BR112021007915A2 - compostos heteroaromáticos utilizados como inibidores de vanina - Google Patents

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Abstract

COMPOSTOS HETEROAROMÁTICOS UTILIZADOS COMO INIBIDORES DE VANINA. A presente invenção refere-se a compostos da fórmula I (I), os quais são adequados para o tratamento de doenças relacionadas com Vanina e a processos para a produção destes compostos, preparações farmacêuticas contendo estes compostos, e seus métodos de utilização.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COM-
POSTOS HETEROAROMÁTICOS UTILIZADOS COMO INIBIDORES DE VANINA". ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
1. CAMPO TÉCNICO
[001] A presente invenção refere-se a novos compostos os quais inibem Vanina, composições farmacêuticas contendo os mesmos e sua utilização como medicamentos.
2. INFORMAÇÃO SOBRE ANTECEDENTES
[002] As isoformas 1 e 2 das enzimas Vanina são panteteinases extracelulares de domínio único que catalisam a clivagem de pantetina e panteteína em ácido pantotênico e cistamina e cisteamina, respecti- vamente (Martin, Immunogenetics, (2001 May-Jun) Vol. 53, No. 4, pp. 296-306). A produção de cisteamina tem sido ligada ao aumento oxi- dativo no estresse tecidual resultante da redução dos níveis de glutati- ona, uma condição característica de muitas condições patológicas, in- cluindo doenças intestinais inflamatórias (IBD) (Xavier, Nature. 2011 Jun 15;474 (7351):307-17), câncer (Sosa, Ageing research reviews, (2013 Jan) Vol. 12, No. 1, pp. 376-90) e diabetes (Lipinski, Journal of diabetes and its complications, (2001 Jul-Aug) Vol. 15, No. 4, pp. 203- 10).
[003] O aumento da atividade de Vanina-1 no epitélio intestinal tem sido implicado na estimulação de dano tecidual e inflamação por redução da resistência a estresse oxidativo em modelos murinos (Na- quet, Biochem Soc Trans. 2014 Aug; 42(4): 1094-100); (Berruyer, Mo- lecular and cellular biology, (2004 Aug) Vol. 24, No. 16, pp. 7214-24); (Berruyer, The Journal of experimental medicine, (2006 Dec 25) Vol. 203, No. 13, pp. 2817-27); (Pouyet, Inflammatory bowel diseases, (2010 Jan) Vol. 16, No. 1, pp. 96-104). Camundongos de knock-out (KO) homozigotos VNN1 carecem de níveis apreciáveis e cisteamina no sangue e tecidos e apresentam resistência tecidual a estresse oxi- dativo, mediada por glutationa (Berruyer, The Journal of experimental medicine, (2006 Dec 25) Vol. 203, No. 13, pp. 2817-27). Além disso, estes camundongos são protegidos contra lesão intestinal em modelo- sa de colite induzida por Schistosoma, TNBS e DSS (Berruyer, The Journal of experimental medicine, (2006 Dec 25) Vol. 203, No. 13, pp. 2817-27; Pouyet, Inflammatory bowel diseases, (2010 Jan) Vol. 16, No. 1, pp. 96-104; Martin, The Journal of clinical investigation, (2004 Feb) Vol. 113, No. 4, pp. 591-7). Dado que os roedores carecem de Vanina-2, sua única fonte de cisteamina é da Vanina-1, portanto o fe- nótipo protetor do camundongo VNN1 KO é atribuído à falta de ciste- amina.
[004] Nos seres humanos, foi observado que a Vanina-1 está re- gulada positivamente no epitélio intestinal em biópsias de tecido de pacientes com UC e com CD e um polimorfismo funcional na região reguladora do gene VNN1 que levou a aumento da expressão de VNN1 foi associado com aumento da suscetibilidade a doenças intes- tinais inflamatórias (IBD) (P = 0,0003 heterozigoto vs. selvagem) (Gen- sollen, Inflammatory bowel diseases, (2013 Oct) Vol. 19, No. 11, pp. 2315-25).
[005] Além disso, a regulação positiva da atividade de Vanina-1 na pele e no sangue tem sido ligada ao desenvolvimento e à gravidade da fibrose em pacientes com Esclerose sistêmica (Kavian, Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950), (20161015) Vol. 197, No. 8, pp. 3326-3335), e têm sido observados níveis elevados de Vanina-1 na Trombocitopenia Idiopática Juvenil crônica (Zhang, Blood, (2011 Apr 28) Vol. 117, No. 17, pp. 4569-79), Psoríase e Dermatite atópica (Jan- sen, The Journal of investigative dermatology, (2009 Sep) Vol. 129, No. 9, pp. 2167-74).
[006] Expressão e atividade de Vanina-1 elevadas também estão presentes e servem como biomarcadores para diabetes de início re- cente relacionado com câncer pancreático (Kang, Cancer Letters (New York, NY, Estados Unidos) (2016), 373(2), 241-250) e também estão correlacionadas com maus prognóstico e resposta ao tratamento no câncer colorretal (Chai, American journal of translational research, (2016) Vol. 8, No. 10, pp. 4455-4463).
[007] Os documentos de patente Internacional Nos. WO2018011681 e WO2016193844 revelam inibidores de Vanina para o tratamento de uma sírie de doenças, por exemplo, doença de Crohn e colite ulcerativa.
[008] O problema a ser resolvido pela presente invenção é pro- porcionar novos compostos, os quais ajam como inibidores das enzi- mas Vanina, de modo preferencial como inibidores da enzima Vanina-
1.
[009] Foi visto surpreendentemente que os compostos da presen- te invenção têm potente atividade de inibidores de Vanina-1, de modo preferencial apresentando uma inibição de VNN-1 de IC50 [nM] < 100, mais preferencial IC50 [nM] < 10, particularmente preferencial IC50 [nM] < 1.
[0010] Fármacos com durações da permanência longas no corpo são preferenciais porque permanecem efetivos por um período de tempo mais longo e, portanto, podem ser usados em doses menores. Surpreendentemente, os compostos da presente invenção indicam du- rações da permanência médias favoráveis (MRT).
[0011] Além disso, os compostos da presente invenção apresen- tam capacidades adicionais, as quais são favoráveis por seu perfil farmacocinético e farmacológico, por exemplo, boa solubilidade e boa estabilidade metabólica. Vantagens adicionais dos compostos da pre- sente invenção são boa estabilidade química e boa permeabilidade.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0012] Foi visto surpreendentemente que o problema mencionado acima é resolvido pelos compostos de fórmula I da presente invenção.
[0013] A presente invenção, portanto, se refere a um composto de fórmula I
I em que n denota 1 ou 2; R1, R2 e R3 são de modo independente uns dos outros se- lecionados entre o grupo que consiste em C1-4 alquila opcionalmente substituída por hidróxi, CH3-O-, CH3-SO2-, Fenil-CH2- opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio e heteroarila de 5 a 6 mem- bros-C1-2 alquila; ou R2 e R3 juntos formam um carbociclo de 3 a 6 membros ou uma heterociclila de 4 a 6 membros contendo um heteroátomo seleci- onado entre o grupo que consiste em N e O; ou R1, R2 e R3 juntos podem formar ou um carbociclo de 5 a 8 membros bicíclico ou uma heterociclila de 6 a 8 membros bicíclico con- tendo um heteroátomo selecionado entre o grupo que consiste em N e O; em que na definição de R1 , R2 e R3 mencionada alquila, cicloalquila, heteroarila e heterociclila são opcionalmente substituídas por 1 a 3 átomos de halogênio; R4 denota R4.1R4.2N-; heteroarila de 5 a 6 membros, NC-, heterociclila de 5 a 6 membros; ou R4 denota um grupo de fórmula R4.a ou R4.b
R4.a R4.b em que X denota CH2, -NRX ou O; em que Rx denota H ou C1-3 alquil; R4.a e R4.b de modo independente um do outro são opcio- nalmente substituídos por metila; R4.1 é selecionado entre o grupo que consiste em C1-4 al- quil-CO- opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de F, C3-4 cicloal- quila ou C1-2-alcóxi, C3-5 cicloalquil- CO- substituído com R4.1.1 e R4.1.2, heterociclila de 4 a 6 membros-CO- substituído com R4.1.3 e R4.1.4, he- terociclila de 4 a 6 membros- CH2-CO-, heteroarila de 5 a 6 membros- CO- opcionalmente substituída por 1 átomo de halogênio, H3C-O- ou 1 a 2 metila, fenil-CO- substituído com R4.1.5 e R4.1.6, (C1-3 alquil)(C1-3 al- quil)N-CO-e heteroarila de 5 a 6 membros; em que R4.1.3, R4.1.2 de modo independente um do outro são seleci- onados entre o grupo que consiste em H, -CH3, F, CF3 e -CN; R4.1.3, R4.1.4 de modo independente um do outro são seleci- onados entre o grupo que consiste em H, -CH3, F, CF3 e -CN; R4.1.5, R4.1.6 de modo independente um do outro são seleci- onados entre o grupo que consiste em H, -CH3, F, CF3 e -CN; R4.2 é selecionado entre o grupo que consiste em H, C1-4 alquila, C3-4 cicloalquila, C3-4 cicloalquil-C1-2 alquil- e fenil-C1-2 alquil-; em que na definição de R4.2 mencionada alquila, cicloalquila e fenila são opcionalmente substituídas por 1 a 3 átomos de F ou um
C1-2 alquil-O-; R5 denota H ou C1-2 alquil; ou R4 e R5 juntos formam heterociclila de 4 a 6 membros con- tendo 1 heteroátomo selecionado entre o grupo que consiste em N e O; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Modalidades Preferenciais
[0014] Em outra modalidade da presente invenção n denota 1.
[0015] Em outra modalidade da presente invenção n denota 2.
[0016] Em outra modalidade da presente invenção R1 é seleciona- do entre o grupo que consiste em C1-3 alquila opcionalmente substituí- da por hidróxi, CH3-O-, CH3-SO2-, Fenil-CH2- opcionalmente substituí- do por 1 átomo de F e heteroarila de 5 membros-C1-2 alquil- contendo 1 ou 2 átomos de N.
[0017] Em outra modalidade da presente invenção R1 denota C1-3 alquila opcionalmente substituída por hidroxila.
[0018] Em outra modalidade da presente invenção R1 denota C1-3 alquila.
[0019] Em outra modalidade da presente invenção R1 denota CH3- O-.
[0020] Em outra modalidade da presente invenção R1 denota CH3- SO2-.
[0021] Em outra modalidade da presente invenção R1 denota Fe- nil-CH2- opcionalmente substituído por 1 átomo de F.
[0022] Em outra modalidade da presente invenção R1 denota hete- roarila de 5 membros-C1-2 alquil- contendo 1 ou 2 átomos de N.
[0023] Em outra modalidade da presente invenção R1 denota me- til.
[0024] Em outra modalidade da presente invenção R1 denota etil.
[0025] Em outra modalidade da presente invenção R1 denota pro- pil.
[0026] Em outra modalidade da presente invenção R2 é seleciona- do entre o grupo que consiste em C1-3 alquila opcionalmente substituí- da por hidróxi, CH3-O-, CH3-SO2-, Fenil-CH2- opcionalmente substituí- do por 1 átomo de F e heteroarila de 5 membros-C1-2 alquil- contendo 1 ou 2 átomos de N.
[0027] Em outra modalidade da presente invenção R1 denota C1-3 alquila opcionalmente substituída por hidroxila.
[0028] Em outra modalidade da presente invenção R2 denota C1-3 alquil.
[0029] Em outra modalidade da presente invenção R2 denota CH3- O-.
[0030] Em outra modalidade da presente invenção R2 denota CH3- SO2-.
[0031] Em outra modalidade da presente invenção R2 denota Fe- nil-CH2- opcionalmente substituído por 1 átomo de F.
[0032] Em outra modalidade da presente invenção R2 denota hete- roarila de 5 membros-C1-2 alquil- contendo 1 ou 2 átomos de N.
[0033] Em outra modalidade da presente invenção R2 denota me- til.
[0034] Em outra modalidade da presente invenção R2 denota etil.
[0035] Em outra modalidade da presente invenção R2 denota pro- pil.
[0036] Em outra modalidade da presente invenção R3 é seleciona- do entre o grupo que consiste em C1-3 alquila opcionalmente substituí- da por hidróxi, CH3-O-, CH3-SO2-, Fenil-CH2- opcionalmente substituí- do por 1 átomo de F e heteroarila de 5 membros-C1-2 alquil- contendo 1 ou 2 átomos de N.
[0037] Em outra modalidade da presente invenção R3 denota C1-3 alquila opcionalmente substituída por hidroxila.
[0038] Em outra modalidade da presente invenção R3 denota me- til.
[0039] Em outra modalidade da presente invenção R3 denota etil.
[0040] Em outra modalidade da presente invenção R3 denota pro- pil.
[0041] Em outra modalidade da presente invenção R3 denota CH3- O-.
[0042] Em outra modalidade da presente invenção R3 denota CH3- SO2-.
[0043] Em outra modalidade da presente invenção R3 denota Fe- nil-CH2- opcionalmente substituído por 1 átomo de F.
[0044] Em outra modalidade da presente invenção R3 denota hete- roarila de 5 membros-C1-2 alquil- contendo 1 ou 2 átomos de N.
