SA517381064B1 - حلقات سبيرو كمثبطات للكاتيبسين c - Google Patents

حلقات سبيرو كمثبطات للكاتيبسين c Download PDF

Info

Publication number
SA517381064B1
SA517381064B1 SA517381064A SA517381064A SA517381064B1 SA 517381064 B1 SA517381064 B1 SA 517381064B1 SA 517381064 A SA517381064 A SA 517381064A SA 517381064 A SA517381064 A SA 517381064A SA 517381064 B1 SA517381064 B1 SA 517381064B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
formula
compound
acceptable salt
mmol
acid
Prior art date
Application number
SA517381064A
Other languages
English (en)
Inventor
اليكسندير باوتش
ماثياس جراويرت
مارك جروندل
فيكتور فينتونياك
Original Assignee
بوهرينجر انجيليهم انترناشونال جى ام بى اتش
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by بوهرينجر انجيليهم انترناشونال جى ام بى اتش filed Critical بوهرينجر انجيليهم انترناشونال جى ام بى اتش
Publication of SA517381064B1 publication Critical patent/SA517381064B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

يتعلق هذا الاختراع بمركب الصيغة I (I) حيث A وCy يكون واحدا من المعاني كما هو مبين في المواصفات واستخداماته كمثبط للكاتيبسين C Cathepsin C، التراكيب الصيدلانية التي تحتوي على نفس طرق الاستخدام للعلاج و/أو الوقاية من الأمراض المرتبطة بنشاط ثنائي بيبتايد ببتيداز dipeptidyl peptidase I I، على سبيل المثال أمراض الجهاز التنفسي respiratory diseases. شكل1أ

Description

حلقات سبيرو كمثبطات للكاتيبسين ‎C‏ ‎SPIROCYCLIC INHIBITORS OF CATHEPSIN C‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمركب له الصيغة ]: 0 ‎Cy A § A‏ ‎XJ,‏ ‎I‏ ‎a 5‏ م ور يكون واحدا من المعاني كما هو مبين في المواصفات و استخداماته ممثبط للكاتيبسين © © .| ‎«Cathepsin‏ التراكيب الصيدلانية التي تحتوي على نفس طرق الاستخدام للعلاج و / أو الوقاية من الأمراض المرتبطة بنشاط ثنائي بيبتايد ببتيداز ‎I‏ ‎DPPI) dipeptidyl peptidase 1‏ )-؛ على سبيل المثال أمراض الجهاز التنفسي ‎.respiratory diseases‏ ‎٠ 10‏ البراءة الدولية رقم 2004110988 تعبر عن مثبطات النتريل ببتيديل ‎peptidyl‏ ‎Jie nitrile inhibitors‏ مثبطات ثنائي بيبتيد ببتيداز لعلاج مجموعة من الأمراض. ‎٠‏ البراءة الدولية رقم : 2009074829 و البراءة الدولية رقم : 2010142985 تكشف عن مثبطات ببتيديل النتريل ‎JA‏ متبطات ‎ALS‏ بيبتيد ببتيداز لعلاج الربىو ‎casthma‏ ‏مرض الانسداد الرئوي المزمن ‎(COPD) chronic obstructive pulmonary disease‏ أو التهاب الأنف التحسسي ‎.allergic rhinitis‏ ‎٠‏ البراءة الدولية رقم : 2013041497 تعبر عن استبدال 17-[1-سيانو- 2- (فينيل)- إييل]-2-أزا ‎Ss‏ حلقي [2. 2. 1] هيبتان- 3-كريوكسي أميد ‎N-[ 1-cyano-2-(phenyl)ethyl]-2-azabicyclo[ 2.2.1 ]heptane-3-carboxamides‏ مثبطات ثنائي بيبتيد ببتيداز لعلاج أمراض الجهاز التنفسي. 0 الوصف العام للاختراع
ثنائي البيبتايل ‎I (DPPI ) Dipeptidyl-aminopeptidase 1 Singin‏ أو كاتيبسين ؛ ‎(EC3.4.141)‏ هو ليزوزومية السيستين البروتيني ‎lysosomal cysteine protease‏ القادر على إزالة البيبتيد الثنائي ‎dipeptides‏ من الطرف الأميني ‎amino terminus‏ من ركائز ‎protein substrates (ig ll‏ اكتشضف مركب ‎ALS‏ بيبتايد ببتيداز 1 في البداية من قبل غوتمان وفروتون في عام 1948 )1948 ,851-858 :174 ‎Biol. Chem‏ .ل). وقد وصف ال سي دنا ‎cDNA‏ من الإنزيم البشري في عام 1995 ) ‎Paris et al.; FEBS‏ ‎(Lett 369: 326-330, 5‏ تتم معالجة البروتين ‎(SUS‏ بيبتايد ببتيداز 1 الى انزيم ‏نشط عن طريق التحلل البروتيني تتألف من سلسلة ثقيلة؛ سلسلة خفيفة؛ وبيبتيد اولي ‏والذي يبقى مرتبطة بالاتزيم النشط ‎Wolters et al; J. Biol. Chem. ) active enzyme‏ 1998 ,15514-15520 :273) . في حين أن ‎Hin WBE‏ السيستين ‎cysteine‏ ‏5م16 البعض (مقثل قي 11 عل آو ‎(S‏ تكون أحادية ثنائي بيبتايد ببتيداز 1 هو ‏0 كيلو دالتون ‎oly‏ الشكل مع 4 وحدات متطابقة؛ تتألف كل منها من 3 سلاسل ‏ببتيد مختلفة. ويعبر عن ‎SUS‏ بيبتايد ببتيداز 1 الدائم النتشاط في العديد من الأنسجة مع ‏أعلى المستويات في الرئة والكلى والكيد والطجال ) ‎Kominami et al.; Biol. Chem.‏ ‎(Hoppe Seyler 373: 367-373, 1992 5‏ وتكون منسجمة مع دورها في تفعيل سيرين بروتياز ‎proteases‏ 5606 في خلايا ذات المنشئ الدموي ‎chematopoetic cells‏ كما ‏يعبر عن . ثنائي بيبتايد ببتيداز 1 بنسبة عالية نسبيا في النيوتروفيلات ‎neutrophils‏ ‏الخلايا اللمفاوية السامة للخلايا ‎cytotoxic lymphocytes‏ الخلايا القاتلة الطبيعية ‏قلاع ‎natural killer‏ الخلايا الضامة السنخية ‎alveolar macrophages‏ والخلايا البالعة ‎cells 0‏ :مم. البيانات الأخيرة من الفثران التي تعاني من نقص ثنائي بيبتايد ببتيداز ‎I‏ ‏تشير إلى ‎ef‏ إضافة إلى كونه انزيم مهم في تكسير البروتين الليزوزومي ‎lysosomal‏ ‎«protein‏ ثنائي بيبتايد ببتيداز 1 أيضا له وظائف مثل إنزيم أساسي في تفعيل السيرين بروتياز في الخلايا الليمغاوية 1 السامة ‎cytotoxic T-lymphocytes‏ للخلايا ‎Lally‏ ‎granzymes A and B; Pham et al; Proc. Nat. Acad. Sci 96: ( ‏القاتلة الطبيعية‎ chymase and ftryptase; Wolter et al; J ) ‏البالعة‎ LIAN (8627-8632, 1999), 25
Cathepsin) neutrophils ‏والنيوتروفيل‎ ¢(Biol. Chem. 276: 18551-18556, 2001
‎G, elastase and proteinase 3; Adkison et al.; J Clin.
Invest. 109: 363.371,‏ 2002( بمجرد ان تصبح نشطة؛ هذه البروتياز ‎proteases‏ قادرة على تكسير مختلف مكونات المصفوفة خارج الخلية؛ والتي يمكن أن تؤدي إلى تلف الأنسجة والالتهاب هكذاء مثبطات كاتيبسين © يحتمل أن تكون مفيدة العلاجات لعلاج الأمراض الالتهابية المعتمدة على النيوتروفهيل مثل مرض الانسداد الرثوي المزمن؛ انتفاخ الرثة | ‎pulmonary‏ ‎cemphysema‏ الريوء وتصلب الشرايين ‎multiple sclerosis‏ والتليف الكيسي ‎cystic‏ ‎Guay et al; Curr.
Topics Med.
Chem. 10: 708-716, 2010; Laine ( fibrosis‏ ‎(and Busch-Petersen; Expert Opin.
Ther.
Patents 20: 497-506, 2010‏ التهاب المفاصل الروماتويدي ‎Rheumatoid arthritis‏ هو أيضا مرض التهابي مزمن آخر حيث يبدو ان ‎(ALS‏ بيبتايد ببتيداز ‎T‏ يلعب دور فيه. يتم تجنيد النيوتروفيل إلى موقع التهاب المفاصل واخراج كاتيبسين ‎«Cathepsin GG‏ الإيلاستاز ‎elastase‏ وبروتيناز 3 ‎«proteinase 3‏ البروتياز التي يعتقد أنها مسؤولة عن تدمير الغضروف ‎cartilage‏ المصاحب لالتهاب 5 المفاصل الروماتويدي. في الواقع؛ كانت الفئران التي تعاني من نقص حاد في ‎SLE‏ ‏بيبتايد ببتيداز 1 محمية ضد التهاب المفاصل الناجم عن التقل السلبي للاجسام المضادة ضد النوع الثاني من الكولاجين ‎Adkison et al; J Clin.
Invest. 109: ) collagen‏ 2002 ,363.371(. في ضوء الدور الذي تلعبه ثنائي بيبتايد ببتيداز 1 في تفعيل بعض محفزات التهابات 0 السيرين بروتياز ‎serine proteases‏ مشكلة الاختراع الحالي هو إعداد المركبات التي تثبط النشاط والتي بالتالي تمنع نشاط السيرين بروتياز ‎protease‏ عصته؟. من الغريب أنه قد وجد أن مركبات حلقات سبيرو في الاختراع الحالي تمتلك » كاتيبيسين © (ثنائي بيبتايد ببتيداز ‎(I‏ قوية النتشاطء ويفضل أن تستعرض تثبيط ثنائي بيبتايد ببتيداز ‎I‏ ‏5 150 [ميكرومولار] <0.0050» يفضل بشكل ‎ala‏ <0.0030؛
وعلاوة على ذلك المركبات من الاختراع الحالي تحمل القدرات التالية؛ والتي هي مواتية لفعاليتها الدوائية: © النشاط الخلوي العالي» على سبيل المثال تثبيط النيوتروفيل الإيلاستاز ‎neutrophil‏ ‏86 في خط الخلية 0937 ويفضل أن تستعرض و1050 [ميكرومولار] <0.5؛ يفضل بشكل خاص <0.003. ‎٠‏ الانتقائية العالية ضد بعض الكاثتبينز ‎«Cathepsins‏ على سبيل ‎JUAN‏ كاتيبسين ‎K‏ ‎«Cathepsin K‏ و ‎٠‏ في الخصائص الدوائية المرغوبة العامة؛ على سبيل المثال الاستقرار الأيضي؛ ويفضل أن تستعرض الاستقرار في المختبر في حضانات الكبد للإنسان لل 0 11/12 إدقيقة]> 110 يفضل بشكل خاص >120. كما تم العثور على أن مركبات الاختراع الحالي تظهر تثبيط عالي من نشاط النيوتروفيل إيلاستاز في (سائل القصبات الهوائية ‎((BALF) bronchoalveolar lavage fluid‏ في محلول ‎cell lysatedadad)‏ في تماذج الفئران. وعلاوة على ذلك فقد وجد أن مركبات حلقة سبيرو ‎spirocyclic compounds‏ في 5 الاختراع الحالي يشكل جسر ملحي إضافي إلى 010275 من كاتيبسين © الذي يؤدي إلى النشاط الأنزيمي العالي والنشاط الخلوي من هذه الفئة من المركبات. تم التحقق من هذا التفاعل إضافي للأمين -سبيرو الحلقي ‎spiro-cyclic amine‏ (على سبيل المثال ‎gym‏ ازيتيدين ‎spiro-azetidine‏ في المقال 11 و سبيرو-بيروليدين ‎spiro-‏ ‎pyrrolidine‏ في المثال 16) من خلال التجارب في بلورة بروتين كاتيبيسين ‎C‏ ‎Cathepsin © protein 0‏ مع أمثلة 1 و 16. وفي كلتا الحالتين ذرة النيتروجين الأساسية ‎basic nitrogen atom‏ تشكل الجسر الملحي ل ‎Glu275.‏ ‏شرح مختصر للرسومات الشكل 1: الأشكال لمجند المعقد لكابستين (أ) المثال 11؛ (ب) المثال 16. يتم تمثيل البروتين في شكل شرائط والبقايا التي تم اختيارها في شكل عصي. ويتم تمثيل الروابط 5 في شكل عصي وروابط الهيدروجين كأسطر منقطة. الوصف التفصيلي:
المثير للدهشة أن المشكلة المذكورة أعلاه حلها عن طريق مركبات الصيغة 1 من الاختراع الحالي. لذا يتعلق الاختراع الحالي بمركب له الصيغة 1 أو ملح مقبول صيدلانيا ‎«die pharmaceutically acceptable salt‏ ‎x‏ ‎H N‏ ‎Cy N AZ‏ ‎F A 5‏ 1 ‎Cy‏ تمثل ‎NH . 04‏ ٍ / أو ؛ 0 م تمثل * ‏اج‎ ‏حر‎ W ( N 7 ‏“كي‎ ‎Y E
D ~~ ¢N ‏و‎ CH ‏يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من‎ WwW ¢N ‏و‎ CH ‏من‎ aa ‏يتم اختيارها من المجموعة ا لمتكو‎ X 7 يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من ‎CH‏ و ‎‘IN‏ ‏بشرط أن الحد الأقصى لواحد من 77 ‎eX‏ و لا يمكن أن يكون ‎IN‏ ‎D-E‏ يتم اختيارما من المجموعة المتكونة من ‎C(0)-0 «CH,CH>» «N(R?)-C(0)‏ و ‎¢tCH»-O‏ ‎R?‏ يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من ‎H‏ و ألكيل ‎(Cry‏
‎R!‏ يتم اختيارما من المجموعة المتكونة من 1 و أأكيل من ‎«Cp3malkyl‏ ‏-و11:0011:01؛ أوكسيتائيل ‎coxetanyl‏ رابع هيدر وفيوراتيل ‎«tetrahydrofuranyl‏ 4- ريبع هيدر وييرائيل ‎4-tetrahydropyranyl‏ و 3- رابع هيدر وييرانيل -3 ‎¢tetrahydropyranyl‏ ‏5 ؛ تمثل 1 2 أو 3 ز تمثل 1؛ 2 أو 3؛ بشرط أن مجموع ‎JH‏ عبارة عن 2؛ 3 أو 4. التجسيمات المفضلة: بوجه خاص المركبات السابقة المفضلة للصيغة ]؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ 0 حيث ‎Cy‏ عبارة عن 0 المركبات السابقة المفضلة للصيغة ]؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ ‎Cun‏ ‎Cy‏ عبارة عن ‎NH‏ ‏15 ‏المركبات السابقة المفضلة للصيغة ]؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ حيث ‎R!‏ يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من ‎(H‏ -و11©؛ وأوكسيتائيل ‎toxetanyl‏ ‏المركبات السابقة المفضلة للصيغة ]؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ ‎Cun‏ ‏2 يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من ‎H‏ و و011؛ 0 المركبات السابقة المفضلة للصيغة ]؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ ‎Cun‏ ‎R?‏ تمثل ‎H‏ ‏المركبات السابقة المفضلة للصيغة ]؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ حيث ‎.CH; Js R?‏
المركبات السابقة المفضلة للصيغة ]؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ ‎Cun‏ ‏0-8 تمثل 0076-0 المركبات السابقة المفضلة للصيغة ]؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ ‎Cun‏ ‎RI‏ يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من 11 ‎«CH3-‏ وأوكسيتانيل؛ جع ‎CH; fis‏
IN ‏و‎ CH ‏يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من‎ W
IN ‏و‎ CH ‏يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من‎ X (CH ‏يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من‎ 7
IN ‏و 7 يمكن أن يكون‎ XW ‏بشرط أن الحد الأقصى لواحد من‎ 0 0-8 يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من (2)0-(1)80 و0011 ‎5C(0)-0‏ ‎¢CH,-O‏ ‏: تمثل 1؛ 2 أو 3 ‎Jia]‏ 1؛ 2 أو 3؛ بشرط أن مجموع ‎jH‏ عبارة عن 2؛ 3 أو 4. 5 المركبات السابقة المفضلة للصيغة ]؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ ‎Cun‏
‎A‏ يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من ‎AAD‏ 14م؛ ان — ان اسن ‎N‏ ‏/ \ 0 0 0 0 ‎Af A2 A3‏ ‎R'‏ * * 5 * ‎_R Pi‏ و ‎N N N‏ ‎LH] 0‏ 0 ,3 0 0 0 0 6م قم 4م نين كله ‎wl — wR‏ — ‎N N \‏ /_\ ب 4_\ 0 :ّ 0 :ّ 0 0 0 0 ‎A9‏ 8م 7م ‎R' * *‏ * و 8 ‎N‏ 1 ‎AN‏ ‎N™ ~0 N™ -0 N™ ~0‏ ب 2 2 2م 1م 10م ‎_R'‏ * آم * ‎N‏ اح صلم ‎—N‏ ‏7 _\ / \ ‎fo 0‏ 0 14م 3م
٠ 1 0 ٠
Cun ‏المركبات السابقة المفضلة للصيغة ]؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛‎
A10 ‏فى تى‎ (AS (Ad (A3 (A2 ‏يتم اختيارما من المجموعة المتكونة من‎ A
Al4 5 Al3 ١ 8 ١ 1 ‏رب“‎ ‎0 0
A3 ‏2ف‎ ‎5 ‎* * R' ‏ب‎ 7
N N
0 0 0 ‏كد‎ Ad 0 ‏ا‎ R ' _R' — ‏لم‎ N
N
\ 7 0 0 0 A7 ‏فا‎ 0 * ‏اج‎ ‎ٍ Ng —N Nh \ / N 0 0 2
A13 ‏متي‎ R 10 * 1 —N ‏تي‎ ‎\ 7 0
Ald 0
— 1 1 — المركبات السابقة المفضلة للصيغة ]؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ حيث ‎A‏ يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من 82 و ‎Al3‏ ‏0 ‏2م ‏1 * ‎R‏ صل ‎—N‏ ‏ال“ ‏0 ‏5 3م المركبات السابقة المفضلة للصيغة ]؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ ‎Cun‏ ‎Pa;‏ :
QL
0 ‎A2.1‏ ‏المركبات السابقة المفضلة للصيغة ]؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ حيث ‎A 0‏ تمثل مجموعة لها الصيغة 813.1. : Pa; —N N 7 _\ 0 المركبات السابقة المفضلة للصيغة ‎of‏ يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من أمثلة 1؛ 5< 8 10ء 12 13 14 19 22 23 24 25و 27
— 1 2 — 1 - 0
H ZN
N NF 2 0 H N
H 0 : N Nh / 0 " ‏هر لا‎ > © ©» 1 ‏المتال‎ N ‏المثال‎ ‎0 ‎NA NA ‏بحب‎ F / N ‏حب‎ F 0 0 8 ‏المثال‎ ‎10 ‏المثال‎ ‎i H ‏حال و‎ 8 H
H J & / NH i N ‏ىل‎ © 0 13 ‏المثال‎ ‎12 ‏المثال‎
— 1 3 — 0
H N H N
Oe / 2 ~ NPE /
NH N 08 ‏ل‎ N
J . 0 14 ‏المثتال‎ ‎19 ‏المتال‎ ‎0 0
H N H
‏أل 2 5 ا ص‎ 5
H 0 H N H 0 8 N
F > <> ' F 0 22 ‏المثال‎ ‎23 ‏المثال‎ ‎0 0 7 | HN oO 0, NA >
H go 8 N H go i N
Ny F Ns
FP
0 25 ‏المثال‎ ‎24 ‏المثال‎ ‎0 ‎2 | HN
N N ‏بحب‎ © ‏كو‎ ‎27 ‏المثال‎
المركبات السابقة المفضلة للصيغة ]؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ ‎Cun‏ ‎R!‏ يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من 11 و -083. المركبات السابقة المفضلة للصيغة ]؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ حيث لج تمثل أوكسيتانيل. المركبات السابقة المفضلة للصيغة ]؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ ‎Cun‏ ‏لج يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من 11 -و011؛ وأوكسيتانيل؛ ‎R?‏ يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من 11 و -083. المركبات السابقة المفضلة للصيغة ]؛ أو ملح مقبول ‎die Liana‏ حيث ‎R!‏ يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من 11 و ‎CH3-‏ ؛ 0 182 يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من 11 و -083. المركبات السابقة المفضلة للصيغة ]؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ ‎Cun‏ ‏0-8 يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من 0112-0 ‎C(0)-0‏ و ‎N(R?)-C(0)‏ ‏بوجه خاص المركبات السابقة المفضلة للصيغة ‎of‏ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ حيث 7-8 يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من 0117-0 و ‎.C(0)-0‏ ‏5 بوجه خاص المركبات السابقة المفضلة للصيغة ]؛ أو ملح مقبول صيدلانيا ‎die‏ حيث لج يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من 11 -و011؛ وأوكسيتانيل؛ ‎R?‏ يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من 11 و -083. 0-8 يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من ‎C(0)-O «CH2-0‏ و ‎N(R?)-C(0)‏ ‏بوجه خاص المركبات السابقة المفضلة للصيغة ‎of‏ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ حيث ‎RY 0‏ يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من 11 -و011؛ وأوكسيتانيل؛ ‎R?‏ يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من 11 و -083. 7-8 يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من 0117-0 و ‎.C(0)-0‏ ‏بوجه خاص المركبات السابقة المفضلة للصيغة ‎of‏ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ حيث لج يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من 11 -و011؛ وأوكسيتانيل؛ ‎D-E 5‏ يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من 32-0 و 0-(0). بوجه خاص المركبات السابقة المفضلة للصيغة ‎of‏ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ حيث
‎R!‏ يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من أوكسيتانيل؛ ‎D-E‏ يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من 2112-0 و 0-(0)0. بوجه خاص المركبات السابقة المفضلة للصيغة ‎of‏ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ حيث ‎W‏ عبارة عن ‎‘CH‏ ‎X 5‏ عبارة عن ‎‘CH‏ ‎Y‏ عبارة عن ‎.CH‏ ‏بوجه خاص المركبات السابقة المفضلة للصيغة ‎of‏ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ حيث ‎W‏ عبارة عن ‎‘CH‏ ‎X‏ عبارة عن ‎‘CH‏ ‏10 7 عبارة عن ‎.CH‏ ‏المركبات السابقة المفضلة للصيغة ]؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ ‎Cun‏ ‎W‏ عبارة عن ‎‘CH‏ ‎X‏ عبارة عن ‎IN‏ ‎Y‏ عبارة عن ‎.CH‏ ‏5 المركبات السابقة المفضلة للصيغة ]؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ ‎Cun‏ ‎W‏ عبارة عن ‎‘N‏ ‎X‏ عبارة عن ‎‘CH‏ ‎Y‏ عبارة عن ‎.CH‏ ‏المركبات السابقة المفضلة للصيغة ]؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ ‎Cun‏ ‎W 0‏ عبارة عن ‎‘CH‏ ‎X‏ عبارة عن ‎‘CH‏ ‎Y‏ عبارة عن ‎N‏ ‏المركبات السابقة المفضلة للصيغة ]؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ ‎Cun‏ ‏لج يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من 11 -و011؛ وأوكسيتانيل؛ ‎RZ 5‏ يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من 11 و ‎CH3-‏ ‏0-8 يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من 0112-0 ‎C(0)-0‏ و ‎N(R?)-C(0)‏
‎W‏ عبارة عن ‎‘CH‏ ‎X‏ عبارة عن ‎‘CH‏ ‎Y‏ عبارة عن ‎.CH‏ ‏المركبات السابقة المفضلة للصيغة ]؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ ‎Cun‏ ‏5 لع يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من 11 ‎«CH=‏ وأوكسيتانيل؛ ‎D-E‏ يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من 0112-0 و 0-(0)0. ‎W‏ عبارة عن ‎‘CH‏ ‎X‏ عبارة عن ‎‘CH‏ ‎Y‏ عبارة عن ‎.CH‏ ‏0 المركبات السابقة المفضلة للصيغة ]؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ ‎Cun‏ ‏لج يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من 11 -و011؛ وأوكسيتانيل؛ ‎R?‏ يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من 11 و -083. ‎D-E‏ يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من 0112-0 و 0-(0)0. ‎W‏ عبارة عن ‎‘N‏ ‎be « 5‏ عن ‎‘CH‏ ‎Y‏ عبارة عن ‎.CH‏ ‏المركبات السابقة المفضلة للصيغة ]؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ ‎Cun‏ ‏لج يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من 11 -و011؛ وأوكسيتانيل؛ ‎D-E‏ يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من 0112-0 و 0-(0)0. ‎He W 20‏ عن ‎IN‏ ‎X‏ عبارة عن ‎‘CH‏ ‎Y‏ عبارة عن ‎.CH‏ ‏المركبات السابقة المفضلة للصيغة ]؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ حيث لج يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من 11 -و011؛ وأوكسيتانيل؛ ‎RZ 5‏ يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من 11 و ‎CH3-‏ ‎D-E‏ يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من 2112-0 و 0-(0)0.
‎W‏ عبارة عن ‎‘CH‏ ‎X‏ عبارة عن ‎IN‏ ‎Y‏ عبارة عن ‎.CH‏ ‏المركبات السابقة المفضلة للصيغة ]؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ ‎Cun‏ ‏5 ل يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من 11 -و011؛ وأوكسيتانيل؛ ‎D-E‏ يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من 2112-0 و 0-(0)0. ‎W‏ عبارة عن ‎‘CH‏ ‎X‏ عبارة عن ‎IN‏ ‎Y‏ عبارة عن ‎.CH‏ ‏0 المركبات السابقة المفضلة للصيغة ]؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ ‎Cun‏ ‏لج يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من 11 -و011؛ وأوكسيتانيل؛ ‎R?‏ يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من 11 و -083. ‎D-E‏ يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من 2112-0 و 0-(0)0. ‎W‏ عبارة عن ‎‘CH‏ ‎be « 5‏ عن ‎‘CH‏ ‎Y‏ عبارة ‎Noe‏ ‏المركبات السابقة المفضلة للصيغة ]؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ حيث لج يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من 11 -و011؛ وأوكسيتانيل؛ ‎D-E‏ يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من 2112-0 و 0-(0)0. ‎He W 0‏ عن ‎‘CH‏ ‎X‏ عبارة عن ‎CH‏ ؛ ‎Y‏ عبارة ‎Noe‏ ‏وبوجه خاص المركبات السابقة المفضلة للصيغة ‎oF‏ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ حيث ‎A‏ يتم اختيارما من المجموعة المتكونة من 2ف قف ‎(AS (Ad‏ فى ‎«AT‏ فى ‎Ald 5 A13 <A12 (All <A10 <A9 5‏
وبوجه خاص المركبات السابقة المفضلة للصيغة ‎oF‏ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ حيث
‎A‏ يتم اختيارما من المجموعة المتكونة من ‎(Al‏ فى ذيى ‎Ad‏ ففى ‎(AT‏ وى
‎Al4 5 A13 ‏متيف‎
‏وبوجه خاص المركبات السابقة المفضلة للصيغة ‎oF‏ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ حيث
‎A 5‏ يتم اختيارما من المجموعة المتكونة من ‎(Ad‏ قف قف تف ‎(AB‏ 9ه و
‎Al4
‏وبوجه خاص المركبات السابقة المفضلة للصيغة ‎oF‏ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ حيث
‎A125 ATT 810 ‏يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من‎ A
‏وبوجه خاص المركبات السابقة المفضلة للصيغة ‎oF‏ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ حيث ‎A 0‏ يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من ‎(A2‏ قف وخ 13 5 ‎Ald‏
‏وبوجه خاص المركبات السابقة المفضلة للصيغة ‎oF‏ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ حيث
‎Al3 ‏3ه؛ و‎ (A2 ‏يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من‎ A
‏وبوجه خاص المركبات السابقة المفضلة للصيغة ‎oF‏ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ حيث
‎A2 ‏عبارة عن‎ A ‏وبوجه خاص المركبات السابقة المفضلة للصيغة ]؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ حيث‎ 15
‎Al3 ‏عبارة عن‎ A
‏المركبات السابقة المفضلة للصيغة ‎of‏ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ حيث ؛ تمثل 2و ‎J‏
‏تمثل 1.
‏المركبات السابقة المفضلة للصيغة ‎of‏ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ حيث ؛ تمثل ‎Jol‏ ‎ds 0‏ 1.
‏المركبات السابقة المفضلة للصيغة ‎of‏ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ ‎Gm‏ تمثل 2و [
‏تمثل 2.
‏المركبات السابقة المفضلة للصيغة ‎of‏ يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من أمثلة 1؛
‏3 4 5 6ء 7 8 10ء 12ء 13ء 4اء 6اء 17 18 19 20 22 23 24 526 27
أي من وكل من تعاريف من ‎R!‏ كي ‎gi 7 17 (ED (A «Cy‏ ز يمكن أن تتحد مع بعضها البعض. تجسيم آخر للاختراع الحالي هو مركب له الصيغة 1 أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ للاستخدام كدواء .
التجسيم التالي للاختراع الحالي هو مركب الصيغة ‎T‏ أو ملح مقبول صيدلانيا منه للاستخدام كأدوية لعلاج الربو وأمراض الحساسية ‎callergic diseases‏ والأمراض الالتهابية في الجهاز الهضخمي ‎cgastrointestinal inflammatory diseases‏ والتهاب الكلى ‎cglomerulonephritis‏ وأمراض الأيوزينية ‎ceosinophilic diseases‏ مرض الانسداد 0 الرثوي المزمن ‎obstructive pulmonary disease‏ عنصصتطهء؛ والعدوى المنقولة عن ‎Gb‏ ‏العدوى بالميكروبات ‎microbes‏ والتهاب المفاصل الروماتويدي» وأمراض النيوتروفيل ‎cneutrophilic | 65‏ والتليف الكيسي ‎(CF) cystic fibrosis‏ والتليف غير الكيسي ‎cnon-cystic fibrosis‏ التليف الرثوي مجهول السبب ‎«idiopathic pulmonary fibrosis‏ القصبات ‎cbronchiectasis‏ التهاب الأوعية الدموية ‎vasculitis‏ أنكا ‎ANCA‏ وسرطان 5 الرئة ‎cancer‏ 8 وانتفاخ الرثة والتهاب القصبات المزمن ‎«chronic bronchitis‏ إصابات الرثة الحادة ‎¢(ALI) acute lung injury‏ ومتلازمة الضائقة التنفسية الحادة ‎(ARDS) acute respiratory distress syndrome‏ ارتفاع ضغط الدم الرئوي ‎cpulmonary hypertension‏ وارتفاع ضغط الدم الشرياتي الرئوي ‎pulmonary arterial‏ ‎hypertension‏ ونقص ألفا- 1-انتيتريبسين ‎Alpha- 1-antitrypsin deficiency‏ ‎((AATD) 0‏ والالتهابات ذات الصلة بالسمنة؛ والسكري ‎diabetes‏ المقاوم للانسولين liver steatosis ‏وتشحم الكبد‎ fatty liver ‏والكبد الدهني‎ insulin resistence ‏المفضل هو مركب الصيغة 1 أو ملح مقبول صيدلانيا منه للاستخدام كأدوية لعلاج الريو‎ ‏وأمراض الحساسية؛ والأمراض الالتهابية الجهاز الهضمي؛ وأمراض الأيوزينية مرض‎ ‏الانسداد الرئوي المزمن وانتفاخ الرئة؛ والعدوى بالميكرويات المسببة للأمراض؛ والتهاب‎ -atherosclerosis ‏المفاصل الروماتويدي وتصلب الشرايين‎ 5
يفضل بشكل خاص هو مركب الصيغة 1 أو ملح مقبول صيدلانيا منه للاستخدام كأدوية لعلاج مرض الانسداد الرئوي المزمن وانتفاخ الرئة. تجسيم آخر للاختراع الحالي هو تكوين صيدلي؛ يتميز في أنها تحتوي على واحد أو أكثر من المركبات من الصيغة أو صيدليا الملح النشط منه.
تجسيم آخر للاختراع الحالي هي طريقة للعلاج أو الوقاية من الأمراض التي تتعلق بمثبطات نشاط ثنائي بيبتايد ببتيداز ‎T‏ ولها فوائد علاجية؛ ‎lly‏ تضم تناول كمية علاجية فعالة أو وقائية من مركبات الصيغة 1 لمريض في حاجة لها. تجسيم آخر للاختراع الحالي هو تكوين صيدلي يضم بالإضافة إلى مركب الصيغة ]؛ وهو المركب النشط صيدليا الذي تم اختياره من مجموعة تتألف من بيتا اميميتكس
‎<betamimetics 0‏ الكولين» الكورتكودز 6ل10ه1:0:مهمن1:ه» مثبطات ‎(PDE4‏ مضادات 4:. مثبطات إي جي أف آر ‎(EGFR‏ مبطات ‎calls 5 LO «CRTH2‏ مضادات مستقبلات الهستامين ‎(Histamine ~~ receptor antagonists‏ مضادات ‎CCRY‏ ‏ومثبطات أس واي كيه ‎(SYK‏ مثبطات أن إي ‎(NE‏ مبطات ‎MMP9‏ ومثبطمات 2ه و أيضا مجموعات من اثنين أو ثلاثة من المواد الفعالة.
‏5 المصطلحات المستخدمة والتعاريف ينبغي ذكر المصطلحات غير المعرفة هنا على وجه التحديد المعاني التي من شأنها أن تعطى من قبل واحد من ذوي المهارة في هذا المجال وفي ضوء الكشف عن السياق. كما تستخدم في المواصفات؛ ومع ذلك؛ ما لم ينص على خلاف ذلك؛ على النحو التالي وأشارت إلى معنى تطبيق الاتفاقيات التالية:
‏0 في المجموعات؛ والشقات؛ أو الشقوق الموضحة أدناه؛ غالبا ما يتم تحديد عدد من ذرات الكربون التي تسبق المجموعة؛ على سبيل المثال؛ © ألكيل ‎Crgalkyl‏ يعني مجموعة ألكيل أو شق له 6-1 ذرات الكريون ‎.carbon atoms‏ بشكل عام في مجموعة واحدة مقل ‎(HO‏ لات ‎(O)‏ يي 5(0)2« ‎NC‏ (سيانو)ء ‎F3C 1006©‏ أو ما شابه ذلك؛ والحرفيين المهرة يمكن أن نرى نقطة الاتصال بالجزيء
‏5 خالية من ‎BS‏ المجموعة نفسها. للمجموعات المتحدة التي تضم اثنين أو أكثر من مجموعات فرعية؛ الاسم الأخير المجموعة الفرعية هي نقطة الاتصال الشقية؛ على سبيل
المثال» المستبدلة "أريل + © ألكيل ‎Taryl-Crg-alkyl‏ تعني مجموعة الأريل ‎aryl‏ الذي لا بد أن تكون متصلة بمجموعة ألكيل 4 :© ‎«Crgralkyl‏ وهذه الأخيرة التي لا بد ان تكون متصلة بقلب المجموعة التي يتم إرفاق المستبدلة بها. في حالة وصف المركب من الاختراع الحالي في شكل الاسم الكيميائي وكصيغة وفي حال وجود أي تناقض يجب للصيغة تسود. ويمكن استخدام علامة النجمة في الصيغ الفرعية للدلالة على الرابطة التي يتم توصيلها إلى الجزيء الأساسي على النحو المحدد. كثير من المصطلحات التالية يمكن استخدامها مرارا وتكرارا في تعريف صيغة أو مجموعة وفي كل حالة يكون فيها واحدا من المعاني المبينة ‎coded‏ بشكل مستقل عن بعضها البعض. 0 مصطلح "استبدال" كما هو مستخدم هناء يعني أن أي ذرة هيدروجين ‎hydrogens‏ واحدة أو أكثر على ذرة معينة يتم استبدالها مع مجموعة مختارة من المجموعات المشار إليهاء شرط أن يكون التكافؤ في ذرة معينة لا يتجاوز نتائج الاستبدال في مركب مستقر. التعبيرات "الوقاية”؛ "علاج وقائي" أو "العلاج الوقائي" المستخدمة هنا ينبغي أن يفهم مرادفها ويمعنى أن الخطر الذي وضع الحالة السابق ذكرها انخفض؛ وخاصة في 5 المريض بعد أن رفع الخطر في الظروف المذكورة أو سوابق المريض المقابلة؛ على سبيل المثال مخاطر الاصابة باضطراب التمثيل الغذائي ‎Jie‏ مرض السكري أو السمنة أو اضطراب آخر مذكور هنا. وبالتالي فإن تعبير "الوقاية من مرض" كما تستخدم هنا تعني إدارة ورعاية الفرد العرضة لخطر الإصابة بالمرض قبل ظهور الاعراض السريرية للمرض. والغرض من الوقاية هو مكافحة تطور المرض؛ الحالة أو الاضطراب»؛ وتشمل 0 تناول المركبات النشطة لمنع أو تأخير ظهور أعراض أو مضاعفات؛ ومنع أو تأخير تطور الأمراض ذات الصلة؛ والحالات أو الاضطرابات. نجاح العلاج الوقائي إحصائيا من خلال خفض معدل حدوث الحالة ضمن مجموعة من المرضى في خطر الاصابة بهذه الحالة في مقارنة بالمريض دون العلاج الوقائي. تعبير "العلاج” يعني العلاج للمرضى بعد أن سبق تعرضهم لواحدة أو أكثر من الحالات 5 المذكورة بشكل واضح؛ حاد أو مزمن؛ بما في ذلك علاج الأعراض من أجل تخفيف أعراض إشارة محددة أو علاج السبب من أجل عكس الحالة جزئيا أو تأخير تطور دلالة
المرض بقدر ‎(LEY)‏ تبعا لحالة وحدة منها. وهكذا فان التعبير "علاج مرض" المستخدم هنا تعني إدارة ورعاية للمريض بعد أن تعرضه لهذا المرض؛ الحالة أو الاضطراب. والغرض من العلاج هو لمكافحة المرض» الحالة أو الاضطراب. ‎Jang‏ العلاج تناول المركبات النشطة للقضاء أو السيطرة على المرض» الحالة أو الاضطراب وكذلك للتخفيف من الأعراض أو المضاعفات المرتبطة بهذا المرض» الحالة أو الاضطراب. ما لم يذكر على وجه التحديد؛ في جميع المواصفات وعناصر الحماية الملحقة؛ الصيغة الكيميائية او الاسم الشخصي يجب أن يشمل الاشكال الصنوية وجميع الاشكال الفراغية؛ الأيسومرات البصرية والهندسية ‎Ja)‏ المقابلات الضوئية ‎enantiomers‏ الدايستومارات ‎«diastereomers‏ أيزومرات 7 / 8 الخ ...) والراسيمات ‎racemates‏ منها وكذلك 0 مخاليطها بنسب مختلفة من المقابلات الضوئية؛ خليط من الدايستومارات؛ أو خليط من أي من الأشكال السابقة التي توجد فيها مثل هذه الايزومرات والمقابلات الضوئية؛ وكذلك أملاحهاء بما في ذلك الأملاح المقبول صيدليا والمنذابات منها مثل الهيدرات ‎hydrates‏ ‏المنذابات من المركبات الحرة أو المنذابات من الملح للمركب. تستخدم عبارة 'مقبول صيدليا" هنا للإشارة إلى تلك المركبات؛ وأشكال المواد والتراكيب؛ و 5 / أو الجرعة التي هي؛ في نطاق الحكم الطبي السليم؛ ومناسبة للاستخدام في الاتصال مع الأنسجة البشرية والحيوانية دون إفراط سمية؛ تهيج؛ استجابة للحساسية؛ أو مشكلة أو مضاعفات أخرى؛ ‎Lag‏ يتناسب مع نسبة فائدة / المخاطر المعقولة. ‎LS‏ هو مستخدم هناء " الأملاح المقبولة صيدليا " تشير إلى أن مشتقات المركبات المكشوف عنها حيث يتم تعديل المركب الأصلي بجعل حمض أو قاعدة أملاحها. أمثلة 0 من الأملاح المقبولة صيدليا تشمل؛ ولكنها لا تقتصر على الأملاح المعدنية أو حمض عضوي من البقايا الأساسية مثل الأمينات وعدندة. الأملاح القلوية أو العضوية من البقايا الحمضية مثل الأحماض الكريوكسيلية ‎carboxylic acids‏ وما شابه ذلك. على سبيل المثال» تشضمل هذه ا لأملاح أملاح ‎ammonia Li gay!‏ ,1-أرجينين ‎«L-arginine‏ ‏البيتين ‎cbetaine‏ بيتيثامين ‎<benethamine‏ بنزاقين ‎cbenzathine‏ هيدروكسيد الكالسيوم ‎calcium hydroxide 5‏ الكولين ‎choline‏ ديانول ‎«deanol‏ ثنائي ايقانول أمين )2< 2 'امينوييس (الإيثانول)) ‎diethanolamine )2, 2’-iminobis(ethanol))‏ ثنائي إيثيل امين
‎cdiethylamine‏ 2 (ثنائي ‎Jil‏ الامين) الإيثانول ‎2-(diethylamino)-ethanol‏ 2 امينو ايقفائول ‎Go LY 2-aminoethanol‏ ¢ 11 إيفيل جلوكامين ‎«N-cthyl-glucamine‏ ‏الهيدرابامين ‎chydrabamine‏ إميدازول 111 ‎H-imidazole‏ 1« ليسين ‎lysine‏ وهيدروكسيد المغتييوم ‎«magnesium hydroxide‏ 4 )2 هيدروكسي إيثيل) المورفالين ‎«4-(2-hydroxyethyl)-morpholine 5‏ بيبيرازين عصن2ة100م» هيدروكس يد البوتاسيوم ‎potassium hydroxide‏ (1)» (2 هيدروكسي إيثيل) بيروليدين ‎¢1-(2-hydroxyethyl)-pyrrolidine‏ هيدروكسيد الصوديوم ‎sodium hydroxide‏ = إيقانول أمين )2 2 2 "نايترايلوتربيس (الإيثانول) ) ,2° ,2( ~~ ‎triethanolamine‏ ‎zinc ‏هيدروكسيد الزنك‎ ctromethamine ‏تروميقامين‎ «2"-nitrilotris(ethanol)) ‏حمض الخليك كلورو‎ 2.2 acetic acid ‏حمض الخليك‎ ¢hydroxide 0 alginic ‏وحمض الألجنيك‎ adipic acid ‏حمض الأديبيك‎ 2.2-dichloro-acetic acid
L-aspartic acid ‏حمض الأسبارتيك‎ L cascorbic acid ‏»؛ حمض الأسكورييك‎ 410 «2 «benzoic acid ‏حمض التيتزويك‎ cbenzenesulfonic acid ‏وحمض البينزو سالفونيك‎ ‏4اسيتاميد حمض‎ 2, 5-dihydroxybenzoic acid ‏هيدروكسي حمض البينزويك‎ ALES (+) camphoric acid ‏حمض كافوري‎ (+) 4-acetamido-benzoic acid ‏البتزويك‎ 5 ‏وحامض الكريونيك‎ ccamphor-10-sulfonic acid ‏كافور 10 حمض السلفونيك‎ citric acid ‏وحمض الستريك‎ cinnamic acid ‏وحامض السيناميك‎ carbonic acid ‏حمض‎ ¢decanoic acid ‏حمض ديكانويك‎ cyclamic acid ‏وحمض ساكلاميك‎ cthane-1, | ‏والإيثان 1؛ 2 حامض دسلفتك‎ dodecylsulfuric acid ‏دوديسايل سالفوريك‎ ‏حامض ايثان‎ 2 cethanesulfonic acid ‏حمض ايثان سالفونيك‎ 2-disulfonic acid 0 ‏ثنائي أمين الإيثيلين رباعي‎ «2-hydroxy-ethanesulfonic acid ‏سالفونيك هيدروكسي‎ «formic acid ‏وحمض الفورميك‎ ethylenediaminetetraacetic acid ‏حمض الخليك‎ ‏حمض‎ 881206 acid ‏وحمض جالاكتارك‎ fumaric acid ‏حامض الفيوماريك‎ ‏حمض‎ «D-glucoheptonic acid ‏حمض جلوكوهيباتونيك‎ cgentisic acid ‏جينتيسيك‎ ‏وحامض‎ «D-glucuronic acid ‏حمض الغلوكورونيك‎ <D-gluconic acid ‏الغلوكونيك‎ 5 ‏أوكسو حمض‎ 2 cglutaric acid ‏عندتداناع» حمض الغلوتاريك‎ acid ‏الجلوتاميك‎
الغلوتاريك ‎acid‏ علتمان[ع2-0*0-8» حمض الغليسروفسفوريك ‎«glycerophosphoric acid‏ الجلايسين ‎glycine‏ وحمض الجليكوليك ‎cglycolic acid‏ حمض هيكسانويك | ‎hexanoic‏ ‎cacid‏ حمض هبيوريبك ‎hippuric acid‏ حمض هيدرويروميك ‎<hydrobromic acid‏ حمض الهيدروكلوريك ‎chydrochloric acid‏ حمصض ايزوبيوتيرك ‎«isobutyric acid‏ حمض ‎celal‏ وحامض لاكتوبايوتيك ‎clactobionic acid‏ حمض اللوربك ‎dauric acid‏ ليسين ‎lysine‏ حمض الماليك ‎malic acid Lal (ga as maleic acid‏ وحمض المالونيك ‎¢malonic acid‏ حمض المندليك ‎mandelic acid‏ حمض ميثان سالفونيك ‎¢methanesulfonic acid‏ حمض جالاكتاريك ‎cgalactaric acid‏ النفثالين 1[ 5 حمض دسلفنك ‎cpaphthalene-1, S-disulfonic acid‏ النفثالين حمض السلفونيك ‎cnaphthalene-2-sulfonic acid 0‏ 1 هيدروكسي حامض ناويك ‎¢]-hydroxy-2-naphthoic acid‏ حمض النيكوتيتيك ‎enicotinic acid‏ وحمض النتريك ‎¢nitric acid‏ وحمض ‎١‏ لأوكتانويك ‎coctanoic acid‏ حمض الأوليك ‎acid‏ 1666ه» وحامض الأوروتيك ‎corotic acid‏ حمض الأكساليك ‎coxalic acid‏ حمض البالمتيك ‎palmitic acid‏ وحمض بامويك ‎pamoic acid‏ (حمض ايمبونيك ‎¢(embonic acid‏ وحمض الفوسفوريك ‎phosphoric acid 5‏ وحمض البروبيونيك ‎ll (i: as propionic acid‏ وغلوتاميك ‎pyroglutamic acid‏ حمض الصفصاف ‎salicylic acid‏ حمض الصفصاف الأمينية ‎camino-salicylic | 40‏ وحامض صبسك ‎sebacic acid‏ الحامض الدهني؛ حمض السكسينيك ‎succinic acid‏ وحامض الكبريتيك ‎esulfuric acid‏ وحمض التاتيك | ‎tannic‏ ‎cacid‏ )+( حمض الطرطريك ‎tartaric acid L‏ حمض ثايوسياتيك ‎cthiocyanic acid‏ حمض ‎Joi‏ سالفونيك ‎toluenesulfonic acid‏ وحمض انديسايلينيك ‎-undecylenic acid‏ وعلاوة على ذلك الأملاح المقبولة صيدليا يمكن تشكيلها مع الكاتيونات من المعادن مثل لألومنيوم ‎aluminium‏ والكالسيوم ‎calcium‏ والليثيوم ‎clithium‏ والمغتيسيوم ‎magnesium‏ والبوتاسيوم ‎potassium‏ والصوديوم ‎sodium‏ والزنك ‎zine‏ وغيرها ) ‎also see‏
‎-(Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J.
Pharm.
Sci., (1977), 66, 1-19‏ الأملاح المقبولة صيدليا من الاختراع الحالي يمكن تصنيعها من المركب الأصلي الذي يحتوي على الشق القاعدي أو الحمضي بالطرق الكيميائية التقليدية. ‎cages‏ يمكن
تحضير هذه الأملاح عن طريق تفاعل حمض أو قاعدة من هذه المركبات مع كمية كافية من القاعدة أو الحمض المناسب في الماء أو في مخفف عضوي ‎organic diluent‏ مثل الأثير ‎cether‏ وخلات ‎cethyl acetate JY)‏ والإيثانول ‎ethanol‏ الأيزويروبانول 150010001 أو أسيتونتريل ‎cacetonitrile‏ أو خليط منها. تشمل الأملاح والأحماض غير تلك المذكورة أعلاه والتي تكون مفيدة على سبيل المثال لتتقية أو عزل المركبات من الاختراع الحالي (على سبيل المثال ثلاثي فلورو أملاح الخلات ‎(ctrifluoro acetate salts‏ أيضا جزءا من الاختراع. الهالوجين ‎halogen‏ مصطلح يدل عموما الفلور ‎fluorine‏ والكلور ‎chlorine‏ والبروم ‎bromine‏ واليود ‎.iodine‏ 00 مصطلح ‎Cc‏ ألكيل الؤللة-ر0"» حيث « عدد صحيح مختارة من 2؛ 3 4 5 أو 6 سواء أكان ذلك منفردا أو بالاشتراك مع شق آخر يعطي اسيكليك ‎acyclic‏ المشبعة؛ المتفرعة أو الشقات الخطية الهيدروكريونية من 1 الى « ذرة كاربون على سبيل المثال ‎Cps-alkyl JS 9,‏ تضم الشقات
H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-,
H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, 15
H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-,
H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-,
H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- .and H3C-CH2-CH(CH2CH3)- مصطلح اوكسيتانايل" ترمز الى ¢ حلقة مشبعة . ذات اربع روابط تحتوي على 5 الأكسجين ‎oxygen atom‏ في الموقع 3 ‎Lad‏ يخص النقطة المرتبطة. التحضير طرق التصنيع العامة يعطي الاختراع الحالي أيضا عمليات لصنع المركب الصيغة 1. 5 قد تختلف ظروف التفاعل ‎Gall‏ وأوقات التفاعل اعتمادا على الكواشف المستخدمة. ما لم ينص على خلاف ذلك؛ والمذيبات» ودرجات الحرارة والضغط» وظروف التفاعل الأخرى يمكن اختيارها بسهولة من جانب واحد من المهارة العادية في الفن. يتم توفير
— 6 2 — إجراءات محددة فى قسم الأمثظة الاصطناعية. ‎dale‏ يمكن رصد التقدم في التفاعل عن طريق الفصل الكروماتوجرافي ‎(TLC) thin layer chromatography‏ أو إل سي-أم أس ‎«LC-MS‏ عند الرغبة؛ يمكن تنقية السلع الوسيطة والمنتجات عن طريق الفصسل الكروماتوجرافي على هلام السيليكا ‎silica gel‏ كروماتوجراف سائل عالي الأداء ‏ طون ‎(HPLC) Performance Liquid ~~ Chromatography 5‏ و | أو عن طريق التبلور. الأمثلة التالية تكون توضيحية؛ والمعترف بها من قبل واحد من أهل المهنة؛ الكواشفف أو ‎ag y Ball‏ يمكن تعديلها حسب الحاجة للمركبات الفردية دون التجريب الذي لا مبرر له. مواد وسيطة تستخدم في الأساليب أدناه ؛ ‎Lal‏ أن تكون متاحة تجاريا أو معدة بسهولة من المواد المتاحة تجاريا من قبل تلك الموجودة فى هذا المجال. 0 مركب الصيغة 1 قد تقدمها الطريقة الموضحة فى المخطط 1؛ 2 3 أو 4: ‎OH‏ ‏قشر ب , ' ‎N‏ لا ‎H‏ ‎Pa NN NH, HN, Pe: Of rN‏ ‎Iv PG, ) 0‏ 1 1 ‎J, J, F X,‏ ‎X, =1, Br‏ لا ‎Br X,=1 Br‏ ا - ‎X,‏ ‎I m‏ ‎R'‏ ‎N‏ ‎i ):‏ 0 0 ‎Xa W i‏ ‎pe re‏ راض ‎H ZN H‏ ‎CON TON . | 5‏ ‎“PG, hg! vill‏ ع ‎Npa, hg‏ ‎.OR =‏ ‎X 8 X, = Cl, Br‏ ‎Br vi OR‏ ,1= بلا ‎vi‏ ‏0 0 ال! ال! 0 بحب ‎CON R' Of‏ ‎“PG, = N : N‏ ‎“nT E | E‏ وها ‎١‏ ويح ‎x‏ ‏المخطط 1 المخطط 1
كما هو موضح في المخطط 1 توصف الحماية وعدم الحماية للمجموعات الوظيفية في 'المجموعات واقية التحضير العضوي »م .11 .6 ‎W.
Greene and P.‏ .1 ‎Wats, Wiley-Interscience‏ على سبيل المثال؛ لعدم الحماية مجموعة ثلاثي بيوتوكسي كاريونايل تمع ~~ ‎ tert-butoxycarbonyl‏ ¢ هي من الأحماض مثل حمض الفورميك؛ ثلاثي فلورو حمض الخليك ‎ctrifluoroacetic acid‏ تولوين حمض السلفونيك ‎p-‏ ‎toluenesulfonic acid‏ أو حمض الهيدروكلوريك يمكن استخدامها في مذيب مناسب مثل المياه؛ ‎ALE‏ كلورو ميثان ‎(DCM) dichloromethane‏ أو ديوكسان ‎dioxane‏ لتعطي مركب الصيغة ‎JIT‏ ‏تفاعل أحماض الصيغة ‎dV‏ حيث يمثل ‎PG‏ مجموعة حماية (على سبيل المثال ‎DE‏ ‏0 بيوتوكسي كاربونايل) باستخدام الإجراءات القياسية الموحدة لتشكيل الأميد؛ على سبيل ‎Jul‏ في وجود قاعدة مثقل( ‎N- «N‏ ثنائي ايزو برويايل امين-11,7 ‎(DIPEA) diisopropylethylamine‏ ( ومادة تفعيل مثل 0-(7- أزا بنزو ثالث أزول- 1-يل)- ,11 - رابع مثيل يورونيوم هكسا فلورو -فوسفات -7(-0 ‎azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluoro-phosphate‏ ‎HATU) 5‏ )أو ‎1H)-o‏ 1-535 2 16-3 & أزول-1-يل)-1 ‎NY WN‏ 18-رابع مثيل يوروتنيوم رايع فلورو ‎o-(1H-benzo-1,2,3-triazol-1-y1)-N,N,N',N'-cljs‏ ‎«(TBTU) tetramethyluronium tetrafluoroborate‏ مع أمين من الصيغة ]11 في مذيب مناسب؛ ويعطي مركب الصيغة 7. تفاعل الاتحاد القياسي للبيبتيد معروفة في فن ‎see for example 11. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, )‏ ‎(Springer-Verlag 20‏ قد تكون موجودة في هذه التحضيرات. نزع الماء من الأميد مثل مركب الصيغة ‎V‏ إلى النتريل المقابل في الصيغة ‎VI‏ يمكن القيام بها عن طريق استخدام عامل نزع ماء ‎Je‏ ثلاشى هيدروكسيد الأمونيوم (ميثوكسي كارينايل سالفوناميد) ‎,(methoxycarbonylsulfamoyl)triethyl ~~ ammonium hydroxide‏ في مذيب مناسب مثل ثنائي كلورو ميثان. 5 يمكن تحويل مركبات الصيغة ‎I) VI‏ = 1ل ‎(BR‏ الى مشتقات حمض برونيك ‎boronic‏ ‎acid‏ 711 المقابلة ؛ حيث ‏ يمكن أن يكون 11 أو ألكيل بشكل مستقل ‎R Wiley‏ يمكن أن
تشكل حلقة. على سبيل ‎VI JU‏ يمكن ان يتفاعل مع ثنائي (نيوبينتايل جلايكزلاتو ثتائي البرون) ‎bis(neopentyl glycolato)diboron‏ في وجود عامل حفاز مناسب مثل 11 ثتائي (شاتي فينايل فوسفينو) الفيروسين] ‎SU‏ كلورو الباليديوم
Jie ‏ع00(]07060تام16071005م16)01» وقاعدة مناسبة‎ |dichloropalladium(1I) (In) potassium ‏والبوتاسيوم‎ potassium acetate or sodium ‏خلات الصوديوم أو البوتاسيوم‎ 5 أو السيزيوم كريونات ‎cesium carbonate‏ أو فوسفات ‎«phosphate‏ في مذيب مناسب مثل دايوكسان» ثنائي ميثيل الفورماميد ‎(DMF) dimethylformamide‏ ؛ أو ثنائي كلورو ميثان لانتاج مشتقات حمض البرونيك ‎boronic acid‏ 711. يمكن لهذه أن تتفاعل في المعادن (الانتقالية) محفزة تفاعل المركب الصيغة <) ‎VII‏ ‎Br). 0‏ بل©. اقتران هذه الهاليدات ]711 توفر مركب الصيغة ‎IX‏ على سبيل المثال» تفاعل هذه الهاليدات مع حمض برونيك أو ايستر حمض البروثتيك ‎boronic acid ester‏ المقابل ‎VID‏ في مذيب مناسب مثل ديوكسان» في وجود عامل حفاز مناسب مثل ‎Tel‏ 1,1 ‏(دى ثلاثي بيوتايل فوسفينو) الفيروسين كلوريد البلاديوم -16:1-نة)ونن-‎ ALS ‎butylphosphino)ferrocene palladium dichloride‏ وقاعدة مناسبة مثل الصوديوم والبوتاسيوم أو السيزيوم كاريونات؛ يعطي مركب الصيغة ‎IX‏ ‏توصف الحماية وعدم الحماية من المجموعات الوظيفية في 'المجموعات الواقية في ‏التحضير العضوي ‎W. Greene and P. 6. M. Wuts, Wiley-Intersciences‏ .1 . على ‏سبيل المثال» لعدم الحماية مجموعة ثلاثي بيوتوكسي كاريونايل» وهي من الأحماض مثل ‏تولين حمض السالفونيك الهيدرات ‎toluenesulfonic acid monohydrate‏ يمكن أن 0 تستخدم في ‎ude‏ مناسب مثل ‎١‏ لأسيتونتريل ‎acetonitrile‏ لتوفير مركب الصيغة ‎J‏
— 2 9 — 0 on HN An, 0 0 0 H 0
H
JO, N NN NH N ‏يلب‎ H 0 1 N H 2 ‏ل‎ 2
Ne mn “PG, * - PG, X > ‏هد ضام لع‎
Iv X,=Br, | ‏لا‎ 5 X, X F gO"
OR
R'
N
‏كوب‎ ); 0 o 0 o "8 1 :
Xsy 02 ‏رساب‎ 0 5 ~ R' vin © “PG, SX PG, =
X, = Cl, Br J i )i — JO i ); _— I o x I OH
Xi Xsy XII Sy 0 OH 0 0 ‏ل‎ H _N 1 N ‏لاله‎ R' ‏حب‎ - “PG, * N N-pg, 2 N
Xt — ‏ص"‎ ‎F 2 F W i x | © I ‏م‎ ‎Xi Sy xiv Xsy 0
NZ" 1
NH Rk ‏مجه‎ N x I o 2 ‏المخطط‎ ‎I Ty 2 ‏المخطط‎ حماية (على سبيل المثال ثلاثى بيوتوكسى كاربانايل) باستخدام إجراءات المنتشورات موحدة لتشكيل أميد 3 على سبيل المثال في وجود قاعدة مقل ‎«N‏ -لاثتائي ايزو برويايل ‎Jif‏ الامين ومادة تفعيل ‎die‏ 0-(7- أزا بنزو ثالث أزول-1-يل)- ,1,1,1 - رابع متيل يورونيوم ‎La‏ فلورو-فوسفات أو ‎H)-o‏ 1 -بفنزو- 1 » 3-ثالث أزول -1 -يل) - لل لا ‎NT‏ 18-رابع مثيل يورونيوم رابع فلورو بورات؛ مع أمين الصيغة ]11 في مذيب 0 مناسب» يعطي مركب صيغة ‎WV‏ تفاعلات اقتران البيبتيد ‎Peptide‏ المعروفة في فن ‎see)‏ for example M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, ‏يجوز استخدامها في هذه التحضيرات.‎ (Springer-Verlag
A Blas X ‏تحويل مركبات الصيغة 7 الى مشتقات حمض البرونيك المقابلة‎ Sass .1 ‏لإجراءات التفاعل كما هو موضح في المخطط‎ يمكن لهذه أن يتفاعل في المعادن (الانتقالية) محفزة تفاعل المركب الصيغة ‎VII (X=‏ ‎Br)‏ ,© لانتاج مركب الصيغة ‎XT‏ مماثل لطريقة التفاعل كما هو موضح في المخطط ‏1 ‏يمكن تحويل مركب الصيغة ‎XT‏ الى مركب الصيغة ‎XII‏ باستخدام عامل مختزل ‎reducing agent‏ مثل الليثيوم ‎lithium‏ أو بوروهيدريد الصوديوم ‎sodium borohydride‏ ‏0 في مذيب مناسب مثل ‎eb)‏ هيدرو فيوران ‎tetrahydrofurane‏ ‏يمكن تحويل مركب الصيغة 301 الى مركب لصيغة 3011 باستخدام الكواشف مثل بارا- تولوين سالفونيك ‎p-toluenesulfonic anhydride‏ أو كلوريد ميثان سالفونايل ‎methansulfonyl chloride‏ في وجود قاعدة ‎Je‏ ثلاني الإيثيلامين ‎triethylamine‏ أو ‎N= N‏ ثنائي ايزو بروبايل أمين في مذيب مناسب ‎die‏ رباعي هيدرو الفيوران. ‏5 نزع الماء من الاميد كما في مركب الصيغة 7017 إلى النتريل المقابل للصيغة ‎XIV‏ ‏يمكن القيام به عن طريق استخدام عامل نزع الماء مشل ثلاشى هيدروكسيد الأمونيوم (ميثوكسي كاريونايل سالفوناميد) ‎(methoxycarbonylsulfamoyl)triethyl ~~ ammonium‏ ‎chydroxide‏ في مذيب مناسب مثل ثنائي كلورو ميثان. توصف الحماية وإزالة الحماية من المجموعات الوظيفية في 'المجموعات واقية في ‏0 التحضير العضوي ¢ ‎W. Greene and P. 6. M. Wuts, Wiley-Interscience‏ .1 . على سبيل المثال؛ لإزالة الحماية من ‎de sane‏ ثلاثي بيوتوكسي كاريانايل؛ وهو من الأحماض مثل بارا- تولوين حمض السالفونيك احادي الهيدرات يمكن أن تستخدم في مذيب مناسب ‎Jie‏ الأسيتونتريل لتعطي مركب الصيغة 1.
— 3 1 —
OH
0 0 0 0 0 26 Hof 1
HN PG: NA H or A H,
H 2 XV NH i 2 N-pg, TL 9 > “X, BONY F X,
X = 1, Br X, = 1, Br " xvi Xi 26 1/1 ١ 1 ‏ل‎ ‎0 0 i( )
X ‏بل‎ ‎H yp H oN 2 2 re
PLN ‏ملا | خلج‎
Nepg, “> ‏ا‎ “PG, hg Vill
X, OF X, = Cl, Br 00001 x By XIX OR — 0 0
H ‏لال‎ H ‏لال‎ ‏بلعم ., بحطلم‎ ‏ل © دلا‎ NH !
PG, N N i( ) i( ); ‏يل‎ AL i ‏ف‎ ‎IR: x. | =
D I >
XX Y Y
3 ‏المخطط‎ ‎3 ‏المخطط‎ 5 حماية (على سبيل المثال ثلاثي بيوتوكسي كاربانايل) باستخدام إجراءات المنشورات القياسية لتشكيل ‎cand)‏ على سبيل ‎JU‏ فى وجود قاعدة ‎N= (Jia‏ ميثيل المورفين ومادة تفعيل مثل 1- برويان حمض الفوسفونيك أنهيدريد الحلقي ‎1-propanephosphonic acid‏ ‎(PPA) cyclic ~~ anhydride‏ مع أمين من الصيغة ‎I‏ في مذيب مناسب؛ يعطي مركب ‎(M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag 0‏ قد تكون مستخدمة فى هذه التحضيرات.
توصف الحماية وإزالة الحماية من المجموعات الوظيفية في 'المجموعات واقية في التحضير العضوي ¢ ‎W.
Greene and P. 6. M.
Wuts, Wiley-Interscience‏ .1. على سبيل المثال» من أجل حماية الأمين في الصيغة ‎XVI‏ ثنائي- ثالث بوتيل بيكربونات ‎ dicarbonate‏ 01-01-11 يمكن أن تستخدم في مذيب مناسب مثل ثنائي كلورو ميثان لتوفير مركب للصيغة ‎XVII‏
نزع الماء من أميد كما في مركب الصيغة 16717 إلى النتريل المقابل للصيغة ‎XVIII‏ ‏يمكن القيام بها عن طريق استخدام عامل نزع ماء مثل ثلاثشى هيدروكسيد الأمونيوم (ميثواوكسي كاربونايل سالفاميد) ‎(methoxycarbonylsulfamoyl)triethyl ~~ ammonium‏
‎chydroxide‏ في مذيب مناسب مثل ثنائي كلورو ميثان.
‏0 يمكن تحويل المركبات للصيغة ‎(BR XT = 1( XVII‏ في المقابل مشتقات حمض البرونيك ‎(XIX‏ حيث ‎R‏ يمكن أن تكون 11 أو ألكيل بشكل مستقل ‎R lig‏ يمكن أن تشكل حلقة. على سبيل المثال؛ 77117 يمكن ان ‎Jeli‏ مع ثنائي بيناكولاتو ثنائي بورون في وجود عامل حفاز مناسب مثل ‎Tel]‏ مكرر (ثنائي ‎Jit‏ فوسفينو) الفيروسين] ثنائي كلورو الباليديوم1) + وقاعدة مناسبة مثل خلات البوتاسيوم أو الصوديوم؛ البوتاسيوم أو
‏5 السيزيوم كربونات أو ‎cling‏ في مذيب مناسب مثل دايوكسان؛ ‎(ALE‏ ميثيل الفورماميد؛ أو ثنائي كلورو ميثان لانتاج مشتقات حمض البرونيك ‎XIX‏ ‏هذه يمكن أن يتفاعل في المعادن (الانتقالية) محفزة تفاعل المركب الصيغة ‎Xo= Cl,‏ ‎Br).‏ اقتران هذه الهاليدات 7111 تعطي مركب الصيغة ‎XX‏ على سبيل ‎(JU‏ تفاعل هذه الهاليدات مع حمض البرونيك أو المقابل لاستر حمض البرونيك 706 في مذيب
‏0 مناسب مثل ديوكسان » في وجود عامل حفاز مناسب مثل 1.1 مكرر (داى ثالث بيوتايل فوسفينو) الفيروسين كلوريد البلاديوم ‎1,1'-bis(di-tert-butylphosphino)ferrocene‏ ‎palladium dichloride‏ وقاعدة مناسبة مثل الصوديوم والبوتاسيوم أو السيزيوم كاريونات؛ يعطي مركب صيغة ‎XX‏ ‏توصف الحماية وإزالة الحماية من المجموعات الوظيفية في 'المجموعات الوقائية في
‏5 التحضير العضوي».1165016066-رع711 ‎W.
Greene and P. 6. M.
Wuts,‏ .1 . على سبيل ‎(JUS‏ لإزالة الحماية مجموعة ثالثي بيوتوكسي كاربانايل» وهي من الأحماض مثل
— 3 3 — ‏حمض تولوين سالفونيك الهيدرات يمكن أن تستخدم في مذيب مناسب مثل الأسيتونتريل‎
J ‏لتوفير مركب الصيغة‎ 81 1
N
Sl ) 0 0 4 | E H 9
H H ‏م جلا‎ N pa Nn oH, pan, “um PE on, R1
H H ] N
Se Ral CURE SS
F X, F Bn - F 1 | E
I xxi OR XX Sy” °D
X, = Br,
H _N Hn, AN 0 pay” 81 ‏حب‎ i 7 = 7 ES N ‏.ل‎ ‏ب"‎ 0: J by _-
AL ١ F 2 -
F | ‏ع‎ xe, JE Xv ‏جار‎ D Sy” D
XXII XXIV
‏بخ ل‎ R1 ! ١ ‏حب‎ R1
PG, 0 & N 0 = N a ١ ‏هم‎ oo 0: IE ‏جلا جلا‎
XXV ‏آل‎ 0 ١ yop 4 ‏المخطط‎ ‎4 ‏المخطط‎ 5 ‏يمكن أن‎ R ‏أو ألكيل بشكل مستقل ويقايا‎ H ‏يمكن أن تكون‎ R ‏حيث‎ 3.8.0 Sl wg ll ‏جالاكتو دايبورون‎ Jolin gad ‏يمكن ان يتفاعل مع ثنائي‎ JUN ‏تشكل حلقة. على سبيل‎ ‏ثنائي‎ Tel] ‏في وجود عامل حفاز مناسب مثل‎ bis(neopentyl glycolato)diboron ‏(ثتنائي فينيل فوسفينو) الفيروسين] ثنائي كلورو الباليبديوم-1,1]‎ 0 ‏وقاعدة مناسبة مقل‎ bis(diphenylphosphino ( ‏عصعع1:0ت]‎ ]dichloropalladium(II) 00
خلات الصوديوم أو البوتاسيوم والبوتاسيوم أو السيزيوم كربونات أو فوسفات؛ في مذيب
مناسب مثل دايوكسان؛ ‎ALS‏ ميثيل الفورماميد؛ أو ‎ALE‏ كلورو ميثان لانتاج مشتقات
حمض البونيك ‎XXT‏
يمكن له أن يتفاعل في المعادن (الانتقالية) محفزة تفاعل المركب الصيغة 711 ‎les‏
للتفاعل كما هو موضح في المخطط 1 لانتاج مركب الصيغة ‎XXII‏
نزع الماء من الأميد مثل مركب الصيغة ‎XXIT‏ للنتريل المقابلة للصيغة ‎XX‏ يمكن
القيام بها عن طريق استخدام عامل نزع ماء مثل هيدروكسيد الأمونيوم (ميثيكسي
كاريانايل سالفامايل) ثلاثى» في مذيب مناسب مثل ثنائي كلورو ميثان.
توصف الحماية وإزالة الحماية من المجموعات الوظيفية في 'المجموعات الواقية في 0 التحضير العضوي ¢ ‎W.
Greene and P. 6. M.
Wuts, Wiley-Interscience‏ .1. على
سبيل المثال؛ لإزالة الحماية من ‎AILS‏ بيوتوكسي كاربانايل؛ وهو من الأحماض مثل
‎cpg lll‏ حمص السلفونيك الهيدرات يمكن أن تستخدم في مذيب مناسب مثل الأسيتونتريل
‏لتعطي مركب الصيغة ‎XXVI‏
‏تفاعل الأحماض الصيغة ‎(XV‏ حيث يمثل 0061 مجموعة حماية (على سبيل المثال 5 ثالثي بيوتوكسي كاربانايل) باستخدام الإجراءات الموجودة في المنشورات موحدة لتشكيل
‏الأمبد؛ على ‎duo‏ المثال في وجود قاعدة مثل -لاميثيل المورفين ‎N-‏
‎methylmorpholine‏ ومادة ‎Jad‏ مثل 1 حمض الخليك -البرويان حمض الفوسفوربيك؛
‏مع أمين الصيغة ‎XXVI‏ في مذيب مناسب؛ وتعطي مركب الصيغة ‎XXV‏ تفاعل
‏الببتيد القياسية المعروفة في فن (انظر على سبيل المثال ‎Bodanszky, 1984, The‏ .14 ‎(Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag 0‏ قد تكون مستخدمة في هذه
‏التحضيرات.
‏توصف حماية وإزالة الحماية من المجموعات الوظيفية في 'المجموعات الواقية في
‏التحضيرالعضوي ¢ ‎W.
Greene and P. 6. M.
Wuts, Wiley-Interscience‏ .1. على
‏سبيل المثال؛ لإزالة الحماية من ثالث بيوتوكسي كاربانايل» وهو من الأحماض مثل 5 حمض التولوين سالفونيك الهيدرات يمكن أن تستخدم في وجود مذيب مناسب مثل
‏الأسيتونتريل لتوفير مركب الصيغة 1.
— 5 3 — تعديلات أخرى لمركبات الصيغة 1 بالطرق المعروفة فى الفن وموضحة فى الأمثلة أدناه؛ يمكن أن تستخدم لتحضير مركبات إضافية للاختراع الأمثلة الاصطناعية يما يلي المركبات التمثيلية للاختراع والتي يمكن أن تقدمها المخططات العامة ا لاصطناعية أ لأمثلة 3 و لأساليب المعروفة فى الفن ‎٠.‏ بدء ا من تقل مواد وسيطة إما المتاحة تجاريا و التي تم شراؤها من كتالوجات ايه بي سي آر 2308 ايه سي آر أوه أس ‎ARK APOLLO «ALDRICH « ABLOCK PHARMATECH ¢ACROS‏ ‎ (BETAPHARM (TECHNOLOGY ATLANTIC (PHARM INC‏ اللتططعق ‎«<ENAMINE LTD «CNH -TECH «CHEMBRIDGE | CORPORATION‏ ‎«MERCACHEM «GVK 0 «GOLDENBRIDGE PHARMA INC 10‏ ‎ZERENEX <APPTEC « MOLBRIDGE‏ أو تم تصنيعها وفقا للمنشورات أو كما هو موضح أدناه فى ‎anal‏ المواد ‎f‏ لأولية / يدوكت " الكروماتوجراف السائل ‎(LCMS ( Liquid ~~ chromatography-mass spectroscopy‏ « بيانات ‎m/z‏ للمركبات أدناه يتم الحصول عليها عن طريق أحد الطرق التالية : ‎LC-MS 5‏ طريقة ‎v001_007‏ ‎aters Alliance with DAD‏ وصف الجهاز ‎and MSD‏ رجة الحرارةالتدقق النسبة المثوةالنسبة المثوية للمحلول [درجة ‎sie‏ 4[ [م ل الله ول[ماء» 70.1 حمض ثالث ‎lf)‏ المذيب ‎[aaa‏ [ميثانول] ورو خليك] الزمن [دقيقة] ‎oq 00000 9 000g 4 «0‏ ‎I: I I 0‏ 0 4000 100 0 ا لق ا ‎NC‏ 1 ا ا ‎LC-MS Method V003_003‏
— 3 6 —
‎aters Alliance with DAD‏ ياز الوصف ‎and MSD‏ > ‎a‏ الحرارة لتدفق لنسبة المئثومة لنسبة المنؤموة ‎[Asie ds)‏ [>#لالمحلول [ميثانول] للمحلول ‎cold‏ 70.1 ريج
‎wy [NH; [das
‏الزمن[دقيقة] ‏60 4 3 9 0 ‎BR‏ ا ‎IE ET‏ ‎ILE EE IS SE‏ ‎BT I‏ ا ‎IE: I‏ ‎LC-MS‏ طريقة ‎v011_S01‏ ‎le aters Alliance with DAD‏ الوصف ‎i and MSD‏ رجة الحرارةالتدقق النسية المثورية لنسية المثوية [درجة ‎J 9 Q J 9 Q ia] [4 sie‏ [الماء ¢ ‎[z=‏ المذيب قيقة] ‏ [أسيتونيتريل] 70.1 ‎[NH;‏ الزمن[دقيقة] ‎oop on 3 5 60‏ ‎IE I I I I‏ ‎IL: SS SN‏ ‎I I I UI I‏ ‎LC-MS Method 7012-01‏ ‎J aters Alliance with DAD‏ الوصف ‎i and MSD‏
— 3 7 — ‏هاز الوصف‎ aters Alliance with DAD and MSD
Jota ll ‏المئثوية‎ da ual ‏المئومة‎ dual | ‏رجة الحرارة لقدفق‎ ‏المذيب‎ [z= ‏[درجة[مل/ لله ول[الماء؛ 70.1 حمض‎ ‏ثلث فلورو خليك] | الزمن[دقيقة]‎ [Laas] ‏لقيقة]‎ [Ld 00 0 9 3 5 60
I I I NN
IE I (NO I
IL I ‏ا‎ ‎LC-MS Method X001 004 ‏الوصف‎ le aters Acquity with DAD and MSD ‏رجة الحرارةالتدفق النسبة المثورةالنسبة المثوية للمحلول‎ ‏ول[ماءء 70.1 حمض ثالث ريج/ المذيب‎ df J] [4 sie ‏[درجة‎ ‏قيقة] [(ميثانول] فلورو خليك] لزمن [دقيقة]‎ ‏ا‎ ‏اا‎ IN SY
IE ‏ا ا‎ NS I
Cn ge
LC-MS Method 01123 ‏هاز الوصف‎ aters Acquity with DAD and 0 MSD,
— 8 3 — رجة الحرارةالتدفق [مل/النسبة المثويةالنسبة المئوية [درجة ‎[Hsia‏ لقيقة] ٍْ ‎Jp taal;‏ [ماء دريج/ المذيب [أسيتونيتريل]) .70.1 ‎INH;‏ الزمن[دقيقة] و الا ا ام الس ا ‎SC 030‏ ‎LC-MS Method 20122‏ ‎sles Waters Acquity with DAD and‏ الوصنة ‎hal Jo MSD)‏ رجة الحرارة لتدفق ‎Jd‏ لنسية المئثويةالنسبة المئوية [درجة ‎Jausie‏ لقيقة] : ولللمحلول [ماء .تدريج/ المذيب ‏لث فلورو ‏خليك] ‏4 - 13 229001 لها ا ل ا ااا الال اا ‎NN I‏ 1 ا ‎LC-MS Method 2011-23 ‏الوصف‎ jleaAgilent 1200 with DAD and
MSD
— 9 3 — رجة الحرارةالتدفق [مل/النسبة المئويةالنسبة المئومة ‎Read‏ لقيقة] . ولالمطول ‎field‏ المذيب ‎[NH3 70.1 [Losi]‏ الزمن[دقيقة] a 5» 3 - 2340-8 60 od 9 0 3 33 0d 1 4 100 zy od 123 4 ws 3 do
LC-MS Method Z012_S04
Agilent 1200 with DAD and MSD ‏المئومة لنسبة المثوة‎ dal Jd ‏رجة الحرارة لتدفق‎ ‏[ماء ردج المذيب‎ J : Q J 5 0 [das [4 52 ‏[درجة‎ [أسيتونيتربل] 1 ‎[NH3‏ الزمن إدقيقة] 0022 اا ‎do‏ 20-9-3230 60 -0- 230 10000 ل اا ‎lg‏ يوز ال الل ا »1 00 100 40 ‎LC-MS Method 2016-04‏ ‎Agilent 1200 with DAD and‏ جهاز الوصف ‎MSD‏ ‏رجة الحرارة | لقدفق ‎da ual‏ المئومة ‎dual‏ المئثوة للمحلول [درجة ‎[Lge‏ (إمبال ال ول[ماء» 20.1 حمض الثتدريج/ المذيب ‎[Laven] [428‏ ورو خليك] الزمن [دقيقة] ‎oop 9 3 22 60‏
— 0 4 — ‎—w‏ ‎EE ow‏ ‎—w‏ مس ‎—w‏ مس ‎LC-MS Method 2020_ 01‏ ‎jlesfAgilent 1200 with DAD and‏ الوصف ‎MSD‏ ‏رجة الحرارةالتدققالنفسبة المئومت#النسبة المئوية للمحلول [درجة مثودة] [م ل اللمحلول [أسيتونيتريل] [ماء 70.1 ‎INH3‏ ريج/ المذيب قيقة] الزمن [دقيقة] هج سس — — — — — ‎ey —‏ ‎LC-MS Method Z021_SO1‏ ‎jleafAgilent 1 200 with DAD and‏ الوصف ‎MSD‏ ‏رجة الحرارةالتدفقالنسبة المنومتالنسبة المئويمة للمحلول [درجة ‎[Lge‏ (إمبال ال ول[ماء» 70.1 حمض الثتدريج/ المذيب ‎[Lass] [42s‏ ورو خليك] الزمن[دقيفة] ب ‎He‏ ‏مه ‏— — 5— — ‎EERE.
SERIE‏
— 4 1 — ‏طرق التخليق:‎
A ‏الطريقة‎ ‏-2-[2-فظورو -1[1-4 ”-(أوكسيتان-3-‎ lbw -1 —(1S)I-N-(4r 28 « 15) ‏تخليق‎ ‏يل) سبيرو [111- أيزوبنزو فيوران-3» 4— ببريدين]-5-يل] فنيل] اثيل]-3- أزا ثاني‎ (18,28,4R)-N-[(18)-1-cyano-2-[2- ‏حلقي [2. 2. 1] هبتان-2- كربوكساميد‎ 5 fluoro-4-[ 1'-(oxetan-3-yl)spiro[ 1 H-isobenzofuran-3,4'-piperidine]-5- (1 ‏(المثال‎ yl]phenyl]ethyl]-3-azabicyclo[2.2.1 ]heptane-2-carboxamide 0
Le o o 0 0 ‏ال لاما‎ HN A, EQ ER
Cr — ‏حق ملة يا‎ 81 2 ‏جح‎ sg F
F Br 1.1 0 fo} a or 1 H N ‏الحو‎ ‎a / VEIN ‏مين‎ 0.8.0 ‏دب"‎ 1 2 R3 Yt y &: R4 ra, oo, ‏م‎ ‏با‎ F Br F Br 0 -1.3 1-2 0 y 0 9
H _N
Oe A 8 oF QA '%
NO } Y
Fw - - +مان‎ 0 1
YO ‏مال‎ 58 1-4 OH "5 0 0
H _N
N. _#
Example 1 ©. 0 1-1.1 ‏الخطوة 1: تخليق المركب الوسيط‎ 0 إلى ‎RT‏ )20.00 جرام» 55.37 مليمول) في ثاني كلورو ميثان ‎50)dichloromethane‏ ‏مليلتر) أضيف حمض ثالث فلورو خليك ‎trifluoroacetic acid‏ )17.09 مليلترء 22.48 مليمول) وتم تقليب خليط التفاعحل عند درجة حرارة الغرفة . وتم تركيز خليط ‎celal)‏
وأذيب الراسب في ثاني كلوروميثان (15 مليلتر) وثاني أيزوبروبيل اثير (140 مليلتر). وتم ترشيح ‎call‏ غسل بثاني أيزويروبيل اثير وجفف ليعطي 11.1 كملح حمض ثالث فلورو خليك ‎trifluoroacetic acid‏ (ذ17). ‎m/z 261 [M+H]+, rt 0.50 min, LC-MS Method Z018_S04.7 Yield 99‏ , الخطوة 2: تخليق المركب الوسيط 1-1.2 إلى ‎R2‏ )13.86 جرام» 55.72 مليمول) في ثنائي ميثيل الفورماميد (65 مليلتر) اضيف 87 ‎N=‏ ثنائي ايزو برويايل امين (9.02 مليلترء 50.67 مليمول) وبرد إلى 5"م. وأضيف 0-(110-بنزو-1؛ 2 3-ثالث أزول-1-يل)-1 لل ‎ONY‏ 17 رابع مثيل يورونيوم رابع فلورو بورات )17.89 جرام» 55.72 مليمول) وتم تقليب خليط 0 اتتفاعل لمدة 15 دقيقة. وبعد ذلك أضيف 11.1 (ملح حمض ثالث فلورو خليك) )19.0 جرام» 50.65 مليمول)؛ ‎SL‏ ميثيل الفورماميد )65 مليلتر) و 8 -11 ثنائي ايزو بروبايل امين (13.52 مليلترء 75.98 مليمول) وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. وتم تخفيف خليط التفاعل بأسيتات الإثيل واستخلص بالماء. وتم استخلاص الطبقة المائية بأسيتات الإثيل. وتم غسل الطبقات العضونة ‎organic layers‏ 5 المتحدة بالماء؛ | مول/ لتر حمض هيدروكلوريك مائي؛ الماء؛ محلول كريونات هيدروجين الصوديوم المائي ‎aqueous sodium hydrogen carbonate‏ (75) ومرة أخرى بالماء. جففت الطبقة العضوية على كبريتات الماغنسيوم» رشح وركز في الفراغ. وتم تنقية الراسب الخام بكروماتوجرافي الومضي ‎flash chromatography‏ (المروق : ثاني كلوروميثان/ ميثانول ‎methanol‏ 95 / 3). ‎m/z 484 [M+H]+, rt 0.91 min, LC-MS Method Z018_S047Yield 82 0‏ ,. الخطوة 3: تخليق المركب الوسيط 1-1.3 إللى 1-1.2 (20.0 جرام» 41.29 مليمول) في ثاني كلورو ميثان (200 مليلتر) أضيف ‎R3‏ (19.68 جرام» 82.58 مليمول) وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. وتم تركيز خليط التفاعل في الفراغ» وتم إذابة ‎cull‏ في اسيتات 5 الإثيل ‎ethyl acetate‏ واستخلص بالماء؛ 1 مول / لتر حمض خليك مائي ‎aqueous‏
‎cacetic acid‏ والماء. وتم تجفيف الطبقة العضوية على كبريتات الماغنسيوم» رشح وركز في الفراغ. وتم ‎sale]‏ بلورة الراسب من اسيتونيتريل ورشح. ‎m/z 466 [M+H]+, rt 0.98 min, LC-MS Method Z018_S04.7 Yield 71‏ , الخطوة 4: تخليق المركب الوسيط 1-1.4
إلى 1.1.3 )1.5 جرام؛ 3.22 مليمول) في ثاني أوكسان (20 مليلتر) 14 )799.22 مليجرام» 3.54 ‎«(Jae‏ اسيتات البوتاسيوم ‎potassium acetate‏ )0.947 جرام؛ 9.65 مليمول) وأضيف [1؛ ‎SB) Se]‏ فنيل فوسفينو) فيروسين] ثاني كلورو بالاديوم ‎(I)‏ -"1,1] ‎cbis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II)‏ معقد مع ثاني كلورو ميثان (1: 1( )52.54 مليجرام؛ 0.064 مليمول). وتم تطهير خليط التفاعل بالنيتروجين وسخن ب 70”م لمدة
0 1.5 ساعة. وتم تخفيف خليط التفاعل بثاني كلوروميثان والماء. وتم فصل الطبقة العضوية وركز في الفراغ. وتم تنقية الراسب بالطور العكسي كروماتوجراف سائل عالي الأداء. ‎m/z 332 [M+H-Boc]+, rt 0.96 min, LC-MS Method 2020_0174‏ الخطوة 5: تخليق المركب الوسيط 1-1.5 إلى ‎I-1.4‏ (400.0 مليجرام» 0.93 مليمول) في أستتونيتريل )18 مليلتر) 5 أضيف ‎RS‏ )301.0 مليجرام» 0.93 مليمول) وتم تطهير الخليط بالأرجون ‎argon‏ وتم إضافة محلول مائي من كربونات الصوديوم ‎Sodium carbonate‏ 2 مول/ لتر (928 ميكرولتر؛ 1.86 مليمول) و 1؛ 1 -مكرر (ثاني- ثالث -بيوتيل فوسفينو) فيروسين ثاني كلوريد الصوديوم ‎1,1'-bis(di-tert-butylphosphino)ferrocene palladium dichloride‏ )60.5 مليجرام»؛ 0.09 مليمول)؛ تم تطهير خليط التفاعل مرة أخرى بالأرجون وقلب عند 0 80م في ‎Jolie‏ ميكروويف لمدة 45 دقيقة. وتم تخفيف خليط التفاعل بمحلول كربونات هيدروجين الصوديوم المشبع؛ واستخلص بأسيتات الإثيل عدة مرات. وتم غسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي؛ وجفف على كبريتات الصوديوم» رشح وركز في الفراغ. وتم تنقية ‎uh‏ الخام بواسطة عمود سيليكاجل كروماتوجرافي ‎ALE)‏ كلورو ميثان: ميثانول = 98: 2 إلى 92 : 8) ليعطي ‎J-1.5‏ ‎m/z 631 [M+H]+, rt 1.09 min, LC-MS Method Z011_S03.%Yield 79 5‏
بديلا عن ذلك ‎alas‏ المركب الوسيط 1-1.5 ' 0 ‎ee No Cie are Gee 2‏ جم > ا ‎A, — OY Xo‏ م تخليق المركب الوسيط 1-1.4.1 إلى 11.3 (20 ‎al‏ 42.89 مليمول) في ثاني أوكسان ‎dioxane‏ )255 مليلتر) مكرر (بيناكولاتو) ثاني بورون ‎bis(pinacolato)diboron‏ )13.07 جرام» 51.46 مليمول)؛ أسيتات البوتاسيوم (12.63 ‎cals‏ 128.66 مليمول) وأضيف [1 1 ‎Sa‏ ‎JUS)‏ فنيل فوسفينو) فيروسين] ثاني كلورو بالاديوم ‎(TT)‏ معقد مع ثاني كلورو ميثان )1 : 1) )1.75 جرام» 2.14 مليمول). تم تطهير الخليط بنيتروجين لمدة 5 دقائق» سخن 0 إلى 2°70 والمقلب طوال الليل عند درجة حرارة هذه. خفف خليط التفاعل بثاني كلوروميشان والماء. وتم فصل الطبقة العضوية وركز في الفراغ. وتم تنقية الراسب بعمود كروماتوجرافي على السيليكاجل ‎silica gel column chromatography‏ (اثير نفطي ‎petroleum ether‏ أسيتات الإثيل = 92 : 8 إلى 34 : 66). 64 فاعت7 ‎m/z 332 [M+H — Boc — )))1(-201(2[+ rt 0.73 min, LC-MS‏ ‎Method ZO11_S03. 5‏ تخليق المركب الوسيط 1-1.5 إلى 11.4.1 )3.96 جرام» 7.71 مليمول) في أسيتونيتريل (60 مليلتر) أضيف ‎RS‏ )2.50 جرام» 7.71 مليمول) وتم تطهير الخليط بالأرجون. محلول مائي كريونات الصوديوم 2 مول/ لتر (7.71 مليلترء 15.42 مليمول) وأضيف 1؛ ‎ST‏ (ثاني 0 فيل فوسفينو) فيروسين] بالاديوم ثاني كلوريد؛ )502.6 مليجرام» 0.77 مليمول)؛ وتم تطهير خليط التفاعل مرة أخرى بالأرجون وقلب عند 80*م لمدة 90 دقيقة. وتم تخفيف خليط التفاعل بمحلول ‎clin‏ الهيدروجين الصوديوم المشبع؛ واستخلص بأسيتات الإثيل عدة مرات. وتم غسل الطبقة العضوية بمحلول ‎ale‏ وجفف على كبريتات الصوديوم»
— 5 4 — رشح وركز في الفراغ. وتم تنقية الراسب الخام بعمود كروماتوجرافي على السيليكاجل ‎AL)‏ كلورو ميثان: ميثانول = 99 : 1 إلى 94 : 6) ليعطي 1-1.5. ‎m/z 631 [M+H]+, rt 1.09 min, LC-MS Method Z011_S03.% Yield 75‏ المركبات الوسيطية التالية هي كما بينت في جدول 1 المخلقة بطريقة مماظلة من المركب الوسيط 11.4 واضافات مناسبة: جدول 1 طريقة الاحتفا | ‎M/Z‏ إضافا اب ‎[M+H] ِ‏ | تركيب مركب وسيط ‎og - A | Lo-MS‏ (دقيقة) ‎L‏ ‏517 سلا 0 ‎i HN‏ ‎N 0 7° [M-‏ ‎N 70125‏ اك 1 ‎o © Boc- | 1‏ 04 < 1.5.1 ‎CI t.but‏ ‎+H]+‏ ‏لا 0 532 0 الى ل فو ‎bs‏ ‏2012 وى 8 0 و" 1 . -00 ‎=o - 04‏ 0 <> 15.2 ‎H +H]+‏ لا }0 ‎HN 0 546‏ ‎CAA ha [M‏ ‎T 0 8 lo | 7012s‏ 1 . -00 04 ب م 3 <> 153 ‎+H]+‏ \
0 82 /
Np © H N ‏زه‎ ‎I- 7 S oc LJ ; ‏ارى‎ RIO K 3 1 616| 95.0 0
N
\ 0 ‏جين‎ / 1١ RIO nel 1 201258 _. ْ 0 © 2| 0 . 1.5.5 1 XK ® o 60 04
N
H
0
H ZN 0 ‏سلا‎ ‎68 ‏ا‎ ‎I- [M- 720125 1-2 0 19.1 1.5.6 FS Boc 04 +H]+ 0 0 ‏جين‎ /
N° H 0 N 1| RIO. 5 20125 157+ 2 1 0 003 94.9 04 0
H
‏ملا بح لا‎ 575
A.0 i Ao
I- I- M- 7 _S 070 © N [ 151 011 1.5.8] 7.2.1 AN >. 0 Boc ١ 03 +H]+ 0
2 ‏ار ل‎ 1 ‏د‎ ‎0 = 2 _ 0 "0 N -| 10 4 © sso] 95.0 20125 1.9 3 9. 0 04 0 i H ‏الم‎ 0 1 1 2028 ‏ا‎ sel 151 1 OK ‏ل‎ ١ ‏ارىل‎ 20128 0 7.2.2 ® 0 Boc 04 \ +H]+
H N
% NZ
I- 0 = N
R10. 0 0 20115 1.5.1 75 04.1 -
AEE 575 . 1 0 0 ‏لا‎ ‎H ‎١ ‏ىل‎ : N ِ 272011 151] ‏4ج‎ 7 L M-| ‏بر‎ 20115 2 < Boc 03 ® 0 +11[+ 0
CIA / -— H N 15.1 8" ‏و"‎ © 589 12.1 A ; NCCE
0 )! CAA ١ : 201158 151] RT 6 © 587 19.1 - 4 CD 0
H ‏لاا‎ ‎2 ‏ا‎ 574 {IT a Sys Se all IW EE 1.5.1] 2 K 2 1 Bo 03
N +H]+ 0 8.
I- > 5 ‏يم‎ ‎R10. 5 20205 615| 80.0 1.5.1 6 7 © 3 1 01 6 N \
H N 0 ot NA > ro 0
I- 00 © M-| | 2011s 15.1] 4 AN ‏الوا‎ Bo : 03 7 N~ { +H]+ 2 H _N 1 ‏د‎ J
I- 0 3
R10.| @ © 7011_S 1.5.1 7 AN 4 604 | 04.1 03 8 NA° 0
2 ‏ار ل‎
N NZ
FF] ‏أ فوح‎ "َ 20115 15.1] 11.1. 02.1 —
HEHE Gan URE REE 9 1 ‏لا‎ ‎0 ‎2 ‏ار م‎
NY / _ H N sa RIS ‏م ]03.1 |604 ا‎ sa) ws] L007 JOE ‏"م‎ ‎0 ‎0 ‎2 ‏ار ل‎
NNN > . YY N 546 152] ‏6ا»‎ 1° ١ gq | 2015 71 AN F ١ ١ o Boc ١ 03 8. +11[+ 0 0 2 ‏ار م‎ 1 ‏د‎ 2 ِ J ‏ل‎ ‏اج ادي‎ 0 632| 03.1] 205 c 03 2 NAP 0 2 ‏ار م‎
N ‏د‎ > : N - 00 © 70118 152] 8 N 646 ~
F | ١ o 03 3 ZZ 0
— 0 5 — 0 ملل ‎I- A : N‏ 701[5 0 ‎r19|9 © 632| 04.1 -‏ ]1.52 ‎FE Ny 03‏ 0 | 4 ا الخطوة 6: تخليق المثال 1 إلى 11.5 (3.64 جرام» 5.78 مليمول) في أسيتونيتريل )60 مليلتر) أضيف بارا- طولوين ‎(ya an‏ سلفونيك مونوهيدرات ‎p-toluenesulfonic | acid ~~ monohydrate‏ ) 5.49 جرام :28.88 مليمول) وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة . وتم تخفيف بمحلول كريونات هيدروجين الصوديوم المشبع ‎saturated sodium‏ ‎chydrogen carbonate solution‏ واستخلص بأسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ عدة مرات. وتم غسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي ¢ وجفف على كبريتات الماغنسيوم رشح وركز في الفراغ. وتم تنقية الراسب الخام بالطور العكسي كروماتوجراف سائل عالي الأداء. ‎m/z 531 [M+H]+, rt 1.00 min, LC-MS Method Z011_S03.7 Yield 84‏ 0 تخليق )15 « 28 ‎lbw -1 —(1S)I-N-(4r‏ -2-[2-فظورو -1[1-4 ”-(أوكسيتان-3- ‎(J‏ سبيرو [311-فيورو [3» ‎[od‏ ببريدين-1» 4*- ببريدين]-6-يل] فنيل] اثيل]-3- أنا ثاني حلقي [2. 2. 1] هبتان-2-كريوكساميد ‎(18S,25,4R)-N-[(1S)-1-cyano-2-‏ ‎[2-fluoro-4-[1'-(oxetan-3-yl)spiro[ 311-1013 ,4-c|pyridine-1,4'-piperidine]-‏ ‎6-yl]phenyl]ethyl]-3-azabicyclo[2.2.1 Jheptane-2-carboxamide‏ (المثال 23( 2 ‎N 0‏ 0 رب ‎HO‏ 0 1% بجحب به لاب ‎A c‏ .0 ‎N‏ وبلا ىلا 1 ‎Np % R17 T‏ ‎YO Aon 7 1 > 0‏ ‎1a OH 1.5.22‏ 0 0 ‎H _N‏ ‎N. #‏ د 0 - قب 0 ىلا ‎Example 23‏
الخطوة 1: تخليق المركب الوسيط 1-1.5.22 إلى ‎I-14‏ )92.2 مليجرام» 0.17 مليمول) في اسيتونيتريل (3 مليلتر) أضيف ‎R17‏ )48.0 مليجرام» 0.17 مليمول) و تم تطهير الخليط بالأرجون. وتم إضافة محلول من كربونات السيزيوم المائي ‎Caesium carbonate aqueous solution‏ 2 مول / لتر )171 ميكرولتر» 0.34 مليمول) و ‎١1‏ 1*- مكرر (ثاني-ثالث- بيوتيل فوسفينو) فيروسين بالاديوم ثاني كلوريد ‎1,1'-bis(di-tert-butylphosphino ferrocene‏ ‎palladium dichloride‏ )11.1 مليجرام» 0.02 مليمول)» وتم تطهير خليط التفاعل مرة أخرى بالأرجون والمقلب عند 80*م في مفاعل ميكروويف ‎microwave reactor‏ لمدة 45 0 دقيقة. وتم تخفيف خليط التفاعل بمحلول كريونات هيدروجين الصوديوم المشبع؛ واستخلص بأسيتات الإثيل ‎sae ethyl acetate‏ مرات. وتم غسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي؛ وجفف على كبربتات الماغنسيوم» رشح وركز في الفراغ. وتم تنقية الراسب المتبقي بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الأداء الطور العكسي ليعطي 1-1.5.22. ‎m/z 632 [M+H]+, rt 1.04 min, LC-MS Method Z011_S03.% Yield 52‏ الخطوة 2: تخليق المثال 23 إلى 1-1.5.22 (56.0 مليجرام» 0.09 مليمول) في أسيتونيتريل (2 مللتقر) أضيف بارا طولوين حمض سلفونيك مونوهيدرات (84.3 مليجرام» 0.44 مليمول) وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. وتم تحويل خليط التفاعل إلى قاعدي بملح ثالث اثيل أمين ‎(TEA) triethylamine‏ رشح من خلال مرشح غشائي وتثقي بالطور العكسي كروماتوجراف سائل عالي الأداء. ‎m/z 532 [M+H]+, rt 0.96 min, LC-MS Method Z011_S03.7 Yield 83‏ تخليق (18» ‎—1—(1S)]-N—(4R 2S‏ سيانو -21-2-فلورو -4-[1”- (أوكسيتان-3- ‎(d=‏ سبيرو [511-فيورو ]3 0-4] ببريدين-7» 4 - ببريدين]-2-يل] فنيل] اثيل]-3- أزا ثاني حلقي [2. 2. 1] هبتان = $2 ‎(15,28,4R)-N-[(18)- 1 -cyano-2-2uel S50‏ ‎[2-fluoro-4-[ 1'-(oxetan-3-yl)spiro[ SH-furo[3,4-b]pyridine-7,4"-piperidine]- - 5‏ ‎2-yl]phenylJethyl]-3-azabicyclo[2.2.1 Jheptane-2-carboxamide‏ (المثال 25(
‎N 0 9‏ 0 ‎Ue‏ وى بجي معي مه =— مك حت مالل مد ‎OH 1-1.5.24‏ 11.4 ‎lo) 1 1 0‏ مم 0 جيه ‎To‏ ‎Example 25‏ الخطوة 1: تخليق المركب الوسيط 1-1.5.24 إلى 1-1.4 (2.304 جرام» 5.34 مليمول) في أسيتونيتريل )50 مليلتر) أضيف 1.50 جرام؛ 5.34 مليمول) وتم تطهير الخليط بالأرجون. وتم إضافة محلول مائي من كريونات الصوديوم 2 مول/ لتر (5.343 مليلتر؛ 10.69 مليمول) و ‎١1 el‏ مكرر (ثاني- ثالث - بيوتيل فوسفينو) فيروسين بالاديوم ثاني كلوريد ‎1,1"-bis(di-tert-‏ ‎butylphosphino)ferrocene palladium dichloride‏ )348.2 مليجرام» 0.53 مليمول)؛ وتم تطهير خليط التفاعل بالأرجون وقلب عند 80°70( مفاعل ميكروويف لمدة 45 0 دقيقة. وتم إضافة كمية إضافية من 11.4 )150 مليجرام» 0.35 مليمول) وتم تقليب خليط التفاعل عند 70"م لمدة 25 دقيقة. وتم تخفيف خليط التفاعل بمحلول كريونات هيدروجين الصوديوم المشبع؛ واستخلص بأسيتات الإثيل عدة مرات. تم غسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي؛ وجفف على كبريتات الماغنسيوم» رشح وركز في الفراغ. وتم تنقية الراسب الخام بعمود كروماتوجرافي على السيليكاجل ‎(ALE)‏ كلورو ميثان: ميثانول 5 < 1:99 إلى 9 :1) ليعطي 11.5.24. ‎m/z 632 [M+H]+, rt 1.05 min, LC-MS Method Z011_S03.7 Yield 55‏ الخطوة 2: تخليق المثال 25
— 5 3 —
إلى 1.5.24 )1.85 مليجرام» 2.93 مليمول) في أسيتونيتريل )50 مليلتر) تقليب خليط التفاحل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة . وتم ‎CRRA‏ خليط التفاعل بمحلول كربونات هيدروجين الصوديوم المشبع؛ واستخلص بأسيتات الإثيل عدة مرات.
وتم غسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي 3 وجفف على كبريتات الماغنسيوم 3 رشح وركز في الفراغ. وتم تنقية الراسب الخام بالطور العكسي كروماتوجراف سائل عالي الأداء. ‎m/z 532 [M+H]+, rt 0.97 min, LC-MS Method Z011_S03.7 Yield 88‏ الطريقة ب تخليق ‎—(1S)I-N-(4r 28 « 1S)‏ 1[-سياتو -2-[2- فل ورو-4-(1 = مثيل سبيرو ‎-3H] 0‏ فيورو ]3 4-] بيريدين-1» 4 ببريدين]-6-يل) فنيل] اثيل]-3- أزا ثاني حلقي [2. 2. 1] هبقتان-2- كريوكساميد ‎(1S,25,4R)-N-[(1S)-1-cyano-2-[2-‏ ‎fluoro-4-(1'-methylspiro[ 3H-furo[ 3,4-c|pyridine- 1,4'-piperidine [ -6-‏ ‎yD)phenyl]ethyl]-3-azabicyclo[2.2.1 ]heptane-2-carboxamide‏ (المثال 26( ‎N,‏ 0 ‎Cho H 0‏ 0 سم ( { 0 9 ‎A, /‏ بي 14 ‎a" 0 odo Mo‏ ‎N‏ 004 مض الس ا ملا + ل مح لا ‎REAR FE‏ ‎F X‏ ‎Bg B -OH Oy‏ ‎Br l21 0 12.2 0‏ 1.2 ‎H 9 H 9‏ ‎CK, J‏ أ ‎HA‏ ‏فوخ فوخ — ‎Nw - + YO‏ ‎Ly 1-4‏ 2.3 اقم الما 0 مل »ا 1 °° هم "«" 0 وض ملا" جو + ‎Example 26‏ 5-
الخطوة 1: تخليق المركب الوسيط 12.1 إلى 11.2 (1.0 جرام» 2.07 مليمول) في ثاني أوكسان (10 ملبلتر) 84 )512.99 مليجرام؛ 2.27 مليمول)؛ أسيتات البوتاسيوم )607.92 مليجرام؛ 9.65 مليمول) وأضيف ‎ol]‏ = مكرر (ثاني ‎Jd‏ فوسفينو) فيروسين] ثاني كلورو بالاديوم (0)؛ معقد بثاني كلوروميثتان (1 : 1) (33.72 مليجرام» 0.041 مليمول). وتم تطهير خليط التفاعل بالنيتروجين وسخن إلى 2°70 طوال الليل. ومرة أخرى تم إضافة ‎R4‏ ‏)100 مليجرام» 0.44 مليمول) و [1؛ 1 - مكرر (ثاني فنيل فوسفينو) فيروسين] ثاني كلورو بالاديوم (11)» معقد بثاني كلورو ميثان (1 : 1) )10 مليجرام» 0.01 مليمول) وقلب خليط التفاعل عند 2°70 لمدة ساعتين. وتم تخفيف خليط التفاعل بمحلول كريونات
0 هيدروجين الصوديوم المشبع واستخلص بأسيتات الإثيل. وتم غسل الطبقة العضوية بمحلول ‎ale‏ وجفف على كبربتات الماغنسيوم» رشح وركز في الفراغ. وتم تنقية الراسب بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الأداء الطور العكسي. الناتج 750 ‎.m/z 450 [M+H]+‏ الخطوة 2: تخليق المركب الوسيط 12.2
إلى 12.1 (204.46 مليجرام» 0.46 مليمول) في أسيتونيتريل (4 ‎(able‏ ‏أضيف 810.7 )115 مليجرام»؛ 0.46 مليمول) وتم تطهير الخليط بالأرجون. وتم إضافة محلول كربونات السيزيوم المائي 2 مول / لتر (455.09 ميكرولتر»؛ 0.91 مليمول) و 1 - مكرر (ثاني-ثالث- بيوتيل فوسفينو) فيروسين بالاديوم ‎(ALS‏ كلوريد )29.66 مليجرام» 0.046 مليمول)»؛ وتم تطهير خليط التفاعل مرة أخرى بالأرجون والمقلب عند
0 80م في ‎Jolie‏ ميكروويف لمدة 45 دقيقة. وتم تخفيف خليط التفاعل بمحلول كربونات هيدروجين الصوديوم المشبع؛ واستخلص بأسيتات الإثيل عدة مرات. وتم غسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي؛ وجفف على كبريتات الماغنسيوم» رشح وركز في الفراغ. وتم تنقية الراسب المتبقي بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الأداء الطور العكسي. الناتج 775
5 الخطوة 3: تخليق المركب الوسيط 12.3
إللى 12.2 )212 مليجرام» 0.34 مليمول) أضيف بوروهيدريد الليقيوم )2 مول/ لترء 0.26 مليلتر» 0.51 مليمول) وتم تقليب خليط التفاعل ‎sad‏ 3 ساعات عند درجة حرارة الغرفة. وتم إطفاء خليط التفاعل بالميثانول» وخفف بالماء واسيتات الإثيل. وتم غسل الطبقة العضوية بمحلول كريونات هيدروجين الصوديوم ومحلول ملحي»؛ وجفف
على كبريتات الصوديوم» رشح وركز في الفراغ. الناتج 791 الخطوة 4: تخليق المركب الوسيط 12.4
إلى 12.3 )194 مليجرام» 0.31 مليمول) في رابع هيدر وفيوران
1.55 ‏مليلقر) أضيف ثالث ايل أمين )0.22 مليلقر؛‎ 5) (THF) tetrahydrofuran ‏مليمول) وبارا- طولوين سلفونيك لا مائي (121.43 مليجرام» 0.37 مليمول) عند وتم‎ 0
السماح لخليط التفاعل بأن يصبح عند درجة حرارة الغرفة وقلب طوال الليل وتم إطفاء
خليط التفاعل بالماء وركز في الفراغ. وتم تخفيف الراسب بمحلول كريونات هيدروجين
الصوديوم واستخلص بأسيتات الإثيل. وتم غسل الطبقة العضوية بمحلول ‎ale‏ وجفف
على كبريتات الصوديوم» رشح وركز في الفراغ. ونقي الراسب بالطور العكسي 5 كروماتوجراف سائل عالي الأداء.
الناتج 734+[11+11] 608 2/مد.
الخطوة 5: تخليق المركب الوسيط 1-2.5
إلى 12.3 )194 مليجرام» 0.31 مليمول) في ثاني كلورو ميثان (2.5 مليلتر)
أضيف ‎R3‏ )63.72 مليجرام» 0.27 مليمول) وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند 0 درجة حرارة الغرفة. وتم تخفيف خليط التفاعل بأسيتات الإثيل واستخلص بالماء. وتم غسل الخليط العضوي بمحلول ‎(ale‏ وجفف على كبريتات الماغنسيوم» رشح وركز في الفراغ. الناتج >795 الخطوة 2: تخليق المثال 26 إلى 1-1.5 (68 مليجرام؛ 0.10 مليمول) في أسيتونيتريل )2 مليلتر) أضيف بارا- طولوين حمض سلفونيك مونوهيدرات )98.70 جرام» 0.52 مليمول) وتم تقليب
— 6 5 — خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. وتم تحويل خليط التفاعل إلى قاعدي بملح حمض ثالث فلورو خليك ونقي بالطور العكسي كروماتوجراف سائل عالي الأداء. الناتج 2011_503728 ‎.m/z 490 [M+H]+, rt 0.96 min, LC-MS Method‏ الطريقة © تخليق من 18(1-8)-1-سيانو-2-[2-فلورو 14 (أوكسيتان-3-يل) سبيرو ‎UH]‏ ‏أيزوبنزوفيوران-3؛ 4 — ببريدين]-5-يل] ‎[did‏ اثيل]-3- أزا ثاني حلقي [2. 2. 2] ‎Sl‏ -4- كريوكساميدو ‎N-[(1S)-1-cyano-2-[2-fluoro-4-[1'-(oxetan-3-‏ ‎yl)spiro[ 1 H-isobenzofuran-3,4'-piperidine]-5-yl phenyl ]ethyl]-3-‏ ‎azabicyclo[2.2.2]octane-4-carboxamide‏ (المثال 27( 0 م الل 00 0 :0 0 1 ‎fo) H‏ 0 ‎HN A, Y° QI A A SONGS‏ : م 2 ‎NH i‏ هب ‎i‏ ‏0 ‎XL, JX, > KL,‏ 13.2 13.1 1 ‎eX 0‏ 0 7 سم وهم ال[ © 25 مج خض ‎i NO i‏ فيلا ‎R3‏ ‎TL ge‏ رام ‎wm‏ ‎>r° a, >r° DW‏ 5 4 1-3.3 2 ‎Br i 1 NZ 3 1 NZ >‏ ‎ox UJ — J‏ ل ‎(Lr (Lr‏ ‎Example 27 10‏ 1-5 الخطوة 1: تخليق المركب الوسيط 1-3.1 إلى محلول مبرد عند صفر ‎p°‏ من 11.1 )5.80 جرام؛ 22.2 مليمول)؛ 3- ثالث بيوتوكسي كريونيل-3- أزا ثاني حلقي [2. 2. 2] أوكتان -4- حمض كريوكسيليك؛ 5 محضر ‎Radchenko et al.
J.
Org.
Chem. 2009, 5541-5544 Allah‏ )5.67
‎ah»‏ 22.2 مليمول) و 17- مثيل- مورفولين ‎N-methyl-morpholine‏ )12.2 مليلقرء 60 مليمول) في ثاني كلورو ميثان ‎Gla‏ )67 مليلتر) اضيف 1- برويان حمض الفوسفونيك أنهيدريد الحلقي (13.08 مليلتر (750 في اسيتات الإثيل)؛ 22.2 مليمول). وتم السماح لخليط التفاعل ليصل إلى درجة حرارة الغرفة وقلب طوال الليل. وتم تخفيف خليط التفاعل بمحلول كريونات هيدروجين الصوديوم المشبع واستخلص بثاني كلورو ميثان عدة مرات. وتم غسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي ‎Cada‏ على كبريتات الماغنسيوم» رشح وركز في الفراغ ليعطي 13.1 والذي استخدم في الخطوة التالية بدون تنقية أخرى. ‎m/z 398/400 [M+H]+, rt 0.87 min, LC-MS Method ZYield 73 0‏ , ‎7011_S03.‏ ‏الخطوة 2: تخليق المركب الوسيط 1-3.2 إلى محلول مبرد عند صفر"م من 13.1 )8.625 جرام؛ 21.66 مليمول) في 0 مليلتر من ثاني كلورو ميثان جاف أضيفت قطرة قطرة من محلول ‎ALS‏ ثالث 5 بيوتيل ثاني كريونات ‎di-tert-butyl ~~ dicarbonate‏ )6.26 جرام؛ 28.70 مليمول) في 20 مل من ثاني كلورو ميثان جاف. وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعتين عند صفرتم؛ سمح بأن يصل إلى درجة حرارة الغرفة؛ وقلب لمدة ساعتين. وتم تركيز خليط التفاعل في الفراغ ليعطي 13.2 والذي استخدم في الخطوة التالية بدون تنقية أخرى. الناتج 798 ‎m/z 398/400 [M+H — Bocl+, rt 1.04 min, LC-MS Method‏ ‎7011_S03. 0‏ الخطوة 3: تخليق المركب الوسيط 1-3.3 إلى معلق من 13.2 )5.52 ‎(ahs‏ 11.07 مليمول) في ثاني كلورو ميثان جاف )70 مليلتر) أضيف ‎alia 3.96( R3‏ 16.60 مليمول) في أربع أجزاء وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 6 ساعات عند درجة حرارة الغرفة. وتم 5 تخفيف خليط التفاعل بثاني كلورو ميثان»؛ غسل ب 710 من محلول مائي من حمض طرطريك؛ ومحلول كريونات هيدروجين الصوديوم المشبع؛ محلول ‎(ale‏ جفف على
كبريتات الماغتنسيوم» رشح وركز في الفراغ. وتم تنقية الراسب المحصول عليه بعمود كروماتوجرافي على السيليكاجل (اتثير نفطي: اسيتات الإثيل = 94: 6 إلى 69 : 31) ليعطي 13.3. الناتج 777 ‎m/z 380/382 [M+H — Boc]*, rt 1.10 min, LC-MS Method‏ ‎7011_S03. 5‏ الخطوة 4: تخليق المركب الوسيط 1-3.4 إلى 13.3 (3.61 جرام» 7.52 مليمول) في ثاني أوكسان )45 مليلتر) أضيف مكرر (بيناكولاتو) ثاني بورون )3.24 جرام؛ 12.78 مليمول)؛ أسيتات البوتاسيوم )2.21 جرام؛ 22.55 مليمول) و ]1< 1 - مكرر (ثاني فنيل فوسفينو) فيروسين] ثاني كلورو 0 بالاديوم ([1)» معقد بثاني كلورو ميثان (1 : 1) )61.4 مليجرام؛ 0.08 مليمول). تم تطهير الخليط بالنيتروجين لمدة 5 دقائق وسخن عند 70"م لمدة 3 ساعات. وتم تخفيف خليط التفاعل بالماء واستخلص بثاني كلوروميثان. وتم غسل الطبقة العضوية بمحلول ‎(ake‏ جفف على كبريتات الماغنسيوم» رشح وركز في الفراغ. وتم تنقية الراسب بعمود كروماتوجرافي على السيليكاجل (اثير نغفطي: أسيتات الإثيل = 100 : 0 إلى 91 : 9) ليعطي 13.4. الناتج 768 ‎m/z 346 [M+H — Boc — ((CH3),CH):]+, rt 0.77 min, LC-MS‏ ‎Method Z011_S03.‏ الخطوة 5: تخليق المركب الوسيط 1-3.5 إلى 13.4 (1.14 جرام» 2.16 مليمول) في اسيتونيتريل (30 مليلتر) أضيف 0 85 (0.70 جرام 2.16 مليمول) وتم تطهير الخليط بالأرجون. أضيف محلول كريونات الصوديوم المائي 2مول / لتر (2.16 مليلترء 4.32 مليمول) و ‎el‏ 1*- مكرر (ثاني- ثالث-بيوتيل فوسفينو) فيروسين بالاديوم ثاني كلوريد (141.0 مليجرام؛ 0.22 مليمول)؛ وتم تطهير خليط التفاعل مرة ثانية بالأرجون لمدة 5 دقائق وقلب عند 2°80 لمدة 7 دقائق في مفاعل ميكروويف. وتم تخفيف خليط التفاعل بمحلول كريونات هيدروجين 5 الصوديوم المشبع؛ واستخلص بأسيتات الإثيل عدة مرات. وتم غسل الطبقة العضوية بمحلول ‎(ale‏ جفف على كبريتات الماغنسيوم» رشح وركز في الفراغ. وتم تنقية الراسب
الخام بعمود كروماتوجرافي على السيليكاجل ‎ALE)‏ كلورو ميثان : ميثانول ‎methanol‏ ‎=(McOH )‏ 99 : 1 إلى 9 : 1) ليعطي 13.5. الناتج 781 ‎.m/z 645 [M+H]+, rt 1.11 min, LC-MS Method Z011_S03‏ الخطوة 5: تخليق المثال 27
إلى 13.5 (923.0 مليجرام؛ 1.43 مليمول) في أستيتونيتريل )40 مللتر) أضيف بارا- طولوين حمض سلفونيك مونوهيدرات )681.0 جرام»؛ 3.58 مليمول) وتم تقليب خليط التفاعل لمدة 3 أيام عند درجة حرارة الغرفة. وتم تعادل خليط التفاعل بملح حمض ثالث فلورو خليك وركز في الفراغ. وأضيف الماء واستخلص خليط التفاعل بأسيتات الإثيل عدة مرات. وتم غسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي؛ وجفف على
0 كبريتات الماغنسيوم» رشح وركز في الفراغ. وتم تنقية الراسب الخام بالطور العكسي كروماتوجراف سائل عالي الأداء . الناتج 761 ‎.m/z 545 [M+H]+, rt 1.02 min, LC-MS Method Z011_S03‏ الطريقة ‎D‏ ‏بديلا عن ذلك تخليق من 77-[(15)-1-سيانو -2-[2-فلورو -4-[1 ”-(أوكسيتان -3- 5 يل) سبيرو [113- أيزويتزوفيوران-3» 4*- ببريدين]-5-يل] فنيل] اثيل]-3- أزا ثاني حلقي [2. 2. 2] أوككان-4- كريوكساميدو -'1 ‎N-[(15)-1-cyano-2-[2-fluoro-4-[‏ ‏-3-[ 1نإطاء[ ‎(oxetan-3-yl)spiro[ 1 H-isobenzofuran-3,4'-piperidine]-5-yl phenyl‏ ‎azabicyclo[2.2.2]octane-4-carboxamide‏ (المثال 27(
— 0 6 — ‎Q‏ ‏0 ‎Ford CTE‏ ‎H‏ 0 ‎Ng H 9 Ra + H 9 oF Our? nm >‏ ‎o NN o NN Br 0 il N‏ ‎YY NH, - T Y NH, 0‏ ‎Ti H‏ ‎F‏ ‎J, Xo — (Le‏ ‎R1 1-1 or 1-2‏ ‎,OH‏ بلا \ 0 0 0 ‎'d + H oN oN N‏ 9< ‎EIQ ON? ¥ HN? ¥ SLA, 6‏ 0 0 ٌ 0 = 0 83 1-4.4 1-4.3 ‎Q‏ ‏| متب َ_ 3 0 ‎Example 27 (J‏ الخطوة 1: تخليق المركب الوسيط 1-4.1 إلى ‎RT‏ )340 مليجرام» 0.94 مليمول) في ثاني أوكسان (7 مليلتر) أضيف ‎R4‏ )288 مليلترء 1.28 مليمول)؛ أسيتات البوتاسيوم )277 مليجرام؛ 2.82 مليمول) وأضيف [1؛ 1- مكرر (ثاني ‎Jd‏ فوسفينو) فيروسين] ثاني كلورو با لاديوم )0 » معقد مع ثاني كلورو ميثان (1: 1) (15.3 مليجرام» 0.02 مليمول). وتم تطهير الخليط بالنيتروجين وسخن إلى 2°70 لمدة ساعتين. وتم تخفيف خليط التفاعل بمحلول كريونات هيدروجين الصوديوم المشبع واستخلص بأسيتات الإثيل. وتم غسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي؛ وجفف على كبربتات الماغتنسيوم 3 رشح وركز في الفراغ . وتم تنقية الراسب بالطور 0 العكسي كروماتوجراف سائل عالي الأداء ليعطي 1-4.1. الناتج 790 ‎.m/z 325 [M-H]-, rt 0.94 min, LC-MS Method Z020_S01‏ الخطوة 2: تخليق المركب الوسيط 4.2-[ إلى 14.1 )228 مليجرام؛ 0.70 مليمول) في أسيتونيتريل (10 مليلتر) أضيف ‎RS‏ )239 مليجرام» 0.70 مليمول) وتم تطهير الخليط بالأرجون. وأضيف محلول 5 1 كريبونات البوتاسيوم المائي 2 مول / لتر (00 7 ميكرولتقر 3[ 4 1 مليمول) و 1 3[ 1 -مكرر
(ثاني-ثالث- بيوتيل فوسفينو) فيروسين بالاديوم ثاني كلوريد (46 مليجرام» 0.07 مليمول)»؛ وتم تطهير خليط التفاعل مرة أخرى بالأرجون وقلب عند 2°80 لمدة 45 دقيقة في مفاعل ميكروويف. وتم تخفيف خليط التفاعل بمحلول كريونات هيدروجين الصوديوم المشبع واستخلص بأسيتات الإثيل. وتم غسل الطبقة العضوية بمحلول ‎(ale‏ وجفف على كبريتات الماغتسيوم» رشح وركز في الفراغ. وتم تنقية الراسب بواسطة الطور العكسي كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء ليعطي 1-4.2. الناتج 780 ‎m/z 526 [M+H]*, rt 0.83 min, LC-MS Method Z011_S03‏ . الخطوة 3: تخليق المركب الوسيط 1-4.3 إلى 14.2 (294 مليجرام»؛ 0.56 مليمول) في ثاني كلورو ميثان )10 مليلتر) 0 أضيف 83 (333 مليجرام» 1.4 مليمول) وتم تقليب خليط التفاعل لمدة 40 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. أزيل ‎ALE‏ كلورو ميثان في الفراغ» تم تقسيم الراسب الذي تم الحصول عليه بين اسيتات الإثيل و 710 من محلول مائي من حمض طرطريك ‎acid‏ عنتداتها» وفصلت الأطوار واستخلص الطور المائي بأسيتات الإثيل. وتم غسل الطبقة العضوية المتحدة بمحلول كريونات هيدروجين الصوديوم المشبع؛ محلول ‎(ale‏ ‏5 وجفف على كبربتات الماغنسيوم» رشح وركز في الفراغ ليعطي 14.3. الناتج 795 ‎.m/z 508 [M+H]*, rt 1.06 min, LC-MS Method Z011_S03‏ الخطوة 4: تخليق المركب الوسيط 1-44 إلى 14.3 (320 مليجرام» 0.63 مليمول) في اسيتونيتريل )8 مليلتر) أضيف بارا- طولوين حمض سلفونيك مونوهيدرات )600 مليجرام» 3.15 مليمول) وتم تقليب 0 خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. وتم تخفيف خليط التفاعل بمحلول كريونات هيدروجين الصوديوم المشبع واستخلص بأسيتات الإثيل ثلاث مرات. وتم غسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي؛ وجفف على كبريتات الماغنسيوم» رشح وركز في الفراغ. الناتج 780 ‎.m/z 408 [M+H]+, rt 0.90 min, LC-MS Method Z011_S03‏ الخطوة 5: تخليق المثال 27 إلى 14.4 )30 مليجرام»؛ 0.07 مليمول) في ثنائي ميثيل الفورماميد (1 ‎(be‏ ‏أضيف 3- ثالث بيوتوكسي كريونيل-3- أزا ثاني حلقي [2. 2. 2] أوكتان-4- حمض
— 2 6 — كريوكسيليك» محضر طبقا 5541-5544 ,2009 ‎Radchenko et al.
J.
Org.
Chem.‏ ‎«ly Soe 16)‏ 0.15 مليمول) و 1- بروبان حمض الفوسفونيك أنهيدريد الحلقي )43 ميكرولتر « 50 ‎A‏ فى ثنائي ‎Jie‏ الفووماميد) عند درجة حرارة الغرفة . تم تقليب خليط التفاعل لمدة 2.5 ساعة عند درجة حرارة ‎dd yall‏ خفف بمحلول كريونات هيدروجين الصوديوم المشبع ‎olan uly‏ بأسيتات ‎J‏ لإثيل عدة مرات . وتم غسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي 3 ‎hes‏ على كبربتات الماغتنسيوم 3 رشح وركز في الفراغ. وتم تنقية الراسب بالطور العكسي كروماتوجراف سائل عالي الأداء ‎aad‏ المثال 27 (أثناء التشغيل و/ أو التنقية حدث أن ‎calf‏ الحماية من مجموعة عم3). ‎m/z 545 [M+H]+, rt 1.02 min, LC-MS Method 2011_5037 32‏ , تخليق المواد / الإضافات البادئة تخليق ثالث بيوقيل 88-[(18)-2-أمينو-1-[(4- برومو-2- فلورو- فنيل) مقيل]-2- أوكس#و-ائيل ] كريامات ‎tert-butyl N-[(1S)-2-amino-1-[(4-bromo-2-fluoro-‏ ‎(R1) phenyl)methyl]-2-oxo-ethyl]carbamate‏ ‎Br ١‏ ‎Ng_O 0x0 OOH‏ ‎Gr XL LX‏ ‎SN HN HN‏ < م ‎Ay ' F F F‏ نضو< ‎Br 2 gr 3‏ مل 510 0 0 ‎Oy-OH SAR‏ ,> ‎rN‏ 2 3 م 177 007 . ‎H 0 F 1‏ ‎F Br‏ ‎pg, R1‏ 154 5 الخطوة 1: تخليق المركب الوسيط 5.1[ تم تبريد (28)-(-)-2,؛ 5-ثاني هيدرو 3 6-ثاني ميثوكسي-2- ‎Jig yg‏ ببرازين ‎2,5-Dihydro-3,6-dimethoxy-2-isopropylpyrazine‏ )212 جردرام؛ 1151 مليمول) في رابع هيدروفيوران جاف )600 مليلتر) إلى 18.078 أضيف قطرة قطرة من بيوتيل عادي الليثيوم (2.5 مولار في هكسانات ‎¢hexanes‏ 552 مليلترء 1381
مليمول)»؛ واحتفظ بدرجة الحرارة أدنى من-78"م. بعد 30 دقيقة أضيف قطرة قطرة 4- برومو-2-فلورو بنزيل بروميد ‎4-bromo-2-fluorobenzyl bromide‏ (324 جرام؛ 9 مليمول) في رابع هيدروفيوران جاف (120 مليلتر). وتم تقليب خليط التفاعل عند -78"م ‎sad‏ 1 ساعة. وتم إطفاء الخليط بمحلول كلوريد الأمونيوم واستخلص ثلاث مرات بأسيتات الإثيل. وتم غسل الطبقة العضوية بمحلول ‎(ale‏ وجفف على كبريتات الصوديوم» رشح وبخر في الفراغ. وتم تنقية الرأسب بكروماتوجرافي الومضي (هبتان ‎[heptane‏ اسيتات الإثيل- 80/ 20). الناتج 760 الخطوة 2: تخليق المركب الوسيط 1-5.2 إلى 15.1 )104 جرام» 265 مليمول) في أستيتونيتريل (600 مليلتر) أضيف 0 هيدروكلوريد مائي 0.2 مولار (2788 مليلترء 558 مليمول). وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 12 ساعة. وتم استخلاص الخليط بثاني اثيل الإثير وضبطت الطبقة المائية للأس الهيدروجيني إلى 8 تقريباً بمحلول بيكريونات الصوديوم المشضبع؛ ثم استخلص ثلاث مرات بأسيتات الإثيل. وتم غسل الطبقة العضوية بمحلول ‎ale‏ ¢ وجفف على كبربتات الصوديوم» رشح وركز. الناتج 780. 5 الخطوة 3: تخليق المركب الوسيط 1-5.3 تم تقليب 15.2 )62.4 جرام؛ 211 مليمول) في 3 مولار هيدروكلووريد مائي (3 مول/ لترء 1000 مليلتر) عند 2°60 لمدة 16 ساعة. وتم تبريد الخليط لأدنى درجة وضبط الأس الهيدروجيني إلى 7 تقريباً بمحلول 6 مولار مائي هيدروكسيد الصوديوم. ثم رشح خليط التفاعل» وغسل ثلاث مرات بالماء وجفف في فرن فراغ عند 240 لمدة 12 ‎dele 20‏ الناتج 774. الخطوة 4: تخليق المركب الوسيط 1-5.4 إلى 15.3 )151 ‎cal)‏ 546 مليمول) في 1؛ 4-ثاني أوكسان ‎1,4-dioxane‏ ‏(2.2 لتر) أضيف 2 ‎Nye‏ من كريونات الصوديوم (301 ‎«ible‏ 602 مليمول) و ثاني ثالث بيوتيل ثاني كريونات )138 ‎aha‏ 632 مليمول). وتم تقليب الخليط لمدة 4 5 ساعات. وتم إضافة بعد ذلك وضبط الأس الهيدروجيني إلى 5-4 تقريباً بحمض ستيريك. وتم استخلاص الخليط ثلاث مرات بأسيتات الإثيل. وتم غسل الطبقة العضوية
— 4 6 — بمحلول ملحي ¢ وجفف على كبريتات الصوديوم ¢ رشح وركز ‎٠‏ وتم تقليب الراسب في هبتان لمدة 15 دقيقة ومن ثم رشح المنتج. الناتج 787. الخطوة 5: تخليق ‎R1‏ ‏إلى 15.4 )181 جرام؛ 476 مليمول) في ثتائي ميثيل الفورماميد الجاف (1200 مليلتر) 17- مقثيل مورفولين ‎N-methylmorpholine‏ )72 جرام» 713 مليمول) وأضيف 0-(111-بنزو-1؛ 2 3-ثالث أزول-1-يل)-1 ال ‎NY‏ "رابع ‎fie‏ بورونيوم رابع فلورو بورات (153 جرام؛ 476 مليمول) و تم تقليب خليط التفاعل لمدة 0 3 دقيفة . ثم تم تبريد خليط التفاعل إلى صفر م وأضيف 5 3 " من محلول كلوريد الأمونيوم ‎ALI‏ (47 مليلتر» 856 مليمول) وتم تقليب الخليط عند درجة ‎lym‏ الغرفة 0 لمدة 12 ساعة. أضيف الماء ورشح المنتج المتكون وغسل ثلاث مرات بالماء. جفف المنتج في فرن فراغ عند 2°40 لمدة 72 ساعة. الناتج 764. تخليق (158» ‎2S‏ 45)-3-[[(ثالث بيوتوكسي) كربونيل] -3- أزا ثاني حلقي [2. 2. ] هبقتازن-2- كربوكسيلات ‎(1S,25,4R)-3-[(tert.-butoxy)carbonyl]-3-‏ ‎(R2) azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate‏ المركب يكون متاحا تجاريا أو يمكن أن يكون مخلقاً بطريقة مماثلة ل ‎Tararov et al, Tetrahedron Asymmetry 13 (2002), 25-28‏ ‎N H, 0 0‏ ‎ce 0 0 7‏ ‎N..,‏ .ل ‎x HCI‏ ِ : 0 ‎NO — N‏ م" 0 0 1-6.3 1-6.2 1-6.1 ‎Os 0.0‏ ‎Neo :‏ م ‎Co TE QS‏ ‎NH - NO — . NO‏ — 1" و" ‎x HCI‏ ‎I-6.4 I-6.5 7 R2 7‏ الخطوة 1: تخليق من مركب وسيط 6-1. 1
محلول من إثيل أوكسو أسيتات ‎ethyl oxoacetate‏ )44.9 جرام» 0.44 مول)؛ تم تقطيره حديثاً من المحلول المتاح تجارياً في طولوين ‎toluene‏ (عند 50 ملي بارء 55( في ثاني إثيل إثير (300 مليلتر) المبرد عند -10"م؛ ‎Lad‏ يلي بإضافة قطرة قطرة من (ع)- ‎Jd -1-)+(‏ إيثان أمين ‎1-phenylethaneamine‏ (53 جرام؛ 440 مليمول)؛ الحفاظ على درجة حرارة أقل عند صفرءم بعد إكتمال ‎cilia)‏ أضيف 11850*11:0 (91 جرام» 660 مليمول)؛ وقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. رشح الخليط» تم تركيز السائل الأم في الفراغ وتم تقطير المتبقي تحت ضغط منخفض لينتج ‎I‏ ‎(47g, m/z 206 [M+H]+, rt 1.29 min, LC-MS Method V003_003)‏ 6.1 .تم إستخدام المنتج بدون تنقية أخرى. 0 الخطوة 2: تخليق من المركب الوسيط 6-1. 2 محلول من 6-1. 1 (47 جرام» 229 مليمول) و1 3- بنتان حلقي ثاني ين (30 جرام؛ 8 مليمول) (تم تقطيره حديثاً من ثاني بنتان حلقي ثاني ين) في ثنائي ميثيل الفووماميد (150 مليلتر) و120 ميكرولتر ماء برد إللى صفرتم؛ قبل إضافة حمض ثالث فلورو خليك (18 مليلترء 124 مليمول) قطرة قطرة. قلب الخليط طوال الليل عند درجة 5 حزارة الغرفة؛ ثم أضيف إلى محلول من 40 جرام ‎NaHCO;‏ في 1200 مليلتر ماء وإستخلص بثاني إثيل إثير. تم فصل الطبقات العضوية؛ غسل على التوالي ب ‎NaHCO;‏ ‏المائي ‎coldly‏ جفضف على ‎(MSO4‏ وركز في الفراغ. تم تنقية المتبقي بواسطة عمود كروماتوجرافي على السيلكا جل (هكسان حلقي ‎wb dfeyclohexane‏ الإثيل- 9: 1) لينتج 52 ‎m/z 272 [M+H]+, rt 0.42 min, LC-MS Method /1-6.2 (Yield‏ ‎.X001_004) 20‏ الخطوة 3: تخليق من مركب وسيط 3.671 إللى محلول من 6-1. 2 (24.8 جرام؛ 91 مليمول) في إيثانول (250 مليلتر)؛ أضيف )2.5 جرام) ‎Raney-nickel‏ والمتفاعل عند 50 رطل لكل بوصة مريعة تحت جو الهيدروجين عند درجة حرارة الغرفة. رشح المحفزء تم تركيز المحلول في الفراغ ونقي 5 المتبقي بواسطة عمود كروماتوجرافي على السيلكا حل (هكسان حلقي/أسيتات الإثيل 9: 1) بعد التبخير من المذيب العضوي؛ إذيب المنتج المحصول عليه في ثاني إثيل الإثير
وسحق بمحلول من هيدروكلوريد في ثاني أوكسان؛ ركز في الفراغ» أعيد إذابته في 200 مليلتر إيثانول وركز في الفراغ لينتج78 ‎m/z 274 [M+H]+, rt 0.42 7 16.3 (Yield‏ ‎.min, LC-MS Method X001_004)‏ الخطوة 4: تخليق من مركب وسيط 4.671
إللى محلول من 6-1. 3 (22 جرام؛ 71 مليمول) في إيثانول )250 مليلتر)؛ بلاديوم/كربون أضيف )2.5 جرام) وتفاعل عند 15"م بار تحت جو الهيدروجين عند درجة حرارة الغرفة. رشح المحفزء؛ تم تركيز المحلول في الفراغ. غسل المتبقي بثاني أيزوبروبيل ‎Ji)‏ لينتج 98 ‎m/z 170 [M+H]+, rt 0.48 min, 10-716.4 (Yield‏ ‎MS Method VOO1_007)‏
0 الخطوة 5: تخليق من مركب وسيط 5.671 إللى 6-1. 4 (14.3 جرام؛ 69.3 مليمول) في محلول من ثالث إثيل أمين ‎triethylamin‏ ‎«ble 24.6(‏ 175.3 مليمول)؛ رابع هيدروفيوران )150 ‎(Lille‏ وماء (2 مليلتر)؛ أضيف ثاني- ثلاثي- بيوتيل ثاني كريونات (15.9 ‎pla‏ 73 مليمول) وقلب الخليط الناتج لمدة 40 ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ ثم ركز في الفراغ. أضيف أسيتات الإثيل 5 إلى المتبقي؛ تباعاً إستخلص ب الماء؛ 1 عياري حمض أسيتيك ‎Sle‏ وماء. قبل جففت الطبقة العضوية على ‎MgSOy‏ رشح وركز في الفراغ لينتج 95 ‎(Yield‏ 71-6.5 لم ‎[M+H]+, rt 1.33 min, LC-MS Method V003_003)‏ 270. الخطوة 6: تخليق من ‎R2‏ ‏خليط من 6-1. 5 (16.9 جرام؛ 63 مليمول) في أسيتون ‎acetone‏ )152 مليلتر)؛ ماء 0 (50 مليلتر) وهيدروكسيد ليثيوم ‎lithium hydroxide‏ )3 جرام» 126 مليمول) قلب طوال ‎J‏ عند درجة ‎la‏ الغرفة. أضيف ماء )100 ‎(ble‏ تم تخفيض الحجم في الفراغ قبل التبريد إلى درجة صفرتئم فيما بعد بإضافة من 1 عياري هيدروكلوريد المائي ليحمض إلى الأس الهيدروجيني 3-2 ‎Lad‏ يلي بشكل فوري بالإستخلاص بأسيتات الإثيل. تم غسل الطبقة العضوية ب الماء؛ جفف (148504) وركز. إلى المتبقي» أضيف 5 ثاني كلورو ميثان )100 مليلتر) وهكسان حلقي (100 مليلتر)» تم تخفيض الحجم في
— 7 6 — الفراغ إلى النصف وسخن الخليط عند 2502015 ترشيح الراسب؛ غسل ب هكسان حلقي لينتج ‎R2‏ (ناتج 766 ‎[M+H]+‏ 242 2ل). تخليق من 5- برومو-1'- (أوكسيتان-3- ‎(d=‏ سبيرو ‎—1H]‏ أيزوبنزوفيوران-3» 4'- ‎5-bromo-1"-(oxetan-3-yl)spiro[ 1 H-isobenzofuran-3,4'-piperidine [(pa— yu,‏ ‎(RS) 5‏ لا ‎ot‏ ‏© 0 هم ‎N N‏ ال-0 ‎Br NH, Br I‏ ‎Br‏ ‎“oe‏ . 0 يم ‎Clo‏ جم ‎Cle‏ ‏5 0~ 0 ‎OH‏ 17.3 17.2 17.1 ‎0d >‏ ‎N N N‏ بم يم بام - بام يم 0 0 0 85 17.5 17.4 الخطوة 1: تخليق من مركب وسيط 7-1. 1 متيل-2- أمينو-4- برومو بنزوات ‎Methyl 2-amino-4-brombenzoate‏ )10 جرام؛ 7 مليمول) تم تعليقه في حمض سلفوريك ‎sulphuric acid‏ 720 )200 مليلتر) وبرد المحلول المحصول عليه إلى صفر "م . نيتريت الصوديوم ‎Sodium nitrite‏ (60. 3 0 جرام؛ 52.16 مليمول)؛ أذيب في الماء (40 مليلتر)؛ أضيف قطرة قطرة بين صفر تم - 5م وقلب خليط التفاعل لمدة 40 دقيقة أخرى عند هذه درجة الحرارة. بعد ذلك أضيف قطرة قطرة المحلول المبرد ‎.ca)‏ صفر 2م( من أيوديد البوتاسيوم ) 43 4 1 جرام 3 93 86 مليمول) في ماء (40 مليلتر) قلب خليط التفاعل لمدة ساعة عند 5*م. تم سكب خليط التفاعل في ماء مثلج وإستخلص ب أسيتات الإثيل. تم غسل الطبقة العضوية ب الماء؛ 710 محلول ‎lel wg‏ الصوديوم المائي ‘ محلول ملحي » جفف على ب0 قدا وركز في الفراغ. لينتج 794. الخطوة 2: تخليق من مركب وسيط 7-1. 2
7-1. 1 (9.42 جرام» 27.63 مليمول) وثلاثي- بيوتيل 4- أوكسو بيبريدين-1- كربوكسيلات ‎tert-butyl 4-oxopiperidine- 1 -carboxylate‏ )6.24 جرام» 30.40 مليمول) في رابع هيدروفيوران جاف )200 مليلتر) برد إلى 0270 أضيف قطرة قطرة أيزوبروبيل ماغنيسيوم كلوريد- كلوريد ليثيوم المعقد ‎Isopropylmagnesium chloride-‏ ‎lithium chloride ~~ complex 5‏ )1.3 مول/لتر في رابع هيدروفيوران» 23.38 مليلترء 0 مليمول) وقلب خليط التفاعل لمدة 20 دقيقة أخرى عند هذه درجة ‎(Shall‏ وسمح بأن تصبح لدرجة حرارة الغرفة وقلب لمدة 45 دقيقة. أخمد خليط التفاعل ب الماء وإستخلص ب أسيتات الإثيل. تم غسل الطبقة العضوية بمحلول ‎(ale‏ جفف على 10250 وركز في الفراغ. تم تنقية المتبقي الخام بواسطة عمود كروماتوجرافي ومضي 0 (ثير نغطي: اسيتات الإقيل ‎(EtOAc) ethyl acetate‏ = 95: 5 إلى 40: 60) ليعطي 7-1. 2. ‎m/z 326,328 [M+H — tert-Bu]+, rt 1.09 min, LC-MS 71-7.2. Yield 4‏ , ‎Method ZO11_S03‏ تم تخليق المركبات الوسيطة التالية كما هو مبين في جدول 2 بطريقة مماثلة من مركبات الوسيطة المناسبة. جدول 2 زمن مركب وسيط ‎١.‏ تركيب ‎m/z [M+H]*‏ لض" طريقة ‎Le‏ ‎MS L‏ (دقيقة) 0 ا ‎EEE‏ ‏عم - ‎Meter‏ 6 أو ‎But+H]+‏ ‏0
— 9 6 — ‎od‏ 298« 300 ¢ ‎SO N‏ 7012 ‎[M—tert- Br 1-7 2 2‏ 07 . 1 4 ‎But+H]+ 0‏ 0 بديلاً عن ذلك من المركب الوسيط 7-1. 1 ‎Br | Br |‏ ‎Cl. —_— Cl.‏ ‎OH SN‏ 1-1 إلى 4- برومو-2- أيودو حمض بنزويك ‎4-bromo-2-iodobenzoic acid‏ )9.0 جرام؛ 3 مليمول) في ميشائول (50 ‎(ble‏ أضيف حمض سلفوربك المركز ‎concentrated sulphuric acid 5‏ )10 مليلتر) وقلب خليط التفاعل لمدة 90 دقيقة عند 2°80 . تم سكب خليط التفاعل فى الماء المثلج؛ أضيف كربونات الصوديوم الهيدروجينية ‎sodium hydrogen carbonate‏ حتى يتم الوصول إلى قيمة الأس الهيدروجيني إلى 7 واستخلص خليط التفاعل ب أسيتات الإثيل. تم غسل الطبقة العضوية ب محلول ‎(ale‏ ‏جفف على ب0قع رشح وركز في الفراغ. ناتج 295. 0 الخطوة 3: تخليق من مركب وسيط 7-1. 3 إلى 7-1. 2 (8.11 جرام» 21.22 مليمول) في رابع هيدروفيوران )100 مليلتر) أضيف ليثيوم بورو هيدريد ‎lithium |. borohydride‏ (2 مول/لتر في رابع هيدروفيوران» 21.22 ‎bile‏ 13 44 42 مليمول) وقلب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة . يوضح تحليل ‎HPLC—MS‏ 20 " من التحويل . أضيف قطرة قطرة كمية إضافية من برومو هيدريد الليثيوم (2 مول/لتر في رابع هيدروفيوران» 27.0 مليلترء 45.0 مليمول) وقلب خليط التفاعل لمدة 6 أيام عند درجة حرارة الغرفة. أخمد خليط التفاعل بحرص ب الماء ‎ols‏ التبريد إلى حوالي صفرءم حمام ظلج. أضيف محلول كربونات الصوديوم الهيدروجينية المشبعة إلى خليط التفاحل ¢ تم ترشيح الراسب المحصول ‎cade‏ واستخلص
السائل الأم ب أسيتات الإثيل ‎sae‏ مرات. تم غسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي؛ جففت على 14850» رشحت وركزت في الفراغ. , m/z 312/314 [M+H - tert-Butyl — ‏+رفيتا‎ rt 1.01 min, 1-7770 <5
MS Method Z011_S03. الخطوة 4: تخليق من مركب وسيط 7-1. 4 تم إذابة 7-1. 3 )605 مليجرام» 1.57 مليمول) في رابع هيدروفيوران جاف )20 مليلتر) وبرد إللى صفرءم؛ ثالث اثيل أمين (1.09 مليلتر؛ 7.83 مليمول) وأضيف م- طولوين سلفونيك لا مائي )613.44 مليجرام» 1.88 مليمول). برد خليط التفاعل للوصول إلى درجة حرارة الغرفة وقلب طوال الليل. خفف خليط التفاعل ب الماء ومحلول 0 كربونات الصوديوم الهيدروجينية المشبعة وإستخلص بأسيتات الإثيل عدة مرات. تم غسل الطبقة العضوية ب محلول ملحي» جففت على ‎(NapSOy‏ رشح وركز في الفراغ. تم تنقية المتبقي بواسطة الطور العكسي كروماتوجراف سائل عالي الأداء. ناتج 72 :368 ‎m/z‏ ‎[M+H]+‏ 370 الخطوة 5: تخليق من مركب وسيط 5.771 5 تم إذابة 7-1. 4 (240 مليجرام» 1.57 مليمول) في ثنائي كلورو ميثان ‎Gls‏ )2 مليلتر) وأضيف حمض ثالث فلورو خليك )500 ميكرولتر؛ 6.53 مليمول). سمح لخليط التفاعل لمدة 70 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. ركز خليط التفاعل في الفراغ؛ أعيد إذابة ‎iil‏ في ميثانول» رشح خلال خرطوشة الطور الصلب ‎(StratoSpheres™ PL-‏ ‎MP Resin)‏ 1003 وأزيل الميثانول في الفراغ. ناتج 797 ‎m/z 268; 270 [M+H]+,‏ ‎xt 0.93 min, LC-MS Method Z011_S03 0‏ بديلاً عن ذلك تخليق من مركب وسيط 7-1. 5 ‏سلا ‏ف ‎TO‏ لي“ ‎OH 0‏ ‎OH‏ ‏1-7.5 7.3-
تم إذابة 7-1. 3 (8.39 جرام» 21.71 مليمول) في رابع هيدروفيوران ‎Gla‏ )25
مليلتر)» أضيف 5 عياري هيدروكلوريد المائي (25 مليلتر) وقلب خليط التفاعل عند
0م لمدة 30 ساعة. برد خليط التفاعل إلى درجة حرارة ‎dill‏ وتم تحويله إلى قاعدي
ب محلول كربونات الصوديوم الهيدروجينية المشبعة وإستخلص ب أسيتات الإثيل عدة
مرات. تم غسل الطبقة العضوية ب محلول ملحي؛ جففت على 18010504 رشحت وركزت m/z 268; 270 [M+H]+, rt 0.93 min, LC-MS Method 776 ‏في الفراغ. ناتج‎
.z011_S03
الخطوة 6: تخليق من ‎RS‏
تم إذابة 7-1. 5 (5.0 جرام» 18.49 مليمول) في رابع هيدروفيوران ‎Gla‏ )20 مليلتر)ء؛ 0 أضيف 3- ‎3-oxetanone Oli Kol‏ )1.78 مليلترء 27.73 مليمول) وحمض أسيتيك
)1.06 مليلترء 18.49 مليمول) قلب خليط التفاعل لمدة 25 دقيقة عند درجة حرارة
الغرفة. أضيف صوديوم ثالث أسيتوكسي بورو هيدريد ‎Sodium triacetoxyborohydride‏
)6.82 جرام» 30.57 مليمول) وقلب خليط التفاعل لمدة 30 دقيقة أخرى عند درجة
حرارة الغرفة. أخمد خليط التفاعل ب ميثانول ¢ خفف ب محلول كربونات الصوديوم 5 1 الهيدروجينية المشبعة ‎saturated sodium hydrogen carbonate solution‏ وإستخلص ب
أسيتات الإثيل عدة مرات. تم غسل الطبقة العضوية ب محلول ملحي؛ جففت على m/z 324, 326 [M+H]+, rt 789 ‏ناتج‎ .R5 ‏وركزت في الفراغ ليعطي‎ MgSO,
.0.93 min, LC-MS Method 720113
تخليق من 6- 2 ‎5g‏ == مثيل- سيبيرول[إندان-1» 4'- بيبريدين] ‎6-bromo-1"-‏ ‎(R7) methyl-spiro[indane-1,4'-piperidine] | 0‏
‎TF : {‏ هم - ‎oF Tes‏ ‎R6 1-1 R7‏ الخطوة 1: تخليق من مركب وسيط 8-1. 1
إلى 86 المشتراه من ‎APPTEC‏ 077076 )200 مليجرام؛ 0.55 مليمول) في ثاني كلورو ميثقان )3 مليلتر) أضيف ثالث فلورو حمض أسيتيك ‎trifluoroacetic acid‏ )0.25 مليلتر) وقلب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. تم تركيز خليط التفاعل في الفراغ؛ أعيد إذابة المتبفي في ميثانول؛ رشح خلال خرطوشة الطور الصلب ‎(StratoSpheres™ PL-HCO3 MP Resin) 5‏ وأزبل الميثانول في الفراغ. ناتج > 795. ‏الخطوة 2: تخليق من ‎R7‏ ‏إلى المركب 8-1. 1 )152 مليجرام» 0.57 مليمول) في ميشانول )4 مليلتر) اضيف ‏فورمالدهيد ‎formaldehyde‏ (737 في ‎ol‏ 0.21 مليلتر؛ 2.86 مليمول) في حمض ‏أسيتيك )0.05 مليلترء 0.86 مليمول). قلب خليط التفاعل لمدة ساعتين عند درجة حرارة 0 الغرفة. أضيف صودوم ثالث أسيتوكسي بوروهيدريد (302.6 مليجرام» 1.43 مليمول) ‏وقلب خليط التفاعل 80 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. تم تركيز خليط التفاعل؛ سحق ب ‏الماء ومحلول كريونات الصوديوم الهيدروجينية المشبع وإستخلص ب أسيتات الإثيل. تم ‏غسل الطبقة العضوية ب محلول كريونات الصوديوم الهيدروجينية المشبعة ومحلول ‏ملحي. تم ترشيح الراسب وجفف الراشح خلال ‎(NapSOs‏ رشح وركز في الفراغ لينتج ‎.R7 5‏ ‏ناتج 789. ‏تخليق من 5- برومو-1؛ ‎SST]‏ مثيل- سبيرو [إندولين-3؛ 4"- بيبريدين]-2- ون ‎(R10) 5-bromo-1,1'-dimethyl-spiro[indoline-3,4'-piperidine]-2-one ‎od od H /
N N N N op Tel Ted To 1 1 1 1 88 ‏و8‎ 1-1 R10
RO ‏الخطوة 1: تخليق من‎ 0
إلى المركب ‎(RE‏ تم شراؤه من ‎ACTIVATE‏ )200 مليجرام؛ 0.53 مليمول) في ثنائي
‎Jie‏ الفورماميد (4 مليلتر) أضيف هيدريد الصوديوم ‎sodium hydride‏ (760 زيت
‏معدني مشتت؛ 31.5 مليجرام» 0.79 مليمول) تحت التبريد إلى صفرءم وقلب خليط
‏التفاعل لمدة 30 دقيقة ‎(gyal‏ عند درجة حرارة الغرفة. أضيف مثيل أيوديد | ‎Methyl‏ ‎iodide 5‏ (36 ميكرولتر» 0.58 مليمول) وقلب خليط التفاعل لمدة 40 دقيقة عند درجة
‏حرارة الغرفة. خفف خليط التفاعل ب الماء وإستخلص ب أسيتات الإثيل. تم غسل الطبقة
‏العضوية ب الماء ومحلول ملحي جفف على ‎NapSOs‏ رشح وركز في الفراغ ليعطي
‎.798 ‏ناتج‎ .R9
‏الخطوة 2: تخليق من مركب وسيط 9-1. 1
‏0 إلى المركب 89 )191 مليجرام؛ 0.48 مليمول) في ثاني كلورو ميثان )5 مللتر) أضيف ثالث فلورو حمض أسيتيك ‎wifluoroacetic acid‏ )0.5 مليلتر) وقلب خليط التفاعل لمدة 20 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. تم تركيز خليط التفاعل في الفراغ؛ ‎rel‏ ‏إذابة المتبقي في ميثانول» رشح خلال حرطوشة الطور الصلب ‎(StratoSpheres™ PL-‏ ‎MP Resin)‏ 11003 وأزيل الميثانول في الفراغ. ناتج >795.
‏5 تم تخليق المركبات الوسيطة التالية كما هو مبين في جدول 3 بطريقة ممالة من المركبات الوسيطة المناسبة. جدول 3
‏زمن ‏مركبات وسيطة | المركب ‎m/e‏ ال طريقة ‎LC‏ ‎MS I [M+H]* ١‏ (نقيقة) 1 ‎7012_S04 284 ¢282 Cr 1-9.1.1‏ 0
‎NH‏ ‏0 ‏1 ‏0 ‏الخطوة 3: تخليق من ‎RIO‏ ‏إلى المركب 9-1. 1 (152 مليجرام» 0.52 مليمول) في ميشانول )5 مليلتر) أضيف فورمالدهيد (737 في ‎sls‏ 0.19 مليلتر»؛ 2.58 مليمول) وحمض أسيتيك (0.044 ‎«bie‏ 0.77 مليمول). قلب خليط التفاعل لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. أضيف صوديوم ثالث أسيتوكسي بوروهيدريد )273.0 مليجرام» 1.29 مليمول) وقلب خليط التفاعل لمدة 40 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. تم تركيز خليط التفاعل»؛ خفف ب الماء ومحلول كربونات الصوديوم الهيدروجينية المشبعة وإستخلص ب أسيتات الإثيل. تم غسل الطبقة العضوية ب محلول ملحي»؛ جففت على 1442504 رشحت وركزت في الفراغ. ناتج ‎[M+H]+, rt 0.75 min, LC-MS Method 2012-504 795 >‏ 311 :309. "تم تخليق المركبات الوسيطة التالية كما هو مبين في جدول 4 بطريقة مماثلة من مركبات الوسيطة المناسبة جدول 4 زمن المركب ‎a)‏ | المركب سل اخ" طريقة ما ‎MS I [M+H]*‏ (دقيقة) 0 ‎R10.1‏ 297 ;295 272012-04 ‎١ 0‏
— 7 5 — /
N
7012_S04| 0.70 | 296; 298 Cry R10.2 0 0 - 2012 804 0687 4 po; R10.3 0 /
N
7012_S04| 0.6256 0 OL R10.4 0 /
N
2012 504 0.77 | 282;284 Br R10.5 0 9 2020 801 0539| 1 7 5 R10.6
N
\ /
N
7021_sS01| 4 253 Cha R10.7
NAP
0 - 4 3 3 = ‏تخليق من ملح حمض ثالث فلورو خليك من 5 © بيرومو سبيرو [اندولين‎ (R11) 5-bromospiro[indoline-3,4'-piperidine]-2-one ‏بيبريدين]-2- ون‎ ‏ل‎ ‎0 H
N N 0 ‏يمه‎ F
N N
H H
88 R11
— 6 7 — إلى المركب ‎RS‏ تم شراؤه من ‎ACTIVATE‏ )150 مليجرام؛ 0.39 مليمول) في ثاني كلورو ميثان (3 مليلتر) أضيف ثالث فلورو حمض أسيتيك (0.5 مليلتر) وقلب خليط التفاعل لمدة 45 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. تم تركيز خليط التفاعل. ناتج 100 7. تخليق من ثلاثتي- بيوتيل 5- برومو-2- أوكسو - ‎gpm‏ [إندولين-3» 3- بيرروليدين]-1”- كريبوكسيلات ‎tert-butyl 5-bromo-2-oxo-spiro[indoline-3,3'-‏ ‎(R12) pyrrolidine]-1'-carboxylate‏ 0 0 كلمل كلمل ‎Br‏ ‏0 0 ‎N N‏ ‎H H‏ ‎R12‏ ‏إلى ثلاثي بيوتيل 2- أوكسو سبيرو [إندولين-3؛ 3'— بيرروليدين]-1'- كربوكسيلات ‎«tert-butyl 2-oxospiro[indoline-3,3'-pyrrolidine]-1'-carboxylate‏ تم شراؤه من ‎Zerenex 0‏ )50.0 مليجرام»؛ 0.17 مليمول) في أسيتونيتريل )1.5 مليلقتر) أضيف ‎N‏ ‎9x‏ سكى_ينيميد ) 5 . 0 3 مليجرام 3 7 1 . 0 مليمول ( وقلب خليط التفاعل لمدة 5 ساعات عند درجة حرارة الغرفة . خفف خليط التفاعل ب الماء ومحلول كريبونات الصوديوم الهيدروجينية المشبع وإستخلص ب أسيتات الإثيل. تم غسل الطبقة العضوية ب محلول ‎ala‏ جففت وركزت لتعطي. ناتج 780 ‎m/z 367; 369 [M+H]+‏ 5 تخليق من 5- برومو-1- مثيل- سبيرو [إندولين-3؛ 3'= بيبريدين]|-2- ون-5-0:02:0 ‎(R13) 1-methyl-spiro[indoline-3,3'-piperidine]-2-one‏ ‎So 0 7 2‏ ‎nA NH‏ لس هر ال ‎NH‏ ‎ok 5‏ 5 جل ٠و‏ ‎o 0‏ 0 0 \ \ \ \ ‎R13‏ 1110.2 1-1 الخطوة 1: تخليق من مركب وسيط 10-1. 1
إلى 1- ‎Jia‏ سبيرو [إندول-3؛ 3'= بيبريدين]-111(2)- ون ‎1-methylspiro[indole-‏ ‎¢3,3'-piperidine]-2(1H)-one‏ تم شراؤه من ‎ChemBridge | Corporation‏ )1.0 جرام؛ 2 مليمول) في ثاني كلورو ميثان (20 مليلتر) أضيف ثالث اثيل أمين )0.64 مليلتر» 4.62 مليمول) وثاني - ثلاثي- بيوتيل ثاني كربونات ‎di-tert-butyl‏ ‎dicarbonate 5‏ )958.6 مليجرام» 4.39 مليمول). قلب خليط التفاعل لمدة 10 دقائق عند ‎da‏ حرارة الغرفة. خفف ب الماء ومحلول كربونات الصوديوم الهيدروجينية المشتبع وإستخلص ب ثاني كلورو ميثان. تم فصل الأطوار وإستخلصت الطبقة المائية ب ثنائي كلورو ميثان. جففت الطبقات العضوية المتحدة خلال 148504 وركزت في الفراغ. ناتج ‎m/z 261 [M+H - tert-Butyl]+, rt 1.06 min, LC-MS Method 95>‏ ‎.7020_s01 0‏ الخطوة 2: تخليق من مركب وسيط 10-1. 2 إلى 10-1. 1 (1.54 ‎ala‏ 4.87 مليمول) في أسيتونيتريل (35 مليلتر) أضيف 17- برومو سكسينيميد )856.7 مليجرام؛ 5 مليمول) وقلب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. خفف خليط التفاعل ب الماء ومحلول كريونات الصوديوم الهيدروجينية المشبع وإستخلص ب أسيتات الإثيل. تم غسل الطبقة العضوية ب محلول كريونات الصوديوم الهيدروجينية المشبع ومحلول ‎(ale‏ جففت على ‎NapSO04‏ رشح وركز في الفراغ. ناتج 793 ‎m/z 340 [M+H - tert-Butyl]l+, rt 1.13 min, LC-MS‏ ‎-Method Z020_S01‏ الخطوة 3: تخليق من ‎R13‏ ‏0 إلى 10-1. 2 (200 مليجرام» 0.51 مليمول) في ثاني كلورو ميثان )10 مليلتر) أضيف ثالث فلورو حمض أسيتيك (5 مليلتر) وقلب خليط التفاعل لمدة 15 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. تم تركيز خليط التفاعل في الفراغ وجفد. أذيب المتبقي في ثاني كلورو ميثان وإستخلص ب 1 مول/لتر هيدروكسيد الصوديوم المائي ومحلول ملح. جففت الطبقة العضوية وركزت في الفراغ. ‎m/z 295: 297 [M+H]+, rt 0.59 min, 788 mili‏ ‎.LC-MS Method Z020_S01 5‏
تخليق من ثلاثي- بيوتيل 6- كلورو-3- أوكسو- سبيرو [فيورو[3» 4- ج] بيريدين- 1< 4'= بيبريدين]-1'- كريوكسيلات ‎tert-butyl 6-chloro-3-oxo-spiro[furo[3,4-‏ ‎(14R) c]pyridine-1,4'-piperidine]-1'-carboxylate‏ ‎A‏ ‎or Son Ahk Tr‏ بم" — ‎oe oy — oF‏ ‎on 0 0 xHel hg‏ 0 ‎R14‏ 11.2 11.1 خطوة 1: تخليق من المركب الوسيط ‎F11.1‏ ‏تم وصف التخليق من المركب الوسيط 11.1-1 في. براءة الاختراع الأوربية رقم ‎p. 36112072519‏ ,. عند- 78 درجة مئوية؛ تم إضافة محلول هكسان (94 مليلترء 1 مليمول) من 1.6 مولار ‎—n‏ بيوتيل ليقيوم ‎n-butyllithium‏ قطرة قطرة إلى محلول رابع هيدروفيوران )110 ‎(ile‏ من 2:2؛ 646- رابع مثيل بيبريدين -2,2,6,6 ‎tetramethylpiperidine 0‏ )16.14 جرام؛ 113.10 مليمول) وتم تقليب المحلول المحصول عليه لمدة ساعة. بعد ذلك تم إضافة محلول رابع هيدروفيوران (50 مليلتر) من 6- حمض كلورو نيكوتينيك ‎ply» 6.0( 6-chloronicotinic acid‏ 37.70 مليمول) قطرة قطرة خلال ساعة وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعتين. أضيف محلول رابع هيدروفيوران )50 ‎(lle‏ من 1- بنزيل-4- بيبريدون ‎1-benzyl-4-piperidone‏ )21.6 5 جزرام»؛ 113.10 مليمول) قطرة قطرة عند- 78 درجة مئوية. بعد التقليب لمدة ساعتين» أضيف ماء )70 مليلتر)» وتم تدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة. تم فصل الطبقة المائية؛ وتم إستخلاص الطبقة العضوية ب 1 عياري محلول هيدروكسيد الصوديوم المائي (2* 75 مليلتر). تم إستخلاص الطبقة المائية المحصول عليها بثاني إثيل إثير )100 مليلتر)»؛ تم تحميض الطبقة المائية (الأس الهيدروجيني تقريباً 1( 0 بواسطة إضافة حمض هيدروكلوريك مركز. بعد التقليب لمدة ساعة؛ تم ترشيح الراسب؛ ‎dd‏ بالماء؛ وإذابة في أسيتات إثيل. تم غسل الطبقة العضوية بمحلول كريونات هيدروجين الصوديوم الفشبع ‎iid (SLA‏ على كبريتات الصوديوم وُكزت في الفراغ.
تم غسل الراسب بثاني إثيل إثير. ناتج 12-766 ‎m/z 329 [M+H]+, rt 0.72 min,‏ ‎Method 720124‏ 115. تم تخليق المركب الوسيط التالي كما هو مُبين في جدول 5 بطريقة مُماظلة من ‎Call‏ ‏الوسيط المُناسب: جدول 5 زمن ‎m/z or Sl‏ الإحتفا | طريقة الوسيط 5 ‎LC-MS Li [MH]‏ (دقيقة) م ‎aoe! E11.1.1‏ 110 07 150 201 0
خطوة 2: تخليق من المركب الوسيط 1-11.2 تم تبريد 1-11.1 (2.0 جرام» 6.08 مليمول) في ثاني كلورو إيثان )15 مليلتر) إلى صفر درجة مئوية. تم إضافة محلول من 1- كلورو إثيل كلورو فورمات 1لإطا1-010:061
‎chloroformate 0‏ )1.98 مليلترء 18.25 مليمول) في ثاني كلورو إيثان )5 مليلتر) ببطء وتم تقليب خليط التفاعل لمدة 15 دقيقة أخرى عند صفر درجة مئوية. بعد ذلك تم تسخين خليط التفاعل إلى الإرتجاع ‎lig‏ طوال الليل. تم تركيز خليط التفاعل في الفراغ. تم إذابة الراسب في ميثانول وتم تسخينه إلى الإرتجاع لمدة 30 ‎dads‏ خلال هذا الوقت تشكل الراسب. تم تخفيف خليط التفاعل ‎(SU‏ كلورو ميثان وتم ترسيح الراسب ‎and)‏ 1-
‏5 11.2 (هيدروكلوريد). ناتج 761. خطوة 3: تخليق من ‎R14‏ ‏إللى 1-11.2 )500 مليجرام؛ 1.82 مليمول) في ثاني كلورو ميثان (10 مليلتر) أضيف ثالث ‎Jil‏ أمين (0.51 مليلتر؛ 3.64 مليمول) وثاني- ثلاثقي- بيوتيل ثاني كريونات )396.6 مليجرام» 1.82 مليمول). تم تقليبب خليط التفاعل لمدة 20 دقيقة عند درجة
حرارة الغرفة؛ حُفف بالماء ومحلول كربونات هيدروجين الصوديوم القشبع وأستُخلص بثاني كلورو ميثان. تم تجفيف الطبقة العضوية وركزت في الفراغ. ناتج ‎JOT‏ تخليق من 3- كلورو-1- مثيل- سبيرو [فيورو[3» 0-4] بيريدين-5» 74 بيبريدين]- 3-chloro-1'-methyl-spiro[furo[3,4-b]pyridine-3,4'-piperidine]-7-one ‏ون‎ - (R15) 5 ‏م من‎ (0) ~N oh oy ‏حصن‎ N NZ 0
R15 عند- 78 درجة مئوية؛ أضيف محلول هكسان )2.38 مليلترء 3.81 مليمول) من 1.6 مولار «- بيوتيل ليثيوم قطرة قطرة قطرة إلى محلول رابع هيدروفيوران (5 مليلتر) من 2:2 6¢6= رابع مثيل بيبريدين ‎2,2,6,6-tetramethylpiperidine‏ )0.76 مليلقرء 0 4.43 مليمول) وتم تقليب المحلول المحصول عليه لمدة ساعة عند درجة الحرارة هذه. بعد ذلك تم إضافة محلول رابع هيدروفيوران (1 مليلتر) من 5- كلورو -12- حمض بيريدين كريوكسيليك ‎5-chloro-2-pyridinecarboxylic acid‏ )0.2 جرام» 1.27 مليمول) قطرة قطرة خلال 5 دقائق وتم تقليب خليط التفاعل لمدة 45 دقيقة. أضيف محلول رابع هيدروفيوران )1 مليلتر) من 1- متيل -4- بيبريدون ‎1-methyl-4-piperidone‏ (0.44 مليلترء 3.81 مليمول) قطرة قطرة عند- 78 درجة ‎Asie‏ بعد ساعة؛ أضيف ماء (10 15( ‏وتم تدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة. أضيف أسيتات إثيل‎ of ile مليلتر) ومحلول ‎NaHCO3‏ المُشضبع المائي (15 مليلتر) إلى خليط التفاعل وتم فصل الطبقة المائية. تم إستخلاص الطبقة العضوية بمحلول ‎gods NaHCO3‏ مائي (2» 10 ‎(ible‏ تم تحميض الطور ‎SLA‏ المُتحد (الأس الهيدروجيني تقريباً 1( بواسطة إضافة 0 حمض هيدروكلوريك مركز. بعد التقليب لمدة ساعة تم تحويل خليط التفاعل إلى قاعدي ‏بواسطة إضافة من محلول ‎NaHCO3‏ المُشبع المائي وتم أستخلص بأسيتات الإثيل ‎x4)‏ ‏5 مليلتر). تم غسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي؛ ‎ld‏ على كبريتات الصوديوم
— 1 8 — وزكزت في الفراغ لتعطي ‎R15‏ ناتج 21/ ‎m/z 253, 255 [M+H]+, rt 0.41 min,‏ ‎.LC-MS Method Z012_S04‏ تخليق من 6- كلورو-1'- (أوكستان-3- يل) سبيرو [فيورو[3» 4-] بيريدين-1, 4- بيبرب--دين]-3- ون ‎6-chloro-1'-(oxetan-3-yl)spiro[furo[3,4-c]pyridine-1,4'-‏ ‎(R16) piperidine]-3-one 5‏ 0 ‎١ : 2‏ ‎Ja‏ ‏0 حب ‎cl fA‏ جم 0 ‎I‏ ‏0 | لا ىلا١‏ 0 »* © 0 ‎R16‏ 111.2 أ) توليد قاعدة خرة: تم إذابة 111.2 )200 مليجرام؛ 0.73 مليمول) جزئياً في ميثانول جاف؛ تم إضافة بوليمر- ألكيل رباعي مرتبط بكريونات ‎١‏ لأمونيوم ‎polymer-bound tetraalkyl-‏ ‎(Aldrich, 540293) ammonium carbonate 0‏ وتم تقليب هذا الخليط لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. تم ترشيح بوليمر- ألكيل ‎olay‏ مرتبط بكريونات الأمونيوم وتم إزالة ميثانول في الفراغ ليصل إلى قاعدة 84 من 11.2-1. (ب) تم إذابة قاعدة حُرة من 1-11.2 في ثاني كلورو ميثان جاف )3 مليلتر)/ أضيف خليط رايع هيدرو فيوران ) 1 مليلتر) ‎alo‏ + 3- أوكستانون ) 0.23 مليلقر « 3.64 مليمول) وحمض خليك (0.06 مليلترء 1.1 مليمول). تم تقليب خليط التفاعل لمدة 75 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة؛ ثم أضيف ثالث أسيتوكسي هيدريد وتم تقليب خليط التفاعل لمدة 5 1 دقيفة عند درجة حرارة الغرفة . تم ‎Red‏ خليط التفاعل بمحلول هيدروجين كريونات الصوديوم المُشبع وأستخلص بأسيتات الإثيل. تم غسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي » خففت على كبريتات الصوديوم وزكزت في الفراغ . ناتج 80 ‎m/z 295 [M+H]+, rt 0.75 min, LC-MS Method Z011_S03. 0‏
٠ 8 2 ٠ ‏تخليق من 6- كلورو-1'- (أوكستان-3- يل) سبيرو [113- فيورو[3؛ 4-] بيريدين-‎ 6-chloro-1'-(oxetan-3-yl)spiro[ 3H-furo[3,4-c]pyridine- 1,4'- ‏بيبردين]‎ - 1 (R17) piperidine]
N N AO
Cl Cl —_— oF 5 0 ‏يم"‎ ‏لا ىلا‎ N. JL °
I-11.1 0 1-3 OH I-11.4 0 © © 0 o >
SN N J N
—_— Cl oy _° Cl os 0 | 0 ‏لا‎ N A
I-11.5 R17 11.3 ‏خطوة 1: تخليق من المركب الوسيط‎ 5 ‏مليمول) في ميثانول (15 مليلتر) أضيف بوروهيدريد‎ 3.04 cals 1.00( 1-11.1 ‏إلى‎ ‏مليجرام» 9.12 مليمول) في أجزاء صغيرة وتم‎ 345) sodium borohydride ‏الصوديوم‎ ‏تقليب خليط التفاعل لمدة 20 ساعة عند درجة حرارة الغرفة. أضيف بوروهيدريد‎ ‏الصوديوم إضافي (750 مليجرام» 19.82 مليمول) في 3 أجزاء (لكل 250 مليجرام)‎ ‏خلال 5 ساعات إلى خليط التفاعل. أخمد خليط التفاعل بالماء وحُفف بأسيتات الإثيل.‎ 0 ‏تم فصل الطبقة العضوية وأستُخلصت الطبقة المائية بأسيتات الإثيل. تم غسل الطبقة‎ ‏على‎ Cag » ‏العضوية بمحلول كريونات هيدروجين الصوديوم الُقشبع محلول ملحي‎ 740 ‏الأداء ليُعطي 11.3-1. ناتج‎ Je ‏كروماتوجراف سائل‎ m/z 333 [M+H]+, rt 0.91 min, LC-MS Method Z011_S03. 5 1-11.4 ‏خطوة 2: تخليق من المركب الوسيط‎ (ble 5) ‏إلى 1-11.3 (378 مليجرام» 1.14 مليمول) في رابع هيدروفيوران جاف‎ 0.26) ‏أمين (0.95 مليلتر» 6.81 مليمول) وكلوريد ميثان سلفونيل‎ Jil ‏أضيف ثالث‎
مليلتر؛ 3.5 مليمول) عند صفر درجة مئوية. ‎mad‏ لخليط التفاعل ليصل إلى ‎dan‏ حرارة الغرفة. ولب لمدة ساعة. حُفف خليط التفاعل بمحلول كريونات هيدروجين الصوديوم مُشبع وأستُخلص بأسيتات الإثيل. تم غسل الطبقة العضوية بمحلول ‎ale‏ جُففت على كبريتات الصوديوم بأسيتات الإثيل. تم غسل الطبقة العضوية بمحلول ‎(ale‏ جُففت على كبريتات الصوديوم وزكزت في الفراغ ليُعطي مُنتج خام الذي تم إستخدامه في الخطوة التالية بدون تنقية أخرى. ناتج ‎m/z 315 [M+H]+, rt 1.06 min, LC-MS Method Z011_S03¢795‏ . خطوة 3: 32085( من المركب الوسيط 11.5 إلى محلول من 111.4 (246 مليجرام» 0.78 مليمول) في ثاني كلورو إيثان )4 مليلتر) 0 أضيف 1- كلورو إثيل كلورو فورمات (0.42 مليلتر» 3.91 مليمول) وتم تسخين خليط التفاعل بالإرتجاع ولب لمدة 3 ساعات. تم ‎AT)‏ ثاني كلورو إيثان في الفراغ» تم إعادة إذابة الراسب المحصول عليه في ميثشانول )3 مليلتر) وتم إرتجاع المحلول المحصول عليه لمدة 30 دقيقة. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة. وتم تنقيته بواسطة الطور العكسي كروماتوجراف سائل عالي الأداء ليُعطي 1-11.5. ناتج 772 ‎m/z 225 [M+H]+, rt 0.71 min, LC-MS Method 2011503. 5‏ خطوة 4: تخليق من ‎R17‏ ‏تم إذابة 111.5 )114 مليجرام» 0.51 مليمول) في رابع هيدرو فيوران ‎Gls‏ )2 مليلتر)؛ أضيف 3- أوكستانون )0.05 مليلترء 0.76 مليمول) وحمض خليك )0.044 مليلتر» 0.76 مليمول) ولب خليط التفاعل لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة. أضيف 0 ثالث أسيتوكسي بوروهيدريد الصوديوم (269 مليجرام» 1.27 مليمول) وتم تقليب خليط التفاعل لمدة 15 دقيقة أخرى عند درجة حرارة الغرفة. تم تخفيف خليط التفاعل بمحلول كربونات هيدروجين الصوديوم الُشبع وأستُخلص بأسيتات الإثيل. تم غسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي جُففت على كبربتات الماغنيسيوم وزكزت في الفراغ ‎hall‏ ‏7. اتج 762 ‎m/z 281 [M+H]+, rt 0.76 min, LC-MS Method‏ ‎.Z011_503 5‏
تخليق من 2- كلورو-1'- (أوكستان-3- يل) سبيرو [فيورو[3؛ 4- ‎[b‏ بيريدين-7؛ 4- بيبر.دين]-5- ون ‎2-chloro-1'-(oxetan-3-yl)spiro[furo[3,4-b]pyridine-‏ ‎(R18) 7,4"-piperidine]-5-one‏ ‎EP‏ ‎N, OH N‏ 0 ‎cl Ng NH, 7-0 of Roc] oy‏ مار هب ‎Jp‏ | —_— ا 2 جم 7 0 0 ‎R18‏ 12.2 12.1 خطوة 1: تخليق من المركب الوسيط 12.1 تم إذابة 2- أمينو-6- كلوربنونيكوتينوتيتريل ‎2-Amino-6-chlorinonicotinonitrile‏ ‏المُشتراه من ‎ABLOCK PHARMATECH‏ (2.0 جرام» 13.02 مليمول) في رابع هيدرو فيوران (40 مليلتر)؛ أضيف نحاس )1( أيوديد ‎copper (I) iodide‏ (3.72 جرام؛ 4 مليمول)»؛ ثاني أيودو ميثان (8.39 مليلترء 104.2 مليمول) وثالث- بيوتيل 0 تيتريت ‎tert-butyl nitrite‏ )6.20 مليلترء 52.1 مليمول). تم إرتجاع خليط التفاعل ‎Baal‏ ‎del 5‏ بُرد إلى درجة حرارة الغرفة وتم إزالة كل المواد المُتطايرة في الفراغ. تم إذابة الراسب المحصول عليه في أسيتات الإثيل )100 مليلتر) ‎Judy‏ ب 710 محلول ثياسولفات الصوديوم (25 مليلتر)؛ محلول كريونات هيدروجين الصوديوم المُشبع )25 ‎of able‏ جُففت على كبريتات الماغنيسيوم» زشحت وركزت في الفراغ. تم تنقية الراسب 5 الخام بواسطة عمود كروماتوجرافي ومضي ‎aad‏ 112.1 (شاطف: بتروليوم إثير/ أسيتات الإثيل). ناتج 2012_504.774 ‎m/z 265 [M+H]+, rt 0.90 min, LC-MS Method‏ . خطوة 2: تخليق من المركب الوسيط 112.2 تم إذابة 112.1 )1.0 جرام» 3.78 مليمول) وثالث- بيوتيل 4- أوكسو بيبريدين-1- كربوكسيلات ‎tert-butyl 4-oxopiperidine- 1 carboxylate‏ )753 مليجرام؛ 3.78 مليمول) في رابع هيدروفيوران ‎Gla‏ )10 مليلتر) وتم تبريد خليط التفاعل إلى- 65 درجة
متوية. أضيف أيزو بروبيل كلوريد ماغنيسيوم- كلوريد الليثيوم مُعقد
‎Tsopropylmagnesium ~~ chloride-lithium chloride complex‏ )1.3 مول/ لتر في رابع
‏هيدروفيوران» 3.78 مليلترء 4.92 مليمول) قطرة قطرة وتم تقليب خليط التفاعل لمدة 10
‏دقائق أخرى عند درجة الحرارة هذه. بعد ذلك شمح لخليط التفاعل بأن يصل إلى درجة
‏5 حرزارة الغرفة. فلب لمدة 20 دقيقة وأضيف ميثانول (0.8 مليلترء 19.7 مليمول). تم
‏تبريد خليط التفاعل إلى صفر درجة مئوية وأضيف 750 محلول حمض سلفوريك مائي
‎aqueous sulphuric acid‏ )2.0 مليلتر) قطرة قطرة. تم تدفئة خليط التفاعل إلى درجة
‏حرارة الغرفة. وقلب طوال الليل. تم ترشيح الراسب الأبيض المُشكل؛ عُسل ب رابع
‏هيدروفيوران وجُفف في الفاغ ‎andl‏ 112.2 الخام (ملح سولفات) كمادة صلبة بيضاء. 0 "تم إستخدام المُنتج الخام في الخطوة التالية بدون تنقية أخرى.
‎. m/z 239 [M+H]+, rt 0.69 min, LC-MS Method 2011_503.794 ‏ناتج‎
‏خطوة 3: تخليق من 118
‏أ) توليد قاعدة خرة:
‏تم إذابة 112.2 )150 مليجرام؛ 0.45 مليمول) في ميثانول (2 مليلتر)/ ماء (2 مليلتر) أضيف خليط بوليمر- ألكيل رباعي مرتبط بكريونات الأمونيوم ‎(Aldrich, 540293(‏
‏وتم تقليب هذا الخليط لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تم ترشيح بوليمر- ألكيل
‏رباعي مُرتبط بكريونات الأمونيوم؛ تم إزالة ميشانول والماء في الفراغ ليُعطي قاعدة حُرة
‏من 1-12.2.
‏ب) تم إذابة الراسب المحصول عليه في رابع هيدروفيوران (2 مليلتر)/ ماء )0.1 مليلتر) 0 خليط أضيف 3- أوكستانون )0.04 مليلتر» 0.67 مليمول) وحمض خليك )0.038
‎«ible‏ 0.67 مليمول) ولب خليط التفاعل لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة. أضيف
‏ثالث أسيتوكسي بوروهيدريد الصوديوم وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة
‏حرارة الغرفة. تم تخفيف خليط التفاعل بمحلول كريونات هيدروجين الصوديوم ‎salad uly‏
‏بأسيتات الإثيل. تم غسل الطبقة العضوية بمحلول ‎ale‏ جُففت على كبريتات 5 الماغنيسيوم وزؤكزت في الفراغ. تم تنقية الراسب الخام بواسطة عمود كروماتوجرافي
‏ومضي ليُعطي ‎RIS‏ (شاطف: ثنائي كلورو ميثان/ ميثانول ).
٠ 8 6 ٠ . m/z 295 [M+H]+, rt 0.74 min, LC-MS Method Z011_S03¢/18 gil ‏بيريدين-‎ [b -4 ‏تخليق من 2- كلورو-1'- (أوكستان-3- يل) سبيرو [115- فيورو[3»‎ 2-chloro-1'-(oxetan-3-yl)spiro[ SH-furo[ 3,4-b]pyridine-7,4'- ‏بيبريدين]‎ - 7 (R19) piperidine]
OH o 0=S=0 0 0 ‏برك‎ H 7-0 7 0
HN ‏مد‎ 0 N K N K 1 /
CI Ny oForoK Ch Ng CI Ny Ch UN
P 0 ‏جه‎ | P 0 ‏جه‎ | 8 OH ‏همه‎ | P 0 0 0 OH -12.2 3 1-4 1-5
Q
0 , ‏م ا‎
N N
0
CRN COUN
-12.6 R19 12.3 ‏خطوة 1: تخليق من المركب الوسيط‎ ‏مليمول) في ثاني كلورو ميثان (50 مليلتر) أضيف‎ 9.65 colin 3.25( 112.2 ‏إللى‎ ‏مليمول) ¢ تم تقليب خليط التفاعل لمدة 20 دقيقة‎ 28.95 « able 4 04) ‏أمين‎ Jail ‏ثالث‎ ‎9.65 ‏الغرفة؛ وأضيف ثاني- ثالث- بيوتيل ثاني كريونات (2.11 جرام؛‎ la ‏عند درجة‎ ‏عند درجة حرارة الغرفة .» حُفف بمحلول‎ dads 90 ‏مليمول) . تم تقليب خليط التفاعل لمدة‎ 10 ‏كريونات هيدروجين الصوديوم المُشبع وأستُخلص بأسيتات الإثيل عدة مرات. غُسلت‎ ‏على كبريتات الماغنيسيوم 3 زكزت في الفراغ وتم‎ Caden 3 ‏الطبقة العضوية بمحلول ملحي‎ ‏تنقية الراسب المحصول عليه بواسطة عمود كروماتوجرافي ومضي (بتروليوم إثير:‎ .1-12.3 ‏اسيتات الإثيل- 95:5 إلى 60:40) ليُعطي‎ . m/z 239 [M—Boc+H]+, rt 1.03 min, LC-MS Method 2011-503:749 ‏ناتج‎ 5 12.4 ‏خطوة 2: تخليق من المركب الوسيط‎
-7ع8- إلى 112.3 )10.0 جرام؛ 29.52 مليمول) في إيشانول )500 مللتر) أضيف بوروهيدريد الصوديوم (2.23 جرام؛ 59.03 مليمول) وكلوريد كالسيوم )6.55 جرام؛ 3 مليمول) في جزئين وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. أشار ‎HPLC-MS‏ إلى 785 من التحويل إلى المُنتج المطلوب. أضيف كمية إضافية من بوروهيدريد الصوديوم )350 مليجرام» 9.25 مليمول) وتم تقليب خليط التفاعل لمدة 6 ساعات عند درجة ‎gpa‏ الغرفة. أخمد خليط التفاعل بمحلول كربونات هيدروجين الصوديوم المُشبع؛ تم إزالة إيثانول في الفراغ وتم سحق الراسب المحصول عليه بأسيتات الإثيل. تم ترشيح الراسب المُشكل وأستُخلص السائل الأم بأسيتات الإثيل عدة مرات. تم غسل الطبقة العضوية المُتحدة بمحلول ملحيء جُففت على كبربتات الماغنيسيوم؛ ‎Con)‏
0 وزُكزت في الفراغ. تم سحق الراسب المحصول عليه بأسيتونيتريل» شح الراسب الفشكل؛ تم تركيز السائل الأم في الفراغ وأعيد هذا الإجراء أكثر من مرتين. إتحدت الرواسب وجُففت في الفاغ ‎al‏ 1-12.4. ناتج ‎m/z 243 [M+H-Boc]+, 0.97 min, LC-MS Method Z011_803:754‏ . خطوة 3: 32085( من المركب الوسيط 12.5
5 إلى 112.4 )6.77 ‎abs‏ 17.77 مليمول) في رابع هيدروفيوران (75 مليلتر) أضيف ثالث اثيل أمين (14.84 مليلتر؛ 106.64 مليمول) وكلوريد ميثان سلفونيل (5.50 مليلترء 71.09 مليمول) عند صفر درجة مئوية. شمح لخليط التفاعل ليصل إلى درجة حرارة الغرفة. وقلب لمدة ساعة. حُفف خليط التفاعل بمحلول كربونات هيدروجين الصوديوم المُشبع وأستُخلص بثاني كلورو ‎Gli‏ عدة مرات. تم غسل الطبقة العضوية
0 بمحلول ‎ale‏ جُففت على كبريتات الماغتيسيوم زكزت في الفراغ وتم تنقية الراسب المحصول عليه بواسطة عمود كروماتوجرافي (بتروليوم إثير: اسيتات الإثيل<95:5 إلى 8 ليُعطي 112.5. ناتج ‎m/z 225 [M+H-Boc]+, rt 1.07 min, LC-MS Method Z011_803:765‏ . خطوة 4: 32085( من المركب الوسيط 12.6
5 إلى 12.5 (4.13 جرام؛ 12.07 مليمول) في ثاني كلورو ميثان )15 مليلتر) أضيف حمض ثالث فلورو خليك )5 مليلتر) وتم تقليب خليط التفاعل لمدة 3 ساعات عند درجة
حرارة الغرفة. كز خليط التفاعل في الفراغ» تم ‎sale)‏ إذابة الراسب المحصول عليه في
ميثانول (50 مليلتر)؛ أضيف بوليمر- ألكيل رباعي مرتبط بكريونات أمونيوم ( ‎Aldrich,‏
53 ) وتم تقليب هذا الخليط لمدة 30 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. تم ترشيح
بوليمر - ألكيل رباعي مُرتبط بكريونات أمونيوم وتم إزالة ميثانول في الفراغ ‎I hall‏
.12.6 5
. m/z 225 [M+H]+, rt 0.74 min, LC-MS Method Z011_S03¢799 ‏ناتج‎
خطوة 5: تخليق من ‎R19‏
تم إذابة 112.6 )3.62 ‎cals‏ 12.08 مليمول) في رابع هيدرو فيوران جاف )40
مليلتر)؛ أضيف 3- أوكستانون (1.16 مليلتر» 18.13 مليمول) وحمض خليك (691 0 ميكرولتر؛ 12.08 مليمول) وتم تقليب خليط التفاعل لمدة 20 دقيقة عند درجة حرارة
الغرفة. أضيف ثالث أسيتوكسي بوروهيدريد ‎Sodium triacetoxyborohydride‏ )6.74
جرام» 30.21 مليمول) وتم تقليب خليط التفاعل لمدة 25 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة.
أخمد خليط التفاعل بالميثانول؛ حُفف بمحلول كريونات هيدروجين الصوديوم المُشبع
وأستُخلص بأسيتات الإثيل عدة مرات. عُسلت الطبقة العضوية بمحلول ملحي جُففت على كبريتات الماغنيسيوم وزؤكزت في الفراغ. تم سحق الراسب المحصول عليه
بأسيتونيتريل/ خليط ميثانول (9: 1)» تم ترشيح الراسب ‎(JS‏ زكز السائل الأم في
الفراغ وأعيد تكرار هذا الإجراء أكثر من مرتين. وتم اتحاد الرواسب وجففت في الفراغ
ليعطي 2.47 جرام من 819. ‎S55‏ 5 السائل الأم في ‎gill‏ وتم إعادة إذابة الراسب
المحصول عليه في أسيتونيتريل ونقي بواسطة الطور العكسي كروماتوجراف سائل عالي 0 الأداء ليعطي كمية إضافة )0.32 ‎(pha‏ من ‎R19‏
, m/z 281 [M+H]+, rt 0.78 min, LC-MS Method Z011_S03./ Yield 78
الأمثلة toluene sulfonic acid ‏زمن الاحتفاظ). طرق الكشف: (طولوين حمض سلفونيك‎ = 1t)
‎(TSA)‏ المثال 1). تم تعيين الكيمياء الفراغية عند ذرة الكريون المجاورة لمجموعة 5 التتيتريل: رابطة فراغية تعني أيزومر ‎.S-isomer S—‏
‏جدول 6
— 8 9 — ‏التركيب الناتج طريقة مخلقة | الناتج‎ ]7[ ‏لإزالة الحماية‎ 2 9
H N
N Ne 5 " ‏ل‎ N 84 A/TSA 15 © 1 (Le iq?
N
160
NH E N
95< A/TSA 1-1.5.1 2 0 160
NH 8 N (Ly
N
H
0 160
NH E N
48 AITSA I-1.5.3 4 (CL
N
\ 0 16 0 ‏اد‎ ‎NH : N 48 AITSA| 4 5 (CL
N
0 ‏حابن‎ /
NH 8 N 7 A/TSA -1.5.5 © ©»
N
H
0)
Cn i H
NH 8 N 43 AITSA| 1.5.6 © 7 (Lo 0 0
Ge /
NH 8 N 41 AITSA| 1.5.7 © (Lo 0
H _N ‏الب‎ ‎0 = NH
A/TSA| 8 © (Lo 0
H _N
LIN
H 0 H ‏م‎ ‎16 A/TSA| 69 © 10 "8 0
-01- 0
NH 8 H
A/TSA | 1-1.5.10 © 8 | 11 (Lo 0
H ‏لام‎ ‏و‎ NE
H g§ i N 54 A/TSA | 1.5.11 © 12 (Lo 0 i H
N ni H
NH 8 N
AITSA | 2 0 13 (Lo 0
Cn iA /
NH i N 43 AITSA | 3 © 14 (Lo 0 1 /
NH 8 N 49 ATSA | 4 15 0
NH H NH
58 AITSA| 1-15.15 16 (JL =o
N
H
2 H
Ca
NH i _
N
46 AITSA| 1.5.16 17 (JL =o
N
\
H ZN
. NN E H
H 0 H N
AITSA | 1-15.17 18 ‏خلا‎ 0 0
H _N . NE /
H 0 H N 73 A/TSA| 1-15.18 19
N
‏لا‎ 0 0 2 H _N
NNN
H 0 H 4 47 A/TSA | 1-9 ‏كلا‎ 20
F 5 ‏لا‎ ‎0 ‎H _N 2 ‏اه‎ /
H 0 H N 36 A/TSA | 0 ety 21
F <> [Jo
N
0
0 ‏الل‎ 2
H 9 8 N
AITSA| 11.521 ey 22
F <> ١ 0 ‏لا‎ ‎0 ‎0 ‎H _N
LIN» 2
H 0 : N 83 A/TSA 1-1.5.22 23 ‏بصلا‎ ‎0 ‎2 | H ‏لالم‎ ‎N ‏د‎ >
H 0 ‏ةٌ‎ N 95< AITSA | 1-1.5.23 ey 24 3 ~ 0 ‏س0‎ ‎0 ‎fo) ‎H _N
CIN» 5
H 0 : N 88 A/TSA 1-1.5.24 25
F Ns 0 ‏ص‎ ‎H ‏اام‎ ‏عب"‎ ! 28 B/TSA 12.5 0 3 NS 1 26
F <>
NA°
0 مله ‎C/TSA 15 © 27‏ 61 تحليل بيانات الأمثلة جدول 7
LC-MS — ‏نك‎ ‏نك‎ ‎EE ‎ED ‎ow
272011 3 92.0 490 20 ow wo
جدول 8 قائمة الاختصارات ال حا ‎diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene‏
‎HATU‏ 0-(7- أزا بنزو ثالث أزول-1-يل)- ,13,8 - رابع ميل يورونيوم هكسا فلورو-فوسفات
‎a= NNN ‏0-(111-بنزو-1؛ 2 3-ثالث أزول-1-يل)-لن‎ TBTU ‏مثيل يورونيوم رابع فلورو بورات‎
‏البيانات الدوائية
‏الملامح والمزايا لهذا الاختراع سوف تصبح ‎fly‏ مما يلي من الأمثلة الأكثر تفصيلا
‏والتي ‎(asi‏ على سبيل المثال؛ مبادئ الاختراع.
‏تثبيط ثنائي بيبتايد ببتيداز 1 البشري (كاتيبسين ‎(C‏
‏5 المواد: تم شراء لوحة فحص صغيرة ‎(Optiplate-384 F)‏ من باركلين ايلمر ‎.(Prod.No.10 6007270(‏ وكانت الركيزة 61 عتم-140م من (الببتيد ‎Prod.-‏ ‏6.. )) المتعمنظ.
ألبومين المصل البقري ‎¢((BSA Prod.No.
A3059) Bovine serum albumin‏ ‎(Prod.
No 100632 DTT)‏ وثنائي ثيول تريتول من سيجما. كان المنظم ‎TagZyme‏ من ريدل دي هاين (04269 ‎¢(Prod.-No.‏ وكلوريد الصوديوم من شركة ميرك ) ‎Prod.-No.‏ ‏1.06404.1000( وبنو مورفيلنو ايثان حمض السلفونيك ‎morpholinoethane sulfonic‏ ‎¢(MES) acid 5‏ وكان من يسرفا )29834 ‎(Prod.-No.‏ .تم شراء مقبط 0001 ‎~Gly‏ ‎DMK~Phe‏ من بيو كيميكال (110.03016200625-.0:00). تم شراء ثنائي بيبتايد ببتيداز 1 البشري المؤتلف من بروكسي زايمكس. كانت جميع المواد الأخرى من أعلى درجة متاحة تجاريا. استخدمت المنظمات المؤقتة التالية: المنظم وبنو مورفيلنو ايثان حمض السلفونيك 25 0 مل مولار ¢ 50 مل مولار كلوريد الصوديوم» 5 مل مولار دي تي تي ‎DTT‏ بعد تعديل درجة الحموضة الى 6.0؛ تحتوي على 70.1 ألبومين المصل البقري . تاج زايم المنظم: 20 مل موؤلار 0112004 150 مل مولار كلوريد الصوديوم تم تعديلها لدرجة الحموضة 6.0 مع حمض الهيدروكلوربك. ظروف الفحص: ‎Of‏ ثنائي بيبتايد ببتيداز آالمؤتلف البشري يتم تخفيفه بمنظم التاجزايم إلى 1 وحدة / مل (38.1ميكرو جم / مل على التوالي)» ومن ثم تفعيلها من خلال خلطها بنسبة 1: 2 مع سيستامين ‎Cysteamine‏ في محلول مائي (2 مل مولار) واحتضائها لمدة 5 دقائق في درجة حرارة الغرفة. خمسة ميكرو لتر من مركب الاختبار (التركيز النهائي 0.1 نانومولار إلى 100 ميكرومولار) في أكوا بايديست 5 (التي تحتوي على 74 ثاني مثيل سلفوكسيد؛ وتركيز 0 نهائي ثاني مثيل سلفوكسيد 71) كانت مختلطة مع 10 ميكرولتر من ثثنائي بيبتايد ببتيداز 1 في منظم وينو مورفيلتنو ‎LA)‏ حمض السلفونيك (نهائي تركيز 0.0125 نانوغرام / ميكرولتر) وحضنتت لمدة 10 دقائق. ثم إضافة 5 ميكرولتر من الركيزة في ‎guy‏ مورفيلنو ايثان حمض السلفونيك (النهائي تركيز 50 ميكرومولار). ثم تم احتضان لوحات العيار الدقيقة في درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة. تم إيقاف التفاعل بإضافة 5 10 ميكرواشر من 10146-01:6-01 في 10 وينو مورفيلنو ايثشان حمض السلفونيك(نهائي تركيز 1 ميكرومولار). تم تحديد الاستشعاع في الفتحات باستخدام
— 8 9 — الأجهزة الجزيئية ‎Ex) SpectraMax M5‏ 360 نانومتر» ‎Em‏ 460 نانومتر) أو تصوور قارئ الاستشعاع ‎Eme yiegili 355 Ex)‏ 460 نانومتر). تتضمن كل لوحة عيار )4218 ‎f aad‏ لآبار مع الضوابط الناقلة ) 1 " ثاني متيل سلفوكسيد في بايديست0.075 857 15 ) كمرجع للنشاط غير المثبط للإنزيم (00 1 سي تي ال ‎«CTL‏ القيم العالية) والآبار مع المقبط ‎«(DMK~-Phe—Gly)‏ في بايديست +1 7 ثاني مثيل سلفوكسيد0.075 + 8587 + 1 ميكرو مولار تركيز النهائي) كضوابط )70 ‎«CTL‏ والقيم المنخفضة). تم إجراء تحليل البيانات عن طريق حساب نسبة ‎f‏ لاستشعاع فى وجود مركب ‎f‏ لاختبار بالمقارنة مع استشعاع الضوابط الحاملة 0 بعد طرح20 وميض من الخلفية باستخدام الصيغة التالية: ‎JT)‏ أف يو ‎RFU‏ (عينة) ‎RFU-‏ (الخلفية)) * 100 / ‎RFU)‏ (الضابط) ‎RFU-‏ ‏(الخلفية)) ‏واستخدمت البيانات من هذه الحسابات لتوليد قيم 1650 لتثبيط ثنائي بيبتايد ببتيداز ‎I‏ ‏على التوالي. 5 جدول 9 المثال تثبيط ثنائي بيبتايد ببتيداز ‎I‏ ‎ICs‏ ميكرومولار ]0001 0.0006 0.0003 0.0004 0.0006 ‎on 6‏ 0.0003 ‎ooo] 8‏ 9 00005 0.0006 0.0007 0.0003
— 9 9 — ‎5000s‏ ‏6.0010 ‎6000s‏ ‎6000s‏ ‏100 ‏000 ‏0001 ‏000 ‏1001 ‏100 ‏60% ‏6.027 ‏000 ‏0001 ‏"م" ‏تقدير نشاط النيوتروفيل إيلاستاز في 10937 المحلول العصاري الخلوي بعد الحضانة مع مركب الاختبار المواد: تم شراء ‎Optiplate 384F‏ من بركلين ايلمر (منتج. رقم # 6007270). لوحات زراعة الخلية 24 فتحة نايلون (رقم 142475) وألواح 96 فتحة (رقم 267245) من نونك. ( ثنائي ميثيل السالفوكسايد )( ثاني مثيل سلفوكسيد) من سيجما ‎(Prod.No.
D8418)‏ نونيديت ‎(NP4O)-PA0‏ من يو اس بيولوجيكال ‎(Prod.No.
N3500)‏ الركيزة والمخصصة للنيوتروفيل إيلاستازنء من (باكيم) ‎—Pro —Ala- Ala ~“MeOSuc‏ لد7-حكد 1-1270 ‎.(Prod.No.‏ ‏0 كان النيوتروفيل إيلاستاز البشري ‎Human neutrophil elastase‏ من كال بيوكيم( 324681 ‎(Prod.No.‏ ‏المنظمات: ‏منظم تريس ‎Tris-buffer‏ (تريس 100مل مولارء ‎Weal‏ كلوريد الصوديوم ؛» ودرجة الحموضة 7.5)
تريس + 70.1 اتش اس ايه 1158. البومين المصل البشري من كال بيوكيم (#. 126658( السيرين- البروتيني (تريس 20مل ‎«Yoo‏ 100مل مولار كلوريد الصوديوم» ودرجة الحموضة 7.5) + 70.1 ‎HSA‏ ‏5 السيرين البروتيني المحلل ‎Serine protease lysis buffer‏ 20مل مولار تريس؛ حمض
الههيدروكلوريك. 100مل مولار كلوريد الصوديوم 7.5 درجة الحموضة. + 70.2 نونيديت ‎.Nonidet-P40 P40 t-‏ محلول الفوسفات الملحي ‎iphosphate buffered saline‏ الفوسفات ¢ دون الكالسيوم والمغنيسيوم؛ من جيبكو
0 ززراعة الخلية : 7 . من ‎(catNo. 85011440 JECACC‏ المستزرعة في المعلق عند درجة حرارة 37 درجة مئوية و 75 ثاني اوكسيد الكريون . كثافة الخلية :1-0.2 ‎Mio.‏ خلية لكل ملي. متوسط: ‎RPMI1640 GlutaMAX(No.61870)‏ مع 710 ‎FCS‏ من ‎Gibco‏
ززراعة الخلية والعلاج: المركب في 7100 ثاني مثيل سلفوكسيد حيث يخفف في متوسط ( اف سي اس ‎(-FCS‏ ‏مع 710 ثاني مثيل سلفوكسيد وكذلك تخفف بناء على تخطيط التجرية. 0 ميكرو من محلول المركب يتم نقلها إلى فتحة من ال24 فتحة في اللوحة وتخفف مع 2 ملي من محلول الخلية المعلق لكل فتحة تحتوي علي 1 10° خلية /ملي ( التركيز
‎lg) 0‏ لل ثاني مثيل سلفوكسيد -70.1). عامل تخفيف المركب =100 المركب(اكثر من 7 تركيزات ) يتم اختباره ثلاث مرات مع 3 فتحات من ثاني مثيل سلفوكسيد 0.1 7 من المتحكم , يحضن ل 48 ساعة من دون تغير الوسط عند درجة حرارة 37 درجة مئوية ,75 ثاني اكسيد الكريون و 795 من الرطوبة النسبية . جمع الخلايا والخلايا المحللة ‎icell Iysate‏
‏5 نقل محلول الخلايا المعلق إلى 96 قالب اختبار ذو 96 فتحة تحتوي 2 ملي.نفصسل الخلايا من الوسط عن طريق الطرد المركزي ‎X500)‏ ع؛ 10 دقائق ؛ زمن الاحتفاظ) ؛
مع التخلص من الطافي .يعاد وضعه في 1 ملي بي بي أس | ‎PBS‏ يطرد مركزيا
‎x500)‏ ع؛ 10 دقائق ؛ زمن الاحتفاظ) ؛ تغسل الخلايا مرتين بواسطة ‎PBS‏ .يضاف
‏0 ميكروملي متعادل السيرين لتحلل البروتين (ثلج) إلى لوح الخلية ؛ يعاد تعليق
‏الحبوب وتحفظ في ثلج لمدة10 دقائق . ازالة البقايا عن طريق الطرد المركزي عند
‎gl000 5‏ 3# لمدة 10 دقائق عند 4 درجة مئوية . تنقل 100-80 ميكرو من الطائف
‏المحلل في لوحة ذات 96 فجوة وتحفظ في الحال عند درجة - 80 درجة مئوية.
‏كشف نشاط الخلايا المتعادلة الاليستيزيا:
‏ليستيت المتجمدة يتم إذابتها في 37 درجة مثوية ل10 دقائق و تخزن في الثلج . يتم
‏حساب نسب البروتين مع كاشف البروتين برادفورد . ليستيز يتم تخفيفها إلى 0.5-0.2 10 مليجرام/ملي البروتين في متعادل سيرين البروتيني ‎HSA + serine protease buffer‏
‏المعيار : الخلايا المتعادلة ( 100 ميكرو /ملي المحلول المخزن في متعادل تريس ؛
‏تخزن عند -80 درجة مئوية ) يتم تخفيفها في محلول ترس المتعادل + 1158 إلى
‏0 تانوجرام/ ملي , و يفضل تخفيف تدريجي 1:2 للمنحنى المعياري.
‏عينات المحلول المتعادل , المحلول الفارغ , المحلول المعياري و الليسيت يتم نقلها إلى شريحة ذات 384 فجوة .
‏خريطة الامتصاص
‏المحلول الفارغ: 5 ميكرو من تربس المتعادل + 10 ميكرو من متعادل سيري البروتيني
‏+5 ميكرو من الركيزة
‏المحلول المعاير: 5 ميكرو من تريس المتعادل + 10 ميكرو من ‎NE‏ (مختل 0 التركيزات) +5 ميكرو من الركيزة
‏الليسيت: 5 ميكرو من ترس المتعادل + 10 ميكرو من ليسيت +5
‏ميكرو من الركيزة
‏زيادت في الاستشعاع ‎gl)‏ اكس ‎Ex‏ 360 نانو متر/ ‎Em‏ 460 نانو متر) يتم حسابه
‏بعد 30 دقيقة مع الجهاز ‎Anal)‏ سبيكترامكس | 115 لقراثة الاستشعاع . النتائج تجدول 5 ال نانو جرام /مليجرام بروتين الليست باستخدام صيغة معادلة الاكسل . نسبة التثبيط في
العينة ليست المعالجة من المركب يتم حسابها بالاقتران مع عينة ثاني مثيل سلفوكسيد المعالجة المهيمنة (100-(المركب- العينة *100) /المهيمن - العينة) مركب الاختبار يعطي قيمة بين 70 و 7100 تثبيط للخلايا المعتدلة اليستيز . 1050 يتم حسابها باستخدام برنامج جراف باد بريسم ؛ غير متعامد (لوج ‎(hdd)‏ ضد الاستجابة - المنحدر المتغير ).قيمة 1050 تجدول كتركيز للمركبات الاختبار حيث تؤدي إلى تقلص نشاط الخلايا المعتدلة الالستيزيه ل 750 ( بالاقتران مع ثاني ‎die‏ سلفوكسيد -المجموعة المعالجة المهيمنة). جدول 10
I ‏«ر‎ ا الأ ااا ال ااا ااا ا
0.0050 19 تثبيط كاتيبسين البشري ‎K‏ المواد :
Prod.No. ) PerkinElmer (— ‏تم شرائها‎ Optiplate-384 F) ‏ماصة صغيرة‎ .(Prod.-No. P-142) Biomol ‏من‎ Z-Gly-Pro-Arg-AMC ‏الركية‎ 0 -آسيتسين )168149 ‎(Prod.No.‏ من سجما . صوديوم اسيتيت من ماريك ) ‎Prod.-No.‏ ‎Gad .(6268.0250‏ من ‎(Prod.-No. 03680( Fluka‏ .المثبط 10-64‏ تم شرائه من ‏سجما ‎(Prod.-No. 83132(‏ الانزيم الاولي 1 كاتبيسين البشري أعيد تركيبه وتم شرائه ‏من ‎SE-367)Biomol‏ .2:00.110). كل المواد الاخرى من أعلى درجة ومتوفرة اقتصاديا. ‏استخدمت المحليل المتعادلة التالية: تتشيط المحلول المتعادل : 32.5 ملي خلات 0 الصوديوم» تعديلها لدرجة الحموضة 3.5 مع حمض الهيدروكلوريك. فحص المحلول ‏المتعادل : 150 ملي خلات الصوديوم» 4 ملي ايدتا ‎«EDTA‏ 20 ملي .1 سيستين؛ بعد ‏تعديلها لدرجة الحموضة 5.5 مع حمض الهيدروكلوريك؛ ‏ظروف الفحص: ‎Jay ml‏ البروتوانزيم , 5 ميكرو بروكبسبين 16 يتم خلطهم مع 1 ميكرو من المحلول 5 المتعادل المحفز و يحضن في درجة حرارة الغرفة ل30 دقيقة . ‏5 ميكرولتر من مركب الاختبار (التركيز النهائي 0.1 نانومتر إلى 100 ميكرومتر) في ‎Sls bidest‏ (التي تحتوي على 74 ثاني مثيل سلفوكسيد؛ وتركيزه ثاني مثيل سلفوكسيد ‏النهائي 71) التي كانت مختلطة مع 10 ميكرولتر من كاتيبسين 16 مع المحلول المتعادل
للفحص (تركيزه النهائي 2 نانوغرام / ميكرولتر) وحضنتت ل 10 دقيقة. ثم أضيفت 5
ميكرولتر من الركيزة المتعادلة في الفحص (تركيزه النهائي 12.5 ميكرومتر). ثم تم
الاحتضان للوح في درجة ‎sya‏ الغرفة ل60 دقيقة. ثم؛ تم إيقاف التفاعل بإضافة 10
ميكرولتر من 12564 في المحلول المتعادل للفحص (تركيزه النهائي 1 ميكرومتر). تم
تحديد الاستشعاع في الفتحات باستخدام الأجهزة ‎SpectraMax | M5 dial)‏ قارئ
الاستشعاع (مثلا, 360 نانومتر؛ ‎af‏ 460 نانومتر).
كل لوحة فحص مايكروتيتر تحتوي علي حامل مهيمن (71 ‎JU‏ مثيل سلفوكسيد ‏ في
‎(bidest‏ كدلالة علي نشاط الانزيم الغير مثبط ‎C7100)‏ اعلي قيمة) وفتحت تتكون
‏من المثبط ( 1564 في1 . + ‎bidest‏ 7 ثاني مثيل سلفوكسيد, التركيز النهائي 1 ميكرو 0 مولر) مثل المهيمن في خلفية الاستشعاع (70 0© اقل قيمة). تم إجراء تحليل البيانات
‏عن طريق حساب نسبة الاستشعاع في وجود مركب الاختبار بالمقارنة مع الاستشعاع
‏من المحلول المهيمن بعد وضع الخلفية للاستشعاع:
‎RFU— (4u=00RFU)‏ (خلفية)) ‎RFU)/100%*‏ (المهيمن)-2717 (الخلفية)).
‏واستخدمت بيانات من هذه الحسابات لتوليد القيمه ل 1650 لتثبيط كاتيبسين ‎(K‏ على 5 التوالي.
‏حساب استقرار الايض مع ميكرسومات الكبد البشري ‎HUMAN LIVER‏
‎MICROSOMES
‏ويعاير تدهور التمثيل الغذائي لمركب الاختبار عند 37 درجة مئوية مع ميكرسومات
‏الكبد البشري المتجمعة . حجم الحضانة النهائي هو 100 ميكرولتر في نقطة زمنية 0 تحتوي على تريس المعتدل و درجة الحموضة 7.6 )0.1 ‎(M‏ كلوريد المغنيسيوم )5
‏ملم)؛ والبروتين الميكروسومي ‎microsomal protein‏ (1 مليجرام / مل)؛ مركب الاختبار
‏في التركيز النهائي من 1 ميكرومتر.
‏بعد فترة ما قبل الحضان القصيرة في 37 ‎«C7‏ بادرت ردود الفعل بإضافة بيتا
‏نيكوتيناميد الأدينين ثنائي النيوكليوتيد الفوسفات ‎beta-nicotinamide adenine‏ ‎dinucleotide phosphate 25‏ وانخفاض ‎(ate 1 (NADPH)‏ وتم إنهاؤها بنقل قسامة في
‏الأسيتونتريل بعد نقطة زمنية مختلفة. بالإضافة إلى ذلك؛ يتم رصد تدهور- نيكوتيناميد
الأدينين ثنائى النيوكليوتيد الفوسفات مستقل فى حضانات دون نيكوتيناميد الأدينين ثنائى النيوكليوتيد الفوسفات ؛ أنهيت في اخر نقطة زمنية. والنسبة المتبقية من مركب الاختبار بعد نيكوتيناميد الأدينين ثنائى النيوكليوتيد الفوسفات تعكس الحضن المنفصل عن طريق طريق الطرد المركزي (10000 0؛ 5 دقائق). ويعاير قسامة من طاف ‎LC-MS / MS‏
لحجم المركب الأصلي. ‎semilogarithmic‏ من بيان التركيز في الوقت المحدد. يتم احتساب الإزالة الذاتية ‎(CL_INTRINSIC)‏ من خلال النظر في كمية البروتين في الحضانة:
‎CL_INTRINSIC 0‏ [ميكرولتر / دقيقة / مليجرام بروتين] = )2 18 / (نصف العمر [دقيقة] * محتوى البروتين [مغ / مل])) * 1000. حياة النصف (2 / ‎TL‏ خارج الجسم) قيم المركبات المحدده في فحص الاستقرار الأيض المذكورة أعلاه المسرودة فى الجدول التالى. جدول 11 مال :
‏عمر النصف (دقيقة) لاا ‎I I‏
استقرار تحضين ميكرسومات الكبد البشري معمليا - عمر النصف (دقيقة) — هدف المشاركة نموذج الفئران
المركبات المعالجة : لرصد تأثير مركبات الاختبار على نشاط الخلايا المتعادلة إيلاستاز في المتعادلة المحيطية؛ الإناث سي آر إل ‎:CRL‏ عولجت فئران ان ام آر أى ‎NMRI‏ على النحو التالي : المجموعة 1 )6 الحيوانات): 0.5 مليجرام / كغ من مركب اختبار في 70.5 ‎Natrosol‏ ‏(درجة الحموضة 3-2) المجموعة 2 )6 الحيوانات): 70.5 ‎Natrosol‏ (درجة الحموضة 3-2) المجموعة 3 )2 الحيوانات): 70.5 ‎Natrosol‏ (درجة الحموضة 3-2) تم تطبيق اختبار المركبات أو محلول ‎Natrosol‏ يوم الاثنين إلى الجمعة في الساعة 0 7:00 صباحا و 4:00 مساء كل يوم من أيام الأسبوع الأول من الدراسة ويومي الاثنين والثلاثاء (07:00 و 04:00( الأسبوع الثاني . طبقت مركبات الاختبار أو ‎Natrosol‏ ‎Lyd‏ ‎alae)‏ غسيل القصبات و تحديات ال بي اس ‎LPS‏ ‏يوم الأربعاء في الأسبوع الثاني؛ تم علاج الحيوانات مع مركب الاختبار أو محلول ‎Natrosol 5‏ كما هو موضح أعلاه )7:00( تليها ‎ALPS‏ التحدي الاستنشاق: المجموعة 1 و 2: 20 دقيقة استتنشاق ‎E.coli Loy) LPS‏ المصلي 055: 55؛ / ‎mgl‏ ‏مل في ‎(PBS‏ باستخدام البخاخات المستمرة ‎MiniHeart‏ هاي فلى ‎(Westmed)‏ ‏المجموعة 3: لا تحد ‎LPS‏ ‏4 ساعات بعد تحدي ‎LPS‏ تغسل القصبات باستخدام 1:0012» محلول هانك الملحي لكل 0 حيوان من جميع الحيوانات وأعداد الخلايا في سائل الغسل المصممة على استخدام ‎.575٠1556 221-07‏ تم فصل الخلايا من سائل الغسل بواسطة الطرد المركزي و 0 في تحلل المحلول المتعادل (100 ملي تريس درجة الحموضة 7.5 1 1 كلوريد الصوديوم» 70.2 ‎(NP40‏ ‏حساب الستيز للخلايا المعتدتة ‎:(NE) Neutrophile elastase‏ 5 نشاط الستيز للخلايا المعتدلة في بي ايه ال اف ‎BALF‏ (سائل غسيل القصيبات )تحلل الخليه تم حسابه باستخدام الاستشعاع لركيزة الستيز للخلايا المعتدلة ‎MeOSuc-Ala-‏
‎(Bachem) Ala-Pro-Val-AMC‏ 10 ميكرولتر كانت مختلطة مع محللة الخلية مع 5 ميكرولتر المحلول المتعادل (20 ملي تررس درجة الحموضة ¢7.5 100 مم كلوريد الصوديوم» 70.1 زلال المصل البشري) و 5 ميكرولتر الركيزة (1 ملم في المخزن مقايسة) في لوحة ذات 384 فتحة ‎(PERKINELMER «f Optiplate384)‏ . وقد حضنت خليط التفاعل لمدة 60 دقيقة في درجة حرارة الغرفة وتم قياس الاستشعاع )360 نانومتر الإثارة» 460 الانبعاث نانومتر). وتم تطبيع قيم الاستشعاع للحصول على أرقام سائل القصبات الهوائية الخلايا المتعادلة لكل حيوان. لحساب تثبيط أنشطة الستيز للخلايا المعتدلة بواسطة مركبات ‎LY)‏ تم طرح متوسط قيمة الاستشعاع من مجموعة 3 من قيم الاستشعاع لمجموعة 1 و 2 ونسبة تثبيط أنشطة 0 الستيز للخلايا المعتدلة في مجموعة 1 مقارنة بقيمة الاستشعاع المتوسطة في المجموعة 2 المحسوية. يقاس نشاط الخلايا المتعادلة الإيلاستاز في سائل القصبات الهوائية المحللة بعد المعالجة مع مثبطات كاتييسين © ( 078:0 (مرتين في اليوم) التطييق) في الجدول التالي: جدول 12 تثبيط نشاط الخلايا المتعادلة اليستيز في سائل غسيل القصيبات مثال ليست بعد علاجها مع كاسبين سي المثبط (الجرعة :0.5 مليجرام كيلوجرام تجرية ل 7 ايام ) ‎I‏ ‏15 الشكل البلوري لمجند المعقد لكابستين © الطرق البروتين: تم إنتاج المؤتلف الإنسان كاتييسين © (كات ‎(C‏ وفقا لبروتوكولات البيولوجية الجزيئية القياسية (المرجع: 3-1). 0 البلورة والنقع:
قبيل تبلور البروتين المعتدل يتم تغيره ل20 ملم مكرر تريس درجة الحموضة 7.0 0 مم كلوريد الصوديوم» 2 مم ‎(EDTA‏ 2 ملي ‎DTT‏ مع (عمود جي اي | ‎NAP1I0‏ ‎(GE‏ هيلسكير). وتركزت عينة البروتين إلى 10-9 مليجرام / مل. وقد نمت بلورات عند 0 درجة مئوية في المعلقة قطرات باستخدام 1.0 ميكرولتر من البروتين و 1.0 ميكرولتر من محلول جيد (0.1 14 مكرر ‎coy‏ ودرجة الحموضة 6.5-6.0 البرويان» 20-8 (ث ا/ت) 3350 ‎PEG‏ 200 ملي ناف» 1 ملي دي دي تي). ظهرت بلورات أثناء الليل؛ ونمت إلى الحجم الكامل في غضون 3-2 أيام. تم الحصول على يجند شارك في الهياكل عن طريق نقع ايه بي أوه ‎APO‏ بلورات في محلول جيد تستكمل مع | ملم من يجند (عبر التخفيف من 100 ملي المحلول المخزن في ثاني مثيل 0 سلفوكسيد) أثناء الليل. البلورات تم تجميدها في النيتروجين السائل قبل جمع البيانات باستخدام 720 الجلسرين والمحلول كذلك كربو بروتيكتانت. جمع البيانات؛ وحلول البنية والتكرير: وقد تم جمع جميع البيانات الحيود في 100 ‎K‏ على الدوران مولد القطب الموجب ‎(Rigaku)‏ باستخدام ‎dai!‏ 0160 ومعالجتها مع اكس دي أس ‎XDS‏ (المرجع: 4). تم 5 حل يجند شارك في الهياكل من خلال طريقة الفرق فوربيه والمكررة مع برنامج :0 (العالمي التخلص تدريجيا المحدودة) كرر مع ‎sale)‏ اليدوية باستخدام برنامج كووت (المرجع: 5). يتم سرد معالجة البيانات وتحسين الإحصاءات ‎dled)‏ في الجدول 3. م استخدام برنامج ‎PyMOL‏ (ديلانو العلمي إل إل سي ‎(LLC‏ لإعداد الشكل. النتائج 0 شكل الجند المعقد لكاسبيسين سي : ووصف شكل كاتيبسين © البشري (كات ‎(C‏ في آدابها (المرجع 2) باعتبارها تيتمير تحتوي على ‎dal‏ من الوحدات الفرعية المتطابقة. وتتألف كل وحيدات من ثلاث سلاسل: السلسلة الخفيفة والثقيلة من المجال المحفز , حيث انه يطلق عليه ‎alge‏ المجال المستبعد 5 للشق الذي يحتوي علي نقطة النشاط خارج جيب 52 و هي مسئولة عن نشاط البيبتيد الخارجي لكات سي . شكل الكات سي في المركب تم تمثيلة في 11 و 16 ( جدول 14,
1 و 16 ارتبطو عن طريق التفاعل التساهمي من مجموعة النيتريل مع 234»ر0 . المثال 11 هو جزيئي واحد مع ذزة الكريون المجاورة لمجموعة النتريل في (8) التكوين أثناء المقال 6 1 (الحلقة 9 521 كريون ‎RS‏ الفراغية) هو خليط من المقابلات الضوئية. الحلقة الثنائية للأحماض الأمينية تصل إلى جيب الإنزيم ‎ST‏ حيث يرتكز عليه عن طريق الروابط الهيدروجين إلى ذرات العمود الفقري ‎Asn380 5 Gly277J‏ فضلا عن سلسلة من الجانب ‎Aspl‏ نظام البيس -أريل ينظم في جيب 52 حيث تشارك في فان دير فال التفاعلات لمخلفات ‎Aspl‏ و0803 لمجال الاستبعاد. والمثير للدهشضة؛ لاحظنا تفاعل إضافى للأمين- الحلقة اللولبية : سبيرو-ازيتيدين فى 0 المثال 11 و سبيرو-بيروليدين في المثال 16. وفي كلتا الحالتين تشكل ذرةٍ النيتروجين الأساسية للجسر الملحي ل61:275 يتفق مع نشاط الانزيم العالية من فئة هذا المركب. المراجع : (1) Sgren W. Dahl, Torben Halkier, Conni Lauritzen, Iztok Dolenc, John
Pedersen, Vito Turk and Boris Turk. (2001) Human Recombinant Pro- dipeptidyl Peptidase 1 (Cathepsin C) Can Be Activated by Cathepsins L and S 15 but Not by Autocatalytic Processing. Biochemistry 40, 1671-1678. (2) Dusan Turk, Vojko Janjic, Igor Stern, Marjetka Podobnik, Doriano
Lamba, Suren Weis Dahl, Connie Lauritzen, John Pedersen, Vito Turk and
Boris Turk (2001) Structure of human dipeptidyl peptidase I (cathepsin C): exclusion domain added to an endopeptidase framework creates the machine 0 for activation of granular serine proteases. The EMBO Journal 20, 6570- 6582.
Furber, M. et al. (2014) Cathepsin © Inhibitors: Property (3)
Optimization and Identification of a Clinical Candidate. J. Med.
Chem., 57,2357-2367. 5 (4) Kabsch, W. (2010) XDS. Acta Crystallogr. D. Biol. Crystallogr. 66, 125-132. (5) Emsley, P. & Cowtan, K. (2004) Coot: model-building tools for molecular graphics. Acta Crystallogr. D. Biol. Crystallogr. 60, 2126-2132. ‏جدول 13 . جمع البيانات وصقل الاحصائيات‎ 30 جمع البيانات'
وضع البيانات المثال11 المثال 16 كشف ‎Mar345 Saturn944‏ المجموعة المساحة 1222 222 أبعاد خلية وحدة ‎(A) Ch ya 5‏ 114.6 ,89.3 ,86.0 ,88.7 ,86.5 114.5 القرار (أ) 1:7 1.5 اكتمال )7( 81.0 )9.1( 93.3 )43.5( ‎/Rsym‏ 4.2 )31.6( 3.5 )28.0( ‎<Us@®> 0‏ 32.1 )2.9( 32.5 )4.7( التنقيح ‎R‏ - عامل ‎R/‏ - الحرة (7) 17.8/ 19.2 21.3 21.7 طول الرابطة ‎Rmsd‏ (انجستروم) 0.008 0.008 ‎Us)‏ السندات ‎Rmsd‏ (درجة) 0.90 0.93 1 القيم بين قوسين هي لأعلى حاجز دقة ‎To<1> | [Zui‏ | ركست = ‎Rom‏ ‎Fobs |‏ | مته/ | | ‎Feale‏ | ل | ‎R-factor = hkl | | Fobs‏ 2 ؛ ‎R‏ الحرة تم حسابها باستخدام 75 من البيانات التي تم استبعادها من التنقيح؛ ‎Rmsd‏ ‏مريع شق متوسط الاتحراف. الجدول 14. فحص المركبات في البلورات بالأشعة السينية المركب مثال 11 مثال 16 ‎do Tag, =‏ ‎Ve‏ ‏أيزومر فراغي داياستيريومير فردي خليط من الداياستيريومير ‎CatC ICs (nM)‏ 07 0.5 التركيبات الصيدلية ان التحضيرات الملائمه من اجل تعاطي المركب ذو الصيغة1 و سوف تكون معلومه
لدي الاشخاص ذوى المهاره فى هذا المجال وهذا يتضمن كمثال (الاقراص والحبوب "البرشام” والكبسولات والتحاميل والاقراص المحلاه والمحاليل وأدويه الشرب والاكاسير والمساحيق ومحاليل الحقن وادويه الاستنشاق) اقراص دوائيه ملائمه يمكن ان نحصل عليها كمثال اذا قمنا بخلط مواد مع الصيغة 1 كسواغ 'ماده غير نشطه تعمل كحامل للصصيغه ‎"glo‏ او مواد مخففه ,حاملات,مواد مفتته, او مساعدات "مواد تحفز الجهاز المناعي لاطلاق الاجسام المضاده"مواد محفزه للأسطحمواد مغلفه ومواد مساعده على الانزلاق.ويمكن ان تكون الاقراص الدوائيه مكونه من عده طبقات. الاتحادات مركبات "الصيغة 1" يمكن ان تستخدم بذاتها او مرتبطه مع مركبات أخرى "الصيغة1' 0 أخرى نشطه وذلك وفقا للأبتكار الدوائي المطلوب .ويمكن ايضا ان ترتبط اختياريا مع مواد أخرى نشطه من التاحيه الفارماكولوجيه وذلك يتضمن ؛ منبهات 852 المستقبلات (المفعول القصير والطويل)؛ ومكافحة ‎cholinergics‏ (المفعول القصير والطويل) الاستيرويدات لمضادات الالتهابات ‎anti-inflammatory steroids‏ (الكورتيزون 5 عن طريق الفم وموضعي)»؛ كروموغليكات ‎«cromoglycate‏ الميثيلء ‎(PDE3 «illic cglucocorticoidmimetics gl ad 5‏ مثبطات 010854 مثبطات 270177 مضادات 1104 ؛ مثبطات ‎(EGFR‏ منبهات الدويامين» مضادات القوات الجوية الباكستانية؛ والمشتقات ‎Lipoxin Ad‏ جهري 081.1 ‎LTB4‏ مستقبلات ‎(BLT1)‏ ‏2) الخصوم الهستامين ‎HI‏ مستقبلات؛ الهستامين ‎HA‏ مستقبلات » مزدوج الهستامين 113 / 111 مستقبلات؛ متبطات ‎PI3‏ كينازء متبطات تحركات غير مستقبلات 0 التيروزين على سبيل المثال إل واي أن ‎(LYN‏ إل سي كيه ‎ZAP 70 SYK (LCK‏ أف واي ان ‎FYN‏ بي تي كيه ‎BTK‏ أو أى تي كيه ‎(TK‏ مثبطات تحركات أم ايه بي ‎MAP‏ على ‎du‏ المقال ‎INK3 JNK2 JNK ERK2 ERK1 P38‏ أو أس ايه بي ‎«SAP‏ مثبطات للإشارات الطريق أن أف ‎NF‏ كيلوبايت على سبيل المثال 1662 متبطات كيناز» مثبطات ‎(MRP4 al hfe (iNOS‏ الليكوترين ‎biosynthese‏ مقبطات 5 على سبيل المثال 5 أكسيجيناز شحمية (5 ‎(LO‏ مثبطات؛ مثبطات ‎«cPLA2‏ مثبطات الليكوترين ‎A4‏ هيدرولاز أو مثبطات رفرف؛ وكلاء التهابات مكافحة الستيرويدية غير
(المسكنات)؛ مضادات ‎«CRTH2‏ جهري 0371 مستقبلات؛ الترمويوكسان مستقبلاتء؛ مضادات ‎«CCR3‏ مضادات ‎«CCR4‏ مضادات ‎«CCR‏ مضادات ‎«CCRS‏ مضادات 6 )؛ مضادات ‎«CCR7‏ مضادات ‎«CCRE‏ مضادات ‎«CCRY‏ مضادات ‎«CCR30‏ ‏مضادات ‎«CXCR3‏ منخقادات ‎«CXCR4‏ منضادات ‎«CXCR1 chal as «CXCR2‏ مضادات ‎«CXCRS‏ مضادات ‎«CXCRO‏ مضاداة ‎«Neurokinin (NK1 «CX3CR3‏ ‎(NK2‏ الخصوم سفينغوزين 1 جهري مستقبلات الفوسفات»؛ سفينغوزين 1 الفوسفات مثبطات يازء أدينوسين جهري مستقبلات على سبيل المثال منبهات 828» جهري من ‎rezeptors purinergic‏ كما لمثبطات سبيل ‎P2X7 JUL‏ هيستون ‎Deacetylase‏ ‎(HDAC‏ تفعيل»؛ برديكينين ‎(BK2 BKI1)‏ الخصوم؛ مثبطات تي ايه سي اي ‎«TACE 0‏ بي بي ايه آر ‎PPAR‏ جهري غاماء مثبطات كيناز رو» انترلوكين 1 ‎Lin‏ انزيم تحويل ‎(ICE) interleukin 1-beta converting enzyme‏ مثبطات؛ تول مثل مستقبلات ‎(TLR) Toll-Like receptor‏ جهري؛ مثبطات مختزلة ‎VLA 4 (HMG-CoA‏ مثبطات ‎ICAM 1٠‏ متبطات» 5111منبهات» | .38م مستقبلات؛ متبطات ‎ENaC‏ ؛ متبطات ‎«Prostasin‏ مثبطات ‎<Matriptase‏ الميلاتنوككورتين ‎11162٠ «(MCIR) cli we‏ ‎(MCSR «MC4R MC3R 5‏ مؤثرات؛ مضادات سي جي آر بي ‎«CGRP‏ مضادات ‎Endothelin‏ مضادات ‎«TNF‏ والأجسام المضادة لمكافحة ‎(TNF‏ والأجسام المضادة لمكافحة ‎(GM CSF‏ أضداد ‎«CD46‏ ومكافحة 1 .11 الأجسام المضادة؛ ومكافحة 2 ‎IL‏ ‏الأجسام المضادة؛ ومكافحة 4 .11 الأجسام المضادة؛ ومكافحة 5 .11 الأجسام المضادة؛ ومكافحة 13 .11 الأجسام المضادة؛ ومكافحة 13 ‎IL 4 / IL‏ الأجسام المضادة؛ والأجسام 0 المضادة لمكافحة تي أس إل بي ‎«TSLP‏ والأجسام المضادة لمكافحة ‎0X40‏ ‏000358 وكلاء ‎dimmunotherapeutic‏ المركبات ضد تورم الشعب الهوائتية؛ والمركبات ضد السعال ؛ مثبطات أف إي جي أف ‎¢VEGF‏ مثبطات الستيز للخلايا المعتدلة؛ مثبطات ‎(MMP‏ مثبطات 10101012 ولكن أيضا توليفات من اثنين أو ثلاثة
من المواد الفعالة. 5 المفضلة هي بيتا ميمكس؛ مضادات الكولين» الققضرية؛ مثبطات ‎(PDE4‏ مضادات 4. مثبطات ‎<(EGFR‏ مثبطات ‎«CRTH2‏ 5 مثبطات ‎«LO‏ الهستامين مستقبلات
ومثبطات ‎cal adie «SYK‏ الستيز للخلايا المعتدلة؛ مثبطات 120110109 مثبطات 2ه., ولكن توليفات من اثنين أو ثلاثة من المواد الفعالة أيضاء أي: ‎٠‏ بيقا ميمكس مع الستيرويدات القشرية؛ مثبطات ‎(PDE4‏ مثبطات 081112 أو الخصوم 1104 ‎٠ 5‏ مضادات الكولين مع بيتا ميمكس؛ القشرية؛ مثبطات ‎(PDE4‏ مثبطات ‎CRTH2‏ أو الخصوم ‎(LTD4‏ ‎٠‏ الكورتيزون مع مثبطات ‎¢PDE4‏ مثبطات ‎CRTH2‏ أو الخصوم 1,104 ‎٠‏ مثبطات ‎PDE4‏ مع مثبطات ‎CRTH2‏ أو الخصوم ‎LTD4‏ ‎٠‏ مثبطات ‎CRTH2‏ مع مضادات 1.104.
0 المركبات من الصيغة العامة 1 يمكن أن تستخدم بمفردها أو مجتمعة مع غيرها من المواد الفعالة من صيغة الأول وفقا للاختراع. المركبات من الصيغة العامة 1 قد اختياريا أيضا أن تكون جنبا إلى جنب مع غيرها من دواء فعال الارشادات: مركبات هذا الابتكار واملاحها المتوافقه صيدلانيا لها فاعليه كالمستحضرات الصيدليه او
بمعنى ادق كمثبطات تأثير للبيبتيدل ثنائي البيبتيد لذا يمكن استخدامه كعلاج لكل من :
1-الجهاز التنفسي: أمراض انسداد الشعب الهوائية ‎La‏ في ذلك: ‎coll‏ حساسية؛ جوهري'داخلي”» خارجي؛ ممارسة النشاط حساسيه الأسبرين و الحساسيه التي يسببها
ان أس ايه آى دي ‎NSAID‏ (التي يسببها غبار الريوء سواء المتقطعة والمستمرة والتي يسببها الدواء بجميع ‎cal al)‏ وغيرها منفرط استجابه مجرى القصبه الهوائيه؛ مرض
0 الانسداد الرئوي المزمن؛ التهاب الشعب الهوائية؛ بما في ذلك التهاب الشعب الهوائية المعدية والالتهاب. انتفاخ الرئة. ‎alphal-pa‏ اتتيتريبسين» توسع القصبات. التليف الكيسي؛ الساركويد ‎sarcoidosis‏ مرض رثة المزارع ‎pal Vlg‏ ذات الصلة؛ فرط الحساسية التهاب رثوي ‎.hypersensitivity pneumonitis‏ تليف الرثة ‎La lung fibrosis‏ في ذلك الالتهابات الرئوية الخلالية مجهوله السبب ‎idiopathic interstitial‏
‎cpneumonias 5‏ والتليف نتيجه العلاج المضاد للاورام والعدوى المزمنة؛ بما في ذلك السل وداء الرشاشيات والالتهابات الفطرية الأخرى. مضاعفات زرع الرئة. اضطرابات الالتهاب
الوعائي والجلطات للأوعية الدموية في الرنئة ‎dung vasculature‏ التهاب الأوعية ‎(Wegener Granulomatosis) polyangiitis‏ وارتفاع ضغط الدم الرثوي | ‎pulmonary‏ ‎hypertension‏ فرط الحساسيه لمضادات للسعال ‎La antitussive activity‏ في ذلك العلاج من السعال المزمن وحالات الاتهاب الافرازيه في الشعب الهوائيه؛ والتهابات الأنف الحركيه الوعائيه. الدائمة والموسمية حساسية الأنف بما في ذلك العصبي والتهاب ‎rhinitis nervosa EN‏ (حمى القش ‎(hay fever‏ ؛ البوليبات الأنفية ‎.nasal polyposis‏ العدوى الحادة الفيروسية ‎Lavacute viral infection‏ فيها نزلات ‎cay ll‏ والعدوى بسبب فيروس الجهاز التنفسي المخلوي ‎respiratory syncytial virus‏ والأنفلونزا ‎influenza‏ ‏وفيروس الكرونا ‎Lay) coronavirus‏ في ذلك السارس).
0 2- الجلد: الصدفية ‎¢psoriasis‏ الاكزيما ‎catopic dermatitis‏ التهاب الجلد التماسي ‎contact dermatitis‏ أو الأمراض الجلدية المتأكزمة ‎eczematous dermatoses‏ الأخرى والالتهاب الناتج عن فرط الحساسيه من المبيدات الزراعيه والتهاب الجلد الضوئي ‎.phyto- and photodermatitis‏ التهاب الجلد الدهني ‎dermatitis‏ عنتهمطدهطه؟؛ التهاب الجلد الحلني ‎cdermatitis herpetiformis‏ الحزاز المسطح ‎lichen planus‏ الحزاز
5 المتصلب والضموري ‎clichen sclerosus et atrophica‏ تقيح الجلد المواتي ‎pyoderma‏ ‎cgangrenosum‏ الساركويد الجلدي ‎sarcoid‏ «ناه؛ القرصية الذئبة الحمامية ‎discoid‏ ‎lupus erythematosus‏ الفقاع ‎«pemphigus‏ الفقعان ‎pemphigoid‏ انحلال البشرة ‎cepidermolysis | bullosa = Lal‏ الشرى ‎«urticaria‏ وذمة وعائية ‎angioedema‏ "التهاب الأوعيه الدمويه ‎evasculitides‏ حساسيه الجلد نتيجة المواد السامة ‎«toxic erythemas‏
زياده عدد جسمات الايزيتوفيل ‎cutaneous cosinophilias‏ داء التعلبة ‎alopecia‏ ‏8 الصلع النمطي عند الذكور ‎cmale-pattern baldness‏ متلازمة سويت | ‎Sweet's‏ ‎csyndrome‏ متلازمة وببر - المسيحية ‎syndrome‏ :7606-0 حمامي عديدة الأشكال ‎erythema multiforme‏ . التهاب النسيج الخلوي ‎cellulitis‏ سواء معدية وغير معدية-؛ التهاب السيلة الشضحمية ‎cpanniculitis‏ الليمغوما الجلدية ‎cutaneous‏
‎dymphomas 5‏ غير القتامي سرطان الجلد ‎non-melanoma skin cancer‏ والآفات خلل التنسج الأخرى؛ الاضطرابات الناجمة عن المخدرات بما في ذلك الطفح الدوائي الثابت
‎fixed drug eruptions‏ 3- العيون: التهاب الجفن ‎.blepharitis‏ التهاب الملتحمة ‎conjunctivitis‏ بما في ذلك التهاب الملتحمة التحسسي ‎allergic conjunctivitis‏ الدائم والرريعي. التهاب القزحية 58 الأمامي والخلفي . التهاب المشيمية ‎.choroiditis‏ أمراض المناعة الذاتية؛ والاضطرابات التنكسية أو التهابات تؤثر على شبكية العين ‎retina‏ التهاب العين بما في ذلك التهاب العين التعاطفي ‎.sympathetic ophthalmitis‏ الشساركويد ‎.sarcoidosis‏ ‏العدوى ‎Lay‏ في ذلك الفيروسية؛ الفطرية؛ والبكتيرية؛ 4-الجهاز البولي التناسلي إته(:8601100: التهاب الكلية بما في ذلك فراغي والتهاب كبيبات الكلى عناتتطمع1000600100ع. المتلازمة الكلوية ‎syndrome‏ عناهتتامع0. التهاب 0 المثانة ‎cystitis‏ بمافي ذلك الحاد والمزمن (فراغي) التهاب المثانة وقرحة هنر ‎Hunner's‏ ‎¢ulcer‏ الحادة والمزمنة التهاب الإحليل ‎urethritis‏ التهاب البروستات ‎«prostatitis‏ ‎Lill‏ البريخ 6ن ل1010م» المبيض ‎oophoritis‏ والبوق 105ع521010. الفرجية التهاب المهبل ‎-vulvo-vaginitis‏ مرض بيروني ‎disease‏ 5 . الضعف الجنسي ‎erectile dysfunction‏ لدى الرجال (ذكورا ‎(Gul‏ ¢ 5 5- رفض الجسم للعضو المزروع ‎allograft rejection‏ :الحاد والمزمنء على سبيل المثال» زرع الكلى؛ القلب؛ الكبد؛ ‎cdl‏ ونخاع العظام؛ الجلد أو القرنية أو بعد نقل الدم. أو الالتهاب المزمن نتيجه زرع جزءِ من عضو او نسيج. 6> اضطرابات في المناعة الذاتيه والحساسية الأخرى ‎Lay‏ في ذلك التهاب المفاصل الروماتويدي؛ ومتلازمة القولون العصبي ‎cirritable bowel syndrome‏ 453 الحمامية 0 الجهازية ‎¢systemic ~~ lupus erythematosus‏ والتصلب المتعدد ‎emultiple sclerosis‏ والتهاب الغدة الدرقية ‎«Hashimoto's thyroiditis gigas Gla‏ مرض ‎«Graves‏ مرض أديسون ‎cAddison's disease‏ وداء السكري ‎«diabetes mellitus‏ فرفرية تزف الصفيحات الدمويه مجهول السبب ‎cidiopathic thrombocytopaenic purpura‏ الالتهاب الايزينوفيل ‎eosinophilic fasciitis‏ ومتلازمة ‎IgE‏ في الدم ومتلازمة سازاري ‎¢Sazary syndrome‏ 5 17-الأورام: علاج السرطانات الشائعة بما في ذلك البروستات ‎als prostate‏ والرئة والمبيض والبنكرباس والأمعاء والقولون والمعدة والجلد وأورام المخ ‎brain tumors‏ والأورام
الخبيثة التي تؤثر على نخاع العظم ‎Lay) bone marrow‏ في ذلك اللوكيميا ‎(leukaemias‏ ‏والنظم التكائرية اللمفية ‎systems‏ 171001001011687 مثل هودجكين ‎Hodgkin's‏ و سرطان الغدد الليمفاوية. بما في ذلك الوقاية والعلاج من الأمراض والورم النقيلي المتكرر؛ ومتلازمات الأباعد الورمية ‎.paraneoplastic syndromes‏ 8-الأمراض المعدية ‎infectious diseases‏ الأمراض الفيروسية مثل الثآليل التناسلية plantar ~~ warts ‏والتأليل الاخصية‎ ccommon warts ‏والثأليل الشائعة‎ cgenital warts ‏فيروس الهريس البسيط‎ chepatitis © © ‏التهاب الكبد‎ hepatitis B B ‏الكبد‎ cal gill evariola ‏صتده؟:تلام» الجدري‎ contagiosum ‏المليساء المعدية‎ cherpes simplex virus ‏؛ وفيروس الورم‎ (HIV) an immunodeficiency virus ‏وفيروس نقص المناعة البشرية‎
0 الحليمي البشري ‎(HPV) human papilloma virus‏ ¢ الفيروس المضخم للخلايا ‎(CMV) cytomegalovirus‏ ¢ فيروس الحماق النطاقي ‎varicella zoster virus‏ ‎(VZV)‏ فيروسات الانف ‎rhinovirus‏ اتش؛ التاجى والأنفلونزا وشضبه الأنفلونزا ‎¢para-influenza‏ الأمراض ‎Jie bacterial discasesd— ill‏ الل ‎tuberculosis‏ ‏والمتغطرة الطيرية ‎emycobacterium avium‏ والجذام ‎¢leprosy‏ الأمراض المعدية
5 الأخرى؛ مقل الأمراض الفطرية ‎¢fungal diseases‏ الكلاميديا ‎cchlamydia‏ المبيضات ‎«Candida‏ الرشاشيات ‎caspergillus‏ التهاب السحايا بالمستخفيات ‎cryptococcal‏ ‏5 : التهاب تتصتده» كريتوسبوريديوسس ‎ceryptosporidiosis‏ المنسجات ‎chistoplasmosis‏ داء المقوسات ‎toxoplasmosis‏ والعدوى المثقبيات ‎trypanosome‏ ‎infection‏ وداء اللبشمانيات ‎¢leishmaniasis‏
0 9-الألم: البيانات الاخيره من التجارب علي الفئران علي كاتيبسين © اوضحت ان الفئران التي تعاني من نقص به تشير إلى دور تغييري من كاتيبسين © في الإحساس بالألم. وفقا لذلك؛ قد تكون مثبطات كاتيبيسين © مفيده أيضا في الاعدادات السريريه للالام المزمنه ؛ على سبيل المثال التهاب الأعصاب أو الألم؛ لعلاج الأمراض المذكورة أعلاه والشروط؛ ولجرعة علاجية فعالة بشكل عام في مجموعة
5 من حولي 0.01 مليجرام إلى نحو 100 مليجرامم / كغم من وزن الجسم في الجرعة من مركب الاختراع. ويفضل؛ من حوالي 0.1 مليجرام إلى 20 مليجرام / كغ من وزن الجسم
في الجرعمة. على سبيل المثال»؛ لتعاطي شخص يزن 70 كجم؛ فإن الجرعة سوف تكون من حوالي 0.7 مليجرام إلى حوالي 7000 مليجرام في الجرعة من مركب الاختراع»؛ ويفضل من حوالي 7.0 مليجرام إلى حوالي 1400 مليجرام في الجرعة. في بعض الحالات قد تكون هناك ‎dala‏ روتينية لتحديد مستوى الجرعات ‎JAY)‏ ونمط.
يمكن أن يؤخذ العنصر النشط 6-1 مرات في اليوم. الكميه المناسبه التي تعطي التأثير العلاجي الفارماكولوجي بالطبع تعتمد على عوامل معروفة مثل العمر ووزن المريض» طريقة التعاطي وشدة المرض. على أي حال سوف يدار العنصر النشط في الجرعات وبطريقة تسمح ليكون فعال فارماكولوجيا وصيدلانيا ليتم تسليمها بناء على حالة المريض الفرديه.
قائمة التتابع شكل المركب الليجند كاتبيسين © (أ) المثال 11؛ (ب) المثال 16. يتم تمثيل البروتين في شكل شرائط والبقايا التي تم اختيارها في شكل عصي. ويتم تمثيل الروابط في شكل عصي وروابط الهيدروجين كأسطر منقطة.

Claims (1)

  1. عناصر الحماية 1- مركب له الصيغة ‎(I)‏ أو ملح مقبول صيدلانيا ‎«dis pharmaceutically acceptable salt‏ ‎x‏ ‎H N‏ ‎Cy NZ‏ ‎I,‏ ‎I‏ ‏5 حيث ‎Cy‏ تمثل ‎J 0.4‏ أو : ‎A‏ تمثل ‎R'‏ * ‎y= WwW i ( N 7‏ 67> ‎Y E‏ ‎D ~~‏ حيث 7 يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من ‎CH‏ و ‎IN‏ ‎X‏ يتم اختيارها من المجموعة ا لمتكو ‎aa‏ من ‎CH‏ و ‎¢N‏ ‎Y‏ يتم اختيارها من المجموعة ا لمتكو ‎aa‏ من ‎CH‏ و ‎¢N‏ ‏بشرط أن الحد الأقصى لواحد ‎eX We‏ و لا يمكن أن يكون ‎IN‏ ‏5 0-8 يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من (0)0-(1)87 ‎«CH,CHy‏ 0-(0) و م0-مقى؛ ‎R?‏ يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من 11 و ألكيل ير ‎‘Cra—alkyl‏ ‎R‏ يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من ‎H‏ و ألكيل ‎C13‏ اتوللة-من؛ ‎«CH30CH,CHy—‏ ‎coxetanyl Juli Sl‏ رابع هيدر وفيورائيل ‎ctetrahydrofuranyl‏ 4- رابع هيدروييرانيل -4 ‎ tetrahydropyranyl‏ 3- رابع هيدروبيرائيل ‎¢3—tetrahydropyranyl‏ ‏20 1 تمثل 21 أو 3 ز تمثل 1؛ 2 أو 3؛
    بشرط أن مجموع ‎jH‏ عبارة عن 2؛ 3 أو 4. 2- مركب له الصيغة 1 طبقا للعنصر 1؛ أو ملح مقبول صيدلانيا ‎pharmaceutically‏ ‎(die acceptable salt‏ حيث ‎Cy 5‏ عبارة عن 0 3- مركب له الصيغة 1 طبقا لعنصر الحماية 61 أو ملح مقبول صيدلانيا ‎pharmaceutically‏ ‎(die acceptable salt‏ حيث ‎Cy‏ عبارة عن ‎f NH‏
    4- مركب له الصيغة 1 طبقا لعنصر الحماية 1؛ أو ملح مقبول صيدلانيا ‎pharmaceutically‏ ‎(die acceptable salt‏ حيث ‎R!‏ يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من ‎«CHz~ (H‏ وأوكسيتائيل ‎.oxetanyl‏ ‏5- مركب له الصيغة 1 طبقا لعنصر الحماية 1؛ أو ملح مقبول صيدلانيا ‎pharmaceutically‏ ‎acceptable salt 5‏ منه؛ حيث ‎R?‏ يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من 11 و ‎CH;‏ ‏6- مركب له الصيغة آ طبقا لعنصر الحماية 1؛ أو ملح مقبول صيدلانيا ‎pharmaceutically‏ ‎(die acceptable salt‏ حيث ‎D-E 20‏ مضل ‎.CH,-0‏
    7- مركب له الصيغة 1 طبقا للعنصر 1؛ أو ملح مقبول صيدلانيا ‎pharmaceutically‏ ‎Cua «die acceptable salt‏ ‎R!‏ يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من ‎¢H‏ -و011؛ وأوكسيتائيل ‎toxetanyl‏ ‏م تمثل ‎CH;‏ ‏5 57 يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من ‎CH‏ و ‎‘IN‏ ‎X‏ يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من ‎CH‏ و ‎IN‏ ‏لا يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من ‎(CH‏ ‏بشرط أن الحد الأقصى لواحد من ‎XW‏ و 7 يمكن أن يكون ‎IN‏ ‏0-8 يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من ‎«CH,CH, «N(R?)=C(0)‏ 0-رف) ور ‎¢CH,~0‏ ‎Jai 0‏ 21 أو 3؛ ز تمثل 1 2 أو 3 بشرط أن مجموع ‎jH‏ عبارة عن 2؛ 3 أو 4. 8- مركب له الصيغة 1 طبقا لعنصر الحماية 1 أو ملح مقبول صيدلانيا ‎pharmaceutically‏ ‎acceptable salt 5‏ منه؛ حيث ‎A‏ يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من 81 إلى 814؛
    8 ٌ 8 ٌ 8 ٌ صلم — صل صلم 7 0 0 ’ ‎Al A2 A3‏ ‎_R!‏ * ; * أ * ‎N NT N‏ 0 0 0 0 0 0 ‎AB‏ 5م 4م 1 * * 1 * تي — ‎_R'‏ — تاي — ‎N N N‏ 7 7+ +“ 0 :ّ 0 :ّ 0 0 0 0 ‎A9‏ 8م 7م ‎_R! * * ;‏ * ‎N Nai‏ ‎Negi‏ ‎N™ 0 N™ 0 No‏ ‎R® Rr? Rr?‏ 2م 1م ‎A10‏ ‎A * _R'‏ * ‎=N N‏ صل ‎—N‏ ‏ل“ : 0 ! 7 \ 0 4م ‎A13‏ ‏9- مركب له الصيغة آ طبقا لعنصر الحماية 8؛ أو ملح مقبول صيدلانيا ‎pharmaceutically‏ ‎(die acceptable salt‏ حيث ‎A‏ يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من في تي ف ‎AS‏ فى ‎ALO AT‏ 13 و 14م قلي ‎wR‏ _ ‎N‏ ‏7+ ‏0 0 2م قم wi NT 0 0 AS 0 Ad 0 * R' * B ‏اج‎ ‎== ‏صلم‎ N N \_/ 0 0 Al 0 ‏مي‎ 0 * ‏اج‎ ‏و‎ ‎x 5 N —N ‏صل‎ ‎\ 7 N 0 0 2 ‏3م‎ «A10 R * 1 —N ‏صلم‎ R \_ 7 0 ‏14م‎ 0 pharmaceutically ‏لعنصر الحماية 6؛ أو ملح مقبول صيدلانيا‎ lala J ‏مركب له الصيغة‎ -0 Cua «die acceptable salt QL 7 0 ‏م‎
    —N ‏ل‎ R ‏ال‎ ‎0 ‎Al3 ‏مركب له الصيغة 1 طبقا لعنصر الحماية 1؛ يتم اختياره من المجموعة المتكونة من أمثلة‎ -1 27 ‏25و‎ 24 23 22 <19 14 13 12010 8 » «1 9 9 N N
    NZ. / 2 N_ZC © NH 8 0 N H 0 H 0 N US, N \ 1 ‏المتال‎ ‎5 ‏المثال‎ ‏ب‎ ‎H _N ZN . Yr Oleg / Ihc Ue Ith ‏كد‎ ‎OL 0 0 0 ‏المثال 8 المثال‎ ‏ب‎ ‎107 ‏جا‎ H N g Ny N ‏بحب‎ ‎NH 8 N H o : / g ‏ىل‎ ‎13 ‏المثال‎ 0 12 ‏المثال‎
    1 0 N H N 2 NN / ni / H ‏ل‎ N NH i N < 0 27 0 ‏المثا‎ ‎19 ‏ل 14 المثال‎ 2 0 2 0 H N H N N ‏د‎ © N ‏د‎ © H 0 = N H 0 3 N F ‏ج<‎ F N 0 23 JE 22 ‏المتال‎ ‎0 0 2 H _N 2 N N_# 2 N NAN 2 H o = N H § i N N E ‏جا‎ N 2 ‏المثال‎ 0 24 ‏المثال‎ ‎7 ‎H _N ‏اا لاب‎ 2 5 - 7 ‏كدو‎ ‎27 ‏المتال‎
    2- مركب له الصيغة ‎(I)‏ طبقا لعنصر الحماية 1؛ أو ملح مقبول صيدلاتيا ‎pharmaceutically‏ ‎acceptable salt‏ منه؛ 0 ‎H _N‏ 22 حب الأب 2 ‎H 0 8 N‏ ‎(Le‏ ‏المثال ‎Jd‏ ‏5 13- مركب له الصيغة ‎(I)‏ طبقا لعنصر الحماية 1؛ أو ملح مقبول صيدلاتيا ‎pharmaceutically‏ ‎acceptable salt‏ منه؛ 0 ‎H _N‏ ‎Oe /‏ ‎NH H N‏ ‎VS DN,‏ ‎N‏ ‎١‏ المثال 5. 4- مركب له الصيغة )1( طبقا لعنصر الحماية 1( أو ملح مقبول صيدلانيا ‎«die pharmaceutically acceptable salt 0‏ 0 ‎H _N‏ ‎Oe /‏ ‎NH : N‏ 0 المثال 8. 5- مركب له الصيغة ‎(I)‏ طبقا لعنصر الحماية 1؛ أو ملح مقبول صيدلاتيا ‎pharmaceutically‏ ‎acceptable salt‏ منه؛
    ‎H _N‏ ‎SNE‏ 2 ‎I eRe‏ ‎(Le‏ ‏0 المثال 10 6- مركب له الصيغة ‎(I)‏ طبقا لعنصر الحماية 1؛ أو ملح مقبول صيدلاتيا ‎pharmaceutically‏ ‎acceptable salt‏ منه؛ ‎H _N‏ ‎YF /‏ . ‎H 0 = N‏ ‎(Le‏ ‏5 0 المثال 12 7- مركب له الصيغة ‎(I)‏ طبقا لعنصر الحماية 1؛ أو ملح مقبول صيدلاتيا ‎pharmaceutically‏ ‎acceptable salt‏ منه؛ 0 ‎H _N‏ ‎Os YF H‏ ‎NH H N‏ ‎Uy‏ ‏المثال 13
    8- مركب له الصيغة ‎(I)‏ طبقا لعنصر الحماية 1؛ أو ملح مقبول صيدلاتيا ‎pharmaceutically‏ ‎acceptable salt‏ منه؛
    0 / كج ‎NH N‏ ‎Ue‏ ‏المثال 14. 9- مركب له الصيغة ‎(I)‏ طبقا لعنصر الحماية 1؛ أو ملح مقبول صيدلاتيا ‎pharmaceutically‏ ‎acceptable salt‏ منه؛ ‎H _N‏ / حب الاح 2 ‎H o = N‏ 0 7 ا لا 0 المثال 19. 0- مركب له الصيغة ‎(I)‏ طبقا لعنصر الحماية 1؛ أو ملح مقبول صيدلاتيا ‎pharmaceutically‏ ‎acceptable salt‏ منه؛ 0 2 1 ‎H N‏ ‎N NZ ©‏ ‎H go i N‏ ‎F >‏ ‎ey‏ ‏0 المثال 22
    1- مركب له الصيغة ‎(I)‏ طبقا لعنصر الحماية 1؛ أو ملح مقبول صيدلاتيا ‎pharmaceutically‏ ‎acceptable salt‏ منه؛ 0 ‎H _N‏ ‎f ١ 1 NZ ©‏ ‎H 0 + N‏ ‎F x‏ ‎I‏ ‏المثال 23
    2- مركب له الصيغة ‎(I)‏ طبقا لعنصر الحماية 1؛ أو ملح مقبول صيدلاتيا ‎pharmaceutically‏ ‎acceptable salt‏ منه؛ 0 ‎NB‏ ‎H § 3: N‏ ‎N‏ ‏هل ‏ٍِ ‏0 المتال 24.
    3- مركب له الصيغة ‎(I)‏ طبقا لعنصر الحماية 1؛ أو ملح مقبول صيدلاتيا ‎pharmaceutically‏ ‎acceptable salt‏ منه؛ 0 ‎H _N‏ 2 جاب 2 ‎N‏ = 0 ‎N‏ ‏المثال 25 0 24- مركب له الصيغة ‎(I)‏ طبقا لعنصر الحماية 1؛ أو ملح مقبول صيدلاتيا ‎pharmaceutically‏ ‎acceptable salt‏ منه؛ ‎N 0‏ 3 ‎H N‏ © د ‎N‏ ‎H 0 = N‏ ‎Po‏ ‏المثال 27 5- تركيب صيدلي ‎Pharmaceutical composition‏ يتميز في أنه يحتوي على واحد أو أكثر من 5 المركبات ذات الصيغة )1( طبقا لعنصر الحماية 1 أو ملح نشط مقبول صيدلانيا ‎pharmaceutically active salt‏ منه.
    6- تركيب صيدلي ‎pharmaceutical composition‏ يشتمل بالإضافة إلى مركب له الصيغة ‎(I)‏ ‏طبقا لعنصر الحماية 1 على مركب نشط صيدلانيا الذي تم اختياره من مجموعة تتألف من بيتاميكس؛ الكولين» القشرية؛ مثبطات ‎PDEA‏ مضادات 1.704 مثبطات إي جي أف آر ‎<EGFR‏ مثبطات ‎«CRTH2‏ 5 مثبطات إل أوه ‎(LO‏ مضادات مستقبلات الهستامين ‎Histamine‏ ‎receptor antagonists 5‏ مضادات 0089 ومثبطات اس واي كيه ‎«SYK‏ مثبطات الستيز للخلايا المعتدتنة ‎٠ (NE) Neutrophile elastase‏ متبطات ‎(MMP9‏ مثبطات ‎(MMP12‏ ولكن أيضا
    مجموعات من اثنين أو ثلاثة من المواد الفعالة.
    اا و ليب ‎a RE -‏ ‎EE GaN on‏ مي ا الا ‎a pn BRR‏ ‎aN SNe‏ ا اس الأ ‎SE RS‏ الم ل ين 1 د - اذ م ‎SF‏ ال ‎OF‏ 8 ‎sy ER ps TE OF‏ ‎EA N £ ou 8 &‏ ‎a BY 8 8 Ri Sn 3 BN 9‏ ‎od Sa No‏ + :8 0 = ‎aes ER Ni NI‏ انأ ‎br ea =O NE 8‏ ‎SRT Ng 2 Ng 0‏ ‎ry BYR Boa Ra RS‏ ‎CREEL end 5 a‏ & ‎Fe Se a, 5‏ ‎SY EX PSE Re ERs‏ ل ا خا ال ‎aE Mm Be‏ ات الال اللي ‎ES‏ م اك 8 #1 للح بي ‎id Nie‏ ‎RSS EERE Pe 28‏ م ااا 8 ‎ed Ti‏ ا 8“ ‎Ss) 2: IS HEY‏ 8 5 ‎REE? oF SEAN ps 0‏ 8 0 : ‎Na i ;‏ جد ا 81 ‎a‏ ‎i > 7 aa N‏ 8 اع ليا ‎EE‏ ب ‎wy‏ : > £3 ‎Ra a 3 RR 8 1 20‏ ‎Ey 8a : " “8 on Ed Po 8‏ 3 تي 0 + ‎Ry on . = WI‏ ‎EF SF : FREE OSE REIT Kk‏ ‎&F She Lo Bk poate TL 8‏ ‎SD Re 8‏ الل ‎AR 8 eck nd SE‏ ب ال ا الس 3 # ‎SE NRE pS‏ = > 16 اللا ا ا 1 ‎EE‏ ‎Ey RE pS Sinaia 8‏ ال ‎BS‏ ا ا - ‎TE SF‏ الاي ‎SRE 8‏ جا ا ‎Ja‏ ‏5 ا 8 ل ‎$i ETRE 3‏ ‎pa EE NRE 3‏ = الشكل ١أ‏
    : الأ ‎EEE SEER‏ هيع ‎EE NS‏ 2 المت ‎ERR i aS‏ ‎Tin Em os RN Py‏ ‎Bude 0 EST rea‏ ‎pd‏ ا ‎Ny WN‏ ‎Fo PO » & \‏ ‎no aN ed Et & S‏ ‎x‏ 88 ال ا ‎eT‏ ال ‎eT Se A = No ES <8‏ ‎ps Rg‏ ا ال ل ا ا ‎Pe RENN Sen >< NE‏ = > ال ‎in‏ ارج ال ا 8 ‎Ce] RY‏ و ‎TERI PRR‏ 7 ‎iin,‏ كا ‎S Eee‏ ‎RANE % : & EEE‏ ا ‎Ea Bh, EE RE Ea‏ ‎en REA No REE‏ الات ‎i‏ ‏1 ب ا اا ا 8 8 ‎EE‏ ‎Wa‏ ها ‎i SES‏ ‎i : so GET YN ee 0‏ 85 اي ل : اس 0 8 ‎١ 5 fe) 5 SEE bE‏ = + ‎F » Ear ORR.
    Sma &‏ ‎Sen EE &‏ 5 ‎SE Re EERE 1‏ 4 ‎Sh Rabie 3‏ 3 ا ‎SN 8‏ ا ال 8 ا ل "0 ‎Bb‏ ممتي ا 8 ‎a ry‏ 0 * & ‎i 23‏ 24
    لاله الهيلة السعودية الملضية الفكرية ا ‎Sued Authority for intallentual Property‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § 8 ‎Ss o‏ + < م ‎SNE‏ اج > عي كي الج ‎TE I UN BE Ca‏ ‎a‏ ةا ‎ww‏ جيثة > ‎Ld Ed H Ed - 2 Ld‏ وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. ‎Ad‏ ‏صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > فهذا ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ v=‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎SAIP@SAIP.GOV.SA‏
SA517381064A 2014-09-12 2017-03-09 حلقات سبيرو كمثبطات للكاتيبسين c SA517381064B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14184613 2014-09-12
PCT/EP2015/070449 WO2016038007A1 (en) 2014-09-12 2015-09-08 Spirocyclic inhibitors of cathepsin c

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA517381064B1 true SA517381064B1 (ar) 2021-02-07

Family

ID=51535355

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA517381064A SA517381064B1 (ar) 2014-09-12 2017-03-09 حلقات سبيرو كمثبطات للكاتيبسين c

Country Status (34)

Country Link
US (3) US9540373B2 (ar)
EP (2) EP3191487B1 (ar)
JP (2) JP2017526716A (ar)
KR (1) KR102510588B1 (ar)
CN (2) CN108047240B (ar)
AP (1) AP2017009733A0 (ar)
AU (1) AU2015314355B2 (ar)
BR (1) BR112017003433B1 (ar)
CA (1) CA2960916C (ar)
CL (1) CL2017000432A1 (ar)
CO (1) CO2017002268A2 (ar)
CY (1) CY1123033T1 (ar)
DK (1) DK3191487T3 (ar)
EA (1) EA031376B1 (ar)
ES (1) ES2749009T3 (ar)
HK (1) HK1255362A1 (ar)
HR (1) HRP20191756T1 (ar)
HU (1) HUE047208T2 (ar)
IL (1) IL250262B (ar)
LT (1) LT3191487T (ar)
MX (2) MX367316B (ar)
MY (1) MY188382A (ar)
NZ (1) NZ728684A (ar)
PE (1) PE20170438A1 (ar)
PH (1) PH12017500453A1 (ar)
PL (1) PL3191487T3 (ar)
PT (1) PT3191487T (ar)
RS (1) RS59444B1 (ar)
SA (1) SA517381064B1 (ar)
SG (1) SG11201701633SA (ar)
SI (1) SI3191487T1 (ar)
TW (1) TWI687424B (ar)
UA (1) UA118610C2 (ar)
WO (1) WO2016038007A1 (ar)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9018227B2 (en) 2010-03-19 2015-04-28 Indiana State University Nicotinic acetylcholine receptor agonists
NO2699580T3 (ar) 2014-01-24 2018-02-24
WO2016016242A1 (en) * 2014-08-01 2016-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted oxetanes and their use as inhibitors of cathepsin c
PT3191487T (pt) 2014-09-12 2019-11-18 Boehringer Ingelheim Int Inibidores espirocíclicos de catepsina c
WO2018162312A1 (en) * 2017-03-10 2018-09-13 Basf Se Spirocyclic derivatives
KR20200118103A (ko) * 2018-02-07 2020-10-14 인스메드 인코포레이티드 Anca 관련 혈관염을 치료하기 위한 특정 (2s)-n-[(1s)-1-시아노-2-페닐에틸]-1,4-옥사제판-2-카복스아미드
JP7336450B2 (ja) 2018-03-01 2023-08-31 アストラゼネカ・アクチエボラーグ （２ｓ）－ｎ－｛（１ｓ）－１－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミドを含む医薬組成物
CA3106269A1 (en) 2018-07-17 2020-01-23 Insmed Incorporated Certain (2s)-n-[(1s)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating lupus nephritis
CN110256429B (zh) * 2019-06-17 2021-06-22 广东药科大学 一种具有螺环结构的氨基嘧啶类化合物及其制备方法和应用
CN110257504A (zh) * 2019-06-30 2019-09-20 中南大学 一种难治性哮喘检测标记物的筛选方法及其应用
CN114106005A (zh) * 2020-08-26 2022-03-01 四川海思科制药有限公司 一种作为二肽基肽酶1抑制剂的腈衍生物及其用途
JP7563101B2 (ja) 2020-10-14 2024-10-08 東亞合成株式会社 剥離性接着物製造用硬化性組成物、剥離性接着物、並びに、剥離方法
JP7563100B2 (ja) 2020-10-14 2024-10-08 東亞合成株式会社 仮固定用硬化性組成物、及び、仮固定方法
AU2021391452A1 (en) * 2020-12-04 2023-06-29 Reistone Biopharma Company Limited Small molecule inhibitor of cathepsin c and medicinal use thereof
TW202413352A (zh) * 2022-06-13 2024-04-01 日商模數探索股份有限公司 氮雜環烷基羰基環狀胺化合物
WO2024008680A1 (en) 2022-07-06 2024-01-11 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Azetidine derivatives and use thereof as dipeptidyl peptidase 1 inhibitors
WO2024088307A1 (zh) * 2022-10-26 2024-05-02 上海壹迪生物技术有限公司 一种新型肽基腈类化合物及其应用

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4125727A (en) 1976-10-18 1978-11-14 American Cyanamid Company Method of preparing imidazoisoindolediones
GB8922355D0 (en) 1989-10-04 1989-11-22 British Telecomm Sealing gland
GEP20012487B (en) 1998-09-16 2001-07-25 Merab Lomia Use of Chemical Agent 5-carbarnoyl-5H-Dibenz (b,f) azepin, its Derivatives and Analogues by New Purpose
US6960597B2 (en) 2000-06-30 2005-11-01 Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as α4 integrin antagonists
AU2002254099B2 (en) 2001-03-02 2006-07-06 Axys Pharmaceuticals, Inc. Cathepsin cysteine protease inhibitors
TW200306189A (en) 2002-03-21 2003-11-16 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Azabicyclic, azatricyclic and azaspirocyclic derivatives of aminocyclohexane NMDA, 5HT3, and neuronal nicotinic receptor antagonists
EP1638925A1 (en) 2003-06-18 2006-03-29 Prozymex A/S Protease inhibitors
TW200528440A (en) 2003-10-31 2005-09-01 Fujisawa Pharmaceutical Co 2-cyanopyrrolidinecarboxamide compound
US20060223846A1 (en) 2005-03-08 2006-10-05 Dyatkin Alexey B Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as alpha4 integrin antagonists
EP2032535B1 (de) * 2006-06-01 2012-08-01 Sanofi Spiro-cyclische nitrile als protease-inhibitoren
US20090247560A1 (en) 2006-09-28 2009-10-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl ketimine derivative
WO2009047829A1 (ja) 2007-10-12 2009-04-16 Fujitsu Limited Ｉｐ電話自動試験システム及び方法
MX2010006110A (es) 2007-12-12 2010-06-25 Astrazeneca Ab Peptidil-nitrilos y usos de los mismos como inhibidores de la dipeptidil-peptidasa i.
JP2012526093A (ja) 2009-05-07 2012-10-25 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 置換１−シアノエチルヘテロシクリルカルボキサミド化合物７５０
WO2010142985A1 (en) 2009-06-10 2010-12-16 Astrazeneca Ab Substituted n-[1-cyano-2-(phenyl)ethyl]piperidin-2-ylcarboxmide compounds 761
WO2012119941A1 (en) 2011-03-04 2012-09-13 Prozymex A/S Peptidyl nitrilcompounds as peptidase inhibitors
US8999975B2 (en) * 2011-09-19 2015-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted N- [1-cyano-2- (phenyl) ethyl] -2-azabicyclo [2.2.1] heptane-3-carboxamide inhibitors of cathepsin C
WO2013160418A1 (en) 2012-04-27 2013-10-31 Glaxo Group Limited Novel compounds
US9056874B2 (en) 2012-05-04 2015-06-16 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
EA026393B1 (ru) 2012-05-22 2017-04-28 Дженентек, Инк. N-замещенные бензамиды и их применение в лечении боли
US8859774B2 (en) 2012-05-25 2014-10-14 Corcept Therapeutics, Inc. Heteroaryl-ketone fused azadecalin glucocorticoid receptor modulators
JO3459B1 (ar) 2012-09-09 2020-07-05 H Lundbeck As تركيبات صيدلانية لعلاج مرض الزهايمر
TWI608013B (zh) 2012-09-17 2017-12-11 西蘭製藥公司 升糖素類似物
JP6535430B2 (ja) 2012-09-28 2019-06-26 イグニタ、インク． 非定型プロテインキナーゼｃのアザキナゾリン阻害薬
JP2015533134A (ja) * 2012-10-09 2015-11-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 錠剤の機械的安定性に適切な少なくとも１種の水和物形成活性物質及び／又はアジュバントを含有する機械的に安定な錠剤、特にアルギニン含有錠剤の製造における選択的に水分調整された打錠材料の使用
JP6461802B2 (ja) 2012-10-15 2019-01-30 エピザイム，インコーポレイティド 置換ベンゼン化合物
LT2909192T (lt) 2012-10-16 2017-07-10 Janssen Pharmaceutica Nv Su metilenu sujungti rop-gama-t chinolinilo moduliatoriai
SG11201503141TA (en) 2012-11-01 2015-06-29 Incyte Corp Tricyclic fused thiophene derivatives as jak inhibitors
CN105308036B (zh) 2012-12-21 2019-06-21 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症
WO2014100818A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Quanticel Pharmaceuticals, Inc. Histone demethylase inhibitors
US9233974B2 (en) 2012-12-21 2016-01-12 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
WO2014124230A2 (en) 2013-02-08 2014-08-14 Celgene Avilomics Research, Inc. Erk inhibitors and uses thereof
US8987249B2 (en) * 2013-03-14 2015-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted 2-Aza-bicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylic acid (benzyl-cyano-methyl)-amides inhibitors of Cathepsin C
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
EP2970252B1 (en) * 2013-03-14 2020-06-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted 2-aza-bicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylic acid (benzyl-cyano-methyl)-amides inhibitors of cathepsin c
JP6387360B2 (ja) 2013-03-14 2018-09-05 ノバルティス アーゲー 変異ｉｄｈの阻害薬としての３−ピリミジン−４−イル−オキサゾリジン−２−オン
AR095426A1 (es) 2013-03-14 2015-10-14 Onyx Therapeutics Inc Inhibidores tripeptídicos de la epoxicetona proteasa
JO3773B1 (ar) 2013-03-14 2021-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv معدلات p2x7
KR20150126623A (ko) 2013-03-14 2015-11-12 뉴링크 제네틱스 코퍼레이션 트립토판 대사로 인한 면역억제의 억제제로서의 삼환식 화합물
JO3383B1 (ar) 2013-03-14 2019-03-13 Lilly Co Eli مثبطات cdc7
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
KR101886550B1 (ko) * 2014-04-29 2018-08-07 케어베이 유럽 리미티드 바늘 삽입 깊이를 조정하기 위한 장치
US20160001608A1 (en) 2014-07-03 2016-01-07 Bridgestone Americas Tire Operations, Llc Sidewall decoration on rim guard
EP3191476B1 (en) 2014-09-12 2018-10-24 GlaxoSmithKline Intellectual Property (No.2) Limited Tetrahydroquinoline derivatives as bromodomain inhibitors
UY36294A (es) 2014-09-12 2016-04-29 Novartis Ag Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa
PT3191487T (pt) * 2014-09-12 2019-11-18 Boehringer Ingelheim Int Inibidores espirocíclicos de catepsina c
AR101696A1 (es) 2014-09-12 2017-01-04 Lilly Co Eli Compuestos de azetidiniloxifenilpirrolidina

Also Published As

Publication number Publication date
BR112017003433A2 (pt) 2017-11-28
WO2016038007A1 (en) 2016-03-17
UA118610C2 (uk) 2019-02-11
CN108047240A (zh) 2018-05-18
MY188382A (en) 2021-12-07
CO2017002268A2 (es) 2017-06-20
US9540373B2 (en) 2017-01-10
HUE047208T2 (hu) 2020-04-28
SG11201701633SA (en) 2017-03-30
RS59444B1 (sr) 2019-11-29
AU2015314355B2 (en) 2019-06-20
JP6360961B2 (ja) 2018-07-18
PT3191487T (pt) 2019-11-18
KR102510588B1 (ko) 2023-03-17
HK1255362A1 (zh) 2019-08-16
PE20170438A1 (es) 2017-04-28
NZ728684A (en) 2022-09-30
DK3191487T3 (da) 2019-10-28
CA2960916A1 (en) 2016-03-17
PH12017500453B1 (en) 2017-07-31
EA031376B1 (ru) 2018-12-28
KR20170054489A (ko) 2017-05-17
ES2749009T3 (es) 2020-03-18
CL2017000432A1 (es) 2017-10-20
TW201625647A (zh) 2016-07-16
PH12017500453A1 (en) 2017-07-31
CN107074870A (zh) 2017-08-18
CN108047240B (zh) 2020-08-04
IL250262B (en) 2020-03-31
IL250262A0 (en) 2017-03-30
US20160075704A1 (en) 2016-03-17
MX2017003156A (es) 2017-05-23
MX2019009695A (es) 2019-10-07
CN107074870B (zh) 2019-07-12
EP3511331A1 (en) 2019-07-17
EA201790576A1 (ru) 2017-08-31
AP2017009733A0 (en) 2017-02-28
HRP20191756T1 (hr) 2019-12-27
US20170073352A1 (en) 2017-03-16
EP3191487B1 (en) 2019-08-07
CY1123033T1 (el) 2021-10-29
BR112017003433B1 (pt) 2023-11-14
JP2018044011A (ja) 2018-03-22
JP2017526716A (ja) 2017-09-14
AU2015314355A1 (en) 2017-02-16
TWI687424B (zh) 2020-03-11
LT3191487T (lt) 2019-10-10
USRE47636E1 (en) 2019-10-08
US9879026B2 (en) 2018-01-30
CA2960916C (en) 2023-03-07
SI3191487T1 (sl) 2019-12-31
EP3191487A1 (en) 2017-07-19
MX367316B (es) 2019-08-15
PL3191487T3 (pl) 2020-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA517381064B1 (ar) حلقات سبيرو كمثبطات للكاتيبسين c
CN114681443B (zh) 含腈的抗病毒化合物
JP6689805B2 (ja) カテプシンｃの置換２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（ベンジル−シアノ−メチル）−アミド阻害剤
AU2007281747B2 (en) Indole compounds
TW201242961A (en) FAAH inhibitors
SA109300314B1 (ar) مركبات تريازين كمثبطات كيناز pi3 و mtor
TW200804276A (en) 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
WO2014140091A1 (en) Substituted 2-aza-bicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylic acid (benzyl-cyano-methyl)-amides inhibitors of cathepsin c
EP2970230A1 (en) Substituted bicyclic 1-carboxylic-acid (benzyl-cyano-methyl)-amides inhibitors of cathepsin c
IL301532A (en) History Pyrrolo[2,3-C]pyridin-4-one is useful in cancer treatment
EP2970228A1 (en) Substituted 2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylic acid (cyano-methyl)-amides inhibitors of cathepsin c
US11766443B2 (en) Cyclopentathiophene carboxamide derivatives as platelet activating factor receptor antagonists
WO2023239750A1 (en) Bicyclic-substituted glutarimide cereblon binders