BR112017003433B1 - Inibidores espirocíclicos de catepsina c, composição farmacêutica e uso dos mesmos - Google Patents

Inibidores espirocíclicos de catepsina c, composição farmacêutica e uso dos mesmos Download PDF

Info

Publication number
BR112017003433B1
BR112017003433B1 BR112017003433-6A BR112017003433A BR112017003433B1 BR 112017003433 B1 BR112017003433 B1 BR 112017003433B1 BR 112017003433 A BR112017003433 A BR 112017003433A BR 112017003433 B1 BR112017003433 B1 BR 112017003433B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
formula
compound
mmol
group
fact
Prior art date
Application number
BR112017003433-6A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112017003433A2 (pt
Inventor
Viktor VINTONYAK
Matthias Grauert
Marc GRUNDL
Alexander Pautsch
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International Gmbh filed Critical Boehringer Ingelheim International Gmbh
Publication of BR112017003433A2 publication Critical patent/BR112017003433A2/pt
Publication of BR112017003433B1 publication Critical patent/BR112017003433B1/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

A presente invenção refere-se a um composto de fórmula I I em que A e Cy têm um dos significados como indicado na especificação e seu uso como inibidor de Catepsina C, composições farmacêuticas contendo o mesmo e métodos de uso do mesmo como agente para o tratamento e/ou prevenção de doenças conectadas com a atividade de dipeptidil peptidase I, por exemplo, doenças respiratórias

