JP7130873B2 - バニン阻害剤としてのヘテロ芳香族化合物 - Google Patents
バニン阻害剤としてのヘテロ芳香族化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7130873B2 JP7130873B2 JP2021531556A JP2021531556A JP7130873B2 JP 7130873 B2 JP7130873 B2 JP 7130873B2 JP 2021531556 A JP2021531556 A JP 2021531556A JP 2021531556 A JP2021531556 A JP 2021531556A JP 7130873 B2 JP7130873 B2 JP 7130873B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
1 .技術分野
本発明は、バニンを阻害する新規化合物、それを含有する医薬組成物および薬剤としてのその使用に関する。
バニン酵素のアイソフォーム1および2は、パンテチンおよびパンテテインをそれぞれパントテン酸およびシスタミンやシステアミンへ切断させることを触媒する単一ドメイン細胞外パンテテイナーゼである(Martin, Immunogenetics,(2001 May-Jun) Vol. 53, No. 4, pp. 296-306)。システアミンの生成は、低下したグルタチオンのレベルに起因する組織における酸化ストレスの増加に関連があり、多くの病的状態に特有の症状には、IBD(Xavier, Nature. 2011 Jun 15;474 (7351):307-17)、癌(Sosa, Ageing research reviews,(2013 Jan) Vol. 12, No. 1,pp. 376-90)および糖尿病(Lipinski, Journal of diabetes and its complications, (2001 Jul-Aug) Vol. 15, No. 4, pp. 203-10)が含まれる。
腸上皮におけるバニン-1活性の増加は、マウスモデルにおける酸化ストレスに対する耐性を減少させることによって、組織の損傷および炎症を促進することに関係している(Naquet, Biochem Soc Trans. 2014 Aug; 42(4):1094-100); (Berruyer, Molecular and cellular biology, (2004 Aug) Vol. 24, No. 16, pp. 7214-24); (Berruyer, The Journal of experimental medicine, (2006 Dec 25) Vol. 203, No. 13, pp. 2817-27); (Pouyet, Inflammatory bowel diseases, (2010 Jan) Vol. 16, No. 1, pp. 96-104)。ホモ接合性のVNN1ノックアウト(KO)マウスは、血液および組織中にかなりのレベルのシステアミンを欠いており、酸化ストレスに対するグルタチオン媒介組織抵抗性を示す(Berruyer, The Journal of experimental medicine, (2006 Dec 25) Vol. 203, No. 13, pp. 2817-27)。さらに、これらのマウスは、TNBS、DSSおよび住血吸虫誘発性大腸炎モデルにおいて、腸の損傷から保護される(Berruyer, The Journal of experimental medicine, (2006 Dec 25) Vol. 203, No. 13, pp. 2817-27; Pouyet, Inflammatory bowel diseases, (2010 Jan) Vol. 16, No. 1, pp. 96-104; Martin, The Journal of clinical investigation, (2004 Feb) Vol. 113, No. 4, pp. 591-7)。齧歯類にバニン-2が欠如していることを考えれば、システアミンの唯一の供給源はバニン-1からであり、従って、VNN1 KOマウスの保護表現型はシステアミンの欠如に起因する。
さらに、皮膚および血液中のバニン-1活性のアップレギュレーションは、全身性硬化症患者の線維症の発症および重症度に関連があり(Kavian, Journal of immunology (Baltimore, Md.:1950), (20161015) Vol. 197, No. 8, pp. 3326-3335)、上昇したレベルのバニン-1は、慢性若年性特発性血小板減少症(Zhang, Blood, (2011 Apr 28) Vol. 117, No. 17, pp. 4569-79)、乾癬およびアトピー性皮膚炎(Jansen, The Journal of investigative dermatology, (2009 Sep) Vol. 129, No. 9, pp. 2167-74)において観察されている。
上昇したバニン-1発現および活性もまた存在し、膵臓癌関連の新規発症型糖尿病のバイオマーカーとして機能し(Kang, Cancer Letters (New York, NY, United States) (2016), 373(2), 241-250)、結腸直腸癌における治療に対して不充分な予後と応答とも相関している(Chai, American journal of translational research, (2016) Vol. 8, No. 10, pp. 4455-4463)。
WO2018011681号およびWO2016193844号は、一連の疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎の治療のためのバニン阻害剤を開示している。
驚くべきことに、本発明の化合物が強力なバニン-1阻害剤活性を有し、好ましくはVNN-1 IC50 [nM]<100、好ましくはIC50 [nM]<10、特に好ましくはIC50 [nM]<1の阻害を示すことが見出された。
体内での滞留時間が長い薬は、それらがより長い時間有効なままであるので、低用量で使用できることから好ましい。驚くべきことに、本発明の化合物は、良好な平均滞留時間(MRT)を示す。
さらに、本発明の化合物は、その薬物動態学的および薬理学的プロフィール、例えば良好な溶解性および良好な代謝安定性のために好ましいさらなる能力を示す。本発明の化合物のさらなる利点は、良好な化学安定性および良好な透過性である。
驚くべきことに、上記の課題は、本発明の式Iの化合物によって解決されることが見出された。
(式中、
nは、1または2を示し、
R1、R2およびR3は、互いに独立して、ヒドロキシで置換されていてもよいC1-4-アルキル、CH3-O-、CH3-SO2-、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル-CH2-、および5~6員ヘテロアリール-C1-2-アルキル-からなる群から選択されるか、または
R2とR3が一緒になって、3~6員炭素環またはNおよびOからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含む4~6員ヘテロシクリルを形成するか、または
R1、R2およびR3が一緒になって、二環式5~8員炭素環またはNおよびOからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含む二環式6~8員ヘテロシクリルを形成してもよく、
(ここで、R1、R2およびR3の定義において、記載されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
R4は、R4.1R4.2N-、5~6員ヘテロアリール、NC-または5~6員ヘテロシクリルを示すか、または
R4は、式R4.aまたはR4.bの基を示し、
(式中、
Xは、CH2、-NRXまたはOを示し、
(ここで、RXは、HまたはC1-3-アルキルを示す)、
R4.aおよびR4.bは、互いに独立して、メチルで置換されていてもよく、
R4.1は、1~3個のF原子、C3-4-シクロアルキルまたはC1-2-アルコキシで置換されていてもよいC1-4-アルキル-CO-、R4.1.1およびR4.1.2で置換されたC3-5-シクロアルキル-CO-、R4.1.3およびR4.1.4で置換された4~6員ヘテロシクリル-CO-、4~6員ヘテロシクリル-CH 2 -CO、1個のハロゲン原子、H3C-O-または1~2個のメチルで置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール-CO-、R4.1.5およびR4.1.6で置換されたフェニル-CO-、(C1-3-アルキル)(C1-3-アルキル)N-CO-および5~6員ヘテロアリールからなる群から選択され、
(ここで、
R4.1.1、R4.1.2は、互いに独立して、H、-CH3、F、CF3および-CNからなる群から選択され、
R4.1.3、R4.1.4は、互いに独立して、H、-CH3、F、CF3および-CNからなる群から選択され、
R4.1.5、R4.1.6は、互いに独立して、H、-CH3、F、CF3および-CNからなる群から選択される)、
R4.2は、H、C1-4-アルキル、C3-4-シクロアルキル、C3-4-シクロアルキル-C1-2-アルキル-およびフェニル-C1-2-アルキル-からなる群から選択され、
(ここで、R4.2の定義において、記載されたアルキル、シクロアルキルおよびフェニルは、1~3個のF原子または1個のC1-2-アルキル-O-で置換されていてもよい))、
R5は、HまたはC1-2-アルキルであるか、または
R4とR5が一緒になって、NおよびOからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含む4~6員ヘテロシクリルを形成する)。
本発明の別の実施形態において、nは1を示す。
本発明の別の実施形態において、nは2を示す。
本発明の別の実施形態において、R1は、ヒドロキシで置換されていてもよいC1-3-アルキル、CH3-O-、CH3-SO2-、1個のF原子で置換されていてもよいフェニル-CH2-および1または2個のN原子を含む5員ヘテロアリール-C1-2-アルキル-からなる群から選択される。
本発明の別の実施形態において、R1は、ヒドロキシルで置換されていてもよいC1-3-アルキルを示す。
本発明の別の実施形態において、R1はC1-3-アルキルを示す。
本発明の別の実施形態において、R1はCH3-O-を示す。
本発明の別の実施形態において、R1はCH3-SO2-を示す。
本発明の別の実施形態において、R1は、1個のF原子で置換されていてもよいフェニル-CH2-を示す。
本発明の別の実施形態において、R1は、1または2個のN原子を含む5員ヘテロアリール-C1-2-アルキルを示す。
本発明の別の実施形態において、R1はメチルを示す。
本発明の別の実施形態において、R1はエチルを示す。
本発明の別の実施形態において、R1はプロピルを示す。
本発明の別の実施形態において、R1は、ヒドロキシルで置換されていてもよいC1-3-アルキルを示す。
本発明の別の実施形態において、R2はC1-3-アルキルを示す。
本発明の別の実施形態において、R2はCH3-O-を示す。
本発明の別の実施形態において、R2はCH3-SO2-を示す。
本発明の別の実施形態において、R2は、1個のF原子で置換されていてもよいでフェニル-CH2-を示す。
本発明の別の実施形態において、R2は、1または2個のN原子を含む5員ヘテロアリール-C1-2-アルキル-を示す。
本発明の別の実施形態において、R2はメチルを示す。
本発明の別の実施形態において、R2はエチルを示す。
本発明の別の実施形態において、R2はプロピルを示す。
本発明の別の実施形態において、R3は、ヒドロキシルで置換されていてもよいC1-3-アルキルを示す。
本発明の別の実施形態において、R3はメチルを示す。
本発明の別の実施形態において、R3はエチルを示す。
本発明の別の実施形態において、R3はプロピルを示す。
本発明の別の実施形態において、R3はCH3-O-を示す。
本発明の別の実施形態において、R3はCH3-SO2-を示す。
本発明の別の実施形態において、R3は、1個のF原子で置換されていてもよいフェニル-CH2-を示す。
本発明の別の実施形態において、R3は、1または2個のN原子を含む5員ヘテロアリール-C1-2-アルキルを示す。
本発明の別の実施形態において、R3は、ヒドロキシルで置換されていてもよいC1-3-アルキルを示す。
本発明の別の実施形態において、R1およびR2は、メチルを示す。
R1、R2およびR3は一緒になって、二環式5~6員炭素環またはNおよびOからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含む二環式6~8員ヘテロシクリルを形成してもよい、
(ここで、R1、R2およびR3の定義において、記載されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、1~3個のFまたはCl原子、好ましくはF原子で置換されていてもよい)。
R1、R2およびR3は一緒になって、二環式5員炭素環を形成してもよい。
本発明の別の実施形態において、
R2およびR3は一緒になって、4~6員炭素環または1個の酸素原子を含む6員ヘテロシクリルを形成する。
本発明の別の実施形態において、R2およびR3は一緒になって4~6員炭素環を形成する。
本発明の別の実施形態において、R2およびR3は一緒になってシクロブチルを形成する。
本発明の別の実施形態において、R2およびR3は一緒になってシクロペンチルを形成する。
本発明の別の実施形態において、R2およびR3は一緒になってシクロヘキシルを形成する。
本発明の別の実施形態において、R2およびR3は一緒になって1個の酸素原子を含む6員ヘテロシクリルを形成する。
R4は、R4.1R4.2N-、ピリジニルおよびNC-からなる群から選択されるか、または
R4は、式R4.aまたはR4.bの基を示す、
(式中
Xは、CH2またはOを示し、
R4.aおよびR4.bは、互いに独立して、メチルで置換されていてもよく、
R4.1は、C1-2-アルキル-CO-、R4.1.1およびR4.1.2で置換されたC3-4-シクロアルキル-CO-、R4.1.3およびR4.1.4で置換された5~6員ヘテロシクリル-CO-、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい5員ヘテロアリール-CO-、R4.1.5およびR4.1.6で置換されたフェニル-CO-、6員ヘテロアリールからなる群から選択され、
(ここで、
R4.1.1、R4.1.2は、互いに独立して、H、-CH3、F、CF3および-CNからなる群から選択され、
R4.1.3、R4.1.4は、互いに独立して、H、-CH3、F、CF3および-CNからなる群から選択され、
R4.1.5、R4.1.6は、互いに独立して、H、-CH3、F、CF3および-CNからなる群から選択される)、
R4.2は、メチルを示す)。
Xは、CH2またはOを示し、
R4.aは、メチルで置換されていてもよい)。
本発明の別の実施形態において、R4は、式R4.bの基を示す(式中、
Xは、CH2またはOを示し、
R4.bは、メチルで置換されていてもよい)。
本発明の別の実施形態において、Xは、CH2を示す。
本発明の別の実施形態において、Xは、Oを示す。
本発明の別の実施形態において、R4は、R4.1R4.2N-を示す。
本発明の別の実施形態において、R4は、ピリジニルを示す。
本発明の別の実施形態において、R4は、ピリミジニルを示す。
本発明の別の実施形態において、R4は、NC-を示す。
本発明の別の実施形態において、R4.1は、メチル-CO-を示す。
本発明の別の実施形態において、R4.1は、R4.1.1およびR4.1.2で置換されたC3-4-シクロアルキル-CO-を示す。
本発明の別の実施形態において、R4.1は、R4.1.3およびR4.1.4で置換された5~6員ヘテロシクリル-CO-を示す。
本発明の別の実施形態において、R4.1は、6員ヘテロシクリル-CH2-CO-を示す。
本発明の別の実施形態において、R4.1は、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい5員ヘテロアリール-CO-を示す。
本発明の別の実施形態において、R4.1は、R4.1.5およびR4.1.6で置換されたフェニル-CO-を示す。
本発明の別の実施形態において、R4.1は、6員ヘテロアリール、好ましくはピリミジンを示す。
本発明の別の実施形態において、R4.1.1およびR4.1.2は、Fを示す。
本発明の別の実施形態において、R4.1.1は、Hを示し、R4.1.2は、Fを示す。
本発明の別の実施形態において、R4.1.1はHを示し、R4.1.2は、-CNを示す。
本発明の別の実施形態において、R4.1.3およびR4.1.4は、Hを示す。
本発明の別の実施形態において、R4.1.3は、Hを示し、R4.1.4はCH3を示す。
本発明の別の実施形態において、R4.1.3は、Hを示し、R4.1.4は、CF3を示す。
本発明の別の実施形態において、R4.1.3は、CH3を示し、R4.1.4は、CF3を示す。
本発明の別の実施形態において、R4.1.5およびR4.1.6は、Hを示す。
本発明の別の実施形態において、R4.1.5は、Hを示し、R4.1.6は、Fを示す。
本発明の別の実施形態において、R4.1.5およびR4.1.6は、Fを示す。
本発明の別の実施形態において、R4.2は、メチルを示す。
本発明の別の実施形態において、R5は、Hである。
本発明の別の実施形態において、R5は、メチルを示す。
nは、1または2を示し、
R1は、メチルを示し、
R2は、メチルを示し、
R3は、ヒドロキシルで置換されていてもよいC1-3-アルキルであるか、または、
R2とR3が一緒になって、4~6員炭素環または1個の酸素原子を含む6員ヘテロシクリルを形成し、
R4は、R4.1R4.2N-、ピリジニルおよびNC-からなる群から選択されるか、または
R4は、式R4.aまたはR4.bの基を示し、
(式中
Xは、CH2またはOを示し、
R4.aおよびR4.bは、互いに独立して、メチルで置換されていてもよく、
R4.1は、C1-4-アルキル-CO-、R4.1.1およびR4.1.2で置換されたC3-5-シクロアルキル-CO-、R4.1.3およびR4.1.4で置換された4~6員ヘテロシクリル-CO-、6員ヘテロシクリル-CH2-CO-、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール-CO-、R4.1.5およびR4.1.6で置換されたフェニル-CO-および1または2個のN原子を含む6員ヘテロアリールからなる群から選択され、
(ここで、
R4.1.1、R4.1.2は、互いに独立して、H、Fおよび-CNからなる群から選択され、
R4.1.3、R4.1.4は、互いに独立して、H、-CH3およびCF3からなる群から選択され、
R4.1.5、R4.1.6は、互いに独立して、HおよびFからなる群から選択される)、
R4.2はメチルを示す)、
R5は、Hまたはメチルを示す。
R1が、メチルを示し、
R2が、メチルを示し、
R3が、ヒドロキシルで置換されていてもよいC1-3-アルキルを示し、
R4が、R4.1R4.2N-、ピリジニルおよびNC-からなる群から選択されるか、または
R4が、式R4.aまたはR4.bの基を示し、
(式中
Xは、CH2またはOを示し、
R4.aおよびR4.bは、互いに独立して、メチルで置換されていてもよく、
R4.1は、C1-4-アルキル-CO-、R4.1.1およびR4.1.2で置換されたC3-5-シクロアルキル-CO-、R4.1.3およびR4.1.4で置換された4~6員ヘテロシクリル-CO-、6員ヘテロシクリル-CH2-CO-、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール-CO-、R4.1.5およびR4.1.6で置換されたフェニル-CO-および1または2個のN原子を含む6員ヘテロアリールからなる群から選択され、
(ここで
R4.1.1、R4.1.2は、互いに独立して、H、Fおよび-CNからなる群から選択され、
R4.1.3、R4.1.4は、互いに独立して、H、-CH3およびCF3からなる群から選択され、
R4.1.5、R4.1.6は、互いに独立して、HおよびFからなる群から選択される)、
R4.2はメチルを示す)、
R5が、Hまたはメチルを示す、
請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
R1が、メチルを示し、
R2およびR3が一緒になって、4~6員炭素環または1個の酸素原子を含む6員ヘテロシクリルを形成し、
R4が、R4.1R4.2N-、ピリジニルおよびNC-からなる群から選択されるか、または
R4が、式R4.aまたはR4.bの基を示し、
(式中
Xは、CH2またはOを示し、
R4.aおよびR4.bは、互いに独立して、メチルで置換されていてもよく、
R4.1は、C1-4-アルキル-CO-、R4.1.1およびR4.1.2で置換されたC3-5-シクロアルキル-CO-、R4.1.3およびR4.1.4で置換された4~6員ヘテロシクリル-CO-、6員ヘテロシクリル-CH2-CO-、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール-CO-、R4.1.5およびR4.1.6で置換されたフェニル-CO-および1または2個のN原子を含む6員ヘテロアリールからなる群から選択され、
(ここで
R4.1.1、R4.1.2は、互いに独立して、H、Fおよび-CNからなる群から選択され、
R4.1.3、R4.1.4は、互いに独立して、H、-CH3およびCF3からなる群から選択され、
R4.1.5、R4.1.6は、互いに独立して、HおよびFからなる群から選択される)、
R4.2はメチルを示す)、
R5が、Hまたはメチルを示す、
請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
R1が、メチルを示し、
R2が、メチルを示し、
R3が、ヒドロキシルで置換されていてもよいC1-3アルキルを示し、
R4が、R4.1R4.2N-を示し、
R4.1が、C1-4-アルキル-CO-、R4.1.1およびR4.1.2で置換されたC3-5-シクロアルキル-CO-、R4.1.3およびR4.1.4で置換された4~6員ヘテロシクリル-CO-、6員ヘテロシクリル-CH2-CO-、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール-CO-、R4.1.5およびR4.1.6で置換されたフェニル-CO-および1または2個のN原子を含む6員ヘテロアリールからなる群から選択され、
(ここで
R4.1.1、R4.1.2は、互いに独立して、H、Fおよび-CNからなる群から選択され、
R4.1.3、R4.1.4は、互いに独立して、H、-CH3およびCF3からなる群から選択され、
R4.1.5、R4.1.6は、互いに独立して、HおよびFからなる群から選択される)、
R4.2が、メチルを示し、
R5が、Hまたはメチルを示す、
請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
本発明のさらに好ましい実施形態は、実施例1.2、1.3、1.5、1.8、1.11、3.2および5.1からなる群から選択される、上記式Iの化合物である。
本発明のさらに好ましい実施形態は、実施例1.6および1.9からなる群から選択される、上記式Iの化合物である。
本発明のさらに好ましい実施形態は、実施例1.2の化合物である。
本発明のさらに好ましい実施形態は、実施例1.3の化合物である。
本発明のさらに好ましい実施形態は、実施例1.5の化合物である。
本発明のさらに好ましい実施形態は、実施例1.6の化合物である。
本発明のさらに好ましい実施形態は、実施例1.8の化合物である。
本発明のさらに好ましい実施形態は、実施例1.9の化合物である。
本発明のさらに好ましい実施形態は、実施例1.11の化合物である。
本発明のさらに好ましい実施形態は、実施例3.2の化合物である。
本発明のさらに好ましい実施形態は、実施例5.1の化合物である。
本発明のさらに好ましい実施形態は、実施例7.1.の化合物である。
本発明のさらに好ましい実施形態は、実施例1.2、1.3、1.5、1.8、1.11、3.2および5.1からなる群から選択される、上記式Iの化合物の薬学的に許容される塩である。
本発明のさらに好ましい実施形態は、実施例1.6および1.9からなる群から選択される、上記式Iの化合物の薬学的に許容される塩である。
本発明のさらに好ましい実施形態は、実施例1.2の化合物の薬学的に許容される塩である。
本発明のさらに好ましい実施形態は、実施例1.3の化合物の薬学的に許容される塩である。
本発明のさらに好ましい実施形態は、実施例1.5の化合物の薬学的に許容される塩である。
本発明のさらに好ましい実施形態は、実施例1.6の化合物の薬学的に許容される塩である。
本発明のさらに好ましい実施形態は、実施例1.8の化合物の薬学的に許容される塩である。
本発明のさらに好ましい実施形態は、実施例1.9の化合物の薬学的に許容される塩である。
本発明のさらに好ましい実施形態は、実施例1.11の化合物の薬学的に許容される塩である。
本発明のさらに好ましい実施形態は、実施例3.2の化合物の薬学的に許容される塩である。
本発明のさらに好ましい実施形態は、実施例5.1の化合物の薬学的に許容される塩である。
本発明のさらに好ましい実施形態は、実施例7.1.の化合物の薬学的に許容される塩である。
R1、R2、R3、R4、R5、R4.1、R4.2、R4.1.1、R4.1.2、R4.1.3、R4.1.4、R4.1.5、R4.1.6、Rx、nおよびXの定義のいずれもおよび各々は、互いに組合せることができる。
本発明のさらなる実施形態は、薬剤として使用するための式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
さらに、本発明は、炎症性疾患、好ましくは炎症性腸疾患の治療および/または予防が含まれるがこれに限定されない、バニン-1またはバニン-2、特にバニン-1に関連するかまたはそれによってモジュレートする疾患および/または症状の治療および/または予防のための一般式Iの化合物の使用に関する。
本発明のさらなる実施形態は、中程度から重度のクローン病に罹患している患者を治療するための式Iの化合物の使用である。
本発明のさらなる実施形態は、潰瘍性大腸炎に罹患している患者を治療するための式Iの化合物の使用である。
本発明のさらなる実施形態は、アトピー性皮膚炎に罹患している患者を治療するための式Iの化合物の使用である。
本発明のさらなる態様は、NASHに罹患している患者を治療するための式Iの化合物の使用である。
さらなる実施形態において、治療有効量の、第1の実施形態またはその関連する実施形態のいずれにもに従う化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含むクローン病、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、全身性硬化症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、乾癬、慢性腎臓病、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、関節リウマチ、強皮症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、若年性関節リウマチ、若年性特発性関節炎、移植片対宿主病、乾癬性関節炎、高脂血症、結腸直腸癌または膵臓癌に関連する新規発症型糖尿病から選ばれた疾患を治療する方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、上記疾患および症状の治療および/または予防に使用するための一般式1の化合物に関する。
さらなる態様において、本発明は、上記疾患および症状の治療および/または予防のための薬剤の調製のための一般式1の化合物の使用に関する。
さらなる態様において、本発明は、上記疾患および症状の治療または予防のための方法であって、有効量の一般式1の化合物を人間に投与することを含む、上記方法に関する。
実際の薬学的に有効な量または治療用量は、通常、患者の年齢および体重、投与経路ならびに疾患の重症度のような当業者に知られている因子に依存するであろう。いずれの場合においても、上記化合物は、患者の特有の状態に基づいて、薬学的に有効な量が送達されることを可能にするような用量および様式で投与されるであろう。
本発明のさらなる実施形態は、式Iの化合物に、免疫調節剤、抗炎症剤または化学療法剤からなる群から選択される薬学的に活性な化合物をさらに含む医薬組成物である。
本発明のさらなる実施形態は、式Iの化合物に、免疫調節剤、抗炎症剤、または化学療法剤からなる群から選択される薬学的に活性な化合物をさらに含む医薬組成物である。このような作用物質の例としては、シクロホスファミド、ミコフェノール酸(MMF)、ヒドロキシクロロキン、グルココルチコイド、コルチコステロイド、免疫抑制剤、NSAID、非特異的およびCOX-2特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、腫瘍壊死因子受容体(TNF)受容体拮抗薬、IL12/23およびIL23アンタゴニスト、α4β7インテグリン遮断抗体、非選択的および選択的JAKキナーゼ阻害剤およびメトトレキセートが挙げられるがこれらに限定されず、2種または3種の活性物質の組合せも挙げられる。
本明細書で特に定義されていない用語は、本開示および文脈に照らして当業者によってそれらに与えられる意味を与えられるべきである。しかしながら、本明細書で使用されているように、逆に指定されない限り、下記の用語は示された意味を有し、下記の表記法が支持される。
下記に定義される基、ラジカル、または部分において、炭素原子の数は、しばしば、基の前に特定され、例えば、C1-6-アルキルは、炭素原子が1~6個のアルキル基またはラジカルを意味する。一般に、HO、H2N、(O)S、(O)2S、CN(シアノ)、HOOC、F3Cなどのような基において、当業者は、基自体の遊離価から分子へのラジカル結合点を見ることができる。2つ以上のサブ基を含む組合せた基の場合、最後の命名されたサブ基は、ラジカル結合点であり、例えば、置換基「アリール-C1-3-アルキル」は、C1-3-アルキル基に結合しているアリール基を意味し、それがコアに結合しているか、または置換基が結合している基に結合している。
本発明の化合物が化学名の形態で描写される場合および式として何らかの矛盾がある場合には、その式が優先するものとする。
置換基の原子の数え方は、コアに最も近い原子からまたは置換基が結合している基に対して開始する。
「1-メチルプロピル-」、「2,2-ジメチルプロピル-」または「シクロプロピルメチル-」基という用語は、下記の基を表す:
星印は、定義されるようにコア分子に接続される結合を示すために、サブ式で使用され得る。
特に明記しない限り、明細書および添付の特許請求の範囲を通して、所定の化学式または名称は、互変異性体および全ての立体異性体、光学異性体および幾何異性体(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、E/Z異性体など)およびそれらのラセミ体、ならびにこのような異性体およびエナンチオマーが存在する前述の形態のいずれもの混合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびそれらの溶媒和物、例えば、遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含む水和物を含む塩を包含するものとする。
さらに、当業者には、対応するラセミ混合物からエナンチオマー的に純粋な化合物を調製する方法、例えば、キラル固定相上の対応するラセミ混合物のクロマトグラフィー分離によって、または適当な分割剤を用いたラセミ混合物の分割によって、例えばラセミ化合物と光学的に活性な酸または塩基とのジアステレオマー塩形成、その後の塩の分割および所望の化合物の塩からの放出によって、または光学的に活性なキラル補助試薬による対応するラセミ化合物の誘導体化、その後のジアステレオマーの分離およびキラル補助基の除去によって、またはラセミ体の速度論的分割によって(例えば酵素分割によって)、適切な条件下でエナンチオモルフ結晶の集合体からエナンチオ選択的結晶化によって、または光学的に活性なキラル補助剤の存在下に適当な溶媒からの(分別)結晶化によって調製する方法が知られている。
本明細書に使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸性または塩基性塩を製造することにより変性される、開示された化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、アミンのような塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸のような酸性残基のアルカリまたは有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。
例えば、このような塩には、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチジン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、4-メチル-ベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸および酒石酸からの塩が挙げられる。
さらに薬学的に許容される塩は、アンモニア、L-アルギニン、カルシウム、2,2'-イミノビスエタノール、L-リジン、マグネシウム、N-メチル-D-グルカミン、カリウム、ナトリウムおよびトリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタンからのカチオンで形成できる。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成できる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、充分な量の適切な塩基または酸と水中でまたはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような有機希釈剤、またはそれらの混合物中で反応させることによって調製できる。
上記以外の酸の塩、例えば、本発明の化合物を精製または単離するのに有用な塩(例えば、トリフルオロ酢酸塩)も本発明の一部を含んでいる。
「C1-n-アルキル」(ここで、nは、2、3、4、5または6、好ましくは4または6から選択される整数である)という用語は、単独でまたは別の基と組合せて、1~n個のC原子を有する分枝鎖または直鎖の非環式飽和炭化水素基を示す。例えば、C1-5-アルキルという用語は、基H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-およびH3C-CH2-CH(CH2CH3)-を包含する。
「カルボシクリル」または「炭素環」という用語は、単独でまたは別の基と組合せて使用される場合、3~14個の炭素原子からなる単環、二環または三環構造を意味する。「カルボシクリル」または「炭素環」という用語は、完全に飽和した芳香族環系および部分的に飽和した環系を意味する。「カルボシクリル」または「炭素環」という用語は、縮合、架橋およびスピロ環系を包含する。
従って、「ヘテロシクリル」または「複素環」という用語には、それぞれの形態としての基が適切な原子価が維持される限り任意の原子に共有結合により結合されていてもよい
ように示されていない下記の例示的な構造が含まれる:
従って、「ヘテロアリール」という用語には、それぞれの形態としての基が適切な原子価が維持される限りいずれの原子にも共有結合により結合されていてもよいように示されていない下記の例示的な構造が含まれる:
式1の化合物を投与するのに適した製剤は、当業者には明らかであり、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ、注射剤、吸入剤および散剤など、好ましくは錠剤が挙げられる。
適切な錠剤は、例えば、式Iに従う1種以上の化合物と、既知の賦形剤、例えば不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤および/または滑沢剤とを混合することによって得ることができる。
本発明のための治療有効量は、病気の症状を取り除くかもしくはこれらの症状を軽減するか、または治療された患者の生存を延長することのできる物質の量を意味する。
一般的な合成方法
本発明に従う化合物およびそれらの中間体は、当業者に公知であり、有機合成の文献に記載されている合成方法を用いて得ることができる。好ましくは、これらの化合物は、以下に詳細に説明される調製方法、特に実験の項に記載されている方法と類似の方法で得られる。場合によっては、反応工程を実施する順序を変えることができる。当業者に知られているが、ここで詳細には記載されていない反応方法の変形例を使用してもよい。
本発明に従う化合物を調製するための一般的なプロセスは、下記のスキームを研究する当業者に明らかになるであろう。出発物質は、文献または本明細書に記載されている方法によって調製してもよく、類似したまたは同様の方法で調製してもよい。出発物質または中間体中の任意の官能基は、従来の保護基を用いて保護され得る。これらの保護基は、当業者に周知の方法を使用して、反応順序内の適切な段階で再び切断され得る。
本発明に従う化合物は、一般式の置換基が先に示した意味を有する、以下に記載する合成方法により調製される。これらの方法は、その主題およびこれらの実施例に記載された化合物の範囲を制限することなく、本発明の例示として意図されている。出発化合物の調製が記載されていない場合、それらは商業的に入手可能であるか、または本明細書に記載される既知の化合物または方法と同様に調製され得る。文献に記載された物質は、公表された合成方法に従って調製される。
スキームI:
スキームII:
スキームIIにおいて、酸塩化物Aを適切な複素環で処理してピリジンBを生成する。ピリジンB中の脱離基は、高温を使用して適切な第一級アミンに置換されて一般式(I)の化合物を得る。
スキームIII:
スキームIV:
本発明の特徴および利点は、その範囲を限定することなく、一例として本発明の基本を例示する下記の詳細な実施例から明らかになるであろう。
「周囲温度」および「室温」という用語は、交換可能に使用され、約20℃、例えば19℃と24℃の間の温度を指定している。
実施例I
6-(tert-ブチルアミノ)ピリジン-3-カルボン酸
C10H14N2O2 (M=194.2g/mol)
ESI-MS: 195[M+H]+
Rt(HPLC): 0.57分(方法B)
tert-ブチルN-[(3S)-1-[6-(tert-ブチルアミノ)ピリジン-3-カルボニル]ピロリジン-3-イル]-N-メチルカルバメート
C20H32N4O3 (M=376.5g/mol)
ESI-MS: 377[M+H]+
Rt(HPLC): 1.03分(方法C)
N-tert-ブチル-5-[(3S)-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-カルボニル]ピリジン-2-アミン二塩酸塩
C15H24N4O*2HCl (M=349.3g/mol)
ESI-MS: 277[M+H]+
Rt(HPLC): 0.27分(方法A)
(3S)-1-(6-フルオロピリジン-3-カルボニル)-N-メチルピロリジン-3-アミントリフルオロ酢酸
上記生成物を25mLのDCMに溶解し、次いで5mLのTFAを添加し、この反応混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を真空中で除去し、粗生成物をさらに精製することなく使用する。
C11H14FN3O*C2HF3O2 (M=337.3g/mol)
ESI-MS: 224[M+H]+
Rt(HPLC): 0.61分(方法C)
N-[(3S)-1-(6-フルオロピリジン-3-カルボニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルシクロプロパンカルボキサミド
C15H18FN3O2 (M=291.3g/mol)
ESI-MS: 292[M+H]+
Rt(HPLC): 0.72分(方法A)
N-メチル-N-[(3S)-ピロリジン-3-イル]アセトアミド塩酸塩
中間体
C12H22N2O3 (M=242.3g/mol)
ESI-MS: 187[M-tBu+H]+
Rt(HPLC): 0.82分(方法C)
この中間体をジオキサン中で10mLのHClで処理し、週末に室温で撹拌する。得られた沈殿物を濾別し、ジオキサンで洗浄し、真空中で乾燥して生成物を得る。
C7H14N2O*HCl (M=178.7g/mol)
ESI-MS: 143[M+H]+
Rt(HPLC): 0.30分(方法C)
実施例VII.1(一般的な経路)
N-[(3S)-1-(6-フルオロピリジン-3-カルボニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミド
C13H16FN3O2 (M=265.3g/mol)
ESI-MS: 266[M+H]+
Rt(HPLC): 0.63分(方法A)
実施例VIII.1(一般的な経路)
3-[(3S)-ピロリジン-3-イル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン塩酸塩
粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CyH/EtOAc)で精製する。
C12H20N2O4 (M = 256.3g/mol)
ESI-MS: 201[M-tBU+H]+
Rt(HPLC): 0.82分(方法C)
上記生成物を2.5mLのジオキサン、5mL(20.0mmol)のHClジオキサン溶液(4mol/L)およびいくらかのMeOHに添加し、この混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を真空中で除去して、生成物を得る。
C7H12N2O2*HCl (M=192.6g/mol)
ESI-MS: 157[M+H]+
Rt(HPLC): 0.17分(方法C)
N-メチル-N-[(3S)-ピロリジン-3-イル]ピリミジン-2-アミン塩酸塩
C14H22N4O2 (M=278.4g/mol)
ESI-MS: 279[M+H]+
Rt(HPLC): 0.87分(方法A)
上記の生成物に、ジオキサン(4mol/L)中の10mLのMeOHおよび4mlのHClを添加し、この混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を真空中で除去して最終生成物を得る。
C9H14N4*HCl (M=214.7g/mol)
ESI-MS: 179[M+H]
Rt(HPLC): 0.15分(方法A)
1-{[(3S)-1-ベンジルピロリジン-3-イル]アミノ}プロパン-2-オール
C14H22N2O (M=234.3g/mol)
ESI-MS: 235[M+H]+
Rt(HPLC): 0.81分(方法C)
3-[(3S)-1-ベンジルピロリジン-3-イル]-5-メチル-1.3-オキサゾリジン-2-オン
C15H20N2O2 (M=260.3g/mol)
ESI-MS: 261[M+H]+
Rt(HPLC): 0.36分(方法F)
5-メチル-3-[(3S)-ピロリジン-3-イル]-1.3-オキサゾリジン-2-オン
C8H14N2O2 (M=170.2g/mol)
ESI-MS: 171[M+H]+
Rt(HPLC): 0.93分(方法C)
実施例XIII.AおよびB
tert-ブチル(3S)-3-シアノ-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(3R)-3-シアノ-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート
生成物XIII.1.A(最初の溶出):
C11H18N2O2 (M=210.3g/mol)
Rt(HPLC): 2.58分(方法G)
生成物XIII.1.B(2回目の溶出):
C11H18N2O2 (M=210.3g/mol)
Rt(HPLC): 3.65分(方法G)
実施例XIV.A
3-メチルピロリジン-3-カルボニトリル塩酸塩
C6H10N2*HCl (M=146.6g/mol)
ESI-MS: 111[M+H]+
Rf(TLC): 0.3(SiO2、DCM/MeOH/NH3 9/1/0.1)
2-メチル-2-(ピリジン-2-イル)プロパン-1,3-ジオール
C9H13NO2 (M=167.2g/mol)
ESI-MS: 168.6[M+H]+
Rt(HPLC): 0.52分(方法C)
2-{1-[(ベンゼンスルホニル)オキシ]-2-{(ベンゼンスルホニル)オキシ]メチル}プロパン-2-イル}ピリジン
この反応混合物を120mLの氷水に注ぎ、10分間撹拌する。次いで、これを5%クエン酸で酸性化し、MTBEで抽出する。合わせた有機層を真空中で濃縮する。
濾紙およびフラスコをDCMで洗浄し、H2O層をDCMで抽出する。合わせた有機層を真空中で濃縮する。
両方の油状物を合わせて、生成物を得る
C21H21NO6S2 (M=447.5g/mol)
ESI-MS: 448.6[M+H]+
Rt(HPLC): 1.02分(方法C)
2-(1-ベンジル-3-メチルアゼチリジン-3-イル)ピリジン
溶媒を真空中で除去し、残りの残留物をNaHCO3溶液で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を合わせ、溶媒を真空中で除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/CyH/MeOH/NH3、7/3/0.45/0.05)で精製する。
C16H18N2 (M=238.3g/mol)
ESI-MS: 239.6[M+H]+
Rt(HPLC): 0.93分(方法C)
2-(3-メチルアゼチジン-3-イル)ピリジン
C9H12N2 (M=148.2g/mol)
ESI-MS: 149[M+H]+
Rt(HPLC): 0.63分(方法C)
N-メチル-N-[(3R)-ピロリジン-3-イル]アセトアミド塩酸塩
C7H14N2O*HCl (M=178.7g/mol)
ESI-MS: 143[M+H]+
実施例1
実施例1.1(一般的な経路)
N-[(3S)-1-[6-(tert-ブチルアミノ)ピリジン-3-カルボニル]ピロリジン-3-イル]-N-メチルシクロブタンカルボキサミド
C20H30N4O2 (M=358.5g/mol)
ESI-MS: 359[M+H]+
Rt(HPLC): 0.71分(方法A)
実施例2.1(一般的な経路)
N-メチル-N-[(3S)-1-{6-[(1-メチルシクロブチル)アミノ]ピリジン-3-カルボニル}ピロリジン-3-イル]シクロプロパンカルボキサミド
C21H30N4O2 (M=356.5g/mol)
ESI-MS: 357[M+H]+
Rt(HPLC): 0.88分(方法C)
実施例3.1(一般的な経路)
N-[(3S)-1-{6-[(4-ヒドロキシ-2-メチルブタン-2-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボニル}ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミド
冷却後、この反応混合物を濾過し、HPLC(ACN/H2O/NH4OH)で精製する。
C18H28N4O3 (M=348.4g/mol)
ESI-MS: 349[M+H]+
Rt(HPLC): 0.56分(方法A)
実施例4.1(一般的な経路)
N-[(3S)-1-[6-(tert-ブチルアミノ)ピリジン-3-カルボニル]ピロリジン-3-イル]-N-メチルモルホリン-4-カルボキサミド
C20H31N5O3 (M=389.5g/mol)
ESI-MS: 390[M+H]+
Rt(HPLC): 0.6分(方法D)
実施例5.1(一般的な経路)
N-[(3S)-1-[6-(tert-ブチルアミノ)ピリジン-3-カルボニル]ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミド
C17H26N4O2 (M=318.4g/mol)
ESI-MS: 319[M+H]+
Rt(HPLC): 0.64分(方法B)
実施例6.1
3-[(3S)-1-[6-(tert-ブチルアミノ)ピリジン-3-カルボニル]ピロリジン-3-イル]-5-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン
C18H26N4O3 (M=346.4g/mol)
ESI-MS: 347[M+H]+
Rt(HPLC): 0.84分(方法C)
1-[6-tert-ブチルアミノ)ピリジン-3-カルボニル]-3-メチルピロリジン-3-カルボニトリル
C16H22N4O (M=286.4g/mol)
ESI-MS: 287[M+H]+
Rt(HPLC): 0.65分(方法D)
N-tert-ブチル-5-[3-メチル-3-(ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボニル]ピリジン-2-アミン
この反応混合物をHPLC(ACN/H2O/NH4OH)で精製して、生成物を得る。
C19H24N4O (M=324.4g/mol)
ESI-MS: 325[M+H]+
Rt(HPLC): 0.73分(方法H)
バニン-1酵素アッセイ:
試験化合物を10mMの濃度で100%DMSOに溶解し、第1工程でDMSO中で5mMの濃度に希釈し、続いて100%DMSO中の連続希釈工程を行った。希釈係数および希釈工程の数は、必要に応じて変化し得る。典型的には、1:5希釈液による8個の異なる濃度を調製し、この物質のさらなる中間希釈物をアッセイ緩衝液で行い、アッセイにおける1%の最終DMSO濃度が得られる。
0.1nMのFLAG標識バニン-1(AA 22-493、T26I、内部生成された)および試験化合物を、アッセイ緩衝液(1mM DTT、0.0025%Brij-35、50mM HEPES、pH7.5)中に室温で20分間インキュベートする。アッセイ緩衝液中のD-パンテチン(Sigma社、Cat#P 2125-5G)を添加し(最終濃度3μM)、室温でさらに30分間インキュベートする。総アッセイ容量は典型的には40μlであるが、必要に応じて調節できる。反応混合物として等量の停止溶液を添加して100nM HD-パントテン酸(内部標準として)および1%TFAに到達させることにより反応を停止させる。アッセイプレートを2分間遠心分離し、パントテン酸の形成をRapidFire質量分析(移動相A:水中の0.1%ギ酸および0.01%トリフルオロ酢酸:移動相B:水中の47.5%アセトニトリル、47.5%メタノール、0.1%ギ酸および0.01%トリフルオロ酢酸)によって、12μlのカートリッジ(Agient社Cat#G9205A)を使用して検出する。
表Iに示された値は、1つ以上の試料の測定から得られる。複数の測定の場合、幾何平均値が示されている。
ヒト血液を、血液バッグ(1%ヘパリン、50I.E./mL)に引き込む。血液を、96穴深型プレートのキャビティに290μlでアリコートし、10μlの化合物溶液またはビヒクルと混合する(シェーカーに1400rpmで30秒)。平衡化は、室温、250rpmで、30分間行われる。アッセイは、10mLの基質緩衝液(1mM DTT、0.0025% Brij-35、50mM HEPES、pH7.5)のみを入れるいくつかのブランクウェルを除いて、10μlの基質溶液(1mM DTT、0.0025% Brij-35、50mM HEPES、pH7.5)を各ウェルに添加することにより開始される。試料を徹底的に振盪し(30秒、1400rpm)、反応を室温、250rpmで、5分間で行うことができる。反応は、バニンツール阻害剤を過剰(BI-1全濃度10μM)で添加することにより停止される。プレートの遠心分離を4℃、665Gで10分間行う。次いで、血液血漿サンプル(100μL)を別の96穴深型プレートに移し、100μlの氷冷沈殿溶液(1μmの標識されたパントテン酸(ジ-β-アラニン-13C6、15N2カルシウム塩、Sigma社、#705837)をアセトニトリル中で)を添加することによりタンパクを沈殿させる(5分間氷上)。その後、プレートを遠心分離し(4℃、3220G、10分)、上清(50μL)を別の96穴深型プレートに集め、150μlの氷冷ギ酸(0.1%、Carl Roth GmbH+Co.KG、#CP03.1)と混合する(10秒、1400rpm)。パントテン酸の形成は、RapidFire質量分析により検出される。TripleQuad 6500+(ABSciex社、ドイツ)は、LC-1290システム、RapidFireオートサンプラ(Agilent社、ドイツ)およびC18カートリッジタイプC 12μL(Agilent社 Cat #G 9526-80000)を備えている。移動相Aは、水中の0.09%ギ酸および0.01%トリフルオロ酢酸からなり、移動相Bは、アセトニトリル/メタノール/水=47.5/47.5/5中の0.09%ギ酸および0.01%トリフルオロ酢酸からなる。
50mLのアセトニトリル中の6.29g(52.8mmol)の塩化チオニルの撹拌溶液を-50℃に冷却し、上記生成物のACN中の4g(21.1mmol)の溶液を滴下して加える。添加が完了したときに、258mg(2.11mmol)のDMAPを一度に添加する。この混合物を15分間撹拌し、-40℃よりも低い温度を維持し、次いで8.36g(106mmol)の乾燥ピリジンを添加し、外部温度を-40℃で維持する。撹拌を1時間続ける。EtOAcを添加し、5分間撹拌し、懸濁液が生じ(ピリジン塩)、これを濾過し、EtOAcで洗浄する。濾液に12mLのNa2HPO4飽和溶液をゆっくり添加する。得られた溶液を40分間撹拌する。2層を分離する。有機層を10mLの1M NaHSO4水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮する。粗化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中8%EtOAc)で精製する。
C9H17NO4S (M=235.3g/mol)
ESI-MS: 258[M+Na]+
Rf(TLC、シリカゲル) 0.4(PE/EtOAc 3/1)
C9H17NO5S (M=251.3g/mol)
ESI-MS: 252[M+H]+
Rf(TLC、シリカゲル) 0.55(PE/EtOAc 3/1)
残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0~5%MeOH/CH2Cl2)で精製する。
C16H23IN2O5 (M=450.3g/mol)
ESI-MS: 451[M+H]+
3.28g(9.37mmol)の上記生成物、105mg(0.47mmol)のPd(OAc)2、0.33g(0.56mmol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(0.33g、0.56mmol、6.00mol%)および9.16g(28.1mmol)の炭酸セシウムを100mlのジオキサンに添加し、この混合物を完全に脱ガスする。この反応混合物をアルゴン下に90℃で4時間撹拌する。固形物をセライト(登録商標)のプラグを通して濾過し、蒸発させる。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0~5%MeOH/CH2Cl2)で精製する。
1.50g(6.75mmol)の上記生成物を5mlのMeOHおよび70mlの水に添加する。これに323mg(13.5mmol)のLiOHを添加し、この反応混合物を50℃でl時間撹拌する。この反応物を濾過し、MeOHを真空中で除去する。水層を1M HClで中和する。固形物を濾過し、乾燥させ、さらに精製することなく使用する。
C10H12N2O3 (M=208.2g/mol)
ESI-MS: 209[M+H]+
Rt(HPLC): 0.60分(方法A)
揮発物を真空中で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(Biotage KP-Nhカートリッジ、0~10%MeOH/EtOAc)で精製する。
C17H24N4O3 (M=332.4g/mol)
ESI-MS: 333[M+H]+
Rt(HPLC): 0.63分(方法A)
Claims (24)
- 式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(式中、
nは、1または2を示し、
R1、R2およびR3は、互いに独立して、ヒドロキシで置換されていてもよいC1-4-アルキル、CH3-O-、CH3-SO2-、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル-CH2-、および5~6員ヘテロアリール-C1-2-アルキル-からなる群から選択されるか、または
R2とR3が一緒になって、3~6員炭素環またはNおよびOからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含む4~6員ヘテロシクリルを形成するか、または
R1、R2およびR3が一緒になって、二環式5~8員炭素環またはNおよびOからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含む二環式6~8員ヘテロシクリルを形成してもよく
(ここで、R1、R2およびR3の定義において、記載されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
R4は、R4.1R4.2N-、5~6員ヘテロアリール、NC-または5~6員ヘテロシクリルを示すか、または
R4は、式R4.aまたはR4.bの基を示し、
(式中、
Xは、CH2、-NRXまたはOを示し
(ここで、RXは、HまたはC1-3-アルキルを示す)、
R4.aおよびR4.bは、互いに独立して、メチルで置換されていてもよく、
R4.1は、1~3個のF原子、C3-4-シクロアルキルまたはC1-2-アルコキシで置換されていてもよいC1-4-アルキル-CO-、R4.1.1およびR4.1.2で置換されたC3-5-シクロアルキル-CO-、R4.1.3およびR4.1.4で置換された4~6員ヘテロシクリル-CO-、4~6員ヘテロシクリル-CH2-CO-、1個のハロゲン原子、H3C-O-または1~2個のメチルで置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール-CO-、R4.1.5およびR4.1.6で置換されたフェニル-CO-、(C1-3-アルキル)(C1-3-アルキル)N-CO-および5~6員ヘテロアリールからなる群から選択され
(ここで、
R4.1.1、R4.1.2は、互いに独立して、H、-CH3、F、CF3および-CNからなる群から選択され、
R4.1.3、R4.1.4は、互いに独立して、H、-CH3、F、CF3および-CNからなる群から選択され、
R4.1.5、R4.1.6は、互いに独立して、H、-CH3、F、CF3および-CNからなる群から選択される)、
R4.2は、H、C1-4-アルキル、C3-4-シクロアルキル、C3-4-シクロアルキル-C1-2-アルキル-およびフェニル-C1-2-アルキル-からなる群から選択される
(ここで、R4.2の定義において、記載されたアルキル、シクロアルキルおよびフェニルは、1~3個のF原子または1個のC1-2-アルキル-O-で置換されていてもよい))、
R5は、HまたはC1-2-アルキルであるか、または
R4とR5が一緒になって、NおよびOからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含む4~6員ヘテロシクリルを形成する) - nが1を示す、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- nが2を示す、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1がメチルを示す、請求項1~3のいずれか1項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R2がメチル基を示す、請求項1~4のいずれか1項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R3がヒドロキシで置換されていてもよいC1-3-アルキルを示す、請求項1~5のいずれか1項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R2およびR3が一緒になって、4~6員炭素環または1個の酸素原子を含む6員ヘテロシクリルを形成する、請求項1~4のいずれか1項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R4がR4.1R4.2N-、ピリジニルおよびNC-からなる群から選択されるか、または
R4が式R4.aまたはR4.bの基を示す
(式中、
Xは、CH2またはOを示し、
R4.aおよびR4.bは、互いに独立して、メチルで置換されていてもよく、
R4.1は、C1-2-アルキル-CO-、R4.1.1およびR4.1.2で置換されたC3-4-シクロアルキル-CO-、R4.1.3およびR4.1.4で置換された5~6員ヘテロシクリル-CO-、6員ヘテロシクリル-CH2-CO-、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい5員ヘテロアリール-CO-、R4.1.5およびR4.1.6で置換されたフェニル-CO-および6員ヘテロアリールからなる群から選択され
(ここで、
R4.1.1、R4.1.2は、互いに独立して、H、-CH3、F、CF3および-CNからなる群から選択され、
R4.1.3、R4.1.4は、互いに独立して、H、-CH3、F、CF3および-CNからなる群から選択され、
R4.1.5、R4.1.6は、互いに独立して、H、-CH3、F、CF3および-CNからなる群から選択される)、
R4.2は、メチル基を示す)、
請求項1~7のいずれか1項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R5がHまたはメチルを示す、請求項1~8のいずれか1項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- nが1または2を示し、
R1がメチルを示し、
R2がメチルを示し、
R3がヒドロキシルで置換されていてもよいC1-3-アルキルを示すか、または
R2とR3が一緒になって、4~6員炭素環または1個の酸素原子を含む6員ヘテロシクリルを形成し、
R4がR4.1R4.2N-、ピリジニルおよびNC-からなる群から選択されるか、または
R4が式R4.aまたはR4.bの基を示し
(式中、
Xは、CH2またはOを示し、
R4.aおよびR4.bは、互いに独立して、メチルで置換されていてもよく、
R4.1は、C1-4-アルキル-CO-、R4.1.1およびR4.1.2で置換されたC3-5-シクロアルキル-CO-、R4.1.3およびR4.1.4で置換された4~6員ヘテロシクリル-CO-、6員ヘテロシクリル-CH2-CO-、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール-CO-、R4.1.5およびR4.1.6で置換されたフェニル-CO-および1または2個のN-原子を含む6員ヘテロアリールからなる群から選択され
(ここで、
R4.1.1、R4.1.2は、互いに独立して、H、Fおよび-CNからなる群から選択され、
R4.1.3、R4.1.4は、互いに独立して、H、-CH3およびCF3からなる群から選択され、
R4.1.5、R4.1.6は、互いに独立して、HおよびFからなる群から選択される)、
R4.2は、メチルを示す)、
R5がHまたはメチルを示す、
請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 治療有効量の、請求項1~19のいずれか1項記載の少なくとも1種の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み、1種以上の薬学的に許容される賦形剤を含んでいてもよい、医薬組成物。
- 医薬組成物の調製における、請求項1~19のいずれか1項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
- クローン病、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、全身性硬化症、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、乾癬、慢性腎臓病、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、関節リウマチ、強皮症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、若年性関節リウマチ、若年性特発性関節炎、移植片対宿主病、乾癬性関節炎、高脂血症、結腸直腸癌または膵臓癌に関連する新規発症型糖尿病を治療するための、請求項21記載の医薬組成物。
- 請求項1~19のいずれか1項記載の化合物に、免疫調節剤、抗炎症剤または化学療法剤からなる群から選択される薬学的に活性な化合物をさらに含む医薬組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2022133354A JP2022188014A (ja) | 2018-12-03 | 2022-08-24 | バニン阻害剤としてのヘテロ芳香族化合物 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP18209721.2 | 2018-12-03 | ||
EP18209721 | 2018-12-03 | ||
PCT/EP2019/083252 WO2020114943A1 (en) | 2018-12-03 | 2019-12-02 | Heteroaromatic compounds as vanin inhibitors |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022133354A Division JP2022188014A (ja) | 2018-12-03 | 2022-08-24 | バニン阻害剤としてのヘテロ芳香族化合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022509317A JP2022509317A (ja) | 2022-01-20 |
JP7130873B2 true JP7130873B2 (ja) | 2022-09-05 |
Family
ID=64572152
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021531556A Active JP7130873B2 (ja) | 2018-12-03 | 2019-12-02 | バニン阻害剤としてのヘテロ芳香族化合物 |
JP2022133354A Withdrawn JP2022188014A (ja) | 2018-12-03 | 2022-08-24 | バニン阻害剤としてのヘテロ芳香族化合物 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022133354A Withdrawn JP2022188014A (ja) | 2018-12-03 | 2022-08-24 | バニン阻害剤としてのヘテロ芳香族化合物 |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US11078182B2 (ja) |
EP (1) | EP3891139A1 (ja) |
JP (2) | JP7130873B2 (ja) |
KR (1) | KR20210100150A (ja) |
CN (2) | CN114478485B (ja) |
AR (1) | AR117229A1 (ja) |
AU (1) | AU2019391279A1 (ja) |
BR (1) | BR112021007915A2 (ja) |
CA (1) | CA3116830A1 (ja) |
CL (2) | CL2021001198A1 (ja) |
CO (1) | CO2021007173A2 (ja) |
CR (1) | CR20210294A (ja) |
DO (1) | DOP2021000071A (ja) |
EA (1) | EA202191476A1 (ja) |
EC (1) | ECSP21040278A (ja) |
IL (1) | IL283397A (ja) |
JO (2) | JOP20210128A1 (ja) |
MA (1) | MA54378A (ja) |
MX (1) | MX2021006520A (ja) |
PE (1) | PE20211769A1 (ja) |
PH (1) | PH12021551280A1 (ja) |
SA (1) | SA521422152B1 (ja) |
SG (1) | SG11202104437XA (ja) |
TW (1) | TWI838430B (ja) |
UA (1) | UA128374C2 (ja) |
WO (1) | WO2020114943A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2022188014A (ja) * | 2018-12-03 | 2022-12-20 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | バニン阻害剤としてのヘテロ芳香族化合物 |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CR20210101A (es) | 2018-08-28 | 2021-04-30 | Boehringer Ingelheim Int | Compuestos heteroaromáticos como inhibidores de vanina |
KR20210113184A (ko) | 2018-11-30 | 2021-09-15 | 코멧 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 사이클릭 판테테인 유도체 및 이들의 용도 |
AU2019392524A1 (en) * | 2018-12-03 | 2021-07-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Heteroaromatic compounds as vanin inhibitors |
US20230107927A1 (en) | 2020-02-28 | 2023-04-06 | First Wave Bio, Inc. | Methods of treating iatrogenic autoimmune colitis |
WO2023174409A1 (zh) * | 2022-03-18 | 2023-09-21 | 上海美悦生物科技发展有限公司 | Vanin酶抑制剂的盐型、晶型及其制备方法和应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018011681A1 (en) | 2016-07-14 | 2018-01-18 | Pfizer Inc. | Novel pyrimidine carboxamides as inhibitors of vanin-1 enzyme |
JP2018516254A (ja) | 2015-05-29 | 2018-06-21 | ファイザー・インク | バニン1酵素の阻害薬としての新規なヘテロ環化合物 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030195192A1 (en) * | 2002-04-05 | 2003-10-16 | Fortuna Haviv | Nicotinamides having antiangiogenic activity |
CA2540868A1 (en) | 2003-10-09 | 2005-04-21 | Abbott Laboratories | Pyrrolidinyl urea derivatives as angiogenesis inhibitors |
EP2900633A1 (en) * | 2012-09-25 | 2015-08-05 | Merck Patent GmbH | Alpha hydroxy amides |
DK3638680T3 (da) | 2017-06-12 | 2022-09-05 | Boehringer Ingelheim Int | Heteroaromatiske forbindelser som vanininhibitorer |
CR20210101A (es) | 2018-08-28 | 2021-04-30 | Boehringer Ingelheim Int | Compuestos heteroaromáticos como inhibidores de vanina |
CA3116830A1 (en) * | 2018-12-03 | 2020-06-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Heteroaromatic compounds as vanin inhibitors |
CA3120036A1 (en) * | 2018-12-03 | 2020-06-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Heteroaromatic compounds as vanin inhibitors |
AU2019392524A1 (en) * | 2018-12-03 | 2021-07-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Heteroaromatic compounds as vanin inhibitors |
-
2019
- 2019-12-02 CA CA3116830A patent/CA3116830A1/en active Pending
- 2019-12-02 US US16/699,799 patent/US11078182B2/en active Active
- 2019-12-02 JO JOP/2021/0128A patent/JOP20210128A1/ar unknown
- 2019-12-02 EP EP19817182.9A patent/EP3891139A1/en active Pending
- 2019-12-02 CR CR20210294A patent/CR20210294A/es unknown
- 2019-12-02 SG SG11202104437XA patent/SG11202104437XA/en unknown
- 2019-12-02 BR BR112021007915-7A patent/BR112021007915A2/pt unknown
- 2019-12-02 AR ARP190103518A patent/AR117229A1/es unknown
- 2019-12-02 PE PE2021000809A patent/PE20211769A1/es unknown
- 2019-12-02 MA MA054378A patent/MA54378A/fr unknown
- 2019-12-02 CN CN202210061725.6A patent/CN114478485B/zh active Active
- 2019-12-02 KR KR1020217020910A patent/KR20210100150A/ko unknown
- 2019-12-02 EA EA202191476A patent/EA202191476A1/ru unknown
- 2019-12-02 MX MX2021006520A patent/MX2021006520A/es unknown
- 2019-12-02 TW TW108143868A patent/TWI838430B/zh active
- 2019-12-02 WO PCT/EP2019/083252 patent/WO2020114943A1/en active Application Filing
- 2019-12-02 JP JP2021531556A patent/JP7130873B2/ja active Active
- 2019-12-02 JO JOP/2021/0127A patent/JOP20210127A1/ar unknown
- 2019-12-02 UA UAA202103638A patent/UA128374C2/uk unknown
- 2019-12-02 CN CN201980078414.7A patent/CN113166104A/zh active Pending
- 2019-12-02 AU AU2019391279A patent/AU2019391279A1/en active Pending
-
2021
- 2021-04-16 DO DO2021000071A patent/DOP2021000071A/es unknown
- 2021-05-06 CL CL2021001198A patent/CL2021001198A1/es unknown
- 2021-05-24 IL IL283397A patent/IL283397A/en unknown
- 2021-05-31 CO CONC2021/0007173A patent/CO2021007173A2/es unknown
- 2021-06-01 PH PH12021551280A patent/PH12021551280A1/en unknown
- 2021-06-01 SA SA521422152A patent/SA521422152B1/ar unknown
- 2021-06-03 EC ECSENADI202140278A patent/ECSP21040278A/es unknown
- 2021-06-25 US US17/358,111 patent/US20220048885A1/en not_active Abandoned
- 2021-12-30 CL CL2021003568A patent/CL2021003568A1/es unknown
-
2022
- 2022-08-24 JP JP2022133354A patent/JP2022188014A/ja not_active Withdrawn
- 2022-11-02 US US18/051,953 patent/US20230295112A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018516254A (ja) | 2015-05-29 | 2018-06-21 | ファイザー・インク | バニン1酵素の阻害薬としての新規なヘテロ環化合物 |
WO2018011681A1 (en) | 2016-07-14 | 2018-01-18 | Pfizer Inc. | Novel pyrimidine carboxamides as inhibitors of vanin-1 enzyme |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2022188014A (ja) * | 2018-12-03 | 2022-12-20 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | バニン阻害剤としてのヘテロ芳香族化合物 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7130873B2 (ja) | バニン阻害剤としてのヘテロ芳香族化合物 | |
US7622471B2 (en) | Pyrazole derivatives having a pyridazine and pyridine functionality | |
JP7195436B2 (ja) | バニン阻害剤としての複素芳香族化合物 | |
CN113286794A (zh) | Kras突变蛋白抑制剂 | |
KR101944686B1 (ko) | 페닐-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-3일-메타논 및 약제로서의 이의 용도 | |
JP7148709B2 (ja) | バニン阻害剤としてのヘテロ芳香族化合物 | |
JP7417594B2 (ja) | Trk阻害剤としてのイミダゾ[1,2-b]ピリダジン | |
ES2922978T3 (es) | Derivados de pirrolidina | |
KR20210035225A (ko) | Trk 억제제로서 이미다조[1,2-b]피리다진 유도체 | |
US20240182445A1 (en) | Modulators of trek (twik related k+ channels) channel function | |
EA045146B1 (ru) | Гетероароматические соединения в качестве ингибиторов ванина | |
KR20230083276A (ko) | 오토탁신 억제제 화합물 | |
JP2022553284A (ja) | Trek(twik関連k+チャネル)チャネル機能の阻害剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20210614 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210602 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220418 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220421 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220510 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220517 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220725 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220824 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7130873 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |