CN117043167A - 嘧啶并环类化合物及其制法和用途 - Google Patents

嘧啶并环类化合物及其制法和用途 Download PDF

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严峰
赵吉辰
兰炯
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Abstract

一种对KRAS基因突变具有抑制作用的嘧啶并环类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或前药，以及包含该化合物的药物组合物，及其在制备癌症药物中的应用。

Description

嘧啶并环类化合物及其制法和用途 技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一类嘧啶并环类化合物及其制法和用途。
背景技术
KRAS是GTP酶蛋白的Ras家族的21kD成员，并且是细胞信号传导所必需的组分。KRAS在恶性肿瘤中的作用以及在各种肿瘤类型中的突变(例如G12C突变、G12D突变、G12V突变等)已被公众获知，因此KRAS已成为制药业用于癌症治疗的非常有吸引力的靶点。抑制KRAS活性的化合物是本领域研究人员非常希望获得的且正在火热研究中。目前，本领域针对KRAS G12C已经有了突破性进展，例如AMG、MIRATI的KRAS G12C抑制剂已经显示足够的安全性和有效性，然而人们对开发KRAS的抑制剂，特别是激活KRAS突变体的抑制剂，特别是KRAS G12D，仍有持续的兴趣和努力。
发明内容
本发明提供了一类结构新颖的嘧啶并环类化合物，其将作为KRAS G12D抑制剂，具有活性高，选择性好且毒副作用低等优点。
本发明第一方面提供了一种可作为KRAS G12D抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药；所述化合物为式(I)、式(II-1)、式(II-2)或式(III)所示的化合物。
在一实施方案中，本发明提供了一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药：
式(I)中，
X为O或NR 11；其中，R 11选自H和C1-C6烷基；
Y为CR 12R 13、CR 14R 15CR 16R 17、C(O)或C(O)CR 18R 19；其中，R 12、R 13、R 14和R 15各自独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基和C1-C3卤代烷基；R 16、R 17、R 18、R 19各自独立地选自H、C1-C3烷基和卤素；
W为N或CR 20；其中，R 20为H、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、环烷基、环烷基-O-、杂环基或杂环基-O-；其中，所述环烷基、所述杂环基各自独立地任选地被卤素取代；
环A选自下组：芳基、杂芳基；
R 1为环A上任意位置的取代基；各个R 1各自独立地选自：C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氰基、NR 21R 22、C(O)NR 23R 24、CH 2R 25、N＝S(O)(C1-C6烷基) 2、S(O)C1-C6烷基、S(O) 2R 26、-S-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6羟基炔基、C1-C6 氰基烷基、三唑基、-S-C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、-CH 2C(O)NR 27R 28、-C2-C6炔基NR 29R 30、C2-C6氘代炔基、(C1-C6烷氧基)C1-C6卤代烷基-或环烷基；其中，所述环烷基任选地被卤素或C1-C6烷基取代；其中，
R 21为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C(O)C1-C6烷基或C(O) 2C1-C6烷基；R 22为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或者R 21、R 22与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
R 23、R 24各自独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或者R 23、R 24与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
R 25为羟基、氰基、杂环基、NR 251R 252、C(O)NR 253R 254或SO 2C1-C6烷基；其中，R 251、R 252、R 253、R 254各自独立地为H或C1-C6烷基；R 251、R 252与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；R 253、R 254与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
R 26为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或NR 261R 262；其中，R 261、R 262各自独立地为H或C1-C6烷基；或者R 261、R 262与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
R 27、R 28各自独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或者R 27、R 28与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
R 29、R 30各自独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或者R 29、R 30与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
n1是0、1、2或3；
R 2为H、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6氘代烷氧基、NR 31R 32、C2-C4炔基或CH 2OR 33；其中，R 31、R 32、R 33各自独立地为氢或C1-C6烷基；
R 3a、R 3b、R 3c各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；
L 1为一个键、O或NR 34；
L 2为C1-C4亚烷基或杂芳基；其中，所述C1-C4亚烷基任意碳原子上的或任意同一个碳原子上的1个或2个氢原子任选地各自独立地被氘、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；或者所述C1-C4亚烷基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m1-O-(CH 2) m2-、-(CH 2) m1-N-(CH 2) m2-取代从而形成环状取代基；m3为1或2；各个m1各自独立地为0、1、2或3；各个m2各自独立地为0、1、2或3；且m1、m2不同时为0；
环B为3到6元含氮杂环基；
环C为3到6元含氮杂环基；
R 4为环B上任意位置的取代基；n2为0、1、2或3；
R 5为环C上任意位置的取代基；n3为0、1、2或3；
R 4、R 5定义如下：
(a)每个R 4、每个R 5各自独立地为卤素、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、氰基、-苯基、-苯基-SO 2F、-O-苯基、-O-苯基-SO 2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO 2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基CH 2-、-N(R 34) 2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)、氧代、(C1-C3卤代烷基)C(O)-、-SO 2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH 2OC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH 2NHC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)C1-C6烷基、-CH 2(吡唑基)、-CH 2NHSO 2C1-C6烷基、-CH 2OC(O)杂环基、-OC(O)N(R 34) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH 3) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)杂环基或-CH 2杂环基；其中，-NHC(O)苯基或-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基中的苯基任选地被-C(O)H或OH取代；-CH 2杂环基中的杂环基任选地被氧代取代；或者，
(b)1个R 4为-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-且与和它相连的碳原子共同构成环丙基或环丁基；其余R 4、每个R 5各自独立地为卤素、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、氰基、-苯基、-苯基-SO 2F、-O-苯基、-O-苯基-SO 2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO 2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基CH 2-、-N(R 34) 2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)、氧代、(C1-C3卤代烷基)C(O)-、-SO 2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH 2OC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH 2NHC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)C1-C6烷基、-CH 2(吡唑基)、-CH 2NHSO 2C1-C6烷基、-CH 2OC(O)杂环基、-OC(O)N(R 34) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH 3) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)杂环基或-CH 2杂环基；其中，-NHC(O)苯基或-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基中的苯基任选地被-C(O)H或OH取代；-CH 2杂环基中的杂环基任选地被氧代取代；或者
(c)1个R 5为-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-且与和它相连的碳原子共同构成环丙基或环丁基；其余R 5、每个R 4各自独立地为卤素、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、氰基、-苯基、-苯基-SO 2F、-O-苯基、-O-苯基-SO 2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO 2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基CH 2-、-N(R 34) 2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)、氧代、(C1-C3卤代烷基)C(O)-、-SO 2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH 2OC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH 2NHC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)C1-C6烷基、-CH 2(吡唑基)、-CH 2NHSO 2C1-C6烷基、-CH 2OC(O)杂环基、-OC(O)N(R 34) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH 3) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)杂环基或-CH 2杂环基；其中，-NHC(O)苯基或-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基中的苯基任选地被-C(O)H或OH取代；-CH 2杂环基中的杂环基任选地被氧代取代；或者
(d)1个R 4为-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-且与和它相连的碳原子共同构成环丙基或环丁基；1个R 5为-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-且与和它相连的碳原子共同构成环丙基或环丁基；其余R 4、其余R 5各自独立地为卤素、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、氰基、-苯基、-苯基-SO 2F、-O-苯基、-O-苯基-SO 2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO 2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基CH 2-、-N(R 34) 2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)、氧代、(C1-C3卤代烷基)C(O)-、-SO 2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH 2OC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH 2NHC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)C1-C6烷基、-CH 2(吡唑基)、-CH 2NHSO 2C1-C6烷基、-CH 2OC(O)杂环基、-OC(O)N(R 34) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH 3) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)杂环基或-CH 2杂环基；其中，-NHC(O)苯基或-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基 中的苯基任选地被-C(O)H或OH取代；-CH 2杂环基中的杂环基任选地被氧代取代；
每个R 34各自独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；或者两个R 34与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代。
在一实施方案中，所述化合物如式(I-1)或式(I-2)所示：
各式中，X、Y、W、R 1、R 2、R 3a、R 3b、R 3c、R 4、R 5、n1、n2、n3、L 1、L 2、环A、环B、环C各自定义同式(I)。
在一实施方案中，本发明提供了一种式(II-1)或式(II-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药：
式(II-1)或式(II-2)中，
q为1或2；
X为O或NR 11；其中，R 11选自H和C1-C6烷基；
Y为CR 12R 13、CR 14R 15CR 16R 17、C(O)或C(O)CR 18R 19；其中，R 12、R 13、R 14和R 15各自独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基和C1-C3卤代烷基；R 16、R 17、R 18、R 19各自独立地选自H、C1-C3烷基和卤素；
W为N或CR 20；其中，R 20为H、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、环烷基、环烷基-O-、杂环基或杂环基-O-；其中，所述环烷基、所述杂环基各自独立地任选地被卤素取代；
环A选自下组：芳基、杂芳基；
R 1为环A上任意位置的取代基；各个R 1各自独立地选自：C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氰基、NR 21R 22、C(O)NR 23R 24、CH 2R 25、N＝S(O)(C1-C6烷基) 2、S(O)C1-C6烷基、S(O) 2R 26、-S-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6羟基炔基、C1-C6氰基烷基、三唑基、-S-C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、-CH 2C(O)NR 27R 28、-C2-C6炔基NR 29R 30、C2-C6氘代炔基、(C1-C6烷氧基)C1-C6卤代烷基-或环烷基；其中，所述环烷基任选地被卤素或C1-C6烷基取代；其中，
R 21为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C(O)C1-C6烷基或C(O) 2C1-C6烷基；R 22为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或者R 21、R 22与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
R 23、R 24各自独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或者R 23、R 24与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
R 25为羟基、氰基、杂环基、NR 251R 252、C(O)NR 253R 254或SO 2C1-C6烷基；其中，R 251、R 252、R 253、R 254各自独立地为H或C1-C6烷基；R 251、R 252与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；R 253、R 254与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
R 26为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或NR 261R 262；其中，R 261、R 262各自独立地为H或C1-C6烷基；或者R 261、R 262与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
R 27、R 28各自独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或者R 27、R 28与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
R 29、R 30各自独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或者R 29、R 30与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
n1是0、1、2或3；
R 2为H、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6氘代烷氧基、NR 31R 32、C2-C4炔基或CH 2OR 33；其中，R 31、R 32、R 33各自独立地为氢或C1-C6烷基；
R 3为桥环上任意位置的取代基且为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；
L 3为一个键、O或NR 34；
R 6是氢、-N(R 34) 2、杂环基、C1-C6烷基、-L-杂环基、-L-芳基、-L-杂芳基、-L-环烷基、-L-N(R 34) 2、-L-NHC(＝NH)NH 2、-L-C(O)N(R 34) 2、-L-C1-C6卤代烷基、-L-OR 34、-L-(CH 2OR 34)(CH 2) nOR 34、-L-NR 34C(O)-芳基、-L-COOH或-L-C(O)OC1-C6烷基；其中，所述杂环基、所述-L-NR 34C(O)-芳基中的芳基、所述-L-杂环基中的杂环基、所述-L-环烷基的环烷基各自可任选地被一个或多个R 35取代或者任选地同一个碳原子上的两个氢原子同时被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代成为环丙基或环丁基；所述-L-芳基中的芳基、所述-L-杂芳基中的杂芳基各自可任选地被一个或多个R 36取代；
其中，每个L各自独立地为C1-C4亚烷基或杂芳基；其中，所述C1-C4亚烷基任意碳原子上的或任意同一个碳原子上的1个或2个氢原子任选地各自独立地被氘、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；或者所述C1-C4亚烷基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m1-O-(CH 2) m2-、-(CH 2) m1-N-(CH 2) m2-取代从而形成环状取代基；m3为1或2；各个m1各自独立地为0、1、2或3；各个m2各自独立地为0、1、2或3；且m1、m2不同时为0；
每个R 35各自独立地为卤素、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、氰基、-苯基、-苯基-SO 2F、-O-苯基、-O-苯基-SO 2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO 2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基CH 2-、-N(R 34) 2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)、氧代、(C1-C3卤代烷基)C(O)-、-SO 2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH 2OC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH 2NHC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)C1-C6烷基、-CH 2(吡 唑基)、-CH 2NHSO 2C1-C6烷基、-CH 2OC(O)杂环基、-OC(O)N(R 34) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH 3) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)杂环基(例如-OC(O)-3到6元杂环基)或-CH 2杂环基(例如-CH 2-3到6元杂环基)；其中，-NHC(O)苯基或-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基中的苯基任选地被-C(O)H或OH取代；-CH 2杂环基中的杂环基任选地被氧代取代；
每个R 36各自独立地为卤素、羟基、HC(O)-、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或-N(R 34) 2；
每个R 34各自独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；或者两个R 34与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代。
在一实施方案中，所述化合物如式(II-1A)、式(II-1B)、式(II-2A)、式(II-2B)所示：
各式中，X、Y、W、R 1、R 2、R 3、R 6、n1、L 3、q、环A各自定义同式(II-1)或式(II-2)。
在一实施方案中，所述化合物如式(II-1A1)、式(II-1A2)、式(II-1B1)、式(II-1B2)、式(II-1B1)或式(II-1B2)所示：
各式中，X、Y、W、R 1、R 2、R 3、R 6、n1、L 3、环A各自定义同式(II-1)或式(II-2)。
在一实施方案中，本发明提供了一种式(III)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药：
式(III)中，
X为O或NR 11；其中，R 11选自H和C1-C6烷基；
Y为CR 12R 13、CR 14R 15CR 16R 17、C(O)或C(O)CR 18R 19；其中，R 12、R 13、R 14和R 15各自独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基和C1-C3卤代烷基；R 16、R 17、R 18、R 19各自独立地选自H、C1-C3烷基和卤素；
W为N或CR 20；其中，R 20为H、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、环烷基、环烷基-O-、杂环基或杂环基-O-；其中，所述环烷基、所述杂环基各自独立地任选地被卤素取代；
环A选自下组：芳基、杂芳基；
R 1为环A上任意位置的取代基；各个R 1各自独立地选自：C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氰基、NR 21R 22、C(O)NR 23R 24、CH 2R 25、N＝S(O)(C1-C6烷基) 2、S(O)C1-C6烷基、S(O) 2R 26、-S-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6羟基炔基、C1-C6氰基烷基、三唑基、-S-C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、-CH 2C(O)NR 27R 28、-C2-C6炔基NR 29R 30、C2-C6氘代炔基、(C1-C6烷氧基)C1-C6卤代烷基-或环烷基；其中，所述环烷基任选地被卤素或C1-C6烷基取代；其中，
R 21为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C(O)C1-C6烷基或C(O) 2C1-C6烷基；R 22为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或者R 21、R 22与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
R 23、R 24各自独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或者R 23、R 24与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
R 25为羟基、氰基、杂环基、NR 251R 252、C(O)NR 253R 254或SO 2C1-C6烷基；其中，R 251、R 252、R 253、R 254各自独立地为H或C1-C6烷基；R 251、R 252与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；R 253、R 254与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
R 26为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或NR 261R 262；其中，R 261、R 262各自独立地为H或C1-C6烷基；或者R 261、R 262与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
R 27、R 28各自独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或者R 27、R 28与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
R 29、R 30各自独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或者R 29、R 30与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
n1是0、1、2或3；
R 3d、R 3e、R 3f各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；或者
R 3d与R 3e相连形成-CHR 3d1-或-CHR 3d2CHR 3d3-；R 3f为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；R 3d1、R 3d2、R 3d3各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；或者
R 3d与R 3f相连形成-CHR 3f1-或-CHR 3f2CHR 3f3-；R 3e为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；R 3f1、R 3f2、R 3f3各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；
L 3为一个键、O或NR 34；
R 6是氢、-N(R 34) 2、杂环基、C1-C6烷基、-L-杂环基、-L-芳基、-L-杂芳基、-L-环烷基、-L-N(R 34) 2、-L-NHC(＝NH)NH 2、-L-C(O)N(R 34) 2、-L-C1-C6卤代烷基、-L-OR 34、-L-(CH 2OR 34)(CH 2) nOR 34、-L-NR 34C(O)-芳基、-L-COOH或-L-C(O)OC1-C6烷基；其中，所述杂环基、所述-L-NR 34C(O)-芳基中的芳基、所述-L-杂环基中的杂环基、所述-L-环烷基的环烷基各自可任选地被一个或多个R 35取代或者任选地同一个碳原子上的两个氢原子同时被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代成为环丙基或环丁基；所述-L-芳基中的芳基、所述-L-杂芳基中的杂芳基各自可任选地被一个或多个R 36取代；
其中，每个L各自独立地为C1-C4亚烷基或杂芳基；其中，所述C1-C4亚烷基任意碳原子上的或任意同一个碳原子上的1个或2个氢原子任选地各自独立地被氘、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；或者所述C1-C4亚烷基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m1-O-(CH 2) m2-、-(CH 2) m1-N-(CH 2) m2-取代从而形成环状取代基；m3为1或2；各个m1各自独立地为0、1、2或3；各个m2各自独立地为0、1、2或3；且m1、m2不同时为0；
每个R 35各自独立地为卤素、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、氰基、-苯基、-苯基-SO 2F、-O-苯基、-O-苯基-SO 2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO 2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基CH 2-、-N(R 34) 2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)、氧代、(C1-C3卤代烷基)C(O)-、-SO 2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH 2OC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH 2NHC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)C1-C6烷基、-CH 2(吡唑基)、-CH 2NHSO 2C1-C6烷基、-CH 2OC(O)杂环基、-OC(O)N(R 34) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH 3) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)杂环基(例如-OC(O)-3到6元杂环基)或-CH 2杂环基(例如-CH 2-3到6元杂环基)；其中，-NHC(O)苯基或-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基中的苯基任选地被-C(O)H或OH取代； -CH 2杂环基中的杂环基任选地被氧代取代；
每个R 36各自独立地为卤素、羟基、HC(O)-、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或-N(R 34) 2；
每个R 34各自独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；或者两个R 34与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代。
在一实施方案中，所述化合物如式(III-1)或式(III-2)所示：
各式中，X、Y、W、R 1、R 3d、R 3e、R 3f、R 6、n1、L 3、环A各自定义同式(III)。
在一实施方案中，所述化合物如式(III-1a)、式(III-1b)、式(III-2a)或式(III-2b)所示：
各式中，q为1或2；R 3为桥环上任意位置的取代基且为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；X、Y、W、环A、R 1、n1、L 3、R 6定义同式(III)。
在一实施方案中，所述化合物如式(III-1a1)、式(III-1a2)、式(III-1b1)、式(III-1b2)、式(III-1c1)或式(III-1c2)所示：
各式中，R 3为桥环上任意位置的取代基且为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；X、Y、W、环A、R 1、n1、L 3、R 6定义同式(III)。
在一实施方案中，各式中，R 3为氢。
在一实施方案中，各式中，Y为-CH 2-。
在一实施方案中，各式中，所述环烷基为C3-C20环烷基。优选地，所述环烷基为C3-C12环烷基(更优选C3-C8单环环烷基)、C5-C20螺环烷基、C5-C20稠环烷基或C5-C20桥环烷基。
在一实施方案中，各式中，所述杂环基为3到20元杂环基。优选地，所述杂环基为单环杂环基(例如3到8元单环杂环基)、5到20元螺杂环基、5到20元稠杂环基和5到20元桥杂环基。
在一实施方案中，各式中，所述芳基为C6-C14芳基。优选地，所述芳基为单环芳基、非稠合多环芳基和芳香稠合多环。
在一实施方案中，各式中，所述杂芳基为5到14元杂芳基。优选地，所述杂芳基为单环杂芳基(例如，5或6元单环杂芳基)、稠合双环杂芳基(例如8到10元双环杂芳基)或稠合三环杂芳基。
在一实施方案中，W为N或CR 20；其中，R 20为氢、氟、甲基、甲氧基或环丙氧基。
在一实施方案中，X为O。
在一实施方案中，Y为CH 2。
在一实施方案中，Y选自下组：
在一实施方案中，R 2为氟、氯、羟基、甲氧基或氰基。
在一实施方案中，环A为苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3,4-四氢化萘基、2,3-二氢-1H-茚基、异喹啉基、吲唑基或苯并[d][1,3]二氧戊环。
在一实施方案中，环A选自下组： 且这些基团可通过任意一个合适的环原子与分子其余部分连接。
在一实施方案中，R 1为环A上任意位置的取代基；n1是0、1、2或3；
各个R 1各自独立地选自：C1-C3烷基、卤素、羟基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、氰基、NR 21R 22、C(O)NR 23R 24、CH 2R 25、N＝S(O)(C1-C3烷基) 2、S(O)C1-C3烷基、S(O) 2R 26、-S-C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C2-C4羟基炔基、C1-C3氰基烷基、三唑基、-S-C1-C3卤代烷基、C1-C3羟基烷基、-CH 2C(O)NR 27R 28、-C2-C4炔基NR 29R 30、C2-C4氘代炔基、(C1-C3烷氧基)C1-C3卤代烷基-或环烷基；其中，所述环烷基任选地被卤素或C1-C3烷基取代；其中，
R 21为H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C(O)C1-C3烷基或C(O) 2C1-C3烷基；R 22为H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；或者R 21、R 22与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
R 23、R 24各自独立地为H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；或者R 23、R 24与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
R 25为羟基、氰基、杂环基、NR 251R 252、C(O)NR 253R 254或SO 2C1-C3烷基；其中，R 251、R 252、R 253、R 254各自独立地为H或C1-C3烷基；R 251、R 252与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；R 253、R 254与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
R 26为C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或NR 261R 262；其中，R 261、R 262各自独立地为H或C1-C3烷基；或者R 261、R 262与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
R 27、R 28各自独立地为H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；或者R 27、R 28与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
R 29、R 30各自独立地为H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；或者R 29、R 30与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代。
在一实施方案中，L 2是亚甲基或亚乙基或亚丙基；其中，所述亚甲基或亚乙基或亚丙基上任意碳原子上的或任意同一个碳原子上的1个或2个氢原子任选地各自独立地被氘或C1-C3烷基取代；或者所述亚甲基或亚乙基或亚丙基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地同时被-CH 2-或-CH 2CH 2-取代从而形成环丙基或环丁基。
在一实施方案中，R 3a、R 3b、R 3c各自独立地为氢、氟、甲基或甲氧基。
在一实施方案中， 选自下组：
各式中，每个R 4、R 5、n2、n3各自独立地定义同式(I)中的定义。
在一实施方案中， 选自下组：
在一实施方案中，R 3为氢、氟、甲基或甲氧基。
在一实施方案中，R 3d、R 3e、R 3f各自独立地为氢、氟、甲基或甲氧基；或者
R 3d与R 3e相连形成-CHR 3d1-或-CHR 3d2CHR 3d3；R 3f为氢、氟、甲基或甲氧基；R 3d1、R 3d2、R 3d3各自独立地为氢、氟、甲基或甲氧基；或者
R 3d与R 3f相连形成-CHR 3f1-或-CHR 3f2CHR 3f3；R 3e为氢、氟、甲基或甲氧基；R 3f1、R 3f2、R 3f3各自独立地为氢、氟、甲基或甲氧基。
在一实施方案中，L是亚甲基或亚乙基或亚丙基；其中，所述亚甲基或亚乙基或亚丙基上任意碳原子上的或任意同一个碳原子上的1个或2个氢原子任选地各自独立地被氘或C1-C3烷基取代；或者所述亚甲基或亚乙基或亚丙基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地同时被-CH 2-或-CH 2CH 2-取代从而形成环丙基或环丁基。
在一实施方案中，R 6是氢、-N(R 34) 2、3到20元杂环基、C1-C6烷基、-L-3到20元杂环基、-L-C6-C14芳基、-L-5到14元杂芳基、-L-C3-C20环烷基、-L-N(R 34) 2、-L-NHC(＝NH)NH 2、-L-C(O)N(R 34) 2、-L-C1-C6卤代烷基、-L-OR 34、-L-(CH 2OR 34)(CH 2) nOR 34、-L-NR 34C(O)-C6-C14芳基、-L-COOH或-L-C(O)OC1-C6烷基；其中，所述3到20元杂环基、所述-L-NR 34C(O)-C6-C14芳基中的C6-C14芳基、所述C3-C20环烷基可任选地被一个或多个R 35取代或者任选地同一个碳原子上的两个氢原子同时被-CH 2CH 2-或 -CH 2CH 2CH 2-取代成为环丙基或环丁基；-L-C6-C14芳基中的C6-C14芳基或-L-5到14元杂芳基中的5到14元杂芳基可任选地被一个或多个R 36取代；L、R 34、R 35、R 36各自定义同前。
在一实施方案中，R 6是氢、-N(R 34) 2、3到8元单环杂环基、5到20元螺杂环基、5到20元稠杂环基、5到20元桥杂环基、C1-C6烷基、-L-3到8元单环杂环基、-L-5到20元螺杂环基、-L-5到20元稠杂环基、-L-5到20元桥杂环基、-L-苯基、-L-萘基、-L-5到14元杂芳基、-L-C3-C12环烷基、-L-C5-C20螺环烷基、C5-C20稠环烷基、-L-C5-C20桥环烷基、-L-N(R 34) 2、-L-NHC(＝NH)NH 2、-L-C(O)N(R 34) 2、-L-C1-C6卤代烷基、-L-OR 34、-L-(CH 2OR 34)(CH 2) nOR 34、-L-NR 34C(O)-苯基、-L-NR 34C(O)-萘基、-L-COOH或-L-C(O)OC1-C6烷基；其中，所述3到8元单环杂环基、5到20元螺杂环基、5到20元稠杂环基、5到20元桥杂环基、C3-C12环烷基、C5-C20螺环烷基、C5-C20稠环烷基、C5-C20桥环烷基、所述-L-NR 34C(O)-苯基中的苯基、所述-L-NR 34C(O)-萘基中的萘基可任选地被一个或多个R 35取代或者任选地同一个碳原子上的两个氢原子同时被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代成为环丙基或环丁基；-L-苯基中的苯基、-L-萘基中的萘基、-L-5到14元杂芳基中的5到14元杂芳基可任选地被一个或多个R 36取代；L、R 34、R 35、R 36各自定义同前。
在一实施方案中，R 6是氢或-N(R 34) 2。较佳地，各个R 34各自独立地是氢或C1-C3烷基；或者1个R 34是氢以及另1个R 34是C1-C3烷基。
在一实施方案中，R 34是氢、C1-C3烷基或C1-C3氰基烷基。
在一实施方案中，C1-C6烷基是甲基、乙基、异丙基或异丁基。
在一实施方案中，L是亚甲基或亚乙基或亚丙基；其中，所述亚甲基或亚乙基或亚丙基上任意碳原子上的或任意同一个碳原子上的1个或2个氢原子任选地各自独立地被氘或C1-C3烷基取代；或者所述亚甲基或亚乙基或亚丙基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地同时被-CH 2-或-CH 2CH 2-取代从而形成环丙基或环丁基。
在一实施方案中，每个R 6各自独立地为 R 4、R 5、L 2、环B、环C、n2、n3定义同式(I)中各基团的定义。
在一实施方案中，R 6中的所述杂环基各自独立地为六氢-1H-吡咯嗪基、六氢-3H-吡咯嗪-3-酮、六氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪基、八氢吲哚嗪基、六氢吡咯嗪4(1H)-氧化物、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮、氧杂环丁基、哌啶基、1-氮杂二环[2.2.1]庚基、吗啉基、氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基、噻喃基、6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬基、2′,3′-二氢螺[环丙烷-1,1’-茚基]、(2S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基或四氢呋喃基；上述每个基团各自独立地任选地被一个或多个R 35取代或者任选地同一个碳原子上的两个氢原子同时被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代成为环丙基或环丁基。
在一实施方案中，R 6是-L-杂环基；所述杂环基是六氢-1H-吡咯嗪基。
在一实施方案中，R 6是-L-杂环基；所述杂环基是被一个R 35取代的六氢-1H-吡咯嗪基或者是同一个碳原子上的两个氢原子同时被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代成为环丙基或环丁基的六氢-1H-吡咯嗪基；其中，R 35是卤素、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、苯基、吡唑基或-CH 2OC(O)N(R 34) 2。
在一实施方案中，所述卤素是氟。
在一实施方案中，所述杂环基是进一步被另外两个R 35取代的六氢-1H-吡咯嗪基；所述另外两个R 35各自独立地是C1-C3烷基。
在一实施方案中，R 6是-L-杂环基；所述杂环基是被一个R 35取代的氮杂环丁基或者是同一个碳原子上的两个氢原子同时被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代成为环丙基或环丁基的氮杂环丁基；所述R 35是C1-C3烷基。
在一实施方案中，R 6是-L-杂环基；所述杂环基是被一个R 35取代的吡咯烷基或者是同一个碳原子上的两个氢原子同时被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代成为环丙基或环丁基的吡咯烷基；其中，R 35是羟基烷基、卤代烷基、C1-C3烷基、烷氧基、芳C1-C3烷基、-苯基、-O-苯基和-NHC(O)苯基；其中，所述芳C1-C3烷基中的芳基、所述苯基、或所述-O-苯基中的苯基或-NHC(O)苯基中的苯基各自独立地任选地被一个或多个R 36取代。
在一实施方案中，所述苯基、-O-苯基或-NHC(O)苯基中的苯基被-SO 2F取代。
在一实施方案中，R 6是-L-杂环基；所述杂环基是被两个R 35取代的吡咯烷基；其中，一个R 35是C1-C3烷基，另一个R 35是C1-C3烷氧基或卤素。
在一实施方案中，R 6是-L-杂环基；所述杂环基是被一个R 35取代的吡咯烷-2-酮或者是同一个碳原子上的两个氢原子同时被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代成为环丙基或环丁基的吡咯烷-2-酮；其中，R 35是C1-C3烷基。
在一实施方案中，R 6是-L-杂环基；所述杂环基是被一个R 35取代的哌啶基或者是同一个碳原子上的两个氢原子同时被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代成为环丙基或环丁基的哌啶基；其中，R 35是乙酰基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基或-C(O)CH 2Cl。
在一实施方案中，R 6是-L-杂环基；所述杂环基是吗啉基或氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基。
在一实施方案中，R 6是-L-杂芳基；所述杂芳基任选地被一个或多个R 36取代。
在一实施方案中，R 6是-L-杂芳基；L是亚甲基或亚乙基或亚丙基；其中，所述亚甲基或亚乙基或亚丙基上任意碳原子上的或任意同一个碳原子上的1个或2个氢原子任选地各自独立地被氘或C1-C3烷基取代；或者所述亚甲基或亚乙基或亚丙基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地同时被-CH 2-或-CH 2CH 2-取代从而形成环丙基或环丁基；所述杂芳基是吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、4,5,6,7-四氢-1H-吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基或嘧啶基；上述每个基团任选地被一个或多个R 36取代。
在一实施方案中，R 6是-L-杂芳基；L是亚甲基或亚乙基或亚丙基；其中，所述亚甲基或亚乙基或亚丙基上任意碳原子上的或任意同一个碳原子上的1个或2个氢原子任选地各自独立地被氘或C1-C3烷基取代；或者所述亚甲基或亚乙基或亚丙基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地同时被-CH 2-或-CH 2CH 2-取代从而形成环丙基或环丁基；所述杂芳基是被一个R 36取代的吡啶基；其中，R 36是卤素、C1-C4烷基、-N(R 5) 2或C1-C4烷氧基。
在一实施方案中，R 6是-L-杂芳基；L是亚甲基或亚乙基或亚丙基；其中，所述亚甲基或亚乙基或亚丙基上任意碳原子上的或任意同一个碳原子上的1个或2个氢原子任选地各自独立地被氘或C1-C3烷基取代；或者所述亚甲基或亚乙基或亚丙基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地同时被-CH 2-或-CH 2CH 2-取代从而形成环丙基或环丁基；所述杂芳基是被一个R 36取代的吡唑基；其中，R 36是C1-C4烷基或-N(R 34) 2。
在一实施方案中，R 6是-L-杂芳基；L是亚甲基或亚乙基或亚丙基；其中，所述亚甲基或亚乙基或亚丙基上任意碳原子上的或任意同一个碳原子上的1个或2个氢原子任选地各自独立地被氘或C1-C3烷基取代；或者所述亚甲基或亚乙基或亚丙基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地同时被-CH 2-或-CH 2CH 2-取代从而形成环丙基或环丁基；所述杂芳基是被一个R 36取代的咪唑基；其中，R 36是C1-C4 烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟基烷基。
在一实施方案中，R 6是-L-杂芳基；L是亚甲基或亚乙基或亚丙基；其中，所述亚甲基或亚乙基或亚丙基上任意碳原子上的或任意同一个碳原子上的1个或2个氢原子任选地各自独立地被氘或C1-C3烷基取代；或者所述亚甲基或亚乙基或亚丙基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地同时被-CH 2-或-CH 2CH 2-取代从而形成环丙基或环丁基；所述杂芳基是被一个R 36取代的三唑基；其中，R 36是C1-C4烷基。
在一实施方案中，R 6是-L-芳基；所述芳基任选地被一个或多个R 36取代。
在一实施方案中，R 6是-L-环烷基；所述环烷基任选地被一个或多个R 35取代或者任选地同一个碳原子上的两个氢原子同时被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代成为环丙基或环丁基；各个R 35各自定义同前。
在一实施方案中，R 6是-L-N(R 34) 2；其中，L为C1-C4亚烷基；其中，所述C1-C4亚烷基任意碳原子上的或任意同一个碳原子上的1个或2个氢原子任选地各自独立地被氘或C1-C3烷基取代；或者所述C1-C4亚烷基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地同时被-CH 2-或-CH 2CH 2-取代从而形成环丙基或环丁基。
在一实施方案中，R 6是-L-N(R 34) 2；其中，L为亚甲基、亚乙基或亚丙基；其中，所述亚甲基、亚乙基或亚丙基上任意碳原子上的或任意同一个碳原子上的1个或2个氢原子任选地各自独立地被氘或C1-C3烷基取代；或者所述亚甲基、亚乙基或亚丙基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地同时被-CH 2-或-CH 2CH 2-取代从而形成环丙基或环丁基；每个R 34独立地选自C1-C3烷基。
在一实施方案中，R 6是-L-NC(＝NH)-NH 2；其中，L为C1-C4亚烷基；其中，所述C1-C4亚烷基任意碳原子上的或任意同一个碳原子上的1个或2个氢原子任选地各自独立地被氘或C1-C3烷基取代；或者所述C1-C4亚烷基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地同时被-CH 2-或-CH 2CH 2-取代从而形成环丙基或环丁基。
在一实施方案中，L是亚乙基或亚丙基。
在一实施方案中，R 6是-L-C1-C6卤代烷基；其中，L为C1-C4亚烷基；其中，所述C1-C4亚烷基任意碳原子上的或任意同一个碳原子上的1个或2个氢原子任选地各自独立地被氘或C1-C3烷基取代；或者所述C1-C4亚烷基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地同时被-CH 2-或-CH 2CH 2-取代从而形成环丙基或环丁基。
在一实施方案中，R 6是-L-OR 34；其中，L为C1-C4亚烷基；其中，所述C1-C4亚烷基任意碳原子上的或任意同一个碳原子上的1个或2个氢原子任选地各自独立地被氘或C1-C3烷基取代；或者所述C1-C4亚烷基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地同时被-CH 2-或-CH 2CH 2-取代从而形成环丙基或环丁基。
在一实施方案中，R 6是-L-(CH 2OR 34)(CH 2) nOR 34；其中，L为C1-C4亚烷基；其中，所述C1-C4亚烷基任意碳原子上的或任意同一个碳原子上的1个或2个氢原子任选地各自独立地被氘或C1-C3烷基取代；或者所述C1-C4亚烷基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地同时被-CH 2-或-CH 2CH 2-取代从而形成环丙基或环丁基。
在一实施方案中，R 6是-L-NR 34C(O)-芳基；其中，L为C1-C4亚烷基；其中，所述C1-C4亚烷基任意碳原子上的或任意同一个碳原子上的1个或2个氢原子任选地各自独立地被氘或C1-C3烷基取代；或者所述C1-C4亚烷基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地同时被-CH 2-或-CH 2CH 2-取代从而形成环丙基或环丁基。
在一实施方案中，R 6是-L-杂环基；L为C1-C4亚烷基；其中，所述C1-C4亚烷基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地各自独立地被氘或C1-C6烷基取代；或者所述C1-C4亚烷基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地同时被-CH 2-或-CH 2CH 2-取代从而形成环丙基或环丁基。
在一实施方案中，L是亚甲基或亚乙基或亚丙基；其中，所述亚甲基或亚乙基或亚丙基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地各自独立地被氘或C1-C3烷基取代；或者所述亚甲基或亚乙基或亚丙基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地同时被-CH 2-或-CH 2CH 2-取代从而形成环丙基或环丁基。
在一实施方案中，W为CR 20；R 20是环丙基、环丙基-O-、环丁基、环丁基-O-、环戊基、环戊基-O-、四氢呋喃基、四氢呋喃-O-；其中，所述环丙基、环丁基、环戊基、四氢呋喃基各自独立地被卤素取代。
在一实施方案中，W为CR 20；R 20是氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-O-、3到6元杂环基或3到6元杂环基-O-；其中，所述C3-C6环烷基、所述3到6元杂环基各自独立地被卤素取代。
在一实施方案中，R 20是卤素或C1-C3烷基。
在一实施方案中，R 20是氟。
在一实施方案中，R 20是甲基。
在一实施方案中，L 2或L是亚甲基或亚乙基或亚丙基；其中，所述亚甲基或亚乙基或亚丙基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地各自独立地被氘或C1-C3烷基取代；或者所述亚甲基或亚乙基或亚丙基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地同时被-CH 2-或-CH 2CH 2-取代从而形成环丙基或环丁基。
在一实施方案中， 是被一个、两个或三个R 1取代的苯基；其中，各个R 1各自独立地是卤素、羟基、乙炔基、甲基、甲基-O-、甲基-S-、三氟甲基、三氟甲基-O-、氨基、异丙基、或环丙基；所述环丙基任选地被卤素或甲基取代。
在一实施方案中， 是被一个、两个或三个R 1取代的萘基；其中，各个R 1各自独立地是卤素、羟基、乙炔基、甲基、甲基-O-、甲基-S-、三氟甲基、三氟甲基-O-、氨基、异丙基、或环丙基；所述环丙基任选地被卤素或甲基取代。
在一实施方案中， 是被一个、两个或三个R 1取代的萘基；其中，各个R 1各自独立地是卤素、羟基、乙炔基、甲基、乙基、二氟甲基或羟基取代的丙基。
在一实施方案中， 是任选地被一个或多个R 1取代的杂芳基。
在一实施方案中， 是被一个、两个或三个R 1取代的吡啶基；其中，各个R 8各自独立地是卤素、羟基、乙炔基、甲基、甲基-O-、甲基-S-、三氟甲基、三氟甲基-O-、氨基、异丙基、或环丙基；所述环丙基任选地被卤素或甲基取代。
在一实施方案中， 是任选地被一个或多个R 1取代的异喹啉基、吲唑基或苯并[d][1,3]二氧戊环。
在一实施方案中， 是被一个、两个或三个R 1取代的异喹啉基；其中，各个R 8各自独立地是卤素、羟基、乙炔基、甲基、甲基-O-、甲基-S-、三氟甲基、三氟甲基-O-、氨基、异丙基、或环丙基；所述环丙基任选地被卤素或甲基取代。
在一实施方案中， 是被一个、两个或三个R 1取代的吲唑基；其中，各个R 8各自独立地是C1-C3烷基。
在一实施方案中， 是被两个R 1基团取代的苯并[d][1,3]二氧戊环；其中，各个R 8各自独立地选自卤素。
在一实施方案中， 选自下组：
在一实施方案中，所述-L 3-R 6选自下组：
各式中，R L1、R L2各自独立地为氢、氘、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；R 61是杂环基、芳基、杂芳基、环烷基、-N(R 34) 2、-NHC(＝NH)NH 2、-C(O)N(R 34) 2、-C1-C6卤代烷基、-OR 34、-(CH 2OR 34)(CH 2) nOR 34、-NR 34C(O)-芳基、-COOH或-C(O)OC1-C6烷基；其中，所述杂环基、所述-NR 34C(O)-芳基中的芳基、所述环烷基各自可任选地被一个或多个R 35取代或者任选地同一个碳原子上的两个氢原子同时被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代成为环丙基或环丁基；所述芳基、所述杂芳基各自可任选地被一个或多个R 36取代；R 34、R 35、R 36各自定义同前。优选地，上述各式中，N-R 34中R 34为H。
在一实施方案中，所述-L 3-R 6选自下组：
各式中，R 61是杂环基、芳基、杂芳基、环烷基、-N(R 34) 2、-NHC(＝NH)NH 2、-C(O)N(R 34) 2、-C1-C6卤代烷基、-OR 34、-(CH 2OR 34)(CH 2) nOR 34、-NR 34C(O)-芳基、-COOH或-C(O)OC1-C6烷基；其中，所述杂环基必需被一个或多个R 35取代或者任选地同一个碳原子上的两个氢原子同时被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代成为环丙基或环丁基；所述-NR 34C(O)-芳基中的芳基、所述环烷基各自可任选地被一个或多个R 35取代或者任选地同一个碳原子上的两个氢原子同时被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代成为环丙基或环丁基；所述芳基、所述杂芳基各自可任选地被一个或多个R 36取代；R 34、R 35、R 36定义同前各自定义同前。优选地，上述各式中，N-R 34中R 34为H。
在一实施方案中，R 61选自下组：
在一实施方案中，R 61是六氢-1H-吡咯嗪基。
在一实施方案中，R 61是被一个R 35取代的六氢-1H-吡咯嗪基；其中，R 35是卤素、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、苯基、吡唑基或-CH 2OC(O)N(R 34) 2；每个R 34各自独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；或者两个R 34与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代。
在一实施方案中，所述化合物选自表A中的化合物。
在一实施方案中，所述化合物选自实施例7和表B中的化合物。
在一实施方案中，所述化合物选自实施例1至6、8至12和表C中的化合物。
在一实施方案中，所述化合物选自表(I)中的化合物：
表(I)
本发明第二方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括上述第一方面所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药；以及药学可接受的载体。
如本文所用，术语“药学可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者受试者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体，包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。
在本发明的实施方案中，所述药物组合物可以以下的任意方式施用：口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，局部用药，非肠道用药，如皮下，静脉，肌内，腹膜内，鞘内，心室内，胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内给药方式。当口服用药时，本发明的化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛、皮肤或下肠道神经性疾病时，可根据不同的患面或器官将本发明化合物制成不同的局部用药制剂形式，当眼部局部施用时，本发明的化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的一定pH的无菌盐水，其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。对于眼用，也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。当皮肤局部施用时，本发明的化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。本发明的化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
本发明另一方面提供了上述第一方面所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药或上述第二方面所述药物组合物在制备预防和/或治疗疾病或病症的药物中的用途；所述疾病或病症为KRAS G12D相关疾病或障碍。
如本文所用，“KRAS G12D”指的是哺乳动物KRAS蛋白的突变体形式，该突变体在12号氨基酸位上含有天冬氨酸取代甘氨酸的氨基酸。人类KRAS的氨基酸密码子和残基位置的分配基于UniProtKB/Swiss-Prot P01116:Variantp.Gly12Asp鉴定的氨基酸序列。
如本文所用，“KRAS G12D抑制剂”是指本发明的化合物，如本文所述，用式(I)、式(II-1)、式(II-1)或式(III)表示。这些化合物能够负向调控或抑制KRAS G12D的全部或部分酶活性。
如本文所用，“KRAS G12D相关疾病或障碍”是指与KRAS G12D突变相关，介导或具有KRAS G12D突变的疾病或障碍。KRAS G12D相关疾病或障碍的非限制性例子是KRAS G12D相关癌症。
本发明另一方面提供了一种治疗KRAS G12D相关癌症的方法，所述方法包括步骤：向需要的受试者施用治疗有效量的本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药；或者向需要的受试者施用治疗有效量的发明第二方面所述的药物组合物。
在一实施方案中，所述KRAS G12D相关癌症包括但不限于肺癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌、皮肤癌、宫颈癌、睾丸癌等肿瘤。在一实施方案中，所述KRAS G12D相关癌症包括但不限于星形胶质细胞癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、胃癌、头颈癌、肝细胞癌、喉癌、肺癌、口腔癌、卵巢癌、前列腺癌、甲状腺癌、肉瘤等。在一实施方案中，所述KRAS G12D相关癌症包括但不限于，心脏部位的癌症，例如，肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤等；肺部的癌症，例如，支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤错构瘤、间皮瘤；胃肠道的癌症，例如，食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、vipoma)、小肠(腺癌、类癌瘤)、卡波氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道的癌症，例如，肾脏(腺癌、威尔姆氏瘤(肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎瘤)、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)；肝脏的癌症，例如，肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；胆道：胆囊癌、壶腹癌、胆管癌；骨部位的癌症，例如，成骨肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤、脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外软骨瘤)、良性软骨瘤、良性软骨瘤骨瘤和巨细胞瘤；神经系统的癌症，例如，颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、畸形骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、胶质母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科癌症，例如，子宫(子宫内膜癌)、宫颈(宫颈癌、癌前宫颈发育不良)、卵巢(卵巢癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌)、颗粒-鞘膜细胞瘤、Sertoli-Leydig细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)；血液癌症，例如，血液(髓系白血病(急性)和慢性)、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；皮肤部位的癌症，例如，恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、痣发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮 肤纤维瘤、瘢痕疙瘩、牛皮癣；和肾上腺部位的癌症，例如，神经母细胞瘤；等等。
在一实施方案中，所述KRAS G12D相关癌症是肺癌。
在一实施方案中，所述KRAS G12D相关癌症选自下组：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠直肠癌、直肠癌或胰腺癌。
本发明另一方面提供了一种用于治疗有此需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括：(a)确定所述癌症与KRAS G12D突变相关(例如，KRAS G12D相关癌症)；和
(b)向所述受试者施用治疗有效量的本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药；或者向所述受试者施用治疗有效量的本发明第二方面所述的药物组合物。
在一实施方案中，所述施用通过选自肠胃外、腹腔内、皮内、心内、心室内、颅内、脑脊髓内、内腔内、滑膜内、鞘内、肌内注射、玻璃体内注射、静脉内注射、动脉内注射、口服、颊、舌下、经皮、局部、气管内、直肠、皮下和局部给药的路线来完成。
本发明另一方面提供了一种抑制细胞中KRAS G12D活性的方法，所述方法包括步骤：使所述细胞与本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药接触；或者使所述细胞与本发明第二方面所述的药物组合物接触。
本发明另一方面提供了上述第一方面所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药或如上述第二方面所述药物组合物在制备KRAS G12D抑制剂中的用途。
如本文所用，术语“受试者”是指动物，特别是哺乳动物。优选人。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。在本发明的实施方式中，在根据本发明对患者进行治疗时，给定药物的量取决于诸多因素，如具体的给药方案、疾病或病症类型及其严重性、需要治疗的受治疗者或宿主的独特性(例如体重)，但是，根据特定的周围情况，包括例如已采用的具体药物、给药途径、治疗的病症、以及治疗的受治疗者或宿主，施用剂量可由本领域已知的方法常规决定。通常，就成人治疗使用的剂量而言，施用剂量典型地在0.02-5000mg/天，例如约1-1500mg/天的范围。该所需剂量可以方便地被表现为一剂、或同时给药的(或在短时间内)或在适当的间隔的分剂量，例如每天二、三、四剂或更多分剂。本领域技术人员可以理解的是，尽管给出了上述剂量范围，但具体的有效量可根据患者的情况并结合医师诊断而适当调节。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在制药上可接受的并且具有母体化合物药理学活性的本发明化合物的盐。这类盐包括：与无机酸或与有机酸形成的酸加成的盐，所述的无机酸诸如硝酸，磷酸，碳酸等；所述的有机酸诸如丙酸，己酸，环戊丙酸，乙醇酸，丙酮酸，葡糖酸，硬脂酸，粘康酸等；或在母体化合物上存在的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子或碱土金属离子取代时形成的盐；或与有机碱形成的配位化合物，所述的有机碱诸如乙醇胺等。本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
如本文所用，术语“溶剂化物”是指本发明化合物与制药上可接受的溶剂结合形成的物质。制药上可接受的溶剂包括乙酸等。溶剂化物包括化学计算量的溶剂化物和非化学计算量的溶剂化物。本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
如本文所用，术语“立体异构体”包括构象异构体和构型异构体，其中构型异构体主要包括顺反异构体和旋光异构体。本发明所述化合物可以以立体异构体的形式存在，并因此涵盖所有可能的立体异构体形式，包括但不限于顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体等，本发明所述化合物也可以以前述的立体异构体的任何组合或任何混合物，例如内消旋体、外消旋体、阻转异构体的等量混合物等形式存在。例如单一对映异构体，单一非对映异构体或以上的混合物，或单一阻转异构体或其混合物。当本发明所述的化合物含有烯烃双键时，除非特别说明，否则其包括顺式异构体和反式异构体，以及其任何组合。本发明的阻转异构体为基于分子内旋转受限制而产生的轴向或平面手性的立体异构体。且作为药物，具有优异活性的立体异构体是优选的。本发明化合物具有源于不对称碳等的光学异构体，必要时单一异构体可通过本领域已知的方法，例如结晶或手性色谱等方法进行拆分获得。通过拆分获得的异构体化合物可以任意指定各个异构体的具体结构。
如本文所用，术语“C1-C6烷基”是指由1-6个碳原子组成的直链和支链脂肪族。优选C1-C4烷基或C1-C3烷基。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。
如本文所用，术语“C1-C6卤代烷基”是指C1-C6烷基中的一个或多个氢被卤素取代。其中烷基部分定义如上所述。优选C1-C3卤代烷基或C1-C4卤代烷基。卤代烷基的例子包括但不限于三氟甲基、二氟甲基和单氟甲基。
如本文所用，术语“C1-C6氘代烷基”是指C1-C6烷基中的一个或多个氢被氘原子取代。其中烷基部分定义如上所述。优选C1-C3氘代烷基或C1-C4氘代烷基。卤代烷基的例子包括但不限于三氟甲基、二氟甲基和单氟甲基。
如本文所用，术语“C1-C6烷氧基”是指-O-C1-C6烷基。优选C1-C3烷氧基或C1-C4烷氧基。其中烷基部分定义如上所述。
如本文所用，术语“C1-C6卤代烷氧基”是指-O-C1-C6卤代烷基。优选C1-C3卤代烷氧基或C1-C4卤代烷氧基。其中卤代烷基部分定义如上所述。
如本文所用，术语“C1-C6氘代烷氧基”是指-O-C1-C6氘代烷基。优选C1-C3氘代烷氧基或C1-C4氘代烷氧基。其中氘代烷基部分定义如上所述。
如本文所用，术语“C1-C6氰基烷基”是指-C1-C6烷基-氰基。优选C1-C3氰基烷基或C1-C4氰基烷基。其中烷基部分定义如上所述。
如本文所用，术语“C2-C6炔基”是指由2-6个碳原子组成的具有1个或2个碳碳三键的直链和支链脂肪族。优选C2-C4炔基或C2-C3炔基。炔基的例子包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
如本文所用，术语“C2-C6烯基”是指由2-6个碳原子组成的具有1个或2个碳碳双键的直链和支链脂肪族。优选C2-C4烯基或C2-C3烯基。烯基的例子包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基等。
如本文所用，术语“C1-C6羟基烷基”是指-C1-C6烷基-羟基(OH)。优选C1-C3羟基烷基(即-C1-C3烷基-羟基)或C1-C4羟基烷基(即-C1-C4烷基-羟基)。其中烷基部分定义如上所述。
如本文所用，术语“C2-C6羟基炔基”是指-C2-C6炔基-OH。其中炔基定义同前。优选C2-C4羟基炔基或C2-C3羟基炔基。
如本文所用，术语“C2-C6羟基烯基”是指-C2-C6烯基-OH。其中烯基定义同前。优选C2-C4羟基烯基或C2-C3羟基烯基。
如本文所用，术语“C1-C4亚烷基”是指上述定义的C1-C4烷基，是位于分子的其它两个部分之间且用于连接它们。典型的亚烷基包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基。
如本文所用，术语“环烷基”和“环烷基环”可互换使用，指饱和单环或多环的环状烃基，例如包括单环环烷基、螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。本发明中所述环烷基的环碳原子可任选地被1、2或3个氧代基取代形成环酮结构。例如，术语“C3-C20环烷基”指具有3到20个环碳原子的环烷基，包括单环环烷基、螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。优选为C3-C12环烷基(更优选C3-C8单环环烷基)、C5-C20螺环烷基、C5-C20稠环烷基或C5-C20桥环烷基。
术语“C3-C8单环环烷基”指具有3到8个环碳原子的饱和单环环状烃基。优选为C3-C6单环环烷基或C4-C6单环环烷基。更优选为C3、C4、C5或C6单环环烷基。单环环烷基的具体实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
如本文所用，术语“螺环烷基”和“螺环烷基环”指两个或两个以上的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)形成的多环环状烃基。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基和多螺环烷基。术语“C5-C20螺环烷基”指具有5到20个环碳原子的多环环状烃基，其中共用螺原子的单环为C3-C8单环环烷基环。优选为C6-C14螺环烷基。更优选为C6-C14单螺环烷基。更优选为C7-C11螺环烷基。更优选为7到11元单螺环烷基。最优选为C7(C4单环环烷基环/C4单环环烷基环)、C8(C4单环环烷基环/C5单环环烷基环)、C9(C4单环环烷基环/C6单环环烷基环，C5单环环烷基环/C5单环环烷基环)、C10(C5单环环烷基环/C6单环环烷基环)或C11(C6单环环烷基环/C6单环环烷基环)单螺环烷基。螺环烷基的具体实例包括但不限于：
这些螺环烷基可通过任意一个环原子与分子其余部分连接。
如本文所用，术语“稠环烷基”和“稠环烷基环”指两个或两个以上的单环通过共享毗邻的一对碳原子形成的多环环状烃基。根据形成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基。术语“C5-C20稠环烷基”指具有5到20个环碳原子的多环环状烃基，其中共享毗邻碳原子对的单环为C3-C8单环环烷基环。优选为C6-C14稠环烷基。更优选为C6-C14双稠环烷基。更优选为C7-C10稠环烷基。更优选为C7-C10双稠环烷基。最优选为C8(C5单环环烷基环与C5单环环烷基环稠合)、C9(C5单环环烷基环与C6单环环烷基环稠合)或C10(C6单环环烷基环与C6单环环烷基环稠合)双稠环烷基。稠环烷基的具体实例包括但不限于：
这些稠环烷基可通过任意一个环原子与分子其余部分连接。
如本文所用，术语“桥环烷基”和“桥环烷基环”指两个或两个以上的单环之间通过共用两个不直接连接的碳原子形成的多环环状烃基。根据形成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基。术语“C5-C20桥环烷基”指具有5到20个环碳原子的多环环状烃基，其中任意两个环共用两个不直接连接的碳原子。优选为C6-C14桥环烷基。更优选为C7-C10桥环烷基。桥环烷基的具体实例包括但不限于：
这些桥环烷基可通过任意一个环原子与分子其余部分连接。
例如，本文中的环烷基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、双环[1.1.1]戊基。
如本文所用，术语“环烷氧基”是指-O-环烷基，其中环烷基定义如前所述。
如本文所用，术语“杂环基”和“杂环基环”可互换使用，指饱和或部分不饱和单环或多环的环状烃基， 例如包括单环杂环基、螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基。本发明中所述杂环基的环碳原子可任选地被1、2或3个氧代基取代形成环酮、环内酯或环内酰胺结构。例如，术语“3到20元杂环基”指具有3到20个环原子的饱和或部分不饱和单环或多环的环状烃基，其中一个或多个(优选为1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧或S(＝O) m'(其中m'是整数0到2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。其中当环原子为氮原子时，其可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R为氢或本文已经定义过的其他取代基)。本发明所述的3到20元杂环基包括单环杂环基(例如3到8元单环杂环基)、5到20元螺杂环基、5到20元稠杂环基和5到20元桥杂环基。
如本文所用，术语“3到20元含氮杂环基”指至少含有1个氮原子的具有3到20个环原子的饱和或部分不饱和单环环状烃基；其中该基团通过所述氮原子与分子其它部分连接；且该基团还任选地含有另外的1个或2个选自氮、氧或S(＝O) m'(其中m'是整数0至2)的杂原子作为环原子。本发明所述的3到20元含氮杂环基包括单环杂环基(例如3到8元单环含氮杂环基)、5到20元含氮螺杂环基、5到20元含氮稠杂环基和5到20元含氮桥杂环基。
如本文所用，术语“3到8元单环杂环基”和“3到8元单环杂环基环”指具有3到8个环原子，其中1、2或3个环原子为选自氮、氧或S(＝O) m'(其中m'是整数0至2)的杂原子的饱和或部分不饱和单环环状烃基。优选为具有3到6个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的3到6元单环杂环基。更优选为具有4到6个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的4到6元单环杂环基。更优选为具有5或6个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的5或6元单环杂环基。当杂原子为氮原子时，氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R为氢或本文已经定义过的其他取代基)。当杂原子为硫原子时，硫原子可以为任选地被氧化(即S(＝O) m'，m'是整数0到2)。所述单环杂环基的环碳原子可任选地被1、2或3个氧代基取代形成环酮、环内酯或环内酰胺结构。单环杂环基的具体实例包括但不限于氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氮杂环丁烷-2-酮、氧杂环丁烷、氧杂环丁烷-2-酮、噁唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊环、二氢呋喃-2(3H)-酮、二氢呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氢-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、1,3-二氧戊环-2-酮、噁唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、吗啉、吗啉-3-酮、吗啉-2-酮、硫代吗啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶、1,3-噁嗪烷、六氢嘧啶、1,4-二噁烷、四氢嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二噁烷-2-酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、5,6-二氢嘧啶-4(3H)-酮、3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢嘧啶-4(1H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮、嘧啶-4(1H)-酮、4,5-二氢-1H-咪唑、2,3-二氢-1H-咪唑、2,3-二氢噁唑、1,3-二氧杂环戊烯、2,3-二氢噻吩、2,5-二氢噻吩、3,4-二氢-2H-1,4-噁嗪、3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪1,1-二氧化物、1,2,3,4-四氢吡嗪、1,3-二氢-2H-吡咯-2-酮、1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮、1H-吡咯-2,5-二酮、呋喃-2(3H)-酮、呋喃-2(5H)-酮、1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、噁唑-2(3H)-酮、1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮、呋喃-2,5-二酮、3,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、吡啶-2,6-(1H，3H)-二酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、3,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、3,4-二氢-2H-1,3-噁嗪、3,6-二氢-2H-1,3-噁嗪、1,2,3,4-四氢嘧啶等。
如本文所用，术语“3到6元含氮杂环基”指至少含有1个氮原子作为环原子的具有3到6个环原子的饱和或部分不饱和单环环状烃基；其中该基团可以通过所述氮原子与分子其它部分连接，也可以通过该基团的其它环原子与分子的其它部分连接；且该基团还任选地含有另外的1个或2个选自氮、氧或S(＝O) m'(其中m'是整数0至2)的杂原子作为环原子。具体实例可选自3到8元单环杂环基，包括但不限于四氢吡咯基、噁唑烷基、异噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉、氮杂环丁基等类 似基团。
如本文所用，术语“螺杂环基”和“螺杂环基环”指两个或两个以上的饱和或部分不饱和单环之间共用一个碳原子(称螺原子)形成的多环杂环基，其中一个或多个(如1、2或3个)环原子为选自氮、氧或S(＝O) m'(其中m'是整数0到2)的杂原子，其余环原子为碳。当杂原子为氮原子时，氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R为氢或本文已经定义过的其他取代基)。每个单环中可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基。术语“5到20元螺杂环基”指具有5到20个环原子的螺杂环基，其中共用螺原子的单环中一个单环为3到8元单环杂环基环，另一个单环为3到8元单环杂环基环或3到8元单环环烷基环。优选为具有6到14个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的6到14元螺杂环基。更优选为具有7到11个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的7到11元螺杂环基。最优选为7元(4元单环杂环基环/4元单环杂环基环或4元单环杂环基环/4元单环环烷基或4元单环环烷基环/4元单环杂环基环)、8元(4元单环杂环基环/5元单环杂环基环)、9元(4元单环杂环基环/6元单环杂环基环，5元单环杂环基环/5元单环杂环基环)、10元(5元单环杂环基环/6元单环杂环基环)或11元(6元单环杂环基环/6元单环杂环基环)单螺杂环基。螺杂环基的具体实例包括但不限于：
这些螺杂环基可通过任意一个合适的环原子与分子其余部分连接。
如本文所用，术语“5到20元含氮螺杂环基”指至少含有1个氮原子的具有5到20个环原子的螺杂环基；其中该基团通过所述氮原子与分子其它部分连接；且该基团还任选地含有另外的1个或2个或3个选自氮、氧或S(＝O) m'(其中m'是整数0至2)的杂原子作为环原子。
如本文所用，术语“稠杂环基”和“稠杂环基环”指两个或两个以上的饱和或部分不饱和单环通过共享毗邻的一对环原子形成的多环杂环基，其中一个或多个(如1、2或3个)环原子为选自氮、氧或S(＝O) m'(其中m'是整数0到2)的杂原子，其余环原子为碳。当杂原子为氮原子时，氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R为氢或本文已经定义过的其他取代基)。每个单环中可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。共享的毗邻环原子对可以是C-C或N-C。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基。术语“5到20元稠杂环基”指具有5到20个环原子的稠杂环基，其中共享毗邻环原子对的单环为3到8元单环杂环基环。优选为具有6到14个环原子，其中1 或2个环原子为杂原子的6到14元稠杂环基。更优选为具有6到10个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的6到10元稠杂环基。更优选为具有8到10个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的8到10元稠杂环基。最优选为8元(5元单环杂环基环与5元单环杂环基环稠合)、9元(5元单环杂环基环与6元单环杂环基环稠合)或10元(6元单环杂环基环与6元单环杂环基环稠合)双环稠杂环基。稠杂环基的具体实例包括但不限于：
这些稠杂环基可通过任意一个合适的环原子与分子其余部分连接。
如本文所用，术语“5到20元含氮稠杂环基”指至少含有1个氮原子的具有5到20个环原子的稠杂环基；其中该基团通过所述氮原子与分子其它部分连接；且该基团还任选地含有另外的1个或2个或3个选自氮、氧或S(＝O) m'(其中m'是整数0至2)的杂原子作为环原子。
如本文所用，术语“桥杂环基”和“桥杂环基环”指两个或两个以上的饱和或部分不饱和单环通过共用两个不直接连接的环原子形成的多环杂环基，其中一个或多个(如1、2或3个)环原子为选自氮、氧或S(＝O) m'(其中m'是整数0到2)的杂原子，其余环原子为碳。根据形成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基。术语“5到20元桥杂环基”指具有5到20个环原子的饱和或部分不饱和多环杂环基团，其中任意两个环共用两个不直接连接的环原子，每个单环中可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6到14元桥杂环基。更优选为7到10元桥杂环基。桥杂环基的具体实例包括但不限于：
这些桥杂环基可通过任意一个合适的环原子与分子其余部分连接。
如本文所用，术语“5到20元含氮桥杂环基”指至少含有1个氮原子的具有5到20个环原子的桥杂环基；其中该基团通过所述氮原子与分子其它部分连接；且该基团还任选地含有另外的1个或2个或3个选自氮、氧或S(＝O) m'(其中m'是整数0至2)的杂原子作为环原子。
在本发明中，上述各类杂环基可以是任选取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的取代基团。
具体地，本发明所述的杂环基具体例子包含但不限于，环氧基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、咪唑并吡啶基、噻唑基、噁唑烷基、噁唑烷二酮基、十氢喹啉基、哌啶酮基、吗啡啉基、氮杂双环己基、氮杂双环庚基、氮杂双环辛基、氮杂双环壬基、氮杂双环癸基、氮杂螺环庚基、氮杂螺环辛基、氮杂螺环壬基、氮杂螺环癸基、四氢螺环[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]基、六氢-1H-吡咯嗪基、六氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪基、八氢吲哚嗪基、氧杂螺环庚基、氧杂螺环辛基、氧杂螺环壬基、氧杂螺环癸基、双氮杂螺环壬基、氧杂双环己基、氧杂双环庚基、氧杂双环辛基、六氢咯嗪基4(1H)-氧化物。
如本文所用，术语“芳基”指全碳单环、全碳非稠合多环(环与环通过共价键连接，非稠合)或全碳稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，基团中至少一个环为芳香性的，即具有共轭的π电子体系。 例如，术语“C6-C14芳基”是指具有6到14个环原子的芳基。优选为C6-C10芳基。本发明中C6-C14芳基包括单环芳基、非稠合多环芳基和芳香稠合多环，其中单环芳基的实例包括苯基，非稠合多环芳基的实例包括联苯基等。
本发明中，当C6-C14芳基为芳香稠合多环时，所述的芳香稠合多环可以为单芳基环与一个或多个单芳基环稠合形成的多环基团，其非限制性实例包括萘基，蒽基等。
在本发明的一些实施方案中，当C6-C14芳基为芳香稠合多环时，所述的芳香稠合多环也可以为单芳基环(如苯基)与一个或多个非芳香环稠合形成的多环基团，其中与母体结构连接的环为芳香环或非芳香环。所述非芳香环包括但不限于3到6元单环杂环基环(优选为5或6元单环杂环基环，所述单环杂环基环的环碳原子可被1到2个氧代基取代，形成环内酰胺或环内酯结构)，3到6元单环环烷基环(优选为5或6元单环环烷基环，所述单环环烷基环的环碳原子可被1或2个氧代基取代，形成环酮结构)。上述单芳基环与一个或多个非芳香环稠合的多环基团可通过氮原子或碳原子与其他基团或母体结构连接，与母体结构连接的环为单芳基环或非芳香环。
在本发明中，上述各类芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的取代基团。
如本文所用，术语“芳基”是指包含1到3个芳香环组成的C6-C14芳香基团。它可以任选地被一个或多个R 6或一个或多个R 7取代。在一实施例中，芳基为C6-C10芳基。芳基的例子包括但不限于苯基、萘基、蒽基、芴基和二氢苯并呋喃基。“芳基”还指双环或三环体系，其中，所述芳基中的一个环或两个环分别可能是饱和的或部分饱和的。如果所述芳基包含两个饱和环，则这两个饱和环可能是稠环体系或螺环体系。包含两个饱和环(且为螺环体系)的芳基的示例包括如下：
如本文所用，术语“芳C1-C6烷基”或“芳烷基”是指包括一个芳基与一个烷基共价连接。其中，芳基的定义如前所述，烷基的定义如前所述，芳基或烷基中的任何一个或全部可以独立地被选择性取代或未取代。一个芳烷基的例子是(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基-。具体包括但不限于苄基、苯乙基和萘甲基。一个取代的芳C1-C6烷基的例子是其中烷基被羟基烷基取代。
如本文所用，术语“杂芳基”指环原子被至少一个独立选自氮、氧或硫的杂原子取代的单环或稠合多环(即共享毗邻环原子对，共享的毗邻环原子对可以是C-C或N-C)基团，其中氮和硫原子可任选地被氧化，氮原子可任选地被季铵化。所述杂芳基具有共享的6、10或14个π电子，基团中至少一个环是芳族的。例如，术语“5到14元杂芳基”指具有5到14个环原子，其中1、2、3或4个环原子为选自氮、氧或S(＝O) m'(其中m'是整数0到2)的杂原子的杂芳基。优选为具有5到10个环原子，其中1、2、3或4个环原子为杂原子的5到10元杂芳基。本发明中5到14元杂芳基可以为单环杂芳基(例如，5或6元单环杂芳基)、稠合双环杂芳基(例如8到10元双环杂芳基)或稠合三环杂芳基。
如本文所用，术语“5或6元单环杂芳基”指具有5或6个环原子，其中1、2或3个环原子为选自氮、氧或S(＝O) m'(其中m'是整数0到2)的杂原子的单环杂芳基。单环杂芳基的具体实例包括但不限于噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪等。
如本文所用，术语“8到10元双环杂芳基”指具有8到10个环原子，其中1、2、3、4或5个环原子为选自氮、氧或S(＝O) m'(其中m'是整数0到2)的杂原子的稠合双环杂芳基。所述稠合双环杂芳基既可以是单芳基环(如苯基)与单环杂芳基环(优选为5或6元单环杂芳基环)稠合形成的双环基团(优选为9 或10元双环杂芳基环)，也可以是单环杂芳基环(优选为5或6元单环杂芳基环)与单环杂芳基环(优选为5或6元单环杂芳基环)稠合形成的双环基团。
上述单环杂芳基环上任意相连的2个环原子，包括C-C、N-C、N-N均可与本发明所定义的单环环烷基环、单环杂环基环、单芳基环、5或6元单环杂芳基环等环烷基、杂环基、芳基或杂芳基稠合形成稠合多环。与其他环形成稠合环的单环杂芳基环上相连的2个环原子优选地为C-C，非限制性地包括如下形式：
上述基团中通过 标记的环原子与分子其他部分连接。
8到10元双环杂芳基的非限制性实例包括：苯并[d]异噁唑、1H-吲哚、异吲哚、1H-苯并[d]咪唑、苯并[d]异噻唑、1H-苯并[d][1,2,3]三唑、苯并[d]噁唑、苯并[d]噻唑、吲唑、苯并呋喃、苯并[b]噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉、吡啶并[3,2-d]嘧啶、吡啶并[2,3-d]嘧啶、吡啶并[3,4-d]嘧啶、吡啶并[4,3-d]嘧啶、1,8-萘啶、1,7-萘啶、1,6-萘啶、1,5-萘啶、吡唑并[1,5-a]嘧啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪等。
双环杂芳基具体实例包括但不限于： 这些基团可通过任意一个合适的环原子与分子其余部分连接。与母体结构连接的环可以为单环杂芳基环或苯环。
在本发明的一些实施方案中，所述的稠合双环杂芳基或稠合三环杂芳基可以是单环杂芳基环(优选为5或6元单环杂芳基环)与一个或多个非芳香环稠合形成的多环基团，其中与母体结构连接的环为单环杂芳基环或非芳香环。所述非芳香环包括但不限于3到6元单环杂环基环(优选为5或6元单环杂环基环，所述单环杂环基环的环碳原子可被1到2个氧代基取代，形成环内酰胺或环内酯结构)，3到6元单环环烷基环(优选为5或6元单环环烷基环，所述单环环烷基环的环碳原子可被1或2个氧代基取代，形成环酮结构)等。上述单环杂芳基环与一个或多个非芳香环稠合形成的多环基团可通过氮原子或碳原子与其他基团或母体结构连接，与母体结构连接的环为单环杂芳基环或非芳香环。
在本发明中，上述各类杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的取代基团。
如本文所用，术语“乙酰基”指的是-C(O)CH 3。
具体实施方式
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方 式。优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。本文中的中间体或起始化合物的合成方法部分单独以制备例展示部分展示在某一个实施例中，其余实施例若采用相同的中间体或起始化合物不再重复描述该化合物的制备。
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
以下实施例中所采用的制备HPLC，若无特殊说明，可采用如下条件：
制备HPLC(甲酸法)：柱型：Waters XBridge C18,190*250mm,5um；流动相体系:A:20 0.1％甲酸；B:制备级乙腈；流速:15ml/min；B％＝20％-100％；柱温:室温。
制备HPLC(碳酸氢铵法)：柱型：Waters XBridge C18,190*250mm,5um；流动相体系:A:0.1％碳酸氢铵水溶液；B:制备级乙腈；流速:15ml/min；B％＝20％-100％；柱温:室温。
制备例1合成(1R,5S)-2-(羟甲基)--3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(A1)
步骤一：1L单口瓶中，加入(S)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸甲酯(200g,1397mmol)，硫酸二甲酯(134mL)。待加入完毕，体系56℃反应18h，TLC监控反应完成。冷却至室温，滴加三乙胺(292mL)，搅拌30分钟。加入400mL水，乙酸乙酯(400mLX3)萃取。有机相用饱和食盐水洗涤(400mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到(S)-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸甲酯(150g,收率:68.4％)，黄色油状化合物。ES-API:[M+1] +＝158.1。
步骤二：1L单口瓶中，加入(S)-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸甲酯(150g,954.3mmol)，硝基乙酸甲酯(123.8g,1040.2mmol)。加入完毕，体系在60℃下反应40小时，核磁监控反应完成。柱层析纯化(DCM/EA＝50/1)得到(S,Z)-5-(2-甲氧基-1-硝基-2-氧亚乙基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(80.0g，收率:34.2％)，黄色固体。ES-API:[M+1] +＝245.1。
步骤三：1L单口瓶中，加入(S,Z)-5-(2-甲氧基-1-硝基-2-氧亚乙基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(20.0g,81.9mmol)，钯碳(2.0g)，甲醇(600mL)。加入完毕，氢气置换三次。体系在60℃下反应5天，LC-MS监控反应完成。重复投料4批次。过滤，滤液浓缩得到(1R,5S)-4-氧代-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲酯(A11，60g,粗品)。ES-API:[M+1] +＝185.1
步骤四：1L单口瓶中，加入化合物(1R,5S)-4-氧代-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲酯(A1，60.0g,325mmol)，三乙胺(65.9g,651.5mmol)，二氯甲烷(600mL)。冷却至0℃,加入二碳酸二叔丁酯(106.6g,488.6mmol)。加入完毕，体系在室温下反应过夜，LC-MS监控反应完成。加水(1L)，二氯甲烷(1L)萃取。有机相旋干，粗品经柱层析纯化(二氯己烷/甲醇＝20:1)得到8-(叔丁基)2-甲基(1R,5S)-4-氧代-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2,8-二羧酸酯(A12，70.0g，收率:75.8％)，黄色固体。ES-API:[M-Boc+1] +＝285.1。
步骤五：500mL三口瓶中，加入化合物8-(叔丁基)2-甲基(1R,5S)-4-氧代-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛 烷-2,8-二羧酸酯(A12，20.0g,70.3mmol)，四氢呋喃(300mL)。冷却至0℃,分批加入四氢锂铝(5.87g,154.7mmol)(温度控制在5℃以下)。加入完毕。体系在室温下反应过夜，LC-MS监控反应完成。冷却至0℃，加水淬灭反应，搅拌1h，过滤，二氯甲烷/甲醇(10:1)冲洗滤饼。滤液浓缩得到粗品。粗品经反相制备得到(1R,5S)-2-(羟甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(A1，5.8g,收率:32.2％)，黄色固体。ES-API:[M-Boc+1] +＝243.2。
制备例2合成异构体(A1-1)和异构体(A1-2)
参考文献Tetrahedron Letters,45(2004)1481–1483拆分方法将中间体A11拆分得到(1R,2R,5S)-4-氧代-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲酯(A11-2)和(1R,2S,5S)-4-氧代-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲酯(A11-1)。分别以两个异构体A11-1和A11-2为原料，参考制备例1的步骤四和步骤五分别合成得到(1R,2R,5S)-2-(羟甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(A1-2)和(1R,2S,5S)-2-(羟甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(A1-1)。A1-2的 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝4.57(t,J＝5.6Hz,1H),3.94(br s,2H),3.17(br t,J＝5.6Hz,2H),2.72(br d,J＝10.4Hz,2H),2.51-2.57(m,1H),2.02-2.17(m,1H),1.45-1.83(m,4H),1.40(s,9H).ES-API:[M+1] +＝243.2。A1-1的 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ4.28-4.02(m,2H),3.53(d,J＝7.2Hz,2H),3.06-3.03(m,1H),2.75-2.43(m,4H),2.07-1.96(m,2H),1.86-1.76(m,2H),1.46(s,9H).ES-API:[M+1] +＝243.2。
制备例3合成异构体(A2-1)和异构体(A2-2)
步骤一：将(R)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸甲酯(395.3g,2.762mmol)，溶于3500mL二氯甲烷，5℃分批加入三甲基氧鎓四氟硼酸(612.697g,4.142mol,1.5eq)，加毕25℃反应24hr。TLC监控反应完成。将反应液缓慢倒入5000mL饱和碳酸钠水溶液中，pH在8～9，分液，水相用1500mL二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤旋干得到(R)-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸甲酯(406.7g,2.588mol,收率:93.702％)淡黄色油状液体。ES-API:[M+1] +＝158.1。
步骤二：将(R)-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸甲酯(406.7g,2.588mol)加入到硝基乙酸甲酯(308.133g,2.588mol,1eq)中。60℃反应48hr，核磁监控反应完成。柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1～2:1) 得到250.0g黄色油状液体粗品，打浆纯化，过滤烘干得到(R)-5-(2-甲氧基-1-硝基-2-氧亚乙基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(146.2g,598.687mmol,收率:23.136％)淡黄色固体。ES-API:[M+1] +＝245.1。
步骤三：5L高压釜中，将(R)-5-(2-甲氧基-1-硝基-2-氧亚乙基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(146.2g,598.687mmol)溶于甲醇(1500mL)和四氢呋喃(1500mL)，加入Pd(OH) 2/C(15.00g,20％纯度)，氢气置换3次，0.4MPa,40℃反应72hr。反应过程中多次补充氢气。降至室温出釜。反应液过滤旋干得到(1S,5R)-4-氧代-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲酯(A21，110.3g,粗品)黄色油状液体。ES-API:[M+1] +＝185.1。
步骤四：将粗品(1S,5R)-4-氧代-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲酯(A21,10.00g,54.291mmol)溶水(50mL)和四氢呋喃(50mL)，加入Na 2CO 3(5.754g,54.291mmol)，10℃滴加(Boc) 2O(11.849g,54.291mmol)，滴毕，20℃反应12hr。TLC监测反应完全。反应液过滤，滤饼用50mL乙酸乙酯洗涤，分液，水相用50mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，旋干柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1～1:1)得到8-(叔丁基)2-甲基(1S,5R)-4-氧代-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2,8-二羧酸酯(A22,3.61g,12.698mmol,收率：23.388％)白色固体。ES-API:[M-Boc+1] +＝285.1。
步骤五：将8-(叔丁基)2-甲基(1S,5R)-4-氧代-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2,8-二羧酸酯(A22，2.00g,7.035mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，0℃分批加入四氢锂铝(400.489mg,10.552mmol,1.5eq)，加毕，20℃反应12hr。TLC监测反应完全。0℃，依次往反应液中滴加0.4mL水，0.4mL 15％的氢氧化钠溶液和1.2mL水，加毕，加入无水硫酸镁搅拌10min，过滤浓缩得到粗品。粗品经反相制备得到(1S,5R)-2-(羟甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(A2，0.65g,收率:38％)，淡黄色固体。ES-API:[M-Boc+1] +＝243.2。
步骤六：将(1S,5R)-2-(羟甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(A2，100mg)通过手性拆分[柱型:CHIRALPAK-AY,4.6*250mm,5um,流动相:己烷:EtOH(0.1％二乙胺)＝95:5(v/v),流速:1mL/min,柱温＝37℃，检测波长210nm]得到(1S,2S,5R)-2-(羟甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(A2-1，58mg，峰2，保留时间10.391min)和(1S,2R,5R)-2-(羟甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(A2-2，12mg，峰1，保留时间9.374min)。A2-1的 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.57(br t,J＝5.2Hz,1H),3.94(br s,2H),3.18(br t,J＝5.2Hz,2H),2.73(br d,J＝10.4Hz,2H),2.52-2.59(m,1H),1.47-1.84(m,4H),1.40ppm(s,9H).ES-API:[M+1] +＝243.2。A2-2的 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ4.28-4.00(m,2H),3.54(d,J＝7.6Hz,2H),3.06-3.03(m,1H),2.76-2.43(m,4H),2.08-1.96(m,2H),1.87-1.77(m,2H),1.46(s,9H).ES-API:[M+1] +＝243.2。
实施例1 合成5-乙基-4-((6R,9S)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-醇(Z1)
步骤一：向三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(500mg,1.012mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中加入氟化铯(3.0g,20.24mmol)，室温反应2小时。反应完毕后，乙酸乙酯萃取(100mLX2)，乙酸乙酯相合并用饱和食盐水洗(100mLX3)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干后得到2-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(558mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝339.3。
步骤二：向2-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(558mg,粗品)的甲醇(10.0mL)溶液中加入质量分数为10％的钯碳(60mg)，氢气置换4次，在氢气保护下室温反应2小时。反应完毕，过滤，减压旋干溶剂得到2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(284mg,2步总收率:82％)。ES-API:[M+1] +＝343.3。
步骤三：在0℃条件下，将2,4,6-三氯烟酸(5.0g,22.22mmol)溶于二氯甲烷(40.0mL)中，将草酰氯(6.0mL)滴加入上述体系中，加入8滴N,N-二甲基甲酰胺，反应体系在室温下搅拌反应1小时。1小时 后，减压旋干溶剂，加入干燥四氢呋喃(30.0mL)溶液，冷却到0～5℃，将该溶液滴加到氨水(30.0mL)和四氢呋喃(30.0mL)的混合溶液中，室温下搅拌1小时。乙酸乙酯萃取(100mLX2)，乙酸乙酯相合并后用饱和食盐水洗(100mLX1)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干后得到2,4,6-三氯烟酰胺(6.0g,粗品)。ES-API:[M+H] +＝224.9/226.9。
步骤四：在500mL三口圆底烧瓶中，将(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(4.45g,26.66mmol)溶解到干燥的二氧六环(90.0mL)中。冰水浴冷却到0～5℃，氮气保护下加入N,N-二异丙基乙胺(8.61g,66.66mmol)，该温度下反应约10～15分钟，将2,4,6-三氯烟酰胺(6.0g,粗品)溶解到干燥二氧六环(20mL)中滴加入上述溶液中。50℃下继续反应5小时。LCMS监测反应完毕，将反应液倒入冰水(400mL)中，乙酸乙酯萃取(200mLX1)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品经柱层析[石油醚:乙酸乙酯＝100:0～50:50,(v/v)]纯化得到2,6-二氯-4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)烟酰胺(4.16g,2步总收率:52％)。ES-API:[M+H] +＝356.1/358.1。
步骤五：室温条件下向500mL三口圆底烧瓶中加入2,6-二氯-4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)烟酰胺(3.723g,10.47mmol)和干燥四氢呋喃(60mL)，冰水浴下冷却到0～5℃，分批加入氢化钠(838mg,20.95mmol)，在该温度下反应20分钟。将N,N'-羰基二咪唑(5.09g,31.41mmol)加入到干燥四氢呋喃(30mL)中，滴加到上述溶液中，加毕，在该温度下反应0.5～1小时。LCMS监测反应完毕，反应液倾倒入冰水(300mL)中，冰水浴条件下用6M盐酸水溶液调pH至7～8，过滤得到5,7-二氯-1-(2,4-二甲氧基苄基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(3.7g,收率:92.7％)。ES-API:[M+H] +＝382.0/384.0。
步骤六：室温下向250mL单口烧瓶中加入干燥四氢呋喃(100mL)，再加入(1R,5S)-2-(羟甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(A1，358.0mg,1.480mmol)，冰水浴冷却到0～5℃，加入氢化钠(1.20mg，2.960mmol)。氮气保护下反应10～20分钟，分批加入5,7-二氯-1-(2,4-二甲氧基苄基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(565.0mg,1.480mmol)，0～5℃条件下继续反应20～30分钟。LCMS监测反应完毕，反应液倒入冰水(300mL)中，用6M盐酸水溶液调pH至7～8，乙酸乙酯萃取(100mLX2)，乙酸乙酯相合并后用饱和食盐水洗(100mLX1)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到(1R,5S)-2-(((7-氯-1-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氧杂-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(850mg,收率:97％)。ES-API:[M+H] +＝588.3。
步骤七：室温下向250mL单口烧瓶中加入干燥N,N-二甲基甲酰胺(20mL)和(1R,5S)-2-(((7-氯-1-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氧杂-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(850mg,1.448mmol)。加入1-丙基磷酸酐(5.0g,7.856mmol)，室温反应5分钟，滴加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.14g,7.488mmol)。室温反应1～2小时。反应完毕，向100mL冰水中缓慢滴加上述溶液，析出大量固体，过滤，减压旋干得到目标化合物(6R,9S)-2-氯-13-(3,4-二甲氧基苄基)-12-氧-5a,6,7,8,9,10,12,13-八氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(620mg,收率:75.2％)。ES-API:[M+H] +＝570.3。
步骤八：向三氟乙酸(5mL)中加入(6R,9S)-2-氯-13-(3,4-二甲氧基苄基)-12-氧-5a,6,7,8,9,10,12,13-八氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(420mg,0.7380mmol)，55℃下搅拌1小时。反应完毕，减压旋干溶剂，得到(6R,9S)-2-氯-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲氧萘并[1,8-ab]庚烯-12(13H)-酮(500mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝320.1。
步骤九：向(6R,9S)-2-氯-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-12(13H)-酮(350mg,1.094mmol)的四氢呋喃(5.0mL)和水(5.0mL)的混合溶液中加入碳酸钠(350mg,3.282mmol)，冰水浴冷却，加入苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺(354mg,1.422mmol)，室温下反应3小时。反应 完毕，向反应液中加入二氯甲烷(80mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0-50％)纯化得到(6R,9S)-2-氯-12-氧杂-5a,6,7,8,9,10,12,13-八氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(460mg,收率93％)。ES-API:[M+H] +＝454.1。
步骤十：在0℃下，向(6R,9S)-2-氯-12-氧杂-5a,6,7,8,9,10,12,13-八氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(460mg,1.013mmol)的甲苯(3.0mL)溶液中依次加入三氯氧磷(465mg,3.039mmol)和N,N-二异丙基乙胺(392.0mg,3.039mmol)，125℃下反应12小时。反应完毕，冷却到室温，减压旋干溶剂得到(6R,9S)-2,12-二氯-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(520mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝472.2。
步骤十一：向(6R,9S)-2,12-二氯-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(200mg,0.4246mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液中加入氟化钾(500mg,8.492mmol)，氮气保护下120℃反应4小时。反应完毕后，冷却到室温，乙酸乙酯萃取(50mLX2)，乙酸乙酯相合并后用饱和食盐水洗(50mLX4)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干后得到(6R,9S)-2-氯-12-氟-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(130mg,收率:67.4％)。ES-API:[M+H] +＝456.1。
步骤十二：将(6R,9S)-2-氯-12-氟-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(140mg,0.3076mmol)溶于四氢呋喃/水(2mL/0.5mL)中，加入2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(250mg,0.7309mmol)，磷酸钾(250mg,1.179mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(40.0mg,0.05494mmol)，氮气置换4次，微波80℃反应1小时。反应液冷却至室温，乙酸乙酯(80mL)和水(60mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0-70％)纯化得到产物(6R,9S)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-氟-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(144mg,收率:73％)。ES-API:[M/2+1] +＝636.3。
步骤十三：冰水浴条件下，向((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(43.0mg,0.2714mmol)的四氢呋喃(5.0mL)溶液中加入氢化钠(22mg,0.5428mmol)，室温反应0.5小时。将(6R,9S)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-氟-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(145mg,0.1357mmol)加入到上述反应体系中，室温反应1～2小时。反应完毕，向体系中加入冰水(50mL)，二氯甲烷萃取(50mLX2)，合并二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0-10％)纯化得到(6R,9S)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(170mg,粗品)。ES-API:[M/2+1] +＝775.3。
步骤十四：向(6R,9S)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(170mg,粗品)的甲醇(10.0mL)溶液中加入质量分数为10％的钯碳(500mg)，氢气置换4次，氢气氛下室温反应2小时得到(6R,9S)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯(162mg,粗品)。ES-API:[M/2+1] +＝7641.3。
步骤十五：将(6R,9S)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯 (162mg,粗品)溶于乙腈(6.0mL)中，冰浴下加入4M盐酸/二氧六环溶液(2.0mL,8.0mmol)，冰浴下反应0.5小时。反应完毕后，减压旋干溶剂，加入二氯甲烷(20mL)，冰水浴条件下加入三乙胺(3.0mL)。搅拌10分钟，二氯甲烷(100mLX1)和水(50mLX1)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，粗品用制备HPLC(甲酸法)得到5-乙基-4-((6R,9S)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-醇(5-ethyl-4-((6R,9S)-12-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexah ydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)naphthalen-2-ol)(Z1,甲酸盐,4.69mg,3步总收率:5％)。ES-API:[M+1] +＝597.3。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.48(s,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(t,J＝8.0Hz,1H),7.25-6.91(m,4H),5.50-5.31(m,1H),5.11-4.97(m,1H),4.70-4.30(m,4H),4.20-4.10(m,1H),3.85-3.73(m,2H),3.65-3.40(m,3H),3.29-3.14(m,2H),2.56-1.75(m,12H),1.00-0.85(m,3H).
实施例2 合成5-乙基-4-((5aS,6S,9R)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-醇(Z2)
步骤一：室温下向250mL单口烧瓶中加入干燥四氢呋喃(100mL)，再加入(1S,2S,5R)-2-(羟甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(A2-1，358.0mg,1.480mmol)，冰水浴冷却到0～5℃后加入氢化钠(1,20mg,2.960mmol)。氮气保护下反应10～20分钟后分批次加入5,7-二氯-1-(2,4-二甲氧基苄基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(565.0mg,1.480mmol)，0～5℃条件下再反应20～30分钟。LC-MS监测反应完毕，将反应液倾倒入冰水(300mL)中，冰水浴条件下用6M的盐酸水溶液调pH 7～8，乙酸乙酯萃取(100mLX2)，乙酸乙酯相合并后用饱和食盐水洗(100mLX1)。无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到叔丁 基(1S,2S,5R)-2-(((7-氯-1-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氧杂-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(850mg,收率:97％)。ES-API:[M+H] +＝588.3。
步骤二：室温下向250mL单口烧瓶中加入干燥N,N-二甲基甲酰胺(20mL)和叔丁基(1S,2S,5R)-2-(((7-氯-1-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氧杂-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(850mg,1.448mmol)。最后加入1-丙基磷酸酐(5.0g,7.856mmol)，室温反应5分钟后再滴加入1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯(1.14g,7.488mmol)。室温反应1～2小时。反应完毕后，向冰水中(100mL)缓慢滴加上述溶液，析出大量固体，过滤，滤饼减压旋干得到叔丁基(5aS,6S,9R)-2-氯-13-(3,4-二甲氧基苄基)-12-氧-5a,6,7,8,9,10,12,13-八氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(620mg,收率:73％)。ES-API:[M+H] +＝570.3。
步骤三：向三氟乙酸(5.0mL)中加入叔丁基(5aS,6S,9R)-2-氯-13-(2,4-二甲氧基苄基)-12-氧-5a,6,7,8,9,10,12,13-八氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(420mg,0.7380mmol)，55℃下搅拌1小时。反应完毕，减压旋干溶剂，得到(5aS,6S,9R)-2-氯-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-12(13H)-酮(500mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝320.1。
步骤四：向(5aS,6S,9R)-2-氯-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-12(13H)-酮(350mg,1.094mmol)的四氢呋喃(5.0mL)和水(5.0mL)的混合溶液中加入碳酸钠(350mg,3.282mmol)，体系用冰水浴冷却，加入苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺(354mg,1.422mmol)，在室温下反应3小时。反应完毕，向反应液中加入二氯甲烷(80mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-50％)得到(5aS,6S,9R)-2-氯-12-氧杂-5a,6,7,8,9,10,12,13-八氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(460mg,收率:93％)。ES-API:[M+H] +＝454.1。
步骤五：在0℃下，向(5aS,6S,9R)-2-氯-12-氧杂-5a,6,7,8,9,10,12,13-八氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(460mg,1.013mmol)的甲苯(3.0mL)溶液中依次加入三氯氧磷(465mg,3.039mmol)和N,N-二异丙基乙胺(392.0mg,3.039mmol)，125℃下反应12小时。反应完毕，冷却到室温，减压旋干溶剂得到(5aS,6S,9R)-2,12-二氯-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(520mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝472.2。
步骤六：向(5aS,6S,9R)-2,12-二氯-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(200mg,0.4246mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液中加入氟化钾(500mg,8.492mmol)，氮气保护下120℃反应4小时。反应完毕后，冷却到室温，用乙酸乙酯萃取(50mLX2)，乙酸乙酯相合并后用饱和食盐水洗(50mLX4)。乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥,过滤,旋干后得到(5aS,6S,9R)-2-氯-12-氟-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(130mg,收率:62％)。ES-API:[M+H] +＝456.1
步骤七：将(5aS,6S,9R)-2-氯-12-氟-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(140mg,0.3076mmol)溶于四氢呋喃/水(2mL/0.5mL)中，加入2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(250mg,0.7309mmol)，磷酸钾(250mg,1.179mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(40.0mg,0.05494mmol)，置换氮气4次后微波80℃反应1小时。反应液冷却到室温，用乙酸乙酯(80mL)和水(60mL)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压旋干，粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0-70％)纯化得到 (5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-氟-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(144mg,收率:73％)。ES-API:[M/2+1] +＝636.3。
步骤八：冰水浴条件下，向((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(43.0mg，0.2714mmol)的四氢呋喃(5.0mL)溶液中加入氢化钠(22mg,0.5428mmol)，室温反应0.5小时。0.5小时后，将(5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-氟-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(145mg,0.1357mmol)加入到上述反应体系中，室温反应1～2小时。反应完毕，向体系中加入冰水(50mL)，用二氯甲烷萃取(50mLX2)，合并二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干后用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0-10％)纯化得到(5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a，6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(170mg,粗品)。ES-API:[M/2+1] +＝775.3。
步骤九：向(5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(170mg,粗品)的甲醇(10.0mL)溶液中加入质量分数为10％的钯碳(500mg)，置换氢气4次，氢气氛下室温反应2小时，得到(5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯(162mg,粗品)。ES-API:[M/2+1] +＝7641.3。
步骤十：将(5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯(162mg,粗品)溶于乙腈(6.0mL)中，冰浴下加入4M盐酸/二氧六环溶液(2.0mL,8.0mmol)，冰浴下反应0.5小时。反应完毕后，减压旋干溶剂后加入二氯甲烷(20mL)，冰水浴条件下加入三乙胺(3.0mL)。搅拌10分钟后，加入二氯甲烷(100mLX1)和水(50mLX1)萃取。二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压旋干,粗品用高效液相制备(碳酸氢铵法)得到5-乙基-4-((5aS,6S,9R)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-醇(5-ethyl-4-((5aS,6S,9R)-12-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)naphthalen-2-ol)(Z2，4.65mg,3步收率:2.73％)。ES-API:[M+1] +＝597.3。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.32(t,J＝7.5Hz,1H),7.27-7.09(m,3H),7.06-6.90(m,1H),5.43-5.18(m,1H),5.01(dd,J＝31.4,13.5Hz,1H),4.58(d,J＝11.5Hz,1H),4.53-4.38(m,1H),4.25(d,J＝10.4Hz,1H),4.19(d,J＝10.4Hz,1H),4.16-4.04(m,1H),3.71(s,1H),3.63(s,1H),3.27-3.17(m,4H),3.01(td,J＝9.6,5.5Hz,1H),2.55-2.08(m,5H),2.05-1.71(m,7H),0.97(t,J＝7.5Hz,1H),0.90(t,J＝7.4Hz,2H).
实施例3：合成4-((6R,9S)-12-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-2-基)-5-乙基萘-2-醇(Z308)
步骤一：冰水浴条件下，向N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺盐酸盐(45.0mg，0.332mmol)的二氧六环 (5.0mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(430mg,3.322mmol)，最后加入叔丁基(6R,9S)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-氟-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲氧萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(100mg,0.1660mmol)。110℃反应2小时。2小时后，向体系中加入冰水(50mL)，用二氯甲烷萃取(50mLX2)，合并二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0-10％)纯化得到叔丁基(6R,9S)-12-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(110mg,收率:97％)。ES-API:[M+1] +＝682.3。
步骤二：将叔丁基(6R,9S)-12-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(110mg,0.1612mmol)溶于乙腈(6.0mL)中，冰浴下加入4M盐酸/二氧六环溶液(2.0mL,8.0mmol)，冰浴下反应0.5小时。反应完毕后，减压旋干溶剂后加入二氯甲烷(20mL)，冰水浴条件下加入三乙胺(3.0mL)。搅拌10分钟后加入二氯甲烷(100mL)和水(50mL)萃取一次。将二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压旋干得到粗品用高效液相制备(碳酸氢铵法)得到4-((6R,9S)-12-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-2-基)-5-乙基萘-2-醇(4-((6R,9S)-12-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)-5-ethylnaphthalen-2-ol)(Z308,14.92mg,收率:16.8％)。ES-API:[M+1] +＝538.3。
实施例4：合成5-乙基-4-((5aR,6S,9R)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-醇(Z170)
步骤一：在0℃下，向2,4,6-三氯吡啶-3-羧酸(200mg,0.883mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.02mL)的二氯甲烷(5mL)混合物中缓慢加入2-氯-2-氧代乙酰氯(0.374mL,4.415mmol)。反应室温搅拌1小时。反应浓缩得到黄色油状粗品2,4,6-三氯吡啶-3-碳酰氯(216mg,0.882mmol,收率:99.87％)，直接用于下一步。
步骤二：在室温下氨基甲亚氨基硫代甲酯(6456.50mg,34.301mmol)和碳酸氢钠(7204.09mg，85.753mmol)在四氢呋喃(40mL)和水(70mL)中搅拌反应10分钟。冷却至0℃，滴加2,4,6-三氯吡啶-3-碳酰氯(2100mg，8.575mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液。在0℃下搅拌反应30分钟。然后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色固体状的(2,4,6-三氯烟酰基)氨基甲亚氨基硫酸甲酯(2500mg,8.373mmol,收率:97.64％)。ES-API:[M+1] +＝297.3。
步骤三：在氮气保护下，(2,4,6-三氯烟酰基)氨基甲亚氨基硫酸甲酯(2000mg,6.698mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.775mL，16.746mmol)在二氧六环(25mL)中密封并加热100℃反应16小时。将反应浓缩直至体积为～5mL。向残余物中加入水(15mL)和2M盐酸水溶液(3mL)。形成沉淀后，过滤并用水(10mL)洗涤滤饼。滤饼减压干燥得到黄色固体的5,7-二氯-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(1300mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝262.0。
步骤四：在0℃下向氢化钠(427.29mg,10.682mmol)的四氢呋喃(20mL)悬浮液中加入叔丁基(1S,2R,5R)-2-(羟甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(A2-2，813.53mg,3.357mmol)并在该温度下搅拌10分钟。加入5,7-二氯-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(800mg，粗品)，并在60℃下加热搅拌1小时。完全反应后用水淬灭并用二氯甲烷/甲醇(10:1,25mLX3)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到叔丁基(1S,2R,5R)-2-(((7-氯-4-羟基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基]氧基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1400mg，2.992mmol，收率:98.02％)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝468.1。
步骤五：向叔丁基(1S,2R,5R)-2-(((7-氯-4-羟基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基]氧基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1400mg，2.992mmol)和N,N-二异丙乙胺(4.957mL，29.916mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入丙基磷酸酐(50％in乙酸乙酯)(11422.33mg,17.949mmol)并在室温下搅拌3小时。用水淬灭并用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得固体悬浮在乙腈中并在室温搅拌10分钟。过滤并收集滤饼，得到叔丁基(5aR,6S,9R)-2-氯-12-(甲硫基)5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(600mg,1.333mmol,收率:44.57％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝450.1。
步骤六：在0℃下，向叔丁基(5aR,6S,9R)-2-氯-12-(甲硫基)5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(550mg,1.222mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(322.61mg,1.589mmol)。室温搅拌1小时。用饱和亚硫酸钠淬灭并用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩得到粗品，将其通过快速硅胶柱(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化得到叔丁基(5aR,6S,9R)-2-氯-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(470mg,1.009mmol,收率:82.52％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝466.1。
步骤七：0℃下，向氢化钠(45.07mg,1.878mmol)的四氢呋喃溶液中加入((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(239.16mg,1.502mmol)。室温搅拌反应10分钟。冷却至0℃，加入叔丁基(5aR,6S,9R)-2-氯-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(350mg,0.751mmol)四氢呋喃溶液(5mL)。0℃下搅拌反应1小时。用饱和碳 酸氢钠溶液淬灭反应并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经快速硅胶柱(0-5％甲醇/二氯甲烷)纯化得到叔丁基(5aR,6S,9R)-2-氯-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(130mg,0.232mmol,收率：30.85％)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝561.2。
步骤八：向叔丁基(5aR,6S,9R)-2-氯-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯和三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷的二氧六环(6mL)和水(1.5mL)中加入磷酸钾(147.55mg,0.695mmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(1.95mg,0.003mmol)，氮气鼓泡并在80℃下微波反应40分钟。反应完毕，用水淬灭反应，乙酸乙酯(30mLX2)和饱和食盐水(30mL)萃取。合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经快速硅胶柱(0-4％甲醇/二氯甲烷)纯化得到叔丁基(5aR,6S,9R)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(160mg,0.179mmol,收率:77.31％)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝893.5。
步骤九：向叔丁基(5aR,6S,9R)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(150mg,0.168mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液中加入氟化铯(127.55mg,0.840mmol).室温下搅拌反应0.5小时。反应完毕。用水淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得到叔丁基(5aR,6S,9R)-2-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(120mg,0.163mmol,收率:96.97％)，黄色油。ES-API:[M+H] +＝737.3。
步骤十：向叔丁基(5aR,6S,9R)-2-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(90mg,0.122mmol)的甲醇(5.0mL)溶液中加入钯碳(74.17mg,0.061mmol)，置换氢气并在氢气氛下室温反应1小时。过滤，浓缩。粗品经快速硅胶柱(0-3％甲醇/二氯甲烷)纯化得到叔丁基(5aR,6S,9R)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(30mg,0.040mmol,收率:33.15％)，黄色固体.ES-API:[M+H] +＝741.4。
步骤十一：叔丁基(5aR,6S,9R)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(30mg,0.040mmol)和乙腈(2.0mL)和4M盐酸/二氧六环溶液(0.500mL,2.000mmol)反应液在0℃下反应1小时。浓缩，粗品用高效液相(碳酸氢铵法)制备得到5-乙基-4-((5aR,6S,9R)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-醇(5-ethyl-4-((5aR,6S,9R)-12-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)naphthalen-2-ol)(Z170,10.7mg,收率:45％)，白色固体。ES-API:[M+1] +＝597.3。 1HNMR(500MHz,CD 3OD):7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.35-7.31(m,1H),7.20-7.13(m,2H),7.05-6.92(m,1H),6.86-6.85(m,1H),5.33-5.22(m,1H),4.80-4.77(m,1H),4.57-4.46(m,2H),4.28-4.20(m,2H),3.88-3.84(m, 1H),3.78-3.77(m,1H),3.74-3.67(m,1H),3.51-3.44(m,1H),3.30-3.18(m,3H),3.02-2.97(m,1H),2.52-2.01(m,5H),1.98-1.84(m,7H),0.95(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例5：合成5-乙基-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-醇(Z140-1)
步骤一：在-78℃条件下,于小时内向2,6-二氯-5-氟烟酸(8.0g,38.095mmol)的干燥四氢呋喃(150mL)溶液中滴加入甲基锂(47.6mL,76.19mmol,1.6M)，滴加完毕后在-20℃下搅拌2小时。2小时后，再次将体系降至-78℃，在30分钟内滴加完1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷(12.405g,38.095mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液，加毕，0℃下反应1.5小时。反应完毕，将反应液倒入冰水(500mL)中，用氯仿(100mLX1)洗，水相用盐酸(3M)调pH＝3左右，将水相减压旋干，粗品用柱层析纯化[DCM:MeOH＝100:0～90:10,(v/v)]得到4-溴-2,6-二氯-5-氟烟酸(7.6g,收率:88％)。ES-API:[M+H] +＝287.9。
步骤二：在室温条件下,将4-溴-2,6-二氯-5-氟烟酸(6.0g,20.90mmol)溶于氯化亚砜(40.0mL),再将16滴N,N-二甲基甲酰胺加入上述体系中，该反应体系在100℃下搅拌反应1小时。1小时后，减压旋干溶剂。在0℃下将粗品加入到四氢呋喃(100mL)和饱和碳酸氢钠(100mL)混合溶剂中，最后加入氨基甲亚氨基硫代甲酯(12.91g，68.607mmol)，在该温度下搅拌反应30分钟。然后用乙酸乙酯(200mL)萃取反应。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色固体状的甲基(4-溴-2,6-二氯-5-氟烟酰基)氨基甲亚氨基硫代酸酯(2.23g，收率:29.8％)。ES-API:[M+1] +＝359.5。
步骤三：在氮气保护下，甲基(4-溴-2,6-二氯-5-氟烟酰基)氨基甲亚氨基硫代酸酯(880mg，2.45mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.4mL，8.37mmol)在二氧六环(12mL)中密封并加热100℃反应16小时。将反 应浓缩直至体积为～5mL。向残余物中加入水(15mL)和2M盐酸水溶液(3mL)。形成沉淀后，过滤并用水(10mL)洗涤滤饼。滤饼减压干燥得到黄色固体的5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(350mg,收率:51％)。ES-API:[M+H] +＝280.0。
步骤四：在0℃下向氢化钠(427.29mg,10.682mmol)的四氢呋喃(20mL)悬浮液中加入叔丁基(1S,2S,5R)-2-(羟甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(A2-1，813.53mg,3.357mmol)并在该温度下搅拌10分钟。加入5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(854mg,3.052mmol)并在60℃下加热搅拌1h。完全反应后用水淬灭并用二氯甲烷/甲醇(10:1,25mLX3)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到叔丁基(1S,2S,5R)-2-(((7-氯-8-氟-4-羟基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1451mg，2.992mmol，收率：98.02％)，为黄色固体。ES-API:[M+H] +＝486.1。
步骤五：向叔丁基(1S,2S,5R)-2-(((7-氯-8-氟-4-羟基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1451mg，2.992mmol)和N，N-二异丙基乙胺(4.957mL，29.916mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入丙基磷酸酐(50％in乙酸乙酯)(11422.33mg,17.949mmol)并在室温下搅拌3小时。用水淬灭并用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得固体悬浮在乙腈中并在室温搅拌10分钟。过滤并收集滤饼，得到叔丁基(5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(623mg,收率：45.0％)，为白色固体。ES-API:[M+H] +＝468.1。
步骤六：在0℃下，向叔丁基(5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(540mg,1.153mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(322.61mg,1.589mmol)。室温搅拌1小时。用饱和亚硫酸钠淬灭并用二氯甲烷(100mLX2)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩得到粗品，通过快速硅胶柱(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化得到(5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(452mg,收率:81.0％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝484.1。
步骤七：0℃下，向氢化钠(45.07mg,1.878mmol)的四氢呋喃溶液中加入((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(239.16mg,1.502mmol)。室温搅拌反应10分钟。冷却至0℃，加入(5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(363.5mg,0.751mmol)四氢呋喃溶液(5mL)。0℃下搅拌反应1小时。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水水，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经快速柱层析(0-5％甲醇/二氯甲烷)纯化得到叔丁基(5aR,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(134mg,收率30.85％)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝579.2。
步骤八：向叔丁基(5aR,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(134.0mg,0.233mmol)和三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(230.0mg,0.466mmol)的二氧六环(6mL)和水(1.5mL)中加入磷酸钾(147.55mg,0.695mmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(1.95mg,0.003mmol)，N 2鼓泡并在80℃下微波反应40分钟。反应完毕，乙酸乙酯(30mLX2)和饱和食盐水(30mL)萃取。合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经快速硅胶柱(0-4％甲醇/二氯甲烷)纯化得到叔丁基 (5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(164mg,收率:77.33％)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝911.5。
步骤九：向叔丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(165mg,0.181mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液中加入氟化铯(127.55mg,0.840mmol).室温下搅拌反应0.5小时。反应完毕。用水淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得到叔丁基(5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(150mg,粗品)，黄色油。ES-API:[M+H] +＝755.3。
步骤十：向叔丁基(5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(100mg,0.1324mmol)的甲醇(5.0mL)溶液中加入钯碳(75.0mg,0.061mmol)，置换氢气并在氢气氛下室温反应1小时。过滤，浓缩。粗品经快速硅胶柱(0-3％甲醇/二氯甲烷)纯化得到叔丁基(5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(70mg,收率:70％)，黄色固体.ES-API:[M+H] +＝759.4。
步骤十一：叔丁基(5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(80mg,0.105mmol)和乙腈(2.0mL)和4M盐酸/二氧六环溶液(0.500mL,2.000mmol)反应液在0℃下反应1小时。浓缩，粗品用高效液相制备(碳酸氢铵法)得到5-乙基-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-醇(5-ethyl-4-((5aS,6S,9R)-1-fluoro-12-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)naphthalen-2-ol)(Z140-1,9.65mg,收率:14.9％)，黄色固体。ES-API:[M+1] +＝615.3。
实施例6：合成(5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯(Z350)
步骤一：向叔丁基(1S,2S,5R)-2-(((7-氯-8-氟-(2-甲硫基)-4-氧杂-3,4-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基) 甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(150.0mg,0.321mmol)和三异丙基((8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(220.0mg,0.506mmol)的二氧六环(6mL)和水(1.5mL)中加入磷酸钾(300mg,1.415mmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(100mg,0.137mmol)，氮气鼓泡并在80℃下微波反应40分钟。反应完毕，乙酸乙酯(30mLX2)和饱和食盐水(30mL)萃取。合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0-4％)纯化得到叔丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-12-(甲硫基)-2-(8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(272mg,粗品)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝800.4。
步骤二：在0℃下，向叔丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-12-(甲硫基)-2-(8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(272mg,粗品)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(67.12mg,0.389mmol)。室温搅拌1小时。用饱和亚硫酸钠淬灭并用二氯甲烷(100mLX2)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗品通过硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)纯化得到叔丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-12-(甲基亚磺酰基)-2-(8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(230mg,2步总收率:93.8％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝756.3。
步骤三：0℃下，向含有((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(100.0mg,0.628mmol)的四氢呋喃(10.0mL)溶液中加入氢化钠(50.0mg,1.25mmol)，该温度下搅拌10分钟后，再加入叔丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-12-(甲基亚磺酰基)-2-(8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(230.0mg,0.304mmol)四氢呋喃溶液(5mL)。0℃下搅拌反应1小时。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0-5％)纯化得到(5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(260mg,粗品)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝851.5。
步骤四：向(5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(260mg,粗品)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中加入氟化铯(1000mg,6.583mmol)。室温下搅拌反应0.5小时。反应完毕。用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取。有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到(5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(120mg,2步总收率:57％)，黄色油。ES-API:[M+H] +＝695.3。
步骤五：(5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(120mg,0.173mmol)和乙腈(5.0mL)和4M盐酸/二氧六环溶液(2.0mL,8.000mmol)反应液在0℃下反应1小时。浓缩，粗品用高效液相制备(碳酸氢铵法)得到(5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯((5aS,6S,9R)-2-(8-ethynylnaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanon aphtho[1,8-ab]heptalene)(Z350,34mg,收率:33％)，黄色固体。ES-API:[M+1] +＝595.3。 1H NMR(500MHz, CD 3OD)δ8.07(d,J＝8.2Hz,1H),8.03(dd,J＝7.8,3.6Hz,1H),7.73(ddd,J＝13.6,7.2,1.2Hz,1H),7.67-7.47(m,3H),5.30(d,J＝54.1Hz,1H),5.05(ddd,J＝13.5,6.6,2.2Hz,1H),4.59(ddd,J＝13.2,8.9,2.0Hz,1H),4.44(ddd,J＝13.2,7.4,5.9Hz,1H),4.28(t,J＝10.1Hz,1H),4.21(dd,J＝10.5,5.4Hz,1H),4.12(d,J＝6.2Hz,1H),3.72(s,1H),3.63(d,J＝5.2Hz,1H),3.27-3.16(m,4H),3.02(td,J＝9.8,5.9Hz,1H),2.29-2.21(m,1H),2.16-2.10(m,1H),1.99(dq,J＝13.5,6.7Hz,2H),1.95-1.75(m,5H)。
实施例7：合成4-((5aS,6S,9R)-3-氯-13-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-表氨基氮杂[2',1':3,4][1,4]氧氮杂[5,6,7-脱]喹唑啉-2-基)-5-乙基萘-2-醇(Z381)
步骤一：在0℃下向钠氢(60％分散在油中)(32mg,0.81mmol)的四氢呋喃(10mL)悬浮液中加入(1S,2S,5R)-2-(羟甲基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(A2-1，131mg,0.54mmol)并在该温度下搅拌10分钟。加入7-溴-2,6-二氯-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮(170mg,0.54mmol)并在60℃下加热搅拌1小时。完全反应后用水淬灭反应并用二氯甲烷/甲醇(10:1,25mLX 3)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，旋干，得到叔丁基(1S,2S,5R)-2-(((7-溴-2,6-二氯-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(150mg,收率:51.0％)。ES-API:[M+H] +＝533.2。
步骤二：向叔丁基(1S,2S,5R)-2-(((7-溴-2,6-二氯-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(110mg,0.21mmol)和N,N-二异丙基乙胺(80mg,0.62mmol)的超干二氯甲烷(10mL)溶液中加入1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(86mg,0.42mmol)并在室温下搅拌16个小时。用水淬灭反应并用二氯甲烷(25mLX 3)萃取，饱和食盐水(10mL)洗。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到的粗品用反相制备(色谱柱:Waters XBridge C18，流动相：水/乙腈(0.1％三氟乙酸)0-80％，流速：50mL/min，柱温：25℃)得叔丁基(5aS,6S,9R)-2-溴-3,13-二氯-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-表氨基氮杂[2',1':3,4][1,4]氧氮杂[5,6,7-脱]喹唑啉-15-羧酸盐(64mg,收率:60.3％)。ES-API:[M+H] +＝515.1。
步骤三：向叔丁基(5aS,6S,9R)-2-溴-3,13-二氯-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-表氨基氮杂[2',1':3,4][1,4]氧氮杂[5,6,7-脱]喹唑啉-15-羧酸盐(45mg,0.09mmol)的超干N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(29mg,0.18mmol)，氟化钾(51mg,0.9mmol)和4A分子筛。氮气保护下，120℃搅拌16小时。反应结束后用水淬灭并用二氯甲烷(25mLX 3)萃取，饱和食盐水(10mL)洗。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到粗品用反相制备(色谱柱：Waters XBridge C18，流动相：水/乙腈(0.1％三氟乙酸)(0-50％)，流速：50mL/min，柱温：25℃)得叔丁基(5aS,6S,9R)-2-溴-3-氯-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-表氨基氮杂[2',1':3,4][1,4]氧氮杂[5,6,7-脱]喹唑啉-15-羧酸盐(22mg,收率:38.4％)。ES-API:[M+H] +＝638.2。
步骤四：叔丁基(5aS,6S,9R)-2-溴-3-氯-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧 基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-表氨基氮杂[2',1':3,4][1,4]氧氮杂[5,6,7-脱]喹唑啉-15-羧酸盐(22mg,0.03mmol)和2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(17mg,0.05mmol)的四氢呋喃(6mL)和水(1.0mL)中加入磷酸钾(21mg,0.1mmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(15mg)，氮气保护下，在60℃下反应2小时。反应完毕，乙酸乙酯(30mLX2)和饱和食盐水(10mL)萃取。合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。得到粗品用薄层层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1:15)得到叔丁基(5aS,6S,9R)-3-氯-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-表氨基氮杂[2',1':3,4][1,4]氧氮杂[5,6,7-脱]喹唑啉-15-羧酸盐(10mg,收率:43％)。ES-API:[M+H] +＝774.1。
步骤五：叔丁基(5aS,6S,9R)-3-氯-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-表氨基氮杂[2',1':3,4][1,4]氧氮杂[5,6,7-脱]喹唑啉-15-羧酸盐(10mg,0.013mmol)和乙腈(2.0mL)和4M盐酸/二氧六环溶液(0.5mL,2.000mmol)反应液在0℃下反应1小时。反应液浓缩，得到的粗品用高效液相制备(甲酸法)得到4-((5aS,6S,9R)-3-氯-13-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-表氨基氮杂[2',1':3,4][1,4]氧氮杂[5,6,7-脱]喹唑啉-2-基)-5-乙基萘-2-醇(4-((5aS,6S,9R)-3-chloro-13-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-6,9-epiminoazepino[2',1':3,4][1,4]oxazepino[5,6,7-de]quinazolin-2-yl)-5-ethylnaphthalen-2-ol)(Z381,甲酸盐，5.0mg,收率:61.1％)，黄色固体。ES-API:[M+1] +＝630.3。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.51(s,2H),7.59(d,J＝8.1Hz,1H),7.37-7.27(m,1H),7.24-7.07(m,2H),6.97(d,J＝2.7Hz,1H),6.79(dd,J＝12.2,2.6Hz,1H),5.44(d,J＝52.4Hz,1H),5.09(dd,J＝29.8,11.5Hz,3H),4.66-4.44(m,1H),4.24-4.08(m,1H),3.92-3.57(m,5H),3.29-3.22(m,2H),2.63-2.31(m,5H),2.27-2.13(m,2H),1.99(dd,J＝30.6,18.8Hz,5H),0.91(dt,J＝14.5,7.4Hz,3H).
实施例8：合成5-乙炔基-6-氟-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-醇(Z131-1)
步骤一：0℃下，向含有((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(100.0mg,0.628mmol)的四氢呋喃(10.0mL)溶液中加入氢化钠(50.0mg,1.25mmol)，该温度下搅拌10分钟后，再加入叔丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(210.0mg,0.252mmol)四氢呋喃溶液(5mL)。0℃下搅拌反应1小时。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应并用 乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经硅胶柱层析(0-5％甲醇/二氯甲烷)纯化得到叔丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(170.0mg,收率:72.6％)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝929.3。
步骤二：向叔丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(170mg,0.183mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中加入氟化铯(1000mg,6.583mmol)。室温下搅拌反应0.5小时。反应完毕。用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取。有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到(5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(200mg,粗品)，黄色油。ES-API:[M+H] +＝773.3。
步骤三：(5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(200mg,粗品)和乙腈(10.0mL)和4M盐酸/二氧六环溶液(2.0mL,8.000mmol)反应液在0℃下反应1小时。浓缩，粗品用高效液相制备(碳酸氢铵法)得到5-乙炔基-6-氟-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-醇(5-ethynyl-6-fluoro-4-((5aS,6S,9R)-1-fluoro-12-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)naphthalen-2-ol)(Z131-1,8.95mg,2步总收率:7.8％)，黄色固体。ES-API:[M+1] +＝629.3。
实施例9：合成5-乙基-4-((5aS,6S,9R)-12-((1-甲基-1-氮杂螺环[4.4]壬烷-6-基)氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂[6,9]亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-醇(Z260-1)
步骤一：向三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(500mg,1.012mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中加入氟化铯(3.0g,20.24mmol)，室温反应2小时。反应完毕后，用乙酸乙酯萃取(100mLX2)，乙酸乙酯相合并后用饱和食盐水洗(100mLX3)。乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干后得到2-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(558mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝339.3。
步骤二：向2-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(558mg,粗品)的甲醇(10.0mL)溶液中加入质量分数为10％的钯碳，氢气置换4次并在氢气保护下室温反应2小时。反应完毕后，过滤，减压旋干溶剂得到2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(284mg,2步总收率:82％)。ES-API:[M+1] +＝343.3。
步骤三：将1-苄基-1-氮杂螺环[4.4]壬-6-酮(1.5g,6.5mmol)溶于甲醇(10ml)，加入钯碳催化剂(150mg)，置换氢气3次常温反应4小时，过滤，甲醇洗涤，浓缩得1-氮杂螺环[4.4]壬-6-酮(800mg,收率:88.5％)。ES-API:[M+H] +＝140.1。
步骤四：将1-氮杂螺环[4.4]壬-6-酮(800mg,5.7mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，常温下加入三乙胺(0.86mg,8.5mmol)和二碳酸二叔丁脂(1.8g,8.5mmol)，室温搅拌8小时。LCMS监测反应完全，加入水(10ml)，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0～80％)得6-氧代-1-氮杂螺环[4.4]壬烷-1-羧酸叔丁酯(900mg,收率:66％)。ES-API:[M+H] +＝240.1。
步骤五：6-氧代-1-氮杂螺环[4.4]壬烷-1-羧酸叔丁酯(900mg,3.7mmol)溶于干燥四氢呋喃(10mL)， 冰浴下加入氢化锂铝(11ml,11mmol,1M四氢呋喃)，60℃搅拌2小时。加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得1-甲基-1-氮杂螺环[4.4]壬-6-醇(450mg)，直接用于下一步。ES-API:[M+Na] +＝156.1。
步骤六：在0℃下向(1S,2S,5R)-2-(羟甲基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(A2-1，242mg,1.0mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入氢化钠(80mg,2.0mmol)。氮气保护下反应10～20分钟后，分批次加入5,7-二氯-1-(2,4-二甲氧基苄基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(381mg,1.0mmol)，0～5℃条件下再反应20～30分钟。LCMS监测反应完毕，将反应液倾倒入约冰水(300mL)中，冰水浴条件下用6M的盐酸水溶液调pH至7～8，用乙酸乙酯萃取(100mLX2)，有机相合并后用饱和食盐水(100mLX1)洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到目标化合物(1S,2S,5R)-2-(((7-氯-1-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氧杂-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(560mg,收率:87％)。ES-API:[M+H] +＝588.2。
步骤七：室温下向250mL单口烧瓶中加入干燥N,N-二甲基甲酰胺(15mL)和(1S,2S,5R)-2-(((7-氯-1-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氧杂-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(510mg,0.87mmol)。最后加入卡特缩合剂(1.9g,4.35mmol)，室温反应5分钟后，再滴加1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(661mg,4.35mmol)。室温反应1～2小时。反应完毕后，向冰水(100mL)中缓慢滴加上述溶液，析出大量固体，过滤，滤饼减压旋干后经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到(5aS,6S,9R)-2-氯-13-(2,4-二甲氧基苄基)-12-氧-5a,6,7,8,9,10,12,13-八氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(300mg,收率:61％)。ES-API:[M+H] +＝568.2。
步骤八：向三氟乙酸(5mL)中中加入(5aS,6S,9R)-2-氯-13-(2,4-二甲氧基苄基)-12-氧-5a,6,7,8,9,10,12,13-八氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(300mg,0.53mmol)，55℃下搅拌1小时。反应完毕，减压旋干溶剂，得到化合物(5aS,6S,9R)-2-氯-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-12(13H)-酮(500mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝320.1。
步骤九：向(5aS,6S,9R)-2-氯-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-12(13H)-酮(500mg,粗品)的四氢呋喃(5.0mL)和水(5.0mL)的混合溶液中加入碳酸钠(168mg,1.59mmol)，体系用冰水浴冷却，加入苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺(171mg,0.68mmol)，在室温下反应3小时。反应完毕，向反应液中加入二氯甲烷(80mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤，饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，得到粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-50％)得到目标产物(5aS,6S,9R)-2-氯-12-氧杂-5a,6,7,8,9,10,12,13-八氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(396mg,收率:93％)。ES-API:[M+H] +＝454.1。
步骤十：在0℃下，向(5aS,6S,9R)-2-氯-12-氧杂-5a,6,7,8,9,10,12,13-八氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(390mg,0.8mmol)的甲苯(5.0mL)溶液中依次加入三氯氧磷(365mg,2.4mmol)和N,N-二异丙基乙胺(310mg,2.4mmol)，在105℃下反应12小时。反应完毕，冷却到室温，减压旋干溶剂后粗品经高效液相制备(碳酸氢铵法)得到(5aS,6S,9R)-2,12-二氯-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(70mg,收率:17％)。ES-API:[M+H] +＝472.1。
步骤十一：向(5aS,6S,9R)-2,12-二氯-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(50mg,0.1mmol)的二甲亚砜(3.0mL)溶液中加入氟化钾(29mg,0.5mmol)， N,N-二异丙基乙二胺(39mg,0.3mmol)，1-甲基-1-氮杂螺环[4.4]壬-6-醇(31mg,0.2mmol)和4A分子筛，氮气保护下110℃反应4小时。反应完毕后，冷却到室温，用乙酸乙酯萃取(50mLX2)，乙酸乙酯相合并后用饱和食盐水洗(50mLX4)。乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干后粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化得到(5aS,6S,9R)-2-氯-12-((1-甲基-1-氮杂螺环[4.4]壬烷-6-基)氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(28mg,收率:44％)。ES-API:[M+H] +＝591.2。
步骤十二：将(5aS,6S,9R)-2-氯-12-((1-甲基-1-氮杂螺环[4.4]壬烷-6-基)氧基)-5a，6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(28mg,0.047mmol)溶于四氢呋喃/水(2mL/0.5mL)中，加入2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(24mg,0.07mmol)，磷酸钾(30mg,0.14mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(10mg,0.014mmol)，氮气置换4次后60℃反应1小时。反应液冷却到室温，用乙酸乙酯(80mL)和水(60mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，得到粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-70％)得到(5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-((1-甲基-1-氮杂螺[4.4]壬-6-基)氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(26mg,收率:73％)。ES-API:[M+H] +＝771.4。
步骤十三：向(5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-((1-甲基-1-氮杂螺[4.4]壬-6-基)氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(26mg,0.034mmol)的甲醇(10.0mL)溶液中加入质量分数为10％的钯碳(50mg)，氢气置换4次并在氢气氛下室温反应2小时。过滤得到粗品目标化合物(5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-((1-甲基-1-氮杂螺环[4.4]壬-6-基)氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(17mg,收率:80％)。ES-API:[M+H] +＝637.3。
步骤十四：将(5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-((1-甲基-1-氮杂螺环[4.4]壬-6-基)氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(17mg,0.027mmol)溶于乙腈(6.0mL)中，冰浴下加入4M盐酸/二氧六环溶液(1.0mL,4.0mmol)，冰浴下反应0.5小时。反应完毕后，减压旋干溶剂后加入二氯甲烷(20mL)，冰水浴条件下加入三乙胺(3.0mL)。搅拌10分钟后加入二氯甲烷(100mLX1)和水(50mLX1)萃取。二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，得到粗品用高效液相制备(甲酸法)得到5-乙基-4-((5aS,6S,9R)-12-((1-甲基-1-氮杂螺环[4.4]壬烷-6-基)氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂[6,9]亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-醇(5-ethyl-4-((5aS,6S,9R)-12-((1-methyl-1-azaspiro[4.4]nonan-6-yl)oxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza[6,9]methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)naphthalen-2-ol)(Z260-1,甲酸盐，1.6mg,收率:10％)。ES-API:[M+H] +＝593.3。
实施例10：合成(5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯(Z382)
步骤一：向叔丁基(1S,2S,5R)-2-(((7-氯-8-氟-(2-甲硫基)-4-氧杂-3,4-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(200mg,0.427mmol)和(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(230.0mg,1.307mmol)的四氢呋喃(10.0mL)和水(2.0mL)中加入碳酸铯(560mg,1.719mmol)，四三苯基膦钯(100mg,0.87mmol)，氮气鼓泡并在115℃下加热反应6小时。反应完毕，乙酸乙酯(30mLX2)和饱和食盐水(30mL)萃取。合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0-4％)纯化得到叔丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(400mg,粗品)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝564.4。
步骤二：在0℃下，向叔丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(180mg,0.319mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(85mg,0.493mmol)。室温搅拌1小时。用饱和亚硫酸钠淬灭反应并用二氯甲烷(100mLX2)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗品通过硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)纯化得到向叔丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(200mg,粗品)，为白色固体。ES-API:[M+H] +＝580.3。
步骤三：0℃下，向含有((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(110.0mg,0.691mmol)的四氢呋喃(10.0mL)溶液中加入氢化钠(55.0mg,1.382mmol)，该温度下搅拌10分钟后，再加入叔丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(200mg,粗品)四氢呋喃溶液(5mL)。0℃下搅拌反应1小时。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水水，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。得到粗品经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0-5％)纯化得到(5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(220mg,3步总收率:94.5％)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝675.3。
步骤四：0℃下，向(5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(200mg,0.296mmol)的乙腈(5.0mL)溶液中加入4M盐酸/二氧六环溶液(2.0mL,8.000mmol)反应液在0℃下反应1小时。浓缩，粗品用高效液相制备(碳酸氢铵法)得到(5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢 -5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯((5aS,6S,9R)-1-fluoro-12-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-2-(5-methyl-1H-indazol-4-yl)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z382,30mg,收率:17.6％)，黄色固体。ES-API:[M+1] +＝575.3。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.39(s,2H),7.74(d,J＝27.1Hz,1H),7.59(d,J＝8.6Hz,1H),7.40(dd,J＝8.6,3.2Hz,1H),5.52(d,J＝52.0Hz,1H),5.20(t,J＝12.5Hz,1H),4.82-4.48(m,4H),4.33(d,J＝5.9Hz,1H),4.20-3.67(m,4H),3.37(dd,J＝23.7,13.9Hz,2H),2.73-1.87(m,12H)。
实施例11：合成5-乙炔基-6-氟-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-((六氢-1H-吡咯嗪-3-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-醇(Z383)
步骤一：向叔丁基(1S,2S,5R)-2-(((7-氯-8-氟-(2-甲硫基)-4-氧杂-3,4-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg,0.214mmol)和((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(200.0mg,0.390mmol)的四氢呋喃(6mL)和水(1.5mL)中加入磷酸钾(200mg,0.943mmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(50mg,0.069mmol)，氮气鼓泡并在80℃下微波反应40分钟。反应完毕，乙酸乙酯(30mLX2)和饱和食盐水(30mL)萃取。合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。得到粗品经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0-4％)纯化得到叔丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(210mg,粗品)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝818.3。
步骤二：在0℃下，向叔丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(210mg,粗品)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(55mg,0.320mmol)。室温搅拌1小时。用饱和亚硫酸钠淬灭反应并用二氯甲烷(100mLX2)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗品通过硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)纯化得到叔丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(210mg,粗品)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝834.4。
步骤三：0℃下，向含有(六氢-1H-吡咯嗪-3-基)甲醇(95.0mg,0.673mmol)的四氢呋喃(10.0mL)溶液中加入氢化钠(54.0mg,1.34mmol)，该温度下搅拌10分钟后，再加入叔丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4- 氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(270.0mg,0.324mmol)四氢呋喃溶液(5mL)。0℃下搅拌反应1小时。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水水，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。得到粗品经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0-5％)纯化得到叔丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-((六氢-1H-吡咯嗪-3-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(300mg,粗品)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝911.5。
步骤四：向叔丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-((六氢-1H-吡咯嗪-3-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(300mg,粗品)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中加入氟化铯(1000mg,6.583mmol)。室温下搅拌反应0.5小时。反应完毕。用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取。有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到叔丁基(5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-((六氢-1H-吡咯嗪-3-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(150mg,3步总收率:60.3％)，黄色油。ES-API:[M+H] +＝755.3。
步骤五：叔丁基(5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-((六氢-1H-吡咯嗪-3-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲氧萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(150mg,0.199mmol)和乙腈(5.0mL)和4M盐酸/二氧六环溶液(2.0mL,8.000mmol)反应液在0℃下反应1小时。浓缩，粗品用高效液相制备(甲酸法)得到5-乙炔基-6-氟-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-((六氢-1H-吡咯嗪-3-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-醇(5-ethynyl-6-fluoro-4-((5aS,6S,9R)-1-fluoro-12-((hexahydro-1H-pyrrolizin-3-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)naphthalen-2-ol)(Z383,甲酸盐，49.0mg,收率:41％)，黄色固体。ES-API:[M+1] +＝611.3。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.43(s,2H),7.88-7.83(m,1H),7.35-7.16(m,3H),5.07(d,J＝13.7Hz,1H),4.72-4.60(m,2H),4.57-4.46(m,1H),4.37-4.19(m,2H),4.11(s,1H),3.86(d,J＝21.8Hz,2H),3.66-3.40(m,3H),2.47-1.66(m,13H)。
实施例12：合成1-(8-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-1-基)丙醇(Z385)
步骤一：氮气保护下，向圆底烧瓶中加入1,8-二溴萘(4g,13.99mmol)，四氢呋喃(40mL)。将之冷至-70℃，向上述溶液中滴加2.5M丁基锂的正己烷溶液(6.15mL,15.39mmol)。滴加完毕，反应在-70℃下搅拌30分钟。向其中滴加3M环氧乙烷的四氢呋喃溶液(28mL,84mmol)。滴加完毕，将反应升温至0℃，搅拌1小时。向其中加入冰水(100mL)。用乙酸乙酯(50mLX3)萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥后浓缩得到粗品，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-40％)得到2-(8-溴代萘-1-基)乙烷-1-醇(2g,收率:56.9％)，黄色固体。ES-API:[M+Na] +＝273.1。
步骤二：向圆底烧瓶中加入2-(8-溴代萘-1-基)乙烷-1-醇(1.4g,5.75mmol)和二氯甲烷(30mL)。氮气保护下，将之冷至0℃。搅拌下，向上述反应液中加入戴斯-马丁氧化剂(3.55g,8.36mmol)。反应在0℃下搅拌1小时。向上述反应液中加入饱和硫代硫酸钠溶液(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，在室温下搅拌5分钟。用乙酸乙酯萃取(100mLX3)。有机相用饱和食盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥后浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-20％)得到2-(8-溴代萘-1-基)乙醛(1.1g,收率:79.2％)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝249.1。
步骤三：氮气保护下，向反应瓶中加入2-(8-溴代萘-1-基)乙醛(1.8g,7.23mmol)和四氢呋喃(40mL)，冷至-30℃。搅拌下，向上述反应液中滴加3M甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(2.65mL,7.95mmol)。在-20℃下搅拌反应30分钟。撤去冰浴。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mLX3)。有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-30％)得到1-(8-溴代萘-1-基)丙烷-2-醇(1.4g,收率:73％)。ES-API:[M+H] +＝287.0。
步骤四：向反应瓶中加入1-(8-溴代萘-1-基)丙烷-2-醇(1.4g,5.28mmol)和咪唑(0.719g,10.56mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入叔丁基二甲基氯硅烷(1.03g,6.86mmol)。在室温下搅拌反应2小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(100mL)，用乙酸乙酯萃取(50mLX2)。有机相用饱和食 盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-15％)得到((1-(8-溴代萘-1-基)丙烷-2-基)氧)(叔丁基)二甲基硅烷(1.9g,收率:94.8％)。ES-API:[2M+Na] +＝779.5。
步骤五：向圆底烧瓶中加入((1-(8-溴代萘-1-基)丙烷-2-基)氧)(叔丁基)二甲基硅烷(1.8g,4.74mmol)，联硼酸频那醇酯(2.41g,9.49mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯((347mg,0.47mmol)，醋酸钾(1.40g,14.23mmol)和1,4-二氧六环(30mL)。在氮气保护下，体系于95℃油浴中加热搅12小时。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(30mLX3)，有机相无水硫酸钠干燥后浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-10％)得到叔丁基二甲基((1-(8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)丙烷-2-基)氧基)硅烷(1.3g,粗品)，黄色油。ES-API:[M+Na] +＝449.4。
步骤六：向圆底烧瓶中加入叔丁基二甲基((1-(8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)丙烷-2-基)氧基)硅烷(260mg,0.43mmol)，叔丁基(5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(80mg，0.17mmol)、甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(12.4mg,0.017mmol)，磷酸钾(109mg,0.51mmol)，四氢呋喃(5mL)和水(1mL)。在氮气保护下，体系于80℃微波反应器中加热40分钟。向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mLX3)，有机相无水硫酸钠干燥后浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-30％)得到叔丁基(5aS,6S,9R)-2-(8-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)丙基)萘-1-基)-1-氟-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(100mg,收率:79.9％)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝732.3。
步骤七：向圆底烧瓶中加入叔丁基(5aS,6S,9R)-2-(8-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)丙基)萘-1-基)-1-氟-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(100mg,0.14mmol)和二氯甲烷(8mL)。将之冷至0℃，向上述反应液中加入间氯过氧苯甲酸(36mg,0.20mmol)。反应在0℃搅拌1小时。向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mLX3)，有机相无水硫酸钠干燥后浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-100％)得到叔丁基(5aS,6S,9R)-2-(8-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)丙基)萘-1-基)-1-氟-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(100mg,收率:97.8％)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝748.3。
步骤八：向圆底烧瓶中加入钠氢(16mg,0.40mmol)和四氢呋喃(5mL)。将之冷至0度，向上述反应液中加入((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(64mg,0.40mmol)。反应在0℃下搅拌10分钟。向其中滴加叔丁基(5aS,6S,9R)-2-(8-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)丙基)萘-1-基)-1-氟-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(100mg,0.13mmol)的四氢呋喃溶液(2mL)。滴加完毕，反应在0℃下搅拌30分钟。向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mLX3)，有机相无水硫酸钠干燥后浓缩，粗品用制备层析板纯化(乙酸乙酯)得到叔丁基(5aS,6S,9R)-2-(8-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)丙基)萘-1-基)-1-氟-12-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(20mg,收率:17.7％)，ES-API:[M+H] +＝843.3。
步骤九：向圆底烧瓶中加入叔丁基(5aS,6S,9R)-2-(8-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)丙基)萘-1-基)-1-氟-12-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(20mg,0.024mmol)，四丁基氟化铵(1mL,1mmol,1M四氢呋喃溶液)，和四氢呋喃(1mL)。反应在室温下搅拌24小时。向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mLX2)，有机相用饱和食盐水洗涤3次。有机相无水硫酸钠干燥后浓缩得到叔丁基(5aS,6S,9R)-1- 氟-12-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-2-(8-(2-羟丙基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(16mg,粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H] +＝729.3。
步骤十：向圆底烧瓶中加入叔丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-12-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-2-(8-(2-羟丙基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(16mg,0.022mmol)和乙腈(1mL)。向其中加入4M的氯化氢/二氧六环溶液(1mL)。反应在室温下搅拌1小时。反应液浓缩干，粗品用高效液相制备(碳酸氢铵法)得到1-(8-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-1-基)丙醇(1-(8-((5aS,6S,9R)-1-fluoro-12-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)naphthalen-1-yl)propan-2-ol)(Z385,6mg,收率:43.4％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝629.3。
表A、表B或表C化合物分别参照以上实施例的制备方法通过更改部分原料制得。
表A
表B
表C
测试例1：细胞p-ERK检测实验
AGS购自ATCC；货号：CRL-1739；F12K购自Gibco；货号：21127-022；FBS购自Gibco；货号：10099-141C；胰酶(含EDTA)购自Gibco；货号：25200-072；DMSO购自VWRAMRESCO；货号：0231-500ML；96孔细胞培养板购自Corning；货号：3599；白色底不透光的96孔板购自Cisbio；货号：66PL96025；Advance ERK phospho-T202/Y204kit购自Cisbio；货号：64AERPEH；细胞计数仪购自CHEMOMETEC；型号：NC-200；酶标仪购自PerkinElmer；型号：Envison。
AGS为内源性含有KRAS G12D突变的人胃腺癌细胞株，培养于F12K+10％FBS培养基中。实验第一天，取对数生长期的细胞，用胰酶(含EDTA)消化、收集和计数细胞，并接种约20000个细胞/孔于96孔细胞培养板中，置于5％CO 2培养箱中培养过夜。使用DMSO配制1000X的化合物3.16倍梯度浓度储液，使用上述培养基稀释200倍至5X化合物储液，于细胞接种后的第二天，向每个细胞培养孔加入5X化合物储液，终浓度为1X，DMSO含量为0.1％。使用DMSO作为实验对照。加入化合物继续培养3小时之后，去除培养孔中的培养基，向每孔加入50μl细胞裂解液(来自Advance ERK phospho-T202/Y204kit，下同),混匀孵育30分钟后转移16μl混合液至白色底不透光的96孔板中，并另外取孔加入16μl细胞裂解液作为空白孔。转移完毕之后，向每个孔加入4μl p-ERK HTRF抗体混合液(来自Advance ERK phospho-T202/Y204kit)，孵育4小时后酶标仪读取HTRF荧光值(RLU)，并计算化合物的p-ERK水平抑制率IR(％)＝(RLU对照-RLU化合物)/(RLU对照-RLU空白)×100％，使用Prism 8四参数法拟合化合物浓度和对应的细胞p-ERK水平抑制率，并计算出IC 50值。结果显示：本发明化合物对p-ERK的抑制活性较高。部分化合物抑制IC 50小于1μM，或者部分化合物的IC 50小于500nM，甚至小于100nM或50nM。部分示例性化合物的结果如下表1所示。
表1
编号 AGS p-ERK IC 50(nM) 编号 AGS p-ERK IC 50(nM)
Z2 10.65 Z131-1 1.58
Z140-1 2.85 Z350 46.98
Z381 435.88
测试例2：细胞增殖抑制实验
AsPC-1购自ATCC；货号：CRL-1682；AGS购自ATCC；货号：CRL-1739；RPMI1640购自Gibco；货号：11875-093 2235123；F12K购自Gibco；货号：21127-022；FBS购自Gibco；货号：10099-141C；胰酶(含EDTA)购自Gibco；货号：25200-072；CellTiter Glo-3D购自Progema；货号：G9683；384孔球体板购自Corning；货号：3830；白色底不透384孔板购自Corning；货号：3570；细胞计数仪购自CHEMOMETEC；型号：NC-200；酶标仪购自PerkinElmer；型号：Envison；
AsPC-1为内源性含有KRAS G12D突变的人胰腺癌细胞，培养于含10％FBS的RPMI-1640培养基中；AGS含有KRAS G12D突变的人胃癌细胞株，培养于含10％FBS的F-12K培养基中。取对数生长期的细胞，用胰酶(含EDTA)消化、收集和计数细胞，并分别接种800个AsPC-1细胞/孔或400个AGS细胞/孔于384孔球体板中，置于5％CO 2培养过夜建立3D细胞模型。使用DMSO配制1000X的化合物3.16倍梯度浓度储液，使用培养基稀释100倍至10X化合物储液，于细胞接种后的第二天，向每个 细胞培养孔中加入10X化合物储液，终浓度为1X，DMSO含量为0.1％。使用DMSO作为实验对照(control)，培养基作为空白对照(blank)。加入化合物后继续培养细胞5天后，向每孔加入30μl CellTiter-Glo工作液，混匀孵育30分钟,室温静止30分钟后转移40μl混合液到白色底不透384孔板中，酶标仪读取luminescence化学发光值，计算细胞增殖抑制率IR(％)＝(RLU对照-RLU化合物)/(RLU对照-RLU空白)×100％，使用XLFit四参数法拟合化合物梯度稀释浓度和对应的细胞增殖抑制率，计算出IC 50值。结果可知，本发明化合物对KRAS G12D突变的细胞具有较高的抑制活性，部分化合物IC 50低于1000nM；或者IC 50低于500nM；甚至低于100nM或50nM。部分示例性化合物的结果如下表2所示。
表2
编号 AGS IC 50(nM) AsPC-1IC 50(nM)
Z2 10.35 127.31
Z131-1 2.53 32.80
Z140-1 4.00 21.11
Z350 181.24 202.81
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，根据已经公开的所有教导，本领域技术人员可以对本发明技术方案的细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (15)

  1. 一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药：其中，
    所述化合物为式(I)所示的化合物：
    式(I)中，
    X为O或NR 11；其中，R 11选自H和C1-C6烷基；
    Y为CR 12R 13、CR 14R 15CR 16R 17、C(O)或C(O)CR 18R 19；其中，R 12、R 13、R 14和R 15各自独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基和C1-C3卤代烷基；R 16、R 17、R 18、R 19各自独立地选自H、C1-C3烷基和卤素；
    W为N或CR 20；其中，R 20为H、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、环烷基、环烷基-O-、杂环基或杂环基-O-；其中，所述环烷基、所述杂环基各自独立地任选地被卤素取代；
    环A选自下组：芳基、杂芳基；
    R 1为环A上任意位置的取代基；各个R 1各自独立地选自：C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氰基、NR 21R 22、C(O)NR 23R 24、CH 2R 25、N＝S(O)(C1-C6烷基) 2、S(O)C1-C6烷基、S(O) 2R 26、-S-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6羟基炔基、C1-C6氰基烷基、三唑基、-S-C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、-CH 2C(O)NR 27R 28、-C2-C6炔基NR 29R 30、C2-C6氘代炔基、(C1-C6烷氧基)C1-C6卤代烷基-或环烷基；其中，所述环烷基任选地被卤素或C1-C6烷基取代；其中，
    R 21为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C(O)C1-C6烷基或C(O) 2C1-C6烷基；R 22为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或者R 21、R 22与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
    R 23、R 24各自独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或者R 23、R 24与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
    R 25为羟基、氰基、杂环基、NR 251R 252、C(O)NR 253R 254或SO 2C1-C6烷基；其中，R 251、R 252、R 253、R 254各自独立地为H或C1-C6烷基；R 251、R 252与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；R 253、R 254与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
    R 26为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或NR 261R 262；其中，R 261、R 262各自独立地为H或C1-C6烷基；或者R 261、R 262与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任 选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
    R 27、R 28各自独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或者R 27、R 28与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
    R 29、R 30各自独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或者R 29、R 30与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
    n1是0、1、2或3；
    R 2为H、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6氘代烷氧基、NR 31R 32、C2-C4炔基或CH 2OR 33；其中，R 31、R 32、R 33各自独立地为氢或C1-C6烷基；
    R 3a、R 3b、R 3c各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；
    L 1为一个键、O或NR 34；
    L 2为C1-C4亚烷基或杂芳基；其中，所述C1-C4亚烷基任意碳原子上的或任意同一个碳原子上的1个或2个氢原子任选地各自独立地被氘、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；或者所述C1-C4亚烷基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m1-O-(CH 2) m2-、-(CH 2) m1-N-(CH 2) m2-取代从而形成环状取代基；m3为1或2；各个m1各自独立地为0、1、2或3；各个m2各自独立地为0、1、2或3；且m1、m2不同时为0；
    环B为3到6元含氮杂环基；
    环C为3到6元含氮杂环基；
    R 4为环B上任意位置的取代基；n2为0、1、2或3；
    R 5为环C上任意位置的取代基；n3为0、1、2或3；
    R 4、R 5定义如下：
    (a)每个R 4、每个R 5各自独立地为卤素、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、氰基、-苯基、-苯基-SO 2F、-O-苯基、-O-苯基-SO 2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO 2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基CH 2-、-N(R 34) 2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)、氧代、(C1-C3卤代烷基)C(O)-、-SO 2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH 2OC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH 2NHC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)C1-C6烷基、-CH 2(吡唑基)、-CH 2NHSO 2C1-C6烷基、-CH 2OC(O)杂环基、-OC(O)N(R 34) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH 3) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)杂环基或-CH 2杂环基；其中，-NHC(O)苯基或-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基中的苯基任选地被-C(O)H或OH取代；-CH 2杂环基中的杂环基任选地被氧代取代；或者，
    (b)1个R 4为-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-且与和它相连的碳原子共同构成环丙基或环丁基；其余R 4、每个R 5各自独立地为卤素、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、氰基、-苯基、-苯基-SO 2F、-O-苯基、-O-苯基-SO 2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO 2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基CH 2-、-N(R 34) 2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)、氧代、(C1-C3卤代烷基)C(O)-、-SO 2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH 2OC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH 2NHC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)C1-C6烷基、-CH 2(吡唑基)、-CH 2NHSO 2C1-C6烷基、-CH 2OC(O)杂环基、-OC(O)N(R 34) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3 烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH 3) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)杂环基或-CH 2杂环基；其中，-NHC(O)苯基或-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基中的苯基任选地被-C(O)H或OH取代；-CH 2杂环基中的杂环基任选地被氧代取代；或者
    (c)1个R 5为-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-且与和它相连的碳原子共同构成环丙基或环丁基；其余R 5、每个R 4各自独立地为卤素、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、氰基、-苯基、-苯基-SO 2F、-O-苯基、-O-苯基-SO 2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO 2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基CH 2-、-N(R 34) 2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)、氧代、(C1-C3卤代烷基)C(O)-、-SO 2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH 2OC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH 2NHC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)C1-C6烷基、-CH 2(吡唑基)、-CH 2NHSO 2C1-C6烷基、-CH 2OC(O)杂环基、-OC(O)N(R 34) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH 3) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)杂环基或-CH 2杂环基；其中，-NHC(O)苯基或-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基中的苯基任选地被-C(O)H或OH取代；-CH 2杂环基中的杂环基任选地被氧代取代；或者
    (d)1个R 4为-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-且与和它相连的碳原子共同构成环丙基或环丁基；1个R 5为-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-且与和它相连的碳原子共同构成环丙基或环丁基；其余R 4、其余R 5各自独立地为卤素、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、氰基、-苯基、-苯基-SO 2F、-O-苯基、-O-苯基-SO 2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO 2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基CH 2-、-N(R 34) 2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)、氧代、(C1-C3卤代烷基)C(O)-、-SO 2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH 2OC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH 2NHC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)C1-C6烷基、-CH 2(吡唑基)、-CH 2NHSO 2C1-C6烷基、-CH 2OC(O)杂环基、-OC(O)N(R 34) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH 3) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)杂环基或-CH 2杂环基；其中，-NHC(O)苯基或-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基中的苯基任选地被-C(O)H或OH取代；-CH 2杂环基中的杂环基任选地被氧代取代；
    每个R 34各自独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；或者两个R 34与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
    或者
    所述化合物为式(II-1)或式(II-2)所示化合物：
    式(II-1)或式(II-2)中，
    q为1或2；
    X为O或NR 11；其中，R 11选自H和C1-C6烷基；
    Y为CR 12R 13、CR 14R 15CR 16R 17、C(O)或C(O)CR 18R 19；其中，R 12、R 13、R 14和R 15各自独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基和C1-C3卤代烷基；R 16、R 17、R 18、R 19各自独立地选自H、C1-C3 烷基和卤素；
    W为N或CR 20；其中，R 20为H、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、环烷基、环烷基-O-、杂环基或杂环基-O-；其中，所述环烷基、所述杂环基各自独立地任选地被卤素取代；
    环A选自下组：芳基、杂芳基；
    R 1为环A上任意位置的取代基；各个R 1各自独立地选自：C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氰基、NR 21R 22、C(O)NR 23R 24、CH 2R 25、N＝S(O)(C1-C6烷基) 2、S(O)C1-C6烷基、S(O) 2R 26、-S-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6羟基炔基、C1-C6氰基烷基、三唑基、-S-C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、-CH 2C(O)NR 27R 28、-C2-C6炔基NR 29R 30、C2-C6氘代炔基、(C1-C6烷氧基)C1-C6卤代烷基-或环烷基；其中，所述环烷基任选地被卤素或C1-C6烷基取代；其中，
    R 21为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C(O)C1-C6烷基或C(O) 2C1-C6烷基；R 22为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或者R 21、R 22与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
    R 23、R 24各自独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或者R 23、R 24与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
    R 25为羟基、氰基、杂环基、NR 251R 252、C(O)NR 253R 254或SO 2C1-C6烷基；其中，R 251、R 252、R 253、R 254各自独立地为H或C1-C6烷基；R 251、R 252与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；R 253、R 254与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
    R 26为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或NR 261R 262；其中，R 261、R 262各自独立地为H或C1-C6烷基；或者R 261、R 262与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
    R 27、R 28各自独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或者R 27、R 28与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
    R 29、R 30各自独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或者R 29、R 30与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
    n1是0、1、2或3；
    R 2为H、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6氘代烷氧基、NR 31R 32、C2-C4炔基或CH 2OR 33；其中，R 31、R 32、R 33各自独立地为氢或C1-C6烷基；
    R 3为桥环上任意位置的取代基且为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；
    L 3为一个键、O或NR 34；
    R 6是氢、-N(R 34) 2、杂环基、C1-C6烷基、-L-杂环基、-L-芳基、-L-杂芳基、-L-环烷基、-L-N(R 34) 2、-L-NHC(＝NH)NH 2、-L-C(O)N(R 34) 2、-L-C1-C6卤代烷基、-L-OR 34、-L-(CH 2OR 34)(CH 2) nOR 34、-L-NR 34C(O)-芳基、-L-COOH或-L-C(O)OC1-C6烷基；其中，所述杂环基、所述-L-NR 34C(O)-芳基中的 芳基、所述-L-杂环基中的杂环基、所述-L-环烷基的环烷基各自可任选地被一个或多个R 35取代或者任选地同一个碳原子上的两个氢原子同时被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代成为环丙基或环丁基；所述-L-芳基中的芳基、所述-L-杂芳基中的杂芳基各自可任选地被一个或多个R 36取代；
    其中，每个L各自独立地为C1-C4亚烷基或杂芳基；其中，所述C1-C4亚烷基任意碳原子上的或任意同一个碳原子上的1个或2个氢原子任选地各自独立地被氘、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；或者所述C1-C4亚烷基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m1-O-(CH 2) m2-、-(CH 2) m1-N-(CH 2) m2-取代从而形成环状取代基；m3为1或2；各个m1各自独立地为0、1、2或3；各个m2各自独立地为0、1、2或3；且m1、m2不同时为0；
    每个R 35各自独立地为卤素、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、氰基、-苯基、-苯基-SO 2F、-O-苯基、-O-苯基-SO 2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO 2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基CH 2-、-N(R 34) 2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)、氧代、(C1-C3卤代烷基)C(O)-、-SO 2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH 2OC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH 2NHC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)C1-C6烷基、-CH 2(吡唑基)、-CH 2NHSO 2C1-C6烷基、-CH 2OC(O)杂环基、-OC(O)N(R 34) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH 3) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)杂环基或-CH 2杂环基；其中，-NHC(O)苯基或-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基中的苯基任选地被-C(O)H或OH取代；-CH 2杂环基中的杂环基任选地被氧代取代；
    每个R 36各自独立地为卤素、羟基、HC(O)-、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或-N(R 34) 2；
    每个R 34各自独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；或者两个R 34与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
    或者
    所述化合物为式(III)所示的化合物：
    式(III)中，
    X为O或NR 11；其中，R 11选自H和C1-C6烷基；
    Y为CR 12R 13、CR 14R 15CR 16R 17、C(O)或C(O)CR 18R 19；其中，R 12、R 13、R 14和R 15各自独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基和C1-C3卤代烷基；R 16、R 17、R 18、R 19各自独立地选自H、C1-C3烷基和卤素；
    W为N或CR 20；其中，R 20为H、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、环烷基、环烷基-O-、杂环基或杂环基-O-；其中，所述环烷基、所述杂环基各自独立地任选地被卤素取代；
    环A选自下组：芳基、杂芳基；
    R 1为环A上任意位置的取代基；各个R 1各自独立地选自：C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧 基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氰基、NR 21R 22、C(O)NR 23R 24、CH 2R 25、N＝S(O)(C1-C6烷基) 2、S(O)C1-C6烷基、S(O) 2R 26、-S-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6羟基炔基、C1-C6氰基烷基、三唑基、-S-C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、-CH 2C(O)NR 27R 28、-C2-C6炔基NR 29R 30、C2-C6氘代炔基、(C1-C6烷氧基)C1-C6卤代烷基-或环烷基；其中，所述环烷基任选地被卤素或C1-C6烷基取代；其中，
    R 21为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C(O)C1-C6烷基或C(O) 2C1-C6烷基；R 22为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或者R 21、R 22与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
    R 23、R 24各自独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或者R 23、R 24与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
    R 25为羟基、氰基、杂环基、NR 251R 252、C(O)NR 253R 254或SO 2C1-C6烷基；其中，R 251、R 252、R 253、R 254各自独立地为H或C1-C6烷基；R 251、R 252与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；R 253、R 254与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
    R 26为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或NR 261R 262；其中，R 261、R 262各自独立地为H或C1-C6烷基；或者R 261、R 262与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
    R 27、R 28各自独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或者R 27、R 28与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
    R 29、R 30各自独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或者R 29、R 30与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
    n1是0、1、2或3；
    R 3d、R 3e、R 3f各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；或者
    R 3d与R 3e相连形成-CHR 3d1-或-CHR 3d2CHR 3d3-；R 3f为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；R 3d1、R 3d2、R 3d3各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；或者
    R 3d与R 3f相连形成-CHR 3f1-或-CHR 3f2CHR 3f3-；R 3e为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；R 3f1、R 3f2、R 3f3各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；
    L 3为一个键、O或NR 34；
    R 6是氢、-N(R 34) 2、杂环基、C1-C6烷基、-L-杂环基、-L-芳基、-L-杂芳基、-L-环烷基、-L-N(R 34) 2、-L-NHC(＝NH)NH 2、-L-C(O)N(R 34) 2、-L-C1-C6卤代烷基、-L-OR 34、-L-(CH 2OR 34)(CH 2) nOR 34、-L-NR 34C(O)-芳基、-L-COOH或-L-C(O)OC1-C6烷基；其中，所述杂环基、所述-L-NR 34C(O)-芳基中的芳基、所述-L-杂环基中的杂环基、所述-L-环烷基的环烷基各自可任选地被一个或多个R 35取代或者任 选地同一个碳原子上的两个氢原子同时被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代成为环丙基或环丁基；所述-L-芳基中的芳基、所述-L-杂芳基中的杂芳基各自可任选地被一个或多个R 36取代；
    其中，每个L各自独立地为C1-C4亚烷基或杂芳基；其中，所述C1-C4亚烷基任意碳原子上的或任意同一个碳原子上的1个或2个氢原子任选地各自独立地被氘、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；或者所述C1-C4亚烷基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m1-O-(CH 2) m2-、-(CH 2) m1-N-(CH 2) m2-取代从而形成环状取代基；m3为1或2；各个m1各自独立地为0、1、2或3；各个m2各自独立地为0、1、2或3；且m1、m2不同时为0；
    每个R 35各自独立地为卤素、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、氰基、-苯基、-苯基-SO 2F、-O-苯基、-O-苯基-SO 2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO 2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基CH 2-、-N(R 34) 2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)、氧代、(C1-C3卤代烷基)C(O)-、-SO 2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH 2OC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH 2NHC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)C1-C6烷基、-CH 2(吡唑基)、-CH 2NHSO 2C1-C6烷基、-CH 2OC(O)杂环基、-OC(O)N(R 34) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH 3) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)杂环基或-CH 2杂环基；其中，-NHC(O)苯基或-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基中的苯基任选地被-C(O)H或OH取代；-CH 2杂环基中的杂环基任选地被氧代取代；
    每个R 36各自独立地为卤素、羟基、HC(O)-、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或-N(R 34) 2；
    每个R 34各自独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；或者两个R 34与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代。
  2. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中，所述化合物为式(II-1C1)或式(II-1C2)所示的化合物：
    各式中，X、Y、W、R 1、R 2、R 3、R 6、n1、L 3、环A各自定义同式(II-1)或式(II-2)。
  3. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中，所述化合物为式(III-1c1)或式(III-1c2)所示的化合物：
    各式中，R 3为桥环上任意位置的取代基且为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；X、Y、W、环A、R 1、n1、L 3、R 6定义同式(III)。
  4. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中，W为N或CR 20；其中，R 20为氢、氟、氯、甲基、环丙基、甲氧基或环丙氧基。
  5. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中，X为O。
  6. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中，Y为-CH 2-。
  7. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中，R 2为氟、氯、羟基、甲氧基或氰基。
  8. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中，
    环A为苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3,4-四氢化萘基、2,3-二氢-1H-茚基、喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基、吲哚基、吲唑基或苯并[d][l,3]二氧戊环；
    和/或
    R 1为环A上任意位置的取代基；n1是0、1、2或3；
    各个R 1各自独立地选自：C1-C3烷基、卤素、羟基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、氰基、NR 21R 22、C(O)NR 23R 24、CH 2R 25、N＝S(O)(C1-C3烷基) 2、S(O)C1-C3烷基、S(O) 2R 26、-S-C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C2-C4羟基炔基、C1-C3氰基烷基、三唑基、-S-C1-C3卤代烷基、C1-C3羟基烷基、-CH 2C(O)NR 27R 28、-C2-C4炔基NR 29R 30、C2-C4氘代炔基、(C1-C3烷氧基)C1-C3卤代烷基-或环烷基；其中，所述环烷基任选地被卤素或C1-C3烷基取代；其中，
    R 21为H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C(O)C1-C3烷基或C(O) 2C1-C3烷基；R 22为H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；或者R 21、R 22与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
    R 23、R 24各自独立地为H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；或者R 23、R 24与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
    R 25为羟基、氰基、杂环基、NR 251R 252、C(O)NR 253R 254或SO 2C1-C3烷基；其中，R 251、R 252、R 253、R 254各自独立地为H或C1-C3烷基；R 251、R 252与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；R 253、R 254与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
    R 26为C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或NR 261R 262；其中，R 261、R 262各自独立地为H或C1-C3烷基；或者R 261、R 262与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
    R 27、R 28各自独立地为H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；或者R 27、R 28与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
    R 29、R 30各自独立地为H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；或者R 29、R 30与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代。
  9. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中，L 3 为一根键或O。
  10. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中，每个R 6各自独立地为 R 4、R 5、L 2、环B、环C、n2、n3各自定义同式(I)。
  11. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中，R 6选自下组：
  12. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中，所述化合物选自下组：
  13. 一种药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1-12任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药；和药学上可接受的赋形剂。
  14. 如权利要求1-12任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药或如权利要求13所述的药物组合物在制备预防和/或治疗疾病或病症的药物中的用途；所述疾病或病症为KRAS G12D相关疾病或障碍。
  15. 如权利要求14所述的用途，其中，所述疾病或病症为KRAS G12D相关癌症；所述KRAS G12D相关癌症选自下组：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠直肠癌、直肠癌或胰腺癌。
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