CN116332937A - 二肽基肽酶ⅰ抑制剂及其用途 - Google Patents

二肽基肽酶ⅰ抑制剂及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN116332937A
CN116332937A CN202211629291.1A CN202211629291A CN116332937A CN 116332937 A CN116332937 A CN 116332937A CN 202211629291 A CN202211629291 A CN 202211629291A CN 116332937 A CN116332937 A CN 116332937A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cyano
mmol
phenyl
compound
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202211629291.1A
Other languages
English (en)
Inventor
杨欣
崔荣
温俏冬
郑鹛
殷建明
吕裕斌
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hangzhou Bangshun Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Hangzhou Bangshun Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hangzhou Bangshun Pharmaceutical Co ltd filed Critical Hangzhou Bangshun Pharmaceutical Co ltd
Publication of CN116332937A publication Critical patent/CN116332937A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种通式(I)所示的二肽基肽酶Ⅰ抑制剂及用途，具体为通式(I)所示的二肽基肽酶Ⅰ抑制剂及其在制备、预防和/或治疗与DPP‑1相关疾病的药物中的用途。本发明的化合物是理想的高活性DPP‑1抑制剂，可用于治疗和/或预防的临床疾病包括非囊性纤维化支气管扩张(NCFBE)、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)以及呼吸窘迫综合征等肺部相关疾病及ANCA相关性血管炎、红斑狼疮性肾病、炎症性肠病、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病及脓毒症、α1抗胰蛋白酶缺乏症、癌症、糖尿病性心肌病等。

Description

二肽基肽酶Ⅰ抑制剂及其用途
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及一种二肽基肽酶I(DPP-1)抑制剂及用途，包括化合物及其药物组合物、制备方法及其在制备预防和/或治疗与DPP-1信号通路相关适应症的药物的用途。
背景技术
二肽基肽酶Ⅰ(DPP-1)，也称组织蛋白酶-C，是属于木瓜蛋白酶家族的溶酶体半胱氨酸外肽酶。DPP-1是11种人溶酶体半胱氨酸组织蛋白酶中仅有的由相同催化活性亚基组成的同源四聚体。
DPP-1主要存在于细胞的溶酶体/内体中，广泛分布在肺、脾脏、肾脏、肝脏组织中及骨髓细胞系如中性粒细胞、肥大细胞、单核细胞、巨噬细胞和他们的前体细胞中。
DPP-1通过移除丝氨酸蛋白酶(NSPs)抑制性的N端二肽活化酶原，其重要的生物功能之一是活化中性粒细胞的NSPs：弹性蛋白酶(NE)、组织蛋白酶G(-CatG)、蛋白酶3(PR3)和肥大细胞中的糜蛋白酶、类胰蛋白酶等。
中性粒细胞在对入侵病原体的先天免疫防御中发挥着重要作用。细胞分泌的NSPs帮助消化、杀灭微生物，是炎症反应的主要媒介之一。但中性粒细胞中含有大量活化的NSPs，过度分泌会导致胞外介质被降解以及其他炎症因子(IL-1β等)的释放从而损伤正常组织，导致急、慢性炎症及相关疾病的发生。中性粒细胞驱动的疾病包括肺部疾病如慢性阻塞性肺病、特发性肺纤维化、支气管扩张、呼吸窘迫综合征，自身免疫性疾病如银屑病、类风湿关节炎、红斑狼疮、炎症性肠病等。
肥大细胞主要与过敏性疾病，尤其是哮喘有关。在受到过敏原刺激后肥大细胞中的类胰蛋白酶大量释放进入鼻腔与支气管，引发支气管狭窄及气道重塑。
已有临床及临床前研究证实DPP-1是治疗多种疾病的潜在靶点。例如DPP-1抑制剂INS1007的二期临床试验(N-CT03218917)结果显示可有效降低非囊性纤维化支气管扩张的肺噁化(James D.-Chalmers,等人，2020，N Engl J Med，383(22)，2127-2137)。
研究显示抗中性粒细胞胞质抗体(AN-CA)与膜结合PR3的结合激活中性粒细胞释放活性PR3及其他NSPs导致血管损伤是导致自身免疫性血管炎发生的原因，因此中性粒细胞PR3与DPP-1可作为治疗AN-CA相关性血管炎的靶点(Brice Korkmaz等人，2013，SeminImmunopathol，35(4)，411-421)。文献证实在人-CD34+造血干细胞模型中，DPP-1抑制剂可以有效降低膜结合PR3、细胞PR3的表达及活性(Seda Seren等人，2018，J Biol-Chem，293(32)，12415-12428)，DPP-1抑制剂可用于AN-CA相关性血管炎的治疗。
文献报道感染仙台病毒诱发急性哮喘的DPP-1-/-小鼠模型中，DPP-1表达的缺失可以抑制由于病毒感染导致的急性炎症反应及后续的黏液细胞化生，降低肺中中性粒细胞、-CX-CL2、IL-1β、IL-6的累积，预期DPP-1抑制剂可用于治疗哮喘(Antonina M.Akk等人，2008，J Immunol，180(5),3535-3542)。
另外，DPP-1抑制剂在单克隆抗胶原抗体诱导的小鼠类风湿性关节炎模型中具有显著的抗关节炎活性，可以持续降低关节炎分数和爪厚度(Brice Korkmaz等人，2019，Biochem Pharmacol，164，349-367)，可用于治疗类风湿性关节炎。
α1抗胰蛋白酶属于丝氨酸蛋白酶抑制剂家族中的一员，通过抑制中性粒细胞弹性蛋白酶活性保护肺组织。α1抗胰蛋白酶缺乏症是一种遗传性代谢疾病，由于α1抗胰蛋白酶的缺乏导致肺部弹性蛋白酶的过度活化从而引起婴儿及成人肺气肿(Maria Paula Henao等人，2017，Allergy Asthma Proc，38(2)，98-107；-Cormac Mc-Carthy等人，2016，Ann AmThorac Soc，Suppl 4，s297-304)。这些文献证据支持DPP-1抑制剂用于α1抗胰蛋白酶缺乏症的治疗。
另有文献证据证明DPP-1对多种肿瘤发生发展起到重要的调控作用，例如鳞状细胞肿瘤的生长依赖DPP-1通路(Brian Ruffell等人，2013，Genes Dev，27(19)，2086-2098)；DPP-1作用于TNF-α/p38 MAPK信号通路促进肝细胞癌的增殖和转移(Guo-Pei Zhang等人，2020，-Cancer Res Treat，52(1)，10-23)；DPP-1的缺失可以促进前列腺癌细胞的凋亡(Tejinder Pal Khaket等人，2018，-Cell Signal，46，92-102)等，提示DPP-1抑制剂可用于癌症的治疗。
有研究证实肥大细胞DPP-1的缺失可以提高小鼠盲肠结扎穿刺脓毒症模型的存活率(Jon Mallen-St-Clair等人，2004，113(4)，638-634)，DPP-1抑制剂可用于脓毒症治疗。
此外，DPP-1缺失的小鼠糖尿病模型可显著降低心肌细胞凋亡、纤维化，改善心肌功能(Mikhail AKolpakov等人，2019，-Cell Physiol Biochem，53(6)，982-998)，提示DPP-1抑制剂可用于治疗糖尿病性心肌病。
国际专利申请公开WO2019/157050涉及DPP-1抑制剂INS1007用于治疗AN-CA相关血管炎如肉芽肿性血管炎(GPA)。
国际专利申请公开WO2020/018547涉及DPP-1抑制剂INS1007用于治疗红斑狼疮性肾炎，实施例显示INS1007对红斑狼疮性肾炎的小鼠模型有效。
国际专利申请公开WO2020/018551涉及DPP-1抑制剂INS1007用于治疗炎症性肠病，实施例显示INS1007对葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠肠炎模型有效。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的DPP-1抑制剂，其具有对DPP-1优异的抑制活性和良好的选择性，还具有优异的药物代谢动力学性质和较高的安全性等优异的性质，是理想的DPP-1抑制剂。
为实现本发明的目的，本发明采用以下技术方案：
本发明一方面提供了一种具有通式(I)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐：
Figure SMS_1
其中，A选自
Figure SMS_2
X选自O、S、NH；
Q选自CH或N；
R1选自氢、卤素、羟基、氰基、-NH2、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2；
R2、R3各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、-O-C1-3亚烷基-C1-6烷氧基、-NH2、-NH-Ra、-CO-Ra、-SO2-Ra、-C1-3-亚烷基-SO2-Ra、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C3-6环烷基、-C3-8杂环烷基、-C3-8杂环烷基-Ra、-C3-8不饱和杂环基、-C1-3亚烷基-C3-6环烷基、-C1-3亚烷基-C3-8杂环烷基、-C1-3亚烷基-C3-8杂环烷基-Ra、-C1-3亚烷基-C3-8不饱和杂环基；
Ra选自氢、卤素、氰基、羟基、-NH2、醛基、-C1-4烷基、-C3-6环烷基、-C3-8杂环烷基；
所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、不饱和杂环基可任选地被0-3个Rb取代；
Rb选自卤素、氰基、羟基、氨基、-C1-4烷基；
m选自0-3的整数。
本发明一方面提供了一种具有通式(I)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐：
Figure SMS_3
其中，A选自
Figure SMS_4
X选自O、S、NH；
Q选自CH或N；
R1选自氢、卤素、羟基、氰基、-NH2、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2；
R2、R3各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、-NH2、-NH-Ra、-CO-Ra、-SO2-Ra、-C1-3-亚烷基-SO2-Ra、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C3-6环烷基、-C3-8杂环烷基、-C1-3亚烷基-C3-6环烷基、-C1-3亚烷基-C3-8杂环烷基；
Ra选自氢、羟基、-NH2、醛基、-C1-4烷基、-C3-6环烷基、-C3-8杂环烷基；
所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基可任选地被0-3个Rb取代；
Rb选自卤素、氰基、羟基、氨基、-C1-4烷基；
m选自0-3的整数。
作为优选：
所述A选自
Figure SMS_5
其中，
X选自O、S、NH；
Q选自CH或N；
R1、R2、R3、Ra、Rb、m的定义同权利要求1。
作为优选：
R1选自氢或卤素；
R2、R3各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、-NH2、-NH-Ra、-CO-Ra、-SO2-Ra、-CH2-亚烷基-SO2-Ra、-C1-4烷基、-C1-3烷氧基、-C3-6环烷基、-C3-6杂环烷基、-C1-2亚烷基-C3-6环烷基、-C1-2亚烷基-C3-6杂环烷基；
Ra选自氢、羟基、-NH2、醛基、-C1-4烷基、-C3-6环烷基、-C3-8杂环烷基；
所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基可任选地被0-3个Rb取代；
Rb选自卤素、氰基、羟基、氨基、-C1-4烷基。
作为优选：
R1选自氢或F；
R2、R3独立地选自氢、被0-3个卤素取代的-C1-4烷基、-CH2-SO2-Ra、-C3-6环烷基、-C1-3亚烷基-C3-6环烷基、-C1-3亚烷基-C3-8杂环烷基；
Ra选自-C1-4烷基；
所述烷基、环烷基、杂环烷基可任选地被0-3个Rb取代；
Rb选自卤素、氰基、羟基、氨基、-C1-4烷基。
作为优选：
R2、R3独立地选自氢、甲基、三氟甲基、2-甲基丙基、环丙基、-CH2-SO2-Me、环丙基甲基、环戊基甲基、
Figure SMS_6
作为优选，所述化合物具有式(I)所示结构：
Figure SMS_7
其中，A选自
Figure SMS_8
R1选自氢、卤素；
R2选自氢、卤素、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、-C1-3卤代烷基；
R3选自氰基、-C3-6环烷基、
Figure SMS_9
Z选自CH或N；
Ra选自氢、-C1-3烷基；
r、p选自1-3的整数；
n选自0-3的整数。
作为优选：
R1选自氢、F、Cl；
R2为氢；
R3选自氰基、-C3-6环烷基、
Figure SMS_10
Ra选自氢、甲基、乙基。
作为优选：
R3选自氰基、环丙基、
Figure SMS_11
作为优选，所述化合物具有式(II)所示结构：
Figure SMS_12
R3选自环丙基、
Figure SMS_13
更进一步地，在某一些具体的实施方式中，所述化合物具有(II-1)所示结构：
Figure SMS_14
作为优选，所述化合物具有式(III)所示结构：
Figure SMS_15
R3选自氰基、环丙基、
Figure SMS_16
更进一步地，在某一些具体的实施方式中，所述化合物具有(III-1)所示结构：
Figure SMS_17
作为优选，所述化合物具有式(IV)所示结构：
Figure SMS_18
R1选自氢、卤素；
R2选自卤素、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、-C1-3卤代烷基、-C1-3卤代烷氧基；
R3选自-C1-3烷基、-(CH2)n-C3-6环烷基、
Figure SMS_19
Z选自CH或N；
Ra选自氢、-C1-3烷基；
r、p选自1-3的整数；
n选自0-3的整数。
作为优选：
R2选自三氟甲基。
作为优选：
R1选自氢、F、Cl；
R3选自-C1-3烷基、-C3-6环烷基、
Figure SMS_20
Ra选自氢、甲基、乙基。
作为优选：
R3为甲基。
更进一步地，在某一些具体的实施方式中，所述化合物具有(IV-1)所示结构：
Figure SMS_21
本发明另一方面提供了如下化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐：
Figure SMS_22
Figure SMS_23
/>
Figure SMS_24
本发明另一方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有上述一项所述的、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐及其药物可接受的载体。
本发明另一方面提供了一种上述化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，或所述药物组合物在制备治疗和/或预防DPP-1相关的疾病的药物中的用途。
作为优选，所述DPP-1相关的疾病选自非囊性纤维化支气管扩张、哮喘、慢性阻塞性肺病以及呼吸窘迫综合征等肺部相关疾病及抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎、红斑狼疮性肾病、炎症性肠病、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病及脓毒症、α1抗胰蛋白酶缺乏症、肿瘤、糖尿病性心肌病。
本发明的具有以下有益效果：化合物结构新颖，激酶或细胞活性强，相比阳性药具有更好的药代活性、生物利用度，是理想的DPP-1酶抑制剂。
定义：
本文所使用的“任选”或“任选地”是指可以选择任意可选项或者不选。例如，“基团A任选地被1-3个基团B取代”包括基团A未被基团B取代，基团A被1个基团B取代，基团A被2个基团B取代，基团A被3个基团B取代这四种情况。
本文所使用的“取代”或“被取代的”是指某一基团或片段中任一原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，若无特殊说明，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CH2)n-的n取0时，表示该连接基团为单键/化学键。
当其中一个变量选自化学键/单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L1-R1中L1代表单键时表示该结构实际上是A-R1。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，环A-L1-R1中连接基团L1为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和R1构成环A-M-W-R1，也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和R1构成环A-W-M-R1。所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
若无特殊说明，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在H原子时，则连接化学键时，该位点的H原子的个数会随所连接化学键的个数而相应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键直形
Figure SMS_27
虚线键/>
Figure SMS_29
以及交叉折线键/>
Figure SMS_33
表示。例如-OCH3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连；/>
Figure SMS_26
Figure SMS_30
中的直形虚线键或叉折线键表示通过乙基的一侧碳原子分别与两个基团相连；/>
Figure SMS_32
中的虚线表示通过该苯基基团中的1和4位碳原子与其他基团相连；/>
Figure SMS_34
表示该哌啶基上的任意可连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连，至少包括/>
Figure SMS_25
这4种连接方式，即使-N-上画出了H原子，但是/>
Figure SMS_28
仍包括/>
Figure SMS_31
这种连接方式的基团，只是在连接1个化学键时，该位点的H会对应减少1个变成相应的一价哌啶基。
若无特殊说明，在螺环或并环基团中，基团或片段的连接位点位于处于虚线所连接的环上。例如，
Figure SMS_35
表示该基团的含氮螺环上的任意连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连，至少包括/>
Figure SMS_36
这3种连接方式；/>
Figure SMS_37
表示该基团的苯环上的任意连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连，至少包括
Figure SMS_38
这4种连接方式。
若无特殊说明，在桥环基团中，基团或片段的连接位点可以是任一连接位点。例如，
Figure SMS_39
表示该基团的含氮螺环上的任意连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连，至少包括/>
Figure SMS_40
这2种连接方式。
一般情况下，在芳环或杂芳环中，双键及单键并无限定意义。例如，
Figure SMS_43
Figure SMS_46
均指代苯环或苯基，其中双键或/>
Figure SMS_48
特指离域在苯环平面上的大π键；/>
Figure SMS_42
中，当环C限定为C5芳基或杂芳基时，环B与环C组成共轭的并环芳基或并环杂芳基，此时其非限定实施例包括/>
Figure SMS_45
Figure SMS_47
即使/>
Figure SMS_49
中左侧环中仅含有两个双键，但是/>
Figure SMS_41
仍包括/>
Figure SMS_44
这种基团，此时双键代表的是离域在该并环芳香环上的大π键。
本文所使用的数值区间包括端点值以及端点值之间的任意数值。举例而言，“0-3”可包括0、1、2或3，“1-3”可包括1、2或3。
本文所使用的“C1-n”包括C1-2、C1-3、……C1-n。举例而言，“C1-6”基团是指该部分中具有1-6个碳原子，即基团包含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。因此，举例而言，“C1-4烷基”是指含有1-4个碳原子的烷基，即所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。本文中的数字范围，例如“1-6”是指给定范围中的各个整数。
环节原子是指环基中用于成环的非氢原子。例如
Figure SMS_50
中的环节原子为3个碳原子；/>
Figure SMS_51
中环节原子为三个碳原子和1个氧原子；/>
Figure SMS_52
中环节原子为1个N原子与5个碳原子；
Figure SMS_53
中环节原子为8个碳原子和1个氮原子。
需要特别说明的是，在环烷基、芳基、杂环基、杂环烷基或杂芳基中，“C1-n”表示该环烷基、芳基、杂环基、杂环烷基或杂芳基中环节原子的个数，包括碳原子或其他杂原子的个数。举例而言，“C3-8”基团是指该部分中具有3-8个环节原子，即基团包含3个环节原子、4个环节原子、5个环节原子、6个环节原子、7个环节原子或8个环节原子。因此，举例而言，“-C3-8环烷基”是指含有3-8个碳原子的饱和环状烃基，即所述烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。“-C3-8杂环烷基”是指含有3-8个碳原子或杂原子的饱和环状烃基，包括环氧丙烷基、环氮丙烷基、环氧丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基等。
本文单独或组合使用的术语“烃基”是指仅由碳元素和氢元素构成的原子团，其包括饱和、不饱和或具有芳香性的碳氢基团，例如烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基。未具体说明的情况下，“烃基”可以是直链、支链或环状的。
本文单独或组合使用的术语“烷基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的饱和脂肪族烃类。本文的“烷基”优选可具有1-6个碳原子，例如具有1-5个碳原子，或具有1-4个碳原子，或具有1-3个碳原子。烷基的非限定性示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-l-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-l-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-l-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-l-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基等。本文定义的基团中，如“烷基”出现数字范围时，例如，“C1-6烷基”是指可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的烷基，本文的烷基也包含未指定数字范围的情况。烷基可以是任选取代的或未取代的。
本文组合使用的“烷基”是指与其他基团连接的烷基，例如，烷氧基中的烷基，其定义与单独使用时相同。
本文单独或组合使用的术语“亚烷基”是指从直链或支链的饱和脂肪族烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的脂肪族二价烃基基团。本文的“亚烷基”优选可具有1-6个碳原子，例如具有1-5个碳原子，或具有1-4个碳原子，或具有1-3个碳原子。亚烷基的非限定性示例包括-CH2-(即亚甲基)、-CH2-CH2-(即亚乙基)、-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)CH2-、-C(CH3)2-、-CH2-C(CH3)-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-等。亚烷基可以是任选取代的或未取代的。
本文单独或组合使用的术语“烷氧基”或“-O-烷基”表示为“烷基-O-”。烷氧基的非限定性示例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的。
本文单独或组合使用的术语“环基”或“环”是指是指任何具有环状结构的有机化合物，其中所述环基可为饱和或不饱和的(包括芳基)且可在其碳骨架中包括一个或多个杂原子例如N、O或S。环基的实例包括如下文所讨论的碳环基和杂环基，具体地可以是环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基。当环基为双环或多环时，其中任一环任选自环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基；当其中一个或多个环为芳基时，剩余的环可以是芳基，也可以是不具有芳香性的环烷基、杂环烷基、环烯基或杂环烯基。环基中环的个数可为单环、双环或多环。通常，双环或多环环基根据不同的连接方式可以分为螺环、桥环(包括并环或稠环)。若无特殊说明，环基为C3-12环基，意指其含有3至12个环节原子，优选为C3-12环基，更优选为C3-10环基。
本文单独或组合使用的术语“环烷基”是指饱和单环、双环或多环的碳环，其可以是螺环或桥环。本文优选为C3-12环烷基，更优选为C3-10环烷基，最优选为C3-8环烷基。单环环烷基的非限定性示例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等环烷基，其可以是任选取代的或未取代的。
本文单独或组合使用的术语“杂环基”包括脂杂环基和杂芳基，其中一个或多个(诸如一个、两个、三个或四个)环节原子是杂原子，如氧、氮、硫原子等，包括单环、稠环、桥环和螺环。杂环基的实例包括如下所讨论的杂环烷基、杂环烯基和杂芳基。本文优选C3-10单环、双环或三环的杂环基，其可以包含1、2或3个选自氮、氧和/或硫中的环节原子。“杂环基”的非限定性示例包括氮杂环丁烯基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基、哌啶基、2-氧代-哌啶基、四氢吡喃基、噻烷基、哌嗪基、哌嗪-2-酮、二氧杂环己烷基、吗啉基和硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基等。杂环基可以是任选取代的或未取代的。
本文单独或组合使用的术语“杂环烷基”是指饱和单环、双环或多环的，其中一个或多个(诸如一个、两个、三个或四个)环节原子是杂原子的饱和杂环基，其可以是螺环或桥环。本文优选为C3-12杂环烷基，更优选为C3-10杂环烷基，最优选为C3-8杂环烷基。单环杂环烷基的非限定性示例包括但不限于环氧丙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、噁唑烷、噻唑烷、咪唑烷、四氢吡喃、哌啶、二氧六环、氮杂环庚烷。
本文单独或组合使用的术语“不饱和杂环基”是指具有1个或多个不饱和键的不具有芳香性的单环、双环或多环的，其中一个或多个(诸如一个、两个、三个或四个)环节原子是杂原子的饱和杂环基，其可以是螺环或桥环。本文优选为C3-12杂环烯基，更优选为C3-10杂环烯基，最优选为C3-8杂环烯基。杂环烯基的非限定性示例包括但不限于氮杂环丙烯、氧杂环丙烯、硫杂环丙烯、氧杂环丁烯、吡喃、
Figure SMS_54
本文单独或组合使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
本文单独或组合使用的术语“羟基”是指-OH。
本文单独或组合使用的术语“氰基”是指-CN。
本文单独或组合使用的术语“甲磺酰基”是指-S(O)2-CH3。
本文所使用的术语“(被)取代的”或“被……取代”是指在一个特定的原子上一个或更多的氢被指定的基团(如卤素、烷基等)所替代，如果指定的原子的正常化合价在现有的情况下没有超出，那么取代后结果是一个稳定的化合物。
本文所使用的术语“药学上可接受的盐”在所属领域是为本领域技术人员所熟知的。
本文所使用的术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
本文所使用的术语“药物组合物”是指任选地混合有至少一种药学上可接受的化学成分的生物活性化合物，所述药学上可接受的化学成分包括但不限于载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。
本文所使用的术语“载体”是指相对无毒的化学化合物或试剂，其有助于将化合物引入到细胞或组织中。
本文所使用的术语“立体异构体”包括但不限于对映异构体、顺反异构体等。
本文所使用的术语“对映异构体”是指具有相同分子式的化合物中，由于原子或原子团(基团)在空间配制不同而引起的同分异构现象，互为对映异构体的两个化合物互为镜像且不能重合。本文所使用的术语“顺反异构体”通常是指化合物分子中由于具有自由旋转的限制因素，使各个基团在空间的排列方式不同而出现的非对映异构的立体异构现象。含有此类异构的有机分子如烯烃、偶氮化合物、脂环烃等被视作顺反异构。在本申请中，顺反异构主要以脂环烃形式体现。例如在环己烷中，环己烷被两个取代基取代时会出现顺反异构，两个取代基取代在环的同一侧时为“顺式”异构体，不同侧的为“反式”异构体。
本发明化合物可以含有不对称中心或手性中心，因此以不同的立体异构体形式存在。所预期的是，本发明化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体、位阻异构体和几何(构象)异构体及它们的混合物，如外消旋体混合物，均在本发明的范围内。
除非另外指出，本发明描述的结构还包括此结构的所有异构体(如，非对映异构体、对映异构体、顺反异构体、位阻异构体、几何(构象)异构体形式)，例如，各不对称中心的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体、脂肪族环烃类顺反异构、联苯类结构的位阻异构体(参见《基础有机化学》(第二版)上册，邢其毅等，p104-105)；PAC,1996,68,2193.(Basicterminology of stereochemistry(IUPAC Recommendations 1996,on page 2201))、(Z)和(E)构象异构体。因此本发明化合物的单个立体异构体以及对映体混合物、非对映异构体混合物、位阻异构体和几何(构象)异构体混合物均在本发明范围内。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明并不限于以下实施例。
本发明所用原料或试剂可通过常规方法制备或通过市售购得。
实施例使用的部分制备条件如下：
制备Pre-HPLC条件：仪器：GILSON-GX281；波长：220nm&254nm；柱型号：Waters X-bridge(30×100mm,10μm)或Luna C18(30×75mm,3μm)或Luna C18(30×75mm,3μm)；流动相：A：10mM碳酸氢铵或H2O(0.1％甲酸)或H2O(0.1％三氟乙酸)，B：乙腈；运行时间：15min；流速：25mL/min。
反相柱纯化使用C18反相硅胶柱(Spherical C18,40-60μm,40g-120g)，以水/乙腈(95/5～30/70)为流动相。
实施例1：(S)-N-((S)-2-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-1-氰基乙基)-1,4-噁唑烷-2-羧酰胺(化合物1)
Figure SMS_55
(1)(S)-叔丁基2-((((S)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]苯基]苯基)-1-氨基-1-氧丙烷-2-)氨基甲酰基)-1,4-氧杂庚烷-4-羧酸酯
(S)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-2-氨基丙酰胺(110mg,0.23mmol)，三乙胺(70mg,0.69mmol)和(S)-4-(叔丁氧羰基)-1,4-氧杂庚烷-2-羧酸(56mg,0.23mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，向反应液中加入丙基磷酸酐(190mg,0.30mmol，50％乙酸乙酯溶液)，混合液在室温下搅拌反应1小时。将反应体系分散在水中，使用乙酸乙酯分液萃取，有机相依次用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经层析柱纯化得到((S)-叔丁基2-((((S)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]苯基]苯基)-1-氨基-1-氧丙烷-2-)氨基甲酰基)-1,4-氧杂庚烷-4-羧酸酯(120mg，白色固体)，收率：100％。MS-ESI计算值[M+H]+509.2，实测值509.1。
(2)(S)-叔丁基2-((((S)-2-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-1-氰基乙基)-1,4-噁唑烷-2-羧酰胺
将((S)-叔丁基2-((((S)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]苯基]苯基)-1-氨基-1-氧丙烷-2-)氨基甲酰基)-1,4-氧杂庚烷-4-羧酸酯(120mg,0.24mmol)，溶于二氯甲烷(5mL)中，向反应液中加入N-(三乙基铵磺酰)氨基甲酸甲酯(121mg,0.48mmol)，混合液在室温下搅拌反应1小时。将反应体系分减压浓缩得到残余物，残余物经反相柱纯化得到(S)-叔丁基2-((((S)-2-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-1-氰基乙基)-1,4-噁唑烷-2-羧酰胺(100mg，黄色固体)，收率：85％。MS-ESI计算值[M+H]+491.2，实测值491.1。
(3)(S)-N-((S)-2-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-1-氰基乙基)-1,4-噁唑烷-2-羧酰胺
将(S)-叔丁基2-((((S)-2-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-1-氰基乙基)-1,4-噁唑烷-2-羧酰胺(90mg,0.18mmol)，溶于甲酸(4mL)中，混合液在室温下搅拌反应2小时。将反应体系分减压浓缩得到残余物，残余物经制备柱色谱纯化制备得到(S)-N-((S)-2-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-1-氰基乙基)-1,4-噁唑烷-2-羧酰胺(48mg，白色固体)，收率：68％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝12.13(s,1H),9.08(s,1H),8.71(d,J＝4.4Hz,1H),8.37(d,J＝8.0Hz,2H),8.22(s,1H),7.57(d,J＝3.2Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),6.60(d,J＝3.2Hz,1H),5.08-5.02(m,1H),4.08-4.05(m,1H),3.76-3.70(m,1H),3.26-3.21(m,2H),3.11-3.07(m,1H),2.88-2.80(m,1H),2.70-2.65(m,1H),2.64-2.56(m,1H),1.80-1.72(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+391.2，实测391.2。
实施例2：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)苯基)乙基)-1,4-噁唑烷-2-羧酰胺(化合物2)
Figure SMS_56
参照实施例1的方法，以(S)-2-氨基-3-(4-(7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)苯基)丙酰胺(160mg,0.45mmol)为原料，得到((S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)苯基)乙基)-1,4-噁唑烷-2-羧酰胺(35mg，白色固体)，收率：59％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.07(s,1H),8.69(d,J＝8.4Hz,1H),8.42(d,J＝8.0Hz,2H),8.22(s,1H),7.61(d,J＝3.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),6.62(d,J＝3.6Hz,1H),5.07-5.01(m,1H),4.08-4.05(m,1H),3.86-3.81(m,4H),3.75-3.73(m,1H),3.24-3.23(m,2H),3.09-3.05(m,1H),2.79-2.65(m,1H),2.63-2.54(m,2H),1.77-1.72(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+405.2，实测405.2。
实施例3：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)-1，4-噁唑烷-2-羧酰胺(化合物3)
Figure SMS_57
参照实施例1步骤(1)、(3)的方法，以(S)-3-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)苯基)-2-氨基丙腈(120mg,0.46mmol)和(S)-4-(叔丁氧羰基)-1,4-氧杂庚烷-2-羧酸(112mg,0.46mmol)为原料，得到(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)-1，4-噁唑烷-2-羧酰胺(32.4mg，白色固体)，收率：33％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.68(s,1H),8.67(d,J＝8.4Hz,1H),8.20(s,1H),8.08-7.96(m,3H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(s,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),6.46(t,J＝1.6Hz,1H),5.08-5.02(m,1H),4.08-4.05(m,1H),3.88-3.80(m,1H),3.78-3.70(m,1H),3.24-3.18(m,2H),3.16-3.12(m,1H),3.11-3.07(m,1H),2.88-2.56(m,2H),1.80-1.72(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+390.2，实测390.3。
实施例4：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-6基)苯基)乙基)-1,4-噁唑烷-2-羧酰胺(化合物4)
Figure SMS_58
(1)(S)-叔丁基2-(((S)-1-氰基-2-(4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-1,4-氧杂庚烷-4-羧酸盐
将6-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(80mg,0.38mmol)溶于二氧六环溶液(2mL)中，在氮气条件下向其中加入双联频哪醇硼酸酯(101mg,0.4mmol),醋酸钾(75mg,0.76mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(14mg,0.02mmol),该混合体系在氮气条件下加热至90度搅拌6小时后。反应体系冷却至室温后，向其中加入(S)-叔丁基2-((((S)-1-氨基-3-(4-碘苯基)-1-氧丙烷-2-基)氨基甲酰基)-1,4-氧杂庚烷-4-羧酸酯(196mg,0.38mmol),碳酸钾(105mg,0.76mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(14mg,0.02mmol)，并加入水(1mL),再在氮气条件下加热至90度搅拌过夜，液质监测反应完全。反应体系浓缩后经硅胶柱纯化得到目标产物(S)-叔丁基2-(((S)-1-氰基-2-(4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-1,4-氧杂庚烷-4-羧酸盐(132mg,黄色油状液体)，收率：58％。MS-ESI计算值[M+H]+522.3，实测值522.2
(2)(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-6基)苯基)乙基)-1,4-噁唑烷-2-羧酰胺
参照实施例1步骤(2)、(3)的方法，以(S)-叔丁基2-(((S)-1-氰基-2-(4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-1,4-氧杂庚烷-4-羧酸盐(132mg,0.25mmol)为原料，得到(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-6基)苯基)乙基)-1,4-噁唑烷-2-羧酰胺(24.2mg,白色固体)，收率：35％。MS-ESI计算值[M+H]+404.2，实测值404.3。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.67(d,J＝8.8Hz,1H),8.19(s,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,2H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(d,J＝3.2Hz,1H),7.40(d,J＝4.0Hz,2H),6.48(d,J＝3.6Hz,1H),5.06-5.00(m,1H),4.08-4.01(m,1H),3.90-3.80(m,4H),3.78-3.70(m,1H),3.25-3.18(m,2H),3.12-3.04(m,1H),2.84-2.78(m,1H),2.70-2.55(m,2H),1.78-1.72(m,2H)。
实施例5：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-环丙基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)-1，4-噁唑烷-2-羧酰胺(化合物5)
Figure SMS_59
参照实施例6的方法，以3-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮3(90mg,0.3mmol)为原料，得到(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-环丙基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)-1，4-噁唑烷-2-羧酰胺7(60.0mg,白色固体)，收率：73％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)8.68(d,J＝8.8Hz,1H),8.23(s,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.44-7.38(m,5H),5.06-5.00(m,1H),4.09-4.06(m,1H),3.89-3.70(m,2H),3.26-2.50(m,7H),1.81-1.73(m,2H),1.08-0.99(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]+447.2，实测447.3。
实施例6：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(4-甲基-3-氧代-5-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)乙基)-1,4-噁唑烷-2-羧酰胺(化合物6)
Figure SMS_60
(1)4-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
将4-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(10mg,0.03mmol)溶于乙腈/水(5/1mL)，加入(S)-叔丁基2-((((S)-1-氨基-3-(4-碘苯基)-1-氧丙烷-2-基)氨基甲酰基)-1,4-氧杂环庚烷-4-羧酸酯(14mg,0.03mmol)，加入碳酸钾(8mg,0.05mmol)和PdCl2(dppf)2(3mg,0.003mmol)，反应体系在90℃条件下搅拌反应过夜。反应液直接过滤，减压浓缩，经硅胶相柱纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:3)得到4-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(16mg,黄色固体)，收率：94％。MS-ESI计算值[M+H]+621.3，实测621.1。
(2)2-((((S)-1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-7-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基]苯基]]乙基))2-氨基甲酰基)-1,4-氧杂庚烷-4-羧酸盐
参照实施例1步骤(2)及(3)的方法，以4-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮为原料，得到(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-7-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基]]苯基)乙基)-1,4-氧杂庚烷-2-羧酰胺(7mg,白色固体)，收率：87％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)8.62(d,J＝8.8Hz,1H),8.20(s,1H),7.40-7.30(m,5H),7.07(d,J＝8.8Hz,1H)，5.10-5.03(m,1H),4.70(s,2H),4.04-4.01(m,1H),3.82-3.69(m,3H),3.33(s,3H),3.24-3.21(m,2H),3.08-3.04(m,1H),2.84-2.79(m,1H),2.64-2.57(m,1H),1.75-1.71(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+503.2，实测503.3。
实施例7：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基]]苯基)乙基)-1,4-氧杂庚烷-2-羧酰胺(化合物7)
Figure SMS_61
参照实施例6的方法，以3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(18mg,0.05mmol)为原料，得到(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基]]苯基)乙基)-1,4-氧杂庚烷-2-羧酰胺(3.6mg,白色固体)，收率：90％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)8.62(d,J＝8.4Hz,1H),8.29(s,1H),7.81(s,1H),7.38-7.26(m,5H),5.09-5.02(m,1H),4.02-3.99(m,1H),3.84-3.70(m,2H),3.37-3.03(m,7H),2.84-2.57(m,2H),1.73-1.71(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+489.2，实测489.3。
实施例8：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-异丁基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)-1，4-噁唑烷-2-羧酰胺(化合物8)
Figure SMS_62
参照实施例6的方法，以3-异丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮为原料，得到(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-异丁基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)-1，4-噁唑烷-2-羧酰胺(4.7mg,白色固体)，收率：57％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.64(d,J＝8.4Hz,1H),8.23(s,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.60(s,1H),7.40-7.37(m,4H),5.01(q,J＝8.4Hz,1H),4.04-4.01(m,1H),3.87-3.81(m,1H),3.75-3.69(m,3H),3.23-3.18(m,2H),3.08-3.04(m,1H),2.82-2.77(m,1H),2.67-2.50(m,2H),2.20-2.17(m,1H),1.76-1.72(m,2H),0.94(d,J＝6.8Hz,6H)。MS-ESI计算值[M+H]+463.2，实测值463.3。
实施例9：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(5-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)呋喃-2-基)乙基基)-1,4-氧氮杂环庚-2-甲酰胺(化合物9)
Figure SMS_63
参照实施例1的方法，以(S)-2-氨基-3-(5-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)呋喃-2-基)丙酰胺(45mg,0.15mmol)为原料，得到(S)-N-((S)-1-氰基-2-(5-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)呋喃-2-基)乙基)-1,4-噁唑烷-2-甲酰胺(18.0mg，白色固体)，收率：62％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(d,J＝1.6Hz,1H),7.46–
7.44(m,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),6.87(d,J＝3.2Hz,1H),6.41(d,J＝3.6Hz,1H),5.15–
5.10(m,1H),4.06–4.03(m,1H),3.90–3.84(m,1H),3.76–3.70(m,1H),3.38(s,3H),3.28–
3.23(m,2H),3.14–3.09(m,1H),2.83–2.77(m,1H),2.64–2.51(m,2H),1.80–1.68(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+411，实测411.2。
实施例10：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-(环丙基甲基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)-1,4-噁唑烷-2-羧酰胺(化合物10)
Figure SMS_64
/>
参照实施例6的方法，以3-环丙基甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮为原料，得到(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-(环丙基甲基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)-1,4-噁唑烷-2-羧酰胺(7.8mg,白色固体)，收率：63％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.64(d,J＝8.4Hz,1H),8.21(s,1H),7.67-7.65(m,3H),7.41-7.38(m,4H),5.08-4.98(m,1H),4.05-4.00(m,1H),3.90-3.72(m,4H),3.22-3.18(m,2H),3.08-3.03(m,1H),2.84-2.74(m,1H),2.59-2.50(m,2H),1.88-1.66(m,2H),1.39-1.20(m,1H),0.52-0.50(m,2H),0.44-0.42(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+461.2，实测值461.3。
实施例11：(S)N-((S)-1-氰基-2-(4-(1-异丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)苯基)乙基)-1,4-噁氮杂环-2-甲酰胺(化合物11)
Figure SMS_65
参照实施例6的方法，以1-异丁基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼环-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶为原料，得到(S)N-((S)-1-氰基-2-(4-(1-异丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)苯基)乙基)-1,4-噁氮杂环-2-甲酰胺(49.6mg,白色固体)，收率：87％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)8.68(d,J＝8.1Hz,1H),8.20(s,1H),8.08(d,J＝8.1Hz,2H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H)，7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(d,J＝4.4Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),6.47(d,J＝3.6Hz,1H),5.09-4.97(m,1H),4.14(d,J＝7.2Hz,2H),,4.08-4.05(m,1H),3.93-3.83(m,1H),3.76-3.71(m,1H),3.29-3.18(m,2H),3.14-3.06(m,1H),2.91-2.76(m,1H),2.72-2.65(m,1H),2.63-2.58(m,1H),2.35-2.24(m,1H),1.76(s,2H),0.88(d,J＝6.8Hz,6H)。MS-ESI计算值[M+H]+445.5，实测446.3。
实施例12：(S)N-((S)-1-氰基-2-(4-(1-(环丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)苯基)乙基)-1,4-噁氮杂环-2-甲酰胺(化合物12)
Figure SMS_66
参照实施例6的方法，以1-(环丙基甲基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯并呋喃-2-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶为原料，得到(S)N-((S)-1-氰基-2-(4-(1-(环丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)苯基)乙基)-1,4-噁氮杂环-2-甲酰胺(49.9mg,白色固体)，收率：76％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)8.72(d,J＝8.2Hz,1H),8.21(s,1H),8.08(d,J＝8.1Hz,2H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H)，7.65-7.63(m,2H),7.89(d,J＝4.4Hz,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),5.07-4.97(m,1H),4.19-4.17(m,2H),4.12-4.08(m,1H),3.91-3.88(m,1H),3.83-3.76(m,1H),3.26-3.22(m,2H),3.19-3.16(m,1H),2.88-2.51(m,3H),2.16(s,2H),1.82-1.75(m,1H),1.72-1.35(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]+443.5，实测444.2。
实施例13：(S)N-((S)-1-氰基-2-(4-(1-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)苯基)乙基)-1,4-噁氮杂环-2-甲酰胺(化合物13)
Figure SMS_67
参照实施例6的方法，以1-环丙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯并呋喃-2-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(72mg,0.36mmol)为原料，得到(S)N-((S)-1-氰基-2-(4-(1-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)苯基)乙基)-1,4-噁氮杂环-2-甲酰胺(17.0mg,白色固体)，收率：71％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.70(d,J＝8.5Hz,1H),8.21(s,1H),8.11(d,J＝8.3Hz,2H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,1H),7.48(d,J＝3.5Hz,1H),7.41(d,J＝8.3Hz,2H),6.44(d,J＝3.5Hz,1H),5.04(dd,J＝15.9,8.5Hz,1H),4.06(dd,J＝8.2,3.6Hz,1H),3.92–
3.80(m,1H),3.78–3.62(m,2H),3.30–3.14(m,2H),3.09(dd,J＝14.2,3.6Hz,1H),2.89–
2.55(m,2H),1.76(dt,J＝14.3,9.0Hz,2H),1.14–0.98(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]+430.2，实测430.2。
实施例14：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(1-乙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)苯基)乙基)-1,4-氧杂氮烷-2-甲酰胺(化合物14)
Figure SMS_68
参照实施例6的方法，以(1-乙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)硼酸(粗产品，1.34mmol)为原料，得到(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(1-乙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)苯基)乙基)-1,4-氧杂氮烷-2-甲酰胺(56mg，白色固体)，收率：58％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.73(d,J＝8.4Hz,1H),8.23(s,1H),8.10(d,J＝8.0Hz,2H),8.02(d,J＝8.0Hz,2H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(d,J＝1.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),6.48(d,J＝3.6Hz,1H),5.06-5.01(m,1H),4.37-4.14(m,2H),4.11–
4.09(m,1H),3.90-3.83(m,1H),3.76(m,1H),3.26-3.18(m,2H),3.15(dd,J＝14.4Hz,1H),2.90-2.84(m,1H),2.75-2.69(m,1H),2.67-2.61(m,1H),1.85-1.72(m,1H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H)。MS-ESI计算值[M+H]+418.3，实测值418.3。
实施例15：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(3-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基基)-1,4-氧氮杂环庚-2-甲酰胺(化合物15)
Figure SMS_69
(1)(2S)-叔丁基2-((1-氨基-3-(3-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)-1-氧代丙-2-基)氨甲酰基)-1,4-氧氮杂环庚-4-羧酸乙酯
向(2S)-叔丁基2-((1-氨基-3-(4-溴-3-氟苯基)-1-氧丙烷-2-基)氨基甲酰基)-1,4-氧杂庚烷-4-羧酸酯(100mg,0.21mmol)和3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼硼烷-2-基)苯并噁唑-2(3H)-酮(52mg,0.21mmol)的二氧六环/水(8mL/2mL)溶液中加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(8mg,0.01mmol)和碳酸钾(87mg，0.63mmol)。将反应液搅拌过夜。除去溶剂后，直接用硅胶柱纯化得到(2S)-叔丁基2-((1-氨基-3-(3-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)-1-氧代丙-2-基)氨甲酰基)-1,4-氧氮杂环庚-4-羧酸乙酯(80mg，黑色固体)。收率：68％。MS-ESI计算值[M+H]+557.2，实测值557.1。
(2)(2S)-叔丁基-2-((1-氰基-2-(3-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)氨甲酰基)-1,4-氧氮杂环庚-4-羧酸乙酯
参照实施例9步骤(2)的方法，以((2S)-叔丁基-2-((1-氨基-3-(3-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)-1-氧代丙-2-基)氨甲酰基)-1,4-氧氮杂环庚-4-羧酸乙酯(80mg，0.14mmol)为原料，得到(2S)-叔丁基2-((1-氰基-2-(3-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)氨甲酰基)-1,4-氧氮杂环庚-4-羧酸乙酯(35mg，白色固体)。收率：47％。MS-ESI计算值[M+H]+539.2，实测值539.0。
(3)(S)-叔丁基-2-(((R)-1-氰基-2-(3-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-羧酸酯
用手型制备色谱柱纯化得到(S)-叔丁基2-(((S)-1-氰基-2-(3-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-1,4-氧氮杂-4-羧酸酯(13mg，白色固体，收率：37％)。
(4)(S)-N-((S)-1-氰基-2-(3-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基基)-1,4-氧氮杂环庚-2-甲酰胺
参照实施例1步骤(3)的方法，以(S)-叔丁基2-(((S)-1-氰基-2-(3-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-1,4-氧氮杂-4-羧酸酯为原料，得到((S)-N-((S)-1-氰基-2-(3-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基基)-1,4-氧氮杂环庚-2-甲酰胺(5.1mg,白色固体，收率：43％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.66(d,J＝8.0Hz,1H),8.19(s,1H),7.50(t,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝23.6Hz,2H),7.40-7.27(m,2H),7.26-7.21(m,1H),5.01-4.99(m,1H),3.98-3.89(m,2H),3.73-3.67(m,2H),3.24-3.14(m,4H),2.82-2.50(m,4H),1.79-1.75(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+439.5，实测值439.2。
实施例16：(S)-N-((R)-1-氰基-2-(3-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基基)-1,4-氧氮杂环庚-2-甲酰胺(化合物16)
Figure SMS_70
参照实施例15的方法，得到(S)-N-((R)-1-氰基-2-(3-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基基)-1,4-氧氮杂环庚-2-甲酰胺(6.1mg,白色固体)。收率：51％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.68(d,J＝8.8Hz,1H),8.22(s,1H),7.50(t,J＝8.8Hz,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),7.29-7.22(m,3H),5.09-2.07(m,1H),4.06-4.03(m,1H),3.85-3.82(m,2H),3.76-3.73(m,1H),3.24-3.21(m,3H),3.09-3.06(m,1H),3.05-2.50(m,4H),1.77-1.75(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+439.5，实测值439.2。
实施例17：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-7-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基]]苯基)乙基)-1,4-氧杂庚烷-2-羧酰胺(化合物17)
Figure SMS_71
参照实施例6的方法，以3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼硼烷-2-基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(58mg)为原料，得到(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-7-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基]]苯基)乙基)-1,4-氧杂庚烷-2-羧酰胺(7mg,白色固体)，收率：58％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)8.65(d,J＝8.8Hz,1H),8.19(s,1H),7.90(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.63(s,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),5.07-5.01(m,1H),4.05-4.02(m,1H),3.88-3.70(m,2H),3.44(s,3H),3.25-2.55(m,6H),1.78-1.74(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+489.2，实测489.2。
实施例18：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-(2-环戊基乙基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)-1,4-氧杂氮烷-2-甲酰胺(化合物18)
Figure SMS_72
参照实施例6的方法，以(3-(2-环戊乙基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)硼酸(112mg，0.41mmol)为原料，得到(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-(2-环戊基乙基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)-1,4-氧杂氮烷-2-甲酰胺(28mg,白色固体)，收率：32.5％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.07-9.05(m,1H),8.86-8.83(m,2H),7.68-7.66(t,J＝8Hz,2H),7.57(s,1H),7.41-7.38(m,4H),5.06-5.00(m,1H),4.77-4.44(m,1H),3.92-3.76(m,2H),3.78-2.57(m,1H),3.56-3.52(m,2H),3.27-2.25(m,4H),1.99-1.96(m,2H),1.77-1.73(m,5H),1.59-1.57(m,4H),1.56-1.53(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+503.2，实测503.1。
实施例19：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-环丙基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噻唑-5-基)苯基)乙基)-1,4-氧杂氮烷-2-甲酰胺(化合物19)
Figure SMS_73
参照实施例6的方法，以3-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(粗产品，0.44mmol)为原料，得到(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-环丙基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噻唑-5-基)苯基)乙基)-1,4-氧杂氮烷-2-甲酰胺(1.5mg，白色固体)，收率：4％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.67(d,J＝8.4Hz,1H),8.20(s,1H),7.70-7.65(m,3H),7.59(s,1H),7.49(d,J＝9.2Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),5.06-5.00(m,1H),4.06-4.05(dd,J＝8.0Hz,1H),3.88-3.82(m,1H),3.75-3.69(m,1H),3.26-3.16(m,2H),3.10(dd,J＝14.0Hz,1H),3.03-2.97(m,1H),2.85-2.79(m,1H),2.69-2.61(m,1H),2.59-2.55(m,1H),1.78-1.73(m,2H),1.20-1.15(m,2H),0.97-0.94(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+463.2，实测值463.2。
实施例20：(S)-N-((S)-2-(3-氯-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)-1-氰基乙基)-1,4-噁唑烷-2-甲酰胺(化合物20)
Figure SMS_74
参照实施例15的方法，以(2S)-叔丁基2-((1-氨基-3-(4-溴-3-氯苯基)-1-氧丙烷-2-基)氨甲酰)-1,4-氧氮杂环酮-4-羧酸酯(203.0mg,0.40mmol)为原料，得到(S)-N-((S)-2-(3-氯-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)-1-氰基乙基)-1,4-噁唑烷-2-甲酰胺(1.6mg，白色固体)，收率：10％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.68(d,J＝8.8Hz,1H),8.24(s,1H),7.52(s,3H),7.41-7.33(m,3H),7.29(s,1H),7.13(d,J＝7.2Hz,1H),5.11-5.05(m,1H),4.05–
4.02(m,1H),3.87-3.82(m,1H),3.76-3.70(m,1H),3.35(s,1H),3.23-3.21(m,2H),3.08(dd,J＝14.0Hz,1H),2.85–2.79(m,1H),2.68–2.62(m,1H),1.77–1.71(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+455.2，实测455.2。
实施例21：(S)-N-((R)-2-(3-氯-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)-1-氰基乙基)-1,4-噁唑烷-2-甲酰胺(化合物21)
Figure SMS_75
/>
参照实施例20的方法，得到(S)-N-((R)-2-(3-氯-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)-1-氰基乙基)-1,4-噁唑烷-2-甲酰胺(1.2mg，白色固体)，收率：9％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.65(d,J＝8.4Hz,1H),8.21(s,1H),7.52(s,1H),7.41-7.32(m,4H),7.19(dd,J＝8.4Hz,1H),5.02–4.96(m,1H),3.97–
3.92(m,1H),3.91-3.87(m,1H),3.74-3.68(s,1H),3.36(s,3H),3.23(d,J＝7.6Hz,2H),3.17(dd,J＝14.0Hz,1H),2.88–2.82(m,1H),2.76–2.66(m,2H),1.80–1.71(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+455.2，实测455.2。
实施例22：(S)-N-((R)-2-(4-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)苯基)-1-氰基乙基)-1,4-噁唑烷-2-甲酰胺(化合物22)
Figure SMS_76
参照实施例6步骤(1)的方法，以(S)-叔丁基2-((S)-1-氰基-2-(4-碘苯基)乙基)氨甲酰)-1,4-氧杂氮烷-4-羧酸酯(200.0mg,0.40mmol)，(Z)-叔丁基2-((叔丁氧羰基)亚氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)苯并[d]噁唑-3(2H)-羧酸盐(粗产品，0.40mmol)，再将产物手性拆分，参照实施例6步骤(3)的方法，得到(S)-N-((R)-2-(4-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)苯基)-1-氰基乙基)-1,4-噁唑烷-2-甲酰胺(1.1mg，白色固体)，收率：41％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.65(d,J＝8.0Hz,1H),8.23(s,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.44(d,J＝6.0Hz,3H),7.36(dd,J＝12.4Hz,3H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),4.97-4.91(m,1H),3.98(d,J＝8.0Hz,1H),3.92-3.87(m,1H),3.74-3.68(m,1H),3.19-3.15(m,2H),2.90–
2.84(m,1H),2.78–2.49(m,2H),1.81–1.75(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+406.3，实测406.3。
实施例23：(S)-N-((S)-2-(4-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)苯基)-1-氰基乙基)-1,4-恶唑烷-2-甲酰胺(化合物23)
Figure SMS_77
参照实施例6的方法，以(Z)-叔丁基2-((叔丁氧羰基)亚氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)苯并[d]恶唑-3(2H)-羧酸盐(粗产品，0.40mmol)为原料，得到(S)-N-((S)-2-(4-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)苯基)-1-氰基乙基)-1,4-恶唑烷-2-甲酰胺(6.6mg，白色固体)，收率：33％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.69(d,J＝8.4Hz,1H),8.23(s,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.43(s,3H),7.3641(dd,J＝10.8Hz,3H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),5.04-5.01(m,1H),4.10-4.04(m,1H),3.88-3.80(m,1H),3.76-3.69(m,1H),3.23-3.16(m,2H),3.14-3.05(m,1H),2.89-2.83(m,1H),2.74-2.67(m,1H),2.65-2.59(m,1H),1.79-1.76(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+406.3，实测406.3。
实施例24：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(4-甲基-3-氧代-5-(三氟甲基)-3,4-二氢喹喔啉-6-基)苯基)乙基)-1,4-氧杂氮-2-甲酰胺(化合物24)
Figure SMS_78
参照实施例1的方法，以(S)-2-氨基-3-(4-(4-甲基-3-氧代-5-(三氟甲基)-3,4-二氢喹喔啉-6-基)苯基)丙胺(24mg,0.06mmol)为原料，得到(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(4-甲基-3-氧代-5-(三氟甲基)-3,4-二氢喹喔啉-6-基)苯基)乙基)-1,4-氧杂氮-2-甲酰胺(8.0mg，白色固体)，收率：64％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.68(d,J＝8.6Hz,1H),8.22(s,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.94–7.76(m,4H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),5.07(dd,J＝16.0,8.6Hz,1H),4.03(dd,J＝8.0,3.6Hz,1H),3.90–3.81(m,1H),3.81–3.69(m,4H),3.28–3.18(m,2H),3.05(dd,J＝14.2,3.7Hz,1H),2.84–2.75(m,1H),2.69–2.54(m,2H),1.83–1.65(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+500.2，实测500.2。
实施例25：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯基)乙基)-1,4-噁氮杂环-2-甲酰胺(化合物25)
Figure SMS_79
参照实施例1的方法，以(S)-2-氨基-3-(4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯基)丙胺(74.6mg)为原料，得到(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯基)乙基)-1,4-噁氮杂环-2-甲酰胺(7.0mg，白色固体)，收率：29％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.61(d,J＝8.5Hz,1H),8.20(s,1H),7.84(d,J＝1.3Hz,1H),7.70(dd,J＝8.3,1.5Hz,3H),7.51(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.39(d,J＝8.2Hz,2H),5.03(dd,J＝15.9,8.6Hz,1H),4.00(dd,J＝7.9,3.7Hz,1H),3.91–3.82(m,4H),3.77–3.69(m,1H),3.23–
3.18(m,2H),3.04(dd,J＝14.1,3.7Hz,1H),2.81–2.55(m,3H),1.80–1.65(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+404.2，实测404.3。
实施例26：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯基)乙基)-1,4-氧杂氮烷-2-甲酰胺(化合物26)
Figure SMS_80
参照实施例6的方法，以咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基硼酸(37mg，0.23mmol)为原料，得到(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯基)乙基)-1,4-氧杂氮烷-2-甲酰胺(2.2mg,白色固体)，收率：9.5％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.61-8.59(t,J＝12Hz,1H),7.95(s,1H),7.86(s,1H),7.79-7.77(m,2H),7.60(s,1H),7.41-7.39(t,J＝8Hz,2H),7.28-7.26(m,1H),5.04-5.02(m,1H),4.00-3.98(m,1H),3.97-3.81(m,1H),3.75-3.82(m,1H),3.24-3.16(m,1H),3.04-3.02(m,1H),3.00-2.73(m,1H),2.56-2.52(m,1H),1.73-1.70(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+390.1，实测390.1。
实施例27：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-6-基)苯基)乙基)-1,4-噁氮杂环-2-甲酰胺(化合物27)
Figure SMS_81
参照实施例6的方法，以1-(2,2-二氟乙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)-1H吲唑为原料，(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-6-基)苯基)乙基)-1,4-噁氮杂环-2-甲酰胺(5.1mg,白色固体)，收率：32％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.64-8.62(m,1H),8.30(s,1H),8.11-8.05(m,3H),7.73-7.71(m,1H),7.587.57(d,1H),7.417.39(d,2H),6.576.56(d,1H),5.06-5.00(m,1H),4.84-4.75(m,2H),4.02-4.00(m,1H),3.87-3.68(m,5H),3.26-3.20(m,1H),2.75-2.50(m,4H),1.76-1.70(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+453，实测值461.3。
实施例28：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯基)乙基)-1,4-氧氮杂环庚-2-甲酰胺(化合物28)
Figure SMS_82
参照实施例6的方法，以(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)硼酸(37mg,0.19mmol)为原料，得到(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯基)乙基)-1,4-氧氮杂环庚-2-甲酰胺(22mg,白色固体)，收率：44％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)8.81(d,J＝5.2Hz,1H),8.68(d,J＝8.8Hz,1H),8.20(s,1H),8.18-8.16(m,1H),8.05(dd,J＝1.6,5.2Hz,2H),7.90(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),5.09-5.03(m,1H),4.06-5.03(m,1H),3.87-3.82(m,1H),3.75-3.69(m,1H),3.26-3.23(m,2H),3.09-3.05(m,1H),2.84-2.79(m,1H),2.69-2.64(m,1H),2.59-2.51(m,1H),1.78-1.72(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+419.4，实测419.2。
实施例29：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)苯基)乙基)-1,4-氧杂氮烷-2-甲酰胺(化合物29)
Figure SMS_83
/>
参照实施例6的方法，以2-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛(粗产品，0.31mmol)为原料，得到(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)苯基)乙基)-1,4-氧杂氮烷-2-甲酰胺(35mg，白色固体)，收率：49％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.69(d,J＝6.0Hz,1H),8.22(s,1H),7.57-7.36(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),7.32(s,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(s,1H),5.03–
4.97(m,1H),4.57–4.53(m,2H),4.10–
4.08(m,1H),3.87-3.82(m,1H),3.75-3.69(m,1H),3.21–
3.10(m,4H),2.89-2.83(m,1H),2.72–
2.69(m,1H),2.67-2.61(m,1H),2.58-2.49(m,1H),1.76(s,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+392.3，实测值392.3。
实施例30：(S)N-((S)-1-氰基-2-(4-(1-异丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)苯基)乙基)-1,4-噁氮杂环-2-甲酰胺(化合物30)
Figure SMS_84
参照实施例6的方法，以1-异丁基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼环-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶为原料，得到(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)乙基)-1,4-噁唑烷-2-甲酰胺(49.6mg,白色固体)，收率：87％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)8.69(d,J＝8.1Hz,1H),8.20(s,1H),8.05(s,1H),7.89(s,1H),7.81(d,J＝6.4Hz,1H),7.73(d,J＝7.4Hz,2H),7.44(t,J＝8.0Hz,3H),5.07-5.01(m,1H),4.09-4.05(m,4H),3.89-3.83(m,1H),3.76-3.68(m,1H),3.25-3.23(m,2H),3.12-3.08(m,1H),2.86-2.56(m,3H),1.81-1.74(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+403.4，实测404.3。
实施例31：(S)-N-((S)-2-(4-(苯并呋喃-6-基)苯基)-1-氰基乙基)-1,4-氧杂氮烷-2-甲酰胺(化合物31)
Figure SMS_85
参照实施例6的方法，以2-(苯并呋喃-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛(粗产品，0.41mmol)为原料，得到(S)-N-((S)-2-(4-(苯并呋喃-6-基)苯基)-1-氰基乙基)-1,4-氧杂氮烷-2-甲酰胺(35mg，白色固体)，收率：49％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.67(d,J＝8.4Hz,1H),8.20(s,1H),8.02(d,J＝4.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.73-7.68(m,3H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),6.99–
6.98(m,1H),5.06–5.00(m,1H),4.07–
4.04(m,1H),3.88-3.82(m,1H),3.76-3.70(m,3H),3.23–
3.15(m,2H),3.10(dd,J＝14.4Hz,1H),2.86-2.80(m,1H),2.70-2.64(m,1H),2.62-2.56(m,1H),1.80-1.71(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+390.3，实测值390.3。
实施例32：(S)N-((S)-2-(4-(1H-吲唑-6-基)苯基)-1-氰基乙基)-1,4-噁唑烷-2-甲酰胺(化合物32)
Figure SMS_86
参照实施例1的方法，以(S)-3-(4-(1H-吲唑-6-基)苯基)-2-氨基丙胺(180mg,0.47mmol)为原料，得到(S)N-((S)-2-(4-(1H-吲唑-6-基)苯基)-1-氰基乙基)-1,4-噁唑烷-2-甲酰胺(1.2mg，白色固体)，收率：5％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝13.11(s,1H),8.62(d,J＝8.4Hz,1H),8.08(s,1H),7.72-7.66(m,4H),7.40(d,J＝8.0Hz,3H),5.09-4.95(m,1H),4.11-3.76(m,2H),3.71-3.68(m,1H),3.23-3.19(m,3H),3.11-3.00(m,1H),2.82-2.61(m,2H),1.72(s,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+389.4，实测390.2。
实施例33：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯基)乙基)-1,4-噁氮杂环酮-2-甲酰胺(化合物33)
Figure SMS_87
参照实施例6的方法，以(1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(53mg,0.2mmol)为原料，得到(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯基)乙基)-1,4-噁氮杂环酮-2-甲酰胺(10.0mg,白色固体)，收率：25％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.87(s,1H),8.60(d,J＝8.5Hz,1H),7.62(d,J＝8.2Hz,2H),7.37(dd,J＝10.1,4.8Hz,3H),7.28(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.03(d,J＝8.1Hz,1H),5.01(dd,J＝16.0,8.5Hz,1H),3.99(dd,J＝7.9,3.7Hz,1H),3.89–3.79(m,1H),3.77–3.67(m,1H),3.31(s,3H)，3.23–3.12(m,2H),3.03(dd,J＝14.3,3.7Hz,1H),2.84–2.71(m,1H),2.64–2.53(m,2H),1.85–1.62(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+420.2，实测420.1。
实施例34：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(2-甲基苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)-1,4-氧氮杂环庚-2-甲酰胺(化合物34)
Figure SMS_88
参照实施例6的方法，以(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噁唑为原料，得到(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(2-甲基苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)-1,4-氧氮杂环庚-2-甲酰胺(6.1mg,白色固体)，收率：17％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)8.72-8.65(m,1H),8.24-8.20(m,1H),7.90(s,1H),7.72-7.60(m,4H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),5.03(q,J＝8.0Hz,1H),4.12-4.04(m,1H),3.88-3.83(m,1H),3.76-3.70(m,1H),3.25-3.09(m,3H),2.86-2.83(m,1H),2.70-2.58(m,5H),1.77–1.70(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+405.5，实测405.0。
实施例35：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)苯基)乙基)-1,4-氧杂氮烷-2-甲酰胺(化合物35)
Figure SMS_89
参照实施例6的方法，以(1-(二氟甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)硼酸(粗产品，0.33mmol)为原料，得到(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)苯基)乙基)-1,4-氧杂氮烷-2-甲酰胺(26mg，白色固体)，收率：36％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.70(d,J＝6.0Hz,1H),8.42(s,1H),8.28(s,1H),8.16–
8.13(m,3H),7.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(d,J＝4.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),6.79(d,J＝4.0Hz,1H),5.08–5.02(m,1H),4.09–4.08(m,1H),3.89–
3.84(m,1H),3.76-3.70(m,1H),3.27-3.09(m,2H),3.12(d,J＝14.0Hz,1H),2.87-2.84(m,1H),2.71–2.70(m,1H),2.67-2.60(m,1H),1.76(s,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+440.0，实测值440.0。
实施例36：(S)-N-((S)-2-(4-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯基)-1-氰乙基)-1,4-噁氮杂环-2-甲酰胺(化合物36)
Figure SMS_90
(1)(S)-叔丁基2-(((S)-3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)氨甲酰基)-1,4-氧氮杂环酮-4-羧酸盐
参照实施例6步骤(1)的方法，以5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸叔丁酯(231mg,0.67mmol)为原料，得到(S)-叔丁基2-(((S)-3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)氨甲酰基)-1,4-氧氮杂环酮-4-羧酸盐(150mg,无色油状物)，收率：37％。MS-ESI计算值[M+H]+508.2，实测452.0(MS-56)。
(2)(S)-叔丁基2-(((S)-1-氨基-3-(4-(1-(叔丁氧羰基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨甲酰基)-1,4-氧氮杂环戊烷-4-羧酸盐
将(S)-叔丁基2-(((S)-3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)氨甲酰基)-1,4-氧氮杂环酮-4-羧酸盐(150mg,0.3mmol)，二碳酸二叔丁酯(70mg,0.3mmol)和三乙胺(60mg,0.6mmol)和DMAP(4mg,0.03mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，反应体系在室温条件下搅拌反应过夜。反应液直接旋干，经硅胶相柱纯化得到(S)-叔丁基2-(((S)-1-氨基-3-(4-(1-(叔丁氧羰基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨甲酰基)-1,4-氧氮杂环戊烷-4-羧酸盐(50mg,无色油状)，收率：28％。MS-ESI计算值[M+H]+608.3，实测608.2。
(3)(S)-N-((S)-2-(4-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯基)-1-氰乙基)-1,4-噁氮杂环-2-甲酰胺
参照实施例1步骤(1)、(2)的方法，以(S)-叔丁基2-(((S)-1-氨基-3-(4-(1-(叔丁氧羰基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨甲酰基)-1,4-氧氮杂环戊烷-4-羧酸盐(25mg,0.04mmol)为原料，得到(S)-N-((S)-2-(4-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯基)-1-氰乙基)-1,4-噁氮杂环-2-甲酰胺(2.0mg,白色固体)，收率：61％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.65(d,J＝8.6Hz,1H),8.24(d,J＝4.3Hz,3H),7.81(s,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,3H),7.48(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.1Hz,2H),5.03(dd,J＝15.9,8.5Hz,1H),4.04(dd,J＝8.0,3.6Hz,1H),3.90–3.81(m,1H),3.77–
3.68(m,1H),3.21(dd,J＝12.5,7.4Hz,2H),3.07(dd,J＝14.2,3.6Hz,1H),2.89–
2.72(m,1H),2.70–2.54(m,2H),1.84–1.66(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+390.2，实测390.1。
实施例37：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(5-氰基呋喃-2-基)苯基)乙基)-1,4-氧杂庚烷-2-羧酰胺(化合物37)
Figure SMS_91
参照实施例1的方法，以(S)-5-(4-(2,3-二氨基-3-氧代丙基)苯基)呋喃-2-甲酰胺(210mg粗产品,0.54mmol)为原料，得到(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(5-氰基呋喃-2-基)苯基)乙基)-1,4-氧杂庚烷-2-羧酰胺(24mg，白色固体)，收率：43％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.69(d,J＝8.8Hz,1H),8.22(s,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.71(d,J＝4.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.24(d,J＝3.6Hz,1H),5.07-5.01(m,1H),4.07-4.04(m,1H),3.88-3.82(m,1H),3.75-3.69(m,1H),3.23-3.16(m,2H),3.10-3.05(m,1H),2.88-2.82(m,1H),2.71-2.66(m,1H),2.58-2.49(m,1H),1.81-1.73(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]365.2，实测365.1。
实施例38：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(2-氧代-3-(哌啶-4-基甲基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)-1,4-噁唑烷-2-甲酰胺(化合物38)
Figure SMS_92
参照实施例6的方法，以4-((2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环-2-基)苯并[d]噁唑-3(2H)-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯为原料，得到(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(2-氧代-3-(哌啶-4-基甲基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)-1,4-噁唑烷-2-甲酰胺8(14.5mg，白色固体)，收率：29％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)8.63(d,J＝14.4Hz,1H),8.28(s,2H),7.65-7.63(m,2H),7.41-7.38(m,3H),5.04-4.94(m,1H),4.05-3.98(m,1H),3.88-3.72(m,4H),3.20-3.11(m,6H),2.75-2.49(m,4H),2.20-2.02(m,2H),1.78-1.64(m,3H),1.39(d,J＝6.0Hz,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+504.2，实测504.1。
实施例39：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)乙基)-1,4-噁氮烷-2-甲酰胺(化合物39)
Figure SMS_93
参照实施例1的方法，以(S)-2-氨基-3-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)丙酰胺(粗产品，0.20mmol)为原料，得到(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)乙基)-1,4-噁氮烷-2-甲酰胺(1.1mg，白色固体)，收率：6％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.67(d,J＝8.4Hz,1H),8.23(s,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),5.10–5.04(m,1H),4.02–3.87(m,1H),3.85–
3.81(m,1H),3.74-3.68(m,1H),3.26-3.24(m,2H),3.04–
2.99(m,1H),2.82-2.76(m,1H),2.67–2.59(m,1H),2.57(s,3H),1.75(s,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+356.1，实测值356.0。
实施例40：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(5-氰基噁唑-2-基)苯基)乙基)-1,4-氧杂氮烷-2-甲酰胺(化合物40)
Figure SMS_94
(1)(S)-叔丁基2-((S)-1-氨基-3-(4-(5-(乙氧羰基)噁唑-2-基)苯基)-1-噁丙基-2-基)氨甲酰)-1,4-噁氮杂环酮-4-羧酸酯
参照实施例1步骤(1)的方法，以(S)-2-(4-(2,3-二氨基-3-噁丙基)苯基)噁唑-5-羧酸甲酯(粗产品，0.22mmol)为原料，得到(S)-叔丁基2-((S)-1-氨基-3-(4-(5-(乙氧羰基)噁唑-2-基)苯基)-1-噁丙基-2-基)氨甲酰)-1,4-噁氮杂环酮-4-羧酸酯(100mg，白色固体)，收率：85％。MS-ESI计算值[M+H]+531.1，实测值531.1。
(2)(S)-叔丁基2-((S)-2-(4-(5-氨甲酰噁唑-2-基)苯基)-1-氰基乙基)氨甲酰)-1,4-氧杂氮烷-4-羧酸酯
将(S)-叔丁基2-((S)-1-氨基-3-(4-(5-(乙氧羰基)噁唑-2-基)苯基)-1-噁丙基-2-基)氨甲酰)-1,4-噁氮杂环酮-4-羧酸酯(90.0mg,0.17mmol)溶于氨甲醇(5mL)中，反应液在室温下搅拌反应过夜。直接旋干通过反向柱纯化得到(S)-叔丁基2-((S)-2-(4-(5-氨甲酰噁唑-2-基)苯基)-1-氰基乙基)氨甲酰)-1,4-氧杂氮烷-4-羧酸酯(60mg，白色固体)，收率：63％。MS-ESI计算值[M+H]+484.2，实测值484.2。
(3)(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(5-氰基噁唑-2-基)苯基)乙基)-1,4-氧杂氮烷-2-甲酰胺
参照实施例1步骤(2)、(3)的方法，以(S)-叔丁基2-((S)-2-(4-(5-氨甲酰噁唑-2-基)苯基)-1-氰基乙基)氨甲酰)-1,4-氧杂氮烷-4-羧酸酯(60.0mg,0.12mmol)为原料，得到(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(5-氰基噁唑-2-基)苯基)乙基)-1,4-氧杂氮烷-2-甲酰胺(10.1mg，白色固体)，收率：31％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.72(d,J＝8.0Hz,1H),8.40(s,1H),8.23(s,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),5.11–5.05(m,1H),4.06–4.04(m,1H),3.88–
3.82(m,1H),3.75-3.69(m,1H),3.29-3.25(m,2H),3.08(d,J＝14.0Hz,1H),2.86–
2.83(m,1H),2.69–2.66(m,1H),2.54–2.51(m,1H),1.76(s,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+366.1，实测值366.1。
实施例41：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(4-氟-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)苯基)乙基)-1,4-氧杂氮烷-2-甲酰胺(化合物41)
Figure SMS_95
参照实施例6的方法，以2-(4-氟-2,3-二氢-苯并呋喃-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷为原料，得到(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(4-氟-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)苯基)乙基)-1,4-氧杂氮烷-2-甲酰胺(13.8mg，白色固体)，收率：21％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.69(d,J＝8.4Hz,1H),8.23(s,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),6.98(m,2H),5.04–4.98(m,1H),4.66–4.62(m,2H),4.09–
4.07(m,1H),3.88-3.82(m,1H),3.75-3.69(m,2H),3.27–3.22(m,2H),3.20–
3.17(m,2H),3.15–3.09(m,1H),2.89–2.85(m,1H),2.73–2.61(m,1H),2.59–
2.57(m,1H),1.76(s,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+410.2，实测值410.2。
实施例42：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-(2-吗啉乙基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)-1,4-噁氮烷-2-甲酰胺(化合物42)
Figure SMS_96
参照实施例6的方法，以3-(2-吗啉乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(粗产品，3.1mmol)为原料，得到(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-(2-吗啉乙基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)-1,4-噁氮烷-2-甲酰胺(101mg，白色固体)，收率：15％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(t,J＝8.4Hz,3H),7.38(t,J＝6.0Hz,1H),5.05–4.99(m,1H),4.02–3.97(m,3H),3.87–3.81(m,1H),3.75-3.69(m,1H),3.49–3.47(m,4H),3.23-3.17(m,2H),3.05-3.00(m,1H),2.79-2.72(m,1H),2.67-2.64(m,2H),2.62-2.59(m,1H),2.58–2.52(m,1H),2.47(s,4H),1.77(s,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+520.3，实测值520.3。
实施例43：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-氰基苯并[d]异噁唑-5-基)苯基)乙基)-1,4-噁氮杂环-2-甲酰胺(化合物43)
Figure SMS_97
参照实施例6的方法，以5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼环-2-基)苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺为原料，得到(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-氰基苯并[d]异噁唑-5-基)苯基)乙基)-1,4-噁氮杂环-2-甲酰胺11(18.2mg，白色固体)，收率：28％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)8.66(d,J＝8.4Hz,1H),8.31(s,1H),8.20-8.10(m,3H),7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),5.06-5.04(m,1H),4.04(dd,J＝8.0Hz,3.6Hz,1H),3.87-3.69(m,2H),3.23(dd,J＝7.2Hz,4.0Hz,2H),3.06(dd,J＝14.4Hz,3.6Hz,1H),2.67-2.48(m,3H),1.76-1.74(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+416.1，实测416.1。
实施例44：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-((甲基磺酰基)甲基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)-1,4-噁氮杂环-2-甲酰胺(化合物44)
Figure SMS_98
参照实施例1的方法，以(S)-2-氨基-3-(4-(3-((甲磺酰基)甲基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)丙胺(100mg,0.257mmol)为原料，得到((S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-((甲基磺酰基)甲基)-2-氧基-2,3-二氢苯[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)-1,4-噁烷-2-羧酰胺(6.7mg，白色固体)，收率：16％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):8.59(d,J＝10.4Hz,1H),7.78(s,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.49-7.30(m,4H),5.48(s，2H),5.11-4.95(m,1H),4.00-3.91(m,1H),3.90-3.68(m,2H),3.28-3.21(m,2H),3.12-3.10(m,3H),3.09-2.94(m,1H),2.78-2.50(m,3H),1.71(s,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+498.5，实测499.0。
实施例45：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(3'-甲酰胺-4'-羟基-[1,1'-联苯]-4-基)乙基)-1,4-恶氮杂环-2-甲酰胺(化合物45)
Figure SMS_99
参照实施例6的方法，以5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代苯并[d]恶唑)2(247mg,1.0mmol)为原料，得到(S)-N-((S)-1-氰基-2-(3'-甲酰胺-4'-羟基-[1,1'-联苯]-4-基)乙基)-1,4-恶氮杂环-2-甲酰胺(2.0mg,白色固体)，收率：50％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.65(s,1H),8.60(d,J＝8.3Hz,1H),8.43–
8.23(m,3H),7.47(d,J＝8.2Hz,2H),7.33(d,J＝8.2Hz,2H),7.21(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),6.94(d,J＝8.3Hz,1H),4.99(dd,J＝15.8,8.4Hz,1H),4.00(d,J＝4.7Hz,1H),3.88–3.79(m,1H),3.76–3.66(m,1H),3.17(dd,J＝7.8,5.6Hz,1H),3.04(d,J＝14.3Hz,2H),2.83–2.72(m,1H),2.68–2.52(m,2H),1.82–1.62(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+409.2，实测409.1。
实施例46：(S)-N-((S)-2-(4-(1-氨基甲酸基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)苯基)-1-氰基乙基)-1,4-噁烷-2-羧酰胺(化合物46)
Figure SMS_100
(1)(S)-叔丁基2-((S)-3-(4-(1H-吲唑-6-基)苯基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)氨甲酰基)-1,4-噁氮杂环-4-羧酸酯
参照实施例6步骤(1)、(2)的方法，以6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼环-2-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶为原料，得到(S)-叔丁基2-((S)-3-(4-(1H-吲唑-6-基)苯基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)氨甲酰基)-1,4-噁氮杂环-4-羧酸酯(300mg,黄色固体)，收率：88％。MS-ESI计算值[M+H]+619.8
(2)(S)-叔丁基2-((S)-2-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)苯基)-1-氰基乙基)氨甲酰基)-1,4-噁氮杂环-4-羧酸酯
将(S)-叔丁基2-((S)-3-(4-(1H-吲唑-6-基)苯基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)氨甲酰基)-1,4-噁氮杂环-4-羧酸酯(300mg,0.40mmol)，溶于四氢呋喃(5mL)中，向反应液中加入TBAF试剂(632mg,2.4mmol)，混合液在室温70℃下搅拌反应5h。将反应体系分减压浓缩得到残余物，残余物经反相柱纯化得到(S)-叔丁基2-((S)-2-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)苯基)-1-氰基乙基)氨甲酰基)-1,4-噁氮杂环-4-羧酸酯(100mg，白色固体)，收率：42％。MS-ESI计算值[M+H]+489.5。
(3)(S)-叔丁基2-((S)-2-(4-(1-氨甲酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)苯基)-1-氰基乙基)氨甲酰基)-1,4-噁氮杂环酮-4-羧酸盐
将((S)-叔丁基2-((S)-2-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)苯基)-1-氰基乙基)氨甲酰基)-1,4-噁氮杂环-4-羧酸酯(35mg,0.40mmol)，2,2,2-三氯乙酰基异氰酸酯(16mg,0.08mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，室温搅拌过夜，旋干，加入TEA(5mL)，甲醇(5mL)混合液在室温下搅拌反应2h。将反应体系分减压浓缩得到残余物，残余物经反相柱纯化得到(S)-叔丁基2-((S)-2-(4-(1-氨甲酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)苯基)-1-氰基乙基)氨甲酰基)-1,4-噁氮杂环酮-4-羧酸盐(30mg，白色固体)，收率：78％。MS-ESI计算值[M+H]+532.5。
(4)(S)-N-((S)-2-(4-(1-氨甲酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)苯基)-1-氰乙基)-1,4-噁氮杂环-2-甲酰胺
参照实施例1步骤(3)的方法，以(S)-叔丁基2-((S)-2-(4-(1-氨甲酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)苯基)-1-氰基乙基)氨甲酰基)-1,4-噁氮杂环酮-4-羧酸盐(30mg,0.14mmol)为原料，得到(S)-N-((S)-2-(4-(1-氨甲酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)苯基)-1-氰乙基)-1,4-噁氮杂环-2-甲酰胺(1.3mg，白色固体)，收率：5％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.14(s,1H),8.69(d,J＝8.4Hz,1H),8.22-8.15(m,3H),8.04-7.87(m,4H),7.45(d,J＝9.6Hz,2H),6.74(d,J＝7.0Hz,1H),5.09-4.96(m,1H),4.06-3.75(m,3H),3.41-3.05(m,3H),2.86-2.50(m,3H),1.81-1.70(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+432.4，实测值433.3。
实施例47：(S)-N-((S)-2-(4-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)-1-氰乙基)-1,4-氧氮杂-2-甲酰胺(化合物47)
Figure SMS_101
参照实施例1的方法，以(S)-2-氨基-3-(4-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)丙酰胺(110mg粗产品,0.21mmol)为原料，得到(S)-N-((S)-2-(4-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)-1-氰乙基)-1,4-氧氮杂-2-甲酰胺(17mg，白色固体)，收率：37％。MS-ESI计算值[M+H]+390.2，实测490.3。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.65(d,J＝8.4Hz,1H),8.21-8.20(m,1H),7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),7.18(dd,J＝3.0,8.8Hz,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),5.04-4.09(m,1H),4.23(t,J＝4.0Hz,2H),4.03(dd,J＝2.8,7.2Hz,1H),3.92(t,J＝7.6Hz,4H),3.87-3.82(m,1H),3.75-3.68(m,1H),3.65(t,J＝4.4Hz,2H),3.21-3.12(m,2H),3.08-3.04(m,1H),2.82-2.77(m,1H),2.68-2.54(m,2H),2.23-2.11(m,2H),1.79-1.69(m,2H)。
实施例48：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-环丙基苯并[d]异噁唑-6-基)苯基)乙基)-1,4-氧杂氮烷-2-甲酰胺(化合物48)
Figure SMS_102
参照实施例6的方法，以(3-环丙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯并[d]异噁唑(88mg，0.309mmol)为原料，得到(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-环丙基苯并[d]异噁唑-6-基)苯基)乙基)-1,4-氧杂氮烷-2-甲酰胺(1.2mg,白色固体)，收率：4.2％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.06-9.03(m,1H),8.81-8.80(m,2H),7.96-7.91(m,2H),7.77-7.75(m,2H),7.75-7.69(m,2H),7.43-7.41(m,2H),5.08-5.02(m,1H),4.46-4.43(m,1H),3.93-3.87(m,1H),3.50-3.46(m,1H),3.31-3.26(m,1H),3.24-3.11(m,4H),2.98-2.94(m,1H),2.66-2.50(m,1H),2.32-1.99(m,2H),1.28-1.23(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]+431.2，实测431.0。
实施例49：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(2,2,4-三甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)苯基)乙基)-1,4-噁氮烷-2-甲酰胺(化合物49)
Figure SMS_103
参照实施例6的方法，以2,2,4-三甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)-2H苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(粗产品，0.33mmol)为原料，得到(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(2,2,4-三甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)苯基)乙基)-1,4-噁氮烷-2-甲酰胺(26mg，白色固体)，收率：46％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.68(d,J＝8.4Hz,1H),8.21(s,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.37–7.31(m,2H),7.29(s,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),5.04-4.98(m,1H),4.08–
4.05(m,3H),3.89–
3.83(m,1H),3.76-3.70(m,1H),3.38(s,3H),3.22-3.12(m,2H),3.11-3.07(m,1H),2.72–
2.60(m,1H),1.80(s,2H),1.46(s,6H)。MS-ESI计算值[M+H]+463.1，实测值463.1。
实施例50：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯基)乙基)-1，4-氧氮杂环庚-2-甲酰胺(化合物50)
Figure SMS_104
参照实施例6的方法，以5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(200mg,0.77mmol)为原料，得到(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯基)乙基)-1，4-氧氮杂环庚-2-甲酰胺(2.0mg,白色固体)，收率：31％。MS-ESI计算值[M+H]+406.2，实测406.0。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.67(d,J＝9.2Hz,1H),8.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.22-7.20(m,1H),7.13(d,J＝1.2Hz,1H),6.99(d,J＝7.6Hz,1H),5.04–4.98(m,1H),4.00–3.98(m,1H),3.87–3.72(m,2H),3.19–3.18(m,2H),3.05–
3.01(m,1H),2.80–2.71(m,3H),1.76–1.67(m,2H).
实施例51：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(5-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)噻吩-2-基)乙基)-1,4-氧杂氮烷-2-甲酰胺(化合物51)
Figure SMS_105
参照实施例1的方法，以(S)-2-氨基-3-(5-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)噻吩-2-基)丙酰胺盐酸盐(196mg，0.62mmol)为原料，得到(S)-N-((S)-1-氰基-2-(5-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)噻吩-2-基)乙基)-1,4-氧杂氮烷-2-甲酰胺(8.4mg)为白色固体，收率17.3％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.70-8.67(m,1H),7.51(s,1H),7.50-7.00(m,3H),7.01(d,J＝4Hz,1H),5.03-4.91(m,1H),4.04-3.87(m,2H),3.77-3.55(m,1H),3.46-3.36(m,2H),3.35(s,3H),3.02-2.99(m,1H),2.85-2.75(m,1H),2.67-2.62(m,2H),1.81-1.66(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+427.1，实测427.0。
实施例52：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4'-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙基)-1,4-氧杂氮烷-2-甲酰胺(化合物52)
Figure SMS_106
参照实施例6的方法，以1-甲基-4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)苯基)磺酰基)哌嗪(424.7mg，1.16mmol)为原料，得到(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4'-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙基)-1,4-氧杂氮烷-2-甲酰胺(67mg，白色固体)，收率：16％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(s,2H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.44(d,,J＝8.0Hz,2H),5.08–5.01(m,1H),4.00–3.97(m,1H),3.87–3.81(m,1H),3.74-3.68(m,1H),3.24–3.21(m,2H),3.03(d,J＝3.6Hz,1H),2.92(s,4H),2.78–2.72(m,1H),2.62-2.52(m,2H),2.35(s,4H),2.12(s,3H),1.77(s,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+512.3，实测值512.3。
实施例53：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-(环丙烷羰基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)-1,4-氧氮杂环庚-2-甲酰胺(化合物53)
Figure SMS_107
(1)(S)-叔丁基2-(((S)-1-氰基-2-(4-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-1,4-氧氮杂环庚-4-羧酸乙酯
参照实施例1步骤(1)、(2)的方法，以(S)-2-氨基-3-(4-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)丙酰胺(37mg,0.15mmol)为原料，得到(S)-叔丁基2-(((S)-1-氰基-2-(4-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-1,4-氧氮杂环庚-4-羧酸乙酯(15mg，无色油状)，收率：75％。
(2)(S)-叔丁基-2-(((S)-1-氰基-2-(4-(3-(环丙烷羰基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)氨甲酰基)-1,4-氧氮杂环庚-4-羧酸乙酯
将(S)-叔丁基2-(((S)-1-氰基-2-(4-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-1,4-氧氮杂环庚-4-羧酸乙酯(20mg,0.04mmol)，和三乙胺(9mg，0.08mmol)溶于DMF(5mL)中，加入环丙甲酰氯(9mg，0.08mmol)，混合液在室温下搅拌反应1小时。将反应体系分散在水(20mL)中，使用乙酸乙酯(20mLx2)分液萃取，有机相依次用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经层析柱(PE：EA＝3:1)纯化得到((S)-叔丁基2-(((S)-1-氰基-2-(4-(3-(环丙烷羰基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)氨甲酰基)-1,4-氧氮杂环庚-4-羧酸乙酯(15mg，无色油状物)，收率：66％。MS-ESI计算值[M+H]+575.2，实测值575.2。
(3)(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-(环丙烷羰基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)-1,4-氧氮杂环庚-2-甲酰胺
参照实施例1步骤(3)的方法，以((S)-叔丁基2-(((S)-1-氰基-2-(4-(3-(环丙烷羰基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)氨甲酰基)-1,4-氧氮杂环庚-4-羧酸乙酯(15mg,0.02mmol)为原料，得到(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-(环丙烷羰基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)-1,4-氧氮杂环庚-2-甲酰胺(3.0mg，白色固体)，收率：25％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.87-8.75(m,1H),7.6(d,J＝8.0Hz,2H),7.38–
7.28(m,5H),5.06-4.97(m,1H),4.28-3.86(m,3H),3.70-3.48(m,3H),3.05-2.96(m,4H),1.89–1.69(m,3H),0.75–0.60(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]+475.2，实测475.0。
实施例54：((S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-(环戊基甲基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)-1,4-噁氮烷-2-甲酰胺(化合物54)
Figure SMS_108
参照实施例6的方法，以(3-(环戊基甲基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)硼酸(875mg，3.35mmol)为原料，得到(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-(环戊基甲基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)-1,4-噁氮烷-2-甲酰胺(119mg,白色固体)，收率：53.7％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.70-9.66(m,1H),8.67-8.56(m,1H),7.70-7.67(t,J＝10Hz,2H),7.46-7.43(m,4H),5.06-4.94(m,1H),4.01(s,1H),3.88-3.74(m,4H),3.33-3.22(m,1H),3.29-2.96(m,4H),2.78-2.75(m,1H),2.49-2.41(m,1H),1.72-1.53(m,8H),1.34-1.27(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+489.2，实测489.3。
实施例55：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)-1,4-噁氮烷-2-甲酰胺(化合物55)
Figure SMS_109
参照实施例1的方法，以(S)-2-氨基-3-(4-(3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)丙胺(280mg,0.68mmol)为原料，得到(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)-1,4-噁氮烷-2-甲酰胺9(90mg，白色固体)，收率：36％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(t,J＝8.4Hz,3H),7.40–
7.38(m,4H),5.06–4.99(m,1H),4.00-3.98(m,1H),3.87–3.69(m,4H),3.26–
3.15(m,2H),3.05–3.00(m,1H),2.79–2.71(m,3H),2.63–2.51(m,2H),2.11(s,3H),1.80–
1.67(m,5H),1.60–1.57(m,2H),1.35–1.25(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+518.3，实测518.4。
实施例56：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]恶唑-5-基)苯基)乙基)-1,4-氧杂环庚烷-2-羧酰胺(化合物56)
Figure SMS_110
(1)4-溴-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)苯酚
将3-氧杂环丁酮(250mg,3.47mmol)溶于甲醇(10mL)中，依次加入2-氨基-4-溴苯酚(978mg,5.20mmol)，氰基硼氢化钠(1.09g,17.35mmol)和冰醋酸(0.1mL)，反应体系在25℃条件下搅拌16小时。反应液加水(10mL)淬灭，再加入二氯甲烷(20mL)萃取，有机相经饱和食盐水(20mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得到标题化合物(180mg,褐色固体)，收率：21％。MS(ESI):m/z 244.0[M+H]+.
(2)5-溴-3-(氧杂环丁烷-3-基)苯并[d]恶唑-2(3H)-酮
将4-溴-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)苯酚(160mg,0.65mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入N,N'-羰基二咪唑(300mg,1.97mmol)，反应体系在40℃和氮气保护条件下搅拌12小时。反应液浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/2)纯化得到标题化合物(140mg,褐色固体)，收率：80％。MS(ESI):m/z 269.8[M+H]+.
(3)3-(氧杂环丁烷-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]恶唑-2(3H)-酮
将5-溴-3-(氧杂环丁烷-3-基)苯并[d]恶唑-2(3H)-酮(140mg,0.52mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，加入联硼酸频那醇酯(145mg,0.57mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(42.5mg,0.05mmol)和醋酸钾(102mg,1.04mmol)。混合物加热至90℃氮气保护条件下搅拌12小时。反应液浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得到标题化合物(120mg,褐色固体)，收率：75％。MS(ESI):m/z 318.0[M+H]+.
(4)(S)-2-(((S)-1-氨基-3-(4-(3-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]恶唑-5-基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-1,4-氧杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯
将3-(氧杂环丁烷-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]恶唑-2(3H)-酮(120mg,0.38mmol)溶于1,4-二氧六环/水(10mL/1mL)的混合溶剂中，加入(S)-2-(((S)-1-氨基-3-(4-碘苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-1,4-氧杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯(197mg,0.38mmol)，碳酸钾(105mg,0.76mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(31mg,0.04mmol)。混合物在氮气保护下加热至100℃搅拌12小时。减压除去溶剂，残留物经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得到标题化合物(200mg,黄色固体)，收率：91％。MS(ESI):m/z 581.0[M+H]+.
(5)(S)-2-(((S)-1-氰基-2-(4-(3-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]恶唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-1,4-氧杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯
将(S)-2-(((S)-1-氨基-3-(4-(3-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]恶唑-5-基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-1,4-氧杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯(200mg,0.34mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入伯吉斯试剂(245mg,1.03mmol)，室温反应16小时。减压除去溶剂，残留物用柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得到标题化合物(40mg,黄色固体)，收率：21％。MS(ESI):m/z 563.0[M+H]+.
(6)(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]恶唑-5-基)苯基)乙基)-1,4-氧杂环庚烷-2-羧酰胺
在50mL的单口瓶中加入(S)-2-(((S)-1-氰基-2-(4-(3-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]恶唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-1,4-氧杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯(40mg,0.07mmol)，加入甲酸(2.0mL)后于室温反应2小时。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值为7，用二氯甲烷/甲醇溶液(10mL/1mL)萃取水相。有机相经减压浓缩后加入无水甲醇(2.0mL)，再经Prep-HPLC纯化得到标题化合物(4.5mg,白色固体)，收率：14％。MS(ESI):m/z 463.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝1.6Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),7.39(d,J＝2.0Hz,1H),7.34-7.32(m,1H),7.20(d,J＝9.2Hz,1H),5.54-5.51(m,1H),5.20-5.13(m,5H),4.11-4.08(m,1H),4.01-3.98(m,1H),3.78-3.73(m,1H),3.31(dd,J＝14.4,4.0Hz,1H),3.16-3.15(m,2H),3.04(dd,J＝14.4,6.4Hz,1H),2.98-2.85(m,2H),1.85-1.83(m,2H).
实施例57：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3'-氧代-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-6'-基)苯基)乙基)-1,4-氧杂环庚烷-2-羧酰胺(化合物57)
Figure SMS_111
(1)6'-溴-3'-氧代-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-羧酸叔丁酯
将4-溴-2-碘苯甲酸甲酯(1.0g,2.9mmol)和3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(553.0mg,3.2mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，在-78℃的条件下滴加异丙基氯化镁氯化锂的四氢呋喃络合物(1.3M,2.5mL,3.2mmol)。混合物在氮气保护下室温搅拌过夜。向反应体系中加入水(20mL)，硅藻土过滤，混合液用乙酸乙酯(20mL x 2)分液萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到标题化合物(580mg,无色油状物)，收率：56％。MS(ESI):m/z 297.8[M+H-56]+.
(2)(1-(叔丁氧羰基)-3'-氧代-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-6'-基)硼酸
将6'-溴-3'-氧代-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-羧酸叔丁酯(200mg,0.57mmol)和联硼酸频那醇酯(158mg,0.62mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，加入PdCl2(dppf)(49mg,0.06mmol)和醋酸钾(112mg,1.14mmol)，反应体系在90℃条件下搅拌过夜。反应液直接用于下一步反应。MS(ESI):m/z 263.8[M+H-56]+.
(3)6'-(4-((S)-3-氨基-2-((S)-4-(叔丁氧基羰基)-1,4-氧杂环庚烷-2-甲酰胺基)-3-氧代丙基)苯基)-3'-氧代-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-羧酸叔丁酯
向上一步反应液中加入二氧六环/水(5mL/1mL)，加入(S)-2-(((S)-1-氨基-3-(4-碘苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-1,4-氧杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯(293mg,0.57mmol)，碳酸钾(157mg,1.1mmol)和PdCl2(dppf)(47mg,0.05mmol)，反应体系在90℃条件下搅拌过夜。反应液直接过滤，减压浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到标题化合物(100mg,黄色固体)，收率：27％。MS(ESI):m/z 609.0[M+H-56]+.
(4)6'-(4-((S)-2-((S)-4-(叔丁氧基羰基)-1,4-氧杂庚烷-2-甲酰氨基)-2-氰基乙基)苯基)-3'-氧代-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-羧酸叔丁酯
将6'-(4-((S)-3-氨基-2-((S)-4-(叔丁氧基羰基)-1,4-氧杂环庚烷-2-甲酰胺基)-3-氧代丙基)苯基)-3'-氧代-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-羧酸叔丁酯(100mg,0.15mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入伯吉斯试剂(107mg,0.4mmol)，反应体系在室温条件下搅拌过夜。反应液直接旋干，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到标题化合物(75mg,白色固体)，收率：77％。MS(ESI):m/z647.0[M+H]+.
(5)(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3'-氧代-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-6'-基)苯基)乙基)-1,4-氧杂环庚烷-2-羧酰胺
将6'-(4-((S)-2-((S)-4-(叔丁氧基羰基)-1,4-氧杂庚烷-2-甲酰氨基)-2-氰基乙基)苯基)-3'-氧代-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-羧酸叔丁酯(40mg,0.06mmol)溶于甲酸(4mL)中，混合液在室温下搅拌2小时。反应液减压浓缩，用碳酸氢钠水溶液中和后直接经Prep-HPLC纯化得到标题化合物(6.3mg,白色固体)，收率：23％。MS(ESI):m/z 447.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝8.8Hz,1H),8.32(s,1H),7.90(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),5.09-5.03(m,1H),4.04-3.98(m,3H),3.92-3.83(m,3H),3.75-3.69(m,1H),3.25-3.19(m,2H),3.02(dd,J＝14.0,4.0Hz,1H),2.79-2.73(m,1H),2.61-2.53(m,2H),1.77-1.68(m,2H).
实施例58：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(1-甲基-3'-氧代-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-6'-基)苯基)乙基)-1,4-氧杂环庚烷-2-羧酰胺(化合物58)
Figure SMS_112
(1)6'-溴-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮
将6'-溴-3'-氧代-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-羧酸叔丁酯(380mg,1.1mmol,实施例57第1步)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温搅拌反应过夜。反应液浓缩得到标题化合物，直接用于下一步反应。MS(ESI):m/z 253.8[M+H]+.
(2)6'-溴-1-甲基-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮
将6'-溴-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮(270mg,1.1mmol)和37％甲醛水溶液(800mg,10.6mmol)溶于甲醇(10mL)中，室温搅拌半小时，加入氰基硼氢化钠(126mg,2.1mmol)，室温搅拌反应过夜。反应液浓缩，残留物经柱层析纯化(100％乙酸乙酯)得到标题化合物(180mg,无色油状物)，收率：63％。MS(ESI):m/z 267.8[M+H]+.
(3)(1-甲基-3'-氧代-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-6'-基)硼酸
将6'-溴-1-甲基-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮(180mg,0.67mmol)和联硼酸频那醇酯(205mg,0.81mmol)溶于二氧六环(10mL)中，加入PdCl2(dppf)(55mg,0.06mmol)和醋酸钾(131mg,1.3mmol)，反应体系在90℃下搅拌过夜。反应液浓缩得到标题化合物(212mg,粗品)，直接用于下一步。
(4)(S)-2-(((S)-1-氨基-3-(4-(1-甲基-3'-氧代-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-6'-基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-1,4-氧杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯
将(1-甲基-3'-氧代-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-6'-基)硼酸(211mg,0.67mmol)溶于二氧六环/水(5mL/1mL)的混合溶剂中，加入(S)-2-(((S)-1-氨基-3-(4-碘苯基)-1-氧丙烷-2-基)氨基甲酰基)-1,4-氧杂庚烷-4-羧酸叔丁基酯(346mg,0.67mmol)，碳酸钾(185mg,1.3mmol)和PdCl2(dppf)(55mg,0.07mmol)，反应体系在90℃条件下搅拌过夜。反应液直接过滤，减压浓缩，残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到标题化合物(100mg,黄色油状物)，收率：26％。MS(ESI):m/z 579.0[M+H]+.
(5)(S)-2-(((S)-1-氰基-2-(4-(1-甲基-3'-氧代-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-6'-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-1,4-氧杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯
将(S)-2-(((S)-1-氨基-3-(4-(1-甲基-3'-氧代-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-6'-基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-1,4-氧杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯(30mg,0.05mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，向反应液中加入三乙胺(30mg,0.3mmol)，滴加三氟醋酸酐(21mg,0.1mmol)，混合液在室温下搅拌反应1小时。反应液用碳酸氢钠水溶液(10mL)洗，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，浓缩。残留物用薄层层析纯化得到标题化合物(10mg,无色油状物)，收率：34％。MS(ESI):m/z 561.0[M+H]+.
(6)(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(1-甲基-3'-氧代-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-6'-基)苯基)乙基)-1,4-氧杂环庚烷-2-羧酰胺
将(S)-2-(((S)-1-氰基-2-(4-(1-甲基-3'-氧代-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-6'-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-1,4-氧杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯(10mg,0.02mmol)溶于甲酸(4mL)中，混合液在室温下搅拌2小时。将反应液减压浓缩，用碳酸氢钠水溶液中和后经Prep-HPLC纯化得到标题化合物(1.8mg,白色固体)，收率：25％。MS(ESI):m/z 461.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,J＝8.8Hz,1H),8.16(s,1H),7.92-7.87(m,2H),7.79(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),5.09-5.03(m,1H),4.00(dd,J＝7.6,3.6Hz,1H),3.88-3.82(m,1H),3.75-3.70(m,3H),3.64(d,J＝8.4Hz,2H),3.25-3.20(m,2H),3.04(dd,J＝14.0,4.0Hz,1H),2.81-2.74(m,1H),2.68-2.59(m,2H),2.44(s,3H),1.78-1.69(m,2H).
实施例59：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-氧代-3H-螺[异苯并呋喃-1,4'-哌啶]-6-基)苯基)乙基)-1,4-氧杂庚烷-2-羧酰胺(化合物59)
Figure SMS_113
(1)6-溴-3-氧代-3H-螺[异苯并呋喃-1,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯
参照实施例57第1步的方法，以4-溴-2-碘苯甲酸甲酯(2.0g,5.8mmol)和4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.27g,6.4mmol)为原料得到标题化合物(3.0g,无色油状物)，粗品。MS(ESI):m/z 382.1[M+H]+.
(2)6-溴-3H-螺[异苯并呋喃-1,4'-哌啶]-3-酮
将6-溴-3-氧代-3H-螺[异苯并呋喃-1,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(3.0g,7.8mmol)置于50％三氟乙酸的二氯甲烷(30mL)溶液中，在室温下反应2小时。浓缩反应液得到标题化合物(1.0g,灰色油状物)，收率：45％。MS(ESI):m/z 281.8[M+H]+.
(3)(3-氧代-3H-螺[异苯并呋喃-1,4'-哌啶]-6-基)硼酸
将6-溴-3H-螺[异苯并呋喃-1,4'-哌啶]-3-酮(140mg,0.49mmol)置于1,4-二氧六环(1.4mL)溶液中，依次加入联硼酸频那醇酯(189mg,0.74mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(364mg,0.49mmol)和乙酸钾(98mg,0.49mmol)，氮气保护在70℃反应2小时。减压除去溶剂，粗品用柱层析纯化得到标题化合物(30mg,灰色油状物)，收率：24.5％。
(4)(S)-2-(((S)-1-氨基-1-氧代-3-(4-(3-氧代-3H-螺[异苯并呋喃-1,4'-哌啶]-6-基)苯基)丙-2-基)氨基甲酰基)-1,4-氧杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯
将(3-氧代-3H-螺[异苯并呋喃-1,4'-哌啶]-6-基)硼酸(30mg,0.12mmol)置于1,4-二氧六环(0.3mL)溶液中，依次加入(S)-2-(((S)-1-氨基-3-(4-碘苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-1,4-氧杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯(37mg,0.12mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(9mg,0.012mmol)、碳酸钾(50mg,0.36mmol)和水(0.3mL)，氮气保护在80℃下反应2小时。减压除去溶剂，粗品用柱层析纯化得到标题化合物(30mg,黑色油状物)，收率：41％。MS(ESI):m/z 593.0[M+H]+.
(5)(S)-2-(((S)-1-氰基-2-(4-(3-氧代-3H-螺[异苯并呋喃-1,4'-哌啶]-6-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-1,4-氧杂庚烷-4-羧酸叔丁酯
将(S)-2-(((S)-1-氨基-1-氧代-3-(4-(3-氧代-3H-螺[异苯并呋喃-1,4'-哌啶]-6-基)苯基)丙-2-基)氨基甲酰基)-1,4-氧杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯(30mg,0.05mmol)置于二氯甲烷(0.3mL)溶液中，加入伯吉斯试剂(20mg,0.084mmol)，室温反应3小时。浓缩反应液，残留物经柱层析纯化得到标题化合物(10mg,黑色油状物)，收率：30％。MS(ESI):m/z575.2[M+H]+.
(6)(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-氧代-3H-螺[异苯并呋喃-1,4'-哌啶]-6-基)苯基)乙基)-1,4-氧杂庚烷-2-羧酰胺
将(S)-2-(((S)-1-氰基-2-(4-(3-氧代-3H-螺[异苯并呋喃-1,4'-哌啶]-6-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-1,4-氧杂庚烷-4-羧酸叔丁酯(10mg,0.017mmol)置于甲酸(0.1mL)溶液中。在室温下反应1小时。用碳酸氢钠调至碱性直接送Pre-HPLC纯化得到标题化合物(3mg,白色固体)，收率：36.3％。MS(ESI)m/z:475.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.91-7.84(m,3H),7.72(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),6.16-6.11(m,1H),4.12-4.09(m,1H),4.00-3.94(m,1H),3.80-3.74(m,1H)3.27-3.04(m,7H)2.92-2.86(m,1H),2.80-2.74(m,1H),2.67-2.62(m,1H),2.28-2.20(m,2H),1.91-1.81(m,2H),1.72-1.69(m,2H).
实施例60：(S)-N-((S)-2-(4-(3-(氮杂环丁烷-3-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]恶唑-5-基)苯基)-1-氰基乙基)-1,4-氧杂环庚烷-2-羧酰胺(化合物60)
Figure SMS_114
(1)3-(5-溴-2-氧代苯并[d]恶唑-3(2H)-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将5-溴苯并[d]恶唑-2(3H)-酮(2.1g,10mmol)溶于二甲基亚砜(20mL)中，依次加入3-碘氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(3.1g,11mmol)和碳酸钾(2.7g,20mmol)，体系在氮气保护下，90℃条件下搅拌18小时。向反应液加入水(300mL)，乙酸乙酯萃取(100mL x 3)，有机相干燥，浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝6/1)纯化得到标题化合物(1.7g,黄色固体)，收率：46％。MS(ESI):m/z 369.0[M+H]+.
(2)3-(2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]恶唑-3(2H)-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将3-(5-溴-2-氧代苯并[d]恶唑-3(2H)-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(369.0mg,1mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)中，依次加入联硼酸频那醇酯(305.0mg,1.2mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(73.1mg,0.1mmol)和乙酸钾(294.0mg,3.0mmol)，体系在氮气保护、85℃条件下搅拌18小时。将反应液减压浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)纯化得到标题化合物(235mg,黄色固体)，收率：56％。MS(ESI):m/z 361.0[M+H-56]+.
(3)(S)-2-(((S)-1-氨基-3-(4-(3-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]恶唑-5-基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-1,4-氧杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯
将3-(2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]恶唑-3(2H)-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(235.0mg,0.56mmol)和(S)-2-(((S)-1-氨基-3-(4-碘苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-1,4-氧杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯(243.0mg,0.47mmol)溶于1,4-二氧六环/水(4mL/1mL)中，依次加入联硼酸频那醇酯(41.0mg,0.056mmol)和碳酸钾(193.0mg,1.4mmol)，85℃搅拌过夜。将反应液减压浓缩，残留物经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化得到标题化合物(173mg,棕色固体)，收率：54％。MS(ESI):m/z 680.0[M+H]+.
(4)(S)-2-(((S)-2-(4-(3-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]恶唑-5-基)苯基)-1-氰基乙基)氨基甲酰基)-1,4-氧杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯
将(S)-2-(((S)-1-氨基-3-(4-(3-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]恶唑-5-基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-1,4-氧杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯(173.0mg,0.255mmol)溶于二氯甲烷(7mL)中，加入伯吉斯试剂(303.0mg,1.275mmol)，30℃搅拌3小时。反应液减压浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到标题化合物(106mg,白色固体)，收率：63％。MS(ESI):m/z 684.0[M+Na]+.
(5)(S)-N-((S)-2-(4-(3-(氮杂环丁烷-3-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]恶唑-5-基)苯基)-1-氰基乙基)-1,4-氧杂环庚烷-2-羧酰胺
将(S)-2-(((S)-2-(4-(3-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]恶唑-5-基)苯基)-1-氰基乙基)氨基甲酰基)-1,4-氧杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯(64.0mg,0.097mmol)溶于甲酸(1mL)中，室温搅拌2小时。反应液中滴加碳酸氢钠饱和溶液，调节至碱性。再加入二氯甲烷/甲醇混合溶液(10/1,30mL)萃取3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经Pre-HPLC纯化得到标题化合物(3.4mg,白色固体)，收率：7.6％。MS(ESI):m/z 462.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80-8.60(m,1H),7.98(s,1H),7.62(s,2H),7.42-7.39(m,4H),5.12-5.02(m,2H),4.04-3.69(m,8H),3.21-3.19(s,3H),3.02(d,J＝14.0Hz,1H),2.69-2.54(m,2H),1.74-1.70(m,2H).
实施例61：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯并[d]异恶唑-5-基)苯基)乙基)-1,4-氧杂环庚烷-2-羧酰胺(化合物61)
Figure SMS_115
(1)5-溴-3-(溴甲基)苯并[d]异恶唑
在100mL的单口瓶中加入5-溴-3-甲苯并[d]异恶唑(2.99g,14.1mmol)、过氧化二苯甲酰(682mg,2.82mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(3.01g,16.9mmol)，用四氯化碳(20mL)溶解后于90℃回流24小时。减压除去溶剂，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化得到标题化合物(3g,淡黄色固体)，收率：73.5％。
(2)4-((5-溴苯并[d]异恶唑-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在5-溴-3-(溴甲基)苯并[d]异恶唑(1.5g,3.8mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.04g,10.4mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.34g,10.4mmol)，于65℃下反应三小时。将反应液倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(2x50mL)萃取，有机相合并后用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，残留物用柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到标题化合物(500mg,白色固体)，收率：24％，MS(ESI):m/z 395.8[M+H]+.
(3)4-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]异恶唑-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在50mL的单口瓶中加入4-((5-溴苯并[d]异恶唑-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(395mg,1mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(73mg,0.1mmol)、醋酸钾(294mg,3mmol)、联硼酸频那醇酯(305mg,1.2mmol)和1,4-二氧六环(8mL)，氮气保护下于80℃反应16小时。反应液直接用于下一步反应。MS(ESI):m/z444.0[M+H]+.
(4)(S)-2-(((S)-1-氨基-3-(4-(3-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]异恶唑-5-基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-1,4-氧杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯
向上一步的反应液中加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(73mg,0.1mmol)、碳酸钾(414mg,3mmol)、(S)-2-(((S)-1-氨基-3-(4-碘苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-1,4-氧杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯(517mg,1mmol)和水(2mL)。混合物在氮气保护下于80℃反应16小时。减压浓缩，残留物经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得到标题化合物(395mg,棕色油状物)，收率：56％。MS(ESI):m/z707.1[M+H]+.
(5)(S)-2-(((S)-2-(4-(3-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]异恶唑-5-基)苯基)-1-氰基乙基)氨基甲酰基)-1,4-氧杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯
向(S)-2-(((S)-1-氨基-3-(4-(3-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]异恶唑-5-基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-1,4-氧杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯(250mg,0.35mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入伯吉斯试剂(252mg,1.06mmol)，室温反应16小时。减压浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到标题化合物(224mg,无色油状物)，收率：93％。MS(ESI):m/z 689.1[M+H]+.
(6)(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯并[d]异恶唑-5-基)苯基)乙基)-1,4-氧杂环庚烷-2-羧酰胺
在25mL的单口瓶中加入(S)-2-(((S)-2-(4-(3-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]异恶唑-5-基)苯基)-1-氰基乙基)氨基甲酰基)-1,4-氧杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯(100mg,0.145mmol)和甲酸(1mL)，室温反应3小时。将反应液缓慢滴入饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)中，用混合溶剂(二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝10/1/1)萃取(3x30mL)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，残留物经Prep-HPLC纯化得到标题化合物(13mg,白色固体)，收率：18％。MS(ESI):m/z 489.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝8.0Hz,1H),8.21(s,1H),7.62(d,J＝10.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,2H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),5.08-5.02(m,1H),4.01-3.98(m,1H),3.94(s,2H),3.86-3.69(m,2H),3.24-3.20(m,3H),3.05-3.00(m,1H),2.78-2.69(m,5H),2.63-2.54(m,2H),2.45-2.40(m,4H),1.78-1.64(m,2H).
实施例62：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]异恶唑-5-基)苯基)乙基)-1,4-氧杂环庚烷-2-羧酰胺(化合物62)
Figure SMS_116
(1)5-溴-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]异恶唑
参照实施例61第2步的方法，以5-溴-3-(溴甲基)苯并[d]异恶唑(2.05g,5.19mmol)和1-甲基哌嗪(1.04g,10.4mmol)为原料得到标题化合物(420mg，浅棕色固体)，收率：26％。MS(ESI):m/z 309.9[M+H]+.
(2)(S)-(1-氨基-3-(4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]异恶唑-5-基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在50mL的单口瓶中加入5-溴-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]异恶唑(217mg,0.7mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(51mg,0.07mmol)、碳酸钾(290mg,2.1mmol)和(S)-(4-(3-氨基-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-氧代丙基)苯基)硼酸(216mg,0.7mmol)，再加入1,4-二氧六环(8mL)和水(4mL)。混合物在氮气保护下于80℃反应16小时。减压浓缩，残留物经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得到标题化合物(244mg,浅棕色固体)，收率：71％，MS(ESI):m/z 494.0[M+H]+.
(3)(S)-2-氨基-3-(4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]异恶唑-5-基)苯基)丙酰胺盐酸盐
向(S)-(1-氨基-3-(4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]异恶唑-5-基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(244mg,0.49mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入盐酸二氧六环溶液(2mL,4M)，室温反应3小时。减压浓缩得到标题化合物(220mg,灰色固体)，收率：>100％(有溶剂残留)。MS(ESI):m/z 394.0[M+H]+.
(4)(S)-2-(((S)-1-氨基-3-(4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]异恶唑-5-基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-1,4-氧杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯
在(S)-2-氨基-3-(4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]异恶唑-5-基)苯基)丙酰胺盐酸盐(171.5mg,0.7mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入(S)-4-(叔丁氧羰基)-1,4-氧杂环庚烷-2-羧酸(200mg,0.465mmol)、N,N-二异丙基乙胺(360mg,2.79mmol)和HATU(353mg,0.93mmol)，室温反应3小时。反应液经反相柱纯化得到标题化合物(150mg,淡黄色油状物)，收率：100％。MS(ESI):m/z 621.0[M+H]+.
(5)(S)-2-(((S)-1-氰基-2-(4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]异恶唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-1,4-氧杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯
向(S)-2-(((S)-1-氨基-3-(4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]异恶唑-5-基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-1,4-氧杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯(150mg,0.24mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入吡啶(95mg,0.8mmol)，再缓慢加入三氟乙酸酐(151mg,0.72mmol)，室温反应1小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)中，水相用二氯甲烷(2x20mL)萃取，有机相合并后用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到标题化合物(120mg,灰色固体)，收率：82％。MS(ESI):m/z 603.1[M+H]+.
(6)(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]异恶唑-5-基)苯基)乙基)-1,4-氧杂环庚烷-2-羧酰胺
在25mL的单口瓶中加入(S)-2-(((S)-1-氰基-2-(4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]异恶唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-1,4-氧杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯(63mg,0.105mmol)和甲酸(0.5mL)，室温反应3小时。将反应液缓慢滴入饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)中，用混合溶剂(二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝10/1/1)萃取(3x 30mL)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，残留物经Prep-HPLC纯化得到标题化合物(13mg,白色固体)，收率：25％。MS(ESI):m/z 503.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝8.8Hz,1H),8.19(s,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,2H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),5.06-5.04(m,1H),3.97-3.59(m,6H),3.24-3.21(m,2H),3.05-3.00(m,1H),2.75-2.60(m,2H),2.55-2.53(m,4H),2.39-2.31(m,4H),2.13(s,3H),1.77-1.65(m,2H).
实施例63：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-环丙基苯并[d]异恶唑-5-基)苯基)乙基)-1,4-氧杂环庚烷-2-羧酰胺(化合物63)
Figure SMS_117
(1)(5-溴-2-氟苯基)(环丙基)甲酮肟
将(5-溴-2-氟苯基)(环丙基)甲酮(100mg,0.4mmol)溶于吡啶(1mL)中，加入盐酸羟胺(200mg,2.9mmol)，在氮气保护下150℃反应3小时。降温，倒入水(10mL)中淬灭，用1N盐酸调节pH值为3，用乙酸乙酯(10mL)萃取，干燥，浓缩得到标题化合物(100mg,黄色固体)，收率：94％。MS(ESI):m/z 257.9[M+H]+.
(2)5-溴-3-环丙基苯并[d]异恶唑
将(5-溴-2-氟苯基)(环丙基)甲酮肟(800mg,3.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入氢化钠(320mg,7.8mmol)，加热到70℃搅拌2.5小时。降温，倒入水(10mL)中淬灭，用乙酸乙酯(10mL)萃取，干燥，减压浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到标题化合物(300mg,黄色油状物)，收率：40％。MS(ESI):m/z 237.8[M+H]+.
(3)3-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]异恶唑
将5-溴-3-环丙基苯并[d]异恶唑(200mg,0.84mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(50mg)，乙酸钾(240mg,2.6mmol)和双联频哪醇硼酸酯(260mg,1mmol)溶于二氧六环(5mL)中。反应液在氮气保护下加热至80℃搅拌18小时。降温，减压浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到标题化合物(150mg,黄色油状物)，收率：63％。
(4)(S)-2-(((S)-1-氨基-3-(4-(3-环丙基苯并[d]异恶唑-5-基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-1,4-氧杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯
将3-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]异恶唑(50mg,0.18mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(50mg)，碳酸钾(73mg,0.53mmol)和(S)-2-(((S)-1-氨基-3-(4-碘苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-1,4-氧杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯(90mg,0.18mmol)溶解于二氧六环/水(5mL/1mL)中。反应液在氮气保护下加热至90℃搅拌18小时。降温，减压浓缩，残留物经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化得到标题化合物(70mg,白色固体)，收率：73％。MS(ESI):m/z 549.0[M+H]+.
(5)(S)-2-(((S)-1-氰基-2-(4-(3-环丙基苯并[d]异恶唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-1,4-氧杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯
向(S)-2-(((S)-1-氨基-3-(4-(3-环丙基苯并[d]异恶唑-5-基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-1,4-氧杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯(60mg,0.1mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入伯吉斯试剂(78mg,0.3mmol)，反应液在室温搅拌1小时。反应液减压浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到标题化合物(50mg,无色油状物)，收率：86％。MS(ESI):m/z 531.0[M+H]+.
(6)(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-环丙基苯并[d]异恶唑-5-基)苯基)乙基)-1,4-氧杂环庚烷-2-羧酰胺
将(S)-2-(((S)-1-氰基-2-(4-(3-环丙基苯并[d]异恶唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-1,4-氧杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯(50mg)溶于甲酸(0.5mL)中，并搅拌3小时。旋干除去溶剂后，残留物经Pre-HPLC纯化得到标题化合物(20.1mg,白色固体)，收率：50％。MS(ESI):m/z 431.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.61-7.58(m,3H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),5.24-5.18(m,1H),4.12-4.09(m,1H),4.02-3.97(m,1H),3.79-3.72(m,1H),3.34-2.88(m,6H),2.27-2.22(m,1H),1.88-1.81(m,2H),1.31-1.16(m,5H).
实施例64：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(5-氟-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)苯基)乙基)-1,4-氧杂环庚烷-2-羧酰胺(化合物64)
Figure SMS_118
(1)6-溴-5-氟-4-甲基-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮
将6-溴-5-氟-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮(246mg,1.0mmol)溶解在四氢呋喃(15mL)溶液中，再加入碘甲烷(284mg,2.0mmol)和碳酸铯(978mg,3.0mmol)，在氮气保护、室温条件下搅拌1小时。将反应液倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，再用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物(500mg,浅黄色固体)，收率：96％。MS(ESI):m/z 259.8[M+H]+.
(2)至(6)步参照实施例62的(2)至(6)步，经过类似的步骤得到标题化合物64(30.7mg,白色固体)。MS(ESI):m/z 453.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.46(d,J＝6.8Hz,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.14(t,J＝8.0Hz,1H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),5.07-5.01(m,1H),4.67(s,2H),3.99(dd,J＝8.0,3.6Hz,1H),3.85-3.79(m,1H),3.74-3.68(m,1H),3.40(d,J＝6.8Hz,3H),3.26-3.18(m,2H),3.03(dd,J＝14.4,3.6Hz,1H),2.80-2.73(m,1H),2.62-2.52(m,2H),1.76-1.67(m,2H).
实施例65：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-氧代-4-(哌啶-4-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)苯基)乙基)-1,4-氧杂环庚烷-2-甲酰胺(化合物65)
Figure SMS_119
(1)4-((6-溴-3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将6-溴-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮(4.56g,20mmol)和4-(溴甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.67g,24mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺溶液(7mL)中，再加入碳酸铯(14.34g,44mmol)，在室温条件下搅拌反应过夜。将反应液倒入水(400mL)中，用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取，再用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物(1.9g,白色粉末)。收率：90％。MS(ESI):m/z 368.8[M+H-56]+.
(2)至(5)步参照实施例61的(3)至(6)步，经过类似的步骤得到标题化合物65(58mg,白色固体)。MS(ESI):m/z 518.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,2H),7.41-7.26(m,4H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),5.06-5.02(m,1H),4.67(s,2H),4.00-3.71(m,6H),3.21-3.12(m,4H),3.06-2.72(m,4H),2.61-2.57(m,1H),2.38-2.35(m,1H),1.91-1.25(m,6H),1.13-1.06(m,1H).
实施例66：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-氰基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)乙基)-1,4-氧杂环庚烷-2-羧酰胺(化合物66)
Figure SMS_120
(1)5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-腈
将5-溴-1H-吲唑-3-腈(300mg,1.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碘甲烷(289mg,2.0mmol)和碳酸铯(887mg,2.7mmol)。在室温条件下搅拌反应2小时。向反应体系中加入水(20mL)，混合液用乙酸乙酯(20mL x 2)分液萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到标题化合物(285mg,白色固体)，收率：89％。MS(ESI):m/z 235.8[M+H]+.
(2)至(6)步参照实施例62的(2)至(6)步，经过类似的步骤得到标题化合物66(45mg,白色固体)。MS(ESI):m/z 429.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝8.4Hz,1H),8.09(s,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.92(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H)7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),5.08-5.02(m,1H),4.23(s,3H),4.00(dd,J＝7.6,3.6Hz,1H),3.88-3.82(m,1H),3.76-3.70(m,1H),3.24-3.21(m,2H),3.03(dd,J＝14.4,7.6Hz,1H),2.78-2.72(m,1H),2.63-2.53(m,2H),1.76-1.67(m,2H).
实施例67：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(1'-甲基-3-氧代-3H-螺[异苯并呋喃-1,4'-哌啶]-6-基)苯基)乙基)-1,4-氧杂环庚烷-2-羧酰胺(化合物67)
Figure SMS_121
参照实施例58的方法，以6-溴-3-氧代-3H-螺[异苯并呋喃-1,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(实施例59第1步)为起始原料，经类似的步骤得到标题化合物67(18.0mg,白色固体)。MS(ESI):m/z 489.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.87(s,2H),7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.44(d,J＝8.4Hz,2H),5.09-5.02(m,1H),3.99(dd,J＝7.6,3.6Hz,1H),3.87-3.81(m,1H),3.75-3.69(m,1H),3.24-3.22(m,2H),3.02(dd,J＝14.0,4.0Hz,1H),2.83-2.72(m,3H),2.63-2.53(m,2H),2.37-2.28(m,7H),1.76-1.62(m,4H).
实施例68：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基)乙基)-1,4-氧杂环庚烷-2-羧酰胺(化合物68)
Figure SMS_122
(1)(S)-(1-氨基-3-(4-碘苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将(S)-2-氨基-3-(4-碘苯基)丙酰胺(6.0g,20.7mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(6.78g,30.9mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.67g,20.7mmol)，反应体系在25℃条件下搅拌12小时。反应液浓缩得到标题化合物(8.5g,白色固体)。MS(ESI):m/z290.9[M+H-100]+.
(2)(S)-(1-氰基-2-(4-碘苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-(1-氨基-3-(4-碘苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(8.5g,21.8mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入伯吉斯试剂(15.7g,65.4mmol)，室温反应16小时。减压除去溶剂，残留物经柱层析纯化得到标题化合物(5.6g,白色固体)，收率：69.1％。MS(ESI):m/z 373.0[M+H]+.
(3)(S)-(1-氰基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-(1-氰基-2-(4-碘苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.72g,10mmol)的1,4-二氧六环(80mL)溶液中加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(731mg,1mmol)、乙酸钾(2.94g,30mmol)和联硼酸频那醇酯(3.81g,15mmol)。混合物在氮气保护下于80℃反应16小时。减压浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到标题化合物(2.6g,粉色油状物)，收率：70％。MS(ESI):m/z 317.2[M+H-56]+.
(4)(S)-(1-氰基-2-(4-(3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-(1-氰基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(446mg,1.2mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中加入6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-腈(222mg,1mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(73mg,0.1mmol)、碳酸钾(414mg,3mmol)和水(2mL)。混合物在氮气保护下于100℃反应18小时。减压浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到标题化合物(86mg,橙色固体)，收率：22％，MS(ESI):m/z 388.1[M+H]+.
(5)(S)-6-(4-(2-氨基-2-氰基乙基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-腈
在(S)-(1-氰基-2-(4-(3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(58mg,0.15mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，室温反应3小时。将反应液减压浓缩得到标题化合物(43mg,黄色油状物)，收率：100％。MS(ESI):m/z 288.1[M+H]+.
(6)(S)-2-(((S)-1-氰基-2-(4-(3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-1,4-氧杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯
向(S)-6-(4-(2-氨基-2-氰基乙基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-腈(43mg,0.15mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(155mg,1.2mmol)、(S)-4-(叔丁氧羰基)-1,4-氧杂环庚烷-2-羧酸(73.5mg,0.3mmol)和HATU(114mg,0.3mmol)，室温反应3小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)中，用乙酸乙酯(2x20mL)萃取，有机相合并后用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到标题化合物(35mg,无色油状物)，收率：45％，MS(ESI):m/z 515.2[M+H]+.
(7)(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基)乙基)-1,4-氧杂环庚烷-2-羧酰胺
在25mL的单口瓶中加入(S)-2-(((S)-1-氰基-2-(4-(3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-1,4-氧杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯(35mg，0.068mmol)，用甲酸(1mL)溶解后室温反应1小时。将反应液缓慢滴入饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)中，用混合溶剂(二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝10/1/1)萃取(2x20mL)，有机相合并后用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，残留物经Prep-HPLC纯化得到标题化合物(10.4mg,白色固体)，收率：37％。MS(ESI):m/z 415.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),8.63(d,J＝8.8Hz,1H),8.48(s,1H),7.94(s,2H),7.80(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),5.08-5.02(m,1H),4.01-3.98(m,1H),3.88-3.70(m,2H),3.26-3.18(m,3H),3.02(dd,J＝14.4,3.6Hz,1H),2.79-2.73(m,1H),2.67-2.53(m,2H),1.77-1.68(m,2H).
实施例69：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(3'-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢恶唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)乙基)-1,4-氧杂环庚烷-2-羧酰胺(化合物69)
Figure SMS_123
(1)3-(2-(3-溴苯基)-2-氧代乙基)噻唑烷-2,4-二酮
将2-溴-1-(3-溴苯基)乙-1-酮(1.5g,5.4mmol)和噻唑烷-2,4-二酮(760.5mg,6.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加入碳酸钾(1.1g,7.6mmol)，室温搅拌反应2小时。向反应体系中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL x 2)分液萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到标题化合物(1.5g,黄色油状物)，收率：88％。MS(ESI):m/z 313.9[M+H]+.
(2)5-(3-溴苯基)恶唑-2(3H)-酮
将3-(2-(3-溴苯基)-2-氧代乙基)噻唑烷-2,4-二酮(500mg,1.6mmol)溶于四氢呋喃/水(5mL/5mL)中，加入氢氧化锂(335mg,8.0mmol)，室温搅拌反应两小时。向反应体系中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL x 2)分液萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到标题化合物(350mg,黄色油状物)，收率：92％。MS(ESI):m/z240.0[M+H]+.
(3)5-(3-溴苯基)-3-甲基恶唑-2(3H)-酮
将5-(3-溴苯基)恶唑-2(3H)-酮(350.0mg,1.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入碳酸钾(386.0mg,2.8mmol)和碘甲烷(312.0mg,2.2mmol)，室温搅拌反应2小时。向反应体系中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL x 2)分液萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到标题化合物(210mg,白色固体)，收率：57％。MS(ESI):m/z 253.9[M+H]+.
(4)至(8)步参照实施例62的(2)至(6)步，经过类似的步骤得到标题化合物69(25mg,白色固体)。MS(ESI):m/z 447.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.76(s,1H),7.71(s,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.51-7.45(m,2H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),5.07-5.01(m,1H),4.00(dd,J＝8.0,3.6Hz,1H),3.87-3.82(m,1H),3.75-3.69(m,1H),3.25-3.20(m,5H),3.04(dd,J＝14.4,3.6Hz,1H),2.79-2.73(m,1H),2.63-2.57(m,2H),1.76-1.68(m,2H).
实施例70：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(2'-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢恶唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)乙基)-1,4-氧杂环庚烷-2-羧酰胺(化合物70)
Figure SMS_124
参照实施例69的方法，以2-溴-1-(2-溴苯基)乙-1-酮为起始原料，经类似的步骤得到标题化合物70(24mg,白色固体)。MS(ESI):m/z 447.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,J＝9.2Hz,1H)7.57(d,J＝7.6Hz,1H)7.45(t,J＝7.6Hz,1H)7.39-7.37(m,3H),7.24-7.19(m,3H),5.72(s,1H),5.10-5.04(m,1H),3.99(d,J＝8.0,3.6Hz,1H),3.91-3.85(m,1H),3.76-3.70(m,1H),3.23-3.20(m,2H),3.03-2.99(m,4H),2.79-2.74(m,1H),2.79-2.57(m,2H),1.77-1.70(m,2H).
实施例71：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯基)乙基)-1,4-恶唑烷-2-甲酰胺(化合物71)
Figure SMS_125
(1)5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醛
将5-溴吡唑[1,5-a]吡啶(500mg,2.54mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入(氯亚甲基)二甲基氯化铵(1.3g,10.16mmol)，体系在44℃条件下搅拌18小时。将反应液减压浓缩，残留物溶解在80mL饱和碳酸氢钠溶液中，得到的混合液用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物(485mg,黄色固体)，收率：85％。MS(ESI):m/z225.0[M+H]+.
(2)5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醛肟
将5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醛(485.0mg,2.16mmol)溶于乙醇/水(20mL/10mL)中，加入盐酸羟胺(225mg,3.24mmol)，体系在85℃条件下搅拌18小时。将反应液减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性，抽滤，滤饼真空干燥得到标题化合物(490mg,浅黄色固体)，收率：95％。MS(ESI):m/z 240.0[M+H]+.
(3)5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈
将5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醛肟(490mg,2.04mmol)溶于乙酸酐(10mL)中，在140℃搅拌过夜。将反应液加入40mL水，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，浓缩后再用石油醚打浆过滤，得到标题化合物(255mg,黄色固体)，收率：53％。MS(ESI):m/z 221.9[M+H]+.
(4)至(7)步参照实施例56的(3)至(6)步，经过类似的步骤得到标题化合物71(18.2mg,白色固体)。MS(ESI):m/z 415.1[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝7.2Hz,1H),8.66(s,1H),8.43(d,J＝8.8Hz,1H),8.18(d,J＝0.8Hz,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,2H),5.10-5.04(m,1H),3.99(dd,J＝7.6,3.6Hz,1H),3.88-3.82(m,1H),3.76-3.70(m,1H),3.28-3.22(m,2H),3.03(dd,J＝14.4,3.6Hz,1H),2.79-2.72(m,1H),2.63-2.52(m,2H),1.79-1.67(m,2H).
实施例72：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(2-氟-4-(4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)苯基)乙基)-1,4-氧杂环庚烷-2-羧酰胺(化合物72)
Figure SMS_126
(1)(E)-3-(4-溴-2-氟苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙烯酸酯
将4-溴-2-氟苯甲醛(1.0g,4.93mmol)、2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯(1.6g,5.42mmol)和四甲基胍(624mg,5.42mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，混合物在-20℃氮气保护条件下反应45分钟，随后缓慢升至室温，继续反应2小时。反应液倒入水中，用乙酸乙酯(50mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到标题化合物(1.67g,白色固体)，收率：90.8％。MS(ESI):m/z 373.9[M+H]+.
(2)(S)-3-(4-溴-2-氟苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯
将(E)-3-(4-溴-2-氟苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙烯酸酯(500mg,1.34mmol)溶于无水甲醇(10mL),加入(+)-1,2-双((2S,5S)-2,5-二乙基膦烷基)苯(环辛二烯)铑(I)三氟甲烷(CAS:142184-30-3,97.4mg,0.13mmol)，在50℃、氢气条件下反应12小时。反应液冷却至室温，通过硅藻土过滤，滤液经无水硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到标题化合物(338mg,白色固体)，收率：67.2％。MS(ESI):m/z 320.0[M+H-56]+.
(3)(S)-(1-氨基-3-(4-溴-2-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-3-(4-溴-2-氟苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯(930mg,2.47mmol)的氨甲醇溶液(1M,30mL)中加入无水氯化钙(274mg,2.47mmol)，在26℃氮气保护条件下反应12小时。反应液用硅藻土过滤，滤液用无水硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/3)纯化得到标题化合物(634mg,白色固体)，收率：71.3％。MS(ESI):m/z 261.0[M+H-100]+.
(4)(S)-(2-(4-溴-2-氟苯基)-1-氰基乙基)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-(1-氨基-3-(4-溴-2-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(634mg,1.76mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)中加入伯吉斯试剂(1.26g,5.27mmol)，在26℃氮气保护条件下反应12小时。反应液倒入水中，加入乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到标题化合物(541mg,白色固体)，收率：89.9％。MS(ESI):m/z243.0[M+H-100]+.
(5)(S)-(1-氰基-2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将(S)-(2-(4-溴-2-氟苯基)-1-氰基乙基)氨基甲酸叔丁酯(190mg,0.54mmol)溶于二氧六环(10mL)中，加入联硼酸频那醇酯(155mg,0.61mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(46mg,0.06mmol)和乙酸钾(109mg,1.1mmol)，混合物在氮气保护90℃条件下搅拌反应过夜。反应液直接用于下一步。MS(ESI):m/z335.1[M+H-56]+.
(6)(S)-(1-氰基-2-(2-氟-4-(4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将6-溴-4-甲基-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮(149mg,0.62mmol)加入到上一步反应液中，再加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(40.9mg,0.05mmol)、碳酸钾(142mg,1.02mmol)和纯水(1mL)，混合物在氮气保护100℃条件下搅拌反应过夜。反应液减压浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得到标题化合物(190mg,橘色油状物)，收率：87.2％。MS(ESI):m/z 426.1[M+H]+.
(7)(S)-2-氨基-3-(2-氟-4-(4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)苯基)丙腈
将(S)-(1-氰基-2-(2-氟-4-(4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(190mg,0.45mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，缓慢滴加甲酸(5mL)，在26℃条件下搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，残留物经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得到标题化合物(100mg,橘色固体)，收率：69.0％。MS(ESI):m/z 326.1[M+H]+.
(8)(S)-2-(((S)-1-氰基-2-(2-氟-4-(4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-1,4-氧杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯
将(S)-2-氨基-3-(2-氟-4-(4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)苯基)丙腈(100mg,0.31mmol)、(S)-4-(叔丁氧羰基)-1,4-氧杂环庚烷-2-羧酸(98mg,0.40mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入1-丙基磷酸酐(197mg,0.61mmol)，三乙胺(156mg,1.54mmol)。混合物在26℃条件下搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到标题化合物(149mg,橘色油状物)，收率：87.6％。MS(ESI):m/z553.1[M+H]+.
(9)(S)-N-((S)-1-氰基-2-(2-氟-4-(4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)苯基)乙基)-1,4-氧杂环庚烷-2-羧酰胺
将(S)-2-(((S)-1-氰基-2-(2-氟-4-(4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-1,4-氧杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯(149mg,0.26mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，缓慢滴加甲酸(5mL)。混合物在26℃条件下搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，残留物经Prep-HPLC纯化得到标题化合物(24.5mg,白色固体)，收率：20.1％。MS(ESI):m/z 453.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(d,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.53(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.45-7.41(m,2H),7.35(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),5.08-5.01(m,1H),4.69(s,2H),4.00(dd,J＝7.6,3.6Hz,1H),3.89-3.70(m,2H),3.38(s,3H),3.29-3.25(m,1H),3.21-3.15(m,1H),3.05(dd,J＝14.4,3.6Hz,1H),2.79-2.74(m,1H),2.68-2.53(m,2H),1.77-1.69(m,2H).
实施例73：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(2-氟-4-(4-甲基-3-氧代-5-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)苯基)乙基)-1,4-氧杂环庚烷-2-甲酰胺(化合物73)
Figure SMS_127
/>
参照实施例72第(6)至(9)步的方法，以(S)-(1-氰基-2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯和6-溴-4-甲基-5-(三氟甲基)-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮为起始原料，经类似的步骤得到标题化合物73(20.5mg,白色固体)。MS(ESI):m/z 521.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.45-7.41(m,2H),7.24(dd,J＝10.4,1.2Hz,1H),7.19(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),5.12-5.06(m,1H),4.71(s,2H),4.00(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),3.85-3.69(m,2H),3.34(s,3H),3.29-3.21(m,2H),3.05(dd,J＝14.4,3.6Hz,1H),2.83-2.76(m,1H),2.62-2.53(m,2H),1.75-1.67(m,2H).
实验例1：DPP-1酶活性检测：
重组人DPP-1酶活性通过裂解荧光底物Gly-Arg-AM-C释放AM-C来进行测定。该测试在室温条件下384孔板中进行，终体积为20μL。测试条件如下：25mMHEPES(pH6.0)，0.01％TritonX-100，5mMDTT，50mMNa-Cl，20μMGly-Arg-AM-C(GLBiochem，824598)与1.5nM的人重组DPP-1(Sinobiological，10484-H08H)。阳性对照化合物INS-1007及其他待测化合物在DMSO中稀释成1000×终浓度的溶液，以10μM为最大终浓度，3倍稀释，10个浓度点，复孔测试。DMSO的终浓度为0.1％。
除MIN孔中加入assaybuffer外，各孔中加入人重组DPP-1蛋白溶液，与不同浓度的待测化合物(MAX/MIN孔中为DMSO)1000rpm离心1分钟并室温孵育15分钟，再加入等体积的Gly-Arg-AM-C溶液，1000rpm离心1分钟并使用BiotekSynergy2酶标仪进行读数。
抑制率％＝(Slope_sample-Slope_min)/(Slope_max-Slope_min)×100，以浓度log值为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPadPrism5的log(agonist)vs.response-Variableslope拟合量效曲线并计算IC50值。
实验例1-3所使用的阳性化合物为INS-1007，根据专利CN201580005484.1实例2的方法制备得到。
各化合物的IC50值如下表所示：其中，A所示的范围为≤10nM，B所示的范围为10-100nM，C所示的范围为＞100nM。
表1 DPP-1酶IC50值
Figure SMS_128
Figure SMS_129
实验例2：DPP-1细胞活性检测：
待测化合物起始浓度为10μM，3倍稀释，10个浓度，复孔测试，以INS-1007为阳性对照。在板中将待测化合物梯度稀释成1000倍终浓度的溶液。使用
Figure SMS_130
550转移50nL到384孔反应板中。Max孔和Min孔中均转移50nL的100％DMSO。
在各Max孔中加入浓度为6.25×104cells/mL的U937细胞(购自ATCC，货号CRL-1593.2)40μL，Min孔加入40μL的PBS溶液。1000rpm离心1min，37℃孵育1h。用PBS配置5×peptide溶液(Gly-Phe-AFC，购自ChemCruz，货号sc-506265A)，反应板每孔加入10μL使各反应溶液中peptide的终浓度为200μM。1000rpm离心1min，37℃孵育30min。使用Ensight读取荧光值RFU，计算抑制率。
计算公式：
％Inh＝(RFU_sample-RFU_min)/(RFU_max-RFU_min)×100
拟合量效曲线：
以浓度的log值为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism5进行量效曲线拟合。
各化合物的IC50值如下表所示：其中，++所示的范围为≤10nM，+所示的范围为10-100nM。
表2DPP-1细胞活性IC50值
化合物 IC50(nM)
5 ++
43 ++
63 ++
阳性 +
实验例3：PK试验
1.实验方法
实验动物：SD大鼠，雄性；体重：210.7～252.7g；
供试品配制：将目标化合物配制成0.2mg/mL(为静脉给药用)和0.5mg/mL(为口服给药用)。给药途径：口服/静脉注射。给药容量及频率：5mL/kg(静脉注射)或10mL/kg(口服)，单次给药。给药制剂：静脉给药为5％DMSO+95％(30％SBE-β-CD)，口服给药为0.5％HPMC+0.1％Tween 80。
样品采集：按照下列时间点采集血液，给药后5min、15min、30min、1hr、2hr、4hr、8hr和24hr取血。
2、样品分析及结果
样品分析：使用LC-MS/MS方法对采集样品进行检测。使用仪器型号为ShimadzuLC30AD及QTRAP 5500。
药物动力学数据分析：按照非房室模型法对所得血药浓度数据进行拟合和计算，部分结果总结在表3中。
表3生物利用度
化合物 F
6 97.7％
阳性 86.3％

Claims (19)

1.一种具有通式(I)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐：
Figure FDA0004005104660000011
其中，A选自
Figure FDA0004005104660000012
X选自O、S、NH；
Q选自CH或N；
R1选自氢、卤素、羟基、氰基、-NH2、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2；
R2、R3各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、-O-C1-3亚烷基-C1-6烷氧基、-NH2、-NH-Ra、-CO-Ra、-SO2-Ra、-C1-3-亚烷基-SO2-Ra、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C3-6环烷基、-C3-8杂环烷基、-C3-8杂环烷基-Ra、-C3-8不饱和杂环基、-C1-3亚烷基-C3-6环烷基、-C1-3亚烷基-C3-8杂环烷基、-C1-3亚烷基-C3-8杂环烷基-Ra、-C1-3亚烷基-C3-8不饱和杂环基；
Ra选自氢、卤素、羟基、-NH2、醛基、-C1-4烷基、-C3-6环烷基、-C3-8杂环烷基；所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、不饱和杂环基可任选地被0-3个Rb取代；
Rb选自卤素、氰基、羟基、氨基、-C1-4烷基；
m选自0-3的整数。
2.一种具有通式(I)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐：
Figure FDA0004005104660000021
其中，A选自
Figure FDA0004005104660000022
X选自O、S、NH；
Q选自CH或N；
R1选自氢、卤素、羟基、氰基、-NH2、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2；
R2、R3各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、-NH2、-NH-Ra、-CO-Ra、-SO2-Ra、-C1-3-亚烷基-SO2-Ra、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C3-6环烷基、-C3-8杂环烷基、-C1-3亚烷基-C3-6环烷基、-C1-3亚烷基-C3-8杂环烷基；
Ra选自氢、羟基、-NH2、醛基、-C1-4烷基、-C3-6环烷基、-C3-8杂环烷基；
所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基可任选地被0-3个Rb取代；
Rb选自卤素、氰基、羟基、氨基、-C1-4烷基；
m选自0-3的整数。
3.如权利要求2所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：
所述A选自
Figure FDA0004005104660000031
其中，
X选自O、S、NH；
Q选自CH或N；
R1、R2、R3、Ra、Rb、m的定义同权利要求1。
4.如权利要求3所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：
R1选自氢或卤素；
R2、R3各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、-NH2、-NH-Ra、-CO-Ra、-SO2-Ra、-CH2-亚烷基-SO2-Ra、-C1-4烷基、-C1-3烷氧基、-C3-6环烷基、-C3-6杂环烷基、-C1-2亚烷基-C3-6环烷基、-C1-2亚烷基-C3-6杂环烷基；
Ra选自氢、羟基、-NH2、醛基、-C1-4烷基、-C3-6环烷基、-C3-8杂环烷基；
所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基可任选地被0-3个Rb取代；
Rb选自卤素、氰基、羟基、氨基、-C1-4烷基。
5.如权利要求4所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：
R1选自氢或F；
R2、R3独立地选自氢、被0-3个卤素取代的-C1-4烷基、-CH2-SO2-Ra、-C3-6环烷基、-C1-3亚烷基-C3-6环烷基、-C1-3亚烷基-C3-8杂环烷基；
Ra选自-C1-4烷基；
所述烷基、环烷基、杂环烷基可任选地被0-3个Rb取代；
Rb选自卤素、氰基、羟基、氨基、-C1-4烷基。
6.如权利要求5所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：
R2、R3独立地选自氢、甲基、三氟甲基、2-甲基丙基、环丙基、-CH2-SO2-Me、环丙基甲基、环戊基甲基、
Figure FDA0004005104660000032
7.如权利要求1所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，具有式(I)所示结构：
Figure FDA0004005104660000041
其中，A选自
Figure FDA0004005104660000042
R1选自氢、卤素；
R2选自氢、卤素、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、-C1-3卤代烷基；
R3选自氰基、-C3-6环烷基、
Figure FDA0004005104660000043
Z选自CH或N；
Ra选自氢、-C1-3烷基；
r、p选自1-3的整数；
n选自0-3的整数。
8.如权利要求7所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：
R1选自氢、F、Cl；
R2为氢；
R3选自氰基、-C3-6环烷基、
Figure FDA0004005104660000044
Ra选自氢、甲基、乙基。
9.如权利要求8所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：
R3选自氰基、环丙基、
Figure FDA0004005104660000045
10.如权利要求7-9任一权利要求所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，具有式(II)所示结构：
Figure FDA0004005104660000046
R3选自环丙基、
Figure FDA0004005104660000051
11.如权利要求7-9任一权利要求所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，具有式(III)所示结构：
Figure FDA0004005104660000052
R3选自氰基、环丙基、
Figure FDA0004005104660000053
12.如权利要求1所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，具有式(IV)所示结构：
Figure FDA0004005104660000054
R1选自氢、卤素；
R2选自卤素、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、-C1-3卤代烷基、-C1-3卤代烷氧基；
R3选自-C1-3烷基、-(CH2)n-C3-6环烷基、
Figure FDA0004005104660000055
Z选自CH或N；
Ra选自氢、-C1-3烷基；
r、p选自1-3的整数；
n选自0-3的整数。
13.如权利要求12所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：
R2选自三氟甲基。
14.如权利要求13所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：
R1选自氢、F、Cl；
R3选自-C1-3烷基、-C3-6环烷基、
Figure FDA0004005104660000056
Ra选自氢、甲基、乙基。
15.如权利要求14所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：
R3为甲基。
16.一种如下的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐：
Figure FDA0004005104660000061
Figure FDA0004005104660000071
Figure FDA0004005104660000081
17.一种药物组合物，所述药物组合物含有权利要求1～16任意一项所述的、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐及其药物可接受的载体。
18.如权利要求1～16任意一项所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，或根据权利要求17所述的药物组合物在制备治疗和/或预防DPP-1相关的疾病的药物中的用途。
19.如权利要求18所述的用途，其特征在于：所述DPP-1相关的疾病选自非囊性纤维化支气管扩张、哮喘、慢性阻塞性肺病以及呼吸窘迫综合征等肺部相关疾病及抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎、红斑狼疮性肾病、炎症性肠病、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病及脓毒症、α1抗胰蛋白酶缺乏症、肿瘤、糖尿病性心肌病。
CN202211629291.1A 2021-12-23 2022-12-19 二肽基肽酶ⅰ抑制剂及其用途 Pending CN116332937A (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111587625 2021-12-23
CN2021115876259 2021-12-23
CN202211208413 2022-09-30
CN202211208413X 2022-09-30
CN202211539777 2022-12-02
CN2022115397776 2022-12-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116332937A true CN116332937A (zh) 2023-06-27

Family

ID=86875335

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211629291.1A Pending CN116332937A (zh) 2021-12-23 2022-12-19 二肽基肽酶ⅰ抑制剂及其用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN116332937A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024094208A1 (zh) * 2022-11-04 2024-05-10 南京明德新药研发有限公司 含氰基取代的杂环类衍生物及其制备方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024094208A1 (zh) * 2022-11-04 2024-05-10 南京明德新药研发有限公司 含氰基取代的杂环类衍生物及其制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10988478B1 (en) Pyrazolo[1,5a]pyrimidine derivatives as IRAK4 modulators
CA2704628C (en) Aryl- and heteroarylcarbonyl derivatives of benzomorphanes and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use
JP5903499B2 (ja) ジヒドロ−ベンゾ−オキサジンおよびジヒドロ−ピリド−オキサジン誘導体
CA2958262A1 (en) 1-cyano-pyrrolidine derivatives as deubiquitinase inhibitors (dub) and use thereof
ES2780699T3 (es) Amidas de piperidina fusionadas útiles como moduladores de canales iónicos
KR20140095067A (ko) 전압-게이팅 나트륨 채널에서의 선택적 활성을 갖는 벤족사졸리논 화합물
CN112047937B (zh) 四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮类化合物，其制法与医药上的用途
JPWO2008102749A1 (ja) 複素環化合物
CA2903569A1 (en) Substituted 2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylic acid (benzyl-cyano-methyl)-amides and their use as inhibitors of cathepsin c
CA2872213A1 (en) New diazaspirocycloalkane and azaspirocycloalkane
MX2012015088A (es) Derivados de tetrahidro-pirido-pirimidina.
CA2988306A1 (en) Triazoles for the treatment of demyelinating diseases
CA2889526C (en) 2-aminopyridine compounds
KR20180002729A (ko) 히스톤 탈아세틸효소 억제제 및 그것의 조성물 및 사용 방법
CN116332937A (zh) 二肽基肽酶ⅰ抑制剂及其用途
WO2018234345A1 (en) PYRAZOLO [1,5A] PYRIMIDINE DERIVATIVES AS MODULATORS OF IRAK4
CN113767092A (zh) 双杂环羰基取代的二氢吡唑类化合物,其制法与医药上的用途
WO2014072930A2 (en) Fused pyridine derivatives as antibacterial agents
CN117279896A (zh) 氨基取代的吡啶并环类化合物及其制法和用途
JP2017507144A (ja) スピロオキサゾロン
CN116234550A (zh) 芳甲酰取代的三环化合物及其制法和用途
AU2020380828A1 (en) WDR5 inhibitors and modulators
TWI838644B (zh) 芳甲醯取代的三環化合物及其製法和用途
WO2023131122A1 (zh) 稠环取代的六元杂环化合物及其制法和用途
WO2023225244A1 (en) Heterocyclic compounds for treating huntington's disease

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination