CN117916245A - 嘧啶并环类化合物及其制法和用途 - Google Patents

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黄琦
徐晓明
赵吉辰
卢彦冬
马凯
林崇懒
兰炯
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Abstract

提供了一种对KRAS基因突变具有抑制作用的式(A)所示的嘧啶并环类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，包含该化合物的药物组合物，及其在制备抗癌症药物中的应用。

Description

嘧啶并环类化合物及其制法和用途 技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一类嘧啶并环类化合物及其制法和用途。
背景技术
KRAS是GTP酶蛋白的Ras家族的21kD成员，并且是细胞信号传导所必需的组分。KRAS在恶性肿瘤中的作用以及在各种肿瘤类型中的突变(例如G12C突变、G12D突变、G12V突变等)已被公众获知，因此KRAS已成为制药业用于癌症治疗的非常有吸引力的靶点。抑制KRAS活性的化合物是本领域研究人员非常希望获得的且正在火热研究中。目前，本领域针对KRAS G12C已经有了突破性进展，例如AMG、MIRATI的KRAS G12C抑制剂已经显示足够的安全性和有效性，然而人们对开发KRAS的抑制剂，特别是激活KRAS突变体的抑制剂，特别是KRAS G12D，仍有持续的兴趣和努力。
发明内容
本发明提供了一类结构新颖的嘧啶并环类化合物，其将作为KRAS G12D抑制剂，具有活性高，选择性好且毒副作用低等优点。
本发明第一方面提供了一种式(A)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物：
式中，
X为O、S或NR 11；其中，R 11选自H、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基和环烷基；
Y为CR 12R 13、CR 14R 15CR 16R 17、C(O)或C(O)CR 18R 19；其中，
R 12、R 13各自独立地选自H、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、环烷基、环烷基-O-、杂环基、杂环基-O-、芳基、杂芳基、芳基-O-、杂芳基-O-、-C1-C4烷基-C1-C6烷氧基、-C1-C4烷基-C1-C6卤代烷氧基、-C1-C4烷基-羟基、-C1-C4烷基-氰基、-C1-C4烷基-NR 121R 122；或者R 12、R 13与和它们相连的碳原子共同构成环烷基；
R 14和R 15各自独立地选自H、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、环烷基、环烷基-O-、杂环基、杂环基-O-、芳基、杂芳基、芳基-O-、杂芳基-O-、-C1-C4烷基-C1-C6烷氧基、-C1-C4烷基-C1-C6卤代烷氧基、-C1-C4烷基-羟基、-C1-C4烷基-氰基、-C1-C4烷基-NR 121R 122；或者R 14、R 15与和它们相连的碳原子共同构成环烷基；
R 16、R 17各自独立地选自H、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、环烷基、环烷基-O-、杂环基、杂环基-O-、芳基、杂芳基、芳基-O-、杂芳基-O-、-C1-C4烷基-C1-C6烷氧基、-C1-C4烷基-C1-C6卤代烷氧基、-C1-C4烷基-羟基、-C1-C4烷基-氰基、-C1-C4烷基-NR 121R 122；
R 18、R 19各自独立地选自H、C1-C3烷基和卤素；
R 121、R 122各自独立地选自H、C1-C3烷基；或者R 121、R 122与和它们相连的氮原子共同构成3至6元含氮杂环基；
其中，所述环烷基、所述杂环基、所述芳基、所述杂芳基、所述3至6元含氮杂环基各自独立地任选地被选自下组卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基的基团取代；
W为N或CR 20；其中，R 20为H、氰基、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、环烷基、环烷基-O-、杂环基或杂环基-O-；其中，所述环烷基、所述杂环基各自独立地任选地被卤素取代；
环A(本文中所述环A是指 )选自下组：芳基、杂芳基；
R 1为环A上任意位置的取代基；n1是0、1、2、3、4或5；
各个R 1各自独立地选自：C1-C6烷基、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氰基、NR 21R 22、C(O)NR 23R 24、CH 2R 25、N＝S(O)(C1-C6烷基) 2、S(O)C1-C6烷基、S(O) 2R 26、-S-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6羟基炔基、C1-C6氰基烷基、三唑基、-S-C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、-CH 2C(O)NR 27R 28、-C2-C6炔基-NR 29R 30、C2-C6氘代炔基、(C1-C6烷氧基)C1-C6卤代烷基-或环烷基；其中，所述环烷基任选地被卤素或C1-C6烷基取代；其中，
R 21为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C(O)C1-C6烷基或C(O) 2C1-C6烷基；R 22为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或者R 21、R 22与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
R 23、R 24各自独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或者R 23、R 24与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
R 25为羟基、氰基、杂环基、NR 251R 252、C(O)NR 253R 254或SO 2C1-C6烷基；其中，R 251、R 252、R 253、R 254各自独立地为H或C1-C6烷基；或者R 251、R 252与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；或者R 253、R 254与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
R 26为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或NR 261R 262；其中，R 261、R 262各自独立地为H或C1-C6烷基；或者R 261、R 262与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
R 27、R 28各自独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或者R 27、R 28与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
R 29、R 30各自独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或者R 29、R 30与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
Z为N或CR 2；其中，R 2为H、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6氘代烷氧基、NR 31R 32、C2-C4炔基或CH 2OR 33；其中，R 31、R 32各自独立地为氢或C1-C6烷基；或者R 31、R 32与和它们相连的氮原子共同构成3至6元含氮杂环基；R 33为氢或C1-C6烷基；
R 3a、R 3b、R 3c各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；或者
R 3a与R 3b相连形成-CHR 3a1-或-CHR 3a2CHR 3a3-；R 3c为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；R 3a1、R 3a2、R 3a3各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；或者
R 3a与R 3c相连形成-CHR 3a1-或-CHR 3a2CHR 3a3-；R 3b为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；R 3a1、R 3a2、R 3a3各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；
L 3为一个键、O或NR 34；
R 6为-L-6到10元稠杂环基、-L-7到11元螺杂环基、-L-螺环取代的6到10元稠杂环基、-L-螺环取代的7到11元螺杂环基、-L-并环取代的6到10元稠杂环基、-L-并环取代的7到11元螺杂环基或-L-螺环和并环取代的6到10元稠杂环基；
所述螺环取代的6到10元稠杂环基是指6到10元稠杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子同时被-(CH 2) m4-、-(CH 2) m5O(CH 2) m6-或-(CH 2) m7NR n(CH 2) m8取代从而形成螺环取代的6到10元稠杂环基；
所述螺环取代的7到11元螺杂环基是指7到11元螺杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子同时被-(CH 2) m4-、-(CH 2) m5O(CH 2) m6-或-(CH 2) m7NR n(CH 2) m8取代从而形成螺环取代的7到11元螺杂环基；
所述并环取代的6到10元稠杂环基是指6到10元稠杂环基上任意1对或2对相邻碳原子中同一对碳原子中各自碳原子上的1个氢原子同时被-(CH 2) m4-、-(CH 2) m5O(CH 2) m6-或-(CH 2) m7NR n(CH 2) m8取代从而形成并环取代的6到10元稠杂环基；或者所述并环取代的6到10元稠杂环基是指6到10元稠杂环基上任意2个非相邻的碳原子上的氢原子被-(CH 2) m4-、-(CH 2) m5O(CH 2) m6-或-(CH 2) m7NR n(CH 2) m8取代从而形成并环取代的6到10元稠杂环基；
所述并环取代的7到11元螺杂环基是指7到11元螺杂环基上任意1或2对相邻碳原子中同一对碳原子中各自碳原子上的1个氢原子同时被-(CH 2) m4-、-(CH 2) m5O(CH 2) m6-或-(CH 2) m7NR n(CH 2) m8取代从而形成并环取代的7到11元螺杂环基；或者所述并环取代的7到11元螺杂环基是指7到11元螺杂环基上任意2个非相邻的碳原子上的氢原子被-(CH 2) m4-、-(CH 2) m5O(CH 2) m6-或-(CH 2) m7NR n(CH 2) m8取代从而形成并环取代的7到11元螺杂环基；
所述螺环和并环取代的6到10元稠杂环基是指6到10元稠杂环基上任意1对相邻碳原子中各自碳原子上的1个氢原子同时被-(CH 2) m4-、-(CH 2) m5O(CH 2) m6-或-(CH 2) m7NR n(CH 2) m8取代从而形成并环取代且6到10元稠杂环基上的另外1个碳原子上的2个氢原子同时被-(CH 2) m4-、-(CH 2) m5O(CH 2) m6-或-(CH 2) m7NR n(CH 2) m8取代从而形成螺环取代，进而形成螺环和并环取代的6到10元稠杂环基；
所述6到10元稠杂环基、所述7到11元螺杂环基各自独立地具有1、2、3或4个选自N(R m)、S、S(＝O)、S(＝O) 2、O的杂原子作为环原子；
所述螺环取代的6到10元稠杂环基、所述螺环取代的7到11元螺杂环基、所述并环取代的6到10元稠杂环基、所述并环取代的7到11元螺杂环基、所述螺环和并环取代的6到10元稠杂环基各自独立地具有1、2、3、4或5个选自N(R m)、S、S(＝O)、S(＝O) 2、O的杂原子作为环原子；
R n为氢、C1-C4烷基、氘代C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C20环烷基或3到20元杂环基；
R m为无、氢、C1-C4烷基、氘代C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C20环烷基或3到20元杂环 基；
其中，所述6到10元稠杂环基、所述7到11元螺杂环基各自独立地为饱和的或部分不饱和的；当所述6到10元稠杂环基、所述7到11元螺杂环基为部分不饱和时，环上具有1个或2个双键；
所述6到10元稠杂环基(所述6到10元稠杂环基是指-L-6到10元稠杂环基、-L-螺环取代的6到10元稠杂环基、-L-并环取代的6到10元稠杂环基或-L-螺环和并环取代的6到10元稠杂环基中的6到10元稠杂环基)上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子任选地同时被＝CR 2aR 2b取代；所述6到10元稠杂环基任选地还被1个或多个R 6a取代；
所述7到11元螺杂环基(所述7到11元螺杂环基是指-L-7到11元螺杂环基、-L-螺环取代的7到11元螺杂环基或-L-并环取代的7到11元螺杂环基中的7到11元螺杂环基)上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子任选地同时被＝CR 2aR 2b取代；所述7到11元螺杂环基任选地还被1个或多个R 6a取代；
其中，R 2a、R 2b各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C6-C10芳基或5元或6元杂芳基；所述C6-C10芳基或5元或6元杂芳基任选地被1、2、3个选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基的基团取代；或者每一对R 2a、R 2b各自独立地与相连的碳原子共同构成C3-C6单环环烷基或3到6元单环杂环基；所述C3-C6单环环烷基或3到6元单环杂环基任选地被1、2、3个选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C6-C10芳基、5元或6元单环杂芳基的基团取代；
各个R 6a各自独立地为卤素、羟基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6卤代烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、氰基、-Q-苯基、-Q-苯基-SO 2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO 2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅氧基CH 2-、-N(R 6b) 2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)-、氧代、(C1-C3卤代烷基)C(O)-、-SO 2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH 2OC(O)N(R 6b) 2、-CH 2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH 2NHC(O)N(R 6b) 2、-CH 2NHC(O)C1-C6烷基、-CH 2(吡唑基)、-CH 2NHSO 2C1-C6烷基、-C1-C3烷基-OC(O)杂环基、-OC(O)N(R 6b) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH 3) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)杂环基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C1-C6卤代烷基、-C1-C3烷基-OC(O)C1-C6烷基、-C1-C3烷基-OC(O)C1-C6卤代烷基、-OC(O)苯基、-C1-C3烷基-OC(O)苯基或-CH 2杂环基；其中，上述基团中涉及的苯基任选地被-C(O)H或OH取代；-C1-C3烷基-杂环基中的杂环基任选地被氧代取代；Q是一个键或O；上述每个R 6b各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6卤代烷基；或者两个R 6b各自独立地与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；所述C3-C6环烷基任选地被1个或2个C1-C6烷基取代；
各个m4为2、3或4；
各个m5、m6、m7、m8各自独立地为0、1、2或3；m5和m6不同时为0；m7和m8不同时为0；
或者
R 6是氢、-N(R 34) 2、杂环基、环烷基、C1-C6烷基、-L-杂环基、-L-芳基、-L-杂芳基、-L-环烷基、-L-N(R 34) 2、-L-NHC(＝NH)NH 2、-L-C(O)N(R 34) 2、-L-C1-C6卤代烷基、-L-OR 34、-L-(CH 2OR 34)(CH 2) nOR 34、-L-NR 34C(O)-芳基、-L-COOH或-L-C(O)OC1-C6烷基；其中，所述杂环基、所述环烷基、所述-L-NR 34C(O)-芳基中的芳基、所述-L-杂环基中的杂环基、所述-L-环烷基的环烷基各自可任选地被一个或多个R 35取代 或者任选地同一个碳原子上的两个氢原子同时被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代成为环丙基或环丁基；所述-L-芳基中的芳基、所述-L-杂芳基中的杂芳基各自可任选地被一个或多个R 36取代；
其中，每个L各自独立地为一个键、C1-C4亚烷基或杂芳基；其中，所述C1-C4亚烷基任意碳原子上的或任意同一个碳原子上的1个或2个氢原子任选地各自独立地被氘、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C4亚烯基或C2-C4卤代亚烯基取代；或者所述C1-C4亚烷基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m1-O-(CH 2) m2-、-(CH 2) m1-NR 9-(CH 2) m2-取代从而形成环状取代基；m3为1或2；各个m1各自独立地为0、1、2或3；各个m2各自独立地为0、1、2或3；且m1、m2不同时为0；
R 9为氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基-羟基、C1-C6烷基-氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、C3-C6氘代环烷基或C3-C6卤代环烷基；
每个R 35各自独立地为卤素、羟基、C1-C3烷基、C2-C4亚烯基、C2-C4卤代亚烯基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、-C1-C3烷基-C1-C3烷氧基、-C1-C3烷基-羟基、杂环基(例如3到6元杂环基)、氰基、-苯基、-苯基-SO 2F、-O-苯基、-O-苯基-SO 2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO 2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基CH 2-、-N(R 34) 2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)、氧代、(C1-C3卤代烷基)C(O)-、-SO 2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH 2OC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH 2NHC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)C1-C6烷基、-CH 2(吡唑基)、-CH 2NHSO 2C1-C6烷基、-CH 2OC(O)杂环基、-OC(O)N(R 34) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH 3) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)杂环基(例如-OC(O)-3到6元杂环基)或-CH 2杂环基(例如-CH 2-3到6元杂环基)；其中，-NHC(O)苯基或-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基中的苯基任选地被-C(O)H或OH取代；-CH 2杂环基中的杂环基任选地被氧代取代；-C1-C3烷基-上的氢原子被选自卤素、氘、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基中的1个或2个基团取代；
每个R 36各自独立地为卤素、羟基、HC(O)-、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或-N(R 34) 2；
每个R 34各自独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；或者两个R 34与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代。
在一实施方案中，各个R 6a各自独立地为卤素、羟基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6卤代烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、氰基、-Q-苯基、-Q-苯基-SO 2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO 2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅氧基CH 2-、-N(R 6b) 2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)-、氧代、(C1-C3卤代烷基)C(O)-、-SO 2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH 2OC(O)N(R 6b) 2、-CH 2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH 2NHC(O)N(R 6b) 2、-CH 2NHC(O)C1-C6烷基、-CH 2(吡唑基)、-CH 2NHSO 2C1-C6烷基、-C1-C3烷基-OC(O)杂环基、-OC(O)N(R 6b) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH 3) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)杂环基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C1-C6卤代烷基、-C1-C3烷基-OC(O)C1-C6烷基、-C1-C3烷基-OC(O)C1-C6卤代烷基、-OC(O)苯基、-C1-C3烷基-OC(O)苯基或-CH 2杂环基；其中，上述基团中涉及的苯基任选地被-C(O)H或OH取代；-C1-C3烷基-杂环基中的杂环基任选地被氧代取代；Q是一个键或O；上述每个R 6b各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6卤代烷基；或者 两个R 6b各自独立地与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；所述C3-C6环烷基任选地被1个或2个C1-C6烷基取代。
在一实施方案中，各个R 6a各自独立地为卤素、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、卤代C2-C4烯基、C2-C4炔基、卤代C2-C4炔基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C3-C6环烷基、氰基、-Q-苯基、-Q-苯基-SO 2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO 2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅氧基CH 2-、-N(R 6b) 2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)-、氧代、(C1-C3卤代烷基)C(O)-、-SO 2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH 2OC(O)N(R 6b) 2、-CH 2NHC(O)OC1-C3烷基、-CH 2NHC(O)N(R 6b) 2、-CH 2NHC(O)C1-C3烷基、-CH 2(吡唑基)、-CH 2NHSO 2C1-C3烷基、-C1-C3烷基-OC(O)杂环基、-OC(O)N(R 6b) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH 3) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)杂环基、-OC(O)C1-C3烷基、-OC(O)C1-C3卤代烷基、-C1-C3烷基-OC(O)C1-C3烷基、-C1-C3烷基-OC(O)C1-C3卤代烷基、-OC(O)苯基、-C1-C3烷基-OC(O)苯基或-CH 2杂环基；其中，上述基团中涉及的苯基任选地被-C(O)H或OH取代；-C1-C3烷基-杂环基中的杂环基任选地被氧代取代；Q是一个键或O；上述每个R 6b各自独立地为氢、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；或者两个R 6b各自独立地与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；所述C3-C6环烷基任选地被1个或2个C1-C6烷基取代。
在一实施方案中，各个R 6a各自独立地为卤素、羟基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4卤代烯基、C2-C4炔基、C1-C3卤代烷基、C3-C6环烷基、氰基、-N(R 6b) 2；其中，上述每个R 6b各自独立地为氢、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；或者两个R 6b各自独立地与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；所述C3-C6环烷基任选地被1个或2个甲基取代。
在一实施方案中，各个R 6a各自独立地为卤素、羟基、甲基、乙基、丙基、乙烯基、卤代乙烯基(例如单氟乙烯基、二氟乙烯基等)、乙炔基、丙炔基、卤代甲基、卤代乙基、环丙基、氰基、-N(R 6b) 2；其中，上述每个R 6b各自独立地为氢或甲基；所述环丙基任选地被1个或2个甲基取代。
在一实施方案中，所述化合物如式(I)所示：
式中，
X、Y、W、环A、R 1、n1、R 2各自定义同前；
R 3a、R 3b、R 3c各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；
L 1为一个键、O或NR 34；
L 2为C1-C4亚烷基或杂芳基；其中，所述C1-C4亚烷基任意碳原子上的或任意同一个碳原子上的1个或2个氢原子任选地各自独立地被氘、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；或者所述C1-C4亚烷基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m1-O-(CH 2) m2-、-(CH 2) m1-N-(CH 2) m2-取代从而形成环状取代基；m3为1或2；各个m1各自独立地为0、1、2或3；各个m2各自独立地为0、1、2或3；且m1、m2不同时为0；
环B为3到6元含氮杂环基；
环C为3到6元含氮杂环基；
R 4为环B上任意位置的取代基；n2为0、1、2或3；
R 5为环C上任意位置的取代基；n3为0、1、2或3；
R 4、R 5定义如下：
(a)每个R 4、每个R 5各自独立地为卤素、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6卤代烯基、C2-C4亚烯基、C2-C4卤代亚烯基、氰基、-苯基、-苯基-SO 2F、-O-苯基、-O-苯基-SO 2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO 2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基CH 2-、-N(R 34) 2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)、氧代、(C1-C3卤代烷基)C(O)-、-SO 2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH 2OC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH 2NHC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)C1-C6烷基、-CH 2(吡唑基)、-CH 2NHSO 2C1-C6烷基、-CH 2OC(O)杂环基、-OC(O)N(R 34) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH 3) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)杂环基或-CH 2杂环基；其中，-NHC(O)苯基或-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基中的苯基任选地被-C(O)H或OH取代；-CH 2杂环基中的杂环基任选地被氧代取代；或者
(b)1个R 4为-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-且与和它相连的碳原子共同构成环丙基或环丁基；其余R 4、每个R 5各自独立地为卤素、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6卤代烯基、C2-C4亚烯基、C2-C4卤代亚烯基、氰基、-苯基、-苯基-SO 2F、-O-苯基、-O-苯基-SO 2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO 2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基CH 2-、-N(R 34) 2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)、氧代、(C1-C3卤代烷基)C(O)-、-SO 2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH 2OC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH 2NHC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)C1-C6烷基、-CH 2(吡唑基)、-CH 2NHSO 2C1-C6烷基、-CH 2OC(O)杂环基、-OC(O)N(R 34) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH 3) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)杂环基或-CH 2杂环基；其中，-NHC(O)苯基或-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基中的苯基任选地被-C(O)H或OH取代；-CH 2杂环基中的杂环基任选地被氧代取代；或者
(c)1个R 5为-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-且与和它相连的碳原子共同构成环丙基或环丁基；其余R 5、每个R 4各自独立地为卤素、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6卤代烯基、C2-C4亚烯基、C2-C4卤代亚烯基、氰基、-苯基、-苯基-SO 2F、-O-苯基、-O-苯基-SO 2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO 2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基CH 2-、-N(R 34) 2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)、氧代、(C1-C3卤代烷基)C(O)-、-SO 2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH 2OC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH 2NHC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)C1-C6烷基、-CH 2(吡唑基)、-CH 2NHSO 2C1-C6烷基、-CH 2OC(O)杂环基、-OC(O)N(R 34) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基 (C1-C3烷基)N(CH 3) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)杂环基或-CH 2杂环基；其中，-NHC(O)苯基或-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基中的苯基任选地被-C(O)H或OH取代；-CH 2杂环基中的杂环基任选地被氧代取代；或者
(d)1个R 4为-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-且与和它相连的碳原子共同构成环丙基或环丁基；1个R 5为-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-且与和它相连的碳原子共同构成环丙基或环丁基；其余R 4、其余R 5各自独立地为卤素、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C2-C4亚烯基、C2-C4卤代亚烯基、C1-C3烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6卤代烯基、氰基、-苯基、-苯基-SO 2F、-O-苯基、-O-苯基-SO 2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO 2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基CH 2-、-N(R 34) 2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)、氧代、(C1-C3卤代烷基)C(O)-、-SO 2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH 2OC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH 2NHC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)C1-C6烷基、-CH 2(吡唑基)、-CH 2NHSO 2C1-C6烷基、-CH 2OC(O)杂环基、-OC(O)N(R 34) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH 3) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)杂环基或-CH 2杂环基；其中，-NHC(O)苯基或-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基中的苯基任选地被-C(O)H或OH取代；-CH 2杂环基中的杂环基任选地被氧代取代；
每个R 34各自独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；或者两个R 34与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代。
在一实施方案中，所述化合物如式(II)所示：
式中，X、Y、W、环A、R 1、n1、R 2、L 3、R 6各自定义同前；
R 3a与R 3b相连形成-CHR 3a1-或-CHR 3a2CHR 3a3-；R 3c为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；R 3a1、R 3a2、R 3a3各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；或者
R 3a与R 3c相连形成-CHR 3a1-或-CHR 3a2CHR 3a3-；R 3b为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；R 3a1、R 3a2、R 3a3各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基。
在一实施方案中，所述化合物如式(II-1)或式(II-2)所示：
各式中，q为1或2；R 3为桥环(本文中，R 3所处的桥环通常是指如 的桥环。)上任意位置的取代基且各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；R 1、n1、环A、R 2、X、Y、W、L 3、R 6各自基团定义同前。
在一实施方案中，所述化合物如式(III)所示：
式中，X、Y、W、环A、R 1、n1、L 3、R 6各自定义同前；
R 3d、R 3e、R 3f各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；或者
R 3d与R 3e相连形成-CHR 3d1-或-CHR 3d2CHR 3d3-；R 3f为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；R 3d1、R 3d2、R 3d3各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；或者
R 3d与R 3f相连形成-CHR 3f1-或-CHR 3f2CHR 3f3-；R 3e为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；R 3f1、R 3f2、R 3f3各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基。
在一实施方案中，本发明提供了一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物：
式中，X为O或NR 11；其中，R 11选自H和C1-C6烷基；
Y为CR 12R 13、CR 14R 15CR 16R 17、C(O)或C(O)CR 18R 19；其中，R 12、R 13、R 14和R 15各自独立地选自H、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基和C1-C3卤代烷基；R 16、R 17、R 18、R 19各自独立地选自H、C1-C3烷基和卤素；
W为N或CR 20；其中，R 20为H、氰基、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、环烷基、环烷基-O-、杂环基或杂环基-O-；其中，所述环烷基、所述杂环基各自独立地被卤素取代；
环A选自下组：芳基、杂芳基；
R 1为环A上任意位置的取代基；各个R 1各自独立地选自：C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氰基、NR 21R 22、C(O)NR 23R 24、CH 2R 25、N＝S(O)(C1-C6烷基) 2、S(O)C1-C6烷基、S(O) 2R 26、-S-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6羟基炔基、C1-C6氰基烷 基、三唑基、-S-C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、-CH 2C(O)NR 27R 28、-C2-C6炔基NR 29R 30、C2-C6氘代炔基、(C1-C6烷氧基)C1-C6卤代烷基-或环烷基；其中，所述环烷基任选地被卤素或C1-C6烷基取代；其中，
R 21为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C(O)C1-C6烷基或C(O) 2C1-C6烷基；R 22为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或者R 21、R 22与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
R 23、R 24各自独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或者R 23、R 24与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
R 25为羟基、氰基、杂环基、NR 251R 252、C(O)NR 253R 254或SO 2C1-C6烷基；其中，R 251、R 252、R 253、R 254各自独立地为H或C1-C6烷基；R 251、R 252与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；R 253、R 254与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
R 26为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或NR 261R 262；其中，R 261、R 262各自独立地为H或C1-C6烷基；或者R 261、R 262与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
R 27、R 28各自独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或者R 27、R 28与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
R 29、R 30各自独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或者R 29、R 30与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
n1是0、1、2或3；
R 2为H、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6氘代烷氧基、NR 31R 32、C2-C4炔基或CH 2OR 33；其中，R 31、R 32、R 33各自独立地为氢或C1-C6烷基；
R 3a、R 3b、R 3c各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；
L 1为一个键、O或NR 34；
L 2为C1-C4亚烷基或杂芳基；其中，所述C1-C4亚烷基任意碳原子上的或任意同一个碳原子上的1个或2个氢原子任选地各自独立地被氘、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；或者所述C1-C4亚烷基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m1-O-(CH 2) m2-、-(CH 2) m1-N-(CH 2) m2-取代从而形成环状取代基；m3为1或2；各个m1各自独立地为0、1、2或3；各个m2各自独立地为0、1、2或3；且m1、m2不同时为0；
环B为3到6元含氮杂环基；
环C为3到6元含氮杂环基；
R 4为环B上任意位置的取代基；n2为0、1、2或3；
R 5为环C上任意位置的取代基；n3为0、1、2或3；
R 4、R 5定义如下：
(a)每个R 4、每个R 5各自独立地为卤素、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、氰基、-苯基、-苯基-SO 2F、-O-苯基、-O-苯基-SO 2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO 2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基CH 2-、-N(R 34) 2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)、氧代、(C1-C3卤代烷基)C(O)-、-SO 2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH 2OC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH 2NHC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)C1-C6烷基、-CH 2(吡唑基)、-CH 2NHSO 2C1-C6烷基、-CH 2OC(O)杂环基、-OC(O)N(R 34) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH 3) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)杂环基或-CH 2杂环基；其中，-NHC(O)苯基或-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基中的苯基任选地被-C(O)H或OH取代；-CH 2杂环基中的杂环基任选地被氧代取代；或者，
(b)1个R 4为-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-且与和它相连的碳原子共同构成环丙基或环丁基；其余R 4、每个R 5各自独立地为卤素、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、氰基、-苯基、-苯基-SO 2F、-O-苯基、-O-苯基-SO 2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO 2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基CH 2-、-N(R 34) 2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)、氧代、(C1-C3卤代烷基)C(O)-、-SO 2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH 2OC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH 2NHC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)C1-C6烷基、-CH 2(吡唑基)、-CH 2NHSO 2C1-C6烷基、-CH 2OC(O)杂环基、-OC(O)N(R 34) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH 3) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)杂环基或-CH 2杂环基；其中，-NHC(O)苯基或-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基中的苯基任选地被-C(O)H或OH取代；-CH 2杂环基中的杂环基任选地被氧代取代；或者
(c)1个R 5为-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-且与和它相连的碳原子共同构成环丙基或环丁基；其余R 5、每个R 4各自独立地为卤素、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、氰基、-苯基、-苯基-SO 2F、-O-苯基、-O-苯基-SO 2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO 2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基CH 2-、-N(R 34) 2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)、氧代、(C1-C3卤代烷基)C(O)-、-SO 2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH 2OC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH 2NHC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)C1-C6烷基、-CH 2(吡唑基)、-CH 2NHSO 2C1-C6烷基、-CH 2OC(O)杂环基、-OC(O)N(R 34) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH 3) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)杂环基或-CH 2杂环基；其中，-NHC(O)苯基或-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基中的苯基任选地被-C(O)H或OH取代；-CH 2杂环基中的杂环基任选地被氧代取代；或者
(d)1个R 4为-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-且与和它相连的碳原子共同构成环丙基或环丁基；1个R 5为-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-且与和它相连的碳原子共同构成环丙基或环丁基；其余R 4、其余R 5各自独立地为卤素、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、氰基、-苯基、-苯基-SO 2F、-O-苯基、-O-苯基-SO 2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO 2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基CH 2-、-N(R 34) 2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)、氧代、(C1-C3卤代烷基)C(O)-、-SO 2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH 2OC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH 2NHC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)C1-C6烷基、-CH 2(吡唑基)、-CH 2NHSO 2C1-C6烷基、-CH 2OC(O)杂环基、-OC(O)N(R 34) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH 3) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)杂环基或-CH 2杂环基；其中，-NHC(O)苯基或-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基中的苯基任选地被-C(O)H或 OH取代；-CH 2杂环基中的杂环基任选地被氧代取代；
每个R 34各自独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；或者两个R 34与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代。
在一实施方案中，所述化合物如式(I-1)或式(I-2)所示：
各式中，X、Y、W、R 1、R 2、R 3a、R 3b、R 3c、R 4、R 5、n1、n2、n3、L 1、L 2、环A、环B、环C各自定义同式(I)。
在一实施方案中，本发明提供了一种式(II-1)或式(II-2)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物：
各式中，
q为1或2；
X为O或NR 11；其中，R 11选自H和C1-C6烷基；
Y为CR 12R 13、CR 14R 15CR 16R 17、C(O)或C(O)CR 18R 19；其中，R 12、R 13、R 14和R 15各自独立地选自H、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基和C1-C3卤代烷基；R 16、R 17、R 18、R 19各自独立地选自H、C1-C3烷基和卤素；
W为N或CR 20；其中，R 20为H、氰基、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、环烷基、环烷基-O-、杂环基或杂环基-O-；其中，所述环烷基、所述杂环基各自独立地被卤素取代；
环A选自下组：芳基、杂芳基；
R 1为环A上任意位置的取代基；各个R 1各自独立地选自：C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氰基、NR 21R 22、C(O)NR 23R 24、CH 2R 25、N＝S(O)(C1-C6烷基) 2、S(O)C1-C6烷基、S(O) 2R 26、-S-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6羟基炔基、C1-C6氰基烷基、三唑基、-S-C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、-CH 2C(O)NR 27R 28、-C2-C6炔基NR 29R 30、C2-C6氘代炔基、(C1-C6烷氧基)C1-C6卤代烷基-或环烷基；其中，所述环烷基任选地被卤素或C1-C6烷基取代；其中，
R 21为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C(O)C1-C6烷基或C(O) 2C1-C6烷基；R 22为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或者R 21、R 22与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
R 23、R 24各自独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或者R 23、R 24与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
R 25为羟基、氰基、杂环基、NR 251R 252、C(O)NR 253R 254或SO 2C1-C6烷基；其中，R 251、R 252、R 253、R 254各自独立地为H或C1-C6烷基；R 251、R 252与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；R 253、R 254与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
R 26为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或NR 261R 262；其中，R 261、R 262各自独立地为H或C1-C6烷基；或者R 261、R 262与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
R 27、R 28各自独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或者R 27、R 28与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
R 29、R 30各自独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或者R 29、R 30与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
n1是0、1、2或3；
R 2为H、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6氘代烷氧基、NR 31R 32、C2-C4炔基或CH 2OR 33；其中，R 31、R 32、R 33各自独立地为氢或C1-C6烷基；
R 3为桥环上任意位置的取代基且为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；
L 3为一个键、O或NR 34；
R 6为-L-6到10元稠杂环基、-L-7到11元螺杂环基、-L-螺环取代的6到10元稠杂环基、-L-螺环取代的7到11元螺杂环基、-L-并环取代的6到10元稠杂环基、-L-并环取代的7到11元螺杂环基或-L-螺环和并环取代的6到10元稠杂环基；
所述螺环取代的6到10元稠杂环基是指6到10元稠杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子同时被-(CH 2) m4-、-(CH 2) m5O(CH 2) m6-或-(CH 2) m7NR n(CH 2) m8取代从而形成螺环取代的6到10元稠杂环基；
所述螺环取代的7到11元螺杂环基是指7到11元螺杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子同时被-(CH 2) m4-、-(CH 2) m5O(CH 2) m6-或-(CH 2) m7NR n(CH 2) m8取代从而形成螺环取代的7到11元螺杂环基；
所述并环取代的6到10元稠杂环基是指6到10元稠杂环基上任意1对或2对相邻碳原子中同一对碳原子中各自碳原子上的1个氢原子同时被-(CH 2) m4-、-(CH 2) m5O(CH 2) m6-或-(CH 2) m7NR n(CH 2) m8取代从而形成并环取代的6到10元稠杂环基；或者所述并环取代的6到10元稠杂环基是指6到10元稠杂环基上任意2个非相邻的碳原子上的氢原子被-(CH 2) m4-、-(CH 2) m5O(CH 2) m6-或-(CH 2) m7NR n(CH 2) m8取代从而形成并环取代的6到10元稠杂环基；
所述并环取代的7到11元螺杂环基是指7到11元螺杂环基上任意1或2对相邻碳原子中同一对碳原子中各自碳原子上的1个氢原子同时被-(CH 2) m4-、-(CH 2) m5O(CH 2) m6-或-(CH 2) m7NR n(CH 2) m8取代从而 形成并环取代的7到11元螺杂环基；或者所述并环取代的7到11元螺杂环基是指7到11元螺杂环基上任意2个非相邻的碳原子上的氢原子被-(CH 2) m4-、-(CH 2) m5O(CH 2) m6-或-(CH 2) m7NR n(CH 2) m8取代从而形成并环取代的7到11元螺杂环基；
所述螺环和并环取代的6到10元稠杂环基是指6到10元稠杂环基上任意1对相邻碳原子中各自碳原子上的1个氢原子同时被-(CH 2) m4-、-(CH 2) m5O(CH 2) m6-或-(CH 2) m7NR n(CH 2) m8取代从而形成并环取代且6到10元稠杂环基上的另外1个碳原子上的2个氢原子同时被-(CH 2) m4-、-(CH 2) m5O(CH 2) m6-或-(CH 2) m7NR n(CH 2) m8取代从而形成螺环取代进而形成螺环和并环取代的6到10元稠杂环基；
所述6到10元稠杂环基或所述7到11元螺杂环基具有1、2、3或4个选自N(R m)、S、S(＝O)、S(＝O) 2、O的杂原子作为环原子；
所述螺环取代的6到10元稠杂环基、所述螺环取代的7到11元螺杂环基、所述并环取代的6到10元稠杂环基、所述并环取代的7到11元螺杂环基或所述螺环和并环取代的6到10元稠杂环基各自独立地具有1、2、3、4或5个选自N(R m)、S、S(＝O)、S(＝O) 2、O的杂原子作为环原子；
R n为氢、C1-C4烷基、氘代C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C20环烷基或3到20元杂环基；
R m为无、氢、C1-C4烷基、氘代C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C20环烷基或3到20元杂环基；
其中，所述6到10元稠杂环基或所述7到11元螺杂环基为饱和的或部分不饱和的；当所述6到10元稠杂环基或所述7到11元螺杂环基为部分不饱和时，环上具有1个或2个双键；所述6到10元稠杂环基或所述7到11元螺杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子任选地同时被＝CR 2aR 2b取代；所述6到10元稠杂环基或所述7到11元螺杂环基还任选地被1个或多个(例如1、2、3、4或5个)R 6a取代；
其中，R 2a、R 2b各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C6-C10芳基或5元或6元杂芳基；所述C6-C10芳基或5元或6元杂芳基任选地被1、2、3个选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基的基团取代；或者每一对R 2a、R 2b各自独立地与相连的碳原子共同构成C3-C6单环环烷基或3到6元单环杂环基；所述C3-C6单环环烷基或3到6元单环杂环基任选地被1、2、3个选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C6-C10芳基、5元或6元单环杂芳基的基团取代；
各个R 6a各自独立地为卤素、羟基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、氰基、-Q-苯基、-Q-苯基-SO 2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO 2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅氧基CH 2-、-N(R 6b) 2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)-、氧代、(C1-C3卤代烷基)C(O)-、-SO 2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH 2OC(O)N(R 6b) 2、-CH 2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH 2NHC(O)N(R 6b) 2、-CH 2NHC(O)C1-C6烷基、-CH 2(吡唑基)、-CH 2NHSO 2C1-C6烷基、-C1-C3烷基-OC(O)杂环基、-OC(O)N(R 6b) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH 3) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)杂环基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C1-C6卤代烷基、-C1-C3烷基-OC(O)C1-C6烷基、-C1-C3烷基-OC(O)C1-C6卤代烷基、-OC(O)苯基、-C1-C3烷基-OC(O)苯基或-CH 2杂环基；其中，上述基团中涉及的苯基任选地被-C(O)H或OH取代；-C1-C3烷基-杂环基中的杂环基任选地被氧代取代；Q是一个键或O；上述每个R 6b各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6卤代烷基；或者两个R 6b各自独立地与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
各个m4为2、3或4；
各个m5、m6、m7、m8各自独立地为0、1、2或3；m5和m6不同时为0；m7和m8不同时为0；
或者
R 6是氢、-N(R 34) 2、杂环基、C1-C6烷基、-L-杂环基、-L-芳基、-L-杂芳基、-L-环烷基、-L-N(R 34) 2、-L-NHC(＝NH)NH 2、-L-C(O)N(R 34) 2、-L-C1-C6卤代烷基、-L-OR 34、-L-(CH 2OR 34)(CH 2) nOR 34、-L-NR 34C(O)-芳基、-L-COOH或-L-C(O)OC1-C6烷基；其中，所述杂环基、所述-L-NR 34C(O)-芳基中的芳基、所述-L-杂环基中的杂环基、所述-L-环烷基的环烷基各自可任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)R 35取代或者任选地同一个碳原子上的两个氢原子同时被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代成为环丙基或环丁基；所述-L-芳基中的芳基、所述-L-杂芳基中的杂芳基各自可任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)R 36取代；
其中，每个L各自独立地为一个键、C1-C4亚烷基或杂芳基；其中，所述C1-C4亚烷基任意碳原子上的或任意同一个碳原子上的1个或2个氢原子任选地各自独立地被氘、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；或者所述C1-C4亚烷基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m1-O-(CH 2) m2-、-(CH 2) m1-NR 9-(CH 2) m2-取代从而形成环状取代基；m3为1或2；各个m1各自独立地为0、1、2或3；各个m2各自独立地为0、1、2或3；且m1、m2不同时为0；
R 9为氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基-羟基、C1-C6烷基-氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、C3-C6氘代环烷基或C3-C6卤代环烷基；
每个R 35各自独立地为卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、-C1-C3烷基-C1-C3烷氧基、-C1-C3烷基-羟基、杂环基(例如3到6元杂环基)、氰基、-苯基、-苯基-SO 2F、-O-苯基、-O-苯基-SO 2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO 2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基CH 2-、-N(R 34) 2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)、氧代、(C1-C3卤代烷基)C(O)-、-SO 2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH 2OC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH 2NHC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)C1-C6烷基、-CH 2(吡唑基)、-CH 2NHSO 2C1-C6烷基、-CH 2OC(O)杂环基、-OC(O)N(R 34) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH 3) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)杂环基(例如-OC(O)-3到6元杂环基)或-CH 2杂环基(例如-CH 2-3到6元杂环基)；其中，-NHC(O)苯基或-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基中的苯基任选地被-C(O)H或OH取代；-CH 2杂环基中的杂环基任选地被氧代取代；-C1-C3烷基-上的氢原子被选自卤素、氘、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基中的1个或2个基团取代；
每个R 36各自独立地为卤素、羟基、HC(O)-、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或-N(R 34) 2；
每个R 34各自独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；或者两个R 34与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代。
在一实施方案中，所述化合物如式(II-1A)、式(II-1B)、式(II-2A)、式(II-2B)所示：
各式中，X、Y、W、R 1、R 2、R 3、R 6、n1、L 3、q、环A各自定义同式(II-1)或式(II-2)。
在一实施方案中，所述化合物如式(II-1A1)、式(II-1A2)、式(II-1B1)、式(II-1B2)、式(II-1C1)或式(II-1C2)所示：
各式中，X、Y、W、R 1、R 2、R 3、R 6、n1、L 3、环A各自定义同式(II-1)或式(II-2)。
在一实施方案中，本发明提供了一种式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物：
式中，
X为O或NR 11；其中，R 11选自H和C1-C6烷基；
Y为CR 12R 13、CR 14R 15CR 16R 17、C(O)或C(O)CR 18R 19；其中，R 12、R 13、R 14和R 15各自独立地选自H、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基和C1-C3卤代烷基；R 16、R 17、R 18、R 19各自独立地选自H、C1-C3烷基和卤素；
W为N或CR 20；其中，R 20为H、氰基、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、环烷基、环烷基-O-、杂环基或杂环基-O-；其中，所述环烷基、所述杂环基各自独立地被卤素取代；
环A选自下组：芳基、杂芳基；
R 1为环A上任意位置的取代基；各个R 1各自独立地选自：C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氰基、NR 21R 22、C(O)NR 23R 24、CH 2R 25、N＝S(O)(C1-C6烷基) 2、S(O)C1-C6烷基、S(O) 2R 26、-S-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6羟基炔基、C1-C6氰基烷基、三唑基、-S-C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、-CH 2C(O)NR 27R 28、-C2-C6炔基NR 29R 30、C2-C6氘代炔基、(C1-C6烷氧基)C1-C6卤代烷基-或环烷基；其中，所述环烷基任选地被卤素或C1-C6烷基取代；其中，
R 21为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C(O)C1-C6烷基或C(O) 2C1-C6烷基；R 22为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或者R 21、R 22与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
R 23、R 24各自独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或者R 23、R 24与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
R 25为羟基、氰基、杂环基、NR 251R 252、C(O)NR 253R 254或SO 2C1-C6烷基；其中，R 251、R 252、R 253、R 254各自独立地为H或C1-C6烷基；R 251、R 252与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；R 253、R 254与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
R 26为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或NR 261R 262；其中，R 261、R 262各自独立地为H或C1-C6烷基；或者R 261、R 262与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
R 27、R 28各自独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或者R 27、R 28与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
R 29、R 30各自独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或者R 29、R 30与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
n1是0、1、2或3；
R 3d、R 3e、R 3f各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；或者
R 3d与R 3e相连形成-CHR 3d1-或-CHR 3d2CHR 3d3-；R 3f为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；R 3d1、R 3d2、R 3d3各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；或者
R 3d与R 3f相连形成-CHR 3f1-或-CHR 3f2CHR 3f3-；R 3e为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；R 3f1、R 3f2、R 3f3各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；
L 3为一个键、O或NR 34；
R 6为-L-6到10元稠杂环基、-L-7到11元螺杂环基、-L-螺环取代的6到10元稠杂环基、-L-螺环取代的7到11元螺杂环基、-L-并环取代的6到10元稠杂环基、-L-并环取代的7到11元螺杂环基或-L-螺环和并环取代的6到10元稠杂环基；
所述螺环取代的6到10元稠杂环基是指6到10元稠杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子同时被-(CH 2) m4-、-(CH 2) m5O(CH 2) m6-或-(CH 2) m7NR n(CH 2) m8取代从而形成螺环取代的6到10元稠杂环基；
所述螺环取代的7到11元螺杂环基是指7到11元螺杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子同时被-(CH 2) m4-、-(CH 2) m5O(CH 2) m6-或-(CH 2) m7NR n(CH 2) m8取代从而形成螺环取代的7到11元螺杂环基；
所述并环取代的6到10元稠杂环基是指6到10元稠杂环基上任意1对或2对相邻碳原子中同一对碳原子中各自碳原子上的1个氢原子同时被-(CH 2) m4-、-(CH 2) m5O(CH 2) m6-或-(CH 2) m7NR n(CH 2) m8取代从而形成并环取代的6到10元稠杂环基；或者所述并环取代的6到10元稠杂环基是指6到10元稠杂环基上任意2个非相邻的碳原子上的氢原子被-(CH 2) m4-、-(CH 2) m5O(CH 2) m6-或-(CH 2) m7NR n(CH 2) m8取代从而形成并环取代的6到10元稠杂环基；
所述并环取代的7到11元螺杂环基是指7到11元螺杂环基上任意1或2对相邻碳原子中同一对碳原子中各自碳原子上的1个氢原子同时被-(CH 2) m4-、-(CH 2) m5O(CH 2) m6-或-(CH 2) m7NR n(CH 2) m8取代从而形成并环取代的7到11元螺杂环基；或者所述并环取代的7到11元螺杂环基是指7到11元螺杂环基上任意2个非相邻的碳原子上的氢原子被-(CH 2) m4-、-(CH 2) m5O(CH 2) m6-或-(CH 2) m7NR n(CH 2) m8取代从而形成并环取代的7到11元螺杂环基；
所述螺环和并环取代的6到10元稠杂环基是指6到10元稠杂环基上任意1对相邻碳原子中各自碳原子上的1个氢原子同时被-(CH 2) m4-、-(CH 2) m5O(CH 2) m6-或-(CH 2) m7NR n(CH 2) m8取代从而形成并环取代且6到10元稠杂环基上的另外1个碳原子上的2个氢原子同时被-(CH 2) m4-、-(CH 2) m5O(CH 2) m6-或-(CH 2) m7NR n(CH 2) m8取代从而形成螺环取代进而形成螺环和并环取代的6到10元稠杂环基；
所述6到10元稠杂环基或所述7到11元螺杂环基具有1、2、3或4个选自N(R m)、S、S(＝O)、S(＝O) 2、O的杂原子作为环原子；
所述螺环取代的6到10元稠杂环基、所述螺环取代的7到11元螺杂环基、所述并环取代的6到10元稠杂环基、所述并环取代的7到11元螺杂环基或所述螺环和并环取代的6到10元稠杂环基各自独立地具有1、2、3、4或5个选自N(R m)、S、S(＝O)、S(＝O) 2、O的杂原子作为环原子；
R n为氢、C1-C4烷基、氘代C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C20环烷基或3到20元杂环基；
R m为无、氢、C1-C4烷基、氘代C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C20环烷基或3到20元杂环基；
其中，所述6到10元稠杂环基或所述7到11元螺杂环基为饱和的或部分不饱和的；当所述6到10元稠杂环基或所述7到11元螺杂环基为部分不饱和时，环上具有1个或2个双键；所述6到10元稠杂环基或所述7到11元螺杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子任选地同时被＝CR 2aR 2b取代；所述6到10元稠杂环基或所述7到11元螺杂环基还任选地被1个或多个(例如1、2、3、4或5个)R 6a取代；
其中，R 2a、R 2b各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C6-C10芳基或5元或6元杂芳基；所述C6-C10芳基或5元或6元杂芳基任选地被1、2、3个选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基的基团取代；或者每一对R 2a、R 2b各自独立地与相连的碳原子共同构成C3-C6单环环烷基或3到6元单环杂环基；所述C3-C6单环环烷基或3到6元单环杂环基任选地被1、2、3个选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C6-C10芳基、5元或6元单环杂芳基的基团取代；
各个R 6a各自独立地为卤素、羟基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、氰基、-Q-苯基、-Q-苯基-SO 2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO 2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅氧基CH 2-、-N(R 6b) 2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)-、氧代、(C1-C3卤代烷基)C(O)-、-SO 2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH 2OC(O)N(R 6b) 2、-CH 2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH 2NHC(O)N(R 6b) 2、-CH 2NHC(O)C1-C6烷基、-CH 2(吡唑基)、-CH 2NHSO 2C1-C6烷基、-C1-C3烷基-OC(O)杂环基、-OC(O)N(R 6b) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH 3) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)杂环基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C1-C6卤代烷基、-C1-C3烷基-OC(O)C1-C6烷基、-C1-C3烷基-OC(O)C1-C6卤代烷基、-OC(O)苯基、-C1-C3烷基-OC(O)苯基或-CH 2杂环基；其中，上述基团中涉及的苯基任选地被-C(O)H或OH取代；-C1-C3烷基-杂环基中的杂环基任选地被氧代取代；Q是一个键或O；上述每个R 6b各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6卤代烷基；或者两个R 6b各自独立地与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
各个m4为2、3或4；
各个m5、m6、m7、m8各自独立地为0、1、2或3；m5和m6不同时为0；m7和m8不同时为0；
或者
R 6是氢、-N(R 34) 2、杂环基、C1-C6烷基、-L-杂环基、-L-芳基、-L-杂芳基、-L-环烷基、-L-N(R 34) 2、-L-NHC(＝NH)NH 2、-L-C(O)N(R 34) 2、-L-C1-C6卤代烷基、-L-OR 34、-L-(CH 2OR 34)(CH 2) nOR 34、-L-NR 34C(O)-芳基、-L-COOH或-L-C(O)OC1-C6烷基；其中，所述杂环基、所述-L-NR 34C(O)-芳基中的芳基、所述-L-杂环基中的杂环基、所述-L-环烷基的环烷基各自可任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)R 35取代或者任选地同一个碳原子上的两个氢原子同时被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代成为环丙基或环丁基；所述-L-芳基中的芳基、所述-L-杂芳基中的杂芳基各自可任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)R 36取代；
其中，每个L各自独立地为一个键、C1-C4亚烷基或杂芳基；其中，所述C1-C4亚烷基任意碳原子上的或任意同一个碳原子上的1个或2个氢原子任选地各自独立地被氘、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；或者所述C1-C4亚烷基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m1-O- (CH 2) m2-、-(CH 2) m1-NR 9-(CH 2) m2-取代从而形成环状取代基；m3为1或2；各个m1各自独立地为0、1、2或3；各个m2各自独立地为0、1、2或3；且m1、m2不同时为0；
R 9为氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基-羟基、C1-C6烷基-氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、C3-C6氘代环烷基或C3-C6卤代环烷基；
每个R 35各自独立地为卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、-C1-C3烷基-C1-C3烷氧基、-C1-C3烷基-羟基、杂环基(例如3到6元杂环基)、氰基、-苯基、-苯基-SO 2F、-O-苯基、-O-苯基-SO 2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO 2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基CH 2-、-N(R 34) 2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)、氧代、(C1-C3卤代烷基)C(O)-、-SO 2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH 2OC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH 2NHC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)C1-C6烷基、-CH 2(吡唑基)、-CH 2NHSO 2C1-C6烷基、-CH 2OC(O)杂环基、-OC(O)N(R 34) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH 3) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)杂环基(例如-OC(O)-3到6元杂环基)或-CH 2杂环基(例如-CH 2-3到6元杂环基)；其中，-NHC(O)苯基或-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基中的苯基任选地被-C(O)H或OH取代；-CH 2杂环基中的杂环基任选地被氧代取代；-C1-C3烷基-上的氢原子被选自卤素、氘、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基中的1个或2个基团取代；
每个R 36各自独立地为卤素、羟基、HC(O)-、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或-N(R 34) 2；
每个R 34各自独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；或者两个R 34与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代。
在一实施方案中，所述化合物如式(III-1)或式(III-2)所示：
各式中，X、Y、W、R 1、R 3d、R 3e、R 3f、R 6、n1、L 3、环A各自定义同式(III)。
在一实施方案中，所述化合物如式(III-1a)、式(III-1b)、式(III-2a)或式(III-2b)所示：
各式中，q为1或2；R 3为桥环上任意位置的取代基且为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；X、Y、W、环A、R 1、n1、L 3、R 6定义同式(III-1)或式(III-2)。
在一实施方案中，所述化合物如式(III-1a1)、式(III-1a2)、式(III-1b1)、式(III-1b2)、式(III-1c1)或式(III-1c2)所示：
各式中，R 3为桥环上任意位置的取代基且为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；X、Y、W、环A、R 1、n1、L 3、R 6定义同式(III-1)或式(III-2)。
在一实施方案中，R 3为氢。
在一实施方案中，Y为-CH 2-。
在一实施方案中，所述化合物如式(III-1a3)、式(III-1a4)、式(III-1b3)或式(III-1b4)所示：
各式中，
R 3为桥环上任意位置的取代基且为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；
Y为CR 12R 13、CR 14R 15CR 16R 17、C(O)或C(O)CR 18R 19；其中，
R 12、R 13各自独立地选自H、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、环烷基、环烷基-O-、杂环基、杂环基-O-、芳基、杂芳基、芳基-O-、杂芳基-O-、-C1-C4烷基-C1-C6烷氧基、-C1-C4烷基-C1-C6卤代烷氧基、-C1-C4烷基-羟基、-C1-C4烷基-氰基、-C1-C4烷基-NR 121R 122；且R 12、R 13不同时为H；或者R 12、R 13与和它们相连的碳原子共同构成环烷基；
R 14和R 15各自独立地选自H、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、环烷基、环烷基-O-、杂环基、杂环基-O-、芳基、杂芳基、芳基-O-、杂芳基-O-、-C1-C4烷基-C1-C6烷氧基、-C1-C4烷基-C1-C6卤代烷氧基、-C1-C4烷基-羟基、-C1-C4烷基-氰基、-C1-C4烷基-NR 121R 122；且R 14、R 15不同时为H；或者R 14、R 15与和它们相连的碳原子共同构成环烷基；
R 16、R 17各自独立地选自H、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、环烷基、环烷基-O-、杂环基、杂环基-O-、芳基、杂芳基、芳基-O-、杂芳基-O-、-C1-C4烷基-C1-C6烷氧基、-C1-C4烷基-C1-C6卤代烷氧基、-C1-C4烷基-羟基、-C1-C4烷基-氰基、-C1-C4烷基-NR 121R 122；且R 16、R 17不同时为H；
R 18、R 19各自独立地选自H、C1-C3烷基和卤素；
R 121、R 122各自独立地选自H、C1-C3烷基；或者R 121、R 122与和它们相连的氮原子共同构成3至6元含氮杂环基；
其中，所述环烷基、所述杂环基、所述芳基、所述杂芳基、所述3至6元含氮杂环基各自独立地任选地被选自下组卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基的基团取代；
X、W、环A、R 1、n1、L 3、R 6定义同式(III-1)或式(III-2)。
在一实施方案中，R 3为氢。
在一实施方案中，Y为CR 12R 13；其中，R 12选自卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、环烷基、环烷基-O-、杂环基、杂环基-O-、-C1-C4烷基-C1-C6烷氧基、-C1-C4烷基-C1-C6卤代烷氧基、-C1-C4烷基-羟基、-C1-C4烷基-氰基、-C1-C4烷基-NR 121R 122；R 13为H；R 121、R 122各自独立地选自H、C1-C3烷基；或者R 121、R 122与和它们相连的氮原子共同构成3至6元含氮杂环基；或者R 12、R 13与和它们相连的碳原子共同构成环烷基；其中，所述环烷基、所述杂环基、所述芳基、所述杂芳基、所述3至6元含氮杂环基各自独立地任选地被选自下组卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基的基团取代。
在一实施方案中，式(III-1a3)、式(III-1a4)、式(III-1b3)或式(III-1b4)中，Y为CR 12R 13；其中，R 12选自卤素、羟基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氘代甲基、三氟甲基、环丙基、-C1-C4烷基-甲氧基、-C1-C4烷基-羟基、-C1-C4烷基-氰基；R 13为H；或者R 12、R 13与和它们相连的碳原子共同构成环丙基。
在一实施方案中，式(III-1a3)、式(III-1a4)、式(III-1b3)或式(III-1b4)中，Y为-CH(CH 3)-、-CH(CH 2CH 3)-、-CH(CH 2CH 2CH 3)-、-CH(CH(CH 3) 2)-、-CH(环丙基)-、-CH(CH 2OH)-、-CH(CH 2CH 2OH)-、-CH(CH 2CN)-、-CH(CH 2CH 2CN)-、-CH(CH 2CF 3)-、-CH(CH 2CF 2H)-、-CH(CH 2CH 2F)-、-CH(CH 2F)-、-CH(CF 2H)-、-CH(CF 3)-、-CH(CN)-、-CH(CH 2OCH 3)-、 -C(CH 3) 2-、-CH(CD 3)-。
在一实施方案中，所述环烷基为C3-C20环烷基。优选地，所述环烷基为C3-C12环烷基(更优选C3-C8单环环烷基)、C5-C20螺环烷基、C5-C20稠环烷基或C5-C20桥环烷基。
在一实施方案中，所述杂环基为3到20元杂环基。优选地，所述杂环基为单环杂环基(例如3到8元单环杂环基)、5到20元螺杂环基、5到20元稠杂环基和5到20元桥杂环基。
在一实施方案中，所述芳基为C6-C14芳基。优选地，所述芳基为单环芳基、非稠合多环芳基和芳香稠合多环。
在一实施方案中，所述杂芳基为5到14元杂芳基。优选地，所述杂芳基为单环杂芳基(例如，5或6元单环杂芳基)、稠合双环杂芳基(例如8到10元双环杂芳基)或稠合三环杂芳基。
在一实施方案中，W为N或CR 20；其中，R 20为H、氰基、C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6单环环烷基、C3-C6单环环烷基-O-、3到6元杂环基或3到6元杂环基-O-；其中，所述C3-C6单环环烷基、所述3到6元杂环基各自独立地任选地被卤素取代。
在一实施方案中，W为N或CR 20；其中，R 20为氢、氟、甲基、甲氧基或环丙氧基。
在一实施方案中，W为N或CR 20；其中，R 20为H、氟、氯、甲基、环丙基、甲氧基或环丙氧基。
在一实施方案中，X为-N(CH 3)-或-N(环丙基)-。
在一实施方案中，X为-N(CD 3)-。
在一实施方案中，X为O。
在一实施方案中，Y为CR 12R 13或CR 14R 15CR 16R 17；其中，R 12、R 13、R 14和R 15各自独立地选自H、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6单环环烷基、C3-C6单环环烷基-O-、3到6元杂环基、3到6元杂环基-O-、苯基、5或6元杂芳基、苯基-O-、5或6元杂芳基-O-、-C1-C2烷基-C1-C3烷氧基、-C1-C2烷基-C1-C3卤代烷氧基、-C1-C2烷基-羟基、-C1-C2烷基-氰基、-C1-C2烷基-NR 121R 122；R 16、R 17各自独立地选自H；R 121、R 122各自独立地选自H、C1-C3烷基；或者R 121、R 122与和它们相连的氮原子共同构成3至6元含氮杂环基；其中，所述C3-C6单环环烷基、所述3到6元杂环基、所述苯基、所述5或6元杂芳基、所述3至6元含氮杂环基各自独立地任选地被选自下组卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基的基团取代。
在一实施方案中，Y为-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH(CH 2OCH 3)-、-CH(CN)-、-CH(OH)-、-CH(CH 3)-、-CH(CD 3)-、-C(CH 3) 2-、-CH(CF 3)-、-CH(CHF 2)-、-CH(CH 2F)-、-CH(CH 2CH 3)-、-CH(CH 2CH 2F)-、-CH(CH 2CF 2H)-、-CH(CH 2CF 3)-、-CH(CH 2CH 2CN)-、-CH(CH 2OH)-、-CH(CH 2CN)-、-CH(CH 2CH 2OH)-、-CH(环丙基)-、-CH(异丙基)-、-CH(CH 2CH 2CH 3)-、-CH(CH 2CH 2CH 2CH 3)-或
在一实施方案中，Y为-CH 2-。
在一实施方案中，Y选自下组：
在一实施方案中，R 2为H、氰基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3氘代烷氧基、NR 31R 32、C2-C4炔基或CH 2OR 33；其中，R 31、R 32各自独立地为氢或C1-C6烷基；或者与和它们相连的氮原子共同构成3至6元含氮杂环基；R 33为氢或C1-C6烷基。
在一实施方案中，R 2为氟、氯、羟基、甲氧基或氰基。
在一实施方案中，R 2为氢、氟、氯、羟基、甲氧基或氰基。
在一实施方案中，环A为苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3,4-四氢化萘基、2,3-二氢-1H-茚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、吲唑基或苯并[d][1,3]二氧戊环。
在一实施方案中，环A选自下组： 且这些基团可通过任意一个合适的环原子与分子其余部分连接。
在一实施方案中，R 1为环A上任意位置的取代基；n1是0、1、2或3；各个R 1各自独立地选自：C1-C3烷基、卤素、羟基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、氰基、NR 21R 22、C(O)NR 23R 24、CH 2R 25、N＝S(O)(C1-C3烷基) 2、S(O)C1-C3烷基、S(O) 2R 26、-S-C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C2-C4羟基炔基、C1-C3氰基烷基、三唑基、-S-C1-C3卤代烷基、C1-C3羟基烷基、-CH 2C(O)NR 27R 28、-C2-C4炔基NR 29R 30、C2-C4氘代炔基、(C1-C3烷氧基)C1-C3卤代烷基-或环烷基；其中，所述环烷基任选地被卤素或C1-C3烷基取代；其中，
R 21为H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C(O)C1-C3烷基或C(O) 2C1-C3烷基；R 22为H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；或者R 21、R 22与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
R 23、R 24各自独立地为H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；或者R 23、R 24与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
R 25为羟基、氰基、杂环基、NR 251R 252、C(O)NR 253R 254或SO 2C1-C3烷基；其中，R 251、R 252、R 253、R 254各自独立地为H或C1-C3烷基；R 251、R 252与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团 取代；R 253、R 254与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
R 26为C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或NR 261R 262；其中，R 261、R 262各自独立地为H或C1-C3烷基；或者R 261、R 262与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
R 27、R 28各自独立地为H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；或者R 27、R 28与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
R 29、R 30各自独立地为H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；或者R 29、R 30与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代。
在一实施方案中，L 2是亚甲基或亚乙基或亚丙基；其中，所述亚甲基或亚乙基或亚丙基上任意碳原子上的或任意同一个碳原子上的1个或2个氢原子任选地各自独立地被氘或C1-C3烷基取代；或者所述亚甲基或亚乙基或亚丙基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地同时被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代从而形成环丙基或环丁基。
在一实施方案中，R 3a、R 3b、R 3c各自独立地为氢、氟、甲基或甲氧基。
在一实施方案中， 选自下组：
在一实施方案中， 选自下组：
在一实施方案中， 选自下组：
各式中，每个R 4、R 5、n2、n3各自独立地定义同式(I)中的定义。
在一实施方案中， 选自下组：
在一实施方案中，R 3为氢、氟、甲基或甲氧基。
在一实施方案中，R 3为氢。
在一实施方案中，R 3d、R 3e、R 3f各自独立地为氢、氟、甲基或甲氧基；或者
R 3d与R 3e相连形成-CHR 3d1-或-CHR 3d2CHR 3d3-；R 3f为氢、氟、甲基或甲氧基；R 3d1、R 3d2、R 3d3各自独立地为氢、氟、甲基或甲氧基；或者
R 3d与R 3f相连形成-CHR 3f1-或-CHR 3f2CHR 3f3-；R 3e为氢、氟、甲基或甲氧基；R 3f1、R 3f2、R 3f3各自独立地为氢、氟、甲基或甲氧基。
在一实施方案中，L是亚甲基或亚乙基或亚丙基；其中，所述亚甲基或亚乙基或亚丙基上任意碳原子上的或任意同一个碳原子上的1个或2个氢原子任选地各自独立地被氘或C1-C3烷基取代；或者所述亚甲基或亚乙基或亚丙基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地同时被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代从而形成环丙基或环丁基。
在一实施方案中，R 6是氢、-N(R 34) 2、3到20元杂环基、C1-C6烷基、-L-3到20元杂环基、-L-C6-C14芳基、-L-5到14元杂芳基、-L-C3-C20环烷基、-L-N(R 34) 2、-L-NHC(＝NH)NH 2、-L-C(O)N(R 34) 2、- L-C1-C6卤代烷基、-L-OR 34、-L-(CH 2OR 34)(CH 2) nOR 34、-L-NR 34C(O)-C6-C14芳基、-L-COOH或-L-C(O)OC1-C6烷基；其中，所述3到20元杂环基、所述-L-NR 34C(O)-C6-C14芳基中的C6-C14芳基、所述C3-C20环烷基可任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)R 35取代或者任选地同一个碳原子上的两个氢原子同时被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代成为环丙基或环丁基；-L-C6-C14芳基中的C6-C14芳基或-L-5到14元杂芳基中的5到14元杂芳基可任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)R 36取代；各个L、各个R 34、各个R 35、各个R 36各自定义同前。
在一实施方案中，R 6是氢、-N(R 34) 2、3到8元单环杂环基、5到20元螺杂环基、5到20元稠杂环基、5到20元桥杂环基、C1-C6烷基、-L-3到8元单环杂环基、-L-5到20元螺杂环基、-L-5到20元稠杂环基、-L-5到20元桥杂环基、-L-苯基、-L-萘基、-L-5到14元杂芳基、-L-C3-C12环烷基、-L-C5-C20螺环烷基、C5-C20稠环烷基、-L-C5-C20桥环烷基、-L-N(R 34) 2、-L-NHC(＝NH)NH 2、-L-C(O)N(R 34) 2、-L-C1-C6卤代烷基、-L-OR 34、-L-(CH 2OR 34)(CH 2) nOR 34、-L-NR 34C(O)-苯基、-L-NR 34C(O)-萘基、-L-COOH或-L-C(O)OC1-C6烷基；其中，所述3到8元单环杂环基、5到20元螺杂环基、5到20元稠杂环基、5到20元桥杂环基、C3-C12环烷基、C5-C20螺环烷基、C5-C20稠环烷基、C5-C20桥环烷基、所述-L-NR 34C(O)-苯基中的苯基、所述-L-NR 34C(O)-萘基中的萘基可任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)R 35取代或者任选地同一个碳原子上的两个氢原子同时被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代成为环丙基或环丁基；-L-苯基中的苯基、-L-萘基中的萘基、-L-5到14元杂芳基中的5到14元杂芳基可任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)R 36取代；各个L、各个R 34、各个R 35、各个R 36各自定义同前。
在一实施方案中，R 6是氢或-N(R 34) 2。较佳地，各个R 34各自独立地是氢或C1-C3烷基；或者1个R 34是氢以及另1个R 34是C1-C3烷基。
在一实施方案中，R 34是氢、C1-C3烷基或C1-C3氰基烷基。
在一实施方案中，C1-C6烷基是甲基、乙基、异丙基或异丁基。
在一实施方案中，L是亚甲基或亚乙基或亚丙基；其中，所述亚甲基或亚乙基或亚丙基上任意碳原子上的或任意同一个碳原子上的1个或2个氢原子任选地各自独立地被氘或C1-C3烷基取代；或者所述亚甲基或亚乙基或亚丙基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地同时被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代从而形成环丙基或环丁基。
在一实施方案中，每个R 6各自独立地为 R 4、R 5、L 2、环B、环C、n2、n3定义同式(I)中各基团的定义。
在一实施方案中，R 6中的所述杂环基各自独立地为六氢-1H-吡咯嗪基、六氢-3H-吡咯嗪-3-酮、六氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪基、八氢吲哚嗪基、六氢吡咯嗪4(1H)-氧化物、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮、氧杂环丁基、哌啶基、1-氮杂二环[2.2.1]庚基、吗啉基、氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基、噻喃基、6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬基、2′,3′-二氢螺[环丙烷-1,1’-茚基]、(2S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基或四氢呋喃基；上述每个基团各自独立地任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)R 35取代或者任选地同一个碳原子上的两个氢原子同时被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代成为环丙基或环丁基；各个R 35各自定义同前。
在一实施方案中，R 6是-L-杂环基；所述杂环基是六氢-1H-吡咯嗪基。
在一实施方案中，R 6是-L-杂环基；所述杂环基是被一个R 35取代的六氢-1H-吡咯嗪基或者是同一个碳原子上的两个氢原子同时被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代成为环丙基或环丁基的六氢-1H-吡咯嗪基； 其中，R 35是卤素、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、苯基、吡唑基或-CH 2OC(O)N(R 34) 2。
在一实施方案中，所述卤素是氟。
在一实施方案中，所述杂环基是进一步被另外两个R 35取代的六氢-1H-吡咯嗪基；所述另外两个R 35各自独立地是C1-C3烷基。
在一实施方案中，R 6是-L-杂环基；所述杂环基是被一个R 35取代的氮杂环丁基或者是同一个碳原子上的两个氢原子同时被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代成为环丙基或环丁基的氮杂环丁基；所述R 35是C1-C3烷基。
在一实施方案中，R 6是-L-杂环基；所述杂环基是被一个R 35取代的吡咯烷基或者是同一个碳原子上的两个氢原子同时被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代成为环丙基或环丁基的吡咯烷基；其中，R 35是羟基烷基、卤代烷基、C1-C3烷基、烷氧基、芳C1-C3烷基、-苯基、-O-苯基和-NHC(O)苯基；其中，所述芳C1-C3烷基中的芳基、所述苯基、或所述-O-苯基中的苯基或-NHC(O)苯基中的苯基各自独立地任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)R 36取代。
在一实施方案中，所述苯基、-O-苯基或-NHC(O)苯基中的苯基被-SO 2F取代。
在一实施方案中，R 6是-L-杂环基；所述杂环基是被两个R 35取代的吡咯烷基；其中，一个R 35是C1-C3烷基，另一个R 35是C1-C3烷氧基或卤素。
在一实施方案中，R 6是-L-杂环基；所述杂环基是被一个R 35取代的吡咯烷-2-酮或者是同一个碳原子上的两个氢原子同时被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代成为环丙基或环丁基的吡咯烷-2-酮；其中，R 35是C1-C3烷基。
在一实施方案中，R 6是-L-杂环基；所述杂环基是被一个R 35取代的哌啶基或者是同一个碳原子上的两个氢原子同时被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代成为环丙基或环丁基的哌啶基；其中，R 35是乙酰基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基或-C(O)CH 2Cl。
在一实施方案中，R 6是-L-杂环基；所述杂环基是吗啉基或氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基。
在一实施方案中，R 6是-L-杂芳基；所述杂芳基任选地被一个或多个R 36取代。
在一实施方案中，R 6是-L-杂芳基；L是亚甲基或亚乙基或亚丙基；其中，所述亚甲基或亚乙基或亚丙基上任意碳原子上的或任意同一个碳原子上的1个或2个氢原子任选地各自独立地被氘或C1-C3烷基取代；或者所述亚甲基或亚乙基或亚丙基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地同时被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代从而形成环丙基或环丁基；所述杂芳基是吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、4,5,6,7-四氢-1H-吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基或嘧啶基；上述每个基团任选地被一个或多个R 36取代。
在一实施方案中，R 6是-L-杂芳基；L是亚甲基或亚乙基或亚丙基；其中，所述亚甲基或亚乙基或亚丙基上任意碳原子上的或任意同一个碳原子上的1个或2个氢原子任选地各自独立地被氘或C1-C3烷基取代；或者所述亚甲基或亚乙基或亚丙基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地同时被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代从而形成环丙基或环丁基；所述杂芳基是被一个R 36取代的吡啶基；其中，R 36是卤素、C1-C4烷基、-N(R 5) 2或C1-C4烷氧基。
在一实施方案中，R 6是-L-杂芳基；L是亚甲基或亚乙基或亚丙基；其中，所述亚甲基或亚乙基或亚丙基上任意碳原子上的或任意同一个碳原子上的1个或2个氢原子任选地各自独立地被氘或C1-C3烷基取代；或者所述亚甲基或亚乙基或亚丙基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地同时被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代从而形成环丙基或环丁基；所述杂芳基是被一个R 36取代的吡唑基；其中，R 36是C1- C4烷基或-N(R 34) 2。
在一实施方案中，R 6是-L-杂芳基；L是亚甲基或亚乙基或亚丙基；其中，所述亚甲基或亚乙基或亚丙基上任意碳原子上的或任意同一个碳原子上的1个或2个氢原子任选地各自独立地被氘或C1-C3烷基取代；或者所述亚甲基或亚乙基或亚丙基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地同时被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代从而形成环丙基或环丁基；所述杂芳基是被一个R 36取代的咪唑基；其中，R 36是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟基烷基。
在一实施方案中，R 6是-L-杂芳基；L是亚甲基或亚乙基或亚丙基；其中，所述亚甲基或亚乙基或亚丙基上任意碳原子上的或任意同一个碳原子上的1个或2个氢原子任选地各自独立地被氘或C1-C3烷基取代；或者所述亚甲基或亚乙基或亚丙基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地同时被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代从而形成环丙基或环丁基；所述杂芳基是被一个R 36取代的三唑基；其中，R 36是C1-C4烷基。
在一实施方案中，R 6是-L-芳基；所述芳基任选地被一个或多个R 36取代。
在一实施方案中，R 6是-L-环烷基；所述环烷基任选地被一个或多个R 35取代或者任选地同一个碳原子上的两个氢原子同时被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代成为环丙基或环丁基；各个R 35各自定义同前。
在一实施方案中，R 6是-L-N(R 34) 2；其中，L为C1-C4亚烷基；其中，所述C1-C4亚烷基任意碳原子上的或任意同一个碳原子上的1个或2个氢原子任选地各自独立地被氘或C1-C3烷基取代；或者所述C1-C4亚烷基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地同时被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代从而形成环丙基或环丁基。
在一实施方案中，R 6是-L-N(R 34) 2；其中，L为亚甲基、亚乙基或亚丙基；其中，所述亚甲基、亚乙基或亚丙基上任意碳原子上的或任意同一个碳原子上的1个或2个氢原子任选地各自独立地被氘或C1-C3烷基取代；或者所述亚甲基、亚乙基或亚丙基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地同时被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代从而形成环丙基或环丁基；每个R 34独立地选自C1-C3烷基。
在一实施方案中，R 6是-L-NC(＝NH)-NH 2；其中，L为C1-C4亚烷基；其中，所述C1-C4亚烷基任意碳原子上的或任意同一个碳原子上的1个或2个氢原子任选地各自独立地被氘或C1-C3烷基取代；或者所述C1-C4亚烷基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地同时被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代从而形成环丙基或环丁基。
在一实施方案中，L是亚乙基或亚丙基。
在一实施方案中，R 6是-L-C1-C6卤代烷基；其中，L为C1-C4亚烷基；其中，所述C1-C4亚烷基任意碳原子上的或任意同一个碳原子上的1个或2个氢原子任选地各自独立地被氘或C1-C3烷基取代；或者所述C1-C4亚烷基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地同时被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代从而形成环丙基或环丁基。
在一实施方案中，R 6是-L-OR 34；其中，L为C1-C4亚烷基；其中，所述C1-C4亚烷基任意碳原子上的或任意同一个碳原子上的1个或2个氢原子任选地各自独立地被氘或C1-C3烷基取代；或者所述C1-C4亚烷基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地同时被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代从而形成环丙基或环丁基。
在一实施方案中，R 6是-L-(CH 2OR 34)(CH 2) nOR 34；其中，L为C1-C4亚烷基；其中，所述C1-C4亚烷基任意碳原子上的或任意同一个碳原子上的1个或2个氢原子任选地各自独立地被氘或C1-C3烷基取代；或者所述C1-C4亚烷基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地同时被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代从而形成环丙基或环丁基。
在一实施方案中，R 6是-L-NR 34C(O)-芳基；其中，L为C1-C4亚烷基；其中，所述C1-C4亚烷基任意碳原子上的或任意同一个碳原子上的1个或2个氢原子任选地各自独立地被氘或C1-C3烷基取代；或者所述C1-C4亚烷基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地同时被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代从而形成环丙基或环丁基。
在一实施方案中，R 6是-L-杂环基；L为C1-C4亚烷基；其中，所述C1-C4亚烷基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地各自独立地被氘或C1-C6烷基取代；或者所述C1-C4亚烷基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地同时被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代从而形成环丙基或环丁基。
在一实施方案中，R 6是-L-6到10元稠杂环基；所述6到10元稠杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子任选地同时被＝CR 2aR 2b取代；和/或所述6到10元稠杂环基任选地还被1个或多个R 6a取代；其中，R 2a、R 2b各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；各个R 6a各自独立地为卤素。
在一实施方案中，L是亚甲基或亚乙基或亚丙基；其中，所述亚甲基或亚乙基或亚丙基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地各自独立地被氘或C1-C3烷基取代；或者所述亚甲基或亚乙基或亚丙基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地同时被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代从而形成环丙基或环丁基。
在一实施方案中，W为CR 20；R 20是环丙基、环丙基-O-、环丁基、环丁基-O-、环戊基、环戊基-O-、四氢呋喃基、四氢呋喃-O-；其中，所述环丙基、环丁基、环戊基、四氢呋喃基各自独立地被卤素取代。
在一实施方案中，W为CR 20；R 20是氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-O-、3到6元杂环基或3到6元杂环基-O-；其中，所述C3-C6环烷基、所述3到6元杂环基各自独立地被卤素取代。
在一实施方案中，R 20是卤素或C1-C3烷基。
在一实施方案中，R 20是氟。
在一实施方案中，R 20是甲基。
在一实施方案中，L 2或L是亚甲基或亚乙基或亚丙基；其中，所述亚甲基或亚乙基或亚丙基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地各自独立地被氘或C1-C3烷基取代；或者所述亚甲基或亚乙基或亚丙基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地同时被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代从而形成环丙基或环丁基。
在一实施方案中， 是被一个、两个、三个或四个R 1取代的苯基；其中，各个R 1各自独立地是卤素、羟基、乙炔基、甲基、甲基-O-、甲基-S-、三氟甲基、三氟甲基-O-、氨基、异丙基、或环丙基；所述环丙基任选地被卤素或甲基取代。优选地，其中一个R 1为乙炔基，其余R 1各自独立地是卤素、羟基、乙炔基、甲基、甲基-O-、甲基-S-、三氟甲基、三氟甲基-O-、氨基、异丙基或环丙基；所述环丙基任选地被卤素或甲基取代。
在一实施方案中， 是被一个、两个、三个或四个R 1取代的萘基；其中，各个R 1各自独立地是卤素、羟基、乙炔基、甲基、甲基-O-、甲基-S-、三氟甲基、三氟甲基-O-、氨基、异丙基、氰基或环丙基；所述环丙基任选地被卤素或甲基取代。优选地，其中一个R 1为乙炔基，其余R 1各自独立地是卤素、羟基、乙炔基、甲基、甲基-O-、甲基-S-、三氟甲基、三氟甲基-O-、氨基、异丙基或环丙基；所述环丙基任选地被卤素或甲基取代。
在一实施方案中， 是被一个、两个或三个R 1取代的萘基；其中，各个R 1各自独立地是卤素、羟基、乙炔基、甲基、乙基、氨基、氰基或二氟甲基。优选地，其中一个R 1为乙炔基，其余R 1各自独立地是卤素、羟基、乙炔基、甲基、甲基-O-、甲基-S-、三氟甲基、三氟甲基-O-、氨基、异丙基或环丙基；所述环丙基任选地被卤素或甲基取代。
在一实施方案中， 是被一个或两个R 1取代的萘基；其中，各个R 1各自独立地是卤素、乙炔基、或氨基、。
在一实施方案中， 是任选地被一个或多个R 1取代的杂芳基。
在一实施方案中， 是被一个、两个、三个或四个R 1取代的吡啶基；其中，各个R 1各自独立地是卤素、羟基、乙炔基、甲基、甲基-O-、甲基-S-、三氟甲基、三氟甲基-O-、氨基、异丙基、或环丙基；所述环丙基任选地被卤素或甲基取代。优选地，其中一个R 1为乙炔基，其余R 1各自独立地是卤素、羟基、乙炔基、甲基、甲基-O-、甲基-S-、三氟甲基、三氟甲基-O-、氨基、异丙基或环丙基；所述环丙基任选地被卤素或甲基取代。
在一实施方案中， 是任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)R 1取代的喹啉基、异喹啉基、吲唑基或苯并[d][1,3]二氧戊环。
在一实施方案中， 是被一个、两个、三个或四个R 1取代的异喹啉基；其中，各个R 1各自独立地是卤素、羟基、乙炔基、甲基、甲基-O-、甲基-S-、三氟甲基、三氟甲基-O-、氨基、异丙基、或环丙基；所述环丙基任选地被卤素或甲基取代。优选地，其中一个R 1为乙炔基，其余R 1各自独立地是卤素、羟基、乙炔基、甲基、甲基-O-、甲基-S-、三氟甲基、三氟甲基-O-、氨基、异丙基或环丙基；所述环丙基任选地被卤素或甲基取代。
在一实施方案中， 是被一个、两个或三个R 1取代的异喹啉基；其中，各个R 1各自独立地是卤素、羟基、乙炔基、甲基、甲基-O-、甲基-S-、三氟甲基、三氟甲基-O-、氨基、异丙基、或环丙基；所述环丙基任选地被卤素或甲基取代。优选地，其中一个R 1为乙炔基，其余R 1各自独立地是卤素、羟基、乙炔基、甲基、甲基-O-、甲基-S-、三氟甲基、三氟甲基-O-、氨基、异丙基或环丙基；所述环丙基任选地被卤素或甲基取代。
在一实施方案中， 是被一个、两个、三个或四个R 1取代的喹啉基；其中，各个R 1各自独立地是卤素、羟基、乙炔基、甲基、甲基-O-、甲基-S-、三氟甲基、三氟甲基-O-、氨基、异丙基、或环丙基；所述环丙基任选地被卤素或甲基取代。优选地，其中一个R 1为乙炔基，其余R 1各自独立地是卤素、羟基、乙炔基、甲基、甲基-O-、甲基-S-、三氟甲基、三氟甲基-O-、氨基、异丙基或环丙基；所述环丙基任选地被卤素或甲基取代。
在一实施方案中， 是被一个、两个或三个R 1取代的吲唑基；其中，各个R 1各自独立地是C1-C3烷基。
在一实施方案中， 是被两个R 1基团取代的苯并[d][1,3]二氧戊环；其中，各个R 1各自独立地选自卤素。
在一实施方案中， 选自下组：
在一实施方案中， 选自下组：
在一实施方案中，所述-L 3-R 6选自下组：
各式中，R L1、R L2各自独立地为氢、氘、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；R 61是杂环基、芳基、杂芳基、环烷基、-N(R 34) 2、-NHC(＝NH)NH 2、-C(O)N(R 34) 2、-C1-C6卤代烷基、-OR 34、-(CH 2OR 34)(CH 2) nOR 34、-NR 34C(O)-芳基、-COOH或-C(O)OC1-C6烷基；其中，所述杂环基、所述-NR 34C(O)-芳基中的芳基、所述环烷基各自可任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)R 35取代或者任选地同一个碳原子上的两个氢原子同时被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代成为环丙基或环丁基；所述芳基、所述杂芳基各自可任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)R 36取代；各个R 34、各个R 35、各个R 36各自定义同前。优选地，上述各式中，N-R 34中R 34为H。
在一实施方案中，所述-L 3-R 6选自下组：
各式中，R 61是杂环基、芳基、杂芳基、环烷基、-N(R 34) 2、-NHC(＝NH)NH 2、-C(O)N(R 34) 2、-C1-C6卤代烷基、-OR 34、-(CH 2OR 34)(CH 2) nOR 34、-NR 34C(O)-芳基、-COOH或-C(O)OC1-C6烷基；其中，所述杂环基必需被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)R 35取代或者任选地同一个碳原子上的两个氢原子同时被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代成为环丙基或环丁基；所述-NR 34C(O)-芳基中的芳基、所述环烷基各自可任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)R 35取代或者任选地同一个碳原子上的两个氢原子同时被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代成为环丙基或环丁基；所述芳基、所述杂芳基各自可任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)R 36取代；各个R 34、各个R 35、各个R 36各自定义同前。优选地，上述各式中，N-R 34中R 34为H。
在一实施方案中，所述-L 3-R 6为-NH-R 61、-O-R 61或-R 61；或者所述-L 3-R 6选自下组：
各式中，N-R 34中R 34为H；各个R 61各自独立地选自下组：
在一实施方案中，所述-L 3-R 6为-O-R 61、 在一实施方案中，R 61各自独立地选自下组：
甲基
在一实施方案中，所述-L 3-R 6为 在一实施方案中，R 61为-OR 34、-N(R 34) 2或杂环基；其中，所述杂环基可任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)R 35取代或者任选地同一个碳原子上的两个氢原子同时被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代成为环丙基或环丁基；各个R 34、各个R 35各自定义同前。优选地，每个R 35各自独立地为卤素、羟基、C1-C3烷基、C2-C4亚烯基、C2-C4卤代亚烯基或C1-C3卤代烷基。优选地，每个R 34各自独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
在一实施方案中，R 61各自独立地选自下组：
在一实施方案中，R 61是六氢-1H-吡咯嗪基。
在一实施方案中，R 61是被一个R 35取代的六氢-1H-吡咯嗪基；其中，R 35是卤素、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C2-C3烯基、C2-C3卤代烯基、苯基、吡唑基 或-CH 2OC(O)N(R 34) 2；每个R 34各自独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；或者两个R 34与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代。
在一实施方案中，所述6到10元稠杂环基选自下组：
在一实施方案中，所述6到10元稠杂环基选自下组：
*标注的碳原子为与分子其它部分连接的碳原子。
在一实施方案中，所述7到11元螺杂环基选自下组：
在一实施方案中，所述7到11元螺杂环基选自下组：
*标注的碳原子为与分子其它部分连接的碳原子。
在一实施方案中，所述螺环取代的6到10元稠杂环基选自下组：
在一实施方案中，所述螺环取代的6到10元稠杂环基选自下组：
*标注的碳原子为与分子其它部分连接的碳原子。
在一实施方案中，所述螺环取代的7到11元螺杂环基选自下组：
在一实施方案中，所述并环取代的6到10元稠杂环基选自下组：
在一实施方案中，所述并环取代的6到10元稠杂环基选自下组：
*标注的碳原子为与分子其它部分连接的碳原子。
在一实施方案中，所述并环取代的7到11元螺杂环基选自下组：
在一实施方案中，所述并环取代的7到11元螺杂环基选自下组：
*标注的碳原子为与分子其它部分连接的碳原子。
在一实施方案中，所述螺环和并环取代的6到10元稠杂环基选自下组：
在一实施方案中，所述螺环和并环取代的6到10元稠杂环基选自下组：
*标注的碳原子为与分子其它部分连接的碳原子。
在一实施方案中，L 3为O；R 6为-L-六氢-1H-吡咯嗪基；其中，L为C1-C4亚烷基；所述六氢-1H-吡咯嗪基上任意1个碳原子上的2个氢原子同时被＝CR 2aR 2b取代；其中，R 2a、R 2b各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。优选地，所述六氢-1H-吡咯嗪基还任选地被1个或多个(例如1、2、3、4或5个)R 6a取代；其中，各个R 6a各自独立地为卤素、羟基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或氰基。
在一实施方案中，L 3为O；R 6为-L-六氢-1H-吡咯嗪基；其中，L为C1-C4亚烷基；所述六氢-1H-吡咯嗪基上任意1个碳原子上的2个氢原子同时被＝CR 2aR 2b取代；其中，R 2a、R 2b与相连的碳原子共同构成C3-C6单环环烷基或3到6元单环杂环基；所述C3-C6单环环烷基或3到6元单环杂环基任选地被1、2、3个选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C6-C10芳基、5元或6元单环杂芳基的基团取代。优选地，所述六氢-1H-吡咯嗪基还任选地被1个或多个(例如1、2、3、4或5个)R 6a取代；其中，各个R 6a各自独立地为卤素、羟基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或氰基。
在一实施方案中，L 3为O；R 6为-L-六氢-1H-吡咯嗪基；其中，L为C1-C4亚烷基；所述六氢-1H-吡咯嗪基上任意2个碳原子中一碳原子上的2个氢原子同时被＝CR 2aR 2b取代；其中，R 2a、R 2b各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。优选地，所述六氢-1H-吡咯嗪基还任选地被1个或多个(例如1、2、3、4或5个)R 6a取代；其中，各个R 6a各自独立地为卤素、羟基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或氰基。
在一实施方案中，L 3为O；R 6为-L-六氢-1H-吡咯嗪基；其中，L为C1-C4亚烷基；所述六氢-1H-吡咯嗪基上任意2个碳原子中一碳原子上的2个氢原子同时被＝CR 2aR 2b取代；其中，一对R 2a、R 2b各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；另一对R 2a、R 2b与相连的碳原子共同构成C3-C6单环环烷基或3到6元单环杂环基；所述C3-C6单环环烷基或3到6元单环杂环基任选地被1、2、3个选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C6-C10芳基、5元或6元单环杂芳基的基团取代。优选地，所述六氢-1H-吡咯嗪基还任选地被1个或多个(例如1、2、3、4或5个)R 6a取代；其中，各个R 6a各自独立地为卤素、羟基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或氰基。
在一实施方案中，L 3为O；R 6为-L-六氢-1H-吡咯嗪基；其中，L为C1-C4亚烷基；所述六氢-1H-吡咯嗪基上任意2个碳原子中一碳原子上的2个氢原子同时被＝CR 2aR 2b取代；其中，两对R 2a、R 2b各自独立地与相连的碳原子共同构成C3-C6单环环烷基或3到6元单环杂环基；所述C3-C6单环环烷基或3到6元单环杂环基任选地被1、2、3个选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C6-C10芳基、5元或6元单环杂芳基的基团取代。优选地，所述六氢-1H-吡咯嗪基还任选地被1个或多个(例如1、2、3、4或5个)R 6a取代；其中，各个R 6a各自独立地为卤素、羟基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或氰基。
在一实施方案中，L 3为O；R 6为-L-六氢-1H-吡咯嗪基；其中，L为C1-C4亚烷基；所述六氢-1H-吡咯嗪基被1个或多个(例如1、2、3、4或5个)R 6a取代；其中，各个R 6a各自独立地为卤素、羟基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或氰基。
在一实施方案中，R 6选自下组： 甲基、
在一实施方案中，R 6为-L-6到10元稠杂环基；所述6到10元稠杂环基具有1、2、3或4个选自N(R m)、S、S(＝O)、S(＝O) 2、O的杂原子作为环原子；R m为无、氢、C1-C4烷基、氘代C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C20环烷基或3到20元杂环基；其中，L为一个键、C1-C4亚烷基或杂芳基；所述6到10元稠杂环基为饱和的；所述6到10元稠杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子任选地同时被＝CR 2aR 2b取代；所述6到10元稠杂环基任选地还被1个或多个R 6a取代；R 2a、R 2b、R 6a各自定义同前。优选地，R 2a、R 2b各自独立地为氢、卤素或C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基；R 6a为卤素、羟基、或C1-C6烷基。
在一实施方案中，R 6为-L-6到10元稠杂环基；所述6到10元稠杂环基为六氢-1H-吡咯嗪基；其中，L为C1-C4亚烷基；所述6到10元稠杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子任选地同时被＝CR 2aR 2b取代；所述6到10元稠杂环基任选地还被1个或多个R 6a取代；R 2a、R 2b、R 6a各自定义同前。优选地，R 2a、R 2b各自独立地为氢、卤素或C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基；R 6a为卤素、羟基、或C1-C6烷基。
在一实施方案中，R 6为-L-6到10元稠杂环基；所述6到10元稠杂环基为六氢-1H-吡咯嗪基；其中，L为C1-C2亚烷基；所述6到10元稠杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子任选地同时被＝CR 2aR 2b取代；所述6到10元稠杂环基任选地还被1个或多个R 6a取代；R 2a、R 2b各自独立地为氢或氟；R 6a为卤素、羟基或C1-C6烷基。
在一实施方案中，R 6选自下组：
各式中，各个p1各自独立地为1或2；R 2a、R 2b各自定义同前。优选地，R 2a、R 2b各自独立地为氢、卤素或C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基。优选地，所述1H-吡咯嗪任选地还被1个或多个R 6a取代；R 6a定义同前。优选地，R 6a各自独立地为卤素或C1-C6烷氧基。
在一实施方案中，R 6选自下组：
在一实施方案中，R 6选自下组：
各式中，R 2a、R 2b各自定义同前。优选地，R 2a、R 2b各自独立地为氢、卤素或C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基。优选地，所述1H-吡咯嗪任选地还被1个或多个(例如2个或3个)R 6a取代；R 6a定义同前。优选地，R 6a各自独立地为卤素或C1-C6烷氧基。
在一实施方案中，所述化合物选自表(I)：
表(I)
本发明第二方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括上述第一方面所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物；以及药学可接受的载体。
如文本所用，术语“药学可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者受试者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体，包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。
在本发明的实施方案中，所述药物组合物可以以下的任意方式施用：口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，局部用药，非肠道用药，如皮下，静脉，肌内，腹膜内，鞘内，心室内，胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内给药方式。当口服用药时，本发明的化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛、皮肤或下肠道神经性疾病时，可根据不同的患面或器官将本发明化合物制成不同的局部用药制剂形式，当眼部局部施用时，本发明的化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的一定pH的无菌盐水，其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。对于眼用，也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。当皮肤局部施用时，本发明的化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯 蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。本发明的化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
本发明另一方面提供了上述第一方面所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物或上述第二方面所述药物组合物在制备预防和/或治疗疾病或病症的药物中的用途；所述疾病或病症为KRAS G12D相关疾病或障碍。
如本文所用，“KRAS G12D”指的是哺乳动物KRAS蛋白的突变体形式，该突变体在12号氨基酸位上含有天冬氨酸取代甘氨酸的氨基酸。人类KRAS的氨基酸密码子和残基位置的分配基于UniProtKB/Swiss-Prot P01116:Variantp.Gly12Asp鉴定的氨基酸序列。
如本文所用，“KRAS G12D抑制剂”是指本发明的化合物或其药学上可接受的盐等。这些化合物能够负向调控或抑制KRAS G12D的全部或部分酶活性。
如本文所用，“KRAS G12D相关疾病或障碍”是指与KRAS G12D突变相关、介导或具有KRAS G12D突变的疾病或障碍。KRAS G12D相关疾病或障碍的非限制性例子是KRAS G12D相关癌症。
本发明另一方面提供了一种治疗KRAS G12D相关癌症的方法，所述方法包括步骤：向需要的受试者施用治疗有效量的本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物；或者向需要的受试者施用治疗有效量的发明第二方面所述的药物组合物。
本文中，在一实施方案中，所述KRAS G12D相关癌症包括但不限于肺癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌、皮肤癌、宫颈癌、睾丸癌等肿瘤。在一实施方案中，所述KRAS G12D相关癌症包括但不限于星形胶质细胞癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、胃癌、头颈癌、肝细胞癌、喉癌、肺癌、口腔癌、卵巢癌、前列腺癌、甲状腺癌、肉瘤等。在一实施方案中，所述KRAS G12D相关癌症包括但不限于，心脏部位的癌症，例如，肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤等；肺部的癌症，例如，支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤错构瘤、间皮瘤；胃肠道的癌症，例如，食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、vipoma)、小肠(腺癌、类癌瘤)、卡波氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道的癌症，例如，肾脏(腺癌、威尔姆氏瘤(肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎瘤)、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)；肝脏的癌症，例如，肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；胆道：胆囊癌、壶腹癌、胆管癌；骨部位的癌症，例如，成骨肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤、脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外软骨瘤)、良性软骨瘤、良性软骨瘤骨瘤和巨细胞瘤；神经系统的癌症，例如，颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、畸形骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、胶质母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科癌症，例如，子宫(子宫内膜癌)、宫颈(宫颈癌、癌前宫颈发育不良)、卵巢(卵巢癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌)、颗粒-鞘膜细胞瘤、Sertoli-Leydig细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)；血液癌症，例如，血液(髓系白血病 (急性)和慢性)、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；皮肤部位的癌症，例如，恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、痣发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕疙瘩、牛皮癣；和肾上腺部位的癌症，例如，神经母细胞瘤；等等。
在一实施方案中，所述KRAS G12D相关癌症是肺癌。
在一实施方案中，所述KRAS G12D相关癌症选自下组：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠直肠癌、直肠癌或胰腺癌。
本发明另一方面提供了一种用于治疗有此需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括：
(a)确定所述癌症与KRAS G12D突变相关(例如，KRAS G12D相关癌症)；和
(b)向所述受试者施用治疗有效量的本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物；或者向所述受试者施用治疗有效量的本发明第二方面所述的药物组合物。
在一实施方案中，所述施用通过选自肠胃外、腹腔内、皮内、心内、心室内、颅内、脑脊髓内、内腔内、滑膜内、鞘内、肌内注射、玻璃体内注射、静脉内注射、动脉内注射、口服、颊、舌下、经皮、局部、气管内、直肠、皮下和局部给药的路线来完成。
本发明另一方面提供了一种抑制细胞中KRAS G12D活性的方法，所述方法包括步骤：使所述细胞与本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物接触；或者使所述细胞与本发明第二方面所述的药物组合物接触。
本发明另一方面提供了上述第一方面所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物或如上述第二方面所述药物组合物在制备KRAS G12D抑制剂中的用途。
如文本所用，术语“受试者”是指动物，特别是哺乳动物。优选人。
如文本所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。在本发明的实施方式中，在根据本发明对患者进行治疗时，给定药物的量取决于诸多因素，如具体的给药方案、疾病或病症类型及其严重性、需要治疗的受治疗者或宿主的独特性(例如体重)，但是，根据特定的周围情况，包括例如已采用的具体药物、给药途径、治疗的病症、以及治疗的受治疗者或宿主，施用剂量可由本领域已知的方法常规决定。通常，就成人治疗使用的剂量而言，施用剂量典型地在0.02-5000mg/天，例如约1-1500mg/天的范围。该所需剂量可以方便地被表现为一剂、或同时给药的(或在短时间内)或在适当的间隔的分剂量，例如每天二、三、四剂或更多分剂。本领域技术人员可以理解的是，尽管给出了上述剂量范围，但具体的有效量可根据患者的情况并结合医师诊断而适当调节。
如文本所用，术语“药学上可接受的盐”是指在制药上可接受的并且具有母体化合物药理学活性的本发明化合物的盐。这类盐包括：与无机酸或与有机酸形成的酸加成的盐，所述的无机酸诸如硝酸，磷酸，碳酸等；所述的有机酸诸如丙酸，己酸，环戊丙酸，乙醇酸，丙酮酸，葡糖酸，硬脂酸，粘康酸等；或在母体化合物上存在的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子或碱土金属离子取代时形成的盐；或与有机碱形成的配位化合物，所述的有机碱诸如乙醇胺等。本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
如文本所用，术语“溶剂化合物”和“溶剂化物”是指本发明化合物与制药上可接受的溶剂结合形成的 物质。制药上可接受的溶剂包括乙酸等。溶剂化合物包括化学计算量的溶剂化合物和非化学计算量的溶剂化合物。本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
如文本所用，术语“立体异构体”包括构象异构体和构型异构体，其中构型异构体主要包括顺反异构体和旋光异构体。本发明所述化合物可以以立体异构体的形式存在，并因此涵盖所有可能的立体异构体形式，包括但不限于顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体等，本发明所述化合物也可以以前述的立体异构体的任何组合或任何混合物，例如内消旋体、外消旋体、阻转异构体的等量混合物等形式存在。例如单一对映异构体，单一非对映异构体或以上的混合物，或单一阻转异构体或其混合物。当本发明所述的化合物含有烯烃双键时，除非特别说明，否则其包括顺式异构体和反式异构体，以及其任何组合。本发明的阻转异构体为基于分子内旋转受限制而产生的轴向或平面手性的立体异构体。且作为药物，具有优异活性的立体异构体是优选的。本发明化合物具有源于不对称碳等的光学异构体，必要时单一异构体可通过本领域已知的方法，例如结晶或手性色谱等方法进行拆分获得。
本文中，所述的同一碳原子上的2个氢原子任选地同时被＝CR 2aR 2b取代是指该碳原子通过双键与CR 2aR 2b中碳原子(C)相连。即，所述的同一碳原子上的2个氢原子任选地同时被＝CR 2aR 2b取代是指该碳原子被 所取代。
如文本所用，术语“C1-C6烷基”是指由1-6个碳原子组成的直链和支链脂肪族。优选C1-C4烷基或C1-C3烷基。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。
如文本所用，术语“C1-C6卤代烷基”是指C1-C6烷基中的一个或多个氢被卤素取代。其中烷基部分定义如上所述。优选C1-C3卤代烷基或C1-C4卤代烷基。卤代烷基的例子包括但不限于三氟甲基、二氟甲基和单氟甲基。
如文本所用，术语“C1-C6氘代烷基”是指C1-C6烷基中的一个或多个氢被氘原子取代。其中烷基部分定义如上所述。优选C1-C3氘代烷基或C1-C4氘代烷基。卤代烷基的例子包括但不限于三氟甲基、二氟甲基和单氟甲基。
如文本所用，术语“C1-C6烷氧基”是指-O-C1-C6烷基。优选C1-C3烷氧基或C1-C4烷氧基。其中烷基部分定义如上所述。
如文本所用，术语“C1-C6卤代烷氧基”是指-O-C1-C6卤代烷基。优选C1-C3卤代烷氧基或C1-C4卤代烷氧基。其中卤代烷基部分定义如上所述。
如文本所用，术语“C1-C6氘代烷氧基”是指-O-C1-C6氘代烷基。优选C1-C3氘代烷氧基或C1-C4氘代烷氧基。其中氘代烷基部分定义如上所述。
如文本所用，术语“C1-C6羟基烷基”是指-C1-C6烷基-羟基(OH)。优选C1-C3羟基烷基(即-C1-C3烷基-羟基)或C1-C4羟基烷基(即-C1-C4烷基-羟基)。其中烷基部分定义如上所述。
如文本所用，术语“C1-C6氰基烷基”是指-C1-C6烷基-氰基。优选C1-C3氰基烷基或C1-C4氰基烷基。其中烷基部分定义如上所述。
如文本所用，术语“C2-C6炔基”是指由2-6个碳原子组成的具有1个或2个碳碳三键的直链和支链脂肪族。优选C2-C4炔基或C2-C3炔基。炔基的例子包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
如文本所用，术语“C2-C6卤代炔基”是指C2-C6炔基中的一个或多个氢被卤素取代。其中炔基部分定义如上所述。优选C2-C3卤代炔基或C2-C4卤代炔基。卤代炔基的例子包括但不限于单氟代乙炔基、二氟代乙炔基。
如文本所用，术语“C2-C6烯基”是指由2-6个碳原子组成的具有1个或2个碳碳双键的直链和支链脂肪族。优选C2-C4烯基或C2-C3烯基。烯基的例子包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基等。
如文本所用，术语“C2-C6卤代烯基”是指C2-C6烯基中的一个或多个氢被卤素取代。其中烯基部分定义如上所述。优选C2-C3卤代烯基或C2-C4卤代烯基。卤代烯基的例子包括但不限于单氟代乙烯基、二氟代乙烯基。
如文本所用，术语“C2-C6羟基炔基”是指-C2-C6炔基-OH。其中炔基定义同前。优选C2-C4羟基炔基或C2-C3羟基炔基。
如文本所用，术语“C2-C6羟基烯基”是指-C2-C6烯基-OH。其中烯基定义同前。优选C2-C4羟基烯基或C2-C3羟基烯基。
如文本所用，术语“C1-C4亚烷基”是指上述定义的C1-C4烷基，是位于分子的其它两个部分之间且用于连接它们。典型的亚烷基包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基。
如文本所用，术语“环烷基”和“环烷基环”可互换使用，指饱和单环或多环的环状烃基，例如包括单环环烷基、螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。本发明中所述环烷基的环碳原子可任选地被1、2或3个氧代基取代形成环酮结构。例如，术语“C3-C20环烷基”指具有3到20个环碳原子的环烷基，包括单环环烷基、螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。优选为C3-C12环烷基(更优选C3-C8单环环烷基)、C5-C20螺环烷基、C5-C20稠环烷基或C5-C20桥环烷基。
术语“C3-C8单环环烷基”指具有3到8个环碳原子的饱和单环环状烃基。优选为C3-C6单环环烷基或C4-C6单环环烷基。更优选为C3、C4、C5或C6单环环烷基。单环环烷基的具体实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
如文本所用，术语“螺环烷基”和“螺环烷基环”指两个或两个以上的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)形成的多环环状烃基。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基和多螺环烷基。术语“C5-C20螺环烷基”指具有5到20个环碳原子的多环环状烃基，其中共用螺原子的单环为C3-C8单环环烷基环。优选为C6-C14螺环烷基。更优选为C6-C14单螺环烷基。更优选为C7-C11螺环烷基。更优选为7到11元单螺环烷基。最优选为C7(C4单环环烷基环/C4单环环烷基环)、C8(C4单环环烷基环/C5单环环烷基环)、C9(C4单环环烷基环/C6单环环烷基环，C5单环环烷基环/C5单环环烷基环)、C10(C5单环环烷基环/C6单环环烷基环)或C11(C6单环环烷基环/C6单环环烷基环)单螺环烷基。螺环烷基的具体实例包括但不限于：
这些螺环烷基可通过任意一个环原子与分子其余部分连接。
如文本所用，术语“稠环烷基”和“稠环烷基环”指两个或两个以上的单环通过共享毗邻的一对碳原子形成的多环环状烃基。根据形成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基。术语“C5-C20稠环烷基”指具有5到20个环碳原子的多环环状烃基，其中共享毗邻碳原子对的单环为C3-C8单环环烷基环。优选为C6-C14稠环烷基。更优选为C6-C14双稠环烷基。更优选为C7-C10稠环烷基。更优选为C7-C10双稠环烷基。最优选为C8(C5单环环烷基环与C5单环环烷基环稠合)、C9(C5单环环烷基环与C6单环环烷基环稠合)或C10(C6单环环烷基环与C6单环环烷基环稠合)双稠环烷基。稠环烷基的具体实例包括但不限于：
这些稠环烷基可通过任意一个环原子与分子其余部分连接。
如文本所用，术语“桥环烷基”和“桥环烷基环”指两个或两个以上的单环之间通过共用两个不直接连接的碳原子形成的多环环状烃基。根据形成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基。术语“C5-C20桥环烷基”指具有5到20个环碳原子的多环环状烃基，其中任意两个环共用两个不直接连接的碳原子。优选为C6-C14桥环烷基。更优选为C7-C10桥环烷基。桥环烷基的具体实例包括但不限于：
这些桥环烷基可通过任意一个环原子与分子其余部分连接。
例如，本文中的环烷基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、双环[1.1.1]戊基。
如文本所用，术语“环烷氧基”是指-O-环烷基，其中环烷基定义如前所述。
如文本所用，术语“杂环基”和“杂环基环”可互换使用，指饱和或部分不饱和单环或多环的环状烃基，例如包括单环杂环基、螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基。本发明中所述杂环基的环碳原子可任选地被1、2或3个氧代基取代形成环酮、环内酯或环内酰胺结构。例如，术语“3到20元杂环基”指具有3到20个环原子的饱和或部分不饱和单环或多环的环状烃基，其中一个或多个(优选为1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧或S(＝O) m'(其中m'是整数0到2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。其中当环原子为氮原子时，其可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R为氢或本文已经定义过的其他取代基)。本发明所述的3到20元杂环基包括单环杂环基(例如3到8元单环杂环基)、5到20元螺杂环基、5到20元稠杂环基和5到20元桥杂环基。
如文本所用，术语“3到20元含氮杂环基”指至少含有1个氮原子的具有3到20个环原子的饱和或部分不饱和单环环状烃基；其中该基团通过所述氮原子与分子其它部分连接；且该基团还任选地含有另外的1个或2个选自氮、氧或S(＝O) m'(其中m'是整数0至2)的杂原子作为环原子。本发明所述的3到20元含氮杂环基包括单环杂环基(例如3到8元单环含氮杂环基)、5到20元含氮螺杂环基、5到20元含氮稠杂环基和5到20元含氮桥杂环基。
如文本所用，术语“3到8元单环杂环基”和“3到8元单环杂环基环”指具有3到8个环原子，其中1、2或3个环原子为选自氮、氧或S(＝O) m'(其中m'是整数0至2)的杂原子的饱和或部分不饱和单环环状烃基。优选为具有3到6个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的3到6元单环杂环基。更优选为具有4到6个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的4到6元单环杂环基。更优选为具有5或6个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的5或6元单环杂环基。当杂原子为氮原子时，氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R为氢或本文已经定义过的其他取代基)。当杂原子为硫原子时，硫原子可以为任选地被氧化(即S(＝O) m'，m'是整数0到2)。所述单环杂环基的环碳原子可任选地被1、2或3个氧代基取代形成环酮、环内酯或环内酰胺结构。单环杂环基的具体实例包括但不限于氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氮杂环丁烷-2-酮、氧杂环丁烷、氧杂环丁烷-2-酮、噁唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊环、二氢呋喃-2(3H)-酮、二氢呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氢-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、1,3-二氧戊环-2-酮、噁唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、吗啉、吗啉-3-酮、吗啉-2-酮、硫代吗啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶、1,3-噁嗪烷、六氢嘧啶、1,4-二噁烷、四氢嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二噁烷-2-酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、5,6-二氢嘧啶-4(3H)-酮、3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢嘧啶-4(1H)-酮、嘧啶- 4(3H)-酮、嘧啶-4(1H)-酮、4,5-二氢-1H-咪唑、2,3-二氢-1H-咪唑、2,3-二氢噁唑、1,3-二氧杂环戊烯、2,3-二氢噻吩、2,5-二氢噻吩、3,4-二氢-2H-1,4-噁嗪、3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪1,1-二氧化物、1,2,3,4-四氢吡嗪、1,3-二氢-2H-吡咯-2-酮、1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮、1H-吡咯-2,5-二酮、呋喃-2(3H)-酮、呋喃-2(5H)-酮、1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、噁唑-2(3H)-酮、1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮、呋喃-2,5-二酮、3,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、吡啶-2,6-(1H,3H)-二酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、3,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、3,4-二氢-2H-1,3-噁嗪、3,6-二氢-2H-1,3-噁嗪、1,2,3,4-四氢嘧啶等。
如文本所用，术语“3到6元含氮杂环基”指至少含有1个氮原子作为环原子的具有3到6个环原子的饱和或部分不饱和单环环状烃基；其中该基团可以通过所述氮原子与分子其它部分连接，也可以通过该基团的其它环原子与分子的其它部分连接；且该基团还任选地含有另外的1个或2个选自氮、氧或S(＝O) m'(其中m'是整数0至2)的杂原子作为环原子。具体实例可选自3到8元单环杂环基，包括但不限于四氢吡咯基、噁唑烷基、异噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉、氮杂环丁基等类似基团。
如文本所用，术语“螺杂环基”和“螺杂环基环”指两个或两个以上的饱和或部分不饱和单环之间共用一个碳原子(称螺原子)形成的多环杂环基，其中一个或多个(如1、2或3个)环原子为选自氮、氧或S(＝O) m'(其中m'是整数0到2)的杂原子，其余环原子为碳。当杂原子为氮原子时，氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R为氢或本文已经定义过的其他取代基)。每个单环中可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基。术语“5到20元螺杂环基”指具有5到20个环原子的螺杂环基，其中共用螺原子的单环中一个单环为3到8元单环杂环基环，另一个单环为3到8元单环杂环基环或3到8元单环环烷基环。优选为具有6到14个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的6到14元螺杂环基。更优选为具有7到11个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的7到11元螺杂环基。最优选为7元(4元单环杂环基环/4元单环杂环基环或4元单环杂环基环/4元单环环烷基或4元单环环烷基环/4元单环杂环基环)、8元(4元单环杂环基环/5元单环杂环基环)、9元(4元单环杂环基环/6元单环杂环基环，5元单环杂环基环/5元单环杂环基环)、10元(5元单环杂环基环/6元单环杂环基环)或11元(6元单环杂环基环/6元单环杂环基环)单螺杂环基。螺杂环基的具体实例包括但不限于：
这些螺杂环基可通过任意一个合适的环原子与分子其余部分连接。
如文本所用，术语“5到20元含氮螺杂环基”指至少含有1个氮原子的具有5到20个环原子的螺杂环基；其中该基团通过所述氮原子与分子其它部分连接；且该基团还任选地含有另外的1个或2个或3 个选自氮、氧或S(＝O) m'(其中m'是整数0至2)的杂原子作为环原子。
如文本所用，术语“稠杂环基”和“稠杂环基环”指两个或两个以上的饱和或部分不饱和单环通过共享毗邻的一对环原子形成的多环杂环基，其中一个或多个(如1、2或3个)环原子为选自氮、氧或S(＝O) m'(其中m'是整数0到2)的杂原子，其余环原子为碳。当杂原子为氮原子时，氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R为氢或本文已经定义过的其他取代基)。每个单环中可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。共享的毗邻环原子对可以是C-C或N-C。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基。术语“5到20元稠杂环基”指具有5到20个环原子的稠杂环基，其中共享毗邻环原子对的单环为3到8元单环杂环基环。优选为具有6到14个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的6到14元稠杂环基。更优选为具有6到10个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的6到10元稠杂环基。更优选为具有8到10个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的8到10元稠杂环基。最优选为8元(5元单环杂环基环与5元单环杂环基环稠合)、9元(5元单环杂环基环与6元单环杂环基环稠合)或10元(6元单环杂环基环与6元单环杂环基环稠合)双环稠杂环基。稠杂环基的具体实例包括但不限于：
这些稠杂环基可通过任意一个合适的环原子与分子其余部分连接。
如文本所用，术语“5到20元含氮稠杂环基”指至少含有1个氮原子的具有5到20个环原子的稠杂环基；其中该基团通过所述氮原子与分子其它部分连接；且该基团还任选地含有另外的1个或2个或3个选自氮、氧或S(＝O) m'(其中m'是整数0至2)的杂原子作为环原子。
如文本所用，术语“桥杂环基”和“桥杂环基环”指两个或两个以上的饱和或部分不饱和单环通过共用两个不直接连接的环原子形成的多环杂环基，其中一个或多个(如1、2或3个)环原子为选自氮、氧或S(＝O) m'(其中m'是整数0到2)的杂原子，其余环原子为碳。根据形成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基。术语“5到20元桥杂环基”指具有5到20个环原子的饱和或部分不饱和多环杂环基团，其中任意两个环共用两个不直接连接的环原子，每个单环中可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6到14元桥杂环基。更优选为7到10元桥杂环基。桥杂环基的具体实例包括但不限于：
这些桥杂环基可通过任意一个合适的环原子与分子其余部分连接。
如文本所用，术语“5到20元含氮桥杂环基”指至少含有1个氮原子的具有5到20个环原子的桥杂环基；其中该基团通过所述氮原子与分子其它部分连接；且该基团还任选地含有另外的1个或2个或3个选自氮、氧或S(＝O) m'(其中m'是整数0至2)的杂原子作为环原子。
在本发明中，上述各类杂环基可以是任选取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的取代基团。
具体地，本发明所述的杂环基具体例子包含但不限于，环氧基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡 喃基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、咪唑并吡啶基、噻唑基、噁唑烷基、噁唑烷二酮基、十氢喹啉基、哌啶酮基、吗啡啉基、氮杂双环己基、氮杂双环庚基、氮杂双环辛基、氮杂双环壬基、氮杂双环癸基、氮杂螺环庚基、氮杂螺环辛基、氮杂螺环壬基、氮杂螺环癸基、四氢螺环[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]基、六氢-1H-吡咯嗪基、六氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪基、八氢吲哚嗪基、氧杂螺环庚基、氧杂螺环辛基、氧杂螺环壬基、氧杂螺环癸基、双氮杂螺环壬基、氧杂双环己基、氧杂双环庚基、氧杂双环辛基、六氢咯嗪基4(1H)-氧化物。
如文本所用，术语“芳基”指全碳单环、全碳非稠合多环(环与环通过共价键连接，非稠合)或全碳稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，基团中至少一个环为芳香性的，即具有共轭的π电子体系。例如，术语“C6-C14芳基”是指具有6到14个环原子的芳基。优选为C6-C10芳基。本发明中C6-C14芳基包括单环芳基、非稠合多环芳基和芳香稠合多环，其中单环芳基的实例包括苯基，非稠合多环芳基的实例包括联苯基等。
本发明中，当C6-C14芳基为芳香稠合多环时，所述的芳香稠合多环可以为单芳基环与一个或多个单芳基环稠合形成的多环基团，其非限制性实例包括萘基，蒽基等。
在本发明的一些实施方案中，当C6-C14芳基为芳香稠合多环时，所述的芳香稠合多环也可以为单芳基环(如苯基)与一个或多个非芳香环稠合形成的多环基团，其中与母体结构连接的环为芳香环或非芳香环。所述非芳香环包括但不限于3到6元单环杂环基环(优选为5或6元单环杂环基环，所述单环杂环基环的环碳原子可被1到2个氧代基取代，形成环内酰胺或环内酯结构)，3到6元单环环烷基环(优选为5或6元单环环烷基环，所述单环环烷基环的环碳原子可被1或2个氧代基取代，形成环酮结构)。上述单芳基环与一个或多个非芳香环稠合的多环基团可通过氮原子或碳原子与其他基团或母体结构连接，与母体结构连接的环为单芳基环或非芳香环。
在本发明中，上述各类芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的取代基团。
如文本所用，术语“芳基”是指包含1到3个芳香环组成的C6-C14芳香基团。它可以任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)R 6或一个或多个(例如1、2、3、4或5个)R 7取代。在一实施例中，芳基为C6-C10芳基。芳基的例子包括但不限于苯基、萘基、蒽基、芴基和二氢苯并呋喃基。“芳基”还指双环或三环体系，其中，所述芳基中的一个环或两个环分别可能是饱和的或部分饱和的。如果所述芳基包含两个饱和环，则这两个饱和环可能是稠环体系或螺环体系。包含两个饱和环(且为螺环体系)的芳基的示例包括如下：
如文本所用，术语“芳C1-C6烷基”或“芳烷基”是指包括一个芳基与一个烷基共价连接。其中，芳基的定义如前所述，烷基的定义如前所述，芳基或烷基中的任何一个或全部可以独立地被选择性取代或未取代。一个芳烷基的例子是(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基-。具体包括但不限于苄基、苯乙基和萘甲基。一个取代的芳C1-C6烷基的例子是其中烷基被羟基烷基取代。
如文本所用，术语“杂芳基”指环原子被至少一个独立选自氮、氧或硫的杂原子取代的单环或稠合多环(即共享毗邻环原子对，共享的毗邻环原子对可以是C-C或N-C)基团，其中氮和硫原子可任选地被氧化，氮原子可任选地被季铵化。所述杂芳基具有共享的6、10或14个π电子，基团中至少一个环是芳族的。例如，术语“5到14元杂芳基”指具有5到14个环原子，其中1、2、3或4个环原子为选自氮、氧或S(＝O) m'(其中m'是整数0到2)的杂原子的杂芳基。优选为具有5到10个环原子，其中1、2、3或4个环原子为杂原子的5到10元杂芳基。本发明中5到14元杂芳基可以为单环杂芳基(例如，5或6元 单环杂芳基)、稠合双环杂芳基(例如8到10元双环杂芳基)或稠合三环杂芳基。
如文本所用，术语“5或6元单环杂芳基”指具有5或6个环原子，其中1、2或3个环原子为选自氮、氧或S(＝O) m'(其中m'是整数0到2)的杂原子的单环杂芳基。单环杂芳基的具体实例包括但不限于噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪等。
如文本所用，术语“8到10元双环杂芳基”指具有8到10个环原子，其中1、2、3、4或5个环原子为选自氮、氧或S(＝O) m'(其中m'是整数0到2)的杂原子的稠合双环杂芳基。所述稠合双环杂芳基既可以是单芳基环(如苯基)与单环杂芳基环(优选为5或6元单环杂芳基环)稠合形成的双环基团(优选为9或10元双环杂芳基环)，也可以是单环杂芳基环(优选为5或6元单环杂芳基环)与单环杂芳基环(优选为5或6元单环杂芳基环)稠合形成的双环基团。
上述单环杂芳基环上任意相连的2个环原子，包括C-C、N-C、N-N均可与本发明所定义的单环环烷基环、单环杂环基环、单芳基环、5或6元单环杂芳基环等环烷基、杂环基、芳基或杂芳基稠合形成稠合多环。与其他环形成稠合环的单环杂芳基环上相连的2个环原子优选地为C-C，非限制性地包括如下形式：
上述基团中通过 标记的环原子与分子其他部分连接。
8到10元双环杂芳基的非限制性实例包括：苯并[d]异噁唑、1H-吲哚、异吲哚、1H-苯并[d]咪唑、苯并[d]异噻唑、1H-苯并[d][1,2,3]三唑、苯并[d]噁唑、苯并[d]噻唑、吲唑、苯并呋喃、苯并[b]噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉、吡啶并[3,2-d]嘧啶、吡啶并[2,3-d]嘧啶、吡啶并[3,4-d]嘧啶、吡啶并[4,3-d]嘧啶、1,8-萘啶、1,7-萘啶、1,6-萘啶、1,5-萘啶、吡唑并[1,5-a]嘧啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪等。
双环杂芳基具体实例包括但不限于： 这些基团可通过任意一个合适的环原子与分子其余部分连接。与母体结构连接的环可以为单环杂芳基环或苯环。
在本发明的一些实施方案中，所述的稠合双环杂芳基或稠合三环杂芳基可以是单环杂芳基环(优选为5或6元单环杂芳基环)与一个或多个非芳香环稠合形成的多环基团，其中与母体结构连接的环为单环杂芳基环或非芳香环。所述非芳香环包括但不限于3到6元单环杂环基环(优选为5或6元单环杂环 基环，所述单环杂环基环的环碳原子可被1到2个氧代基取代，形成环内酰胺或环内酯结构)，3到6元单环环烷基环(优选为5或6元单环环烷基环，所述单环环烷基环的环碳原子可被1或2个氧代基取代，形成环酮结构)等。上述单环杂芳基环与一个或多个非芳香环稠合形成的多环基团可通过氮原子或碳原子与其他基团或母体结构连接，与母体结构连接的环为单环杂芳基环或非芳香环。
在本发明中，上述各类杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的取代基团。
如文本所用，术语“乙酰基”指的是-C(O)CH 3。
附图说明
图1为化合物B的单晶衍射分子立体结构图。
具体实施方式
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式。优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。本文中的中间体或起始化合物的合成方法部分单独以制备例展示部分展示在某一个实施例中，其余实施例若采用相同的中间体或起始化合物不再重复描述该化合物的制备。
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
例如，可以通过以下方式制备式(A-4)化合物。
首先以式(A-1)化合物为原料，与 进行反应形成式(A-2)化合物；再将式(A-2)化合物与 进行反应形成式(A-3)化合物；再将式(A-3)化合物进行脱Boc反应形成式(A-4)化合物；R L1、R L2、R L3、R L4各自独立地为离去基团(例如，卤素、硼酸基(例如 )、硼酸酯基(例如 )、-S(＝O)CH 3、-S(＝O) 2CH 3、-OH、-SnBu 3、苯并三唑基-O-(例如 ))； X、Y、Z、W、R 1、n1、L 3、R 6各自定义同前。
又例如，可以通过以下方式制备式(A-4)化合物。
首先以式(A-1)化合物为原料，与 进行反应形成式(A-2-1)化合物；再将式(A-2-1)化合物与 进行反应形成式(A-3-1)化合物；再将式(A-3-1)化合物进行脱Boc反应形成式(A-4)化合物；R L1、 R L2、R L3、R L4各自独立地为离去基团(例如，卤素、硼酸基(例如 )、硼酸酯基(例如 )、-S(＝O)CH 3、-S(＝O) 2CH 3、-OH、-SnBu 3、苯并三唑基-O-(例如 ))； X、Y、Z、W、R 1、n1、L 3、R 6各自定义同前；R 1a是指经保护基保护的R 1(例如，当R 1中存在乙炔基时该乙炔基可以被TIPS保护；当R 1中存在氨基时该氨基可以被Boc保护)。
又例如，可以通过以下方式制备式(A-4)化合物。
首先以式(A-1)化合物为原料，与 进行反应形成式(A-5)化合物；再将式(A-5)化合物与 进行反应形成式(A-3)化合物；再将式(A-3)化合物进行脱Boc反应形成式(A-4)化合物； X、Y、Z、W、R 1、n1、L 3、R 6各自定义同前。
化合物的结构通过核磁共振(NMR)、质谱(MS)等方法确定。
NMR的测定采用Bruker Avance NEO 400或Bruker Avance NEO 500核磁共振仪，化学位移(δ)以百万分之一(ppm)为单位，测定溶剂如各个实施例中所示，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定采用Agilent 1100液相色谱仪。
高效液相色谱法(HPLC)分析采用Waters 2695高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Waters 2767高效液相色谱仪。
手性HPLC分析采用Waters 2695高效液相色谱仪或Waters Investigator SFC系统。
手性制备使用gilson gx-281色谱仪或waters SFC-80色谱仪。
薄层层析硅胶板采用青岛GF254或烟台黄海HSGF254硅胶板。薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.2mm。薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm。
柱层析一般采用ISCO CombiFlash NextGen 300柱层析系统，使用Agela Flash Column Silica-Cs系列硅胶柱。
以下实施例中所采用的制备HPLC，若无特殊说明，可采用如下条件：
制备HPLC(甲酸法1)：柱型：Waters XBridge C18,19*250mm,5um；流动相体系:A:0.1％甲酸水溶液；B:制备级乙腈；流速:15ml/min；B％＝20％-100％；柱温:室温。
制备HPLC(甲酸法2)：色谱柱:Welch Xtimate C18，21.2*150mm，5um；流动相A:0.1％甲酸水溶液,流动相B：乙腈；流速：15ml/min；柱温：室温。
制备HPLC(碳酸氢铵法1)：柱型：Waters XBridge C18,19*250mm,5um；流动相体系:A:5mmol/L碳酸氢铵水溶液；B:制备级乙腈；流速:15ml/min；B％＝20％-100％；柱温:室温。
制备HPLC(碳酸氢铵法2)：色谱柱:Welch Xtimate C18，21.2*150mm，5um；流动相A:5mmol/L碳酸氢铵水溶液，流动相B：乙腈；流速：15mL/min；柱温：室温。
制备HPLC(氨水法)：色谱柱:Waters Xbridge C18，19*150mm，5μm；流动相A:0.1％氨水溶液,流动相B：乙腈；流速：15mL/min；柱温：室温。
制备HPLC(三氟乙酸法)：色谱柱:Welch Xtimate C18，21.2*150mm，5um；流动相A:0.1％三氟乙酸-水,流动相B：乙腈；流速：15ml/min；柱温：室温。
制备例1合成(1R,5S)-2-(羟甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(A1)
步骤一：1L单口瓶中，加入(S)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸甲酯(200g,1397mmol)，硫酸二甲酯(134mL)。待加入完毕，体系56℃反应18小时，TLC监控反应完成。冷却至室温，滴加三乙胺(292mL)，搅拌30分钟。加入400mL水，乙酸乙酯(400mLX3)萃取。有机相用饱和食盐水洗(400mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到(S)-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸甲酯(150g,收率:68.4％)，黄色油状化合物。ES-API:[M+1] +＝158.1。
步骤二：1L单口瓶中，加入(S)-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸甲酯(150g,954.3mmol)，硝基乙酸甲酯(123.8g,1040.2mmol)。加入完毕，体系在60℃下反应40小时，核磁监控反应完成。柱层析纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯＝50/1)得到(S,Z)-5-(2-甲氧基-1-硝基-2-氧亚乙基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(80.0g，收率:34.2％)，黄色固体。ES-API:[M+1] +＝245.1。
步骤三：1L单口瓶中，加入(S,Z)-5-(2-甲氧基-1-硝基-2-氧亚乙基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(20.0g,81.9mmol)，钯碳(2.0g)，甲醇(600mL)。加入完毕，氢气置换三次。体系在60℃下反应5天，LC-MS监控反应完成。重复投料4批次。过滤，滤液浓缩得到(1R,5S)-4-氧代-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲酯(A11，60g,粗品)。ES-API:[M+1] +＝185.1
步骤四：1L单口瓶中，加入化合物(1R,5S)-4-氧代-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲酯(A1，60.0g,325mmol)，三乙胺(65.9g,651.5mmol)，二氯甲烷(600mL)。冷却至0℃,加入二碳酸二叔丁酯(106.6g,488.6mmol)。加入完毕，体系在室温下反应过夜，LC-MS监控反应完成。加水(1L)，二氯甲烷(1L)萃取。有机相旋干，粗品经柱层析纯化(二氯己烷/甲醇＝20:1)得到8-(叔丁基)2-甲基(1R,5S)-4-氧代-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2,8-二羧酸酯(A12，70.0g，收率:75.8％)，黄色固体。ES-API:[M-Boc+1] +＝285.1。
步骤五：500mL三口瓶中，加入化合物8-(叔丁基)2-甲基(1R,5S)-4-氧代-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2,8-二羧酸酯(A12，20.0g,70.3mmol)，四氢呋喃(300mL)。冷却至0℃,分批加入四氢锂铝(5.87g,154.7mmol)(温度控制在5℃以下)。加入完毕。体系在室温下反应过夜，LC-MS监控反应完成。冷却至0℃，加水淬灭反应，搅拌1小时，过滤，二氯甲烷/甲醇(10:1)冲洗滤饼。滤液浓缩得到粗品。粗品经制备HPLC(碳酸氢铵法1)反相制备得到(1R,5S)-2-(羟甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(A1，5.8g,收率:32.2％)，黄色固体。ES-API:[M-Boc+1] +＝243.2。
制备例2合成异构体(A2-1)
步骤一：将(R)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸甲酯(395.3g,2.762mmol)，溶于3500mL二氯甲烷，5℃分批加入三甲基氧鎓四氟硼酸(612.697g,4.142mol,1.5eq)，加毕25℃反应24小时。TLC监控反应完成。将反应液缓慢倒入5000mL饱和碳酸钠水溶液中，pH在8～9，分液，水相用1500mL二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤旋干得到(R)-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸甲酯(406.7g,2.588mol,收率:93.702％)淡黄色油状液体。ES-API:[M+1] +＝158.1。
步骤二：将(R)-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸甲酯(406.7g,2.588mol)加入到硝基乙酸甲酯(308.133g,2.588mol,1eq)中。60℃反应48小时，核磁监控反应完成。柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1～2:1)得到250.0g黄色油状液体粗品，打浆纯化，过滤烘干得到(R)-5-(2-甲氧基-1-硝基-2-氧亚乙基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(146.2g,598.687mmol,收率:23.136％)淡黄色固体。ES-API:[M+1] +＝245.1。
步骤三：5L高压釜中，将(R)-5-(2-甲氧基-1-硝基-2-氧亚乙基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(146.2g,598.687mmol)溶于甲醇(1500mL)和四氢呋喃(1500mL)，加入Pd(OH) 2/C(15.00g,20％纯度)，氢气置换3次，0.4MPa,40℃反应72小时。反应过程中多次补充氢气。降至室温出釜。反应液过滤旋干得到(1S,5R)-4-氧代-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲酯(A21，110.3g,粗品)黄色油状液体。ES-API:[M+1] +＝185.1。
步骤四：将粗品(1S,5R)-4-氧代-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲酯(A21,10.00g,54.291mmol)溶水(50mL)和四氢呋喃(50mL)，加入Na 2CO 3(5.754g,54.291mmol)，10℃滴加(Boc) 2O(11.849g,54.291mmol)，滴毕，20℃反应12小时。TLC监测反应完全。反应液过滤，滤饼用50mL乙酸乙酯洗涤，分液，水相用50mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，旋干柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1～1:1)得到8-(叔丁基)2-甲基(1S,5R)-4-氧代-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2,8-二羧酸酯(A22,3.61g,12.698mmol,收率：23.388％)白色固体。ES-API:[M-Boc+1] +＝285.1。
步骤五：将8-(叔丁基)2-甲基(1S,5R)-4-氧代-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2,8-二羧酸酯(A22，2.00g,7.035mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，0℃分批加入四氢锂铝(400.489mg,10.552mmol,1.5eq)，加毕，20℃反应12小时。TLC监测反应完全。0℃，依次往反应液中滴加0.4mL水，0.4mL 15％的氢氧化钠溶液和1.2mL水，加毕，加入无水硫酸镁搅拌10min，过滤浓缩得到粗品。粗品经反相制备得到(1S,5R)-2-(羟甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(A2，0.65g,收率:38％)，淡黄色固体。ES-API:[M-Boc+1] +＝243.2。
步骤六：将(1S,5R)-2-(羟甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(A2，100mg)通过手性SFC制备拆分[柱型:CHIRALPAK-IG,30*250mm,10um,流动相:二氧化碳:甲醇(0.1％氨水)＝80:20(v/v),流速:150mL/min,柱温＝35℃，检测波长210nm]得到一个异构体化合物，结构为(1S,2S,5R)-2-(羟甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(A2-1，58mg，峰2，保留时间10.391min，该结构通过实施例14的单晶数据推断得到)。异构体通过手性HPLC分析方法(柱型:CHIRALPAK-AY,4.6*250mm,5um,流动相:己烷:乙醇(0.1％二乙胺)＝95:5(v/v),流速:1mL/min,柱温＝37℃，检测波长210nm)进行检测。A2-1的 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.57(t,J＝5.2Hz,1H),4.01-3.87(m,2H),3.23-3.13(m,2H),2.78-2.66(m,2H),2.59-2.52(m,1H),1.84-1.47(m,4H),1.40(s,9H).ES-API:[M+1] +＝243.2。
实施例1合成5-乙基-4-((6R,9S)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-醇(Z1)
步骤一：向三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(500mg,1.012mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中加入氟化铯(3.0g,20.24mmol)，室温反应2小时。反应完毕后，乙酸乙酯萃取(100mLX2)，乙酸乙酯相合并用饱和食盐水洗(100mLX3)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干后得到2-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(558mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝339.3。
步骤二：向2-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(558mg,粗品)的甲醇(10.0mL)溶液中加入质量分数为10％的钯碳(60mg)，氢气置换4次，在氢气保护下室温反应2小时。反应完毕，过滤，减压旋干溶剂得到2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(284mg,2步总收率:82％)。ES-API:[M+1] +＝343.3。
步骤三：在0℃条件下，将2,4,6-三氯烟酸(5.0g,22.22mmol)溶于二氯甲烷(40.0mL)中，将草酰氯(6.0mL)滴加入上述体系中，加入8滴N,N-二甲基甲酰胺，反应体系在室温下搅拌反应1小时。1小时后，减压旋干溶剂，加入干燥四氢呋喃(30.0mL)溶液，冷却到0～5℃，将该溶液滴加到氨水(30.0mL)和四氢呋喃(30.0mL)的混合溶液中，室温下搅拌1小时。乙酸乙酯萃取(100mLX2)，乙酸乙酯相合并后用饱和食盐水洗(100mLX1)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干后得到2,4,6-三氯烟酰胺(6.0g,粗品)。ES-API:[M+H] +＝224.9/226.9。
步骤四：在500mL三口圆底烧瓶中，将(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(4.45g,26.66mmol)溶解到干燥的二氧六环(90.0mL)中。冰水浴冷却到0～5℃，氮气保护下加入N,N-二异丙基乙胺(8.61g,66.66mmol)，该温度下反应约10～15分钟，将2,4,6-三氯烟酰胺(6.0g,粗品)溶解到干燥二氧六环(20mL)中滴加入上述溶液中。50℃下继续反应5小时。LCMS监测反应完毕，将反应液倒入冰水(400mL)中，乙酸乙酯萃取(200mLX1)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品经柱层析[石油醚:乙酸乙酯＝100:0～50:50,(v/v)]纯化得到2,6-二氯-4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)烟酰胺(4.16g,2步总收率:52％)。ES-API:[M+H] +＝356.1/358.1。
步骤五：室温条件下向500mL三口圆底烧瓶中加入2,6-二氯-4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)烟酰胺(3.723g,10.47mmol)和干燥四氢呋喃(60mL)，冰水浴下冷却到0～5℃，分批加入氢化钠(838mg,20.95mmol)，在该温度下反应20分钟。将N,N'-羰基二咪唑(5.09g,31.41mmol)加入到干燥四氢呋喃(30mL)中，滴加到上述溶液中，加毕，在该温度下反应0.5～1小时。LCMS监测反应完毕，反应液倾倒入冰水(300mL)中，冰水浴条件下用6M盐酸水溶液调pH至7～8，过滤得到5,7-二氯-1-(2,4-二甲氧基苄基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(3.7g,收率:92.7％)。ES-API:[M+H] +＝382.0/384.0。
步骤六：室温下向250mL单口烧瓶中加入干燥四氢呋喃(100mL)，再加入(1R,5S)-2-(羟甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(358.0mg,1.480mmol)，冰水浴冷却到0～5℃，加入氢化钠(1.20mg，2.960mmol)。氮气保护下反应10～20分钟，分批加入5,7-二氯-1-(2,4-二甲氧基苄基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(565.0mg,1.480mmol)，0～5℃条件下继续反应20～30分钟。LCMS监测反应完毕，反应液倒入冰水(300mL)中，用6M盐酸水溶液调pH至7～8，乙酸乙酯萃取(100mLX2)，乙酸乙酯相合并后用饱和食盐水洗(100mLX1)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到(1R,5S)-2-(((7-氯-1-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氧杂-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(850mg,收率:97％)。ES-API:[M+H] +＝588.3。
步骤七：室温下向250mL单口烧瓶中加入干燥N,N-二甲基甲酰胺(20mL)和(1R,5S)-2-(((7-氯-1-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氧杂-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(850mg,1.448mmol)。加入1-丙基磷酸酐(5.0g,7.856mmol)，室温反应5分钟，滴加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.14g,7.488mmol)。室温反应1～2小时。反应完毕，向100mL冰水中缓慢滴加上述溶液，析出大量固体，过滤，减压旋干得到目标化合物(6R,9S)-2-氯-13-(3,4-二甲氧基苄基)-12-氧-5a,6,7,8,9,10,12,13-八氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(620mg,收率:75.2％)。ES-API:[M+H] +＝570.3。
步骤八：向三氟乙酸(5mL)中加入(6R,9S)-2-氯-13-(3,4-二甲氧基苄基)-12-氧-5a,6,7,8,9,10,12,13-八氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(420mg,0.7380mmol)，55℃下搅拌1小时。反应完毕，减压旋干溶剂，得到(6R,9S)-2-氯-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲氧萘并[1,8-ab]庚烯-12(13H)-酮(500mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝320.1。
步骤九：向(6R,9S)-2-氯-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-12(13H)-酮(350mg,1.094mmol)的四氢呋喃(5.0mL)和水(5.0mL)的混合溶液中加入碳酸钠(350mg, 3.282mmol)，冰水浴冷却，加入苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺(354mg,1.422mmol)，室温下反应3小时。反应完毕，向反应液中加入二氯甲烷(80mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0-50％)纯化得到(6R,9S)-2-氯-12-氧杂-5a,6,7,8,9,10,12,13-八氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(460mg,收率93％)。ES-API:[M+H] +＝454.1。
步骤十：在0℃下，向(6R,9S)-2-氯-12-氧杂-5a,6,7,8,9,10,12,13-八氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(460mg,1.013mmol)的甲苯(3.0mL)溶液中依次加入三氯氧磷(465mg,3.039mmol)和N,N-二异丙基乙胺(392.0mg,3.039mmol)，125℃下反应12小时。反应完毕，冷却到室温，减压旋干溶剂得到(6R,9S)-2,12-二氯-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(520mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝472.2。
步骤十一：向(6R,9S)-2,12-二氯-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(200mg,0.4246mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液中加入氟化钾(500mg,8.492mmol)，氮气保护下120℃反应4小时。反应完毕后，冷却到室温，乙酸乙酯萃取(50mLX2)，乙酸乙酯相合并后用饱和食盐水洗(50mLX4)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干后得到(6R,9S)-2-氯-12-氟-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(130mg,收率:67.4％)。ES-API:[M+H] +＝456.1。
步骤十二：将(6R,9S)-2-氯-12-氟-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(140mg,0.3076mmol)溶于四氢呋喃/水(2mL/0.5mL)中，加入2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(250mg,0.7309mmol)，磷酸钾(250mg,1.179mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(40.0mg,0.05494mmol)，氮气置换4次，微波80℃反应1小时。反应液冷却至室温，乙酸乙酯(80mL)和水(60mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0-70％)纯化得到产物(6R,9S)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-氟-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(144mg,收率:73％)。ES-API:[M/2+1] +＝636.3。
步骤十三：冰水浴条件下，向((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(43.0mg,0.2714mmol)的四氢呋喃(5.0mL)溶液中加入氢化钠(22mg,0.5428mmol)，室温反应0.5小时。将(6R,9S)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-氟-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(145mg,0.1357mmol)加入到上述反应体系中，室温反应1～2小时。反应完毕，向体系中加入冰水(50mL)，二氯甲烷萃取(50mLX2)，合并二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0-10％)纯化得到(6R,9S)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(170mg,粗品)。ES-API:[M/2+1] +＝775.3。
步骤十四：向(6R,9S)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(170mg,粗品)的甲醇(10.0mL)溶液中加入质量分数为10％的钯碳(500mg)，氢气置换4次，氢气氛下室温反应2小时得到(6R,9S)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯(162mg,粗品)。ES-API:[M/2+1] +＝7641.3。
步骤十五：将(6R,9S)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)- 基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯(162mg,粗品)溶于乙腈(6.0mL)中，冰浴下加入4M盐酸/二氧六环溶液(2.0mL,8.0mmol)，冰浴下反应0.5小时。反应完毕后，反应液浓缩至干，加入二氯甲烷(20mL)，冰水浴条件下加入三乙胺(3.0mL)。搅拌10分钟，二氯甲烷(100mLX1)和水(50mLX1)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，粗品用制备HPLC(甲酸法1)得到5-乙基-4-((6R,9S)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-醇(5-ethyl-4-((6R,9S)-12-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)naphthalen-2-ol)(Z1,4.69mg,3步总收率:5％,甲酸盐)。ES-API:[M+1] +＝597.3。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.48(s,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(t,J＝8.0Hz,1H),7.25-6.91(m,4H),5.50-5.31(m,1H),5.11-4.97(m,1H),4.70-4.30(m,4H),4.20-4.10(m,1H),3.85-3.73(m,2H),3.65-3.40(m,3H),3.29-3.14(m,2H),2.56-1.75(m,12H),1.00-0.85(m,3H).
实施例2合成5-乙基-4-((5aS,6S,9R)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-醇(Z2)
步骤一：室温下向250mL单口烧瓶中加入干燥四氢呋喃(100mL)，再加入(1S,2S,5R)-2-(羟甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(358.0mg,1.480mmol)，冰水浴冷却到0～5℃后加入氢化钠(1,20mg, 2.960mmol)。氮气保护下反应10～20分钟后分批次加入5,7-二氯-1-(2,4-二甲氧基苄基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(565.0mg,1.480mmol)，0～5℃条件下再反应20～30分钟。LC-MS监测反应完毕，将反应液倾倒入冰水(300mL)中，冰水浴条件下用6M的盐酸水溶液调pH 7～8，乙酸乙酯萃取(100mLX2)，乙酸乙酯相合并后用饱和食盐水洗(100mLX1)。无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到叔丁基(1S,2S,5R)-2-(((7-氯-1-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氧杂-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(850mg,收率:97％)。ES-API:[M+H] +＝588.3。
步骤二：室温下向250mL单口烧瓶中加入干燥N,N-二甲基甲酰胺(20mL)和叔丁基(1S,2S,5R)-2-(((7-氯-1-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氧杂-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(850mg,1.448mmol)。最后加入1-丙基磷酸酐(5.0g,7.856mmol)，室温反应5分钟后再滴加入1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯(1.14g,7.488mmol)。室温反应1～2小时。反应完毕后，向冰水中(100mL)缓慢滴加上述溶液，析出大量固体，过滤，滤饼减压旋干得到叔丁基(5aS,6S,9R)-2-氯-13-(3,4-二甲氧基苄基)-12-氧-5a,6,7,8,9,10,12,13-八氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(620mg,收率:73％)。ES-API:[M+H] +＝570.3。
步骤三：向三氟乙酸(5.0mL)中加入叔丁基(5aS,6S,9R)-2-氯-13-(2,4-二甲氧基苄基)-12-氧-5a,6,7,8,9,10,12,13-八氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(420mg,0.7380mmol)，55℃下搅拌1小时。反应完毕，减压旋干溶剂，得到(5aS,6S,9R)-2-氯-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-12(13H)-酮(500mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝320.1。
步骤四：向(5aS,6S,9R)-2-氯-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-12(13H)-酮(350mg,1.094mmol)的四氢呋喃(5.0mL)和水(5.0mL)的混合溶液中加入碳酸钠(350mg,3.282mmol)，体系用冰水浴冷却，加入苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺(354mg,1.422mmol)，在室温下反应3小时。反应完毕，向反应液中加入二氯甲烷(80mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-50％)得到(5aS,6S,9R)-2-氯-12-氧杂-5a,6,7,8,9,10,12,13-八氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(460mg,收率:93％)。ES-API:[M+H] +＝454.1。
步骤五：在0℃下，向(5aS,6S,9R)-2-氯-12-氧杂-5a,6,7,8,9,10,12,13-八氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(460mg,1.013mmol)的甲苯(3.0mL)溶液中依次加入三氯氧磷(465mg,3.039mmol)和N,N-二异丙基乙胺(392.0mg,3.039mmol)，125℃下反应12小时。反应完毕，冷却到室温，减压旋干溶剂得到(5aS,6S,9R)-2,12-二氯-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(520mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝472.2。
步骤六：向(5aS,6S,9R)-2,12-二氯-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(200mg,0.4246mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液中加入氟化钾(500mg,8.492mmol)，氮气保护下120℃反应4小时。反应完毕后，冷却到室温，用乙酸乙酯萃取(50mLX2)，乙酸乙酯相合并后用饱和食盐水洗(50mLX4)。乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥,过滤,旋干后得到(5aS,6S,9R)-2-氯-12-氟-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(130mg,收率:62％)。ES-API:[M+H] +＝456.1
步骤七：将(5aS,6S,9R)-2-氯-12-氟-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(140mg,0.3076mmol)溶于四氢呋喃/水(2mL/0.5mL)中，加入2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(250mg,0.7309mmol)，磷酸钾(250mg,1.179mmol) 和甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(40.0mg,0.05494mmol)，置换氮气4次后微波80℃反应1小时。反应液冷却到室温，用乙酸乙酯(80mL)和水(60mL)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压旋干，粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0-70％)纯化得到(5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-氟-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(144mg,收率:73％)。ES-API:[M/2+1] +＝636.3。
步骤八：冰水浴条件下，向((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(43.0mg，0.2714mmol)的四氢呋喃(5.0mL)溶液中加入氢化钠(22mg,0.5428mmol)，室温反应0.5小时。0.5小时后，将(5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-氟-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(145mg,0.1357mmol)加入到上述反应体系中，室温反应1～2小时。反应完毕，向体系中加入冰水(50mL)，用二氯甲烷萃取(50mLX2)，合并二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0-10％)纯化得到(5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a，6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(170mg,粗品)。ES-API:[M/2+1] +＝775.3。
步骤九：向(5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(170mg,粗品)的甲醇(10.0mL)溶液中加入质量分数为10％的钯碳(500mg)，置换氢气4次，氢气氛下室温反应2小时，得到(5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯(162mg,粗品)。ES-API:[M/2+1] +＝7641.3。
步骤十：将(5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯(162mg,粗品)溶于乙腈(6.0mL)中，冰浴下加入4M盐酸/二氧六环溶液(2.0mL,8.0mmol)，冰浴下反应0.5小时。反应完毕后，反应液浓缩至干后加入二氯甲烷(20mL)，冰水浴条件下加入三乙胺(3.0mL)。搅拌10分钟后，加入二氯甲烷(100mLX1)和水(50mLX1)萃取。二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压旋干,粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法1)得到5-乙基-4-((5aS,6S,9R)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-醇(5-ethyl-4-((5aS,6S,9R)-12-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)naphthalen-2-ol)(Z2，4.65mg,3步收率:2.73％)。ES-API:[M+1] +＝597.3。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.32(t,J＝7.5Hz,1H),7.27-7.09(m,3H),7.06-6.90(m,1H),5.43-5.18(m,1H),5.01(dd,J＝31.4,13.5Hz,1H),4.58(d,J＝11.5Hz,1H),4.53-4.38(m,1H),4.25(d,J＝10.4Hz,1H),4.19(d,J＝10.4Hz,1H),4.16-4.04(m,1H),3.71(s,1H),3.63(s,1H),3.27-3.17(m,4H),3.01(td,J＝9.6,5.5Hz,1H),2.55-2.08(m,5H),2.05-1.71(m,7H),0.97(t,J＝7.5Hz,1H),0.90(t,J＝7.4Hz,2H).
实施例3合成4-((6R,9S)-12-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-2-基)-5-乙基萘-2-醇(Z175-1)
步骤一:将(6R,9S)-2-氯-12-氟-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲氧萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(380.0mg,0.8351mmol)溶于四氢呋喃/水(12.0mL/2.0mL)中，加入三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(825.0mg,1.670mmol),磷酸钾(800mg,3.773mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(80.0mg,0.110mmol)，置换氮气4次后微波80℃反应1小时。反应液冷却到室温，用乙酸乙酯(150mL)和水(100mL)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压旋干，粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0-70％)纯化得到(6R,9S)-12-氟-2-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(500mg,收率:76％)。ES-API:[M+1] +＝788.3。
步骤二：向(6R,9S)-12-氟-2-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(500mg,0.6345mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20.0mL)溶液中加入氟化铯(1.93g,12.69mmol),室温搅拌1小时。反应结束后，反应液用乙酸乙酯(150mL)和水(100mL)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压旋干，将粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0-70％)纯化得到(6R,9S)-2-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-氟-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(370mg，收率:92％)。ES-API:[M+1] +＝631.3。
步骤三：向(6R,9S)-2-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-氟-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(370mg,0.5863mmol)的甲醇(20.0mL)溶液中加入质量分数为10％的钯碳(500mg)，置换氢气4次并在氢气氛下室温反应2小时得到(6R,9S)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-氟-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯(200mg,收率:68％)。ES-API:[M+1] +＝502.3。
步骤四：向(6R,9S)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-氟-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯(200mg,0.3984mmol)的二氯甲烷(20.0mL)溶液中依次 加入三乙胺(2.0mL,14.41mmol)和二碳酸二叔丁酯(175mg,0.7968mmol)，室温搅拌2小时。反应结束后，反应液用乙酸乙酯(150mL)和水(100mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压旋干，粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0-70％)纯化得到叔丁基(6R,9S)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-氟-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(150mg,收率:62％)。ES-API:[M+1] +＝602.3。
步骤五：冰水浴条件下，向(2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(28.0mg,0.1661mmol)的四氢呋喃(5.0mL)溶液中加入氢化钠(13.28mg,0.3322mmol)，室温反应0.5小时。0.5小时后，将叔丁基(6R,9S)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-氟-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(50mg,0.0830mmol)加入到上述反应体系中，室温反应1～2小时。反应完毕，向体系中加入冰水(50mL)，用二氯甲烷萃取(50mLX2)，合并二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0-10％)纯化得到叔丁基(6R,9S)-12-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(110mg,粗品)。ES-API:[M+1] +＝747.3。
步骤六：将叔丁基(6R,9S)-12-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(110mg,粗品)溶于乙腈(6.0mL)中，冰浴下加入4M盐酸/二氧六环溶液(2.0mL,8.0mmol)，冰浴下反应0.5小时。反应完毕后，反应液浓缩至干后加入二氯甲烷(20mL)，冰水浴条件下加入三乙胺(3.0mL)。搅拌10分钟后加入二氯甲烷(100mLX1)和水(5 0mLX1)萃取。二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压旋干得到粗品，用制备HPLC(碳酸氢铵法1)得到4-((6R,9S)-12-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-2-基)-5-乙基萘-2-醇(4-((6R,9S)-12-((2,6-dimethylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)-5-ethylnaphthalen-2-ol)(Z175-1,7.47mg,2步收率:14.9％)。ES-API:[M+1] +＝603.3。
实施例4：合成4-((6R，9S)-12-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-2-基)-5-乙基萘-2-醇(Z308)
步骤一:冰水浴条件下，向N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺盐酸盐(45.0mg，0.332mmol)的二氧六环(5.0mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(430mg,3.322mmol)，最后加入叔丁基(6R,9S)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-氟-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲氧萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(100mg,0.1660mmol)。110℃反应2小时。2小时后，向体系中加入冰水(50mL)，用二氯甲烷萃取(50mLX2)，合并二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0-10％)纯化得到叔丁基(6R,9S)-12-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(110mg,收率:97％)。ES-API:[M+1] +＝682.3。
步骤二：将叔丁基(6R,9S)-12-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(110mg,0.1612mmol)溶于乙腈(6.0mL)中，冰浴下加入4M盐酸/二氧六环溶液(2.0mL,8.0mmol)，冰浴下反应0.5小时。反应完毕后，反应液浓缩至干后加入二氯甲烷(20mL)，冰水浴条件下加入三乙胺(3.0mL)。搅拌10分钟后加入二氯甲烷(100mL)和水(50mL)萃取一次。将二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压旋干得到粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法1)得到4-((6R,9S)-12-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-2-基)-5-乙基萘-2-醇(4-((6R,9S)-12-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)-5-ethylnaphthalen-2-ol)(Z308,14.92mg,收率:16.8％)。ES-API:[M+1] +＝538.3。
实施例5合成反式-2-(((5S,5aS,6S,9R)-2-(3-氨基-8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚-12-基)氧基)环戊烷-1-醇(Z718)
步骤一：反式-环戊烷-1,2-二醇(46mg,0.45mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，在0℃下加入60％氢化钠(11mg,0.27mmol)，反应在该温度下搅拌30分钟后滴加(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(80mg,0.092mmol)的四氢呋喃溶液(2mL)，该温度下搅拌反应30分钟。反应液加入乙酸乙酯(40mL)，依次用水(10mL)，饱和食盐水(15mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-30％)得到目标产物(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-12-(((反式-2-羟基环戊基)氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(50mg,收率59.9％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝923.3。
步骤二：(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-12-(((反式-2-羟基环戊基)氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(20mg,0.054mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)室温下加入氟化铯(82mg,0.54mmol)，反应在室温下搅拌30分钟。反应液加入乙酸乙酯(30mL)，依次用水(5mL)，稀食盐水(10mLX3)，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到目标产物(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-(((反式-2-羟基环戊基)氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(40mg,收率96.3％)，淡棕色固体。ES-API:[M+H] +＝767.2。
步骤三：(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-((反式-2-羟基环戊基)氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(40mg,0.018mmol)溶于乙酸乙酯(1mL)，0℃下加入4M氯化氢1,4-二氧六环(1.5mL)，反应在室温下搅拌2小时。反应液减压浓缩。粗品用制备HPLC(氨水法)得到目标产物反式-2-(((5S,5aS,6S,9R)-2-(3-氨基-8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚-12-基)氧基)环戊烷-1-醇((1R,2R)-2-(((5S,5aS,6S,9R)-2-(3-amino-8-ethynylnaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-12-yl)oxy)cyclopentan-1-ol)(Z718,6mg,收率20.4％，白色固体)。ES-API:[M+H] +＝567.2。
实施例6：合成5-乙基-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-醇(Z140-1)
步骤一：在-78℃条件下,向2,6-二氯-5-氟烟酸(8.0g,38.095mmol)的干燥四氢呋喃(150mL)溶液中滴加入甲基锂(47.6mL,76.19mmol,1.6M)，滴加完毕后在-20℃下搅拌2小时。再次将体系降至-78℃，在30分钟内滴加完1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷(12.405g,38.095mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液，加毕，0℃下反应1.5小时。反应完毕，将反应液倒入冰水(500mL)中，用氯仿(100mLX1)洗，水相用盐酸(3M)调pH＝3左右，将水相减压旋干，粗品用柱层析纯化[二氯甲烷:甲醇＝100:0～90:10,(v/v)]得到4-溴-2,6-二氯-5-氟烟酸(7.6g,收率:88％)。ES-API:[M+H] +＝287.9。
步骤二：在室温条件下,将4-溴-2,6-二氯-5-氟烟酸(6.0g,20.90mmol)溶于氯化亚砜(40.0mL),再将16滴 N,N-二甲基甲酰胺加入上述体系中，该反应体系在100℃下搅拌反应1小时。减压旋干溶剂。在0℃下将粗品加入到四氢呋喃(100mL)和饱和碳酸氢钠(100mL)混合溶剂中，最后加入氨基甲亚氨基硫代甲酯(12.91g，68.607mmol)，在该温度下搅拌反应30分钟。然后用乙酸乙酯(200mL)萃取反应。有机层用盐水洗，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色固体状的甲基(4-溴-2,6-二氯-5-氟烟酰基)氨基甲亚氨基硫代酸酯(2.23g，收率:29.8％)。ES-API:[M+1] +＝359.5。
步骤三：在氮气保护下，甲基(4-溴-2,6-二氯-5-氟烟酰基)氨基甲亚氨基硫代酸酯(880mg，2.45mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.4mL，8.37mmol)在二氧六环(12mL)中密封并加热100℃反应16小时。将反应浓缩直至体积为～5mL。向残余物中加入水(15mL)和2M盐酸水溶液(3mL)。形成沉淀后，过滤并用水(10mL)洗涤滤饼。滤饼减压干燥得到黄色固体的5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(350mg,收率:51％)。ES-API:[M+H] +＝280.0。
步骤四：在0℃下向氢化钠(427.29mg,10.682mmol)的四氢呋喃(20mL)悬浮液中加入叔丁基(1S,2S,5R)-2-(羟甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(813.53mg,3.357mmol)并在该温度下搅拌10分钟。加入5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(854mg,3.052mmol)并在60℃下加热搅拌1h。完全反应后用水淬灭并用二氯甲烷/甲醇(10:1,25mLX3)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到叔丁基(1S,2S,5R)-2-(((7-氯-8-氟-4-羟基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1451mg，2.992mmol，收率：98.02％)，为黄色固体。ES-API:[M+H] +＝486.1。
步骤五：向叔丁基(1S,2S,5R)-2-(((7-氯-8-氟-4-羟基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1451mg，2.992mmol)和N，N-二异丙基乙胺(4.957mL，29.916mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入丙基磷酸酐(50％in乙酸乙酯)(11422.33mg,17.949mmol)并在室温下搅拌3小时。用水淬灭并用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得固体悬浮在乙腈中并在室温搅拌10分钟。过滤并收集滤饼，得到叔丁基(5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(623mg,收率：45.0％)，为白色固体。ES-API:[M+H] +＝468.1。
步骤六：在0℃下，向叔丁基(5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(540mg,1.153mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(322.61mg,1.589mmol)。室温搅拌1小时。用饱和亚硫酸钠淬灭并用二氯甲烷(100mLX2)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩得到粗品，通过快速硅胶柱(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化得到(5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(452mg,收率:81.0％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝484.1。
步骤七：0℃下，向氢化钠(45.07mg,1.878mmol)的四氢呋喃溶液中加入((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(239.16mg,1.502mmol)。室温搅拌反应10分钟。冷却至0℃，加入(5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(363.5mg,0.751mmol)四氢呋喃溶液(5mL)。0℃下搅拌反应1小时。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经快速柱层析(0-5％甲醇/二氯甲烷)纯化得到叔丁基(5aR,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(134mg,收率30.85％)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝579.2。
步骤八：向叔丁基(5aR,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯 (134.0mg,0.233mmol)和三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(230.0mg,0.466mmol)的二氧六环(6mL)和水(1.5mL)中加入磷酸钾(147.55mg,0.695mmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(1.95mg,0.003mmol)，N 2鼓泡并在80℃下微波反应40分钟。反应完毕，乙酸乙酯(30mLX2)和饱和食盐水(30mL)萃取。合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经快速硅胶柱(0-4％甲醇/二氯甲烷)纯化得到叔丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(164mg,收率:77.33％)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝911.5。
步骤九：向叔丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(165mg,0.181mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液中加入氟化铯(127.55mg,0.840mmol).室温下搅拌反应0.5小时。反应完毕。用水淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得到叔丁基(5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(150mg,粗品)，黄色油。ES-API:[M+H] +＝755.3。
步骤十：向叔丁基(5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(100mg,0.1324mmol)的甲醇(5.0mL)溶液中加入钯碳(75.0mg,0.061mmol)，置换氢气并在氢气氛下室温反应1小时。过滤，浓缩。粗品经快速硅胶柱(0-3％甲醇/二氯甲烷)纯化得到叔丁基(5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(70mg,收率:70％)，黄色固体.ES-API:[M+H] +＝759.4。
步骤十一：叔丁基(5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(80mg,0.105mmol)和乙腈(2.0mL)和4M盐酸/二氧六环溶液(0.500mL,2.000mmol)反应液在0℃下反应1小时。浓缩，粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法1)得到5-乙基-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-醇(5-ethyl-4-((5aS,6S,9R)-1-fluoro-12-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)naphthalen-2-ol)(Z140-1,9.65mg,收率:14.9％)，黄色固体。ES-API:[M+1] +＝615.3。
实施例7：合成(5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯(Z350)
步骤一：向叔丁基(1S,2S,5R)-2-(((7-氯-8-氟-(2-甲硫基)-4-氧杂-3,4-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(150.0mg,0.321mmol)和三异丙基((8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(220.0mg,0.506mmol)的二氧六环(6mL)和水(1.5mL)中加入磷酸钾(300mg,1.415mmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(100mg,0.137mmol)，氮气鼓泡并在80℃下微波反应40分钟。反应完毕，乙酸乙酯(30mLX2)和饱和食盐水(30mL)萃取。合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0-4％)纯化得到叔丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-12-(甲硫基)-2-(8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(272mg,粗品)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝800.4。
步骤二：在0℃下，向叔丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-12-(甲硫基)-2-(8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(272mg,粗品)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(67.12mg,0.389mmol)。室温搅拌1小时。用饱和亚硫酸钠淬灭并用二氯甲烷(100mLX2)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗品通过硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)纯化得到叔丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-12-(甲基亚磺酰基)-2-(8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(230mg,2步总收率:93.8％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝756.3。
步骤三：0℃下，向含有((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(100.0mg,0.628mmol)的四氢呋喃(10.0mL)溶液中加入氢化钠(50.0mg,1.25mmol)，该温度下搅拌10分钟后，再加入叔丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-12-(甲基亚磺酰基)-2-(8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(230.0mg,0.304mmol)四氢呋喃溶液(5mL)。0℃下搅拌反应1小时。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0-5％)纯化得到(5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(260mg,粗品)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝851.5。
步骤四：向(5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(260mg,粗品)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中加入氟化铯(1000mg,6.583mmol)。室温下搅拌反应0.5小时。反应完毕。用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取。有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干 燥，过滤，浓缩得到(5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(120mg,2步总收率:57％)，黄色油。ES-API:[M+H] +＝695.3。
步骤五：(5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(120mg,0.173mmol)和乙腈(5.0mL)和4M盐酸/二氧六环溶液(2.0mL,8.000mmol)反应液在0℃下反应1小时。浓缩，粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法1)得到(5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯((5aS,6S,9R)-2-(8-ethynylnaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z350,34mg,收率:33％)，黄色固体。ES-API:[M+1] +＝595.3。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.07(d,J＝8.2Hz,1H),8.03(dd,J＝7.8,3.6Hz,1H),7.73(ddd,J＝13.6,7.2,1.2Hz,1H),7.67-7.47(m,3H),5.30(d,J＝54.1Hz,1H),5.05(ddd,J＝13.5,6.6,2.2Hz,1H),4.59(ddd,J＝13.2,8.9,2.0Hz,1H),4.44(ddd,J＝13.2,7.4,5.9Hz,1H),4.28(t,J＝10.1Hz,1H),4.21(dd,J＝10.5,5.4Hz,1H),4.12(d,J＝6.2Hz,1H),3.72(s,1H),3.63(d,J＝5.2Hz,1H),3.27-3.16(m,4H),3.02(td,J＝9.8,5.9Hz,1H),2.29-2.21(m,1H),2.16-2.10(m,1H),1.99(dq,J＝13.5,6.7Hz,2H),1.95-1.75(m,5H)。
实施例8：合成4-((5aS,6S,9R)-12-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烷-2-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(Z380)
步骤一：向叔丁基(1S,2S,5R)-2-(((7-氯-8-氟-(2-甲硫基)-4-氧杂-3,4-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg,0.214mmol)和((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(200.0mg,0.390mmol)的四氢呋喃(6mL)和水(1.5mL)中加入磷酸钾(200mg,0.943mmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(50mg,0.069mmol)，氮气鼓泡并在80℃下微波反应40分钟。反应完毕，乙酸乙酯(30mLX2)和饱和食盐水(30mL)萃取。合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0-4％)纯化得到叔丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(210mg,粗品)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝818.3。
步骤二：在0℃下，向叔丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(210mg,粗品)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(55mg,0.320mmol)。室温搅拌1小时。用饱和亚硫酸钠淬灭并用二氯甲烷(100mLX2)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗品通过硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)纯化得到叔丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(210mg,粗品)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝834.4。
步骤三：0℃下，向含有(2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(65.0mg,0.393mmol)的四氢呋喃(10.0mL)溶液中加入氢化钠(50.0mg,1.25mmol)，该温度下搅拌10分钟后，再加入叔丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(160.0mg,0.192mmol)四氢呋喃溶液(5mL)。0℃下搅拌反应1小时。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经硅胶柱层析(0-5％甲醇/二氯甲烷)纯化得到(5aS,6S,9R)-12-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(211mg,粗品)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝935.5。
步骤四：向(5aS,6S,9R)-12-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(211mg,粗品)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中加入氟化铯(1000mg,6.583mmol)。室温下搅拌反应0.5小时。反应完毕，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取。有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到(5aS,6S,9R)-12-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(200mg,粗品)，黄色油。ES-API:[M+H] +＝773.3。
步骤五：(5aS,6S,9R)-12-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(200mg,粗品)和乙腈(5.0mL)和4M盐酸/二氧六环溶液(2.0mL,8.000mmol)反应液在0℃下反应1小时。浓缩，粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法1)得到4-((5aS,6S,9R)-12-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烷-2-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(4-((5aS,6S,9R)-12-((2,6-dimethylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-1-fluoro-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)-5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol)(Z380,8.95mg,5步总收率:5.23％)，黄色固体。ES-API:[M+1] +＝635.3。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ7.86-7.78(m,1H),7.37-7.27(m,2H),7.19(dd,J＝35.4,2.5Hz,1H),5.23-4.95(m,5H),4.69-4.01(m,5H),3.86-3.46(m,5H),3.35(s,2H),3.21(t,J＝12.9Hz,1H),2.78(d,J＝16.5Hz,2H),2.58(d,J＝16.4Hz,2H),2.08-1.65(m,5H)。
实施例9：合成4-((5aS,6S,9R)-3-氯-13-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-表氨基氮杂[2',1':3,4][1,4]氧氮杂[5,6,7-脱]喹唑啉-2-基)-5-乙基萘-2-醇(Z381)
步骤一：在0℃下向钠氢(60％分散在油中)(32mg,0.81mmol)的四氢呋喃(10mL)悬浮液中加入(1S,2S,5R)-2-(羟甲基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(131mg,0.54mmol)并在该温度下搅拌10分钟。加入7-溴-2,6-二氯-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮(170mg,0.54mmol)并在60℃下加热搅拌1小时。完全反应后用水淬灭反应并用二氯甲烷/甲醇(10:1,25mLX 3)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，旋干，得到叔丁基(1S,2S,5R)-2-(((7-溴-2,6-二氯-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(150mg,收率:51.0％)。ES-API:[M+H] +＝533.2。
步骤二：向叔丁基(1S,2S,5R)-2-(((7-溴-2,6-二氯-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(110mg,0.21mmol)和N,N-二异丙基乙胺(80mg,0.62mmol)的超干二氯甲烷(10mL)溶液中加入1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(86mg,0.42mmol)并在室温下搅拌16个小时。用水淬灭反应并用二氯甲烷(25mLX 3)萃取，饱和食盐水(10mL)洗。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到的粗品用反相制备制备HPLC(三氟乙酸法)得叔丁基(5aS,6S,9R)-2-溴-3,13-二氯-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-表氨基氮杂[2',1':3,4][1,4]氧氮杂[5,6,7-脱]喹唑啉-15-羧酸盐(64mg,收率:60.3％)。ES-API:[M+H] +＝515.1。
步骤三：向叔丁基(5aS,6S,9R)-2-溴-3,13-二氯-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-表氨基氮杂[2',1':3,4][1,4]氧氮杂[5,6,7-脱]喹唑啉-15-羧酸盐(45mg,0.09mmol)的超干N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(29mg,0.18mmol)，氟化钾(51mg,0.9mmol)和4A分子筛。氮气保护下，120℃搅拌16小时。反应结束后用水淬灭并用二氯甲烷(25mLX 3)萃取，饱和食盐水(10mL)洗。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到粗品用制备HPLC(三氟乙酸法)得叔丁基(5aS,6S,9R)-2-溴-3-氯-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-表氨基氮杂[2',1':3,4][1,4]氧氮杂[5,6,7-脱]喹唑啉-15-羧酸盐(22mg,收率:38.4％)。ES-API:[M+H] +＝638.2。
步骤四：叔丁基(5aS,6S,9R)-2-溴-3-氯-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-表氨基氮杂[2',1':3,4][1,4]氧氮杂[5,6,7-脱]喹唑啉-15-羧酸盐(22mg,0.03mmol)和2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(17mg,0.05mmol)的四氢呋喃(6mL)和水(1.0mL)中加入磷酸钾(21mg,0.1mmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(15mg)，氮气保护下，在60℃下反应2小时。反应完毕，乙酸乙酯(30mLX2)和饱和食盐水(10mL)萃取。合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。得到粗品用薄层层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1:15)得到叔丁基(5aS,6S,9R)-3-氯-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-表氨基氮杂[2',1':3,4][1,4]氧氮杂[5,6,7-脱]喹唑啉-15-羧酸盐(10mg,收率:43％)。ES-API:[M+H] +＝774.1。
步骤五：叔丁基(5aS,6S,9R)-3-氯-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-表氨基氮杂[2',1':3,4][1,4]氧氮杂[5,6,7-脱]喹唑啉-15-羧酸盐(10mg,0.013mmol)和乙腈(2.0mL)和4M盐酸/二氧六环溶液(0.5mL,2.000mmol)反应液在0℃下反应1小时。反应液浓缩，得到的粗品用制备HPLC(甲酸法1)得到4-((5aS,6S,9R)-3-氯-13-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-6,9-表氨基氮杂[2',1':3,4][1,4]氧氮杂[5,6,7-脱]喹唑啉-2-基)-5-乙基萘-2-醇(4-((5aS,6S,9R)-3-chloro-13-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-6,9-epiminoazepino[2',1':3,4][1,4]oxazepino[5,6,7-de]quinazolin-2-yl)-5-ethylnaphthalen-2-ol)(Z381,5.0mg,收率:61.1％,甲酸盐)，黄色固体。ES-API:[M+1] +＝630.3。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.51(s,2H),7.59(d,J＝8.1Hz,1H),7.37-7.27(m,1H),7.24-7.07(m,2H),6.97(d,J＝2.7Hz,1H),6.79(dd,J＝12.2,2.6Hz,1H),5.44(d,J＝52.4Hz,1H),5.09(dd,J＝29.8,11.5Hz,3H),4.66-4.44(m,1H),4.24-4.08(m,1H),3.92-3.57(m,5H),3.29-3.22(m,2H),2.63-2.31(m,5H),2.27-2.13(m,2H),1.99(dd,J＝30.6,18.8Hz,5H),0.91(dt,J＝14.5,7.4Hz,3H).
实施例10：合成5-乙炔基-6-氟-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-醇(Z131-1)
步骤一：0℃下，向含有((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(100.0mg,0.628mmol)的四氢呋喃(10.0mL)溶液中加入氢化钠(50.0mg,1.25mmol)，该温度下搅拌10分钟后，再加入叔丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(210.0mg,0.252mmol)四氢呋喃溶液(5mL)。0℃下搅拌反应1小时。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经硅胶柱层析(0-5％甲醇/二氯甲烷)纯化得到叔丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(170.0mg,收率:72.6％)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝929.3。
步骤二：向叔丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(170mg,0.183mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中加入 氟化铯(1000mg,6.583mmol)。室温下搅拌反应0.5小时。反应完毕。用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取。有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到(5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(200mg,粗品)，黄色油。ES-API:[M+H] +＝773.3。
步骤三：(5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(200mg,粗品)和乙腈(10.0mL)和4M盐酸/二氧六环溶液(2.0mL,8.000mmol)反应液在0℃下反应1小时。浓缩，粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法1)得到5-乙炔基-6-氟-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-醇(5-ethynyl-6-fluoro-4-((5aS,6S,9R)-1-fluoro-12-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)naphthalen-2-ol)(Z131-1,8.95mg,2步总收率:7.8％)，黄色固体。ES-API:[M+1] +＝629.3。
实施例11：合成5-乙基-4-((5aS,6S,9R)-12-((1-甲基-1-氮杂螺环[4.4]壬烷-6-基)氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂[6,9]亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-醇(Z260-1)
步骤一：向三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(500mg,1.012mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中加入氟化铯(3.0g,20.24mmol)，室温反应2小时。反应完毕后，用乙酸乙酯萃取(100mLX2)，乙酸乙酯相合并后用饱和食盐水洗(100mLX3)。乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干后得到2-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(558mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝339.3。
步骤二：向2-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(558mg,粗品)的甲醇(10.0mL)溶液中加入质量分数为10％的钯碳，氢气置换4次并在氢气保护下室温反应2小时。反应完毕后，过滤，减压旋干溶剂得到2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(284mg,2步总收率:82％)。ES-API:[M+1] +＝343.3。
步骤三：将1-苄基-1-氮杂螺环[4.4]壬-6-酮(1.5g,6.5mmol)溶于甲醇(10ml)，加入钯碳催化剂(150m g)，置换氢气3次常温反应4小时，过滤，甲醇洗涤，浓缩得1-氮杂螺环[4.4]壬-6-酮(800mg,收率:88.5％)。ES-API:[M+H] +＝140.1。
步骤四：将1-氮杂螺环[4.4]壬-6-酮(800mg,5.7mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，常温下加入三乙胺(0.86mg,8.5mmol)和二碳酸二叔丁脂(1.8g,8.5mmol)，室温搅拌8小时。LCMS监测反应完全，加入水(10ml)，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0～80％)得6-氧代-1-氮杂螺环[4.4]壬烷-1-羧酸叔丁酯(900mg,收率:66％)。ES-API:[M+H] +＝240.1。
步骤五：6-氧代-1-氮杂螺环[4.4]壬烷-1-羧酸叔丁酯(900mg,3.7mmol)溶于干燥四氢呋喃(10mL)，冰浴下加入氢化锂铝(11ml,11mmol,1M四氢呋喃)，60℃搅拌2小时。加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得1-甲基-1-氮杂螺环[4.4]壬-6-醇(450mg)，直接用于下一步。ES-API:[M+Na] +＝156.1。
步骤六：在0℃下向(1S,2S,5R)-2-(羟甲基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(242mg,1.0mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入氢化钠(80mg,2.0mmol)。氮气保护下反应10～20分钟后，分批次加入5,7-二氯-1-(2,4-二甲氧基苄基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(381mg,1.0mmol)，0～5℃条件下再反应20～30分钟。LCMS监测反应完毕，将反应液倾倒入约冰水(300mL)中，冰水浴条件下用6M的盐酸水溶液调pH至7～8，用乙酸乙酯萃取(100mLX2)，有机相合并后用饱和食盐水(100mLX1)洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到目标化合物(1S,2S,5R)-2-(((7-氯-1-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氧杂-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(560mg,收率:87％)。ES-API:[M+H] +＝588.2。
步骤七：室温下向250mL单口烧瓶中加入干燥N,N-二甲基甲酰胺(15mL)和(1S,2S,5R)-2-(((7-氯-1-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氧杂-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(510mg,0.87mmol)。最后加入卡特缩合剂(1.9g,4.35mmol)，室温反应5分钟后，再滴加1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(661mg,4.35mmol)。室温反应1～2小时。反应完毕后，向冰水(100mL)中缓慢滴加上述溶液，析出大量固体，过滤，滤饼减压旋干后经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到(5aS,6S,9R)-2-氯-13-(2,4-二甲氧基苄基)-12-氧-5a,6,7,8,9,10,12,13-八氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(300mg,收率:61％)。ES-API:[M+H] +＝568.2。
步骤八：向三氟乙酸(5mL)中加入(5aS,6S,9R)-2-氯-13-(2,4-二甲氧基苄基)-12-氧-5a,6,7,8,9,10,12,13-八氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(300mg,0.53mmol)，55℃下搅拌1小时。反应完毕，减压旋干溶剂，得到化合物(5aS,6S,9R)-2-氯-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-12(13H)-酮(500mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝320.1。
步骤九：向(5aS,6S,9R)-2-氯-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-12(13H)-酮(500mg,粗品)的四氢呋喃(5.0mL)和水(5.0mL)的混合溶液中加入碳酸钠(168mg,1.59mmol)，体系用冰水浴冷却，加入苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺(171mg,0.68mmol)，在室温下反应3小时。反应完毕，向反应液中加入二氯甲烷(80mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤，饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，得到粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-50％)得到目标产物(5aS,6S,9R)-2-氯-12-氧杂-5a,6,7,8,9,10,12,13-八氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(396mg,收率:93％)。ES-API:[M+H] +＝454.1。
步骤十：在0℃下，向(5aS,6S,9R)-2-氯-12-氧杂-5a,6,7,8,9,10,12,13-八氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(390mg,0.8mmol)的甲苯(5.0mL)溶液中依次加入三氯氧磷(365mg,2.4mmol)和N,N-二异丙基乙胺(310mg,2.4mmol)，在105℃下反应12小时。反应完毕，冷却到室温，减压旋干溶剂后粗品经制备HPLC(碳酸氢铵法1)得到(5aS,6S,9R)-2,12-二氯-5a,6,7,8,9,10-六氢- 5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(70mg,收率:17％)。ES-API:[M+H] +＝472.1。
步骤十一：向(5aS,6S,9R)-2,12-二氯-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(50mg,0.1mmol)的二甲亚砜(3.0mL)溶液中加入氟化钾(29mg,0.5mmol)，N,N-二异丙基乙二胺(39mg,0.3mmol)，1-甲基-1-氮杂螺环[4.4]壬-6-醇(31mg,0.2mmol)和4A分子筛，氮气保护下110℃反应4小时。反应完毕后，冷却到室温，用乙酸乙酯萃取(50mLX2)，乙酸乙酯相合并后用饱和食盐水洗(50mLX4)。乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干后粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化得到(5aS,6S,9R)-2-氯-12-((1-甲基-1-氮杂螺环[4.4]壬烷-6-基)氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(28mg,收率:44％)。ES-API:[M+H] +＝591.2。
步骤十二：将(5aS,6S,9R)-2-氯-12-((1-甲基-1-氮杂螺环[4.4]壬烷-6-基)氧基)-5a，6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(28mg,0.047mmol)溶于四氢呋喃/水(2mL/0.5mL)中，加入2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(24mg,0.07mmol)，磷酸钾(30mg,0.14mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(10mg,0.014mmol)，氮气置换4次后60℃反应1小时。反应液冷却到室温，用乙酸乙酯(80mL)和水(60mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，得到粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-70％)得到(5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-((1-甲基-1-氮杂螺[4.4]壬-6-基)氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(26mg,收率:73％)。ES-API:[M+H] +＝771.4。
步骤十三：向(5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-((1-甲基-1-氮杂螺[4.4]壬-6-基)氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(26mg,0.034mmol)的甲醇(10.0mL)溶液中加入质量分数为10％的钯碳(50mg)，氢气置换4次并在氢气氛下室温反应2小时。过滤得到粗品目标化合物(5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-((1-甲基-1-氮杂螺环[4.4]壬-6-基)氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(17mg,收率:80％)。ES-API:[M+H] +＝637.3。
步骤十四：将(5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-((1-甲基-1-氮杂螺环[4.4]壬-6-基)氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(17mg,0.027mmol)溶于乙腈(6.0mL)中，冰浴下加入4M盐酸/二氧六环溶液(1.0mL,4.0mmol)，冰浴下反应0.5小时。反应完毕后，反应液浓缩至干后加入二氯甲烷(20mL)，冰水浴条件下加入三乙胺(3.0mL)。搅拌10分钟后加入二氯甲烷(100mLX1)和水(50mLX1)萃取。二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，得到粗品用制备HPLC(甲酸法1)得到5-乙基-4-((5aS,6S,9R)-12-((1-甲基-1-氮杂螺环[4.4]壬烷-6-基)氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂[6,9]亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-醇(5-ethyl-4-((5aS,6S,9R)-12-((1-methyl-1-azaspiro[4.4]nonan-6-yl)oxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza[6,9]methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)naphthalen-2-ol)(Z260-1,1.6mg,收率:10％,甲酸盐)。ES-API:[M+H] +＝593.3。
实施例12：合成(5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯(Z382)
步骤一：向叔丁基(1S,2S,5R)-2-(((7-氯-8-氟-(2-甲硫基)-4-氧杂-3,4-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(200mg,0.427mmol)和(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(230.0mg,1.307mmol)的四氢呋喃(10.0mL)和水(2.0mL)中加入碳酸铯(560mg,1.719mmol)，四三苯基膦钯(100mg,0.87mmol)，氮气鼓泡并在115℃下加热反应6小时。反应完毕，乙酸乙酯(30mLX2)和饱和食盐水(30mL)萃取。合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0-4％)纯化得到叔丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(400mg,粗品)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝564.4。
步骤二：在0℃下，向叔丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(180mg,0.319mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(85mg,0.493mmol)。室温搅拌1小时。用饱和亚硫酸钠淬灭反应并用二氯甲烷(100mLX2)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗品通过硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)纯化得到向叔丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(200mg,粗品)，为白色固体。ES-API:[M+H] +＝580.3。
步骤三：0℃下，向含有((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(239.16mg,1.502mmol)(110.0mg,0.691mmol)的四氢呋喃(10.0mL)溶液中加入氢化钠(55.0mg,1.382mmol)，该温度下搅拌10分钟后，再加入叔丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(200mg,粗品)四氢呋喃溶液(5mL)。0℃下搅拌反应1小时。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。得到粗品经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0-5％)纯化得到(5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(220mg,3步总收率:94.5％)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝675.3。
步骤四：0℃下，向(5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(200mg,0.296mmol)的乙腈(5.0mL)溶液中加入4M盐酸/二氧六环溶液(2.0mL,8.000mmol)反应 液在0℃下反应1小时。浓缩，粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法1)得到(5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯((5aS,6S,9R)-1-fluoro-12-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-2-(5-methyl-1H-indazol-4-yl)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z382,30mg,收率:17.6％)，黄色固体。ES-API:[M+1] +＝575.3。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.39(s,2H),7.74(d,J＝27.1Hz,1H),7.59(d,J＝8.6Hz,1H),7.40(dd,J＝8.6,3.2Hz,1H),5.52(d,J＝52.0Hz,1H),5.20(t,J＝12.5Hz,1H),4.82-4.48(m,4H),4.33(d,J＝5.9Hz,1H),4.20-3.67(m,4H),3.37(dd,J＝23.7,13.9Hz,2H),2.73-1.87(m,12H)。
实施例13：合成5-乙炔基-6-氟-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-((六氢-1H-吡咯嗪-3-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-醇(Z383)
步骤一：向叔丁基(1S,2S,5R)-2-(((7-氯-8-氟-(2-甲硫基)-4-氧杂-3,4-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg,0.214mmol)和((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(200.0mg,0.390mmol)的四氢呋喃(6mL)和水(1.5mL)中加入磷酸钾(200mg,0.943mmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(50mg,0.069mmol)，氮气鼓泡并在80℃下微波反应40分钟。反应完毕，乙酸乙酯(30mLX2)和饱和食盐水(30mL)萃取。合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。得到粗品经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0-4％)纯化得到叔丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(210mg,粗品)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝818.3。
步骤二：在0℃下，向叔丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(210mg,粗品)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(55mg,0.320mmol)。室温搅拌1小时。用饱和亚硫酸钠淬灭反应并用二氯甲烷(100mLX2)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗品通过硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)纯化得到叔丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(210mg,粗品)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝834.4。
步骤三：0℃下，向含有(六氢-1H-吡咯嗪-3-基)甲醇(95.0mg,0.673mmol)的四氢呋喃(10.0mL)溶液中加入氢化钠(54.0mg,1.34mmol)，该温度下搅拌10分钟后，再加入叔丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲 氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(270.0mg,0.324mmol)四氢呋喃溶液(5mL)。0℃下搅拌反应1小时。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。得到粗品经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0-5％)纯化得到叔丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-((六氢-1H-吡咯嗪-3-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(300mg,粗品)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝911.5。
步骤四：向叔丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-((六氢-1H-吡咯嗪-3-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(300mg,粗品)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中加入氟化铯(1000mg,6.583mmol)。室温下搅拌反应0.5小时。反应完毕。用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取。有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到叔丁基(5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-((六氢-1H-吡咯嗪-3-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(150mg,3步总收率:60.3％)，黄色油。ES-API:[M+H] +＝755.3。
步骤五：叔丁基(5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-((六氢-1H-吡咯嗪-3-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲氧萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(150mg,0.199mmol)和乙腈(5.0mL)和4M盐酸/二氧六环溶液(2.0mL,8.000mmol)反应液在0℃下反应1小时。浓缩，粗品用制备HPLC(甲酸法1)得到5-乙炔基-6-氟-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-((六氢-1H-吡咯嗪-3-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-醇(5-ethynyl-6-fluoro-4-((5aS,6S,9R)-1-fluoro-12-((hexahydro-1H-pyrrolizin-3-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)naphthalen-2-ol)(Z383,49.0mg,收率:41％,甲酸盐)，黄色固体。ES-API:[M+1] +＝611.3。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.43(s,2H),7.88-7.83(m,1H),7.35-7.16(m,3H),5.07(d,J＝13.7Hz,1H),4.72-4.60(m,2H),4.57-4.46(m,1H),4.37-4.19(m,2H),4.11(s,1H),3.86(d,J＝21.8Hz,2H),3.66-3.40(m,3H),2.47-1.66(m,13H)。
实施例14：合成(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯(Z360-1)
步骤一：将(1S,2S,5R)-叔丁基2-(羟甲基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(3.0g,12.40mmol)溶于乙酸乙酯(30mL)和水(10mL)的混合溶液中，加入氯甲酸苄酯(2.54g,14.88mmol)和碳酸氢钠(2.98g,32.0mmol)，室温搅拌过夜。加水(50mL)，乙酸乙酯(100mlX3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)得到3-苄基8-(叔丁基)(1S,2S,5R)-2-(羟甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸酯(4.35g,收率:93.3％)。
步骤二：在-78℃，氮气保护下，将二甲基亚砜(156mg,1.99mmol)的无水二氯甲烷(5.0mL)溶液慢慢滴入草酰氯(223mg,1.75mmol)的无水二氯甲烷(10mL)中，在此温度下搅拌15分钟，3-苄基8-(叔丁基)(1S,2S,5R)-2-(羟甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸酯(300mg,0.80mmol)的无水二氯甲烷溶液(5.0mL)缓慢滴入，-78℃反应40分钟,三乙胺(646mg,6.38mmol)缓慢加入，-78℃反应1小时。饱和氯化铵(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品8-(叔丁基)(1S,2S,5R)-2-甲酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸3-苄基酯(280mg,收率：93.9％)。
步骤三：将8-(叔丁基)(1S,2S,5R)-2-甲酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸3-苄基酯(280mg,0.75mmol)溶于干燥四氢呋喃(5mL)，氮气保护，降温至-78℃滴加3M甲基溴化镁的2-甲基四氢呋喃溶液(0.3mL)，-78℃反应2小时。加入饱和氯化铵溶液(5mL)，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，薄层层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1:2)得3-苄基8-(叔丁基)(1S,2S,5R)-2-((S)-1-羟乙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸酯(180mg,收率:61.6％)。
步骤四：将3-苄基8-(叔丁基)(1S,2S,5R)-2-((S)-1-羟乙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸酯(180mg,0.46mmol)溶于甲醇(4mL)和水(0.5mL)加入甲酸铵(290mg,4.6mmol)和10％钯碳(20mg)，封管60℃反应2小时。过滤，浓缩，制备薄层层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10:1)得(1S,2S,5R)-2-((S)-1-羟乙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(100mg,收率:85.5％)。
步骤五：在0℃下向氢化钠(60％分散在油中)(41mg,0.58mmol)的四氢呋喃(10mL)悬浮液中加入(1S,2S,5R)-2-((S)-1-羟乙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(100mg,0.39mmol)并在该温度下搅 拌10分钟。加入5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶4(3H)-酮(112mg,0.40mmol)并在60℃下加热搅拌1小时。完全反应后用水淬灭反应并用二氯甲烷/甲醇(10:1,25mLX3)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到叔丁基(1S,2S,5R)-2-((S)-1-((7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)乙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(160mg,收率:82.0％)。ES-API:[M+H] +＝500.1。
步骤六：向叔丁基(1S,2S,5R)-2-((S)-1-((7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)乙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(160mg,0.32mmol)和N,N-二异丙基乙二胺(82mg,0.64mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液)(265mg,0.42mmol)并在室温下搅拌3小时。用水淬灭反应并用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得固体悬浮在乙腈中并在室温搅拌10分钟。过滤并收集滤饼得叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(100mg,收率:65.3％)。ES-API:[M+H] +＝482.1。
步骤七：在0℃下，向叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(100mg,0.21mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(40mg,0.23mmol)，室温搅拌1小时。加入二氯甲烷(30mL)稀释，10％强氧化钠溶液(5.0mLX2)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(100mg,收率:95.2％)。ES-API:[M+H] +＝498.1。
步骤八：0℃下，向氢化钠(60％分散在油中)(15mg,0.36mmol)的四氢呋喃溶液中加入((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(40mg,0.28mmol)。室温搅拌反应10分钟。冷却至0℃，加入叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(100mg,0.20mmol)四氢呋喃溶液(5mL)。0℃下搅拌反应1小时。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化(0-5％甲醇/二氯甲烷)得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(50mg,收率:42.4％)。ES-API:[M+H] +＝593.2。
步骤九：叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(50.0mg,0.08mmol)和三异丙基((8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(55mg,0.13mmol)的四氢呋喃(6mL)和水(1.0mL)中加入磷酸钾(34mg,0.16mmmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(15mg)，氮气鼓泡并在60℃下反应40分钟。反应完毕，乙酸乙酯(30mLX2)和饱和食盐水(10mL)萃取。合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化(0-4％甲醇/二氯甲烷)得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((2R,7aS)-2-氟四氢呋喃-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-5-甲基-2-(8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(45mg,收率:65.2％)。ES-API:[M+H] +＝865.1。
步骤十：向叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((2R,7aS)-2-氟四氢呋喃-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-5-甲基-2-(8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲萘并[1,8-ab]庚烷-14-羧酸酯(45mg,0.052mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液中加入氟化铯(40mg,0.26mmol)。室温下搅拌反应0.5小时。反应完毕，制备HPLC(三氟乙酸法)得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙 炔基萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(32mg,收率:86.5％)。ES-API:[M+H] +＝709.3。
步骤十一：叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(32mg,0.045mmol)和乙腈(2.0mL)和4M盐酸/二氧六环溶液(0.500mL,2.000mmol)反应液在0℃下反应1小时。反应液浓缩，粗品用制备HPLC(甲酸法1)得到(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynylnaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z360-1，12mg,收率:44.4％,甲酸盐)，黄色固体。ES-API:[M+1] +＝609.3。
步骤三得到的3-苄基8-(叔丁基)(1S,2S,5R)-2-((S)-1-羟乙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸酯转化成化合物B，用于测定绝对立体化学
氮气保护下，0℃下向3-苄基8-(叔丁基)(1S,2S,5R)-2-((S)-1-羟乙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸酯(120mg,0.31mmol)的四氢呋喃(26.0mL)溶液中缓慢滴加1M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(0.62mL,0.62mmol)。0℃反应1小时后，向其中缓慢加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，有机相合并，饱和食盐水洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，粗品通过石油醚打浆纯化得到叔丁基(1S,6R,9S,9aS)-1-甲基-3-氧代六氢-1H,3H-6,9-表米诺噁唑并[3,4-a]氮杂-10-羧酸酯(化合物B,95mg)。ES-API:[M+H] +＝283.2。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ4.44-3.98(m,3H),3.67-3.45(m,2H),3.32-3.06(m,1H),2.11-1.96(m,1H),1.87(tdd,J＝22.1,13.1,4.8Hz,2H),1.77-1.68(m,1H),1.48(s,9H),1.45(d,J＝6.3Hz,3H). 13C NMR(126MHz,CDCl 3)δ157.7,153.0,80.6,72.9,63.3,55.0,53.5,47.6,28.4,27.2,22.4,20.7.
单晶培养
称取10毫克上述步骤得到的粗品化合物B于样品管中，溶解于少量乙酸乙酯中，置于密封样品瓶中，室温下样品瓶中的石油醚缓慢扩散至化合物的乙酸乙酯溶液中，从而获得所需的单晶，通过Bruker D8 Venture仪器进行X-射线单晶衍射测试。结果如下表3和图1所示。化合物B的1位上取代基绝对构型经确认为(S)。
表3
制备例3合成3-苄基8-(叔丁基)(1S,2S,5R)-2-((R)-1-羟乙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸酯(A3)
步骤一：将3-苄基8-(叔丁基)(1S,2S,5R)-2-((S)-1-羟乙基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3,8-二甲酸酯(120mg,0.31mmol)溶解于无水二氯甲烷(6mL)。0℃下，加入戴斯-马丁氧化剂(196mg,0.46mmol)，于室温下反应2小时。LCMS检测反应完全，向反应液加入饱和硫代硫酸钠溶液(10mL)和饱和碳酸氢钠(10mL)水溶液，用乙酸乙酯(20mLX2)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(0-25％乙酸乙酯/石油醚)得到3-苄基8-(叔丁基)(1S,2S,5R)-2-乙酰基-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3,8-二甲酸酯(100mg,收率:87％)，ES-API:[M+H] +＝389.2。HPLC(色谱柱:X-Bridge C18，4.6*150mm，3.5um；流动相A:10mmol/L碳酸氢铵水溶液,流动相B：乙腈；流速：0.8ml/min；色谱条件：5％-95％B/A,15min；柱温：40℃；保留时间：9.57min)。
步骤二：将3-苄基8-(叔丁基)(1S,2S,5R)-2-乙酰基-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3,8-二甲酸酯(100mg,0.26mmol)溶解于无水乙醇(5mL)。0℃下，加入2M硼氢化锂的四氢呋喃溶液(0.26mL,0.52mmol)。于室温下反应1小时。LCMS检测反应完全，向反应液加入饱和氯化铵水溶液(20mL)，用乙酸乙酯(20mLX2)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩粗品用快速硅胶柱纯化(0-40％乙酸乙酯/石油醚)得到3-苄基8-(叔丁基)(1S,2S,5R)-2-((R)-1-羟乙基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3,8-二甲酸酯(A3，80mg,收率:79.6％)，无色油状物，ES-API:[M-55] +＝335.2。HPLC(色谱柱:X-Bridge C18，4.6*150mm，3.5um；流动相A:10mmol/L碳酸氢铵水溶液,流动相B：乙腈；流速：0.8ml/min；色谱条件：5％-95％B/A,15min；柱温：40℃；保留时间：9.46min)。
实施例15：合成5-乙炔基-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-醇(Z384)
步骤一：叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(40.0mg,0.067mmol)和三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(55mg,0.13mmol)的四氢呋喃(6mL)和水(1.0mL)的溶液中加入磷酸钾(34mg,0.16mmmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(15mg,0.021mmol)，氮气鼓泡并在60℃下反应40分钟。反应完毕，乙酸乙酯(30mLX2)和饱和食盐水(10mL)萃取。合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-4％)得叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(40mg,收率:64.5％)。ES-API:[M+H] +＝925.5。
步骤二：向叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(40mg,0.043mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液中加入氟化铯(35mg,0.22mmol)。室温下搅拌反应0.5小时。反应完毕，过滤，制备HPLC(三氟乙酸法)得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(30mg,收率:90.9％)。ES-API:[M+H] +＝769.3。
步骤三：叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(30mg,0.039mmol)的乙腈(2.0mL)和4M盐酸/二氧六环溶液(0.500mL,2.000mmol)的反应液在0℃下反应1小时。反应液浓缩，粗品用制备HPLC(甲酸法1)得到5-乙炔基-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-醇(5-ethynyl-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-fluoro-12-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)naphthalen-2-ol)(Z384,15mg,收率: 62.5％,甲酸盐)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝625.3。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ7.80(t,J＝7.9Hz,1H),7.51(dd,J＝24.3,6.9Hz,1H),7.39(dt,J＝11.6,7.7Hz,1H),7.31(d,J＝2.2Hz,1H),7.14(dd,J＝52.3,2.3Hz,1H),5.49(d,J＝52.1Hz,2H),4.66-4.42(m,3H),4.21(d,J＝6.5Hz,1H),4.01-3.56(m,5H),3.35-3.07(m,3H),2.71-1.73(m,10H),1.59(t,J＝6.1Hz,3H).
实施例16：合成1-(8-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-1-基)丙醇(Z385)
步骤一：氮气保护下，向圆底烧瓶中加入1,8-二溴萘(4g,13.99mmol)，四氢呋喃(40mL)。将之冷至-70℃，向上述溶液中滴加2.5M丁基锂的正己烷溶液(6.15mL,15.39mmol)。滴加完毕，反应在-70℃下搅拌30分钟。向其中滴加3M环氧乙烷的四氢呋喃溶液(28mL,84mmol)。滴加完毕，将反应升温至0℃，搅拌1小时。向其中加入冰水(100mL)。用乙酸乙酯(50mLX3)萃取。有机相用饱和食盐水洗，以无水硫酸钠干燥后浓缩得到粗品，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-40％)得到2-(8-溴代萘-1-基)乙烷-1-醇(2g,收率:56.9％)，黄色固体。ES-API:[M+Na] +＝273.1。
步骤二：向圆底烧瓶中加入2-(8-溴代萘-1-基)乙烷-1-醇(1.4g,5.75mmol)和二氯甲烷(30mL)。氮气保护下，将之冷至0℃。搅拌下，向上述反应液中加入戴斯-马丁氧化剂(3.55g,8.36mmol)。反应在0℃下搅拌1小时。向上述反应液中加入饱和硫代硫酸钠溶液(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，在室温下搅拌5分钟。用乙酸乙酯萃取(100mLX3)。有机相用饱和食盐水洗，以无水硫酸钠干燥后浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-20％)得到2-(8-溴代萘-1-基)乙醛(1.1g,收率:79.2％)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝249.1。
步骤三：氮气保护下，向反应瓶中加入2-(8-溴代萘-1-基)乙醛(1.8g,7.23mmol)和四氢呋喃(40mL)， 冷至-30℃。搅拌下，向上述反应液中滴加3M甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(2.65mL,7.95mmol)。在-20℃下搅拌反应30分钟。撤去冰浴。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mLX3)。有机相用饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-30％)得到1-(8-溴代萘-1-基)丙烷-2-醇(1.4g,收率:73％)。ES-API:[M+H] +＝287.0。
步骤四：向反应瓶中加入1-(8-溴代萘-1-基)丙烷-2-醇(1.4g,5.28mmol)和咪唑(0.719g,10.56mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入叔丁基二甲基氯硅烷(1.03g,6.86mmol)。在室温下搅拌反应2小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(100mL)，用乙酸乙酯萃取(50mLX2)。有机相用饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-15％)得到((1-(8-溴代萘-1-基)丙烷-2-基)氧)(叔丁基)二甲基硅烷(1.9g,收率:94.8％)。ES-API:[2M+Na] +＝779.5。
步骤五：向圆底烧瓶中加入((1-(8-溴代萘-1-基)丙烷-2-基)氧)(叔丁基)二甲基硅烷(1.8g,4.74mmol)，联硼酸频那醇酯(2.41g,9.49mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(347mg,0.47mmol)，醋酸钾(1.40g,14.23mmol)和1,4-二氧六环(30mL)。在氮气保护下，体系于95℃油浴中加热搅12小时。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(30mLX3)，有机相无水硫酸钠干燥后浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-10％)得到叔丁基二甲基((1-(8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)丙烷-2-基)氧基)硅烷(1.3g,粗品)，黄色油。ES-API:[M+Na] +＝449.4。
步骤六：向圆底烧瓶中加入叔丁基二甲基((1-(8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)丙烷-2-基)氧基)硅烷(260mg,0.43mmol)，叔丁基(5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(80mg，0.17mmol)、甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(12.4mg,0.017mmol)，磷酸钾(109mg,0.51mmol)，四氢呋喃(5mL)和水(1mL)。在氮气保护下，体系于80℃微波反应器中加热40分钟。向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mLX3)，有机相无水硫酸钠干燥后浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-30％)得到叔丁基(5aS,6S,9R)-2-(8-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)丙基)萘-1-基)-1-氟-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(100mg,收率:79.9％)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝732.3。
步骤七：向圆底烧瓶中加入叔丁基(5aS,6S,9R)-2-(8-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)丙基)萘-1-基)-1-氟-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(100mg,0.14mmol)和二氯甲烷(8mL)。将之冷至0℃，向上述反应液中加入间氯过氧苯甲酸(36mg,0.20mmol)。反应在0℃搅拌1小时。向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mLX3)，有机相无水硫酸钠干燥后浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-100％)得到叔丁基(5aS,6S,9R)-2-(8-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)丙基)萘-1-基)-1-氟-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(100mg,收率:97.8％)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝748.3。
步骤八：向圆底烧瓶中加入钠氢(16mg,0.40mmol)和四氢呋喃(5mL)。将之冷至0度，向上述反应液中加入((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(64mg,0.40mmol)。反应在0℃下搅拌10分钟。向其中滴加叔丁基(5aS,6S,9R)-2-(8-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)丙基)萘-1-基)-1-氟-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(100mg,0.13mmol)的四氢呋喃溶液(2mL)。滴加完毕，反应在0℃下搅拌30分钟。向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mLX3)，有机相无水硫酸钠干燥后浓缩，粗品用薄层层析板纯化(乙酸乙酯)得到叔丁基(5aS,6S,9R)-2-(8-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)丙基)萘-1-基)-1-氟-12-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸 盐(20mg,收率:17.7％)，ES-API:[M+H] +＝843.3。
步骤九：向圆底烧瓶中加入叔丁基(5aS,6S,9R)-2-(8-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)丙基)萘-1-基)-1-氟-12-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(20mg,0.024mmol)，四丁基氟化铵(1mL,1mmol,1M四氢呋喃溶液)，和四氢呋喃(1mL)。反应在室温下搅拌24小时。向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mLX2)，有机相用饱和食盐水洗3次。有机相无水硫酸钠干燥后浓缩得到叔丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-12-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-2-(8-(2-羟丙基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(16mg,粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H] +＝729.3。
步骤十：向圆底烧瓶中加入叔丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-12-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-2-(8-(2-羟丙基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(16mg,0.022mmol)和乙腈(1mL)。向其中加入4M的氯化氢/二氧六环溶液(1mL)。反应在室温下搅拌1小时。反应液浓缩干，粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法1)得到1-(8-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-1-基)丙醇(1-(8-((5aS,6S,9R)-1-fluoro-12-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)naphthalen-1-yl)propan-2-ol)(Z385,6mg,收率:43.4％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝629.3。
实施例17：合成4-((5S,5aS,6S,9R)-5-乙基-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-2-基)-5-乙炔基萘-2-醇(Z386)
步骤一：将(1S,2S,5R)-叔丁基2-(羟甲基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(3.0g,12.40mmol)溶于乙酸乙酯(30mL)和水(10mL)的混合溶液中，加入氯甲酸苄酯(2.54g,14.88mmol)和碳酸氢钠(2.98g,32.0mmol)，室温搅拌过夜。加水(50mL)，乙酸乙酯(100mlX3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)得到3-苄基8-(叔丁基)(1S,2S,5R)-2-(羟甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸酯(4.35g,收率:93.3％)。
步骤二：在-78℃，氮气保护下，将二甲基亚砜(156mg,1.99mmol)的无水二氯甲烷(5.0mL)溶液慢慢滴入草酰氯(223mg,1.75mmol)的无水二氯甲烷(10mL)中，在此温度下搅拌15分钟，3-苄基8-(叔丁基)(1S,2S,5R)-2-(羟甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸酯(300mg,0.80mmol)的无水二氯甲烷溶液(5.0mL)缓慢滴入，-78℃反应40分钟。三乙胺(646mg,6.38mmol)缓慢加入，-78℃反应1小时。加入饱和氯化铵(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品8-(叔丁基)(1S,2S,5R)-2-甲酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸3-苄基酯(270mg,收率:90.2％)。
步骤三：将8-(叔丁基)(1S,2S,5R)-2-甲酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸3-苄基酯(270mg,0.72mmol)溶于干燥四氢呋喃(5mL)，氮气保护，降温至-78℃滴加3M乙基溴化镁的乙醚溶液(0.4mL)，-78℃反应2小时。加入饱和氯化铵溶液(5mL)，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经薄层层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1:3)得3-苄基8-(叔丁基)(1S,2S,5R)-2-((S)-1-羟丙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸酯(180mg,收率:62.1％)。
步骤四：将3-苄基8-(叔丁基)(1S,2S,5R)-2-((S)-1-羟丙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸酯(180mg,0.45mmol)溶于甲醇(4mL)和水(0.5mL)中，加入甲酸铵(290mg,4.6mmol)和10％钯碳(20mg)，60度封管反应2小时。过滤，浓缩，粗品经制备薄层层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10:1)得(1S,2S,5R)-2-((S)-1- 羟丙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(85mg,收率:70.0％)。
步骤五：在0℃下向氢化钠(60％分散在油中)(40mg,1.0mmol)的四氢呋喃(10mL)悬浮液中加入(1S,2S,5R)-2-((S)-1-羟丙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(85mg,0.31mmol)并在该温度下搅拌10分钟。加入5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶4(3H)-酮(112mg,0.40mmol)并在60℃下加热搅拌1小时。完全反应后用水淬灭反应并用二氯甲烷/甲醇(10:1,25mLX3)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得叔丁基(1S,2S,5R)-2-((S)-1-((7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)丙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(120mg,收率:75.5％)。ES-API:[M+H] +＝514.2。
步骤六：向叔丁基(1S,2S,5R)-2-((S)-1-((7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)丙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(120mg,0.23mmol)和N,N-二异丙基乙二胺(85mg,0.69mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯)(280mg,0.46mmol)并在室温下搅拌5小时。用水淬灭反应并用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)得叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-乙基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(80mg,收率:70.1％)。ES-API:[M+H] +＝496.2。
步骤七：在0℃下，向叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-乙基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(80mg,0.16mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(36mg,0.20mmol)。室温搅拌反应1小时。加入二氯甲烷(30mL)稀释，用10％氢氧化钠溶液(5.0mLX2)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-乙基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(78mg,收率:95.2％)。ES-API:[M+H] +＝512.2。
步骤八：0℃下，向氢化钠(60％分散在油中)(15mg,0.36mmol)的四氢呋喃溶液中加入((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(40mg,0.28mmol)。室温搅拌反应10分钟。冷却至0℃，加入叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-乙基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(80mg,0.16mmol)四氢呋喃溶液(5mL)。0℃下搅拌反应1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-5％)得叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-5-乙基-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(40mg,收率:41.1％)。ES-API:[M+H] +＝607.3。
步骤九：叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-5-乙基-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(40.0mg,0.066mmol)和三异丙基((8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(55mg,0.13mmol)的四氢呋喃(6mL)和水(1.0mL)中加入磷酸钾(34mg,0.16mmmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(15mg,0.021mmol)，氮气鼓泡并在60℃下反应40分钟。反应完毕，用乙酸乙酯(30mLX2)和饱和食盐水(10mL)萃取。合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-4％)得叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-5-乙基-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(38mg,收率:61.3％).ES-API:[M+H] +＝939.5。
步骤十：向叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-5-乙基-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)- 2-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(38mg,0.040mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液中加入氟化铯(40mg,0.26mmol)。室温下搅拌反应0.5小时。反应完毕，过滤，制备HPLC(三氟乙酸法)得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-5-乙基-2-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(25mg,收率:79.0％)。ES-API:[M+H] +＝783.3。
步骤十一：叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-5-乙基-2-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-氟-12-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(25mg,0.032mmol)的乙腈(2.0mL)和4M盐酸/二氧六环溶液(0.500mL,2.000mmol)的反应液在0℃下反应1小时。反应液浓缩，得到粗品用制备HPLC(甲酸法1)得到4-((5S,5aS,6S,9R)-5-乙基-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-2-基)-5-乙炔基萘-2-醇(4-((5S,5aS,6S,9R)-5-ethyl-1-fluoro-12-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)-5-ethynylnaphthalen-2-ol)(Z386,8mg,收率:40.0％,甲酸盐)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝639.3。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.44(s,2H),7.81(d,J＝5.2Hz,1H),7.51(dd,J＝14.2,6.4Hz,1H),7.39(dd,J＝15.1,6.9Hz,1H),7.31(s,1H),7.12(dd,J＝41.3,2.4Hz,1H),5.60-5.36(m,2H),4.63-4.47(m,2H),4.48-4.23(m,2H),4.00-3.44(m,5H),3.39(s,0.49H),3.35-3.30(m,2H),3.08(s,0.51H),2.73-1.57(m,12H),1.22-1.10(m,3H).
实施例18：合成(5S,5aS,6S,9R)-5-乙基-2-(8-炔基萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯(Z387)
步骤一：叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-5-乙基-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(40.0mg,0.066mmol)和三异丙基((8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(55mg,0.13mmol)的四氢呋喃(6mL)和水(1.0mL)中加入磷酸钾(34mg,0.16mmmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(15mg,0.021mmol)，氮气鼓泡并在60℃下反应40分钟。反应完毕，乙酸乙酯(30mLX2)和饱和食盐水(10mL)萃取。合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-4％)得叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-5-乙基-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基- 3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(40mg,收率:69.0％)。
步骤二：向叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-5-乙基-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(40mg,0.046mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液中加入氟化铯(40mg,0.23mmol)。室温下搅拌反应0.5小时。反应完毕，过滤，制备HPLC(三氟乙酸法)得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-5-乙基-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(25mg,收率:75.7％)。
步骤三：叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-5-乙基-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(25mg,0.034mmol)的乙腈(2.0mL)和4M盐酸/二氧六环溶液(0.500mL,2.000mmol)的反应液在0℃下反应1小时。反应液浓缩，粗品用制备HPLC(甲酸法1)得到(5S,5aS,6S,9R)-5-乙基-2-(8-炔基萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-5-ethyl-2-(8-ethynylnaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z387,10mg,收率:46.5％,甲酸盐)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝623.2。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.36(s,2H),8.15-7.96(m,2H),7.81-7.35(m,4H),5.50(dd,J＝33.0,19.1Hz,2H),4.69-4.28(m,4H),4.00-3.65(m,5H),3.45(s,0.55H),3.42-3.34(m,2H),3.16(s,0.46H),2.65-1.79(m,12H),1.17(t,J＝6.7Hz,3H).
实施例19：合成(5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(Z388)
步骤一：氮气保护下，叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(150mg,0.311mmol)，((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(211mg,0.466mmol)，磷酸钾(132mg,0.62mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(23mg,0.031mmol)溶解于四氢呋喃 (6.0mL)和水(1.5mL)中，反应混合物加热至微波80℃搅拌40分钟。LCMS检测反应完全，减压浓缩反应液，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(290mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝772.3。
步骤二：叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(290mg,粗品)溶解于二氯甲烷(10.0mL)，冰水浴下，加入间氯过氧苯甲酸(70mg,0.406mmol)，冰水浴反应30分钟。LCMS检测反应完全，反应液加入二氯甲烷(20mL)稀释，用饱和亚硫酸钠溶液(15mLX 2)，饱和食盐水(15mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(280mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝788.3。
步骤三：将(2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(175mg,1.059mmol)溶解于无水四氢呋喃(15mL)，冰水浴下加入氢化钠(85mg,2.118mmol)，冰水浴下反应30分钟，将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(280mg,粗品)的四氢呋喃(5mL)溶液滴加到上述反应液中，室温反应30分钟。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(80mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(15mLX2)，饱和食盐水(60mL X 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-二甲撑四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚酸酯(460mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝889.3。
步骤四：将氟化铯(900mg,5.921mmol)加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-二甲撑四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚酸-14羧酸酯(460mg,粗品)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，反应混合物室温搅拌2小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(60mL)稀释，用水(15mLX2)，饱和食盐水(60mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(480mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝733.3。
步骤五：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(5mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(480mg,粗品)的乙腈(10.0mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干，残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)(色谱条件：15mL-35-85-13min)纯化得到淡黄色固体(5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-dimethylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z388,36mg,5步总收率:18.2％)。ES-API:[M+H] +＝633.3。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.13-8.03(m,2H),7.68-7.54(m,2H),7.43(dt,J＝11.4,8.9Hz,1H),5.35(dd,J＝13.3,2.6Hz,1H),5.02(d,J＝8.3Hz,4H),4.54(dq,J＝12.9,6.3Hz, 1H),4.34-4.24(m,2H),4.07(d,J＝8.8Hz,1H),3.67(d,J＝5.8Hz,1H),3.59(s,1H),3.50(s,0H),3.35(s,1H),3.32(s,1H),3.17(t,J＝12.8Hz,1H),2.79(dd,J＝16.6,7.6Hz,2H),2.59(d,J＝16.3Hz,2H),2.09-1.99(m,1H),1.91-1.73(m,3H),1.57(dd,J＝9.8,6.4Hz,3H),1.28(s,1H)。
实施例20：合成(5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-二甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲氧基)-2-(8-乙炔基-6-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(Z550)
步骤一：氮气保护下，叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(100mg,0.21mmol)，((3-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(234mg,0.52mmol)，磷酸钾(132mg,0.62mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(23mg,0.031mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)和水(1mL)中，反应混合物微波80℃搅拌40分钟。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(6-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(128mg,收率:80％)。ES-API:[M+H] +＝772.3。
步骤二：叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(6-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(128mg,0.17mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，冰水浴下，加入间氯过氧苯甲酸(34mg,0.20mmol)，室温反应30分钟。LCMS检测反应完全，反应液加入二氯甲烷(20mL)稀释，用饱和亚硫酸钠溶液(15mLX 2)，饱和食盐水(15mLX 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(6-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(170mg,收率:100％)。ES-API:[M+H] +＝788.3。
步骤三：将(2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(36mg,0.21mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氢化钠(22mg,0.54mmol)，冰水浴下反应30分钟。将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(6-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代- 3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(170mg,0.21mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液滴加到上述反应液中，室温反应30分钟。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-二甲撑四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-2-(6-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(165mg,收率:86％)。ES-API:[M+H] +＝889.3。
步骤四：将氟化铯(282mg,1.86mmol)加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-二甲撑四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-2-(6-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a，6,7,8,9,10-六氢-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(165mg,0.18mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，反应混合物室温搅拌2小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(15mLX 2)，饱和食盐水(15mLX 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-二甲撑四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-6-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(136mg,收率:100％)。ES-API:[M+H] +＝733.3。
步骤五：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(5mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-二甲撑四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-6-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(136mg,0.18mmol)的乙腈(2mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干，残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)(色谱条件：15mL-35-85-13min)纯化得到淡黄色固体(5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-二甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲氧基)-2-(8-乙炔基-6-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-dimethylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-2-(8-ethynyl-6-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z550,20mg,收率:17％)。ES-API:[M+H] +＝633.3。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.04(d,J＝7.5Hz,1H),7.77-7.24(m,1H),7.69-7.62(m,1H),7.58-7.54(m,1H),7.54-7.50(m,1H),7.49-7.46(m,1H),5.36-5.33(m,1H),5.02(d,J＝8.0Hz,4H),4.55-4.51(m,1H),4.33-4.26(m,2H),4.07(d,J＝8.5Hz,1H),3.76(d,J＝14.5Hz,2H),3.68-3.65(m,1H),3.64-3.55(m,1H),3.35-3.29(m,3H),3.16(t,J＝11.5Hz,1H),2.80-2.76(m,2H),2.59(d,J＝16.0Hz,2H),2.05-2.01(m,1H),1.93-1.72(m,3H),1.59-1.54(m,3H).
实施例21：合成(5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-二甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲氧基)-2-(8-乙炔基-6-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(Z551)
步骤一：氮气保护下，叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(50mg,0.10mmol)，三异丙基((8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(113mg,0.25mmol)，磷酸钾(66mg,0.30mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(11mg,0.015mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)和水(1mL)中，反应混合物微波80℃搅拌40分钟。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-2-(8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(52mg,收率:66％)。ES-API:[M+H] +＝754.3。
步骤二：叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-2-(8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(52mg,0.07mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，冰水浴下，加入间氯过氧苯甲酸(14mg,0.08mmol)，室温反应30分钟。LCMS检测反应完全，反应液加入二氯甲烷(10mL)稀释，用饱和亚硫酸钠溶液(10mLX2)，饱和食盐水(10mLX 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-2-(8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(53mg,收率:100％)。ES-API:[M+H] +＝770.4。
步骤三：将(2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(23mg,0.14mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氢化钠(8mg,0.21mmol)，冰水浴下反应30分钟，将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-2-(8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(53mg,0.07mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液滴加到上述反应液中，室温反应30分钟。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(15mLX 2)，饱和食盐水(15mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-二甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-2-(8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(60mg,收率:100％)。ES-API:[M+H] +＝871.5。
步骤四：将氟化铯(103mg,0.7mmol)加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-二甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-2-(8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(60mg,0.07mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，反应混合物室温搅拌2小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(15mLX 2)，饱和食盐水(15mLX 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-二甲撑四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(48mg,收率:100％)。ES-API:[M+H] +＝715.3。
步骤五：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(5mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-二甲撑四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(48mg,0.07mmol)的乙腈(2mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干，残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)纯化得到淡黄色固体(5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-二甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲氧基)-2-(8-乙炔基-6-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-dimethylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-2-(8-ethynylnaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z551,11mg,收率:26％)。ES-API:[M+H] +＝615.3。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.10-8.00(m,2H),7.79-7.70(m,1H),7.67-7.57(m,2H),7.53-7.46(m,2H),5.38-5.34(m,1H),5.02(d,J＝8.0Hz,4H),4.57-4.48(m,1H),4.32-4.26(m,2H),4.07(d,J＝9.0Hz,1H),3.76(d,J＝15.0Hz,2H),3.67(d,J＝5.5Hz,1H),3.59(d,J＝5.0Hz,1H),3.36-3.31(m,2H),3.21-3.12(m,2H),2.79-2.75(m,2H),2.59(d,J＝16.5Hz,2H),2.10-1.99(m,1H),1.90-1.73(m,3H),1.63-1.54(m,3H).
实施例22：合成5-乙炔基-6-氟-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚-2-基)萘-2-醇(Z552)
步骤一：0℃下，向氢化钠(60％分散在油中)(58mg,1.44mmol)的四氢呋喃溶液中加入((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(115mg,0.72mmol)，室温搅拌反应10分钟。冷却至0℃，加入叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(200mg,0.40mmol)四氢呋喃溶液(5mL)，0℃下搅拌反应1小时。用饱和氯化铵溶液淬灭反应并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化(0-5％甲醇/二氯甲烷)得叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(90mg,收率:38.0％)。
步骤二：叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲 基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(90.0mg,0.15mmol)和((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(154mg,0.30mmol)的四氢呋喃(6mL)和水(1.0mL)中加入磷酸钾(68mg,0.30mmmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(30mg)，氮气鼓泡并在60℃下反应40分钟。反应完毕，加入乙酸乙酯(100mL)，依次水(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化(0-4％甲醇/二氯甲烷)得叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]-14-羧酸酯(95mg,收率:67.4％)。
步骤三：向叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]-14-羧酸酯(95mg,0.101mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液中加入氟化铯(70mg,0.50mmol)，室温下搅拌反应0.5小时。反应完毕，过滤，经制备HPLC(三氟乙酸法)得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(70mg,收率:87.5％)。
步骤四：叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(70mg,0.089mmol)和乙腈(2.0mL)和4M盐酸/二氧六环溶液(0.500mL,2.000mmol)，反应液在0℃下反应1小时。用饱和碳酸氢钠调pH至8，浓缩，过滤，经制备HPLC(甲酸法1)得到5-乙炔基-6-氟-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚-2-基)萘-2-醇(5-ethynyl-6-fluoro-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-fluoro-12-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)naphthalen-2-ol)(Z552,40mg,收率:67.8％,甲酸盐)，黄色固体。ES-API:[M+1] +＝643.2。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.14-6.99(m,1H),6.62-6.30(m,3H),4.81-4.55(m,2H),3.89-3.67(m,3H),3.40(d,J＝8.5Hz,1H),3.13-2.77(m,5H),2.67-2.47(m,3H),1.89-1.02(m,10H),0.81(t,J＝5.7Hz,3H).
实施例23：合成4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(Z553)
步骤一：0℃下，向氢化钠(60％分散在油中)(30mg,0.76mmol)的四氢呋喃溶液中加入(2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(95mg,0.57mmol)。室温搅拌反应10分钟。冷却至0℃，加入叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(190mg,0.38mmol)四氢呋喃溶液(5mL)，0℃下搅拌反应1小时。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应并用乙酸乙酯(20mLX3)萃取。有机相用饱和食盐水洗(20mLX1)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经硅胶柱层析(0-5％甲醇/二氯甲烷)纯化得到化合物(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-12-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(80mg,收率:35.0％)。ES-API:[M+H] +＝599.2。
步骤二：将(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-12-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(80.0mg,0.08mmol)和((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(61mg,0.12mmol)的四氢呋喃(6mL)和水(1.0mL)中加入磷酸钾(51mg,0.24mmmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(20mg)，氮气鼓泡并在60℃下反应40分钟。反应完毕，乙酸乙酯(30mLX2)和饱和食盐水(10mL)萃取。合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化(0-4％甲醇/二氯甲烷)得到化合物(5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)-甲氧基)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(80mg,收率63％)。ES-API:[M+H] +＝949.3。
步骤三：向(5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)-甲氧基)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(80mg,0.084mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液中加入氟化铯(40mg,0.26mmol)，室温下搅拌反应0.5小时。反应完毕，过滤，经制备HPLC(三氟乙酸法)得到(5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(60mg,收率:90.2％)。ES-API:[M+H] +＝793.1。
步骤四：将(5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(60mg,0.076mmol)和乙腈(2.0mL)和4M盐酸/二氧六环溶液(0.500mL,2.000mmol)， 反应液在0℃下反应1小时。用饱和碳酸氢钠调pH至8，浓缩，过滤，经制备HPLC(甲酸法1)得到4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-dimethylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-1-fluoro-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)-5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol)(Z553,37mg,收率:75.1％,甲酸盐)。ES-API:[M+1] +＝649.2。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.41(s,1H),7.85(dt,J＝9.1,6.2Hz,1H),7.41-7.06(m,3H),5.46(d,J＝12.0Hz,1H),5.15(s,4H),4.68-4.43(m,3H),4.28-3.85(m,5H),3.74-3.38(m,3H),3.33(d,J＝9.7Hz,1H),3.00-2.84(m,2H),2.72(d,J＝16.6Hz,2H),2.02(dd,J＝56.2,44.8Hz,4H),1.59(t,J＝6.2Hz,3H).
实施例24：合成(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(Z590)
步骤一：氮气保护下，叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(150mg,0.311mmol)，((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(211mg,0.466mmol)，磷酸钾(132mg,0.62mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(23mg,0.031mmol)溶解于四氢呋喃(6.0mL)和水(1.5mL)中，反应混合物加热至微波80℃搅拌40分钟。LCMS检测反应完全，减压浓缩反应液，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(290mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝772.3。
步骤二：叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(290mg,粗品)溶解于二氯甲烷(10.0mL)，冰水浴下，加入间氯过氧苯甲酸(70mg,0.406mmol)，冰水浴反应30分钟，LCMS检测反应完全，反应液加入二氯甲烷(20mL)稀释，用饱和亚硫酸钠溶液(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(280mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝788.3。
步骤三：将(2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(25mg,0.163mmol)溶解于无水四氢呋喃 (5.0mL)，冰水浴下，加入氢化钠(13mg,0.326mmol)，冰水浴下反应30分钟，将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(41.0mg,0.052mmol)的四氢呋喃(2.0mL)溶液滴加到上述反应液中，室温反应30分钟。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(80mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(15mLX2)，饱和食盐水(60mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-((2-亚甲基四氢)-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(65mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝877.4。
步骤四：将氟化铯(160mg,1.053mmol)加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-((2-亚甲基四氢)-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(65mg,粗品)的N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中，反应混合物室温搅拌2小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(60mL)稀释，用水(15mLX2)，饱和食盐水(60mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((2-亚甲基四氢)-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(70mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝721.2.
步骤五：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(2mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((2-亚甲基四氢)-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(70mg,粗品)的乙腈(5.0mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干，残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)纯化得到淡黄色固体(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-12-((2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z590,5.05mg,5步总收率:15.6％)。ES-API:[M+H] +＝621.3。
实施例25：合成(5S,5aS,6S,9R)-5-环丙基-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯(Z591)
步骤一：将8-(叔丁基)(1S,2S,5R)-2-甲酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸3-苄基酯(1100mg,2.938mmol)溶于干燥四氢呋喃(15mL)，氮气保护，降温至-78℃滴加1M环丙基溴化镁的四氢呋喃溶液(4.4mL)，-78℃反应2小时。加入饱和氯化铵溶液(5mL)，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1:2)得3-苄基8-(叔丁基)(1S,2S,5R)-2-((S)-环丙基(羟基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸酯(1200mg，收率:98.07％)。ES-API:[M-18+H] +＝399.3。
步骤二：将3-苄基8-(叔丁基)(1S,2S,5R)-2-((S)-环丙基(羟基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸酯(1223mg,2.938mmol)溶于甲醇(20mL)和氨甲醇(10.0mL,7M)加入钯碳(10％)(500mg)，氢气氛下，室温反应2小时。过滤，浓缩，粗品经制备薄层层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10:1)得(1S,2S,5R)-2-((S)-环丙基(羟基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(916mg,粗品)。
步骤三：在0℃下向氢化钠(60％分散在油中)(370mg,9.25mmol)的四氢呋喃(20mL)悬浮液中加入(1S,2S,5R)-2-((S)-环丙基(羟基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(516mg,1.827mmol)，在该温度下搅拌30分钟。加入5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶4(3H)-酮(1025mg,3.66mmol)并在室温下加热搅拌1小时。完全反应后，用水淬灭并用二氯甲烷/甲醇(10:1,80mLX3)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到产物叔丁基(1S,2S,5R)-2-((S)-((7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)(环丙基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(700mg,收率:72.82％)。ES-API:[M+H] +＝526.0。
步骤四：向叔丁基(1S,2S,5R)-2-((S)-((7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)(环丙基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(700mg,1.331mmol)和N,N-二异丙基乙二胺(516mg,3.992mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯)(1.27g,3.992mmol)并在室温下搅拌3小时。用水淬灭并用二氯甲烷(100mLX2)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品经硅胶柱层析[石油醚:乙酸乙酯＝100:0～70:30,(v/v)]纯化得叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-5-环丙烷-1-氟-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(200mg,收率:29.58％)。ES-API:[M+H] +＝508.2。
步骤五：叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-5-环丙烷-1-氟-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代- 3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(80.0mg,0.157mmol)和三异丙基((8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(150mg,0.345mmol)的四氢呋喃(9mL)和水(2mL)中加入磷酸钾(130mg,0.613mmmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(20mg,0.027mmol)，氮气鼓泡3分钟并在微波80℃下反应40分钟。反应完毕，乙酸乙酯(80mLX2)和饱和食盐水(60mL)萃取。合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品过硅胶柱层析(0-4％甲醇/二氯甲烷)纯化得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-5-环丙基-1-氟-12-(甲硫基)-2-(8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(150mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝780.3。
步骤六：在0℃下，向叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-5-环丙基-1-氟-12-(甲硫基)-2-(8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(150mg,粗品)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(45mg,0.262mmol)。冰水浴搅拌1小时。加入二氯甲烷(80mL)稀释，10％强氧化钠(10.0mLX2)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-5-环丙基-1-氟-12-(甲基亚磺酰基)-2-(8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(160g,粗品)。ES-API:[M+H] +＝796.3。
步骤七：0℃下，向氢化钠(60％分散在油中)(40.0mg,0.978mmol)的四氢呋喃溶液中加入(2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(75mg,0.489mmol)。室温搅拌反应30分钟。冷却至0℃，加入叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-5-环丙基-1-氟-12-(甲基亚磺酰基)-2-(8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(100mg,0.20mmol)四氢呋喃溶液(5mL)。0℃下搅拌反应1小时。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水(80mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经硅胶柱层析(0-5％甲醇/二氯甲烷)纯化得到产物叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-5-环丙基-1-氟-12-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(190mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝885.5。
步骤八：向叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-5-环丙基-1-氟-12-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(190mg,粗品)的N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)溶液中加入氟化铯(480mg,3.158mmol)，室温下搅拌反应1.5小时。有机相用饱和食盐水(80mLX5)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-5-环丙基-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(210mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝729.3。
步骤九：叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-5-环丙基-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(210mg,粗品)和乙腈(10.0mL)和4M盐酸/二氧六环溶液(2.0mL,8.000mmol)，反应液在0℃下反应1小时。反应液浓缩，粗品用制备HPLC(甲酸法1)得到(5S,5aS,6S,9R)-5-环丙基-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-5-cyclopropyl-2-(8-ethynylnaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-((2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z591,甲酸盐，22mg,收率:19.3％)，黄色固体。ES- API:[M+1] +＝629.3。
实施例26：合成(5S,5aS,6S,9R)-5-乙基-2-(8-乙基萘-1-基)-1-氟-12-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯(Z592)
步骤一：将(5S,5aS,6S,9R)-5-乙基-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯(20mg,2.07mmol)溶于甲醇(5.0mL)，加入钯碳(10％)(10mg)，氢气下反应1小时。反应液过滤，浓缩。粗产品经制备HPLC(甲酸法1)制备得(5S,5aS,6S,9R)-5-乙基-2-(8-乙基萘-1-基)-1-氟-12-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-5-ethyl-2-(8-ethylnaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z592,12mg,收率61.5％,甲酸盐)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝627.3。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.03(d,J＝8.2Hz,1H),7.85(d,J＝8.1Hz,1H),7.63-7.25(m,4H),5.52(d,J＝51.2Hz,2H),4.69-4.26(m,4H),4.11-3.59(m,5H),3.42-3.23(m,2H),2.79-1.72(m,14H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H),0.95(dt,J＝45.5,7.5Hz,3H).
实施例27：合成(5S,5aS,6S,9R)-2-(7-氯-8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(Z593)
步骤一：5-氧代吡咯烷-2-羧酸乙酯(10g,63.69mmol)，3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(12.64g,101.9mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，-40℃加入1M双三甲基硅基胺基锂(127mL)，升至室温反应16小时。加入氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mlx1)，有机相食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析纯 化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到产品2-亚甲基-5-氧代四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(4.2g,收率:31.56％)。ES-API:[M+H] +＝210.1。
步骤二：四氢铝锂(1.52g,40.15mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，冷却至0℃，滴加2-亚甲基-5-氧代四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(4.2g,20.07mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液，加热至70℃反应3小时，反应液加水(1.5mL)，15％氢氧化钠水溶液(1.5mL)，水(4.5mL)淬灭，过滤，浓缩得到粗产物(2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)-甲醇(2.5g,收率：81.29％)。ES-API:[M+H] +＝154.1。
步骤三：氮气保护下，叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(100mg,0.21mmol)，((2-氯-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(3589mg,0.84mmol)，磷酸钾(132mg,0.62mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(23mg,0.031mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)和水(1mL)中，反应混合物80℃微波搅拌40分钟。LCMS检测反应完全，减压浓缩反应液，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(7-氯-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(98mg,收率:60％)。ES-API:[M+H] +＝788.3
步骤四：叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(7-氯-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(98mg,0.12mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，冰水浴下，加入间氯过氧苯甲酸(25mg,0.15mmol)，室温反应30分钟。LCMS检测反应完全，反应液加入二氯甲烷(20mL)稀释，用饱和亚硫酸钠溶液(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(7-氯-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(60mg,收率:60％)。ES-API:[M+H] +＝804.3。
步骤五：将(2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(34mg,0.22mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氢化钠(11mg,0.45mmol)，冰水浴下反应30分钟，将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(7-氯-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(60mg,0.075mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液滴加到上述反应液中，室温反应30分钟。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(7-氯-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(66mg,收率:100％)。ES-API:[M+H] +＝893.3
步骤六：将氟化铯(112mg,0.74mmol)加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(7-氯-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(66mg,0.074mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，反应混合物室温搅拌2小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(7-氯-8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(55mg,收率:100％)。ES-API:[M+H] +＝737.2。
步骤七：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(5mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(7-氯-8-乙 炔基萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(55mg,0.074mmol)的乙腈(2mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干，残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)纯化得到淡黄色固体(5S,5aS,6S,9R)-2-(7-氯-8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-2-(7-chloro-8-ethynylnaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-12-((2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z593,6mg,收率:12％)。ES-API:[M+H] +＝637.2。
实施例28：合成(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-丙基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(Z594)
步骤一：将(1S,2S,5R)-叔丁基2-(羟甲基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(3.0g,12.40mmol)溶于乙酸乙酯(30ml)和水(10ml)的混合溶液中，加入氯甲酸苄酯(2.54g,14.88mmol)和碳酸氢钠(2.98g,32.0mmol)，室温搅拌过夜，加水(50ml)，乙酸乙酯(100mlX3)萃取，饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)得到3-苄基8-(叔丁基)(1S,2S,5R)-2-(羟甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸酯(4.35g,收率：93.3％)。
步骤二：在-78℃，氮气保护下，将二甲基亚砜(156mg,1.99mmol)的无水二氯甲烷(5.0ml)溶液慢慢滴入草酰氯(223mg，1.75mmol)的无水二氯甲烷(10ml)中，在此温度下搅拌15分钟，3-苄基8-(叔丁基)(1S,2S,5R)-2-(羟甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸酯(300mg,0.80mmol)的无水二氯甲烷溶液(5.0ml)缓慢滴入，-78℃反应40分钟，三乙胺(646mg,6.38mmol)缓慢加入，-78℃反应1小时。加入饱 和氯化铵溶液(20ml)淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品8-(叔丁基)(1S,2S,5R)-2-甲酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸3-苄基酯(270mg,收率：90.2％)。
步骤三：将8-(叔丁基)(1S,2S,5R)-2-甲酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸3-苄基酯(270mg,0.72mmol)溶于干燥四氢呋喃(5mL)，氮气保护，降温至-78℃滴加2M丙基溴化镁的乙醚溶液(0.54mL)。-78℃反应2小时，加入饱和氯化铵溶液(10ml)，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，薄层层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1:3)得3-苄基8-(叔丁基)(1S,2S,5R)-2-((S)-1-羟基丁基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸酯(180mg，收率：59.8％)。
步骤四：将3-苄基8-(叔丁基)(1S,2S,5R)-2-((S)-1-羟基丁基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸酯(180mg,0.43mmol)溶于甲醇(4mL)，加入钯碳(10％)(30mg)，氢气常温反应2小时。过滤，浓缩得(1S,2S,5R)-2-((S)-1-羟基丁基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(90mg,收率：73.8％)。
步骤五：在0℃下向氢化钠(60％分散在油中)(40mg,0.95mmol)的四氢呋喃(5.0mL)悬浮液中加入(1S,2S,5R)-2-((S)-1-羟基丁基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(90mg,0.32mmol)，并在该温度下搅拌10分钟。加入5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶4(3H)-酮(112mg,0.40mmol)，在40℃下加热搅拌1小时。完全反应后用水淬灭，用二氯甲烷/甲醇(10:1,25mLX3)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，旋干得叔丁基(1S,2S,5R)-2-((S)-1-((7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)丁基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(120mg,收率:71.0％)。
步骤六：向叔丁基(1S,2S,5R)-2-((S)-1-((7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)丁基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(120mg,0.23mmol)和N,N-二异丙基乙二胺(85mg,0.69mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(215mg,0.46mmol)并在室温下搅拌16小时。用水淬灭并用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)得叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-丙基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(80mg,收率:70.1％)。
步骤七：在0℃下，向叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-丙基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(80mg,0.16mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(36mg,0.20mmol)。室温搅拌1小时。加入二氯甲烷(30ml)稀释，10％氢氧化钠(5.0mLX2)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-丙基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(78mg,收率:95.0％)。
步骤八：0℃下，向氢化钠(60％分散在油中)(15mg,0.36mmol)的四氢呋喃溶液中加入(2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(43mg,0.28mmol)。室温搅拌反应10分钟。冷却至0℃，加入叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-丙基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(80mg,0.16mmol)四氢呋喃溶液(5mL)。0℃下搅拌反应1小时。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化(0-5％甲醇/二氯甲烷)得叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-5-丙基-1-氟-12-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(40mg,收率:41.1％)。ES-API:[M+H] +＝607.3。
步骤九：叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-5-丙基-1-氟-12-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(40.0mg,0.066mmol)和三异丙基((8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(56mg, 0.13mmol)的四氢呋喃(6mL)和水(1.0mL)中加入磷酸钾(34mg,0.16mmmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(15mg)，氮气鼓泡并在60℃下反应2小时。反应完毕，乙酸乙酯(30mLX2)和饱和食盐水(10mL)萃取。合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化(0-4％甲醇/二氯甲烷)得叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-丙基-2-(8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(38mg,收率:61.3％)。
步骤十：向叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-丙基-2-(8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(38mg,0.043mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液中加入氟化铯(40mg,0.26mmol)，室温下搅拌反应0.5小时。反应完毕，过滤，经制备HPLC(三氟乙酸法)得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-丙基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(25mg,收率:79.0％)。
步骤十一：叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-丙基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(25mg,0.034mmol)的乙腈(2.0mL)和4M盐酸/二氧六环溶液(0.500mL,2.000mmol)，反应液在0℃下反应1小时。浓缩，粗品用制备HPLC(甲酸法1)得到(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-丙基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynylnaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-((2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-propyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z594,12mg,收率:55.6％,甲酸盐)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝631.3。
实施例29：合成(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-乙基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯(Z595)
步骤一：在0℃下，向叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-乙基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(100mg,0.20mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(61mg,0.30mmol)，室温搅拌1小时。加入二氯甲烷(50ml)稀释，10％氢氧化钠(5.0mLX2)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-乙基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(100mg,收率：94.8％)。
步骤二：0℃下，向氢化钠(60％分散在油中)(20mg,0.51mmol)的四氢呋喃溶液中加入(2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(52mg,0.34mmol)。室温搅拌反应10分钟。冷却至0℃，加入叔丁基 (5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-乙基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(100mg,0.19mmol)四氢呋喃溶液(5mL)。0℃下搅拌反应1小时。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化(0-5％甲醇/二氯甲烷)得叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-5-乙基-1-氟-12-((2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(40mg,收率:35.0％)。
步骤三：叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-5-丙基-1-氟-12-((2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(40.0mg,0.067mmol)和三异丙基((8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(56mg,0.13mmol)的四氢呋喃(6mL)和水(1.0mL)中加入磷酸钾(34mg,0.16mmmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(15mg)，氮气鼓泡并在60℃下反应2小时。反应完毕，乙酸乙酯(30mLX2)和饱和食盐水(10mL)萃取。合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化(0-4％甲醇/二氯甲烷)得叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-乙基-2-(8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(38mg,收率:64.4％)。
步骤四：向叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-乙基-2-(8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(38mg,0.043mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液中加入氟化铯(40mg,0.26mmol)。室温下搅拌反应0.5小时。反应完毕，过滤，制备HPLC(三氟乙酸法)得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-5-乙基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(25mg,收率:79.0％)。
步骤五：叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-乙基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(25mg,0.035mmol)的乙腈(2.0mL)和4M盐酸/二氧六环溶液(0.500mL,2.000mmol)，反应液在0℃下反应1小时。反应液浓缩，粗品用制备HPLC(甲酸法1)得到(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-乙基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-5-ethyl-2-(8-ethynylnaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-((2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z595,12mg,收率:55.6％,甲酸盐)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝617.3。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.07(dd,J＝17.3,9.4Hz,2H),7.83-7.43(m,4H),5.37(d,J＝84.9Hz,3H),4.78-4.50(m,2H),4.32(dd,J＝38.6,24.6Hz,3H),3.76(dd,J＝64.3,10.2Hz,4H),3.54-3.11(m,2H),3.02(d,J＝16.6Hz,1H),2.76(d,J＝16.4Hz,1H),2.45-1.70(m,10H),1.16(t,J＝6.5Hz,3H).
实施例30：合成(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-氯萘-1-基)-5-乙基-1-氟-12-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(Z596)
步骤一：将1-溴-8-氯萘(500mg,2.07mmol)溶于无水二氧六环(5.0mL)，加入联硼酸频那醇酯(631mg,2.48mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(151mg,0.207mmol)，醋酸钾(282mg,4.14mmol)，氮气保护下90℃反应12小时。反应液过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(0-20％乙酸乙酯/石油醚)得2-(8-氯萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(300mg,收率:50.2％)。
步骤二：叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-5-乙基-1-氟-12-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(40.0mg,0.067mmol)和2-(8-氯萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(56mg,0.13mmol)的四氢呋喃(6mL)和水(1.0mL)中加入磷酸钾(34mg,0.16mmmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(15mg)，氮气鼓泡并在60℃下反应2小时。反应完毕，乙酸乙酯(30mLX2)和饱和食盐水(10mL)萃取。合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化(0-4％甲醇/二氯甲烷)得叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-氯萘-1-基)-5-乙基-1-氟-12-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(38mg,收率:64.4％)。
步骤三：叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-氯萘-1-基)-5-乙基-1-氟-12-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-5a，6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a，11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(38mg,0.052mmol)的乙腈(2.0mL)和4M盐酸/二氧六环溶液(0.500mL,2.000mmol)，反应液在0℃下反应1小时。反应液浓缩，粗品用制备HPLC(甲酸法1)得到(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-氯萘-1-基)-5-乙基-1-氟-12-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-chloronaphthalen-1-yl)-5-ethyl-1-fluoro-12-((2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z596,12mg,收率:36.8％,甲酸盐)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝627.3。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.13(d,J＝8.0Hz,1H),8.00(d,J＝7.6Hz,1H),7.82-7.40(m,4H),5.49(d,J＝13.2Hz,1H),5.28(s,2H),4.57-4.37(m,4H),4.16-3.59(m,4H),3.52-3.13(m,2H),3.06(d,J＝16.3Hz,1H),2.78(d,J＝16.0Hz,1H),2.40(s,1H),2.45-1.70(m,10H),1.16(t,J＝6.5Hz,3H).
实施例31：合成(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((6'-亚甲基四氢螺环[环丙基-1,3'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘 [1,8-ab]庚烯(Z597)
步骤一：氮气保护下，向圆底烧瓶中加入2-亚甲基-5-氧代四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(1.5g,7.17mmol)，四氢呋喃(15mL)。冷至0℃，向上述溶液中滴加硼氢化锂溶液(9mL,18mmol,2M四氢呋喃)。滴加完毕，在0℃下搅拌30分钟。室温下再搅拌20分钟。冷至0℃，向其中滴加2M盐酸(10mL)至没有气泡产生。向其中加入2M氢氧化钠水溶液(30mL)至溶液澄清。二氯甲烷/异丙醇(3:1,50mLX3)萃取。有机相无水硫酸钠干燥，浓缩得到7a-(羟甲基)-6-亚甲基六氢-3H-吡咯嗪-3-酮(1.05g,收率:87％)，无色油状物。ES-API:[M+H] +＝168.1。
步骤二：向圆底烧瓶中加入氢化钠(595mg,14.87mmol)和四氢呋喃(20mL)。氮气保护下，冷至0℃。搅拌下，向上述反应液中滴加7a-(羟甲基)-6-亚甲基六氢-3H-吡咯嗪-3-酮(1g,5.95mmol)的四氢呋喃溶液(2mL)。0℃下搅拌10分钟，向上述反应液中加入叔丁基氯二甲基硅烷(1.3g,8.93mmol)，室温下搅拌1小时。反应液中加入饱和氯化铵水溶液(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mLX3)。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(二氯甲烷/石油醚：0-100％)得到7a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-亚甲基六氢-3H-吡咯嗪-3-酮(750mg,收率：44％)，无色油。ES-API:[M+H] +＝282.3。
步骤三：氮气保护下，向反应瓶中加入四异丙氧基钛(1.3g,4.62mmol)和四氢呋喃(10mL)，冷至-70℃。搅拌下，向上述反应液中滴加乙基溴化镁溶液(9.24mL,9.24mmol,1M四氢呋喃)。在-70℃下搅拌5分钟。向上述反应液中滴加7a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-亚甲基六氢-3H-吡咯嗪-3-酮(650mg,2.31mmol)的四氢呋喃溶液(3mL)，搅拌20分钟后，撤去冰浴。室温下搅拌2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mLX3)。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-50％)得到7a'-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6'-亚甲基六氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯嗪](200mg,收率:29％)，黄色油状物。ES-API:[M+H] +＝294.3。
步骤四：向反应瓶中加入7a'-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6'-亚甲基六氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯嗪](200mg,0.68mmol)，甲醇(1mL)和4M氯化氢/二氧六环溶液(3mL)。反应在室温下搅拌1小时。反应液浓缩，得到(6'-亚甲基四氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲醇(122mg,粗品)，不经纯化直接 用于下一步反应。ES-API:[M+H] +＝180.2。
步骤五：将(6'-亚甲基四氢螺环[环丙烷-1,3'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲醇(34mg,0.19mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氢化钠(15mg,0.38mmol)，冰水浴下反应30分钟，将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(50mg,0.063mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液滴加到上述反应液中，于40℃反应30分钟。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-((6'-亚甲基四氢螺环[环丙基-1,3'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)-甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(26mg,收率:46％)。ES-API:[M+H] +＝903.4。
步骤六：将氟化铯(44mg,0.29mmol)加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-((6'-亚甲基四氢螺环[环丙基-1,3'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(26mg,0.029mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中，反应混合物室温搅拌2小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((6'-亚甲基四氢螺环[环丙基-1,3'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(22mg,收率:100％)。ES-API:[M+H] +＝747.3。
步骤七：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(3mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((6'-亚甲基四氢螺环[环丙基-1,3'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(22mg,0.029mmol)的乙腈(2mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干，残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)纯化得到淡黄色固体(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((6'-亚甲基四氢螺环[环丙基-1,3'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-12-((6'-methylenetetrahydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrrolizin]-7a'(5'H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z597,5mg,收率:26％)。ES-API:[M+H] +＝647.3。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.13-8.03(m,2H),7.68-7.54(m,2H),7.49-7.36(m,1H),5.42-5.33(m,1H),4.97(d,J＝5.2Hz,2H),4.57-4.51(m,1H),4.45-4.31(m,2H),4.10-4.05(m,1H),3.68(d,J＝5.6Hz,1H),3.64-3.58(m,2H),3.54(s,1H),3.49(d,J＝4.0Hz,1H),3.23-3.14(m,1H),2.84-2.79(m,1H),2.63(d,J＝15.8Hz,1H),2.39-2.28(m,1H),2.27-2.16(m,1H),2.13-1.97(m,2H),1.93-1.70(m,3H),1.61-1.53(m,4H),1.03-0.95(m,1H),0.95-0.85(m,1H),0.70-0.60(m,2H),0.53-0.49(m,1H).
实施例32：合成(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((6'-亚甲基二氢-1'H,3'H-螺环[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(Z599)
步骤一：冰水浴下，将碳酸钾(8.6g,62.25mmol)和碘甲烷(3.8mL,62.25mmol)加入到(S)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸(10g,41.5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中，室温搅拌1.5小时。LCMS检测反应完全，过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩，得5-(叔丁基)6-甲基(S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5,6-二羧酸酯(11.2g,收率:71％)。ES-API:[M-55] +＝200.1。
步骤二：氮气保护下，5-(叔丁基)6-甲基(S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5,6-二羧酸酯(5.0g,20mmol)溶解于无水四氢呋喃(50mL)，混合物置于干冰-丙酮浴中。双三甲基硅基胺基锂溶液(30mL,30mmol,1M in THF)缓慢滴加到上述溶液中，在此温度下搅拌1小时，将3-氯-2-氯甲基丙烯(12.4g,100mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液通过注射器缓慢加到上述溶液中，反应液在-78℃继续搅拌1小时。LCMS检测反应完全，饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mLX3)，有机相用饱和食盐水洗(50mLX3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经快速硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到5-(叔丁基)6-甲基(R)-6-(2-(氯甲基)烯丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5,6-二羧酸酯(5.2g,收率:75％)。ES-API:[M-55] +＝288.1。
步骤三：室温下，将4M盐酸/二氧六环溶液(15mL)缓慢加入到5-(叔丁基)6-甲基(R)-6-(2-(氯甲基)烯丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5,6-二羧酸酯(5.2g,15mmol)的乙腈(15mL)溶液中，室温搅拌0.5小时，LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩，得到(R)-6-(2-(氯甲基)烯丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸甲酯(3.65g,收率:100％)。ES-API:[M+H] +＝244.1。
步骤四：室温下，将碳酸氢钠(6.3g,75mmol)和碘化钾(250mg,1.5mmol)加入到(R)-6-(2-(氯甲基)烯丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸甲酯(3.65g,15mmol)的乙腈(50mL)溶液中，室温搅拌1.5小时。LCMS检测反应完全，过滤，乙腈洗涤，滤液减压浓缩，粗品经快速硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15:1)得到6'-亚甲基二氢-1'H,3'H-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-羧酸甲酯(3.1g,收率:100％)。ES-API:[M+H] +＝208.2。
步骤五：氮气保护下，6'-亚甲基二氢-1'H,3'H-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-羧酸甲酯(3.1g,15mmol)溶解于无水四氢呋喃(50mL)，混合物置于冰水浴中，四氢铝锂溶液(30mL,30mmol,1M in THF)缓慢滴加到上述溶液中，在此温度下搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，加入十水硫酸钠(3.2g)淬灭反应，室温下搅拌0.5小时，过滤，滤液减压浓缩，得到(6'-亚甲基二氢-1'H,3'H-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)- 基)甲醇(2.7g,收率:100％)。ES-API:[M+H] +＝180.3。
步骤六：将((6'-亚甲基二氢-1'H,3'H-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲醇(34mg,0.19mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氢化钠(15mg,0.38mmol)，冰水浴下反应30分钟，将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(50mg,0.063mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液滴加到上述反应液中，于40℃反应30分钟。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-((6'-亚甲基二氢-1'H,3'H-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(57mg,收率:100％)。ES-API:[M+H] +＝903.4
步骤七：将氟化铯(94mg,0.62mmol)加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-((6'-亚甲基二氢-1'H,3'H-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(57mg，0.062mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中，反应混合物室温搅拌2小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((6'-亚甲基二氢-1'H,3'H-螺环[环丙基-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(46mg,收率:100％)。ES-API:[M+H] +＝747.3。
步骤八：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(3mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((6'-亚甲基二氢-1'H,3'H-螺环[环丙基-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(46mg,0.062mmol)的乙腈(2mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液浓缩至干，残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)纯化得到淡黄色固体(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((6'-亚甲基二氢-1'H,3'H-螺环[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-12-((6'-methylenedihydro-1'H,3'H-spiro[cyclopropane-1,2'-pyrrolizin]-7a'(5'H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z599,5mg,收率:12％)。ES-API:[M+H] +＝647.3。
实施例33：合成(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(Z600)
步骤一：甲基三苯基溴化膦(10.41g,29.15mmol)加入四氢呋喃(200mL)中，冷却至0℃。在氮气氛围下，0℃条件下，向上述混合物中加入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(29.15mL,29.15mmol,1M)，加入完毕后，反应升至室温搅拌1小时。1-(叔丁基)2-乙基3-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯(3.0g,12.82mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，在氮气氛围下，缓慢加入上述反应液中。滴加完毕后，在室温下继续搅拌3小时。向反应液中加入饱和氯化铵(30mL)，乙酸乙酯(100mLX3)萃取。有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0％-8％)纯化得到1-(叔丁基)2-乙基3-亚甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(2.0g,收率:61.6％)，无色透明液体。ES-API:[M-Boc+H] +＝200.1。
步骤二：1-(叔丁基)2-乙基3-亚甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(0.5g,1.96mmol)，叔丁基(3-碘丙氧基)二甲基硅烷(3.0g,9.99mmol)，碳酸钾(1.61g,11.61mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(40mL)的混合物，在室温下，氮气保护下，搅拌过夜。反应液中加入水(100mL)，乙酸乙酯(100mLX4)萃取。饱和食盐水(200mLX3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0-10％)纯化得到1-(叔丁基)2-乙基2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-3-亚甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(720mg,收率:86％)，无色透明油状液体。ES-API:[M-Boc+H] +＝350.2。
步骤三：冰水浴下，将1-(叔丁基)2-乙基2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-3-亚甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(720mg,1.682mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入氯化亚砜(7.0mL,96.47mmol)。室温条件下搅拌过夜。减压旋干溶剂，向粗品中加入混合溶剂(30mL,二氯甲烷：甲醇＝10:1)，最后加入碳酸钾(464mg,3.36mmol)，室温搅拌1小时。过滤，滤液减压旋干得到1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸乙酯(190mg,收率:57％)，无色透明液体。ES-API:[M-Boc+H] +＝196.1。
步骤四：1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(190mg,0.969mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，冷却至0℃。在氮气氛围下，向上述溶液中加入四氢锂铝溶液(2.0mL,2.0mmol,1M四氢呋喃)。反应在0℃下搅拌1小时。加入水(0.03mL)淬灭反应，加入15％氢氧化钠水溶液(0.03mL)和水(0.09mL)。加入四氢呋喃(10mL)，过滤，滤液浓缩得到(1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(120mg,收率:80％)，无色透明液体。ES-API:[M+H] +＝154.1。
步骤五：将(1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(60mg,0.3896mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)， 冰水浴下，加入氢化钠(30mg,0.780mmol)，冰水浴下反应30分钟，将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(50mg,0.063mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液滴加到上述反应液中，于40℃反应30分钟。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(15mLX2)，饱和食盐水(50mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝15:1)在纯化得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-((1-亚甲基四氢)-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-甲酸酯(160mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝877.4。
步骤六：将氟化铯(96.0mg,0.63mmol)加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-((1-亚甲基四氢)-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-甲酸酯(160mg,粗品)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中，反应混合物室温搅拌2小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(60mL)稀释，用水(30mLX2)，饱和食盐水(50mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(200mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝721.3。
步骤七：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(3mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(200mg,粗品)的乙腈(5.0mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液浓缩至干，残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)纯化得到淡黄色固体(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-12-((1-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z600，6.0mg,3步总收率:2.4％)。ES-API:[M+H] +＝621.3。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.10-8.05(m,2H),7.68-7.52(m,2H),7.46-7.39(m,1H),5.38-5.34(m,1H),5.10-5.08(m,2H),4.59-4.47(m,1H),4.39-4.27(m,2H),4.08-4.06(m,1H),3.80-3.42(m,3H),3.26-3.06(m,3H),2.89-2.77(m,1H),2.74-2.59(m,3H),2.20-2.13(m,1H),2.10-2.00(m,1H),1.99-1.70(m,6H),1.58-1.55(m,3H).
实施例34：合成(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((2-(氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(Z601)
步骤一：氮气保护下，向圆底烧瓶中加入2-亚甲基-5-氧代四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(2g,9.57mmol)，二水合锇酸钾(176mg,0.48mmol)，水(40mL)和四氢呋喃(20mL)，冷至0℃。搅拌下，向上述混合物中分批加入高碘酸钠(6.14g,28.71mmol)。体系在室温下搅拌2小时。向反应液中加入饱和亚硫酸钠水溶液(50mL)，用二氯甲烷/甲醇(10/1)萃取(50mLx5)。有机相无水硫酸钠干燥后浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-80％)得到2,5-二氧四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(1.4g,收率:69％)，棕色油状物。ES-API:[M+H] +＝212.1。
步骤二：向圆底烧瓶中加入2,5-二氧四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(1g,4.74mmol)，二氟甲基(2-吡啶基)砜(1.65g,8.52mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(24mL)。氮气保护下，冷至-60℃。搅拌下，向上述反应液中缓慢滴加叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(11.8mL,11.84mmol)，30分钟滴加完毕。反应在自然升到室温，在室温下搅拌4小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，乙酸乙酯萃取(50mLx3)。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-60％)得到2-(二氟亚甲基)-5-氧代四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(130mg,收率:11.1％)，黄色油。ES-API:[M+H] +＝246.1。
步骤三：氮气保护下，向反应瓶中加入2-(二氟亚甲基)-5-氧代四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(130mg，0.53mmol)和四氢呋喃(5mL)，冷至0℃。搅拌下，向上述反应液中滴加1M四氢铝锂的四氢呋喃溶液(2.1mL,2.10mmol)。撤去冷浴，反应在65℃下搅拌2小时。冷至0℃，用十水硫酸钠淬灭反应，过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤。滤液用无水硫酸钠干燥，浓缩得到(2-(氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(90mg,粗品)，黄色油状物。ES-API:[M+H] +＝172.1。
步骤四：将(2-(氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(54mg,0.32mmol)溶解于无水四氢呋喃(3mL)，冰水浴下，加入氢化钠(12mg,0.31mmol)，冰水浴下反应20分钟，将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(50mg,0.063mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液滴加到上述反应液中，于0℃反应20分钟。LCMS检测反应完全，向反应液加入用饱和氯化铵溶液(30mL)。用乙酸乙酯(20mLX2)萃取。有机相用饱和食盐水(15mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-12-((2-(氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(55mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝895.3
步骤五：将氟化铯(55mg,0.61mmol)加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-12-((2-(氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基- 3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(55mg,粗品)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，反应混合物室温搅拌1小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((2-(氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(40mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝739.3
步骤六：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(0.68mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((2-(氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(40mg,粗品)的乙腈(3mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌1小时。LCMS检测反应完全，反应液浓缩至干，残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)纯化得到(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((2-(氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-((2-(fluoromethylene)tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z601,5mg,收率:14.4％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝639.3。 1H NMR(400MHz,CD 3OD):8.11-8.05(m,2H),7.66-7.54(m,2H),7.45-7.19(m,1H),6.82-6.54(m,1H),5.38-5.35(m,1H),4.57-4.50(m,1H),4.30-4.20(m,2H),4.09-4.07(m,1H),3.86-3.69(m,2H),3.59-3.57(m,1H),3.47-3.44(m,1H),3.35-3.34(m,1H),3.21-3.10(m,2H),2.85-2.66(m,2H),2.57-2.42(m,1H),2.15-1.77(m,8H),1.59-1.56(m,3H).
实施例35：合成(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((1aR,6aR)-六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(Z624)
步骤一：冰水浴下，将碳酸钾(3.65g,26.4mmol)和碘甲烷(1.6mL,26.4mmol)加入到(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸(2g,8.8mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中，室温搅拌1.5小时。LCMS检测反应完全，过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩，得2-(叔丁基)3-甲基(1R,3S,5R)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸酯(2.01g,收率:95％)。ES-API:[M-100] +＝142.1。
步骤二：氮气保护下，2-(叔丁基)3-甲基(1R,3S,5R)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸酯(1.0g,4.1mmol)溶解于无水四氢呋喃(10mL)，混合物置于干冰-丙酮浴中。双三甲基硅基胺基锂溶液(8.3mL,8.3mmol,1M四氢呋喃)缓慢滴加到上述溶液中，在此温度下搅拌1小时，将1-氯-3-碘丙烷(4.24g,20.7mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液通过注射器缓慢加到上述溶液中，反应液在-78℃继续搅拌1小时。LCMS检测反应完全，加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mLX3)，有机相用饱和食盐水洗(50mLX3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品经快速硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到2-(叔丁基)3-甲基(1R,5R)-3-(3-氯丙基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸酯(1.1g,收率:83.5％)。ES-API:[M-100] +＝218.2。
步骤三：室温下，将4M盐酸/二氧六环溶液(15mL)缓慢加入到2-(叔丁基)3-甲基(1R,5R)-3-(3-氯丙基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸酯(1.1g,3.46mmol)的乙腈(3mL)溶液中，室温搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩，得到(1R,5R)-3-(3-氯丙基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸甲酯(0.75g,收率:100％)。ES-API:[M+H] +＝218.2。
步骤四：室温下，将碳酸氢钠(1.4g,17.2mmol)和碘化钾(57mg,0.34mmol)加入到(1R,5R)-3-(3-氯丙基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸甲酯(0.75g,3.4mmol)的乙腈(10mL)溶液中，室温搅拌1.5小时。LCMS 检测反应完全，过滤，乙腈洗涤，滤液减压浓缩，得到粗品经快速硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15:1)得到甲基(1aR,6aR)-六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-羧酸酯(500mg,收率:80％)。ES-API:[M+H] +＝182.2。
步骤五：氮气保护下，甲基(1aR,6aR)-六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-羧酸酯(500mg,2.76mmol)溶解于无水四氢呋喃(10mL)，混合物置于冰水浴中，四氢铝锂溶液(5.5mL,5.5mmol,1M四氢呋喃)缓慢滴加到上述溶液中，在此温度下搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，加入十水硫酸钠(500mg)淬灭反应，室温下搅拌0.5小时，过滤，滤液减压浓缩，得到((1aR,6aR)-六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲醇(300mg,收率:71％)。ES-API:[M+H] +＝154.1。
步骤六：氮气保护下，叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(150mg,0.311mmol)，((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(211mg,0.466mmol)，磷酸钾(132mg,0.62mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(23mg,0.031mmol)溶解于四氢呋喃(6.0mL)和水(1.5mL)中，反应混合物加热至微波80℃搅拌40分钟。LCMS检测反应完全，减压浓缩反应液，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(290mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝772.3。
步骤七：叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(290mg,粗品)溶解于二氯甲烷(10.0mL)，冰水浴下，加入间氯过氧苯甲酸(70mg,0.406mmol)，冰水浴反应30分钟。LCMS检测反应完全，反应液加入二氯甲烷(20mL)稀释，用饱和亚硫酸钠溶液(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(280mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝788.3。
步骤八：将((1aR,6aR)-六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲醇(29mg,0.19mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氢化钠(15mg,0.38mmol)，冰水浴下反应30分钟，将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(50mg,0.063mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液滴加到上述反应液中，于40℃反应30分钟。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、粗品经硅胶柱层析((二氯甲烷：甲醇＝15:1)流动相)纯化得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-12-((1aR,6aR)-六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-甲酸酯(20mg,收率:36％)。ES-API:[M+H]+＝877.5
步骤九：将氟化铯(34mg,0.22mmol)加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-12-((1aR,6aR)-六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-甲酸酯(20mg,0.023mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中，反应混合物室温搅拌2小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((1aR,6aR)-六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(16mg,收率:100％)。ES-API:[M+H]+＝721.3
步骤十：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(3mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((1aR,6aR)-六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(16mg,0.023mmol)的乙腈(1mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液浓缩至干，残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)(色谱条件：15mL-35-85-13min)纯化得到淡黄色固体(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((1aR,6aR)-六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((1aR,6aR)-hexahydrocyclopropa[b]pyrrolizin-5a(3H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z624,1.2mg,收率:8.4％)。ES-API:[M+H] +＝621.3。
实施例36：合成(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((1aS,6aS)-六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(Z625)
步骤一：冰水浴下，将碳酸钾(3.65g,26.4mmol)和碘甲烷(1.6mL,26.4mmol)加入到(1S,3S,5S)-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸(2g,8.8mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中，室温搅拌1.5小时。LCMS检测反应完全，过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩，得2-(叔丁基)3-甲基(1S,3S,5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸酯(2.05g,收率:96％)。ES-API:[M-100] +＝142.1。
步骤二：氮气保护下，2-(叔丁基)3-甲基(1S,3S,5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸酯(1.0g,4.1mmol)溶解于无水四氢呋喃(10mL)，混合物置于干冰-丙酮浴中。双三甲基硅基胺基锂溶液(8.3mL,8.3mmol,1M四氢呋喃)缓慢滴加到上述溶液中，在此温度下搅拌1小时，将1-氯-3-碘丙烷(4.24g,20.7mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液通过注射器缓慢加到上述溶液中，反应液在-78℃继续搅拌1小时。LCMS检测反应完全，加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mLX3)，有机相用饱和食盐水洗(50mLX3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经快速硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到2-(叔丁基)3-甲基(1S,5S)-3-(3-氯丙基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸酯(1.2g,收率:91％)。ES-API: [M-100] +＝218.2。
步骤三：室温下，将4M盐酸/二氧六环溶液(15mL)缓慢加入到2-(叔丁基)3-甲基(1S,5S)-3-(3-氯丙基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸酯(1.2g,3.7mmol)的乙腈(3mL)溶液中，室温搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩，得到(1S,5S)-3-(3-氯丙基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸甲酯(0.82g,收率:100％)。ES-API:[M+H] +＝218.2。
步骤四：室温下，将碳酸氢钠(1.5g,18.8mmol)和碘化钾(63mg,0.37mmol)加入到(1S,5S)-3-(3-氯丙基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸甲酯(0.82g,3.7mmol)的乙腈(10mL)溶液中，室温搅拌1.5小时。LCMS检测反应完全，过滤，乙腈洗涤，滤液减压浓缩，粗品经快速硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15:1)得到甲基(1aS,6aS)-六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-羧酸酯(521mg,收率:76％)。ES-API:[M+H] +＝182.1。
步骤五：氮气保护下，甲基(1aS,6aS)-六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-羧酸酯(521mg,2.87mmol)溶解于无水四氢呋喃(10mL)，混合物置于冰水浴中，四氢铝锂溶液(5.74mL,5.74mmol,1M四氢呋喃)缓慢滴加到上述溶液中，在此温度下搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，加入十水硫酸钠(521mg)淬灭反应，室温下搅拌0.5小时，过滤，滤液减压浓缩，得到((1aS,6aS)-六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲醇(410mg,收率:93％)。ES-API:[M+H] +＝154.1。
步骤六：将((1aS,6aS)-六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲醇(29mg,0.19mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氢化钠(15mg,0.38mmol)，冰水浴下反应30分钟，将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(50mg,0.063mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液滴加到上述反应液中，于40℃反应30分钟。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝15:1)纯化得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-12-((1aS,6aS)-六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-甲酸酯(30mg,收率:53％)。ES-API:[M+H] +＝877.5。
步骤七：将氟化铯(52mg,0.34mmol)加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-12-((1aS,6aS)-六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-甲酸酯(30mg,0.034mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中，反应混合物室温搅拌2小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((1aS,6aS)-六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(25mg,收率:100％)。ES-API:[M+H] +＝721.3。
步骤八：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(3mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((1aS,6aS)-六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(25mg,0.034mmol)的乙腈(1mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液浓缩至干，残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)(色谱条件：15mL-35-85-13min)纯化得到淡黄色固体(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((1aS,6aS)-六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((1aS,6aS)-hexahydrocyclopropa[b]pyrrolizin-5a(3H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10- hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z625,4mg,收率:18.9％)。ES-API:[M+H] +＝621.3。
实施例37：合成(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘基-1-基)-1-氟-12-(((1aR,6aR,6bS)-六氢环丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲氧基)5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲萘并[1,8-ab]庚烯(Z626-1)和(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘基-1-基)-1-氟-12-(((1aR,6aS,6bS)-六氢环丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲氧基)5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲萘并[1,8-ab]庚烯(Z626-2)
步骤一：封管内，向(1S,2S,5R)-3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸(227mg,1.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入碳酸钾(276mg,2.0mmol)和碘甲烷(0.19mL,3.0mmol)。反应混合物室温搅拌2小时后，用水稀释反应液，石油醚萃取三次，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得3-(叔丁基)2-甲基(1S,2S,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯粗品直接用于下一步反应。ES-API:[M-55] +＝186.1。
步骤二：氮气保护下，3-(叔丁基)2-甲基(1S,2S,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯粗品溶解于无水四氢呋喃(5.0mL)，混合物置于干冰-乙醇浴中。将双三甲基硅基胺基锂(1.7mL,1.7mmol,1M四氢呋喃)缓慢滴加到上述溶液中，在此温度下搅拌15分钟后，将1-氯-3-碘丙烷(529mg,2.6mmol)缓慢加到上述溶液中。-78℃搅拌1小时后，用饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0-15％)纯化得到3-(叔丁基)2-甲基(1S,5R)-2-(3-氯丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(236mg,收率:86％)。ES-API:[M-99] +＝218.1。
步骤三：室温下，将4M盐酸-二氧六环溶液(1.0mL)缓慢加入到3-(叔丁基)2-甲基(1S,5R)-2-(3-氯丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(209mg,0.66mmol)的乙腈(10.0mL)溶液中，反应混合物在室温搅拌1小时后，反应液减压浓缩至干得到(1S,5R)-2-(3-氯丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯，粗品不经纯化直接用于下一步。ES-API:[M+H] +＝218.1。
步骤四：室温下，向(1S,5R)-2-(3-氯丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯粗品的乙腈(30.0mL)溶液中依次加入碳酸氢钠(276mg,3.3mmol)和碘化钾(11mg,0.07mmol)，反应混合物加热回流搅拌2小时。过滤，滤液减压浓缩，将所得粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-10％)得到(1aR,6bS)-六氢环丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基羧酸甲酯(101mg,收率:85％)。ES-API:[M+H] +＝182.2。
步骤五：氮气保护下，(1aR,6bS)-六氢环丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-羧酸甲酯(101mg,0.56mmol)溶解于无水四氢呋喃(10.0mL)，混合物置于冰水浴中，向溶液中缓慢滴加氢化铝锂(0.84mL,0.84mmol,1M i四氢呋喃)，在此温度下搅拌0.5小时后，缓慢加入十水硫酸钠淬灭反应，升温至室温后搅拌0.5小时，过滤，滤液减压浓缩得到((1aR,6bS)-六氢环丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲醇(83mg,收率:97％)。ES-API:[M+H] +＝154.3。
步骤六：0℃下，向叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烷-14-羧酸酯(50mg,0.065mmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(17mg,0.08mmol,85％纯度)，0℃搅拌0.5小时后，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液和饱和亚硫酸钠水溶液，剧烈搅拌15分钟后，将有机相分离，水相用二氯甲烷萃取两次，有机相收集并用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烷-14-羧酸酯，粗品不经纯化直接用于下一步反应。ES-API:[M+H] +＝788.3。
步骤七：0℃下，向((1aR,6bS)-六氢环丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲醇(25mg,0.16mmol)的四氢呋喃(5.0mL)中加入氢化钠(60％分散在油中)(10mg,0.26mmol)，反应15分钟后，向反应液中滴加叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烷-14-羧酸酯粗品的四氢呋喃溶液(1.0mL)。0℃下反应0.5小时后，向反应也中缓慢加入饱和氯化铵水溶液，用二氯甲烷萃取三次，有机相收集并用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，粗品用制备薄层层析板(乙酸乙酯/石油醚80％)纯化得到产物叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((1aR,6bS)-六氢环丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲氧基)5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(23mg,收率:40％)。ES-API:[M+H] +＝877.4。
步骤八：将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((1aR,6bS)-六氢环丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲氧基)5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(25mg,0.026mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中，加入氟化铯(40mg,0.26mmol)，室温反应1小时。反应完毕后，向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并，饱和食盐水洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，得到的叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘基-1-基)-1-氟-12-(((1aR,6bS)-六氢环丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲氧基)5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯，粗品不经纯化直接用于下一步反应。ES-API:[M+H] +＝721.3。
步骤九：将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘基-1-基)-1-氟-12-(((1aR,6bS)-六氢环丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲氧基)5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯粗品溶解于乙腈(5.0mL)中，冰浴下加入4M盐酸/二氧六环溶液(1.0mL,4.0mmol)，0℃反应0.5小时后升至室温反应0.5小时。反应完毕后，反应液减压旋干溶剂，粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法1)(色谱条件：15mL-55-95-13min)得到两个异构体，一个异构体化合物结构任意指定为(5S,5aS,6S,9R)-2- (8-乙炔基-7-氟萘基-1-基)-1-氟-12-(((1aR,6aR,6bS)-六氢环丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲氧基)5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲萘并[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((1aR,6aR,6bS)-hexahydrocyclopropa[a]pyrrolizin-6a(4H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z262-1,保留时间7.03min,0.40mg,收率：2.5％)，ES-API:[M+H] +＝621.3。另一个异构体任意指定为(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘基-1-基)-1-氟-12-(((1aR,6aS,6bS)-六氢环丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲氧基)5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲萘并[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((1aR,6aS,6bS)-hexahydrocyclopropa[a]pyrrolizin-6a(4H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z262-2,保留时间8.22分钟,1.30mg,收率：8.1％)，ES-API:[M+H] +＝621.3。
实施例38：合成(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘基-1-基)-1-氟-12-(((1aS,6aR,6bR)-六氢环丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲氧基)5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲萘并[1,8-ab]庚烯(Z627-1)和(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘基-1-基)-1-氟-12-(((1aS,6aS,6bR)-六氢环丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲氧基)5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲萘并[1,8-ab]庚烯(Z627-2)
步骤一：封管内，向(1R,2R,5S)-3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸(227mg,1.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)溶液中加入碳酸钾(276mg,2.0mmol)和碘甲烷(0.19mL,3.0mmol)。反应混合物室温搅拌2小时后，用水稀释反应液，石油醚萃取三次，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得3-(叔丁基)2-甲基(1R,2R,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯粗品直接用于下一步反应。ES-API:[M-55] +＝186.1。
步骤二：氮气保护下，3-(叔丁基)2-甲基(1R,2R,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯粗品溶解于 无水四氢呋喃(5.0mL)，混合物置于干冰-乙醇浴中。将双三甲基硅基胺基锂(2.5mL,2.5mmol,1M四氢呋喃)缓慢滴加到上述溶液中，在此温度下搅拌15分钟后，将1-氯-3-碘丙烷(613mg,3.0mmol)缓慢加到上述溶液中。-78℃搅拌2小时后，用饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0-15％)纯化得到3-(叔丁基)2-甲基(1R,5S)-2-(3-氯丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(191mg,收率:60％)。ES-API:[M-99] +＝218.1。
步骤三：室温下，将4M盐酸-二氧六环溶液(1.0mL)缓慢加入到3-(叔丁基)2-甲基(1R,5S)-2-(3-氯丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(191mg,0.60mmol)的乙腈(10mL)溶液中，反应混合物在室温搅拌1小时后，减压浓缩至干得到(1R,5S)-2-(3-氯丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯，粗品直接用于下一步。ES-API:[M+H] +＝218.2。
步骤四：室温下，向(1R,5S)-2-(3-氯丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯粗品的乙腈(30mL)溶液中依次加入碳酸氢钠(252mg,3.0mmol)和碘化钾(10mg,0.06mmol)，反应混合物加热回流搅拌2小时。过滤，滤液减压浓缩，将所得粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-10％)得到(1aS,6bR)-六氢环丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-羧酸甲酯(96mg,收率:88％)。ES-API:[M+H] +＝182.1。
步骤五：氮气保护下，(1aS,6bR)-六氢环丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-羧酸甲酯(96mg,0.53mmol)溶解于无水四氢呋喃(5.0mL)，混合物置于冰水浴中，向溶液中缓慢滴加氢化铝锂(0.80mL,0.80mmol,1M四氢呋喃)，在此温度下搅拌0.5小时后，缓慢加入十水硫酸钠淬灭反应，升温至室温后搅拌0.5小时，过滤，滤液减压浓缩得到((1aS,6bR)-六氢环丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲醇(63mg,收率:78％)。ES-API:[M+H] +＝154.3。
步骤六：0℃下，向叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烷-14-羧酸酯(50mg,0.065mmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(17mg,0.08mmol,85％纯度)，0℃搅拌0.5小时后，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液和饱和亚硫酸钠水溶液，剧烈搅拌15分钟后，将有机相分离，水相用二氯甲烷萃取两次，有机相收集并用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，所得的叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烷-14-羧酸酯，粗品直接用于下一步反应。ES-API:[M+H] +＝788.3。
步骤七：0℃下，向((1aS,6bR)-六氢环丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲醇(25mg,0.16mmol)的四氢呋喃(5.0mL)中加入氢化钠(60％分散在油中)(10mg,0.26mmol)。反应15分钟后，向反应液中滴加叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烷-14-羧酸酯粗品的四氢呋喃溶液(1.0mL)。0℃下反应0.5小时后，向反应也中缓慢加入饱和氯化铵水溶液，用二氯甲烷萃取三次，有机相收集并用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，粗品用制备薄层层析板(乙酸乙酯/石油醚80％)纯化得到产物叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((1aS,6bR)-六氢环丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(30mg,收率:53％)。ES-API:[M+H] +＝877.4。
步骤八：将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((1aS,6bR)-六氢环丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(30mg,0.034mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中， 加入氟化铯(52mg,0.34mmol)，室温反应1小时。反应完毕后，向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并，饱和食盐水洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，得到的叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘基-1-基)-1-氟-12-(((1aS,6bR)-六氢环丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲氧基)5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯，粗品直接用于下一步反应。ES-API:[M+H] +＝721.3。
步骤九：将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘基-1-基)-1-氟-12-(((1aS,6bR)-六氢环丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲氧基)5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯粗品溶解于乙腈(5.0mL)中，冰浴下加入4M盐酸/二氧六环溶液(1.0mL,4.0mmol)，0℃反应0.5小时后升至室温反应0.5小时。反应完毕后，反应液浓缩至干，粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法1)(色谱条件：15mL-55-95-13min)得到两个异构体，一个异构体化合物结构任意指定为(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘基-1-基)-1-氟-12-(((1aS,6aR,6bR)-六氢环丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲氧基)5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲萘并[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((1aS,6aR,6bR)-hexahydrocyclopropa[a]pyrrolizin-6a(4H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z627-1,保留时间7.12min，1.15mg,收率：5.5％)，ES-API:[M+H] +＝621.3。另一个异构体任意指定为(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘基-1-基)-1-氟-12-(((1aS,6aS,6bR)-六氢环丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲氧基)5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲萘并[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((1aS,6aS,6bR)-hexahydrocyclopropa[a]pyrrolizin-6a(4H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z627-2,保留时间8.37分钟，1.65mg,收率：7.8％)，ES-API:[M+H] +＝621.3。
实施例39：合成(5S,5aS,6S,9R)-12-((1'H,3'H,5'H-二螺环[环丙烷-1,2'-吡咯嗪-6',1”-环丙烷]-7a'(7'H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(Z628)
步骤一：向(2,6-二甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(1.0g,6.052mmol)的二氯甲烷(20.0mL)溶液中 加入叔丁基二甲基氯硅烷(912.13mg,6.052mmol)和咪唑(823mg,12.1mmol)室温搅拌3小时。反应结束后，向反应液中加入饱和氯化铵(30mL)，乙酸乙酯(100mLX3)萃取。有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-5％)纯化得到7a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,6-二甲基六氢-1H-吡咯嗪(1.5g,收率88％)，无色透明液体。ES-API:[M+H] +＝280.3。
步骤二：在-20℃条件下，向7a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,6-二甲基六氢-1H-吡咯嗪(0.3g,71.073mmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液中加入二乙基锌(5.3mL,5.30mmol)，在该温度下搅拌20分钟。20分钟后，在该条件下加入二碘甲烷(2.87g,10.73mmol)，缓慢升至冰水浴并反应3小时。反应结束后，向反应液中加入饱和氯化铵(30mL)，乙酸乙酯(80mLX2)萃取。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品7a'-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)二氢-1'H,3'H,5'H-二螺环[环丙烷-1,2'-吡咯嗪-6',1”-环丙烷](0.40g,粗品)。ES-API:[M+H] +＝308.2。
步骤三：向7a'-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)二氢-1'H,3'H,5'H-二螺环[环丙烷-1,2'-吡咯嗪-6',1”-环丙烷](0.40g,粗品)的乙腈(10.0mL)溶液中加入盐酸二氧六环(4.0mL,4M,16.0mmol)，室温反应3小时。反应结束后，反应液减压旋干溶剂，向粗品中加入乙腈(20.0mL)和干燥的碳酸钾(1000mg,7.24mmol)，室温搅拌1小时，过滤，滤液减压旋干得到(1'H,3'H,5'H-二螺环[环丙烷-1,2'-吡咯嗪-6',1”-环丙烷]-7a'(7'H)-基)甲醇(240mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝194.1。
步骤四：将(1'H,3'H,5'H-二螺环[环丙烷-1,2'-吡咯嗪-6',1”-环丙烷]-7a'(7'H)-基)甲醇(240mg,粗品)溶解于无水四氢呋喃(10.0mL)，冰水浴下，加入氢化钠(100mg,2.50mmol)，冰水浴下反应30分钟，将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a，6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(80mg,0.414mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液滴加到上述反应液中，于0℃反应30分钟。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(15mLX2)，饱和食盐水(50mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝15:1)纯化得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((1'H,3'H,5'H-二螺环[环丙烷-1,2'-吡咯嗪-6',1”-环丙烷]-7a'(7'H)-基)甲氧基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-甲酸酯(20mg,3步总收率2.0％)。ES-API:[M+H] +＝917.4
步骤五：将氟化铯(96.0mg,0.63mmol)加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((1'H,3'H,5'H-二螺环[环丙烷-1,2'-吡咯嗪-6',1”-环丙烷]-7a'(7'H)-基)甲氧基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-甲酸酯(20mg,0.02183mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中，反应混合物室温搅拌2小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(60mL)稀释，用水(30mLX2)，饱和食盐水(50mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((1'H,3'H,5'H-二螺环[环丙烷-1,2'-吡咯嗪-6',1”-环丙烷]-7a'(7'H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(27mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝761.3。
步骤六：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(3mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((1'H,3'H,5'H-二螺环[环丙烷-1,2'-吡咯嗪-6',1”-环丙烷]-7a'(7'H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(27mg,粗品)的乙腈(5.0mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干，残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)(色谱条件：15ml-35-85-13min)纯化得到淡黄色固体(5S,5aS,6S,9R)-12-((1'H,3'H,5'H-二螺环[环丙烷-1,2'-吡咯嗪-6',1”-环丙烷]-7a'(7'H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基 -7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-12-((1'H,3'H,5'H-dispiro[cyclopropane-1,2'-pyrrolizine-6',1”-cyclopropan]-7a'(7'H)-yl)methoxy)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z628,2.68mg,2步总收率:18.6％)。ES-API:[M+H] +＝661.3。
实施例40合成4-环丙基-3-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)-2,5-二甲基苯胺(Z717)
步骤一：室温下，向氢氧化钠(2M,20mL)溶液中依次加入3-溴-2,5-二甲基苯胺(1.0g,4.998mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.42g,6.497mmol)，100℃条件下反应1小时。反应完毕，乙酸乙酯(200mLX2)和饱和食盐水(80mL)萃取。合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。得到粗品经硅胶柱层析(0-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到(3-溴-2,5-二甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.40g,收率93.31％)。ES-API:[M-55+H] +＝245.9。
步骤二：向N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中加入(3-溴-2,5-二甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.9g,2.998mmol)、联硼酸频哪醇酯(1.52g,5.996mmol)、醋酸钾(1.173g,11.99mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.323g,0.45mmol)，置换氮气4次后在80℃下反应2小时。反应完毕，乙酸乙酯(200mLX2)和饱和食盐水(80mL)萃取。合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。得到粗品经硅胶柱层析(0-70％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到(2,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(490mg,收率47％)。ES-API:[M-55+H] +＝292.2。
步骤三：向叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(2-甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(350mg,0.726mmol)和(2,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.490g,1.411mmol)的四氢呋喃(30mL)和水(3mL)中 加入磷酸钾(0.616g,2.90mmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(79.3mg,0.109mmol)，氮气鼓泡并在80℃下油浴反应3小时。反应完毕，乙酸乙酯(30mLX2)和饱和食盐水(30mL)萃取。合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。得到粗品经硅胶柱层析(0-4％甲醇/二氯甲烷)纯化得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2,5-二甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(570mg,粗品)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝667.2。
步骤四：在0℃下，向二氯甲烷(20mL)中加入叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2,5-二甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(483.0mg,0.726mmol)，然后加入N-溴代丁二酰亚胺(168.0mg,0.944mmol)，该温度下反应0.5小时。反应完毕，乙酸乙酯(100mLX2)和饱和食盐水(100mL)萃取。合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。得到粗品经硅胶柱层析(0-70％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(2-溴-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,6-二甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(400mg,收率74.0％)。ES-API:[M+H] +＝745.1。
步骤五：向叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(2-溴-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,6-二甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(400mg,0.536mmol)和环丙基硼酸(230.0mg,2.68mmol)的甲苯(50mL)和水(5mL)中加入磷酸钾(455.4mg,2.146mmol)，2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(66.06mg,0.161mmol)和醋酸钯(24.04mg,0.107mmol)，氮气鼓泡并在105℃下油浴反应2小时。反应完毕，乙酸乙酯(200mLX2)和饱和食盐水(100mLX4)萃取。合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。得到粗品经硅胶柱层析(0-70％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-环丙基-2,5-二甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(520mg,粗品)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝707.2。
步骤六：在0℃下，向叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-环丙基-2,5-二甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(379.0mg,0.537mmol)的二氯甲烷(30.0mL)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(188.3mg,1.09mmol)。冰水浴下搅拌1小时。用饱和亚硫酸钠淬灭并用二氯甲烷(100mLX2)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品，将其通过硅胶柱层析(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-环丙基-2,5-二甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(390mg,粗品)，为白色固体。ES-API:[M+H] +＝723.3。
步骤七：0℃下，向含有(1-(吗啉甲基)环丙基)甲醇(100mg,0.5850mmol)的四氢呋喃(10.0mL)溶液中加入氢化钠(70.0mg,1.754mmol)，该温度下搅拌10分钟后，再加入叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-环丙基-2,5-二甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(390mg,粗品)，四氢呋喃溶液(5mL)。0℃下搅拌反应10分钟，室温下搅拌0.5小时。反应结束后，用饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经硅胶柱层析(0-5％甲醇/二氯甲烷)纯化得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-环丙基-2,5-二甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯 -14-羧酸酯(150mg,粗品)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝830.3。
步骤八：冰水浴下，向二氯甲烷(10.0mL)中缓慢加入叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-环丙基-2,5-二甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(150mg,粗品)，最后加入盐酸的二氧六环溶液(5.0mL,4M,20.0mmol)，反应混合物在室温下搅拌1.0小时。LCMS检测反应已经完全，反应液减压浓缩至干，残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)纯化得到白色固体4-环丙基-3-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)-2,5-二甲基苯胺(4-cyclopropyl-3-((5S,5aS,6S,9R)-1-fluoro-5-methyl-12-((1-(morpholinomethyl)cyclopropyl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)-2,5-dimethylaniline)(Z717,5.0mg,收率:1.5％)。ES-API:[M+H] +＝630.4。
实施例41：合成(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(((1aR,6bS)-5-亚甲基六氢环丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基基[1,8-ab]庚烯(Z605)
步骤一：将碳酸钾(548mg,3.960mmol)和碘甲烷(375mg,2.640mmol)加入到(1S,5R)-3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸(300mg,1.320mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，室温搅拌2小时。LCMS检测反应完全，向反应液加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，分层的有机相用饱和食盐水洗3次，经无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，得到粗品3-(叔丁基)2-甲基(1S,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(318mg)。ES-API:[M-55] +＝186.1。
步骤二：氮气保护下，3-(叔丁基)2-甲基(1S,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(318mg,1.318mmol)溶解于无水四氢呋喃(10mL)，混合物置于干冰-丙酮浴中。双三甲基硅基胺基锂溶液(2.6mL,2.636mmol,1M四氢呋喃)缓慢滴加到上述溶液中，在此温度下搅拌1小时。然后将3-氯-2-(氯甲基)丙烯-1-烯(823mg,6.590mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液通过注射器缓慢加到上述溶液中，反应液在-78℃继 续搅拌1小时，缓慢升至室温、搅拌过夜。LCMS检测反应完全，加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(15mL X3)，有机相用饱和食盐水洗(15mLX3)，经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，粗品经快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0～15％)得到3-(叔丁基)2-甲基(1S,5R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(180mg,收率:41％)。ES-API:[M-55] +＝274.
步骤三：冰水浴下，将4M盐酸/二氧六环溶液(2mL)缓慢加入到3-(叔丁基)2-甲基(1S,5R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(180mg,0.546mmol)的乙腈(2mL)溶液中，0℃搅拌1小时，LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩，得到粗品(1S,5R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯(125mg)。ES-API:[M+H] +＝230.2。
步骤四：室温下，将碳酸氢钠(229mg,2.721mmol)和碘化钾(26mg,0.054mmol)加入到(1S,5R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯(125mg,0.544mmol)的乙腈(10mL)溶液中，室温搅拌过夜。LCMS检测反应完全，经过滤、乙腈洗涤，滤液减压浓缩，粗品经快速硅胶柱纯化(甲醇：二氯甲烷＝0～10％)得到(1aR,6bS)-5-亚甲基六氢环丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-羧酸甲酯(89mg,收率:85％)。ES-API:[M+H] +＝194.2。
步骤五：氮气保护下，(1aR,6bS)-5-亚甲基六氢环丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-羧酸甲酯(89mg,0.461mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)，混合物置于冰水浴中，四氢铝锂溶液(1mL,0.921mmol,1M四氢呋喃)缓慢滴加到上述溶液中，在此温度下搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，加入十水硫酸钠淬灭反应，室温下搅拌0.5小时，过滤、滤液减压浓缩，得到粗品((1aR,6bS)-5-亚甲基六氢环丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲醇(76mg)。ES-API:[M+H] +＝166.1。
步骤六：将((1aR,6bS)-5-亚甲基六氢环丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲醇(31mg,0.190mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氢化钠(7.6mg,0.190mmol)，冰水浴下反应30分钟，将叔丁基(5S，5aS，6S，9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(50mg,0.063mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液滴加到上述反应液中，于0℃反应30分钟，LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(10mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(10mLX2)，饱和食盐水(10mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(((1aR,6bS)-5-亚甲基六氢环丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(48mg)。ES-API:[M+H] +＝889.3.
步骤七：将氟化铯(82mg,0.540mmol)加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(((1aR,6bS)-5-亚甲基六氢环丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(48mg,0.054mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，反应混合物室温搅拌1小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(15mL)稀释，用水(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(((1aR,6bS)-5-亚甲基六氢环丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a，11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(39mg)。ES-API:[M+H] +＝733.3.
步骤八：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(2mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(((1aR,6bS)-5-亚甲基六氢环丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐((39mg,0.053mmol)的乙腈(1mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液浓缩至干，残留物用制备 HPLC(碳酸氢铵法2)(色谱条件：15ml-50-70-13min)纯化得到类白色固体(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(((1aR,6bS)-5-亚甲基六氢环丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基基[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-12-(((1aR,6bS)-5-methylenehexahydrocyclopropa[a]pyrrolizin-6a(4H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z605,1.05mg,收率:3％)。ES-API:[M+H] +＝633.3.
实施例42：合成(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((2-(二氟亚甲基)四氢-1H)-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(Z608)
步骤一：氮气保护下，向圆底烧瓶中加入1-(叔丁基)2-甲基4-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸(2.5g,10.28mmol)，(三苯基磷鎓基)二氟乙酸内盐(9.5g,26.75mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，体系在80℃下搅拌6小时。向其中加入水(100mL)，乙酸乙酯(50mLX2)萃取。有机相饱和食盐水(50mLX2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-8％)得到1-(叔丁基)2-甲基4-(二氟亚甲基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1.47g,收率51％)，无色油状物。ES-API:[M+Na] +＝300.1。
步骤二：向圆底烧瓶中加入1-(叔丁基)2-甲基4-(二氟亚甲基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1.4g,5.05mmol)，叔丁基(3-碘丙氧基)二甲基硅烷(3.03g,10.11mmol)和四氢呋喃(20mL)。氮气保护下，将之冷至-78℃。搅拌下，向上述反应液中缓慢滴加双(三甲基硅烷基)氨基钾溶液(10.11mL,10.11mmol,1M四氢呋喃)。滴加完毕，反应在-78℃下搅拌30分钟。撤去冰浴，将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(100mL)中，用乙酸乙酯萃取(50mLX3)，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-7％)得到1-(叔丁基)2-甲基2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-4-(二氟亚甲基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(900mg,收率:40％)，无色油。ES-API:[M+Na] +＝472.3。
步骤三：氮气保护下，向反应瓶中依次加入1-(叔丁基)2-甲基2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基) 丙基)-4-(二氟亚甲基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(200mg,0.44mmol)，二氯甲烷(1mL)，4M氯化氢/二氧六环溶液(0.6mL)和二氯亚砜(3mL)。反应在50℃下搅拌4小时。反应液浓缩，加入二氯甲烷(30mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤。有机相无水硫酸钠干燥，浓缩得到2-(3-氯丙基)-4-(二氟亚甲基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(111mg,粗品)，黄色油状物。ES-API:[M+H] +＝254.1。
步骤四：向反应瓶中2-(3-氯丙基)-4-(二氟亚甲基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(220mg,粗品)，碳酸钾(119mg,0.86mmol)，碘化钾(143mg,0.86mmol)，和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)。反应在85℃下搅拌2小时。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(30mLX3)。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-40％)得到2-(二氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(120mg,2步收率:64％)。ES-API:[M+H] +＝218.1。
步骤五：氮气保护下，向圆底烧瓶中加入2-(二氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(100mg,0.46mmol)，四氢呋喃(15mL)。将之冷至0℃，向上述溶液中滴加硼氢化锂溶液(0.46mL,0.92mmol,2M四氢呋喃)。滴加完毕，反应在0℃下搅拌30分钟。向其中滴加4M盐酸(1mL)，室温下搅拌30分钟。加入2M氢氧化钠水溶液(5mL)和水(20mL)。用二氯甲烷/甲醇(10:1,30mLX3)萃取。有机相无水硫酸钠干燥，浓缩得到(2-(二氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(40mg,收率:46％)，黄色油状物。ES-API:[M+H] +＝190.1.
步骤六：将(2-(二氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(44.0mg,0.233mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氢化钠(20mg,0.50mmol)，冰水浴下反应30分钟，将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(50mg,0.063mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液滴加到上述反应液中，于40℃反应30分钟，LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(15mLX2)，饱和食盐水(50mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝15:1)纯化得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((2-(二氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(60mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝913.3.
步骤七：将氟化铯(96.0mg,0.63mmol)加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((2-(二氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a，11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(60mg,粗品)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中，反应混合物室温搅拌2小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(60mL)稀释，用水(30mLX2)，饱和食盐水(50mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((2-(二氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(65mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝757.3.
步骤八：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(3mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((2-(二氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(65mg,粗品)的乙腈(5.0mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液浓缩至干，残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)(色谱条件：15ml-35-85-13min)纯化得到淡黄色固体(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((2-(二氟亚甲基)四氢-1H)-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-12-((2-(difluoromethylene)tetrahydro-1H- pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z608,1.0mg,3步总收率:2.4％)。ES-API:[M+H] +＝657.3.
实施例43：合成(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1aS,6aS)-4-亚甲基六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(Z604)
步骤一：氮气保护下，2-(叔丁基)3-甲基(1S,3S,5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸酯(1.0g,4.1mmol)溶解于无水四氢呋喃(10mL)，混合物置于干冰-丙酮浴中。双三甲基硅基胺基锂溶液(8.3mL,8.3mmol,1M四氢呋喃)缓慢滴加到上述溶液中，在此温度下搅拌1小时，将3-氯-2-(氯甲基)丙烯-1-烯(2.59g,20.7mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液通过注射器缓慢加到上述溶液中，反应液在-78℃继续搅拌1小时。LCMS检测反应完全，饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mLX3)，有机相用饱和食盐水洗(50mLX3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经快速硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到2-(叔丁基)3-甲基(1S,5S)-3-(2-(氯甲基)烯丙基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(1.28g,收率:93％)。ES-API:[M-56] +＝274.1。
步骤二：室温下，将4M盐酸/二氧六环溶液(15mL)缓慢加入到2-(叔丁基)3-甲基(1S,5S)-3-(2-(氯甲基)烯丙基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(1.28g,3.7mmol)的乙腈(3mL)溶液中，室温搅拌0.5小时，LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩，得到(1S,5S)-3-(2-(氯甲基)烯丙基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸甲酯(0.89g,收率:100％)。ES-API:[M+H] +＝230.2。
步骤三：室温下，将碳酸氢钠(1.6g,19.5mmol)和碘化钾(65mg,0.39mmol)加入到(1S,5S)-3-(2-(氯甲基)烯丙基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸甲酯(0.89g,3.9mmol)的乙腈(10mL)溶液中，室温搅拌1.5小时。LCMS检测反应完全，过滤，乙腈洗涤，滤液减压浓缩，粗品经快速硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15:1)得到(1aS,6aS)-4-亚甲基六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-羧酸甲酯(510mg,收率:68％)。ES-API:[M+H] +＝194.1。
步骤四：氮气保护下，(1aS,6aS)-4-亚甲基六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-羧酸甲酯(510mg,2.6mmol)溶解于无水四氢呋喃(10mL)，混合物置于冰水浴中，四氢铝锂溶液(5.4mL,5.4mmol,1M四氢呋喃)缓慢滴加到上述溶液中，在此温度下搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，加入十水硫酸钠(510mg)淬灭反应，室温下搅拌0.5小时，过滤，滤液减压浓缩，得到((1aS,6aS)-4-亚甲基六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲醇(410mg,收率:93％)。ES-API:[M+H] +＝166.2。
步骤五：将((1aS，6aS)-4-亚甲基六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲醇(47mg,0.29mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氢化钠(11mg,0.29mmol)，冰水浴下反应30分钟，将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(75mg,0.095mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液滴加到上述反应液中，于40℃反应30分钟，LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(((1aS,6aS)-4-亚甲基六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(85mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝889.5.
步骤六：将氟化铯(145mg,0.9mmol)加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(((1aS,6aS)-4-亚甲基六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(85mg，0.09mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中，反应混合物室温搅拌2小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(((1aS,6aS)-4-亚甲基六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(69mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝733.3.
步骤七：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(3mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1aS,6aS)-4-亚甲基六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(69mg，0.09mmol)的乙腈(1mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液浓缩至干，残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)(色谱条件：15ml-35-85-13min)纯化得到淡黄色固体(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1aS,6aS)-4-亚甲基六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-12-(((1aS,6aS)-4-methylenehexahydrocyclopropa[b]pyrrolizin-5a(3H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z604,10mg,收率:16％)。ES-API:[M+H] +＝633.3.
实施例44：合成(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(((1aR,6aR)-4-亚甲基六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(Z603)
步骤一：氮气保护下，2-(叔丁基)3-甲基(1R,3S,5R)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸酯(1.0g,4.1mmol)溶解于无水四氢呋喃(10mL)，混合物置于干冰-丙酮浴中。双三甲基硅基胺基锂溶液(8.3mL,8.3mmol,1M四氢呋喃)缓慢滴加到上述溶液中，在此温度下搅拌1小时，将3-氯-2-(氯甲基)丙烯-1-烯(2.59g,20.7mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液通过注射器缓慢加到上述溶液中，反应液在-78℃继续搅拌1小时。LCMS检测反应完全，饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mLX3)，有机相用饱和食盐水洗(50mLX3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经快速硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到2-(叔丁基)3-甲基(1R,5R)-3-(2-(氯甲基)烯丙基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(1.3g,收率:95％)。ES-API:[M-56] +＝274.1。
步骤二：室温下，将4M盐酸/二氧六环溶液(10mL)缓慢加入到2-(叔丁基)3-甲基(1R,5R)-3-(2-(氯甲基)烯丙基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(1.3g,3.7mmol)的乙腈(3mL)溶液中，室温搅拌0.5小时，LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩，得到(1R,5R)-3-(2-(氯甲基)烯丙基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸甲酯(0.91g,收率:100％)。ES-API:[M+H] +＝230.2。
步骤三：室温下，将碳酸氢钠(1.6g,19.5mmol)和碘化钾(65mg,0.39mmol)加入到(1S,5S)-3-(2-(氯甲基)烯丙基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸甲酯(0.91g,3.9mmol)的乙腈(10mL)溶液中，室温搅拌1.5小时。LCMS检测反应完全，过滤，乙腈洗涤，滤液减压浓缩，粗品经快速硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15:1)得到(1aR,6aR)-4-亚甲基六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-羧酸甲酯(500mg,收率:65％)。ES-API:[M+H] +＝194.1。
步骤四：氮气保护下，(1aR,6aR)-4-亚甲基六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-羧酸甲酯(500mg,2.6mmol)溶解于无水四氢呋喃(10mL)，混合物置于冰水浴中，四氢铝锂溶液(5.4mL,5.4mmol,1M四氢呋喃)缓慢滴加到上述溶液中，在此温度下搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，加入十水硫酸钠(500mg)淬灭反应，室温下搅拌0.5小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到((1aR,6aR)-4-亚甲基六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲醇(400mg,收率:93％)。ES-API:[M+H] +＝166.2。
步骤五：将((1aR,6aR)-4-亚甲基六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲醇(47mg,0.29mmol)溶解于无水 四氢呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氢化钠(11mg,0.29mmol)，冰水浴下反应30分钟，将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(75mg,0.095mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液滴加到上述反应液中，于40℃反应30分钟，LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-((1aR,6aR)-4-亚甲基六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(89mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝889.5。
步骤六：将氟化铯(145mg,0.9mmol)加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-((1aR,6aR)-4-亚甲基六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(89mg,0.1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中，反应混合物室温搅拌2小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(((1aR，6aR)-4-亚甲基六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(71mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝733.3。
步骤七：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(3mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(((1aR,6aR)-4-亚甲基六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(75mg,0.1mmol)的乙腈(1mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液浓缩至干，残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)(色谱条件：15ml-35-85-13min)纯化得到淡黄色固体(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(((1aR,6aR)-4-亚甲基六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-12-(((1aR,6aR)-4-methylenehexahydrocyclopropa[b]pyrrolizin-5a(3H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z603,4.5mg,收率:7％)。ES-API:[M+H] +＝633.3。
实施例45：合成(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((6'-亚甲基四氢螺环[环丙基-1,1'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(Z602)
步骤一：将2-亚环丙基乙酸乙酯(1261mg,10.0mmol)和2-乙酰氨基丙酮酸二乙酯(1671mg,7.69mmol)溶于乙醇(20mL)，加入新制乙醇钠(157mg,2.31mmol)，氮气保护，80℃反应3小时。反应完全浓缩，加入乙酸乙酯(200mL)，分别用水(20mLX2)，饱和氯化钠(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并通过硅胶柱层析纯化(10～50％石油醚/乙酸乙酯)得6-氧代-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-4,4-二甲酸二乙酯(1099mg,收率56％)。
步骤二：将6-氧代-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-4,4-二甲酸二乙酯(1099mg,4.30mmol)溶于甲醇(20mL)，加入10％氢氧化钠溶液(5.0mL)，60℃反应1小时，浓缩加水(20mL)稀释，2N盐酸调pH至4-5，得到固体，过滤干燥得6-氧代-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-4,4-二羧酸(770mg,收率90.0％)。
步骤三：将6-氧代-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-4,4-二羧酸(770mg,3.87mmoL)，直接加热至120℃反应1小时，反应结束得6-氧代-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-4-羧酸(550mg,收率91.7％)。
步骤四：将6-氧代-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-4-羧酸(550mg,3.55mmol)溶于甲醇(20mL)，加入浓硫酸(0.2mL)，60℃反应16小时。LC-MS监测反应完全，反应液浓缩，加入乙酸乙酯(200mL)，分别用饱和碳酸氢钠(20mLX2)，饱和氯化钠(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤旋干并通过硅胶柱层析纯化(10～70％石油醚/乙酸乙酯)得6-氧代-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-4-羧酸甲酯(500mg,收率83.3％)。
步骤五：6-氧代-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-4-羧酸甲酯(500mg,2.96mmol)，3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(592mg,4.74mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，-40℃加入双三甲基硅基胺基锂(6.0mL,1M)，升至室温反应16小时。加入氯化铵溶液(40mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mLX2)，有机相食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)得到产品6'-亚甲基-3'-氧代四氢螺[环丙烷-1,1'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-羧酸甲酯(207mg,收率:31.56％)。
步骤六：6'-亚甲基-3'-氧代四氢螺[环丙烷-1,1'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-羧酸甲酯(207mg,0.93mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，冰浴下滴加四氢锂铝(4.5mL,1M)，加热至70℃反应3小时。反应液加水(0.2mL)，15％氢氧化钠水溶液(0.2mL)，水(0.6mL)淬灭，过滤，浓缩得到粗产物(6'-亚甲基四氢螺[环丙烷-1,1'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲醇(130mg,收率:78.3％)。
步骤七：将(6'-亚甲基四氢螺环[环丙烷-1,1'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲醇(25mg,0.14mmol)溶于干燥四氢呋喃(5mL)，0℃下加入钠氢(28mg,0.70mmol)而后保持0℃搅拌15分钟，然后加入叔丁基 (5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(50mg,0.063mmol)，室温条件下反应16小时。反应结束后，反应液加水(10mL)，乙酸乙酯(15mLX3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并通过硅胶柱层析纯化(50～100％乙酸乙酯/石油醚)得到化合物叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-((6'-亚甲基四氢螺环[环丙烷-1,1'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(35mg,收率：62.4％).ES-API:[M+H] +＝902.1.
步骤八：将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-((6'-亚甲基四氢螺环[环丙烷-1,1'-吡咯啉]-7a'(5'H)-甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(35mg,0.039mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入氟化铯(60mg,0.39mmol),室温反应1小时。反应液用乙酸乙酯(10mLX3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤旋干并通过制备HPLC(三氟乙酸法)得到产物叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((6'-亚甲基四氢螺环[环丙基-1,1'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(20mg,收率68.7％)。ES-API:[M+H] +＝746.3。
步骤九：将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((6'-亚甲基四氢螺环[环丙基-1,1'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(20mg,0.027mmol)溶于乙腈(5mL)中，冰浴下加入4M盐酸/二氧六环溶液(1mL)，冰浴下反应1小时。反应液用饱和碳酸氢钠调pH至8，乙酸乙酯(15mLX3)萃取，旋干，通过制备HPLC(三氟乙酸法)得到产物(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((6'-亚甲基四氢螺环[环丙基-1,1'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-12-((6'-methylenetetrahydrospiro[cyclopropane-1,1'-pyrrolizin]-7a'(5'H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z602,9.5mg,收率54.4％,三氟乙酸盐)。ES-API:[M+H] +＝647.4。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.44(s,2H),8.20-8.01(m,2H),7.71-7.36(m,3H),5.41(d,J＝13.6Hz,1H),5.23(s,2H),4.70-4.40(m,3H),4.34-4.08(m,2H),3.98-3.44(m,5H),3.26(d,J＝8.6Hz,2H),2.81(s,1H),2.58(d,J＝15.8Hz,1H),2.36-2.22(m,1H),1.99(ddd,J＝63.6,17.5,6.1Hz,5H),1.69-1.50(m,3H),0.99-0.77(m,3H),0.78-0.68(m,1H).
实施例46：合成(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(Z607)
步骤一：氮气保护下，1-(叔丁基)2-甲基4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸酯(1g,4.044mmol)溶解于无水四氢呋喃(15mL)，混合物置于干冰-丙酮浴中。将双三甲基硅基胺基锂(6.1mL,6.066mmol)缓慢滴加到上述溶液中，然后在此温度下搅拌1小时后，将3-氯-2-氯甲基丙烯(2.53g,20.222mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液通过注射器缓慢加到上述溶液中，反应液在-78℃继续搅拌1小时。LCMS检测反应完全，反应用饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mLX3)，有机相用饱和食盐水洗(15mLX3)，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到1-(叔丁基)2-甲基2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1354mg,收率:100％)。ES-API:[M-55] +＝280.1。
步骤二：室温下，将4M盐酸-二氧六环溶液(10mL)缓慢加入到1-(叔丁基)2-甲基2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1354mg,4.044mmol)的乙腈(6mL)溶液中，反应混合物在室温搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干得到粗品2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸甲酯(1.2g)。ES-API:[M+H] +＝236.2。
步骤三：室温下，将碳酸氢钠(1.93g,22.979mmol)和碘化钾(76mg,0.460mmol)加入到2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸甲酯(1.08g,4.596mmol)的乙腈(60mL)溶液中，反应混合物室温搅拌1.5小时。LCMS检测反应，过滤、乙腈洗涤不溶物，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化得到2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(980mg,收率:96％)。ES-API:[M+H] +＝200.1。
步骤四：氮气保护下，2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(573mg,2.879mmol)溶解于无水四氢呋喃(10mL)，混合物置于冰水浴中。将四氢铝锂(5.8mL,219mg,5.76mmol,1M四氢呋喃)缓慢滴加到上述溶液中，然后在此温度下搅拌0.5小时后。LCMS检测反应完全，反应液加入十水硫酸钠(438mg)淬灭反应，室温下搅拌0.5小时，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩得到(2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(370mg,收率:56％)。ES-API:[M+H] +＝172.1。
步骤五：将(2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(53mg,0.308mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氢化钠(12mg,0.308mmol)，冰水浴下反应30分钟，将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(81mg,0.103mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液滴 加到上述反应液中，于0℃反应30分钟，LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(10mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(10mLX2)，饱和食盐水(10mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(88mg)。ES-API:[M+H] +＝895.4。
步骤六：将氟化铯(150mg,0.983mmol)加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(88mg,0.098mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，反应混合物室温搅拌1小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(15mL)稀释，用水(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a，6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐盐(72mg)。ES-API:[M+H] +＝739.3.
步骤七：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(5mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(72mg,0.097mmol)的乙腈(2mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干，残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)(色谱条件：15ml-50-65-13min)纯化得到类白色固体(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-((2-fluoro-6-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z607,11.3mg,收率:18％)。ES-API:[M+H] +＝639.3。
实施例47：合成(5R,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((2-(氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(Z630)
步骤一：将3-苄基8-(叔丁基)(1S,2S,5R)-2-((S)-1-羟乙基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3,8-二甲酸酯(120mg,0.31mmol)溶解于无水二氯甲烷(6mL)。0℃下，加入戴斯-马丁氧化剂(196mg,0.46mmol)，于室温下反应2小时，LCMS检测反应完全，向反应液加入饱和硫代硫酸钠溶液(10mL)和饱和碳酸氢钠(10mL)水溶液。用乙酸乙酯(20mLX2)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(0-25％乙酸乙酯/石油醚)得到3-苄基8-(叔丁基)(1S,2S,5R)-2-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3,8-二甲酸酯(100mg,收率87％)。ES-API:[M+H] +＝389.2。
步骤二：将3-苄基8-(叔丁基)(1S,2S,5R)-2-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3,8-二甲酸酯(100mg,0.26mmol)溶解于无水乙醇(5mL)。0℃下，加入2M硼氢化锂的四氢呋喃溶液(0.26mL,0.52mmol)。室温下反应1小时，LCMS检测反应完全，向反应液加入饱和氯化铵水溶液(20mL)。用乙酸乙酯(20mLX2)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(0-40％乙酸乙酯/石油醚)得到3-苄基8-(叔丁基)(1S,2S,5R)-2-((R)-1-羟乙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3,8-二甲酸酯(80mg,收率79％)，无色油状物。ES-API:[M-55] +＝335.2。
步骤三：将3-苄基8-(叔丁基)(1S,2S,5R)-2-((R)-1-羟乙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3,8-二甲酸酯(260mg,0.67mmol)，钯碳(142mg,0.13mmol)，乙酸(249mg,1.33mmol)和2,2,2-三氟醚-1-醇(12mL)依次加入到圆底烧瓶中。反应于30℃，氢气球条件下搅拌16小时，LCMS检测反应完全。反应液用硅藻土过滤，滤液浓缩，粗品溶解在水中，用1M的盐酸调pH至5。用乙酸乙酯萃取(30mLX1)，有机相舍 弃。水相用2M的氢氧化钠碱化，用二氯甲烷/异丙醇萃取(3：1,30mLX3)。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到叔丁基(1S,2S,5R)-2-((R)-1-羟乙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(130mg,收率76％))，黄色油。ES-API:[M+H] +＝257.1。
步骤四：在0℃下，向圆底烧瓶中加入60％氢化钠(61mg,2.54mmol)、叔丁基(1S,2S,5R)-2-((R)-1-羟乙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(130mg,0.51mmol)、四氢呋喃(8mL)。室温下搅拌10分钟。冷至0℃，向其中加入5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(284mg,1.01mmol)。将反应置于60℃油浴中搅拌60分钟。LC-MS检测反应完成，向反应液加入饱和氯化铵水溶液(50mL)。用乙酸乙酯(50mLX2)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(0-10％甲醇/石油醚)得到叔丁基(1S,2S,5R)-2-((R)-1-((7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-氧基-3,4-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)乙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(200mg,收率79％)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝500.2。
步骤五：向100mL圆底烧瓶中加入叔丁基(1S,2S,5R)-2-((R)-1-((7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-氧基-3,4-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)乙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(170mg,0.34mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.21mL,1.19mmol)和二氯甲烷(15mL)。冷至0℃，向其中加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(259mg,0.68mmol),反应在30℃下搅拌16小时。LC-MS检测反应完成，向反应中加入二氯甲烷(50mL)，然后分别用水(30mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤。有机相无水硫酸钠干燥后过滤浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-30％)得到叔丁基(5R,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(120mg,收率73％)，黄色固体。
步骤六：向圆底烧瓶中加入叔丁基(5R,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(110mg,0.23mmol)，((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(206mg,0.46mmol)、甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(17mg,0.023mmol)，磷酸钾(145mg,0.68mmol)，四氢呋喃(6mL)和水(1.5mL)。在氮气保护下，体系于75℃微波反应器中加热40分钟。向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mLX3)，有机相无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-25％)得到叔丁基(5R,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(130mg,收率74％)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝772.3。
步骤七：向圆底烧瓶中加入叔丁基(5R,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(130mg,0.17mmol)和二氯甲烷(6mL)。将之冷至0℃，向上述反应液中加入间氯过氧苯甲酸(44mg,0.25mmol)，反应在室温搅拌1小时。向反应液中加入饱和硫代硫酸钠水溶液(30mL)和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取(30mLX3)，有机相干燥后浓缩得到叔丁基(5R,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-戊糖-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(130mg,收率97.8％)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝788.3。
步骤八：向圆底烧瓶中加入钠氢(15mg,0.38mmol)和四氢呋喃(4mL)。将之冷至0℃，向上述反应液中加入(2-(氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(33mg,0.19mmol)溶解于无水四氢呋喃(1mL)。室温下反应20分钟。将叔丁基(5R,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-戊糖-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(60 mg,0.076mmol)加到上述反应液中，于0℃反应20分钟，LCMS检测反应完全，向反应液加入用饱和氯化铵溶液(30mL)。用乙酸乙酯(20mLX2)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到叔丁基(5R,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-12-((2-(氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(60mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝895.5。
步骤九：将氟化铯(102mg,0.67mmol)加入到叔丁基(5R,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-12-((2-(氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(60mg,粗品)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中。反应混合物在室温搅拌1小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到叔丁基(5R,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((2-(氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(49mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝739.3。
步骤十：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(2mL)缓慢加入到叔丁基(5R,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((2-(氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(49mg,粗品)的乙腈(2mL)溶液中，反应混合物在室温搅拌1小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干，残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法1)纯化得到(5R,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((2-(氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(5R,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-((2-(fluoromethylene)tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z630,10mg,收率23％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝639.2。
实施例48：合成(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(((1aS,6bR)-5-亚甲基六氢环丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(Z606)
步骤一：冰水浴下，将碳酸钾(456mg,3.3mmol)和碘甲烷(312mg,2.2mmol)加入到(1R,2R,5S)-3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸(250mg,1.1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，室温搅拌1.5小时。LCMS检测反应完全，反应液过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩，得3-(叔丁基)2-甲基(1R,2R,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(265mg,收率:100％)。ES-API:[M-100] +＝186.1。
步骤二：氮气保护下，3-(叔丁基)2-甲基(1R,2R,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(220mg,0.9mmol)溶解于无水四氢呋喃(10mL)，混合物置于干冰-丙酮浴中。双三甲基硅基胺基锂溶液(1.8mL,1.8mmol,1M四氢呋喃)缓慢滴加到上述溶液中，在此温度下搅拌1小时，将3-氯-2-(氯甲基)丙烯-1-烯(570mg,4.6mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液通过注射器缓慢加到上述溶液中，反应液在-78℃继续搅拌1小时。LCMS检测反应完全，饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mLX3)，有机相用饱和食盐水洗(50mLX3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经快速硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到3-(叔丁基)2-甲基(1R,5S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(160mg,收率:53％)。ES-API:[M-56] +＝274.1。
步骤三：室温下，将4M盐酸/二氧六环溶液(5mL)缓慢加入到3-(叔丁基)2-甲基(1R,5S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(160mg,0.5mmol)的乙腈(2mL)溶液中，室温搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩，得到(1R,5S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯(111mg,收率:100％)。ES-API:[M+H] +＝230.2。
步骤四：室温下，将碳酸氢钠(203mg,2.4mmol)和碘化钾(8mg,0.05mmol)加入到(1R,5S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯(111mg,0.5mmol)的乙腈(10mL)溶液中，室温搅拌1.5小时。LCMS检测反应完全，反应液过滤，乙腈洗涤，滤液减压浓缩，得到(1aS,6bR)-5-亚甲基六氢环丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-羧酸甲酯(94mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝194.1。
步骤五：氮气保护下，(1aS,6bR)-5-亚甲基六氢环丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-羧酸甲酯(94mg,0.5mmol)溶 解于无水四氢呋喃(5mL)，混合物置于冰水浴中，四氢铝锂溶液(1.0mL,1.0mmol,1M四氢呋喃)缓慢滴加到上述溶液中，在此温度下搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，加入十水硫酸钠(100mg)淬灭反应，室温下搅拌0.5小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到((1aS,6bR)-5-亚甲基六氢环丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲醇(43mg,收率:54％)。ES-API:[M+H] +＝166.1。
步骤六：将((1aS,6bR)-5-亚甲基六氢环丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲醇(34mg,0.2mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氢化钠(10mg,0.4mmol)，冰水浴下反应30分钟，将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(81mg,0.1mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液滴加到上述反应液中，于40℃反应30分钟。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝15:1)纯化得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(((1aS,6bR)-5-亚甲基六氢环丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a，11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(17mg,收率:20％)。ES-API:[M+H] +＝889.5。
步骤七：将氟化铯(30mg,0.2mmol)加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-((1aS,6bR)-5-亚甲基六氢环丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(17mg,0.02mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中，反应混合物室温搅拌2小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1aS,6bR)-5-亚甲基六氢环丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(15mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝733.3。
步骤八：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(3mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1aS,6bR)-5-亚甲基六氢环丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(15mg,0.02mmol)的乙腈(1mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干，残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)(色谱条件：15ml-35-85-13min)纯化得到淡黄色固体(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(((1aS,6bR)-5-亚甲基六氢环丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-12-(((1aS,6bR)-5-methylenehexahydrocyclopropa[a]pyrrolizin-6a(4H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z606,1.2mg,收率:9.5％)。ES-API:[M+H] +＝633.3。
实施例49：合成(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((四氢螺环[环丙基-1,3'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)-甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(Z631)
步骤一：将3-氧四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(900mg,4.9mmol)溶于甲醇(10mL)，冷却至0℃，加入硼氢化钠(373mg,9.8mmol)，升至室温反应16小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯(20mLX3)萃取，饱和氯化钠(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗产品7a-(羟甲基)六氢-3H-吡咯嗪-3-酮(600mg,收率79％)。
步骤二：将7a-(羟甲基)六氢-3H-吡咯嗪-3-酮(600mg,3.87mmol)溶于二氯甲烷，加入咪唑(394mg,5.80mmol)，慢慢加入叔丁基二甲基氯硅烷(870mg,5.80mmol)，室温反应16小时。反应结束后，加水，乙酸乙酯(30mLX3)萃取，饱和氯化钠(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤旋干并通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝0-50％)得到7a-(((叔丁基二甲基硅)氧基)甲基)六氢-3H-吡咯嗪-3-酮(900mg,收率82.7％)。
步骤三：将7a-(((叔丁基二甲基硅)氧基)甲基)六氢-3H-吡咯嗪-3-酮(900mg,3.2mmol)和四异丙基氧基钛(2.73g,9.6mmol)溶于无水四氢呋喃，0℃下缓慢滴加乙基格式试剂(0.64mL,2.5mol/L,16mmol)，然后室温反应16小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯(30mLX3)萃取，饱和氯化钠(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤旋干并通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝0-30％)得到7a'-(叔丁基二甲基硅)氧基)甲基)六氢螺环[环丙烷-1,3'-吡咯嗪](350mg,收率38.9％)。
步骤四：将7a'-(叔丁基二甲基硅)氧基)甲基)六氢螺环[环丙烷-1,3'-吡咯嗪](150mg,0.53mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，加入四丁基氟化铵(2mL)，室温反应2小时。反应完全，反应液浓缩过柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10-100％)得(四氢螺环[环丙烷-1,3'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲醇(40mg,收率45.2％)。
步骤五：将(四氢螺环[环丙烷-1,3'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲醇(40mg,0.24mmol)溶于干燥四氢呋喃(5mL)，0℃下加入钠氢(48mg,1.2mmol)而后保持0℃搅拌15分钟，然后加入叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(50mg,0.063mmol)，室温条件下反应16小时。反应结束后，反应液加水(10mL)，乙酸乙酯(15mLX3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并通过硅胶柱层析纯化(50～100％乙酸乙酯/石油醚)得到化合物叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-((四氢螺环[1,3'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(30mg,收率：53.5％).ES-API:[M+H] +＝890.3。
步骤六：将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-((四氢螺 环[1,3'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(30mg,0.034mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入氟化铯(52mg,0.34mmol)，室温反应1小时。反应液用乙酸乙酯(10mLX3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得到粗品经制备HPLC(三氟乙酸法)得到产物叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((四氢螺环[环丙基-1,3'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(15mg,收率60.1％)。ES-API:[M+H] +＝734.3。
步骤七：将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((四氢螺环[环丙基-1,3'-吡咯烷基]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(15mg,0.020mmol)溶于乙腈(5mL)中，冰浴下加入4M盐酸/二氧六环溶液(1mL)，冰浴下反应1小时。反应液用饱和碳酸氢钠调pH至8，乙酸乙酯(15mLX3)萃取，旋干，粗品经制备HPLC(三氟乙酸法)得到产物(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((四氢螺环[环丙基-1,3'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)-甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-12-((tetrahydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrrolizin]-7a'(5'H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z631,5.0mg,收率39.4％,三氟乙酸盐)。ES-API:[M+H] +＝634.4。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.52(s,1H),8.10(dd,J＝6.1,3.0Hz,2H),7.74-7.24(m,3H),5.39(d,J＝10.9Hz,1H),4.53(dd,J＝23.5,13.1Hz,2H),4.12(d,J＝9.0Hz,1H),3.81-3.37(m,4H),3.18(dd,J＝33.4,23.2Hz,2H),2.63-1.69(m,12H),1.59(t,J＝6.3Hz,3H),1.04(s,2H),0.89(s,1H),0.74(s,1H).
实施例50：合成(5S,5aS,6S,9R)-12-((1-(二氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(Z612)
步骤一：氮气保护下，将(三苯基磷鎓基)二氟乙酸内盐(10g,28.066mmol)加入到1-(叔丁基)2-甲基3-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯(2.6g,10.688mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，反应混合物加热至80℃搅拌2小时。LCMS检测反应完全，反应用水(500mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(30mLX3)，有机相用饱和食盐水洗(15mLX3)，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0～5％)纯化得到1-(叔丁基)2-甲基3-(二氟亚甲基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1.2g,收率:46％)。ES-API:[M-55] +＝ 222.1。
步骤二：氮气保护下，1-(叔丁基)2-甲基3-(二氟亚甲基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1.2g,4.328mmol)溶解于无水四氢呋喃(15mL)，混合物置于干冰-丙酮浴中。将二异丙基氨基锂(8.6mL,8.656mmol)缓慢滴加到上述溶液中，然后在此温度下搅拌1小时后，将1-氯-3-碘丙烷(2.654g,12.984mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液通过注射器缓慢加到上述溶液中，反应液在-78℃继续搅拌1小时，然后缓慢升至室温搅拌过夜。LCMS检测反应完全，反应用饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mLX3)，有机相用饱和食盐水洗(15mLX3)，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0～15％)纯化得到1-(叔丁基)2-甲基2-(3-氯丙基)-3-(二氟亚甲基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1128mg,收率:74％)。ES-API:[M-55] +＝298.1。
步骤三：室温下，将4M盐酸-二氧六环溶液(10mL)缓慢加入到1-(叔丁基)2-甲基2-(3-氯丙基)-3-(二氟亚甲基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(581mg,1.642mmol)的乙腈(2mL)溶液中，反应混合物在室温搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干得到粗品2-(3-氯丙基)-3-(二氟亚甲基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(416mg)。ES-API:[M+H] +＝254.6。
步骤四：室温下，将碳酸氢钠(689mg,8.20mmol)和碘化钾(27mg,0.164mmol)加入到2-(3-氯丙基)-3-(二氟亚甲基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(416mg,1.640mmol)的乙腈(15mL)溶液中，反应混合物室温搅拌过夜。LCMS检测反应完全，反应液过滤、乙腈洗涤不溶物，滤液减压浓缩得到1-(二氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(356mg)。ES-API:[M+H] +＝218.6。
步骤五：氮气保护下，1-(二氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(356mg,1.639mmol)溶解于无水四氢呋喃(10mL)，混合物置于冰水浴中。将四氢铝锂(3.3mL,3.278mmol,1M四氢呋喃)缓慢滴加到上述溶液中，然后在此温度下搅拌0.5小时后。LCMS检测反应完全，反应液加入十水硫酸钠淬灭反应，室温下搅拌0.5小时，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0～40％)纯化得到(1-(二氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(180mg,收率:58％)。ES-API:[M+H] +＝190.1
步骤六：将(1-(二氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(58mg,0.305mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氢化钠(12mg,0.305mmol)，冰水浴下反应30分钟，将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(80mg,0.102mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液滴加到上述反应液中，于0℃反应30分钟。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(10mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(10mLX 2)，饱和食盐水(10mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((1-(二氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(92mg)。ES-API:[M+H] +＝913.4。
步骤七：将氟化铯(153mg,1.008mmol)加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((1-(二氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(92mg,0.101mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，反应混合物室温搅拌1小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(15mL)稀释，用水(15mLX 2)，饱和食盐水(15mLX 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((1-(二氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(76mg)。ES-API:[M+H] +＝757.2。
步骤八：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(5mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((1-(二氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(76mg,0.100mmol)的乙腈(2mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液浓缩至干，残留物用制备HPLC(三氟乙酸法)(色谱条件：15ml-10-30-13min)纯化得到类白色固体(5S,5aS,6S,9R)-12-((1-(二氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-12-((1-(difluoromethylene)tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z612,27.1mg,收率:41％,三氟乙酸盐)。ES-API:[M+H] +＝657.2。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24-8.16(m,3H),7.70-7.53(m,3H),5.16-5.13(m,1H),4.53-4.46(m,1H),4.31-4.21(m,2H),4.03-3.99(m,2H),3.63-3.62(m,1H),3.52-3.49(m,1H),3.12-3.05(m,2H),2.98-2.92(m,1H),2.78-2.55(m,3H),2.07-2.01(m,1H),1.93-1.57(m,8H),1.46-1.42(m,3H).
实施例51：合成(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((1-(氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(Z611)
步骤一：氮气保护下，向圆底烧瓶中加入1-(二氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(319.3mg,1.47mmol)，四氢呋喃(15mL)，将之冷至0℃，向上述溶液中滴加硼氢化锂溶液(10.0mL,10.0mmol,1M四氢呋喃)。滴加完毕，反应在0℃下搅拌30分钟。向其中滴加4M盐酸(1mL)，室温下搅拌30分钟。加入2M氢氧化钠水溶液(5mL)和水(20mL)。用二氯甲烷/甲醇(10:1,30mLX3)萃取。有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到(1-(氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(130mg,收率:46％)，黄色油状物。ES-API:[M+H] +＝172.1。
步骤二：将(1-(氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(50.0mg,0.292mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氢化钠(48mg,1.20mmol)，冰水浴下反应30分钟，将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(70.0mg,0.089mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液滴加到上述反应液中，于40℃反应30分钟。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(15mLX2)，饱和食盐水(50mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、粗品经硅胶柱层析 纯化(二氯甲烷：甲醇＝15:1)得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-12-((1-(氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(130mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝895.3。
步骤三：将氟化铯(96.0mg,0.63mmol)加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-12-((1-(氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(130mg,粗品)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中，反应混合物室温搅拌2小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(60mL)稀释，用水(30mLX2)，饱和食盐水(50mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((1-(氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(100mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝739.2。
步骤四：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(3mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((1-(氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(100mg,粗品)的乙腈(5.0mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干，残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)(色谱条件：15ml-35-85-13min)纯化得到淡黄色固体(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((1-(氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-((1-(fluoromethylene)tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z611,4.8mg,3步总收率:2.4％)。ES-API:[M+H] +＝639.3。
实施例52：合成(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(Z632)
步骤一：将((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(24mg,0.15mmol)溶于干燥四氢呋喃(5mL)，0℃下加入钠氢(15mg,0.38mmol)而后保持0℃搅拌15分钟，然后加入叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(60mg,0.076mmol)，0℃条件下反应1小时。反应结束后，反应液加水(10mL)，乙酸乙酯(15mLX3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤旋干并通过硅胶柱层析纯化(50～100％ 乙酸乙酯/石油醚)得到化合物叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-12-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(40mg,收率：60.4％)。ES-API:[M+H] +＝882.3。
步骤二：将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-12-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(40mg,0.045mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入氟化铯(68mg,0.45mmol)，室温反应1小时。反应液用乙酸乙酯(10mLX3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤旋干并通过制备HPLC(三氟乙酸法)得到产物叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(25mg,收率76.4％)。ES-API:[M+H] +＝727.2。
步骤三：将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(25mg,0.034mmol)溶于乙腈(5mL)中，冰浴下加入4M盐酸/二氧六环溶液(1mL)，冰浴下反应2小时。反应液用饱和碳酸氢钠调pH至8，乙酸乙酯(15mLX3)萃取，旋干，粗品经制备HPLC(三氟乙酸法)得到产物(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z632,10.5mg,收率47.9％,三氟乙酸盐)。ES-API:[M+H] +＝627.3。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.38(s,1H),8.21-7.90(m,2H),7.76-7.26(m,3H),5.63-5.35(m,2H),4.71-4.47(m,3H),4.24(s,1H),3.78(dt,J＝29.2,23.7Hz,6H),3.33(s,2H),2.29(ddd,J＝136.4,66.9,25.3Hz,12H),1.60(t,J＝6.0Hz,3H).
实施例53：合成(5S,5aS,6S,9R)-12-((1,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚二烯(Z610)
步骤一：甲基三苯基溴化膦(18.35g,51.38mmol)加入四氢呋喃(150mL)中，冷却至0℃。在氮气氛围下，0℃条件下，向上述混合物中加入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(51.38mL,51.38mmol,1M)，加入完毕后，反应升至室温搅拌1小时。1-(叔丁基)2-甲基-3-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯(5.0g,20.55mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，在氮气氛围下，缓慢加入上述反应液中。滴加完毕后，在室温下继续搅拌3小时。向反应液中加入饱和氯化铵(30mL)，乙酸乙酯(100mLX3)萃取。有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0％-8％)纯化得到1-(叔丁基)2-乙基3-亚甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1.2g,收率24.2％)，无色透明液体。ES-API:[M-Boc+H] +＝186.1。
步骤二：-78℃条件下，向1-(叔丁基)2-甲基3-亚甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1.1g,4.56mmol)的干燥四氢呋喃(15.0mL)溶液中滴加入双三甲基硅基胺基锂(9.2mL,9.2mmol)，在该温度下搅拌1小时。1小时后，3-氯-2-氯甲基丙烯(2.85g,22.794mmol)缓慢滴加到上述溶液中，缓慢升至室温反应2小时。反应结束后，反应液中加入水(100mL)，乙酸乙酯(100mLX4)萃取。饱和食盐水(200mLX3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0-10％)纯化得到1-(叔丁基)2-甲基2-(2-(氯甲基)烯丙基)-3-亚甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(899mg,收率57.8％)，无色透明油状液体。ES-API:[M-Boc+H] +＝274.1。
步骤三：0℃下，向1-(叔丁基)2-甲基2-(2-(氯甲基)烯丙基)-3-亚甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(900mg,2.729mmol)的乙腈(5.0mL)溶液中加入盐酸的二氧六环溶液(10mL,10.000mmol)，该温度下搅拌反应1.5小时。反应完毕，减压旋干溶剂，得到粗品2-(2-(氯甲基)烯丙基)-3-亚甲基吡咯烷-2-羧酸甲酯(626.80mg,粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H] +＝274.1。
步骤四：0℃下，向2-(2-(氯甲基)烯丙基)-3-亚甲基吡咯烷-2-羧酸甲酯(626.80mg,2.725mmol)的乙腈(5.0mL)溶液中加入碘化钾(45.24mg,0.273mmol)和碳酸氢钠(1144.76mg,13.626mmol)，室温下反应过夜。反应结束后，反应液中加入水(100mL)，乙酸乙酯(100mLX4)萃取。饱和食盐水(200mLX3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0-10％)纯化得到1,6-二甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(400mg,75.96％)。ES-API:[M+H] +＝194.2。
步骤五：1,6-二甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(200mg,1.036mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中， 冷却至0℃，在氮气氛围下，向上述溶液中加入四氢锂铝溶液(2.0mL,2.0mmol,1M四氢呋喃)。反应在0℃下搅拌1小时。加入水(0.03mL)淬灭反应，加入15％氢氧化钠水溶液(0.03mL)和水(0.09mL)，加入四氢呋喃(10mL)，过滤，滤液浓缩得到(1,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(130mg,收率77％)，无色透明液体。ES-API:[M+H] +＝166.1。
步骤六：将(1,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(60mg,0.3610mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氢化钠(58.0mg,1.444mmol)，冰水浴下反应30分钟，将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(90mg,0.113mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液滴加到上述反应液中，于40℃反应30分钟。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(15mLX 2)，饱和食盐水(50mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝15:1)纯化得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((1,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(130mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝889.3。
步骤七：将氟化铯(96.0mg,0.63mmol)加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((1,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(130mg,粗品)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中，反应混合物室温搅拌2小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(60mL)稀释，用水(30mLX2)，饱和食盐水(50mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((1,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲基壬萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(110mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝733.2。
步骤八：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(3mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((1,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲基壬萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(110mg,粗品)的乙腈(5.0mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干，残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)(色谱条件：15ml-35-85-13min)纯化得到淡黄色固体(5S,5aS,6S,9R)-12-((1,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚二烯(5S,5aS,6S,9R)-12-((1,6-dimethylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z610,15.0mg,3步总收率:20.8％)。ES-API:[M+H] +＝633.3。
实施例54：合成(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯(Z633)
步骤一：氮气保护下，将1-(叔丁基)2-甲基(2S,4R)-4-氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1.24g,5.0mmol)溶解于无水四氢呋喃(20.0mL)，混合物置于干冰-乙醇浴中。将双三甲基硅基胺基锂(10.0mL,10.0mmol,1M四氢呋喃)缓慢滴加到上述溶液中，在此温度下搅拌15分钟后，将3-氯-2-氯甲基丙烯(1.39mL,15.0mmol)缓慢加到上述溶液中。-78℃搅拌1小时后，用饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0-20％)纯化得到1-(叔丁基)2-甲基(4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1.43g,收率:85％)。ES-API:[M-55] +＝280.0。
步骤二：0℃下，将4M盐酸-二氧六环溶液(2.5mL)缓慢加入到1-(叔丁基)2-甲基(4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯(336mg,1.0mmol)的乙腈(10.0mL)溶液中，反应混合物升温至室温搅拌1小时后，向其中加入碳酸氢钠(5g)，室温下搅拌1小时后。抽滤，取滤液，减压浓缩，粗品经快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0-8％)纯化得到(2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(200mg,收率:100％)。ES-API:[M+H] +＝200.1。
步骤三：氮气保护下，(2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(99mg,0.50mmol)溶解于无水四氢呋喃(5.0mL)，混合物置于冰水浴中，向溶液中缓慢滴加氢化铝锂(0.60mL,0.60mmol,1M四氢呋喃)，在此温度下搅拌0.5小时后，缓慢加入十水硫酸钠淬灭反应，升温至室温后搅拌0.5小时。抽滤，滤液减压浓缩得到((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(74mg,收率:86％)。ES-API:[M+H] +＝172.0。
步骤四：0℃下，向叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烷-14-羧酸酯(50mg,0.065mmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中，加入间氯过氧苯甲酸(17mg,0.08mmol,85％纯度)，0℃搅拌0.5小时后，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液和饱和亚硫酸钠水溶液，剧烈搅拌15分钟后,有机相分离，水相用二氯甲烷萃取2次，有机相收集并用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烷-14-羧酸酯(粗品)，不经 纯化直接用于下一步反应。ES-API:[M+H] +＝788.3。
步骤五：0℃下，向步骤三钟得((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇粗品的四氢呋喃(5.0mL)中加入氢化钠(60％分散在油中)(10mg,0.26mmol)。反应15分钟后，向反应液中滴加步骤四中的叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烷-14-羧酸酯粗品粗品的四氢呋喃溶液(1.0mL)。0℃下反应0.5小时后，向反应也中缓慢加入饱和氯化铵水溶液，用二氯甲烷萃取3次，有机相收集并用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，粗品用制备薄层层析(乙酸乙酯/石油醚80％)得到产物叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烷-14-羧酸酯(18mg,收率:31％)。ES-API:[M+H] +＝895.3。
步骤六：将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烷-14-羧酸酯(30mg,0.034mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中，加入氟化铯(31mg,0.20mmol)，室温反应0.5小时。反应完毕后，向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取3次，有机相合并，饱和食盐水洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到的叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(粗品)，不经纯化直接用于下一步反应。ES-API:[M+H] +＝739.0。
步骤七：将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(粗品)溶解于乙腈(5.0mL)中，冰浴下加入4M盐酸/二氧六环溶液(3.0mL,13.0mmol)，升至室温反应3小时。反应完毕后，反应液浓缩至干，粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法1)得到(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((2R)-2-fluoro-6-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z633,3.69mg,总收率：29％)。ES-API:[M+H] +＝639.2。
实施例55：合成(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((2S)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(Z634)
步骤一：氮气保护下，N-叔丁氧羰基-順式-4-氟-L-脯氨酸甲酯(1g,4.044mmol)溶解于无水四氢呋喃(20mL)，混合物置于干冰-丙酮浴中。将双三甲基硅基胺基锂(8.0mL,8.088mmol)缓慢滴加到上述溶液中，然后在此温度下搅拌1小时后，将3-氯-2-氯甲基丙烯(1.516g,12.132mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液通过注射器缓慢加到上述溶液中，反应液在-78℃继续搅拌1小时，然后缓慢升至室温搅拌2小时。LCMS检测反应完全，反应用饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mLX 3)，有机相用饱和食盐水洗(15mLX3)，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0～15％)纯化得到1-(叔丁基)2-甲基(4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸酯(1190mg,收率:88％)。ES-API:[M-55] +＝280.1。
步骤二：室温下，将4M盐酸-二氧六环溶液(15mL)缓慢加入到1-(叔丁基)2-甲基(4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸酯(1190mg,3.544mmol)的乙腈(3mL)溶液中，反应混合物在室温搅拌3小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干得到粗品(4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸甲酯(835mg)。ES-API:[M+H] +＝236.1。
步骤三：室温下，将碳酸氢钠(1.488g,17.715mmol)和碘化钾(59mg,0.354mmol)加入到(4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸甲酯(835mg,3.543mmol)的乙腈(25mL)溶液中，反应混合物室温搅拌2小时。LCMS检测反应，过滤、乙腈洗涤不溶物，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0～45％)纯化得到(2S)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(611mg,收率:87％)。ES-API:[M+H] +＝200.2。
步骤四：氮气保护下，(2S)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(200mg,1.004mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)，混合物置于冰水浴中。将四氢铝锂(2mL,2.008mmol,1M四氢呋喃)缓慢滴加到上述溶液中，然后在此温度下搅拌0.5小时后。LCMS检测反应完全，反应液加入十水硫酸钠淬灭反应，室温下搅拌0.5小时，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩得到粗品((2S)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(171mg)。ES-API:[M+H] +＝172.1。
步骤五：将((2S)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(52mg,0.305mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氢化钠(12mg,0.305mmol)，冰水浴下反应30分钟，将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)- 1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(81mg,0.103mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液滴加到上述反应液中，于0℃反应30分钟。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(10mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(10mLX2)，饱和食盐水(10mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((2S)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(90mg)。ES-API:[M+H] +＝895.3。
步骤六：将氟化铯(153mg,1.010mmol)加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((2S)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(90mg,0.101mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，反应混合物室温搅拌1小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(15mL)稀释，用水(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((2S)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烷-14-羧酸盐(74mg)。ES-API:[M+H] +＝739.3。
步骤七：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(5mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((2S)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烷-14-羧酸盐(74mg,0.100mmol)的乙腈(2mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干，残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)(色谱条件：15ml-50-60-13min)纯化得到类白色固体(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((2S)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((2S)-2-fluoro-6-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z634,11.36mg,收率:18％)。ES-API:[M+H] +＝639.3。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24-8.16(m,2H),7.70-7.52(m,3H),5.45-5.29(m,1H),5.15-5.12(m,1H),4.94-4.93(m,2H),4.53-4.45(m,1H),4.10-3.97(m,3H),3.61-3.58(m,2H),3.50-3.47(m,1H),3.27-3.18(m,2H),3.09-3.03(m,1H),2.93-2.80(m,1H),2.67-2.63(m,1H),2.45-2.00(m,5H),1.85-1.55(m,4H),1.46-1.40(m,3H).
实施例56：合成(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((5-亚甲基六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(Z635)
步骤一：N-Boc-3-氧代吡咯烷-2-甲酸乙酯(2000mg,7.773mmol)，3-溴丙-1-烯(1410.63mg,11.660mmol)，碳酸钾(2148.55mg,15.547mmol)，碘化钾(2580.75mg,15.547mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(50mL)的混合物，在室温、氮气保护条件下搅拌过夜。向反应液中加入水(100mL)并用乙酸乙酯(100mL X2)萃取。有机相用饱和食盐水(200mLX3)洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0-15％)纯化得到1-(叔丁基)2-乙基2-烯丙基-3-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1700mg,收率73.55％)，无色透明液体。ES-API:[M-C 4H 8+H] +＝242.2
步骤二：将甲基三苯基溴化膦(10.21g,28.586mmol)加入四氢呋喃(100mL)中，并冷却至0℃。在氮气氛围、0℃条件下，向上述混合物中加入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1M,22.869mL,22.869mmol)，加入完毕后，反应升温至室温搅拌0.5小时。1-(叔丁基)2-乙基2-烯丙基-3-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1700mg,5.717mmol)溶于四氢呋喃(5mL)后，在氮气氛围下，缓慢加入上述反应液中。滴加完毕后，反应在50℃条件下继续搅拌5个小时。向反应液中加入饱和氯化铵(30mL)并用乙酸乙酯(60mLX3)萃取。有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0％-8％)纯化得到1-(叔丁基)2-乙基2-烯丙基-3-亚甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1200mg,收率71.06％)，无色透明液体。ES-API:[M-Boc+H] +＝196.0。
步骤三：1-(叔丁基)2-乙基2-烯丙基-3-亚甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1000mg,3.385mmol)溶于四氢呋喃(10mL)和乙醇(2mL)中，并冷却至0℃。在氮气氛围下，向上述溶液中加入硼氢化锂的四氢呋喃溶液(2M,3.385mL,6.771mmol)。加入完毕后，反应在40℃条件下搅拌1小时。向反应液中加入稀盐酸水溶液(2M)淬灭反应，而后加入15％的氢氧化钠水溶液调pH至8。所得混合物用二氯甲烷/甲醇(10:1,v/v,30mL X3)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷醚：0％-8％)纯化得到2-烯丙基-2-(羟甲基)-3-亚甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(650mg,收率75.79％)，无色透明液体。ES-API:[M-C 4H 8+H] +＝198.1。
步骤四：将2-烯丙基-2-(羟甲基)-3-亚甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(650mg,2.566mmol)溶于氯化氢的二氧六环(4M,10mL)中，并在室温条件下搅拌3小时。反应液经浓缩得到(2-烯丙基-3-亚甲基吡咯烷-2-基)甲醇，盐酸盐(486.67mg,收率100％)，ES-API:[M+H] +＝154.1。
步骤五：将(2-烯丙基-3-亚甲基吡咯烷-2-基)甲醇盐酸盐(390mg,2.056mmol)溶于二氯甲烷中，并冷却至0℃。并在氮气氛围、0℃条件下，向上述溶液中加入三乙胺(0.857mL,6.168mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(402.86mg,2.673mmol)。加入完毕后，反应液升至室温并搅拌17小时。反应完毕后，反应液经浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷醚：0％-2％)纯化得到2-烯丙基-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-亚甲基吡咯烷(500mg,90.91％)，无色透明液体。ES-API:[M+H] +＝268.1。
步骤六：封管反应器中加入2-烯丙基-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-亚甲基吡咯烷(400mg,1.495mmol)和甲酸乙酯(5mL)。反应器封闭后在100℃条件下搅拌17小时。反应完毕后，反应液经浓缩得到2-烯丙基-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-亚甲基吡咯烷-1-甲醛(400mg,90.52％)，无色透明液体。ES-API:[M+H] +＝296.1。
步骤七：将2-烯丙基-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-亚甲基吡咯烷-1-甲醛(400mg,1.36mmol)溶于无水四氢呋喃中，并冷却至0℃。并在氮气氛围、0℃条件下，向上述溶液中加入四异丙基氧钛(425mg,1.5mmol)和环己基溴化镁(4.76ml,4.76mmol 1.0M solution of THF)。加入完毕后，反应液升至室温并搅拌17小时。反应完毕后，反应液加入乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(15mLX 2)，饱和食盐水(15mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压浓缩，粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-5％)纯化得到5a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-亚甲基八氢环丙[b]吡咯嗪(260mg,收率61％)，无色透明液体。ES-API:[M+H] +＝280.3。
步骤八：室温下，将4M盐酸/二氧六环溶液(10mL)缓慢加入到5a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-亚甲基八氢环丙[b]吡咯嗪(260mg,0.93mmol)的乙腈(2mL)溶液中，室温搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩，得到粗品(5-亚甲基六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲醇(153mg,收率:100％)。ES-API:[M+H] +＝166.2。
步骤九：将(5-亚甲基六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲醇(44mg，0.26mmol)溶解于无水四氢呋喃(2mL)，冰水浴下，加入氢化钠(14mg,0.36mmol)，冰水浴下反应30分钟，将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a，6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(102mg,0.13mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液滴加到上述反应液中，于室温反应30分钟。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压浓缩，得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-((5-亚甲基六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-甲酸酯(115mg,收率:100％)。ES-API:[M+H] +＝889.3。
步骤十：将氟化铯(196mg,1.3mmol)加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-((5-亚甲基六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-甲酸酯(115mg,0.13mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中，反应混合物室温搅拌2小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(15mLX 2)，饱和食盐水(15mLX 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((5-亚甲基六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(94mg,收率 100％)。ES-API:[M+H] +＝733.2。
步骤十一：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(5mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((5-亚甲基六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(94mg,0.13mmol)的乙腈(2mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液浓缩至干，残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)(色谱条件：15ml-35-85-13min)纯化得到淡黄色固体(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((5-亚甲基六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-12-((5-methylenehexahydrocyclopropa[b]pyrrolizin-5a(3H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z635,8mg,收率:9％)。ES-API:[M+H] +＝633.3
实施例57合成(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(((R)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(Z636)
步骤一：7a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-亚甲基六氢-3H-吡咯嗪-3-酮(3.1g)用手性制备拆分(分离柱IC,250mm*4.6mm*5um,流动相:正己烷:乙醇＝90:10：0.2,流速:1ml/min,柱温：30℃)得到两个异构体化合物。其中一个结构任意指定为(R)-7a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-亚甲基六氢-3H-吡咯嗪-3-酮(A4-1，1.2g,峰1,保留时间7.385min,100％)，无色液体。ES-API:[M+H]+＝282.2。另一个结构任意指定为(S)-7a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-亚甲基六氢-3H-吡咯嗪-3-酮(A4-2，1.3g,峰2,保留时间9.205min,100％)，无色液体。ES-API:[M+H] +＝282.2。
步骤二：室温下，将4M盐酸/二氧六环溶液(10mL)缓慢加入到(R)-7a-((((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-亚甲基六氢-3H-吡咯嗪-3-酮(A4-1，保留时间7.385min，1.2g,4.3mmol)的乙腈(2mL)溶液中，室温搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩，得到粗品(R)-7a-(羟甲基)-6-亚甲基六氢-3H-吡咯嗪-3-酮(712mg,收率:100％)。ES-API:[M+H] +＝168.1。
步骤三：氮气保护下，(R)-7a-(羟甲基)-6-亚甲基六氢-3H-吡咯嗪-3-酮(712mg,4.3mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)，混合物置于冰水浴中，四氢铝锂溶液(4.3mL,4.3mmol,1M四氢呋喃)缓慢滴加到上述溶液中，在60℃下搅拌3小时。LCMS检测反应完全，加入十水硫酸钠(430mg)淬灭反应，室温下搅拌 0.5小时，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品(R)-(2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(650mg,收率:99％)。ES-API:[M+H] +＝154.1。
步骤四：将(R)-(2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(27mg,0.18mmol)溶解于无水四氢呋喃(2mL)，冰水浴下，加入氢化钠(14mg,0.36mmol)，冰水浴下反应30分钟，将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(70mg,0.09mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液滴加到上述反应液中，于室温反应30分钟。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(15mLX 2)，饱和食盐水(15mLX 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压浓缩，得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-((R)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-庚酸酯(77mg,收率:100％)。ES-API:[M+H] +＝877.3。
步骤五：将氟化铯(135mg,0.9mmol)加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-((R)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-庚酸酯(77mg,0.09mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中，反应混合物室温搅拌2小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(((R)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(64mg,收率100％)。ES-API:[M+H] +＝721.3。
步骤六：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(5mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(((R)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(64mg,0.09mmol)的乙腈(1mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液浓缩至干，残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)(色谱条件：15ml-35-85-13min)纯化得到淡黄色固体(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(((R)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-12-(((R)-2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z636,10mg,收率:18％)。ES-API:[M+H] +＝621.3。
实施例58合成(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(((S)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(Z637)
步骤一：室温下，将4M盐酸/二氧六环溶液(10mL)缓慢加入到(S)-7a-((((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-亚甲基六氢-3H-吡咯嗪-3-酮(A4-2，保留时间9.205min，1.3g,4.6mmol)的乙腈(2mL)溶液中，室温搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩，得到粗品(S)-7a-(羟甲基)-6-亚甲基六氢-3H-吡咯嗪-3-酮(772mg,收率:100％)。ES-API:[M+H] +＝168.1。
步骤二：氮气保护下，(S)-7a-(羟甲基)-6-亚甲基六氢-3H-吡咯嗪-3-酮(772mg,4.6mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)，混合物置于冰水浴中，四氢铝锂溶液(4.6mL,4.6mmol,1M四氢呋喃)缓慢滴加到上述溶液中，在60℃下搅拌3小时。LCMS检测反应完全，加入十水硫酸钠(460mg)淬灭反应，室温下搅拌0.5小时，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品(S)-(2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(700mg,收率:99％)。ES-API:[M+H] +＝154.1。
步骤三：将(S)-(2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(27mg,0.18mmol)溶解于无水四氢呋喃(2mL)，冰水浴下，加入氢化钠(14mg,0.36mmol)，冰水浴下反应30分钟，将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(70mg,0.09mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液滴加到上述反应液中，于室温反应30分钟。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压浓缩，得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(((S)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-庚酸酯(77mg,收率:100％)。ES-API:[M+H] +＝877.3。
步骤四：将氟化铯(135mg,0.9mmol)加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-((S)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-庚酸酯(77mg,0.09mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中，反应混合物室温搅拌2小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(((S)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(64mg,收率100％)。ES-API:[M+H] +＝721.3。
步骤五：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(5mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((S)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(64mg,0.09mmol)的乙腈(1mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液浓缩至干，残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)(色谱条件：15ml-35-85-13min)纯化得到淡黄色固体(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(((S)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-12-(((S)-2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z637,12mg,收率:22％)。ES-API:[M+H] +＝621.3。
实施例59合成(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(((S)-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(Z638)
步骤一：甲基三苯基溴化膦(10.41g,29.15mmol)加入四氢呋喃(200mL)中，冷却至0℃。在氮气氛围下，0℃条件下，向上述混合物中加入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(29.15mL,29.15mmol,1M)，加入完毕后，反应升至室温搅拌1小时。1-(叔丁基)2-乙基3-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯(3.0g,12.82mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，在氮气氛围下，缓慢加入上述反应液中。滴加完毕后，在室温下继续搅拌3小时。向反应液中加入饱和氯化铵(30mL)，乙酸乙酯(100mLX3)萃取。有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0％-8％)纯化得到1-(叔丁基)2-乙基3-亚甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(2.0g,收率61.6％)，无色透明液体。ES-API:[M-Boc+H] +＝200.1。
步骤二：-78℃条件下，向1-(叔丁基)2-甲基3-亚甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(0.50g,1.96mmol)的干燥四氢呋喃(20.0mL)溶液中滴加入双三甲基硅基胺基锂(4.0mL,4.0mmol)，在此温度下搅拌1小时。1小时后叔丁基(3-碘丙氧基)二甲基硅烷(3.0g,9.99mmol)缓慢滴加到上述溶液中，缓慢升至室温反应2小时。反应结束后，反应液中加入饱和氯化铵水溶液(100mL)，乙酸乙酯(100mLX4)萃取。饱和食盐水(200 mLX1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0-10％)纯化得到1-(叔丁基)2-乙基2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-3-亚甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(720mg,收率86％)，无色透明油状液体。ES-API:[M-Boc+H] +＝328.3。
步骤三：将1-(叔丁基)2-乙基2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-3-亚甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(4.4g,10.30mmol)按照如下条件拆分：(色谱柱：Daicel IB 250*30mm,10μm；流动相A：正己烷；流动相B：乙醇；检测波长：254nm/214nm；流速：25mL/min；等度洗脱程序：流动相A：流动相B＝99.5:0.5(V/V)；柱温：室温)得到两个异构体。其中一个结构任意指定为1-(叔丁基)2-乙基(R)-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-3-亚甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(A5-1，2.01g,峰1,保留时间7.0min,收率:40％)，淡黄色油状液体。ES-API:[M-Boc+H] +＝350.2。另一个结构任意指定为1-(叔丁基)2-乙基(S)-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-3-亚甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(A5-2，1.91g,峰2,保留时间9.2min,收率:38％)，淡黄色油状液体。ES-API:[M-Boc+H] +＝328.3。
步骤四：冰水浴下，将1-(叔丁基)2-乙基(R)-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-3-亚甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(A5-1，保留时间7.0min,2.01g,4.70mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入氯化亚砜(15.0mL,207.0mmol)，室温条件下搅拌过夜。反应液减压旋干溶剂，向粗品中加入混合溶剂(二氯甲烷：甲醇＝10:1,30mL)，加入碳酸钾(1.30g,9.40mmol)，室温搅拌1小时。过滤，滤液减压旋干得到(R)-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(650mg,收率70.83％)，无色透明液体。ES-API:[M+H] +＝196.1。
步骤五：(R)-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(100mg,0.512mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，冷却至0℃。在氮气氛围下，向上述溶液中加入四氢锂铝溶液(2.0mL,2.0mmol,1M四氢呋喃)。反应在0℃下搅拌1小时。加入水(0.03mL)淬灭反应，加入15％氢氧化钠水溶液(0.03mL)和水(0.09mL)。加入四氢呋喃(10mL)，过滤。滤液浓缩，得到(R)-(1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(70mg,收率89％)，无色透明液体。ES-API:[M+H] +＝154.1。
步骤六：将(R)-(1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(70mg,0.457mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氢化钠(73.0mg,1.83mmol)，冰水浴下反应30分钟，将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(100mg,0.127mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液滴加到上述反应液中，于0℃反应30分钟，LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(15mLX 2)，饱和食盐水(50mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、粗品经自动快速色谱法(二氯甲烷：甲醇＝15:1)在硅胶上纯化得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(((R)-1-亚甲基四氢)-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-甲酸酯(150mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝877.4。
步骤七：将氟化铯(1500mg,9.86mmol)加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(((R)-1-亚甲基四氢)-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-甲酸酯(150mg,粗品)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中，反应混合物室温搅拌2小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(60mL)稀释，用水(30mLX2)，饱和食盐水(50mLX 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(((R)-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(170mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝721.3。
步骤八：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(3mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基 -7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(((R)-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(170mg,粗品)的乙腈(5.0mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液浓缩至干，残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)纯化得到淡黄色固体(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(((R)-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-12-(((R)-1-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z638,10.0mg,3步总收率:12.6％)。ES-API:[M+H] +＝621.3。 1HNMR(400MHz,DMSO-d 6):8.20-8.17(m,2H),7.66-7.55(m,3H),5.49-5.07(m,2H),4.60-4.20(m,3H),4.12-3.66(m,4H),3.35-3.10(m,5H),2.78-2.50(m,2H),2.01-1.65(m,9H),1.58-1.45(m,3H).
实施例60合成(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(((R)-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(Z639)
步骤一：冰水浴下，将1-(叔丁基)2-乙基(S)-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-3-亚甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(A5-2，保留时间9.2min，1.91g,4.46mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入氯化亚砜(15.0mL,207.0mmol)。室温条件下搅拌过夜。反应液减压旋干溶剂，向粗品中加入混合溶剂(二氯甲烷：甲醇＝10:1,30mL)，加入碳酸钾(1.30g,9.40mmol)，室温搅拌1小时。过滤，滤液减压旋干得到(S)-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(850mg,收率97.0％)，无色透明液体。ES-API:[M+H] +＝196.1。
步骤二：(S)-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(150mg,0.768mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，冷却至0℃。在氮气氛围下，向上述溶液中加入四氢锂铝溶液(2.0mL,2.0mmol,1M四氢呋喃)。反应在0℃下搅拌1小时。加入水(0.03mL)淬灭反应，加入15％氢氧化钠水溶液(0.03mL)和水(0.09mL)。加入四氢呋喃(10mL)，过滤。滤液浓缩，得到(S)-(1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(88mg,收率74.5％)，无色透明液体。ES-API:[M+H] +＝154.1。
步骤三：将(S)-(1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(80mg,0.522mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氢化钠(83.0mg,2.088mmol)，冰水浴下反应30分钟，将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(100mg,0.127mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液滴加到上述反应液中，于0℃反应30分钟。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(15mLX 2)，饱和食盐水(50mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、粗品经快速硅胶柱 纯化(二氯甲烷：甲醇＝15:1)得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(((S)-1-亚甲基四氢)-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-甲酸酯(150mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝877.4。
步骤四：将氟化铯(1500mg,9.86mmol)加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(((S)-1-亚甲基四氢)-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-甲酸酯(150mg,粗品)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中，反应混合物室温搅拌2小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(60mL)稀释，用水(30mLX2)，饱和食盐水(50mLX 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(((S)-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(175mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝721.3。
步骤五：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(3mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(((S)-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(175mg,粗品)的乙腈(5.0mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液浓缩至干，残留物用制备HPLC(甲酸法2)(色谱条件：15ml-35-85-13min)纯化得到淡黄色固体(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(((S)-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-12-(((S)-1-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z639,11.0mg,3步总收率:13.9％,甲酸盐)。ES-API:[M+H] +＝621.3。
实施例61合成(6aR,7S,10R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-13-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氢-4-氧杂-3,11a,12,14,15-五氮杂-7,10-甲环庚二[4,5]环辛[1,2,3-脱]萘(Z640)
步骤一：将(1S,2S,5R)-2-(羟甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(2.00g,8.25mmol)溶解于乙腈(50mL)中，向其中依次加入苄溴(1.18mL,9.90mmol)和无水碳酸钾(1.71g,12.38mmol)。室温搅拌1小时后，旋干溶剂，向残留物中加入水，并用二氯甲烷萃取3次，有机相收集并用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，将所得粗品用快速硅胶柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-30％)得到(1S,2S,5R)-3-苄基-2-(羟甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(2.74g,收率:100％)。ES-API:[M+H] +＝333.3。
步骤二：将(1S,2S,5R)-3-苄基-2-(羟甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(2.74g,8.12mmol)的二氯甲烷(80mL)冷却至0℃，向其中分次加入Dess-Martin氧化剂(4.46g,10.56mmol)。0℃搅拌1小时后，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液和饱和亚硫酸钠水溶液，室温下搅拌15分钟。将有机相分离，水相用二氯甲烷萃取2次，有机相收集并用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得到(1S,2S,5R)-3-苄基-2-甲酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯粗品(2.6g)，不经纯化直接用于下一步反应。ES-API:[M+H] +＝331.2。
步骤三：氮气保护下，0℃下向甲基三苯基溴化膦(5.6g,15.74mmol)的四氢呋喃(60mL)悬浊液中缓慢滴加1M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(19.7mL,19.7mmol)。反应15分钟后，向其中滴加(1S,2S,5R)-3-苄基-2-甲酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯粗品(2.6g,7.87mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)。滴加完成后，反应液升至室温并搅拌过夜，向其中缓慢加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，有机相收集并用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，所得粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-8％)得到(1S,2R,5R)-3-苄基-2-乙烯基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(2.10g,2步收率79％)。ES-API:[M+H] +＝329.3。
步骤四：氮气保护下，0℃下向(1S,2R,5R)-3-苄基-2-乙烯基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯 (2.3g,7.00mmol)的四氢呋喃(20.0mL)中缓慢滴加0.5M 9-硼双环[3.3.1]壬烷四氢呋喃溶液(42.00mL,21.00mmol)，反应液升至室温并搅拌过夜。将反应液冷却至0℃，向其中缓慢加入3M氢氧化钠水溶液(15.0mL)，30％过氧化氢(15.0mL)，室温下搅拌3小时。反应液用水稀释后，用乙酸乙酯萃取2次，有机相收集并用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，将所得粗品用快速硅胶柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-30％)得到(1R,2R,5S)-3-苄基-2-(2-羟乙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1.85g,收率：76％)。ES-API:[M+H] +＝347.3。
步骤五：两口瓶中将上一步所得的(1R,2R,5S)-3-苄基-2-(2-羟乙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1.85g,5.34mmol)溶解于无水甲醇(20.0mL)中，向其中加入10％钯碳(500mg)。置换氢气3次，氢气保护下，然后加入7.0M氨/甲醇溶液(4.0mL)，室温下搅拌过夜后，抽滤，滤液旋干得(1R,2R,5S)-2-(2-羟乙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1.36g,粗品)，不经纯化直接用于下一步反应。ES-API:[M+H] +＝257.2。
步骤六：氮气保护条件下，0℃下向(1R,2R,5S)-2-(2-羟乙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯粗品(150mg,0.59mmol)的无水四氢呋喃(20.0mL)溶液中分次加入氢化钠(60％分散在油中)(94mg,2.34mmol)。反应15分钟后，向反应液中加入5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(492mg,1.76mmol)。反应加热到40℃反应6小时后，向其中缓慢加入饱和氯化铵水溶液，二氯甲烷萃取3次，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得到粗品用快速硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇：0-15％)得到叔丁基(1S,2R,5R)-2-(2-((7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-氧杂-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)乙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(220mg,收率:75％)。ES-API:[M+H] +＝500.1。
步骤七：室温下向叔丁基(1S,2R,5R)-2-(2-((7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-氧杂-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)乙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(220mg,0.44mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(22.0mL)溶液中加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(335mg,0.88mmol)，搅拌5分钟后，向其中加入N,N-二异丙基乙胺(0.38mL,2.20mmol)。反应过夜后，向反应液中加入乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得到粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-30％)得到叔丁基(6aR,7S,10R)-2-氯-1-氟-13-(甲硫基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氢-4-氧杂-3,11a,12,14,15-五氮杂-7,10-甲环庚二[4,5]环辛[1,2,3-脱]萘-15-羧酸酯(73mg,收率:34％)。ES-API:[M+H] +＝482.1。
步骤八：微波管中加入叔丁基(6aR,7S,10R)-2-氯-1-氟-13-(甲硫基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氢-4-氧杂-3,11a,12,14,15-五氮杂-7,10-甲环庚二[4,5]环辛[1,2,3-脱]萘-15-羧酸酯(73mg,0.15mmol)和({2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1-萘基}乙炔基)三异丙基硅烷(171mg,0.38mmol)，磷酸钾(96mg,0.45mmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(22mg,0.03mmol)，四氢呋喃(2.0mL)，水(0.4mL)，氮气置换4次，80℃油浴反应2小时。反应液冷却到室温后，向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取3次，有机相合并，饱和食盐水洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-40％)得到产物叔丁基(6aR,7S,10R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-13-(甲硫基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氢-4-氧代-3,11a,12,14,15-五氮杂-7,10-甲环庚二[4,5]环辛[1,2,3-脱]萘-15-羧酸酯(61mg,收率:52％)。ES-API:[M+H] +＝772.3。
步骤九：0℃下，向叔丁基(6aR,7S,10R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-13-(甲硫基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氢-4-氧代-3,11a,12,14,15-五氮杂-7,10-甲环庚二[4,5]环辛[1,2,3-脱]萘-15-羧酸酯(61mg,0.08mmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(24mg,0.12mmol)，搅拌0.5小时后，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液和饱和亚硫酸钠水溶液，剧烈搅拌15分钟后，将有机相分离，水相用二氯甲烷萃取2次，有机相收集并用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到叔丁基 (6aR,7S,10R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-13-(甲基亚磺酰基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氢-4-氧杂-3,11a,12,14,15-五氮杂-7,10-甲环庚二[4,5]环辛[1,2,3-脱]萘-15-羧酸酯粗品，不经纯化直接用于下一步反应。ES-API:[M+H] +＝788.3。
步骤十：0℃下，(2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(61mg,0.40mmol)的四氢呋喃(5.0mL)中加入氢化钠(60％分散在油中)(19mg,0.47mmol)。反应15分钟后，向反应液中滴加叔丁基(6aR,7S,10R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-13-(甲基亚磺酰基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氢-4-氧杂-3,11a,12,14,15-五氮杂-7,10-甲环庚二[4,5]环辛[1,2,3-脱]萘-15-羧酸酯粗品的四氢呋喃溶液(2.0mL)。0℃下反应0.5小时后，向反应液中缓慢加入饱和氯化铵水溶液，用二氯甲烷萃取3次，有机相收集并用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，粗品用快速硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇：0-10％)得到产物叔丁基(6aR,7S,10R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘基-1-基)-13-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氢-4-氧杂-3,11a,12,14,15-五氮杂-7,10-甲环庚二[4,5]环辛[1,2,3-脱]萘-15-羧酸酯(16mg,收率:23％)。ES-API:[M+H] +＝877.3。
步骤十一：将叔丁基(6aR,7S,10R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘基-1-基)-13-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a)(5H)-基)甲氧基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氢-4-氧杂-3,11a,12,14,15-五氮杂-7,10-甲环庚二[4,5]环辛[1,2,3-脱]萘-15-羧酸酯(16mg,0.018mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中，加入氟化铯(28mg,0.18mmol)，室温反应1小时。反应完毕后，向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取3次，有机相合并，饱和食盐水洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，得到粗品叔丁基(6aR,7S,10R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-13-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氢-4-氧杂-3,11a,12,14,15-五氮杂-7,10-甲环庚二[4,5]环辛[1,2,3-脱]萘-15-羧酸酯，粗品，不经纯化直接用于下一步反应。ES-API:[M+H] +＝721.2。
步骤十二：将叔丁基(6aR,7S,10R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-13-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氢-4-氧杂-3,11a,12,14,15-五氮杂-7,10-甲环庚二[4,5]环辛[1,2,3-脱]萘-15-羧酸酯粗品溶解于乙腈(2.0mL)中，冰浴下加入4M盐酸/二氧六环溶液(2.0mL,8.0mmol)，升至室温反应1小时。反应完毕后，反应液浓缩至干，粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法1)纯化得到目标化合物(6aR,7S,10R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-13-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氢-4-氧杂-3,11a,12,14,15-五氮杂-7,10-甲环庚二[4,5]环辛[1,2,3-脱]萘(6aR,7S,10R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-13-((2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5,6,6a,7,8,9,10,11-octahydro-4-oxa-3,11a,12,14,15-pentaaza-7,10-methanocyclohepta[4,5]cycloocta[1,2,3-de]naphthalene(Z640,1.60mg,收率：14％)。ES-API:[M+H] +＝621.3。
实施例62合成(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(Z609)
步骤一：在室温下，向硼氢化钠(10.08g,266.472mmol)和氯化锂(2.82g,66.618mmol)的无水乙醇(80mL)/四氢呋喃(100mL)混合物中滴加2-氟丙二酸二甲酯(10g,66.62mmol)/四氢呋喃(100mL)溶液。滴加完后，反应在室温下搅拌反应16小时。冷却至0℃并用浓盐酸(10mL)淬灭。向其中加入乙酸乙酯(100mL)，用硅藻土过滤。滤液浓缩，滤饼悬浮在二氯甲烷/甲醇(10:1,150mL)中，并在室温下搅拌30分钟。过滤，滤液浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(0-10％甲醇/二氯甲烷)得到2-氟丙烷-1,3-二醇(2g,收率32％)。 1H NMR(400M,CDCl 3):4.65(m,1H),3.84-3.62(m,4H)。
步骤二：在0℃下，向2-氟丙烷-1,3-二醇(2g,21.25mmol)和咪唑(2.17g,31.88mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入叔丁基二甲基氯硅烷(3.2g,21.26mmol)。反应在室温下搅拌1小时。用水(100mL)淬灭反应，并用二氯甲烷(50mLX2)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速硅胶柱纯化(0-15％乙酸乙酯/石油醚)得到3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-氟丙烷-1-醇(1g,收率22.5％)。ES-API:[M+H] +＝209.2。
步骤三：在0℃下，向3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-氟丙烷-1-醇(500mg,2.64mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中依次加入4-二甲氨基吡啶(322mg,2.64mmol)和三乙胺(0.55mL,3.96mmol)。向其中加入对甲苯磺酰氯(754mg,3.96mmol)，室温下搅拌2小时。用1M的盐酸(20mL)淬灭反应，用二氯甲烷(30mLX2)萃取。用饱和碳酸氢钠洗涤有机层。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-氟丙基4-甲苯磺酸酯(900mg,收率86.2％)。ES-API:[M+H] +＝363.1。
步骤四：向3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-氟丙基4-甲苯磺酸酯(900mg,2.48mmol)的丙酮(15mL)溶液中加入碘化钠(3.72g,24.83mmol)。反应封管，并在75℃下加热5小时。用水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(30mLX2)萃取。有机相用饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速硅胶柱(0-5％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到叔丁基(2-氟-3-碘丙氧基)二甲基硅烷(700mg,收率88.6％)。
步骤五：在-78℃下，向1-(叔丁基)2-甲基3-亚甲基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(350mg,1.45mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入双三甲基硅基胺基锂(2.6mL,2.6mmol)。反应在-78℃下搅拌1小时。向上述反应中滴加叔丁基(2-氟-3-碘丙氧基)二甲基硅烷(692mg,2.17mmol)的四氢呋喃(1.5mL)溶液。在-78℃下搅拌30分钟。将反应缓慢升至室温并搅拌2小时。反应液冷至0℃，用饱和氯化铵(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mLX2)萃取。有机相用饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速硅胶柱(0-8％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到1-(叔丁基)2-甲基2-(3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-氟丙基)-3-亚甲基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(300mg,收率47.9％)。ES-API:[M+Na] +＝454.3。
步骤六：向1-(叔丁基)2-甲基2-(3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-氟丙基)-3-亚甲基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(290mg,0.67mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴加二氯亚砜(2.4ml,33.59mmol)，并在35℃下搅拌12小时。将反应在55℃下加热48小时。反应液浓缩。残渣溶解在乙腈中，向其中加入碳酸氢钠(282mg,3.36mmol)和碘化钾(111mg,0.67mmol)。反应在60℃下搅拌1小时。冷却至室温并过滤。滤液浓缩。残渣用快速硅胶柱纯化(0-5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(130mg,收率97.1％)。ES-API:[M+H] +＝200.1。
步骤七：向6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(130mg,0.65mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中滴加四氢铝锂/四氢呋喃溶液(1.3mL,1.3mmol)，在0℃下搅拌1小时。依次用3滴水和15％氢氧化钠水溶液(0.1mL)淬灭反应。将混合物在室温下搅拌30分钟，并通过硅藻土过滤。将滤液浓缩得到粗品(6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(100mg,收率89.4％)，黄色油。ES-API:[M+H] +＝172.1。
步骤八：向圆底烧瓶中加入钠氢(9mg,0.23mmol)和四氢呋喃(3mL)。将之冷至0℃，向上述反应液中加入(6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(26mg,0.15mmol)的无水四氢呋喃(1mL)溶液。室温下反应20分钟。将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(60mg,0.076mmol)加到上述反应液中，于0℃反应20分钟。LCMS检测反应完全，向反应液加入用饱和氯化铵溶液(30mL)。用乙酸乙酯(20mLX2)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-庚酸酯(65mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝895.3。
步骤九：将氟化铯(110mg,0.73mmol)加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-庚酸酯(65mg,粗品)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中。反应混合物在室温搅拌1小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(50mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝739.3。
步骤十：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(1mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(50mg,粗品)的乙腈(2mL)溶液中，反应混合物在室温搅拌1小时。LCMS检测反应完全，反应液浓缩至干，残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)纯化得到(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基) 甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-((6-fluoro-1-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z609,1mg,非对映异构体比例＝65:35,保留时间：6.31min和6.44min,收率2％)。ES-API:[M+H] +＝639.2。
实施例63合成(2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-5-基)甲醇(Z672)
步骤一：3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(2g,9.421mmol)溶解于乙腈(20mL)中，室温下向反应液依次加入碳酸钾(1.432g,10.363mmol)和苄基溴(1.934g,11.305mmol)，反应液加热至60℃搅拌5小时。LCMS检测反应完全，向反应液加入水(30mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(30mLX 3)，有机相合并用饱和食盐水洗(20mLX2)，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗品经自动快速色谱法在硅胶上(乙酸乙酯：石油醚＝0～40％)纯化得到8-苄基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(2.748g,收率:96％)。ES-API:[M+H] +＝303.2。
步骤二：氮气保护下，8-苄基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(2.3g,7.605mmol)和N,N,N',N'-四甲基乙二胺(4.419g,38.027mmol)溶解于无水四氢呋喃(30mL)中，干冰丙酮浴冷却至-78℃，向反应液缓慢加入仲丁基锂(17.5mL,22.816mmol,1.3M己烷溶液)，反应液-78℃搅拌1小时，然后向反应液中加入2-(叔丁基二甲基硅)氧基)乙醛(3.977g,22.816mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)，反应液缓慢升至室温搅拌过夜。LCMS检测反应完全。向反应液中依次加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应， 乙酸乙酯萃取(30mLX3)，有机相合并用饱和食盐水洗(15mLX2)，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗品经自动快速色谱法在硅胶上(乙酸乙酯：石油醚＝0～15％)纯化得到(6S,9R)-10-苄基-1-(((叔丁基二甲基硅)氧基)甲基)六氢-1H,3H-6,9-表氨基噁唑[3,4-a]氮杂吡啶-3-酮(806mg,收率:26％)。ES-API:[M+H] +＝403.3。
步骤三：氢气保护下，(6S,9R)-10-苄基-1-(((叔丁基二甲基硅)氧基)甲基)六氢-1H,3H-6,9-表氨基噁唑[3,4-a]氮杂吡啶-3-酮(806mg,2.002mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)和氨-甲醇溶液(6mL,7M甲醇溶液)中,向反应液加入10％钯炭(300mg)，反应混合物室温搅拌过夜。LCMS检测反应完全，经硅藻土过滤、减压浓缩得到粗品(6S，9R)-1-(((叔丁基二甲基硅)氧基)甲基)六氢-1H，3H-6,9-表氨基噁唑[3,4-a]氮杂吡啶-3-酮(625mg)。ES-API:[M+H] +＝313.3。
步骤四：(6S,9R)-1-(((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)六氢-1H,3H-6,9-表氨基噁唑[3,4-a]氮杂吡啶-3-酮(625mg,2.000mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)，混合物置于冰水浴中。向反应液中加入二碳酸二叔丁酯(0.70mL,3.000mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.7mL,4.000mmol)，反应液缓慢升至室温搅拌1小时。LCMS检测反应完全，浓缩反应液，粗品经自动快速色谱法在硅胶上(乙酸乙酯：石油醚＝0～20％)纯化得到叔丁基(6S,9R)-1-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-3-氧六氢-1H,3H-6,9-表氨基噁唑[3,4-a]氮杂吡啶-10-羧酸盐(558mg,收率:68％)。ES-API:[M+H] +＝413.2。
步骤五：室温下，将氢氧化钠(1.082g,27.048mmol)加入到叔丁基(6S,9R)-1-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-3-氧六氢-1H,3H-6,9-表氨基噁唑[3,4-a]氮杂吡啶-10-羧酸盐(558mg,1.352mmol)的乙醇(30mL)和水(6mL)溶液中，反应混合物加热至80℃搅拌过夜。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干，粗品溶解于水(1.5mL)，用二氯甲烷和异丙醇萃取(15mLX 4,V/V＝5:1)，有机相合并用饱和食盐水洗(10mLX 2)，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(1R,5S)-2-(1,2-二羟乙基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(388mg)。ES-API:[M+H] +＝273.2。
步骤六：冰水浴下，将N,N-二异丙基乙胺(342mg,2.644mmol)加入到叔丁基(1R,5S)-2-(1,2-二羟乙基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(360mg,1.322mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，反应混合物0℃搅拌0.5小时。向反应液中加入溴甲基甲基醚(198mg,1.586mmol)，反应液在0℃继续搅拌2.5小时。LCMS检测反应完全，浓缩反应液，粗品经自动快速色谱法在硅胶上(甲醇：二氯甲烷＝0～10％)纯化得到叔丁基(1R,5S)-2-(1-羟基-2-(甲氧基甲氧基)乙基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(420mg)。ES-API:[M+H] +＝317.2。
步骤七：冰水浴下，叔丁基(1R,5S)-2-(1-羟基-2-(甲氧基甲氧基)乙基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(420mg,1.327mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)中,向反应液加入钠氢(212mg,5.310mmol,60％分散在油中)，反应液0℃搅拌30分钟。然后在0℃下向反应液中加入5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(743mg,2.655mmol)，反应混合物缓慢升至60℃搅拌1.5小时。LCMS检测反应完全，向反应液缓慢加入饱和氯化铵溶液(100mL)，用二氯甲烷萃取(50mLX 3)，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到叔丁基(1R,5S)-2-(1-(7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)-2-(甲氧基甲氧基)乙基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(520mg,收率:70％)。ES-API:[M+H] +＝560.2。
步骤八：冰水浴下，将2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(706mg,1.857mmol)加入到叔丁基(1R,5S)-2-(1-(7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)-2-(甲氧基甲氧基)乙基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(520mg,0.929mmol)和N,N-二异丙基乙胺(480mg,3.714mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，反应混合物0℃搅拌0.5小时，升温至室温搅拌1.5小时。LCMS检测反应完全，浓缩反应液，粗品经自动快速色谱法在硅胶上(乙酸乙酯：石油醚＝0～20％)纯化得到叔丁 基2-氯-1-氟-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(225mg,收率:45％)。ES-API:[M+H] +＝542.1。
步骤九：氮气保护下，叔丁基2-氯-1-氟-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(60mg,0.111mmol)，((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(125mg,0.277mmol)，磷酸钾(70mg,0.332mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(16mg,0.022mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)和水(1mL)中，反应混合物在微波发生器中80℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，浓缩反应液，粗品经自动快速色谱法在硅胶上纯化(石油醚/乙酸乙酯＝0～20％)，得到叔丁基1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(49mg,收率:53％)。ES-API:[M+H] +＝832.3。
步骤十：叔丁基1-氟-2-(7-氟-8-(三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(49mg,0.059mmol)溶解于无水二氯甲烷(10mL)，将间氯过氧苯甲酸(15mg,0.088mmol)加入到上述溶液中，反应液室温搅拌0.5小时后。LCMS检测反应完全，向反应液加入二氯甲烷(15mL)稀释，用饱和亚硫酸钠溶液(15mL)淬灭，然后用碳酸氢钠溶液(15mL)，饱和食盐水(15mL)洗，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(49mg)。ES-API:[M+H] +＝848.3。
步骤十一：将(1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(27mg,0.173mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氢化钠(7mg,0.173mmol)，冰水浴下反应10分钟，将叔丁基1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(49mg,0.058mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液滴加到上述反应液中，于0℃反应30分钟，LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(10mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(10mLX2)，饱和食盐水(10mLX 3)洗，经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，粗品经自动快速色谱法在硅胶上纯化(甲醇/二氯甲烷＝0～3％)得到叔丁基1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-12-(1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(50mg,收率:92％)。ES-API:[M+H] +＝937.4。
步骤十二：将氟化铯(52mg,0.341mmol)加入到叔丁基1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-12-(1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(32mg,0.034mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，反应混合物室温搅拌1小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(15mL)稀释，用水(15mLX 2)，饱和食盐水(15mLX 3)洗，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,粗品经薄层色谱板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20：1)得到叔丁基2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-(甲氧基甲氧基)甲基)-12-(1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(26mg,收率:98％)。ES-API:[M+H] +＝781.2。
步骤十三：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(3mL)缓慢加入到叔丁基2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-(甲氧基甲氧基)甲基)-12-(1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(26mg,0.033mmol)的乙腈(2mL)溶液 中，反应混合物在0℃搅拌1小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干,残留物加入饱和碳酸氢钠溶液(3mL)至溶液pH>7.0,用二氯甲烷(5mLX3)萃取，合并的有机相减压浓缩得到类白色固体(2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-5-基)甲醇((2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-((1-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-5-yl)methanol)(Z672,17mg,收率:80％)。ES-API:[M+H] +＝637.2。
实施例64合成8-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)-1-萘腈(Z673)
步骤一：氮气保护下，叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(220mg,0.46mmol)，8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1-萘腈(319mg,1.14mmol)，磷酸钾(291mg,1.37mmol)和CataXiumAPdG3(50mg,0.068mmol)溶解于四氢呋喃(2.5mL)和水(0.5mL)中，反应混合物加热至80℃搅拌3小时。LCMS检测反应完全，浓缩反应液，粗品经自动快速色谱法在硅胶上纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-氰基萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(190mg,收率:69.5％)。ES-API:[M+H] +＝599.2。
步骤二：叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-氰基萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(100mg,0.17mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(43mg,0.25mmol)，反应混合物室温搅拌1小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和亚硫酸钠溶液(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX3)洗，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-氰基萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(102.7mg,收率:100％)。ES-API:[M+H] +＝615.2。
步骤三：将((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(56.8mg,0.33mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氢化钠(16mg,0.67mmol)，冰水浴下反应30分钟，将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-氰基萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂- 6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(102.7mg,0.17mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液滴加到上述反应液中，于室温反应30分钟，LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX 3)洗，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品用自动快速色谱法在硅胶上纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-氰基萘-1-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(50mg,收率:42％)。ES-API:[M+H] +＝722.2。
步骤四：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(3mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-氰基萘-1-基)-1-氟-12-((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(50mg,0.069mmol)的乙腈(2mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干，残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)(色谱条件：15ml-35-85-13min)纯化得到淡黄色固体8-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)-1-萘腈(8-((5S,5aS,6S,9R)-1-fluoro-12-(((2R)-2-fluoro-6-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)-1-naphthonitrile)(Z673,10mg,收率:23％)。ES-API:[M+H] +＝647.3。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.35(t,J＝7.8Hz,1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),8.08-8.01(m,1H),7.78(d,J＝4.0Hz,1H),7.76-7.69(m,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),5.45-5.36(m,2H),5.24(d,J＝16.0Hz,1H),5.07-5.01(m,2H),4.54-5.48(m,2H),4.45-4.36(m,1H),4.31-4.27(m,1H),4.12(d,J＝8.0Hz,1H),3.78-3.70(m,2H),3.67-3.59(m,1H),3.51(s,1H),3.49-3.45(m,1H),3.41-3.39(m,1H),3.25-3.19(m,1H),3.05-2.93(m,1H),2.92-2.89(m,1H),2.86-2.83(m,1H),2.81-2.78(m,1H),2.55-2.47(m,2H),2.42-2.37(m,1H),2.23-2.15(m,1H),2.10-2.04(m,2H).
实施例65合成7a-((((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-12-基)氧基)甲基)-7-亚甲基六氢-1H-吡咯嗪-2-醇(Z674)
步骤一：0℃下，向6-羟基-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(180mg,0.852mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中加入咪唑(87.0mg,1.278mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(256.84mg,1.704mmol)，室温搅拌过夜。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(60mL)稀释，用水(30mLX 2)，饱和食盐水(50mLX 3)洗，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-亚甲基 四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸乙酯(200mg,收率72％)。ES-API:[M+H] +＝326.2。
步骤二：6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸乙酯(200mg,0.614mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，冷却至0℃。在氮气氛围下，向上述溶液中加入四氢锂铝溶液(1.3mL,1.3mmol,1M四氢呋喃溶液)。反应在0℃下搅拌1小时。加入水(0.03mL)淬灭反应，加入15％氢氧化钠水溶液(0.03mL)和水(0.09mL)。加入四氢呋喃(10mL)，过滤。滤液浓缩，得到(6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(140mg,收率80.38％)，无色透明液体。ES-API:[M+H] +＝284.2。
步骤三：将(6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(140mg,0.494mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氢化钠(40.0mg,0.988mmol)，冰水浴下反应30分钟，将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(600mg,0.761mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液滴加到上述反应液中，于0℃反应30分钟，LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(15mLX2)，饱和食盐水(50mLX3)洗，经无水硫酸钠干燥、过滤、粗品经自动快速色谱法(二氯甲烷：甲醇＝15:1)在硅胶上纯化得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-甲酸酯(160mg,收率32.16％)。ES-API:[M+H] +＝1007.5。
步骤四：将氟化铯(100.0mg,0.658mmol)加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-甲酸酯(60mg,0.060mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中，反应混合物室温搅拌2小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(60mL)稀释，用水(30mLX2)，饱和食盐水(50mLX 3)洗，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-7-氟萘基-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(108mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝851.2。
步骤五：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(1.0mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-7-氟萘基-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(51.06mg,0.060mmol)的乙腈(5.0mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干,残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)(色谱条件：15ml-35-85-13min)纯化得到淡黄色固体7a-((((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-12-基)氧基)甲基)-7-亚甲基六氢-1H-吡咯嗪-2-醇(7a-((((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-12-yl)oxy)methyl)-7-methylenehexahydro-1H-pyrrolizin-2-ol)(Z674,3.0mg,收率:7.85％)。ES-API:[M+H] +＝637.2。
实施例66合成(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((6R)-6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(Z675)
步骤一：向圆底瓶中依次加入4-二甲氨基吡啶(1.01g,8.23mmol)，三苯基氯甲烷(18.36g,65.85mmol)，三乙胺(30.5mL,219.51mmol)，(R)-(+)-1-苄基丙三醇(10g,54.879mmol)和四氢呋喃(300mL)。氮气保护下，反应在65度油浴中搅拌17小时。反应用水淬灭，用乙酸乙酯(150mLX2)萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速硅胶柱(0-10％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到(S)-1-(苄氧基)-3-(三氧基)丙烷-2-醇(19g,收率81％)。ES-API:[M+Na] +＝447.3。
步骤二：在零度下，向圆底瓶中依次加入(S)-1-(苄氧基)-3-(三氧基)丙烷-2-醇(19g,44.75mmol)和甲苯(200mL)。向其中滴加全氟丁基磺酰氟(14.47mL,80.56mmol)。然后滴加1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(12mL,80.56mmol)的甲苯(20mL)溶液。反应在零度下搅拌30分钟。将反应液升至室温，搅拌3小时。反应用水淬灭，用乙酸乙酯(150mLX2)萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速硅胶柱(0-15％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到(R)-((3-(苄氧基)-2-氟丙氧基)甲酰基)三苯(15g,收率78％)，黄色油。ES-API:[M+Na] +＝449.2。
步骤三：向圆底瓶中依次加入(R)-((3-(苄氧基)-2-氟丙氧基)甲酰基)三苯(15g,35.17mmol)水(20mL)， 1,4-二氧六环(20mL)和乙酸(100mL)。反应在90度下搅拌5小时。将反应液浓缩，除去乙酸。向残留物中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mLX2)萃取。有机相用饱和碳酸氢钠洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速硅胶柱(0-35％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到(S)-3-(苄氧基)-2-氟丙烷-1-醇(5g,收率77％)，黄色油。ES-API:[M+Na] +＝207.1。
步骤四：在零度下，向(S)-3-(苄氧基)-2-氟丙烷-1-醇(5g,27.14mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.33g,2.71mmol)，咪唑(2.77g,40.71mmol)的二氯甲烷(90mL)溶液中加入叔丁基二甲基氯硅烷(4.91g,32.57mmol)。反应在室温下搅拌5小时。用水(100mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(100mLX2)萃取。有机相用饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速硅胶柱(0-12％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到(R)-(3-(苄氧基)-2-氟丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(8g,收率98％)，无色油。ES-API:[M+H] +＝299.1。
步骤五：向(R)-(3-(苄氧基)-2-氟丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(8g,26.80mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入10％氢氧化钯碳(1g,50％含水)。反应在氢气球保护下，室温搅拌48小时。用硅藻土过滤反应液。滤液浓缩得到(R)-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-氟丙烷-1-醇(5.4g,收率96％)。ES-API:[M+H] +＝209.2。
步骤六：向圆底瓶中依次加入4-二甲氨基吡啶(0.63g,5.18mmol)，(R)-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-氟丙烷-1-醇(5.4g,25.92mmol)，三乙胺(7.2mL,51.84mmol)，和二氯甲烷(100mL)。将反应液冷至0度，向其中加入对甲基苯磺酰氯(7.41g,38.88mmol)。反应在0度下搅拌2小时。用水(60mL)和1M的盐酸(60mL)淬灭反应，并用二氯甲烷(100mLX2)萃取。有机相用饱和碳酸氢钠洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到(S)-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-氟丙基4-甲基苯磺酸盐(9.2g,收率97％)。ES-API:[M+H] +＝363.2。
步骤七：向(S)-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-氟丙基4-甲基苯磺酸盐(9.2g,25.38mmol)的丙酮(100mL)溶液中加入碘化钠(19.02g,126.89mmol)。反应在75度下搅拌5小时。将反应液浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯(100mL)，用水(50mL)和饱和亚硫酸钠(30mL)稀释。用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机相用饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速硅胶柱(0-5％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到(S)-叔丁基(2-氟-3-碘丙氧基)二甲基硅烷(7.7g,收率95％)。 1H NMR:(CDCl 3,400MHz)4.50-4.35(m,1H),3.80-3.75(m,2H),3.41-3.15(m,2H),0.81(s,9H),0.01(s,6H).
步骤八：向圆底烧瓶中加入1-(叔丁基)2-乙基3-亚甲基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(800mg,3.13mmol)和四氢呋喃(15mL)。将之冷至-78度，向上述反应液中滴加双(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液(6.27mL,6.27mmol)。滴加完毕，反应在-78度下搅拌1小时。将(S)-叔丁基(2-氟-3-碘丙氧基)二甲基硅烷(1.6g,5.02mmol)的四氢呋喃溶液(3mL)滴加到反应液中。滴加完毕，反应继续在-78度下搅拌30分钟。反应在室温下搅拌2小时。用饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(100mLX2)萃取。有机相用饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速硅胶柱(0-8％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到1-(叔丁基)2-乙基2-((R)-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-氟丙基)-3-亚甲基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(700m g,收率50％)。ES-API:[M+Na] +＝468.3。
步骤九：向1-(叔丁基)2-乙基2-((R)-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-氟丙基)-3-亚甲基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(700mg,1.57mmol)中加入氯化亚砜(10mL,137.86mmol)。反应在45度下搅拌24小时。向反应液中加入氯化亚砜(10mL,137.86mmol)。反应在65度下搅拌2天。将反应液浓缩。向残余物中加入二氯甲烷(5mL)，冷至0度。向其中加入三乙胺(0.22mL,1.57mmol)。反应在室温下搅拌30分钟。用水(50mL)淬灭反应。并用二氯甲烷(30mLX2)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速硅胶柱(0-60％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到乙基(6R)-6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸盐(170mg,收率50％)。ES-API:[M+H] +＝214.2。
步骤十：向乙基(6R)-6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸盐(170mg,0.80mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中滴加四氢铝锂/四氢呋喃溶液(1.59mL,1.59mmol)，在0℃下搅拌1小时。依次用3滴水和15％氢氧化钠水溶液(0.1mL)淬灭。将混合物在室温下搅拌30分钟，并通过硅藻土过滤。将滤液浓缩得到粗品((6R)-6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(130mg,收率95％)，黄色油。ES-API:[M+H] +＝172.1。
步骤十一：向氢氧化钾(142mg,2.54mmol)的水溶液(3mL)中加入叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(400mg,0.51mmol)和四氢呋喃(8mL)。反应在60度下搅拌1小时。用水(50mL)淬灭。用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机相用饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-12-羟基-5-甲基-5a，6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(376mg,收率99％)。ES-API:[M+H] +＝742.3。
步骤十二：向叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-12-羟基-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(376mg,0.51mmol)，碳酸铯(330mg,1.01mmol)和四氢呋喃(15mL)中加入卡特缩合剂(448mg,1.01mmol)。反应在室温下搅拌1小时。用水(50mL)淬灭。用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机相用饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物通过快速硅胶柱(0-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(390mg,收率89％)。ES-API:[M+H] +＝859.2。
步骤十三：向圆底烧瓶中加入钠氢(21mg,0.52mmol)和四氢呋喃(8mL)。将之冷至0度，向上述反应液中加入((6R)-6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(60mg,0.35mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液。室温下反应10分钟。反应液冷至零度，将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(150mg,0.17mmol)加到反应液中，于室温下反应1小时。向反应液加入水(30mL)。用乙酸乙酯(20mLX2)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL)洗，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((6R)-6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(150mg,收率95％)。ES-API:[M+H] +＝895.3。
步骤十四：将氟化铯(509mg,3.35mmol)加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((6R)-6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(150mg,粗品)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。反应混合物在室温搅拌2小时。LCMS检测反应完全，向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(30mL)，饱和食盐水(30mLX2)洗。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。残余物通过快速硅胶柱(0-5％甲醇/二氯甲烷)纯化得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((6R)-6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(120mg,收率96％)。ES-API:[M+H] +＝739.2。
步骤十五：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(3mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((6R)-6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10- 六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(120mg,0.16mmol)的乙腈(2mL)溶液中，反应混合物在室温搅拌1小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干,残留物溶于饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷中。用二氯甲烷/甲醇(10：1,50mL)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL)洗，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((6R)-6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((6R)-6-fluoro-1-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-
3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z675,80mg,收率77％)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝639.2。
实施例67合成5-环丙基-6-(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)-4-甲基吡啶-2-胺(Z676)
步骤一：6-溴-4-甲基吡啶-2-胺(2g,10.69mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)在0℃下加入60％氢化钠((2.14g,53.46mmol)，反应在室温下搅拌1小时后滴加对甲氧基苄氯(3.68g,23.52mmol)，反应在室温下搅拌2小时。反应液用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(100mL)。有机相用饱和食盐水(50mL×3)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-15％)得到目标产物6-溴-N,N-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基吡啶-2-胺(3.8g,收率83.2％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝427.1,428.9。
步骤二：向100mL圆底烧瓶中加入6-溴-N,N-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基吡啶-2-胺(1.20g,2.81mmol)、六正丁基二锡(4.89g,8.42mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(257mg,0.28mmol)、三环己基膦(157mg,0.56mmol)、氯化锂(595mg,14.04mmol)和1,4-二氧六环(20mL)，置换氮气3次后在110℃下反应5小时。 冷却的反应液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-10％)得到目标产物N,N-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-6-(三丁基锡基)吡啶-2-胺(1.60g,收率89.4％)，淡黄色液体。ES-API:[M+H] +＝639.3。
步骤三：向100mL圆底烧瓶中加入(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(2-甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(450mg,0.93mmol)、N,N-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-6-(三丁基锡基)吡啶-2-胺(1.20g,1.88mmol)、碘化亚铜(178mg,0.93mmol)、氯化锂(158mg,3.74mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(20mL)，置换氮气3次后在120℃下反应3小时。冷却的反应液加入乙酸乙酯(60mL)，依次用稀的食盐水(30mL×3)，饱和食盐水(30mL)洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-10％)得到目标产物(5S,5aS,6S,9R)-2-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(500mg,收率67.4％)，类白色固体。ES-API:[M+H] +＝794.2。
步骤四：(5S,5aS,6S,9R)-2-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(450mg,0.57mmol)和对甲苯磺酸一水合物(11mg,0.057mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，室温下加入N-碘代丁二酰亚胺(638mg,2.83mmol)，反应在室温下搅拌2小时。反应液加入乙酸乙酯(60mL)，依次用饱和硫代硫酸钠(40mL)，饱和食盐水(30mL)洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-40％)得到目标产物(5S,5aS,6S,9R)-2-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-碘-4-甲基吡啶-2-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(450mg,收率86.37％)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝920.0。
步骤五：(5S,5aS,6S,9R)-2-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-碘-4-甲基吡啶-2-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(400mg,0.44mmol)和环丙基硼酸(187mg,2.17mmol)的甲苯(10mL)和水(1mL)中加入磷酸钾(277mg,1.31mmol)，2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(36mg,0.088mmol)和醋酸钯(10mg,0.043mmol)，置换氮气3次后在105℃下反应3小时。反应液加入乙酸乙酯(60mL)，用饱和食盐水(30mL)洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-40％)得到目标产物(5S,5aS,6S,9R)-2-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-环丙基-4-甲基吡啶-2-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(350mg,收率96.5％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝834.2。
步骤六：(5S,5aS,6S,9R)-2-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-环丙基-4-甲基吡啶-2-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(250mg,0.30mmol)溶于二氯甲烷(10mL)在室温下加入间氯过氧苯甲酸(91mg,0.45mmol)，反应在室温下搅拌1小时。反应液加入二氯甲烷(50mL)，依次用饱和硫代硫酸钠(15mL)，饱和碳酸氢钠(15mL)，饱和食盐水(30mL)洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到目标产物(5S,5aS,6S,9R)-2-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-环丙基-4-甲基吡啶-2-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(250mg,收率98.1％)，为白色固体。ES-API:[M+H] +＝850.2。
步骤七：(5S,5aS,6S,9R)-2-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-环丙基-4-甲基吡啶-2-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(250mg,0.29mmol)和((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(76mg,0.44mmol)溶于四 氢呋喃(10mL)在0℃下滴加1.3M双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(0.45mL,0.59mmol)，反应该温度下搅拌30分钟。反应液加入乙酸乙酯(60mL)，依次用水(20mL)，饱和食盐水(30mL)洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用制备薄层色谱版纯化(二氯甲烷/7.0M氨甲醇＝25：1)得到目标产物(5S,5aS,6S,9R)-2-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-环丙基-4-甲基吡啶-2-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(80mg,收率28.4％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝957.3。
步骤八：(5S,5aS,6S,9R)-2-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-环丙基-4-甲基吡啶-2-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(75mg,0.078mmol)溶于三氟乙酸(4mL)，反应在50℃下搅拌2小时。反应液减压浓缩至干，加入二氯甲烷(5mL)和7.0M氨甲醇(5mL)，减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(二氯甲烷/7.0M氨甲醇：0-15％)得到目标产物5-环丙基-6-(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)-4-甲基吡啶-2-胺(5-cyclopropyl-6-((5S,5aS,6S,9R)-1-fluoro-12-(((2R)-2-fluoro-6-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)-4-methylpyridin-2-amine)(Z676,35mg,收率72.4％)。ES-API:[M+H] +＝617.2。
实施例68合成(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((R)-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(Z677)和(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(((S)-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(Z702)
步骤一：氮气保护下，叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(100mg,0.207mmol)，三异丙基((8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(180mg,0.415mmol)，磷酸钾(132mg, 0.622mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(23mg,0.031mmol)溶解于四氢呋喃(12mL)和水(2.5mL)中，反应混合物在封管中加热至80℃搅拌3小时。LCMS检测反应完全，浓缩反应液，粗品经自动快速色谱法在硅胶上纯化(石油醚/乙酸乙酯＝0～20％)，得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-2-(8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(156mg,收率:99％)。ES-API:[M+H] +＝754.3。
步骤二：叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-2-(8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(156mg,0.207mmol)溶解于无水二氯甲烷(10mL)，将间氯过氧苯甲酸(54mg,0.310mmol)加入到上述溶液中，反应液室温搅拌0.5小时后。LCMS检测反应完全，向反应液加入二氯甲烷(15mL)稀释，用饱和亚硫酸钠溶液(15mL)淬灭，然后用碳酸氢钠溶液(15mL)，饱和食盐水(15mL)洗，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-2-(8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(159mg)。ES-API:[M+1] +＝770.3。
步骤三：将(1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(63mg,0.413mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氢化钠(25mg,0.619mmol)，冰水浴下反应10分钟，将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-2-(8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(159mg,0.206mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液滴加到上述反应液中，于0℃反应30分钟，LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(10mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(10mLX2)，饱和食盐水(10mLX3)洗，经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，粗品经自动快速色谱法在硅胶上纯化(甲醇/二氯甲烷＝0～3％)得到两个异构体化合物。其中一个异构体结构任意指定为叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-((R)-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a，11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(47mg,收率:27％)。ES-API:[M+H] +＝859.4。(保留时间:1.787min,分析方法:'1-POS-3MIN-2.7',流动相:A:水(0.05％三氟乙酸)B:乙腈(0.05％三氟乙酸),梯度:5％-95％B in 1.6min,流速:1.8ml/min,色谱柱:SunFire C18,4.6*50mm,3.5um,柱温:40℃)。另一个异构体结构任意指定为叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-((S)-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H-基)甲氧基)-2-(8-(三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(72mg,收率:41％)。ES-API:[M+H] +＝859.4(保留时间:1.749min,分析方法:'1-POS-3MIN-2.7',流动相:A:水(0.05％三氟乙酸)B:乙腈(0.05％三氟乙酸),梯度:5％-95％B in 1.6min,流速:1.8ml/min,色谱柱:SunFire C18,4.6*50mm,3.5um,柱温:40℃)。
步骤四：将氟化铯(83mg,0.547mmol)加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-((R)-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(47mg,0.055mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，反应混合物室温搅拌1小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(15mL)稀释，用水(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX 3)洗，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗品经自动快速色谱法在硅胶上纯化(甲醇/二氯甲烷＝0～5％)得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((R)-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(28mg,收率:73％)。ES-API:[M+H] +＝703.3。
步骤五：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(3mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔 基萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((R)-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(28mg,0.040mmol)的乙腈(2mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌1小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干，残留物加入饱和碳酸氢钠溶液(3mL)至溶液pH>7.0,用二氯甲烷(5mLX 3)萃取，合并的有机相减压浓缩得到类白色固体(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((R)-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynylnaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-12-(((R)-1-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z677,9mg,收率:37％)。ES-API:[M+H] +＝603.3。
步骤六：将氟化铯(127mg,0.838mmol)加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-((S)-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H-基)甲氧基)-2-(8-(三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(72mg,0.084mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，反应混合物室温搅拌1小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(15mL)稀释，用水(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX 3)洗，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,粗品经自动快速色谱法在硅胶上纯化(甲醇/二氯甲烷＝0～5％)得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((S)-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(43mg,收率:73％)。ES-API:[M+H] +＝703.3。
步骤七：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(3mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((S)-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(43mg,0.061mmol)的乙腈(2mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌1小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干，残留物加入饱和碳酸氢钠(3mL)溶液至溶液pH>7.0，用二氯甲烷(5mLX3)萃取，合并的有机相减压浓缩得到类白色固体(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(((S)-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynylnaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-12-(((S)-1-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z702,29mg,收率:79％)。ES-API:[M+H] +＝603.3。
实施例69合成(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(Z678)
步骤一：将((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(62mg,0.362mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氢化钠(25mg,0.619mmol)，冰水浴下反应10分钟，将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-2-(8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(159mg,0.206mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液滴加到上述反应液中，于0℃反应30分钟，LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(10mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(10mLX2)，饱和食盐水(10mLX3)洗，经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，粗品经自动快速色谱法在硅胶上纯化(甲醇/二氯甲烷＝0～3％)得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-5-甲基-2-(8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(88mg,收率:49％)。ES-API:[M+H] +＝877.3。
步骤二：将氟化铯(152mg,1.003mmol)加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-5-甲基-2-(8-(三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a，11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(88mg,0.100mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，反应混合物室温搅拌1小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(15mL)稀释，用水(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX3)洗，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗品经薄层色谱板纯化(二氯甲烷/甲醇＝15：1)得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(68mg,收率:94％)。ES-API:[M+H] +＝721.2。
步骤三：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(3mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(68mg,0.094mmol)的乙腈(3mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌1小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干,残留物加入饱和碳酸氢钠溶液(3mL)至溶液pH>7.0,用二氯甲烷(5mLX3)萃取，合并的有机相减压浓缩得到类白色固体(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynylnaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((2R)-2-fluoro-6-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z678,44mg,收率:75％)。ES-API:[M+H] +＝621.3。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.08-8.01(m,2H),7.77-7.48(m,4H),5.44-5.27(m,2H),5.02(s,2H),4.59-4.54(m,1H),4.43-4.38(m,1H),4.30(d,J＝13.0Hz,1H),4.15(d,J＝10.5Hz,1H),3.82-3.73(m,3H),3.70-3.36(m,3H),3.28-3.15(m,2H),3.01-2.85(m,2H),2.55-2.46(m,2H),2.23-2.05(m,2H),1.98-1.85(m,3H),1.58(t,J＝8.5Hz,3H).
实施例70合成2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(Z679)
步骤一：冰水浴下，叔丁基2-氯-1-氟-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(148.5mg,0.275mmol)溶解于盐酸甲醇溶液(10mL,4M)中，0℃下反应液搅拌3小时。LCMS检测反应完全，减压浓缩得到粗品(2-氯-1-氟-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-5-基)甲醇(104.5mg)。ES-API:[M+H] +＝398.0。
步骤二：冰水浴下，(2-氯-1-氟-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-5-基)甲醇(100mg,0.250mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，向反应液加入二碳酸二叔丁酯(165mg,0.755mmol)和N,N-二异丙基乙胺(195mg,1.510mmol)，反应液0℃搅拌3小时，LCMS检测反应完全。浓缩反应液，粗品经自动快速色谱法在硅胶上(乙酸乙酯：石油醚＝0～20％)纯化得到叔丁基2-氯-1-氟-5-(羟甲基)-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(125mg,收率:99％)。ES-API:[M+H] +＝498.1。
步骤三：冰水浴下，叔丁基2-氯-1-氟-5-(羟甲基)-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(125mg,0.250mmol)溶解于二氯甲烷(25mL)中，向反应液缓慢滴加二乙胺基三氟化硫(160mg,1.005mmol)，反应混合物0℃搅拌3小时。LCMS检测反应完全，反应液加入二氯甲烷(20mL)稀释，然后经饱和碳酸氢钠溶液(20mLX 2)和饱和食盐水(20mLX2)洗，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基2-氯-1-氟-5-(氟甲基)-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(120mg)。ES-API:[M+H] +＝500.0。
步骤四：氮气保护下，叔丁基2-氯-1-氟-5-(氟甲基)-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(100mg,0.200mmol)，{[2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环丙烷-2-基)-1-萘基]乙炔基}[3(丙-2-基)]硅烷(226mg,0.500mmol)，磷酸钾(127mg,0.600mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(30mg,0.040mmol)溶解于四氢呋喃(12mL)和水(2.5mL)中，反应混合物在微波发生器中80℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，浓缩反应液，粗品经自动快速色谱法在硅胶上纯化(石油醚/乙酸乙酯＝0～20％)，得到叔丁基1-氟-2-(7-氟-8- ((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-(氟甲基)-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(60mg,收率:38％)。ES-API:[M+H] +＝790.2。
步骤五：叔丁基1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-(氟甲基)-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(60mg,0.076mmol)溶解于无水二氯甲烷(10mL)，将间氯过氧苯甲酸(20mg,0.114mmol)加入到上述溶液中，反应液室温搅拌0.5小时后。LCMS检测反应完全，向反应液加入二氯甲烷(15mL)稀释，用饱和亚硫酸钠溶液(15mL)淬灭，然后用碳酸氢钠溶液(15mL)，饱和食盐水(15mL)洗，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-(氟甲基)-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(61mg)。ES-API:[M+H] +＝822.1。
步骤六：将((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(26mg,0.152mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氢化钠(9mg,0.228mmol)，冰水浴下反应10分钟，将叔丁基1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-(氟甲基)-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(61mg,0.076mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液滴加到上述反应液中，于0℃反应30分钟，LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(10mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(10mLX 2)，饱和食盐水(10mLX 3)洗，经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，粗品经自动快速色谱法在硅胶上纯化(甲醇/二氯甲烷＝0～3％)得到叔丁基1-氟-12-((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-(氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(69mg,收率:99％)。ES-API:[M+H] +＝913.3。
步骤七：将氟化铯(115mg,0.756mmol)加入到叔丁基1-氟-12-((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-(氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(69mg,0.076mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，反应混合物室温搅拌1小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(15mL)稀释，用水(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX3)洗，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,粗品经薄层色谱板纯化(二氯甲烷/甲醇＝50：1)得到粗品叔丁基2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(60mg)。ES-API:[M+H] +＝757.2。
步骤八：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(5mL)缓慢加入到叔丁基2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(60mg,0.079mmol)的乙腈(2mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌1小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干,残留物加入饱和碳酸氢钠溶液(3mL)至溶液pH>7.0，用二氯甲烷(5mLX 3)萃取，合并的有机相减压浓缩得到类白色固体2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((2R)-2-fluoro-6-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-(fluoromethyl)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z679,29mg,收率:56％)。ES-API:[M+H] +＝657.2。
实施例71合成5-环丙基-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-2-基)-6- 甲基吡啶-2-胺(Z680)
步骤一：在0℃下，向N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的4-溴-6-甲基吡啶-2-胺(1000mg,5.346mmol)溶液中加入氢化钠(256.0mg,6.415mmol)，该温度下搅拌0.5小时后加入对甲氧基苄氯(921mg,5.881mmol)。室温反应过夜。反应完毕，乙酸乙酯(200mLX2)和饱和食盐水(80mL)萃取。合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经硅胶柱层析(0-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到4-溴-N,N-双(4-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2-胺(1.56g,收率68.28％)。ES-API:[M+H] +＝427.1。
步骤二：向N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中加入4-溴-N,N-双(4-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2-胺(1.20g,2.808mmol)、联硼酸频哪醇酯(1.43g,.616mmol)、醋酸钾(0.93g,11.232mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.31g,0.421mmol)，置换氮气4次后在120℃下反应1.5小时。反应完毕，用乙酸乙酯(200mLX2)和饱和食盐水(80mL)萃取。合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经硅胶柱层析(0-70％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到N,N-双(4-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(1.4g,粗品)。ES-API:[M+H] +＝475.3。
步骤三：向叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(2-甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(500mg,1.037mmol)和N,N-双(4-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(1.40g,2.95mmol)的二氧六环(30mL)和水(3mL)中加入磷酸钾(2.50g,11.80mmol)，三环己基膦(827mg,2.95mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(405mg,0.443mmol)，氮气鼓泡并在100℃下油浴反应5小时。反应完毕，乙酸乙酯(30mLX2)和饱和食 盐水(30mL)萃取。合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经硅胶柱层析(0-4％甲醇/二氯甲烷)纯化得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-6-甲基吡啶-4-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(860mg,粗品)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝794.2。
步骤四：在0℃下，向二氯甲烷(20mL)中加入叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-6-甲基吡啶-4-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(800mg,1.008mmol)，然后加入N-溴代丁二酰亚胺(233.32mg,1.311mmol)，该温度下反应0.5小时。反应完毕，乙酸乙酯(100mLX2)和饱和食盐水(100mL)萃取。合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经硅胶柱层析(0-70％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-溴-2-甲基吡啶-4-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(840mg,收率95.57％)。ES-API:[M+H] +＝872/874。
步骤五：向叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-溴-2-甲基吡啶-4-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(860mg,0.985mmol)和环丙基硼酸(516mg,6.007mmol)的甲苯(50mL)和水(5mL)中加入磷酸钾(860mg,4.0523mmol)，2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基-1,1'-二联苯(120mg,0.293mmol)和醋酸钯(34.4mg,6.007mmol)，氮气鼓泡并在105℃下油浴反应2小时。反应完毕，乙酸乙酯(200mLX2)和饱和食盐水(100mLX4)萃取。合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经硅胶柱层析(0-70％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-环丙基-2-甲基吡啶-4-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(830mg,粗品)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝834.3。
步骤六：在0℃下，向叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-环丙基-2-甲基吡啶-4-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(700mg,0.839mmol)的二氯甲烷(30.0mL)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(188.3mg,1.09mmol)。冰水浴下搅拌1小时。用饱和亚硫酸钠淬灭并用二氯甲烷(100mLX2)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩得到粗品，将其通过硅胶柱层析(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-环丙基-2-甲基吡啶-4-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(520mg,收率72.89％)，为白色固体。ES-API:[M+H] +＝850.2。
步骤七：0℃下，向含有((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(120mg,0.701mmol)的四氢呋喃(10.0mL)溶液中加入氢化钠(56.48mg,1.412mmol)，该温度下搅拌10分钟后，再加入叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-环丙基-2-甲基吡啶-4-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(300mg,0.353mmol)四氢呋喃溶液(5mL)。0℃下搅拌反应10分钟，室温下搅拌0.5小时。反应结束后，用饱和氯化铵(20mL)溶液淬灭反应并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经硅胶柱层析(0-5％甲醇/二氯甲烷)纯化得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-环丙基-2-甲基吡啶-4-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(175mg,收率51.8)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝957.3。
步骤八：冰水浴下，向三氟乙酸中(10.0mL)缓慢加入叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-环丙基-2-甲基吡啶-4-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(175mg,0.183mmol)，反应混合物在50℃下搅拌1.0小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干,残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)(色谱条件：15ml-35-85-13min)纯化得到淡黄色固体5-环丙基-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-2-基)-6-甲基吡啶-2-胺(5-cyclopropyl-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-fluoro-12-(((2R)-2-fluoro-6-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)-6-methylpyridin-2-amine)(Z680,15mg,收率:13％)。ES-API:[M+H] +＝617.2。
实施例72合成(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((6-甲氧基-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(Z681)
步骤一：甲基三苯基溴化膦(20.82g,58.30mmol)加入四氢呋喃(400mL)中，冷却至0℃。在氮气氛围下，0℃条件下，向上述混合物中加入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(58.30mL,58.30mmol,1M)，加入完毕后，反应升至室温搅拌1小时。1-(叔丁基)2-乙基3-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯(6.0g,25.64mmol)溶于四氢呋喃(20.0mL)中，在氮气氛围下，缓慢加入上述反应液中。滴加完毕后，在室温下继续搅拌3小时。向反应液中加入饱和氯化铵(60mL)，乙酸乙酯(200mLX3)萃取。有机相用饱和食盐水(400mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0％-8％)纯化得到1-(叔丁基)2-乙基3-亚甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(4.0g,收率61.6％)，无色透明液体。ES-API:[M-Boc+H] +＝200.1。
步骤二：-70℃下，向1-(叔丁基)2-乙基3-亚甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(7.0g,27.418mmol)的干燥四氢呋喃(200.0mL)溶液中加入双三甲基硅基胺基锂(54.8mL,1M,54.8mmol)，该温度下搅拌1小时。1小时后，向上述反应液中加入2-(氯甲基)环氧乙烷(7.61g,82.25mmol)，室温搅拌过夜。反应完毕，向溶液中加入饱和氯化铵(30mL)溶液，乙酸乙酯(200mLX4)萃取。饱和食盐水(200mLX3)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱[二氯甲烷:甲醇＝100:0～90:10,(v/v)]纯化得到目标化合物1-(叔丁基)2-乙基3-亚甲基-2-(环氧乙烷-2-基甲基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(6.0g,收率70.28％)。ES-API:[M-56+H] +＝256.1。
步骤三：室温下，向1-(叔丁基)2-乙基3-亚甲基-2-(环氧乙烷-2-基甲基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(2.0g,6.423mmol)的干燥四氢呋喃(30.0mL)溶液中加入醋酸(6.0mL,104.813mmol)和氯化锂(5.0g,117.952mmol)，该温度下搅拌12小时。反应完毕，想溶液中加入饱和氯化铵(100mL)，用乙酸乙酯(200mLX2)萃取，有机相合并、无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压旋干溶剂得到粗品2-(3-氯-2-羟丙基)-3-亚甲基吡咯烷-1,2-二羧酸1-(叔丁基)2-乙基酯(2.04g,收率91％)。ES-API:[M-56+H] +＝256.1。
步骤四：向2-(3-氯-2-羟丙基)-3-亚甲基吡咯烷-1,2-二羧酸1-(叔丁基)2-乙基酯(2.0g,6.423mmol)的二氯甲烷(20.0mL)溶液中加入盐酸二氧六环溶液(16.0mL,4M,64.00mmol)，室温搅拌反应2小时，反应完毕，减压旋干溶剂得到粗品目标化合物2-(3-氯-2-羟丙基)-3-亚甲基吡咯烷-2-甲酸乙酯(1.95g,粗品)。ES-API:[M+H] +＝248.1。
步骤五：向2-(3-氯-2-羟丙基)-3-亚甲基吡咯烷-2-甲酸乙酯(1.45g,5.865mmol)的乙腈(30.0mL)溶液中加入碳酸氢钠(4.87g,58.65mmol)，70℃下反应0.5小时。反应完毕后，冷却到室温，过滤，滤液减压旋干溶剂得到的粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-10％)纯化得到6-羟基-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(780mg,收率62.95％)。ES-API:[M+H] +＝212.1。
步骤六：0℃下，向6-羟基-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(390mg,1.846mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中加入氢化钠(147mg,3.692mmol)，该温度下搅拌10分钟，然后升至室温搅拌0.5小时。反应完毕，降至0℃，向体系中加入碘甲(340mg,2.40mmol)并反应0.5小时。反应结束后，反应液加入乙酸乙酯(60mLX2)稀释，用水(30mLX2)，饱和食盐水(50mLX3)洗，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到的粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-8％)纯化得到6-甲氧基-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(120mg,收率28.85％)。ES-API:[M+H] +＝226.1。
步骤七：6-甲氧基-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(120mg,0.533mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，冷却至0℃。在氮气氛围下，向上述溶液中加入四氢锂铝溶液(1.0mL,1.0mmol,1M四氢呋喃溶液)。反应在0℃下搅拌1小时。加入水(0.03mL)淬灭反应，加入15％氢氧化钠水溶液(0.03mL)和水(0.09mL)。加入四氢呋喃(10mL)，过滤。滤液浓缩，得到(6-甲氧基-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(85mg,收率87％)，无色透明液体。ES-API:[M+H] +＝184.1。
步骤八：将(6-甲氧基-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(85mg,0.464mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氢化钠(37.25mg,0.931mmol)，冰水浴下反应30分钟，将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(180mg,0.233mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液滴加到上述反应液中，于40℃反应30分钟，LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(15mLX2)，饱和食盐水(50mLX3)洗，经无水硫酸钠干燥、过滤、粗品经自动快速色谱法(二氯甲烷：甲醇＝15:1)在硅胶上纯化得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-((6-甲氧基-1-亚甲基四氢)-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-甲酸酯(120mg,收率 56.8％)。ES-API:[M+H] +＝907.1。
步骤九：将氟化铯(100.0mg,0.658mmol)加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-((6-甲氧基-1-亚甲基四氢)-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-甲酸酯(120mg,0.132mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中，反应混合物室温搅拌2小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(60mL)稀释，用水(30mLX2)，饱和食盐水(50mLX 3)洗，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((6-甲氧基-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(80.0mg,收率80.5％)。ES-API:[M+H] +＝751.1。
步骤十：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(1.0mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((6-甲氧基-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(80.0mg,0.107mmol)的乙腈(5.0mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干,残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)(色谱条件：15ml-35-85-13min)纯化得到淡黄色固体(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((6-甲氧基-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-((6-methoxy-1-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z681,60.0mg,收率:86.54％)。ES-API:[M+H] +＝651.2。
实施例73合成(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(Z682)
步骤一：取2-氯-6-溴三氟甲基苯(778.35mg,3mmol)，联硼酸频那醇酯(1523.64mg,6.000mmol)，醋酸钾(735.00mg,7.500mmol)，1,1-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(219.51mg,0.300mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)，110℃搅拌2小时，减压浓缩至干，通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝90/10)纯化，得到2-(3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(450mg,1.468mmol,收率48.94％)。
步骤二：取2-(3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(127.19mg,0.415mmol)和叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9- 亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(100mg,0.207mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和水(0.5mL)，加入甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(15.10mg,0.021mmol)和磷酸钾(132.12mg,0.622mmol)，加入完毕后，反应在65摄氏度条件下搅拌5个小时。反应完毕后，向反应液中加入水(15mL)并用乙酸乙酯(15mLX3)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0-30％)纯化得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(45mg,0.072mmol,收率34.64％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝626.1。
步骤三：将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(42mg,0.067mmol)溶于二氯甲烷(5mL)。室温条件下，向上述溶液中加入间氯过氧苯甲酸(15.05mg,0.087mmol)。加入完毕后，反应在室温条件下搅拌1个小时。向反应液中加入饱和硫代硫酸钠溶液(5mL)并用二氯甲烷(10mLX3)萃取。有机相合并后先后用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和饱和氯化钠(20mL)洗。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(40mg,0.062mmol,收率92.87％)。ES-API:[M+H] +＝642.0。
步骤四：叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(40mg,0.062mmol,收率92.87％)溶于四氢呋喃(3mL)中并冷却至0摄氏度。氮气氛围下，向上述溶液中加入氢化钠(10.47mg,0.262mmol)并搅拌30分钟。而后，向上述溶液中缓慢加入[(2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基]甲醇(22.40mg,0.131mmol)并在0摄氏度条件下搅拌2个小时。向反应液中加入水(5mL)淬灭反应并用乙酸乙酯(20mL X3)萃取。有机相用饱和食盐水(30mLX3)洗后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0-70％)纯化得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(25mg,0.033mmol,收率51.01％)。ES-API:[M+H] +＝749.0。
步骤五：叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯溶于二氯甲烷加入三氟乙酸，室温反应2小时，反应结束后，粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法1)得到(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-2-(3-chloro-2-(trifluoromethyl)phenyl)-1-fluoro-12-(((2R)-2-fluoro-6-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z682,10mg,0.015mmol,收率76.92％)。ES-API:[M+H] +＝649.2。
实施例74合成(7a-((((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-12-基)氧基)甲基)-6-亚甲基六氢-1H-吡咯嗪-1-基)甲醇(Z683)
步骤一：甲基三苯基溴化膦(18.34g,51.385mmol)溶解于四氢呋喃(220mL)中，冰水浴冷却至0℃,向反应液缓慢滴加叔丁醇钾溶液(51.4mL,51.385mmol),滴加完毕后反应液缓慢升至室温搅拌1小时。1-(叔丁基)2-乙基3-氧吡咯烷-1,2-二甲酸酯(5.0g,20.544mmol)的四氢呋喃溶液(220mL)加入到上述溶液中，反应混合物室温搅拌3小时。LCMS检测反应完全，反应液用乙酸乙酯萃取(200mLX2)，有机相用饱和氯化铵洗(60mLX 2)，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗品经自动快速色谱法在硅胶上(乙酸乙酯：石油醚＝0～10％)纯化得到1-(叔丁基)2-乙基3-亚甲基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(2240mg,收率:43％)。ES-API:[M-55] +＝200.1。
步骤二：1-(叔丁基)2-乙基3-亚甲基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(670mg,2.624mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)中，冰水浴冷却至0℃,向反应液缓慢加入硼烷的四氢呋喃溶液(13mL,13.121mmol,1M四氢呋喃溶液),然后反应液升至室温搅拌3小时，LCMS检测反应完全。向反应液中依次加入3M氢氧化钠溶液(4mL)和双氧水(3mL)，反应混合物室温搅拌1小时。30mL水加入到上述溶液中，用二氯甲烷萃取(20mLX3)，有机相用饱和食盐水洗(15mLX 2)，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品1-(叔丁基)2-乙基3-(羟甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯(859mg)。ES-API:[M-55] +＝218.1。
步骤三：1-(叔丁基)2-乙基3-(羟甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯(859mg,3.143mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中,向反应液依次加入咪唑(1070mg,15.714mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(710mg,4.714mmol)，反应混合物室温搅拌过夜。LCMS检测反应完全，向反应液加入二氯甲烷(30mL)稀释，用水(10mLX2)和饱和食盐水(15mL)洗，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗品经自动快速色谱法在硅胶上(乙酸乙酯：石油醚＝0～4％)纯化得到1-(叔丁基)2-乙基3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯(553mg,收率:45％)。ES-API:[M-99] +＝288.2。
步骤四：氮气保护下，1-(叔丁基)2-乙基3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯(553mg,1.427mmol)溶解于无水四氢呋喃(20mL)，混合物置于干冰-丙酮浴中。将二异丙基氨基锂(1.5mL,2.854mmol)缓慢滴加到上述溶液中，然后在此温度下搅拌1小时后，将3-氯-2-氯甲基丙烯(892mg,7.134mmol)的无水四氢呋喃(3mL)溶液通过注射器缓慢加到上述溶液中，反应液在-78℃继续搅拌1小时，然后缓慢升至室温搅拌过夜。LCMS检测反应完全，反应用饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mLX3)，有机相用饱和食盐水洗(15mLX3)，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗品经自动快速色谱 法在硅胶上(乙酸乙酯：石油醚＝0～3％)纯化得到1-(叔丁基)2-乙基3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯(176mg,收率:26％)。ES-API:[M-55] +＝420.2。
步骤五：室温下，将4M盐酸-二氧六环溶液(5mL)缓慢加入到1-(叔丁基)2-乙基3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯(176mg,0.370mmol)的乙腈(2mL)溶液中，反应混合物在室温搅拌2小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干得到粗品2-(2-(氯甲基)烯丙基)-3-(羟甲基)吡咯烷-2-羧酸乙酯(96mg)。ES-API:[M+H] +＝262.1。
步骤六：室温下，将碳酸氢钠(276mg,3.286mmol)和碘化钾(11mg,0.066mmol)加入到2-(2-(氯甲基)烯丙基)-3-(羟甲基)吡咯烷-2-羧酸乙酯(86mg,0.329mmol)的乙腈(10mL)溶液中，反应混合物室温搅拌1小时。LCMS检测反应，过滤、乙腈洗不溶物，滤液减压浓缩得到粗品1-(羟甲基)-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸乙酯(127mg)。ES-API:[M+H] +＝226.1。
步骤七：1-(羟甲基)-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸乙酯(127mg,0.564mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，向反应液依次加入咪唑(192mg,2.819mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(110mg,0.733mmol)，反应混合物室温搅拌过夜。LCMS检测反应完全，向反应液加入二氯甲烷(30mL)稀释，用水(10mLX2)和饱和食盐水(15mL)洗，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗品经自动快速色谱法在硅胶上(乙酸乙酯：石油醚＝0～4％)纯化得到1-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸乙酯(20mg,收率:10％)。ES-API:[M+1] +＝340.3。
步骤八：氮气保护下，1-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基-6-亚甲基四氢-1H-吡利嗪-7a(5H)-甲酸乙酯(20mg,0.059mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)，混合物置于冰水浴中。将四氢铝锂(0.2mL,0.20mmol,1M四氢呋喃溶液)缓慢滴加到上述溶液中，然后在此温度下搅拌0.5小时后。LCMS检测反应完全，反应液加入十水硫酸钠(2.0eq)淬灭反应，室温下搅拌0.5小时，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩得到粗品(1-(((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(17.5mg)。ES-API:[M+H] +＝298.2。
步骤九：将(1-(((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(17mg,0.058mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氢化钠(2.3mg,0.058mmol)，冰水浴下反应10分钟，将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(25mg,0.029mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液滴加到上述反应液中，于0℃反应30分钟然后加热至35℃搅拌2小时，LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(10mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(10mLX2)，饱和食盐水(10mLX 3)洗，经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((1-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-2-(7-氟-8-(三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(86mg)。ES-API:[M+H] +＝1021.4。
步骤十：将氟化铯(128mg,0.842mmol)加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((1-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-2-(7-氟-8-(三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(86mg,0.084mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，反应混合物室温搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(15mL)稀释，用水(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX 3)洗，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((1-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五 氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(72mg)。ES-API:[M+H] +＝865.3。
步骤十一：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(5mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((1-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(72mg,0.083mmol)的乙腈(2mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干,残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)(色谱条件：15mL-40-60-13min)纯化得到类白色固体(7a-((((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-12-基)氧基)甲基)-6-亚甲基六氢-1H-吡咯嗪-1-基)甲醇((7a-((((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-12-yl)oxy)methyl)-6-methylenehexahydro-1H-pyrrolizin-1-yl)methanol)(Z683,6.73mg,三步收率:18％)。ES-API:[M+H] +＝651.3。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.11-8.06(m,2H),7.66-7.54(m,2H),7.46-7.39(m,1H),5.39-5.35(m,1H),5.03(s,2H),4.57-4.52(m,1H),4.33-4.07(m,4H),3.78-3.60(m,4H),3.47-3.35(m,2H),3.21-3.12(m,2H),2.69-2.65(m,1H),2.53-2.48(m,2H),2.05-2.03(m,1H),1.93-1.78(m,4H),1.57(t,J＝8.5Hz,3H),1.18-1.16(m,3H),1.00-0.98(m,1H).
实施例75合成(5S,5aS,6S,9R)-2-(5-乙炔基异喹啉-4-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(Z684)
步骤一：氮气保护下，到4-溴-5-氯异喹啉(900mg,3.7mmol)，六丁基二锡(4.3g,7.4mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(340mg,0.37mmol)、三环己基膦(208mg,0.02mmol)和无水氯化锂(787mg,18.6mmol)溶解于二氧六环(5mL)中，反应混合物加热至110℃搅拌16小时。LCMS检测反应完全，浓缩反应液，粗品经自动快速色谱法在硅胶上纯化(石油醚：乙酸乙酯＝30:1)得到5-氯-4-(三丁基甲锡烷基)异喹啉(800 mg,收率:47.6％)。ES-API:[M+H] +＝454.1。
步骤二：氮气保护下，叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(290mg,0.6mmol)，5-氯-4-(三丁基甲锡烷基)异喹啉(681mg,1.5mmol)，1,1-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(44mg,0.06mmol)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(75mg,0.12mmol)和碘化亚铜(34mg,0.18mmol)溶解于甲苯(10mL)中，反应混合物加热至90℃搅拌16小时。LCMS检测反应完全，浓缩反应液，粗品经自动快速色谱法在硅胶上纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(5-氯异喹啉-4-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(240mg,收率:65％)。ES-API:[M+H] +＝609.1。
步骤三：氮气保护下，叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(5-氯异喹啉-4-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(190mg,0.3mmol)，三异丙基硅基乙炔(284mg,1.56mmol)，碳酸铯(203mg,0.6mmol)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(89mg,0.19mmol)和双(乙腈)氯化钯(II)(16mg,0.06mmol)溶解于乙腈(10mL)中，反应混合物加热至85℃搅拌16小时。LCMS检测反应完全，浓缩反应液，粗品经自动快速色谱法在硅胶上纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-2-(5-(三异丙基硅基)乙炔基)异喹啉-4-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(130mg,收率:55％)。ES-API:[M+H] +＝755.2。
步骤四：叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-2-(5-(三异丙基硅基)乙炔基)异喹啉-4-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(130mg,0.17mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(36mg,0.21mmol)，反应混合物室温搅拌1小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和亚硫酸钠溶液(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX3)洗，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-2-(5-((三异丙基硅基)乙炔基)异喹啉-4-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(132.7mg,收率:100％)。ES-API:[M+H] +＝771.2。
步骤五：将((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(59mg,0.34mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氢化钠(27mg,0.69mmol)，冰水浴下反应30分钟，将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-2-(5-(三异丙基硅基)乙炔基)异喹啉-4-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(132.7mg,0.17mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液滴加到上述反应液中，于室温反应30分钟，LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX 3)洗，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品用自动快速色谱法在硅胶上纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-2-(5-(三异丙基硅基)乙炔基)异喹啉-4-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(40mg,收率:26.6％)。ES-API:[M+H] +＝878.2。
步骤六：将氟化铯(69mg,0.46mmol)加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-2-(5-(三异丙基硅基)乙炔基)异喹啉-4-基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(40mg,0.046mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，反应混合物室温搅拌2小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX3)洗，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2- (5-乙炔基异喹啉-4-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(32mg,收率:97％)。ES-API:[M+H] +＝722.2。
步骤七：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(5mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(5-乙炔基异喹啉-4-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(32mg,0.044mmol)的乙腈(2mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干,残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)(色谱条件：15ml-35-85-13min)纯化得到淡黄色固体(5S,5aS,6S,9R)-2-(5-乙炔基异喹啉-4-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-2-(5-ethynylisoquinolin-4-yl)-1-fluoro-12-(((2R)-2-fluoro-6-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z684,2mg,收率:7％)。ES-API:[M+H] +＝622.2。
实施例76合成8-乙炔基-1-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)异喹啉-3-胺(Z685)
步骤一：向圆底烧瓶中加入叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(500mg,1.037mmol)，六正丁基二锡(1.046mL,2.074mmol)，三(二苄叉丙酮)二钯(95.00mg,0.104mmol)，三环己基膦(58.19mg,0.207mmol)，氯化锂(220mg,5.19mmol)和1,4-二氧六环(15mL)。反应在氮气保护下，110度油浴中搅拌18小时。反应液浓缩后，残留物通过快速硅胶柱(0-15％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-2-(三丁基锡)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(370mg,收率48％)。ES-API:[M+Na] +＝738.1。
步骤二：向圆底烧瓶中加入叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-2-(三丁基锡)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(146mg,0.20mmol)，(1-溴-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)异喹啉-3-基)氨基甲酸二叔丁酯(80mg,0.13mmol),碘化亚铜(25mg,0.13mmol)，四三苯基膦钯(23mg,0.02mmol)，无水氯化锂(22mg,0.53mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(4mL)。反应在氮气保护下，130度油浴中搅拌4小时。向反应液加入水(30mL)。用乙酸乙酯(20mLX2)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL)洗，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。残余物通过快速硅胶柱(0-30％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)异喹啉-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸二叔丁酯(25mg,收率21％)。ES-API:[M+Na] +＝870.3。
步骤三：向圆底烧瓶中加入(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)异喹啉-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸二叔丁酯(25mg,0.029mmol)和二氯甲烷(3mL)。冷至0度，向反应液中加入间氯过氧苯甲酸(10mg,0.057mmol)。反应在室温下搅拌1小时。向反应液加入水(30mL)。用乙酸乙酯(20mLX2)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL)洗，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到化合物5(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)异喹啉-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸二叔丁酯(25mg,粗品)。ES-API:[M+Na] +＝886.3。
步骤四：向圆底烧瓶中加入60％钠氢(4mg,0.14mmol)和四氢呋喃(3mL)。将之冷至0度，向上述反应液中加入((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(14mg,0.085mmol)的无水四氢呋喃(1mL)溶液。室温下反应10分钟。反应液冷至零度，将化(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)异喹啉-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸二叔丁酯(25mg,粗品)加到反应液中，于零度下反应0.5小时。向反应液加入水(30mL)。用乙酸乙酯(20mLX2)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL)洗，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。残余物通过快速硅胶柱(0-3％甲醇/二氯甲烷)纯化得到(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)异喹啉-1-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸二叔丁酯(15mg,收率53％)。ES-API:[M+H] +＝993.3。
步骤五：将氟化铯(23mg,0.15mmol)加入到(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)异喹啉-1-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸二叔丁酯(15mg,粗品)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中。反应混合物在室温搅拌1小时。LCMS检测反应完全，向反应液中加入乙酸乙酯(30mL)稀释，用水(30mL)，饱和食盐水(30mLX2)洗。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-乙炔基异喹啉-1-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸二叔丁酯(12mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝837.1。
步骤六：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(0.5mL)缓慢加入(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-乙炔基异喹啉-1-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸二叔丁酯(10mg,粗品)的乙腈(1mL)溶液中，反应混合物在室温搅拌1小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干。 粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法1)纯化得到8-乙炔基-1-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)异喹啉-3-胺(8-ethynyl-1-((5S,5aS,6S,9R)-1-fluoro-12-(((2R)-2-fluoro-6-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)isoquinolin-3-amine)(Z685,0.67mg,收率8％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝637.2。
实施例77合成5-乙炔基-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚-2-基)萘-1-胺(Z686)
步骤一：叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(120mg,0.249mmol)，(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯(164.22mg,0.299mmol)溶于四氢呋喃(10mL)和水(1mL)中。向上述溶液中加入甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(18.13mg,0.025mmol)和磷酸钾(158.55mg,0.747mmol)，加入完毕后，反应在65摄氏度条件下搅拌5个小时。反应完毕后，向反应液中加入水(15mL)并用乙酸乙酯(15mLX3)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0-30％)纯化得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(130mg,0.150mmol,收率60.07％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝869.3。
步骤二：将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(130mg,0.150mmol)溶于二氯甲烷(5mL)。室温条件下，向上述溶液中加入间氯过氧苯甲酸(纯度85％,91.10mg,0.449mmol)。加入完毕后，反应在室温条件下搅拌1小时。向反应液中加入饱和硫代硫酸钠溶液(5mL)，并用二氯甲烷(10mLX3)萃取。有机相合并后先后用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和饱和氯化钠(20mL)洗。有机相经干燥浓缩得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(120mg,0.133mmol,收率89.03％)。浅黄色固体。ES-API:[M+H] +＝901.0。
步骤三：将((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)-甲醇(26.60mg,0.155mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中并冷却至0摄氏度。氮气氛围下，向上述溶液中加入氢化钠(60％,12.43mg,0.311mmol)并搅拌30分钟。而后，向上述溶液中缓慢加入叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(70mg,0.078mmol)并在0摄氏度条件下搅拌2个小时。向反应液中加入水(5mL)淬灭反应并用乙酸乙酯(20mLX3)萃取。有机相用饱和食盐水(30mLX3)洗后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0-70％)纯化得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(4-((叔丁氧羰基)氨基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(30mg,0.030mmol,收率38.92％)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝992.1。
步骤四：叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(4-((叔丁氧羰基)氨基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(30mg,0.030mmol)，氟化铯(45.92mg,0.302mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合溶液在室温条件下搅拌2个小时。向反应液中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL X2)萃取。有机相用饱和食盐水(15mLX3)洗后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(18mg,0.022mmol,收率71.22％)，黄色油状液体。ES-API:[M+H] +＝835.1。
步骤五：叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(15mg,0.018mmol)溶于乙腈(2mL)，并冷却至0摄氏度。向上述溶液中加入氯化氢的二氧六环溶液(4M,1mL)，反应在零摄氏度条件下搅拌2个小时。反应液浓缩后重新用二氯甲烷(3mL)溶解并用氨的甲醇溶液(7M)碱化至碱性(pH值为8)。所得溶液浓缩后，粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法1)得到5-乙炔基-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚-2-基)萘-1-胺(5-ethynyl-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-fluoro-12-(((2R)-2-fluoro-6-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)naphthalen-1-amine)(Z686,2.5mg,0.004mmol,收率20.82％)，棕色固体。ES-API:[M+H] +＝636.2。
实施例78合成(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((2-(吗啉代甲基)烯丙基)氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(Z687)
步骤一：在室温下，向吗啡啉(1.0g,11.478mmol)的乙腈(50.0mL)溶液中依次加入叔丁基((2-(碘甲基)烯丙基)氧基)二甲基硅烷(3.58g,11.478mmol)和碳酸钾(4.0g,28.94mmol)，室温下搅拌3小时。反应完毕后，向反应液中加入饱和氯化铵(30mL)溶液，加入乙酸乙酯(200mL)饱和食盐水(50mLX3)洗，经无水硫酸钠干燥、过滤、粗品经硅胶柱层析[石油醚：乙酸乙酯＝100：0～50：50，(v/v)]纯化得4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)烯丙基)吗啉(2.67g,收率85.8％)。ES-API:[M+H] +＝272.2。
步骤二：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(4.0mL,4M,16.0mmol)缓慢加入到4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)烯丙基)吗啉(700mg,2.578mmol)的乙腈(10.0mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干,残留物加入到甲醇(50mL)中，再加入碳酸氢钠(2.0g)，室温搅拌1小时。过滤，滤液减压旋干溶剂得到产物2-(吗啉甲基)丙-2-烯-1-醇(0.4g,收率98％)。ES-API:[M+H] +＝158.2。
步骤三：将2-(吗啉甲基)丙-2-烯-1-醇(18 0mg,1.145mmol)溶解于无水四氢呋喃(10mL)，冰水浴下，加入氢化钠(90.8mg,2.27mmol)，冰水浴下反应30分钟，将叔丁基(5S,5aS 6S 9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲基壬萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(137.7mg,0.175mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液滴加到上述反应液中，于25℃反应30分钟，LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(15mLX2)，饱和食盐水(50mLX3)洗，经无水硫酸钠干燥、过滤、粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝15:1)纯化得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-((2-(吗啉代甲基)烯丙基)氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(400mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝881.2。
步骤四：将氟化铯(600.0mg,3.947mmol)加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-((2-(吗啉代甲基)烯丙基)氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲萘酚[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(154.0mg,0.175mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中，反应混合物室温搅拌2小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(60mL)稀释，用水(30mLX2)，饱和食盐水(50mLX3)洗，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((2-(吗啉代甲基)烯丙基)氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(180mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝725.2。
步骤五：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(2.0mL,4M,8.0mmol)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((2-(吗啉代甲基)烯丙基)氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(127mg,0.175mmol)的乙腈 (10.0mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干,残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)(色谱条件：15ml-35-85-13min)纯化得到淡黄色固体(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((2-(吗啉代甲基)烯丙基)氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-12-((2-(morpholinomethyl)allyl)oxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z687,60mg,收率:54.88％)。ES-API:[M+H] +＝625.2。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.10-8.05(m,2H),7.66-7.55(m,2H),7.45-7.38(m,1H),5.39-5.31(m,2H),5.20(s,1H),5.06-4.97(m,2H),4.56-4.49(m,1H),4.09-4.04(m,1H),3.79-3.48(m,7H),3.31-3.30(m,2H),3.20-3.10(m,3H),2.44(s,3H),2.08-2.04(m,1H),1.86-1.76(m,3H),1.59-1.55(m,3H)。
实施例79合成(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟-萘-1-基)-1-氟-12-((6R)-甲氧基-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(Z688)
步骤一：甲基三苯基溴化膦(22.6g,63.3mmol)加入四氢呋喃(200mL)中，冷却至0℃。在氮气氛围下，0℃条件下，向上述混合物中加入叔丁醇钾四氢呋喃溶液(63mL,63mmol,1M)，加入完毕后，反应升至室温搅拌1小时。1-(叔丁基)2-乙基3-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯(6.5g,25.3mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，在氮气氛围下，缓慢滴入上述反应液中。滴加完毕后，在室温下继续搅拌3小时。向反应液中加入饱和氯化铵(60mL)，乙酸乙酯(200mLX3)萃取。有机相用饱和食盐水(400mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0％-8％)纯化得到1-(叔丁基)2-乙基3-亚甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(2.8g,10.9mmol,收率43.4％)，无色透明液体。ES-API:[M-55] +＝200.1。
步骤二：-70℃下，向1-(叔丁基)2-乙基3-亚甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(2.8g,10.9mmol)的干燥四氢呋喃(20mL)溶液中加入双三甲基硅基胺基锂(22mL,1M,21.8mmol)，该温度下搅拌1小时，向上述反应液中加入(R)-2-(氯甲基)环氧乙烷(3.0g,32.7mmol)，室温搅拌过夜。反应完毕，向溶液中加入饱和氯化铵(30mL)溶液，乙酸乙酯(200mLX3)萃取。饱和食盐水(200mLX3)洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用快速硅胶柱[二氯甲烷:甲醇＝100:0～90:10,(v/v)]纯化得到目标化合物1-(叔丁基)-2-乙基3-亚甲基-2-(((R)-环氧乙烷-2-基)甲基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(2.4g,7.72mmol,收率70.8％)。ES-API:[M-55] +＝256.1。
步骤三：室温下，向1-(叔丁基)-2-乙基3-亚甲基-2-(((R)-环氧乙烷-2-基)甲基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯 (2.4g,7.72mmol)的干燥乙腈(30mL)溶液中加入醋酸(3mL)和氯化锂(3.2g,77.2mmol)，该温度下搅拌12小时。反应完毕，想溶液中加入饱和氯化铵(20mL)，用乙酸乙酯(30mLX2)萃取，有机相合并、无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压旋干溶剂得到粗品目标化合物1-(叔丁基)2-乙基2-((R)-3-氯-2-羟丙基)-3-亚甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1.8g,5.17mmol,收率67.0％)。ES-API:[M-99] +＝248.1。
步骤四：将1-(叔丁基)2-乙基2-((R)-3-氯-2-羟丙基)-3-亚甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(420mg,1.21mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，依次加入1,8-双二甲氨基萘(906mg,4.23mmol)和三甲基氧鎓四氟硼(572mg,3.86mmol)，室温搅拌16小时。反应完毕后，反应液加入二氯甲烷(30mLX2)稀释，用水(10mLX 2)和饱和食盐水(50mLX 3)洗，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到的粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0％-30％)纯化得到1-(叔丁基)2-乙基2-((R)-3-氯-2-甲氧基丙基)-3-亚甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(278mg,0.77mmol,收率63.6％)。ES-API:[M-99] +＝262.1。
步骤五：向1-(叔丁基)2-乙基2-((R)-3-氯-2-甲氧基丙基)-3-亚甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(278mg,0.77mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入盐酸二氧六环溶液(5mL,4M,20mmol)，室温搅拌反应4小时，反应完毕，减压旋干溶剂得到2-((R)-3-氯-2-甲氧基丙基)-3-亚甲基吡咯烷-2-甲酸乙酯(156mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝262.1。
步骤六：向2-((R)-3-氯-2-甲氧基丙基)-3-亚甲基吡咯烷-2-甲酸乙酯(156mg,0.60mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入碳酸氢钠(504mg,6.00mmol)，70℃下反应4小时。反应完毕后，冷却到室温，过滤，滤液减压旋干溶剂，得到的粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-10％)纯化得到(6R)-6-甲氧基-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸乙酯(96mg,0.43mmol,以上两步收率55.4％)。ES-API:[M+H] +＝226.1。
步骤七：(6R)-6-甲氧基-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸乙酯(96mg,0.43mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中，冷却至0℃。在氮气氛围下，向上述溶液中缓慢滴入四氢锂铝溶液(2mL,2.00mmol,1M四氢呋喃溶液)，在0℃下搅拌2小时。反应完毕后，缓慢加入十水合硫酸钠(1.3g,4.00mmol)，搅拌0.5小时后，加入硫酸钠干燥过滤。滤液浓缩，得到((6R)-6-甲氧基-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(73mg,0.40mmol,收率92.8％)，无色透明液体。ES-API:[M+H] +＝184.1。
步骤八：将((6R)-6-甲氧基-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(73mg,0.40mmol)溶解于无水四氢呋喃(4mL)，冰水浴下，加入氢化钠(48mg,1.20mmol)，冰浴下反应20分钟，将(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(157mg,0.20mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液滴加到上述反应液中，常温搅拌30分钟，LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(10mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(5mLX 2)，饱和食盐水(10mLX 3)洗，经无水硫酸钠干燥、过滤、粗品经自动快速色谱法[(二氯甲烷：甲醇＝0％-6％)流动相]在硅胶上纯化得到(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((6R)-6-甲氧基-1-亚甲基四氢)-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-甲酸叔丁酯(65mg,0.07mmol,收率35.9％)。ES-API:[M+H] +＝907.1。
步骤九：将氟化铯(106mg,0.70mmol)加入到(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((6R)-6-甲氧基-1-亚甲基四氢)-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-甲酸叔丁酯(65mg,0.07mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，反应混合物室温搅拌2小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(10mL)稀释，用水(10mLX2)，饱和食盐水(10mLX 3)洗，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((6R)-甲氧基-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基- 5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(42mg,0.06mmol,收率80％)。ES-API:[M+H] +＝751.1。
步骤十：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(3.0mL)缓慢加入到(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((6R)-甲氧基-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(42mg,0.06mmol)的乙腈(2.0mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌5小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干，残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)(色谱条件：15ml-35-85-13min)纯化得到淡黄色固体(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((6R)-甲氧基-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((6R)-6-methoxy-1-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z688,22mg,0.03mmol,收率：56.4％)。ES-API:[M+H] +＝651.2。
实施例80合成(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((6R)-6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(Z689)和(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((6R)-6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(Z690)
步骤一：1-(叔丁基)2-乙基2-((R)-3-(叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-氟丙基)-3-亚甲基吡咯烷-1,2-二甲酸酯混合物(1.5g)经手性拆分(分离柱：CHIRALPAK IG 250mm*4.6mm*5um；流动相:异丙醇:正己烷＝5:95；流速:1mL/min；柱温:30℃)得到两个非对映异构体。其中一个异构体化合物任意指定为1-(叔丁基)2-乙基(R)-2-((R)-3-(叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-氟丙基)-3-亚甲基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(INT-D,720mg,峰1,保留时间＝3.68min)，ES-API:[M+Na] +＝468.3。另一个异构体化合物任意指定为1-(叔丁基)2-乙基(S)-2-((R)-3-(叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-氟丙基)-3-亚甲基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(INT-E,330mg,峰2,保留时间＝4.44min)，ES-API:[M+Na] +＝468.3。
步骤二：向1-(叔丁基)2-乙基(R)-2-((R)-3-(叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-氟丙基)-3-亚甲基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(INT-D,700mg,1.57mmol)中加入氯化亚砜(10mL,137.86mmol)。反应在45度下搅拌24小时。向反应液中加入氯化亚砜(10mL,137.86mmol)。反应在65度下搅拌2天。将反应液浓缩。向残余物中加入二氯甲烷(5mL)，冷至0度。向其中加入三乙胺(0.22mL,1.57mmol)。反应在室温下搅拌30分钟。用水(50mL)淬灭反应。并用二氯甲烷(30mLX2)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速硅胶柱(0-60％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到乙基(6R,7aR)-6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸盐(200mg,收率58％)。ES-API:[M+H] +＝214.2。
步骤三：向乙基(6R,7aR)-6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸盐(200mg,0.94mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液中滴加四氢铝锂/四氢呋喃溶液(1.8mL,1.8mmol)，在0℃下搅拌1小时。依次用3滴水和15％氢氧化钠水溶液(0.1mL)淬灭。将混合物在室温下搅拌30分钟，并通过硅藻土过滤。将滤液浓缩得到粗品((6R,7aR)-6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(120mg,收率74％)，黄色油。ES-API:[M+H] +＝172.1。
步骤四：向圆底烧瓶中加入钠氢(71mg,1.77mmol)和四氢呋喃(10mL)。将之冷至0度，向上述反应液中加入((6R,7aR)-6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(91mg,0.53mmol)的无水四氢呋喃(1mL)溶液。室温下反应10分钟。反应液冷至零度，将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)-1-氟-2-(7-氟-8-(三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(380mg,0.44mmol)加到反应液中，于室温下反应1小时。向反应液加入水(30mL)。用乙酸乙酯(20mLX2)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL)洗，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((6R,7aR)-6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(375mg,收率94％)。ES-API:[M+H] +＝895.3。
步骤五：将氟化铯(1g,6.58mmol)加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((6R,7aR)-6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(490mg,粗品)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。反应混合物在室温搅拌2小时。LCMS检测反应完全，向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(30mL)，饱和食盐水(30mLX2)洗。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。残余物通过快速硅胶柱(0-5％甲醇/二氯甲烷)纯化得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((6R,7aR)-6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(300mg,收率74％)。ES-API:[M+H] +＝739.2。
步骤六：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(6mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((6R,7aR)-6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a，6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(300mg,粗品)的乙腈(3mL)溶液中，反应混合物在室温搅拌1小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干,残留物溶于饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷中。用二氯甲烷/甲醇(10：1,50mL)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL)洗，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((6R,7aR)-6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((6R,7aR)-6-fluoro-1-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z689,230mg,收率 88％)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝639.2。 1H NMR(400MHz,CD 3OD):8.10-8.05(m,2H),7.80-7.38(m,3H),5.43-5.20(m,3H),4.60-4.40(m,3H),4.20-3.80(m,2H),3.68-3.50(m,4H),3.20-3.14(m,1H),2.83-2.71(m,1H),2.27-1.95(m,3H),1.90-1.77(m,6H),1.58-1.55(m,3H),0.90-0.85(m,1H).
步骤一：向1-(叔丁基)2-乙基(S)-2-((R)-3-(叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-氟丙基)-3-亚甲基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(INT-E,330mg,0.74mmol)中加入氯化亚砜(10mL,137.86mmol)。反应在45度下搅拌24小时。向反应液中加入氯化亚砜(10mL,137.86mmol)。反应在65度下搅拌2天。将反应液浓缩。向残余物中加入二氯甲烷(5mL)，冷至0度。用水(50mL)淬灭反应。并用二氯甲烷(30mLX2)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速硅胶柱(0-60％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到乙基(6R,7aS)-6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸盐(75mg,收率47％)。ES-API:[M+H] +＝214.2。
步骤二：向乙基(6R,7aS)-6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸盐(75mg,0.37mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中滴加四氢铝锂/四氢呋喃溶液(0.75mL,0.75mmol)，在0℃下搅拌1小时。依次用3滴水和15％氢氧化钠水溶液(0.1mL)淬灭。将混合物在室温下搅拌30分钟，并通过硅藻土过滤。将滤液浓缩得到粗品((6R,7aS)-6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(45mg,收率69％)，黄色油。ES-API:[M+H] +＝172.1。
步骤三：向圆底烧瓶中加入60％钠氢(16mg,0.41mmol)和四氢呋喃(6mL)。将之冷至0度，向上述反应液中加入((6R,7aS)-6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(26mg,0.15mmol)的无水四氢呋喃(1mL)溶液。室温下反应10分钟。反应液冷至零度，将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-(三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(80mg,0.1mmol)加到反应液中，于室温下反应1小时。向反应液加入水(30mL)。用乙酸乙酯(20mLX2)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL)洗，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((6R,7aS)-6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(90mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝895.3。
步骤四：将氟化铯(300mg,1.97mmol)加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((6R,7aS)-6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六 氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(90mg,粗品)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中。反应混合物在室温搅拌2小时。LCMS检测反应完全，向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(30mL)，饱和食盐水(30mLX2)洗。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。残余物通过快速硅胶柱(0-5％甲醇/二氯甲烷)纯化得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((6R,7aS)-6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(70mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝739.2。
步骤五：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(3mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((6R,7aS)-6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(70mg,粗品)的乙腈(3mL)溶液中，反应混合物在室温搅拌1小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干,残留物以制备HPLC(碳酸氢铵法1)纯化得到(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((6R,7aS)-6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((6R,7aS)-6-fluoro-1-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z690,10mg,收率16％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝639.2。 1HNMR(400MHz,CD 3OD):8.10-8.05(m,2H),7.80-7.38(m,3H),5.43-5.21(m,3H),4.52-4.32(m,3H),4.20-3.94(m,2H),3.68-3.50(m,4H),3.32-3.19(m,3H),2.27-2.05(m,3H),1.90-1.80(m,6H),1.58-1.55(m,3H).
实施例81合成(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2R)-2-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(Z691)
步骤一：甲基(2R,4R)-4-羟基-1-{(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}四氢吡咯-2-羧酸酯(3g,12.231mmol)溶解于四氢呋喃(40mL)中，冰水浴冷却至0℃,向反应液分批加入钠氢(465mg,11.619mmol)，然后0℃搅拌30分钟。碘甲烷(1.5mL,24.462mmol)加入到上述溶液中，反应混合物缓慢升至室温搅拌2小时。LCMS检测反应完全，反应用饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(15mLX 3)，有机相用饱和食盐水洗(15mLX 2)，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗品经自动快速色谱法在硅胶上(乙酸乙酯： 石油醚＝0～20％)纯化得到1-(叔丁基)2-甲基(2R,4R)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(1807mg,收率:57％)。ES-API:[M-55] +＝204.1。
步骤二：氮气保护下，1-(叔丁基)2-甲基(2R,4R)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(1g,3.857mmol)溶解于30mL无水四氢呋喃，混合物置于干冰-丙酮浴中。将二异丙基氨基锂(3.9mL,7.713mmol)缓慢滴加到上述溶液中，然后在此温度下搅拌1小时后，将3-氯-2-氯甲基丙烯(2.410g,19.283mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液通过注射器缓慢加到上述溶液中，反应液在-78℃继续搅拌1小时，然后缓慢升至室温搅拌过夜。LCMS检测反应完全，反应用饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mLX3)，有机相用饱和食盐水洗(15mLX3)，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗品经自动快速色谱法在硅胶上(乙酸乙酯：石油醚＝0～9.5％)纯化得到1-(叔丁基)2-甲基(4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(943mg,收率:70％)。ES-API:[M-55] +＝292.1。
步骤三：室温下，将4M盐酸-二氧六环溶液(10mL)缓慢加入到1-(叔丁基)2-甲基(4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(943mg,2.711mmol)的乙腈(5mL)溶液中，反应混合物在室温搅拌2小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干得到粗品甲基(4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-甲氧基吡咯烷-2-羧酸酯(671mg)。ES-API:[M+H] +＝248.2。
步骤四：室温下，将碳酸氢钠(1.138g,13.545mmol)和碘化钾(90mg,0.542mmol)加入到甲基(4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-甲氧基吡咯烷-2-羧酸酯(671mg,2.709mmol)的乙腈(15mL)溶液中，反应混合物室温搅拌1.5小时。LCMS检测反应，过滤、乙腈洗不溶物，滤液减压浓缩，残留物经自动快速色谱法(乙酸乙酯：石油醚＝0～45％)在硅胶上纯化得到粗品甲基(2R)-2-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸盐(613mg)。ES-API:[M+H] +＝212.2。
步骤五：氮气保护下，甲基(2R)-2-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸盐(211mg,0.999mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)，混合物置于冰水浴中。将四氢铝锂(2mL,1.998mmol,1M四氢呋喃溶液)缓慢滴加到上述溶液中，然后在此温度下搅拌0.5小时后。LCMS检测反应完全，反应液加入十水硫酸钠(2.0eq)淬灭反应，室温下搅拌0.5小时，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩得到粗品((2R)-2-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(162mg,收率:89％)。ES-API:[M+H] +＝184.1。
步骤六：将((2R)-2-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(56mg,0.305mmol)溶解于无水四氢呋喃(4mL)，冰水浴下，加入氢化钠(12mg,0.305mmol)，冰水浴下反应10分钟，将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(80mg,0.102mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液滴加到上述反应液中，于0℃反应30分钟，LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(10mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(10mLX 2)，饱和食盐水(10mLX3)洗，经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-(三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-12-((2R)-2-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(110mg)。ES-API:[M+H] +＝907.3。
步骤七：将氟化铯(184mg,1.213mmol)加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-(三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-12-((2R)-2-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(110mg,0.121mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，反应混合物室温搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(15mL)稀释，用水(15mLX 2)，饱和食盐水(15mLX 3)洗，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((2R)-2-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5- 甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(91mg)。ES-API:[M+H] +＝751.3。
步骤八：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(5mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2R)-2-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(91mg,0.121mmol)的乙腈(2mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干,残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)(色谱条件：15mL-45-55-13min)纯化得到类白色固体(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2R)-2-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((2R)-2-methoxy-6-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z691,18.51mg,三步收率:28％)。ES-API:[M+H] +＝651.2。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.11-8.05(m,2H),7.66-7.54(m,2H),7.46-7.39(m,1H),5.39(d,J＝16.0Hz,1H),4.99(s,2H),4.56-4.52(m,1H),4.39(t,J＝12.5Hz,1H),4.29-4.25(dd,J1＝3.5Hz,J2＝12.5Hz,1H),4.09-4.07(m,2H),3.79-3.49(m,4H),3.29-3.15(m,7H),2.87-2.80(m,2H),2.49-2.46(m,1H),2.34-2.31(m,1H),2.07-1.99(m,2H),1.87-1.76(m,3H),1.57(t,J＝9.0Hz,3H).
实施例82合成(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2S)-2-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(Z692)
步骤一：将1-(叔丁基)2-甲基(2R,4S)-4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(3g,12.231mmol)溶解于乙腈(60mL)中。向上述溶液中加入碘甲烷(26.04g,183.464mmol)和氧化银(14.17g,61.155mmol)。反应在室温条件下搅拌17小时，LCMS检测反应完全，反应液经过滤、浓缩得到粗品。粗品经自动快速色谱法在硅胶上(乙酸乙酯：石油醚＝0～20％)纯化得到1-(叔丁基)2-甲基(2R,4S)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(3g,11.570mmol,收率94.59％)。ES-API:[M-Boc+H] +＝159.1。
步骤二：氮气保护下，1-(叔丁基)2-甲基(2R,4S)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1000mg,3.857mmol)溶解于无水四氢呋喃(30mL)，混合物置于干冰-丙酮浴中。将二异丙基氨基锂(3.9mL,7.713mmol)缓慢滴加到上述溶液中，然后在此温度下搅拌1小时后，将3-氯-2-氯甲基丙烯(2.410g,19.283mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液通过注射器缓慢加到上述溶液中，反应液在-78℃继续搅拌1小时，然后缓慢升至室温搅拌过夜。LCMS检测反应完全，反应用饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mLX3)，有机相用饱和食盐水洗(15mLX3)，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗品经自动快速色谱法在硅胶上(乙酸乙酯：石油醚＝0～9.5％)纯化得到1-(叔丁基)2-甲基(4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(500mg,1.437mmol,收率37.27％)。ES-API:[M-55] +＝292.1。
步骤三：室温下，将4M盐酸-二氧六环溶液(2mL)缓慢加入到1-(叔丁基)2-甲基(4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(500mg,1.437mmol)的乙腈(2mL)溶液中，反应混合物在室温搅拌2小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干得到粗品甲基(4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-甲氧基吡咯烷-2-羧酸酯(408.49mg,1.437mmol,收率100.00％)。ES-API:[M+H] +＝248.2。
步骤四：室温下，将碳酸氢钠(482.55mg,5.744mmol)和碘化钾(238.38mg,1.436mmol)加入到甲基(4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-甲氧基吡咯烷-2-羧酸酯(408mg,1.436mmol)的乙腈(10mL)溶液中，反应混合物室温搅拌1.5小时。LCMS检测反应，过滤、乙腈洗不溶物，滤液减压浓缩，残留物经快速硅胶柱(甲醇：二氯甲烷＝0～3％)纯化得到粗品甲基(2S)-2-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸盐(200mg,0.947mmol,收率65.93％)。ES-API:[M+H] +＝212.2。
步骤五：氮气保护下，甲基(2S)-2-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸盐(150mg,0.710mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)，混合物置于冰水浴中。将四氢铝锂(2mL,1.998mmol,1M四氢呋喃溶液)缓慢滴加到上述溶液中，然后在此温度下搅拌0.5小时后。LCMS检测反应完全，反应液加入十水硫酸钠(2.0eq)淬灭反应，室温下搅拌0.5小时，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩得到粗品((2S)-2-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(100mg,0.546mmol,收率76.86％)。ES-API:[M+H] +＝184.1。
步骤六：将((2S)-2-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(34.19mg,0.187mmol)溶解于无水四氢呋喃(4mL)，冰水浴下，加入氢化钠(14.92mg,0.373mmol)，冰水浴下反应10分钟，将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(75mg,0.093mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液滴加到上述反应液中，于0℃反应30分钟，LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(10mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(10mLX2)，饱和食盐水(10mLX3)洗，经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-(三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((2S)-2-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(60mg,0.066mmol,收率70.90％)。ES-API:[M+H] +＝907.3。
步骤七：将氟化铯(100.46mg,0.661mmol)加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-(三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-12-((2S)-2-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(60mg,0.066mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，反应混合物室温搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(15mL)稀释，用水(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX3)洗，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2S)-2-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚 烯-14-羧酸盐(40mg,0.053mmol,收率80.55％)。ES-API:[M+H] +＝751.3。
步骤八：冰水浴下，将氯化氢的二氧六环溶液(4M,5mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((2R)-2-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(40mg,0.053mmol)的乙腈(2mL)溶液中，反应混合物在零摄氏度搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干,残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法1)纯化得到白色固体(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2S)-2-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((2S)-2-methoxy-6-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z692,15mg,0.023mmol,收率43.27％)。ES-API:[M+H] +＝651.2。
实施例83合成(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(吗啉代甲基)环丙基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(Z693)
步骤一：在0℃下，向1-(甲氧羰基)环丙烷-1-羧酸(2.88g,19.99mmol)的二氯甲烷(50.0mL)溶液中加入草酰氯(6.86mL,79.93mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.05mL)，然后该反应液在35℃下搅拌3小时。3小时后，减压旋干溶剂，在0℃下，加入二氯甲烷(80.0mL)、三乙胺(8.33mL,59.95mmol)和吗啡啉(2.089g,23.98mmol)，室温搅拌反应3小时。反应结束后，过滤，滤液减压旋干溶剂得到粗品，用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0％-8％)纯化得1-(吗啉-4-羰基)环丙烷-1-羧酸甲酯(2.0g,收率47％)，淡黄色粘稠液体。ES-API:[M+H] +＝214.1。
步骤二：向干燥四氢呋喃(20.0mL)中加入1-(吗啉-4-羰基)环丙烷-1-羧酸甲酯(1.50g,7.01mmol)，冰水浴冷却至0～5℃，滴加入氢化铝锂的四氢呋喃溶液(14.0mL,1M,14.0mmol)。该温度下反应1小时后依次加入水(0.3mL)和15％氢氧化钠(0.3mL)溶液，加硅藻土过滤，滤液减压旋干溶剂得到(1-(吗啉甲基)环丙基)甲醇(2.0g,收率60％)。ES-API:[M+H] +＝172.1。
步骤三：将(1-(吗啉甲基)环丙基)甲醇(200mg,1.162mmol)溶解于无水四氢呋喃(10mL)，冰水浴下，加入氢化钠(116.3mg,2.907mmol)，冰水浴下反应30分钟，将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三 异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(408mg,0.5188mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液滴加到上述反应液中，于25℃反应30分钟，LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(15mLX2)，饱和食盐水(50mLX3)洗，经无水硫酸钠干燥、过滤、粗品经自动快速色谱法(二氯甲烷：甲醇＝15:1)在硅胶上纯化得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-((1-(吗啉代甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(200mg,收率43％)。ES-API:[M+H] +＝895.3。
步骤四：将氟化铯(679.0mg,4.467mmol)加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-((1-(吗啉代甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(200mg,0.223mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中，反应混合物室温搅拌2小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(60mL)稀释，用水(30mLX2)，饱和食盐水(50mLX3)洗，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(吗啉代甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(160mg,收率96％)。ES-API:[M+H] +＝739.2。
步骤五：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(5.0mL,4M,20.0mmol)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(吗啉代甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(160mg,0.217mmol)的乙腈(10.0mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干,残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)(色谱条件：15ml-35-85-13min)纯化得到淡黄色固体(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(吗啉代甲基)环丙基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-12-((1-(morpholinomethyl)cyclopropyl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z693,27mg,收率:19.52％)。ES-API:[M+H]+＝639.2。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.10-8.05(m,2H),7.66-7.54(m,2H),7.42(q,J＝9.1Hz,1H),5.42-5.33(m,1H),4.56-4.49(m,1H),4.49-4.43(m,1H),4.34-4.38(m,1H),4.094.07(m,1H),3.77-3.47(m,7H),3.21-3.15(m,1H),2.51-2.34(m,6H),2.07(m,1H),1.88-1.78(m,3H),1.59-1.55(m,3H),0.72-0.69(m,2H),0.52-0.46(m,2H)。
实施例84合成(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((6S)-6-甲氧基-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(Z694)
步骤一：-70℃下，向1-(叔丁基)2-乙基3-亚甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(700mg,2.742mmol)的干燥四氢呋喃(20.0mL)溶液中加入双三甲基硅基胺基锂(4.218mL,5.484mmol)，该温度下搅拌1小时。1小时后，向上述反应液中加入右旋环氧氯丙烷(761.00mg,8.225mmol)，室温搅拌过夜。反应完毕，向溶液中加入饱和氯化铵溶液(30mL)，乙酸乙酯(20mLX4)萃取。饱和食盐水(20mLX3)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，粗品用快速硅胶柱[二氯甲烷:甲醇＝100:0～90:10,(v/v)]纯化得到目标化合物1-(叔丁基)2-乙基3-亚甲基-2-(((S)-环氧乙烷-2-基)甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯(400mg,1.285mmol,收率46.85％)。ES-API:[M-56+H] +＝255.9。
步骤二：室温下，向1-(叔丁基)2-乙基3-亚甲基-2-(((S)-环氧乙烷-2-基)甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯(360mg,1.156mmol)的干燥四氢呋喃(10.0mL)溶液中加入醋酸(1mL,17.469mmol)和氯化锂(1000mg,23.590mmol)，该温度下搅拌12小时。反应完毕，加入饱和氯化铵(10mL)，用乙酸乙酯(20mLX2)萃取，有机相合并、无水硫酸钠干燥、过滤过滤，滤液减压旋干溶剂得到目标化合物1-(叔丁基)2-乙基2-((S)-3-氯-2-羟基丙基)-3-亚甲基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(150mg,0.431mmol,收率37.30％)。ES-API:[M-Boc+H] +＝248.2。
步骤三：取1-(叔丁基)2-乙基2-((S)-3-氯-2-羟基丙基)-3-亚甲基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(280mg,1.058mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入[8-(二甲氨基)-1-萘基]二甲胺(792.44mg,3.703mmol)，三甲基氧鎓四氟硼酸(469.34mg,3.173mmol)，室温反应过夜，反应完毕，向溶液中加入饱和氯化铵(10mL)溶液，二氯甲烷(20mLX4)萃取。饱和食盐水(10mLX3)洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用快速硅胶柱[二氯甲烷:甲醇＝100:0～90:10,(v/v)]纯化得到目标化合物1-(叔丁基)2-乙基2-((S)-3-氯-2-甲氧基丙基)-3-亚甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(180mg,0.646mmol,收率61.05％)。ES-API:[M-Boc+H] +＝262.1。
步骤四：将1-(叔丁基)2-乙基2-((S)-3-氯-2-甲氧基丙基)-3-亚甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(100mg,0.276mmol)溶于乙腈(1mL)，加入盐酸二氧六环(2mL,0.415mmol)，室温反应1小时，反应液减压浓缩得到2-((S)-3-氯-2-甲氧基丙基)-3-亚甲基吡咯烷-2-甲酸乙酯(50mg,0.191mmol,收率69.12％)。
步骤五：向2-((S)-3-氯-2-甲氧基丙基)-3-亚甲基吡咯烷-2-甲酸乙酯(45mg,0.172mmol)的乙腈(3.0mL)溶液中加入碳酸氢钠(100mg,1.190mmol)，70℃下反应0.5小时。反应完毕后，冷却到室温，过滤，滤 液减压旋干溶剂得到的粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-10％)纯化得到(6S)-6-甲氧基-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸乙酯(35mg,0.155mmol,收率90.37％)。ES-API:[M+H] +＝226.1。
步骤六：(6S)-6-甲氧基-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸乙酯(30mg,0.133mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，冷却至0℃。在氮气氛围下，向上述溶液中加入四氢锂铝溶液(0.399mL,0.399mmol)。反应在0℃下搅拌1小时。加入十水硫酸钠(500mg)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到((6S)-6-甲氧基-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(22mg,0.120mmol,收率90.16％)，无色透明液体。ES-API:[M+H] +＝184.1。
步骤七：将((6S)-6-甲氧基-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(16.28mg,0.089mmol)溶解于无水四氢呋喃(2mL)，冰水浴下，加入氢化钠(1.07mg,0.044mmol)，冰水浴下反应30分钟，将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(35mg,0.044mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液滴加到上述反应液中，于室温反应30分钟，LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(10mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(5mLX 2)，饱和食盐水(50mLX 3)洗，经无水硫酸钠干燥、过滤浓缩、粗品经自动快速色谱法(二氯甲烷：甲醇＝15:1)在硅胶上纯化得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((6S)-6-甲氧基-1-亚甲基四氢)-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-甲酸酯(32mg,0.035mmol,收率79.42％)。ES-API:[M+H] +＝907.3。
步骤八：将氟化铯(33.49mg,0.220mmol)加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((6S)-6-甲氧基-1-亚甲基四氢)-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-甲酸酯(20mg,0.022mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中，反应混合物室温搅拌2小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(10mL)稀释，用水(10mLX2)，饱和食盐水(10mLX3)洗，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((6S)-6-甲氧基-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(15mg,0.020mmol,收率90.81％)。ES-API:[M+H] +＝751.3。
步骤九：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(1.0mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((6S)-6-甲氧基-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(13mg,0.017mmol)的乙腈(1.0mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干，残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)(色谱条件：15ml-35-85-13min)纯化得到淡黄色固体(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((6S)-6-甲氧基-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((6S)-6-methoxy-1-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z694,5mg,0.008mmol,收率44.38％)。ES-API:[M+H] +＝651.3。
实施例85合成((5R,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-5-基)甲醇(Z654)
步骤一：叔丁基(1R,2S,5S)-2-(羟甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(800mg,3.301mmol)溶解于乙腈(20mL)中，室温下向反应液依次加入碳酸钾(685mg,4.952mmol)和苄基溴(0.589mL,4.952mmol)，反应液室温搅拌过夜。LCMS检测反应完全，向反应液加入水(30mL)淬灭反应反应,然后用乙酸乙酯萃取(30mLX 3)，有机相合并用饱和食盐水洗(20mLX 2)，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗品经自动快速色谱法在硅胶上(四氢呋喃：石油醚＝0～30％)纯化得到叔丁基(1R,2S,5S)-3-苄基-2-(羟甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1g,收率:91％)。ES-API:[M+H] +＝333.3。
步骤二：冰水浴下，叔丁基(1R,2S,5S)-3-苄基-2-(羟甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1g,3.008mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中，向反应液依次加入戴斯-马丁氧化剂(1.66g,3.910mmol),反应液0℃搅拌1小时。LCMS检测反应完全，加入二氯甲烷(30mL)稀释反应液，然后加入饱和亚硫酸钠溶液(30mL)淬灭反应,有机相用饱和碳酸氢钠溶液(20mLX2)洗，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(1R,2S,5S)-3-苄基-2-甲酰基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1g,收率:100.6％)。ES-API:[M+H] +＝331.1。
步骤三：氮气保护下，-20℃,向1,3-二硫烷(728mg,6.053mmol)的无水四氢呋喃(30mL)溶液中缓慢加入正丁基锂(1.816mL,4.540mmol)，反应液在-20℃搅拌0.5小时。然后干冰丙酮浴冷却反应液至-78℃,向反应液缓慢加入仲丁基锂(17.5mL,22.816mmol,1.3M己烷溶液),反应液-78℃搅拌1小时。 然后向反应液中加入叔丁基(1R,2S,5S)-3-苄基-2-甲酰基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1g,3.026mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)，反应液缓慢升至室温搅拌1小时。LCMS检测反应完全，向反应液中依次加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30mLX3)，有机相合并用饱和食盐水洗(15mLX 2)，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(1R,2S,5S)-2-((R)-(1,3-二硫代-2-基)(羟基)甲基)-3-苄基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1352mg)。ES-API:[M+H] +＝451.1。
步骤四：冰水浴下，叔丁基(1R,2S,5S)-2-((R)-(1,3-二硫代-2-基)(羟基)甲基)-3-苄基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1352mg,3.000mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，0℃向反应液加入钠氢(240mg,6.000mmol)且在此温度下搅拌10分钟，然后加入苄基溴(0.714mL,6.000mmol)，反应液0℃搅拌0.5小时，升至室温搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，向反应液加入30mL水淬灭反应,然后用乙酸乙酯萃取(30mLX3)，有机相合并用饱和食盐水洗(20mLX2)，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗品经自动快速色谱法在硅胶上(四氢呋喃：石油醚＝0～15％)纯化得到叔丁基(1R,2S,5S)-3-苄基-2-((R)-(苄氧基)(1,3-二硫代-2-基)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(974mg,收率:60％)。ES-API:[M+H] +＝541.1。
步骤五：-10℃，向N-溴代丁二酰亚胺(3.087g,17.345mmol)的乙腈(16mL)和水(4mL)溶液中缓慢滴加叔丁基(1R,2S,5S)-3-苄基-2-((R)-(苄氧基)(1,3-二硫代-2-基)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(938mg,1.735mmol)的乙腈(10mL)溶液，反应液在-10℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，向反应液中依次加入饱和亚硫酸钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(20mLX 3)，有机相合并用饱和食盐水洗(15mLX2)，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(1S,2S,5R)-3-苄基-2-((R)-1-(苄基氧基)-2-氧乙基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(781mg)。ES-API:[M+H] +＝451.2。
步骤六：氮气保护冰水浴下,向叔丁基(1S,2S,5R)-3-苄基-2-((R)-1-(苄基氧基)-2-氧乙基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(766mg,1.7mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中缓慢滴加硼烷四氢呋喃溶液(8.5mL,8.5mmol)，反应液在0℃搅拌0.5小时,缓慢升至室温搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液冷却至0℃，向反应液中缓慢加入甲醇淬灭反应，室温搅拌0.5小时后减压浓缩反应液得到粗品叔丁基(1S,2S,5R)-3-苄基-2-((R)-1-(苄基氧基)-2-羟乙基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(768mg)。ES-API:[M+H] +＝453.3。
步骤七：冰水浴下，将N,N-二异丙基乙胺(0.162mL,0.928mmol)加入到叔丁基(1S,2S,5R)-3-苄基-2-((R)-1-(苄基氧基)-2-羟乙基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(210mg,0.464mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，反应混合物0℃搅拌0.5小时。向反应液中加入溴甲基甲基醚(0.057mL,0.696mmol)，反应液在0℃继续搅拌2.5小时。LCMS检测反应完全，浓缩反应液，粗品经自动快速色谱法在硅胶上(四氢呋喃：石油醚＝0～10％)纯化得到叔丁基(1S,2S,5R)-3-苄基-2-((R)-1-(苄基氧基)-2-(甲氧基甲氧基)乙基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(185mg,收率:80％)。ES-API:[M+H] +＝497.4。
步骤八：氢气保护下，向叔丁基(1S,2S,5R)-3-苄基-2-((R)-1-(苄基氧基)-2-(甲氧基甲氧基)乙基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(61mg,0.123mmol)的2,2,2-三氟醚-1-醇(2mL)溶液依次加入催化量的冰醋酸和10％钯炭(53mg)，反应混合物室温搅拌过夜。LCMS检测反应完全，经硅藻土过滤、减压浓缩得到粗品叔丁基(1S,2S,5R)-2-((R)-1-羟基-2-(甲氧基甲氧基)乙基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(51mg)。ES-API:[M+H] +＝317.3。
步骤九：冰水浴下，叔丁基(1S,2S,5R)-2-((R)-1-羟基-2-(甲氧基甲氧基)乙基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(76mg,0.240mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)中，向反应液加入钠氢(48mg,1.200mmol,60％分散在油中)，反应液0℃搅拌30分钟。然后在0℃下向反应液中加入5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶 [4,3-d]嘧啶-4-醇(202mg,0.720mmol)，反应混合物缓慢升至60℃搅拌1.5小时。LCMS检测反应完全，向反应液缓慢加入饱和氯化铵溶液(20mL)，用二氯甲烷萃取(20mLX3)，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到叔丁基(1S,2S,5R)-2-((R)-1-(7-氯-8-氟-4-羟基-2-(甲硫基)吡啶[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)-2-(甲氧基甲氧基)乙基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(129mg,收率:96％)。ES-API:[M+H] +＝560.2。
步骤十：冰水浴下，将2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(162mg,0.425mmol)加入到叔丁基(1S,2S,5R)-2-((R)-1-(7-氯-8-氟-4-羟基-2-(甲硫基)吡啶[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)-2-(甲氧基甲氧基)乙基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(119mg,0.212mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.15mL,0.850mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，反应混合物0℃搅拌0.5小时，升温至室温搅拌1.5小时。LCMS检测反应完全，浓缩反应液，粗品经自动快速色谱法在硅胶上(乙酸乙酯：石油醚＝0～20％)纯化得到叔丁基(5R,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-12-(甲硫基)-5a，6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a，11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(79mg,收率:69％)。ES-API:[M+H] +＝542.2。
步骤十一：氮气保护下，叔丁基(5R,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(79mg,0.146mmol)，((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(132mg,0.292mmol)，磷酸钾(93mg,0.438mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(16mg,0.022mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)和水(1mL)中，反应混合物在微波发生器中80℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，浓缩反应液，粗品经自动快速色谱法在硅胶上纯化(石油醚/乙酸乙酯＝0～20％)，得到叔丁基(5R,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(79mg,收率:65％)。ES-API:[M+H] +＝832.3。
步骤十二：叔丁基(5R,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(79mg,0.095mmol)溶解于无水二氯甲烷(10mL)，将间氯过氧苯甲酸(16mg10mL 0.143mmol)加入到上述溶液中，反应液室温搅拌半小时后。LCMS检测反应完全，向反应液加入二氯甲烷(15mL)稀释，用饱和亚硫酸钠溶液(15mL)淬灭，然后用碳酸氢钠溶液(15mL)，饱和食盐水(15mL)洗，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(5R,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(81mg)。ES-API:[M+H] +＝848.3。
步骤十三：将((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(33mg,0.190mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氢化钠(11mg,0.285mmol)，冰水浴下反应10分钟，将叔丁基(5R,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(81mg,0.095mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液滴加到上述反应液中，于0℃反应30分钟，LCMS检测反应，原料消失，绝大多数为水解产物。反应液加入乙酸乙酯(10mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(10mLX2)，饱和食盐水(10mLX3)洗，经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，粗品经自动快速色谱法在硅胶上纯化(甲醇/二氯甲烷＝0～10％)得到叔丁基(5R,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-12-羟基-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(70mg,收率:92％)。ES-API:[M+H] +＝802.3。
步骤十四：叔丁基(5R,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-12-羟基-5-((甲氧 基甲氧基)甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a，11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(70mg,0.087mmol)，碳酸铯(57mg,0.174mmol)和四氢呋喃(10mL)中加入卡特缩合剂(78mg,0.174mmol)。反应在室温下搅拌1小时。用水(20mL)淬灭。用乙酸乙酯(20mLX 2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，粗品经自动快速色谱法在硅胶上纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0～50％)得到叔丁基(5R,5aS,6S,9R)-12-((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(71mg,收率89％)。ES-API:[M+H] +＝919.4。
步骤十五：将((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(13mg,0.116mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氢化钠(6mg,0.155mmol)，冰水浴下反应10分钟，将叔丁基(5R,5aS,6S,9R)-12-((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(71mg,0.077mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液滴加到上述反应液中，于0℃反应30分钟，LCMS检测反应，原料消失，绝大多数为水解产物。反应液加入乙酸乙酯(10mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(10mLX 2)，饱和食盐水(10mLX3)洗，经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，粗品经自动快速色谱法在硅胶上纯化(甲醇/二氯甲烷＝0～3％)得到叔丁基(5R,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(7-氟-8-(三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-(甲氧基甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(23mg,收率:31％)。ES-API:[M+H] +＝955.4。
步骤十六：将氟化铯(37mg,0.241mmol)加入到叔丁基(5R,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-(甲氧基甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(23mg,0.024mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，反应混合物室温搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(15mL)稀释，用水(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX3)洗，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(5R,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-((甲氧基甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(19mg)。ES-API:[M+H] +＝799.3。
步骤十七：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(2mL)缓慢加入到叔丁基(5R,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-((甲氧基甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘基[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(19mg,0.024mmol)的乙腈(2mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌1小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干,残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)(色谱条件：15mL-40-60-13min)纯化得到类白色固体((5R,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-5-基)甲醇(((5R,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((2R)-2-fluoro-6-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-5-yl)methanol)(Z654,6.65mg,收率:42％)。ES-API:[M+H] +＝655.2。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.12-8.07(m,2H),7.68-7.56(m,2H),7.47-7.40(m,1H),5.44-5.24(m,2H),5.02-5.00(m,2H),4.39(s,2H),4.36(d,J＝3.0Hz,1H),4.27(d,J＝13.0Hz,1H),4.07-4.02(m,1H),3.95-3.89(m,1H),3.80-3.53(m,4H),3.48-3.37(m,1H),3.21-3.11(m,2H),2.98-2.83(m,2H),2.54-2.44(m,2H),2.21-2.02(m,2H),1.88-1.77(m,3H),1.37-1.24(m,2H).
实施例86合成(5S，5aS，6S，9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((1S，7aS)-1-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(Z695)和(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((1S,7aR)-1-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(Z696)
步骤一：冰水浴下，将碳酸钾(1.79g,12.9mmol)和碘甲烷(1.84g,12.9mmol)加入到(2S,3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-羟基吡咯烷-2-羧酸(1g,4.3mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，室温搅拌2小时。LCMS检测反应完全，过滤，乙酸乙酯洗，滤液加入水(15mLX3)，饱和食盐水(15mLX3)洗，经无水硫酸钠干燥、过滤减压浓缩，粗品经快速硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到化合物1-(叔丁基)2-甲基(2S,3S)-3-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1.01g,收率:94％)。ES-API:[M-100] +＝190.1。
步骤二：氮气保护下，将氧化银(9.45g,40.8mmol)和碘甲烷(5.79g,40.8mmol)加入到1-(叔丁基)2-甲基(2S,3S)-3-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1.01g,4.08mmol)的乙腈(10mL)溶液中，室温搅拌48小时。LCMS检测反应完全，过滤，乙酸乙酯洗，滤液减压浓缩，粗品经快速硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15:1)得到1-(叔丁基)2-甲基(2S,3S)-3-甲氧基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1.01g,收率:95％)。ES-API:[M-100] +＝160.1。
步骤三：氮气保护下，1-(叔丁基)2-甲基(2S,3S)-3-甲氧基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(900mg,3.47mmol)溶解于无水四氢呋喃(10mL)，降温至-78℃，双三甲基硅基胺基锂溶液(6.9mL,6.9mmol,1M四氢呋喃溶液)缓慢滴加到上述溶液中，在此温度下搅拌1小时，将叔丁基((2-(碘甲基)烯丙基)氧基)二甲基硅烷(2.17g,6.9mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液通过注射器缓慢加到上述溶液中，反应液慢慢恢复至室温，继续搅拌2小时。LCMS检测反应完全，饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mLX 3)，有机相用饱和食盐水洗(50mLX3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经快速硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到1-(叔丁基)2-甲基(3S)-2-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)烯丙基)-3-甲氧基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1.0g,收率:65％)。ES-API:[M-55] +＝388.2。
步骤四：室温下，将氯化亚砜(15mL)缓慢加入到1-(叔丁基)2-甲基(3S)-2-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)烯丙基)-3-甲氧基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1.0g,2.25mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液中，室温搅 拌过夜，LCMS检测反应完全，浓缩反应液，粗品经快速硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到得到(3S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-3-甲氧基吡咯烷-2-羧酸甲酯(400mg,收率:71.6％)。ES-API:[M+H] +＝248.1。
步骤五：室温下，将碳酸氢钠(678mg,8.0mmol)和碘化钾(26.8mg,0.164mmol)加入到(3S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-3-甲氧基吡咯烷-2-羧酸甲酯(400mg,1.6mmol)的乙腈(10mL)溶液中，室温搅拌1.5小时。LCMS检测反应完全，过滤，乙腈洗，滤液减压浓缩，粗品经快速硅胶柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝15:1)得到(1S)-1-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(300mg,收率:88％)。ES-API:[M+H] +＝182.2。
步骤六：氮气保护下，(1S)-1-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(300mg,1.42mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)，混合物置于冰水浴中，四氢铝锂溶液(2.84mL,2.84mmol,1M四氢呋喃溶液)缓慢滴加到上述溶液中，在此温度下搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，加入十水硫酸钠(500mg)淬灭反应，室温下搅拌0.5小时，过滤，滤液减压浓缩，得到((1S)-1-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(170mg,收率:65％)。ES-API:[M+H] +＝184.1。
步骤七：将((1S)-1-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(48mg,0.26mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氢化钠(21mg,0.52mmol)，冰水浴下反应30分钟，将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(100mg,0.13mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液滴加到上述反应液中，于室温反应30分钟，LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX 3)洗，经无水硫酸钠干燥、过滤、粗品经自动快速色谱法((二氯甲烷：甲醇＝15:1)流动相)在硅胶上纯化得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-(三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((1S)-1-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(20mg,收率:17％)。ES-API:[M+H] +＝907.2。
步骤八：将氟化铯(34mg,0.22mmol)加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-(三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((1S)-1-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(20mg,0.022mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中，反应混合物室温搅拌2小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX 3)洗，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((1S)-1-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(16mg,收率:97％)。ES-API:[M+H] +＝751.2。
步骤九：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(5mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((1S)-1-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(16mg,0.021mmol)的乙腈(1mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干，残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)(色谱条件：15ml-35-85-13min)纯化得到两个异构体化合物。其中一个异构体化合物任意指定为：(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((1S，7aS)-1-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((1S,7aS)-1-methoxy-6-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z695,1.2mg,收率8.8％,峰1,保留时 间：5.86min)。ES-API:[M+H] +＝651.2。另一个异构体化合物任意指定为(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((1S,7aR)-1-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((1S,7aR)-1-methoxy-6-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z696,0.8mg,收率5.9％,峰2,保留时间：6.87min)。ES-API:[M+H] +＝651.2。
实施例87合成5-(2,2-二甲基环丙基)-6-(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)-4-甲基吡啶-2-胺(Z697)
步骤一：1.0M二乙基锌的正己烷溶液(22.0mL,22.0mmol)溶于二氯甲烷(22mL)在0℃下滴加三氟乙酸(1.67mL,21.97mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，反应在0℃搅拌30分钟后缓慢滴加二碘甲烷(1.84mL,21.97mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，反应0℃搅拌30分钟后滴加2-甲基-1-丙烯基硼酸频那醇酯(2g,11.0mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)，反应在室温下搅拌18小时。反应液用1M稀盐酸溶液(20mL)淬灭，分离的有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-8％)得到目标产物2-(2,2-二甲基环丙基)硼酸频那醇酯(1.9g,收率88.2％)，无色液体。ES-API:[M+H] +＝197.1。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.26-1.18(m,12H),1.15(s,3H),1.12(s,3H),0.63-0.51(m,2H),-0.28(dd,J＝9.2,6.8Hz,1H).
步骤二：2-(2,2-二甲基环丙基)硼酸频那醇酯(700mg,3.57mmol)溶于四氢呋喃(24mL)和水(6mL)加入高碘酸钠(2.29g,10.71mmol)，反应在室温下搅拌5分钟后加入2M盐酸(1.18mL,2.36mmol)，反应在室温下搅拌12小时。反应液加入水(10mL)，用乙酸乙酯(60mL)萃取。有机相依次水(10mL)，饱和食盐水(30mL)洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到目标产物2-(2,2-二甲基环丙基)硼酸 (340mg,收率83.6％)，不经纯化直接用于下一步反应。
步骤三：(5S,5aS,6S,9R)-2-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-碘-4-甲基吡啶-2-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(400mg,0.44mmol)和2-(2,2-二甲基环丙基)硼酸(248mg,2.17mmol)的甲苯(10mL)和水(1mL)中加入磷酸钾(277mg,1.31mmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(63mg,0.087mmol)，置换氮气3次后在90℃下反应18小时。反应液加入乙酸乙酯(60mL)，用饱和食盐水(30mL)洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-40％)得到目标产物(5S,5aS,6S,9R)-2-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-(2,2-二甲基环丙基)-4-甲基吡啶-2-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(265mg,收率70.7％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝862.3。
步骤四：(5S,5aS,6S,9R)-2-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-(2,2-二甲基环丙基)-4-甲基吡啶-2-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(240mg,0.28mmol)溶于二氯甲烷(15mL)在室温下加入间氯过氧苯甲酸(74mg,0.36mmol)，反应在室温下搅拌1小时。反应液加入二氯甲烷(50mL)，依次用饱和硫代硫酸钠(15mL)，饱和碳酸氢钠(15mL)，饱和食盐水(30mL)洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到目标产物(5S,5aS,6S,9R)-2-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-(2,2-二甲基环丙基)-4-甲基吡啶-2-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(240mg,收率98.1％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝878.2。
步骤五：((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(140mg,0.82mmol)溶于四氢呋喃(8mL)在0℃下加入60％氢化钠(38mg,0.96mmol)，反应在该温度下搅拌30分钟后滴加(5S,5aS,6S,9R)-2-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-(2,2-二甲基环丙基)-4-甲基吡啶-2-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(240mg,0.27mmol)的四氢呋喃溶液(2mL)，反应该温度下搅拌30分钟。反应液加入乙酸乙酯(60mL)，依次用水(20mL)，饱和食盐水(30mL)洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用制备薄层色谱版纯化(石油醚/四氢呋喃＝3：2)得到目标产物(5S,5aS,6S,9R)-2-(6-(双(4-甲氧基苯苄基乙氧基苄基)-氨基)-3-(2,2-二甲基环基环丙基)-4-甲基吡啶-2-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a，11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(95mg,收率35.3％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝985.3。
步骤六：((5S,5aS,6S,9R)-2-(6-(双(4-甲氧基苯苄基乙氧基苄基)-氨基)-3-(2,2-二甲基环基环丙基)-4-甲基吡啶-2-基)-1-氟-12-((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(80mg,0.081mmol)溶于三氟乙酸(4mL)，反应在50℃下搅拌2小时。反应液减压浓缩至干，加入二氯甲烷(5mL)和7.0M氨甲醇(5mL)，减压浓缩。粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法1)得到目标产物5-(2,2-二甲基环丙基)-6-(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)-4-甲基吡啶-2-胺(5-(2,2-dimethylcyclopropyl)-6-((5S,5aS,6S,9R)-1-fluoro-12-(((2R)-2-fluoro-6-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene-2-yl)-4-methylpyridin-2-amine)(Z697,23mg,收率43.9％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝645.1。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ6.57(s,1H),5.44-5.23(m,2H),5.06-4.97(m,2H),4.59-4.47(m,1H),4.37(d,J＝10.0 Hz,1H),4.28(d,J＝10.0Hz,1H),4.07(d,J＝8.4Hz,1H),3.74(d,J＝14.0Hz,1H),3.66(d,J＝5.6Hz,1H),3.62-3.55(m,1H),3.47-3.37(m,1H),3.30-3.26(m,1H),3.16(d,J＝13.6Hz,1H),3.02-2.81(m,2H),2.58-2.43(m,2H),2.41-2.27(m,3H),2.21-1.99(m,2H),1.92-1.65(m,4H),1.57(d,J＝6.4Hz,3H),1.34-0.94(m,3H),0.66(s,3H),0.54-0.24(m,1H),-0.08--0.51(m,1H).
实施例88合成(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(1-(3-亚甲基吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(Z698)
步骤一：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(13.64mL,54.57mmol)加入到3-亚甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2g,10.9mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，反应混合物在室温搅拌1小时。反应液浓缩得到3-亚甲基吡咯烷盐酸盐(907mg,粗品)，不经纯化直接用于下一步反应。
步骤二：将1-(甲氧羰基)环丙烷-1-羧酸(1.2g,8.33mmol)溶于二氯甲烷(10mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.032mL)的混合液中。冷至零度，向反应液中加入草酰氯(2.82mL,33.30mmol)。反应液在35度下搅拌3.5小时。将反应液浓缩得到1-(氯羰基)环丙烷-1-羧酸甲酯(1.35g,粗品)，不经纯化直接用于下一步。
步骤三：将3-亚甲基吡咯烷盐酸盐(900mg,粗品)，N,N-二异丙基乙胺(7.2mL,41.52mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液冷至零度。向其中滴加1-(氯羰基)环丙烷-1-羧酸甲酯(1.35g,粗品)的二氯甲烷(10mL)溶液。滴加完毕，反应在室温下搅拌1小时。用2M的盐酸(30mL)淬灭反应。用二氯甲烷(30mLX2)萃取。有机相用饱和碳酸氢钠，食盐水洗。用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到1-(3-亚甲基吡咯烷-1-羰基)环丙烷-1-羧酸甲酯(1.7g,收率97％)。ES-API:[M+H] +＝210.1。
步骤四：在-20度下，向1-(3-亚甲基吡咯烷-1-羰基)环丙烷-1-羧酸甲酯(800mg,3.82mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中滴加四氢铝锂/四氢呋喃溶液(7.65mL,7.65mmol)。滴加完，反应在在-10度下搅拌30分钟。依次用15％氢氧化钠水溶液(0.5mL)淬灭。将混合物在室温下搅拌30分钟，并通过硅藻土过滤。将滤液浓缩得到(1-(3-亚甲基吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)甲醇(430mg,收率67％)，黄色油。ES-API:[M+H] +＝168.1。
步骤五：向圆底烧瓶中加入60％氢化钠(9.75mg,0.406mmol)和四氢呋喃(6mL)。将之冷至0度，向上述反应液中加入(1-(3-亚甲基吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)甲醇(25.47mg,0.152mmol)的无水四氢呋喃(1 mL)溶液。室温下反应10分钟。反应液冷至零度，将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-(三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a，11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(80mg,0.1mmol)加到反应液中，于室温下反应1小时。向反应液加入水(30mL)。用乙酸乙酯(20mLX2)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL)洗，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-(三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(1-(3-亚甲基吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(80mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝891.3。
步骤六：将氟化铯(109.09mg,0.718mmol)加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-(三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(1-(3-亚甲基吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(80mg,粗品)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中。反应混合物在室温搅拌1小时。LCMS检测反应完全，向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(30mL)，饱和食盐水(30mLX2)洗。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(3-亚甲基吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(60mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝735.3。
步骤七：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(3mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(1-(3-亚甲基吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(60mg,粗品)的乙腈(3mL)溶液中，反应混合物在室温搅拌1小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干。残余物用制备HPLC(碳酸氢铵法1)纯化得到(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(1-(3-亚甲基吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-12-((1-((3-methylenepyrrolidin-1-yl)methyl)cyclopropyl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z698,10mg,收率19％)，ES-API:[M+H] +＝635.2。 1H NMR(400MHz,CD 3OD):8.10-8.05(m,2H),7.64-7.38(m,3H),5.39-5.36(m,1H),4.92-4.87(m,2H),4.54-4.34(m,3H),4.08-4.06(m,1H),3.76-3.46(m,3H),3.25-3.13(m,3H),2.90-2.40(m,6H),2.10-2.02(m,1H),1.82-1.76(m,3H),1.58-1.55(m,3H),0.71-0.55(m,4H).
实施例89合成5-乙炔基-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚-2-基)萘-2-胺(Z699)
步骤一：叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(80mg,0.166mmol)，(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯(91.24mg,0.166mmol)溶于四氢呋喃(10mL)和水(1mL)中。向上述溶液中加入甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(12.09mg,0.017mmol)和磷酸钾(105.70mg,0.498mmol)，加入完毕后，反应在65摄氏度条件下搅拌5个小时。反应完毕后，向反应液中加入水(15mL)并用乙酸乙酯(15mLX3)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0-30％)纯化得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(80mg,0.092mmol,收率55.44％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝869.3。
步骤二：将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(80mg,0.092mmol)溶于二氯甲烷(5mL)。室温条件下，向上述溶液中加入间氯过氧苯甲酸(纯度85％,56.06mg,0.276mmol)。加入完毕后，反应在室温条件下搅拌1个小时。向反应液中加入饱和硫代硫酸钠溶液(5mL),并用二氯甲烷(10mLX3)萃取。有机相合并后先后用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和饱和氯化钠(20mL)洗。有机相经干燥浓缩得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(80mg,0.089mmol,收率96.45％)。浅黄色固体。ES-API:[M+H] +＝901.0。
步骤三：将((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)-甲醇(30.40mg,0.178mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中并冷却至0摄氏度。氮气氛围下，向上述溶液中加入氢化钠(60％,14.20mg,0.355mmol)并搅拌30分钟。而后，向上述溶液中缓慢加入叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(80mg,0.089mmol)并在0摄氏度条件下搅拌2个小时。向反应液中加入水(5mL)淬灭反应并用乙酸乙酯(20mL X3)萃取。有机相用饱和食盐水(30mLX3)洗后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0-70％)纯化得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9- 亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(50mg,0.050mmol,收率56.76％)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝992.1。
步骤四：叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(50mg,0.050mmol)，氟化铯(76.54mg,0.504mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合溶液在室温条件下搅拌2个小时。向反应液中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL X2)萃取。有机相用饱和食盐水(15mLX3)洗后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(30mg,0.036mmol,收率71.22％)，黄色油状液体。ES-API:[M+H] +＝835.1。
步骤五：叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(30mg,0.036mmol)溶于甲醇(2mL)，并冷却至0摄氏度。向上述溶液中加入氯化氢的二氧六环溶液(4M,1mL)，反应在0摄氏度条件下搅拌2个小时。反应液浓缩后重新用二氯甲烷(3mL)溶解并用氨的甲醇溶液(7M)碱化至碱性(pH值为8)。所得溶液浓缩后，粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法1)得到5-乙炔基-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚-2-基)萘-2-胺(5-ethynyl-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-fluoro-12-(((2R)-2-fluoro-6-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)naphthalen-2-amine)(Z699,9mg,0.014mmol,收率39.45％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝636.2。
实施例90合成5-乙炔基-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-胺(Z700)
步骤一：向叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(700mg,1.452mmol)和(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯(700mg,1.274mmol)的四氢呋喃(30mL)和水(5mL)中加入磷酸钾(1.23g,5.80mmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(158mg,0.218mmol)，氮气鼓泡并在80℃下油浴反应3小时。反应完毕，乙酸乙酯(30mLX2)和饱和食盐水(30mL)萃取。合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经硅胶柱层析(0-4％甲醇/二氯甲烷)纯化得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(900mg,收率71.29％)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝869.2。
步骤二：在0℃下，向叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(800mg,0.920mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(206.5mg,1.197mmol)。室温搅拌1小时。用饱和亚硫酸钠淬灭并用二氯甲烷(100mLX2)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩得到粗品，将其通过硅胶柱层析(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(700mg,收率85.92％)，为白色固体。ES-API:[M+H] +＝885.3。
步骤三：0℃下，向含有(1-(吗啉甲基)环丙基)甲醇(460mg,2.686mmol)的四氢呋喃(10.0mL)溶液中加入氢化钠(268.6mg,6.71mmol)，该温度下搅拌10分钟后，再加入叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(830mg,0.938mmol)四氢呋喃溶液(5mL)。0℃下搅拌反应10分钟，室温下搅拌0.5小时。反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经硅胶柱层析(0-5％甲醇/二氯甲烷)纯化得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烷-14-羧酸酯(900mg,收率96.73)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝993.2。
步骤四：向叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烷-14-羧酸酯(900mg,0.907mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)溶液中加入氟化铯(2.75g,18.14mmol)，室温下搅拌反应0.5小时。反应完毕。用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取。有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(吗啉代甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(510mg,收率67.26％)，黄色油。ES-API:[M+H] +＝836.2。
步骤五：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(10.0mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(吗啉代甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(510mg,0.610mmol)的甲醇(15.0mL)溶液中，反应混合物在室温搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干，残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)(色谱条件：15ml-35-85-13min)纯化得到淡黄色固体5-乙炔基-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚 甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-胺(5-ethynyl-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-fluoro-5-methyl-12-((1-(morpholinomethyl)cyclopropyl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)naphthalen-2-amine)(Z700,73mg,收率:18.82％)。ES-API:[M+H] +＝636.2。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.65-7.69(m,1H),7.35-7.25(m,2H),7.13-7.00(m,2H),5.39-5.34(m,1H),4.51-4.42(m,2H),4.37-4.33(m,1H),4.06(d,J＝8.0Hz,1H),3.69-3.58(m,6H),3.14-3.19(m,1H),2.50-2.37(m,6H),2.07-2.04(m,1H),1.87-1.76(m,3H),1.58-1.54(m,3H),0.75-0.65(m,2H),0.53-0.45(m,2H)。
实施例91合成(1-((((5S,5aS,6S,9R)-2-(3-氨基-8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-12-基)氧基)甲基)环丙基)甲醇(Z701)
步骤一：将环丙烷-1,1-二基二甲醇(8mg,0.07mmol)溶解于无水四氢呋喃(2mL)，冰水浴下，加入氢化钠(14mg，0.34mmol)，冰浴下反应10分钟，将(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(60mg,0.07mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液滴加到上述反应液中，常温搅拌30分钟，LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(5mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(5mLX2)，饱和食盐水(5mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、粗品经自动快速色谱法[(二氯甲烷：甲醇＝0％-6％)流动相]在硅胶上纯化得到(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-12-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烷-14-羧酸叔丁酯(23mg,0.02mmol,收率35.6％)。ES-API:[M+H] +＝923.1。
步骤二：将氟化铯(34mg,0.20mmol)加入到(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-12-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烷-14-羧酸叔丁酯(23mg,0.02mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，反应混合物室温搅拌2小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(5mL)稀释，用水(5mLX2)，饱和食盐水(5mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-((1-(羟甲基)环丙基))甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(13mg,0.02mmol，收率84.9％)。ES-API:[M+H] +＝767.1。
步骤三：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(2.0mL)缓慢加入到(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-((1-(羟甲基)环丙基))甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂- 3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(13mg,0.02mmol)的甲醇(2.0mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌4小时。LCMS检测反应已经完全，反应液减压浓缩至干,残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)(色谱条件：15ml-35-85-13min)纯化得到(1-((((5S,5aS,6S,9R)-2-(3-氨基-8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚-12-基)氧基)甲基)环丙基)甲醇((1-((((5S,5aS,6S,9R)-2-(3-amino-8-ethynylnaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-12-yl)oxy)methyl)cyclopropyl)methanol)(Z701,6.14mg,0.01mmol,收率：54.2％)。ES-API:[M+H] +＝567.1。
实施例92合成4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-二甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)-5-乙炔萘-2-胺(Z703)
步骤一：将(2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(25mg,0.151mmol)溶解于无水四氢呋喃(2mL)，冰水浴下，加入氢化钠(10.85mg,0.452mmol)，冰水浴下反应30分钟，将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(50mg,0.056mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液滴加到上述反应液中，于室温反应30分钟。LCMS检测反应已经完全，反应液加入乙酸乙酯(10mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(5mLX2)，饱和食盐水(50mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝15:1)得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-甲酸酯(44mg,0.045mmol,收率78.98％)。ES-API:[M+H] +＝986.3。
步骤二：将氟化铯(33.49mg,0.220mmol)加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-甲酸酯(35mg,0.035mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中，反应混合物室温搅拌2小时。LCMS检测反应已经完全，反应液加入乙酸乙酯(10mL)稀释，用水(10mLX2)，饱和食盐水(10mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-乙炔基萘-1-基)-12-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-甲酸酯(28mg,0.034mmol,收率95.08％)。ES-API:[M+H] +＝830.2。
步骤三：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(1.0mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔 丁氧基羰基)氨基)-8-乙炔基萘-1-基)-12-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-甲酸酯(25mg,0.030mmol)的乙酸乙酯(1.0mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应已经完全，反应液减压浓缩至干，残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法1)(色谱条件：15ml-35-85-13min)纯化得到白色固体4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-二甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)-5-乙炔萘-2-胺(4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-dimethylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-1-fluoro-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene-2-yl)-5-ethynylnaphthalen-2-amine)(Z703,8mg,0.013mmol,收率42.35％)。ES-API:[M+H] +＝630.2。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.67(t,J＝7.2Hz,1H),7.41-7.35(m,1H),7.32-7.26(m,1H),7.13-7.02(m,2H),5.51-5.27(m,1H),5.02(d,J＝6.8Hz,4H),4.53-4.47(m,1H)4.30(s,2H),4.06(d,J＝8.4Hz,1H),3.79-3.75(m,2H),3.67(d,J＝5.2Hz,1H),3.59(s,1H),3.37-3.33(m,2H),3.31-2.99(m,2H),2.81-2.78(m,2H),2.61-2.57(m,2H),2.03-2.02(m,1H),1.94-1.69(m,3H),1.56(t,J＝6.8Hz,3H).
实施例93合成(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((1R)-1-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(Z704)
步骤一：冰水浴下，将碳酸钾(1.79g,12.9mmol)和碘甲烷(1.84g,12.9mmol)加入到(2R,3R)-1-(叔丁氧羰基)-3-羟基吡咯烷-2-羧酸(1g,4.3mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，室温搅拌2小时。LCMS检测反应完全，反应液过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液加入水(15mLX3)，饱和食盐水(15mLX 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤减压浓缩，粗品经快速硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到化合物1-(叔丁基)2-甲基(2R,3R)-3-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1.0g,收率:94％)。ES-API:[M-100] +＝190.1。
步骤二：氮气保护下，1-(叔丁基)2-甲基(2R,3R)-3-甲氧基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1.0g,4.1mmol)溶解于无水四氢呋喃(20mL)，降温至-78℃，二异丙基氨基锂溶液(6.1mL,12.2mmol,2M四氢呋喃溶液)缓慢滴加到上述溶液中，在此温度下搅拌1小时，将叔丁基((2-(碘甲基)烯丙基)氧基)二甲基硅烷(2.55g,8.2mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液通过注射器缓慢加到上述溶液中，反应液慢慢恢复至室温，继续搅拌 2小时。LCMS检测反应完全，饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mLX 3)，有机相用饱和食盐水洗涤(50mLX3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经快速硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到1-(叔丁基)2-甲基(3R)-2-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)烯丙基)-3-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(450mg,收率:26％)。ES-API:[M-55] +＝330.3。
步骤三：氮气保护下，将氧化银(4.8g,20.9mmol)和碘甲烷(3.0g,20.9mmol)加入到1-(叔丁基)2-甲基(3R)-2-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)烯丙基)-3-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(450mg,1.1mmol)的乙腈(10mL)溶液中，室温搅拌48小时。LCMS检测反应完全，反应液过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩，粗品经快速硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15:1)得到1-(叔丁基)2-甲基(3R)-2-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)烯丙基)-3-甲氧基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(340mg,收率:73％)。ES-API:[M-100] +＝344.2。
步骤四：室温下，将氯化亚砜(15mL)缓慢加入到1-(叔丁基)2-甲基(3R)-2-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)烯丙基)-3-甲氧基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(340mg,0.76mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液中，室温搅拌过夜。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩，粗品经快速硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到得到(3R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-3-甲氧基吡咯烷-2-羧酸甲酯(189mg,收率:100％)。ES-API:[M+H] +＝248.2。
步骤五：室温下，将碳酸氢钠(320mg,3.8mmol)和碘化钾(13mg,0.076mmol)加入到(3R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-3-甲氧基吡咯烷-2-羧酸甲酯(189mg,0.76mmol)的乙腈(5mL)溶液中，室温搅拌1.5小时。LCMS检测反应完全，反应液过滤，乙腈洗涤，滤液减压浓缩得到粗品(1R)-1-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(161mg,收率:100％)。ES-API:[M+H] +＝212.2。
步骤六：氮气保护下，(1R)-1-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(161mg,0.76mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)，混合物置于冰水浴中，四氢铝锂溶液(1.5mL,1.5mmol,1M四氢呋喃溶液)缓慢滴加到上述溶液中，在此温度下搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，加入十水硫酸钠(500mg)淬灭反应，室温下搅拌0.5小时，过滤，滤液减压浓缩得到((1R)-1-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(129mg,收率:92％)。ES-API:[M+H] +＝184.1。
步骤七：将((1R)-1-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(24mg,0.13mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氢化钠(16mg,0.39mmol)，冰水浴下反应30分钟，将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(102mg,0.13mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液滴加到上述反应液中，于室温反应30分钟。LCMS检测反应已经完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(15mLX 2)，饱和食盐水(15mLX 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝15:1)得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((1R)-1-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(30mg,收率:26％)。ES-API:[M+H] +＝907.2。
步骤八：将氟化铯(50mg,0.33mmol)加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((1R)-1-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(30mg,0.033mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中，反应混合物室温搅拌2小时。LCMS检测反应已经完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(15mLX 2)，饱和食盐水(15mLX 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((1R)-1-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基) 甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(25mg,收率:100％)。ES-API:[M+H] +＝751.2。
步骤九：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(5mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((1R)-1-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(25mg,0.033mmol)的乙腈(1mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应已经完全，反应液减压浓缩至干,残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)(色谱条件：15ml-35-85-13min)纯化得到(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((1R)-1-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((1R)-1-methoxy-6-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z704,3.3mg,收率:16％)。ES-API:[M+H] +＝651.2。
实施例94合成5-乙炔基-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-甲氧基-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-胺(Z705)
步骤一：将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(80mg,0.092mmol)溶解于甲醇(1.5mL)和二氯甲烷(1.0mL)，冰水浴下，加入间氯过氧苯甲酸(48mg,0.27mmol)，冰水浴下反应60分钟，将甲醇钠(2mg,0.02mmol)加到上述反应液中，于室温反应30分钟。LCMS检测反应已经完全，反应液加入二氯甲烷(20mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱层析纯化(流动相，石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-12-甲氧基-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(30mg,收率:38％)。ES-API:[M+H] +＝853.3。
步骤二：将氟化铯(53mg,0.35mmol)加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-12-甲氧基-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(30mg,0.035mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，反应混合物室温搅拌2小时。LCMS检测反应已经完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-甲氧基-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(24.5mg,收率:100％)。ES-API:[M+H] +＝697.1。
步骤三：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(5mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-甲氧基-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(24.5mg,0.035mmol)的甲醇(2mL)溶液中，反应混合物在0℃搅 拌0.5小时。LCMS检测反应已经完全，反应液减压浓缩至干，残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)(色谱条件：15ml-35-85-13min)纯化得到淡黄色固体5-乙炔基-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-甲氧基-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-胺(5-ethynyl-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-fluoro-12-methoxy-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)naphthalen-2-amine)(Z705,3.4mg,收率:19％)。ES-API:[M+H] +＝497.2。
实施例95合成4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)-5-乙炔基萘-2-胺(Z706)
步骤一：将(2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(45mg,0.2542mmol)溶解于无水四氢呋喃(15mL)，冰水浴下加入氢化钠(25.4mg,0.6356mmol)，冰水浴下反应30分钟，将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(112.0mg,0.127mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液滴加到上述反应液中，室温反应30分钟。LCMS检测反应已经完全，反应液加入乙酸乙酯(80mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(15mLX 2)，饱和食盐水(60mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(180mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝998.3。
步骤二：将氟化铯(900mg,5.921mmol)加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(180mg,粗品)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，反应混合物室温搅拌2小时。LCMS检测反应已经完全，反应液加入乙酸乙酯(60mL)稀释，用水(15mLX 2)，饱和食盐水(60mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-乙炔基萘-1-基)-12-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(110mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝842.2。
步骤三：冰水浴下，将4M盐酸/二氧六环溶液(5mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-乙炔基萘-1-基)-12-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基- 5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(110mg,粗品)的乙腈(10.0mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应已经完全，反应液减压浓缩至干，残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)纯化得到淡黄色固体4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)-5-乙炔基萘-2-胺4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((2,2-difluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-1-fluoro-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)-5-ethynylnaphthalen-2-amine(Z706,3.06mg,5步总收率18.2％)。ES-API:[M+H] +＝642.2。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.69-7.66(m,1H),7.41-7.25(m,2H),7.14-7.00(m,2H),5.43-5.40(m,1H),4.60-4.10(m,4H),3.82-3.72(m,2H),3.41-3.39(m,1H),3.25-2.84(m,4H),2.87-2.85(m,1H),2.60-2.56(m,1H),2.35-2.28(m,1H),2.21-1.84(m,8H),1.59-1.56(m,3H)。
实施例96合成5-乙炔基-3-氟-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-胺(Z707)
步骤一：将1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(354mg,1mmol)加入到叔丁基(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-5-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-2-基)氨基甲酸酯(550mg,1mmol)的乙腈(40mL)溶液中，反应液室温搅拌8小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩，粗品经快速硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝0～1％)得到淡黄色固体叔丁基(1-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-5-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-2-基)氨基甲酸酯(148mg,收率:26％)。ES-API:[M+H] +＝568.3。
步骤二：叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(80mg,0.166mmol)，(1-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯(90mg,0.159mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和水(1mL)中。向上述溶液中加入甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(12.09mg,0.017mmol)和磷酸钾(105.70mg,0.498mmol)，加入完毕后，反应在65摄氏度条件下搅拌5个小时。反应完毕后，向反应液中加入水(15mL)并用乙酸乙酯(15mLX3)萃取。有机相用饱 和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0-30％)纯化得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(35mg,0.039mmol,收率23.77％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝887.3。
步骤三：将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(35mg,0.039mmol)溶于二氯甲烷(3mL)。室温条件下，向上述溶液中加入间氯过氧苯甲酸(纯度85％,24.03mg,0.118mmol)。加入完毕后，反应在室温条件下搅拌1个小时。向反应液中加入饱和硫代硫酸钠溶液(2mL)，并用二氯甲烷(3mLX3)萃取。有机相合并后依次用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和饱和氯化钠(10mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(35mg,0.038mmol,收率96.53％)。浅黄色固体。ES-API:[M+H] +＝919.3。
步骤四：将(1-(吗啉甲基)环丙基)甲醇(3mg,0.018mmol)溶于四氢呋喃(1mL)中并冷却至0摄氏度。氮气氛围下，向上述溶液中加入氢化钠(60％,3.05mg,0.076mmol)并搅拌30分钟。而后，向上述溶液中缓慢加入丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(35mg,0.038mmol)并在0摄氏度条件下搅拌2个小时。向反应液中加入水(2mL)淬灭反应并用乙酸乙酯(5mLX3)萃取。有机相用饱和食盐水(5mLX3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(30mg,粗品)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝1010.3。
步骤五：叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(30mg,粗品)，氟化铯(45.10mg,0.297mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合溶液在室温条件下搅拌2个小时。向反应液中加入水(5mL)并用乙酸乙酯(5mL X2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mLX3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-乙炔基-4-氟萘基-1-基)-1-氟代-5-甲基-12-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(25mg,粗品)，黄色油状液体。ES-API:[M+H] +＝854.2。
步骤六：叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-乙炔基-4-氟萘基-1-基)-1-氟代-5-甲基-12-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(25mg,粗品)溶于甲醇(1mL)，并冷却至0摄氏度。向上述溶液中加入氯化氢的二氧六环溶液(4M,1mL)，反应在0摄氏度条件下搅拌2个小时。反应液浓缩后重新用二氯甲烷(2mL)溶解并用氨的甲醇溶液(7M)碱化至pH＝8。所得溶液浓缩后，粗品用制备HPLC(甲酸法1)得到5-乙炔基-1-氟-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-胺(5-ethynyl-3-fluoro-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-fluoro-5-methyl-12-((1-(morpholinomethyl)cyclopropyl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene-2-yl)naphthalen-2-amine)(Z707,1.5mg,0.002 mmol,二甲酸盐,三步收率5％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝654.2。
实施例97合成5-乙炔基-6-氟-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲基壬萘酚[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-醇(Z708)
步骤一：向圆底烧瓶中加入叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(100mg,0.21mmol)和二氯甲烷(3mL)。冷至0度，向反应液中加入间氯过氧苯甲酸(54mg,0.31mmol)。反应在室温下搅拌1小时。向反应液加入饱和碳酸氢钠(30mL)。用乙酸乙酯(20mLX2)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(98mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝498.2
步骤二：向圆底烧瓶中加入60％钠氢(33mg,1.38mmol)和四氢呋喃(6mL)。将之冷至0度，向上述反应液中加入环丙烷-1,1-二酰二甲醇(121mg,1.18mmol)的无水四氢呋喃(1mL)溶液。室温下反应10分钟。反应液冷至0度，将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(98mg,粗品)加到反应液中，于室温下反应0.5小时。向反应液加入水(30mL)。用乙酸乙酯(20mLX2)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。残余物通过快速硅胶柱(0-30％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(40mg,收率37％)。ES-API:[M+H] +＝536.2。
步骤三：向圆底烧瓶中加入叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(40mg,0.075mmol)，((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(76mg,0.15mmol)、甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(5mg,0.007mmol)，磷酸钾(47mg,0.22mmol)，四氢呋喃(3mL)和水(0.6mL)。在氮气保护下，体系于80℃微波反应器中加热40分钟。向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mLX3)，有机相无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-50％)得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-12-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(35mg,收率53％)。ES-API: [M+H] +＝886.2。
步骤四：向圆底烧瓶中加入叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-12-(1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(35mg,0.039mmol)，氟化铯(60mg,0.39mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)。反应在室温下搅拌1小时。向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mLX3)，有机相用饱和食盐水(30mLX2)，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(25mg,收率86％)。ES-API:[M+H] +＝730.2。
步骤五：将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(25mg,0.034mmol)溶于乙腈(2mL)中。将溶液冷至0度，向其中加入4M的氯化氢/二氧六环溶液(2mL,8mmol)。反应在5度下搅拌1小时。反应液在40度下浓缩干，粗品用制备HPLC纯化(碳酸氢铵法1)得到5-乙炔基-6-氟-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲基壬萘酚[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-醇(5-ethynyl-6-fluoro-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-fluoro-12-((1-(hydroxymethyl)cyclopropyl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene-2-yl)naphthalen-2-ol)(Z708,4mg,收率20％)。 1HNMR(400MHz,CD 3OD):7.85-7.80(m,1H),7.33-7.27(m,2H),7.22-7.11(m,1H),5.42-5.38(m,1H),4.57-4.52(m,1H),4.42(s,2H),4.11-4.08(m,1H),3.76-3.52(m,3H),3.22-3.12(m,1H),2.10-2.03(m,1H),1.95-1.81(m,3H),1.59-1.56(m,3H),1.40-1.25(m,2H),0.67-0.60(m,4H).ES-API:[M+H] +＝586.1。
实施例98合成5-乙炔基-4-((5S,5aS,8R)-1-氟-5,8-二甲基-11-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-3,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-2-基)萘-2-胺(Z709)
步骤一：D-苏氨酸甲酯盐酸盐(4.5g,26.53mmol)溶于甲醇(50mL)在0℃下加入苯甲醛(2.82g,26.53mmol)，反应在0℃搅拌10分钟，然后在室温下搅拌6小时。反应液冷却到0℃，分批加入硼氢化钠(1.5g,39.80mmol)，反应在室温下搅拌18小时。反应液用饱和氯化铵溶液(30mL)和水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。混合有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-20％)得到目标产物苄基-D-苏氨酸甲酯(5.0g,收率84.4％)，无色液体。ES-API:[M+H] +＝224.0。
步骤二：N-(叔丁氧羰基)-D-丙氨酸(8.47g,44.79mmol)和N-甲基吗啉(4.53g,44.79mmol)溶于四氢呋喃(80mL)，在0℃下滴加氯甲酸异丁酯(4.59g,33.59mmol)，反应缓慢升到室温在室温下搅拌1小时。反应液冷却到0℃，加入苄基-D-苏氨酸甲酯(5.0g,22.39mmol)和N-甲基吗啉(3.40g,33.59mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液，反应在室温下搅拌48小时。反应液加入乙酸乙酯(200mL)，依次用1N稀盐酸(100mL×2)，饱和碳酸氢钠溶液(60mL)，饱和食盐水(60mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-30％)得到目标产物N-苄基-N-(叔丁氧羰基)-D-丙氨酸基)-D-苏氨酸甲酯(2.3g,收率26.0％)，无色液体。ES-API:[M+H] +＝395.2。
步骤三：N-苄基-N-(叔丁氧羰基)-D-丙氨酸基)-D-苏氨酸甲酯(2.3g,5.83mmol)溶于二氯甲烷(25mL)加入三氟乙酸(5mL)，反应在室温下搅拌2小时。反应液减压浓缩，加入二氯甲烷(20mL)，用饱和碳酸氢钠溶液碱化，反应在室温下搅拌1小时。反应液用二氯甲烷(50mL)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-70％)得到目标产物(3R，6R)-1-苄基-6-((S)-1-羟乙基)-3-甲基哌嗪-2,5-二酮(1.2g,收率78.5％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝263.1。
步骤四：(3R，6R)-1-苄基-6-((S)-1-羟乙基)-3-甲基哌嗪-2,5-二酮(850mg,3.24mmol)溶于乙二醇二甲醚(50mL)，在氮气保护下0℃加入硼氢化钠(1.23g,32.40mmol)，然后缓慢滴加三氟化硼乙醚(2.76g,19.44mmol)，反应液加热回流4小时。反应液冷却到0℃，缓慢加入甲醇(40mL)，然后滴加浓盐酸(17mL)，反应液加热回流70分钟。反应液冷却到0℃，用5M氢氧化钠水溶液调pH至10，加入二氯甲烷(40mL)和二碳酸二叔丁酯(1.06g,4.86mmol)，反应在室温下搅拌30分钟。反应液用二氯甲烷(50mL)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-20％)得到目标产物(2R,5S)-4-苄基-5-((S)-1-羟乙基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(920mg,收率84.9％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝335.2。
步骤五：(2R,5S)-4-苄基-5-((S)-1-羟乙基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500mg,1.50mmol)溶于甲醇(15mL)和7M氨甲醇溶液(1.5mL)，加入10％钯碳(200mg)，反应在氢气球下室温搅拌18小时。反应液用硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液浓缩得到目标产物(2R,5S)-5-((S)-1-羟乙基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(365mg,收率100％)，无色液体。ES-API:[M+H] +＝245.1。
步骤六：(2R,5S)-5-((S)-1-羟乙基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(365mg,1.49mmol)溶于四氢呋喃(25mL)，在0℃加入60％氢化钠(299mg,7.47mmol)，反应在0℃搅拌30分钟后，加入5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(544mg,1.94mmol)，反应在室温下搅拌18小时。反应液加入饱和氯化铵溶液(4mL)和水(10mL)，用乙酸乙酯(60mL×2)萃取。混合有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到目标产物(2R,5S)-5-((S)-1-((7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(728mg,收率100％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝488.0。
步骤七：(2R,5S)-5-((S)-1-((7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(728mg,1.49mmol)和二异丙基乙胺(964mg,7.46mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，室温下加入1-丙基磷酸酐50％乙酸乙酯溶液(2.85g,4.48mmol)，反应在室温下搅拌3小时。反应液加入二氯甲烷(30mL)，依次用水(20mL×2)，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-20％)得到目标产物(5S,5aS,8R)-2-氯-1-氟-5,8-二甲基-11-(甲硫基)-5a,6,8,9-四氢-4-氧代-3,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(500mg,收率71.3％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝470.1。
步骤八：(5S,5aS,8R)-2-氯-1-氟-5,8-二甲基-11-(甲硫基)-5a,6,8,9-四氢-4-氧代-3,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(100mg,0.21mmol)和(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-5-(三异丙基硅基)乙炔基)萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯(117mg,0.21mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(1mL)中加入磷酸钾(136mg,0.64mmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(12mg,0.017mmol)，置换氮气3次后在80℃下反应3小时。反应液加入乙酸乙酯(60mL)，用饱和食盐水(30mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-25％)得到目标产物(5S,5aS,8R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5,8-二甲基-11-(甲硫基)-5a,6,8,9-四氢-4-氧代-3,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁 酯(80mg,收率43.9％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝857.2。
步骤九：(5S,5aS,8R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5,8-二甲基-11-(甲硫基)-5a,6,8,9-四氢-4-氧代-3,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(80mg,0.093mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，在室温下加入间氯过氧苯甲酸(28mg,0.14mmol)，反应在室温下搅拌1小时。反应液加入二氯甲烷(20mL)，依次用饱和硫代硫酸钠(2mL)，饱和碳酸氢钠(5mL)，饱和食盐水(5mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到目标产物(5S,5aS,8R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5,8-二甲基-11-(甲基亚磺酰基)-5a,6,8,9-四氢-4-氧杂-3,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(80mg,收率98.2％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝873.3。
步骤十：1,1-环丙二甲醇(37mg,0.37mmol)溶于四氢呋喃(8mL)，在0℃下加入60％氢化钠(11mg,0.28mmol)，反应在该温度下搅拌30分钟后滴加(5S,5aS,8R)-2-((3-(叔丁氧羰基)氨基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5,8-二甲基-11-(甲基亚磺酰基)-5a,6,8,9-四氢-4-氧杂-3,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(80mg,0.092mmol)的四氢呋喃溶液(2mL)，反应该温度下搅拌30分钟。反应液加入乙酸乙酯(40mL)，依次用水(10mL)，饱和食盐水(15mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-50％)得到目标产物(5S,5aS,8R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-11-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-5,8-二甲基-5a,6,8,9-四氢-4-氧杂-3,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(50mg,收率59.9％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝911.3。
步骤十一：(5S,5aS,8R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-11-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-5,8-二甲基-5a,6,8,9-四氢-4-氧杂-3,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(50mg,0.055mmol)和二异丙基乙胺(35mg,0.275mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，在0℃下滴加甲磺酰氯(19mg,0.165mmol)的四氢呋喃(0.5mL)，反应在该温度下搅拌1小时后滴加吗啉(96mg,1.10mmol)和碳酸钾(61mg,0.44mmol)，反应在50℃搅拌24小时。反应液加入乙酸乙酯(40mL)，依次用水(10mL)，饱和食盐水(15mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用薄层层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝25：1)得到目标产物(5S,5aS,8R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5,8-二甲基-11-((1-(吗啉代甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,8,9-四氢-4-氧代-3,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(20mg,收率37.2％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝980.3。
步骤十二：(5S,5aS,8R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5,8-二甲基-11-((1-(吗啉代甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,8,9-四氢-4-氧代-3,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(20mg,0.020mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)，室温下加入氟化铯(31mg,0.20mmol)，反应在室温下搅拌30分钟。反应液加入乙酸乙酯(25mL)，依次用水(5mL)，稀食盐水(10mL×3)，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到目标产物(5S,5aS,8R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-5,8-二甲基-11-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,8,9-四氢-4-氧杂-3,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(15mg,收率89.2％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝824.2。
步骤十三：(5S,5aS,8R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-5,8-二甲基-11-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,8,9-四氢-4-氧杂-3,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(15mg,0.018mmol)溶于乙酸乙酯(1mL)，0℃下加入4M氯化氢1,4-二氧六环(2mL)，反应在室温下搅 拌2小时。反应液减压浓缩。粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法1)得到目标产物5-乙炔基-4-((5S,5aS,8R)-1-氟-5,8-二甲基-11-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-3,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-2-基)萘-2-胺(5-ethynyl-4-((5S,5aS,8R)-1-fluoro-5,8-dimethyl-11-((1-(morpholinomethyl)cyclopropyl)methoxy)-5,5a,6,7,8,9-hexahydro-4-oxa-3,7,9a,10,12-pentaazabenzo[4,5]cyclohepta[1,2,3-de]naphthalen-2-yl)naphthalen-2-amine)(Z709,4mg,收率35.2％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝624.2。
实施例99合成5-乙炔基-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((1-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲萘并[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-胺(Z710)
步骤一：向1-(甲氧基羰基)环丙烷-1-羧酸(1.4g,9.713mmoL)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入草酰氯(3.288mL,38.854mmoL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.05mL)，在0℃下，35℃下搅拌反应3小时。浓缩反应物得到溶液。将残余物溶于二氯甲烷(50mL)中，并在0℃下加入三乙胺(6.750mL,48.565mmol)、(3R)-3-氟四氢吡咯(0.95g,10.685mmol)，室温下搅拌反应3小时。过滤浓缩。残余物采用硅胶柱层析法纯化(用甲醇在二氯甲烷中洗脱＝1：20)，得到(R)-1-(3-氟吡咯烷-1-羰基)环丙烷-1-羧酸甲酯(650mg,3.020mmol,收率31.09％)。ES-API:[M+H] +＝216.1。
步骤二：在-20℃下，向(R)-1-(3-氟吡咯烷-1-羰基)环丙烷-1-羧酸甲酯(650mg,3.020mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中加入氢化锂铝(1.859mL,1.859mmoL,1M四氢呋喃溶液)。将反应物在-10℃下搅拌30分钟。用15％氢氧化钠水溶液(0.5mL)淬灭，并通过硅藻土过滤。滤液用无水硫酸钠干燥并过滤浓缩，得到(R)-(1-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)甲醇(100mg,0.577mmol,收率62.12％)，为黄色油。ES-API:[M+H] +＝174.1。
步骤三：在冰水浴条件下，将(R)-(1-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)甲醇(100mg,0.577mmol)溶解到干燥的四氢呋喃(5mL)，加入60％氢化钠(12.88mg,0.322mmol)，氮气保护，冰水浴下反应10分钟， 再加入(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚磺酰)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(95mg,0.107mmol)，反应完毕，加入氯化铵水溶液(5mL)，乙酸乙酯(30mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/5)得到(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-乙基)-1-氟-12-((1-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(30mg,0.030mmol,收率28.2％)。ES-API:[M+H] +＝994.5。
步骤四：氟化铯(45.6mg,0.3mmol)加入到(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-乙基)-1-氟-12-((1-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(30mg,0.030mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中，室温搅拌2小时。LCMS检测反应完全，加入乙酸乙酯(20mL)，水(15mLX2)和饱和食盐水(15mLX3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-((1-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(24.5mg,收率:98％)。ES-API:[M+H] +＝838.3。
步骤八：冰水浴下，将4M盐酸/二氧六环溶液(2mL)缓慢加入(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-((1-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(24.5mg,0.029mmol)的乙酸乙酯(1mL)溶液中，室温搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干，粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法2)得到淡黄色固体5-乙炔基-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((1-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲萘并[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-胺(5-ethynyl-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-fluoro-12-((1-(((R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl)methyl)cyclopropyl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)naphthalen-2-amine)(Z710,0.9mg,收率:4.9％)。ES-API:[M+H] +＝638.3。
实施例100合成4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((2,2-二氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)-5-乙炔基萘-2-胺(Z711)
步骤一：氮气保护下，将(S)-1-叔丁基2-甲基4,4-二氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1g,3.77mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，冷却至-60℃，缓慢加入二异丙基氨基锂(7.54mL,7.54mmol)，搅拌1小时。随后将3-氯-2-氯甲基丙烯(0.71g,5.66mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液加入到上述溶液中，缓慢回温至室温，搅拌2小时。反应结束后，用饱和氯化铵(10mL)溶液淬灭，乙酸乙酯(10mLX3)萃取。有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-20％四氢呋喃/石油醚)纯化，得到黄色油状物1-(叔丁基)2-甲基2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4,4-二氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯(450mg,收率34％)。ES-API:[M+H +-56]＝298.0。
步骤二：冰浴条件下，将化合物1-(叔丁基)2-甲基2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4,4-二氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯(450mg,1.27mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(3mL)室温搅拌1小时。反应结束后，反应液浓缩得到2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4,4-二氟吡咯烷-2-羧酸甲酯(320mg,粗品)。ES-API:[M+H +]＝254.1。
步骤三：将化合物2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4,4-二氟吡咯烷-2-羧酸甲酯(320mg,1.26mmol)溶于乙腈(10mL)，加入碳酸氢钠(546mg,6.51mmol)和碘化钾(22mg,0.13mmol)，室温搅拌1小时。反应液加入到水(10mL)中，用乙酸乙酯(10mLX3)萃取，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。残留物用快速硅胶柱(0-50％四氢呋喃/石油醚)纯化，得到黄色油状物2,2-二氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(220mg,两步收率78％)。ES-API[M+H +]＝218.1。
步骤四：冰浴条件下，将1M氢化铝锂四氢呋喃溶液(0.46mL,0.46mmol)加入到2,2-二氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(100mg,0.46mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中，搅拌1小时。反应结束后，加入十水合硫酸钠(2g)淬灭，搅拌10分钟，过滤浓缩得到(2,2-二氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(85mg,粗品)。ES-API:[M+H +]＝190.1。
步骤五：冰浴条件下，将(2,2-二氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(72mg,0.38mmol)的四氢呋喃(1mL)加入到钠氢(40g,1.00mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中，搅拌0.5小时。随后加入(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(112mg,0.13mmol)的四氢呋喃(0.5mL)溶液，继续搅拌0.5小时。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液(10 mL)淬灭，乙酸乙酯(10mLX3)萃取。有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到黄色油状物(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-((2,2-二氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(60mg,收率47％)。ES-API[M+H +]＝1010.2。
步骤六：氮气保护下，将化合物(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-((2,2-二氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(70mg,0.07mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，加入氟化铯(105mg,0.69mmol)，室温搅拌1小时。加入乙酸乙酯(10mL)，依次用饱和食盐水(5mL)和水(5mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-乙炔基萘-1-基)-12-((2,2-二氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(59mg,粗品)。ES-API[M+H +]＝854.2。
步骤七：将(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-乙炔基萘-1-基)-12-((2,2-二氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(59mg,0.07mmol)溶于乙酸乙酯(1mL)，加入4M盐酸-二氧六环(2mL)，室温搅拌2小时。反应结束后，用饱和碳酸氢钠淬灭中和至pH＝8，二氯甲烷(4mLX3)萃取。有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用制备HPLC(碳酸氢铵1)纯化，得到4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((2,2-二氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)-5-乙炔基萘-2-胺(4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((2,2-difluoro-6-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-1-fluoro-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)-5-ethynylnaphthalen-2-amine)(Z711,11.95mg,收率26％)。ES-API[M+H +]＝654.3。
实施例101合成4-(5S,5aS,6S,9R)-12-(1-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲烷萘[1,8-ab]庚烯-2-基)-5-乙炔基萘-2-胺(Z712)
步骤一：(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(((甲磺酰基)氧基)甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(45mg,0.05mmol)溶于丙酮(2mL)加入3,3-二氟吡咯烷盐酸(19mg, 0.14mmol)，碳酸钾(37mg,0.27mmol)，碘化钠(3mg,0.02mmol)，微波80℃反应1小时，反应结束后，加入乙酸乙酯(5mL)稀释，水(5mLX2)洗，氯化钠(5mLX2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤、粗品经自动快速色谱法(二氯甲烷：甲醇＝15:1)在硅胶上纯化得到(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-12-((1-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(15mg,0.01mmol,收率32.9％)。ES-API:[M/2+H] +＝507.1。
步骤二：将氟化铯(7mg,0.05mmol)加入到(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-12-((1-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(15mg,0.01mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，反应混合物室温搅拌2小时。LC-MS检测反应已经完全，反应液加入乙酸乙酯(5mL)稀释，用水(4mLX2)，饱和食盐水(4mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-乙炔基萘-1-基)-12-((1-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(12mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝857.2。
步骤三：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(2.0mL,4M,8.0mmol)缓慢加入到(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-乙炔基萘-1-基)-12-((1-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(12mg,0.01mmol)的乙酸乙酯(1mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌3小时。LC-MS检测反应完全，反应液减压浓缩至干，残留物用制备HPLC(甲酸法2)纯化得到4-(5S,5aS,6S,9R)-12-(1-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲烷萘[1,8-ab]庚烯-2-基)-5-乙炔基萘-2-胺(4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((1-((3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)methyl)cyclopropyl)methoxy)-1-fluoro-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)-5-ethynylnaphthalen-2-amine)(Z712,0.18mg,以上两步收率:2.7％,甲酸盐)。ES-API:[M+H] +＝656.1。
实施例102合成4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((1-((3,3-二氟氮杂环丁-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)-5-乙炔萘-2-胺(Z713)
步骤一：取叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)- 1-氟-5-甲基-12-((1-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(80mg,0.080mmol)溶于丙酮(1mL)，加入3,3-二氟三甲叉亚胺盐酸盐(74.37mg,0.719mmol)，碳酸钾(44.10mg,0.320mmol)，碘化钾(53.05mg,0.320mmol)，微波80度反应1小时，反应结束后，加入乙酸乙酯(10mL)稀释，水(10mL)洗，氯化钠(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤、粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝15:1)纯化得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-((三异丙基硅)乙炔基)萘-1-基)-12-((1-((3,3-二氟氮杂环丁-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(50mg,0.050mmol,收率62.69％)。ES-API:[M+H] +＝998.4。
步骤二：将氟化铯(33.49mg,0.220mmol)加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-((三异丙基硅)乙炔基)萘-1-基)-12-((1-((3,3-二氟氮杂环丁-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(35mg,0.035mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中，反应混合物室温搅拌2小时。LCMS检测反应已经完全，反应液加入乙酸乙酯(10mL)稀释，用水(10mLX 2)，饱和食盐水(10mLX 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-乙炔基萘-1-基)-12-((1-((3,3-二氟氮杂环丁-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(28mg,0.033mmol,收率94.86％)。ES-API:[M+H] +＝842.3。
步骤三：冰水浴下，将三氟乙酸(1.0mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-乙炔基萘-1-基)-12-((1-((3,3-二氟氮杂环丁-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(25mg,0.030mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应已经完全，反应液减压浓缩至干，残留物用制备HPLC(甲酸法2)纯化得到白色固体4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((1-((3,3-二氟氮杂环丁-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)-5-乙炔萘-2-胺(4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((1-((3,3-difluoroazetidin-1-yl)methyl)cyclopropyl)methoxy)-1-fluoro-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)-5-ethynylnaphthalen-2-amine)(Z713,1.7mg,0.002mmol,收率20.81％,甲酸盐)。ES-API:[M+H] +＝642.2。
实施例103合成5-乙炔基-1-氟-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-胺(Z714)
步骤一：将1,1-环丙烷二甲醇(220mg,0.25mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氢化钠(40mg,1.0mmol)，冰水浴下反应30分钟，将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(127mg,1.2mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液滴加到上述反应液中，于室温反应30分钟，LCMS检测反应已经完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(15mLX 2)，饱和食盐水(15mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品经自动快速色谱法((二氯甲烷：甲醇＝15:1)流动相)在硅胶上纯化得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-12-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(180mg,收率:78％)。ES-API:[M+H] +＝923.3。
步骤二：将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-12-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(180mg,0.19mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，冰水浴下加入无水N,N-二异丙基乙胺(76mg,0.6mmol)和甲磺酸酐(102mg,0.6mmol)，反应混合物室温搅拌2小时。LCMS检测反应已经完全，反应液加入二氯甲烷(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(15mLX 2)，饱和食盐水(15mLX 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(180mg,收率:92％)。ES-API:[M+H] +＝1001.3。
步骤三：将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(60mg,0.06mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入碳酸钾(83mg,0.6mmol)和N-甲基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(89mg,0.6mmol)，反应混合物50℃搅拌过夜。反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过 滤、浓缩得到粗品，粗品经制备薄层层析(二氯甲烷：甲醇＝30：1)纯化得到化合物叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-((甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(15mg,收率:24％)。ES-API:[M+H] +＝1018.2。
步骤四：将氟化铯(46mg,0.30mmol)加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-((甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(15mg,0.015mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，反应混合物室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(15mLX 2)，饱和食盐水(15mLX 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-((甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(13mg,收率:100％)。ES-API:[M+H] +＝862.3。
步骤五：冰水浴下，将三氟乙酸(2mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-((3-(叔丁氧羰基)氨基)-8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-((甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(13mg,0.015mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应已经完全，反应液减压浓缩至干，残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)纯化得到5-乙炔基-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-((1-((甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-胺(5-ethynyl-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-fluoro-5-methyl-12-((1-((methyl(2,2,2-trifluoroethyl)amino)methyl)cyclopropyl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)naphthalen-2-amine)(Z714,0.7mg,收率:7％)。ES-API:[M+H] +＝662.2。
实施例104合成5-乙炔基-1-氟-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-胺(Z715)
步骤一：向圆底烧瓶中加入2,2,6,6-四甲基哌啶(9.75mL,57.76mmol)和四氢呋喃(70mL)。氮气保护下，将反应液冷至-78度，向其中滴加正丁基锂的正己烷溶液(23.10mL,57.76mmol)。滴加完毕，反应在-78度搅拌30分钟。1-溴-4-氟萘(10g,44.433mmol)的四氢呋喃(70mL)溶液滴加到上述反应液中，在-78度搅拌1小时。将干冰(二氧化碳固体，19.55g,444.326mmol)分批加到反应液中。反应在-78度继续搅拌1小时。反应液升至0度，以水淬灭，用6M的盐酸调pH值到5。有大量白色固体析出。将固体过滤。用水洗涤滤饼。收集滤饼，真空干燥得到4-溴-1-氟-2-萘甲酸(9g,收率75％)。
步骤二：向圆底烧瓶中加入4-溴-1-氟-2-萘甲酸(7.5g，27.87mmol)，三乙胺(7.75mL,55.75mmol)，叔丁醇(60mL)和甲苯(10mL)。向上述反应液中加入叠氮磷酸二苯酯(9mL,41.81mmol)。在氮气保护下，反应在90度下搅拌4小时。将反应液浓缩。残留物用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-5％)得到叔丁基(4-溴-1-氟萘-2-基)氨基甲酸酯(7.3g,收率77％)。ES-API:[M+H-56] +＝284.0。
步骤三：向圆底烧瓶中加入叔丁基(4-溴-1-氟萘-2-基)氨基甲酸酯(7.5g,22.05mmol)，氢氧化钾(4.95g,88.19mmol)，三(二亚苄基丙酮)钯(1g,1.10mmol)，2-二-叔丁基膦-2’,4’,6'-三异丙基联苯(1.4g,3.31mmol)，1,4-二氧六环(60mL)和水(50mL)。反应液换三次氮气。反应在氮气球保护下，于100度油浴中搅拌5小时。用水淬灭反应液，用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-15％)得到叔丁基(1-氟-4-羟基萘-2-基)氨基甲酸酯(4.5g,收率73％)。ES-API:[M+H-56] +＝222.1。
步骤四：向圆底烧瓶中加入叔丁基(1-氟-4-羟基萘-2-基)氨基甲酸酯(4.5g,16.22mmol)，(溴炔基)三异丙基硅烷(5.51g,21.09mmol)，乙酸钾(3.18g,32.45mmol)，二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)(795mg,1.30mmol)和1,4-二氧六环(60mL)。反应在氮气球保护下，于100度油浴中搅拌5小时。反应液过滤。滤液浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-2％)得到叔丁基(1-氟-4-羟基-5-((三异丙基硅基)乙 炔基)萘-2-基)氨基甲酸酯(5g,收率67％)。ES-API:[M+H] +＝458.2。
步骤五：在氮气保护，向圆底烧瓶中加入叔丁基(1-氟-4-羟基-5-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-2-基)氨基甲酸酯(5g,10.92mmol)，N,N-二异丙基乙胺(4.76mL,27.31mmol)和二氯甲烷(60mL)。将反应液冷至-40度，向其中缓慢滴加三氟甲烷磺酸酐(2.76mL,16.39mmol)。反应在-40度下搅拌1小时。用饱和碳酸氢钠淬灭反应。用二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-5％)得到3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基三氟甲烷磺酸盐(5.5g,收率85％)。ES-API:[M+Na] +＝612.0。
步骤六：向封管中加入3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基三氟甲烷磺酸盐(1g,1.70mmol)，联硼酸频那醇酯(861mg,3.39mmol)，1,1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(99mg,0.13mmol)，乙酸钾(499mg,5.09mmol)和1,4-二氧六环(12mL)。将反应液吹氮气2分钟。反应置于微波反应器中，115度条件下搅拌4小时。用水淬灭反应。用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-3％)得到叔丁基(1-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-5-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-2-基)氨基甲酸酯(260mg,收率27％)。ES-API:[M+H] +＝568.3。
步骤七：向圆底烧瓶中加入叔丁基(1-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-5-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-2-基)氨基甲酸酯(212mg,0.37mmol)，叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(120mg,0.25mmol)、甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(18mg,0.025mmol)，磷酸钾(158mg,0.75mmol)，1,4-二氧六环(4mL)和水(0.8mL)。在氮气保护下，体系于75℃微波反应器中加热2小时。向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mLX3)，有机相无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-30％)得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-乙炔基-4-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(210mg,收率95％)。ES-API:[M+H] +＝887.2。
步骤八：向圆底烧瓶中加入叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-乙炔基-4-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(210mg,0.23mmol)和二氯甲烷(6mL)。将之冷至0度，向上述反应液中加入间氯过氧苯甲酸(53mg,0.31mmol)。反应在室温搅拌0.5小时。向反应液中加入饱和硫代硫酸钠水溶液(30mL)和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取(30mLX3)，有机相干燥后浓缩得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(180mg,收率84％)。ES-API:[M+H] +＝903.2。
步骤九：向圆底烧瓶中加入钠氢(32mg,0.80mmol)和四氢呋喃(8mL)。将之冷至0度，向上述反应液中加入(1-(吗啉甲基)环丙基)甲醇(68mg,0.40mmol)溶解于无水四氢呋喃(1mL)。室温下反应5分钟。将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(180mg,0.20mmol)加到上述反应液中，于0℃反应30分钟，LCMS检测反应已经完全，向反应液加入用饱和氯化铵溶液(30mL)。用乙酸乙酯(20mLX2)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇：0-10％)得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(60mg,收率 30％)。ES-API:[M+H] +＝1010.2。
步骤十：向圆底烧瓶中加入叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(60mg,0.06mmol)，氟化铯(89mg,0.59mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)。反应在室温下搅拌1小时。向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mLX3)，有机相用饱和食盐水(30mLX2)，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-乙炔基-4-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(50mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝854.2。
步骤十一：将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-乙炔基-4-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(50mg,粗品)溶于乙酸乙酯(1.5mL)中。将溶液冷至零度，向其中加入4M的氯化氢/二氧六环溶液(1.5mL,6mmol)。反应在室温下搅拌1小时。反应液在40度下浓缩干，粗品用制备HPLC纯化(碳酸氢铵法2)得到5-乙炔基-1-氟-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-胺5-ethynyl-1-fluoro-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-fluoro-5-methyl-12-((1-(morpholinomethyl)cyclopropyl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)naphthalen-2-amine(Z715,12mg,收率31％)。ES-API:[M+H] +＝654.2。
实施例105合成2-环丙基-5-(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)-3,6-二甲基苯胺(Z716)
步骤一：室温下，向氢氧化钠(2M,20mL)溶液中依次加入3-溴-2,5-二甲基苯胺(1.0g,4.998mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.42g,6.497mmol)，100℃条件下反应1小时。反应完毕，乙酸乙酯(200mLX2)和饱和 食盐水(80mL)萃取。合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。得到粗品经硅胶柱层析(0-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到(3-溴-2,5-二甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.40g,收率93.31％)。ES-API:[M-55+H] +＝245.9。
步骤二：向N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中加入(3-溴-2,5-二甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.9g,2.998mmol)、联硼酸频哪醇酯(1.52g,5.996mmol)、醋酸钾(1.173g,11.99mmol)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.323g,0.45mmol)，置换氮气4次后在80℃下反应2小时。反应完毕，乙酸乙酯(200mLX2)和饱和食盐水(80mL)萃取。合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。得到粗品经硅胶柱层析(0-70％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到(2,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(490mg,收率47％)。ES-API:[M-55+H] +＝292.2。
步骤三：向叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(2-甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(350mg,0.726mmol)和(2,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.490g,1.411mmol)的四氢呋喃(30mL)和水(3mL)中加入磷酸钾(0.616g,2.90mmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(79.3mg,0.109mmol)，氮气鼓泡并在80℃下油浴反应3小时。反应完毕，乙酸乙酯(30mLX2)和饱和食盐水(30mL)萃取。合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。得到粗品经硅胶柱层析(0-4％甲醇/二氯甲烷)纯化得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2,5-二甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(570mg,粗品)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝667.2。
步骤四：在0℃下，向二氯甲烷(20mL)中加入叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2,5-二甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(483.0mg,0.726mmol)，然后加入N-溴代丁二酰亚胺(168.0mg,0.944mmol)，在此温度下反应0.5小时。反应完毕，乙酸乙酯(100mLX2)和饱和食盐水(100mL)萃取。合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。得到粗品经硅胶柱层析(0-70％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(4-溴-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2,5-二甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(400mg,收率74.0％)。ES-API:[M+H] +＝745.1。
步骤五：向叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(4-溴-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2,5-二甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(400mg,0.536mmol)和环丙基硼酸(230.0mg,2.68mmol)的甲苯(50mL)和水(5mL)中加入磷酸钾(455.4mg,2.146mmol)，2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(66.06mg,0.161mmol)和醋酸钯(24.04mg,0.107mmol)，氮气鼓泡并在105℃下油浴反应2小时。反应完毕，乙酸乙酯(200mLX2)和饱和食盐水(100mLX4)萃取。合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经硅胶柱层析(0-70％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-环丙基-2,5-二甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(520mg,粗品)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝707.2。
步骤六：在0℃下，向叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-环丙基-2,5-二甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(379.0mg,0.537mmol)的二氯甲烷(30.0mL)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(188.3mg,1.09mmol))。冰水浴下搅拌1小时。用饱和亚硫酸钠淬灭并用二氯甲烷(100mLX2)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥并 过滤浓缩得到粗品，将其通过硅胶柱层析(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-环丙基-2,5-二甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(390mg,粗品)，为白色固体。ES-API:[M+H] +＝723.3。
步骤七：0℃下，向含有(1-(吗啉甲基)环丙基)甲醇(100mg,0.5850mmol)的四氢呋喃(10.0mL)溶液中加入氢化钠(70.0mg,1.754mmol)，该温度下搅拌10分钟后，再加入叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-环丙基-2,5-二甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(390mg,粗品)，四氢呋喃溶液(5mL)。0℃下搅拌反应10分钟，室温下搅拌0.5小时。反应结束后，用饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经硅胶柱层析(0-5％甲醇/二氯甲烷)纯化得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-环丙基-2,5-二甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(150mg,粗品)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝830.3。
步骤八：冰水浴下，向二氯甲烷(10.0mL)中缓慢加入叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-环丙基-2,5-二甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(150mg,粗品)，最后加入盐酸的二氧六环溶液(5.0mL,4M,20.0mmol)反应混合物在室温下搅拌1.0小时。LCMS检测反应已经完全，反应液减压浓缩至干，残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)纯化得到白色固体2-环丙基-5-(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)-3,6-二甲基苯胺(2-cyclopropyl-5-((5S,5aS,6S,9R)-1-fluoro-5-methyl-12-((1-(morpholinomethyl)cyclopropyl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)-3,6-dimethylaniline)(Z716,3.0mg,收率:0.8％)。ES-API:[M+H] +＝630.4。
实施例106合成5,6-二氟-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烷-2-基)萘-2-胺(Z719)
步骤一：氮气保护下，将琥珀酸二甲酯(7.04g,48.19mmol)和30％的甲醇钠的甲醇溶液(4.5mL,22.62mmol)溶解于甲苯(5mL)中，反应混合物加热至75℃。向反应液缓慢滴加2-溴-4,5-二氟苯甲醛(5.0g,22.62mmol)的甲苯溶液(10mL)，待滴加完毕，将反应液升温至85℃搅拌5小时。LCMS检测反应已经完全，冷却至室温。向反应液加入到甲基叔丁醚(100mL)，搅拌5分钟，将反应混合物倒入水(100mL)中，分离水相，将有机相用水洗涤(30mL X 2)，合并水相。水相经2M稀盐酸调pH至酸性，然后用甲基叔丁醚萃取(30mLX 3)，合并的有机相用水(30mL)和饱和食盐水洗涤(30mL)，经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗品2-(2-溴-4,5-二氟亚苄基)琥珀酸二甲酯(6.591g,收率:83％)。ES-API:[M-2H] +＝346.0。
步骤二：将2-(2-溴-4,5-二氟亚苄基)琥珀酸二甲酯(6.591g,18.878mmol)溶解于醋酸酐(15mL)，向反应液加入无水醋酸钠(5.661g,69.011mmol)，然后反应液加热至140℃搅拌过夜。LCMS检测反应已经完全，反应液冷却至室温，向反应液中加入甲苯(30mL)，反应液减压浓缩除去溶剂。向残留物中加入稀盐酸(30mL)，用乙酸乙酯(30mL X 3)萃取，合并的有机相用水(30mL)和饱和食盐水洗涤(30mL)，经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0～4％)得到4-乙酰氧基-8-溴-5,6-二氟-2-萘甲酸甲酯(1.2g,收率:18％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝359.0。
步骤三：将4-乙酰氧基-8-溴-5,6-二氟-2-萘甲酸甲酯(1.2g,3.342mmol)，三乙胺(406mg,4.010mmol)溶解于乙酸乙酯(36mL)中，向反应液中加入10％钯炭(356mg)，然后反应液在氢气保护下室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到粗品4-乙酰氧基-5,6-二氟-2-萘甲酸甲 酯(936mg,收率:99％)。ES-API:[M+H] +＝281.1。
步骤四:将4-乙酰氧基-5,6-二氟-2-萘甲酸甲酯(936mg,3.340mmol)溶解于甲醇(20mL)中，向反应液中加入甲醇钠(271mg,5.010mmol)，然后反应液室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全。反应液用1M稀盐酸调pH至2.0左右，析出大量固体。经过滤，滤饼溶于乙酸乙酯(20mL)，无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗品5,6-二氟-4-羟基-2-萘甲酸甲酯(748mg,收率:94％)。ES-API:[M+H] +＝239.0。
步骤五：5,6-二氟-4-羟基-2-萘甲酸甲酯(748mg,3.140mmol)，碳酸钾(868mg,6.281mmol)和苄基溴(806mg,4.711mmol)溶解于丙酮(20mL)溶液中，反应液加热回流2小时。LCMS检测反应已经完全，反应液冷却至室温。经过滤、减压浓缩干燥得到4-(苄氧基)-5,6-二氟-2-萘甲酸甲酯(1.031g)，类白色固体。ES-API:[M+H] +＝329.1。
步骤六:将4-(苄氧基)-5,6-二氟-2-萘甲酸甲酯(1031mg,3.140mmol)溶解于甲苯(12mL)中，向反应液中加入氢氧化钠水溶液(26mL,12M)，然后反应液加热至105℃搅拌16小时。LCMS检测反应已经完全。减压浓缩除去绝大多数溶剂，残留物溶解于乙酸乙酯(100mL)，用6M稀盐酸调pH至2.0左右，分离有机相，经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗品4-(苄氧基)-5,6-二氟-2-萘甲酸(1081mg)，类白色固体。ES-API:[M+H] +＝315.3。
步骤七：4-(苄氧基)-5,6-二氟-2-萘甲酸(981mg,3.121mmol)，叠氮磷酸二苯酯(1.0mL,4.682mmol)和三乙胺(2.0mL,14.046mmol)溶解于甲苯(15mL)和叔丁醇(15mL)中，反应液加热至90℃搅拌过夜。反应液冷却至室温，经减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝0～3％)得到(4-(苄氧基)-5,6-二氟萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯(350mg,收率:26％)，类白色固体。ES-API:[M-55] +＝330.1。
步骤八：将(4-(苄氧基)-5,6-二氟萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯(350mg,0.908mmol)溶解于甲醇(10mL)和四氢呋喃(1mL)溶液中，向反应液中加入10％钯炭(97mg)，然后反应液在氢气保护下室温搅拌3小时。LCMS检测反应已经完全，经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到粗品(5,6-二氟-4-羟基萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯(268mg)。ES-API:[M-55] +＝240.1。
步骤九：-40℃下,(5,6-二氟-4-羟基萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯(250mg,0.847mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中，向反应液依次加入N,N-二异丙基乙胺(0.7mL,5.080mmol)，三氟甲磺酸酐(358mg,1.270mmol)，反应液-40℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，向反应液加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应。二氯甲烷萃取(20mLX3)，有机相合并，经减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝0～6％)得到3-((叔丁氧羰基)氨基)-7,8-二氟萘-1-基三氟甲磺酸酯(269mg,收率:74％)。ES-API:[M-55] +＝372.0。
步骤十：氮气保护下，3-((叔丁氧羰基)氨基)-7,8-二氟萘-1-基三氟甲磺酸酯(269mg,0.629mmol)，联硼酸频那醇酯(400mg,1.574mmol)，醋酸钾(185mg,1.888mmol)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(92mg,0.126mmol)溶解于1,4-二氧六环(15mL)中，反应液加热至105℃搅拌过夜。LCMS检测反应完全，反应液冷却至室温，经减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝0～2％)得到(5,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯(307mg)，类白色固体。ES-API:[M-55] +＝350.1。
步骤十一：氮气保护下，叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(90mg,0.187mmol)，(5,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯(83mg,0.205mmol)，磷酸钾(119mg,0.560mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(20mg,0.028mmol)溶解于四氢呋喃(4mL)和水(0.8mL)中，反应混合物微波70℃搅拌40分钟。LCMS检测反应已经完全，反应液经无水硫酸钠干燥、过滤减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝0～30％)得到叔丁基 (5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-7,8-二氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(150mg)。ES-API:[M+H] +＝725.2。
步骤十二：冰水浴下，叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-7,8-二氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(150mg,0.207mmol)溶解于无水二氯甲烷(10mL)，将间氯过氧苯甲酸(55mg,0.269mmol)加入到上述溶液中，反应液0℃搅拌1小时后。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入二氯甲烷(15mL)稀释，用饱和亚硫酸钠溶液(15mL)淬灭，然后用碳酸氢钠溶液(15mL)，饱和食盐水(15mL)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-7,8-二氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(153mg)。ES-API:[M+H] +＝741.1。
步骤十三：将环丙烷-1,1-二烷基二甲醇(105mg,1.026mmol)溶解于无水四氢呋喃(6mL)，冰水浴下，加入氢化钠(21mg,0.515mmol)，冰水浴下反应10分钟，将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-7,8-二氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(76mg,0.103mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液滴加到上述反应液中，于0℃反应30分钟，LCMS检测反应完全。反应液加入乙酸乙酯(10mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(10mLX2)，饱和食盐水(10mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，粗品经薄层色谱硅胶上纯化(二氯甲烷/甲醇＝30：1)得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-7,8-二氟萘-1-基)-1-氟-12-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚-14-羧酸酯(46mg,收率:58％)。ES-API:[M+H] +＝779.2。
步骤十四：冰水浴下，叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-7,8-二氟萘-1-基)-1-氟-12-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚-14-羧酸酯(46mg,0.059mmol)溶解于无水二氯甲烷(5mL)，向反应液依次加入N,N-二异丙基乙胺(46mg,0.354mmol)和甲磺酸酐(174mg,0.354mmol)，反应液0℃搅拌1小时后。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入二氯甲烷(15mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭，然后用二氯甲烷萃取(15mLX3)，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-7,8-二氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-((甲基磺酰基)氧基)甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(55mg)。ES-API:[M+H] +＝857.0。
步骤十五：叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-7,8-二氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-((甲基磺酰基)氧基)甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(45mg,0.053mmol)，吗啉(23mg,0.263mmol)，碳酸钾(36mg,0.263mmol)和碘化钾(8.7mg,0.053mmol)溶解于丙酮(3mL)。反应混合物在封管内被加热至80℃搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)，分离有机相，用饱和食盐水(10mLX2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-7,8-二氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(44mg)。ES-API:[M+H] +＝848.2。
步骤十六：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(5mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-7,8-二氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(44mg,0.052mmol)的甲醇(2mL)溶液中，反应混合物升至室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，反应液减压浓缩至干，残留物用制备HPLC (碳酸氢铵法2)纯化得到5,6-二氟-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烷-2-基)萘-2-胺(5,6-difluoro-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-fluoro-5-methyl-12-((1-(morpholinomethyl)cyclopropyl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene-2-yl)naphthalen-2-amine)(Z719,4.13mg,收率:10％)，类白色固体。ES-API:[M+H] +＝648.2。
实施例107合成4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烷-2-基)-5,6-二氟萘-2-胺(Z720)
步骤一：将(2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(36mg,0.205mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氢化钠(12mg,0.308mmol)，冰水浴下反应10分钟，将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-7,8-二氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(70mg,0.103mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液滴加到上述反应液中，于0℃反应30分钟，LCMS检测反应完全。反应液加入乙酸乙酯(10mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(10mLX 2)，饱和食盐水(10mLX 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-7,8-二氟萘-1-基)-12-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(87mg)。ES-API:[M+H] +＝854.2。
步骤二：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(5mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-7,8-二氟萘-1-基)-12-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(87mg,0.102mmol)的甲醇(1mL)溶液中，反应混合物升至室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，反应液减压浓缩至干,残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)纯化得到4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烷-2-基)-5,6-二氟萘-2-胺(4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((2,2-difluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-1-fluoro-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene-2-yl)-5,6-difluoronaphthalen-2-amine)(Z720,16.83mg,收率:25％)，类白色固体。ES-API:[M+H] +＝654.2。
实施例108合成1-((1-(((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烷-12-基)氧基)甲基)环丙基)甲基)吡咯烷-3-醇(Z721)
步骤一：将1,1-环丙烷二甲醇(58mg,0.57mmol)溶解于无水四氢呋喃(2mL)，冰水浴下，加入60％氢化钠(38mg,0.95mmol)，冰水浴下反应30分钟，将(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(150mg,0.19mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液滴加到上述反应液中，于室温反应30分钟，LCMS检测反应已经完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(15mLX 2)，饱和食盐水(15mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-80％)纯化得到(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(90mg,收率:57.3％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝826.3。
步骤二：将(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(59mg,0.071mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，冰水浴下加入三乙胺(36mg,0.36mmol)和甲磺酸酐(37mg,0.21mmol)，反应混合物室温搅拌2小时。LCMS检测反应已经完全，反应液加入二氯甲烷(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(15mLX 2)，饱和食盐水(15mLX 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-60％)纯化得到(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-((1-((甲磺酰基)氧基)甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(57mg,收率:88.3％)，无色液体。ES-API:[M+H] +＝904.1。
步骤三：将(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-((1-((甲磺酰基)氧基)甲基)环丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(57mg,0.063mmol)溶于丙酮(2mL)中，加入碳酸钾(26mg,0.19mmol)，碘化钠(10mg,0.063mmol)和吡咯烷-3-醇(17mg,0.19mmol)，反应混合物在微波反应器中80℃搅拌40分钟。反应液浓缩得得到粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-((1-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(55mg,收率:97.5％)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝895.4。
步骤四：将氟化铯(93mg,0.61mmol)加入到(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-((1-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(55mg,0.0161mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，反应混合物室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释， 用水(15mLX 2)，饱和食盐水(15mLX 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((1-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(45mg,收率:99.1％)。ES-API:[M+H] +＝739.2。
步骤五：(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((1-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(45mg,0.061mmol)溶于乙酸乙酯(1mL)0℃下加入4M氯化氢1,4-二氧六环(2mL)，反应在室温下搅拌1小时。反应液减压浓缩。粗品用制备HPLC(甲酸法1)得到目标产物1-((1-(((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烷-12-基)氧基)甲基)环丙基)甲基)吡咯烷-3-醇(1-((1-((((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]pyrrolidi-12-yl)oxy)methyl)cyclopropyl)methyl)pyrrolidine-3-ol)(Z721,5mg,收率：12.8％，甲酸盐)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝639.2。
实施例109合成4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烷-2-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-胺(Z722)
步骤一：叔丁醇钾(14.92g,0.133mol)溶解于叔丁醇(120mL)中，反应混合物加热回流。向反应液依次缓慢滴加琥珀酸二甲酯(21.15g,0.145mol)和4-氟苯甲醛(15g,0.121mol)的叔丁醇溶液(30mL)，反应液回流搅拌过夜。LCMS检测反应已经完全，冷却至室温，减压浓缩除去溶剂。向残留物加入到150mL稀盐酸(1M)，乙酸乙酯(50mL X 3)萃取，合并有机相、经干燥、过滤、浓缩得到油状液体。油状液体溶解于甲醇(150mL)，加入氢氧化钠溶液(150mL,2M)，反应混合物加热回流过夜。减压浓缩，粗品溶解于水(200mL)中，乙酸乙酯(100mL X2)萃取，水相用浓盐酸调节pH至2.0左右后用乙酸乙酯萃取(100mLX3)，然后经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗品，粗品用石油醚打浆得到2-(4-氟亚苄基)琥珀酸(16.517g,收率:61％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝225.1。
步骤二：2-(4-氟亚苄基)琥珀酸(10g,44.605mmol)溶解于三氟甲磺酸(60mL)中，室温搅拌过夜。LCMS检测反应已经完全，反应液缓慢加入到冰水(200mL)中，大量黄色固体析出。加入2-甲基四氢呋喃(30mL X 3)萃取，经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0～20％)得到6-氟-4-羟基-2-萘甲酸(5.3g,收率:58％)。ES-API:[M+18] +＝224.1。
步骤三：6-氟-4-羟基-2-萘甲酸(5.3g,25.707mmol)，碳酸钾(12.434g,89.974mmol)和苄基溴(9.673g, 56.555mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中，反应液70℃搅拌过夜。LCMS检测反应已经完全，反应液冷却至室温，加入到冰水(100mL)中，乙酸乙酯萃取(30mLX 3)，合并的有机相用饱和食盐水(50mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0～2％)得到4-(苄氧基)-6-氟-2-萘甲酸苄基酯(7.029g,收率:71％)，类白色固体。ES-API:[M+18] +＝404.1。
步骤四：冰浴下，4-(苄氧基)-6-氟-2-萘甲酸苄基酯(7.0g,18.115mmol)溶解于氢氧化钾溶液(20wt％,100mL)中，反应液缓慢升至室温，然后加热至90℃搅拌过夜。LCMS检测反应已经完全，反应液冷却至室温，浓盐酸调反应液pH至1.0左右，大量白色固体析出，经过滤、减压浓缩。粗品经乙酸乙酯/石油醚(V:V＝1:10)打搅得到4-(苄氧基)-6-氟-2-萘甲酸(4.917g,收率:92％)，类白色固体。ES-API:[M+18] +＝314.0。
步骤五：4-(苄氧基)-6-氟-2-萘甲酸(4.4g,14.850mmol)，叠氮磷酸二苯酯(6.13g,22.275mmol)和三乙胺(3.01g,29.700mmol)溶解于甲苯(50mL)和叔丁醇(50mL)中，然后反应混合物加热至90℃搅拌4小时。反应液冷却至室温，经减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0～3％)得到(4-(苄氧基)-6-氟萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯(5.316g,收率:97％)，类白色固体。ES-API:[M-55] +＝312.1。
步骤六：10％钯炭(1g)加入到(4-(苄氧基)-6-氟萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯(5.32g,14.468mmol)的甲醇(60mL)溶液中，反应液在氢气保护下室温搅拌过夜。LCMS检测反应已经完全，反应液经减压浓缩得到粗品(6-氟-4-羟基萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯(4.01g)。ES-API:[M-55] +＝222.1。
步骤七：氮气保护下，(6-氟-4-羟基萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯(4.01g,14.468mmol)，(溴乙炔基)三异丙基硅烷(4.536g,17.362mmol)，醋酸钾(2.84g,28.936mmol)和二氯(对甲基异丙基苯)钌(II)二聚体(886mg,1.447mmol)溶解于1,4-二氧六环(50mL)中，反应液加热至100℃搅拌5小时。LCMS检测反应完全，反应液冷却至室温，经减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0～2％)得到(6-氟-4-羟基-5-((三异丙基硅烷基)乙炔基)萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯(4.01g,收率:61％)，黄色固体。ES-API:[M-55] +＝402.2。
步骤八：-40℃下,(6-氟-4-羟基-5-((三异丙基硅烷基)乙炔基)萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1g,2.185mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，向反应液依次加入N,N-二异丙基乙胺(0.8mL,13.110mmol)，三氟甲磺酸酐(925mg,3.278mmol)。反应液-40℃搅拌1小时。LCMS检测反应完全，向反应液加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应。二氯甲烷萃取(20mLX3)，有机相合并，经减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0～2％)得到3-((叔丁氧羰基)氨基)-7-氟-8-((三异丙基甲硅基)乙炔基)萘-1-基三氟甲基磺酸酯(1107mg,收率:86％)，淡黄色固体。ES-API:[M-55] +＝534.1。
步骤九：氮气保护下，3-((叔丁氧羰基)氨基)-7-氟-8-((三异丙基甲硅基)乙炔基)萘-1-基三氟甲基磺酸酯(1.1g,1.865mmol)，联硼酸频那醇酯(710mg,2.797mmol)，醋酸钾(458mg,4.662mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(136mg,0.187mmol)溶解于1,4-二氧六环(40mL)中，反应液加热至100℃搅拌过夜。LCMS检测反应完全，反应液冷却至室温，经减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0～5％)得到(6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-5-((三异丙基硅烷基)乙炔基)萘-2-烷基)氨基甲酸叔丁酯(185mg,收率:17％)，类白色固体。ES-API:[M+H] +＝568.3。
步骤十：氮气保护下，叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(70mg,0.145mmol)，(6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-5-((三异丙基硅烷基)乙炔基)萘-2-烷基)氨基甲酸叔丁酯(87mg,0.152mmol)，磷酸钾(92mg,0.436mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(106mg,0.145mmol)溶解于四氢呋喃(3mL)和水(0.6mL)中，反应混合物微波80℃搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，反应液经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0～20％) 得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-7-氟-8-((三异丙基硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(135mg)。ES-API:[M+H] +＝887.3。
步骤十一：冰水浴下，叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-7-氟-8-((三异丙基硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(135mg,0.152mmol)溶解于无水二氯甲烷(6mL)，将间氯过氧苯甲酸(40mg,0.198mmol)加入到上述溶液中，反应液0℃搅拌30分钟后。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入二氯甲烷(15mL)稀释，用饱和亚硫酸钠溶液(15mL)淬灭，然后用碳酸氢钠溶液(15mL)，饱和食盐水(15mL)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-7-氟-8-((三异丙基硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚-14-羧酸酯(92mg,收率:67％)。ES-API:[M+H] +＝903.3。
步骤十二：将(2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(36mg,0.204mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氢化钠(12mg,0.306mmol)，冰水浴下反应10分钟，将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-7-氟-8-((三异丙基硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚-14-羧酸酯(92mg,0.102mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液滴加到上述反应液中，于0℃反应30分钟，LCMS检测反应完全。反应液加入乙酸乙酯(10mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(10mLX2)，饱和食盐水(10mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-7-氟-8-((三异丙基硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(103mg)。ES-API:[M+H] +＝1016.5。
步骤十三：氟化铯(307mg,2.020mmol)被加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-7-氟-8-((三异丙基硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(103mg,0.101mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，反应混合物室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-12-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(87mg)。ES-API:[M+H] +＝859.3。
步骤十四：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(5mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-12-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(87mg,0.101mmol)的甲醇(1mL)溶液中，反应混合物升至室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，反应液减压浓缩至干，残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)纯化得到4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烷-2-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-胺(4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((2,2-difluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-1-fluoro-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene-2-yl)-5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-amine)(Z722,13.86mg,收率:21％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝660.3。
实施例110合成4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基- 5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(Z723)
步骤一：向叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(2-甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(200mg,0.415mmol)和((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(425mg,0.829mmol)的四氢呋喃(30mL)和水(5mL)中加入磷酸钾(352.0mg,1.660mmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(45.31mg,0.062mmol)，N 2鼓泡并在80℃下油浴反应3小时。反应完毕，乙酸乙酯(30mLX2)和饱和食盐水(30mL)萃取。合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经硅胶柱层析(0-4％甲醇/二氯甲烷)纯化得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(310mg,收率：89.78％)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝832.2。
步骤二：在0℃下，向叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(310mg,0.373mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(83.58mg,0.484mmol))。室温搅拌1小时。用饱和亚硫酸钠淬灭反应并用二氯甲烷(100mLX2)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品，将其通过硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷0-10％)纯化得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(350mg,粗品)，为白色固体。ES-API:[M+H] +＝848.2。
步骤三：0℃下，向含有(2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(132.18mg,0.746mmol)的四氢呋喃(10.0mL)溶液中加入氢化钠(75.0mg,1.865mmol)，该温度下搅拌10分钟后，再加入叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(314.86mg,0.373mmol)四氢呋喃溶液(5mL)。0℃下搅拌反应10分钟，室温下搅拌0.5小时。反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水水，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷0-5％)纯化得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基- 5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烷-14-羧酸酯(280mg,收率：78.48％)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝961.3。
步骤四：向叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烷-14-羧酸酯(280.0mg,0.299mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15.0mL)溶液中加入氟化铯(2.75g,18.14mmol).室温下搅拌反应0.5小时。反应完毕。用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取。有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(300mg,粗品)，黄色油。ES-API:[M+H] +＝805.2。
步骤五：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(10.0mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基))-2-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(240.0mg,0.2990mmol)的甲醇(15.0mL)溶液中，反应混合物在室温搅拌0.5小时。LCMS检测反应已经完全，反应液减压浓缩至干,残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)纯化得到4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((2,2-difluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-1-fluoro-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene-2-yl)-5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol)(Z723,77.90mg,收率:18.82％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝661.2。
实施例111合成4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((S)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烷-2-基)-5-乙炔基萘-2-胺(Z724)
步骤一：氮气保护下，1-叔丁基2-甲基(2S)-4,4-二氟吡咯烷-1,2-二甲酸基酯(1.5g,5.65mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)，混合物置于冰水浴中，四氢铝锂溶液(17.0mL,17.0mmol,1M四氢呋喃溶液)缓慢滴加到上述溶液中，滴加完毕升至室温搅拌1小时。LCMS检测反应完全，加入十水硫酸钠淬灭反应，室温下搅拌0.5小时，过滤、滤液减压浓缩，得到粗品(S)-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(850mg,收率99.4)。ES-API:[M+H] +＝152.1。
步骤二：将(S)-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(67mg,0.44mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)，冰 水浴下，加入氢化钠(29mg,0.73mmol)，冰水浴下反应30分钟，将(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(130mg,0.15mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液滴加到上述反应液中，于0℃反应30分钟，LCMS检测反应完全。反应液加入乙酸乙酯(30mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(10mLX 2)，饱和食盐水(10mLX 3)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-80％)得到目标产物(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-((三异丙基硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-((S)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(100mg,收率:70.0％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝972.3。
步骤三：氟化铯(156mg,1.03mmol)被加入到(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-((三异丙基硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-((S)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(100mg,0.10mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，反应混合物室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-乙炔基萘-1-基)-12-((S)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(84mg,收率:100％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝816.3。
步骤四：(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-乙炔基萘-1-基)-12-((S)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(60mg,0.074mmol)溶于乙酸乙酯(1.5mL)0℃下加入4M氯化氢1,4-二氧六环(1.5mL)，反应在室温下搅拌1小时。反应液减压浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液碱化，乙酸乙酯(20mLX2，)萃取经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品。粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法1)得到目标产物4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((S)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烷-2-基)-5-乙炔基萘-2-胺(4-((5S,5aS,6S,9R)-12-(((S)-4,4-difluoro-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-1-fluoro-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene-2-yl)-5-ethynylnaphthalen-2-amine)(Z724,12mg,收率:26.5％)，白色固体。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72–7.62(m,1H),7.33–7.22(m,2H),7.03–6.85(m,2H),5.63(d,J＝12.1Hz,2H),5.22–5.07(m,1H),4.56–4.40(m,2H),4.39–4.27(m,1H),3.97(d,J＝8.8Hz,1H),3.85–3.50(m,2H),3.46(t,J＝5.2Hz,1H),3.42–3.33(m,2H),3.10–3.01(m,1H),2.96(s,1H),2.74–2.60(m,1H),2.38(s,3H),2.29–2.14(m,1H),1.90–1.80(m,1H),1.78–1.53(m,3H),1.49–1.39(m,3H).ES-API:[M+H] +＝616.2。
实施例112合成4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烷-2-基)-5-乙炔基-1-氟萘-2-胺(Z725)
步骤一：向圆底烧瓶中加入钠氢(39mg,0.97mmol)和四氢呋喃(8mL)。将之冷至0度，向上述反应液中加入(2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(74mg,0.41mmol)。室温下反应5分钟。将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(250mg,0.28mmol)加到上述反应液中，在室温下反应30分钟，LCMS检测反应已经完全。向反应液加入用饱和氯化铵溶液(30mL)。用乙酸乙酯(20mLX2)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-30％)得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氟-8-((三异丙基硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(130mg,收率:46％)。ES-API:[M+H] +＝1016.2。
步骤二：向圆底烧瓶中加入叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氟-8-((三异丙基硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(130mg,0.13mmol)，氟化铯(194mg,1.28mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)。反应在室温下搅拌1小时。向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mLX3)，有机相用饱和食盐水(30mLX2)，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-乙炔基-4-氟萘-1-基)-12-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(110mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝860.1。
步骤三：将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-乙炔基-4-氟萘-1-基)-12-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(110mg,粗品)溶于乙酸乙酯(3mL)中。将溶液冷至0度，向其中加入4M的氯化氢/二氧六环溶液(3mL,12mmol)。反应在室温下搅拌1小时。反应液在40度下浓缩至干，粗品用制备HPLC纯化(碳酸氢铵法1)得到4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烷-2-基)-5-乙炔基-1-氟萘-2-胺(4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((2,2-difluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-1-fluoro-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)-5-ethynyl-1-fluoronaphthalen-2-amine)(Z725,35mg,收率:41％)。ES-API:[M+H] +＝660.2。 1HNMR(400MHz,CD 3OD):8.00-7.98(m,1H),7.50-7.39(m,2H),7.24-7.13(m,1H),5.39-5.35(m,1H),4.50-4.47(m,1H),4.27-4.22(m,2H),4.06-4.03(m,1H),3.73-3.60(m,2H),3.48-3.15(m,5H),2.88-2.85(m,1H),2.60-2.55(m,1H),2.36- 2.25(m,1H),2.16-1.77(m,8H),1.55-1.53(m,3H).
实施例113合成4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烷-2-基)-5-炔基喹啉-2-胺(Z726)
步骤一：将二碳酸二叔丁酯(10.8mL,46.82mmol)和4-二甲氨基吡啶(343mg,2.809mmol)加入到2-氨基喹啉-4-醇(1.5g,9.364mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中，反应液室温搅拌3小时。LCMS检测反应已经完全，减压浓缩除去绝大多数溶剂，残留物溶解于乙酸乙酯(20mL)，用水(20mL)洗涤，水相用乙酸乙酯萃取(15mL X3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品2-(N,N-二叔丁氧羰基)氨基喹啉-4-基碳酸叔丁酯(4.312g)。ES-API:[M+H] +＝461.2。
步骤二：将碳酸钠(992mg,9.363mmol)加入到2-(N,N-二叔丁氧羰基)氨基喹啉-4-基碳酸叔丁酯(4.312g,9.363mmol)的甲醇(50mL)和水(10mL)溶液中，反应液室温搅拌过夜。LCMS检测反应已经完全，减压浓缩除去绝大多数溶剂，残留物溶解于水(15mL)，用草酸调pH至弱酸性，大量不溶物析出、过滤，减压浓缩干燥得到粗品2-(N,N-二叔丁氧羰基)氨基喹啉-4-醇(2.908g,收率:86％)。ES-API:[M+H] +＝361.1。
步骤三：氮气保护下，2-(N,N-二叔丁氧羰基)氨基喹啉-4-醇(1.5g,4.162mmol)，(溴乙炔基)三异丙基硅烷(1.305g,4.9945mmol)，醋酸钾(817mg,8.324mmol)和二氯(对甲基异丙基苯)钌(II)二聚体(255mg,0.416mmol)溶解于1,4-二氧六环(30mL)中，反应液加热至100℃搅拌过夜。LCMS检测反应完全，反应液冷却至室温，经减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0～10％)得到黄色固体2-(N,N-二叔丁氧羰基)氨基-5-((三异丙基硅烷基)乙炔基)喹啉-4-醇(1.442g,收率:64％)。ES-API:[M+H] +＝541.3。
步骤四：-40℃下,2-(N,N-二叔丁氧羰基)氨基-5-((三异丙基硅烷基)乙炔基)喹啉-4-醇(1.442mg, 2.667mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)中，向反应液依次加入N,N-二异丙基乙胺(2.2mL,15.999mmol)，三氟甲磺酸酐(0.7mL,4.000mmol)。反应液-40℃搅拌30分钟。LCMS检测反应完全，向反应液加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应。二氯甲烷萃取(20mLX3)，有机相合并，经减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0～1.9％)得到黄色油状物2-(N,N-二叔丁氧羰基)氨基-5-((三异丙基甲硅基)乙炔基)喹啉-4-基三氟甲磺酸酯(1.443g,收率:80％)。ES-API:[M+H] +＝673.2。
步骤五：氮气保护下，2-(N,N-二叔丁氧羰基)氨基-5-((三异丙基甲硅基)乙炔基)喹啉-4-基三氟甲磺酸酯(1.443g,2.145mmol)，联硼酸频那醇酯(1.362g,5.362mmol)，醋酸钾(526mg,5.362mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(300mg,0.429mmol)溶解于1,4-二氧六环(30mL)中，反应液加热至105℃搅拌过夜。LCMS检测反应完全，反应液冷却至室温，经减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0～2％)得到4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-5-((三异丙基硅烷基)乙炔基)喹啉-2-(N,N-二叔丁氧羰基)胺(998mg,收率:72％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝651.3。
步骤六：氮气保护下，叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(105mg,0.218mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-5-((三异丙基硅烷基)乙炔基)喹啉-2-(N,N-二叔丁氧羰基)胺(149mg,0.229mmol)，磷酸钾(139mg,0.654mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(24mg,0.033mmol)溶解于四氢呋喃(3mL)和水(0.6mL)中，反应混合物微波80℃搅拌40分钟。LCMS检测反应已经完全，反应液经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0～15％)得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(2-(N,N-二叔丁氧羰基)氨基-5-((三异丙基硅烷基)乙炔基)喹啉-4-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(184mg,收率:87％)。ES-API:[M+H] +＝970.3。
步骤七：冰水浴下，叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(2-(N,N-二叔丁氧羰基)氨基-5-((三异丙基硅烷基)乙炔基)喹啉-4-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(184mg,0.190mmol)溶解于无水二氯甲烷(8mL)，将间氯过氧苯甲酸(50mg,0.247mmol)加入到上述溶液中，反应液0℃搅拌30分钟后。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入二氯甲烷(15mL)稀释，用饱和亚硫酸钠溶液(15mL)淬灭反应，然后用碳酸氢钠溶液(15mL)，饱和食盐水(15mL)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(2-(N,N-二叔丁氧羰基)氨基-5-((三异丙基硅烷基)乙炔基)喹啉-4-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(187mg,收率:67％)。ES-API:[M+H] +＝986.3。
步骤八：冰水浴下，将(2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(33mg,0.189mmol)溶解于无水四氢呋喃(3mL)，加入氢化钠(11.3mg,0.283mmol)，冰水浴下反应10分钟，将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(2-(N,N-二叔丁氧羰基)氨基-5-((三异丙基硅烷基)乙炔基)喹啉-4-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(93mg,0.094mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液滴加到上述反应液中，于0℃反应30分钟，LCMS检测反应完全。反应液加入乙酸乙酯(10mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(10mLX2)，饱和食盐水(10mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(2-(N,N-二叔丁氧羰基)氨基-5-((三异丙基硅烷基)乙炔基)喹啉-4-基)-12-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(103mg)。ES-API:[M-100] +＝998.5。
步骤九：氟化铯(143mg,0.940mmol)被加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(2-(N,N-二叔丁氧羰基)氨基- 5-((三异丙基硅烷基)乙炔基)喹啉-4-基)-12-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(103mg,0.094mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，反应混合物室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(2-(N,N-二叔丁氧羰基)氨基-5-乙炔基喹啉-4-基)-12-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(88mg)。ES-API:[M-100] +＝843.2。
步骤十：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(10mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(2-(N,N-二叔丁氧羰基)氨基-5-乙炔基喹啉-4-基)-12-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(88mg,0.093mmol)的甲醇(1mL)溶液中，反应混合物升至室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，反应液减压浓缩至干,残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)纯化得到4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烷-2-基)-5-炔基喹啉-2-胺(4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((2,2-difluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-1-fluoro-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene-2-yl)-5-ethynylquinolin-2-amine)(Z726,12.99mg,收率:22％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝643.0。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.67-7.64(m,1H),7.54-7.47(m,1H),7.44-7.37(m,1H),6.91-6.82(m,1H),5.40-5.34(m,1H),4.57-4.51(m,1H),4.31-4.23(m,2H),4.09(d,J＝8.4Hz,1H),3.72-3.70(m,1H),3.63-3.61(m,1H),3.48-3.40(m,1H),3.22-3.09(m,4H),2.89-2.83(m,1H),2.61-2.52(m,1H),2.39-2.28(m,1H),2.21-1.75(m,8H),1.57(t,J1＝6.4Hz,J2＝12.8Hz,3H).
实施例114合成(4-((5S,5aS,6S,9R)-12-(2,6-二亚甲基四氢-1-氢-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烷-2-基)-5-乙炔基-1-氟萘-2-胺(Z727)
步骤一:0℃下，向(2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(40.25mg,0.244mmol)的四氢呋喃(10.0mL)溶液中加入氢化钠(12mg,0.5mmol)，该温度下搅拌10分钟后，再加入叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氟-8-((三异丙基硅)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(110mg,0.122mmol)四氢呋喃溶液(5mL)。0℃下搅拌反应10分钟，室温下搅拌0.5小时。反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应 并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水水，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0-5％)纯化得到叔丁基(4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烷-2-基)-1-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-基)氨基甲酸酯(70mg,0.070mmol,收率：57.23％)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝1004.2。
步骤二：向叔丁基(4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烷-2-基)-1-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-基)氨基甲酸酯(70mg,0.070mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液中加入氟化铯(105.87mg,0.697mmol)，室温下搅拌反应0.5小时。反应完毕。用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取。有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得到叔丁基(4-((5S,5aS,6S,9R)-12-(2,6-二亚甲基四氢-1-氢-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烷-2-基)-5-乙炔基-1-氟萘-2-基)氨基甲酸酯(35mg,0.044mmol,收率：83.78％)，黄色油。ES-API:[M+H] +＝848.3。
步骤三：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(1.0mL)缓慢加入到叔丁基(4-((5S,5aS,6S,9R)-12-(2,6-二亚甲基四氢-1-氢-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烷-2-基)-5-乙炔基-1-氟萘-2-基)氨基甲酸酯(35mg,0.044mmol)的乙酸乙酯(1.0mL)溶液中，反应混合物在室温搅拌0.5小时。LCMS检测反应已经完全，反应液减压浓缩至干，残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)纯化得到(4-((5S,5aS,6S,9R)-12-(2,6-二亚甲基四氢-1-氢-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烷-2-基)-5-乙炔基-1-氟萘-2-胺(4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-dimethylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-1-fluoro-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene-2-yl)-5-ethynyl-1-fluoronaphthalen-2-amine)(Z727,7.1mg,收率:23.24％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝648.0。
实施例115合成5-乙炔基-1-氟-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((6R)-6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚-2-基)萘-2-胺(Z728)
步骤一：将(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1000mg,1.819mmol)溶于乙腈(50mL)。室温条件下向上述溶液中加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(837.91mg,2.365mmol)。加入完毕后，反应在室温条件下搅拌17 小时。反应完毕后，将反应液浓缩除去乙腈。粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0-2％)纯化得到(1-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯(550mg,0.969mmol,收率：53.26％)，红棕色固体。ES-API:[M+H] +＝568.1。
步骤二：叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(400mg,0.830mmol)，(1-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯(942.17mg,1.660mmol)溶于二氧六环(15mL)和水(2mL)中。向上述溶液中加入甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(60.42mg,0.083mmol)和磷酸钾(528.51mg,2.490mmol)，加入完毕后，反应在90度条件下微波搅拌1个小时。反应完毕后，向反应液中加入水(20mL)并用乙酸乙酯(20mLX3)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0-18％)纯化得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(600mg,0.676mmol,收率81.49％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝887.3。
步骤三：将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(720mg,0.812mmol)溶于二氯甲烷(15mL)。室温条件下，向上述溶液中加入间氯过氧苯甲酸(纯度85％,494.30mg,2.435mmol)。加入完毕后，反应在室温条件下搅拌1小时。向反应液中加入饱和硫代硫酸钠溶液(10mL)，并用二氯甲烷(15mLX3)萃取。有机相合并后先后用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)和饱和氯化钠(30mL)洗涤。有机相经干燥浓缩得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(720mg,0.783mmol,收率96.52％)。浅黄色固体。ES-API:[M+H] +＝919.3。
步骤四：将((6R)-6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(150mg,0.876mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中并冷却至0度。氮气氛围下，向上述溶液中加入氢化钠(60％,94.00mg,2.350mmol)并搅拌30分钟。而后，向上述溶液中缓慢加入叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(720mg,0.783mmol)并在0度条件下搅拌2个小时。向反应液中加入水(20mL)淬灭反应并用乙酸乙酯(20mL X 3)萃取。有机相用饱和食盐水(10mLX3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0-3％)纯化得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-12-(((6R)-6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(550mg,0.544mmol,收率：69.50％)，浅黄色固体。ES-API:[M+H] +＝1010.3。
步骤五：叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-12-(((6R)-6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(550mg,0.544mmol)，氟化铯(826.94mg,5.444mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合溶液在室温条件下搅拌2个小时。向反应液中加入水(30mL)并用乙酸乙酯(20mL X2)萃取。有机相用饱和食盐水(30mLX3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-乙炔基-4-氟萘基-1-基)-1-氟-12-(((6R))-6-氟-1- 亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(400mg,0.468mmol,收率：86.04％)，浅黄色固体。ES-API:[M+H] +＝854.2。
步骤六：叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-乙炔基-4-氟萘基-1-基)-1-氟-12-(((6R))-6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(400mg,0.468mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)，并冷却至0度。向上述溶液中加入氯化氢的二氧六环溶液(4M,15mL)，反应在0度条件下搅拌2小时。反应液浓缩后重新用二氯甲烷(2mL)溶解并用氨的甲醇溶液(7M)碱化至碱性(pH值为8)。所得溶液浓缩后，粗品用制备HPLC(甲酸法1)纯化得到5-乙炔基-1-氟-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((6R)-6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚-2-基)萘-2-胺(5-ethynyl-1-fluoro-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-fluoro-12-(((6R)-6-fluoro-1-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene-2-yl)naphthalen-2-amine)(Z728,130mg,0.199mmol,收率：42.45％，甲酸盐)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝654.2。
实施例116合成4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烷-2-基)-5-乙基-1-氟萘-2-胺(Z729)
步骤一：氟化铯(803mg,5.285mmol)被加入到(1-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-5-((三异丙基硅烷基)乙炔基)萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg,0.529mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，反应混合物室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到(5-乙炔基-1-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)萘-2-氨基甲酸叔丁酯(217mg)。ES-API:[M-55] +＝356.1。
步骤二:将(5-乙炔基-1-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)萘-2-氨基甲酸叔丁酯(217 mg，0.528mmol)溶解于甲醇(10mL)中，向反应液中加入10％钯炭(45mg)，然后反应液在氢气保护下室温搅拌2小时。LCMS检测反应已经完全，经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到粗品叔丁基(5-乙基-1-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)萘-2-甲基)氨基甲酸酯(219mg)。ES-API:[M-55] +＝360.2。
步骤三：氮气保护下，叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(80mg,0.166mmol)，叔丁基(5-乙基-1-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)萘-2-甲基)氨基甲酸酯(103mg,0.249mmol)，磷酸钾(106mg,0.498mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(18mg,0.025mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)和水(1mL)中，反应混合物微波80℃搅拌45分钟。LCMS检测反应已经完全，反应液经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0～20％)得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-乙基-4-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(115mg,收率:94％)。ES-API:[M+H] +＝735.3。
步骤四：冰水浴下，叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-乙基-4-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(143mg,0.195mmol)溶解于无水二氯甲烷(6mL)，将间氯过氧苯甲酸(51mg,0.254mmol)加入到上述溶液中，反应液0℃搅拌30分钟后。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入二氯甲烷(15mL)稀释，用饱和亚硫酸钠溶液(15mL)淬灭反应，然后用碳酸氢钠溶液(15mL)，饱和食盐水(15mL)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-乙基-4-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(146mg)。ES-API:[M+H] +＝751.3。
步骤五：将(2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(69mg,0.389mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氢化钠(23mg,0.583mmol)，冰水浴下反应10分钟，将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-乙基-4-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(146mg,0.389mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液滴加到上述反应液中，于0℃反应30分钟，LCMS检测反应完全。反应液加入乙酸乙酯(10mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(10mLX2)，饱和食盐水(10mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-乙基-4-氟萘-1-基)-12-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(167mg)。ES-API:[M+H] +＝864.3。
步骤六：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(10mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-乙基-4-氟萘-1-基)-12-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(167mg,0.194mmol)的甲醇(1mL)溶液中，反应混合物升至室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，反应液减压浓缩至干,残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)纯化得到4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烷-2-基)-5-乙基-1-氟萘-2-胺(4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((2,2-difluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-1-fluoro-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene-2-yl)-5-ethyl-1-fluoronaphthalen-2-amine)(Z729,13.05mg,收率:10％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝664.0。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.85-7.83(m,1H),7.43-7.37(m,1H), 7.19-6.98(m,2H),5.39-5.34(m,1H),4.58-4.52(m,1H),4.31-4.25(m,2H),4.10-4.05(m,1H),3.70-3.69(m,1H),3.63-3.59(m,1H),3.49-3.39(m,1H),3.21-3.09(m,3H),2.88-2.82(m,1H),2.61-2.47(m,2H),2.39-2.17(m,3H),2.07-1.77(m,7H),1.57-1.54(m,3H),1.01(t,J1＝7.6Hz,J2＝15.2Hz,1H),0.88(t,J1＝7.6Hz,J2＝15.2Hz,2H).
实施例117合成5-乙炔基-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((6R)-6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚-2-基)萘-2-胺(Z730)
步骤一：向圆底烧瓶中加入60％钠氢(25mg,0.62mmol)和四氢呋喃(5mL)。将之冷至0度，向上述反应液中加入((6R)-6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(25mg,0.15mmol)。室温下反应5分钟。将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-((三异丙基硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚-14-羧酸酯(110mg,0.12mmol)加到上述反应液中，在室温下反应30分钟，LCMS检测反应已经完全。向反应液加入用饱和氯化铵溶液(30mL)。用乙酸乙酯(20mLX2)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-3％)得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-((三异丙基硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-12-(((6R)-6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(75mg,收率:60％)。ES-API:[M+H] +＝992.3。
步骤二：向圆底烧瓶中加入叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-((三异丙基硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-12-(((6R)-6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(75mg,0.076mmol)，氟化铯(115mg,0.76mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)。反应在室温下搅拌1小时。向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mLX3)，有机相用饱和食盐水(30mLX2)，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-(((6R)-6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(60mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝836.0。
步骤三：将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-(((6R)-6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(60mg,粗品)溶于乙酸乙酯(1mL)中。将溶液冷至0度，向其中加入4M的氯化氢/二氧六环溶液(1mL,4mmol)。反应在室温下搅拌1小时。反应液在40度下浓缩干，粗品用制备HPLC纯化(甲酸法1)得到5-乙炔基-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((6R)-6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪- 7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚-2-基)萘-2-胺(5-ethynyl-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-fluoro-12-(((6R)-6-fluoro-1-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]288eptalene-2-yl)naphthalen-2-amine)(Z730,15mg,收率：28％,甲酸盐)。ES-API:[M+H] +＝636.3。 1HNMR(400MHz,CD 3OD):8.41(s,2H,Formic acid proton),7.71-7.67(m,1H),7.42-7.27(m,2H),7.15-7.01(m,2H),5.51-5.20(m,3H),4.90-4.86(m,1H),4.61-4.45(m,2H),4.26-4.18(m,2H),3.93-3.79(m,3H),3.63-3.48(m,1H),3.31-2.95(m,3H),2.49-2.26(m,2H),2.20-2.10(m,1H),1.98-1.85(m,6H),1.60-1.57(m,3H).
实施例118合成1,5,6-三氟-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((6R)-6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚-2-基)萘-2-胺(Z731)
步骤一：将1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(136mg,0.385mmol)加入到叔丁基(5,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)萘-2-氨基甲酸酯(120mg,0.296mmol)的乙腈(50mL)溶液中，反应混合物室温搅拌过夜。LCMS检测反应已经完全，减压浓缩除去溶剂，残留物经自动快速色谱法在硅胶上纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0～10％)得到得到(1,5,6-三氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)萘-2-甲基)氨基甲酸叔丁酯(43mg,收率:34％)。ES-API:[M+H] +＝424.0。
步骤二：氮气保护下，叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(48mg,0.100mmol)，(1,5,6-三氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)萘-2-甲基)氨基甲酸叔丁酯(43mg,0.102mmol)，磷酸钾(64mg,0.300mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(11mg,0.015mmol)溶解于四氢呋喃(2mL)和水(0.4mL)中，反应混合物微波80℃搅拌45分钟。LCMS检测反应已经完全，反应液经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，粗品经薄层色谱硅胶纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1：3)得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-4,7,8-三氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,9,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(66mg,收率:89％)。ES-API:[M+H] +＝743.2。
步骤三：冰水浴下，叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-4,7,8-三氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,9,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(66mg,0.089mmol)溶解于无水二氯甲烷(6mL)，将间氯过氧苯甲酸(24mg,0.116mmol)加入到上述溶液中，反 应液0℃搅拌30分钟后。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入二氯甲烷(15mL)稀释，用饱和亚硫酸钠溶液(15mL)淬灭，然后用碳酸氢钠溶液(15mL)，饱和食盐水(15mL)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-4,7,8-三氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,9,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(76mg)。ES-API:[M+H] +＝759.2。
步骤四：将((6R)-6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(34.3mg,0.200mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氢化钠(23mg,0.583mmol)，冰水浴下反应10分钟，将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-4,7,8-三氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,9,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(76mg,0.100mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液滴加到上述反应液中，于0℃反应30分钟，LCMS检测反应完全。反应液加入乙酸乙酯(10mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(10mLX2)，饱和食盐水(10mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗品叔丁基(1,5,6-三氟-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((6R)-6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烷-2-基)萘-2-基)氨基甲酸酯(86mg)。ES-API:[M+H] +＝866.3。
步骤五：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(10mL)缓慢加入到叔丁基(1,5,6-三氟-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((6R)-6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烷-2-基)萘-2-基)氨基甲酸酯(86mg,0.099mmol)的甲醇(1mL)溶液中，反应混合物升至室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，反应液减压浓缩至干，残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)纯化得到1,5,6-三氟-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((6R)-6-氟-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚-2-基)萘-2-胺(1,5,6-trifluoro-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-fluoro-12-(((6R)-6-fluoro-1-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene-2-yl)naphthalen-2-amine)(Z731,5.32mg,收率:8％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝666.0。
实施例119合成5-乙炔基-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚-2-甲基)萘-2-胺(Z732)
步骤一：氮气保护下，1-(叔丁基)2-甲基(2S，4R)-4-氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1046mg,4.23mmol)溶解于无水四氢呋喃(25mL)，混合物置于冰水浴中，四氢铝锂溶液(12.7mL,12.69mmol,1M四氢呋喃 溶液)缓慢滴加到上述溶液中，滴加完毕升至室温搅拌过夜。LCMS检测反应完全，加入十水硫酸钠淬灭反应，室温下搅拌0.5小时，过滤、滤液减压浓缩，得到粗品((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(563mg)。ES-API:[M+H] +＝134.2。
步骤二：将((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(28mg,0.208mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氢化钠(12.5mg,0.312mmol)，冰水浴下反应10分钟，将((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(92mg,0.104mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液滴加到上述反应液中，于0℃反应30分钟，LCMS检测反应完全。反应液加入乙酸乙酯(10mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(10mLX2)，饱和食盐水(10mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-((三异丙基硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-12-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(99mg)。ES-API:[M+H] +＝954.4。
步骤三：氟化铯(158mg,1.037mmol)被加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-((三异丙基硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-12-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(99mg,0.104mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，反应混合物室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(82mg)。ES-API:[M+H] +＝798.1。
步骤四：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(10mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-(((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(82mg,0.103mmol)的甲醇(1mL)溶液中，反应混合物升至室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，反应液减压浓缩至干，残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)纯化得到5-乙炔基-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚-2-甲基)萘-2-胺(5-ethynyl-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-fluoro-12-(((2S,4R)-4-fluoro-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]290eptalene-2-yl)naphthalen-2-amine)(Z732,7.59mg,收率:12％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝598.0。H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.69-7.66(m,1H),7.41-7.35(m,1H),7.32-7.26(m,1H),7.14-7.00(m,2H),5.41-5.35(m,1H),5.27-5.10(m,1H),4.54-4.45(m,3H),4.10-4.07(m,1H),3.70-3.69(m,1H),3.62-3.60(m,1H),3.57-3.46(m,1H),3.21-3.13(m,2H),2.72-2.61(m,1H),2.56(m,3H),2.35-2.25(m,1H),2.09-1.77(m,6H),1.57(t,J1＝6.8Hz,J2＝13.2Hz,3H).
实施例120合成4-((5S,5aS,6S,9R)-12-(((S)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烷-2-基)-5-乙炔基萘-2-胺(Z733)
步骤一：(S)-吡咯烷-2-基甲醇(505mg,4.993mmol)溶解于乙腈(10mL)，混合物置于冰水浴中，向反应液中加入2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(1.1g,5.138mmol)和碳酸钾(760mg,5.499mmol)，加完后反应液0℃搅拌1h,后升至室温搅拌3小时。LCMS检测反应完全，加入100mL水淬灭反应，乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗品(S)-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-2-基)甲醇(600mg,收率:73％)。ES-API:[M+H] +＝166.1。
步骤二：将(S)-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-2-基)甲醇(34mg,0.208mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氢化钠(12.5mg,0.312mmol)，冰水浴下反应10分钟，将((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(92mg,0.104mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液滴加到上述反应液中，于0℃反应30分钟，LCMS检测反应完全。反应液加入乙酸乙酯(10mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(10mLX2)，饱和食盐水(10mLX 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗品叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-((三异丙基硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((S)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(102mg)。ES-API:[M+H] +＝986.4。
步骤三：氟化铯(157mg,1.034mmol)被加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-((三异丙基硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((S)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸盐(102mg,0.103mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，反应混合物室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-乙炔基萘-1-基)-12-(((S)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a，6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a，11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(85mg)。ES-API:[M+H] +＝830.0。
步骤四：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(10mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-乙炔基萘-1-基)-12-(((S)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(85mg,0.102mmol)的甲醇(1mL)溶液中，反应混合物升至室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，反应液减压浓缩至干,残留物 用制备HPLC(碳酸氢铵法2)纯化得到4-((5S,5aS,6S,9R)-12-(((S)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烷-2-基)-5-乙炔基萘-2-胺(Z733,12.01mg,收率:19％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝630.1。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.70-7.66(m,1H),7.42-7.27(m,2H),7.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.11-7.00(m,1H),6.08-5.78(m,1H),5.52-5.48(m,1H),4.64-4.57(m,1H),4.48-4.43(m,1H),4.37-4.32(m,1H),4.22-4.19(m,1H),4.06-4.05(m,1H),3.96-3.94(m,1H),3.48-3.36(m,2H),3.26-3.21(m,1H),3.13-3.07(m,1H),2.91-2.83(m,1H),2.54-2.47(m,1H),2.35-2.19(m,1H),2.07-1.70(m,8H),1.58(t,J1＝6.8Hz,J2＝13.2Hz,3H).
实施例121合成4-((5S,5aS,6S,9R)-12-(((R)-2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-2-基)-5-乙炔基萘-2-胺(Z734)和4-((5S,5aS,6S,9R)-12-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-2-基)-5-乙炔基萘-2-胺(Z735)
步骤一：冰水浴下，将二乙氨基三氟化硫(1.9mL,14.2mmol)缓慢加入到2,5-二氧四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(1g,4.73mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中。撤去冰浴，反应在室温下搅拌16小时。冰水浴下，用饱和碳酸氢钠淬灭反应液。用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液。残留物用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-40％)得到消旋体(800mg)。消旋体经手性拆分(色谱柱：Daicel IG 250*4.6mm,5μm；流动相:乙醇:正己烷＝30:70；流速:1mL/min；柱温：30℃)得到两个异构体。其中一个异构体指定为(R)-2,2-二氟-5-氧代四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(INT-A,270mg,峰1,保留时间＝7.419min)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝234.1。另一个异构体指定为(S)-2,2-二氟-5-氧代 四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(INT-B,220mg,峰2,保留时间＝12.34min)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝234.1。
步骤二：冰水浴下，将1M四氢铝锂的四氢呋喃溶液(4.63mL,4.63mmol)缓慢加入到(R)-2,2-二氟-5-氧代四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(INT-A,270mg,1.16mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)溶液中。撤去冰浴，反应在65度下搅拌5小时。将反应液冷至0度，滴加15％氢氧化钠水溶液(0.1mL)。用硅藻土过滤，将滤液浓缩得到(R)-(2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(130mg,收率63％)。ES-API:[M+Na] +＝178.0。
步骤三：将(R)-(2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(50mg,0.28mmol)溶解于无水四氢呋喃(6mL)，冰水浴下，加入氢化钠(24mg,0.59mmol)，室温下反应5分钟。将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(150mg,0.17mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液滴加到上述反应液中，室温反应30分钟。用水(30mL)淬灭反应液，用乙酸乙酯萃取(30mLX2)，用饱和食盐水(60mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-30％)得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((R)-2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(100mg,收率59％)。ES-API:[M+H] +＝998.2。
步骤四：将氟化铯(152mg,1mmol)加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((R)-2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(100mg,0.1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，反应混合物室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，反应液加入乙酸乙酯(30mL)稀释，饱和食盐水(30mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-乙炔基萘-1-基)-12-(((R)-2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲基亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(80mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝842.0。
步骤五：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(3mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-乙炔基萘-1-基)-12-(((R)-2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(80mg,粗品)的乙腈(2mL)溶液中，反应混合物在室温下搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，反应液减压浓缩至干，残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法1)纯化得到4-((5S,5aS,6S,9R)-12-(((R)-2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-2-基)-5-乙炔基萘-2-胺(4-((5S,5aS,6S,9R)-12-(((R)-2,2-difluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-1-fluoro-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene-2-yl)-5-ethynylnaphthalen-2-amine)(Z734,15mg,收率：24％)。ES-API:[M+H] +＝642.2。
步骤一：冰水浴下，将1M四氢铝锂的四氢呋喃溶液(3.77mL,3.77mmol)缓慢加入到(S)-2,2-二氟-5-氧代四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(INT-B,220mg,0.94mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)溶液中。撤去冰浴，反应在65度下搅拌5小时。将反应液冷至0度，滴加15％氢氧化钠水溶液(0.1mL)。用硅藻土过滤，将滤液浓缩得到(S)-(2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(100mg,收率：59％)。ES-API:[M+Na] +＝178.0。
步骤二：将(S)-(2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(50mg,0.28mmol)溶解于无水四氢呋喃(6mL)，冰水浴下，加入氢化钠(24mg,0.59mmol)，室温下反应5分钟。将叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亚磺酰基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(150mg,0.17mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液滴加到上述反应液中，室温反应30分钟。用水(30mL)淬灭反应液，用乙酸乙酯萃取(30mL*2)，用饱和食盐水(60mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-30％)得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(40mg,收率：23％)。ES-API:[M+H] +＝998.2。
步骤三：将氟化铯(61mg,0.4mmol)加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(40mg,0.04mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，反应混合物室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，反应液加入乙酸乙酯(30mL)稀释，饱和食盐水(30mLX 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-乙炔基萘-1-基)-12-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(30mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝842.0。
步骤四：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(2mL)缓慢加入到叔丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-乙炔基萘-1-基)-12-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基- 5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(30mg,粗品)的乙腈(2mL)溶液中，反应混合物在室温下搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，反应液减压浓缩至干，残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法1)纯化得到4-((5S,5aS,6S,9R)-12-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘并[1,8-ab]庚烯-2-基)-5-乙炔基萘-2-胺(4-((5S,5aS,6S,9R)-12-(((S)-2,2-difluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-1-fluoro-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene-2-yl)-5-ethynylnaphthalen-2-amine)(Z735,5mg,收率:21％)。ES-API:[M+H] +＝642.2。 1HNMR(400MHz,CD 3OD):7.69-7.65(m,1H),7.41-7.26(m,2H),7.13-6.99(m,2H),5.40-5.36(m,1H),4.57-4.48(m,1H),4.30-4.22(m,2H),4.09-4.06(m,1H),3.71-3.61(m,2H),3.48-3.38(m,1H),3.21-2.99(m,4H),2.90-2.75(m,1H),2.65-2.50(m,1H),2.38-2.28(m,1H),2.20-1.75(m,8H),1.58-1.55(m,3H)。
实施例122合成(5R,5aS,6S,9R)-5-(二氟甲基)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((R)-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(Z648)
步骤一：(1S,2S,5R)-3-苄基-2-甲酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1.15g,3.48mmol)和(二氟甲基)三甲基硅烷(1.08g,8.70mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)0℃下加入氟化铯(159mg,1.04mmol)，反应在室温下搅拌18小时。加入1.0M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(3.48mL,3.48mmol)，反应在室温下继续搅拌1小时。反应液用水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(40mL)萃取。有机相用饱和食盐水(15mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-10％)得到(1S,2S,5R)-3-苄基-2-((S)-2,2-二氟-1-羟乙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(异构体1,470mg,收率:35.3％)，无色液体。ES-API:[M+H] +＝383.0。(柱型：X-Bridge C18,4.6*50mm,3.5um；流动相体系:A:10mmol碳酸氢铵水溶液；B:制备级乙腈；流速:1.7ml/min；B％＝10％-95％；柱温:40℃；保留时间：1.74min)。和(1S,2S,5R)-3-苄基-2-((R)-2,2-二氟-1-羟乙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(异构体2,700mg,收率:52.6％)，无色液体。ES-API:[M+H] +＝383.0。(柱型：X-Bridge C18,4.6*50mm,3.5um；流动相体系:A:10mmol碳酸氢铵水溶液；B:制备级乙腈；流速:1.7ml/min；B％＝10％-95％；柱温:40℃； 保留时间：1.71min)。
步骤二(1S,2S,5R)-3-苄基-2-((R)-2,2-二氟-1-羟乙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(760mg,1.99mmol)溶于甲醇(15mL)和7M氨甲醇溶液(1mL)加入10％钯碳(150mg)，反应在氢气球下室温搅拌18小时。反应液用硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液浓缩得到目标产物(1S,2S,5R)-2-((R)-2,2-二氟-1-羟乙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(580mg,收率:99.8％)，无色液体。ES-API:[M+H] +＝293.0。
步骤三：(1S,2S,5R)-2-((R)-2,2-二氟-1-羟乙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(550mg,1.88mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，在0℃加入60％氢化钠(376mg,9.41mmol)，反应在0℃搅拌30分钟后，加入5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-醇(632mg,2.26mmol)，反应在室温下搅拌18小时。反应液加入饱和氯化铵溶液(2mL)和水(20mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取。混合有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到目标产物(1R,2S,5S)-2-((R)-1-((7-氯-8-氟-4-羟基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)-2,2-二氟乙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1.0g,收率:99.2％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝535.9。
步骤四：(1R,2S,5S)-2-((R)-1-((7-氯-8-氟-4-羟基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)-2,2-二氟乙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1.0g,1.87mmol)和二异丙基乙胺(1.21g,9.33mmol)溶于二氯甲烷(25mL)室温下加入1-丙基磷酸酐50％乙酸乙酯溶液(3.56g,5.60mmol)，反应在室温下搅拌18小时。反应液加入二氯甲烷(50mL)，依次用水(25mL×2)，饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-20％)得到目标产物(5R,5aS,6S，9R)-2-氯-5-(二氟甲基)-1-氟-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(435mg,收率:45.0％)，淡橘红色固体。ES-API:[M+H] +＝517.9。
步骤五：向5mL微波管加入(5R,5aS,6S,9R)-2-氯-5-(二氟甲基)-1-氟-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(130mg,0.25mmol)，((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(182mg,0.40mmol)，磷酸钾(160mg,0.75mmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(18mg,0.025mmol)，四氢呋喃(2.5mL)和水(0.5mL)，用氮气吹30秒，反应在微波反应器中80℃搅拌30分钟。反应液加入乙酸乙酯(40mL)和水(10mL)。分离的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-30％)得到目标产物(5R,5aS,6S,9R)-5-(二氟甲基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(200mg,收率:98.6％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝808.2。
步骤六：(5R,5aS,6S,9R)-5-(二氟甲基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(200mg,0.25mmol)溶于二氯甲烷(15mL)在室温下加入间氯过氧苯甲酸(65mg,0.32mmol)，反应在冰浴下搅拌1小时。反应液加入二氯甲烷(30mL)，依次用饱和硫代硫酸钠(2mL)，饱和碳酸氢钠(15mL)，饱和食盐水(15mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到目标产物(5R,5aS,6S,9R)-5-(二氟甲基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(195mg,收率:95.6％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝824.2。
步骤七：(R)-(1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(73mg,0.47mmol)溶于四氢呋喃(10mL)在0℃下加入60％氢化钠(57mg,1.42mmol)，反应在该温度下搅拌30分钟后滴加(5R,5aS,6S,9R)-5-(二氟甲基)-1- 氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(195mg,0.24mmol)的四氢呋喃溶液(3mL)，反应该冰浴下搅拌30分钟。反应液加入饱和氯化铵溶液(2mL)和水(5mL)，乙酸乙酯(40mL)萃取。有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-5％)得到目标产物(5R,5aS,6S,9R)-5-(二氟甲基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((R)-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(100mg,收率:46.3％)，淡棕色固体。ES-API:[M+H] +＝913.3。
步骤八：(5R,5aS,6S,9R)-5-(二氟甲基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(R)-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(100mg,0.11mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)室温下加入氟化铯(166mg,1.10mmol)，反应在室温下搅拌1小时。反应液加入乙酸乙酯(50mL)，依次用水(15mL)，稀食盐水(15mL×3)，饱和食盐水(15mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到目标产物(5R,5aS,6S,9R)-5-(二氟甲基)-2-(8-乙炔基7-氟萘-1-基)-12-(((R)-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(82mg,收率:98.9％)，淡棕色固体。ES-API:[M+H] +＝757.2。
步骤九：(5R,5aS,6S,9R)-5-(二氟甲基)-2-(8-乙炔基7-氟萘-1-基)-12-(((R)-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(77mg,0.10mmol)溶于乙腈(2mL)，0℃下加入4M氯化氢1,4-二氧六环(2mL)，反应在室温下搅拌2小时。反应液减压浓缩。粗品用制备HPLC(甲酸法1)得到目标产物(5R,5aS,6S,9R)-5-(二氟甲基)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((R)-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯((5R,5aS,6S,9R)-5-(difluoromethyl)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((R)-1-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z648,28mg,收率36.7％,甲酸盐)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝657.2。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.39(s,2H),8.18–8.05(m,2H),7.71–7.53(m,2H),7.50–7.38(m,1H),6.59–6.29(m,1H),5.66–5.14(m,3H),5.04–4.92(m,1H),4.85–4.42(m,4H),4.02–3.48(m,5H),3.42–3.21(m,2H),3.01–2.90(m,1H),2.54–1.76(m,9H).
实施例123合成(5S,5aS,6S,9R)-5-(二氟甲基)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((R)-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯(Z736)
步骤一：(1S,2S,5R)-3-苄基-2-((S)-2,2-二氟-1-羟乙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(470mg,1.23mmol)溶于甲醇(10mL)和7M氨甲醇溶液(0.7mL)加入10％钯碳(100mg)，反应在氢气球下室温搅拌18小时。反应液用硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液浓缩得到目标产物(1S,2S,5R)-2-((S)-2,2-二氟-1-羟乙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(350mg,收率:97.4％)，无色液体。ES-API:[M+H] +＝293.0。
步骤二：(1S,2S,5R)-2-((S)-2,2-二氟-1-羟乙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(350mg,1.20mmol)溶于四氢呋喃(25mL)在0℃加入60％氢化钠(240mg,5.99mmol)，反应在0℃搅拌30分钟后，加入5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(402mg，1.44mmol)，反应在室温下搅拌18小时。反应液加入饱和氯化铵溶液(2mL)和水(20mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取。混合有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-50％)得到目标产物(1R,2S,5S)-2-((S)-1-((7-氯-8-氟-4-羟基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)-2,2-二氟乙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(500mg,收率:77.9％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝535.9。
步骤三：(1R,2S,5S)-2-((S)-1-((7-氯-8-氟-4-羟基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)-2,2-二氟乙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(500mg,0.93mmol)和二异丙基乙胺(603mg,4.66mmol)溶于二氯甲烷(15mL)室温下加入1-丙基磷酸酐50％乙酸乙酯溶液(1.78g,2.80mmol)，反应在室温下搅拌18小时。反应液加入二氯甲烷(50mL)，依次用水(25mL×2)，饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-20％)得到目标产物(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-5-(二氟甲基)-1-氟-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(350mg,收率:72.4％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝517.9。
步骤四：向5mL微波管加入：(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-5-(二氟甲基)-1-氟-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧杂-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(100mg,0.19mmol)，((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(140mg,0.31mmol)，磷酸钾(123 mg,0.58mmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(14mg,0.019mmol)，四氢呋喃(2.5mL)和水(0.5mL)，用氮气吹30秒，反应在微波反应器中80℃搅拌30分钟。反应液加入乙酸乙酯(40mL)和水(10mL)。分离的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-30％)得到目标产物(5S,5aS,6S,9R)-5-(二氟甲基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(150mg,收率:96.1％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝808.2。
步骤五：(5S,5aS,6S,9R)-5-(二氟甲基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(150mg,0.19mmol)溶于二氯甲烷(15mL)在室温下加入间氯过氧苯甲酸(49mg,0.24mmol)，反应在冰浴下搅拌1小时。反应液加入二氯甲烷(30mL)，依次用饱和硫代硫酸钠(2mL)，饱和碳酸氢钠(15mL)，饱和食盐水(15mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到目标产物(5S,5aS,6S,9R)-5-(二氟甲基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(150mg,收率:98.1％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝824.0。
步骤六：(R)-(1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(56mg,0.36mmol)溶于四氢呋喃(10mL)在0℃下加入60％氢化钠(44mg,1.09mmol)，反应在该温度下搅拌30分钟后滴加(5S,5aS,6S,9R)-5-(二氟甲基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(甲基亚砜基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(150mg,0.18mmol)的四氢呋喃溶液(3mL)，反应该冰浴下搅拌30分钟。反应液加入饱和氯化铵溶液(2mL)和水(5mL)，乙酸乙酯(40mL)萃取。有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-5％)得到目标产物(5S,5aS,6S,9R)-5-(二氟甲基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(R)-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(78mg,收率:46.9％)，淡棕色固体。ES-API:[M+H] +＝913.3。
步骤七：(5S,5aS,6S,9R)-5-(二氟甲基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三异丙基硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(R)-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(78mg,0.085mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)室温下加入氟化铯(130mg,0.85mmol)，反应在室温下搅拌1小时。反应液加入乙酸乙酯(50mL)，依次用水(15mL)，稀食盐水(15mL×3)，饱和食盐水(15mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到目标产物(5S,5aS,6S,9R)-5-(二氟甲基)-2-(8-乙炔基7-氟萘-1-基)-12-(R)-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(64mg,收率:99.0％)，淡棕色固体。ES-API:[M+H] +＝757.2。
步骤八：(5R,5aS,6S,9R)-5-(二氟甲基)-2-(8-乙炔基7-氟萘-1-基)-12-(R)-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸叔丁酯(64mg,0.085mmol)溶于乙腈(1.5mL)，0℃下加入4M氯化氢1,4-二氧六环(1.5mL)，反应在室温下搅拌2小时。反应液减压浓缩。粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法1)得到目标产物(5S,5aS,6S,9R)-5-(二氟甲基)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((R)-1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氢-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮杂-6,9-亚甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-5-(difluoromethyl)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((R)-1-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z736,18mg,收率:32.4％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝657.2。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.15–8.05(m,2H), 7.67–7.54(m,2H),7.47–7.39(m,1H),6.42(td,J＝53.2,7.2Hz,1H),5.45–5.06(m,3H),4.79–4.55(m,1H),4.46–4.25(m,2H),4.06–3.89(m,2H),3.83–3.71(m,2H),3.56–3.42(m,1H),3.28–3.10(m,2H),2.88–2.63(m,3H),2.25–1.68(m,9H).
表B或表C化合物分别参照以上实施例的制备方法通过更改部分原料制得。
表B
表C
测试例1：细胞p-ERK检测实验
AGS购自ATCC；货号：CRL-1739；F12K购自Gibco；货号：21127-022；FBS购自Gibco；货号：10099-141C；胰酶(含EDTA)购自Gibco；货号：25200-072；DMSO购自VWRAMRESCO；货号：0231-500ML；96孔细胞培养板购自Corning；货号：3599；白色底不透光的96孔板购自Cisbio；货号：66PL96025；Advance ERK phospho-T202/Y204kit购自Cisbio；货号：64AERPEH；细胞计数仪购自CHEMOMETEC；型号：NC-200；酶标仪购自PerkinElmer；型号：Envison。
AGS为内源性含有KRAS G12D突变的人胃腺癌细胞株，培养于F12K+10％FBS培养基中。实验第一天，取对数生长期的细胞，用胰酶(含EDTA)消化、收集和计数细胞，并接种约20000个细胞/孔于96孔细胞培养板中，置于5％CO 2培养箱中培养过夜。使用DMSO配制1000X的化合物3.16倍梯度浓度储液，使用上述培养基稀释200倍至5X化合物储液，于细胞接种后的第二天，向每个细胞培养孔加入5X化合物储液，终浓度为1X，DMSO含量为0.1％。使用DMSO作为实验对照。加入化合物继续培养3小时之后，去除培养孔中的培养基，向每孔加入50μl细胞裂解液(来自Advance ERK phospho-T202/Y204kit，下同),混匀孵育30分钟后转移16μl混合液至白色底不透光的96孔板中，并另外取孔加入16μl细胞裂解液作为空白孔。转移完毕之后，向每个孔加入4μl p-ERK HTRF抗体混合液(来自Advance ERK phospho-T202/Y204kit)，孵育4小时后酶标仪读取HTRF荧光值(RLU)，并计算化合物的p-ERK水平抑制率IR(％)＝(RLU对照-RLU化合物)/(RLU对照-RLU空白)×100％，使用Prism 8四参数法拟合化合物浓度和对应的细胞p-ERK水平抑制率，并计算出IC 50值。结果显示：本发明化合物对p-ERK的抑制活性较高。部分化合物抑制IC 50小于1μM，或者部分化合物的IC 50小于500nM，甚至小于100nM或50nM。部分示例性化合物的结果如下表1所示。
表1
编号 AGS p-ERK IC 50(nM) 编号 AGS p-ERK IC 50(nM)
Z2 10.65 Z131-1 1.58
Z384 0.65 Z360-1 29.95
Z140-1 2.85 Z386 0.76
Z350 46.98 Z387 50.21
Z380 0.78 Z388 17.87
Z381 435.88 Z550 91.16
Z552 0.67 Z551 61.04
Z553 0.48 Z590 7.11
Z593 28.97 Z595 118.62
Z597 48.52 Z599 27.58
Z600 18.29 Z624 47.29
Z625 81.86 Z626-2 20.64
Z601 10.49 Z627-2 59.26
Z628 45.48 Z626-1 411.02
Z605 553.75 Z608 28.40
Z604 95.01 Z603 64.10
Z602 34.12 Z607 24.44
Z630 728.71 Z606 874.36
Z631 91.90 Z612 99.29
Z611 19.57 Z632 30.42
Z610 17.24 Z633 14.48
Z635 49.97 Z636 10.49
Z637 48.75 Z638 7.79
Z639 33.44 Z640 65.54
Z609 49.23 Z673 146.56
Z674 10.70 Z675 11.12
Z676 69.99 Z677 185.01
Z678 12.44 Z679 117.06
Z680 142.56 Z681 5.73
Z682 82.05 Z683 5.84
Z684 57.52 Z685 30.28
Z686 446.58 Z687 192.57
Z688 8.77 Z689 6.61
Z691 14.23 Z692 187.53
Z693 9.23 Z698 21.69
Z654 135.88 Z690 16.70
Z695 4.71 Z696 72.63
Z699 0.44 Z700 0.39
Z701 39.48 Z702 11.06
Z703 1.05 Z704 542.28
Z705 194.79 Z706 6.64
Z707 0.95 Z708 38.55
Z709 12.24 Z710 0.34
Z711 13.30 Z718 157.35
Z712 28.18 Z713 22.03
Z714 621.69 Z715 1.94
Z716 81.84 Z717 14.80
Z719 1.16 Z720 35.09
Z721 37.51 Z722 7.22
Z723 6.96 Z724 45.34
Z725 42.33 Z726 78.84
Z727 5.01 Z728 0.95
Z729 212.17 Z730 0.54
Z731 1.60 Z732 2.88
Z733 76.04 Z598 0.68
Z629 50.02 Z648 14.62
Z734 3.42 Z735 5.62
测试例2：细胞增殖抑制实验
AsPC-1购自ATCC；货号：CRL-1682；AGS购自ATCC；货号：CRL-1739；RPMI1640购自Gibco；货号：11875-093 2235123；F12K购自Gibco；货号：21127-022；FBS购自Gibco；货号：10099-141C；胰酶(含EDTA)购自Gibco；货号：25200-072；CellTiter Glo-3D购自Progema；货号：G9683；384孔球体板购自Corning；货号：3830；白色底不透384孔板购自Corning；货号：3570；细胞计数仪购自CHEMOMETEC；型号：NC-200；酶标仪购自PerkinElmer；型号：Envison；
AsPC-1为内源性含有KRAS G12D突变的人胰腺癌细胞，培养于含10％FBS的RPMI-1640培养基中；AGS含有KRAS G12D突变的人胃癌细胞株，培养于含10％FBS的F-12K培养基中。取对数生长期的细胞，用胰酶(含EDTA)消化、收集和计数细胞，并分别接种800个AsPC-1细胞/孔或400个AGS细胞/孔于384孔球体板中，置于5％CO 2培养过夜建立3D细胞模型。使用DMSO配制1000X的化合物3.16倍梯度浓度储液，使用培养基稀释100倍至10X化合物储液，于细胞接种后的第二天，向每个细胞培养孔中加入10X化合物储液，终浓度为1X，DMSO含量为0.1％。使用DMSO作为实验对照(control)，培养基作为空白对照(blank)。加入化合物后继续培养细胞5天后，向每孔加入30μl CellTiter-Glo工作液，混匀孵育30分钟,室温静止30分钟后转移40μl混合液到白色底不透384孔板中，酶标仪读取luminescence化学发光值，计算细胞增殖抑制率IR(％)＝(RLU对照-RLU化合物)/(RLU对照-RLU空白)×100％，使用XLFit四参数法拟合化合物梯度稀释浓度和对应的细胞增殖抑制率，计算出IC 50值。结果可知，本发明化合物对KRAS G12D突变的细胞具有较高的抑制活性，部分化合物IC 50低于1000nM；或者IC 50低于500nM；甚至低于100nM或50nM。部分示例性化合物的结果如下表2所示(-表示未测试)。
表2
编号 AGS IC 50(nM) AsPC-1IC 50(nM) 编号 AGS IC 50(nM) AsPC-1IC 50(nM)
Z2 10.35 127.31 Z384 1.50 7.34
Z388 53.1 191.2 Z386 2.40 14.70
Z380 2.68 26.16 Z550 108.68 393.62
Z360-1 27.8 36.4 Z551 45.38 169.72
Z552 0.53 5.77 Z553 0.53 9.13
Z590 17.31 113.54 Z592 354.25 -
Z387 73.28 201.91 Z593 35.35 78.84
Z595 99.01 157.29 Z596 268.28 411.24
Z599 10.76 22.31 Z597 47.86 98.73
Z624 88.23 194.07 Z600 15.32 64.84
Z626-2 28.19 56.58 Z625 107.06 404.55
Z627-2 83.42 286.81 Z601 13.52 39.00
Z626-1 502.15 - Z628 39.97 144.17
Z602 26.54 90.36 Z608 82.26 145.57
Z606 907.6 802.34 Z604 573.15 468.39
Z612 65.41 124.21 Z607 81.18 101.07
Z632 26.16 53.83 Z631 201.17 254.15
Z633 59.01 56.73 Z611 10.38 49.12
Z635 223.59 218.24 Z610 18.58 42.34
Z637 67.59 111.81 Z634 - 882.73
Z639 112.61 93.66 Z636 10.87 30.59
Z638 19.71 32.01 Z603 110.21 216.73
Z674 108.26 475.07 Z675 31.20 31.20
Z676 266.67 - Z677 794.94 981.41
Z678 100.5 73.48 Z679 393.33 352.08
Z680 385.92 - Z681 13.00 37.90
Z682 145.71 236.94 Z683 22.70 79.00
Z684 340.62 326.14 Z685 145.20 257.82
Z698 18.76 49.29 Z687 392.19 513.32
Z688 19.96 39.19 Z689 19.29 17.42
Z691 54.60 87.94 Z692 378.21 289.51
Z693 27.29 31.12 Z694 396.7 405.39
Z654 725.87 388.84 Z690 31.51 45.92
Z695 36.14 77.67 Z696 598.15 694.49
Z699 1.98 2.37 Z702 26.8 51.9
Z700 1.91 2.14 Z701 230.46 245.38
Z703 2.64 1.78 Z704 - 687.84
Z706 25.99 37.87 Z707 7.44 5.24
Z708 175.87 940.69 Z709 86.75 117.46
Z710 4.26 3.72 Z140-1 4.00 21.11
Z131-1 2.53 32.8 Z712 60.68 30.39
Z713 73.54 55.59 Z714 672.92 814.88
Z715 3.44 3.83 Z716 48.59 89.15
Z717 29.11 50.18 Z718 455.23 429.35
Z719 1.03 3.00 Z720 15.71 33.37
Z721 43.60 105.26 Z722 12.77 9.29
Z723 15.10 55.40 Z724 92.00 195.78
Z725 62.70 105.80 Z726 133.36 637.76
Z727 9.30 12.35 Z728 3.75 5.41
Z729 584.08 757.02 Z730 1.66 3.61
Z731 5.70 15.76 Z732 10.77 11.83
Z733 296.69 267.29 Z734 17.17 12.14
Z735 35.23 18.14 Z598 1.23 5.55
Z629 51.69 166.87 Z711 54.16 85.58
Z648 39.13 53.51
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，根据已经公开的所有教导，本领域技术人员可以对本发明技术方案的细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (22)

  1. 一种式(A)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物：
    式中，
    X为O、S或NR 11；其中，R 11选自H、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基和环烷基；
    Y为CR 12R 13、CR 14R 15CR 16R 17、C(O)或C(O)CR 18R 19；其中，
    R 12、R 13各自独立地选自H、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、环烷基、环烷基-O-、杂环基、杂环基-O-、芳基、杂芳基、芳基-O-、杂芳基-O-、-C1-C4烷基-C1-C6烷氧基、-C1-C4烷基-C1-C6卤代烷氧基、-C1-C4烷基-羟基、-C1-C4烷基-氰基、-C1-C4烷基-NR 121R 122；或者R 12、R 13与和它们相连的碳原子共同构成环烷基；
    R 14和R 15各自独立地选自H、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、环烷基、环烷基-O-、杂环基、杂环基-O-、芳基、杂芳基、芳基-O-、杂芳基-O-、-C1-C4烷基-C1-C6烷氧基、-C1-C4烷基-C1-C6卤代烷氧基、-C1-C4烷基-羟基、-C1-C4烷基-氰基、-C1-C4烷基-NR 121R 122；或者R 14、R 15与和它们相连的碳原子共同构成环烷基；
    R 16、R 17各自独立地选自H、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、环烷基、环烷基-O-、杂环基、杂环基-O-、芳基、杂芳基、芳基-O-、杂芳基-O-、-C1-C4烷基-C1-C6烷氧基、-C1-C4烷基-C1-C6卤代烷氧基、-C1-C4烷基-羟基、-C1-C4烷基-氰基、-C1-C4烷基-NR 121R 122；
    R 18、R 19各自独立地选自H、C1-C3烷基和卤素；
    R 121、R 122各自独立地选自H、C1-C3烷基；或者R 121、R 122与和它们相连的氮原子共同构成3至6元含氮杂环基；
    其中，所述环烷基、所述杂环基、所述芳基、所述杂芳基、所述3至6元含氮杂环基各自独立地任选地被选自下组卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基的基团取代；
    W为N或CR 20；其中，R 20为H、氰基、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、环烷基、环烷基-O-、杂环基或杂环基-O-；其中，所述环烷基、所述杂环基各自独立地任选地被卤素取代；
    环A选自下组：芳基、杂芳基；
    R 1为环A上任意位置的取代基；n1是0、1、2、3、4或5；
    各个R 1各自独立地选自：C1-C6烷基、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氰基、NR 21R 22、C(O)NR 23R 24、CH 2R 25、N＝S(O)(C1-C6烷基) 2、S(O)C1-C6烷基、S(O) 2R 26、-S-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6羟基炔基、C1-C6氰基烷基、三唑基、-S-C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、-CH 2C(O)NR 27R 28、-C2-C6炔基-NR 29R 30、C2-C6氘代炔基、(C1-C6烷氧基)C1-C6卤代烷基-或环烷基；其中，所述环烷基任选地被卤素或C1-C6烷基取代；其中，
    R 21为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C(O)C1-C6烷基或C(O) 2C1-C6烷基；R 22为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或者R 21、R 22与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
    R 23、R 24各自独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或者R 23、R 24与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
    R 25为羟基、氰基、杂环基、NR 251R 252、C(O)NR 253R 254或SO 2C1-C6烷基；其中，R 251、R 252、R 253、R 254各自独立地为H或C1-C6烷基；或者R 251、R 252与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；或者R 253、R 254与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
    R 26为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或NR 261R 262；其中，R 261、R 262各自独立地为H或C1-C6烷基；或者R 261、R 262与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
    R 27、R 28各自独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或者R 27、R 28与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
    R 29、R 30各自独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或者R 29、R 30与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
    Z为N或CR 2；其中，R 2为H、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6氘代烷氧基、NR 31R 32、C2-C4炔基或CH 2OR 33；其中，R 31、R 32各自独立地为氢或C1-C6烷基；或者R 31、R 32与和它们相连的氮原子共同构成3至6元含氮杂环基；R 33为氢或C1-C6烷基；
    R 3a、R 3b、R 3c各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；或者
    R 3a与R 3b相连形成-CHR 3a1-或-CHR 3a2CHR 3a3-；R 3c为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；R 3a1、R 3a2、R 3a3各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；或者
    R 3a与R 3c相连形成-CHR 3a1-或-CHR 3a2CHR 3a3-；R 3b为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；R 3a1、R 3a2、R 3a3各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；
    L 3为一个键、O或NR 34；
    R 6为-L-6到10元稠杂环基、-L-7到11元螺杂环基、-L-螺环取代的6到10元稠杂环基、-L-螺环取代的7到11元螺杂环基、-L-并环取代的6到10元稠杂环基、-L-并环取代的7到11元螺杂环基或-L-螺环和并环取代的6到10元稠杂环基；
    所述螺环取代的6到10元稠杂环基是指6到10元稠杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子同时被-(CH 2) m4-、-(CH 2) m5O(CH 2) m6-或-(CH 2) m7NR n(CH 2) m8取代从而形成螺环取代的6到10元稠杂环基；
    所述螺环取代的7到11元螺杂环基是指7到11元螺杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子同时被-(CH 2) m4-、-(CH 2) m5O(CH 2) m6-或-(CH 2) m7NR n(CH 2) m8取代从而形成螺环取代的7到11元螺杂环基；
    所述并环取代的6到10元稠杂环基是指6到10元稠杂环基上任意1对或2对相邻碳原子中同一对碳原子中各自碳原子上的1个氢原子同时被-(CH 2) m4-、-(CH 2) m5O(CH 2) m6-或-(CH 2) m7NR n(CH 2) m8取代从而形成并环取代的6到10元稠杂环基；或者所述并环取代的6到10元稠杂环基是指6到10元稠杂环基上任意2个非相邻的碳原子上的氢原子被-(CH 2) m4-、-(CH 2) m5O(CH 2) m6-或-(CH 2) m7NR n(CH 2) m8取代从而形成并环取代的6到10元稠杂环基；
    所述并环取代的7到11元螺杂环基是指7到11元螺杂环基上任意1或2对相邻碳原子中同一对碳原子中各自碳原子上的1个氢原子同时被-(CH 2) m4-、-(CH 2) m5O(CH 2) m6-或-(CH 2) m7NR n(CH 2) m8取代从而形成并环取代的7到11元螺杂环基；或者所述并环取代的7到11元螺杂环基是指7到11元螺杂环基上任意2个非相邻的碳原子上的氢原子被-(CH 2) m4-、-(CH 2) m5O(CH 2) m6-或-(CH 2) m7NR n(CH 2) m8取代从而形成并环取代的7到11元螺杂环基；
    所述螺环和并环取代的6到10元稠杂环基是指6到10元稠杂环基上任意1对相邻碳原子中各自碳原子上的1个氢原子同时被-(CH 2) m4-、-(CH 2) m5O(CH 2) m6-或-(CH 2) m7NR n(CH 2) m8取代从而形成并环取代且6到10元稠杂环基上的另外1个碳原子上的2个氢原子同时被-(CH 2) m4-、-(CH 2) m5O(CH 2) m6-或-(CH 2) m7NR n(CH 2) m8取代从而形成螺环取代，进而形成螺环和并环取代的6到10元稠杂环基；
    所述6到10元稠杂环基、所述7到11元螺杂环基各自独立地具有1、2、3或4个选自N(R m)、S、S(＝O)、S(＝O) 2、O的杂原子作为环原子；
    所述螺环取代的6到10元稠杂环基、所述螺环取代的7到11元螺杂环基、所述并环取代的6到10元稠杂环基、所述并环取代的7到11元螺杂环基、所述螺环和并环取代的6到10元稠杂环基各自独立地具有1、2、3、4或5个选自N(R m)、S、S(＝O)、S(＝O) 2、O的杂原子作为环原子；
    R n为氢、C1-C4烷基、氘代C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C20环烷基或3到20元杂环基；
    R m为无、氢、C1-C4烷基、氘代C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C20环烷基或3到20元杂环基；
    其中，所述6到10元稠杂环基、所述7到11元螺杂环基各自独立地为饱和的或部分不饱和的；当所述6到10元稠杂环基、所述7到11元螺杂环基为部分不饱和时，环上具有1个或2个双键；
    所述6到10元稠杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子任选地同时被＝CR 2aR 2b取代；所述6到10元稠杂环基任选地还被1个或多个R 6a取代；
    所述7到11元螺杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子任选地同时被＝CR 2aR 2b取代；所述7到11元螺杂环基任选地还被1个或多个R 6a取代；
    其中，R 2a、R 2b各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C6-C10芳基或5元或6元杂芳基；所述C6-C10芳基或5元或6元杂芳基任选地被1、2、3个选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基的基团取代；或者每一对R 2a、R 2b各自独立地与相连的碳原子共同构成C3-C6单环环烷基或3到6元单环杂环基；所述C3-C6单环环烷基或3到6元单环杂环基任选地被1、2、3个选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C6-C10芳基、5元或6元单环杂芳基的基团取代；
    各个R 6a各自独立地为卤素、羟基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6卤代烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、 氰基、-Q-苯基、-Q-苯基-SO 2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO 2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅氧基CH 2-、-N(R 6b) 2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)-、氧代、(C1-C3卤代烷基)C(O)-、-SO 2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH 2OC(O)N(R 6b) 2、-CH 2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH 2NHC(O)N(R 6b) 2、-CH 2NHC(O)C1-C6烷基、-CH 2(吡唑基)、-CH 2NHSO 2C1-C6烷基、-C1-C3烷基-OC(O)杂环基、-OC(O)N(R 6b) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH 3) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)杂环基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C1-C6卤代烷基、-C1-C3烷基-OC(O)C1-C6烷基、-C1-C3烷基-OC(O)C1-C6卤代烷基、-OC(O)苯基、-C1-C3烷基-OC(O)苯基或-CH 2杂环基；其中，上述基团中涉及的苯基任选地被-C(O)H或OH取代；-C1-C3烷基-杂环基中的杂环基任选地被氧代取代；Q是一个键或O；上述每个R 6b各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6卤代烷基；或者两个R 6b各自独立地与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；所述C3-C6环烷基任选地被1个或2个C1-C6烷基取代；
    各个m4为2、3或4；
    各个m5、m6、m7、m8各自独立地为0、1、2或3；m5和m6不同时为0；m7和m8不同时为0；
    或者
    R 6是氢、-N(R 34) 2、杂环基、环烷基、C1-C6烷基、-L-杂环基、-L-芳基、-L-杂芳基、-L-环烷基、-L-N(R 34) 2、-L-NHC(＝NH)NH 2、-L-C(O)N(R 34) 2、-L-C1-C6卤代烷基、-L-OR 34、-L-(CH 2OR 34)(CH 2) nOR 34、-L-NR 34C(O)-芳基、-L-COOH或-L-C(O)OC1-C6烷基；其中，所述杂环基、所述环烷基、所述-L-NR 34C(O)-芳基中的芳基、所述-L-杂环基中的杂环基、所述-L-环烷基的环烷基各自可任选地被一个或多个R 35取代或者任选地同一个碳原子上的两个氢原子同时被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代成为环丙基或环丁基；所述-L-芳基中的芳基、所述-L-杂芳基中的杂芳基各自可任选地被一个或多个R 36取代；
    其中，每个L各自独立地为一个键、C1-C4亚烷基或杂芳基；其中，所述C1-C4亚烷基任意碳原子上的或任意同一个碳原子上的1个或2个氢原子任选地各自独立地被氘、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C4亚烯基或C2-C4卤代亚烯基取代；或者所述C1-C4亚烷基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m1-O-(CH 2) m2-、-(CH 2) m1-NR 9-(CH 2) m2-取代从而形成环状取代基；m3为1或2；各个m1各自独立地为0、1、2或3；各个m2各自独立地为0、1、2或3；且m1、m2不同时为0；
    R 9为氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基-羟基、C1-C6烷基-氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、C3-C6氘代环烷基或C3-C6卤代环烷基；
    每个R 35各自独立地为卤素、羟基、C1-C3烷基、C2-C4亚烯基、C2-C4卤代亚烯基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、-C1-C3烷基-C1-C3烷氧基、-C1-C3烷基-羟基、杂环基(例如3到6元杂环基)、氰基、-苯基、-苯基-SO 2F、-O-苯基、-O-苯基-SO 2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO 2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基CH 2-、-N(R 34) 2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)、氧代、(C1-C3卤代烷基)C(O)-、-SO 2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH 2OC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH 2NHC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)C1-C6烷基、-CH 2(吡唑基)、-CH 2NHSO 2C1-C6烷基、-CH 2OC(O)杂环基、-OC(O)N(R 34) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH 3) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)杂环基(例如-OC(O)-3到6元杂环基)或-CH 2杂环基(例如-CH 2-3到6元杂环基)；其 中，-NHC(O)苯基或-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基中的苯基任选地被-C(O)H或OH取代；-CH 2杂环基中的杂环基任选地被氧代取代；-C1-C3烷基-上的氢原子被选自卤素、氘、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基中的1个或2个基团取代；
    每个R 36各自独立地为卤素、羟基、HC(O)-、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或-N(R 34) 2；
    每个R 34各自独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；或者两个R 34与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代。
  2. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中，所述化合物如式(I)所示：
    式中，
    X、Y、W、环A、R 1、n1、R 2各自定义同前；
    R 3a、R 3b、R 3c各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；
    L 1为一个键、O或NR 34；
    L 2为C1-C4亚烷基或杂芳基；其中，所述C1-C4亚烷基任意碳原子上的或任意同一个碳原子上的1个或2个氢原子任选地各自独立地被氘、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；或者所述C1-C4亚烷基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m1-O-(CH 2) m2-、-(CH 2) m1-N-(CH 2) m2-取代从而形成环状取代基；m3为1或2；各个m1各自独立地为0、1、2或3；各个m2各自独立地为0、1、2或3；且m1、m2不同时为0；
    环B为3到6元含氮杂环基；
    环C为3到6元含氮杂环基；
    R 4为环B上任意位置的取代基；n2为0、1、2或3；
    R 5为环C上任意位置的取代基；n3为0、1、2或3；
    R 4、R 5定义如下：
    (a)每个R 4、每个R 5各自独立地为卤素、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6卤代烯基、C2-C4亚烯基、C2-C4卤代亚烯基、氰基、-苯基、-苯基-SO 2F、-O-苯基、-O-苯基-SO 2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO 2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基CH 2-、-N(R 34) 2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)、氧代、(C1-C3卤代烷基)C(O)-、-SO 2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH 2OC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH 2NHC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)C1-C6烷基、-CH 2(吡唑基)、-CH 2NHSO 2C1-C6烷基、-CH 2OC(O)杂环基、-OC(O)N(R 34) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1- C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH 3) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)杂环基或-CH 2杂环基；其中，-NHC(O)苯基或-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基中的苯基任选地被-C(O)H或OH取代；-CH 2杂环基中的杂环基任选地被氧代取代；或者
    (b)1个R 4为-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-且与和它相连的碳原子共同构成环丙基或环丁基；其余R 4、每个R 5各自独立地为卤素、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6卤代烯基、C2-C4亚烯基、C2-C4卤代亚烯基、氰基、-苯基、-苯基-SO 2F、-O-苯基、-O-苯基-SO 2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO 2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基CH 2-、-N(R 34) 2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)、氧代、(C1-C3卤代烷基)C(O)-、-SO 2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH 2OC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH 2NHC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)C1-C6烷基、-CH 2(吡唑基)、-CH 2NHSO 2C1-C6烷基、-CH 2OC(O)杂环基、-OC(O)N(R 34) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH 3) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)杂环基或-CH 2杂环基；其中，-NHC(O)苯基或-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基中的苯基任选地被-C(O)H或OH取代；-CH 2杂环基中的杂环基任选地被氧代取代；或者
    (c)1个R 5为-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-且与和它相连的碳原子共同构成环丙基或环丁基；其余R 5、每个R 4各自独立地为卤素、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6卤代烯基、C2-C4亚烯基、C2-C4卤代亚烯基、氰基、-苯基、-苯基-SO 2F、-O-苯基、-O-苯基-SO 2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO 2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基CH 2-、-N(R 34) 2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)、氧代、(C1-C3卤代烷基)C(O)-、-SO 2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH 2OC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH 2NHC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)C1-C6烷基、-CH 2(吡唑基)、-CH 2NHSO 2C1-C6烷基、-CH 2OC(O)杂环基、-OC(O)N(R 34) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH 3) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)杂环基或-CH 2杂环基；其中，-NHC(O)苯基或-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基中的苯基任选地被-C(O)H或OH取代；-CH 2杂环基中的杂环基任选地被氧代取代；或者
    (d)1个R 4为-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-且与和它相连的碳原子共同构成环丙基或环丁基；1个R 5为-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-且与和它相连的碳原子共同构成环丙基或环丁基；其余R 4、其余R 5各自独立地为卤素、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C2-C4亚烯基、C2-C4卤代亚烯基、C1-C3烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6卤代烯基、氰基、-苯基、-苯基-SO 2F、-O-苯基、-O-苯基-SO 2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO 2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基CH 2-、-N(R 34) 2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)、氧代、(C1-C3卤代烷基)C(O)-、-SO 2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH 2OC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH 2NHC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)C1-C6烷基、-CH 2(吡唑基)、-CH 2NHSO 2C1-C6烷基、-CH 2OC(O)杂环基、-OC(O)N(R 34) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH 3) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)杂环基或-CH 2杂环基；其中，-NHC(O)苯基或-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基中的苯基任选地被-C(O)H或OH取代；-CH 2杂环基中的杂环基任选地被氧代取代；
    每个R 34各自独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；或者两个R 34与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲 基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代。
  3. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中，所述化合物如式(II)所示：
    式中，
    X、Y、W、环A、R 1、n1、R 2、L 3、R 6各自定义同前；
    R 3a与R 3b相连形成-CHR 3a1-或-CHR 3a2CHR 3a3-；R 3c为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；R 3a1、R 3a2、R 3a3各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；或者
    R 3a与R 3c相连形成-CHR 3a1-或-CHR 3a2CHR 3a3-；R 3b为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；R 3a1、R 3a2、R 3a3各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基。
  4. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中，所述化合物如式(II-1)或式(II-2)所示：
    各式中，
    q为1或2；
    R 3为桥环上任意位置的取代基且各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；
    R 1、n1、环A、R 2、X、Y、W、L 3、R 6各自基团定义同前。
  5. 如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中，所述化合物如式(II-1A)、式(II-1B)、式(II-2A)或式(II-2B)所示：
    各式中，X、Y、W、R 1、R 2、R 3、R 6、n1、L 3、q、环A各自定义同前。
  6. 如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中，所述化合物如式(II-1A1)、式(II-1A2)、式(II-1B1)、式(II-1B2)、式(II-1C1)或式(II-1C2)所示：
    各式中，X、Y、W、R 1、R 2、R 3、R 6、n1、L 3、环A各自定义同前。
  7. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中，所述化合物如式(III)所示：
    式中，
    X、Y、W、环A、R 1、n1、L 3、R 6各自定义同前；
    R 3d、R 3e、R 3f各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；或者
    R 3d与R 3e相连形成-CHR 3d1-或-CHR 3d2CHR 3d3-；R 3f为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；R 3d1、R 3d2、R 3d3各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；或者
    R 3d与R 3f相连形成-CHR 3f1-或-CHR 3f2CHR 3f3-；R 3e为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；R 3f1、R 3f2、R 3f3各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基。
  8. 如权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中，所述化合物如式(III-1a)、式(III-1b)、式(III-2a)或式(III-2b)所示：
    各式中，
    q为1或2；
    R 3为桥环上任意位置的取代基且各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；
    X、Y、W、环A、R 1、n1、L 3、R 6各自定义同前。
  9. 如权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中，所述化合物如式(III-1a1)、式(III-1a2)、式(III-1b1)、式(III-1b2)、式(III-1c1)或式(III-1c2)所示：
    各式中，
    R 3为桥环上任意位置的取代基且各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；
    X、Y、W、环A、R 1、n1、L 3、R 6各自独立地定义同前。
  10. 如权利要求1-9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中，W为N或CR 20；其中，R 20为H、氰基、C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6单环环烷基、C3-C6单环环烷基-O-、3到6元杂环基或3到6元杂环基-O-；其中，所述C3-C6单环环烷基、所述3到6元杂环基各自独立地任选地被卤素取代。
  11. 如权利要求1-9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中，Y为CR 12R 13或CR 14R 15CR 16R 17；其中，R 12、R 13、R 14和R 15各自独立地选自H、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6单环环烷基、C3-C6单环环烷基-O-、3到6元杂环基、3到6元杂环基-O-、苯基、5或6元杂芳基、苯基-O-、5或6元杂芳基-O-、-C1-C2烷基-C1-C3烷氧基、-C1-C2烷基-C1-C3卤代烷氧基、-C1-C2烷基-羟基、-C1-C2烷基-氰基、-C1-C2烷基-NR 121R 122；R 16、R 17各自独立地选自H；R 121、R 122各自独立地选自H、C1-C3烷基；或者R 121、R 122与和它们相连的氮原子共同构成3至6元含氮杂环基；其中，所述C3-C6单环环烷基、所述3到6元杂环基、所述苯基、所述5或6元杂芳基、所述3至6元含氮杂环基各自独立地任选地被选自下组卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基的基团取代。
  12. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中，Z为N或CR 2；其中，R 2为H、氰基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3氘代烷氧基、NR 31R 32、C2-C4炔基或CH 2OR 33；其中，R 31、R 32各自独立地为氢或C1-C6烷基；或者与和它们相连的氮原子共同构成3至6元含氮杂环基；R 33为氢或C1-C6烷基。
  13. 如权利要求1-9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中，环A为苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3,4-四氢化萘基、2,3-二氢-1H-茚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、吲唑基或苯并[d][1,3]二氧戊环。
  14. 如权利要求1-9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中，R 1为环A上任意位置的取代基；n1是0、1、2或3；各个R 1各自独立地选自：C1-C3烷基、卤素、羟基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、氰基、NR 21R 22、C(O)NR 23R 24、CH 2R 25、N＝S(O)(C1-C3烷基) 2、S(O)C1-C3烷基、S(O) 2R 26、-S-C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C2-C4羟基炔基、C1-C3氰基烷基、三唑基、-S-C1-C3卤代烷基、C1-C3羟基烷基、-CH 2C(O)NR 27R 28、-C2-C4炔基NR 29R 30、C2-C4氘代炔基、(C1-C3烷氧基)C1-C3卤代烷基-或环烷基；其中，所述环烷基任选地被卤素或C1-C3烷基取代；其中，
    R 21为H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C(O)C1-C3烷基或C(O) 2C1-C3烷基；R 22为H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；或者R 21、R 22与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6 元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
    R 23、R 24各自独立地为H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；或者R 23、R 24与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
    R 25为羟基、氰基、杂环基、NR 251R 252、C(O)NR 253R 254或SO 2C1-C3烷基；其中，R 251、R 252、R 253、R 254各自独立地为H或C1-C3烷基；R 251、R 252与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；R 253、R 254与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
    R 26为C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或NR 261R 262；其中，R 261、R 262各自独立地为H或C1-C3烷基；或者R 261、R 262与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
    R 27、R 28各自独立地为H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；或者R 27、R 28与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
    R 29、R 30各自独立地为H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；或者R 29、R 30与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代。
  15. 如权利要求1、3、7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中，
    R 3a与R 3b相连形成-CHR 3a1-或-CHR 3a2CHR 3a3-；R 3c为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；R 3a1、R 3a2、R 3a3各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、甲基、卤代甲基或氘代甲基；和/或
    R 3d与R 3e相连形成-CHR 3d1-或-CHR 3d2CHR 3d3-；R 3f为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3卤代烷基；R 3d1、R 3d2、R 3d3各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、甲基、氘代甲基或卤代甲基。
  16. 如权利要求1-9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中，L是亚甲基或亚乙基或亚丙基；其中，所述亚甲基或亚乙基或亚丙基上任意碳原子上的或任意同一个碳原子上的1个或2个氢原子任选地各自独立地被氘或C1-C3烷基取代；或者所述亚甲基或亚乙基或亚丙基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地同时被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代从而形成环丙基或环丁基。
  17. 如权利要求1-9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中，
    R 6是-L-6到10元稠杂环基；所述6到10元稠杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子任选地同时被＝CR 2aR 2b取代；和/或所述6到10元稠杂环基任选地被1个或多个R 6a取代；其中，R 2a、R 2b各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；各个R 6a各自独立地为卤素或C1-C6烷氧基；或
    R 6是-L-杂环基；所述-L-杂环基中的杂环基可任选地被一个或多个R 35取代或者任选地同一个碳原子上的两个氢原子同时被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代成为环丙基或环丁基；R 35定义同前；
    所述L为一个键或C1-C4亚烷基；其中，所述C1-C4亚烷基任意碳原子上的或任意同一个碳原子 上的1个或2个氢原子任选地各自独立地被氘、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C4亚烯基或C2-C4卤代亚烯基取代；或者所述C1-C4亚烷基任意同一个碳原子上的2个氢原子任选地同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m1-O-(CH 2) m2-、-(CH 2) m1-NR 9-(CH 2) m2-取代从而形成环状取代基；m3为1或2；各个m1各自独立地为0、1、2或3；各个m2各自独立地为0、1、2或3；且m1、m2不同时为0；R 9定义同前。
  18. 如权利要求1-9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中，R 6选自下组：甲基、
  19. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其特征在于，所述化合物选自表(I)。
  20. 一种药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1-19任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物；和药学上可接受的赋形剂。
  21. 如权利要求1-19任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物或者如权利要求20所述的药物组合物在制备预防和/或治疗疾病或病症的药物中的用途；所述疾病或病症为KRAS G12D相关疾病或障碍。
  22. 如权利要求21所述的用途，其中，所述KRAS G12D相关疾病或障碍为癌症。
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