CN117736436B - 一种含硼聚合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物医药领域，提供一种含硼聚合物及其制备方法和应用。该含硼聚合物可用于包载药物形成药物递送载体，该药物例如为阿霉素；包载有药物的含硼聚合物能够在肿瘤细胞中实现药物的良好释放，药物有效作用于癌细胞，将癌细胞灭活。且本发明的含硼聚合物对细胞毒性低，生物相容性好，可作为肿瘤疾病治疗药物载体或载体原料，具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种含硼聚合物及其制备方法和应用。
背景技术
靶向治疗是一种有效治疗癌症的方式，与传统的化疗相比，可以在杀死癌细胞的前提下减少对正常细胞的影响。靶向治疗技术中药物载体具有重要的作用，常见的药物载体包括有机金属化合物、直链聚合物以及胶束聚合物等。其中，胶束聚合物是当下药物载体研究的热点之一。胶束聚合物是纳米级的两亲性聚合物组成的微小颗粒，包括疏水的核心和亲水的外壳。胶束通过自组装的方式，可以将药物包裹，它们能够负载多种药物，例如抗肿瘤药物阿霉素（Doxorubicin, DOX）。在生物体内起到增强药物递送的作用。具体而言，胶束的核心可以装载疏水性药物，如阿霉素；同时，其亲水的外壳可以确保其在水环境中的稳定性，避免被免疫系统快速清除，增强药物在体内的循环时间，也有助于被细胞有效摄取并进行药物释放。
但是，目前现有的胶束聚合物仍然存在载体靶向效果差、药物负载量低等问题。需要进一步地通过修饰胶束聚合物官能团等方式，对胶束聚合物各方面进行优化，以提高其药物递送性能。
发明内容
本发明提供一种含硼聚合物及其制备方法和用途，该含硼聚合物可作为药物递送载体，包载药物后，将药物有效递送至癌细胞。本发明的含硼聚合物对细胞毒性低，生物相容性好，可作为肿瘤疾病治疗药物的载体，具有良好的应用前景。
本发明的第一方面，提供一种含硼聚合物，其特征在于，其结构式如下：
式中，n为大于0的整数，端基R’为包括PEG-NH2、1-(3-氨丙基)-4-甲基哌嗪、5-氨基-1-戊醇或者2-甲基-1,5-戊二胺在内的任一化合物所对应的取代基。
本发明优选的一个方案中，以-PEG-NH2为取代基的含硼聚合物结构式如下：
可选的，n为10~30。
本发明的第二方面提供上述的含硼聚合物的制备方法，包括以下步骤：
（1）在四氢呋喃与超纯水的混合溶剂中，将化合物A1、Boc酸酐、碳酸钠混合，加热反应12~24h，得到化合物A2，反应式如下：
（2）在无水二氧六环溶剂中加入化合物A2、联硼酸频哪醇酯和醋酸钾，在无水无氧条件下加热反应12~24h，得到化合物A3，反应式如下：
（3）在二氯甲烷溶剂中先后加入产物A3，后加入三氟乙酸，室温条件下反应12~24h，得到化合物A4，反应式如下：
（4）将化合物A4、化合物A5以及化合物R加入到无水二甲基亚砜中，无水无氧条件下将反应混合物加热条件下聚合12h~48h，得到所述含硼聚合物，反应式如下：
所述化合物A5为N,N'-双（丙烯酰）胱胺；所述化合物R为PEG-NH2、1-(3-氨丙基)-4-甲基哌嗪、5-氨基-1-戊醇或者2-甲基-1,5-戊二胺，R’为化合物R所对应的取代基；反应中化合物A5加入的摩尔量大于化合物A4加入的摩尔量。
可选的，所述化合物A5的制备方法包括：将化合物A6与氢氧化钠溶于超纯水中，低温条件下加入溶解有丙烯酰氯的二氯甲烷，搅拌，乙酸乙酯重结晶后得到化合物A5，反应式如下：
可选的，上述制备方法中的低温条件为0℃。
可选的，步骤（4）中加入的化合物A4与A5的摩尔比为1:（2~5）。
可选的，步骤（4）中加入的化合物A4与A5的摩尔比为1:3。
可选的，步骤（4）的聚合反应时间为24h。
可选的，步骤（1）中，步骤（4）中加入的化合物R与化合物A4的摩尔比为1：（9~10）。
可选的，步骤（1）中，加热反应温度为60℃。
可选的，步骤（2）中，加热反应温度为100℃。
可选的，步骤（4）中，反应条件为无水无氧条件。
可选的，步骤（4）中，加热条件为90℃。
本发明的第三方面，提供上述的含硼聚合物或上述制备方法制得的含硼聚合物在制备肿瘤疾病治疗药物载体中的应用。
本发明的第四方面，提供一种复合物，该复合物包含：上述的含硼聚合物或上述制备方法制得的含硼聚合物，以及药物。
可选的，所述药物为阿霉素。
可选的，所述复合物中，含硼聚合物与药物的质量比为（1~10）：1。
本发明的第五方面，提供上述的复合物的制备方法，包括：将含硼聚合物、药物以及三乙胺的混合物加入容器中并溶解在无水MeOH中，在室温下反应，旋蒸蒸发溶剂，在容器壁上获得膜，将膜在真空下干燥，后使用PBS溶液进行水合，随后加热搅拌，获得胶束状的复合物。
本发明的第六方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含：上述的复合物或上述的制备方法制得的复合物；以及药学上可接受的赋形剂。
本发明提供了一种含硼聚合物及其制备方法，该含硼聚合物可用于包载药物形成药物递送载体，该药物例如为阿霉素；包载有药物的含硼聚合物能够在肿瘤细胞中实现药物的良好释放，药物有效作用于癌细胞，将癌细胞灭活。且本发明的含硼聚合物对细胞毒性低、生物相容性好，可作为人体肿瘤疾病治疗药物载体或载体原料，具有良好的应用前景。
具体实施方式
本发明的含硼聚合物，其分子结构式为：
式中，n为大于0的整数；优选地，n为10~30。
式中，优选地，端基R’为包括PEG-NH2、1-(3-氨丙基)-4-甲基哌嗪、5-氨基-1-戊醇或者2-甲基-1,5-戊二胺在内的任一化合物所对应的取代基。
本发明优选的一个方案中，以-PEG-NH2为取代基的含硼聚合物结构式如下：
本发明的含硼聚合物可以主动靶向肿瘤细胞、具有良好的药物负载能力，解决了传统药物载体靶向效果差、药物负载量低等问题。本发明的合成路线中，通过联硼酸频哪醇酯引入硼元素，硼化物对人体无毒副作用，可以较好地应用于人体疾病治疗药物中。
本发明的含硼聚合物的制备方法，包括：
将化合物A1即（4-溴苯基）甲胺与Boc酸酐反应从而保护氨基，得到化合物A2即叔丁基（4-溴苄基）氨基甲酸酯；化合物A2再与联硼酸频哪醇酯反应得到A3；化合物A3再脱Boc得到A4；化合物A4与化合物A5即N,N'-双（丙烯酰）胱胺以及端基化合物R在无水二甲基亚砜中进行聚合，最终得到产物，即本发明所述的含硼聚合物。
所述含硼聚合物的合成路线如下：
上述合成反应路线的反应式中，所述化合物R可以是PEG-NH2、1-(3-氨丙基)-4-甲基哌嗪、5-氨基-1-戊醇或者2-甲基-1,5-戊二胺等，R’为R所对应的基团。反应过程中，化合物R与化合物A4优选的加入量摩尔比为1：（9~10），更优选地为1：10。
制备过程中，最后聚合反应中，化合物A5加入的摩尔量大于化合物A4加入的摩尔量。化合物A4与A5优选的摩尔比为1:（2~5），还可以为1：（2~3）、1：（3~5），1：4，更优选地为1：3。
另外，化合物A5即N,N'-双（丙烯酰）胱胺，可通过商业途径直接获得，或者，本发明提供一种优选的方案，A5可自行合成，通过将化合物A6与丙烯酰氯在二氯甲烷中反应得到。其具体的制备方法包括：将化合物A6与氢氧化钠溶于超纯水中，低温条件下加入溶解有丙烯酰氯的二氯甲烷，搅拌一段时间，例如30min，乙酸乙酯重结晶后得到化合物A5；优选地，上述的低温条件可为0℃。
相关反应式如下：
本发明的含硼聚合物可以用作制备肿瘤疾病治疗药物的载体。所述药物例如为阿霉素DOX。
相应地，本发明的含硼聚合物包载药物后，形成包载有DOX的聚合物，即胶束状的复合物。
药物以DOX为例，上述的含硼聚合物包载药物的方法包括：将含硼聚合物，DOX·HCl和三乙胺的混合物加入烧瓶中并溶解在无水MeOH中；在室温下反应2小时后，旋蒸蒸发溶剂，并在烧瓶壁上获得膜；将膜在真空下干燥，并使用PBS进行水合；加热搅拌，更具体地，在60°C下剧烈搅拌30分钟后，即可获得包载药物的胶束状的复合物。
上述的复合物还可以和药学上可接受的赋形剂，即辅料等，共同组成一种药物组合物，该药物组合物可作为肿瘤疾病治疗药物，用于肿瘤疾病的治疗。
实施例1：含硼聚合物的合成
（1）化合物A2的制备
反应式如下：
将（4-溴苯基）甲胺（4.0g，21.50mmol）与Boc酸酐（5.63g，25.80mmol）加入烧瓶中，碳酸钠（5.13g，48.38mmol）加入到四氢呋喃（THF）/超纯水（DDW）混合物（20mL/50mL）中，反应液在60℃中反应12h，反应完成后，进行旋蒸浓缩处理，加入水和乙酸乙酯（EA）萃取，收集有机相，多次萃取后得产物叔丁基（4-溴苄基）氨基甲酸酯（化合物A2）。
化合物A2谱图数据：1H NMR: δ 1.43 (9H, s), 4.47 (2H, s), 7.29 (2H, ddd,J = 8.4, 1.3, 0.5 Hz), 7.46 (2H, ddd, J = 8.4, 1.3, 0.5 Hz).。
（2）化合物A3的制备
将化合物A2（2.6g，9.09mmol）与联硼酸频哪醇酯（2.77g，10.91mmol），醋酸钾（1.07g，10.91mmol）加入无水二氧六环（50mL）中,用氮气置换五次。随后加入[1,1'-双（二苯基膦）二茂铁]二氯钯二氯甲烷络合物（53.16mg，0.073mmol），用氮气置换5次。在100℃下反应12h，反应完成后真空减压浓缩，用乙酸乙酯萃取，用石油醚流动相色谱纯化：乙酸乙酯=10：1，得到透明粘稠状液体，将液体蒸干浓缩，过滤除去醋酸钾得产物化合物A3（2.4512g）。
化合物A3谱图数据：1H NMR: δ 1.30-1.48 (21H, 1.35 (s), 1.43 (s)), 4.52(2H, s), 7.11 (2H, ddd, J = 8.1, 1.3, 0.6 Hz), 7.50 (2H, ddd, J = 8.1, 1.6,0.6 Hz).。
（3）化合物A4制备
将产物A3（2.4g，7.2mmol）加入到二氯甲烷中（25mL），随后加入2.67mL三氟乙酸（TFA），室温条件下反应12h。反应完成后旋蒸浓缩，后加入二氯甲烷/饱和碳酸钠除去三氟乙酸。再次旋蒸浓缩，用饱和氯化钠萃取，取有机层旋蒸浓缩旋干，得产物A4（1.01g）。
化合物A4谱图数据：1H NMR: δ 1.35 (12H, s), 3.77 (2H, s), 7.05-7.20(4H, 7.11 (ddd, J = 8.2, 1.3, 0.5 Hz), 7.14 (ddd, J = 8.2, 1.2, 0.5 Hz)。
（4）化合物A5的合成
将化合物A6取（2.5g，0.1mol）与氢氧化钠（8g，0.2mol）溶于100mL超纯水中，0°C下加入溶解有丙烯酰氯（18.1g，0.2mol）的二氯甲烷（20mL），搅拌30min。反应后水洗三次，然后用乙酸乙酯进行重结晶，最后旋蒸除去溶剂得到产物化合物A5。化合物A5即N,N'-双（丙烯酰）胱胺。
化合物A5谱图数据：1H NMR: δ 3.32-3.46 (8H, 3.37 (t, J = 4.8 Hz), 3.40(t, J = 4.8 Hz)), 5.86 (2H, dd, J = 10.9, 1.5 Hz), 6.17 (2H, dd, J = 17.3,1.5 Hz), 6.55 (2H, dd, J = 17.3, 10.9 Hz)。
（5）含硼聚合物的合成
将化合物A4，化合物A5以及PEG-NH2加入到无水二甲基亚砜中。无水无氧条件下将反应混合物90°C下聚合12h~48h，反应完成后，透析来除去未反应的反应物，最终得到所需要的聚合物。A代表PEG-NH2的加入量，本实施例中化合物R即PEG-NH2与化合物A4加入量摩尔比为1：9。
聚合物聚合所用单体A4的投入量Y与A5的投入量X不同，优选地，X大于Y。即化合物A5加入的摩尔量大于化合物A4加入的摩尔量。同时，聚合时间优选在12h~48h。按聚合反应中化合物A4与化合物A5的添加量比例不同、聚合时间的不同，分别制备样品1-9。
其中：样品1的制备条件为A4与A5的投入比为1：5，反应时间为12h。
样品2的制备条件为A4与A5的投入比为1：3，反应时间为12h。
样品3的制备条件为A4与A5的投入比为1：5，反应时间为24h。
样品4的制备条件为A4与A5的投入比为1：2，反应时间为12h。
样品5的制备条件为A4与A5的投入比为1：3，反应时间为24h。
样品6的制备条件为A4与A5的投入比为1：5，反应时间为48h。
样品7的制备条件为A4与A5的投入比为1：3，反应时间为48h。
样品8的制备条件为A4与A5的投入比为1：2，反应时间为24h。
样品9的制备条件为A4与A5的投入比为1：2，反应时间为48h。
后用凝胶渗透色谱测得的聚合物平均相对分子质量如下表：
表1：聚合物平均相对分子质量（GPC）随投入量关系情况表
表2：各个样品的平均相对分子质量
实施例2：含硼聚合物包载药物能力测试
将实施例1制得的样品5（50mg），DOX·HCl（15mg）和三乙胺（2.7mg）的混合物加入烧瓶中并溶解在5mL无水MeOH中。在室温下反应2小时后，使用旋蒸蒸发溶剂，并在烧瓶壁上获得膜。将膜在真空下干燥，并使用50mL PBS（15mmol/L NaCl）进行水合。在60°C下剧烈搅拌30分钟后，获得负载DOX的胶束。将负载DOX的胶束相对于PBS（15mmol/L NaCl）透析（MWCO3500）48小时，以去除未负载的DOX。最后，将负载DOX的胶束以3000rpm离心20分钟，并通过0.45μm孔径的注射器过滤器和0.22μm孔径注射器过滤器过滤。通过紫外-可见分光光度计（Varian）对照标准校准曲线（λex=481nm）研究药物负载量（DLC）和药物负载效率（DLE）。DLC和DLE根据以下方程进行估算：
与此同时，在相同的条件下，改变聚合物与DOX投入量的比值再一次进行测量，最后所得结果如表3所示。
表3：不同的聚合物与DOX投量比和聚合物DLE的关系表
由表可知，聚合物与DOX的投入比越大，聚合物载体的药物负载效率越高，同时随着聚合物的平均相对分子量的增大，聚合物载体的药物负载效率先升高后降低。其中样品5的药物负载效率最高。
分别在pH为7.4、6.8和4.5的PBS中研究DOX从负载DOX的胶束中的释放情况。上述pH条件分别模拟细胞正常组织、癌细胞外环境以及癌细胞内环境。
将含有0.3mg DOX（3mL）的DOX负载胶束在37°C下在恒定振荡（100rpm）下相对于50mL PBS（15mmol/L NaCl）透析（MWCO8000）。在特定的时间点，取出1.0mL释放培养基，然后加入1.0mL新鲜释放培养基。使用UV-vis分光光度计（λex=481nm）对其进行测量。最后所得结果如表4和表5所示。
表4：不同PH下不同GPC的聚合物的DLE的情况表
表5：不同PH下不同GPC的聚合物的DLC的情况表
由表我们可以得出在pH为7.4或6.8时，聚合物载体的药物负载效率以及药物负载量几乎没有大的变化，当pH减小到4.5时，聚合物载体的性能将增大。同时，随着聚合物载体的平均分子量的增大，聚合物的性能将先增大后降低，其中样品5性能最优。这意味着本发明的聚合物在癌细胞内能发挥最大作用释放出药物。
实施例3：细胞毒性测试
取纳米酶（终浓度1mg/mL），丝素蛋白溶液（终浓度100 mg/mL）与离子单体溶液（终浓度400μg/mL），均匀混合，加入光引发剂（终浓度5mg/mL），紫外灯照射30秒，形成凝胶状态。实验分组为空白组A1，实验组A2。
实验用凝胶样品1:1体积比浸出液，取出浸出液后以1:10加入胎牛血清，293T细胞培养基还需要以1:100加入双抗。293T细胞铺板96孔板，密度5×103个/mL。过夜培养后，实验组A2加入样品5浸出液共培养。1，3，5天使用CCK-8试剂盒测试细胞增殖活性。最后所测得结果如下表：
表6：聚合物对293T细胞的毒性测试表
由表6我们可以看出，只加入聚合物对293T细胞几乎没有毒性。
实施例4：聚合物药物递送效果测试
同样的取纳米酶（终浓度1mg/mL），丝素蛋白溶液（终浓度100 mg/mL）与离子单体溶液（终浓度400μg/mL），均匀混合，加入光引发剂（终浓度5mg/mL），紫外灯照射30秒，形成凝胶状态。实验分组为空白组B1，对照组B2，对照组B3，实验组B4。
实验用凝胶样品1:1体积比浸出液，取出浸出液后以1:10加入胎牛血清，Hela细胞对照组B2加入直接DOX浸出液共培养，对照组B3仅加入聚合物样品5浸出液共培养，实验组B4加入包裹有DOX的聚合物样品5的浸出液共培养，1，3，5天后使用CCK-8试剂盒测试Hela细胞增殖活性，最后所测得结果如下表：
表7：DOX、聚合物以及包载有DOX的聚合物对Hela细胞的毒性测试表
其中对照组B2为测试直接加入DOX对于Hela细胞后的药效如何；对照组B3为测试直接加入聚合物是否会对于Hela细胞造成影响，由表7可知直接加入聚合物不会对Hela细胞造成影响；实验组B4为加入包裹有DOX的聚合物，从表中数据可以看出，直接加入DOX有一定的药效，但药效不高。当我们加入包裹有DOX的聚合物时，Hela细胞的存活率最低，因此加入包裹有DOX的聚合物可以使DOX更好地发挥药效。
以上结合具体实施方式和范例性实例对本发明进行了详细说明，不过这些说明并不能理解为对本发明的限制。本领域技术人员理解，在不偏离本发明精神和范围的情况下，可以对本发明技术方案及其实施方式进行多种等价替换、修饰或改进，这些均落入本发明的范围内。本发明的保护范围以所附权利要求为准。
Claims (15)
1.一种含硼聚合物，其特征在于，所述含硼聚合物的结构式为：
；
式中，n为10~30的整数，端基R’为包括PEG-NH2、1-(3-氨丙基)-4-甲基哌嗪、5-氨基-1-戊醇或者2-甲基-1,5-戊二胺在内的任一化合物所对应的取代基。
2.权利要求1所述的含硼聚合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）在四氢呋喃与超纯水的混合溶剂中，将化合物A1、Boc酸酐、碳酸钠混合，加热反应12~24h，得到化合物A2，反应式如下：
；
（2）在无水二氧六环溶剂中加入化合物A2、联硼酸频哪醇酯和醋酸钾，在无水无氧条件下加热反应12~24h，得到化合物A3，反应式如下：
；
（3）在二氯甲烷溶剂中先加入化合物A3，后加入三氟乙酸，室温条件下反应12~24h，得到化合物A4，反应式如下：
;
（4）将化合物A4、化合物A5以及化合物R加入到无水二甲基亚砜中，无水无氧条件下将反应混合物加热条件下聚合反应12h~48h，得到所述含硼聚合物，反应式如下：
；
所述化合物A5为N,N'-双（丙烯酰）胱胺；所述化合物R为PEG-NH2、1-(3-氨丙基)-4-甲基哌嗪、5-氨基-1-戊醇或者2-甲基-1,5-戊二胺，R’为化合物R所对应的取代基；反应中化合物A5的加入摩尔量大于化合物A4的加入摩尔量。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物A5的制备方法包括：将化合物A6与氢氧化钠溶于超纯水中，低温条件下加入溶解有丙烯酰氯的二氯甲烷，搅拌，用乙酸乙酯重结晶后得到化合物A5，反应式如下：
。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）中加入的化合物A4与A5的摩尔比为1:（2~5）。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤（4）中加入的化合物A4与A5的摩尔比为1:3。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤（4）的聚合反应时间为24h。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤（4）中加入的化合物R与化合物A4的摩尔比为1：（9~10）。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，加热反应温度为60℃。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，加热反应温度为100℃。
10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤（4）中，加热条件为90℃。
11.权利要求1所述的含硼聚合物或权利要求2-10任一所述的制备方法制得的含硼聚合物在制备肿瘤疾病治疗药物载体中的应用。
12.一种复合物，其特征在于，包含：权利要求1所述的含硼聚合物或权利要求2-10任一所述的制备方法制得的含硼聚合物，以及药物。
13.根据权利要求12所述的复合物，其特征在于，所述药物为阿霉素。
14.权利要求12所述的复合物的制备方法，其特征在于，将含硼聚合物、药物以及三乙胺的混合物加入容器中并溶解在无水MeOH中，在室温下反应，旋蒸蒸发溶剂，在容器壁上获得膜，将膜在真空下干燥，后使用PBS溶液进行水合，随后加热搅拌，获得胶束状的复合物。
15.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含：权利要求12或13所述的复合物或权利要求14所述的制备方法制得的复合物；以及药学上可接受的赋形剂。
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