Description

Campo da Invenção
[0001] Esta invenção refere-se a um composto de fórmula I em que A e Cy têm um dos significados como indicado na especificação e seu uso como inibidor de Catepsina C, composições farmacêuticas contendo o mesmo e métodos de uso do mesmo como agente para o tratamento e/ou prevenção de doenças conectadas com atividade de dipeptidil peptidase I, por exemplo, doenças respiratórias. Informação Antecedente • WO 2004110988 descreve inibidores de peptidil nitrila como inibidores de dipeptidil peptidase I (DPPI) para o tratamento de uma série de doenças. • WO2009074829 e WO2010142985 também descrevem inibidores de peptidil nitrila como inibidores de dipeptidil peptidase I (DPPI) para o tratamento de asma, COPD ou rinite alérgica. • WO 2013041497 descreve N-[1-ciano-2-(fenil)etil]-2- azabiciclo[2.2.1] heptano-3-carboxamidas substituído como inibidores de dipeptidil peptidase I (DPPI) para o tratamento de, por exemplo, doenças respiratórias.
Breve Sumário da Invenção
[002] Dipeptidil-aminopeptidase I (DPPI ou Catepsina C; EC3.4.141), é uma cisteína protease lisossômica capaz de remover dipeptídeos da terminação amino de substratos de proteína. DPPI foi primeiro descoberto por Gutman e Fruton em 1948 (J. Biol. Chem 174: ris et al.; FEBS Lett 369: 326-330, 1995). A proteína de DPPI é pro-cessada em uma enzima proteoliticamente ativa madura consistindo em uma cadeia pesada, uma cadeia leve, e um propeptídeo que permanece associado com a enzima ativa (Wolters et al.; J. Biol. Chem. 273: 15514-15520, 1998). Ao passo que as outras catepsinas de cis- teína (por exemplo, B, H, K, L e S) são monômeros, DPPI é um tetrâ- mero de 200-kD com 4 subunidades idênticas, cada uma composta das 3 diferentes cadeias de polipeptídeo. DPPI é constitutivamente expressa em muitos tecidos com níveis mais elevados em pulmão, rim, fígado e baço (Kominami et al.; Biol. Chem. Hoppe Seyler 373: 367373, 1992). Consistente com seu papel na ativação de serina proteases de células hematopoéticas, DPPI é também relativamente altamente expressa em neutrófilos, linfócitos citotóxicos, células extermi- nadoras naturais, macrófagos alveolares e mastócitos. Dados recentes de camundongos deficientes de DPPI sugerem que, além de ser uma importante enzima em degradação de proteína lisossômica, DPPI também funciona como a enzima chave na ativação de serina proteases em grânulos em linfócitos T citotóxicos e células exterminadoras naturais (granzimas A e B; Pham et al.; Proc. Nat. Acad. Sci 96: 86278632, 1999), mastócitos (quimase e triptase; Wolter et al.; J Biol. Chem. 276: 18551-18556, 2001), e neutrófilos (Catepsina G, elastase e proteinase 3; Adkison et al.; J Clin. Invest. 109: 363.371, 2002). Uma vez ativadas, estas proteases são capazes de degradar vários componentes de matriz extracelular, que podem levar a dano no tecido e inflamação crônica.
[003] Desse modo, inibidores de Catepsina C podem potencialmente ser terapêuticos úteis para o tratamento de doenças inflamatórias dominadas por neutrófilo, tais como doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), enfisema pulmonar, asma, esclerose múltipla, e fibrose cística (Guay et al.; Curr. Topics Med. Chem. 10: 708-716, 2010;Laine e Busch-Petersen; Expert Opin. Ther. Patents 20: 497-506, 2010). Artrite reumatóide é também outra doença inflamatória crônica onde DPPI parece desempenhar um papel. Neutrófilos são recrutados para o sítio de inflamação de articulação e liberação de Catepsina G, elastase e proteinase 3, proteases que são acreditadas ser responsáveis pela destruição da cartilagem associada com artrite reumatóide. De fato, camundongos deficientes de DPPI foram protegidos contra artrite aguda induzida por transferência passiva de anticorpos mono- clonais contra colágeno tipo II (Adkison et al.; J Clin. Invest. 109: 363.371, 2002).
[004] À luz do papel que DPPI desempenha em ativação de determinadas serina proteases pró-inflamatórias, o problema da presente invenção é preparar compostos que inibam sua atividade, que desse modo inibe a atividade de serina protease a jusante.
[005] Foi surpreendentemente descoberto que os compostos es- pirocíclicos da presente invenção possuem
[006] potente atividade de Catepsina C (DPPI), preferivelmente exibindo uma inibição de DPPI IC50 [μM] < 0.0050, particularmente preferido < 0,0030,
[007] Além disso, os compostos da presente invenção exibem as seguintes capacidades, que são favoráveis para sua eficácia farmaco-lógica:
[008] alta atividade celular, por exemplo, inibição de processamento de neutrófilo elastase na cepa celular U937, preferivelmente exibindo um IC0 [μM]<0,5, particularmente preferido <0,003.
[009] alta seletividade contra outras Catepsinas, por exemplo, Catepsina K, e
[0010] em geral, propriedades farmacocinéticas desejáveis, por exemplo, estabilidade metabólica, preferivelmente exibindo uma estabilidade in vitro em incubações de microssoma hepática humana de t1/2 [min] >110, particularmente preferido >120.
[0011] Foi também surpreendentemente descoberto que os compostos da presente invenção mostram alta inibição de atividade de neutrófilo elastase no lisado celular de BALF (fluido de lavagem bron- coalveolar) em um modelo de camundongo de comprometimento alvo.
[0012] Além disso, foi surpreendentemente descoberto que os compostos espirocíclicos da presente invenção formam uma ponte de sal adicional com o Glu275 da Catepsina C que leva à atividade celular e enzimática elevada desta classe de composto. Esta interação adicional da amina espirocíclica (por exemplo, espiro-azetidina no Exemplo 11 e espiro-pirrolidina no Exemplo 16) foi verificada por experimentos de cocristalização de proteína Catepsina C com Exemplos 11 e 16. Em ambos os casos o átomo de nitrogênio básico forma uma ponte de sal com Glu275.
Descrição Detalhada da Invenção
[0013] Foi surpreendentemente descoberto que o problema acima mencionado é solucionado pelos compostos de fórmula I da presente invenção.
[0014] A presente invenção, portanto, refere-se a um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que : Cy é em que:
[0015] W é selecionado do grupo que consiste em CH e N;
[0016] X é selecionado do grupo que consiste em CH e N;
[0017] Y é selecionado do grupo que consiste em CH e N;
[0018] com a condição de que um máximo de um de W, X e Y possa ser N;
[0019] D-E é selecionado do grupo que consiste em N(R2)-C(O), CH2CH2, C(O)-O e CH2-O;
[0020] R2 é selecionado do grupo que consiste em H e C1-3- alquila;
[0021] R1 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-3- alquila, CH3OCH2CH2-, oxetanila, tetra-hidrofuranila, 4-tetra- hidropiranila e 3-tetra-hidropiranila;
[0022] i é 1, 2 ou 3;
[0023] j é 1, 2 ou 3;
[0024] com a condição de que a soma de i+j seja 2, 3 ou 4.
Modalidades Preferidas
[0025] Particularmente, são preferidos os compostos acima mencionados de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que Cy é
[0026] São preferidos os compostos acima mencionados de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que: Cy é
[0027] São preferidos os compostos acima mencionados de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que
[0028] R1 é selecionado do grupo que consiste em H, CH3- e oxetanila;
[0029] São preferidos os compostos acima mencionados de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:
[0030] R2 é selecionado do grupo que consiste em H e CH3;
[0031] São preferidos os compostos acima mencionados de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:
[0032] R2 é H.
[0033] São preferidos os compostos acima mencionados de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:
[0034] R2 é CH3;
[0035] São preferidos os compostos acima mencionados de fórmula I , ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:
[0036] D-E é CH2-O
[0037] São preferidos os compostos acima mencionados de fórmu- la I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:
[0038] R1 é selecionado do grupo que consiste em H, CH3 e oxetanila;
[0039] R2 é CH3;
[0040] W é selecionado do grupo que consiste em CH e N;
[0041] X é selecionado do grupo que consiste em CH e N;
[0042] Y é selecionado do grupo que consiste em CH;
[0043] com a condição de que um máximo de um de W, X e Y possa ser N;
[0044] D-E é selecionado do grupo que consiste em N(R2)-C(O), CH2CH2, C(O)-O e CH2-O;
[0045] i é 1 ou 2;
[0046] j é 1 ou 2;
[0047] com a condição de que a soma de i+j seja 2, 3 ou 4.
[0048] São preferidos os compostos acima mencionados de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:
[0049] A é selecionado do grupo que consiste em formulas A1 a A14:
[0050] São preferidos os compostos acima mencionados de fórmu- la I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:
[0051] A é selecionado do grupo que consiste em A2, A3, A4, A5, A6, A7, A10, A13, e A14.
[0052] São preferidos os compostos acima mencionados de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:
[0053] A é selecionado do grupo que consiste em A2 e A13
[0054] São preferidos os compostos acima mencionados de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:
[0055] A é um grupo de formulas A2.1.
[0056] São preferidos os compostos acima mencionados de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que
[0057] A é um grupo de fórmula A13.1
[0058] São preferidos os compostos acima mencionados de fórmu- la I, selecionados do grupo que consiste nos exemplos 1,5, 8, 10, 12, 13, 14,19, 22, 23, 24, 25 e 27.
[0059] São preferidos os compostos acima mencionados de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:
[0060] R1 é selecionado do grupo que consiste em H e CH3.
[0061] Particularmente, são preferidos os compostos acima mencionados de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:
[0062] R1 é oxetanila.
[0063] São preferidos os compostos acima mencionados de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:
[0064] R1 é selecionado do grupo que consiste em H, CH3 e oxetanila;
[0065] R2 é selecionado do grupo que consiste em H e CH3-.
[0066] São preferidos os compostos acima mencionados de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:
[0067] R1 é selecionado do grupo que consiste em H e CH3;
[0068] R2 é selecionado do grupo que consiste em H e CH3.
[0069] São preferidos os compostos acima mencionados de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:
[0070] D-E é selecionado do grupo que consiste em CH2-O, C(O)- O e N(R2)-C(O).
[0071] Particularmente, são preferidos os compostos acima mencionados de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:
[0072] D-E é selecionado do grupo que consiste em CH2-O e C(O)-O.
[0073] São preferidos os compostos acima mencionados de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:
[0074] R1 é selecionado do grupo que consiste em H, CH3 e oxetanila;
[0075] R2 é selecionado do grupo que consiste em H e CH3.
[0076] D-E é selecionado do grupo que consiste em CH2-O, C(O)- O e N(R2)-C(O).
[0077] Particularmente, são preferidos os compostos acima mencionados de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:
[0078] R1 é selecionado do grupo que consiste em H, CH3, oxetanila;
[0079] D-E é selecionado do grupo que consiste em CH2-O e C(O)-O.
[0080] Particularmente, são preferidos os compostos acima mencionados de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:
[0081] R1 é selecionado do grupo que consiste em oxetanila;
[0082] D-E é selecionado do grupo que consiste em CH2-O e C(O)-O.
[0083] Particularmente, são preferidos os compostos acima mencionados de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:
[0084] W é CH;
[0085] X é CH;
[0086] Y é CH.
[0087] São preferidos os compostos acima mencionados de fórmu la I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:
[0088] W é CH;
[0089] X é N;
[0090] Y é CH.
[0091] São preferidos os compostos acima mencionados de fórmu la I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:
[0092] W é N;
[0093] X é CH;
[0094] Y é CH.
[0095] São preferidos os compostos acima mencionados de fórmu la I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:
[0096] W é CH;
[0097] X é CH;
[0098] Y é N.
[0099] São preferidos os compostos acima mencionados de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:
[00100] R1 é selecionado do grupo que consiste em H, CH3- e e oxetanila;
[00101] R2 é selecionado do grupo que consiste em H e CH3-;
[00102] D-E é selecionado do grupo que consiste em CH2-O, C(O)- O e N(R2)-C(O);
[00103] W é CH;
[00104] X é CH;
[00105] Y é CH.
[00106] Particularmente, são preferidos os compostos acima mencionados de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:
[00107] R1 é selecionado do grupo que consiste em H, CH3- e oxetanila;
[00108] D-E é selecionado do grupo que consiste em CH2-O e C(O)-O;
[00109] W é CH;
[00110] X é CH;
[00111] Y é CH.
[00112] São preferidos os compostos acima mencionados de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:
[00113] R1 é selecionado do grupo que consiste em H, CH3- e oxetanila;
[00114] R2 é selecionado do grupo que consiste em H e CH3-;
[00115] D-E é selecionado do grupo que consiste em CH2-O, C(O)- O e N(R2)-C(O);
[00116] W é N;
[00117] X é CH;
[00118] Y é CH.
[00119] Particularmente, são preferidos os compostos acima mencionados de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:
[00120] R1 é selecionado do grupo que consiste em H, CH3- e oxetanila;
[00121] D-E é selecionado do grupo que consiste em CH2-O e C(O)-O;
[00122] W é N;
[00123] X é CH;
[00124] Y é CH.
[00125] São preferidos os compostos acima mencionados de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:
[00126] R1 é selecionado do grupo que consiste em H, CH3- e oxetanila;
[00127] R2 é selecionado do grupo que consiste em H e CH3-;
[00128] D-E é selecionado do grupo que consiste em CH2-O, C(O)- O e N(R2)-C(O);
[00129] W é CH;
[00130] X é N;
[00131] Y é CH.
[00132] Particularmente, são preferidos os compostos acima mencionados de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:
[00133] R1 é selecionado do grupo que consiste em H, CH3- e oxetanila;
[00134] D-E é selecionado do grupo que consiste em CH2-O e C(O)-O;
[00135] W é CH;
[00136] X é N;
[00137] Y é CH.
[00138] São preferidos os compostos acima mencionados de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:
[00139] R1 é selecionado do grupo que consiste em H, CH3- e oxetanila;
[00140] R2 é selecionado do grupo que consiste em H andCH3-;
[00141] D-E é selecionado do grupo que consiste em CH2-O, C(O)- O e N(R2)-C(O);
[00142] W é CH;
[00143] X é CH;
[00144] Y é N.
[00145] Particularmente, são preferidos os compostos acima mencionados de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:
[00146] R1 é selecionado do grupo que consiste em H, CH3- e oxetanila;
[00147] D-E é selecionado do grupo que consiste em CH2-O e C(O)-O;
[00148] W é CH;
[00149] X é CH;
[00150] Y é N.
[00151] Particularmente, são preferidos os compostos acima mencionados de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que A é selecionado do grupo que consiste em A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, A11, A12, A13 e A14.
[00152] Particularmente, são preferidos os compostos acima mencionados de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que: A é selecionado do grupo que consiste em A1, A2, A3, A4, A6, A7, A9, A10, A13 e A14.
[00153] Particularmente, são preferidos os compostos acima men- cionados de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que A é selecionado de A4, A5, A6, A7 A8, A9 e A14.
[00154] Particularmente, são preferidos os compostos acima mencionados de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que A é selecionado do grupo que consiste em A10, A11 e A12.
[00155] Particularmente, são preferidos os compostos acima mencionados de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que A é selecionado do grupo que consiste em A2, A3, A9, A13 e A14.
[00156] Particularmente, são preferidos os compostos acima mencionados de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que A é selecionado do grupo que consiste em A2,A3 e A13.
[00157] Particularmente, são preferidos os compostos acima mencionados de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que A é A2.
[00158] Particularmente, são preferidos os compostos acima mencionados de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que A é A13.
[00159] São preferidos os compostos acima mencionados de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que i é 2 e j é 1.
[00160] São preferidos os compostos acima mencionados de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que i é 1 e j é 1.
[00161] Particularmente, são preferidos os compostos acima mencionados de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que i é 2 e j é 2.
[00162] São preferidos os compostos de fórmula I, em que os com- postos são selecionados do grupo que consiste nos exemplos 1,3, 4, 5, 6, 7,8, 10,12,13, 14,16, 17, 18, 19, 20, 22, 23,24, 25, 26 e 27.
[00163] Qualquer e cada uma das definições de R1, R2, Cy, A, D, E, W, X,Y, i e j podem ser combinadas entre si.
[00164] Outra modalidade da presente invenção é um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como um medicamento.
[00165] Outra modalidade da presente invenção é um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como um medicamento para o tratamento de asma e doenças alérgicas, doenças inflamatórias gastrointestinais, glomerulonefrite, doenças eosinofílicas, doença pulmonar obstrutiva crônica, infecção por micróbios patogênicos, artrite reumatóide, doenças neutrofílica, fibrose cística (CF), fibrose não cística, fibrose pulmonar idiopática, bronquiecta- sia, vasculite associada com ANCA, câncer de pulmão, enfisema, bronquite crônica, dano pulmonar agudo (ALI), síndrome da angústia respiratória aguda (ARDS), hipertensão pulmonar, hipertensão arterial pulmonar (PAH) e deficiência de antitripsina alfa-1 (AATD), obesidade e inflamação relacionada, resistência à insulina, diabetes, fígado adiposo e esteatose hepática.
[00166] É preferido um composto de fórmula I ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo para uso como um medicamento para o tratamento de asma e doenças alérgicas, doenças inflamatórias gas-trointestinais, doenças eosinofílicas, doença pulmonar obstrutiva crônica, enfisema, infecção por micróbios patogênicos, artrite reumatóide e aterosclerose.
[00167] Particularmente é preferido um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como um medicamento para o tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica e enfisema.
[00168] Outra modalidade da presente invenção é uma composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que ela contém um ou mais compostos de fórmula ou um sal farmaceuticamente ativo dos mesmos.
[00169] Outra modalidade da presente invenção é um método de tratamento ou prevenção de doenças em que inibidores da atividade de DPPI têm um benefício terapêutico, cujo método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente ou preventivamente efetiva de um composto de fórmula 1 a um paciente em necessidade do mesmo.
[00170] Outra modalidade da presente invenção é uma composição farmacêutica compreendendo adicionalmente a um composto de fórmula I, um composto farmaceuticamente ativo selecionado do grupo que consiste em betamiméticos, anticolinérgicos, corticosteroides, inibidores de PDE-4, antagonistas de LTD4, inibidores de EGFR, inibidores de CRTH2, inibidores de 5 LO, antagonistas de receptor de hista- mina, antagonistas de CCR9 e inibidores de SYK, inibidores de NE, inibidores de MMP9 e inibidores de MMP12, porém também combinações de duas ou três substâncias ativas.
Usos e Termos e Definições
[00171] Aos termos não especificamente definidos aqui devem ser dados os significados que seriam dados a eles por alguém versado na técnica à luz da descrição e do contexto. Como usado na especificação, entretanto, a menos que especificado ao contrário, os seguintes termos tem o significado indicado e as seguintes convenções são adicionadas a eles.
[00172] Nos grupos, radicais, ou porções definidos abaixo, o número de átomos de carbono é frequentemente especificado precedendo o grupo, por exemplo, C1-6-alquila significa um grupo alquila ou radical tendo 1 a 6 átomos de carbono.
[00173] Em geral, em grupos simples como HO, H2N, S(O), S(O)2, NC (ciano), HOOC, F3C ou similares, o técnico versado pode ver o(s) ponto(s) de ligação do radical à molécula das valências livres do próprio grupo. Para grupos combinados compreendendo dois ou mais subgrupos, o último subgrupo denominado é o ponto de ligação do radical, por exemplo, o substituinte "aril-C1-4-alquil-" significa um grupo arila que é ligado a um grupo C1-4-alquila, o último dos quais é ligado ao núcleo ou ao grupo ao qual o substituinte é ligado.
[00174] Alternativamente, "*" indica dentro de uma entidade química, o ponto de ligação.
[00175] No caso um composto da presente invenção ser representado na forma de um nome químico e como uma fórmula no caso de qualquer discrepância, a fórmula deve prevalecer. Um asterisco pode ser usado em subfórmulas para indicar a ligação que é conectada à molécula núcleo como definido.
[00176] Muitos dos seguintes termos podem ser usados repetidamente na definição de uma fórmula ou grupo e em cada caso têm um dos significados dados acima, independentemente um do outro.
[00177] O termo "substituído" como usado aqui, significa que qualquer um ou mais hidrogênios no átomo designado é substituído com uma seleção do grupo indicado, contanto que a valência normal do átomo designado não seja excedida, e que a substituição resulte em um composto estável.
[00178] As expressões "prevenção", "profilaxia", "tratamento profilático" ou "tratamento preventivo" usadas aqui devem ser entendidas sinônimas e no sentido de que o risco de desenvolver uma condição supracitada é reduzido, especialmente em um paciente tendo risco elevado das referidas condições ou uma anamnese correspondente, por exemplo, risco elevado de desenvolver distúrbio metabólico, tal como diabetes ou obesidade ou outro distúrbio mencionado aqui. Des- se modo, a expressão "prevenção de uma doença" como usada aqui significa o controle e cuidado de um indivíduo em risco de desenvolver a doença antes do início clínico da doença. O propósito de prevenção é combater o desenvolvimento da doença, condição ou distúrbio e inclui a administração dos compostos ativos para evitar ou retardar o início dos sintomas ou complicações e para prevenir ou retardar o desenvolvimento de doenças, condições ou distúrbios relacionados. O sucesso do referido tratamento preventivo é refletido estatisticamente por incidência reduzida da referida condição dentro de uma população de paciente em risco desta condição, em comparação com uma população de paciente equivalente sem tratamento preventivo.
[00179] A expressão "tratamento" ou "terapia" significa tratamento terapêutico de pacientes já tendo desenvolvido uma ou mais das referidas condições em forma manifesta, aguda ou crônica, incluindo tratamento sintomático a fim de aliviar os sintomas da indicação específica ou tratamento causal a fim de reverter ou parcialmente reverter a condição ou retardar o progresso da indicação tanto quanto isto puder ser possível, dependendo da condição e da severidade da mesma. Desse modo a expressão "tratamento de uma doença" como usada aqui significa o controle e cuidado de um paciente tendo desenvolvido a doença, condição ou distúrbio. O propósito de tratamento é combater a doença, condição ou distúrbio. O tratamento inclui a administração dos compostos ativos para eliminar ou controlar a doença, condição ou distúrbio, bem como, aliviar os sintomas ou complicações associados com a doença, condição ou distúrbio.
[00180] A menos que especificamente indicado, em toda a especificação e nas reivindicações anexas, uma dada fórmula ou nome químico deve abranger tautômeros e todos os isômeros estéreo, ótico, e geométrico (por exemplo, enantiômeros, diastereômeros, E/Z isômeros etc...) e racematos dos mesmos, bem como misturas em diferentes proporções dos enantiômeros separados, misturas de diastereômeros, ou misturas de qualquer das formas anteriores, onde tais isômeros e enantiômeros existem, bem como sais, incluindo sais farmaceutica- mente aceitáveis dos mesmos e solvatos dos mesmos, tais como, por exemplo, hidratos, incluindo solvatos dos compostos livres ou solvatos de um sal do composto.
[00181] A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregada aqui para referir-se àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que se incluem no escopo de diagnóstico médico seguro, adequado para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, e comensurados com uma relação benefício/risco razoável.
[00182] Como usado aqui, "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se a derivados dos compostos descritos, em que o composto origem é modificado preparando sais de ácido ou base dos mesmos. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados a, mineral ou sais de ácido orgânico de resíduos básicos, tais como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos acídi- cos, tais como ácidos carboxílicos; e similares. Por exemplo, tais sais incluem sais de amônia, L-arginina, betaína, benetamina, benzati- na,hidróxido de cálcio, colina, deanol, dietanolamina (2, 2’- iminobis(etanol)), dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, 2-aminoetanol, etilenodiamina, N-etil-glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, lisina, hidróxido de magnésio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidróxido de potássio, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, hidróxido de sódio, trietanola- mina (2, 2’, 2"-nitrilotris(etanol)), trometamina, hidróxido de zinco, ácido acético, ácido 2.2-dicloro-acético, ácido adípico, ácido algínico, ascór- bico, ácido L-aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido 2,5-di-idroxibenzoico, ácido 4-acetamido-benzoico, ácido (+)- canfórico, (+)-canfor-10-sulfônico, ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido decanoico, ácido dodecilsulfúrico, etano-1, ácido 2-dissulfônico, etanossulfônico, 2-hidróxi- etanossulfônico, ácido etilenodiaminatetraacético, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, D-glucoeptônico, ácido D- glucônico, ácido D-glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, glicina, ácido glicólico, ácido he- xanoico, ácido hipúrico, ácido hidrobrômico, ácido hidroclórico, ácido isobutírico, ácido DL-lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, lisina, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malônico, ácido DL-mandélico, ácido metanossulfônico, ácido galactárico, naftaleno-1, ácido 5- dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, 1-hidróxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido octanoico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico (ácido embônico), ácido fosfórico, ácido propiônico, ácido (-)-L-piroglutâmico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido sucíni- co, ácido sulfúrico, ácido tânico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociânico, ácido p-toluenossulfônico e ácido undecilênico. Outros sais farmaceu- ticamente aceitáveis podem ser formados com cátions de metais como alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, zinco e similares. (também veja Pharmaceutical Salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19).
[00183] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados do composto origem que contém uma porção básica ou acídica por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados reagindo as formas de ácido livre ou base destes compostos com uma quantidade suficiente da base ou ácido apropriado em água ou em um diluente orgânico como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila, ou uma mistura dos mesmos.
[00184] Sais de outros ácidos além daqueles mencionados acima, que, por exemplo, são úteis para purificar ou isolar os compostos da presente invenção (por exemplo, sais de trifluoro acetato), também compreendem uma parte da invenção.
[00185] O termo halogênio geralmente denota flúor, cloro, bromo e iodo.
[00186] O termo "C1-n-alquila", em que n é um número inteiro selecionado de 2, 3, 4, 5 ou 6, ou sozinho ou em combinação com outro radical denota um radical hidrocarboneto acíclico, saturado, ramificado ou linear com 1 a n átomos de C. Por exemplo, o termo C1-5-alquila abrange os radicais H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C- C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2- CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C- C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- e H3C-CH2-CH(CH2CH3)-. O termo "oxetanila" denota um anel saturado, cíclico, de 4 membros, contendo um átomo de oxigênio na posição 3 com respeito ao ponto de ligação.
PREPARAÇÃO MÉTODOS SINTÉTICOS GERAIS
[00187] A invenção também fornece processos para a preparação de um composto de Fórmula I.
[00188] Condições de reação e tempos de reação ideais podem variar, dependendo dos reagentes particulares usados. A menos que de outro modo especificado, solventes, temperaturas, pressões, e outras condições de reação podem ser facilmente selecionados por alguém versado na técnica. Procedimentos específicos são fornecidos na seção de Exemplos Sintéticos. Tipicamente, o progresso da reação pode ser monitorado por cromatografia de camada fina (TLC) ou LC-MS, se desejado, e intermediários e produtos podem ser purificados por cro- matografia em sílica gel, HPLC e/ou por recristalização. Os exemplos que seguem são ilustrativos e, como reconhecido por alguém versado na técnica, reagentes particulares ou condições podem ser modificados quando necessário para compostos individuais, sem experimentação indevida. Materiais de partida e intermediários usados, nos métodos abaixo, são ou comercialmente disponíveis ou facilmente preparados de materiais comercialmente disponíveis por aqueles versados na técnica.
[00189] Um composto de Fórmula I pode ser preparado pelo méto- do delineado no Esquema 1, 2, 3 ou 4: Legendas da figura acima: esquema 1
[00190] Como ilustrado no Esquema 1, a proteção e desproteção de grupos funcionais é descrita em ‘Protective Groups in Organic Synthesis’, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience. Por exemplo, para a desproteção de grupo terc-butoxicarbonila, um ácido tal como ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenossulfônico ou HCl pode ser usado em um solvente adequado, tal como água, DCM ou dioxano para fornecer um composto de Fórmula III.
[00191] A reação de um ácido de Fórmula IV, em que PG1 representa um grupo de proteção (por exemplo, terc-butoxicarbonila) usando processos de literatura padrões para a formação de uma amida, por exemplo, na presença de uma base, tal como N,N-di-isopropiletilamina (DIPEA) e um agente de ativação, tal como HATU ou TBTU, com uma amina de Fórmula III em um solvente adequado, fornece um composto de Fórmula V. Reações de acoplamento de peptídeo padrões conhecidas na técnica (veja, por exemplo, M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag) podem ser empregadas nestas sínteses.
[00192] Desidratação de uma amida, tal como em um composto de Fórmula V para a correspondente nitrila de Fórmula VI pode ser realizada pelo uso de um agente de desidratação, tal como hidróxido de amônio de (metoxicarbonilsulfamoil)trietila, em um solvente adequado, tal como diclorometano (DCM).
[00193] Compostos de Fórmula VI (X1= I, Br) podem ser convertidos nos correspondentes derivados de ácido borônico VII, em que R pode ser H ou alquila inferior independentemente e os resíduos R podem formar um anel. Por exemplo, VI pode ser reagido com bis(neopentil glicolato)diboro na presença de um catalisador adequado, tal como [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), e uma base adequada, tal como acetato de potássio ou fosfato ou carbonato de sódio, potássio ou césio, em um solvente adequado, tal como dioxano, dimetil- formamida (DMF), ou diclorometano (DCM) para produzir os derivados de ácido borônico VII.
[00194] Estes podem ser reagidos em uma reação catalisada por metal (transição) de um composto de Fórmula VIII (X2= Cl, Br). Acoplamento destes halogenetos VIII fornece um composto de Fórmula IX. Por exemplo, reação destes halogenetos com um ácido borônico ou o correspondente éster de ácido borônico VII, em um solvente adequa- do, tal como dioxano, na presença de um catalisador adequado, tal como dicloreto de paládio 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno e uma base adequada, tal como carbonato de sódio, potássio ou césio, for- nece um composto de Fórmula IX.
[00195] A proteção e desproteção de grupos funcionais são descri- tas em ‘Protective Groups in Organic Synthesis’, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience. Por exemplo, para a desproteção de grupo terc-butoxicarbonila, um ácido tal como mono-hidrato de ácido p- toluenossulfônico pode ser usado em um solvente adequado, tal como acetonitrila para fornecer um composto de Fórmula I.Legendas da figura acima: esquema 2
[00196] Como ilustrado no esquema 2 a reação de um ácido de Fórmula IV, em que PG1 representa um grupo de proteção (por exemplo, terc-butoxicarbonila) usando processos de literatura padrões para a formação de uma amida, por exemplo, na presença de uma base, tal como N, N-di-isopropiletilamina (DIPEA) e um agente de ativação, tal como HATU ou TBTU, com uma amina de Fórmula III em um solvente adequado, fornece um composto de Fórmula V. Reações de acoplamento de peptídeo padrões conhecidas na técnica (veja, por exemplo, M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, SpringerVerlag) podem ser empregadas nestas sínteses.
[00197] Compostos de Fórmula V podem ser convertidos nos cor-respondentes derivados de ácido borônico X análogos ao procedimento de reação descrito no esquema 1.
[00198] Estes podem ser reagidos em uma reação catalisada por metal (transição) de um composto de Fórmula VIII (X2= Cl, Br) para produzir um composto da fórmula XI análogo ao procedimento de reação descrito no esquema 1.
[00199] Composto de Fórmula XI pode ser convertido no composto de Fórmula XII usando um agente de redução, tal como boro-hidreto de lítio ou sódio em um solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano.
[00200] Composto de Fórmula XII pode ser convertido no composto de Fórmula XIII usando reagentes, tais como anidrido de p- toluenossulfônico ou cloreto de metanossulfonila na presença de base tal como trietilamina ou N,N-di-isopropiletilamina (DIPEA) em um solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano.
[00201] Desidratação de uma amida, tal como em um composto de Fórmula XIII para a correspondente nitrila de Fórmula XIV pode ser realizada pelo uso de um agente de desidratação, tal como hidróxido de amônio de (metoxicarbonilsulfamoil)trietila, em um solvente adequado, tal como diclorometano (DCM).
[00202] A proteção e desproteção de grupos funcionais são descritas em ‘Protective Groups in Organic Synthesis’, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience. Por exemplo, para a desproteção de grupo terc-butoxicarbonila, um ácido tal como mono-hidrato de ácido p- toluenossulfônico pode ser usado em um solvente adequado, tal como acetonitrila para fornecer um composto de Fórmula I. Legendas da figura acima: esquema 3
[00203] Como ilustrado no esquema 3 a reação de um ácido de Fórmula XV, em que PG1 representa um grupo de proteção (por exemplo, terc-butoxicarbonila) usando processos de literatura padrões para a formação de uma amida, por exemplo, na presença de uma base, tal como N-metilmorfolina e um agente de ativação, tal como ani- drido cíclico de ácido 1-propanofosfônico (PPA) com uma amina de Fórmula III em um solvente adequado, fornece um composto de Fórmula XVI. Reações de acoplamento de peptídeo padrões conhecidas na técnica (veja, por exemplo, M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag) podem ser empregadas nestas sínteses.
[00204] A proteção e desproteção de grupos funcionais são descritas em ‘Protective Groups in Organic Synthesis’, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience. Por exemplo, para a proteção de uma amina de Fórmula XVI, dicarbonato de di-terc-butila pode ser usado em um solvente adequado, tal como diclorometano para fornecer um composto de Fórmula XVII.
[00205] Desidratação de uma amida, tal como em um composto de Fórmula XVII para a correspondente nitrila de Fórmula XVIII pode ser realizada pelo uso de um agente de desidratação, tal como hidróxido de amônio de (metoxicarbonilsulfamoil)trietila, em um solvente adequado, tal como diclorometano (DCM).
[00206] Compostos de Fórmula XVIII (X1= I, Br) podem ser convertidos nos correspondentes derivados de ácido borônico XIX, em que R pode ser H ou alquila inferior independentemente e os resíduos R podem formar um anel. Por exemplo, XVIII pode ser reagido com bis(pinacolato)diboro na presença de um catalisador adequado, tal como [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), e uma base adequada, tal como acetato de potássio ou fosfato ou carbonato de sódio, potássio ou césio, em um solvente adequado, tal como dioxano, dimetilformamida (DMF), ou diclorometano (DCM) para produzir os derivados de ácido borônico XIX.
[00207] Estes podem ser reagidos em uma reação catalisada por metal (transição) de um composto de Fórmula VIII (X2= Cl, Br). Acoplamento destes halogenetos VIII fornece um composto de Fórmula XX. Por exemplo, reação destes halogenetos com um ácido borônico ou o correspondente éster de ácido borônico XIX, em um solvente adequado, tal como dioxano, na presença de um catalisador adequado, tal como dicloreto de paládio 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno e uma base adequada, tal como carbonato de sódio, potássio ou césio, fornece um composto de Fórmula XX.
[00208] A proteção e desproteção de grupos funcionais são descritas em ‘Protective Groups in Organic Synthesis’, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience. Por exemplo, para a desproteção de grupo terc-butoxicarbonila, um ácido tal como mono-hidrato de ácido p- toluenossulfônico pode ser usado em um solvente adequado, tal como acetonitrila para fornecer um composto de Fórmula I. Legendas da figura acima: esquema 4
[00209] Como ilustrado no esquema 4 composto de Fórmula II pode ser convertido nos correspondentes derivados de ácido borônico XXI, em que R pode ser H ou alquila inferior independentemente e os resíduos R podem formar um anel. Por exemplo, II pode ser reagido com bis(neopentil glicolato)diboro na presença de um catalisador adequado, tal como [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), e uma base adequada, tal como acetato de potássio ou fosfato ou carbonato de sódio, potássio ou césio, em um solvente adequado, tal como dioxano, dimetilformamida (DMF), ou diclorometano (DCM) para produzir os derivados de ácido borônico XXI.
[00210] Estes podem ser reagidos em uma reação catalisada por metal (transição) de um composto de Fórmula VIII análogos ao procedimento de reação descrito no esquema 1 para produzir um composto de Fórmula XXII.
[00211] Desidratação de uma amida, tal como um composto de Fórmula XXII para a correspondente nitrila de Fórmula XXIII pode ser realizada pelo uso de um agente de desidratação, tal como hidróxido de amônio de (metoxicarbonilsulfamoil)trietila, em um solvente adequado, tal como diclorometano (DCM).
[00212] A proteção e desproteção de grupos funcionais são descritas em ‘Protective Groups in Organic Synthesis’, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience. Por exemplo, para a desproteção de terc- butoxicarbonila, um ácido tal como mono-hidrato de ácido p- toluenossulfônico pode ser usado em um solvente adequado, tal como acetonitrila para fornecer um composto de Fórmula XXIV.
[00213] A reação de um ácido de Fórmula XV, em que PG1 representa um grupo de proteção (por exemplo, terc-butoxicarbonila) usando processos de literatura padrões para a formação de uma amida, por exemplo, na presença de uma base, tal como N-metilmorfolina e um agente de ativação, tal como anidrido cíclico de ácido 1- propanofosfônico (PPA), com uma amina de Fórmula XXIV em um sol-vente adequado, fornece um composto de Fórmula XXV. Reações de acoplamento de peptídeo padrões conhecidas na técnica (veja, por exemplo, M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag) podem ser empregadas nestas sínteses.
[00214] A proteção e desproteção de grupos funcionais são descritas em ‘Protective Groups in Organic Synthesis’, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience. Por exemplo, para a desproteção de terc- butoxicarbonila, um ácido tal como mono-hidrato de ácido p- toluenossulfônico pode ser usado em um solvente adequado, tal como acetonitrila para fornecer um composto de Fórmula I.
[00215] Outras modificações de compostos de Fórmula I por métodos conhecidos na técnica e ilustrados nos exemplos abaixo, podem ser usadas para preparar compostos adicionais da invenção. EXEMPLOS SINTÉTICOS
[00216] Os seguintes são compostos representativos da invenção que podem ser preparados pelos esquemas sintéticos gerais, os exemplos, e métodos conhecidos na técnica. Materiais de partida e Intermediários foram ou comercialmente disponíveis e adquiridos de catálogos de ABCR, ACROS, ABLOCK PHARMATECH, ACTIVATE, ALDRICH, APOLLO SCIENTIFIC, ARK PHARM INC, ATLANTIC SCIENTIFIC TECHNOLOGY, BETAPHARM, BEFARM, CHEMBRIDGE CORPORATION, CNH-TECH, ENAMINA LTD, GOLDENBRIDGE PHARMA INC, GVK BIO, MERCACHEM, MOLBRIDGE, WUXI APPTEC, ZERENEX ou foram sintetizados de acordo com a literatura ou como descrito abaixo em "Síntese de materiais de partida/ edutos" Tempo de retenção por espectroscopia de massa de cromatografia líquida (LCMS) e dados m/z observados para os compostos abaixo são obtidos por algum dos seguintes métodos: LC-MS Método V001_007 Descrição do Dispositivo Waters Alliance com DAD e MSD Métodos de síntese: Método A Síntese de (1S,2S,4R)-N-[(1S)-1-ciano-2-[2-fluoro-4-[1'-(oxetan-3- il)espiro[1H-isobenzofuran-3,4'-piperidina]-5-il]fenil]etil]-3- azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxamida (Exemplo 1) Legendas da figura acima: Exemplo 1 Etapa 1: Síntese de Intermediário I-1,1
[00217] A R1 (20,00 g, 55,37 mmol) em diclorometano (50 mL) é adicionado ácido trifluoroacético (17,09 mL, 221,48 mmol) e a mistura de reação é agitada durante a noite a temperatura ambiente. A mistura de reação é concentrada, o resíduo é dissolvido em diclorometano (15 mL) e di-isopropil éter (140 mL). O precipitado é filtrado, lavado com di-isopropil éter e secado para fornecer I-1,1 como um sal de TFA. Produtividade 99%, m/z 261 [M+H]+, rt 0,50 min, LC-MS Método Z018_S04. Etapa 2: Síntese de Intermediário I-1,2
[00218] A R2 (13,86 g, 55,72 mmol) em DMF (65 mL) é adicionado DIPEA (9,02 mL, 50,67 mmol) e resfriado até 5°C. TBTU (17,89 g, 55,72 mmol) é adicionado e a mistura de reação é agitada durante 15 minutos. Depois, I-1,1 (sal de TFA) (19,0 g, 50,65 mmol), DMF (65 mL) e DIPEA (13,52 mL, 75,98 mmol) são adicionados e a mistura de reação é agitada durante a noite a temperatura ambiente. A mistura de reação é diluída com acetato de etila e extraída com água. A camada aquosa é extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, 1mol/L de ácido hidroclórico aquoso, água, solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquoso (5%) e novamente com água. A camada orgânica é secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo cru é purificado por cromato- grafia flash (eluente: diclorometano/metanol 95:5). Produtividade 82%, m/z 484 [M+H]+, rt 0,91 min, LC-MS Método Z018_S04. Etapa 3: Síntese de Intermediário I-1,3
[00219] A I-1,2 (20,0 g, 41,29 mmol) em diclorometano (200 mL) é adicionado R3 (19,68 g, 82,58 mmol) e a mistura de reação é agitada durante a noite a temperatura ambiente. A mistura de reação é con- centrada em vácuo, o resíduo é dissolvido em acetato de etila e extraído com água, 1 mol/L de ácido acético aquoso, e água. A camada orgânica é secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo é recristalizado a partir de acetonitrila e filtrado. Produtividade 71%, m/z 466 [M+H]+, rt 0,98 min, LC-MS Método Z018_S04. Etapa 4: Síntese de Intermediário I-1,4
[00220] A I-1,3 (1,5 g, 3,22 mmol) em dioxano (20 mL) R4 (799,22 mg, 3,54 mmol), acetato de potássio (0,947 g, 9,65 mmol) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), complexados com diclorome- tano (1:1) (52,54 mg, 0,064 mmol) são adicionados. A mistura de reação é purgada com nitrogênio e aquecida a 70 °C durante 1,5 horas. A mistura de reação é diluída com diclorometano e água. A camada orgânica é separada e concentrada em vácuo. O resíduo é purificado por HPLC de fase reversa. Produtividade 94% m/z 332 [M+H-Boc]+, rt 0,96 min, LC-MS Método Z020_S01. Etapa 5: Síntese de Intermediário I-1,5
[00221] A I-1,4 (400,0 mg, 0,93 mmol) em acetonitrila (18 mL) é adicionado R5 (301,0 mg, 0,93 mmol) e a mistura é purgada com ar- gônio. Solução de carbonato de sódio aquosa 2 mol/L (928 μL, 1,86 mmol) e dicloreto de paládio de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno (60,5 mg, 0,09 mmol) são adicionados, mistura de reação é purgada novamente com argônio e agitada a 80°C no reator mi cro-ondas durante 45 minutos. A mistura de reação é diluída com solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturado, e extraída com acetato de etila várias vezes. A camada orgânica é lavada com solução salina, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo cru é purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (DCM : MeOH = 98:2 a 92:8) para fornecer I-1,5. Produtividade 79% m/z 631 [M+H]+, rt 1,09 min, LC-MS Método Z011_S03. Síntese alternativa de Intermediário I-1,5 Síntese de Intermediário I-1,4,1
[00222] A I-1,3 (20 g, 42,89 mmol) em dioxano (255 mL) bis(pinacolato)diboro (13,07 g, 51,46 mmol), acetato de potássio (12,63 g, 128,66 mmol) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), complexados com diclo- rometano (1:1) (1,75 g, 2,14 mmol) são adicionados. A mistura é purgada com nitrogênio durante 5 minutos, aquecida a 70 °C e agitada durante a noite a esta temperatura. A mistura de reação é diluída com diclorometano e água. A camada orgânica é separada e concentrada em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (éter de petróleo : EtOAc = 92:8 a 34:66). Produtividade 64% m/z 332 [M+H - Boc - ((CH3)2CH)2]+, rt 0,73 min, LC-MS Método Z011_S03. Síntese de Intermediário I-1,5
[00223] A I-1,4,1 (3,96 g, 7,71 mmol) em acetonitrila (60 mL) é adicionado R5 (2,50 g, 7,71 mmol) e a mistura é purgada com argônio. Solução de carbonato de sódio aquosa 2 mol/L (7,71 mL, 15,42 mmol) e di- cloreto de paládio de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno (502,6 mg, 0,77 mmol) são adicionados, a mistura de reação é purgada novamente com argônio e agitada a 80°C durante 90 minutos. A mistura de reação é diluída com solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturado, e extraída com acetato de etila várias vezes. A camada orgânica é lavada com solução salina, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo cru é purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (DCM : MeOH = 99:1 a 94:6) para fornecer I-1,5. Produtividade 75% m/z 631 [M+H]+, rt 1,09 min, LC-MS Método Z011_S03.
[00224] Os seguintes intermediários como mostrado na Tabela 1 são sintetizados de um modo similar a partir do intermediário I-1,4 e edutos apropriados:Tabela 1 Etapa 6: Síntese de Exemplo 1
[00225] A I-1,5 (3,64 g, 5,78 mmol) em acetonitrila (60 mL) é adicionado mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (5,49 g, 28,88 mmol) e a mistura de reação é agitada durante a noite a temperatura ambien- te. A mistura de reação é diluída com solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturado, e extraída com acetato de etila várias vezes. A camada orgânica é lavada com solução salina, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo cru é purificado por HPLC de fase reversa. Produtividade 84% m/z 531 [M+H]+, rt 1,00 min, LC-MS Método Z011_S03. Síntese de (1S,2S,4R)-N-[(1S)-1-ciano-2-[2-fluoro-4-[1'-(oxetan-3- il)espiro[3H-furo[3,4-c]piridina-1,4'-piperidina]-6-il]fenil]etil]-3- azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxamida (Exemplo 23) Exam ple 23 Legendas da figura acima: Exemplo 23 Etapa 1: Síntese de Intermediário I-1,5,22
[00226] A I-1,4 (92,2 mg, 0,17 mmol) em acetonitrila (3 mL) é adicionado R17 (48,0 mg, 0,17 mmol) e a mistura é purgada com argônio. Solução aquosa de carbonato de césio 2 mol/L (171 μL, 0,34 mmol) e dicloreto de paládio de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno (11,1 mg, 0,02 mmol) são adicionados, a mistura de reação é purgada novamente com argônio e agitada a 80°C no reator de micro- ondas durante 45 minutos. A mistura de reação é diluída com solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturado, e extraída com acetato de etila várias vezes. A camada orgânica é lavada com solução salina, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo cru é purificado por HPLC de fase reversa para fornecer I-1,5,22. Produtividade 52% m/z 632 [M+H]+, rt 1,04 min, LC-MS Método Z011_S03. Etapa 2: Síntese de Exemplo 23
[00227] A I-1,5,22 (56,0 mg, 0,09 mmol) em acetonitrila (2 mL) é adicionado mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (84,3 mg, 0,44 mmol) e a mistura de reação é agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação é basificada com TEA, filtrada através de um filtro de membrana e purificada por HPLC de fase reversa. Produtividade 83% m/z 532 [M+H]+, rt 0,96 min, LC-MS Método Z011_S03. Síntese de (1S,2S,4R)-N-[(1S)-1-ciano-2-[2-fluoro-4-[1'-(oxetan-3- il)espiro[5H-furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidina]-2-il]fenil]etil]-3- azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxamida (Exemplo 25) Legendas da figura acima: Exemplo 25 Etapa 1: Síntese de Intermediário I-1,5,24
[00228] A I-1,4 (2,304 g, 5,34 mmol) em acetonitrila (50 mL) é adicionado R19 (1,50 g, 5,34 mmol) e a mistura é purgada com argônio. Solução de carbonato de sódio aquosa 2 mol/L (5,343 mL, 10,69 mmol) e dicloreto de paládio de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno (348,2 mg, 0,53 mmol) são adicionados, mistura de reação é purgada novamente com argônio e agitada a 70°C no reator de micro-ond as durante 45 minutos. Quantidade adicional de I-1,4 (150 mg, 0,35 mmol) é adicionada e a mistura de reação é agitada a 70°C durante 25 minutos. A mistura de re- ação é diluída com solução de carbonato de hidrogênio de sódio satura-do, e extraída com acetato de etila várias vezes. A camada orgânica é lavada com solução salina, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo cru é purificado por cromatografia de coluna de síli-ca gel (DCM : MeOH = 99:1 a 9:1) para fornecer I-1,5,24. Produtividade 55% m/z 632 [M+H]+, rt 1,05 min, LC-MS Método Z011_S03. Etapa 2: Síntese de Exemplo 25
[00229] A I-1,5,24 (1,85 g, 2,93 mmol) em acetonitrila (50 mL) é adi-cionado mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (2,78 g, 14,64 mmol) e a mistura de reação é agitada durante a noite em temperatura am-biente. A mistura de reação é diluída com solução de carbonato de hi-drogênio de sódio saturado, e extraída com acetato de etila várias vezes. A camada orgânica é lavada com solução salina, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo cru é purificado por HPLC de fase reversa. Produtividade 88% m/z 532 [M+H]+, rt 0,97 min, LC-MS Método Z011_S03. Método B Síntese de (1S,2S,4R)-N-[(1S)-1-ciano-2-[2-fluoro-4-(1'- metilespiro[3H-furo[3,4-c]piridina-1,4'-piperidina]-6-il)fenil]etil]-3- azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxamida (Exemplo 26) Legendas da figura acima: exemplo 26 Etapa 1: Síntese de Intermediário I-2,1
[00230] A I-1,2 (1,0 g, 2,07 mmol) em dioxano (10 mL) R4 (512,99 mg, 2,27 mmol), acetato de potássio (607,92 mg, 9,65 mmol) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), complexados com diclo- rometano (1:1) (33,72 mg, 0,041 mmol) são adicionados. A mistura de reação é purgada com nitrogênio e aquecida a 70 °C durante a noite. Novamente R4 (100 mg, 0,44 mmol) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), complexados com diclo- rometano (1:1) (10 mg, 0,01 mmol) são adicionados e a mistura de re-ação é agitada a 70°C durante 2 horas. A mistura de reação é diluída com solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com solução salina, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo é purificado por HPLC de fase reversa. Produtividade 50% m/z 450 [M+H]+. Etapa 2: Síntese de Intermediário I-2,2
[00231] A I-2,1 (204,46 mg, 0,46 mmol) em acetonitrila (4 mL) é adicionado R10,7 (115 mg, 0,46 mmol) e a mistura é purgada com ar- gônio. Solução de carbonato de césio 2mol/L (455,09 μL, 0,91 mmol) e dicloreto de paládio de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno (29,66 mg, 0,046 mmol) são adicionados, a mistura de reação é purgada novamente com argônio e agitada a 80°C no reator de micro-ondas durante 45 minutos. A mistura de reação é diluída com água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com solução salina, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo é purificado por HPLC de fase reversa. Produtividade 75%. Etapa 3: Síntese de Intermediário I-2,3
[00232] A I-2,2 (212 mg, 0,34 mmol) em THF (5 mL) é adicionado boro-hidreto de lítio (2 mol/L, 0,26 mL, 0,51 mmol) e a mistura de reação é agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação é saciada com metanol, diluída com água e acetato de etila. A camada orgânica é lavada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio e solução salina, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. Produtividade 91%. Etapa 4: Síntese de Intermediário I-2,4
[00233] A I-2,3 (194 mg, 0,31 mmol) em THF (5 mL) são adicionados TEA (0,22 mL, 1,55 mmol) e anidrido p-toluenossulfônico (121,43 mg, 0,37 mmol) a 0°C. A mistura de reação é deixada atingir temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação é saciada com água e concentrada em vácuo. O resíduo é diluído com solução de carbonato de hidrogênio de sódio e extraído com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com solução salina, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo é purificado por HPLC de fase reversa. Produtividade 34% m/z 608 [M+H]+. Etapa 5: Síntese de Intermediário I-2,5
[00234] A I-2,4 (65 mg, 0,11 mmol) em diclorometano (2,5 mL) é adicionado R3 (63,72 mg, 0,27 mmol) e mistura de reação é agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação é diluída com acetato de etila e extraída com água. A camada orgânica é lavada com solução salina, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. Produtividade >95%. Etapa 6: Síntese de Exemplo 26
[00235] A I-2,5 (68 mg, 0,10 mmol) em acetonitrila (2 mL) é adicionado mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (98,70 mg, 0,52 mmol) e a mistura de reação é agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura de reação é basificada com TEA e purificada por HPLC de fase reversa. Produtividade 28% m/z 490 [M+H]+, rt 0,96 min, LC-MS Método Z011_S03. Método C Síntese de N-[(1S)-1-ciano-2-[2-fluoro-4-[1'-(oxetan-3-il)espiro[1H- isobenzofuran-3,4'-piperidina]-5-il]fenil]etil]-3- azabiciclo[2,2,2]octano-4-carboxamida ( Exemplo 27) Etapa 1: Síntese de Intermediário I-3,1
[00236] A uma solução resfriada a 0°C de I-1,1 (5,8 0 g, 22,2 mmol), ácido 3-terc-butoxicarbonil-3-azabiciclo[2,2,2]octano-4-carboxílico, preparada de acordo com Radchenko et al.J. Org. Chem. 2009, 55415544 (5,67 g, 22,2 mmol) e N-metil-morfolina (12,2 mL, 111,0 mmol) em diclorometano seco (67 mL) é adicionado PPA (13,08 mL (50% em acetato de etila), 22,2 mmol). A mistura de reação é deixada atingir temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação é diluída com solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturado e extraída com diclorometano várias vezes. A camada orgânica é lavada com solução salina, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer I-3,1, que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. Produtividade 73%, m/z 398/400 [M+H]+, rt 0,87 min, LC-MS Método Z011_S03. Etapa 2: Síntese de Intermediário I-3,2
[00237] A uma solução resfriada a 0°C de I-3,1 (8,625 g, 21,66 mmol) em 300 mL de diclorometano seco é adicionado gota a gota uma solução de dicarbonato de di-terc-butila (6,26 g, 28,70 mmol) em 20 ml de diclorometano seco. A mistura de reação é agitada durante 2 horas a 0°C, deixada atingir temperatura ambiente, e agitada durante 2 dias. A mistura de reação é concentrada em vácuo para fornecer I-3,2 que foi usada na próxima etapa sem outra purificação. Produtividade 98%, m/z 398/400 [M+H - Boc]+, rt 1,04 min, LC-MS Método Z011_S03. Etapa 3: Síntese de Intermediário I-3,3
[00238] A uma suspensão de I-3,2 (5,52 g, 11,07 mmol) em diclo- rometano seco (70 mL) é adicionado R3 (3,96 g, 16,60 mmol) em quarto porções e a mistura de reação é agitada durante a noite em temperatura ambiente. Quantidade adicional de R3 (791,0 mg, 3,32mmol) é adicionada e a mistura de reação é agitada durante 6 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação é diluída com diclo- rometano, lavada com solução aquosa de ácido tartárico a 10%, solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturado, solução salina, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo obtido é purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (éter de petróleo: EtOAc = 94:6 a 69:31) para fornecer I-3,3. Produtividade 77% m/z 380/382 [M+H - Boc]+, rt 1,10 min, LC-MS Método Z011_S03. Etapa 4: Síntese de Intermediário I-3,4
[00239] A I-3,3 (3,61 g, 7,52 mmol) em dioxano (45 mL) bis(pinacolato)diboro (3,24 g, 12,78 mmol), acetato de potássio (2,21g, 22,55 mmol) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), com- plexados com diclorometano (1:1) (61,4 mg, 0,08 mmol) são adicionados. A mistura é purgada com nitrogênio durante 5 minutos e aquecida a 70 °C durante 3 horas. A mistura de reação é diluída com água e extraída com diclorometano. A camada orgânica é lavada com solução salina, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (éter de petróleo: EtOAc = 100:0 a 91:9) para fornecer I-3,4. Produtividade 68% m/z 346 [M+H - Boc - ((CH3)2CH)2]+, rt 0,77 min, LC-MS Método Z011_S03. Etapa 5: Síntese de Intermediário I-3,5
[00240] A I-3,4 (1,14 g, 2,16 mmol) em acetonitrila (30 mL) é adicionado R5 (0,70 g, 2,16 mmol) e a mistura é purgada com argônio. Solução de carbonato de sódio aquosa 2 mol/L (2,16 mL, 4,32 mmol) e di- cloreto de paládio de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno (141,0 mg, 0,22 mmol) são adicionados, a mistura de reação é purgada novamente com argônio durante 5 minutos e agitada a 80°C d urante 70 minutos no reator de micro-ondas. A mistura de reação é diluída com solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturado, e extraída com acetato de etila várias vezes. A camada orgânica é lavada com solução salina, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo cru é purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (DCM : MeOH = 99:1 a 9:1) para fornecer I-3,5. Produtividade 81% m/z 645 [M+H]+, rt 1,11 min, LC-MS Método Z011_S03. Etapa 6: Síntese de Exemplo 27
[00241] A I-3,5 (923,0 mg, 1,43 mmol) em acetonitrila (40 mL) é adicionado mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (681,0 mg, 3,58 mmol) e a mistura de reação é agitada durante 3 dias em temperatura ambiente. A mistura de reação é neutralizada com TEA e concentrada em vácuo. Água foi adicionada e a mistura de reação é extraída com acetato de etila várias vezes. A camada orgânica é lavada com solução salina, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo cru é purificado por HPLC de fase reversa. Produtividade 61%, m/z 545 [M+H]+, rt 1,02 min, LC-MS Método Z011_S03. Método D Síntese alternativa de N-[(1S)-1-ciano-2-[2-fluoro-4-[1'-(oxetan-3- il)espiro[1H-isobenzofuran-3,4'-piperidina]-5-il]fenil]etil]-3- azabiciclo[2,2,2]octane-4-carboxamida ( Exemplo 27) Legendas da figura acima: Exemplo 27 Etapa 1: Síntese de Intermediário I-4,1
[00242] A R1 (340 mg, 0,94 mmol) em dioxano (7 mL) R4 (288 mg, 1,28 mmol), acetato de potássio (277 mg, 2,82 mmol) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), complexados com diclo- rometano (1:1) (15,3 mg, 0,02 mmol) são adicionados. A mistura é purgada com nitrogênio e aquecida a 70 °C durante 2 horas. A mistura de reação é diluída com solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com solução salina, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo é purificado por HPLC de fase reversa para fornecer I-4,1. Produtividade 90%, m/z 325 [M-H]-, rt 0,94 min, LC-MS Método Z020_S01. Etapa 2: Síntese de Intermediário I-4,2
[00243] A I-4,1 (228 mg, 0,70 mmol) em acetonitrila (10 mL) é adicionado R5 (239 mg, 0,70 mmol) e a mistura é purgada com argônio. Solução aquosa de carbonato de potássio 2 mol/L (700 μL, 1,4 mmol) e dicloreto de paládio de 1,1-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno (46 mg, 0,07 mmol) são adicionados, a mistura de reação é purgada novamen- te com argônio e agitada a 80°C durante 45 minutos no reator de micro-ondas. A mistura de reação é diluída com solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com solução salina, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo é purificado por HPLC de fase reversa para fornecer I-4,2. Produtividade 80%, m/z 526 [M+H]+, rt 0,83 min, LC-MS Método Z011_S03. Etapa 3: Síntese de Intermediário I-4,3
[00244] A I-4,2 (294 mg, 0,56 mmol) em diclorometano (10 mL) é adicionado R3 (333 mg, 1,4 mmol) e a mistura de reação é agitada du-rante 40 minutos em temperatura ambiente. DCM é removido em vácuo, o resíduo obtido é repartido entre acetato de etila e solução aquosa de ácido tartárico a 10%, as fases são separadas e a fase aquosa é extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada é lavada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturado, solução salina, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer I-4,3. Produtividade 95%, m/z 508 [M+H]+, rt 1,06 min, LC-MS Método Z011_S03. Etapa 4: Síntese de Intermediário I-4,4
[00245] A I-4,3 (320 mg, 0,63 mmol) em acetonitrila (8 mL) é adicionado mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (600 mg, 3,15 mmol) e a mistura de reação é agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação é diluída com solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturado e extraída com acetato de etila três vezes. A camada orgânica é lavada com solução salina, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. Produtividade 80%, m/z 408 [M+H]+, rt 0,90 min, LC-MS Método Z011_S03. Etapa 5: Síntese de Exemplo 27
[00246] A I-4,4 (30 mg, 0,07 mmol) em DMF (1 mL) são adicionados ácido 3-terc-butoxicarbonil-3-azabiciclo[2,2,2]octano-4-carboxílico, preparado de acordo com Radchenko et al.J. Org. Chem. 2009, 5541- 5544 (19 mg, 0,07 mmol), N-metil-morfolina (16 μL, 0,15 mmol) e PPA (43 μL, 50% em DMF) em temperatura ambiente. A mistura de reação é agitada durante 2,5 horas em temperatura ambiente, diluída com solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturado e extraída com acetato de etila várias vezes. A camada orgânica é lavada com solução salina, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo é purificado por HPLC de fase reversa para fornecer Exemplo 27 (Após a preparação e/ou purificação, desproteção de grupo Boc ocorre). Produtividade 32%, m/z 545 [M+H]+, rt 1,02 min, LC-MS Método Z011_S03. Síntese de materiais de partida/edutos Síntese de N-[(1S)-2-amino-1-[(4-bromo-2-fluoro-fenil)metil]-2-oxo- etil]carbamato de terc-butila (R1) Etapa 1: Síntese de Intermediário I-5,1
[00247] (2R)-(-)-2,5-Di-idro-3,6-dimetóxi-2-isopropilpirazina (212 g, 1151 mmol) em tetra-hidrofurano seco (600 mL) é resfriado a -78°C. Em seguida n-butil lítio (2,5 M em hexanos, 552 mL, 1381 mmol) é adicionado gota a gota, mantendo a temperatura abaixo de -78°C. Após 30 minutos brometo de 4-bromo-2-fluorobenzila (324g, 1209mmol) em tetra-hidrofurano seco (120 mL) é adicionado gota a gota. A mistura de reação é agitada a -78°C durante 1 hora. A mistura é saciada com solução saturada de NH4Cl e extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com solução salina, secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia flash (heptano / acetato de etila = 80/20). Produtividade 60%. Etapa 2: Síntese de Intermediário I-5,2
[00248] A I-5,1 (104 g, 265 mmol) em acetonitrila (600 mL) HCl a 0,2 M aquoso (2788 mL, 558 mmol) é adicionado. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura é extraída com dietil éter e o pH da camada aquosa é ajustada para ~8 com solução de NaHCO3 saturado. Em seguida, ela é extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com solução salina, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. Produtividade 80%. Etapa 3: Síntese de Intermediário I-5,3
[00249] I-5,2(62,4 g, 211 mmol) é agitada em HCl a 3 M aquoso (3 mol/L, 1000 mL) a 60°C durante 16 horas. A mistura é resfriada e o pH é ajustado para ~7 com NaOH a 6 M aquoso. Em seguida a mistura de reação é filtrada, lavada três vezes com água e secada em um forno à vácuo a 40°C durante 12 horas. Produtividade 74%. Etapa 4: Síntese de Intermediário I-5,4
[00250] A I-5,3 (151g, 546 mmol) em 1,4-dioxano (2,2 L) é adicionado carbonato de sódio a 2M aquoso (301 mL, 602 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (138 g, 632 mmol). A mistura é agitada durante 4 horas. Em seguida, água é adicionada e o pH é ajustado para ~4-5 com ácido cítrico. A mistura é extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com solução salina, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo é agitado em heptano du rante 15 minutos e o produto é filtrado. Produtividade 87%. Etapa 5: Síntese de R1
[00251] A I-5,4 (181 g, 476 mmol) em DMF seco (1200 mL) N- metilmorfolina (72 g, 713 mmol) e TBTU (153 g, 476 mmol) são adicio-nados e a mistura de reação é agitada durante 30 minutos. Em seguida, a mistura de reação é resfriada a 0°C e solução de cloreto de amônio aquoso a 35% (47 mL, 856 mmol) é adicionada e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. Água é adicionada e o produto formado é filtrado e lavado três vezes com água. O produto é secado em um forno à vácuo a 40°C durante 72 horas. Produtividade 64%. Síntese de (1S,2S,4R)-3-[(terc-butóxi)carbonil]-3- azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato (R2)
[00252] O composto é comercialmente disponível ou pode ser sintetizada em analogia a Tararov et al, Tetrahedron Asymmetry 13 (2002), 25-28. Etapa 1: Síntese de Intermediário I-6,1
[00253] Uma solução de oxoacetato de etila (44,9g, 0,44 mol), re-centemente destilado de uma solução comercialmente disponível em tolueno (a 50mbar, 55°C) em dietiléter (300 ml) é resfriada a -10°C, seguido por adição gota a gota de (R)-(+)-1-feniletanoamina (53 g, 440mmol), mantendo a temperatura abaixo de 0°C. Apó s completa adição, MgSO4*H2O (91g, 660 mmol) é adicionado, e a mistura resultante agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura é filtrada, o líquido mãe concentrado em vácuo e o resíduo destilado sob pressão reduzida para Produtividade I-6,1 (47g, m/z 206 [M+H]+, rt 1,29 min, LC-MS Método V003_003). O produto é usado sem outra purificação. Etapa 2: Síntese de Intermediário I-6,2
[00254] Uma solução de I-6,1 (47g, 229 mmol) e 1,3- ciclopentadieno (30g, 458 mmol) (recentemente destilado de diciclo- pentadieno) em DMF (150 ml) e 120 μl de água é resfriada para 0°C, antes de TFA (18 ml, 234 mmol) ser adicionado gota a gota. A mistura é agitada durante a noite em temperatura ambiente, em seguida adicionada a uma solução de 40g de NaHCO3 em 1200 ml de água e extraída com dietil éter. A camada orgânica é separada, lavada subsequentemente com NaHCO3 aquoso e água, secada sobre MgSO4, e concentrada em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (ciclo-hexano/acetato de etila = 9:1) para Produtividade I-6,2 (Produtividade 52% m/z 272 [M+H]+, rt 0,42 min, LC-MS Método X001_004). Etapa 3: Síntese de Intermediário I-6,3
[00255] A uma solução de I-6,2 (24,8 g, 91 mmol) em etanol (250ml), níquel Raney é adicionado (2,5 g) e reagido em 3,51 kg/cm2 sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente. O catalisador é filtrado, a solução é concentrada em vácuo e o resíduo é purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (ciclo-hexano/acetato de etila 9:1). Após evaporação do solvente orgânico, o produto obtido é redissolvido em dietil éter e triturado com solução de HCl em dioxano, concentrado em vácuo, redissolvido em 200 ml de etanol e concentrado em vácuo para Produtividade I-6,3 (Produtividade 78% m/z 274 [M+H]+, rt 0,42 min, LC-MS Método X001_004). Etapa 4:Síntese de Intermediário I-6,4
[00256] A uma solução de I-6,3 (22 g, 71 mmol) em etanol (250 ml), Pd/C a 10% é adicionado (2,5 g) e reagido em 15 bar sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente. O catalisador é filtrado, a solução é concentrada em vácuo. O resíduo é lavado com di-isopropil éter para Produtividade I-6,4 (Produtividade 98% m/z 170 [M+H]+, rt 0,48 min, LC-MS Método V001_007). Etapa 5: Síntese de Intermediário I-6,5
[00257] A I-6,4 (14,3 g, 69,3 mmol) em uma solução de trietilamina (24,6 ml, 175,3 mmol), THF (150 ml) e água (2 mL), dicarbonato de di- terc-butila (15,9 g, 73 mmol) é adicionado e a mistura resultante é agitada durante 40 horas em temperatura ambiente, em seguida concentrada em vácuo. Acetato de etila é adicionado ao resíduo, subsequentemente extraída com água, ácido acético aquoso a 1N e água, antes da camada orgânica ser secado sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para Produtividade I-6,5 (Produtividade 95% m/z 270 [M+H]+, rt 1,33 min, LC-MS Método V003_003). Etapa 6: Síntese de R2
[00258] Uma mistura de I-6,5 (16,9 g; 63 mmol) em acetona (152 ml), água (50 ml) e hidróxido de lítio (3g, 126 mmol) é agitada durante a noite em temperatura ambiente. Água (100 ml) é adicionada, o volume reduzido em vácuo antes de resfriamento para 0°C seguido pela adição de HCl aquoso a 1N para acidificar para um pH de 2 a 3, imediatamente seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com água, secada (MgSO4) e concentrada. Ao resíduo, diclorometano (100 ml) e ciclo-hexano (100 ml) são adicionados, o volume reduzido em vácuo pela metade e a mistura temperada a 15°C. O precipitado é filtrado, lavado com ciclo-he xano para produtividade R2 (Produtividade 66%, m/z 242 [M+H]+). Síntese de 5-bromo-1'-(oxetan-3-il)espiro[1H-isobenzofuran-3,4'- piperidina] (R5) Etapa 1: Síntese de Intermediário I-7,1
[00259] 2-amino-4-bromobenzoato de metila (10 g, 43,47 mmol) é suspenso em ácido sulfúrico a 20% (200 mL) e a solução obtida é res-friada até 0°C. Nitrito de sódio (3,60 g, 52,16 mmo l), dissolvido em água (40 mL), é adicionado gota a gota entre 0°C a 5°C e a mistura de reação é agitada durante 40 minutos adicionais a esta temperatura. Depois, uma solução resfriada (aproximadamente 0°C) de iodeto de potássio (14,43 g, 86,93 mmol) em água (40 mL) é adicionada gota a gota e a mistura de reação é agitada durante 1 hora a 5°C. A mistura de reação é despejada sobre água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com água, solução de tiossulfato de sódio aquoso a 10%, solução salina, secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. Produtividade 94%. Etapa 2: Síntese de Intermediário I-7,2
[00260] I-7,1 (9,42 g, 27,63 mmol) e 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (6,24 g, 30,40 mmol) em THF seco (200 mL) é resfriada até -70°C. Complexo de cloreto de isopropilmagnésio de cloreto de lítio (1,3 mol/L em THF, 23,38 mL, 30,40 mmol) é adicionado gota a gota e a mistura de reação é agitada durante 20 minutos adicionais a esta temperatura, é deixada atingir temperatura ambiente e agitada durante 45 minutos. A mistura de reação é saciada com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com solução salina, secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O resíduo cru é purifica- do por cromatografia de coluna flash (éter de petróleo : EtOAc = 95:5 a 40:60) para fornecer I-7,2. Produtividade 74%, m/z 326,328 [M+H - terc-Bu]+, rt 1,09 min, LC-MS Método Z011_S03.
[00261] Os seguintes intermediários como mostrado na Tabela 2 são sintetizados de um modo similar dos Intermediários apropriados: Tabela 2 Síntese alternativa de Intermediário I-7,1
[00262] A ácido 4-bromo-2-iodobenzóico (9,0 g, 27,53 mmol) em metanol (50 mL) é adicionado ácido sulfúrico concentrado (10 mL) e a mistura de reação é agitada durante 90 minutos a 80°C. A mistura de reação é despejada sobre água gelada, carbonato de hidrogênio de sódio é adicionado até um pH de valor 7 ser atingido e a mistura de reação é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com solução salina, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. Produtividade 95%. Etapa 3: Síntese de Intermediário I-7,3
[00263] A I-7,2 (8,11 g, 21,22 mmol) em THF (100 mL) é adicionado boro-hidreto de lítio (2mol/L em THF, 21,22 mL, 42,44 mmol) e a mistura de reação é agitada durante a noite em temperatura ambiente. Análise de HPLC-MS indicou 20% de conversão. Boro-hidreto de lítio adicional (2mol/L em THF, 27,0 mL, 54,0 mmol) é adicionado gota a gota e a mistura de reação é agitada durante 6 dias em temperatura ambiente. A mistura de reação é cuidadosamente saciada com água ao mesmo tempo em que resfria para aproximadamente 0°C com um banho de gelo. Solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturado é adicionada à mistura de reação, o precipitado obtido é filtrado, e o líquido mãe é extraído com acetato de etila várias vezes. A camada orgânica é lavada com solução salina, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. Produtividade >95%, m/z 312/314 [M+H - terc-Butila - H2O]+, rt 1,01 min, LC-MS Método Z011_S03. Etapa 4: Síntese de Intermediário I-7,4
[00264] I-7,3 (605 mg, 1,57 mmol) é dissolvido em THF seco (20mL) e resfriado até 0°C, TEA (1,09 mL, 7,83 mmol ) e anidrido p- toluenossulfônico (613,44 mg, 1,88 mmol) são adicionados. A mistura de reação é deixada atingir temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação é diluída com água e solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada e extraída com acetato de etila várias vezes. A camada orgânica é lavada com solução salina, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo é purificado por HPLC de fase reversa. Produtividade 72%, m/z 368; 370 [M+H]+ Etapa 5: Síntese de Intermediário I-7,5
[00265] I-7,4 (240 mg, 1,57 mmol) é dissolvido em DCM seco (2 mL) e TFA (500 μL, 6,53 mmol) é adicionado. A mistura de reação é deixada durante 70 minutos em temperatura ambiente. A mistura de reação é concentrada em vácuo, o resíduo é redissolvido em metanol, filtrado por meio de cartucho de fase sólida (Resina StratoSpheresTM PL-HCO3 MP) e metanol é removido em vácuo. Produtividade 97%, m/z 268; 270 [M+H]+, rt 0,93 min, LC-MS Método Z011_S03. Síntese alternativa de Intermediário I-7,5
[00266] I-7,3 (8,39 g, 21,71 mmol) é dissolvido em THF seco (25mL), HCI aquoso a 5N (25 mL) é adicionado e a mistura de reação é agitada a 90°C durante 30 horas. A mistura de rea ção é resfriada para temperatura ambiente, basicificada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturado e extraída com acetato de etila várias vezes. A camada orgânica é lavada com solução salina, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. Produtividade 76%, m/z 268; 270 [M+H]+, rt 0,93 min, LC-MS Método Z011_S03. Etapa 6: Síntese de R5
[00267] I-7,5 (5,0 g, 18,49 mmol) é dissolvido em tetra-hidrofurano seco (20 mL), 3-oxetanona (1,78 mL, 27,73 mmol) e ácido acético (1,06 mL, 18,49 mmol) são adicionados e a mistura de reação é agitada durante 25 minutos em temperatura ambiente. Triacetoxiboro- hidreto de sódio (6,82 g, 30,57 mmol) é adicionado e a mistura de reação é agitada durante 30 minutos adicionais em temperatura ambiente. A mistura de reação é saciada com MeOH, diluída com solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturado e extraída com acetato de etila várias vezes. A camada orgânica é lavada com solução salina, secada sobre MgSO4 e concentrada em vácuo para fornecer R5. Produtividade 89%, m/z 324, 326 [M+H]+, rt 0,93 min, LC-MS Método Z011_S03. Síntese de 6-bromo-1'-metil-espiro[indano-1,4'-piperidina] (R7) Etapa 1: Síntese de Intermediário I-8,1
[00268] A R6, adquirido de WUXI APPTEC (200 mg, 0,55 mmol) em diclorometano (3 mL) é adicionado ácido trifluoroacético (0,25 mL) e a mistura de reação é agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação é concentrada em vácuo, o resíduo é redissolvido em metanol, filtrado por meio de cartucho de fase sólida (Resina Stra- toSpheresTM PL-HCO3 MP) e metanol é removido em vácuo. Produtividade >95%. Etapa 2: Síntese de R7
[00269] A I-8,1 (152 mg, 0,57 mmol) em metanol (4 mL) são adicionados formaldeído (37% em água, 0,21 mL, 2,86 mmol) e ácido acético (0,05 mL, 0,86 mmol). A mistura de reação é agitada 2 horas em temperatura ambiente. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (302,6 mg, 1,43 mmol) é adicionado e a mistura de reação é agitada 80 minutos em temperatura ambiente. A mistura de reação é concentrada, triturada com água e solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturado e solução salina. O precipitado é filtrado e o filtrado é secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado em vácuo para Produtividade R7. Produtividade 89%. Síntese de 5-bromo-1,1'-dimetil-espiro[indolina-3,4'-piperidina]-2- ona (R10) Etapa 1: Síntese de R9
[00270] A R8, adquirido de ACTIVATE (200 mg, 0,53 mmol) em DMF (4 mL) é adicionado hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 31,5 mg, 0,79 mmol) após resfriamento para 0°C e a mistura de reação é agitada durante 30 minutos adicionais em temperatura ambiente. lodeto de metila (36 μL, 0,58 mmol) é adicionado e a mistura de reação é agitada durante 40 minutos em temperatura ambiente. A mistura de reação é diluída com água e extraída com acetato de eti- la. A camada orgânica é lavada com água e solução salina, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer R9. Produtividade 98%. Etapa 2: Síntese de Intermediário I-9,1
[00271] A R9 (191 mg, 0,48 mmol) em diclorometano (5 mL) é adicionado ácido trifluoroacético (0,5 mL) e mistura de reação é agitada durante 20 minutos em temperatura ambiente. A mistura de reação é concentrada em vácuo, o resíduo é redissolvido em metanol, filtrado por meio de cartucho de fase sólida (Resina StratoSpheresTM PL- HCO3 MP) e metanol é removido em vácuo. Produtividade > 95%
[00272] Os seguintes intermediários como mostrado na Tabela 3 são sintetizados de um modo similar a partir dos Intermediários apropriados: Tabela 3 Etapa 3: Síntese de R10
[00273] A I-9,1 (152 mg, 0,52 mmol) em metanol (5 mL) são adicionados formaldeído (37% em água, 0,19 mL, 2,58 mmol) e ácido acético (0,044 mL, 0,77 mmol). A mistura de reação é agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (273,0 mg, 1,29 mmol) é adicionado e a mistura de reação é agitada durante 40 minutos em temperatura ambiente. A mistura de reação é concentrada, diluída com água e solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com solução salina, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. Produtividade >95%, 309; 311 [M+H]+, rt 0,75 min, LC-MS Método Z012_S04.
[00274] Os seguintes intermediários como mostrado na Tabela 4 são sintetizados de um modo similar a partir dos Intermediários apro- priados: Tabela 4 Síntese de sal de TFA de 5-bromoespiro[indolina-3,4'-piperidina]- 2-ona (R11)
[00275] A R8, adquirido de ACTIVATE (150 mg, 0,39 mmol) em di- clorometano (3 mL) é adicionado ácido trifluoroacético (0,5 mL) e a mistura de reação é agitada durante 45 minutos em temperatura am-biente. A mistura de reação é concentrada. Produtividade 100%. Síntese de 5-bromo-2-oxo-espiro[indolina-3,3'-pirrolidina]-1'- carboxilato de terc-butila (R12)
[00276] A 2-oxoespiro[indolina-3,3'-pirrolidina]-1'-carboxilato de terc- butila, adquirido de Zerenex (50,0 mg, 0,17 mmol) em acetonitrila (1,5mL) é adicionado N-bromossucinimida (30,5 mg, 0,17 mmol) e a mistura de reação é agitada durante 5 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação é diluída com água e solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com solução salina, secada e concentrada em vácuo. Produtividade 80%, m/z 367; 369 [M+H]+ Síntese de 5-bromo-1-metil-espiro[indolina-3,3'-piperidina]-2-ona (R13) Etapa 1: Síntese de Intermediário I-10,1
[00277] A 1-metilespiro[indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona, adquirido de ChemBridge Corporation (1,0 g, 4,62 mmol) em diclorometano (20mL) são adicionados TEA (0,64 mL, 4,62 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (958,6 mg, 4,39 mmol). A mistura de reação é agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente, diluída com água e solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturado e extraída com diclorometano. As fases são separadas e a camada aquosa é extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre MgSO4 e concentradas em vácuo. Produtividade >95%, m/z 261 [M+H - terc-Butil]+, rt 1,06 min, LC-MS Método Z020_S01. Etapa 2: Síntese de Intermediário I-10,2
[00278] A I-10,1 (1,54 g, 4,87 mmol) em acetonitrila (35 mL) é adicionado N-bromossucinimida (856,7 mg, 5 mmol) e a mistura de reação é agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação é diluída com água e solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturado e solução salina, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. Produtividade 93%, m/z 340 [M+H - terc-Butil]+, rt 1,13 min, LC-MS Método Z020_S01. Etapa 3: Síntese de R13
[00279] A I-10,2 (200 mg, 0,51 mmol) em diclorometano (10 mL) é adicionado ácido trifluoroacético (5 mL) e a mistura de reação é agitada durante 15 minutos em temperatura ambiente. A mistura de reação é concentrada em vácuo e liofilizada. O resíduo é dissolvido em diclo- rometano e extraído com 1mol/L de hidróxido de sódio aquoso e solução salina. A camada orgânica é secada e concentrada em vácuo. Produtividade 88%, m/z 295; 297 [M+H]+, rt 0,59 min, LC-MS Método Z020_S01. Síntese de 6-cloro-3-oxo-espiro[furo[3,4-c]piridina-1,4'-piperidina]- 1'-carboxilato de terc-butila (R14) Etapa 1: Síntese de Intermediário I-11,1
[00280] A Síntese do Intermediário I-11,1 é descrita em EP2072519 A1, p. 36.
[00281] A -78°C, uma solução de hexano (94 mL, 150, 81 mmol) de n-butil lítio a 1,6 M é adicionado gota a gota a uma solução de THF (110 mL) de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (16,14 g, 113,10 mmol) e a solução obtida é agitada durante 1 hora. Depois, uma solução de THF (50 mL) de ácido 6-cloronicotínico (6,0 g, 37,70 mmol) é adicionado gota a gota durante 1 hora e a mistura de reação é agitada durante 2 horas. Uma solução de THF (50 mL) de 1-benzil-4-piperidona (21,6 g, 113,10 mmol) é adicionado gota a gota a -78°C. Após agitação durante 2 horas, água (70 mL) é adicionada, e a mistura de reação é aquecida a temperatura ambiente.
[00282] A camada aquosa é separada, e a camada orgânica é extraída com solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 N (2 x 75 mL). A camada aquosa obtida é extraída com dietil éter (100 mL), e a camada aquosa é acidificada (pH~1) por adição de ácido hidroclórico concentrado.
[00283] Após agitação durante 1 hora, o precipitado é filtrado, lavado com água, e dissolvido em acetato de etila.
[00284] A camada orgânica é lavada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada aquosa, secada sobre Na2SO4 e concen-trada em vácuo. O resíduo é lavado com dietil éter. Produtividade 66%, m/z 329 [M+H]+, rt 0,72 min, LC-MS Método Z012_S04.
[00285] O seguinte Intermediário como mostrado na Tabela 5 é sin-tetizado de um modo similar a partir do Intermediário apropriado:Tabela 5 Etapa 2: Síntese de Intermediário I-11,2
[00286] I-11,1 (2,0 g, 6,08 mmol) em dicloroetano (15 mL) é resfria da até 0°C. A solução de cloroformiato de 1-cloroet ila (1,98 mL, 18,25mmol) em dicloroetano (5 mL) é adicionado lentamente e a mistura de reação é agitada durante outros 15 minutos a 0°C. Depois, a mistura de reação é aquecida até refluxo e agitada durante a noite. A mistura de reação é concentrada em vácuo. O resíduo é dissolvido em metanol e aquecido até refluxo durante 30 minutos, durante este tempo o precipitado é formado. A mistura de reação é diluída com diclo- rometano e o precipitado é filtrado para fornecer I-11,2 (cloridrato). Produtividade 61%. Etapa 3: Síntese de R14
[00287] A I-11,2 (500 mg, 1,82 mmol) em diclorometano (10 mL) são adicionados TEA (0,51 mL, 3,64 mmol) e dicarbonato de di-terc- butila (396,6 mg, 1,82 mmol). A mistura de reação é agitada durante 20 minutos em temperatura ambiente, diluída com água e solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturado e extraída com diclorome- tano. A camada orgânica é secada e concentrada em vácuo. Produti-vidade 91%. Síntese de 3-cloro-1'-metil-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'- piperidina]-7-ona (R15)
[00288] A -78°C, uma solução de hexano (2,38 mL, 3, 81 mmol) de n-butil lítio a 1,6 M é adicionado gota a gota a uma solução de THF (5mL) de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,76 mL, 4,43 mmol) e a solução obtida é agitada durante 1 hora a esta temperatura. Depois, uma solução de THF (1 mL) de ácido 5-cloro-2-piridinacarboxílico (0,2 g, 1,27 mmol) é adicionado gota a gota durante 5 minutos e mistura de reação é agitada durante 45 minutos. Uma solução de THF (1 mL) de 1-metil- 4-piperidona (0,44 mL, 3,81 mmol) é adicionado gota a gota a -78°C. Após 1 hora, água (10 mL) é adicionada, e mistura de reação é aquecida para temperatura ambiente.
[00289] Acetato de etila (15 mL) e solução de NaHCO3 saturado aquoso (15 mL) são adicionados a uma mistura de reação e a camada aquosa é separada. A camada orgânica é extraída com solução de NaHCO3 saturado aquoso (2x10 mL). A fase aquosa combinada é acidificada (pH~1) por adição de ácido hidroclórico concentrado.
[00290] Após agitação durante 1 hora, a mistura de reação é basifi- cada por adição de solução de NaHCO3 saturado aquoso e extraída com acetato de etila (4 x 25 mL). A camada orgânica é lavada com solução salina, secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo para fornecer R15. Produtividade 21%, m/z 253, 255 [M+H]+, rt 0,41 min, LC- MS Método Z012_S04. Síntese de 6-cloro-1'-(oxetan-3-il)espiro[furo[3,4-c]piridina-1,4'- piperidina]-3-ona (R16) a) Geração de base livre:
[00291] I-11,2 (200 mg, 0,73 mmol) foi parcialmente dissolvido em metanol seco, carbonato de tetra-alquil amônio ligado a polímero (Al-drich, 540293) é adicionado e esta mistura é agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. Carbonato de tetra-alquil amônio ligado a polímero é filtrado e o metanol é removido em vácuo para fornecer a base livre de I-11,2. b) Base livre de I-11,2 é dissolvido na mistura de diclorometano seco (3 mL) / tetra-hidrofurano seco (1 mL), 3-oxetanona (0,23 mL, 3,64mmol) e ácido acético (0,06 mL, 1,1 mmol) são adicionados. A mistura de reação é agitada durante 75 minutos em temperatura ambiente, em seguida triacetoxiboro-hidreto de sódio é adicionado e a mistura de reação agitada durante 15 minutos em temperatura ambiente. A mistura de reação é diluída com solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com solução salina, secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. Produtividade 80%, m/z 295 [M+H]+, rt 0,75 min, LC-MS Método Z011_S03. Síntese de 6-cloro-1'-(oxetan-3-il)espiro[3H-furo[3,4-c]piridina-1,4'- piperidina] (R17) Etapa 1: Síntese de Intermediário I-11,3
[00292] A I-11,1 (1,00 g, 3,04 mmol) em metanol (15 mL) é adicionado boro-hidreto de sódio (345 mg, 9,12 mmol) em porções pequenas e a mistura de reação é agitada durante 20 horas em temperatura ambiente. Boro-hidreto de sódio adicional (750 mg, 19,82 mmol) é adicionado em 3 porções (cada uma de 250 mg) durante 5 horas à mistura de reação. A mistura de reação é saciada com água e diluída com acetato de etila. A camada orgânica é separada e camada aquosa é extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada é lavada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturado, solução salina, secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O resíduo é purificado por HPLC de fase reversa para forneceer I-11,3. Produtividade 40%, m/z 333 [M+H]+, rt 0,91 min, LC-MS Método Z011_S03. Etapa 2: Síntese de Intermediário I-11,4
[00293] A I-11,3 (378 mg, 1,14 mmol) em THF seco (5 mL) são adi-cionados TEA (0,95 mL, 6,81 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,26 mL, 3,5 mmol) a 0°C. A mistura de reação é de ixada atingir temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A mistura de reação é diluída com solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com solução salina, secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo para fornecer produto cru que é usado na próxima etapa sem outra purificação. Produtividade 95%, m/z 315 [M+H]+, rt 1,06 min, LC-MS Método Z011_S03. Etapa 3: Síntese de Intermediário I-11,5
[00294] A uma solução de I-11,4 (246 mg, 0,78 mmol) em dicloroe- tano (4 mL) é adicionado cloroformiato de 1-cloroetila (0,42 mL, 3,91 mmol) e a mistura de reação é aquecida até refluxo e agitada durante 3 horas. Dicloroetano foi removido em vácuo, o resíduo obtido é redis- solvido em metanol (3 mL) e a solução obtida é refluxada durante 30 minutos. A mistura de reação é resfriada para temperatura ambiente e purificada por HPLC de fase reversa para fornecer I-11,5. Produtividade 72%, m/z 225 [M+H]+, rt 0,71 min, LC-MS Método Z011_S03. Etapa 4: Síntese de R17
[00295] I-11,5 (114 mg, 0,51 mmol) é dissolvido em tetra- hidrofurano seco (2 mL), 3-oxetanona (0,05 mL, 0,76 mmol) e ácido acético (0,044 mL, 0,76 mmol) são adicionados e a mistura de reação é agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. Triacetoxiboro- hidreto de sódio (269 mg, 1,27 mmol) é adicionado e a mistura de reação é agitada durante 15 minutos adicionais em temperatura ambiente. A mistura de reação é diluída com solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com solução salina, secada sobre MgSO4 e concentrada em vácuo para fornecer R17. Produtividade 62%, m/z 281 [M+H]+, rt 0,76 min, LC-MS Método Z011_S03. Síntese de 2-cloro-1'-(oxetan-3-il)espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'- piperidina]-5-ona (R18) Etapa 1: Síntese de Intermediário I-12,1
[00296] 2-Amino-6-clorinonicotinonitrila, adquirido de ABLOCK PHARMATECH (2,0 g, 13,02 mmol) é dissolvido em tetra-hidrofurano seco (40 mL), iodeto de cobre (I) (3,72 g, 19,54 mmol), di-iodometano (8,39 mL, 104,2 mmol) e nitrito de terc-butila (6,20 mL, 52,1 mmol) são adicionados. A mistura de reação é refluxada durante 1,5 horas, resfriada até temperatura ambiente e todos os voláteis são removidos em vácuo. O resíduo obtido é dissolvido em acetato de etila (100 mL) e lavado com solução de tiossulfato de sódio aquoso a 10% (25 mL), solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturado (25 mL), secado sobre MgSO4, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo cru é purificado por cromatografia de coluna flash para fornece I-12,1 (eluente: éter de petróleo / acetato de etila). Produtividade 74%, m/z 265 [M+H]+, rt 0,90 min, LC-MS Método Z012_S04. Etapa 2: Síntese de Intermediário I-12,2
[00297] I-12,1 (1,0 g, 3,78 mmol) e 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (753 mg, 3,78 mmol) são dissolvidos em THF seco (10 mL) e a mistura de reação é resfriada até -65°C. Complexo de cloreto de isopropilmagnésio de cloreto de lítio (1,3 mol/L em THF, 3,78 mL, 4,92mmol) é adicionado gota a gota e a mistura de reação é agitada durante 10 minutos adicionais a esta temperatura. Depois, a mistura de reação é deixada atingir temperatura ambiente, agitada durante 20 minutos e metanol (0,8 mL, 19,7 mmol) é adicionado. A mistura de reação é resfriada para 0°C e solução de ácido sulfúr ico aquoso a 50% (2,0 mL) é adicionada gota a gota. A mistura de reação é aquecida para temperatura ambiente e agitada durante a noite. O precipitado branco formado é filtrado, lavado com THF e secado em vácuo para fornecer I-12,2 cru (sal de sulfato) como um sólido branco. O produto cru foi usado na próxima etapa sem outra purificação. Produtividade 94%, m/z 239 [M+H]+, rt 0,69 min, LC-MS Método Z011_S03. Etapa 3: Síntese de R18 a) Geração de base livre:
[00298] I-12,2 (150 mg, 0,45 mmol) foi dissolvido em mistura de me tanol (2 mL) / água (2 mL), carbonato de tetra-alquilamônio ligado a polímero (Aldrich, 540293) é adicionado e esta mistura é agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. Carbonato de tetra- alquilamônio ligado a polímero é filtrado, metanol e água são removidos em vácuo para fornecer a base livre de I-12,2. b) O resíduo obtido é redissolvido em mistura de THF (2 mL) / água (0,1 mL), 3-oxetanona (0,04 mL, 0,67 mmol) e ácido acético (0,038mL, 0,67 mmol) são adicionados e a mistura de reação é agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. Triacetoxiboro-hidreto de sódio é adicionado e a mistura de reação é agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação é diluída com solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com solução salina, secada sobre MgSO4 e concentrada em vácuo. O resíduo cru é purificado por cromatografia de coluna flash para fornecer R18 (eluente: DCM / MeOH). Produtividade 18%, m/z 295 [M+H]+, rt 0,74 min, LC-MS Método Z011_S03. Síntese de 2-cloro-1'-(oxetan-3-il)espiro[5H-furo[3,4-b]piridina-7,4'- piperidina] (R19) Etapa 1: Síntese de Intermediário I-12,3
[00299] A I-12,2 (3,25 g, 9,65 mmol) em diclorometano (50 mL) é adicionado TEA (4,04 mL, 28,95 mmol), a mistura de reação é agitada durante 20 minutos em temperatura ambiente, e dicarbonato de di- terc-butila (2,11 g, 9,65 mmol) é adicionado. A mistura de reação é agitada durante 90 minutos em temperatura ambiente, diluída com solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturado e extraída com acetato de etila várias vezes. A camada orgânica é lavada com solução salina, secada sobre MgSO4, concentrada em vácuo e o resíduo obtido é purificado por cromatografia de coluna flash (éter de petróleo : EtO- Ac = 95:5 a 60:40) para fornecer I-12,3. Produtividade 49%, m/z 239 [M-Boc+H]+, rt 1,03 min, LC-MS Método Z011_S03. Etapa 2: Síntese de Intermediário I-12,4
[00300] A I-12,3 (10,0 g, 29,52 mmol) em etanol (500 mL) é adicionado boro-hidreto de sódio (2,23 g g, 59,03 mmol) e cloreto de cálcio (6,55 g, 59,03 mmol) em duas porções e a mistura de reação é agitada durante a noite em temperatura ambiente. HPLC-MS indicou 85% de conversão ao produto desejado. Quantidade adicional de boro-hidreto de sódio (350 mg, 9,25 mmol) é adicionada e a mistura de reação é agitada durante 6 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação é saciada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturado, etanol é removido em vácuo e o resíduo obtido é triturado com acetato de etila. O precipitado formado é filtrado e o líquido mãe é extraído com acetato de etila várias vezes. Camada orgânica combinada é lavada com solução salina, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo obtido é triturado com acetonitrila, o precipitado formado é filtrado, o líquido mãe é concentrado em vácuo e este procedimento é repetido duas vezes mais. Os precipitados são combinados e secados em vácuo para fornecer I-12,4. Produtividade 54%, m/z 243 [M+H-Boc]+, rt 0,97 min, LC-MS Método Z011_S03. Etapa 3: Síntese de Intermediário I-12,5
[00301] A I-12,4 (6,77 g, 17,77 mmol) em THF seco (75 mL) são adicionados TEA (14,84 mL, 106,64 mmol) e cloreto de metanossulfo- nila (5,50 mL, 71,09 mmol) a 0°C. A mistura de reação é deixada atingir temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A mistura de reação é diluída com solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturado e extraída com diclorometano várias vezes. A camada orgânica é lavada com solução salina, secada sobre MgSO4, concentrada em vácuo e o resíduo obtido é purificado por cromatografia de coluna flash (éter de petróleo : EtOAc = 95:5 a 72:28) para fornecer I-12,5. Produtividade 65%, m/z 225 [M+H-Boc]+, rt 1,07 min, LC-MS Método Z011_S03. Etapa 4: Síntese de Intermediário I-12,6
[00302] A I-12,5 (4,13 g, 12,07 mmol) em diclorometano (15 mL) é adicionado ácido trifluoroacético (5 mL) e a mistura de reação é agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação é concentrada em vácuo, o resíduo obtido é redissolvido em metanol (50mL), carbonato de tetra-alquil amônio ligado a polímero (Aldrich, 540293) é adicionado e esta mistura é agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. Carbonato de tetra-alquil amônio ligado a polímero é filtrado e o metanol é removido em vácuo para fornecer I-12,6. Produtividade 99%, m/z 225 [M+H]+, rt 0,74 min, LC-MS Método Z011_S03. Etapa 5: Síntese de R19
[00303] I-12,6 (3,62 g, 12,08 mmol) foi dissolvido em tetra- hidrofurano seco (40 mL), 3-oxetanona (1,16 mL, 18,13 mmol) e ácido acético (691 μL, 12,08 mmol) são adicionados e a mistura de reação é agitada durante 20 minutos em temperatura ambiente. Triacetoxiboro- hidreto de sódio (6,74 g, 30,21 mmol) é adicionado e a mistura de reação é agitada durante 25 minutos em temperatura ambiente. A mistura de reação é saciada com metanol, diluída com solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturado e extraída com acetato de etila várias vezes. A camada orgânica é lavada com solução salina, secada sobre MgSO4 e concentrada em vácuo. O resíduo obtido é triturado com mis-tura de acetonitrila / metanol (9:1), o precipitado formado é filtrado, o líquido mãe é concentrado em vácuo e este procedimento é repetido duas vezes mais. Os precipitados são combinados e secados em vácuo para fornecer 2,47 g de R19. O líquido mãe é concentrado em vácuo, o resíduo obtido é redissolvido em acetonitrila e purificado por HPLC de fase reversa para fornecer quantidade adicional (0,32 g) de R19. Produtividade 78%, m/z 281 [M+H]+, rt 0,78 min, LC-MS Método Z011_S03. Exemplos (rt = tempo de retenção). Métodos de desproteção: TSA (ácido tolue- nossulfônico cf. Exemplo 1). Estereoquímica no átomo de carbono ad-jacente ao grupo nitrila é designada: ligação estéreo significa S- isômero. Tabela 6 Dados Analíticos de Exemplos Tabela 7 Tabela 8 Lista de abreviações
DADOS FARH i/IACOLÓGICOS
[00304] Outros aspectos e vantagens da presente invenção tornar- se-ão evidentes a partir dos seguintes exemplos mais detalhados, que ilustram, a título de exemplo, os princípios da invenção.
INIBIÇÃO DE DPPI HUMANA (CATEPSINA C)
[00305] Materiais: placas de microtítulo (Optiplate-384 F) foram adquiridas de PerkinElmer (Prod. No. 6007270). O substrato Gly-Arg- AMC foi de Biotrend (Prod.-No. 808756 Custom peptide).
[00306] Albumina de soro bovino (BSA; Prod. No. A3059) e Ditio- treitol (DTT; Prod. No D0632) era de Sigma. Tampão TagZyme era de Riedel-de-Haen (Prod.- No. 04269), NaCl era de Merck (Prod.- No. 1.06404.1000) e ácido morfolinoetano sulfônico (MES), era de Serva (Prod.- No. 29834). O inibidor de DPP1 Gly-Phe-DMK foi adquirido de MP Biomedicals (Prod.- No. 03DK00625). A DPPI humana recombi- nante foi adquirida de Prozymex. Todos os outros materiais foram de maior grau comercialmente disponível.
[00307] Os seguintes tampões foram usados: tampão MES: 25 mM de MES, 50 mM de NaCl, 5 mM de DTT, ajustado para pH 6.0, contendo 0,1% de BSA; Tampão TAGZyme: 20 mM de NaH2PO4, 150mM de NaCl ajustado para pH 6,0 com HCl.
[00308] Condições de Ensaio: A DPPI humana recombinante foi diluída em tampão TAGZyme para 1 U/ml (38,1 μg/ml, respectivamente), e em seguida ativada por mistura em uma relação de 1:2 com uma solução aquosa de Cisteamina (2 mM) e incubando durante 5 min em temperatura ambiente.
[00309] Cinco uL de composto teste (concentração final de 0,1 nM a 100 μM) em aqua bidest 5 (contendo 4% DMSO, concentração final de DMSO a 1%) foram misturados com 10 μL de DPPI em tampão MES (concentração final 0,0125 ng/μL) e incubados durante 10 minutos. Em seguida, 5 μL de substrato em tampão MES (concentração final de 50μM) foram adicionados. As placas de microtítulo foram em seguida incubadas em temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida, a reação foi interrompida adicionando 10 μL de Gly-Phe-DMK em tampão MES (concentração final 1 μM). A fluorescência nas cavidades foi determinada usando uma Leitora de Fluorescência Molecular Devices SpectraMax M5 (Ex 360 nm, Em 460 nm) ou uma Leitora Envision (Ex 355 nm, Em 460 nm).
[00310] Cada placa de microtítulo de ensaio continha cavidades com controles de veículo (1% de DMSO em bidest + 0,075% BSA) como referência para atividade de enzima não inibida (100% de Ctl; valores elevados) e cavidades com inibidor (Gly-Phe-DMK, em bidest + 1% de DMSO + 0,075% de BSA, concentração final de 1 μM) como controles para fluorescência de base (0% de Controle; valores baixos).
[00311] A análise dos dados foi realizada calculando a percentagem de fluorescência na presença de composto teste em comparação à fluorescência do controle de veículo após subtrair a fluorescência de base usando a seguinte fórmula: (RFU(amostra)-RFU(base))*100/(RFU(controle)-RFU(base))
[00312] Os dados destes cálculos foram usados para gerar valores IC50 para inibição de DPPI, respectivamente. Tabela 9
DETERMINAÇÃO DE ATIV DADE DE NEUTRÓFILO ELASTASE EM PREPARAÇÃO DE LISADO CITOSÓLICO U937 APÓS INCUBAÇÃO COM O COMPOSTO TESTE Materiais:
[00313] Optiplate 384F foi adquirida de PerkinElmer (Prod. No. #6007270). Placas de cultura celular Nunclon de 24 cavidades (No. 142475) e placas de 96 cavidades (No. 267245) eram de Nunc. Dime- tilsulfóxido (DMSO) era de Sigma (Prod. No. D8418). Nonidet-P40 (NP40) era de USBiological (Prod. No. N3500)
[00314] Substrato, específico para Neutrófilo elastase, era de Ba- chem (MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC; Prod. No. I-1270).
[00315] Neutrófilo elastase humana era de Calbiochem (Prod.No. 324681)
Tampões:
[00316] Tampão de Tris (Tris a 100 mM; NaCl a 1M; pH 7,5)
[00317] Tampão de Tris + HSA a 0,1%; Albumina de Soro Humano de Calbiochem (Cat#. 126658)
[00318] Tampão de serina protease (Tris a 20 mM; NaCl a 100 mM; pH 7,5) + 0,1% de HSA
[00319] Tampão de lise de serina protease: Tris-HCl a 20 mM; NaCl a 100mM pH 7,5; + 0,2% de Nonidet-P40;
[00320] PBS: salina tamponada por fosfato, sem Ca e Mg, de Gib- co.
Cultura celular:
[00321] U937 de ECACC (Cat. No. 85011440) cultivado em sus pensão a 37°C e 5% de CO2.
[00322] Densidade celular: 0,2-1 Mio. Células/ml.
[00323] Meio: RPMI1640 GlutaMAX (No. 61870) com 10% de FCS de Gibco
Semeadura e tratamento celular:
[00324] Compostos em 100% de DMSO foram diluídos em Meio (FCS) com 10% de DMSO e também diluídos de acordo com o experimento planejado.
[00325] 20 μl da solução de composto foram transferidos nas res pectivas cavidades da placa de 24 cavidades e diluídos com 2 ml de suspensão celular/cavidade contendo 1x105 células/ml (concentração final de DMSO = 0,1%). Fator de diluição de composto = 100
[00326] Compostos (até 7 concentrações) foram testados em tripli- catas com 3 cavidades para o controle de DMSO 0,1%, incubados durante 48 horas sem mudança do meio a 37°C, 5% de CO 2 e 95% de umidade relativa.
Colheita celular e lisado celular:
[00327] Transferir a suspensão celular em bloco de ensaio de 96 cavidades de 2 ml. Células separadas de meio por centrifugação (500 X g; 10 min; RT); descartar o sobrenadante. Ressuspensa em 1 ml de PBS; centrifugação (500 X g; 10 min; RT); lavar as células duas vezes com PBS. Adicionar 80 μl de tampão de lise de serina protease (gelada) à pélete celular; ressuspender a pélete e armazenar sobre gelo durante 10 minutos. Remover os resíduos por centrifugação a 1000 X g durante 10 min a 4°C. Transferir 80-100 μl de sobrenadante de lisa- do em placa de 96 cavidades e armazenar imediatamente a -80°C.
Ensaio de atividade de neutrófilo elastase :
[00328] Lisados congelados foram descongelados a 37°C durante 10 minutos e armazenados sobre gelo. O teor de proteína foi determinado com ensaio de proteína Bradford. Os lisados foram diluídos para 0,2 - 0,5 mg/ml de proteína em tampão de serina protease + HSA. Padrão: NE (100 μg/ml de solução de estoque em tampão Tris; armazenado a -80°C) foi diluído em tampão Tris + HSA pa ra 750 ng/ml, e novamente serialmente diluído 1:2 para a curva padrão.
[00329] Amostras de tampão, vazio, padrão e lisado foram transferidas para placa de 384 cavidades. Planejamento de pipetagem Vazio: 5 μl de tampão Tris + 10 μl de tampão de serina protease + 5 μl de substrato Padrão: 5 μl de tampão Tris + 10 μl de NE (conc. dif.) + 5 μl de substrato Lisado: 5 μl de tampão Tris + 10 μl de Lisado + 5 μl de substrato
[00330] O aumento em fluorescência (Ex 360nm/Em 460nm) é determinado após 30 minutos com uma Leitora de Fluorescência Molecular Device Spectramax M5. O resultado é interpolado para ng/mg de proteína de lisado usando funções de fórmula excel. A inibição percentual nas amostras de lisado tratadas com o composto é calculada com relação à amostra de controle tratada com DMSO (100-(amostra de composto*100)/amostra de controle).
[00331] Um composto teste fornecerá valores entre 0% e 100% de inibição de neutrófilo elastase. IC50 é calculada usando Graphpad Prism; ajuste não linear (log(inibidor) vs. resposta -- inclinação variável). O valor IC50 é interpolado como a concentração de composto tes te que leva a uma redução da atividade de neutrófilo elastase de 50% (relativa ao controle tratado com DMSO).TABELA 10
Inibição de Catepsina K Humana Materiais:
[00332] Placas de microtítulo (Optiplate-384 F foram adquiridas de PerkinElmer (Prod.No. 6007270). O substrato Z-Gly-Pro-Arg-AMC era de Biomol (Prod.-No. P-142). L-Cisteína (Prod. No. 168149) era de Sigma. Acetato de sódio era de Merck (Prod.- No. 6268.0250), EDTA era de Fluka (Prod.- No. 03680). O inibidor E-64 foi adquirido de Sigma (Prod.- No. E3132). A proenzima catepsina K humana recombinante foi adquirida de Biomol (Prod. No. SE-367). Todos os outros materiais foram de maior grau comercialmente disponível.
[00333] Os seguintes tampões foram usados: tampão de ativação: 32,5 mM de acetato de sódio, ajustado para pH 3,5 com HCl; tampão de ensaio: acetato de sódio de 150 mM, EDTA a 4 mM, L-Cisteína a 20 mM, ajustados para pH 5.5 com HCl,
Condições de Ensaio:
[00334] Para ativar a proenzima, 5 μl de procatepsina K foram misturados com 1 μl de tampão de ativação, e incubados em temperatura ambiente durante 30 minutos.
[00335] 5 μL de composto teste (concentração final 0,1 nM a 100μM) em aqua bidest (contendo 4% de DMSO, concentração final de DMSO 1%) foram misturados com 10 μL de Catepsina K em tampão de ensaio (concentração final de 2 ng/μL) e incubados durante 10 min. Em seguida 5 μL de substrato em tampão de ensaio (concentração final de 12,5 μM) foram adicionados. As placas foram em seguida incubadas em temperatura ambiente durante 60 minutos. Em seguida, a reação foi interrompida adicionando 10 μL de E64 em tampão de ensaio (concentração final de 1 μM). A fluorescência nas cavidades foi determinada usando uma Leitora de Fluorescência Molecular Devices SpectraMax M5 (Ex 360 nm, Em 460 nm).
[00336] Cada placa de microtítulo de ensaio contém cavidades com controles de veículo (1% de DMSO em bidest) como referência para atividade de enzima não inibida (100% de Ctl; valores elevados) e ca-vidades com inibidor (E64 em bidest + 1% de DMSO, concentração final de 1 μM) como controles para fluorescência de base (0% de Controle; baixos volumes). A análise dos dados foi realizada calculando a percentagem de fluorescência na presença de composto teste em comparação com a fluorescência do controle de veículo após subtrair a fluorescência de base: (RFU(amostra) - RFU(base)) * 100 / (RFU(controle) - RFU(base))
[00337] Os dados destes cálculos foram usados para gerar valores IC50 para inibição de Catepsina K, respectivamente.
DETERMINAÇÃO DE ESTABILIDADE METABÓLICA COM MICROSSOMAS DE FÍGADO HUMANO
[00338] A degradação metabólica do composto teste é ensaiada a 37 °C com microssomas de fígado humano agrupadas. O volume de incubação final de 100 μl por ponto do tempo contém tampão TRIS pH 7,6 (0,1 M), cloreto de magnésio (5 mM), proteína microssômica (1 mg/ml) e o composto teste em uma concentração final de 1 μM. Seguindo um curto período de pré-incubação a 37 °C, a s reações são iniciadas pela adição de fosfato de dinucleotídeo de adenina de beta- nicotinamida, forma reduzida (NADPH, 1 mM) e terminadas por trans-ferência de uma alíquota para acetonitrila após diferentes pontos do tempo. Adicionalmente, a degradação independente de NADPH é monitorada em incubações sem NADPH, terminada no último ponto do tempo. O [%] restante do composto teste após incubação independente de NADPH é refletido pelo parâmetro c (controle) (estabilidade metabólica). As incubações saciadas são peletadas por centrifugação (10’000 g, 5 min). Uma alíquota do sobrenadante é ensaiada por LC- MS/MS para a quantidade de composto origem.
[00339] A meia-vida (t1/2 INVITRO) é determinada pela inclinação do plote semilogaritmico do perfil tempo de concentração. A clearance intrínsica (CL_INTRINSIC) é calculada considerando a quantidade de proteína na incubação:
[00340] CL_INTRINSIC [μl/min/mg de proteína] = (em 2 / (meia vida [min] * teor de proteína [mg/ml])) *1’000.
[00341] Os valores de meia vida (t1/2 INVITRO) de compostos se-lecionados no ensaio de estabilidade metabólica descrito acima são listados na seguinte tabela.Tabela 11
Modelo de camundongo de comprometimento de alvo Tratamento com o Composto:
[00342] Para monitorar o efeito dos compostos teste sobre a atividade de neutrófilo elastase em neutrófilos periféricos, camundongos fêmeas Crl:NMRI foram tratados como segue: Grupo 1 (6 animais): 0,5 mg/kg composto teste em 0,5% de Natrosol (pH 2-3) Grupo 2 (6 animais): 0,5% de Natrosol (pH 2-3) Grupo 3 (2 animais): 0,5% de Natrosol (pH2-3)
[00343] Solução de compostos teste ou Natrosol foram aplicadas na segunda-feira à sexta-feira às 07 horas e 16 horas de cada dia da primeira semana do estudo e no domingo e terça-feira (7:00 horas e 16 horas) na segunda semana. Compostos teste ou Natrosol foram aplicados oralmente.
Desafio de LPS e Preparação de Lavagem Bronquioalveolar:
[00344] Na quarta-feira da segunda semana, os animais foram tratados com o composto teste ou solução de Natrosol como descrito acima (7:00 horas) seguido por um desafio de inalação de LPS (lipopo- lissacarídeo):Grupo 1 e 2: 20 minutos de inalação de LPS (Sorotipo de E. coli 055:B5; 1 mg/ml em PBS) usando um nebulizador contínuo MiniHeart Hi-Flo (Westmed).
[00345] Grupo 3: Nenhum desafio de LPS 4 horas após o desafio de LPS, uma lavagem bronquioalveolar usando 2x1 ml de solução de sal de Hank por animal foi preparada de todos os animais e os números celulares no fluido de lavagem determinado usando um Sysmex XT-1800i. As células no fluido de lavagem foram separadas por centrifugação e lisadas em tampão de lise (TRIS a 100 mM, pH 7,5, NaCl a 1 M, 0,2% NP40).
Medição de neutrófilo elastase (NE):
[00346] A atividade de NE no lisado celular BALF (fluido de lava- gem bronquioalveolar) foi medida usando o substrato de NE fluorescente MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC (Bachem): 10 μl de lisado celular foram misturados com 5 μl de tampão de ensaio (Tris a 20 mM, pH 7,5, NaCl a 100 mM, 0,1% de albumina de soro humano) e 5 μl de substrato (1 mM em tampão de ensaio) em uma placa de 384 cavidades (Optiplate 384f, PerkinElmer). A mistura de reação foi incubada durante 60 min em temperatura ambiente e a fluorescência medida (360 nm de excitação, 460 nm de emissão). Os valores de fluorescência foram normalizados para os números de neutrófilo de BALF para cada animal. Para calcular a inibição da atividade de NE pelos compostos teste, o valor de fluorescência média de grupo 3 foi subtraído dos valores de fluorescência para o grupo 1 e 2 e o % de inibição de atividade de NE no grupo 1 comparado ao valor de fluorescência média no grupo 2 calculado.
[00347] A atividade de neutrófilo elastase em lisado de BALF após o pretratamento com administração de inibidores de Catepsina C (7d bid (duas vezes ao dia)) é listada na seguinte tabela:Tabela 12
ESTRUTU RAS DE CRISTAL DE COMPLEXOS DE LIGANTE DE CATEPSINA C MÉTODOS Proteína:
[00348] Catepsina C humana recombinante (Cat C) foi produzida de acordo com os protocolos biológicos moleculares padrões (Literatura: 1 - 3).
Cristalização e Embebimento:
[00349] Antes da cristalização tampão de proteína foi trocado por Bis-Tris a 20 mM pH 7,0, NaCl a 150 mM, EDTA a 2 mM, DTT a 2 mM com uma Coluna NAP10 (GE Healthcare). A amostra de proteína foi concentrada para 9 a 10 mg/mL. Os cristais foram desenvolvidos a 20°C em gotas em suspensão usando 1,0 μL de proteína e 1,0 μL de solução de cavidade (0,1 M Bis-Tris-Propano pH 6,0-6,5, 18-20% (p/v) PEG 3350, NaF a 200 mM, DDT a 1 mM). Os cristais surgiram durante a noite e desenvolveram-se para o tamanho total em 2 a 3 dias. Co- estruturas de ligante foram obtidas por embebimento de apocristais em solução de cavidade suplementada com 1 mM do respectivo ligante (por meio de diluição de solução de estoque a 100 mM em DMSO) durante a noite. Os cristais foram então congelados em nitrogênio líquido antes da coleção de dados, usando 20% de glicerol e solução de cavidade como crio protetor.
Coleção de Dados, Solução de Estrutura e Refinamento:
[00350] Todos os dados de difração foram coletados a 100 K em um gerador de ânodo rotatório (Rigaku) usando radiação CuKα e processados com XDS (Literatura: 4). Coestruturas de ligante resolvidas pelo método fourier de diferença e refinadas com o programa autoBuster (Global Phasing Ltd.) iterado com reconstrução manual usando o programa coot (Literatura: 5). O processamento de dados finais e estatísticas de refinamento são listados na Tabela 13. O programa PyMOL (DeLano Scientific LLC) foi usado para preparação da figura. RESULTADOS
Estrutura de Complexos de Ligante de Catepsina C:
[00351] A estrutura de Catepsina C humana (Cat C) é descrita na literatura (Literatura 2) como um tetrâmero contendo quatro subuni- dades idênticas. Cada subunidade é compreendida de três cadeias: cadeias leve e pesada formam o domínio catalítico, enquanto o assim chamado domínio de exclusão bloqueia a fenda do sítio ativo além da bolsa S2 e é responsável pela atividade de exopeptidase de Cat. C. As estruturas de Cat C em complexo com os Exemplos 11 e 16 (Tabela 14, Figura 1) foram determinadas elucidar o modo de ligação desta classe de compostos. Exemplos 11 e 16 ligam-se por meio de uma interação covalente do grupo nitrila com Cys234. O exemplo 11 é um enantiômero simples com o átomo de carbono adjacente ao grupo ni- trila em configuração (S), enquanto o exemplo 16 (átomo de carbono espirocíclico tem estereoquímica RS) é uma mistura de diastereôme- ros. O aminoácido bicíclico atinge a bolsa da enzima S1 onde ela está ancorada por meio de ligações de hidrogênio a átomos de esqueleto de Gly277 e Asn380, bem como à cadeia lateral de Asp1. O sistema bis-arila é orientado na bolsa S2 onde é envolvido em interações van der Waals a resíduos Asp1 e Pro3 do domínio de exclusão. Surpreendentemente, observamos uma interação adicional da amina espirocí- clica: espiro-azetidina no exemplo 11 e espiro-pirrolidina no exemplo 16. Em ambos os casos o átomo de nitrogênio bácido forma uma ponte de sal a Glu275 consistente com a atividade elevada de enzima desta classe de composto. Referências: (1) S0ren W. Dahl, Torben Halkier, Conni Lauritzen, Iztok Dolenc, John Pedersen, Vito Turk and Boris Turk. (2001) Human Recombinant Pro- dipeptidyl Peptidase I (Catepsina C) can be Activated by Cathepsins L and S but Not by Autocatalytic Processing. Biochemistry 40, 16711678. (2) Dusan Turk, Vojko Janjic, Igor Stern, Marjetka Podobnik, Doriano Lamba, Suren Weis Dahl, Connie Lauritzen, John Pedersen, Vito Turk e Boris Turk (2001) Estrutura of human dipeptidyl peptidase I (catepsi- na C): exclusion domain added to an endopeptidase framework creates the machine for activation of granular serine proteases. The EMBO Journal 20, 6570-6582 . (3) Furber, M. et al. (2014) Catepsina C Inhibitors: Property Optimization and Identification of a Clinical Candidate. J. Med. Chem., 57,23572367. (4) Kabsch, W. (2010) XDS. Acta Crystallogr. D. Biol. Crystallogr. 66, 125-132. (5) Emsley, P. & Cowtan, K. (2004) Coot: model-building tools for mo-lecular graphics. Acta Crystallogr. D. Biol. Crystallogr.60, 2126-2132. Tabela 13. Coleção de Dados e Estatísticas de Refinamento Coleção de Dados1 Tabela 14. Compostos examinados em cristalografia de raio-X
Legendas da figura acima: chiral = quiral Composições farmacêuticas
[00352] Preparações adequadas para administrar os compostos de Fórmula I serão evidentes para aqueles versados na técnica e incluem, por exemplo, comprimidos, pílulas, cápsulas, supositórios, pastilhas, trociscos, soluções, xaropes, elixires, saches, injetáveis, inalati- vos e pós etc., preferivelmente comprimidos.
[00353] Comprimidos adequados podem ser obtidos, por exemplo, misturando um ou mais compostos, de acordo com a fórmula I com excipientes conhecidos, por exemplo, diluentes inertes, veículos, de- sintegrantes, adjuvantes, tensoativos, aglutinantes e/ou lubrificantes. Os comprimidos podem também consistir em diversas camadas.
Combinações
[00354] Os compostos de fórmula geral I podem ser usados sozinhos ou combinados com outras substâncias ativas de Fórmula I, de acordo com a invenção. Os compostos de fórmula geral I podem opcionalmente também ser combinados com outras substâncias farmaco- logicamente ativas. Estas incluem, agonistas de β2-adrenoceptor (curta e longa ação), anticolinérgicos (curta e longa ação), esteróides anti- inflamatórios (corticosteroides orais e tópicos), cromoglicato, metilxan- tina, glicocorticoides miméticos dissociados, inibidores de PDE3, inibi-dores de PDE4, inibidores de PDE7, antagonistas de LTD4, inibidores de EGFR, agonistas de dopamina, antagonistas PAF, derivados de Lipoxina A4, moduladores de FPRL1, antagonistas de receptor de LTB4 (BLT1, BLT2), antagonistas de receptor de Histamina H1, antagonistas de receptor de Histamina H4, antagonistas de receptor dual de Histamina H1/H3, inibidores de PI3-cinase, inibidores de tirosina cinases não receptoras como, por exemplo, LYN, LCK, SYK, ZAP-70, FYN, BTK ou ITK, inibidores de MAP cinases como, por exemplo, p38, ERK1, ERK2, JNK1, JNK2, JNK3 ou SAP, inibidores da série de reação de sinalização NF-KB como, por exemplo, inibidores de IKK2 ci- nase, inibidores de iNOS, inibidores de MRP4, inibidores de biossínte- se de leucotrieno como, por exemplo, inibidores de 5-Lipoxigenase (5- LO), inibidores de cPLA2, inibidores de Leucotrieno A4 Hidrolase ou inibidores de FLAP, agentes anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs), antagonistas de CRTH2, moduladores de receptor de DP1, antagonistas de receptor de tromboxano, antagonistas de CCR3, antagonistas de CCR4, antagonistas de CCR1, antagonistas de CCR5, antagonistas de CCR6, antagonistas de CCR7, antagonistas de CCR8, antagonistas de CCR9, antagonistas de CCR3, antagonistas de CXCR3, antagonistas de CXCR4, antagonistas de CXCR2, antagonistas de CXCR1, antagonistas de CXCR5, antagonistas de CXCR6, antagonistas de CX3CR3, antagonistas de Neurocinina (NK1, NK2), Modula- dores de receptor de 1-fosfato de esfingosina 1, inibidores de esfingo- sina 1 fosfato liase, moduladores de receptor de adenosina como, por exemplo, agonistas A2a, moduladores de receptores purinérgicos como, por exemplo, inibidores de P2X7, ativadores de histona desaceti- lase (HDAC), antagonistas de bradicinina (BK1, BK2), inibidores de TACE, moduladores PPAR gama, inibidores de Rho-cinase, inibidores de enzima conversora de interleucina 1-beta (ICE), moduladores de receptor tipo Toll (TLR), inibidores de HMG-CoA redutase, antagonistas de VLA-4, inibidores de ICAM-1, agonistas de SHIP, antagonista de receptor de GABAa, inibidores ENaC, inibidores de Prostasina, ini- bidores de Matriptase, moduladores de receptor de Melanocortina (MC1R, MC2R, MC3R, MC4R, MC5R), antagonistas de CGRP, anta-gonistas de endotelina, antagonistas de TNFα, anticorpos anti-TNF, anticorpos anti-GM-CSF, anticorpos anti-CD46, anticorpos anti-IL-1, anticorpos anti-IL-2, anticorpos anti-IL-4, anticorpos anti-IL-5, anticorpos anti-IL-13, anticorpos anti-IL-4/IL-13, anticorpos anti-TSLP, anticorpos anti-OX40, mucorreguladores, agentes imunoterápicos, compostos contra inchação das vias aéreas, compostos contra a tosse, inibidores de VEGF, inibidores de NE, inibidores de MMP9, inibidores de MMP12, porém também combinações de duas ou três substâncias ativas.
[00355] São preferidos betamiméticos, anticolinérgicos, corticoste- roides, inibidores de PDE-4, antagonistas de LTD4, Inibidores de EGFR, inibidores de CRTH2, inibidores de 5-LO, antagonistas de receptor de histamina e inibidores de SYK, inibidores de NE, inibidores de MMP9, inibidores de MMP12, porém também combinações de duas ou três substâncias ativas, isto é: • Betamiméticos com corticosteroides, inibidores de PDE- 4, inibidores de CRTH2 ou antagonistas de LTD4, • Anticolinérgicos com betamiméticos, corticosteróides, inibidores de PDE-4, inibidores de CRTH2 ou antagonistas de LTD4, • Corticosteroides com inibidores de PDE-4, inibidores de CRTH2 ou antagonistas de LTD4 • Inibidores de PDE4 com inibidores de CRTH2 ou anta-gonistas de LTD4 • Inibidores de CRTH2 com antagonistas de LTD4.
Indicações
[00356] Os compostos da invenção e seus sais farmaceuticamente aceitáveis têm atividade como farmacêuticos, em particular como inibi-dores de atividade de dipeptidil peptidase I, e desse modo, podem ser usados no tratamento de:
[00357] 1. trato respiratório: doenças obstrutivas das vias aéreas, incluindo: asma, incluindo asma brônquica, alérgica, intrínsica, ex- trínsica, induzida por exercício, induzida por fármaco (incluindo aspirina e induzida por NSAID) e induzida por pó, tanto intermitente quanto persistente e de todas as severidades, e outras causas de hipersensi- bilidade das vias aéreas; doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD); bronquite, incluindo bronquite infecciosa e eosinofílica; enfisema; defi-ciência de alfa 1-antitripsina, bronquiectasia; fibrose cística; sarcoido- se; pulmão de fazendeiro e doenças relacionadas; pneumonite de hi- persensibilidade; fibrose pulmonar, incluindo alveolite fibrosante crip- togênica, pneumonias intersticiais idiopáticas, terapia antineoplástica complicando com fibrose e infecção crônica, incluindo tuberculose e aspergilose e outras infecções fúngicas; complicações de transplante de pulmão; distúrbios vasculíticos e trombóticos da vasculatura de pulmão, poliangiite (Granulomatose Wegener) e hipertensão pulmonar; atividade antitussiva incluindo tratamento de tosse crônica associada com condições inflamatórias e secretórias das vias aéreas, e tosse ia- trogênica; rinite aguda e crônica, incluindo rinite medicamentosa, e rini- te vasomotora; rinite alérgica perene e sasonal incluindo rinite nervosa (febre do feno); polipose nasal; infecção viral aguda incluindo o resfriado comum, e infecção devido ao vírus sincicial respiratório, influenza, coronavírus (incluindo SARS) e adenovírus;
[00358] 2. pele: psoríase, dermatite atópica, dermatite de contato ou outras dermatoses eczematosas, e reações de hipersensibilidade tipo retardada; fito- e fotodermatite; dermatite seborréica, dermatite herpeti- forme, líquen plano, líquen escleroso e atrófico, pioderma gangrenoso, sarcoide de pele, lúpus eritematoso discóide, pênfigo, penfigóide, epi- dermólise bolhosa, urticária, angioedema, vasculitides, eritemas tóxicos, eosinofilias cutâneas, alopécia em áreas, calvície masculina, sín- drome de Sweet, síndrome Weber-Christian, eritema multiforme; celulite, tanto infecciosa e não infecciosa; paniculite; linfomas cutâneos, câncer de pele não melanoma e outras lesões displásicas; distúrbios induzidos por fármaco, incluindo erupções de fármaco fixado;
[00359] 3. olhos: blefarite; conjuntivite, incluindo conjuntivite alérgi ca perene e vernal; irite; uveíte anterior e posterior; coroidite; distúrbios autoimunes, degenerativos ou inflamatórios que afetam a retina; oftal- mite incluindo oftalmite simpática; sarcoidose; infecções incluindo viral, fúngica e bacteriana;
[00360] 4. genitourinária: nefrite incluindo intersticial e glomerulone- frite; síndrome nefrótica; cistite incluindo cistite aguda e crônica (inters-ticial) e úlcera de Hunner; uretrite aguda e crônica, prostatite, epididimite, ooforite e salpingite; vulvo-vaginite; doença de Peyronie; disfunção erétil (tanto masculina quanto feminina);
[00361] 5. rejeição a aloenxerto: acuda e crônica, após, por exem plo, transplante de rim, coração, fígado, pulmão, medula óssea, pele ou córnea, ou após transfusão de sangue; ou doença crônica do enxerto versus hospedeiro;
[00362] 6. outros distúrbios autoimunes e alérgicos, incluindo artrite reumatóide, síndrome do intestino irritável, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, tiroidite de Hashimoto, doença de Graves, doença de Addison, diabetes melito, púrpura trombocitopênica idiopática, fasciite eosinofílica, síndrome hiper-IgE, síndrome antifosfolipídeo e síndrome Sazary;
[00363] 7. oncologia: tratamento de cânceres comuns incluindo próstata, mama, pulmão, ovário, pancreático, intestino e cólon, tumores de estômago, pele e cérebro e malignidades que afetam a medula óssea (incluindo as leucemias) e sistemas linfoproliferativos, tais como, linfoma de Hodgkin e não Hodgkin; incluindo a prevenção e tratamento de doença metastática e recorrências de tumor, e síndromes paraneoplásticas; e,
[00364] 8. doenças infecciosas: doenças virais, tais como, verrugas genitais, verrugas comuns, verrugas plantares, hepatite B, hepatite C, vírus de herpes simples, molusco contagioso, varíola, vírus da imuno-deficiência humana (HIV), papiloma vírus humano (HPV), citomegalo- vírus (CMV), vírus da varicela zóster (VZV), rinovírus, adenovírus, co- ronavírus, influenza, para-influenza; doenças bacterianas, tais como tuberculose e micobactéria aviária, lepra; outras doenças infecciosas, tais como, doenças fúngicas, clamídia, cândida, aspergillus, meningite criptocócica, Pneumocystis carnii, cryptosporidiosis, histoplasmose, toxoplasmose, infecção por tripanossoma e leishmaniose.
[00365] 9. dor: Dados de literatura recentes de camundongos defi cientes de Catepsina C apontam para um papel modulatório de Catep- sina C em sensação de dor. Consequentemente, inibidores de Catep- sina C podem também ser úteis no cenário clínico de várias formas de dor crônica, por exemplo, dor inflamatória ou neuropática.
[00366] Para tratamento das doenças e condições acima descritas, uma dose terapeuticamente efetiva geralmente serão na faixa de cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dosagem de um composto da invenção; preferivelmente, de cerca de 0,1 mg a cerca de 20 mg/kg de peso corporal por dosagem. Por exemplo, para administração a uma pessoa de 70 kg, a faixa de dosagem seria de cerca de 0,7 mg a cerca de 7000 mg por dosagem de um composto da invenção, preferivelmente de cerca de 7,0 mg a cerca de 1400 mg por dosagem. Algum grau de otimização de dose de rotina pode ser reque-rido para determinar um nível e padrão de dosagem ideal. O ingrediente ativo pode ser administrado de 1 a 6 vezes por dia.
[00367] A quantidade farmaceuticamente efetiva real ou dosagem terapêutica de fato dependerá de fatores conhecidos por aqueles ver-sados na técnica, tal como idade e peso do paciente, rotina de admi- nistração e severidade de doença. Em qualquer caso o ingrediente ativo será administrado em dosagens e de uma maneira que permita uma quantidade farmaceuticamente efetiva ser liberada com base na condição única do paciente.

Claims (29)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula I ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: Cy é A e em que: W é selecionado do grupo que consiste em CH e N; X é selecionado do grupo que consiste em CH e N; Y é selecionado do grupo que consiste em CH e N; com a condição de que um máximo de um de W, X e Y possa ser N; D-E é selecionado do grupo que consiste em N(R2)-C(O), CH2CH2, C(O)-O e CH2-O; R2 é selecionado do grupo que consiste em H e C1-3- alquila; R1 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-3- alquila, CH3OCH2CH2-, oxetanila, tetra-hidrofuranila, 4-tetra- hidropiranila e 3-tetra-hidropiranila; i é 1, 2 ou 3; j é 1, 2 ou 3; com a condição de que a soma de i+j seja 2, 3 ou 4.
2. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizado pelo fato de que:Cy é
3. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizado pelo fato de que:Cy é
4. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R1 é selecionado do grupo que consiste em H, CH3- e oxetanila;
5. Composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, caracterizado pelo fato de que: R2 é selecionado do grupo que consiste em H e CH3;
6. Composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizado pelo fato de que D-E é CH2-O;
7. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R1 é selecionado do grupo que consiste em H, CH3 e oxetanila; R2 é CH3; W é selecionado do grupo que consiste em CH e N; X é selecionado do grupo que consiste em CH e N; Y é selecionado do grupo que consiste em CH; com a condição de que um máximo de um de W, X e Y possa ser N; D-E é selecionado do grupo que consiste em N(R2)-C(O), CH2CH2, C(O)-O e CH2-O; i é 1 ou 2; j é 1 ou 2; com a condição de que a soma de i+j seja 2, 3 ou 4.
8. Composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizado pelo fato de que: A é selecionado do grupo que consiste nas fórmulas A1 a A14:
9. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 8, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizado pelo fato de que:A é selecionado do grupo que consiste em A2, A3, A4, A5, A6, A7, A10, A13, e A14.
10. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizado pelo fato de que:A é selecionado do grupo que consiste em A2 e A13
11. Composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste nos exemplos 1,5, 8, 10,12,13, 14, 19, 22, 23, 24, 25 e 27.
12. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação11, caracterizado pelo fato de é
13. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de é
14. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de é
15. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de é
16. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de é
17. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de é
18. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de é
19. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de é
20. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de é
21. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de é
22. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de é
23. Composto de fórmula I, de acordo com a 11, caracterizado pelo fato de é
24. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de é
25. Composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 24, caracterizado pelo fato de que está na forma de um sal farmaceuticamente ativo dos mesmos.
26. Composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.
27. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que ela contém um ou mais compostos de fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
28. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente a um composto de fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24, um composto farmaceuticamente ativo selecionado a partir do grupo que consiste em betamiméticos, anticolinérgicos, corticosteroides, inibidores de PDE-4, antagonistas de LTD4, inibidores de EGFR, inibidores de CRTH2, inibidores de 5-LO, antagonistas de receptor de histamina, antagonistas de CCR9 e inibidores de SYK, inibidores de NE, inibidores de MMP9, inibidores de MMP12, porém também combinações de dois ou três substâncias ativas.
29. Uso de um composto de fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para o tratamento de asma e doenças alérgicas, doenças inflamatórias gastrointestinais, glomerulonefrite, doenças eosinofílicas, doença pulmonar obstrutiva crônica, infecção por micróbios patogênicos, artrite reumatóide, doenças neutrofílica, fibrose cística (CF), fibrose não cística, fibrose pulmonar idiopática, bronquiectasia, vasculite associada com ANCA, câncer de pulmão, enfisema, bronquite crônica, dano pulmonar agudo (ALI), síndrome da angústia respiratória aguda (ARDS), hipertensão pulmonar, hipertensão arterial pulmonar (PAH) e Deficiência de antitripsina alfa-1 (AATD), obesidade e inflamação relacionada, resistência à insulina, diabetes, fígado adiposo e esteatose hepática.
BR112017003433-6A 2014-09-12 2015-09-08 Inibidores espirocíclicos de catepsina c, composição farmacêutica e uso dos mesmos BR112017003433B1 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14184613 2014-09-12
EP14184613.9 2014-09-12
PCT/EP2015/070449 WO2016038007A1 (en) 2014-09-12 2015-09-08 Spirocyclic inhibitors of cathepsin c

