WO2006137350A1 - 新規なフロピリジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 - Google Patents

新規なフロピリジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 Download PDF

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WO2006137350A1
WO2006137350A1 PCT/JP2006/312214 JP2006312214W WO2006137350A1 WO 2006137350 A1 WO2006137350 A1 WO 2006137350A1 JP 2006312214 W JP2006312214 W JP 2006312214W WO 2006137350 A1 WO2006137350 A1 WO 2006137350A1
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lower alkyl
alkyl group
amino
brs
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PCT/JP2006/312214
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English (en)
French (fr)
Inventor
Hiroaki Shiohara
Tetsuya Nakamura
Harunobu Mukaiyama
Satoko Kobayashi
Kazumichi Jo
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Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
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    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • Novel furopyridine derivatives Novel furopyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use
  • the present invention relates to a novel furopyridine derivative having an adenosine A receptor antagonistic activity
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions containing these and uses thereof.
  • Adenosine is one of purine nucleosides and has various regulatory functions and physiological activities in vivo. There are four subtypes (A, A, A and A) as adenosine receptors.
  • Adenosine A receptor is cholinergic, GABAergic, glutamatergic
  • 2A is also functionally associated with the dopamine D receptor and antagonizes the adenosine A receptor
  • Parkinson's disease is known as a disease caused by an abnormality of dopamine-euron. Parkinson's disease is a progressive neurodegenerative disease that is common in middle-aged and older people, and its main symptoms are coordinated motor dysfunction such as resting tremor, rigidity, ataxia, and postural reflex disorder. The etiology is thought to be due to a lack of striatal dopamine due to degeneration of midbrain dopaminergic neurons. Adenosine A receptor is a coordinated movement
  • adenosine A receptor and dopamine D receptor are in a reciprocal relationship as described above, they are abundant in the striatum that plays an important role in the regulation of function.
  • Drugs that selectively antagonize the 2A 2 2 receptor are Parkinson's disease, Huntington
  • Non-Patent Documents 2 to 4 it is considered useful as a therapeutic drug for motor dysfunction such as A disease and Wilson disease (see, for example, Non-Patent Documents 2 to 4).
  • antagonism of an adenosine A receptor leads to antidepressant action, anxiolytic action and Adenosine A 2A receptor antagonists are expected to be useful as treatments for depression, anxiety, and cognitive impairment (eg, Alzheimer's disease).
  • Antagonism of 2A receptor is known to reduce damage after cerebral ischemia and reduce cerebral infarct volume.
  • Adenosine A receptor antagonists are also known as restless lettuce syndrome, periodic limb movement
  • adenosine A receptor antagonists can cause sleep disorders (for example, narcolepsy).
  • WO2001Z83456 has the following general formula as a production intermediate for synthesizing a tricyclic fused heterocyclic derivative having a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitory activity and useful as an anticancer agent:
  • R A is a hydrogen atom, a lower alkyl group, etc .
  • R B is a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group, etc .
  • n is 0, 1, 2, or 3
  • Is disclosed for example, see Patent Document 5). However, no mention is made of the biological activity of these compounds.
  • WO2004Z12671 is an antagonist or inverse agonist of the cannapinoid-1 receptor and is mediated by the cannapinoid 1 receptor (eg, memory impairment, cognitive impairment, migraine, anxiety, epilepsy , Parkinson's disease, schizophrenia, obesity, asthma, cirrhosis, etc.)
  • cannapinoid 1 receptor eg, memory impairment, cognitive impairment, migraine, anxiety, epilepsy , Parkinson's disease, schizophrenia, obesity, asthma, cirrhosis, etc.
  • Ar 1 and Ar 2 are each an optionally substituted aryl or optionally substituted V, heteroaryl; R c is C alkyl, aryl, CN, one CONR E R F, etc.
  • R D is hydrogen, NR G R H, etc .
  • R E and R F are hydrogen, C alkyl, respectively.
  • R H each represents hydrogen, hydrogen (0), etc.
  • WO2004Z63202 is useful as an active blood coagulation factor X inhibitor and has the following general formula:
  • Ar 3 is an heteroaryl group which may be also be Ariru or substituted substituted; 1 ⁇ is hydrogen or alkyl; R K is be better Ami incoming substituted substituted V ⁇ cycloalkyl and the like) are disclosed (for example, see Patent Document 7). However, what about the adenosine A receptor antagonism of these compounds?
  • WO2004Z89939 HAKOKO has an adenosine A receptor antagonistic activity and has a furopyridine skeleton
  • Non-Patent Document l Ferre S. et al., “Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.”, 1991, 88 ⁇ , p.7238-7 241
  • Non-Patent Document 2 Ferre S. et al., “Neurosci. Lett. J, 1991, 130 ⁇ , p.162-164
  • Non-patent document 3 Mandhane SN et al., “Eur. J. Pharmacol. J, 1997, 328 ⁇ , p.135-141
  • Non-patent document 4 Varani K. et al.,“ The FASEB Journal ”, 2003, 17 ⁇ . , P.2148-2150
  • Non-patent document 5 EL. Yacoubi M. et al., “British J. Pharmacol. J, 2001, 134 ⁇ , p.68-77 J. Pharmacol. J, 2003, 138 ⁇ , p.1207-1209
  • Non-patent document 7 Phillis JW et al., “Brain Res. J, 1995, 705 ⁇ , p.79-84
  • Patent Document 1 International Publication No. 2004/108137 Pamphlet
  • Patent Document 2 International Publication No. 2004/019949 Pamphlet
  • Patent Document 3 US Patent Application Publication No. 2004Z0138235
  • Patent Document 4 Pamphlet of International Publication No.99 / 30715
  • Patent Document 5 Pamphlet of International Publication No. 2001/83456
  • Patent Document 6 International Publication No. 2004/12671 Pamphlet
  • Patent Document 7 International Publication No. 2004/63202 Pamphlet
  • Patent Document 8 International Publication No. 2004/89939 Pamphlet Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having an adenosine A receptor antagonistic action and a compound thereof.
  • the furopyridine derivative represented by the general formula (I) is an extremely potent adenosine A receptor antagonistic activity.
  • R 1 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 2 is -NR 1C) R 11 or -OR 12 ;
  • R 1G and R 11 are each independently a)
  • m represents a heteroaryl lower alkyl group in which the ring is replaced by 1 to 3 groups which are unsubstituted or also selected as a group force of X 6 , X 7 and X 8 forces,
  • an unsubstituted group or a group having the following forces 1 to 3 groups independently selected from a halogen atom, a lower alkyl group, no, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, and a non-lower alkoxy group;
  • 1 to 3 groups independently selected from a halogen atom, a lower alkyl group, no, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, and a non-lower alkoxy group;
  • R 1C> and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached, are unsubstituted or a) to:
  • 1 to 3 groups independently selected from a halogen atom, a lower alkyl group, no, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, and a non-lower alkoxy group.
  • An aralkyl group in which the ring is substituted, or a carbon atom adjacent to the ring an aralkyl group substituted with O— (CH) O,
  • R 2G and R 21 are each independently the following a) to m):
  • k unsubstituted or selected from the group consisting of 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a lower alkoxy group, and a non-lower alkoxy group.
  • R 2 ° and R 21 forces, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a polycyclic cyclic amino group
  • R 22 represents the following a) to g):
  • an unsubstituted group or a group having the following forces 1 to 3 groups independently selected from a halogen atom, a lower alkyl group, no, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, and a non-lower alkoxy group; Aryl group to be substituted,
  • an unsubstituted group or a group having the following forces 1 to 3 groups independently selected from a halogen atom, a lower alkyl group, no, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, and a non-lower alkoxy group; An aralkyl group in which the ring is substituted, or
  • R 23 represents the following a) to c):
  • R 24 and R 25 are each independently a hydrogen atom or a lower alkyl group, or R 24 and R 25 together with the nitrogen atom to which they are bonded, Forming a cyclic amino group of formula;
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 are each independently a) ⁇ ! 1):
  • X 6 , X 7 and X 8 are each independently the following a) to h):
  • n 1 or 2
  • R 12 represents the following a) to 0:
  • R 3 °, R 31 , R 32 and R 33 are each independently the following a) to k):
  • Cyan group h) unsubstituted or a group consisting of: a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a lower alkoxy group, and a non-lower alkoxy group. Substituted aralkyloxy group,
  • k represents a nitro group] or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention also relates to adenosine A comprising a compound represented by general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • It relates to a therapeutic or prophylactic agent for 2A receptor-related diseases.
  • the present invention relates to a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, and adenosine A
  • the present invention relates to a pharmaceutical comprising a combination of at least one selected from a drug and a therapeutic agent for restless lettuce syndrome.
  • the present invention provides a therapeutic or prophylactic agent for adenosine A receptor-related diseases.
  • the present invention relates to a method for treating or preventing adenosine A receptor-related diseases
  • the method includes the step of administering an effective amount of a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Halogen atom represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • R 3 a fluorine atom is preferred; in R 31 , a chlorine atom or a fluorine atom is preferred, more preferably a fluorine atom; in R 32 and R 33 , a chlorine atom or a fluorine atom is preferred. Is preferred.
  • the "lower alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, sec Butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group, etc. Is mentioned.
  • R 3 °, R 31 , R 32 and R 33 a C lower alkyl group is preferred, and a methyl group, an ethyl group or an isopropyl group is preferred.
  • methyl groups More preferred are methyl groups, and most preferred are methyl groups.
  • halo lower alkyl group means a lower alkyl group that is substituted with 1 to 3 of the same or different halogen atoms, and represents, for example, a fluoromethyl group, a chloromethyl group, a bromo
  • Examples include a methyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, and a 2, 2, 2-trifluoroethyl group.
  • Haldroxy lower alkyl group means a C lower alkyl group substituted with a hydroxyl group
  • Examples thereof include a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 1-hydroxyethyl group, and a 3-hydroxypropyl group, and a hydroxymethyl group is preferable.
  • Bridged cyclic hydrocarbon lower alkyl group means a C lower alkyl group substituted with a bridged cyclic hydrocarbon having 7 to 10 carbon atoms, such as adamantane-1-ylmethyl.
  • Cycloalkyl group means a 3- to 7-membered saturated cyclic hydrocarbon, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group. .
  • Cycloalkyl lower alkyl group refers to a C lower alkyl group substituted with a cycloalkyl group.
  • 1-6 means an alkyl group, and examples thereof include a cyclopropylmethyl group.
  • Heterocycloalkyl group means a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group containing 1 NH, 1 O or 1 S in the ring and bonded via a carbon atom, for example, Tetrahydrofuran Group, tetrahydrochel group, tetrahydrobiral group, pyrrolidine 2-yl group, pyrrolidine 3-yl group, piperidine 2-yl group, piperidine 3-yl group, piper Examples include lysine 4 —yl group.
  • the heterocycloalkyl group may be optionally substituted with 1 to 2 lower alkyl groups or an aralkyl group. Examples of such a substituted heterocycloalkyl group include N-methylbiperidyl group. N-4-yl group, N-benzyl piperidine 4-yl group, N-phenethylbiperidine 4-yl group and the like.
  • the "aryl group” means an aromatic hydrocarbon having 6 to 10 carbon atoms, and includes a phenyl group, a 1-naphthyl group, and a 2-naphthyl group, and preferably a phenol group. It is.
  • the "aralkyl group” means a C lower alkyl group substituted with an aryl group.
  • Examples thereof include a benzyl group, a phenethyl group, a 1-phenylethyl group, a 3-phenylpropyl group, a 4-phenylbutyl group, and a naphthylmethyl group, and a benzyl group, phenethyl group, 1-phenylethyl group, 3 It is a phenylpropyl group or a 4-phenylbutyl group.
  • the "aralkyloxy group” means a group represented by (aralkyl) -O, and examples thereof include a benzyloxy group, a phenethyloxy group, a 1-phenyloxy group, and a 3-phenylpropoxy group. A benzyloxy group is preferred.
  • lower alkylsulfur group means a group represented by (C lower alkyl) —S.
  • Tastes include, for example, methylsulfur group, ethylsulfur group, propylsulfur group, isopropylsulfur group, butylsulfur group and the like.
  • the "lower alkoxy group” means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group. Group, sec butoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group, hexyloxy group and the like. For R 3 °, R 31 , R 32 and R 33 , a C lower alkoxy group is preferred.
  • a methoxy group or an ethoxy group is more preferable, and a methoxy group is most preferable.
  • halo lower alkoxy group means a C lower alkoxy group substituted with 1 to 3 of the same or different halogen atoms, and examples thereof include a difluoromethoxy group and trifluoromethoate.
  • “Lower alkoxy lower alkoxy group” refers to C substituted with C lower alkoxy
  • Lower alkoxy group means, for example, methoxymethoxy group, 2-methoxyethoxy group, 2-ethoxyethoxy group, 2 isopropoxyethoxy group, 3-methoxypropoxy group and the like.
  • the “lower acyl group” is represented by H—CO— or (C lower alkyl) CO 2.
  • Group for example, formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, valeryl group, isovaleryl group, bivaloyl group and the like.
  • halo lower acyl group means a group represented by (halo lower alkyl) CO 2, and examples thereof include a trifluoroacetyl group and a trichloroacetyl group.
  • the "lower alkoxycarbo group” is a group represented by (C lower alkoxy) CO2.
  • examples thereof include a carbonyl group, a pentyloxycarbonyl group, and a hexyloxycarboxyl group.
  • the "di-lower alkylamino group” means an amino group disubstituted with a C lower alkyl group.
  • Taste includes, for example, dimethylamino group, jetylamino group, dipropylamino group, diisopropylamino group and the like.
  • Cyclic amino group means a 3-8 membered saturated or partially unsaturated monocyclic ring which may contain a heteroatom selected in the ring from one NH-, one O- or one S force. Means cyclic amine.
  • saturated cyclic amine examples include, for example, aziridine 1-yl group, azetidine 1-1yl group, 1 pyrrolidyl group, piperidino group, piperazino group, morpholino group, thiomorpholino group, azepane 1-yl group, Examples thereof include a azocan 1-yl group, a thiazolidine 1-yl group, and the like, and preferably a 1 pyrrolidyl group, a piperidino group, a morpholino group, a piperazino group, or a azepan 1-yl group.
  • Specific examples of the partially unsaturated cyclic amine include a 2,5-dihydropyrrole-1-yl group.
