JP2022528337A - アミド系化合物の調製方法及びその医学分野での使用 - Google Patents

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Abstract

本発明はアミド類化合物の調製方法及びその医学分野での使用に関する。具体的に、本発明は、アミド類小分子化合物を提供し、当該種類の化合物は、Zeste遺伝子エンハンサーホモログ2(EZH2)の阻害剤であり、腫瘍、骨髄増殖性疾患又は自己免疫疾患を含むEZH2により媒介された関連疾患の予防及び／又は治療に使用することができる。【選択図】なし

Description

本出願は、２０１９年３月２５日に中国特許庁に出願した、出願番号が２０１９１０２２８２４４．８で、発明の名称が「アミド系化合物の調製方法及びその医学分野での使用」である中国特許出願、及び、２０１９年７月２９日に中国特許庁に出願した、出願番号が２０１９１０６８７５７５．８で、発明の名称が「アミド系化合物の調製方法及びその医学分野での使用」である中国特許出願に基づく優先権を主張し、前記中国特許出願に記載された全ての内容を援用するものである。
本発明は医薬分野に属し、アミド系小分子化合物、その調製方法、当該化合物を含有する医薬組成物及びその医薬面での使用に関する。本発明は、それが、Ｚｅｓｔｅ遺伝子エンハンサーホモログ２（ＥＺＨ２）の阻害剤として、例えば、悪性腫瘍などのＥＺＨ２に関連する疾患を予防及び／又は治療するために使用することを開示した。
悪性腫瘍は人間の健康を著しく脅かす疾患であり、近年ではその罹患率と死亡率が右肩上がりに増加しており、世界中の深刻な健康問題となっている。腫瘍の発生及び発達は複種類の遺伝子変異とエピジェネティクスの変化に関わる多因子及び多段階の進化過程である。エピジェネティクスとは、遺伝子のＤＮＡ配列が変化しない場合、遺伝子の発現量と機能が変化し、遺伝性の表現型が発生する遺伝現象を指す。ポリコーム群タンパク質（ｐｏｌｙｃｏｍｂｇｒｏｕｐｐｒｏｔｅｉｎ、ＰｃＧ）はクロマチン遺伝子エピジェネティクスの負の調節に関与する重要なタンパク質因子であり、ＰｃＧファミリーはポリコーム抑制複合体１（ＰＲＣ１）とポリコーム抑制複合体２（ＰＲＣ２）との二種類の複合体を含む。Ｚｅｓｔｅ遺伝子エンハンサーホモログ２（ＥＺＨ２）は、ポリコーム群タンパク質（ＰｃＧ）ファミリーのコアメンバーであり、ＥＺＨ２は、ＰＲＣ２タンパク質複合体を構成する触媒サブユニットであり、ＰＲＣ２タンパク質複合体の機能において主要な役割を果たす。ＥＺＨ２は、高度に保存されたＳＥＴドメインを含み、ヒストンメチルトランスフェラーゼ（Ｈｉｓｔｏｎｅｍｅｔｈｙｌ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ、ＨＭＴ）活性を持ち、ヒストンＨ３の２７番目のリジントリメチル化（Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３）の修飾を触媒し、特定の遺伝子座でＰＣＲ１複合体成分の集中をトリガーすることで、下流の標的遺伝子サイレンシングを齎す。これらの標的遺伝子は、例えばアポトーシス、細胞周期制御、並びに細胞老化及び分化などの多種類の生物学的な基本プロセスの制御に関与する。現在の研究では、ＥＺＨ２は多種類の腫瘍組織において高度に発現されており、腫瘍の悪性進行、攻撃性及び転移能と密接に関連することが示されている。
ＥＺＨ２の高発現は、多くの場合、例えば、前立腺がん、乳がん、膀胱がん、肺がん、直腸がん、リンパ腫などのヒト末期がんの進行度と予後不良に関連している［５］。ＥＺＨ２の突然変異又は欠失は、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、骨髄異形成症候群、及び骨髄増殖性疾患などの腫瘍に関連する。現在、ＥＺＨ２のＹ６４１及びＡ６７７の突然変異は、コードされたタンパク質の活性を増加させ、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３の量の向上を引き起こし、それによってリンパ腫細胞の増殖を促進する。
以上より、ＥＺＨ２はエピジェネティック酵素として腫瘍の発生と発達に関与しており、ＥＺＨ２阻害剤は薬剤として医薬分野で良好な応用の見込みがある。
すでに開示されたＥＺＨ２選択的阻害剤は、ＷＯ２０１２００５８０５、ＷＯ２０１２０５０５３２、ＷＯ２０１２１１８８１２、ＷＯ２０１５１４３４２４Ａ２、ＷＯ２０１６１０２４９３Ａ１、ＷＯ２０１７０８４４９４Ａ１及びＷＯ２０１８０４５９７１Ａ１などに開示されたＥＺＨ２選択的阻害剤を含む。現在では、一連のＥＺＨ２阻害剤に関する特許が公開されているが、市場のニーズを満たすために新たなＥＺＨ２阻害剤を開発する必要がある。
本発明は、ＥＺＨ２阻害剤を新たに計画及び合成し、試験の研究より、当該種類の化合物はＥＺＨ２ターゲットに対して高い選択性を持ち、生体内動物試験では、優れた薬効効果を示すことができる。
発明の詳細な説明
本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体及び薬学的に許容される塩を提供することを目的とする。
Figure 2022528337000001
ここで、Ｒ１は水素又はハロゲンであり、より好ましくは、Ｒ１は水素、Ｆ又はＣｌであり、
Ｒ２は、１１－１６員の三環式基であり、前記三環式基において、環と環の間が縮合されて連結し、又は、一つの炭素原子で架橋してスピロ化合物となり、前記三環式基において、少なくとも一つの環が芳香族環であり、前記三環式基における一つの環が窒素原子を含む複素環である場合、その中での窒素原子は未置換であるか、又はＲｅで置換され、前記三環式基の環におけるメチレン基は、未置換であるか、又はオキソにより置換されてカルボニル基になり、又は１つのＲｆで置換され、又は、同時にＲｆとＲｇで置換され、前記三環式基における芳香族環は未置換であるか、又は一つのＲｇで置換され、
より好ましくは、Ｒ２は、
Figure 2022528337000002
であり、
Ｘは窒素又は炭素であり、
Ｙは－ＣＨ２－、－ＣＨＲｆ－、－ＣＲｆＲｇ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－、－ＮＲｅ１－、－Ｏ－、－Ｓ－又は－Ｓ（Ｏ）２－であり、
Ｙ１は－ＣＨ２－又は－Ｃ（Ｏ）－であり、
Ｔ３は－Ｈ、ハロゲン、－Ｃ１－３アルキル基、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ１－３アルコキシ基であり、
Ｒｅは－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－３アルキル基で置換された－Ｃ２－４アルキル基、ヒドロキシ基で置換された－Ｃ２－４アルキル基、－Ｃ１－４アルキレン基－ＯＨ、－Ｔ０、－Ｃ１－３アルキレン基－Ｔ０、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ２－ＣＦ３、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨＦ２、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２Ｆ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル基、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２－４アルケニル基、－Ｃ（Ｏ）－ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ２－ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨＦ２、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）－Ｔ０、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキレン基－Ｔ０、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨＦ２、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｔ０、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－３アルキレン基－Ｔ０、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－Ｓ（Ｏ）２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨＦ２、－Ｓ（Ｏ）２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２Ｆ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｔ０、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－３アルキレン基－Ｔ０であり、
Ｒｅ１は－Ｃ１－４アルキル基、－Ｃ１－３アルキル基で置換された－Ｃ２－４アルキル基、ヒドロキシ基で置換された－Ｃ２－４アルキル基、－Ｃ１－４アルキレン基－ＯＨ、－Ｔ０、－Ｃ１－３アルキレン基－Ｔ０、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ２－ＣＦ３、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨＦ２、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２Ｆ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－Ｃ１－３アルキル基、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２－４アルケニル基、－Ｃ（Ｏ）－ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ２－ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨＦ２、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）－Ｔ０、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキレン基－Ｔ０、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）２－Ｔ０であり、
より好ましくは、Ｒｅ及びＲｅ１はメチル基、エチル基、プロピル基、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）－（ＣＨ２）ｎＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）３、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－６シクロアルキル基、－（ＣＨ２）ｎ－モルホリニル基、Ｔ０、－（ＣＨ２）ｎ－Ｔ０、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ２－ＣＦ３、－（ＣＨ２）２－Ｏ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル基、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２－４アルケニル基、－Ｃ（Ｏ）－ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）－モルホリニル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－６シクロアルキル基－、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－３アルキル基であり、
Ｒｆ、Ｒｇはそれぞれ独立して、－ＯＨ、－Ｃ１－４アルキレン基－ＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－Ｃ１－４アルキル基、－Ｃ１－３アルキル基で置換された－Ｃ２－４アルキル基、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨＦ２、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２Ｆ、－Ｔ０、－Ｃ１－３アルキレン基－Ｔ０、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－３アルキレン基－ＮＲａＲｂ、－Ｏ－Ｃ１－４アルキル基、－Ｏ－Ｃ２－４アルケニル基、－Ｏ－Ｃ１－４アルキレン基－ＯＨ、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２Ｆ、－Ｏ－Ｔ０、－Ｏ－Ｃ１－３アルキレン基－Ｔ０、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル基、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２－４アルケニル基、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨＦ２、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）－Ｔ０、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキレン基－Ｔ０、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨＦ２、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｔ０、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－３アルキレン基－Ｔ０、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－Ｓ（Ｏ）２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨＦ２、－Ｓ（Ｏ）２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２Ｆ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｔ０、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－３アルキレン基－Ｔ０であり、
より好ましくは、Ｒｆ及びＲｇはフッ素、－ＯＨ、－ＣＦ３、メチル基、エチル基、プロピル基、－Ｃ１－２アルキル基で置換された－Ｃ２－３アルキル基、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－Ｔ０、－Ｃ１－３アルキレン基－Ｔ０、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－３アルキレン基－ＮＲａＲｂ、－Ｏ－Ｃ１－４アルキル基、－Ｏ－Ｃ２－４アルケニル基、－Ｏ－Ｔ０、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２－４アルケニル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２－４アルケニル基、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）－Ｔ０、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｔ０であり、
より好ましくは、Ｒｆはメチル基、エチル基、プロピル基、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、Ｔ０、－Ｃ１－３アルキレン基－Ｔ０であり、
より好ましくは、ＲｇはＴ０、－Ｃ１－３アルキレン基－Ｔ０、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２－３アルケニル基、－ＮＲａＲｂ、－Ｆであり、
前記三環式基の環におけるメチレン基が同時にＲｆとＲｇで置換される場合、Ｒｆ、Ｒｇはそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ又は－Ｃ１－３アルキル基であり、
Ｒｊは
Figure 2022528337000003
であり、Ｒｊ１は－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－３アルキル基、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－Ｃ１－３アルキル基であり、
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立して、水素、－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ１－４アルキレン基－ＯＨ、－Ｔ０、－Ｃ１－３アルキレン基－Ｔ０、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨＦ２、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２－４アルケニル基、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨＦ２、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）－Ｔ０、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキレン基－Ｔ０、－Ｃ２－４アルキレン基－ＯＣＨ３又は－Ｃ２－６アルキレン基－ＣＨ３であり、ここで、Ｃ２－６アルキレン基は、任意に酸素原子で中断され、及び／又は任意に一つ若しくは複数のＣ１－３アルキル基で置換され、
あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらに結合されている窒素原子と共に、置換又は未置換の４－６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記４－６員ヘテロシクロアルキル基は、ヘテロ原子が一つの窒素であるヘテロシクロアルカン、ヘテロ原子が二つの窒素であるヘテロシクロアルカン又はヘテロ原子が一つの窒素と一つの酸素であるヘテロシクロアルカンであり、
より好ましくは、Ｒａ及びＲｂは、メチル基、エチル基、プロピル基、－Ｃ１－４アルキレン基－ＯＨ、－Ｃ２－４アルキレン基－ＯＣＨ３、
Figure 2022528337000004
であり、
より好ましくは、Ｒａ及びＲｂはメチル基、エチル基、プロピル基、
Figure 2022528337000005
であり、
Ｔ０は未置換又はＴ１で置換された－Ｃ３－８シクロアルキル基、４－６員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基又は５－６員ヘテロアリール基であり、Ｔ０が４－６員ヘテロシクロアルキル基又は５－６員ヘテロアリール基である場合、ヘテロ原子が窒素原子であると、窒素原子が未置換であるか又はＴ２で置換され、
好ましくは、Ｔ０は
Figure 2022528337000006
であり、
Ｔ１はハロゲン、－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ１－３アルキル基で置換された－Ｃ１－６アルキル基又は－ＮＲｃＲｄであり、好ましくは、Ｔ１はフッ素、メチル基、エチル基、プロピル基、－Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ１－２アルキル基で置換された－Ｃ２－３アルキル基、－ＮＲｃＲｄであり、
Ｔ２は－Ｃ１－４アルキル基、－Ｃ１－３アルキル基で置換された－Ｃ２－４アルキル基、－Ｃ１－４アルキレン基－ＯＨ、－Ｃ３－６シクロアルキル基、４－６員ヘテロシクロアルキル基、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨＦ２、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２－４アルケニル基、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨＦ２、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２Ｆ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－Ｓ（Ｏ）２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨＦ２であり、
ｎは１、２、３又は４であり、
Ｒ３は水素、－Ｃ１－４アルキル基又は置換された－Ｃ１－４アルキル基であり、前記置換された－Ｃ１－４アルキル基は、任意に、ヒドロキシ基、カルボキシル基又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’のうちの一つ又は複数で置換され、好ましくは、Ｒ３は水素又は－Ｃ１－４アルキル基であり、より好ましくは、Ｒ３は水素又はメチル基、エチル基であり、
Ｒ’は－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ２－６アルケニル基、－Ｃ２－６アルキニル基、－Ｃ３－８シクロアルキル基又は－Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、－Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｒ５ａは－Ｃ１－６アルキル基又は－Ｃ１－６アルコキシ基であり、より好ましくは、Ｒ５ａは－Ｃ１－２アルキル基又は－Ｃ１－２アルコキシ基であり、
Ｒ６は－Ｃ１－６アルキル基、５－６員シクロアルキル基、５－６員ヘテロシクロアルキル基又は８－１０個の炭素原子を有する二環式基であり、前記５－６員ヘテロシクロアルキル基は、ヘテロ原子が一つの窒素、硫黄又は酸素から選択され、前記二環式基が縮合されて連結し、二環式基のいずれか１つの環が飽和、不飽和又は芳香族であり、前記シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基又は８－１０個の炭素原子を有する二環式基は、未置換であるか、又は一つ若しくは複数のＲ６ａ基で置換され、Ｒ６ａはハロゲン、ヒドロキシ基、－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ１－３アルコキシ基、３－６員シクロアルキル基、４－６員ヘテロシクリル基、－ＮＲｈＲｋ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－３アルキル基、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ３－６シクロアルキル基であり、
Ｒ６が一つの硫黄原子を含有する硫黄ヘテロシクリル基である場合、硫黄ヘテロ原子は酸化されず、又は二つのオキシ基で酸化されてスルホン基を形成し、
Ｒ６が一つの窒素原子を含有する窒素ヘテロシクリル基である場合、窒素原子は未置換であるか、又はＲ６ｂで置換され、Ｒ６ｂは－Ｃ１－４アルキル基、－Ｃ１－３アルキル基で置換された－Ｃ２－４アルキル基、－Ｃ１－４アルキレン基－ＯＨ、－Ｃ３－８シクロアルキル基、４－６員ヘテロシクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－６シクロアルキル基、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ３－６シクロアルキル基であり、
好ましくは、Ｒ６ｂは－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ１－２アルキル基で置換された－Ｃ２－３アルキル基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、４－６員ヘテロシクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－６シクロアルキル基、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ３－６シクロアルキル基であり、前記４－６員ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子は窒素又は酸素から選択され、
より好ましくは、Ｒ６はメチル基、エチル基、プロピル基、
Figure 2022528337000007
であり、
さらに、Ｒ６はメチル基、エチル基、プロピル基、
Figure 2022528337000008
であり、
Ｒｈ及びＲｋはそれぞれ独立して、水素、－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ１－４アルキレン基－ＯＨ、－Ｔ０、－Ｃ１－３アルキレン基－Ｔ０、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨＦ２、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２－４アルケニル基、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨＦ２、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）－Ｔ０、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキレン基－Ｔ０、－Ｃ２－４アルキレン基－ＯＣＨ３又は－Ｃ２－６アルキレン基－ＣＨ３であり、ここで、Ｃ２－６アルキレン基は、任意に酸素原子で中断され、及び／又は任意に一つ若しくは複数のＣ１－３アルキル基で置換され、
或いは、Ｒｈ及びＲｋは、それらに結合されている窒素原子と共に、未置換又は１つ又は２つのＴ基で置換された４－６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｔはハロゲン、－Ｃ１－４アルキル基、－Ｃ１－３アルキル基で置換された－Ｃ２－４アルキル基、又は－ＮＲｃＲｄであり、Ｒｃ及びＲｄはそれぞれ独立して、水素、－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ１－４アルキレン基－ＯＨ、－Ｃ２－４アルキレン基－ＯＣＨ３、又は－Ｃ２－６アルキレン基－ＣＨ３であり、ここで、Ｃ２－６アルキレン基は、任意に酸素原子で中断され、及び／又は任意に一つ若しくは複数のＣ１－３アルキル基で置換され、
より好ましくは、Ｒｈ及びＲｋは水素、－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ２－３アルキレン基－ＯＣＨ３又は－Ｃ２－６アルキレン基－ＣＨ３であり、ここで、Ｃ２－６アルキレン基は、任意に酸素原子で中断され、及び／又は任意に一つ若しくは複数のＣ１－３アルキル基で置換される。
本発明に提供される化合物の合成スキーム：
本発明の一般式で表される化合物は、様々な反応スキームに従って合成することができ、当業者は、本明細書の実施例で提供されるいくつかの調製方法によって、他の化合物の反応スキームを容易に設計することができる。
本発明は一般式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の調製方法に関する。
プラン１：
Figure 2022528337000009
一般式（Ｉ－１）化合物とケトン化合物Ｋ１とを、還元的アミノ化反応により、一般式（Ｉ－２）の化合物が得られる。ここで、Ｋ１は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル基、オキソにより置換されている４－６員シクロアルキル基、オキソにより置換されている４－６員ヘテロシクロアルキル基又は８－１０個の炭素原子を有するオキソにより置換されている二環式基を含み、前記４－６員ヘテロシクロアルキル基は、ヘテロ原子が一つの窒素、硫黄又は酸素から選択され、前記二環式基は縮合されて連結し、二環式基のいずれか１つの環が飽和、不飽和又は芳香族であり、前記オキソにより置換されているシクロアルキル基、オキソにより置換されているヘテロシクロアルキル基又は８－１０個の炭素原子を有するオキソにより置換されている二環式基は、未置換であるか、又は一つ若しくは複数のＲ６ａ基で置換され、Ｒ６ａはハロゲン、ヒドロキシ基、－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ１－３アルコキシ基、３－６員シクロアルキル基、４－６員ヘテロシクリル基、－ＮＲｈＲｋ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－３アルキル基、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ３－６シクロアルキル基であり、好ましくは、Ｋ１はＣ１－３アルキル基－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル基、
Figure 2022528337000010
であり、
還元剤の条件下で、一般式（Ｉ－２）化合物とアルデヒド化合物であるＲ７－ＣＨＯとを、還元的アミノ化反応により、一般式（Ｉ－３）化合物が得られ、前記還元剤がトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムであってもよい。
ここで、Ｒ７は水素、－Ｃ１－４アルキル基又は置換された－Ｃ１－４アルキル基であり、前記置換された－Ｃ１－４アルキル基は、任意にヒドロキシ基、カルボキシル基又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’のうちの一つ又は複数で置換され、好ましくは、Ｒ７は－Ｈ又は－Ｃ１－３アルキル基であり、
一般式（Ｉ－３）化合物は、加熱、塩基性、触媒の存在下という条件で、ビス(ピナコラート)ジボロン化合物と反応することにより、一般式（Ｉ－４）化合物が得られ、当該条件下で塩基性条件を提供する試薬は酢酸カリウムを選択してもよく、触媒は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムを選択してもよく、一般式（Ｉ－４）化合物は、加熱、塩基性、触媒の存在下という条件で、対応するハロゲン化アリール（Ｒ２－Ｚ）と反応することにより、一般式（Ｉ－５）化合物が得られ、当該条件下で塩基性条件を提供する試薬は炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、フッ化セシウムを選択してもよく、触媒は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを選択してもよく、ここで、Ｚはハロゲンであり、
一般式（Ｉ－５）化合物は塩基性条件下で加水分解することにより、一般式（Ｉ－６）化合物が得られ、当該条件下で塩基性を提供する試薬は水酸化ナトリウムを選択してもよく、一般式（Ｉ－６）化合物は、対応するアミン
Figure 2022528337000011
と縮合反応をすることにより、一般式（Ｉ－７）化合物が得られる。
プラン２：
Figure 2022528337000012
一般式（Ｉ－３）化合物は、加熱、塩基性の条件下で加水分解することにより、一般式（ＩＩ－１）化合物が得られ、当該条件下で塩基性を提供する試薬は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムから選択されてもよく、一般式（ＩＩ－１）化合物は、対応するアミン
Figure 2022528337000013
と縮合反応をすることにより、一般式（ＩＩ－２）化合物が得られ、一般式（ＩＩ－２）化合物は、加熱、塩基性、触媒の存在下という条件で、ビス(ピナコラート)ジボロン化合物と反応することにより、一般式（ＩＩ－３）化合物が得られ、当該条件下で塩基性条件を提供する試薬は酢酸カリウムを選択してもよく、触媒は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムを選択してもよく、一般式（ＩＩ－３）化合物は、加熱、塩基性、触媒の存在下という条件で、対応するハロゲン化アリール（Ｒ２－Ｚ）と反応することにより、一般式（Ｉ）化合物が得られ、当該条件下で塩基性条件を提供する試薬は炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、フッ化セシウムを選択してもよく、触媒は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムが好ましい。
プラン３：
Figure 2022528337000014
一般式（ＩＩ－２）化合物は、加熱、塩基性、触媒の存在下という条件で、対応するアリールボロン酸エステル
Figure 2022528337000015
と反応することにより、一般式（Ｉ）化合物が得られ、当該条件下で塩基性条件を提供する試薬は炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、フッ化セシウムを選択してもよく、触媒は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを選択してもよく、前記塩基性条件の試薬は有機塩基と無機塩基類を含み、前記有機塩基はトリエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド又はカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを含むが、それらに限定されず、前記無機塩基類は水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、フッ化セシウムを含むが、それらに限定されない。その中での触媒はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、４，５－ビスジフェニルホスフィン－９，９－ジメチルキサンテン、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル、１，１０－フェナントロリン、ヨウ化第一銅を含むが、それらに限定されない。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩によれば、具体的に、当該化合物は、
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
５－（１－アセチル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（１’－メチル－２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド
３－（エチル（ピペリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［インドリン－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（ピペリジン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１’－メチルスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド
３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（６－フルオロ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピラン］－５－イル）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルベンズアミド
３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（５－フルオロ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピラン］－６－イル）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルベンズアミド
３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（６－フルオロ－２，２’，３，３’，５’，６’－ヘキサヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピラン］－５－イル）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルベンズアミド
３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（５－フルオロ－２，２’，３，３’，５’，６’－ヘキサヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピラン］－６－イル）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルベンズアミド
２－クロロ－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－メチル－３－（１－メチル－２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
２－クロロ－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－３－（１－イソプロピル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－６－メチルベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（５－フルオロ－１－メチル－２－カルボニル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－２－メチルベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－カルボニル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－カルボニル－１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（１’－イソプロピル－１－メチル－２－カルボニルスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－２－メチルベンズアミド
３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（５－フルオロ－２，２’，３，３’，５’，６’－ヘキサヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピラン］－６－イル）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルベンズアミド
３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（６－フルオロ－２，２’，３，３’，５’，６’－ヘキサヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピラン］－５－イル）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（１－エチル－２－カルボニル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－２－メチルベンズアミド、
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－カルボニル－１－プロピル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（１’－エチル－１－メチル－２－カルボニルスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－２－メチルベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－メチル－１’－（２，２，２－トリフルオロエチル）スピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（６－フルオロ－２，２’，３，３’，５’，６’－ヘキサヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピラン］－５－イル）－２－メチルベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（５－フルオロ－２，２’，３，３’，５’，６’－ヘキサヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピラン］－６－イル）－２－メチルベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（１－イソプロピル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－２－メチルベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［インドリン－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－メチル－２－カルボニル－１’－（２，２，２－トリフルオロエチル）スピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（１，１’－ジメチル－２－カルボニルスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－ネオペンチル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（１’－エチル－１－メチルスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－２－メチルベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－プロピル－２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
メチル６－（３－（（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）カルバモイル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－４－メチルフェニル）－１－メチル－２－カルボニルスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボン酸エステル
メチル６－（３－（（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）カルバモイル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－４－メチルフェニル）－１－メチルスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボン酸エステル
３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（１－メチル－２－カルボニルスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド
３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（１’－２，２，２－トリフルオロ－エチル）スピロ［インデン－１，４’－ピペリジン］－５－イル）ベンズアミド
３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（１’－２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３－ジヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピペリジン］－５－イル）ベンズアミド
３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（１’－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３－ジヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド
３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（１’－イソプロピルスピロ［インデン－１，４’－ピペリジン］－５－イル）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（１－エチル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－２－メチルベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
３－（エチル（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（１－メチル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（２－オキソ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）スピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド
３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（１’－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－２，３－ジヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピペリジン］－５－イル）ベンズアミド
３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（１’－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－２，３－ジヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド
３－（（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（エチル）アミノ）－５－（２，２’，３，３’，５’，６’－ヘキサヒドロスピロ［インデン－１，４－ピラン］－５－イル）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－メチル－２－オキソ－１’－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）スピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（１－（２－メトキシエチル）－２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－２－メチルベンズアミド
２－クロロ－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－メチル－３－（２－カルボニル－１－プロピル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
２－クロロ－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－３－（１－エチル－２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－６－メチルベンズアミド
２－クロロ－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－３－（１－イソプロピル－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４－ピラン］－６－イル）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－６－メチルベンズアミド
３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（１’－エチル－２’，６’－ジメチル－２，３－ジヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピペリジン］－６－イル）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルベンズアミドギ酸塩
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
２－クロロ－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－３－（１－イソプロピル－２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３－１，４’－ピラン］－６－イル）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－６－メチルベンズアミド
２－クロロ－Ｎ－（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－メチル－３－（２－オキソ－１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
２－クロロ－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－３－（１－エチル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－６－メチルベンズアミド
２－クロロ－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－メチル－３－（１－（３－メチルブタ－２－イル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
２－クロロ－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－３－（１’－イソプロピル－１－メチル－２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－６－メチルベンズアミド
２－クロロ－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－メチル－３－（１－プロピル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－フルオロ－２－メチル－５－（２－カルボニル－１－プロピル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－フルオロ－２－メチル－５－（１－プロピル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－フルオロ－５－（１－イソプロピル－２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－２－メチルベンズアミド
２－クロロ－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－３－（１－エチル－２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－６－メチルベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（１－エチル－２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－６－フルオロ－２－メチルベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－フルオロ－５－（１－イソプロピル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－２－メチルベンズアミド
３－（（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（エチル）アミノ）－５－（１－イソプロピル－２－カルボニル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（１－イソプロピル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－２－メチルベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１’－メチル－２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド
５－（１’－（シクロプロピルメチル）－２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２’－オキソスピロ［シクロヘキサン－１，３’－ジヒドロインドール］－６’－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（スピロ［シクロヘキサン－１，３’－ジヒドロインドール］－６’－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－メチル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－メチル－２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
５－（１－アセチル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド
５－（１－トリフルオロアセチル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（ピペリジン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－５－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－オキソ－１，２’，３，３’，５’，６’－ヘキサヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
６－（３－（（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）カルバモイル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イル）アミノ）－４－メチルフェニル）－２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボン酸－ｔｅｒｔ－ブチル、
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－（エチル（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－メチル－２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－５－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１’－（オキセタン－３－イル）－２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１’－エチル－２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２’－オキソスピロ［シクロペンタン－１，３’－ジヒドロインドール］－６’－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１’－メタンスルホニル－２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド
５－（１’－アセチル－２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１’－アセチル－２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－チオピラン］－６－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（１’，１’－ジオキシド－２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－チオピラン］－６－イル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド
５－（４，４－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロヘキサン－１，３’－ジヒドロインドール］－６’－イル）－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（２’，４－ジオキソスピロ［シクロヘキサン－１，３’－ジヒドロインドール］－６’－イル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（４－ヒドロキシ－４－メチル－２’－オキソスピロ［シクロヘキサン－１，３’－ジヒドロインドール］－６’－イル）－２－メチルベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（４－ヒドロキシ－２’－オキソスピロ［シクロヘキサン－１，３’－ジヒドロインドール］－６’－イル）－２－メチルベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（（エチル）（１，１－ジオキソテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（（エチル）（４－ジメチルアミノシクロヘキシル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（４－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
３－（（エチル）（４－ジメチルアミノシクロヘキシル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２’－オキソ－１’，２，２’，３，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，３’－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン］－６’－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（３－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（３－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２’，３’，５’，６’－テトラヒドロ－２Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－オキソ－２’，３，３’，４，５’，６’－ヘキサヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１’－メチル－１－オキソ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（２，２’，３，３’，５’，６’－ヘキサヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピラン］－５－イル）－２－メチルベンズアミド
３－（エチル（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（１－メチル－２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－５－イル）ベンズアミド
５－（１’－（シクロプロピルメチル）－２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルベンズアミド
３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド
３－（エチル（３－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（２，２’，３，３’，５’，６’－ヘキサヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピラン］－５－イル）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルベンズアミド
３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（１’－メチル－２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド
３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
３－（エチル（ピペリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキシ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（２－オキシスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（４－フルオロ－２’－カルボニルスピロ［シクロヘキサノ－１，３’－ジヒドロインドール］－３－エン－５’－イル）－２－メチルベンズアミド
５－（４－フルオロ－２’－カルボニルスピロ［シクロヘキサノ－１，３’－ジヒドロインドール］－５’－イル）－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド
３－（エチル（４－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチルメチル）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Ｎ－（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（４－（メチル（オキセタン－３－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
３－（エチル（４－（メチル（オキセタン－３－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチルメチル）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
３－（エチル（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（１－メチル－２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－５－イル）ベンズアミド
本発明において、用語「アルキル基」は、飽和の脂肪族基を含み、直鎖アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等）、分岐鎖アルキル基（イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、イソブチル基等）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシニル基、シクロへプチニル基及びアダマンチル基）、アルキル基で置換されたシクロアルキル基、及びアルキル基で置換されたアルキル基を含む。
いくつかの実施形態において、好ましくは、シクロアルキル基は、その環構造において３－８個の炭素原子を有し、より好ましくは、その環構造において５又は６個の炭素原子を有する。
用語「Ｃ１－６アルキル基」は１～６個の炭素原子を含むアルキル基を含み、例えば、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ノルマルペンチル基、ｓｅｃ－ペンチル基又はノルマルヘキシル基である。用語「Ｃ１－３アルキル基」は１～３個の炭素原子を含むアルキル基を含み、具体的には、メチル、エチル、ノルマルプロピル基及びイソプロピル基である
また、用語「アルキル基」はさらに「置換されないアルキル基」及び「置換されたアルキル基」を含み、後者とは、炭化水素骨格において一つ又は複数の炭素における水素が置換基で置換されたアルキル基のことを指す。前記置換基は、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、ヒドロキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルキルチオカルボニル基、アルコキシ基、リン酸エステル、ホスホネート、シアノ基、アミノ基（アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基及びアルキルアリールアミノ基を含む）、アシルアミノ基（アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、カルバモイル基及びウレア基を含む）、アミジノ基、イミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヒドロキシチオカルボニル基、硫酸エステル、アルキルスルフィニル基、スルホン基、スルファモイル基、スルホニルアミノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、アジド基、ヘテロシクリル基、アルキルアリール基、芳香族基又は複素芳香族基を含んでもよい。
本明細書に用いられる「複素環」又は「ヘテロシクリル基」は、少なくとも一つのシクロヘテロ原子（例えば、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子）を含む任意の環構造（飽和、不飽和又はアリール）を含む。複素環はヘテロシクロアルキル基及びヘテロアリール基を含み、ヘテロシクリル基の実例はフラニル基、ピリダジン、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、モルホリニル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、１，２，３－オキサジアゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、１，２，５－オキサジアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基、１，２，４－オキサジアゾール５（４Ｈ）－オン、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピペリジノン基、４－ピペリジノン基、ピラニル基、テトラヒドロピラン、ピラジニル基、ピラゾリジン基、ピラゾリニル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、２Ｈ－ピロリル基、ピロリル基、テトラヒドロフラリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、チエニル基、テトラヒドロチオフェン、１，２，３－トリアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基、１，２，５－トリアゾリル基、１，３，４－トリアゾリル基、オキセタン、アゼチジンを含むが、それらに限定されない。
用語「アリール基」又は「芳香族環」は、５と６員の単環式芳香族基を含み、０－４個のヘテロ原子を含んでもよく、例えば、ベンゼン、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジン等であり、また、用語「アリール基」はさらに多環式アリール基を含み、例えば、三環式アリール基、二環式アリール基を含み、具体的には、例えば、ナフタレン、ベンゾアゾール、ベンゾジアゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル基、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン又はインドリジンである。
ヘテロ原子を含むアリール基も「アリール基複素環」、「複素環」、「ヘテロアリール基」又は「複素芳香族基」と称され、前記ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択され、窒素原子は、置換又は未置換のものであってもよく、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されてもよく（即ち、Ｎ→Ｏ及びＳ（Ｏ）ｐ、ただしｐ＝１又は２）、芳族複素環において、硫黄原子と酸素原子の合計数量は１を超えない。
典型的なヘテロアリール基は、２－又は３－チエニル基、２－又は３－フラニル基、２－又は３－ピロリル基、２－、４－又は５－イミダゾリル基、３－、４－又は５－ピラゾリル基、２－、４－又は５－チアゾリル基、３－、４－又は５－イソチアゾリル基、２－、４－又は５－アゾリル基、３－、４－又は５－イソアゾリル基、３－又は５－１，２，４－トリアゾリル基、４－又は５－１，２，３－トリアゾリル基、テトラアゾリル基、２－、３－又は４－ピリジニル基、３－又は４－ピリダジニル基、３－、４－又は５－ピラジニル基、２－ピラジニル基、２－、４－又は５－ピリミジニル基を含む。
「アリール基」又は「ヘテロアリール基」のアリール環は、環の一つ又は複数の位置に上記の置換基で置換されてもよく、前記置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、ヒドロキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、アリールアルキルアミノカルボニル基、アルケニルアミノカルボニル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールアルキルカルボニル基、アルケニルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキルチオカルボニル基、リン酸エステル、ホスホネート、シアノ基、アミノ基（アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基及びアルキルアリールアミノ基を含む）、アシルアミノ基（アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、カルバモイル基及びウレア基を含む）、アミジノ基、イミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヒドロキシチオカルボニル基、硫酸エステル、アルキルスルフィニル基、スルホン酸塩基、スルファモイル基、スルホニルアミノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、アジド基、ヘテロシクリル基、アルキルアリール基、芳香族基又は複素芳香族基であり、ここでアリール基は芳香族ではない脂肪族環又は複素環と縮合又は架橋し、多環を形成してもよい（例えば、テトラヒドロナフタレン）。
本明細書に使用される「二環」又は「三環」は、安定な、特定の数量の炭素原子を有する任意の二環又は三環を含み、その中でのいずれか１つは、飽和、不飽和又は芳香族であってもよく、環はシクロアルキル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアリール基及びアリール基であってもよく、環と環の間は橋かけ環、縮合環及びスピロ環を形成してもよい。
用語「アルケニル」は長さと可能な置換の点で上記アルキル基と類似な不飽和脂肪族基を含むが、少なくとも一つの二重結合を含む。
例えば、用語「アルケニル」は、直鎖アルケニル基（例えば、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基等）、分岐鎖アルケニル基、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基）、アルキル基又はアルケニルで置換されたシクロアルケニル基、及びシクロアルキル基又はシクロアルケニル基で置換されたアルケニルを含む。用語「アルケニル基」は、さらに、炭化水素骨格の一つ又は複数の炭素原子を置換する酸素、窒素、硫黄又はリン原子を含有するものを含む。いくつかの実施形態において、直鎖又は分岐鎖アルケニルはその骨格において６個以下の炭素原子を有する（例えば、Ｃ２－６の直鎖アルケニル基、Ｃ３－６の分岐鎖アルケニル基）。用語Ｃ２－６アルケニル基は２－６個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。
また、用語「アルケニル」は「置換されないアルケニル基」及び「置換されたアルケニル基」を含み、後者とは、炭化水素骨格において一つ又は複数の炭素における水素が置換基で置換されたアルケニル基のことを指す。前記置換基は、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、ヒドロキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルキルチオカルボニル基、アルコキシ基、リン酸エステル、ホスホネート、シアノ基、アミノ基（アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基及びアルキルアリールアミノ基を含む）、アシルアミノ基（アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、カルバモイル基及びウレア基を含む）、アミジノ基、イミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヒドロキシチオカルボニル基、硫酸エステル、アルキルスルフィニル基、スルホン基、スルファモイル基、スルホニルアミノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、アジド基、ヘテロシクリル基、アルキルアリール基又は芳香族基を含んでもよい。
用語「アルコキシ基」は、酸素原子と共有結合した、置換された及び置換されないアルキル基を含む。アルコキシ基の実例は、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基及びペントキシ基を含む。置換されたアルコキシ基の実例はハロアルコキシ基を含む。アルコキシ基は、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、ヒドロキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルキルチオカルボニル基、リン酸エステル基、シアノ基、アミノ基（アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基及びアルキルアリールアミノ基を含む）、アシルアミノ基（アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、カルバモイル基及びウレア基を含む）、アミジノ基、イミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヒドロキシチオカルボニル基、アルキルスルフィニル基、スルホン基、スルファモイル基、スルホニルアミノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、アジド基、ヘテロシクリル基、アルキルアリール基又は芳香族基で置換されてもよい。
本発明に用いられる用語「置換された」とは、特定の原子におけるいずれか１つ又は複数の水素原子が特定の群から選択された置換基で置換されたことを指し、置換の結果は安定な化合物が生成され、置換基がオキシ基又はケトン基（即ち、＝Ｏ）である場合、原子における２つの水素原子が置換され、ケトン置換基が芳香環に存在しない。
本発明に記載された薬学的に許容される塩は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、アンモニウム塩、第四アンモニウム塩又はアルミニウム塩という無機塩基塩、例えば、リジン塩、アルギニン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、エタノールアミン塩、トリメチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、コリン塩、ジベンジルアミン塩、ピペリジン塩及び他の薬学的に許容される有機アミン塩という有機塩基塩を指す。
本発明の化合物は、塩を形成可能な少なくとも一つの窒素原子を含む場合、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフランという有機溶媒において、対応する有機酸又は無機酸と反応させることで、対応する塩に転化させてもよい。典型的な有机酸は、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファミン酸、クエン酸、グルタミン酸、ピログルタミン酸、アスパラギン酸、グルクロン酸、ナフタレンスルホン酸、グルタル酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、フマル酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、乳酸、パルミチン酸塩、ステアリン酸、ラウリン酸、桂皮酸、アルギン酸、アスコルビン酸塩であり、典型的な無机酸は、硝酸、塩酸、硫酸、リン酸である。
本発明の化合物は一つ又は複数の不斉炭素原子を有する場合、それらは、光学的に純粋なエナンチオマー、純粋なジアステレオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、エナンチオマーのラセミ混合物、ラセミ体又はラセミ体の混合物という態様で存在することができる。式（ＩＩ）の化合物のすべての可能な異性体、立体異性体及びその混合物も本発明の範囲内にある。
本発明はさらに、少なくとも一つの上記の化合物、並びに任意の一種類又は複数種類の薬学的に許容される担体及び／又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明に提供される医薬組成物は、例えば、顆粒、粉末、錠剤、コーティング錠、カプセル、丸剤、シロップ、ドロップ、溶液、懸濁液及び乳濁液、又は有効成分の徐放性製剤などの任意の態様に調製してもよく、ここで、カプセル剤の実例はハード又はソフトゼラチンカプセルを含み、顆粒剤と粉末剤は非発泡性又は発泡性の形態であってもよい。
本発明の医薬組成物は、さらに一種類又は複数種類の薬学的又は生理学的に許容される担体を含み、これらの担体は、便利に投与するために適宜に調製される。例えば、薬学的又は生理学的に許容される担体は、食塩水、ホットプレス水、リンゲル液、緩衝食塩水、デキストロース、マルトデキストリン、グリセロール、エタノール及びそれらの混合物であってもよい。本発明の医薬組成物はさらに薬学的又は生理学的に許容される添加剤であってもよく、前記添加剤は、例えば、希釈剤、潤滑剤、粘着剤、流動促進剤、崩壊剤、甘味料、着香料、湿潤剤、分散剤、界面活性剤、溶剤、コーティング剤、発泡剤、又は香料であってもよい。
使用できる希釈剤の実例は、乳糖、ショ糖、デンプン、カオリン、塩、マンニトール及びリン酸二カルシウムを含むが、それらに限定されず、潤滑剤の実例はタルク、デンプン、マグネシウム又はカルシウムのステアリン酸塩、リコポジウム及びステアリン酸を含むが、それらに限定されず、粘着剤の実例は微結晶性セルロース、トラガカント、ブドウ糖溶液、アラビアガム、ゼラチン溶液、ショ糖及びデンプンペーストを含むが、それらに限定されず、流動促進剤の実例はコロイダルシリカを含むが、それに限定されず、崩壊剤の実例はクロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天、及びカルボキシメチルセルロースを含むが、それらに限定されず、甘味料の実例はショ糖、乳糖、マンニトール、チクロナトリウムやサッカリンなどの人工甘味料、及び任意の数の噴霧乾燥着香料を含むが、それらに限定されず、着香料の実例は、例えば果実などの植物から抽出された天然着香料、及び、例えば、ペパーミント及びサリチル酸メチルなどの匂いのいい化合物を含むが、それらに限定されず、湿潤剤の実例はプロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート及びポリオキシエチレンラウリルエーテルを含むが、それらに限定されない。
本発明の医薬組成物は、経口、静脈内、動脈内、腹腔内、胸腔内、経皮、経鼻、吸入、直腸、眼及び皮下の導入を含む、従来の方法による様々な経路によって投与することができる。
本発明の医薬組成物に任意に添加される薬学的に許容される担体は、水、アルコール、蜂蜜、マンニトール、ソルビトール、デキストリン、乳糖、キャラメル、ゼラチン、硫酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、カオリン、グリセリン、トゥイーン、寒天、炭酸カルシウム、重炭酸カルシウム、界面活性剤、シクロデキストリン及びその誘導体、リン脂質類、リン酸塩類、デンプン類及びそれらの誘導体、シリコン誘導体、セルロース類及びそれらの誘導体、ピロリドン類、ポリエチレングリコール類、アクリル樹脂類、フタレート類、アクリル共重合体、トリメリテート類のうちの一種類又は複数種類である。
薬理学的試験による実証によって、本発明に提供される化合物又は医薬組成物は、ＥＺＨ２により、腫瘍、骨髄増殖性疾患又は自己免疫疾患を治療することができ、前記腫瘍は、リンパ腫、黒色腫、神経膠腫、胃腸間質腫瘍、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、肺癌、直腸癌、皮膚癌、上皮細胞癌、鼻咽頭癌、骨癌、食道癌又は白血病であり、前記自己免疫疾患は炎症性腸疾患、自己免疫性脳脊髄炎、又は多発性硬化症である。
本発明に提供される化合物の一般的な用量範囲は約毎日０．００１ｍｇ／Ｋｇ～１０００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇであることが好ましく、約０．１～２０ｍｇ／ｋｇであることがさらに好ましく、医薬組成物の用量範囲は、含まれた上記化合物の量で計算される。
実施例１ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000016
Figure 2022528337000017
ステップ１ ４－（（５－ブロモ－３－（メトキシカルボニル）－２－メチルフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボン酸－ｔｅｒｔ－ブチル１ｂ
化合物１ａ（１６ｇ，６５．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶かし、４－オキソピペリジン－１－カルボン酸－ｔｅｒｔ－ブチル（３９．１ｇ，１９６．７ｍｍｏｌ）及び酢酸（１１．８ｇ，１９６．７ｍｍｏｌ）を順に入れ、室温で１ｈ撹拌し、さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４１．７ｇ，１９６．７ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌した。水２００ｍｌを入れ、１０分撹拌した後、液体を分離し、有機相をＤＣＭ（１００ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合併し、飽和ＮａＣｌ溶液で二回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、試料が得られ、シリカゲルと試料を混合し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝０％－３０％）で精製し、標記化合物１ｂ（２５ｇ，５８．７ｍｍｏｌ）が得られ、収率は８３％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４１［Ｍ－５５］＋。
ステップ２ ４－（（５－ブロモ－３－（メトキシカルボニル）－２－メチルフェニル）（エチル）アミノ）ピペリジン－１－カルボン酸－ｔｅｒｔ－ブチル１ｃ
化合物１ｂ（２５ｇ，５８．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ４００ｍｌに溶かし、アセトアルデヒド（２５．７ｇ，５８５ｍｍｏｌ）及び酢酸（１０．５ｇ，１７５．５ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１ｈ撹拌した後、氷浴下でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３７．２ｇ，１７５．５ｍｍｏｌ）を入れ、自然に室温まで昇温させ、一晩反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れ、ｐＨ＝７に調整し、水２００ｍｌを入れ、５分撹拌した後、液体を分離し、水相をさらにＥＡ（１００ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後濃縮し、試料が得られ、シリカゲルと試料を混合し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝０％－２０％）で精製し、標記化合物１ｃ（２０ｇ，４４．０５ｍｍｏｌ）が得られ、収率は７５．３％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４５７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３ ５－ブロモ－３－（エチル（ピペリジン－４－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸メチル１ｄ
化合物１ｃ（３．０ｇ，６．６１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ３０ｍｌに溶かし、氷水浴下でＴＦＡ（１０ｍｌ）を入れ、自然に室温まで昇温させ、一晩反応させた。溶媒を蒸発乾固させ、真空乾燥させた後標記化合物１ｄの粗生成物（３．０ｇ，６．６１ｍｍｏｌ）が得られ、収率は１００％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３５７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４ ５－ブロモ－３－（エチル（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸メチル１ｅ
化合物１ｄ（１．６ｇ，３．５５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ３０ｍｌに溶かし、氷水浴下でパラホルムアルデヒド（１．０６ｇ，３５．５ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（６７１ｍｇ，１０．６５ｍｍｏｌ）、及びメタノール（１ｍＬ）を順に入れ、自然に室温まで昇温させ、一晩撹拌した。水５０ｍｌを入れ、室温で１０分撹拌した後、液体を分離し、水相をＤＣＭ（３０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和ＮａＣｌ溶液で二回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、試料が得られ、シリカゲルと試料を混合し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０％－５％）で精製し、標記化合物１ｅ（１．０５ｇ，２．８４５ｍｍｏｌ）が得られ、収率は８０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５ ３－（エチル（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラシクロペンタン－２－イル）安息香酸メチル１ｆ
化合物１ｅ（１．０５ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン３０ｍｌに溶かし、ビス(ピナコラート)ジボロン（１．０８ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０８ｍｇ，０．２８４ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（５５６ｍｇ，５．６８ｍｍｏｌ）を入れ、均一に混合した後、Ｎ２保護下で１００℃に加熱し、３ｈ還流させた。室温まで冷却し、水３０ｍｌを入れて希釈し、ＥＡ（５０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水３０ｍｌで洗浄した後、乾燥させ、試料が得られ、シリカゲルと試料を混合し、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝０％－１０％）で精製し、標記化合物１ｆ（１．０６ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）が得られ、収率は９０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６ ３－（エチル（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）安息香酸メチル１ｈ
化合物１ｆ（１．０６ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン３０ｍｌに溶かし、化合物１ｇ（７１８ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８７ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０６ｇ，７．６８ｍｍｏｌ）及び水６ｍｌを順に入れ、窒素ガス保護下で１００℃に加熱し、３ｈ反応させた。室温まで冷却した後、水２０ｍｌを入れて希釈し、ＥＡ（２０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥させ、試料が得られ、シリカゲルと試料を混合し、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝０％－１０％）で精製し、標記化合物１ｈ（１．０７ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）が得られ、収率は８５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７ ３－（エチル（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）安息香酸１ｉ
化合物１ｈ（１．０７ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌと水１０ｍｌとの混合溶媒に溶かし、水酸化ナトリウム（８７２ｍｇ，２１．８ｍｍｏｌ）を入れ、均一に混合した後、６０℃に加熱し、３ｈ撹拌し、室温まで冷却した後、酢酸溶液を滴下し、ｐＨ＝６に調整し、溶媒を蒸発乾固させた後にメタノール５ｍｌを入れ、白色の不溶物をろ過して、再度に蒸発乾固させ、標記化合物１ｉの粗生成物１ｇが得られ、そのまま次のステップに使用した。
ＭＳｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８ ３－（エチル（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド１
化合物１ｉ（７２ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ４ｍｌに溶かし、撹拌しながら、化合物１ｊ（４６ｍｇ，０．２２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５７ｍｇ，０．３０２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４６ｍｇ，０．４５３ｍｍｏｌ）を順に入れ、室温で一晩撹拌した。ＥＡ／水（１０ｍｌ／１０ｍＬ）を入れ、５分撹拌した後に液体を分離し、水相をＥＡ（１０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（１０ｍｌ×３）で洗浄し、乾燥させた後、試料が得られ、シリカゲルと試料を混合し、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝０％－２０％）で精製し、標記化合物１（４０ｍｇ，０．０６３８ｍｍｏｌ）が得られ、収率は４２．２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．５，３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９８－３．８３（ｍ，５Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２５－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１２－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，６Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９２－１．７７（ｍ，６Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２８．７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ ５－（１－アセチル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルベンズアミド
Figure 2022528337000018
Figure 2022528337000019
ステップ１ ６－ブロモスピロ［１Ｈ－インドール－３，４’－オキサシクロヘキサン］－２－オン１ｇ
化合物６－ブロモ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－インドール－２－オン２ａ（１．０ｇ，４．７４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かし、－７８℃の条件下で徐々にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２３．７ｍｌ，２３．７ｍｍｏｌ）を滴下し、この温度で３０分撹拌し、２，２’－ジブロモジエチルエーテル（１．３ｇ，５．６９ｍｍｏｌ）を入れ，徐々に７０℃まで昇温し、６時間撹拌、反応完了後、氷水条件下で水を入れてクエンチし、反応液に水と酢酸エチルを入れて抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後にカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１ｇ（４００ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）が得られ、収率は３０％であった。
ステップ２ ６－ブロモ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］２ｃ
化合物６－ブロモスピロ［１Ｈ－インドール－３，４’－オキサシクロヘキサン］－２－オン１ｇ（５００ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶かし、氷浴条件下で徐々にＢＦ３－ＴＨＦ（５．３４ｍｌ，５．３４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩撹拌し、氷浴下でメタノールでクエンチし、水を入れ、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後にカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２ｃ（３７０ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）が得られ、収率は７７．８％であった。
ステップ３ １－（６－ブロモ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－１－イル）エタン－１－オン２ｄ
化合物６－ブロモ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］２ｃ（２００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２ｍＬ）に溶かし、室温で徐々に水酸化ナトリウム（３３ｍｇ，０．８２５ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍｌ）を滴下し、室温で３時間撹拌し、水を入れてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後にカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２ｄ（９０ｍｇ，０．２９１ｍｍｏｌ）が得られ、収率は３８．８％であった。
ステップ４ ５－（１－アセチル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸エステル２ｅ
化合物２ｄ（９０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）と３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラシクロペンタン－２－イル）安息香酸メチル（合成方法は実施例８１を参照する）（１０５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）に溶かし、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２６ｍｇ，０．０３５５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１２２ｍｇ，０．８８７ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護下で１００℃に加熱し、２ｈ撹拌した。冷却後、ロータリーエバポレーターで乾固させ、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物２ｅ（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）が得られ、収率は６５．５％であった。
ステップ５ ５－（１－アセチル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸２ｆ
化合物２ｅ（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をメタノール（２．０ｍＬ）に溶かし、水酸化ナトリウム（６１ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）と水（１．０ｍＬ）を入れ、室温で反応させ、４ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液を塩酸でｐＨ＝６～７に中和し、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物２ｆ（７０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）が得られ、収率は７３．６％であった。
ステップ６ ５－（１－アセチル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルベンズアミド２
化合物２ｆ（２００ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）と３－（アミノメチル）－４－メトキシ－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩（「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６，５９，９９２８－９９４１」に開示された方法で調製されたもの）（１０８ｍｇ，０．５３３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶かし、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１５７ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（５５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１２４ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌した後、反応が完了した。反応液を水で洗浄し、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物２（１１８．０ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）が得られ、収率は４４．８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．８８－３．７８（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，５Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，４Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６４３．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000020
Figure 2022528337000021
ステップ１ ４－（エチル（３－（メトキシカルボニル）－２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラシクロペンタン－２－イル）フェニル）アミノ）ピペリジン－１－エチル－ｔｅｒｔ－ブチル－１－ギ酸３ａ－１
化合物１ｃ（１．２９ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン３０ｍｌに溶かし、ビス(ピナコラート)ジボロン（１．０８ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０８ｍｇ，０．２８４ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（５５６ｍｇ，５．６８ｍｍｏｌ）を入れ、均一に混合した後、Ｎ２保護下で１００℃に加熱し、３ｈ還流させた。室温まで冷却し、水３０ｍｌを入れて希釈し、ＥＡ（５０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水３０ｍｌで洗浄し、乾燥させ、試料が得られ、シリカゲルと試料を混合し、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝０％－１０％）で精製し、標記化合物３ａ－１（１．２８５ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）が得られ、収率は９０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５０３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２ ４－（エチル（３－（メトキシカルボニル）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６）イル）フェニル）アミノ）ピペリジン－１－ギ酸－ｔｅｒｔ－ブチル３ａ－２
化合物３ａ－１（１．２８５ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン３０ｍｌに溶かし、化合物１ｇ（７１８ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８７ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０６ｇ，７．６８ｍｍｏｌ）及び水６ｍｌを順に入れ、窒素ガス保護下で１００℃に加熱し、３ｈ反応させた。室温まで冷却した後、水 ２０ｍｌを入れて希釈し、ＥＡ（２０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、、試料が得られ、シリカゲルと試料を混合し、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝０％－１０％）で精製し、標記化合物３ａ－２（１．２５ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）が得られ、収率は８５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３ ３－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）（エチル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール３，４’－ピラン］－６－イル）安息香酸３ａ
化合物３ａ－２（１．２５ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌと水１０ｍｌとの混合溶媒に溶かし、水酸化ナトリウム（８７２ｍｇ，２１．８ｍｍｏｌ）を入れ、均一に混合した後、６０℃に加熱し、３ｈ撹拌し、室温まで冷却した後、酢酸溶液を滴下し、ｐＨ＝６に調整し、溶媒を蒸発乾固させた後にメタノール５ｍｌを入れ、白色の不溶物をろ過して除去し、再度蒸発乾固させた後、標記化合物３ａの粗生成物１ｇが得られ、そのまま次のステップに使用された。
ＭＳｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４ ４－（エチル（３－（（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）カルバモイル）－２－メチル－５－（２－オキソ）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）フェニル）アミノ）ピペリジン－１－ギ酸－ｔｅｒｔ－ブチル３ｂ
化合物３ａ（４００ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）と３－（アミノメチル）－４－メトキシ６－メチル－１Ｈ－ピリジン－２－オン塩酸塩（２１７ｍｇ，１．０６５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）に溶かし、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２０３ｍｇ，１．０６５ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４４ｍｇ，１．０６５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（４５８ｍｇ，３．５５ｍｍｏｌ）を入れ、反応を６０℃に加熱し、４ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液を水で洗浄し、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物３ｂ（３００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）が得られ、収率は５９％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ７１４．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５ ３－（エチル（ピペリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド３
化合物３ｂ（３００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４．０ｍＬ）に溶かし、そして、トリ酢酸（４ｍＬ）を入れ、反応を室温で２ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液をロータリーエバポレーターで乾固させた後、メタノールを入れ、飽和炭酸カリウムで中和し、ろ過し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物３（１４０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）が得られ、収率は６５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｔｄ，Ｊ＝７．８，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，５Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９２－１．７０（ｍ，６Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６１４．５［Ｍ＋１］＋
実施例４ ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（１’－メチル－２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000022
Figure 2022528337000023
ステップ１ ５－ブロモ－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸４ａ－１
化合物８０ｃ（合成方法は実施例８０を参照する）（１ｇ，２．８ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍｌ）に溶かし、ＮａＯＨ（２Ｍ）６ｍｌを入れ、５０℃で５ｈ反応させ、２Ｎ ＨＣｌを入れ、ＰＨ＝６－７に中和し、濃縮し、化合物４ａ－１（９５０ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）が得られ、収率は９９％であった。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３５６．３（Ｍ＋１）
ステップ２ ５－ブロモ－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド４ａ－２
化合物４ａ－１（０．９５ｇ，２．７ｍｍｏｌ）、化合物３ｃ（７９０ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０７５ｍｇ，５．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３７８ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８４８ｍｇ，８．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かし、室温で一晩撹拌した。濃縮し、フラッシュカラムを通過させ、化合物４ａ－２（３００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）が得られ、収率は２３％であった。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４９３．２（Ｍ＋１）
ステップ３ Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）ベンズアミド
化合物４ａ－２（６００ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）、ビス(ピナコラート)ジボロン（４８０ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３７０ｍｇ，３．７８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）に入れ、１１０℃で４ｈ還流させた。濃縮し、フラッシュカラムを通過させ、化合物４ａ（６００ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）が得られ、収率は９０％であった。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４０．４（Ｍ＋１）
ステップ４ ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（１’－メチル－２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド
化合物４ａ（４００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、化合物４ｂ（合成方法は実施例７を参照する）（２１９ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５４ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３１３ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）に入れ、１１０℃で４ｈ還流させ、濃縮し、フラッシュカラムを通過させ、化合物４（１９０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）が得られ、収率は４０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝２２．７，４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，４Ｈ），３．１９－３．０６（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，６Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，５Ｈ），１．７８－１．４９（ｍ，５Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２８（Ｍ＋１） ＋
実施例５ ３－（エチル（ピペリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［インドリン－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000024
Figure 2022528337000025
ステップ１ ６－ブロモ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［インドリン－３，４’－ピラン］５ｂ
化合物１ｇ（２ｇ，７．０９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、０℃で、そして徐々にＢＨ３／ＴＨＦ （２８．５ｍＬ， ２８．５ｍｍｏｌ）を入れ、常温で反応をさせ、一晩撹拌した後、メタノールを入れてクエンチし、濃縮し、反応液に水を入れ、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後にカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物５ｂ（０．９ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）が得られ、収率は４７％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２６８ ［Ｍ＋１］＋
ステップ２ ｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［インドリン－３，４’－ピラン］－１－カルボン酸塩５９ｃ
化合物５ｃ（０．９ｇ，３．３５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、ＮａＯＨ（０．２６９ｇ，６．７１６ｍｍｏｌ）と水（１０ｍＬ）を入れ、そして徐々に（ＢｏＣ）２Ｏ（１０９０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）を入れ、常温で反応をさせ、一晩撹拌した後、反応液に水を入れ、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物５ｃ（１．１ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）が得られ、収率は８９％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３６８ ［Ｍ＋１］＋
ステップ３ ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）（エチル）アミノ）－５－（メトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［インドリン－３，４’－ピラン］－１－カルボン酸塩５ｄ
化合物５ｃ（１．１ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．８２４ｇ，５．９７８ｍｍｏｌ）、化合物５ｇ（１．６３６ｇ，３．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１８ｍｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶かし、アルゴンガス保護下で１００℃に加熱し、６ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液に水と酢酸エチルを入れて抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後にカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物５ｄ（１．６ｇ，２．４１３ｍｍｏｌ）が得られ、収率は８０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：６６４ ［Ｍ＋１］＋
ステップ４ ５－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［インドリン－３，４’－ピラン］－６－イル）－３－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）（エチル）アミノ）－２－メチル安息香酸５ｅ
化合物５ｄ（１．６ｇ，２．４１３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）及びＬｉＯＨＨ２Ｏ（０．５０６ｇ，１２ｍｍｏｌ）に入れ、反応液を４５℃に昇温し、２ｈ撹拌した。ＴＬＣでモニタリングし、原料が完全に反応され、反応液を希ＨＣｌで中和し、濃縮でＭｅＯＨを除去し、ＥＡで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過・濃縮し、目的化合物５ｅ（１．２ｇ，１．８４８ｍｍｏｌ）が得られ、収率は７６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：６５０ ［Ｍ＋１］＋
ステップ５ ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）（エチル）アミノ）－５－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）カルバモイル）－４－メチルフェニル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［インドリン－３，４’－ピラン］－１－カルボン酸塩５ｆ
化合物５ｅ（４５０ｍｇ，０．６９３ｍｍｏｌ）と化合物３ｃ（２１２ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１９８ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３５０ｍｇ，３．４６５ｍｍｏｌ）を入れ、室温で２４ｈ反応させた後、反応が完了した。反応液を水で洗浄し、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物５ｆ（３５０ｍｇ，０．４３７５ｍｍｏｌ）が得られ、収率は６３％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ８００ ［Ｍ＋１］＋
ステップ６ ３－（エチル（ピペリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［インドリン－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド５
化合物５ｆ（３５０ｍｇ，０．４３７５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（５ｍＬ）を入れ、室温で反応をさせ、２ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液をロータリーエバポレーターで乾固させた後、メタノールを入れて飽和炭酸カリウムで中和し、ろ過し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物５（１８０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）が得られ、収率は６８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．３９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．９９－３．８６（ｍ，５Ｈ），３．６０（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．３８－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．００－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ），２．０７－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６８－１．５８（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６００ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（ピペリジン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000026
Figure 2022528337000027
ステップ１ ６－（３－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）（エチル）アミノ）－５－（（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン）－ピリジン－３－イル）メチル）カルバモイル）－４－メチルフェニル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－１－カルボン酸－ｔｅｒｔ－ブチル６ｃ
化合物５ｅ（方法は実施例５を参照する）（４００ｍｇ，０．６１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ １０ｍｌに溶かし、撹拌しながら化合物６ｂ（２４５ｍｇ，０．９２４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７６ｍｇ，０．９２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１６６ｍｇ，１．２３２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２３８ｍｇ，１．８４８ｍｍｏｌ）を順に入れ、室温で一晩撹拌した。ＥＡ／水（３０ｍｌ／３０ｍＬ）を入れ、５分撹拌した後に液体を分離し、水相をＥＡ（２０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（２０ｍｌ×３）で洗浄し、乾燥後、試料が得られ、シリカゲルと試料を混合し、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ＥＡ＝０％－５％）で精製し、白色固体として標記化合物６ｃ（３１０ｍｇ，０．３９５ｍｍｏｌ）が得られ、収率は６０．６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ７８５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（ピペリジン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド６
化合物６ｃ（３１０ｍｇ，０．３９５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ２０ｍｌに溶かし、氷水浴下でＴＦＡ（５ｍｌ）を入れ、自然に室温まで昇温させ、一晩反応させた。溶媒を蒸発乾固させ、メタノール／水（５ｍｌ／５ｍｌ）を入れて撹拌し、溶解させ、炭酸カリウム水溶液でＰＨ＝７－８に調整し、ＤＣＭ（１０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、試料が得られ、シリカゲルと試料を混合し、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝０％－１０％）で精製し、白色固体として標記化合物６（２０７ｍｇ，０．３５５ｍｍｏｌ）が得られ、収率は８９．８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．４０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．５，２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．３８－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９９－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．０６－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．８４－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．５９（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５８４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１’－メチルスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000028
Figure 2022528337000029
ステップ１ ６－ブロモスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－２－オン ７ｂ
２５０ｍＬ一ツ口フラスコに、化合物７ａ（「ＥＰ２１０８６４１」に開示された方法により調製されたもの）（４．７ｇ，１２．３３ｍｍｏｌ）を入れ、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４６ｍＬ，１８４ｍｍｏｌ）を入れ、２５℃で１．５ｈ反応させた。ＴＬＣでモニタリングし、原料が完全に反応され、新しいドットが現れた。反応液を濃縮し、水を入れ、ＮａＯＨ（１Ｍ）で中和し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で抽出し、濃縮した。ライトピンク色の固体である化合物７ｂ（３ｇ，１０．６７ｍｍｏｌ）が得られ、収率は８６％であった。１ＨＮＭＲで測定した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．８，３．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．２，３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｓ，１Ｈ），１．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．１，３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．９，３．６Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップ２ ６－ブロモ－１’－メチルスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－２－オン７ｄ
２５０ｍＬ一ツ口フラスコに、化合物７ｂ（２．９ｇ，１０．３１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５０ｍＬ）、化合物７ｃ（３．１ｇ，１０３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１．８６ｇ，３０．９ｍｍｏｌ）を入れ、さらにＮａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（６．５６ｇ，３０．９ｍｍｏｌ）を入れ、２５℃で１６ｈ反応させた。ＬＣＭＳにより、原料が完全に反応され、メインピークに生成物のＭＳ値があった。反応液に水を入れ、クエンチし、ＤＣＭで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、試料が得られ、シリカゲルと試料とを混合した。フラッシュカラムで精製した。白色固体である化合物７ｄ（２ｇ，６．７８μｍｏｌ）が得られ、収率は６６％であった。
ステップ３ ６－ブロモ－１’－メチルスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］７ｅ
１００ｍＬ三ツ口フラスコに、化合物７ｄ（１．４ｇ，４．７４ｍｍｏｌ），ＴＨＦ（１０ｍＬ）を入れ、さらに０℃で徐々にＢＨ３／ＴＨＦ（３８ｍＬ，３８ｍｍｏｌ）を入れ、６０℃に昇温し、２ｈ反応させた。ＬＣＭＳでモニタリングし、原料が残り、ＴＬＣでは複数の新しいドットが現れた。反応液を氷浴につけ、メタノールを入れてクエンチし、濃縮し、フラッシュカラムで精製した。白色固体である化合物７ｅ（２３０ｍｇ，８１８μｍｏｌ）が得られ、収率は１７％であった。１ＨＮＭＲで測定した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９７－２．８１（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，２Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップ４ ６－ブロモ－１’－メチルスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－１－カルボン酸－ｔｅｒｔ－ブチル７ｆ
１００ｍＬ三ツ口フラスコに、化合物７ｅ（２３０ｍｇ，８１８μｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、（ＢｏＣ）２Ｏ（３５８ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を入れ、そしてＮａＯＨ（８２ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶かし、さらに反応液に滴下し、２５℃で１６ｈ反応させた。ＴＬＣでモニタリングし、原料が完全に反応された。反応液に水を入れ、ＤＣＭで抽出し、濃縮し、フラッシュカラムで精製した。白色固体である化合物７ｆ（２３０ｍｇ，６０３μｍｏｌ）が得られ、収率は７４％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，４Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．０８－２．００（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，１１Ｈ）．
ステップ５ ６－（３－（（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）カルバモイル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イル）アミノ）－４－メチルフェニル）－１’－メチルスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－１－カルボン酸－ｔｅｒｔ－ブチル７ｈ
５０ｍＬ一ツ口フラスコに、化合物７ｆ（１００ｍｇ，２６２μｍｏｌ）、化合物７ｇ（「ＵＳ２０１２０２６４７３４」に開示された方法により調製されたもの）（１５３ｍｇ，２６２μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０８ｍｇ，７８７μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３ｍｇ，３１μｍｏｌ）、ジオキサン（４ｍＬ）を入れ、さらにＨ２Ｏ（１ｍＬ）を入れ、Ａｒ保護下で、１１０℃に昇温し、２ｈ反応させた。ＬＣＭＳでモニタリングし、原料が完全に反応され、メインピークに生成物のＭＳ値があった。反応液を濃縮し、試料が得られ、シリカゲルと試料とを混合した。フラッシュカラムで精製した。黒褐色固体である化合物７ｈ（１２０ｍｇ，１７２μｍｏｌ）が得られ、収率は４４％であった。
ステップ６ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１’－メチルスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド７
５０ｍＬ一ツ口フラスコに化合物７ｈ（１２０ｍｇ，１９２μｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）を入れ、溶液が透明となるまで溶かし、さらにＨＣｌ／ジオキサン（１．７ｍＬ，６．８８ｍｍｏｌ）を入れ、２５℃で２ｈ反応させた。ＴＬＣでモニタリングし、原料が完全に反応された。反応液を濃縮し、水を入れ、ＥＡで抽出し、水相をＮａＯＨ（１Ｍ）で中和し，ＤＣＭで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。分取薄層クロマトグラフィーで精製し、淡黄色の固体７（２７．５ｍｇ，４６μｍｏｌ）が得られ、収率は２６．７％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１１－２．９４（ｍ，３Ｈ），２．７２（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．１９（ｍ，６Ｈ），２．１０（ｓ，５Ｈ），１．８０（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｔｄ，Ｊ＝２５．４，２１．７，１２．１Ｈｚ，６Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９８．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（６－フルオロ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピラン］－５－イル）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルベンズアミド８－１、及び
３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（５－フルオロ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピラン］－６－イル）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルベンズアミド８－２
Figure 2022528337000030
Figure 2022528337000031
ステップ１ ６－ブロモ－５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール８ｂ
２５０Ｌ一ツ口フラスコに、化合物８ａ（４．６６ｇ，２０．３５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）を入れ、氷浴につけ、さらにＮａＢＨ４（１．１５ｇ，３０．５２ｍｍｏｌ）を入れ、２５℃に昇温し、２ｈ反応させた。ＴＬＣでモニタリングし、原料が完全に反応され、新しいドットが現れた。反応液にＨ２Ｏを入れてクエンチし、濃縮でメタノールを除去し、ＥＡで抽出し、乾燥させ、濃縮した。淡黄色固体である化合物８ｂ（４．６５ｇ，２０．１２ｍｍｏｌ）が得られ、収率は９９％であった。
ステップ２ ５－ブロモ－６－フルオロ－１Ｈ－インデン８ｄ
２５０Ｌ一ツ口フラスコに、化合物８ｂ（４．６５ｇ，２０．１２ｍｍｏｌ）、化合物８ｃ（３８３ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）、トルエン（５０ｍＬ）を入れ、１１０℃に昇温し、１．５ｈ反応させた。ＴＬＣでモニタリングし、原料が完全に反応された。反応液に炭酸ナトリウム水溶液を入れ、５分撹拌し、ＥＡで抽出し、濃縮した。フラッシュカラムで精製し、淡黄色固体である化合物８ｄ（３．４５ｇ，１６．１９ｍｍｏｌ）が得られ、収率は８０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５１ （ｄｔ，Ｊ＝８．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９１－６．８５（ｍ，１Ｈ）， ６．６８ （ｄｔ，Ｊ＝５．６， ２．０Ｈｚ，１Ｈ）， ３．４３ （ｔｄ，Ｊ＝１．９， ０．９Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップ３ ５－ブロモ－６－フルオロ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピラン］８ｅ－１、及び
６－ブロモ－５－フルオロ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピラン］８ｅ－２の混合物
２５０Ｌ三ツ口フラスコに、化合物８ｄ（２．３ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）、化合物８ｇ（３ｇ，１２．９５ｍｍｏｌ）を入れ、Ａｒ保護下で、ドライアイス浴につけ、さらにＬｉＨＭＤＳ（３４ｍＬ，４３ｍｍｏｌ，２４％）を滴下し、徐々に７０℃に昇温し、３ｈ反応させた。ＴＬＣでモニタリングし、原料が完全に反応された。反応液にＨ２Ｏを入れてクエンチし、ＥＡで抽出し、乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムで精製し、淡黄色固体である化合物８ｅ－１及び８ｅ－２の混合物（１．９５ｇ，６．８９ｍｍｏｌ）が得られ、収率は６３．８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８１ （ｄｄ，Ｊ＝６．５， ０．７Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ７．６５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ，Ｊ＝９．０，０．６Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ７．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ７．３１－７．２７（ｍ， ０．４Ｈ）， ７．２１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ， ０．６Ｈ），６．７９ （ｄｄ，Ｊ＝６．９， ５．７Ｈｚ，１Ｈ）， ３．９９－３．８７（ｍ，２Ｈ）， ３．７１ （ｔｄ，Ｊ＝１２．１， ２．２Ｈｚ，２Ｈ）， ２．２１－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．１１ （ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１， ４．７， ２．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップ４ ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（６－フルオロ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピラン］－５－イル）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルベンズアミド８－１、及び
３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（５－フルオロ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピラン］－６－イル）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルベンズアミド８－２の混合物
１００ｍＬ一ツ口フラスコに、化合物８ｅの混合物（２５０ｍｇ，８８３ μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３６６ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７８ｍｇ，１０６ μｍｏｌ）を入れ、化合物８ｆ（５２４ｍｇ， ９７１ μｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶かし、反応フラスコに入れ、さらにＨ２Ｏ（１．２ｍＬ）を入れ、Ａｒ保護下で、１１０℃に昇温し、３ｈ反応させた。ＬＣＭＳでモニタリングし、原料が完全に反応され、メインピークに生成物のＭＳ値があった。反応液を濃縮し、試料が得られ、シリカゲルと試料とを混合した。フラッシュカラムで精製した。淡黄色固体である粗生成物が得られ、そして１１０ｍｇを取り、分取薄層クロマトグラフィーで精製し、白色固体である８－１及び８－２の混合物（２２．４ｍｇ，３６μｍｏｌ）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ１２．２１（ｓ，１Ｈ）， ７．４８－７．２７（ｍ，４Ｈ）， ７．１２－６．９３（ｍ，２Ｈ）， ６．７８－６．７２（ｍ，１Ｈ）， ５．９０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）， ４．１５－４．０６（ｍ，２Ｈ）， ３．９６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）， ３．８９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）， ３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９， ９．５Ｈｚ，２Ｈ）， ３．３４（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）， ３．１１（ｓ，３Ｈ）， ２．４０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，３Ｈ）， ２．１７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，４Ｈ），１．７３（ｓ，４Ｈ）， １．３４－１．２７（ｍ，３Ｈ）， ０．９２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６１６．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（６－フルオロ－２，２’，３，３’，５’，６’－ヘキサヒドロスピロ［インデン１，４’－ピラン］－５－イル）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルベンズアミド９－１、及び
３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（５－フルオロ－２，２’，３，３’，５’，６’－ヘキサヒドロスピロ［インデン１，４’－ピラン］－６－イル）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルベンズアミド９－２
Figure 2022528337000032
Figure 2022528337000033
ステップ１ ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（６－フルオロ－２，２’，３，３’，５’，６’－ヘキサヒドロスピロ［インデン１，４’－ピラン］－５－イル）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルベンズアミド９－１、及び
３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（５－フルオロ－２，２’，３，３’，５’，６’－ヘキサヒドロスピロ［インデン１，４’－ピラン］－６－イル）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルベンズアミド９－２
５０ｍＬ一ツ口フラスコに、化合物８－１及び８－２の混合物（１３０ｍｇ，２１１μｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（１３０ｍｇ）を入れ、Ｈ２で三回置換し、室温で２ｈ撹拌した。ＬＣＭＳでモニタリングし、原料が完全に反応され、メインピークに生成物のＭＳがあった。反応液をろ過し、濃縮し、フラッシュカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＜１０：１）で精製し、白色固体が得られ、１ＨＮＭＲ、ＬＣＭＳ、ＨＰＬＣより、生成物が化合物９－１及び９－２の混合物（２６．８ｍｇ，４３ μｍｏｌ）であることが確定され、収率は２１％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ１２．５３（ｓ，１Ｈ）， ７．２７（ｓ，３Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ，Ｊ＝１５．９， １０．７Ｈｚ，１Ｈ）， ５．９０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）， ４．５９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９７ （ｄｔ，Ｊ＝１１．９， ５．１Ｈｚ，４Ｈ）， ３．８９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ）， ３．６３ （ｄｔ，Ｊ＝１２．６， １０．０Ｈｚ，２Ｈ）， ３．３３（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ）， ２．９１ （ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）， ２．４３（ｓ，３Ｈ）， ２．１７ （ｄｄ，Ｊ＝７．４， ４．６Ｈｚ，４Ｈ）， １．９９－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｓ，４Ｈ）， １．５０－１．４３（ｍ，２Ｈ）， ０．９１（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６１８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０ ２－クロロ－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－メチル－３－（１－メチル－２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000034
Figure 2022528337000035
ステップ１ ３－アミノ－５－ブロモ－６－クロロ－２－メチル安息香酸メチル１０ｂ
化合物１０ａ（６．０ｇ，２４．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶かし、氷浴条件下で徐々にＮＣＳ（３．３ｇ，２４．７ｍｍｏｌ）を滴下し、その温度で１時間撹拌した後、室温に昇温し、一晩放置し、反応液にＤＣＭを入れて抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで乾固させ，フラッシュカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製し、淡黄色の油状物である標記化合物１０ｂ（３．６ｇ，１２．９５ｍｍｏｌ）が得られ、収率は５２．６％であった。
ステップ２ [テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン]-３－アミノ－５－ブロモ－６－クロロ－２－メチル安息香酸メチル１０ｃ
化合物１０ｂ（３．６ｇ，１２．９５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（２．６ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶かし、酢酸（２．０ｍＬ）を入れ、室温で０．５ｈ撹拌し、さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．３ｇ，３９．０ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌した。水１００ｍｌを入れ、室温で０．５ｈ撹拌した後、ＥＡ（１５０ｍｌ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、試料が得られ、シリカゲルと試料を混合し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製し、標記化合物１０ｃ（３．４ｇ，９．４ｍｍｏｌ）が得られ、収率は８０％であった。
ステップ３ ３－ブロモ－２－クロロ－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－メチル安息香酸メチル１０ｄ
化合物１０ｃ（３．４ｇ，９．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ３０ ｍｌに溶かし、アセトアルデヒド（２．１ｇ，４７．１ｍｍｏｌ）及び酢酸（２．０ｍＬ）を入れ、室温で０．５ｈ撹拌し、氷浴下でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．０ｇ，２８．３ｍｍｏｌ）を入れ、自然に室温まで昇温させ、一晩反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れ、ｐＨ＝７に調整し、水２００ｍｌを入れて抽出し、水相をＥＡ（１００ ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、、試料が得られ、シリカゲルと試料を混合し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製し、標記化合物１０ｄ（３．０ｇ，７．７ｍｍｏｌ）が得られ、収率は８１．９％であった。
ステップ４ ６－ブロモ－１－メチル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－２－オン１０ｅ－１
化合物６－ブロモ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－２－オン１ｇ （１５０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、氷浴条件下で徐々にヨードメタン（１５８．９ｍｌ，１．１２ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６７．２ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を滴下し、氷浴下で３時間撹拌し、氷浴下で水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後にカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１０ｅ－１（１００ｍｇ，０．３５５ｍｍｏｌ）が得られ、収率は６３．５％であった。
ステップ５ １－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－２－オン１０ｅ
化合物６－ブロモ－１－メチル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－２－オン１０ｅ－１（１．６６ｇ，５．６３ｍｍｏｌ）及びビス(ピナコラート)ジボロン（２．２ｇ，８．４５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶かし、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．８２ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．７ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で１００℃に加熱し、２ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液に水と酢酸エチルを入れて抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後にカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１０ｅ（１．６ｇ，７．６ｍｍｏｌ）が得られ、収率は７０％であった。
ステップ６ ２－クロロ－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－メチル－３－（１－メチル－２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）安息香酸メチル１０ｆ
化合物１０ｅ（８８ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５．０ｍｌ）に溶かし、マイクロウェーブバイアルに入れ、化合物１０ｄ （１００ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（３８ｍｇ，０．０５１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０６ｍｇ，０．７６８ｍｍｏｌ）、水１ｍｌを入れ、窒素ガスで置換した後、１００℃に加熱し、３ｈ反応させた。水２０ ｍｌを入れて希釈し、ＤＣＭ（２０ ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄し、乾燥させ、試料が得られ、シリカゲルと試料を混合し、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１：２０）で精製し、標記化合物１０ｆ（１２０ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）が得られ、収率は８８％であった。
ステップ７ ２－クロロ－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－メチル－３－（１－メチル－２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）安息香酸１０
化合物１０ｆ（１２０ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶かし、水酸化ナトリウム（９１ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）と水（２．０ｍＬ）を入れ、反応を８０℃に加熱し、１６ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液を塩酸でｐＨ＝５～６に中和し、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、目的化合物１０ｇ（９０ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）が得られ、収率は９２％であった。
ステップ８ ２－クロロ－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－メチル－３－（１－メチル－２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド１０
化合物１０ｇ（９０ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）と３－（アミノメチル）－４，６－ジメチル－１Ｈ－ピリジン－２－オン塩酸塩（４９ｍｇ，０．２６３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）に溶かし、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（５０ｍｇ，０．２６３ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（３６ｍｇ，０．２６３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８８ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩反応させ、反応が完了した。反応液を水で洗浄し、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物１０（８．０ｍｇ，０．０１２４ｍｍｏｌ）が得られ、収率は７．０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４２（ｓ，１Ｈ）， ８．３１（ｓ，１Ｈ）， ７．５９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０６（ｓ，１Ｈ）， ７．０１－６．８５（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ）， ４．２０（ｄ，Ｊ＝３０．５Ｈｚ，２Ｈ）， ４．０３（ｓ，２Ｈ）， ３．７９（ｓ，４Ｈ）， ３．１９（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ）， ３．１０（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，３Ｈ）， ２．２７－１．９７（ｍ， ９Ｈ）， １．７２（ｓ，４Ｈ）， １．６０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）， １．４６（ｓ，２Ｈ），０．７９（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６４７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１ ２－クロロ－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－３－（１－イソプロピル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－６－メチルベンズアミド
Figure 2022528337000036
ステップ１ ３－ブロモ－２－クロロ－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－メチル安息香酸１１ａ
化合物１０ｄ（１０００ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶かし、水酸化ナトリウム（１０３０ｍｇ，２５．７ｍｍｏｌ）と水（４．０ｍＬ）を入れ、反応を８０℃に加熱し、１６ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液を塩酸でｐＨ＝５～６に中和し、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、目的化合物１１ａ（６００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）が得られ、収率は６２．２％であった。
ステップ２ ３－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－メチルベンズアミド１１ｂ
化合物１１ａ（６００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）と３－（アミノメチル）－４，６－ジメチル－１Ｈ－ピリジン－２－オン塩酸塩（４５０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）に溶かし、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（４６０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（３２４ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８１０ｍｇ，８．０ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩反応をさせ、反応が完了した。反応液を水で洗浄し、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物１１ｂ（３００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）が得られ、収率は３６．８％であった。
ステップ３ ２－クロロ－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド１１ｃ
化合物１１ｂ（３００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０．０ｍｌ）に溶かし、マイクロウェーブバイアルに入れ、ビス(ピナコラート)ジボロン（２９９ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（９６ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１７３ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスで置換した後、１００℃に加熱し、３ｈ反応させた。水５０ｍＬを入れて希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄した後に乾燥させ、試料が得られ、シリカゲルと試料を混合し、カラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：１５）で精製し、標記化合物１１ｃ（２００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）が得られ、収率は６０．９％であった。
ステップ４ ２－クロロ－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－３－（１－イソプロピル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－６－メチルベンズアミド１１
化合物１１ｃ（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０．０ｍｌ）に溶かし、マイクロウェーブバイアルに入れ、化合物１１ｄ（合成方法は実施例３０を参照する）（５６ｍｇ， ０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（３０ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、水１ｍｌを入れ、窒素ガスで置換した後、１００℃に加熱し、４ｈ反応させた。水３０ ｍｌを入れて希釈し、ＤＣＭ（２０ ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水５０ｍｌで洗浄し、乾燥させ、試料が得られ、シリカゲルと試料を混合し、カラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：２０）で精製し、標記化合物１１（３０．０ｍｇ，０．０４５４ｍｍｏｌ）が得られ、収率は２５．３％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４１（ｓ，１Ｈ）， ９．４０（ｓ，１Ｈ）， ８．２９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０８－６．９５（ｍ，２Ｈ）， ６．４５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ）， ５．８１（ｓ，１Ｈ）， ４．２４（ｓ，２Ｈ）， ４．１７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）， ３．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ）， ３．４７（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ）， ３．１９（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）， ２．９５ （ｄｄ，Ｊ＝１５．８， ９．０Ｈｚ，３Ｈ）， ２．１６（ｓ，２Ｈ）， ２．１１（ｓ，２Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ）， ２．０６（ｓ，２Ｈ）， １．８７－１．７３（ｍ，２Ｈ）， １．５９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）， １．４７ （ｄｄ，Ｊ＝２２．９，１２．３Ｈｚ，４Ｈ）， １．０７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．７８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６６１．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（５－フルオロ－１－メチル－２－カルボニル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－２－メチルベンズアミド
Figure 2022528337000037
Figure 2022528337000038
ステップ１ ６－ブロモ－５－フルオロ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－２－オン１２ｂ
化合物１２ａ（２．０ｇ，８．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かし、－７８℃の条件下で徐々にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２１．８ｍｌ，４３．５ｍｍｏｌ）を滴下し、この温度で３０分撹拌し、２，２’－ジブロモジエチルエーテル（２．０ｇ，８．７ｍｍｏｌ）を入れ、徐々に７０℃まで昇温し、１時間撹拌し、反応完了後、氷水条件下で水を入れてクエンチし、反応液に水と酢酸エチルを入れて抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後にカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１２ｂ（２００ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）が得られ、収率は７７％であった。
ステップ２ ６－ブロモ－５－フルオロ－１－メチル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－２－オン１２ｃ
化合物１２ｂ（２００ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、氷浴下でヨウ化ナトリウム（１８９ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌した。水１００ｍｌを入れ、室温で０．５ｈ撹拌した後、ＥＡ（１００ ｍｌ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、試料が得られ、シリカゲルと試料を混合し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製し、標記化合物１２ｃ（１２０ｍｇ，０．３８２ｍｍｏｌ）が得られ、収率は：５７％であった。
ステップ３ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（５－フルオロ－１－メチル－２－カルボニル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－２－メチルベンズアミド１２
化合物１２ｄ（２００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０．０ｍｌ）に溶かし、マイクロウェーブバイアルに入れ、化合物１２ｃ（１２０ｍｇ， ０．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（６２ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０６ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、水２．０ｍｌを入れ、窒素ガスで置換した後、１００℃に加熱し、４ｈ反応させた。水３０ ｍｌを入れて希釈し、ＤＣＭ（２０ ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水５０ｍｌで洗浄し、乾燥させ、試料が得られ、シリカゲルと試料を混合し、カラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：２０）で精製し、標記化合物１２（１３．０ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）が得られ、収率は５．４％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４１（ｓ，１Ｈ）， ８．１３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５７（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２９（ｓ，１Ｈ）， ７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）， ５．８２（ｓ，１Ｈ）， ４．２４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）， ４．０２ （ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１， ７．４， ３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，４Ｈ）， ３．３１（ｓ，２Ｈ）， ３．２１（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ）， ３．１３（ｓ，２Ｈ）， ３．００ （ｄｄ，Ｊ＝１５．２，８．４Ｈｚ，３Ｈ）， ２．２８－２．０７（ｍ， ６Ｈ）， ２．０６（ｓ，３Ｈ）， １．８０－１．６６（ｍ，３Ｈ）， １．６２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ）， １．５５－１．４１（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６３１．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－カルボニル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000039
Figure 2022528337000040
ステップ１ ６－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－２－オン１３ｂ
化合物５ａ（６００ｍｇ，２．１２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、化合物１３ａ（１７８７ｍｇ，８．５１ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（５８７ｍｇ，４．２５ｍｍｏｌ）を入れ、そして、１００℃に加熱し、４８ｈ反応させた後、水を入れてクエンチし、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後にカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１３ｂ（０．４５ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）が得られ、収率は５８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３６６ ［Ｍ＋１］＋
ステップ２ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－カルボニル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド１３
化合物１３ｂ（１２０ｍｇ，０．３２９６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３６ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４ｍｇ，０．０３２９６ｍｍｏｌ）、化合物１２ｄ（２０６ｍｇ，０．３９５６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）に溶かし、アルゴンガス保護下で１００℃に加熱し、６ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液に水と酢酸エチルを入れて抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後にカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１３（８０ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）が得られ、収率は３５．７％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２７（ｍ，３Ｈ）， ６．０９（ｓ，１Ｈ）， ４．５７（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）， ４．４８（ｓ，２Ｈ）， ４．１９ （ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９， ８．６，３．３Ｈｚ，２Ｈ）， ３．９８－３．８３（ｍ，４Ｈ）， ３．３４ （ｄｄ，Ｊ＝１２．２， １０．１Ｈｚ，２Ｈ）， ３．１８－３．０４（ｍ，３Ｈ）， ２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）， ２．２６－２．１８（ｍ，３Ｈ）， １．８９ （ｄｄ，Ｊ＝８．８， ４．３Ｈｚ，２Ｈ）， １．８６－１．７０（ｍ，４Ｈ）， １．６３ （ｄｄ，Ｊ＝１２．１，４．１Ｈｚ，２Ｈ）， ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：６８１．８ ［Ｍ＋１］＋
実施例１４Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－カルボニル－１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000041
実施例１３と類似な合成方法を使用し、１，１，１－トリフルオロ－２－ヨードエタンの代わりに、１，１，１－トリフルオロ－３－ヨードプロパンを用い、標記生成物１４が得られ、収率は５４％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３６－７．２７（ｍ，２Ｈ）， ７．１９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ）， ４．４８（ｓ，２Ｈ）， ４．２３－４．１３（ｍ，２Ｈ）， ４．０７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）， ３．９２ （ｄｔ，Ｊ＝１２．１， ５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．３４ （ｄｄ，Ｊ＝１２．１， １０．１Ｈｚ，２Ｈ）， ３．１８－３．０４（ｍ，３Ｈ）， ２．６８－２．５３（ｍ，２Ｈ）， ２．３８（ｓ，３Ｈ）， ２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）， １．８２（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，４Ｈ）， １．７５（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ）， １．６３ （ｄｄ，Ｊ＝１２．０， ４．１Ｈｚ，２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：６９５．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（１’－イソプロピル－１－メチル－２－カルボニルスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－２－メチルベンズアミド
Figure 2022528337000042
Figure 2022528337000043
ステップ１ ６－ブロモ－１－メチル－２－オキソスピロ［ｔｅｒｔ－ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボン酸－ｔｅｒｔ－ブチル
化合物７ａ（０．８７ｇ，２．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かし、ヨードメタン（０．６２ｇ，４．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６７ｇ， ４．４ｍｍｏｌ）を入れ、７０℃で４ｈ撹拌した。水で洗浄し、濃縮し、化合物１５ａ－１（０．６０ｇ， ２．１ｍｍｏｌ）が得られ、収率は８０％であった。
ステップ２ ６－ブロモ－１－メチルスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－２－オン
化合物１５ａ－１（０．６０ｇ，２．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を入れ、室温で一晩撹拌した。濃縮し、化合物１５ａ（０．５０ｇ，２．１ｍｍｏｌ）が得られ、収率は９５％であった。
ステップ３ ６－ブロモ－１’－イソプロピル－１－メチルスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－２－オン１５ｂ
化合物１５ａ（２００ｍｇ，０．６７８ｍｍｏｌ）を３ｍｌ ＤＭＦ（３ ｍｌ）に溶かし、化合物ブロモイソプロパン（３３４ｍｇ， ２．７１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（５６１ｍｇ，４．０７４ｍｍｏｌ）を順に入れ、室温で２４ｈ撹拌した。ＥＡ／Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ／２０ ｍｌ）を入れ、５分撹拌した後に液体を分離し、水相をＥＡ（１０ ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、試料が得られ、シリカゲルと試料を混合し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝０％－１００％）で精製し、白色固体として標記化合物１５ｂ（９０ｍｇ，０．２６７ｍｍｏｌ）が得られ、収率は３９．４％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（１’－イソプロピル－１－メチル－２－カルボニルスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－２－メチルベンゾイル１５
化合物１５ｂ（９０ｍｇ，０．２６７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン３ｍｌに溶かし、化合物１２ｄ（１４０ｍｇ，０．２６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ （２０ｍｇ，０．０３２６７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７４ｍｇ，０．５３４ｍｍｏｌ）及び水 １ｍｌを順に入れ、窒素ガス保護下で１００℃に加熱し、３ｈ反応させた。室温まで冷却した後、水３ ｍｌを入れて希釈し、ＥＡ（５ ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、試料を混合し、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝０％－１０％）で精製し、白色固体として標記化合物１５（３５ｍｇ，０．０５３６ｍｍｏｌ）が得られ、収率は２０％であった。ＭＳｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６ ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（５－フルオロ－２，２’，３，３’，５’，６’－ヘキサヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピラン］－６－イル）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルベンズアミド
Figure 2022528337000044
Figure 2022528337000045
ステップ１ ６－ブロモ－５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール１６ｂ
２５０ｍＬ一ツ口フラスコに、化合物１６ａ（４．６６ｇ，２０．３５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ （７０ｍＬ）を入れ、氷浴につけ、さらにＮａＢＨ４（１．１５ｇ， ３０．５２ｍｍｏｌ）を入れ、１５℃に昇温し、２ｈ反応させた。ＴＬＣでモニタリングし、原料が完全に反応され、新しいドットが現れた。反応液にＨ２Ｏを入れてクエンチし、濃縮し、ＥＡで抽出し、吸引して乾固させた。淡黄色固体である化合物１７ｂ（４．６５ｇ，２０．１２ｍｍｏｌ）が得られ、収率は９９％であった。
ステップ２ ５－ブロモ－６－フルオロ－１Ｈ－インデン１６ｃ
２５０ｍＬ一ツ口フラスコに、化合物１６ｂ（４．６５ｇ，２０．１２ｍｍｏｌ）、化合物８ｃ（３８３ｍｇ， ２．０１ｍｍｏｌ）、トルエン（５０ｍＬ）を入れ、１１０℃に昇温し、１．５ｈ反応させた。ＴＬＣでモニタリングし、原料が完全に反応され、新しいドットが現れた。反応液にＨ２Ｏを入れ、炭酸ナトリウム水溶液を入れ、５ｍｉｎ撹拌し、ＥＡで抽出し、吸引して乾固させた。フラッシュカラムで精製し、淡黄色固体である化合物１６ｃ（３．４５ｇ，１６．１９ｍｍｏｌ）が得られ、収率は８０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５１ （ｄｔ，Ｊ＝８．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９１－６．８５（ｍ，１Ｈ）， ６．６８ （ｄｔ，Ｊ＝５．６， ２．０Ｈｚ，１Ｈ）， ３．４３ （ｔｄ，Ｊ＝１．９， ０．９Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップ３ ６－ブロモ－５－フルオロ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピラン］１６ｄ
２５０ｍＬ三ツ口フラスコに、化合物１６ｃ（２．３ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）、化合物８ｇ（３ｇ， １２．９５ｍｍｏｌ）を入れ、Ａｒ保護下で、ドライアイス浴につけ、ＬｉＨＭＤＳ（３４ｍＬ，４３．１８ｍｍｏｌ，２４％）を滴下し、そして徐々に７０℃に昇温し、３ｈ反応させた。ＴＬＣでモニタリングし、原料が完全に反応され、新しいドットが現れた。反応液にＨ２Ｏを入れてクエンチし、ＥＡで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムで精製し、淡黄色固体である化合物１６ｄ（１．９５ｇ，６．８９ｍｍｏｌ）が得られ、収率は６３．８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８１ （ｄｄ，Ｊ＝６．５， ０．７Ｈｚ， ０Ｈ）， ７．６５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０ （ｄｄ，Ｊ＝９．０， ０．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ， ０Ｈ）， ７．３１－７．２７（ｍ， ０Ｈ）， ７．２１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９ （ｄｄ，Ｊ＝６．９， ５．７Ｈｚ，１Ｈ）， ３．９９－３．８７（ｍ，２Ｈ）， ３．７１ （ｔｄ，Ｊ＝１２．１， ２．２Ｈｚ，２Ｈ）， ２．２１－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．１１ （ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１， ４．７， ２．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップ４ ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（５－フルオロ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピラン］－６－イル）－２－メチル安息香酸メチル１６ｆ
１００ｍＬ一ツ口フラスコに、化合物１７ｄ（５００ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）、化合物１６ｅ（８５４．７ｍｇ， ２．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２９ｍｇ， １７７ μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９７６ｍｇ，７．０６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ）を入れ、Ａｒ保護下で、１００℃に昇温し、３ｈ反応させた。ＬＣＭＳでモニタリングし、メインピークに生成物のＭＳがあり、ＴＬＣでモニタリングし、原料が完全に反応された。反応液にＨ２Ｏを入れ、炭酸ナトリウム水溶液を入れ、５ｍｉｎ撹拌し、ＥＡで抽出し、吸引して乾固させた。フラッシュカラムで精製し、分取薄層クロマトグラフィーで精製し、白色固体である化合物１６ｆ（２００ｍｇ， ４１７ μｍｏｌ）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ７．７６（ｓ，１Ｈ）， ７．５０（ｓ，１Ｈ）， ７．３８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１５－７．０６（ｍ，２Ｈ）， ６．７９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－４．０８（ｍ，２Ｈ）， ３．９４（ｓ， ５Ｈ）， ３．８０ （ｔｄ，Ｊ＝１２．１， ２．１Ｈｚ，２Ｈ）， ３．３６（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ）， ３．０８（ｄ，Ｊ＝３６．７Ｈｚ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）， ２．３２－２．２０（ｍ，２Ｈ）， １．７４（ｄ，Ｊ＝２１．１Ｈｚ，４Ｈ）， １．３９－１．３１（ｍ，２Ｈ）， ０．９４（ｓ，３Ｈ）．
ステップ５ ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（５－フルオロ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピラン］－６－イル）－メチル－安息香酸１６ｇ
５０ｍＬ一ツ口フラスコに、化合物８（２００ｍｇ，４１７ μｍｏｌ）、ＭｅＯＨ （６ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）、ＮａＯＨ（５０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１６ｈ反応させた．ＬＣＭＳでモニタリングし、原料が完全に反応された。反応液を濃縮し、Ｈ２Ｏを入れ、ＥＡで抽出し、水相をＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出し、濃縮し、白色固体である化合物１６ｇ（１５０ｍｇ，３２２ μｍｏｌ）が得られ、収率は７７％であった。
ステップ６ ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（５－フルオロ－２，２’，３，３’，５’，６’－ヘキサヒドロスピロ［インデン１，４’－ピラン］－６－イル）－２－メチル安息香酸１６ｈ
１００ｍＬ一ツ口フラスコに、化合物１６ｇ（１５０ｍｇ，３２２ μｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ，１０％，ｗｅｔ）を入れ、Ｈ２（１５ Ｐｓｉ）で三回置換し、２５℃で３ｈ反応させた．ＬＣＭＳでモニタリングし、原料が完全に反応され、メインピークに生成物のＭＳがあった。反応液をろ過し、濃縮し、白色固体である化合物１６ｈ（１３０ｍｇ，２７８ μｍｏｌ）が得られ、収率は８６％であった。
ステップ７ ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（５－フルオロ－２，２’，３，３’，５’，６’－ヘキサヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピラン］－６－イル）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルベンズアミド１６
５０ｍＬ一ツ口フラスコに、化合物１６ｈ（７０ｍｇ，１５０μｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５７ｍｇ， ２９９ μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５７ｍｇ， ２９９ μｍｏｌ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ， １．２ｍｍｏｌ，０．７５ｇ／ｍＬ）を入れ、最後に化合物３ｃ（６１ｍｇ， ２９９ μｍｏｌ）を入れ、２５℃で１６ｈ反応させた。ＬＣＭＳでモニタリングし、原料が完全に反応され、メインピークに生成物のＭＳがあった。反応液に水を入れ、ＤＣＭで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムで精製し、浅黄色固体が得られ、１ＨＮＭＲ、ＬＣＭＳより、生成物が化合物１６（３７．２ｍｇ，６０ μｍｏｌ）であることが確定され、収率は４０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４１（ｓ，１Ｈ）， ７．９６（ｓ，１Ｈ）， ７．３２－７．２５（ｍ，２Ｈ）， ７．１４－７．０７（ｍ，２Ｈ）， ６．０８（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）， ３．８２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ， ７Ｈ）， ３．５３（ｓ，２Ｈ）， ３．２５（ｓ，２Ｈ）， ３．０４ （ｄｄ，Ｊ＝１６．９，９．８Ｈｚ，３Ｈ）， ２．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）， ２．２６（ｓ，３Ｈ）， ２．１９－２．１５（ｍ，３Ｈ）， ２．１２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）， １．６５（ｓ，２Ｈ）， １．５８－１．４９（ｍ，２Ｈ）， １．４０（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ）， ０．８４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６１８．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７ ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（６－フルオロ－２，２’，３，３’，５’，６’－ヘキサヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピラン］－５－イル）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルベンズアミド
Figure 2022528337000046
実施例１６と類似な合成方法を使用し、６－ブロモ－５－フルオロ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピラン］の代わりに５－ブロモ－６－フルオロ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピラン］を用い、標記生成物１７が得られ、収率は６４％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４１（ｓ，１Ｈ）， ７．９６（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３２－７．２３（ｍ，２Ｈ）， ７．１７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ）， ６．０８（ｓ，１Ｈ）， ４．２２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）， ３．８２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ， ７Ｈ）， ３．５３（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）， ３．０７－２．９６（ｍ，３Ｈ）， ２．８９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）， ２．２５（ｓ，３Ｈ）， ２．１４（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，５Ｈ）， １．９１－１．８２（ｍ，２Ｈ）， １．６５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）， １．５２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）， １．４１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６１８．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（１－エチル－２－カルボニル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－２－メチルベンズアミド
Figure 2022528337000047
実施例１３と類似な合成方法を使用し、１，１，１－トリフルオロ－２－ヨードエタンの代わりにヨードエタンを用い、標記生成物１８が得られ、収率は１２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４４（ｓ，１Ｈ）， ７．３３（ｓ，１Ｈ）， ７．２７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ）， ６．０９（ｓ，１Ｈ）， ４．４８（ｓ，２Ｈ）， ４．２２－４．１４（ｍ，２Ｈ）， ３．９７－３．８６（ｍ，４Ｈ）， ３．８２ （ｑ，Ｊ＝７．７，７．２Ｈｚ，２Ｈ）， ３．３８－３．３１（ｍ，２Ｈ）， ３．１４ （ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）， ３．１０－３．０４（ｍ，１Ｈ）， ２．３８（ｓ，３Ｈ）， ２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）， １．８５－１．７９（ｍ，３Ｈ）， １．７９－１．６８（ｍ，３Ｈ）， １．６９－１．５６（ｍ，３Ｈ）， １．２９－１．２０（ｍ，４Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２７．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－カルボニル－１－プロピル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000048
実施例１３と類似な合成方法を使用し、１，１，１－トリフルオロ－２－ヨードエタンの代わりにヨードプロパンを用い、標記生成物１９が得られ、収率は２４％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．５５（ｓ，１Ｈ）， ７．４４（ｓ，１Ｈ）， ７．３２（ｓ，１Ｈ）， ７．２７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ）， ６．０９（ｓ，１Ｈ）， ４．４８（ｓ，２Ｈ）， ４．１７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）， ３．９８－３．８５（ｍ，４Ｈ）， ３．７６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２１－３．０２（ｍ，２Ｈ）， ２．３８（ｓ，３Ｈ）， ２．３１（ｓ，３Ｈ）， ２．２２（ｓ，３Ｈ）， １．８６－１．７９（ｍ，３Ｈ）， １．７９－１．６９（ｍ，４Ｈ），１．６８－１．６０（ｍ，２Ｈ）， １．２９（ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ，４Ｈ）， ０．９１ （ｄｔ，Ｊ＝１５．７， ７．１Ｈｚ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６４１．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000049
Figure 2022528337000050
ステップ１ ６－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］２０ｂ
化合物２０ａ（０．２ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かし、０℃で徐々にＢＨ３／ＴＨＦ（２．２ｍＬ， ２．２ｍｍｏｌ）を入れ、常温で反応をさせ、一晩撹拌した後、メタノールを入れてクエンチし、濃縮し、反応液に水を入れ、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後にカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２０ｂ（１００ｍｇ，０．２８５ｍｍｏｌ）が得られ、収率は５２％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３５０．３ ［Ｍ＋１］＋
ステップ２ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド２０
化合物２０ｂ（１００ｍｇ，０．２８５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１８ｍｇ，０．８５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１ｍｇ， ０．０２８６ｍｍｏｌ）、化合物７ｇ（１８０ｍｇ，０．３４３ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）に溶かし、アルゴンガス保護下で１００℃に加熱し、６ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液に水と酢酸エチルを入れて抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後にカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２０（１０５ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）が得られ、収率は５５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．４１－７．３２（ｍ，１Ｈ）， ７．２５（ｓ，１Ｈ）， ７．１２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ）， ６．０９（ｓ，１Ｈ）， ４．４７（ｓ，２Ｈ）， ３．９１（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ， ５Ｈ）， ３．６０（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，３Ｈ）， ３．３３（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１０ （ｄｄ，Ｊ＝１６．５， ９．４Ｈｚ，３Ｈ）， ２．３７（ｓ，３Ｈ）， ２．２９（ｓ，３Ｈ）， ２．２２（ｓ，３Ｈ）， １．９６ （ｔｄ，Ｊ＝１２．７，４．４Ｈｚ，２Ｈ）， １．７３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）， １．６１（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，３Ｈ）， １．１７（ｓ，３Ｈ）， ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６６７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（１’－エチル－１－メチル－２－カルボニルスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－２－メチルベンズアミド
Figure 2022528337000051
Figure 2022528337000052
ステップ１ ６－ブロモ－１’－エチル－１－メチルスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－２－オン２１ｂ
化合物２１ａ（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（７２ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）、酢酸（１００ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶かし、室温で０．５ｈ撹拌し、ナトリウムトリアセチルボロヒドリド（３５０ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌した。水とＤＣＭを入れ、撹拌し、分層し、有机相を炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、化合物２１ｂ（４１５ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）が得られ、収率は４０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３２５［Ｍ＋Ｈ＋２］＋
ステップ２ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（１’－エチル－１－メチル－２－カルボニルスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－２－メチルベンズアミド２１
化合物７ｇ（４００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、化合物２１ｂ（２５６ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５１ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４８３ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）に入れ、１１０℃で４ｈ還流させ、濃縮し、フラッシュカラムを通過させ、化合物２１（２６０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）が得られ、収率は５３％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４２（ｓ，１Ｈ）， ８．１５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３８（ｓ，１Ｈ）， ７．２４（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，３Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ）， ４．２５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）， ３．２５（ｄ，Ｊ＝３１．８Ｈｚ， ８Ｈ）， ３．１８（ｓ，３Ｈ）， ３．１１－２．９３（ｍ， ５Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．０６（ｓ，３Ｈ）， １．８７（ｓ，４Ｈ）， １．６３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）， １．５０ （ｄｔ，Ｊ＝１２．８，５．７Ｈｚ，２Ｈ）， １．１８（ｓ，３Ｈ）， ０．８０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－メチル－１’－（２，２，２－トリフルオロエチル）スピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000053
Figure 2022528337000054
ステップ１ ６－ブロモ－１－メチルスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボン酸－ｔｅｒｔ－ブチル ２２ｂ
化合物２２ａ（合成方法は実施例１６を参照する）（１ｇ，２．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍｌ）に溶かし、ＢＨ３／ＴＨＦ（１３ｍｌ）を入れ、５０℃で５ｈ反応させ、メタノールを滴下し、クエンチし、濃縮し、カラムを通過させ、化合物２２ｂ（８００ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）が得られ、収率は８０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２ ６－ブロモ－１－メチルスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］２２ｃ
化合物２２ｂ（０．８０ｇ，２．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を入れ、室温で一晩撹拌した。濃縮し、化合物２２ｃ（０．５３ｇ，１．９ｍｍｏｌ）が得られ、収率は９５％であった。
ステップ３ １－（６－ブロモ－１－メチルスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン２２ｄ
化合物２２ｃ（３００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、無水トリフルオロ酢酸（２３９ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１９６ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に入れ、１１０℃で４ｈ還流させた。濃縮し、フラッシュカラムを通過させ、化合物２２ｄ（２５０ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）が得られ、収率は９０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４ ６－ブロモ－１－メチル－１’－（２，２，２－トリフルオロエチル）スピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］２２ｅ
化合物２２ｄ（２８６ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍｌ）に溶かし、ＢＨ３／ＴＨＦ（５ｍｌ）を入れ、５０℃で５ｈ反応させ、メタノールを滴下し、クエンチし、濃縮し、カラムを通過させ、化合物２２ｅ（１２０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）が得られ、収率は４３％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－メチル－１’－（２，２，２－トリフルオロエチル）スピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド ２２
化合物７ｇ（１５１ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、化合物２２ｅ（１１０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１８４ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）／１ｍｌＨ２Ｏに入れ、１１０℃で４ｈ還流させ、濃縮し、フラッシュカラムを通過させ、化合物２３（４０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）が得られ、収率は２０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．３７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３ （ｄｄ，Ｊ＝７．６， １．６Ｈｚ，１Ｈ）， ６．６３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）， ６．０９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）， ４．４６（ｓ，２Ｈ）， ３．９３－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．３５ （ｄｄ，Ｊ＝１１．７， ２．１Ｈｚ，２Ｈ）， ３．２４（ｓ，２Ｈ）， ３．１７－２．９９（ｍ， ５Ｈ）， ２．９９－２．９０（ｍ，２Ｈ）， ２．７８（ｓ，３Ｈ），２．５８－２．４７（ｍ，２Ｈ）， ２．３７（ｓ，３Ｈ）， ２．２９（ｓ，３Ｈ）， ２．２２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ）， １．９５ （ｔｄ，Ｊ＝１２．９， ４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７７－１．５３（ｍ， ６Ｈ）， ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６８０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（６－フルオロ－２，２’，３，３’，５’，６’－ヘキサヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピラン］－５－イル）－２－メチルベンズアミド
Figure 2022528337000055
実施例１６と類似な合成方法を使用し、３－（アミノメチル）－４－メトキシ－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩の代わりに、３－（アミノメチル）－４，６－ジメチルピリジン－２（１Ｈ）－オントリフルオロ酢酸塩を用い、標記生成物２３が得られ、収率は５０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ）， ８．１６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３３－７．２４（ｍ，２Ｈ）， ７．１７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）， ５．８５（ｓ，１Ｈ）， ４．２７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）， ３．８９－３．７８（ｍ，４Ｈ）， ３．５４（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ）， ３．０３ （ｄｄ，Ｊ＝１５．３， ８．７Ｈｚ，３Ｈ）， ２．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）， ２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）， ２．１５－２．０７（ｍ， ５Ｈ）， １．９１－１．８２（ｍ，２Ｈ）， １．６５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）， １．５１ （ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．１Ｈｚ，２Ｈ）， １．４４－１．３７（ｍ，２Ｈ）， ０．８３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０２．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（５－フルオロ－２，２’，３，３’，５’，６’－ヘキサヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピラン］－６－イル）－２－メチルベンズアミド
Figure 2022528337000056
実施例１６と類似な合成方法を使用し、３－（アミノメチル）－４－メトキシ－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩の代わりに、３－（アミノメチル）－４，６－ジメチルピリジン－２（１Ｈ）－オントリフルオロ酢酸塩を用い、標記生成物２４が得られ、収率は４０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４８－１１．４２（ｍ，１Ｈ）， ８．１７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３４－７．２６（ｍ，２Ｈ）， ７．１５－７．０８（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ）， ４．２９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）， ３．８３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，４Ｈ）， ３．５３（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ）， ３．２４（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０５ （ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）， ２．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）， ２．２４（ｓ，３Ｈ）， ２．２０（ｓ，３Ｈ）， ２．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，５Ｈ）， １．９１ （ｔｄ，Ｊ＝１２．９， ４．６Ｈｚ，２Ｈ）， １．６５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ）， １．５７－１．４６（ｍ，２Ｈ）， １．４０（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０２．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（１－イソプロピル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－２－メチルベンズアミド
Figure 2022528337000057
Figure 2022528337000058
ステップ１ ６－ブロモ－１－イソプロピル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－２－オン ２５ａ
化合物１ｇ（１００ｍｇ，０．３７３ｍｍｏｌ）、２－イソプロピルブロミド（４５８ｍｇ，３．７３ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１５０ｍｇ，３．７３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ５ ｍｌを１００ ｍｌ一ツ口フラスコに入れた。室温で一晩撹拌し、水とＥＡを入れて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、試料が得られ、シリカゲルと試料を混合し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）で精製し、標記化合物２５ａ（９０ｍｇ，０．２５５ｍｍｏｌ）が得られ、収率は７２．２％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２ ６－ブロモ－１－イソプロピル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］２５ｂ
化合物２５ａ（４００ｍｇ，１．２３３ｍｍｏｌ）とボランテトラヒドロフラン溶液２０ｍｌを８０℃に加熱し、８ｈ撹拌した。氷浴下でメタノールを滴下し、クエンチし、蒸発乾固させた後、ＥＡで溶解させ。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、蒸発乾固させ、標記化合物２５ｂの粗生成物（３８０ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）が得られ、収率は９５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（１－イソプロピル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－２－メチルベンゾイル ２５
化合物２５ｂ（１６０ｍｇ，０．５１６ｍｍｏｌ）、７ｇ（２７０ｍｇ，０．５１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７ｍｇ，０．０５１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７８ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）を水１ｍｌ、１，４－ジオキサン４ ｍｌに入れ、窒素ガスで置換した後に１１０℃に加熱し、２ｈ反応させた。水３０ ｍｌを入れ、ＥＡ（３０ ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（３０ｍｌ×３）で洗浄し、乾燥させた後、試料が得られ、シリカゲルと試料を混合し、カラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１： ６）で精製し、標記化合物２５（３０ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）が得られ、収率は９．２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４２（ｓ，１Ｈ）， ８．１２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ，Ｊ＝７．６， １．５Ｈｚ，１Ｈ）， ６．５６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）， ５．８２（ｓ，１Ｈ）， ４．２５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９６－３．７５（ｍ， ５Ｈ）， ３．４８（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）， ３．３１（ｓ，２Ｈ）， ３．２１（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ）， ３．０８－２．９４（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．０７（ｓ，３Ｈ）， １．７９ （ｔｄ，Ｊ＝１２．９， ４．６Ｈｚ，２Ｈ）， １．６２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，４Ｈ）， １．０９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［インドリン－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000059
Figure 2022528337000060
ステップ１ ６－ブロモ－１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［インドリン－３，４’－ピラン］２６ｂ
化合物２６ａ（１６０ｍｇ，０．４２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かし、０℃で徐々にＢＨ３／ＴＨＦ（２．２ｍＬ， ２．２ｍｍｏｌ）を入れ、常温で反応させ、一晩撹拌した後、メタノールを入れてクエンチし、濃縮し、反応液に水を入れ、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後にカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２６ｂ（８０ｍｇ，０．２１９ｍｍｏｌ）が得られ、収率は５１．８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３６４．３ ［Ｍ＋１］＋
ステップ２ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［インドリン－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド２６
化合物２６ｂ（８０ｍｇ，０．２１９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９１ｍｇ，０．６５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６ｍｇ， ０．０２１９ｍｍｏｌ）、化合物１（１２６ｍｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）に溶かし、アルゴンガス保護下で１００℃に加熱し、６ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液に水と酢酸エチルを入れて抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後にカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２６（２４ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）が得られ、収率は１６％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．３８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）， ６．６２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）， ６．０９（ｓ，１Ｈ）， ４．４７（ｓ，２Ｈ）， ３．９１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ）， ３．６７－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．４０（ｍ，３Ｈ）， ３．３４（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）， ３．２０－３．０２（ｍ，３Ｈ）， ２．５７－２．４５（ｍ，２Ｈ）， ２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，３Ｈ）， ２．２２（ｓ，３Ｈ）， ２．００－１．８６（ｍ，２Ｈ）， １．７４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）， １．６１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，４Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）， ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：６８１［Ｍ＋１］＋
実施例２７Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－メチル－２－カルボニル－１’－（２，２，２－トリフルオロエチル）スピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000061
Figure 2022528337000062
ステップ１ ６－ブロモ－１－メチルスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－２－オン２７ａ
化合物２２ａ（１０．８０ｇ，２．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を入れて室温で一晩撹拌した。濃縮し、化合物２７ａ（０．５３ｇ，１．９ｍｍｏｌ）が得られ、収率は９５％であった。
ステップ２ ６－ブロモ－１－メチル－１’－（２，２，２－トリフルオロアセチル）スピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－２－オン ２７ｂ
化合物２７ａ（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かし、トリフルオロヨードエタン（１４１ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９１ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を入れ、７０℃に加熱し、室温で４ｈ撹拌した。濃縮し、フラッシュカラムを通過させ、化合物２７ｂ（８０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）が得られ、収率は６０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－メチル－２－カルボニル－１’－（２，２，２－トリフルオロエチル）スピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド２７
化合物２７ｂ（８０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、化合物７ｇ（１１０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１３３ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）／１ｍｌ Ｈ２Ｏに入れ、１１０℃で４ｈ還流させ、濃縮し、フラッシュカラムを通過させ、化合物２７（４０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）が得られ、収率は２０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．５１（ｓ，１Ｈ）， ７．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３７－７．１３（ｍ，３Ｈ）， ６．０９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．４１（ｍ，２Ｈ）， ３．８９（ｓ，２Ｈ）， ３．４０－３．２８（ｍ， ６Ｈ）， ３．２６－３．０４（ｍ， ６Ｈ）， ３．０３－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．１７（ｍ， ９Ｈ）， １．９８－１．５２（ｍ， ７Ｈ）， １．３４－１．２４（ｍ，１Ｈ）， ０．８５ （ｄｔ，Ｊ＝２７．１， ６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６９４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２８ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（１，１’－ジメチル－２－カルボニルスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド
Figure 2022528337000063
実施例２７と類似な合成方法を使用し、パラホルムアルデヒドの代わりに、トリフルオロヨードエタンを用い、標記生成物２８が得られ、収率は２０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．４８－７．４２（ｍ，２Ｈ）， ７．３７－７．２６（ｍ，２Ｈ）， ７．１９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）， ６．１０（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ）， ３．９０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）， ３．４１－３．２９（ｍ， ５Ｈ）， ３．２５（ｓ，３Ｈ）， ３．１５ （ｄｄ，Ｊ＝８．５， ５．５Ｈｚ，３Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ）， ２．６９（ｓ，３Ｈ）， ２．３８（ｓ，３Ｈ）， ２．３１（ｓ，３Ｈ）， ２．２２（ｓ，３Ｈ）， ２．００（ｓ，３Ｈ）， １．７４（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７０－１．５９（ｍ，２Ｈ）， ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２６ （Ｍ＋１）＋
実施例２９ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－ネオペンチル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000064
Figure 2022528337000065
ステップ１ ６－ブロモ－１－ネオペンチル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－２－オン ２９ａ
化合物１ｇ（１００ｍｇ，０．３５４ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２，２－ジメチルプロパン（５３５ｍｇ，３．５４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１５ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ５ ｍｌを２０ｍｌのマイクロウェーブバイアルに入れた。７０℃で加熱し、１４ｈ還流させた。水とＥＡを入れて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、試料が得られ、シリカゲルと試料を混合し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）で精製し、標記化合物２９ａ（９０ｍｇ，０．２５５ｍｍｏｌ）が得られ、収率は７２．２％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２ ６－ブロモ－１－ネオペンチル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］２９ｂ
化合物２９ａ（３５０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）とボランテトラヒドロフラン溶液１０ｍｌを混合し、７０℃に加熱し、８ｈ撹拌した。氷浴下でメタノールを滴下し、クエンチし、蒸発乾固させた後、ＥＡで溶解させ。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、蒸発乾固させ、標記化合物２９ｂの粗生成物（３００ｍｇ，０．８８７ｍｍｏｌ）が得られ、収率は８８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３３８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－ネオペンチル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド２９
化合物２９ｂ（９７ｍｇ，０．２８６ｍｍｏｌ）、化合物７ｇ（１５０ｍｇ，０．２８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１ｍｇ，０．０２８６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９９ｍｇ，０．４２９ｍｍｏｌ）を水１ｍｌ、１，４－ジオキサン８ ｍｌに入れ、窒素ガスで置換した後に１１０℃に加熱し、２ｈ反応させた。水３０ ｍｌを入れ、ＥＡ（３０ ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（３０ｍｌ×３）で洗浄し、乾燥させた後、試料が得られ、シリカゲルと試料を混合し、カラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：６）で精製し、標記化合物３４（３０ｍｇ，０．０４５８ｍｍｏｌ）が得られ、収率は１６％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４１（ｓ，１Ｈ）， ８．１４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０９－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．７２ （ｄｄ，Ｊ＝７．５， １．４Ｈｚ，１Ｈ）， ６．５０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）， ５．８１（ｓ，１Ｈ）， ４．２５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）， ３．９２－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）， ３．２２（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ）， ３．０１ （ｄｄ，Ｊ＝１５．６， ８．９Ｈｚ，４Ｈ）， ２．８５（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．０７（ｓ，３Ｈ）， １．８２ （ｔｄ，Ｊ＝１２．９， ４．５Ｈｚ，２Ｈ）， １．６３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，４Ｈ）， ０．９３（ｓ， ９Ｈ）， ０．８０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（１’－エチル－１－メチルスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－２－メチルベンズアミド
Figure 2022528337000066
実施例２２と類似な合成方法を使用し、トリフルオロ酢酸の代わりに、酢酸を用い、標記生成物３０が得られ、収率は１８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．３８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５ （ｄｄ，Ｊ＝７．７， １．６Ｈｚ，１Ｈ）， ６．６５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）， ６．０９（ｓ，１Ｈ）， ４．４７（ｓ，２Ｈ）， ３．９０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）， ３．１９－３．０１（ｍ， ６Ｈ）， ２．８０（ｓ，３Ｈ）， ２．７４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）， ２．５０（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）， ２．２９（ｓ，３Ｈ）， ２．２２（ｓ，３Ｈ）， １．９９ （ｔｄ，Ｊ＝１３．４， １２．８， ４．０Ｈｚ，２Ｈ）， １．８２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）， １．６９－１．５５（ｍ，３Ｈ）， １．２８－１．２１（ｍ，４Ｈ）， ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２６ （Ｍ＋１） ＋
実施例３１ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－プロピル－２－オキソ－ ２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］ －６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000067
実施例１３と類似な合成方法を使用し、１，１，１－トリフルオロ－２－ヨードエタンの代わりに、イソヨードプロパンを用い、標記生成物３１が得られ、収率は５４％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５ （ｄｄ，Ｊ＝４．０， ２．５Ｈｚ，２Ｈ）， ６．１０（ｓ，１Ｈ）， ４．６４－４．５６（ｍ，１Ｈ）， ４．４８（ｓ，２Ｈ）， ４．２２－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．８８（ｍ，４Ｈ）， ３．３６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）， ３．１８－３．１２（ｍ，２Ｈ）， ２．３８（ｓ，３Ｈ）， ２．３２（ｓ，３Ｈ）， ２．２２（ｓ，３Ｈ），１．８３－１．７０（ｍ， ６Ｈ）， １．６４（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ）， １．４９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６４１．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２メチル６－（３－（（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）カルバモイル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－４－メチルフェニル）－１－メチル－２－カルボニルスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボン酸エステル
Figure 2022528337000068
実施例２７と類似な合成方法を使用し、トリフルオロヨードエタンの代わりに、トリホスゲンを用い、標記生成物３２が得られ、収率は２０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．４６ （ｄｄ，Ｊ＝４．９， ３．０Ｈｚ，２Ｈ）， ７．３４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）， ６．０９（ｓ，１Ｈ）， ４．４７（ｓ，２Ｈ）， ３．９０（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，３Ｈ）， ３．８７－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）， ３．３４ （ｄｄ，Ｊ＝１２．３， １０．１Ｈｚ，３Ｈ）， ３．２５（ｓ，３Ｈ）， ３．１４ （ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）， ２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）， ２．２２（ｓ，３Ｈ）， １．７９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ）， １．７３（ｓ，２Ｈ）， １．６３ （ｑｄ，Ｊ＝１１．８， ４．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３ メチル－６－（３－（（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）カルバモイル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－４－メチルフェニル）－１－メチルスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボン酸エステル
Figure 2022528337000069
実施例２２と類似な合成方法を使用し、トリフルオロヨードエタンの代わりに、トリホスゲンを用い、標記生成物３３が得られ、収率は２０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．３７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３ （ｄｄ，Ｊ＝７．６， １．６Ｈｚ，１Ｈ）， ６．６４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）， ６．０９（ｓ，１Ｈ）， ４．４５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ）， ４．０５（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ）， ３．６９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ）， ３．３８－３．２９（ｍ， ５Ｈ）， ３．１９－２．９３（ｍ， ５Ｈ）， ２．８０（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）， ２．３３－２．１９（ｍ， ６Ｈ）， １．８５－１．５２（ｍ， ８Ｈ）， ０．８４ （ｄｔ，Ｊ＝２２．４， ７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４ ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（１－メチル－２－カルボニルスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000070
Figure 2022528337000071
ステップ１ ６－（３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（（（４－メトキシ－６－メチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）カルバモイル）－４－メチルフェニル）－１－メチル－２－カルボニルスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボン酸－ｔｅｒｔ－ブチル３４ｂ
化合物２２ａ（２４０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、化合物３４ａ（５３９ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２４８ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４４ｍｇ， ０．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）に溶かし、アルゴンガス保護下で１００℃に加熱し、６ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液に水と酢酸エチルを入れて抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後にカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物３４ｂ（１３０ｍｇ，０．１７８８ｍｍｏｌ）が得られ、収率は３０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ７２８．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２ ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（１－メチル－２－カルボニルスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド３４
化合物３４ｂ（１３０ｍｇ，０．１７８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４．０ｍＬ）に溶かし、そしてトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を入れて、室温で反応をさせ、２ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液をロータリーエバポレーターで乾固させた後、メタノールを入れて飽和炭酸カリウムで中和し、ろ過し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物３４（６０ｍｇ，０．０９５６ｍｍｏｌ）が得られ、収率は５３％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ，Ｊ＝７．８， １．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）， ６．２４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ）， ３．９２（ｓ， ５Ｈ）， ３．３５ （ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５， ９．９， ２．６Ｈｚ，４Ｈ）， ３．２４（ｓ，３Ｈ）， ３．１９－３．０１（ｍ，５Ｈ）， ２．３３（ｓ，３Ｈ）， ２．２９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ）， １．８７－１．５７（ｍ， ８Ｈ）， ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２８．６［Ｍ＋１］＋
実施例３５３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（１’－２，２，２－トリフルオロ－エチル）スピロ［インデン－１，４’－ピペリジン］－５－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000072
Figure 2022528337000073
ステップ１ ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモスピロ［インデン－１，４’－ピペリジン］－１’－カルボン酸エステル及びｔｅｒｔ－ブチル ６－ブロモスピロ［インデン－１，４’－ピペリジン］－１’－カルボン酸エステル ３５ａ－１Ｂ－１及び３５ａ－１Ｂ－２
２５０ｍＬの三ツ口フラスコに、化合物３５ａ－１Ａ（５ｇ，２５．６４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（８０ｍＬ）、化合物３（１０．１８ｇ， ３０．７６ｍｍｏｌ）を入れて、Ａｒ保護下で、ドライアイス浴につけ、ＬｉＨＭＤＳ （１０３ｍＬ，１０３ｍｍｏｌ，１Ｍ）を滴下し、さらいに徐々に７０℃に昇温し、８ｈ反応させた。ＴＬＣでモニタリングし、原料が完全に反応され、新しいドットが現れた。反応液にＨ２Ｏを入れてクエンチし、ＥＡで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムで精製し、淡黄色固体である化合物３５ａ－１Ｂ－１及び３５ａ－１Ｂ－２（４．４ｇ，１２．０８ｍｍｏｌ）が得られ、収率は４７％であった。
ステップ２ ５－ブロモスピロ［インデン－１，４’－ピペリジン］４０ａ－１ 及び ６－ブロモスピロ［インデン－１，４’－ピペリジン］ ３５ａ－２
２５０ｍＬの一ツ口フラスコに、化合物３５ａ－１Ｂ－１及び３５ａ－１Ｂ－２（４．４ｇ，１２．０８ｍｍｏｌ）を入れ、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ （４６ｍＬ， １８４ｍｍｏｌ）を入れ、２５℃で１．５ｈ反応させた。ＴＬＣでモニタリングし、原料が完全に反応され、新しいドットが現れた。反応液を濃縮し、水を入れ、ＮａＯＨ（１Ｍ）で中和、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で抽出し、濃縮した。ライトピンク色の固体である化合物３５ａ－１ 及び３５ａ－２（２．８ｇ， １０．０６ｍｍｏｌ）が得られ、収率は８８％であった。
ステップ３ ５－ブロモ－１’－２，２，２－トリフルオロエチル）スピロ［インデン－１，４’－ピペリジン］３５ｃ－１及び６－ブロモ－１’－（２，２，２－トリフルオロエチル）スピロ［インデン－１，４’－ピペリジン］３５ｃ－２
５０ｍＬの一ツ口フラスコに、化合物３５ａ－１と３５ａ－２の混合物（１５０ｍｇ，５６８μｍｏｌ）、ＤＭＦ（６ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（１９６ｍｇ， １．４２ｍｍｏｌ）、化合物３５ｂ（２６４ｍｇ， １．１４ｍｍｏｌ）を入れ、５０℃で３ｈ反応させた。ＴＬＣでモニタリングし、原料が完全に反応され、新しいドットが現れた。反応液に水を入れ、ＤＣＭで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムで精製し、白色固体である化合物３５ｃ－１と３５ｃ－２の混合物（１６０ｍｇ，４６２μｍｏｌ）が得られ、収率は８１％であった。
ステップ４ ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（１’－（２，２，２－トリフルオロ－エチル）スピロ［インデン－１，４’－ピペリジン］－５－イル）ベンズアミド３５－１、及び
３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（１’－（２，２，２－トリフルオロエチル）スピロ［インデン－１，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド３５－２
５０ｍＬの一ツ口フラスコに、化合物３５ｃ（１６０ｍｇ，４６２μｍｏｌ）、化合物３４ａ（２９９ｍｇ，５５５ μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２５６ｍｇ， １．８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４ｍｇ，４６ μｍｏｌ）、ジオキサン（６ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を入れ、Ａｒ保護下で、１００℃に昇温し、３ｈ反応させた。ＬＣＭＳでモニタリングし、原料が完全に反応され、メインピークに生成物のＭＳがあった。反応液を濃縮し、ＤＣＭで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムで精製し、淡黄色固体１２０ｍｇ得られ、２０ｍｇを取り、分取薄層クロマトグラフィーで精製した。１ＨＮＭＲ、ＬＣＭＳ、ＨＰＬＣより、生成物が化合物３５－１及び３５－２（５．８ｍｇ，８．５ μｍｏｌ）であることが確定された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４２（ｓ，１Ｈ）， ７．９９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５９－７．５４（ｍ，１Ｈ）， ７．４９－７．３７（ｍ，３Ｈ）， ７．２１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ，Ｊ＝１３．０， ５．６Ｈｚ，１Ｈ）， ６．０９（ｓ，１Ｈ）， ４．２３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ， ５Ｈ）， ３．３２－３．２１（ｍ，４Ｈ）， ３．１４－２．９７（ｍ， ５Ｈ）， ２．７５（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ）， ２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ， ５Ｈ）， １．６７（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）， １．５３（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ）， １．２２（ｓ，２Ｈ）， ０．８７－０．８２（ｍ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６７９．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（１’－２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３－ジヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピペリジン］－５－イル）ベンズアミド３６－１、及び
３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（１’－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３－ジヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド３６－２
Figure 2022528337000074
Figure 2022528337000075
ステップ１ ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（１’－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３－ジヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピペリジン］－５－イル）ベンズアミド３６－１、及び
３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（１’－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３－ジヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド３６－２
５０ｍＬの一ツ口フラスコに、化合物３５－１と３５－２の混合物（１００ｍｇ，１４７μｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ， ｗｅｔ，１０％）を入れ、Ｈ２（１５ Ｐｓｉ）で三回置換した。２５℃で３ｈ反応させた。ＬＣＭＳでモニタリングし、原料が完全に反応され、メインピークに生成物のＭＳがあり、反応液をろ過し、濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーで精製し、白色固体が得られ、１ＨＮＭＲ、ＬＣＭＳ、ＨＰＬＣより、生成物が化合物３６－１と３６－２の混合物（５５．２ｍｇ，８１ μｍｏｌ）であることが確定され、収率は５５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４２（ｓ，１Ｈ）， ７．９８（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４５－７．１７（ｍ，５Ｈ）， ６．０９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）， ４．２４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）， ３．８１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ， ５Ｈ）， ３．２７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ）， ３．１３－３．００（ｍ，３Ｈ）， ２．９８－２．８２（ｍ，４Ｈ）， ２．２５（ｓ，３Ｈ）， ２．１７（ｓ，３Ｈ）， ２．０３－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）， １．４９ （ｄｄ，Ｊ＝２４．８， １２．５Ｈｚ，４Ｈ）， ０．８４ （ｔｄ，Ｊ＝７．０， ３．７Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６８１．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７ ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（１’－イソプロピルスピロ［インデン－１，４’－ピペリジン］－５－イル）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルベンズアミド
Figure 2022528337000076
実施例１６と類似な合成方法を使用し、６－ブロモ－５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オンの代わりに、６－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オンを用い、標記生成物３７が得られ、収率は５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ７．６４－７．５５（ｍ，１Ｈ）， ７．４４－７．３０（ｍ，４Ｈ）， ６．８０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ）， ５．９１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６４－４．５５（ｍ，２Ｈ）， ４．０２－３．８４（ｍ， ５Ｈ）， ３．４９－３．２６（ｍ， ５Ｈ）， ３．１６－２．８０（ｍ， ７Ｈ）， ２．４０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２２（ｓ，１Ｈ）， ２．１５（ｓ，２Ｈ）， １．７０（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４９－１．３８（ｍ， ６Ｈ）， ０．９１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６３８．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（１－エチル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－２－メチルベンズアミド
Figure 2022528337000077
Figure 2022528337000078
ステップ１ ６－ブロモ－１－エチル２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］３８ｂ
化合物６－ブロモ－１－エチル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－２－オン３８ａ（２５０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かし、ＢＨ３／ＴＨＦ溶液５ｍＬを入れ、常温で１６ｈ反応させ、反応完了後、水を入れてクエンチし、酢酸エチルで三回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後に乾燥させ、標記化合物３８ｂ（２１０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）が得られ、収率は９２％であった。
ステップ２ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（１－エチル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－２－メチルベンズアミド ３８
化合物６－ブロモ－１－エチル２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］３８ｂ（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）及び ７ｇ （１２０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン：水（ｖ／ｖ＝３：１，２０ｍＬ）に溶かし、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２３ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８８ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を入れて、アルゴンガス保護下で１００℃に加熱し、５ｈ撹拌した。冷却後、ロータリーエバポレーターで乾固させ、酢酸エチルで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物３８（１１．０ｍｇ、収率５．２％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．３７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ６．８２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）， ６．０９（ｓ，１Ｈ）， ４．５７（ｓ，１Ｈ）， ４．４７（ｓ，２Ｈ）， ３．９１ （ｑ，Ｊ＝７．５， ４．３Ｈｚ，３Ｈ），３．７０－３．５２（ｍ，２Ｈ）， ３．３８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）， ３．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）， ３．２２ （ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）， ３．１７－２．９８（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｓ，２Ｈ）， ２．２９（ｓ，２Ｈ）， ２．２２（ｓ，３Ｈ）， ２．０５－１．８５（ｍ，３Ｈ）， １．７２（ｓ，２Ｈ）， １．６２（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４０－１．２２（ｍ， ６Ｈ）， １．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）， ０．９３－０．８０（ｍ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６１４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000079
Figure 2022528337000080
ステップ１ ６－ブロモ－１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－２－オン ３９ｂ
化合物１ｇ（２５０ｍｇ，０．８８６ｍｍｏｌ）、３９ａ（５００ｍｇ，１．７７３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．９ｇ，８．８６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ４ ｍｌを１０ ｍｌのマイクロウェーブバイアルに入れ、窒素ガスで置換した。２０℃に加熱し、２ｈ撹拌した。水とＥＡを入れて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、試料が得られ、シリカゲルと試料を混合し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝ ３：１）で精製し、標記化合物３９ｂ（１６７ｍｇ，０．４０４ｍｍｏｌ）が得られ、収率は４５．６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド３９
化合物３９ｂ（１２０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、７ｇ（１５０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、水１ｍｌ及び１，４－ジオキサン５ ｍｌをマイクロウェーブバイアルに入れ、窒素ガスで置換した後、１００℃で１ｈ反応させた。水３０ｍｌを入れ、ＥＡ（３０ ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（３０ｍｌ×３）で洗浄し、乾燥させた後、試料が得られ、シリカゲルと試料を混合し、カラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：１５）で精製し、標記化合物３９（２５ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）が得られ、収率は１１．８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．８６（ｓ，１Ｈ）， ７．６９（ｓ，１Ｈ）， ７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ，Ｊ＝７．８， １．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）， ６．１４（ｓ，１Ｈ）， ４．６５（ｔ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ）， ４．５６－４．４６（ｍ，３Ｈ）， ４．１９ （ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，９．１， ３．１Ｈｚ，２Ｈ）， ４．０３－３．８７（ｍ，４Ｈ）， ３．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）， ３．３６ （ｄｄ，Ｊ＝１２．６， １０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．２４（ｓ，３Ｈ）， １．９７－１．８８（ｍ，３Ｈ）， １．７９ （ｄｔ，Ｊ＝１３．９， ４．２Ｈｚ，３Ｈ）， １．６４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ７３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０ ３－（エチル（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（１－メチル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000081
実施例５と類似な合成方法を使用し、Ｂｏｃの代わりに、トリフルオロヨードエタンを用い、３－（アミノメチル）－４，６－ジメチル－１Ｈ－ピリジン－２－オン塩酸塩の代わりに、３－（アミノメチル）－４－メトキシ－６－メチル－１Ｈ－ピリジン－２－オン塩酸塩を用い、標記生成物４０が得られ、収率は１５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４１（ｓ，１Ｈ）， ７．９７（ｓ，１Ｈ）， ７．７２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５５－７．５１（ｍ，１Ｈ）， ７．３６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）， ６．０９（ｓ，１Ｈ）， ４．２４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）， ４．１０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ， ５Ｈ）， ３．１２（ｄ，Ｊ＝２５．４Ｈｚ， ７Ｈ）， ２．８９（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ）， ２．７９（ｓ，１Ｈ）， ２．３１（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）， ２．１７（ｓ，３Ｈ）， １．９６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ）， １．６９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，４Ｈ）， １．５６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６９６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１ ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（２－オキソ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）スピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000082
Figure 2022528337000083
ステップ１ ６－ブロモ－２－オキソスピロ［ｔｅｒｔ－ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボン酸－ｔｅｒｔ－ブチル４１ｂ
５０ｍＬの一ツ口フラスコに、化合物４１ａ（１００ｍｇ，２２２μｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３８８ｍｇ， １．７８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４６０ｍｇ， ３．５６ｍｍｏｌ）を入れ、室温で４０ｍｉｎ撹拌した。ＴＬＣでモニタリングし、原料が完全に反応され、新しいドットが現れた。反応液を濃縮し、ＥＡで溶解させ、水で洗浄し、濃縮し、淡黄色固体である化合物４１ｂ（６５０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）が得られ、収率は９６％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５７（ｓ，１Ｈ）， ７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ，Ｊ＝８．０， １．９Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．５４（ｍ，４Ｈ）， １．６６ （ｄｔ，Ｊ＝７．６， ４．７Ｈｚ，４Ｈ）， １．４３（ｓ， ９Ｈ）．
ステップ２ ６－ブロモ－２－オキソ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）スピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボン酸－ｔｅｒｔ－ブチル４１ｄ
５０ｍＬの一ツ口フラスコに、化合物４１ｂ（４６０ｍｇ，１．２１μｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２８ｍｇ， ３．９３ｍｍｏｌ）、化合物４１ｃ（６８０ｍｇ，２．６７μｍｏｌ）を入れ、Ａｒ保護下で、５０℃で３ｈ反応させた。ＬＣＭＳでモニタリングし、原料が完全に反応され、メインピークに生成物のＭＳがあった。反応液に水を入れ、ＥＡで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムで精製した。白色固体である化合物４１ｄ（４５０ｍｇ，９７１ μｍｏｌ）が得られ、収率は８１％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５５－７．４８（ｍ，２Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ，Ｊ＝８．０， １．８Ｈｚ，１Ｈ）， ４．６５ （ｑ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）， ３．７５－３．５５（ｍ，４Ｈ），１．７９－１．６３（ｍ，４Ｈ）， １．４３（ｓ， ９Ｈ）．
ステップ３ ６－（３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）ｔｅｒｔ－ブチル）メチル）カルバモイル）－４－メチルフェニル）－２－オキソ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）スピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボン酸－ｔｅｒｔ－ブチル４１ｅ
５０ｍＬの一ツ口フラスコに、化合物４１ｄ（２００ｍｇ，４３２ μｍｏｌ）、化合物３４ａ（２３３ｍｇ， ４３２ μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７９ｍｇ， １．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２ｍｇ，４３ μｍｏｌ）、ジオキサン（４ｍＬ）を入れ、さらにＨ２Ｏ（１ｍＬ ）を入れ、Ａｒ保護下で、１１０℃に昇温し、３ｈ反応させた。ＬＣＭＳでモニタリングし、原料が完全に反応され、メインピークに生成物のＭＳ値があった。反応液に水を入れ、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ、濃縮し、試料が得られ、シリカゲルと試料とを混合した。フラッシュカラムで精製した。白色固体である化合物４１ｅ（１５０ｍｇ，１８９ μｍｏｌ）が得られ、収率は４３％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４１（ｓ，１Ｈ）， ７．９７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４６（ｓ，１Ｈ）， ７．３９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２５（ｍ，２Ｈ）， ６．０９（ｓ，１Ｈ）， ４．７７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）， ４．２４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）， ３．９３（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ， ５Ｈ）， ３．７０（ｓ，４Ｈ）， ３．２５（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）， ３．１０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）， ２．２５（ｓ，３Ｈ）， ２．１７（ｓ，３Ｈ），１．８０－１．６４（ｍ， ６Ｈ）， １．５５（ｓ，２Ｈ）， １．４５（ｓ， ９Ｈ）， ０．８５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ４ ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（２－オキソ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）スピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド ４１
１００ｍＬの一ツ口フラスコに、化合物４１ｅ（１２５ｍｇ，１５７μｍｏｌ）、ＭｅＯＨ （５ｍＬ）を入れ、さらにＨＣｌ／ＭｅＯＨ （１．１８ｍＬ）を入れ、２２℃で２ｈ反応させた。ＬＣＭＳでモニタリングし、原料が完全に反応され、メインピークに生成物のＭＳがあった。ＴＬＣでモニタリングし、原料が完全に反応され、新しいドットが現れた。反応液を濃縮し、水を入れ、ＮａＯＨ（１Ｍ）で中和し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で抽出し、濃縮した。分取薄層クロマトグラフィーで精製した。淡黄色固体４１（１０．４ｍｇ，１４．２μｍｏｌ）が得られ、収率は９％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．５２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３８－７．３０（ｍ，３Ｈ）， ６．２６（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）， ４．４８（ｓ，２Ｈ）， ３．９４（ｓ， ５Ｈ）， ３．４４－３．３４（ｍ，４Ｈ）， ３．２０－３．０６（ｍ， ５Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）， ２．３１（ｓ，３Ｈ）， １．８６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）， １．７７（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）， １．６７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６９６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２ ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（１’－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－２，３－ジヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピペリジン］－５－イル）ベンズアミド４２－１、及び
３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（１’－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－２，３－ジヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド４２－２
Figure 2022528337000084
実施例３５及び３６と類似な合成方法を使用し、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに、２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネートを用い、標記生成物４２－１及び４２－２が得られ、収率は５５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４３（ｓ，１Ｈ）， ７．９８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４４－７．３３（ｍ，３Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ，Ｊ＝７．８， ５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９ （ｄｄ，Ｊ＝１４．５， １．７Ｈｚ，１Ｈ）， ６．０９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）， ４．２３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）， ３．８１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，５Ｈ）， ３．２５（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，４Ｈ）， ３．１４－３．００（ｍ，３Ｈ）， ２．８８ （ｄｔ，Ｊ＝１４．６， ７．３Ｈｚ，４Ｈ）， ２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）， ２．０１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ）， １．６６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）， １．４９ （ｄｄ，Ｊ＝２３．２， １２．９Ｈｚ，４Ｈ），１．２３（ｓ，２Ｈ）， ０．８３ （ｔｄ，Ｊ＝７．０， ３．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ７３１．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３３－（（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（エチル）アミノ）－５－（２，２’，３，３’，５’，６’－ヘキサヒドロスピロ［インデン－１，４－ピラン］－５－イル）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルベンズアミド
Figure 2022528337000085
Figure 2022528337000086
ステップ１ ５－ブロモ－３－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸メチル５０ｂ－１
化合物３－アミノ－５－ブロモ－２－メチル安息香酸メチル（５ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）と化合物２，２－ジメチル－４Ｈ－ピラン－４－オン（５．２４ｇ，４１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬに入れ、常温で３０ｍｉｎ撹拌し、ナトリウムトリアセチルボロヒドリド（１３ｇ，６１．４ｍｍｏｌ）を入れ、酢酸（２．４５ｇ，４０．９ｍｍｏｌ）を滴下した。常温で一晩反応させた。ＮａＨＣＯ３溶液で酢酸を中和し、ジクロロメタンを入れて３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後にカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物４３ｂ－１（６ｇ、収率は８２％）が得られた。
ステップ２ ５－ブロモ－３－（（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（エチル）アミノ）－２－メチル安息香酸メチル４３ｂ－２
化合物５－ブロモ－３－（（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸メチル（６ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（２．２４ｇ，５０．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬに溶かし、常温で３０ｍｉｎ撹拌し、ナトリウムトリアセチルボロヒドリド（１０．７ｇ，５０．５ｍｍｏｌ）を入れ、酢酸（２ｇ，３５．７ｍｍｏｌ）を滴下した。常温で一晩反応させた。ＮａＨＣＯ３溶液で酢酸を中和し、ジクロロメタンを入れて３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後にカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物４３ｂ－２（５．８ｇ、収率は８９．８％）が得られた。
ステップ３ ５－ブロモ－３－（（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（エチル）アミノ）－２－メチル安息香酸４３ｂ－３
化合物５－ブロモ－３－（（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（エチル）アミノ）－２－メチル安息香酸メチル（５．８ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍＬに溶かし、水３０ｍＬを入れ、ＮａＯＨ（２．４ｇ，６０．４ｍｍｏｌ）を入れた。１００℃で１２ｈ反応させた。冷却後、希ＨＣｌでＰＨを弱酸性に調整し、ＥＡで三回抽出した。標記化合物４３ｂ－３（４．５ｇ、収率８０％）が得られた。
ステップ４ ５－ブロモ－３－（（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（エチル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジンピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルベンズアミド４３ｂ－４
化合物５－ブロモ－３－（（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（エチル）アミノ）－２－メチル安息香酸（４．５ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）、化合物３－（アミノメチル）－４－メトキシ－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（２．０４ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９．２ｇ， ２４．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．９７ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５０ｍＬに溶かし、トリエチルアミン（２．４５ｇ，２４．２ｍｍｏｌ）を滴下し、常温で一晩撹拌した。水を入れ、ＥＡで三回抽出し、有机相を飽和ＮａＣｌ溶液で二回洗浄した。濃縮した後にカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物４３ｂ－４（３．８ｇ、収率６０．３％）が得られた。
ステップ５ ３－（（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（エチル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）ベンズアミド４３ｂ
化合物５－ブロモ－３－（（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（エチル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジンピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルベンズアミド（３．８ｇ，７．３ｍｍｏｌ）と化合物ビス(ピナコラート)ジボロン（３．７ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）に溶かした。［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（５３４ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム（２．１４ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴンガス保護下で１００℃に加熱し、２ｈ撹拌した。冷却後、ロータリーエバポレーターで乾固させ、酢酸エチルで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物４３ｂ（３．９ｇ，６．８７ｍｍｏｌ）が得られ、収率は９４％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５６８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６ ３－（（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（エチル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピラン］－５－イル）ベンズアミド４３ｃ
化合物５－ブロモ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピラン］４３ａ（２００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）と４３ｂ（２６０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン：水（ｖ／ｖ＝３：１，２０ｍＬ）に溶かし、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（５５ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２０８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴンガス保護下で１００℃に加熱し、３ｈ撹拌した。冷却後、ロータリーエバポレーターで乾固させ、酢酸エチルで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後にカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物４３ｃ（３００ｍｇ、収率６３％）が得られた。
ステップ７ ３－（（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（エチル）アミノ）－５－（２，２’，３，３’，５’，６’－ヘキサヒドロスピロ［インデン－１，４－ピラン］－５－イル）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルベンズアミド４３
化合物４３ｃ（３００ｍｇ）をメタノール溶液（２０ｍＬ）に入れ、Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を入れ、Ｈ２で置換し、常温で２０ｈ反応させた。完全に反応され、ロータリーエバポレーターで乾固させ，薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物４３（５．８ｍｇ，１．７％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．３７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）， ７．３４－７．３１（ｍ，１Ｈ）， ７．２７（ｓ，１Ｈ）， ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ）， ４．４５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ）， ３．９２（ｓ，２Ｈ）， ３．６７（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，４Ｈ）， ２．９８－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．２７（ｍ， ６Ｈ）， ２．１８ （ｔｄ，Ｊ＝７．４， ３．７Ｈｚ，３Ｈ）， １．９８ （ｄｄ，Ｊ＝１３．１， ４．６Ｈｚ，２Ｈ）， １．７３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，４Ｈ）， １．２７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ， ５Ｈ）， １．１７（ｓ， ６Ｈ）， ０．８８ （ｄｔ，Ｊ＝７．０， ３．５Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－メチル－２－オキソ－１’－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）スピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000087
Figure 2022528337000088
ステップ１ ６－ブロモ－１－メチル－１’－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）スピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－２－オン ４４ｂ
化合物２１ａ（２５０ｍｇ，０．８５０ｍｍｏｌ）、４４ａ（７２６ｍｇ，１．７０１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．２３ｇ，８．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ１０ ｍｌを２５ ｍｌ反応フラスコに入れ、窒素ガスで置換した。２０℃で加熱し、２ｈ撹拌した。水とＥＡ（２０ ｍｌ／２０ ｍｌ）を入れ、５ｍｉｎ撹拌し、液体を分離し、水相をＥＡで抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ×４）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、試料が得られ、シリカゲルと試料を混合し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝ ３：１）で精製し、標記化合物４４ｂ（７５ｍｇ，０．１７５６ｍｍｏｌ）が得られ、収率は２０．７％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４２７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－メチル－２－オキソ－１’－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）スピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド４４
化合物４４ｂ（７５ｍｇ，０．１７５６ｍｍｏｌ）、７ｇ（９２ｍｇ，０．１７５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３ｍｇ，０．０１７５６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７３ｍｇ，０．５２６８ｍｍｏｌ）、水１ｍｌ及び１，４－ジオキサン５ ｍｌをマイクロウェーブバイアルに入れ、窒素ガスで置換した後、１００℃で１ｈ反応させた。水３０ ｍｌを入れ、ＥＡ（３０ ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（３０ｍｌ×３）で洗浄し、乾燥させた後、試料が得られ、シリカゲルと試料を混合し、カラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１： １５）で精製し、標記化合物４４（３７ｍｇ，０．０４９７ｍｍｏｌ）が得られ、収率は２８．３％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．５４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７ （ｄｄ，Ｊ＝７．９， １．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）， ６．０９（ｓ，１Ｈ）， ４．４７（ｓ，２Ｈ）， ３．９０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４０－３．３１（ｍ，２Ｈ）， ３．２４（ｓ， ５Ｈ）， ３．２１－３．０５（ｍ， ５Ｈ）， ２．９９－２．８７（ｍ，２Ｈ）， ２．３８（ｓ，３Ｈ）， ２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）， １．９８－１．５５（ｍ， ８Ｈ）， ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ７４４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（１－（２－メトキシエチル）－２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－２－メチルベンズアミド
Figure 2022528337000089
実施例２５と類似な合成方法を使用し、イソブロモプロパンの代わりに、ブロモエチルメチルエーテルを用い、標記生成物４５が得られ、収率は１８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４４（ｓ，１Ｈ）， ７．３５－７．２４（ｍ，３Ｈ）， ６．０９（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ）， ４．１９ （ｄｔ，Ｊ＝１１．７， ５．７Ｈｚ，２Ｈ）， ４．００－３．８７（ｍ， ６Ｈ）， ３．６４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）， ３．４０－３．３０（ｍ，４Ｈ），３．１３ （ｄｄ，Ｊ＝１７．５， ９．８Ｈｚ，３Ｈ）， ２．３８（ｓ，３Ｈ）， ２．３１（ｓ，３Ｈ）， ２．２２（ｓ，３Ｈ）， １．８４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ），１．７８－１．５８（ｍ， ５Ｈ）， ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６５７（Ｍ＋１） ＋
実施例４６２－クロロ－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－３－（１－イソプロピル－２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－６－メチルベンズアミド
Figure 2022528337000090
Figure 2022528337000091
ステップ１ ６－ブロモ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－２－オン１ｇ
化合物６－ブロモ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－インドール－２－オン２ａ（１５ｇ，７０．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）に溶かし、－７８℃の条件下で徐々にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２８５ｍｌ，２８５ｍｍｏｌ）を滴下し、この温度で２ｈ撹拌し、２，２’－ジブロモジエチルエーテル（１９．５ｇ，８４．４ｍｍｏｌ）を入れ、徐々に７０℃に加熱し、４時間撹拌し、反応完了後、氷水条件下、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、反応液に水を入れ、固体が析出し、ろ過し、標記化合物１ｇ（１１．２ｇ，３９．７ｍｍｏｌ）が得られ、収率は５５％であった。
ステップ２ ６－ブロモ－１－イソプロピル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－２－オン４６ａ
化合物６－ブロモスピロ［１Ｈ－インドール－３，４’－オキサシクロヘキサン］－２－オン１ｇ（１ｇ，３．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かし、氷浴条件下で徐々にＮａＨ（０．１７ｇ，７．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０ｍｉｎ撹拌し、２－ヨードプロパン（１．２ｇ，７．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応完了後、水を入れ、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後にカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物４６ａ（７５０ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）が得られ、収率は６５．３％であった。
ステップ３ １－イソプロピル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－２－オン ４６ｂ
化合物６－ブロモ－１－イソプロピル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－２－オン４６ａ（４３０ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）と化合物ビス(ピナコラート)ジボロン（６７１ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶かした。［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（９７ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム（３９０ｍｇ，３．９６ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴンガス保護下で１００℃に加熱し、４ｈ撹拌した。冷却後、ロータリーエバポレーターで乾固させ、酢酸エチルで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物４６ｂ（４３０ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）が得られ、収率は８６％であった。
ステップ４ ２－クロロ－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－３－（１－イソプロピル－２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－６－メチルベンズアミド ４６
化合物１－イソプロピル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－２－オン４６ｂ（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）と化合物３－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－メチルベンズアミド（１３７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン：水（ｖ／ｖ＝３：１，２０ｍＬ）に溶かし、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１９．７ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（７５ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴンガス保護下で１００℃に加熱し、２ｈ撹拌した。冷却後、ロータリーエバポレーターで乾固させ、酢酸エチルで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物４６（１６．０ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）が得られ、収率は８．８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．５４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１７－７．１１（ｍ，２Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ，Ｊ＝７．７， １．５Ｈｚ，１Ｈ）， ６．０８（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ）， ４．４８（ｓ，２Ｈ）， ４．１９ （ｄｔ，Ｊ＝１１．７， ５．８Ｈｚ，２Ｈ）， ３．９２ （ｄｔ，Ｊ＝１２．０， ５．９Ｈｚ，４Ｈ），３．３４ （ｄｄ，Ｊ＝１１．８， ２．１Ｈｚ，２Ｈ）， ３．１２－３．００（ｍ，３Ｈ）， ２．３８（ｓ，３Ｈ）， ２．２７（ｓ，３Ｈ）， ２．２２（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ）， １．７２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）， １．６１ （ｔｔ，Ｊ＝１１．９， ６．０Ｈｚ，２Ｈ）， １．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）， １．２７ （ｑ，Ｊ＝９．１Ｈｚ， ５Ｈ）， ０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６７５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７ ２－クロロ－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－メチル－３－（２－カルボニル－１－プロピル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000092
実施例４６と類似な合成方法を使用し、イソヨードプロパンの代わりに、ヨードプロパンを用い、標記生成物４７が得られ、収率は２３％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１５（ｓ，１Ｈ）， ７．０５－６．９４（ｍ，２Ｈ）， ６．０８（ｓ，１Ｈ）， ４．４８（ｓ，２Ｈ），４．２５－４．１３（ｍ，２Ｈ）， ４．０１－３．８３（ｍ，４Ｈ）， ３．７０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）， ３．３４（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ）， ３．０６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）， ２．２７（ｓ，３Ｈ）， ２．２２（ｓ，３Ｈ）， １．８５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，４Ｈ）， １．７６－１．５２（ｍ， ６Ｈ）， ０．８９ （ｄｔ，Ｊ＝１３．５，７．１Ｈｚ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：６７５．２［Ｍ＋１］＋
実施例４８ ２－クロロ－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－３－（１－エチル－２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－６－メチルベンズアミド
Figure 2022528337000093
実施例４６と類似な合成方法を使用し、イソヨードプロパンの代わりに、ヨードエタンを用い、標記生成物４８が得られ、収率は１１％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．５９－７．５２（ｍ，１Ｈ）， ７．１５（ｓ，１Ｈ）， ７．０１（ｓ，２Ｈ）， ６．０８（ｓ，１Ｈ）， ４．４８（ｓ，２Ｈ），４．２４－４．１４（ｍ，２Ｈ）， ３．９９－３．８６（ｍ，４Ｈ）， ３．７６ （ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）， ３．３４ （ｄｄ，Ｊ＝１１．８， ２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１２－２．９５（ｍ，３Ｈ）， ２．３８（ｓ，３Ｈ）， ２．２７（ｓ，３Ｈ）， ２．２２（ｓ，３Ｈ）， １．８８－１．７７（ｍ，４Ｈ）， １．７２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６０ （ｑｄ，Ｊ＝１１．８， ４．３Ｈｚ，２Ｈ）， １．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）， ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６６２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９ ２－クロロ－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－３－（１－イソプロピル－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４－ピラン］－６－イル）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－６－メチルベンズアミド
Figure 2022528337000094
Figure 2022528337000095
ステップ１ ３－アミノ－５－ブロモ－６－クロロ－２－メチル安息香酸メチル１０ｂ
２５０ｍｌの一ツ口フラスコに、化合物１０ａ（６ｇ，２４．６９ｍｍｏｌ）を入れ、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を入れて溶解させ、ＮＣＳ（３．３ｇ．２４．７ｍｍｏｌ）を分割して入れ、室温２５℃で２ｈ撹拌した。ＴＬＣでモニタリングし、原料が完全に反応され、新しいドットが現れた。反応液に水を入れ、洗浄し、ＤＣＭで抽出し、フラッシュカラムを通過させ、黄色の油状体である目的化合物１０ｂ（３．６ｇ，）が得られ、収率は５２．６％であった。
ステップ２ ３－ブロモ－２－クロロ－６－メチル－５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）安息香酸メチル１０ｃ
２５０ｍＬの一ツ口フラスコに、化合物１０ｂ（３．６ｇ， １３．０ｍｍｏｌ）を入れ、ＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶かし、化合物テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（２．６ｇ， ２６．０ｍｍｏｌ）、酢酸（２ｍＬ）を入れ、３０ｍｉｎ撹拌した後にＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（８．３ｇ，３９．０ｍｍｏｌ）を入れ、室温２５℃下２ｈ撹拌し、検出して、原料が完全に反応され、新しいドットが現れた。反応液を水で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を入れて洗浄し、ＤＣＭで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させ、淡黄色油状物である目的化合物１０ｃ（３．４ｇ）が得られ、収率は８０％であった。
ステップ３ ３－ブロモ－２－クロロ－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－メチル安息香酸メチル１０ｄ
２５０ｍＬの一ツ口フラスコに、化合物１０ｃ（３．４ｇ， ９．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶かし、さらに化合物アセトアルデヒド（４．２ｇ， ９４ｍｍｏｌ）、酢酸 （２ｍＬ）を入れ、３０ｍｉｎ撹拌した後にＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（６．０ｇ，２８．３ｍｍｏｌ）を入れ、室温２５℃で２ｈ撹拌し、検出して原料が完全に反応され、新しいドットが現れた。反応液を水で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を入れて洗浄し、ＤＣＭで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュカラムを通過させ、蒸発乾固させ、淡黄色固体である目的化合物１０ｄ（３．０ｇ）が得られ、収率は８１．９％であった。
ステップ４ ３－ブロモ－２－クロロ－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－メチル安息香酸４９ａ
２５０ｍＬの一ツ口フラスコに、化合物１０ｄ（３．０ｍｇ，７．６９ｍｍｏｌ）を入れ、イソプロパノール（１００ｍｌ）を入れ、水（５ｍｌ）を入れ、ＮａＯＨ（３ｇ，７６．９ｍｍｏｌ）を入れ、９０℃に昇温し、８ｈ還流させ、検出して、完全に反応され、反応液を蒸発乾固させ、水を入れ、稀塩酸でｐｈ値を中性に調整し、ＤＣＭで抽出し、水相に対してこの手順を三回重複し、有机相を水で一回洗浄し、ＤＣＭで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、淡黄色固体、即ち目的化合物４９ａ（２ｇ）が得られ、収率は７０％であった。
ステップ５ ３－ブロモ－２－クロロ－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－６－メチルベンズアミド４９ｂ
５０ｍＬの一ツ口フラスコに、化合物４９ａ（６００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、化合物３－（アミノメチル）－４－メトキシ－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩（４５０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４６０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３２４ｍｇ， ２．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１５ｍｌ）、ＤＩＰＥＡ（８００ｍｇ， ８．０ｍｍｏｌ）を入れ、５０℃で反応させ、３ｈ還流させ、検出し、完全に反応され、反応液を濃縮し、水で洗浄し、ＤＣＭで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フラッシュカラムを通過させ、黄色固体である目的化合物４９ｂ（３００ｍｇ，）が得られ、収率は３６．８％であった。
ステップ６ ２－クロロ－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－３－（１－イソプロピル－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４－ピラン］－６－イル）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－６－メチルベンズアミド ４９
５０ｍＬの一ツ口フラスコに、化合物４９ｂ（１００ｍｇ， ０．１９ｍｏｌ）、化合物４９ｃ（７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、ｐｄ（ｐｄｄｆ）Ｃｌ２（２５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を入れ、１,４－ジオキサンで溶解させ、Ｈ２Ｏ２ｍｌを入れ、Ｎ２保護下で、１００℃で撹拌し、２ｈ還流させた。ＬＣＭＳでモニタリングし、完全に反応され、フラッシュカラムを通過させ、白色固体である目的化合物４９（５４ｍｇ）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３７（ｓ，１Ｈ）， ８．０６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０８－６．９６（ｍ，２Ｈ）， ６．４６ （ｄｄ，Ｊ＝７．５， １．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）， ６．０４（ｓ，１Ｈ）， ４．１９（ｓ，２Ｈ）， ３．７７（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ， ８Ｈ）， ３．５４－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ）， ２．９７ （ｑ，Ｊ＝８．７， ７．７Ｈｚ，３Ｈ）， ２．１３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ， ６Ｈ）， １．８０ （ｔｄ，Ｊ＝１３．０，４．６Ｈｚ，２Ｈ）， １．６４－１．３９（ｍ， ６Ｈ）， １．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．７８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６７７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５０ ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（１’－エチル－２’，６’－ジメチル－２，３－ジヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピペリジン］－６－イル）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルベンズアミドギ酸塩
Figure 2022528337000096
Figure 2022528337000097
ステップ１ ２，２’－（エチルアザンジイル）ジ（プロパン－１－オール）５０ｂ
化合物５０ａ（３ｇ，２２．５５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶かし、酢酸（１．３５３ｇ，２２．５５６ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（９．９ｇ，２２５．５６ｍｍｏｌ）を入れ、常温下で反応をさせ、３０分撹拌した後、さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４．３４８ｇ，６７．６８ｍｍｏｌ）を入れ、常温で１５ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液を水でクエンチし、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後にカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物５０ｂ（１．８ｇ，１１．１８ｍｍｏｌ）が得られ、収率は４９％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１６２ ［Ｍ＋１］＋
ステップ２ １－クロロ－Ｎ－（１－クロロプロパン－２－イル）－Ｎ－エチルプロパン－２－アミン ５０ｃ
化合物５０ｂ（０．３５ｇ，２．１７３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、塩化チオニル（４ｍＬ）を入れ、常温で反応をさせ、３時間撹拌した後、溶媒をロータリーエバポレーターで乾固させ、化合物５０ｃ（３５０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）が得られ、収率は６９％であり、直接次のステップに用いた。
ＭＳｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１９８ ［Ｍ＋１］＋
ステップ３ ６－ブロモ－１’－エチル－２’，６’－ジメチルスピロ［インデン－１，４’－ピペリジン］ ５０ｅ
化合物５０ｃ（３５０ ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）と化合物５０ｄ（１９５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に入れ、Ａｒ保護下で、ドライアイス浴につけ、さらにＬｉＨＭＤＳ（６ｍＬ，６ｍｍｏｌ）を滴下し、徐々に７０ ℃に昇温し、３ｈ反応させた。ＴＬＣでモニタリングし、原料が完全に反応された。反応液に水を入れ、クエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後にカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物５０ｅ（４０ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）が得られ、収率は１２．５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３２０ ［Ｍ＋１］＋
ステップ４ ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（１’－エチル－２’，６’－ジメチルスピロ［インデン－１，４’－ピペリジン］－６－イル）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルベンズアミド５０ｆ
化合物５０ｅ（４０ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）と化合物３４ａ（１０１ｍｇ，０．１８７５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）と水（３ｍＬ）に溶かし、そしてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ，０．０１２５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（５２ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴンガス保護下で１００℃に加熱し、４ｈ撹拌した。冷却後、ロータリーエバポレーターで乾固させ、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物５０ｆ（３０ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）が得られ、収率は３６．８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：６５３ ［Ｍ＋１］＋
ステップ５ ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（１’－エチル－２’，６’－ジメチル－２，３－ジヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピペリジン］－６－イル）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルベンズアミドギ酸塩５０
化合物５０ｆ（３０ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）をメタノール（８．０ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を入れ、水素ガスを通した条件下で、室温で反応をさせ、２４ｈ撹拌した後、ろ過し、そして、メタノールで洗浄し、濃縮した後にＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、化合物５０（１．４ｍｇ，０．００２１４ｍｍｏｌ）が得られ、収率は５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ８．５０（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ）， ７．３５－７．２２（ｍ，３Ｈ）， ６．２６（ｓ，１Ｈ）， ４．６０（ｓ，１Ｈ）， ４．４５（ｓ，２Ｈ）， ３．９２（ｓ，４Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，３Ｈ）， ３．２２－２．８８（ｍ， ７Ｈ）， ２．４８（ｄ，Ｊ＝６７．６Ｈｚ，３Ｈ）， ２．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ， ５Ｈ），２．１７－１．８１（ｍ， ５Ｈ）， １．７４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）， １．７０－１．５７（ｍ，２Ｈ）， １．４６－１．２２（ｍ， ６Ｈ）， ０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．６７ （ｄｄ，Ｊ＝１６．４， ６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５１ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000098
Figure 2022528337000099
ステップ１ ６－ブロモ－１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－２－オン ５１ｂ
化合物１ｇ（２５０ｍｇ，０．８８６ｍｍｏｌ）、５１ａ（５００ｍｇ，１．７７３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．９ｇ，８．８６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ４ ｍｌを１０ｍｌのマイクロウェーブバイアルに入れ、窒素ガスで置換した。２０℃で加熱し、２ｈ撹拌した。水とＥＡを入れて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、試料が得られ、シリカゲルと試料を混合し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製し、標記化合物５１ｂ（１６７ｍｇ，０．４０４ｍｍｏｌ）が得られ、収率は４５．６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２ ６－ブロモ－１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］５１ｃ
化合物５１ｂ（１２０ｍｇ，０．２８９ｍｍｏｌ）と２．５Ｍボランテトラヒドロフラン溶液１５ｍｌを５０ ｍｌの一ツ口フラスコに入れた。５０℃で加熱し、８日間撹拌した後、メタノールを入れてクエンチし、溶媒を蒸発乾固させた後、水とＥＡを入れて二回抽出し、有机相を乾燥させた後、濃縮し、標記化合物５１ｃ（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）が得られ、収率は８６．５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４００ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド５１
化合物５１ｃ（１１０ｍｇ，０．２７５ｍｍｏｌ）、７ｇ（１４４ｍｇ，０．２７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ，０．０２７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１４ｍｇ，０．８２５ｍｍｏｌ）、水１ｍｌ及び１，４－ジオキサン５ ｍｌをマイクロウェーブバイアルに入れ、窒素ガスで置換した後、１００℃で１ｈ反応させた。水３０ ｍｌを入れ、ＥＡ（３０ ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（３０ｍｌ×３）で洗浄し、乾燥させた後、試料が得られ、シリカゲルと試料を混合し、カラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１： １５）で精製し、標記化合物５１（１４２ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）が得られ、収率は７２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝５４．７Ｈｚ，２Ｈ）， ７．１６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）， ６．７５（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ）， ４．４８（ｓ，３Ｈ）， ４．１０－３．８３（ｍ， ６Ｈ）， ３．６０（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ， ５Ｈ）， ３．３５（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝５６．５Ｈｚ， ９Ｈ）， １．９６ （ｔｄ，Ｊ＝１３．０， ４．６Ｈｚ，３Ｈ）， １．８１－１．５７（ｍ， ６Ｈ）， ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ７１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５２ ２－クロロ－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－３－（１－イソプロピル－２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３－１，４’－ピラン］－６－イル）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－６－メチルベンズアミド
Figure 2022528337000100
実施例４６と類似な合成方法を使用し、３－（アミノメチル）－４，６－ジメチル－１Ｈ－ピリジン－２－オン塩酸塩の代わりに、３－（アミノメチル）－４－メトキシ－６－メチル－１Ｈ－ピリジン－２－オン塩酸塩を用い、標記生成物５２が得られ、収率は２３％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２９－７．１９（ｍ，２Ｈ）， ７．１４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）， ６．０８（ｓ，１Ｈ），４．５８ （ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）， ４．４９（ｓ，２Ｈ）， ４．１７ （ｄｔ，Ｊ＝１１．７， ５．７Ｈｚ，２Ｈ）， ３．９０ （ｄｑ，Ｊ＝１２．０， ３．９，３．０Ｈｚ，４Ｈ）， ３．３４ （ｄｄ，Ｊ＝１１．７， ２．１Ｈｚ，２Ｈ）， ３．０５ （ｄｄ，Ｊ＝１７．０， ９．７Ｈｚ，３Ｈ）， ２．３６（ｓ，３Ｈ）， ２．２４（ｄ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ，６Ｈ）， １．８０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ）， １．７３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）， １．５７ （ｔｔ，Ｊ＝１１．７， ５．９Ｈｚ，２Ｈ）， １．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）， ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６９１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５３ ２－クロロ－Ｎ－（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－メチル－３－（２－オキソ－１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000101
実施例４６と類似な合成方法を使用し、イソヨードプロパンの代わりに、トリフルオロヨードプロパンを用い、標記生成物５３が得られ、収率は１７％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４３（ｓ，１Ｈ）， ８．３２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）， ５．８２（ｓ，１Ｈ）， ４．２６（ｓ，２Ｈ）， ４．１０－３．７４（ｍ， ８Ｈ）， ３．２１（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９７ （ｄｄ，Ｊ＝１６．７， ９．５Ｈｚ，３Ｈ）， ２．６２ （ｄｑ，Ｊ＝１１．３， ５．４Ｈｚ，２Ｈ）， ２．３０－１．９５（ｍ， ９Ｈ）， １．８７－１．２８（ｍ，８Ｈ）， ０．８０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ７２９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５４ ２－クロロ－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－３－（１－エチル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－６－メチルベンズアミド
Figure 2022528337000102
実施例５１と類似な合成方法を使用し、イソヨードプロパンの代わりに、ヨードエタンを用い、３－（アミノメチル）－４，６－ジメチル－１Ｈ－ピリジン－２－オン塩酸塩の代わりに、３－（アミノメチル）－４－メトキシ－６－メチル－１Ｈ－ピリジン－２－オン塩酸塩を用い、標記生成物５４が得られ、収率は２６％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４１（ｓ，１Ｈ）， ８．２９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）， ７．００（ｓ，１Ｈ）， ６．４９ （ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）， ６．３８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）， ５．８１（ｓ，１Ｈ）， ４．２４（ｓ，２Ｈ）， ３．７８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，４Ｈ）， ３．４７（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２４－３．０８（ｍ，４Ｈ）， ３．０３－２．８３（ｍ，４Ｈ）， ２．１７（ｓ，３Ｈ）， ２．０８ （ｄｄ，Ｊ＝１７．１， ８．３Ｈｚ， ７Ｈ）， １．８１（ｔｄ，Ｊ＝１３．０， １２．５， ４．７Ｈｚ，２Ｈ）， １．５２ （ｔｄ，Ｊ＝２９．６， １２．２Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）， ０．８２－０．７２（ｍ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６４７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５５ ２－クロロ－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－メチル－３－（１－（３－メチルブタ－２－イル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000103
Figure 2022528337000104
ステップ１ ６－ブロモ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］２ｃ
５００ｍＬの三ツ口フラスコに、化合物１ｇ（４．５ｇ， １５．９５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（８０ｍＬ）を入れ、室温でさらに徐々にＢＨ３／ＴＨＦ（８０ｍＬ，８０ｍｍｏｌ）を入れ、６０℃に昇温し、１０ｈ反応させた。ＬＣＭＳでモニタリングし、原料が完全に反応され、メインピークに生成物のＭＳ値があり、ＴＬＣでモニタリングし、新しいドットが現れた。反応液を氷浴につけ、メタノールを入れてクエンチし、濃縮し、ＤＣＭで溶解させ、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、試料が得られ、シリカゲルと試料とを混合した。フラッシュカラムで精製した。白色固体である化合物２ｃ（４ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）が得られ、収率は９４％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２６８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２ ６－ブロモ－１－（３－メチルブタ－２－イル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］５５ａ
１００ｍＬの一ツ口フラスコに、化合物２ｃ（８００ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、化合物３ （７７１ｍｇ， ８．９５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（５３７ｍｇ， ８．９５ｍｍｏｌ）を入れ、室温で５分反応させ、さらにＮａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（１．９ｇ，８．９５ｍｍｏｌ）を入れ、１８℃で１６ｈ反応させた。ＬＣＭＳでモニタリングし、原料が完全に反応され、小さなピークに生成物のＭＳ値があった。ＴＬＣでモニタリングし、新しいドットが現れた。反応液に水を入れ、クエンチし、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ、濃縮し、試料が得られ、シリカゲルと試料とを混合した。フラッシュカラムで精製した。白色固体である化合物５５ａ（１５０ｍｇ，４４３μｍｏｌ）が得られ、収率は１５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３３８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３ １－（３－メチルブタ－２－イル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］５５ｂ
１００ｍＬの一ツ口フラスコに、化合物５５ａ（１５０ｍｇ，４４３ μｍｏｌ）、化合物ビス(ピナコラート)ジボロン（２２５ｍｇ，８８７ μｍｏｌ）、ＫＡｃＯ（１７４ｍｇ， １．７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２ｍｇ， ４４ μｍｏｌ）を入れ、さらにジオキサン（１０ｍＬ）を入れ、Ａｒ保護下で、１１０℃に昇温し、反応２ｈ反応させた。ＬＣＭＳでモニタリングし、原料が完全に反応され、メインピークに生成物のＭＳ値があった。反応液に水を入れ、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ、濃縮し、試料が得られ、シリカゲルと試料とを混合した。フラッシュカラムで精製した。淡赤色固体である化合物５５ｂ（１９０ｍｇ， ４９３ μｍｏｌ）が得られ、当該化合物５５ｂが純粋ではなかったが、次のステップの反応に影響しなかった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３８６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４ ２－クロロ－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－メチル－３－（１－（３－メチルブタ－２－イル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド ５５
１００ｍＬの一ツ口フラスコに、化合物５５ｂ（９０ｍｇ，２７３ μｍｏｌ）、化合物５５ｃ（２６４ｍｇ， ２７３ μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３ （１１３ｍｇ， ８２０ μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ，２７ μｍｏｌ）、ジオキサン（４ｍＬ）を入れ、さらにＨ２Ｏ （１ｍＬ ）を入れ、Ａｒ保護下で、１１０℃に昇温し、３ｈ反応させた。ＬＣＭＳでモニタリングし、原料が完全に反応され、メインピークに生成物のＭＳ値があった。反応液に水を入れ、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ、濃縮し、試料が得られ、シリカゲルと試料とを混合した。フラッシュカラムで精製した。白色固体である５５（５７ｍｇ，８３ μｍｏｌ）が得られ、収率は３５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ）， ８．３１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０８－７．０１（ｍ，２Ｈ）， ６．４３ （ｄｄ，Ｊ＝７．５， １．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）， ５．８５（ｓ，１Ｈ）， ４．２７（ｓ，２Ｈ）， ３．８２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，４Ｈ）， ３．５７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ）， ３．２４（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ）， ３．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）， ３．０２－２．９５（ｍ，３Ｈ）， ２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．０８（ｍ， ８Ｈ）， １．６３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）， １．５４－１．４４（ｍ，４Ｈ）， １．０６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ， ５Ｈ）， ０．９２（ｄｄ，Ｊ＝１４．１， ６．５Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６８９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５６ ２－クロロ－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－３－（１’－イソプロピル－１－メチル－２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－６－メチルベンズアミド
Figure 2022528337000105
Figure 2022528337000106
ステップ１ ６－ブロモ－１’－イソプロピル－１－メチルスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－２－オン５６ｂ
化合物５６ａ（０．８ｇ，１．９６ｍｍｏｌ）、ヨウ化イソプロピル（０．６６ｇ，３．９１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かし、炭酸カリウム（０．５４ｇ，３．９１ｍｍｏｌ）を入れ、７０℃で４ｈ撹拌し、濃縮し、フラッシュカラムを通過させ、化合物５６ｂ（０．５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）が得られ、収率は７６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３３７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２ １’－イソプロピル－１－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラシクロペンタン－２－イル）スピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－２－オン５６ｃ
化合物５６ｂ（０．５ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）、ビス(ピナコラート)ジボロン（０．５９ｇ，２．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１００ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．４５ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）に入れ、１１０℃で４ｈ還流させ、濃縮し、フラッシュカラムを通過させ、化合物５６ｃ（０．５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）が得られ、収率は８９％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３ ２－クロロ－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－３－（１’－イソプロピル－１－メチル－２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－６－メチルベンズアミド５６
化合物５６ｃ（１１０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、化合物５５ｃ（１５０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１９０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）／１ｍｌ Ｈ２Ｏに入れ、１１０℃で４ｈ還流させ、濃縮し、フラッシュカラムを通過させ、化合物５６（６０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）が得られ、収率は２４％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．４１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１４（ｓ，１Ｈ）， ７．０８－６．９６（ｍ，２Ｈ）， ６．０８（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ）， ３．９０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）， ３．５２（ｓ，１Ｈ）， ３．３８－３．３０（ｍ，３Ｈ）， ３．２０（ｓ，３Ｈ）， ３．１８－２．９８（ｍ，６Ｈ）， ２．３８（ｓ，３Ｈ）， ２．２４（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．１２（ｓ，１Ｈ）， ２．０１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ）， １．７１（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６１ （ｄｄ，Ｊ＝１４．２， １０．１Ｈｚ，２Ｈ）， １．４０－１．２２（ｍ， ７Ｈ）， ０．８７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６８９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５７ ２－クロロ－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－メチル－３－（１－プロピル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000107
実施例５５と類似な合成方法を使用し、３－メチルブタン－２－オンの代わりに、ヨードプロパンを用い、標記生成物５７が得られ、収率は１６％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．０９（ｓ，１Ｈ）， ７．０４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）， ６．５３ （ｄｄ，Ｊ＝７．５， １．５Ｈｚ，１Ｈ）， ６．３９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ）， ４．４７（ｓ，２Ｈ）， ３．９９－３．８０（ｍ，４Ｈ）， ３．６６－３．５６（ｍ，２Ｈ）， ３．４０（ｓ，２Ｈ）， ３．３７－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１５－２．９２（ｍ， ５Ｈ）， ２．３８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）， ２．３２－２．１７（ｍ， ６Ｈ）， １．９５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）， １．７８－１．４９（ｍ，８Ｈ）， ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）， ０．８６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：６６１．３［Ｍ＋１］＋
実施例５８ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－フルオロ－２－メチル－５－（２－カルボニル－１－プロピル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000108
Figure 2022528337000109
ステップ１ ６－ブロモ－１－プロピル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－２－オン ５８ａ
化合物１ｇ（１．５ｇ，５．３１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かし、化合物ＮａＨ（６０％）（６３８ｍｇ， １５．９５７ｍｍｏｌ）を入れ、１時間撹拌した後、ヨードプロパン（２７１２ｍｇ，１５．９５７ｍｍｏｌ）を入れ、１６ｈ反応させた後、水を入れてクエンチし、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後にカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物５８ａ（８００ｍｇ，２．４６９ｍｍｏｌ）が得られ、収率は４６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３２４［Ｍ＋１］＋
ステップ２ １－プロピル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－２－オン ５８ｂ
化合物５８ａ（８００ｍｇ，２．４６９ｍｍｏｌ）とビス(ピナコラート)ジボロン（１．２５４ｇ，４．９３８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶かし、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１８０ｍｇ，０．２４６９ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム（４２６ｍｇ，７．４０７ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で、１００℃に加熱し、２ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液に水と酢酸エチルを入れて抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後にカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物５８ｂ（６００ｍｇ，１．６１７ｍｍｏｌ）が得られ、収率は６５．５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３７２ ［Ｍ＋１］＋
ステップ３ ６－フルオロ－２－メチル－３－ニトロ安息香酸５８ｃ－２
濃硫酸（４０ｍｌ）を１００ｍｌの一ツ口フラスコに入れ、ドライアイス浴により－１５℃に温度を下げ、撹拌ながら、化合物５８ｃ－１（５ｇ，３２．４７ｍｍｏｌ）を入れ、そして混酸（発煙硝酸／濃硫酸：１．７５ｍｌ／７．５ ｍｌ）を徐々に反応液に滴下し、滴下完了後に０℃の条件下で１ｈ撹拌し、反応液を大量の氷水に注ぎ、大量の固体が析出し、ろ過し、固体をＥＡで溶解させた後にさらに水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、淡黄色固体として目的化合物５８ｃ－２（５．１ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）が得られ、収率は７８．９％であった。
ステップ４ ３－ブロモ－２－フルオロ－６－メチル－５－ニトロ安息香酸５８ｃ－３
化合物５８ｃ－２（４．１ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）を濃硫酸（１００ｍｌ）に溶かし、ＮＢＳ（３．８５ｇ，２１．６３ｍｍｏｌ）を入れ、室温で６ｈ撹拌した後、反応液を大量の氷水に注ぎ、大量の固体が析出し、ろ過し、固体を水で洗浄し、真空乾燥させ、淡黄色固体として目的化合物５８ｃ－３（４．４ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）が得られ、収率は７６．８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２７７．８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５ ３－ブロモ－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－フルオロ－６－メチル－５－ニトロベンズアミド５８ｃ－５
化合物５８ｃ－３（４．４ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶かし、撹拌しながら化合物５８ｃ－４（１５７ｍｇ，２３．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６．０４ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．１３ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８ｇ，７９ｍｍｏｌ）を順に入れ、室温で一晩撹拌した。ＥＡ／水（５０ｍｌ／５０ｍＬ）を入れ、５分撹拌した後に液体を分離し、水相をＥＡ（５０ ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（３０ ｍｌ×３）で洗浄し、乾燥させた後、試料が得られ、シリカゲルと試料を混合し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝０％－１００％）で精製し、無色油状物として目的化合物１２０ｄ（６．２ｇ，１５．０５ｍｍｏｌ）が得られ、収率は９５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４１２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６ ３－アミノ－５－ブロモ－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－６－フルオロ－２－メチルベンズアミド５８ｃ－６
化合物５８ｃ－５（５．７ｇ， １３．８３ｍｍｏｌ）とＮＨ４Ｃｌ（５．９２ｇ，１１０ｍｍｏｌ）を混合溶媒であるエタノール／ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ／２５ｍｌ／２ ｍｌ）に溶かし、氷浴条件で、鉄粉 （６．１６ｇ， １１０ｍｍｏｌ）を反応液に分割して添加し、添加完了後氷浴を移し、６０℃に加熱し、３ｈ撹拌し続ける。室温まで冷却し、固体をろ過して除去し、濃縮して溶媒を除去し、水５０ｍｌを入れ、ＥＡ（５０ ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（５０ ｍｌ×３）で洗浄して、乾燥させ、濃縮し、試料が得られ、シリカゲルと試料を混合し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝０％－１００％）で精製し、淡黄色油状物として目的化合物５８ｃ－６（４．２ｇ，１１．０５ｍｍｏｌ）が得られ、収率は８０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３８２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ７ ３－ブロモ－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－フルオロ－６－メチル－５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド５８ｃ－７
化合物５８ｃ－６（２．４ｇ，６．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かし、テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（１．２５ｇ，１２．５６ｍｍｏｌ）と酢酸（３７７ｍｇ，６．２８ｍｍｏｌ）を順に入れ、室温で１ｈ撹拌し、さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．３ｇ， ２５．１２ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌した。水５０ｍｌを入れ、１０分撹拌した後、液体を分離し、有機相をＤＣＭ（５０ ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合併し、飽和ＮａＣｌ溶液で二回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、試料が得られ、シリカゲルと試料を混合し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝ ０％－３０％）で精製し、無色油状物として標記化合物５８ｃ－７（２．４ｇ，５．２１ｍｍｏｌ）が得られ、収率は８３％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８ ３－ブロモ－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミド５８ｃ
化合物５８ｃ－７（２．４ｇ，５．２１ｍｍｏｌ）を３０ｍｌＤＣＭに溶かし、氷水浴下でアセトアルデヒド（０．９１７ｇ，２０．８４ｍｍｏｌ）と酢酸（３１２ｍｇ，５．２１ｍｍｏｌ）を順に入れ、室温で１ｈ撹拌し、さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．４２ｇ，２０．８４ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌した。水３０ ｍｌを入れ、１０分撹拌した後、液体を分離し、有機相をＤＣＭ（５０ ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合併し、飽和ＮａＣｌ溶液で二回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、試料が得られ、シリカゲルと試料を混合し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝０％－３０％）で精製し、白い固体として標記化合物５８ｃ（２．１ｇ，４．２５ｍｍｏｌ）が得られ、収率は８１．５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４９４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ９ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－フルオロ－２－メチル－５－（２－カルボニル－１－プロピル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド５８
化合物５８ｂ（２００ｍｇ，０．５３９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４９ｍｇ， １．０７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３９ｍｇ， ０．０５３９ｍｍｏｌ）、化合物５８ｃ（２６６ｍｇ，０．５３９ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）に溶かし、アルゴンガス保護下で１００℃に加熱し、６ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液に水と酢酸エチルを入れて抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後にカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物５８（１１６ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）が得られ、収率は３２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０９（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ）， ４．４９（ｓ，２Ｈ）， ４．１８ （ｔｄ，Ｊ＝６．９， ３．３Ｈｚ，２Ｈ）， ３．９１ （ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２， １１．６， ４．３Ｈｚ，４Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）， ３．３９－３．３０（ｍ，２Ｈ）， ３．１４－２．９３（ｍ，３Ｈ）， ２．３６（ｓ，３Ｈ）， ２．２６（ｓ，３Ｈ）， ２．２２（ｓ，３Ｈ），１．８３ （ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ）， １．７９－１．６３（ｍ，４Ｈ）， １．５７ （ｄｄ，Ｊ＝１２．３， ４．３Ｈｚ，２Ｈ）， ０．８９ （ｄｔ，Ｊ＝１６．９，７．２Ｈｚ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：６５９．２［Ｍ＋１］＋
実施例５９ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－フルオロ－２－メチル－５－（１－プロピル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000110
Figure 2022528337000111
ステップ１ ６－ブロモ－１－プロピル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］ ５９ａ
化合物５８ａ（１ｇ，３．０８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かし、０℃で徐々にＢＨ３／ＴＨＦ（９．５ｍＬ，９．５ｍｍｏｌ）を入れて、常温で反応をさせ、一晩撹拌した後、メタノールを入れてクエンチし、濃縮し、反応液に水を入れ、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後にカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物５９ａ（６００ｍｇ，１．９３５ｍｍｏｌ）が得られ、収率は６２．７％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３１０ ［Ｍ＋１］＋
ステップ２ １－プロピル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］５９ｂ
化合物５９ａ（６００ｍｇ，１．９３５ｍｍｏｌ）とビス(ピナコラート)ジボロン（９８２ｍｇ，３．８７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶かし、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１４１ｍｇ，０．０１９３５ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム（５６９ｍｇ，５．８０５ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で１００℃に加熱し、３ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液に水と酢酸エチルを入れて抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後にカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物５９ｂ（４８０ｍｇ，１．３４４ｍｍｏｌ）が得られ、収率は６９．４％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３５８ ［Ｍ＋１］＋
ステップ３ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－フルオロ－２－メチル－５－（１－プロピル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド５９
化合物５９ｂ（２００ｍｇ，０．５６ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５５ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４１ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）、化合物５８ｃ（２７７ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）に溶かし、アルゴンガス保護下で１００℃に加熱し、６ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液に水と酢酸エチルを入れて抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後にカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物５９（１０６ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）が得られ、収率は２９％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．１９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）， ６．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ６．５１（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ）， ４．４８（ｓ，２Ｈ）， ３．９１ （ｄｔ，Ｊ＝１３．４， ６．８Ｈｚ，４Ｈ）， ３．６９－３．５４（ｍ，２Ｈ）， ３．３６（ｄ，Ｊ＝２７．１Ｈｚ，４Ｈ），３．０５ （ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ， ５Ｈ）， ２．３６（ｓ，３Ｈ）， ２．２３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ， ６Ｈ）， １．９４ （ｔｄ，Ｊ＝１２．７， １２．２， ４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８０－１．４３（ｍ， ８Ｈ）， ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）， ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：６４５［Ｍ＋１］＋
実施例６０ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－フルオロ－５－（１－イソプロピル－２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－２－メチルベンズアミド
Figure 2022528337000112
Figure 2022528337000113
ステップ１ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－フルオロ－５－（１－イソプロピル－２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－２－メチルベンズアミド６０
化合物１－イソプロピル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－２－オン５４ｂ（１５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）と化合物３－ブロモ－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミド（２００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン：水（ｖ／ｖ＝３：１，２０ｍＬ）に溶かし、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２９ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１１１ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴンガス保護下で１００℃に加熱し、２ｈ撹拌した。冷却後、ロータリーエバポレーターで乾固させ、酢酸エチルで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物６０（６７ｍｇ、収率２５％）が得られた。
化合物５４ｂの調製方法は実施例５８における化合物５８ｂの調製方法と似ていた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２９－７．１９（ｍ，２Ｈ）， ７．１４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）， ６．０８（ｓ，１Ｈ），４．５８ （ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）， ４．４９（ｓ，２Ｈ）， ４．１７ （ｄｔ，Ｊ＝１１．７， ５．７Ｈｚ，２Ｈ）， ３．９０ （ｄｑ，Ｊ＝１２．０， ３．９，３．０Ｈｚ，４Ｈ）， ３．３４ （ｄｄ，Ｊ＝１１．７， ２．１Ｈｚ，２Ｈ）， ３．０５ （ｄｄ，Ｊ＝１７．０， ９．７Ｈｚ，３Ｈ）， ２．３６（ｓ，３Ｈ）， ２．２４（ｄ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ，６Ｈ）， １．８０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ）， １．７３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）， １．５７ （ｔｔ，Ｊ＝１１．７， ５．９Ｈｚ，２Ｈ）， １．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）， ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６５９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６１ ２－クロロ－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－３－（１－エチル－２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－６－メチルベンズアミド
Figure 2022528337000114
Figure 2022528337000115
ステップ１ ６－ブロモ－１’－イソプロピル－１－メチルスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－２－オン６１ａ
化合物２１ａ（０．８ｇ，１．９６ｍｍｏｌ）、ヨウ化イソプロピル（０．６６ｇ，３．９１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かし、炭酸カリウム（０．５４ｇ，３．９１ｍｍｏｌ）を入れ、７０℃で４ｈ撹拌し、濃縮し、フラッシュカラムを通過させ、化合物２（０．５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）が得られ、収率は７６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２ １’－イソプロピル－１－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラシクロペンタン－２－イル）スピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－２－オン６１ｂ
化合物６１ａ（０．５ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）、ビス(ピナコラート)ジボロン（０．５９ｇ，２．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１００ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．４５ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）に入れ、１１０℃で４ｈ還流させ、濃縮し、フラッシュカラムを通過させ、化合物６１ｂ（０．５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）が得られ、収率は８９％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－フルオロ－５－（１’－イソプロピル－１－メチル－２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－２－メチルベンズアミド６１
化合物６１ｂ（１１０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、化合物５８ｃ（１５０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１９０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）／１ｍｌ Ｈ２Ｏに入れ、１１０℃で４ｈ還流させ、濃縮し、フラッシュカラムを通過させ、化合物６１（２８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）が得られ、収率は１２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．４１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ，Ｊ＝２７．２， ７．６Ｈｚ，２Ｈ）， ７．１１（ｓ，１Ｈ）， ６．０９（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ）， ３．９０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）， ３．６８（ｓ，１Ｈ）， ３．３９－３．３０（ｍ，２Ｈ）， ３．２２（ｓ，３Ｈ）， ３．０６ （ｄｄ，Ｊ＝１８．０，１０．８Ｈｚ， ５Ｈ）， ２．３６（ｓ，３Ｈ）， ２．２４（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ， ７Ｈ）， ２．０４（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ）， １．７３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）， １．４０－１．２２（ｍ， ９Ｈ）， ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６２ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（１－エチル－２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－６－フルオロ－２－メチルベンズアミド
Figure 2022528337000116
Figure 2022528337000117
ステップ１ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（１－エチル－２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－６－フルオロ－２－メチルベンズアミド６２
化合物６２ａ（１０７ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、化合物５８ｃ（１５０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１９０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）／１ｍｌ Ｈ２Ｏに入れ、１１０℃で４ｈ還流させ、濃縮し、フラッシュカラムを通過させ、化合物６２（１００ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）が得られ、収率は５１％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１９－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ）， ４．４９（ｓ，２Ｈ）， ４．１８ （ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６， ６．９， ４．６Ｈｚ，２Ｈ）， ３．９２ （ｔｄ，Ｊ＝１２．７， １１．７，６．６Ｈｚ，４Ｈ）， ３．７８ （ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）， ３．３３（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，３Ｈ）， ３．１３－２．９７（ｍ，３Ｈ）， ２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ， ６Ｈ）， １．８３（ｓ，３Ｈ）， １．７３（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ）， １．５７ （ｑｄ，Ｊ＝１１．６， ４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２９－１．１７（ｍ，３Ｈ）， ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６４５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６３ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－フルオロ－５－（１－イソプロピル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－２－メチルベンズアミド
Figure 2022528337000118
Figure 2022528337000119
ステップ１ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－フルオロ－５－（１－イソプロピル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－２－メチルベンズアミド６３
化合物５８ｃ（１００ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン３ｍｌに溶かし、化合物４９ｃ（７２ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．７ｍｇ，０．０２０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５６ｍｇ，０．４０４ｍｍｏｌ）及び水 １ｍｌを順に入れ、窒素ガス保護下で１００℃に加熱し、２ｈ反応させた。室温まで冷却した後、水３ｍｌを入れて希釈し、ＥＡ（５ ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、試料が得られ、シリカゲルと試料を混合し、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝０％－１０％）で精製し、白色固体として標記化合物６３（４１ｍｇ，０．０６３６ｍｍｏｌ）が得られ、収率は３１．５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．１９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ６．６６ （ｄｔ，Ｊ＝７．５， １．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）， ６．０８（ｓ，１Ｈ）， ４．４８（ｓ，２Ｈ）， ３．９７－３．８１（ｍ， ５Ｈ）， ３．６１ （ｔｄ，Ｊ＝１１．９， ２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４１－３．３０（ｍ，４Ｈ）， ３．０８－２．９４（ｍ，３Ｈ）， ２．３６（ｓ，３Ｈ）， ２．２３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ， ６Ｈ）， １．９３ （ｔｄ，Ｊ＝１２．９，４．６Ｈｚ，２Ｈ）， １．７２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）， １．６５－１．４９（ｍ，４Ｈ）， １．１６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６４５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６４ ３－（（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（エチル）アミノ）－５－（１－イソプロピル－２－カルボニル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルベンズアミド
Figure 2022528337000120
Figure 2022528337000121
ステップ１ ３－（（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（エチル）アミノ）－５－（１－イソプロピル－２－カルボニル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルベンズアミド６４
化合物４３ｂ（１００ｍｇ，０．１７６ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４８ｍｇ， ０．３５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３ｍｇ， ０．０１７６ｍｍｏｌ）、化合物４６ａ（５７ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）に溶かし、アルゴンガス保護下で１００℃に加熱し、６ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液に水と酢酸エチルを入れて抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後にカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物６４（５８ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）が得られ、収率は４８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４１（ｓ，１Ｈ）， ７．３０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ）， ４．５９ （ｄｄ，Ｊ＝１４．１， ７．３Ｈｚ，１Ｈ）， ４．４６（ｓ，２Ｈ）， ４．２４－４．１３（ｍ，２Ｈ）， ３．９１（ｓ， ５Ｈ），３．６５ （ｄｔ，Ｊ＝２４．４， １１．３Ｈｚ，２Ｈ）， ３．１３（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，４Ｈ）， ２．３１（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ， ６Ｈ）， １．９３－１．６１（ｍ，６Ｈ）， １．４９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ， ７Ｈ）， １．１７（ｓ， ６Ｈ）， ０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：６８５．３［Ｍ＋１］＋
実施例６５ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（１－イソプロピル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－２－メチルベンズアミド
Figure 2022528337000122
Figure 2022528337000123
ステップ１ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（１－イソプロピル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－２－メチルベンズアミド６５
化合物４６ａ（１５０ｍｇ，０．４６２ｍｍｏｌ）、６５ａ（２３３ｍｇ，０．４６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４ｍｇ，０．０４６２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１９１ｍｇ，１．３８６ｍｍｏｌ）を、水１ｍｌ、１，４－ジオキサン４ ｍｌを溶かし、窒素ガスで置換した後に１１０℃に加熱し、２ｈ反応させた。水３０ ｍｌを入れ、ＥＡ（３０ ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（３０ｍｌ×３）で洗浄し、乾燥させた後、試料が得られ、シリカゲルと試料を混合し、カラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１： １５）で精製し、標記化合物６５（３５ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）が得られ、収率は１０．８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４２（ｓ，１Ｈ）， ８．１８（ｓ，１Ｈ）， ７．５７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．０８（ｍ，３Ｈ）， ５．８２（ｓ，１Ｈ）， ４．５５ （ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）， ４．２６（ｓ，２Ｈ）， ４．０４ （ｄｄ，Ｊ＝１１．２， ４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８８－３．７３（ｍ，２Ｈ）， ３．６４－３．４１（ｍ，２Ｈ）， ３．２９（ｓ，３Ｈ）， ３．２５－２．８８（ｍ，４Ｈ）， ２．３５－１．９５（ｍ， ９Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝４４．０Ｈｚ， ５Ｈ）， １．４４－１．２５（ｍ， ６Ｈ）， １．０９（ｓ， ５Ｈ）， ０．７６ （ｄｔ，Ｊ＝２６．４， ６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６８９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６６ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000124
Figure 2022528337000125
ステップ１ ５－ブロモ－２－メチル－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）安息香酸メチル６６ａ－２
化合物６６ａ－１（２．３ｇ，９．４ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（５．０ｍＬ）に溶かし、酢酸（２．８３ｇ，４７．２ｍｍｏｌ）とテトラヒドロピラン-4-オン（１．４ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）を入れ、常温で反応をさせ、３０分撹拌した後、さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．０ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）を入れ、常温で３．５ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液を水でクエンチし、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物６６ａ－２（２．６ｇ，７．９ｍｍｏｌ）が得られ、収率は８４％であった。
ステップ２ ５－ブロモ－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸メチル６６ａ－３
化合物６６ａ－２（２．０ｇ，６．１ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（５．０ｍＬ）に溶かし、酢酸（２．２ｇ，３６．７ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（０．７ｍｌ，１２．２ｍｍｏｌ）を入れ、常温で反応をさせ、３０分撹拌した後、さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．９ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）を入れ、常温で３ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液を水でクエンチし、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物６６ａ－３（２．０ｇ，５．６２ｍｍｏｌ）が得られ、収率は９２％であった。
ステップ３ ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラシクロペンタン－２－イル）安息香酸メチル６６ａ
化合物（５－ブロモ－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸メチル６６ａ－３（２．０ｇ，５．６３ｍｍｏｌ）とビス(ピナコラート)ジボロン（２．２ｇ，８．４５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶かし、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．８２ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム（１．７ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で１００℃に加熱し、２ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液に水と酢酸エチルを入れ、抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後にカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物６６ａ（１．６ｇ，７．６ｍｍｏｌ）が得られ、収率は７０％であった。
ステップ４ ６－ブロモ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－２－オン ６６ｃ
化合物６－ブロモジヒドロインドール－２－オン６６ｂ（１．０ｇ，４．７４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かし、－７８℃の条件下で徐々にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２３．７ｍｌ，２３．７ｍｍｏｌ）を滴下し、この温度で３０分撹拌し、２，２’－ジブロモジエチルエーテル（１．３ｇ，５．６９ｍｍｏｌ）を入れ、徐々に７０℃に昇温し、６時間撹拌し、反応完了後、氷水条件下で水を入れてクエンチし、反応液に水と酢酸エチルを入れて抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後にカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物６６ｃ（４００ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）が得られ、収率は３０％であった。
ステップ５ ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）安息香酸メチル６６ｄ
化合物６６ｃ（８４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）と３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラシクロペンタン－２－イル）安息香酸メチル（１２０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）に溶かし、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（４４ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１２４ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護下で１００℃に加熱し、２ｈ撹拌した。冷却後、ロータリーエバポレーターで乾固させ、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物６６ｄ（１１０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）が得られ、収率は７７％であった。
ステップ６ ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）安息香酸６６ｅ
化合物６６ｄ（１１０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をメタノール（４．０ｍＬ）に溶かし、水酸化ナトリウム（６１ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）と水（１．０ｍＬ）を入れ、室温で反応をさせ、４ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液を塩酸でｐＨ＝６～７に中和し、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物６６ｅ（６０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）が得られ、収率は５６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４６５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド６６
化合物６６ｅ（６０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）と３－（アミノメチル）－４，６－ジメチル－１Ｈ－ピリジン－２－オン塩酸塩（２９ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶かし、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を入れ、反応を６０℃に加熱し、４ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液を水で洗浄し、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物６６（１６．０ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）が得られ、収率は２１％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．４３（ｓ，１Ｈ）， １０．４０（ｓ，１Ｈ）， ８．１９（ｓ，１Ｈ）， ７．５５－７．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１２（ｓ，１Ｈ） ， ７．００（ｓ，１Ｈ） ， ５．８２（ｓ，１Ｈ）， ４．２６－４．２５ （ ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ）， ３．８１（ｍ，４Ｈ）， ３．２４－３．１８ （ ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）， ３．０５（ｍ，３Ｈ）， ２．２１（ｓ，３Ｈ）， ２．１６（ｓ，３Ｈ），）， ２．０７（ｓ，３Ｈ）， １．７１（ｍ， ６Ｈ）， １．６３（ｍ，２Ｈ）， ０．８１－０．７８ （ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６７ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000126
Figure 2022528337000127
ステップ１ ６－ブロモ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］６７ａ
化合物６－ブロモ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－２－オン６６ｃ（２００ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かし、氷浴下で徐々にボランテトラヒドロフラン溶液を滴下し、室温で２ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液を氷浴下で徐々にメタノールを滴下してクエンチし、水と酢酸エチルを入れて抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後にカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物６７ａ（１６０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）が得られ、収率は８１％であった。
実施例６６と類似な合成方法を使用し、６６ｃの代わりに、６７ａを用い、標記生成物６７（１６．０ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）が得られ、収率は２１％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．４３（ｓ，１Ｈ）， ８．１５（ｓ，１Ｈ）， ７．２４（ｓ，１Ｈ）， ７．０７（ｓ，１Ｈ）， ７．０４（ｓ，１Ｈ）， ６．７４－６．７２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ）， ５．８２（ｓ，１Ｈ）， ５．６２（ｓ，１Ｈ）， ４．２５－４．２４ （ ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）， ３．８０－３．７７ （ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，４Ｈ），３．４７－３．４０ （ ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，４Ｈ）， ３．２３－３．１８ （ ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）， ３．０４（ｍ，３Ｈ）， ２．１９（ｓ，３Ｈ）， ２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）， １．７１（ｍ，２Ｈ）， １．６３（ｍ，２Ｈ）， １．５０（ｍ，２Ｈ）， ０．８０－０．７７ （ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６８ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１’－メチル－２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000128
Figure 2022528337000129
ステップ１ ６－ブロモ－２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボン酸ベンジル６８ｂ
化合物６－ブロモ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－インドール－２－オン６６ｂ（２．９ｇ， １．３８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かし、－７８℃の条件下で徐々にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２８ ｍｌ，５．５１ｍｍｏｌ）を滴下し、この温度で３０分撹拌し、ビス（２－ブロモエチル）カルバミン酸ベンジル（５．０ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を入れ、徐々に８０℃に昇温し、１時間撹拌し、反応完了後、氷水条件下で水を入れてクエンチし、反応液に水と酢酸エチルを入れて抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後にカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物６８ｂ（７００ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）が得られ、収率は１２．３％であった。
ステップ２ ６－（３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（メトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）－２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボン酸ベンジル６８ｃ
化合物６８ｂ（７００ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）と３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラシクロペンタン－２－イル）安息香酸メチル６６ａ（６８１ｍｇ， １．６９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）に溶かし、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２４７ｍｇ，０．３３８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４６６ｍｇ，３．３８ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護下で１１０℃に加熱し、２ｈ撹拌した。冷却後、ロータリーエバポレーターで乾固させ、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物６８ｃ（２１０ｍｇ，０．３４４ｍｍｏｌ）が得られ、収率は２０％であった。
ステップ３ ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）安息香酸メチル６８ｄ
化合物６８ｃ（２１０ｍｇ，０．３４４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）に溶かし、パラジウム炭素（２００ｍｇ）を入れ、反応をさせ、ガスで置換し、水素ガス保護下、室温で２ｈ撹拌した後、反応が完了した。ろ過し、濃縮し、標記化合物６８ｄ（１５０ｍｇ，０．３１４ｍｍｏｌ）が得られ、収率は９１．５％であった。
ステップ４ ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１’－メチル－２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）安息香酸メチル６８ｅ
化合物６８ｄ（５０ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶かし、酢酸（４０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）とパラホルムアルデヒド（１００ｍｇ）を入れ、常温で反応をさせ、３０分撹拌した後、さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６７ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）を入れ、常温で４ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液を水でクエンチし、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物６８ｅ（５０ｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）が得られ、収率は９７％であった。
ステップ５ ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１’－メチル－２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）安息香酸６８ｆ
化合物６８ｅ（５０ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）をメタノール（５．０ｍＬ）に溶かし、水酸化ナトリウム（４１ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）と水（１．０ｍＬ）を入れ、室温で反応をさせ、４ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液を塩酸でｐＨ＝６～７に中和し、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物６８ｆ（４０ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）が得られ、収率は８２．３％であった。
ステップ６ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１’－メチル－２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド６８
化合物６８ｆ（４０ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）と３－（アミノメチル）－４，６－ジメチル－１Ｈ－ピリジン－２－オン塩酸塩（１９ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶かし、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（３２ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４２ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を入れ、反応を５０℃に加熱し、２ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液を水で洗浄し、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物６８（３．０ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）が得られ、収率は６％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４４（ｓ，１Ｈ）， １０．４６（ｓ，１Ｈ）， ８．１９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０ （ｄｄ，Ｊ＝７．８， １．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）， ５．８６（ｓ，１Ｈ）， ４．２９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）， ３．０６ （ｄｑ，Ｊ＝１６．８， ５．５， ４．３Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．８１（ｓ，２Ｈ）， ２．２２（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，６Ｈ）， ２．１１（ｓ，３Ｈ）， １．８９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，４Ｈ）， １．６６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）， １．５４ （ｄｔ，Ｊ＝１２．１， ５．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）， ０．８３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６１２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６９ ５－（１’－（シクロプロピルメチル）－２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド
Figure 2022528337000130
実施例６８と類似な合成方法を使用し、パラホルムアルデヒドの代わりに、シクロプロピルアルデヒドを用い、標記生成物６９が得られ、収率は１３％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４４（ｓ，１Ｈ）， １０．５１（ｓ，１Ｈ）， ８．２０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４８（ｓ，１Ｈ）， ７．３４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２ （ｄｄ，Ｊ＝７．７， １．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）， ５．８６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）， ３．８７－３．７８（ｍ，２Ｈ）， ３．２６－３．２３（ｍ，４Ｈ）， ３．１６－２．９４（ｍ， ６Ｈ）， ２．８２（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．１１（ｓ，３Ｈ）， １．９３（ｄ，Ｊ＝２１．２Ｈｚ，４Ｈ）， １．７２－１．４６（ｍ， ５Ｈ）， １．０６（ｓ，１Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）， ０．６０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）， ０．３１（ｓ，２Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６５２．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７０ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２’－オキソスピロ［シクロヘキサン－１，３’－ジヒドロインドール］－６’－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000131
実施例６６と類似な合成方法を使用し、２，２’－ジブロモジエチルエーテルの代わりに、１，５－ジブロモノルマルペンタンを用い、標記生成物７０が得られ、収率は１８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７１ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（スピロ［シクロヘキサン－１，３’－ジヒドロインドール］－６’－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000132
実施例６７と類似な合成方法を使用し、２，２’－ジブロモジエチルエーテルの代わりに、１，５－ジブロモノルマルペンタンを用い、標記生成物７１が得られ、収率は２４％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５８３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７２ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－メチル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000133
Figure 2022528337000134
ステップ１ ６－ブロモ－１－メチル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］７２ａ
化合物６－ブロモ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］６７ａ（１５０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、氷浴条件下で徐々にヨードメタン（１５８．９ｍｌ，１．１２ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６７．２ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を滴下し、氷浴下で３時間撹拌し、氷浴下で水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後にカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物７２ａ（１００ｍｇ，０．３５５ｍｍｏｌ）が得られ、収率は６３．５％であった。
ステップ２ ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－メチル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）安息香酸メチル７２ｂ
化合物７２ａ（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）と６６ａ（１５８ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）に溶かし、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２６ｍｇ，０．０３５５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１２２ｍｇ，０．８８７ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護下で１００℃に加熱し、２ｈ撹拌した。冷却後、ロータリーエバポレーターで乾固させ、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物７２ｂ（１２０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）が得られ、収率は７０．６％であった。
ステップ３ ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－メチル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）安息香酸７２ｃ
化合物７２ｂ（１２０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をメタノール（２．０ｍＬ）に溶かし、水酸化ナトリウム（６１ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）と水（１．０ｍＬ）を入れ、室温で反応をさせ、４ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液を塩酸でｐＨ＝６～７に中和し、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物７２ｃ（１１０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）が得られ、収率は９４．８％であった。
ステップ４ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－メチル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
化合物７２ｃ（１１０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）と３－（アミノメチル）－４，６－ジメチル－１Ｈ－ピリジン－２－オン塩酸塩（６７ｍｇ，０．３５５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶かし、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（９２ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（３２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７３ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌した後、反応が完了した。反応液を水で洗浄し、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物７２（９０．０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）が得られ、収率は６２．７％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４３（ｓ，１Ｈ）， ８．１２（ｓ，１Ｈ）， ７．２９（ｓ，１Ｈ）， ７．１３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．７３（ｍ，１Ｈ）， ６．６３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）， ５．８２（ｓ，１Ｈ）， ４．２５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）， ３．８３－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）， ３．２９（ｓ，２Ｈ）， ３．２６－３．１３（ｍ，２Ｈ）， ３．０９－２．９１（ｍ，３Ｈ）， ２．７５（ｓ，３Ｈ）， ２．１８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，６Ｈ）， ２．０７（ｓ，３Ｈ）， １．８０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）， １．６２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）， １．５０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，４Ｈ）， ０．７９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９９．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７３Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－メチル－２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000135
Figure 2022528337000136
ステップ１ ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－メチル－２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［インドリン－３－イル］－３，４’－ピラン］－６－イル）安息香酸メチル７３ａ
化合物３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）安息香酸メチル６６ｄ（１５０ｍｇ，０．３１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、氷浴条件下で水素化ナトリウム（２５ｍｇ，０．６２６ｍｍｏｌ）を入れ、３０分撹拌した後、徐々にヨードメタン（４４ｍｇ，０．３１３ｍｍｏｌ）を入れ、氷浴下で６時間撹拌し、薄層クロマトグラフィーで反応完了を検測した後、氷浴下、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後にカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物７３ａ（１００ｍｇ，０．２０３ｍｍｏｌ）が得られ、収率は６４．７％であった。
ステップ２ ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－メチル－２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［インドリン－３－イル］－３，４’－ピラン］－６－イル）安息香酸７３ｂ
化合物７３ａ（１００ｍｇ，０．２０３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）に溶かし、水酸化ナトリウム（２４ｍｇ，０．６０９ｍｍｏｌ）と水（１．０ｍＬ）を入れ、反応を５０℃に加熱し、２ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液を塩酸でｐＨ＝６～７に中和し、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物７３ｂ（６０ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）が得られ、収率は６１．７％であった。
ステップ３ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－メチル－２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド７３
化合物７３ｂ（６０ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）と３－（アミノメチル）－４，６－ジメチル－１Ｈ－ピリジン－２－オン塩酸塩（２４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶かし、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（４３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３２ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を入れ、反応を５０℃に加熱し４ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液を水で洗浄し、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物７３（１２．０ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）が得られ、収率は１５．６％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ）， ８．１７（ｓ，１Ｈ）， ７．５８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３８（ｓ，１Ｈ）， ７．２３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ）， ５．８３（ｓ，１Ｈ）， ４．２６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）， ４．０７－３．９９（ｍ，２Ｈ）， ３．８４－３．７５（ｍ，４Ｈ）， ３．２３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ）， ３．０６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）， ２．１９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．０７（ｓ，３Ｈ）， １．７１（ｓ，４Ｈ）， １．６３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）， ０．８０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６１３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７４ ５－（１－アセチル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド
Figure 2022528337000137
Figure 2022528337000138
ステップ１ １－（６－ブロモ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－１－イル）エタン－１－オン７４ａ
化合物６７ａ（２００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２ｍＬ）に溶かし、室温で徐々に水酸化ナトリウム（３３ｍｇ，０．８２５ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍｌ）を滴下し、室温で３時間撹拌し、水を入れてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後にカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物７４ａ（９０ｍｇ，０．２９１ｍｍｏｌ）が得られ、収率は３８．８％であった。
ステップ２ ５－（１－アセチル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸メチル７４ｂ
化合物７４ａ（９０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）と３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラシクロペンタン－２－イル）安息香酸メチル（１０５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）に溶かし、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２６ｍｇ，０．０３５５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１２２ｍｇ，０．８８７ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護下で１００℃に加熱し、２ｈ撹拌した。冷却後、ロータリーエバポレーターで乾固させ、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物７４ｂ（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）が得られ、収率は６５．５％であった。
ステップ３ ５－（１－アセチル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸７４ｃ
化合物７４ｂ（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をメタノール（２．０ｍＬ）を溶かし、水酸化ナトリウム（６１ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）と水（１．０ｍＬ）を入れ、室温で反応をさせ、４ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液を塩酸でｐＨ＝６～７に中和し、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物７４ｃ（７０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）が得られ、収率は７３．６％であった。
ステップ４ ５－（１－アセチル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド７４
化合物７４ｃ（７０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）と３－（アミノメチル）－４，６－ジメチル－１Ｈ－ピリジン－２－オン塩酸塩（６７ｍｇ，０．３５５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶かし、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（９２ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（３２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７３ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌した後、反応が完了した。反応液を水で洗浄し、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物７４（３２．０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）が得られ、収率は３５．７％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４３（ｓ，１Ｈ）， ８．１２（ｓ，１Ｈ）， ７．２９（ｓ，１Ｈ）， ７．１３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．７３（ｍ，１Ｈ）， ６．６３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）， ５．８２（ｓ，１Ｈ）， ４．２５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）， ３．８３－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）， ３．２９（ｓ，２Ｈ）， ３．２６－３．１３（ｍ，２Ｈ）， ３．０９－２．９１（ｍ，３Ｈ）， ２．７５（ｓ，３Ｈ）， ２．１８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，６Ｈ）， ２．０７（ｓ，３Ｈ）， １．８０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）， １．６２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）， １．５０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，４Ｈ）， ０．７９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７５ ５－（１－トリフルオロアセチル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド
Figure 2022528337000139
実施例７４と類似な合成方法を使用し、無水酢酸の代わりに、無水トリフルオロ酢酸を用い、標記生成物７５が得られ、収率は１９％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４２（ｓ，１Ｈ）， ８．２４（ｓ，１Ｈ）， ８．１９（ｓ，１Ｈ）， ７．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ）， ７．１３（ｓ，１Ｈ）， ５．８２（ｓ，１Ｈ）， ４．３１－４．１４（ｍ，４Ｈ）， ３．８３ （ｄｄ，Ｊ＝２３．８， １１．３Ｈｚ，４Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ）， ３．２２（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）， ３．１１－２．９６（ｍ，３Ｈ）， ２．２１（ｓ，３Ｈ）， ２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ）， １．９２（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ）， １．６１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，４Ｈ）， １．５０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６８１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７６ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（ピペリジン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000140
Figure 2022528337000141
ステップ１ ４－（（５－ブロモ－３－（メトキシカルボニル）－２－メチルフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボン酸－ｔｅｒｔ－ブチル７６ａ
化合物７６ａ－１（２ｇ，８．１９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かし、酢酸（１．５ｇ，２４．５９ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル４－オキシピペリジン－１－カルボン酸エステル（４．９ｇ，２４．５９ｍｍｏｌ）を入れ、常温で反応をさせ、３０分撹拌した後、さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．２ｇ，２４．５９ｍｍｏｌ）を入れ、常温で３．５ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液を水でクエンチし、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物７６ａ（３．４ｇ，７．９８ｍｍｏｌ）が得られ、収率は９５％であった。
ステップ２ ４－（（５－ブロモ－３－（メトキシカルボニル）－２－メチルフェニル）（エチル）アミノ）ピペリジン－１－カルボン酸－ｔｅｒｔ－ブチル７６ｂ
化合物７６ａ（３．４ｇ，７．９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）を溶かし、酢酸（１．４３６ｇ，２３．９４ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（１．７５５ｇ，３９．９ｍｍｏｌ）を入れ、常温で反応をさせ、３０分撹拌した後、さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．０７５ｇ，２３．９４ｍｍｏｌ）を入れ、常温で３ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液を水でクエンチし、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物７６ｂ（３．２ｇ，７ｍｍｏｌ）が得られ、収率は８８％であった。
ステップ３ ４－（エチル（３－（メトキシカルボニル）－２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラシクロペンタン－２－イル）フェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボン酸－ｔｅｒｔ－ブチル７６ｃ
化合物７６ｂ（１．２ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）とビス(ピナコラート)ジボロン（１．３４ｇ，５．２８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン中（２０ｍＬ）に溶かし、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．１９２ｇ，０．２６４ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム（０．７７６ｇ，７．９２ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で加熱１００℃に加熱し、２ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液に水と酢酸エチルを添加して抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後にカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物７６ｃ（１ｇ，１．９９２ｍｍｏｌ）が得られ、収率は７５％であった。
ステップ４ ４－（エチル（３－（メトキシカルボニル）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）フェニル）アミノ）ピペリジン－１－ギ酸－ｔｅｒｔ－ブチル７６ｄ
化合物７６ｃ（６００ｍｇ，１．１９５ｍｍｏｌ）と６－ブロモスピロ［１Ｈ－インドール－３，４’－オキサシクロヘキサン］－２－オン（３３６ｍｇ，１．１９５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）に溶かし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０９ｍｇ，０．１１９５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２５３ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護下で１００℃に加熱し、２ｈ撹拌した。冷却後、ロータリーエバポレーターで乾固させ、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物７６ｄ（２５０ｍｇ，０．４３３ｍｍｏｌ）が得られ、収率は３６％であった。
ステップ５ ３－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）（エチル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）安息香酸７６ｅ
化合物７６ｄ（２５０ｍｇ，０．４３３ｍｍｏｌ）をメタノール（４．０ｍＬ）を溶かし、水酸化ナトリウム（８７ｍｇ，２．１６５ｍｍｏｌ）と水（１．０ｍＬ）を入れ、室温で反応をさせ、４ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液を塩酸でｐＨ＝６～７に中和し、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物７６ｅ（２００ｍｇ，０．３５５ｍｍｏｌ）が得られ、収率は８２％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５６４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６ ４－（（３－（（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）カルバモイル）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）フェニル）（エチル）アミノ）ピペリジン－１－ギ酸－ｔｅｒｔ－ブチル７６ｆ
化合物７６ｅ（２００ｍｇ，０．３５５ｍｍｏｌ）と３－（アミノメチル）－４，６－ジメチル－１Ｈ－ピリジン－２－オン塩酸塩（２９ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に溶かし、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１３６ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（４８ｍｇ，０．３５５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１７９ｍｇ，１．７７５ｍｍｏｌ）を入れ、反応を６０℃に加熱し、４ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液を水で洗浄し、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物７６ｆ（１５０ｍｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）が得られ、収率は６０％であった。
ステップ７ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－（エチル（ピペリジン－４－イル）アミノ）－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド７６
化合物７６ｆ（１５０ｍｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５．０ｍＬ）と塩酸の酢酸エチル溶液（０．３ｍＬ，０．９ｍｍｏｌ）に溶かし、室温で反応をさせ、２ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液をロータリーエバポレーターで乾固させ後、メタノールを入れて飽和炭酸カリウムで中和、ろ過し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物７６（１００ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）が得られ、収率は７７％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５ （ｄｄ，Ｊ＝７．７， １．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）， ６．１０（ｓ，１Ｈ）， ４．４７（ｓ，２Ｈ）， ４．２３－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９２ （ｄｄ，Ｊ＝８．９， ４．４Ｈｚ，２Ｈ）， ３．３５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）， ３．２６（ｓ，１Ｈ）， ３．１４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｓ，２Ｈ）， ２．３８（ｓ，３Ｈ）， ２．３３（ｓ，３Ｈ）， ２．２２（ｓ，３Ｈ）， ２．０１（ｓ，２Ｈ）， １．９３－１．７２（ｍ， ６Ｈ）， ０．９１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７７ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－５－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000142
実施例６６と類似な合成方法を使用し、６－ブロモ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－インドール－２－オンの代わりに、５－ブロモ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－インドール－２－オンを用い、標記生成物７７が得られ、収率は１０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３６（ｓ，１Ｈ）， １０．４４（ｓ，１Ｈ）， ８．１３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０ （ｄｄ，Ｊ＝８．１， １．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）， ６．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ）， ４．２６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）， ４．１１－４．０１（ｍ，２Ｈ）， ３．８６－３．７２（ｍ，４Ｈ）， ３．２２（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０６ （ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）， ２．９８（ｓ，１Ｈ）， ２．２０（ｓ，３Ｈ）， ２．１８（ｓ，３Ｈ）， ２．０７（ｓ，３Ｈ）， １．８７ （ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，８．７， ４．０Ｈｚ，２Ｈ）， １．７１－１．５９（ｍ，４Ｈ）， １．４９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）， ０．８１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７８ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－オキソ－１，２’，３，３’，５’，６’－ヘキサヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000143
Figure 2022528337000144
ステップ１ ６－ブロモ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピラン］－１－（３Ｈ）－オン７８ｂ
化合物ｔ－ＢｕＯＫ（３．９９ｇ，３５．５４ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）に入れ、０℃に温度を下げ、化合物７８ａ（５ｇ， ３．６９ｍｍｏｌ）、２，２’－ジブロモジエチルエーテル（６．０４ｇ，６．０６ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）に溶かし、混合溶液を形成し、そして、反応フラスコに滴下し、そして１１０℃に昇温し、還流させて２．５ｈ撹拌した。ＴＬＣでモニタリングし、原料が少々残った。反応液を氷水に注ぎ、ＥＡで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで乾固させ、フラッシュカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、比較的に純粋なオレンジ色の固体である７８ｂ（５００ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）５００ｍｇが得られ、収率は７．２％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２８１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２ ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－オキソ－１，２’，３，３’，５’，６’－ヘキサヒドロスピロ［インデン－５－イル］－２，４’－ピラン］－６－イル）安息香酸メチル７８ｃ
１００ｍＬの一ツ口フラスコに、化合物７８ｂ（５００ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）、化合物６６ａ（８４０ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ （１６０ｍｇ， ０．２１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７３７ｍｇ， ５．３４ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を入れ、Ｎ２保護下で、１１０℃に昇温し、２ｈ撹拌した。ＬＣＭＳでモニタリングし、メインピークに生成物のＭＳがあった。ＴＬＣでモニタリングし、原料が微量に残った。反応液にＥＡを入れ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで乾固させ，フラッシュカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製した。淡黄色固体である目的化合物７８ｃ（７００ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）が得られ、収率は８２％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３ ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－オキソ－１，２’，３，３’，５’，６’－ヘキサヒドロスピロ［インデン－５－イル］－２，４’－ピラン］－６－イル）安息香酸７８ｄ
２５ｍＬの一ツ口フラスコに、化合物７８ｃ（１６０ｍｇ，０．３３５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）を入れ、溶液を澄ませ、飽和ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）を入れて濁っており、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣでモニタリングし、原料が完全に反応され、一つの新しいドットが現れた。反応液を中和に調整し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、ＤＣＭで溶解させ、ろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターで乾固させ、淡黄色固体である目的化合物７８ｄ（１４０ｍｇ，０．３０２μｍｏｌ）が得られ、収率は９０％であった。
ステップ４ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－オキソ－１，２’，３，３’，５’，６’－ヘキサヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド７８
化合物７８ｄ（１４０ｍｇ，０．３０２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かし、化合物３－（アミノメチル）－４，６－ジメチル－１Ｈ－ピリジン－２－オン塩酸塩（１２１ｍｇ，０．４５３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７４ｍｇ， ０．９０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４１ｍｇ， ０．３０２ｍｍｏｌ）を入れ、溶液が濁っており、ＤＩＰＥＡ（１９５ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）を入れ、溶液が依然として濁っており、ＤＭＦ（２ｍＬ）を入れ、２６℃で２ｈ反応させた。ＴＬＣでモニタリングし、原料が完全に反応され、新しいドットが現れた。反応液に水を入れ、ＥＡで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）で精製し、凍結乾燥し、標記化合物７８（５５ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）が得られ、収率は３０．５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．６８（ｓ，１Ｈ）， ７．８７（ｓ，１Ｈ）， ７．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ）， ５．９２（ｓ，１Ｈ）， ４．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）， ４．０６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）， ３．９４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）， ３．３３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）， ３．１６－３．０６（ｍ，３Ｈ）， ３．００（ｓ，１Ｈ）， ２．４０（ｓ，３Ｈ）， ２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）， ２．１２－２．０４（ｍ，２Ｈ）， １．６９（ｓ，２Ｈ）， １．３２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）， ０．８８（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７９ ６－（３－（（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）カルバモイル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－イル）アミノ）－４－メチルフェニル）－２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボン酸－ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022528337000145
実施例６６と類似な合成方法を使用し、６－ブロモ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－２－オンの代わりに、６－ブロモ－２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－１’－ギ酸－ｔｅｒｔ－ブチルを用い、標記生成物７９が得られ、収率は８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８０ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000146
化合物７９（５０ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５．０ｍＬ）と塩酸の酢酸エチル溶液（５ｍＬ）に溶かし、室温で反応をさせ、２ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液をロータリーエバポレーターで乾固させ後、メタノールを入れて飽和炭酸カリウムで中和、ろ過し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物８０（１０ｍｇ，０．０１６７ｍｍｏｌ）が得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８１ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000147
Figure 2022528337000148
ステップ１ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－（エチル（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド８１
化合物７６（３０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、酢酸（９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）とパラホルムアルデヒド（１８ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を入れ、常温で反応をさせ、３０分撹拌した後、さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を入れ、常温で３ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液を水でクエンチし、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物８１（３ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）が得られ、収率は１０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．５２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４０（ｓ，１Ｈ）， ７．２９－７．１８（ｍ，２Ｈ）， ７．０９（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ）， ４．４７（ｓ，２Ｈ）， ４．１７（ｓ，２Ｈ）， ３．９４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）， ３．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）， ２．８５（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，３Ｈ），２．５１－２．１２（ｍ， １２Ｈ）， ２．０５（ｓ，２Ｈ）， １．８４（ｄ，Ｊ＝３０．８Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８８（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８２ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－（エチル（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000149
実施例８１と類似な合成方法を使用し、パラホルムアルデヒドの代わりに、３－オキサシクロブタノンを用い、標記生成物８２が得られ、収率は７％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４０（ｓ，１Ｈ）， ７．３１－７．２１（ｍ，２Ｈ）， ７．１２－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ）， ４．６３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）， ４．５４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）， ４．４７（ｓ，２Ｈ）， ４．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）， ３．５１－３．３６（ｍ，２Ｈ）， ３．１９－３．０８（ｍ，２Ｈ）， ２．８９（ｓ，２Ｈ）， ２．７４（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）， ２．２９（ｓ，３Ｈ）， ２．２２（ｓ，３Ｈ）， １．８９－１．６８（ｍ， ８Ｈ）， ０．８９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８３ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－メチル－２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－５－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000150
実施例７３と類似な合成方法を使用し、６－ブロモ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－インドール－２－オンの代わりに、５－ブロモ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－インドール－２－オンを用い、標記生成物８３が得られ、収率は３３％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８４ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１’－（オキセタン－３－イル）－２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000151
実施例６８と類似な合成方法を使用し、パラホルムアルデヒドの代わりに、３－オキサシクロブタノンを用い、標記生成物８４が得られ、収率は１３％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６５４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８５ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１’－エチル－２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000152
実施例６８と類似な合成方法を使用し、パラホルムアルデヒドの代わりに、アセトアルデヒドを用い、標記生成物８５が得られ、収率は２１％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８６ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２’－オキソスピロ［シクロペンタン－１，３’－ジヒドロインドール］－６’－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000153
実施例６６と類似な合成方法を使用し、２，２’－ジブロモジエチルエーテルの代わりに、１，４－ジヨードノルマルブタンを用い、標記生成物８６が得られ、収率は１８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５８２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８７ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１’－メタンスルホニル－２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000154
実施例６８と類似な合成方法を使用し、ビス（２－ブロモエチル）カルバミン酸ベンジルの代わりに、Ｎ，Ｎ－ビス（２－ブロモエチル）メタンスルホンアミドを用い、標記生成物８７が得られ、収率は１０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６７６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８８５－（１’－アセチル－２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１’－アセチル－２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000155
実施例６８と類似な合成方法を使用し、ビス（２－ブロモエチル）カルバミン酸ベンジルの代わりに、Ｎ，Ｎ－ビス（２－ブロモエチル）アセトアミドを用い、標記生成物８８が得られ、収率は３３％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６４０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８９ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－チオピラン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000156
実施例６６と類似な合成方法を使用し、６－ブロモ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－２－オンの代わりに、６－ブロモ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－チオピラン］－２－オン（ＷＯ２００９１２４６９２Ａ１に開示された方法で調製されたもの）を用い、標記生成物８９が得られ、収率は１２％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９０ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（１’，１’－ジオキシド－２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－チオピラン］－６－イル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド
Figure 2022528337000157
実施例６６と類似な合成方法を使用し、６－ブロモ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－２－オンの代わりに、６－ブロモ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－チオピラン］－２－オン－１’，１’－ジオキシド（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２１ （２０１１） ５２７０－５２７３に開示された方法で調製されたもの）を用い、標記生成物９０が得られ、収率は２０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６４７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９１ ５－（４，４－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロヘキサン－１，３’－ジヒドロインドール］－６’－イル）－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド
Figure 2022528337000158
実施例６６と類似な合成方法を使用し、６－ブロモ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－２－オンの代わりに、６’－ブロモ－４，４－ジフルオロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－ジヒドロインドール］－２’－オン（ＷＯ２００９１２４６９２Ａ１に開示された方法で調製されたもの）を用い、標記生成物９１が得られ、収率は１３％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９２ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（２’，４－ジオキソスピロ［シクロヘキサン－１，３’－ジヒドロインドール］－６’－イル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド
Figure 2022528337000159
実施例６６と類似な合成方法を使用し、６－ブロモ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－２－オンの代わりに、６’－ブロモスピロ［シクロヘキサン－１，３’－ジヒドロインドール］－２’，４－ジオン（ＷＯ２００９１２４６９２Ａ１に開示された方法で調製されたもの）を用い、標記生成物９２が得られ、収率は８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９３ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（４－ヒドロキシ－４－メチル－２’－オキソスピロ［シクロヘキサン－１，３’－ジヒドロインドール］－６’－イル）－２－メチルベンズアミド
Figure 2022528337000160
実施例６６と類似な合成方法を使用し、６－ブロモ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－２－オンの代わりに、６’－ブロモ－４－ヒドロキシ－４－メチルスピロ［シクロヘキサン－１，３’－ジヒドロインドール］－２’－オン（ＷＯ２００９１２４６９２Ａ１に開示された方法で調製されたもの）を用い、標記生成物９３が得られ、収率は１８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９４ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（４－ヒドロキシ－２’－オキソスピロ［シクロヘキサン－１，３’－ジヒドロインドール］－６’－イル）－２－メチルベンズアミド
Figure 2022528337000161
実施例６６と類似な合成方法を使用し、６－ブロモ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－２－オンの代わりに、６’－ブロモ－４－ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン－１，３’－ジヒドロインドール］－２’－オン（ＷＯ２００９１２４６９２Ａ１に開示された方法で調製されたもの）を用い、標記生成物９４が得られ、収率は２０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９５ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000162
実施例６６と類似な合成方法を使用し、テトラヒドロピラン-4-オンの代わりに、テトラヒドロチオピラノンを用い、標記生成物９５が得られ、収率は３３％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９６ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（（エチル）（１，１－ジオキソテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000163
実施例６６と類似な合成方法を使用し、テトラヒドロピラン-4-オンの代わりに、テトラヒドロチオピラン－４－オン－１，１－ジオキシドを用い、標記生成物９６が得られ、収率は３３％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６４７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９７ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000164
実施例６８と類似な合成方法を使用し、テトラヒドロピラン-4-オンの代わりに、テトラヒドロチオピラン－４－オンを用い、標記生成物９７が得られ、収率は１７％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９８ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（（エチル）（４－ジメチルアミノシクロヘキシル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000165
実施例６６と類似な合成方法を使用し、テトラヒドロピラン-4-オンの代わりに、４－ジメチルアミノシクロヘキサノンを用い、標記生成物９８が得られ、収率は１５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９９ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（４－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000166
実施例６６と類似な合成方法を使用し、テトラヒドロピラン-4-オンの代わりに、４－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキサ－１－オンを用い、標記生成物９９が得られ、収率は１０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６８４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１００ ３－（（エチル）（４－ジメチルアミノシクロヘキシル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000167
実施例６６と類似な合成方法を使用し、テトラヒドロピラン-4-オンの代わりに、４－ジメチルアミノシクロヘキサノンを用い、３－（アミノメチル）－４，６－ジメチル－１Ｈ－ピリジン－２－オン塩酸塩の代わりに、３－（アミノメチル）－４－メトキシ－６－メチル－１Ｈ－ピリジン－２－オン塩酸塩を用い、標記生成物１００が得られ、収率は１８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０１ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２’－オキソ－１’，２，２’，３，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，３’－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン］－６’－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000168
実施例６６と類似な合成方法を使用し、６－ブロモ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－２－オンの代わりに、６’－ブロモ－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，３’－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン］－２’（１’Ｈ）－オン（ＷＯ２００９１２４６９２Ａ１に開示された方法で調製されたもの）を用い、標記生成物１０１が得られ、収率は２０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６００ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０２ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（３－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000169
実施例６６と類似な合成方法を使用し、テトラヒドロピラン-4-オンの代わりに、３－メトキシテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オンを用い、標記生成物１０２が得られ、収率は１２％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０３ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（３－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000170
実施例６６と類似な合成方法を使用し、テトラヒドロピラン-4-オンの代わりに、３－フルオロテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オンを用い、標記生成物１０３が得られ、収率は１５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０４ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000171
実施例６６と類似な合成方法を使用し、テトラヒドロピラン-4-オンの代わりに、２，６－ジメチル－４Ｈ－ピラン－４－オンを用い、標記生成物１０４が得られ、収率は１８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０５ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２’，３’，５’，６’－テトラヒドロ－２Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000172
実施例６６と類似な合成方法を使用し、６－ブロモ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－２－オンの代わりに、６’－ブロモ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロ－２Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－３，４’－ピラン］を用い、標記生成物１０５が得られ、収率は５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０６ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－オキソ－２’，３，３’，４，５’，６’－ヘキサヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000173
実施例７８と類似な合成方法を使用し、６－ブロモインダノンの代わりに、６－ブロモ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オンを用い、制得標記生成物１０６が得られ、収率は２８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０７ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１’－メチル－１－オキソ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000174
実施例７８と類似な合成方法を使用し、２，２’－ジブロモジエチルエーテルの代わりに、Ｎ，Ｎ－ビス（２－ブロモエチル）メチルアミンを用い、標記生成物１０７が得られ、収率は１８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０８ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（２，２’，３，３’，５’，６’－ヘキサヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピラン］－５－イル）－２－メチルベンズアミド
Figure 2022528337000175
実施例６６と類似な合成方法を使用し、６－ブロモ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－２－オンの代わりに、５－ブロモ－２，２’，３，３’，５’，６’－ヘキサヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピラン］を用い、標記生成物１０８が得られ、収率は１３％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５８４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０９ ３－（エチル（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（１－メチル－２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－５－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000176
Figure 2022528337000177
ステップ１ ５－ブロモ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－２－オン１０９ｂ
化合物１０９ａ（１５ｇ，７０．７５ｍｍｏｌ）と１－ブロモ－２－（２－ブロモエトキシ）エタン（２４．６ｇ，１０６．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶かし、－７８℃条件下で徐々にＬｉＨＭＤＳ（２８３ｍＬ，２８３ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後に自然に室温まで昇温し、一晩撹拌し、そして８０℃に加熱し、２ｈ撹拌し、ＬＣＭＳで検出し、反応が完了した。室温まで冷却した後に飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下し、反応をクエンチし、ＥＡで抽出し、有机相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後にメタノールでパルプし、ライトピンク色の固体である化合物１０９ｂ（１１ｇ，３９．１ｍｍｏｌ）が得られ、収率は５５．３％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２８２ ［Ｍ＋１］＋
ステップ２ ５－ブロモ－１－メチル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－２－オン１０９ｃ
化合物１０９ｂ（１１ｇ，３９．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶かし、撹拌ながら、ＮａＨ（４．７ｇ，１１７．４５ｍｍｏｌ）を分割して添加し，室温で３０ｍｉｎ撹拌した後、ヨードメタン（１１．１ｇ， ７８．３ｍｍｏｌ）を入れ、１ｈ撹拌し続けて、ＬＣＭＳで検出し、反応が完了した。水／ＥＡ（１５０ｍＬ／１００ｍＬ）を入れ、２分撹拌した後に液体を分離し、水相をＥＡ（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム水溶液で数回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後にカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１０９ｃ（８．３ｇ，２８ｍｍｏｌ）が得られ、収率は７１．５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２９６．１ ［Ｍ＋１］＋
ステップ３ １－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－２－オン １０９ｄ
化合物１０９ｃ（５．３ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）とビス(ピナコラート)ジボロン（９．０６ｇ，３５．８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）に溶かし、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１．３０８ｇ，１．７９ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム（５．２６ｇ，５３．７ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で１００℃に加熱し、２ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液に水と酢酸エチルを入れて抽出し、有机相を飽和食塩水で数回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後にカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１０９ｄ（６．０ｇ，１７．４９ｍｍｏｌ）が得られ、収率は９７．７％．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３４４．３ ［Ｍ＋１］＋
ステップ４ ３－（エチル（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－メチル－２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－５－イル）安息香酸メチル１０９ｆ
化合物１０９ｄ（１．１ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）、化合物１３０ｅ（７．６ｇ，１７．４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．２８ｇ，１．７４９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７．２４ｇ， ５２．４７ｍｍｏｌ）をジオキサン（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶かし、アルゴンガス保護下で９０℃に加熱し、３ｈ撹拌した。室温まで冷却した後、反応液に水と酢酸エチルを入れて抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後にカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１０９ｆ（９．１ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）が得られ、収率は９０．８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５７４．４［Ｍ＋１］＋
ステップ５ ３－（エチル（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－メチル－２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－５－イル）安息香酸１０９ｇ
化合物１０９ｆ（９．１ｇ，１５．８８ｍｍｏｌ）を混合溶媒ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ／１００ｍＬ／１００ｍＬ）に入れて溶かし、ＮａＯＨ（６．３ｇ，１５８．８ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を５０℃に昇温し３ｈ撹拌し、ＴＬＣでモニタリングし、原料が完全に反応された。反応液を酢酸でＰＨが中性になるように調整し、濃縮し、ＭｅＯＨ除去した後にＥＡで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、目的化合物１０９ｇ（８．８ｇ，１５．７４ｍｍｏｌ）が得られ、収率は９９％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５６０．４［Ｍ＋１］＋
ステップ６ ３－（エチル（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（１－メチル－２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－５－イル）ベンズアミド１０９
化合物１０９ｇ（４ｇ，７．１６ｍｍｏｌ）と１３０ｈ（１．４６ｇ，７．１６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶かし、ＥＤＣＩ（２．７４ｇ，１４．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９９６ｍｇ，７．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．６２ｇ，３５．８ｍｍｏｌ）を順に入れ、６０℃に加熱し、２ｈ撹拌し、反応が完了した。室温に冷却した後、水を入れて希釈し、ＥＡで抽出し、有机相を飽和食塩水で数回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後にカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた粗生成物をさらにＥＡでパルプし、１０９（１ｇ，１．４１ｍｍｏｌ）が得られ、収率は１９．７％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３８（ｓ，１Ｈ）， ７．９３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）， ６．０７－６．０４（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）， ４．０７ （ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１， ９．５， ３．０Ｈｚ，２Ｈ）， ３．７７（ｍ， ５Ｈ）， ３．０９（ｍ， ７Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ）， ２．７６（ｍ，１Ｈ）， ２．２７（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）， ２．２０（ｓ，３Ｈ）， ２．１４（ｓ，３Ｈ）， １．９１（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．５８（ｍ，４Ｈ）， １．５３ （ｑ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）， ０．８１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：７１０．６［Ｍ＋１］＋
実施例１１０ ５－（１’－（シクロプロピルメチル）－２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルベンズアミド１１０
Figure 2022528337000178
Figure 2022528337000179
ステップ１ ５－（１’－（シクロプロピルメチル）－２－オキソスピロ［メチル－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル）安息香酸メチル１１０ｃ
化合物１１０ａ（５００ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）、化合物１１０ｂ（４１５ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（７８８ｍｇ，３．２７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍｌ）及び水（１ｍｌ）を混合し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を入れ、１１０℃で２ｈ還流させた。温度を下げ、濃縮し、フラッシュカラムを通過させ、化合物１１０ｃ（０．５１ｇ，１００ｍｍｏｌ）が得られ、収率は８０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３２（Ｍ＋１） ＋
ステップ２ ５－（１’－（シクロプロピルメチル）－２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－安息香酸１１０ｄ
化合物１１０ｃ（０．５１ｇ，１００ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍｌ）に溶かし、ＮａＯＨ（２Ｍ）４ｍｌを入れ、５０℃で５ｈ反応させ、２Ｎ ＨＣｌを入れ、ＰＨ＝６－７に中和し、乾固するまで濃縮し、化合物１１０ｄ（３９０ｍｇ，７５ｍｍｏｌ）が得られ、収率は７５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）， ７．２０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）， ３．８０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ）， ３．２１（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，３Ｈ）， ３．０７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ）， ２．８０（ｓ，１Ｈ）， ２．４２（ｓ，４Ｈ）， １．９６（ｓ，１Ｈ）， １．８３（ｓ，２Ｈ）， １．６４（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）， １．２０（ｓ，３Ｈ）， ０．９３（ｓ，１Ｈ）， ０．８０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ）， ０．５０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），０．１６（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５１８ （Ｍ＋１） ＋
ステップ３ ５－（１’－（シクロプロピルメチル）－２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルベンズアミド１１０
化合物１１０ｄ（３９０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、化合物１１０ｅ（１６９ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２８６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１０１ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２２７ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かし、室温で一晩撹拌した。濃縮し、フラッシュカラムを通過させ、化合物１１０（１６０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）が得られ、収率は３２％。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６６８（Ｍ＋１） ＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ）， １０．４６（ｓ，１Ｈ）， ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３１（ｓ，１Ｈ）， ７．１９－７．１３（ｍ，１Ｈ）， ７．１２（ｓ，１Ｈ）， ７．０１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ）， ４．２５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）， ４．０５－３．９６（ｍ，２Ｈ）， ３．７９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，３Ｈ）， ３．２１（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０９－２．９３（ｍ，３Ｈ）， ２．２１（ｓ，２Ｈ）， ２．１６（ｓ，２Ｈ）， ２．０７（ｓ，３Ｈ）， １．６６ （ｄｄ，Ｊ＝３１．１， １２．２Ｈｚ， ６Ｈ），１．５１（ｓ，２Ｈ）， ０．８０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１１１ ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド１１１
Figure 2022528337000180
Figure 2022528337000181
ステップ１ ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（メトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）－２－オキソスピロ［ジヒドロインドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－ギ酸１１１ｂ
５０ｍＬの一ツ口フラスコに、化合物１１１ａ（４５０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）、化合物１１０ａ（５２０ｍｇ， １．３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８６１ｍｇ， ５．９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１００ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を入れ、Ｎ２で保護し、１１０℃に昇温し、２ｈ反応させた。ＴＬＣでモニタリングし、原料が完全に反応され、新しいドットが現れた。反応液を濃縮し、フラッシュカラムで精製し、淡黄色油状物である目的化合物１１１ｂ（６６０ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）が６６０ｍｇ得られ、収率は９７％であった。
ステップ２ ５－（１’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸１１１ｃ
５０ｍＬの一ツ口フラスコに、化合物１１１ｂ（６６０ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を入れ、Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ）とＮａＯＨ（４８０ｍｇ， １２ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を４５℃に昇温し、２ｈ撹拌した。ＴＬＣでモニタリングし、原料が完全に反応され、反応液を希ＨＣｌで中和し、濃縮してＭｅＯＨを除去し、ＥＡで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、淡黄色固体である目的化合物１１１ｃ（５３０ｍｇ，９４０ μｍｏｌ）が得られ、収率は８２％であった。
ステップ３ ６－（３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル））メチル）カルバモイル）－４－メチルフェニル）－２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボン酸－ｔｅｒｔ－ブチル１１１ｄ
化合物１１１ｃ（５３０ｍｇ，９４０μｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶かし、ＥＤＣＩ（４５１ｍｇ， ２．３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２７ｍｇ， ９４０ μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９７２ｍｇ， ７．５２ｍｍｏｌ）を入れ、最後に化合物１１０ｅ（２８９ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を入れ、２３０℃で１６ｈ反応させた。ＴＬＣでモニタリングし、原料が完全に反応され、新しいドットが現れた。反応液を濃縮し、ＥＡでパルプし、ろ過し、ＭｅＯＨでパルプし、ろ過し、４００ｍｇの白色固体である化合物１１１ｄ（４００ｍｇ，５６０μｍｏｌ）が得られ、収率は６０％であった。
ステップ４ ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド１１１
５０ｍＬの一ツ口フラスコに、化合物１１１ｄ（４００ｍｇ，５６０μｍｏｌ）及びＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ，４Ｍ）を入れ、室温で１．５ｈ撹拌した。 ＴＬＣでモニタリングし、原料が完全に反応され、新しいドットが現れた。反応液を濃縮し、ＥＡでパルプし、ろ過し、濃縮し、赤色固体が得られ、１ＨＮＭＲ、ＬＣＭＳ、ＨＰＬＣにより、生成物が化合物１１１（２２０ｍｇ，３５８ μｍｏｌ）であることが確定され、収率は６４％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ８．１２（ｓ，１Ｈ）， ７．８５（ｓ，１Ｈ）， ７．４９（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ）， ６．９３（ｓ，１Ｈ）， ４．５７（ｓ，２Ｈ）， ４．２３（ｓ，１Ｈ）， ４．１１（ｓ，３Ｈ）， ３．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），３．８７－３．７９（ｍ，２Ｈ）， ３．５４－３．３８（ｍ，４Ｈ）， ２．５３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．２５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，４Ｈ）， ２．０４（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．７１（ｓ，２Ｈ）， １．０８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６１４．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１２ ３－（エチル（３－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド １１２
Figure 2022528337000182
Figure 2022528337000183
ステップ１ ３－（エチル（３－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド１１２
５０ｍＬの一ツ口フラスコに、化合物１１２ａ（１１８化合物の中間体）（９５ｍｇ，１９２μｍｏｌ）を入れ、ＥＤＣＩ（１１０ｍｇ， ５７６ μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２６ｍｇ， １９２ μｍｏｌ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ， １．５４ｍｍｏｌ，０．７５ｇ／ｍＬ）を入れ、３分撹拌し、最後に化合物１１０ｅ（７７ｍｇ， ２８８ μｍｏｌ）を入れ、２３０℃で２ｈ反応させた。ＴＬＣでモニタリングし、原料が完全に反応され、新しいドットが現れた。反応液に水を入れ、ＥＡで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラム（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）で精製し、白色固体が得られた。生成物は化合物１１２（５９．８ｍｇ，９５μｍｏｌ）であり、収率は４９％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４２（ｓ，１Ｈ）， １０．４４（ｓ，１Ｈ）， ７．９８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２３－７．１７（ｍ，２Ｈ）， ７．０４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）， ６．０９（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）， ４．０９－４．０２（ｍ，２Ｈ）， ３．９５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）， ３．８１（ｓ， ６Ｈ）， ３．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ）， ３．１７－３．１１（ｍ，２Ｈ）， ３．１０－３．０５（ｍ，１Ｈ）， ２．２７（ｓ，３Ｈ）， ２．１７（ｓ，３Ｈ）， １．９２ （ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ）， １．７３ （ｄｔ，Ｊ＝２１．０， ７．７Ｈｚ，４Ｈ）， １．４２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）， ０．８１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６４５．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１３ ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（２，２’，３，３’，５’，６’－ヘキサヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピラン］－５－イル）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルベンズアミド１１３
Figure 2022528337000184
Figure 2022528337000185
ステップ１ ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（２，２’，３，３’，５’，６’－ヘキサヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピラン］－５－イル）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルベンズアミド１１３
５０ｍＬの一ツ口フラスコに、化合物１１３ａ（１２６化合物の中間体）（１００ｍｇ，２２２μｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２８ｍｇ， ０．６６７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３０ｍｇ， ０．２２２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ， １．７８ｍｍｏｌ，０．７５ｇ／ｍＬ）を入れ、室温で３ｍｉｎ攪拌し、最後に化合物１１０ｅ（６８ｍｇ， ０．３３３ｍｍｏｌ）を入れ、２４０℃で３ｈ反応させた。ＴＬＣでモニタリングし、原料が完全に反応され、新しいドットが現れた。反応液に水を入れ、ＥＡで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラム（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）で精製し、白色固体が得られ、生成物は化合物１１３（５１．５ｍｇ，８８μｍｏｌ）であり、収率は３３％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４１（ｓ，１Ｈ）， ７．９７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３６ （ｄｄ，Ｊ＝５．６， １．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２１－７．１７（ｍ，１Ｈ）， ６．０９（ｓ，１Ｈ）， ４．２４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８７－３．８０（ｍ， ７Ｈ）， ３．５３（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ）， ３．２５（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）， ３．０９ （ｄｄ，Ｊ＝７．２， ５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｓ，１Ｈ）， ２．９４－２．８７（ｍ，２Ｈ）， ２．２５（ｓ，３Ｈ）， ２．１７（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ）， ２．１０ （ｄｔ，Ｊ＝７．２， ３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９７－１．８３（ｍ，２Ｈ）， １．６７（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ）， １．５３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）， １．４０（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），０．８３ （ｄｔ，Ｊ＝７．０， ３．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６００．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１４ ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（１’－メチル－２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000186
Figure 2022528337000187
化合物１１４ａ（４００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、化合物１１４ｂ（２１９ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５４ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（３１３ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）に入れ、１１０℃で４ｈ還流させ、濃縮し、フラッシュカラムを通過させ、化合物１１４（１９０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）が得られ、収率は４０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３７（ｓ，１Ｈ）， ７．９６（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ）， ７．１９－７．０９（ｍ，２Ｈ）， ７．００（ｓ，１Ｈ）， ６．０６（ｓ，１Ｈ）， ４．２０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）， ３．７８（ｓ，５Ｈ）， ３．２１（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，４Ｈ）， ３．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）， ２．９７（ｓ，２Ｈ）， ２．７１（ｓ，１Ｈ）， ２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）， １．９１－１．６９（ｍ， ５Ｈ）， １．６２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）， １．４９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ）， ０．８０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２８（Ｍ＋１） ＋
実施例１１５ ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド１１５
Figure 2022528337000188
Figure 2022528337000189
ステップ１ ６－ブロモ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－２－オン１１５ｃ
化合物１１５ａ（１０ｇ，４７．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かし、さらに化合物１１５ｂ（１３．１２ｇ， ５６．８８ｍｍｏｌ）を入れ、Ｎ２で保護し、－７０℃に温度を下げ、徐々にＬｉＨＭＤＳ（１８９ｍＬ，１８９ｍｍｏｌ）を反応フラスコに滴下し、そして徐々に７０℃に昇温し、２ｈ撹拌した。ＴＬＣでモニタリングし、原料が完全に反応され、新しいドットが現れた。反応液を氷浴条件下で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥＡで抽出し、濃縮し、メタノールでパルプし、ろ過し、ＤＣＭで洗浄し、ライトピンク色固体 ９ｇが得られ、１ＨＮＭＲ により同定し、主は目的化合物１１５ｃ（９ｇ， ３１．９ｍｍｏｌ）であり、収率は６７％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ）， ７．４７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ）， ４．０９－３．９４（ｍ，２Ｈ）， ３．８６－３．７２（ｍ，２Ｈ）， １．７６－１．６６（ｍ，４Ｈ）
ステップ２ ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）安息香酸メチル１１５ｄ
１００ｍＬの一ツ口フラスコに、化合物１１５ｃ（２５０ｍｇ，８８６μｍｏｌ）、化合物１１０ａ（４２９ｍｇ， １．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８０ｍｇ， １０９ μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３６７ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．２ｍＬ）を入れ、Ｎ２で保護し、１１０℃に昇温し、２ｈ撹拌した。ＴＬＣでモニタリングし、原料が完全に反応された。反応液をロータリーエバポレーターで乾固させ、フラッシュカラム（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で精製した。淡黄色固体である目的化合物１１５ｄ（２３０ｍｇ，４８０μｍｏｌ）が得られ、収率は５４％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７９ （Ｍ＋１） ＋
ステップ３ ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）安息香酸１１５ｅ
１００ｍＬの一ツ口フラスコに、化合物１１５ｄ（２３０ｍｇ，４８０μｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を入れ、飽和ＮａＯＨ（２．４ｍＬ）水溶液を入れ、反応液を４５℃に昇温し、１ｈ撹拌した。ＴＬＣでモニタリングし、原料が完全に反応され、反応液を希ＨＣｌで中和し、ＥＡで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、淡黄色固体である目的化合物１１５ｅ（９０ｍｇ，１９３μｍｏｌ）が得られ、収率は４０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４６５ （Ｍ＋１） ＋
ステップ４ ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド１１５
化合物１１５ｅ（９０ｍｇ，１９４μｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かし、ＥＤＣＩ（１７４ｍｇ， ０．９０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４１ｍｇ， ０．３０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１９５ｍｇ， １．５１ｍｍｏｌ）を入れ、最後に化合物１１０ｅ（１２１ｍｇ，０．４５３ｍｍｏｌ）を入れ、２３℃で２ｈ反応させた。ＴＬＣでモニタリングし、原料が完全に反応され、新しいドットが現れた。反応液に水を入れ、ＥＡで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラム（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）で精製し、濃縮し、ＥＡでパルプし、ろ過し、淡赤色固体が得られ、生成物は化合物１１５（４０ｍｇ，６５μｍｏｌ）であり、収率は３３．６％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４１（ｓ，１Ｈ）， １０．４２（ｓ，１Ｈ）， ８．００（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１６（ｓ，１Ｈ）， ７．０３（ｓ，１Ｈ）， ６．０９（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），４．０８－４．０１（ｍ，２Ｈ）， ３．８８－ ３．７７（ｍ， ７Ｈ）， ３．２５（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）， ３．１１－ ２．０９（ｍ，３Ｈ）， ２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）， １．７９－１．６３（ｍ， ６Ｈ）， １．５９－１．５０（ｍ，２Ｈ）， ０．８４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６１６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１６ ３－（エチル（ピペリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキシ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（２－オキシスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000190
Figure 2022528337000191
ステップ１ ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－ブロモ－３－（メトキシカルボニル）－２－メチルフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボン酸エステル１１６ｂ
化合物１１６ａ（２ｇ，８．１９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かし、酢酸（１．５ｇ，２４．５９ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル４－オキシピペリジン－１－カルボン酸エステル（４．９ｇ，２４．５９ｍｍｏｌ）を入れ、常温で反応をさせ、３０分撹拌した後、さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．２ｇ，２４．５９ｍｍｏｌ）を入れ、常温で３．５ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液を水でクエンチし、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物１１６ｂ（３．４ｇ，７．９８ｍｍｏｌ）が得られ、収率は９５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４４９ ［Ｍ＋２３］＋
ステップ２ ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－ブロモ－３－（メトキシカルボニル）－２－メチルフェニル）（エチル）アミノ）ピペリジン－１－カルボン酸エステル１１６ｃ
化合物１１６ｂ（３．４ｇ，７．９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かし、酢酸（１．４３６ｇ，２３．９４ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（１．７５５ｇ，３９．９ｍｍｏｌ）を入れ、常温で反応をさせ、３０分撹拌した後、さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．０７５ｇ，２３．９４ｍｍｏｌ）を入れ、常温で３ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液を水でクエンチし、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物１１６ｃ（３．２ｇ，７ｍｍｏｌ）が得られ、収率は８８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４７７ ［Ｍ＋２３］＋
ステップ３ ｔｅｒｔ－ブチル４－（エチル（３－（メトキシカルボニル）－２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）フェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボン酸塩１１６ｄ
化合物１１６ｃ（１．２ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）とビス(ピナコラート)ジボロン（１．３４ｇ，５．２８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶かし、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．１９２ｇ，０．２６４ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム（０．７７６ｇ，７．９２ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で１００℃に加熱し、２ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液に水と酢酸エチルを入れて抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後にカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１１６ｄ（１ｇ，１．９９２ｍｍｏｌ）が得られ、収率は７５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５０３ ［Ｍ＋１］＋
ステップ４ ｔｅｒｔ－ブチル４－（エチル（３－（メトキシカルボニル）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボン酸エステル１１６ｅ
化合物１１６ｄ（１０００ｍｇ，２ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモ－２－オキシスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボン酸エステル（７６０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶かし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３１ｍｇ，０．１１９５ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（４２４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴンガス保護下、１００℃に加熱し、４ｈ撹拌した。冷却後、ロータリーエバポレーターで乾固させ、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物１１６ｅ（１１００ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）が得られ、収率は８１％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：６７７ ［Ｍ＋１］＋
ステップ５ ５－（１’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－オキシスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）（エチル）アミノ）－２－メチル安息香酸１１６ｆ
化合物１１６ｅ（１０００ｍｇ，１．４７９ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かし、水酸化ナトリウム（２９６ｍｇ，７．３９６ｍｍｏｌ）と水（５ｍＬ）を入れ、室温で反応をさせ、２４ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液を塩酸でｐＨ＝６～７に中和し、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物１１６ｆ（８００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）が得られ、収率は８１％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：６６３ ［Ｍ＋１］＋
ステップ６ ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）（エチル）アミノ）－５－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキシ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－カルボン酸塩１１６ｇ
化合物１１６ｆ（３００ｍｇ，０．４５３ｍｍｏｌ）と１１０ｅ（１８５ｍｇ，０．９０６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１７３ｍｇ，０．９０６ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２２ｍｇ，０．９０６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３６６ｍｇ，３．６２４ｍｍｏｌ）を入れ、室温で２４ｈ反応させ、反応が完了した。反応液を水で洗浄し、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物１１６ｇ（２８６ｍｇ，０．３５９ｍｍｏｌ）が得られ、収率は７７％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ８１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ７ ３－（エチル（ピペリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキシ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（２－オキシスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド１１６
化合物１１６ｇ（２５０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（５ｍＬ）を入れ、室温で反応をさせ、２ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液をロータリーエバポレーターで乾固させ後、メタノールを入れて飽和炭酸カリウムで中和、ろ過し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物１１６（１３５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）が得られ、収率は７０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．４４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３９－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２７ （ｄｄ，Ｊ＝７．８， １．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）， ６．２４（ｓ，１Ｈ）， ４．４５（ｓ，２Ｈ）， ３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８０ （ｔｄ，Ｊ＝１２．３， ３．５Ｈｚ，２Ｈ）， ３．４７－３．３１（ｍ，４Ｈ）， ３．２６（ｓ，１Ｈ）， ３．１７－３．０８（ｍ，２Ｈ）， ３．０３－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）， ２．２９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ）， ２．１９ （ｔｄ，Ｊ＝１１．３， ５．７Ｈｚ，２Ｈ）， ２．０１ （ｄｄ，Ｊ＝１０．４， ４．６Ｈｚ，４Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ）， ０．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１７ Ｎ－（（４－６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチルピペリジン－４－イル）アミノ－２－メチル－５－（２－オキシスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン）－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000192
実施例１１６と類似な合成方法を使用し、３－（アミノメチル）－４－メトキシ－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－塩酸塩の代わりに、３－（アミノメチル）－４，６－ジメチルピリジン－２（１Ｈ）－塩酸塩を用い、標記生成物１１７が得られ、収率は５２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．４４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ，Ｊ＝７．８， １．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）， ６．１０（ｓ，１Ｈ）， ４．４７（ｓ，２Ｈ），３．８６－３．７６（ｍ，２Ｈ）， ３．４４－３．３２（ｍ，４Ｈ）， ３．２７－３．２１（ｍ，１Ｈ）， ３．１８－３．０９（ｍ，２Ｈ）， ２．９６（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）， ２．３２（ｓ，３Ｈ）， ２．２２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ）， ２．２１－２．１２（ｍ，２Ｈ）， ２．０２（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，４Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ）， ０．９１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１８ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（４－フルオロ－２’－カルボニルスピロ［シクロヘキサノ－１，３’－ジヒドロインドール］－３－エン－５’－イル）－２－メチルベンズアミド１１８
Figure 2022528337000193
Figure 2022528337000194
ステップ１ ５’－ブロモスピロ［シクロヘキサノ－１，３’－ジヒドロインドール］－２’，４－ジオン１１８ｂ
化合物５－ブロモジヒドロインドール－２－オン１１８ａ（５．０ｇ，２３．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かし、アクリル酸メチル（４．４８ｇ，５２．１４ｍｍｏｌ）を入れ、氷浴下、窒素ガス保護で、徐々にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７．９９ｇ， ７１．１ｍｍｏｌ）を入れ、そして室温で一時間撹拌し、薄層クロマトグラフィーにより原料がなくなったと確認し、１００℃で還流させ、一時間撹拌し、水５０ｍｌを入れ、２時間還流させ、室温に冷却し、一晩放置し、大量の固体が析出し、吸引ろ過し、化合物１１８ｂ（１．６ｇ，５．４６ｍｍｏｌ）が得られ、収率は２３．７％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２９４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２ ５’－ブロモ－４－フルオロスピロ［シクロヘキサノ－１，３’－ジヒドロインドール］－３－エン－２’－オン１１８ｃ
化合物１１８ｂ（３５０ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４．０ｍＬ）に溶かし、ＤＡＳＴ（０．９２ｍＬ，７．１６ｍｍｏｌ）を入れ、室温で２ｈ撹拌した。冷却後、ロータリーエバポレーターで乾固させ、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物１１８ｃ（２００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）が得られ、収率は５２．９％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２９６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３ メチル３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（４－フルオロ－２’－カルボニルスピロ［シクロヘキサノ－１，３’－ジヒドロインドール］－３－エン－５’－イル）－２－メチル安息香酸エステル１１８ｄ
化合物１１８ｃ（１５０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）と３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラシクロペンタン－２－イル）安息香酸メチル（２０６ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）に溶かし、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（３８ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１７６ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護下、１００℃に加熱し、２ｈ撹拌した。冷却後、ロータリーエバポレーターで乾固させ、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物１１８ｄ（２００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）が得られ、収率は８０．３％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４ ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（４－フルオロ－２’－カルボニルスピロ［シクロヘキサノ－１，３’－ジヒドロインドール］－３－エン－５’－イル）－２－メチル安息香酸１１８ｅ
化合物１１８ｄ（２００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）をメタノール（２．０ｍＬ）に溶かし、水酸化ナトリウム（６１ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）と水（１．０ｍＬ）を入れ、室温で反応をさせ、４ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液を塩酸でｐＨ＝６～７に中和し、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物１１８ｅ（１７０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）が得られ、収率は８５．３％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（４－フルオロ－２’－カルボニルスピロ［シクロヘキサノ－１，３’－ジヒドロインドール］－３－エン－５’－イル）－２－メチルベンズアミド１１８
化合物１１８ｅ（１７０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）と３－（アミノメチル）－４，６－ジメチル－１Ｈ－ピリジン－２－オントリフルオロ酢酸塩（１４２ｍｇ，０．５３５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶かし、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１３４ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（４７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０６ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌した後、反応が完了した。反応液を水で洗浄し、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物１１８（１７．０ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）が得られ、収率は７．９％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ８．１９（ｓ，１Ｈ）， ７．５５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ，Ｊ＝７．７， １．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ）， ４．２６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）， ３．８５－３．７４（ｍ，２Ｈ）， ３．２３（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）， ３．０６ （ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）， ２．３４（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ）， ２．２３（ｓ，３Ｈ）， ２．１８（ｓ，３Ｈ）， ２．１１－２．０４（ｍ，３Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）， １．６４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）， １．５５－１．４０（ｍ，４Ｈ）， ０．８１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６１３．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１９５－（４－フルオロ－２’－カルボニルスピロ［シクロヘキサノ－１，３’－ジヒドロインドール］－５’－イル）－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド１１９
Figure 2022528337000195
Figure 2022528337000196
ステップ１ ５－ブロモスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－２－オン１１８ｂ
このステップは、実施例１１８におけるステップ１と同様に行われる。
ステップ２ ５’－ブロモ－４－ヒドロキシスピロ［シクロヘキサノ－１，３’－ジヒドロインドール］－２’－オン１１９ａ
化合物１１８ｂ（３００ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）をメタノール（３．０ｍＬ）に溶かし、ナトリウムボロヒドリド（７７ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）を入れ、室温で２ｈ撹拌した。ロータリーエバポレーターで乾固させ，濃縮した後にカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１１９ａ（８０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）が得られ、収率は２６．５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２９６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３ ５’－ブロモ－４－ヒドロキシスピロ［シクロヘキサノ－１，３’－ジヒドロインドール］－２’－オン１１９ｂ
化合物１１９ａ（８０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０．０ｍＬ）に溶かし、ＤＡＳＴ（０．５ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を入れ、室温で２ｈ撹拌した。冷却後、ロータリーエバポレーターで乾固させ、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物１１９ｂ（２０ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）が得られ、収率は２２．２％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４ メチル５－（４－フルオロ－２’－カルボニルスピロ［シクロヘキサノ－１，３’－ジヒドロインドール］－５’－イル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸エステル１１９ｃ
化合物１１９ｂ（２０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）と３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラシクロペンタン－２－イル）安息香酸メチル（３０ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）に溶かし、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（５ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護下で１００℃に加熱し、２ｈ撹拌した。冷却後、ロータリーエバポレーターで乾固させ、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物１１９ｃ（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）が得られ、収率は１００％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５ ５－（４－フルオロ－２’－カルボニルスピロ［シクロヘキサノ－１，３’－ジヒドロインドール］－５’－イル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸１１９ｄ
化合物１１９ｃ（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をメタノール（２．０ｍＬ）に溶かし、水酸化ナトリウム（６１ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）と水（１．０ｍＬ）を入れ、室温で反応をさせ、４ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液を塩酸でｐＨ＝６～７に中和し、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物１１９ｄ（１８ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）が得られ、収率は６２．５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４８１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６ ５－（４－フルオロ－２’－カルボニルスピロ［シクロヘキサノ－１，３’－ジヒドロインドール］－５’－イル）－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド１１９
化合物１１９ｄ（１８ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）と３－（アミノメチル）－４，６－ジメチル－１Ｈ－ピリジン－２－オントリフルオロ酢酸塩（１５ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶かし、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１４ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（５ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１２ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌した後、反応が完了した。反応液を水で洗浄し、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物１４０（１６．０ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）が得られ、収率は７０．３％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４１（ｓ，１Ｈ）， １０．４０（ｓ，１Ｈ）， ８．１６（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ，Ｊ＝４．１， １．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ， ０Ｈ）， ７．１４－７．１２（ｍ，１Ｈ）， ７．１２ （ｑ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ，Ｊ＝７．１， １．７Ｈｚ，１Ｈ）， ５．８８（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ）， ４．２５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）， ３．８０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）， ３．２１（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）， ３．０５ （ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）， ２．４０（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，２Ｈ）， ２．３１－２．２２（ｍ，２Ｈ）， ２．１７（ｓ，３Ｈ）， ２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．６９（ｍ，４Ｈ）， １．６２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）， １．４９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，３Ｈ）， ０．８０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６１５．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２ ３－（エチル（４－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチルメチル）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド１２０
Figure 2022528337000197
Figure 2022528337000198
ステップ１ （２－（（４－（４－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）－５－オキシ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－１，２，５－オキサジアゾール－３－イル）（メチル）アミノ）エチル）カルバミン酸－ｔｅｒｔ－ブチル１２０ｂ
化合物１２０ａ（１０ｇ，４０．９ｍｍｏｌ）と（４－オキソシクロヘキシル）カルバミン酸－ｔｅｒｔ－ブチル（４３．６ｇ，２０５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２５０ｍＬ）に溶かし、酢酸（１２．２ｇ，２０５ｍｍｏｌ）を入れ、室温で０．５ｈ撹拌し、さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４３．２ｇ， ２０５ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌した。水酸化ナトリウム９．８ｇ、水５００ｍｌを入れ、室温で０．５ｈ撹拌した後、ＥＡ（１５０ｍｌ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、試料が得られ、シリカゲルと試料を混合し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製し、標記化合物１２０ａ（１５ｇ，３４ｍｍｏｌ）が得られ、収率は８３％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４４１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２ （（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）－２－メチル安息香酸メチル１２０ｃ
化合物１２０ｂ（１０ｇ，２２．６ｍｍｏｌ）をＤＣＥ２００ｍｌに溶かし、アセトアルデヒド（１２．６ ｍｌ，２２６ｍｍｏｌ）と酢酸（８．１３ｇ，１３５．６ｍｍｏｌ）を入れ、室温で０．５ｈ撹拌し、氷浴下でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２３．９ｇ，１１３ｍｍｏｌ）を入れ、自然に室温まで昇温させ、一晩反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れ、ｐＨ＝７に調整し、水２００ｍｌを入れて抽出し、水相をＥＡ（１００ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、試料が得られ、シリカゲルと試料を混合し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合物１２０ｃ（８ｇ，１７．０５ｍｍｏｌ）が得られ、収率は７５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４６９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３ （（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）－２－メチル安息香酸メチル１２０ｄ
化合物１２０ｃ（１０ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１００ｍｌに溶かし、ヨードメタン（１３．３ ｍｌ，２１３ｍｍｏｌ）を入れ、氷水浴の冷却で２０ｍｉｎ撹拌し、徐々にＮａＨ（２．１３ｇ，５３．２ｍｍｏｌ）を入れ、自然に室温まで昇温し、一晩反応させた。氷水１５０ｍｌを滴下してクエンチし、ＥＡ（７０ ｍｌ×３）を入れて抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（５０ ｍｌ×３）で洗浄し、乾燥させた後に、試料が得られ、シリカゲルと試料を混合し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：３）で精製し、標記化合物１２０ｄ（１０ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）が得られ、収率は９７％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４８３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４ ５－ブロモ－３－（エチル（４－（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－２－メチル安息香酸メチル１２０ｅ
化合物１２０ｄ（９．５ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのメタノール溶液に溶かし、氷水浴で４Ｍの塩酸メタノール溶液（１５ ｍｌ，６０ｍｍｏｌ）を滴下し、自然に室温まで昇温させ、一晩反応させた。メタノールを蒸発乾固させ、飽和ＫＨＣＯ３溶液を入れて、ｐＨを８に調整し、メタノール：ジクロロメタン＝１：１０（５０ｍｌ×３）を入れて抽出し、有機相を合併し、乾燥させた後蒸発乾固させ、標記化合物１２０ｅの粗生成物（６．２ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）が得られ、収率は８２．４％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３８３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５ ５－ブロモ－３－（エチル（４－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－２－メチル安息香酸メチル１２０ｆ
化合物１２０ｅ（２．５４ｇ，６．５２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶かし、１－ブロモ－２－メトキシエタン（２．７ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．７９ｇ，１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（５８６ｍｇ，３．９１ｍｍｏｌ）を入れ、６５℃に加熱し、１８ｈ還流反応させた。冷却した後に、水１００ｍｌを入れて希釈し、ＤＣＭ（１００ ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄した後、シリカゲルと得られた試料を混合し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：６）で精製し、標記化合物１２０ｆ（２．７ｇ，６．１２ｍｍｏｌ）が得られ、収率は９３．８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６ ３－（エチル（４－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラシクロペンタン－２－イル）安息香酸１２０ｇ
化合物１２０ｆ（１ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン２０ｍｌに入れ、ビス(ピナコラート)ジボロン（８６１ｍｇ，３．３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６０６ｍｇ，６．８０ｍｍｏｌ）を入れ、均一に混合した後、１００℃に加熱し、３ｈ還流させた。水３０ｍｌを入れて希釈し、ＥＡ（３０ ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水１００ ｍｌで洗浄し、乾燥させ、試料が得られ、シリカゲルと試料を混合し、カラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：２）で精製し、標記化合物１２０ｇ（１ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）が得られ、収率は９０．７％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７ （４－（（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）安息香酸メチル１２０ｉ
化合物１２０ｇ（１ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン８ｍｌに溶かし、マイクロウェーブバイアルに入れ、化合物１ｇ（５７５ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５０ｍｇ，０．２０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７０７ｍｇ，５．１２５ｍｍｏｌ）、水 １ｍｌを入れ、窒素ガスで置換した後、１００℃に加熱し、３ｈ反応させた。水２０ｍｌを入れて希釈し、ＥＡ（２０ ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水１００ ｍｌで洗浄し、乾燥させ、試料が得られ、シリカゲルと試料を混合し、カラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：４）で精製し、標記化合物１２０ｉ（５００ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）が得られ、収率は４３．２％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８ ３－（エチル（４（（－２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）安息香酸１２０ｊ
化合物１２０ｉ（５００ｍｇ，０．８８７ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍｌと水５ ｍｌに溶かし、水酸化ナトリウム（３５０ｍｇ，８．８７ｍｍｏｌ）を入れ、均一に混合した後、６０℃に加熱し、５ｈ還流させ、室温に冷却した後、３Ｍ塩酸溶液を滴下し、ｐＨ＝６に調整し、溶媒を蒸発乾固させた後にメタノール３ｍｌを入れ、白色の不溶物をろ過して除去して、再度蒸発乾固させた後、標記化合物１２０ｊの粗生成物５００ｍｇが得られ、そのまま次のステップに使用された。
ＭＳｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ９ ３－（エチル（４－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチルメチル）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド１２０
化合物１２０ｊ（２５０ｍｇ，０．４５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２０ｍｌに溶かし、化合物１１０ｅ（１４０ｍｇ，０．６８２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７４ｍｇ，０．９０９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６１．４ｍｇ，０．４５４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３８ｍｇ，１．３６４ｍｍｏｌ）を入れ、均一に混合した後、室温で一晩撹拌した。水３０ｍｌを入れ、ＥＡ（３０ ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（３０ ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた後に、試料が得られ、シリカゲルと試料を混合し、カラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：６）で精製し、標記化合物１２０（９７ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）が得られ、収率は３０．５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ１２．１０（ｓ，１Ｈ）， ９．４４（ｓ，１Ｈ）， ７．３３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２６ （ｄｄ，Ｊ＝８．６， １．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１４ （ｄｄｄ，Ｊ＝７．７， ４．７， １．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）， ４．５９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）， ３．９４－３．７７（ｍ， ５Ｈ）， ３．３２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ）， ３．０４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）， ２．９４（ｓ，１Ｈ）， ２．８６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）， ２．４０（ｓ，３Ｈ）， ２．３２（ｓ，２Ｈ）， ２．２５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ），１．９７－１．７４（ｍ， ９Ｈ）， １．４４－１．２０（ｍ， ８Ｈ）， ０．８３ （ｔｄ，Ｊ＝６．９， ２．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：７００ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２１ Ｎ－（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（４－（メチル（オキセタン－３－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド１２１
Figure 2022528337000199
実施例１２０と類似な合成方法を使用し、１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに、３－オキサシクロブタノンを用い、３－（アミノメチル）－４－メトキシ－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－塩酸塩の代わりに、３－（アミノメチル）－４，６－ジメチルピリジン－２（１Ｈ）－塩酸塩を用い、標記生成物１２１が得られ、収率は２４％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ１１．８０（ｓ，１Ｈ）， ９．４４（ｓ，２Ｈ）， ７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１０（ｓ，１Ｈ）， ５．９６（ｓ，１Ｈ），４．６６－４．４７（ｍ，４Ｈ）， ４．１６（ｓ，２Ｈ）， ３．８８ （ｄｄ，Ｊ＝１１．６， ５．５Ｈｚ，２Ｈ）， ３．４７（ｓ，１Ｈ）， ３．１３－２．８０（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）， ２．３７（ｓ，２Ｈ）， ２．３０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）， ２．２５－２．１２（ｍ，４Ｈ）， １．９８－１．５３（ｍ， １０Ｈ），１．４３－１．１１（ｍ， ６Ｈ）， ０．８９－０．７５（ｍ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２２ ３－（エチル（４－（メチル（オキセタン－３－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチルメチル）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド１２２
Figure 2022528337000200
実施例１２２と類似な合成方法を使用し、１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに、３－オキサシクロブタノンを用い、標記生成物１２２が得られ、収率は１７％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ１２．０２（ｓ，１Ｈ）， ９．４０（ｓ，２Ｈ）， ７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．２８（ｍ，２Ｈ）， ７．１５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０９（ｓ，１Ｈ）， ５．９３（ｓ，１Ｈ）， ４．５９ （ｑ，Ｊ＝７．５， ７．０Ｈｚ，４Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）， ３．８７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ， ５Ｈ）， ３．４７（ｓ，１Ｈ）， ２．４０（ｓ，２Ｈ）， ２．２９（ｄ，Ｊ＝２３．３Ｈｚ，６Ｈ）， ２．１９（ｓ，１Ｈ）， １．８４（ｓ， １０Ｈ）， １．２３（ｓ，２Ｈ）， ０．８２ （ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２３３－（エチル（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（１－メチル－２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－５－イル）ベンズアミド
Figure 2022528337000201
実施例１０９と類似な合成方法を使用し、５－ブロモインドール－２－オンの代わりに、６－ブロモインドール－２－オンを用い、標記生成物１２３が得られ、収率は２６％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４０（ｓ，１Ｈ）， ７．９４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６ （ｄｄ，Ｊ＝８．１， １．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ）， ４．２２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）， ４．１１－４．０５（ｍ，２Ｈ）， ３．８２－３．７７（ｍ， ５Ｈ）， ３．１３－３．０３（ｍ，７Ｈ）， ２．８８－２．７４（ｍ，３Ｈ）， ２．３０－２．１４（ｍ， ８Ｈ）， １．９３ （ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８， ９．１， ３．７Ｈｚ，２Ｈ）， １．６５－１．４９（ｍ，６Ｈ）， ０．８２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
本発明の目的、技術案及び利点をより明確にするために、以下、図面を参照しつつ実施例を挙げて、本発明を更に詳しく説明する。明らかなことに、以下に記載された実施例は、本発明の実施例の一部に過ぎず、全ての実施例ではない。本発明における実施例に基づいて、当業者が創造的な労働なしに得られた全ての他の実施例も、本発明の保護請求の範囲内に含まれる。
生物活性測定
試験一、野生型ポリコーム群タンパク質複合体２（ＰｏｌｙｃｏｍｂＲｅｐｒｅｓｓｉｖｅ Ｃｏｍｐｌｅｘ ２，ＰＲＣ２）であるショウジョウバエＺｅｓｔｅ遺伝子エンハンサーホモログ２（ｅｎｈａｎｃｅｒ ｏｆ ｚｅｓｔｅ ｈｏｍｏｌｏｇ２， ＥＺＨ２）に対する本発明の化合物の活性測定
１、試験の目的及び方法
本試験は、アイソトープ法（Ｒａｄｉｏｍｅｔｒｉｃａｓｓａｙ）により、野生型ポリコーム群タンパク質複合体２（Ｐｏｌｙｃｏｍｂ Ｒｅｐｒｅｓｓｉｖｅ Ｃｏｍｐｌｅｘ ２、ＰＲＣ２）であるショウジョウバエＺｅｓｔｅ遺伝子エンハンサーホモログ２（ｅｎｈａｎｃｅｒｏｆ ｚｅｓｔｅ ｈｏｍｏｌｏｇ ２， ＥＺＨ２）の野生型に対する本発明の化合物の結合強度を測定し、半数阻害濃度（ＩＣ５０）から、化合物の生体外活性を評価した。
２、試験案
２．１試験用化合物の調製
本試験に用いられる実施例の化合物１－１２３、ＥＰＺ－６４３８、ＧＳＫ１２６をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かし、１０ミリモル毎リットル（ｍＭ）のストック溶液を調製した。測定時の最高濃度は１マイクロモル毎リットル（μＭ）で、５倍で希釈し、合計で７つの濃度勾配で、複数のウェルを設置した。
２．２試験ステップ
各ウェルに測定しようとする化合物１０マイクロリットル（μＬ）の野生型ＥＺＨ２を入れ、室温で１５分（ｍｉｎ）インキュベートした後、ポリペプチド、及び［３Ｈ］標識のメチル基供与体であるＳ－アデノシルメチオニン（Ｓ－ａｄｅｎｏｓｙｌｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ，ＳＡＭ）を入れて、室温で１時間（ｈ）反応させ、冷たいＳＡＭを入れて反応を停止した。反応液２５μｌをシンチレータパネルに移し、室温で１時間（ｈ）インキュベートした後、脱イオン水と０．１％Ｔｗｅｅｎ２０でパネルを三回洗浄し、パーキンエルマー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）の液体シンチレーション・ルミネッセンスカウンターで数値を読み取り、ソフトウェアＰｒｉｓｍ５（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５）で化合物の半数阻害濃度（ＩＣ５０）を計算した。
２．３測定結果及び結論
結果としては、野生型ＥＺＨ２を阻害するＥＰＺ－６４３８の半数阻害濃度（ＩＣ５０）は１．６０ナノモル毎リットル（ｎＭ）であり、野生型ＥＺＨ２を阻害するＧＳＫ１２６の半数阻害濃度（ＩＣ５０）は１．３４ナノモル毎リットル（ｎＭ）であり、実施例の化合物は、いずれも、野生型ＥＺＨ２に対して強い阻害作用を有する、と示す。結果は表１に示される。
試験二、突然変異型ＰＲＣ２複合体（ＥＺＨ２突然変異型）に対する本発明の化合物の活性測定
１ 測定方法：ＡｌｐｈａＬＩＳＡ
２ 試験ステップ
マニュアルに従って、試験バッファーを用いて酵素複合体、メチル基供与体であるＳ－アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）（Ｓｉｇｍａ、商品番号：Ａ７００７）、プロテアーゼ阻害剤（ｓｉｎｅｆｕｎｇｉｎ）（Ｓｉｇｍａ、商品番号：Ｓ８５５９）、ビオチン標識のペプチド基質（ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｅｄｐｅｐｔｉｄｅ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）（ＡｎａＳｐｅｃ、商品番号：６４４４０）を希釈し、３８４ウェルプレートに、４倍の酵素複合体（ＢＰＳ、カタログ番号：５１００４）２．５マイクロリットル、４倍の阻害剤である実施例の化合物と試験バッファー２．５マイクロリットル、ビオチン標識のヒストン３（Ｈ３）５マイクロリットル及び２倍のメチル基供与体であるＳ－アデノシルメチオニンを入れ、室温でインキュベートした。最後に、弱光下で検出液の混合物１５マイクロリットルを入れ、室温で６０分インキュベートし、数値を読み取った。
３ 測定結果及び結論
結果としては、陽性薬ＥＰＺ－６４３８については、突然変異型Ｙ６４１Ｆ遺伝子エンハンサーホモログ２（ＥＺＨ２）を阻害するＩＣ５０が１．７０ナノモル毎リットル（ｎＭ）であり、Ａ６７７Ｇ遺伝子エンハンサーホモログ２（ＥＺＨ２）を阻害するＩＣ５０が１．９１ナノモル毎リットル（ｎＭ）であり、Ｙ６４１Ｎ遺伝子エンハンサーホモログ２（ＥＺＨ２）を阻害するＩＣ５０が１．２４ナノモル毎リットル（ｎＭ）であり、ＧＳＫ１２６については、突然変異型Ｙ６４１ＦＥＺＨ２を阻害する半数阻害濃度（ＩＣ５０）が１．７５ナノモル毎リットル（ｎＭ）であり、Ａ６７７Ｇ ＥＺＨ２を阻害するＩＣ５０が１．７３ナノモル毎リットル（ｎＭ）であり、Ｙ６４１ＮＥＺＨ２を阻害する半数阻害濃度（ＩＣ５０）が１．２７ナノモル毎リットル（ｎＭ）であり、実施例の化合物は、いずれも突然変異型ＥＺＨ２に対して強い阻害作用を有する、と示す。結果は表１に示される。
表１．ＰＲＣ２複合体を阻害する化合物の活性
Figure 2022528337000202
Figure 2022528337000203

Figure 2022528337000204

Figure 2022528337000205
試験三、ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞（ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２細胞）に対する増殖の本発明の化合物の分析
１、試験の目的及び方法
本試験において、カルセインＡＭ（ＣａｌｃｅｉｎＡＭ）染色法により、ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞（ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２細胞）に対する本発明の化合物の生体外増殖抑制効果を測定した。
２、試験案
２．１． 細胞培養
１０％ウシ胎児血清（Ａｕｓｂｉｎａ、０９８６１８０）及び１％ペニシリン／ストレプトマイシン二重抗体（コーニング、３０００２２９７）を入れたＲＰＭＩ１６４０（コーニング，３５４１７００５）を用いて、ＮａｎｊｉｎｇＣｏｂｉｏｅｒから購入されたヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞（ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２細胞）を培養し、顕微鏡で観察することにより、細胞の状態が良好であることを確認し、細胞を１５ミリリットル（ｍＬ）の遠沈管に移し、１０００回転毎分（ｒｐｍ）で５分遠心し、上澄みを捨て、完全培地を入れ、単細胞懸濁液にし、３７℃、５％ＣＯ２インキュベータ（Ｔｈｅｒｍｏ、３１１）において培養した。
２．２化合物の調製及び化合物プレートの準備
本試験に用いられる化合物１－１２３、ＥＰＺ－６４３８、ＧＳＫ１２６をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かし、１０ミリモル毎リットル（ｍＭ）のストック溶液を調製し、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に化合物を勾配に希釈し、５００倍の最終濃度の化合物プレートを調製した。５００ｘの化合物１．２マイクロリットル（μＬ）を吸い取り、２００マイクロリットル（μＬ）の培地に移し、均一に混合し、３ｘの化合物ミドルプレートを得た。３ｘの化合物５０マイクロリットル（μＬ）を吸い取り、設定した配置に従って細胞プレートに入れた。
２．３試験ステップ
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞（ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２細胞系）の生長状態が良好である時、細胞を収集し、カウントした。細胞濃度が１０００００個細胞毎ミリリットル（ｃｅｌｌｓ／ｍＬ）であるように調整した。上記の濃度の細胞を、１００マイクロリットル（μＬ）／ウェル（各ウェルの細胞数が１００００である）で９６ウェルプレートに接種した。細胞プレートを二酸化炭素インキュベータにおいて４日間培養した。細胞プレートを取り出し、均一に混合し、一定体積の細胞懸濁液を吸い取り、カルセインＡＭ（ＣａｌｃｅｉｎＡＭ）で染色させ、アキュメン（Ａｃｕｍｅｎ）で各ウェルの細胞数をカウントした。検出された細胞数より、９６ウェルプレートに１００００細胞を再度接種した。上記と同様に化合物を入れた。二酸化炭素インキュベータにおいて３日間培養した（７日目）。再度細胞プレートを取り出し、均一に混合し、一定体積の細胞懸濁液を吸い取り、カルセインＡＭ（ＣａｌｃｅｉｎＡＭ）で染色させ、アキュメン（Ａｃｕｍｅｎ）で各ウェルの細胞数をカウントした。細胞を４日間培養し続け（１１日目）、三度目でプレートを取り出し、均一に混合し、一定体積の細胞懸濁液を吸い取り、カルセインＡＭ（ＣａｌｃｅｉｎＡＭ）で染色させ、アキュメン（Ａｃｕｍｅｎ）で各ウェルの細胞数をカウントした。検出された細胞数より、９６ウェルプレートに１００００細胞を再度接種した。上記と同様に化合物を入れた。二酸化炭素インキュベータにおいて３日間培養した（７日目）。細胞を７日間培養し続け（１４日目）、ＣａｌｃｅｉｎＡＭで染色させた後、細胞数をカウントし、最終のカウント結果を得た。ｄａｙ １４のデータを処理し、対応の半数阻害濃度（ＩＣ５０）を得た。
２．４データ処理と統計
細胞生存率は公式：Ｖｓａｍｐｌｅ／Ｖｖｅｈｉｃｌｅｃｏｎｔｒｏｌ ｘ１００％により計算された。ここで、Ｖｓａｍｐｌｅは薬物処理グループの読み取り値であり、Ｖｖｅｈｉｃｌｅｃｏｎｔｒｏｌは、溶媒対照グループの平均値である。ソフトウェアＰｒｉｓｍ ５（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５）を用い、非線形回帰モデルを使用して、Ｓ型の線量－生存率曲線をプロットし、半数阻害濃度（ＩＣ５０）値を計算した。
２．５測定結果及び結論
結果としては、ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞（ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２細胞）の増殖を阻害するＥＰＺ－６４３８の半数阻害濃度（ＩＣ５０）は３７．２３ナノモル毎リットル（ｎＭ）であり、ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞（ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２細胞）の増殖を阻害するＧＳＫ１２６の半数阻害濃度（ＩＣ５０）は８３．５４ナノモル毎リットル（ｎＭ）であり、実施例の化合物は、いずれも、ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞（ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２細胞）の増殖に対して強い阻害作用を有し、阻害活性はＥＰＺ－６４３８及びＧＳＫ１２６より優れる、と示す。結果は表２に示された。
試験四、ヒトびまん性大細胞型リンパ腫Ｂリンパ細胞（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ細胞）の増殖に対する本発明の化合物の分析
１、試験の目的及び方法
本試験において、カルセインＡＭ（ＣａｌｃｅｉｎＡＭ）染色法により、ヒトびまん性大細胞型リンパ腫Ｂリンパ細胞（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ細胞）に対する本発明の化合物の生体外増殖抑制効果を測定した。
２、試験案
２．１． 細胞培養
２０％ウシ胎児血清（Ａｕｓｂｉｎａ、０９８６１８０）及び１％ペニシリン／ストレプトマイシン二重抗体（コーニング、３０００２２９７）を入れたＲＰＭＩ１６４０（コーニング，３５４１７００５）を用いて、ＮａｎｊｉｎｇＣｏｂｉｏｅｒから購入されたヒトびまん性大細胞型リンパ腫Ｂリンパ細胞（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ細胞）を培養し、顕微鏡で観察することにより、細胞の状態が良好であることを確認し、細胞を１５ミリリットル（ｍＬ）の遠沈管に移し、１０００回転毎分（ｒｐｍ）で５分遠心し、上澄みを捨て、完全培地を入れ、単細胞懸濁液にし、３７℃、５％ＣＯ２インキュベータ（Ｔｈｅｒｍｏ、３１１）において培養した。
２．２化合物の調製及び化合物プレートの準備
本試験に用いられる化合物１－１２３、ＥＰＺ－６４３８、ＧＳＫ１２６をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かし、１０ミリモル毎リットル（ｍＭ）のストック溶液を調製し、測定時の最高濃度は１０マイクロモル毎リットル（μＭ）であり、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に化合物を勾配に希釈し、５００倍の最終濃度の化合物プレートを調製した。５００ｘの化合物１．２マイクロリットル（μＬ）を吸い取り、２００マイクロリットル（μＬ）の培地に移し、均一に混合し、３ｘの化合物ミドルプレートを得た。３ｘの化合物５０マイクロリットル（μＬ）を吸い取り、設定した配置に従って細胞プレートに入れた。
２．３試験ステップ
ヒトびまん性大細胞型リンパ腫Ｂリンパ細胞（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ細胞）の生長状態が良好である時、細胞を収集し、カウントした。細胞濃度が１０００００個毎ミリリットルであるように調整した。上記の濃度の細胞を１００マイクロリットル（μＬ）／ウェル（各ウェルの細胞数が１００００である）で９６ウェルプレートに接種した。細胞プレートを二酸化炭素インキュベータにおいて４日間培養した。細胞プレートを取り出し、均一に混合し、一定体積の細胞懸濁液を吸い取り、カルセインＡＭ（ＣａｌｃｅｉｎＡＭ）で染色させ、アキュメン（Ａｃｕｍｅｎ）で各ウェルの細胞数をカウントした。検出された細胞数より、９６ウェルプレートに１００００細胞を再度接種した。上記と同様に化合物を入れた。二酸化炭素インキュベータにおいて３日間培養した（７日目）。再度細胞プレートを取り出し、均一に混合し、一定体積の細胞懸濁液を吸い取り、カルセインＡＭ（ＣａｌｃｅｉｎＡＭ）で染色させ、アキュメン（Ａｃｕｍｅｎ）で各ウェルの細胞数をカウントした。細胞を４日間培養し続け（１１日目）、三度目で細胞プレートを取り出し、均一に混合し、一定体積の細胞懸濁液を吸い取り、カルセインＡＭ（ＣａｌｃｅｉｎＡＭ）で染色させ、アキュメン（Ａｃｕｍｅｎ）で各ウェルの細胞数をカウントした。検出された細胞数より、９６ウェルプレートに１００００細胞を再度接種した。上記と同様に化合物を入れた。二酸化炭素インキュベータにおいて３日間培養した（７日目）。細胞を７日間培養し続け（１４日目）、ＣａｌｃｅｉｎＡＭで染色させた後、細胞数をカウントし、最終のカウント結果を得た。ｄａｙ １４のデータを処理し、対応の半数阻害濃度（ＩＣ５０）を得た。
２．４データ処理と統計
細胞生存率は公式：Ｖｓａｍｐｌｅ／Ｖｖｅｈｉｃｌｅｃｏｎｔｒｏｌ ｘ１００％により計算された。ここで、Ｖｓａｍｐｌｅは薬物処理グループの読み取り値であり、Ｖｖｅｈｉｃｌｅｃｏｎｔｒｏｌは溶媒対照グループの平均値である。ソフトウェアＰｒｉｓｍ ５（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５）を用い、非線形回帰モデルを使用して、Ｓ型の線量－生存率曲線をプロットし、半数阻害濃度（ＩＣ５０）値を計算した。
２．５測定結果及び結論
結果としては、ヒトびまん性大細胞型リンパ腫Ｂリンパ細胞（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ細胞）の増殖を阻害するＥＰＺ－６４３８の半数阻害濃度（ＩＣ５０）は７．１４ナノモル毎リットル（ｎＭ）であり、ヒトびまん性大細胞型リンパ腫Ｂリンパ細胞（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ細胞）の増殖を阻害するＧＳＫ１２６の半数阻害濃度（ＩＣ５０）は３８．８２ナノモル毎リットル（ｎＭ）であり、実施例の化合物は、いずれも、ヒトびまん性大細胞型リンパ腫Ｂリンパ細胞（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ細胞）の増殖に対して強い阻害作用を有し、阻害活性はＥＰＺ－６４３８及びＧＳＫ１２６より優れる、と示す。結果は表２に示された。
試験五、ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞（Ｋａｒｐａｓ ４２２細胞）の増殖に対する本発明の化合物の分析
１、試験の目的及び方法
本試験において、カルセインＡＭ（ＣａｌｃｅｉｎＡＭ）染色法により、ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞（Ｋａｒｐａｓ ４２２細胞）に対する本発明の化合物の生体外増殖抑制効果を測定した。
２、試験案
２．１． 細胞培養
２０％ウシ胎児血清（Ａｕｓｂｉｎａ、０９８６１８０）及び１％ペニシリン／ストレプトマイシン二重抗体（コーニング、３０００２２９７）を入れたＲＰＭＩ１６４０（コーニング，３５４１７００５）を用いて、ＮａｎｊｉｎｇＣｏｂｉｏｅｒから購入されたヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞（Ｋａｒｐａｓ ４２２細胞）を培養し、顕微鏡で観察することにより細胞の状態が良好であることを確認し、細胞を１５ミリリットル（ｍＬ）の遠沈管に移し、１０００回転毎分（ｒｐｍ）で５分遠心し、上澄みを捨て、完全培地を入れ、単細胞懸濁液にし、３７℃、５％ＣＯ２インキュベータ（Ｔｈｅｒｍｏ、３１１）において培養した。
２．２化合物の調製及び化合物プレートの準備
本試験に用いられる化合物１－１２３、ＥＰＺ－６４３８、ＧＳＫ１２６をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かし、１０ミリモル毎リットル（ｍＭ）のストック溶液を調製し、測定時の最高濃度は１０マイクロモル毎リットル（μＭ）であり、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に化合物を勾配に希釈し、５００倍の最終濃度の化合物プレートを調製した。５００ｘの化合物１．２マイクロリットル（μＬ）を吸い取り、２００マイクロリットル（μＬ）の培地に移し、均一に混合し、３ｘの化合物ミドルプレートを得た。３ｘの化合物５０マイクロリットル（μＬ）を吸い取り、設定した配置に従って細胞プレートに入れた。
２．３試験ステップ
ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞（Ｋａｒｐａｓ４２２細胞）の生長状態が良好である時、細胞を収集し、カウントした。細胞濃度が１０００００個毎ミリリットルであるように調整した。上記の濃度の細胞を１００マイクロリットル（μＬ）／ウェル（各ウェルの細胞数は１００００である）で９６ウェルプレートに接種した。細胞プレートを二酸化炭素インキュベータにおいて４日間培養した。細胞プレートを取り出し、均一に混合し、一定体積の細胞懸濁液を吸い取り、カルセインＡＭ（ＣａｌｃｅｉｎＡＭ）で染色させ、アキュメン（Ａｃｕｍｅｎ）で各ウェルの細胞数をカウントした。検出された細胞数より、９６ウェルプレートに１００００細胞を再度接種した。上記と同様に化合物を入れた。二酸化炭素インキュベータにおいて３日間培養した（７日目）。再度細胞プレートを取り出し、均一に混合し、一定体積の細胞懸濁液を吸い取り、カルセインＡＭ（ＣａｌｃｅｉｎＡＭ）で染色させ、アキュメン（Ａｃｕｍｅｎ）で各ウェルの細胞数をカウントした。細胞を４日間培養し続け（１１日目）、三度目で細胞プレートを取り出し、均一に混合し、一定体積の細胞懸濁液を吸い取り、カルセインＡＭ（ＣａｌｃｅｉｎＡＭ）で染色させ、アキュメン（Ａｃｕｍｅｎ）で各ウェルの細胞数をカウントした。検出された細胞数より、９６ウェルプレートに１００００細胞を再度接種した。上記と同様に化合物を入れた。二酸化炭素インキュベータにおいて３日間培養した（７日目）。細胞を７日間培養し続け（１４日目）、ＣａｌｃｅｉｎＡＭで染色させた後、細胞数をカウントし、最終のカウント結果を得た。ｄａｙ １４のデータを処理し、対応の半数阻害濃度（ＩＣ５０）を得た。
２．４データ処理と統計
細胞生存率は公式：Ｖｓａｍｐｌｅ／Ｖｖｅｈｉｃｌｅｃｏｎｔｒｏｌ ｘ１００％により計算された。ここで、Ｖｓａｍｐｌｅは薬物処理グループの読み取り値であり、Ｖｖｅｈｉｃｌｅｃｏｎｔｒｏｌは溶媒対照グループの平均値である。ソフトウェアＰｒｉｓｍ ５（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５）を用い、非線形回帰モデルを使用して、Ｓ型の線量－生存率曲線をプロットし、半数阻害濃度（ＩＣ５０）値を計算した。
２．５測定結果及び結論
結果としては、ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞（Ｋａｒｐａｓ４２２細胞）の増殖を阻害するＥＰＺ－６４３８の半数阻害濃度（ＩＣ５０）は１３．２６ナノモル毎リットル（ｎＭ）であり、ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞（Ｋａｒｐａｓ４２２細胞）の増殖を阻害するＧＳＫ１２６の半数阻害濃度（ＩＣ５０）は５１．３７ナノモル毎リットル（ｎＭ）であり、実施例の化合物は、いずれも、ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞（Ｋａｒｐａｓ４２２細胞）の増殖に対して強い阻害作用を有し、阻害活性はＥＰＺ－６４３８及びＧＳＫ１２６より優れる、と示す。結果は表２に示された。
表２．ＥＺＨ２感受性細胞増殖を阻害する化合物の作用
Figure 2022528337000206
Figure 2022528337000207

Figure 2022528337000208
試験六、ラットにおける本発明の化合物の薬物動態試験
１．概要
試験動物として２００～３００ｇの８週齢のオスＳＤラットを用い、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により、静脈内及び強制経口投与で、実施例３の化合物、実施例５の化合物、実施例６の化合物、実施例７の化合物、実施例８の化合物、実施例９の化合物、実施例１０の化合物、実施例１２の化合物、実施例１３の化合物、実施例１４の化合物、実施例１６の化合物、実施例１８の化合物、実施例１９の化合物、実施例２４の化合物、実施例２５の化合物、実施例３０の化合物、実施例３１の化合物、実施例３２の化合物、実施例３４の化合物、実施例３７の化合物、実施例３９の化合物、実施例４３の化合物、実施例４５の化合物、実施例４９の化合物、実施例５０の化合物、実施例５１の化合物、実施例５３の化合物、実施例５５の化合物、実施例５７の化合物、実施例５８の化合物、実施例６１の化合物、実施例７２の化合物、実施例８４の化合物、実施例９６の化合物、実施例１０９の化合物、実施例１１１の化合物、実施例１１５の化合物、実施例１１６の化合物、実施例１２２の化合物を投与した後、異なる時点で血漿中の薬物濃度を測定した。本発明の化合物のラット体内の薬物動態行為を検討し、薬力学特徴を評価した。
２、試験案
２．１ 試験用化合物
実施例３の化合物、実施例５の化合物、実施例６の化合物、実施例７の化合物、実施例８の化合物、実施例９の化合物、実施例１０の化合物、実施例１２の化合物、実施例１３の化合物、実施例１４の化合物、実施例１６の化合物、実施例１８の化合物、実施例１９の化合物、実施例２４の化合物、実施例２５の化合物、実施例３０の化合物、実施例３１の化合物、実施例３２の化合物、実施例３４の化合物、実施例３７の化合物、実施例３９の化合物、実施例４３の化合物、実施例４５の化合物、実施例４９の化合物、実施例５０の化合物、実施例５１の化合物、実施例５３の化合物、実施例５５の化合物、実施例５７の化合物、実施例５８の化合物、実施例６１の化合物、実施例７２の化合物、実施例８４の化合物、実施例９６の化合物、実施例１０９の化合物、実施例１１１の化合物、実施例１１５の化合物、実施例１１６の化合物、実施例１２２の化合物を測定した。
２．２化合物の調製
一定の量の化合物を量り、０．１％Ｔｗｅｅｎに溶かし、高速旋回し、超音波処理し、さらに０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ－Ｎａ）溶液を入れ、均一の溶液に調製した。
２．３血漿の収集と処理
ラットに対して４ミリグラム毎キログラム（ｍｇ／ｋｇ）の用量及び２０ミリグラム毎キログラム（ｍｇ／ｋｇ）の用量で、静脈内及び経口で上記の化合物を投与し、投与した後０．０８３、０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０、１２．０、２４．０時間で、眼窩より血０．２ミリリットル（ｍＬ）を収集し、抗凝固チューブに入れ、４℃、６０００回転／分で１０分遠心し、血漿を分離し、－８０℃で保存した。
２．４試験結果及び結論
本発明の化合物が投与後での薬物動態パラメーターは、下記の表３に示された。表３より、本発明の化合物は、より優れた代謝特性及びより優れた生物学的利用能を有する。
表３．本発明の化合物の薬物動態パラメーター
Figure 2022528337000209
Figure 2022528337000210
試験七、本発明の実施例の化合物の急性毒性試験
一、試験の目的及び方法
本試験はマウスにおける化合物の急性毒性効果を測定することを目的とした。
マウスに対して、単回で用量が異なる実施例３の化合物、実施例５の化合物、実施例６の化合物、実施例７の化合物、実施例８の化合物、実施例９の化合物、実施例１０の化合物、実施例１２の化合物、実施例１３の化合物、実施例１４の化合物、実施例１５の化合物、実施例１７の化合物、実施例１８の化合物、実施例２３の化合物、実施例２４の化合物、実施例２５の化合物、実施例２６の化合物、実施例２７の化合物、実施例２９の化合物、実施例３２の化合物、実施例３４の化合物、実施例３８の化合物、実施例４２の化合物、実施例４３の化合物、実施例４５の化合物、実施例４７の化合物、実施例４８の化合物、実施例５１の化合物、実施例５２の化合物、実施例６５の化合物、実施例７８の化合物、実施例８１の化合物、実施例９２の化合物、実施例１０３の化合物、実施例１１２の化合物を投与し、１４日間観察し、動物の死亡状況、中毒反応、体重変化、飲食、外観、行為等を記録した。終了時、動物を解剖し、臓器を取り、組織病理学的検査を行った。
二、試験の結果と結論
本発明の化合物の半数致死量（ＬＤ５０）は、＞１０００ミリグラム毎キログラム（ｍｇ／ｋｇ）であり、安全性に優れた。対照グループのマウスと比較して、投与グループのマウスは、投与日から１４日間までに体重と行為の異常を示さず、本発明の化合物は、顕著な毒性を示さなかった。
試験八、ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞（ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２細胞）のマウス移植腫モデルにおける本発明の実施例３、８、１９、２５、３１、５１、５８、６６、７２化合物の薬効試験
１．概要
体重１８ｇ－２０ｇの８週齢のメス複合重症免疫不全症（ＣＢ１７／ＳＣＩＤ）マウスを実験動物とし、実施例３の化合物、実施例８の化合物、実施例１９の化合物、実施例２５の化合物、実施例３１の化合物、実施例５１の化合物、実施例５８の化合物、実施例６６の化合物、実施例７２の化合物がＳＣＩＤ移植腫マウスに強制経口投与された後、上記化合物のマウス腫瘍に対する薬効結果を測定した。本発明の化合物の腫瘍の増殖に対する影響を検討した。
２、試験案
２．１ 試験用化合物
実施例３の化合物、実施例８の化合物、実施例１９の化合物、実施例２５の化合物、実施例３１の化合物、実施例５１の化合物、実施例５８の化合物、実施例６６の化合物、実施例７２の化合物。
２．２化合物の調製
一定の量の化合物を量り、０．１％Ｔｗｅｅｎに溶かし、高速旋回し、超音波処理し、さらに０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ－Ｎａ）溶液を入れ、均一の溶液に調製した。
２．３．細胞の培養
１０％ウシ胎児血清（Ａｕｓｂｉｎａ、０９８６１８０）及び１％ペニシリン／ストレプトマイシン二重抗体（コーニング、３０００２２９７）を入れたＲＰＭＩ１６４０（コーニング，３５４１７００５）を用いて、ＮａｎｊｉｎｇＣｏｂｉｏｅｒから購入されたヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞（ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２細胞）を培養し、顕微鏡で観察することにより細胞の状態が良好であることを確認し、細胞を１５ミリリットル（ｍＬ）の遠沈管に移し、１０００回転毎分（ｒｐｍ）で５分遠心し、上澄みを捨て、完全培地を入れ、単細胞懸濁液にし、３７℃、５％ＣＯ２インキュベータ（Ｔｈｅｒｍｏ、３１１）において培養した。
２．４試験ステップ
無菌条件下で、対数増殖期のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞（ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２細胞）を消化し、マトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）と混合し、複合重症免疫不全症（ＣＢ１７／ＳＣＩＤ）マウスの背中の右側の皮下に移植し、各マウスに体積１００マイクロリットル（μＬ）で１＊１０７個の細胞を接種し、接種した後、マウスを腫瘍の大きさに応じてバランスでランダムに１２グループを分け、各グループが６匹であり、生体内薬効試験を行い、陽性対照グループはＥＰＺ－６４３８とＧＳＫ１２６であり、陰性対照グループには同量の溶媒が与えられた。具体的な設計については、表４に示された。
表４．化合物の生体内薬効試験
Figure 2022528337000211
２．５試験結果及び結論
ＥＰＺ－６４３８は、１５０ミリグラム毎キログラム（ｍｇ／ｋｇ）の投与濃度で腫瘍増殖に対する阻害結果が５９％であり、ＧＳＫ１２６は、５０ミリグラム毎キログラム（ｍｇ／ｋｇ）の投与濃度で腫瘍増殖に対する阻害結果が６１％でありだけて、実施例３の化合物、実施例８の化合物、実施例１９の化合物、実施例２５の化合物、実施例３１の化合物、実施例５１の化合物、実施例５８の化合物、実施例６６の化合物、実施例７２の化合物は、１５０ミリグラム毎キログラム（ｍｇ／ｋｇ）の投与濃度で腫瘍増殖に対する阻害結果がそれぞれ、８３％、８４％、８９％、８７％、８４％、８８％、８９％、８１％及び８５％に達しており、それは、本発明の実施例３、８、１９、２５、３１、５１、５８、６６、７２の化合物がびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞（ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２細胞系）異種移植モデルにおいてＥＰＺ－６４３８とＧＳＫ１２６より強い腫瘍増殖阻害作用を有する、と示した。
試験九、ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞（ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２細胞）のマウス移植腫モデルにおける本発明実施例１０、５７、７２の化合物の薬物併用の薬効試験
１．概要
体重１８ｇ－２０ｇの８週齢のメス複合重症免疫不全症（ＣＢ１７／ＳＣＩＤ）マウスを実験動物とし、実施例１０の化合物、実施例５７の化合物、実施例７２の化合物がＳＣＩＤ移植腫マウスに強制経口投与された後、及び他の薬物と併用した後、マウス腫瘍に対する薬効結果を測定した。本発明の化合物の腫瘍の増殖に対する影響を検討した。
２、試験案
２．１ 試験用化合物
実施例１０の化合物、実施例５７の化合物、実施例７２の化合物。
２．２化合物の調製
一定の量の化合物を量り、０．１％Ｔｗｅｅｎに溶かし、高速旋回し、超音波処理し、さらに０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ－Ｎａ）溶液を入れ、均一の溶液に調製した。
２．３．細胞の培養
１０％ウシ胎児血清（Ａｕｓｂｉｎａ、０９８６１８０）及び１％ペニシリン／ストレプトマイシン二重抗体（コーニング、３０００２２９７）を入れたＲＰＭＩ１６４０（コーニング，３５４１７００５）を用いて、ＮａｎｊｉｎｇＣｏｂｉｏｅｒから購入されたヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞（ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２細胞）を培養し、顕微鏡で観察することにより細胞の状態が良好であることを確認し、細胞を１５ミリリットル（ｍＬ）の遠沈管に移し、１０００回転毎分（ｒｐｍ）で５分遠心し、上澄みを捨て、完全培地を入れ、単細胞懸濁液にし、３７℃、５％ＣＯ２インキュベータ（Ｔｈｅｒｍｏ、３１１）において培養した。
２．４試験ステップ
無菌条件下で、対数増殖期のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞（ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２細胞）を消化し、マトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）と混合し、複合重症免疫不全症（ＣＢ１７／ＳＣＩＤ）マウスの背中の右側の皮下に移植し、各マウスに体積１００マイクロリットル（μＬ）で１＊１０７個の細胞を接種し、接種した後、マウスを腫瘍の大きさに応じてバランスでランダムに１０グループを分け、各グループは６匹であり、生体内薬効試験を行い、陽性対照グループはＥＰＺ－６４３８とＧＳＫ１２６であり、陰性対照グループには同量の溶媒が与えられた。具体的な設計については、表５に示された。
表５．化合物の生体内薬効試験
Figure 2022528337000212
Figure 2022528337000213

＃ＣＨＯＰ：Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ（シクロホスファミド）Ｈｙｄｒｏｘｙｌｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（ヒドロキシダウノルビシン） Ｏｎｃｏｖｉｎ （オンコビン）Ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ（プレドニゾン） ＊１日目から５日目まで、毎日一回
２．５試験結果及び結論
ＥＰＺ－６４３８は、１２５ミリグラム毎キログラム（ｍｇ／ｋｇ）の投与濃度で腫瘍増殖阻害率が６５％に達しており、ＧＳＫ１２６は、５０ミリグラム毎キログラム（ｍｇ／ｋｇ）の投与濃度で腫瘍増殖阻害率が５８％に達しており、実施例１０の化合物は、１２５ミリグラム毎キログラム（ｍｇ／ｋｇ）の投与濃度で腫瘍増殖阻害率が８３％に達しており、実施例５７の化合物は１２５ミリグラム毎キログラム（ｍｇ／ｋｇ）の投与濃度で腫瘍増殖阻害率が８１％に達しており、実施例７２の化合物は、１２５ミリグラム毎キログラム（ｍｇ／ｋｇ）の投与濃度で腫瘍増殖阻害率が８３％に達しており、４種類の陽性対照薬の薬物併用は腫瘍増殖に対する阻害結果が７２％であり、４種類の陽性対照薬と実施例１０の化合物の併用は、阻害効果が９８％を超え、かついくつかのマウスの腫瘍が消え、４種類の陽性対照薬と実施例５７の化合物の併用は、阻害効果が９９％を超え、かついくつかのマウスの腫瘍が消え、４種類の陽性対照薬と実施例７２の化合物の併用は、阻害効果が９８％を超え、かついくつかのマウスの腫瘍が消える。上記から分かるように、本発明実施例１０の化合物、実施例５７の化合物、実施例７２の化合物は、単独で投与した時、ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞（ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２細胞）の異種移植モデルに対して良好な治療効果を有し、＃ＣＨＯＰと併用すると、ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞（ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２細胞）の異種移植モデルに対して、より強力な腫瘍増殖阻害効果を有する。従いまして、将来で臨床において、より治療効果のある投与案及び選択肢を提供することができる
試験十、ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫リンパ細胞（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ細胞）のマウス移植腫モデルにおける本発明の実施例５、７、９、１２、３４、７７、８３、９３、１０９の化合物の薬効試験
１．概要
体重１８ｇ－２０ｇの８週齢のメス複合重症免疫不全症（ＣＢ１７／ＳＣＩＤ）マウスを実験動物とし、実施例５の化合物、実施例７の化合物、実施例９の化合物、実施例１２の化合物、実施例３４の化合物、実施例７７の化合物、実施例８３の化合物、実施例９３の化合物、実施例１０９の化合物がＳＣＩＤ移植腫マウスに強制経口投与された後、マウス腫瘍に対する薬効結果を測定した。本発明の化合物の腫瘍の増殖に対する影響を検討した。
２、試験案
２．１ 試験用化合物
実施例５の化合物、実施例７の化合物、実施例９の化合物、実施例１２の化合物、実施例３４の化合物、実施例７７の化合物、実施例８３の化合物、実施例９３の化合物、実施例１０９の化合物。
２．２化合物の調製
一定の量の化合物を量り、０．１％Ｔｗｅｅｎに溶かし、高速旋回し、超音波処理し、さらに０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ－Ｎａ）溶液を入れ、均一の溶液に調製した。
２．３．細胞の培養
２０％ウシ胎児血清（Ａｕｓｂｉｎａ、０９８６１８０）及び１％ペニシリン／ストレプトマイシン二重抗体（コーニング、３０００２２９７）を入れたＲＰＭＩ１６４０（コーニング，３５４１７００５）を用いて、ＮａｎｊｉｎｇＣｏｂｉｏｅｒから購入されたヒトびまん性大細胞型リンパ腫Ｂリンパ細胞（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ細胞）を培養し、顕微鏡で観察することにより細胞の状態が良好であることを確認し、細胞を１５ミリリットル（ｍＬ）の遠沈管に移し、１０００回転毎分（ｒｐｍ）で５分遠心し、上澄みを捨て、完全培地を入れ、単細胞懸濁液にし、３７℃、５％ＣＯ２インキュベータ（Ｔｈｅｒｍｏ、３１１）において培養した。
２．４試験ステップ
無菌条件下で、対数増殖期のヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫リンパ細胞（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ細胞）を消化し、マトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）と混合し、複合重症免疫不全症（ｂｅｉｇｅＳＣＩＤ）マウスの背中の右側の皮下に移植し、各マウスに体積１００マイクロリットル（μＬ）で１＊１０７個の細胞を接種し、接種した後、マウスを腫瘍の大きさに応じてバレンスでランダムに１２グループを分け、各グループは６匹であり、生体内薬効試験を行い、陽性対照グループはＥＰＺ－６４３８とＧＳＫ１２６であり、陰性対照グループには同量の溶媒が与えられた。具体的な設計については、表６に示された。
表６．化合物の生体内薬効試験
Figure 2022528337000214
２．５試験結果及び結論
ＥＰＺ－６４３８は、１００ミリグラム毎キログラム（ｍｇ／ｋｇ）の投与濃度で腫瘍増殖阻害率が７７％であり、ＧＳＫ１２６は、５０ミリグラム毎キログラム（ｍｇ／ｋｇ）の投与濃度で腫瘍増殖阻害率が６８％であり、実施例５の化合物、実施例７の化合物、実施例９の化合物、実施例１２の化合物、実施例３４の化合物、実施例７７の化合物、実施例８３の化合物、実施例９３の化合物、実施例１０９の化合物は、１００ミリグラム毎キログラム（ｍｇ／ｋｇ）の投与濃度で腫瘍増殖阻害率がそれぞれ、９８％、９５％、９７％、９９％、９６％、１００％、９８％、９４％及び１０１％であり、それは、本発明の実施例５、７、９、１２、３４、３７、４３、５３、６９の化合物がヒトびまん性大細胞型リンパ腫Ｂリンパ細胞（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ細胞）異種移植モデルにおいてＥＰＺ－６４３８とＧＳＫ１２６より強い腫瘍増殖阻害効果を有する、と示した。
以上述べたのは単なる本発明のより優れた実施例にすぎなく、本発明を制限するものではなく、本発明の旨と原則の範囲内で行ったいずれの変更、同等の交換、改善などは、いずれも本発明の保護請求する範囲に含まれる。

Claims (14)

  1. 一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びそれらの混合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、代謝物、同位体誘導体であって、
    Figure 2022528337000215
    ここで、Ｒ１は水素又はハロゲンであり、
    Ｒ２は、フェニル基、５－６員のヘテロアリール基、８－１１員の二環式基、又は１１－１６員の三環式基であり、前記二環式基又は三環式基において、環と環の間が縮合されて連結し、又は一つの炭素原子で架橋してスピロ化合物となり、前記二環式基又は三環式基において、少なくとも一つの環が芳香族環であり、前記二環式基又は三環式基における一つの環が窒素原子を含む複素環である場合、前記窒素原子は未置換であるか、又はＲｅで置換され、前記二環式基又は三環式基の環におけるメチレン基は未置換であるか、又はオキソにより置換されてカルボニル基になり、又は、１つのＲｆで置換され、又は、同時にＲｆとＲｇで置換され、前記フェニル基又は５～６員のヘテロアリール基はＲｊで置換され、前記二環式基又は三環式基における芳香族環は未置換であるか、又は一つのＲｇで置換され、
    Ｒｅは、－Ｃ１－４アルキル基、－Ｃ１－３アルキル基で置換された－Ｃ２－４アルキル基、ヒドロキシ基で置換された－Ｃ２－４アルキル基、－Ｃ１－４アルキレン基－ＯＨ、－Ｔ０、－Ｃ１－３アルキレン基－Ｔ０、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ２－ＣＦ３、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨＦ２、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２Ｆ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル基、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２－４アルケニル基、－Ｃ（Ｏ）－ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ２－ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨＦ２、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）－Ｔ０、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキレン基－Ｔ０、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨＦ２、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｔ０、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－３アルキレン基－Ｔ０、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－Ｓ（Ｏ）２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨＦ２、－Ｓ（Ｏ）２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２Ｆ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｔ０、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－３アルキレン基－Ｔ０であり、
    Ｒｆ、Ｒｇは、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｃ１－４アルキレン基－ＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－Ｃ１－４アルキル基、－Ｃ１－３アルキル基で置換された－Ｃ２－４アルキル基、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨＦ２、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２Ｆ、－Ｔ０、－Ｃ１－３アルキレン基－Ｔ０、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－３アルキレン基－ＮＲａＲｂ、－Ｏ－Ｃ１－４アルキル基、－Ｏ－Ｃ２－４アルケニル基、－Ｏ－Ｃ１－４アルキレン基－ＯＨ、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２Ｆ、－Ｏ－Ｔ０、－Ｏ－Ｃ１－３アルキレン基－Ｔ０、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル基、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２－４アルケニル基、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨＦ２、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）－Ｔ０、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキレン基－Ｔ０、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨＦ２、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｔ０、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－３アルキレン基－Ｔ０、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－Ｓ（Ｏ）２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨＦ２、－Ｓ（Ｏ）２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２Ｆ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｔ０、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－３アルキレン基－Ｔ０であり、
    前記二環式基又は三環式基の環におけるメチレン基が同時にＲｆとＲｇで置換される場合、Ｒｆ、Ｒｇは、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ又は－Ｃ１－３アルキル基であり、
    Ｒｊは
    Figure 2022528337000216
    であり、
    Ｒｊ１は、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－３アルキル基、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－Ｃ１－３アルキル基であり、
    Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ１－４アルキレン基－ＯＨ、－Ｔ０、－Ｃ１－３アルキレン基－Ｔ０、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨＦ２、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２－４アルケニル基、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨＦ２、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）－Ｔ０、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキレン基－Ｔ０、－Ｃ２－４アルキレン基－ＯＣＨ３又は－Ｃ２－６アルキレン基－ＣＨ３であり、Ｃ２－６アルキレン基は、任意に酸素原子で中断され、及び／又は任意に一つ若しくは複数のＣ１－３アルキル基で置換され、
    あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらに結合されている窒素原子と共に、置換又は未置換の４－６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記４－６員ヘテロシクロアルキル基は、ヘテロ原子が一つの窒素であるヘテロシクロアルカン、ヘテロ原子が二つの窒素であるヘテロシクロアルカン又はヘテロ原子が一つの窒素と一つの酸素であるヘテロシクロアルカンであり、
    Ｔ０は未置換又はＴ１で置換された－Ｃ３－８シクロアルキル基、４－６員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基又は５－６員ヘテロアリール基であり、Ｔ０が４－６員ヘテロシクロアルキル基又は５－６員ヘテロアリール基である場合、ヘテロ原子が窒素原子であると、窒素原子が未置換であるか又はＴ２で置換され、
    Ｔ１はハロゲン、－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ１－３アルコキシ基、－Ｃ１－３アルキル基で置換された－Ｃ１－６アルキル基又は－ＮＲｃＲｄであり、
    Ｔ２は－Ｃ１－４アルキル基、－Ｃ１－３アルキル基で置換された－Ｃ２－４アルキル基、－Ｃ１－４アルキレン基－ＯＨ、－Ｃ３－６シクロアルキル基、４－６員ヘテロシクロアルキル基、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨＦ２、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２－４アルケニル基、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨＦ２、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２Ｆ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－Ｓ（Ｏ）２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨＦ２であり、
    ｎは１、２、３又は４であり、
    Ｒ３は水素、－Ｃ１－４アルキル基又は置換された－Ｃ１－４アルキル基であり、前記置換された－Ｃ１－４アルキル基は、任意にヒドロキシ基、カルボキシル基又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’のうちの一つ又は複数で置換され、
    Ｒ’は－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ２－６アルケニル基、－Ｃ２－６アルキニル基、－Ｃ３－８シクロアルキル基又は－Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル基であり、
    Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、－Ｃ１－６アルキル基であり、
    Ｒ５ａは－Ｃ１－６アルキル基又は－Ｃ１－６アルコキシ基であり、
    Ｒ６は－Ｃ１－６アルキル基、５－６員シクロアルキル基、５－６員ヘテロシクロアルキル基又は８－１０個の炭素原子を有する二環式基であり、前記５－６員ヘテロシクロアルキル基はヘテロ原子が一つの窒素、硫黄又は酸素から選択され、前記二環式基は縮合されて連結し、二環式基のいずれか１つの環が飽和、不飽和又は芳香族であり、前記シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基又は８－１０個の炭素原子を有する二環式基は、未置換であるか、又は一つ若しくは複数のＲ６ａ基で置換され、Ｒ６ａはハロゲン、ヒドロキシ基、－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ１－３アルコキシ基、３－６員シクロアルキル基、４－６員ヘテロシクリル基、－ＮＲｈＲｋ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－３アルキル基、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ３－６シクロアルキル基であり、
    Ｒ６が一つの硫黄原子を含有する硫黄ヘテロシクリル基である場合、硫黄ヘテロ原子は酸化されず、又は二つのオキシ基で酸化されてスルホン基を形成し、
    Ｒ６が一つの窒素原子を含有する窒素ヘテロシクリル基である場合、窒素原子は未置換であるか、又はＲ６ｂで置換され、Ｒ６ｂは－Ｃ１－４アルキル基、－Ｃ１－３アルキル基で置換された－Ｃ２－４アルキル基、－Ｃ１－４アルキレン基－ＯＨ、－Ｃ３－８シクロアルキル基、４－６員ヘテロシクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－６シクロアルキル基、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ３－６シクロアルキル基であり、
    Ｒｈ及びＲｋは、それぞれ独立して、水素、－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ１－４アルキレン基－ＯＨ、－Ｔ０、－Ｃ１－３アルキレン基－Ｔ０、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨＦ２、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２－４アルケニル基、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨＦ２、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）－Ｔ０、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキレン基－Ｔ０、－Ｃ２－４アルキレン基－ＯＣＨ３又は－Ｃ２－６アルキレン基－ＣＨ３であり、Ｃ２－６アルキレン基は、任意に酸素原子で中断され、及び／又は任意に一つ若しくは複数のＣ１－３アルキル基で置換され、
    或いは、Ｒｈ及びＲｋは、それらに結合されている窒素原子と共に、未置換又は１つ又は２つのＴ基で置換された４－６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｔはハロゲン、－Ｃ１－４アルキル基、－Ｃ１－３アルキル基で置換された－Ｃ２－４アルキル基、又は－ＮＲｃＲｄ、Ｒｃ及びＲｄはそれぞれ独立して、水素、－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ１－４アルキレン基－ＯＨ、－Ｃ２－４アルキレン基－ＯＣＨ３、又は－Ｃ２－６アルキレン基－ＣＨ３であり、Ｃ２－６アルキレン基は、任意に酸素原子で中断され、及び／又は任意に一つ若しくは複数のＣ１－３アルキル基に置換される、
    化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びそれらの混合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、代謝物、同位体誘導体。
  2. Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、－Ｃ１－３アルキル基であり、
    Ｒ３は水素又は－Ｃ１－４アルキル基であり、
    Ｒ５ａは－Ｃ１－２アルキル基又は－Ｃ１－２アルコキシ基であり、
    Ｒ６はメチル基、エチル基、プロピル基、
    Figure 2022528337000217
    であり、
    Ｒ６ｂは－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ１－２アルキル基で置換された－Ｃ２－３アルキル基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、４－６員ヘテロシクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－６シクロアルキル基、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ３－６シクロアルキル基であり、前記４－６員ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子は窒素又は酸素から選択され、
    Ｒｈ及びＲｋはそれぞれ独立して、水素、－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ２－３アルキレン基－ＯＣＨ３又は－Ｃ２－６アルキレン基－ＣＨ３であり、
    Ｃ２－６アルキレン基は、任意に酸素原子で中断され、及び／又は任意に一つ若しくは複数のＣ１－３アルキル基で置換されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びそれらの混合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、代謝物、同位体誘導体。
  3. Ｒ１は水素、－Ｆ又は－Ｃｌであり、
    Ｒ２は、
    Figure 2022528337000218
    であり、
    Ｘは窒素又は炭素であり、
    Ｙは－ＣＨ２－、－ＣＨＲｆ－、－ＣＨＲｆＲｇ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－、－ＮＲｅ１－、－Ｏ－、－Ｓ－又は－Ｓ（Ｏ）２－であり、
    Ｙ１は－ＣＨ２－又は－Ｃ（Ｏ）－であり、
    Ｔ３は－Ｈ、ハロゲン、－Ｃ１－３アルキル基、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ１－３アルコキシ基であり、
    Ｒｅ１は、－Ｃ１－４アルキル基、－Ｃ１－３アルキル基で置換された－Ｃ２－４アルキル基、ヒドロキシ基で置換された－Ｃ２－４アルキル基、－Ｃ１－４アルキレン基－ＯＨ、－Ｔ０、－Ｃ１－３アルキレン基－Ｔ０、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ２－ＣＦ３、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨＦ２、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２Ｆ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－Ｃ１－３アルキル基、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２－４アルケニル基、－Ｃ（Ｏ）－ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ２－ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨＦ２、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）－Ｔ０、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキレン基－Ｔ０、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）２－Ｔ０であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びそれらの混合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、代謝物、同位体誘導体。
  4. Ｔ０は－Ｃ３－６シクロアルキル基又は４－６員ヘテロシクロアルキル基であり、前記４－６員ヘテロシクロアルキル基はヘテロ原子が１－２個の窒素又は酸素であり、
    Ｔ１はフッ素、メチル基、エチル基、プロピル基、－Ｃ１－３アルコキシ基、－Ｃ１－２アルキル基で置換された－Ｃ２－３アルキル基、－ＮＲｃＲｄであり、
    Ｒｅはメチル基、エチル基、プロピル基、－Ｃ１－２アルキル基で置換された－Ｃ２－４アルキル基、ヒドロキシ基で置換された－Ｃ２－４アルキル基、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）－（ＣＨ２）ｎＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）３、－Ｔ０、－Ｃ１－３アルキレン基－Ｔ０、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ２－ＣＦ３、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－Ｃ１－３アルキル基、－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル基、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２－４アルケニル基、－Ｃ（Ｏ）－ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）－Ｔ０、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｔ０、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）２－Ｔ０であり、
    Ｒｅ１はメチル基、エチル基、プロピル基、－Ｃ１－３アルキル基で置換された－Ｃ２－４アルキル基、ヒドロキシ基で置換された－Ｃ２－４アルキル基、－Ｃ１－４アルキレン基－ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）－（ＣＨ２）ｎＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）３、－Ｔ０、－Ｃ１－３アルキレン基－Ｔ０、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ２－ＣＦ３、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル基、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２－４アルケニル基、－Ｃ（Ｏ）－ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ２－ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）－Ｔ０、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキレン基－Ｔ０、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）２－Ｔ０であり、
    Ｒｆ及びＲｇはそれぞれ独立して、フッ素、－ＯＨ、－ＣＦ３、メチル基、エチル基、プロピル基、－Ｃ１－２アルキル基で置換された－Ｃ２－３アルキル基、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－Ｔ０、－Ｃ１－３アルキレン基－Ｔ０、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－３アルキレン基－ＮＲａＲｂ、－Ｏ－Ｃ１－４アルキル基、－Ｏ－Ｃ２－４アルケニル基、－Ｏ－Ｔ０、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２－４アルケニル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２－４アルケニル基、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）－Ｔ０、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｔ０であり、
    Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立して、メチル基、エチル基、プロピル基、－Ｃ１－４アルキレン基－ＯＨ、－Ｃ２－４アルキレン基－ＯＣＨ３であり、
    あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらに結合されている窒素原子と共に、未置換又は置換された４－６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記４－６員ヘテロシクロアルキル基は、ヘテロ原子が一つの窒素であるヘテロシクロアルカン、ヘテロ原子が二つの窒素であるヘテロシクロアルカン又はヘテロ原子が一つの窒素と一つの酸素であるヘテロシクロアルカンであることを特徴とする、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びそれらの混合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、代謝物、同位体誘導体。
  5. Ｒ６はメチル基、エチル基、プロピル基、
    Figure 2022528337000219
    であり、
    Ｒｅ及びＲｅ１はそれぞれ独立して、メチル基、エチル基、プロピル基、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）－（ＣＨ２）ｎＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）３、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－６シクロアルキル基、－（ＣＨ２）ｎ－モルホリニル基、Ｔ０、－（ＣＨ２）ｎ－Ｔ０、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ２－ＣＦ３、－（ＣＨ２）２－Ｏ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル基、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２－４アルケニル基、－Ｃ（Ｏ）－ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）－モルホリニル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－６シクロアルキル基－、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－３アルキル基であり、
    Ｒｆはメチル基、エチル基、プロピル基、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、Ｔ０、－Ｃ１－３アルキレン基－Ｔ０であり、
    ＲｇはＴ０、－Ｃ１－３アルキレン基－Ｔ０、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２－３アルケニル基、－ＮＲａＲｂであり、
    Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立して、メチル基、エチル基、プロピル基であり、
    Ｔ０は
    Figure 2022528337000220
    であることを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びそれらの混合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、代謝物、同位体誘導体。
  6. 前記化合物は、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド、
    ５－（１－アセチル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド、
    ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（１’－メチル－２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド、
    ３－（エチル（ピペリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［インドリン－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（ピペリジン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１’－メチルスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド、
    ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（６－フルオロ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピラン］－５－イル）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルベンズアミド、
    ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（５－フルオロ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピラン］－６－イル）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルベンズアミド、
    ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（６－フルオロ－２，２’，３，３’，５’，６’－ヘキサヒドロスピロ［インデン１，４’－ピラン］－５－イル）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルベンズアミド、
    ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（５－フルオロ－２，２’，３，３’，５’，６’－ヘキサヒドロスピロ［インデン１，４’－ピラン］－６－イル）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルベンズアミド、
    ２－クロロ－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－メチル－３－（１－メチル－２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド、
    ２－クロロ－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－３－（１－イソプロピル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－６－メチルベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（５－フルオロ－１－メチル－２－カルボニル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－２－メチルベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－カルボニル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－カルボニル－１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド、
    ４’－（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－４－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－ホルムアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（１’－イソプロピル－１－メチル－２－カルボニルスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－２－メチルベンズアミド、
    ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（５－フルオロ－２，２’，３，３’，５’，６’－ヘキサヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピラン］－６－イル）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルベンズアミド、
    ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（６－フルオロ－２，２’，３，３’，５’，６’－ヘキサヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピラン］－５－イル）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（１－エチル－２－カルボニル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－２－メチルベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－カルボニル－１－プロピル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（１’－エチル－１－メチル－２－カルボニルスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－２－メチルベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－メチル－１’－（２，２，２－トリフルオロエチル）スピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（６－フルオロ－２，２’，３，３’，５’，６’－ヘキサヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピラン］－５－イル）－２－メチルベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（５－フルオロ－２，２’，３，３’，５’，６’－ヘキサヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピラン］－６－イル）－２－メチルベンズアミド、
    ４－（３’－（（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）カルバモイル）－５’－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－４’－（４－ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－ホルムアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－モルフォリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－４’－（４－（メトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－ホルムアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（１－イソプロピル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－２－メチルベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［インドリン－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－メチル－２－カルボニル－１’－（２，２，２－トリフルオロエチル）スピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（１，１’－ジメチル－２－カルボニルスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－ネオペンチル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（１’エチル－１－メチルスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－２－メチルベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－プロピル－２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド、
    メチル６－（３－（（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）カルバモイル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－４－メチルフェニル）－１－メチル－２－カルボニルスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボン酸エステル、
    メチル６－（３－（（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）カルバモイル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－４－メチルフェニル）－１－メチルスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボン酸エステル、
    ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（１－メチル－２－カルボニルスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド、
    ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（１’－２，２，２－トリフルオロ－エチル）スピロ［インデン－１，４’－ピペリジン］－５－イル）ベンズアミド、
    ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（１’－２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３－ジヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピペリジン］－５－イル）ベンズアミド、
    ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（１’－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３－ジヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド、
    ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（１’－イソプロピルスピロ［インデン－１，４’－ピペリジン］－５－イル）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（１－エチル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－２－メチルベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド、
    ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（１－モルフォリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－ネオペンチル２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド、
    ３－（エチル（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（１－メチル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド、
    ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（２－オキソ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）スピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド、
    ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（１’－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－２，３－ジヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピペリジン］－５－イル）ベンズアミド、
    ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（１’－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－２，３－ジヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド、
    ３－（（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（エチル）アミノ）－５－（２，２’，３，３’，５’，６’－ヘキサヒドロスピロ［インデン－１，４－ピラン］－５－イル）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルベンズアミド、
    ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（３－モルフォリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－メチル－２－オキソ－１’－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）スピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（１－（２－メトキシエチル）－２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－２－メチルベンズアミド、
    ２－クロロ－４’－（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－４－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－ホルムアミド、
    ２－クロロ－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－メチル－３－（１－モルフォリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ベンズアミド、
    ２－クロロ－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－３－（１－イソプロピル－２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－６－メチルベンズアミド、
    ２－クロロ－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－メチル－３－（２－カルボニル－１－プロピル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド、
    ２－クロロ－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－３－（１－エチル－２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－６－メチルベンズアミド、
    ２－クロロ－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－３－（１－イソプロピル－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４－ピラン］－６－イル）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－６－メチルベンズアミド、
    ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（１’－エチル－２’，６’－ジメチル－２，３－ジヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピペリジン］－６－イル）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルベンズアミドギ酸塩、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド、
    ２－クロロ－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－３－（１－イソプロピル－２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３－１，４’－ピラン］－６－イル）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－６－メチルベンズアミド、
    ２－クロロ－Ｎ－（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－メチル－３－（２－オキソ－１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－フルオロ－２－メチル－５－（１－モルフォリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ベンズアミド、
    ２－クロロ－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－３－（１－エチル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－６－メチルベンズアミド、
    ２－クロロ－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－メチル－３－（１－（３－メチルブタ－２－イル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド、
    ２－クロロ－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－３－（１’－イソプロピル－１－メチル－２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－６－メチルベンズアミド、
    ２－クロロ－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－メチル－３－（１－プロピル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－フルオロ－２－メチル－５－（２－カルボニル－１－プロピル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－フルオロ－２－メチル－５－（１－プロピル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－フルオロ－５－（１－イソプロピル－２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－２－メチルベンズアミド、
    ２－クロロ－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－３－（１－エチル－２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－６－メチルベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（１－エチル－２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－６－フルオロ－２－メチルベンズアミド、
    ２－クロロ－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－６－メチル－３－（１－モルフォリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－フルオロ－５－（１－イソプロピル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－２－メチルベンズアミド、
    ３－（（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（エチル）アミノ）－５－（１－イソプロピル－２－カルボニル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（１－イソプロピル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－２－メチルベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（（２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（エチル）アミノ）－２－メチル－５－（１－モルフォリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（（２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（エチル）アミノ）－２－メチル－５－（１－モルフォリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－４，６－（（ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（５－イソインドリン－２－イル）－２－メチルベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１’－メチル－２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド、
    ５－（１’－（シクロプロピルメチル）－２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド、
    ５－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２’－オキソスピロ［シクロヘキサン－１，３’－ジヒドロインドール］－６’－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（スピロ［シクロヘキサン－１，３’－ジヒドロインドール］－６’－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－メチル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－メチル－２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド、
    ５－（１－アセチル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド、
    ５－（１－トリフルオロアセチル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（ピペリジン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－５－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－オキソ－１，２’，３，３’，５’，６’－ヘキサヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド、
    ６－（３－（（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）カルバモイル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イル）アミノ）－４－メチルフェニル）－２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボン酸－ｔｅｒｔ－ブチル、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－（エチル（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－メチル－２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－５－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１’－（オキセタン－３－イル）－２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１’－エチル－２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２’－オキソスピロ［シクロペンタン－１，３’－ジヒドロインドール］－６’－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１’－メタンスルホニル－２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド、
    ５－（１’－アセチル－２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１’－アセチル－２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－チオピラン］－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（１’，１’－ジオキシド－２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－チオピラン］－６－イル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド、
    ５－（４，４－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロヘキサン－１，３’－ジヒドロインドール］－６’－イル）－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（２’，４－ジオキソスピロ［シクロヘキサン－１，３’－ジヒドロインドール］－６’－イル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（４－ヒドロキシ－４－メチル－２’－オキソスピロ［シクロヘキサン－１，３’－ジヒドロインドール］－６’－イル）－２－メチルベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（４－ヒドロキシ－２’－オキソスピロ［シクロヘキサン－１，３’－ジヒドロインドール］－６’－イル）－２－メチルベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（（エチル）（１，１－ジオキソテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（（エチル）（４－ジメチルアミノシクロヘキシル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（４－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド、
    ３－（（エチル）（４－ジメチルアミノシクロヘキシル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２’－オキソ－１’，２，２’，３，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，３’－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン］－６’－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（３－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（３－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２’，３’，５’，６’－テトラヒドロ－２Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－オキソ－２’，３，３’，４，５’，６’－ヘキサヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１’－メチル－１－オキソ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－６－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（５－（ジメチルアミノ）イソインドリン－２－イル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（５－モルホリンイソインドリン－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（２，２’，３，３’，５’，６’－ヘキサヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピラン］－５－イル）－２－メチルベンズアミド、
    ５－（５－アクリルアミドイソインドリン－２－イル）－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（（５－モルフォリノメチル）イソインドリン－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（５－メチル－３，５－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ベンズアミド、
    ３－（エチル（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（１－メチル－２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－５－イル）ベンズアミドであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
  7. 請求項１～６のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法であって、前記一般式（Ｉ）で表される化合物は以下のプランにより調製され、
    プラン１：
    Figure 2022528337000221
    一般式（Ｉ－１）化合物とケトン化合物Ｋ１を、還元的アミノ化反応させことにより、一般式（Ｉ－２）の化合物が得られ、
    Ｋ１は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル基、オキソにより置換されている４－６員シクロアルキル基、オキソにより置換されている４－６員ヘテロシクロアルキル基又は８－１０個の炭素原子を有するオキソにより置換されている二環式基を含み、前記４－６員ヘテロシクロアルキル基は、ヘテロ原子が一つの窒素、硫黄又は酸素から選択され、前記二環式基は縮合されて連結し、二環式基のいずれか１つの環が飽和、不飽和又は芳香族であり、前記オキソにより置換されているシクロアルキル基、オキソにより置換されているヘテロシクロアルキル基又は８－１０個の炭素原子を有するオキソにより置換されている二環式基は未置換であるか、又は一つ若しくは複数のＲ６ａ基で置換され、Ｒ６ａはハロゲン、ヒドロキシ基、－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ１－３アルコキシ基、３－６員シクロアルキル基、４－６員ヘテロシクリル基、－ＮＲｈＲｋ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－３アルキル基、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ３－６シクロアルキル基であり、
    一般式（Ｉ－２）化合物は、還元剤の条件下で、アルデヒド化合物であるＲ７－ＣＨＯと還元的アミノ化反応することにより、一般式（Ｉ－３）化合物が得られ、前記還元剤がトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムであり、Ｒ７は水素、－Ｃ１－４アルキル基又は置換された－Ｃ１－４アルキル基であり、前記置換された－Ｃ１－４アルキル基は任意にヒドロキシ基、カルボキシル基又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’のうちの一つ又は複数で置換され、
    一般式（Ｉ－３）化合物は、加熱、塩基性、触媒の存在下という条件で、ビス(ピナコラート)ジボロン化合物とすることにより、一般式（Ｉ－４）化合物が得られ、当該条件下で塩基性条件を提供する試薬は酢酸カリウムを選択してもよく、触媒は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムを選択してもよく、
    一般式（Ｉ－４）化合物は、加熱、塩基性、触媒の存在下という条件で、対応するハロゲン化アリール（Ｒ２－Ｚ）と反応することにより、一般式（Ｉ－５）化合物が得られ、当該条件下で塩基性条件を提供する試薬は炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、フッ化セシウムを選択してもよく、触媒は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを選択してもよく、
    一般式（Ｉ－５）化合物は塩基性条件下で加水分解することにより、一般式（Ｉ－６）化合物が得られ、当該条件下で塩基性を提供する試薬は水酸化ナトリウムを選択してもよく、前記Ｚはハロゲンであり、
    一般式（Ｉ－６）化合物は対応するアミン
    Figure 2022528337000222
    と縮合反応をすることにより、一般式（Ｉ－７）化合物が得られ、
    プラン２：
    Figure 2022528337000223
    一般式（Ｉ－３）化合物は、加熱、塩基性の条件下で加水分解することにより、一般式（ＩＩ－１）化合物が得られ、当該条件下で塩基性を提供する試薬は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムを選択してもよく、
    一般式（ＩＩ－１）化合物は対応するアミン
    Figure 2022528337000224
    と縮合反応をすることにより、一般式（ＩＩ－２）化合物が得られ、
    一般式（ＩＩ－２）化合物は、加熱、塩基性、触媒の存在下という条件で、ビス(ピナコラート)ジボロン化合物と反応することにより、一般式（ＩＩ－３）化合物が得られ、当該条件下で塩基性条件を提供する試薬は酢酸カリウムを選択してもよく、触媒は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムを選択してもよく、
    一般式（ＩＩ－３）化合物は、加熱、塩基性、触媒の存在下という条件で、対応するハロゲン化アリール（Ｒ２－Ｚ）と反応することにより、一般式（Ｉ）化合物が得られ、当該条件下で塩基性条件を提供する試薬は炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、フッ化セシウムを選択してもよく、好ましくは、触媒が［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムであり、
    プラン３：
    Figure 2022528337000225
    一般式（ＩＩ－２）化合物は、加熱、塩基性、触媒の存在下という条件で、対応するアリールボロン酸エステル
    Figure 2022528337000226
    と反応することにより、一般式（Ｉ）化合物が得られ、
    当該条件下で塩基性条件を提供する試薬は炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、フッ化セシウムを選択してもよく、触媒は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを選択してもよく、前記塩基性条件の試薬は有機塩基と無機塩基類を含み、前記有機塩基はトリエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド又はカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを含み、前記無機塩基類は水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、フッ化セシウムを含み、その中での触媒はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、４，５－ビスジフェニルホスフィン－９，９－ジメチルキサンテン、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル、１，１０－フェナントロリン、ヨウ化第一銅を含む、化合物の調製方法。
  8. Ｋ１はＣ１－３アルキル基－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル基、
    Figure 2022528337000227
    であり、
    Ｒ７は－Ｈ又は－Ｃ１－３アルキル基であることを特徴とする、請求項７に記載の化合物の調製方法。
  9. 治療有効量の請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びそれらの混合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、代謝物、同位体誘導体、並びに任意の一種類又は複数種類の薬学的に許容される担体及び／又は希釈剤を含む、医薬組成物。
  10. ＥＺＨ２により媒介された関連疾患を予防及び／又は治療するための薬物の調製における、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びそれらの混合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、代謝物、同位体誘導体、又は請求項9に記載の医薬組成物の使用。
  11. 前記ＥＺＨ２により媒介された関連疾患は、腫瘍、骨髄増殖性疾患又は自己免疫疾患を含むことを特徴とする、請求項１０に記載の使用。
  12. 前記腫瘍は前立腺がん、乳がん、膀胱がん、肺がん、直腸がん、リンパ腫又は白血病であり、前記自己免疫疾患は、炎症性腸疾患、自己免疫性脳脊髄炎、又は多発性硬化症であることを特徴とする、請求項１１に記載の使用。
  13. 必要のある対象に治療有効量の請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体、又は請求項９に記載の医薬組成物を投与することを含む、腫瘍、骨髄増殖性疾患、炎症性腸疾患、自己免疫性脳脊髄炎、又は多発性硬化症を予防及び／又は治療する方法。
  14. 腫瘍、骨髄増殖性疾患、炎症性腸疾患、自己免疫性脳脊髄炎、又は多発性硬化症を予防及び／又は治療するための請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体、又は請求項９に記載の医薬組成物の使用。
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