CN117279896A - 氨基取代的吡啶并环类化合物及其制法和用途 - Google Patents

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Abstract

公开了式(A)至式(D)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或前药，式中各基团定义详见说明书。还公开了包含上述化合物的药物组合物和它们在制备预防和/或治疗与HPK1活性相关的疾病或病症的药物中用途。

Description

氨基取代的吡啶并环类化合物及其制法和用途 技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及氨基取代的吡啶并环类化合物及其制法和用途。
背景技术
造血祖细胞激酶1(HPK1，又称为MAP4K1)是造血系统特异性丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于哺乳动物ste20相关蛋白激酶的MAP4K家族。HPK1主要在造血组织和细胞中表达。HPKl存在3种激活方式，即丝氨酸磷酸化、苏氨酸磷酸化或酪氨酸磷酸化。已有研究表明体外HPK1-/-T细胞具有较低的TCR激活阈值，增殖稳健，产生更多的Th1细胞因子。在小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型中，当使用由髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)衍生的肽免疫HPK1-/-小鼠时，会出现更严重的自身免疫性症状。此外，在产生PGE2的路易斯(Lewis)肺癌肿瘤模型中，与野生型小鼠相比，HPK1敲除小鼠的肿瘤发展显著缓慢。另外大量研究结果表明，HPKl可与许多接头蛋白结合，如SLP-76家族、CARD11、HIS、HIP-55、GRB2家族、LAT、CRK家族等相互作用，活化造血干细胞的JNK/SAPK信号途径，从而对TCR通路进行负向调节。因HPK1在免疫方面的重要作用，HPKl抑制剂在恶性实体肿瘤或者血液癌(如急性髓性白血病、膀胱上皮癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、黑色素瘤)、自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮、银肩病关节炎)和炎症反应中均扮演重要的角色。目前尚无针对HPKl靶点的药物上市，为了能更好地满足巨大的临床需求，我们旨在开发出更有效的HPKl抑制剂。
发明内容
本发明提供了一种结构新颖的高效HPKl抑制剂，其具有活性高，选择性好且毒副作用低等优点，具有良好的理化性质和成药特性。
本发明第一方面提供了式(A)或式(D)所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
各式中，
Cy1环为C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基或5到20元杂芳基；所述3到20元杂环基、所述5到20元杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
R 1为Cy1环上任意位置的取代基；n为0、1、2或3；
R 1选自下组：氧代(＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C 3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-C 6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷 基、-C 1-4烷基-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-O-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-NR aR b、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-R c、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-羧基、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C(＝O)-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 1-6烷基-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 1-6烷基-C 6-14芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C(＝O)O-3到20元杂环基、-C(＝O)O-C 6-14芳基、-C(＝O)O-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)O-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-NR aR b、-OC(＝O)-NR aR b、-NR d-C(＝O)-R c、-NR d-C(＝O)-NR aR b、-S(＝O) 2-R c、-NR d-S(＝O) 2-R c、-S(＝O) 2-NR aR b、-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-NR aR b、-OR c、-C 1-4烷基-P(＝O)(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)(C 1-6烷基) 2；其中，所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基各自独立地任选地被卤素、氘、氰基或羟基取代；所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
Cy2环为C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基或5到20元杂芳基；所述3到20元杂环基、所述5到20元杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
R x为氢；或者
R x为Cy2环上一个位置的取代基；
R x为 其中，
R 2a为氢、氘或C 1-6烷基(例如甲基)；R 2b为氢、氘或C 1-6烷基(例如甲基)；R 2a与碳原子之间的键为单键；R 2c、R 2d各自独立地为氢、C 1-6烷基、C 3-20环烷基或3到20元杂环基；所述3到20元杂环基含有1、2或3个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；所述3到20元杂环基被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；或者
当R 2a和R 2d与和它们相连的原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基时，R 2c为氢；R 2b为氢且R 2a与碳原子之间的键为单键或R 2b为无且R 2a与碳原子之间的键为双键；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；或者
当R 2c和R 2d与和它们相连的原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基时，R 2a为氢、氘或C 1-6烷基(例如甲基)，R 2b为氢、氘或C 1-6烷基(例如甲基)；且R 2a与碳原子之间的键为单键；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
或者
R x为 其中，
R 2e和R 2f与和它们相连的原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基，所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；或者
R 2e和R 2f各自独立地为氢或C 1-6烷基(例如甲基)；
或者
R x为 其中，
R 2g、R 2h、R 2h’、R 2g’为氢、氘或C 1-6烷基(例如甲基)；R 2c、R 2d各自独立地为氢、C 1-6烷基、C 3-20环烷基或3到20元杂环基；所述3到20元杂环基含有1、2或3个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；所述3到20元杂环基被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
或者
R 2c和R 2d与和它们相连的原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基；R 2g，R 2h、R 2h’、R 2g’为氢、氘或C 1-6烷基(例如甲基)；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
或者
R 2d和R 2g与和它们相连的原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基；R 2c，R 2h、R 2h’、R 2g’为氢、氘或C 1-6烷基(例如甲基)；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
或者
R 2d和R 2g’与和它们相连的原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基；R 2c，R 2h、R 2h’、R 2g为氢、氘或C 1-6烷基(例如甲基)；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
R 2为Cy2环其余任意位置上的取代基；m为0、1、2或3；
R 2选自下组：氧代(＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C 3-20环烷基、-O-3到 20元杂环基、-O-C 6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-O-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-NR aR b、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-R c、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-羧基、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C(＝O)-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 1-6烷基-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 1-6烷基-C 6-14芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C(＝O)O-3到20元杂环基、-C(＝O)O-C 6-14芳基、-C(＝O)O-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)O-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-NR aR b、-OC(＝O)-NR aR b、-NR d-C(＝O)-R c、-NR d-C(＝O)-NR aR b、-S(＝O) 2-R c、-NR d-S(＝O) 2-R c、-S(＝O) 2-NR aR b、-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-NR aR b、-OR c、-C 1-4烷基-P(＝O)(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)(C 1-6烷基) 2；其中，所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基各自独立地任选地被卤素、氘、氰基或羟基取代；所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；或者当其中两个R 2位于同一个碳原子时，这两个R 2与和它们相连的碳原子共同构成C 3-6单环环烷基或3至6元单环杂环基；所述3至6元单环杂环基含有1个或2个选自N、S或O的杂原子作为环原子；所述C 3-6单环环烷基或3至6元单环杂环基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
R 3为H、氘、卤素、氰基、＝O、羟基、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、或C 1-6烷氧基；
R 4为H、氘、卤素、氰基、＝O、羟基、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、或C 1-6烷氧基；
p为0、1、2或3；
p1为0、1或2；
q为0或1；
L 1为一根键、-O-、-S-、-C(＝O)-、-NHC(＝O)-、-CR 5R 6-、或-NR 7-；
L 2为一根键、-O-、-S-、-C(＝O)-、-NHC(＝O)-、-CR 5R 6-、或-NR 7-；
X为CR 8或N；其中，R 8为H、氘、卤素、氰基、＝O、羟基、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、或C 1-6烷氧基；
Y为CR 9或N；其中，R 9为H、氘、卤素、氰基、＝O、羟基、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、或C 1-6烷氧基；
且当式(A)中X和Y为CH；L 1为一根键时， 不为苯基或卤代苯基；
上述各基团中，R 5、R 6各自独立地为H、氘、卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基或C 1-6烷氧基；
上述各基团中，R 7为H、C 1-6烷基或氘代C 1-6烷基；
上述各基团中，各个S1组的基团各自独立地选自下组：氧代(＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝 基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C 3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-C 6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C 3-20环烷基、-C≡C-3到20元杂环基、-C≡C-C 6-14芳基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3至20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3至20元杂环基、-C 1-4烷基-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-O-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 3-20环烷基、-S(＝O) 2-3至20元杂环基、-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 6-14芳基、-NR a1R b1、-C(＝O)-NR a1R b1、-OR c1、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-3至20元杂环基、-C 1-4烷基-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)-C 6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 1-6烷基-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 1-6烷基-C 6-14芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-NR a1R b1、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR a1R b1、-C≡C-C(＝O)-NR a1R b1、-C≡C-C 1-4烷基-C(＝O)-NR a1R b1、-C 1-4烷基-OR c1、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-NR d1-C(＝O)-R c1、-C 1-4烷基-NR d1-C(＝O)-NR a1R b1、-C 1-4烷基-NR d1-S(＝O) 2-R c1、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR a1R b1、-C 1-4烷基-NR d1-S(＝O) 2-NR a1R b1、-NR d1-C(＝O)-R c1、-NR d1-C(＝O)-NR a1R b1、-NR d1-S(＝O) 2-R c1、-S(＝O) 2-NR a1R b1、-NR d1-S(＝O) 2-NR a1R b1；其中，所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基、所述C 2-6烯基、所述C 2-6炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
上述各基团中，各个R a、各个R b、各个R a1、各个R b1各自独立地为H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-氘代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-氘代C 1-6烷氧基、C 3-6单环环烷基、-C 1-4烷基-C 3-6单环环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C 1-4烷基-3至6元单环杂环基、-C 1-4烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C 1-4烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 3-6单环环烷基、-S(＝O) 2-3至6元单环杂环基、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-6单环环烷基、-C(＝O)-3至6元单环杂环基；其中，所述C 3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2；或
各个R a和R b与和它们相连的氮原子共同形成3到20元杂环基；各个R a1和R b1与和它们相连的氮原子共同形成3到20元杂环基；其中，所述3到20元杂环基各自独立地任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2；
上述各基团中，各个R d、各个R d1各自独立地为H、C 1-6烷基或氘代C 1-6烷基；
上述各基团中，各个R c、各个R c1各自独立地为H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-氘代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-氘代C 1-6烷氧基、C 3-6单环环烷基、-C 1-4烷基-C 3-6单环环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C 1-4烷基-3至6元单环杂环基、-C 1-4烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C 1-4烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基或-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基；所述C 3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2；
上述各基团中，各个S2组的基团各自独立地选自下组：氧代(C＝O)、卤素、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2；
上述各基团中，所述-C 1-4烷基-或-C 3-6单环环烷基-为未取代的；或者-C 1-4烷基-上的氢原子各自独立地被选自卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、-CH 2-羟基、-CH 2-氰基、苯基的基团所取代或者C 1-4烷基上同一个碳原子的两个氢原子同时被-(CH 2) j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；-C 3-6单环环烷基-上的氢原子各自独立地被选自卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基的基团所取代。
在一实施方案中，其中，所述化合物如式(A1)、式(A2)、式(A3)、式(D1)、式(D2)或式(D3)所示：
各式中，R 1、R 2、R 3、R 4、R x、L 1、L 2、Cy1环、Cy2环、m、n、p、p1、q各自定义同前。
在一实施方案中，其中，所述化合物如式(A11)、式(A21)、式(A31)、式(D11)、式(D21)或式(D31)所示：
各式中，R 1、R 2、R 3、R 4、R x、Cy1环、Cy2环、m、n、p、p1、q各自定义同前。在一实施方案中，其中，所述化合物如式(A12)、式(A22)、式(A32)、式(D12)、式(D22)或式(D32)所示：
各式中，R 1、R 2、R x、L 1、L 2、Cy1环、Cy2环、m、n、q各自定义同前。
在一实施方式中，式(A)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药通过包括以下步骤的方法制备：
其中，Cy1环、Cy2环、R 1、m、n、R 2、R 3、R 4、R x、p、L 1、L 2、X、Y的定义如前式(A)化合物所定义。
R m和R m’选自本领域公知可供反应的基团。
优选地，R m和R m’选自卤素原子、硼酸基或硼酸酯基；条件是：R m选自卤素原子时，R m’选自硼酸基或硼酸酯基，R m’选自卤素原子时，R m选自硼酸基或硼酸酯基；
所述硼酸基或硼酸酯基选自 或-B(OH) 2。
在一实施方式中，式(D)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药通过包括以下步骤的方法制备：
其中，Cy1环、Cy2环、R 1、R 2、m、n、R 3、R 4、R x、p1、q、L 1、L 2、X、Y的定义如前式(D)化合物所定义。
R n和R n’选自本领域公知可供反应的基团。
优选地，R n和R n’选自卤素原子、硼酸基或硼酸酯基；条件是：R n选自卤素原子时，R n’选自硼酸基或硼酸酯基，R n’选自卤素原子时，R n选自硼酸基或硼酸酯基；
所述硼酸基或硼酸酯基选自 或-B(OH) 2。
本发明第二方面提供了式(B)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或前药：
式中，
Cy1环为C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基或5到20元杂芳基；所述3到20元杂环基、所述5到20元杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
R 1为Cy1环上任意位置的取代基；n为0、1、2或3；
R 1选自下组：氧代(＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C 3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-C 6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-O-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-NR aR b、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-R c、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-羧基、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C(＝O)-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 1-6烷基-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 1-6烷基-C 6-14芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C(＝O)O-3到20元杂环基、-C(＝O)O-C 6-14芳基、-C(＝O)O-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)O-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-NR aR b、-OC(＝O)-NR aR b、-NR d-C(＝O)-R c、-NR d-C(＝O)-NR aR b、-S(＝O) 2-R c、-NR d-S(＝O) 2-R c、-S(＝O) 2-NR aR b、-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-NR aR b、-OR c、-C 1-4烷基-P(＝O)(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)(C 1-6烷基) 2；其中，所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基各自独立地任选地被卤素、氘、氰基或羟基取代；所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
Cy2环为C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基或5到20元杂芳基；所述3到20元杂环基、所述5到20元杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
R x为氢；或者
R x为Cy2环上一个位置的取代基；
R x为 其中，
R 2a为氢、氘或C 1-6烷基(例如甲基)；R 2b为氢、氘或C 1-6烷基(例如甲基)；R 2a与碳原子之间的键为单键；R 2c、R 2d各自独立地为氢、C 1-6烷基、C 3-20环烷基或3到20元杂环基；所述3到20元杂环基含有1、2或3个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；所述3到20元杂环基被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；或者
当R 2a和R 2d与和它们相连的原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基时，R 2c为氢；R 2b为氢且R 2a与碳原子之间的键为单键或R 2b为无且R 2a与碳原子之间的键为双键；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；或者
当R 2c和R 2d与和它们相连的原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基时，R 2a为氢、氘或C 1-6烷基(例如甲基)，R 2b为氢、氘或C 1-6烷基(例如甲基)；且R 2a与碳原子之间的键为单键；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
或者
R x为 其中，
R 2e和R 2f与和它们相连的原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基，所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；或者
R 2e和R 2f各自独立地为氢或C 1-6烷基(例如甲基)；
或者
R x为 其中，
R 2g、R 2h、R 2h’、R 2g’为氢、氘或C 1-6烷基(例如甲基)；R 2c、R 2d各自独立地为氢、C 1-6烷基、C 3-20环烷基或3到20元杂环基；所述3到20元杂环基含有1、2或3个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；所述3到20元杂环基被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
或者
R 2c和R 2d与和它们相连的原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基；R 2g，R 2h、R 2h’、R 2g’为氢、氘或C 1-6烷基(例如甲基)；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环 杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
或者
R 2d和R 2g与和它们相连的原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基；R 2c，R 2h、R 2h’、R 2g’为氢、氘或C 1-6烷基(例如甲基)；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
或者
R 2d和R 2g’与和它们相连的原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基；R 2c，R 2h、R 2h’、R 2g为氢、氘或C 1-6烷基(例如甲基)；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
R 2为Cy2环其余任意位置上的取代基；m为0、1、2或3；
R 2选自下组：氧代(＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C 3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-C 6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-O-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-NR aR b、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-R c、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-羧基、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C(＝O)-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 1-6烷基-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 1-6烷基-C 6-14芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C(＝O)O-3到20元杂环基、-C(＝O)O-C 6-14芳基、-C(＝O)O-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)O-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-NR aR b、-OC(＝O)-NR aR b、-NR d-C(＝O)-R c、-NR d-C(＝O)-NR aR b、-S(＝O) 2-R c、-NR d-S(＝O) 2-R c、-S(＝O) 2-NR aR b、-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-NR aR b、-OR c、-C 1-4烷基-P(＝O)(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)(C 1-6烷基) 2；其中，所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基各自独立地任选地被卤素、氘、氰基或羟基取代；所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；或者当其中两个R 2位于同一个碳原子时，这两个R 2与和它们相连的碳原子共同构成C 3-6单环环烷基或3至6元单环杂环基；所述3至6元单环杂环基含有1个或2个选自N、S或O的杂原子作为环原子；所述C 3-6单环环烷基或3至6元单环杂环基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
R 3为H、氘、卤素、氰基、＝O、羟基、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、或C 1-6烷氧基；
R 4为H、氘、卤素、氰基、＝O、羟基、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、或C 1-6烷氧基；
且R 3、R 4不同时为H；
p为0、1、2或3；
L 1为一根键、-O-、-S-、-C(＝O)-、-NHC(＝O)-、-CR 5R 6-、或-NR 7-；
L 2为一根键、-O-、-S-、-C(＝O)-、-NHC(＝O)-、-CR 5R 6-、或-NR 7-；
上述各基团中，R 5、R 6各自独立地为H、氘、卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基或C 1-6烷氧基；
上述各基团中，R 7为H、C 1-6烷基或氘代C 1-6烷基；
上述各基团中，各个S1组的基团各自独立地选自下组：氧代(＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C 3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-C 6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C 3-20环烷基、-C≡C-3到20元杂环基、-C≡C-C 6-14芳基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3至20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3至20元杂环基、-C 1-4烷基-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-O-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 3-20环烷基、-S(＝O) 2-3至20元杂环基、-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 6-14芳基、-NR a1R b1、-C(＝O)-NR a1R b1、-OR c1、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-3至20元杂环基、-C 1-4烷基-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)-C 6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 1-6烷基-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 1-6烷基-C 6-14芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-NR a1R b1、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR a1R b1、-C≡C-C(＝O)-NR a1R b1、-C≡C-C 1-4烷基-C(＝O)-NR a1R b1、-C 1-4烷基-OR c1、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-NR d1-C(＝O)-R c1、-C 1-4烷基-NR d1-C(＝O)-NR a1R b1、-C 1-4烷基-NR d1-S(＝O) 2-R c1、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR a1R b1、-C 1-4烷基-NR d1-S(＝O) 2-NR a1R b1、-NR d1-C(＝O)-R c1、-NR d1-C(＝O)-NR a1R b1、-NR d1-S(＝O) 2-R c1、-S(＝O) 2-NR a1R b1、-NR d1-S(＝O) 2-NR a1R b1；其中，所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基、所述C 2-6烯基、所述C 2-6炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
上述各基团中，各个R a、各个R b、各个R a1、各个R b1各自独立地为H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-氘代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-氘代C 1-6烷氧基、C 3-6单环环烷基、-C 1-4烷基-C 3-6单环环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C 1-4烷基-3至6元单环杂环基、-C 1-4烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C 1-4烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 3-6单环环烷基、-S(＝O) 2-3至6元单环杂环基、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-6单环环烷基、-C(＝O)-3至6元单环杂环基；其中，所述C 3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单 环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2；或
各个R a和R b与和它们相连的氮原子共同形成3到20元杂环基；各个R a1和R b1与和它们相连的氮原子共同形成3到20元杂环基；其中，所述3到20元杂环基各自独立地任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2；
上述各基团中，各个R d、各个R d1各自独立地为H、C 1-6烷基或氘代C 1-6烷基；
上述各基团中，各个R c、各个R c1各自独立地为H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-氘代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-氘代C 1-6烷氧基、C 3-6单环环烷基、-C 1-4烷基-C 3-6单环环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C 1-4烷基-3至6元单环杂环基、-C 1-4烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C 1-4烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基或-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基；所述C 3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2；
上述各基团中，各个S2组的基团各自独立地选自下组：氧代(C＝O)、卤素、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2；
上述各基团中，所述-C 1-4烷基-或-C 3-6单环环烷基-为未取代的；或者-C 1-4烷基-上的氢原子各自独立地被选自卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、-CH 2-羟基、-CH 2-氰基、苯基的基团所取代或者C 1-4烷基上同一个碳原子的两个氢原子同时被-(CH 2) j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；-C 3-6单环环烷基-上的氢原子各自独立地被选自卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基的基团所取代。
在一实施方式中，式(B)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药通过包括以下步骤的方法制备：
其中，Cy1环、Cy2环、R 1、R 2、m、n、R 3、R 4、L 1、L 2、R x、p的定义如前所定义式(B)化合物所定义。
R y和R y’选自本领域公知可供反应的基团。
优选地，R y和R y’选自卤素原子、硼酸基或硼酸酯基；条件是：R y选自卤素原子时，R y’选自硼酸基或硼酸酯基，R y’选自卤素原子时，R y选自硼酸基或硼酸酯基；
所述硼酸基或硼酸酯基选自 或-B(OH) 2。
本发明第三方面提供了式(C)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或前药：
式中，
Cy1环为C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基或5到20元杂芳基；所述3到20元杂环基、所述5到20元杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
R 1为Cy1环上任意位置的取代基；n为0、1、2或3；
R 1选自下组：氧代(＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C 3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-C 6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-O-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-NR aR b、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-R c、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-羧基、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C(＝O)-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 1-6烷基-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 1-6烷基-C 6-14芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C(＝O)O-3到20元杂环基、-C(＝O)O-C 6-14芳基、-C(＝O)O-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)O-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-NR aR b、-OC(＝O)-NR aR b、-NR d-C(＝O)-R c、-NR d-C(＝O)-NR aR b、-S(＝O) 2-R c、-NR d-S(＝O) 2-R c、-S(＝O) 2-NR aR b、-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-NR aR b、-OR c、-C 1-4烷基-P(＝O)(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)(C 1-6烷基) 2；其中，所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基各自独立地任选地被卤素、氘、氰基或羟基取代；所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
(a)Cy2环为C 6-14芳基时；
(a1)R x为Cy2环上一个位置的取代基；
R x为 其中，R 2a和R 2d与和它们相连的原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基时，R 2c为氢；R 2b为氢且R 2a与碳原子之间的键为单键或R 2b为无且R 2a与碳原子之间的键为双键；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；或
R x为 其中，R 2e和R 2f与和它们相连的原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基，所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
R 2为Cy2环其余任意位置上的取代基；m为1或2；R 2选自下组：3到20元杂环基、-O-C 3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-C 6-14芳基、-NH-C 3-20环烷基、-NH-3到20元杂环基、N-5到20元杂芳基、-NH-C 6-14芳基；其中，所述3到20元杂环基、C 3-20环烷基、5到20元杂芳基、C 6-14芳基任选地被1、2、3或4个选自S3组的基团所取代；所述3到20元杂环基含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
或者
(a2)R x为Cy2环上一个位置的取代基；
R x为 其中，
R 2a为氢、氘或C 1-6烷基(例如甲基)；R 2b为氢、氘或C 1-6烷基(例如甲基)；R 2a与碳原子之间的键为单键；R 2c、R 2d各自独立地为C 1-6烷基、C 3-20环烷基或3到20元杂环基；且当R 2c为C 1-6烷基时R 2d不为3到20元杂环基；所述3到20元杂环基含有1、2或3个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；所述3到20元杂环基被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；或者
R 2c和R 2d与和它们相连的原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基，R 2a为氘，R 2b为氢、氘或C 1-6烷基(例如甲基)且R 2a与碳原子之间的键为单键；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
或者
R x为 其中，
R 2g、R 2h、R 2h’、R 2g’为氢、氘或C 1-6烷基(例如甲基)；R 2c、R 2d各自独立地为C 1-6烷基、C 3-20环烷基或3到20元杂环基；且当R 2c为C 1-6烷基时R 2d不为3到20元杂环基；所述3到20元杂环基含有1、2或3个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；所述3到20元杂环基被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
或者
R 2c和R 2d与和它们相连的原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基；R 2g，R 2h、R 2h’、R 2g’为氢或氘或C 1-6烷基(例如甲基)，R 2g，R 2h、R 2h’、R 2g’中至少一个为氘；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
或者
R 2d和R 2g与和它们相连的原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基；R 2c，R 2h、R 2h’、R 2g’为氢、氘或C 1-6烷基(例如甲基)；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
或者
R 2d和R 2g’与和它们相连的原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基；R 2c，R 2h、R 2h’、R 2g为氢、氘或C 1-6烷基(例如甲基)；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
R 2为Cy2环其余任意位置上的取代基；m为0、1、2或3；R 2选自下组：氧代(＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C 3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-C 6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-O-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-NR aR b、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-R c、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-羧基、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C(＝O)-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 1-6烷基-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 1-6烷基-C 6-14芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C 1-6 烷基-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C(＝O)O-3到20元杂环基、-C(＝O)O-C 6-14芳基、-C(＝O)O-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)O-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-NR aR b、-OC(＝O)-NR aR b、-NR d-C(＝O)-R c、-NR d-C(＝O)-NR aR b、-S(＝O) 2-R c、-NR d-S(＝O) 2-R c、-S(＝O) 2-NR aR b、-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-NR aR b、-OR c、-C 1-4烷基-P(＝O)(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)(C 1-6烷基) 2；其中，所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基各自独立地任选地被卤素、氘、氰基或羟基取代；所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
或者
(b)Cy2环为5到20元杂芳基；所述5到20元杂芳基含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
(b1)R x为Cy2环上一个位置的取代基；
R x为 其中，
当R 2a和R 2d与和它们相连的原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基时，R 2c为氢；R 2b为氢且R 2a与碳原子之间的键为单键或R 2b为无且R 2a与碳原子之间的键为双键；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
R 2e和R 2f与和它们相连的原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基，所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
R 2为Cy2环其余任意位置上的取代基；m为1或2；R 2选自下组：3到20元杂环基、-O-C 3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、O-5到20元杂芳基、-O-C 6-14芳基、-NH-C 3-20环烷基、-NH-3到20元杂环基、N-5到20元杂芳基、-NH-C 6-14芳基；其中，所述3到20元杂环基、C 3-20环烷基、5到20元杂芳基、C 6-14芳基任选地被1、2、3或4个选自S3组的基团所取代；所述3到20元杂环基含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
或者
(b2)R x为Cy2环上一个位置的取代基；
R x为 其中，
R 2a为氢、氘或甲基；R 2b为氢、氘或甲基；R 2a与碳原子之间的键为单键；R 2c、R 2d各自独立地为氢、C 1-6烷基、C 3-20环烷基或3到20元杂环基；所述3到20元杂环基含有1、2或3个独立地选自N、 O、S的杂原子作为环原子；所述3到20元杂环基被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；或者
R 2c和R 2d与和它们相连的原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基，R 2a为氘，R 2b为氢、氘或甲基；且R 2a与碳原子之间的键为单键；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
或者
R x为 其中，
R 2g、R 2h、R 2h’、R 2g’各自独立地为氢、氘或甲基；R 2c、R 2d各自独立地为氢、C 1-6烷基、C 3-20环烷基或3到20元杂环基；所述3到20元杂环基含有1、2或3个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；所述3到20元杂环基被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
或者
R 2g为氘；R 2h、R 2h’、R 2g’各自独立地为氢、氘或甲基；或者R 2g’为氘；R 2h、R 2h’、R 2g各自独立地为氢、氘或甲基；R 2c和R 2d与和它们相连的原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
R 2为Cy2环其余任意位置上的取代基；m为0、1、2或3；R 2选自下组：氧代(＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C 3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-C 6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-O-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-NR aR b、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-R c、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-羧基、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C(＝O)-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 1-6烷基-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 1-6烷基-C 6-14芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C(＝O)O-3到20元杂环基、-C(＝O)O-C 6-14芳基、-C(＝O)O-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)O-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-NR aR b、-OC(＝O)-NR aR b、-NR d-C(＝O)-R c、-NR d-C(＝O)-NR aR b、-S(＝O) 2-R c、-NR d-S(＝O) 2-R c、-S(＝O) 2-NR aR b、-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-NR aR b、-OR c、-C 1-4烷基-P(＝O)(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)(C 1-6烷基) 2；其中，所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基各自独立地任选地被卤素、氘、氰基或羟基取代；所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选 地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
或者
(b3)R x为Cy2环上一个位置的取代基；
R x为 其中，R 2c和R 2d与和它们相连的原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基，R 2a为氢或甲基，R 2b为氢或甲基；且R 2a与碳原子之间的键为单键；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S4组的基团所取代；
或者
R x为 其中，R 2g、R 2h、R 2h’、R 2g’各自独立地为氢或甲基；R 2c和R 2d与和它们相连的原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S4组的基团所取代；
R 2为Cy2环其余任意位置上的取代基；m为0、1、2或3；R 2选自下组：氧代(＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C 3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-C 6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-O-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-NR aR b、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-R c、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-羧基、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C(＝O)-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 1-6烷基-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 1-6烷基-C 6-14芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C(＝O)O-3到20元杂环基、-C(＝O)O-C 6-14芳基、-C(＝O)O-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)O-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-NR aR b、-OC(＝O)-NR aR b、-NR d-C(＝O)-R c、-NR d-C(＝O)-NR aR b、-S(＝O) 2-R c、-NR d-S(＝O) 2-R c、-S(＝O) 2-NR aR b、-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-NR aR b、-OR c、-C 1-4烷基-P(＝O)(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)(C 1-6烷基) 2；其中，所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基各自独立地任选地被卤素、氘、氰基或羟基取代；所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选 地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
上述各基团中，各个S3组的基团各自独立地选自下组：C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C(＝O)-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 1-6烷基-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 1-6烷基-C 6-14芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-NR aR b、-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C(＝O)O-3到20元杂环基、-C(＝O)O-C 6-14芳基、-C(＝O)O-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-C(＝O)-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)O-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-C(＝O)O-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-C(＝O)O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-C(＝O)O-8至10元双环杂芳基；其中，所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
上述各基团中，各个S1组的基团各自独立地选自下组：氧代(＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C 3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-C 6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C 3-20环烷基、-C≡C-3到20元杂环基、-C≡C-C 6-14芳基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3至20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3至20元杂环基、-C 1-4烷基-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-O-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 3-20环烷基、-S(＝O) 2-3至20元杂环基、-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 6-14芳基、-NR a1R b1、-C(＝O)-NR a1R b1、-OR c1、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-3至20元杂环基、-C 1-4烷基-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)-C 6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 1-6烷基-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 1-6烷基-C 6-14芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-NR a1R b1、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR a1R b1、-C≡C-C(＝O)-NR a1R b1、-C≡C-C 1-4烷基-C(＝O)-NR a1R b1、-C 1-4烷基-OR c1、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-NR d1-C(＝O)-R c1、-C 1-4烷基-NR d1-C(＝O)-NR a1R b1、-C 1-4烷基-NR d1-S(＝O) 2-R c1、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR a1R b1、-C 1-4烷基-NR d1-S(＝O) 2-NR a1R b1、-NR d1-C(＝O)-R c1、-NR d1-C(＝O)-NR a1R b1、-NR d1-S(＝O) 2-R c1、-S(＝O) 2-NR a1R b1、-NR d1-S(＝O) 2-NR a1R b1；其中，所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基、所述C 2-6烯基、所述C 2-6炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C 3-20环烷基、所述3 到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
上述各基团中，各个S4组的基团各自独立地选自下组：氧代(＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、氘代C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C 3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-C 6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C 3-20环烷基、-C≡C-3到20元杂环基、-C≡C-C 6-14芳基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-氘代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3至20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3至20元杂环基、-C 1-4烷基-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-O-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 3-20环烷基、-S(＝O) 2-3至20元杂环基、-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 6-14芳基、-NR a1R b1、-C(＝O)-NR a1R b1、-OR c1、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-3至20元杂环基、-C 1-4烷基-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)-C 6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 1-6烷基-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 1-6烷基-C 6-14芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-NR a1R b1、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR a1R b1、-C≡C-C(＝O)-NR a1R b1、-C≡C-C 1-4烷基-C(＝O)-NR a1R b1、-C 1-4烷基-OR c1、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-NR d1-C(＝O)-R c1、-C 1-4烷基-NR d1-C(＝O)-NR a1R b1、-C 1-4烷基-NR d1-S(＝O) 2-R c1、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR a1R b1、-C 1-4烷基-NR d1-S(＝O) 2-NR a1R b1、-NR d1-C(＝O)-R c1、-NR d1-C(＝O)-NR a1R b1、-NR d1-S(＝O) 2-R c1、-S(＝O) 2-NR a1R b1、-NR d1-S(＝O) 2-NR a1R b1；其中，除了上述氘代C 1-6烷基外，任意基团中所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基、所述C 2-6烯基、所述C 2-6炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
上述各基团中，各个R a、各个R b、各个R a1、各个R b1各自独立地为H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-氘代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-氘代C 1-6烷氧基、C 3-6单环环烷基、-C 1-4烷基-C 3-6单环环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C 1-4烷基-3至6元单环杂环基、-C 1-4烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C 1-4烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 3-6单环环烷基、-S(＝O) 2-3至6元单环杂环基、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-6单环环烷基、-C(＝O)-3至6元单环杂环基；其中，所述C 3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2；或
各个R a和R b与和它们相连的氮原子共同形成3到20元杂环基；各个R a1和R b1与和它们相连的氮原子共同形成3到20元杂环基；其中，所述3到20元杂环基各自独立地任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2；
上述各基团中，各个R d、各个R d1各自独立地为H、C 1-6烷基或氘代C 1-6烷基；
上述各基团中，各个R c、各个R c1各自独立地为H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-氘代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-氘代C 1-6烷氧基、C 3-6单环环烷基、-C 1-4烷基-C 3-6单环环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C 1-4烷基-3至6元单环杂环基、-C 1-4烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C 1-4烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基或-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基；所述C 3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2；
上述各基团中，各个S2组的基团各自独立地选自下组：氧代(C＝O)、卤素、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2；
上述各基团中，所述-C 1-4烷基-或-C 3-6单环环烷基-为未取代的；或者-C 1-4烷基-上的氢原子各自独立地被选自卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、-CH 2-羟基、-CH 2-氰基、苯基的基团所取代或者C 1-4烷基上同一个碳原子的两个氢原子同时被-(CH 2) j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；-C 3-6单环环烷基-上的氢原子各自独立地被选自卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基的基团所取代。
在一实施方案中，Cy1环选自下组：
上述各个基团上的n个氢原子可以任意地被R 1所取代；n为0、1、2或3；各个R 1各自独立地定义同前。
在一实施方案中， 选自下组：
在一实施方案中，Cy2环选自下组：
在一实施方案中， 中，R x为氢；Cy2环选自下组：
且Cy2环可以被1或2个R 2取代；各个R 2各自独立地定义同前。
在一实施方案中，R x为氢；m为1或2； 选自下组：
各式中，各个R 2各自独立地定义同前。
在一实施方案中， 选自下组： 各式中，R 2、R x定义同式(C)中(a)中定义。
在一实施方案中， 选自下组：
各式中，R 2、R x定义同式(C)中(b)中定义。
在一实施方案中， 选自下组：
各式中，各个R x、R 2各自独立地定义同前。
在一实施方案中， 选自下组：
各式中，各个R x、R 2各自独立地定义同前。
在一实施方案中，R x选自下组：
上述各个基团中环上的氢原子可以各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
上述各个基团中非环上的氢原子可以各自独立地任选地被1或2个选自氘和甲基的基团所取代。
在一实施方案中，R x选自下组： 各式中， 各个n1、各个n2各自独立地为0、1、2或3；上述各个基团中的氢原子可以各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代。
在一实施方案中，R x选自下组： 各式中，各个n1、各个n2各自独立地为0、1、2或3；上述各个基团中的氢原子可以各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代。
在一实施方案中，R x为 其中，R 2a为H或氘；R 2b为H、氘或甲基；R 2c、R 2d各自独立地为H、C 1-6烷基、C 3-6单环环烷基或3到6元单环杂环基。
在一实施方案中，R x为 其中，R 2a为H或氘；R 2b为H、氘或甲基；R 2c、R 2d各自独立地为H、C 1-6烷基、C 3-6单环环烷基或3到6元单环杂环基；且当R 2c为C 1-6烷基时R 2d不为3到6元单环杂环基。
在一实施方案中，R x为 其中，R 2a为H或氘；R 2b为H、氘或甲基；R 2c和R 2d与和它们相连的氮原子共同构成3到6元单环杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基；所述3到6元单环杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到6元单环杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S4组的基团所取代。
在一实施方案中，R 2选自下组：
在一实施方式中，所述的式(C)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药通过包括以下步骤的方法制备：
其中，Cy1环、Cy2环、R 1、R 2、m、n、R x的定义如前式(C)化合物所定义。
R Z和R Z’选自本领域公知可供反应的基团。
优选地，R Z和R Z’选自卤素原子、硼酸基或硼酸酯基；条件是：R Z选自卤素原子时，R Z’选自硼酸基或硼酸酯基，R Z’选自卤素原子时，R Z选自硼酸基或硼酸酯基；
所述硼酸基或硼酸酯基选自 或-B(OH) 2。
在一实施方案中，本发明化合物选自表(I)：
表(I)
在一实施方案中，上述各个基团中，所述3到20元杂环基选自下组：3到6元单环杂环基、7至11元螺杂环基、6至10元稠杂环基、6到14元桥杂环基。
在一实施方案中，各个S1组的基团各自独立地选自下组：氧代(＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 3-6单环环烷基、3到20元杂环基、苯基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C 3-6单环环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-苯基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C 3-6单环环烷基、-C≡C-3到20元杂环基、-C≡C-苯基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C 1-2烷基-羟基、-C 1-2烷基-氰基、-C 1-2烷基-C 1-4烷基、-C 1-2烷基-C 1-4烷氧基、-C 1-2烷基-C 3-6单环环烷基、-C 1-2烷基-O-C 3-6单环环烷基、-C 1-2烷基-3至20元杂环基、-C 1-2烷基-O-3至20元杂环基、-C 1-2烷基-苯基、-C 1-2烷基-O-苯基、-C 1-2烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-2烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-2烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-2烷基-O-8至10元双环杂芳基、-S(＝O) 2-C 1-4烷基、-S(＝O) 2-C 3-6单环环烷基、-S(＝O) 2-3至20元杂环基、-C(＝O)O-C 1-4烷基、-C(＝O)O-C 3-6单环环烷基、-C(＝O)-C 1-4烷基、-C(＝O)-C 3-6单环环烷基、-C(＝O)-苯基、-NR a1R b1、-C(＝O)-NR a1R b1、-OR c1、-C 1-2烷基-S(＝O) 2-C 1-4烷基、-C 1-2烷基-S(＝O) 2-C 3-6单环环烷基、-C 1-2烷基-S(＝O) 2-3至20元杂环基、-C 1-2烷基-C(＝O)O-C 1-4烷基、-C 1-2烷基-C(＝O)O-C 3-6单环环烷基、-C 1-2烷基-C(＝O)-C 1-4烷基、-C 1-2烷基-C(＝O)-C 3-6单环环烷基、-C 1-2烷基-C(＝O)-苯基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C 1-2烷基-NR a1R b1、-C 1-2烷基-C(＝O)-NR a1R b1、-C≡C-C(＝O)-NR a1R b1、-C≡C-C 1-2烷基-C(＝O)-NR a1R b1、-C 1-2烷基-OR c1、-C 1-2烷基-P(＝O)-(C 1-4烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-4烷基) 2、-C 1-2烷基-NR d1-C(＝O)-R c1、-C 1-2烷基-NR d1-C(＝O)-NR a1R b1、-C 1-2烷基-NR d1-S(＝O) 2-R c1、-C 1-2烷基-S(＝O) 2-NR a1R b1、-C 1-2烷基-NR d1-S(＝O) 2-NR a1R b1、-NR d1-C(＝O)-R c1、-NR d1-C(＝O)-NR a1R b1、-NR d1-S(＝O) 2-R c1、-S(＝O) 2-NR a1R b1、-NR d1-S(＝O) 2-NR a1R b1；其中，所述C 1-4烷基、所述C 1-4烷氧基、所述C 2-4烯基、所述C 2-4炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C 3-6单环环烷基、所述3到20元杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子。
在一实施方案中，各个S4组的基团各自独立地选自下组：氧代(＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、氘代C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 3-6单环环烷基、3到20元杂环基、苯基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C 3-6单环环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-苯基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C 3-6单环环烷基、-C≡C-3到20元杂环基、-C≡C-苯基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C 1-2烷基-羟基、-C 1-2烷基-氰基、-C 1-2烷基-氘代C 1-4烷基、-C 1-2烷基-C 1-4烷氧基、-C 1-2烷基-C 3-6单环环烷基、-C 1-2烷基-O-C 3-6单环环烷基、 -C 1-2烷基-3至20元杂环基、-C 1-2烷基-O-3至20元杂环基、-C 1-2烷基-苯基、-C 1-2烷基-O-苯基、-C 1-2烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-2烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-2烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-2烷基-O-8至10元双环杂芳基、-S(＝O) 2-C 1-4烷基、-S(＝O) 2-C 3-6单环环烷基、-S(＝O) 2-3至20元杂环基、-C(＝O)O-C 1-4烷基、-C(＝O)O-C 3-6单环环烷基、-C(＝O)-C 1-4烷基、-C(＝O)-C 3-6单环环烷基、-C(＝O)-苯基、-NR a1R b1、-C(＝O)-NR a1R b1、-OR c1、-C 1-2烷基-S(＝O) 2-C 1-4烷基、-C 1-2烷基-S(＝O) 2-C 3-6单环环烷基、-C 1-2烷基-S(＝O) 2-3至20元杂环基、-C 1-2烷基-C(＝O)O-C 1-4烷基、-C 1-2烷基-C(＝O)O-C 3-6单环环烷基、-C 1-2烷基-C(＝O)-C 1-4烷基、-C 1-2烷基-C(＝O)-C 3-6单环环烷基、-C 1-2烷基-C(＝O)-苯基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C 1-2烷基-NR a1R b1、-C 1-2烷基-C(＝O)-NR a1R b1、-C≡C-C(＝O)-NR a1R b1、-C≡C-C 1-2烷基-C(＝O)-NR a1R b1、-C 1-2烷基-OR c1、-C 1-2烷基-P(＝O)-(C 1-4烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-4烷基) 2、-C 1-2烷基-NR d1-C(＝O)-R c1、-C 1-2烷基-NR d1-C(＝O)-NR a1R b1、-C 1-2烷基-NR d1-S(＝O) 2-R c1、-C 1-2烷基-S(＝O) 2-NR a1R b1、-C 1-2烷基-NR d1-S(＝O) 2-NR a1R b1、-NR d1-C(＝O)-R c1、-NR d1-C(＝O)-NR a1R b1、-NR d1-S(＝O) 2-R c1、-S(＝O) 2-NR a1R b1、-NR d1-S(＝O) 2-NR a1R b1；其中，除了上述氘代C 1-4烷基外，任意基团中所述C 1-4烷基、所述C 1-4烷氧基、所述C 2-4烯基、所述C 2-4炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C 3-6单环环烷基、所述3到20元杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子。
在一实施方案中，各个R a、各个R b、各个R a1、各个R b1各自独立地为氢、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、-C 1-2烷基-羟基、-C 1-2烷基-氰基、-C 1-2烷基-卤代C 1-4烷基、-C 1-2烷基-氘代C 1-4烷基、-C 1-2烷基-C 1-4烷氧基、-C 1-2烷基-卤代C 1-4烷氧基、-C 1-2烷基-氘代C 1-4烷氧基、C 3-6单环环烷基、-C 1-2烷基-C 3-6单环环烷基、-C 1-2烷基-O-C 3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C 1-2烷基-3至6元单环杂环基、-C 1-2烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C 1-2烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C 1-2烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C 1-2烷基-8至10元双环杂芳基、-S(＝O) 2-C 1-4烷基、-S(＝O) 2-C 3-6单环环烷基、-S(＝O) 2-3至6元单环杂环基、-C(＝O)-C 1-4烷基、-C(＝O)-C 3-6单环环烷基、-C(＝O)-3至6元单环杂环基；其中，所述C 3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷氧基、-NH 2、-NHC 1-4烷基、-N(C 1-4烷基) 2、-C 1-2烷基-P(＝O)-(C 1-4烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-4烷基) 2；或
各个R a和R b与和它们相连的氮原子共同形成3到20元杂环基；各个R a1和R b1与和它们相连的氮原子共同形成3到20元杂环基；其中，所述3到20元杂环基各自独立地任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷氧基、-NH 2、-NHC 1-4烷基、-N(C 1-4烷基) 2、-C 1-2烷基-P(＝O)-(C 1-4烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-4烷基) 2。
在一实施方案中，各个R d、各个R d1各自独立地为氢、C 1-4烷基或氘代C 1-4烷基。
在一实施方案中，各个R c、各个R c1各自独立地为氢、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷氧基、-C 1-2烷基-卤代C 1-4烷基、-C 1-2烷基-氘代C 1-4烷基、-C 1-2烷基-C 1-4烷氧基、-C 1-2烷基-卤代C 1-4烷氧基、-C 1-2烷基-氘代C 1-4烷氧基、C 3-6单环环烷基、-C 1-2烷基-C 3-6单环环烷基、-C 1-2烷基-O-C 3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C 1-2烷基-3至6元单环杂 环基、-C 1-2烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C 1-2烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C 1-2烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基或-C 1-2烷基-8至10元双环杂芳基；所述C 3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷氧基、-NH 2、-NHC 1-4烷基、-N(C 1-4烷基) 2、-C 1-2烷基-P(＝O)-(C 1-4烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-4烷基) 2。
在一实施方案中，各个S2组的基团各自独立地选自下组：氧代(C＝O)、卤素、羟基、羧基、硝基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷氧基、-NH 2、-NHC 1-4烷基、-N(C 1-4烷基) 2、-C 1-2烷基-P(＝O)-(C 1-4烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-4烷基) 2。
在一实施方案中，所述-C 1-2烷基-为未取代的；或者-C 1-2烷基-上的氢原子各自独立地被选自卤素、氰基、羟基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、-CH 2-羟基、-CH 2-氰基、苯基的基团所取代或者C 1-2烷基上同一个碳原子的两个氢原子同时被-(CH 2) j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6。
在一实施方案中，任何一个3到20元杂环基选自下组：3到6元单环杂环基、7至11元螺杂环基、6至10元稠杂环基、6到14元桥杂环基。
在一实施方案中，任何一个3到6元单环杂环基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃；所述3到6元单环杂环基任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代。
在一实施方案中，任何一个5或6元单环杂芳基选自下组：噻吩、N-烷环吡咯、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪；所述5或6元单环杂芳基任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代。
如本文所述， 可以被称为Cy2环。 可以被称为Cy1环。
本发明第四方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括上述第一或二或三方面所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药；以及药学可接受的载体。
如本文所用，术语“药学可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者受试者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体，包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。
在本发明的实施方案中，所述药物组合物可以以下的任意方式施用：口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，局部用药，非肠道用药，如皮下，静脉，肌内，腹膜内，鞘内，心室内，胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内给药方式。当口服用药时，本发明的化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛、皮肤或下肠道神经性疾病时，可根据不同的患面或器官将本发明化合物制成不同的局部用药制剂形式，当眼部局部施用时，本发明的化合物可配制 成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的一定pH的无菌盐水，其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。对于眼用，也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。当皮肤局部施用时，本发明的化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。本发明的化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
本发明另一方面提供了上述第一或二或三方面所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药或上述第四方面所述药物组合物在制备预防和/或治疗疾病或病症的药物中的用途；所述疾病或病症与HPK1活性相关的疾病或病症。例如所述疾病或病症为癌症。
本发明另一方面提供了上述第一或二或三方面所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药或如上述第四方面所述药物组合物在制备HPK1抑制剂中的用途。
本发明另一方面提供了一种治疗癌症的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的上述第一或二或三方面所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，或上述的任意组合，或施用上述第四方面所述的药物组合物的步骤。
如本文所用，术语“受试者”是指动物，特别是哺乳动物。优选人。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。在本发明的实施方式中，在根据本发明对患者进行治疗时，给定药物的量取决于诸多因素，如具体的给药方案、疾病或病症类型及其严重性、需要治疗的受治疗者或宿主的独特性(例如体重)，但是，根据特定的周围情况，包括例如已采用的具体药物、给药途径、治疗的病症、以及治疗的受治疗者或宿主，施用剂量可由本领域已知的方法常规决定。通常，就成人治疗使用的剂量而言，施用剂量典型地在0.02-5000mg/天，例如约1-1500mg/天的范围。该所需剂量可以方便地被表现为一剂、或同时给药的(或在短时间内)或在适当的间隔的分剂量，例如每天二、三、四剂或更多分剂。本领域技术人员可以理解的是，尽管给出了上述剂量范围，但具体的有效量可根据患者的情况并结合医师诊断而适当调节。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在制药上可接受的并且具有母体化合物药理学活性的本发明化合物的盐。这类盐包括：与无机酸或与有机酸形成的酸加成的盐，所述的无机酸诸如硝酸，磷酸，碳酸等；所述的有机酸诸如丙酸，己酸，环戊丙酸，乙醇酸，丙酮酸，葡糖酸，硬脂酸，粘康酸等；或在母体化合物上存在的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子或碱土金属离子取代时形成的盐；或与有机碱形成的配位化合物，所述的有机碱诸如乙醇胺等。本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
如本文所用，术语“溶剂合物”和“溶剂化物”是指本发明化合物与制药上可接受的溶剂结合形成的物质。制药上可接受的溶剂包括乙酸等。溶剂合物包括化学计算量的溶剂合物和非化学计算量的溶剂合物。本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在。一般而言，溶剂化形式与非溶剂 化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
如本文所用，术语“立体异构体”包括构象异构体和构型异构体，其中构型异构体主要包括顺反异构体和旋光异构体。本发明所述化合物可以以立体异构体的形式存在，并因此涵盖所有可能的立体异构体形式，包括但不限于顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体等，本发明所述化合物也可以以前述的立体异构体的任何组合或任何混合物，例如内消旋体、外消旋体、阻转异构体的等量混合物等形式存在。例如单一对映异构体，单一非对映异构体或以上的混合物，或单一阻转异构体或其混合物。当本发明所述的化合物含有烯烃双键时，除非特别说明，否则其包括顺式异构体和反式异构体，以及其任何组合。本发明的阻转异构体为基于分子内旋转受限制而产生的轴向或平面手性的立体异构体。且作为药物，具有优异活性的立体异构体是优选的。本发明化合物具有源于不对称碳等的光学异构体，必要时单一异构体可通过本领域已知的方法，例如结晶或手性色谱等方法进行拆分获得。
如本文所用，术语“卤代苯基”是指只有卤素作为取代基的苯基；不包括苯基上的一个取代基为卤素，其它取代基为除卤素外的取代基。
如本文所用，术语“烷基”指直链或支链饱和脂肪族烃基基团。术语“C 1-20烷基”指具有1到20个碳原子的直链或支链烷基。优选是C 1-10烷基。更优选是C 1-6烷基(即具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基)。更优选是C 1-4烷基。更优选是C 1-3烷基。具体实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基，及其各种支链异构体等。
如本文所用，术语“烷氧基”指具有-O-烷基结构的基团，其中烷基的定义如上所述。术语“C 1-10烷氧基”指具有1到10个碳原子的烷氧基。优选是C 1-6烷氧基。更优选是C 1-4烷氧基。更优选是C 1-3烷氧基。具体实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、正戊氧基等。
如本文所用，术语“烯基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳-碳双键的如上定义的烷基。术语“C 2-8烯基”指具有2到8个碳原子和至少一个(例如1到2个)碳-碳双键的烯基。优选为C 2-6烯基(即具有2到6个碳原子和1到2个碳-碳双键的烯基)。更优选为C 2-4烯基(即具有2到4个碳原子和1到2个碳-碳双键的烯基)。具体实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基、戊烯基、己烯基、丁间二烯基等。
如本文所用，术语“炔基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳-碳三键的如上定义的烷基。术语“C 2-8炔基”指具有2到8个碳原子和至少一个(例如1到2个)碳-碳三键的炔基。优选为C 2-6炔基(即具有2到6个碳原子和1到2个碳-碳三键的炔基)。更优选为C 2-4炔基(即具有2到4个碳原子和1到2个碳-碳三键的炔基)。具体实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。
如本文所用，术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
如本文所用，术语“卤代”指氟代、氯代、溴代或碘代。
如本文所用，术语“卤代烷基”指一个或多个(如1、2、3、4或5个)氢原子被卤素取代的烷基，其中烷基的定义如上所述。术语“卤代C 1-10烷基”指具有1到10个碳原子的卤代烷基。优选为卤代C 1-6烷基。更优选为卤代C 1-4烷基。更优选为卤代C 1-3烷基。具体实例包括但不限于一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙 基、二氟乙基、三氟乙基等。
如本文所用，术语“卤代烷氧基”指一个或多个(如1、2、3、4或5个)氢原子被卤素取代的烷氧基，其中烷氧基的定义如上所述。术语“卤代C 1-10烷氧基”指具有1到10个碳原子的卤代烷氧基。优选为卤代C 1-6烷氧基。更优选为卤代C 1-4烷氧基。更优选为卤代C 1-3烷氧基。具体实例包括但不限于三氟甲氧基、三氟乙氧基、一氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基等。
如本文所用，术语“氘代”是指某基团中一个或多个氢原子被氘原子所取代。
如本文所用，术语“氘代烷基”指一个或多个(如1、2、3、4或5个)氢原子被氘原子取代的烷基，其中烷基的定义如上所述。术语“氘代C 1-10烷基”指具有1到10个碳原子的氘代烷基。优选为氘代C 1-6烷基。更优选为氘代C 1-4烷基。更优选为氘代C 1-3烷基。具体实例包括但不限于一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、一氘乙基、1,2-二氘乙基、三氘乙基等。
如本文所用，术语“氘代烷氧基”指一个或多个(如1、2、3、4或5个)氢原子被氘原子取代的烷氧基，其中烷氧基的定义如上所述。术语“氘代C 1-10烷氧基”指具有1到10个碳原子的氘代烷氧基。优选为氘代C 1-6烷氧基。更优选为氘代C 1-4烷氧基。更优选为氘代C 1-3烷氧基。具体实例包括但不限于三氘甲氧基、三氘乙氧基、一氘甲氧基、一氘乙氧基、二氘甲氧基、二氘乙氧基等。
如本文所用，术语“环烷基”和“环烷基环”可互换使用，指饱和单环或多环的环状烃基，例如包括单环环烷基、螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。本发明中所述环烷基的环碳原子可任选地被1、2或3个氧代基取代形成环酮结构。术语“3到20元环烷基”或“C 3-20环烷基”指具有3到20个环碳原子的环烷基，包括单环环烷基、螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。优选为C 3-12环烷基、C 5-20螺环烷基、C 5-20稠环烷基或C 5-20桥环烷基。更优选C 3-8单环环烷基。
术语“C 3-8单环环烷基”和“3到8元单环环烷基”指具有3到8个环碳原子的饱和单环环状烃基。优选为C 3-6单环环烷基(即3至6元单环环烷基)或C 4-6单环环烷基(即4至6元单环环烷基)。更优选为C 3、C 4、C 5或C 6单环环烷基。单环环烷基的具体实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
如本文所用，术语“螺环烷基”和“螺环烷基环”指两个或两个以上的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)形成的多环环状烃基。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基和多螺环烷基。术语“5到20元螺环烷基”或“C 5-20螺环烷基”指具有5到20个环碳原子的多环环状烃基，其中共用螺原子的单环为3到8元单环环烷基环。优选为6到14元(即C 6-14)螺环烷基。更优选为6到14元单螺环烷基。更优选为7到11元(即C 7-11)螺环烷基。更优选为7到11元单螺环烷基。最优选为7元(4元单环环烷基环/4元单环环烷基环)、8元(4元单环环烷基环/5元单环环烷基环)、9元(4元单环环烷基环/6元单环环烷基环，5元单环环烷基环/5元单环环烷基环)、10元(5元单环环烷基环/6元单环环烷基环)或11元(6元单环环烷基环/6元单环环烷基环)单螺环烷基。螺环烷基的具体实例包括但不限于：
这些螺环烷基可通过任意一个环原子与分子其余部分连接。
如本文所用，术语“稠环烷基”和“稠环烷基环”指两个或两个以上的单环通过共享毗邻的一对碳原子形成的多环环状烃基。根据形成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基。术语“5到20元稠环烷基”或“C 5-20稠环烷基”指具有5到20个环碳原子的多环环状烃基，其中共享毗邻碳原子对的单环为3到8元单环环烷基环。优选为6到14元(即C 6-14)稠环烷基。更优选为6到14元双稠环烷基。 更优选为7到10元(即C 7-10)稠环烷基。更优选为7到10元双稠环烷基。最优选为8元(5元单环环烷基环与5元单环环烷基环稠合)、9元(5元单环环烷基环与6元单环环烷基环稠合)或10元(6元单环环烷基环与6元单环环烷基环稠合)双稠环烷基。稠环烷基的具体实例包括但不限于：
这些稠环烷基可通过任意一个环原子与分子其余部分连接。
如本文所用，术语“桥环烷基”和“桥环烷基环”指两个或两个以上的单环之间通过共用两个不直接连接的碳原子形成的多环环状烃基。根据形成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基。术语“5到20元桥环烷基”和“C 5-20桥环烷基”指具有5到20个环碳原子的多环环状烃基，其中任意两个环共用两个不直接连接的碳原子。优选为6到14元(即C 6-14)桥环烷基。更优选为7到10元(即C 7-10)桥环烷基。桥环烷基的具体实例包括但不限于：
这些桥环烷基可通过任意一个环原子与分子其余部分连接。
如本文所用，术语“卤代环烷基”指一个或多个(如1、2、3、4或5个)氢原子被卤素取代的环烷基，其中环烷基的定义如上所述。
如本文所用，术语“卤代C 3-8单环环烷基”指具有3到8个环碳原子的卤代单环环烷基。优选为卤代C 3-6单环环烷基。更优选为卤代C 3、卤代C 4、卤代C 5或卤代C 6单环环烷基。具体实例包括但不限于三氟环丙基、一氟环丙基、一氟环己基、二氟环丙基、二氟环己基等。
如本文所用，术语“杂环基”和“杂环基环”可互换使用，指饱和或部分不饱和单环或多环的环状烃基，例如包括单环杂环基、螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基。本发明中所述杂环基的环碳原子可任选地被1、2或3个氧代基取代形成环酮、环内酯或环内酰胺结构。术语“3到20元杂环基”指具有3到20个环原子的饱和或部分不饱和单环或多环的环状烃基，其中一个或多个(优选为1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧或S(＝O) m'(其中m'是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。其中当环原子为氮原子时，其可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R为氢或本文已经定义过的其他取代基)。本发明所述的3到20元杂环基包括单环杂环基(例如3到8元单环杂环基)、5到20元螺杂环基、5到20元稠杂环基和5到20元桥杂环基。
如本文所用，术语“3到8元单环杂环基”和“3到8元单环杂环基环”指具有3到8个环原子，其中1、2或3个环原子为选自氮、氧或S(＝O) m'(其中m'是整数0至2)的杂原子的饱和或部分不饱和单环环状烃基。优选为具有3到6个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的3至6元单环杂环基。更优选为具有4到6个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的4至6元单环杂环基。更优选为具有5或6个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的5或6元单环杂环基。当杂原子为氮原子时，氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R为氢或本文已经定义过的其他取代基)。当杂原子为硫原子时，硫原子可以为任选地被氧化(即S(＝O) m'，m'是整数0至2)。所述单环杂环基的环碳原子可任选地被1、2或3个氧代基取代形成环酮、环内酯或环内酰胺结构。单环杂环基的具体实例包括但不限于氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氮杂环丁烷-2-酮、氧杂环丁烷、氧杂环丁烷-2-酮、噁唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊环、二氢呋喃-2(3H)-酮、二氢呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氢-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、1,3-二氧戊环-2-酮、噁唑烷-2-酮、咪唑 烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、吗啉、吗啉-3-酮、吗啉-2-酮、硫代吗啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶、1,3-噁嗪烷、六氢嘧啶、1,4-二噁烷、四氢嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二噁烷-2-酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、5,6-二氢嘧啶-4(3H)-酮、3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢嘧啶-4(1H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮、嘧啶-4(1H)-酮、4,5-二氢-1H-咪唑、2,3-二氢-1H-咪唑、2,3-二氢噁唑、1,3-二氧杂环戊烯、2,3-二氢噻吩、2,5-二氢噻吩、3,4-二氢-2H-1,4-噁嗪、3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪1,1-二氧化物、1,2,3,4-四氢吡嗪、1,3-二氢-2H-吡咯-2-酮、1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮、1H-吡咯-2,5-二酮、呋喃-2(3H)-酮、呋喃-2(5H)-酮、1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、噁唑-2(3H)-酮、1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮、呋喃-2,5-二酮、3,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、吡啶-2,6-(1H，3H)-二酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、3,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、3,4-二氢-2H-1,3-噁嗪、3,6-二氢-2H-1,3-噁嗪、1,2,3,4-四氢嘧啶等。
如本文所用，术语“3至6元含氮杂环基”指具有3到6个环原子，其中1个环原子为氮原子，其他1个或2个环原子为选自氮、氧或S(＝O) m'(其中m'是整数0至2)的杂原子的饱和或部分不饱和单环环状烃基。具体实例包括但不限于氮杂丙环基、氮杂环丁烷基、氮杂戊环基(即四氢吡咯)、氮杂己环基(即六氢吡啶)、吗啉基、哌嗪基、噁唑烷。
如本文所用，术语“3到8元单环杂环烷基”指具有3到8个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的饱和单环环状烃基。优选为3至6元单环杂环烷基，即具有3到6个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的饱和单环环状烃基。杂环烷基具体实例包括但不限于氮丙环基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、噁唑烷基、1,3-二氧戊环基、二氧六环基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉-1,1-二氧化物基、四氢吡喃基、1,4-氧氮杂环庚烷基、1,3-氧氮杂环庚烷基、1,3-噁嗪烷基、六氢嘧啶基、1,4-二噁烷基。
上述单环杂环基环上相连的2个环原子，包括C-C、N-C均可任选地与本发明所定义的单环环烷基环、单环杂环基环、单芳基环、5或6元单环杂芳基环等环烷基、杂环基、芳基或杂芳基稠合形成稠合多环。与其他环形成稠合环的单环杂环基上相连的2个环原子优选地为C-C。
如本文所用，术语“螺杂环基”和“螺杂环基环”指两个或两个以上的饱和或部分不饱和单环之间共用一个碳原子(称螺原子)形成的多环杂环基，其中一个或多个(如1、2或3个)环原子为选自氮、氧或S(＝O) m'(其中m'是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。当杂原子为氮原子时，氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R为氢或本文已经定义过的其他取代基)。每个单环中可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基。术语“5到20元螺杂环基”指具有5到20个环原子的螺杂环基，其中共用螺原子的单环中一个单环为3到8元单环杂环基环，另一个单环为3到8元单环杂环基环或3到8元单环环烷基环。优选为具有6到14个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的6到14元螺杂环基。更优选为具有7到11个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的7至11元螺杂环基。最优选为7元(4元单环杂环基环/4元单环杂环基环或4元单环杂环基环/4元单环环烷基或4元单环环烷基环/4元单环杂环基环)、8元(4元单环杂环基环/5元单环杂环基环)、9元(4元单环杂环基环/6元单环杂环基环，5元单环杂环基环/5元单环杂环基环)、10元(5元单环杂环基环/6元单环杂环基环)或11元(6元单环杂环基环/6元单环杂环基环)单螺杂环基。螺杂环基的具体实例包括但不限于：
这些螺杂环基可通过任意一个合适的环原子与分子其余部分连接。
如本文所用，术语“稠杂环基”和“稠杂环基环”指两个或两个以上的饱和或部分不饱和单环通过共享毗邻的一对环原子形成的多环杂环基，其中一个或多个(如1、2或3个)环原子为选自氮、氧或S(＝O) m'(其中m'是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。当杂原子为氮原子时，氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R为氢或本文已经定义过的其他取代基)。每个单环中可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。共享的毗邻环原子对可以是C-C或N-C。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基。术语“5到20元稠杂环基”指具有5到20个环原子的稠杂环基，其中共享毗邻环原子对的单环为3到8元单环杂环基环。优选为具有6到14个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的6到14元稠杂环基。更优选为具有6到10个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的6至10元稠杂环基。更优选为具有8到10个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的8到10元稠杂环基。最优选为8元(5元单环杂环基环与5元单环杂环基环稠合)、9元(5元单环杂环基环与6元单环杂环基环稠合)或10元(6元单环杂环基环与6元单环杂环基环稠合)双环稠杂环基。稠杂环基的具体实例包括但不限于：
这些稠杂环基可通过任意一个合适的环原子与分子其余部分连接。
如本文所用，术语“桥杂环基”和“桥杂环基环”指两个或两个以上的饱和或部分不饱和单环通过共用 两个不直接连接的环原子形成的多环杂环基，其中一个或多个(如1、2或3个)环原子为选自氮、氧或S(＝O) m'(其中m'是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。根据形成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基。术语“5到20元桥杂环基”指具有5到20个环原子的饱和或部分不饱和多环杂环基团，其中任意两个环共用两个不直接连接的环原子，每个单环中可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6到14元桥杂环基。更优选为7到10元桥杂环基。桥杂环基的具体实例包括但不限于：
这些桥杂环基可通过任意一个合适的环原子与分子其余部分连接。
在本发明中，上述各类杂环基可以是任选取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的取代基团。
如本文所用，术语“芳基”，“芳基环”和“芳环”可互换使用，指全碳单环、全碳非稠合多环(环与环通过共价键连接，非稠合)或全碳稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，基团中至少一个环为芳香性的，即具有共轭的π电子体系。术语“C 6-14芳基”是指具有6到14个环原子的芳基。优选为C 6-10芳基。本发明中C 6-14芳基包括单环芳基、非稠合多环芳基和芳香稠合多环，其中单环芳基的实例包括苯基，非稠合多环芳基的实例包括联苯基等。
本发明中，当C 6-14芳基为芳香稠合多环时，所述的芳香稠合多环可以为单芳基环与一个或多个单芳基环稠合形成的多环基团，其非限制性实例包括萘基，蒽基等。
在本发明中，上述各类芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的取代基团。
如本文所用，术语“杂芳基”，“杂芳基环”和“杂芳环”可互换使用，指环原子被至少一个独立选自氮、氧或硫的杂原子取代的单环或稠合多环(即共享毗邻环原子对，共享的毗邻环原子对可以是C-C或N-C)基团，其中氮和硫原子可任选地被氧化，氮原子可任选地被季铵化。所述杂芳基具有共享的6、10或14个π电子，基团中至少一个环是芳族的。术语“5到20元杂芳基”指具有5到20个环原子，其中1、2、3或4个环原子为选自氮、氧或S(＝O) m'(其中m'是整数0至2)的杂原子的杂芳基。优选为5到14元杂芳基。术语“5到14元杂芳基”指具有5到14个环原子，其中1、2、3或4个环原子为选自氮、氧或S(＝O) m'(其中m'是整数0至2)的杂原子的杂芳基。优选为具有5到10个环原子，其中1、2、3或4个环原子为杂原子的5到10元杂芳基。本发明中5到14元杂芳基可以为单环杂芳基、稠合双环杂芳基或稠合三环杂芳基。
如本文所用，术语“5或6元单环杂芳基”指具有5或6个环原子，其中1、2或3个环原子为选自氮、氧或S(＝O) m'(其中m'是整数0至2)的杂原子的单环杂芳基。单环杂芳基的具体实例包括但不限于噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪等。
如本文所用，术语“8至10元双环杂芳基”指具有8到10个环原子，其中1、2、3、4或5个环原子为选自氮、氧或S(＝O) m'(其中m'是整数0至2)的杂原子的稠合双环杂芳基。所述稠合双环杂芳基既 可以是单芳基环(如苯基)与单环杂芳基环(优选为5或6元单环杂芳基环)稠合形成的双环基团(优选为9或10元双环杂芳基环)，也可以是单环杂芳基环(优选为5或6元单环杂芳基环)与单环杂芳基环(优选为5或6元单环杂芳基环)稠合形成的双环基团。
上述单环杂芳基环上任意相连的2个环原子，包括C-C、N-C、N-N均可与本发明所定义的单环环烷基环、单环杂环基环、单芳基环、5或6元单环杂芳基环等环烷基、杂环基、芳基或杂芳基稠合形成稠合多环。与其他环形成稠合环的单环杂芳基环上相连的2个环原子优选地为C-C，非限制性地包括如下形式：
上述基团中通过 标记的环原子与分子其他部分连接。
8至10元双环杂芳基的非限制性实例包括：苯并[d]异噁唑、1H-吲哚、异吲哚、1H-苯并[d]咪唑、苯并[d]异噻唑、1H-苯并[d][1,2,3]三唑、苯并[d]噁唑、苯并[d]噻唑、吲唑、苯并呋喃、苯并[b]噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉、吡啶并[3,2-d]嘧啶、吡啶并[2,3-d]嘧啶、吡啶并[3,4-d]嘧啶、吡啶并[4,3-d]嘧啶、1,8-萘啶、1,7-萘啶、1,6-萘啶、1,5-萘啶、吡唑并[1,5-a]嘧啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪等。
双环杂芳基具体实例包括但不限于：
这些基团可通过任意一个合适的环原子与分子其余部分连接。与母体结构连接的环可以为单环杂芳基环或苯环。
在本发明的一些实施方案中，所述的稠合双环杂芳基或稠合三环杂芳基可以是单环杂芳基环(优选为5或6元单环杂芳基环)与一个或多个非芳香环稠合形成的多环基团，其中与母体结构连接的环为单环杂芳基环或非芳香环。所述非芳香环包括但不限于3至6元单环杂环基环(优选为5或6元单环杂环基环，所述单环杂环基环的环碳原子可被1至2个氧代基取代，形成环内酰胺或环内酯结构)，3至6元单环环烷基环(优选为5或6元单环环烷基环，所述单环环烷基环的环碳原子可被1或2个氧代基取代，形成环酮结构)等。上述单环杂芳基环与一个或多个非芳香环稠合形成的多环基团可通过氮原子或碳原子与其他基团或母体结构连接，与母体结构连接的环为单环杂芳基环或非芳香环。
在本发明的一些实施方案中，所述的稠合双环杂芳基或稠合三环杂芳基可以是单环芳基环(优选为苯基)与一个或多个非芳香杂环稠合形成的多环基团，其中与母体结构连接的环为单环芳基环或非芳香 杂环。所述非芳香杂环包括但不限于3至6元单环杂环基环(优选为5或6元单环杂环基环，所述单环杂环基环的环碳原子可被1至2个氧代基取代，形成环内酰胺或环内酯结构)等。上述单环芳基环与一个或多个非芳香杂环稠合形成的多环基团可通过氮原子或碳原子与其他基团或母体结构连接，与母体结构连接的环为单环芳基环或非芳香杂环。
在本发明中，上述各类杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的取代基团。
如本文所用，术语“羟基”指-OH。
如本文所用，术语“羟甲基”指-CH 2OH，“羟乙基”指-CH 2CH 2OH或-CH(OH)CH 3。
如本文所用，术语“氰基甲基”指-CH 2CN，“氰基乙基”指-CH 2CH 2CN或-CHCNCH 3。
如本文所用，术语“氨基”指-NH 2。
如本文所用，术语“氰基”指-CN。
如本文所用，术语“硝基”指-NO 2。
如本文所用，术语“苄基”指-CH 2-苯。
如本文所用，术语“氧代基”指＝O。
如本文所用，术语“羧基”指-C(O)OH。
如本文所用，术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)。
如本文所用，术语“乙酰基”指-COCH 3。
如本文所用，术语“取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧代基取代不会发生在芳香基上。术语“任选取代”或“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
在任何实施方案中，化合物中存在的任何或所有氢，或化合物内的特定基团或部分中的氢可以被氘或氚代替。该化合物中存在的一个至最大数目的氢可以被氘代替。通式化合物或具体化合物中的任何基团中存在的一个至最大数目的氢可以被氘代。例如，当描述某一基团为乙基时，该乙基可以是C 2H 5或其中x个(1至5个)氢被氘代替的C 2H 5，例如C 2D xH 5-x。当描述某一基团为氘代乙基，该氘代乙基可以是x个(1至5个)氢被氘代替的C 2H 5，例如C 2D xH 5-x。
在本发明中，任意基团中，如果 标记在化学键上(并非化学键本身)，则表示该基团标记的化学键与分子其他部分连接。任意基团或化合物结构式中，如果与双键连接的某个化学键被画成 则表示该基团或化合物可以是顺式异构和反式异构的混合物。
具体实施方式
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式。优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地 描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
以下实施例中所采用的制备HPLC，若无特殊说明，可采用如下条件：
制备HPLC(碳酸氢铵法)：柱型：Waters XBridge C18,190*250mm,5um；流动相体系:A:0.1％碳酸氢铵水溶液；B:制备级乙腈；流速:15ml/min；B％＝20％-100％；柱温:室温。
制备HPLC(氨水法)：柱型：Waters XBridge C18,190*250mm,5um；流动相体系:A:0.1％氨水溶液；B:制备级乙腈；流速:15ml/min；B％＝20％-100％；柱温:室温。
制备HPLC(甲酸法)：柱型：Waters XBridge C18,190*250mm,5um；流动相体系:A:20 0.1％甲酸；B:制备级乙腈；流速:15ml/min；B％＝20％-100％；柱温:室温。
制备HPLC(三氟乙酸法)：柱型：Waters XBridge C18,190*250mm,5um；流动相体系:A:0.1％三氟乙酸；B:制备级乙腈；流速:15ml/min；B％＝20％-100％；柱温:室温。
实施例1化合物Z1的合成
步骤一：7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(950mg，6.98mmol)悬浮于乙腈(20mL)在冰浴下加入N-碘代丁二酰亚胺(1.33g，7.68mmol)，在室温下反应16h，额外的N-碘代丁二酰亚胺(242mg，1.40mmol)加入，反应继续在室温下搅拌2h。反应液加入和饱和硫代硫酸钠(25mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL)。有机层用饱和食盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到目标产物7-氟-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(1.83g,收率100％)，灰白色固体。ES-API:[M+H] +＝263.0。
步骤二：向50mL圆底烧瓶中加入7-溴异喹啉-1-胺(500mg，2.24mmol)，双(频哪醇合)二硼(683mg，2.69mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(161mg，0.22mmol)，乙酸钾(658mg，6.72mmol)，1,4-二氧六环(15mL)，氮气置换三次，反应在95℃反应16h。将反应冷却至室温，加入二氯甲烷(25mL)溶解，用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩得到淡棕色粗品异喹啉-1-胺-7-硼酸(1.2g)，该粗品无 需进一步纯化即可使用。ES-API:[M+H] +＝189.1。
步骤三：向50mL圆底烧瓶中加入7-氟-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(500mg,1.91mmol)，异喹啉-1-胺-7-硼酸(1.0g,3.82mmol),碳酸钾(791mg，5.73mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(139mg,0.19mmol)，1,4-二氧六环(20mL)和水(5mL),氮气置换三次，反应在100℃反应4小时。反应液加入水(50mL)，析出的固体过滤，滤饼用水洗涤，在真空干燥。粗品用快速硅胶柱纯化(7.0M氨甲醇溶液/二氯甲烷：0-5％)得到目标产物7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)异喹啉-1-胺(350mg,收率66％)，淡棕色固体。ES-API:[M+H] +＝279.1。
步骤四：7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)异喹啉-1-胺(294mg，1.06mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)在冰浴下加入N-碘代丁二酰亚胺(262mg，1.17mmol)，反应在室温下搅拌4h。反应液加入水(30mL)，析出的固体过滤，滤饼用水洗涤，在真空干燥。粗品用快速硅胶柱纯化(7.0M氨甲醇溶液/二氯甲烷：0-5％)得到目标产物7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-碘异喹啉-1-胺(310mg,收率72％)，淡棕色固体。ES-API:[M+H] +＝405.0。
步骤五：向5mL微波管里加入：7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-碘异喹啉-1-胺(60mg,0.15mmol)，2-(6-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)异色满-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(77mg,0.18mmol),碳酸钾(62mg，0.45mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(11mg,0.015mmol)，1,4-二氧六环(2mL)和水(0.4mL),用氮气吹1分钟，在微波反应器中100℃下反应1小时。反应液加入水(5mL)，析出的固体过滤，滤饼用水洗涤，在真空干燥。粗品用快速硅胶柱纯化(7.0M氨甲醇溶液/二氯甲烷：0-4％)得到目标产物2-(6-(1-(1-氨基-7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]异喹啉-4-基)异色满-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(50mg,收率58％)，淡棕色固体。ES-API:[M+H] +＝580.3。
步骤六：2-(6-(1-(1-氨基-7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]异喹啉-4-基)异色满-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(50mg,0.086mmol)溶于甲醇(1ml)，加入4M盐酸二氧六环溶液(3ml)，反应于室温下搅拌1小时。反应液浓缩，加入7.0M氨甲醇溶液(4mL)，溶剂旋干，粗品用制备HPLC纯化(碳酸氢铵法)得到7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(8-(吡咯烷-2基)异色满-6-基)异喹啉-1-胺(Z1，20mg,收率78％)，白色固体。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.65(dd,J＝7.5,5.5Hz,1H),8.47(d,J＝1.5Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,1H),7.88(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.79(s,1H),7.76(s,1H),7.40(s,1H),7.34(dd,J＝9.5,2.5Hz,1H),7.17(s,1H),6.98(td,J＝7.5,2.5Hz,1H),5.02(d,J＝15.0Hz,1H),4.91(d,J＝15.0Hz,1H),4.19(t,J＝7.5Hz,1H),4.05–3.92(m,2H),3.19–3.16(m,1H),3.05–2.88(m,3H),2.32–2.23(m,1H),2.04–1.86(m,2H),1.77–1.69(m,1H).ES-API:[M+H] +＝480.2。
实施例2化合物Z2的合成
步骤一：向5mL微波管中加入1-(5-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺(90mg,0.30mmol)，双联频那醇硼酸酯(91mg,0.36mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(22mg,0.03mmol)， 乙酸钾(88mg,0.90mmol)，1,4-二氧六环(2mL)，用氮气吹扫1分钟，反应在微波反应器中120℃下反应30分钟。反应冷却至室温，加入二氯甲烷(5mL)溶解，硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩得到N,N-二甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)甲胺(185mg,粗品)，淡棕色，无需进一步纯化即可用于下一步反应。ES-API:[M+H] +＝346.3。
步骤二：向5mL微波管里加入7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-碘异喹啉-1-胺(60mg,0.15mmol)，N,N-二甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)甲胺(185mg,粗品)，碳酸钾(62mg,0.45mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(11mg,0.015mmol)，1,4-二氧六环(2mL)和水(0.4mL)，用氮气吹扫1分钟，在微波反应器中100℃下反应1小时。反应液加入水(5mL)，析出固体，过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥。粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到4-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)异喹啉-1-胺(Z2,32mg,收率:43％)，白色固体。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.72(t,J＝6.5Hz,1H),8.54(s,1H),7.93–7.75(m,4H),7.56(d,J＝10.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.38–7.27(m,2H),7.11–6.96(m,3H),3.98(d,J＝8.0Hz,2H),3.54–3.43(m,4H),3.25(t,J＝11.5Hz,1H),2.20(s,6H),1.83–1.62(m,4H).ES-API:[M+H] +＝496.3。
实施例3化合物Z3的合成
步骤一：7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-碘异喹啉-1-胺(160mg,0.396mmol)和二碳酸二叔丁酯(305mg,1.40mmol)悬浮于二氯甲烷(10mL)室温下加入N,N-二异丙基乙胺(206mg,1.60mmol)和4-二甲氨基吡啶(8mg,0.06mmol)，反应在室温下搅拌18h。反应液浓缩，加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(50mL)。有机层用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-60％)得到7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-碘-1-(双(叔丁基氧羰基)氨基)异喹啉(200mg,收率:83％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝605.1。
步骤二：向50mL圆底烧瓶中加入7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-碘-1-(双(叔丁基氧羰基)氨基)异喹啉(150mg,0.25mmol)，双联频那醇硼酸酯(126mg,0.50mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(27mg,0.038mmol)，乙酸钾(74mg,0.75mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，氮气置换三次，反应在90℃下反应3小时。反应液加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合并有机层，饱和食盐水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼 烷-2-基)-1-(双(叔丁基氧羰基)氨基)异喹啉(280mg,粗品)，无需进一步纯化即可用于下一步反应。ES-API:[M+H] +＝605.3。
步骤三：1-(6-氯-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲胺(65mg,0.25mmol)，7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1-(双(叔丁基氧羰基)氨基)异喹啉(280mg,粗品)，碳酸钾(103mg,0.75mmol)，2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基-联苯(10mg,0.025mmol)，氯(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(18mg,0.025mmol)，1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL),氮气置换三次，反应在100℃下反应2小时。反应液加入乙酸乙酯(40mL)，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品用薄层制备色谱板纯化(二氯甲烷/7.0M氨甲醇溶液＝40:1)得到4-(6-((二甲氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)-7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(双(叔丁基氧羰基)氨基)异喹啉(85mg,收率:48％)，淡棕色固体。ES-API:[M+H] +＝697.3。
步骤四：4-(6-((二甲氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)-7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(双(叔丁基氧羰基)氨基)异喹啉(85mg,0.13mmol)溶于甲醇(1ml)，加入4M盐酸二氧六环溶液(5ml)，反应于室温下搅拌6小时。反应液浓缩，加入7.0M氨甲醇溶液(5mL)，溶剂旋干，粗品用制备HPLC(甲酸法)纯化得到4-(6-((二甲氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)-7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)异喹啉-1-胺(Z3,25mg,收率:35.5％,甲酸盐)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝497.2。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.73(dd,J＝7.5,6.0Hz,1H),8.54(d,J＝1.5Hz,1H),8.36(d,J＝8.5Hz,1H),8.19(s,1H),8.02(s,1H),7.93–7.83(m,3H),7.59–7.53(m,2H),7.17(s,2H),7.07(td,J＝7.5,2.5Hz,1H),4.03–3.97(m,2H),3.75(s,2H),3.48(td,J＝11.5,2.5Hz,2H),3.32–3.25(m,1H),2.29(s,6H),1.80–1.67(m,4H)。
实施例4化合物Z4的合成
步骤一：将4-(5-溴噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(35mg,0.1mmol)溶于二氯甲烷(0.2mL)，搅拌下，滴加三氟乙酸(0.2mL)。室温下反应2小时，反应完毕。反应液浓缩后，溶于二氯甲烷(1mL)，向体系中加入3滴甲醛水溶液。反应搅拌15分钟后，加入三乙酰基硼氢化钠(64mg,0.3mmol)，室温搅拌30分钟，反应完全转化。滴加氢氧化钠水溶液(1M)将反应液调至碱性(pH至10～11)，加入水(5mL)。乙酸乙酯萃取水相(10mLX3)。有机相合并，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到5-溴-2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑(30mg,粗品)，不经纯化直接用于下一步反应。ES-API:[M+H] +＝261.1。
步骤二：在10mL封管中，将7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1-(双(叔丁基氧羰基)氨基)异喹啉(60mg,0.1mmol)，5-溴-2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑(30mg,粗品)溶于1,4-二氧六环(0.8mL)，依次加入碳酸钾(41mg,0.3mmol)的水溶液(0.2mL)以及[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(7mg,0.01mmol)。反应体系充氮气后于封管中在100℃下加热4小时，原料反 应完全。反应体系加入水(5mL)，用乙酸乙酯萃取(10mLX3)。有机相合并，依次用水(10mL)、饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-5-基)-1-(双(叔丁基氧羰基)氨基)异喹啉(70mg,粗品)，不经纯化直接用于下一步反应。ES-API:[M+H] +＝659.1。
步骤三：将7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-5-基)-1-(双(叔丁基氧羰基)氨基)异喹啉(70mg,粗品)溶于二氯甲烷(1mL)，搅拌下加入三氟乙酸(0.5mL)。室温搅拌反应4小时。反应体系浓缩，加入7.0M氨/甲醇溶液(5mL)，溶剂旋干，粗品用制备HPLC(氨水法)纯化得到7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-5-基)异喹啉-1-胺(Z4，9.36mg,3步收率:20％)白色固体。ES-API:[M+H] +＝459.1。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.72(dd,J＝7.5,5.9Hz,1H),8.55(s,1H),8.01–7.96(m,2H),7.94(s,1H),7.87(s,1H),7.77(s,1H),7.57(dd,J＝10.0,2.5Hz,1H),7.28(s,2H),7.07(td,J＝7.5,2.6Hz,1H),3.08–2.99(m,1H),2.89(d,J＝11.3Hz,2H),2.24(s,3H),2.17–2.06(m,4H),1.80(dd,J＝24.7,15.5Hz,2H)。
实施例5化合物Z5的合成
步骤一：向250mL圆底烧瓶中加入3-溴噻吩-2-甲醛(2.0g,10.47mmol)，2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(2.86g,13.61mmol)，碳酸铯(10.20g，31.41mmol)，[1,1'-双(二苯 基膦)二茂铁]二氯化钯(382mg,0.52mmol)，四氢呋喃(60mL)，氮气置换三次，在80℃下反应16小时。反应液加入水(40mL)，乙酸乙酯萃取(100mL)。有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-20％)得到3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲醛(1.8g,收率88％)，黄色液体。ES-API:[M+H] +＝195.1。
步骤二：3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲醛(1.7g,8.76mmol)和甲氨盐酸盐(2.96g,43.80mmol)悬浮于乙腈(40mL)中，加入氰基硼氢化钠(1.1g,17.52mmol)，反应在室温下反应24小时。用1M氢氧化钠溶液调反应液pH至10，旋掉大部分乙腈，用二氯甲烷萃取(40mL×2)。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(7.0M氨甲醇溶液/二氯甲烷：0-10％)得到1-(3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-基)-N-甲基甲胺(1.0g,收率:54％)，黄色液体。ES-API:[M+H] +＝210.1
步骤三：1-(3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-基)-N-甲基甲胺(1.0g,4.78mmol)和三乙胺(965mg,9.56mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，冰浴下加入二碳酸二叔丁酯(1.56g,7.17mmol)，在冰浴下搅拌反应1小时。反应液浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-20％)得到((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g,收率:88.3％)，粘稠状液体。ES-API:[M+Na] +＝332.2。
步骤四：((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g,4.20mmol)溶于甲醇(20mL)，加入10％湿钯碳(1.0g)，在氢气保护下室温搅拌反应16小时。反应液用硅藻土过滤，滤液浓缩得到甲基((3-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g,收率:99％)，粘稠状液体。ES-API:[M+Na] +＝334.1。
步骤五：甲基((3-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g,3.86mmol)溶于乙腈(20mL)在冰浴下加入N-溴代丁二酰亚胺(687mg,3.86mmol)，反应在冰浴下搅拌1小时。反应液加入乙酸乙酯(80mL)，用饱和碳酸氢钠(30mL)、饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-20％)得到目标产物((5-溴-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g,收率:86％)，无色液体。ES-API:[M+Na] +＝412.1,414.1。
步骤六：((5-溴-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.25g,3.20mmol)溶于甲酸(10mL)，加入37％甲醛水溶液(4mL)，在80℃搅拌反应3小时。反应液浓缩，加入饱和碳酸氢钠(60mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×2)。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(7.0M氨甲醇溶液/二氯甲烷：0-5％)得到1-(5-溴-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-基)-N,N-二甲基甲胺(950mg,收率:97％)，黄色液体。ES-API:[M+H] +＝304.1,306.1。
步骤七：向5mL微波管里加入1-(5-溴-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-基)-N,N-二甲基甲胺(61mg,0.20mmol)，双联频那醇硼酸酯(76mg,0.30mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(15mg,0.02mmol)，乙酸钾(59mg,0.60mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)，用氮气吹扫1分钟，在微波反应器中于100℃下反应1小时。反应冷却至室温，加入乙酸乙酯(40mL)，饱和食盐水(15mL×4)洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩得到N,N-二甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)噻吩-2-基)甲胺(130mg,粗品)，无需进一步纯化即可用于下一步反应。ES-API:[M+H] +＝352.3。
步骤八：7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(3.0g,22.06mmol)悬浮于乙腈(50mL)，冰浴下加入N-溴代丁二酰亚胺(4.12g,23.16mmol)，在冰浴下搅拌反应1h。反应液加入和饱和硫代硫酸钠(30mL)，饱和碳酸氢钠(30mL)和水(30mL)，二氯甲烷萃取(50mL×2)。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/二氯甲烷：0-15％)得到目标产物3-溴-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(4.0g,收率:84％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝215.0,217.0。
步骤九：3-溴-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(3.0g,13.95mmol)和异丙醇频哪醇硼酸酯(7.78g,41.85mmol) 溶于四氢呋喃(60mL)，在氮气保护下0℃下滴加异丙基氯化镁氯化锂四氢呋喃溶液(21.50mL,27.90mmol,1.3M)，在0℃下搅拌反应2h。反应液加入水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩得到7-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(4.0g,粗品)，无需进一步纯化即可用于下一步反应。ES-API:[M+H] +＝263.1。
步骤十：向250mL圆底烧瓶中加入3-溴-1,6-萘啶(700mg,3.13mmol)，7-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(4.0g,粗品)，碳酸钠(1.33g,12.52mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(227mg,0.31mmol)，1,4-二氧六环(50mL)和水(10mL)，氮气置换三次，在100℃下反应4小时。反应液加入水(80mL)，旋蒸掉二氧六环，析出固体，过滤，滤饼真空干燥，粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-12％)得到3-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1,6-萘啶-5-胺(710mg,收率:81％)，淡棕色固体。ES-API:[M+H] +＝280.1。
步骤十一：3-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1,6-萘啶-5-胺(685mg,2.45mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)在冰浴下加入N-碘代丁二酰亚胺606mg,2.70mmol)，反应在室温下搅拌24小时。反应液加入水(80mL)，析出固体，过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥，粗品用(甲醇/二氯甲烷＝10:1)打浆得到3-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-碘-1,6-萘啶-5-胺(890mg,收率:89％)，淡棕色固体。ES-API:[M+H] +＝406.0。
步骤十二：向5mL微波管里加入3-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-碘-1,6-萘啶-5-胺(40mg,0.10mmol)，N,N-二甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)噻吩-2-基)甲胺(130mg,粗品)，碳酸钾(41mg,0.30mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(7mg,0.01mmol)，1,4-二氧六环(1.5mL)和水(0.3mL),用氮气吹扫1分钟，在微波反应器中110℃下反应45分钟。反应液加入水(5mL)，乙酸乙酯萃取(40mL)。有机层用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到8-(5-((二甲氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-基)-3-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1,6-萘啶-5-胺(Z5,13mg,收率:26％)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝503.1。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.34(s,1H),8.93(s,1H),8.86(dd,J＝7.0,6.0Hz,1H),8.55(s,1H),8.02(s,1H),7.67–7.54(m,2H),7.39(s,2H),7.10(td,J＝7.0,3.0Hz,1H),3.94(dd,J＝10.0,2.5Hz,2H),3.58(s,2H),3.45(dd,J＝12.0,11.0Hz,2H),2.97(t,J＝12.0Hz,1H),2.22(s,6H),1.88–1.74(m,2H),1.62(d,J＝12.4Hz,2H)。
实施例6化合物Z6的合成
步骤一：1-(叔丁基)2-甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(10.0g,43.6mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)，加入氯碘甲烷(16mL,218mmol)，室温下搅拌2分钟，降温至-78℃，搅拌10分钟，逐滴加入二异丙基 氨基锂四氢呋喃溶液(109mL,218mmol,2M)，滴完在-78℃反应1小时，加入混合溶液(醋酸/四氢呋喃＝1/2,60mL)，在-78℃下搅拌10分钟，升至室温，反应液倒入水中(20mL)，乙酸乙酯(200mL×2)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经柱层析(四氢呋喃/石油醚＝20％-50％)纯化得到2-(2-氯乙酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(10g,纯度:12％,收率:11.2％)，褐色油状。ES-API:[M+H] +＝248.2,250.2。
步骤二：2-(2-氯乙酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(10g,40.4mmol)溶于乙醇(200mL)在室温下加入硫脲(3.07g,40.4mmol)，加热至90℃搅拌反应3小时。LC-MS检测反应完全，反应液旋干，加入水(40mL)，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝3％-6％)纯化得到2-(2-氨基噻唑-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(250mg,收率:19％)，淡黄色油状。ES-API:[M+H] +＝270.1。
步骤三：溴化亚铜(199.3mg,1.39mmol)溶于乙腈(5mL)，室温下加入亚硝酸叔丁酯(152.6mg,1.86mmol)，混合物搅拌5分钟，加入2-(2-氨基噻唑-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(250mg,0.93mmol)，反应液在室温下搅拌3小时。LC-MS检测反应完全，冰浴下加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经柱层析(四氢呋喃：石油醚＝10％-30％)纯化得到2-(2-溴噻唑-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(210mg,收率:68.2％)，灰色固体。ES-API:[M+H] +＝333.2,335.2。
步骤四：2-(2-溴噻唑-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(66.2mg,0.20mmol)溶于二氧六环(10mL)和水(2mL)中，室温下加入7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1-(双(叔丁基氧羰基)氨基)异喹啉(150mg,粗品)，氯(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(14.4mg,0.02mmol)，磷酸钾(127.2mg,0.60mmol)，氮气保护下100℃下搅拌反应2小时。反应液加入二氯甲烷(40mL)，依次用水(10mL)、饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经柱层析(四氢呋喃：石油醚＝40％-60％)纯化得到2-(2-(1-(双(叔丁基氧羰基)氨基)-7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)异喹啉-4-基)噻唑-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(90mg,收率:62％)。ES-API:[M+H] +＝731.2。
步骤五：2-(2-(1-(双(叔丁基氧羰基)氨基)-7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)异喹啉-4-基)噻唑-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(90mg,0.12mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入三氟乙酸(1mL)，在室温下反应1小时。反应液浓缩，加入7.0M氨甲醇溶液(5mL)，溶剂旋干，粗品用制备HPLC(三氟乙酸法)纯化得到7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4-(吡咯烷-2-基)噻唑-2-基)异喹啉-1-胺(Z6,32mg,收率:62％)，灰色固体。ES-API:[M+H] +＝431.2。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.75–9.65(m,1H),9.10–9.00(m,1H),8.98(d,J＝8.8Hz,1H),8.87–8.83(m,2H),8.30(s,1H),8.22(d,J＝8.8Hz,1H),8.11(s,1H),7.96(s,1H),7.78–7.70(m,1H),7.30–7.23(m,1H),4.95–4.88(m,1H),3.40–3.35(m,2H),2.30–2.03(m,4H)。
实施例7化合物Z7的合成
步骤一：溴化铜(637.1mg,2.85mmol)溶于无水乙腈(5mL)，加入亚硝酸叔丁酯(392.4mg,3.81mmol)，室温下搅拌2分钟，加入2-氨基-6,7-二氢苯并[d]噻唑-4(5H)-酮(400mg,2.38mmol)，反应液室温搅拌2小时，LC-MS检测反应完全，反应液倒入20mL水中，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经柱层析(四氢呋喃：石油醚＝10％-20％)纯化得到2-溴-6,7-二氢-苯并[d]噻唑-4(5H)-酮(320mg，收率：58％)灰色固体。ES-API:[M+H] +＝232.2,234.2。
步骤二：2-溴-6,7-二氢-苯并[d]噻唑-4(5H)-酮(320mg,1.38mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，室温下加入甲胺盐酸盐(138.7mg,2.07mmol)，N,N-二异丙基乙胺(3mL)，搅拌20分钟，加入醋酸(5mL)，室温搅拌16小时后，冰浴下分批加入氰基硼氢化钠(260.8mg,4.14mmol)。LC-MS检测反应完全，冰浴下加入水(40mL)，用(二氯甲烷:甲醇＝10：1)混合溶液萃取(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝3％-6％)纯化得到2-溴-N-甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-4-胺(215.1mg,收率:63％)，淡黄色油状。ES-API:[M+H] +＝247.1,249.2。
步骤三：2-溴-N-甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-4-胺(49.4mg,0.20mmol)溶于二氧六环(10mL)和水(2mL)，室温下加入7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1-(双(叔丁基氧羰基)氨基)异喹啉(150mg,粗品)，氯(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(14.4mg,0.02mmol)，磷酸钾(127.2mg,0.60mmol)，氮气保护下100℃搅拌反应2小时。反应液加入二氯甲烷(40mL)，依次用水(10mL)、饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝4％-6％)纯化得到2-(1-(双(叔丁基氧羰基)氨基-7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)异喹啉-4-基)-N-甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-4-胺(56mg,收率：43％)。ES-API:[M+H] +＝645.2。
步骤四：2-(1-(双(叔丁基氧羰基)氨基-7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)异喹啉-4-基)-N-甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-4-胺(56mg,0.09mmol)溶于二氯甲烷(4mL)加入三氟乙酸(2mL)，室温下反应1小时。反应液浓缩，加入7.0M氨甲醇溶液(5mL)，溶剂旋干，粗品用制备HPLC(三氟乙酸法)纯化得到2-(1-氨基-7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)异喹啉-4-基)-N-甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-4-胺(Z7,4.2mg,收率：10％)，灰色固体。ES-API:[M+H] +＝445.2。
步骤五：2-(1-氨基-7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)异喹啉-4-基)-N-甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-4- 胺(Z7,4.2mg)经手性拆分(柱型：Daicel IA 250*4.6mm,5μm，10mm，5um；流动相体系：(A：正己烷+2％DEA(V/V)；B：乙醇+2％DEA(V/V))；流速：1mL/min；等度洗脱程序：流动相A：流动相B＝50:50(V/V)；柱温：30℃)得到两个异构体化合物。一个异构体化合物任意指定为(R)-2-(1-氨基-7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)异喹啉-4-基)-N-甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-4-胺(Z7-1,1.4mg,收率：33％,保留时间：6.530)，为白色固体。ES-API:[M+H] +＝445.2。另一个异构体化合物任意指定为(S)-2-(1-氨基-7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)异喹啉-4-基)-N-甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-4-胺(Z7-2,2.1mg,收率:50％,保留时间：7.728)，为白色固体。ES-API:[M+H] +＝445.2。
实施例8化合物Z8的合成
步骤一：2-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-羧酸甲酯(900mg,2.63mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三氟乙酸(3mL)，室温下反应4小时。反应液浓缩，用饱和碳酸氢钠(30mL)调pH至8，析出固体，过滤，滤饼用水(10mL)洗涤，真空干燥得到2-氨基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-羧酸甲酯(395mg,收率:62％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝243.1。
步骤二：溴化铜(950mg,4.26mmol)溶于乙腈(6mL)，室温下滴加亚硝酸叔丁酯(219mg,2.13mmol)，反应加热到60℃，滴加2-氨基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-羧酸甲酯(345mg,1.42mmol)的乙腈悬浮液(7mL)，在60℃搅拌反应2小时。反应液倒入1M氢氧化钠水溶液(20mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合并有机层，1M氯化铵溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到2-溴-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-羧酸甲酯(135mg,收率:31％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝306.0.308.0。
步骤三：2-溴-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-羧酸甲酯(285mg,0.93mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，冰浴下滴加硼氢化锂四氢呋喃溶液(0.93mL,1.86mmol,2.0M)，反应在冰浴下搅拌30分钟，室温下再搅 拌2小时。冰浴下用水(8mL)和1.0M稀盐酸(4mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30mL×2)。有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到(2-溴-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)甲醇(258mg,收率:100％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝278.0,280.0。
步骤四：(2-溴-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)甲醇(230mg,0.83mmol)和三乙胺(210mg,2.08mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，冰浴下滴加甲磺酰氯(142mg,1.24mmol)，在冰浴下搅拌反应2小时。反应液加入二氯甲烷(40mL)，依次用水(10mL)，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到(2-溴-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)甲基甲磺酸甲酯(295mg,收率:100％)，无需进一步纯化即可使用。ES-API:[M+H] +＝356.1,358.1。
步骤五：(2-溴-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)甲基甲磺酸甲酯(295mg，0.83mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，室温下加入2.0M二甲胺四氢呋喃溶液(10mL,20.0mmol)，在室温下搅拌反应2小时。反应液加入水(10mL)，乙酸乙酯(40mL)萃取。有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(7.0M氨甲醇溶液/二氯甲烷：0-5％)得到1-(2-溴-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)-N,N-二甲基甲胺(210mg,收率:83％)，粉色固体。ES-API:[M+H] +＝305.0,307.0。
步骤六：向5mL微波管里加入1-(2-溴-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)-N,N-二甲基甲胺(45mg,0.15mmol)，7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1-(双(叔丁基氧羰基)氨基)异喹啉(200mg,粗品)，碳酸钾(62mg，0.45mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(11mg,0.015mmol)，1,4-二氧六环(2mL)和水(0.5mL)，用氮气吹扫1分钟，在微波反应器中110℃下反应45分钟。反应液加入水(5mL)，乙酸乙酯(30mL)萃取。有机层用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。粗品用薄层制备色谱板纯化(二氯甲烷/7.0M氨甲醇溶液＝30:1)得到目标产物4-(4-((二甲氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(双(叔丁基氧羰基)氨基)异喹啉(35mg,收率:34％)，淡棕色固体。ES-API:[M+H] +＝703.3。
步骤七：4-(4-((二甲氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(双(叔丁基氧羰基)氨基)异喹啉(35mg,0.05mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入三氟乙酸(1mL)，在室温下反应1小时。反应液浓缩，加入7.0M氨甲醇溶液(5mL)，溶剂旋干，粗品用制备HPLC(甲酸法)纯化得到4-(4-((二甲氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)异喹啉-1-胺(Z8,21mg,收率:84％,甲酸盐)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝503.2。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.02(d,J＝9.0Hz,1H),8.74(dd,J＝7.5,6.0Hz,1H),8.58(d,J＝1.5Hz,1H),8.31(s,1H),8.01(dd,J＝9.0,1.5Hz,1H),7.90(s,1H),7.62–7.48(m,3H),7.08(td,J＝7.5,2.5Hz,1H),4.25(s,2H),3.97(dd,J＝11.0,3.5Hz,2H),3.53–3.39(m,3H),2.71(s,6H),1.89(dd,J＝12.5,1.5Hz,2H),1.70–1.60(m,2H)。
实施例9化合物Z70、Z70-1、Z70-2的合成
步骤一：溴化铜(637.1mg,2.85mmol)溶于无水乙腈(5mL)，加入亚硝酸叔丁酯(392.4mg,3.81mmol)，在室温下搅拌2分钟后加入2-氨基-6,7-二氢苯并[d]噻唑-4(5H)-酮(400mg,2.38mmol)，反应液室温搅拌2小时。LC-MS检测反应结束，反应液倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并通过硅胶柱层析纯化(四氢呋喃：石油醚＝10％-20％)得到产物2-溴-6,7-二氢-苯并[d]噻唑-4(5H)-酮(320mg,纯度：100％,收率：58％)，灰色固体。ES-API:[M+H] +＝232.2,234.2。
步骤二：2-溴-6,7-二氢-苯并[d]噻唑-4(5H)-酮(320mg，1.38mmol)溶于二氯甲烷(10mL)在室温下加入甲胺盐酸盐(138.7mg,2.07mmol)，N,N-二异丙基乙胺(3mL)，搅拌20分钟后加入醋酸(5mL)，室温搅拌16小时后，冰浴下分批加入氰基硼氢化钠(260.8mg,4.14mmol)。LC-MS检测反应完全，冰浴下加入水(40mL)，用二氯甲烷/甲醇混合溶液萃取(10：1,100mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝3％-6％)得到产物2-溴-N-甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-4-胺(215.1mg,收率：63％)，淡黄色油状。ES-API:[M+H] +＝247.1,249.2。
步骤三：2-溴-N-甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-4-胺(215.1mg,0.87mmol)溶于甲醇(5.0mL)，在室温下加入37％的甲醛水溶液(2.0mL)，搅拌18小时后，冰浴0℃下加入氰基硼氢化钠(107.9mg,1.74mmol)，搅拌10分钟后，升至室温下搅拌0.5小时。LC-MS检测反应完全，冰浴下加入水(10mL)，用二氯甲烷/甲醇混合溶液萃取(10：1,50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝3％-6％)得到产物2-溴-N,N-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-4-胺(209.3mg,收率：92％)，淡黄色油状。ES-API:[M+H] +＝261.2,262.2。
步骤四：2-溴-N,N-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-4-胺(52.2mg,0.20mmol)溶于二氧六环(10.0mL)和水(2.0mL)，在室温下加入7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1-(双(叔丁基氧羰基)氨基)异喹啉(150mg,粗品)，氯(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(14.4mg,0.02mmol)，磷酸钾(127.2mg,0.60mmol)，在氮气保护下100℃搅拌反应2小时。反应液加入二氯甲烷(40.0mL)，依次加水(10.0mL)，饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝4％-6％)得到粗品，用制备HPLC纯化(三氟醋酸)得到2-(1-氨基-7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)异喹啉-4-基)-N,N-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-4-胺(Z70,26.3mg,收率:29％)。ES-API:[M+H] +＝459.2。
步骤五：2-(1-氨基-7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)异喹啉-4-基)-N,N-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-4-胺(Z70,26.3mg)用手性拆分(柱型：Daicel IA 250*4.6mm,5μm，10mm，5um； 流动相体系：(A：乙腈(0.2％DEA)；B：异丙醇(0.2％DEA)；流速：1mL/min；等度洗脱程序：流动相A：流动相B＝60:40(V/V)；柱温：30℃；)得到两个异构体化合物。一个结构任意指定为(R)-2-(1-氨基-7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)异喹啉-4-基)-N,N-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-4-胺(Z70-1,12.1mg,收率:13％,保留时间：6.820)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝459.2。另一个结构任意指定为(S)-2-(1-氨基-7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)异喹啉-4-基)-N,N-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-4-胺(Z70-2,12.6mg,收率:14％,保留时间：7.928)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝459.2。
实施例10化合物Z73的合成
步骤一：(2-溴-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)甲醇(300mg,1.08mmol)溶于二氯甲烷(25mL)，在冰浴下加入戴斯-马丁氧化剂(572mg,1.35mmol)，反应在室温下搅拌3小时。反应液加入二氯甲烷(25mL)，依次用饱和碳酸氢钠溶液(25mL)，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。得到粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-40％)得到目标产物2-溴-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-甲醛(255mg,收率85.6％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝276.0,278.0。
步骤二：2-溴-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-甲醛(255mg,0.92mmol)和甲氨盐酸盐(312mg,4.62mmol)悬浮于1,2-二氯甲烷(12mL)和甲醇(4mL)，加入三乙酰基硼氢化钠(390mg,1.85mmol)，反应在室温下反应18小时。反应液用1M氢氧化钠溶液调pH至10，用二氯甲烷萃取(50mL)。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到目标产物1-(2-溴-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)-N-甲基甲胺(268mg,收率99.7％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝291.1,293.1。
步骤三：1-(2-溴-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)-N-甲基甲胺(268mg,0.92mmol))，和三乙胺(140mg,1.38mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，在冰浴下加入 二碳酸二叔丁酯(261mg,0.20mmol)，反应在室温下搅拌1小时。反应液浓缩，得到粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-20％)得到目标产物((2-溴-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(290mg,收率80.6％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝391.1,393.1。
步骤四：向5mL微波管里加入：((2-溴-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(55mg,0.14mmol)，7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1-(双(叔丁基氧羰基)氨基)异喹啉(147mg,粗品)，碳酸钾(58mg,0.42mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(10mg,0.014mmol)，1,4-二氧六环(1.5mL)和水(0.3mL)，用氮气吹1分钟，在微波反应器中110℃ 下反应45分钟。反应液加入水(10mL)，乙酸乙酯(50mL)萃取。有机层用饱和食盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。得到粗品用薄层制备色谱板纯化(二氯甲烷/甲醇＝25:1)得到目标产物(4-(4-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)异喹啉-1-基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(27mg,收率24.3％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝789.3。
步骤五：(4-(4-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)异喹啉-1-基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(27mg,0.034mmol)溶于甲醇(1mL)加入4.0M氯化氢二氧六环溶液(4mL,16.0mmol)，反应在室温下反应18小时。反应液浓缩，加入7.0M氨甲醇溶液(5mL)，溶剂旋干，得到粗品用制备HPLC(甲酸)纯化得到目标产物7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4-(甲胺基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)异喹啉-1-胺(Z73,甲酸盐,14mg,收率77.0％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝489.2。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.08(d,J＝9.0Hz,1H),8.78–8.72(m,1H),8.56(d,J＝1.0Hz,1H),8.33–8.26(m,2H),8.01(dd,J＝9.0,1.5Hz,1H),7.90(s,1H),7.60–7.47(m,3H),7.07(td,J＝7.5,2.5Hz,1H),4.07(s,2H),3.95(dd,J＝11.0,3.5Hz,2H),3.48(t,J＝11.0Hz,2H),3.41–3.34(m,1H),2.53(s,3H),1.89(d,J＝12.0Hz,2H),1.71–1.55(m,2H).
实施例11化合物Z165的合成
步骤一：(2-溴-5-(四氢呋喃-3-基)噻唑-4-基)甲醇(230mg,0.87mmol)和三乙胺(220mg,2.18mmol)溶于二氯甲烷(10mL)在冰浴下滴加甲磺酰氯(150mg,1.31mmol)，反应在冰浴下搅拌2小时，然后加入 2.0M二甲胺四氢呋喃溶液(4mL,8.0mmol)，反应在室温下搅拌1小时。反应液加入二氯甲烷(25mL)，依次用水(15mL)，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩。得到粗品用快速硅胶柱纯化(7.0M氨甲醇溶液/二氯甲烷：0-5％)得到目标产物1-(2-溴-5-(四氢呋喃-3-基)噻唑-4-基)-N,N-二甲基甲胺(200mg,收率78.9％)，粉色固体。ES-API:[M+H] +＝291.1,293.1。
步骤二：向5mL微波管里加入：1-(2-溴-5-(四氢呋喃-3-基)噻唑-4-基)-N,N-二甲基甲胺(50mg,0.17mmol)，7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1-(双(叔丁基氧羰基) 氨基)异喹啉(128mg,粗品)，碳酸钾(71mg,0.51mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(13mg,0.017mmol)，1,4-二氧六环(1.5mL)和水(0.3mL)，用氮气吹1分钟，在微波反应器中110℃下反应45分钟。反应液加入水(5mL)，乙酸乙酯(50mL)萃取。有机层用饱和食盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。得到粗品用薄层制备色谱板纯化(二氯甲烷/7.0M氨甲醇溶液＝25:1)得到目标产物4-(4-((二甲氨基)甲基)-5-(四氢呋喃-3-基)噻唑-2-基)-7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(双(叔丁基氧羰基)氨基)异喹啉(37mg,收率31.3％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝689.2。
步骤三：4-(4-((二甲氨基)甲基)-5-(四氢呋喃-3-基)噻唑-2-基)-7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(双(叔丁基氧羰基)氨基)异喹啉(37mg,0.05mmol)溶于甲醇(1mL)加入4.0M氯化氢二氧六环溶液(5mL,20.0mmol)，反应在室温下反应18小时。反应液浓缩，加入7.0M氨甲醇溶液(5mL)，溶剂旋干，得到粗品用制备HPLC(甲酸)纯化得到目标产物4-(4-(二甲氨基)甲基)-5-(四氢呋喃-3-基)噻唑-2-基)-7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)异喹啉-1-胺(Z165,甲酸盐,15mg,收率52.0％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝489.1。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.05(d,J＝9.0Hz,1H),8.77(dd,J＝7.5,6.0Hz,1H),8.55(d,J＝1.5Hz,1H),8.26(s,1H),8.21(s,1H),8.03(dd,J＝9.0,1.5Hz,1H),7.90(s,1H),7.56(dd,J＝10.0,2.5Hz,1H),7.49(s,2H),7.06(td,J＝7.5,2.5Hz,1H),4.05–3.95(m,3H),3.84–3.81(m,1H),3.70–3.62(m,2H),3.58(dd,J＝8.0,6.5Hz,1H),2.48–2.39(m,1H),2.27(s,6H),1.94–1.84(m,1H).
实施例12化合物Z78的合成
步骤一：2-溴-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-甲醛(500mg,1.81mmol)和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺 (439mg,3.62mmol)溶于二氯甲烷(25mL)，加入四乙氧基钛(1.03g,4.53mmol)，反应在室温下搅拌18小时。反应液加入饱和食盐水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机相用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-40％)得到目标产物(S,E)-N-(2-溴-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(650mg,收率94.6％)，无色液体。ES-API:[M+H] +＝379.0,381.1。
步骤二：(S,E)-N-(2-溴-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(570mg,1.50mmol)溶于四氢呋喃(15mL)，在氮气保护下-78℃滴加0.5M(2-(1,3-二噁烷-2-基)乙基)溴化镁四氢呋喃溶液(1.05mL,0.53mmol)，反应在-78℃搅拌30分钟。饱和氯化铵溶液淬灭(15mL)，加入水(15mL)，用乙酸乙酯萃取(60mL)。合并有机相用饱和食盐水洗涤(25mL)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到目标产物(S)-N-((S)-1-1-(2-溴-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)-3-(1,3-二氧六环-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚砜酰胺(1.05g,粗品)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝495.0,497.0。
步骤三：三氟乙酸(10mL)和水(1mL)，冷却到0℃，(S)-N-((S)-1-1-(2-溴-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)-3-(1,3-二氧六环-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚砜酰胺(1.05g,粗品)分批加入，反应在室温下搅拌45分钟，加入三乙基硅烷(1.74g,14.96mmol)，反应在室温下搅拌16小时。反应液浓缩得到目标产物(S)--2-溴-4-(吡咯烷-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑三氟乙酸盐(2.5g,粗品)，无需进一步纯化用于直接下一步。ES-API:[M+H] +＝317.1,319.1(游离碱)。
步骤四：(S)--2-溴-4-(吡咯烷-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑三氟乙酸盐(2.5g,粗品)溶于二氯甲烷(15mL)，在0℃下加入三乙胺(800mg,7.91mmol)和 二碳酸二叔丁酯(650mg,7.91mmol)，反应在室温下搅拌1小时。反应液加入二氯甲烷(25mL)，依次用水(10mL)，饱和食盐水洗涤(15mL)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-30％)得到目标产物(S)-2-(2-溴-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(250mg,3步收率40％)，紫色液体。ES-API:[M+H] +＝359.0,361.0。
步骤五：向5mL微波管里加入(S)-2-(2-溴-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(60mg,0.14mmol)，7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1-(双(叔丁基氧羰基)氨基)异喹啉(130mg,粗品),碳酸钾(60mg,0.43mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(11mg，0.014mmol)，1,4-二氧六环(1.5mL)和水(0.3mL),用氮气吹1分钟，在微波反应器中110℃下反应45分钟。反应液加入水(8mL)，乙酸乙酯(50mL)萃取。有机层用饱和食盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。粗品用薄层制备色谱板纯化(二氯甲烷/7.0M氨甲醇溶液＝25:1)得到目标产物(S)-2-(2-(1-((二叔丁氧羰基)氨基)-7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)异喹啉-4-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(40mg,收率34.1％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝815.2。
步骤六：(S)-2-(2-(1-((二叔丁氧羰基)氨基)-7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)异喹啉-4-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(40mg,0.05mmol)溶于甲醇(1mL)，加入4.0M氯化氢二氧六环溶液(5mL,20.0mmol)，反应在室温下反应18小时。反应液浓缩，加入7.0M氨甲醇溶液(5mL)，溶剂旋干，粗品用制备HPLC(甲酸)纯化得到目标产物(S)-7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4-(吡咯烷-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)异喹啉-1-胺(Z78,甲酸盐,12mg,收率43.7％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝515.2。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.01(d,J＝9.0Hz,1H),8.76(dd,J＝7.5,6.0Hz,1H),8.55(d,J＝1.0Hz,1H),8.26(s,1H),8.03(dd,J＝9.0,1.5Hz,1H),7.90(s,1H),7.57(dd,J＝10.0,2.5Hz,1H),7.48(s,2H),7.07(td,J＝7.5,2.5Hz,1H),4.29(t,J＝7.0Hz,1H),3.99–3.86(m,2H),3.55–3.37(m,3H),3.20–3.12(m,1H),2.90–2.82(m,1H),2.14–2.04(m,1H),2.02–1.77(m,5H),1.70–1.57(m, 2H).
实施例13化合物Z69的合成
步骤一：1-苄基2-甲基哌啶-1,2-二羧酸酯(5.0g,18.1mmol)溶于无水四氢呋喃(100mL)，加入氯碘甲烷(15.9g,90.5mmol)，在室温下搅拌2分钟,降温至-78℃搅拌10分钟，1.5小时内缓慢滴加二异丙基氨基锂溶液(45.3mL,2M,90.5mmol)，期间保持温度-70℃以下，滴完在-78℃温度下反应1小时，再加入醋酸/四氢呋喃混合溶液(1：3,80mL)，在-78℃温度下搅拌10分钟，升至室温，反应液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并通过硅胶柱层析纯化(四氢呋喃：石油醚＝20％-50％)得到产物粗品2-(2-氯乙酰基)哌啶-1-羧酸苄酯(3.0g,纯度：56％,产率：31％)褐色油状，不经纯化直接用于下一步反应。ES-API:[M+H] +＝296.2。
步骤二：2-(2-氯乙酰基)哌啶-1-羧酸苄酯(3.0g,10.1mmol)溶于乙醇(50mL)，在室温下加入硫脲(1.5g,20.2mmol)，反应加热至90℃搅拌3小时。LC-MS检测反应完全，将反应液旋干之后加入水(40mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝3％-6％)得到产物2-(2-氨基噻唑-4-基)哌啶-1-羧酸苄酯(900mg,收率：50％)，淡黄色油状。ES-API:[M+H] +＝318.2。
步骤三：溴化亚铜(607.1mg,4.25mmol)溶于乙腈(5mL)，在室温下加入亚硝酸叔丁酯(583.0mg,5.66mmol)，混合物搅拌5分钟后加入2-(2-氨基噻唑-4-基)哌啶-1-羧酸苄酯(900mg,2.83mmol)，反应液在室温下搅拌3小时。LC-MS检测反应完成后，冰浴下加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并通过硅胶柱层析出纯化(四氢呋喃：石油醚＝10％-30％)得到产物2-(2-溴噻唑-4-基)哌啶-1-羧酸苄酯(320mg,收率：29％)，灰色固体。ES-API:[M+H] +＝382.2,384.2。
步骤四：2-(2-溴噻唑-4-基)哌啶-1-羧酸苄酯(137.5mg,0.36mmol)溶于二氧六环(10.0mL)和水(2.0mL)，在室温下加入7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1-(双(叔丁基氧羰基)氨基)异喹啉(150mg,粗品)，氯(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(14.4mg,0.02mmol)，磷酸钾(127.2mg,0.60mmol)，在氮气保护下100℃搅拌反应2小时。反应液加入二氯甲烷(40mL)，依次加水(10mL)，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并通过硅胶柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝2％-5％)得到产物2-(2-(1-氨基-7-(7-氟咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)异喹啉-4-基)噻唑-4-基)哌啶-1-羧酸苄酯(90.1mg,收率：52％)。ES-API:[M+H] +＝578.2。
步骤五：2-(2-(1-氨基-7-(7-氟咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)异喹啉-4-基)噻唑-4-基)哌啶-1-羧酸苄酯(90.1mg, 0.16mmol)溶于三氟乙酸(2.0mL)，反应在100℃反应3小时。反应液浓缩，加入7.0M氨甲醇溶液(5.0mL)，溶剂旋干，粗品用制备HPLC纯化(甲酸)得到目标产物7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4-(哌啶-2-基)噻唑-2-基)异喹啉-1-胺(Z69,15.6mg,收率：22％,甲酸盐)，灰色固体。ES-API:[M+H] +＝445.2。
实施例14化合物Z161的合成
步骤一：7-氯异喹啉-1-胺(1.0g,5.60mmol)溶于乙腈(20mL)，在冰浴下加入 N-溴代丁二酰亚胺(1.0g,5.60mmol)，反应在冰浴下搅拌2小时。反应液加入水(30mL)，析出的固体过滤，滤饼用水洗涤，在真空干燥。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-5％)得到目标产物4-溴-7-氯异喹啉-1-胺(1.3g,收率90.2％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝257.0,259.0。
步骤二：4-溴-7-氯异喹啉-1-胺(1.3g,5.05mmol)和 二碳酸二叔丁酯(4.41g,20.19mmol)悬浮于二氯甲烷(25mL)，室温下加入三乙胺(2.55g,25.24mmol)和4-二甲氨基吡啶(62mg,0.51mmol)，反应在室温下搅拌18小时。反应液加入二氯甲烷(30mL)和水(15mL)，有机层分离，用饱和食盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-10％)得到目标产物(4-溴-7-氯异喹啉-1-基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(1.2g,收率51.9％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝457.0,459.0。
步骤三：向50mL圆底烧瓶中加入(4-溴-7-氯异喹啉-1-基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(350mg,0.77mmol)，双(频哪醇合)二硼(388mg,1.53mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(56mg,0.076mmol)，乙酸钾(225mg,2.29mmol)，1,4-二氧六环(15mL)，氮气置换三次，反应在100℃反应2小时。将反应冷却至室温，加入乙酸乙酯和水，分离的有机层用饱和食盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到目标产物(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-7-氯异喹啉-1-基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(720mg,粗品)，该粗品无需进一步纯化即可使用。ES-API:[M+H] +＝505.3.
步骤四：(2-溴-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(170mg,0.43mmol)，(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-7-氯异喹啉-1-基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(720mg,粗品)，碳酸钾(180mg,1.30mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(32mg,0.043mmol)，1,4-二氧六环(16mL)和水(4mL)，氮气置换三次，反应在110℃反应2小时。反应液加入水(15mL)，乙酸乙酯(50mL)萃取。有机层用饱和食盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-20％)得到目标产物(4-(4-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-7- 氯异喹啉-1-基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(135mg,收率45.1％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝689.2。
步骤五：向5mL微波管里加入(4-(4-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-7-氯异喹啉-1-基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(30mg,0.044mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(23mg,0.087mmol)，碳酸钾(18mg,0.13mmol)，2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基-联苯(5mg,0.007mmol)，氯(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(3mg,0.007mmol)，1,4-二氧六环(1mL)和水(0.2mL)。用氮气吹1分钟，在微波反应器中110℃下反应2小时。反应液加入水(10mL)，乙酸乙酯(50mL)萃取。有机层用饱和食盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。粗品用薄层色谱制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20：1)得到目标产物(((2-(1-氨基-7-(1-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)异喹啉-4-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(23mg,收率90.4％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝585.3。
步骤六：(((2-(1-氨基-7-(1-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)异喹啉-4-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(23mg,0.04mmol)溶于甲醇(1mL)，加入4.0M氯化氢二氧六环溶液(5mL,20.0mmol)，反应在室温下反应18小时。反应液浓缩，加入7.0M氨甲醇溶液(5mL)，溶剂旋干，粗品用制备HPLC(碳酸氢铵)纯化得到目标产物7-(1-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)-4-(4-((甲胺基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)异喹啉-1-胺(Z161,11mg,收率58.2％)，淡黄色固体。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.06(d,J＝9.0Hz,1H),8.66(d,J＝1.5Hz,1H),8.40(d,J＝5.0Hz,1H),8.27(s,1H),8.17(dd,J＝9.0,1.5Hz,1H),7.64(d,J＝3.5Hz,1H),7.50(s,2H),7.41(d,J＝5.0Hz,1H),6.73(d,J＝3.5Hz,1H),3.94(dd,J＝11.0,3.5Hz,2H),3.89(s,2H),3.84(s,2H),3.52–3.46(t,J＝12.0,2H),2.39(s,3H),1.88(d,J＝13.5Hz,2H),1.70–1.53(m,2H).ES-API:[M+H] +＝485.2。
实施例15化合物Z166的合成
步骤一：向50mL圆底烧瓶中加入3-溴-1,2-二氢吡咯[4,3,2-ij]异喹啉(250mg,1.06mmol)，1,5-二甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(553g,2.66mmol)，碳酸钾(406mg,2.94mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(78mg,0.11mmol)，1,4-二氧六环(15mL)和水(3mL)，氮气置换三次，反应在100℃反应4小时。反应液加入水(25mL)，乙酸乙酯萃取(60mL)。有机层用饱和食盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(7M氨甲醇溶液/二氯甲烷：0-5％)得到目标产物3-(1,5-二甲 基-1H-吡唑-4-基)-1,2-二氢吡咯[4,3,2-ij]异喹啉(185mg,收率69.5％)，淡棕色固体。ES-API:[M+H] +＝251.2。
步骤二：3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2-二氢吡咯[4,3,2-ij]异喹啉(185mg,0.70mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)在冰浴下加入 N-碘代丁二酰亚胺(173mg,0.77mmol)，反应在0℃下搅拌15分钟。反应液加入水，析出的固体过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-5％)得到目标产物3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-碘-1,2-二氢吡咯[4,3,2-ij]异喹啉(120mg,收率43.2％)，淡棕色固体。ES-API:[M+H] +＝377.0。
步骤三：3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-碘-1,2-二氢吡咯[4,3,2-ij]异喹啉(120mg,0.32mmol)和 二 碳酸二叔丁酯(209mg,0.96mmol)悬浮于二氯甲烷(6mL)，室温下加入三乙胺(97mg,0.96mmol)和4-二甲氨基吡啶(4mg,0.03mmol)，反应在室温下搅拌18小时。反应液浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-3％)得到目标产物3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-碘吡咯[4,3,2-ij]异喹啉-1(2H)-羧酸叔丁酯(110mg,收率72.40％)，淡棕色固体。ES-API:[M+H] +＝477.1。
步骤四：向5mL微波管里加入3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-碘吡咯[4,3,2-ij]异喹啉-1(2H)-羧酸叔丁酯(40mg,0.084mmol)，双(频哪醇合)二硼(43mg,0.17mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(9mg,0.013mmol)，乙酸钾(25mg,0.25mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，用氮气吹1分钟，在微波反应器中110℃下反应1小时。反应液加入水(10mL)，析出的固体过滤，滤饼用水洗涤，在真空干燥得到目标产物3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡咯[4,3,2-ij]异喹啉-1(2H)-羧酸叔丁酯(60mg,粗品)，无需进一步纯化直接用于下一步反应。ES-API:[M-82+H] +＝395.3。
步骤五：向5mL微波管里加入((2-溴-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.13mmol)，3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡咯[4,3,2-ij]异喹啉-1(2H)-羧酸叔丁酯(60mg,粗品)，碳酸钾(53mg,0.38mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(9mg,0.013mmol)，1,4-二氧六环(2mL)和水(0.5mL)，用氮气吹1分钟，在微波反应器中110℃下反应1小时。反应液加入水(10mL)，乙酸乙酯(50mL)萃取。有机层用饱和食盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷:0-3％)得到目标产物6-(4-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯[4,3,2-ij]异喹啉-1(2H)-羧酸叔丁酯(9mg,收率10.7％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝661.3。
步骤六：6-(4-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯[4,3,2-ij]异喹啉-1(2H)-羧酸叔丁酯(9mg,0.014mmol)溶于甲醇(1mL)加入4.0M氯化氢二氧六环溶液(5mL,20.0mmol)，反应在室温下反应2小时。反应液浓缩，加入7.0M氨甲醇溶液(5mL)，溶剂旋干，粗品用制备HPLC(甲酸)纯化得到目标产物1-(2-(3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2-二氢吡咯[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)-N-甲基甲胺(Z166,甲酸盐,5mg,收率70.5％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝461.1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.68–8.50(m,2H),8.31(s,1H),8.26(s,1H),7.75(s,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),4.92(s,2H),3.98–3.92(m,4H),3.82(s,3H),3.48(t,J＝11.2Hz,2H),3.40–3.30(m,1H),2.38(s,3H),1.86(d,J＝11.6Hz,2H),1.67–1.58(m,2H).
实施例16化合物Z167的合成
步骤一:取3-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-碘吡咯并[4,3,2-ij]异喹啉-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.06g,0.116mmol)，联硼酸频那醇酯(0.055g,0.22mmol)，醋酸钾(21mg g,0.22mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(10mg)溶于1,4-二氧六环(5mL)，110℃搅拌2小时。反应液减压浓缩至干，得到粗品通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/50)纯化，得到(1-(叔丁氧基羰基)-3-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1,2-二氢吡咯并[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)硼酸(38mg,产率72％)。ES-API:[M+H] +＝435。
步骤二:取(1-(叔丁氧基羰基)-3-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1,2-二氢吡咯并[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)硼酸(38mg,0.08mmol)、1-(2-溴-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)-N,N-二甲基甲胺(42mg,0.14mmol)，碳酸钾(22mg,0.16mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(5mg)溶于1,4-二氧六环/水(2.5ml)，110℃搅拌2小时。反应液减压浓缩至干，得到粗品通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝30/70)纯化，得到6-(4-((二甲基氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-3-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)吡咯并[4,3,2-ij]异喹啉-1(2H)-羧酸叔丁酯(10mg,产率22％)。ES-API:[M+H] +＝615。
步骤三:取6-(4-((二甲基氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-3-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)吡咯并[4,3,2-ij]异喹啉-1(2H)-羧酸叔丁酯(10mg,0.016mmol)溶于无水二氯甲烷(0.5mL)，加入三氟乙酸(0.2mL)，室温反应2小时。LC-MS监测反应完全，反应液减压浓缩至干，加入氨甲醇溶液(1mL)中和后，再次浓缩，经制备HPLC(甲酸)纯化得到1-(2-(3-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1,2-二氢吡咯并[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-5-(四氢吡喃-4-基)噻唑-4-基)-N,N-二甲基甲胺(Z167,1.58mg,产率34％,甲酸盐)。ES-API:[M+H] +＝515.0。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.74–8.69(m,1H),8.63–8.59(m,1H),8.32–8.31(m,2H),8.05(d,J＝7.5Hz,1H),8.00(s,1H),7.60(dd,J＝9.5,3.0Hz,1H),7.04–7.02(m,1H),4.96(s,2H),3.95(d,J＝7.5Hz,2H),3.60(s,2H),3.50–3.45(m,1H),2.64(s,1H),2.37(s,1H),2.26(s,6H),1.89–1.87(m,2H),1.65–1.63(m,2H).
实施例17化合物Z158的合成
步骤一：2,2-二甲氧基乙烷-1-胺(4.75g,45.22mmol)溶于甲醇(90mL)室温下加入3-溴-2-甲基苯甲醛(9.0g,45.22mmol)，反应在70℃下搅拌反应2小时。反应冷却至0℃，硼氢化钠(1.71g,45.22mmol)分批加入，反应在室温下搅拌16小时。反应液浓缩去除溶剂，加入冰水(200mL)，用二氯甲烷(100mL×2)萃取。合并有机层用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩得到目标产物N-(3-溴-2-甲基苄基)-2,2-二甲氧基乙烷-1-胺(12.5g,收率95.9％)，无色液体。ES-API:[M+H] +＝288.1,290.0。
步骤二：将氯磺酸(28.5mL,433.74mmol)冷却至0℃，缓慢滴加N-(3-溴-2-甲基苄基)-2,2-二甲氧基乙烷-1-胺(12.5g,43.37mmol)超过30分钟。反应物在100℃搅拌反应2小时，然后冷却并倒入冰中(250g)，过滤，滤液在冰浴中冷却，并用50％氢氧化钠溶液调pH至14。用二氯甲烷(150mL×2)萃取，合并有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。得到粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-50％)得到目标产物7-溴-8-甲基异喹啉(4.8g,产率49.8％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝222.1,224.1。
步骤三：7-溴-8-甲基异喹啉(4.8g,21.61mmol)溶于二氯甲烷(150mL)，冰浴下加入85％间氯过氧苯甲酸(7.90g,38.90mmol)，反应在室温下搅拌反应18小时。反应冷却至0℃，饱和碳酸氢钠溶液(250mL)，用10％甲醇/二氯甲烷(100mL×3)萃取。合并有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。得到粗品用石油醚打浆得到目标产物7-溴-8-甲基异喹啉2-氧化物(4.95g,收率96.2％)，橙 色固体。ES-API:[M+H] +＝238.0,240.0。
步骤四：将三氯氧磷(41.0mL,441.03mmol)冷却至0℃，分批加入7-溴-8-甲基异喹啉2-氧化物(4.2g,17.64mmol)，反应在室温下搅拌反应15分钟，然后在105℃反应4小时。反应液浓缩，加入二氯甲烷(100mL)稀释，用1M氢氧化钠溶液(30mL×3)，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。得到粗品用快速硅胶柱纯化(二氯甲烷/石油醚：0-70％)得到目标产物7-溴-1-氯-8-甲基异喹啉(2.0g,产率44.2％)，淡橙色固体。ES-API:[M+H] +＝256.0,258.0。
步骤五：7-溴-1-氯-8-甲基异喹啉(1.1g,4.29mmol)悬浮于四氯化碳(70mL)，加入N-溴代丁二酰亚胺(840mg,4.72mmol)，过氧化苯甲酰(277mg,0.86mmol)，反应回流6小时。将反应冷却至室温，加入二氯甲烷(100mL)稀释，用1M氢氧化钠溶液(30mL)，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。得到粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：10-20％)得到目标产物7-溴-8-(溴甲基)-1-氯异喹啉(1.2g,产率83.4％)，淡橙色固体。ES-API:[M+H] +＝333.9,336.0,338.0。
步骤六：(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(1.50g,8.94mmol)和碳酸钾(0.74g,5.37mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)，在冰浴下滴加7-溴-8-(溴甲基)-1-氯异喹啉的N,N-二甲基甲酰胺溶液(1.5mL)，反应在0℃搅拌2小时。反应液加入水(60mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机层用饱和食盐水(40mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。得到粗品用快速硅胶柱纯化(7M氨甲醇溶液/二氯甲烷：0-2％)得到目标产物3-溴-1-(3,4-二甲基苄基)-1,2-二氢吡咯[4,3,2-ij]异喹啉(1.2g,产率87.1％)，淡棕色固体。ES-API:[M+H] +＝385.1,387.1。
步骤七：3-溴-1-(3,4-二甲基苄基)-1,2-二氢吡咯[4,3,2-ij]异喹啉(1.1g,2.855mmol)加入三氟乙酸(30mL)，反应液在80℃搅拌3小时。反应液浓缩，加入7M氨甲醇(30mL)，再次浓缩。得到粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇溶液/二氯甲烷：0-7％)得到目标产物3-溴-1,2-二氢吡咯[4,3,2-ij]异喹啉(620mg,产率92.4％)，淡棕色固体。ES-API:[M+H] +＝235.0,237.0。
步骤八：向250mL圆底烧瓶中加入3-溴-1,2-二氢吡咯[4,3,2-ij]异喹啉(320mg,2.86mmol)，7-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(3.2g,粗品),碳酸钠(433mg，4.08mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(100mg,0.14mmol)，1,4-二氧六环(50mL)和水(10mL)，氮气置换三次，反应在100℃反应4小时。反应液加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(80mL×2)。合并有机层用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。得到粗品用快速硅胶柱纯化M氨甲醇溶液/二氯甲烷：0-5％)得到目标产物3-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1,2-二氢吡咯[4,3,2-ij]异喹啉(300mg,收率75.9％)，淡棕色固体。ES-API:[M+H] +＝291.1。
步骤九：3-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1,2-二氢吡咯[4,3,2-ij]异喹啉(175mg,0.60mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)在冰浴下加入 N-碘代丁二酰亚胺(149mg,0.66mmol)，反应在0℃下搅拌30分钟。反应液加入水，析出的固体过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥得到目标产物3-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-碘代-1,2-二氢吡咯[4,3,2-ij]异喹啉(210mg,收率83.7％)，淡棕色固体。ES-API:[M+H] +＝417.0。
步骤十：3-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-碘代-1,2-二氢吡咯[4,3,2-ij]异喹啉(210mg,0.50mmol)和 二碳酸二叔丁酯(330mg,1.51mmol)悬浮于二氯甲烷(10mL)室温下加入三乙胺(204mg,2.02mmol)，和4-二甲氨基吡啶(6mg,0.05mmol)，反应在室温下搅拌4小时。反应液浓缩，得到粗品用快速硅胶柱纯化((甲醇/乙酸乙酯＝10:1)/石油醚：0-70％)得到目标产物3-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-碘吡咯[4,3,2-ij]异喹啉-1(2H)-羧酸叔丁酯(185mg,收率71.01％)，淡棕色固体。ES-API:[M+H] +＝517.0。
步骤十一：向5mL微波管里加入3-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-碘吡咯[4,3,2-ij]异喹啉-1(2H)-羧酸叔丁酯(100mg,0.19mmol)，双(频哪醇合)二硼(98mg,0.39mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二 氯化钯(21mg,0.03mmol)，乙酸钾(57mg,0.58mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，用氮气吹1分钟，在微波反应器中110℃下反应1小时。反应液加入水(10mL)，析出的固体过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥得到目标产物3-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡咯[4,3,2-ij]异喹啉-1(2H)-羧酸叔丁酯(120mg,粗品)，无需进一步纯化即可用于下一步反应。ES-API:[M-82+H] +＝435.2。
步骤十二：向5mL微波管里加入((2-溴-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(60mg,0.15mmol)，3-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡咯[4,3,2-ij]异喹啉-1(2H)-羧酸叔丁酯(120mg,粗品)，碳酸钾(64mg,0.46mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(11mg,0.015mmol)，1,4-二氧六环(2.5mL)和水(0.6mL)，用氮气吹1分钟，在微波反应器中110℃下反应1小时。反应液加入水(10mL)，乙酸乙酯(50mL)萃取。有机层用饱和食盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。得到粗品用快速硅胶柱纯化(7M氨甲醇溶液/二氯甲烷:0-3％)得到目标产物6-(4-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-3-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)吡咯[4,3,2-ij]异喹啉-1(2H)-羧酸叔丁酯(60mg,收率56.0％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝701.2。
步骤十三：6-(4-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-3-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)吡咯[4,3,2-ij]异喹啉-1(2H)-羧酸叔丁酯(60mg,0.09mmol)溶于甲醇(1mL)，加入4.0M氯化氢二氧六环溶液(5mL,20.0mmol)，在室温下反应18小时。反应液浓缩，加入7.0M氨甲醇溶液(5mL)，溶剂旋干，粗品用制备HPLC(甲酸)纯化得到目标产物1-(2-(3-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1,2-二氢吡咯[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)-N-甲基甲胺(Z158,甲酸盐,15mg,收率31.9％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝501.2。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.87–8.65(m,2H),8.57–8.52(m,1H),8.35(s,1H),8.28(s,1H),8.04–7.96(m,2H),7.59(dd,J＝10.0,2.5Hz,1H),7.07–7.00(m,1H),4.95(s,2H),4.01(s,2H),3.95(dd,J＝11.0,4.0Hz,2H),3.48(t,J＝12.0Hz,2H),3.38–3.34(m,1H),1.87(dd,J＝13.0,2.0Hz,2H),1.68–1.57(m,2H).
实施例18化合物Z168的合成
步骤一：7-溴-8-氟异喹啉-1-胺(400mg,1.66mmol)溶于干燥二氧六环(4mL)，在室温下加入双联硼酸频那醇酯(505.9mg,1.99mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(122.4mg,0.17mmol)和醋酸钾(325.4mg,3.32mmol)，在氮气保护下油浴100℃搅拌反应18小时。反应液加入二氯甲烷/甲醇混合溶液(10：1,10mL)萃取，依次加水(10mL)，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝1％-4％)得到产物(1-氨基-8-氟异喹啉-7-基)硼酸(153.2mg,收率：45％)。ES-API:[M+H] +＝207.2。
步骤二：(1-氨基-8-氟异喹啉-7-基)硼酸(153.2mg,0.74mmol)溶于二氧六环(2.0mL)和水(0.5mL)，在室温下加入5-溴-1,2-二甲基-1H-咪唑(155.4mg,0.89mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(50.4mg,0.07mmol)，碳酸钾(204.2mg,1.48mmol)，在氮气保护下油浴100℃搅拌反应18小时。反应液加入二氯甲烷：甲醇混合溶液(10：1,10mL)萃取，依次加水(10mL)，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝1％-4％)得到产物7-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-8-氟异喹啉-1-胺(154.3mg,收率：81％)。ES-API:[M+H] +＝257.2。
步骤三：7-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-8-氟异喹啉-1-胺(154.3mg,0.60mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)，加入N-碘代丁二酰亚胺(148.5mg,0.66mmol)，反应在室温下反应1小时。LC-MS检测反应完全，加入水(10mL)，用二氯甲烷：甲醇混合溶液萃取(10：1,30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝1％-3％)得到产物7-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-8-氟-4-碘-异喹啉-1-胺(90.5mg,收率：39％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝383.2
步骤四：7-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-8-氟-4-碘-异喹啉-1-胺(90.5mg,0.24mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)，加入二叔丁基二碳酸酯(209.3mg,0.96mmol)，三乙胺(121.2mg,1.20mmol)和4-二甲氨基吡啶(5.8 mg,0.12mmol)，反应在室温下反应2小时。LC-MS检测反应完全，加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝1％-3％)得到产物(7-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-8-氟-4-碘-异喹啉-1-基)氨基二甲酸叔丁酯(75.3mg,收率：54％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝583.2。
步骤五：(7-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-8-氟-4-碘-异喹啉-1-基)氨基二甲酸叔丁酯(75.3mg,0.13mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)，在室温下加入双联硼酸频那醇酯(66.0mg,0.26mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(14.4mg,0.02mmol)，醋酸钾(25.5mg,0.26mmol)，置换氮气，氮气保护下微波90℃搅拌反应2小时。LC-MS检测反应完全，加入水(10mL)，用二氯甲烷/甲醇混合溶液萃取(10：1,50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝3％-6％)得到产物(7-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-8-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基))异喹啉-1-基)氨基二甲酸叔丁酯(63.4mg,收率：84％)。ES-API:[M+H] +＝583.2。
步骤六：(7-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-8-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基))异喹啉-1-基)氨基二甲酸叔丁酯(63.4mg,0.11mmol)溶于二氧六环(2.0mL)和水(0.5mL)，在室温下加入((2-溴-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(51.5mg,0.13mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(14.4mg,0.02mmol)，碳酸钾(30.4mg,0.22mmol)，在氮气保护下微波110℃搅拌反应2小时。反应液加入二氯甲烷：甲醇混合溶液(10：1,10mL)萃取，依次加水(10mL)，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝3％-7％)得到产物((2-(1-氨基-7-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-8-氟异喹啉-4-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(35.3mg,收率：57％)。ES-API:[M+H] +＝567.2。
步骤七：((2-(1-氨基-7-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-8-氟异喹啉-4-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(35.3mg,0.06mmol)溶于二氯甲烷(4.0mL)，加入三氟乙酸(1.0mL)，反应在室温下反应2小时。反应液浓缩，加入7.0M氨甲醇溶液(5.0mL)，溶剂旋干，粗品用制备HPLC纯化(三氟醋酸)得到目标产物7-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-8-氟-4-(4-((甲基氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)异喹啉-1-胺(Z168,2.80mg,收率：10％)。ES-API:[M+H] +＝467.2。
实施例19化合物Z169的合成
步骤一：7-溴-8-氟异喹啉-1-胺(400mg,1.66mmol)溶于二氧六环(4.0mL)和水(1.0mL)，在室温下加入(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(278.6mg,1.99mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(122.4mg,0.17mmol)，碳酸钾(458.2mg,3.32mmol)，在氮气保护下油浴100℃搅拌反应18小时。反应液加入二氯甲烷/甲醇混合溶液(10：1,10mL)萃取，依次加水(10mL)，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝1％-4％)得到产物7-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-氟异喹啉-1-胺(226.3mg,收率：53％)。ES-API:[M+H] +＝257.2。
步骤二：7-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-氟异喹啉-1-胺(226.3mg,0.88mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)，加入N-碘代丁二酰亚胺(258.8mg,1.15mmol)，反应在室温下反应2小时。LC-MS检测反应完全，加入水(10mL)，用二氯甲烷/甲醇混合溶液萃取(10：1,30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝1％-3％)得到产物7-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-氟-4-碘异喹啉-1-胺(231.2mg,收率：95％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝383.2。
步骤三：7-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-氟-4-碘异喹啉-1-胺(231.2mg,0.60mmol)溶于二氯甲烷(6.0mL)，加入二叔丁基二碳酸酯(523.2mg,2.40mmol)，三乙胺(303.0mg,3.00mmol)和4-二甲氨基吡啶(14.6mg,0.12mmol)，反应在室温下反应5小时。LC-MS检测反应完全，加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝1％-3％)得到产物(7-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-氟-4-碘代异喹啉-1-基)-氨基二甲酸叔丁酯(265.7mg,收率：76％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝583。
步骤四：(7-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-氟-4-碘代异喹啉-1-基)-氨基二甲酸叔丁酯(265.7mg,0.45mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)，在室温下加入双联硼酸频那醇酯(137.2mg,0.54mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(36.0mg,0.05mmol)，醋酸钾(441.0mg,4.50mmol)，置换氮气，氮气保护下微波90℃搅拌反应2小时。LC-MS检测反应完全，加入水(10mL)，用二氯甲烷/甲醇混合溶液萃取(10：1,50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝3％-6％)得到产物(7-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基))异喹啉-1-基)-氨基二甲酸叔丁酯(195.3mg,收率：74％)。ES-API:[M+H] +＝583.2。
步骤五：(7-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基))异喹啉-1-基)-氨基二甲酸叔丁酯(195.3mg,0.33mmol)溶于二氧六环(2.0mL)和水(0.5mL)，在室温下加入叔丁基((2-溴-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(97.5mg,0.25mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(21.6mg,0.03mmol)，碳酸钾(69.0mg,0.50mmol)，在氮气保护下微波110℃搅拌反应2小时。反应液加入二氯甲烷/甲醇混合溶液(10：1,10mL)萃取，依次加水(10mL)，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝3％-7％)得到产物叔丁基((2-(1-氨基-7-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-氟异喹啉-4-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(97.6mg,收率：69％)。ES-API:[M+H] +＝567.2。
步骤六：叔丁基((2-(1-氨基-7-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-氟异喹啉-4-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(97.6mg,0.17mmol)溶于二氯甲烷(4.0mL)，加入三氟乙酸(2.0mL)，反应在室温下反应2小时。反应液浓缩，加入7.0M氨甲醇溶液(5.0mL)，溶剂旋干，粗品用制备HPLC(碳酸氢铵)纯化得到目标产物7-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-氟-4-(4-((甲基氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)异喹啉-1-胺(Z169,39.4mg,收率：49％)。ES-API:[M+H] +＝467.2。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.74(d,J＝8.8Hz,1H),8.23(s,1H),7.71(t,J＝8.3Hz,1H),7.59(s,1H),7.26(s,2H),3.97–3.90(m,2H),3.86-3.80(m,5H),3.48(t,J＝11.4Hz,2H),2.37(s,3H),2.33(s,3H),1.90–1.84(m,2H),1.68–1.58(m,2H).
实施例20化合物Z170的合成
步骤一：氮气保护下，(叔丁氧基羰基)(4-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-7-氯异喹啉-1-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.07mmol)，(2,3-二甲基吡啶-4-基)硼酸(22mg,0.15mmol)，氯(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(5mg,0.01mmol)和碳酸钾(30mg,0.22mmol)的1,4-二氧六环(2mL)和水(0.4mL)的混合溶液在110℃搅拌2小时。反应液倒入乙酸乙酯(10mL)，依次用饱和食盐水(5mL)和水(5mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到黄色油状液体(叔丁氧基羰基)(4-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-7-(2,3-二甲基吡啶-4-基)异喹啉-1-基)氨基甲酸叔丁酯(40mg收率73％)。ES-API:[M+H-Boc] +＝760.3。
步骤二：冰浴条件下，将三氟乙酸(0.5mL)滴加到(叔丁氧基羰基)(4-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-7-(2,3-二甲基吡啶-4-基)异喹啉-1-基)氨基甲酸叔丁酯(40mg,53μmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中，室温搅拌1小时。反应液浓缩，用7M胺甲醇(5mL)中和，随后浓缩并用制备HPLC(碳酸氢铵)纯化得到白色固体7-(2,3-二甲基吡啶-4-基)-4-(4-((甲基氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)异喹啉-1-胺(8.6mg，纯度100％，收率35％)。ES-API:[M+H] +＝460.2。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.98(d,J＝8.4Hz,1H),8.36(d,J＝4.8Hz,1H),8.31(d,J＝1.2Hz,1H),8.26(s,1H),7.74(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.40(s,2H),7.19(d,J＝5.2Hz,1H),3.94(dd,J＝11.2,3.6Hz,2H),3.81(s,2H),3.49(t,J＝11.6Hz,2H),3.39–3.34(m,1H),2.55(s,3H),2.37(s,3H),2.22(s,3H),1.88(d,J＝12.8Hz,2H),1.73–1.56(m,2H).
实施例21化合物Z171的合成
步骤一：((2-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氯异喹啉-4-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基二甲酸叔丁酯(40.0mg,0.06mmol)溶于二氧六环(2.0mL)和水(0.5mL)，在室温下加入(4,5-二甲基吡啶-3-基)硼酸(10.5mg,0.07mmol)，氯(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(7.2mg,0.01mmol)，碳酸钾(16.6mg,0.12mmol)，在氮气保护下微波110℃搅拌反应2小时。反应液加入二氯甲烷/甲醇混合溶液(10：1,10mL)萃取，依次加水(10mL)，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝3％-7％)得到产物((2-(1-氨基-7-(4,5-二甲基吡啶-3-基)异喹啉-4-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(32.1mg,收率：95％)。ES-API:[M+H] +＝560.2。
步骤二：((2-(1-氨基-7-(4,5-二甲基吡啶-3-基)异喹啉-4-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(32.1mg,0.06mmol)溶于二氯甲烷(4.0mL)，加入三氟乙酸(2.0mL)，反应在室温下反应2小时。反应液浓缩，加入7.0M氨甲醇溶液(5.0mL)，溶剂旋干，得到粗品用制备HPLC(碳酸氢铵)纯化得到目标产物7-(4,5-二甲基吡啶-3-基)-4-(4-((甲基氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)异喹啉-1-胺(Z171,3.5mg,收率：13％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝460.2。
实施例22化合物Z172的合成
步骤一：((2-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氯异喹啉-4-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基二甲酸叔丁酯(45.3mg,0.08mmol)溶于二氧六环(2.0mL)和水(0.5mL)，在室温下加入(4-甲基吡啶-3-基)硼酸(13.2mg,0.10mmol)，氯(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(7.2mg,0.01mmol)，碳酸钾(22.1mg,0.16mmol)，在氮气保护下微波110℃搅拌反应2小时。反应液加入二氯甲烷/甲醇混合溶液(10：1,10mL)萃取，依次加水(10mL)，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝3％-7％)得到产物((2-(1-氨基-7-(4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-4-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(35.2mg,收率：80％)。ES-API:[M+H] +＝546.2。
步骤二：(2-(1-氨基-7-(4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-4-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(35.2mg,0.06mmol)溶于二氯甲烷(4.0mL)，加入三氟乙酸(2.0mL)，反应在室温下反应2小时。反应液浓缩，加入7.0M氨甲醇溶液(5.0mL)，溶剂旋干，得到粗品用制备HPLC(碳酸氢铵)纯化得到目标产物4-(4-((甲基氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-7-(5-甲基吡啶-3-基)异喹啉-1-胺(Z172,7.5mg,收率：28％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝446.2。
实施例23化合物Z173的合成
步骤一：((2-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氯异喹啉-4-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基二甲酸叔丁酯(45.3mg,0.08mmol)溶于二氧六环(2.0mL)和水(0.5mL)，在室温下加入(5-甲基吡啶-3-基)硼酸(13.2mg,0.10mmol)，氯(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(7.2mg,0.01mmol)，碳酸钾(22.1mg,0.16mmol)，在氮气保护下微波110℃搅拌反应2小时。反应液加入二氯甲烷/甲醇混合溶液(10：1,10mL)萃取，依次加水(10mL)，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝3％-7％)得到产物((2-(1-氨基-7-(5-甲基吡啶-3-基)异喹啉-4-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(35.2mg,收率：80％)。ES-API:[M+H] +＝546.2。
步骤二：((2-(1-氨基-7-(5-甲基吡啶-3-基)异喹啉-4-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(35.2mg,0.06mmol)溶于二氯甲烷(4.0mL)，加入三氟乙酸(2.0mL)，反应在室温下反应2小时。反应液浓缩，加入7.0M氨甲醇溶液(5.0mL)，溶剂旋干，得到粗品用制备HPLC(碳酸氢铵)纯化得到目标产物4-(4-((甲基氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-7-(5-甲基吡啶-3-基)异喹啉-1-胺(Z173,7.2mg,收率：27％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝446.2。
实施例24化合物Z174的合成
步骤一:取叔丁基(叔丁氧基羰基)(4-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-7-氯异喹啉-1-基)氨基甲酸酯(68mg,0.1mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(40mg,0.2mmol)，碳酸钾(27mg,0.2mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(10mg)溶于1,4-二氧六环/水(2.5mL)，110℃搅拌2小时。反应液减压浓缩至干，得到粗品通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝30/70)纯化，得到叔丁基(叔丁氧基羰基)(4-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)异喹啉-1-基)氨基甲酸酯(40mg,收率55％)。ES-API:[M+H] +＝735。
步骤二:取叔丁基(叔丁氧基羰基)(4-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)异喹啉-1-基)氨基甲酸酯(40mg,0.054mmol)溶于无水二氯甲烷(0.5mL)，加入三氟乙酸(0.2mL)，室温反应2小时。LC-MS监测反应完全，反应液减压浓缩至干，加入氨/甲醇溶液(1mL)中和后，再次浓缩，经制备HPLC(碳酸氢铵)纯化得到7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(4-((甲基氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)异喹啉-1-胺(Z174,9.1mg,收率38％)。ES-API:[M+H] +＝435。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.95(d,J＝8.5Hz,1H),8.33(s,1H),7.88(s,1H),7.78(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.59(d,J＝1.5Hz,1H),6.43(d,J＝1.5Hz,1H),5.55(s,2H),4.66(s,1H),4.11(dd,J＝11.0,3.5Hz,2H),3.99(s,2H),3.99(s,3H),3.61–3.57(m,2H),3.30–3.25(m,1H),2.61(s,3H),1.96–1.83(m,4H).
实施例25化合物Z175的合成
步骤一:取1,3-双(1,1-二甲基乙基)2-(4-溴-7-氯异喹啉基)亚氨基二碳酸酯(0.45g,1mmol)、联硼酸频那醇酯(0.52g,2mmol)，醋酸钾(0.2g,2mmol)，1,1-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(50mg)溶于1，4-二氧六环(5mL)，110℃搅拌2小时。反应液减压浓缩至干，得到粗品通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙 酯＝50/50)纯化，得到1,3-双(1,1-二甲基乙基)2-(7-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)异喹啉基)亚氨基二碳酸酯(400mg,收率80％)。ES-API:[M+H] +＝505。
步骤二:取1,3-双(1,1-二甲基乙基)2-(7-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)异喹啉基)亚氨基二碳酸酯(400mg,0.8mmol)、叔丁基((2-溴-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(310mg,0.8mmol)，碳酸钾(0.22g,1.6mmol),1,1-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(50mg)溶于1,4-二氧六环/水(2.5mL)，110℃搅拌2小时。反应液减压浓缩至干，得到粗品通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝30/70)纯化，得到叔丁基(叔丁氧基羰基)(4-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-7-氯异喹啉-1-基)氨基甲酸酯(330mg,收率61％)。ES-API:[M+H] +＝689。
步骤三:取叔丁基(叔丁氧基羰基)(4-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-7-氯异喹啉-1-基)氨基甲酸酯(68mg,0.1mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡唑叔丁基(40mg,0.2mmol)，碳酸及(27mg,0.2mmol)，1,1-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(10mg)溶于1,4-二氧六环/水(2.5mL)，110℃搅拌2小时。反应液减压浓缩至干，得到粗品通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝30/70)纯化，得到叔丁基(叔丁氧基羰基)(4-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-1-基)氨基甲酸酯(40mg,收率55％)。ES-API:[M+H] +＝735。
步骤四:取叔丁基(叔丁氧基羰基)(4-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-1-基)氨基甲酸酯(40mg,0.054mmol)溶于无水二氯甲烷(0.5mL)，加入三氟乙酸(0.2mL)，室温反应2小时。LC-MS监测反应完全，反应液减压浓缩至干，加入氨甲醇溶液(1mL)中和后，再次浓缩，经制备HPLC(碳酸氢铵)纯化得到7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-((甲基氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)异喹啉-1-胺(Z175,8.04mg,收率34％)。ES-API:[M+H] +＝435。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.88(d,J＝8.5Hz,1H),8.49(s,1H),8.25(s,1H),8.15(s,1H),8.07(s,1H),7.97(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.35(s,2H),4.56(s,1H),4.00–3.89(m,6H),3.80(s,2H),3.50–3.46(m,2H),2.37(s,3H),1.86–1.85(m,2H),1.65–1.61(m,2H).
实施例26化合物Z176的合成
步骤一：将4-溴化吡啶-3-醇(500mg,2.874mmol)、溴环丙烷(1.151mL,14.368mmol)、碳酸钾(1189.66mg,8.621mmol)、碘化钾(95.40mg,0.575mmol)加入到N-甲基吡咯烷酮(8mL)中，微波反应 180℃搅拌5小时，反应完毕加入水(30mL)，乙酸乙酯(30mLx3)，合并有机相，饱和食盐水(30mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到4-溴-3-(环丙氧基)吡啶(130mg,收率21.13％)ES-API:[M+H] +＝214.0。
步骤二:将4-溴-3-(环丙氧基)吡啶(80mg,0.374mmol)和联硼酸频那醇酯(189.81mg,0.747mmol)溶解在在1,4-二氧六环(8mL)中，加入1,1-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(30.52mg,0.037mmol)和醋酸钾(73.36mg,0.747mmol)。氮气保护，在90℃搅拌3小时。反应液过滤，浓缩得到3-环丙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶(120mg,粗品)，不经纯化直接用于下一步。ES-API:[M+H] +＝262.1。
步骤三:将(4-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-7-氯异喹啉-1-基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(60mg,0.087mmol)和3-环丙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶(120mg,粗品)溶解在1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)的溶液中，加入氯(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)催化剂(12.55mg,0.017mmol)和碳酸钾(36.09mg,0.261mmol)。混合物用氮气脱气并在110℃搅拌2小时。倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。将合并有机层用饱和氯化钠溶液(30mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到粗品通过桂炯柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝50/50)纯化，得到(4-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-7-(3-环丙氧基吡啶-4-基)异喹啉-1-基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(20mg,收率29.12％)。ES-API:[M+H] +＝788.3。
步骤四:将(4-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-7-(3-环丙氧基吡啶-4-基)异喹啉-1-基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(20mg,0.025mmol)溶解到二氯甲烷(2mL)中，然后加入三氟乙酸(1mL)，室温搅拌1小时。反应液浓缩，加入氨水(0.5mL)，再次浓缩之后，经制备HPLC(甲酸)纯化得到4-(4-((甲基氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-7-(3-环丙氧基吡啶-4-基)异喹啉-1-胺(Z176,甲酸盐,6mg,收率48.48％)。ES-API:[M+H] +＝488.2。
实施例27化合物Z177的合成
步骤一：向25mL三口圆底烧瓶中加入(叔丁氧基羰基)(4-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-7-氯异喹啉-1-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.073mmol)，3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶(34.39mg,0.145mmol)，氯(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(10.45mg,0.015mmol)，碳酸钾(30.08mg,0.22mmol)，二氧六环(10mL)和水(1mL)。体系用氮气置换三次，然后用氮气球保护。100℃条件下反应2小时，反应液加入乙酸乙酯(30mL)，用饱和食盐水(30mLX3)洗涤次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯：石油醚＝40:100)得到目标产物(叔丁氧基羰基)(4-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-7-(3-甲氧基吡啶-4-基)异喹啉-1-基)氨基甲酸叔丁酯(30mg,收率:54％)。ES-API:[M+H] +＝762.3。
步骤二：向5mL单口圆底烧瓶中加入(叔丁氧基羰基)(4-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-7-(3-甲氧基吡啶-4-基)异喹啉-1-基)氨基甲酸叔丁酯(30mg,0.05mmol)，三氟乙酸(3mL)和二氯甲烷(6mL)，室温搅拌反应30分钟。反应液旋干，粗品用制备HPLC(碳酸氢铵) 纯化得到：4-(4-((甲基氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-7-(3-甲氧基吡啶-4-基)异喹啉-1-胺(Z177,10mg,收率：40.6％)。ES-API:[M+H] +＝462.2。
实施例28化合物Z178的合成
步骤一：向25mL三口圆底烧瓶中加入(叔丁氧基羰基)(4-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-7-氯异喹啉-1-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.073mmol)，3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶(31.79mg,0.145mmol)，氯(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(10.45mg,0.015mmol)，碳酸钾(30.08mg,0.22mmol)，二氧六环(10mL)和水(1mL)。体系用氮气置换三次，然后用氮气球保护。100℃条件下反应2小时。反应液加入乙酸乙酯(30mL)，用饱和食盐水(30mL X3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯：石油醚＝40:100)得到目标产物(叔丁氧基羰基)(4-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-7-(3-甲基吡啶-4-基)异喹啉-1-基)氨基甲酸叔丁酯(30mg,收率55％)。ES-API:[M+H] +＝746.3。
步骤二：向5mL单口圆底烧瓶中加入(叔丁氧基羰基)(4-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-7-(3-甲基吡啶-4-基)异喹啉-1-基)氨基甲酸叔丁酯(30mg,0.05mmol)，三氟乙酸(3mL)和6mL二氯甲烷(6mL)，室温搅拌反应30分钟。反应液旋干，得到粗品用制备HPLC(碳酸氢铵)纯化得到：4-(4-((甲基氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-7-(3-甲基吡啶-4-基)异喹啉-1-胺(Z178,10mg,收率：40.8％)。ES-API:[M+H] +＝446.2。
实施例29化合物Z179的合成
步骤一：将(4-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-7-氯异喹啉-1-基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(60mg,0.087mmol)和2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶(38mg,0.174mmol)溶解在1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)的溶液中，加入氯(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)催化剂(12.55mg,0.017mmol)和碳酸钾(36.09mg,0.261mmol)。混合物用氮气脱气并在110℃搅拌2小时。倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。将合并有机层用饱和氯化钠溶液(30mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到粗品通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝50/50)纯化，得到(4-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-7-(2-甲基吡啶-4-基)异喹啉-1-基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(30mg,收率46.2％)。ES-API:[M+H] +＝746.3。
步骤二:将(4-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-7-(2-甲基吡啶-4-基)异喹啉-1-基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(30mg,0.040mmol)溶解到二氯甲烷(2mL)中，然后加入三氟乙酸(1mL)，室温搅拌1小时。反应液浓缩，加入氨水(0.5mL)，再次浓缩之后，经制备HPLC(甲酸)纯化得到4-(4-((甲基氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-7-(2-甲基吡啶-4-基)异喹啉-1-胺(Z179,7mg,收率40％,甲酸盐)。ES-API:[M+H] +＝446.2。
实施例30化合物Z180的合成
步骤一:将(4-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-7-氯异喹啉-1-基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(60mg,0.087mmol)和1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡唑(38.64mg,0.174mmol)溶解在1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)的溶液中，加入氯(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(12.55mg,0.017mmol)和碳酸钾(36.09mg,0.261mmol)。混合物用氮气脱气并在110℃搅拌2小时。倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。将合并有几层用饱和氯化钠溶液(30mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到粗品通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝50/50)纯化，得到(4-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-7-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-1-基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(40mg,收率61.39％)。ES-API:[M+H] +＝749.3。
步骤二:将(4-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-7-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-1-基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(40mg,0.053mmol)溶解到二氯甲烷(5mL)中，然后加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌1小时。反应液浓缩，加入氨水(0.5mL)，再次浓缩之后，经制备HPLC(氨水)纯化得到7-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-((甲基氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)异喹啉-1-胺(Z180,10mg,收率41.74％)。ES-API:[M+H] +＝449.3。
实施例31化合物Z181的合成
步骤一：7-溴-8-氟异喹啉-1-胺(300mg,1.25mmol)和1-甲基咪唑-5-硼酸频哪醇酯(1.04g,4.98mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)和水(4mL)，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(137mg,0.19mmol)，碳酸钾(516mg,3.73mmol)，氮气置换三次，反应在100℃下搅拌18小时。反应液浓缩，得到粗品用快速硅胶柱纯化(7.0M氨甲醇溶液/二氯甲烷：0-4％)得到目标产物8-氟-7-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-1-胺(190mg,收率63.0％)，淡棕色固体。ES-API:[M+H] +＝243.1。
步骤二：8-氟-7-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-1-胺(190mg,0.78mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)，在冰浴下加入 N-碘代丁二酰亚胺(229mg,1.02mmol)，反应在室温下搅拌18小时。反应液加入冰水，析出的固体过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥得到目标产物8-氟-4-碘-7-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-1-胺(260mg,收率90.0％)，淡棕色固体。ES-API:[M+H] +＝369.1。
步骤三：8-氟-4-碘-7-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-1-胺(260mg,0.71mmol)和 二碳酸二叔丁酯(616mg,2.82mmol)悬浮于二氯甲烷(15mL)，室温下加入三乙胺(357mg,4.07mmol)和4-二甲氨基吡啶(10mg,0.08mmol)，反应在室温下搅拌18小时。反应液浓缩，得到粗品用快速硅胶柱纯化((乙酸乙酯/甲醇＝10:1)/石油醚：0-70％)得到目标产物(8-氟-4-碘-7-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-1-基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(125mg,收率31.1％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝569.3。
步骤四：向50mL圆底烧瓶中加入(8-氟-4-碘-7-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-1-基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(125mg,0.22mmol)，双(频哪醇合)二硼(112mg,0.44mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(24mg,0.033mmol)，乙酸钾(65mg,0.66mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)，氮气置换三次，反应在90℃反应3小时。反应液加入水(10mL)，析出的固体过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥得到目标产物(8-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-7-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-1-基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(180mg,粗品)，无需进一步纯化即可使用。ES-API:[M-82+H] +＝487.3。
步骤五：向5mL微波管里加入((2-溴-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(60mg,0.15mmol)，(8-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-7-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-1-基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(180mg,粗品)，碳酸钾(64mg,0.46mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(11mg,0.015mmol)，1,4-二氧六环(2.5mL)和水(0.6mL)，用氮气吹1分钟，在微波反应器中110℃下反应45分钟。反应液加入水(10mL)，乙酸乙酯(50mL)萃取。有机层用饱和食盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。得到粗品用薄层制备色谱板纯化(二氯甲烷/7M氨甲醇溶液＝20:1)得到目标产物(4-(4-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-8-氟-7-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-1-基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(30mg,收率26.0％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝753.3。
步骤六：(4-(4-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-8-氟-7-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-1-基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(30mg,0.04mmol)溶于甲醇(1mL)，加入4.0M氯化氢二氧六环溶液(4mL,20.0mmol)，反应在室温下反应18小时。反应液浓缩，加入7.0M氨甲醇溶液(5mL)，溶剂旋干，得到粗品用制备HPLC(碳酸氢铵)纯化得到目标产物8-氟-7-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-(4-((甲胺基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)异喹啉-1-胺(Z181,8mg,收率44.4％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝453.1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.77(d,J＝8.8Hz,1H),8.28(s,1H),7.85–7.69(m,2H),7.33(s,2H),7.13(s,1H),3.94(dd,J＝10.8,2.8Hz,2H),3.82(s,2H),3.63(t,J＝11.2Hz,3H),3.48(t,J＝11.2Hz,2H),3.34–3.31(m,1H),2.37(s,3H),1.88(d,J＝12.8Hz,2H),1.70–1.52(m,2H).
实施例32化合物Z182的合成
步骤一：向25mL三口圆底烧瓶中加入7-溴异喹啉-1-胺(510mg,2.28mmol)，吡啶-4-基硼酸(562mg,4.57mmol)，,1-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(167mg,0.22mmol)，碳酸钾(948mg,6.85mmol)，二氧六环(10mL)和水(1mL)。体系用氮气置换三次，然后用氮气球保护，100℃条件下反应2小时。反应液加入乙酸乙酯(100mL)，用饱和食盐水(50mLX3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯：石油醚＝40:100)得到目标产物7-(吡啶-4-基)异喹啉-1-胺(500mg,收率:99％)。ES-API:[M+H] +＝222.1。
步骤二：向25mL单口圆底烧瓶中加入7-(吡啶-4-基)异喹啉-1-胺(500mg,2.26mmol)、N-碘代丁二酰亚胺(661mg,2.94mmol)和二甲基甲酰胺(10mL)，氮气保护下，100℃条件下反应1小时。反应液加水过滤，固体旋干得到目标产物4-碘-7-(吡啶-4-基)异喹啉-1-胺(500mg,收率:63.7％)。ES-API:[M+H] +＝348.0
步骤三：向25mL三口圆底烧瓶中加入4-碘-7-(吡啶-4-基)异喹啉-1-胺(500mg,1.44mmol)，二碳酸二叔丁酯(1.26g,5.76mmol)，三乙胺(728mg,7.2mmol)，4-二甲氨基吡啶(17.6mg,0.144mmol)，二氯甲烷(10mL)，体系用氮气置换三次，然后用氮气球保护，室温条件下反应过夜。反应液加入二氯甲烷(30mL)，用饱和食盐水(30mLX3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯：石油醚＝40:100)得到目标产物{[4-碘-7-(吡啶-4-基)异喹啉-1-基]{[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}氨基}甲酸叔丁酯(400mg,收率:51％)。ES-API:[M+H] +＝548.1。
步骤四：向25mL三口圆底烧瓶中加入{[4-碘-7-(吡啶-4-基)异喹啉-1-基]{[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}氨基}甲酸叔丁酯(150mg,0.274mmol)，联硼酸频那醇酯(139.2mg,0.545mmol)，1,1-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(30mg,0.04mmol)，乙酸钾(80.68mg,0.82mmol)，二氧六环(10mL)，体系用氮气置换三次，然后用氮气球保护90度条件下反应3小时。反应液加入乙酸乙酯(100mL)，用饱和食盐水(50mLX3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯：石油醚＝40:100)得到目标产物{[4-(二羟基硼烷基)-7-(吡啶-4-基)异喹啉-1-基]{[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}氨基}甲酸叔丁酯(160mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝466.2。
步骤五：向25mL三口圆底烧瓶中加入{[4-(二羟基硼烷基)-7-(吡啶-4-基)异喹啉-1-基]{[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}氨基}甲酸叔丁酯(160mg,粗品)，({[2-溴-5-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}(甲基)氨基)甲酸叔丁酯(60mg,0.153mmol)，1,1-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(11mg,0.015mmol)，碳酸钾(63.57mg,0.46mmol)，二氧六环(10mL)和水(1mL)，体系用氮气置换三次，然后用氮气球保护100℃条件下反应2小时。反应液加入乙酸乙酯(30mL)，用饱和食盐水(30mLX3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯：石油醚＝40:100)得到目标产物(4-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-7-(吡啶-4-基)异喹啉-1-基)亚氨基二碳酸二叔丁基酯(100mg,2步收率50％)。ES-API:[M+H] +＝732.3。
步骤六：向5mL单口圆底烧瓶中加入(4-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-7-(吡啶-4-基)异喹啉-1-基)亚氨基二碳酸二叔丁基(100mg,0.15mmol)，三氟乙酸(3mL)和二氯甲烷(6mL)，室温搅拌反应30分钟。反应液旋干，粗品用制备HPLC(碳酸氢铵)纯化得到：4-(4-((甲基氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-7-(吡啶-4-基)异喹啉-1-胺(Z182,40mg,收率：67.8％)。ES-API:[M+H] +＝432.2。
实施例33化合物Z183的合成
步骤一：7-溴-8-氟异喹啉-1-胺(200mg,0.83mmol)和4-吡啶硼酸(204mg,1.66mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(2.5mL)加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(61mg,0.08mmol)，碳酸钾(344mg,2.49mmol)，氮气置换三次，反应在100℃下搅拌2小时。反应液浓缩。得到粗品用快速硅胶柱纯化(7.0M氨甲醇溶液/二氯甲烷：0-5％)得到目标产物8-氟-7-(吡啶-4-基)异喹啉-1-胺(198mg,收率99.8％)，淡棕色固体。ES-API:[M+H] +＝240.1。
步骤二：8-氟-7-(吡啶-4-基)异喹啉-1-胺(198mg,0.83mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(12mL)在冰浴下加入 N-碘代丁二酰亚胺(242mg,1.08mmol)，反应在室温下搅拌3h。反应液加入冰水，析出的固体过滤，滤饼用水洗涤，在真空干燥得到目标产物8-氟-4-碘-7-(吡啶-4-基)异喹啉-1-胺(270mg,收率89.4％)，棕色固体。ES-API:[M+H] +＝356.0。
步骤三：8-氟-4-碘-7-(吡啶-4-基)异喹啉-1-胺(270mg,0.74mmol)和 二碳酸二叔丁酯(646mg,2.96mmol)悬浮于二氯甲烷(15mL)室温下加入三乙胺(374mg,3.70mmol)，和4-二甲氨基吡啶(9mg,0.07mmol)，反应在室温下搅拌18小时。反应液浓缩，得到粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：10-50％)得到目标产物(8-氟-4-碘-7-(吡啶-4-基)异喹啉-1-基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(325mg,收率77.7％)，灰白色固体。ES-API:[M+H] +＝566.0。
步骤四：向50mL圆底烧瓶中加入(8-氟-4-碘-7-(吡啶-4-基)异喹啉-1-基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(150mg,0.27mmol)，双(频哪醇合)二硼(135mg,0.53mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(29mg,0.04mmol)，乙酸钾(78mg,0.80mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，氮气置换三次，反应在90℃反应2小时。反应液加入水(15mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合并有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到粗品(8-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-7-(吡啶-4-基)异喹啉-1-基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(195mg)，无需进一步纯化直接用于下一步反应。ES-API:[M-82+H] +＝484.3。
步骤五：向5mL微波管里加入：((2-溴-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁 酯(60mg,0.15mmol)，(8-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-7-(吡啶-4-基)异喹啉-1-基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(195mg,粗品)，碳酸钾(64mg,0.46mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(11mg,0.015mmol)，1,4-二氧六环(2.5mL)和水(0.6mL)，用氮气吹1分钟，在微波反应器中110℃下反应45分钟。反应液加入水(10mL)，乙酸乙酯(50mL)萃取。有机层用饱和食盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。得到粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚:20-80％)得到目标产物(4-(4-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-8-氟-7-(吡啶-4-基)异喹啉-1-基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(75mg,收率65.2％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝750.3。
步骤六：(4-(4-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-8-氟-7-(吡啶-4-基)异喹啉-1-基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(75mg,0.12mmol)溶于甲醇(1mL)加入4.0M氯化氢二氧六环溶液(5mL,20.0mmol)，反应在室温下反应18小时。反应液浓缩，加入7.0M氨甲醇溶液(5mL)，溶剂旋干，粗品用制备HPLC(甲酸)纯化得到目标产物8-氟-4-(4-((甲胺基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-7-(吡啶-4-基)异喹啉-1-胺(Z183,36mg,甲酸盐,收率72.6％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝450.2。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.84(d,J＝9.0Hz,1H),8.76–8.68(m,2H),8.35–8.29(m,2H),7.90(t,J＝8.5Hz,1H),7.68(d,J＝5.0Hz,2H),7.40(s,2H),4.01(s,2H),3.94(dd,J＝11.0,4.0Hz,2H),3.48(t,J＝11.0Hz,2H),3.41–3.31(m,1H),1.88(dd,J＝13.0,1.5Hz,2H),1.68–1.54(m,2H).
实施例34化合物Z184的合成
步骤一：7-溴-8-氟异喹啉-1-胺(300mg,1.25mmol)和3-吡啶硼酸(306mg,2.49mmol)溶于1,4-二氧六环(12mL)和水(3mL)加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(91mg,0.12mmol)，碳酸钾(516mg,3.73mmol)，氮气置换三次，反应在100℃下搅拌2小时。反应液浓缩。得到粗品用快速硅胶柱纯化(7.0M氨甲醇溶液/二氯甲烷：0-5％)得到目标产物8-氟-7-(吡啶-3-基)异喹啉-1-胺(295mg,收率99.1％)，淡棕色固体。ES-API:[M+H] +＝240.1。
步骤二：8-氟-7-(吡啶-3-基)异喹啉-1-胺(265mg,1.11mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(12mL)在冰浴下加入 N-碘代丁二酰亚胺(324mg,1.44mmol)，反应在室温下搅拌3小时。反应液加入冰水，析出的固体过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥得到目标产物8-氟-4-碘-7-(吡啶-3-基)异喹啉-1-胺(400mg,收率98.9％)，淡棕色固体。ES-API:[M+H] +＝356.0。
步骤三：8-氟-4-碘-7-(吡啶-3-基)异喹啉-1-胺(400mg,1.10mmol)和 二碳酸二叔丁酯(956mg,4.38 mmol)悬浮于二氯甲烷(25mL)，室温下加入三乙胺(554mg,5.48mmol)和4-二甲氨基吡啶(13mg,0.11mmol)，反应在室温下搅拌18小时。反应液浓缩，得到粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-40％)得到目标产物(8-氟-4-碘-7-(吡啶-3-基)异喹啉-1-基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(450mg,收率72.7％)，灰白色固体。ES-API:[M+H] +＝566.2。
步骤四：向50mL圆底烧瓶中加入(8-氟-4-碘-7-(吡啶-3-基)异喹啉-1-基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(150mg,0.27mmol)，双(频哪醇合)二硼(134mg,0.53mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(29mg,0.04mmol)，乙酸钾(78mg,0.80mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，氮气置换三次，反应在90℃反应2小时。反应液加入水(15mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合并有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩得到粗品(8-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-7-(吡啶-3-基)异喹啉-1-基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(190mg)，无需进一步纯化直接用于下一步反应。ES-API:[M-82+H] +＝484.2。
步骤五：向5mL微波管里加入：((2-溴-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(70mg,0.18mmol)，(8-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-7-(吡啶-3-基)异喹啉-1-基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(190mg,粗品)，碳酸钾(74mg,0.54mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(13mg,0.018mmol)，1,4-二氧六环(2.5mL)和水(0.6mL)，用氮气吹1分钟，在微波反应器中110℃下反应45分钟。反应液加入水(10mL)，乙酸乙酯(50mL)萃取。有机层用饱和食盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。得到粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚:20-60％)得到目标产物(4-(4-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-8-氟-7-(吡啶-3-基)异喹啉-1-基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(90mg,收率67.1％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝750.3。
步骤六：(4-(4-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-8-氟-7-(吡啶-3-基)异喹啉-1-基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(90mg,0.12mmol)溶于甲醇(1mL)，加入4.0M氯化氢二氧六环溶液(5mL,20.0mmol)，反应在室温下反应18小时。反应液浓缩，加入7.0M氨甲醇溶液(5mL)，溶剂旋干，粗品用制备HPLC(甲酸)纯化得到目标产物8-氟-4-(4-((甲胺基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-7-(吡啶-3-基)异喹啉-1-胺(Z184,甲酸盐,41mg,收率68.0％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝450.2。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.90–8.82(m,2H),8.65(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H),8.35–8.29(m,2H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(t,J＝8.5Hz,1H),7.58(dd,J＝8.0,5.0Hz,1H),7.37(s,2H),3.98(s,2H),3.94(dd,J＝11.0,3.5Hz,2H),3.48(t,J＝11.0Hz,2H),3.41–3.33(m,1H),2.47(s,3H),1.88(dd,J＝13.0,1.5Hz,2H),1.68–1.55(m,2H).
实施例35化合物Z160，Z160-1，Z160-2的合成
步骤一：5-溴-2-((叔丁氧羰基)氨基)噻唑-4-羧酸甲酯(1.5g,4.45mmol)和2-(2,5-二氢呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷(0.96g,4.89mmol)溶于2-甲基四氢呋喃(8mL)和水(2mL)，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.33g,0.45mmol)，碳酸钾(1.84g,13.35mmol)，氮气置换三次，反应在85℃下搅拌3小时。将反应冷却至室温，加入乙酸乙酯(80mL)，用水(30mL)，饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-30％)得到目标产物2-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(2,5-二氢呋喃-3-基)噻唑-4-羧酸甲酯(1.4g,收率96.6％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝327.1。
步骤二：2-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(2,5-二氢呋喃-3-基)噻唑-4-羧酸甲酯(1.35g,4.14mmol)溶于甲醇(25mL)，加入10％钯碳(1.0g)，在氢气球下室温搅拌反应18小时。反应液用硅藻土过滤，甲醇洗涤，滤液浓缩得到目标产物2-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(四氢呋喃-3-基)噻唑-4-羧酸甲酯(1.25g,收率91.9％)， 白色固体。ES-API:[M+H] +＝329.2。
步骤三：2-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(四氢呋喃-3-基)噻唑-4-羧酸甲酯(1.25g,3.81mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入三氟乙酸(10mL)，反应在室温下反应3小时。反应液浓缩，用饱和碳酸氢钠调pH至8，析出的固体过滤，滤饼用水(10mL)洗涤，真空干燥得到目标产物2-氨基-5-(四氢呋喃-3-基)噻唑-4-羧酸甲酯(825mg,收率95.0％)，灰白色固体。ES-API:[M+H] +＝229.1。
步骤四：溴化铜(2.28g,10.18mmol)溶于乙腈(15mL)，在室温下滴加亚硝酸叔丁酯(525mg,5.09mmol)，反应加热到60℃，滴加2-氨基-5-(四氢呋喃-3-基)噻唑-4-羧酸甲酯(775mg,3.40mmol)的乙腈悬浮液(20mL)，反应在60℃搅拌2小时。反应液浓缩，加入二氯甲烷溶解，用1M稀盐酸溶液，1M氯化铵溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到目标产物2-溴-5-(四氢呋喃-3-基)噻唑-4-羧酸甲酯(950mg,收率96.0％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝292.0,293.9。
步骤五：2-溴-5-(四氢呋喃-3-基)噻唑-4-羧酸甲酯(300mg,1.03mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，在冰浴下滴加2.0M硼氢化锂四氢呋喃溶液(1.0mL,2.0mmol)和甲醇(66mg,2.06mmol)，反应在冰浴下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2小时。反应液在冰浴下用水(6mL)和1.0M稀盐酸(3mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(30mL×2)。并有机层用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到目标产物(2-溴-5-(四氢呋喃-3-基)噻唑-4-基)甲醇(255mg,收率94.0％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝264.0,266.0。
步骤六：2-溴-5-(四氢呋喃-3-基)噻唑-4-基)甲醇(470mg,1.78mmol)溶于二氯甲烷(25mL)，在冰浴下加入戴斯-马丁氧化剂(906mg,2.14mmol)，反应在室温下搅拌2小时。反应液加入二氯甲烷(40mL)，依次用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-20％)得到目标产物2-溴-5-(四氢呋喃-3-基)噻唑-4-甲醛(230mg,收率49.3％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝262.0,264.0。
步骤七：2-溴-5-(四氢呋喃-3-基)噻唑-4-甲醛(200mg,0.76mmol)和甲氨盐酸盐(258mg,3.82mmol)悬浮于1，2-二氯甲烷(12mL)和甲醇(4mL)，加入三乙酰基硼氢化钠(322mg,1.53mmol)，反应在室温下反应18小时。反应液用1M氢氧化钠溶液调pH至10，用二氯甲烷萃取(50mL)。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到目标产物1-(2-溴-5-(四氢呋喃-3-基)噻唑-4-基)-N-甲基甲胺(205mg,粗品)，黄色液体。ES-API:[M+H] +＝277.0,279.0。
步骤八：1-(2-溴-5-(四氢呋喃-3-基)噻唑-4-基)-N-甲基甲胺(205mg,粗品)和三乙胺(112mg,1.11mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，在冰浴下加入 二碳酸二叔丁酯(210mg,0.96mmol)，反应在室温下搅拌1小时。反应液浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-20％)得到目标产物((2-溴-5-(四氢呋喃-3-基)噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(235mg,收率82.0％)，粘稠状液体。ES-API:[M+H] +＝377.0,379.0。
步骤九：向5mL微波管里加入((2-溴-5-(四氢呋喃-3-基)噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(150mg,0.40mmol)，7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1-(双(叔丁基氧羰基)氨基)异喹啉(450mg,粗品)，碳酸钾(165mg,1.19mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(29mg,0.04mmol)，1,4-二氧六环(2.5mL)和水(0.6mL)，用氮气吹1分钟，在微波反应器中110℃下反应45分钟。反应液加入水(10mL)，乙酸乙酯(50mL)萃取。有机层用饱和食盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。粗品用薄层制备色谱板纯化(二氯甲烷/甲醇＝25:1)得到目标产物(4-(4-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-(四氢呋喃-3-基)噻唑-2-基)-7-(7-氟咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)异喹啉-1-基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(130mg,收率42.2％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝775.3。
步骤十：(4-(4-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-(四氢呋喃-3-基)噻唑-2-基)-7-(7-氟咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)异喹啉-1-基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(130mg,0.17mmol)溶于甲醇(1mL)，加入4.0M氯化氢二氧六环溶液(4mL,16.0mmol)，反应在室温下反应2小时。反应液浓缩，加入7.0M氨甲醇溶液(5mL)，溶剂旋干，粗品用制备HPLC(碳酸氢铵)纯化得到目标产物7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4-(甲胺基)甲基)-5-(四氢呋喃-3-基)噻唑-2-基)异喹啉-1-胺(Z160,45mg,收率54.8％)，淡黄色固体。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.07(d,J＝9.0Hz,1H),8.84–8.70(m,1H),8.55(s,1H),8.26(s,1H),8.03(dd,J＝9.0,1.5Hz,1H),7.90(s,1H),7.66–7.42(m,3H),7.11–6.99(m,1H),4.10–3.89(m,3H),3.89–3.72(m,3H),3.58(dd,J＝8.0,6.5Hz,1H),2.47–2.41(m,1H),2.38(s,3H),1.95–1.81(m,1H).ES-API:[M+H] +＝475.1。
步骤十一：7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4-(甲胺基)甲基)-5-(四氢呋喃-3-基)噻唑-2-基)异喹啉-1-胺(Z160,40mg,0.084mmol)悬浮于二氯甲烷(5mL)，室温下加入三乙胺(26mg,0.25mmol)和 二碳酸 二叔丁酯(28mg,0.13mmol)，反应在室温下搅拌1小时。反应液浓缩，粗品用薄层制备色谱板纯化(二氯甲烷/甲醇＝15:1)得到混合物(40mg)，用手性制备拆分(柱型：IG,30*250mm；流动相：正己烷:乙醇:二乙胺＝60:40:2；流速:25ml/min；柱温:室温)得到两个异构体化合物。其中一个结构体任意指定为(R)-(2-(1-氨基-7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)异喹啉-4-基)-5-(四氢呋喃-3-基)噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(12mg,峰1,保留时间12.907min,产率24.9％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝575.2；另一个异构体任意指定为(S)-(2-(1-氨基-7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)异喹啉-4-基)-5-(四氢呋喃-3-基)噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(11mg,峰2,保留时间16.237min,产率22.8％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝575.2。
步骤十二：(R)-(2-(1-氨基-7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)异喹啉-4-基)-5-(四氢呋喃-3-基)噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(12mg,0.02mmol)溶于甲醇(1mL)，加入4.0M氯化氢二氧六环溶液(5mL,20.0mmol)，反应在室温下反应18小时。反应液浓缩，加入7.0M氨甲醇溶液(5mL)，溶剂旋干，粗品用制备HPLC(碳酸氢铵)纯化得到目标产物(R)-7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4-(甲胺基)甲基)-5-(四氢呋喃-3-基)噻唑-2-基)异喹啉-1-胺(Z160-1,3.4mg,收率34.3％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝475.1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.07(d,J＝8.8Hz,1H),8.76(dd,J＝7.2,6.0Hz,1H),8.55(d,J＝1.2Hz,1H),8.26(s,1H),8.03(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.90(s,1H),7.57(dd,J＝10.0,2.5Hz,1H),7.48(s,2H),7.06(td,J＝7.6,2.4Hz,1H),4.08–3.88(m,3H),3.87–3.77(m,3H),3.58(dd,J＝8.0,6.4Hz,1H),2.45–2.34(m,4H),1.95–1.82(m,1H).
步骤十三：(S)-(2-(1-氨基-7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)异喹啉-4-基)-5-(四氢呋喃-3-基)噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(11mg,0.02mmol)溶于甲醇(1mL)，加入4.0M氯化氢二氧六环溶液(5mL,20.0mmol)，反应在室温下反应18小时。反应液浓缩，加入7.0M氨甲醇溶液(5mL)，溶剂旋干，粗品用制备HPLC(甲酸)纯化得到目标产物(S)-7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4-(甲胺基)甲基)-5-(四氢呋喃-3-基)噻唑-2-基)异喹啉-1-胺(Z160-2,7mg,收率64.4％,甲酸盐)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝475.1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.08(d,J＝8.8Hz,1H),8.80–8.69(m,1H),8.56(s,1H),8.32–8.26(m,2H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(s,1H),7.64–7.44(m,3H),7.12–7.02(m,1H),4.04–3.93(m,5H),3.85–3.79(m,1H),3.62–3.56(m,1H),2.49–2.42(m,4H),1.98–1.85(m,1H).
实施例36化合物Z156的合成
步骤一：2,2-二甲氧基乙烷-1-胺(5.18g,49.26mmol)溶于甲醇(100mL)，室温下加入3-溴-2-氟苯甲醛(10g,49.26mmol)，反应在70℃下搅拌反应2小时。反应冷却至0℃，分批加入硼氢化钠(1.86g,49.26mmol)，反应在室温下搅拌16小时。浓缩去除溶剂，加入冰水(300mL)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。合并有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到目标产物N-(3-溴-2-氟苄基)-2,2-二甲氧基乙烷-1-胺(14.1g,收率98.0％)，无色液体。ES-API:[M+H] +＝292.0,294.1。
步骤二：将氯磺酸(31.8mL,482.63mmol)冷却至0℃，缓慢滴加N-(3-溴-2-氟苄基)-2,2-二甲氧基乙烷-1-胺(14.1g,48.26mmol)超过30分钟。反应物在100℃搅拌反应45分钟，然后冷却并倒入冰中(300g)，过滤，滤液在冰浴中冷却，并用50％氢氧化钠溶液调pH至14，用二氯甲烷(150mL×2)萃取，合并有机层用无水硫酸钠干燥并过滤浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-20％)得到目标产物7-溴-8-氟异喹啉(5.5g,产率50.4％)，灰白色固体。ES-API:[M+H] +＝226.0,228.0。
步骤三：7-溴-8-氟异喹啉(5.5g,24.33mmol)溶于二氯甲烷(150mL)，冰浴下加入85％间氯过氧苯甲酸(9.88g,48.66mmol)，反应在室温下搅拌反应18小时。反应冷却至0℃，阿计入饱和碳酸氢钠溶液(200mL)，用10％甲醇/二氯甲烷(100mL×2)萃取。合并有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤浓缩。粗品用石油醚打浆得到目标产物7-溴-8-氟异喹啉2-氧化物(5.7g,收率96.8％)，橙色固体。ES-API:[M+H] +＝241.9,243.9。
步骤四：7-溴-8-氟异喹啉2-氧化物(5.7g,23.55mmol)溶于吡啶(100mL)，冰浴下分批加入对甲苯磺酰氯(6.73g,35.32mmol)，反应在室温下搅拌反应18小时。真空下旋掉吡啶，加入乙醇胺(70.5mL,1177.45mmol)，反应在室温下搅拌反应24小时。反应液倒入碎冰中，析出的固体过滤，真空下干燥。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-3％)得到目标产物7-溴-8-氟异喹啉-1-胺(2.5g,产率44.0％)，灰白色固体。ES-API:[M+H] +＝241.0,243.0。
步骤五：向50mL圆底烧瓶中加入7-溴-8-氟异喹啉-1-胺(1.0g,4.15mmol)，双(频哪醇合)二硼(1.58g,6.22mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.30g,0.42mmol)，乙酸钾(1.22g,12.45mmol)，1,4- 二氧六环(25mL)，氮气置换三次，反应在95℃反应18小时。将反应冷却至室温，加入二氯甲烷(30mL)溶解，用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩得到淡棕色(1-氨基-8-氟异喹啉-7-基)硼酸(2.65g,粗品)，该粗品无需进一步纯化即可使用。ES-API:[M+H] +＝207.1。
步骤六：向100mL圆底烧瓶中加入7-氟-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(1.0g,3.82mmol)，(1-氨基-8-氟异喹啉-7-基)硼酸(2.65g,粗品)，碳酸钾(1.58g,11.45mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.28g,0.38mmol)，1,4-二氧六环(40mL)和水(10mL)，氮气置换三次，反应在100℃反应4小时。反应液加入水(80mL)，析出的固体过滤，滤饼用水洗涤，在真空干燥。粗品用快速硅胶柱纯化(7.0M氨甲醇溶液/二氯甲烷：0-5％)得到目标产物8-氟-7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)异喹啉-1-胺(780mg,收率69.0％)，淡棕色固体。ES-API:[M+H] +＝297.1。
步骤七：8-氟-7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)异喹啉-1-胺(730mg,2.46mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，在冰浴下加入 N-碘代丁二酰亚胺(720mg,3.20mmol)，反应在室温下搅拌3小时。反应液加入水，析出的固体过滤，滤饼用水洗涤，在真空干燥得到目标产物8-氟-7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-碘异喹啉-1-胺(980mg,收率94.2％)，淡棕色固体。ES-API:[M+H] +＝423.0。
步骤八：8-氟-7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-碘异喹啉-1-胺(980mg,2.32mmol)和 二碳酸二叔丁 酯(2.03g,9.28mmol)悬浮于二氯甲烷(25mL)，室温下加入三乙胺(1.17g,11.61mmol)和4-二甲氨基吡啶(28mg,0.23mmol)，反应在室温下搅拌18小时。反应液加入二氯甲烷(30mL)和水(15mL)，有机层分离，用饱和食盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤浓缩，得到粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-60％)得到目标产物8-氟-7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-碘-1-(双(叔丁基氧羰基)氨基)异喹啉(1.35g,收率93.4％)，灰白色固体。ES-API:[M+H] +＝623.1。
步骤九：向50mL圆底烧瓶中加入8-氟-7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-碘-1-(双(叔丁基氧羰基)氨基)异喹啉(150mg,0.24mmol)，双(频哪醇合)二硼(122mg,0.48mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(26mg,0.036mmol)，乙酸钾(71mg,0.72mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，氮气置换三次，反应在90℃反应2小时。反应液加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合并有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到8-氟-7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1-(双(叔丁基氧羰基)氨基)异喹啉(230mg,粗品)，无需进一步纯化即可使用。ES-API:[M-82+H] +＝541.2。
步骤十：向5mL微波管里加入((2-溴-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(80mg,0.20mmol)，8-氟-7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1-(双(叔丁基氧羰基)氨基)异喹啉(230mg,粗品)，碳酸钾(85mg,0.61mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(15mg,0.02mmol)，1,4-二氧六环(2.5mL)和水(0.6mL)，用氮气吹1分钟，在微波反应器中110℃下反应45分钟。反应液加入水(10mL)，乙酸乙酯(50mL)萃取。有机层用饱和食盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(7M氨甲醇溶液/二氯甲烷:0-3％)得到目标产物(4-(4-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-8-氟-7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)异喹啉-1-基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(60mg,收率36.4％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝807.3。
步骤十一：(4-(4-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-8-氟-7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)异喹啉-1-基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(60mg,0.07mmol)溶于甲醇(1mL)，加入4.0M氯化氢二氧六环溶液(5mL,20.0mmol)，反应在室温下反应18小时。反应液浓缩，加入7.0M氨甲醇溶液(5mL)，溶剂旋干，粗品用制备HPLC(碳酸氢铵)纯化得到目标产物8-氟-7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4-((甲胺基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)异喹啉-1-胺(Z156,20mg,收率50.2％)，淡 黄色固体。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.85(d,J＝9.0Hz,1H),8.53–8.45(m,1H),8.31(s,1H),7.94–7.88(m,1H),7.85(s,1H),7.60(dd,J＝10.0,2.5Hz,1H),7.35(s,2H),7.08–7.00(m,1H),3.94(dd,J＝11.0,3.5Hz,2H),3.81(s,2H),3.48(t,J＝11.0Hz,2H),3.38–3.35(m,1H),2.36(s,3H),1.93–1.83(m,2H),1.71–1.55(m,2H).ES-API:[M+H] +＝507.2。
实施例37化合物Z185的合成
步骤一：向5mL微波管里加入：1-(2-溴-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)-N，N-二甲基甲胺(60mg,0.20mmol)，3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡咯[4,3,2-ij]异喹啉-1(2H)-羧酸叔丁酯(110mg,粗品)，碳酸钾(82mg,0.59mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(14mg,0.02mmol)，1,4-二氧六环(2mL)和水(0.5mL)，用氮气吹1分钟，在微波反应器中110℃下反应1小时。反应液加入水(10mL)，乙酸乙酯(50mL)萃取。有机层用饱和食盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。粗品用薄层制备色谱板纯化(7M氨甲醇溶液/二氯甲烷＝15：1)得到目标产物3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-(二甲氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)吡咯[4,3,2-ij]异喹啉-1(2H)-羧酸叔丁酯(45mg,收率39.8％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝575.3。
步骤二：3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-(二甲氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)吡咯[4,3,2-ij]异喹啉-1(2H)-羧酸叔丁酯(45mg,0.08mmol)溶于甲醇(1mL)，加入4.0M氯化氢二氧六环溶液(5mL,20.0mmol)，反应在室温下反应18小时。反应液浓缩，加入7.0M氨甲醇溶液(5mL)，溶剂旋干，粗品用制备HPLC(甲酸)纯化得到目标产物1-(2-(3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2-二氢吡咯[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)-N，N-二甲基甲胺(Z185,甲酸盐,28mg,收率69.0％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝475.2。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.68–8.46(m,2H),8.25–8.17(m,2H),7.80–7.66(m,2H),4.92(s,2H),3.96–3.91(m,2H),3.82(s,3H),3.62(s,2H),3.45(t,J＝11.0Hz,2H),3.36–3.32(m,1H),2.38(s,3H),2.27(s,6H),1.86(d,J＝12.0Hz,2H),1.66–1.57(m,2H).
实施例38化合物Z186的合成
步骤一：将N,N-二异丙基乙胺(6.48mL,37.17mmol)和50％1-丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液(11.82g,18.57mmol)依次加入到3-溴-6-氯-2-吡啶甲酸(2.93g,12.39mmol)，叔丁胺(1.56g,14.87mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，室温搅拌1小时。反应结束后，加入饱和碳酸钠溶液(50mL)淬灭，并用二氯甲烷(30mLX3)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(1-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到白色固体3-溴-N-(叔丁基)-6-氯吡啶酰胺(2.5g,收率69％)。ES-API:[M+H] +＝291.1,293.0.
步骤二：氮气保护下，3-溴-N-(叔丁基)-6-氯吡啶酰胺(2.1g,7.02mmol)，(E)-1-乙氧乙烯基-2-硼酸频那醇酯(1.85g,9.36mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.33g,0.36mmol)，2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(0.30g,0.72mmol)和碳酸钾(2.99g,21.61mmol)的1,4-二氧六环(30mL)和水(7mL)的混合物在80℃搅拌1小时。反应液倒入乙酸乙酯(100mL)，并用饱和食盐水(30mL)和水(30mL)依次洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-30％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到白色固体(E)-N-(叔丁基)-6-氯-3-(2-乙氧基乙烯基)吡啶酰胺(800mg,收率39％)。ES-API:[M+H] +＝283.2.
步骤三：冰浴条件下，将(E)-N-(叔丁基)-6-氯-3-(2-乙氧基乙烯基)吡啶酰胺(700mg,2.48mmol)加入到浓硫酸(2mL)中，升温至110℃搅拌2小时。冷却至室温，并缓慢倒入到氢氧化钾(4.23g,75.27mmol)的冰水中。浓缩得到黄色固体2-氯-1,7-萘啶-8(7H)-酮(450mg,粗品)，含硫酸钾。ES-API:[M+H] +＝181.1.
步骤四：氮气保护下，2-氯-1,7-萘啶-8(7H)-酮(450mg,2.49mmol)，1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.11g,4.98mmol)，氯(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(26mg,0.04mmol)和碳酸钾(344mg,2.49mmol)的1,4-二氧六环(10mL) 和水(2mL)的混合物在100℃搅拌2小时。反应结束后，反应液浓缩得到2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1,7-萘啶-8(7H)-酮(600mg,粗品)，粗品不经纯化直接用于下一步反应。ES-API:[M+H] +＝241.1.
步骤五：冰浴条件下，将氧氯化磷(5mL)加入到粗品2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1,7-萘啶-8(7H)-酮(300mg,1.25mmol)，升温至100℃，搅拌2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩。残留物溶于二氯甲烷(30mL)，并用碳酸氢钠溶液调pH至8，分液有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-70％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到黄色油状物8-氯-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1,7-萘啶(150mg,3步收率46％)。ES-API:[M+H] +＝259.1.
步骤六：将氨水(8mL,122mmol)加入到化合物8-氯-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1,7-萘啶(150mg,0.58mmol)的环丁砜(4mL)溶液中，微波150℃反应10小时。反应结束后，反应液倒入乙酸乙酯(50mL)，依次用饱和食盐水(20mLX3)洗涤，水(20mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1,7-萘啶-8-胺(100mg,收率72％)。ES-API:[M+H] +＝240.2.
步骤七：将N-碘代丁二酰亚胺(226mg,1mmol)加入2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1,7-萘啶-8-胺(200mg,0.84mmol)的乙腈(4mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.4mL)的混合溶液，室温搅拌2小时。反应结束后，用硫代硫酸钠(20mL)溶液淬灭反应，乙酸乙酯(20mLX3)萃取。有机相合并，用饱和食盐水(30mLX1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到黄色固体2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-碘-1,7-萘啶-8-胺(270mg,收率88％)。ES-API:[M+H] +＝366.0.
步骤八：2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-碘-1,7-萘啶-8-胺(270mg,0.74mmol)，二碳酸二叔丁酯(645mg,2.96mmol)，三乙胺(0.514mL,3.70mmol)和4-二甲氨基吡啶(9mg,0.07mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，室温搅拌过夜。反应液浓缩后用快速硅胶柱(0-80％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到白色固体2-甲基丙-2-基((2-(1,5-二甲基吡唑-4-基)-5-碘吡啶并[3,4-b]吡啶-8-基)(((2-甲基丙-2-基)氧基)羰基)氨基)甲酸酯(170mg,收率41％)。ES-API:[M+H] +＝566.2.
步骤九：氮气保护下，2-甲基丙-2-基((2-(1,5-二甲基吡唑-4-基)-5-碘吡啶并[3,4-b]吡啶-8-基)(((2-甲基丙-2-基)氧基)羰基)氨基)甲酸酯(80mg,0.14mmol)，双联频哪醇棚酸酯(72mg,0.28mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(10mg,0.01mmol)和醋酸钾(28mg,0.28mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物在100℃搅拌2小时。反应结束后，反应液直接用于下一步反应。ES-API:[M+H +-2Boc]＝366.2。
步骤十：氮气保护下，往上述反应液中加入(2-溴-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(111mg,0.28mmol)，碳酸钾(59mg,0.42mmol)和水(0.4mL)，100℃搅拌2小时。反应结束后，反应液溶于乙酸乙酯(20mL)，并用饱和食盐水(10mL)和水(10mL)洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱纯化，得到(叔丁氧基羰基)(5-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1,7-萘啶-8-基)氨基甲酸叔丁酯(60mg,收率57％)。ES-API:[M+H +-2Boc]＝750.3。
步骤十一：冰浴条件下，将三氟乙酸(0.5mL)滴加到(叔丁氧基羰基)(5-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1,7-萘啶-8-基)氨基甲酸叔丁酯(60mg,80μmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中，室温搅拌1小时。反应液浓缩，用7M胺甲醇(5mL)中和，随后浓缩并用制备HPLC(甲酸)纯化，得到白色固体2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-((甲基氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-1,7-萘啶-8-胺(Z186,甲酸盐,31mg，纯度100％，收率78％)。ES-API:[M+H] +＝450.3。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.37(d,J＝8.8Hz,1H),8.31(s,1H),8.29(s,1H),8.17(s,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(s,2H),4.14(s,2H),3.95(dd,J＝11.2,3.6Hz,2H),3.84(s, 3H),3.48(t,J＝11.2Hz,2H),3.43–3.32(m,1H),2.71(s,3H),2.58(s,3H),1.95–1.83(m,2H),1.70–1.55(m,2H).
实施例39化合物Z187的合成
步骤一：向25mL三口圆底烧瓶中加入7-溴-8-氟代喹啉-1-胺(300mg,1.24mmol)，4-甲氧基-3-(4,4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧化硼酚-2-基)吡啶(586mg,2.49mmol)，1,1-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(91mg,0.12mmol)，碳酸钾(516mg,3.73mmol)，二氧六环(10mL)和水(1mL)。体系用氮气置换三次，然后用氮气球保护100℃条件下反应2小时。反应液加入乙酸乙酯(100mL)，用饱和食盐水(50mLX3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯：石油醚＝40:100)得到目标产物8-氟-7-(4-甲氧基吡啶-3-基)异喹啉-1-胺(580mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝270.1。
步骤二：向25mL单口圆底烧瓶中加入8-氟-7-(4-甲氧基吡啶-3-基)异喹啉-1-胺(260mg粗品)、N-碘代丁二酰亚胺(651mg,2.89mmol)和二甲基甲酰胺(10mL)，100℃条件下反应1小时。反应液加水过滤，固体旋干得到目标产物8-氟-4-碘-7-(4-甲氧基吡啶-3-基)异喹啉-1-胺(880mg,2步收率：53％)。ES-API:[M+H] +＝396.0.
步骤三：向25mL三口圆底烧瓶中加入8-氟-4-碘-7-(4-甲氧基吡啶-3-基)异喹啉-1-胺(200mg 0.5mmol)，二碳酸二叔丁酯(441mg,2.02mmol)，三乙胺(256mg,2.53mmol)，4-二甲氨基吡啶(6.1mg,0.05mmol)，二氯甲烷(10mL)。体系用氮气置换三次，然后用氮气球保护室温条件下反应过夜。反应液加入二氯甲烷(30mL)，用饱和食盐水(30mLX3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯：石油醚＝40:100)得到目标产物{[8-氟-4-碘-7-(4-甲氧基吡啶-3-基)异喹啉-1-基]{[叔丁氧羰基}氨基}甲酸叔丁酯(170mg,收率:56％)。ES-API:[M+H] +＝596.1。
步骤四：向25mL三口圆底烧瓶中加入{[8-氟-4-碘-7-(4-甲氧基吡啶-3-基)异喹啉-1-基]{[叔丁氧羰基}氨基}甲酸叔丁酯(130mg,0.21mmol)，联硼酸频那醇酯(110mg,0.43mmol)，1,1-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(24mg,0.03mmol)，乙酸钾(64mg,0.65mmol)，二氧六环(10mL)。体系用氮气置换三次，然后用氮气球保护90℃条件下反应3小时。反应液加入乙酸乙酯(100mL)，用饱和食盐水(50mLX3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯：石油醚＝40:100)得到目标产物{[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2基)-8-氟-7-(4-甲氧基吡啶-3-基)异喹啉-1-基]{[(2-甲基吡啶-2-基)氧基]羰基}氨基}甲酸叔丁酯(90mg,收率:80％)。ES-API:[M+H] +＝596.3。
步骤五：向25mL三口圆底烧瓶中加入{[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2基)-8-氟-7-(4-甲氧基吡啶-3-基)异喹啉-1-基]{[(2-甲基吡啶-2-基)氧基]羰基}氨基}甲酸叔丁酯(66mg,0.128mmol)，((2-溴-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.128mmol)，1,1-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(9.4mg,0.01mmol)，碳酸钾(53mg,0.38mmol)，二氧六环(10mL)和水(1mL)。体系用氮气置换三次，然后用氮气球保护100℃条件下反应2小时。反应液加入乙酸乙酯(30mL)，用饱和食盐水(30mLX3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯：石油醚＝40:100)得到目标产物(叔丁氧基羰基)(4-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-8-氟-7-(4-甲氧基吡啶-3-基)异喹啉-1-基)羧酸叔丁酯(90mg,收率90％)。ES-API:[M+H] +＝780.3。
步骤六：向5mL单口圆底烧瓶中加入(叔丁氧基羰基)(4-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-8-氟-7-(4-甲氧基吡啶-3-基)异喹啉-1-基)羧酸叔丁酯(90mg,0.12mmol)，三氟乙酸(3mL)和二氯甲烷(6mL)，室温搅拌反应30分钟。反应液旋干，粗品用制备HPLC(碳酸氢铵)纯化得到：8-氟-7-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4-(4((甲基氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)异喹啉-1-胺(Z187,20mg,收率：36％)。ES-API:[M+H] +＝480.2。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.83(d,J＝8.8Hz,1H),8.72(s,1H),8.30(d,J＝9.1Hz,2H),7.97(d,J＝7.9Hz,1H),7.87(t,J＝8.3Hz,1H),7.44(d,J＝8.1Hz,2H),4.07(s,2H),3.95(d,J＝7.5Hz,2H),3.43-3.30(m,4H),2.54(d,J＝15.6Hz,6H),1.89(d,J＝13.3Hz,2H),1.69–1.57(m,2H).
实施例40化合物Z188的合成
步骤一：向25mL三口圆底烧瓶中加入7-溴-8-氟代喹啉-1-胺(300mg,1.24mmol)，2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶818mg,3.73mmol)，1,1-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(91mg,0.12mmol)，碳酸钾(516mg,3.73mmol)，二氧六环(10mL)和水(1mL)。体系用氮气置换三次，然后用氮气球保护100℃条件下反应2小时。反应液加入乙酸乙酯(100mL)，用饱和食盐水(50mLX3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯：石油醚＝40:100)得到目标产物8-氟-7-(6-甲基吡啶-3-基)异喹啉-1-胺(220mg,收率:70％)。ES-API:[M+H] +＝254.1。
步骤二：向25mL单口圆底烧瓶中加入8-氟-7-(6-甲基吡啶-3-基)异喹啉-1-胺(170mg,0.67mmol)、 N-碘代丁二酰亚胺(196mg 0.87mmol)和二甲基甲酰胺(10mL)，氮气保护100℃条件下反应1小时。反应液加水过滤，固体旋干得到目标产物8-氟-4-碘-7-(6-甲基吡啶-3-基)异喹啉-1-胺(170mg,收率:67％)。ES-API:[M+H] +＝380.0.
步骤三：向25mL三口圆底烧瓶中加入4-碘-7-(吡啶-4-基)异喹啉-1-胺(170mg 0.45mmol)，二碳酸二叔丁酯(391mg,1.79mmol)，三乙胺(227mg,2.24mmol)，4-二甲氨基吡啶(5.5mg,0.04mmol)，二氯甲烷(10mL)。体系用氮气置换三次，氮气球保护室温条件下反应过夜。反应液加入二氯甲烷(30mL)，用饱和食盐水(30mLX3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯：石油醚＝40:100)得到目标产物{[8-氟-4-碘-7-(6-甲基吡啶-3-基)异喹啉-1-基]{[叔丁氧羰基}氨基}甲酸叔丁酯(230mg,收率:88.5％)。ES-API:[M+H] +＝580.1。
步骤四：向25mL三口圆底烧瓶中加入{[8-氟-4-碘-7-(6-甲基吡啶-3-基)异喹啉-1-基]{[叔丁氧羰基}氨基}甲酸叔丁酯(230mg,0.397mmol)，联硼酸频那醇酯(201.6mg,0.794mmol)，1,1-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(43.57mg,0.06mmol)，乙酸钾(116.9mg,1.19mmol)，二氧六环(10mL)。体系用氮气置换三次，氮气球保护90℃条件下反应3小时。反应液加入乙酸乙酯(100mL)，用饱和食盐水(50mLX3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯：石油醚＝40:100)得到目标产物{[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-8-氟-7-(6-甲基吡啶-3-基)异喹啉-1-基]{[(2-甲基吡啶-2-基)氧基]羰基}氨基}甲酸叔丁酯(300mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝580.3。
步骤五：向25mL三口圆底烧瓶中加入{[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-8-氟-7-(6-甲基吡啶-3-基)异喹啉-1-基]{[(2-甲基吡啶-2-基)氧基]羰基}氨基}甲酸叔丁酯(300mg,粗品)，((2-溴-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.153mmol)，1,1-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(9.4mg,0.01mmol)，碳酸钾(53mg,0.38mmol)，二氧六环(10mL)和水(1mL)。体系用氮气置换三次，氮气球保护100℃条件下反应2小时，反应液加入乙酸乙酯(30mL)，用饱和食盐水(30mLX3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯：石油醚＝40:100)得到目标产物(叔丁氧基羰基)(4-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-8-氟-7-(6-甲基吡啶-3-基)异喹啉-1-基)羧酸叔丁基酯(90mg,2步收率30％)。ES-API:[M+H] +＝764.3。
步骤六：向5mL单口圆底烧瓶中加入(叔丁氧基羰基)(4-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-8-氟-7-(6-甲基吡啶-3-基)异喹啉-1-基)羧酸叔丁基酯(90mg,0.12mmol)，三氟乙酸(3mL)和二氯甲烷(6mL)，室温搅拌反应30分钟。反应液旋干，粗品用制备HPLC(碳酸氢铵)纯化，得到8-氟-4-(4-((甲基氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-7-(6-甲基吡啶-3-基)异喹啉-1-胺(Z188,20mg,收率：36％)。ES-API:[M+H] +＝464.2。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.83(d,J＝8.8Hz,1H),8.72(s,1H),8.30(d,J＝9.1Hz,2H),7.97(d,J＝7.9Hz,1H),7.87(t,J＝8.3Hz,1H),7.44(d,J＝8.1Hz,2H),4.07(s,2H),3.95(d,J＝7.5Hz,2H),3.53–3.37(m,4H),2.55(s,3H),2.52(s,3H),1.89(d,J＝13.3Hz,2H),1.70–1.54(m,2H).
实施例41化合物Z189的合成
步骤一：在氮气保护下，7-溴-8-氟异喹啉-1-胺(400mg,1.66mmol)溶于干燥二氧六环(4.0mL)，在室温下加入双联硼酸频那醇酯(632mg,2.49mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(122mg,0.17mmol)和醋酸钾(488mg,4.98mmol)，100℃搅拌反应5小时。反应液浓缩，得到粗品(1-氨基-8-氟异喹啉-7-基)硼酸(340mg)。ES-API:[M+H] +＝207.2。
步骤二：(1-氨基-8-氟异喹啉-7-基)硼酸(340mg,1.65mmol)溶于二氧六环(2.0mL)和水(0.5mL)，在室温下加入4-溴-1-乙基-5-甲基-1H-吡唑(300mg,1.59mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(121mg,0.17mmol)，碳酸钾(684mg,4.95mmol)，在氮气保护下油浴100℃搅拌反应5小时。反应液加入乙酸乙酯(10mL)，依次加水(10mL)，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝1％-4％)得到产物7-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-氟异喹啉-1-胺(200mg,收率：45％)。ES-API:[M+H] +＝271.1。
步骤三：7-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-氟异喹啉-1-胺(180mg,0.67mmol)溶于乙腈(5mL)，加入N-碘代丁二酰亚胺(180mg,0.80mmol)，反应在室温下反应2小时。加入水(10mL)，用二氯甲烷/甲醇混合溶液萃取(10：1,30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝1％-3％)得到产物7-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-氟-4-碘异喹啉-1-胺(180mg,收率：68％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝397.0.
步骤四：7-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-氟-4-碘异喹啉-1-胺(200mg,0.51mmol)溶于二氯甲烷 (2.0mL)，加入二叔丁基二碳酸酯(441mg,2.02mmol)，三乙胺(0.44mL,2.52mmol)和4-二甲氨基吡啶(6mg,0.05mmol)，反应在室温下反应过夜。向反应液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝1％-3％)得到产物(7-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-氟-4-碘-异喹啉-1-基)氨基二甲酸叔丁酯(180mg,收率：60％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝597.1。
步骤五：(7-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-氟-4-碘-异喹啉-1-基)氨基二甲酸叔丁酯(120mg,0.20mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)，在室温下加入双联硼酸频那醇酯(77mg,0.30mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(15mg,0.02mmol)，醋酸钾(59mg,0.60mmol)，置换氮气，氮气保护100℃搅拌反应2小时。反应液浓缩得到(7-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基))异喹啉-1-基)氨基二甲酸叔丁酯(120mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝597.3.
步骤六：(7-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基))异喹啉-1-基)氨基二甲酸叔丁酯(115mg,0.19mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)和水(0.5mL)，在室温下加入((2-溴-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(151mg,0.39mmol)，氯(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(14mg,0.02mmol)，碳酸钾(80mg,0.58mmol)，氮气保护下100℃搅拌反应2小时。反应液加入乙酸乙酯(10mL)，依次加水(10mL)，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝3％-7％)得到产物((2-(1-氨基-7-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-氟-异喹啉-4-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-)基)噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(60mg,收率：40％)。ES-API:[M+H] +＝781.3。
步骤七：((2-(1-氨基-7-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-氟-异喹啉-4-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-)基)噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(60mg,0.08mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)，加入三氟乙酸(0.5mL)，反应在室温下反应2小时。反应液浓缩，加入7.0M氨甲醇溶液(5.0mL)，溶剂旋干，粗品用制备HPLC(碳酸氢铵)纯化得到目标产物7-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-氟-4-(4-((甲基氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)异喹啉-1-胺(Z189,9mg,收率：24％)。ES-API:[M+H] +＝481.2。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.72(d,J＝8.8Hz,1H),8.23(s,1H),7.72(t,J＝8.4Hz,1H),7.61(s,1H),7.21(s,2H),4.16(q,J＝7.2Hz,2H),3.93(dd,J＝10.8,3.6Hz,2H),3.80(s,2H),3.48(t,J＝11.2Hz,2H),3.38–3.34(m,1H),2.36(s,3H),2.34(s,3H),1.93–1.82(m,2H),1.73–1.57(m,2H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例42化合物Z190的合成
步骤一:取5-溴-1-甲基-1H-吡唑(1.6g,10mmol)，环丙基硼酸(2.58g,30mmol)，1,1-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(160mg,0.24mmol),碳酸钾(4.14g,30mmol)溶于1,4-二氧六环(50ml)和水(10ml)，110℃搅拌2小时。反应液减压浓缩至干，通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝80/20)纯化，得到5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑(790mg,收率65％)。ES-API:[M+H]+＝123.1。
步骤二:取5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑(244mg,2mmol)溶于乙腈，冰浴下加入N-溴代丁二酰亚胺(430mg,2.4mmol)，室温反应2小时。反应结束后，加入水(10ml)，乙酸乙酯萃取(10mLX3)，有机相饱和碳酸氢钠溶液(10ml)洗，饱和食盐水(10ml)洗，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩至干得到4-溴-5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑(340mg,收率85％)。ES-API:[M+H]+＝201.1。
步骤三:取4-溴-5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑(200mg,1mmol)，联硼酸频那醇酯(510mg,2mmol),1,1-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(24mg,0.036mmol)，醋酸钾(196mg,2mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)，110℃搅拌2小时。反应液减压浓缩至干，通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝85/15)纯化，得到5-环丙基-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(175mg,收率70％)。ES-API:[M+H]+＝249.2。
步骤四:取5-环丙基-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(175mg g,0.7mmol)，7-溴-8-氟异喹啉-1-胺(120mg,0.5mmol)，1,1-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(16mg,0.024mmol)，碳酸钾(138mg,1mmol)溶于1,4-二氧六环(2ml)和水(1ml)，110℃搅拌2小时。反应液减压浓缩至干，通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到7-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-氟异喹啉-1-胺(85mg,收率60％)。ES-API:[M+H]+＝283.1。
步骤五:取7-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-氟异喹啉-1-胺(85mg g,0.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，冰浴下加入N-碘代丁二酰亚胺(68mg g,0.3mmol)，室温反应2小时。反应结束后，加入水(5mL)，析出固体，抽滤得到7-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-氟-4-碘异喹啉-1-胺(105mg,收率85％)。ES-API:[M+H]+＝409.0。
步骤六:取7-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-氟-4-碘异喹啉-1-胺(105mg,0.25mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，冰浴下加入三乙胺(50mg,0.5mmol)，DMAP(4mg,0.025mmol)，二碳酸二叔丁酯(110mg,0.5mmol)，室温反应2小时。反应结束后，反应液减压浓缩至干，通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯 ＝70/30)纯化，得到2-甲基丙-2-基{[7-(5-环丙基-1-甲基吡唑-4-基)-8-氟-4-碘异喹啉-1-基]{[(2-甲基丙-2-基)氧]羰基}氨基}甲酸叔丁酯(137mg,收率90％)。ES-API:[M+H]+＝609.2。
步骤七:取2-甲基丙-2-基{[7-(5-环丙基-1-甲基吡唑-4-基)-8-氟-4-碘异喹啉-1-基]{[(2-甲基丙-2-基)氧]羰基}氨基}甲酸叔丁酯(120mg,0.2mmol)，联硼酸频那醇酯(100mg,0.4mmol)，1,1-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(8mg g,0.012mmol)，醋酸钾(40mg,0.4mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)，110℃搅拌2小时。反应液减压浓缩至干，通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝70/30)纯化，得到2-甲基丙-2-基{[7-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)异喹啉-1-基]{[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}氨基}甲酸叔丁酯(73mg,收率60％)。ES-API:[M+H]+＝609.3。
步骤八:取2-甲基丙-2-基{[7-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)异喹啉-1-基]{[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}氨基}甲酸叔丁酯(73mg,0.12mmol)，((2-溴-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(46mg,0.12mmol)，1,1-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(8mg g,0.012mmol)，碳酸钾(48mg,0.34mmol)溶于1,4-二氧六环(2ml)和水(0.5ml)，110℃搅拌2小时。反应液减压浓缩至干，通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/50)纯化，得到(叔丁氧羰基)(4-(4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-7-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-氟异喹啉-1-基)氨基甲酸叔丁酯(40mg,收率41％)。ES-API:[M+H]+＝793.3。
步骤九:取(叔丁氧羰基)(4-(4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-7-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-氟异喹啉-1-基)氨基甲酸叔丁酯(40mg,0.05mmol)溶于无水二氯甲烷(0.5mL)，加入三氟乙酸(0.2mL)，室温反应2小时。LC-MS监测反应完全，反应液减压浓缩至干，加入氨甲醇溶液(1mL)中和后，再次浓缩，经制备HPLC(碳酸氢铵)纯化得到7-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-氟-4-(4-((甲基氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)异喹啉-1-胺(Z190,20.1mg,收率80％)ES-API:[M+H]+＝493.1
实施例43化合物Z191的合成
步骤一:取2-甲基丙-2-基{[7-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)异喹啉-1-基]{[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}氨基}甲酸叔丁酯(90mg,0.148mmol)，1-(2-溴-5-(四氢吡喃-4-基)噻唑-4-基)-N,N-二甲基甲胺(46mg,0.15mmol)，1,1-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(8mg,0.012mmol)，碳酸钾(48mg,0.34mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)和水(0.5ml)，110℃搅拌2小时。反应液减压浓缩至干，通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50/50)纯化，得到(7-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-8-氟异喹啉-1-基)氨基甲酸二叔丁酯(40mg,收率38％)。ES-API:[M+H]+＝707.3。
步骤二:取(7-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)-8-氟异喹啉-1-基)氨基甲酸二叔丁酯(40mg,0.05mmol)溶于无水二氯甲烷(0.5mL)，加入三氟乙酸(0.2mL)，室温反应2小时。LC-MS监测反应完全，反应液减压浓缩至干，加入氨甲醇溶液(1mL)中和后，再次浓缩，经制备HPLC(碳酸氢铵)纯化得到7-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)-5-(四氢吡喃-4-基)噻唑-2-基)-8-氟异喹啉-1-胺(Z191,13.7mg,收率54％)ES-API:[M+H]+＝507.2。
参照以上实施例的方法通过更改部分原料来合成以下表A、表B或表C的化合物：
表A
表B
表C
测试例1HPK1激酶活性测定
ADP-GloTM Kinase Assay购自Promega；货号：V9102；HPK1购自Carna；货号：07-410；ATP购自Promega；BSA购自Sigma；货号：B2064-100G；MgCl 2购自Shyuanye；货号：R21455；MBP购自Millipore；货号：13-110；Briji-35购自Sigma；货号：B4184-100ML；Tris-HCl购自Sigma；DTT购自Thermo Fisher；货号：R0861；V-storage plate购自corning；货号：3894；ProxiPlate-384-Plates购自PerkinElmer；货号：6008289；
缓冲液配制：使用无菌水配制1×反应缓冲液：40mM Tris-HCl,20mM MgCl 2,0.01％Brij35,50μM DTT,0.1mg/ml BSA，实验当天配制使用。
1000×储存药板配制：配制1000×化合物储存板，将10mM的化合物储存液用DMSO进行稀释，起始浓度1mM，10个浓度梯度，3.162倍稀释。化合物储存板用封板膜密封，放入-20℃冰箱储存备用。
化合物配制和加药：取出1000×储存药板，室温避光融化。然后用反应缓冲液配制5×中间药板，充分混匀。从5×中间药板中转移2μL到384孔板中，设置阴性对照孔和阳性对照孔(加入2μL含0.5％DMSO的反应缓冲液)，每个点重复两次。
反应液配制和孵育：HPK1蛋白使用反应缓冲液稀释成2.5×工作液，加4μL 2.5×HPK1蛋白分别到含有待测化合物的各孔和阳性对照孔中，阴性对照孔加入4μL不含HPK1蛋白的反应缓冲液。1000rpm离心1分钟，然后于20℃培养箱中孵育15分钟。使用反应缓冲液配制2.5×MBP蛋白和ATP混合工作液，浓度分别为0.5μg/μL和50μM，加4μL MBP和ATP混合工作液到各孔中，1000rpm离心1分 钟，然后于20℃培养箱中孵育90分钟。
ADP-Glo检测和读板：加入10μL ADP-Glo到实验板各孔中，1000rpm离心1分钟，于20℃培养箱中孵育60分钟。然后从实验板中转移10μL孵育结束后的溶液到一块新的384孔板中，每孔加入10μL激酶检测试剂，400g离心1分钟，于20℃培养箱中孵育60分钟，用酶标仪读取化学发光信号。
数据分析处理：抑制率％＝(1-(实验孔-阴性对照孔)/(阳性对照孔-阴性对照孔))*100％；阴性对照孔：10μM ATP+0.1μg/μL MBP+DMSO；阳性对照孔：1nM HPK1+10μM ATP+0.1μg/μL MBP+DMSO；实验孔：1nM HPK1+10μM ATP+0.1μg/μL MBP+化合物；使用Graphpad Prism 8.0.1分析数据，使用四参数法拟合药效抑制率曲线并计算药物的IC50值。
从实验结果可知，本发明化合物对HPK1激酶具有较高的抑制活性，IC50值小于10μM(例如0.1nM至10μM)；部分化合物的IC50值甚至小于1μM(例如0.1nM至1μM)或小于500nM(例如0.1nM至500nM)。其中部分化合物的实验结果如表1所示。
表1
编号 HPK1激酶活性IC 50(nM) 编号 HPK1激酶活性IC 50(nM)
Z1 698.60 Z166 0.29
Z2 428.62 Z167 0.43
Z3 10.25 Z158 0.62
Z4 26.48 Z168 5.74
Z5 109.07 Z169 0.4
Z6 16.17 Z170 6.83
Z7 2.88 Z171 1.1
Z7-1 0.88 Z172 1.94
Z7-2 11.43 Z173 4.55
Z8 2.47 Z174 10.95
Z70-1 2.87 Z175 6.56
Z70-2 26.57 Z176 8.66
Z73 0.51 Z177 6.05
Z165 2.05 Z178 2.01
Z78 0.46 Z179 5.77
Z69 1.44 Z180 0.43
Z161 0.56 Z181 2.27
Z182 1.87 Z183 1.92
Z184 5.32 Z160-2 0.64
Z160-1 0.43 Z156 0.61
Z160 0.65 Z185 0.24
Z186 1.57 Z187 0.95
Z188 6.22 Z189 0.75
Z191 1.92 Z190 0.67
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，根据已经公开的所有教导，本领域技术人员可以对本发明技术方案的细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (30)

  1. 式(A)或式(D)所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
    各式中，
    Cy1环为C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基或5到20元杂芳基；所述3到20元杂环基、所述5到20元杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
    R 1为Cy1环上任意位置的取代基；n为0、1、2或3；
    R 1选自下组：氧代(＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C 3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-C 6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-O-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-NR aR b、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-R c、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-羧基、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C(＝O)-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 1-6烷基-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 1-6烷基-C 6-14芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C(＝O)O-3到20元杂环基、-C(＝O)O-C 6-14芳基、-C(＝O)O-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)O-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-NR aR b、-OC(＝O)-NR aR b、-NR d-C(＝O)-R c、-NR d-C(＝O)-NR aR b、-S(＝O) 2-R c、-NR d-S(＝O) 2-R c、-S(＝O) 2-NR aR b、-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-NR aR b、-OR c、-C 1-4烷基-P(＝O)(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)(C 1-6烷基) 2；其中，所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基各自独立地任选地被卤素、氘、氰基或羟基取代；所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
    Cy2环为C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基或5到20元杂芳基；所述3到20元杂环基、所述5到20元杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
    R x为氢；或者
    R x为Cy2环上一个位置的取代基；
    R x为 其中，
    R 2a为氢、氘或C 1-6烷基(例如甲基)；R 2b为氢、氘或C 1-6烷基(例如甲基)；R 2a与碳原子之间的键为单键；R 2c、R 2d各自独立地为氢、C 1-6烷基、C 3-20环烷基或3到20元杂环基；所述3到20元杂环基含有1、2或3个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；所述3到20元杂环基被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；或者
    当R 2a和R 2d与和它们相连的原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基时，R 2c为氢；R 2b为氢且R 2a与碳原子之间的键为单键或R 2b为无且R 2a与碳原子之间的键为双键；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；或者
    当R 2c和R 2d与和它们相连的原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基时，R 2a为氢、氘或C 1-6烷基(例如甲基)，R 2b为氢、氘或C 1-6烷基(例如甲基)；且R 2a与碳原子之间的键为单键；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
    或者
    R x为 其中，
    R 2e和R 2f与和它们相连的原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基，所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；或者
    R 2e和R 2f各自独立地为氢或C 1-6烷基(例如甲基)；
    或者
    R x为 其中，
    R 2g、R 2h、R 2h’、R 2g’为氢、氘或C 1-6烷基(例如甲基)；R 2c、R 2d各自独立地为氢、C 1-6烷基、C 3-20环烷基或3到20元杂环基；所述3到20元杂环基含有1、2或3个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；所述3到20元杂环基被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
    或者
    R 2c和R 2d与和它们相连的原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环 杂芳基；R 2g，R 2h、R 2h’、R 2g’为氢、氘或C 1-6烷基(例如甲基)；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
    或者
    R 2d和R 2g与和它们相连的原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基；R 2c，R 2h、R 2h’、R 2g’为氢、氘或C 1-6烷基(例如甲基)；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
    或者
    R 2d和R 2g’与和它们相连的原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基；R 2c，R 2h、R 2h’、R 2g为氢、氘或C 1-6烷基(例如甲基)；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
    R 2为Cy2环其余任意位置上的取代基；m为0、1、2或3；
    R 2选自下组：氧代(＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C 3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-C 6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-O-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-NR aR b、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-R c、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-羧基、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C(＝O)-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 1-6烷基-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 1-6烷基-C 6-14芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C(＝O)O-3到20元杂环基、-C(＝O)O-C 6-14芳基、-C(＝O)O-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)O-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-NR aR b、-OC(＝O)-NR aR b、-NR d-C(＝O)-R c、-NR d-C(＝O)-NR aR b、-S(＝O) 2-R c、-NR d-S(＝O) 2-R c、-S(＝O) 2-NR aR b、-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-NR aR b、-OR c、-C 1-4烷基-P(＝O)(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)(C 1-6烷基) 2；其中，所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基各自独立地任选地被卤素、氘、氰基或羟基取代；所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；或者当其中两个R 2位于同一个碳原子时，这两个R 2与和它们相连的碳原子共同构成C 3-6单环环烷基或3至6元单环杂环基；所述3至6元单环杂环基含有1个或2个选自N、S或O的杂原子作为环原子；所述C 3-6单环环烷基或3至6元单环杂环基各自独立地任选 地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
    R 3为H、氘、卤素、氰基、＝O、羟基、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、或C 1-6烷氧基；
    R 4为H、氘、卤素、氰基、＝O、羟基、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、或C 1-6烷氧基；
    p为0、1、2或3；
    p1为0、1或2；
    q为0或1；
    L 1为一根键、-O-、-S-、-C(＝O)-、-NHC(＝O)-、-CR 5R 6-、或-NR 7-；
    L 2为一根键、-O-、-S-、-C(＝O)-、-NHC(＝O)-、-CR 5R 6-、或-NR 7-；
    X为CR 8或N；其中，R 8为H、氘、卤素、氰基、＝O、羟基、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、或C 1-6烷氧基；
    Y为CR 9或N；其中，R 9为H、氘、卤素、氰基、＝O、羟基、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、或C 1-6烷氧基；
    且式(A)中当X和Y为CH；L 1为一根键时， 不为苯基或卤代苯基；
    上述各基团中，R 5、R 6各自独立地为H、氘、卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基或C 1-6烷氧基；
    上述各基团中，R 7为H、C 1-6烷基或氘代C 1-6烷基；
    上述各基团中，各个S1组的基团各自独立地选自下组：氧代(＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C 3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-C 6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C 3-20环烷基、-C≡C-3到20元杂环基、-C≡C-C 6-14芳基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3至20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3至20元杂环基、-C 1-4烷基-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-O-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 3-20环烷基、-S(＝O) 2-3至20元杂环基、-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 6-14芳基、-NR a1R b1、-C(＝O)-NR a1R b1、-OR c1、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-3至20元杂环基、-C 1-4烷基-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)-C 6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 1-6烷基-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 1-6烷基-C 6-14芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-NR a1R b1、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR a1R b1、-C≡C-C(＝O)-NR a1R b1、-C≡C-C 1-4烷基-C(＝O)-NR a1R b1、-C 1-4烷基-OR c1、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-NR d1-C(＝O)-R c1、-C 1-4烷基-NR d1-C(＝O)-NR a1R b1、-C 1-4烷基-NR d1-S(＝O) 2-R c1、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR a1R b1、-C 1-4烷基-NR d1-S(＝O) 2-NR a1R b1、-NR d1-C(＝O)-R c1、-NR d1-C(＝O)-NR a1R b1、-NR d1-S(＝O) 2-R c1、-S(＝O) 2-NR a1R b1、-NR d1-S(＝O) 2-NR a1R b1；其中，所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基、所述C 2-6烯基、所述C 2-6炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C 3-20环烷基、所述3 到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
    上述各基团中，各个R a、各个R b、各个R a1、各个R b1各自独立地为H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-氘代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-氘代C 1-6烷氧基、C 3-6单环环烷基、-C 1-4烷基-C 3-6单环环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C 1-4烷基-3至6元单环杂环基、-C 1-4烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C 1-4烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 3-6单环环烷基、-S(＝O) 2-3至6元单环杂环基、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-6单环环烷基、-C(＝O)-3至6元单环杂环基；其中，所述C 3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2；或
    各个R a和R b与和它们相连的氮原子共同形成3到20元杂环基；各个R a1和R b1与和它们相连的氮原子共同形成3到20元杂环基；其中，所述3到20元杂环基各自独立地任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2；
    上述各基团中，各个R d、各个R d1各自独立地为H、C 1-6烷基或氘代C 1-6烷基；
    上述各基团中，各个R c、各个R c1各自独立地为H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-氘代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-氘代C 1-6烷氧基、C 3-6单环环烷基、-C 1-4烷基-C 3-6单环环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C 1-4烷基-3至6元单环杂环基、-C 1-4烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C 1-4烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基或-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基；所述C 3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2；
    上述各基团中，各个S2组的基团各自独立地选自下组：氧代(C＝O)、卤素、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2；
    上述各基团中，所述-C 1-4烷基-或-C 3-6单环环烷基-为未取代的；或者-C 1-4烷基-上的氢原子各自独立地被选自卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、-CH 2-羟基、-CH 2-氰基、苯基的基团所取代或者C 1-4烷基上同一个碳原子的两个氢原子同时被-(CH 2) j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；-C 3-6单环环烷基-上的氢原子各自独立地被选自卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基的基团所取代。
  2. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或前药：其中，所 述化合物如式(A1)、式(A2)、式(A3)、式(D1)、式(D2)或式(D3)所示：
    各式中，R 1、R 2、R 3、R 4、R x、L 1、L 2、Cy1环、Cy2环、m、n、p、p1、q各自定义同前。
  3. 如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或前药：其中，所述化合物如式(A11)、式(A21)、式(A31)、式(D11)、式(D21)或式(D31)所示：
    各式中，R 1、R 2、R 3、R 4、R x、Cy1环、Cy2环、m、n、p、p1、q各自定义同前。
  4. 如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或前药：其中，所述化合物如式(A12)、式(A22)、式(A32)、式(D11)、式(D21)或式(D31)所示：
    各式中，R 1、R 2、R x、L 1、L 2、Cy1环、Cy2环、m、n、q各自定义同前。
  5. 式(B)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或前药：
    式中，
    Cy1环为C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基或5到20元杂芳基；所述3到20元杂环基、所述5到20元杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
    R 1为Cy1环上任意位置的取代基；n为0、1、2或3；
    R 1选自下组：氧代(＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C 3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-C 6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-O-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-NR aR b、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-R c、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-羧基、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C(＝O)-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双 环杂芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 1-6烷基-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 1-6烷基-C 6-14芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C(＝O)O-3到20元杂环基、-C(＝O)O-C 6-14芳基、-C(＝O)O-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)O-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-NR aR b、-OC(＝O)-NR aR b、-NR d-C(＝O)-R c、-NR d-C(＝O)-NR aR b、-S(＝O) 2-R c、-NR d-S(＝O) 2-R c、-S(＝O) 2-NR aR b、-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-NR aR b、-OR c、-C 1-4烷基-P(＝O)(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)(C 1-6烷基) 2；其中，所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基各自独立地任选地被卤素、氘、氰基或羟基取代；所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
    Cy2环为C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基或5到20元杂芳基；所述3到20元杂环基、所述5到20元杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
    R x为氢；或者
    R x为Cy2环上一个位置的取代基；
    R x为 其中，
    R 2a为氢、氘或C 1-6烷基(例如甲基)；R 2b为氢、氘或C 1-6烷基(例如甲基)；R 2a与碳原子之间的键为单键；R 2c、R 2d各自独立地为氢、C 1-6烷基、C 3-20环烷基或3到20元杂环基；所述3到20元杂环基含有1、2或3个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；所述3到20元杂环基被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；或者
    当R 2a和R 2d与和它们相连的原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基时，R 2c为氢；R 2b为氢且R 2a与碳原子之间的键为单键或R 2b为无且R 2a与碳原子之间的键为双键；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；或者
    当R 2c和R 2d与和它们相连的原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基时，R 2a为氢、氘或C 1-6烷基(例如甲基)，R 2b为氢、氘或C 1-6烷基(例如甲基)；且R 2a与碳原子之间的键为单键；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
    或者
    R x为 其中，
    R 2e和R 2f与和它们相连的原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基，所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含 有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；或者
    R 2e和R 2f各自独立地为氢或C 1-6烷基(例如甲基)；
    或者
    R x为 其中，
    R 2g、R 2h、R 2h’、R 2g’为氢、氘或C 1-6烷基(例如甲基)；R 2c、R 2d各自独立地为氢、C 1-6烷基、C 3-20环烷基或3到20元杂环基；所述3到20元杂环基含有1、2或3个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；所述3到20元杂环基被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
    或者
    R 2c和R 2d与和它们相连的原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基；R 2g，R 2h、R 2h’、R 2g’为氢、氘或C 1-6烷基(例如甲基)；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
    或者
    R 2d和R 2g与和它们相连的原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基；R 2c，R 2h、R 2h’、R 2g’为氢、氘或C 1-6烷基(例如甲基)；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
    或者
    R 2d和R 2g’与和它们相连的原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基；R 2c，R 2h、R 2h’、R 2g为氢、氘或C 1-6烷基(例如甲基)；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
    R 2为Cy2环其余任意位置上的取代基；m为0、1、2或3；
    R 2选自下组：氧代(＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C 3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-C 6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-O-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-NR aR b、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-R c、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-R c、-C 1-4 烷基-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-羧基、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C(＝O)-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 1-6烷基-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 1-6烷基-C 6-14芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C(＝O)O-3到20元杂环基、-C(＝O)O-C 6-14芳基、-C(＝O)O-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)O-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-NR aR b、-OC(＝O)-NR aR b、-NR d-C(＝O)-R c、-NR d-C(＝O)-NR aR b、-S(＝O) 2-R c、-NR d-S(＝O) 2-R c、-S(＝O) 2-NR aR b、-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-NR aR b、-OR c、-C 1-4烷基-P(＝O)(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)(C 1-6烷基) 2；其中，所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基各自独立地任选地被卤素、氘、氰基或羟基取代；所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；或者当其中两个R 2位于同一个碳原子时，这两个R 2与和它们相连的碳原子共同构成C 3-6单环环烷基或3至6元单环杂环基；所述3至6元单环杂环基含有1个或2个选自N、S或O的杂原子作为环原子；所述C 3-6单环环烷基或3至6元单环杂环基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
    R 3为H、氘、卤素、氰基、＝O、羟基、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、或C 1-6烷氧基；
    R 4为H、氘、卤素、氰基、＝O、羟基、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、或C 1-6烷氧基；
    且R 3、R 4不同时为H；
    p为0、1、2或3；
    L 1为一根键、-O-、-S-、-C(＝O)-、-NHC(＝O)-、-CR 5R 6-、或-NR 7-；
    L 2为一根键、-O-、-S-、-C(＝O)-、-NHC(＝O)-、-CR 5R 6-、或-NR 7-；
    上述各基团中，R 5、R 6各自独立地为H、氘、卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基或C 1-6烷氧基；
    上述各基团中，R 7为H、C 1-6烷基或氘代C 1-6烷基；
    上述各基团中，各个S1组的基团各自独立地选自下组：氧代(＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C 3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-C 6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C 3-20环烷基、-C≡C-3到20元杂环基、-C≡C-C 6-14芳基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3至20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3至20元杂环基、-C 1-4烷基-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-O-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 3-20环烷基、-S(＝O) 2-3至20元杂环基、-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 6-14芳基、-NR a1R b1、-C(＝O)-NR a1R b1、-OR c1、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-3至20元杂环基、-C 1-4烷基-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)-C 6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 1-6烷基-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 1-6烷基-C 6-14芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷 基-NR a1R b1、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR a1R b1、-C≡C-C(＝O)-NR a1R b1、-C≡C-C 1-4烷基-C(＝O)-NR a1R b1、-C 1-4烷基-OR c1、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-NR d1-C(＝O)-R c1、-C 1-4烷基-NR d1-C(＝O)-NR a1R b1、-C 1-4烷基-NR d1-S(＝O) 2-R c1、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR a1R b1、-C 1-4烷基-NR d1-S(＝O) 2-NR a1R b1、-NR d1-C(＝O)-R c1、-NR d1-C(＝O)-NR a1R b1、-NR d1-S(＝O) 2-R c1、-S(＝O) 2-NR a1R b1、-NR d1-S(＝O) 2-NR a1R b1；其中，所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基、所述C 2-6烯基、所述C 2-6炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
    上述各基团中，各个R a、各个R b、各个R a1、各个R b1各自独立地为H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-氘代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-氘代C 1-6烷氧基、C 3-6单环环烷基、-C 1-4烷基-C 3-6单环环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C 1-4烷基-3至6元单环杂环基、-C 1-4烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C 1-4烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 3-6单环环烷基、-S(＝O) 2-3至6元单环杂环基、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-6单环环烷基、-C(＝O)-3至6元单环杂环基；其中，所述C 3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2；或
    各个R a和R b与和它们相连的氮原子共同形成3到20元杂环基；各个R a1和R b1与和它们相连的氮原子共同形成3到20元杂环基；其中，所述3到20元杂环基各自独立地任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2；
    上述各基团中，各个R d、各个R d1各自独立地为H、C 1-6烷基或氘代C 1-6烷基；
    上述各基团中，各个R c、各个R c1各自独立地为H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-氘代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-氘代C 1-6烷氧基、C 3-6单环环烷基、-C 1-4烷基-C 3-6单环环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C 1-4烷基-3至6元单环杂环基、-C 1-4烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C 1-4烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基或-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基；所述C 3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2；
    上述各基团中，各个S2组的基团各自独立地选自下组：氧代(C＝O)、卤素、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2；
    上述各基团中，所述-C 1-4烷基-或-C 3-6单环环烷基-为未取代的；或者-C 1-4烷基-上的氢原子各自独立地被选自卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、-CH 2-羟基、-CH 2-氰基、苯基的基团所取代或者C 1-4烷基上同一个碳原子的两个氢原子同时被-(CH 2) j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；-C 3-6单环环烷基-上的氢原子各自独立地被选自卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基的基团所取代。
  6. 式(C)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或前药：
    式中，
    Cy1环为C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基或5到20元杂芳基；所述3到20元杂环基、所述5到20元杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
    R 1为Cy1环上任意位置的取代基；n为0、1、2或3；
    R 1选自下组：氧代(＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C 3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-C 6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-O-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-NR aR b、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-R c、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-羧基、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C(＝O)-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 1-6烷基-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 1-6烷基-C 6-14芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C(＝O)O-3到20元杂环基、-C(＝O)O-C 6-14芳基、-C(＝O)O-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)O-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-NR aR b、-OC(＝O)-NR aR b、-NR d-C(＝O)-R c、-NR d-C(＝O)-NR aR b、-S(＝O) 2-R c、-NR d-S(＝O) 2-R c、-S(＝O) 2-NR aR b、-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-NR aR b、-OR c、-C 1-4烷基-P(＝O)(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)(C 1-6烷基) 2；其中，所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基各自独立地任选地被卤素、氘、氰基或羟基取代；所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
    (a)Cy2环为C 6-14芳基时；
    (a1)R x为Cy2环上一个位置的取代基；
    R x为 其中，R 2a和R 2d与和它们相连的原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基时，R 2c为氢；R 2b为氢且R 2a与碳原子之间的键为单键或R 2b为无且R 2a与碳原子之间的键为双键；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；或
    R x为 其中，R 2e和R 2f与和它们相连的原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基，所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
    R 2为Cy2环其余任意位置上的取代基；m为1或2；R 2选自下组：3到20元杂环基、-O-C 3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-C 6-14芳基、-NH-C 3-20环烷基、-NH-3到20元杂环基、N-5到20元杂芳基、-NH-C 6-14芳基；其中，所述3到20元杂环基、C 3-20环烷基、5到20元杂芳基、C 6-14芳基任选地被1、2、3或4个选自S3组的基团所取代；所述3到20元杂环基含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
    或者
    (a2)R x为Cy2环上一个位置的取代基；
    R x为 其中，
    R 2a为氢、氘或C 1-6烷基(例如甲基)；R 2b为氢、氘或C 1-6烷基(例如甲基)；R 2a与碳原子之间的键为单键；R 2c、R 2d各自独立地为C 1-6烷基、C 3-20环烷基或3到20元杂环基；且当R 2c为C 1-6烷基时R 2d不为3到20元杂环基；所述3到20元杂环基含有1、2或3个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；所述3到20元杂环基被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；或者
    R 2c和R 2d与和它们相连的原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基，R 2a为氘，R 2b为氢、氘或C 1-6烷基(例如甲基)且R 2a与碳原子之间的键为单键；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
    或者
    R x为 其中，
    R 2g、R 2h、R 2h’、R 2g’为氢、氘或C 1-6烷基(例如甲基)；R 2c、R 2d各自独立地为C 1-6烷基、C 3-20环烷基或3到20元杂环基；且当R 2c为C 1-6烷基时R 2d不为3到20元杂环基；所述3到20元杂环基含有1、2或3个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；所述3到20元杂环基被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
    或者
    R 2c和R 2d与和它们相连的原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基；R 2g，R 2h、R 2h’、R 2g’为氢或氘或C 1-6烷基(例如甲基)，R 2g，R 2h、R 2h’、R 2g’中至少一个为氘；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
    或者
    R 2d和R 2g与和它们相连的原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基；R 2c，R 2h、R 2h’、R 2g’为氢、氘或C 1-6烷基(例如甲基)；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
    或者
    R 2d和R 2g’与和它们相连的原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基；R 2c，R 2h、R 2h’、R 2g为氢、氘或C 1-6烷基(例如甲基)；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
    R 2为Cy2环其余任意位置上的取代基；m为0、1、2或3；R 2选自下组：氧代(＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C 3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-C 6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-O-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-NR aR b、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-R c、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-羧基、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C(＝O)-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 1-6烷基-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 1-6烷基-C 6-14芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C(＝O)O-3到20元杂环基、-C(＝O)O-C 6-14芳基、-C(＝O)O-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)O-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-NR aR b、-OC(＝O)-NR aR b、-NR d-C(＝O)-R c、-NR d-C(＝O)-NR aR b、-S(＝O) 2-R c、-NR d-S(＝O) 2-R c、-S(＝O) 2-NR aR b、-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-NR aR b、-OR c、-C 1-4烷基-P(＝O)(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)(C 1-6烷基) 2；其中，所述C 1-6 烷基、所述C 1-6烷氧基各自独立地任选地被卤素、氘、氰基或羟基取代；所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
    或者
    (b)Cy2环为5到20元杂芳基；所述5到20元杂芳基含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
    (b1)R x为Cy2环上一个位置的取代基；
    R x为 其中，
    当R 2a和R 2d与和它们相连的原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基时，R 2c为氢；R 2b为氢且R 2a与碳原子之间的键为单键或R 2b为无且R 2a与碳原子之间的键为双键；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
    R 2e和R 2f与和它们相连的原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基，所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
    R 2为Cy2环其余任意位置上的取代基；m为1或2；R 2选自下组：3到20元杂环基、-O-C 3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、O-5到20元杂芳基、-O-C 6-14芳基、-NH-C 3-20环烷基、-NH-3到20元杂环基、N-5到20元杂芳基、-NH-C 6-14芳基；其中，所述3到20元杂环基、C 3-20环烷基、5到20元杂芳基、C 6-14芳基任选地被1、2、3或4个选自S3组的基团所取代；所述3到20元杂环基含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
    或者
    (b2)R x为Cy2环上一个位置的取代基；
    R x为 其中，
    R 2a为氢、氘或C 1-6烷基(例如甲基)；R 2b为氢、氘或C 1-6烷基(例如甲基)；R 2a与碳原子之间的键为单键；R 2c、R 2d各自独立地为氢、C 1-6烷基、C 3-20环烷基或3到20元杂环基；所述3到20元杂环基含有1、2或3个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；所述3到20元杂环基被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；或者
    R 2c和R 2d与和它们相连的原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基，R 2a为氘，R 2b为氢、氘或C 1-6烷基(例如甲基)；且R 2a与碳原子之间的键为单键；所述3到20 元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
    或者
    R x为 其中，
    R 2g、R 2h、R 2h’、R 2g’各自独立地为氢、氘或C 1-6烷基(例如甲基)；R 2c、R 2d各自独立地为氢、C 1-6烷基、C 3-20环烷基或3到20元杂环基；所述3到20元杂环基含有1、2或3个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；所述3到20元杂环基被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
    或者
    R 2g为氘；R 2h、R 2h’、R 2g’各自独立地为氢、氘或C 1-6烷基(例如甲基)；或者R 2g’为氘；R 2h、R 2h’、R 2g各自独立地为氢、氘或C 1-6烷基(例如甲基)；R 2c和R 2d与和它们相连的原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
    或者
    R 2d和R 2g与和它们相连的原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基；R 2c，R 2h、R 2h’、R 2g’为氢、氘或C 1-6烷基(例如甲基)；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
    或者
    R 2d和R 2g’与和它们相连的原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基；R 2c，R 2h、R 2h’、R 2g为氢、氘或C 1-6烷基(例如甲基)；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
    R 2为Cy2环其余任意位置上的取代基；m为0、1、2或3；R 2选自下组：氧代(＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C 3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-C 6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-O-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-NR aR b、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-R c、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、 -C 1-4烷基-羧基、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C(＝O)-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 1-6烷基-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 1-6烷基-C 6-14芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C(＝O)O-3到20元杂环基、-C(＝O)O-C 6-14芳基、-C(＝O)O-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)O-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-NR aR b、-OC(＝O)-NR aR b、-NR d-C(＝O)-R c、-NR d-C(＝O)-NR aR b、-S(＝O) 2-R c、-NR d-S(＝O) 2-R c、-S(＝O) 2-NR aR b、-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-NR aR b、-OR c、-C 1-4烷基-P(＝O)(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)(C 1-6烷基) 2；其中，所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基各自独立地任选地被卤素、氘、氰基或羟基取代；所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
    或者
    (b3)R x为Cy2环上一个位置的取代基；
    R x为 其中，R 2c和R 2d与和它们相连的原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基，R 2a为氢或C 1-6烷基(例如甲基)，R 2b为氢或C 1-6烷基(例如甲基)；且R 2a与碳原子之间的键为单键；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S4组的基团所取代；
    或者
    R x为 其中，R 2g、R 2h、R 2h’、R 2g’各自独立地为氢或C 1-6烷基(例如甲基)；R 2c和R 2d与和它们相连的原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S4组的基团所取代；
    或者
    R 2d和R 2g与和它们相连的原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基；R 2c，R 2h、R 2h’、R 2g’为氢、氘或C 1-6烷基(例如甲基)；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
    或者
    R 2d和R 2g’与和它们相连的原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基；R 2c，R 2h、R 2h’、R 2g为氢、氘或C 1-6烷基(例如甲基)；所述3到20元杂环基、所述5或6元 单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
    R 2为Cy2环其余任意位置上的取代基；m为0、1、2或3；R 2选自下组：氧代(＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C 3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-C 6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-O-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-NR aR b、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-R c、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-羧基、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C(＝O)-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 1-6烷基-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 1-6烷基-C 6-14芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C(＝O)O-3到20元杂环基、-C(＝O)O-C 6-14芳基、-C(＝O)O-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)O-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-NR aR b、-OC(＝O)-NR aR b、-NR d-C(＝O)-R c、-NR d-C(＝O)-NR aR b、-S(＝O) 2-R c、-NR d-S(＝O) 2-R c、-S(＝O) 2-NR aR b、-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-NR aR b、-OR c、-C 1-4烷基-P(＝O)(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)(C 1-6烷基) 2；其中，所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基各自独立地任选地被卤素、氘、氰基或羟基取代；所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
    上述各基团中，各个S3组的基团各自独立地选自下组：C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C(＝O)-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 1-6烷基-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 1-6烷基-C 6-14芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-NR aR b、-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C(＝O)O-3到20元杂环基、-C(＝O)O-C 6-14芳基、-C(＝O)O-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-C(＝O)-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)O-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-C(＝O)O-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-C(＝O)O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-C(＝O)O-8至10元双环杂芳基；其中，所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
    上述各基团中，各个S1组的基团各自独立地选自下组：氧代(＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C 3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-C 6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C 3-20环烷基、-C≡C-3到20元杂环基、-C≡C-C 6-14芳基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3至20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3至20元杂环基、-C 1-4烷基-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-O-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 3-20环烷基、-S(＝O) 2-3至20元杂环基、-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 6-14芳基、-NR a1R b1、-C(＝O)-NR a1R b1、-OR c1、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-3至20元杂环基、-C 1-4烷基-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)-C 6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 1-6烷基-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 1-6烷基-C 6-14芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-NR a1R b1、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR a1R b1、-C≡C-C(＝O)-NR a1R b1、-C≡C-C 1-4烷基-C(＝O)-NR a1R b1、-C 1-4烷基-OR c1、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-NR d1-C(＝O)-R c1、-C 1-4烷基-NR d1-C(＝O)-NR a1R b1、-C 1-4烷基-NR d1-S(＝O) 2-R c1、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR a1R b1、-C 1-4烷基-NR d1-S(＝O) 2-NR a1R b1、-NR d1-C(＝O)-R c1、-NR d1-C(＝O)-NR a1R b1、-NR d1-S(＝O) 2-R c1、-S(＝O) 2-NR a1R b1、-NR d1-S(＝O) 2-NR a1R b1；其中，所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基、所述C 2-6烯基、所述C 2-6炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
    上述各基团中，各个S4组的基团各自独立地选自下组：氧代(＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、氘代C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C 3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-C 6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C 3-20环烷基、-C≡C-3到20元杂环基、-C≡C-C 6-14芳基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-氘代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3至20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3至20元杂环基、-C 1-4烷基-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-O-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 3-20环烷基、-S(＝O) 2-3至20元杂环基、-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 6-14芳基、-NR a1R b1、-C(＝O)-NR a1R b1、-OR c1、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-3至20元杂环基、-C 1-4烷基-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)-C 6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 1-6烷基-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 1-6烷基-C 6-14芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基-8至10元双环杂 芳基、-C 1-4烷基-NR a1R b1、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR a1R b1、-C≡C-C(＝O)-NR a1R b1、-C≡C-C 1-4烷基-C(＝O)-NR a1R b1、-C 1-4烷基-OR c1、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-NR d1-C(＝O)-R c1、-C 1-4烷基-NR d1-C(＝O)-NR a1R b1、-C 1-4烷基-NR d1-S(＝O) 2-R c1、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR a1R b1、-C 1-4烷基-NR d1-S(＝O) 2-NR a1R b1、-NR d1-C(＝O)-R c1、-NR d1-C(＝O)-NR a1R b1、-NR d1-S(＝O) 2-R c1、-S(＝O) 2-NR a1R b1、-NR d1-S(＝O) 2-NR a1R b1；其中，除了上述氘代C 1-6烷基外，任意基团中所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基、所述C 2-6烯基、所述C 2-6炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
    上述各基团中，各个R a、各个R b、各个R a1、各个R b1各自独立地为H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-氘代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-氘代C 1-6烷氧基、C 3-6单环环烷基、-C 1-4烷基-C 3-6单环环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C 1-4烷基-3至6元单环杂环基、-C 1-4烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C 1-4烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 3-6单环环烷基、-S(＝O) 2-3至6元单环杂环基、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-6单环环烷基、-C(＝O)-3至6元单环杂环基；其中，所述C 3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2；或
    各个R a和R b与和它们相连的氮原子共同形成3到20元杂环基；各个R a1和R b1与和它们相连的氮原子共同形成3到20元杂环基；其中，所述3到20元杂环基各自独立地任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2；
    上述各基团中，各个R d、各个R d1各自独立地为H、C 1-6烷基或氘代C 1-6烷基；
    上述各基团中，各个R c、各个R c1各自独立地为H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-氘代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-氘代C 1-6烷氧基、C 3-6单环环烷基、-C 1-4烷基-C 3-6单环环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C 1-4烷基-3至6元单环杂环基、-C 1-4烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C 1-4烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基或-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基；所述C 3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2；
    上述各基团中，各个S2组的基团各自独立地选自下组：氧代(C＝O)、卤素、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、-NH 2、-NHC 1-6 烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2；
    上述各基团中，所述-C 1-4烷基-或-C 3-6单环环烷基-为未取代的；或者-C 1-4烷基-上的氢原子各自独立地被选自卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、-CH 2-羟基、-CH 2-氰基、苯基的基团所取代或者C 1-4烷基上同一个碳原子的两个氢原子同时被-(CH 2) j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；-C 3-6单环环烷基-上的氢原子各自独立地被选自卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基的基团所取代。
  7. 如权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或前药：其中，Cy1环选自下组：
    上述各个基团上的n个氢原子可以任意地被R 1所取代；n为0、1、2或3；各个R 1各自独立地定义同前。
  8. 如权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或前药：其中， 选自下组：
  9. 如权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或前药：其中，Cy2环选自下组：
  10. 如权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或前药：其中， 中，R x为氢；Cy2环选自下组：
    且Cy2环可以被1或2个R 2取代；各个R 2各自独立地定义同前。
  11. 如权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或前药：其中，R x为氢；m为1或2； 选自下组：
    各式中，各个R 2各自独立地定义同前。
  12. 如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或前药：其中， 选自下组： 各式中，R 2、R x定义同权利要求6中(a)中定义。
  13. 如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或前药：其中， 选自下组：
    各式中，R 2、R x定义同权利要求6中(b)中定义。
  14. 如权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或前药：其中， 选自下组：
    各式中，各个R x、R 2各自独立地定义同前。
  15. 如权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或前药：其中， 选自下组：
    各式中，各个R x、R 2各自独立地定义同前。
  16. 如权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或前药：其中，R x选自下组：
    上述各个基团中环上的氢原子可以各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
    上述各个基团中非环上的氢原子可以各自独立地任选地被1或2个选自氘和甲基的基团所取代。
  17. 如权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或前药：其中，R x选自下组：
    各式中，各个n1、各个n2各自独立地为0、1、2或3；上述各个基团中的氢原子可以各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代。
  18. 如权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或前药：其中，R x选自下组：
    各式中，各个n1、各个n2各自独立地为0、1、2或3；上述各个基团中的氢原子可以各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代。
  19. 如权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或前药：其中，R x为 其中，R 2a为H或氘；R 2b为H、氘或甲基；R 2c、R 2d各自独立地为H、C 1-6烷基、C 3-6单环环烷基或3到6元单环杂环基。
  20. 如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或前药：其中，R x为 其中，R 2a为H或氘；R 2b为H、氘或甲基；R 2c、R 2d各自独立地为H、C 1-6烷基、C 3-6单环环烷基或3到6元单环杂环基；且当R 2c为C 1-6烷基时R 2d不为3到6元单环杂环基。
  21. 如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或前药：其中，R x为 其中，R 2a为H或氘；R 2b为H、氘或甲基；R 2c和R 2d与和它们相连的氮原子共同构成3到6元单环杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基；所述3到6元单环杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到6元单环杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S4组的基团所取代。
  22. 如权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或前药：其中，R 2选自下组：
  23. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或前药：其中，所述化合物选自下组：
  24. 根据权利要求1所述的式(A)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的制备方法，其包括以下制备步骤：
    其中，Cy1环、Cy2环、R 1、m、n、R 2、R 3、R 4、R x、p、L 1、L 2、X、Y的定义如权利要求1所定义；
    R m和R m’选自可供反应的基团；
    优选地，R m和R m’选自卤素原子、硼酸基或硼酸酯基；条件是：R m选自卤素原子时，R m’选自硼酸基或硼酸酯基，R m’选自卤素原子时，R m选自硼酸基或硼酸酯基；
    所述硼酸基或硼酸酯基选自 或-B(OH) 2。
  25. 根据权利要求1所述的式(D)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的制备方法，其包括以下制备步骤：
    其中，Cy1环、Cy2环、R 1、R 2、m、n、R 3、R 4、R x、p1、q、L 1、L 2、X、Y的定义如权利要求1所定义；
    R n和R n’选自可供反应的基团；
    优选地，R n和R n’选自卤素原子、硼酸基或硼酸酯基；条件是：R n选自卤素原子时，R n’选自硼酸基或硼酸酯基，R n’选自卤素原子时，R n选自硼酸基或硼酸酯基；
    所述硼酸基或硼酸酯基选自 或-B(OH) 2。
  26. 根据权利要求5所述的式(B)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药的制备方法，其包括以下制备步骤：
    其中，Cy1环、Cy2环、R 1、R 2、m、n、R 3、R 4、R x、L 1、L 2、p的定义如权利要求5所定义；
    R y和R y’选自可供反应的基团；
    优选地，R y和R y’选自卤素原子、硼酸基或硼酸酯基；条件是：R y选自卤素原子时，R y’选自硼酸基或硼酸酯基，R y’选自卤素原子时，R y选自硼酸基或硼酸酯基；
    所述硼酸基或硼酸酯基选自 或-B(OH) 2。
  27. 根据权利要求6所述的式(C)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药的制备方法，其包括以下制备步骤：
    其中，Cy1环、Cy2环、R 1、R 2、m、n、R x的定义如权利要求6所定义；
    R Z和R Z’选自可供反应的基团；
    优选地，R Z和R Z’选自卤素原子、硼酸基或硼酸酯基；条件是：R Z选自卤素原子时，R Z’选自硼酸基或硼酸酯基，R Z’选自卤素原子时，R Z选自硼酸基或硼酸酯基；
    所述硼酸基或硼酸酯基选自 或-B(OH) 2。
  28. 一种药物组合物，所述药物组合物包括权利要求1至23中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药；以及药学可接受的载体。
  29. 如权利要求1至23中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药或如权利要求28所述药物组合物在制备预防和/或治疗与HPK1活性相关的疾病或病症的药物中的用途。
  30. 如权利要求29所述的用途，其中，所述与HPK1活性相关的疾病或病症为癌症。
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