JP2018044011A - カテプシンcのスピロ環状阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
・ 国際公開第2009074829号および国際公開第2010142985号は、喘息、COPDまたはアレルギー性鼻炎の治療のためのジペプチジル−ペプチダーゼI(DPPI)阻害剤としてのペプチジルニトリル阻害剤も開示している。
驚くべきことに、本発明のスピロ環状化合物は、
・好ましくは、IC50[μM]<0.0050、特に好ましくは、<0.0030のDPPIの阻害を示す、強力なカテプシンC(DPPI)活性
を保有することが見出されている。
・高い細胞活性、例えば、好ましくは、IC50[μM]<0.5、特に好ましくは、<0.003を示す、U937細胞系における好中球エラスターゼプロセシングの阻害、
・他のカテプシン、例えば、カテプシンKに対する高い選択性、ならびに
・一般に、望ましい薬物動態特性、例えば、好ましくは、ヒト肝ミクロソームインキュベーションにおけるin vitroでのt1/2[分]>110、特に好ましくは、≧120の安定性を示す、代謝安定性。
さらに、驚くべきことに、本発明のスピロ環状化合物は、カテプシンCのGlu275へのさらなる塩橋を形成し、これによってこの化合物クラスの高い酵素活性および細胞活性がもたらされることが見出されている。スピロ環状アミンのこのさらなる相互作用(例えば、例11におけるスピロ−アゼチジンおよび例16におけるスピロ−ピロリジン)は、例11および16とのカテプシンCタンパク質の共結晶化実験によって検証した。いずれにしても、塩基性窒素原子は、Glu275への塩橋を形成する。
Cyは、
Aは、
式中、
Wは、CHおよびNからなる群から選択され、
Xは、CHおよびNからなる群から選択され、
Yは、CHおよびNからなる群から選択され、
ただし、W、XおよびYの最大で1つは、Nであってよく、
D−Eは、N(R2)−C(O)、CH2CH2、C(O)−OおよびCH2−Oからなる群から選択され、
R2は、HおよびC1-3−アルキルからなる群から選択され、
R1は、H、C1-3−アルキル、CH3OCH2CH2−、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、4−テトラヒドロピラニルおよび3−テトラヒドロピラニルからなる群から選択され、
iは、1、2または3であり、
jは、1、2または3であり、
ただし、i+jの合計は、2、3または4である]に関する。
特に好ましいのは、
Cyが、
上記の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
Cyが、
上記の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
R1が、H、CH3−およびオキセタニルからなる群から選択される、
上記の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
好ましいのは、
R2が、HおよびCH3からなる群から選択される、
上記の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
好ましいのは、
R2がHである、
上記の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
好ましいのは、
R2がCH3である、
上記の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
D−EがCH2−Oである、
上記の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
好ましいのは、
R1が、H、CH3およびオキセタニルからなる群から選択され、
R2が、CH3であり、
Wが、CHおよびNからなる群から選択され、
Xが、CHおよびNからなる群から選択され、
Yが、CHからなる群から選択され、
ただし、W、XおよびYの最大で1つが、Nであってよく、
D−Eが、N(R2)−C(O)、CH2CH2、C(O)−OおよびCH2−Oからなる群から選択され、
iが、1または2であり、
jが、1または2であり、
ただし、i+jの合計が、2、3または4である、
上記の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
Aが、式A1からA14からなる群から選択される、
上記の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
Aが、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A10、A13、およびA14からなる群から選択される、
上記の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
Aが、A2およびA13からなる群から選択される、
上記の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
Aが、式A2.1の基である、
上記の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
Aが、式A13.1の基である、
上記の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
R1が、HおよびCH3からなる群から選択される、
上記の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
特に好ましいのは、
R1が、オキセタニルである、
上記の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
R1が、H、CH3およびオキセタニルからなる群から選択され、
R2が、HおよびCH3−からなる群から選択される、
上記の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
R1が、HおよびCH3からなる群から選択され、
R2が、HおよびCH3からなる群から選択される、
上記の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
D−Eが、CH2−O、C(O)−OおよびN(R2)−C(O)からなる群から選択される、
上記の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
特に好ましいのは、
D−Eが、CH2−OおよびC(O)−Oからなる群から選択される、
上記の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
R1が、H、CH3およびオキセタニルからなる群から選択され、
R2が、HおよびCH3からなる群から選択され。
D−Eが、CH2−O、C(O)−OおよびN(R2)−C(O)からなる群から選択される、
上記の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
特に好ましいのは、
R1が、H、CH3、オキセタニルからなる群から選択され、
D−Eが、CH2−OおよびC(O)−Oからなる群から選択される、
上記の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
R1が、オキセタニルからなる群から選択され、
D−Eが、CH2−OおよびC(O)−Oからなる群から選択される、
上記の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
特に好ましいのは、
Wが、CHであり、
Xが、CHであり、
Yが、CHである、
上記の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
Wが、CHであり、
Xが、Nであり、
Yが、CHである、
上記の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
好ましいのは、
Wが、Nであり、
Xが、CHであり、
Yが、CHである、
上記の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
Wが、CHであり、
Xが、CHであり、
Yが、Nである、
上記の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
好ましいのは、
R1が、H、CH3−およびオキセタニルからなる群から選択され、
R2が、HおよびCH3−からなる群から選択され、
D−Eが、CH2−O、C(O)−OおよびN(R2)−C(O)からなる群から選択され、
Wが、CHであり、
Xが、CHであり、
Yが、CHである、
上記の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
特に好ましいのは、
R1が、H、CH3−およびオキセタニルからなる群から選択され、
D−Eが、CH2−OおよびC(O)−Oからなる群から選択され、
Wが、CHであり、
Xが、CHであり、
Yが、CHである、
上記の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
R1が、H、CH3−およびオキセタニルからなる群から選択され、
R2が、HおよびCH3−からなる群から選択され、
D−Eが、CH2−O、C(O)−OおよびN(R2)−C(O)からなる群から選択され、
Wが、Nであり、
Xが、CHであり、
Yが、CHである、
上記の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
R1が、H、CH3−およびオキセタニルからなる群から選択され、
D−Eが、CH2−OおよびC(O)−Oからなる群から選択され、
Wが、Nであり、
Xが、CHであり、
Yが、CHである、
上記の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
R1が、H、CH3−およびオキセタニルからなる群から選択され、
R2が、HおよびCH3−からなる群から選択され、
D−Eが、CH2−O、C(O)−OおよびN(R2)−C(O)からなる群から選択され、
Wが、CHであり、
Xが、Nであり、
Yが、CHである、
上記の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
R1が、H、CH3−およびオキセタニルからなる群から選択され、
D−Eが、CH2−OおよびC(O)−Oからなる群から選択され、
Wが、CHであり、
Xが、Nであり、
Yが、CHである、
上記の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
好ましいのは、
R1が、H、CH3−およびオキセタニルからなる群から選択され、
R2が、HおよびCH3−からなる群から選択され、
D−Eが、CH2−O、C(O)−OおよびN(R2)−C(O)からなる群から選択され、
Wが、CHであり、
Xが、CHであり、
Yが、Nである、
上記の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
R1が、H、CH3−およびオキセタニルからなる群から選択され、
D−Eが、CH2−OおよびC(O)−Oからなる群から選択され、
Wが、CHであり、
Xが、CHであり、
Yが、Nである、
上記の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
特に好ましいのは、Aが、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13およびA14からなる群から選択される、上記の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
特に好ましいのは、Aが、A4、A5、A6、A7、A8、A9およびA14から選択される、上記の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
特に好ましいのは、Aが、A10、A11およびA12からなる群から選択される、上記の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
特に好ましいのは、Aが、A2、A3、A9、A13およびA14からなる群から選択される、上記の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
特に好ましいのは、Aが、A2、A3およびA13からなる群から選択される、上記の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
特に好ましいのは、Aが、A13である、上記の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
好ましいのは、iが、2であり、jが、1である、上記の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
好ましいのは、iが、1であり、jが、1である、上記の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
特に好ましいのは、iが、2であり、jが、2である、上記の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
R1、R2、Cy、A、D、E、W、X、Y、iおよびjの定義のいずれかおよびそれぞれは、互いに合わせてもよい。
本発明のさらなる実施形態は、医薬として使用するための、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩である。
本発明のさらなる実施形態は、喘息およびアレルギー性疾患、胃腸炎症性疾患、糸球体腎炎、好酸球性疾患、慢性閉塞性肺疾患、病原微生物による感染症、関節リウマチ、好中球性疾患、嚢胞性線維症(CF)、非嚢胞性線維症、特発性肺線維症、気管支拡張症、ANCA関連血管炎、肺がん、気腫、慢性気管支炎、急性肺傷害(ALI)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、肺高血圧症、肺動脈高血圧症(PAH)およびアルファ−1−アンチトリプシン欠乏症(AATD)、肥満症および関連する炎症、インスリン抵抗性、糖尿病、脂肪肝および肝脂肪症の治療用の医薬として使用するための式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩である。
特に好ましいのは、慢性閉塞性肺疾患および気腫の治療用の医薬として使用するための、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩である。
本発明のさらなる実施形態は、DPPI活性阻害剤が治療上の利点を有する疾患の治療または予防の方法であり、この方法は、それを必要とする患者への治療的にまたは予防的に有効な量の式1の化合物の投与を含む。
本発明のさらなる実施形態は、式Iの化合物に添加して、ベータ模倣剤、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、PDE4阻害剤、LTD4アンタゴニスト、EGFR阻害剤、CRTH2阻害剤、5LO阻害剤、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、CCR9アンタゴニストおよびSYK阻害剤、NE阻害剤、MMP9阻害剤およびMMP12阻害剤からなる群から選択される医薬活性化合物を含むが、また2種もしくは3種の活性物質の組合せを含む医薬組成物である。
本明細書において具体的に定義されてない用語は、本開示および文脈を踏まえて当業者によって与えられるであろう意味が与えられるべきである。しかしながら、本明細書において使用される場合、それに反する指定がない限り、下記の用語は、指示されている意味を有し、下記の規約を順守する。
以下で定義される基、ラジカルまたは部分において、炭素原子の数は、多くの場合、基に先行して指定されており、例えば、C1-6−アルキルは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。
概して、HO、H2N、S(O)、S(O)2、NC(シアノ)、HOOC、F3C等のような単一の基において、当業者は、基自体の自由原子価から分子とのラジカル結合点が分かる。2つ以上のサブ基を含む複合基については、最後に挙げられているサブ基がラジカル結合点であり、例えば、置換基「アリール−C1-4−アルキル−」は、C1-4−アルキル−基と結合しているアリール基を意味し、後者は、該置換基が結合しているコアまたは基と結合している。
代替として、「*」は、化学的実体内の結合点を指示している。
下記の用語の多くは、式または基の定義において繰り返し使用され得、各場合において、互いに独立に、上記に記した意味の1つを有する。
用語「置換されている」は、本明細書において使用される場合、指定された原子上の任意の1個または複数の水素が、指示されている群からの選択で置きかえられており、ただし、該指定された原子の通常の原子価を超えないこと、および置換が安定化合物をもたらすことを意味する。
本明細書において使用される表現「予防」、「防護」、「防護的治療」または「予防的治療」は、同義に、以上に言及した状態を発生するリスクを、とりわけ、前記状態または対応する既往歴のリスクが上昇している患者において、例えば、糖尿病もしくは肥満等の代謝障害または本明細書において言及されている別の障害を発生するリスクの上昇が低減しているという意味で理解されるべきである。故に、表現「疾患の予防」は、本明細書において使用される場合、疾患の臨床的発症前の、疾患を発生するリスクがある個体の管理およびケアを意味する。予防の目的は、疾患、状態または障害の発生と闘うことであり、症状または合併症の発症を予防するまたは遅延させるための、および関連疾患、状態または障害の発生を予防するまたは遅延させるための、活性化合物の投与を包含する。前記予防的治療の成功は、予防的治療なしの同等の患者集団と比較して低減した、この状態のリスクがある患者集団内における前記状態の発生率によって、統計的に反映される。
用語ハロゲンは、概して、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
用語「C1-n−アルキル」は、nが、2、3、4、5または6から選択される整数である場合、単独で、または別のラジカルと組み合わせてのいずれかで、1〜n個のC原子を持つ非環式、飽和、分枝鎖状または線形炭化水素ラジカルを表す。例えば、用語C1-5−アルキルは、ラジカルH3C−、H3C−CH2−、H3C−CH2−CH2−、H3C−CH(CH3)−、H3C−CH2−CH2−CH2−、H3C−CH2−CH(CH3)−、H3C−CH(CH3)−CH2−、H3C−C(CH3)2−、H3C−CH2−CH2−CH2−CH2−、H3C−CH2−CH2−CH(CH3)−、H3C−CH2−CH(CH3)−CH2−、H3C−CH(CH3)−CH2−CH2−、H3C−CH2−C(CH3)2−、H3C−C(CH3)2−CH2−、H3C−CH(CH3)−CH(CH3)−およびH3C−CH2−CH(CH2CH3)−を内包する。
用語「オキセタニル」は、結合点に対して3位において酸素原子を含有する4員飽和環式環を表す。
一般的な合成方法
本発明は、式Iの化合物を作製するためのプロセスも提供する。
官能基の保護および脱保護は、‘Protective Groups in Organic Synthesis’, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley-Interscienceにおいて記述されている。例えば、tert−ブトキシカルボニル基の脱保護のために、p−トルエンスルホン酸一水和物等の酸を、アセトニトリル等の好適な溶媒中で使用して、式Iの化合物を提供し得る。
式XVIIの化合物中等のアミドの、式XVIIIの対応するニトリルへの脱水は、ジクロロメタン(DCM)等の好適な溶媒中、(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド等の脱水剤の使用によって行われ得る。
官能基の保護および脱保護は、‘Protective Groups in Organic Synthesis’, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley-Interscienceにおいて記述されている。例えば、tert−ブトキシカルボニル基の脱保護のために、p−トルエンスルホン酸一水和物等の酸をアセトニトリル等の好適な溶媒中で使用して、式Iの化合物を提供し得る。
これらは、スキーム1に記載した反応手順と類似した、式VIIIの化合物の(遷移)金属触媒反応において反応させて、式XXIIの化合物を産出することができる。
アミドの形成のための標準的な文献手順を使用して、好適な溶媒中、例えば、N−メチルモルホリン等の塩基、および1−プロパンホスホン酸環状無水物(PPA)等の活性化剤の存在下で、式XVの酸(式中、PG1は、保護基(例えば、tert−ブトキシカルボニル)を表す)と、式XXIVのアミンとの反応によって、式XXVの化合物が提供される。当技術分野で公知の標準的なペプチドカップリング反応(例えば、M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlagを参照)をこれらの合成において用いてよい。
下記は、一般的合成スキーム、例、および当技術分野において公知の方法によって作製され得る本発明の代表的化合物である。出発材料および中間体は、市販されており、ABCR、ACROS、ABLOCK PHARMATECH、ACTIVATE、ALDRICH、APOLLO SCIENTIFIC、ARK PHARM INC、ATLANTIC SCIENTIFIC TECHNOLOGY、BETAPHARM、BEFARM、CHEMBRIDGE CORPORATION、CNH−TECH、ENAMINE LTD、GOLDENBRIDGE PHARMA INC、GVK BIO、MERCACHEM、MOLBRIDGE、WUXI APPTEC、ZERENEXのカタログから購入したものであるか、あるいは、文献に従って、または「出発材料/遊離体の合成」において以下で記述されている通りに合成したものかのいずれかであった。
以下の化合物についての液クロマトグラフィー−質量分析(LCMS:Liquid chromatography−mass spectroscopy)保持時間および観察されたm/zデータは、下記の方法の1つによって取得される:
方法A
(1S,2S,4R)−N−[(1S)−1−シアノ−2−[2−フルオロ−4−[1’−(オキセタン−3−イル)スピロ[1H−イソベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−5−イル]フェニル]エチル]−3−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド(例1)の合成
ジクロロメタン(50mL)中のR1(20.00g、55.37mmol)に、トリフルオロ酢酸(17.09mL、221.48mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタン(15mL)およびジイソプロピルエーテル(140mL)に溶解する。沈殿物を濾過除去し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させ、I−1.1をTFA塩として得る。
収率99%, m/z 261 [M+H]+, 保持時間0.50分, LC-MS法Z018_S04.
DMF(65mL)中のR2(13.86g、55.72mmol)に、DIPEA(9.02mL、50.67mmol)を添加し、5℃まで冷却する。TBTU(17.89g、55.72mmol)を添加し、反応混合物を15分間撹拌する。その後、I−1.1(TFA塩)(19.0g、50.65mmol)、DMF(65mL)およびDIPEA(13.52mL、75.98mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で抽出する。水層を酢酸エチルで抽出する。
合わせた有機層を、水、1mol/Lの塩酸水溶液、水、炭酸水素ナトリウム水溶液(5%)および再び水で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール95:5)によって精製する。
収率82%, m/z 484 [M+H]+, 保持時間0.91分, LC-MS法Z018_S04.
ジクロロメタン(200mL)中のI−1.2(20.0g、41.29mmol)に、R3(19.68g、82.58mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水、1mol/Lの酢酸水溶液、および水で抽出する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残留物をアセトニトリルから再結晶化し、濾過除去する。
収率71%, m/z 466 [M+H]+, 保持時間0.98分, LC-MS法Z018_S04.
ジオキサン(20mL)中のI−1.3(1.5g、3.22mmol)に、ジクロロメタン(1:1)(52.54mg、0.064mmol)との複合体としてのR4(799.22mg、3.54mmol)、酢酸カリウム(0.947g、9.65mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)を添加する。反応混合物を窒素でパージし、70℃に1.5時間加熱する。反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈する。有機層を分離し、真空中で濃縮する。残留物を逆相HPLCによって精製する。
収率94% m/z 332 [M+H-Boc]+, 保持時間0.96分, LC-MS法Z020_S01.
アセトニトリル(18mL)中のI−1.4(400.0mg、0.93mmol)に、R5(301.0mg、0.93mmol)を添加し、混合物をアルゴンでパージする。炭酸ナトリウム水溶液2mol/L(928μL、1.86mmol)および1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(60.5mg、0.09mmol)を添加し、反応混合物をアルゴンで再びパージし、マイクロ波反応器中で80℃で45分間撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで数回抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=98:2〜92:8)によって精製し、I−1.5を得る。
収率79% m/z 631 [M+H]+, 保持時間1.09分, LC-MS法Z011_S03.
ジオキサン(255mL)中のI−1.3(20g、42.89mmol)に、ジクロロメタン(1:1)(1.75g、2.14mmol)との複合体としてのビス(ピナコラト)ジボロン(13.07g、51.46mmol)、酢酸カリウム(12.63g、128.66mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)を添加する。混合物を窒素で5分間パージし、70℃に加熱し、この温度で一晩撹拌する。反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈する。有機層を分離し、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=92:8〜34:66)によって精製する。
収率64% m/z 332 [M+H - Boc - ((CH3)2CH)2]+, 保持時間0.73分, LC-MS法Z011_S03.
アセトニトリル(60mL)中のI−1.4.1(3.96g、7.71mmol)に、R5(2.50g、7.71mmol)を添加し、混合物をアルゴンでパージする。炭酸ナトリウム水溶液2mol/L(7.71mL、15.42mmol)および1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(502.6mg、0.77mmol)を添加し、反応混合物をアルゴンで再びパージし、80℃で90分間撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで数回抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=99:1〜94:6)によって精製し、I−1.5を得る。
収率75% m/z 631 [M+H]+, 保持時間1.09分, LC-MS法Z011_S03.
アセトニトリル(60mL)中のI−1.5(3.64g、5.78mmol)に、p−トルエンスルホン酸一水和物(5.49g、28.88mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで数回抽出する。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。粗残留物を逆相HPLCによって精製する。
収率84% m/z 531 [M+H]+, 保持時間1.00分, LC-MS法Z011_S03.
アセトニトリル(3mL)中のI−1.4(92.2mg、0.17mmol)に、R17(48.0mg、0.17mmol)を添加し、混合物をアルゴンでパージする。炭酸セシウム水溶液2mol/L(171μL、0.34mmol)および1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(11.1mg、0.02mmol)を添加し、反応混合物をアルゴンで再びパージし、マイクロ波反応器中で80℃で45分間撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで数回抽出する。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。粗残留物を逆相HPLCによって精製し、I−1.5.22を得る。
収率52% m/z 632 [M+H]+, 保持時間1.04分, LC-MS法Z011_S03.
アセトニトリル(2mL)中のI−1.5.22(56.0mg、0.09mmol)に、p−トルエンスルホン酸一水和物(84.3mg、0.44mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物をTEAで塩基性化し、メンブランフィルターに通して濾過し、逆相HPLCによって精製する。
収率83% m/z 532 [M+H]+, 保持時間0.96分, LC-MS法Z011_S03.
アセトニトリル(50mL)中のI−1.4(2.304g、5.34mmol)に、R19(1.50g、5.34mmol)を添加し、混合物をアルゴンでパージする。炭酸ナトリウム水溶液2mol/L(5.343mL、10.69mmol)および1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(348.2mg、0.53mmol)を添加し、反応混合物をアルゴンで再びパージし、マイクロ波反応器中で70℃で45分間撹拌する。さらなる量のI−1.4(150mg、0.35mmol)を添加し、反応混合物を70℃で25分間撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで数回抽出する。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=99:1〜9:1)によって精製し、I−1.5.24を得る。
収率55% m/z 632 [M+H]+, 保持時間1.05分, LC-MS法Z011_S03.
アセトニトリル(50mL)中のI−1.5.24(1.85g、2.93mmol)に、p−トルエンスルホン酸一水和物(2.78g、14.64mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで数回抽出する。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。粗残留物を逆相HPLCによって精製する。
収率88% m/z 532 [M+H]+, 保持時間0.97分, LC-MS法Z011_S03.
(1S,2S,4R)−N−[(1S)−1−シアノ−2−[2−フルオロ−4−(1’−メチルスピロ[3H−フロ[3,4−c]ピリジン−1,4’−ピペリジン]−6−イル)フェニル]エチル]−3−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド(例26)の合成
ジオキサン(10mL)中のI−1.2(1.0g、2.07mmol)に、ジクロロメタン(1:1)(33.72mg、0.041mmol)との複合体としてのR4(512.99mg、2.27mmol)、酢酸カリウム(607.92mg、9.65mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)を添加する。反応混合物を窒素でパージし、70℃に一晩加熱する。再び、ジクロロメタン(1:1)(10mg、0.01mmol)との複合体としてのR4(100mg、0.44mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)を添加し、反応混合物を70℃で2時間撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残留物を逆相HPLCによって精製する。
収率50% m/z450[M+H]+。
アセトニトリル(4mL)中のI−2.1(204.46mg、0.46mmol)に、R10.7(115mg、0.46mmol)を添加し、混合物をアルゴンでパージする。炭酸セシウム溶液2mol/L(455.09μL、0.91mmol)および1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(29.66mg、0.046mmol)を添加し、反応混合物をアルゴンで再びパージし、マイクロ波反応器中で80℃で45分間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残留物を逆相HPLCによって精製する。
収率75%。
THF(5mL)中のI−2.2(212mg、0.34mmol)に、水素化ホウ素リチウム(2mol/L、0.26mL、0.51mmol)を添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌する。反応混合物をメタノールでクエンチし、水および酢酸エチルで希釈する。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。
収率91%。
THF(5mL)中のI−2.3(194mg、0.31mmol)に、TEA(0.22mL、1.55mmol)およびp−トルエンスルホン酸無水物(121.43mg、0.37mmol)を0℃で添加する。反応混合物を室温にし、一晩撹拌する。反応混合物を水でクエンチし、真空中で濃縮する。残留物を炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残留物を逆相HPLCによって精製する。
収率34% m/z608[M+H]+。
ジクロロメタン(2.5mL)中のI−2.4(65mg、0.11mmol)に、R3(63.72mg、0.27mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。
反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で抽出する。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。
収率>95%。
アセトニトリル(2mL)中のI−2.5(68mg、0.10mmol)に、p−トルエンスルホン酸一水和物(98.70mg、0.52mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌する。反応混合物をTEAで塩基性化し、逆相HPLCによって精製する。
収率28% m/z 490 [M+H]+, 保持時間0.96分, LC-MS法Z011_S03.
方法C
N−[(1S)−1−シアノ−2−[2−フルオロ−4−[1’−(オキセタン−3−イル)スピロ[1H−イソベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−5−イル]フェニル]エチル]−3−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−4−カルボキサミドの合成(例27)
0℃に冷却したI−1.1(5.80g、22.2mmol)、Radchenko et al. J. Org. Chem. 2009, 5541-5544によって調製した3−tert−ブトキシカルボニル−3−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−4−カルボン酸(5.67g、22.2mmol)およびN−メチル−モルホリン(12.2mL、111.0mmol)の乾燥ジクロロメタン(dichoromethane)(67mL)溶液に、PPA(13.08mL(酢酸エチル中50%)、22.2mmol)を添加する。反応混合物を室温に達しさせ、一晩撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで数回抽出する。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、I−3.1を得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
収率73%, m/z 398/400 [M+H]+, 保持時間0.87分, LC-MS法Z011_S03.
0℃に冷却したI−3.1(8.625g、21.66mmol)の乾燥ジクロロメタン(300mL)溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(6.26g、28.70mmol)の乾燥ジクロロメタン(20ml)溶液を滴下添加する。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、室温に達しさせ、2日間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、I−3.2を得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
収率98%, m/z 398/400 [M+H - Boc]+, 保持時間1.04分, LC-MS法Z011_S03.
I−3.2(5.52g、11.07mmol)の乾燥ジクロロメタン(70mL)懸濁液に、R3(3.96g、16.60mmol)を4分割で添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。さらなる量のR3(791.0mg、3.32mmol)を添加し、反応混合物を室温で6時間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、酒石酸の10%水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。取得された残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=94:6〜69:31)によって精製し、I−3.3を得る。
収率77% m/z 380/382 [M+H - Boc]+, 保持時間1.10分, LC-MS法Z011_S03.
ジオキサン(45mL)中のI−3.3(3.61g、7.52mmol)に、ジクロロメタン(1:1)(61.4mg、0.08mmol)との複合体としてのビス(ピナコラト)ジボロン(3.24g、12.78mmol)、酢酸カリウム(2.21g、22.55mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)を添加する。混合物を窒素で5分間パージし、70℃で3時間加熱する。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=100:0〜91:9)によって精製し、I−3.4を得る。
収率68% m/z 346 [M+H - Boc - ((CH3)2CH)2]+, 保持時間0.77分, LC-MS法Z011_S03.
アセトニトリル(30mL)中のI−3.4(1.14g、2.16mmol)に、R5(0.70g、2.16mmol)を添加し、混合物をアルゴンでパージする。炭酸ナトリウム水溶液2mol/L(2.16mL、4.32mmol)および1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(141.0mg、0.22mmol)を添加し、反応混合物をアルゴンで再び5分間パージし、マイクロ波反応器中で80℃で70分間撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで数回抽出する。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=99:1〜9:1)によって精製し、I−3.5を得る。
収率81% m/z 645 [M+H]+, 保持時間1.11分, LC-MS法Z011_S03.
アセトニトリル(40mL)中のI−3.5(923.0mg、1.43mmol)に、p−トルエンスルホン酸一水和物(681.0mg、3.58mmol)を添加し、反応混合物を室温で3日間撹拌する。反応混合物をTEAで中和し、真空中で濃縮する。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで数回抽出する。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。粗残留物を逆相HPLCによって精製する。
収率61%, m/z 545 [M+H]+, 保持時間1.02分, LC-MS法Z011_S03.
N−[(1S)−1−シアノ−2−[2−フルオロ−4−[1’−(オキセタン−3−イル)スピロ[1H−イソベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−5−イル]フェニル]エチル]−3−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−4−カルボキサミド(例27)の代替合成
ジオキサン(7mL)中のR1(340mg、0.94mmol)に、ジクロロメタン(1:1)(15.3mg、0.02mmol)との複合体としてのR4(288mg、1.28mmol)、酢酸カリウム(277mg、2.82mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)を添加する。
混合物を窒素でパージし、70℃に2時間加熱する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残留物を逆相HPLCによって精製し、I−4.1を得る。
収率90%, m/z 325 [M-H]-, 保持時間0.94分, LC-MS法Z020_S01.
アセトニトリル(10mL)中のI−4.1(228mg、0.70mmol)に、R5(239mg、0.70mmol)を添加し、混合物をアルゴンでパージする。炭酸カリウム水溶液2mol/L(700μL、1.4mmol)および1,1−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(46mg、0.07mmol)を添加し、反応混合物をアルゴンで再びパージし、マイクロ波反応器中で80℃で45分間撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残留物を逆相HPLCによって精製し、I−4.2を得る。
収率80%, m/z 526 [M+H]+, 保持時間0.83分, LC-MS法Z011_S03.
ジクロロメタン(10mL)中のI−4.2(294mg、0.56mmol)に、R3(333mg、1.4mmol)を添加し、反応混合物を室温で40分間撹拌する。DCMを真空中で除去し、取得された残留物を酢酸エチル、および酒石酸の10%水溶液の間で分配し、相を分離し、水相を酢酸エチル(ethyl acetatete)で抽出する。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、I−4.3を得る。
収率95%, m/z 508 [M+H]+, 保持時間1.06分, LC-MS法Z011_S03.
アセトニトリル(8mL)中のI−4.3(320mg、0.63mmol)に、p−トルエンスルホン酸一水和物(600mg、3.15mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで3回抽出する。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。
収率80%, m/z 408 [M+H]+, 保持時間0.90分, LC-MS法Z011_S03.
DMF(1mL)中のI−4.4(30mg、0.07mmol)に、Radchenko et al. J. Org. Chem. 2009, 5541-5544によって調製した3−tert−ブトキシカルボニル−3−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−4−カルボン酸(19mg、0.07mmol)、N−メチル−モルホリン(16μL、0.15mmol)およびPPA(43μL、DMF中50%)を室温で添加する。反応混合物を室温で2.5時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで数回抽出する。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残留物を逆相HPLCによって精製し、例27を得る(ワークアップおよび/または精製、Boc基の脱保護が起こる間)。
収率32%, m/z 545 [M+H]+, 保持時間1.02分, LC-MS法Z011_S03.
tert−ブチルN−[(1S)−2−アミノ−1−[(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)メチル]−2−オキソ−エチル]カルバメート(R1)の合成
乾燥テトラヒドロフラン(600mL)中の(2R)−(−)−2,5−ジヒドロ−3,6−ジメトキシ−2−イソプロピルピラジン(212g、1151mmol)を、−78℃に冷却する。次いで、温度を−78℃未満に維持しながらn−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、552mL、1381mmol)を滴下添加する。30分後、乾燥テトラヒドロフラン(120mL)中の4−ブロモ−2−フルオロベンジルブロミド(324g、1209mmol)を滴下添加する。反応混合物を−78℃で1時間撹拌する。混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20)によって精製する。収率60%。
アセトニトリル(600mL)中のI−5.1(104g、265mmol)に、0.2M HCl水溶液(2788mL、558mmol)を添加する。混合物を室温で12時間撹拌する。混合物をジエチルエーテルで抽出し、水性層のpHを飽和NaHCO3溶液で約8に調整する。次いで、これを酢酸エチルで3回抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。収率80%。
I−5.2(62.4g、211mmol)を、3M HCl水溶液(3mol/L、1000mL)中、60℃で16時間撹拌する。混合物を冷却し、pHを6M NaOH水溶液で約7に調整する。次いで、反応混合物を濾過し、水で3回洗浄し、真空オーブン内、40℃で12時間乾燥させる。収率74%。
1,4−ジオキサン(2.2L)中のI−5.3(151g、546mmol)に、2M炭酸ナトリウム水溶液(301mL、602mmol)およびジ−tertブチルジカーボネート(138g、632mmol)を添加する。混合物を4時間撹拌する。次いで、水を添加し、pHをクエン酸で約4〜5に調整する。混合物を酢酸エチルで3回抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をヘプタン中で15分間撹拌し、生成物を濾過除去する。収率87%。
ステップ5:R1の合成
乾燥DMF(1200mL)中のI−5.4(181g、476mmol)に、N−メチルモルホリン(72g、713mmol)およびTBTU(153g、476mmol)を添加し、反応混合物を30分間撹拌する。次いで、反応混合物を0℃に冷却し、35%塩化アンモニウム水溶液(47mL、856mmol)を添加し、混合物を室温で12時間撹拌する。水を添加し、形成された生成物を濾過除去し、水で3回洗浄する。生成物を、真空オーブン内、40℃で72時間乾燥させる。収率64%。
化合物は、市販されているか、またはTararov et al, Tetrahedron Asymmetry 13 (2002), 25-28と同様にして合成できる。
ジエチルエーテル(300ml)中の、トルエン中市販溶液から(50mbar、55℃で)新たに蒸留したエチルオキソアセテート(44.9g、0.44mol)の溶液を、−10℃で冷却し、続いて、(R)−(+)−1−フェニルエタンアミン(53g、440mmol)を、温度を0℃未満に保ちながら、滴下添加する。完全な添加の後、MgSO4 *H2O(91g、660mmol)を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌する。混合物を濾過し、母液を真空中で濃縮し、残留物を減圧下蒸留し、I−6.1を産出させる(47g、m/z206[M+H]+、保持時間1.29分、LC−MS法V003_003)。生成物をさらに精製することなく使用する。
I−6.1(47g、229mmol)および1,3−シクロペンタジエン(30g、458mmol)(ジシクロペンタジエンから新たに蒸留)のDMF(150ml)および水(120μL)溶液を、0℃に冷却し、その後、TFA(18ml、234mmol)を滴下添加する。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、1200mlの水中40gのNaHCO3の溶液に添加し、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を分離し、NaHCO3水溶液および水で引き続き洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル=9:1)によって精製し、I−6.2を産出させる(収率52% m/z272[M+H]+、保持時間0.42分、LC−MS法X001_004)。
エタノール(250ml)中のI−6.2(24.8g、91mmol)の溶液に、ラネーニッケルを添加し(2.5g)、水素雰囲気下、50psi、室温で反応させる。触媒を濾過除去し、溶液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル9:1)によって精製する。有機溶媒の蒸発後、取得された生成物をジエチルエーテルに再溶解し、ジオキサン中のHClの溶液とすり混ぜ、真空で濃縮し、200mlのエタノールに再溶解し、真空で濃縮して、I−6.3(収率78% m/z274[M+H]+、保持時間0.42分、LC−MS法X001_004)を産出する。
ステップ4:中間体I−6.4の合成
エタノール(250ml)中のI−6.3(22g、71mmol)の溶液に、10%Pd/Cを添加し(2.5g)、水素雰囲気下、15bar、室温で反応させる。触媒を濾過除去し、溶液を真空で濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄して、I−6.4(収率98% m/z170[M+H]+、保持時間0.48分、LC−MS法V001_007)を産出する。
トリエチルアミン(triethylamin)(24.6ml、175.3mmol)、THF(150ml)および水(2mL)の溶液中のI−6.4(14.3g、69.3mmol)に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(15.9g、73mmol)を添加し、得られた混合物を室温で40時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮する。酢酸エチルを残留物に添加し、それに続いて、水、1Nの酢酸水溶液および水で抽出し、その後、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、I−6.5を産出させる。(収率95% m/z 270 [M+H]+, 保持時間1.33分, LC-MS法V003_003).
アセトン(152ml)、水(50ml)および水酸化リチウム(3g、126mmol)中のI−6.5(16.9g;63mmol)の混合物を、室温で終夜撹拌する。水(100ml)を添加し、真空で体積を低減させた後、0℃に冷却し、続いて、1N HCl水溶液を添加して、2〜3のpHに酸性化し、その直後に、酢酸エチルで抽出する。有機層を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮する。残留物に、ジクロロメタン(100ml)およびシクロヘキサン(100ml)を添加し、真空で体積を半分に低減させ、混合物を15℃の温度にする(temperated)。沈殿物を濾過除去し、シクロヘキサンで洗浄して、R2(収率66%、m/z242[M+H]+)を産出する。
メチル2−アミノ−4−ブロモベンゾエート(brombenzoate)(10g、43.47mmol)を硫酸20%(200mL)に懸濁させ、取得された溶液を0℃に冷却する。水(40mL)に溶解した亜硝酸ナトリウム(3.60g、52.16mmol)を0℃〜5℃で滴下添加し、反応混合物をこの温度でさらに40分間撹拌する。その後、冷却した(約0℃)ヨウ化カリウム(14.43g、86.93mmol)の水(40mL)溶液を滴下添加し、反応混合物を5℃で1時間撹拌する。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮する。収率94%。
乾燥THF(200mL)中のI−7.1(9.42g、27.63mmol)およびtert−ブチル4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(6.24g、30.40mmol)を−70℃に冷却する。塩化イソプロピルマグネシウム−塩化リチウム複合体(THF中1.3mol/L、23.38mL、30.40mmol)を滴下添加し、反応混合物をこの温度でさらに20分間撹拌し、室温にさせ、45分間撹拌する。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮する。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=95:5〜40:60)によって精製し、I−7.2を得る。
収率74%, m/z 326,328 [M+H - tert-Bu]+, 保持時間1.09分, LC-MS法Z011_S03.
反応混合物を氷冷水に注ぎ入れ、7のpH値に達するまで炭酸水素ナトリウムを添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。収率95%。
THF(100mL)中のI−7.2(8.11g、21.22mmol)に、水素化ホウ素リチウム(THF中2mol/L、21.22mL、42.44mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。HPLC−MS分析は、20%の変換を示した。
追加の水素化ホウ素リチウム(THF中2mol/L、27.0mL、54.0mmol)を滴下添加し、反応混合物を室温で6日間撹拌する。氷浴で約0℃に冷却しながら、反応混合物を水で注意深くクエンチする。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を反応混合物に添加し、取得された沈殿物を濾過除去し、母液を酢酸エチルで数回抽出する。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。
収率>95%, m/z 312/314 [M+H - tert-ブチル - H2O]+, 保持時間1.01分, LC-MS法 Z011_S03.
I−7.3(605mg、1.57mmol)を乾燥THF(20mL)に溶解し、0℃まで冷却し、TEA(1.09mL、7.83mmol)およびp−トルエンスルホン酸無水物(613.44mg、1.88mmol)を添加する。反応混合物を室温にし、一晩撹拌する。反応混合物を水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで数回抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残留物を逆相HPLCによって精製する。
収率72%、m/z368;370[M+H]+
I−7.4(240mg、1.57mmol)を乾燥DCM(2mL)に溶解し、TFA(500μL、6.53mmol)を添加する。反応混合物を70分間室温にさせる。
反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をメタノールに再溶解し、固相カートリッジ(StratoSpheres(商標)PL−HCO3MP樹脂)に通して濾過し、メタノールを真空中で除去する。
収率97%, m/z 268; 270 [M+H]+, 保持時間0.93分, LC-MS法Z011_S03.
収率76%, m/z 268; 270 [M+H]+, 保持時間0.93分, LC-MS法Z011_S03.
I−7.5(5.0g、18.49mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、3−オキセタノン(1.78mL、27.73mmol)および酢酸(1.06mL、18.49mmol)を添加し、反応混合物を室温で25分間撹拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(6.82g、30.57mmol)を添加し、反応混合物を室温でさらに30分間撹拌する。反応混合物をMeOHでクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで数回抽出する。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、R5を得る。
収率89%, m/z 324; 326 [M+H]+, 保持時間0.93分, LC-MS法Z011_S03.
ジクロロメタン(3mL)中のWUXI APPTECから購入したR6(200mg、0.55mmol)に、トリフルオロ酢酸(0.25mL)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をメタノールに再溶解し、固相カートリッジ(StratoSpheres(商標)PL−HCO3MP樹脂)に通して濾過し、メタノールを真空中で除去する。収率>95%。
メタノール(4mL)中のI−8.1(152mg、0.57mmol)に、ホルムアルデヒド(水中37%、0.21mL、2.86mmol)および酢酸(0.05mL、0.86mmol)を添加する。反応混合物を室温で2時間撹拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(302.6mg、1.43mmol)を添加し、反応混合物を室温で80分間撹拌する。反応混合物を濃縮し、水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液とすり混ぜ、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄する。沈殿物を濾過除去し、濾液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、R7を産出させる。
収率89%。
DMF(4mL)中のACTIVATEから購入したR8(200mg、0.53mmol)に、0℃に冷却しながら水素化ナトリウム(鉱油中60%分散物、31.5mg、0.79mmol)を添加し、反応混合物を室温でさらに30分間撹拌する。ヨウ化メチル(36μL、0.58mmol)を添加し、反応混合物を室温で40分間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、R9を得る。収率98%。
ジクロロメタン(5mL)中のR9(191mg、0.48mmol)に、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を添加し、反応混合物を室温で20分間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をメタノールに再溶解し、固相カートリッジ(StratoSpheres(商標)PL−HCO3MP樹脂)に通して濾過し、メタノールを真空中で除去する。
収率>95%
メタノール(5mL)中のI−9.1(152mg、0.52mmol)に、ホルムアルデヒド(水中37%、0.19mL、2.58mmol)および酢酸(0.044mL、0.77mmol)を添加する。反応混合物を室温で2時間撹拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(273.0mg、1.29mmol)を添加し、反応混合物を室温で40分間撹拌する。反応混合物を濃縮し、水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。
収率>95%, 309; 311 [M+H]+, 保持時間0.75分, LC-MS法Z012_S04.
mol)を添加し、反応混合物を室温で5時間撹拌する。反応混合物を水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮する。収率80%、m/z367;369[M+H]+
ジクロロメタン(20mL)中のChemBridge Corporationから購入した1−メチルスピロ[インドール−3,3’−ピペリジン]−2(1H)−オン(1.0g、4.62mmol)に、TEA(0.64mL、4.62mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(958.6mg、4.39mmol)を添加する。
反応混合物を室温で10分間撹拌し、水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。相を分離し、水層をDCMで抽出する。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮する。
収率>95%, m/z 261 [M+H - tert-ブチル]+, 保持時間1.06分, LC-MS法Z020_S01.
アセトニトリル(35mL)中のI−10.1(1.54g、4.87mmol)に、N−ブロモスクシンイミド(856.7mg、5mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。
収率93%, m/z 340 [M+H - tert-ブチル]+, 保持時間1.13分, LC-MS法Z020_S01.
ジクロロメタン(10mL)中のI−10.2(200mg、0.51mmol)に、トリフルオロ酢酸(5mL)を添加し、反応混合物を室温で15分間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、凍結乾燥する。残留物をジクロロメタンに溶解し、1mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで抽出する。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮する。
収率88%, m/z 295; 297 [M+H]+, 保持時間0.59分, LC-MS法Z020_S01.
中間体I−11.1の合成は、欧州特許出願公開第2072519号、36頁において記述されている。−78℃で、1.6Mのn−ブチルリチウムのヘキサン溶液(94mL、150.81mmol)を、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(16.14g、113.10mmol)のTHF溶液(110mL)に滴下添加し、取得された溶液を1時間撹拌する。その後、6−クロロニコチン酸(6.0g、37.70mmol)のTHF溶液(50mL)を1時間に亘り滴下添加し、反応混合物を2時間撹拌する。1−ベンジル−4−ピペリドン(21.6g、113.10mmol)のTHF溶液(50mL)を−78℃で滴下添加する。2時間撹拌した後、水(70mL)を添加し、反応混合物を室温に温める。
1時間撹拌した後、沈殿物を濾過除去し、水で洗浄し、酢酸エチルに溶解する。
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残留物をジエチルエーテルで洗浄する。
収率66%, m/z 329 [M+H]+, 保持時間0.72分, LC-MS法Z012_S04.
表5に示す通りの下記の中間体を、適切な中間体から同様の方式で合成する。
ジクロロエタン(15mL)中のI−11.1(2.0g、6.08mmol)を0℃に冷却する。1−クロロエチルクロロホルメート(1.98mL、18.25mmol)のジクロロエタン(5mL)溶液をゆっくり添加し、反応混合物を0℃でさらに15分間撹拌する。その後、反応混合物を加熱還流させ、一晩撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮する。残留物をメタノールに溶解し、30分間加熱還流させ、この時間の間に沈殿物が形成される。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、沈殿物を濾過除去し、I−11.2(塩酸塩)を得る。
収率61%。
ジクロロメタン(10mL)中のI−11.2(500mg、1.82mmol)に、TEA(0.51mL、3.64mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(396.6mg、1.82mmol)を添加する。反応混合物を室温で20分間撹拌し、水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮する。収率91%。
収率21%, m/z 253, 255 [M+H]+, 保持時間0.41分, LC-MS法Z012_S04.
I−11.2(200mg、0.73mmol)を乾燥メタノールに部分的に溶解し、ポリマー結合テトラアルキル−アンモニウムカーボネート(Aldrich、540293)を添加し、この混合物を室温で2時間撹拌する。ポリマー結合テトラアルキル−アンモニウムカーボネートを濾過除去し、メタノールを真空中で除去し、I−11.2の遊離塩基を送達する。
b)I−11.2の遊離塩基を乾燥ジクロロメタン(3mL)/乾燥テトラヒドロフラン(1mL)混合物に溶解し、3−オキセタノン(0.23mL、3.64mmol)および酢酸(0.06mL、1.1mmol)を添加する。反応混合物を室温で75分間撹拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、反応混合物を室温で15分間撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮する。
収率80%, m/z 295 [M+H]+, 保持時間0.75分, LC-MS法Z011_S03.
メタノール(15mL)中のI−11.1(1.00g、3.04mmol)に、水素化ホウ素ナトリウム(345mg、9.12mmol)を少量ずつ添加し、反応混合物を室温で20時間撹拌する。追加の水素化ホウ素ナトリウム(750mg、19.82mmol)を3分割(それぞれ250mg)で反応混合物に5時間に亘り添加する。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈する。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残留物を逆相HPLCによって精製し、I−11.3を得る。
収率40%, m/z 333 [M+H]+, 保持時間0.91分, LC-MS法Z011_S03.
乾燥THF(5mL)中のI−11.3(378mg、1.14mmol)に、TEA(0.95mL、6.81mmol)およびメタンスルホニルクロリド(0.26mL、3.5mmol)を0℃で添加する。反応混合物を室温にし、1時間撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これを次のステップにおいてそれ以上精製することなく使用する。
収率95%, m/z 315 [M+H]+, 保持時間1.06分, LC-MS法Z011_S03.
I−11.4(246mg、0.78mmol)のジクロロエタン(4mL)溶液に、1−クロロエチルクロロホルメート(0.42mL、3.91mmol)を添加し、反応混合物を加熱還流し、3時間撹拌する。ジクロロエタンを真空中で除去し、取得された残留物をメタノール(3mL)に再溶解し、取得された溶液を30分間還流させる。反応混合物を室温に冷却し、逆相HPLCによって精製し、I−11.5を得る。
収率72%, m/z 225 [M+H]+, 保持時間0.71分, LC-MS法Z011_S03.
I−11.5(114mg、0.51mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、3−オキセタノン(0.05mL、0.76mmol)および酢酸(0.044mL、0.76mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(269mg、1.27mmol)を添加し、反応混合物を室温でさらに15分間撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、R17を得る。
収率62%, m/z 281 [M+H]+, 保持時間0.76分, LC-MS法Z011_S03.
ABLOCK PHARMATECHから購入した2−アミノ−6−クロリノニコチノニトリル(chlorinonicotinonitrile)(2.0g、13.02mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(40mL)に溶解し、ヨウ化銅(I)(3.72g、19.54mmol)、ジヨードメタン(8.39mL、104.2mmol)および亜硝酸tert−ブチル(6.20mL、52.1mmol)を添加する。反応混合物を1.5時間還流させ、室温に冷却し、すべての揮発性物質を真空中で除去する。取得された残留物を酢酸エチル(100mL)に溶解し、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(25mL)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、I−12.1を得る(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル)。
収率74%, m/z 265 [M+H]+, 保持時間0.90分, LC-MS法Z012_S04.
I−12.1(1.0g、3.78mmol)およびtert−ブチル4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(753mg、3.78mmol)を乾燥THF(10mL)に溶解し、反応混合物を−65℃に冷却する。塩化イソプロピルマグネシウム−塩化リチウム複合体(THF中1.3mol/L、3.78mL、4.92mmol)を滴下添加し、反応混合物をこの温度でさらに10分間撹拌する。その後、反応混合物を室温に達しさせ、20分間撹拌し、メタノール(0.8mL、19.7mmol)を添加する。
反応混合物を0℃に冷却し、50%硫酸水溶液(2.0mL)を滴下添加する。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌する。形成された白色の沈殿物を濾過除去し、THFで洗浄し、真空中で乾燥させ、粗I−12.2(硫酸塩)を白色の固体として得る。粗生成物を、それ以上精製することなく次のステップで使用した。
収率94%, m/z 239 [M+H]+, 保持時間0.69分, LC-MS法Z011_S03.
a)遊離塩基の生成:
I−12.2(150mg、0.45mmol)をメタノール(2mL)/水(2mL)混合物に溶解し、ポリマー結合テトラアルキルアンモニウムカーボネート(Aldrich、540293)を添加し、この混合物を室温で1時間撹拌する。ポリマー結合テトラアルキルアンモニウムカーボネートを濾過除去し、メタノールおよび水を真空中で除去し、I−12.2の遊離塩基を送達する。
b)取得された残留物をTHF(2mL)/水(0.1mL)混合物に再溶解し、3−オキセタノン(0.04mL、0.67mmol)および酢酸(0.038mL、0.67mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮する。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、R18(溶離液:DCM/MeOH)を得る。
収率18%, m/z 295 [M+H]+, 保持時間0.74分, LC-MS法Z011_S03.
ジクロロメタン(50mL)中のI−12.2(3.25g、9.65mmol)に、TEA(4.04mL、28.95mmol)を添加し、反応混合物を室温で20分間撹拌し、ジ−tert−ブチルジカーボネート(2.11g、9.65mmol)を添加する。反応混合物を室温で90分間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで数回抽出する。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、取得された残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=95:5〜60:40)によって精製し、I−12.3を得る。
収率49%, m/z 239 [M-Boc+H]+, 保持時間1.03分, LC-MS法Z011_S03.
エタノール(500mL)中のI−12.3(10.0g、29.52mmol)に、水素化ホウ素ナトリウム(2.23g、59.03mmol)および塩化カルシウム(6.55g、59.03mmol)を2分割で添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。
HPLC−MSは、所望の生成物への85%の変換を示した。さらなる量の水素化ホウ素ナトリウム(350mg、9.25mmol)を添加し、反応混合物を室温で6時間撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、エタノールを真空中で除去し、取得された残留物を酢酸エチルとすり混ぜる。形成された沈殿物を濾過除去し、母液を酢酸エチルで数回抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。取得された残留物をアセトニトリルとすり混ぜ、形成された沈殿物を濾過除去し、母液を真空中で濃縮し、この手順をさらに2回繰り返す。沈殿物を合わせ、真空中で乾燥させ、I−12.4を得る。
収率54%, m/z 243 [M+H-Boc]+, 保持時間0.97分, LC-MS法Z011_S03.
乾燥THF(75mL)中のI−12.4(6.77g、17.77mmol)に、TEA(14.84mL、106.64mmol)およびメタンスルホニルクロリド(5.50mL、71.09mmol)を0℃で添加する。反応混合物を室温に達しさせ、1時間撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで数回抽出する。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、取得された残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=95:5〜72:28)によって精製し、I−12.5を得る。
収率65%, m/z 225 [M+H-Boc]+, 保持時間1.07分, LC-MS法Z011_S03.
ジクロロメタン(15mL)中のI−12.5(4.13g、12.07mmol)に、トリフルオロ酢酸(5mL)を添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、取得された残留物をメタノール(50mL)に再溶解し、ポリマー結合テトラアルキル−アンモニウムカーボネート(Aldrich、540293)を添加し、この混合物を室温で30分間撹拌する。ポリマー結合テトラアルキル−アンモニウムカーボネートを濾過除去し、メタノールを真空中で除去し、I−12.6を送達する。
収率99%, m/z 225 [M+H]+, 保持時間0.74分, LC-MS法Z011_S03.
I−12.6(3.62g、12.08mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(40mL)、3−オキセタノン(1.16mL、18.13mmol)に溶解し、酢酸(691μL、12.08mmol)を添加し、反応混合物を室温で20分間撹拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(6.74g、30.21mmol)を添加し、反応混合物を室温で25分撹拌する。反応混合物をメタノールでクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで数回抽出する。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮する。取得された残留物をアセトニトリル/メタノール混合物(9:1)とすり混ぜ、形成された沈殿物を濾過除去し、母液を真空中で濃縮し、この手順をさらに2回繰り返す。沈殿物を合わせ、真空中で乾燥させ、2.47gのR19を得る。母液を真空中で濃縮し、取得された残留物をアセトニトリルに再溶解し、逆相HPLCによって精製し、さらなる量(0.32g)のR19を得る。
収率78%, m/z 281 [M+H]+, 保持時間0.78分, LC-MS法Z011_S03.
本発明の他の特色および利点は、本発明の原理を例として例証する、下記のより詳細な例から明らかとなるであろう。
材料:マイクロタイタープレート(オプティプレート−384F)は、PerkinElmerから購入した(製品番号10 6007270)。基質Gly−Arg−AMCは、Biotrendから(製品番号808756カスタムペプチド)であった。
ウシ血清アルブミン(BSA:bovine serum albumin;製品番号A3059)およびジチオスレイトール(DTT:dithiothreitol;製品番号D0632)は、Sigmaからであった。TagZyme緩衝液はRiedel−de−Haenから(製品番号04269)であり、NaClはMerckから(製品番号1.06404.1000)であり、モルホリノエタンスルホン酸(MES:morpholinoethane sulfonic acid)はServaから(製品番号29834)であった。DPP1阻害剤Gly−Phe−DMKはMP Biomedicals(製品番号03DK00625)から購入した。組換えヒトDPPIはProzymexから購入した。すべての他の材料は、市販されている最高グレードのものであった。
アッセイ条件:組換えヒトDPPIをTAGZyme緩衝液中で希釈して、1U/ml(それぞれ38.1μg/ml)とし、次いで、システアミン水溶液(2mM)と1:2比で混合することによって活性化し、室温で5分間インキュベートした。
アクアビデスト5(4%DMSOを含有する、最終DMSO濃度1%)中の5uLの試験化合物(最終濃度0.1nM〜100μM)を、MES緩衝液中10μLのDPPI(最終濃度0.0125ng/μL)と混合し、10分間インキュベートした。次いで、MES緩衝液中5μLの基質(最終濃度50μM)を添加した。次いで、マイクロタイタープレートを室温で30分間インキュベートした。次いで、10 MES緩衝液中10μLのGly−Phe−DMK(最終濃度1μM)を添加することによって、反応を停止した。ウェル中の蛍光は、Molecular DevicesスペクトラマックスM5蛍光リーダー(Ex360nm、Em460nm)またはEnvision蛍光リーダー(Ex355nm、Em460nm)を使用して決定した。
データの分析は、下記の式を使用してバックグラウンド蛍光を20減算した後、ビヒクル対照の蛍光と比較した、試験化合物の存在下における蛍光のパーセンテージを算出することによって実施した:
(RFU(試料)−RFU(バックグラウンド))*100/(RFU(対照)−RFU(バックグラウンド))
これらの算出からのデータを使用して、DPPIの阻害のためのIC50値をそれぞれ生成した。
材料:
オプティプレート384Fは、PerkinElmerから(製品番号6007270番)購入した。24ウェルヌンクロン細胞培養プレート(142475番)および96ウェルプレート(267245番)は、Nuncからであった。ジメチルスルホキシド(DMSO:Dimethylsulfoxid)は、Sigmaから(製品番号D8418)であった。ノニデット−P40(NP40)は、USBiologicalから(製品番号N3500)であった。
好中球エラスターゼに特異的な基質は、Bachemから(MeOSuc−Ala−Ala−Pro−Val−AMC;製品番号I−1270)であった。
ヒト好中球エラスターゼは、Calbiochemから(製品番号324681)であった。
トリス緩衝液(100mMトリス;1M NaCL;pH7.5)
トリス緩衝液+HSA0.1%;Calbiochemからのヒト血清アルブミン(カタログ番号126658)
セリン−プロテアーゼ緩衝液(20mMトリス;100mM NaCL;pH7.5)+0.1%HSA
セリンプロテアーゼ溶解緩衝液:20mMトリス−HCL;100mM NaCl pH7.5;+0.2%ノニデット−P40;
PBS:CaおよびMgを加えていないリン酸緩衝生理食塩水、Gibcoから
細胞培養:
懸濁液中、37℃および5%CO2で培養した、ECACCからのU937(カタログ番号85011440)。
細胞密度:0.2〜1 Mio細胞/ml。
培地:Gibcoからの、10%FCSを加えたRPMI1640グルタマックス(61870番)
100%DMSO中の化合物を、10%DMSOを加えた培地(−FCS)中で希釈し、計画された実験に従ってさらに希釈した。
20μlの化合物溶液を、24ウェルプレートのそれぞれのウェルに移し、1×105細胞/mlを含有する2mlの細胞懸濁液/ウェルで希釈した(DMSOの最終濃度=0.1%)。化合物希釈係数=100
化合物(最大7つの濃縮物)を、3つのウェルを用いて三通りに、DMSO0.1%対照について試験し、培地変更なしに、37℃、5%CO2および95%相対湿度で48時間インキュベートした。
細胞懸濁液を、2mlの96ウェルアッセイブロックに移す。細胞を遠心分離(500×g;10分;室温)によって培地から分離し、上清を廃棄する。1mlのPBSに再懸濁し、遠心分離(500×g;10分;室温)し、細胞をPBSで2回洗浄する。80μlのセリンプロテアーゼ溶解緩衝液(氷冷)を細胞ペレットに添加し、ペレットを再懸濁し、氷上に10分間保存する。4℃で10分間の1000×gでの遠心分離により、残屑を除去する。80〜100μlの溶解物上清を96ウェルプレートに移し、−80℃で直ちに保存する。
凍結した溶解物を37℃で10分間解凍し、氷上に保存した。タンパク質含有量をブラッドフォードタンパク質アッセイで決定した。溶解物を、セリンプロテアーゼ緩衝液+HSA中0.2〜0.5mg/mlタンパク質に希釈した。
ブランク: 5μlのトリス緩衝液+10μlのセリンプロテアーゼ緩衝液+5μlの基質
標準: 5μlのトリス緩衝液+10μlのNE(異なる濃度)+5μlの基質
溶解物: 5μlのトリス緩衝液+10μlの溶解物(Lysat)+5μlの基質
蛍光の増大(Ex360nm/Em460nm)は、Molecular DeviceスペクトラマックスM5蛍光リーダーで30分後に決定する。結果を、エクセルの式関数を使用して、ng/mg溶解物タンパク質に内挿する。化合物で処理した溶解物試料におけるパーセント阻害を、DMSOで処理した対照−試料と比べて算出する(100−(化合物−試料*100)/対照−試料)。
材料:
マイクロタイタープレート(オプティプレート−384Fは、PerkinElmerから購入した(製品番号6007270)。基質Z−Gly−Pro−Arg−AMCは、Biomolから(製品番号P−142)であった。L−システイン(製品番号168149)は、Sigmaからであった。酢酸ナトリウム(Sodium actetate)はMerckから(製品番号6268.0250)であり、EDTAはFlukaから(製品番号03680)であった。阻害剤E−64は、Sigmaから購入した(製品番号E3132)。組換えヒトカテプシンKプロ酵素は、Biomolから購入した(製品番号SE−367)。すべての他の材料は、市販されている最高グレードのものであった。
下記の緩衝液を使用した:活性化緩衝液:32.5mMの酢酸ナトリウム、HClでpH3.5に調整したもの、アッセイ緩衝液:150mMの酢酸ナトリウム、4mMのEDTA、20mMのL−システイン、HClでpH5.5に調整したもの。
アッセイ条件:
プロ酵素を活性化するために、5μlのプロカテプシンKを1ulの活性化緩衝液と混合し、室温で30分間インキュベートした。
(RFU(試料)−RFU(バックグラウンド))*100/(RFU(対照)−RFU(バックグラウンド))
試験化合物の代謝退化を、プールしたヒト肝臓ミクロソームを用いて37℃でアッセイする。時点ごとに100μlの最終インキュベーション体積は、TRIS緩衝液pH7.6(0.1M)、塩化マグネシウム(5mM)、ミクロソームタンパク質(1mg/ml)および1μMの最終濃度の試験化合物を含有している。37℃での短いプレインキュベーション期間の後、ベータ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、還元形態(NADPH、1mM)の添加によって反応を開始し、異なる時点の後、アリコートをアセトニトリル中に移すことによって終了させる。加えて、NADPHを用いないインキュベーションにおいてNADPH非依存性退化をモニターし、最終時点で終了させる。NADPH非依存性インキュベーション後に残っている試験化合物[%]は、パラメーターc(対照)(代謝的安定性)によって反映される。クエンチしたインキュベーションを、遠心分離(10’000g、5分)によってぺレット化する。上清のアリコートを、親化合物の量についてLC−MS/MSによってアッセイする。
CL_INTRINSIC[μl/分/mgタンパク質]=(ln2/(半減期[分]*タンパク質含有量[mg/ml]))*1’000。
化合物による処理:
末梢の好中球における好中球エラスターゼ活性に対する試験化合物の効果をモニターするために、雌性Crl:NMRIマウスを下記のように処理した。
群1(6匹の動物):0.5%Natrosol(pH2〜3)中の0.5mg/kgの試験化合物
群2(6匹の動物):0.5%Natrosol(pH2〜3)
群3(2匹の動物):0.5%Natrosol(pH2〜3)
試験化合物またはNatrosol溶液を、研究第1週の月曜日から金曜日まで毎日7:00amおよび4:00pmに、ならびに第2週の月曜日および火曜日(7:00amおよび4:00pm)に適用した。試験化合物またはNatrosolを、経口的に適用した。
第2週の水曜日に、動物を上記のような試験化合物またはNatrosol溶液(7:00am)、それに続いてLPS(リポ多糖)吸入誘発で処理した。
群1および2:MiniHeart Hi−Flo連続ネブライザー(Westmed)を使用したLPSの20分の吸入(大腸菌セロタイプ055:B5;PBS中1mg/ml)
群3:LPS誘発はなし
LPS誘発の4時間後、動物毎に2×1mlのハンクス塩溶液を使用した気管支肺胞上皮洗浄物をすべての動物から調製し、Sysmex XT−1800iを使用して洗浄液中の細胞数を決定した。洗浄液中の細胞を遠心分離によって分離し、溶解緩衝液(100mMのTRIS、pH7.5、1MのNaCl、0.2%NP40)中で溶解した。
BALF(気管支肺胞上皮洗浄液)細胞溶解物中のNE活性を、蛍光NE基質MeOSuc−Ala−Ala−Pro−Val−AMC(Bachem)を使用して測定した。384ウェルプレート(Optiplate384f、PerkinElmer)において、10μLの細胞溶解物を、5μLのアッセイ緩衝液(20mMのトリス、pH7.5、100mMのNaCl、0.1%ヒト血清アルブミン)および5μLの基質(アッセイ緩衝液中1mM)と混合した。反応混合物を室温で60分間インキュベートし、蛍光を測定した(360nmの励起、460nmの発光)。各動物について取得された蛍光値をBALF好中球数に規準化した。試験化合物によるNE活性の阻害を計算するために、群3の平均蛍光値を群1および2についての蛍光値から減算し、群1におけるNE活性の阻害%を、計算した群2における平均蛍光値と比較した。
方法
タンパク質:
組換えヒトカテプシンC(Cat C)を、標準的な分子生物学的プロトコル(文献:1〜3)によって生成した。
結晶化の前に、タンパク質緩衝液を、NAP10カラム(GE Healthcare)で、20mMのビス−トリス、pH7.0、150mMのNaCl、2mMのEDTA、2mMのDTTに交換した。タンパク質試料を9〜10mg/mLに濃縮した。結晶を1.0μLのタンパク質および1.0μLのウェル溶液(0.1Mのビス−トリス−プロパン、pH6.0〜6.5、18〜20%(w/v)PEG3350、200mMのNaF、1mMのDDT)を使用した懸滴中で20℃で成長させた。結晶が一晩で現れ、2〜3日以内でフルサイズに成長した。1mMのそれぞれのリガンド(DMSO中の100mMのストック溶液からの希釈による)を補充したウェル溶液中でアポ型結晶を一晩ソーキングすることによってリガンド共構造を得た。次いで、データ収集の前に、20%グリセロールおよびウェル溶液を凍結保護剤として使用して、結晶を液体窒素中で凍結した。
すべての回折データは、回転陽極発生装置(リガク)上でCuKα線を使用して100Kで集め、XDSでプロセシングした(文献:4)。リガンド共構造を差フーリエ法によって解析し、プログラムcootを使用したマニュアルリビルディングと反復実行するプログラムautoBuster(Global Phasing Ltd.)で精密化した(文献:5)。最終的なデータプロセシングおよび精密化統計値を、表13において収載する。プログラムPyMOL(DeLano Scientific LLC)を図の調製のために使用した。
カテプシンCリガンド複合体の構造:
ヒトカテプシンC(Cat C)の構造を、文献(文献2)において4つの同一のサブユニットを含有する四量体として記載する。各サブユニットは、3つの鎖からなり、軽鎖および重鎖は、触媒ドメインを形成し、一方、いわゆる除外ドメインは、S2ポケットを越えた活性部位溝をブロックし、Cat Cのエクソペプチダーゼ活性に関与している。
例11および16と複合したCat Cの構造(表14、図1)を決定して、このクラスの化合物の結合モードを解明した。例11および16は、Cys234とのニトリル基の共有結合的相互作用を介して結合する。例11は、(S)配置でニトリル基に隣接する炭素原子を有する単一のエナンチオマーであり、一方、例16(スピロ環状炭素原子はRS立体配置を有する)はジアステレオマーの混合物である。二環式アミノ酸は、酵素S1ポケットに到達し、ここでこれはGly277およびAsn380の骨格原子、ならびにAsp1の側鎖への水素結合を介して固着している。ビス−アリール系は、S2ポケット中に配向され、ここでこれは除外ドメインの残基Asp1およびPro3へのファンデルワールス相互作用に関与している。驚くべきことに、本発明者らは、スピロ環状アミン:例11におけるスピロ−アゼチジンおよび例16におけるスピロ−ピロリジンのさらなる相互作用を観察した。いずれにしても、塩基性窒素原子は、Glu275への塩橋を形成し、これはこの化合物クラスの高い酵素活性と一致する。
式Iの化合物を投与するための好適な調製物は当業者には明らかであり、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤および散剤等、好ましくは、錠剤を含む。
一般式Iの化合物を、単独で、または本発明に従う式Iの他の活性物質と組み合わせて使用してよい。一般式Iの化合物を、他の薬理的活性物質と組み合わせてもよい。これらは、β2−アドレナリン受容体アゴニスト(短時間および長時間作用型)、抗コリン剤(短時間および長時間作用型)、抗炎症ステロイド薬(経口および局所コルチコステロイド)、クロモグリケート、メチルキサンチン、解離性グルココルチコイド模倣薬、PDE3阻害剤、PDE4−阻害剤、PDE7−阻害剤、LTD4アンタゴニスト、EGFR−阻害剤、ドーパミンアゴニスト、PAFアンタゴニスト、リポキシンA4誘導体、FPRL1モジュレーター、LTB4−受容体(BLT1、BLT2)アンタゴニスト、ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト、ヒスタミンH4受容体アンタゴニスト、デュアルヒスタミンH1/H3−受容体アンタゴニスト、PI3−キナーゼ阻害剤、非受容体チロシンキナーゼの阻害剤、例えば、LYN、LCK、SYK、ZAP−70、FYN、BTKまたはITK、MAPキナーゼの阻害剤、例えば、p38、ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3またはSAP、NF−κBシグナリング経路の阻害剤、例えば、IKK2キナーゼ阻害剤、iNOS阻害剤、MRP4阻害剤、ロイコトリエン生合成(biosynthese)阻害剤、例えば、5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害剤、cPLA2阻害剤、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ阻害剤またはFLAP阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤(NSAID:Non−steroidal anti−inflammatory agent)、CRTH2アンタゴニスト、DP1−受容体モジュレーター、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、CCR3アンタゴニスト、CCR4アンタゴニスト、CCR1アンタゴニスト、CCR5アンタゴニスト、CCR6アンタゴニスト、CCR7アンタゴニスト、CCR8アンタゴニスト、CCR9アンタゴニスト、CCR30アンタゴニスト、CXCR3アンタゴニスト、CXCR4アンタゴニスト、CXCR2アンタゴニスト、CXCR1アンタゴニスト、CXCR5アンタゴニスト、CXCR6アンタゴニスト、CX3CR3アンタゴニスト、ニューロキニン(NK1、NK2)アンタゴニスト、スフィンゴシン1−リン酸受容体モジュレーター、スフィンゴシン1リン酸リアーゼ阻害剤、アデノシン受容体モジュレーター、例えば、A2a−アゴニスト、プリン作動性受容体(rezeptors)のモジュレーター、例えば、P2X7阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)活性化剤、ブラジキニン(BK1、BK2)アンタゴニスト、TACE阻害剤、PPARガンマモジュレーター、Rho−キナーゼ阻害剤、インターロイキン1−ベータ変換酵素(ICE)阻害剤、トール様受容体(TLR)モジュレーター、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、VLA−4アンタゴニスト、ICAM−1阻害剤、SHIPアゴニスト、GABAa受容体アンタゴニスト、ENaC−阻害剤、プロスタシン−阻害剤、マトリプターゼ−阻害剤、メラノコルチン受容体(MC1R、MC2R、MC3R、MC4R、MC5R)モジュレーター、CGRPアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、TNF アンタゴニスト、抗TNF抗体、抗GM−CSF抗体、抗CD46抗体、抗IL−1抗体、抗IL−2抗体、抗IL−4抗体、抗IL−5抗体、抗IL−13抗体、抗IL−4/IL−13抗体、抗TSLP抗体、抗OX40抗体、ムコレギュレーター(mucoregulators)、免疫治療剤、気道の腫脹に対する化合物、咳に対する化合物、VEGF阻害剤、NE−阻害剤、MMP9阻害剤、MMP12阻害剤だけでなく、2つまたは3つの活性物質の組合せも包含する。
・ ベータミメティック、コルチコステロイド、PDE4−阻害剤、CRTH2−阻害剤またはLTD4−アンタゴニストを加えた抗コリン剤、
・ PDE4−阻害剤、CRTH2−阻害剤またはLTD4−アンタゴニストを加えたコルチコステロイド、
・ CRTH2−阻害剤またはLTD4−アンタゴニストを加えたPDE4−阻害剤
・ LTD4−アンタゴニストを加えたCRTH2−阻害剤
もである。
本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、医薬品として、特に、ジペプチジルペプチダーゼI活性の阻害剤としての活性を有し、故に、以下の治療において使用され得る:
4.泌尿生殖器:間質性および糸球体腎炎を包含する腎炎;ネフローゼ症候群;急性および慢性(間質性)膀胱炎ならびにハナー潰瘍を包含する膀胱炎;急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎;外陰腟炎;ペイロニー病;勃起不全(男性および女性両方);
5.同種移植の拒絶反応:例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚もしくは角膜の移植後、または輸血後の、急性および慢性;あるいは慢性移植片対宿主病;
7.腫瘍学:前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳腫瘍を包含する一般的ながん、ならびに、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫等、骨髄(白血病を包含する)およびリンパ球増殖系に影響を及ぼす悪性腫瘍の治療;転移性疾患および腫瘍再発ならびに腫瘍随伴症候群の予防および治療を包含する;ならびに、
9.疼痛:カテプシンC欠損マウスからの最近の文献データは、痛覚におけるカテプシンCの調節性役割を暗示している。したがって、カテプシンCの阻害剤は、種々の形態の慢性疼痛、例えば、炎症性または神経因性疼痛の臨床状況においても有用となり得る。
いずれの事例でも、活性成分は、薬学的有効量を患者の特有の状態に基づいて送達させる投薬量および様式で投与されることになる。
いずれの事例でも、活性成分は、薬学的有効量を患者の特有の状態に基づいて送達させる投薬量および様式で投与されることになる。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔1〕式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩。
Cyは、
Aは、
式中、
Wは、CHおよびNからなる群から選択され、
Xは、CHおよびNからなる群から選択され、
Yは、CHおよびNからなる群から選択され、
ただし、W、XおよびYの最大で1つは、Nであってよく、
D−Eは、N(R 2 )−C(O)、CH 2 CH 2 、C(O)−OおよびCH 2 −Oからなる群から選択され、
R 2 は、HおよびC 1-3 −アルキルからなる群から選択され、
R 1 は、H、C 1-3 −アルキル、CH 3 OCH 2 CH 2 −、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、4−テトラヒドロピラニルおよび3−テトラヒドロピラニルからなる群から選択され、
iは、1、2または3であり、
jは、1、2または3であり、
ただし、i+jの合計は、2、3または4である]
〔2〕Cyが、
〔3〕式中
Cyが、
〔4〕R 1 が、H、CH 3 −およびオキセタニルからなる群から選択される、前記〔1〕、〔2〕もしくは〔3〕に記載の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
〔5〕R 2 が、HおよびCH 3 からなる群から選択される、前記〔1〕から〔4〕までのいずれか1項に記載の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
〔6〕D−Eが、CH 2 −Oである、前記〔1〕から〔5〕までのいずれか1項に記載の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
〔7〕R 1 が、H、CH 3 およびオキセタニルからなる群から選択され、
R 2 が、CH 3 であり、
Wが、CHおよびNからなる群から選択され、
Xが、CHおよびNからなる群から選択され、
Yが、CHからなる群から選択され、
ただし、W、XおよびYの最大で1つが、Nであってよく、
D−Eが、N(R 2 )−C(O)、CH 2 CH 2 、C(O)−OおよびCH 2 −Oからなる群から選択され、
iが、1または2であり、
jが、1または2であり、
ただし、i+jの合計が、2、3または4である、前記〔1〕に記載の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
〔8〕Aが、式A1からA14
〔9〕Aが、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A10、A13、およびA14
〔10〕Aが、A2およびA13
〔11〕例1、5、8、10、12、13、14、19、22、23、24、25および27
からなる群から選択される、前記〔1〕に記載の式Iの化合物。
〔12〕医薬として使用するための、前記〔1〕から〔11〕までのいずれか1項に記載の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
〔13〕喘息およびアレルギー性疾患、胃腸炎症性疾患、糸球体腎炎、好酸球性疾患、慢性閉塞性肺疾患、病原微生物による感染症、関節リウマチ、好中球性疾患、嚢胞性線維症(CF)、非嚢胞性線維症、特発性肺線維症、気管支拡張症、ANCA関連血管炎、肺がん、気腫、慢性気管支炎、急性肺傷害(ALI)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、肺高血圧症、肺動脈高血圧症(PAH)およびアルファ−1−アンチトリプシン欠乏症(AATD)、肥満症および関連する炎症、インスリン抵抗性、糖尿病、脂肪肝および肝脂肪症の治療用の医薬として使用するための、前記〔1〕から〔11〕までのいずれか1項に記載の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
〔14〕前記〔1〕から〔11〕までのいずれか1項に記載の1つまたは複数の式Iの化合物または薬学的に活性なその塩を含有することを特徴とする、医薬組成物。
〔15〕DPPI活性阻害剤が治療的有益性を有する疾患の治療または予防の方法であって、治療的にまたは予防的に有効な量の、前記〔1〕から〔11〕の1項に記載の式Iの化合物の、それを必要とする患者への投与を含む方法。
〔16〕前記〔1〕から〔11〕までのいずれか1項に記載の式Iの化合物に加えて、ベータミメティック、抗コリン剤、コルチコステロイド、PDE4−阻害剤、LTD4−アンタゴニスト、EGFR−阻害剤、CRTH2阻害剤、5−LO−阻害剤、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、CCR9アンタゴニストおよびSYK−阻害剤、NE−阻害剤、MMP9阻害剤、MMP12阻害剤だけでなく、2または3つの活性物質の組合せからもなる群から選択される薬学的に活性な化合物を含む、医薬組成物。
Claims (16)
- 式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩。
[式中、
Cyは、
であり、
Aは、
であり、
式中、
Wは、CHおよびNからなる群から選択され、
Xは、CHおよびNからなる群から選択され、
Yは、CHおよびNからなる群から選択され、
ただし、W、XおよびYの最大で1つは、Nであってよく、
D−Eは、N(R2)−C(O)、CH2CH2、C(O)−OおよびCH2−Oからなる群から選択され、
R2は、HおよびC1-3−アルキルからなる群から選択され、
R1は、H、C1-3−アルキル、CH3OCH2CH2−、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、4−テトラヒドロピラニルおよび3−テトラヒドロピラニルからなる群から選択され、
iは、1、2または3であり、
jは、1、2または3であり、
ただし、i+jの合計は、2、3または4である] - Cyが、
である、請求項1に記載の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - 式中
Cyが、
である、請求項1に記載の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R1が、H、CH3−およびオキセタニルからなる群から選択される、請求項1、2もしくは3に記載の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- R2が、HおよびCH3からなる群から選択される、請求項1から4までのいずれか1項に記載の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- D−Eが、CH2−Oである、請求項1から5までのいずれか1項に記載の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- R1が、H、CH3およびオキセタニルからなる群から選択され、
R2が、CH3であり、
Wが、CHおよびNからなる群から選択され、
Xが、CHおよびNからなる群から選択され、
Yが、CHからなる群から選択され、
ただし、W、XおよびYの最大で1つが、Nであってよく、
D−Eが、N(R2)−C(O)、CH2CH2、C(O)−OおよびCH2−Oからなる群から選択され、
iが、1または2であり、
jが、1または2であり、
ただし、i+jの合計が、2、3または4である、請求項1に記載の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - Aが、式A1からA14
からなる群から選択される、請求項1から7までのいずれか1項に記載の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - Aが、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A10、A13、およびA14
からなる群から選択される、請求項8に記載の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - Aが、A2およびA13
からなる群から選択される、請求項8もしくは9に記載の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - 例1、5、8、10、12、13、14、19、22、23、24、25および27
からなる群から選択される、請求項1に記載の式Iの化合物。 - 医薬として使用するための、請求項1から11までのいずれか1項に記載の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- 喘息およびアレルギー性疾患、胃腸炎症性疾患、糸球体腎炎、好酸球性疾患、慢性閉塞性肺疾患、病原微生物による感染症、関節リウマチ、好中球性疾患、嚢胞性線維症(CF)、非嚢胞性線維症、特発性肺線維症、気管支拡張症、ANCA関連血管炎、肺がん、気腫、慢性気管支炎、急性肺傷害(ALI)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、肺高血圧症、肺動脈高血圧症(PAH)およびアルファ−1−アンチトリプシン欠乏症(AATD)、肥満症および関連する炎症、インスリン抵抗性、糖尿病、脂肪肝および肝脂肪症の治療用の医薬として使用するための、請求項1から11までのいずれか1項に記載の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- 請求項1から11までのいずれか1項に記載の1つまたは複数の式Iの化合物または薬学的に活性なその塩を含有することを特徴とする、医薬組成物。
- DPPI活性阻害剤が治療的有益性を有する疾患の治療または予防の方法であって、治療的にまたは予防的に有効な量の、請求項1から11の1項に記載の式Iの化合物の、それを必要とする患者への投与を含む方法。
- 請求項1から11までのいずれか1項に記載の式Iの化合物に加えて、ベータミメティック、抗コリン剤、コルチコステロイド、PDE4−阻害剤、LTD4−アンタゴニスト、EGFR−阻害剤、CRTH2阻害剤、5−LO−阻害剤、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、CCR9アンタゴニストおよびSYK−阻害剤、NE−阻害剤、MMP9阻害剤、MMP12阻害剤だけでなく、2または3つの活性物質の組合せからもなる群から選択される薬学的に活性な化合物を含む、医薬組成物。
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WO2024088307A1 (zh) * | 2022-10-26 | 2024-05-02 | 上海壹迪生物技术有限公司 | 一种新型肽基腈类化合物及其应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013041497A1 (en) * | 2011-09-19 | 2013-03-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted n- [1-cyano-2- (phenyl) ethyl] -2-azabicyclo [2.2.1] heptane-3-carboxamide inhibitors of cathepsin c |
JP2013209430A (ja) * | 2006-06-01 | 2013-10-10 | Sanofi | プロテアーゼ阻害剤としてのスピロ環式ニトリル類 |
JP2017513658A (ja) * | 2014-04-29 | 2017-06-01 | ケアベイ・ヨーロッパ・リミテッドCarebay Europe Limited | 針の挿入深さを調節する装置 |
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TW200528440A (en) | 2003-10-31 | 2005-09-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 2-cyanopyrrolidinecarboxamide compound |
US20060223846A1 (en) | 2005-03-08 | 2006-10-05 | Dyatkin Alexey B | Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as alpha4 integrin antagonists |
AU2007301126A1 (en) | 2006-09-28 | 2008-04-03 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Diaryl ketimine derivative |
JP5240201B2 (ja) | 2007-10-12 | 2013-07-17 | 富士通株式会社 | Ip電話自動試験システム及び方法 |
AU2008334444B2 (en) | 2007-12-12 | 2011-12-15 | Astrazeneca Ab | Peptidyl nitriles and use thereof as dipeptidyl peptidase I inhibitors |
SG175090A1 (en) | 2009-05-07 | 2011-11-28 | Astrazeneca Ab | Substituted 1-cyanoethylheterocyclylcarboxamide compounds 750 |
WO2010142985A1 (en) | 2009-06-10 | 2010-12-16 | Astrazeneca Ab | Substituted n-[1-cyano-2-(phenyl)ethyl]piperidin-2-ylcarboxmide compounds 761 |
WO2012119941A1 (en) | 2011-03-04 | 2012-09-13 | Prozymex A/S | Peptidyl nitrilcompounds as peptidase inhibitors |
CN104379559B (zh) | 2012-04-27 | 2016-11-09 | 葛兰素集团有限公司 | 化合物 |
US9056874B2 (en) | 2012-05-04 | 2015-06-16 | Novartis Ag | Complement pathway modulators and uses thereof |
US8859774B2 (en) | 2012-05-25 | 2014-10-14 | Corcept Therapeutics, Inc. | Heteroaryl-ketone fused azadecalin glucocorticoid receptor modulators |
JO3459B1 (ar) | 2012-09-09 | 2020-07-05 | H Lundbeck As | تركيبات صيدلانية لعلاج مرض الزهايمر |
TWI608013B (zh) | 2012-09-17 | 2017-12-11 | 西蘭製藥公司 | 升糖素類似物 |
KR102215272B1 (ko) | 2012-09-28 | 2021-02-15 | 이그니타, 인코포레이티드 | 비정형 단백질 키나제 c의 아자퀴나졸린 억제제 |
US20140100236A1 (en) * | 2012-10-09 | 2014-04-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of selectively moisture-adjusted tabletting material in the production of mechanically stable tablets which contain at least one hydrate-forming active substance and/or adjuvant relevant to the mechanical stability of the tablets, particularly arginine-containing tablets |
US10092572B2 (en) | 2012-10-15 | 2018-10-09 | Epizyme, Inc. | Substituted benzene compounds |
HUE035335T2 (en) | 2012-10-16 | 2018-05-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | ROR-gamma-T methylene-linked quinolinyl modulators |
US9181271B2 (en) | 2012-11-01 | 2015-11-10 | Incyte Holdings Corporation | Tricyclic fused thiophene derivatives as JAK inhibitors |
SG10201707095QA (en) | 2012-12-21 | 2017-09-28 | Plexxikon Inc | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
US9233974B2 (en) | 2012-12-21 | 2016-01-12 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
WO2014100818A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Quanticel Pharmaceuticals, Inc. | Histone demethylase inhibitors |
EA201591051A1 (ru) | 2013-02-08 | 2016-06-30 | Селджен Авиломикс Рисерч, Инк. | Ингибиторы erk и варианты их применения |
JP6441831B2 (ja) * | 2013-03-14 | 2018-12-19 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | カテプシンcの置換2−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボン酸(ベンジル−シアノ−メチル)−アミド阻害剤 |
KR20150131224A (ko) | 2013-03-14 | 2015-11-24 | 노파르티스 아게 | 돌연변이 idh의 억제제로서의 3-피리미딘-4-일-옥사졸리딘-2-온 |
AU2014230814B2 (en) * | 2013-03-14 | 2017-12-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted 2-Aza-bicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylic acid (benzyl-cyano-methyl)-amides inhibitors of Cathepsin C |
AR095426A1 (es) | 2013-03-14 | 2015-10-14 | Onyx Therapeutics Inc | Inhibidores tripeptídicos de la epoxicetona proteasa |
JO3383B1 (ar) | 2013-03-14 | 2019-03-13 | Lilly Co Eli | مثبطات cdc7 |
KR20150126623A (ko) | 2013-03-14 | 2015-11-12 | 뉴링크 제네틱스 코퍼레이션 | 트립토판 대사로 인한 면역억제의 억제제로서의 삼환식 화합물 |
US20140275082A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
JO3773B1 (ar) | 2013-03-14 | 2021-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | معدلات p2x7 |
US9242969B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-01-26 | Novartis Ag | Biaryl amide compounds as kinase inhibitors |
JP2017521308A (ja) | 2014-07-03 | 2017-08-03 | ブリヂストン アメリカズ タイヤ オペレーションズ、 エルエルシー | リムガード上のサイドウォールの装飾 |
BR112017004580A2 (pt) | 2014-09-12 | 2018-01-23 | GlaxoSmithKline Intellectual Property | composto, composição farmacêutica, produto de combinação, uso de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável, e, método de tratamento. |
TW201625591A (zh) | 2014-09-12 | 2016-07-16 | 美國禮來大藥廠 | 吖丁啶基氧苯基吡咯啶化合物 |
LT3191487T (lt) * | 2014-09-12 | 2019-10-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Katepsino c spirocikliniai inhibitoriai |
UY36294A (es) | 2014-09-12 | 2016-04-29 | Novartis Ag | Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa |
-
2015
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- 2017-12-22 JP JP2017246001A patent/JP6360961B2/ja active Active
-
2018
- 2018-11-14 HK HK18114501.3A patent/HK1255362A1/zh unknown
-
2019
- 2019-09-27 HR HRP20191756TT patent/HRP20191756T1/hr unknown
- 2019-11-06 CY CY20191101154T patent/CY1123033T1/el unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013209430A (ja) * | 2006-06-01 | 2013-10-10 | Sanofi | プロテアーゼ阻害剤としてのスピロ環式ニトリル類 |
WO2013041497A1 (en) * | 2011-09-19 | 2013-03-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted n- [1-cyano-2- (phenyl) ethyl] -2-azabicyclo [2.2.1] heptane-3-carboxamide inhibitors of cathepsin c |
JP2017513658A (ja) * | 2014-04-29 | 2017-06-01 | ケアベイ・ヨーロッパ・リミテッドCarebay Europe Limited | 針の挿入深さを調節する装置 |
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