, (C3- C8)cicloalquila e uma heterocicloalquila ligada em C com 4 a 6 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S;

[008] X é selecionado a partir de –CH2-;

[009] R2 é selecionado entre H e –SR6;

[0010] R3 é selecionado entre H e halo;

[0011] R4 é selecionado entre H e (C1-C3)alquila

[0012] R5 é selecionado entre H e halo;

[0013] R6 é metila;

[0014] R7 é fenila substituída por hidróxi, em que a hidroxifenila é opcionalmente substituída por halo;

[0015] desde que se R2 for H então R1 é XR7.

[0016] Em uma modalidade da invenção como definida aqui acima, R1 é selecionado entre -XR7, (C1-C6)alquila, (C3-C8)cicloalquila e uma heterocicloalquila ligada em C com 4 a 6 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S.

[0017] Em uma modalidade adicional da invenção como definida aqui acima, R1 é selecionado entre (C1-C6)alquila e (C3-C8)cicloalquila.

[0018] Em uma modalidade alternativa adicional da invenção como definida aqui acima, R1 é selecionado entre -XR7 e uma e uma heterocicloalquila ligada em C com 4 a 6 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S.

[0019] Em uma modalidade adicional da invenção como definida aqui acima, R1 é (C1-C6)alquila.

[0020] Em uma modalidade adicional da invenção como definida aqui acima, R1 é selecionado entre -XR7 e uma heterocicloalquila ligada em C com 4 a 6 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados entre N e O.

[0021] Em outra modalidade da invenção como definida aqui acima, R2 é –SR6.

[0022] Em outra modalidade da invenção como definida aqui acima, R3 é H ou flúor.

[0023] Em outra modalidade da invenção como definida aqui acima, R4 é H.

[0024] Em outra modalidade da invenção como definida aqui acima, R5 é H ou flúor.

[0025] Em outra modalidade da invenção como definida aqui acima, R7 é R7 é fenila substituída por hidróxi, em que a hidroxifenila é opcionalmente substituída por flúor.

[0026] Em outra modalidade ainda, a invenção fornece um composto de Fórmula Ia Ia

[0027] ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo em que R1, R2, R3, R4 e R5 são como definidos em qualquer lugar aqui acima em relação a um composto de Fórmula I.

[0028] Em outra modalidade, os compostos individuais de acordo com a invenção são aqueles listados na seção de Exemplos abaixo.

[0029] Em outra modalidade da invenção, é fornecido um composto de acordo com a invenção que é selecionado entre os Exemplos 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7 ou seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

[0030] Em outra modalidade da invenção, é fornecido um composto de acordo com a invenção que é selecionado entre:

[0031] N'‐ciano‐6‐[2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1‐il]‐N‐ [(3R)‐oxan‐3‐il]imidazo[1,2‐b]piridazina-3-carboximidamida;

[0032] N'‐ciano‐6‐[2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1‐il]‐N‐ [(oxan‐3‐il]imidazo[1,2‐b]piridazina-3-carboximidamida;

[0033] N'‐ciano‐N‐etil‐6‐[4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐3‐ (metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1‐il]imidazo[1,2‐b]piridazina-3- carboximidamida;

[0034] N'‐ciano‐N‐etil‐6‐[4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐2‐ (metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1‐il]imidazo[1,2‐b]piridazina-3- carboximidamida;

[0035] N‐butil‐N'‐ciano‐6‐[4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐2‐ (metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1‐il]imidazo[1,2‐b]piridazina-3- carboximidamida;

[0036] N'‐ciano‐N‐ciclo-hexil‐6‐[4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐2‐ (metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1‐il]imidazo[1,2‐b]piridazina-3- carboximidamida; e

[0037] N'‐ciano‐6‐[2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1‐il]‐N‐ [(3‐hidroxifenil)metil]imidazo[1,2‐b]piridazina-3-carboximidamida;

[0038] ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0039] Em outra modalidade da invenção, é fornecido um composto de acordo com a invenção que é selecionado entre:

[0040] (Z)‐N'‐ciano‐6‐[(2R)‐2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin- 1-il]‐N‐[(3R)‐oxan‐3‐il]imidazo[1,2‐b]piridazina-3-carboximidamida;

[0041] (Z)‐N'‐ciano‐6‐[(2R)‐2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin- 1-il]‐N‐[(3S)‐oxan‐3‐il]imidazo[1,2‐b]piridazina-3-carboximidamida;

[0042] (Z)‐N'‐ciano‐N‐etil‐6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐3‐ (metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1‐il]imidazo[1,2‐b]piridazina-3- carboximidamida;

[0043] (Z)‐N'‐ciano‐N‐etil‐6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐2‐ (metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina-3- carboximidamida;

[0044] (Z)‐N‐butil‐N'‐ciano‐6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐2‐ (metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina-3-

carboximidamida;

[0045] (Z)‐N'‐ciano‐N‐ciclo-hexil‐6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐2‐ (metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina-3- carboximidamida; e

[0046] (Z)‐N'‐ciano‐6‐[(2R)‐2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin- 1-il]‐N‐[(3‐hidroxifenil)metil]imidazo[1,2‐b]piridazina-3-carboximidamida;

[0047] ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0048] Nas modalidades aqui mencionadas, onde apenas certas variáveis são definidas, pretende-se que o restante das variáveis sejam conforme definido em qualquer modalidade aqui. Assim, a invenção fornece a combinação de definições limitadas ou opcionais de variáveis.

[0049] As expressões a seguir, como usadas aqui, pretendem ter os seguintes significados:

[0050] “Opcionalmente substituído", como usado aqui, significa que o grupo referido pode ser não substituído ou substituído em uma ou duas ou três posições por qualquer um ou qualquer combinação dos substituintes listados a seguir.

[0051] Como usada aqui, a expressão "halogênio" ou "halo" se refere a flúor, cloro, bromo e iodo.

[0052] Como usada aqui, a expressão "alquila" se refere a uma porção de hidrocarboneto ramificado ou não ramificado totalmente saturado com até 20 átomos de carbono. Salvo disposição em contrário, alquila se refere a porções de hidrocarboneto com 1 a 16 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, 1 a 7 átomos de carbono ou 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquila incluem, mas não estão limitados a metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec- butil, iso-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila , n-hexila, 3- metilhexila, 2,2-dimetilpentila, 2,3-dimetilpentila, n-heptila, n-octila, n- nonila, n-decila e semelhantes.

[0053] “C1-C3 alquila”, “C1-C6 alquila”, “C1-C8 alquila” e semelhantes, como usadas aqui, se referem a um grupo alquila que contém um a três, seis ou oito (ou um número relevante) átomos de carbono.

[0054] Como usada aqui, a expressão "cicloalquila" se refere a grupos de hidrocarbonetos não aromáticos, monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos saturados ou insaturados com 3 a 12 átomos de carbono. Salvo disposição em contrário, cicloalquila se refere a grupos de hidrocarbonetos cíclicos que possuem entre 3 e 9 átomos de carbono no anel ou entre 3 e 7 átomos de carbono no anel. Grupos de hidrocarbonetos monocíclicos exemplificadores incluem, mas não estão limitados a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo- hexila e ciclo-hexenila e semelhantes. Grupos de hidrocarbonetos bicíclicos exemplificadores incluem bornila, indila, hexa-hidroindila, tetra-hidronaftila, decahidronaftila, biciclo [2.1.1] hexila, biciclo [2.2.1] heptila, biciclo [2.2.1] heptenila, 6,6- dimetilbiciclo [3.1.1] heptila , 2,6,6-trimetilbiciclo [3,1 1] heptila, biciclo [2.2.2] octila e semelhantes.

[0055] “C3-C8-cicloalquila” indica um grupo cicloalquila que possui 3 a 8 átomos de carbono no anel, por exemplo, um grupo monocíclico tal como um ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila, ciclo- heptila, ciclooctila, ciclononila ou ciclodecila ou um grupo bicíclico tal como biciclo-heptila ou biciclooctila. Podem ser especificados números diferentes de átomos de carbono, com a definição sendo consequentemente alterada.

[0056] Como usada aqui, a expressão "alcoxila" se refere a alquil- O-, em que a alquila é definida acima. Exemplos representativos de alcoxila incluem, mas não estão limitados a metoxila, etoxila, propoxila, 2-propoxila, butoxila, terc-butoxila, pentiloxila, hexiloxila, ciclopropiloxila-, ciclo-hexiloxila- e semelhantes. Tipicamente, os grupos alcoxila têm cerca de 1 a 7, mais adequadamente cerca de 1 a 4 carbonos.

[0057] Como usada aqui, a expressão "heterocicloalquila" se refere a um anel ou sistema de anel não aromático saturado ou insaturado, por exemplo, que é um ou sistema de anel monocíclico com 4, 5, 6 ou 7 membros, bicíclico com 7, 8, 9 10, 11 ou 12 membros ou tricíclico com 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 membros e contém pelo menos um heteroátomo selecionado de O, S e N, onde o N e S também pode opcionalmente ser oxidados em vários estados de oxidação. O grupo heterocíclico pode estar ligado a um heteroátomo ou a um átomo de carbono. Um grupo heterocíclico ligado a C pode ser ligado a um átomo de carbono. Exemplos de heterociclos incluem tetra-hidrofurano (THF), di- hidrofurano, 1,4-dioxano, morfolino, 1, 4-ditiano, piperazina, piperidina, 1,3-dioxolano, imidazolidina, imidazolina, pirrolina, pirrolidina, tetra- hidropirano, di-hidropirano, oxatiolano, ditiolano, 1,3-dioxano, 1,3- ditiano, oxatiano, tiomorfolino, homomorfolino e semelhantes.

[0058] Ao longo deste pedido e nas reivindicações que se seguem, a menos que o contexto exija o contrário, a palavra "compreender", ou variações como "compreende" ou "compreendendo", devem ser entendidas como implicando a inclusão de um número inteiro declarado ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas, mas não a exclusão de qualquer outra etapa ou grupo de números inteiros ou etapas.

[0059] Os compostos da invenção incluem compostos de fórmula (I) e seus sais como definidos a seguir, polimorfos, isômeros e solvatos dos mesmos (incluindo isômeros ópticos, geométricos e tautoméricos) como definidos a seguir e compostos de fórmula (I) marcados isotopicamente.

[0060] A invenção também inclui sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto de Fórmula (I). Um "sal farmaceuticamente aceitável" pretende significar um sal de um ácido ou base livre de um composto representado pela Fórmula (I), que não é tóxico, biologicamente tolerável ou biologicamente adequado de outra maneira para administração a um indivíduo. Ver, de modo geral, G.S. Paulekuhn, et al., "Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database", J. Med. Chem., 2007, 50:6665- 72, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J Pharm Sci., 1977, 66:1 -19 e Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002.

[0061] Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são aqueles que são farmacologicamente eficazes e adequados para contato com os tecidos de indivíduos sem toxicidade indevida, irritação ou resposta alérgica. Um composto de Fórmula (I) pode possuir um grupo suficientemente ácido, um grupo suficientemente básico ou ambos os tipos de grupos funcionais e, consequentemente, reagir com uma série de bases inorgânicas ou orgânicas e ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável.

[0062] Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos, por exemplo, sais de acetato, aspartato, benzoato, besilato, brometo/bromidrato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, canforsulfonato, cloreto/cloridrato, clorteofilonato, citrato, etanodisulfonato, fumarato, gluceptato, gliconato, glicuronato, hipurato, hidroiodeto/iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogeniofosfato/di-hidrogeniofosfato, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartarato, tosilato, trifluoracetato e trifluormetilsulfonato.

[0063] Os ácidos inorgânicos dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico,

ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes. Os ácidos orgânicos a partir dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido trifluormetilsulfônico, ácido sulfossalicílico e semelhantes. Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com bases inorgânicas e orgânicas.

[0064] As bases inorgânicas a partir das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, sais de amônia e metais das colunas I a XII da tabela periódica. Em certas modalidades, os sais são derivados de sódio, potássio, amônia, cálcio, magnésio, ferro, prata, zinco e cobre; sais particularmente adequados incluem sais de amônia, potássio, sódio, cálcio e magnésio.

[0065] As bases orgânicas a partir das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, resinas de troca iônica básica e semelhantes. Certas aminas orgânicas incluem isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina e trometamina.

[0066] Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, particularmente, sulfatos, pirosulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, fosfatos, mono-hidrogeniofosfatos, dihidrogeniofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioato, hexino-1,6-dioato, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos,

hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, glicolatos, y-hidroxibutirato,, glicolato, metano-sulfonatos, propanosulfonatos, naftaleno-1 -sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos e mandelatos.

[0067] Além disso, qualquer fórmula dada aqui pretende se referir também a hidratos, solvatos e polimorfos de tais compostos e suas misturas, mesmo se tais formas não estiverem listadas explicitamente. Um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I) podem ser obtidos como um solvato. Os solvatos incluem aqueles formados a partir da interação ou complexação de compostos da invenção com um ou mais solventes, em solução ou na forma sólida ou cristalina. Em algumas modalidades, o solvente é água e, então, os solvatos são hidratos. Além disso, certas formas cristalinas de um composto de Fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I), podem ser obtidas como cocristais. Em certas modalidades da invenção, um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I), podem ser obtidos em uma forma cristalina. Em outras modalidades, um composto de Fórmula (I) pode ser obtido em uma de várias formas polimórficas, como uma mistura de formas cristalinas, como uma forma polimórfica ou como uma forma amorfa. Em outras modalidades, um composto de Fórmula (I), pode ser convertido em solução entre uma ou mais formas cristalinas e/ou formas polimórficas.

[0068] Os compostos da invenção que contêm grupos capazes de atuar como doadores e/ou aceptores para ligações de hidrogênio podem ser capazes de formar cocristais com formadores de cocristais adequados. Estes cocristais podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (I) por procedimentos de formação de cocristais conhecidos. Tais procedimentos incluem trituração, aquecimento, co- sublimação, co-fusão ou contato em solução de compostos de fórmula (I) com o formador de cocristal sob condições de cristalização e isolamento dos cocristais assim formados. Formadores de cocristais adequados incluem aqueles descritos em WO 2004/078163. Portanto, a invenção fornece ainda cocristais que compreendem um composto de fórmula (I).

[0069] Qualquer fórmula dada aqui se destina a representar compostos que possuem estruturas representadas pela fórmula estrutural, assim como certas variações ou formas. Em particular, compostos de qualquer fórmula dada aqui podem ter centros assimétricos e, portanto, existem em diferentes formas enantioméricas. Todos os isômeros ópticos e estereoisômeros dos compostos da fórmula geral, e suas misturas, são considerados dentro do escopo da fórmula. Assim, qualquer fórmula dada aqui se destina a representar um racemato, uma ou mais formas enantioméricas, uma ou mais formas diastereoisoméricas, uma ou mais formas atropisoméricas e suas misturas. Além disso, certas estruturas podem existir como isômeros geométricos (isto é, isômeros cis e trans), como tautômeros ou como atropisômeros.

[0070] Incluídos no escopo dos compostos reivindicados da presente invenção estão todos os estereoisômeros, isômeros geométricos e formas tautoméricas dos compostos de Fórmula (I), incluindo compostos que exibem mais de um tipo de isomerismo e misturas de um ou mais dos mesmos. Também estão incluídos os sais de adição de ácido ou de adição de base em que o contra-íon é opticamente ativo, por exemplo, D-lactato ou L-lisina, ou racêmico, por exemplo, DL-tartarato ou DL-arginina.

[0071] Quando um composto de Fórmula (I) contém, por exemplo, um grupo ceto ou guanidina ou uma porção aromática, pode ocorrer isomerismo tautomérico ('tautomerismo'). Segue-se que um único composto pode exibir mais de um tipo de isomeria. Os exemplos de tipos de tautomerismos potenciais mostrados pelos compostos da invenção incluem; tautomerismos de amida  hidroxil-imina e ceto  enol:

[0072] Os isômeros cis/trans podem ser separados por técnicas convencionais bem conhecidas por aqueles versados na técnica, por exemplo, por cromatografia e cristalização fracionada.

[0073] As técnicas convencionais para a preparação/isolamento de enantiômeros individuais incluem síntese quiral de um precursor opticamente puro adequado ou resolução do racemato (ou o racemato de um sal ou outro derivado) usando, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC).

[0074] Os compostos quirais da invenção (e seus precursores quirais) podem ser obtidos na forma enantiomericamente enriquecida usando a cromatografia, tipicamente HPLC, em uma resina com uma fase estacionária assimétrica e com uma fase móvel que consiste em um hidrocarboneto, tipicamente heptano ou hexano, que contém 0 a 50% de etanol, tipicamente de 2 a 20%. A concentração do eluato fornece a mistura enriquecida.

