CN114106005A - 一种作为二肽基肽酶1抑制剂的腈衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种式(I)所示的腈衍生物化合物，其立体异构体、氘代物、共晶、溶剂化物或药学上可接受的盐，各基团如说明书之定义。所述化合物具有二肽基肽酶1抑制活性，可用于制备治疗包括气道阻塞性疾病、支气管扩张、囊性纤维化、哮喘、肺气肿和慢性阻塞性肺病等疾病的药物。

Description

一种作为二肽基肽酶1抑制剂的腈衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及一种作为二肽基肽酶1抑制剂的腈衍生物，其立体异构体、氘代物、共晶、溶剂化物或药学上可接受的盐，及其在制备治疗二肽基肽酶1介导的疾病的药物中的用途。
背景技术
二肽基肽酶1(DPP1)，又称组织蛋白酶C，是一种能够从蛋白底物的氨基末端除去二肽的溶酶体半胱氨酸蛋白酶。DPP1最早由古特曼(Gutman)和弗鲁顿(Fruton)于1948年发现(J Biol Chem,174,851-858)；然而，最早于1995年描述了人类酶的cDNA(FEBS Lett,369,326-330)。DPP1是作为四聚体起作用的木瓜蛋白酶家族的唯一成员，由四个相同的亚单元组成。每个亚单元由N-末端片段、重链和轻链构成(J Biol Chem,270,21626-21631)。
DPP1高水平地表达于肺、肾、肝和脾的诸多组织中(Biol.Chem.Hoppe Seyler373:367-373，1992)。与其在造血干细胞对丝氨酸蛋白酶的活化作用相一致地，DPP1也相对较高地表达于中性粒细胞、细胞毒性淋巴细胞、自然杀灭细胞、肺泡巨噬细胞和肥大细胞中。最近数据的表明，除了作为溶酶体蛋白降解中的重要酶之外，DPP1还在以下细胞的颗粒丝氨酸蛋白酶活化中起到关键酶的作用：细胞毒性T淋巴细胞和自然杀灭细胞(粒酶A和B；Proc.Nat.Acad.Sci 96:8627-8632,1999)、肥大细胞(糜蛋白酶和纤溶酶；JBiol.Chem.276:18551-18556,2001)，以及中性粒细胞(组织蛋白酶G，弹性蛋白酶和蛋白酶水解酶3；J Clin.Invest.109:363.371,2002)。一旦被活化，这些蛋白酶能够降解多种细胞外基质成分，进而导致组织损伤以及慢性炎症。DPP1由于在活化这些蛋白酶中起到核心作用，因而被认为是一种有效的治疗靶标(J Clin Invest,2002,109,363-271；J Immunol,2004,173,7277-7281)。
因此，组织蛋白酶C抑制剂可潜在地用于治疗以下疾病：中性粒细胞支配的炎性疾病例如类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、哮喘、多发性硬化和囊性纤维化(Curr.Topics Med.Chem.10:708-716，2010；Expert Opin.Ther.Patents 20:497-506,2010)。鉴于DPP1在活化一些促炎性丝氨酸蛋白酶中的作用，所以制备抑制其活性进而抑制下游丝氨酸蛋白酶活性的化合物具有良好的临床应用前景。目前，已有相关专利报道了DPP1抑制剂的合成，WO2004/110988涉及某些腈衍生物及其作为DPP1抑制剂的用途。WO2009/074829涉及肽基腈及其作为DPP1抑制剂的用途。WO2010/128324涉及α-氨基酰胺腈及其作为DPP1抑制剂的用途。WO2012/119941涉及肽基腈化合物及其作为DPP1抑制剂的用途。WO2013/041497涉及N-[1-氰基-2-(苯基)乙基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺及其作为DPP1抑制剂的用途。WO2001/096285和WO2003/048123涉及对半胱氨酸蛋白酶具有抑制性活性的β-氨基酰胺腈。但到目前为止，仍然没有上市的DPP1抑制剂，因此抑制活性高、毒性低的DPP1抑制剂仍是一种未被满足的临床需求。
发明内容
本发明首先提供了一种式(I)、(II)、或(III)的化合物，其立体异构体、氘代物、共晶、溶剂化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0003232284550000021
其中，Cy为含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-12元并环杂环或5-12元螺环杂环，所述并环杂环和螺环杂环任选地被1-3个R8取代；
或者Cy为具有T1、T2结构的含有1-3个选自N、S、O杂原子的7-12元桥环杂环、或具有T3、T4结构的单环杂环，所述桥环杂环和单环杂环任选地被1-3个R8取代；
Figure BDA0003232284550000022
m为0-2的整数；
q为1-3的整数；
r为0或1；
Q为O、S、CH2或NH；
G为CH2或NH；
#表示可以与W连接的位点；
或者Cy为具有T5结构的杂环，所述杂环被1-3个R9取代；
Figure BDA0003232284550000023
在一些具体实施方案中，Cy为含有1-3个选自N、S、O杂原子的6-10元并环杂环或8-10元螺环杂环，所述并环杂环和螺环杂环任选地被1-3个R8取代；
或者Cy为具有T1、T2结构的含有1-3个选自N、S、O杂原子的7-10元桥环杂环、或具有T3、T4结构的单环杂环，所述桥环杂环和单环杂环任选地被1-3个R8取代；
Figure BDA0003232284550000031
m为0或1；
q为1或2；
r为0或1；
Q为O、S、CH2或NH；
G为CH2或NH；
#表示可以与W连接的位点；
或者Cy为具有T5结构的杂环，所述杂环被1-3个R9取代；
Figure BDA0003232284550000032
在一些具体实施方案中，Cy为
Figure BDA0003232284550000033
Figure BDA0003232284550000034
Figure BDA0003232284550000035
所述Cy任选地被1-3个R8取代；
m1和m2各自独立地为0、1或2，且不同时为0也不同时为2；
m3为0、1或2；
m4为0或1；
p为1、2或3；
D1为O、NRC或C(RC)2；
D2为NH、O或S；
r为0或1；
Q为O、CH2或NH；
G为CH2或NH；
#表示可以与W连接的位点；
每个Rc各自独立为R8，且有两个位于相邻环原子上的Rc与它们连接的环原子一起形成3-6元环烷基或含有一个N原子的5-6元杂环烷基；
每个R8各自独立地选自H、卤素、氰基、羟基、NH2、-COOH、C1-4烷基、-CONH2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2；
或者Cy为
Figure BDA0003232284550000041
且被1-3个R9取代；
每个R9各自独立地选自卤素、氰基、羟基、NH2、-COOH、C1-4烷基、-C1-4烷基-C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONHC1-4烷基、-CON(C1-4烷基)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2；
在一些具体实施方案中，Cy为任选地被1-3个R8取代的
Figure BDA0003232284550000042
Figure BDA0003232284550000043
Figure BDA0003232284550000051
每个R8各自独立地选自H、卤素、氰基、羟基、NH2、-COOH、C1-4烷基、-CONH2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2；
在一些具体实施方案中，Cy为被1-3个R9取代的
Figure BDA0003232284550000052
每个R9各自独立地选自卤素、氰基、羟基、NH2、-COOH、C1-4烷基、-C1-4烷基-C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONHC1-4烷基、-CON(C1-4烷基)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2；
W为C(＝O)、C(＝S)、C(＝N-RW)、S(＝O)或S(＝O)2；
在一些具体实施方案中，W为C(＝O)；
RW为OH、CN、或C1-4烷基；
M为NRM或O，RM为H、C1-4烷基或C3-6环烷基；
在一些具体实施方案中，M为NH；
R1、R2和R3各自独立地选自H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基和杂环任选地被1-3个选自卤素、C1-4烷基、氰基、羟基、NH2和-COOH的基团取代；
可选地，R1和R2与它们连接的碳原子形成C3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环，所述环烷基或杂环任选地被1-3个选自＝O、卤素、氰基、羟基、NH2、-COOH、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基的基团取代；
在一些具体实施方案中，R1、R2和R3各自独立地选自H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基和C2-6炔基，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基任选地被1-3个选自卤素、C1-4烷基、氰基、羟基、NH2和COOH的基团取代；
可选地，R1和R2与它们连接的碳原子形成C3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环，所述环烷基或杂环任选地被1-3个选自卤素、氰基、羟基、NH2、COOH、C1-4烷基的基团取代；
A为
Figure BDA0003232284550000061
苯环或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-10元杂环，环A任选地被1-3个RA取代；
*表示与烷基碳连接端；
环B为C3-12碳环或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环；
在一些具体实施方案中，A为任选地被1-3个RA取代的苯环；
每个RA各自独立地选自H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-SC1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、氰基、羟基、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-COOH、-COC1-4烷基、-COOC1-4烷基、-CONHC1-4烷基、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOC1-4烷基、和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环；RA中的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基和杂环基团任选地被1-3个选自氘、卤素、氰基、羟基、NH2和-COOH的基团取代；
在一些具体实施方案中，RA各自独立地选自H；
Y1和Y2各自独立地选自CR4、N；
每个R4各自独立地选自H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-SC1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、氰基、羟基、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-COOH、-COC1-4烷基、-COOC1-4烷基、-CONHC1-4烷基、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOC1-4烷基、和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环；R4中的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基和杂环基团任选地被1-3个选自氘、卤素、氰基、羟基、NH2和-COOH的基团取代；
在一些具体实施方案中，R4为H；
X1、X2和X3各自独立地选自NR5、O、CR6R7、S(O)R5、S(O)2R5、和SR5；
在一些具体实施方案中，X1、X2和X3各自独立地选自NR5、O、CR6R7；
每个R5各自独立地选自H、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、氰基、羟基、NH2和COOH的基团取代；
在一些具体实施方案中，每个R5各自独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基；所述烷基、环烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、氰基、羟基、NH2和COOH的基团取代；
在一些具体实施方案中，每个R5各自独立地选自H、C1-4烷基；
在一些具体实施方案中，R5选自H或甲基；
R6和R7各自独立地选自H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、氰基、羟基、NH2、-COOH、和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基和杂环任选地被1-3个选自氘、卤素、氰基、羟基、NH2和-COOH的基团取代；
可选地，R6和R7形成＝O；或者
R6和R7与它们连接的碳原子形成C3-12碳环或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环，所述碳环或杂环任选地被1-3个选自＝O、卤素、氰基、羟基、NH2、-COOH、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基的基团取代；
在一些具体实施方案中，R6和R7各自独立地选自H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、氰基、羟基、NH2和COOH的基团取代；
可选地，R6和R7形成＝O；或者
R6和R7与它们连接的碳原子形成C3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环，所述环烷基或杂环任选地被1-3个选自＝O、卤素、氰基、羟基、NH2、COOH、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基的基团取代；
在一些具体实施方案中，R6和R7各自独立地选自H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基；所述烷基、烷氧基任选地被1-3个选自氘、卤素、氰基、羟基、NH2和COOH的基团取代；
可选地，R6和R7形成＝O；
每个R8各自独立地选自H、氘、＝O、卤素、氰基、羟基、NH2、-COOH、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-COC1-4烷基、-COOC1-4烷基、-CONH2、-CONHC1-4烷基、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOC1-4烷基、-S(O)C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基、-S(O)NH2、-S(O)NHC1-4烷基、-S(O)N(C1-4烷基)2、-S(O)2NH2、-S(O)2NHC1-4烷基、-S(O)2N(C1-4烷基)2；
在一些具体实施方案中，每个R8各自独立地选自H、卤素、氰基、羟基、NH2、-COOH、C1-4烷基、-CONH2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2；
每个R9各自独立地选自卤素、氰基、羟基、NH2、-COOH、C1-4烷基、-C1-4烷基-C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-COC1-4烷基、-CONH2、-CONHC1-4烷基、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOC1-4烷基、-S(O)C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基、-S(O)NH2、-S(O)NHC1-4烷基、-S(O)N(C1-4烷基)2、-S(O)2NH2、-S(O)2NHC1-4烷基、-S(O)2N(C1-4烷基)2；
在一些具体实施方案中，每个R9各自独立地选自卤素、氰基、羟基、NH2、-COOH、C1-4烷基、-C1-4烷基-C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONHC1-4烷基、-CON(C1-4烷基)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2。
作为本发明更具体的第一技术方案，本发明提供了一种式(I)的化合物，其立体异构体、氘代物、共晶、溶剂化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0003232284550000081
其中，Cy为含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-12元并环杂环或5-12元螺环杂环，所述并环杂环和螺环杂环任选地被1-3个R8取代；
或者Cy为具有T1、T2结构的含有1-3个选自N、S、O杂原子的7-12元桥环杂环、或具有T3、T4结构的单环杂环，所述桥环杂环和单环杂环任选地被1-3个R8取代；
Figure BDA0003232284550000082
m为0-2的整数；
q为1-3的整数；
r为0或1；
Q为O、S、CH2或NH；
G为CH2或NH；
#表示可以与W连接的位点；
或者Cy为具有T5结构的杂环，所述杂环被1-3个R9取代；
Figure BDA0003232284550000091
W为C(＝O)、C(＝S)、C(＝N-RW)、S(＝O)或S(＝O)2；
RW为OH、CN、或C1-4烷基；
M为NRM或O；
RM为H、C1-4烷基或C3-6环烷基；
R1、R2和R3各自独立地选自H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基和杂环任选地被1-3个选自卤素、C1-4烷基、氰基、羟基、NH2和-COOH的基团取代；
可选地，R1和R2与它们连接的碳原子形成C3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环，所述环烷基或杂环任选地被1-3个选自＝O、卤素、氰基、羟基、NH2、-COOH、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基的基团取代；
A为
Figure BDA0003232284550000092
苯环或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-10元杂环，环A任选地被1-3个RA取代；
*表示与烷基碳连接端；
环B为C3-12碳环或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环；
每个RA各自独立地选自H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-SC1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、氰基、羟基、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-COOH、-COC1-4烷基、-COOC1-4烷基、-CONHC1-4烷基、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOC1-4烷基、和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环；RA中的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基和杂环基团任选地被1-3个选自氘、卤素、氰基、羟基、NH2和-COOH的基团取代；
Y1和Y2各自独立地选自CR4、N；
每个R4各自独立地选自H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-SC1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、氰基、羟基、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-COOH、-COC1-4烷基、-COOC1-4烷基、-CONHC1-4烷基、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOC1-4烷基、和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环；R4中的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基和杂环基团任选地被1-3个选自氘、卤素、氰基、羟基、NH2和-COOH的基团取代；
X1、X2和X3各自独立地选自NR5、O、CR6R7、S(O)R5、S(O)2R5、和SR5；
每个R5各自独立地选自H、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、氰基、羟基、NH2和COOH的基团取代；
R6和R7各自独立地选自H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、氰基、羟基、NH2、-COOH、和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基和杂环任选地被1-3个选自氘、卤素、氰基、羟基、NH2和-COOH的基团取代；
可选地，R6和R7形成＝O；或者
R6和R7与它们连接的碳原子形成C3-12碳环或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环，所述碳环或杂环任选地被1-3个选自＝O、卤素、氰基、羟基、NH2、-COOH、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基的基团取代；
每个R8各自独立地选自H、氘、＝O、卤素、氰基、羟基、NH2、-COOH、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-COC1-4烷基、-COOC1-4烷基、-CONH2、-CONHC1-4烷基、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOC1-4烷基、-S(O)C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基、-S(O)NH2、-S(O)NHC1-4烷基、-S(O)N(C1-4烷基)2、-S(O)2NH2、-S(O)2NHC1-4烷基、-S(O)2N(C1-4烷基)2；
每个R9各自独立地选自卤素、氰基、羟基、NH2、-COOH、C1-4烷基、-C1-4烷基-C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-COC1-4烷基、-CONH2、-CONHC1-4烷基、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOC1-4烷基、-S(O)C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基、-S(O)NH2、-S(O)NHC1-4烷基、-S(O)N(C1-4烷基)2、-S(O)2NH2、-S(O)2NHC1-4烷基、-S(O)2N(C1-4烷基)2。
作为本发明的第二技术方案，式(I)的化合物，其立体异构体、氘代物、共晶、溶剂化物或药学上可接受的盐，所述化合物具有式(II)的结构：
Figure BDA0003232284550000111
其中，t为1-3的整数；
未定义基团如第一技术方案所述。
作为本发明的第三技术方案，式(I)或式(II)的化合物，其立体异构体、氘代物、共晶、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中，
Cy为含有1-3个选自N、S、O杂原子的6-10元并环杂环或8-10元螺环杂环，所述并环杂环和螺环杂环任选地被1-3个R8取代；
或者Cy为具有T1、T2结构的含有1-3个选自N、S、O杂原子的7-10元桥环杂环、或具有T3、T4结构的单环杂环，所述桥环杂环和单环杂环任选地被1-3个R8取代；
Figure BDA0003232284550000112
m为0或1；
q为1或2；
r为0或1；
Q为O、S、CH2或NH；
G为CH2或NH；
#表示可以与W连接的位点；
或者Cy为具有T5结构的杂环，所述杂环被1-3个R9取代；
Figure BDA0003232284550000113
R1、R2和R3各自独立地选自H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基和C2-6炔基，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基任选地被1-3个选自卤素、C1-4烷基、氰基、羟基、NH2和COOH的基团取代；
可选地，R1和R2与它们连接的碳原子形成C3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环，所述环烷基或杂环任选地被1-3个选自卤素、氰基、羟基、NH2、COOH、C1-4烷基的基团取代；
Y1和Y2各自独立地选自CH、N；
X1、X2和X3各自独立地选自NR5、O、CR6R7；
每个R5各自独立地选自H、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、氰基、羟基、NH2和COOH的基团取代；
R6和R7各自独立地选自H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、氰基、羟基、NH2和COOH的基团取代；
可选地，R6和R7形成＝O；或者
R6和R7与它们连接的碳原子形成C3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环，所述环烷基或杂环任选地被1-3个选自＝O、卤素、氰基、羟基、NH2、COOH、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基的基团取代；
未定义基团如前述第一或第二技术方案所述。
作为本发明的第四技术方案，式(I)或式(II)的化合物，其立体异构体、氘代物、共晶、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中，所述化合物具有式(III)的结构：
Figure BDA0003232284550000121
其中，X1、X2和X3各自独立地选自NR5、O、CR6R7；
每个R5各自独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基；所述烷基、环烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、氰基、羟基、NH2和COOH的基团取代；
R6和R7各自独立地选自H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基；所述烷基、烷氧基任选地被1-3个选自氘、卤素、氰基、羟基、NH2和COOH的基团取代；
可选地，R6和R7形成＝O；
未定义基团如前述第一、第二或第三技术所述。
作为本发明的第五技术方案，式(I)、式(II)或式(III)的化合物，其立体异构体、氘代物、共晶、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中，
Cy为
Figure BDA0003232284550000131
Figure BDA0003232284550000132
Figure BDA0003232284550000133
所述Cy任选地被1-3个R8取代；
m1和m2各自独立地为0、1或2，且不同时为0也不同时为2；
m3为0、1或2；
m4为0或1；
p为1、2或3；
D1为O、NRC或C(RC)2；
D2为NH、O或S；
Q为O、S、CH2或NH；
G为CH2或NH；
每个Rc为R8，且有两个位于相邻环原子上的Rc与它们连接的环原子一起形成3-6元环烷基或含有一个N原子的5-6元杂环烷基；
每个R8各自独立地选自H、卤素、氰基、羟基、NH2、-COOH、C1-4烷基、-CONH2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2；
或者Cy为
Figure BDA0003232284550000134
所述Cy被1-3个R9取代；
每个R9各自独立地选自卤素、氰基、羟基、NH2、-COOH、C1-4烷基、-C1-4烷基-C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONHC1-4烷基、-CON(C1-4烷基)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2
未定义基团如前述第一、二、三或四技术方案所述。
作为本发明的第六技术方案，式(I)、式(II)或式(III)的化合物，其立体异构体、氘代物、共晶、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中，Cy为任选地被1-3个R8取代以下结构之一：
Figure BDA0003232284550000141
每个R8各自独立地选自H、卤素、氰基、羟基、NH2、-COOH、C1-4烷基、-CONH2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2；或者
Cy为被1-3个R9取代的
Figure BDA0003232284550000142
每个R9各自独立地选自卤素、氰基、羟基、NH2、-COOH、C1-4烷基、-C1-4烷基-C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONHC1-4烷基、-CON(C1-4烷基)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2。
作为本发明的第七技术方案，式(I)、式(II)或式(III)的化合物，其立体异构体、氘代物、共晶、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中，
Figure BDA0003232284550000143
选自以下结构之一：
Figure BDA0003232284550000144
本发明式(I)、式(II)或式(III)的化合物，各基团除明确标示连接位点外，可以通过基团上的任意碳原子或杂原子进行连接，例如Cy为
Figure BDA0003232284550000151
时，Cy可以通过杂环上的碳原子或氮原子与W连接，也可以通过螺环烷基上的碳原子与W连接。
作为本发明的第八技术方案，式(I)、式(II)或式(III)的化合物，其立体异构体、氘代物、共晶、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自以下结构之一：
Figure BDA0003232284550000161
Figure BDA0003232284550000171
作为本发明的第九技术方案，式(I)、(II)或式(III)的化合物，其立体异构体、氘代物、共晶、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自以下结构之一：
Figure BDA0003232284550000181
Figure BDA0003232284550000191
本发明还提供了第十技术方案，提供了一种式(I')或(II')的化合物，其立体异构体、氘代物、共晶、溶剂化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0003232284550000192
在一些实施方式中，所述化合物具有式(Ia)、或(IIa)的结构：
Figure BDA0003232284550000193
在式(I')、(Ia)、(II')或(IIa)中，Cy为含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-12元并环杂环、5-12元螺环杂环或者5-12元单环杂环，所述并环杂环、螺环杂环和单环杂环任选地被1-3个选自氘、＝O、卤素、氰基、羟基、NH2、-COOH、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、C1-6烷氧烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-COC1-4烷基、-COOC1-4烷基、-CONH2、-CONHC1-4烷基、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOC1-4烷基、-S(O)C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基、-S(O)NH2、-S(O)NHC1-4烷基、-S(O)N(C1-4烷基)2、-S(O)2NH2、-S(O)2NHC1-4烷基、和-S(O)2N(C1-4烷基)2的基团取代；
在一些具体实施方案中，Cy为含有1-3个选自N、S、O杂原子的6-10元并环杂环或8-10元螺环杂环或6-8元单环杂环，所述并环杂环、螺环杂环和单环杂环任选地被1-3个选自H、卤素、氰基、羟基、NH2、-COOH、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CONH2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2的基团取代；
在一些具体实施方案中，Cy为含有1-3个选自N、S、O杂原子的6-8元单环杂环，所述单环杂环任选地被1-3个选自H、卤素、氰基、羟基、NH2、-COOH、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CONH2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2的基团取代；
在一些具体实施方案中，Cy为
Figure BDA0003232284550000201
Cy任选地被1-3个选自H、卤素、氰基、羟基、NH2、-COOH、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CONH2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2的基团取代；
W为C(＝O)、C(＝S)、C(＝N-RW)、S(＝O)或S(＝O)2，RW为OH、CN、或C1-4烷基；
在一些具体实施方案中，W为C(＝O)；
M为NRM或O，RM为H、C1-4烷基或C3-6环烷基；
在一些具体实施方案中，M为NH；
R1、R2和R3各自独立地选自H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基和杂环任选地被1-3个选自卤素、C1-4烷基、氰基、羟基、NH2和-COOH的基团取代；
可选地，R1和R2与它们连接的碳原子形成C3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环，所述环烷基或杂环任选地被1-3个选自＝O、卤素、氰基、羟基、NH2、-COOH、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基的基团取代；
在一些具体实施方案中，R1、R2和R3各自独立地选自H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基和C2-6炔基，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基任选地被1-3个选自卤素、C1-4烷基、氰基、羟基、NH2和COOH的基团取代；
可选地，R1和R2与它们连接的碳原子形成C3-6环烷基，所述环烷基任选地被1-3个选自卤素、氰基、羟基、NH2、COOH、C1-4烷基的基团取代；
在一些具体实施方案中，R1、R2和R3各自独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基，所述烷基、烷氧基任选地被1-3个选自卤素、氰基、羟基、NH2和COOH的基团取代；
A为
Figure BDA0003232284550000211
苯环或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-10元杂环，环A任选地被1-3个RA取代；
*表示与烷基碳连接端；
环B为C3-12碳环或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环；
在一些具体实施方案中，A为
Figure BDA0003232284550000212
每个RA各自独立地选自H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、氰基、羟基、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-COOH、-COC1-4烷基、-COOC1-4烷基、-CONHC1-4烷基、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOC1-4烷基、和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环；RA中的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基和杂环基团任选地被1-3个选自氘、卤素、氰基、羟基、NH2和-COOH的基团取代；
在一些具体实施方案中，RA选自H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、氰基、羟基、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-COOH、-COC1-4烷基、-COOC1-4烷基、-CONHC1-4烷基、-CON(C1-4烷基)2、和-NHCOC1-4烷基；
在一些具体实施方案中，RA选自H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、氰基、羟基、和NH2；
Y1和Y2各自独立地选自CR4、N；
每个R4各自独立地选自H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-SC1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、氰基、羟基、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-COOH、-COC1-4烷基、-COOC1-4烷基、-CONHC1-4烷基、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOC1-4烷基、和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环；R4中的烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基团任选地被1-3个选自氘、卤素、氰基、羟基、NH2和-COOH的基团取代；
在一些具体实施方案中，每个R4各自独立地选自H、卤素、C1-4烷基、-SC1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、氰基、羟基、NH2；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、氰基、羟基、NH2和COOH的基团取代；
在一些具体实施方案中，每个R4各自独立地选自H、卤素、C1-4烷基、氰基、羟基、NH2；所述烷基任选地被1-3个选自卤素、氰基、羟基、NH2和COOH的基团取代；
在一些具体实施方案中，R4为H；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地选自键、NR5、O、CR6R7、S(O)、S(O)2、和S，且X2、X3、X4和X5不同时为键；
在一些具体实施方案中，X1为键、NR5、O、CR6R7、S(O)、S(O)2、或S；
X2、X4独立地为键、O、NR5或CR6R7；
X3、X5独立地为键、O、NR5或CR6R7；
在一些具体实施方案中，X1为NR5；
X2、X4独立地为键、O或CR6R7；
X3、X5独立地为键、NR5或CR6R7；
每个R5各自独立地选自H、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环，所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环任选地被1-3个选自氘、卤素、氰基、羟基、NH2和-COOH的基团取代；
在一些具体实施方案中，每个R5各自独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-6元杂环烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环任选地被1-3个选自氘、卤素、氰基、羟基、NH2和-COOH的基团取代；
每个R6和R7各自独立地选自H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、氰基、羟基、NH2、-COOH、和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基和杂环任选地被1-3个选自氘、卤素、氰基、羟基、NH2和-COOH的基团取代；
可选地，R6和R7形成＝O；
在一些具体实施方案中，每个R6和R7各自独立地选自H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、氰基、羟基、NH2和COOH的基团取代；
可选地，R6和R7形成＝O；
在一些具体实施方案中，每个R6和R7各自独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基；所述烷基、烷氧基任选地被1-3个选自卤素、氰基、羟基、NH2和COOH的基团取代；
可选地，R6和R7形成＝O；
S1和S2各自独立地为0-3的整数，且不同时为0；
在一些具体实施方案中，S1和S2各自独立地为1或2；
在一些具体实施方案中，
Figure BDA0003232284550000231
选自以下结构之一：
Figure BDA0003232284550000232
R5、R6和R7如前述定义。
作为本发明的更具体的第十一技术方案，式(I')或(Ia)的化合物，其立体异构体、氘代物、共晶、溶剂化物或药学上可接受的盐，
Figure BDA0003232284550000233
其中，Cy为含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-12元并环杂环、5-12元螺环杂环或者5-12元单环杂环，所述并环杂环、螺环杂环和单环杂环任选地被1-3个选自氘、＝O、卤素、氰基、羟基、NH2、-COOH、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、C1-6烷氧烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-COC1-4烷基、-COOC1-4烷基、-CONH2、-CONHC1-4烷基、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOC1-4烷基、-S(O)C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基、-S(O)NH2、-S(O)NHC1-4烷基、-S(O)N(C1-4烷基)2、-S(O)2NH2、-S(O)2NHC1-4烷基、和-S(O)2N(C1-4烷基)2的基团取代；
W为C(＝O)、C(＝S)、C(＝N-RW)、S(＝O)或S(＝O)2；
M为NRM或O；
RW为OH、CN、或C1-4烷基；
RM为H、C1-4烷基或C3-6环烷基；
R1、R2和R3各自独立地选自H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基和杂环任选地被1-3个选自卤素、C1-4烷基、氰基、羟基、NH2和-COOH的基团取代；
可选地，R1和R2与它们连接的碳原子形成C3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环，所述环烷基或杂环任选地被1-3个选自＝O、卤素、氰基、羟基、NH2、-COOH、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基的基团取代；
A为
Figure BDA0003232284550000241
苯环或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-10元杂环，环A任选地被1-3个RA取代；
*表示与烷基碳连接端；
环B为C3-12碳环或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环；
每个RA各自独立地选自H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、氰基、羟基、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-COOH、-COC1-4烷基、-COOC1-4烷基、-CONHC1-4烷基、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOC1-4烷基、和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环；RA中的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基和杂环基团任选地被1-3个选自氘、卤素、氰基、羟基、NH2和-COOH的基团取代；
Y1和Y2各自独立地选自CR4、N；
每个R4各自独立地选自H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-SC1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、氰基、羟基、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-COOH、-COC1-4烷基、-COOC1-4烷基、-CONHC1-4烷基、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOC1-4烷基、和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环；R4中的烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基团任选地被1-3个选自氘、卤素、氰基、羟基、NH2和-COOH的基团取代；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地选自键、NR5、O、CR6R7、S(O)、S(O)2、和S，且X2、X3、X4和X5不同时为键；
每个R5各自独立地选自H、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环，所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环任选地被1-3个选自氘、卤素、氰基、羟基、NH2和-COOH的基团取代；
每个R6和R7各自独立地选自H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、氰基、羟基、NH2、-COOH、和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基和杂环任选地被1-3个选自氘、卤素、氰基、羟基、NH2和-COOH的基团取代；
可选地，R6和R7形成＝O；
S1和S2各自独立地为0-3的整数，且不同时为0。
作为本发明的第十二技术方案，式(Ia)或(I')的化合物，其立体异构体、氘代物、共晶、溶剂化物或药学上可接受的盐，所述化合物具有式(II')或(IIa)的结构：
Figure BDA0003232284550000251
其中，Cy为含有1-3个选自N、S、O杂原子的6-10元并环杂环或8-10元螺环杂环或6-8元单环杂环，所述并环杂环、螺环杂环和单环杂环任选地被1-3个选自H、卤素、氰基、羟基、NH2、-COOH、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CONH2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2的基团取代；
R1、R2和R3各自独立地选自H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基和C2-6炔基，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基任选地被1-3个选自卤素、C1-4烷基、氰基、羟基、NH2和COOH的基团取代；
可选地，R1和R2与它们连接的碳原子形成C3-6环烷基，所述环烷基任选地被1-3个选自卤素、氰基、羟基、NH2、COOH、C1-4烷基的基团取代；
RA选自H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、氰基、羟基、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-COOH、-COC1-4烷基、-COOC1-4烷基、-CONHC1-4烷基、-CON(C1-4烷基)2、和-NHCOC1-4烷基；
Y1和Y2各自独立地选自CR4、N；
每个R4各自独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-SC1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、氰基、羟基、NH2；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、氰基、羟基、NH2和COOH的基团取代；
X1为键、NR5、O、CR6R7、S(O)、S(O)2、或S；
X2、X4独立地为键、O、NR5或CR6R7；
X3、X5独立地为键、O、NR5或CR6R7；
每个R5各自独立地选自H、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环，所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环任选地被1-3个选自氘、卤素、氰基、羟基、NH2和-COOH的基团取代；
每个R6和R7各自独立地选自H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、氰基、羟基、NH2和COOH的基团取代；
可选地，R6和R7形成＝O；
S1和S2各自独立地为1或2；
未定义基团如第十技术方案所述。
作为本发明的第十三技术方案，式(IIa)或式(II')的化合物，其立体异构体、氘代物、共晶、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中，
Cy为含有1-3个选自N、S、O杂原子的6-8元单环杂环，所述单环杂环任选地被1-3个选自H、卤素、氰基、羟基、NH2、-COOH、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CONH2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2的基团取代；
R1、R2和R3各自独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基，所述烷基、烷氧基任选地被1-3个选自卤素、氰基、羟基、NH2和COOH的基团取代；
RA选自H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、氰基、羟基、和NH2；
Y1和Y2各自独立地选自CR4、N；
每个R4各自独立地选自H、卤素、C1-4烷基、氰基、羟基、NH2；所述烷基任选地被1-3个选自卤素、氰基、羟基、NH2和COOH的基团取代；
X1为NR5；
X2、X4独立地为键、O或CR6R7；
X3、X5独立地为键、NR5或CR6R7；
每个R5各自独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-6元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环任选地被1-3个选自氘、卤素、氰基、羟基、NH2和-COOH的基团取代；
每个R6和R7各自独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基；所述烷基、烷氧基任选地被1-3个选自卤素、氰基、羟基、NH2和COOH的基团取代；
可选地，R6和R7形成＝O；
S1和S2各自独立地为1或2；
未定义基团如第十一或第十二技术方案所述。
作为本发明的第十四技术方案，式(II)或式(II')的化合物，其立体异构体、氘代物、共晶、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中，Cy为
Figure BDA0003232284550000271
Cy任选地被1-3个选自H、卤素、氰基、羟基、NH2、-COOH、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CONH2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2的基团取代；
未定义基团如第十一、第十二或第十三技术方案所述。
作为本发明的第十五技术方案，式(IIa)或式(II')的化合物，其立体异构体、氘代物、共晶、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中，
Figure BDA0003232284550000272
选自以下结构之一：
Figure BDA0003232284550000273
每个R5各自独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-6元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环任选地被1-3个选自氘、卤素、氰基、羟基、NH2和-COOH的基团取代；
每个R6和R7各自独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基；所述烷基、烷氧基任选地被1-3个选自卤素、氰基、羟基、NH2和COOH的基团取代；
可选地，R6和R7形成＝O；
未定义基团如第十一、第十二、第十三或第十四技术方案所述。
作为本发明的第十六技术方案，式(Ia)或(I')的化合物，其立体异构体、氘代物、共晶、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自以下结构之一：
Figure BDA0003232284550000281
作为本发明的第十七技术方案，式(Ia)或(I')的化合物，其立体异构体、氘代物、共晶、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自以下结构之一：
Figure BDA0003232284550000291
作为本发明的第十八技术方案，本发明还提供了一种药物组合物，其含有第一至第十七技术方案中任意一项所述的化合物，其立体异构体、氘代物、共晶、溶剂化物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本发明还进一步提供了第一至第十七任意一项技术方案所述的化合物，其立体异构体、氘代物、共晶、溶剂化物或药学上可接受的盐，或者第十八技术方案所述的组合物在制备治疗二肽基肽酶1介导的疾病的药物中的用途。
更进一步地，所述二肽基肽酶1介导的疾病选自气道阻塞性疾病、支气管扩张、囊性纤维化、哮喘、肺气肿和慢性阻塞性肺病等。
合成路线
本领域技术人员可以结合已知的有机合成技术制备本发明的化合物，其起始原料为市售化学品和(或)化学文献中所述的化合物。“市售化学品”是从正规商业来源获得的，供应商包括：泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、南京药石、药明康德和百灵威科技等公司。
本领域的参考书和专著，详细介绍了可用于制备本文所述化合物的反应物的合成，或提供了描述该制备方法的文章以供参考。这些参考书和专著包括：“SyntheticOrganic Chemistry”,John Wiley&Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler et al.,“OrganicFunctional Group Preparations,”2nd Ed.,Academic Press,New York,1983；H.O.House,“Modern Synthetic Reactions”,2nd Ed.,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,“Heterocyclic Chemistry”,2nd Ed.,John Wiley&Sons,NewYork,1992；J.March,“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms andStructure”,4th Ed.,Wiley-Interscience,New York,1992；Fuhrhop,J.and Penzlin G.“Organic Synthesis:Concepts,Methods,Starting Materials”,Second,Revised andEnlarged Edition(1994)John Wiley&Sons ISBN:3-527-29074-5；Hoffman,R.V.“OrganicChemistry,An Intermediate Text”(1996)Oxford University Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C.“Comprehensive Organic Transformations:A Guide toFunctional Group Preparations”2nd Edition(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J.“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure”4thEdition(1992)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(editor)“ModernCarbonyl Chemistry”(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S.“Patai’s1992Guide to the Chemistry of Functional Groups”(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G.“Organic Chemistry”7th Edition(2000)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,“Intermediate Organic Chemistry”2ndEdition(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；“Industrial OrganicChemicals:Starting Materials and Intermediates:An Ullmann’s Encyclopedia”(1999)John Wiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,in 8volumes；“Organic Reactions”(1942-2000)John Wiley&Sons,in over 55volumes；and“Chemistry of FunctionalGroups”John Wiley&Sons,in 73volumes.
通过美国化学会化学文摘社制备的已知化学物质的索引，可以选择性地识别特定和类似的反应物，这些索引可在大多数公共图书馆和大学图书馆以及在线获得。已知但在目录中不可商购的化学品可选地由定制化学合成工厂制备，其中许多标准化学供应工厂(例如，上面列出的那些)提供定制合成服务。制备和选择本文所述化合物的药用盐的参考文献是P.H.Stahl&C.G.Wermuth“Handbook of Pharmaceutical Salts”,VerlagHelvetica Chimica Acta,Zurich,2002.
术语
“卤素”在本文中是指F、Cl、Br、I、或者它们的同位素。
“卤代”或“卤素取代”是指被一个以上选自F、Cl、Br、I、或者它们的同位素取代，卤素取代基数量的上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，卤素取代基数量为1至该上限之间的任意整数，当卤素取代基数量大于1时，可以是相同或不同的卤素进行取代。
“氘代”是指烷基、环烷基、亚烷基、芳基、杂芳基、烯基、炔基等基团上的氢原子被至少一个同位素氘取代的情形，氘代的数量上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，氘代数量为1至该上限之间的任意整数，优选1-20个氘原子取代，更优选为1-10个氘原子取代，更优选为1-6个氘原子取代，进一步优选为1-3个氘原子取代。
“烷基”是指一价的直链或支链饱和脂肪族烃基，无特殊说明时，为1至20个碳原子的烷基，优选为1至8个碳原子的烷基，更优选为1至6个碳原子的烷基，进一步优选为1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体。
“亚烷基”是指二价的直链和支链饱和烷基。亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基等。
“烯基”是指具有至少一个双键的一价不饱和脂族基团，包括直链和支链基团。例如，术语“烯基”包括直链烯基(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)和支链烯基。
“亚烯基”是指具有至少一个双键的二价不饱和脂族基团，包括直链和支链基团。
“炔基”是指具有至少一个三键的一价不饱和脂族基团，包括直链和支链基团。例如，“炔基”包括直链炔基(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)和支链炔基。术语“C2-C6”包括含有二至六个碳原子的炔基。
“亚炔基”是指具有至少一个三键的二价不饱和脂族基团，包括直链和支链基团。
“环烷基”是指一价饱和的、取代或未取代的碳环烃基，无特殊说明时，通常有3至12个碳原子，优选有3-6个碳原子，进一步优选有3-4个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。
“亚环烷基”是指二价饱和的、取代或未取代的环烷基，非限制性实施例包括
Figure BDA0003232284550000311
Figure BDA0003232284550000312
“碳环”或“碳环基”是指取代或未取代、饱和或不饱和、芳香或非芳香的碳环基团，包括单环碳环和双环桥环、双环并环、双环螺环、以及三环以上多元环等，通常有3至14个碳原子，优选有3-12个碳原子，更优选有6-8个碳原子或有3-6个碳原子。非限制性实施例中，单环碳环包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或苯基等，双环桥环例如
Figure BDA0003232284550000313
等，双环并环例如
Figure BDA0003232284550000314
和
Figure BDA0003232284550000321
等，双环螺环例如
Figure BDA0003232284550000322
等，三环例如
Figure BDA0003232284550000323
等。
“杂环”或“杂环基”是指取代或未取代、饱和或不饱和、芳香环或者非芳香的杂环，未特殊限定时，包含1至5个选自N、O或S的杂原子，优选含有1至4个杂原子，更优选含有1-3个杂原子，包括单环杂环、双环桥杂环、双环并杂环和双环螺杂环，以及三环以上杂环等。优选3至15元杂环，更优选为4-14元杂环，更优选为4-10元杂环、5-12元杂环，进一步优选5-8元杂环、5-6元杂环。杂环基的环原子N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、哌嗪基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、噁唑基、二氢噁唑基、四氢噁唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基、
Figure BDA0003232284550000324
Figure BDA0003232284550000325
Figure BDA0003232284550000331
等。
“亚杂环基”是指取代或未取代、饱和或不饱和、芳香或者非芳香的二价杂环基团。非限制性实施例包括
Figure BDA0003232284550000332
等。
“芳基”是指具有芳香性的基团，包括可包含0至4个N、S、O杂原子的5-和6-元单环芳族基团，以及具有至少一个芳环的多环系统。其概念包括芳香碳环和杂芳环，例如苯基、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、恶唑、异恶唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。多环芳基(三环或双环)例如萘、苯并恶唑、苯并二恶唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亚甲二氧基苯、喹啉、异喹啉、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、脱氮嘌呤、或中氮茚。在环结构中具有杂原子的那些芳基也可称为“芳基杂环”、“杂芳基”或“杂芳环”。
“螺环”是指两个环共用一个原子的结合方式，如
Figure BDA0003232284550000333
Figure BDA0003232284550000334
“并环”或“稠环”是指两个环共用两个原子的结合方式，如
Figure BDA0003232284550000335
Figure BDA0003232284550000336
“桥环”是指两个环共用三个及以上原子的结合方式，如
Figure BDA0003232284550000341
Figure BDA0003232284550000342
“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基等。
“卤代烷氧基”是指-O-卤代烷基。非限制性实施例包括一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙基氧基等。
“烷基氨基”或“烷氨基”是指被单个或两个烷基取代的氨基，也写作-N-(烷基)2或-NH-烷基，后者也写作单烷基氨基。非限制实施例包括二甲氨基、单甲基氨基、二乙氨基、单乙氨基等。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物或其立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶，与其他组成成分的混合物，其中其他组分包含生理学/药学上可接受的载体和/赋形剂。
“载体”指的是：不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性，并能改变药物进入人体的方式和在体内的分布、控制药物的释放速度并将药物输送到靶向器官的体系，非限制性的实例包括微囊与微球、纳米粒、脂质体等。
“赋形剂”指的是：其本身并非治疗剂，用作稀释剂、辅料、粘合剂和/或媒介物，用于添加至药物组合物中以改善其处置或储存性质或允许或促进化合物或药物组合物形成用于给药的单位剂型。如本领域技术人员所已知的，药用赋形剂可提供各种功能且可描述为润湿剂、缓冲剂、助悬剂、润滑剂、乳化剂、崩解剂、吸收剂、防腐剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂及甜味剂。药用赋形剂的实例包括但不限于：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉及马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素及交联羧甲基纤维素(例如交联羧甲基纤维素钠)；(4)黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液(Ringer’s solution)；(19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；及(22)其他用于药物制剂中的无毒相容物质。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“溶剂化物”指本发明化合物或其盐与分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂形成的物质。当溶剂为水时，则为水合物。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
具体实施方式
以下将通过实施例对本发明的内容进行详细描述。实施例中未注明具体条件的，按照常规条件的实验方法进行。所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不能理解为本发明的内容仅限于所举实例。本领域常规技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
检测方法
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
简写说明：
TEMPO：2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物
Pd(dppf)Cl2：1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)
TBSCl：叔丁基二甲基氯硅烷
PE：石油醚
EA：乙酸乙酯
TBAF:四丁基氟化铵
DIPEA:N,N-二异丙基乙胺
HATU:2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
伯吉斯试剂：(甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基氢氧化铵，内盐
X-Phos：2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
LDA:二异丙基氨基锂。
INT-1：(S)-2-氨基-3-(4-(3-甲基-2-氧代-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)丙腈
(S)-2-amino-3-(4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)propanenitrile
Figure BDA0003232284550000361
INT-1由1a为原料参考WO2015110826A1的方法来制备。
INT-2:(S)-2-氨基-3-(2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)丙腈
(S)-2-amino-3-(2-fluoro-4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)propanenitrile
Figure BDA0003232284550000371
第一步：(S)-叔丁基(1-氰基-2-(2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酸酯(2c)
(S)-tert-butyl(1-cyano-2-(2-fluoro-4-(3-methyl-2-oxo-2,3–dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamate(2c)
将1b(0.29g，0.85mmol，合成方法参考WO 2016016242 A1)溶于1,4-二氧六环(10mL)，水(0.4mL)中，加入中间体2a(0.35g,1.27mmol)，碳酸钾(0.24g,1.70mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(70mg,0.09mmol)，加完后90℃反应3h。冷却至室温，加入饱和氯化钠水溶液(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,残留物用硅胶柱色谱分离提纯(PE：EA(v/v)＝4:1)得到标题化合物2c(白色固体，0.34g,99.0％)。
LC-MS(ESI):m/z＝412.1[M+H]+.
第二步：(S)-2-氨基-3-(2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)丙腈(INT-2)
(S)-2-amino-3-(2-fluoro-4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)propanenitrile(INT-2)
将2c(0.34g，0.83mmol)溶于甲酸(5mL)中,加完后室温反应过夜。浓缩至干，加入乙酸乙酯(25mL)，滴加饱和碳酸氢钠水溶液调至pH值为8左右,分出有机层，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,得到粗产物标题化合物INT-2(淡黄色固体，0.21g,69.5％)。
LC-MS(ESI):m/z＝312.1[M+H]+.
INT-3:(2S，6R)-2-(((苄氧基)甲基)-6-羟基-1,4-氧杂庚烷-4-羧酸叔丁酯
tert-butyl(2S,6R)-2-((benzyloxy)methyl)-6-hydroxy-1,4-oxazepane-4-carboxylate
Figure BDA0003232284550000381
第一步：(2S，6R)-2-((苄氧基)甲基)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4-甲苯磺酰基-1,4-氧杂氮杂环庚烷(3b)
(2S,6R)-2-((benzyloxy)methyl)-6-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-4-tosyl-1,4-oxazepane(3b)
将3a(1.3g,3.32mmol,制备方法参考文献Eur.J.Org.Chem.2007,2107–2113(DOI:10.1002/ejoc.200700011))溶于二氯甲烷(20mL)中，加入咪唑(0.9g,13.38mmol)和TBSCl(1.0g,6.64mmol)，室温反应3h后，加入水(30mL)，DCM(20mLx3)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(PE:EA＝10:1-4:1)纯化，得无色油状物3b(1.01g，产率60％)。
第二步：(2S，6R)-2-((苄氧基)甲基)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷(3c)
(2S,6R)-2-((benzyloxy)methyl)-6-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-1,4-oxazepane(3c)
将3b(0.3g,0.59mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入镁屑(2.36g,97.08mmol)，50℃下超声2h后，室温反应16h，过滤，浓缩得无色油状物3c(0.2g,产率96％)直接下一步。
第三步：(2S，6R)2-((苄氧基)甲基)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯(3d)
Methyl(2S,6R)-tert-butyl 2-((benzyloxy)methyl)-6-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-1,4-oxazepane-4-carboxylate(3d)
将3c(0.2g,0.57mmol)溶于DCM(10mL)中，依次加入三乙胺(0.087g,0.85mmol)，TBSCl(0.37g,1.71mmol)，氮气保护下，室温反应2小时后，浓缩干，柱层析(PE:EA＝10:1-4:1)纯化，得无色油状物3d(0.13g，产率50％)。
第四步：(2S，6R)-2-(((苄氧基)甲基)-6-羟基-1,4-氧杂庚烷-4-羧酸叔丁酯(INT-3)
tert-butyl(2S,6R)-2-((benzyloxy)methyl)-6-hydroxy-1,4-oxazepane-4-carboxylate
将化合物3d(10g,22.1mmol)加入TFBA的四氢呋喃溶液中(100ml,1.0mol/L),40℃搅拌2小时后，浓缩部分四氢呋喃，残余物加入乙酸乙酯(200ml)，水洗(50ml)，稀盐酸(50ml,0.5mol/L)洗，水(50ml)洗，饱和食盐水(50ml)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得INT-3(6.2g,83.2％)
LC-MS(ESI):m/z＝282.0[M+H-56]+.
INT-4：叔丁基(S)-(1-氰基-2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸酯
tert-butyl(S)-(1-cyano-2-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)ethyl)carbamate
Figure BDA0003232284550000391
化合物2a(2.0g，5.8mmol,制备方法参考WO2016016242)溶于乙二醇二甲醚(40ml)中，加入联硼酸频那醇酯(2.23g，8.7mmol)，乙酸钾(1.70g，17.4mmol)，Pd(dppf)Cl2(423.1mg，0.58mmol)加完升温至90℃反应3小时，反应完毕过滤，滤液浓缩，所得残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂比例石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～10:1)，得INT-4，白色固体(2.1g，产率92.1％)。
LCMS m/z＝335.2[M+1-56]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,1H),7.50(d,1H),7.29(d,1H),4.99(d,1H),4.82(s,1H),3.18-3.16(m,2H),1.42(s,9H),1.34(s,12H).
实施例1
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)-6,6-二氟-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺(化合物1)
(S)-N-((S)-1-cyano-2-(4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)-6,6-difluoro-1,4-oxazepane-2-carboxamide(compound 1)
Figure BDA0003232284550000401
第一步：(S)-2-((苄氧基)甲基)-6,6-二氟-4-对甲苯磺酰基-1,4-氧杂氮杂环庚烷(1B)
(S)-2-((benzyloxy)methyl)-6,6-difluoro-4-tosyl-1,4-oxazepane(1B)
将1A(0.33g，0.85mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃，加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(1.50g,6.80mmol)，加完后室温反应过夜。冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝5:1)得到标题化合物1B，无色液体(0.30g,85.8％)。
LC-MS(ESI):m/z＝412.0[M+H]+.
第二步：(S)-2-((苄氧基)甲基)-6,6-二氟-1,4-氧杂氮杂环庚烷(1C)
(S)-2-((benzyloxy)methyl)-6,6-difluoro-1,4-oxazepane(1C)
将1B(0.30g，0.83mmol)溶于甲醇(10mL)中,加入镁(0.09g，3.65mmol)，加完后50℃超声反应2h后，室温反应过夜。浓缩至干，加入饱和氯化铵水溶液(50mL)，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,得到标题化合物1C，淡黄色液体(0.19g,100％)，直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝258.2[M+H]+.
第三步：(S)-2-((苄氧基)甲基)-6,6-二氟-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(1D)
tert-butyl(S)-2-((benzyloxy)methyl)-6,6-difluoro-1,4-oxazepane-4-carboxylate(1D)
将1C(0.19g，0.77mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中,加入三乙胺(0.24g,2.34mmol)，碳酸二叔丁酯(0.26g,1.17mmol),加完后室温反应过夜。滴加饱和氯化铵水溶液调至中性，加入(30mL)饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并后的有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝8:1)得到标题化合物1D，无色液体(0.18g,64.6％)。
LC-MS(ESI):m/z＝302.1[M-57+H]+.
第四步：(S)-6,6-二氟-2-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(1E)
tert-butyl(S)-6,6-difluoro-2-(hydroxymethyl)-1,4-oxazepane-4-carboxylate(1E)
将1D(0.18g，0.50mmol)溶于甲醇(10mL)中,加入钯碳(90mg,10％w/w),置换氢气三次，室温反应过夜。过滤，浓缩至干，得到标题化合物1E，无色液体(0.13g,97.3％),直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝212.1[M-57+H]+.
第五步：(S)-4-(叔丁氧羰基)-6,6-二氟-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酸(1F)
(S)-4-(tert-butoxycarbonyl)-6,6-difluoro-1,4-oxazepane-2-carboxylicacid(1F)
将1E(0.13g，0.49mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，水(5mL)中,冷却至0℃，加入二乙酰氧基碘苯(0.32g，0.98mmol)，2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(8mg，0.05mmol)，加完后室温反应过夜。滴加甲醇(2mL),搅拌10min，分出有机层，水层用二氯甲烷：甲醇(v/v)＝5:1(20mL×3)萃取，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,得到标题化合物1F，黄色液体(0.13g,94.3％)。
LC-MS(ESI):m/z＝226.1[M-57+H]+.
第六步：(S)-2-(((S)-1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-6,6-二氟-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(1G)
tert-butyl(S)-2-(((S)-1-cyano-2-(4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)-6,6-difluoro-1,4-oxazepane-4-carboxylate(1G)
将1F(0.12g，0.44mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,加入INT-1(0.13g，0.44mmol,制备方法参考WO2015110826A1)，二异丙基乙胺(0.17g,1.32mmol)，N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(0.25g,0.66mmol),加完后室温反应过夜。加入(30mL)饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯(25mL)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液(25mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,得到标题化合物1G，淡黄色固体(0.32g,99.0％),直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝501.1[M-57+H]+.
第七步：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基-6,6-二氟-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺(化合物1)
tert-butyl(S)-N-((S)-1-cyano-2-(4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)-6,6-difluoro-1,4-oxazepane-2-carboxamide(compound1)
将1G(0.32g，0.59mmol)溶于甲酸(2.0mL)中,加完后35℃反应4h。浓缩至干，加入乙酸乙酯(25mL)，滴加饱和碳酸氢钠水溶液调至pH～8,分出有机层，用乙酸乙酯(25mL×2)萃取，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:2)得到标题化合物1(30mg,24.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,2H),7.40–7.28(m,3H),7.13(d,1H),7.04(d,1H),5.16(dt,1H),4.17(m,2H),3.99(m,1H),3.57(dd,1H),3.46(s,3H),3.43–3.31(m,1H),3.28–3.10(m,3H),2.89(dd,1H).
LC-MS(ESI):m/z＝457.1[M+H]+.
实施例2
2(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)-6,6-二氟-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺(化合物2)
(S)-N-((S)-1-cyano-2-(4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)-6,6-difluoro-1,4-oxazepane-2-carboxamide(compound 2)
Figure BDA0003232284550000421
第一步：1-((苄基胺基)甲基)环丙烷-1-醇(2B)
1-((benzylamino)methyl)cyclopropan-1-ol(2B)
将苯甲醛(1.00g，9.4mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入2A(0.98g，11.3mmol)，乙酸(0.57g，9.4mmol),加完后室温反应过夜。加入三乙酰氧基硼氢化钠(7.99g,1.27mmol)，加完后室温反应4h。加入饱和氯化钠水溶液(50mL)，分出有机层，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,得到标题化合物2B，黄色液体(1.20g,71.8％)，直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝178.1[M+H]+.
第二步：(R)-1-(((苄基(环氧乙烷-2-基甲基)氨基)甲基)环丙烷-1-醇(2C)
(R)-1-((benzyl(oxiran-2-ylmethyl)amino)methyl)cyclopropan-1-ol(2C)
将2B(1.00g，5.64mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，加入(S)-(+)-间硝基苯磺酸缩水甘油酯(2.19g,8.46mmol)，碳酸钾(2.34g,16.92mmol),加完后58℃反应3h。冷却至室温，过滤，浓缩,残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝3:1)得到标题化合物2C，白色固体(1.00g,76.0％)。
LC-MS(ESI):m/z＝234.1[M+H]+.
第三步：(S)-(7-苄基-4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-5-基)甲醇(2D)
(S)-(7-benzyl-4-oxa-7-azaspiro[2.5]octan-5-yl)methanol(2D)
将2C(1.00g，4.29mmol)溶于甲醇(5mL)中,加入甲醇钠(0.70g，12.87mmol)，加完后室温反应过夜。加入饱和氯化铵水溶液调至中性，用乙酸乙酯(25mL×2)萃取，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝2:1)得到标题化合物2D，黄色油状物(0.67g,66.9％)。
LC-MS(ESI):m/z＝234.1[M+H]+.
第四步：(S)-5-(羟甲基)-4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-羧酸叔丁酯(2E)
tert-butyl(S)-5-(hydroxymethyl)-4-oxa-7-azaspiro[2.5]octane-7-carboxylate(2E)
将2D(0.67g，2.87mmol)溶于甲醇(10mL)中,加入三乙胺(0.87g,8.61mmol)，碳酸二叔丁酯(0.75g,4.30mmol),钯碳(10％，W/W)(0.67g),加完后置换氢气三次，室温反应过夜。过滤，浓缩,得到标题化合物2E，黄色液体(0.60g,85.9％),直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝188.1[M-57+H]+.
第五步：(S)-7-(叔丁氧羰基)-4--氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸(2F)
(S)-7-(tert-butoxycarbonyl)-4-oxa-7-azaspiro[2.5]octane-5-carboxylicacid(2F)
将2E(0.50g，2.06mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，水(5mL)中,冷却至0℃，加入二乙酰氧基碘苯(1.33g，4.12mmol)，2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(32.2mg，0.21mmol)，加完后室温反应过夜。滴加甲醇(2mL),搅拌10min，分出有机层，水层用二氯甲烷：甲醇(v/v)＝5:1(20mL×3)萃取，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,得到标题化合物2F，黄色液体(0.53g,99.9％)，直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝202.1[M-57+H]+.
第六步：(S)-5-(((S)-1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-羧酸叔丁酯(2G)
tert-butyl(S)-5-(((S)-1-cyano-2-(4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)-4-oxa-7-azaspiro[2.5]octane-7-carboxylate(2G)
将2F(0.86g，3.33mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,加入INT-1(0.65g，2.22mmol,制备方法参考WO2015110826A1)，二异丙基乙胺(0.86g,6.66mmol)，N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(1.27g,3.33mmol),加完后室温反应过夜。加入(30mL)饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯(25mL)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液(25mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝2:1)得到标题2G，淡黄色固体(0.60g,50.8％)。
LC-MS(ESI):m/z＝433.2[M-100+H]+.
第七步：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)-4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰胺(化合物2)
(S)-N-((S)-1-cyano-2-(4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)-4-oxa-7-azaspiro[2.5]octane-5-carboxamide(compound 2)
将2G(0.60g，0.59mmol)溶于甲酸(2.5mL)中,室温反应过夜。浓缩至干，加入乙酸乙酯(20mL)，滴加饱和碳酸氢钠水溶液调至pH为8左右,分出有机层，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝20:1)得到标题化合物2(0.32g,65.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,2H),7.37(d,2H),7.34–7.22(m,2H),6.87(d,1H),5.15(dd,1H),3.52–3.40(s,3H),3.32(m,2H),3.16(t,2H),2.66–2.53(m,1H),2.37–2.07(m,2H),0.90(m,1H),0.80–0.66(m,1H),0.64(m,1H),0.60–0.41(m,1H).
LC-MS(ESI):m/z＝433.2[M+H]+.
实施例3
(2S，6R)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]恶唑-5-基)苯基)乙基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺(化合物3)
(2S,6R)-N-((S)-1-cyano-2-(4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)-6-hydroxy-1,4-oxazepane-2-carboxamide(compound 3)
Figure BDA0003232284550000451
第一步：(2S，6R)6-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯(3A)
(2S,6R)-tert-butyl 6-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2-(hydroxymethyl)-1,4-oxazepane-4-carboxylate(3A)
将3d(0.29g,0.64mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入钯碳(0.1g,10％)，氢气氛围下反应24小时后，过滤，浓缩干，得到无色油状物3A(0.2g，产率86％)。
第二步：(2S，6R)-4-(叔丁氧羰基)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-羧酸(3B)
(2S,6R)-4-(tert-butoxycarbonyl)-6-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-1,4-oxazepane-2-carboxylic acid(3B)
将3A(0.2g,0.48mmol)溶于丙酮(7mL)中，加入饱和碳酸氢钠(3mL)，溴化钠(0.025g,0.24mmol)，TEMPO(0.004g,0.024mmol)，0℃下加入三氯异氰尿酸(0.25g,1.06mmol)，反应16小时，加入稀盐酸调pH至5-6，加入水(30mL)，二氯甲烷(20mLx3)萃取，水(30mL)洗，饱和氯化钠(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩干，得到黄色油状物3B(0.13g，产率62％)。
第三步：(2S，6R)-叔丁基6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((((S)-1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[[d]恶唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸酯(3C)
(2S,6R)-tert-butyl 6-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2-(((S)-1-cyano-2-(4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)-1,4-oxazepane-4-carboxylate(3C)
将3B(0.2g,0.53mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入INT-1(0.16g,0.53mmol),DIPEA(0.21g,1.59mmol)，HATU(0.26g,0.69mmol)，室温反应1小时，浓缩干，柱层析(PE:EA＝10:1-2:1)纯化，得白色固体3C(0.2g，产率57％)。
LC-MS(ESI):m/z＝551.3[M+1]+
第四步：(2S，6R)-叔丁基2-((((S)-1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[[d]恶唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸酯(3D)
(2S,6R)-tert-butyl 2-(((S)-1-cyano-2-(4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)-6-hydroxy-1,4-oxazepane-4-carboxylate(3D)
将3C(0.2g,0.31mmol)溶于四氢呋喃中(10mL)，加入TBAF(3mL,1mol/L)，室温反应1h，加水(30mL),EA(20mLx3)萃取，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色固体3D(0.13g，产率78％)。
第五步：(2S，6R)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]恶唑-5-基)苯基)乙基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺(化合物3)
(2S,6R)-N-((S)-1-cyano-2-(4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)-6-hydroxy-1,4-oxazepane-2-carboxamide(compound 3)
将3D(0.18g,0.34mmol)溶于甲酸(10mL)中，50℃反应0.5小时，加入碳酸氢钠调pH＝7-8，加水(30mL),DCM(20mLx3)萃取，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(DCM:MeOH＝40:1-10:1)纯化，得到标题化合物3(90mg，产率60％)。
LC-MS(ESI):m/z＝437.1[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03-9.01(m,1H),7.68-7.60(m,3H),7.43-7.38(m,4H),5.68(s,1H),5.05-4.99(m,1H),4.42-4.39(m,1H),4.07-3.97(m,2H),3.64-3.60(m,1H),3.41-3.30(m,5H),3.25-3.09(m,4H),2.87-2.81(m,1H).
实施例4
(2S，6R)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]恶唑-5-基)苯基)乙基)-6-甲氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺(化合物4)
(2S,6R)-N-((S)-1-cyano-2-(4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)-6-methoxy-1,4-oxazepane-2-carboxamide(compound 4)
Figure BDA0003232284550000471
第一步：(2S，6R)-2-(((苄氧基)甲基)-6-甲氧基-4-甲苯磺酰基-1,4-氧杂氮杂环庚烷(4A)
(2S,6R)-2-((benzyloxy)methyl)-6-methoxy-4-tosyl-1,4-oxazepane(4A)
将3a(0.5g,1.28mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，0℃下，加入氢化钠(0.26g,6.4mmol)，搅拌30min后，加入碘甲烷(0.91g,6.4mmol)，室温反应3h后，0℃加入水(30mL)，EA(20mLx3)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得无色油状物4A(0.4g，产率77％)。
第二步：(2S，6R)-2-((苄氧基)甲基)-6-甲氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷(4B)
(2S,6R)-2-((benzyloxy)methyl)-6-methoxy-1,4-oxazepane(4B)
将4A(0.3g,0.74mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入镁屑(2.36g,97.08mmol)，50℃下超声2h后，室温反应16h，过滤，浓缩得白色油状物4B(0.18g,产率96％)直接下一步。
LC-MS(ESI):m/z＝252.3[M+1]+
第三步：(2S，6R)-2-((苄氧基)甲基)-6-甲氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷(4C)
(2S,6R)-tert-butyl 2-((benzyloxy)methyl)-6-methoxy-1,4-oxazepane-4-carboxylate(4C)将4B(0.18g,0.72mmol)溶于DCM(10mL)中，依次加入三乙胺(0.087g,0.85mmol)，TBSCl(0.37g,1.71mmol)，氮气保护下，室温反应2小时后，浓缩干，柱层析(PE:EA＝10:1-4:1)纯化，得无色油状物4C(0.12g，产率47％)。
第四步：(2S，6R)2-(羟甲基)-6-甲氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯(4D)
(2S,6R)-tert-butyl 2-(hydroxymethyl)-6-methoxy-1,4-oxazepane-4-carboxylate(4D)
将4C(0.12g,0.34mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入钯碳(0.1g,10％)，氢气氛围下反应24小时后，过滤，浓缩干，得到无色油状物4D(0.08g，产率86％)。
第五步：(2S，6R)-4-(叔丁氧羰基)-6-甲氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-羧酸(4E)
(2S,6R)-4-(tert-butoxycarbonyl)-6-methoxy-1,4-oxazepane-2-carboxylicacid(4E)
将4D(0.095g,0.3mmol)溶于丙酮(7mL)中，加入饱和碳酸氢钠(3mL)，溴化钠(0.025g,0.24mmol)，TEMPO(0.004g,0.024mmol)，0℃下加入三氯异氰尿酸(0.25g,1.06mmol)，反应16小时，加入稀盐酸调pH至5-6，加入水(30mL)，二氯甲烷(20mLx3)萃取，水(30mL)洗，饱和氯化钠(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩干，得到黄色油状物4E(0.046g，产率44％)。
第六步：(2S，6R)-叔丁基2-((((S)-1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]恶唑-5-基]]
苯基)乙基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸酯(4F)
(2S,6R)-tert-butyl 2-(((S)-1-cyano-2-(4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)-6-methoxy-1,4-oxazepane-4-carboxylate(4F)
将4E(0.046g,0.17mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入INT-1(0.16g,0.53mmol),DIPEA(0.21g,1.59mmol)，HATU(0.26g,0.69mmol)，室温反应1小时，浓缩干，柱层析(PE:EA＝10:1-2:1)纯化，得白色固体4F(0.04g，产率42％)。
LC-MS(ESI):m/z＝495.2[M+1]+
第七步：(2S，6R)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]恶唑-5-基)苯基)乙基)-6-甲氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺(化合物4)
(2S,6R)-N-((S)-1-cyano-2-(4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)-6-methoxy-1,4-oxazepane-2-carboxamide(compound 4)
将4F(0.03g,0.054mmol)溶于甲酸(10mL)中，50℃反应0.5小时，加入碳酸氢钠调pH＝7-8，加水(30mL),DCM(20mLx3)萃取，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(DCM:MeOH＝40:1-10:1)纯化，得到白色固体化合物4(20mg，产率82％)。
LC-MS(ESI):m/z＝451.1[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05-9.03(m,1H),7.68-7.60(m,3H),7.44-7.38(m,4H),5.05-4.99(m,1H),4.34-4.31(m,1H),4.03-3.99(m,1H),3.82-3.76(m,2H),3.41(s,3H),3.38-3.35(m,2H),3.33-3.31(m,4H),3.25-3.09(m,3H),2.87-2.81(m,1H).
实施例5
(2S，6R)-N-((S)-1-氰基-2-(2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]恶唑-5-基)苯基)乙基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺(化合物5)
(2S,6R)-N-((S)-1-cyano-2-(2-fluoro-4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)-6-hydroxy-1,4-oxazepane-2-carboxamide(compound5)
Figure BDA0003232284550000491
以中间体3B和中间体INT-2(制备方法参考文献WO2014140075)为原料，参照化合物3的合成方法合成化合物5。
LC-MS(ESI):m/z＝455.1[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05-9.03(m,1H),7.68-7.39(m,6H),5.58(s,1H),5.07-5.01(m,1H),4.39-4.35(m,1H),4.11-3.97(m,2H),3.63-3.59(m,1H),3.41(s,3H),3.37-3.30(m,4H),3.23-3.16(m,1H),3.10-3.09(m,1H),2.87-2.81(m,1H).
实施例6
(2S，6R)-N-((S)-1-氰基-2-(2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]恶唑-5-基)苯基)乙基)-6-甲氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺(化合物6)
(2S,6R)-N-((S)-1-cyano-2-(2-fluoro-4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)-6-methoxy-1,4-oxazepane-2-carboxamide(compound6)
Figure BDA0003232284550000492
以中间体4E和INT-2为原料，参照化合物4的合成方法合成化合物6。
LC-MS(ESI):m/z＝469.1[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85-8.83(m,1H),7.66-7.20(m,6H),5.07-5.01(m,1H),4.11-4.08(m,1H),4.03-3.99(m,1H),3.67-3.62(m,1H),3.58-3.51(m,1H),3.41(s,3H),3.32-3.26(m,5H),3.23-3.14(m,2H),3.06-3.01(m,1H),2.88-2.84(m,1H),2.51-2.49(m,1H).
实施例7
(S)-6-(((S)-1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基-5-氧杂-8-氮杂螺[2.6]壬烷-6-酰胺(化合物7)
(S)-N-((S)-1-cyano-2-(4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)-5-oxa-8-azaspiro[2.6]nonane-6-carboxamide(compound 7)
Figure BDA0003232284550000501
第一步：(S)-2-((苄氧基)甲基)-6-亚甲基-4-甲苯磺酰基-1,4-氧杂氮杂环庚烷(7B)
(S)-2-((benzyloxy)methyl)-6-methylene-4-tosyl-1,4-oxazepane(7B)
N2保护下将甲基三苯基溴化膦(1.56g，4.37mmol)溶于干燥的四氢呋喃(20mL)中，冷却至-20℃以下，缓慢滴入2.5mol/L正丁基锂正己烷溶液(2.26ml,5.65mmol),滴毕，保持0℃以下搅拌30分钟，滴入1A(1g,2.57mmol)的四氢呋喃溶液(5ml),滴毕，自然升至室温反应。4小时后，将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，过柱得标题化合物7B(0.60g,60.25％)。
LC-MS(ESI):m/z＝388.0[M+H]+.
第二步：(S)-6-((苄氧基)甲基)-8-甲苯磺酰基-5-氧杂-8-氮杂螺[2.6]壬烷(7C)
(S)-6-((benzyloxy)methyl)-8-tosyl-5-oxa-8-azaspiro[2.6]nonane(7C)
N2下将7B(0.60g，1.53mmol)溶于干燥二氯甲烷(10mL)中,冷切至-20℃，滴入二碘甲烷(1.25ml，15.3mmol)，搅拌30分钟后，滴入2mol/L二乙基锌溶液(3ml,6.0mmol)，滴毕，自然升至室温搅拌反应，4小时后，将反应液缓慢加入饱和氯化铵水溶液(50mL)，分出有机相，水相再用二氯甲烷萃取一次，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,柱层析得到标题化合物7C(0.2g,32.2％)。
LC-MS(ESI):m/z＝402.2[M+H]+.
第三步：(S)-6-((苄氧基)甲基)-5-氧杂-8-氮杂螺[2.6]壬烷(7D)
(S)-6-((benzyloxy)methyl)-5-oxa-8-azaspiro[2.6]nonane(7D)
将7C(0.2g,0.5mmol)溶于甲醇(10mL)中,加入镁屑(300mg,12.5mmol),40℃下超声处理6小时，过滤，滤液浓缩得7D(120mg,98.6％)。
LC-MS(ESI):m/z＝248.2[M+H]+.
第四步：叔丁基(S)-6-((苄氧基)甲基)-5-氧杂-8-氮杂螺[2.6]壬烷-8-羧酸酯(7E)
tert-butyl(S)-6-((benzyloxy)methyl)-5-oxa-8-azaspiro[2.6]nonane-8-carboxylate(7E)
将上一步得到的7D(120mg,0.49mmol)加入二氯甲烷(10ml)中，滴入三乙胺(150mg，1.5mmol)，加入二碳酸叔丁酯(218mg,1.0mmol)，室温搅拌反应，4小时后，反应液用二氯甲烷稀释，水洗，稀盐酸洗，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，柱层析得
7E(120mg,72.0％)。
LC-MS(ESI):m/z＝292.2[M-56+H]+.