[0045] Em outra modalidade da presente invenção R3 denota C1-3 alquila opcionalmente substituída por hidroxila.
[0046] Em outra modalidade da presente invenção R1, R2 e R3 de- notam metil.
[0047] Em outra modalidade da presente invenção R1 e R2 deno- tam metil.
[0048] Em outra modalidade da presente invenção R1, R2 e R3 jun- tos podem formar ou um carbociclo de 5 a 6 membros bicíclico ou um heterociclila de 6 a 8 membros bicíclico contendo um heteroátomo se- lecionado entre o grupo que consiste em N e O; em que na definição de R1 , R2 e R3 mencionada alquila, cicloalquila, heteroarila e heterociclila são opcionalmente substituídas por 1 a 3 átomos de F ou Cl, de modo preferencial átomos de F;
[0049] Em outra modalidade da presente invenção R1, R2 e R3 jun- tos podem formar ou um carbociclo de 5 membros bicíclico.
[0050] Em outra modalidade da presente invenção R2 e R3 juntos formam um carbociclo de 4 a 6 membros ou heterociclila de 6 mem- bros contendo um átomo de oxigênio.
[0051] Em outra modalidade da presente invenção R2 e R3 juntos formam um carbociclo de 4 a 6 membros.
[0052] Em outra modalidade da presente invenção R2 e R3 juntos formam ciclobutil.
[0053] Em outra modalidade da presente invenção R2 e R3 juntos formam ciclopentil.
[0054] Em outra modalidade da presente invenção R2 e R3 juntos formam ciclohexil.
[0055] Em outra modalidade da presente invenção R2 e R3 juntos formam um heterociclila de 6 membros contendo um átomo de oxigê- nio.
[0056] Em outra modalidade da presente invenção R4 é selecionado entre o grupo que consiste em R4.1 R4.2 N-, piridinila e NC-; ou R4 denota um grupo de fórmula R4.a ou R4.b R4.a R4.b em que X denota CH2 ou O; R4.a e R4.b de modo independente um do outro são opcio- nalmente substituídos por metila, R4.1 é selecionado entre o grupo que consiste em C1-2 al- quil-CO-, C3-4 cicloalquil- CO- substituído com R4.1.1 e R4.1.2, heterocicli- la de 5 a 6 membros-CO- substituída com R4.1.3 e R4.1.4, heterociclila de 6 membros-CH2-CO-, heteroarila de 5 membros-CO- opcionalmente substituída por 1-3 átomos de halogênio, fenil-CO- substituído com R4.1.5 e R4.1.6, heteroarila de 6 membros; em que R4.1.1, R4.1.2 de modo independente um do outro são seleci- onados entre o grupo que consiste em H, -CH3, F, CF3 e -CN; R4.1.3, R4.1.4 de modo independente um do outro são seleci- onados entre o grupo que consiste em H, -CH3, F, CF3 e -CN; R4.1.5, R4.1.6 de modo independente um do outro são seleci- onados entre o grupo que consiste em H, -CH3, F, CF3 e -CN; R4.2 denota metil.
[0057] Em outra modalidade da presente invenção R4 denota um grupo de fórmula R4.a ou R4.b R4.a R4.b em que X denota CH2 ou O; R4.a e R4.b de modo independente um do outro são opcio- nalmente substituídos por metil.
[0058] Em outra modalidade da presente invenção R4 denota um grupo de fórmula R4.a, em que X denota CH2 ou O; R4.a é opcionalmente substituído por metil.
[0059] Em outra modalidade da presente invenção R4 denota um grupo de fórmula R4.b, em que X denota CH2 ou O;
R4.b é opcionalmente substituído por metil.
[0060] Em outra modalidade da presente invenção X denota CH2.
[0061] Em outra modalidade da presente invenção X denota O.
[0062] Em outra modalidade da presente invenção R4 é seleciona- do entre o grupo que consiste em R4.1R4.2N-, piridinila, pirimidinila e NC-.
[0063] Em outra modalidade da presente invenção R4 denota R4.1R4.2N-.
[0064] Em outra modalidade da presente invenção R4 denota piri- dinil.
[0065] Em outra modalidade da presente invenção R4 denota piri- midinil.
[0066] Em outra modalidade da presente invenção R4 denota NC-.
[0067] Em outra modalidade da presente invenção R4.1 é selecio- nado entre o grupo que consiste em C1-4 alquil-CO-, C3-4 cicloalquil- CO- opcionalmente substituído com F ou CN, heterociclil de 5 a 6 membros-CO- opcionalmente substituído com metila ou CF3, morfolinil- CH2-CO-, tiofeno opcionalmente substituído com Cl e fenil-CO- opcio- nalmente substituído com um átomo de F, pirimidina.
[0068] Em outra modalidade da presente invenção R4.1 denota C1-2 alquil-CO-.
[0069] Em outra modalidade da presente invenção R4.1 denota me- til-CO-.
[0070] Em outra modalidade da presente invenção R4.1 denota C3-4 cicloalquil-CO- substituído com R4.1.1 e R4.1.2.
[0071] Em outra modalidade da presente invenção R4.1 denota he- terociclila de 5 a 6 membros-CO-substituída com R4.1.3 e R4.1.4.
[0072] Em outra modalidade da presente invenção R4.1 denota he- terociclila de 6 membros-CH2-CO-. Em outra modalidade da presente invenção R4.1 denota heteroarila de 5 membros-CO-opcionalmente substituída por 1-3 átomos de halogênio.
[0073] Em outra modalidade da presente invenção R4.1 denota fe- nil-CO- substituído com R4.1.5 e R4.1.6.
[0074] Em outra modalidade da presente invenção R4.1 denota he- teroarila de 6 membros, de modo preferencial pirimidina.
[0075] Em outra modalidade da presente invenção R4.1.1 e R4.1.2 denotam H.
[0076] Em outra modalidade da presente invenção R4.1.1 e R4.1.2 denotam F.
[0077] Em outra modalidade da presente invenção R4.1.1 denota H e R4.1.2 denota F.
[0078] Em outra modalidade da presente invenção R4.1.1 denota H e R4.1.2 denota -CN.
[0079] Em outra modalidade da presente invenção R4.1.3 e R4.1.4 denotam H.
[0080] Em outra modalidade da presente invenção R4.1.3 denota H e R4.1.4 denota CH3.
[0081] Em outra modalidade da presente invenção R4.1.3 denota H e R4.1.4 denota CF3.
[0082] Em outra modalidade da presente invenção R4.1.3 denota CH3 e R4.1.4 denota CF3.
[0083] Em outra modalidade da presente invenção R4.1.5 e R4.1.6 denotam H.
[0084] Em outra modalidade da presente invenção R4.1.5 denota H e R4.1.6 denota F.
[0085] Em outra modalidade da presente invenção R4.1.5 e R4.1.6 denotam F.
[0086] Em outra modalidade da presente invenção R4.2 denota me- tila opcionalmente substituída por 1 a 3 átomos de F ou um C1-2 alquil- O-.
[0087] Em outra modalidade da presente invenção R4.2 denota me- til.
[0088] Em outra modalidade da presente invenção R5 denota H ou metil.
[0089] Em outra modalidade da presente invenção R5 denota H.
[0090] Em outra modalidade da presente invenção R5 denota me- til.
[0091] Em outra modalidade da presente invenção n denota 1 ou 2, R1 denota metila, R2 denota metila, R3 denota C1-3 alquila opcionalmente substituída por hidro- xila, ou R2 e R3 juntos formam um carbociclo de 4 a 6 membros ou a heterociclila de 6 membros contendo um átomo de oxigênio, R4 é selecionado entre o grupo que consiste em R4.1R4.2N-, piridinila e NC-ou R4 denota um grupo de fórmula R4.a ou R4.b R4.a R4.b em que X denota CH2 ou O; R4.a e R4.b de modo independente um do outro são opcio- nalmente substituídos por metila, R4.1 é selecionado entre o grupo que consiste em C1-4 al-
quil-CO-, C3-5 cicloalquil- CO- substituído com R4.1.1 e R4.1.2, heterocicli- la de 4 a 6 membros-CO- substituída com R4.1.3 e R4.1.4, heterociclila de 6 membros-CH2-CO-, heteroarila de 5 a 6 membros-CO- opcionalmen- te substituída por 1-3 átomos de halogênio, fenil-CO- substituído com R4.1.5 e R4.1.6 e heteroarila de 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de N. em que R4.1.1, R4.1.3 de modo independente um do outro são seleci- onados entre o grupo que consiste em H, F e -CN; R4.1.3, R4.1.4 de modo independente um do outro são seleci- onados entre o grupo que consiste em H, -CH3 e CF3; R4.1.5, R4.1.6 de modo independente um do outro são seleci- onados entre o grupo que consiste em H e F; R4.2 denota metil; R5 denota H ou metil.
[0092] Composto de acordo com a reivindicação 1, em que n denota 2, R1 denota metila, R2 denota metil R3 denota C1-3 alquila opcionalmente substituída por hidro- xila, R4 é selecionado entre o grupo que consiste em R4.1R4.2N-, piridinila e NC- ou R4 denota um grupo de fórmula R4.a ou R4.b R4.a R4.b em que X denota CH2 ou O; R4.a e R4b de modo independente um do outro são opcio- nalmente substituídos por metila, R4.1 é selecionado entre o grupo que consiste em C1-4 al- quil-CO-, C3-5 cicloalquil- CO- substituído com R4.1.1 e R4.1.2, heterocicli- la de 4 a 6 membros-CO- substituída com R4.1.3 e R4.1.4, heterociclila de 6 membros-CH2-CO-, heteroarila de 5 a 6 membros-CO- opcionalmen- te substituída por 1-3 átomos de halogênio, fenil-CO- substituído com R4.1.5 e R4.1.6 e heteroarila de 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de N. em que R4.1.1, R4.1.2 de modo independente um do outro são seleci- onados entre o grupo que consiste em H, F e -CN; R4.1.5, R4.1.4 de modo independente um do outro são seleci- onados entre o grupo que consiste em H, -CH3 e CF3; R4.1.5, R4.1.6 de modo independente um do outro são seleci- onados entre o grupo que consiste em H e F; R4·2 denota metil; R5 denota H ou metil; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0093] Composto de acordo com a reivindicação 1, em que n denota 1, R1 denota metila, R2 e R3 juntos formam um carbociclo de 4 a 6 membros ou a heterociclila de 6 membros contendo um átomo de oxigênio, R4 é selecionado entre o grupo que consiste em R4.1R4.2N-, piridinila e NC- ou R4 denota um grupo de fórmula R4.a ou R4.b
R4.a R4.b em que X denota CH2 ou O; R4.a e R4.b de modo independente um do outro são opcio- nalmente substituídos por metila, R4.1 é selecionado entre o grupo que consiste em C1-4 al- quil-CO-, C3-5 cicloalquil- CO- substituído com R4.1.1 e R4.1.2, heterocicli- la de 4 a 6 membros-CO- substituída com R4.1.3 e R4.1.4, heterociclila de 6 membros-CH2-CO-, heteroarila de 5 a 6 membros-CO- opcionalmen- te substituída por 1-3 átomos de halogênio, fenil-CO- substituída com R4.1.5 e R4.1.6 e heteroarila de 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de N. em que R4.1.1, R4.1.2 de modo independente um do outro são seleci- onados entre o grupo que consiste em H, F e -CN; R4.1.3, R4.1.4 de modo independente um do outro são seleci- onados entre o grupo que consiste em H, -CH3 e CF3; R4.1.5, R4.1.6 de modo independente um do outro são seleci- onados entre o grupo que consiste em H e F; R4·2 denota metil; R5 denota H ou metil; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0094] Composto de acordo com a reivindicação 1, em que n denota 2, R1 denota metila,
R2 denota metil R3 denota C1-3 alquila opcionalmente substituída por hidro- xila, R4 denota R4.1R4.2N-, R4.1 é selecionado entre o grupo que consiste em C1-4 al- quil-CO-, C3-5 cicloalquil- CO- substituído com R4.1.1 e R4.1.2, heterocicli- la de 4 a 6 membros-CO- substituída com R4.1.3 e R4.1.4, heterociclila de 6 membros-CH2-CO-, heteroarila de 5 a 6 membros-CO- opcionalmen- te substituída por 1-3 átomos de halogênio, fenil-CO- substituído com R4.1.5 e R4.1.6 e heteroarila de 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de N. em que R4.1.1, R4.1.2 de modo independente um do outro são seleci- onados entre o grupo que consiste em H, F e -CN; R4.1.6, R4.1.4 de modo independente um do outro são seleci- onados entre o grupo que consiste em H, -CH3 e CF3; R4.1.5, R4.1.6 de modo independente um do outro são seleci- onados entre o grupo que consiste em H e F; R4.2 denota metil; R5 denota H ou metil; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0095] Uma modalidade adicionalmente preferencial da presente invenção são os compostos de fórmula I acima, selecionados entre o grupo que consiste nos exemplos 1.2, 1.3, 1.5, 1.6, 1.8, 1.9, 1.11, 3.2,
5.1 e 7.1.
Ex. 1.2 Ex. 1.3
Ex. 1.5 Ex. 1.6 Ex. 1.8 Ex. 1.9 Ex. 1.11 Ex. 3.2 Ex. 5.1 Ex. 7.1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0096] Uma modalidade adicionalmente preferencial da presente invenção são os compostos de fórmula I acima, selecionados entre o grupo que consiste nos exemplos 1.2, 1.3, 1.5, 1.6, 1.8, 1.9, 1.11, 5.1 e
7.1.