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR112017003433A2 BR112017003433A2 (pt) 2017-11-28
BR112017003433B1 true BR112017003433B1 (pt) 2023-11-14

Family

ID=51535355

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112017003433-6A BR112017003433B1 (pt) 2014-09-12 2015-09-08 Inibidores espirocíclicos de catepsina c, composição farmacêutica e uso dos mesmos

Country Status (34)

Country Link
US (3) US9540373B2 (pt)
EP (2) EP3511331A1 (pt)
JP (2) JP2017526716A (pt)
KR (1) KR102510588B1 (pt)
CN (2) CN107074870B (pt)
AP (1) AP2017009733A0 (pt)
AU (1) AU2015314355B2 (pt)
BR (1) BR112017003433B1 (pt)
CA (1) CA2960916C (pt)
CL (1) CL2017000432A1 (pt)
CO (1) CO2017002268A2 (pt)
CY (1) CY1123033T1 (pt)
DK (1) DK3191487T3 (pt)
EA (1) EA031376B1 (pt)
ES (1) ES2749009T3 (pt)
HK (1) HK1255362A1 (pt)
HR (1) HRP20191756T1 (pt)
HU (1) HUE047208T2 (pt)
IL (1) IL250262B (pt)
LT (1) LT3191487T (pt)
MX (2) MX367316B (pt)
MY (1) MY188382A (pt)
NZ (1) NZ728684A (pt)
PE (1) PE20170438A1 (pt)
PH (1) PH12017500453A1 (pt)
PL (1) PL3191487T3 (pt)
PT (1) PT3191487T (pt)
RS (1) RS59444B1 (pt)
SA (1) SA517381064B1 (pt)
SG (1) SG11201701633SA (pt)
SI (1) SI3191487T1 (pt)
TW (1) TWI687424B (pt)
UA (1) UA118610C2 (pt)
WO (1) WO2016038007A1 (pt)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011116282A2 (en) 2010-03-19 2011-09-22 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Nicotinic acetylcholine receptor agonists
NO2699580T3 (pt) 2014-01-24 2018-02-24
EP3174879B1 (en) * 2014-08-01 2018-07-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted oxetanes and their use as inhibitors of cathepsin c
DK3191487T3 (da) 2014-09-12 2019-10-28 Boehringer Ingelheim Int Spirocykliske cathepsin-c-inhibitorer
WO2018162312A1 (en) * 2017-03-10 2018-09-13 Basf Se Spirocyclic derivatives
US20190247400A1 (en) * 2018-02-07 2019-08-15 Insmed Incorporated Certain (2s)-n-[(1s)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating granulomatosis with polyangiitis
CN110256429B (zh) * 2019-06-17 2021-06-22 广东药科大学 一种具有螺环结构的氨基嘧啶类化合物及其制备方法和应用
CN110257504A (zh) * 2019-06-30 2019-09-20 中南大学 一种难治性哮喘检测标记物的筛选方法及其应用
TW202227422A (zh) * 2020-12-04 2022-07-16 大陸商瑞石生物醫藥有限公司 組織蛋白酶ｃ小分子抑制劑及其醫藥用途
WO2023243601A1 (ja) * 2022-06-13 2023-12-21 モジュラス株式会社 アザシクロアルキルカルボニル環状アミン化合物
WO2024008680A1 (en) 2022-07-06 2024-01-11 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Azetidine derivatives and use thereof as dipeptidyl peptidase 1 inhibitors
WO2024088307A1 (zh) * 2022-10-26 2024-05-02 上海壹迪生物技术有限公司 一种新型肽基腈类化合物及其应用

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4125727A (en) 1976-10-18 1978-11-14 American Cyanamid Company Method of preparing imidazoisoindolediones
GB8922355D0 (en) 1989-10-04 1989-11-22 British Telecomm Sealing gland
GEP20012487B (en) 1998-09-16 2001-07-25 Merab Lomia Use of Chemical Agent 5-carbarnoyl-5H-Dibenz (b,f) azepin, its Derivatives and Analogues by New Purpose
US6960597B2 (en) 2000-06-30 2005-11-01 Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as α4 integrin antagonists
CA2439415C (en) 2001-03-02 2011-09-20 Merck Frosst Canada & Co. Cathepsin cysteine protease inhibitors
TW200306189A (en) 2002-03-21 2003-11-16 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Azabicyclic, azatricyclic and azaspirocyclic derivatives of aminocyclohexane NMDA, 5HT3, and neuronal nicotinic receptor antagonists
JP2006527704A (ja) 2003-06-18 2006-12-07 プロザイメックス・アクティーゼルスカブ プロテアーゼ阻害剤
TW200528440A (en) 2003-10-31 2005-09-01 Fujisawa Pharmaceutical Co 2-cyanopyrrolidinecarboxamide compound
US20060223846A1 (en) 2005-03-08 2006-10-05 Dyatkin Alexey B Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as alpha4 integrin antagonists
SG172661A1 (en) * 2006-06-01 2011-07-28 Sanofi Aventis Spirocyclic nitriles as protease inhibitors
CA2664358A1 (en) 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diarylketimine derivative
WO2009047829A1 (ja) 2007-10-12 2009-04-16 Fujitsu Limited Ｉｐ電話自動試験システム及び方法
WO2009074829A1 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Astrazeneca Ab Peptidyl nitriles and use thereof as dipeptidyl peptidase i inhibitors
KR20120034639A (ko) 2009-05-07 2012-04-12 아스트라제네카 아베 치환된 1-시아노에틸헤테로시클릴카르복스아미드 화합물 750
WO2010142985A1 (en) 2009-06-10 2010-12-16 Astrazeneca Ab Substituted n-[1-cyano-2-(phenyl)ethyl]piperidin-2-ylcarboxmide compounds 761
WO2012119941A1 (en) 2011-03-04 2012-09-13 Prozymex A/S Peptidyl nitrilcompounds as peptidase inhibitors
US8999975B2 (en) 2011-09-19 2015-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted N- [1-cyano-2- (phenyl) ethyl] -2-azabicyclo [2.2.1] heptane-3-carboxamide inhibitors of cathepsin C
CA2871534A1 (en) 2012-04-27 2013-10-31 Glaxo Group Limited Novel compounds
US9056874B2 (en) 2012-05-04 2015-06-16 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
AR091112A1 (es) 2012-05-22 2015-01-14 Genentech Inc Benzamidas n-sustituidas como inhibidores de los canales de sodio nav1.7
US8859774B2 (en) 2012-05-25 2014-10-14 Corcept Therapeutics, Inc. Heteroaryl-ketone fused azadecalin glucocorticoid receptor modulators
JO3459B1 (ar) 2012-09-09 2020-07-05 H Lundbeck As تركيبات صيدلانية لعلاج مرض الزهايمر
TWI608013B (zh) 2012-09-17 2017-12-11 西蘭製藥公司 升糖素類似物
TWI663165B (zh) 2012-09-28 2019-06-21 美商伊格尼塔公司 非典型蛋白質激酶ｃ之氮雜喹唑啉抑制劑
JP2015533134A (ja) * 2012-10-09 2015-11-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 錠剤の機械的安定性に適切な少なくとも１種の水和物形成活性物質及び／又はアジュバントを含有する機械的に安定な錠剤、特にアルギニン含有錠剤の製造における選択的に水分調整された打錠材料の使用
US9006242B2 (en) 2012-10-15 2015-04-14 Epizyme, Inc. Substituted benzene compounds
WO2014062658A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t
SG11201503141TA (en) 2012-11-01 2015-06-29 Incyte Corp Tricyclic fused thiophene derivatives as jak inhibitors
SG11201504754QA (en) 2012-12-21 2015-07-30 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US9233974B2 (en) 2012-12-21 2016-01-12 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
CA2895808A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Quanticel Pharmaceuticals, Inc. Histone demethylase inhibitors
WO2014124230A2 (en) 2013-02-08 2014-08-14 Celgene Avilomics Research, Inc. Erk inhibitors and uses thereof
NZ710034A (en) * 2013-03-14 2020-06-26 Boehringer Ingelheim Int Substituted 2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylic acid (benzyl-cyano-methyl)-amides inhibitors of cathepsin c
TWI599567B (zh) 2013-03-14 2017-09-21 健生藥品公司 Ｐ２ｘ７調節劑
US8877775B2 (en) * 2013-03-14 2014-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted 2-aza-bicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylic acid (benzyl-cyano-methyl)-amides inhibitors of cathepsin C
RU2667509C2 (ru) 2013-03-14 2018-09-21 Ньюлинк Джинетикс Корпорейшин Трициклические соединения в качестве ингибиторов иммуносупрессии, опосредуемой метаболизированием триптофана
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
JO3383B1 (ar) 2013-03-14 2019-03-13 Lilly Co Eli مثبطات cdc7
AR095426A1 (es) 2013-03-14 2015-10-14 Onyx Therapeutics Inc Inhibidores tripeptídicos de la epoxicetona proteasa
CA2903979A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Novartis Ag 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
CN106232162B (zh) * 2014-04-29 2019-06-25 卡贝欧洲有限公司 用于调节针头刺入深度的装置
CN106660409A (zh) 2014-07-03 2017-05-10 普利司通美国轮胎运营有限责任公司 轮辋保护装置的侧壁装饰
DK3191487T3 (da) * 2014-09-12 2019-10-28 Boehringer Ingelheim Int Spirocykliske cathepsin-c-inhibitorer
MA40366A (fr) 2014-09-12 2017-07-19 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Dérivés de tétrahydroquinoline à titre d'inhibiteurs des bromodomaines
UY36294A (es) 2014-09-12 2016-04-29 Novartis Ag Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa
TW201625591A (zh) 2014-09-12 2016-07-16 美國禮來大藥廠 吖丁啶基氧苯基吡咯啶化合物

Also Published As

Publication number Publication date
AP2017009733A0 (en) 2017-02-28
LT3191487T (lt) 2019-10-10
JP6360961B2 (ja) 2018-07-18
CN107074870B (zh) 2019-07-12
EP3191487B1 (en) 2019-08-07
CY1123033T1 (el) 2021-10-29
CN108047240B (zh) 2020-08-04
TWI687424B (zh) 2020-03-11
CA2960916A1 (en) 2016-03-17
CA2960916C (en) 2023-03-07
CN108047240A (zh) 2018-05-18
SI3191487T1 (sl) 2019-12-31
WO2016038007A1 (en) 2016-03-17
PT3191487T (pt) 2019-11-18
RS59444B1 (sr) 2019-11-29
HRP20191756T1 (hr) 2019-12-27
EP3511331A1 (en) 2019-07-17
HK1255362A1 (zh) 2019-08-16
PE20170438A1 (es) 2017-04-28
US20170073352A1 (en) 2017-03-16
EA201790576A1 (ru) 2017-08-31
KR20170054489A (ko) 2017-05-17
USRE47636E1 (en) 2019-10-08
HUE047208T2 (hu) 2020-04-28
AU2015314355A1 (en) 2017-02-16
SG11201701633SA (en) 2017-03-30
JP2017526716A (ja) 2017-09-14
DK3191487T3 (da) 2019-10-28
IL250262B (en) 2020-03-31
NZ728684A (en) 2022-09-30
US9540373B2 (en) 2017-01-10
JP2018044011A (ja) 2018-03-22
KR102510588B1 (ko) 2023-03-17
CL2017000432A1 (es) 2017-10-20
ES2749009T3 (es) 2020-03-18
AU2015314355B2 (en) 2019-06-20
IL250262A0 (en) 2017-03-30
EP3191487A1 (en) 2017-07-19
EA031376B1 (ru) 2018-12-28
TW201625647A (zh) 2016-07-16
US9879026B2 (en) 2018-01-30
MY188382A (en) 2021-12-07
US20160075704A1 (en) 2016-03-17
MX2017003156A (es) 2017-05-23
BR112017003433A2 (pt) 2017-11-28
CO2017002268A2 (es) 2017-06-20
PL3191487T3 (pl) 2020-03-31
SA517381064B1 (ar) 2021-02-07
MX2019009695A (es) 2019-10-07
PH12017500453B1 (en) 2017-07-31
UA118610C2 (uk) 2019-02-11
PH12017500453A1 (en) 2017-07-31
CN107074870A (zh) 2017-08-18
MX367316B (es) 2019-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR112017003433B1 (pt) Inibidores espirocíclicos de catepsina c, composição farmacêutica e uso dos mesmos
JP6689805B2 (ja) カテプシンｃの置換２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（ベンジル−シアノ−メチル）−アミド阻害剤
CA2848929A1 (en) Substituted n- [1-cyano-2- (phenyl) ethyl] -2-azabicyclo [2.2.1] heptane-3-carboxamide inhibitors of cathepsin c
EP3174879B1 (en) Substituted oxetanes and their use as inhibitors of cathepsin c
US8877775B2 (en) Substituted 2-aza-bicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylic acid (benzyl-cyano-methyl)-amides inhibitors of cathepsin C
EP2970228B1 (en) Substituted 2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylic acid (cyano-methyl)-amides inhibitors of cathepsin c
CA3178187A1 (en) Compounds for targeted degradation of interleukin-2-inducible t-cell kinase and methods of use

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B154 Notification of filing of divisional application [chapter 15.50 patent gazette]

Free format text: O PEDIDO FOI DIVIDIDO NO BR122023009204-0 PROTOCOLO 870230040095 EM 12/05/2023 17:29.

B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 08/09/2015, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS