WO2020192652A1 - 酰胺类化合物制备方法及其在医药领域的应用 - Google Patents

酰胺类化合物制备方法及其在医药领域的应用 Download PDF

Info

Publication number
WO2020192652A1
WO2020192652A1 PCT/CN2020/080874 CN2020080874W WO2020192652A1 WO 2020192652 A1 WO2020192652 A1 WO 2020192652A1 CN 2020080874 W CN2020080874 W CN 2020080874W WO 2020192652 A1 WO2020192652 A1 WO 2020192652A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
pyran
ethyl
amino
oxo
Prior art date
Application number
PCT/CN2020/080874
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
李云飞
许忻
张瑱
张立明
武琦梅
夏小二
蒋青云
王龙刚
郭凤英
于浩
周晓波
刘磊
张小娟
王艺瑾
葛建
Original Assignee
上海华汇拓医药科技有限公司
浙江华海药业股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 上海华汇拓医药科技有限公司, 浙江华海药业股份有限公司 filed Critical 上海华汇拓医药科技有限公司
Priority to US17/442,331 priority Critical patent/US20220024941A1/en
Priority to EP20779835.6A priority patent/EP3950682A4/en
Priority to CN202080009085.3A priority patent/CN113330008B/zh
Priority to JP2021556954A priority patent/JP7396369B2/ja
Publication of WO2020192652A1 publication Critical patent/WO2020192652A1/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicine, and relates to an amide type small molecular compound, a preparation method thereof, a pharmaceutical composition containing the compound and its application in medicine.
  • the present invention discloses that it is used as an inhibitor of Zeste gene enhancer homolog 2 (EZH2) for preventing and/or treating diseases related to EZH2, such as malignant tumors.
  • EZH2 Zeste gene enhancer homolog 2
  • PcG Polycomb group protein
  • PRC1 polycomb inhibitory complex 1
  • PRC2 polycomb inhibitory complex 2
  • Zeste gene enhancer homolog 2 is a core member of the polycomb protein complex (PcG) family.
  • EZH2 is a catalytic subunit that composes the PRC2 protein complex and plays a central role in the function of the PRC2 protein complex .
  • EZH2 contains a highly conserved SET domain with histone methyl transferase (HMT) activity. It catalyzes the modification of the 27th lysine trimethylation (H3K27me3) of histone H3, and then triggers PCR1 complex
  • Substance components accumulate at specific gene sites to cause the silencing of downstream target genes. These target genes are involved in the regulation of a variety of basic biological processes, such as apoptosis, cell cycle regulation, cell aging and differentiation. Current studies have shown that EZH2 is highly expressed in a variety of tumor tissues, and is closely related to the tumor's malignant progression, aggressiveness and metastatic ability.
  • EZH2 The high expression of EZH2 is often related to the progression and poor prognosis of human cancers [5], such as: prostate cancer, breast cancer, bladder cancer, lung cancer, rectal cancer, lymphoma, etc. Mutations or deletions of EZH2 are related to tumors, such as: diffuse large B-cell lymphoma, follicular lymphoma, myelodysplastic and myeloproliferative diseases.
  • tumors such as: diffuse large B-cell lymphoma, follicular lymphoma, myelodysplastic and myeloproliferative diseases.
  • the Y641 and A677 mutations of EZH2 increase the activity of the encoded protein, leading to an increase in the level of H3K27me3, thereby promoting the proliferation of lymphoma cells.
  • EZH2 is an epigenetic enzyme involved in the occurrence and development of tumors, and EZH2 inhibitors as drugs have good application prospects in the pharmaceutical industry.
  • the EZH2 selective inhibitors that have been disclosed include the EZH2 selective inhibitors disclosed in WO2012005805, WO2012050532, WO2012118812, WO2015143424A2, WO2016102493A1, WO2017084494A1 and WO2018045971A1.
  • a series of EZH2 inhibitor patents have been published, but there is still a need to develop new EZH2 inhibitors to meet market demand.
  • the present invention redesigns and synthesizes a class of EZH2 inhibitors.
  • this class of compounds has high selectivity to EZH2 targets, and in vivo animal experiments can show excellent pharmacological effects.
  • the purpose of the present invention is to provide a compound represented by the general formula (I), and their tautomers, enantiomers, diastereomers, racemates and pharmaceutically acceptable salts.
  • R 1 is hydrogen or halogen, and R 1 is more preferably hydrogen, F or Cl;
  • R 2 is an eleven to sixteen-membered tricyclic ring; in the tricyclic ring, the ring and the ring are fused and connected, or are bridged by a carbon atom to form a spirocyclic compound; in the tricyclic ring at least one ring is an aromatic ring, a tricyclic heterocyclic ring containing a ring nitrogen atom if the wherein the nitrogen atom is not substituted or is substituted by R E; the tricyclic ring Methylene is not substituted or is oxo to form a keto group, or is substituted by one R f , or is substituted by R f and R g at the same time, the aromatic ring in the tricyclic ring is not substituted or Replaced by an R g ;
  • R 2 is more preferably
  • X is nitrogen or carbon
  • Y is -CH 2 -, -CHR f -, -CR f R g -, -C(O)-, -NH-, -NR e1 -, -O-, -S- or -S(O) 2- ;
  • Y 1 is -CH 2 -or -C(O)-;
  • T 3 is -H, halogen, -C 1-3 alkyl, -CN, -OH, -C 1-3 alkoxy;
  • R e is -C 1-4 alkyl, -C 1-3 alkyl substituted with -C 2-4 alkyl, -C 2-4 alkyl substituted with hydroxyl, -C 1-4 alkylene - OH, -T 0 , -C 1-3 alkylene -T 0 , -(CH 2 ) n -CF 3 , -(CH 2 ) n -CF 2 -CF 3 , -(CH 2 ) n -CHF 2 , -(CH 2 ) n -CH 2 F, -(CH 2 ) n -OC 1-3 alkyl, -C(O)-C 1-3 alkyl, -(CH 2 ) n -C(O) -C 1-3 alkyl, -C(O)-C 2-4 alkenyl, -C(O)-CF 3 , -C(O)-(CH 2 ) n -CF 3 , -C(
  • R e1 is -C 1-4 alkyl, -C 1-3 alkyl substituted with -C 2-4 alkyl, -C 2-4 alkyl substituted with hydroxyl, -C 1-4 alkylene - OH, -T 0 , -C 1-3 alkylene -T 0 , -(CH 2 ) n -CF 3 , -(CH 2 ) n -CF 2 -CF 3 , -(CH 2 ) n -CHF 2 , -(CH 2 ) n -CH 2 F, -(CH 2 ) n -OC 1-3 alkyl, -(CH 2 ) n -C(O)-C 1-3 alkyl, -C(O) -C 1-3 alkyl, -C(O)-C 2-4 alkenyl, -C(O)-CF 3 , -C(O)-(CH 2 ) n -CF 3 , -C
  • R e and R e1 are more preferably methyl, ethyl, propyl, -CH(CH 3 )-CH 3 , -CH(CH 3 )-(CH 2 ) n CH 3 , -CH(CH 3 )-CH (CH 3 ) 2 , -CH 2 -C(CH 3 ) 3 , -(CH 2 ) n -C 3-6 cycloalkyl, -(CH 2 ) n -morpholinyl, T 0 , -(CH 2 ) n -T 0 , -(CH 2 ) n -CF 3 , -(CH 2 ) n -CH(OH)-CH 3 , -(CH 2 ) n -CF 2 -CF 3 , -(CH 2 ) 2 -OC 1-3 alkyl, -C(O)-C 1-3 alkyl, -(CH 2 ) n -C(O)-C 1-3 al
  • R f and R g are independently halogen, -OH, -C 1-4 alkylene -OH, -CF 3 , -CHF 2 , -CH 2 F, -C 1-4 alkyl, and -C 1 -3 Alkyl-substituted -C 2-4 alkyl, -(CH 2 ) n -CF 3 , -(CH 2 ) n -CHF 2 , -(CH 2 ) n -CH 2 F, -T 0 ,- C 1-3 alkylene-T 0 , -NR a R b , -C 1-3 alkylene-NR a R b , -OC 1-4 alkyl, -OC 2-4 alkenyl, -OC 1 -4 Alkylene -OH, -O-(CH 2 ) n -CF 3 , -O-(CH 2 ) n -CHF 2 , -O-(CH 2 ) n
  • R f and R g are more preferably fluorine, -OH, -CF 3 , methyl, ethyl, propyl, -C 2-3 alkyl substituted by -C 1-2 alkyl, -(CH 2 ) n -CF 3 , -T 0 , -C 1-3 alkylene -T 0 , -NR a R b , -C 1-3 alkylene -NR a R b , -OC 1-4 alkyl, -OC 2-4 alkenyl, -OT 0 , -NH-C(O)-C 2-4 alkenyl, -C(O)-C 1-3 alkyl, -C(O)-C 2-4 alkenyl , -C(O)-(CH 2 ) n -CF 3 , -C(O)-T 0 , tert-butoxycarbonyl, -C(O)-OC 1-3 alkyl, -C
  • R f is more preferably methyl, ethyl, propyl, -F, -Cl, -OH, T 0 , -C 1-3 alkylene-T 0 ;
  • R g is more preferably T 0 , -C 1-3 alkylene-T 0 , -NH-C(O)-C 2-3 alkenyl, -NR a R b , -F;
  • R f and R g are independently halogen, -OH or -C 1-3 alkyl
  • R j is or R j1 is -CN, -COOH, -C(O)OC 1-3 alkyl, -(CH 2 ) n -OH, -(CH 2 ) n -OC 1-3 alkyl;
  • R a and R b are independently hydrogen, -C 1-3 alkyl, -C 1-4 alkylene -OH, -T 0 , -C 1-3 alkylene -T 0 , -(CH 2 ) n -CF 3 , -(CH 2 ) n -CHF 2 , -(CH 2 ) n -CH 2 F, -C(O)-C 1-3 alkyl, -C(O)-C 2-4 Alkenyl, -C(O)-(CH 2 ) n -CF 3 , -C(O)-(CH 2 ) n -CHF 2 , -C(O)-(CH 2 ) n -CH 2 F,- C(O)-T 0 , -C(O)-C 1-3 alkylene-T 0 , -C 2-4 alkylene-OCH 3 or -C 2-6 alkylene-CH 3 , wherein The C 2-6 alky
  • R a and R b together with the nitrogen atom to which they are attached form an unsubstituted or substituted 4-6 membered heterocycloalkyl group, where the heteroatom is a nitrogen Heterocycloalkanes, heterocycloalkanes with two nitrogens as heteroatoms, or heterocycloalkanes with one nitrogen and one oxygen as heteroatoms;
  • R a and R b are more preferably methyl, ethyl, propyl, -C 1-4 alkylene-OH, -C 2-4 alkylene-OCH 3 ,
  • R a and R b are more preferably methyl, ethyl, propyl,
  • T 0 is unsubstituted or substituted by T 1 -C 3-8 cycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl, when T 0 is 4-6
  • T 0 is more preferably
  • T 1 is halogen, -C 1-6 alkyl, -C 1-3 alkoxy, -C 1-3 alkyl substituted with -C 1-6 alkyl, or -NR c R d; T 1 and more preferably Is fluorine, methyl, ethyl, propyl, -C 1-3 alkoxy, -C 2-3 alkyl substituted by -C 1-2 alkyl, -NR c R d ;
  • T 2 is -C 1-4 alkyl, -C 2-4 alkyl substituted by -C 1-3 alkyl, -C 1-4 alkylene-OH, -C 3-6 cycloalkyl, 4 -6 membered heterocycloalkyl, -(CH 2 ) n -CF 3 , -(CH 2 ) n -CHF 2 , -(CH 2 ) n -CH 2 F, -C(O)-C 1-3 alkane Group, -C(O)-C 2-4 alkenyl, -C(O)-(CH 2 ) n -CF 3 , -C(O)-(CH 2 ) n -CHF 2 , -C(O) -(CH 2 ) n -CH 2 F, tert-butoxycarbonyl, -S(O) 2 -C 1-3 alkyl, -S(O) 2 -(CH 2 ) n -CF 3 ,
  • n 1, 2, 3 or 4;
  • R 3 is hydrogen, -C 1-4 alkyl or substituted -C 1-4 alkyl, wherein the substituted -C 1-4 alkyl is optionally substituted by one or more of the following substituents : Hydroxy, carboxy or -C(O)OR ' , R 3 is preferably hydrogen or -C 1-4 alkyl; R 3 is more preferably hydrogen, methyl, or ethyl;
  • R '4-10 heterocycloalkyl is -C 1-6 alkyl, -C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl, -C 3-8 cycloalkyl or -C;
  • R 4 and R 5 are each independently -C 1-6 alkyl
  • R 5a is -C 1-6 alkyl or -C 1-6 alkoxy, R 5a is further preferably -C 1-2 alkyl or -C 1-2 alkoxy;
  • R 6 is a -C 1-6 alkyl group, a five- to six-membered cycloalkyl group, a five- to six-membered heterocycloalkyl group, or a bicyclic ring having 8 to 10 carbon atoms, the five- to six-membered heterocycloalkyl group,
  • the heteroatom is selected from a nitrogen, sulfur or oxygen
  • the bicyclic ring is fused and connected, any one of the bicyclic rings is saturated, unsaturated or aromatic
  • the bicyclic ring with 8 to 10 carbon atoms is unsubstituted or substituted by one or more R 6a groups
  • R 6a is halogen, hydroxyl, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy, 3-6 membered cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclic group, -NR h R k , -C(O)-C 1-3 al
  • R 6 is a sulfur heterocyclic group containing one sulfur atom, the sulfur heteroatom is not oxidized or is oxidized by two oxy groups to form a sulfone group;
  • R 6 is a nitrogen heterocyclic group containing one nitrogen atom
  • the nitrogen atom is unsubstituted or substituted by R 6b
  • R 6b is -C 1-4 alkyl, substituted by -C 1-3 alkyl -C 2-4 alkyl, -C 1-4 alkylene-OH, -C 3-8 cycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, -C(O)-C 1-3 alkyl, -C(O)-C 3-6 cycloalkyl, -(CH 2 ) n -CF 3 , -S(O) 2 -C 1-3 alkyl, -S(O) 2 -C 3-6 ring alkyl;
  • R 6b is more preferably -C 1-3 alkyl, -C 2-3 alkyl substituted by -C 1-2 alkyl, -C 3-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl,- C(O)-C 1-3 alkyl, -C(O)-C 3-6 cycloalkyl, -(CH 2 ) n -CF 3 , -S(O) 2 -C 1-3 alkyl, -S(O) 2 -C 3-6 cycloalkyl, the 4-6 membered heterocycloalkyl and heteroatoms are selected from nitrogen or oxygen;
  • R 6 is more preferably methyl, ethyl, propyl,
  • R 6 is further methyl, ethyl, propyl,
  • R h and R k are independently hydrogen, -C 1-3 alkyl, -C 1-4 alkylene -OH, -T 0 , -C 1-3 alkylene -T 0 , -(CH 2 ) n -CF 3 , -(CH 2 ) n -CHF 2 , -(CH 2 ) n -CH 2 F, -C(O)-C 1-3 alkyl, -C(O)-C 2-4 Alkenyl, -C(O)-(CH 2 ) n -CF 3 , -C(O)-(CH 2 ) n -CHF 2 , -C(O)-(CH 2 ) n -CH 2 F,- C(O)-T 0 , -C(O)-C 1-3 alkylene-T 0 , -C 2-4 alkylene-OCH 3 or -C 2-6 alkylene-CH 3 , wherein The C 2-6 alky
  • T is halogen, -C 1-4 alkane Group, -C 2-4 alkyl substituted by -C 1-3 alkyl or -NR c R d
  • R c and R d are independently hydrogen, -C 1-3 alkyl, -C 1-4 Alkylene -OH, -C 2-4 alkylene -OCH 3 or -C 2-6 alkylene -CH 3 , wherein C 2-6 alkylene is optionally interrupted by an oxygen atom and/or optionally Ground is substituted with one or more C 1-3 alkyl groups;
  • R h and R k are further preferably hydrogen, -C 1-3 alkyl, -C 2-3 alkylene-OCH 3 or -C 2-6 alkylene-CH 3 , wherein C 2-6 alkylene
  • the radicals are optionally interrupted by oxygen atoms and/or optionally substituted with one or more C 1-3 alkyl groups.
  • the compounds represented by the general formula of the present invention can be synthesized according to a variety of reaction schemes, and those skilled in the art can easily design reaction schemes for other compounds through some of the preparation methods provided in the examples herein.
  • the present invention relates to a method for preparing a compound represented by the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • the compound of general formula (I-1) and the ketone compound K1 undergo reductive amination reaction to obtain the compound of general formula (I-2), wherein K1 is -C(O)-C 1-6 alkyl, oxo four to six yuan Cycloalkyl, oxo four to six membered heterocycloalkyl or oxo bicyclic ring having 8 to 10 carbon atoms, said four to six membered heterocycloalkyl, the heteroatom is selected from a nitrogen, sulfur or oxygen,
  • the bicyclic ring is fused and connected, any one of the bicyclic rings is saturated, unsaturated or aromatic, and the oxocycloalkyl, oxoheterocycloalkyl, or oxocycloalkyl or oxoheterocycloalkyl has 8 to 10
  • the oxo bicyclic ring of three carbon atoms is unsubstituted or substituted by one or more R 6a groups
  • the compound of general formula (I-2) can be sodium acetate borohydride and undergo reductive amination reaction with the aldehyde compound R 7 -CHO to obtain the compound of general formula (I-3).
  • R 7 is hydrogen, -C 1-4 alkyl or substituted -C 1-4 alkyl, wherein the substituted -C 1-4 alkyl is optionally substituted by one or more of the following substituents Substitution: hydroxy, carboxy or -C(O)OR ' ; R 7 is further preferably -H or -C 1-3 alkyl;
  • the compound of the general formula (I-3) reacts with the pinacol diboron compound under heating, alkaline, and catalyst conditions to obtain the compound of the general formula (I-4), which provides reagents for alkaline conditions.
  • Potassium acetate can be selected
  • the catalyst can be [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene] palladium dichloride;
  • the compound of general formula (I-4) is heated, basic, and the catalyst exists. Under this condition, it reacts with the corresponding halogenated aryl group (R 2 -Z) to obtain the compound of general formula (I-5).
  • the reagents for basic conditions provided under this condition can be potassium carbonate, cesium carbonate, and potassium hydroxide.
  • the catalyst can be [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene] palladium dichloride, palladium acetate, tetrakistriphenylphosphine palladium, tris(dibenzylidene Acetone) two palladium; wherein Z is halogen;
  • the compound of general formula (I-3) undergoes a hydrolysis reaction under heating and alkaline conditions to obtain a compound of general formula (II-1).
  • the alkaline reagent provided under this condition can be selected from sodium hydroxide, potassium hydroxide, and potassium carbonate.
  • the reagents provided under this condition can be Selected as potassium carbonate, cesium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, cesium fluoride;
  • the catalyst is preferably [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene] palladium dichloride, palladium acetate, tetrazolium Phenylphosphine palladium, tris(dibenzylideneacetone)dipalladium;
  • the compound of general formula (II-2) will react with the corresponding aryl boronic ester under heating, alkaline, and presence of a catalyst. After the reaction, the compound of general formula (I) is obtained.
  • the reagents provided under the conditions of the basic conditions can be potassium carbonate, cesium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, and cesium fluoride;
  • the catalyst can be [1,1'- Bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride, palladium acetate, tetrakistriphenylphosphine palladium, tris(dibenzylideneacetone)dipalladium
  • the reagents for alkaline conditions include organic bases and Inorganic bases, the organic bases include but are not limited to triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N,N-diisopropylethylamine, pyridine, potassium acetate, sodium tert-butoxide or potassium
  • the catalysts involved include, but are not limited to, tris(dibenzylideneacetone)dipalladium, 4,5-bisdiphenylphosphine-9,9-dimethylxanthene, palladium acetate, tetrakis(triphenylphosphine) ) Palladium, [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride, 2-Dicyclohexylphosphorus-2,4,6-triisopropylbiphenyl, 1,10- Phenanthroline, cuprous iodide.
  • the compound represented by general formula (I) and the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention is specifically:
  • alkyl includes saturated aliphatic groups, including linear alkyl groups (such as methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl Groups, etc.), branched alkyl groups (isopropyl, tert-butyl, isobutyl, etc.), cycloalkyl groups (e.g.
  • cyclopropyl cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclo (Octyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl and adamantyl), alkyl substituted cycloalkyl, and cycloalkyl substituted alkyl.
  • preferred cycloalkyl groups have 3-8 carbon atoms in their ring structure, and more preferably have 5 or 6 carbons in their ring structure.
  • C 1-6 alkyl includes alkyl groups containing 1 to 6 carbon atoms, for example: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-butyl Pentyl, sec-pentyl or n-hexyl.
  • C 1-3 alkyl includes alkyl groups containing 1 to 3 carbon atoms, specifically methyl, ethyl, n-propyl and isopropyl.
  • alkyl also includes “unsubstituted alkyl” and “substituted alkyl”. The latter refers to an alkyl group in which hydrogen on one or more carbons in the hydrocarbon backbone is replaced by a substituent.
  • the substituent may include: alkenyl, alkynyl, halogen, hydroxy, alkylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, alkoxycarbonyloxy, aryloxycarbonyloxy, hydroxycarbonyl, alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, alkylthiocarbonyl, alkoxy, phosphate, phosphonate, cyano, amino (including alkylamino, two Alkylamino, arylamino, diarylamino and alkylarylamino), acylamino (including alkylcarbonylamino, arylcarbonylamino, carbamoyl and ureido), amidino, imino, mercapto, Alkylthio, arylthio, hydroxythiocarbonyl, sulfate, alkylsulfinyl,
  • heterocyclic ring or “heterocyclic group” includes any ring structure (saturated, unsaturated or aromatic) that contains at least one ring heteroatom (eg, a nitrogen atom, an oxygen atom, or a sulfur atom).
  • Heterocycles include heterocycloalkyl and heteroaryl.
  • heterocyclic groups include, but are not limited to, furyl, pyridazine, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, isoquinolinyl, thiazolyl, isothiazole Group, isoxazolyl, methylenedioxyphenyl, morpholinyl, oxazolidinyl, oxazolyl, oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazole, 1,2,4- Oxadiazole, 1,2,5-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, 1,2,4-oxadiazole 5(4H)-one, piperazinyl, piperidinyl , Piperidinone, 4-piperidinone, pyranyl, tetrahydropyran, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazoline, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyrimidiny
  • aryl or "aromatic ring” includes 5- and 6-membered monocyclic aromatic groups, which may contain 0-4 heteroatoms, such as benzene, phenyl, pyrrole, furan, thiophene, thiazole, isothiazole , Imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, oxazole, isoxazole, pyridine, pyrazine, pyridazine and pyrimidine, etc.; in addition, the term “aryl” also includes polycyclic aryl groups, such as tricyclic, bicyclic , Such as naphthalene, benzoxazole, benzodiazole, benzothiazole, benzimidazole, benzothiophene, methylenedioxyphenyl, quinoline, isoquinoline, naphthyridine, indole, benzofuran, Purine, benzofuran, deazapurine or ind
  • Typical heteroaryl groups include 2- or 3-thienyl; 2- or 3-furyl; 2- or 3-pyrrolyl; 2-, 4- or 5-imidazolyl; 3-, 4- or 5-pyrrolyl; Azolyl; 2-, 4- or 5-thiazolyl; 3-, 4- or 5-isothiazolyl; 2-, 4- or 5-azolyl; 3-, 4- or 5-isoazolyl; 3 -Or 5-1,2,4-triazolyl; 4-or 5-1,2,3-triazolyl; tetrazolyl; 2-, 3- or 4-pyridyl; 3- or 4-pyridyl Azinyl; 3-, 4- or 5-pyrazinyl; 2-pyrazinyl; 2-, 4- or 5-pyrimidinyl.
  • aromatic ring of "aryl” or “heteroaryl” may be substituted at one or more ring positions by the substituents described above, such as halogen, hydroxy, alkoxy, alkylcarbonyloxy, arylcarbonyl Oxy, alkoxycarbonyloxy, aryloxycarbonyloxy, hydroxycarbonyl, alkylcarbonyl, alkylaminocarbonyl, arylalkylaminocarbonyl, alkenylaminocarbonyl, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, Arylalkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylthiocarbonyl, phosphate, phosphonate, cyano, amino (including alkylamino, dialkylamino, arylamino, two Arylamino and alkylarylamino), acylamino (including alkylcarbonylamino, arylcarbonylamino, carbam
  • bicyclic or tricyclic refers to any stable bicyclic or tricyclic ring with a specified number of carbon atoms, any of which can be saturated, unsaturated or aromatic, and the ring can be a ring Alkyl, heteroalkyl, heteroaryl and aryl can form bridged rings, fused rings and spiro rings between rings.
  • alkenyl includes unsaturated aliphatic groups similar in length and possible substitution to the aforementioned alkyl groups, but which contain at least one double bond.
  • alkenyl includes straight chain alkenyl groups (e.g., vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl, etc. ), branched alkenyl, cycloalkenyl (for example: cyclopropenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl), alkyl or alkenyl substituted cycloalkenyl and Cycloalkyl or cycloalkenyl substituted alkenyl.
  • alkenyl includes straight chain alkenyl groups (e.g., vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl, etc. ), branched alkenyl, cyclo
  • alkenyl also includes alkenyl groups containing oxygen, nitrogen, sulfur, or phosphorus atoms that replace one or more carbons of the hydrocarbon backbone.
  • the straight or branched chain alkenyl group has 6 or fewer carbon atoms in its backbone (for example: C 2-6 straight chain alkenyl, C 3-6 branched alkenyl) .
  • C 2-6 alkenyl includes alkenyl groups containing 2-6 carbon atoms.
  • alkenyl includes “unsubstituted alkenyl” and “substituted alkenyl”, the latter refers to an alkenyl in which hydrogen on one or more carbons in the hydrocarbon skeleton is replaced by a substituent.
  • the substituents may include, for example, alkyl, alkynyl, halogen, hydroxy, alkylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, alkoxycarbonyloxy, aryloxycarbonyloxy, hydroxycarbonyl, alkyl Carbonyl, arylcarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, alkylthiocarbonyl, alkoxy, phosphate, phosphonate, cyano, amino (including alkylamino) , Dialkylamino, arylamino, diarylamino and alkylarylamino), acylamino (including alkylcarbonylamino, arylcarbonylamino, carbamoyl and ureido), amidino, imino, Mercapto, alkylthio, arylthio, hydroxythiocarbonyl, sulfate ester, alkyls
  • alkoxy includes substituted and unsubstituted alkyl groups covalently linked to an oxygen atom.
  • alkoxy groups include methoxy, ethoxy, isopropyloxy, propoxy, butoxy, and pentoxy.
  • substituted alkoxy groups include halogenated alkoxy groups.
  • Alkoxy groups can be substituted by the following groups: alkenyl, alkynyl, halogen, hydroxy, alkylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, alkoxycarbonyloxy, aryloxycarbonyloxy, hydroxycarbonyl, alkyl Alkylcarbonyl, arylcarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, alkylthiocarbonyl, phosphate, cyano, amino (including alkylamino, dialkylamino, Arylamino, diarylamino and alkylarylamino), acylamino (including alkylcarbonylamino, arylcarbonylamino, carbamoyl and ureido), amidino, imino, mercapto, alkylthio, Arylthio, hydroxythiocarbonyl, alkylsulfinyl, sulfonic acid,
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on the specified atom is replaced by a substituent selected from the specified group. The result of the substitution is to produce a stable compound.
  • the pharmaceutically acceptable salts in the present invention refer to inorganic base salts, such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt, zinc salt, ammonium salt, quaternary ammonium salt or aluminum salt; organic base salt, such as lysine Amino acid, arginine, diethylamine, triethylamine, ethanolamine, trimethylamine, dicyclohexylamine, choline, dibenzylamine, piperidine, and other pharmaceutically acceptable salts The organic amine salt.
  • organic base salt such as lysine Amino acid, arginine, diethylamine, triethylamine, ethanolamine, trimethylamine, dicyclohexylamine, choline, dibenzylamine, piperidine, and other pharmaceutically acceptable salts
  • organic amine salt such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt, zinc salt, ammonium salt, quaternary ammonium salt or aluminum salt
  • organic base salt such as lysine Amin
  • the compound of the present invention contains at least one salt-forming nitrogen atom, it can be converted into the corresponding salt by reacting with the corresponding organic or inorganic acid in an organic solvent such as acetonitrile or tetrahydrofuran.
  • organic acids are oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, methanesulfonic acid, benzoic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, sulfamic acid, citric acid, glutamic acid, pyroglutamic acid, aspartic acid Acid, glucuronic acid, naphthalenesulfonic acid, glutaric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, malic acid, fumaric acid, salicylic acid, 4-aminosalicylic acid, lactic acid, palmitate, stearic acid, laurel Acid, cinnamic acid, alginic acid, ascorbate, typical inorganic acids are
  • the compounds of the present invention have one or more asymmetric carbon atoms, they can exist in the following forms: optically pure enantiomers, pure diastereomers, mixtures of enantiomers, diastereomers Conformer mixture, racemic mixture of enantiomers, racemate or racemate mixture. All possible isomers, stereoisomers and mixtures of the compound of formula (II) are also within the scope of the present invention.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising at least one compound as described above and optionally one or more pharmaceutically acceptable carriers and/or diluents.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention can be prepared in any form, such as granules, powders, tablets, coated tablets, capsules, pills, syrups, drops, solutions, suspensions and emulsions, or sustained release of active ingredients Formulations, where examples of capsules include hard or soft gelatin capsules, and granules and powders may be in non-effervescent or effervescent forms.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include one or more pharmaceutically or physiologically acceptable carriers, and these carriers will be appropriately formulated to facilitate administration.
  • the pharmaceutically or physiologically acceptable carrier can be saline, hot-pressed water, Ringer's solution, buffered saline, dextrose, maltodextrin, glycerol, ethanol, and mixtures thereof.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may also include pharmaceutically or physiologically acceptable additives, such as diluents, lubricants, binders, glidants, disintegrants, sweeteners, flavoring agents, wetting agents, and dispersing agents. , Surfactant, solvent, coating agent, foaming agent, or fragrance.
  • diluents that can be used include, but are not limited to, lactose, sucrose, starch, kaolin, salt, mannitol, and dicalcium phosphate;
  • examples of lubricants include, but are not limited to, talc, starch, magnesium or calcium stearate, and stone pine
  • examples of binders include, but are not limited to, microcrystalline cellulose, tragacanth, glucose solution, gum arabic, gelatin solution, sucrose and starch paste;
  • examples of glidants include, but are not limited to, colloidal two Silicon oxide;
  • disintegrants include, but are not limited to, croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, alginic acid, corn starch, potato starch, bentonite, methyl cellulose, agar, and carboxymethyl cellulose;
  • sweeteners include, but are not limited to, sucrose, lactose, mannitol, and artificial sweeteners, such as sodium cyclamate and sacchar
  • composition of the present invention can be administered by various routes according to traditional methods, including oral, intravenous, intraarterial, intraperitoneal, intrathoracic, transdermal, nasal, inhalation, rectal, ocular and subcutaneous introduction.
  • the pharmaceutically acceptable carriers optionally added to the pharmaceutical composition of the present invention are: water, alcohol, honey, mannitol, sorbitol, dextrin, lactose, caramel, gelatin, calcium sulfate, magnesium stearate , Talc, kaolin, glycerin, tween, agar, calcium carbonate, calcium bicarbonate, surfactants, cyclodextrin and its derivatives, phospholipids, phosphates, starches and their derivatives, silicon derivatives, One or more of celluloses and their derivatives, pyrrolidones, polyethylene glycols, acrylic resins, phthalates, acrylic copolymers and trimellitic esters.
  • the compound or pharmaceutical composition provided by the present invention can treat tumors, myeloproliferative diseases or autoimmune diseases through EZH2, and the tumors are lymphoma, melanoma, glioma, gastrointestinal Tumor, prostate cancer, breast cancer, ovarian cancer, bladder cancer, lung cancer, rectal cancer, skin cancer, epithelial cell cancer, nasopharyngeal cancer, bone cancer, esophageal cancer or leukemia, and the autoimmune disease is inflammatory bowel disease , Autoimmune encephalomyelitis or multiple sclerosis.
  • the general dosage range of the compound provided by the present invention is about 0.001 mg/Kg to 1000 mg/kg per day, preferably about 0.01 mg/kg to 100 mg/kg, more preferably about 0.1 to 20 mg/kg, the dosage range of the pharmaceutical composition It is calculated based on the amount of the above-mentioned compound contained.
  • the first step 4-((5-bromo-3-(methoxycarbonyl)-2-methylphenyl)amino)piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 1b
  • the second step 4-((5-bromo-3-(methoxycarbonyl)-2-methylphenyl)(ethyl)amino)piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 1c
  • Dissolve compound 1b (25g, 58.5mmol) in DCM 400ml, add acetaldehyde (25.7g, 585mmol) and acetic acid (10.5g, 175.5mmol) and stir for 1h at room temperature, then add sodium triacetoxyborohydride ( 37.2g, 175.5mmol), naturally rise to room temperature and react overnight.
  • Step 7 3-(Ethyl(1-methylpiperidin-4-yl)amino)-2-methyl-5-(2-oxo-2',3',5',6'-tetrahydro Spiro[indoline-3,4'-pyran]-6-yl)benzoic acid 1i
  • Step 8 3-(Ethyl(1-methylpiperidin-4-yl)amino)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine -3-yl)methyl)-2-methyl-5-(2-oxo-2',3',5',6'-tetrahydrospiro[indoline-3,4'-pyran ]-6-yl)benzamide 1
  • the sixth step 5-(1-acetyl-2',3',5',6'-tetrahydrospiro[indoline-3,4'-pyran]-6-yl)-3-(ethyl Group (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-carbonyl-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl )-2-Methylbenzamide 2
  • reaction solution was washed with water, extracted with dichloromethane three times, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated and purified by plate chromatography to obtain the title compound 2 (118.0 mg, 0.184 mmol) with a yield of 44.8%.
  • the first step 4-(ethyl(3-(methoxycarbonyl)-2-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborole) Pentan-2-yl)phenyl)amino)piperidine-1-ethyl tert-butyl ester-1-carboxylic acid 3a-1
  • the second step 4-(ethyl(3-(methoxycarbonyl)-2-methyl-5-(2-oxo-2',3',5',6'-tetrahydrospiro[indoline Dole-3,4'-pyran]-6)yl)phenyl)amino)piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 3a-2
  • Step 5 3-(Ethyl(piperidin-4-yl)amino)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl) )Methyl)-2-methyl-5-(2-oxo-2',3',5',6'-tetrahydrospiro[indoline-3,4'-pyran]-6- Yl)benzamide 3
  • the first step 5-bromo-3-(ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-2-methylbenzoic acid 4a-1
  • Step 4 3-(Ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro Pyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-5-(1'-methyl-2-oxospiro[indoline-3,4'-piperidin]-6-yl)benzyl Amide
  • Step 6 3-(Ethyl(piperidin-4-yl)amino)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl )Methyl)-2-methyl-5-(2',3',5',6'-Tetrahydrospiro[indoline-3,4'-pyran]-6-yl)benzamide 5
  • Dissolve compound 5e (see Example 5 for the method) (400mg, 0.616mmol) in 10ml DMF, add compound 6b (245mg, 0.924mmol), EDCI (176mg, 0.924mmol), HOBT (166mg, 1.232mmol) in sequence under stirring And DIPEA (238mg, 1.848mmol), stirred overnight at room temperature.
  • the aqueous phase is extracted with EA (20ml ⁇ 3).
  • the organic phases are combined and washed with saturated brine (20ml ⁇ 3), dried and mixed with the sample.
  • Step 5 6-(3-(((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)carbamoyl)-5-(ethyl( Tetrahydro-2H-pyran-4-yl)yl)amino)-4-methylphenyl)-1'-methylspiro[indoline-3,4'-piperidine]-1-carboxylic acid Tert-butyl ester 7h
  • Step 6 N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-3-(ethyl(tetrahydro-2H-pyran- 4-yl)amino)-2-methyl-5-(1'-methylspiro[indoline-3,4'-piperidine]-6-yl)benzamide 7
  • the fourth step 3-(ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-5-(6-fluoro-2',3',5',6'-tetrahydrospiro[indene-1 ,4'-pyran)-5yl)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2- Methylbenzamide 8-1 and 3-(ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-5-(5-fluoro-2',3',5',6'-tetra Hydrospiro[indene-1,4'-pyran]-6-yl)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl )Methyl)-2-methylbenzamide 8-2 mixture
  • the first step 3-(ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-5-(6-fluoro-2,2',3,3',5',6'-hexahydrospiro [Indene 1,4'-pyran]-5-yl)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl )-2-methylbenzamide 9-1 and 3-(ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-5-(5-fluoro-2,2',3,3' ,5',6'-hexahydrospiro[indene 1,4'-pyran]-6-yl)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2- Dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-methylbenzamide 9-2
  • Dissolve compound 10c (3.4g, 9.4mmol) in DCM 30ml, add acetaldehyde (2.1g, 47.1mmol) and acetic acid (2.0mL), stir at room temperature for 0.5h, add sodium triacetoxyborohydride (6.0 g, 28.3mmol), naturally warm to room temperature and react overnight.
  • Step 5 1-methyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2',3',5',6 '-Tetrahydrospiro[indoline-3,4'-pyran]-2-one 10e
  • reaction solution was extracted with water and ethyl acetate, the organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated and purified by column chromatography to obtain the title compound 10e (1.6 g, 7.6 mmol) with a yield of 70%.
  • the seventh step 2-chloro-5-(ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-6-methyl-3-(1-methyl-2-oxo-2', 3 ',5',6'-Tetrahydrospiro[indoline-3,4'-pyran]-6-yl)benzoic acid 10
  • Step 8 2-Chloro-N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-5-(ethyl(tetrahydro-2H -Pyran-4-yl)amino)-6-methyl-3-(1-methyl-2-oxo-2',3',5',6'-tetrahydrospiro[indoline- 3,4'-pyran]-6-yl)benzamide 10
  • reaction solution was washed with water, extracted with dichloromethane three times, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated and purified by plate chromatography to obtain the title compound 10 (8.0 mg, 0.0124 mmol) with a yield of 7.0%.
  • reaction solution was washed with water, extracted three times with dichloromethane, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated and purified by plate chromatography to obtain the title compound 11b (300 mg, 0.59 mmol) with a yield of 36.8%.
  • the third step 2-chloro-N-((4,6-dimethyl-2-carbonyl-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-5-(ethyl(tetrahydro-2H- Pyran-4-yl)amino)-6-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamide 11c
  • Dissolve compound 12a (2.0g, 8.7mmol) in tetrahydrofuran (100mL), slowly add lithium bistrimethylsilylamide (21.8ml, 43.5mmol) dropwise at -78°C and keep it at this temperature Stir for 30 minutes, add 2,2'-dibromodiethyl ether (2.0g, 8.7mmol), slowly increase the temperature and heat to 70°C and stir for 1 hour. After the reaction is complete, add water to quench under ice-water conditions.
  • the first step is 6-bromo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-2',3',5',6'-tetrahydrospiro[indoline-3,4'-pyran ]-2-ketone 13b
  • Step 4 N-((4,6-Dimethyl-2-carbonyl-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-3-(ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4) -Yl)amino)-5-(1'-isopropyl-1-methyl-2-carbonylspiro[indoline-3,4'-piperidine]-6-yl)-2-methylbenzene Acyl 15
  • Step 7 3-(Ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-5-(5-fluoro-2,2',3,3',5',6'-hexahydrospiro [Indene-1,4'-pyran]-6-yl)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-carbonyl-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl )-2-Methylbenzamide 16
  • the first step is 6-bromo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-2',3',5',6'-tetrahydrospiro[indoline-3,4'-pyran ]20b
  • the second step N-((4,6-Dimethyl-2-carbonyl-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-3-(ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4) -Yl)amino)-5-(1'-ethyl-1-methyl-2-carbonylspiro[indoline-3,4'-piperidine]-6-yl)-2-methylbenzamide twenty one
  • Step 5 N-((4,6-Dimethyl-2-carbonyl-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-3-(ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4) -Yl)amino)-2-methyl-5-(1-methyl-1'-(2,2,2-trifluoroethyl)spiro[indoline-3,4'-piperidine]- 6-yl)benzamide 22
  • the compound 25a (400mg, 1.233mmol) and 20ml of borane tetrahydrofuran solution were heated to 80°C and stirred for 8h. It was quenched by adding methanol dropwise under ice bath, evaporated to dryness, dissolved in EA, washed with saturated sodium bicarbonate solution, and evaporated to dryness to obtain the title compound 25b crude product (380 mg, 1.17 mmol) with a yield of 95%.
  • Step 2 3-(Ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-carbonyl-1,2-dihydropyridine -3-yl)methyl)-2-methyl-5-(1-methyl-2-carbonylspiro[indoline-3,4'-piperidine]-6-yl)benzamide 34
  • the first step is tert-butyl 5-bromospiro[indene-1,4'-piperidine]-1'-carboxylate and tert-butyl 6-bromospiro[indene-1,4'-piperidine]- 1'-carboxylate 35a-1B-1 and 35a-1B-2
  • Step 4 3-(Ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro Pyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-5-(1'-(2,2,2-trifluoro-ethyl)spiro[indene-1,4'-piperidin]-5-yl )
  • Example 36 3-(Ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-N-(4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine -3-yl)methyl)-2-methyl-5-(1'-2,2,2-trifluoroethyl)-2,3-dihydrospiro[indene-1,4'-piperidine] -5-yl)benzamide 36-1 and 3-(ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-N-((4-methoxy-6-methyl-2- Carbonyl-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-5-(1'-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3-dihydrospiro[ Indene-1,4'-piperidine)-6-yl)benzamide 36-2
  • the first step 3-(Ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro Pyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-5-(1'-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3-dihydrospiro[indene-1,4'-piper (Pyridin)-5-yl)benzamide 36-1 and 3-(ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-N-((4-methoxy-6-methyl- 2-Carbonyl-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-5-(1'-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3-dihydro Spiro[indene-1,4'-piperidine]-6-yl)benzamide 36-2
  • Step 4 3-(Ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro (Pyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-5-(2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)spiro[indoline-3,4'-piper (Pyridin)-6-yl)benzamide 41
  • Example 42 3-(Ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-carbonyl-1,2-dihydropyridine -3-yl)methyl)-2-methyl-5-(1'-(2,2,3,3,3-pentafluoropropyl)-2,3-dihydrospiro(indene-1,4 '-Piperidine)-5-yl)benzamide 42-1 and 3-(ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-N-((4-methoxy-6-methyl 2-carbonyl-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-5-(1'-(2,2,3,3,3-pentafluoropropyl)- 2,3-Dihydrospiro[indene-1,4'-piperidine]-6-yl)benzamide 42-2
  • the third step 5-bromo-3-((2,2-dimethyltetrahydro-2H-pyran-4-yl)(ethyl)amino)-2-methylbenzoic acid 43b-3
  • Step 5 3-((2,2-Dimethyltetrahydro-2H-pyran-4-yl)(ethyl)amino)-N-((4-methoxy-6-methyl-2- Oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborane -2-yl)benzamide 43b
  • Step 6 3-((2,2-Dimethyltetrahydro-2H-pyran-4-yl)(ethyl)amino)-N-((4-methoxy-6-methyl-2- Oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-5-(2',3',5',6'-tetrahydrospiro[indene-1,4'- Pyran]-5-yl)benzamide 43c
  • Step 7 3-((2,2-Dimethyltetrahydro-2H-pyran-4-yl)(ethyl)amino)-5-(2,2',3,3',5',6 '-Hexahydrospiro[indene-1,4-pyran]-5-yl)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3 -(Yl)methyl)-2-methylbenzamide 43
  • the compound 44b (75mg, 0.1756mmol), 7g (92mg, 0.1756mmol), Pd(dppf)Cl 2 (13mg, 0.01756mmol), potassium carbonate (73mg, 0.5268mmol), water 1ml and 1,4-dioxane 5ml of the ring was added to the microwave tube, after nitrogen replacement, the reaction was carried out at 100°C for 1 hour.
  • the third step 1- isopropyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2',3',5', 6'-Tetrahydrospiro[indoline-3,4'-pyran]-2-one 46b
  • Step 4 2-Chloro-N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-5-(ethyl(tetrahydro-2H -Pyran-4-yl)amino)-3-(1-isopropyl-2-oxo-2',3',5',6'-tetrahydrospiro[indoline-3,4' -Pyran]-6-yl)-6-methylbenzamide 46
  • reaction solution was washed with water, washed with saturated NaHCO 3 solution, extracted with DCM, dried with anhydrous sodium sulfate, and evaporated to dryness to obtain a pale yellow oily substance as the target compound 10c (3.4 g), with a yield of 80%.
  • reaction solution was washed with water, washed with saturated NaHCO 3 solution, extracted with DCM, dried with anhydrous sodium sulfate, passed through a flash column, and evaporated to dryness to obtain a pale yellow solid as the target compound 10d (3.0 g), with a yield of 81.9%.
  • the first step 2,2'-(ethylazanediyl)bis(propane-1-ol)50b
  • reaction solution was quenched with water, extracted three times with dichloromethane, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated and purified by column chromatography to obtain the title compound 50b (1.8 g, 11.18 mmol) with a yield of 49%.
  • the third step 6-bromo-1'-ethyl-2',6'-dimethylspiro[indene-1,4'-piperidine] 50e compound 50c (350mg, 1.5mmol) and compound 50d (195mg, 1mmol) ) was added to THF (15mL), protected by Ar, in a dry ice bath, and then LiHMDS (6mL, 6mmol) was added dropwise, the temperature was slowly raised to 70°C, and the reaction was carried out for 3h. TLC monitoring showed that the raw material reaction was complete.
  • Step 4 3-(Ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-5-(1'-ethyl-2',6'-dimethylspiro[indene-1,4' -Piperidine)-6-yl)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-carbonyl-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-methylbenzene Amide 60f
  • Step 5 3-(Ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-5-(1'-ethyl-2',6'-dimethyl-2,3-dihydrospiro Cyclo[indene-1,4'-piperidine]-6-yl)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl) (Methyl)-2-methylbenzamide 50 formate
  • Example 51 Using a synthesis method similar to that of Example 51, the isoiodopropane was replaced with iodoethane, and the 3-(aminomethyl)-4,6-dimethyl-1H-pyridin-2-one hydrochloride was replaced with 3. -(Aminomethyl)-4-methoxy-6-methyl-1H-pyridin-2-one hydrochloride to obtain the title product 54 with a yield of 26%.
  • Step 4 2-Chloro-N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-5-(ethyl(tetrahydro-2H -Pyran-4-yl)amino)-6-methyl-3-(1-(3-methylbut-2-yl)-2',3',5',6'-tetrahydrospiro[ ⁇ Indole-3,4'-pyran]-6-yl)benzamide 55
  • the third step 2-chloro-N-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-5-(ethyl(tetrahydro-2H -Pyran-4-yl)amino)-3-(1'-isopropyl-1-methyl-2-oxospiro[indoline-3,4'-piperidin]-6-yl) -6-Methylbenzamide 56
  • Step 7 3-Bromo-N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-fluoro-6-methyl-5 -((Tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)benzamide 58c-7
  • Step 8 3-Bromo-N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-5-(ethyl(tetrahydro-2H) -Pyran-4-yl)amino)-2-fluoro-6-methylbenzamide 58c
  • Dissolve compound 58c-7 (2.4g, 5.21mmol) in 30ml DCM, add acetaldehyde (0.917g, 20.84mmol) and acetic acid (312mg, 5.21mmol) in order under ice-water bath, stir at room temperature for 1h, then add triacetoxy Sodium borohydride (4.42g, 20.84mmol) was stirred at room temperature overnight.
  • Step 9 N-((4,6-Dimethyl-2-carbonyl-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-3-(ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4) -Amino)-6-fluoro-2-methyl-5-(2-carbonyl-1-propyl-2',3',5',6'-tetrahydrospiro[indoline-3, 4'-pyran]-6-yl)benzamide 58
  • the preparation method of compound 54b is similar to the preparation method of compound 58b in Example 58.
  • Example 65 N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-3-(ethyl(tetrahydro-2H-pyran- 4-yl)amino)-5-(1-isopropyl-2',3',5',6'-tetrahydrospiro[indoline-3,4'-pyran]-6-yl) -2-methylbenzamide
  • the first step is methyl 5-bromo-2-methyl-3-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)benzoate 66a-2
  • reaction solution was quenched with water, extracted with dichloromethane three times, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated and purified by plate chromatography to obtain the title compound 66a-2 (2.6g, 7.9mmol), the yield was 84% .
  • reaction solution was quenched with water, extracted with dichloromethane three times, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated and purified by plate chromatography to obtain the title compound 66a-3 (2.0g, 5.62mmol), with a yield of 92% .
  • reaction solution is extracted with water and ethyl acetate, and the organic phase is washed with saturated brine, anhydrous It was dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and purified by column chromatography to obtain the title compound 66a (1.6 g, 7.6 mmol) with a yield of 70%.
  • the compound 6-bromoindolin-2-one 66b (1.0g, 4.74mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (20mL), and slowly dropwise added bistrimethylsilylamine lithium (23.7 ml, 23.7mmol), and stirred at this temperature for 30 minutes, add 2,2'-dibromodiethyl ether (1.3g, 5.69mmol), slowly increase the temperature and heat to 70°C and stir for 6 hours.
  • reaction solution was washed with water, extracted with dichloromethane three times, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated and purified by plate chromatography to obtain the title compound 66 (16.0 mg, 0.027 mmol) with a yield of 21%.
  • reaction solution was quenched by slowly adding methanol dropwise in an ice bath, adding water and ethyl acetate for extraction, the organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated and purified by column chromatography to obtain the title compound 67a (160mg, 0.6mmol), the yield is 81%.
  • Step 5 3-(Ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-2-methyl-5-(1'-methyl-2-oxospiro[indoline-3 ,4'-Piperidine]-6-yl)benzoic acid 68f
  • Step 6 N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-3-(ethyl(tetrahydro-2H-pyran- 4-yl)amino)-2-methyl-5-(1'-methyl-2-oxospiro[indole-3,4'-piperidine]-6-yl)benzamide 68
  • reaction solution was washed with water, extracted with dichloromethane three times, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated and purified by plate chromatography to obtain the title compound 68 (3.0 mg, 0.027 mmol) with a yield of 6%.
  • the third step 3-(ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-2-methyl-5-(1-methyl-2',3',5',6'-tetra Hydrospiro[indoline-3,4'-pyran]-6-yl)benzoic acid 72c
  • reaction solution was washed with water, extracted three times with dichloromethane, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated and purified by plate chromatography to obtain the title compound 72 (90.0 mg, 0.15 mmol) with a yield of 62.7%.
  • reaction solution was washed with water, extracted with dichloromethane three times, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated and purified by plate chromatography to obtain the title compound 73 (12.0 mg, 0.019 mmol) with a yield of 15.6%.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

提供一种酰胺类化合物制备方法及其在医药领域的应用。具体地，提供了一种酰胺类小分子化合物，该类化合物为Zeste基因增强子同源物2(EZH2)的抑制剂，可用于预防和/或治疗EZH2介导的相关疾病，包括肿瘤、骨髓增生性疾病或自身免疫性疾病。

Description

酰胺类化合物制备方法及其在医药领域的应用
本申请要求于2019年3月25日提交中国专利局、申请号为201910228244.8、发明名称为“酰胺类化合物制备方法及其在医药领域的应用”和于2019年7月29日提交中国专利局、申请号为201910687575.8、发明名称为“酰胺类化合物制备方法及其在医药领域的应用”的两个中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种酰胺类小分子化合物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物及其在医药方面的应用。本发明公开了其作为Zeste基因增强子同源物2(EZH2)的抑制剂，用于预防和/或治疗与EZH2相关的疾病，如恶性肿瘤等。
背景技术
恶性肿瘤是严重威胁人类健康的疾病，近年来其发病率和死亡率一直呈上升趋势，已成为全球面临的严峻的健康问题。肿瘤的发生发展是一个多因素多阶段的演进过程，涉及到多种基因的突变及表观遗传改变。表观遗传学是指在基因的DNA序列不发生改变的情况下，基因的表达水平与功能发生改变，并产生可遗传表型的一种遗传学现象。多梳蛋白复合体(polycomb group protein,PcG)是参与染色质基因表观遗传负调控的重要蛋白因子，PcG家族包括多梳蛋白抑制性复合体1(PRC1)和多梳蛋白抑制性复合体2(PRC2)两种多聚复合物。Zeste基因增强子同源物2(EZH2)为多梳蛋白复合体(PcG)家族的核心成员，EZH2是组成PRC2蛋白复合物的一个催化亚基，其在PRC2蛋白复合物的功能中起核心作用。EZH2含有一个高度保守SET结构域，具有组蛋白甲基转移酶(Histone methyl transferase,HMT)活性，通过催化组蛋白的H3第27位赖氨酸三甲基化(H3K27me3)修饰，然后触发PCR1复合物成分在特定基因位点聚集从而导致下游靶基因沉默，而这些靶基因涉及了多种生物学基本过程的调控，如细胞凋亡、细胞周期调节、细胞老化和分化等。目前研究表明，EZH2高表达于多种肿瘤组织中，与肿瘤的恶性进展、侵袭性和转移能力密切相关。
EZH2的高表达常与人类癌症晚期的进展及不良预后有关[5]，如：前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、直肠癌、淋巴瘤等。EZH2的突变或缺失与肿瘤有关，如：弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、骨髓增生异常和骨髓增生性疾病等。目前，EZH2的Y641和A677突变增加了编码的蛋白的活性，导致H3K27me3水平增高，从而促进了淋巴瘤细胞的增殖。
综上所述，EZH2作为一种表观遗传酶参与肿瘤的发生和发展，EZH2抑制剂作为药物在医药行业具有良好的应用前景。
已经公开的EZH2选择性抑制剂包括在WO2012005805、WO2012050532、WO2012118812、WO2015143424A2、WO2016102493A1、WO2017084494A1和WO2018045971A1等中公开的EZH2选择性抑制剂。目前已经公开了一系列的EZH2抑制剂专利，但仍需要开发新的EZH2抑制剂来满足市场的需求。
本发明重新设计合成了一类EZH2抑制剂，经实验研究，该类化合物对EZH2靶点的选择性高，体内动物实验能表现出优异的药效作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物，以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐。
Figure PCTCN2020080874-appb-000001
其中，R 1为氢或卤素，R 1进一步优选为氢、F或Cl；
R 2为十一元至十六元三环；所述的三环中，环与环之间是稠合相连的，或是由一个碳原子桥连为螺环化合物；所述的三环中，至少有一个环是芳族环，若所述的三环中有一个环为含有氮原子的杂环，其中的氮原子不被取代或是被R e取代；所述的三环环上的亚甲基不被取代或是被氧代形成酮基，或是被1个R f取代，或是同时被R f和R g取代，所述的三环中的芳族环不被取代或是被一个R g取代；
R 2进一步优选为
Figure PCTCN2020080874-appb-000002
Figure PCTCN2020080874-appb-000003
Figure PCTCN2020080874-appb-000004
X为氮或碳；
Y为-CH 2-、-CHR f-、-CR fR g-、-C(O)-、-NH-、-NR e1-、-O-、-S-或-S(O) 2-；
Y 1为-CH 2-或-C(O)-；
T 3为-H、卤素、-C 1-3烷基、-CN、-OH、-C 1-3烷氧基；
R e为-C 1-4烷基、被-C 1-3烷基取代的-C 2-4烷基、被羟基取代的-C 2-4烷基、-C 1-4亚烷基-OH、-T 0、-C 1-3亚烷基-T 0、-(CH 2) n-CF 3、-(CH 2) n-CF 2-CF 3、-(CH 2) n-CHF 2、-(CH 2) n-CH 2F、-(CH 2) n-O-C 1-3烷基、-C(O)-C 1-3烷基、-(CH 2) n-C(O)-C 1-3烷基、-C(O)-C 2-4烯基、-C(O)-CF 3、-C(O)-(CH 2) n-CF 3、-C(O)-(CH 2) n-CF 2-CF 3、-C(O)-(CH 2) n-CHF 2、-C(O)-(CH 2) n-CH 2F、-C(O)-T 0、-C(O)-C 1-3亚烷基-T 0、叔丁氧羰基、-C(O)-O-C 1-3烷基、-C(O)-O-(CH 2) n-CF 3、-C(O)-O-(CH 2) n-CHF 2、-C(O)-O-(CH 2) n-CH 2F、-C(O)-O-T 0、-C(O)-O-C 1-3亚烷基-T 0、-S(O) 2-C 1-3烷基、-S(O) 2-(CH 2) n-CF 3、-S(O) 2-(CH 2) n-CHF 2、-S(O) 2-(CH 2) n-CH 2F、-S(O) 2-T 0、-S(O) 2-C 1-3亚烷基-T 0；
R e1为-C 1-4烷基、被-C 1-3烷基取代的-C 2-4烷基、被羟基取代的-C 2-4烷基、-C 1-4亚烷基-OH、-T 0、-C 1-3亚烷基-T 0、-(CH 2) n-CF 3、-(CH 2) n-CF 2-CF 3、-(CH 2) n-CHF 2、-(CH 2) n-CH 2F、-(CH 2) n-O-C 1-3烷基、-(CH 2) n-C(O)-C 1-3烷基、-C(O)-C 1-3烷基、-C(O)-C 2-4烯基、-C(O)-CF 3、-C(O)-(CH 2) n-CF 3、-C(O)-(CH 2) n-CF 2-CF 3、-C(O)-(CH 2) n-CHF 2、-C(O)-(CH 2) n-CH 2F、-C(O)-T 0、-C(O)-C 1-3亚烷基-T 0、叔丁氧羰基、-C(O)-O-C 1-3烷基、-C(O)-O-(CH 2) n-CF 3、-S(O) 2-C 1-3烷基、-S(O) 2-T 0；
R e和R e1进一步优选为甲基、乙基、丙基、-CH(CH 3)-CH 3、-CH(CH 3)-(CH 2) nCH 3、-CH(CH 3)-CH(CH 3) 2、-CH 2-C(CH 3) 3、-(CH 2) n-C 3-6环烷基、-(CH 2) n-吗啉基、T 0、-(CH 2) n-T 0、-(CH 2) n-CF 3、-(CH 2) n-CH(OH)-CH 3、-(CH 2) n-CF 2-CF 3、-(CH 2) 2-O-C 1-3烷基、-C(O)-C 1-3烷基、-(CH 2) n-C(O)-C 1-3烷基、-C(O)-C 2-4烯基、-C(O)-CF 3、-C(O)-(CH 2) n-CF 3、-C(O)-吗啉基、-C(O)-C 3-6环烷基、叔丁氧羰基、-C(O)-O-C 1-3烷基、-S(O) 2-C 1-3烷基；
R f、R g分别独立的为卤素、-OH、-C 1-4亚烷基-OH、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-C 1-4烷基、被-C 1-3烷基取代的-C 2-4烷基、-(CH 2) n-CF 3、-(CH 2) n-CHF 2、-(CH 2) n-CH 2F、-T 0、-C 1-3亚烷基-T 0、-NR aR b、-C 1-3亚烷基-NR aR b、-O-C 1-4烷基、-O-C 2-4烯基、-O-C 1-4亚烷基-OH、-O-(CH 2) n-CF 3、-O-(CH 2) n-CHF 2、-O-(CH 2) n-CH 2F、-O-T 0、-O-C 1-3亚烷基-T 0、-NH-C(O)-C 2-4烯基、-C(O)-C 1-3烷基、-(CH 2) n-C(O)-C 1-3烷基、-C(O)-C 2-4烯基、-C(O)-(CH 2) n-CF 3、-C(O)-(CH 2) n-CHF 2、-C(O)-(CH 2) n-CH 2F、-C(O)-T 0、-C(O)-C 1-3亚烷基-T 0、叔丁氧羰基、-C(O)-O-C 1-3烷基、-C(O)-O-(CH 2) n-CF 3、-C(O)-O-(CH 2) n-CHF 2、-C(O)-O-(CH 2) n-CH 2F、-C(O)-O-T 0、-C(O)-O-C 1-3亚烷基-T 0、-S(O) 2-C 1-3烷基、-S(O) 2-(CH 2) n-CF 3、-S(O) 2-(CH 2) n-CHF 2、-S(O) 2-(CH 2) n-CH 2F、 -S(O) 2-T 0、-S(O) 2-C 1-3亚烷基-T 0；
R f、R g进一步优选为氟、-OH、-CF 3、甲基、乙基、丙基、被-C 1-2烷基取代的-C 2-3烷基、-(CH 2) n-CF 3、-T 0、-C 1-3亚烷基-T 0、-NR aR b、-C 1-3亚烷基-NR aR b、-O-C 1-4烷基、-O-C 2-4烯基、-O-T 0、-NH-C(O)-C 2-4烯基、-C(O)-C 1-3烷基、-C(O)-C 2-4烯基、-C(O)-(CH 2) n-CF 3、-C(O)-T 0、叔丁氧羰基、-C(O)-O-C 1-3烷基、-C(O)-O-T 0；
R f进一步优选为甲基、乙基、丙基、-F、-Cl、-OH、T 0、-C 1-3亚烷基-T 0；
R g进一步优选为T 0、-C 1-3亚烷基-T 0、-NH-C(O)-C 2-3烯基、-NR aR b、-F；
当所述的三环环上的亚甲基同时被R f和R g取代时，R f、R g分别独立的为卤素、-OH或-C 1-3烷基；
R j为
Figure PCTCN2020080874-appb-000005
或
Figure PCTCN2020080874-appb-000006
R j1为-CN、-COOH、-C(O)O-C 1-3烷基、-(CH 2) n-OH、-(CH 2) n-O-C 1-3烷基；
R a和R b分别独立的为氢、-C 1-3烷基、-C 1-4亚烷基-OH、-T 0、-C 1-3亚烷基-T 0、-(CH 2) n-CF 3、-(CH 2) n-CHF 2、-(CH 2) n-CH 2F、-C(O)-C 1-3烷基、-C(O)-C 2-4烯基、-C(O)-(CH 2) n-CF 3、-C(O)-(CH 2) n-CHF 2、-C(O)-(CH 2) n-CH 2F、-C(O)-T 0、-C(O)-C 1-3亚烷基-T 0、-C 2-4亚烷基-OCH 3或-C 2-6亚烷基-CH 3，其中C 2-6亚烷基任选地被氧原子间断和/或任选地被一个或多个C 1-3烷基取代；
或是R a和R b连同它们所连接的氮原子一起形成未被取代或被取代的4-6元杂环烷基，所述的4-6元杂环烷基是杂原子为一个氮的杂环烷、杂原子为两个氮的杂环烷或是杂原子为一个氮和一个氧的杂环烷；
R a和R b进一步优选为甲基、乙基、丙基、-C 1-4亚烷基-OH、-C 2-4亚烷基-OCH 3、
Figure PCTCN2020080874-appb-000007
R a和R b进一步优选为甲基、乙基、丙基、
Figure PCTCN2020080874-appb-000008
T 0为未被取代或是被T 1所取代的-C 3-8环烷基、4-6元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基，当T 0为4-6元杂环烷基和5-6元杂芳基时，若杂原子为氮原子，则氮原子不被取代或是被T 2取代；T 0进一步优选为
Figure PCTCN2020080874-appb-000009
Figure PCTCN2020080874-appb-000010
T 1为卤素、-C 1-6烷基、-C 1-3烷氧基、被-C 1-3烷基取代的-C 1-6烷基或-NR cR d；T 1进一步优选为氟、甲基、乙基、丙基、-C 1-3烷氧基、被-C 1-2烷基取代的-C 2-3烷基、-NR cR d；
T 2为-C 1-4烷基、被-C 1-3烷基取代的-C 2-4烷基、-C 1-4亚烷基-OH、-C 3-6环烷基、4-6元杂环烷基、-(CH 2) n-CF 3、-(CH 2) n-CHF 2、-(CH 2) n-CH 2F、-C(O)-C 1-3烷基、-C(O)-C 2-4烯基、-C(O)-(CH 2) n-CF 3、-C(O)-(CH 2) n-CHF 2、-C(O)-(CH 2) n-CH 2F、叔丁氧羰基、-S(O) 2-C 1-3烷基、-S(O) 2-(CH 2) n-CF 3、-S(O) 2-(CH 2) n-CHF 2；
n为1、2、3或4；
R 3为氢、-C 1-4烷基或被取代的-C 1-4烷基，其中所述的被取代的-C 1-4烷基任选被下列一个或多个取代基所取代：羟基、羧基或-C(O)O-R ’，R 3优选为氢或-C 1-4烷基；R 3进一步优选为氢或甲基、乙基；
R ’为-C 1-6烷基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-C 3-8环烷基或-C 4-10杂环烷基；
R 4和R 5分别独立的为-C 1-6烷基；
R 5a为-C 1-6烷基或-C 1-6烷氧基，R 5a进一步优选为-C 1-2烷基或-C 1-2烷氧基；
R 6为-C 1-6烷基、五至六元环烷基、五至六元杂环烷基或具有8至10个碳原子的双环，所述的五至六元杂环烷基，杂原子选自一个氮、硫或氧，所述的双环是稠合相连的，双环中任何一个环是饱和的、不饱和的或是芳族的，所述的环烷基、杂环烷基或具有8至10个碳原子的双环不被取代或是被一个或多个R 6a基团取代，R 6a为卤素、羟基、-C 1-3烷基、-C 1-3烷氧基、3-6元环烷基、4-6元杂环基、-NR hR k、-C(O)-C 1-3烷基、-C(O)-C 3-6环烷基、-S(O) 2-C 1-3烷基、-(CH 2) n-CF 3、-S(O) 2-C 3-6环烷基；
当R 6为含有一个硫原子的硫杂环基时，其中的硫杂原子不被氧化或被两个氧基氧化形成砜基；
当R 6为含有一个氮原子的氮杂环基时，其中的氮原子不被取代或是被R 6b取代，R 6b为-C 1-4烷基、被-C 1-3烷基取代的-C 2-4烷基、-C 1-4亚烷基-OH、-C 3-8环烷基、4-6元杂环烷基、-C(O)-C 1-3烷基、-C(O)-C 3-6环烷基、-(CH 2) n-CF 3、-S(O) 2-C 1-3烷基、-S(O) 2-C 3-6环烷基；
R 6b进一步优选为-C 1-3烷基、被-C 1-2烷基取代的-C 2-3烷基、-C 3-6环烷基、4-6元杂环烷基、-C(O)-C 1-3烷基、-C(O)-C 3-6环烷基、-(CH 2) n-CF 3、-S(O) 2-C 1-3烷基、-S(O) 2-C 3-6环烷基，所述的4-6元杂环烷基、杂原子选自氮或氧；
R 6进一步优选为甲基、乙基、丙基、
Figure PCTCN2020080874-appb-000011
Figure PCTCN2020080874-appb-000012
R 6进一步为甲基、乙基、丙基、
Figure PCTCN2020080874-appb-000013
Figure PCTCN2020080874-appb-000014
R h和R k分别独立的为氢、-C 1-3烷基、-C 1-4亚烷基-OH、-T 0、-C 1-3亚烷基-T 0、-(CH 2) n-CF 3、-(CH 2) n-CHF 2、-(CH 2) n-CH 2F、-C(O)-C 1-3烷基、-C(O)-C 2-4烯基、-C(O)-(CH 2) n-CF 3、-C(O)-(CH 2) n-CHF 2、-C(O)-(CH 2) n-CH 2F、-C(O)-T 0、-C(O)-C 1-3亚烷基-T 0、-C 2-4亚烷基-OCH 3或-C 2-6亚烷基-CH 3，其中C 2-6亚烷基任选地被氧原子间断和/或任选地被一个或多个C 1-3烷基取代，
R h和R k或是连同它们所连接的氮原子一起形成未被取代或被1个或两个T基团取代的4-6元杂环烷基，T为卤素、-C 1-4烷基、被-C 1-3烷基取代的-C 2-4烷基或-NR cR d，R c和R d分别独立的为氢、-C 1-3烷基、-C 1-4亚烷基-OH、-C 2-4亚烷基-OCH 3或-C 2-6亚烷基-CH 3，其中C 2-6亚烷基任选地被氧原子间断和/或任选地被一个或多个C 1-3烷基取代；
R h和R k进一步优选为氢、-C 1-3烷基、-C 2-3亚烷基-OCH 3或-C 2-6亚烷基-CH 3，其中，C 2-6亚烷基任选地被氧原子间断和/或任选地被一个或多个C 1-3烷基取代。
本发明所提供化合物的合成流程：
本发明的通式表示的化合物可以按照多种反应流程加以合成，本领域技术人员可以很容易的通过本文在实施例中所提供的一些制备方法设计其他化合物的反应流程。
本发明涉及一种通式(1)所示化合物或其可药用的盐的制备方法，
方案1：
Figure PCTCN2020080874-appb-000015
通式(I-1)化合物与酮化合物K1发生还原胺化反应得到通式(I-2)化合物，其中，K1为-C(O)-C 1-6烷基、氧代的四至六元环烷基、氧代的四至六元杂环烷基或具有8至10个碳原子的氧代的双环，所述的四至六元杂环烷基，杂原子选自一个氮、硫或氧，所述的双环是稠合相连的，双环中任何一个环是饱和的、不饱和的或是芳族的，所述的氧代的环烷基、氧代的杂环烷基或具有8至10个碳原子的氧代的双环不被取代或是被一个或多个R 6a基团取代，R 6a为卤素、羟基、-C 1-3烷基、-C 1-3烷氧基、3-6元环烷基、4-6元杂环基、-NR hR k、-C(O)-C 1-3烷基、-C(O)-C 3-6环烷基、-S(O) 2-C 1-3烷基、-(CH 2) n-CF 3、-S(O) 2-C 3-6环烷基；K1进一步优选为C 1-3烷基-C(O)-C 1-3烷基、
Figure PCTCN2020080874-appb-000016
Figure PCTCN2020080874-appb-000017
通式(I-2)化合物在还原剂的条件下，还原剂可选为乙酸硼氢化钠，与醛化合物R 7-CHO发生还原胺化反应得到通式(I-3)化合物，
其中R 7为氢、-C 1-4烷基或被取代的-C 1-4烷基，其中所述的被取代的-C 1-4烷基任选被下列一个或多个取代基所取代：羟基、羧基或-C(O)O-R ’；R 7进一步优选为-H或-C 1-3烷基；
通式(I-3)化合物在加热，碱性，催化剂存在的条件下，与联硼酸频那醇酯化合物反应，得到通式(I-4)化合物，该条件下提供的碱性条件的试剂可选为乙酸钾，催化剂可选[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；通式(I-4)化合物在加热，碱性，催化剂存在的条件下，与相应的卤代芳基(R 2-Z)反应，得到通式(I-5)化合物，该条件下提供的碱性条件的试剂可选为碳酸钾，碳酸铯，氢氧化钾，氢氧化钠，氟化铯； 催化剂可选[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，醋酸钯，四三苯基膦钯，三(二亚苄基丙酮)二钯；其中Z为卤素；
通式(I-5)化合物在碱性条件下，水解得到通式(I-6)化合物，该条件下提供碱性试剂可选氢氧化钠；通式(I-6)化合物与相应的胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000018
发生缩合反应，得到通式(I-7)化合物。
方案2：
Figure PCTCN2020080874-appb-000019
通式(I-3)化合物在加热，碱性条件下发生水解反应，得到通式(II-1)化合物，该条件下提供的碱性试剂可选自氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯；通式(II-1)化合物与相应的胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000020
发生缩合反应，得到通式(II-2)化合物；通式(II-2)化合物在加热，碱性，催化剂存在的条件下，与联硼酸频那醇酯化合物反应，得到通式(II-3)化合物，该条件下提供的碱性条件的试剂可选为乙酸钾，催化剂可选[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；通式(II-3)化合物在加热，碱性，催化剂存在的条件下，与相应的卤代芳基(R 2-Z)反应，得到通式(I)化合物，该条件下提供的碱性条件的试剂可选为碳酸钾，碳酸铯，氢氧化钾，氢氧化钠，氟化铯；催化剂优选[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，醋酸钯，四三苯基膦钯，三(二亚苄基丙酮)二钯；
方案3：
Figure PCTCN2020080874-appb-000021
通式(II-2)化合物在加热，碱性，催化剂存在的条件下，与相应的芳基硼酯
Figure PCTCN2020080874-appb-000022
反应，得到通式(I)化合物，该条件下提供的碱性条件的试剂可选为碳酸钾，碳酸铯，氢氧化钾，氢氧化钠，氟化铯；催化剂可选[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，醋酸钯，四三苯基膦钯，三(二亚苄基 丙酮)二钯，所述的碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱包括但不限于三乙胺、4-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、乙酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、氟化铯。其中涉及到的催化剂包括但不限于三(二亚苄基丙酮)二钯、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、醋酸钯、四(三苯基膦)钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯、1,10-菲罗啉、碘化亚铜。
根据本发明通式(I)所示的化合物及其可药用的盐，其中该化合物具体为：
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
5-(1-乙酰基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(1'-甲基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯甲酰胺
3-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(2’,3’,5’,6’-四氢螺环[吲哚啉-3,4’-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1'-甲基螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯甲酰胺
3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(6-氟-2',3',5',6'-四氢螺[茚-1,4'-吡喃]-5基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺
3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(5-氟-2',3',5',6'-四氢螺[茚-1,4'-吡喃]-6-基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺
3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(6-氟-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-5-基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺
3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(5-氟-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-6-基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺
2-氯-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-甲基-3-(1-甲基-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
2-氯-N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(1-异丙基 -2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-6-甲基苯酰胺
N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(5-氟-1-甲基-2-羰基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-2-甲基苯酰胺
N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-羰基-1-(2,2,2-三氟乙基)-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯酰胺
N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-羰基-1-(3,3,3-三氟丙基)-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯酰胺
N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(1'-异丙基-1-甲基-2-羰基螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)-2-甲基苯酰胺
3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(5-氟-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-6-基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯酰胺
3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(6-氟-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-5-基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯酰胺
N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(1-乙基-2-羰基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-2-甲基苯酰胺
N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-羰基-1-丙基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯酰胺
N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯酰胺
N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(1'-乙基-1-甲基-2-羰基螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)-2-甲基苯酰胺
N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-甲基-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯酰胺
N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(6-氟-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-5-基)-2-甲基苯酰胺
N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(5-氟-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-6-基)-2-甲基苯酰胺
N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(1-异丙基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-2-甲基苯酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-(3,3,3-三氟丙基)-2',3',5',6’-四氢螺环[吲哚啉-3,4’-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-甲基-2-羰基-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯酰胺
N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(1,1'-二甲基-2-羰基螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯酰胺
N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-新戊基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(1'乙基-1-甲基螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)-2-甲基苯甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-丙基-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
甲基6-(3-(((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基苯基)-1-甲基-2-羰基螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸酯
甲基6-(3-(((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基苯基)-1-甲基螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸酯
3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(1-甲基-2-羰基螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯酰胺
3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(1'-2,2,2-三氟-乙基)螺[茚-1,4'-哌啶]-5-基)苯甲酰胺
3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(1'-2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-5-基)苯甲酰胺
3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(1'-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-6-基)苯酰胺
3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(1'-异丙基螺[茚-1,4'-哌啶]-5-基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(1-乙基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-2-甲基苯甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
3-(乙基(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(1-甲基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯酰胺
3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基 -5-(2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯甲酰胺
3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(1'-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-5-基)苯酰胺
3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(1'-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-6-基)苯酰胺
3-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(乙基)氨基)-5-(2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4-吡喃]-5-基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-甲基-2-氧代-1'-(2,2,3,3,3-五氟丙基)螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-2-甲基苯甲酰胺
2-氯-N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-甲基-3-(2-羰基-1-丙基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯酰胺
2-氯-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(1-乙基-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-6-甲基苯甲酰胺
2-氯-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(1-异丙基-2,3,5,6-四氢螺[二氢吲哚-3,4-吡喃]-6-基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-甲基苯甲酰胺
3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(1’-乙基-2’,6’-二甲基-2,3-二氢螺环[茚-1,4’-哌啶]-6-基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺甲酸盐
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
2-氯-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(1-异丙基-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3-1,4'-吡喃]-6-基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-甲基苯甲酰胺
2-氯-N-(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-甲基-3-(2-氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
2-氯-N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(1-乙基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-6-甲基苯酰胺
2-氯-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-甲基-3-(1-(3-甲基丁-2-基)-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
2-氯-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(1'-异丙基-1-甲基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)-6-甲基苯甲酰胺
2-氯-N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-甲基-3-(1-丙基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯酰胺
N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-氟-2-甲基-5-(2-羰基-1-丙基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯酰胺
N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-氟-2-甲基-5-(1-丙基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-氟-5-(1-异丙基-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-2-甲基苯甲酰胺
2-氯-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(1-乙基-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-6-甲基苯甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(1-乙基-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-6-氟-2-甲基苯甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-氟-5-(1-异丙基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-2-甲基苯甲酰胺
3-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(乙基)氨基)-5-(1-异丙基-2-羰基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(1-异丙基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-2-甲基苯甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1'-甲基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯甲酰胺
5-(1'-(环丙基甲基)-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2'-氧代螺[环己烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基)苯甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(螺[环己烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基)苯甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-甲基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-甲基-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
5-(1-乙酰基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺
5-(1-三氟乙酰基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-5-基)苯甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-氧代-1,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-2,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
6-(3-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)基)氨基)-4-甲基苯基)-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-3-(乙基(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)氨基)-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-甲基-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-5-基)苯甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1'-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1'-乙基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基)苯甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1'-甲磺酰基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯甲酰胺
5-(1'-乙酰基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1'-乙酰基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-噻喃]-6-基)苯甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(1',1'-二氧化-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-噻喃]-6-基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺
5-(4,4-二氟-2'-氧代螺[环己烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(2',4-二氧代螺[环己烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(4-羟基-4-甲基-2'-氧代螺[环己烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基)-2-甲基苯甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(4-羟基-2'-氧代螺[环己烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基)-2-甲基苯甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-((乙基)(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-((乙基)(4-二甲氨基环己基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
3-((乙基)(4-二甲氨基环己基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2'-氧代-1',2,2',3,5,6-六氢螺[吡喃-4,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-6'-基)苯甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2',3',5',6'-四氢-2H-螺[苯并呋喃-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-氧代-2',3,3',4,5',6'-六氢-1H-螺[萘-2,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1'-甲基-1-氧代-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-6-基)苯甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-5-基)-2-甲基苯甲酰胺
3-(乙基(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(1-甲基-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-5-基)苯甲酰胺
5-(1'–(环丙基甲基)-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺
3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯甲酰胺
3-(乙基(3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-5基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺
3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(1'-甲基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯甲酰胺
3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
3-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(2-氧螺[吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯酰胺
N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(4-氟-2'-羰基螺[环己烷并-1,3'-二氢吲哚]-3-烯-5'-基)-2-甲基苯酰胺
5-(4-氟-2'-羰基螺[环己烷并-1,3'-二氢吲哚]-5'-基)-N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲 基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯酰胺
3-(乙基(4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基甲基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
N-(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(4-(甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)环己基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
3-(乙基(4-(甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)环己基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基甲基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
3-(乙基(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(1-甲基-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-5-基)苯甲酰胺
本发明中术语“烷基”包括饱和的脂肪族基团，包括直链烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)、支链烷基(异丙基、叔丁基、异丁基等)、环烷基基团(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和金刚烷基)、烷基取代的环烷基、和环烷基取代的烷基。
在某些实施方案中，优选的环烷基在其环结构上具有3-8个碳原子，更优选在其环结构上具有5或6个碳。
术语“C 1-6烷基”包括包含1至6个碳原子的烷基,例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基或正己基。术语“C 1-3烷基”包括包含1至3个碳原子的烷基，具体指甲基、乙基、正丙基及异丙基。
此外，术语“烷基”还包括“未被取代的烷基”和“取代的烷基”，后者是指烃骨架中一个或多个碳上的氢被取代基替换的烷基基团。所述取代基可以包括：烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羟基羰基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、羟基硫代羰基、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族基团或杂芳族基团。
本文所使用的“杂环”或“杂环基”包括包含至少一个环杂原子(例如，氮原子、氧原子或硫原子)的任何环结构(饱和的、不饱和的或芳族的)。杂环包括杂环烷基和杂芳基，杂环基团的实例包括，但不限呋喃基、哒嗪、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基，异喹啉基、噻唑基、异噻唑基、异恶唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、恶唑烷基、恶唑基、恶二唑基、1,2,3-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2,5-恶二唑基、1,3,4-恶二唑基、1,2,4-恶二唑5(4H)-酮、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、吡喃基、四氢吡喃、吡 嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四唑基、噻唑基、噻吩基、四氢噻吩、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷。
术语“芳基”或“芳族环”包括5和6元的单环芳族基团，其可以包含0-4个杂原子，例如苯、苯基、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等；此外，术语“芳基”还包括多环芳基，例如三环、二环，例如萘、苯并唑、苯并二唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亚甲二氧基苯基、喹啉、异喹啉、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、脱氮嘌呤或中氮茚。
具有杂原子的芳基也称为“芳基杂环”、“杂环”、“杂芳基”或“杂芳族基团”，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫，氮原子可以被取代或不被取代，氮和硫杂原子可任选被氧化(即，N→O和S(O) p，其中p＝1或2)，芳族杂环中硫和氧原子的总数不超过1。
典型的杂芳基包括2-或3-噻吩基；2-或3-呋喃基；2-或3-吡咯基；2-、4-或5-咪唑基；3-、4-或5-吡唑基；2-、4-或5-噻唑基；3-、4-或5-异噻唑基；2-、4-或5-唑基；3-、4-或5-异唑基；3-或5-1，2，4-三唑基；4-或5-1，2，3-三唑基；四唑基；2-、3-或4-吡啶基；3-或4-哒嗪基；3-、4-或5-吡嗪基；2-吡嗪基；2-、4-或5-嘧啶基。
“芳基”或“杂芳基”的芳环可以在一个或多个环位置上被上文所述的取代基取代，例如卤素、羟基、烷氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羟基羰基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯、膦酸酯、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、羟基硫代羰基、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基，或芳族基团或杂芳族基团，其中芳基基团也可以与非芳族的脂环或杂环稠合或桥连，以形成多环(例如四氢萘)。
本文所使用的“双环”或“三环”是指包括任何稳定的具有特定数目碳原子的双环或三环，其中任何一个都可以是饱和的、不饱和的或芳族的，环可为环烷基、杂烷基、杂芳基和芳基，环与环之间可形成桥环、稠环和螺环。
术语“烯基”包括在长度和可能的取代上类似于上述的烷基的不饱和脂肪族基团，但是其包含至少一个双键。
例如，术语“烯基”包括直链的烯基(例如：乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等)、支链的烯基、环烯基(例如：环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基)、烷基或烯基取代的环烯基以及环烷基或环烯基取代的烯基。术语“烯基”还包括含有替 换烃骨架的一个或多个碳的氧、氮、硫或磷原子的烯基。在某些实施方案中，直链或支链烯基在其骨架中具有6个或更少的碳原子(例如：C 2-6的直链烯基，C 3-6的支链烯基)。术语C 2-6烯烃基包括含有2-6个碳原子的烯基。
此外，术语“烯基”包括“未被取代的烯基”和“被取代的烯基”，后者是指烃骨架中一个或多个碳上的氢被取代基替换的烯基。所述的取代基可以包括例如烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羟基羰基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、羟基硫代羰基、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基，或芳族基团。
术语“烷氧基”包括与氧原子共价连接的被取代的和未被取代的烷基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基。被取代的烷氧基的实例包括卤代烷氧基。烷氧基可被以下基团取代：烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羟基羰基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、羟基硫代羰基、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族基团。
本发明所使用的术语“取代的”是指指定原子上的任何一个或多个氢原子被选自指定组的取代基取代，取代的结果是产生稳定的化合物，当取代基是氧代基团或酮基(即，＝O)时，则原子上的2个氢原子被取代，酮取代基在芳香环上不存在。
本发明所述的药用可接受的盐的是指无机碱盐，如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、铵盐、季铵盐或铝盐；有机碱盐，如赖氨酸盐、精氨酸盐、二乙胺盐、三乙胺盐、乙醇胺盐、三甲胺盐、二环己基胺盐、胆碱盐、二苄胺盐、哌啶盐及其他药学上可接受的有机胺盐。
在本发明的化合物分子中包含至少一个可成盐的氮原子时，可以通过在有机溶剂如乙腈、四氢呋喃中与相应的有机酸或无机酸反应，从而转化为相应的盐。典型的有机酸有草酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、甲磺酸、苯甲酸、苯磺酸、甲苯磺酸、氨基磺酸、柠檬酸、谷氨酸、焦谷氨酸、天冬氨酸、葡糖醛酸、萘磺酸、戊二酸、乙酸、三氟乙酸、苹果酸、富马酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、乳酸、棕榈酸盐、硬脂酸、月桂酸、肉桂酸、海藻酸、抗坏血酸盐，典型的无机酸有硝酸、盐酸、硫酸、磷酸。
本发明的化合物中具有一个或多个不对称碳原子时，它们能够以如下形式存在：光学纯的对映异构 体、纯的非对应异构体、对映异构体混合物、非对应异构体混合物、对映异构体外消旋混合物、外消旋物或外消旋物混合物。式(II)的化合物的全部可能的异构体、立体异构体和其混合物也在本发明的范围内。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含上述至少一个化合物以及任选一种或多种医药上可接受的载剂和/或稀释剂。
本发明所提供的药物组合物可以制备为任何形式，例如颗粒、粉末、片剂、包衣片剂、胶囊、药丸、糖浆、滴剂、溶液、混悬剂和乳剂，或者活性成分的缓释制剂，其中胶囊剂的实例包括硬或软明胶胶囊剂，颗粒剂和粉剂可以是非泡腾或泡腾形式。
本发明的药物组合物可进一步包括一种或多种医药或生理上可接受的载体，这些载体将适当配制以便于给药。例如，医药或生理上可接受的载体可以是盐水、热压水、林格氏液、缓冲盐水、葡萄糖、麦芽糖糊精、甘油、乙醇及其混合物。本发明的药物组成物还可以包括医药或生理上可接受的添加剂，例如稀释剂、润滑剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、甜味剂、矫味剂、湿润剂、分散剂、表面活性剂、溶剂、涂层剂、发泡剂、或芳香剂。
可以使用的稀释剂的实例包括但不限于乳糖、蔗糖、淀粉、高岭土、盐、甘露糖醇和磷酸二钙；润滑剂的实例包括但不限于滑石、淀粉、镁或钙的硬脂酸盐、石松子和硬脂酸；粘合剂的实例包括但不限于微晶纤维素、黄蓍胶、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊；助流剂的实例包括但不限于胶体二氧化硅；崩解剂的实例包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、膨润土、甲基纤维素、琼脂和羧甲基纤维素；甜味剂的实例包括但不限于蔗糖、乳糖、甘露糖醇和人工甜味剂，例如环磺酸钠和糖精，和任意数量的喷雾干燥矫味剂；矫味剂的实例包括但不限于从植物提取的天然矫味剂，例如果实，和味道较好的化合物，例如但不限于薄荷和水杨酸甲酯；湿润剂的实例包括但不限于丙二醇一硬脂酸酯、脱水山梨醇一油酸酯、二甘醇一月桂酸酯和聚氧乙烯月桂基醚。
本发明的药物组合物可以根据传统方法来通过各种途径给药，包括口服、静脉内、动脉内、腹腔内、胸腔内、透皮、鼻腔、吸入、直肠、眼部和皮下导入。
任选地添加到本发明的药物组合物中的医药上可接受的载体是：水、醇、蜂蜜、甘露醇、山梨醇、糊精、乳糖、焦糖、明胶、硫酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、高岭土、甘油、吐温、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、环糊精及其衍生物、磷脂类、磷酸盐类、淀粉类及其衍生物、硅衍生物、纤维素类及其衍生物、吡咯烷酮类、聚乙二醇类、丙烯酸树脂类、酞酸酯类、丙烯酸共聚物、苯三酸酯类中的一种或几种。
经药理实验验证，本发明所提供的化合物或者药物组合物可通过EZH2治疗肿瘤、骨髓增生性疾病或自身免疫性疾病，所述的肿瘤为淋巴瘤、黑色素瘤、神经胶质瘤、胃肠间质瘤、前列腺癌、乳腺癌、 卵巢癌、膀胱癌、肺癌、直肠癌、皮肤癌、上皮细胞癌、鼻咽癌、骨癌、食道癌或白血病，所述的自身免疫性疾病为炎症性肠炎、自身免疫性脑脊髓炎或多发性硬化。
本发明所提供的化合物一般的剂量范围为约每天0.001mg/Kg至1000mg/kg，优选为约0.01mg/kg至100mg/kg，更优选为约0.1至20mg/kg，药物组合物的剂量范围为以其含有的上述化合物的量来计算。
具体实施方式
实施例1 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000023
第一步 4-((5-溴-3-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯1b
将化合物1a(16g，65.6mmol)溶于DCM(400mL),依次加入4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(39.1g，196.7mmol)和乙酸(11.8g，196.7mmol)，室温搅拌1h，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(41.7g，196.7mmol)，室温搅拌过夜。加入水200ml，搅拌10分钟后，分液，有机相DCM萃取(100ml×2)，合并有机相，饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥后拌样浓缩，柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝0％-30％)得标题化合物1b(25g，58.7mmol)，收率83％。
MS m/z(ESI):441[M-55] +。
第二步 4-((5-溴-3-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基)(乙基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯1c
将化合物1b(25g，58.5mmol)溶于DCM 400ml，加入乙醛(25.7g，585mmol)和乙酸(10.5g，175.5mmol)室温搅拌1h后，在冰浴下加入三乙酰氧基硼氢化钠(37.2g，175.5mmol)，自然升至室温反应过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝7，加入200ml水，搅拌5分钟后，分液，水相再用EA萃取(100ml×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩拌样，柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝0％-20％)得标题化合物1c(20g，44.05mmol)，收率75.3％。
MS m/z(ESI):457.1[M+H] +。
第三步 5-溴-3-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯1d
将化合物1c(3.0g，6.61mmol)溶于30ml DCM中，冰水浴下加入TFA(10ml)，自然升至室温反应过夜。将溶剂蒸干，真空干燥后得标题化合物1d粗品(3.0g，6.61mmol)，收率100％。
MS m/z(ESI):357.1[M+H] +。
第四步 5-溴-3-(乙基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯1e
将化合物1d(1.6g，3.55mmol)溶于30ml DCM中，冰水浴下依次加入多聚甲醛(1.06g，35.5mmol)，NaBH 3CN(671mg,10.65mmol)和甲醇(1mL),自然升至室温搅拌过夜。加入水50ml，室温搅拌10分钟后，分液，水相用DCM萃取(30ml×3)，合并有机相，饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥后拌样浓缩，柱层析纯化(DCM/MeOH＝0％-5％)得标题化合物1e(1.05g，2.845mmol)，收率80％。
MS m/z(ESI):369[M+H] +。
第五步 3-(乙基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯1f
将化合物1e(1.05g，2.84mmol)溶于1,4-二氧六环30ml中，加入联硼酸拍频哪醇酯(1.08g，4.26mmol)，Pd(dppf)Cl 2(208mg，0.284mmol)和KOAc(556mg，5.68mmol)，混合均匀后N 2保护条件下加热到100℃回流3h。冷却至室温，加入30ml水稀释，用EA萃取(50ml×3)，合并有机相并用30ml饱和食盐水洗后干燥拌样，柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝0％-10％)得到标题化合物1f(1.06g，2.56mmol)，收率90％。
MS m/z(ESI):417[M+H] +。
第六步 3-(乙基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2'，3'，5'，6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]]-6-基)苯甲酸甲酯1h
将化合物1f(1.06g，2.56mmol)溶于30ml 1,4-二氧六环中，依次加入化合物1g(718mg，2.56mmol)、Pd(dppf)Cl 2(187mg，0.256mmol)、碳酸钾(1.06g，7.68mmol)和水6ml，氮气保护条件下加热到100℃反应3h。冷却至室温后，加入20ml水稀释，用EA萃取(20ml×3)，合并有机相并，饱和食盐水洗后干燥拌样，柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝0％-10％)得到标题化合物1h(1.07g，2.17mmol)，收率85％。
MS m/z(ESI):492[M+H] +。
第七步 3-(乙基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酸1i
将化合物1h(1.07g，2.17mmol)溶于10ml甲醇和10ml水的混合溶剂中，加入氢氧化钠(872mg，21.8mmol)，混合均匀后加热到60℃搅拌3h，冷却至室温后滴加乙酸溶液调pH＝6，将溶剂蒸干后加入5ml甲醇，将白色不溶物滤去再蒸干后得到标题化合物1i粗品1g，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):478[M+H] +。
第八步 3-(乙基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺1
将化合物1i(72mg，0.151mmol)溶于4ml DMF中，搅拌下依次加入化合物1j(46mg，0.226mmol)、EDCI(57mg，0.302mmol)、HOBt(20mg，0.151mmol)和三乙胺(46mg，0.453mmol)，室温搅拌过夜。加入EA/水(10ml/10mL)，搅拌5分钟后分液，水相用EA萃取(10ml×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤(10ml×3)，干燥后拌样，柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝0％:-20％)得到标题化合物1(40mg，0.0638mmol)，收率42.2％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.46(d,J＝1.8Hz,1H),7.33(d,J＝1.8Hz,1H),7.25(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.11(d,J＝1.6Hz,1H),6.27(s,1H),4.45(s,2H),4.17(ddd,J＝11.4,7.5,3.7Hz,2H),3.98–3.83(m,5H),3.39(d,J＝5.7Hz,2H),3.25–3.18(m,2H),3.12–3.10(m,1H),3.03(s,2H),2.80(s,3H),2.32(d,J＝11.3Hz,6H),2.05(d,J＝13.0Hz,2H),1.92–1.77(m,6H),0.90(t,J＝6.9Hz,3H).
MS m/z(ESI):628.7[M+H] +
实施例2 5-(1-乙酰基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000024
Figure PCTCN2020080874-appb-000025
第一步 6-溴螺[1H-吲哚-3,4'-氧杂环己烷]-2-酮1g
将化合物6-溴-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮2a(1.0g，4.74mmol)溶于四氢呋喃中(20mL)，在-78℃条件下慢慢滴加入双三甲基硅基胺基锂(23.7ml，23.7mmol)，并在此温度下搅拌30分钟，加入2,2'-二溴二乙醚(1.3g，5.69mmol)，慢慢升温加热到70℃搅拌6小时，反应完毕，在冰水条件下加水淬灭，反应液加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到标题化合物1g(400mg，1.42mmol)，收率30％。
第二步 6-溴-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]2c
将化合物6-溴螺[1H-吲哚-3,4'-氧杂环己烷]-2-酮1g(500mg，1.78mmol)溶于四氢呋喃中(6mL)，在冰浴条件下慢慢滴加入BF 3-THF(5.34ml，5.34mmol)，室温下搅拌过夜，冰浴下用甲醇淬灭，加水，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到标题化合物2c(370mg，1.38mmol)，收率77.8％。
第三步 1-(6-溴-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-1-基)乙烷-1-酮2d
将化合物6-溴-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]2c(200mg，0.75mmol)溶于醋酐(2mL)，在室温下慢慢滴加入氢氧化钠(33mg，0.825mmol)的水溶液(1ml)，在室温下搅拌3小时，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到标题化合物2d(90mg，0.291mmol)，收率38.8％。
第四步 5-(1-乙酰基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯酸酯2e
将化合物2d(90mg，0.29mmol)和3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(合成方法见实施例81)(105mg，0.26mmol)溶于1，4-二氧六环中(2.0mL)，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(26mg，0.0355mmol)和碳酸钾(122mg，0.887mmol)，在氮气保护下加热100℃下搅拌2h。冷却后，旋干，用二氯甲烷萃取三次，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后板层析纯化得到标题化合物2e(100mg，0.19mmol)，收率65.5％。
第五步 5-(1-乙酰基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酸2f
将化合物2e(100mg，0.19mmol)溶于甲醇(2.0mL)，加入氢氧化钠(61mg，1.5mmol)和水(1.0mL),反应在室温下搅拌4h后，反应完毕。反应液用盐酸中和至pH＝6～7，用二氯甲烷萃取三次，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后板层析纯化得到标题化合物2f(70mg，0.14mmol)，收率73.6％。第六步5-(1-乙酰基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯酰胺2
将化合物2f(200mg，0.14mmol)和3-(氨基甲基)-4-甲氧基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(采用“J.Med.Chem.2016,59,9928-9941”公开的方法制备而得)(108mg，0.533mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(157mg，0.82mmol),1-羟基苯并三唑(55mg，0.41mmol)和三乙胺(124mg，1.23mmol),室温搅拌过夜后，反应完毕。反应液用水洗，用二氯甲烷萃取三次，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后板层析纯化得到标题化合物2(118.0mg，0.184mmol)，收率44.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.38(s,1H),8.27(d,J＝1.7Hz,1H),7.96(t,J＝4.6Hz,1H),7.32(d,J＝7.8Hz,1H),7.26(d,J＝1.8Hz,1H),7.21(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.08(d,J＝1.8Hz,1H),6.05(s,1H),4.20(d,J＝4.6Hz,2H),4.08(s,2H),3.88–3.78(m,4H),3.78(s,3H),3.50(t,J＝12.0Hz,2H),3.21(t,J＝11.3Hz,2H),3.04(q,J＝7.1Hz,2H),2.97(d,J＝11.4Hz,1H),2.20(d,J＝3.5Hz,5H),2.13(s,3H),1.87(td,J＝12.9,4.7Hz,2H),1.62(d,J＝12.4Hz,2H),1.51(t,J＝13.3Hz,4H),0.80(t,J＝6.9Hz,3H).
MS m/z(ESI):643.5[M+H] +。
实施例3 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000026
Figure PCTCN2020080874-appb-000027
第一步 4-(乙基(3-(甲氧基羰基)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氨基)哌啶-1-乙基叔丁酯-1-甲酸3a-1
将化合物1c(1.29g，2.84mmol)溶于1,4-二氧六环30ml中，加入联硼酸拍频哪醇酯(1.08g，4.26mmol)，Pd(dppf)Cl 2(208mg，0.284mmol)和KOAc(556mg，5.68mmol)，混合均匀后N 2保护条件下加热到100℃回流3h。冷却至室温，加入30ml水稀释，用EA萃取(50ml×3)，合并有机相并用30ml饱和食盐水洗后干燥拌样，柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝0％-10％)得到标题化合物3a-1(1.285g，2.56mmol)，收率90％。
MS m/z(ESI):503.1[M+H] +。
第二步 4-(乙基(3-(甲氧基羰基)-2-甲基-5-(2-氧代-2'，3'，5'，6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6)基)苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯3a-2
将化合物3a-1(1.285g，2.56mmol)溶于30ml 1,4-二氧六环中，依次加入化合物1g(718mg，2.56mmol)、Pd(dppf)Cl 2(187mg，0.256mmol)、碳酸钾(1.06g，7.68mmol)和水6ml，氮气保护条件下加热到100℃反应3h。冷却至室温后，加入20ml水稀释，用EA萃取(20ml×3)，合并有机相并，饱和食盐水洗后干燥拌样，柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝0％-10％)得到标题化合物3a-2(1.25g，2.17mmol)，收率85％。
MS m/z(ESI):578.1[M+H] +。
第三步 3-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)(乙基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酸3a
将化合物3a-2(1.25g，2.17mmol)溶于10ml甲醇和10ml水的混合溶剂中，加入氢氧化钠(872mg，21.8mmol)，混合均匀后加热到60℃搅拌3h，冷却至室温后滴加乙酸溶液调pH＝6，将溶剂蒸干后加入5ml甲醇，将白色不溶物滤去再蒸干后得到标题化合物3a粗品1g，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):564.1[M+H] +。
第四步 4-(乙基(3-(((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-2-甲基-5-(2-氧代)-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯3b
将化合物3a(400mg，0.71mmol)和3-(氨甲基)-4-甲氧基6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐(217mg，1.065mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(203mg，1.065mmol),1-羟基苯并三唑(144mg，1.065mmol)和二异丙基乙胺(458mg，3.55mmol),反应加热60℃搅拌4h后，反应完毕。反应液用水洗，用二氯甲烷萃取三次，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后板层析纯化得到标题化合物3b(300mg，0.42mmol)，收率59％。
MS m/z(ESI):714.6[M+H] +
第五步 3-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺3
将化合物3b(300mg，0.42mmol)溶于二氯甲烷(4.0mL)，然后加三乙酸(4mL),反应室温搅拌2h后，反应完毕。反应液旋干后加甲醇用饱和碳酸钾中和，过滤，浓缩后板层析纯化得到标题化合物3(140mg，0.28mmol)，收率65％
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.44(d,J＝1.9Hz,1H),7.33(d,J＝1.9Hz,1H),7.24(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.10(d,J＝1.6Hz,1H),6.24(d,J＝0.9Hz,1H),4.45(s,2H),4.16(td,J＝7.8,3.8Hz,2H),3.92(s,5H),3.34(d,J＝12.8Hz,2H),3.24(d,J＝10.0Hz,1H),3.14(d,J＝7.1Hz,2H),2.95(t,J＝10.7Hz,2H),2.34(s,3H),2.29(d,J＝0.7Hz,3H),2.03(d,J＝14.2Hz,2H),1.92–1.70(m,6H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H).
MS m/z(ESI):614.5[M+1] +
实施例4 3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(1'-甲基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000028
Figure PCTCN2020080874-appb-000029
第一步 5-溴-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酸4a-1
将化合物80c(合成方法见实施例80)(1g，2.8mmol),溶于甲醇(12ml),加入6ml NaOH(2M)，50度反应5h，加入2NHCl中和至PH＝6-7，浓缩，得到化合物4a-1(950mg,2.7mmol)，收率99％。
LCMS(ESI):356.3(M+1)
第二步 5-溴-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺4a-2
将化合物4a-1(0.95g,2.7mmol)，化合物3c(790mg,4.0mmol),EDCI(1075mg,5.6mmol),HOBT(378mg,2.8mmol),TEA(848mg,8.4mmol)溶于DMF(10ml)中，室温搅拌过夜。浓缩过flash柱子得到化合物4a-2(300mg,0.63mmol),收率23％。
LCMS(ESI):493.2(M+1)
第三步 N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酰胺
将化合物4a-2(600mg,1.20mmol),硼酸频那醇脂(480mg,1.89mmol),Pd(dppf)Cl2(278mg,0.38mmol),KOAc(370mg,3.78mmol),加入1,4-二氧六环(10ml)中，110度回流4h。浓缩过flash柱子得到化合物4a(600mg,1.10mmol),收率90％。
LCMS(ESI):540.4(M+1)
第四步 3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(1'-甲基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯甲酰胺
将化合物4a(400mg,0.74mmol),化合物4b(合成方法见实施例7)(219mg,0.74mmol),Pd(dppf)Cl 2(54mg,0.07mmol),磷酸钾(313mg,1.48mmol),加入1,4-二氧六环(10ml)中，110度回流4h，浓缩过flash柱子得到化合物4(190mg,0.30mmol),收率40％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),8.27(t,J＝5.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.40(d,J＝1.8Hz,1H),7.25(dd,J＝22.7,4.6Hz,2H),7.11(d,J＝1.7Hz,1H),5.92(s,1H),4.35(d,J＝5.0Hz,2H),3.89(d,J＝11.4Hz,2H),3.31(t,J＝11.4Hz,4H),3.19–3.06(m,4H),2.70(s,2H),2.28(d,J＝17.3Hz,6H),2.17(s,3H),1.98(d,J＝10.3Hz,5H),1.78–1.49(m,5H),0.89(t,J＝6.9Hz,3H).
MS m/z(ESI):628(M+1) +
实施例5 3-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(2’,3’,5’,6’-四氢螺环[吲哚啉-3,4’-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000030
第一步 6-溴-2’,3’,5’,6’-四氢螺[吲哚啉-3,4’-吡喃]5b
将化合物1g(2g，7.092mmol)溶于THF(20mL)，0℃，再缓慢加入BH 3/THF(28.5mL,28.5mmol),反应在常温下搅拌过夜后，加甲醇淬灭，浓缩，应液加水，用二氯甲烷萃取三次，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到标题化合物5b(0.9g，3.35mmol)，收率47％。
MS m/z(ESI):268[M+1] +
第二步 叔丁基6-溴-2’,3’,5’,6’-四氢螺环[吲哚啉-3,4’-吡喃]-1-羧酸盐59c
将化合物5c(0.9g，3.358mmol)溶于THF(20mL)，加入NaOH(0.269g，6.716mmol)和水(10mL)，然后缓慢加入(Boc) 2O(1090mg,5mmol),反应在常温下搅拌过夜后，反应液加水，用二氯甲烷萃取三次，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后板层析纯化得到标题化合物5c(1.1g，2.98mmol)，收率89％。
MS m/z(ESI):368[M+1]+
第三步 叔丁基6-(3-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)(乙基)氨基)-5-(甲氧基羰基)-4-甲基苯基)-2',3',5',6’-四氢螺环[吲哚啉-3,4’-吡喃]-1-羧酸盐5d
将化合物5c(1.1g，2.98mmol)，K 2CO 3(0.824g,5.978mmol),化合物5g(1.636g，3.26mmol)， Pd(dppf)Cl 2(218mg,0.298mmol),溶于二氧六环(20mL),H 2O(5mL),氩气保护下加热100℃搅拌6h后，反应完毕。反应液加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到标题化合物5d(1.6g，2.413mmol)，收率80％。
MS m/z(ESI):664[M+1] +
第四步 5-(1-(叔丁氧基羰基)-2’,3’,5’,6’-四氢螺环[吲哚啉-3,4’-吡喃]-6-基)-3-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)(乙基)氨基)-2-甲基苯甲酸5e
将化合物5d(1.6g，2.413mmol)加入MeOH(30mL)，H 2O(2,0mL)和LiOH H 2O(0.506g,12mmol)，将反应液升温至45℃搅拌2h。TLC监测，原料反应完全，反应液用稀HCl调中和，浓缩掉MeOH，EA萃取，无水Na 2SO 4干燥，过滤浓缩得到目标化合物5e(1.2g,1.848mmol),收率76％。
MS m/z(ESI):650[M+1] +
第五步 叔丁基6-(3-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)(乙基)氨基)-5-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨甲酰)-4-甲基苯基)-2',3',5',6'-四氢螺环[吲哚啉-3,4'-吡喃]-1-羧酸盐5f
将化合物5e(450mg，0.693mmol)和3c(212mg，1.04mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(198mg，1.04mmol),1-羟基苯并三唑(140mg，1.04mmol)和三乙胺(350mg，3.465mmol),室温反应24h后，反应完毕。反应液用水洗，用二氯甲烷萃取三次，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后板层析纯化得到标题化合物5f(350mg，0.4375mmol)，收率63％。
MS m/z(ESI):800[M+1] +
第六步 3-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(2’,3’,5’,6’-四氢螺环[吲哚啉-3,4’-吡喃]-6-基)苯甲酰胺5
将化合物5f(350mg，0.4375mmol)溶于DCM(5.0mL)，加入TFA(5mL),反应室温搅拌2h后，反应完毕。反应液旋干后加甲醇用饱和碳酸钾中和，过滤，浓缩后板层析纯化得到标题化合物5(180mg，0.3mmol)，收率68％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.39(d,J＝1.9Hz,1H),7.28(d,J＝1.8Hz,1H),7.11(d,J＝7.7Hz,1H),6.90(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),6.82(d,J＝1.5Hz,1H),6.24(d,J＝0.9Hz,1H),4.45(s,2H),3.99–3.86(m,5H),3.60(td,J＝11.9,2.2Hz,2H),3.52(s,2H),3.38–3.31(m,2H),3.25(s,1H),3.12(d,J＝7.1Hz,2H),3.00–2.90(m,2H),2.33(s,3H),2.29(d,J＝0.7Hz,3H),2.07–1.89(m,4H),1.77(d,J＝12.1Hz,2H),1.68–1.58(m,2H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H).
MS m/z(ESI):600[M+H] +。
实施例6 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000031
第一步 6-(3-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)(乙基)氨基)-5-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶)-吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-4-甲基苯基)-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-1-羧酸叔丁酯6c
将化合物5e(方法见实施例5)(400mg，0.616mmol)溶于10ml DMF中，搅拌下依次加入化合物6b(245mg，0.924mmol)、EDCI(176mg，0.924mmol)、HOBT(166mg，1.232mmol)和DIPEA(238mg，1.848mmol)，室温搅拌过夜。加入EA/水(30ml/30mL)，搅拌5分钟后分液，水相用EA萃取(20ml×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤(20ml×3)，干燥后拌样，柱层析纯化(甲醇/EA＝0％:-5％)得到标题化合物6c(310mg，0.395mmol)，白色固体，收率60.6％。
MS m/z(ESI):785[M+H]+
第二步 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺6
将化合物6c(310mg，0.395mmol)溶于20ml DCM中，冰水浴下加入TFA(5ml)，自然升至室温反应过夜。将溶剂蒸干，加入甲醇/水(5ml/5ml)搅拌溶解，用碳酸钾水溶液调PH＝7-8，用DCM(10ml×3)萃取，合并有机相并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后浓缩拌样，柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝0％:-10％)得到标题化合物6(207mg，0.355mmol)，白色固体，收率89.8％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.40(d,J＝1.9Hz,1H),7.27(d,J＝1.8Hz,1H),7.10(d,J＝7.7Hz,1H),6.90(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),6.82(d,J＝1.6Hz,1H),6.09(d,J＝1.0Hz,1H),4.47(s,2H),3.91(ddd,J＝11.8,4.5,2.3Hz,2H),3.59(td,J＝11.9,2.2Hz,2H),3.51(s,2H),3.38–3.30(m,2H),3.27–3.20 (m,1H),3.12(q,J＝7.0Hz,2H),2.99–2.89(m,2H),2.37(s,3H),2.31(s,3H),2.22(d,J＝0.8Hz,3H),2.06–1.89(m,4H),1.84–1.72(m,2H),1.66–1.59(m,2H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H).
MS m/z(ESI):584.6[M+H] +。
实施例7 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1'-甲基螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000032
第一步 6-溴螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮7b
取250mL单口瓶，加入化合物7a(采用“EP2108641”公开的方法制备而得)(4.7g,12.33mmol),加入HCl/MeOH(46mL,184mmol),25℃,反应1.5h。TLC监测，原料反应完全，有新点生成。反应液浓缩，加水，用NaOH(1M)中和，用DCM/MeOH(10/1)萃取，浓缩。得到淡粉色固体化合物7b(3g,10.67mmol)，收率86％。1H NMR检测。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),6.98(d,J＝1.9Hz,1H),3.06(ddd,J＝12.7,6.8,3.9Hz,2H),2.86(ddd,J＝12.4,8.2,3.6Hz,2H),2.13(s,1H),1.67(ddd,J＝12.5,8.1,3.8Hz,2H),1.48(ddd,J＝13.1,6.9,3.6Hz,2H).
第二步 6-溴-1'-甲基螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮7d
取250mL单口瓶，加入化合物7b(2.9g,10.31mmol),DCM(50mL),化合物7c(3.1g,103mmol),AcOH(1.86g,30.9mmol),再加入Na(AcO) 3BH(6.56g,30.9mmol),25℃,反应16h。LCMS原料反应完全，主峰有产物MS值。反应液加水淬灭，DCM萃取，饱和食盐水洗，干燥浓缩，硅胶拌样。Flash柱纯化。得到白色固体化合物7d(2g,6.78umol)，收率66％。
第三步 6-溴-1'-甲基螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]7e
取100mL三口瓶，加入化合物7d(1.4g,4.74mmol),THF(10mL),0℃，再缓慢加入BH 3/THF(38mL,38mmol),升温至60℃,反应2h。LCMS监测，原料残余；TLC有多个新点生成。反应液冰浴，加甲醇淬灭，浓缩，Flash柱纯化。得到白色固体化合物7e(230mg,818umol),收率17％。1H NMR检测。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.14(d,J＝7.8Hz,1H),6.67(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),6.59(d,J＝1.8Hz,1H),5.88(s,1H),3.36(d,J＝1.8Hz,2H),2.97–2.81(m,4H),2.62(s,3H),1.99(s,2H),1.53(d,J＝14.4Hz,2H).
第四步 6-溴-1'-甲基螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-1-羧酸叔丁酯7f
取100mL三口瓶，加入化合物7e(230mg,818umol),DCM(10mL),(Boc) 2O(358mg,1.64mmol),再将NaOH(82mg,2.04mmol)溶入H 2O(1mL)中,再滴加至反应液中，25℃,反应16h。TLC监测，原料反应完全。反应液加水，DCM萃取，浓缩，Flash柱纯化。得到白色固体化合物7f(230mg,603umol),74％收率。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.84(s,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,1H),7.17(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),3.84(s,2H),2.90(d,J＝12.6Hz,4H),2.65(s,3H),2.08–2.00(m,2H),1.52(s,11H).
第五步 6-(3-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)基)氨基)-4-甲基苯基)-1'-甲基螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-1-羧酸叔丁酯7h
取50mL单口瓶，加入化合物7f(100mg,262umol),化合物7g(采用“US20120264734”公开的方法制备而得)(153mg,262umol),K 2CO 3(108mg,787umol),Pd(dppf)Cl 2(23mg,31umol),二氧六环(4mL),再加入H 2O(1mL),Ar保护，升温至110℃,反应2h。LCMS监测，原料反应完全，主峰有产物MS值。反应液浓缩，硅胶拌样。Flash柱纯化。得到黑棕色固体化合物7h(120mg,172umol),44％收率。
第六步 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1'-甲基螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯甲酰胺7
取50mL单口瓶，加入化合物7h(120mg,192umol),二氧六环(2mL),溶澄清，再加入HCl/二氧六环(1.7mL,6.88mmol),25℃,反应2h。TLC监测，原料反应完全。反应液浓缩，加水，EA萃取，水相用NaOH(1M)中和，用DCM萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。制备大板纯化，得到淡黄色固体7(27.5mg,46umol),26.7％收率。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.45(s,1H),8.17(t,J＝4.9Hz,1H),7.27(d,J＝1.8Hz,1H),7.10(d,J＝1.7Hz,1H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.75(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),6.66(d,J＝1.5Hz,1H),5.85(s,1H),5.60(s,1H),4.28(d,J＝5.0Hz,2H),3.83(d,J＝11.6Hz,2H),3.32(s,2H),3.24(t,J＝11.3Hz,2H),3.11– 2.94(m,3H),2.72(s,2H),2.50(s,3H),2.23–2.19(m,6H),2.10(s,5H),1.80(t,J＝12.3Hz,2H),1.58(td,J＝25.4,21.7,12.1Hz,6H),0.82(t,J＝6.9Hz,3H).
MS m/z(ESI):598.5[M+H]+。
实施例8 3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(6-氟-2',3',5',6'-四氢螺[茚-1,4'-吡喃]-5基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺8-1和3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(5-氟-2',3',5',6'-四氢螺[茚-1,4'-吡喃]-6-基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺8-2
Figure PCTCN2020080874-appb-000033
第一步 6-溴-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-醇8b
取250L单口瓶，加入化合物8a(4.66g,20.35mmol),MeOH(70mL),冰浴，再加入NaBH 4(1.15g,30.52mmol),升温至25℃,反应2h。TLC监测，原料反应完全，有新点生成。反应液加H 2O淬灭，浓缩掉甲醇，EA萃取，干燥，浓缩。得到淡黄色固体化合物8b(4.65g,20.12mmol),收率99％。
第二步 5-溴-6-氟-1H-茚8d
取250L单口瓶，加入化合物8b(4.65g,20.12mmol),化合物8c(383mg,2.01mmol),甲苯(50mL),升温至110℃,反应1.5h。TLC监测，原料反应完全。反应液加碳酸钠水溶液搅拌5分钟，EA萃取，浓缩。Flash柱纯化，得到淡黄色固体化合物8d(3.45g,16.19mmol),收率80％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72(d,J＝6.6Hz,1H),7.51(dt,J＝8.9,0.9Hz,1H),6.91–6.85(m,1H), 6.68(dt,J＝5.6,2.0Hz,1H),3.43(td,J＝1.9,0.9Hz,2H).
第三步 5-溴-6-氟-2',3',5',6'-四氢螺[茚-1,4'-吡喃]8e-1和6-溴-5-氟-2',3',5',6'-四氢螺[茚-1,4'-吡喃]8e-2混合物
取250L三口瓶，加入化合物8d(2.3g,10.8mmol),THF(40mL),化合物8g(3g,12.95mmol),Ar保护，干冰浴，再滴加LiHMDS(34mL,43mmol,24％),缓慢升温至70℃,反应3h。TLC监测，原料反应完全。反应液加H 2O淬灭，EA萃取，干燥，浓缩。Flash柱纯化，得到淡黄色固体化合物8e-1和8e-2混合物(1.95g,6.89mmol)，收率63.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.81(dd,J＝6.5,0.7Hz,0.4H),7.65(d,J＝6.6Hz,0.6H),7.60(dd,J＝9.0,0.6Hz,0.6H),7.35(d,J＝9.0Hz,0.4H),7.31–7.27(m,0.4H),7.21(d,J＝5.7Hz,0.6H),6.79(dd,J＝6.9,5.7Hz,1H),3.99–3.87(m,2H),3.71(td,J＝12.1,2.2Hz,2H),2.21–2.06(m,2H),1.11(ddd,J＝13.1,4.7,2.2Hz,2H).
第四步 3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(6-氟-2',3',5',6'-四氢螺[茚-1,4'-吡喃]-5基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺8-1和3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(5-氟-2',3',5',6'-四氢螺[茚-1,4'-吡喃]-6-基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺8-2混合物
取100mL单口瓶，加入化合物8e混合物(250mg,883umol),K 2CO 3(366mg,2.65mmol),Pd(dppf)Cl 2(78mg,106umol),将化合物8f(524mg,971umol)溶入二氧六环(5mL),加入至反应瓶中，再加入H 2O(1.2mL),Ar保护，升温至110℃,反应3h。LCMS监测，原料反应完全，主峰有产物MS值。反应液浓缩，硅胶拌样。Flash柱纯化。得到淡黄色固体粗品，再取110mg制备大板纯化，得到白色固体8-1和8-2的混合物(22.4mg,36umol)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.21(s,1H),7.48–7.27(m,4H),7.12–6.93(m,2H),6.78–6.72(m,1H),5.90(d,J＝3.3Hz,1H),4.60(t,J＝5.1Hz,2H),4.15–4.06(m,2H),3.96(d,J＝11.7Hz,2H),3.89(d,J＝2.3Hz,3H),3.79(dd,J＝11.9,9.5Hz,2H),3.34(t,J＝11.4Hz,2H),3.11(s,3H),2.40(d,J＝11.5Hz,3H),2.17(d,J＝4.2Hz,4H),1.73(s,4H),1.34–1.27(m,3H),0.92(d,J＝7.3Hz,3H).
MS m/z(ESI):616.7[M+H] +。
实施例9 3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(6-氟-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚1,4'-吡喃]-5-基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺9-1和3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(5-氟-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚1,4'-吡喃]-6-基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺9-2
Figure PCTCN2020080874-appb-000034
第一步 3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(6-氟-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚1,4'-吡喃]-5-基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺9-1和3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(5-氟-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚1,4'-吡喃]-6-基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺9-2
取50mL单口瓶，加入化合物8-1和8-2混合物(130mg，211umol)，MeOH(15mL)，Pd/C(130mg)，H 2置换三次，室温搅拌2h。LCMS监测，原料反应完全，主峰有产物MS。反应液过滤，浓缩，Flash柱纯化(DCM:MeOH<10:1)，得到白色固体，1H NMR,LCMS,HPLC证明产物为化合物9-1和9-2混合物(26.8mg，43umol)，收率21％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.53(s,1H),7.27(s,3H),7.17(dd,J＝14.5,7.3Hz,1H),6.94(dd,J＝15.9,10.7Hz,1H),5.90(d,J＝2.9Hz,1H),4.59(t,J＝4.9Hz,2H),3.97(dt,J＝11.9,5.1Hz,4H),3.89(d,J＝2.1Hz,3H),3.63(dt,J＝12.6,10.0Hz,2H),3.33(t,J＝11.4Hz,2H),3.13(s,3H),2.91(q,J＝7.9Hz,2H),2.43(s,3H),2.17(dd,J＝7.4,4.6Hz,4H),1.99–1.90(m,2H),1.74(s,4H),1.50–1.43(m,2H),0.91(d,J＝16.7Hz,3H).
MS m/z(ESI):618.7[M+H] +。
实施例10 2-氯-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-甲基-3-(1-甲基-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000035
Figure PCTCN2020080874-appb-000036
第一步 3-氨基-5-溴-6-氯-2-甲基苯甲酸甲酯10b
将化合物10a(6.0g，24.7mmol)溶于二氯甲烷中(60mL)，在冰浴条件下慢慢滴加入NCS(3.3g，24.7mmol)，并在此温度下搅拌1小时后升至室温过夜，反应液加DCM进行萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，flash柱纯化(PE:EA＝5:1),得到淡黄色油状物，即标题化合物10b(3.6g，12.95mmol)，收率52.6％。
第二步 3-氨基-5-溴-6-氯-2-甲基苯甲酸甲酯10c
将化合物10b(3.6g，12.95mmol)和四氢-4H-吡喃-4-酮(2.6g，26.0mmol)溶于DCM(40mL)，加入乙酸(2.0mL)室温搅拌0.5h，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(8.3g，39.0mmol)，室温搅拌过夜。加入水100ml，室温搅拌0.5h后，EA萃取(150ml×3)，无水硫酸钠干燥后拌样浓缩，柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得标题化合物10c(3.4g，9.4mmol)，收率80％。
第三步 3-溴-2-氯-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-甲基苯甲酸甲酯10d
将化合物10c(3.4g，9.4mmol)溶于DCM 30ml，加入乙醛(2.1g，47.1mmol)和乙酸(2.0mL)室温搅拌0.5h，在冰浴下加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.0g，28.3mmol)，自然升至室温反应过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝7，加入200ml水萃取，水相再用EA萃取(100ml×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩拌样，柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得标题化合物10d(3.0g，7.7mmol)，收率81.9％。
第四步 6-溴-1-甲基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-2-酮10e-1
将化合物6-溴-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-2-酮1g(150mg，0.56mmol)溶于DMF(2mL)，在冰浴条件下慢慢滴加入碘甲烷(158.9ml，1.12mmol)，钠氢(67.2mg,1.68mmol)在冰浴下搅拌3小时，冰浴下用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到标题化合物10e-1(100mg，0.355mmol)，收率63.5％。
第五步 1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-2-酮10e
将化合物6-溴-1-甲基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-2-酮10e-1(1.66g，5.63mmol)和联硼酸频那醇酯(2.2g，8.45mmol)溶于1，4-二氧六环中(20mL)，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.82g，1.13mmol)和醋酸钾(1.7g，16.9mmol)，在氮气的保护下加热100℃搅拌2h后， 反应完毕。反应液加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到标题化合物10e(1.6g，7.6mmol)，收率70％。
第六步 2-氯-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-甲基-3-(1-甲基-2-氧代-2'，3'，5'，6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酸甲酯10f
将化合物10e(88mg，0.256mmol)溶于1,4-二氧六环(5.0ml)并加到微波管中，加入化合物10d(100mg，0.256mmol)、Pd(dppf) 2Cl 2(38mg，0.0512mmol)、碳酸钾(106mg，0.768mmol)、水1ml，氮气置换后加热到100℃反应3h。加入20ml水稀释，用DCM萃取(20ml×3)，合并有机相并用100ml饱和食盐水洗后干燥拌样，柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝1:20)得到标题化合物10f(120mg，0.228mmol)，收率88％。
第七步 2-氯-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-甲基-3-(1-甲基-2-氧代-2'，3'，5'，6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酸10
将化合物10f(120mg，0.228mmol)溶于四氢呋喃(2.0mL)，加入氢氧化钠(91mg，2.28mmol)和水(2.0mL),反应加热80℃搅16h后，反应完毕。反应液用盐酸中和至pH＝5～6，用二氯甲烷萃取三次，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后板层析纯化得到目标化合物10g(90mg，0.175mmol)，收率92％。
第八步 2-氯-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-甲基-3-(1-甲基-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺10
化合物10g(90mg，0.175mmol)和3-(氨甲基)-4,6-二甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐(49mg，0.263mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(50mg，0.263mmol),1-羟基苯并三唑(36mg，0.263mmol)和三乙胺(88mg，0.88mmol),反应在室温下过夜，反应完毕。反应液用水洗，用二氯甲烷萃取三次，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后板层析纯化得到标题化合物10(8.0mg，0.0124mmol)，收率7.0％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42(s,1H),8.31(s,1H),7.59(d,J＝7.7Hz,1H),7.06(s,1H),7.01–6.85(m,2H),5.81(s,1H),4.20(d,J＝30.5Hz,2H),4.03(s,2H),3.79(s,4H),3.19(t,J＝11.3Hz,2H),3.10(s,3H),2.97(d,J＝9.9Hz,3H),2.27–1.97(m,9H),1.72(s,4H),1.60(d,J＝12.0Hz,2H),1.46(s,2H),0.79(s,3H).
MS m/z(ESI):647.7[M+H] +。
实施例11 2-氯-N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(1-异丙基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-6-甲基苯酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000037
第一步 3-溴-2-氯-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-甲基苯甲酸11a
将化合物10d(1000mg，2.57mmol)溶于四氢呋喃(2.0mL)，加入氢氧化钠(1030mg，25.7mmol)和水(4.0mL),反应加热80℃搅16h后，反应完毕。反应液用盐酸中和至pH＝5～6，用二氯甲烷萃取三次，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后板层析纯化得到目标化合物11a(600mg，1.6mmol)，收率62.2％。。
第二步 3-溴-2-氯-N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-甲基苯酰胺11b
将化合物11a(600mg，1.6mmol)和3-(氨甲基)-4,6-二甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐(450mg，2.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(460mg，2.4mmol),1-羟基苯并三唑(324mg，2.4mmol)和三乙胺(810mg，8.0mmol),反应在室温下过夜，反应完毕。反应液用水洗，用二氯甲烷萃取三次，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后板层析纯化得到标题化合物11b(300mg，0.59mmol)，收率36.8％。
第三步 2-氯-N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯酰胺11c
将化合物11b(300mg，0.59mmol)溶于1,4-二氧六环(10.0ml)并加到微波管中，加入联硼酸频那醇酯(299mg，1.18mmol)、Pd(dppf) 2Cl 2(96mg，0.118mmol)、醋酸钾(173mg，1.77mmol)，氮气置换后加热到100℃反应3h。加入50mL水稀释，用DCM萃取(50mL×3)，合并有机相并用100ml饱和食盐水洗后干燥拌样，柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝1:15)得到标题化合物11c(200mg，0.36mmol)，收率60.9％。
第四步 2-氯-N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(1-异丙基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-6-甲基苯酰胺11
将化合物11c(100mg，0.18mmol)溶于1,4-二氧六环(10.0ml)并加到微波管中，加入化合物11d(合成方法参考实施例30)(56mg，0.18mmol)、Pd(dppf) 2Cl 2(30mg，0.036mmol)、碳酸钾(50mg，0.36 mmol)、水1ml，氮气置换后加热到100℃反应4h。加入30ml水稀释，用DCM萃取(20ml×3)，合并有机相并用50ml饱和食盐水洗后干燥拌样，柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝1:20)得到标题化合物11(30.0mg，0.0454mmol)，收率25.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,1H),9.40(s,1H),8.29(t,J＝5.1Hz,1H),7.08–6.95(m,2H),6.45(d,J＝7.5Hz,1H),6.33(s,1H),5.81(s,1H),4.24(s,2H),4.17(d,J＝4.9Hz,1H),3.78(d,J＝8.6Hz,4H),3.47(t,J＝11.7Hz,2H),3.31(s,2H),3.19(t,J＝11.5Hz,2H),2.95(dd,J＝15.8,9.0Hz,3H),2.16(s,2H),2.11(s,2H),2.08(d,J＝3.1Hz,2H),2.06(s,2H),1.87–1.73(m,2H),1.59(d,J＝12.4Hz,2H),1.47(dd,J＝22.9,12.3Hz,4H),1.07(d,J＝6.5Hz,6H),0.78(t,J＝6.9Hz,3H).
MS m/z(ESI):661.8[M+H]+。
实施例12 N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(5-氟-1-甲基-2-羰基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-2-甲基苯酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000038
第一步 6-溴-5-氟-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-2-酮12b
将化合物12a(2.0g，8.7mmol)溶于四氢呋喃中(100mL)，在-78℃条件下慢慢滴加入双三甲基硅基胺基锂(21.8ml，43.5mmol)，并在此温度下搅拌30分钟，加入2,2'-二溴二乙醚(2.0g，8.7mmol)，慢慢升温加热到70℃搅拌1小时，反应完毕，在冰水条件下加水淬灭，反应液加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到标题化合物12b(200mg，0.67mmol)，收率77％。
第二步 6-溴-5-氟-1-甲基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-2-酮12c
将化合物12b(200mg，0.67mmol)溶于DMF(10mL)，冰浴下加入碘化钠(189mg，1.33mmol)，室温搅拌过夜。加入水100ml，室温搅拌0.5h后，EA萃取(100ml×3)，无水硫酸钠干燥后拌样浓缩，柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得标题化合物12c(120mg，0.382mmol)，收率:57％。
第三步 N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(5-氟-1-甲基-2-羰基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-2-甲基苯酰胺12
将化合物12d(200mg，0.38mmol)溶于1,4-二氧六环(20.0ml)并加到微波管中，加入化合物12c(120mg，0.38mmol)、Pd(dppf) 2Cl 2(62mg，0.077mmol)、碳酸钾(106mg，0.76mmol)、水2.0ml，氮气置换后加热到100℃反应4h。加入30ml水稀释，用DCM萃取(20ml×3)，合并有机相并用50ml饱和食盐水洗后干燥拌样，柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝1:20)得到标题化合物12(13.0mg，0.021mmol)，收率5.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,1H),8.13(t,J＝4.9Hz,1H),7.57(d,J＝10.3Hz,1H),7.29(s,1H),7.12(s,1H),7.05(d,J＝6.3Hz,1H),5.82(s,1H),4.24(d,J＝4.9Hz,2H),4.02(ddd,J＝11.1,7.4,3.6Hz,2H),3.79(d,J＝11.7Hz,4H),3.31(s,2H),3.21(t,J＝11.3Hz,2H),3.13(s,2H),3.00(dd,J＝15.2,8.4Hz,3H),2.28–2.07(m,6H),2.06(s,3H),1.80–1.66(m,3H),1.62(d,J＝12.1Hz,2H),1.55–1.41(m,2H),0.80(t,J＝6.9Hz,3H).
MS m/z(ESI):631.6[M+H]+。
实施例13 N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-羰基-1-(2,2,2-三氟乙基)-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000039
第一步 6-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-2-酮13b
将化合物5a(600mg，2.127mmol)溶于DMF(10mL)，加入化合物13a(1787mg，8.51mmol)和K 2CO 3(587mg，4.25mmol),然后加热到100℃，反应48h后，加水淬灭，用二氯甲烷萃取三次，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到标题化合物13b(0.45g，1.23mmol)，收率58％。
MS m/z(ESI):366[M+1] +
第二步 N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-羰基-1-(2,2,2-三氟乙基)-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯酰胺13
将化合物13b(120mg，0.3296mmol)，K 2CO 3(136mg,0.98mmol),Pd(dppf)Cl 2(24mg,0.03296mmol),化合物12d(206mg，0.3956mmol)溶于二氧六环(15mL),H 2O(5mL),氩气保护下加热100℃搅拌6h后，反应完毕。反应液加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到标题化合物13(80mg，0.117mmol)，收率35.7％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.54(d,J＝7.8Hz,1H),7.45(d,J＝1.9Hz,1H),7.37–7.27(m,3H),6.09(s,1H),4.57(t,J＝9.1Hz,2H),4.48(s,2H),4.19(ddd,J＝11.9,8.6,3.3Hz,2H),3.98–3.83(m,4H),3.34(dd,J＝12.2,10.1Hz,2H),3.18–3.04(m,3H),2.38(s,3H),2.31(s,3H),2.26–2.18(m,3H),1.89(dd,J＝8.8,4.3Hz,2H),1.86–1.70(m,4H),1.63(dd,J＝12.1,4.1Hz,2H),0.89(t,J＝7.0Hz,3H).
MS m/z(ESI):681.8[M+1] +
实施例14 N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-羰基-1-(3,3,3-三氟丙基)-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000040
采用与实施例13类似的合成方法，将1,1,1-三氟-2-碘乙烷替换为1,1,1-三氟-3-碘丙烷，制得标题产物14，收率54％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.54(d,J＝7.8Hz,1H),7.46(d,J＝1.9Hz,1H),7.36–7.27(m,2H),7.19(d,J＝1.5Hz,1H),6.09(s,1H),4.48(s,2H),4.23–4.13(m,2H),4.07(t,J＝6.6Hz,2H),3.92(dt,J＝12.1,5.1Hz,4H),3.34(dd,J＝12.1,10.1Hz,2H),3.18–3.04(m,3H),2.68–2.53(m,2H),2.38(s,3H),2.31(s,3H),2.22(s,3H),1.82(t,J＝3.9Hz,4H),1.75(d,J＝12.7Hz,2H),1.63(dd,J＝12.0,4.1Hz,2H),0.89(t,J＝7.0Hz,3H).
MS m/z(ESI):695.8[M+H] +
实施例15 N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(1'-异丙基-1-甲基-2-羰基螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)-2-甲基苯酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000041
第一步 6-溴-1-甲基-2-氧代螺[叔二氢吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯
将化合物7a(0.87g,2.2mmol)溶于DMF(10ml)中，加入碘甲烷(0.62g,4.4mmol)，碳酸钾(0.67g,4.4mmol)70度搅拌4h。水洗，浓缩过化合物15a-1(0.60g,2.1mmol),收率80％。
第二步 6-溴-1-甲基螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮
将化合物15a-1(0.60g,2.1mmol)溶于DCM(10ml)中，加入三氟乙酸(4ml)室温搅拌过夜。浓缩过化合物15a(0.50g,2.1mmol)，收率95％。
第三步 6-溴-1'-异丙基-1-甲基螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮15b
将化合物15a(200mg，0.678mmol)溶于3ml DMF(3ml)中，依次加入化合物溴代异丙烷(334mg，2.71mmol)和碳酸钾(561mg，4.074mmol)，室温搅拌24h。加入EA/H 2O(20ml/20ml)，搅拌五分钟后分液，水相用EA萃取(10ml×3)，合并有机相并，饱和食盐水洗后干燥拌样，柱层析纯化(甲EA/PE＝0％-100％)得到标题化合物15b(90mg，0.267mmol)，白色固体，收率39.4％。
MS m/z(ESI):337.3[M+H] +。
第四步 N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(1'-异丙基-1-甲基-2-羰基螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)-2-甲基苯酰15
将化合物15b(90mg，0.267mmol)溶于3ml 1,4-二氧六环中，依次加入化合物12d(140mg，0.267mmol)、Pd(dppf)Cl 2(20mg，0.03267mmol)、碳酸钾(74mg，0.534mmol)和水1ml，氮气保护条件下加热到100℃反应3h。冷却至室温后，加入3ml水稀释，用EA萃取(5ml×3)，合并有机相并，饱和食盐 水洗后干燥拌样，柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝0％-10％)得到标题化合物15(35mg，0.0536mmol)，白色固体，收率20％。MS m/z(ESI):654[M+H] +。
实施例16 3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(5-氟-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-6-基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000042
第一步 6-溴-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-醇16b
取250mL单口瓶，加入化合物16a(4.66g,20.35mmol),MeOH(70mL),冰浴，再加入NaBH 4(1.15g,30.52mmol),升温至15℃,反应2h.TLC监测，原料反应完全，有新点生成.反应液加H 2O淬灭，浓缩，EA萃取，抽干。得到淡黄色固体化合物17b(4.65g,20.12mmol),收率99％。
第二步 5-溴-6-氟-1H-茚16c
取250mL单口瓶，加入化合物16b(4.65g,20.12mmol),化合物8c(383mg,2.01mmol),toluene(50mL),升温至110℃,反应1.5h.TLC监测，原料反应完全，有新点生成。反应液加H 2O，加碳酸钠水溶液，搅拌5min，EA萃取，抽干。Flash柱纯化，得到淡黄色固体化合物16c(3.45g,16.19mmol),收率80％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72(d,J＝6.6Hz,1H),7.51(dt,J＝8.9,0.9Hz,1H),6.91–6.85(m,1H),6.68(dt,J＝5.6,2.0Hz,1H),3.43(td,J＝1.9,0.9Hz,2H).
第三步 6-溴-5-氟-2',3',5',6'-四氢螺[茚-1,4'-吡喃]16d
取250mL三口瓶，加入化合物16c(2.3g,10.8mmol),THF(40mL)，化合物8g(3g,12.95mmol),Ar保护，干冰浴，滴加LiHMDS(34mL,43.18mmol,24％),再缓慢升温至70℃,反应3h.TLC监测，原 料反应完全，有新点生成。反应液加H 2O淬灭，EA萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。Flash柱纯化，得到淡黄色固体化合物16d(1.95g,6.89mmol),63.8％收率。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81(dd,J＝6.5,0.7Hz,0H),7.65(d,J＝6.6Hz,1H),7.60(dd,J＝9.0,0.6Hz,1H),7.35(d,J＝9.0Hz,0H),7.31–7.27(m,0H),7.21(d,J＝5.7Hz,1H),6.79(dd,J＝6.9,5.7Hz,1H),3.99–3.87(m,2H),3.71(td,J＝12.1,2.2Hz,2H),2.21–2.06(m,2H),1.11(ddd,J＝13.1,4.7,2.2Hz,2H).
第四步 3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(5-氟-2',3',5',6'-四氢螺[茚-1,4'-吡喃]-6-基)-2-甲基苯甲酸甲酯16f
取100mL单口瓶，加入化合物17d(500mg,1.77mmol),化合物16e(854.7mg,2.12mmol),Pd(dppf)Cl 2(129mg,177umol),K 2CO 3(976mg,7.06mmol),二氧六环(10mL),H 2O(2.5mL),Ar保护，升温至100℃,反应3h.LCMS监测，主峰有产物MS；TLC监测，原料反应完全。反应液加H 2O，加碳酸钠水溶液，搅拌5min，EA萃取，抽干。Flash柱纯化，制备大板纯化，得到白色固体化合物16f(200mg,417umol)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.76(s,1H),7.50(s,1H),7.38(d,J＝7.4Hz,1H),7.15–7.06(m,2H),6.79(d,J＝5.6Hz,1H),4.13–4.08(m,2H),3.94(s,5H),3.80(td,J＝12.1,2.1Hz,2H),3.36(t,J＝11.3Hz,2H),3.08(d,J＝36.7Hz,3H),2.58(s,3H),2.32–2.20(m,2H),1.74(d,J＝21.1Hz,4H),1.39–1.31(m,2H),0.94(s,3H).
第五步 3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(5-氟-2',3',5',6'-四氢螺[茚-1,4'-吡喃]-6-基)-甲基-苯甲酸16g
取50mL单口瓶，加入化合物8(200mg,417umol),MeOH(6mL)，H2O(2mL),NaOH(50mg,1.25mmol),室温反应16h.LCMS监测，原料反应完全。反应液浓缩，加H2O，EA萃取，水相HCl中和，DCM萃取，浓缩，得到白色固体化合物16g(150mg,322umol),收率77％。
第六步 3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(5-氟-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚1,4'-吡喃]-6-基)-2-甲基苯甲酸16h
取100mL单口瓶，加入化合物16g(150mg,322umol),MeOH(10mL)，Pd/C(150mg,10％,wet),H 2(15Psi)置换三次,25℃反应3h.LCMS监测，原料反应完全，主峰有产物MS。反应液过滤，浓缩，得到白色固体化合物16h(130mg,278umol),收率86％。
第七步 3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(5-氟-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-6-基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯酰胺16
取50mL单口瓶，加入化合物16h(70mg，150umol)，EDCI(57mg,299umol),HOBt(57mg,299umol),DMF(3mL)，DIPEA(0.18mL,1.2mmol,0.75g/mL),最后加入化合物3c(61mg,299umol)，25℃反应16h。LCMS监测，原料反应完全，主峰有产物MS。反应液加水，DCM萃取，无水硫酸钠干燥，浓 缩，Flash柱纯化，得到浅黄色固体，1H NMR,LCMS证明产物为化合物16(37.2mg，60umol)，收率40％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,1H),7.96(s,1H),7.32–7.25(m,2H),7.14–7.07(m,2H),6.08(s,1H),4.23(d,J＝4.6Hz,2H),3.82(d,J＝17.2Hz,7H),3.53(s,2H),3.25(s,2H),3.04(dd,J＝16.9,9.8Hz,3H),2.90(t,J＝7.3Hz,2H),2.26(s,3H),2.19–2.15(m,3H),2.12(t,J＝7.3Hz,2H),1.90(d,J＝4.7Hz,2H),1.65(s,2H),1.58–1.49(m,2H),1.40(d,J＝13.1Hz,2H),0.84(t,J＝6.9Hz,3H).
MS m/z(ESI):618.7[M+H] +。
实施例17 3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(6-氟-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-5-基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000043
采用与实施例16类似的合成方法，将6-溴-5-氟-2',3',5',6'-四氢螺[茚-1,4'-吡喃]换为5-溴-6-氟-2',3',5',6'-四氢螺[茚-1,4'-吡喃],制得标题产物17，收率64％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,1H),7.96(t,J＝4.1Hz,1H),7.32–7.23(m,2H),7.17(d,J＝11.1Hz,1H),7.07(s,1H),6.08(s,1H),4.22(d,J＝4.5Hz,2H),3.82(d,J＝14.0Hz,7H),3.53(t,J＝11.7Hz,2H),3.24(t,J＝11.4Hz,2H),3.07–2.96(m,3H),2.89(t,J＝7.0Hz,2H),2.25(s,3H),2.14(d,J＝16.5Hz,5H),1.91–1.82(m,2H),1.65(d,J＝12.4Hz,2H),1.52(d,J＝11.4Hz,2H),1.41(d,J＝13.0Hz,2H),0.83(t,J＝6.9Hz,3H).
MS m/z(ESI):618.7[M+H] +。
实施例18 N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(1-乙基-2-羰基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-2-甲基苯酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000044
采用与实施例13类似的合成方法，将1,1,1-三氟-2-碘乙烷替换为碘乙烷，制得标题产物18，收率12％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.55(d,J＝8.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.33(s,1H),7.27(d,J＝9.1Hz,1H),7.19(s,1H),6.09(s,1H),4.48(s,2H),4.22–4.14(m,2H),3.97–3.86(m,4H),3.82(q,J＝7.7,7.2Hz,2H),3.38–3.31(m,2H),3.14(q,J＝7.0Hz,2H),3.10–3.04(m,1H),2.38(s,3H),2.31(s,3H),2.22(s,3H),1.85–1.79(m,3H),1.79–1.68(m,3H),1.69–1.56(m,3H),1.29–1.20(m,4H),0.89(t,J＝7.1Hz,3H).
MS m/z(ESI):627.7[M+H] +。
实施例19 N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-羰基-1-丙基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000045
采用与实施例13类似的合成方法，将1,1,1-三氟-2-碘乙烷替换为碘丙烷，制得标题产物19，收率24％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.55(s,1H),7.44(s,1H),7.32(s,1H),7.27(d,J＝7.7Hz,1H),7.17(s,1H),6.09(s,1H),4.48(s,2H),4.17(d,J＝7.4Hz,2H),3.98–3.85(m,4H),3.76(t,J＝7.3Hz,2H),3.21–3.02(m,2H),2.38(s,3H),2.31(s,3H),2.22(s,3H),1.86–1.79(m,3H),1.79–1.69(m,4H),1.68–1.60(m,2H),1.29(d,J＝18.9Hz,4H),0.91(dt,J＝15.7,7.1Hz,6H).
MS m/z(ESI):641.7[M+H] +。
实施例20 N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000046
Figure PCTCN2020080874-appb-000047
第一步 6-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]20b
将化合物20a(0.2g，0.55mmol)溶于THF(15mL)，0℃，缓慢加入BH 3/THF(2.2mL,2.2mmol),反应在常温下搅拌过夜后，加甲醇淬灭，浓缩，反应液加水，用二氯甲烷萃取三次，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到标题化合物20b(100mg，0.285mmol)，收率52％。
MS m/z(ESI):350.3[M+1] +
第二步 N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯酰胺20
将化合物20b(100mg，0.285mmol)，K 2CO 3(118mg,0.858mmol),Pd(dppf)Cl 2(21mg,0.0286mmol),化合物7g(180mg，0.343mmol)，溶于二氧六环(15mL),H 2O(5mL),氩气保护下加热100℃搅拌6h后，反应完毕。反应液加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到标题化合物20(105mg，0.117mmol)，收率55％
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.41–7.32(m,1H),7.25(s,1H),7.12(d,J＝7.7Hz,1H),6.90(d,J＝7.6Hz,1H),6.72(s,1H),6.09(s,1H),4.47(s,2H),3.91(t,J＝10.5Hz,5H),3.60(d,J＝10.7Hz,3H),3.33(t,J＝11.4Hz,2H),3.10(dd,J＝16.5,9.4Hz,3H),2.37(s,3H),2.29(s,3H),2.22(s,3H),1.96(td,J＝12.7,4.4Hz,2H),1.73(d,J＝12.9Hz,2H),1.61(d,J＝13.3Hz,3H),1.17(s,3H),0.87(t,J＝7.0Hz,3H).
MS m/z(ESI):667[M+H] +
实施例21 N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(1'-乙基-1-甲基-2-羰基螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)-2-甲基苯酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000048
Figure PCTCN2020080874-appb-000049
第一步 6-溴-1'-乙基-1-甲基螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮21b
将化合物21a(100mg,0.33mmol),乙醛(72mg,1.65mmol),醋酸(100mg,1.65mmol)溶于DCM中，试问搅拌0.5h,加入三乙酰基硼氢化钠(350mg,1.65mmol),室温搅拌过夜。加水加DCM搅拌分层，有机相用碳酸氢钠溶液洗2次，干燥浓缩得到化合物22b(415mg,1.24mmol),收率40％。
MS m/z(ESI):325[M+H+2] +
第二步 N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(1'-乙基-1-甲基-2-羰基螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)-2-甲基苯酰胺21
将化合物7g(400mg,0.76mmol),化合物21b(256mg,0.76mmol),Pd(dppf)Cl 2(51mg,0.07mmol),磷酸钾(483mg,2.28mmol),加入1,4-二氧六环(10ml)中，110℃回流4h，浓缩过flash柱子得到化合物22(260mg,0.39mmol),收率53％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.42(s,1H),8.15(t,J＝4.9Hz,1H),7.38(s,1H),7.24(t,J＝10.3Hz,3H),5.82(s,1H),4.25(d,J＝4.9Hz,2H),3.25(d,J＝31.8Hz,8H),3.18(s,3H),3.11–2.93(m,5H),2.19(d,J＝13.2Hz,6H),2.06(s,3H),1.87(s,4H),1.63(d,J＝12.4Hz,2H),1.50(dt,J＝12.8,5.7Hz,2H),1.18(s,3H),0.80(t,J＝6.9Hz,3H).
MS m/z(ESI):640[M+H] +
实施例22 N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-甲基-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000050
Figure PCTCN2020080874-appb-000051
第一步 6-溴-1-甲基螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯22b
将化合物22a(合成方法见实施例16)(1g，2.6mmol),溶于THF(12ml),加入BH 3/THF(13ml)，50度反应5h，滴加甲醇淬灭,浓缩，过柱子得到化合物23b(800mg,2.1mmol)，收率80％。
MS m/z(ESI):383[M+H] +
第二步 6-溴-1-甲基螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]22c
将化合物22b(0.80g,2.1mmol)溶于DCM(10ml)中，加入三氟乙酸(4ml)室温搅拌过夜。浓缩得化合物23c(0.53g,1.9mmol),收率95％。
第三步 1-(6-溴-1-甲基螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮22d
将化合物22c(300mg,0.76mmol),三氟乙酸酐(239mg,1.14mmol),DIPEA(196mg,1.52mmol),加入DCM(10ml)中，110℃回流4h。浓缩过flash柱子得到化合物22d(250mg,1.14mmol),收率90％。
MS m/z(ESI):377[M+H] +
第四步 6-溴-1-甲基-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]22e
将化合物22d(286mg，0.76mmol),溶于THF(12ml),加入BH 3/THF(5ml)，50℃反应5h，滴加甲醇淬灭,浓缩，过柱子得到化合物22e(120mg,0.33mmol)，收率43％。
MS m/z(ESI):363[M+H] +
第五步 N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-甲基-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯酰胺22
将化合物7g(151mg,0.29mmol),化合物22e(110mg,0.29mmol),Pd(dppf)Cl 2(30mg,0.029mmol),磷酸钾(184mg,0.87mmol),加入1,4-二氧六环(10ml)/1ml H 2O中，110℃回流4h，浓缩过flash柱子得到化合物23(40mg,0.06mmol),收率20％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.37(d,J＝1.9Hz,1H),7.25(d,J＝1.8Hz,1H),7.06(d,J＝7.6Hz, 1H),6.83(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.63(d,J＝1.5Hz,1H),6.09(d,J＝0.9Hz,1H),4.46(s,2H),3.93–3.85(m,2H),3.35(dd,J＝11.7,2.1Hz,2H),3.24(s,2H),3.17–2.99(m,5H),2.99–2.90(m,2H),2.78(s,3H),2.58–2.47(m,2H),2.37(s,3H),2.29(s,3H),2.22(d,J＝0.8Hz,3H),1.95(td,J＝12.9,4.1Hz,2H),1.77–1.53(m,6H),0.87(t,J＝7.0Hz,3H).
MS m/z(ESI):680[M+H] +
实施例23 N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(6-氟-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-5-基)-2-甲基苯酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000052
采用与实施例16类似的合成方法，将3-(氨基甲基)-4-甲氧基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐替换为3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮三氟乙酸盐，制得标题产物23，收率50％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),8.16(t,J＝5.0Hz,1H),7.33–7.24(m,2H),7.17(d,J＝11.1Hz,1H),7.07(d,J＝1.7Hz,1H),5.85(s,1H),4.27(d,J＝4.9Hz,2H),3.89–3.78(m,4H),3.54(t,J＝11.7Hz,2H),3.24(t,J＝11.3Hz,2H),3.03(dd,J＝15.3,8.7Hz,3H),2.89(t,J＝7.2Hz,2H),2.25(s,3H),2.19(s,3H),2.15–2.07(m,5H),1.91–1.82(m,2H),1.65(d,J＝12.0Hz,2H),1.51(dd,J＝12.0,4.1Hz,2H),1.44–1.37(m,2H),0.83(t,J＝6.9Hz,3H).
MS m/z(ESI):602.8[M+H] +。
实施例24 N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(5-氟-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-6-基)-2-甲基苯酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000053
采用与实施例16类似的合成方法，将3-(氨基甲基)-4-甲氧基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐替换为3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮三氟乙酸盐，制得标题产物24，收率40％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48–11.42(m,1H),8.17(t,J＝4.9Hz,1H),7.34–7.26(m,2H), 7.15–7.08(m,2H),5.85(s,1H),4.29(d,J＝4.9Hz,2H),3.83(d,J＝11.1Hz,4H),3.53(t,J＝11.8Hz,2H),3.24(t,J＝11.2Hz,2H),3.05(q,J＝7.0Hz,3H),2.90(t,J＝7.3Hz,2H),2.24(s,3H),2.20(s,3H),2.11(d,J＝7.9Hz,5H),1.91(td,J＝12.9,4.6Hz,2H),1.65(d,J＝12.2Hz,2H),1.57–1.46(m,2H),1.40(d,J＝13.0Hz,2H),0.84(t,J＝6.9Hz,3H).
MS m/z(ESI):602.8[M+H] +。
实施例25 N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(1-异丙基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-2-甲基苯酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000054
第一步 6-溴-1-异丙基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-2-酮25a
将化合物1g(100mg，0.373mmol)、2-异丙基溴(458mg，3.73mmol)、钠氢(150mg，3.73mmol)、DMF 5ml加入到100ml单口瓶中。室温下搅拌过夜，加水和EA萃取，无水硫酸钠干燥后拌样浓缩，柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝6:1)得标题化合物25a(90mg，0.255mmol)，收率72.2％。
MS m/z(ESI):324[M+H] +。
第二步 6-溴-1-异丙基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]25b
将化合物25a(400mg，1.233mmol)和硼烷四氢呋喃溶液20ml，加热至80℃搅拌8h。冰浴下滴加甲醇淬灭，蒸干后用EA溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，蒸干得标题化合物25b粗品(380mg，1.17mmol)，收率95％。
MS m/z(ESI):310[M+H] +。
第三步 N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(1-异丙基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-2-甲基苯酰25
将化合物25b(160mg，0.516mmol)、7g(270mg，0.516mmol)、Pd(dppf)Cl 2(37mg，0.0516mmol)、碳酸钾(178mg，1.29mmol)、水1ml，4ml 1,4-二氧六环，氮气置换后加热到110℃反应2h。加入水30ml，用EA萃取(30ml×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤(30ml×3)，干燥后拌样，柱层析纯化(甲醇： 二氯甲烷＝1:6)得到标题化合物25(30mg，0.048mmol)，收率9.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.42(s,1H),8.12(t,J＝4.9Hz,1H),7.27(d,J＝1.8Hz,1H),7.11(d,J＝1.8Hz,1H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),6.70(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),6.56(d,J＝1.5Hz,1H),5.82(s,1H),4.25(d,J＝5.0Hz,2H),3.96–3.75(m,5H),3.48(t,J＝11.5Hz,2H),3.31(s,2H),3.21(t,J＝11.3Hz,2H),3.08–2.94(m,3H),2.18(d,J＝8.8Hz,6H),2.07(s,3H),1.79(td,J＝12.9,4.6Hz,2H),1.62(d,J＝12.6Hz,2H),1.48(d,J＝12.9Hz,4H),1.09(d,J＝6.6Hz,6H),0.80(t,J＝7.0Hz,3H).
MS m/z(ESI):627[M+H] +。
实施例26 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-(3,3,3-三氟丙基)-2',3',5',6’-四氢螺环[吲哚啉-3,4’-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000055
第一步 6-溴-1-(3,3,3-三氟丙基)-2’,3’,5’,6’-四氢螺[吲哚啉-3,4’-吡喃]26b
将化合物26a(160mg，0.424mmol)溶于THF(15mL)，0℃，缓慢加入BH 3/THF(2.2mL,2.2mmol),反应在常温下搅拌过夜后，加甲醇淬灭，浓缩，反应液加水，用二氯甲烷萃取三次，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到标题化合物26b(80mg，0.219mmol)，收率51.8％。
MS m/z(ESI):364.3[M+1] +
第二步 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-(3,3,3-三氟丙基)-2'，3'，5'，6’-四氢螺环[吲哚啉-3,4’-吡喃]-6-基)苯甲酰胺26
将化合物26b(80mg，0.219mmol)，K 2CO 3(91mg,0.657mmol),Pd(dppf)Cl 2(16mg,0.0219mmol),化合物1(126mg，0.241mmol)，溶于二氧六环(15mL),H 2O(5mL),氩气保护下加热100℃搅拌6h后，反应完毕。反应液加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到标题化合物26(24mg，0.035mmol)，收率16％
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.38(d,J＝1.8Hz,1H),7.25(d,J＝1.8Hz,1H),7.09(d,J＝7.6Hz,1H),6.85(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.62(d,J＝1.5Hz,1H),6.09(s,1H),4.47(s,2H),3.91(t,J＝6.6Hz,4H),3.67–3.54(m,2H),3.49–3.40(m,3H),3.34(t,J＝11.4Hz,2H),3.20–3.02(m,3H),2.57–2.45(m,2H),2.37(s,3H),2.28(d,J＝9.3Hz,3H),2.22(s,3H),2.00–1.86(m,2H),1.74(d,J＝12.9Hz,2H),1.61(d,J＝12.9Hz,4H),1.28(d,J＝7.2Hz,1H),0.88(t,J＝7.0Hz,3H).
MS m/z(ESI):681[M+1] +
实施例27 N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-甲基-2-羰基-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000056
第一步 6-溴-1-甲基螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮27a
将化合物22a(10.80g,2.1mmol)溶于DCM(10ml)中，加入三氟乙酸(4ml)室温搅拌过夜。浓缩得化合物27a(0.53g,1.9mmol),收率95％。
第二步 6-溴-1-甲基-1'-(2,2,2-三氟乙酰基)螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮27b
将化合物27a(100mg,0.33mmol)溶于DMF(10ml)中，加入三氟碘乙烷(141mg,0.66mmol),K 2CO 3(91mg,0.66mmol),加热70℃4h室温搅拌。浓缩过flash柱得到化合物27b(80mg,0.20mmol),收率60％。
MS m/z(ESI):377[M+H] +
第三步 N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-甲基-2-羰基-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯酰胺27
化合物32b(80mg,0.20mmol),化合物7g(110mg,0.21mmol),Pd(dppf)Cl 2(30mg,0.029mmol),磷酸钾(133mg,0.63mmol),加入1,4-二氧六环(10ml)/1ml H 2O中，110℃回流4h，浓缩过flash柱子得到化合物 27(40mg,0.05mmol),收率20％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.51(s,1H),7.46(d,J＝2.0Hz,1H),7.37–7.13(m,3H),6.09(d,J＝3.1Hz,1H),4.51–4.41(m,2H),3.89(s,2H),3.40–3.28(m,6H),3.26–3.04(m,6H),3.03–2.89(m,2H),2.43–2.17(m,9H),1.98–1.52(m,7H),1.34–1.24(m,1H),0.85(dt,J＝27.1,6.8Hz,3H).
MS m/z(ESI):694[M+H] +
实施例28 N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(1,1'-二甲基-2-羰基螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000057
采用与实施例27类似的合成方法，将多聚甲醛替换为三氟碘乙烷，制得标题产物28，收率20％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.48–7.42(m,2H),7.37–7.26(m,2H),7.19(d,J＝1.5Hz,1H),6.10(s,1H),4.47(s,2H),3.90(d,J＝11.5Hz,2H),3.41–3.29(m,5H),3.25(s,3H),3.15(dd,J＝8.5,5.5Hz,3H),3.08(s,2H),2.69(s,3H),2.38(s,3H),2.31(s,3H),2.22(s,3H),2.00(s,3H),1.74(d,J＝12.7Hz,2H),1.70–1.59(m,2H),0.88(t,J＝7.0Hz,3H).
MS m/z(ESI):626(M+1) +
实施例29 N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-新戊基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000058
Figure PCTCN2020080874-appb-000059
第一步 6-溴-1-新戊基2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-2-酮29a
将化合物1g(100mg，0.354mmol)、1-溴-2,2-二甲基丙烷(535mg，3.54mmol)、碳酸铯(1.15g，3.54mmol)、DMF 5ml加入到20ml微波管中。70℃加热回流14h。加水和EA萃取，无水硫酸钠干燥后拌样浓缩，柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝6:1)得标题化合物29a(90mg，0.255mmol)，收率72.2％。
MS m/z(ESI):352[M+H] +。
第二步 6-溴-1-新戊基2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]29b
将化合物29a(350mg，1mmol)和硼烷四氢呋喃溶液10ml，加热至70℃搅拌8h。冰浴下滴加甲醇淬灭，蒸干后用EA溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，蒸干得标题化合物29b粗品(300mg，0.887mmol)，收率88％。
MS m/z(ESI):338[M+H] +。
第三步 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-新戊基2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺29
将化合物29b(97mg，0.286mmol)、化合物7g(150mg，0.286mmol)、Pd(dppf)Cl 2(21mg，0.0286mmol)、碳酸钾(99mg，0.429mmol)、水1ml，8ml 1,4-二氧六环，氮气置换后加热到110℃反应2h。加入水30ml，用EA萃取(30ml×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤(30ml×3)，干燥后拌样，柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝1:6)得到标题化合物34(30mg，0.0458mmol)，收率16％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.41(s,1H),8.14(t,J＝4.9Hz,1H),7.24(d,J＝1.8Hz,1H),7.09–7.02(m,2H),6.72(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),6.50(d,J＝1.5Hz,1H),5.81(s,1H),4.25(d,J＝4.9Hz,2H),3.92–3.68(m,4H),3.46(d,J＝4.5Hz,3H),3.22(t,J＝11.3Hz,2H),3.01(dd,J＝15.6,8.9Hz,4H),2.85(s,2H),2.18(d,J＝14.6Hz,6H),2.07(s,3H),1.82(td,J＝12.9,4.5Hz,2H),1.63(d,J＝12.6Hz,2H),1.50(t,J＝15.2Hz,4H),0.93(s,9H),0.80(t,J＝7.0Hz,3H).
MS m/z(ESI):655[M+H] +。
实施例30 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(1'乙基-1-甲基螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)-2-甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000060
采用与实施例22类似的合成方法，将三氟醋酸替换为醋酸，制得标题产物30，收率18％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.38(d,J＝1.9Hz,1H),7.25(d,J＝1.8Hz,1H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),6.85(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),6.65(d,J＝1.5Hz,1H),6.09(s,1H),4.47(s,2H),3.90(d,J＝11.0Hz,2H),3.35(d,J＝11.7Hz,2H),3.19–3.01(m,6H),2.80(s,3H),2.74(d,J＝7.2Hz,2H),2.50(s,1H),2.38(s,3H),2.29(s,3H),2.22(s,3H),1.99(td,J＝13.4,12.8,4.0Hz,2H),1.82(d,J＝13.9Hz,2H),1.73(d,J＝12.5Hz,2H),1.69–1.55(m,3H),1.28–1.21(m,4H),0.87(t,J＝7.0Hz,3H).
MS m/z(ESI):626(M+1) +
实施例31 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-丙基-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000061
采用与实施例13类似的合成方法，将1,1,1-三氟-2-碘乙烷替换为异碘丙烷，制得标题产物31，收率54％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.42(d,J＝1.7Hz,1H),7.30(d,J＝1.8Hz,1H),7.25(dd,J＝4.0,2.5Hz,2H),6.10(s,1H),4.64–4.56(m,1H),4.48(s,2H),4.22–4.14(m,2H),3.96–3.88(m,4H),3.36(d,J＝11.7Hz,2H),3.18–3.12(m,2H),2.38(s,3H),2.32(s,3H),2.22(s,3H),1.83–1.70(m,6H),1.64(d,J＝12.2Hz,2H),1.49(d,J＝7.0Hz,6H),1.27(d,J＝3.6Hz,1H),0.89(t,J＝7.0Hz,3H).
MS m/z(ESI):641.8[M+H] +。
实施例32 甲基6-(3-(((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基苯基)-1-甲基-2-羰基螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸酯
Figure PCTCN2020080874-appb-000062
采用与实施例27类似的合成方法，将三氟碘乙烷替换为三光气，制得标题产物32，收率20％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.46(dd,J＝4.9,3.0Hz,2H),7.34(d,J＝1.8Hz,1H),7.27(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.18(d,J＝1.5Hz,1H),6.09(s,1H),4.47(s,2H),3.90(d,J＝11.8Hz,3H),3.87–3.75(m,2H),3.72(s,3H),3.34(dd,J＝12.3,10.1Hz,3H),3.25(s,3H),3.14(q,J＝7.3Hz,3H),2.38(s,3H),2.31(s,3H),2.22(s,3H),1.79(t,J＝5.6Hz,4H),1.73(s,2H),1.63(qd,J＝11.8,4.4Hz,2H),0.88(t,J＝7.0Hz,3H).
MS m/z(ESI):670[M+H] +。
实施例33 甲基6-(3-(((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基苯基)-1-甲基螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸酯
Figure PCTCN2020080874-appb-000063
采用与实施例22类似的合成方法，将三氟碘乙烷替换为三光气，制得标题产物33，收率20％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.37(d,J＝1.9Hz,1H),7.25(d,J＝1.9Hz,1H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),6.83(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.64(d,J＝1.5Hz,1H),6.09(s,1H),4.45(d,J＝9.7Hz,2H),4.05(d,J＝13.7Hz,2H),3.89(d,J＝10.5Hz,2H),3.69(d,J＝5.7Hz,3H),3.38–3.29(m,5H),3.19–2.93(m,5H),2.80(s,2H),2.36(d,J＝5.9Hz,3H),2.33–2.19(m,6H),1.85–1.52(m,8H),0.84(dt,J＝22.4,7.0Hz,3H).
MS m/z(ESI):656[M+H] +。
实施例34 3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(1-甲基-2-羰基螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000064
第一步 6-(3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰)-4-甲基苯基)-1-甲基-2-羰基螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯34b
将化合物22a(240mg，0.6mmol),化合物34a(539mg，0.72mmol)K 2CO 3(248mg,1.8mmol),Pd(dppf)Cl 2(44mg,0.06mmol),溶于二氧六环(20mL),H 2O(5mL),氩气保护下加热100℃搅拌6h后，反应完毕。反应液加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到标题化合物34b(130mg，0.1788mmol)，收率30％
MS m/z(ESI):728.5[M+H] +
第二步 3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(1-甲基-2-羰基螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯酰胺34
将化合物34b(130mg，0.1788mmol)溶于二氯甲烷(4.0mL)，然后加三氟乙酸(4mL),反应室温搅拌2h后，反应完毕。反应液旋干后加甲醇用饱和碳酸钾中和，过滤，浓缩后板层析纯化得到标题化合物34(60mg，0.0956mmol)，收率53％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.50(d,J＝7.8Hz,1H),7.45(d,J＝1.9Hz,1H),7.35(d,J＝1.8Hz,1H),7.28(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.17(d,J＝1.5Hz,1H),6.24(d,J＝0.9Hz,1H),4.46(s,2H),3.92(s,5H),3.35(ddd,J＝12.5,9.9,2.6Hz,4H),3.24(s,3H),3.19–3.01(m,5H),2.33(s,3H),2.29(d,J＝0.8Hz,3H),1.87–1.57(m,8H),0.89(t,J＝7.0Hz,3H).
MS m/z(ESI):628.6[M+1] +
实施例35 3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(1'-2,2,2-三氟-乙基)螺[茚-1,4'-哌啶]-5-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000065
第一步 叔-丁基5-溴螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-羧酸酯和叔-丁基6-溴螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-羧酸酯35a-1B-1和35a-1B-2
取250mL三口瓶，加入化合物35a-1A(5g,25.64mmol),THF(80mL)，化合物3(10.18g,30.76mmol),Ar保护，干冰浴，滴加LiHMDS(103mL,103mmol,1M),再缓慢升温至70℃,反应8h.TLC监测，原料反应完全，有新点生成。反应液加H 2O淬灭，EA萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。Flash柱纯化，得到淡黄色固体化合物35a-1B-1和35a-1B-2(4.4g,12.08mmol)，收率47％。
第二步 5-溴螺[茚-1,4'-哌啶]40a-1和6-溴螺[茚-1,4'-哌啶]35a-2
取250mL单口瓶，加入化合物35a-1B-1和35a-1B-2(4.4g,12.08mmol),加入HCl/MeOH(46mL，184mmol),25℃,反应1.5h。TLC监测，原料反应完全，有新点生成。反应液浓缩，加水，用NaOH(1M)中和，用DCM/MeOH(10/1)萃取，浓缩。得到淡粉色固体化合物35a-1和35a-2(2.8g,10.06mmol)，收率88％。
第三步 5-溴-1'-2,2,2-三氟乙基)螺[茚-1,4'-哌啶]35c-1和6-溴-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[茚-1,4'-哌啶]35c-2
取50mL单口瓶，加入化合物35a-1和35a-2混合物(150mg，568umol),DMF(6mL)，K 2CO 3(196mg,1.42mmol)，化合物35b(264mg,1.14mmol),50℃反应3h。TLC监测，原料反应完全，有新点生成。反应液加水，DCM萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，Flash柱纯化，得到白色固体化合物35c-1和35c-2混合物(160mg，462umol)，收率81％。
第四步 3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基 -5-(1'-(2,2,2-三氟-乙基)螺[茚-1,4'-哌啶]-5-基)苯甲酰胺40-1和3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[茚-1,4'-哌啶]-6-基)苯酰胺35-2
取50mL单口瓶，加入化合物35c(160mg，462umol)，化合物34a(299mg，555umol)，K 2CO 3(256mg,1.85mmol),Pd(dppf)Cl 2(34mg,46umol),二氧六环(6mL)，H 2O(2mL),Ar保护，升温至100℃反应3h。LCMS监测，原料反应完全，主峰有产物MS。反应液浓缩，DCM萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，Flash柱纯化，得到120mg淡黄色固体，取20mg制备大板纯化。1H NMR,LCMS,HPLC证明产物为化合物35-1和35-2(5.8mg，8.5umol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42(s,1H),7.99(t,J＝4.5Hz,1H),7.59–7.54(m,1H),7.49–7.37(m,3H),7.21(d,J＝1.8Hz,1H),7.01(d,J＝5.9Hz,1H),6.85(dd,J＝13.0,5.6Hz,1H),6.09(s,1H),4.23(d,J＝4.6Hz,2H),3.81(s,5H),3.32–3.21(m,4H),3.14–2.97(m,5H),2.75(t,J＝11.8Hz,2H),2.26(s,3H),2.17(s,5H),1.67(d,J＝12.6Hz,2H),1.53(d,J＝11.8Hz,2H),1.22(s,2H),0.87–0.82(m,3H).
MS m/z(ESI):679.5[M+H] +。
实施例36 3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(1'-2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-5-基)苯甲酰胺36-1和3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(1'-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-6-基)苯酰胺36-2
Figure PCTCN2020080874-appb-000066
第一步 3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(1'-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-5-基)苯甲酰胺36-1和3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(1'-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-6-基)苯酰胺36-2
取50mL单口瓶，加入化合物35-1和35-2混合物(100mg，147umol)，MeOH(10mL),Pd/C(100mg,wet,10％)H2(15Psi)置换三次。在25℃反应3h。LCMS监测，原料反应完全，主峰有产物MS,反应液过滤浓缩，制备大板纯化得到白色固体，1H NMR,LCMS,HPLC证明产物为化合物36-1和36-2混合物(55.2mg，81umol)，收率55％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42(s,1H),7.98(t,J＝4.7Hz,1H),7.45–7.17(m,5H),6.09(d,J＝4.0Hz,1H),4.24(t,J＝4.6Hz,2H),3.81(d,J＝1.2Hz,5H),3.27(d,J＝11.6Hz,2H),3.17(s,2H),3.13–3.00(m,3H),2.98–2.82(m,4H),2.25(s,3H),2.17(s,3H),2.03–1.84(m,4H),1.67(d,J＝12.9Hz,2H),1.49(dd,J＝24.8,12.5Hz,4H),0.84(td,J＝7.0,3.7Hz,3H).
MS m/z(ESI):681.4[M+H] +。
实施例37 3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(1'-异丙基螺[茚-1,4'-哌啶]-5-基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000067
采用与实施例16类似的合成方法，将6-溴-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮替换为6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮，制得标题产物37，收率5％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.64–7.55(m,1H),7.44–7.30(m,4H),6.80(d,J＝3.8Hz,2H),5.91(d,J＝2.7Hz,1H),4.64–4.55(m,2H),4.02–3.84(m,5H),3.49–3.26(m,5H),3.16–2.80(m,7H),2.40(d,J＝10.8Hz,3H),2.22(s,1H),2.15(s,2H),1.70(d,J＝16.9Hz,6H),1.49–1.38(m,6H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H).
MS m/z(ESI):638.9[M+H] +。
实施例38 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(1-乙基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-2-甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000068
第一步 6-溴-1-乙基2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]38b
将化合物6-溴-1-乙基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-2-酮38a(250mg，0.80mmol)溶于四氢呋喃中(5mL)，加入BH 3/THF溶液5mL，常温反应16h，反应完毕，加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，用无水硫酸钠干燥，浓缩后干燥得到标题化合物38b(210mg，0.71mmol)，收率92％。
第二步 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(1-乙基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-2-甲基苯甲酰胺38
将化合物6-溴-1-乙基2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]38b(100mg，0.33mmol)和7g(120mg，0.33mmol)溶于1,4-二氧六环：水(v/v＝3:1，20mL)中，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(23mg，0.032mmol)和碳酸钾(88mg，0.66mmol)，在氩气保护下加热100℃下搅拌5h。冷却后，旋干，用乙酸乙酯萃取3次，用无水硫酸钠干燥，浓缩后薄层层析纯化得到标题化合物38(11.0mg，收率5.2％)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.37(d,J＝1.8Hz,1H),7.24(d,J＝1.8Hz,1H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),6.82(d,J＝1.5Hz,1H),6.63(d,J＝1.5Hz,1H),6.09(s,1H),4.57(s,1H),4.47(s,2H),3.91(q,J＝7.5,4.3Hz,3H),3.70–3.52(m,2H),3.38(d,J＝4.8Hz,1H),3.34(d,J＝2.0Hz,1H),3.22(q,J＝7.2Hz,1H),3.17–2.98(m,3H),2.37(s,2H),2.29(s,2H),2.22(s,3H),2.05–1.85(m,3H),1.72(s,2H),1.62(d,J＝13.7Hz,3H),1.40–1.22(m,6H),1.19(t,J＝7.2Hz,2H),0.93–0.80(m,3H).
MS m/z(ESI):614.4[M+H]+。
实施例39 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000069
第一步 6-溴-1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-2-酮39a
将化合物1g(250mg，0.886mmol)、39a(500mg，1.773mmol)、碳酸铯(2.9g，8.86mmol)DMF 4ml加入到10ml微波管中，氮气置换。20℃加热搅拌2h。加水和EA萃取，无水硫酸钠干燥后拌样浓缩，柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得标题化合物39b(167mg，0.404mmol)，收率45.6％。
MS m/z(ESI):414[M+H]+。
第二步 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺39
将化合物39b(120mg，0.29mmol)、7g(150mg，0.29mmol)、Pd(dppf)Cl 2(21mg，0.029mmol)、碳酸钾(120mg，0.87mmol)、水1ml和1,4-二氧六环5ml加入到微波管中，氮气置换后，100℃反应1h。加入水30ml，用EA萃取(30ml×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤(30ml×3)，干燥后拌样，柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝1:15)得到标题化合物39(25mg，0.034mmol)，收率11.8％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.86(s,1H),7.69(s,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.45(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.36(d,J＝1.6Hz,1H),6.14(s,1H),4.65(t,J＝14.8Hz,2H),4.56–4.46(m,3H),4.19(ddd,J＝12.0,9.1,3.1Hz,2H),4.03–3.87(m,4H),3.73(d,J＝7.6Hz,2H),3.36(dd,J＝12.6,10.4Hz,2H),2.40(d,J＝22.6Hz,6H),2.24(s,3H),1.97–1.88(m,3H),1.79(dt,J＝13.9,4.2Hz,3H),1.64(d,J＝7.0Hz,2H),1.03(t,J＝7.0Hz,3H).
MS m/z(ESI):731[M+H] +。
实施例40 3-(乙基(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(1-甲基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000070
采用与实施例5类似的合成方法，将Boc替换为三氟碘乙烷，将3-(氨甲基)-4,6-二甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐换为3-(氨甲基)-4-甲氧基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐，制得标题产物40，收率15％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,1H),7.97(s,1H),7.72(d,J＝1.7Hz,1H),7.55–7.51(m,1H),7.36(d,J＝1.7Hz,1H),7.22(d,J＝1.8Hz,1H),7.08(d,J＝8.1Hz,1H),6.09(s,1H),4.24(d,J＝4.6Hz,2H),4.10(d,J＝10.0Hz,2H),3.81(s,5H),3.12(d,J＝25.4Hz,7H),2.89(d,J＝11.3Hz,2H),2.79(s,1H),2.31(d,J＝11.4Hz,2H),2.23(s,3H),2.17(s,3H),1.96(d,J＝10.2Hz,2H),1.69(d,J＝11.4Hz,4H),1.56(d,J＝11.5Hz,2H),0.84(t,J＝6.9Hz,3H).
MS m/z(ESI):696.4[M+H] +。
实施例41 3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000071
第一步 6-溴-2-氧代螺[叔二氢吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯41b
取50mL单口瓶，加入化合物41a(100mg，222umol)，DCM(10mL),(Boc) 2O(388mg,1.78mmol), DIPEA(460mg,3.56mmol),室温搅拌40min。TLC监测，原料反应完全，有新点生成。反应液浓缩，EA溶解，水洗，浓缩，得到淡黄色固体化合物41b(650mg,1.7mmol)，96％收率。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),6.99(d,J＝1.8Hz,1H),3.74–3.54(m,4H),1.66(dt,J＝7.6,4.7Hz,4H),1.43(s,9H).
第二步 6-溴-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯41d
取50mL单口瓶，加入化合物41b(460mg，1.21umol)，DMF(10mL),Cs 2CO 3(128mg,3.93mmol),化合物41c(680mg，2.67umol),Ar保护，在50℃反应3h。LCMS监测，原料反应完全，主峰有产物MS。反应液加水，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，Flash柱纯化。得到白色固体，化合物41d(450mg,971umol)，收率81％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55–7.48(m,2H),7.27(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),4.65(q,J＝9.3Hz,2H),3.75–3.55(m,4H),1.79–1.63(m,4H),1.43(s,9H).
第三步 6-(3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)叔丁基)甲基)氨基甲酰基)-4-甲基苯基)-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯41e
取50mL单口瓶，加入化合物48d(200mg,432umol),化合物34a(233mg,432umol),K 2CO 3(179mg,1.3mmol),Pd(dppf)Cl 2(32mg,43umol),二氧六环(4mL),再加入H 2O(1mL),Ar保护，升温至110℃,反应3h.LCMS，原料反应完全，主峰有产物MS值。反应液加水，DCM萃取，干燥浓缩，硅胶拌样。Flash柱纯化。得到白色固体化合物41e(150mg,189umol),收率43％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,1H),7.97(d,J＝4.5Hz,1H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.46(s,1H),7.39(d,J＝1.8Hz,1H),7.34–7.25(m,2H),6.09(s,1H),4.77(d,J＝9.3Hz,2H),4.24(d,J＝4.5Hz,2H),3.93(s,1H),3.80(s,5H),3.70(s,4H),3.25(t,J＝11.4Hz,2H),3.10(d,J＝7.1Hz,3H),2.25(s,3H),2.17(s,3H),1.80–1.64(m,6H),1.55(s,2H),1.45(s,9H),0.85(t,J＝6.9Hz,3H).
第四步 3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯甲酰胺41
取100mL单口瓶，加入化合物41e(125mg,157umol),MeOH(5mL),再加入HCl/MeOH(1.18mL),22℃,反应2h.LCMS监测，原料反应完全，主峰有产物MS.TLC，原料反应完全，有新点生成。反应液浓缩，加水，用NaOH(1M)中和，用DCM/MeOH(10/1)萃取，浓缩。制备大板纯化。得到淡黄色固体41(10.4mg,14.2umol)，收率9％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.52(d,J＝7.7Hz,1H),7.46(d,J＝1.9Hz,1H),7.38–7.30(m,3H),6.26(s,1H),4.60(d,J＝9.0Hz,2H),4.48(s,2H),3.94(s,5H),3.44–3.34(m,4H),3.20–3.06(m,5H),2.36(s,3H),2.31(s,3H),1.86(d,J＝5.2Hz,4H),1.77(d,J＝12.3Hz,2H),1.67(d,J＝4.2Hz,2H),0.92(d,J＝6.9Hz,3H).
MS m/z(ESI):696.3[M+H] +。
实施例42 3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(1'-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-5-基)苯酰胺42-1和3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(1'-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-6-基)苯酰胺42-2
Figure PCTCN2020080874-appb-000072
采用与实施例35及36类似的合成方法，将2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯替换为2,2,3,3,3-五氟丙基三氟甲磺酸酯，制得标题产物42-1和42-2，收率55％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H),7.98(d,J＝3.9Hz,1H),7.44–7.33(m,3H),7.26(dd,J＝7.8,5.1Hz,1H),7.19(dd,J＝14.5,1.7Hz,1H),6.09(d,J＝5.7Hz,1H),4.23(t,J＝4.5Hz,2H),3.81(d,J＝1.7Hz,5H),3.25(t,J＝11.3Hz,4H),3.14–3.00(m,3H),2.88(dt,J＝14.6,7.3Hz,4H),2.25(s,3H),2.17(d,J＝1.6Hz,3H),2.01(d,J＝4.0Hz,4H),1.66(d,J＝12.8Hz,2H),1.49(dd,J＝23.2,12.9Hz,4H),1.23(s,2H),0.83(td,J＝7.0,3.3Hz,3H).
MS m/z(ESI):731.4[M+H]+。
实施例43 3-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(乙基)氨基)-5-(2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4-吡喃]-5-基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000073
Figure PCTCN2020080874-appb-000074
第一步 5-溴-3–(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯50b-1
将化合物3-氨基-5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(5g，20.5mmol)和化合物2,2-二甲基-4H-吡喃-4-酮(5.24g，41.0mmol)溶于50mL二氯甲烷中，常温搅拌30min，加入三乙酰基硼氢化钠(13g，61.4mmol)；滴加乙酸(2.45g，40.9mmol)。常温反应过夜。用NaHCO 3溶液中和乙酸，加二氯甲烷萃取3次；无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析纯化得到标题化合物43b-1(6g，收率82％)。
第二步 5-溴-3-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(乙基)氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯43b-2
将化合物5-溴-3-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯(6g，16.8mmol)和乙醛(2.24g，50.5mmol)溶于50mL二氯甲烷中，常温搅拌30min，加入三乙酰基硼氢化钠(10.7g，50.5mmol)；滴加乙酸(2g，35.7mmol)。常温反应过夜。用NaHCO 3溶液中和乙酸，加二氯甲烷萃取3次；无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析纯化得到标题化合物43b-2(5.8g，收率89.8％)。
第三步 5-溴-3-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(乙基)氨基)-2-甲基苯甲酸43b-3
将化合物5-溴-3-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(乙基)氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯(5.8g，15.1mmol)溶于30mL甲醇中，加入水30mL，加NaOH(2.4g，60.4mmol)。100℃反应12h。冷却后，稀HCl调PH至弱酸性；用EA萃取三次。得到标题化合物43b-3(4.5g，收率80％)。
第四步 5-溴-3-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(乙基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺43b-4
将化合物5-溴-3-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(乙基)氨基)-2-甲基苯甲酸(4.5g，12.1mmol)和化合物3-(氨基甲基)-4-甲氧基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(2.04g，12.1mmol)，HATU(9.2g，24.2mmol)，HOBT(1.97g，14.5mmol)溶于50mLDMF中；滴加三乙胺(2.45g，24.2mmol)常温搅拌过夜。加水用EA萃取三次，有机相用饱和NaCl溶液水洗两次。浓缩后柱层析纯化得到标题化合物43b-4(3.8g，收率60.3％)。
第五步 3-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(乙基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酰胺43b
将化合物5-溴-3-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(乙基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺(3.8g，7.3mmol)和化合物联硼频那醇酯(3.7g，14.6mmol)溶 于1，4-二氧六环(80mL)中。加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(534mg，1.46mmol)和醋酸钾(2.14g，21.9mmol)，在氩气保护下加热100℃下搅拌2h。冷却后，旋干，用乙酸乙酯萃取3次，用无水硫酸钠干燥，浓缩后薄层层析纯化得到标题化合物43b(3.9g，6.87mmol)收率94％。
MS m/z(ESI):568.3[M+H] +
第六步 3-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(乙基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(2',3',5',6'-四氢螺[茚-1,4'-吡喃]-5-基)苯甲酰胺43c
将化合物5-溴-2',3',5',6'-四氢螺[茚-1,4'-吡喃]43a(200mg，0.75mmol)和43b(260mg，0.75mmol)溶于中1，4-二氧六环：水(v/v＝3:1，20mL)中，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(55mg，0.075mmol)和碳酸钾(208mg，1.5mmol)，在氩气保护下加热100℃下搅拌3h。冷却后，旋干，用乙酸乙酯萃取3次，用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析纯化得到标题化合物50c(300mg，收率63％)。
第七步 3-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(乙基)氨基)-5-(2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4-吡喃]-5-基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺43
将化合物43c(300mg)溶于甲醇溶液(20mL)中，加入Pd/C(5mg)，H 2置换常温反应20h。反应完全，旋干，薄层层析纯化得到标题化合物43(5.8mg，1.7％)
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.37(d,J＝7.0Hz,2H),7.34–7.31(m,1H),7.27(s,1H),7.23(d,J＝8.6Hz,1H),6.24(s,1H),4.45(d,J＝3.5Hz,2H),3.92(s,2H),3.67(t,J＝11.1Hz,4H),2.98–2.90(m,2H),2.32–2.27(m,6H),2.18(td,J＝7.4,3.7Hz,3H),1.98(dd,J＝13.1,4.6Hz,2H),1.73(d,J＝11.7Hz,2H),1.44(d,J＝11.2Hz,4H),1.27(d,J＝2.6Hz,5H),1.17(s,6H),0.88(dt,J＝7.0,3.5Hz,3H).
MS m/z(ESI):628.3[M+H] +。
实施例44 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-甲基-2-氧代-1'-(2,2,3,3,3-五氟丙基)螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000075
Figure PCTCN2020080874-appb-000076
第一步 6-溴-1-甲基-1'-(2,2,3,3,3-五氟丙基)螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮44b
将化合物21a(250mg，0.850mmol)、44a(726mg，1.701mmol)、碳酸铯(3.23g，8.5mmol)DMF 10ml加入到25ml的反应瓶中，氮气置换。20℃加热搅拌2h。加水和EA(20ml/20ml)搅拌5min分液，水相用EA萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗(20ml x 4,)无水硫酸钠干燥后拌样浓缩，柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得标题化合物44b(75mg，0.1756mmol)，收率20.7％。
MS m/z(ESI):427.1[M+H] +。
第二步 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-甲基-2-氧代-1'-(2,2,3,3,3-五氟丙基)螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯甲酰胺44
将化合物44b(75mg，0.1756mmol)、7g(92mg，0.1756mmol)、Pd(dppf)Cl 2(13mg，0.01756mmol)、碳酸钾(73mg，0.5268mmol)、水1ml和1,4-二氧六环5ml加入到微波管中，氮气置换后，100℃反应1h。加入水30ml，用EA萃取(30ml×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤(30ml×3)，干燥后拌样，柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝1:15)得到标题化合物44(37mg，0.0497mmol)，收率28.3％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.54(d,J＝7.7Hz,1H),7.46(d,J＝1.9Hz,1H),7.34(d,J＝1.8Hz,1H),7.27(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.17(d,J＝1.6Hz,1H),6.09(s,1H),4.47(s,2H),3.90(d,J＝11.6Hz,2H),3.40–3.31(m,2H),3.24(s,5H),3.21–3.05(m,5H),2.99–2.87(m,2H),2.38(s,3H),2.31(s,3H),2.22(s,3H),1.98–1.55(m,8H),0.88(t,J＝7.0Hz,3H).
MS m/z(ESI):744.2[M+H]+。
实施例45 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-2-甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000077
采用与实施例25类似的合成方法，将异溴丙烷替换为溴乙基甲基醚，制得标题产物45，收率18％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.44(s,1H),7.35–7.24(m,3H),6.09(s,1H),4.48(s,2H),4.19(dt,J＝11.7,5.7Hz,2H),4.00–3.87(m,6H),3.64(t,J＝5.3Hz,2H),3.40–3.30(m,4H),3.13(dd,J＝17.5,9.8Hz,3H),2.38(s,3H),2.31(s,3H),2.22(s,3H),1.84(d,J＝5.7Hz,4H),1.78–1.58(m,5H),0.89(t,J＝7.0Hz,3H).
MS m/z(ESI):657(M+1) +
实施例46 2-氯-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(1-异丙基-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-6-甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000078
第一步 6-溴-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-2-酮1g
将化合物6-溴-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮2a(15g，70.7mmol)溶于四氢呋喃中(120mL)，在-78℃条件下慢慢滴加入双三甲基硅基胺基锂(285ml，285mmol)，并在此温度下搅拌2h，加入2,2'-二溴二乙醚(19.5g，84.4mmol)，慢慢升温加热到70℃搅拌4小时，反应完毕，在冰水条件下饱和NH 4Cl溶液淬灭，反应液中加入水有固体析出，过滤，得到标题化合物1g(11.2g，39.7mmol)，收率55％。
第二步 6-溴-1-异丙基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-2-酮46a
将化合物6-溴螺[1H-吲哚-3,4'-氧杂环己烷]-2-酮1g(1g，3.5mmol)溶于DMF中(30mL)，在冰浴条件下慢慢滴加入NaH(0.17g，7.0mmol)，室温搅拌30min，滴加2-碘代丙烷(1.2g，7.0mmol)室温下搅 拌过夜。反应完毕加水，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到标题化合物46a(750mg，2.3mmol)，收率65.3％。
第三步 1-异丙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-2-酮46b
将化合物6-溴-1-异丙基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-2-酮46a(430mg，1.32mmol)和化合物联硼频那醇酯(671mg，2.64mmol)溶于1，4-二氧六环(20mL)中。加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(97mg，0.132mmol)和醋酸钾(390mg，3.96mmol)，在氩气保护下加热100℃下搅拌4h。冷却后，旋干，用乙酸乙酯萃取3次，用无水硫酸钠干燥，浓缩后薄层层析纯化得到标题化合物46b(430mg，1.15mmol)，收率86％。
第四步 2-氯-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(1-异丙基-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-6-甲基苯甲酰胺46
化合物1-异丙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚3,4'吡喃]-2-酮46b(100mg，0.27mmol)和化合物3-溴-2-氯-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-甲基苯甲酰胺(137mg，0.27mmol)溶于1，4-二氧六环：水(v/v＝3:1，20mL)中，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(19.7mg，0.027mmol)和和碳酸钾(75mg，0.54mmol)，在氩气保护下加热100℃下搅拌2h。冷却后，旋干，用乙酸乙酯萃取3次，用无水硫酸钠干燥，浓缩后薄层层析纯化得到标题化合物46(16.0mg，0.023mmol)，收率8.8％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.54(d,J＝7.7Hz,1H),7.17–7.11(m,2H),7.01(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.08(s,1H),4.58(s,1H),4.48(s,2H),4.19(dt,J＝11.7,5.8Hz,2H),3.92(dt,J＝12.0,5.9Hz,4H),3.34(dd,J＝11.8,2.1Hz,2H),3.12–3.00(m,3H),2.38(s,3H),2.27(s,3H),2.22(s,3H),1.82(t,J＝5.5Hz,4H),1.72(d,J＝12.5Hz,2H),1.61(tt,J＝11.9,6.0Hz,2H),1.44(d,J＝7.0Hz,6H),1.27(q,J＝9.1Hz,5H),0.88(t,J＝6.9Hz,3H).
MS m/z(ESI):675.2[M+H]+。
实施例47 2-氯-N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-甲基-3-(2-羰基-1-丙基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000079
采用与实施例46类似的合成方法，将异碘丙烷替换为碘丙烷，制得标题产物47，收率23％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.15(s,1H),7.05–6.94(m,2H),6.08(s,1H),4.48(s,2H),4.25–4.13(m,2H),4.01–3.83(m,4H),3.70(t,J＝7.1Hz,2H),3.34(d,J＝11.3Hz,2H),3.06(t,J＝6.9Hz,3H),2.38(s,3H),2.27(s,3H),2.22(s,3H),1.85(d,J＝6.1Hz,4H),1.76–1.52(m,6H),0.89(dt,J＝13.5,7.1Hz,6H).
MS m/z(ESI):675.2[M+1] +
实施例48 2-氯-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(1-乙基-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-6-甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000080
采用与实施例46类似的合成方法，将异碘丙烷替换为碘乙烷，制得标题产物48，收率11％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.59–7.52(m,1H),7.15(s,1H),7.01(s,2H),6.08(s,1H),4.48(s,2H),4.24–4.14(m,2H),3.99–3.86(m,4H),3.76(q,J＝7.2Hz,2H),3.34(dd,J＝11.8,2.1Hz,2H),3.12–2.95(m,3H),2.38(s,3H),2.27(s,3H),2.22(s,3H),1.88–1.77(m,4H),1.72(d,J＝11.9Hz,2H),1.60(qd,J＝11.8,4.3Hz,2H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H),0.87(t,J＝7.0Hz,3H).
MS m/z(ESI):662[M+H] +。
实施例49 2-氯-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(1-异丙基-2,3,5,6-四氢螺[二氢吲哚-3,4-吡喃]-6-基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000081
第一步 3-氨基-5-溴-6-氯-2-甲基苯甲酸甲酯10b
取250ml单口瓶,加入化合物10a(6g,24.69mmol)，加入DCM(100mL)溶解，再分批加入NCS(3.3g.24.7mmol),在室温25℃下，搅拌2h.TLC监测，原料反应完全，有新点生成。反应液加水洗涤，DCM萃取，过flash柱子得黄色油状体为目标化合物10b(3.6g,),收率52.6％。
第二步 3-溴-2-氯-6-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酸甲酯10c
取250mL单口烧瓶,加入化合物10b(3.6g,13.0mmol)，溶于DCM(50ml)中，加化合物四氢-4H-吡喃-4-酮(2.6g,26.0mmol)，乙酸(2mL),搅拌30min后加入NaBH(AcO) 3(8.3g,39.0mmol)，室温25℃下搅拌2h，检测原料反应完全，有新点生成。反应液水洗，加饱和NaHCO 3溶液洗涤，DCM萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干得淡黄色油状物为目标化合物10c(3.4g),收率80％。
第三步 3-溴-2-氯-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-甲基苯甲酸甲酯10d
取250mL单口瓶，加入化合物10c(3.4g,9.4mmol)溶于溶于DCM(50ml)中,再加入化合物乙醛(4.2g,94mmol)，乙酸(2mL),搅拌30min后加入NaBH(AcO) 3(6.0g,28.3mmol)，室温25℃下搅拌2h，检测原料反应完全，有新点生成。反应液水洗，加饱和NaHCO 3溶液洗涤，DCM萃取，无水硫酸钠干燥，过flash柱子，蒸干得淡黄色固体为目标化合物10d(3.0g),收率81.9％。
第四步 3-溴-2-氯-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-甲基苯甲酸49a
取250mL单口烧瓶，加入化合物10d(3.0mg,7.69mmol),加入异丙醇(100ml)，,加水(5ml)，加入NaOH(3g,76.9mmol),升温到90℃回流8h,检测反应完全，反应液蒸干，加水，用稀盐酸调节ph值至中性，用DCM萃取，水相重复该操作三次，有机相用水洗涤一次，DCM萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色固体即目标化合物49a(2g),收率70％。
第五步 3-溴-2-氯-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-甲基苯甲酰胺49b
取50mL单口瓶，加入化合物49a(600mg,1.6mmol),化合物3-(氨基甲基)-4-甲氧基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(450mg,2.4mmol),EDCI(460mg,2.4mmol),HOBT(324mg,2.4mmol)DMF(15ml).DIPEA(800mg,8.0mmol),反应在50℃下回流3h,检测反应完全，反应液浓缩，水洗，DCM萃取，无水Na 2SO 4干燥，过flash柱子得到黄色固体为目标化合物49b(300mg,),收率36.8％。
第六步 2-氯-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(1-异丙基-2,3,5,6-四氢螺[二氢吲哚-3,4-吡喃]-6-基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-甲基苯甲酰胺49
取50mL单口瓶，加入化合物49b(100mg,0.19mol),化合物49c(7mg,0.18mmol),K 2CO 3(50mg,0.07mmol),pd(pddf)Cl 2(25mg,0.03mmol),用1.4-二氧六环溶解，加2mlH 2O,N 2保护100℃搅拌回流2h。LCMS监测，反应完全，过flash柱子得到白色固体为目标化合物49(54mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.37(s,1H),8.06(t,J＝4.7Hz,1H),7.08–6.96(m,2H),6.46(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.34(d,J＝1.4Hz,1H),6.04(s,1H),4.19(s,2H),3.77(d,J＝17.0Hz,8H),3.54–3.42(m,2H),3.18(d,J＝10.9Hz,2H),2.97(q,J＝8.7,7.7Hz,3H),2.13(d,J＝6.2Hz,6H),1.80(td,J＝13.0,4.6Hz,2H),1.64–1.39(m,6H),1.08(d,J＝6.5Hz,6H),0.78(t,J＝6.9Hz,3H).
MS m/z(ESI):677.3[M+H] +
实施例50 3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(1’-乙基-2’，6’-二甲基-2,3-二氢螺环[茚-1,4’-哌啶]-6-基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺甲酸盐
Figure PCTCN2020080874-appb-000082
第一步 2,2'-(乙基氮烷二基)二(丙烷-1-醇)50b
将化合物50a(3g，22.556mmol)溶于二氯甲烷(80mL)，加入乙酸(1.353g，22.556mmol)和乙醛(9.9g，225.56mmol)，反应在常温下搅拌30分钟后，再加入乙酸硼氢化钠(14.348g，67.68mmol)，在常温下搅拌15h后，反应完毕。反应液用水淬灭，用二氯甲烷萃取三次，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到标题化合物50b(1.8g，11.18mmol)，收率49％。
MS m/z(ESI):162[M+1] +
第二步 1-氯-N-(1-氯丙烷-2-基)-N-乙基丙烷-2-胺50c
化合物50b(0.35g，2.173mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入氯化亚砜(4mL)反应在常温下搅拌3小时后，把溶剂旋干，得到化合物50c(350mg，1.5mmol)，收率69％，直接进行下一步。
MS m/z(ESI):198[M+1] +
第三步 6-溴-1'-乙基-2',6'-二甲基螺[茚-1,4'-哌啶]50e化合物50c(350mg，1.5mmol)和化合物50d(195mg,1mmol)加入THF(15mL)中，Ar保护下，干冰浴，再滴加LiHMDS(6mL,6mmol),缓慢升温至70℃,反应3h。TLC监测，原料反应完全。反应液加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到标题化合物50e(40mg，0.125mmol)，收率12.5％
MS m/z(ESI):320[M+1] +
第四步 3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(1'-乙基-2',6'-二甲基螺[茚-1,4'-哌啶]-6-基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯酰胺60f
将化合物50e(40mg，0.125mmol)和化合物34a(101mg，0.1875mmol)溶于1，4-二氧六环中(10mL)和水(3mL)中，然后加入Pd(dppf)Cl 2(10mg，0.0125mmol)和碳酸钾(52mg，0.375mmol)，在氩气保护下加热100℃下搅拌4h。冷却后，旋干，用二氯甲烷萃取三次，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后板层析纯化得到标题化合物50f(30mg，0.046mmol)，收率36.8％。
MS m/z(ESI):653[M+1] +
第五步 3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(1’-乙基-2’，6’-二甲基-2,3-二氢螺环[茚-1,4’-哌啶]-6-基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺50甲酸盐
将化合物50f(30mg，0.046mmol)溶于甲醇(8.0mL)，加入Pd/C(10mg),通氢气条件下，反应在室温下搅拌24h后，过滤然后用甲醇洗涤，浓缩后Prep-HPLC纯化得到50(1.4mg，0.00214mmol)，收率5％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.50(s,2H),7.41(d,J＝9.9Hz,2H),7.35–7.22(m,3H),6.26(s,1H),4.60(s,1H),4.45(s,2H),3.92(s,4H),3.36(d,J＝11.6Hz,3H),3.22–2.88(m,7H),2.48(d,J＝67.6Hz,3H),2.31(d,J＝8.2Hz,5H),2.17–1.81(m,5H),1.74(d,J＝12.8Hz,2H),1.70–1.57(m,2H),1.46–1.22(m,6H),0.88(t,J＝6.9Hz,3H),0.67(dd,J＝16.4,6.7Hz,3H).
MS m/z(ESI):655.3[M+H] +
实施例51 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000083
第一步 6-溴-1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-2-酮51b
将化合物1g(250mg，0.886mmol)、51a(500mg，1.773mmol)、碳酸铯(2.9g，8.86mmol)、DMF 4 ml加入到10ml微波管中，氮气置换。20℃加热搅拌2h。加水和EA萃取，无水硫酸钠干燥后拌样浓缩，柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得标题化合物51b(167mg，0.404mmol)，收率45.6％。
MS m/z(ESI):414[M+H] +。
第二步 6-溴-1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]51c
化合物51b(120mg，0.289mmol)和2.5M硼烷四氢呋喃溶液15ml加入到50ml单口瓶中。50℃加热搅拌8天后，加入甲醇淬灭，蒸干溶剂后，加入水和EA萃取两次，有机相干燥后浓缩得到标题化合物51c(100mg，0.25mmol)，收率86.5％。
MS m/z(ESI):400[M+H] +。
第三步 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺51
将化合物51c(110mg，0.275mmol)、7g(144mg，0.275mmol)、Pd(dppf)Cl 2(20mg，0.0275mmol)、碳酸钾(114mg，0.825mmol)、水1ml和1,4-二氧六环5ml加入到微波管中，氮气置换后，100℃反应1h。加入水30ml，用EA萃取(30ml×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤(30ml×3)，干燥后拌样，柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝1:15)得到标题化合物51(142mg，0.198mmol)，收率72％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.57(d,J＝54.7Hz,2H),7.16(d,J＝7.7Hz,1H),6.99(d,J＝7.5Hz,1H),6.75(s,1H),6.11(s,1H),4.48(s,3H),4.10–3.83(m,6H),3.60(d,J＝11.8Hz,5H),3.35(t,J＝12.0Hz,2H),2.30(d,J＝56.5Hz,9H),1.96(td,J＝13.0,4.6Hz,3H),1.81–1.57(m,6H),0.98(t,J＝7.0Hz,3H).
MS m/z(ESI):717[M+H] +。
实施例52 2-氯-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(1-异丙基-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3-1,4'-吡喃]-6-基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000084
采用与实施例46类似的合成方法，将3-(氨甲基)-4,6-二甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐换为3-(氨甲基)-4-甲氧基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐制得标题产物,制得标题产物52，收率23％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.55(d,J＝7.7Hz,1H),7.29–7.19(m,2H),7.14(d,J＝7.7Hz,1H),6.08(s,1H),4.58(p,J＝7.0Hz,1H),4.49(s,2H),4.17(dt,J＝11.7,5.7Hz,2H),3.90(dq,J＝12.0,3.9,3.0Hz,4H),3.34(dd,J＝11.7,2.1Hz,2H),3.05(dd,J＝17.0,9.7Hz,3H),2.36(s,3H),2.24(d,J＝19.5Hz, 6H),1.80(t,J＝5.4Hz,4H),1.73(d,J＝12.9Hz,2H),1.57(tt,J＝11.7,5.9Hz,2H),1.46(d,J＝7.0Hz,6H),0.87(t,J＝7.0Hz,3H).
MS m/z(ESI):691.2[M+H] +。
实施例53 2-氯-N-(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-甲基-3-(2-氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000085
采用与实施例46类似的合成方法，将异碘丙烷替换为三氟碘丙烷，制得标题产物53，收率17％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.43(s,1H),8.32(t,J＝5.0Hz,1H),7.61(d,J＝7.9Hz,1H),7.10(s,1H),7.01(d,J＝6.5Hz,2H),5.82(s,1H),4.26(s,2H),4.10–3.74(m,8H),3.21(t,J＝11.4Hz,2H),2.97(dd,J＝16.7,9.5Hz,3H),2.62(dq,J＝11.3,5.4Hz,2H),2.30–1.95(m,9H),1.87–1.28(m,8H),0.80(t,J＝6.9Hz,3H).
MS m/z(ESI):729[M+H] +。
实施例54 2-氯-N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(1-乙基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-6-甲基苯酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000086
采用与实施例51类似的合成方法，将异碘丙烷替换为碘乙烷，将3-(氨甲基)-4,6-二甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐换为3-(氨甲基)-4-甲氧基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐制得标题产物54，收率26％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,1H),8.29(t,J＝5.0Hz,1H),7.07(d,J＝7.5Hz,1H),7.00(s,1H),6.49(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),6.38(d,J＝1.5Hz,1H),5.81(s,1H),4.24(s,2H),3.78(d,J＝11.6Hz,4H),3.47(t,J＝11.6Hz,2H),3.24–3.08(m,4H),3.03–2.83(m,4H),2.17(s,3H),2.08(dd,J＝17.1,8.3Hz,7H),1.81(td,J＝13.0,12.5,4.7Hz,2H),1.52(td,J＝29.6,12.2Hz,6H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H),0.82–0.72(m,3H).
MS m/z(ESI):647.3[M+H] +
实施例55 2-氯-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-甲基-3-(1-(3-甲基丁-2-基)-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000087
第一步 6-溴-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]2c
取500mL三口瓶，加入化合物1g(4.5g,15.95mmol),THF(80mL),室温，再缓慢加入BH 3/THF(80mL,80mmol),升温至60℃,反应10h.LCMS监测，原料反应完全，主峰有产物MS值；TLC，有新点生成。反应液冰浴加甲醇淬灭，浓缩，DCM溶解，水洗，干燥浓缩，硅胶拌样。Flash柱纯化。得到白色固体化合物2c(4g,14.9mmol)，94％收率。
MS m/z(ESI):268.0[M+H] +。
第二步 6-溴-1-(3-甲基丁-2-基)-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]55a
取100mL单口瓶，加入化合物2c(800mg,2.98mmol),DCM(20mL),化合物3(771mg,8.95mmol),AcOH(537mg,8.95mmol),室温反应5分钟，再加入Na(AcO) 3BH(1.9g,8.95mmol),18℃,反应16h.LCMS监测，原料反应完全，小峰有产物MS值。TLC有新点生成。反应液加水淬灭，DCM萃取，干燥浓缩，硅胶拌样。Flash柱纯化。得带白色固体化合物66a(150mg,443umol)，15％收率。
MS m/z(ESI):338.1[M+H] +。
第三步 1-(3-甲基丁-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]55b
取100mL单口瓶，加入化合物55a(150mg,443umol),化合物联硼酸频那醇酯(225mg,887umol),KAcO(174mg,1.77mmol),Pd(dppf)Cl 2(32mg,44umol),再加入二氧六环(10mL),Ar保护，升温至110℃,反应2h.LCMS监测，原料反应完全，主峰有产物MS值。反应液加水，DCM萃取，干燥浓缩，硅胶拌样。Flash柱纯化。得到淡红色固体化合物55b(190mg,493umol).不纯，但不影响下一步反应。
MS m/z(ESI):386.2[M+H]+。
第四步 2-氯-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-甲基-3-(1-(3-甲基丁-2-基)-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺55
取100mL单口瓶，加入化合物55b(90mg,273umol),化合物55c(264mg,273umol),K 2CO 3(113mg,820umol),Pd(dppf)Cl 2(20mg,27umol),二氧六环(4mL),再加入H 2O(1mL),Ar保护，升温至110℃,反应3h.LCMS监测，原料反应完全，主峰有产物MS值。反应液加水，DCM萃取，干燥浓缩，硅胶拌样。Flash柱纯化。得到白色固体55(57mg,83umol)，35％收率。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),8.31(d,J＝5.2Hz,1H),7.08–7.01(m,2H),6.43(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),6.32(d,J＝1.3Hz,1H),5.85(s,1H),4.27(s,2H),3.82(d,J＝12.1Hz,4H),3.57(d,J＝11.5Hz,1H),3.46(s,1H),3.24(d,J＝10.1Hz,2H),3.17(d,J＝5.2Hz,2H),3.02–2.95(m,3H),2.20(s,3H),2.15–2.08(m,8H),1.63(d,J＝12.4Hz,2H),1.54–1.44(m,4H),1.06(d,J＝6.9Hz,5H),0.92(dd,J＝14.1,6.5Hz,6H),0.82(t,J＝6.9Hz,3H).
MS m/z(ESI):689.3[M+H] +。
实施例56 2-氯-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(1'-异丙基-1-甲基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)-6-甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000088
第一步 6-溴-1'-异丙基-1-甲基螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮56b
将化合物56a(0.8g,1.96mmol),碘异丙烷(0.66g,3.91mmol)溶于DMF(10ml)中，加入碳酸钾(0.54g,3.91mmol)70度搅拌4h,浓缩过flash柱得到化合物56b(0.5g,1.5mmol),收率76％。
MS m/z(ESI):337[M+H] +
第二步 1'-异丙基-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮56c
将化合物56b(0.5g,1.54mmol),硼酸频那醇脂(0.59g,2.3mmol),Pd(dppf)Cl 2(100mg,0.15mmol),醋酸钾(0.45g,4.6mmol),加入1,4-二氧六环(10ml)中，110度回流4h，浓缩过flash柱子得到化合物56c(0.5g,1.3mmol),收率89％.
MS m/z(ESI):385[M+H] +
第三步 2-氯-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(1'-异丙基-1-甲基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)-6-甲基苯甲酰胺56
将化合物56c(110mg,0.29mmol),化合物55c(150mg,0.29mmol),Pd(dppf)Cl 2(22mg,0.03mmol),磷酸钾(190mg,0.9mmol)加入1,4-二氧六环(10ml)/1ml H 2O中，110℃回流4h，浓缩过flash柱子得到化合物56(60mg,0.08mmol),收率24％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.41(d,J＝7.7Hz,1H),7.14(s,1H),7.08–6.96(m,2H),6.08(s,1H),4.48(s,2H),3.90(d,J＝11.2Hz,2H),3.52(s,1H),3.38–3.30(m,3H),3.20(s,3H),3.18–2.98(m,6H),2.38(s,3H),2.24(d,J＝19.2Hz,6H),2.12(s,1H),2.01(d,J＝14.0Hz,2H),1.71(d,J＝12.7Hz,2H),1.61(dd,J＝14.2,10.1Hz,2H),1.40–1.22(m,7H),0.87(t,J＝6.9Hz,3H).
MS m/z(ESI):689[M+H] +
实施例57 2-氯-N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-甲基-3-(1-丙基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000089
采用与实施例55类似的合成方法，将3-甲基丁烷-2-酮替换为碘丙烷，制得标题产物57，收率16％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.09(s,1H),7.04(d,J＝7.5Hz,1H),6.53(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.39(d,J＝1.5Hz,1H),6.08(s,1H),4.47(s,2H),3.99–3.80(m,4H),3.66–3.56(m,2H),3.40(s,2H),3.37–3.30(m,2H),3.15–2.92(m,5H),2.38(d,J＝1.8Hz,3H),2.32–2.17(m,6H),1.95(d,J＝4.4Hz,2H),1.78–1.49(m,8H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H),0.86(t,J＝6.9Hz,3H).
MS m/z(ESI):661.3[M+1] +
实施例58 N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-氟-2-甲基-5-(2-羰基-1-丙基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000090
第一步 6-溴-1-丙基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-2-酮58a
将化合物1g(1.5g，5.319mmol)溶于DMF(20mL)，加入化合物NaH(60％)(638mg，15.957mmol)搅拌1小时候加入碘丙烷(2712mg，15.957mmol)，反应16h后，加水淬灭，，用二氯甲烷萃取三次，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到标题化合物58a(800mg，2.469mmol)，收率46％。
MS m/z(ESI):324[M+1] +
第二步 1-丙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-2-酮58b
将化合物58a(800mg，2.469mmol)和联硼酸频那醇酯(1.254g，4.938mmol)溶于1，4-二氧六环中(20mL)，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(180mg，0.2469mmol)和醋酸钾(426mg，7.407mmol)，在氮气的保护下加热100℃搅拌2h后，反应完毕。反应液加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到标题化合物58b(600mg，1.617mmol)，收率65.5％
MS m/z(ESI):372[M+1] +
第三步 6-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸58c-2
将浓硫酸(40ml)加入100ml单口烧瓶中，干冰浴降温到-15℃，搅拌条件下加入化合物58c-1(5g，32.47mmol),然后将混酸(发烟硝酸/浓硫酸：1.75ml/7.5ml)缓慢滴加到反应液中，滴加完毕后在0℃条件下搅拌1h，将反应液倒入大量的冰水中，有大量固体析出，过滤，固体用EA溶解后再用水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得目标化合物58c-2(5.1g，25.6mmol)，淡黄色固体，收率78.9％。
第四步 3-溴-2-氟-6-甲基-5-硝基苯甲酸58c-3
将化合物58c-2(4.1g，20.6mmol)溶于浓硫酸(100ml)中，加入NBS(3.85g，21.63mmol)，室温搅拌6h后，将反应液倒入大量的冰水中，有大量固体析出，过滤，固体用水洗，真空干燥，得目标化合58c-3(4.4g，15.8mmol)，淡黄色固体，收率76.8％。
MS m/z(ESI):277.8[M+H] +
第五步 3-溴-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-氟-6-甲基-5-硝基苯甲酰胺58c-5
化合物64c(4.4g，15.8mmol)溶于DMF(20ml)中，搅拌下依次加入化合物58c-4(157mg，23.7mmol)、EDCI(6.04g，31.6mmol)、HOBt(2.13g，15.8mmol)和三乙胺(8g，79mmol)，室温搅拌过夜。加入EA/水(50ml/50mL)，搅拌5分钟后分液，水相用EA萃取(50ml×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤(30ml×3)，干燥后拌样，柱层析纯化(EA/PE＝0％-100％)得到目标化合物120d(6.2g，15.05mmol)，无色油状物，收率95％。
MS m/z(ESI):412.0[M+H] +
第六步 3-氨基-5-溴-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-氟-2-甲基苯甲酰胺58c-6
将化合物58c-4(5.7g，13.83mmol)和NH 4Cl(5.92g，110mmol)溶于混合溶剂乙醇/THF、H 2O(100ml/25ml/2ml)中，冰浴条件将铁粉(6.16g,110mmol)分批加入到反应液中，加完后撤去冰浴，加热到60℃继续搅拌3h。冷却至室温，滤除固体，浓缩除去溶剂，加入水50ml，用EA萃取(50ml×3)，合并有机相并用饱和食盐水(50ml×3)洗后,干燥，浓缩拌样，柱层析纯化(EA/PE＝0％-100％)得到目标化合物58c-6(4.2g，11.05mmol)，淡黄色油状物，收率80％。
MS m/z(ESI):382[M+H] +
第七步 3-溴-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-氟-6-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺58c-7
化合物58c-6(2.4g，6.28mmol)溶于DCM(50mL),依次加入四氢-4H-吡喃-4-酮(1.25g，12.56mmol)和乙酸(377mg，6.28mmol)，室温搅拌1h，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.3g，25.12mmol)，室温搅拌过夜。加入水50ml，搅拌10分钟后，分液，有机相DCM萃取(50ml×2)，合并有机相，饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥后拌样浓缩，柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝0％-30％)得标题化合物 58c-7(2.4g，5.21mmol)，无色油状物，收率83％。
MS m/z(ESI):466[M+H] +。
第八步 3-溴-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺58c
将化合物58c-7(2.4g，5.21mmol)溶于30ml DCM中，冰水浴下依次加入乙醛(0.917g，20.84mmol)和乙酸(312mg，5.21mmol)，室温搅拌1h，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.42g，20.84mmol)，室温搅拌过夜。加入水30ml，搅拌10分钟后，分液，有机相DCM萃取(50ml×2)，合并有机相，饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥后拌样浓缩，柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝0％-30％)得标题化合物58c(2.1g，4.25mmol)，白色固体,收率81.5％。
MS m/z(ESI):494.1[M+H] +。
第九步 N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-氟-2-甲基-5-(2-羰基-1-丙基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯酰胺58
将化合物58b(200mg，0.539mmol)，K 2CO 3(149mg,1.078mmol),Pd(dppf)Cl 2(39mg,0.0539mmol),化合物58c(266mg，0.539mmol)，溶于二氧六环(15mL),H 2O(5mL),氩气保护下加热100℃搅拌6h后，反应完毕。反应液加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到标题化合物58(116mg，0.176mmol)，收率32％
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.26(d,J＝7.5Hz,1H),7.16(d,J＝7.8Hz,1H),7.09(t,J＝1.8Hz,1H),6.08(s,1H),4.49(s,2H),4.18(td,J＝6.9,3.3Hz,2H),3.91(ddd,J＝17.2,11.6,4.3Hz,4H),3.72(t,J＝7.1Hz,2H),3.39–3.30(m,2H),3.14–2.93(m,3H),2.36(s,3H),2.26(s,3H),2.22(s,3H),1.83(q,J＝4.0Hz,4H),1.79–1.63(m,4H),1.57(dd,J＝12.3,4.3Hz,2H),0.89(dt,J＝16.9,7.2Hz,6H).
MS m/z(ESI):659.2[M+1] +
实施例59 N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-氟-2-甲基-5-(1-丙基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000091
Figure PCTCN2020080874-appb-000092
第一步 6-溴-1-丙基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]59a
将化合物58a(1g，3.086mmol)溶于THF(15mL)，0℃，缓慢加入BH 3/THF(9.5mL,9.5mmol),反应在常温下搅拌过夜后，加甲醇淬灭，浓缩，应液加水，用二氯甲烷萃取三次，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到标题化合物59a(600mg，1.935mmol)，收率62.7％。
MS m/z(ESI):310[M+1] +
第二步 1-丙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]59b
将化合物59a(600mg，1.935mmol)和联硼酸频那醇酯(982mg，3.87mmol)溶于1,4-二氧六环中(20mL)，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(141mg，0.01935mmol)和醋酸钾(569mg，5.805mmol)，在氮气的保护下加热100℃搅拌3h后，反应完毕。反应液加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到标题化合物59b(480mg，1.344mmol)，收率69.4％
MS m/z(ESI):358[M+1] +
第三步 N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-氟-2-甲基-5-(1-丙基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯酰胺59
将化合物59b(200mg，0.56mol)，K 2CO 3(155mg,1.12mmol),Pd(dppf)Cl 2(41mg,0.056mmol),化合物58c(277mg，0.56mmol)溶于二氧六环(15mL),H 2O(5mL),氩气保护下加热100℃搅拌6h后，反应完毕。反应液加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到标题化合物59(106mg，0.164mmol)，收率29％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.19(d,J＝7.4Hz,1H),7.06(d,J＝7.5Hz,1H),6.67(d,J＝7.6Hz,1H),6.51(s,1H),6.08(s,1H),4.48(s,2H),3.91(dt,J＝13.4,6.8Hz,4H),3.69–3.54(m,2H),3.36(d,J＝27.1Hz,4H),3.05(q,J＝7.0Hz,5H),2.36(s,3H),2.23(d,J＝9.7Hz,6H),1.94(td,J＝12.7,12.2,4.5Hz,2H),1.80–1.43(m,8H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H),0.86(t,J＝7.0Hz,3H).
MS m/z(ESI):645[M+1] +
实施例60 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-氟-5-(1-异丙基-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-2-甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000093
第一步 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-氟-5-(1-异丙基-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-2-甲基苯甲酰胺60
将化合物1-异丙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚3,4'吡喃]-2-酮54b(150mg，0.41mmol)和化合物3-溴-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺(200mg，0.41mmol)溶于1，4-二氧六环：水(v/v＝3:1，20mL)中，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(29mg，0.041mmol)和和碳酸钾(111mg，0.80mmol)，在氩气保护下加热100℃下搅拌2h。冷却后，旋干，用乙酸乙酯萃取3次，用无水硫酸钠干燥，浓缩后薄层层析纯化得到标题化合物60(67mg，收率25％)。
化合物54b的制备方法与实施例58中化合物58b的制备方法类似。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.55(d,J＝7.7Hz,1H),7.29–7.19(m,2H),7.14(d,J＝7.7Hz,1H),6.08(s,1H),4.58(p,J＝7.0Hz,1H),4.49(s,2H),4.17(dt,J＝11.7,5.7Hz,2H),3.90(dq,J＝12.0,3.9,3.0Hz,4H),3.34(dd,J＝11.7,2.1Hz,2H),3.05(dd,J＝17.0,9.7Hz,3H),2.36(s,3H),2.24(d,J＝19.5Hz,6H),1.80(t,J＝5.4Hz,4H),1.73(d,J＝12.9Hz,2H),1.57(tt,J＝11.7,5.9Hz,2H),1.46(d,J＝7.0Hz,6H),0.87(t,J＝7.0Hz,3H).
MS m/z(ESI):659.2[M+H] +。
实施例61 2-氯-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(1-乙基-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-6-甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000094
第一步 6-溴-1'-异丙基-1-甲基螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮61a
将化合物21a(0.8g,1.96mmol),碘异丙烷(0.66g,3.91mmol)溶于DMF(10ml)中，加入碳酸钾(0.54g,3.91mmol)70℃搅拌4h,浓缩过flash柱得到化合物2(0.5g,1.5mmol),收率76％。
MS m/z(ESI):337[M+H] +
第二步 1'-异丙基-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮61b
将化合物61a(0.5g,1.54mmol),硼酸频那醇脂(0.59g,2.3mmol),Pd(dppf)Cl 2(100mg,0.15mmol),醋酸钾(0.45g,4.6mmol)加入1,4-二氧六环(10ml)中，110℃回流4h，浓缩过flash柱子得到化合物61b(0.5g,1.3mmol),收率89％.
MS m/z(ESI):385[M+H]+
第三步 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-氟-5-(1'-异丙基-1-甲基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)-2-甲基苯甲酰胺61
化合物61b(110mg,0.29mmol),化合物58c(150mg,0.29mmol),Pd(dppf)Cl 2(22mg,0.03mmol),磷酸钾(190mg,0.9mmol),加入1,4-二氧六环(10ml)/1ml H 2O中，110℃回流4h，浓缩过flash柱子得到化合物61(28mg,0.04mmol),收率12％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.41(d,J＝7.7Hz,1H),7.24(dd,J＝27.2,7.6Hz,2H),7.11(s,1H),6.09(s,1H),4.49(s,2H),3.90(d,J＝11.6Hz,2H),3.68(s,1H),3.39–3.30(m,2H),3.22(s,3H),3.06(dd,J＝18.0,10.8Hz,5H),2.36(s,3H),2.24(d,J＝17.9Hz,7H),2.04(d,J＝14.2Hz,2H),1.73(d,J＝12.6Hz,2H),1.57(d,J＝12.3Hz,2H),1.40–1.22(m,9H),0.87(t,J＝7.0Hz,3H).
MS m/z(ESI):672[M+H] +
实施例62 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(1-乙基-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-6-氟-2-甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000095
第一步 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(1-乙基-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-6-氟-2-甲基苯甲酰胺62
将化合物62a(107mg,0.29mmol),化合物58c(150mg,0.29mmol),Pd(dppf)Cl 2(22mg,0.03mmol),磷酸钾(190mg,0.9mmol),加入1,4-二氧六环(10ml)/1ml H 2O中，110℃回流4h，浓缩过flash柱子得到化合物62(100mg,0.15mmol),收率51％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.27(d,J＝7.4Hz,1H),7.19–7.08(m,2H),6.09(s,1H),4.49(s,2H),4.18(ddd,J＝11.6,6.9,4.6Hz,2H),3.92(td,J＝12.7,11.7,6.6Hz,4H),3.78(q,J＝7.2Hz,2H),3.33(t,J＝11.4Hz,3H),3.13–2.97(m,3H),2.36(s,3H),2.24(d,J＝19.5Hz,6H),1.83(s,3H),1.73(d,J＝12.7Hz,2H),1.57(qd,J＝11.6,4.1Hz,2H),1.29–1.17(m,3H),0.87(t,J＝7.0Hz,3H).
MS m/z(ESI):645[M+H] +
实施例63 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-氟-5-(1-异丙基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-2-甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000096
第一步 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-氟-5-(1-异丙基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-2-甲基苯甲酰胺63
将化合物58c(100mg，0.202mmol)溶于3ml 1,4-二氧六环中，依次加入化合物49c(72mg，0.202mmol)、Pd(dppf)Cl 2(14.7mg，0.0202mmol)、碳酸钾(56mg，0.404mmol)和水1ml，氮气保护条件下加热到100℃反应2h。冷却至室温后，加入3ml水稀释，用EA萃取(5ml×3)，合并有机相并，饱和食盐水洗后干燥拌样，柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝0％-10％)得到标题化合物63(41mg，0.0636mmol)，白色固体，收率31.5％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.19(d,J＝7.5Hz,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),6.66(dt,J＝7.5,1.3Hz,1H),6.52(d,J＝1.9Hz,1H),6.08(s,1H),4.48(s,2H),3.97–3.81(m,5H),3.61(td,J＝11.9,2.1Hz,2H),3.41–3.30(m,4H),3.08–2.94(m,3H),2.36(s,3H),2.23(d,J＝9.6Hz,6H),1.93(td,J＝12.9,4.6Hz,2H),1.72(d,J＝12.9Hz,2H),1.65–1.49(m,4H),1.16(d,J＝6.6Hz,6H),0.86(t,J＝7.1Hz,3H).
MS m/z(ESI):645.3[M+H] +。
实施例64 3-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(乙基)氨基)-5-(1-异丙基-2-羰基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000097
Figure PCTCN2020080874-appb-000098
第一步 3-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(乙基)氨基)-5-(1-异丙基-2-羰基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯酰胺64
将化合物43b(100mg，0.176mol)，K 2CO 3(48mg,0.352mmol),Pd(dppf)Cl 2(13mg,0.0176mmol),化合物46a(57mg，0.176mmol)，溶于二氧六环(15mL),H 2O(5mL),氩气保护下加热100℃搅拌6h后，反应完毕。反应液加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到标题化合物64(58mg，0.084mmol)，收率48％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.54(d,J＝7.9Hz,1H),7.41(s,1H),7.30(d,J＝1.9Hz,1H),7.25(d,J＝4.0Hz,2H),6.25(s,1H),4.59(dd,J＝14.1,7.3Hz,1H),4.46(s,2H),4.24–4.13(m,2H),3.91(s,5H),3.65(dt,J＝24.4,11.3Hz,2H),3.13(d,J＝13.4Hz,4H),2.31(d,J＝14.9Hz,6H),1.93–1.61(m,6H),1.49(d,J＝7.0Hz,7H),1.17(s,6H),0.88(t,J＝6.9Hz,3H).
MS m/z(ESI):685.3[M+1] +
实施例65 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(1-异丙基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-2-甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000099
第一步 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(1-异丙基 -2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-2-甲基苯甲酰胺65
将化合物46a(150mg，0.462mmol)、65a(233mg，0.462mmol)、Pd(dppf)Cl 2(34mg，0.0462mmol)、碳酸钾(191mg，1.386mmol)、水1ml，4ml 1,4-二氧六环，氮气置换后加热到110℃反应2h。加入水30ml，用EA萃取(30ml×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤(30ml×3)，干燥后拌样，柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝1:15)得到标题化合物65(35mg，0.050mmol)，收率10.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.42(s,1H),8.18(s,1H),7.57(d,J＝7.7Hz,1H),7.33(d,J＝1.9Hz,1H),7.25–7.08(m,3H),5.82(s,1H),4.55(p,J＝6.9Hz,1H),4.26(s,2H),4.04(dd,J＝11.2,4.9Hz,2H),3.88–3.73(m,2H),3.64–3.41(m,2H),3.29(s,3H),3.25–2.88(m,4H),2.35–1.95(m,9H),1.64(d,J＝44.0Hz,5H),1.44–1.25(m,6H),1.09(s,5H),0.76(dt,J＝26.4,6.9Hz,3H).
MS m/z(ESI):689[M+H] +。
实施例66 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000100
第一步 5-溴-2-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酸甲酯66a-2
将化合物66a-1(2.3g，9.4mmol)溶于1,2-二氯乙烷(5.0mL)，加入乙酸(2.83g，47.2mmol)和四氢吡喃酮(1.4g，14.2mmol)，反应在常温下搅拌30分钟后，再加入乙酸硼氢化钠(3.0g，14.2mmol)，在常温下搅拌3.5h后，反应完毕。反应液用水淬灭，用二氯甲烷萃取三次，用饱和食盐水洗，无水硫 酸钠干燥，过滤，浓缩后板层析纯化得到标题化合物66a-2(2.6g，7.9mmol)，收率84％。
第二步 5-溴-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯66a-3
将化合物66a-2(2.0g，6.1mmol)溶于1,2-二氯乙烷(5.0mL)，加入乙酸(2.2g，36.7mmol)和乙醛(0.7ml，12.2mmol)，反应在常温下搅拌30分钟后，再加入醋酸硼氢化钠(3.9g，18.4mmol)，在常温下搅拌3h后，反应完毕。反应液用水淬灭，用二氯甲烷萃取三次，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后板层析纯化得到标题化合物66a-3(2.0g，5.62mmol)，收率92％。
第三步 3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯66a
将化合物(5-溴-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯66a-3(2.0g，5.63mmol)和联硼酸频那醇酯(2.2g，8.45mmol)溶于1，4-二氧六环中(20mL)，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.82g，1.13mmol)和醋酸钾(1.7g，16.9mmol)，在氮气的保护下加热100℃搅拌2h后，反应完毕。反应液加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到标题化合物66a(1.6g，7.6mmol)，收率70％。
第四步 6-溴-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-2-酮66c
将化合物6-溴二氢吲哚-2-酮66b(1.0g，4.74mmol)溶于四氢呋喃中(20mL)，在-78℃条件下慢慢滴加入双三甲基硅基胺基锂(23.7ml，23.7mmol)，并在此温度下搅拌30分钟，加入2,2'-二溴二乙醚(1.3g，5.69mmol)，慢慢升温加热到70℃搅拌6小时，反应完毕，在冰水条件下加水淬灭，反应液加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到标题化合物66c(400mg，0.84mmol)，收率30％。
第五步 3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'吡喃]-6-基)苯甲酸甲酯66d
将化合物66c(84mg，0.30mmol)和3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(120mg，0.3mmol)溶于1，4-二氧六环中(2.0mL)，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(44mg，0.06mmol)和碳酸钾(124mg，0.9mmol)，在氮气保护下加热100℃下搅拌2h。冷却后，旋干，用二氯甲烷萃取三次，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后板层析纯化得到标题化合物66d(110mg，0.23mmol)，收率77％。
第六步 3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'吡喃]-6-基)苯甲酸66e
将化合物66d(110mg，0.15mmol)溶于甲醇(4.0mL)，加入氢氧化钠(61mg，1.5mmol)和水(1.0mL),反应在室温下搅拌4h后，反应完毕。反应液用盐酸中和至pH＝6～7，用二氯甲烷萃取三次，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后板层析纯化得到标题化合物66e(60mg，0.11mmol)， 收率56％。
MS m/z(ESI):465[M+H] +。
第七步 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺66
将化合物66e(60mg，0.13mmol)和3-(氨甲基)-4,6-二甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐(29mg，0.16mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(50mg，0.26mmol),1-羟基苯并三唑(18mg，0.13mmol)和三乙胺(40mg，0.39mmol),反应加热60℃搅拌4h后，反应完毕。反应液用水洗，用二氯甲烷萃取三次，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后板层析纯化得到标题化合物66(16.0mg，0.027mmol)，收率21％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.43(s,1H),10.40(s,1H),8.19(s,1H),7.55-7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.31(s,1H),7.17-7.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.12(s,1H),7.00(s,1H),5.82(s,1H),4.26-4.25(d,J＝4.8Hz,2H),4.00(m,2H),3.81(m,4H),3.24-3.18(t,J＝11.6Hz,2H),3.05(m,3H),2.21(s,3H),2.16(s,3H),),2.07(s,3H),1.71(m,6H),1.63(m,2H),0.81-0.78(t,J＝6.8Hz,3H)。
MS m/z(ESI):599[M+H] +。
实施例67 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000101
第一步 6-溴-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]67a
将化合物6-溴-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-2-酮66c(200mg，0.71mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，在冰浴下慢慢滴加硼烷四氢呋喃溶液，在室温下搅拌2h后，反应完毕。反应液在 冰浴下慢慢滴加甲醇淬灭，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到标题化合物67a(160mg，0.6mmol)，收率81％。
采用与实施例66类似的合成方法，将66c替换为67a，制得标题产物67(16.0mg，0.027mmol)，收率21％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.43(s,1H),8.15(s,1H),7.24(s,1H),7.07(s,1H),7.04(s,1H),6.74-6.72(d,J＝11.2Hz,1H),6.64(s,1H),5.82(s,1H),5.62(s,1H),4.25-4.24(d,J＝3.2Hz,2H),3.80-3.77(d,J＝11.2Hz,4H),3.47-3.40(t,J＝11.6Hz,4H),3.23-3.18(t,J＝7.6Hz,2H),3.04(m,3H),2.19(s,3H),2.16(s,3H),2.07(s,3H),1.71(m,2H),1.63(m,2H),1.50(m,2H),0.80-0.77(t,J＝6.8Hz,3H)。
MS m/z(ESI):585[M+H] +。
实施例68 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1'-甲基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000102
第一步 6-溴-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸苄酯68b
将化合物6-溴-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮66b(2.9g，1.38mmol)溶于四氢呋喃中(100mL)，在-78℃条件下慢慢滴加入双三甲基硅基胺基锂(28ml，5.51mmol)，并在此温度下搅拌30分钟，加入双(2-溴乙基)氨基甲酸苄酯(5.0g，1.38mmol)，慢慢升温加热到80℃搅拌1小时，反应完毕，在冰水条 件下加水淬灭，反应液加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到标题化合物68b(700mg，1.69mmol)，收率12.3％。
第二步 6-(3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(甲氧基羰基)-4-甲基苯基)-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸苄酯68c
将化合物68b(700mg，1.69mmol)和3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯66a(681mg，1.69mmol)溶于1，4-二氧六环中(10.0mL)，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(247mg，0.338mmol)和碳酸钾(466mg，3.38mmol)，在氮气保护下加热110℃下搅拌2h。冷却后，旋干，用二氯甲烷萃取三次，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后板层析纯化得到标题化合物68c(210mg，0.344mmol)，收率20％。
第三步 3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯甲酸甲酯68d
将化合物68c(210mg，0.344mmol)溶于四氢呋喃(10.0mL)，加入钯炭(200mg),反应换气并在氢气保护下室温下搅拌2h后，反应完毕。过滤，浓缩得到标题化合物68d(150mg，0.314mmol)，收率91.5％。
第四步 3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1'-甲基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯甲酸甲酯68e
将化合物68d(50mg，0.105mmol)溶于二氯甲烷(5.0mL)，加入乙酸(40mg，0.63mmol)和多聚甲醛(100mg)，反应在常温下搅拌30分钟后，再加入醋酸硼氢化钠(67mg，0.315mmol)，在常温下搅拌4h后，反应完毕。反应液用水淬灭，用二氯甲烷萃取三次，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后板层析纯化得到标题化合物68e(50g，0.102mmol)，收率97％。
第五步 3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1'-甲基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯甲酸68f
将化合物68e(50mg，0.102mmol)溶于甲醇(5.0mL)，加入氢氧化钠(41mg，1.05mmol)和水(1.0mL),反应在室温下搅拌4h后，反应完毕。反应液用盐酸中和至pH＝6～7，用二氯甲烷萃取三次，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后板层析纯化得到标题化合物68f(40mg，0.084mmol)，收率82.3％。
第六步 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1'-甲基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯甲酰胺68
将化合物68f(40mg，0.084mmol)和3-(氨甲基)-4,6-二甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐(19mg，0.10mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(32mg，0.168mmol),1-羟基苯并三唑(11mg，0.084mmol)和三乙胺(42mg，0.42mmol),反应加热50℃搅拌2h后， 反应完毕。反应液用水洗，用二氯甲烷萃取三次，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后板层析纯化得到标题化合物68(3.0mg，0.027mmol)，收率6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),10.46(s,1H),8.19(t,J＝5.0Hz,1H),7.49(d,J＝7.7Hz,1H),7.34(d,J＝1.8Hz,1H),7.20(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.16(d,J＝1.7Hz,1H),7.04(d,J＝1.6Hz,1H),5.86(s,1H),4.29(d,J＝4.9Hz,2H),3.83(d,J＝11.5Hz,2H),3.06(dq,J＝16.8,5.5,4.3Hz,6H),2.81(s,2H),2.22(d,J＝17.1Hz,6H),2.11(s,3H),1.89(d,J＝15.2Hz,4H),1.66(d,J＝11.6Hz,2H),1.54(dt,J＝12.1,5.8Hz,3H),1.24(d,J＝2.3Hz,3H),0.83(t,J＝7.0Hz,3H)。
MS m/z(ESI):612.3[M+H] +。
实施例69 5-(1'-(环丙基甲基)-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000103
采用与实施例68类似的合成方法，将多聚甲醛替换为环丙基甲醛，制得标题产物69，收率13％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),10.51(s,1H),8.20(t,J＝5.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.34(d,J＝1.9Hz,1H),7.22(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.16(d,J＝1.7Hz,1H),7.05(d,J＝1.6Hz,1H),5.86(d,J＝1.1Hz,1H),4.29(d,J＝4.9Hz,2H),3.87-3.78(m,2H),3.26-3.23(m,4H),3.16–2.94(m,6H),2.82(s,2H),2.23(d,J＝17.4Hz,6H),2.11(s,3H),1.93(d,J＝21.2Hz,4H),1.72–1.46(m,5H),1.06(s,1H),0.84(t,J＝6.9Hz,3H),0.60(d,J＝7.4Hz,2H),0.31(s,2H)。
MS m/z(ESI):652.5[M+H] +。
实施例70 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2'-氧代螺[环己烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000104
采用与实施例66类似的合成方法，将2,2'-二溴二乙醚替换1,5-二溴正戊烷，制得标题产物70，收率18％。
MS m/z(ESI):597.3[M+H] +。
实施例71 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(螺[环己烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000105
采用与实施例67类似的合成方法，将2,2'-二溴二乙醚替换1,5-二溴正戊烷，制得标题产物71，收率24％。
MS m/z(ESI):583.3[M+H]+。
实施例72 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-甲基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000106
第一步 6-溴-1-甲基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]72a
将化合物6-溴-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]67a(150mg，0.56mmol)溶于DMF(2mL)，在冰浴条件下慢慢滴加入碘甲烷(158.9ml，1.12mmol)，钠氢(67.2mg,1.68mmol)在冰浴下搅拌3小时，冰浴下用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到标题化合物72a(100mg，0.355mmol)，收率63.5％。
第二步 3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-甲基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酸甲酯72b
将化合物72a(100mg，0.35mmol)和66a(158mg，0.39mmol)溶于1，4-二氧六环中(2.0mL)，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(26mg，0.0355mmol)和碳酸钾(122mg，0.887mmol)，在氮气保护下加热100℃下搅拌2h。冷却后，旋干，用二氯甲烷萃取三次，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后板层析纯化得到标题化合物72b(120mg，0.25mmol)，收率70.6％。
第三步 3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-甲基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酸72c
将化合物72b(120mg，0.25mmol)溶于甲醇(2.0mL)，加入氢氧化钠(61mg，1.5mmol)和水(1.0mL),反应在室温下搅拌4h后，反应完毕。反应液用盐酸中和至pH＝6～7，用二氯甲烷萃取三次，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后板层析纯化得到标题化合物72c(110mg，0.24mmol)，收率94.8％。
第四步 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-甲基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
化合物72c(110mg，0.24mmol)和3-(氨甲基)-4,6-二甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐(67mg，0.355mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(92mg，0.48mmol),1-羟基苯并三唑(32mg，0.24mmol)和三乙胺(73mg，0.72mmol),室温搅拌过夜后，反应完毕。反应液用水洗，用二氯甲烷萃取三次，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后板层析纯化得到标题化合物72(90.0mg，0.15mmol)，收率62.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H),8.12(s,1H),7.29(s,1H),7.13(d,J＝1.8Hz,1H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.83–6.73(m,1H),6.63(d,J＝1.6Hz,1H),5.82(s,1H),4.25(d,J＝4.9Hz,2H),3.83–3.71(m,4H),3.46(t,J＝11.7Hz,2H),3.29(s,2H),3.26–3.13(m,2H),3.09–2.91(m,3H),2.75(s,3H),2.18(d,J＝9.2Hz,6H),2.07(s,3H),1.80(d,J＝4.2Hz,2H),1.62(d,J＝12.5Hz,2H),1.50(d,J＝12.8Hz,4H),0.79(t,J＝6.9Hz,3H).
MS m/z(ESI):599.4[M+H] +。
实施例73 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-甲基-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000107
第一步 3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-甲基-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[吲哚啉-3-基]-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酸甲酯73a
化合物3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'吡喃]-6-基)苯甲酸甲酯66d(150mg，0.313mmol)溶于DMF(2mL)，在冰浴条件下加入钠氢(25mg,0.626mmol)搅拌30分钟后，慢慢滴加入碘甲烷(44mg，0.313mmol)，在冰浴下搅拌6小时，点板反应完毕，冰浴下用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化 得到标题化合物73a(100mg，0.203mmol)，收率64.7％。
第二步 3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-甲基-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[吲哚啉-3-基]-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酸73b
化合物73a(100mg，0.203mmol)溶于四氢呋喃(4.0mL)，加入氢氧化钠(24mg，0.609mmol)和水(1.0mL),反应加热50℃搅拌2h后，反应完毕。反应液用盐酸中和至pH＝6～7，用二氯甲烷萃取三次，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后板层析纯化得到标题化合物73b(60mg，0.126mmol)，收率61.7％。
第三步 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-甲基-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺73化合物73b(60mg，0.126mmol)和3-(氨甲基)-4,6-二甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐(24mg，0.13mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(43mg，0.26mmol),1-羟基苯并三唑(15mg，0.13mmol)和三乙胺(32mg，0.3mmol),反应加热50℃搅拌4h后，反应完毕。反应液用水洗，用二氯甲烷萃取三次，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后板层析纯化得到标题化合物73(12.0mg，0.019mmol)，收率15.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.45(s,1H),8.17(s,1H),7.58(d,J＝7.7Hz,1H),7.38(s,1H),7.23(d,J＝7.4Hz,2H),7.19(s,1H),5.83(s,1H),4.26(d,J＝4.9Hz,2H),4.07–3.99(m,2H),3.84–3.75(m,4H),3.23(d,J＝11.5Hz,1H),3.17(s,3H),3.06(d,J＝7.3Hz,2H),2.19(d,J＝12.5Hz,6H),2.07(s,3H),1.71(s,4H),1.63(d,J＝12.4Hz,2H),1.49(d,J＝8.4Hz,2H),0.80(t,J＝6.9Hz,3H).
MS m/z(ESI):613.3[M+H] +。
实施例74 5-(1-乙酰基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000108
Figure PCTCN2020080874-appb-000109
第一步 1-(6-溴-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-1-基)乙烷-1-酮74a
将化合物67a(200mg，0.75mmol)溶于醋酐(2mL)，在室温下慢慢滴加入氢氧化钠(33mg，0.825mmol)的水溶液(1ml)，在室温下搅拌3小时，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到标题化合物74a(90mg，0.291mmol)，收率38.8％。
第二步 5-(1-乙酰基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯74b
将化合物74a(90mg，0.29mmol)和3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(105mg，0.26mmol)溶于1，4-二氧六环中(2.0mL)，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(26mg，0.0355mmol)和碳酸钾(122mg，0.887mmol)，在氮气保护下加热100℃下搅拌2h。冷却后，旋干，用二氯甲烷萃取三次，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后板层析纯化得到标题化合物74b(100mg，0.19mmol)，收率65.5％。
第三步 5-(1-乙酰基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酸74c
将化合物74b(100mg，0.19mmol)溶于甲醇(2.0mL)，加入氢氧化钠(61mg，1.5mmol)和水(1.0mL),反应在室温下搅拌4h后，反应完毕。反应液用盐酸中和至pH＝6～7，用二氯甲烷萃取三次，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后板层析纯化得到标题化合物74c(70mg，0.14mmol)，收率73.6％。
第四步 5-(1-乙酰基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯酰胺74
将化合物74c(70mg，0.14mmol)和3-(氨甲基)-4,6-二甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐(67mg，0.355mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(92mg，0.48mmol),1-羟基苯并三唑(32mg，0.24mmol)和三乙胺(73mg，0.72mmol),室温搅拌过夜后，反应完毕。反应液用水洗，用二氯甲烷萃取三次，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后板层析纯化得到标题化合物74(32.0mg，0.05mmol)，收率35.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.43(s,1H),8.12(s,1H),7.29(s,1H),7.13(d,J＝1.8Hz,1H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.83–6.73(m,1H),6.63(d,J＝1.6Hz,1H),5.82(s,1H),4.25(d,J＝4.9Hz,2H),3.83–3.71(m,4H),3.46(t,J＝11.7Hz,2H),3.29(s,2H),3.26–3.13(m,2H),3.09–2.91(m,3H),2.75(s,3H), 2.18(d,J＝9.2Hz,6H),2.07(s,3H),1.80(d,J＝4.2Hz,2H),1.62(d,J＝12.5Hz,2H),1.50(d,J＝12.8Hz,4H),0.79(t,J＝6.9Hz,3H).
MS m/z(ESI):627.3[M+H] +。
实施例75 5-(1-三氟乙酰基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000110
采用与实施例74类似的合成方法，将醋酸酐替换为三氟乙酸酐，制得标题产物75，收率19％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.42(s,1H),8.24(s,1H),8.19(s,1H),7.50(d,J＝7.9Hz,1H),7.46(s,1H),7.30(s,1H),7.13(s,1H),5.82(s,1H),4.31–4.14(m,4H),3.83(dd,J＝23.8,11.3Hz,4H),3.48(t,J＝12.1Hz,2H),3.22(t,J＝11.4Hz,2H),3.11–2.96(m,3H),2.21(s,3H),2.17(s,3H),2.08(d,J＝8.1Hz,3H),1.92(t,J＝12.1Hz,2H),1.61(d,J＝11.7Hz,4H),1.50(d,J＝12.4Hz,2H),0.81(t,J＝6.9Hz,3H).
MS m/z(ESI):681.3[M+H] +。
实施例76 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000111
Figure PCTCN2020080874-appb-000112
第一步 4-((5-溴-3-(甲氧羰基)-2-甲基苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯76a
将化合物76a-1(2g，8.196mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，加入乙酸(1.5g，24.59mmol)和叔丁基4-氧哌啶-1-羧酸酯(4.9g，24.59mmol)，反应在常温下搅拌30分钟后，再加入乙酸硼氢化钠(5.2g，24.59mmol)，在常温下搅拌3.5h后，反应完毕。反应液用水淬灭，用二氯甲烷萃取三次，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后板层析纯化得到标题化合物76a(3.4g，7.98mmol)，收率95％。
第二步 4-((5-溴-3-(甲氧羰基)-2-甲基苯基)(乙基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯76b
将化合物76a(3.4g，7.98mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，加入乙酸(1.436g，23.94mmol)和乙醛(1.755g，39.9mmol)，反应在常温下搅拌30分钟后，再加入醋酸硼氢化钠(5.075g，23.94mmol)，在常温下搅拌3h后，反应完毕。反应液用水淬灭，用二氯甲烷萃取三次，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后板层析纯化得到标题化合物76b(3.2g，7mmol)，收率88％。
第三步 4-(乙基(3-(甲氧羰基)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼环戊烷-2-基)苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯76c
将化合物76b(1.2g，2.64mmol)和联硼酸频那醇酯(1.34g，5.28mmol)溶于1,4-二氧六环中(20mL)，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.192g，0.264mmol)和醋酸钾(0.776g，7.92mmol)，在氮气的保护下加热100℃搅拌2h后，反应完毕。反应液加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到标题化合物76c(1g，1.992mmol)，收率75％第四步4-(乙基(3-(甲氧羰基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'吡喃]-6-基)苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯76d
将化合物76c(600mg，1.195mmol)和6-溴螺[1H-吲哚-3,4'-氧杂环己烷]-2-酮(336mg，1.195mmol)溶于1,4-二氧六环中(2.0mL)，加入[四(三苯基膦基)]钯(109mg，0.1195mmol)和碳酸钾(253mg，2.36mmol)，在氮气保护下加热100℃下搅拌2h。冷却后，旋干，用二氯甲烷萃取三次，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后板层析纯化得到标题化合物76d(250mg，0.433mmol)，收率36％。
第五步 3-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)(乙基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡 喃]-6-基)苯甲酸76e
将化合物76d(250mg，0.433mmol)溶于甲醇(4.0mL)，加入氢氧化钠(87mg，2.165mmol)和水(1.0mL),反应在室温下搅拌4h后，反应完毕。反应液用盐酸中和至pH＝6～7，用二氯甲烷萃取三次，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后板层析纯化得到标题化合物76e(200mg，0.355mmol)，收率82％。
MS m/z(ESI):564[M+H] +。
第六步 4-((3-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯基)(乙基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯76f
将化合物76e(200mg，0.355mmol)和3-(氨甲基)-4,6-二甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐(29mg，0.16mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(136mg，0.71mmol),1-羟基苯并三唑(48mg，0.355mmol)和三乙胺(179mg，1.775mmol),反应加热60℃搅拌4h后，反应完毕。反应液用水洗，用二氯甲烷萃取三次，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后板层析纯化得到标题化合物76f(150mg，0.215mmol)，收率60％。
第七步 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-3-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺76
将化合物76f(150mg，0.215mmol)溶于乙酸乙酯(5.0mL)，盐酸的乙酸乙酯溶液(0.3mL，0.9mmol),,反应室温搅拌2h后，反应完毕。反应液旋干后加甲醇用饱和碳酸钾中和，过滤，浓缩后板层析纯化得到标题化合物76(100mg，0.167mmol)，收率77％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.45(d,J＝1.9Hz,1H),7.32(d,J＝1.8Hz,1H),7.25(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.10(d,J＝1.7Hz,1H),6.10(s,1H),4.47(s,2H),4.23–4.12(m,2H),3.92(dd,J＝8.9,4.4Hz,2H),3.35(d,J＝12.8Hz,2H),3.26(s,1H),3.14(d,J＝7.1Hz,2H),2.96(s,2H),2.38(s,3H),2.33(s,3H),2.22(s,3H),2.01(s,2H),1.93–1.72(m,6H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H).
MS m/z(ESI):598[M+H] +。
实施例77 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-5-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000113
采用与实施例66类似的合成方法，将6-溴-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮替换为5-溴-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮，制得标题产物77，收率10％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.36(s,1H),10.44(s,1H),8.13(t,J＝5.0Hz,1H),7.64(d,J＝1.8Hz,1H),7.40(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.33(d,J＝1.9Hz,1H),7.18(d,J＝1.8Hz,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),5.82(s,1H),4.26(d,J＝4.8Hz,2H),4.11–4.01(m,2H),3.86–3.72(m,4H),3.22(t,J＝11.5Hz,2H),3.06(q,J＝6.9Hz,2H),2.98(s,1H),2.20(s,3H),2.18(s,3H),2.07(s,3H),1.87(ddd,J＝13.3,8.7,4.0Hz,2H),1.71–1.59(m,4H),1.49(d,J＝10.8Hz,2H),0.81(t,J＝6.9Hz,3H).
MS m/z(ESI):599.3[M+H] +。
实施例78 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-氧代-1,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-2,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000114
第一步 6-溴-2',3',5',6'-四氢螺[茚-2,4'-吡喃]-1-(3H)-酮78b
将化合物t-BuOK(3.99g,35.54mmol)加入到toluene(40mL)中,降温到0℃，将化合物78a(5g,3.69mmol),2,2'-二溴二乙醚(6.04g,6.06mmol)溶入到toluene(40mL),形成混合溶液，然后滴加到反应瓶中，接着升温至110℃，回流搅拌2.5h.TLC监测，原料少量剩余。反应液倒入冰水中，用EA萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，Flash柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到500mg较纯的橙黄色固体，78b(500mg,1.78mmol),收率7.2％。
MS m/z(ESI):281[M+H] +。
第二步 3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-氧代-1,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-5-基]-2,4'-吡喃]-6-基)苯甲酸甲酯78c
取100mL单口烧瓶，加入化合物78b(500mg,1.78mmol),化合物66a(840mg,2.08mmol)， Pd(dppf)Cl 2(160mg,0.218mmol),K 2CO 3(737mg,5.34mmol),1,4-二氧六环(8mL),H 2O(2mL),N 2保护，升温至110℃，搅拌2h.LCMS监测，主峰有产物MS.TLC监测，原料微量剩余。反应液加EA,水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，flash柱纯化(PE:EA＝5:1)。得到淡黄色固体，目标化合物78c(700mg,1.47mmol),收率82％。
MS m/z(ESI):478.2[M+H] +。
第三步 3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-氧代-1,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-5-基]-2,4'-吡喃]-6-基)苯甲酸78d
取25mL单口瓶，加入化合物78c(160mg,0.335mmol),MeOH(6mL),THF(2mL)使溶液澄清，加入饱和NaOH(2mL)水溶液,变浑浊，室温搅拌过夜。TLC监测，原料反应完全，一新点生成。反应液调中和，旋干，用DCM溶解过滤，滤液旋干，得到淡黄色固体为目标化合物78d(140mg,0.302umol),收率90％。
第四步 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-氧代-1,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-2,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺78
将化合物78d(140mg，0.302mmol)溶于DCM(2mL)，加入化合物3-(氨甲基)-4,6-二甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐(121mg,0.453mmol)，EDCI(174mg,0.906mmol),HOBt(41mg,0.302mmol),变浑浊，加入DIPEA(195mg,1.51mmol),依然浑浊，加入DMF(2mL),在26℃反应2h。TLC监测，原料反应完全，有新点生成。反应液加水，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经板层析纯化(PE:EA＝0:1)，冻干得标题化合物78(55mg，0.092mmol)，收率30.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.68(s,1H),7.87(s,1H),7.78(d,J＝8Hz,1H),7.48(d,J＝8Hz,1H),7.31(d,J＝16Hz,1H),7.20(s,1H),5.92(s,1H),4.55(d,J＝8Hz,2H),4.06(d,J＝12Hz,2H),3.94(d,J＝12Hz,2H),3.62(t,J＝12Hz,2H),3.33(d,J＝12Hz,2H),3.16–3.06(m,3H),3.00(s,1H),2.40(s,3H),2.34(s,3H),2.19(s,3H),2.12–2.04(m,2H),1.69(s,2H),1.32(d,J＝12Hz,2H),0.88(t,J＝4Hz,2H)
MS m/z(ESI):598.3[M+H] +。
实施例79 6-(3-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)基)氨基)-4-甲基苯基)-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2020080874-appb-000115
采用与实施例66类似的合成方法，将6-溴-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-2-酮替换为6-溴-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯，制得标题产物79，收率8％。
MS m/z(ESI):698.3[M+H] +
实施例80 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000116
将化合物79(50mg，0.072mmol)溶于乙酸乙酯(5.0mL)，盐酸的乙酸乙酯溶液(5mL)，反应室温搅拌2h后，反应完毕。反应液旋干后加甲醇用饱和碳酸钾中和，过滤，浓缩后板层析纯化得到标题化合物80(10mg，0.0167mmol)。
MS m/z(ESI):598.3[M+H] +
实施例81 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000117
第一步 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-3-(乙基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺81
将化合物76(30mg，0.05mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入乙酸(9mg，0.15mmol)和多聚甲醛(18mg，0.6mmol)，反应在常温下搅拌30分钟后，再加入醋酸硼氢化钠(32mg，0.15mmol)，在常温下搅拌3h后，反应完毕。反应液用水淬灭，用二氯甲烷萃取三次，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后板层析纯化得到标题化合物81(3mg，0.005mmol)，收率10％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.52(d,J＝7.7Hz,1H),7.40(s,1H),7.29–7.18(m,2H),7.09(s,1H),6.09(s,1H),4.47(s,2H),4.17(s,2H),3.94(d,J＝5.8Hz,2H),3.13(d,J＝8.0Hz,3H),2.85(d,J＝
11.9Hz,3H),2.51–2.12(m,12H),2.05(s,2H),1.84(d,J＝30.8Hz,6H),0.88(s,3H).
MS m/z(ESI):612[M+H] +
实施例82 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-3-(乙基(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)氨基)-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000118
采用与实施例81类似的合成方法，将多聚甲醛替换为3-氧杂环丁酮，制得标题产物82，收率7％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.40(s,1H),7.31–7.21(m,2H),7.12–7.07(m,1H),6.09(s,1H),4.63(t,J＝6.6Hz,2H),4.54(t,J＝6.3Hz,2H),4.47(s,2H),4.16(d,J＝7.8Hz,2H),3.94(d,J＝7.6Hz,2H),3.51–3.36(m,2H),3.19–3.08(m,2H),2.89(s,2H),2.74(d,J＝10.7Hz,2H),2.37(d,J＝1.5Hz,3H),2.29(s,3H),2.22(s,3H),1.89–1.68(m,8H),0.89(t,J＝6.9Hz,3H).
MS m/z(ESI):654[M+H] +
实施例83 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-甲基-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-5-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000119
采用与实施例73类似的合成方法，将6-溴-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮替换为5-溴-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮，制得标题产物83，收率33％。
MS m/z(ESI):613[M+H] +。
实施例84 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1'-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000120
采用与实施例68类似的合成方法，将多聚甲醛替换为3-氧杂环丁酮，制得标题产物84，收率13％。
MS m/z(ESI):654.3[M+H] +。
实施例85 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1'-乙基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000121
采用与实施例68类似的合成方法，将多聚甲醛替换为乙醛，制得标题产物85，收率21％。
MS m/z(ESI):626.3[M+H] +。
实施例86 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000122
采用与实施例66类似的合成方法，将2,2'-二溴二乙醚替换为1,4-二碘代正丁烷，制得标题产物86，收率18％。
MS m/z(ESI):582.3[M+H] +。
实施例87 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1'-甲磺酰基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000123
采用与实施例68类似的合成方法，将双(2-溴乙基)氨基甲酸苄酯替换为N,N-双(2-溴乙基)甲磺酰胺，制得标题产物87，收率10％。
MS m/z(ESI):676.3[M+H] +。
实施例88 5-(1'-乙酰基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1'-乙酰基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000124
采用与实施例68类似的合成方法，将双(2-溴乙基)氨基甲酸苄酯替换为N,N-双(2-溴乙基)乙酰胺，制得标题产物88，收率33％。
MS m/z(ESI):640.3[M+H] +。
实施例89 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-噻喃]-6-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000125
采用与实施例66类似的合成方法，将6-溴-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-2-酮替换为6-溴-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-噻喃]-2-酮(采用WO2009124692A1公开的方法制备而得)，制得标题产物89，收率12％。
MS m/z(ESI):615[M+H] +。
实施例90 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(1',1'-二氧化-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-噻喃]-6-基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000126
采用与实施例66类似的合成方法，将6-溴-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-2-酮替换为6-溴-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-噻喃]-2-酮-1',1'-二氧化物(采用Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters21(2011)5270-5273公开的方法制备而得)，制得标题产物90，收率20％。
MS m/z(ESI):647[M+H] +。
实施例91 5-(4,4-二氟-2'-氧代螺[环己烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000127
采用与实施例66类似的合成方法，将6-溴-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-2-酮替换为6'-溴-4,4-二氟螺[环己烷-1,3'-二氢吲哚]-2'-酮(采用WO2009124692A1公开的方法制备而得)，制得标题产物91，收率13％。
MS m/z(ESI):633[M+H] +。
实施例92 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(2',4-二氧代螺[环己烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000128
采用与实施例66类似的合成方法，将6-溴-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-2-酮替换为6'-溴螺[环己烷-1,3'-二氢吲哚]-2',4-二酮(采用WO2009124692A1公开的方法制备而得)，制得标题产物92，收率8％。
MS m/z(ESI):611[M+H] +。
实施例93 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(4-羟基-4-甲基-2'-氧代螺[环己烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基)-2-甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000129
采用与实施例66类似的合成方法，将6-溴-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-2-酮替换为6'-溴-4-羟基-4-甲基螺[环己烷-1,3'-二氢吲哚]-2'-酮(采用WO2009124692A1公开的方法制备而得)，制得标题产物93，收率18％。
MS m/z(ESI):627[M+H] +。
实施例94 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(4-羟基-2'-氧代螺[环己烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基)-2-甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000130
采用与实施例66类似的合成方法，将6-溴-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-2-酮替换为6'-溴-4-羟基螺[环己烷-1,3'-二氢吲哚]-2'-酮(采用WO2009124692A1公开的方法制备而得)，制得标题产物94，收率20％。
MS m/z(ESI):613[M+H] +
实施例95 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000131
采用与实施例66类似的合成方法，将四氢吡喃酮替换为四氢噻喃酮，制得标题产物95，收率33％。
MS m/z(ESI):615[M+H] +
实施例96 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-((乙基)(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000132
采用与实施例66类似的合成方法，将四氢吡喃酮替换为四氢噻喃-4-酮-1,1-二氧化物，制得标题产物96，收率33％。
MS m/z(ESI):647[M+H] +
实施例97 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000133
采用与实施例68类似的合成方法，将四氢吡喃酮替换为四氢噻喃-4-酮，制得标题产物97，收率17％。
MS m/z(ESI):614[M+H] +
实施例98 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-((乙基)(4-二甲氨基环己基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000134
采用与实施例66类似的合成方法，将四氢吡喃酮替换为4-二甲氨基环己酮，制得标题产物98，收率15％。
MS m/z(ESI):640[M+H] +
实施例99 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000135
采用与实施例66类似的合成方法，将四氢吡喃酮替换为4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己-1-酮，制得标题产物99，收率10％。
MS m/z(ESI):684[M+H] +
实施例100 3-((乙基)(4-二甲氨基环己基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000136
采用与实施例66类似的合成方法，将四氢吡喃酮替换为4-二甲氨基环己酮，将3-(氨甲基)-4,6-二甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐换为3-(氨甲基)-4-甲氧基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐制得标题产物100，收率18％。
MS m/z(ESI):656[M+H] +
实施例101 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2'-氧代-1',2,2',3,5,6-六氢螺[吡喃-4,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-6'-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000137
采用与实施例66类似的合成方法，将6-溴-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-2-酮替换为6'-溴-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮(采用WO2009124692A1公开的方法制备而得)，制得标题产物101，收率20％。
MS m/z(ESI):600[M+H] +
实施例102 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000138
采用与实施例66类似的合成方法，将四氢吡喃酮替换为3-甲氧基四氢-4H-吡喃-4-酮，制得标题产物102，收率12％。
MS m/z(ESI):629.3[M+H] +
实施例103 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000139
采用与实施例66类似的合成方法，将四氢吡喃酮替换为3-氟四氢-4H-吡喃-4-酮，制得标题产物103，收率15％。
MS m/z(ESI):617[M+H] +
实施例104 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000140
采用与实施例66类似的合成方法，将四氢吡喃酮替换为2,6-二甲基-4H-吡喃-4-酮，制得标题产物104，收率18％。
MS m/z(ESI):627[M+H] +
实施例105 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2',3',5',6'-四氢-2H-螺[苯并呋喃-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000141
采用与实施例66类似的合成方法，将6-溴-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-2-酮替换为6'-溴-2',3',5',6'-四氢-2H-螺[苯并呋喃-3,4'-吡喃]制得标题产物105，收率5％。
MS m/z(ESI):586[M+H] +
实施例106 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-氧代-2',3,3',4,5',6'-六氢-1H-螺[萘-2,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000142
采用与实施例78类似的合成方法，将6-溴茚酮替换为6-溴-3,4-二氢化萘-1(2H)-酮制得标题产物106，收率28％。
MS m/z(ESI):612[M+H] +
实施例107 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1'-甲基-1-氧代-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-6-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000143
采用与实施例78类似的合成方法，将2,2'-二溴二乙醚替换为N,N-双(2-溴乙基)甲胺制得标题产物107，收率18％。
MS m/z(ESI):611[M+H] +
实施例108 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-5-基)-2-甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000144
采用与实施例66类似的合成方法，将6-溴-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-2-酮替换为5-溴-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]，制得标题产物108，收率13％。
MS m/z(ESI):584.3[M+H] +。
实施例109 3-(乙基(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(1-甲基-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-5-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000145
第一步 5-溴-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-2-酮109b
将化合物109a(15g，70.75mmol)和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(24.6g，106.13mmol)溶于THF(200mL)中，-78℃条件下缓慢滴加LiHMDS(283mL，283mmol)，滴加完毕后自然升至室温搅拌过夜，在加热到80℃搅拌2h，LCMS检测反应结束。冷却到室温后滴加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用EA萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后用甲醇打浆，得到淡粉色固体化合物109b(11g,39.1mmol)，收率55.3％。
MS m/z(ESI):282[M+1] +
第二步 5-溴-1-甲基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-2-酮109c
将化合物109b(11g，39.15mmol)溶于DMF(100mL)中，搅拌条件下分批加入NaH(4.7g,117.45mmol),室温搅拌30min后加入碘甲烷(11.1g,78.3mmol)，继续搅拌1h，LCMS检测反应结束。加入水/EA(150mL/100mL),搅拌两分钟后分液，水相用EA(50mLx3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗数次，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析纯化得到标题化合物109c(8.3g，28mmol)，收率71.5％。
MS m/z(ESI):296.1[M+1] +
第三步 1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚3,4'吡喃]-2-酮109d
化合物109c(5.3g，17.9mmol)和联硼酸频那醇酯(9.06g，35.8mmol)溶于1，4-二氧六环中(200mL)，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(1.308g，1.79mmol)和醋酸钾(5.26g，53.7mmol)，在氮气的保护下加热100℃搅拌2h后，反应完毕。反应液加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗数次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到标题化合物109d(6.0g，17.49mmol)，收率97.7％.
MS m/z(ESI):344.3[M+1] +
第四步 3-(乙基(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-甲基-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-5-基)苯甲酸甲酯109f
将化合物109d(1.1g，2.98mmol)，化合物109e(7.6g，17.49mmol)，Pd(dppf)Cl 2(1.28g,1.749mmol)和K 2CO 3(7.24g,52.47mmol)溶于二氧六环(200mL)和H 2O(50mL)中，氩气保护下加热到90℃搅拌3h。冷却到室温后，反应液加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到标题化合物109f(9.1g，15.9mmol)，收率90.8％。
MS m/z(ESI):574.4[M+1] +
第五步 3-(乙基(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-甲基-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-5-基)苯甲酸109g
将化合物109f(9.1g，15.88mmol)加入溶于混合溶剂THF/MeOH/H 2O(100mL/100mL/100mL)中，加入NaOH(6.3g,158.8mmol)，反应液升温至50℃搅拌3h，TLC监测，原料反应完全。反应液用乙酸调PH至中性，浓缩除掉MeOH后用EA萃取，无水Na 2SO 4干燥，过滤浓缩得到目标化合物109g(8.8g,15.74mmol)，收率99％。
MS m/z(ESI):560.4[M+1] +
第六步 3-(乙基(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(1-甲基-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-5-基)苯甲酰胺109
将化合物109g(4g，7.16mmol)和103h(1.46g，7.16mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，依次 加入EDCI(2.74g，14.32mmol),HOBT(996mg，7.16mmol)和DIPEA(4.62g，35.8mmol),加热到60℃搅拌2h，反应完毕。冷却至室温后加水稀释，EA萃取，有机相用饱和食盐水洗数次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到的粗品化合物再用EA打浆得到109(1g，1.41mmol)，收率19.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.38(s,1H),7.93(t,J＝4.6Hz,1H),7.68(d,J＝1.8Hz,1H),7.50(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.33(d,J＝1.9Hz,1H),7.19(d,J＝1.8Hz,1H),7.04(d,J＝8.2Hz,1H),6.07–6.04(s,1H),4.21(d,J＝4.6Hz,2H),4.07(ddd,J＝12.1,9.5,3.0Hz,2H),3.77(m,5H),3.09(m,7H),2.85(d,J＝11.3Hz,2H),2.76(m,1H),2.27(t,J＝11.2Hz,2H),2.20(s,3H),2.14(s,3H),1.91(m,2H),1.70–1.58(m,4H),1.53(q,J＝11.7Hz,2H),0.81(t,J＝6.9Hz,3H).
MS m/z(ESI):710.6[M+1] +
实施例110 5-(1'-(环丙基甲基)-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺110
Figure PCTCN2020080874-appb-000146
第一步 5-(1'–(环丙基甲基)-2-氧代螺[甲基-3,4'-哌啶]-6-基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基)苯甲酸甲酯110c
将化合物110a(500mg，1.24mmol)化合物110b(415mg，1.24mmol),磷酸钾(788mg,3.27mmol),二氧六环(10ml),水(1ml)加入Pd(dppf)Cl 2(88mg,0.12mmol),110度回流2h。降温，浓缩，过flash柱子得到化合物110c(0.51g,100mmol)，收率80％。
MS m/z(ESI):532(M+1) +
第二步 5-(1'–(环丙基甲基)-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-苯甲酸110d
将化合物110c(0.51g,100mmol),溶于甲醇(6ml),加入4ml NaOH(2M)，50度反应5h，加入2NHCl中 和至PH＝6-7,浓缩干得到化合物110d(390mg,75mmol),收率75％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.48(d,J＝12.6Hz,2H),7.20(d,J＝7.9Hz,1H),7.02(d,J＝1.5Hz,1H),3.80(d,J＝11.3Hz,2H),3.21(d,J＝11.8Hz,3H),3.07(d,J＝7.3Hz,3H),3.01(s,2H),2.80(s,1H),2.42(s,4H),1.96(s,1H),1.83(s,2H),1.64(d,J＝12.2Hz,2H),1.48(d,J＝12.3Hz,2H),1.20(s,3H),0.93(s,1H),0.80(t,J＝6.8Hz,4H),0.50(d,J＝7.7Hz,2H),0.16(s,2H).
MS m/z(ESI):518(M+1) +
第三步 5-(1'–(环丙基甲基)-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺110
将化合物110d(390mg,0.75mmol),化合物110e(169mg,0.83mmol),EDCI(286mg,1.5mmol),HOBT(101mg,0.75mmol),TEA(227mg,2.25mmol)溶于DMF(10ml)中，室温搅拌过夜。浓缩过flash柱子得到化合物110(160mg,0.23mmol),收率32％.
MS m/z(ESI):668(M+1) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),10.46(s,1H),8.20(s,1H),7.55(d,J＝7.7Hz,1H),7.31(s,1H),7.19–7.13(m,1H),7.12(s,1H),7.01(d,J＝1.6Hz,1H),5.83(s,1H),4.25(d,J＝4.9Hz,2H),4.05–3.96(m,2H),3.79(d,J＝10.9Hz,3H),3.21(t,J＝11.4Hz,2H),3.09–2.93(m,3H),2.21(s,2H),2.16(s,2H),2.07(s,3H),1.66(dd,J＝31.1,12.2Hz,6H),1.51(s,2H),0.80(t,J＝6.9Hz,3H).
实施例111 3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯甲酰胺111
Figure PCTCN2020080874-appb-000147
Figure PCTCN2020080874-appb-000148
第一步 叔丁基6-(3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(甲氧基羰基)-4-甲基苯基)-2-氧代螺[二氢吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸111b
取50mL单口瓶，加入化合物111a(450mg,1.18mmol),化合物110a(520mg,1.30mmol),K 2CO 3(861mg,5.90mmol),Pd(dppf)Cl 2(100mg,0.118mmol),二氧六环(12mL),H 2O(3mL),N 2保护，升温至110温反应2h。TLC监测，原料反应完全，有新点生成。反应液浓缩，flash柱纯化，得到660mg淡黄色油状物为目标化合物132b(660mg,1.14mmol),收率97％。
第二步 5-(1'-(叔丁氧基羰基)-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酸111c
取50mL单口瓶，加入化合物111b(660mg,1.14mmol),MeOH(10mL),加入H 2O(12mL)和NaOH(480mg,12mmol,反应液升温至45液搅拌2h。TLC监测，原料反应完全，反应液用稀HCl调中和，浓缩掉MeOH，EA萃取，无水Na 2SO 4干燥，过滤浓缩得到淡黄色固体为目标化合物111c(530mg,940umol),收率82％。
第三步 6-(3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基))甲基)氨基甲酰基)-4-甲基苯基)-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯111d
将化合物111c(530mg，940umol)溶于DMF(6mL)，加入EDCI(451mg,2.35mmol),HOBt(127mg,940umol),DIPEA(972mg,7.52mmol),最后加入化合物110e(289mg,1.41mmol)，在230e反应16h。TLC监测，原料反应完全，有新点生成。反应液浓缩，EA打浆，过滤，MeOH打浆，过滤,得到400mg白色固体为化合物111d(400mg，560umol)，收率60％。
第四步 3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基 -5-(2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯甲酰胺111
取50mL单口瓶,加入化合物111d(400mg，560umol)，HCl/MeOH(20mL,4M),室温搅拌1.5h.TLC监测，原料反应完全，有新点生成。反应液浓缩，EA打浆，过滤浓缩，得到红色固体，1H NMR,LCMS,HPLC证明产物为化合物111(220mg，358umol)，收率64％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.12(s,1H),7.85(s,1H),7.49(s,2H),7.36(s,1H),6.93(s,1H),4.57(s,2H),4.23(s,1H),4.11(s,3H),3.96(d,J＝6.6Hz,3H),3.87–3.79(m,2H),3.54–3.38(m,4H),2.53(d,J＝10.4Hz,6H),2.25(d,J＝11.4Hz,4H),2.04(d,J＝14.8Hz,3H),1.71(s,2H),1.08(t,J＝7.0Hz,3H).MS m/z(ESI):614.6[M+H] +。
实施例112 3-(乙基(3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(2-氧代-2'，3'，5'，6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺112
Figure PCTCN2020080874-appb-000149
第一步 3-(乙基(3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺112
取50mL单口瓶，加入化合物112a(118化合物中间体)(95mg，192umol)，加入EDCI(110mg,576umol),HOBt(26mg,192umol),DMF(3mL),DIPEA(0.27mL,1.54mmol,0.75g/mL),搅3分钟，最后加入化合物110e(77mg,288umol)，在230e反应2h。TLC监测，原料反应完全，有新点生成。反应液加水，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，Flash柱纯化(PE:EA＝0:1)，得到白色固体。产物为化合物112(59.8mg，95umol)，收率49％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42(s,1H),10.44(s,1H),7.98(t,J＝4.6Hz,1H),7.58(d,J＝7.7 Hz,1H),7.41(d,J＝1.9Hz,1H),7.23–7.17(m,2H),7.04(d,J＝1.6Hz,1H),6.09(s,1H),4.24(d,J＝4.6Hz,2H),4.09–4.02(m,2H),3.95(d,J＝12.3Hz,1H),3.81(s,6H),3.27(d,J＝6.8Hz,2H),3.24(s,3H),3.17–3.11(m,2H),3.10–3.05(m,1H),2.27(s,3H),2.17(s,3H),1.92(dd,J＝12.2,4.7Hz,1H),1.73(dt,J＝21.0,7.7Hz,4H),1.42(d,J＝12.4Hz,1H),0.81(t,J＝7.0Hz,3H).
MS m/z(ESI):645.5[M+H] +。
实施例113 3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-5基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺113
Figure PCTCN2020080874-appb-000150
第一步 3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-5基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺113
取50mL单口瓶，加入化合物113a(126化合物中间体)(100mg，222umol)，EDCI(128mg,0.667mmol),HOBt(30mg,0.222mmol),DMF(3mL)，DIPEA(0.31mL,1.78mmol,0.75g/mL),室温搅拌3min,最后加入化合物110e(68mg,0.333mmol)，在240e反应3h。TLC监测，原料反应完全，有新点生成。反应液加水，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，Flash柱纯化(PE:EA＝0:1)，得到白色固体，产物为化合物134(51.5mg，88umol)，收率33％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,1H),7.97(t,J＝4.6Hz,1H),7.41(d,J＝16.0Hz,2H),7.36(dd,J＝5.6,1.8Hz,1H),7.28(t,J＝7.7Hz,1H),7.21–7.17(m,1H),6.09(s,1H),4.24(t,J＝4.4Hz,2H),3.87–3.80(m,7H),3.53(d,J＝12.1Hz,2H),3.25(t,J＝11.5Hz,2H),3.09(dd,J＝7.2,5.6Hz,2H),3.02(s,1H),2.94–2.87(m,2H),2.25(s,3H),2.17(d,J＝0.7Hz,3H),2.10(dt,J＝7.2,3.7Hz,2H),1.97–1.83(m,2H),1.67(d,J＝12.7Hz,2H),1.53(d,J＝12.4Hz,2H),1.40(d,J＝13.1Hz,2H),0.83(dt,J＝7.0,3.4Hz,3H).
MS m/z(ESI):600.5[M+H] +。
实施例114 3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(1'-甲基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000151
将化合物114a(400mg,0.74mmol),化合物114b(219mg,0.74mmol),Pd(dppf)Cl 2(54mg,0.07mmol),磷酸钾(313mg,1.48mmol)加入1,4-二氧六环(10ml)中，110℃回流4h，浓缩过flash柱子得到化合物114(190mg,0.30mmol),收率40％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.37(s,1H),7.96(t,J＝4.5Hz,1H),7.47(s,1H),7.30(s,1H),7.19–7.09(m,2H),7.00(s,1H),6.06(s,1H),4.20(d,J＝4.5Hz,2H),3.78(s,5H),3.21(t,J＝11.4Hz,4H),3.05(d,J＝7.2Hz,3H),2.97(s,2H),2.71(s,1H),2.22(s,3H),2.14(s,3H),1.91–1.69(m,5H),1.62(d,J＝12.5Hz,2H),1.49(d,J＝11.9Hz,2H),0.80(t,J＝6.9Hz,3H).
MS m/z(ESI):628(M+1) +
实施例115 3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺115
Figure PCTCN2020080874-appb-000152
Figure PCTCN2020080874-appb-000153
第一步 6-溴-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-2-酮115c
化合物115a(10g,47.4mmol)溶于THF(100mL)中,再加入化合物115b(13.12g,56.88mmol)，N 2保护，降温到-70到，缓慢滴加LiHMDS(189mL,189mmol)到反应瓶中，接着缓慢升温至70瓶，搅拌2h.TLC监测，原料反应完全，有新点生成。反应液在冰浴条件下，用饱和NH 4Cl水溶液淬灭，EA萃取，浓缩，加甲醇打浆，过滤，DCM洗，得到9g淡粉色固体，1H NMR鉴定主要为目标化合物115c(9g,31.9mmol),收率67％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),7.47(d,J＝8Hz,1H),7.14(d,J＝8Hz,1H),6.99(s,1H),4.09–3.94(m,2H),3.86–3.72(m,2H),1.76–1.66(m,4H)
第二步 3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'吡喃]-6-基)苯甲酸甲酯115d
取100mL单口烧瓶，加入化合物115c(250mg,886umol),化合物110a(429mg,1.06mmol),Pd(dppf)Cl 2(80mg,109umol),K 2CO 3(367mg,2.66mmol),1,4-二氧六环(5mL),H 2O(1.2mL),N2保护，升温至110升，搅拌2h.TLC监测，原料反应完全。反应液旋干，flash柱纯化(PE:EA＝2:1)。得到淡黄色固体，目标化合物115d(230mg,480umol),收率54％。
MS m/z(ESI):479(M+1) +
第三步 3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酸115e
取100mL单口瓶，加入化合物136d(230mg,480umol),MeOH(5mL),加入饱和NaOH(2.4mL)水溶液,反应液升温至45液搅拌1h。TLC监测，原料反应完全，反应液用稀HCl调中和，EA萃取，无水Na 2SO 4干燥，过滤浓缩得到淡黄色固体为目标化合物115e(90mg,193umol),收率40％。
MS m/z(ESI):465(M+1) +
第四步 3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺115
化合物115e(90mg，194umol)溶于DMF(3mL)，加入EDCI(174mg,0.906mmol),HOBt(41mg,0.302mmol),DIPEA(195mg,1.51mmol),最后加入化合物115e(121mg,0.453mmol)，在23在反应2h。TLC监测，原料反应完全，有新点生成。反应液加水，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，Flash柱纯化(PE:EA＝0:1)，浓缩，EA打浆，过滤，得到淡红色固体，产物为化合物115(40mg，65umol)，收率33.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,1H),10.42(s,1H),8.00(s,1H),7.58(d,J＝8Hz,1H),7.34(s,1H),7.20(d,J＝8Hz,1H),7.16(s,1H),7.03(s,1H),6.09(s,1H),4.23(d,J＝4Hz,2H),4.08–4.01(m,2H),3.88–3.77(m,7H),3.25(t,J＝12Hz,2H),3.11–2.09(m,3H),2.26(s,3H),2.17(s,3H),1.79-1.63(m,6H),1.59-1.50(m,2H),0.84(t,J＝8Hz,3H)
MS m/z(ESI):616.3[M+H] +。
实施例116 3-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(2-氧螺[吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000154
第一步 叔丁基4-((5-溴-3-(甲氧羰基)-2-甲基苯基)氨基)哌啶-1-羧酸酯116b
将化合物116a(2g，8.196mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，加入乙酸(1.5g，24.59mmol)和叔丁基4-氧哌啶-1-羧酸酯(4.9g，24.59mmol)，反应在常温下搅拌30分钟后，再加入乙酸硼氢化钠(5.2g，24.59mmol)，在常温下搅拌3.5h后，反应完毕。反应液用水淬灭，用二氯甲烷萃取三次，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后板层析纯化得到标题化合物116b(3.4g，7.98mmol)，收 率95％。
MS m/z(ESI):449[M+23] +
第二步叔丁基4-((5-溴-3-(甲氧羰基)-2-甲基苯基)(乙基)氨基)哌啶-1-羧酸酯116c
将化合物116b(3.4g，7.98mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，加入乙酸(1.436g，23.94mmol)和乙醛(1.755g，39.9mmol)，反应在常温下搅拌30分钟后，再加入醋酸硼氢化钠(5.075g，23.94mmol)，在常温下搅拌3h后，反应完毕。反应液用水淬灭，用二氯甲烷萃取三次，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后板层析纯化得到标题化合物116c(3.2g，7mmol)，收率88％。
MS m/z(ESI):477[M+23] +
第三步叔丁基4-(乙基(3-(甲氧羰基)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧博罗-2-基)苯基)氨基)哌啶-1-羧酸盐116d
将化合物116c(1.2g，2.64mmol)和联硼酸频那醇酯(1.34g，5.28mmol)溶于1，4-二氧六环中(20mL)，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.192g，0.264mmol)和醋酸钾(0.776g，7.92mmol)，在氮气的保护下加热100℃搅拌2h后，反应完毕。反应液加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到标题化合物116d(1g，1.992mmol)，收率75％。
MS m/z(ESI):503[M+1] +
第四步叔丁基4-(乙基(3-(甲氧羰基)-2-甲基-5-(2-氧代-2'，3'，5'，6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'吡喃]-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯116e
化合物116d(1000mg，2mmol)和叔丁基6-溴-2-氧螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羧酸酯(760mg，2mmol)溶于1,4-二氧六环中(20mL)，加入[四(三苯基膦基)]钯(231mg，0.1195mmol)和碳酸钠(424mg，4mmol)，在氩气保护下加热100℃下搅拌4h。冷却后，旋干，用二氯甲烷萃取三次，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后板层析纯化得到标题化合物116e(1100mg，1.62mmol)，收率81％。
MS m/z(ESI):677[M+1] +
第五步 5-(1'-(叔丁氧基羰基)-2-氧螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-6-基)-3-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)(乙基)氨基)-2-甲基苯甲酸116f
化合物116e(1000mg，1.479mmol)溶于甲醇(20mL)，加入氢氧化钠(296mg，7.396mmol)和水(5mL),反应在室温下搅拌24h后，反应完毕。反应液用盐酸中和至pH＝6～7，用二氯甲烷萃取三次，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后板层析纯化得到标题化合物116f(800mg，1.2mmol)，收率81％。
MS m/z(ESI):663[M+1] +
第六步 叔丁基6-(3-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)(乙基)氨基)5((4-甲氧-6-甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基) 甲基)-羧酸盐116g
将化合物116f(300mg，0.453mmol)和110e(185mg，0.906mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(173mg，0.906mmol),1-羟基苯并三唑(122mg，0.906mmol)和三乙胺(366mg，3.624mmol),室温反应24h后，反应完毕。反应液用水洗，用二氯甲烷萃取三次，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后板层析纯化得到标题化合物137g(286mg，0.359mmol)，收率77％。
MS m/z(ESI):813[M+H] +
第七步 3-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(2-氧螺[吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯酰胺116
将化合物116g(250mg，0.3mmol)溶于DCM(5.0mL)，加入TFA(5mL),反应室温搅拌2h后，反应完毕。反应液旋干后加甲醇用饱和碳酸钾中和，过滤，浓缩后板层析纯化得到标题化合物116(135mg，0.22mmol)，收率70％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.44(d,J＝1.7Hz,1H),7.39–7.30(m,2H),7.27(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.13(d,J＝1.5Hz,1H),6.24(s,1H),4.45(s,2H),3.91(s,3H),3.80(td,J＝12.3,3.5Hz,2H),3.47–3.31(m,4H),3.26(s,1H),3.17–3.08(m,2H),3.03–2.90(m,2H),2.34(s,3H),2.29(d,J＝0.8Hz,3H),2.19(td,J＝11.3,5.7Hz,2H),2.01(dd,J＝10.4,4.6Hz,4H),1.81(d,J＝11.9Hz,2H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H).
MS m/z(ESI):613[M+H] +。
实施例117 N-((4-6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基哌啶-4-基)氨基-2-甲基-5-(2-氧螺[吲哚-3,4'-哌啶)-6-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000155
采用与实施例116类似的合成方法，将3-(氨基甲基)-4-甲氧基-6-甲基吡啶-2(1H)-盐酸盐替换为3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-盐酸盐，制得标题产物117，收率52％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.44(d,J＝1.8Hz,1H),7.36(d,J＝7.9Hz,1H),7.32(d,J＝1.8Hz,1H),7.28(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.12(d,J＝1.5Hz,1H),6.10(s,1H),4.47(s,2H),3.86–3.76(m,2H),3.44–3.32(m,4H),3.27–3.21(m,1H),3.18–3.09(m,2H),2.96(t,J＝10.7Hz,2H),2.38(s,3H),2.32(s,3H),2.22(d,J＝0.8Hz,3H),2.21–2.12(m,2H),2.02(d,J＝14.2Hz,4H),1.80(d,J＝11.8Hz,2H),0.91(t, J＝6.9Hz,3H).
MS m/z(ESI):597[M+H] +。
实施例118 N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(4-氟-2'-羰基螺[环己烷并-1,3'-二氢吲哚]-3-烯-5'-基)-2-甲基苯酰胺118
Figure PCTCN2020080874-appb-000156
第一步 5'-溴螺[环己烷并-1,3'-二氢吲哚]-2',4-二酮118b
将化合物5-溴二氢吲哚-2-酮118a(5.0g，23.7mmol)溶于四氢呋喃中(50mL)，加入丙烯酰酸甲酯(4.48g,52.14mmol),冰浴下，氮气保护缓慢加入叔丁醇钾(7.99g,71.1mmol),然后再在室温下搅拌一小时，点板发现原料消失，在100℃下回流搅拌一小时，加入水50ml,回流两个小时，冷却至室温过夜，析出大量固体，抽滤得到化合物118b(1.6g，5.46mmol)，收率23.7％。
MS m/z(ESI):294[M+H] +
第二步 5'-溴-4-氟螺[环己烷并-1,3'-二氢吲哚]-3-烯-2'-酮118c
将化合物118b(350mg，1.19mmol)溶于二氯甲烷中(4.0mL)，加入DAST(0.92mL，7.16mmol)，在室温下搅拌2h。冷却后，旋干，用二氯甲烷萃取三次，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后板层析纯化得到标题化合物118c(200mg，0.63mmol)，收率52.9％。
MS m/z(ESI):296[M+H] +
第三步 甲基3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(4-氟-2'-羰基螺[环己烷并-1,3'-二氢吲哚]-3-烯-5'-基)-2-甲基苯酸酯118d
将化合物118c(150mg，0.51mmol)和3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(206mg，0.51mmol)溶于1，4-二氧六环中(2.0mL)，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(38mg，0.051mmol)和碳酸钾(176mg，1.27mmol)，在氮气保护下加热100℃下搅拌2h。冷却后，旋干，用二氯甲烷萃取三次，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后板层析纯化得到标题化合物118d(200mg，0.41mmol)，收率80.3％。
MS m/z(ESI):493[M+H] +
第四步 3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(4-氟-2'-羰基螺[环己烷并-1,3'-二氢吲哚]-3-烯-5'-基)-2-甲基苯甲酸118e
将化合物118d(200mg，0.41mmol)溶于甲醇(2.0mL)，加入氢氧化钠(61mg，1.5mmol)和水(1.0mL),反应在室温下搅拌4h后，反应完毕。反应液用盐酸中和至pH＝6～7，用二氯甲烷萃取三次，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后板层析纯化得到标题化合物118e(170mg，0.36mmol)，收率85.3％。
MS m/z(ESI):479[M+H] +
第五步 N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(4-氟-2'-羰基螺[环己烷并-1,3'-二氢吲哚]-3-烯-5'-基)-2-甲基苯酰胺118
将化合物118e(170mg，0.35mmol)和3-(氨甲基)-4,6-二甲基-1H-吡啶-2-酮三氟乙酸盐(142mg，0.535mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(134mg，0.7mmol),1-羟基苯并三唑(47mg，0.35mmol)和三乙胺(106mg，1.05mmol),室温搅拌过夜后，反应完毕。反应液用水洗，用二氯甲烷萃取三次，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后板层析纯化得到标题化合物118(17.0mg，0.027mmol)，收率7.9％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.19(s,1H),7.55(d,J＝1.6Hz,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.37(d,J＝1.8Hz,1H),7.30(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.19(d,J＝1.8Hz,1H),5.83(s,1H),4.26(d,J＝4.9Hz,2H),3.85–3.74(m,2H),3.23(t,J＝11.4Hz,2H),3.06(q,J＝7.1Hz,2H),2.98(d,J＝10.8Hz,1H),2.34(t,J＝12.7Hz,2H),2.23(s,3H),2.18(s,3H),2.11–2.04(m,3H),1.93(d,J＝7.8Hz,2H),1.64(d,J＝12.4Hz,2H),1.55–1.40(m,4H),0.81(t,J＝6.9Hz,3H).
MS m/z(ESI):613.5[M+H] +。
实施例119 5-(4-氟-2'-羰基螺[环己烷并-1,3'-二氢吲哚]-5'-基)-N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯酰胺119
Figure PCTCN2020080874-appb-000157
第一步 5-溴螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮118b
将叔-丁基5-溴-2-羰基螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸酯118a(0.8g，2.1mmol)溶于二氯甲烷中(2mL)，加入三氟乙酸(2ml),室温搅拌过夜，点板发现原料消失，将反应液直接旋干得到化合物118b(790mg，2.0mmol)，收率95.2％。
第二步 5'-溴-4-羟基螺[环己烷并-1,3'-二氢吲哚]-2'-酮119a
将化合物118b(300mg，1.02mmol)溶于甲醇中(3.0mL)，加入硼氢化钠(77mg，2.04mmol)，在室温下搅拌2h。，旋干，浓缩后柱层析纯化得到标题化合物119a(80mg，0.27mmol)，收率26.5％。
MS m/z(ESI):296[M+H] +
第三步 5'-溴-4-羟基螺[环己烷并-1,3'-二氢吲哚]-2'-酮119b
将化合物119a(80mg，0.27mmol)溶于二氯甲烷中(10.0mL)，加入DAST(0.5mL，0.5mmol)，在室温下搅拌2h。冷却后，旋干，用二氯甲烷萃取三次，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后板层析纯化得到标题化合物119b(20mg，0.059mmol)，收率22.2％。
MS m/z(ESI):298[M+H] +
第四步 甲基5-(4-氟-2'-羰基螺[环己烷并-1,3'-二氢吲哚]-5'-基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯酸酯119c
将化合物119b(20mg，0.06mmol)和3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(30mg，0.074mmol)溶于1，4-二氧六环中(2.0mL)， 加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(5mg，0.006mmol)和碳酸钾(21mg，0.15mmol)，在氮气保护下加热100℃下搅拌2h。冷却后，旋干，用二氯甲烷萃取三次，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后板层析纯化得到标题化合物119c(30mg，0.06mmol)，收率100％。
MS m/z(ESI):495[M+H] +
第五步 5-(4-氟-2'-羰基螺[环己烷并-1,3'-二氢吲哚]-5'-基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酸119d
将化合物119c(30mg，0.06mmol)溶于甲醇(2.0mL)，加入氢氧化钠(61mg，1.5mmol)和水(1.0mL),反应在室温下搅拌4h后，反应完毕。反应液用盐酸中和至pH＝6～7，用二氯甲烷萃取三次，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后板层析纯化得到标题化合物119d(18mg，0.037mmol)，收率62.5％。
MS m/z(ESI):481[M+H] +
第六步 5-(4-氟-2'-羰基螺[环己烷并-1,3'-二氢吲哚]-5'-基)-N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯酰胺119
将化合物119d(18mg，0.037mmol)和3-(氨甲基)-4,6-二甲基-1H-吡啶-2-酮三氟乙酸盐(15mg，0.056mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(14mg，0.07 4mmol),1-羟基苯并三唑(5mg，0.037mmol)和三乙胺(12mg，0.111mmol),室温搅拌过夜后，反应完毕。反应液用水洗，用二氯甲烷萃取三次，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后板层析纯化得到标题化合物140(16.0mg，0.026mmol)，收率70.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,1H),10.40(s,1H),8.16(t,J＝4.5Hz,1H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.31(dd,J＝4.1,1.9Hz,1H),7.22(d,J＝7.7Hz,1H),7.17(dd,J＝7.8,1.7Hz,0H),7.14–7.12(m,1H),7.12(q,J＝1.4Hz,1H),7.02(dd,J＝7.1,1.7Hz,1H),5.88(s,1H),5.82(s,1H),4.25(d,J＝4.9Hz,2H),3.80(d,J＝11.2Hz,2H),3.21(t,J＝11.4Hz,2H),3.05(q,J＝7.0Hz,2H),2.96(d,J＝11.5Hz,1H),2.40(d,J＝17.9Hz,2H),2.31–2.22(m,2H),2.17(s,3H),2.07(s,3H),1.99–1.69(m,4H),1.62(d,J＝12.8Hz,2H),1.49(d,J＝13.2Hz,3H),0.80(t,J＝6.9Hz,3H).
MS m/z(ESI):615.5[M+H]+。
实施例120 3-(乙基(4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基甲基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺120
Figure PCTCN2020080874-appb-000158
Figure PCTCN2020080874-appb-000159
第一步 (2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯120b
化合物120a(10g，40.9mmol)和(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯(43.6g，205mmol)溶于DCE(250mL)，加入乙酸(12.2g，205mmol)室温搅拌0.5h，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(43.2g，205mmol)，室温搅拌过夜。加入氢氧化钠9.8g，水500ml，室温搅拌0.5h后，EA萃取(150ml过夜)，无水硫酸钠干燥后拌样浓缩，柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得标题化合物120a(15g，34mmol)，收率83％。
MS m/z(ESI):441[M+H] +。
第二步 ((4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)(乙基)氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯120c
化合物120b(10g，22.6mmol)溶于DCE 200ml，加入乙醛(12.6ml，226mmol)和乙酸(8.13g，135.6mmol)室温搅拌0.5h，在冰浴下加入三乙酰氧基硼氢化钠(23.9g，113mmol)，自然升至室温反应过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝7，加入200ml水萃取，水相再用EA萃取(100ml再用)，合并有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩拌样，柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得标题化合物120c(8g，17.05mmol)，收率75％。
MS m/z(ESI):469[M+H] +。
第三步 ((4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)环己基)(乙基)氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯120d
化合物120c(10g，21.3mmol)溶于DMF 100ml，加入碘甲烷(13.3ml，213mmol)，冰水浴冷却下搅拌20min，缓慢加入NaH(2.13g，53.2mmol)，自然升至室温反应过夜。滴加冰水150ml淬灭，加入EA萃取(70mll室)，合并有机相饱和食盐水洗涤(50ml机相)，干燥之后拌样，柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:3)得到标题化合物120d(10g，20.7mmol)，收率97％。
MS m/z(ESI):483[M+H] +。
第四步 5-溴-3-(乙基(4-(甲基氨基)环己基)氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯120e
化合物120d(9.5g，20.2mmol)溶于100ml甲醇溶液，冰水浴下滴加4M盐酸甲醇溶液(15ml，60mmpl)，自然升至室温反应过夜。将甲醇蒸干，加入饱和KHCO 3溶液调pH为8，加入甲醇：二氯甲烷＝1:10萃取(50ml：二)，合并有机相干燥后蒸干得标题化合物120e粗品(6.2g，16.1mmol)，收率82.4％。
MS m/z(ESI):383[M+H] +。
第五步 5-溴-3-(乙基(4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯120f化合物120e(2.54g，6.52mmol)溶于100ml乙腈中，加入1-溴-2-甲氧基乙烷(2.7g，19.5mmol)，碳酸钾(1.79g，13mmol)，碘化钠(586mg，3.91mmol)，加热到65加回流反应18h。冷却后加入100ml水稀释，DCM萃取(100mlmo)，合并有机相，饱和食盐水洗涤后拌样浓缩，柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝1:6)得到标题化合物120f(2.7g，6.12mmol)，收率93.8％。
MS m/z(ESI):441[M+H] +。
第六步 3-(乙基(4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2基)苯甲酸120g
化合物120f(1g，2.26mmol)溶于1,4-二氧六环20ml中，加入联硼酸拍频哪醇酯(861mg，3.39mmol)，Pd(dppf)Cl 2(330mg，0.45mmol)，KOAc(606mg，6.80mmol)，混合均匀后加热到100合回流3h。加入30ml水稀释，用EA萃取(30ml×3)，合并有机相并用100ml饱和食盐水洗后干燥拌样，柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝1:2)得到标题化合物120g(1g，2.05mmol)，收率90.7％。
MS m/z(ESI):489[M+H] +。
第七步 (4-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酸甲酯120i
化合物120g(1g，2.05mmol)溶于8ml 1,4-二氧六环并加到微波管中，加入化合物1g(575mg，2.05mmol)、Pd(dppf)Cl 2(150mg，0.205mmol)、碳酸钾(707mg，5.125mmol)、水1ml，氮气置换后加热到100到反应3h。加入20ml水稀释，用EA萃取(20ml后加)，合并有机相并用100ml饱和食盐水洗后干燥拌样，柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝1:4)得到标题化合物120i(500mg，0.88mmol)，收率43.2％。
MS m/z(ESI):564[M+H] +。
第八步 3-(乙基(4((-2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酸120j
化合物120i(500mg，0.887mmol)溶于5ml甲醇和5ml水中，加入氢氧化钠(350mg，8.87mmol)，混合均匀后加热到60混回流5h，冷却至室温后滴加3M盐酸溶液调pH＝6，将溶剂蒸干后加入3ml甲醇，将白色不溶物滤去再蒸干后得到标题化合物120j粗品500mg，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):550[M+H] +。
第九步 3-(乙基(4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基甲基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺120
化合物120j(250mg，0.454mmol)溶于20ml DMF中，加入化合物131e(140mg，0.682mmol)、EDCI(174mg，0.909mmol)、HOBt(61.4mg，0.454mmol)、三乙胺(138mg，1.364mmol)，混合均匀后室温搅拌过夜。加入水30ml，用EA萃取(30ml匀后)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤(30ml机相)，干燥后拌样，柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝1:6)得到标题化合物120(97mg，0.138mmol)，收率30.5％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.10(s,1H),9.44(s,1H),7.33(d,J＝7.9Hz,2H),7.26(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.14(ddd,J＝7.7,4.7,1.6Hz,1H),7.10(d,J＝1.5Hz,1H),5.93(d,J＝2.8Hz,1H),4.59(d,J＝5.6Hz,2H),3.94–3.77(m,5H),3.32(d,J＝4.3Hz,3H),3.04(q,J＝7.2Hz,2H),2.94(s,1H),2.86(d,J＝0.6Hz,1H),2.40(s,3H),2.32(s,2H),2.25(d,J＝4.3Hz,3H),1.97–1.74(m,9H),1.44–1.20(m,8H),0.83(td,J＝6.9,2.3Hz,3H).
MS m/z(ESI):700[M+H] +。
实施例121 N-(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(4-(甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)环己基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺121
Figure PCTCN2020080874-appb-000160
采用与实施例120类似的合成方法，将1-溴-2-甲氧基乙烷替换为3-氧杂环丁酮和3-(氨基甲基)-4-甲氧基-6-甲基吡啶-2(1H)-盐酸盐替换为3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-盐酸盐，制得标题产物121，收率24％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.80(s,1H),9.44(s,2H),7.41(s,1H),7.34(d,J＝7.7Hz,1H),7.26(d,J＝2.9Hz,1H),7.14(d,J＝7.1Hz,1H),7.10(s,1H),5.96(s,1H),4.66–4.47(m,4H),4.16(s,2H),3.88(dd,J＝11.6,5.5Hz,2H),3.47(s,1H),3.13–2.80(m,3H),2.43(s,3H),2.37(s,2H),2.30(d,J＝7.1Hz, 2H),2.25–2.12(m,4H),1.98–1.53(m,10H),1.43–1.11(m,6H),0.89–0.75(m,3H).
MS m/z(ESI):682[M+H] +。
实施例122 3-(乙基(4-(甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)环己基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基甲基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺122
Figure PCTCN2020080874-appb-000161
采用与实施例122类似的合成方法，将1-溴-2-甲氧基乙烷替换为3-氧杂环丁酮制得标题产物122，收率17％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.02(s,1H),9.40(s,2H),7.45(s,1H),7.38–7.28(m,2H),7.15(t,J＝6.6Hz,1H),7.09(s,1H),5.93(s,1H),4.59(q,J＝7.5,7.0Hz,4H),4.15(d,J＝8.6Hz,2H),3.87(d,J＝11.5Hz,5H),3.47(s,1H),2.40(s,2H),2.29(d,J＝23.3Hz,6H),2.19(s,1H),1.84(s,10H),1.23(s,2H),0.82(q,J＝6.6Hz,3H).
MS m/z(ESI):698[M+H] +。
实施例123 3-(乙基(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(1-甲基-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-5-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080874-appb-000162
采用与实施例109类似的合成方法，将5-溴吲哚-2-酮替换为6-溴吲哚-2-酮制得标题产物123，收率26％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),7.94(t,J＝4.6Hz,1H),7.69(d,J＝1.8Hz,1H),7.46(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.20(d,J＝1.9Hz,1H),7.05(d,J＝8.1Hz,1H),6.06(s,1H),4.22(d,J＝4.5Hz,2H),4.11–4.05(m,2H),3.82–3.77(m,5H),3.13–3.03(m,7H),2.88–2.74(m,3H),2.30–2.14(m,8H),1.93(ddd,J＝13.8,9.1,3.7Hz,2H),1.65–1.49(m,6H),0.82(t,J＝6.9Hz,3H)。
MS m/z(ESI):698[M+H] +。
为使本发明的目的、技术方案、及优点更加清楚明白，以下参照附图并举实施例，对本发明进一步详细说明。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保 护的范围。
生物活性试验
实验一、本发明化合物对野生型多梳蛋白复合物2(Polycomb Repressive Complex 2，PRC2)果蝇泽斯特基因增强子同源物2(enhancer of zeste homolog 2,EZH2)活性的测定
1.实验目的和方法
本实验使用同位素法(Radiometric assay)测试本发明化合物对野生型多梳蛋白复合物2(Polycomb Repressive Complex 2,PRC2)果蝇泽斯特基因增强子同源物2(enhancer of zeste homolog 2,EZH2)野生型的结合强度，根据半抑制浓度(IC50)评价化合物的体外活性。
2.实验方案
2.1实验用化合物的配置
将本实验所用实施例化合物1-123、EPZ-6438、GSK126溶解于二甲基亚砜(DMSO)配置成10毫摩尔每升(mM)的母液。测试时的最高浓度为1微摩尔每升(μM)，以5倍稀释，共7个浓度梯度，设置复孔。
2.2实验流程
每孔加入待测化合物10微升(μL)野生型EZH2，室温孵育15分钟(min)后，加入多肽和[3H]标记的甲基供体S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine,SAM)室温反应1小时(h),加入冷的SAM终止反应。转移25μl反应液到闪烁板中，室温孵育1小时(h)后用去离子水和0.1％吐温20洗板三次，用珀金埃尔默(PerkinElmer)液体闪烁/发光计数仪读值，用棱镜5软件(GraphPad Prism 5)计算化合物的半数抑制浓度(IC50)。
2.3测试结果和结论
结果显示，EPZ-6438对野生型EZH2抑制的半抑制浓度(IC50)为1.60纳摩尔每升(nM)，GSK126对野生型EZH2抑制的半抑制浓度(IC50)为1.34纳摩尔每升(nM)，实施例化合物对野生型EZH2均有较强的抑制作用，结果见表1。
实验二、本发明化合物对突变型PRC2复合物(EZH2突变型)活性的测定
1检测方法：阿尔法丽萨(AlphaLISA)
2实验步骤
按照说明书，使用试验缓冲液稀释酶复合物，甲基供体S-腺苷甲硫氨酸(SAM)(西格玛Sigma,货号：A7007)，蛋白酶抑制剂(sinefungin)(西格玛,货号：S8559)，生物素标记的肽段底物(biotinylated peptide substrate)(纳派AnaSpec，货号：64440)，向384孔板加入2.5微升4倍的酶复合物(比皮思BPS，货号：51004)，2.5微升4倍的抑制剂实施例和试验缓冲液，5微升生物素标记的组蛋白3(H3) 和2倍的甲基供体S-腺苷甲硫氨酸，室温孵育。最后在弱光下加入15微升的检测液混合物，室温孵育60分钟，读值。
3测试结果和结论
结果显示，阳性药EPZ-6438在对突变型Y641F基因增强子同源物2(EZH2)抑制的IC50为1.70纳摩尔每升(nM)，A677G基因增强子同源物2(EZH2)抑制的IC50为1.91纳摩尔每升(nM)，Y641N基因增强子同源物2(EZH2)抑制的IC50为1.24纳摩尔每升(nM)。GSK126在对突变型Y641F EZH2抑制的半抑制浓度(IC50)为1.75纳摩尔每升(nM)，A677G EZH2抑制的IC50为1.73纳摩尔每升(nM)，Y641N EZH2抑制的半抑制浓度(IC50)为1.27纳摩尔每升(nM)，实施例化合物对突变型EZH2均有较强的抑制作用，结果见表1。
表1.化合物对PRC2复合物的抑制活性
Figure PCTCN2020080874-appb-000163
Figure PCTCN2020080874-appb-000164
Figure PCTCN2020080874-appb-000165
Figure PCTCN2020080874-appb-000166
实验三、本发明化合物对人弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞(WSU-DLCL2细胞)增殖分析
1.实验目的和方法
本实验用钙黄绿素AM(Calcein AM)染色法测量本发明化合物对人弥漫性大大B细胞淋巴瘤细胞(WSU-DLCL2细胞)的体外抗增殖作用。
2.实验方案
2.1细胞培养
人弥漫性大大B细胞淋巴瘤细胞(WSU-DLCL2细胞)订购于南京科佰，使用RPMI1640(康宁，35417005)加10％的胎牛血清(奥班Ausbina，0986180)和1％青霉素/链霉素双抗(康宁，30002297)进行培养，显微镜下观察，确定细胞状态良好，将细胞转移到15毫升(mL)离心管中，1000转每分钟(rpm)离心5分钟，弃上清，加入完全培养基，吹打成单细胞悬液，置于37℃，5％CO 2培养箱(赛默，311)中培养。
2.2化合物的配置和化合物板的准备
将本实验所用化合物1-123、EPZ-6438、GSK126溶解于二甲基亚砜(DMSO)配置成10毫摩尔每升(mM)的母液，在二甲基亚砜(DMSO)中梯度稀释化合物，配制500倍终浓度的化合物板。吸取1.2微升(μL)500x的化合物，转入200微升(μL)的培养基中，吹打混匀，得到3x的化合物中间板。吸取50微升(μL)3x的化合物，按照设定的排布加入细胞板。
2.3实验流程
弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞(WSU-DLCL2细胞系)生长状态良好时，收集细胞，计数。调整细胞浓度至100000个细胞/每毫升(cells/mL)。将以上浓度的细胞接种与96孔板中，100微升(μL)/孔(每孔内细胞数量为10000)。将细胞板置于二氧化碳培养箱培养4天。取出细胞板，混匀，吸取一定体积 的细胞悬液，以钙黄绿素AM(Calcein AM)染色，艾库门(Acumen)计数每孔的细胞数量。根据检测的细胞数量，重新接种10000细胞于96孔板中。同上加入化合物。置于二氧化碳培养箱培养3天(第7天)。再次取出细胞板，混匀，吸取一定体积的细胞悬液，以钙黄绿素AM(Calcein AM)染色，艾库门(Acumen)计数每孔的细胞数量。继续培养细胞4天(第11天)，第三次取出细胞板，混匀，吸取一定体积的细胞悬液，以钙黄绿素AM(Calcein AM)染色，艾库门(Acumen)计数每孔的细胞数量。根据检测的细胞数量，重新接种10000细胞于96孔板中。同上加入化合物。置于二氧化碳培养箱培养3天(第7天)。继续培养细胞3天(第14天)，重复步骤5，得到最终计数结果。处理day 14的数据，得到相应的半数抑制浓度(IC50)。
2.4数据处理与统计
细胞存活率用公式：V sample/V vehicle controlx100％计算。其中V sample为药物处理组的读数，V vehicle control为溶剂对照组的平均值。应用棱镜5软件(GraphPad Prism 5)软件,使用非线性回归模型绘制S型剂量-存活率曲线并计算半抑制浓度(IC50)值。
2.5测试结果和结论
结果显示，EPZ-6438对人弥漫性大大B细胞淋巴瘤细胞(WSU-DLCL2细胞)增殖抑制的半抑制浓度(IC50)为37.23纳摩尔每升(nM)，GSK126对人弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞(WSU-DLCL2细胞)增殖抑制的半抑制浓度(IC50)为83.54纳摩尔每升(nM)，实施例化合物对人弥漫性大大B细胞淋巴瘤细胞(WSU-DLCL2细胞)增殖均有较强的抑制作用，抑制活性优于EPZ-6438和GSK126。结果见表2。
实验四、本发明化合物对人弥漫性大细胞淋巴瘤B淋巴细胞(Pfeiffer细胞)增殖分析
1.实验目的和方法
本实验用钙黄绿素AM(Calcein AM)染色法测量本发明化合物对本发明化合物对人弥漫性大细胞淋巴瘤B淋巴细胞(Pfeiffer细胞)的体外抗增殖作用。
2.实验方案
2.1细胞培养
人弥漫性大细胞淋巴瘤B淋巴细胞(Pfeiffer细胞)订购于南京科佰，使用RPMI1640(康宁，35417005)加20％的胎牛血清(奥班Ausbina，0986180)和1％青霉素/链霉素双抗(康宁，30002297)进行培养，显微镜下观察，确定细胞状态良好，将细胞转移到15毫升(mL)离心管中，1000转每分钟(rpm)离心5分钟，弃上清，加入完全培养基，吹打成单细胞悬液，置于37℃，5％CO 2培养箱(赛默，311)中培养。
2.2化合物的配置和化合物板的准备
将本实验所用化合物1-123、EPZ-6438、GSK126溶解于二甲基亚砜(DMSO)配置成10毫摩尔每 升(mM)的母液，测试时的最高浓度为10微摩尔每升(μM)，在二甲基亚砜(DMSO)中梯度稀释化合物，配制500倍终浓度的化合物板。吸取1.2微升(μL)500x的化合物，转入200微升(μL)的培养基中，吹打混匀，得到3x的化合物中间板。吸取50微升(μL)3x的化合物，按照设定的排布加入细胞板。
2.3实验流程
人弥漫性大细胞淋巴瘤B淋巴细胞(Pfeiffer细胞)生长状态良好时，收集细胞，计数。调整细胞浓度至100000个/每毫升。将以上浓度的细胞接种与96孔板中，100微升(μL)/孔(每孔内细胞数量为10000)。将细胞板置于二氧化碳培养箱培养4天。取出细胞板，混匀，吸取一定体积的细胞悬液，以钙黄绿素AM(Calcein AM)染色，艾库门(Acumen)计数每孔的细胞数量。根据检测的细胞数量，重新接种10000细胞于96孔板中。同上加入化合物。置于二氧化碳培养箱培养3天(第7天)。再次取出细胞板，混匀，吸取一定体积的细胞悬液，以钙黄绿素AM(Calcein AM)染色，艾库门(Acumen)计数每孔的细胞数量。继续培养细胞4天(第11天)，第三次取出细胞板，混匀，吸取一定体积的细胞悬液，以钙黄绿素AM(Calcein AM)染色，艾库门(Acumen)计数每孔的细胞数量。根据检测的细胞数量，重新接种10000细胞于96孔板中。同上加入化合物。置于二氧化碳培养箱培养3天(第7天)。继续培养细胞3天(第14天)，重复步骤5，得到最终计数结果。处理day 14的数据，得到相应的半数抑制浓度(IC50)。
2.4数据处理与统计
细胞存活率用公式：V sample/V vehicle controlx100％计算。其中V sample为药物处理组的读数，V vehicle control为溶剂对照组的平均值。应用棱镜5软件(GraphPad Prism 5)软件,使用非线性回归模型绘制S型剂量-存活率曲线并计算半抑制浓度(IC50)值。
2.5测试结果和结论
结果显示，EPZ-6438对人弥漫性大细胞淋巴瘤B淋巴细胞(Pfeiffer细胞)增殖抑制的半抑制浓度(IC50)为7.14纳摩尔每升(nM)，GSK126对人弥漫性大细胞淋巴瘤B淋巴细胞(Pfeiffer细胞)增殖抑制的半抑制浓度(IC50)为38.82纳摩尔每升(nM),实施例化合物对人弥漫性大细胞淋巴瘤B淋巴细胞(Pfeiffer细胞)细胞增殖均有较强的抑制作用，抑制活性优于EPZ-6438和GSK126。结果见表2。
实验五、本发明化合物对人弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞(Karpas 422细胞)增殖分析
1.实验目的和方法
本实验用钙黄绿素AM(Calcein AM)染色法测量本发明化合物对本发明化合物对人弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞(Karpas 422细胞)的体外抗增殖作用。
2.实验方案
2.1细胞培养
人弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞(Karpas 422细胞)订购于南京科佰，使用RPMI1640(康宁，35417005) 加20％的胎牛血清(奥班Ausbina，0986180)和1％青霉素/链霉素双抗(康宁，30002297)进行培养，显微镜下观察，确定细胞状态良好，将细胞转移到15毫升(mL)离心管中，1000转每分钟(rpm)离心5分钟，弃上清，加入完全培养基，吹打成单细胞悬液，置于37℃，5％CO 2培养箱(赛默，311)中培养。
2.2化合物的配置和化合物板的准备
将本实验所用化合物1-123、EPZ-6438、GSK126溶解于二甲基亚砜(DMSO)配置成10毫摩尔每升(mM)的母液，测试时的最高浓度为10微摩尔每升(μM)，在二甲基亚砜(DMSO)中梯度稀释化合物，配制500倍终浓度的化合物板。吸取1.2微升(μL)500x的化合物，转入200微升(μL)的培养基中，吹打混匀，得到3x的化合物中间板。吸取50微升(μL)3x的化合物，按照设定的排布加入细胞板。
2.3实验流程
人弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞(Karpas 422细胞)生长状态良好时，收集细胞，计数。调整细胞浓度至100000个/每毫升。将以上浓度的细胞接种与96孔板中，100微升(μL)/孔(每孔内细胞数量为10000)。将细胞板置于二氧化碳培养箱培养4天。取出细胞板，混匀，吸取一定体积的细胞悬液，以钙黄绿素AM(Calcein AM)染色，艾库门(Acumen)计数每孔的细胞数量。根据检测的细胞数量，重新接种10000细胞于96孔板中。同上加入化合物。置于二氧化碳培养箱培养3天(第7天)。再次取出细胞板，混匀，吸取一定体积的细胞悬液，以钙黄绿素AM(Calcein AM)染色，艾库门(Acumen)计数每孔的细胞数量。继续培养细胞4天(第11天)，第三次取出细胞板，混匀，吸取一定体积的细胞悬液，以钙黄绿素AM(Calcein AM)染色，艾库门(Acumen)计数每孔的细胞数量。根据检测的细胞数量，重新接种10000细胞于96孔板中。同上加入化合物。置于二氧化碳培养箱培养3天(第7天)。继续培养细胞3天(第14天)，重复步骤5，得到最终计数结果。处理day 14的数据，得到相应的半数抑制浓度(IC50)。
2.4数据处理与统计
细胞存活率用公式：V sample/V vehicle controlx100％计算。其中V sample为药物处理组的读数，V vehicle control为溶剂对照组的平均值。应用棱镜5软件(GraphPad Prism 5)软件,使用非线性回归模型绘制S型剂量-存活率曲线并计算半抑制浓度(IC50)值。
2.5测试结果和结论
结果显示，EPZ-6438对人弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞(Karpas 422细胞)增殖抑制的半抑制浓度(IC50)为13.26纳摩尔每升(nM)，GSK126对人弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞(Karpas 422细胞)增殖抑制的半抑制浓度(IC50)为51.37纳摩尔每升(nM)，实施例化合物对人弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞(Karpas 422细胞)增殖均有较强的抑制作用，抑制活性优于EPZ-6438和GSK126。结果见表2。
表2.化合物对EZH2敏感细胞增殖的抑制作用
Figure PCTCN2020080874-appb-000167
Figure PCTCN2020080874-appb-000168
Figure PCTCN2020080874-appb-000169
实验六、本发明化合物在大鼠中药物代谢动力学实验
1.摘要
以体重在200-300g、8周龄雄性SD大鼠为实验动物，应用LC/MS/MS法测定静脉和灌胃给予实施例3化合物、实施例5化合物、实施例6化合物、实施例7化合物、实施例8化合物、实施例9化合物、实施例10化合物、实施例12化合物、实施例13化合物、实施例14化合物、实施例16化合物、实施例18化合物、实施例19化合物、实施例24化合物、实施例25化合物、实施例30化合物、实施例31化合物、实施例32化合物、实施例34化合物、实施例37化合物、实施例39化合物、实施例43化合物、实施例45化合物、实施例49化合物、实施例50化合物、实施例51化合物、实施例53化合物、实施例55化合物、实施例57化合物、实施例58化合物、实施例61化合物、实施例72化合物、实施例84化合物、实施例96化合物、实施例109化合物、实施例111化合物、实施例115化合物、实施例116化合物、实施例122化合物后，不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明的化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2.实验方案
2.1实验用化合物
测定实施例3化合物、实施例5化合物、实施例6化合物、实施例7化合物、实施例8化合物、实施例9化合物、实施例10化合物、实施例12化合物、实施例13化合物、实施例14化合物、实施例16化合物、实施例18化合物、实施例19化合物、实施例24化合物、实施例25化合物、实施例30化合物、实施例31化合物、实施例32化合物、实施例34化合物、实施例37化合物、实施例39化合物、实施例43化合物、实施例45化合物、实施例49化合物、实施例50化合物、实施例51化合物、实施例53化合物、实施例55化合物、实施例57化合物、实施例58化合物、实施例61化合物、实施例72化合物、实施例84化合物、实施例96化合物、实施例109化合物、实施例111化合物、实施例115化合物、实施例116化合物、实施例122化合物。
2.2化合物的配置
称取一定量的化合物，溶于0.1％吐温涡旋超声，再加入0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液，配制成均一的溶液。
2.3血浆采集和处理
以4毫克每千克(mg/kg)的剂量和20毫克每千克(mg/kg)的剂量对大鼠静脉和口服给予上述化合物，在给药后0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、12.0、24.0小时由眼眶采血0.2毫升(mL)，至于抗凝管中，4℃，6000转/分钟离心10分钟分离血浆，-80℃保存。
2.4实验结果及结论
本发明的化合物给药后药代动力学参数见以下表3。由表3所示，本发明的化合物具有较好的代 谢特征及较好的生物利用度。
表3.本发明的化合物的药代动力学参数
Figure PCTCN2020080874-appb-000170
Figure PCTCN2020080874-appb-000171
实验七、本发明实施例化合物的急毒实验
一、实验目的和方法
本实验目的是为了测试化合物在小鼠上的急性毒性效果。
小鼠单次给予不同剂量的实施例3化合物、实施例5化合物、实施例6化合物、实施例7化合物、实施例8化合物、实施例9化合物、实施例10化合物、实施例12化合物、实施例13化合物、实施例14化合物、实施例15化合物、实施例17化合物、实施例18化合物、实施例23化合物、实施例24化合物、实施例25化合物、实施例26化合物、实施例27化合物、实施例29化合物、实施例32化合物、实施例34化合物、实施例38化合物、实施例42化合物、实施例43化合物、实施例45化合物、实施例47化合物、实施例48化合物、实施例51化合物、实施例52化合物、实施例65化合物、实施例78化合物、实施例81化合物、实施例92化合物、实施例103化合物、实施例112化合物，观察14天，记录动物死亡情况，中毒反应，体重变化，饮食，外观，行为等。终点解剖动物，取脏器，进行组织病理学检查。
二、实验结果与结论
本发明化合物的半数致死剂量(LD50)>1000毫克每千克(mg/kg)，安全性好。与对照组小鼠比较，给药组小鼠自给药日起14天内未见体重及行为异常，本发明化合物并未显示出明显毒性。
实验八、本发明实施例3、8、19、25、31、51、58、66、72化合物在人弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞(WSU-DLCL2细胞)小鼠移植瘤模型中的药效实验
1.摘要
以体重在18g-20g的8周龄雌性联合重度免疫缺陷(CB17/SCID)小鼠为实验动物，测定实施例3化合物、实施例8化合物、实施例19化合物、实施例25化合物、实施例31化合物、实施例51化合物、实施例58化合物、实施例66化合物、实施例72化合物灌胃给予SCID移植瘤小鼠后对小鼠肿瘤的药 效结果。探讨发明化合物对肿瘤生长的影响。
2.实验方案
2.1实验用化合物
实施例3化合物、实施例8化合物、实施例19化合物、实施例25化合物、实施例31化合物、实施例51化合物、实施例58化合物、实施例66化合物、实施例72化合物。
2.2化合物的配置
称取一定量的化合物，溶于0.1％吐温涡旋超声，再加入0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液，配制成均一的溶液。
2.3细胞的培养
人弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞(WSU-DLCL2细胞)订购于南京科佰，使用RPMI1640(康宁，35417005)加10％的胎牛血清(奥班Ausbina，0986180)和1％青霉素/链霉素双抗(康宁，30002297)进行培养，显微镜下观察，确定细胞状态良好，将细胞转移到15毫升(mL)离心管中，1000转每分钟(rpm)离心5分钟，弃上清，加入完全培养基，吹打成单细胞悬液，置于37℃，5％CO 2培养箱(赛默，311)中培养。
2.4实验流程
无菌条件下，将对数生长期的弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞(WSU-DLCL2细胞)消化并与基质胶(Matrigel)混合后移植于联合重度免疫缺陷(CB17/SCID)小鼠背部右侧皮下，每只小鼠接种1*10 7个细胞，体积100微升(μL)，接种后，将小鼠根据肿瘤大小均衡随机分成12组，每组6只进行体内药效实验，阳性对照组为EPZ-6438和GSK126，阴性对照组给等量的溶媒。具体设计见表4。
表4.化合物体内药效实验
Figure PCTCN2020080874-appb-000172
Figure PCTCN2020080874-appb-000173
2.5实验结果及结论
EPZ-6438在150毫克每千克(mg/kg)的给药浓度下对肿瘤生长抑制结果有59％，GSK126在50毫克每千克(mg/kg)的给药浓度下对肿瘤生长抑制结果只有61％，实施例3化合物、实施例8化合物、实施例19化合物、实施例25化合物、实施例31化合物、实施例51化合物、实施例58化合物、实施例66化合物、实施例72化合物在150毫克每千克(mg/kg)的给药浓度下对肿瘤生长抑制率分别达到83％、84％、89％、87％、84％、88％、89％、81％和85％；表明本发明实施例3、8、19、25、31、51、58、66、72化合物在弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞(WSU-DLCL2细胞系)异种移植模型中比EPZ-6438和GSK126有更强的肿瘤生长抑制作用。
实验九、本发明实施例10、57、72化合物在人弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞(WSU-DLCL2细胞)小鼠移植瘤模型中联合用药的药效实验
1.摘要
以体重在18g-20g的8周龄雌性联合重度免疫缺陷(CB17/SCID)小鼠为实验动物，测定实施例10化合物、实施例57化合物、实施例72化合物灌胃给予SCID移植瘤小鼠以及与其他药物联合用药后对小鼠肿瘤的药效结果。探讨发明化合物对肿瘤生长的影响。
2.实验方案
2.1实验用化合物
实施例10化合物、实施例57化合物、实施例72化合物。
2.2化合物的配置
称取一定量的化合物，溶于0.1％吐温涡旋超声，再加入0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液，配制成均一的溶液。
2.3细胞的培养
人弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞(WSU-DLCL2细胞)订购于南京科佰，使用RPMI1640(康宁，35417005)加10％的胎牛血清(奥班Ausbina，0986180)和1％青霉素/链霉素双抗(康宁，30002297)进行培养，显微镜下观察，确定细胞状态良好，将细胞转移到15毫升(mL)离心管中，1000转每分钟(rpm)离心5分钟，弃上清，加入完全培养基，吹打成单细胞悬液，置于37℃，5％CO 2培养箱(赛默，311)中培养。
2.4实验流程
无菌条件下，将对数生长期的弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞(WSU-DLCL2细胞)消化并与基质胶(Matrigel)混合后移植于联合重度免疫缺陷(CB17/SCID)小鼠背部右侧皮下，每只小鼠接种1*10 7个细胞，体积100微升(μL)，接种后，将小鼠根据肿瘤大小均衡随机分成10组，每组6只进行体内药效实验，阳性对照组为EPZ-6438和GSK126，阴性对照组给等量的溶媒。具体设计见表5。
表5.化合物体内药效实验
Figure PCTCN2020080874-appb-000174
Figure PCTCN2020080874-appb-000175
#CHOP：Cyclophosphamide(环磷酰胺)Hydroxyldaunorubicin(羟基柔红霉素)Oncovin(长春新碱)Prednisone(泼尼松)*第1至5天，每天一次
2.5实验结果及结论
EPZ-6438在125毫克每千克(mg/kg)的给药浓度下对肿瘤生长抑制率达到65％，GSK126在50毫克每千克(mg/kg)的给药浓度下对肿瘤生长抑制率达到58％；实施例10化合物在125毫克每千克(mg/kg)的给药浓度下对肿瘤生长抑制率达到83％，实施例57化合物在125毫克每千克(mg/kg)的给药浓度下对肿瘤生长抑制率达到81％，实施例72化合物在125毫克每千克(mg/kg)的给药浓度下对肿瘤生长抑制率达到83％；4种阳性对照药物联合给药对肿瘤生长抑制结果为72％，而4种阳性对照药物联合实施例10化合物抑制效果超过98％,并有个别老鼠肿瘤消失，4种阳性对照药物联合实施例57化合物抑制效果超过99％,并有个别老鼠肿瘤消失，4种阳性对照药物联合实施例72化合物抑制效果超过98％,并有个别老鼠肿瘤消失；说明本发明实施例10化合物、实施例57化合物、实施例72化合物单独用药对人弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞(WSU-DLCL2细胞)异种移植模型有着很好疗效，若联合#CHOP用药，对人弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞(WSU-DLCL2细胞)异种移植模型有着更强的肿瘤生长抑制作用，为未来在临床上可能提供一种更有疗效的用药方案和选择。
实验十、本发明实施例5、7、9、12、34、77、83、93、109化合物在人弥漫性大B细胞淋巴瘤淋巴细胞(Pfeiffer细胞)小鼠移植瘤模型中的药效实验
1.摘要
以体重在18g-20g的8周龄雌性联合重度免疫缺陷(CB17/SCID)小鼠为实验动物，测定实施例5化合物、实施例7化合物、实施例9化合物、实施例12化合物、实施例34化合物、实施例77化合物、实施例83化合物、实施例93化合物、实施例109化合物灌胃给予SCID移植瘤小鼠后对小鼠肿瘤的药效结果。探讨发明化合物对肿瘤生长的影响。
2.实验方案
2.1实验用化合物
实施例5化合物、实施例7化合物、实施例9化合物、实施例12化合物、实施例34化合物、实施 例77化合物、实施例83化合物、实施例93化合物、实施例109化合物。
2.2化合物的配置
称取一定量的化合物，溶于0.1％吐温涡旋超声，再加入0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液，配制成均一的溶液。
2.3细胞的培养
人弥漫性大细胞淋巴瘤B淋巴细胞(Pfeiffer细胞)订购于南京科佰，使用RPMI1640(康宁，35417005)加20％的胎牛血清(奥班Ausbina，0986180)和1％青霉素/链霉素双抗(康宁，30002297)进行培养，显微镜下观察，确定细胞状态良好，将细胞转移到15毫升(mL)离心管中，1000转每分钟(rpm)离心5分钟，弃上清，加入完全培养基，吹打成单细胞悬液，置于37℃，5％CO 2培养箱(赛默，311)中培养。
2.4实验流程
无菌条件下，将对数生长期的人弥漫性大B细胞淋巴瘤淋巴细胞(Pfeiffer细胞)消化并与基质胶(Matrigel)混合后移植于联合重度免疫缺陷(beige SCID)小鼠背部右侧皮下，每只小鼠接种1*10 7个细胞，体积100微升(μL)，接种后，将小鼠根据肿瘤大小均衡随机分成12组，每组6只进行体内药效实验，阳性对照组为EPZ-6438和GSK126，阴性对照组给等量的溶媒。具体设计见表6。
表6.化合物体内药效实验
Figure PCTCN2020080874-appb-000176
2.5实验结果及结论
EPZ-6438在100毫克每千克(mg/kg)的给药浓度下对肿瘤生长抑制率为77％，GSK126在50毫克每千克(mg/kg)的给药浓度下对肿瘤生长抑制率为68％，实施例5化合物、实施例7化合物、实施例9化合物、实施例12化合物、实施例34化合物、实施例77化合物、实施例83化合物、实施例93化合物、实施例109化合物100毫克每千克(mg/kg)的给药浓度下对肿瘤生长抑制率分别为98％、95％、97％、99％、96％、100％、98％、94％和101％；表明本发明实施例5、7、9、12、34、37、43、53、69化合物在人弥漫性大细胞淋巴瘤B淋巴细胞(Pfeiffer细胞)异种移植模型中比EPZ-6438和GSK126有更强的肿瘤生长抑制作用。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明保护的范围之内。

Claims (14)

  1. 一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用盐、多晶型物、溶剂合物、前药、代谢物、同位素衍生物，
    Figure PCTCN2020080874-appb-100001
    其中，R 1为氢或卤素，R 2为苯基、五至六元杂芳基、八至十一元双环或是十一元至十六元三环；所述的双环或三环中，环与环之间是稠合相连的，或是由一个碳原子桥连为螺环化合物；所述的双环或三环中，至少有一个环是芳族环，若所述的双环或三环中有一个环为含有氮原子的杂环，其中的氮原子不被取代或是被R e取代；所述的双环或三环环上的亚甲基不被取代或是被氧代形成酮基，或是被1个R f取代，或是同时被R f和R g取代，所述的苯基或五至六元杂芳基被R j取代、所述的双环或三环中的芳族环不被取代或是被一个R g取代；
    R e为-C 1-4烷基、被-C 1-3烷基取代的-C 2-4烷基、被羟基取代的-C 2-4烷基、-C 1-4亚烷基-OH、-T 0、-C 1-3亚烷基-T 0、-(CH 2) n-CF 3、-(CH 2) n-CF 2-CF 3、-(CH 2) n-CHF 2、-(CH 2) n-CH 2F、-(CH 2) n-O-C 1-3烷基、-C(O)-C 1-3烷基、-(CH 2) n-C(O)-C 1-3烷基、-C(O)-C 2-4烯基、-C(O)-CF 3、-C(O)-(CH 2) n-CF 3、-C(O)-(CH 2) n-CF 2-CF 3、-C(O)-(CH 2) n-CHF 2、-C(O)-(CH 2) n-CH 2F、-C(O)-T 0、-C(O)-C 1-3亚烷基-T 0、叔丁氧羰基、-C(O)-O-C 1-3烷基、-C(O)-O-(CH 2) n-CF 3、-C(O)-O-(CH 2) n-CHF 2、-C(O)-O-(CH 2) n-CH 2F、-C(O)-O-T 0、-C(O)-O-C 1-3亚烷基-T 0、-S(O) 2-C 1-3烷基、-S(O) 2-(CH 2) n-CF 3、-S(O) 2-(CH 2) n-CHF 2、-S(O) 2-(CH 2) n-CH 2F、-S(O) 2-T 0、-S(O) 2-C 1-3亚烷基-T 0；
    R f、R g分别独立的为卤素、-OH、-C 1-4亚烷基-OH、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-C 1-4烷基、被-C 1-3烷基取代的-C 2-4烷基、-(CH 2) n-CF 3、-(CH 2) n-CHF 2、-(CH 2) n-CH 2F、-T 0、-C 1-3亚烷基-T 0、-NR aR b、-C 1-3亚烷基-NR aR b、-O-C 1-4烷基、-O-C 2-4烯基、-O-C 1-4亚烷基-OH、-O-(CH 2) n-CF 3、-O-(CH 2) n-CHF 2、-O-(CH 2) n-CH 2F、-O-T 0、-O-C 1-3亚烷基-T 0、-NH-C(O)-C 2-4烯基、C(O)-C 1-3烷基、-(CH 2) n-C(O)-C 1-3烷基、-C(O)-C 2-4烯基、-C(O)-(CH 2) n-CF 3、-C(O)-(CH 2) n-CHF 2、-C(O)-(CH 2) n-CH 2F、-C(O)-T 0、-C(O)-C 1-3亚烷基-T 0、叔丁氧羰基、-C(O)-O-C 1-3烷基、-C(O)-O-(CH 2) n-CF 3、-C(O)-O-(CH 2) n-CHF 2、-C(O)-O-(CH 2) n-CH 2F、-C(O)-O-T 0、-C(O)-O-C 1-3亚烷基-T 0、-S(O) 2-C 1-3烷基、-S(O) 2-(CH 2) n-CF 3、-S(O) 2-(CH 2) n-CHF 2、-S(O) 2-(CH 2) n-CH 2F、-S(O) 2-T 0、-S(O) 2-C 1-3亚烷基-T 0；
    当所述的双环或三环环上的亚甲基同时被R f和R g取代时，R f、R g分别独立的为卤素、-OH或-C 1-3烷基；
    R j为
    Figure PCTCN2020080874-appb-100002
    R j1为-CN、-COOH、-C(O)O-C 1-3烷基、-(CH 2) n-OH、-(CH 2) n-O-C 1-3烷基；
    R a和R b分别独立的为氢、-C 1-3烷基、-C 1-4亚烷基-OH、-T 0、-C 1-3亚烷基-T 0、-(CH 2) n-CF 3、-(CH 2) n-CHF 2、-(CH 2) n-CH 2F、-C(O)-C 1-3烷基、-C(O)-C 2-4烯基、-C(O)-(CH 2) n-CF 3、-C(O)-(CH 2) n-CHF 2、-C(O)-(CH 2) n-CH 2F、-C(O)-T 0、-C(O)-C 1-3亚烷基-T 0、-C 2-4亚烷基-OCH 3或-C 2-6亚烷基-CH 3，其中C 2-6亚烷基任选地被氧原子间断和/或任选地被一个或多个C 1-3烷基取代；
    或是R a和R b连同它们所连接的氮原子一起形成未被取代或被取代的4-6元杂环烷基，所述的4-6元杂环烷基是杂原子为一个氮的杂环烷、杂原子为两个氮的杂环烷或是杂原子为一个氮和一个氧的杂环烷；
    T 0为未被取代或是被T 1所取代的-C 3-8环烷基、4-6元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基，当T 0为4-6元杂环烷基和5-6元杂芳基时，若杂原子为氮原子，则氮原子不被取代或是被T 2取代；
    T 1为卤素、-C 1-6烷基、-C 1-3烷氧基、被-C 1-3烷基取代的-C 1-6烷基或-NR cR d；
    T 2为-C 1-4烷基、被-C 1-3烷基取代的-C 2-4烷基、-C 1-4亚烷基-OH、-C 3-6环烷基、4-6元杂环烷基、-(CH 2) n-CF 3、-(CH 2) n-CHF 2、-(CH 2) n-CH 2F、-C(O)-C 1-3烷基、-C(O)-C 2-4烯基、-C(O)-(CH 2) n-CF 3、-C(O)-(CH 2) n-CHF 2、-C(O)-(CH 2) n-CH 2F、叔丁氧羰基、-S(O) 2-C 1-3烷基、-S(O) 2-(CH 2) n-CF 3、-S(O) 2-(CH 2) n-CHF 2；
    n为1、2、3或4；
    R 3为氢、-C 1-4烷基或被取代的-C 1-4烷基，其中所述的被取代的-C 1-4烷基任选被下列一个或多个取代基所取代：羟基、羧基或-C(O)O-R’；
    R’为-C 1-6烷基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-C 3-8环烷基或-C 4-10杂环烷基；
    R 4和R 5分别独立的为-C 1-6烷基；
    R 5a为-C 1-6烷基或-C 1-6烷氧基；
    R 6为-C 1-6烷基、五至六元环烷基、五至六元杂环烷基或具有8至10个碳原子的双环，所述的五至六元杂环烷基，杂原子选自一个氮、硫或氧，所述的双环是稠合相连的，双环中任何一个环是饱和的、不饱和的或是芳族的，所述的环烷基、杂环烷基或具有8至10个碳原子的双环不被取代或是被一个或多个R 6a基团取代，R 6a为卤素、羟基、-C 1-3烷基、-C 1-3烷氧基、3-6元环烷基、4-6元杂环基、-NR hR k、-C(O)-C 1-3烷基、-C(O)-C 3-6环烷基、-S(O) 2-C 1-3烷基、-(CH 2) n-CF 3、-S(O) 2-C 3-6环烷基；
    当R 6为含有一个硫原子的硫杂环基时，其中的硫杂原子不被氧化或被两个氧基氧化形成砜基；
    当R 6为含有一个氮原子的氮杂环基时，其中的氮原子不被取代或是被R 6b取代，R 6b为-C 1-4烷基、被-C 1-3烷基取代的-C 2-4烷基、-C 1-4亚烷基-OH、-C 3-8环烷基、4-6元杂环烷基、-C(O)-C 1-3烷基、-C(O)-C 3-6环烷基、-(CH 2) n-CF 3、-S(O) 2-C 1-3烷基、-S(O) 2-C 3-6环烷基；
    R h和R k分别独立的为氢、-C 1-3烷基、-C 1-4亚烷基-OH、-T 0、-C 1-3亚烷基-T 0、-(CH 2) n-CF 3、-(CH 2) n-CHF 2、-(CH 2) n-CH 2F、-C(O)-C 1-3烷基、-C(O)-C 2-4烯基、-C(O)-(CH 2) n-CF 3、-C(O)-(CH 2) n-CHF 2、-C(O)-(CH 2) n-CH 2F、-C(O)-T 0、-C(O)-C 1-3亚烷基-T 0、-C 2-4亚烷基-OCH 3或-C 2-6亚烷基-CH 3，其中C 2-6亚烷基任选地被氧原子间断和/或任选地被一个或多个C 1-3烷基取代，
    R h和R k或是连同它们所连接的氮原子一起形成未被取代或被1个或两个T基团取代的4-6元杂环烷基，T为卤素、-C 1-4烷基、被-C 1-3烷基取代的-C 2-4烷基或-NR cR d，R c和R d分别独立的为氢、-C 1-3烷基、-C 1-4亚烷基-OH、-C 2-4亚烷基-OCH 3或-C 2-6亚烷基-CH 3，其中C 2-6亚烷基任选地被氧原子间断和/或任选地被一个或多个C 1-3烷基取代。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用盐、多晶型物、溶剂合物、前药、代谢物、同位素衍生物，其特征在于，R 4和R 5分别独立的为-C 1-3烷基；
    R 3为氢或-C 1-4烷基；
    R 5a为-C 1-2烷基或-C 1-2烷氧基；
    R 6为甲基、乙基、丙基、
    Figure PCTCN2020080874-appb-100003
    Figure PCTCN2020080874-appb-100004
    R 6b为-C 1-3烷基、被-C 1-2烷基取代的-C 2-3烷基、-C 3-6环烷基、4-6元杂环烷基、-C(O)-C 1-3烷基、-C(O)-C 3-6环烷基、-(CH 2) n-CF 3、-S(O) 2-C 1-3烷基、-S(O) 2-C 3-6环烷基，所述的4-6元杂环烷基的杂原子选自氮或氧；
    R h和R k分别独立的为氢、-C 1-3烷基、-C 2-3亚烷基-OCH 3或-C 2-6亚烷基-CH 3，
    其中，C 2-6亚烷基任选地被氧原子间断和/或任选地被一个或多个C 1-3烷基取代。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用盐、多晶型物、溶剂合物、前药、代谢物、同位素衍生物，其特征在于，R 1为氢、-F或-Cl，R 2为
    Figure PCTCN2020080874-appb-100005
    Figure PCTCN2020080874-appb-100006
    X为氮或碳；
    Y为-CH 2-、-CHR f-、-CHR fR g-、-C(O)-、-NH-、-NR e1-、-O-、-S-或-S(O) 2-；
    Y 1为-CH 2-或-C(O)-；
    T 3为-H、卤素、-C 1-3烷基、-CN、-OH、-C 1-3烷氧基；
    R e1为-C 1-4烷基、被-C 1-3烷基取代的-C 2-4烷基、被羟基取代的-C 2-4烷基、-C 1-4亚烷基-OH、-T 0、-C 1-3亚烷基-T 0、-(CH 2) n-CF 3、-(CH 2) n-CF 2-CF 3、-(CH 2) n-CHF 2、-(CH 2) n-CH 2F、-(CH 2) n-O-C 1-3烷基、-(CH 2) n-C(O)-C 1-3烷基、-C(O)-C 1-3烷基、-C(O)-C 2-4烯基、-C(O)-CF 3、-C(O)-(CH 2) n-CF 3、-C(O)-(CH 2) n-CF 2-CF 3、-C(O)-(CH 2) n-CHF 2、-C(O)-(CH 2) n-CH 2F、-C(O)-T 0、-C(O)-C 1-3亚烷基-T 0、叔丁 氧羰基、-C(O)-O-C 1-3烷基、-C(O)-O-(CH 2) n-CF 3、-S(O) 2-C 1-3烷基、-S(O) 2-T 0。
  4. 根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用盐、多晶型物、溶剂合物、前药、代谢物、同位素衍生物，其特征在于，T 0为-C 3-6环烷基或4-6元杂环烷基，所述的4-6元杂环烷基，其特征在于杂原子为1-2个氮或氧；
    T 1为氟、甲基、乙基、丙基、-C 1-3烷氧基、被-C 1-2烷基取代的-C 2-3烷基、-NR cR d；
    R e为甲基、乙基、丙基、被-C 1-2烷基取代的-C 2-4烷基、被羟基取代的-C 2-4烷基、-CH(CH 3)-CH 3、-CH(CH 3)-(CH 2) nCH 3、-CH(CH 3)-CH(CH 3) 2、-CH 2-C(CH 3) 3、-T 0、-C 1-3亚烷基-T 0、-(CH 2) n-CF 3、-(CH 2) n-CF 2-CF 3、-(CH 2) n-O-C 1-3烷基、-CH 2-(CH 2) n-O-C 1-3烷基、-C(O)-C 1-3烷基、-(CH 2) n-C(O)-C 1-3烷基、-C(O)-C 2-4烯基、-C(O)-CF 3、-C(O)-(CH 2) n-CF 3、-C(O)-T 0、叔丁氧羰基、-C(O)-O-C 1-3烷基、-C(O)-O-T 0、-S(O) 2-C 1-3烷基、-S(O) 2-T 0；
    R e1为甲基、乙基、丙基、被-C 1-3烷基取代的-C 2-4烷基、被羟基取代的-C 2-4烷基、-C 1-4亚烷基-OH、-CH(CH 3)-CH 3、-CH(CH 3)-(CH 2) nCH 3、-CH(CH 3)-CH(CH 3) 2、-CH 2-C(CH 3) 3、-T 0、-C 1-3亚烷基-T 0、-(CH 2) n-CF 3、-(CH 2) n-CF 2-CF 3、-(CH 2) n-O-C 1-3烷基、-C(O)-C 1-3烷基、-(CH 2) n-C(O)-C 1-3烷基、-C(O)-C 2-4烯基、-C(O)-CF 3、-C(O)-(CH 2) n-CF 3、-C(O)-(CH 2) n-CF 2-CF 3、-C(O)-T 0、-C(O)-C 1-3亚烷基-T 0、叔丁氧羰基、-C(O)-O-C 1-3烷基、-S(O) 2-C 1-3烷基、-S(O) 2-T 0；
    R f和R g分别独立的为氟、-OH、-CF 3、甲基、乙基、丙基、被-C 1-2烷基取代的-C 2-3烷基、-(CH 2) n-CF 3、-T 0、-C 1-3亚烷基-T 0、-NR aR b、-C 1-3亚烷基-NR aR b、-O-C 1-4烷基、-O-C 2-4烯基、-O-T 0、-NH-C(O)-C 2-4烯基、-C(O)-C 1-3烷基、-C(O)-C 2-4烯基、-C(O)-(CH 2) n-CF 3、-C(O)-T 0、叔丁氧羰基、-C(O)-O-C 1-3烷基、-C(O)-O-T 0；
    R a和R b分别独立的为甲基、乙基、丙基、-C 1-4亚烷基-OH、-C 2-4亚烷基-OCH 3；
    或是R a和R b连同它们所连接的氮原子一起形成未被取代或被取代的4-6元杂环烷基，所述的4-6元杂环烷基是杂原子为一个氮的杂环烷、杂原子为两个氮的杂环烷或是杂原子为一个氮和一个氧的杂环烷。
  5. 根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用盐、多晶型物、溶剂合物、前药、代谢物、同位素衍生物，其特征在于，
    R 6为甲基、乙基、丙基、
    Figure PCTCN2020080874-appb-100007
    Figure PCTCN2020080874-appb-100008
    R e和R e1分别独立的为甲基、乙基、丙基、-CH(CH 3)-CH 3、-CH(CH 3)-(CH 2) nCH 3、-CH(CH 3)-CH(CH 3) 2、-CH 2-C(CH 3) 3、-(CH 2) n-C 3-6环烷基、-(CH 2) n-吗啉基、T 0、-(CH 2) n-T 0、-(CH 2) n-CF 3、-(CH 2) n-CH(OH)-CH 3、-(CH 2) n-CF 2-CF 3、-(CH 2) 2-O-C 1-3烷基、-C(O)-C 1-3烷基、-(CH 2) n-C(O)-C 1-3烷基、-C(O)-C 2-4烯基、-C(O)-CF 3、-C(O)-(CH 2) n-CF 3、-C(O)-吗啉基、-C(O)-C 3-6环烷基-、叔丁氧羰基、-C(O)-O-C 1-3烷基、-S(O) 2-C 1-3烷基；
    R f为甲基、乙基、丙基、-F、-Cl、-OH、T 0、-C 1-3亚烷基-T 0；
    R g为T 0、-C 1-3亚烷基-T 0、-NH-C(O)-C 2-3烯基、-NR aR b；
    R a和R b分别独立的为甲基、乙基、丙基；
    T 0为
    Figure PCTCN2020080874-appb-100009
  6. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为：
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺；
    5-(1-乙酰基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺；
    3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(1'-甲基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯甲酰胺；
    3-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(2’,3’,5’,6’-四氢螺环[吲哚啉-3,4’-吡喃]-6-基)苯甲酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1'-甲基螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯甲酰胺；
    3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(6-氟-2',3',5',6'-四氢螺[茚-1,4'-吡喃]-5基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺；
    3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(5-氟-2',3',5',6'-四氢螺[茚-1,4'-吡喃]-6-基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺；
    3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(6-氟-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚1,4'-吡喃]-5-基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺；
    3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(5-氟-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚1,4'-吡喃]-6-基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺；
    2-氯-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-甲基-3-(1-甲基-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺；
    2-氯-N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(1-异丙基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-6-甲基苯酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(5-氟-1-甲基-2-羰基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-2-甲基苯酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-羰基-1-(2,2,2-三氟乙基)-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-羰基-1-(3,3,3-三氟丙基)-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯酰胺；
    4'-(4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基)-N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(1'-异丙基-1-甲基-2-羰基螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)-2-甲基苯酰胺；
    3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(5-氟-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-6-基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯酰胺；
    3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(6-氟-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-5-基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(1-乙基-2-羰基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-2-甲基苯酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-羰基-1-丙基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(1'-乙基-1-甲基-2-羰基螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)-2-甲基苯酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-甲基-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(6-氟-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-5-基)-2-甲基苯酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(5-氟-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-6-基)-2-甲基苯酰胺；
    4-(3'-(((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰)-5'-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)四氢-2H-吡喃-4-羧酸；
    N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4'-(4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-甲基-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-吗啉代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)苯酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4'-(4-(甲氧基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-甲基-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(1-异丙基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-2-甲基苯酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-(3,3,3-三氟丙基)-2',3',5',6’-四氢螺环[吲哚啉-3,4’-吡喃]-6-基)苯甲酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-甲基-2-羰基-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(1,1'-二甲基-2-羰基螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-新戊基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(1'乙基-1-甲基螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)-2-甲基苯甲酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-丙基-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺；
    甲基6-(3-(((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基苯基)-1-甲基-2-羰基螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸酯；
    甲基6-(3-(((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基苯基)-1-甲基螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸酯；
    3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(1-甲基-2-羰基螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯酰胺；
    3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(1'-2,2,2-三氟-乙基)螺[茚-1,4'-哌啶]-5-基)苯甲酰胺；
    3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(1'-2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-5-基)苯甲酰胺；
    3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(1'-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-6-基)苯酰胺；
    3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(1'-异丙基螺[茚-1,4'-哌啶]-5-基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(1-乙基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-2-甲基苯甲酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺；
    3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(1-吗啉代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)苯甲酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-新戊基2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺；
    3-(乙基(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(1-甲基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯酰胺；
    3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯甲酰胺；
    3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(1'-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-5-基)苯酰胺；
    3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(1'-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-6-基)苯酰胺；
    3-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(乙基)氨基)-5-(2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4-吡喃]-5-基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺；
    3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(3-吗啉代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)苯酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-甲基-2-氧代-1'-(2,2,3,3,3-五氟丙基)螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯甲酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-2-甲基苯甲酰胺；
    2-氯-4'-(4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺；
    2-氯-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-甲基-3-(1-吗啉代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)苯甲酰胺；
    2-氯-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(1-异丙基-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-6-甲基苯甲酰胺；
    2-氯-N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-甲基-3-(2-羰基-1-丙基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯酰胺；
    2-氯-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(1-乙基-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-6-甲基苯甲酰胺；
    2-氯-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(1-异丙基-2,3,5,6-四氢螺[二氢吲哚-3,4-吡喃]-6-基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-甲基苯甲酰胺；
    3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(1’-乙基-2’,6’-二甲基-2,3-二氢螺环[茚-1,4’-哌啶]-6-基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺甲酸盐；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺；
    2-氯-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(1-异丙基-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3-1,4'-吡喃]-6-基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-甲基苯甲酰胺；
    2-氯-N-(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-甲基-3-(2-氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-氟-2-甲基-5-(1-吗啉代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)苯甲酰胺；
    2-氯-N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(1-乙基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-6-甲基苯酰胺；
    2-氯-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-甲基-3-(1-(3-甲基丁-2-基)-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺；
    2-氯-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(1'-异丙基-1-甲基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)-6-甲基苯甲酰胺；
    2-氯-N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-甲基-3-(1-丙基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-氟-2-甲基-5-(2-羰基-1-丙基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-氟-2-甲基-5-(1-丙基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-氟-5-(1-异丙基-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-2-甲基苯甲酰胺；
    2-氯-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(1-乙基-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-6-甲基苯甲酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(1-乙基-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-6-氟-2-甲基苯甲酰胺；
    2-氯-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-甲基-3-(1-吗啉代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)苯酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-氟-5-(1-异丙基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-2-甲基苯甲酰胺；
    3-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(乙基)氨基)-5-(1-异丙基-2-羰基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(1-异丙基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-2-甲基苯甲酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-((2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(乙基)氨基)-2-甲基-5-(1-吗啉代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)苯甲酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-((2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(乙基)氨基)-2-甲基-5-(1-吗啉代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)苯甲酰胺；
    N-4,6-((二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(5-异吲哚啉-2-基)-2-甲基苯甲酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1'-甲基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯甲酰胺；
    5-(1'-(环丙基甲基)-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺；
    5-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2'-氧代螺[环己烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基)苯甲酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(螺[环己烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基)苯甲酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-甲基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-甲基-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺；
    5-(1-乙酰基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺；
    5-(1-三氟乙酰基-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)-N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-5-基)苯甲酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-氧代-1,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-2,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺；
    6-(3-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)基)氨基)-4-甲基苯基)-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯甲酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-3-(乙基(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)氨基)-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-甲基-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-5-基)苯甲酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1'-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯甲酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1'-乙基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯甲酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基)苯甲酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1'-甲磺酰基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯甲酰胺；
    5-(1'-乙酰基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1'-乙酰基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯甲酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-噻喃]-6-基)苯甲酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(1',1'-二氧化-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-噻喃]-6-基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺；
    5-(4,4-二氟-2'-氧代螺[环己烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(2',4-二氧代螺[环己烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(4-羟基-4-甲基-2'-氧代螺[环己烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基)-2-甲基苯甲酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(4-羟基-2'-氧代螺[环己烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基)-2-甲基苯甲酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-((乙基)(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)苯甲酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-((乙基)(4-二甲氨基环己基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺；
    3-((乙基)(4-二甲氨基环己基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2'-氧代-1',2,2',3,5,6-六氢螺[吡喃-4,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-6'-基)苯甲酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2',3',5',6'-四氢-2H-螺[苯并呋喃-3,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1-氧代-2',3,3',4,5',6'-六氢-1H-螺[萘-2,4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(1'-甲基-1-氧代-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-6-基)苯甲酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(5-(二甲基氨基)异吲哚啉-2-基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(5-吗啉异吲哚啉-2-基)苯甲酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-5-基)-2-甲基苯甲酰胺；
    5-(5-丙烯酰胺基异吲哚啉-2-基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-((5-吗啉代甲基)异吲哚啉-2-基)苯甲酰胺；
    N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(5-甲基-3,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯甲酰胺；
    3-(乙基(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(1-甲基-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-5-基)苯甲酰胺。
  7. 一种制备如权利要求1-6中任一项所限定的通式(I)所示的化合物的方法，所述通式(I)所示的化合物通过以下方案制备，
    方案1：
    Figure PCTCN2020080874-appb-100010
    通式(I-1)化合物与酮化合物K1发生还原胺化反应得到通式(I-2)化合物，其中，K1为-C(O)-C 1-6烷基、 氧代的四至六元环烷基、氧代的四至六元杂环烷基或具有8至10个碳原子的氧代的双环，所述的四至六元杂环烷基，杂原子选自一个氮、硫或氧，所述的双环是稠合相连的，双环中任何一个环是饱和的、不饱和的或是芳族的，所述的氧代的环烷基、氧代的杂环烷基或具有8至10个碳原子的氧代的双环不被取代或是被一个或多个R 6a基团取代，R 6a为卤素、羟基、-C 1-3烷基、-C 1-3烷氧基、3-6元环烷基、4-6元杂环基、-NR hR k、-C(O)-C 1-3烷基、-C(O)-C 3-6环烷基、-S(O) 2-C 1-3烷基、-(CH 2) n-CF 3、-S(O) 2-C 3-6环烷基；
    通式(I-2)化合物在还原剂的条件下，还原剂可选为乙酸硼氢化钠，与醛化合物R 7-CHO发生还原胺化反应得到通式(I-3)化合物，其中R 7为氢、-C 1-4烷基或被取代的-C 1-4烷基，其中所述的被取代的-C 1-4烷基任选被下列一个或多个取代基所取代：羟基、羧基或-C(O)O-R’；
    通式(I-3)化合物在加热，碱性，催化剂存在的条件下，与联硼酸频那醇酯化合物反应，得到通式(I-4)化合物，该条件下提供的碱性条件的试剂可选为乙酸钾，催化剂可选[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；通式(I-4)化合物在加热，碱性，催化剂存在的条件下，与相应的卤代芳基(R 2-Z)反应，得到通式(I-5)化合物，该条件下提供的碱性条件的试剂可选为碳酸钾，碳酸铯，氢氧化钾，氢氧化钠，氟化铯；催化剂可选[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，醋酸钯，四三苯基膦钯，三(二亚苄基丙酮)二钯；通式(I-5)化合物在碱性条件下，水解得到通式(I-6)化合物，该条件下提供碱性试剂可选氢氧化钠；其中所述Z为卤素；
    通式(I-6)化合物与相应的胺
    Figure PCTCN2020080874-appb-100011
    发生缩合反应，得到通式(I-7)化合物；
    方案2：
    Figure PCTCN2020080874-appb-100012
    通式(I-3)化合物在加热，碱性条件下发生水解反应，得到通式(II-1)化合物，该条件下提供的碱性试剂可选自氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯；通式(II-1)化合物与相应的胺
    Figure PCTCN2020080874-appb-100013
    发生缩合反应，得到通式(II-2)化合物；通式(II-2)化合物在加热，碱性，催化剂存在的条件下，与联硼酸频那醇酯化合物反应，得到通式(II-3)化合物，该条件下提供的碱性条件的试剂可选为乙酸钾，催化 剂可选[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；通式(II-3)化合物在加热，碱性，催化剂存在的条件下，与相应的卤代芳基(R 2-Z)反应，得到通式(I)化合物，该条件下提供的碱性条件的试剂可选为碳酸钾，碳酸铯，氢氧化钾，氢氧化钠，氟化铯；催化剂优选[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，醋酸钯，四三苯基膦钯，三(二亚苄基丙酮)二钯；
    方案3：
    Figure PCTCN2020080874-appb-100014
    通式(II-2)化合物在加热，碱性，催化剂存在的条件下，与相应的芳基硼酯
    Figure PCTCN2020080874-appb-100015
    反应，得到通式(I)化合物，该条件下提供的碱性条件的试剂可选为碳酸钾，碳酸铯，氢氧化钾，氢氧化钠，氟化铯；催化剂可选[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，醋酸钯，四三苯基膦钯，三(二亚苄基丙酮)二钯，所述的碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱包括但不限于三乙胺、4-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、乙酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、氟化铯，其中涉及到的催化剂包括但不限于三(二亚苄基丙酮)二钯、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、醋酸钯、四(三苯基膦)钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯、1,10-菲罗啉、碘化亚铜。
  8. 根据权利要求7所述的制备化合物的方法，其特征在于
    K1为C 1-3烷基-C(O)-C 1-3烷基、
    Figure PCTCN2020080874-appb-100016
    Figure PCTCN2020080874-appb-100017
    R 7为-H或-C 1-3烷基。
  9. 一种药物组合物，其特征在于，包括治疗有效量的权利要求1-6任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用盐、多晶型物、溶剂合物、前药、代谢物、同位素衍生物，以及任选一种或多种医药上可接受的载剂和/或稀释剂。
  10. 根据权利要求1-6任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用盐、多晶型物、溶剂合物、前药、代谢物、同位素衍生物，或者根据权利要求11所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗EZH2介导的相关疾病的药物中的用途。
  11. 根据权利要求10所述的用途，其特征在于，所述EZH2介导的相关疾病包括肿瘤、骨髓增生性疾病或自身免疫性疾病。
  12. 根据权利要求11所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤为前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、直肠癌、淋巴瘤或白血病，所述的自身免疫性疾病为炎症性肠炎、自身免疫性脑脊髓炎或多发性硬化。
  13. 一种用于预防和/或治疗肿瘤、骨髓增生性疾病、为炎症性肠炎、自身免疫性脑脊髓炎或多发性硬化的方法，所述方法包括对有需要的对象施用治疗有效量的根据权利要求1-6任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体或者根据权利要求9所述的药物组合物。
  14. 根据权利要求1-6任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体或者根据权利要求9所述的药物组合物用于预防和/或治疗肿瘤、骨髓增生性疾病、为炎症性肠炎、自身免疫性脑脊髓炎或多发性硬化。
PCT/CN2020/080874 2019-03-25 2020-03-24 酰胺类化合物制备方法及其在医药领域的应用 WO2020192652A1 (zh)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17/442,331 US20220024941A1 (en) 2019-03-25 2020-03-24 Preparation Method for Amide Compounds and Use Thereof in Medical Field
EP20779835.6A EP3950682A4 (en) 2019-03-25 2020-03-24 PROCESSES FOR THE PREPARATION OF AMIDE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE MEDICAL FIELD
CN202080009085.3A CN113330008B (zh) 2019-03-25 2020-03-24 酰胺类化合物制备方法及其在医药领域的应用
JP2021556954A JP7396369B2 (ja) 2019-03-25 2020-03-24 アミド系化合物の調製方法及びその医学分野での使用

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910228244.8 2019-03-25
CN201910228244 2019-03-25
CN201910687575.8 2019-07-29
CN201910687575 2019-07-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2020192652A1 true WO2020192652A1 (zh) 2020-10-01

Family

ID=72608495

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2020/080874 WO2020192652A1 (zh) 2019-03-25 2020-03-24 酰胺类化合物制备方法及其在医药领域的应用
PCT/CN2020/080870 WO2020192650A1 (zh) 2019-03-25 2020-03-24 酰胺类化合物制备方法及其在医药领域的应用

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2020/080870 WO2020192650A1 (zh) 2019-03-25 2020-03-24 酰胺类化合物制备方法及其在医药领域的应用

Country Status (5)

Country Link
US (2) US20220098178A1 (zh)
EP (2) EP3950682A4 (zh)
JP (2) JP7395807B2 (zh)
CN (2) CN113330008B (zh)
WO (2) WO2020192652A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117736436A (zh) * 2023-12-27 2024-03-22 南京审计大学 一种含硼聚合物及其制备方法和应用

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20220098178A1 (en) * 2019-03-25 2022-03-31 Shanghai Synergy Pharmaceutical Sciences Co., Ltd. Preparation Method for Amide Compound and Application Thereof in Field of Medicine
CN114886892B (zh) * 2022-05-07 2023-09-12 四川大学 氧化吲哚螺双环[2,2,1]庚烷类化合物在制备治疗胃癌药物中的应用
CN115197202B (zh) * 2022-07-15 2024-01-26 四川大学 一种ezh2共价抑制剂及其制备方法和应用

Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2108641A1 (en) 2008-04-11 2009-10-14 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted spiro[cycloalkyl-1,3'-indo]-2'(1'H)-one derivatives and their use as p38 mitogen-activated kinase inhibitors
WO2012005805A1 (en) 2010-05-07 2012-01-12 Glaxosmithkline Llc Azaindazoles
WO2012050532A1 (en) 2010-10-15 2012-04-19 Agency For Science, Technology And Research Combination treatment of cancer
WO2012118812A2 (en) 2011-02-28 2012-09-07 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
US20120264734A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Kuntz Kevin W Aryl- or Heteroaryl-Substituted Benzene Compounds
WO2013173441A2 (en) * 2012-05-16 2013-11-21 Glaxosmithkline Llc Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
WO2014172044A1 (en) * 2013-03-15 2014-10-23 Epizyme, Inc. Substituted benzene compounds
WO2015010049A1 (en) * 2013-07-19 2015-01-22 Epizyme, Inc. Substituted benzene compounds
WO2015110999A1 (en) * 2014-01-24 2015-07-30 Piramal Enterprises Limited Ezh2 inhibitors and uses thereof
WO2015143424A2 (en) 2014-03-21 2015-09-24 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Methods of treating cancer
WO2016102493A1 (en) 2014-12-22 2016-06-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Imidazopyridine ezh2 inhibitors
WO2017084494A1 (zh) 2015-11-19 2017-05-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯并呋喃类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US20170217941A1 (en) * 2014-06-25 2017-08-03 Epizyme, Inc. Substituted benzene and 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
WO2017139404A1 (en) * 2016-02-08 2017-08-17 Epizyme, Inc. Methods of treating cancer
WO2018045971A1 (zh) 2016-09-07 2018-03-15 上海海和药物研究开发有限公司 吡啶并五元芳香环类化合物、其制备方法及用途

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201733984A (zh) * 2011-04-13 2017-10-01 雅酶股份有限公司 經取代之苯化合物
WO2013155464A1 (en) * 2012-04-13 2013-10-17 Epizyme, Inc. Combination therapy for treating cancer
US20150239842A1 (en) * 2012-09-28 2015-08-27 Pfizer Inc. Benzamide and heterobenzamide compounds
KR20150127216A (ko) * 2013-03-14 2015-11-16 제넨테크, 인크. 암의 치료 및 암 약물 내성의 예방 방법
CN108314677B (zh) * 2017-01-17 2020-06-30 安徽中科拓苒药物科学研究有限公司 一种ezh2抑制剂及其用途
WO2018137639A1 (zh) * 2017-01-25 2018-08-02 恩瑞生物医药科技（上海）有限公司 一种组蛋白甲基转移酶ezh2抑制剂、其制备方法及其医药用途
US20220098178A1 (en) * 2019-03-25 2022-03-31 Shanghai Synergy Pharmaceutical Sciences Co., Ltd. Preparation Method for Amide Compound and Application Thereof in Field of Medicine

Patent Citations (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2108641A1 (en) 2008-04-11 2009-10-14 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted spiro[cycloalkyl-1,3'-indo]-2'(1'H)-one derivatives and their use as p38 mitogen-activated kinase inhibitors
WO2009124692A1 (en) 2008-04-11 2009-10-15 Almirall, S.A. New substituted spiro[cycloalkyl-1,3'-indol]-2'(1'h)-one derivatives and their use as p38 mitogen-activated kinase inhibitors.
WO2012005805A1 (en) 2010-05-07 2012-01-12 Glaxosmithkline Llc Azaindazoles
WO2012050532A1 (en) 2010-10-15 2012-04-19 Agency For Science, Technology And Research Combination treatment of cancer
WO2012118812A2 (en) 2011-02-28 2012-09-07 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
US20120264734A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Kuntz Kevin W Aryl- or Heteroaryl-Substituted Benzene Compounds
CN104080769A (zh) * 2011-04-13 2014-10-01 Epizyme股份有限公司 芳基或杂芳基取代苯化合物
WO2013173441A2 (en) * 2012-05-16 2013-11-21 Glaxosmithkline Llc Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
WO2014172044A1 (en) * 2013-03-15 2014-10-23 Epizyme, Inc. Substituted benzene compounds
WO2015010049A1 (en) * 2013-07-19 2015-01-22 Epizyme, Inc. Substituted benzene compounds
WO2015110999A1 (en) * 2014-01-24 2015-07-30 Piramal Enterprises Limited Ezh2 inhibitors and uses thereof
WO2015143424A2 (en) 2014-03-21 2015-09-24 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Methods of treating cancer
US20170217941A1 (en) * 2014-06-25 2017-08-03 Epizyme, Inc. Substituted benzene and 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
WO2016102493A1 (en) 2014-12-22 2016-06-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Imidazopyridine ezh2 inhibitors
WO2017084494A1 (zh) 2015-11-19 2017-05-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯并呋喃类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2017139404A1 (en) * 2016-02-08 2017-08-17 Epizyme, Inc. Methods of treating cancer
WO2018045971A1 (zh) 2016-09-07 2018-03-15 上海海和药物研究开发有限公司 吡啶并五元芳香环类化合物、其制备方法及用途

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 21, 2011, pages 5270 - 5273
J. MED. CHEM., vol. 59, 2016, pages 9928 - 9941
See also references of EP3950682A4

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117736436A (zh) * 2023-12-27 2024-03-22 南京审计大学 一种含硼聚合物及其制备方法和应用
CN117736436B (zh) * 2023-12-27 2024-05-24 南京审计大学 一种含硼聚合物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN113330008B (zh) 2024-05-07
US20220024941A1 (en) 2022-01-27
JP7395807B2 (ja) 2023-12-12
EP3950676A4 (en) 2022-08-10
EP3950682A1 (en) 2022-02-09
JP7396369B2 (ja) 2023-12-12
EP3950676A1 (en) 2022-02-09
WO2020192650A1 (zh) 2020-10-01
JP2022528042A (ja) 2022-06-08
US20220098178A1 (en) 2022-03-31
JP2022528337A (ja) 2022-06-10
CN113631541A (zh) 2021-11-09
EP3950682A4 (en) 2022-08-03
CN113330008A (zh) 2021-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111377917B (zh) 杂环类化合物、中间体、其制备方法及应用
CN108473498B (zh) 作为IRAK4调节剂的吡唑并[1,5a]嘧啶衍生物
WO2020192652A1 (zh) 酰胺类化合物制备方法及其在医药领域的应用
CN112110918A (zh) 螺环取代的嘧啶并环类化合物，其制法与医药上的用途
WO2020177629A1 (zh) 螺环取代的嘧啶并环类化合物，其制法与医药上的用途
CN112778276A (zh) 作为shp2抑制剂的化合物及其应用
CN115551867A (zh) 稠合三环类化合物、其药物组合物及用途
CN107253963A (zh) 吡啶酮和氮杂吡啶酮化合物及使用方法
WO2022135470A1 (zh) 作为kras抑制剂的杂环化合物的制备及其应用方法
WO2020011246A1 (zh) 含苯环的化合物、其制备方法及应用
WO2021249057A1 (zh) 杂环化合物及其用途
WO2023061294A1 (zh) 含氮杂环类衍生物调节剂、其制备方法及应用
WO2021093795A1 (zh) 一种rock抑制剂及其制备方法和用途
WO2022194269A1 (zh) 新型egfr降解剂
WO2022111526A1 (zh) 一种苯环衍生物及其组合物和药学上的应用
WO2022199662A1 (zh) 一种多环化合物及其应用
AU2021248641A1 (en) Modulators of alpha-1 antitrypsin
WO2019062657A1 (zh) 氮杂环类衍生物、其制备方法及其医药用途
WO2022237858A1 (zh) 一种具有抗肿瘤活性的化合物及其用途
WO2020200284A1 (zh) 三环类化合物制备方法及其在医药领域的应用
WO2020094156A1 (zh) 双杂环取代的吡啶-2(1h)-酮衍生物、其制法与医药上的用途
WO2022257960A1 (zh) 用于治疗ep2、ep4受体介导的疾病的双环化合物
WO2022063101A1 (zh) 芳甲酰取代的三环化合物及其制法和用途
WO2022122037A1 (zh) 一种二氢异喹啉酮衍生物及其应用
CN113880833A (zh) 联苯多环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 20779835

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2021556954

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2020779835

Country of ref document: EP

Effective date: 20211025