[0097] Uma modalidade adicionalmente preferencial da presente invenção são os compostos de fórmula I acima, selecionados entre o grupo que consiste nos exemplos 1.2, 1.3, 1.5, 1.8, 1.11, 3.2 e 5.1.
[0098] Uma modalidade adicionalmente preferencial da presente invenção são os compostos de fórmula I acima, selecionados entre o grupo que consiste nos exemplos 1.6 e 1.9.
[0099] Uma modalidade adicionalmente preferencial da presente invenção é o composto do exemplo 1.2.
[00100] Uma modalidade adicionalmente preferencial da presente invenção é o composto do exemplo 1.3 Uma modalidade adicional- mente preferencial da presente invenção é o composto do exemplo
1.5.
[00101] Uma modalidade adicionalmente preferencial da presente invenção é o composto do exemplo 1.6.
[00102] Uma modalidade adicionalmente preferencial da presente invenção é o composto do exemplo 1.8.
[00103] Uma modalidade adicionalmente preferencial da presente invenção é o composto do exemplo 1.9.
[00104] Uma modalidade adicionalmente preferencial da presente invenção é o composto do exemplo 1.11.
[00105] Uma modalidade adicionalmente preferencial da presente invenção é o composto do exemplo 3.2.
[00106] Uma modalidade adicionalmente preferencial da presente invenção é o composto do exemplo 5.1.
[00107] Uma modalidade adicionalmente preferencial da presente invenção é o composto do exemplo 7.1.
[00108] Uma modalidade adicionalmente preferencial da presente invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I acima, selecionados entre o grupo que consiste nos exem- plos 1.2, 1.3, 1.5, 1.6, 1.8, 1.9, 1.11, 5.1 e 7.1.
[00109] Uma modalidade adicionalmente preferencial da presente invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I acima, selecionados entre o grupo que consiste nos exem- plos 1.2, 1.3, 1.5, 1.8, 1.11, 3.2 e 5.1.
[00110] Uma modalidade adicionalmente preferencial da presente invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I acima, selecionados entre o grupo que consiste nos exem- plos 1.6 e 1.9.
[00111] Uma modalidade adicionalmente preferencial da presente invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis do composto do exemplo 1.2.
[00112] Uma modalidade adicionalmente preferencial da presente invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis do composto do exemplo 1.3
[00113] Uma modalidade adicionalmente preferencial da presente invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis do composto do exemplo 1.5.
[00114] Uma modalidade adicionalmente preferencial da presente invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis do composto do exemplo 1.6.
[00115] Uma modalidade adicionalmente preferencial da presente invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis do composto do exemplo 1.8.
[00116] Uma modalidade adicionalmente preferencial da presente invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis do composto do exemplo 1.9.
[00117] Uma modalidade adicionalmente preferencial da presente invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis do composto do exemplo 1.11.
[00118] Uma modalidade adicionalmente preferencial da presente invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis do composto do exemplo 3.2.
[00119] Uma modalidade adicionalmente preferencial da presente invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis do composto do exemplo 5.1.
[00120] Uma modalidade adicionalmente preferencial da presente invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis do composto do exemplo 7.1.
[00121] Outra modalidade da presente invenção são compostos de fórmula IA ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
IA
[00122] Outra modalidade da presente invenção são compostos de fórmula IB ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
IB
[00123] Qualquer uma e cada uma das definições de R1, R2, R3, R4, R5, R4.1, R4.2 , R4.1.1, R4.1.2, R4.1.3, R4.1.4, R4.1.5, R4.1.6, Rx, n e X podem ser combinadas umas com as outras.
[00124] Uma modalidade adicional da presente invenção é uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuti- camente eficaz de no mínimo um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais excipientes far- maceuticamente aceitáveis.
[00125] Uma modalidade adicional da presente invenção is um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para utilização como um medicamento.
[00126] Além disso, a presente invenção se refere à utilização de um composto de fórmula geral I para o tratamento e/ou a prevenção de uma doença e/ou condição associada com ou modulada por Vani- na-1 ou Vanina-2, especialmente Vanina-1, incluindo, porém sem limi- tação, o tratamento e/ou a prevenção de doenças inflamatórias, de modo preferencial doenças intestinais inflamatórias.
[00127] Uma modalidade adicional da presente invenção é a utiliza- ção de um composto de fórmula I para o tratamento de um paciente sofrendo de doença de Crohn, colite ulcerativa, dermatite atópica, es- clerose sistêmica, Esteatohepatite Não-Alcoólica (NASH), psoríase, doença renal crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose pulmonar idiopática, artrite reumatóide, escleroderma, asma, rinite alérgica, eczema alérgico, artrite reumatóide juvenil, artrite idiopática juvenil, doença do enxerto contra hospedeiro, artrite psoriática, Hiperli- pidemia, câncer colorretal ou diabetes de início recente relacionado com câncer pancreático.
[00128] Uma modalidade adicional da presente invenção é a utiliza- ção de um composto de fórmula I para o tratamento de um paciente sofrendo de doença de Crohn, colite ulcerativa, esclerose sistêmica, Esteatohepatite Não-Alcoólica (NASH), doença pulmonar obstrutiva crônica ou dermatite atópica, de modo preferencial doença de Crohn, colite ulcerativa, esclerose sistêmica, Esteatohepatite Não-Alcoólica (NASH) ou dermatite atópica, de modo particularmente preferencial de doença de Crohn ou colite ulcerativa.
[00129] Uma modalidade adicional da presente invenção é a utiliza- ção de um composto de fórmula I para o tratamento de um paciente sofrendo de doença de Crohn moderada a grave.
[00130] Uma modalidade adicional da presente invenção é a utiliza- ção de um composto de fórmula I para o tratamento de um paciente sofrendo de colite ulcerativa.
[00131] Uma modalidade adicional da presente invenção é a utiliza- ção de um composto de fórmula I para o tratamento de um paciente sofrendo de dermatite atópica.
[00132] Uma modalidade adicional da presente invenção é a utiliza- ção de um composto de fórmula I para o tratamento de um paciente sofrendo de Esteatohepatite Não-Alcoólica (NASH).
[00133] Em uma modalidade adicional, é proporcionado um método de tratamento de uma doença escolhidsa entre doença de Crohn, coli- te ulcerativa, dermatite atópica, esclerose sistêmica, Esteatohepatite Não-Alcoólica (NASH), psoríase, doença renal crônica, doença pulmo- nar obstrutiva crônica, fibrose pulmonar idiopática, artrite reumatóide, escleroderma, asma, rinite alérgica, eczema alérgico, artrite reumatói- de juvenil, artrite idiopática juvenil, doença do enxerto contra hospedei- ro, artrite psoriática, Hiperlipidemia, câncer colorretal ou diabetes de início recente relacionado com câncer pancreático compreendendo a administração, a um paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a primeira modalidade ou qual- quer uma de suas modalidades relacionadas ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
[00134] Em uma modalidade adicional, é proporcionado um proces- so para preparação de um composto de acordo com a primeira moda- lidade ou qualquer uma de suas modalidades relacionadas pelos mé- todos mostrados abaixo aqui, neste requerimento de patente.
[00135] Em um aspecto adicional a presente invenção se refere a um composto de fórmula geral 1 para utilização no tratamento e/ou na prevenção das doenças e condições acima mencionadas.
[00136] Em um aspecto adicional a presente invenção se refere à utilização de um composto de fórmula geral 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou a prevenção das doenças e condições acima mencionadas.
[00137] Em um aspecto adicional a presente invenção se refere a métodos para o tratamento ou a prevenção das doenças e condições acima mencionadas, cujo método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral 1 a um ser humano.
[00138] A quantidade farmaceuticamente eficaz ou dosagem tera- pêutica real de modo geral vai depender de fatores conhecidos pelos versados na arte, tais como a idade e o peso do paciente, a via de administração e a gravidade da doença. Em qualquer caso, os com- postos vão ser administrados em dosagens e em uma maneira que permita que uma quantidade farmaceuticamente eficaz seja liberada com base na condição única do paciente.
[00139] Uma modalidade adicional da presente invenção é uma composição farmacêutica compreendendo além de um composto de fórmula I, um composto farmaceuticamente ativo selecionado entre o grupo que consiste em um agente imunomodulador, um agente anti- inflamatório ou um agente quimioterápico.
[00140] Uma modalidade adicional da presente invenção é uma composição farmacêutica compreendendo além de um composto de fórmula I, um composto farmaceuticamente ativo selecionado entre o grupo que consiste em um agente imunomodulador, um agente anti- inflamatório, ou um agente quimioterápico. Exemplos de semelhantes agentes incluem, mas não estão limitados a, ciclofosfamida, micofeno- lato (MMF), hidroxicloroquina, glicocorticóides, corticosteróides, imu- nossupressores, NSAIDs, inibidores da enzima ciclooxigenase especí- ficos da COX-2 e não específicos, antagonistas de receptores do re- ceptor do fator de necrose tumoral (TNF), antagonistas de IL12/23 e IL23, anticorpos de bloqueio da α4β7 integrina, inibidores da JAK qui- nase não seletivos e seletivos e metotrexato, mas também combina- ções de duas ou três substâncias ativas. Definições
[00141] Termos não especificamente definidos aqui, neste requeri-
mento de patente, devem receber os significados que seriam dados aos mesmos por uma pessoa versada na arte à luz da divulgação e do contexto. No entanto, conforme usado na especificação, a menos que especificado ao contrário, os termos que se seguem têm o significado indicado e são respeitadas as seguintes convenções.
[00142] Nos grupos, radicais, ou porções definidos abaixo, o núme- ro de átomos de carbono frequentemente é especificado precedendo o grupo, por exemplo, C1-6 alquila significa um grupo ou radical alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono. Em geral, em grupos como HO, H2N, (O)S, (O)2S, CN (ciano), HOOC, F3C ou semelhantes, o técnico versa- do pode ver o um ou mais pontos de fixação de radical à molécula das valências livres do próprio grupo. Para grupos combinados compreen- dendo dois ou mais subgrupos, o último subgrupo denominado é o ponto de fixação ao radical, por exemplo, o substituinte "aril-C1-3 alquil" significa um grupo arila, o qual é ligado a um grupo C1-3 alquila, o últi- mo dos quais é ligado ao núcleo ou ao grupo ao qual o substituinte é anexado.
[00143] No caso de um composto da presente invenção ser repre- sentado sob a forma de um nome químico e como uma fórmula, em caso de qualquer discrepância, a fórmula prevalecerá.
[00144] A numeração dos átomos de um substituinte se inicia com o átomo o qual está mais próximo do núcleo ou do grupo ao qual o subs- tituinte é anexado.
[00145] Por exemplo, o termo "grupo 3-carboxipropil-" representa o seguinte substituinte: 1 3
OH * 2 O em que o grupo carbóxi é anexado ao terceiro átomo de carbono do grupo propil. Os termos grupo "1-metilpropil-", "2,2- dimetilpropil-" ou "ciclopropilmetil-" representam os seguintes grupos:
CH3 1 2 CH3 * CH3 * * 1 3 2 H3C CH3
[00146] O asterisco pode ser usado em sub-fórmulas para indicar a ligação, a qual é conectada à molécula de núcleo, conforme definido.
[00147] O termo "substituído" conforme usado aqui, neste requeri- mento de patente, significa que qualquer um ou mais hidrogênios so- bre o átomo designado é substituído com uma seleção do grupo indi- cado, contanto que a valência normal do átomo designado não seja excedida, e que a substituição resulte em um composto estável.
[00148] A menos que especificamente indicado, do início ao fim da especificação e das reivindicações anexadas, uma dada fórmula ou nome químico vai englobar tautômeros e todos os estereoisômeros, isômeros óticos e isômeros geométricos (por exemplo, enantiômeros, diastereômeros, isômeros E/Z etc...) e racematos dos mesmos, bem como misturas em diferentes proporções dos enantiômeros separados, misturas de diastereômeros, ou misturas de quaisquer das formas pre- cedentes, onde existem os referidos isômeros e enantiômeros, bem como sais, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e solvatos dos mesmos, tais como, por exemplo, hidratos, incluindo sol- vatos dos compostos livres ou solvatos de um sal do composto.
[00149] Em geral, estereoisômeros substancialmente puros podem ser obtidos de acordo com princípios sintéticos conhecidos por uma pessoa versada na arte, por exemplo, por separação de misturas cor- respondentes, usando matérias-primas estereoquimicamente puras e/ou por síntese estereosseletiva. É de conhecimento geral na arte como preparar formas oticamente ativas, tal como por resolução de formas racêmicas ou por síntese, por exemplo, iniciando a partir de matérias-primas oticamente ativas e/ou usando reagentes quirais.
[00150] Compostos enantiomericamente puros desta invenção ou intermediários podem ser preparados por síntese assimétrica, por exemplo, por preparação e subsequente separação de compostos ou intermediários diastereoméricos apropriados, os quais podem ser se- parados por métodos conhecidos (por exemplo, por separação croma- tográfica ou cristalização) e/ou usando reagentes quirais, tais como matérias-primas quirais, catalisadores quirais ou auxiliares quirais.
[00151] Além disso, é de conhecimento geral de uma pessoa ver- sada na arte como preparar compostos enantiomericamente puros a partir das misturas racêmicas correspondentes, tal como por separa- ção cromatográfica das misturas racêmicas correspondentes sobre fases estacionárias quirais; ou por resolução de uma mistura racêmica usando um agente de resolução apropriado, por exemplo, por meio de formação de sal diastereomérico do composto racêmico com ácidos ou bases oticamente ativos, subsequente resolução dos sais e liberação do composto desejado a partir do sal; ou por derivação dos compostos racêmicos correspondentes com reagentes auxiliares quirais oticamen- te ativos, subsequente separação de diastereômeros e remoção do grupo auxiliar quiral; ou por resolução cinética de um racemato (por exemplo, por resolução enzimática); por cristalização enantiosseletiva a partir de um conglomerado de cristais enantiomorfos sob condições adequadas; ou por cristalização (fracionária) de um solvente adequado na presença de um auxiliar quiral opticamente ativo.
[00152] A expressão "farmaceuticamente aceitáveis" é empregada aqui, neste requerimento de patente, para se referir aos compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem os quais são, dentro do escopo do bom critério médico, adequados para uso em contato com os tecidos dos seres humanos e dos animais sem excessiva toxi- cidade, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, e proporcional a uma razoável relação risco / benefício.
[00153] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, "sal farmaceuticamente aceitável" se refere a derivados dos compostos revelados em que o composto de origem é modificado fabricando sais de ácidos ou bases do mesmo. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, sais de ácidos minerais ou orgânicos de resíduos básicos, tais como aminas; sais de álcali ou orgânicos de resíduos acidíferos, tais como ácidos carboxílicos; e se- melhantes.
[00154] Por exemplo, os sais referidos incluem sais de ácido ben- zenossulfônico, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido etanossulfonico, ácido fumárico, ácido gentísico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, áci- do maléico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido me- tanossulfônico, ácido 4-metil-benzenossulfônico, ácido fosfórico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido sulfúrico e ácido tartárico.
[00155] Sais farmaceuticamente aceitáveis adicionais podem ser formados com cátions de amônia, L-arginina, cálcio, 2,2’- iminobisetanol, L-lisina, magnésio, N-metil-D-glucamina, potássio, só- dio e tris(hidroximetil)-aminometano.
[00156] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto de origem, o qual conte- nha uma porção básica ou acidífera, por métodos químicos convenci- onais. De modo geral, os sais referidos podem ser preparados por meio de reação das formas de ácido ou base livre destes compostos com uma quantidade suficiente da base ou ácido apropriado em água ou em um diluente orgânico, como éter, acetato de etila, etanol, iso- propanol, ou acetonitrilo, ou uma mistura dos mesmos.
[00157] Sais de outros ácidos diferentes dos mencionados acimaj, os quais, por exemplo, são úteis para purificar ou isolar os compostos da presente invenção (por exemplo, sais de trifluoro acetato,) também compreendem uma parte da invenção.
[00158] O termo halogênio geralmente denota flúor, cloro, bromo e iodo.
[00159] O termo "C1-n alquil", em que n é um inteiro selecionado en- tre 2, 3, 4, 5 ou 6, de modo preferencial 4 ou 6, quer isolado ou em combinação com outro radical denota um radical hidrocarboneto acícli- co, saturado, ramificado ou linear com 1 a n átomos de C. Por exem- plo, o termo C1-5 alquila engloba os radicais H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2- CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C- CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2- CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2- C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- e H3C-CH2- CH(CH2CH3)-.
[00160] O termo "C3-n cicloalquila", em que n é um inteiro de 4 a n, quer isolado ou em combinação com outro radical denota um radical hidrocarboneto cíclico, saturado, não ramificado com 3 a n átomos de C. Por exemplo, o termo C3-7 cicloalquila inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila e cicloheptila.
[00161] O termo "carbociclila" ou "carbociclo" conforme usado quer isolado ou em combinação com outro radical, significa uma estrutura de anel mono- bi- ou tricíclica consistindo em 3 a 14 átomos de carbo- no. O termo "carbociclila" ou "carbociclo" se refere a sistemas de anéis totalmente saturados e aromáticos e sistemas de anéis parcialmente saturados. O termo "carbociclila" ou "carbociclo" engloba sistemas fundidos, em ponte e espirocíclicos.
[00162] O termo "arila" conforme usado aqui, neste requerimento de patente, quer isolado ou em combinação com outro radical, denota um grupo monocíclico aromático carbocíclico contendo 6 átomos de car- bono, o qual é opcionalmente adicionalmente fundido a um segundo grupo carbocíclico de cinco ou de seis membros, o qual é opcional- mente aromático, saturado ou insaturado. Arila inclui, mas não está limitado a, fenila, indanila, indenila, naftila, antracenila, fenantrenila, tetraidronaftila e diidronaftila.
[00163] O termo "heterociclila" ou "heterociclo" significa um sistema de anel saturado ou insaturado mono- ou policíclico incluindo sistema de anel aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados entre N, O ou S(O)r , em que r = 0, 1 ou 2, consistindo em 3 a 14 áto- mos do anel em que nenhum dos heteroátomos é parte do anel aro- mático. O termo "heterociclila" ou "heterociclo" se destina a incluir to- das as formas isoméricas possíveis.
[00164] Deste modo, o termo "heterociclila" ou "heterociclo" inclui das seguintes estruturas exemplares, as quais não são representadas como radicais, uma vez que cada forma é opcionalmente anexada através de uma ligação covalente a qualquer átomo, contanto que se- jam mantidas valências apropriadas:
O H O H O O N H O N O S S S O S N S S O N H H H N N O O H O H N N O O NH S S O S S O N H S O O O S O O O H O O N H S H O O N N O S S S S S O S S S O O O O H O O O N H H O S N N S O O S N S S H O S O O O S O O O S O H H O O N O S N O S S S N N N H H H O O O O O O O O S S S O S S S S S N N O H H O O O O S O O O H H O O O O N N O O S S S S S S H N N N H O N N N O O N N N N N NH NH N H H H N N H S H H N N N N N N H N N O S S S S O S O S O S S O O O O O O O O O H H H H N N N N N N O O S S O S O O H H O O O H H N N N N N N NH H H H N N N O O N O N N N N N N N H H H N H H H NH O O O S O S S S S S O O O O O NH S O O N H O S H N H O N S S O S S N O O O H O H H N N O H N O O S S S O S O O O S O O O H O S N H H N N S S S O O N O S O H O S H N H O N O O O S S S S O O O O S O O O O O S S N S N HN NH O N S O O S .
[00165] O termo "heteroarila" significa um sistema de anel mono- ou policíclico contendo um ou mais heteroátomos selecionados entre N, O ou S(O)r, em que r = 0, 1 ou 2, consistindo em 5 a 14 átomos do anel em que no mínimo um dos heteroátomos é parte do anel aromático. O termo "heteroarila" se destina a incluir todas as formas isoméricas possíveis.
[00166] Portanto, o termo "heteroarilA" inclui as estruturas de exemplo que se seguem, as quais não são representadas como radi- cais, uma vez que cada forma é opcionalmente anexada através de uma ligação covalente a qualquer átomo, contanto que sejam manti- das valências apropriadas:
O H H H N O S S S N N O O O N N N N N N N H H O S N N S S O O S S N N N N N N N N N N N N N N N N N N N
O +
H N N N N N N N N N N N N N N N N N N N H N N S S O N O S O O H O N N N N N N N O N N S H O S H N N N N N S N N N N N N N N N H H H H H N N N N N N N NH N N N N N N H H H N N N N N N N N N N N N N N N H N N N N N N N N N N N N N N N N .
[00167] Muitos dos termos dados acima podem ser usados repeti- damente na definição de uma fórmula ou grupo e, em cada caso, têm um dos significados dados acima, de maneira independente uns dos outros.
[00168] Preparações adequadas para administração dos compostos de fórmula 1 vão ser evidentes para as pessoas com conhecimento regular na arte e incluem, por exemplo, comprimidos, pílulas, cápsulas, supositórios, pastilhas, trociscos, soluções, xaropes, elixires, sachês, injetáveis, inalantes e pós etc., de modo preferencial comprimidos.
[00169] Comprimidos adequados podem ser obtidos, por exemplo, misturando um ou mais compostos de acordo com a fórmula I com ex- cipientes conhecidos, por exemplo, diluentes inertes, carreadores, de- sintegrantes, adjuvantes, surfactantes, ligantes e/ou lubrificantes.
[00170] Por uma quantidade terapeuticamente eficaz para os fins desta invenção se indica uma quantidade de substância que é capaz de prevenir sintomas de doença ou aliviar estes sintomas, ou a qual prolongue a sobrevida de um paciente tratado. Lista de Abreviações ACN acetonitrilo Aq. aquosa ºC Graus Celsius CDI 1,1’-Carbonildiimidazol CyH ciclohexano conc. concentrada DCM dicloro metano DIPEA N,N-diisopropiletilamina DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetil sulfóxido ESI-MS Espectrometria de massa com ionização por elec- trospray EtOAc acetato de etila ex exemplo eq equivalente h hora
HATU N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1- il)urânio hexafluorofosfato HCl Ácido clorídrico HPLC Cromatografia líquida de alto desempenho L litro LG grupo de partida LiHMDS Lítio-bis(trimetilsilil)amida MeOH metanol NaHCO3 bicarbonato de sódio Min minuto mL mililitro MTBE éter terc-butil metílico NaH hidreto de sódio Pd/C paládio sobre carvão ativado PE éter de petróleo PG Grupo de proteção RT temperatura ambiente (cerca de 20ºC) sat. saturada TBTU Benzotriazolil tetrametilurônio tetrafluoroborato TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetraidrofurano TLC Cromatografia de camada fina sobre SiO2 Preparação dos compostos de acordo com a invenção Métodos Sintéticos Gerais
[00171] Os compostos de acordo com a presente invenção e seus intermediários podem ser obtidos usando métodos de síntese os quais são conhecidos por uma pessoa versada na arte e estão descritos na literatura de síntese orgânica. De modo preferencial, os compostos são obtidos em um modo análogo aos métodos de preparação expli- cadosmais plenamente nas partes que se seguem, em particular con- forme descrito na seção experimental. Em alguns casos, a ordem de realização das etapas da reação pode ser variada. Variantes dos mé-
todos de reação que são de conhecimento de uma pessoa versada na arte, mas não são descritas em detalhes aqui, neste requerimento de patente, também podem ser usadas.
[00172] Os processos gerais para preparação dos compostos de acordo com a invenção se tornarão evidentes para uma pessoa versa- da na arte, a qual estude os esquemas que se seguem. Materiais de partida podem ser preparados por métodos que são descritos na litera- tura ou aqui, neste requerimento de patente, ou podem ser preparados em uma maneira análoga ou similar. Quaisquer grupos funcionais nos materiais de partida ou intermediários podem ser protegidos usando grupos de proteção convencionais. Estes grupos de proteção podem ser clivados de novo em um estágio adequado dentro da sequência de reação usando métodos familiares para uma pessoa versada na arte.
[00173] Os compostos de acordo com a invenção são preparados pelos métodos de síntese descritos nas partes que se seguem, nos quais os substituintes das fórmulas gerais têm os significados dados acima. Estes métodos são pretendidos como uma ilustração da inven- ção sem restringir seu tema nem o âmbito dos compostos reivindica- dos a estes exemplos. Onde não é descrita a preparação de compos- tos de partida, estão obteníveis comercialmente ou podem ser prepa- rados de maneira análoga aos compostos ou métodos conhecidos descritos aqui, neste requerimento de patente. As substâncias descri- tas na literatura são preparadas de acordo com os métodos de síntese publicados.
[00174] Compostos de fórmula I podem ser preparados conforme mostrado no Esquema I abaixo. Esquema I: ligação de amida
[00175] No esquema I, piridina A, é tratada com uma amina primá- ria apropriada sob temperatura elevada para gerar piridina B. Uma li- gação de amida (por exemplo, TBTU ou HATU como reagente de liga- ção) com um heterociclo apropriado como etapa seguinte proporciona o composto de fórmula geral (I).
[00176] Alternativamente, compostos de fórmula I podem ser prepa- rados conforme mostrado no Esquema II abaixo. Esquema II:
[00177] No esquema II, cloreto ácido A, é tratado com um heteroci- clo apropriado para gerar piridina B.
[00178] O grupo de partida na piridina B pode ser substituído por uma amina primária apropriada usando temperatura elevada para pro- porcionar o composto de fórmula geral (I).
[00179] Compostos de fórmula II podem ser preparados conforme mostrado no Esquema III abaixo. Esquema III: ligação de amida desproteção
[00180] No esquema III, piridina A, é tratada com uma amina primá- ria apropriada sob temperatura elevada para gerar piridina B. Uma li- gação de amida (por exemplo, TBTU ou HATU como reagente de liga-
ção) com um heterociclo N-substituído e N-protegido apropriado como etapa seguinte proporciona amida C. Depois de desproteção (por exemplo, HCl ou TFA para PG =BOC), outra ligação de amida (por exemplo, TBTU ou HATU como reagente de ligação) ou reação de formação de uréia (por exemplo, amino-carbonil-cloretos ou isociana- tos como reagentes) proporciona o composto de fórmula geral (II).
[00181] Alternativamente, compostos de fórmula II podem ser pre- parados conforme mostrado no Esquema IV abaixo. Esquema IV: desproteção
[00182] No esquema IV, cloreto ácido A, é tratado com um hetero- ciclo N-substituído e N-protegido apropriado para gerar a piridina B. Depois de desproteção (por exemplo, HCl ou TFA para PG = BOC), uma ligação de amida (por exemplo, TBTU ou HATU como reagente de ligação) proporciona o composto D. O grupo de partida no compos- to D pode ser substituído por uma amina primária apropriada usando temperatura elevada para proporcionar o composto de fórmula geral (II).
[00183] Características e vantagens da presente invenção se torna- rão evidentes a partir dos exemplos detalhados que se seguem, os quais ilustram os fundamentos da invenção, a título de de exemplo, sem restringir seu âmbito.
[00184] Os termos "temperatura ambiente" e "temperatura ambien- te" são usados de modo intercambiável e designam uma temperatura de cerca de 20 °C, por exemplo, entre 19 e 24 °C. Preparação dos Compostos de Partida Exemplo I Ácido 6-(terc-butilamino)piridina-3-carboxílico
[00185] 1,5 g (10,6 mmol) de ácido 6-Fluoro-nicotínico e 5,59 mL (53,2 mmol) de terc-butilamina em 10 mL NMP são agitados a 130°C por 68 h. A mistura da reação é acidificada com HCl (solução a 4M) e purificada por HPLC (ACN/H2O/TFA). C10H14N2O2 (M = 194,2 g/mol) ESI-MS: 195 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,57 min (método B) Exemplo II terc-Butil N-[(3S)-1-[6-(terc-butilamino)piridina-3-carbonil]pirrolidin-3-il]- N- metilcarbamato
[00186] Uma mistura de 0,30 g (1,55 mmol) de ácido 6-(terc- butilamino)piridina-3-carboxílico (exemplo I), 0,36 g (1,78 mmol) de terc-butil N-metil-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato, 0,55 g (1,70 mmol) de TBTU, 0,67 mL (3,86 mmol) de DIPEA e 10 mL de DMF é agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura é vertida dentro de 50 mL de uma solução sat. de NaHCO3 e extraída com EtO- Ac. As camadas orgânicas combinadas são secas sobre MgSO4, filtra- das e o solvente é removido a vácuo. C20H32N4O3 (M = 376,5 g/mol)
ESI-MS: 377 [M+H]+ Rt (HPLC): 1,03 min (método C) Exemplo III Diidrocloreto de N-terc-butil-5-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidina-1- carbonil]piridin-2-amina
O Cl
O H O N N NH O N N
N H N N Cl
H H
[00187] A 250 mg (0,664 mmol) de terc-butil N-[(3S)-1-[6-(terc- butilamino)piridina-3-carbonil]pirrolidin-3-il]-N-metilcarbamato (exemplo II) são adicionados 10 mL de HCl (4M em dioxana) e agitados por 3 h em temperatura ambiente. A mistura da reação é concentrada a vá- cuo. C15H24N4O * 2 HCl (M = 349,3 g/mol) ESI-MS: 277 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,27 min (método A) Exemplo IV Ácido trifluoroacético de (3S)-1-(6-fluoropiridina-3-carbonil)-N- metilpirrolidin-3-amina
[00188] A 2,84 g (14,2 mmol) de (S)-3-(N-boc-N- metilamino)pirrolidina e 9,86 mL (70,8 mmol) de TEA em 40 mL de DCM são adicionados gota a gota 2,26 g (14,2 mmol) de 2- fluoropiridina-5-carbonil cloreto dissolvido em 30 mL de DCM a 0°C.
Depois de agitar por 10 min a 0°C, a mistura da reação é filtrada, o solvente é removido a vácuo e o produto bruto remanescente é purifi- cado por cromatografia de coluna (sílica gel; DCM/MeOH, 99/1 -> 90/10).
[00189] O produto acima descrito é dissolvido em 25 mL de DCM, em seguida 5 mL de TFA são adicionados e a mistura da reação é agi- tada de um dia para o outro em temperatura ambiente. O solvente é removido a vácuo e o produto bruto é usado sem purificação adicional. C11H14FN3O*C2HF3O2 (M = 337,3 g/mol) ESI-MS: 224 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,61 min (método C) Exemplo V N-[(3S)-1-(6-Fluoropiridina-3-carbonil)pirrolidin-3-il]-N- metilciclopropanocarboxamida
[00190] A 2,40 g (7,12 mmol) de Ácido (3S)-1-(6-fluoropiridina-3- carbonil)-N-metilpirrolidin-3-amina trifluoroacético (exemplo IV) e 4,95 mL (35,6 mmol) de TEA em 40 mL de DCM são adicionados gota a gota 0,81 g (7,83 mmol) de ciclopropanocarbonila cloreto dissolvido em 10 mL de DCM a 0°C. Depois de agitar por 10 min a 0°C, a mistura da reação é extraída duas vezes com uma mistura a 1:1 de solução aq. sat. de NaHCO3 e água. Depois disso, a camada orgânica é lavada com solução aq. sat. de NaCl, seca sobre Na2SO4, filtrada e o solvente é removido a vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia de colu- na (sílica gel; DCM/MeOH, 99/1-> 90/10). C15H18FN3O2 (M = 291,3 g/mol)
ESI-MS: 292 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,72 min (método A) Exemplo VI Cloridreto de N-metil-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]acetamida
[00191] Uma mistura de 2,5 g (11,0 mmol) de terc-butil (3S)-3- acetamidopirrolidina-1-carboxilato e 1 mL (15,9 mmol) de iodometano em 25 mL de THF é arrefecida até -10°C. Em seguida, 0,75 g (18,8 mmol) de NaH (60%) são adicionados e a mistura é agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura da reação é extinta com H2O e EtOAc e agitada vigorosamente por 5 min. As camadas são separadas e a camada de H2O é extraída com EtOAc. As cama- das orgânicas combinadas são secas sobre um cartucho separador de fases e concentradas a vácuo. Intermediário C12H22N2O3 (M = 242,3 g/mol) ESI-MS: 187 [M-tBu+H]+ Rt (HPLC): 0,82 min (método C)
[00192] O intermediário é tratado com 10 mL de HCl em dioxana e agitado em temperatura ambiente durante o fim de semana. O precipi- tado obtido é filtrado, lavado com dioxana e seco a vácuo de modo a obter o produto. C7H14N2O *HCl (M = 178,7 g/mol) ESI-MS: 143 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,30 min (método C) Exemplo VII Exemplo VII.1 (rota geral)
N-[(3S)-1-(6-Fluoropiridina-3-carbonil)pirrolidin-3-il]-N-metil acetamida
[00193] A 4,00 g (22,4 mmol) de cloridreto de N-metil-N-[(3S)- pirrolidin-3-il] acetamida (exemplo VI) e 14,8 mL (106,6 mmol) de TEA em 30 mL de DCM são adicionados gota a gota 3,40 g (21,3 mmol) de 2- fluoropiridina-5-carbonil cloreto (CAS No. 65352-94-5) dissolvido em 5 mL de DCM a 0°C. Depois de agitar por 10 min a 0°C, a mistura da reação é filtrada, o solvente é removido a vácuo e purificado por cro- matografia de coluna (sílica gel; DCM/MeOH, 98/2-> 85/15). C13H16FN3O2 (M = 265,3 g/mol) ESI-MS: 266 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,63 min (método A)
[00194] Os compostos que se seguem são preparados de acordo com o procedimento geral (exemplo VII.1) descrito acima: Ex. Matérias Estrutura Condições da ESI- Tempo de primas reação MS retenção da HPLC (mé- todo) [min] VII.2 VIII.2 Tempo da rea- 278 0,67 (A) ção [M+H] 1 h, temperatu- ra ambiente Exemplo VIII Exemplo VIII.1 (rota geral) Cloridreto de 3-[(3S)-pirrolidin-3-il]-1,3-oxazolidin-2-ona
[00195] Uma mistura de 2,00 g (10,7 mmol) de terc-butil (3S)-3-
aminopirrolidina-1-carboxilato em 0,5 mL de DCM e 4 mL de NaOH (50%) é arrefecida até 0°C. Uma mistura de 1 ,38 g (9,66 mmol) de 2- cloroetil carbonocloridato em 0,5 mL de DCM é adicionada gota a gota e a mistura da reação é agitada a 0° por 1 h. 3,48 g (5,37 mmol) de hidróxido de tetrabutilamônio (40% em MeOH) é adicionada e a mistu- ra é agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistu- ra é extinta com H2O e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas são secas sobre um cartucho separador de fases e o sol- vente é removido a vácuo.
[00196] O produto bruto é purificado por cromatografia de coluna (sílica gel; CyH/EtOAc). C12H20N2O4 (M = 256,3 g/mol) ESI-MS: 201 [M-tBU+H]+ Rt (HPLC): 0,82 min (método C)
[00197] O produto acima mencionado é adicionado a 2,5 mL de dioxana, 5 mL (20,0 mmol) de HCl em dioxana (4 mol/L) e algum MeOH e a mistura é agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. O solvente é removido a vácuo de modo a obter o produto. C7H12N2O2*HCl (M = 192,6 g/mol) ESI-MS: 157 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,17 min (método C)
[00198] Os compostos que se seguem são preparados de acordo com o procedimento geral (exemplo VIII.1) descrito acima: Ex. Matérias primas Estrutura ESI-MS Tempo de reten- ção da HPLC (método) [min] VIII.2 155 0,27 (C) [M+H]+
Ex. Matérias primas Estrutura ESI-MS Tempo de reten- ção da HPLC (método) [min] VIII.3 169 0,54 (C) [M+H]+ Exemplo IX Cloridreto de N-metil-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]pirimidin-2-amina
[00199] Uma mistura de 1,00 g (6,29 mmol) de 2-bromopirimidina, 1,51 g (7,55 mmol) de terc-butil (3S)-3- (metilamino)pirrolidina-1- carboxilato, 3,81 mL (22,0 mmol) de DIPEA e 10 mL de DMF é agitada a 120°C por 2 h. O solvente é removido a vácuo e O produto bruto é purificado por cromatografia de coluna (sílica gel; DCM/MeOH, 100/0-> 96/4). C14H22N4O2 (M = 278,4 g/mol) ESI-MS: 279 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,87 min (método A)
[00200] Ao produto acima mencionado são adicionados 10 mL de MeOH e 4 mL de HCl em dioxana (4 mo EL) e a mistura é agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Os solventes são re- movidos a vácuo de modo a obter o produto final. C9H14N4*HCl (M = 214,7 g/mol) ESI-MS: 179 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,15 min (método A) Exemplo X 1-{[(3S)-1-Benzilpirrolidin-3-il]amino}propan-2-ol
[00201] A 500 mg (2,84 mmol) de (3S)-1-benzilpirrolidin-3-amina em 7 mL de metanol são adicionados 0,40 mL (5,72 mmol) de 2- metiloxirano e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 3 di- as. A mistura da reação é concentrada a vácuo e purificada por croma- tografia de coluna (sílica gel; EE/metanol, 8/2-> 1/1). Os solventes são removidos a vácuo de modo a obter o produto. C14H22N2O (M = 234,3 g/mol) ESI-MS: 235 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,81 min (método C) Exemplo XI 3-[(3S)-1-Benzilpirrolidin-3-il]-5-metil-1,3-oxazolidin-2-ona
[00202] A 230 mg (0,98 mmol) de 1-{[(3S)-1-benzilpirrolidin-3- il]amino}propan-2-ol (exemplo X) em 10 mL de DCM são adicionados 0,51 mL (2,94 mmol) de DIPEA e 191 mg (1,18 mmol) de CDI e a mis- tura é agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Um adicional de 80 mg (0,49 mmol) de CDI são acrescentados e a agitação é continu- ada de um dia para o outro. A mistura da reação é lavada com salmou- ra, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto é purificado por HPLC (ACN/H2O/TFA). C15H20N2O2 (M = 260,3 g/mol) ESI-MS: 261 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,36 min (método F) Exemplo XII 5-Metil-3-[(3S)-pirrolidin-3-il]-1,3-oxazolidin-2-ona
[00203] A 250 mg (0,96 mmol) de 3-[(3S)-1-benzilpirrolidin-3-il]-5- metil-1,3-oxazolidin-2-ona (exemplo XI) em 5 mL de metanol são adi- cionados 25 mg de Pd/C (10%) e a mistura é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro sob 50 psi de pressão de hidrogênio. Em seguida 0,1 mL de HCl aq. a 1M e 25 mg de Pd/C são adicionados e a agitação é continuada a 50°C por 16 h a 50 psi de pressão de hi- drogênio. Depois disso, a mistura da reação é filtrada e o solvente é removido a vácuo. C8H14N2O2 (M = 170,2 g/mol) ESI-MS: 171 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,93 min (método C) Exemplo XIII Exemplo XIII. A e B terc-Butil (3S)-3-ciano-3-metilpirrolidina-1-carboxilato terc-Butil (3R)-3-ciano-3-metilpirrolidina-1-carboxilato Exemplo XIII.A Exemplo XIII.B primeira elutriação primeira elutriação
[00204] A uma mistura de 2,70 g (13,8 mmol) de terc-butil 3- cianopirrolidina-1-carboxilato e 40 mL de THF são adicionados 15,1 mL (15,1 mmol) de LiHMDS a -78°C. Depois de agitar por 30 min a - 78°C, 1,28 mL (20,6 mmol) de iodometano são adicionados gota a go- ta. A mistura da reação é agitada por 30 min a -78°C e por 30 min em temperatura ambiente. A mistura é vertida dentro de 100 mL de uma mistura de uma solução aq. sat. de NH4Cl e água (1:1) e extraída 2x com EtOAc. A camada orgânica é lavada com salmoura, é seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente é evaporado. O produto bruto é purificado por SFC quiral (método G). Produto XIII. 1.A (primeira elutriação): C11H18N2O2 (M = 210,3 g/mol) Rt (HPLC): 2,58 min (método G) Produto XIII. l.B (segunda elutriação): C11H18N2O2 (M = 210,3 g/mol) Rt (HPLC): 3,65 min (método G) Exemplo XIV Exemplo XIV.A cloridreto de 3-metilpirrolidina-3-carbonitrilo
[00205] A uma mistura de 1,25 g (5,95 mmol) de terc-butil 3-ciano- 3-metilpirrolidina-1-carboxilato (exemplo XIII.A) em 10 mL de dioxana são adicionados 2,97 mL ( 11,9 mmol) de HCl (4M em dioxana) e a mistura é agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. O precipitado obtido é filtrado, lavado com dioxana e seco ao ar. C6H10N2*HCl (M = 146,6 g/mol) ESI-MS: 111 [M+H]+ Rf (TLC): 0,3 (SiO2, DCM/MeOH/NH3 9/1/0,1) Exemplo XV 2-Metil-2-(piridin-2-il)propano-1,3-diol
[00206] Uma mistura de 30,0 g (280 mmol) de 2-etilpiridina e 120 g (1,48 mol) de formaldeído é agitada em um autoclave a 150°C durante o fim de semana. A mistura é concentrada a vácuo. C9H13NO2 (M = 167,2 g/mol) ESI-MS: 168,6 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,52 min (método C) Exemplo XVI 2-{1-[(Benzenossulfonil)oxi]-2-{[(benzenossulfonil)oxi]metil}propan-2- il}piridina
[00207] A uma mistura de 5,00 g (29,9 mmol) de 2-metil-2-(piridin-2- il)propano-1,3-diol (exemplo XV) em 40 mL de piridina são adicionados 10,0 g (56,6 mmol) de benzenossulfonil cloreto gota a gota a 0°C. A mistura da reação é agitada em temperatura ambiente por 3 h. Um adicional de 1,38 g (7,81 mmol) de benzenossulfonil cloreto é acres- centado e a mistura é agitada em temperatura ambiente de um dia pa- ra o outro.
[00208] A mistura da reação é vertida dentro de 120 mL de água gelada e agitada por 10 min. Em seguida é acidificada com 5% de áci- do cítrico e extraída com MTBE. As camadas orgânicas combinadas são concentradas a vácuo.
[00209] O papel filtro e o frasco são lavados com DCM, a camada de H2O é extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas são concentradas a vácuo .
[00210] Ambos os óleos são combinados de modo a obter o produ- to. C21H21NO6S2 (M = 447,5 g/mol) ESI-MS: 448,6 [M+H]+ Rt (HPLC): 1,02 min (método C) Exemplo XVII 2-(1-Benzil-3-metilazetidin-3-il)piridina
[00211] A uma mistura de 28,0 g (62,6 mmol) de 2-{1- [(benzenossulfonil)oxi]-2- {[(benzenossulfonil)oxi]metil}propan-2-il} piri- dina (exemplo XVI) em 250 mL de ACN são adicionados 27,1 mL (156 mmol) de DIPEA e 10,3 mL (93,8 mmol) de fenilmetanamina e a mistu- ra da reação é agitada a 80°C por 4 h e a 50°C por 16 h. Em seguida um adicional de 1,03 mL (9,39 mmol) de fenilmetanamina e 2,71 mL (15,6 mmol) de DIPEA são adicionados e a mistura é agitada a 80°C por 2 h.
[00212] O solvente é removido a vácuo e o resíduo remanescente é diluído com solução de NaHCO3 e extraído com EtOAc. As camadas orgânicas são combinadsa e o solvente é removido a vácuo. O produto bruto é purificado por cromatografia de coluna (sílica gel; DCM/ CyH/MeOH/NH3, 7/3/0,45/0,05). C16H18N2 (M = 238,3 g/mol) ESI-MS: 239,6 [M+H]+
Rt (HPLC): 0,93 min (método C) Exemplo XVIII 2-(3-Metilazetidin-3-il)piridina
[00213] Uma mistura de 100 mg (0,42 mmol) de 2-(1-benzil-3- metilazetidin-3-il)piridina (exemplo XVII), 50,0 mg de Pd/C (5%), 420 μL de HCl (1 mol/L) e 5 mL de MeOH é hidrogenada sob 50 psi de pressão de H2 e 50°C por 3,5 h. A mistura da reação é filtrada e o sol- vente é removido a vácuo de modo a obter o produto. C9H12N2 (M = 148,2 g/mol) ESI-MS: 149 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,63 min (método C) Exemplo IXX Cloridreto de N-metil-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]acetamida
[00214] A preparação pode ser feita de maneira análoga so exem- plo VI iniciando com terc-butil (3R)-3- acetamidopirrolidina-1- carboxilato. C7H14N2O *HCl (M = 178,7 g/mol) ESI-MS: 143 [M+H]+ Preparação dos Compostos Finais Exemplo 1 Exemplo 1.1 (rota geral) N-[(3S)-1-[6-(terc-Butilamino)piridina-3-carbonil]pirrolidin-3-il]-N- metil-
ciclobutanocarboxamida
[00215] Uma mistura de 16,0 mg (0,16 mmol) de ácido ciclobutano- carboxílico, 61,4 mg (0,18 mmol) de diidrocloreto de N-terc-butil- 5- [(3S)-3-(metilamino)pirrolidina-1-carbonil]piridin-2-amina (exemplo III), 59,0 mg (0,18 mmol) de TBTU, 0,04 mL (0,24 mmol) de DIPEA e 2 mL de DMF é agitada em temperatura ambiente por 15 h. A mistura é fil- trada e purificada por HPLC (ACN/H2O/NH4OH). C20H30N4O2 (M = 358,5 g/mol) ESI-MS: 359 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,71 min (método A)
[00216] Os compostos que se seguem são preparados de acordo com o procedimento geral (exemplo 1.1) descrito acima: Ex. Matérias primas Estrutura Condi- ESI-MS Tempo de ções da retenção da reação HPLC (mé- todo) [min]
1.2 III 395 0,71 (A) [M+H]+
1.3 III 375 0,86 (C) [M+H]+
1.4 III HPLC 421 0,56 (E) + (ACN/H2O [M+H] /TFA)
1.5 III 345 0,67 (A) [M+H]+
Ex. Matérias primas Estrutura Condi- ESI-MS Tempo de ções da retenção da reação HPLC (mé- todo) [min]
1.6 I.1 VIII.1 333 0,60 (A) [M+H]+
1.7 III HPLC 453 0,55 (E) [M+H] + (ACN/H2O /TFA)
1.8 III 370 0,67 (A) [M+H]+
1.9 HPLC 331 0,63 (A) [M+H] + (ACN/H2O I.1 VIII.2 /TFA)
1.10 375 0,83 (C) [M+H]+
III
1.11 HPLC 399 0,49 (E) + (ACN/H2O [M+H] /TFA)
III
1.12 385 0,58 (D) [M+H]+
III
1.13 355 0,73 (D) [M+H]+ I IX.1
Ex. Matérias primas Estrutura Condi- ESI-MS Tempo de ções da retenção da reação HPLC (mé- todo) [min]
1.14 O O Tempera- 345 0,84 (C) N tura am- [M+H]+ I VIII.3 N biente, 3h
N N H
1.15 375 0,84 (C)
O
O [M+H]+
III N O N N N H
1.16 404 0,57 (D) [M+H]+
III Exemplo 2 Exemplo 2.1 (rota geral) N-Metil-N-[(3S)-1-{6-[(1-metilciclobutil)amino]piridina-3- carbonil}pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida
[00217] Uma mistura de 50,0 mg (0,17 mmol) de N-[(3S)-1-(6- fluoropiridina-3-carbonil)pirrolidin-3-il]-N-metilciclopropanocarboxamida (exemplo V), 29,2 mg (0,34 mmol) de 1-metilciclobutan-1-amina, 147 μL (1,00 mmol) de DIPEA e 1 mL de DMSO é agitada de um dia para o outro a 120°C. A mistura é diluída com ACN, filtrada e purificada por HPLC (ACN/H2O/NH4OH). C21H30N4O2 (M = 356,5 g/mol) ESI-MS: 357 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,88 min (método C)
[00218] Os compostos que se seguem são preparados de acordo com o procedimento geral (exemplo 2.1) descrito acima: Ex. Matérias pri- Estrutura Condições da rea- ESI-MS Tempo de re- mas ção tenção da HPLC (método) [min]
2.2 VII.1 130ºC; 347 0,90 (C) Solvente: NMP, [M+H]+
HPLC (ACN/H2O/TFA)
2.3 V.1 Depois de uma 371 0,92 (C) noite amina adici- [M+H]+ onal (2 eq.) e DI- PEA (5 eq.), 120ºC de um dia para o outro
2.4 VII.2 Depois de duas 371 0,93 (C) noites a 120ºC, [M+H]+ amina adicional (2 eq.) e DIPEA (5 eq.), em seguida 140ºC de um dia para o outro
2.5 V.1 Depois de duas 387 0,80 (C) noites a 120ºC, [M+H]+ amina adicional (2 eq.) e DIPEA (5 eq.), em seguida 140ºC de um dia para o outro
2.6 V.1 355 0,86 (C) [M+H]+ Exemplo 3 Exemplo 3.1 (rota geral) N-[(3S)-1-{6-[(4-Hidroxi-2-metilbutan-2-il)amino]piridina-3- carbonil}pirrolidin-3-il]-N-metilacetamida
[00219] Uma mistura de 50,0 mg (0,19 mmol) N-[(3S)-1-(6-
Fluoropiridina-3-carbonil)pirrolidin-3-il] metilacetamida (exemplo VII.1), 77,8 mg (0,75 mmol) 3-amino-3-metilbutan-1-ol e 1 mL de NMP é agi- tada de um dia para o outro a 130°C.
[00220] Depois de resfriamento, a mistura da reação é filtrada e pu- rificada por HPLC (ACN/H2O/NH4OH). C18H28N4O3 (M = 348,4 g/mol) ESI-MS: 349 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,56 min (método A)
[00221] Os compostos que se seguem são preparados de acordo com o procedimento geral (exemplo 3.1) descrito acima: Ex. Matérias primas Estrutura Condições ESI-MS Tempo de da reação retenção da HPLC (méto- do) [min]
3.2 VII.1 HPLC 333 0,65 (A) (ACN/H2O/T [M+H]+ FA)
3.3 VII.1 HPLC 413 0,76 (A) (ACN/H2O/T [M+H]+ FA)
3.4 VII.1 400 0,58 (C) [M+H]+ Exemplo 4 Exemplo 4.1 (rota geral) N-[(3S)-1-[6-(terc-Butilamino)piridina-3-carbonil]pirrolidin-3-il]-N- metilmorfolina-4- carboxamida
[00222] A uma mistura de 30,0 mg (0,10 mmol) de cloridreto de N- terc-butil-5-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidina-1- carbonil]piridin-2-amina (exemplo III) e 66,0 μL (0,38 mmol) de DIPEA em 1 mL de DMF são adicionados 22,0 μL de morfolina-4-carbonil cloreto e a mistura é agi- tada em temperatura ambiente durante o fim de semana. A mistura da reação é purificada por HPLC (ACN/H2O/NH4OH). C20H31N5O3 (M = 389,5 g/mol) ESI-MS: 390 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,6 min (método D)
[00223] O composto que se segue é preparado de acordo com o procedimento geral (exemplo 4.1) descrito acima: Ex. Matérias primas Estrutura Condições ESI-MS Tempo de da reação retenção da HPLC (méto- do) [min]
4.2 III 403,5 0,60 (D) [M+H]+ Exemplo 5 Exemplo 5.1 (rota geral) N-[(3S)-1-[6-(terc-Butilamino)piridina-3-carbonil]pirrolidin-3-il]-N- metilacetamida
[00224] A uma mistura de 2,20 g (11,4 mmol) de ácido de 6-(terc- butilamino)piridina-3-carboxílico (exemplo I), 2,43 g (13,6 mmol) de Cloridreto de N-metil-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]acetamida (exemplo VI) e 7,85 mL (45,4 mmol) de DIPEA em 20 mL de DMF são adicionados 3,83 g (11,9 mmol) de TBTU e a mistura da reação é agitada em tem- peratura ambiente por 10 min. O solvente é parcialmente removido a vácuo e a mistura remanescente é purificada por HPLC (ACN/H2O/NH4OH). C17H26N4O2 (M = 318,4 g/mol) ESI-MS: 319 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,64 min (método B)
[00225] O composto que se segue é preparado de acordo com o procedimento geral (exemplo 5.1) descrito acima: Ex. Matérias Estrutura ESI-MS Tempo de reten- primas ção da HPLC (método) [min]
5.2 I IXX O 319 0,64 (B)
N [M+H]+
N N O
H N Exemplo 6 Exemplo 6.1 3-[(3S)-1-[6-(terc-Butilamino)piridina-3-carbonil]pirrolidin-3-il]-5-metil- 1,3-oxazolidin-2-ona
[00226] Uma mistura de 80,0 mg (0,41 mmol) de ácido 6-(terc- butilamino)piridina-3-carboxílico (exemplo I,1), 80,0 mg (0,47 mmol) de 5-metil-3-[(3S)-pirrolidin-3-il]-1,3-oxazolidin-2-ona (exemplo XII,1), 145 mg (0,45 mmol) de TBTU, 0,18 mL (1,03 mmol) de DIPEA e 3 mL de DMF é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura é vertida dentro de 100 mL de uma solução aquosa sat. de NaHCO3 e extraída 3x com EtOAc. A camada orgânica combinada é seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente é removido a vácuo. O produto bruto é purificado por HPLC (ACN/H2O/NH4OH) e seco por congela-
mento de modo a obter o produto. C18H26N4O3 (M = 346,4 g/mol) ESI-MS: 347 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,84 min (método C) Exemplo 7 1-[6-terc-Butilamino)piridina-3-carbonil]-3-metilpirrolidinc-3-carbonitrilo
[00227] A uma mistura de 9,71 mg (0,05 mmol) de ácido 6-(terc- butilamino)piridina-3-carboxílico (exemplo I,1), 7,33 mg (0,05 mmol) de cloridreto de 3-metilpirrolidina-3-carbonitrilo (exemplo XIV.A), 28,4 μL (0,17 mmol) de DIPEA e 0,5 mL de DMF são adicionados 20,9 mg (0,06 mmol) de HATU e a mistura da reação é agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura é filtrada e purificada por HPLC (ACN/H2O/NH4OH) de modo a obter o produto enantiomerica- mente puro. C16H22N4O (M = 286,4 g/mol) ESI-MS: 287 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,65 min (método D) Exemplo 8 N-terc-Butil-5-[3-metil-3-(piridin-2-il)azetidina-1-carbonil]piridin-2-amina
[00228] A uma mistura de 38,9 mg (0,10 mmol) de ácido 6-(terc- butilamino)piridina-3-carboxílico (50%; exemplo 1,1) em 1 mL de DMF são adicionados 35,3 mg (110 μmol) de TBTU e 43,0 μL (250 μmol) de DIPEA e a mistura é agitada em temperatura ambiente. Depois de agi-
tar por 10 min em temperatura ambiente 17,8 mg (120 μmol) de 2-(3- metilazetidin-3-il)piridina (exemplo XVIII,1) são adicionados e a mistura é agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente.
[00229] A mistura da reação é purificada por HPLC (ACN/H2O/NH4OH) de modo a obter o produto. C19H24N4O (M = 324,4 g/mol) ESI-MS: 325 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,73 min (método H) Métodos de HPLC Analítica Método A tempo (min) Vol % de água (incl. 0,1% Vol % de Fluxo de TFA) ACN [mL/min] 0,00 97 3 2,2 0,20 97 3 2,2 1,20 0 100 2,2 1,25 0 100 3,0 1,40 0 100 3,0 Coluna analítica: Sunfire (Waters) 2,5 μm; 3,0 x 30 mm; temperatura da coluna: 60°C Método B tempo (min) Vol % de água (incl. 0,1% Vol % de Fluxo de TFA) ACN [mL/min] 0,00 97 3 2,2 0,20 97 3 2,2 1,20 0 100 2,2 1,25 0 100 3,0 1,40 0 100 3,0 Coluna analítica: Stable Bond (Agilent) 1,8 μm; 3,0 x 30 mm; tempera- tura da coluna: 60°C
Método C tempo (min) Vol % de água (incl. 0,1% Vol % de Fluxo de NH4OH) ACN [mL/min] 0,00 97 3 2,2 0,20 97 3 2,2 1,20 0 100 2,2 1,25 0 100 3 1,40 0 100 3 Coluna analítica: XBridge C18 (Waters) 2,5 μm; 3,0 x 30 mm; tempera- tura da coluna: 60°C Método D Tempo de Gra- % de Sol % de Sol Fluxo [ml/min] Tempo [ºC] diente / Solven- [Água 0,1% [Acetonitrilo] te [min] de NH3] 0,0 95,0 5,0 1,5 60,0 1,3 0,0 100,0 1,5 60,0 1,5 0,0 100,0 1,5 60,0 1,6 95,0 5,0 1,5 60,0 Coluna do preparativo: XBridge (Waters) C18 3,0 x 30 mm_2,5 μm Método E Tempo de % de Sol % de Sol Fluxo [ml/min] Tempo [ºC] Gradiente / [Água 0,1% de [Acetonitrilo Solvente [min] TFA (v/v)] 0,08% de TFA (v/v)] 0,0 95,0 5,0 1,5 60,0 1,3 0,0 100,0 1,5 60,0 1,5 0,0 100,0 1,5 60,0 1,6 95,0 5,0 1,5 60,0 Coluna do preparativo: Sunfire (Waters) C18 3,0 x 30 mm_2,5 μm
Método F Tempo de % de Sol % de Sol Fluxo [ml/min] Tempo [ºC] Gradiente / [Água 0,1% [Acetonitrilo] Solvente [min] de TFA (v/v)] 0,0 97,0 3,0 2,2 60,0 0,2 97,0 3,0 2,2 60,0 1,2 0,0 100,0 2,2 60,0 1,25 0,0 100,0 3,0 60,0 1,4 0,0 100,0 3,0 60,0 Sunfire C18 3,0 x 30 mm_2,5 μm (Waters) Método G Tempo de % de Sol % de Sol Fluxo Tempo Retro Gradiente / [scCO2] [IPA 20 [ml/min] [ºC] pressão Solvente [min] mM NH3] [PSI] 0,0 95,0 5,0 4,0 40,0 2175,0 10,0 95,0 5,0 4,0 40,0 2175,0 CHIRAL ART® Cellulose SC_4,6 x 250 mm_5 μm (YMC) Método H Tempo de % de Sol % de Sol Fluxo [ml/min] Tempo [ºC] Gradiente / [Água 0,1% [Acetonitrilo] Solvente [min] de NH3] 0,0 95,0 5,0 1,5 60,0 1,3 0,0 100,0 1,5 60,0 1,5 0,0 100,0 1,5 60,0 1,6 95,0 5,0 1,5 60,0 XBridge C18 3,0 x 30 mm_2,5 μm (Waters) Descrição das Propriedades Biológicas Ensaio enzimático de Vanina-1:
[00230] Os compostos de teste são dissolvidos em 100 % de DMSO em uma concentração de 10 mM e em uma primeira etapa dilu- ídos em DMSO até uma concentração de 5 mM, seguida por etapas de diluição serial em 100% de DMSO. O fator de diluição e o número de etapas de diluição podem variar de acordo com as necessidades.
Tipicamente são preparadas 8 concentrações diferentes por 1:5 dilui- ções, é realizada uma diluição intermediária das substâncias com tampão de teste resultando em 1% de concentração final de DMSO no teste.
[00231] 0,1 nM de Vanina-1 com marcador FLAG (AA 22-493, T26I, produzida internamente) e compostos de teste são incubados em tem- peratura ambiente por 20 minutos em tampão de teste (1 mM de DTT, 0,0025% de Brij-35, 50 mM de HEPES, pH7,5). D-Pantetina (Sigma, Cat no. P2125-5G) em tampão de teste é adicionado (concentração final de 3 μM) e incubado por um adicional de 30 minutos em tempera- tura ambiente. O volume de teste total tipicamente é 40 μl mas pode ser ajustado de acordo com as necessidades. A reação é interrompida adicionando um volume igual de solução de parada como a mistura da reação para atingir 100 nM de ácido HD-pantotênico (como um padrão interno) e 1% de TFA. As placas de teste são centrifugadas por 2 mi- nutos e a formação de ácido pantotênico é detectada por Espectrome- tria de Massa RapidFire (RapidFire Mass Spectrometry) (fase móvel A: 0,1% de ácido fórmico e 0,01% de ácido trifluoroacético em água; fase móvel B: 47,5% de acetonitrilo, 47,5% de metanol, 0,1% de ácido fór- mico e 0,01% de ácido trifluoroacético em água) usando um cartucho C18, de 12 μL (Agilent Cat no. G9205A).
[00232] Os valores dados na Tabela I resultam de medições de uma ou mais amostras. Em caso de múltiplas medições, são dados os valores médios geométricos.
[00233] Ensaio de Sangue Total Humano: Panteteinase (vanina) converte panteteína em ácido pantotênico e cisteamina. Por conse- guinte, no protocolo descrito, a atividade da vanina é quantificada por formação de ácido pantotênico depois de suplementação de panteteí- na através de pantetina. O ensaio é é aplicável para identificar inibido- res de vanina. Estoques dos compostos são dissolvidos em DMSO a
10 mM. Diluições adicionais são realizadas em meio RPMI 1640 (Gib- co, #A-10491-01) e as concentrações finais no ensaio são 0,032 nM a 500 nM.
[00234] Sangue humano é colhido para dentro de uma bolsa de sangue (1% de heparina, 50 I.E./mL). O sangue é dividido em alíquo- tas para dentro de cavidades de placas de 96 cavidades profundas a 290 μL e misturado com 10 μL de solução do composto ou veículo (30 segundos a 1400 rpm em um shaker). Equilibração segue em tempe- ratura ambiente, 250 rpm e por 30 min. O ensaio é iniciado adicionan- do 10 μL de solução de substrato (20 μM de pantetina em 1 mM de DTT, 0,0025% de Brij-35, 50 mM de HEPES, pH7,5) a cada cavidade, exceto por algumas cavidades em branco, as quais recebem 10 mL de tampão de substrato (1 mM de DTT, 0,0025% de Brij-35, 50 mM de HEPES, pH 7,5) somente. As amostras são completamente agitadas (30 seg, 1400 rpm) e a reação é deixada para ocorrer em temperatura ambiente, a 250 rpm e por 5 min. A reação é interrompida por adição de uma ferramenta de inibidor de vanina em excesso (cone total BI-1. 10 μM). Centrifugação da placa se segue a 4°C, 665 G por 10 min. Em seguida as amostras de plasma sanguíneo (100 μL) são transferidas para dentro de outra placa de 96 cavidades profundas e as proteínas são precitadas (5 min sobre gelo) por adição de 100 μL de solução de precipitação gelada (1 μM de ácido pantotênico marcado (di-β-alanina- 13C6,15N2 sal de cálcio, Sigma, no. 705837) em acetonitrilo). Depois disso, a placa é centrifugada (4°C, 3220 G, 10 min) e os sobrenadan- tes (50 μL) são coletados para dentro de outra placa de 96 cavidades profundas e misturados (10 seg, 1400 rpm) com 150 μL de ácido fór- mico gelado (0,1%, Carl Roth GmbH+Co.KG, no. CP03.1). A formação de ácido pantotênico é detectada por Espectrometria de Massa Ra- pidFire (RapidFire Mass Spectrometry). Um TripleQuad 6500+ (ABS- ciex, Alemanha) é equipado com um sistema LC-1290, um autosam-
pler RapidFire (Agilent, Alemanha) e um cartucho C18 Tipo C de 12 μL (Agilent Cat no. G9526-80000). Fase móvel A consistindo em 0,09% de ácido fórmico e 0,01% de ácido trifluoroacético em água e fase mó- vel B de 0,09% de ácido fórmico e 0,01% de ácido trifluoroacético em acetonitrilo / metanol / água = 47,5/47,5/5. Síntese do inibidor de ferramenta BI-1:
[00235] A 70 mL de MeOH são adicionados 5,40 g (28,8 mmol) de cetona 1 (síntese descrita em Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 6856) e 12,9 g (34,6 mmol) de CeCl3*7 H2O. A mistura da reação é arrefecida até -15 °C antes de 2,18 g (57,7 mmol) de NaBH4 serem adicionados em porções. A mistura da reação é agitada por 3 h a 0 °C. A reação é extinta pela adição de solução aq. saturada de NH4Cl e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas são combinadas, secas sobre Na2SO4 e o solvente é removido a vácuo.
[00236] Uma solução agitada de 6,29 g (52,8 mmol) de tionil cloreto em 50 mL de acetonitrilo é arrefecida até -50 °C e uma solução de 4 g (21,1 mmol) em ACN do produto acima mencionado é adicionada gota a gota. Quando a adição é completada, em seguida 258 mg (2,11 mmol) de DMAP são adicionados em uma porção. A mistura é agitada por 15 min, mantendo a temperatura abaixo de -40 °C, e em seguida 8,36 g (106 mmol) de piridina a seco são adicionados, mantendo a temperatura externa a -40 °C. A agitação é continuada por 1 h. EtOAc é adicionado, agitado por 5 minutos, apareceu uma suspensão (sal de piridina), a qual é filtrada e lavada com EtOAc. Ao filtrado é adicionado 12 mL de Na2HPO4 saturado lentamente. A solução resultante é agita- da por 40 minutos. Duas camadas são separadas. A camada orgânica é lavada com 10 mL de NaHSO4 aquoso a 1M, seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto é purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 8% de EtOAc em hexano). C9H17NO4S (M = 235,3 g/mol) ESI-MS: 258 [M+Na]+ Rf (TLC, sílica gel) 0,4 (PE/EtOAc 3/1)
[00237] A uma solução de 1,00 g (0,004 mol) do produto acima descrito em 10,000 ml de EtOAc são adicionados 1,36 g (0,006 mol) de NaIO4 em 10 mL de H2O Em seguida 44 mg (0,2 mmol) de RuCl3 são adicionados e a mistura é agitada a 0 a 15 °C por 12 h. A mistura é extinta com LEO (20 mL) e extraída com EtOAc. Em seguida a fase orgânica é lavada com salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada até a secagem. O resíduo é purificado por cromatogra- fia de coluna (sílica gel, PE/EtOAc=10:1 to 3:1). C9H17NO5S (M = 251,3 g/mol) ESI-MS: 252 [M+H]+ Rf (TLC, sílica gel) 0,55 (PE/EtOAc 3/1)
[00238] 4,00 g (14,3 mmol) de 5-hidróxi-6-iodopiridina-3-carboxilato de metila são adicionados a 40 ml de DMF. A isto são adicionados 602 mg (15,1 mmol) de hidreto de sódio. Depois da evolução do gás, 5,40 g (21,5 mmol) são adicionados e a mistura da reação é agitada a 75 C por 1,5 hora. Depois de arrefecimento até a temperatura ambiente, a mistura da reação é diluída com EtOAc e enxaguada com água. Os orgânicos são secos, filtrados e evaporados.
[00239] O resíduo é purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 0-5% de MeOH/CH2Cl2). C16H23IN2O5 (M = 450,3 g/mol)
ESI-MS: 451 [M+H]+
[00240] 5,00 g (11,1 mmol) do produto acima mencionado são adi- cionados a em 50 ml de MeOH e 10 ml de CH2Cl2. A isto são adicio- nados 50 ml de HCl a 4 M em dioxana. Depois de 3 horas os voláteis são removidos a vácuo e o resíduo é usado sem purificação adicional.
[00241] 3,28 g (9,37 mmol) do produto acima mencionado, 105 mg (0,47 mmol) de Pd(OAc)2, 0,33 g (0,56 mmol), de 9,9-dimetil-4,5- bis(difenilfosfino)xanteno (0,33 g; 0,56 mmol; 6,00 mol%) e 9,16 g (28,1 mmol) de carbonato de césio são adicionados a 100 mL de dioxana e a mistura é desgaseificada completamente. A mistura da reação é agitada a 90 °C sob argônio por 4 horas. Os sólidos são fil- trados através de um plug de Celite® e evaporados. O resíduo é purifi- cado por cromatografia de coluna (sílica gel, 0-5% de MeOH/CH2Cl2).
[00242] 1,50 g (6,75 mmol) do produto acima mencionado são adi- cionados a 5 ml de MeOH e 70 ml de água. A isto são adicionados 323mg (13,5 mmol) de LiOH e a mistura da reação é agitada a 50 °C por 1 hora. A reação é filtrada e o MeOH é removido a vácuo. A cama- da aquosa é neutralizada com HCl a 1 M. Os sólidos são filtrados e deixados para secar e usados sem purificação adicional. C10H12N2O3 (M = 208,2 g/mol) ESI-MS: 209 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,60 min (método A)
[00243] 915 mg (4,39 mmol) do produto acima mencionado são dis- solvidos em 20 ml de DMF. A isto são adicionados 0,86 g (4,83 mmol) do intermediário XVI e 1,84 ml (13,2 mmol) de TEA, seguido por 1,84 g (4,83 mmol) de HATU. A mistura da reação é agitada em temperatura ambiente por 16 h.
[00244] Os voláteis são removidos a vácuo e o resíduo é purificado por cromatografia de coluna (cartucho Biotage KP-Nh, 0-10% de MeOH/EtOAc).
C17H24N4O3 (M = 332,4 g/mol) ESI-MS: 333 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,63 min (método A)
[00245] Outras características e vantagens da presente invenção se tornarão evidentes a partir dos exemplos mais detalhados que se se- guem, os quais lustram, a título de exemplo, os princípios da invenção Tabela I Propriedades biológicas de exemplos típicos da presente in- venção Ex. Estrutura VNN 1 HWB IC50 IC50 (nM) (nM) 1,1 0,2 4,3 1,2 0,2 3,6 1,3 0,3 2,7 1,4 0,3 25,2 1,5 0,3 4,2 1,6 0,3 4,0
Ex.
Estrutura VNN 1 HWB IC50 IC50 (nM) (nM) 1,7 0,3 5,0
1,8 0,3 5,8
1,9 0,4 3,1
1,10 0,4
1,11 0,4 7,5
1,12 0,4 9,7
1,13 0,4 12,6
1,14 0,8 12,5
Ex.
Estrutura VNN 1 HWB IC50 IC50 (nM) (nM) 1,15 1,0
1,16 1,3
2,1 0,3 4,6
2,2 0,4 7,7
2,3 0,7
2,4 1,7
2,5 7,3
Ex. Estrutura VNN 1 HWB IC50 IC50 (nM) (nM) 2,6 O O 0,4 9,2
N N N N
H 3,1 O O 0,2 1,6
N N HO N N
H 3,2 O O 0,2 3,1
N N N N
H 3,3 0,4 8,7 3,4 2,1 4,1 0,3 3,2 4,2 1,2 5,1 O O 0,5 3,2
N N N N H
Ex. Estrutura VNN 1 HWB IC50 IC50 (nM) (nM) 5,2 O O 267
N N N N
H 6 1,6 7* O 0,3 3,9
N HN N
N 8 0,3 2,7 *Composto enantiomericamente puro. Configuração absoluta não de- terminada.

Claims (16)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
I caracterizado pelo fato de que n denota 1 ou 2; R1, R2 e R3 são de modo independente uns dos outros se- lecionados entre o grupo que consiste em C1-4 alquila opcionalmente substituída por hidróxi, CH3-O-, CH3-SO2-, Fenil-CH2- opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio e heteroarila de 5 a 6 mem- bros-C1-2 alquila-; ou R2 e R3 juntos formam um carbociclo de 3 a 6 membros ou uma heterociclila de 4 a 6 membros contendo um heteroátomo seleci- onado entre o grupo que consiste em N e O; ou R1, R2 e R3 juntos podem formar ou um carbociclo de 5 a 8 membros bicíclico ou uma heterociclila de 6 a 8 membros bicíclico con- tendo um heteroátomo selecionado entre o grupo que consiste em N e O; em que na definição de R1 , R2 e R3 mencionada alquila, cicloalquila, heteroarila e heterociclila são opcionalmente substituídas por 1 a 3 átomos de halogênio; R4 denota R4.1 R4.2 N-, heteroarila de 5 a 6 membros, NC- ou heterociclil de 5 a 6 membros; ou R4 denota um grupo de fórmula R4.a ou R4.b
R4.a R4.b em que X denota CH2, -NRX ou O; em que Rx denota H ou C1-3 alquila; R4.a e R4.b de modo independente um do outro são opcio- nalmente substituídos por metila; R4.1 é selecionado entre o grupo que consiste em C1-4 al- quil-CO- opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de F, C3-4 cicloal- quila ou C1-2-alcóxi, C3-5 cicloalquil- CO- substituído com R4.1.1 e R4.1.2, heterociclila de 4 a 6 membros-CO- substituída com R4.1.3 e R4.1.4, he- terociclila de 4 a 6 membros-CH2-CO-, heteroarila de 5 a 6 membros- CO- opcionalmente substituída por 1 átomo de halogênio, H3C- O- ou 1 a 2 metila, fenil-CO- substituído com R4.1.5 e R4.1.6, (C1-3- alquil)(C1-3 alquil)N-CO-e heteroarila de 5 a 6 membros; em que R4.1.1, R4.1.2 de modo independente um do outro são seleci- onados entre o grupo que consiste em H, -CH3, F, CF3 e -CN; R4.1.3, R4.1.4 de modo independente um do outro são seleci- onados entre o grupo que consiste em H, -CH3, F, CF3 e -CN; R4.1.5, R4.1.6 de modo independente um do outro são seleci- onados entre o grupo que consiste em H, -CH3, F, CF3 e -CN; R4·2 é selecionado entre o grupo que consiste em H, C1-4 alquila, C3-4 cicloalquila, C3-4- cicloalquil-C1-2 alquil- e fenil-C1-2 alquil-; em que na definição de R4.2 mencionada alquila, cicloalquila e fenila são opcionalmente substituídas por 1 a 3 átomos de F ou um
C1-2 alquil-O-; R5 denota H ou C1-2 alquila; ou R4 e R5 juntos formam heterociclila de 4 a 6 membros con- tendo 1 heteroátomo selecionado entre o grupo que consiste em N e O; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que n denota 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que n denota 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 denota metila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R2 denota metila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R3 denota C1-3 alquila opcionalmente substituída por hidróxi ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindica- ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 juntos formam um carbociclo de 4 a 6 membros ou heterociclila de 6 membros contendo um átomo de oxigênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindica- ções 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado entre o grupo que consiste em R4.1R4.2N-, piridinila e NC-; ou R4 denota um grupo de fórmula R4.a ou R4.b R4.a R4.b em que X denota CH2 ou O; R4.a e R4.b de modo independente um do outro são opcio- nalmente substituídos por metila, R4.1 é selecionado entre o grupo que consiste em C1-2 alquil-CO-, C3-4 cicloalquil- CO- substituído com R4.1.1 e R4.1.2, heterociclila de 5 a 6 membros-CO- substituída com R4.1.3 e R4.1.4, heterociclila de 6 membros-CH2-CO-, heteroarila de 5 membros- CO- opcionalmente substituída por 1-3 átomos de halogênio, fenil-CO- substituído com R4.1.5 e R4.1.6 e heteroarila de 6 membros; em que R4.1.1, R4.1.2 de modo independente um do outro são seleci- onados entre o grupo que consiste em H, -CH3, F, CF3 e -CN; R4.1.3, R4.1.4 de modo independente um do outro são seleci- onados entre o grupo que consiste em H, -CH3, F, CF3 e -CN; R4.1.5, R4.1.6 de modo independente um do outro são seleci- onados entre o grupo que consiste em H, -CH3, F, CF3 e -CN;
R4.2 denota metila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R5 denota H ou metila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que n denota 1 ou 2; R1 denota metila; R2 denota metila; R3 denota C1-3 alquila opcionalmente substituída por hidro- xila; ou R2 e R3 juntos formam um carbociclo de 4 a 6 membros ou um heterociclila de 6 membros contendo um átomo de oxigênio; R4 é selecionado entre o grupo que consiste em R4.1R4.2N-, piridinila e NC-; ou R4 denota um grupo de fórmula R4.a ou R4.b; R4.a R4.b em que X denota CH2 ou O; R4.a e R4.b de modo independente um do outro são opcio- nalmente substituídos por metila,
R4.1 é selecionado entre o grupo que consiste em C1-4 al- quil-CO-, C3-5 cicloalquil- CO- substituído com R4.1.1 e R4.1.2, heterocicli- la de 4 a 6 membros-CO- substituída com R4.1.3 e R4.1.4, heterociclila de 6 membros-CH2-CO-, heteroarila de 5 a 6 membros-CO- opcionalmen- te substituída por 1-3 átomos de halogênio, fenil-CO- substituído com R4.1.5 e R4.1.6 e heteroarila de 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de N; em que R4.1.1, R4.1.2 de modo independente um do outro são seleci- onados entre o grupo que consiste em H, F e -CN; R4.1.3, R4.1.4 de modo independente um do outro são seleci- onados entre o grupo que consiste em H, -CH3 e CF3; R4.1.5, R4.1.6 de modo independente um do outro são seleci- onados entre o grupo que consiste em H e F; R4.2 denota metila; R5 denota H ou metila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1 ou 10, caracterizado pelo fato de ser selecionado entre o grupo que consiste nos exemplos 1.2, 1.3, 1.5, 1.6, 1.8, 1.9, 1.11, 3.2, 5.1 e 7.1; Ex. 1.2 Ex. 1.3 Ex. 1.5 Ex. 1.6
Ex. 1.8 Ex. 1.9 Ex. 1.11 Ex. 3.2 Ex. 5.1 Ex. 7.1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto de fórmula IB, caracterizado pelo fato de ser como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11,
IB ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de no mí- nimo um composto de fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.
15. Uso do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que é na fabricação de um medicamento e/ou composição farmacêutica para o tratamento de um paciente sofrendo de doença de Crohn, colite ulcerativa, derma- tite atópica, esclerose sistêmica, Esteatohepatite Não-Alcoólica (NASH), psoríase, doença renal crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose pulmonar idiopática, artrite reumatóide, escleroderma, asma, rinite alérgica, eczema alérgico, artrite reumatóide juvenil, artrite idiopática juvenil, doença do enxerto contra hospedeiro, artrite psoriáti- ca, Hiperlipidemia, câncer colorretal ou diabetes de início recente rela- cionado com câncer pancreático.
16. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende além de um composto de fórmula I, um composto farmaceuticamente ativo selecionado entre o grupo que consiste em um agente imunomodulador, um agente anti-inflamatório ou um agente quimioterápico.
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