[0075] As misturas de estereoisômeros podem ser separadas por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica (veja, por exemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" por E.L. Eliel (Wiley, New York, 1994)).

[0076] Como usada aqui, a expressão "isômeros" se refere a diferentes compostos que têm a mesma fórmula molecular, mas diferem no arranjo e configuração dos átomos. Também como usado aqui, a expressão "um isômero óptico" ou "um estereoisômero" se refere a qualquer uma das várias configurações estereoisoméricas que podem existir para um determinado composto da presente invenção e inclui isômeros geométricos.

É entendido que um substituinte pode estar acoplado a um centro quiral de um átomo de carbono.

Portanto, a invenção inclui enantiômeros, diastereoisômeros ou racematos do composto. "Enantiômeros" são um par de estereoisômeros que não são imagens de espelho superpostas uma à outra.

Uma mistura 1:1 de um par de enantiômeros é uma mistura "racêmica". A expressão é usado para designar uma mistura racêmica onde apropriado. " Diastereoisômeros” são estereoisômeros que têm pelo menos dois átomos assimétricos, mas que não são imagens em espelho um do outro.

A estereoquímica absoluta é especificada de acordo com o sistema Cahn-Ingold-Prelog R-S.

Quando um composto é um enantiômero puro, a estereoquímica em cada carbono quiral pode ser especificada por R ou S.

Os compostos resolvidos cuja configuração absoluta é desconhecida podem ser designados (+) ou (-) dependendo da direção (dextro- ou levorotatória) em que eles giram o plano da luz polarizada no comprimento de onda da linha D do sódio.

Certos compostos descritos neste documento contêm um ou mais centros ou eixos assimétricos e podem, assim, dar origem a enantiômeros, diastereoisômeros e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S). A presente invenção pretende incluir todos esses isômeros possíveis, incluindo misturas racêmicas, formas opticamente puras e misturas de intermediários.

Isômeros opticamente ativos (R)- e (S)- podem ser preparados usando síntons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando técnicas convencionais.

Se o composto contém uma ligação dupla, o substituinte pode ter a configuração E ou Z.

Se o composto contém uma cicloalquila disubstituída, o substituinte cicloalquila pode ter uma configuração cis ou trans. Todas as formas tautoméricas também são pretendidas estar incluídas. Tautômeros são um de dois ou mais isômeros estruturais que existem em equilíbrio e são prontamente convertidos de uma forma isomérica para outra.

[0077] Exemplos de tautômeros incluem, mas não estão limitados àqueles compostos definidos nas reivindicações.

[0078] Qualquer átomo assimétrico (por exemplo, carbono ou semelhante) dos compostos da presente invenção podem estar presentes na configuração racêmica ou enantiomericamente enriquecida, por exemplo, a configuração (R)-, (S)- ou (R,S)- . Em certas modalidades, cada átomo assimétrico tem pelo menos 50% de excesso enantiomérico, pelo menos 60% de excesso enantiomérico, pelo menos 70% de excesso enantiomérico, pelo menos 80% de excesso enantiomérico, pelo menos 90% de excesso enantiomérico, pelo menos 95% de excesso enantiomérico, ou pelo menos 99% de excesso enantiomérico na configuração (R)- ou (S)-. Substituintes em átomos com ligações insaturadas podem, se possível, estar presentes na forma cis- (Z) - ou trans- (E)

[0079] Consequentemente, como usado aqui, um composto da presente invenção pode estar na forma de um dos possíveis isômeros, rotâmeros, atropisômeros, tautômeros ou suas misturas, por exemplo, como isômeros geométricos (cis ou trans) substancialmente puros, diastereoisômeros, isômeros ópticos (antípodas), racematos ou suas misturas.

[0080] Quaisquer misturas de isômeros resultantes podem ser separadas com base nas diferenças físico-químicas dos constituintes, nos isômeros geométricos puros ou substancialmente puros ou ópticos, diastereoisômeros, racematos, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracionada.

[0081] Quaisquer racematos resultantes de produtos finais ou intermediários podem ser resolvidos nos antípodas ópticos por métodos conhecidos, por exemplo, pela separação dos seus sais diastereoisoméricos, obtidos com um ácido ou base opticamente ativos e liberando o composto ácido ou básico opticamente ativo. Em particular, uma porção básica pode, assim, ser empregada para resolver os compostos da presente invenção em seus antípodas ópticos, por exemplo, por cristalização fracionada de um sal formado com um ácido opticamente ativo, por exemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido diacetil tartárico, ácido di-O,O’-p-toluil tartárico, ácido mandélico, ácido málico ou ácido canfor-10-sulfônico. Os produtos racêmicos também podem ser resolvidos por cromatografia quiral, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) usando um adsorvente quiral.

[0082] Uma vez que os compostos da invenção se destinam ao uso em composições farmacêuticas, será prontamente entendido que cada um é fornecido preferencialmente na forma substancialmente pura, por exemplo, pelo menos 60% puro, mais adequadamente pelo menos 75% puro e preferivelmente pelo menos 85%, especialmente pelo menos 98% puro (% são em peso por peso). As preparações impuras dos compostos podem ser usadas para preparar as formas mais puras usadas nas composições farmacêuticas; estas preparações menos puras dos compostos devem conter pelo menos 1%, mais adequadamente pelo menos 5% e preferivelmente entre 10 a 59% de um composto da invenção.

[0083] Quando um grupo básico e um grupo ácido estão presentes na mesma molécula, os compostos da presente invenção também podem formar sais internos, por exemplo, moléculas zwitteriônicas.

[0084] A invenção também se refere a profármacos farmaceuticamente aceitáveis de um composto de Fórmula (I) e métodos de tratamento que empregam tais profármacos farmaceuticamente aceitáveis. A expressão "profármaco" significa um precursor de um composto designado que, após administração a um indivíduo, produz o composto in vivo por meio de um processo químico ou fisiológico, tal como solvólise ou clivagem enzimática, ou sob condições fisiológicas (por exemplo, um profármaco ao ser trazida para pH fisiológico é convertido no composto de Fórmula (I)). Um "profármaco farmaceuticamente aceitável" é um profármaco que não é tóxico, biologicamente tolerável e, de outra forma, biologicamente adequado para administração ao indivíduo. Os procedimentos ilustrativos para a seleção e preparação de derivados de profármacos adequados são descritos, por exemplo, em “Design of Prodrigs”, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

[0085] Um profármaco é um composto ativo ou inativo que é modificado quimicamente por meio de ação fisiológica in vivo, tal como hidrólise, metabolismo e semelhantes, em um composto da invenção após a administração do profármaco a um indivíduo. Os compostos da presente invenção podem ser eles próprios ativos e/ou agir como profármacos que se convertem in vivo em compostos ativos. A adequabilidade e as técnicas envolvidas na preparação e utilização de profármacos são bem conhecidas por aqueles versados na técnica. Os profármacos podem ser conceitualmente divididos em duas categorias não exclusivas, profármacos bioprecursores e profármacos transportadores. Veja The Practice of Medicinal Chemistry, cap. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). Geralmente, profármacos bio-precursores são compostos que são inativos ou têm baixa atividade em comparação com o composto de fármaco ativo correspondente, que contêm um ou mais grupos de proteção e são convertidos em uma forma ativa por metabolismo ou solvólise. Tanto a forma do fármaco ativo quanto quaisquer produtos metabólicos liberados devem ter toxicidade aceitavelmente baixa. Os profármacos transportadores são compostos de fármacos que contêm uma porção de transporte, por exemplo, que melhora a absorção e/ou distribuição localizada a um sítio de ação.

Desejavelmente, para tal profármaco transportador, a ligação entre a porção de fármaco e a porção de transporte é uma ligação covalente, o profármaco é inativo ou menos ativo do que o composto do fármaco e qualquer porção de transporte liberada é aceitavelmente não tóxica.

Para profármacos em que a porção de transporte se destina a aumentar a absorção, normalmente a liberação da porção de transporte deve ser rápida.

Em outros casos, é desejável utilizar uma porção que forneça liberação lenta, por exemplo, certos polímeros ou outras porções, tais como ciclodextrinas.

Os profármacos transportadores podem, por exemplo, ser usados para melhorar uma ou mais das seguintes propriedades: aumento da lipofilicidade, aumento da duração dos efeitos farmacológicos, aumento da especificidade pelo local, diminuição da toxicidade e reações adversas e/ou melhoria na formulação do medicamento (por exemplo, estabilidade, solubilidade em água, supressão de uma propriedade organoléptica ou físico-química indesejável). Por exemplo, a lipofilicidade pode ser aumentada pela esterificação de (a) grupos hidróxi com ácidos carboxílicos lipofílicos (por exemplo, um ácido carboxílico que possui pelo menos uma porção lipofílica), ou (b) grupos de ácido carboxílico com álcoois lipofílicos (por exemplo, um álcool que possui pelo menos uma porção lipofílica, por exemplo álcoois alifáticos). Os profármacos exemplificadores são, por exemplo, ésteres de ácidos carboxílicos livres e derivados S-acil de tióis e derivados O- acil de álcoois ou fenóis, em que a acila tem um significado como definido aqui.

Os profármacos adequados são frequentemente derivados de éster farmaceuticamente aceitáveis convertíveis por solvólise sob condições fisiológicas para o ácido carboxílico parental, por exemplo, ésteres alquílicos inferiores, ésteres cicloalquílicos,

ésteres alquenílicos inferiores, ésteres benzílicos, ésteres alquílicos inferiores mono- ou di-substituídos, tais como os ésteres ω(amino, mono- ou di-alquilamino inferior, carboxi, alcoxicarbonil inferior) - alquílicos inferiores, os ésteres α- (alcanoiloxi inferior, alcoxicarbonil inferior ou di-alquilaminocarbonil inferior)-alquílicos inferiores, tais como o éster pivaloiloximetílico e semelhantes convencionalmente usados na técnica. Além disso, as aminas têm sido mascaradas como derivados de arilcarboniloximetila substituídos que são clivados por esterases in vivo, liberando o fármaco livre e formaldeído (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Além disso, os fármacos que contêm um grupo NH ácido, tais como imidazol, imida, indol e semelhantes, têm sido mascarados com grupos N-aciloximetila (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Os grupos hidróxi têm sido mascarados como ésteres e éteres. EP 039.051 (Sloan and Little) descreve profármacos de ácido hidroxâmico de base de Mannich, sua preparação e uso.

[0086] A presente invenção também se refere a metabolitos farmaceuticamente ativos de um composto de Fórmula (I), que também podem ser usados nos métodos da invenção. Um "metabolito farmaceuticamente ativo" significa um produto farmacologicamente ativo do metabolismo no corpo de um composto de Fórmula (I) ou seu sal. Os profármacos e os metabolitos ativos de um composto podem ser determinados utilizando técnicas de rotina conhecidas ou disponíveis. Veja, por exemplo, Bertolini, et al., J Med Chem. 1997, 40, 201 1 -2016; Shan, et al., J Pharm Sci. 1997, 86 (7), 765- 767; Bagshawe, Drug Dev Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv Drug Res. 1984, 13, 224-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); e Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).

[0087] Qualquer fórmula dada aqui também se destina a representar formas não marcadas, assim como formas marcadas isotopicamente dos compostos. Os compostos marcados isotopicamente têm estruturas representadas pelas fórmulas fornecidas aqui, exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que possui uma massa atômica ou número de massa selecionados. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio e flúor, tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17 18 18 O, O, F, respectivamente. Esses compostos marcados isotopicamente são úteis em estudos metabólicos (preferivelmente com 14 C), estudos de cinética de reação (com, por exemplo, 2H, 3H), técnicas de detecção ou de imagem (tais como tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT), incluindo fármacos ou ensaios de distribuição do substrato no tecido, ou no tratamento radioativo de indivíduos. A 11 18 15 substituição por isótopos emissores de pósitrons, como C, F, Oe 13 N, pode ser útil em estudos de PET para examinar a ocupação do receptor de substrato. Em particular, um composto marcado com 18F ou 11 C pode ser particularmente preferido para estudos de PET. Além disso, a substituição por isótopos mais pesados, tais como deutério (isto é, 2H) pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos. Certos compostos de fórmula (I) marcados isotopicamente, por exemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição de fármaco e/ou substrato em tecidos. Os isótopos radioativos trítio, isto é, 3H e carbono-14, isto é, 14 C, são particularmente úteis para este propósito em vista de sua facilidade de incorporação e facilidade de detecção.

[0088] Os compostos desta invenção marcados isotopicamente e seus profármacos podem geralmente ser preparados realizando os procedimentos descritos nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritos abaixo, substituindo um reagente marcado isotopicamente prontamente disponível por um reagente não marcado isotopicamente.

[0089] Além disso, a substituição com isótopos mais pesados, 2 particularmente deutério (isto é, H ou D) pode fornecer certas vantagens terapêuticas que resultam em maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida aumentada in vivo ou requisitos de dosagem reduzidos ou uma melhora no índice terapêutico. Entende-se que o deutério, neste contexto, é considerado como um substituinte de um composto de fórmula (I). A concentração de tal isótopo mais pesado, especificamente deutério, pode ser definida pelo fator de enriquecimento isotópico. A expressão "fator de enriquecimento isotópico", como usada aqui, significa a proporção entre a abundância isotópica e a abundância natural de um isótopo especificado. Se um substituinte em um composto desta invenção é ientificado como deutério, tal composto tem um fator de enriquecimento isotópico para cada átomo de deutério identificado de pelo menos 3500 (52,5% de incorporação de deutério em cada átomo de deutério identificado), pelo menos 4000 (60% de incorporação de deutério), pelo menos 4500 (67,5% de incorporação de deutério), pelo menos 5000 (75% de incorporação de deutério), pelo menos 5.500 (82,5% de incorporação de deutério), pelo menos 6000 (90% de incorporação de deutério), pelo menos 6333,3 (95% de incorporação de deutério), pelo menos 6466,7 (97% de incorporação de deutério), pelo menos 6600 (99% de incorporação de deutério), ou pelo menos 6633,3 (99,5% de incorporação de deutério).

[0090] Os solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a invenção incluem aqueles em que o solvente de cristalização pode ser isotopicamente substituído, por exemplo, por D2O, d6-acetona, d6-

DMSO.

[0091] Compostos exemplificadores da invenção e compostos exemplificadores úteis nos métodos da invenção serão agora descritos por referência aos esquemas sintéticos ilustrativos para sua preparação geral abaixo e aos exemplos específicos que se seguem. Os técnicos reconhecerão que, para obter os vários compostos aqui, os materiais de partida podem ser adequadamente selecionados de modo que os substituintes desejados em última instância sejam transportados através do esquema de reação com ou sem proteção conforme apropriado para produzir o produto desejado. Alternativamente, pode ser necessário ou desejável empregar, no lugar do substituinte desejado em última instância, um grupo adequado que pode ser transportado através do esquema de reação e substituído conforme apropriado pelo substituinte desejado. A menos que especificado de outra forma, as variáveis são conforme definidas acima em referência à Fórmula (I). As reações podem ser realizadas entre o ponto de fusão e a temperatura de refluxo do solvente e, de preferência, entre 0°C e a temperatura de refluxo do solvente. As reações podem ser aquecidas empregando aquecimento convencional ou aquecimento por micro-ondas. As reações também podem ser conduzidas em vasos de pressão vedados acima da temperatura de refluxo normal do solvente. Todos os derivados de Fórmula (I) podem ser preparados pelos procedimentos descritos nos métodos gerais apresentados abaixo ou por modificações de rotina dos mesmos. A presente invenção também abrange qualquer um ou mais destes processos para a preparação dos derivados de Fórmula (I), além de quaisquer novos intermediários aí usados.

[0092] As vias abaixo, incluindo aquelas mencionadas nos Exemplos e Preparações, ilustram métodos de síntese do composto de Fórmula (I). Aquele versado na técnica apreciará que o composto da invenção e seus intermediários, podem ser feitos por métodos diferentes daqueles especificamente descritos aqui, por exemplo, pela adaptação dos métodos descritos aqui, por exemplo, pelos métodos conhecidos na técnica. Guias adequados para a síntese, inter-conversões de grupos funcionais, uso de grupos de proteção, etc., são, por exemplo, “Comprehensive Organic Transformations” de RC Larock, VCH Publishers Inc. (1989); “Advanced Organic Chemistry” de J. March, Wiley Interscience (1985); “Designing Organic Synthesis” de S Warren, Wiley Interscience (1978); “Organic Synthesis – The Disconnection Approach” by S Warren, Wiley Interscience (1982); “Guidebook to Organic Synthesis” de RK Mackie and DM Smith, Longman (1982); “Protective Groups in Organic Synthesis” by TW Greene and PGM Wuts, Fifth Ed, John Wiley and Sons, Inc. (2014); e “Protecting Groups” by PJ, Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994) e quaisquer versões atualizadas desses trabalhos padronizados.

[0093] Além disso, aquele versado na técnica apreciará que pode ser necessário ou desejável em qualquer estágio na síntese de compostos da invenção proteger um ou mais grupos sensíveis, de modo a prevenir reações colaterais indesejáveis. Em particular, pode ser necessário ou desejável proteger grupos de fenol ou ácido carboxílico. Os grupos de proteção usados na preparação dos compostos da invenção podem ser usados de uma maneira convencional. Veja, por exemplo, aqueles descritos em 'Greene's Protective Groups in Organic Synthesis' por Theodora W Greene e Peter GM Wuts, quinta edição, (John Wley and Sons, 2014), em particular o Capítulo 3 ("Protection for Phenols") e o Capítulo 5 ("Protection for the Carboxyl group"), incorporado aqui por referência, que também descreve métodos para a remoção de tais grupos.

[0094] Nos métodos sintéticos gerais abaixo, a menos que especificado de outra forma, os substituintes são como definidos acima com referência ao composto de Fórmula (I), acima.

[0095] Onde as proporções de solventes são fornecidas, as proporções são em volume.

[0096] Aquele versado na técnica apreciará que as condições experimentais descritas nos esquemas que se seguem são ilustrativas das condições adequadas para efetuar as transformações mostradas, e que pode ser necessário ou desejável variar as condições precisas empregadas para a preparação do composto de Fórmula (I). Será ainda apreciado que pode ser necessário ou desejável realizar as transformações em uma ordem diferente daquela descrita nos esquemas, ou modificar uma ou mais das transformações, para fornecer o composto da invenção desejado.

[0097] Os compostos preparados de acordo com os esquemas descritos acima podem ser obtidos como enantiômeros, diastereisômeros ou regioisômeros únicos, por síntese enantio-, diastereo- ou regioespecífica, ou por resolução. Os compostos preparados de acordo com os esquemas anteriores podem ser obtidos alternativamente como misturas racémicas (1:1) ou não racémicas (não 1:1) ou como misturas de diastereoisômeros ou regioisômeros. Quando as misturas racêmicas e não racêmicas de enantiômeros são obtidas, enantiômeros únicos podem ser isolados usando métodos de separação convencionais conhecidos por aquele versado na técnica, tal como cromatografia quiral, recristalização, formação de sal diastereoisomérico, derivatização em adutos diastereoisoméricos, biotransformação ou transformação enzimática. Onde misturas regioisoméricas ou diastereoisoméricas são obtidas, isômeros únicos podem ser separados usando métodos convencionais tais como a cromatografia ou a cristalização.

[0098] Os compostos da invenção podem ser preparados por qualquer método conhecido na técnica para a preparação de compostos de estrutura análoga. Em particular, o composto da invenção pode ser preparado pelos procedimentos descritos por referência aos Esquemas que se seguem, ou pelos métodos específicos descritos nos Exemplos, ou por processos semelhantes a ambos.

[0099] A pessoa versada na técnica apreciará que as condições experimentais descritas nos esquemas que se seguem são ilustrativas das condições adequadas para efetuar as transformações mostradas e que pode ser necessário ou desejável variar as condições precisas empregadas para a preparação do composto de Fórmula (I). Será ainda apreciado que pode ser necessário ou desejável realizar as transformações em uma ordem diferente daquela descrita nos esquemas ou modificar uma ou mais das transformações, para fornecer o composto desejado da invenção. Um composto de Fórmula (I) pode ser preparado a partir de compostos de Fórmulas (II), (III), (IV) e (V) como ilustrado pelo Esquema 1.

Esquema 1

[00100] A amina de Fórmula (III) está comercialmente disponível ou pode ser preparada por analogia com métodos conhecidos na literatura.

[00101] O composto de Fórmula (IV) pode ser preparado por uma formação de ligação amida do ácido de Fórmula (II) e a amina de Fórmula (III) na presença de um agente de acoplamento adequado e uma base orgânica em um solvente polar aprótico adequado. As condições preferidas compreendem a reação do ácido da Fórmula (II) com a amina da Fórmula (III) na presença de HATU, na presença de uma base orgânica adequada, tipicamente DIPEA em um solvente adequado, tal como DMF à temperatura ambiente .

[00102] O composto de Fórmula (V) pode ser preparado pela tionação da amida de Fórmula (IV) usando um agente de tionação adequado, tal como pentassulfeto de fósforo ou reagente de Lawesson em um solvente adequado. As condições preferidas compreendem o tratamento da amida de Fórmula (IV) com o reagente de Lawesson em um solvente adequado, como tolueno, a temperatura elevada, tal como 100°C.

[00103] O composto de Fórmula (I) pode ser preparado pelo tratamento da tioamida de Fórmula (V) com cianamida na presença de um catalisador de metal adequado, opcionalmente na presença de uma base orgânica, tal como Et3N ou DIPEA em um solvente adequado. As condições preferidas compreendem tratamento com cianamida, na presença de cloreto de mercúrio (II) com Et3N em um solvente tal como DMF em temperatura ambiente. Alternativamente, esta transformação pode ser obtida pelo tratamento da tioamida de Fórmula (V) com cianamida na presença de um catalisador de prata adequado, tal como AgOAc em um solvente tal como MeOH em temperatura ambiente.

[00104] Os compostos de Fórmula (l)(A), em que R1 é XR7, podem ser preparados a partir de compostos de Fórmulas (IV)(A), (VI), (VII) e (VIII) como ilustrado no Esquema 2.

Esquema 2

[00105] PG1 é um grupo protetor de fenol adequado, tipicamente um grupo éter silílico e preferivelmente TBDMS.

[00106] O composto de Fórmula (VI) pode ser preparado pela proteção do composto de Fórmula (IV)(A), usando um grupo protetor de silila adequado em um solvente adequado. As condições preferidas compreendem o tratamento do composto de Fórmula (IV)(A) com TBDMSCI, na presença de excesso de imidazol em DMF em temperatura ambiente.

[00107] O composto de Fórmula (VII) pode ser preparado pela tionação do composto de Fórmula (VI) como descrito no Esquema 1, para a preparação do composto de Fórmula (V).

[00108] O composto de Fórmula (VIII) pode ser preparado pelo tratamento do composto de Fórmula (VII) com cianamida como descrito no Esquema 1, para a preparação do composto de Fórmula (I).

[00109] O composto de Fórmula (l)(A) pode ser preparado pela desproteção do composto de Fórmula (VIII) em condições ácidas ou na presença de um sal de fluoreto de tetra-alquilamônia em um solvente adequado. As condições preferidas compreendem o tratamento do composto de Fórmula (VIII) com TEAF em MeCN a temperaturas elevadas, tais como 50°C.

[00110] Um composto de Fórmula (IV) pode ser preparado a partir dos compostos de Fórmulas (III), (IX), (X) e (XI) como ilustrado pelo Esquema 3.

Esquema 3

[00111] Um composto de Fórmula (IV)(A) (um composto de Fórmula (IV) em que R1 é XR7) também pode ser preparado como ilustrado pelo Esquema 3.

[00112] O composto de Fórmula (IX) está disponível comercialmente.

[00113] Os compostos de Fórmula (XI) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados na forma quiral por analogia com os métodos descritos por Brinner et. al. (Org. Biomol. Chem., 2005, 3, 2109-2113) ou Fan et.al. (WO2012 034091). Alternativamente, os compostos de Fórmula (VIII) podem ser preparados por analogia com os métodos descritos por Huihui et. al. (J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 5016-5019). Alternativamente, eles podem ser preparados como descrito no Esquema 5 abaixo.

[00114] A amida de fórmula (X) pode ser preparada pela formação de ligação amida do ácido de Fórmula (IX) e a amina de Fórmula (III) na presença de um agente de acoplamento adequado e uma base orgânica, como descrito anteriormente no Esquema 1. As condições preferidas compreendem a reação do ácido da Fórmula (IX) com a amina da Fórmula (III) na presença de HATU, na presença de uma base orgânica adequada, tipicamente DIPEA, em DMF em temperatura ambiente.

[00115] O composto de Fórmula (IV) pode ser preparado pelo tratamento do composto de Fórmula (X) com a amina de Fórmula (XI), na presença de uma base inorgânica em um solvente polar aprótico em temperatura elevada. As condições preferidas compreendem o tratamento do composto de Fórmula (X) com a amina de Fórmula (XI) na presença de KF num solvente tal como DMSO em temperatura elevada, tipicamente 130°C.

[00116] Um composto de Fórmula (II) pode ser preparado a partir de compostos de Fórmulas (XI), (XII) e (XIII) como ilustrado pelo Esquema

4.

Esquema 4

[00117] PG2 é um grupo protetor de carboxila, tipicamente uma C1- C3 alquila, preferivelmente etila.

[00118] O composto de Fórmula (XII) está disponível comercialmente ou pode ser preparado por analogia com os métodos descritos por Fan et.al. (WO2012 034091).

[00119] O composto de Fórmula (XIII) pode ser preparado pelo tratamento do cloreto de Fórmula (XII) com a amina de Fórmula (XI), na presença de uma base inorgânica em um solvente polar aprótico em temperatura elevada. As condições preferidas compreendem o tratamento do cloreto de Fórmula (XII) com a amina de Fórmula (XI) na presença de KF em um solvente tal como DMSO em temperatura elevada, tipicamente 130°C.

[00120] O composto de Fórmula (II) pode ser preparado pela hidrólise do éster de Fórmula (XIII) sob condições ácidas ou básicas adequadas em um solvente aquoso adequado. As condições preferidas compreendem o tratamento do éster de Fórmula (XIII) com excesso de NaOH ou KOH em EtOH aquoso em temperatura ambiente.

[00121] Um composto de Fórmula (XI) pode ser preparado a partir de compostos de Fórmulas (XIV) (XV) e (XVI), como ilustrado pelo Esquema 5.

Esquema 5

[00122] PG3 é um grupo N-protetor, tipicamente um grupo carbamato ou benzila, preferivelmente Boc. AG é um grupo de ativação, tipicamente uma ftalimida, benzotriazol ou 7-azabenzotriazol e preferivelmente um grupo ftlimida.

[00123] O composto de Fórmula (XIV) está disponível comercialmente ou pode ser preparado por analogia com métodos conhecidos da literatura.

[00124] O composto de Fórmula (XVI) está disponível comercialmente ou pode ser preparado por analogia com métodos conhecidos da literatura.

[00125] O composto de Fórmula (XV) pode ser preparado por uma reação de acoplamento do ácido de Fórmula (XIV) com AG-OH na presença de um agente de acoplamento adequado. As condições preferidas compreendem a reação do ácido de Fórmula (XIV) com AG- OH na presença de DCC em EtOAc em temperatura ambiente.

[00126] O composto de Fórmula (XI) pode ser preparado em uma reação de acoplamento cruzado catalisada por Fe ou Ni em duas etapas a partir do brometo de Fórmula (XVI), por meio da formação de um reagente de Grignard intermediário e, em seguida, tratamento com o composto de Fórmula (XV), de acordo com os métodos de Toriyama et al (J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 11132-35). As condições preferidas compreendem o tratamento do brometo de Fórmula (XVI) com aparas de Mg na presença de DIBAL-H e LiCl em THF entre 0°C e a temperatura ambiente para preparar o reagente de Grignard intermediário. O tratamento com o composto de Fórmula (XV) com um catalisador de Fe adequado, tal como Fe(acac)3 ou Ni(Br)2 em solventes apróticos polares adequados tais como THF e DMPU, em baixa temperatura, tipicamente 0°C.

[00127] Os esquemas gerais acima podem ser usados para preparar os compostos da presente invenção. Os compostos específicos desejados podem ser preparados selecionando os materiais de partida, reagentes e condições de reação apropriados.

[00128] Os materiais de partida e reagentes no esquema acima estão todos disponíveis comercialmente ou podem ser preparados seguindo os precedentes da literatura.

[00129] Dentro do escopo deste texto, apenas um grupo facilmente removível que não seja um constituinte do produto final desejado particular dos compostos da presente invenção é designado um "grupo protetor", a menos que o contexto indique o contrário. A proteção de grupos funcionais por tais grupos de proteção, os próprios grupos de proteção e suas reações de clivagem estão descritos, por exemplo, em trabalhos de referência padronizados, tais como 'Greene's Protective Groups in Organic Synthesis' por Theodora W Greene e Peter GM Wuts, quinta edição, (John Wiley and Sons, 2014), em particular o Capítulo 3 ("Protection for Phenols") e Capítulo 5 ("Protection for the Carboxil group”), incorporado aqui por referência, que também descreve métodos para a remoção de tais grupos, em J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, in "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosäuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Uma característica dos grupos de proteção é que eles podem ser prontamente removidos (isto é, sem a ocorrência de reações secundárias indesejadas), por exemplo, pela solvólise, redução, fotólise ou alternativamente sob condições fisiológicas (por exemplo, pela clivagem enzimática).

[00130] Sais de compostos da presente invenção que possuem pelo menos um grupo formador de sal podem ser preparados de uma maneira conhecida por aqueles versados na técnica. Por exemplo, os sais de compostos da presente invenção com grupos ácidos podem ser formados, por exemplo, pelo tratamento dos compostos com compostos de metal, tais como sais de metal alcalino de ácidos carboxílicos orgânicos adequados, por exemplo, o sal de sódio do ácido 2-

etilhexanóico, com compostos orgânicos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, tais como os hidróxidos, carbonatos ou carbonatos de hidrogênio correspondentes, tais como hidróxido de sódio ou potássio, carbonato ou carbonato de hidrogênio, com os compostos de cálcio ou com amônia correspondentes ou uma amina orgânica adequada, quantidades estequiométricas ou apenas um pequeno excesso do agente formador de sal a ser preferivelmente usado. Os sais de adição de ácido dos compostos da presente invenção são obtidos da maneira habitual, por exemplo, pelo tratamento dos compostos com um ácido ou um reagente de troca de ânion adequado. Sais internos de compostos da presente invenção que contêm grupos formadores de sais ácidos e básicos, por exemplo, um grupo carboxi livre e um grupo amino livre, podem ser formados, por exemplo, pela neutralização de sais, tais como sais de adição de ácido, até o ponto isoelétrico, por exemplo, com bases fracas, ou pelo tratamento com trocadores de íons. Os sais podem ser convertidos nos compostos livres de acordo com métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. Os sais de metal e de amônia podem ser convertidos, por exemplo, pelo tratamento com ácidos adequados e sais de adição de ácido, por exemplo, por tratamento com um agente básico adequado.

[00131] As misturas de isômeros obteníveis de acordo com a invenção podem ser separadas de uma maneira conhecida por aqueles versados na técnica em isômeros individuais; os diastereoisômeros podem ser separados, por exemplo, por partição entre misturas de solventes polifásicos, recristalização e/ou separação cromatográfica, por exemplo, sobre gel de sílica ou por exemplo, cromatografia líquida de média pressão sobre uma coluna de fase reversa e os racematos podem ser separados, por exemplo, pela formação de sais com reagentes formadores de sal opticamente puros e a separação da mistura de diastereoisômeros assim obtida, por exemplo, por meio de cristalização fraccionada, ou pela cromatografia sobre materiais de coluna opticamente ativos.

[00132] Os produtos intermediários e finais podem ser processados e/ou purificados de acordo com métodos padronizados, por exemplo, usando métodos cromatográficos, métodos de distribuição, (re-) cristalização e semelhantes.

[00133] O que se segue é aplicado em geral a todos os processos aqui mencionados anteriormente e a seguir.

[00134] Todas as etapas do processo acima mencionadas podem ser realizadas sob condições de reação que são conhecidas por aqueles versados na técnica, incluindo aqueles mencionados especificamente, na ausência ou, normalmente, na presença de solventes ou diluentes, incluindo, por exemplo, solventes ou diluentes que são inertes em relação aos reagentes usados e os dissolvem, na ausência ou presença de catalisadores, agentes de condensação ou neutralizantes, por exemplo, trocadores de íons, tais como trocadores de cátions, por exemplo, na forma de H+, dependendo da natureza da reação e/ou dos reagentes em temperatura reduzida, normal ou elevada, por exemplo em uma faixa de temperatura de cerca de -100°C a cerca de 190°C, incluindo, por exemplo, de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por exemplo, entre -80 a -60°C, em temperatura ambiente, entre -20 a 40°C ou à temperatura de refluxo, sob pressão atmosférica ou em um recipiente fechado, quando apropriado sob pressão e/ou em uma atmosfera inerte, por exemplo, sob uma atmosfera de argônio ou de nitrogênio.

[00135] Em todos os estágios das reações, as misturas de isômeros que são formadas podem ser separadas nos isômeros individuais, por exemplo diastereoisômeros ou enantiômeros, ou em quaisquer misturas desejadas de isômeros, por exemplo, racematos ou misturas de diastereoisômeros, por exemplo analogamente aos métodos descritos em "Etapas adicionais do processo".

[00136] Os solventes que são adequados para qualquer reação em particular podem ser selecionados incluindo aqueles mencionados especificamente ou, por exemplo, água, ésteres tais como alcanoatos de alquila inferior, por exemplo, acetato de etila, éteres tais como éteres alifáticos, por exemplo, éter dietílico ou éteres cíclicos, por exemplo, tetra-hidrofurano ou dioxano, hidrocarbonetos aromáticos líquidos, tais como benzeno ou tolueno, álcoois tais como metanol, etanol ou 1- ou 2- propanol, nitrilas tais como acetonitrila, hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno ou clorofórmio, amidas ácidas tais como dimetilformamida ou dimetilacetamida, bases, tais como bases de nitrogênio heterocíclico, por exemplo, piridina ou N-metilpirrolidin-2-ona, anidridos de ácido carboxílico, tais como anidridos de ácido alcanóico inferior, por exemplo, anidrido acético, hidrocarbonetos lineares ou ramificados, tais como ciclo-hexano, hexano ou isopentano, meticiclo- hexano, ou misturas desses solventes, por exemplo, soluções aquosas, a menos que indicado de outra forma na descrição dos processos. Essas misturas de solventes também podem ser utilizadas no processamento, por exemplo, por cromatografia ou fracionamento.

[00137] Os compostos, incluindo os seus sais, também podem ser obtidos na forma de hidratos, ou os seus cristais podem, por exemplo, incluir o solvente utilizado para a cristalização. Podem estar presentes diferentes formas cristalinas.

[00138] A invenção também se refere às formas do processo em que um composto obtido como um intermediário em qualquer estágio do processo é usado como material de partida e as etapas restantes do processo são realizadas, ou em que um material de partida é formado sob as condições de reação ou é usado na forma de um derivado, por exemplo, em uma forma protegida ou na forma de um sal, ou um composto obtenível pelo processo de acordo com a invenção é produzido nas condições do processo e processado posteriormente in situ.

[00139] Todos os materiais de partida, blocos de construção, reagentes, ácidos, bases, agentes desidratantes, solventes e catalisadores utilizados para sintetizar os compostos da presente invenção estão comercialmente disponíveis ou podem ser produzidos por métodos de síntese orgânica conhecidos por aquele versado na técnica ( Houben-Weyl 4ª Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21).

[00140] Como outro aspecto da presente invenção, também é fornecido um processo para a preparação de compostos de fórmula I ou seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

[00141] De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido um processo de preparação de um composto da presente invenção ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo compreendendo a etapa de: tratamento de uma tioamida de Fórmula (V) (V) com uma cianamida na presença de um catalisador de metal adequado, opcionalmente na presença de uma base orgânica como Et3N ou DIPEA em um solvente adequado, em que R1, R2, R3, R4 e R5 são como definidos em qualquer lugar acima em relação a um composto de Fórmula I.

[00142] De acordo com um outro aspecto da invenção, é fornecido um processo de preparação de um composto da presente invenção ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é XR7 compreendendo a etapa de: desproteção do composto de Fórmula (XIII) (XIII) sob condições ácidas, ou na presença de um sal de fluoreto de tetralquilamônia em um solvente adequado, em que R1, R2, R3, R4 e R5 são como definidos em qualquer lugar acima em relação a um composto de Fórmula I e PG2 é um grupo protetor.

[00143] A invenção inclui ainda qualquer variante dos presentes processos, em que um produto intermediário obtenível em qualquer estágio do mesmo é usado como material de partida e as etapas restantes são realizadas, ou em que os materiais de partida são formados in situ sob as condições de reação, ou em que os componentes da reação são usados na forma de seus sais ou antípodas opticamente puros.

[00144] Os compostos da invenção e intermediários também podem ser convertidos uns nos outros de acordo com métodos geralmente conhecidos por aqueles versados na técnica.

[00145] De acordo com outro aspecto, a presente invenção fornece novos compostos intermediários aqui descritos.

[00146] Os compostos da invenção exibem propriedades farmacológicas valiosas, por exemplo, propriedades de modulação de Trk, por exemplo, como indicado em testes in vitro e in vivo como fornecidos nas próximas seções e são, portanto, indicados para terapia.

[00147] Levando em consideração a sua capacidade para inibir a atividade de Trk, os compostos da invenção, daqui em diante alternativamente referidos como "agentes da invenção", são úteis no tratamento ou prevenção de uma condição ou distúrbio que seja mediado por Trk.

[00148] Em particular, os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de distúrbios ou condições mediados pelos receptores de neurotrofina de alta afinidade TrkA, TrkB e TrkC e as ações de seus ligantes cognatos de neurotrofina - NGF, BDNF/NT-4/5, NT-3 – sobre esses receptores de tirosina quinases. Particularmente, os compostos são úteis para o tratamento ou prevenção de condições de inflamação da pele (dérmica) e coceira (prurido) que são mediadas pelos receptores de neurotrofina de alta afinidade TrkA, TrkB e TrkC, e associadas com inflamação e hipersensibilidade nervosa, em particular dermatite atópica.

[00149] A infiltração e ativação de células imunes na pele (incluindo células T, mastócitos, eosinófilos) desempenham um papel fundamental nas patologias inflamatórias da pele (llkovitch D. J Leukoc Biol. 201 1, 89 (1): 41-9; Kim et al, Int J Mol Sci. 2016, 17 (8)). Trk A, B e C e seus ligantes cognatos de neurotrofina endógenos têm demonstrado desempenhar um papel nos mecanismos imunológicos e neurogênicos associados a patologias de pele (Botchkarev et al, J Invest Dermatol. 2006, 126 (8): 1719-27; Truzzi et al, Dermatoendocrinol. 2011, 3(1): 32- 6; Minnone et al, Int J Mol Sci. 2017, 11; 18(5)), e mediar funções inflamatórias de células imunes residentes na pele, particularmente aquelas envolvidas na patologia de dermatite atópica (Raap et al, Clin

Immunol. 2005, (5): 419-24), incluindo células T (Sekimoto et al , Immunol Lett. 2003, 88 (3): 221-6; Matsumura et al, J Dermatol Sci. 2015,78 (3): 215-23), mastócitos (Quarcoo et al, J Occup Med Toxicol. 2009, abril 22; 4: 8.) e eosinófilos (Raap et al, J Allergy Clin Immunol. 2005, 1 15: 1268-75; Raap et al, Clin Exp Allergy.2008, 38 (9):1493-8).

[00150] Os níveis de NGF, BDNF, NT-3 e NT-4/5 são mais elevados nas células da pele com lesões e no plasma de pacientes com dermatite atópica em comparação com indivíduos normais e os níveis se correlacionam com a gravidade da doença (Yamaguchi et al, J Dermatol Sci. 2009, 53 (1): 48-54; Toyoda et al, Br J Dermatol 2002, 147: 71- 79; Raap et al, J Allergy Clin Immunol. 2005, 115: 1268-75; Raap et al, Allergy. 2006, 61(12):1416-8). Os níveis de Trk também são regulados positivamente em células cutâneas lesionadas de dermatite atópica (Dou et al, Arch Dermatol Res. 2006, (1):31-7; Raap et al, Clin Exp Allergy. 2008, 38 (9):1493-8). Além disso, os receptores de neurotrofina de alta afinidade e seus ligantes endógenos, em particular Trk A/NGF, mostraram sensibilizar os nervos aferentes primários e mediar a hiperinervação dérmica, contribuindo assim para a sensibilização com coceira periférica e prurido em particular na dermatite atópica (Tominaga et al, J Dermatol. 2014, 41 (3): 205-12; Roggenkamp D et al, J Invest Dermatol 2012, 132: 1892-1900; Grewe et al, J Invest Dermatol 2000, 114: 1108-1112). Em modelos pré-clínicos em camundongos de dermatite atópica, a inibição da sinalização de Trk com compostos de moléculas pequenas que possuem atividade inibitória de Trk, reduziu a dermatite e o comportamento de arranhar, com diminuições concomitantes nas fibras nervosas na epiderme (Takano et al., Br J Dermatol. 2007, 156(2):241-6; Narayanan et al., PLoS One. 2013, 26;8(12)).

[00151] Os compostos da presente invenção podem ser usados para o tratamento ou prevenção de patologias ou condições da pele incluindo doenças de dermatite, tais como dermatite atópica (eczema), dermatite de contato, dermatite alérgica; doenças com prurido, tais como urticária (Rössing et al, Clin Exp Allergy. 2011, 41 (10): 1392-9), prurido associado com Linfoma cutâneo de células T (CTCL) incluindo síndrome de Sézary (Suga et al, Acta Derm Venereol. 2013, 93(2):144-9; Saulite et al, Biomed Res Int. 2016 doi: 10.1155/2016/9717530); Psoríase (Raychaudhuri et al, Prog Brain Res. 2004, 146: 433-7); doenças com dor e neuropatia cutânea (Hirose et al, Pain Pract. 2016, 16 (2): 175-82; Wang et al, J Neurosci. 2009, 29 (17): 5508-15).

[00152] Em particular, condições ou distúrbios que são mediados por Trk, em particular Trk A, B e C, incluem, mas não estão limitados a: doenças com prurido e coceira; doenças autoimunes da pele; doenças com dor e neuropatia de pele; e doenças de dermatite.

[00153] As doenças com prurido e coceira incluem, mas não estão limitadas a: doenças de pele, eczematosas; dermatite atópica; eczema, dermatite de contato; dermatite por contato alérgico; dermatite, irritante; dermatite, fotoalérgica; dermatite, fototóxica; psoríase; prurido; prurido anal; prurido, hereditário localizado; prurido associado à síndrome de Sjogren; prurido idiopático; prurido da esclerose múltipla; prurigo nodularis; prurido braquioradial; coceira aguda; coceira crônica; prurido do diabetes; prurido da anemia por deficiência de ferro; prurido da policitemia vera; doença do enxerto contra hospedeiro; prurido urêmico; prurido colestático; pápulas urticariformes pruriginosas e placas da gravidez; penfigóide gestacional; prurido senil; prurido associado ao HIV; zona; herpes zoster oticus; larva migrans; tinea corporis; tungíase; exantema; Doença de Fox-Fordyce; doenças de pele parasitárias; doenças de pele bacterianas; células T cutâneas; prurido associado ao linfoma; Síndrome de Sezary; micose fungóide; câncer colorretal; melanoma; câncer de cabeça e pescoço; prurido de erupção medicamentosa (iatrogênico); reações a fármacos; urticaria; urticária vibratória; urticária física; urticária pelo frio familiar; urticária alérgica; dermografia; dermatite herpetiforme; Doença de Grover.

[00154] As doenças autoimunes da pele incluem, mas não estão limitadas a: doença autoimune da pele e tecido conjuntivo; doença autoimune com envolvimento da pele; doença de pele bolhosa autoimune; penfigóide bolhoso.

[00155] Doenças com dor e neuropatia de pele incluem, mas não estão limitadas a: neuropatias diabéticas; neuralgia; neuropatia dolorosa; síndromes de compressão nervosa; neurite; neuropatia periférica sensorial; neuropatia alcoólica; radiculopatia; síndromes de dor regionais complexas; polineuropatia devido a drogas; lesão do nervo plantar; poliradiculopatia; neuropatia ciática; neuralgia do trigêmeo.

[00156] As doenças com dermatite incluem, mas não estão limitadas a: doenças eczematosas de pele; dermatite atópica; eczema; dermatite de contato; dermatite por contato alérgico; dermatite irritante; dermatite fotoalérgica; dermatite fototóxica; dermatite crônica irritativa das mãos; dermatite ocupacional; dermatite por fibra de vidro; dermatite por toxicodendron; eczema desidrótico; dermatite eczematosa da pálpebra; dermatite de contato alérgica da pálpebra; dermatite de mãos e pés; dermatite digital; dermatite esfoliativa; radiodermatite; dermatite herpetiforme; dermatite juvenil herpetiforme; dermatite autoimune por progesterona; dermatite seborreica; pitiríase liquenoide; blefarite; dermatite numular; Dermatite Semelhante a Seborréia com Elementos Psoriasiformes; dermatite infecciosa associada ao HTLV-1; psoríase; psoríase pustulosa generalizada; doenças de pele papulo-escamosas; para- psoríase; ceratose; hiperceratose epidermolítica; sarcoidose cutânea; atrofia da pele; dermatose eritemato- escamosa; poiquilodermia com neutropenia; eritema multiforme; hiperplasia angiolinfóide com eosinofilia; ceratose palmo- plantar estriada 3; acne vulgar; ictiose lamelar; doença de líquen; líquen plano; líquen plano actínico; líquen plano oral; líquen plano folicular; líquen escleroso e atrófico; líquen nitidus; líquen escleroso; líquen simples crônico; esclerodermia limitada; ceratose linear com ictiose congênita e ceratodermia esclerosante; eritroceratodermia reticular; ceratose palmo-plantar papulosa; doenças de pele genéticas; ictiose congênita autossômica recessiva; ictiose congênita autossômica recessiva 1; ictiose congênita autossômica recessiva 2; ictiose autossômica recessiva congênita 3, ictiose autossômica recessiva congênita 4A; ictiose congênita autossômica recessiva 5; ictiose congênita autossômica recessiva 6; ictiose congênita autossômica recessiva 7; ictiose autossômica recessiva congênita 8; ictiose autossômica recessiva congênita 9; ictiose congênita autossômica recessiva 10; ictiose congênita autossômica recessiva 11.

[00157] Mais particularmente, a condição ou distúrbio que é mediado por Trk, em particular Trk A, B e C, pode ser a dermatite atópica.

[00158] O tratamento de acordo com a invenção pode ser sintomático ou profilático.

[00159] Assim, em um aspecto adicional, a invenção inclui um agente da invenção para uso como um fármaco.

[00160] Portanto, de acordo com um aspecto adicional, a invenção fornece um agente da invenção para o tratamento ou prevenção de uma condição ou distúrbio que seja mediado por Trk, em particular Trk A, B e C.

[00161] Portanto, de acordo com um outro aspecto, a invenção fornece o uso de um agente da invenção para a fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de uma condição ou distúrbio que seja mediado por Trk, em particular Trk A, B e C.

[00162] Portanto, de acordo com um aspecto adicional, a invenção fornece um método para prevenir ou tratar uma condição que é mediada por Trk, em particular Trk A, B e C, que compreende a administração a um indivíduo necessitado de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente da invenção.

[00163] De acordo com o precedente, a invenção também fornece como um aspecto adicional um método para prevenir ou tratar uma condição ou distúrbio que seja mediado por Trk, em particular Trk A, B e C, mais particularmente dermatite atópica, que compreende a administração a um indivíduo, particularmente um indivíduo humano necessitado, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente da invenção.

[00164] Em outro aspecto, a invenção fornece um agente da invenção para prevenir ou tratar uma condição ou distúrbio que seja mediado por Trk, em particular Trk A, B e C, mais particularmente dermatite atópica.

[00165] Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de um agente da invenção para a fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de uma condição ou distúrbio que seja mediado por Trk, em particular Trk A, B e C, mais particularmente dermatite atópica.

[00166] Como referido aqui, um "distúrbio" ou uma "doença" se refere a um distúrbio patológico subjacente em um organismo sintomático ou assintomático em relação a um organismo normal, que pode resultar, por exemplo, de infecção ou uma imperfeição genética adquirida ou congênita.

[00167] Uma "condição" refere-se a um estado da mente ou corpo de um organismo que não ocorreu por meio de doença, por exemplo, a presença de uma porção no corpo, tal como uma toxina, droga ou poluente.

[00168] Como usada aqui, a expressão "tratar", "tratando" ou "tratamento" de qualquer doença ou distúrbio se refere, em uma modalidade, a melhorar a doença ou distúrbio (isto é, retardar ou interromper ou reduzir o desenvolvimento da doença ou pelo menos um dos sintomas clínicos dos mesmos). Em outra modalidade, "tratar", "tratando" ou "tratamento" se refere a aliviar ou melhorar pelo menos um parâmetro físico, incluindo aqueles que podem não ser discerníveis pelo paciente. Em ainda outra modalidade, "tratar", "tratando" ou "tratamento" se refere a modular a doença ou distúrbio, seja fisicamente (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologicamente, (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico), ou ambos. Em ainda outra modalidade, “tratar”, “tratando” ou “tratamento” se refere a prevenir ou retardar o início ou desenvolvimento ou progressão da doença ou distúrbio.

[00169] "Prevenção" de uma condição ou distúrbio se refere a retardar ou prevenir o início de uma condição ou distúrbio ou reduzir sua gravidade, conforme avaliado pelo aparecimento ou extensão de um ou mais sintomas da dita condição ou distúrbio.

[00170] Como usada aqui, a expressão "indivíduo" se refere a um animal. Tipicamente, o animal é um mamífero. Um indivíduo também se refere a, por exemplo, primatas (por exemplo, humanos), vacas, ovelhas, cabras, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, camundongos, peixes, pássaros e semelhantes. Em certas modalidades, o indivíduo é um primata. Em ainda outras modalidades, o indivíduo é um humano.

[00171] Como usado aqui, um indivíduo está "necessitado de" um tratamento, se tal indivíduo se beneficiar biologicamente, clinicamente ou na qualidade de vida de tal tratamento.

[00172] A expressão "uma quantidade terapeuticamente eficaz" de um agente da invenção se refere a uma quantidade do agente da invenção que irá provocar a resposta biológica ou médica de um indivíduo, por exemplo, redução ou inibição de enzima ou atividade proteica, ou melhorar sintomas, aliviar condições, alentecer ou retardar a progressão da doença ou prevenir uma doença, etc. Em uma modalidade não limitante, a expressão "uma quantidade terapeuticamente eficaz" se refere à quantidade do agente da invenção que, quando administrado a um indivíduo, é eficaz para, pelo menos parcialmente, aliviar, inibir, prevenir e/ou melhorar uma condição ou distúrbio que é mediado por TrK, em particular Trk A, B e C. Em outra modalidade não limitante, a expressão "uma quantidade terapeuticamente eficaz" se refere à quantidade do agente da invenção que, quando administrado a uma célula, ou um tecido, ou um material biológico não celular, ou um meio, é eficaz para inibir pelo menos parcialmente a atividade de Trk, em particular Trk A, B e C.

[00173] Em uma modalidade da presente invenção, a condição ou distúrbio que é mediado por Trk, em particular Trk A, B e C, é selecionado a partir de doenças com prurido e coceira; doenças autoimunes da pele; doenças de pele com dor e neuropatia; e doenças com dermatite.

[00174] Em uma modalidade particular, a condição ou distúrbio que é mediado por Trk, em particular Trk A, B e C, é a dermatite atópica.

[00175] Como descrito acima, os agentes da invenção, que inibem Trk, em particular Trk A, B e C, têm várias aplicações clínicas e, portanto, um outro aspecto da invenção fornece composições farmacêuticas que contêm os agentes da invenção. O uso destes agentes como medicamento constitui um outro aspecto da invenção.

[00176] Os agentes ativos da invenção são usados, sozinhos ou em combinação com um ou mais ingredientes ativos adicionais, para formular as composições farmacêuticas da invenção. Uma composição farmacêutica da invenção compreende: (a) uma quantidade eficaz de pelo menos um agente ativo de acordo com a invenção; e (b) um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00177] Assim, em outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um agente da invenção e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00178] Composições farmacêuticas como aqui descritas para uso como um medicamento, em particular para uso no tratamento ou prevenção de distúrbios ou condições meditadas por Trk, em particular Trk A, B e C, tais como as condições aqui descritas e métodos de tratamento ou profilaxia que usam tais composições e uso dos referidos agentes para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de tais distúrbios ou condições, constituem outros aspectos da invenção.

[00179] "Farmaceuticamente aceitável", como referido aqui, se refere a ingredientes que são compatíveis com outros ingredientes das composições, assim como fisiologicamente aceitáveis para o receptor.

[00180] Um "excipiente farmaceuticamente aceitável" se refere a uma substância que não é tóxica, biologicamente tolerável e de outra forma biologicamente adequada para administração a um indivíduo, tal como uma substância inerte, adicionada a uma composição farmacológica ou usada de outra forma como um veículo, transportador ou diluente para facilitar a administração de um agente e que seja compatível com o mesmo. Exemplos de excipientes incluem carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares e tipos de amido, derivados de celulose, gelatina, óleos vegetais e polietileno glicóis.

[00181] Como usada aqui, a expressão "veículo farmaceuticamente aceitável" inclui todos e quaisquer solventes, meios de dispersão, revestimentos, tensoativos, antioxidantes, conservantes (por exemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotônicos, agentes retardadores de absorção, sais, conservantes, fármacos,

estabilizadores de fármacos, ligantes, excipientes, agentes de desintegração, lubrificantes, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, corantes e semelhantes e suas combinações, como seriam conhecidos por aqueles versados na técnica (ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329). Exceto na medida em que qualquer veículo convencional seja incompatível com o ingrediente ativo, seu uso nas composições terapêuticas ou farmacêuticas é contemplado.

[00182] As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser formuladas de maneira convencional usando ingredientes facilmente disponíveis. Assim, o ingrediente ativo pode ser incorporado, opcionalmente em conjunto com outras substâncias ativas, com um ou mais veículos, diluentes e/ou excipientes convencionais, para produzir preparações galênicas convencionais, tais como comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, sachês, hóstias, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um meio sólido ou líquido), pomadas, cápsulas de gelatina mole e dura, supositórios, soluções injetáveis estéreis, pós embalados estéreis e semelhantes.

[00183] A composição farmacêutica pode ser formulada para vias particulares de administração, tal como administração oral, administração parenteral e administração retal, etc. Além disso, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser feitas em uma forma sólida (incluindo, sem limitação, cápsulas, comprimidos , pílulas, grânulos, pós ou supositórios) ou na forma líquida (incluindo, sem limitação, soluções, suspensões ou emulsões). As composições farmacêuticas podem ser submetidas a operações farmacêuticas convencionais, como esterilização e/ou podem conter diluentes inertes convencionais, agentes lubrificantes ou agentes de tamponamento, assim como adjuvantes, tais como conservantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes e tampões, etc.

[00184] Tipicamente, as composições farmacêuticas são comprimidos ou cápsulas de gelatina que compreendem o ingrediente ativo junto com a) diluentes, por exemplo, lactose, polilactona, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos também c) aglutinantes, por exemplo, silicato de alumínio e magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona; se desejado d) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e / ou e) absorventes, corantes, aromatizantes e adoçantes.

[00185] Os comprimidos podem ser revestidos com filme ou com revestimento entérico de acordo com métodos conhecidos na técnica.

[00186] As composições adequadas para administração oral incluem uma quantidade eficaz de um agente da invenção na forma de comprimidos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsão, cápsulas duras ou moles, ou xaropes ou elixires. As composições destinadas ao uso oral são preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste em agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes, a fim de fornecer preparações farmaceuticamente elegantes e palatáveis. Os comprimidos podem conter o ingrediente ativo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos que são adequados para a fabricação de comprimidos. Esses excipientes são, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, por exemplo, amido de milho ou ácido algínico; agentes de ligação, por exemplo, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, por exemplo estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos não são revestidos ou são revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e, assim, fornecer uma ação sustentada por um período mais longo. Por exemplo, um material de retardo de tempo, tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila, pode ser empregado. As formulações para uso oral podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura, em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulin ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite.

[00187] Certas composições injetáveis são soluções ou suspensões aquosas isotônicas, e os supositórios são vantajosamente preparados a partir de emulsões ou suspensões gordurosas. As ditas composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como agentes conservantes, estabilizantes, umectantes ou emulsionantes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões. Adicionalmente. elas podem conter outras substancias terapeuticamente valiosas. As ditas composições são preparadas de acordo com métodos de misturação convencional, granulação ou revestimento, respectivamente, e contêm cerca de 0,1 a 75% ou contêm cerca de 1 a 50% do ingrediente ativo.

[00188] As composições adequadas para aplicação tópica na pele ou mucosa (por exemplo, na pele e nos olhos), ou seja aplicação dérmica ou transdérmica, incluem soluções aquosas, suspensões, unguentos, cremes, géis, hidrogéis, microemulsões, pós para polvilhar, curativos, espumas, filmes, adesivos para a pele, pastilhas, implantes, fibras, bandagens ou formulações pulverizáveis, por exemplo, para administração por aerossol ou semelhantes. Tais sistemas de administração tópica serão apropriados, em particular, para aplicação dérmica, por exemplo, para o tratamento de dermatite atópica. Eles são, portanto, particularmente adequados para uso em formulações tópicas, incluindo cosméticas, bem conhecidas na técnica. Podem conter solubilizantes, estabilizantes, agentes de aumento da tonicidade, tampões e conservantes. Os veículos típicos incluem álcool, água, óleo mineral, vaselina líquida, vaselina branca, glicerina, polietileno glicol e propileno glicol. Intensificadores de penetração podem ser incorporados [veja, por exemplo, Finnin e Morgan, J Pharm Sci, 88 (10), 955- 958 (outubro de 1999).]

[00189] As composições adequadas para aplicação transdérmica incluem uma quantidade eficaz de um agente da invenção com um veículo adequado. Os transportadores adequados para distribuição transdérmica incluem solventes absorvíveis farmacologicamente aceitáveis para ajudar a passagem através da pele do hospedeiro. Por exemplo, os dispositivos transdérmicos estão na forma de uma bandagem que compreende um membro de suporte, um reservatório que contém o composto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira de controle de taxa para liberar o composto para a pele do hospedeiro em uma taxa controlada e predeterminada durante um período de tempo prolongado e meios para fixar o dispositivo à pele.

[00190] Como usado aqui, uma aplicação tópica também pode se referir a uma inalação ou a uma aplicação intranasal. Elas podem ser convenientemente administradas na forma de um pó seco (sozinho, como uma mistura, por exemplo, uma mistura seca com lactose, ou uma partícula de componente misturado, por exemplo, com fosfolipídios) a partir de um inalador de pó seco ou uma apresentação em spray de aerossol a partir de um recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador ou nebulizador, com ou sem a utilização de um propelente adequado.

[00191] As dosagens dos agentes da invenção empregadas na prática da presente invenção irão certamente variar dependendo, por exemplo, da condição particular a ser tratada, do efeito desejado e do modo de administração. Em geral, as dosagens diárias adequadas para administração por inalação são da ordem de 0,0001 a 30 mg/kg, tipicamente 0,01 a 10 mg por paciente, enquanto que para administração oral, as doses diárias estão na ordem de 0,01 a 100 mg/kg.

[00192] A presente invenção fornece ainda composições farmacêuticas anidras e formas de dosagem que compreendem os agentes da invenção como ingredientes ativos, uma vez que a água pode facilitar a degradação de certos compostos.

[00193] As composições farmacêuticas anidras e formas de dosagem da invenção podem ser preparadas usando ingredientes anidros ou que contêm pouca umidade e condições de baixa umidade ou baixa hidratação. Uma composição farmacêutica anidra pode ser preparada e armazenada de modo que sua natureza anidra seja mantida. Consequentemente, as composições anidras são embaladas usando materiais conhecidos por evitar a exposição à água, de modo que possam ser incluídos em kits de formulações adequados. Exemplos de embalagens adequadas incluem, mas não estão limitados a folhas de alumínio hermeticamente fechadas, plásticos, recipientes de dose unitária (por exemplo, frascos), embalagens de blister e embalagens de tiras.

[00194] A invenção fornece ainda composições farmacêuticas e formas de dosagem que compreendem um ou mais agentes que reduzem a taxa pela qual o composto da presente invenção como ingrediente ativo se decomporá. Tais agentes, que são aqui referidos como "estabilizadores", incluem, mas não estão limitados a, antioxidantes, tal como ácido ascórbico, tampões de pH ou tampões de sal, etc.

[00195] O agente da invenção pode ser administrado simultaneamente com, ou antes ou após, um ou mais outros agentes terapêuticos O agente da invenção pode ser administrado separadamente, pela mesma via ou por uma via de administração diferente ou junto na mesma composição farmacêutica que os outros agentes.

[00196] Em uma modalidade, a invenção fornece um produto que compreende um agente da invenção e pelo menos um outro agente terapêutico como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial em terapia. Em uma modalidade, a terapia é o tratamento de uma condição ou distúrbio que seja mediado por Trk, em particular Trk A, B e C. Os produtos fornecidos como uma preparação combinada incluem uma composição que compreende o agente da invenção e o outro agente terapêutico juntos na mesma composição farmacêutica, ou o agente da invenção e o(s) outro(s) agente(s) terapêutico(s) em forma separada, por exemplo, na forma de um kit.

[00197] Em uma modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um agente da invenção e outro (s) agente (s) terapêutico (s). Opcionalmente, a composição farmacêutica pode compreender um excipiente farmaceuticamente aceitável, como descrito acima.

[00198] Em uma modalidade, a invenção fornece um kit que compreende duas ou mais composições farmacêuticas separadas, pelo menos uma das quais contém um agente da invenção. Em uma modalidade, o kit compreende meios para reter separadamente as referidas composições, como um recipiente, garrafa dividida ou pacote de folha de alumínio dividido. Um exemplo de tal kit é uma embalagem em blister, como normalmente usada para a embalagem de comprimidos, cápsulas e semelhantes.

[00199] O kit da invenção pode ser usado para administrar diferentes formas de dosagem, por exemplo, oral e tópica, para administrar as composições separadas em diferentes intervalos de dosagem ou para titular as composições separadas umas contra as outras. Para auxiliar a conformidade, o kit da invenção tipicamente compreende instruções para administração.

[00200] Nas terapias de combinação da invenção, o agente da invenção e o outro agente terapêutico podem ser fabricados e/ou formulados pelos mesmos fabricantes ou por fabricantes diferentes. Além disso, o agente da invenção e o outro terapêutico podem ser reunidos em uma terapia de combinação: (i) antes da liberação do produto de combinação pelos médicos (por exemplo, no caso de um kit que compreende o agente da invenção e o outro agente terapêutico agente); (ii) pelo próprio médico (ou sob a orientação do médico) pouco antes da administração; (iii) no próprio paciente, por exemplo, durante a administração sequencial do agente da invenção e do outro agente terapêutico.

[00201] Consequentemente, a invenção fornece o uso de um agente da invenção para o tratamento de uma condição ou distúrbio que é mediado por Trk, em particular Trk A, B e C, em que o medicamento é preparado para administração com outro agente terapêutico. A invenção também fornece o uso de outro agente terapêutico para o tratamento de uma condição ou distúrbio que é mediado por Trk, em particular Trk A, B e C, em que o medicamento é administrado com um agente da invenção.

[00202] A combinação pode servir para aumentar a eficácia (por exemplo, pela inclusão na combinação um composto que potencializa a potência ou eficácia de um agente ativo de acordo com a invenção), diminuir um ou mais efeitos colaterais ou diminuir a dose necessária do agente ativo de acordo com a invenção.

[00203] A invenção também fornece um agente da invenção para uso em um método de tratamento de uma condição ou distúrbio que seja mediado por TrK, em particular TrK A, B e C, em que o agente da invenção é preparado para administração com outro agente terapêutico. A invenção também fornece outro agente terapêutico para uso em um método de tratamento de uma condição ou distúrbio que seja mediado por TrK, em particular TrK A, B e C, em que o outro agente terapêutico é preparado para administração com um agente da invenção. A invenção também fornece um agente da invenção para uso em um método de tratamento de uma condição ou distúrbio que seja mediado por TrK, em particular TrK A, B e C, em que o agente da invenção é administrado com outro agente terapêutico. A invenção também fornece outro agente terapêutico para uso em um método de tratamento de uma condição ou distúrbio que seja mediado por TrK, em particular TrK A, B e C, em que o outro agente terapêutico é administrado com um agente da invenção.

[00204] A invenção também fornece o uso de um agente da invenção para o tratamento de uma condição ou distúrbio que seja mediado por Trk, em particular Trk A, B e C, em que o indivíduo já tinha sido previamente tratado (por exemplo, dentro de 24 horas) com outro agente terapêutico. A invenção também fornece o uso de outro agente terapêutico para o tratamento de uma condição ou distúrbio que seja mediado por Trk, em particular Trk A, B e C, em que o indivíduo já tinha sido previamente tratado (por exemplo, dentro de 24 horas) com um agente da invenção.

[00205] Em uma modalidade, um composto da invenção é administrado juntamente com um ou mais outros agentes terapeuticamente ativos. Por exemplo, os compostos da invenção podem, portanto, ser usados em combinação com um ou mais agentes adicionais para o tratamento de dermatite atópica, tais como: um ou mais corticosteroides tópicos e/ou orais; um ou mais anti- histamínicos; um ou mais antibióticos; um ou mais inibidores tópicos da calcineurina, tais como tacrolimus e/ou pimecrolimus; um ou mais imunossupressores sistêmicos, tais como ciclosporina, metotrexato, interferon gama-1b, micofenolato de mofetila e/ou azatioprina; um ou mais inibidores de PDE4, tais como crisaborole; um ou mais anticorpos monoclonais, tal como dupilumab.

[00206] Aquele versado na técnica apreciará que um agente da invenção pode ser administrado a um indivíduo, particularmente um indivíduo humano, em que o indivíduo está sendo tratado com fototerapia para uma condição ou distúrbio que seja mediado por Trk, em particular Trk A, B e C, tal como dermatite atópica. Um composto da invenção também pode ser administrado a um indivíduo, particularmente um indivíduo humano, em que o indivíduo tenha sido previamente (por exemplo, dentro de 24 horas) tratado com fototerapia para uma condição ou distúrbio em que seja mediado por Trk, em particular Trk A , B e C, tal como dermatite atópica. Um indivíduo, particularmente um indivíduo humano, também pode ser tratado com fototerapia para uma condição ou distúrbio que seja mediado por Trk, em particular Trk A, B e C, tal como dermatite atópica em que um composto da invenção tenha sido previamente (por exemplo, dentro de 24 horas) administrado a um indivíduo.

[00207] Consequentemente, a invenção inclui como um aspecto adicional uma combinação de um agente da invenção com um ou mais agentes adicionais para o tratamento de dermatite atópica, tais como:

um ou mais corticosteróides tópicos e/ou orais; um ou mais anti- histamínicos; um ou mais antibióticos; um ou mais inibidores tópicos da calcineurina, tais como tacrolimus e/ou pimecrolimus; um ou mais imunossupressores sistêmicos, tais como ciclosporina, metotrexato, interferon gama-1b, micofenolato de mofetila e/ou azatioprina; um ou mais inibidores de PDE4, tais como crisaborole; um ou mais anticorpos monoclonais, como dupilumab; e fototerapia. Ensaios in vitro

[00208] Um ensaio adequado para determinar a atividade de inibição de Trk de um composto é detalhado aqui abaixo.

[00209] Para determinar a IC50 de compostos de moléculas pequenas para os receptores TRK humanos, foram usados os kits de quinase HTRF® KinEASE™ da Cisbio. Os ensaios foram realizados em placas pretas de 384 poços de baixo volume.

[00210] As enzimas TRK Humanas Recombinantes (Invitrogen) foram incubadas na presença ou ausência do composto (resposta à dose de 11 pontos com FAC de 10 µM) durante 30 minutos a 23°C. A reação da quinase foi iniciada pela adição de ATP a uma mistura que contém a enzima (NTRK1-4 nM, NTRK2-1 nM, NTRK3-10 nM) e substrato (1 µM). A reação de quinase foi deixada prosseguir por 10 a 45 minutos a 23°C, após o que foi interrompida pela adição da mistura de detecção (fornecida pelo vendedor) que contém EDTA, TK-Ab marcado com Eu3+ - criptato (diluições de 1:200) e Estreptavidina-XL665 (250 nM). As placas de ensaio foram incubadas nesta mistura de detecção durante 60 minutos a 23°C. O sinal de TR-FRET resultante, calculado como a proporção de fluorescência em 665/620 nm, foi lido em um Envision e foi proporcional ao nível de fosforilação do peptídeo na presença ou ausência do composto. A uniformidade das placas foi garantida com o valor de Z' [1-{3*(SDHPE + SDZPE) / (ZPE- HPE)}]. O percentual (%) do efeito, isto é, a inibição do composto, foi calculado em comparação com o sinal nos poços de controle positivo (HPE) e controle negativo (ZPE) em cada placa de ensaio. O valor final do % de inibição para o composto padrão foi avaliado em cada experimento como uma medida de controle de qualidade. IC50 foi determinada representando graficamente a inibição do composto na respectiva dose no Graphpad prism5 usando um ajuste de curva logística de quatro parâmetros.

[00211] Usando o ensaio descrito acima, todos os compostos da presente invenção exibem atividade de inibição de Trk, expressa como um valor de IC50, de menos do que 1 mM. Os exemplos preferidos têm valores de IC50 inferiores a 200 nM e os exemplos particularmente preferidos têm valores de IC50 inferiores a 50 nM. Valores de IC50 para os compostos dos Exemplos 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7 são dados abaixo na Tabela 1. Tabela 1: Atividade de inibição de Trk, expressa como valores de IC50 Exemplo TrkA Enz (nM) TrkB Enz (nM) TrkC Enz (nM) 1 0,95 0,88 1,60 2 1,04 0,83 1,78 3 1,17 0,37 1,53 4 0,97 0,23 1,00 5 1,10 0,41 1,61 6 1,52 0,70 1,91 7 1,44 1,55 3,16

EXEMPLOS

[00212] Com referência aos exemplos a seguir, os compostos das modalidades preferidas são sintetizados usando os métodos aqui descritos ou outros métodos, que são conhecidos na técnica.

[00213] Deve ser entendido que os compostos orgânicos de acordo com as modalidades preferidas podem exibir o fenômeno do tautomerismo. Como as estruturas químicas dentro deste pedido podem representar apenas uma das formas tautoméricas possíveis, deve ser entendido que as modalidades preferidas abrangem qualquer forma tautomérica da estrutura desenhada.

[00214] É entendido que a invenção não está limitada às modalidades aqui descritas para ilustração, mas abrange todas as formas das mesmas que estão dentro do escopo da descrição acima. Condições Gerais:

[00215] Os exemplos a seguir pretendem ilustrar a invenção e não devem ser interpretados como limitações da mesma. As temperaturas são fornecidas em graus centígrados. Se não for mencionado de outra forma, todas as evaporações são realizadas sob pressão reduzida. A estrutura dos produtos finais, intermediários e materiais de partida é confirmada por métodos analíticos padronizados, por exemplo, microanálise e características espectroscópicas, por exemplo, MS, IR, RMN. As abreviações utilizadas são as convencionais na técnica. Se não forem definidas, as expressões terão seus significados geralmente aceitos.

[00216] Abreviações e acrônimos usados aqui incluem os seguintes: Abreviação/acrônimo Termo AcOH Ácido acético AgOAc Acetato de prata aq aquoso Bn benzil br amplo °C graus Celsius CDCl3 clorofórmio deuterado Cs2CO3 Carbonato de césio

Cy ciclo-hexano

 deslocamento químico d dupleto dd dupleto duplo ddd Dupleto de dupletos de dupletos

DCC N,N’-diciclo-hexilcarbodi-imida

DCM diclorometano

DIBAL-H Hidreto de di-isobutilalumínio

DIPEA N-etildi-isopropilamina ou

N,N-di-isopropiletilamina

DMAP 4-(dimetilamino)piridina

DMF N,N-dimetiformamida

DMPU N,N’-dimetilpropileno ureia

DMSO Dimetilsulfóxido

DMSO-d6 sulfóxido de hexadeuterodimetila

Et etila

Et3N trietilamina

EtOH etanol

EtOAc acetate de etila

Fe(acac)3 acetilacetona de ferro (III)

g grama

HCl ácido clorídrico

HATU hexafluorfosfato de 3-óxido (1- [Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio)

H2O água

HPLC cromatografia líquida de alta pressão

H hora

IPA Álcool isopropílico

KF Fluoreto de potássio

KOH Hidróxido de potássio

L litro

Reagente de 2,4-Bis(4-metoxifenil)-2,4-ditioxo-1,3,2,4- Lawesson ditiadifosfetano

LCMS espectrometria de massa de cromatografia líquida

LiCl Cloreto de lítio m multipleto

M molar mBar millibar

Me metila

MeCN acetonitrila

MeOH metanol

MeOD-d4 deutero-metanol

2-MeTHF 2-metiltetra-hidrofurano mg milligrama

MHz mega Hertz mins minutos mL mililitros mmol milimol

MS m/z pico de espectrometria de massa

MsCl cloreto de metanossulfonila

MTBE Éter metil terc-butílico

M/V Proporção massa volume

N2 nitrogênio

NaBH4 boro-hidreto de sódio

NaHCO3 bicarbonato de sódio

NaOH hidróxido de sódio

NH3 amônia

NH4Cl cloreto de amônia

Na2SO4 sulfato de sódio

PtO2 óxido de platina (IV)

q quarteto ta temperatura ambiente

TA tempo de retenção s singleto sat. saturado soln. solução t tripleto TBDMS terc-butildimetilsilila TBDMSCl cloreto de terc-butildimetilsilila TEAF fluoreto de tetraetilamônia THF tetra-hidrofurano TMS trimetilsilila µL microlitros v/v volume/porcento em volume p/p peso/porcento em peso

[00217] Com referência aos exemplos a seguir, os compostos das modalidades preferidas foram sintetizados usando os métodos aqui descritos ou outros métodos, que são conhecidos na técnica.

[00218] Os vários materiais de partida, intermediários e compostos das modalidades preferidas podem ser isolados e purificados, quando apropriado, usando técnicas convencionais, tais como precipitação, filtração, cristalização, evaporação, destilação e cromatografia. Salvo indicação em contrário, todos os materiais de partida são obtidos de fornecedores comerciais e usados sem purificação adicional. Os sais podem ser preparados a partir de compostos por procedimentos de formação de sal conhecidos.

[00219] Deve ser entendido que os compostos orgânicos de acordo com as modalidades preferidas podem exibir o fenômeno de tautomerismo. Como as estruturas químicas dentro desta especificação podem representar apenas uma das formas tautoméricas possíveis, deve ser entendido que as modalidades preferidas abrangem qualquer forma tautomérica da estrutura desenhada.

[00220] Os espectros 1H de ressonância magnética nuclear (RMN) H foram, em todos os casos, consistentes com as estruturas propostas. Os deslocamentos químicos característicos (δ) são dados em partes por milhão no campo inferior do tetrametilsilano (para 1H- RMN) usando abreviações convencionais para designação dos picos principais: por exemplo, s, singleto; d, dupleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; br, amplo. As seguintes abreviações foram usadas para solventes comuns: CDCI3, clorofórmio deuterado; DMSO-d6, hexadeuterodimetilsulfóxido; e MeOD-d4, metanol deuterado. Quando apropriado, os tautômeros podem ser registrados nos dados de RMN; e alguns prótons trocáveis podem não ser visíveis.

[00221] Os espectros de massa, MS (m/z), foram registrados usando ionização por eletrospray (ESI) ou ionização química em pressão atmosférica (APCI). Quando relevante e a menos que indicado de outra forma, os dados de m/ fornecidos são para os isótopos 19F, 35Cl, 79Br e 127 I.

[00222] Onde foi utilizada a TLC preparativa ou cromatografia em gel de sílica, aquele versado na técnica pode escolher qualquer combinação de solventes para purificar o composto desejado.

[00223] Compostos exemplificadores da presente invenção incluem: Exemplo 1 (Z)‐N'‐ciano‐6‐[(2R)‐2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]‐N‐ [(3R)‐oxan‐3‐il]imidazo[1,2‐b]piridazina-3-carboximidamida

[00224] Dicloreto de mercúrio (144 mg, 0,530 mmol) foi adicionado em uma porção, seguido por cianamida (62 mg, 1,48 mmol) a uma solução de 6‐[(2R)‐2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]‐N‐[(3R)‐ oxan‐3‐il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carbotioamida (Preparação 27, 100 mg, 0,212 mmol) em DMF (2 mL) sob N2 e a reação agitada em ta por 16 h. A mistura foi concentrada a vácuo, o resíduo foi suspenso novamente em DCM (10 mL), filtrada através de uma almofada de Dicalite®, lavada com MeOH 20% em DCM (20 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo e purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com heptanos:EtOAc:MeOH, (80:20:0 para 0:100:0 para 0:90:10). O produto foi triturado com MeOH para fornecer o composto do título como um sólido incolor, 30 mg, 30%.

[00225] LCMS m/z = 480,2 [M+H]+

[00226] 1 H RMN (DMSO-d6, 400MHz):  1,55-1,57 (m, 1H), 1,80-2,02 (m, 5H), 2,39-2,50 (m, 5H), 3,44-3,73 (m, 3H), 3,76-3,87 (m, 1H), 3,94- 4,04 (m, 1H), 4,07-4,20 (m, 1H), 5,26 (d, 1H), 6,40 (br s, 1H), 6,92 (dd, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,70 (s, 1H), 9,75 (br s, 1H). Exemplos 2 a 3

[00227] Os compostos na tabela baixo foram preparados a partir da tioamida apropriada usando o método descrito no Exemplo 1. Exemplo Estrutura e nome Materiais de Partida, Rendimento e Dados 2 6‐[(2R)‐2‐[5‐flúor‐2‐ (metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]‐ N‐[(3S)‐oxan‐3‐il]imidazo[1,2‐ b]piridazina‐3‐carbotioamida (Preparação 28) (Z)‐N'‐ciano‐6‐[(2R)‐2‐[5‐flúor‐ 13% como um sólido incolor 2‐ (metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1- LCMS m/z = 480,3 [M+H]+ il]‐N‐[(3S)‐oxan‐3- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐ 1HRMN (MeOD-d4, 400 MHz): δ carboximidamida 1,57-1,70 (m, 1H), 1,90-2,11 (m, 6H), 2,50-2,68 (m, 4H), 3,63- 3,73 (m, 1H), 3,74-3,85 (m, 3H), 3,86-3,96 (m, 1H), 4,06-4,17 (m, 1H), 4,22-4,33 (m, 1H), 5,36- 5,46 (m, 1H), 6,50-6,60 (m, 1H), 6,80-6,90 (m, 1H), 7,01-7,11 (m, 1H), 7,38-7,48 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,85-8,91 (m, 1H). 3 N‐etil‐6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[5‐ flúor‐3‐ (metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐ (Z)‐N'‐ciano‐N‐etil‐6‐[(2R,4S)‐ carbotioamida (Preparação 31) 4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐3‐ 47% de rendimento como um (metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1- sólido incolor il]imidazo[1,2‐b]piridazina-3- carboximidamida LCMS m/z = 441,9 [M+H]+

1HRMN (DMSO-d6, 400 MHz):  1,18 (t, 3H), 2,04-2,22 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,80-2,90 (m, 1H), 3,32-3,42 (m, 2H), 4,14-4,26 (m, 2H), 5,29 (t, 1H), 5,32, 5,57 (2x s, 1H), 6,93-7,00 (m, 3H), 7,14 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 9,11 (br s, 1H).

Exemplo 4 (Z)‐N'‐ciano‐N‐etil‐6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[5-flúor‐2- (metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1‐il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3- carboximidamida

[00228] Acetato de prata (33 mg, 0,18 mmol) foi adicionado a uma solução sob agitação de N‐etil‐6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐2‐ (metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐ carbotioamida (Preparação 30, 86 mg, 0,20 mmol), e cianamida (42 mg, 0,99 mmol) em MeOH seco (2 mL) sob N2. A mistura foi agitada por 2 h em ta, acetato de prata adicional (33 mg, 0,18 mmol) foi adicionado e o frasco de reação foi protegido contra a luz com uma cobertura de folha de alumínio. A reação foi agitada por mais 48 h, e a suspensão resultante filtrada e o filtrado evaporado até secar. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com DCM:MeOH (96:4) e depois por cromatografia de coluna em fase reversa eluindo com MeCN:água (5:95 para 95:5) para fornecer o composto do título como um sólido incolor, 35 mg, 40%. 1

[00229] HRMN (MeOD-d4, 400 MHz): δ 1,25 (t, 3H), 2,08-2,24 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 3,00-3,10 (m, 1H), 3,48-3,54 (m, 2H), 4,16-4,32 (m, 2H), 5,39-5,59 (m, 2H), 6,92-7,10 (m, 3H), 7,40 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,72 (s, 1H)

[00230] LCMS m/z = 442,0 [M+H]+ Exemplo 5 (Z)‐N‐butil‐N'‐ciano‐6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐2‐ (metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina-3- carboximidamida

[00231] O composto do título foi obtido como um sólido incolor com 43% de rendimento, a partir de N‐butil‐6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐2‐ (metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐ carbotioamida (Preparação 32), de acordo com o método descrito no Exemplo 4.

[00232] LCMS m/z = 470 [M+H]+ 1

[00233] H-RMN (MeOD-d4, 396 MHz) : δ 1,01 (t, 3H), 1,40-1,50 (m, 2H), 1,54-1,71 (m, 2H), 2,10-2,27 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 3,02-3,12 (m, 1H), 3,48 (t, 2H), 4,18-4,30 (m, 2H), 5,39-5,58 (m, 2H), 6,89-7,09 (m, 3H), 7,41 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,70 (s, 1H). Exemplo 6 (Z)‐N'‐ciano‐N‐ciclo-hexil‐6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐2‐ (metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina-3- carboximidamida

[00234] O composto do título foi obtido como um sólido amarelo claro com 4% de rendimento, a partir de N‐ciclo-hexil‐6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[5‐ flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐ carbotioamida (Preparação 33), de acordo com o método descrito no Exemplo 4.

[00235] LCMS m/z =496 [M+H]+ 1

[00236] HRMN (MeOD-d4, 400 MHz): δ 1,24-1,57 (m, 5H), 1,67-1,81 (m, 1H), 1,82-1,96 (m, 2H), 2,08-2,34 (m, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,88-3,20 (m, 1H), 3,95-4,26 (m, 3H), 5,39-5,66 (m, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,96-7,16 (m, 2H), 7,44 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,66 (s, 1H). Exemplo 7 (Z)‐N'‐ciano‐6‐[(2R)‐2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]‐N‐[(3‐ hidroxifenil)metil]imidazo[1,2‐b]piridazina-3-carboximidamida

[00237] TEAF (73 mg, 0,49 mmol) foi adicionado em uma porção a uma solução de (Z)‐N‐({3‐[(terc-butildimetilsilil)metil]fenil}metil)‐N'‐ ciano‐6‐[(2R)‐2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2‐ b]piridazina-3-carboximidamida (Preparação 34, 60 mg, 0,097 mmol) em MeCN (0.5 mL) e a reação agitada a 50°C por 4 h. A mistura resfriada foi evaporada a vácuo, o resíduo diluído com EtOAc (15 mL), lavado com água (3 x 15 mL), a fase orgânica seca (Na2SO4), filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com DCM:MeOH (99:1 para 92:8) e o produto triturado com água para fornecer o composto do título, como um sólido incolor, 16 mg, 33%.

[00238] LCMS m/z = 502,0 [M+H]+ 1

[00239] H RMN (MeOD-d4, 400MHz): δ 1,89-1,99 (m, 3H), 2,42-2,48 (m, 4H), 3,10-3,30 (m, 2H), 4,53-4,58 (m, 2H), 5,33 (d, 1H), 6,67-6,99 (m, 6H), 7,15-7,25 (m, 2H), 7,80-7,87 (m, 1H), 8,90 (s, 1H). Preparação 1 4‐flúor‐2‐iodo‐1‐(metilsulfanil)benzeno

[00240] 2-Bromo-4-flúor-1-(metilsulfanil)benzeno (0,5 g, 2,26 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma suspensão de aparas de Mg (1,92 g, 79 mmol) sob N2(g) em THF (80 mL) seco e a reação foi aquecida até que a formação de Grignard tivesse iniciado. O restante do 2-bromo-4- flúor-1-(metilsulfanil)benzeno (17 g, 76,89 mmol) foi adicionado por gotejamento, de maneira a manter a temperatura abaixo de 50°C e depois de completar a adição, a reação foi deixada esfriar até a ta e agitada por 16 h. A solução foi adicionada através de uma cânula a uma solução gelada de iodo (24,11 g, 94,99 mmol) em THF seco (80 mL) mantendo a temperatura abaixo de 10°C. A reação foi agitada a 0°C por 1 h, em ta por 1 h depois vertida em uma solução saturada de NH4Cl gelado. (300 mL). A mistura foi concentrada a vácuo para remover os solventes orgânicos depois extraída com Et2O (3 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução saturada de Na2S2O3, secas (Na2SO4), e concentradas a vácuo para fornecer o composto do título como um óleo marrom, 21,5 g, 83%. 1

[00241] H RMN (CDCl3, 396 MHz): δ 2,45 (s, 3H), 7,08-7,11 (m, 2H), 7,55 (dd, 1H).

Preparação 2 2‐(1,3‐dioxo‐2,3‐di-hidro‐1H‐isoindol‐2‐il) (2S,4S)‐4‐fluorpirrolidina‐1,2‐ dicarboxilato de 1‐terc‐butila

[00242] Uma solução de ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4- fluorpirrolidina-2-carboxilico (1,07 g, 4,6 mmol) em EtOAc (12.5 mL) foi adicionado a uma mistura sob agitação de N-hidroxiftalimida (0,75 g, 4,6 mmol) em N,N'-diciclo-hexilcarbodi-imida (0,95 g, 4,6 mmol) em EtOAc (12,5 mL) sob N2(g) e a reação agitada em ta por 4 h. A mistura foi filtrada através de um tampão de silica, lavada com EtOAc (50 mL) e o filtrado concentrada a vácuo. O óleo resultante foi dissolvido novamente em EtOAc (20 mL), lavado com NaHCO3 saturado aquoso (4 x 30 mL) e a camada orgânica seca (MgSO4), filtrada e evaporada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido branco, 1,55 g, 89%.

[00243] LCMC m/z = 278,9 [M-Boc]+ Preparação 3 (2R,4S)‐4-flúor-2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidina‐1‐carboxilato de terc-butila

[00244] Complexo de dibrometo de níquel éter dimetílico de etileno glicol (0,09 g, 0,291 mmol) e 4,4'-di-terc-butil-2,2'-bipiridina (0,08 g, 0,298 mmol) foram lavados com N2(g) e DMA seco (4 mL) foi adicionado. A mistura azul-esverdeada resultante foi agitada sob N2(g) por 15 min, depois 4‐flúor‐2‐iodo‐1‐(metilsulfanil)benzeno (Preparação

1, 0,51 g, 1,49 mmol), 2‐(1,3‐dioxo‐2,3‐di-hidro‐1H‐isoindol‐2‐il)(2S,4S)‐ 4‐fluorpirrolidina‐1,2‐dicarboxilato de 1‐terc‐butila (Preparação 2, 0,62 g, 1,64 mmol) e pó de zinco (0,251 g, 3,84 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada a 28°C por 17 h. A mistura de reação foi filtrada através de um tampão de silica e lavada com Et2O (75 mL). O filtrado foi lavado com salmoura (4 x 75 mL), seco (MgSO4), filtrado e concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com heptanos:EtOAc (100:0 para 90:10) para fornecer o composto do título como um óleo amarelo, 0,24 g, 36%.

[00245] LCMS m/z = 230,1 [M-Boc]+ Preparação 4 N‐[(2R)‐2‐[(terc‐butildimetilsilil)oxy]‐4‐[3‐flúor‐5‐(metilsulfanil)fenil]‐4‐ hidroxibutil]carbamato de terc‐butila

[00246] 20 mL de uma solução de 3-bromo-5-flúor-1- (metilsulfanil)benzeno (38,0 g, 146 mmol) em THF seco (110 mL) foi adicionada por gotejamento a uma suspensão sob agitação de aparas de Mg ativado (10,7 g, 438 mmol) sob N2(g) em THF seco (110 mL) e a reação foi aquecida até que a formação de Grignard tivesse iniciado. O restante da solução de 3-bromo-5-flúor-1-(metilsulfanil)benzeno foi então adicionado de maneira a manter a temperatura abaixo de 50°C. Após a adição completa, a reação foi deixada esfriar até a ta e agitada por mais uma h. A solução foi adicionada através de uma cânula a uma solução a -20°C de (R)-4-(terc-butildimetilsililoxi)-2-oxopirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (US9701681, Exemplo 6, 38,4 g, 122 mmol) em THF seco (220 mL) de maneira a manter a temperatura abaixo de - 10°C. A mistura foi agitada em -50°C por 1 h, a 0°C por 1 h depois resfriada de novo para -20°C. MeOH (150 mL) foi adicionado por gotejamento, seguido por NaBH4 (6,91 g, 182 mmol) em 5 porções e a reação agitada a -15°C por 30 min, depois por 3,5 h em ta. A mistura foi vertida em uma solução gelada saturada de NH4Cl (150 mL), depois concentrada a vácuo para remover os solventes orgânicos e extraída com EtOAc (3 x 150 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), evaporadas sob pressão reduzida e o produto bruto purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com heptanos:EtOAc, (95:5 para 60:40) para fornecer o composto do título com um óleo amarelo claro, 35,8 g, 64 %.

[00247] LCMS m/z = 342,4 [M-Boc-H2O]+ Preparação 5 (4R)‐2‐[3‐flúor‐5‐(metilsulfanil)fenil]‐4‐hidroxipirrolidina‐1‐carboxilato de terc‐butila

[00248] Et3N (33 mL, 237 mmol) seguido por cloreto de mesila (9,10 mL, 117 mmol) foram adicionados por gotejamento a uma solução gelada de N‐[(2R)‐2‐[(terc‐butildimetilsilil)oxi]‐4‐[3‐flúor‐5‐ (metilsulfanil)fenil]‐4‐hidroxibutil]carbamato de terc-butila (Preparação 4, 35,8 g, 77,9 mmol) em DCM anidro (210 mL) e a reação agitada por 2 h. A mistura foi vertida em água gelada (140 mL), extraída com DCM (3 x 70 mL) e os extratos orgânicos combinados secos (MgSO4) e concentrados a vácuo.

[00249] O resíduo foi dissolvido em THF (140 mL), TBAF (1M em THF, 110 mL, 110 mmol) foi adicionado e a reação agitada em ta por 2 h. Esta foi depois vertida em uma solução saturada de água fria (200 mL), concentrada a vácuo para remover os solventes orgânicos e extraída com EtOAc (3 x 150 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), evaporadas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com heptanos:EtOAc (95:5 para 0:100) para fornecer o composto do título como um óleo amarelo claro, 23,7 g, 93 %.

[00250] LCMS m/z = 228 [M-Boc]+ Preparação 6 (2R, 4S)‐4-flúor-2‐[5‐flúor‐3‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidina‐1‐carboxilato de terc‐butila

[00251] DAST (16,9 mL, 139 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução a -5°C de (4R)‐2‐[3‐flúor‐5‐(metilsulfanil)fenil]‐4‐ hidroxipirrolidina‐1‐carboxilato de terc‐butila (Preparação 5, 22,74 g, 69,5 mmol) em DCM seco (290 mL) de maneira a manter a temperatura interna abaixo de 0°C. A mistura de reação foi agitada por 2,5 h em ta, depois vertida cuidadosamente em uma solução gelada aquosa saturada de NaHCO3 (250 mL). Esta mistura foi extraída com DCM (3 x 200 mL), as camadas orgânicas combinadas secas (MgSO4), concentradas a vácuo e purificadas por cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com heptanos:TBME (100:0 para 70:30) para fornecer o composto do título como um óleo amarelo claro, 4,2 g, 18%. 1

[00252] H RMN (CDCl3, 400MHz): δ 1,25 (s, 6H), 1,46 (s, 3H), 2,20- 2,36 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,48-2,67 (m, 1H), 3,76 (dd, 1H), 3,97 (dd, 1H), 4,81-5,08 (m, 1H), 5,20-5,26 (m, 1H), 6,70-6,76 (m, 1H), 6,76-6,80 (m, 1H), 6,87-6,90 (m, 1H). Preparação 7 5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)benzaldeído

[00253] n-BuLi em hexano (2,5 M, 0,4 mL, 1 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de 2-bromo-4-flúor-1-(metilsulfanil)benzeno (221,0 mg, 1 mmol) em THF seco (10 mL) a -78°C sob N2(g), e assim a temperatura foi mantida abaixo de -70°C. DMF (80,0 mg, 1,1 mmol) foi adicionado e a reação agitada a -78°C por mais 30 min. A mistura resultante foi paralisada pela adição de uma solução gelada saturada aquosa de NH4Cl (10 mL), aquecida até a ta e extraída com EtOAc (10 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura saturada (10 mL), secos (MgSO4), concentrados a vácuo e purificados por cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com heptanos:EtOAc (95:5) para fornecer o composto do título como um óleo incolor, 88 mg, 52%. 1

[00254] H RMN (CDCl3, 400MHz): δ 2,51 (s, 3H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,35-7,39 (m, 1H), 7,52-7,56 (m, 1H), 10,35 (s, 1H). Preparação 8 (R)‐N‐[(1Z)‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]metilideno]‐2‐metilpropano‐2‐ sulfinamida

[00255] Cs2CO3 (300,0 mg, 0,92 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-flúor-2-(metiltio)benzaldeído (Preparação 7, 130,0 mg, 0,76 mmol) e (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (93,0 mg, 0,76 mmol) em DCM (15 mL) e a reação agitada em ta por 18 h. Água (15 mL) foi cuidadosamente adicionada, as fases separadas, a camada orgânica foi seca (MgSO4) e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com heptanos:EtOAc (95:5 para 85:15) para fornecer o composto do título como um óleo amarelo, 130 mg, 62%.

[00256] LCMS m/z = 274,1 [M+H]+ Preparação 9 (R)-N-[(1R)-3-(1,3-dioxan-2-il)-1-[5-flúor-2-(metilsulfanil)fenil]propil]-2- metilpropano-2-sulfinamida

[00257] Uma solução (0,5 mL) de 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxolano (1,81 g, 10 mmol) em THF seco (5 mL) foi adicionada a uma suspensão de aparas de Mg ativado (729,0 mg, 30,0 mmol) sob N2(g) em THF seco(10 mL) e a reação foi aquecida até que a formação de Grignard tivesse iniciado. O restante da solução de 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxolano (4,5 mL) foi lentamente adicionado mantendo a temperatura abaixo de 50°C. Após a adição completa, a mistura de reação foi deixada esfriar até a ta, agitada por mais 1 h e depois resfriada novamente para -50°C. Uma solução de (R)‐N‐[(1Z)‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]metilideno]‐2‐ metilpropano‐2‐sulfinamida (Preparação 8, 270,0 mg, 1 mmol) em THF seco (5 mL) foi adicionada por gotejamento, a reação agitada em -50°C por 1 h e depois deixada aquecer até e ta. Uma solução aquosa saturada de NH4Cl (20 mL) foi adicionada para paralisar a reação e a mistura foi fracionada entre EtOAc (30 mL) e água (30 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL) e os orgânicos combinados lavados com salmoura (60 mL), secos (MgSO4) e concentrados a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com heptanos:EtOAc, (50:50 para 0:100) para fornecer o composto do título como um óleo incolor, 420 mg, 100%.

[00258] LCMS m/z = 390,0 [M+H]+ Preparação 10 (2R)‐2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidina

[00259] Uma solução de (R)‐N‐[(1R)‐3‐(1,3‐dioxan‐2‐il)‐1‐[5‐flúor‐2‐ (metilsulfanil)fenil]propil]‐2‐metilpropano‐2‐sulfinamida (Preparação 9, 390,0 mg, 1 mmol) em TFA:água (10 mL, 20:1) foi agitada em ta por 30 min. Et3SiH (1,16 g, 10 mmol) foi adicionado e a reação agitada vigorosamente em ta por 16 h. A mistura foi diluída com tolueno (30 mL), concentrada a vácuo e depois azeotropada com tolueno (2 x 30 mL). O óleo residual foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com (DCM:MeOH:NH4OH, 98:2:0,2 to 95:5:0,5) para fornecer o composto do título como um óleo 125 mg, 59%.

[00260] LCMS m/z = 212,0 [M+H]+ Preparação 11 (2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidina

[00261] HCl (solução 4M em dioxano, 10 mL) foi adicionado a uma solução de (2R, 4S)‐4-flúor-2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidina‐1‐ carboxilato de terc-butila (Preparação 3, 1,21 g, 3,67 mmol) em MeOH (15 mL) e a reação agitada em ta por 2 h. A mistura foi concentrada a vácuo para fornecer um óleo marrom escuro que foi dissolvido em MeOH (2 mL) e carregado em um cartucho de troca de íon SCX, lavada intensamente com NH4OH 7N in MeOH. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um óleo laranja escuro, 0,4 g, 53%.

[00262] LCMS m/z = 230,0 [M+H]+ Preparação 12 cloridrato de (2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐3‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidina

[00263] Uma solução de (2R,4S)-4-flúor-2-[5-flúor-3- (metiltio)fenil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (Preparação 6, 3,88 g, 11,79 mmol) em HCl 4M em dioxano (60 mL) foi agitada em ta por 2 h. A solução foi concentrada a vácuo para fornecer o composto do título como um sólido bege, 3,69 g, 99%.

[00264] LCMS m/z = 230 [M+H]+ Preparação 13 6‐[(2R)‐2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2‐ b]piridazina‐3‐carboxilato de etila

[00265] Uma solução de (2R)‐2‐[5‐flúor‐2‐ (metilsulfanil)fenil]pirrolidina (Preparação 10, 640 mg, 3,03 mmol) em HCl 4M em dioxano (20 mL) foi agitada em ta por 30 min e depois concentrada a vácuo. 6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato de etila (0,59 g, 2,52 mmol) em DMSO (20 mL) foi adicionado e a reação aquecida a 130°C por 16 h. A mistura resfriada foi fracionada entre água (20 mL) e EtOAc (20 mL) e as camadas separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura (3 x 20mL), seca (MgSO4) e evaporada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um óleo marrom, 1,13 g, 99%.

[00266] LCMS m/z = 401,2 [M+H]+ Preparação 14 6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-

il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxilato de etila

[00267] O composto do título foi obtido como um sólido amarelo cm 85% de rendimento a partir de (2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐2‐ (metilsulfanil)fenil]pirrolidina (Preparação 11) de acordo com o procedimento descrito na Preparação 13.

[00268] LCMS m/z = 419,0 [M+H]+ Preparação 15 6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐3‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxilato de etila

[00269] O composto do título foi obtido como um óleo marrom com 78% de rendimento a partir de cloridrato de (2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐3‐ (metilsulfanil)fenil]pirrolidina (Preparação 12) de acordo com o procedimento descrito na Preparação 13.

[00270] LCMS m/z = 419,0 [M+H]+ Preparação 16 ácido 6‐[(2R)‐2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2‐ b]piridazina‐3‐carboxílico

[00271] KOH (0,71 g, 12,6 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de 6‐[(2R)‐2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-

il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxilato de etila (Preparação 13, 1,0 g, 2,52 mmol) em EtOH:água (12 mL, 6:1) e a reação agitada em ta por 1,5 h. A mistura foi concentrada a vácuo, o resíduo fracionado entre água (20 mL) e DCM (20 mL) e as camadas separadas. A fase aquosa foi ajustada para pH 4 com uma solução de HCl 2M, depois extraída com DCM (3 x 20 mL). Estas fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentradas a vácuo para dar o composto do título como um sólido bege, 999 mg, 99%.

[00272] LCMS m/z = 373,2 [M+H]+ Preparação 17 ácido 6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxílico

[00273] O composto do título foi obtido como um sólido amarelo com 50% de rendimento a partir de 6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐2‐ (metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxilato de etila (Preparação 14) de acordo com o procedimento descrito na Preparação 16.

[00274] LCMS m/z = 391 [M+H]+ Preparação 18 ácido 6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐3‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxílico

[00275] O composto do título foi obtido como um óleo marrom com 78% de rendimento a partir de 6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐3‐

(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxilato de etila (Preparação 15) de acordo com o procedimento descrito na Preparação 16.

[00276] LCMS m/z = 391 [M+H]+ Preparação 19 6‐[(2R)‐2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]‐N‐[(3R)‐oxan‐3‐ il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida

[00277] A uma solução de ácido 6‐[(2R)‐2‐[5‐flúor‐2‐ (metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxílico (Preparação 16, 150 mg, 0,407 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado cloridrato de (R)-tetra-hidro-2H-piran-3-amina (61 mg, 0,443 mmol) e HATU (168 mg, 0,443 mmol). A mistura foi agitada em ta por 5 min, DIPEA (0,140 mL, 0.,805 mmol) foi adicionado e a reação agitada em ta por mais 16 h. A reação foi diluída com EtOAc (15 mL), lavada com água (15 mL) e salmoura (15 mL), depois seca (Na2SO4) e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com DCM:MeOH (99:1 para 92:8) e o produto azeotropado com água para fornecer o composto do título como um sólido incolor, 133 mg, 72%.

[00278] LCMS m/z = 456,2 [M+H]+ Preparações 20 a 24

[00279] Os compostos a seguir foram preparados a partir do ácido carboxílico e amina apropriados, R4NH2, de acordo com o procedimento descrito na Preparação 19. Preparação Dados de Estrutura e Nome Materiais de Partida No rendimento

Sólido ácido 6‐[(2R)‐2‐[5‐flúor‐2‐ marrom, (metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1- 77% il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐ 20 6‐[(2R)‐2‐[5‐flúor‐2‐ carboxilico (Preparação 16) e LCMS (metilsulfanil)fenil]pirrolidin- cloridrato de (S)-tetra-hidro- m/z = 456 1-il]‐N‐[(3S)‐oxan‐3‐ 2H-piran-3-amina [M+H]+ il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐ carboxamida Sólido incolor, ácido 6‐[(2R)‐2‐[5‐flúor‐2‐ 55% (metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1- 6‐[(2R)‐2‐[5‐flúor‐2‐ il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐ 21 LCMS (metilsulfanil)fenil]pirrolidin- carboxilico (Preparação 16) e 1-il]‐N‐[(3- m/z = cloridrato de 3- hidroxifenil)metil]imidazo[1, 478,1 hidroxibenzilamina [M+H]+ 2‐b]piridazina‐3‐ carboxamida

Sólido incolor, ácido 6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[5‐ 77% flúor‐2‐ (metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1- 22 N‐etil‐6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐ il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐ LCMS [5‐flúor‐2‐ m/z = carboxilico (Preparação 17) e (metilsulfanil)fenil]pirrolidin- 418,0 etilamina [M+H]+ 1-il]imidazo[1,2‐ b]piridazina‐3‐carboxamida

Óleo amarelo, ácido 6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[5‐ 97% flúor‐3‐ (metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1- 23 N‐etil‐6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐ LCMS il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐ [5‐flúor‐3‐ m/z = carboxilico (Preparação 18) e (metilsulfanil)fenil]pirrolidin- 418,0 etilamina 1-il]imidazo[1,2‐ [M+H]+ b]piridazina‐3‐carboxamida

Sólido esbranqui ácido 6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[5‐ çado, flúor‐2‐ 92% (metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1- 24 N‐butil‐6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐ il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐ [5‐flúor‐2‐ LCMS carboxilico (Preparação 17) e (metilsulfanil)fenil]pirrolidin- m/z = 446 n-butilamina 1-il]imidazo[1,2‐ [M+H]+ b]piridazina‐3‐carboxamida Preparação 25 N‐ciclo-hexil‐6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin- 1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida

[00280] A uma solução de ácido 6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐2‐ (metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxilico (Preparação 17, 150 mg, 0,380 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado ciclo-hexilamina (46 mg, 0,460 mmol), TBTU (136 mg, 0,460 mmol) e DIPEA (0,132 mL, 0,760 mmol) e a reação agitada em ta por 1 h. A mistura foi diluída com DCM (10 mL) lavado com uma solução saturada de NH4Cl (10 mL), seca (MgSO4) e concentrada a vácuo para fornecer o composto do título como uma goma amarela, 133 mg, 72%.

[00281] LCMS m/z = 472 [M+H]+ Preparação 26 N‐({3‐[(terc‐butildimetilsilil)oxi]fenil}metil)‐6‐[(2R)‐2‐[5‐flúor‐2‐ (metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida

[00282] TBDMSCl (59 mg, 0,392 mmol) e 1H-imidazol (44 mg, 0,653 mmol) foram adicionados a uma solução de 6‐[(2R)‐2‐[5‐flúor‐2‐ (metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]‐N‐[(3-hidroxifenil)metil]imidazo[1,2‐ b]piridazina‐3‐carboxamida (Preparação 21, 156 mg, 0,327 mmol) em DMF (2 mL) e a reação agitada em ta por 16 h. A mistura foi fracionada entre MTBE (50 mL) e água (50 mL) e a camada orgânica lavada com salmoura saturada (3 x 15 mL), seca (Na2SO4) e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com DCM:MeOH, (99:1 para 92:8) para fornecer o composto do título como uma goma incolor, 166 mg, 86%.

[00283] LCMS m/z = 592,2 [M+H]+ Preparação 27 6‐[(2R)‐2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]‐N‐[(3R)‐oxan‐3‐ il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carbotioamida

[00284] Reagente de Lawesson (0,12 g, 0,297 mmol) foi adicionado a uma solução de 6‐[(2R)‐2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]‐ N‐[(3R)‐oxan‐3‐il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida (Preparação 19, 0,113 g, 0,248 mmol) em tolueno (2 mL) e a reação agitada a 100°C por 16 h e depois resfriada para a ta. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com DCM:MeOH (99:1 para 92:8) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo, 106 mg, 90%. LCMS m/z = 472 [M+H]+ Preparações 28 a 33

[00285] Os compostos a seguir foram preparados a partir da amida e reagente de Lawesson apropriados, R4NH2, de acordo com o procedimento descrito na Preparação 27. Preparação Dados de Estrutura e Nome Materiais de Partida No rendimento Sólido 6‐[(2R)‐2‐[5‐flúor‐2‐ amarelo, (metilsulfanil)fenil]pirrolidi 67% n-1-il]‐N‐[(3S)‐oxan‐3‐ 28 il]imidazo[1,2‐ 6‐[(2R)‐2‐[5‐flúor‐2‐ b]piridazina‐3‐ LCMS m/z carboxamida = 472 (metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]‐N‐ [M+H]+ [(3S)‐oxan‐3‐il]imidazo[1,2‐ (Preparação 20) b]piridazina‐3‐carbotioamida

N‐({3‐[(terc‐ Sólido butildimetilsilil)oxy]fenil}m amarelo, etil)‐6‐[(2R)‐2‐[5‐flúor‐2‐ 67% N‐({3‐[(terc‐ (metilsulfanil)fenil]pirrolidi 29 butildimetilsilil)oxy]fenil}metil)‐6‐ n-1-il]imidazo[1,2‐ LCMS m/z [(2R)‐2‐[5‐flúor‐2‐ b]piridazina‐3‐ = 608.2 (metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1- carboxamida [M+H]+ il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐ (Preparação 26) carbotioamida

Sólido N‐etil‐6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐ amarelo, 2‐[5‐flúor‐2‐ 65% (metilsulfanil)fenil]pirrolidi 30 n-1-il]imidazo[1,2- N‐etil‐6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐ LCMS m/z b]piridazina‐3‐ 2‐ = 434,1 carboxamida (metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1- [M+H]+ (Preparação 22) il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐ carbotioamida óleo laranja, N‐etil‐6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐ 77% de 2‐[5‐flúor‐3‐ rendimento (metilsulfanil)fenil]pirrolidi . 31 n-1-il]imidazo[1,2- b]piridazina‐3‐ N‐etil‐6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐ LCMS m/z carboxamida 3‐ = 434 (Preparação 23) (metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1- [M+H]+ il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐ carbotioamida Sólido N‐butil‐6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐ amarelo, 2‐[5‐flúor‐2‐ 95% de (metilsulfanil)fenil]pirrolidirendimento 32 n-1-il]imidazo[1,2- . N‐butil‐6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[5‐ b]piridazina‐3‐ LCMS m/z flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin- carboxamida = 462 1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐ (Preparação 24) [M+H]+ carbotioamida Sólido N‐ciclo-hexil‐6‐[(2R,4S)‐ amarelo, 4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐2‐ rendimento (metilsulfanil)fenil]pirrolidi quantitativo 33 n-1-il]imidazo[1,2‐ N‐ciclo-hexil‐6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐ b]piridazina‐3‐ LCMS m/z [5‐flúor‐2‐ carboxamida = 488 (metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1- [M+H]+ (Preparação 25) il]imidazo[1,2‐ b]piridazina‐3‐carbotioamida Preparação 34 (Z)‐N‐({3‐[(terc‐butildimetilsilil)metil]fenil}metil)‐N'‐ciano‐6‐[(2R)‐2‐[5‐ flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina-3- carboximidamida

[00286] Dicloreto de mercúrio (111 mg, 0,411 mmol) seguido por cianamida (50 mg, 0,493 mmol) foram adicionados a uma solução de N‐ ({3‐[(terc‐butildimetilsilil)oxy]fenil}metil)‐6‐[(2R)‐2‐[5‐flúor‐2‐ (metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐ carbotioamida (Preparação 29, 100 mg, 0,164 mmol) em DMF (2 mL) sob N2(g) e a reação agitada em ta por 16 h. A mistura foi concentrada a vácuo, suspensa novamente em DCM (10 mL), filtrada através de uma almofada de Dicalite®, enxaguada com MeOH 20% em DCM (20 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo e purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com heptanos:EtOAc:MeOH, (80:20:0 para 0:100:0 para 0:90:10) para fornecer o composto do título como uma goma incolor, 60 mg, 59%.

[00287] LCMS m/z = 616 [M+H]+

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I), (I) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; na qual: R1 é selecionado entre H, -XR7, (C1-C6)alquila, (C3- C8)cicloalquila e uma heterocicloalquila ligada em C com 4 a 6 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S; X é selecionado a partir de –CH2-; R2 é selecionado entre H e –SR6; R3 é selecionado entre H e halo; R4 é selecionado entre H e (C1-C3)alquila R5 é selecionado entre H e halo; R6 é metila; R7 é fenila substituída por hidróxi, em que a hidroxifenila é opcionalmente ainda substituída por halo; com a condição de que se R2 for H, então R1 é XR7.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado entre XR7, (C1-C6)alquila, (C3- C8)cicloalquila e uma heterocicloalquila ligada em C com 4 a 6 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado entre (C1-C6)alquila e (C3-C8)cicloalquila.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R1 é (C1-C6)alquila.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado entre -XR7 e uma heterocicloalquila ligada em C com 4 a 6 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado dentre -XR7 e uma heterocicloalquila ligada em C com 4 a 6 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados entre N e O.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R2 é -SR6.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R3 é H ou flúor.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R4 é H.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R5 é H ou flúor.

11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R7 é fenila substituída por hidróxi, sendo que a hidroxifenila é opcionalmente substituída por flúor.

12. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula Ia:

(Ia) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual R1, R2, R3, R4 e R5 são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 11.

13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre: N'‐ciano‐6‐[2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]‐N‐ [(3R)‐oxan‐3‐il]imidazo[1,2‐b]piridazina-3-carboximidamida; N'‐ciano‐6‐[2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]‐N‐ [(oxan‐3‐il]imidazo[1,2‐b]piridazina-3-carboximidamida; N'‐ciano‐N‐etil‐6‐[4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐3‐ (metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1‐il]imidazo[1,2‐b]piridazina-3- carboximidamida; N'‐ciano‐N‐etil‐6‐[4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐2‐ (metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1‐il]imidazo[1,2‐b]piridazina-3- carboximidamida; N‐butil‐N'‐ciano‐6‐[4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐2‐ (metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1‐il]imidazo[1,2‐b]piridazina-3- carboximidamida; N'‐ciano‐N‐ciclo-hexil‐6‐[4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐2‐

(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina-3- carboximidamida; e N'‐ciano‐6‐[2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]‐N‐ [(3‐hidroxifenil)metil]imidazo[1,2‐b]piridazina-3-carboximidamida; ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo .

14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre: (Z)‐N'‐ciano‐6‐[(2R)‐2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin- 1-il]‐N‐[(3R)‐oxan‐3‐il]imidazo[1,2‐b]piridazina-3-carboximidamida; (Z)‐N'‐ciano‐6‐[(2R)‐2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin- 1-il]‐N‐[(3S)‐oxan‐3‐il]imidazo[1,2‐b]piridazina-3-carboximidamida; (Z)‐N'‐ciano‐N‐etil‐6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐3‐ (metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1‐il]imidazo[1,2‐b]piridazina-3- carboximidamida; (Z)‐N'‐ciano‐N‐etil‐6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐2‐ (metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina-3- carboximidamida; (Z)‐N‐butil‐N'‐ciano‐6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐2‐ (metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina-3- carboximidamida; (Z)‐N'‐ciano‐N‐ciclo-hexil‐6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐2‐ (metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina-3- carboximidamida; e (Z)‐N'‐ciano‐6‐[(2R)‐2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin- 1-il]‐N‐[(3‐hidroxifenil)metil]imidazo[1,2‐b]piridazina-3- carboximidamida; ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que está em combinação com um ou mais agentes terapêuticas.

17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que é para uso como um fármaco.

18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento ou prevenção de uma condição ou distúrbio que seja mediado por Trk.

19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a condição ou distúrbio é mediado por TrkA, TrkB e TrkC.

20. Composto, de acordo com a reivindicação 18 ou 19, caracterizado pelo fato de que a condição ou distúrbio é a dermatite atópica.

21. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção de uma condição ou distúrbio que é mediado por Trk.

22. Uso, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a condição ou distúrbio é mediado por TrkA, TrkB e TrkC.

23. Uso, de acordo com a reivindicação 21 ou 22, caracterizado pelo fato de que a condição ou distúrbio é a dermatite atópica.

24. Kit para prevenção ou tratamento de uma condição ou distúrbio que seja mediado por Trk, caracterizado pelo fato de compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 15 ou 16, e instruções para administração ao paciente.