第五步：叔丁基(S)-6-(羟甲基)-5-氧杂-8-氮杂螺[2.6]壬烷-8-羧酸酯(7F)
tert-butyl(S)-6-(hydroxymethyl)-5-oxa-8-azaspiro[2.6]nonane-8-carboxylate(7F)
将7E(120mg，0.35mmol)加入甲醇(5ml)中,加入钯碳(120mg,10％)，氢气置换3次后，保持氢气下搅拌反应，18小时后，垫少量硅藻土过滤，滤液浓缩得7F(65mg,74.3％)。
LC-MS(ESI):m/z＝202.1[M-56+H]+.
第六步：(S)-8-(叔丁氧羰基)-5-氧杂-8-氮杂螺[2.6]壬烷-6-羧酸(7H)
(S)-8-(tert-butoxycarbonyl)-5-oxa-8-azaspiro[2.6]nonane-6-carboxylicacid(7H)
将7F(65mg,0.45mmol)溶于丙酮(7mL)中，加入饱和碳酸氢钠(3mL)，溴化钠(25mg,0.24mmol)，TEMPO(4mg,0.024mmol)，0℃下加入三氯异氰尿酸(250mg,1.06mmol)，自然升至室温搅拌反应16小时后，加入稀盐酸调pH至5-6，加入水(30mL)，二氯甲烷(20mLx3)萃取，水(30mL)洗，饱和氯化钠(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩干，得到黄色油状物7H(40mg,59.0％)。
LC-MS(ESI):m/z＝216.2[M-56+H]+.
第七步：叔丁基-(S)-6-(((S)-1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基氨基甲酰基-5-氧杂-8-氮杂螺[2.6]壬烷-8-酰胺(7G)
tert-butyl(S)-6-(((S)-1-cyano-2-(4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)-5-oxa-8-azaspiro[2.6]nonane-8-carboxylate(7G)
将7H(40mg,0.15mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入中间体2(160mg,0.53mmol),DIPEA(200mg,1.59mmol)，HATU(260mg,0.69mmol)，室温反应1小时，浓缩干，柱层析(PE:EA＝10:1-2:1)纯化，得白色固体7G(45mg,54.9％)。
LC-MS(ESI):m/z＝491.2[M-56+H]+.
第八步：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基-5-氧杂-8-氮杂螺[2.6]壬烷-6-酰胺(化合物7)
(S)-N-((S)-1-cyano-2-(4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)-5-oxa-8-azaspiro[2.6]nonane-6-carboxamide(conpound7)
将7G(45mg,0.08mmol溶于甲酸(10mL)中，50℃反应0.5小时，加入碳酸氢钠调pH＝7-8，加水(30mL),DCM(20mLx3)萃取，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(DCM:MeOH＝40:1-10:1)纯化，得到化合物7(15mg,42.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,2H),7.40–7.28(m,4H),7.13(d,1H),5.16(dt,1H),4.6(d,1H),3.82-3.57(m,3H),3.45(s,3H),3.22–3.10(m,5H),0.99-0.65(m,4H).
LC-MS(ESI):m/z＝447.2[M+H]+.
实施例8
(2S，6R)-N-((S)-1-氰基-2-(2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]恶唑-5-基)苯基)乙基)-6-氘代甲氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-羧酰胺(化合物8)
(2S,6R)-N-((S)-1-cyano-2-(2-fluoro-4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)-6-(methoxy-d3)-1,4-oxazepane-2-carboxamide(compound 8)
Figure BDA0003232284550000521
第一步：(2S，6R)-2-((苄氧基)甲基)-6-甲氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷(8A)
tert-butyl(2S,6R)-2-((benzyloxy)methyl)-6-(methoxy-d3)-1,4-oxazepane-4-carboxylate(8A)
将INT-3(200mg,0.59mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，0℃下，加入氢化钠(80mg,2.0mmol)，搅拌30min后，滴入氘代碘甲烷(130mg,0.9mmol)，室温反应3h后，0℃加入水(30mL)，EA(20mLx3)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得无色油状物8A(170mg，81.4％)。
LCMS m/z＝355.2[M+1-56]+
第二步：(2S，6R)2-(羟甲基)-6-氘代甲氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯(8B)
(2S,6R)-tert-butyl 2-(hydroxymethyl)-6-(methoxy-d3)-1,4-oxazepane-4-carboxylate(8B)
将8A(170mg,0.48mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入钯碳(0.1g,10％)，氢气置换3次后保持氢气氛围下反应24小时后，过滤，浓缩干，得到无色油状物8B(110mg，产率86.8％)。
LCMS m/z＝265.2[M+1]+
第三步：(2S，6R)-4-(叔丁氧羰基)-6-氘代甲氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-羧酸(8C)
(2S,6R)-4-(tert-butoxycarbonyl)-6-(methoxy-d3)-1,4-oxazepane-2-carboxylic acid(8C)
将8B(110mg,0.41mmol)溶于丙酮(7mL)中，加入饱和碳酸氢钠(3mL)，溴化钠(25mg,0.24mmol)，TEMPO(4mg,0.024mmol)，0℃下加入三氯异氰尿酸(250mg,1.06mmol)，反应16小时，加入稀盐酸调pH至5-6，加入水(30mL)，二氯甲烷(20mLx3)萃取，水(30mL)洗，饱和氯化钠(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩干，得到黄色油状物8C(90mg，产率78.9％)。
LCMS m/z＝279.2[M+1-56]+
第四步：(2S，6R)-叔丁基2-((((S)-1-氰基-2-(2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]恶唑-5-基]]苯基)乙基)氨基甲酰基)-6-氘代甲氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸酯(8D)
tert-butyl(2S,6R)-2-(((S)-1-cyano-2-(2-fluoro-4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)-6-(methoxy-d3)-1,4-oxazepane-4-carboxylate(8D)
将8C(90mg,0.32mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入INT-2(160mg,0.53mmol),DIPEA(210mg,1.59mmol)，HATU(260mg,0.69mmol)，室温反应1小时，浓缩干，柱层析(PE:EA＝10:1-2:1)纯化，得白色固体8D(130mg，71.1％)。
LCMS m/z＝516.2[M+1-56]+
第五步：(2S，6R)-N-((S)-1-氰基-2-(2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]恶唑-5-基)苯基)乙基)-6-氘代甲氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-羧酰胺(化合物8)
(2S,6R)-N-((S)-1-cyano-2-(2-fluoro-4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)-6-(methoxy-d3)-1,4-oxazepane-2-carboxamide(compound 8)
将8D(130mg,0.22mmol)溶于甲酸(10mL)中，50℃反应0.5小时，加入碳酸氢钠调pH至7-8，加水(30mL),DCM(20mLx3)萃取，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(DCM:MeOH＝40:1-10:1)纯化，得到化合物8(55mg，产率53.1％)。
LCMS m/z＝472.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29-726(m,2H),7.24-7.18(m,2H),7.08-7.04(m,2H),5.14-5.08(m,1H),4.09-4.00(m,2H),3.67-3.63(m,1H),3.48-3.45(m,1H),3.39(s,3H),3.35-3.350(m,1H),3.20-3.07(m,3H),2.85-2.81(m,1H),1.99(s,3H).
实施例9
(2S，6R)-N-((S)-1-氰基-2-(2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]恶唑-5-基)苯基)乙基)-6-乙氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-羧酰胺(化合物9)
(2S,6R)-N-((S)-1-cyano-2-(2-fluoro-4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)-6-ethoxy-1,4-oxazepane-2-carboxamide(compound 9)
Figure BDA0003232284550000541
第一步：(2S，6R)-2-(((苄氧基)甲基)-6-乙氧基-4-甲苯磺酰基-1,4-氧杂氮杂环庚烷(9A)
(2S,6R)-2-((benzyloxy)methyl)-6-ethoxy-4-tosyl-1,4-oxazepane(9A)
将3a(0.7g,1.79mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，0℃下，加入氢化钠(0.143g,3.58mmol)，搅拌30min后，加入碘乙烷(0.56g,3.58mmol)，室温反应3h后，0℃加入水(30mL)，EA(20mLx3)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得无色油状物9A(0.7g，产率93％)。
第二步：(2S，6R)-2-((苄氧基)甲基)-6-乙氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷(9B)
(2S,6R)-2-((benzyloxy)methyl)-6-ethoxy-1,4-oxazepane(9B)
将9A(0.7g,1.68mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入镁屑(2.36g,97.08mmol)，50℃下超声2h后，室温反应16h，过滤，浓缩得白色油状物9B(粗品)直接下一步。
LC-MS(ESI):m/z＝266.2[M+1]+
第三步：(2S，6R)-2-((苄氧基)甲基)-6-乙氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷(9C)
(2S,6R)-tert-butyl 2-((benzyloxy)methyl)-6-ethoxy-1,4-oxazepane-4-carboxylate(9C)
将9B(粗品)溶于DCM(10mL)中，依次加入三乙胺(0.348g,3.4mmol)，二碳酸二叔丁酯(0.74g,3.41mmol)，氮气保护下，室温反应2小时后，浓缩干，柱层析(PE:EA＝10:1-4:1)纯化，得无色油状物9C(0.10g，0.27mmol)。
第四步：(2S，6R)2-(羟甲基)-6-乙氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯(4D)
(2S,6R)-tert-butyl 2-(hydroxymethyl)-6-ethoxy-1,4-oxazepane-4-carboxylate(9D)
将9C(0.10g,0.27mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入钯碳(0.1g,10％)，氢气氛围下反应24小时后，过滤，浓缩干，得到无色油状物9D(0.06g，产率81％)。
第五步：(2S，6R)-4-(叔丁氧羰基)-6-乙氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-羧酸(9E)
(2S,6R)-4-(tert-butoxycarbonyl)-6-ethoxy-1,4-oxazepane-2-carboxylicacid(9E)
将9D(0.06g,0.22mmol)溶于丙酮(7mL)中，加入饱和碳酸氢钠(3mL)，溴化钠(0.025g,0.24mmol)，TEMPO(0.004g,0.024mmol)，0℃下加入三氯异氰尿酸(0.25g,1.06mmol)，反应16小时，加入稀盐酸调pH至5-6，加入水(30mL)，二氯甲烷(20mLx3)萃取，水(30mL)洗，饱和氯化钠(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩干，得到黄色油状物9E(0.08g，粗品直接用于下一步)。
第六步：叔丁基(2S，6R)-2-(((S)-1-氰基-2-(2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]恶唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-6-乙氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸酯(9F)
tert-butyl(2S,6R)-2-(((S)-1-cyano-2-(2-fluoro-4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)-6-ethoxy-1,4-oxazepane-4-carboxylate(9F)
将9E(0.08g,粗品)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入INT-2(0.16g,0.53mmol),DIPEA(0.21g,1.59mmol)，HATU(0.26g,0.69mmol)，室温反应1小时，浓缩干，柱层析(PE:EA＝10:1-2:1)纯化，得白色固体9F(0.05g，0.09mmol)。
LC-MS(ESI):m/z＝583.3[M+1]+
第七步：(2S，6R)-N-((S)-1-氰基-2-(2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]恶唑-5-基)苯基)乙基)-6-乙氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-羧酰胺(化合物9)
(2S,6R)-N-((S)-1-cyano-2-(2-fluoro-4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)-6-ethoxy-1,4-oxazepane-2-carboxamide(compound 9)
将9F(0.05g,0.09mmol)溶于乙腈(5mL)中加入对甲苯磺酸(0.05g,0.27mmol)，30℃反应3小时，加入碳酸氢钠调pH＝7-8，加水(30mL),DCM(20mLx3)萃取，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(DCM:MeOH＝40:1-10:1)纯化，得到化合物9(30mg，产率69％)。
LC-MS(ESI):m/z＝483.3[M+1]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.18(m,5H),7.12(d,1H),5.17(dd,1H),4.17(dd,1H),4.08(dd,1H),3.71(dd,1H),3.68–3.58(m,1H),3.57-3.48(m,2H),3.46(s,3H),3.39(dd,1H),3.29–3.11(m,3H),2.92(dd,1H),2.63(dd,1H),1.20(t,3H).
实施例10
(2S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]恶唑-5-基)苯基)乙基)-6-甲氧基甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-羧酰胺(化合物10)
(2S)-N-((S)-1-cyano-2-(2-fluoro-4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)-6-(methoxymethyl)-1,4-oxazepane-2-carboxamide(compound 10)
Figure BDA0003232284550000561
第一步：叔丁基(S)-2-((苄氧基)甲基)-6-羰基-1,4-氧杂氮杂环庚-4-羧酸乙酯(10A)
tert-butyl(S)-2-((benzyloxy)methyl)-6-oxo-1,4-oxazepane-4-carboxylate(10A)
将INT-3(200mg,0.59mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温加入戴斯马丁氧化剂(400mg,1.0mmol),搅拌反应2小时，加入饱和碳酸钠水溶液(5ml)，搅拌30分钟后，分出二氯甲烷层，水相再用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩过柱得无色粘状物10A(180mg，90.2％)。
LCMS m/z＝336.2[M+1]+
第二步：叔丁基(S，Z)-2-((苄氧基)甲基)-6-(甲氧基亚甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚-4-羧酸乙酯(10B)
tert-butyl(S,Z)-2-((benzyloxy)methyl)-6-(methoxymethylene)-1,4-oxazepane-4-carboxylate(10B)
将10A(150mg,0.45mmol)溶于甲醇(20mL)中，0℃下，加入(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(172mg,0.9mmol)和碳酸钾(186mg,1.35mmol)，室温搅拌4小时后，浓缩掉部分甲醇，残余物加入EA，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩过柱得无色油状物10B(80mg，49.9％)。
LCMS m/z＝308.2[M+1-56]+
第三步：叔丁基(2S)-2-(羟甲基)-6-(甲氧基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚-4-羧酸乙酯(10C)
tert-butyl(2S)-2-(hydroxymethyl)-6-(methoxymethyl)-1,4-oxazepane-4-carboxylate(10C)
将10B(80mg,0.22mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入钯碳(0.1g,10％)，氢气置换3次后保持氢气氛围下反应24小时后，过滤，浓缩干，得到无色油状物10C(60mg，产率99.2％)。
LCMS m/z＝220.2[M+1-56]+
第四步：(2S)-4-(叔丁氧羰基)-6-(甲氧基甲基)-1,4-氧杂氮杂庚烷-2-羧酸(10D)
(2S)-4-(tert-butoxycarbonyl)-6-(methoxymethyl)-1,4-oxazepane-2-carboxylic acid(10D)
将10C(60mg,0.21mmol)溶于丙酮(7mL)中，加入饱和碳酸氢钠(3mL)，溴化钠(15mg,0.16mmol)，TEMPO(3mg,0.02mmol)，0℃下加入三氯异氰尿酸(180mg,0.77mmol)，室温搅拌反应16小时，加入稀盐酸调pH至5-6，加入水(30mL)，二氯甲烷(20mLx3)萃取，水(30mL)洗，饱和氯化钠(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩干，得到黄色油状物10D(40mg，产率65.9％)。
LCMS m/z＝234.2[M+1-56]+
第五步：叔丁基(2S)-2-(((S)-1-氰基-2-(2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]恶唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-6-(甲氧基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚-4-羧酸乙酯(10E)
tert-butyl(2S)-2-(((S)-1-cyano-2-(2-fluoro-4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)-6-(methoxymethyl)-1,4-oxazepane-4-carboxylate(10E)
将10D(40mg,0.13mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入INT-2(60mg,0.20mmol),DIPEA(52mg,0.4mmol)，HATU(95mg,0.25mmol)，室温反应1小时，浓缩干，柱层析(PE:EA＝10:1-2:1)纯化，得白色固体10E(60mg，78.1％)。
LCMS m/z＝517.2[M+1-56]+
第六步：(2S，6R)-N-((S)-1-氰基-2-(2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]恶唑-5-基)苯基)乙基)-6-氘代甲氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-羧酰胺(化合物10)
(2S,6R)-N-((S)-1-cyano-2-(2-fluoro-4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)-6-(methoxy-d3)-1,4-oxazepane-2-carboxamide(compound 10)
将10E(60mg,0.10mmol)溶于甲酸(10mL)中，50℃反应0.5小时，加入碳酸氢钠调pH＝7-8，加水(30mL),DCM(20mLx3)萃取，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(DCM:MeOH＝40:1-10:1)纯化，得到化合物10(30mg，产率62.2％)。
LCMS m/z＝483.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.72-8.63(m,1H),7.66-7.33(m,5H),5.08-5.04(m,1H),3.97-3.89(m,2H),3.79-3.70(m,1H),3.48-3.45(m,1H),3.41(s,3H),3.35-3.20(m,1H),3.22(s,3H)，3.20-3.07(m,3H),2.70-2.62(m,2H),2.4-2.25(m,2H).
实施例11
(2S,6R)-N-((S)-1-氰基-2-(2-氟-4-(2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基)苯基)乙基)-6-甲氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-酰胺(化合物11)
(2S,6R)-N-((S)-1-cyano-2-(2-fluoro-4-(2-methyl-1-oxoisoindolin-5-yl)phenyl)ethyl)-6-methoxy-1,4-oxazepane-2-carboxamide
Figure BDA0003232284550000581
第一步：(S)-(1-氰基-2-(2-氟-4-(2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(11B)
tert-butyl(S)-(1-cyano-2-(2-fluoro-4-(2-methyl-1-oxoisoindolin-5-yl)phenyl)ethyl)carbamate
将11A(0.21g,0.92mmo)，INT(0.30g,0.77mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.11g,0.15mmol)，碳酸钾(0.28g,2.0mmol)依次加入到1,4-二氧六环(15mL)和水(3mL)中，体系用氮气置换三次，100℃下反应2小时。反应结束后冷却至室温，加入水(50mL)，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱层析分离(PE:EA(v/v)＝3:1～2:1)得到11B，棕色固体(0.26g,产率86％)。
LCMS m/z＝410.1[M+1]+.
第二步：(S)-2-氨基-3-(2-氟-4-(2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基)苯基)丙腈(11C)
(S)-2-amino-3-(2-fluoro-4-(2-methyl-1-oxoisoindolin-5-yl)phenyl)propanenitrile
将11B(0.26g，0.63mmol)溶于甲酸(6.0mL)中，加完后50℃反应10分钟。浓缩至干，加入乙酸乙酯(60mL)，滴加饱和碳酸氢钠水溶液调至pH～8，分出有机层，水相用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到标题化合物11C(0.16g,收率83％)。
LCMS m/z＝310.1[M+1]+.
第三步：叔丁基(2S,6R)-2-(((S)-1-氰基-2-(2-氟-4-(2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸酯(11D)
tert-butyl(2S,6R)-2-(((S)-1-cyano-2-(2-fluoro-4-(2-methyl-1-oxoisoindolin-5-yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)-6-methoxy-1,4-oxazepane-4-carboxylate
将11C(0.16g，0.52mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,加入4E(0.14g，0.52mmol)，二异丙基乙胺(0.19g,1.5mmol)，N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(0.24g,0.62mmol),加完后室温反应1小时。加入饱和氯化钠水溶液(30mL)，用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,残留物经硅胶柱层析分离(PE:EA(v/v)＝2:1～1:2)得到得到标题化合物11D，淡黄色固体(0.19g,收率64％)。
第四步：(2S,6R)-N-((S)-1-氰基-2-(2-氟-4-(2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基)苯基)乙基)-6-甲氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-酰胺(化合物11)
(2S,6R)-N-((S)-1-cyano-2-(2-fluoro-4-(2-methyl-1-oxoisoindolin-5-yl)phenyl)ethyl)-6-methoxy-1,4-oxazepane-2-carboxamidee
将11D(0.19g，0.34mmol)溶于甲酸(6.0mL)中，50℃反应10分钟。减压浓缩，加入乙酸乙酯(60mL)，滴加饱和碳酸氢钠水溶液调至pH～8,分出有机层，用乙酸乙酯(60mL×5)萃取，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10:1)得到化合物11(92mg，收率58％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(dd,1H),7.92(s,1H),7.83-7.77(m,1H),7.73(d,1H),7.65–7.55(m,2H),7.48(t,1H),5.10–4.95(m,1H),4.51(s,2H),4.08–3.94(m,2H),3.66-3.56(m,1H),3.54–3.41(m,1H),3.29(s,3H),3.24–3.17(m,2H),3.10(s,3H),3.04–2.94(m,1H),2.89-2.79(m,1H),2.73–2.64(m,1H),2.61–2.54(m,1H).
LC-MS m/z＝467.3[M+1]+
实施例12
(2S)-N-((1S)-1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2,3,7,7a-四氢苯并[d]恶唑-5-基)苯基)乙基)-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-羧酰胺(化合物12)
(2S)-N-((1S)-1-cyano-2-(4-(3-methyl-2-oxo-2,3,7,7a-tetrahydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)-6-methyl-1,4-oxazepane-2-carboxamide(compound 12)
Figure BDA0003232284550000601
第一步：(S)-2-(((苄氧基)甲基)-6-亚甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷(12A)
(S)-2-((benzyloxy)methyl)-6-methylene-1,4-oxazepane(12A)
将7B(300mg，0.77mmol)溶于甲醇(10mL)中,加入镁屑(300mg,12.5mmol),40℃下超声处理6小时，过滤，滤液浓缩后直接用于下一步。
LC-MS(ESI):m/z＝234.2[M+H]+.
第二步：(S)-2-(((苄氧基)甲基)-6-亚甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯(12B)
tert-butyl(S)-2-((benzyloxy)methyl)-6-methylene-1,4-oxazepane-4-carboxylate(12B)
将上一步得到的粗品加入二氯甲烷(10ml)中，滴入三乙胺(200mg，2.0mmol)，加入二碳酸叔丁酯(330mg,1.5mmol)，室温搅拌反应，4小时后，反应液用二氯甲烷稀释，水洗，稀盐酸洗，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，柱层析得标题化合物12B(220mg,85.7％)。
LC-MS(ESI):m/z＝278.2[M+H-56]+.
第三步：(2S)-2-(羟甲基)-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯(12C)
tert-butyl(2S)-2-(hydroxymethyl)-6-methyl-1,4-oxazepane-4-carboxylate(12C)
将12B(220mg，0.66mmol)加入甲醇(5ml)中,加入钯碳(200mg,10％)，氢气置换3次后，保持氢气下搅拌反应，18小时后，垫少量硅藻土过滤，滤液浓缩得12C(110mg,68％)。
LC-MS(ESI):m/z＝246.2[M+H]+.
第四步：(2S)-4-(叔丁氧羰基)-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-羧酸(12D)
(2S)-4-(tert-butoxycarbonyl)-6-methyl-1,4-oxazepane-2-carboxylic acid(12D)
将12C(110mg,0.45mmol)溶于丙酮(7mL)中，加入饱和碳酸氢钠(3mL)，溴化钠(25mg,0.24mmol)，TEMPO(4mg,0.024mmol)，0℃下加入三氯异氰尿酸(250mg,1.06mmol)，自然升至室温搅拌反应16小时后，加入稀盐酸调pH至5-6，加入水(30mL)，二氯甲烷(20mLx3)萃取，水洗(30mL)，饱和氯化钠(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩干，得到黄色油状物12D(80mg，68.3％)。
LC-MS(ESI):m/z＝204.1[M-56+H]+.
第五步：叔丁基(2S)-2-((((S)-1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]恶唑-5-基]苯基]]]乙基)基甲酰基)-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸酯(12E)
tert-butyl(2S)-2-(((S)-1-cyano-2-(4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)-6-methyl-1,4-oxazepane-4-carboxylate(12E)
将12D(80mg,0.31mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入中间体2(160mg,0.53mmol),DIPEA(200mg,1.59mmol)，HATU(260mg,0.69mmol)，室温反应1小时，浓缩干，柱层析(PE:EA＝10:1-2:1)纯化，得白色固体12E(80m g，48.5％)。
LC-MS(ESI):m/z＝480.2[M-56+H]+.
第六步：(2S)-N-((1S)-1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2,3,7,7a-四氢苯并[d]恶唑-5-基)苯基)乙基)-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-羧酰胺(化合物12)
tert-butyl(2S)-N-((1S)-1-cyano-2-(4-(3-methyl-2-oxo-2,3,7,7a-tetrahydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)-6-methyl-1,4-oxazepane-2-carboxamide(compound 12)
将12E(80mg,0.18mmol)溶于甲酸(10mL)中，50℃反应0.5小时，加入碳酸氢钠调pH至7-8，加水(30mL),DCM(20mLx3)萃取，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(DCM:MeOH＝40:1-10:1)纯化，得到化合物12(15mg，产率19.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50-7.47(m,2H),7.34–7.29(m,2H),7.25-7.23(m,1H),7.19–7.11(m,1H),7.07–7.05(m,1H),5.14-5.06(m,1H),4.16-4.06(m,1H),3.88-3.78(m,1H),3.52-3.45(m,1H),3.30–3.25(m,1H),3.10–3.05(m,3H),2.82–2.74(m,1H),2.58-2.55(m,1H),2.45-2.38(m,1H),1.99(s,3H),0.88(d,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝435.2[M+H]+.
实施例13
化合物13-1和化合物13-2(7S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧-2,3-二氢苯并[d]恶唑-5-基)苯基)乙基)-6-氧杂-2-氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-酰胺和(7R)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧-2,3-二氢苯并[d]恶唑-5-基)苯基)乙基)-6-氧杂-2-氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-酰胺
(7S)-N-((S)-1-cyano-2-(4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)-6-oxa-2-azabicyclo[3.2.1]octane-7-carboxamide and(7R)-N-((S)-1-cyano-2-(4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)-6-oxa-2-azabicyclo[3.2.1]octane-7-carboxamide
Figure BDA0003232284550000621
第一步：13B-1和13B-2
叔丁基(7S)-7-(羟甲基)-6-氧杂-2-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸酯和叔丁基(7R)-7-(羟甲基)-6-氧杂-2-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸酯
tert-butyl(7S)-7-(hydroxymethyl)-6-oxa-2-azabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxylate and tert-butyl(7R)-7-(hydroxymethyl)-6-oxa-2-azabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxylate
将化合物13A(3.72g,10.1mmol)(参考J.Org.Chem.2017,82,15,8048–8057制备得到，两个异构体混合物)溶于甲醇(40mL)中，加入Boc酸酐(4.36g,20mmol)和Pd/C(0.74g)，氢气氛围下反应48h。反应结束后，硅藻土过滤，滤液减压浓缩硅胶柱层析分离(PE:EA＝1:1)得到化合物两个异构体13B-1和13B-2。
13B-1(1.42g，透明油状物)：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.66-4.57(m,1H),4.57–4.45(m,1H),4.05–3.92(m,1H),3.78-3.60m,1H),3.44–3.24(m,3H),2.83(s,1H),2.14-2.01m,1H),1.97–1.67(m,3H),1.48(s,9H).
LC-MS m/z＝188.1[M-tBu+1]+
13B-2(0.32g，透明油状物)：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.60–4.52(m,2H),4.16-4.08m,1H),3.92-3.84(m,1H),3.62-3.54(m,1H),3.52-3.46(m,1H),3.28-3.18(m,1H),2.33(s,1H),1.96-1.83(m,1H),1.80-1.70(m,1H),1.70–1.52(m,2H),1.46(s,9H).
LC-MS m/z＝188.1[M-tBu+1]+
第二步：制备13C-1
冰浴下，在50mL单口瓶中依次加入反应物13B-1(0.48g,1.97mmol)溶于丙酮(15mL)和饱和碳酸氢钠(5mL)中，依次加入溴化钠(61mg,0.59mmol)，TEMPO(9.2mg)，然后冰浴下分批加入三氯异氰尿酸(0.46g,1.97mmol)，加完后可以升温至室温搅拌反应过液。然后反应液加入异丙醇(6mL)搅拌30min，硅藻土过滤，乙酸乙酯(20mL)洗涤，滤液减压浓缩至黄色油状粗品，粗品溶于1M碳酸钠溶液(50mL)，用乙酸乙酯(40mL)洗涤，水相再用2N的盐酸调节pH至4～5，用二氯甲烷萃取(50mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到目标化合物13C-1，白色固体(0.35g，收率69％)。
LC-MS m/z＝202.1[M-tBu+1]+
第三步：制备13D-1
将13C-1(0.17g，0.68mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,加入INT-1(0.2g，0.68mmol)，三乙胺(0.2g,2mmol)，N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(0.27g,0.72mmol),加完后室温反应1小时。加入饱和氯化钠水溶液(30mL)，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,残留物经硅胶柱层析分离(PE:EA(v/v)＝2:1～1:4)得到得到标题化合物13D-1，淡黄色固体(0.16g,收率44％)。
LC-MS m/z＝477.2[M-tBu+1]+
第四步：(7S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧-2,3-二氢苯并[d]恶唑-5-基)苯基)乙基)-6-氧杂-2-氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-酰胺和(7R)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧-2,3-二氢苯并[d]恶唑-5-基)苯基)乙基)-6-氧杂-2-氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-酰胺
化合物13-1和化合物13-2
(7S)-N-((S)-1-cyano-2-(4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)-6-oxa-2-azabicyclo[3.2.1]octane-7-carboxamide and(7R)-N-((S)-1-cyano-2-(4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)-6-oxa-2-azabicyclo[3.2.1]octane-7-carboxamide
将13D-1(0.6g，0.3mmol)溶于甲酸(6.0mL)中，50℃反应10分钟。减压浓缩，加入乙酸乙酯(60mL)，滴加饱和碳酸氢钠水溶液调至pH～8,分出有机层，用二氯甲烷(60mL×5)萃取，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10:1)得到化合物13-1(52mg，收率40％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(d,1H),7.67–7.60(m,2H),7.54(s,1H),7.45–7.33(m,4H),5.15(q,1H),4.49(t,1H),4.33(d,1H),3.54(s,1H),3.40(s,3H),3.26(d,2H),2.37-2.27m,1H),2.25-2.15(m,1H),1.87-1.81(m,1H),1.65(d,1H),1.53–1.35(m,2H).
LC-MS m/z＝433.3[M+1]+
以13B-2为起始原料参照化合物13-1的合成方法合成得到化合物13-2：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,1H),7.67–7.61(m,2H),7.56(t,1H),7.44–7.34(m,4H),5.05(q,1H),4.51(t,1H),4.38(s,1H),3.40(s,3H),3.27–3.14(m,3H),2.96-2.84(m,1H),2.78-2.68(m,1H),1.56–1.38(m,2H),1.38-1.30(d,1H),1.16–1.09(m,1H).
LC-MS m/z＝433.2[M+1]+.
实施例14
(2S，6R)-N-((S)-1-氰基-2-(2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]恶唑-5-基)苯基)乙基)-6-三氟甲氧基-1,4-恶唑烷-2-羧酰胺(化合物14)
(2S,6R)-N-((S)-1-cyano-2-(2-fluoro-4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)-6-(trifluoromethoxy)-1,4-oxazepane-2-carboxamide(compound 14)
Figure BDA0003232284550000651
第一步：(2S，6R)-2-((苄氧基)甲基)-6-三氟甲氧基-1,4-氧杂庚烷(14A)
tert-butyl(2S,6R)-2-((benzyloxy)methyl)-6-(trifluoromethoxy)-1,4-oxazepane-4-carboxylate(14A)
将INT-3(300mg,0.89mmol)溶于乙酸乙酯(6mL)中，依次加入氟化钾(207mg,3.56mmol)，三氟甲磺酸银(686mg,2.67mmol),selectflour(472mg,1.33mmol),2-氟吡啶(259mg,2.67mmol),(三氟甲基)三甲基硅烷(379mg,2.67mmol),加毕，室温搅拌反应16小时，将反应液用乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，过柱纯化得无色油状物14A(130mg，36.2％)。
LCMS m/z＝350.1[M+1-56]+
第二步：(2S，6R)2-(羟甲基)-6-三氟甲氧基-1,4-氧杂庚烷-4-羧酸叔丁酯(14B)
(2S,6R)-tert-butyl 2-(hydroxymethyl)-6-(trifluoromethoxy)-1,4-oxazepane-4-carboxylate(14B)
将14A(130mg,0.34mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入钯碳(0.1g,10％)，氢气置换3次后保持氢气氛围下反应24小时后，过滤，浓缩干，得到无色油状物14B(80mg，产率79.1％)。
LCMS m/z＝260.2[M+1-56]+
第三步：(2S，6R)-4-(叔丁氧羰基)-6-三氟甲氧基-1,4-氧杂庚烷-2-羧酸(14C)
(2S,6R)-4-(tert-butoxycarbonyl)-6-(trifluoromethoxy)-1,4-oxazepane-2-carboxylic acid(14C)
将14B(80mg,0.25mmol)溶于丙酮(3.5mL)中，加入饱和碳酸氢钠(1.5mL)，溴化钠(2.57mg,0.025mmol)，Tempo(3.91mg,0.025mmol)，0℃下加入三氯异氰尿酸(116mg,0.5mmol)，室温反应16小时，加入稀盐酸调pH至5-6，加入水(10mL)，二氯甲烷(10mL*3)萃取，水(10mL)洗，饱和氯化钠(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩干，得到黄色油状物14C(55mg，产率66.8％)。
LCMS m/z＝330.2[M+1]+
第四步：(2S，6R)-叔丁基2-((((S)-1-氰基-2-(2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]恶唑-5-基]]苯基)乙基)氨基甲酰基)-6-三氟甲氧基-1,4-氧杂庚烷-4-羧酸酯(14D)
tert-butyl(2S,6R)-2-(((S)-1-cyano-2-(2-fluoro-4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)-6-(trifluoromethoxy)-1,4-oxazepane-4-carboxylate(14D)
将14C(55mg,0.18mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入中间体2(61mg,0.20mmol),DIPEA(47mg,0.36mmol)，HATU(100mg,0.27mmol)，室温反应1小时，浓缩干，柱层析(PE:EA＝10:1-2:1)纯化，得白色固体14D(85mg，78.3％)。
LCMS m/z＝567.2[M+1-56]+
第五步：(2S，6R)-N-((S)-1-氰基-2-(2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]恶唑-5-基)苯基)乙基)-6-三氟甲氧基-1,4-恶唑烷-2-羧酰胺(化合物14)
(2S,6R)-N-((S)-1-cyano-2-(2-fluoro-4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)-6-(trifluoromethoxy)-1,4-oxazepane-2-carboxamide(compound 14)
将14D(85mg,0.14mmol)溶于甲酸(2mL)中，50℃反应0.5小时，加入碳酸氢钠调pH＝7-8，加水(30mL),DCM(20mLx3)萃取，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(DCM:MeOH＝40:1-10:1)纯化，得到标题化合物14(30mg，产率41.02％)。
LCMS m/z＝523.1[M+1]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-731(m,2H),7.29-7.25(m,2H),7.14-7.11(m,2H),5.20-5.14(m,1H)，4.56-4.53(m,1H),4.30-4.19(m,2H),3.86-3.81(m,1H),3.53-3.49(m,1H),3.46(s,3H),3.27-3.17(m,4H),2.88-2.82(m,1H).
实施例15
(2S，6R)-N-((S)-1-氰基-2-(2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]恶唑-5-基)苯基)乙基)-6-三氟甲氧基-1,4-恶唑烷-2-羧酰胺(化合物15)
(2S,6R)-N-((S)-1-cyano-2-(2-fluoro-4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)-6-(trifluoromethoxy)-1,4-oxazepane-2-carboxamide(compound 15)
Figure BDA0003232284550000671
第一步：(2S，6R)-2-((苄氧基)甲基)-6-二氟甲氧基-1,4-氧杂氮杂庚烷-4-羧酸叔丁酯(15A)
tert-butyl(2S,6R)-2-((benzyloxy)methyl)-6-(difluoromethoxy)-1,4-oxazepane-4-carboxylate(15A)
将INT-3(300mg,0.89mmol)溶于乙腈(5mL)中，加入碘化亚铜(339mg,1.78mmol)，氮气保护下升温至50℃，缓慢滴入2-氟磺酰基二氟乙酸(317mg,1.78mmol)，滴毕，保持50℃搅拌反应2小时，自然凉至室温后，将反应液倒入氨水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，过柱纯化得无色油状物15A(80mg，23.2％)。
LCMS m/z＝332.1[M+1-56]+
第二步：(2S，6R)2-(羟甲基)-6-二氟甲氧基-1,4-氧杂氮杂庚烷-4-羧酸叔丁酯(15B)
(2S,6R)-tert-butyl 2-(hydroxymethyl)-6-(difluoromethoxy)-1,4-oxazepane-4-carboxylate(15B)
将15A(80mg,0.21mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入钯碳(0.1g,10％)，氢气置换3次后保持氢气氛围下反应24小时后，过滤，浓缩干，得到无色油状物15B(50mg，产率80.1％)。
LCMS m/z＝242.2[M+1]+
第三步：(2S，6R)-4-(叔丁氧羰基)-6-二氟甲氧基-1,4-氧杂庚烷-2-羧酸(15C)
(2S,6R)-4-(tert-butoxycarbonyl)-6-(difluoromethoxy)-1,4-oxazepane-2-carboxylic acid(15C)
将15B(50mg,0.17mmol)溶于丙酮(2.1mL)中，加入饱和碳酸氢钠(1mL)，溴化钠(1.75mg,0.017mmol)，Tempo(2.66mg,0.017mmol)，0℃下加入三氯异氰尿酸(79mg,0.34mmol)，室温反应16小时，加入稀盐酸调pH至5-6，加入水(10mL)，二氯甲烷(10mL*3)萃取，水(10mL)洗，饱和氯化钠(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩干，得到黄色油状物15C(50mg，产率94.5％)。
LCMS m/z＝312.2[M+1]+
第四步：(2S，6R)-叔丁基2-((((S)-1-氰基-2-(2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]恶唑-5-基]]苯基)乙基)氨基甲酰基)-6-二氟甲氧基-1,4-氧杂庚烷-4-羧酸酯(15D)
tert-butyl(2S,6R)-2-(((S)-1-cyano-2-(2-fluoro-4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)-6-(difluoromethoxy)-1,4-oxazepane-4-carboxylate(15D)
将15C(50mg,0.16mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入中间体2(50mg,0.16mmol),DIPEA(42mg,0.32mmol)，HATU(90mg,0.24mmol)，室温反应1小时，浓缩干，柱层析(PE:EA＝10:1-2:1)纯化，得白色固体15D(60mg，62.03％)。
LCMS m/z＝549.2[M+1-56]+
第五步：(2S，6R)-N-((S)-1-氰基-2-(2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]恶唑-5-基)苯基)乙基)-6-二氟甲氧基-1,4-恶唑烷-2-羧酰胺(化合物15)
(2S,6R)-N-((S)-1-cyano-2-(2-fluoro-4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)-6-(difluoromethoxy)-1,4-oxazepane-2-carboxamide(compound 15)
将15D(55mg,0.091mmol)溶于甲酸(2mL)中，50℃反应0.5小时，加入碳酸氢钠调pH＝7-8，加水(30mL),DCM(20mL*3)萃取，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(DCM:MeOH＝40:1-10:1)纯化，得到标题化合物15(35mg，产率76.2％)。
LCMS m/z＝505.1[M+1]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-724(m,2H),7.23-7.18(m,2H),7.05-7.03(m,2H),6.40-6.03(m,1H),5.14-5.08(m,1H)，4.51-4.49(m,1H),4.17-4.09(m,2H),3.71-3.67(m,1H),3.32(s,3H),3.33-3.29(m,1H),3.22-3.02(m,4H),2.74-2.68(m,1H).
实施例16
N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]恶唑-5-基)苯基)乙基)-1,4-氧氮杂环庚烷-7-甲酰胺(化合物16)
N-((S)-1-cyano-2-(4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)-1,4-oxazepane-7-carboxamide
Figure BDA0003232284550000691
第一步：6-(羟甲基)-2H-四氢吡喃-3,4-二醇(16B)
6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4-diol
在500mL高压釜中，依次加入曲酸16A(6.0g,42.22mmol)，10％钯碳(1.0g)，甲醇(200mL)，氢气置换三次，加压到3.0MPa，升温至130℃，搅拌反应24h。冷却至室温，硅藻土过滤钯碳，有机相减压浓缩，得到粗品，粗品经过柱层析分离(洗脱剂：DCM/MeOH＝30/1)得到标题化合物16B，无色油状物(5.0g，产率80％)。
第二步：4-羟基-3-(2-氧代乙氧基)丁醛(16C)
4-hydroxy-3-(2-oxoethoxy)butanal
在100mL单口瓶中，将化合物16B(6g,40.5mmol)溶于水(20mL)中，冰浴下将高碘酸钠(11.26g，52.65mmol)溶于水(20mL)的溶液逐滴滴入反应液，滴毕，升温至室温搅拌17h。硅藻土过滤，减压浓缩得到无色油状粗品16C(5.9g，产率99.7％)，不需要纯化直接用于下一步反应。
第三步：(4-苄基-1,4-氧氮杂环庚烷-7-基)甲醇(16D)
(4-benzyl-1,4-oxazepan-7-yl)methanol
在100mL单口瓶中，依次加入化合物16C(7.0g,47.9mmol)，苯甲胺(3.85g,35.9mmol)，甲醇(200mL)，分批加入氰基硼氢化钠(7.53g，120mmol)，室温下搅拌17h。将反应液减压浓缩，得到黄色粗品，粗品溶于二氯甲烷50mL)，用水(100mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，粗品经过快速柱层析得到标题化合物无色油状物16D(8.0g，产率75.47％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.22(m,5H),3.93-3.84(m,2H),3.69-3.61(m,1H),3.65(s,2H),3.54-3.45(m,2H),2.77-2.64(m,4H),1.89-1.81(m,1H),1.70-1.61(m,1H).
LCMS m/z＝222.2[M+1]+.
第四步：7-(羟甲基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(16E)
tert-butyl 7-(hydroxymethyl)-1,4-oxazepane-4-carboxylate
在250mL高压釜中，依次加入化合物16D(0.65g,2.94mmol)，10％钯碳(0.65g)，甲醇(80mL)，二碳酸二叔丁酯(0.78g,3.6mmol),三乙胺(0.45g,4.5mmol),氢气置换三次，加压到3.0MPa，室温下搅拌反应24h。反应液硅藻土过滤，减压浓缩，得到黄色粗品，粗品经过快速柱层析(DCM/MeOH＝90/10)得到标题化合物无色油状物16E(0.4g，产率58.8％)。
LCMS m/z＝132.2[M-100]+.
第五步：4-甲酸叔丁酯-1,4-氧氮杂环庚烷-7-甲酸(16F)
4-(tert-butoxycarbonyl)-1,4-oxazepane-7-carboxylic acid
在0℃下，依次将溴化钠(62mg，0.6mmol)，TEMPO(100mg,0.06mmol)和16E(0.46g，2.0mmol)加入到丙酮(7.5mL)和饱和碳酸氢钠(2.5mL)混合溶液里。分批加入1,3,5-三氯-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮(1.02g，4.4mmol)，升温至室温搅拌18h。加入异丙醇(10mL)淬灭该反应，并且搅拌30min。硅藻土过滤不溶物，用乙酸乙酯洗涤固体，减压浓缩，再溶于1M碳酸钠溶液(20mL)中并用乙酸乙酯(80mL)进行萃取。水相用2M HCl(20mL)进行酸化，并且二氯甲烷(80mL)进行萃取。将合并的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物无色油状16F(0.49g，产率77.5％)
LCMS m/z＝146.1[M-99]+.
第六步：7-(((S)-1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]恶唑-5-基)苯基)乙基)氨甲酰)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-碳酸叔丁酯(16H)
tert-butyl 7-(((S)-1-cyano-2-(4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)-1,4-oxazepane-4-carboxylate
向50mL单口瓶中依次加入16F(220mg,0.88mmol)，DMF(6mL)，DIPEA(180mg,1.36mmol),HATU(280mg,0.75mmol)，INT-1(200mg，0.68mmol)，室温下搅拌3h。向反应中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应，萃取，静置分层，水相用二氯甲烷(100mL×2)洗涤，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物得到粗品，粗品经柱层析(洗脱剂：EA/PE＝1/2)分离得到标题化合物16H(210mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝421.1[M-99]+.
第七步：N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]恶唑-5-基)苯基)乙基)-1,4-氧氮杂环庚烷-7-甲酰胺(化合物16)
N-((S)-1-cyano-2-(4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)-1,4-oxazepane-7-carboxamide
将化合物16H(110mg,0.61mmol)甲酸(6mL)室温下搅拌反应2h。LCMS监测反应完全后，减压浓缩甲酸，得到黄色油粗品，粗品溶于10％碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷(100mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用快速柱层析分离提纯(洗脱剂：DCM/MeOH＝20/1)得到标题化合物16(60mg，产率74.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65-8.63(m,1H),7.65-7.63(m,2H),7.57-7.56(m,1H),7.42-7.36(m,4H),5.06-5.00(m,1H),4.16-4.11(m,1H),3.82-3.77(m,1H),3.58-3.52(m,1H),3.46-3.41(m,1H),3.40(s,3H),3.19-3.16(m,2H),2.82-2.67(m,3H),2.66-2.53(m,1H)，2.02-1.95(m,1H)，1.63-1.54(m,1H).
LCMS m/z＝421.2[M+1]+.
实施例17和实施例18
(2S,6S)-N-((S)-1-氰基-2-(2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]恶唑-5-基)苯基)乙基)-6-(甲氨基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺和(2S,6R)-N-((S)-1-氰基-2-(2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]恶唑-5-基)苯基)乙基)-6-(甲氨基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺(化合物17和化合物18)
(2S,6S)-N-((S)-1-cyano-2-(2-fluoro-4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)-6-(methylamino)-1,4-oxazepane-2-carboxamide and(2S,6R)-N-((S)-1-cyano-2-(2-fluoro-4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)-6-(methylamino)-1,4-oxazepane-2-carboxamide(Compound 17and Compound 18)
Figure BDA0003232284550000721
第一步：(2S,6R)-4-叔丁基-2-甲基-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2,4-二羧酸酯(17A)
4-(tert-butyl)2-methyl(2S,6R)-6-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-1,4-oxazepane-2,4-dicarboxylate将3B(3.75g,10mmol)溶于乙腈(30mL)中，加入碳酸钾(4.14g,30mmol)和碘甲烷(4.23g,30mmol)，80摄氏度反应4h，冷却后过滤，往滤液中加入水(30mL)，EA(60mLx3)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得化合物17A(2.65g)。
第二步：(2S,6R)-4-叔丁基-2-甲基-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2,4-二羧酸酯(17B)
(2S,6R)-4-tert-butyl 2-methyl 6-hydroxy-1,4-oxazepane-2,4-dicarboxylate
将17A(1.0g,2.57mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入TBAF的四氢呋喃溶液(5mL,1.0mol/L)，室温反应3h后，加入水(30mL)，EA(20mLx3)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得化合物17B(0.65g，产率92.8％)。
第三步：(S)-4-叔丁基-2-甲基-6-氧代-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2,4-二羧酸酯(17C)
(S)-4-tert-butyl 2-methyl 6-oxo-1,4-oxazepane-2,4-dicarboxylate
将17B(0.5g,1.82mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入戴斯-马丁试剂(1.5g,3.64mmol)，室温反应1h，过滤，浓缩干，柱层析(PE:EA＝5:1-2:1)纯化，得化合物17C(0.62g，产率96.9％)。
第四步：(2S)-4-叔丁基-2-甲基6-(甲氨基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2,4-二羧酸酯(17D)
(2S)-4-tert-butyl 2-methyl 6-(methylamino)-1,4-oxazepane-2,4-dicarboxylate
将17C(0.5g,1.70mmol)溶于DCM(10mL)中，依次加入甲胺(0.26g,8.50mmol)，乙酸(0.05g,0.85mmol)，氮气保护下，室温反应16小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.10g,5.1mmol)，室温反应1h后，加入水(30mL)，二氯甲烷(20mLx3)萃取，水(30mL)洗，饱和氯化钠(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩干，柱层析(DCM:MeOH＝20:1-8:1)纯化，得化合物17D(0.31g，产率59.6％)。
LCMS m/z＝289.2[M+1]+
第五步：(2S)-4-叔丁基-2-甲基6-((叔丁氧羰基)(甲基)胺基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2,4-二羧酸酯(17E)
(2S)-4-tert-butyl 2-methyl 6-((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)-1,4-oxazepane-2,4-dicarboxylate
将17D(0.12g,0.42mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(0.13g,1.26mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.18g,0.84mmol)，室温反应3h后浓缩干，柱层析(PE:EA＝10:1-2:1)纯化，得化合物17E(0.10g，产率61.3％)。
第六步：(2S)-4-(叔丁氧羰基)-6-((叔丁氧羰基)(甲基)胺基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-羧酸(17F)
(2S)-4-(tert-butoxycarbonyl)-6-((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)-1,4-oxazepane-2-carboxylic acid
将17E(0.2g,0.52mmol)溶于甲醇中(10mL)中，加入氢氧化锂(0.06g,2.60mmol)和水(2mL)，室温3小时，加入稀盐酸调pH至5-6，加入水(30mL)，二氯甲烷(20mLx3)萃取，水(30mL)洗，饱和氯化钠(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩干，得到化合物17F(0.13g，产率67.8％)。
第七步：(2S)-叔丁基6-((叔丁氧羰基)(甲基)胺基)-2-(((S)-1-氰基-2-(2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]恶唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸酯(17G)
(2S)-tert-butyl 6-((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)-2-(((S)-1-cyano-2-(2-fluoro-4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)-1,4-oxazepane-4-carboxylate
将17F(0.2g,0.73mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入INT-2(0.23g,0.73mmol),DIPEA(0.28g,2.19mmol)，HATU(0.36g,0.95mmol)，室温反应1小时，浓缩干，柱层析(PE:EA＝10:1-2:1)纯化，得化合物17G(0.21g，产率50.6％)。
LCMS m/z＝512.2[M+1]+
第八步：(2S,6S)-N-((S)-1-氰基-2-(2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]恶唑-5-基)苯基)乙基)-6-(甲氨基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺和(2S,6R)-N-((S)-1-氰基-2-(2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]恶唑-5-基)苯基)乙基)-6-(甲氨基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺(化合物17和化合物18)
(2S,6S)-N-((S)-1-cyano-2-(2-fluoro-4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)-6-(methylamino)-1,4-oxazepane-2-carboxamide and(2S,6R)-N-((S)-1-cyano-2-(2-fluoro-4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)-6-(methylamino)-1,4-oxazepane-2-carboxamide
将17G(0.31g,0.46mmol)溶于乙腈中(10mL)，加入对甲苯磺酸(0.35g,2.04mmol)，50℃反应2h，加浓缩干，柱层析(DCM:MeOH:Et3N＝40:1:0.1-10:1:0.1)纯化，得化合物17(0.03g，产率13.8％)和化合物18(0.02g，产率9.2％)。
化合物17：LCMS m/z＝468.2[M+1]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97-8.95(m,1H),7.66-7.39(m,6H),5.09-5.03(m,1H),4.23-4.19(m,1H),4.01-3.92(m,2H),3.41(s,3H),3.32-3.17(m,6H),3.06-3.01(m,1H),2.67-2.63(m,1H),2.58-2.52(m,2H).
化合物18：LCMS m/z＝468.2[M+1]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06-9.04(m,1H),7.68-7.32(m,6H),5.07-5.01(m,1H),4.26-4.22(m,1H),4.13-4.10(m,1H),4.00-3.96(m,1H),3.41(s,3H),3.34-3.25(m,6H),2.83-2.68(m,2H),2.55-2.53(m,2H).
实施例19
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(2-氟-4-(1'-甲基-2-氧代螺环[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-5-基]苯基))乙基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-羧酰胺(化合物19)
(S)-N-((S)-1-cyano-2-(2-fluoro-4-(1'-methyl-2-oxospiro[indoline-3,4'-piperidin]-5-yl)phenyl)et hyl)-1,4-oxazepane-2-carboxamide(compound 19)
Figure BDA0003232284550000751
第一步：(S)-(1-氰基-2-(2-氟-4-(1'-甲基-2-氧代螺并[吲哚啉-3,4'-哌啶]-5-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(19B)
tert-butyl(S)-(1-cyano-2-(2-fluoro-4-(1'-methyl-2-oxospiro[indoline-3,4'-piperidin]-5-yl)phenyl)ethyl)carbamate(19B)
将INT-4(1.5g，3.84mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)和水(1mL)中，加入1A(1.25g,4.22mmol,制备方法参考WO2008077811)，碳酸钾(1.59g,11.52mmol),醋酸钯(0.17g,0.77mmol)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(0.73g,1.54mmol)，加完后100℃反应3h。冷却至室温，加入饱和食盐水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝8:1)得到标题化合物19B(0.45g,24％)。
LC-MS(ESI):m/z＝479.2[M+H]+.
第二步：(S)-2-氨基-3-(2-氟-4-(1'-甲基-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-5-基)苯基)丙腈(19C)
(S)-2-amino-3-(2-fluoro-4-(1'-methyl-2-oxospiro[indoline-3,4'-piperidin]-5-yl)phenyl)propane nitrile(19C)
将19B(0.45g,0.94mmol)加入甲酸(5ml)中,室温反应16h。将反应液滴入碳酸氢钠水溶液中，调至PH＝7-8，用二氯甲烷:甲醇＝10：1萃取(20mlx3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物19C(0.35g,93％)
LC-MS(ESI):m/z＝379.2[M+H]+.
第三步：叔丁基(S)-2-((((S)-1-氰基-2-(2-氟-4-(1'-甲基-2-氧螺)[吲哚啉-3,4'-哌啶]-5-))苯基)乙基)氨基甲酰基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸酯(19D)tert-butyl(S)-2-(((S)-1-cyano-2-(2-fluoro-4-(1'-methyl-2-oxospiro[indoline-3,4'-piperidin]-5-yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)-1,4-oxazepane-4-carboxylate(19D)
将19C(350mg,0.92mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中，加入(S)-4-(叔丁基氧羰基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酸(0.23g,0.92mmol，制备方法参考WO2015110826),2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.42g,1.1mmol),N,N-二异丙基乙胺(0.36g,2.76mmol),室温反应3h。加入饱和食盐水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝8:1)得到标题化合物19D(0.24g,43％)。
LC-MS(ESI):m/z＝606.3[M+H]+.
第四步：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(2-氟-4-(1'-甲基-2-氧代螺环[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-5-基]苯基))乙基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-羧酰胺(化合物19)
(S)-N-((S)-1-cyano-2-(2-fluoro-4-(1'-methyl-2-oxospiro[indoline-3,4'-piperidin]-5-yl)phenyl)ethyl)-1,4-oxazepane-2-carboxamide(compound 19)
将19D(240mg,0.4mmol)加入甲酸(5ml)中,室温反应16h。将反应液滴入碳酸氢钠水溶液中，调至PH＝7-8，用二氯甲烷:甲醇＝10：1萃取(20ml x 3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩经制备HPLC分离提纯得到化合物19(100mg 50％)，。制备HPLC分离方法：1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)2.样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.05％氨水)；b.梯度洗脱，流动相A含量从5％-50％；c.流量12mL/min；d洗脱时间20min。保留时间：8.5min。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.44(s,1H),8.67(d,1H),7.69(d,1H),7.53–7.37(m,4H),6.92(d,1H),5.04(q,1H),4.00(dd,1H),3.90–3.82(m,1H),3.75-3.70(m,1H),3.29–3.25(m,2H),3.20–3.15(m,1H),3.05(dd,1H),2.82–2.72(m,3H),2.65–2.52(m,4H),2.30(s,3H),1.86–1.66(m,6H).
LC-MS(ESI):m/z＝506.3[M+H]+.
生物测试
体外DPP1酶活检测实验
终浓度100μg/mL的重组人DPP1酶(R&D Systems,Cat.No 1071-CY)与终浓度20μg/mL重组人组织蛋白酶L(R&D System，Cat.No 952-CY)混合后于室温孵育1小时，使DPP1酶活化。活化后的DPP1酶稀释100倍，于384孔板中加入5μL不同浓度的化合物和5μL稀释后的DPP1酶，室温孵育30分钟。加入10μL浓度为20μM的底物Gly-Arg-AMC(bachem，Cat.No I-1215)后，继续室温孵育60分钟，酶标仪检测荧光强度，其中激发光为380nm，发射光为460nm。运用Origin2019软件DosResp函数计算IC50值。
测试结果：本发明化合物DPP1受体显示出抑制活性。实施例化合物对DPP1受体的IC50值小于100nM范围内。其中，部分实施例的测试结果如表1所示。
表1 DPP1抑制活性
化合物编号 IC<sub>50</sub>/nM
INS1007 5.0
化合物3 0.4
化合物4 0.5
化合物5 0.09
化合物6 0.05
化合物9 0.2
化合物11 0.5
化合物15 4.5
化合物19 0.6
结论:本发明化合物对于DPP1受体显示出高的抑制活性。

Claims (17)

1.一种式(I)的化合物，其立体异构体、氘代物、共晶、溶剂化物或药学上可接受的盐：
Figure FDA0003232284540000011
其中，Cy为含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-12元并环杂环或5-12元螺环杂环，所述并环杂环和螺环杂环任选地被1-3个R8取代；
或者Cy为具有T1、T2结构的含有1-3个选自N、S、O杂原子的7-12元桥环杂环、或具有T3、T4结构的单环杂环，所述桥环杂环和单环杂环任选地被1-3个R8取代；
Figure FDA0003232284540000012
m为0-2的整数；
q为1-3的整数；
r为0或1；
Q为O、S、CH2或NH；
G为CH2或NH；
#表示可以与W连接的位点；
或者Cy为具有T5结构的杂环，所述杂环被1-3个R9取代；
Figure FDA0003232284540000013
W为C(＝O)、C(＝S)、C(＝N-RW)、S(＝O)或S(＝O)2；
RW为OH、CN、或C1-4烷基；
M为NRM或O；
RM为H、C1-4烷基或C3-6环烷基；
R1、R2和R3各自独立地选自H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基和杂环任选地被1-3个选自卤素、C1-4烷基、氰基、羟基、NH2和-COOH的基团取代；
可选地，R1和R2与它们连接的碳原子形成C3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环，所述环烷基或杂环任选地被1-3个选自＝O、卤素、氰基、羟基、NH2、-COOH、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基的基团取代；
A为
Figure FDA0003232284540000021
苯环或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-10元杂环，环A任选地被1-3个RA取代；
*表示与烷基碳连接端；
环B为C3-12碳环或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环；
每个RA各自独立地选自H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-SC1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、氰基、羟基、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-COOH、-COC1-4烷基、-COOC1-4烷基、-CONHC1-4烷基、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOC1-4烷基、和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环；RA中的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基和杂环基团任选地被1-3个选自氘、卤素、氰基、羟基、NH2和-COOH的基团取代；
Y1和Y2各自独立地选自CR4、N；
每个R4各自独立地选自H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-SC1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、氰基、羟基、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-COOH、-COC1-4烷基、-COOC1-4烷基、-CONHC1-4烷基、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOC1-4烷基、和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环；R4中的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基和杂环基团任选地被1-3个选自氘、卤素、氰基、羟基、NH2和-COOH的基团取代；
X1、X2和X3各自独立地选自NR5、O、CR6R7、S(O)R5、S(O)2R5、和SR5；
每个R5各自独立地选自H、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、氰基、羟基、NH2和COOH的基团取代；
R6和R7各自独立地选自H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、氰基、羟基、NH2、-COOH、和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基和杂环任选地被1-3个选自氘、卤素、氰基、羟基、NH2和-COOH的基团取代；
可选地，R6和R7形成＝O；或者
R6和R7与它们连接的碳原子形成C3-12碳环或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环，所述碳环或杂环任选地被1-3个选自＝O、卤素、氰基、羟基、NH2、-COOH、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基的基团取代；
每个R8各自独立地选自H、氘、＝O、卤素、氰基、羟基、NH2、-COOH、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-COC1-4烷基、-COOC1-4烷基、-CONH2、-CONHC1-4烷基、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOC1-4烷基、-S(O)C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基、-S(O)NH2、-S(O)NHC1-4烷基、-S(O)N(C1-4烷基)2、-S(O)2NH2、-S(O)2NHC1-4烷基、-S(O)2N(C1-4烷基)2；
每个R9各自独立地选自卤素、氰基、羟基、NH2、-COOH、C1-4烷基、-C1-4烷基-C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-COC1-4烷基、-CONH2、-CONHC1-4烷基、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOC1-4烷基、-S(O)C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基、-S(O)NH2、-S(O)NHC1-4烷基、-S(O)N(C1-4烷基)2、-S(O)2NH2、-S(O)2NHC1-4烷基、-S(O)2N(C1-4烷基)2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其立体异构体、氘代物、共晶、溶剂化物或药学上可接受的盐，所述化合物具有式(II)的结构：
Figure FDA0003232284540000031
t为1-3的整数。
3.根据权利要求2所述的化合物，其立体异构体、氘代物、共晶、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中，
Cy为含有1-3个选自N、S、O杂原子的6-10元并环杂环或8-10元螺环杂环，所述并环杂环和螺环杂环任选地被1-3个R8取代；
或者Cy为具有T1、T2结构的含有1-3个选自N、S、O杂原子的7-10元桥环杂环、或具有T3、T4结构的单环杂环，所述桥环杂环和单环杂环任选地被1-3个R8取代；
Figure FDA0003232284540000041
m为0或1；
q为1或2；
r为0或1；
Q为O、S、CH2或NH；
G为CH2或NH；
#表示可以与W连接的位点；
或者Cy为具有T5结构的杂环，所述杂环被1-3个R9取代；
Figure FDA0003232284540000042
R1、R2和R3各自独立地选自H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基和C2-6炔基，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基任选地被1-3个选自卤素、C1-4烷基、氰基、羟基、NH2和COOH的基团取代；
可选地，R1和R2与它们连接的碳原子形成C3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环，所述环烷基或杂环任选地被1-3个选自卤素、氰基、羟基、NH2、COOH、C1-4烷基的基团取代；
Y1和Y2各自独立地选自CH、N；
X1、X2和X3各自独立地选自NR5、O、CR6R7；
每个R5各自独立地选自H、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、氰基、羟基、NH2和COOH的基团取代；
R6和R7各自独立地选自H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、氰基、羟基、NH2和COOH的基团取代；
可选地，R6和R7形成＝O；或者
R6和R7与它们连接的碳原子形成C3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环，所述环烷基或杂环任选地被1-3个选自＝O、卤素、氰基、羟基、NH2、COOH、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基的基团取代。
4.根据权利要求3所述的化合物，其立体异构体、氘代物、共晶、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中，所述化合物具有式(III)的结构：
Figure FDA0003232284540000051
其中，X1、X2和X3各自独立地选自NR5、O、CR6R7；
每个R5各自独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基；所述烷基、环烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、氰基、羟基、NH2和COOH的基团取代；
R6和R7各自独立地选自H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基；所述烷基、烷氧基任选地被1-3个选自氘、卤素、氰基、羟基、NH2和COOH的基团取代；
可选地，R6和R7形成＝O。
5.根据权利要求4所述的化合物，其立体异构体、氘代物、共晶、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中，
Cy为
Figure FDA0003232284540000052
Figure FDA0003232284540000053
Figure FDA0003232284540000054
所述Cy任选地被1-3个R8取代；
m1和m2各自独立地为0、1或2，且不同时为0也不同时为2；
m3为0、1或2；
m4为0或1
p为1、2或3；
D1为O、NRC或C(RC)2；
D2为NH、O或S；
Q为O、S、CH2或NH；
G为CH2或NH；
每个Rc为R8，且有两个位于相邻环原子上的Rc与它们连接的环原子一起形成3-6元环烷基或含有一个N原子的5-6元杂环烷基；
每个R8各自独立地选自H、卤素、氰基、羟基、NH2、-COOH、C1-4烷基、-CONH2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2；
或者Cy为
Figure FDA0003232284540000061
所述Cy被1-3个R9取代；
每个R9各自独立地选自卤素、氰基、羟基、NH2、-COOH、C1-4烷基、-C1-4烷基-C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONHC1-4烷基、-CON(C1-4烷基)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2。
6.根据权利要求5所述的化合物，其立体异构体、氘代物、共晶、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中，Cy为任选地被1-3个R8取代以下结构之一：
Figure FDA0003232284540000062
每个R8各自独立地选自H、卤素、氰基、羟基、NH2、-COOH、C1-4烷基、-CONH2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2；或者
Cy为被1-3个R9取代的
Figure FDA0003232284540000071
每个R9各自独立地选自卤素、氰基、羟基、NH2、-COOH、C1-4烷基、-C1-4烷基-C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONHC1-4烷基、-CON(C1-4烷基)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2。
7.根据权利要求6所述的化合物，其立体异构体、氘代物、共晶、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中，
Figure FDA0003232284540000072
选自以下结构之一：
Figure FDA0003232284540000073
8.一种式(I')的化合物，其立体异构体、氘代物、共晶、溶剂化物或药学上可接受的盐：
Figure FDA0003232284540000074
其中，Cy为含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-12元并环杂环、5-12元螺环杂环或者5-12元单环杂环，所述并环杂环、螺环杂环和单环杂环任选地被1-3个选自氘、＝O、卤素、氰基、羟基、NH2、-COOH、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、C1-6烷氧烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-COC1-4烷基、-COOC1-4烷基、-CONH2、-CONHC1-4烷基、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOC1-4烷基、-S(O)C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基、-S(O)NH2、-S(O)NHC1-4烷基、-S(O)N(C1-4烷基)2、-S(O)2NH2、-S(O)2NHC1-4烷基、和-S(O)2N(C1-4烷基)2的基团取代；
W为C(＝O)、C(＝S)、C(＝N-RW)、S(＝O)或S(＝O)2；
M为NRM或O；
RW为OH、CN、或C1-4烷基；
RM为H、C1-4烷基或C3-6环烷基；
R1、R2和R3各自独立地选自H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基和杂环任选地被1-3个选自卤素、C1-4烷基、氰基、羟基、NH2和-COOH的基团取代；
可选地，R1和R2与它们连接的碳原子形成C3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环，所述环烷基或杂环任选地被1-3个选自＝O、卤素、氰基、羟基、NH2、-COOH、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基的基团取代；
A为
Figure FDA0003232284540000081
苯环或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-10元杂环，环A任选地被1-3个RA取代；
*表示与烷基碳连接端；
环B为C3-12碳环或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环；
每个RA各自独立地选自H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、氰基、羟基、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-COOH、-COC1-4烷基、-COOC1-4烷基、-CONHC1-4烷基、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOC1-4烷基、和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环；RA中的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基和杂环基团任选地被1-3个选自氘、卤素、氰基、羟基、NH2和-COOH的基团取代；
Y1和Y2各自独立地选自CR4、N；
每个R4各自独立地选自H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-SC1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、氰基、羟基、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-COOH、-COC1-4烷基、-COOC1-4烷基、-CONHC1-4烷基、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOC1-4烷基、和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环；R4中的烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基团任选地被1-3个选自氘、卤素、氰基、羟基、NH2和-COOH的基团取代；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地选自键、NR5、O、CR6R7、S(O)、S(O)2、和S，且X2、X3、X4和X5不同时为键；
每个R5各自独立地选自H、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环，所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环任选地被1-3个选自氘、卤素、氰基、羟基、NH2和-COOH的基团取代；
每个R6和R7各自独立地选自H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、氰基、羟基、NH2、-COOH、和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基和杂环任选地被1-3个选自氘、卤素、氰基、羟基、NH2和-COOH的基团取代；
可选地，R6和R7形成＝O；
S1和S2各自独立地为0-3的整数，且不同时为0。
9.根据权利要求8所述的化合物，其立体异构体、氘代物、共晶、溶剂化物或药学上可接受的盐，所述化合物具有式(II')的结构：
Figure FDA0003232284540000091
其中，Cy为含有1-3个选自N、S、O杂原子的6-10元并环杂环或8-10元螺环杂环或6-8元单环杂环，所述并环杂环、螺环杂环和单环杂环任选地被1-3个选自H、卤素、氰基、羟基、NH2、-COOH、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CONH2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2的基团取代；
R1、R2和R3各自独立地选自H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基和C2-6炔基，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基任选地被1-3个选自卤素、C1-4烷基、氰基、羟基、NH2和COOH的基团取代；
可选地，R1和R2与它们连接的碳原子形成C3-6环烷基，所述环烷基任选地被1-3个选自卤素、氰基、羟基、NH2、COOH、C1-4烷基的基团取代；
RA选自H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、氰基、羟基、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-COOH、-COC1-4烷基、-COOC1-4烷基、-CONHC1-4烷基、-CON(C1-4烷基)2、和-NHCOC1-4烷基；
Y1和Y2各自独立地选自CR4、N；
每个R4各自独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-SC1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、氰基、羟基、NH2；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、氰基、羟基、NH2和COOH的基团取代；
X1为键、NR5、O、CR6R7、S(O)、S(O)2、或S；
X2、X4独立地为键、O、NR5或CR6R7；
X3、X5独立地为键、O、NR5或CR6R7；
每个R5各自独立地选自H、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环，所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环任选地被1-3个选自氘、卤素、氰基、羟基、NH2和-COOH的基团取代；
每个R6和R7各自独立地选自H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、氰基、羟基、NH2和COOH的基团取代；
可选地，R6和R7形成＝O；
S1和S2各自独立地为1或2。
10.根据权利要求9所述的化合物，其立体异构体、氘代物、共晶、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中，
Cy为含有1-3个选自N、S、O杂原子的6-8元单环杂环，所述单环杂环任选地被1-3个选自H、卤素、氰基、羟基、NH2、-COOH、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CONH2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2的基团取代；
R1、R2和R3各自独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基，所述烷基、烷氧基任选地被1-3个选自卤素、氰基、羟基、NH2和COOH的基团取代；
RA选自H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、氰基、羟基、和NH2；
Y1和Y2各自独立地选自CR4、N；
每个R4各自独立地选自H、卤素、C1-4烷基、氰基、羟基、NH2；所述烷基任选地被1-3个选自卤素、氰基、羟基、NH2和COOH的基团取代；
X1为NR5；
X2、X4独立地为键、O或CR6R7；
X3、X5独立地为键、NR5或CR6R7；
每个R5各自独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-6元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环任选地被1-3个选自氘、卤素、氰基、羟基、NH2和-COOH的基团取代；
每个R6和R7各自独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基；所述烷基、烷氧基任选地被1-3个选自卤素、氰基、羟基、NH2和COOH的基团取代；
可选地，R6和R7形成＝O；
S1和S2各自独立地为1或2。
11.根据权利要求10所述的化合物，其立体异构体、氘代物、共晶、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中，Cy为
Figure FDA0003232284540000111
Cy任选地被1-3个选自H、卤素、氰基、羟基、NH2、-COOH、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CONH2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2的基团取代。
12.根据权利要求11所述的化合物，其立体异构体、氘代物、共晶、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中，
Figure FDA0003232284540000112
选自以下结构之一：
Figure FDA0003232284540000113
每个R5各自独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-6元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环任选地被1-3个选自氘、卤素、氰基、羟基、NH2和-COOH的基团取代；
每个R6和R7各自独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基；所述烷基、烷氧基任选地被1-3个选自卤素、氰基、羟基、NH2和COOH的基团取代；
可选地，R6和R7形成＝O。
13.根据权利要求1-12任一项所述的化合物，其立体异构体、氘代物、共晶、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自以下结构之一：
Figure FDA0003232284540000121
Figure FDA0003232284540000131
Figure FDA0003232284540000141
14.根据权利要求1-12任一项所述的化合物，其立体异构体、氘代物、共晶、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自以下结构之一：
Figure FDA0003232284540000142
Figure FDA0003232284540000151
Figure FDA0003232284540000161
15.一种药物组合物，其中，含有权利要求1-14任意一项所述的化合物，其立体异构体、氘代物、共晶、溶剂化物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
16.权利要求1-14任意一项所述的化合物，其立体异构体、氘代物、共晶、溶剂化物或药学上可接受的盐，或者权利要求15所述的组合物在制备治疗二肽基肽酶1介导的疾病的药物中的用途。
17.根据权利要求16所述的用途，其中，所述疾病选自气道阻塞性疾病、支气管扩张、囊性纤维化、哮喘、肺气肿和慢性阻塞性肺病。
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