  • condensed cyclic amino group examples include, for example, an indoline-1-yl group, 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline 1-yl group, octahydroisoindole-2-yl group, 3,4 dihydric 1 1H-isoquinoline 1-yl group, octahydroquinoline 1-yl group, octahydroisoquinoline 1- 2-yl group, 3 azabicyclo [3.1.0] hexane 3-yl Hexahydrocyclopenta [c] pyrrole 2-yl group, 3 azabicyclo [3.2.0] heptane-3-yl group, 4 —azatricyclo [5.2.1.0 2 ' 6 ] deca 4-yl group , 4 Azatorishikuro [5.2.2.0 2 '6] Unde car 4 I group, 6, 7-dihydro-one 4H-thieno etc. [3, 2-c] pyridine-one 5 I le group can be mentioned up.
  • bridged cyclic amino group examples include, for example, 6-azabicyclo [3.2.1] octyl group, 2,5 diazabicyclo [2.2.1] heptyl group, 2other 5 thiabicyclo [2.2.1] heptyl group, 2aza- 5-Oxabicyclo [2.2.1] heptyl group, 3-Oxa-9-azabicyclo [3.3.1] Nonal 9-yl group, 8-Oxa-3-azabicyclo [3.2.1] Octal 3-yl group, etc. Can be mentioned.
  • spirocyclic amino group examples include 2-azaspiro [4.5] decan-2-yl group, 8-azaspiro [4.5] decan-8-yl group, and the like.
  • a “heteroaryl group” is a 5- to 6-membered monocyclic group containing 1 to 5 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms independently selected from the group force consisting of 0, N and S atoms.
  • Aromatic heterocycle or 8- to 10-membered bicyclic containing 1 to 9 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of 0, N and S atoms Means an aromatic heterocycle, provided that these rings do not contain adjacent oxygen and Z or sulfur atoms.
  • Monocyclic aromatic heterocycles include, for example, pyrrolyl, furyl, cheenyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl 1, 2, 3 thiadiazolyl,
  • a triazolyl group, a pyridyl group, a birazinyl group, a pyrimidyl group, a pyridazinyl group, and the like are listed, and a furyl group, a chael group, an isoxazolyl group, or a pyridyl group is preferable.
  • bicyclic aromatic heterocycle examples include indolyl group, indazolyl group, benzofuranyl group, benzochel group, benzothiazolyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, phthalazine group, benzimidazolyl group, benzoxazolyl group. Groups and the like. All positional isomers of these heterocycles are possible (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, etc.).
  • Heteroaryl lower alkyl group refers to a C lower alkyl substituted with a heteroaryl group.
  • 1-6 alkyl group for example, 2 furylmethyl group, 3 furylmethyl group, 2 cherylmethyl group, 3 cherylmethyl group, 2 pyridylmethyl group, 3 pyridylmethyl group, 4 pyridylmethyl group, 3 —Pyridylethyl group, 3-benzofurylmethyl group, 3-benzozomethyl group and the like.
  • the “lower alkylene group” means a divalent straight chain or branched saturated hydrocarbon chain having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples of the lower alkylene group include, for example, 1 CH —, 1 C
  • the present invention relates to a compound in which each asymmetric carbon atom is in the R configuration, a compound in the S configuration, and Also includes deviations of compounds in any combination thereof. Further, those racemic compounds, racemic mixtures, single enantiomers and diastereomeric mixtures are included in the scope of the present invention.
  • the present invention includes any of cis isomer, trans isomer, and mixtures thereof.
  • the compound represented by the general formula (I) includes solvates with pharmaceutically acceptable solvents such as hydrates and ethanol.
  • the compound represented by the general formula (I) can exist in the form of a salt.
  • a salt such as salt
  • Addition salts with organic acids such as salicylic acid, pamoic acid, darconic acid, and xinafoic acid, salts with inorganic bases such
  • prodrug means a compound that is converted into the general formula (I) in vivo, and such a prodrug is also within the scope of the present invention.
  • Various forms of prodrugs are well known in the art.
  • the compound represented by the general formula (I) has a carboxylic acid functional group, as a prodrug, a hydrogen atom of the carboxylic acid group and the following groups: a lower alkyl group, a lower alkano Yloxymethyl, 1 (lower alkanoyloxy) ethyl, 1-methyl-1 (lower alkanoyloxy) ethyl, lower alkoxycarboxymethyl, 1- (lower alkoxycarboxy) ethyl, 1-methyl-1 (lower alkoxy) Carbo
  • the compound represented by the general formula (I) has a hydroxyl group, as a prodrug, a hydrogen atom of the hydroxyl group and a group such as the following: a lower acyl group (for example, an acetyl group, a propionyl group, a ptylyl group) Group, isobutyryl group, bivaloyl group, etc.); lower alkoxycarbonyl group (for example, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbol group, isopropoxy group, tert-butoxycarbol group, etc.) ); Or a compound formed by substitution with a succinoyl group.
  • the compound represented by the general formula (I) is NH or When it has an amino group such as NH, a hydrogen atom of the amino group as a prodrug
  • prodrug compounds are prepared according to known methods, for example, TWGreen and PGHWuts, [Protective Groups in Organic 3 ⁇ 4ynthesis] 3 ⁇ 43 ⁇ 43, and references prepared therewith. be able to.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom
  • R 2 is NR ⁇ R 11 in one aspect, OR 12 in another aspect,
  • R 2 is one NR R 11 , R 1C) and R 11 are preferably unsubstituted or bonded with the nitrogen atom to which they are attached: a) to p) below:
  • e a group which is unsubstituted or has the following forces: 1 to 3 groups independently selected from a halogen atom, a lower alkyl group, no, a lower alkyl group, a lower alkoxy group and a non-lower alkoxy group Fuller group to be substituted,
  • an unsubstituted group or a group having the following forces 1 to 3 groups independently selected from a halogen atom, a lower alkyl group, no, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, and a non-lower alkoxy group;
  • 1 to 3 groups independently selected from a halogen atom, a lower alkyl group, no, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, and a non-lower alkoxy group;
  • R 12 is preferably a lower alkyl group
  • R 2 and R 21 are preferably, together with the nitrogen atom to which they are attached, unsubstituted or the following a) to o):
  • n unsubstituted or substituted by the following groups: halogen atom, lower alkyl group, halo lower alkyl group, lower alkoxy group and non-lower alkoxy group, substituted with 1 to 3 groups independently selected.
  • a ferrule group halogen atom, lower alkyl group, halo lower alkyl group, lower alkoxy group and non-lower alkoxy group, substituted with 1 to 3 groups independently selected.
  • R 2 ° and R 21 together with the nitrogen atom to which they are attached form a polycyclic cyclic amino group
  • R 2 and R 21 together with the nitrogen atom to which they are attached are unsubstituted or the following a) to;
  • e a group which is unsubstituted or has the following forces: 1 to 3 groups independently selected from a halogen atom, a lower alkyl group, no, a lower alkyl group, a lower alkoxy group and a non-lower alkoxy group A substituted phenyl group, and
  • R 2 ° and R 21 together with the nitrogen atom to which they are attached form a polycyclic cyclic amino group
  • R 22 is preferably a hydrogen atom, a lower alkyl group or an unsubstituted or less powerful group: no, a rogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a lower alkoxy group and a halo lower alkoxy group An aryl group substituted by 1 to 3 groups;
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 are preferably each independently a halogen atom, lower alkyl An alkyl group, a halo-lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halo-lower alkoxy group, or a hydroxyl group;
  • X 6 X 7 and X 8 are preferably each independently a halogen atom or a lower alkyl group.
  • R 3G R 31 and R 32 are each independently A hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a halo lower alkyl group is preferred, and a hydrogen atom or a lower alkyl group is more preferred.
  • R 1 is a hydrogen atom.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is —NR R 11 .
  • R 1 is hydrogen atom
  • R 2 is NR R 1 1
  • a 3 A 4 - (. R 3) is
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is NR R 1 1
  • R 3 ° R 31 and R 32 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, or a halo-lower alkyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is NR ⁇ R 11 ,
  • R 1C> and R 11 are taken together with the nitrogen atom to which they are attached, unsubstituted or a) p):
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is NR ⁇ R 11 ,
  • R 1C> and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached are unsubstituted or the following a) to q):
  • a cycloalkyl group e) an unsubstituted group or a group consisting of 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a lower alkoxy group and a non-lower alkoxy group; Fuller group to be substituted,
  • an unsubstituted group or a group having the following forces 1 to 3 groups independently selected from a halogen atom, a lower alkyl group, no, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, and a non-lower alkoxy group;
  • 1 to 3 groups independently selected from a halogen atom, a lower alkyl group, no, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, and a non-lower alkoxy group;
  • Group power of force forms a cyclic amino group substituted with one or two independently selected groups, R 2 and R 21 together with the nitrogen atom to which they are attached, unsubstituted Or a) to o) below:
  • R 2 ° and R 21 forces together with the nitrogen atom to which they are attached to form a polycyclic cyclic amino group
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is NR ⁇ R 11 ,
  • R 1C> and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached are unsubstituted or the following a) to q):
  • an unsubstituted group or a group having the following forces 1 to 3 groups independently selected from a halogen atom, a lower alkyl group, no, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, and a non-lower alkoxy group;
  • 1 to 3 groups independently selected from a halogen atom, a lower alkyl group, no, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, and a non-lower alkoxy group;
  • Group power of force forms a cyclic amino group substituted with one or two independently selected groups, R 2 and R 21 together with the nitrogen atom to which they are attached, unsubstituted Or a) to o) below:
  • R 2 ° and R 21 forces together with the nitrogen atom to which they are attached to form a polycyclic cyclic amino group
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is NR ⁇ R 11 ,
  • R 1C) and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached form a cyclic amino group substituted with —NR 2 R 21 or —C (O) NR 2 ° R 21 ,
  • R 2 and R 21 together with the nitrogen atom to which they are attached are unsubstituted or a) to o) below:
  • a neurogenic atom b) a lower alkyl group
  • R 2 ° and R 21 forces together with the nitrogen atom to which they are attached to form a polycyclic cyclic amino group
  • R 31 and R 32 are each independently a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is NR ⁇ R 11 ,
  • R 1C) and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached form a cyclic amino group substituted with —NR 2 R 21 ,
  • R 2 and R 21 together with the nitrogen atom to which they are attached are unsubstituted or a) to o) below:
  • a cyclic amino group substituted with 1 to 6 groups independently selected from the group consisting of: Or R 2 ° and R 21 forces together with the nitrogen atom to which they are attached to form a polycyclic cyclic amino group,
  • R 31 and R 32 are each independently a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • preferred compounds of the present invention are compounds or pharmacologically acceptable salts thereof for which the following group forces are also selected:
  • Compound (la) is obtained by condensing compound (X) with chloroformate (XI) in the presence of a base in an inert solvent.
  • a base inert solvent used in this condensation reaction include acetonitrile, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, methyl chloride, 1-methyl-2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof.
  • the base include potassium carbonate, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N, N-dimethylamine, pyridine and the like.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 20 ° C. to the reflux temperature, and the reaction time is usually from 15 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, the solvent, the reaction temperature and the like.
  • compound (la) can be converted to compound (lb) by reacting with amine (XII) or a salt thereof in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • amine (XII) or a salt thereof in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • solvent used in this reaction include acetonitrile, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, methylene chloride, dimethyl sulfoxide, 1-methyl-2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof.
  • Examples of the base include carbonic acid Examples include potassium, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N, N-dimethylamino, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (DBU), and the like.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually from 15 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, the solvent, the reaction temperature and the like.
  • Compound (Ic) is obtained by condensing compound (X) with isocyanate (XIII) in an inert solvent.
  • solvent used in this condensation reaction include acetonitrile, N 2, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, methylene chloride, dimethyl sulfoxide, 1-methyl-2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually 15 minutes to 24 hours depending on the starting materials and solvents used, the reaction temperature, and the like.
  • the starting material (X) used in Scheme 1 can be produced according to the method shown in Scheme 2, 3, 4 or 9.
  • L 1 represents a leaving group such as a chlorine atom, a bromine atom, a silicon atom, a methanesulfoloxy group, a p-toluenesulfuroxy group, etc.
  • 2 represents a leaving group such as a chlorine atom or a fluorine atom.
  • Hydroxitolyl derivative (XIV) can be combined with compound (XV) in the presence of a base in an inert solvent.
  • a base in an inert solvent.
  • the solvent used in this condensation reaction include ethanol, acetonitrile, N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, 1-methyl 2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof.
  • the base include potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, silver carbonate, silver oxide, triethylamine, N, N diisopropylethylamine and the like.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C. to room temperature, and the reaction time is usually 1 hour to 24 hours depending on the raw material and solvent used, the reaction temperature and the like.
  • This compound (XVI) can also be obtained by condensing compound (XVII) and hydroxyacetamide derivative (XVIII) in an inert solvent in the presence of a base.
  • a base examples of the solvent used in this condensation reaction include ethanol, tert-butanol, acetonitrile, N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, 1-methyl-2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof.
  • the base include potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride, potassium tert-butoxide, triethylamine, N, N diisopropylethylamine and the like.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually 1 hour to 24 hours depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature and the like.
  • compound (XVI) is cyclized in an inert solvent in the presence of a base to give compound (X).
  • a solvent used in the reaction include ethanol, tert-butanol, acetonitrile, N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, 1-methyl 2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof.
  • the base include potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride, potassium tert-butoxide, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine and the like.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 72 hours, although it varies depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature, and the like.
  • Compound (XX) is obtained by condensing 2-hydroxybutryl derivative (XIV) with compound (XIX) in the presence of a base in an inert solvent.
  • a base in an inert solvent.
  • the solvent used in this condensation reaction include ethanol, acetonitrile, 1-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylformamide and the like.
  • the base include potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, silver carbonate, silver oxide, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine and the like.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 80 ° C.
  • the reaction time is usually from 1 to 24 hours, although it varies depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature and the like.
  • compound (XX) is cyclized in the presence of a base in an inert solvent to give compound (XXI).
  • a base in an inert solvent
  • examples of the solvent used in the reaction include alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol, and mixed solvents of these alcohols and water.
  • examples of the base include potassium hydroxide and sodium hydroxide.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 24 hours, although it varies depending on the raw material and solvent used, the reaction temperature and the like.
  • R 1 L 1 and L 2 are as defined above, and R 4G represents a lower alkyl group.
  • the compound (XXIII) is obtained by condensing the hydroxybutryl derivative (XIV) with the compound (XXII) in the presence of a base in an inert solvent.
  • a base in an inert solvent.
  • the solvent used in this condensation reaction include ethanol, acetonitrile, N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, 1-methyl 2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof.
  • the base include potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, silver carbonate, silver oxide, triethylamine, N, N diisopropylethylamine and the like.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C. to room temperature, and the reaction time is usually 1 hour to 24 hours depending on the raw material and solvent used, the reaction temperature and the like.
  • This compound ( ⁇ ) can also be obtained by condensing compound (XVII) and hydroxyacetic acid ester derivative (XXIV) in the presence of a base in an inert solvent.
  • a base in an inert solvent.
  • the solvent used in the condensation reaction include ethanol, tert-butanol, acetonitryl, N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, 1-methyl-2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof.
  • the base include potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride, potassium tert-butoxide, triethylamine, N, N diisopropylethylamine and the like.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually 1 hour to 24 hours depending on the starting material and solvent used, the reaction temperature, and the like.
  • compound (XXIII) is cyclized in an inert solvent in the presence of a base to give compound (XXV).
  • solvent used in the reaction include ethanol, tert-butanol, acetonitrile, N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, 1-methyl 2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof.
  • base include potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride, potassium tert-butoxide, triethylamine, N, N diisopropylethylamine and the like.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 72 hours, although it varies depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature, and the like.
  • Compound (XXV) can also be produced by carrying out step 4-3 without isolating compound (XXIII) obtained in step 41 or 42.
  • Compound (XXV) can be converted to compound (X) by reacting with amine (XXVI) in an inert solvent using a pressure-resistant reaction vessel such as autoclave.
  • a pressure-resistant reaction vessel such as autoclave.
  • the solvent used in this reaction include methanol, ethanol, isopropanol, 2-methoxyethanol, acetonitrile, N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, 1-methyl-2-pyrrolidone, Examples thereof include water and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to 200 ° C, and the reaction time varies depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature, etc. Usually, it is 1 hour to 24 hours.
  • the compound represented by the general formula (Ie) can be produced from the compound represented by the general formula (Id) according to the method shown in Scheme 5. [0076] [Chemical 10]
  • Compound (Ie) is obtained by oxidizing compound (Id) with an oxidizing agent in an appropriate solvent.
  • Solvents used in this oxidation reaction include, for example, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, ethanol, methanol, acetonitrile, water, acetic acid, N, N dimethylformamide, ethyl acetate, trifluoroacetic acid and mixtures thereof. Solvent and the like.
  • the oxidizing agent include m-chloroperbenzoic acid, perbenzoic acid, peracetic acid, hydrogen peroxide, dimethyldioxylan, oxone, oxygen Z isobutyraldehyde and the like.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually 1 hour to 96 hours depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.
  • the compound represented by the general formula (Ig) can be produced from the compound represented by the general formula (la) according to the method shown in Scheme 6.
  • RR 12 , R 23 , A ⁇ A 2 , A 3 and A 4 are as defined above, and [Cyclic Amine] represents a heteroatom in which —O— or —S— force is also selected.
  • Compound (la) can be converted to compound (If) by condensation with amine (XXVII) in the same manner as in Step 1-2.
  • Compound (If) can be converted to compound (Ig) by reacting with nucleophile (XXVIII) in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • nucleophile (XXVIII) examples include acetonitrile, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, methylene chloride, dimethyl sulfoxide, 1-methyl-2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof.
  • Examples of the base include potassium carbonate, cesium carbonate, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] 7-undecene (DBU), 1,5-diazabicyclo [ 4.3.0] Nonar 5-Yen (DBN).
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to the reflux temperature, and the reaction time is the raw material used and the solvent used. Different force depending on the medium, reaction temperature, etc. Usually 15 minutes to 96 hours.
  • the compound represented by the general formula (Ij) can be produced from the compound represented by the general formula (la) according to the method shown in Scheme 7.
  • R 41 represents a lower alkyl group or a benzyl group.
  • Compound (la) can be converted to compound (Ih) by condensation with amine (XXIX) by the same method as in Step 1-2.
  • Compound (Ih) can be converted to compound (Ii) by hydrolysis in the presence of a base in a suitable solvent.
  • a suitable solvent examples include alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, and mixed solvents of these alcohols and ethers with water.
  • the base examples include potassium hydroxide and sodium hydroxide.
  • the reaction temperature is usually room temperature to reflux temperature, and the reaction time is the raw material used and Different force depending on solvent, reaction temperature, etc. Usually 15 minutes to 24 hours.
  • compound (Ih) can be converted to compound (Ii) by hydrogenolysis in the presence of a catalyst such as palladium carbon powder in an inert solvent.
  • a catalyst such as palladium carbon powder
  • the solvent used in the reaction include N, N-dimethylformamide, 1-methyl 2-pyrrolidone, tetrahydrofuran, ethanol, methanol, ethyl acetate, and mixed solvents thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 24 hours, although it varies depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature, and the like.
  • Examples of the solvent used in the reaction include acetonitrile, N, N-dimethylformamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, tetrahydrofuran, methylene chloride, and mixed solvents thereof.
  • Examples of the base include triethylamine, N, N diisopropylethylamine, 1,8 diazabicyclo [5.4.0] 7-undecene (DBU), 1,5 diazabicyclo [4.3.0] non-5-e. (DBN).
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 72 hours, although it varies depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature and the like.
  • the compound represented by the general formula (Im) is a scheme derived from the compound represented by the general formula (Ik).
  • R 2 , A ⁇ A 2 , A 3 and A 4 are as defined above, and tBu means a tert-butyl group.
  • Compound (Ik) can be converted to compound (Im) by removing the tert-butyl group with an acid in a suitable solvent.
  • suitable solvent examples include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, water, trifluoroacetic acid, and mixed solvents thereof.
  • the acid examples include sulfuric acid and trifluoromethanesulfonic acid.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 5 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature, and the like.
  • the starting material (XXI) can be produced by performing the same reaction as in step 8-1 using compound (Xa).
  • Chloroformate (XI) and isocyanate (XIII) used in Scheme 1 above Is a method using a commercially available reagent, or a method known from R 12 OH or R 1G NH (for example,
  • the compound represented by the general formula (I) thus produced has excellent adenosine A receptor.
  • Adenosine A receptor-related diseases such as motor dysfunction due to 2A receptor antagonism
  • the compound represented by the general formula (I) is, if necessary, an adenosine A receptor antagonist.
  • Parkinson's disease drugs can be used in combination with other Parkinson's disease drugs, antidepressants, anxiolytics, cognitive impairment drugs, cerebral ischemic disorder drugs, and restless lettuce syndrome drugs.
  • therapeutic agent for Parkinson's disease that can be used in combination with the compound represented by the general formula (I) include, for example, levodopa, levodopa Z carbidopa combination, levodopa Z ben-serazide combination, droxidopa, melevodopa, throdops; dopamine D Receptor tokens (eg., levodopa Z carbidopa combination, levodopa Z ben-serazide combination, droxidopa, melevodopa, throdops; dopamine D Receptor tokens (eg
  • anticholinergic agents eg, prophenamine, trihexiphezil hydrochloride, Mazaticol hydrochloride, piperidene, pyroheptin hydrochloride, methixene hydrochloride, etc.
  • COMT catechol 0-methyltransferase
  • tolcapone entacapone, etc.
  • NMDA antagonists eg, budipine
  • antidepressants examples include tricyclic antidepressants (for example, imibramine hydrochloride, clomipramine hydrochloride, amitriptyline hydrochloride, nortriptyline hydrochloride, amoxapine, trimipramine maleate).
  • tricyclic antidepressants for example, imibramine hydrochloride, clomipramine hydrochloride, amitriptyline hydrochloride, nortriptyline hydrochloride, amoxapine, trimipramine maleate.
  • Anti-anxiety agents that can be used in combination with compounds of general formula (I) include, for example, benzodiazepine receptor agonists (eg, diazepam, clonorezyzepoxide, fludiazepam, etizolam, frtoprazepam, etc.), 5-HT An agost (for example,
  • buspirone hydrochloride selective serotonin reuptake inhibitors (eg fluoxetine hydrochloride, senoretralin hydrochloride, paroxetine hydrochloride), CRF (corticotropin releasing factor) receptor antagonists (TS-041, DPC-368, etc.) It is done.
  • selective serotonin reuptake inhibitors eg fluoxetine hydrochloride, senoretralin hydrochloride, paroxetine hydrochloride
  • CRF corticotropin releasing factor receptor antagonists
  • acetylcholinesterase inhibitor for example, tacrine, donepezil hydrochloride, rivastigmine tartrate, metriphonate, bromide
  • Galantamine hydride etc.
  • memantine hydrochloride for example, tacrine, donepezil hydrochloride, rivastigmine tartrate, metriphonate, bromide
  • Galantamine hydride etc.
  • memantine hydrochloride for example, tacrine, donepezil hydrochloride, rivastigmine tartrate, metriphonate, bromide
  • Galantamine hydride etc.
  • memantine hydrochloride for example, tacrine, donepezil hydrochloride, rivastigmine tartrate, metriphonate, bromide
  • Galantamine hydride etc.
  • memantine hydrochloride for example, tacrine, donepezil hydrochloride, rivastigmine tartrate, metriphonate, bromide
  • Galantamine hydride
  • a thrombolytic agent for example, t-PA (tissue plasminog enactivator), urokinase, etc.
  • a thrombin inhibitor for example, Argatroban, etc.
  • T XA synthase inhibitors eg, ozadarel sodium
  • Radical scavengers eg,
  • NMDA antagonists eg, aptiganel hydrochloride
  • AMPA antagonists eg, S-1746
  • Rho kinase inhibitors eg, fasudil
  • src And inhibitors e.g., NMDA antagonists, aptiganel hydrochloride
  • AMPA antagonists eg, S-1746
  • Rho kinase inhibitors eg, fasudil
  • src And inhibitors eg, src And inhibitors.
  • a treatment for restless lettuce syndrome that can be used in combination with a compound represented by the general formula (I), for example, levodopa, levodopa Z carbidopa combination, repodopa / benserazide combination, entacapon; dopamine agonist (for example, force Lugoline, bromocriptine mesylate, talipexol hydrochloride, rovinirole hydrochloride, pramipexole hydrochloride, rotigotine, pyrivezil, etc .; sedatives (eg, temazepam, clonazepam, etc.); analgesics (eg, codin, propoxyphene) Methadone, oxycodone, tramadol, hydrocodone, morphine, bupiva-in, etc.); anticonvulsants (eg, valproic acid, carbamazepine, gabapentin, etc.).
  • compositions containing the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient are used in various dosage forms depending on the usage.
  • dosage forms include powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, injections, solutions, ointments, suppositories, patches, and the like, oral or parenteral. To be applied.
  • compositions are prepared according to pharmacologically known methods depending on the dosage form, using appropriate excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, isotonic agents. It can be formulated by mixing or diluting / dissolving it appropriately with pharmaceutical additives such as preservatives, wetting agents, milking agents, dispersants, stabilizers, and solubilizing agents.
  • the dose of the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is appropriately determined depending on the age, sex, body weight, disease, degree of treatment, etc. of the patient. In the case of adults, it can be administered in a single dose or divided into several doses in the range of about lmg to about 5000 mg per day for adults and in the range of about 0.1 mg to about 500 mg per day for adults. Monkey.
  • At least one selected from Parkinson's disease therapeutics other than 2A receptor antagonists, antidepressants, anxiolytics, cognitive dysfunctions, cerebral ischemic disorders, and restless lettuce syndrome The combined medicine can be administered as a preparation containing these active ingredients together or as a preparation in which each of these active ingredients is formulated separately. When formulated separately, they can be administered separately or simultaneously. wear. In addition, when formulated separately, these formulations can be mixed with a diluent at the time of use and administered simultaneously.
  • the pharmaceutical dosage can be appropriately selected according to the patient's age, sex, weight, symptoms, administration time, dosage form, administration method, drug combination, and the like.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention has a potent affinity for the adenosine A receptor.
  • the compounds of the present invention comprise adenosine A
  • 2A receptor-related diseases such as motor dysfunction, depression, anxiety, cognitive dysfunction, cerebral ischemic disorder, restless lettuce syndrome, etc., especially for the treatment of Parkinson's disease Or it is suitable as a preventive agent.
  • Reference Example 1-2 was synthesized in the same manner as Reference Example 1-1 using 3 hydroxypyridine and 2-carbo-tolyl instead of 3hydroxyisonicotino-tolyl. These are shown in Table 1.
  • Reference Examples 4 2 to 4 6 were synthesized in the same manner as in Reference Example 4-1, using the corresponding amine in place of isopropyl piperazine.
  • Triethylamine (1.50 mL) was added to a solution of tert-butyl (2 hydroxyethyl) methylcarbamate (92 lmg) in tetrahydrofuran (10 mL), and methanesulfuryl chloride (0.40 5 mL) was added under ice-cooling. Stir for minutes. Insoluble matter was filtered off, and 1- (2,4 difluorophenol) piperazine (992 mg) was added to the filtrate, followed by stirring at 50 ° C. for 48 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by aminopropyl silica gel column chromatography to obtain the title compound (326 mg).
  • Reference Example 10-2 was synthesized by the same method as 10-1. These are shown in Table 6.
  • Reference Example 11-2 to 11-3 were synthesized in the same manner as Reference Example 11-1, using the corresponding one benzylpyrrolidine instead of the corresponding one benzil 3 cyclopentylpyrrolidine. These are shown in Table 7.
  • Methanesulfonic acid (S) -1 benzoylpyrrolidine 3 yl (244 g) and L-valanol (169 mL) were dissolved in acetonitrile (300 mL) and heated to reflux for 3 days.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • 2 mol / L hydrochloric acid (1.2 L) was added to the residue, and the mixture was washed with a methylene chloride (500 mL ⁇ 2) trowel.
  • the aqueous layer was made alkaline (pHIO) with potassium carbonate, then added with sodium chloride until saturated, and extracted with methylene chloride (500 mL ⁇ 2).
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (183 g).

Abstract

　本発明は、一般式（I）〔式中、Ｒ１は水素または低級アルキルであり、Ｒ２は－ＮＲ１０Ｒ１１または－ＯＲ１２であり、－Ａ１＝Ａ２－Ａ３＝Ａ４－は、－Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）－Ｃ（Ｒ３２）＝Ｎ－、－Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）－Ｎ＝Ｃ（Ｒ３３）－、－Ｃ（Ｒ３０）＝Ｎ－Ｃ（Ｒ３２）＝Ｃ（Ｒ３３）－、－Ｎ＝Ｃ（Ｒ３１）－Ｃ（Ｒ３２）＝Ｃ（Ｒ３３）－等である〕で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいは薬理学的に許容される塩に関する。本発明の化合物（Ｉ）は、優れたアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するので、アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患、特に運動機能障害、うつ病、不安症、認知機能障害、脳虚血性障害、レストレスレッグス症候群などの治療または予防剤として有用である。

Description

明 細 書
新規なフロピリジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用 途
技術分野
[0001] 本発明は、アデノシン A 受容体拮抗作用を有する新規なフロピリジン誘導体、そ
2A
れを含有する医薬組成物およびそれらの用途に関する。
背景技術
[0002] アデノシンは、プリンヌクレオシドの一つであり、生体内において種々の調節機能、 生理活性を有している。アデノシン受容体として、 4つのサブタイプ (A、 A 、 A お
1 2A 2B よび A受容体）が知られている。アデノシンが示す作用は、 G蛋白共役型受容体ファ
3
ミリ一に属するこれらの膜受容体とアデノシンとの相互作用により媒介されることが知 られている。
[0003] 中枢神経系におけるアデノシン A 受容体の分布および機能についてはよく認識
2A
されており、アデノシン A 受容体はコリン作動性、 GABA作動性、グルタミン酸作動
2A
性-ユーロンの調整に関与していることが明ら力とされている。また、アデノシン A 受
2A 容体はドパミン D受容体とも機能的に関連しており、アデノシン A 受容体を拮抗す
2 2A
ることによりドパミン D受容体に対するドパミンの結合能が増加することが知られて!/ヽ
2
る（例えば、非特許文献 1参照)。ドパミン-ユーロンの異常に起因する疾患としてパ 一キンソン病が知られている。パーキンソン病は中高年齢者に好発する進行性の神 経変性疾患であり、安静時振戦、固縮、無動、姿勢反射障害などの協調性運動機能 障害を主症状とする。その病因は中脳黒質ドパミン性神経細胞の変性による線条体 ドパミンの欠乏に起因すると考えられている。アデノシン A 受容体は、協調性運動
2A
機能の調節に重要な役割を果たしている線条体に豊富に存在し、上述のようにアデ ノシン A 受容体とドパミン D受容体とは相反性の関係にあることから、アデノシン A
2A 2 2 受容体を選択的に拮抗する薬剤はパーキンソン病、ハンチントン
A 病、ウィルソン病な どの運動機能障害の治療薬として有用であると考えられている (例えば、非特許文献 2〜4参照)。また、アデノシン A 受容体の拮抗により、抗うつ作用、抗不安作用およ び神経保護作用が認められることから、アデノシン A 2A受容体拮抗剤はうつ病、不安 症、認知機能障害 (例えば、アルツハイマー病など)の治療薬として有用であると期 待されている（例えば、非特許文献 5および 6、特許文献 1参照)。またアデノシン A
2A 受容体の拮抗は脳虚血後の障害を軽減し、脳梗塞量を低下させることが知られてお り、アデノシン A 受容体拮抗剤は脳虚血性障害 (例えば、脳卒中、脳血管攣縮後の
2A
脳障害など)の治療薬として有用であると期待されている（例えば、非特許文献 7参 照)。またアデノシン A 受容体拮抗剤はレストレスレツダス症候群、周期性四肢運動
2A
の治療薬として有用であると期待されている (例えば、特許文献 2および 3参照)。ま た、アデノシン A 受容体拮抗剤は睡眠障害 (例えば、ナルコレプシ
2A 一、概日リズム 睡眠障害など)の治療薬として有用であると期待されている (例えば、特許文献 4参 照)。
[0004] WO2001Z83456には、フォスファチジルイノシトール 3キナーゼ阻害作用を有し 、制癌剤として有用である三環式縮合へテロ環誘導体を合成するための製造中間体 として、下記の一般式：
[化 1]
Figure imgf000004_0001
(式中、 RAは水素原子、低級アルキル基などであり； RBは水素原子、低級アルキル基 、ァリール基などであり； nは 0、 1、 2または 3である）で表される化合物が開示されて いる（例えば、特許文献 5参照)。し力しながら、これらの化合物の生物活性について は何ら記載されていない。
[0005] WO2004Z12671は、カンナピノイド一 1受容体のアンタゴ-ストまたはインバース ァゴ-ストであり、カンナピノイド 1受容体によって媒介される疾患 (例えば、記憶障 害、認知障害、片頭痛、不安症、てんかん、パーキンソン病、統合失調症、肥満、喘 息、肝硬変など)の治療薬として有用である、下記一般式： [化 2]
Figure imgf000005_0001
(式中、 Ar1および Ar2は、それぞれ置換されてもよいァリールまたは置換されてもよ V、ヘテロァリールであり； Rcは C アルキル、ァリール、 CN、 一 CONRERFなどであ
1 - 10
り； RDは水素、 NRGRHなどであり； REおよび RFは、それぞれ水素、 C アルキルな
1 - 10
どであり； および RHは、それぞれ水素、—じ(0) などである）で表される化合物を 開示している（例えば、特許文献 6参照)。し力しながら、これらの化合物のアデノシン A 受容体拮抗作用につ!/、ては何ら記載されて!、な 、。
2A
[0006] WO2004Z63202は、活性ィ匕血液凝固第 X因子阻害剤として有用である下記一 般式:
[化 3]
Figure imgf000005_0002
(式中、 Ar3は置換されてもよいァリール基または置換されてもよいへテロアリール基 であり； 1^は水素またはアルキルであり； RKは置換されてもよいアミ入置換されてもよ Vヽシクロアルキルなどである）で表される化合物を開示して 、る（例えば、特許文献 7 参照)。し力しながらこれらの化合物のアデノシン A 受容体拮抗作用については何
2A
ら記載されていない。
[0007] WO2004Z89939〖こは、アデノシン A 受容体拮抗作用を有し、フロピリジン骨格
2A
を有する下記一般式：
Figure imgf000006_0001
で表される化合物が開示されている（例えば、特許文献 8参照)。し力しながら、これら の化合物と本発明の化合物とはフラン環上の 2つの置換基が明らかに異なるもので ある。
非特許文献 l:Ferre S.ら,「Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.」， 1991年, 88卷, p.7238-7 241
非特許文献 2:Ferre S.ら，「Neurosci. Lett. J, 1991年， 130卷， p.162-164
非特許文献 3:Mandhane S.N.ら，「Eur. J. Pharmacol. J, 1997年， 328卷， p.135- 141 非特許文献 4:Varani K.ら，「The FASEB Journal] , 2003年， 17卷， p.2148- 2150 非特許文献 5:EL.YacoubiM.ら，「British J. Pharmacol. J, 2001年， 134卷， p.68-77 非特許文献 6:Dall，lgna O.ら，「British J. Pharmacol. J, 2003年， 138卷， p.1207-1209 非特許文献 7:Phillis J.W.ら，「Brain Res. J, 1995年， 705卷， p.79-84
特許文献 1：国際公開第 2004/108137号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 2004/019949号パンフレット
特許文献 3:米国特許出願公開第 2004Z0138235号明細書
特許文献 4:国際公開第 99/30715号パンフレット
特許文献 5：国際公開第 2001/83456号パンフレット
特許文献 6:国際公開第 2004/12671号パンフレット
特許文献 7：国際公開第 2004/63202号パンフレット
特許文献 8：国際公開第 2004/89939号パンフレット 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 本発明の目的は、アデノシン A 受容体拮抗作用を有する新規な化合物およびそ
2A
れらの用途を提供することである。
課題を解決するための手段
[0009] 本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねたところ、驚くべきことに、一 般式 (I)で表されるフロピリジン誘導体が極めて強力なアデノシン A 受容体拮抗作
2A
用を有し、さらにはアデノシン A 受容体関連疾患の治療または予防剤として有用で
2A
あることを見出し、本発明を完成するに至った。
[0010] すなわち、本発明は、一般式 (I)：
[化 5]
Figure imgf000007_0001
〔式中、
R1は、水素原子または低級アルキル基であり；
R2は、ーNR1C)R11またはーOR12でぁり；
R1Gおよび R11は、それぞれ独立して、以下の a)
a)水素原子、
b)低級アルキル基、
c)ハロ低級アルキル基、
d)シクロアルキル基、
e)シクロアルキル低級アルキル基、
f)ヘテロシクロアルキル基、
g) - (低級アルキレン） NR2。R21、 h) - (低級ァノレキレン） -OR'\
i) （低級ァノレキレン） -C (O) NR20R2\
j)非置換もしくは X1、 X2、 X3、 X4および X5力もなる群力 選択される 1〜5個の基で 置換されるァリール基、
k)非置換もしくは X1、 X2、 X3、 X4および X5力もなる群力 選択される 1〜5個の基で 環が置換されるァラルキル基、
1)非置換もしくは X6、 X7および X8力もなる群力も選択される 1〜3個の基で環が置 換されるヘテロァリール基、または
m)非置換もしくは X6、 X7および X8力もなる群力も選択される 1〜3個の基で環が置 換されるヘテロァリール低級アルキル基を表すか、
あるいは R1C>および R11が、それらが結合している窒素原子と一緒になつて、非置換 または以下の a)〜q) :
a)ノヽロゲン原子、
b)低級アルキル基、
c)ハロ低級アルキル基、
d)シクロアルキル基、
e)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で置換されるフ -ル基、
f)非置換もしくは以下力もなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ノ、口低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で環が置換されるァラルキル基、または環の隣接する炭素原子力、 O— (C H ) O で置換されるァラルキル基、
2 m
g)ヘテロァリール基、
h)ヘテロァリール低級アルキル基、
i)ォキソ基、
j)— NR20R21、
k) OR22、 l) -OS (O) R 、
2
m) - (低級アルキレン） NR2。R21、
n) - (低級ァノレキレン） -OR22,
o)—C (O) NR20R21、
p) - C (0) OR22、および
q) - C (0)R22
からなる群から独立して選択される 1〜2個の基で置換される環状アミノ基を形成する か、
あるいは、 R1C>および R11が、それらが結合している窒素原子と一緒になつて、非置 換または以下の a)〜； 0 :
a)低級アルキル基、
b)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で置換されるフ -ル基、
c)非置換もしくは以下力もなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ノ、口低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で環が置換されるァラルキル基、または環の隣接する炭素原子力、 O— (C H ) O で置換されるァラルキル基、
Figure imgf000009_0001
e) - C (0) OR22、および
f) -C (0)R22
力 なる群力 独立して選択される 1〜3個の基で置換される多環式環状アミノ基を 形成し；
R2Gおよび R21は、それぞれ独立して、以下の a)〜m)：
a)水素原子、
b)低級アルキル基、
c)ヒドロキシ低級アルキル基、
d)低級ァシル基、 e)ハロ低級ァシル基、
f)シクロアルキル基、
g)シクロアルキル低級アルキル基、
h)橋かけ環状炭化水素低級アルキル基、
i)ヘテロシクロアルキル基、
j)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で環が置換されるァリール基、
k)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で環が置換されるァラルキル基、
1)非置換もしくは以下力もなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ノ、口低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で置換されるへテロァリール基、または
m)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アル キル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基力 独立して選択される 1〜 3個の基で環が置換されるへテロァリール低級アルキル基を表すか、
あるいは R2°および R21が、それらが結合している窒素原子と一緒になつて、非置換 または以下の a)〜o) :
a)ノヽロゲン原子、
b)低級アルキル基、
c)ハロ低級アルキル基、
d)シクロアルキル基、
e)ォキソ基、
f) OR22、
g) （低級ァノレキレン） -OR22,
h) - C (0) OR22、
i) C (0)R22、 j) NR24R25、
k)—C (0) NR24R25、
1) CN、
m)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アル キル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基およびノ、口低級アルコ キシ基力 独立して選択される 1〜3個の基で置換されるフ 二ル基、
n)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アル キル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基力 独立して選択される 1〜 3個の基で環が置換されるァラルキル基、および
o)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で置換されるへテロァリール基
からなる群から独立して選択される 1〜6個の基で置換される環状アミノ基を形成する か、
あるいは、 R2°および R21力 それらが結合している窒素原子と一緒になつて、多環 式環状アミノ基を形成し；
R22は、以下の a)〜g) :
a)水素原子、
b)低級アルキル基、
c)シクロアルキル基、
d)ヘテロシクロアルキル基、
e)非置換もしくは以下力もなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ノ、口低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で置換されるァリール基、
f)非置換もしくは以下力もなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ノ、口低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で環が置換されるァラルキル基、または
g)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で置換されるへテロァリール基を表し；
R23は、以下の a)〜c) :
a)低級アルキル基、
b)ハロ低級アルキル基、または
c)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ 基および-トロ基力 独立して選択される 1〜3個の基で置換されるァリール基を表し
R24および R25は、それぞれ独立して、水素原子または低級アルキル基を表すカゝ、あ るいは、 R24および R25が、それらが結合している窒素原子と一緒になつて、多環式環 状アミノ基を形成し；
X1、 X2、 X3、 X4および X5は、それぞれ独立して、以下の a)〜！ 1) ：
a)ノヽロゲン原子、
b)低級アルキル基、
c)ハロ低級アルキル基、
d)低級アルコキシ基、
e)ハロ低級アルコキシ基、
f)水酸基、
g)低級ァシル基、または
h)シァノ基であり；
X6、 X7および X8は、それぞれ独立して、以下の a)〜h) ：
a)ノヽロゲン原子、
b)低級アルキル基、
c)ハロ低級アルキル基、
d)シクロアルキル基、
e)低級アルコキシ基、
f)低級ァシル基、
g)力ノレボキシ基、または h)低級アルコキシカルボ-ル基であり；
mは、 1または 2であり、
R12は、以下の a)〜； 0 :
a)低級アルキル基、
b)ハロ低級アルキル基、
c)シクロアルキル基、
d) - (低級ァノレキレン） -OR22,
e)非置換もしくは X1、 X2、 X3、 X4および X5力もなる群力も選択される 1〜5個の基で 置換されるァリール基、または
f)非置換もしくは X1、 X2、 X3、 X4および X5力もなる群力も選択される 1〜5個の基で 環が置換されるァラルキル基であり；
Ai=A2— A3=A4—は、以下の a)〜！ 1)：
a) -C (R30) = C (R31) C (R32) = N -、
b) - C (R30) = C (R31) 一 N = C (R33) 一、
c) -C (R30) =N-C (R32) = C (R33) -、
d) - N = C (R31) - C (R32) = C (R33) -、
e) -C (R30) = C (R31) - C (R32) = N (O) —、
f) 一 C (R30) =C (R31) -N (O) =C (R33) 一、
g) -C (R3°) =Ν (θ) -C (R32) =C (R33) 一、または
h) -N (0) =C (R31) - C (R32) = C (R33)—であり;
R3°、 R31、 R32および R33は、それぞれ独立して、以下の a)〜k)：
a)水素原子、
b)ハロゲン原子、
c)低級アルキル基、
d)ハロ低級アルキル基、
e)低級アルコキシ基、
f)水酸基、
g)シァノ基、 h)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アル キル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基力 独立して選択される 1〜 3個の基で環が置換されるァラルキルォキシ基、
i)ジ低級アルキルアミノ基、
j)低級アルキルスルファ-ル基、または
k)ニトロ基を表す〕で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいはそれらの薬 理学的に許容される塩に関する。
[0011] また、本発明は、一般式 (I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩 を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
[0012] また、本発明は、一般式 (I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩 を有効成分として含有する、アデノシン A
2A受容体関連疾患の治療または予防剤に 関する。
[0013] さらに本発明は、一般式 (I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩 と、アデノシン A
2A受容体拮抗剤以外のパーキンソン病治療薬、抗うつ剤、抗不安薬
、認知機能障害治療薬、脳虚血性障害治療薬、およびレストレスレツダス症候群治療 薬から選択されるパーキンソン病治療薬、抗うつ剤、抗不安薬、認知機能障害治療 薬、脳虚血性障害治療薬、およびレストレスレツダス症候群治療薬から選択される少 なくとも 1種とを組み合わせてなる医薬に関する。
[0014] さらに本発明は、アデノシン A 受容体関連疾患の治療または予防剤を製造するた
2A
めの一般式 (I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用に関す る。
[0015] さらに本発明は、アデノシン A 受容体関連疾患の治療または予防方法に関し、該
2A
方法は、一般式 (I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量 を投与する工程を包含する。
[0016] 一般式 (I)で表される化合物において、下記の用語は、特に断らない限り、以下の 意味を有する。
[0017] 本明細書において、「低級」との用語は、特に断らない限り、炭素数 1〜6個を有す ることを意味する。 [0018] 「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。 R 3においては、フッ素原子が好適であり； R31においては、塩素原子またはフッ素原子 が好適であり、さらに好適にはフッ素原子であり； R32および R33においては、塩素原 子またはフッ素原子が好適である。
[0019] 「低級アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基を意味し 、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル 基、 sec ブチル基、 tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基 、 tert-ペンチル基、 1 メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1, 2—ジメチルプロピ ル基、へキシル基、イソへキシル基などが挙げられる。
Figure imgf000015_0001
R3°、 R31、 R32および R33に お!、ては、 C 低級アルキル基が好適であり、メチル基、ェチル基またはイソプロピ
1-4
ル基がさらに好適であり、メチル基が最も好適である。
[0020] 「ハロ低級アルキル基」とは、 1〜3個の同種または異種のハロゲン原子で置換され †:C 低級アルキル基を意味し、例えば、フルォロメチル基、クロロメチル基、ブロモ
1-6
メチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基、 2, 2, 2—トリフルォロェチル基 などが挙げられる。
[0021] 「ヒドロキシ低級アルキル基」とは、水酸基で置換された C 低級アルキル基を意味
1-6
し、例えば、ヒドロキシメチル基、 2 ヒドロキシェチル基、 1ーヒドロキシェチル基、 3 —ヒドロキシプロピル基などが挙げられ、好適にはヒドロキシメチル基である。
[0022] 「橋かけ環状炭化水素低級アルキル基」とは、炭素数 7〜10の橋かけ環状炭化水 素で置換された C 低級アルキル基を意味し、例えば、ァダマンタン— 1—ィルメチ
1-6
ル基などが挙げられる。
[0023] 「シクロアルキル基」とは、 3〜7員の飽和環状炭化水素を意味し、例えば、シクロプ 口ピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基およびシクロへプチ ル基が挙げられる。
[0024] 「シクロアルキル低級アルキル基」とは、シクロアルキル基で置換された C 低級ァ
1-6 ルキル基を意味し、例えば、シクロプロピルメチル基などが挙げられる。
[0025] 「ヘテロシクロアルキル基」とは、環内に一 NH 、 一O または一 S を含有し、炭 素原子を介して結合する 4〜7員の飽和複素環基を意味し、例えば、テトラヒドロフリ ル基、テトラヒドロチェ-ル基、テトラヒドロビラ-ル基、ピロリジン 2—ィル基、ピロリ ジン 3—ィル基、ピぺリジン 2—ィル基、ピぺリジン 3—ィル基、ピぺリジン 4 —ィル基などが挙げられる。また当該へテロシクロアルキル基は、必要に応じて 1〜2 個の低級アルキル基またはァラルキル基で置換されてもよぐこのような置換へテロシ クロアルキル基としては、例えば、 N—メチルビペリジンー4ーィル基、 N べンジル ピぺリジン 4ーィル基、 N—フエネチルビペリジン 4—ィル基などが挙げられる。
[0026] 「ァリール基」とは、炭素数 6〜10個の芳香族炭化水素を意味し、フエ-ル基、 1— ナフチル基、 2—ナフチル基が挙げられ、好適にはフエ-ル基である。
[0027] 「ァラルキル基」とは、ァリール基で置換された C 低級アルキル基を意味し、ベン
1-6
ジル基、フエネチル基、 1—フエ-ルェチル基、 3 フエ-ルプロピル基、 4 フエ- ルブチル基、ナフチルメチル基などが挙げられ、好適にはべンジル基、フエネチル基 、 1 フエ-ルェチル基、 3 フエ-ルプロピル基または 4 フエ-ルブチル基である
[0028] 「ァラルキルォキシ基」とは、（ァラルキル）—O で表される基を意味し、例えば、ベ ンジルォキシ基、フエネチルォキシ基、 1 フエ-ルェトキシ基、 3 フエ-ルプロポキ シ基などが挙げられ、好適にはべンジルォキシ基である。
[0029] 「低級アルキルスルファ-ル基」とは、（C 低級アルキル）— S で表される基を意
1-6
味し、例えば、メチルスルファ-ル基、ェチルスルファ-ル基、プロピルスルファ-ル 基、イソプロピルスルファ-ル基、ブチルスルファ-ル基などが挙げられる。
[0030] 「低級アルコキシ基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルコキシ基を意 味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、 イソブトキシ基、 sec ブトキシ基、 tert-ブトキシ基、ペンチルォキシ基、へキシルォキ シ基などが挙げられる。 R3°、 R31、 R32、 R33にお 、ては、 C 低級アルコキシ基が好
1-3
適であり、メトキシ基またはエトキシ基がさらに好適であり、メトキシ基が最も好適であ る。
[0031] 「ハロ低級アルコキシ基」とは、 1〜3個の同種または異種のハロゲン原子で置換さ れた C 低級アルコキシ基を意味し、例えば、ジフルォロメトキシ基、トリフルォロメト
1-6
キシ基、 2, 2, 2—トリフルォロエトキシ基などが挙げられる。 [0032] 「低級アルコキシ低級アルコキシ基」とは、 C 低級アルコキシで置換された C
1-6 1-6 低級アルコキシ基を意味し、例えば、メトキシメトキシ基、 2—メトキシェトキシ基、 2— エトキシエトキシ基、 2 イソプロポキシエトキシ基、 3—メトキシプロポキシ基などが挙 げられる。
[0033] 「低級ァシル基」とは、 H— CO—もしくは（C 低級アルキル） CO で表される
1-6
基を意味し、例えば、ホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブ チリル基、バレリル基、イソバレリル基、ビバロイル基などが挙げられる。
[0034] 「ハロ低級ァシル基」とは、（ハロ低級アルキル） CO で表される基を意味し、例 えば、トリフルォロアセチル基、トリクロロアセチル基などが挙げられる。
[0035] 「低級アルコキシカルボ-ル基」とは、（C 低級アルコキシ） CO で表される基
1-6
を意味し、例えば、メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、プロポキシカルボ ニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボ-ル基、イソブトキシカルボ- ル基、 sec ブトキシカルボ-ル基、 tert ブトキシカルボ-ル基、ペンチルォキシカ ルボニル基、へキシルォキシカルボ-ル基などが挙げられる。
[0036] 「ジ低級アルキルアミノ基」とは、 C 低級アルキル基で二置換されたアミノ基を意
1-6
味し、例えば、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピ ルァミノ基などが挙げられる。
[0037] 「環状アミノ基」とは、環内に一 NH―、 一O—もしくは一 S 力 選択されるへテロ 原子を含んでもよい、 3〜8員の、飽和もしくは部分不飽和の単環式環状アミンを意 味する。飽和の環状ァミンの具体例としては、例えば、アジリジン 1ーィル基、ァゼ チジン一 1ーィル基、 1 ピロリジル基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チ オモルホリノ基、ァゼパン一 1—ィル基、ァゾカン一 1—ィル基、チアゾリジン一 3—ィ ル基などが挙げられ、好適には 1 ピロリジル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラ ジノ基またはァゼパン 1ーィル基である。部分不飽和の環状ァミンの具体例として は、例えば、 2, 5 ジヒドロピロール— 1—ィル基などが挙げられる。
[0038] 「多環式環状アミノ基」とは、
1)単環式環状アミノ基の隣接する環の炭素原子がベンゼン環、ヘテロァリール環、 シクロアルキル環または橋かけ環状炭化水素と縮合された、 6〜 13員の縮合環状ァ ミン;
2)炭素数 6〜8個を有し、環内に— NH―、—O—もしくは— S 力 選択されるへテ 口原子を含んでもょ 、、橋かけ状の環状アミノ基；あるいは
3)単環式環状アミノ基の環の炭素原子がシクロアルキル環とスピロ結合を形成するス ピロ環状アミノ基を意味する。
縮合環状アミノ基の具体例として、例えば、インドリン— 1—ィル基、 1, 2, 3, 4—テ トラヒドロキノリン一 1—ィル基、ォクタヒドロイソインドール一 2—ィル基、 3, 4 ジヒド 口一 1H—イソキノリン一 2—ィル基、ォクタヒドロキノリン一 1—ィル基、ォクタヒドロイソ キノリン一 2—ィル基、 3 ァザビシクロ [3.1.0]へキサ一 3—ィル基、へキサヒドロシク 口ペンタ [c]ピロ一ルー 2—ィル基、 3 ァザビシクロ [3.2.0]ヘプタンー3—ィル基、 4 —ァザトリシクロ [5.2.1.02' 6]デカ一 4—ィル基、 4 ァザトリシクロ [5.2.2.02' 6]ゥンデ カー 4—ィル基、 6 , 7 ジヒドロ一 4H チエノ [3 , 2- c]ピリジン一 5 ィル基などが挙 げられる。
橋かけ環状アミノ基の具体例として、例えば、 6 ァザビシクロ [3.2.1]ォクチル基、 2 , 5 ジァザビシクロ [2.2.1]ヘプチル基、 2 ァザー 5 チアビシクロ [2.2.1]ヘプチル 基、 2 ァザ— 5—ォキサビシクロ [2.2.1]ヘプチル基、 3—ォキサ—9 ァザビシクロ [ 3.3.1]ノナ一 9—ィル基、 8—ォキサ 3 ァザビシクロ [3.2.1]ォクタ一 3—ィル基な どが挙げられる。
スピロ環状アミノ基の具体例として、例えば、 2—ァザスピロ [4.5]デカンー2—ィル 基、 8—ァザスピロ [4.5]デカン— 8—ィル基などが挙げられる。
「ヘテロァリール基」とは、 1〜5個の炭素原子ならびに 0、 Nおよび S原子からなる 群力 独立して選択される 1〜4個のへテロ原子を含有する 5〜6員の単環式芳香族 複素環、あるいは 1〜9個の炭素原子ならびに 0、 Nおよび S原子からなる群から独 立して選択される 1〜4個のへテロ原子を含有する 8〜10員の二環式芳香族複素環 を意味し、但し、これらの環は、隣接する酸素原子および Zまたは硫黄原子を含まな い。単環式芳香族複素環としては、例えば、ピロリル基、フリル基、チェニル基、イミダ ゾリル基、ピラゾリル基、ォキサゾリル基、イソキサゾリル基、 1, 2, 4ーォキサジァゾリ ル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、 1, 2, 3 チアジアゾリル基、 トリァゾリル基、ピリジル基、ビラジニル基、ピリミジル基およびピリダジニル基などが挙 げられ、好適にはフリル基、チェ-ル基、イソキサゾリル基またはピリジル基である。 二環式芳香族複素環としては、例えば、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾフラ二 ル基、ベンゾチェ-ル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジュ ル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾォキサゾリル基などが挙げられる。これらの複素 環の全ての位置異性体が考えられる（例えば、 2 ピリジル基、 3 ピリジル基、 4ーピ リジル基など)。
[0040] 「ヘテロァリール低級アルキル基」とは、ヘテロァリール基で置換された C 低級ァ
1-6 ルキル基を意味し、例えば、 2 フリルメチル基、 3 フリルメチル基、 2 チェ-ルメ チル基、 3 チェ-ルメチル基、 2 ピリジルメチル基、 3 ピリジルメチル基、 4 ピリ ジルメチル基、 3—ピリジルェチル基、 3—べンゾフリルメチル基、 3—べンゾチェ-ル メチル基などが挙げられる。
[0041] 「低級アルキレン基」とは、炭素数 1〜6の 2価の直鎖もしくは分岐鎖状の飽和炭化 水素鎖を意味する。当該低級アルキレン基の具体例として、例えば、一 CH —、 一 C
2
H CH 一、 一 CH (CH ) —、 一 CH (CH ) CH 一、 一 CH CH (CH ) 一、 一 C (CH
2 2 3 3 2 2 3 3
) 一、 C (CH ) CH 一、 CH C (CH ) 一、 CH CH CH 一、 C (CH ) C
2 3 2 2 2 3 2 2 2 2 3 2
H CH 一、 C (CH ) CH CH (CHト、 CH CH CH CH 一、 CH CH C
2 2 3 2 2 3 2 2 2 2 2 2
H CH CH 一、 CH CH CH CH CH CH—などが挙げられ、好適には— CH
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 または CH CH一である。
2 2
[0042] 一般式 (I)で表される化合物において 1つまたはそれ以上の不斉炭素原子が存在 する場合、本発明は各々の不斉炭素原子が R配置の化合物、 S配置の化合物、およ びそれらの任意の組み合せの化合物の 、ずれも包含する。またそれらのラセミ化合 物、ラセミ混合物、単一のェナンチォマー、ジァステレオマー混合物が本発明の範 囲に含まれる。本発明の前記一般式 (I)で表される化合物において幾何学異性が存 在する場合、本発明は cis異性体、 trans異性体、およびそれらの混合物のいずれも 包含する。さらに一般式 (I)で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品 として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
[0043] 一般式 (I)で表される化合物は、塩の形態で存在することができる。このような塩とし ては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸との付加塩、 ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンス ルホン酸、プロピオン酸、クェン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シユウ酸、マ ロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、ァスパラギン酸、安息香酸 、ナパジシル酸、グルクロン酸、イセチオン酸、サリチル酸、パモ酸、ダルコン酸、キシ ナホ酸等の有機酸との付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基 との塩、トリエチルァミン、ピぺリジン、モルホリン、リジン、エチレンジァミン等の有機 塩基との塩を挙げることができる。
[0044] 本発明において「プロドラッグ」とは生体内において前記一般式 (I)に変換される化 合物を意味し、このようなプロドラッグはまた本発明の範囲内である。プロドラッグの様 々な形態が当該分野で周知である。
[0045] 例えば、前記一般式 (I)で表される化合物がカルボン酸官能基を有する場合、プロ ドラッグとして、当該カルボン酸基の水素原子と、以下のような基:低級アルキル基、 低級アルカノィルォキシメチル、 1 (低級アルカノィルォキシ)ェチル、 1ーメチルー 1 (低級アルカノィルォキシ)ェチル、低級アルコキシカルボ-ルォキシメチル、 1一（ 低級アルコキシカルボ-ルォキシ)ェチル、 1ーメチルー 1 （低級アルコキシカルボ
-ルォキシ）ェチル、 N— (低級アルコキシカルボ-ル）アミノメチル、 1一（N— (低級 アルコキシカルボニル）ァミノ）ェチル、 3ーフタリジル、 4ークロトノラクトニル、ガンマ
—ブチ口ラタトン— 4—ィル、 N, N—ジ低級アルキルァミノ—低級アルキル（例えば βージメチルアミノエチル）、力ルバモイルー低級アルキル、 Ν, Ν ジ低級アルキル 力ルバモイルー低級アルキル、あるいはピベリジノー、ピロリジノーまたはモルホリノ低 級アルキルとの置換により形成されるエステルが挙げられる。また前記一般式 (I)で 表される化合物が、水酸基を有する場合、プロドラッグとして、当該水酸基の水素原 子と、以下のような基:低級ァシル基 (例えば、ァセチル基、プロピオニル基、プチリル 基、イソブチリル基、ビバロイル基など）；低級アルコキシカルボニル基 (例えば、メトキ シカルボニル基、エトキシカルボ-ル基、プロポキシカルボ-ル基、イソプロポキシ力 ルポ-ル基、 tert-ブトキシカルボ-ル基など）；またはスクシノィル基との置換により形 成される化合物が挙げられる。また前記一般式 (I)で表される化合物が、 NHまた は NHのようなアミノ基を有する場合、プロドラッグとして、当該アミノ基の水素原子
2
と、以下のような基:低級ァシル基 (例えば、ァセチル基、プロピオニル基、プチリル基 、イソブチリル基、ビバロイル基など）；または低級アルコキシカルボ-ル基 (例えば、 メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキ シカルボニル基、 tert-ブトキシカルボ-ル基など）との置換により形成される化合物 が挙げられる。これらのプロドラッグ化合物は、公知の方法、例えば、 T.W.Greenおよ び P.G.H.Wuts, [Protective Groups in Organic ¾ynthesis」¾¾3版、およびそこ【こ 己¾ された参考文献に従って化合物 (I)力ら製造することができる。
本発明の一般式 (I)で表される化合物のひとつの実施態様において、
R1は、好ましくは水素原子であり；
R2は、ひとつの局面では NR^R11であり、別の局面では OR12であり、
R2が一 NR R11である場合、 R1C)および R11は、好ましくは、それらが結合している窒 素原子と一緒になつて、非置換または以下の a)〜p)：
a)ノヽロゲン原子、
b)低級アルキル基、
c)ハロ低級アルキル基、
d)シクロアルキル基、
e)非置換もしくは以下力もなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ノ、口低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で置換されるフ -ル基、
f)非置換もしくは以下力もなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ノ、口低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で環が置換されるァラルキル基、または環の隣接する炭素原子力、 O— (C H ) O で置換されるァラルキル基、
2 m
g)ヘテロァリール基、
h)ヘテロァリール低級アルキル基、
i)ォキソ基、
j)— NR20R21、 k) OR22、
1) （低級ァノレキレン） -NR2°R2\
m) （低級ァノレキレン） -OR22,
n) - C (O) NR20R21、
0) - C (0) OR22、および
p) -C (0)R22
からなる群から独立して選択される 1〜2個の基で置換される環状アミノ基を形成し、 R2が— OR12である場合、 R12は、好ましくは、低級アルキル基であり；
R2および R21は、好ましくはそれらが結合している窒素原子と一緒になつて、非置 換または以下の a)〜o) :
a)ノヽロゲン原子、
b)低級アルキル基、
c)ハロ低級アルキル基、
d)シクロアルキル基、
e)ォキソ基、
f) OR22、
g) （低級ァノレキレン） -OR22,
h) - C (0) OR22、
1) C (0)R22、
j) NR24R25、
k)—C (0) NR24R25、
1) CN、
m)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アル キル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基力 独立して選択される 1〜 3個の基で置換されるフエ-ル基、
n)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アル キル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基力 独立して選択される 1〜 3個の基で環が置換されるァラルキル基、および o)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で置換されるへテロァリール基
からなる群から独立して選択される 1〜6個の基で置換される環状アミノ基を形成する か、
あるいは、 R2°および R21は、それらが結合している窒素原子と一緒になつて、多環 式環状アミノ基を形成し、
さらに好ましくは、 R2および R21は、それらが結合している窒素原子と一緒になつて 、非置換または以下の a)〜； 0：
a)低級アルキル基、
b)ォキソ基、
c) OR22、
d) - C (0)R22、
e)非置換もしくは以下力もなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ノ、口低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で置換されるフエニル基、および
f)非置換もしくは以下力もなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ノ、口低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で環が置換されるァラルキル基
からなる群から独立して選択される 1〜6個の基で置換される環状アミノ基を形成する か、
あるいは、 R2°および R21は、それらが結合している窒素原子と一緒になつて、多環 式環状アミノ基を形成し；
R22は、好ましくは水素原子、低級アルキル基あるいは非置換もしくは以下力もなる 群:ノ、ロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基および ハロ低級アルコキシ基力 独立して選択される 1〜3個の基で置換されるァリール基 であり；
X1、 X2、 X3、 X4および X5は、好ましくはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、低級ァ ルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、または 水酸基であり；
X6 X7および X8は、好ましくはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基
、またはハロ低級アルキル基であり；
A3=A4—は、好ましくは— C (R3°) =C (R31)— C (R32) =N—であり； R3G R31、および R32は、それぞれ独立して、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、 低級アルキル基またはハロ低級アルキル基であり、さらに好ましくは水素原子または 低級アルキル基である。
[0047] 本発明の好ま 、実施態様では、 R1は、水素原子である。
[0048] 本発明のさらに好ましい実施態様では、 R1は水素原子であり、 R2は— NR R11で ある。
[0049] 本発明のなおさらに好ましい実施態様では、 R1は水素原子であり、 R2は NR R1 1であり、 A3=A4—は、 C (R3。）=C (R31)— C (R32) =N である。
[0050] 本発明のなおさらに好ましい実施態様では、 R1は水素原子であり、 R2は NR R1 1であり、—八ェ：八2 A3=A4—は、 C (R3°) =C (R31)— C (R32) =N であり、 R3° R31および R32は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基また はハロ低級アルキル基である。
[0051] 本発明のなおさらに好まし!/、実施態様では、
R1は水素原子であり、
R2は NR^R11であり、
R1C>および R11は、それらが結合している窒素原子と一緒になつて、非置換または以 下の a) p)：
ロゲン原子、
b)低級アルキル基、
c)ハロ低級アルキル基、
d)シクロアルキル基、
e)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキ ル基、低級アルコキシ基および 低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1 3 個の基で置換されるフ -ル基、
f)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で環が置換されるァラルキル基、または環の隣接する炭素原子力、 O— (C H ) O で置換されるァラルキル基、
2 m
g)ヘテロァリール基、
h)ヘテロァリール低級アルキル基、
i)ォキソ基、
j)— NR20R21、
k) OR22、
1) （低級ァノレキレン）
Figure imgf000025_0001
m) （低級ァノレキレン） -OR22,
Figure imgf000025_0002
o) - C (0) OR22、および
p) -C (0)R22
からなる群から独立して選択される 1〜2個の基で置換される環状アミノ基を形成し、 — =八2 A3=A4—は、 C (R3°) =C (R31)— C (R32) =N—であり、 R3°、 R31 および R32は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基またはハロ低級アルキル基である。
本発明のなおさらに好まし!/、実施態様では、
R1は水素原子であり、
R2は NR^R11であり、
R1C>および R11は、それらが結合している窒素原子と一緒になつて、非置換または以 下の a)〜q)：
a)ノヽロゲン原子、
b)低級アルキル基、
c)ハロ低級アルキル基、
d)シクロアルキル基、 e)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で置換されるフ -ル基、
f)非置換もしくは以下力もなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ノ、口低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で環が置換されるァラルキル基、または環の隣接する炭素原子力、 O— (C H ) O で置換されるァラルキル基、
2 m
g)ヘテロァリール基、
h)ヘテロァリール低級アルキル基、
i)ォキソ基、
j)— NR20R21、
k) OR22、
1) （低級ァノレキレン）
Figure imgf000026_0001
m) （低級ァノレキレン） -OR22,
Figure imgf000026_0002
o) - C (0) OR22、および
p) -C (0)R22
力 なる群力 独立して選択される 1〜2個の基で置換される環状アミノ基を形成し、 R2および R21が、それらが結合している窒素原子と一緒になつて、非置換または以 下の a)〜o)：
a)ノヽロゲン原子、
b)低級アルキル基、
c)ハロ低級アルキル基、
d)シクロアルキル基、
e)ォキソ基、
f) OR22、
g) （低級ァノレキレン） -OR22,
h)— C (0) OR22、 i) C (0)R22、
j) NR24R25、
k)—C (0) NR24R25、
1) CN、
m)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アル キル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基およびノ、口低級アルコ キシ基力 独立して選択される 1〜3個の基で置換されるフ 二ル基、
n)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アル キル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基力 独立して選択される 1〜 3個の基で環が置換されるァラルキル基、および
o)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で置換されるへテロァリール基、
からなる群から独立して選択される 1〜6個の基で置換される環状アミノ基を形成する か、
あるいは、 R2°および R21力 それらが結合している窒素原子と一緒になつて、多環 式環状アミノ基を形成し、
— =八2 A3=A4—は、 C (R3°) =C (R31)— C (R32) =N—であり、 R3°、 R31 および R32は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基またはハ 口低級アルキル基である。
本発明のなおさらに好まし!/、実施態様では、
R1は水素原子であり、
R2は NR^R11であり、
R1C>および R11は、それらが結合している窒素原子と一緒になつて、非置換または以 下の a)〜q)：
a)ノヽロゲン原子、
b)低級アルキル基、
c)ハロ低級アルキル基、 d)シクロアルキル基、
e)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で置換されるフ -ル基、
f)非置換もしくは以下力もなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ノ、口低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で環が置換されるァラルキル基、または環の隣接する炭素原子力、 O— (C H ) O で置換されるァラルキル基、
2 m
g)ヘテロァリール基、
h)ヘテロァリール低級アルキル基、
i)ォキソ基、
j)— NR20R21、
k) OR22、
1) （低級ァノレキレン）
Figure imgf000028_0001
m) （低級ァノレキレン） -OR22,
Figure imgf000028_0002
o) - C (0) OR22、および
p) -C (0)R22
力 なる群力 独立して選択される 1〜2個の基で置換される環状アミノ基を形成し、 R2および R21が、それらが結合している窒素原子と一緒になつて、非置換または以 下の a)〜o)：
a)ノヽロゲン原子、
b)低級アルキル基、
c)ハロ低級アルキル基、
d)シクロアルキル基、
e)ォキソ基、
f) OR22、
g) （低級ァノレキレン） -OR22, h) - C (0) OR22、
i) C (0)R22、
j) NR24R25、
k)—C (0) NR24R25、
1) CN、
m)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アル キル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基およびノ、口低級アルコ キシ基力 独立して選択される 1〜3個の基で置換されるフ 二ル基、
n)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アル キル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基力 独立して選択される 1〜 3個の基で環が置換されるァラルキル基、および
o)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で置換されるへテロァリール基、
からなる群から独立して選択される 1〜6個の基で置換される環状アミノ基を形成する か、
あるいは、 R2°および R21力 それらが結合している窒素原子と一緒になつて、多環 式環状アミノ基を形成し、
— =八2 A3=A4—は、 C (R3°) =C (R31)— C (R32) =N—であり、 R3°、 R31 および R32は、それぞれ独立して水素原子または低級アルキル基である。
本発明のなおさらに好ま 、実施態様では、
R1は水素原子であり、
R2は NR^R11であり、
R1C)および R11は、それらが結合している窒素原子と一緒になつて、—NR2 R21また は— C (O) NR2°R21で置換される環状アミノ基を形成し、
R2および R21が、それらが結合している窒素原子と一緒になつて、非置換または以 下の a)〜o)：
a)ノヽロゲン原子、 b)低級アルキル基、
c)ハロ低級アルキル基、
d)シクロアルキル基、
e)ォキソ基、
f) OR22、
g) （低級ァノレキレン） -OR22,
h) - C (0) OR22、
i) C (0)R22、
j)— NR24R25、
k)—C (0) NR24R25、
1) CN、
m)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アル キル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基およびノ、口低級アルコ キシ基力 独立して選択される 1〜3個の基で置換されるフ 二ル基、
n)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アル キル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基力 独立して選択される 1〜 3個の基で環が置換されるァラルキル基、および
o)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で置換されるへテロァリール基、
からなる群から独立して選択される 1〜6個の基で置換される環状アミノ基を形成する か、
あるいは、 R2°および R21力 それらが結合している窒素原子と一緒になつて、多環 式環状アミノ基を形成し、
八ェニ八2 A3=A4—は、 C (R3。） =C (R31) C (R32) =N であり、 R3。、 R31 および R32は、それぞれ独立して水素原子または低級アルキル基である。
本発明の特に好ましい実施態様では、
R1は水素原子であり、 R2は NR^R11であり、
R1C)および R11は、それらが結合している窒素原子と一緒になつて、—NR2 R21で置 換される環状アミノ基を形成し、
R2および R21が、それらが結合している窒素原子と一緒になつて、非置換または以 下の a)〜o)：
a)ノヽロゲン原子、
b)低級アルキル基、
c)ハロ低級アルキル基、
d)シクロアルキル基、
e)ォキソ基、
f) OR22、
g) （低級ァノレキレン） -OR22,
h) - C (0) OR22、
i) C (0)R22、
j)— NR24R25、
k)—C (0) NR24R25、
1) CN、
m)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アル キル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基およびノ、口低級アルコ キシ基力 独立して選択される 1〜3個の基で置換されるフ 二ル基、
n)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アル キル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基力 独立して選択される 1〜 3個の基で環が置換されるァラルキル基、および
o)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で置換されるへテロァリール基、
からなる群から独立して選択される 1〜6個の基で置換される環状アミノ基を形成する か、 あるいは、 R2°および R21力 それらが結合している窒素原子と一緒になつて、多環 式環状アミノ基を形成し、
— Α^Α—Α^Α4 -は、 C (R3。） =C (R31) C (R32) =N であり、 R3。、 R31 および R32は、それぞれ独立して水素原子または低級アルキル基である。
本発明の好ましいィ匕合物の具体例は、以下力もなる群力も選択される化合物また はその薬理学的に許容される塩である：
(1) 3— [ (3 シクロペンチルピロリジン— 1—カルボ-ル）ァミノ]フロ [2,3- b]ピリジン 2—カルボキサミド；
(2) 3— [ ( (R)— 3 ピぺリジン一 1—ィルピロリジン一 1 カルボ-ル）ァミノ]フロ [2,3 -b]ピリジン 2—カノレボキサミド；
(3) 5 -フルォロ 3— [ ( (R)— 3 ピぺリジン 1—ィルピロリジン 1 カルボ-ル )ァミノ]フロ [2,3- b]ピリジンー2—カルボキサミド；
(4) 6—メチル 3— [ ( (R)— 3 ピぺリジン 1 ィルピロリジン— 1 カルボ-ル） ァミノ]フロ [2,3- b]ピリジンー2—カルボキサミド；
(5) 3— { [ (R)— 3— (4—メチルビペリジン— 1—ィル）ピロリジン— 1 カルボ-ル] アミノ}フ口 [2,3- b]ピリジンー2—カルボキサミド；
(6) 3— [ ( (S) 一 2 ォキソ一 [1,3， ]ビピロリジ-ルー 1， 一カルボ-ル）ァミノ]フロ [2, 3-b]ピリジン 2—カノレボキサミド；
(7) 6—メチル 3— [ ( (R)— 3, 3, 4, 4ーテトラメチル [1,3，]ビピロリジ-ルー 1， 一 カルボ-ル）ァミノ]フロ [2,3-b]ピリジン 2 カルボキサミド；
(8) 6—メチルー 3— [ (3 フエ-ルビペリジン 1 カルボ-ル）ァミノ]フロ [2,3-b] ピリジン 2—カノレボキサミド；
(9) 6—メチル 3— [ ( (R)— 3 モルホリン— 4 ィルピロリジン— 1 カルボ-ル） ァミノ]フロ [2,3-b]ピリジン一 2 -カルボキサミド；
(10) 6—メチル 3— { [ (R)— 3— ( (S)—2—メチルビペリジン一 1—ィル）ピロリジン — 1 カルボ-ル]ァミノ }フ口 [2,3-b]ピリジン 2 カルボキサミド；
(11) 6-メチル 3— { [ (R)— 3— ( (R)— 2 メチルビペリジン 1―ィル）ピロリジン — 1 カルボ-ル]ァミノ }フ口 [2,3-b]ピリジン 2 カルボキサミド； (12) 6-メチル 3—{ [ (R)—3—( (S)—3 メチルモルホリン 4 ィル）ピロリジン — 1 カルボ-ル]ァミノ }フ口 [2,3-b]ピリジン 2 カルボキサミド；
(13) 6-メチル 3— { [ (R)— 3— ( (R)— 3 メチルモルホリン 4 ィル）ピロリジン — 1 カルボ-ル]ァミノ }フ口 [2,3-b]ピリジン 2 カルボキサミド；
(14) 3- { [ (R)— 3— (3, 3 ジメチルモルホリン— 4—ィル）ピロリジン— 1—カルボ -ル]ァミノ } - 6 メチルフロ [2,3-b]ピリジン 2 カルボキサミド；
(15) 3— { [ (R)— 3— (2, 2 ジメチルモルホリン一 4—ィル）ピロリジン一 1—カルボ -ル]ァミノ } - 6 メチルフロ [2,3-b]ピリジン 2 カルボキサミド；
(16) 3— { [ (R)— 3— (3 ァザビシク口 [3.1.0]へキサ一 3—ィル）ピロリジン一 1—力 ルボニル]ァミノ } - 6 メチルフロ [2,3-b]ピリジン 2 カルボキサミド；
(17) 3— { [ (R)— 3— (3 ァザビシク口 [3.2.0]ヘプタ一 3—ィル）ピロリジン一 1—力 ルボニル]ァミノ } - 6 メチルフロ [2,3-b]ピリジン 2 カルボキサミド；
(18) 6—メチル 3— { [ (R)— 3— (8—ォキサ 3 ァザビシクロ [3.2.1]ォクタ一 3 —ィル）ピロリジン— 1 カルボ-ル]アミノ}フ口 [2,3- b]ピリジン— 2—カルボキサミド；
(19) 6—メチル 3— { [ (R)— 3— (3—ォキサ 9 ァザビシクロ [3.3.1]ノナ一 9— ィル）ピロリジン— 1 カルボ-ル]アミノ}フ口 [2,3- b]ピリジン— 2—カルボキサミド；
(20) 6—メチル 3— { [3— (ピペリジン一 1 カルボ-ル）ピぺリジン一 1 カルボ- ル]アミノ}フ口 [2,3- b]ピリジン— 2—カルボキサミド；
(21) 6—メチル 3— { [ (R)— 3— (4 フエノキシピペリジン一 1—ィル）ピロリジン一 1 -カルボ-ル]ァミノ }フ口 [2,3-b]ピリジン 2 カルボキサミド；
(22) 3- { [ (R) 3— (4—ベンゾィルビペリジン一 1—ィル）ピロリジン一 1—カルボ -ル]ァミノ } - 6 メチルフロ [2,3-b]ピリジン 2 カルボキサミド；
(23) 3- { [ (R)— 3— (4 フエ-ルビペリジン一 1—ィル）ピロリジン一 1 カルボ- ル]アミノ}フ口 [2,3- b]ピリジン— 2—カルボキサミド；
(24) 6—メチル 3 { [ (R) 3— (4—フエ-ルビペリジン一 1—ィル）ピロリジン一 1 -カルボ-ル]ァミノ }フ口 [2,3-b]ピリジン 2 カルボキサミド；
(25) 3- [ ( (R)— 3— {4— [4— (2—メトキシェトキシ）フエ-ル]ピぺラジン一 1—ィ ル}ピロリジン— 1—カルボ-ル）ァミノ]— 6—メチルフロ [2,3- b]ピリジン— 2—カルボ キサミド；
(26) 3- { [ (R)— 3— (4 ベンジルピペリジン一 1—ィル）ピロリジン一 1 カルボ- ル]アミノ} - 6 メチルフロ [2,3-b]ピリジン— 2 -カルボキサミド；
(27) 3- { [ (R) - 3- (3, 4 ジヒドロ一 1H—イソキノリン一 2—ィル）ピロリジン一 1 -カルボ-ル]アミノ } 6 メチルフロ [2 ,3-b]ピリジン一 2 カルボキサミド；
(28) 3— { [ (R)— 3 (シクロへキシルェチルカルバモイル）ピぺリジン— 1—カルボ -ル]ァミノ } - 6 メチルフロ [2,3-b]ピリジン 2 カルボキサミド；
(29) 6-メチル 3— { [ (R)— 3 (ピペリジン 1―カルボ-ル）ピぺリジン 1 力 ルポ-ル]ァミノ }フ口 [2,3-b]ピリジン 2 カルボキサミド；
(30) 6-メチル 3— { [ (R)— 3 (モルホリン一 4 カルボ-ル）ピぺリジン 1 力 ルポ-ル]ァミノ }フ口 [2,3-b]ピリジン 2 カルボキサミド；
(31) 6-メチル 3— { [ 2 (ピペリジン 1 カルボ-ル）モルホリン— 4 カルボ- ル]アミノ}フ口 [2,3- b]ピリジン— 2—カルボキサミド；
(32) 6—メチルー 3— { [ (R)—3— (2—メチルビペリジン 1 カルボ-ル）ピベリジ ン— 1—カルボ-ル]アミノ }フ口 [2 ,3- b]ピリジン— 2—カルボキサミド；
(33) 6—メチルー 3— { [ (R)— 3— (4—メチルビペリジン一 1 カルボ-ル）ピベリジ ン— 1—カルボ-ル]アミノ }フ口 [2 ,3- b]ピリジン— 2—カルボキサミド；
(34) 3— { [ (R)— 3— (3, 3 ジメチルビペリジン一 1 カルボ-ル）ピぺリジン一 1― カルボ-ル]アミノ}― 6 メチルフロ [2,3-b]ピリジン— 2 -カルボキサミド；および
(35) 3— { [ (R)—3—（2, 2 ジメチルモルホリンー4 カルボ-ル）ピぺリジン 1 カルボ-ル]ァミノ } 6—メチルフロ [2,3-b]ピリジン 2 カルボキサミド。
[0057] 一般式 (I)で表される化合物は、スキーム 1、 5、 6、 7または 8に示す方法に従って 製造することができる。
[0058] [化 6] スキーム
Figure imgf000035_0001
(式中、
Figure imgf000035_0002
A2、 A3および A4は上記と同義である。 )
[0059] 工程 1—1
化合物 (X)を、不活性溶媒中、塩基の存在下にクロロギ酸エステル (XI)と縮合させ ることにより、化合物（la)が得られる。この縮合反応に用いられる不活性溶媒としては 、例えば、ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレ ン、 1—メチル—2—ピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基として は、例えば、炭酸カリウム、トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 N, N—ジメチルァ-リン、ピリジン等などが挙げられる。その反応温度は通常— 20°C〜 還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが 、通常、 15分〜 24時間である。
[0060] 工程 1—2
R12がァリール基である場合、化合物 (la)は不活性溶媒中、塩基の存在下または非 存在下にアミン (XII)またはその塩と反応させることにより、化合物 (lb)に変換すること ができる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、ァセトニトリル、 N, N—ジメチ ルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド、 1—メチルー 2—ピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸 カリウム、トリエチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 N, N—ジメチルァ- リン、 1, 8—ジァザビシクロ〔5.4.0〕— 7—ゥンデセン（DBU)等などが挙げられる。そ の反応温度は通常 0°C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度等により異なるが、通常、 15分〜 24時間である。
[0061] 工程 1—3
化合物 (X)を、不活性溶媒中、イソシアナ一ト (XIII)と縮合させることにより、化合物 (Ic)が得られる。この縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、ァセトニトリル、 N , N—ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド、 1ーメチルー 2—ピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。その反応温度 は通常 0°C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等 により異なる力 通常、 15分〜 24時間である。
[0062] スキーム 1で用いられる出発原料 (X)は、スキーム 2、 3、 4または 9に示す方法に従 つて製造することができる。
[0063] [化 7]
スキーム 2
Figure imgf000036_0001
(式中、
Figure imgf000036_0002
A2、 A3および A4は上記と同義であり、 L1は塩素原子、臭素原子、ョ ゥ素原子、メタンスルホ-ルォキシ基、 p—トルエンスルホ-ルォキシ基などの脱離基 を表し、 L2は塩素原子、フッ素原子などの脱離基を表す。 )
[0064] 工程 2—1
ヒドロキシュトリル誘導体 (XIV)を、不活性溶媒中、塩基の存在下に化合物 (XV)と 縮合させることにより、化合物 (XVI)が得られる。この縮合反応に用いられる溶媒とし ては、例えば、エタノール、ァセトニトリル、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルス ルホキシド、テトラヒドロフラン、 1—メチル 2—ピロリドンおよびそれらの混合溶媒等 が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、 炭酸銀、酸化銀、トリエチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルァミンなどが挙げら れる。その反応温度は通常、 0°C〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶 媒、反応温度等により異なる力 通常、 1時間〜 24時間である。
[0065] 工程 2— 2
また、この化合物 (XVI)は、化合物 (XVII)とヒドロキシァセトアミド誘導体 (XVIII)とを 、不活性溶媒中、塩基の存在下に縮合させることによつても得ることができる。この縮 合反応に用いられる溶媒としては、例えば、エタノール、 tert-ブタノール、ァセトニトリ ル、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、 1ーメチ ルー 2—ピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、 炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、カリウム tert-ブトキシ ド、トリエチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルァミンなどが挙げられる。その反応 温度は通常、 0°C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温 度等により異なる力 通常、 1時間〜 24時間である。
[0066] 工程 2— 3
続いて化合物 (XVI)を不活性溶媒中、塩基の存在下に閉環させることにより、化合 物 (X)が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、エタノール、 tert-ブ タノール、ァセトニトリル、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラ ヒドロフラン、 1—メチル 2—ピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩 基としては、例えば、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム 、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、カリウム tert-ブトキシド、トリェチルァミン、 N, N- ジイソプロピルェチルァミンなどが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温 度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、 1時間〜 72時間である。
また、化合物 (X)は、工程 2— 1または 2— 2で得られる化合物 (XVI)を単離すること なぐ工程 2— 3を行うことによつても製造することが出来る c
[0067] [化 8]
スキーム 3 塩 *
上程 3-2
Figure imgf000038_0001
(XIV) (XX)
Figure imgf000038_0002
(XXI)
(式中、 A A2 A° A4および L1は上記と同義である。 )
[0068] 工程 3—1
2—ヒドロキシュトリル誘導体 (XIV)を、不活性溶媒中、塩基の存在下に化合物 (XIX) と縮合させることにより、化合物 (XX)が得られる。この縮合反応に用いられる溶媒とし ては、例えば、エタノール、ァセトニトリル、 1—メチル—2—ピロリドン、 N, N—ジメチ ルホルムアミドなどが挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ ム、炭酸セシウム、炭酸銀、酸化銀、トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチル ァミンなどが挙げられる。その反応温度は通常、 0°C 80°Cであり、反応時間は使用 する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、 1時間〜 24時間である。
[0069] 工程 3— 2
続いて化合物 (XX)を不活性溶媒中、塩基の存在下に閉環させることにより、化合 物 (XXI)が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタ ノール、イソプロパノールなどのアルコール類、およびこれらアルコール類と水との混 合溶媒が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸ィ匕カリウム、水酸ィ匕ナトリウムなど が挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する 原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、 1時間〜 24時間である。
[0070] [化 9] スキーム 4
Figure imgf000039_0001
(XVII)
工程 4- 4
NH2R ' (XXVI)
Figure imgf000039_0002
(式中、 R1
Figure imgf000039_0003
L1および L2は上記と同義であり、 R4Gは、低級アルキル 基を表す。 )
[0071] 工程 4—1
ヒドロキシュトリル誘導体 (XIV)を、不活性溶媒中、塩基の存在下に化合物 (XXII) と縮合させることにより、化合物 (XXIII)が得られる。この縮合反応に用いられる溶媒と しては、例えば、エタノール、ァセトニトリル、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルス ルホキシド、テトラヒドロフラン、 1—メチル 2—ピロリドンおよびそれらの混合溶媒等 が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、 炭酸銀、酸化銀、トリエチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルァミンなどが挙げら れる。その反応温度は通常、 0°C〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶 媒、反応温度等により異なる力 通常、 1時間〜 24時間である。
[0072] 工程 4 2
また、この化合物（ΧΧΠΙ)は、化合物（XVII)とヒドロキシ酢酸エステル誘導体 (XXIV )とを、不活性溶媒中、塩基の存在下に縮合させることによつても得ることができる。こ の縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、エタノール、 tert-ブタノール、ァセト 二トリル、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、 1 メチルー 2—ピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例え ば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、カリウム tert-ブト キシド、トリエチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルァミンなどが挙げられる。その 反応温度は通常、 0°C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反 応温度等により異なる力 通常、 1時間〜 24時間である。
[0073] 工程 4 3
続いて化合物 (XXIII)を不活性溶媒中、塩基の存在下に閉環させることにより、化 合物 (XXV)が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、エタノール、 t ert-ブタノール、ァセトニトリル、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、 テトラヒドロフラン、 1—メチル 2—ピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられ る。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリ ゥム、カリウム tert-ブトキシド、トリエチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルァミンな どが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用す る原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、 1時間〜 72時間である。 また、化合物 (XXV)は、工程 4 1または 4 2で得られる化合物 (XXIII)を単離す ることなく、工程 4 - 3を行うことによつても製造することが出来る。
[0074] 工程 4 4
化合物 (XXV)は、不活性溶媒中、オートクレープなどの耐圧反応容器を用いてアミ ン (XXVI)と反応させることにより、化合物 (X)に変換することができる。本反応に用い られる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、 2—メトキシ エタノール、ァセトニトリル、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミ ド、ジメチルスルホキシド、 1—メチル—2—ピロリドン、水およびそれらの混合溶媒等 が挙げられる。その反応温度は通常室温〜 200°Cであり、反応時間は使用する原料 物質や溶媒、反応温度等により異なる力 通常、 1時間〜 24時間である。
[0075] また、一般式 (Ie)で表される化合物は、一般式 (Id)で表される化合物からスキーム 5に示す方法に従って製造することができる。 [0076] [化 10]
スキーム 5
Figure imgf000041_0001
(式中、 R1および R2は上記と同義であり、
Figure imgf000041_0002
は、 C(R3°) = C(R31)— C(R32)=N 、 一 C(R3。）=C(R31)— N = C(R33)—、 一 C(R3。）=N— C (R32) =C(R33)一、または一 N = C(R31)— C(R32) =C(R33)—を表し、 A21=A22 — A23=A24—は、 C(R30) =C(R31) -C(R32) =Ν(θ)―、— C(R30) =C(R31) -N(O) =C(R33)一、 -C(R3°) =Ν(θ) -C(R32) =C(R33)—、または N(O) = C(R31)— C(R32) =C(R33)—を表し、 R3°、 R31、 R32および R33は上記と同義である。 )
[0077] 工程 5—1
化合物 (Id)を、適切な溶媒中、酸化剤により酸化することにより、化合物 (Ie)が得ら れる。この酸化反応に用いられる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム 、 1, 2—ジクロロエタン、エタノール、メタノール、ァセトニトリル、水、酢酸、 N, N ジ メチルホルムアミド、酢酸ェチル、トリフルォロ酢酸およびそれらの混合溶媒等が挙げ られる。酸化剤としては、例えば、 m クロ口過安息香酸、過安息香酸、過酢酸、過 酸化水素、ジメチルジォキシラン、ォキソン、酸素 Zイソブチルアルデヒドなどが挙げ られる。その反応温度は通常、 0°C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物 質や溶媒、反応温度等により異なる力 通常、 1時間〜 96時間である。
[0078] また、一般式 (Ig)で表される化合物は、一般式 (la)で表される化合物からスキーム 6に示す方法に従って製造することができる。
[0079] [化 11]
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0002
(式中、 R R12、 R23、 A\ A2、 A3および A4は上記と同義であり、 [環状ァミン]は環 内に— O—もしくは— S—力も選択されるへテロ原子を含んでもよい、 4〜8員の、飽 和の単環式環状アミンを意味し、 Nuは— NR2GR21または— OR22を意味し、 R2G、 R21 および R22は上記と同義である。 )
[0080] 工程 6—1
化合物（la)は、工程 1—2と同様の方法によりアミン (XXVII)と縮合することにより、 化合物 (If)に変換することができる。
[0081] 工程 6— 2
化合物 (If)は不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下に求核剤 (XXVIII)と 反応させることにより、化合物（Ig)に変換することができる。本反応に用いられる溶媒 としては、例えば、ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩 化メチレン、ジメチルスルホキシド、 1ーメチルー 2—ピロリドンおよびそれらの混合溶 媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリェチルァ ミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 1, 8—ジァザビシクロ〔5.4.0〕一 7—ゥンデ セン（DBU)、 1, 5—ジァザビシクロ [4.3.0]ノナー5—ェン（DBN)などが挙げられる 。その反応温度は通常 0°C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶 媒、反応温度等により異なる力 通常、 15分〜 96時間である。
[0082] また、一般式 (Ij)で表される化合物は、一般式 (la)で表される化合物からスキーム 7 に示す方法に従って製造することができる。
[0083] [化 12]
Figure imgf000043_0001
(li) (ij)
(式中、
Figure imgf000043_0002
R2°、 R21および [環状ァミン]は上記と同義であり、 R41は低級アルキル基またはベンジル基を意味する。）
[0084] 工程 7—1
化合物（la)は、工程 1—2と同様の方法によりアミン (XXIX)と縮合することにより、化 合物 (Ih)に変換することができる。
[0085] 工程 7— 2
化合物 (Ih)は、適切な溶媒中、塩基存在下に加水分解することにより、化合物 (Ii) に変換することができる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、 エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、ジォキサン、テトラヒドロフランなど のエーテル類、並びにこれらアルコール類およびエーテル類と水との混合溶媒が挙 げられる。塩基としては、例えば、水酸ィ匕カリウム、水酸ィ匕ナトリウムなどが挙げられる 。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や 溶媒、反応温度等により異なる力 通常、 15分〜 24時間である。
また、 R41がべンジル基の場合、化合物 (Ih)は不活性溶媒中パラジウム炭素粉末な どの触媒存在下に水素化分解することにより、化合物 (Ii)に変換することができる。当 該反応に用いられる溶媒としては、例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド、 1 メチル 2—ピロリドン、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、酢酸ェチルおよびそれら の混合溶媒等が挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時 間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、 1時間〜 24時間 である。
[0086] 工程 7— 3
化合物 (Ii)とァミン (XXX)とを、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下に、 ジシクロへキシルカルボジイミド、 1— (3 ジメチルァミノプロピル）—3 ェチルカル ボジイミド塩酸塩、シァノりん酸ジェチル、アジ化ジフエ-ルホスホリル等の縮合剤の 存在下で反応させることにより、化合物（Ij)に変換することができる。また、本反応は 必要に応じて、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール、 1—ヒドロキシ一 7 ァザべンゾトリ ァゾール、 N ヒドロキシスクシンイミドなどを添カ卩して行ってもよい。当該反応に用い られる溶媒としては、例えば、ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミド、 1—メチ ル— 2—ピロリドン、テトラヒドロフラン、塩化メチレンおよびそれらの混合溶媒等が挙 げられる。塩基としては、例えば、トリエチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルアミ ン、 1, 8 ジァザビシクロ〔5.4.0〕一 7—ゥンデセン（DBU)、 1, 5 ジァザビシクロ [4. 3.0]ノナ— 5—ェン（DBN)などが挙げられる。その反応温度は通常、 0°C〜還流温 度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、 30分〜 72時間である。
[0087] また、一般式 (Im)で表される化合物は、一般式 (Ik)で表される化合物からスキーム
8に示す方法に従って製造することができる。
[0088] [化 13]
Figure imgf000045_0001
(式中、 R2、 A\ A2、 A3および A4は上記と同義であり、 tBuは tert-ブチル基を意味 する。）
[0089] 工程 8—1
化合物（Ik)は、適切な溶媒中、酸を用いて tert-ブチル基を除去することにより、化 合物（Im)に変換することができる。この反応に用いられる溶媒としては、例えば、ジク ロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロエタン、水、トリフルォロ酢酸およびそれらの 混合溶媒等が挙げられる。酸としては、例えば、硫酸、トリフルォロメタンスルホン酸な どが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用す る原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、 5分〜 24時間である。
[0090] また、スキーム 1において用いられる出発原料 (X)のうち、 R1が水素原子であるィ匕 合物 (XXI)は、スキーム 9に示す方法に従っても製造することができる。
[0091] [化 14]
スキーム 9
Figure imgf000045_0002
(Xa)
(式中、 A A2、 A3、 A4および tBuは上記と同義である。 )
[0092] 工程 9—1
化合物 (Xa)を用いて、工程 8—1と同様の反応を行うことにより、出発原料 (XXI)を 製造することができる。
[0093] 上記のスキーム 1で用いられるクロロギ酸エステル（XI)およびイソシアナ一ト（XIII) は、市販の試薬を用いるカゝ、または R12OHもしくは R1GNHから公知の方法 (例えば
2
、 Wang Q.ら，「Tetrahedron Lett.J , 2001年， 42卷， p.8881- 8883; Sigurdsson S.T.ら，
「J. Org. Chem.J , 1996年， 61卷， p.3883-3884など）に従って合成することができる。
[0094] 上記に示したスキームは、一般式 (I)で表される化合物またはその製造中間体を製 造するための方法の 、くつかの例示であり、当業者には容易に理解され得るようにこ れらのスキームの様々な改変が可能である。
[0095] 一般式 (I)で表される化合物、および当該化合物を製造するために使用される中間 体は、必要に応じて、当該分野の当業者には周知の単離'精製手段である溶媒抽出
、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーなどの操作を 行うことにより、単離 ·精製することができる。
[0096] このようにして製造される一般式 (I)で表される化合物は、優れたアデノシン A 受
2A 容体拮抗作用を有するのでアデノシン A 受容体関連疾患、例えば、運動機能障害
2A
(例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、ウィルソン病など）、うつ病、不安症、認知 機能障害 (例えば、アルツハイマー病など)、脳虚血性障害 (脳卒中、脳血管攣縮後 の脳障害など）、レストレスレツダス症候群などの治療または予防薬として有用である
[0097] また、一般式 (I)で表される化合物は、必要に応じて、アデノシン A 受容体拮抗剤
2A
以外のパーキンソン病治療薬、抗うつ剤、抗不安薬、認知機能障害治療薬、脳虚血 性障害治療薬、およびレストレスレツダス症候群治療薬と組み合わせて使用すること ができる。このような一般式 (I)で表される化合物と組み合わせて使用できるパーキン ソン病治療薬として、例えば、レポドパ、レポドパ Zカルビドパ合剤、レポドパ Zベン セラジド合剤、ドロキシドパ、メレボドパ、スレオドプス；ドパミン D受容体ァゴ-スト（例
2
えば、力べルゴリン、メシル酸ブロモクリプチン、テルダリド、塩酸タリぺキソール、塩酸 ロビニロール、メシル酸ぺルゴリド、塩酸プラミぺキソール、ロチゴチンなど）；抗コリン 剤（例えば、プロフエナミン、塩酸トリへキシフエ-ジル、塩酸マザチコール、ピペリデ ン、塩酸ピロヘプチン、塩酸メチキセンなど）； COMT (catechol 0- methyltransferase )阻害剤（例えば、トルカポン、ェンタカポンなど）； NMDA拮抗剤（例えば、ブジピン など）；モノアミンォキシダーゼ B阻害剤（例えば、塩酸セレギリン、メシル酸ラサギリン 、メシル酸サフイナミドなど）；ゾニサミド;塩酸アマンタジンなどが挙げられる。一般式（ I)で表される化合物と組み合わせて使用できる抗うつ剤として、例えば、三環系抗ぅ つ薬 (例えば、塩酸イミブラミン、塩酸クロミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリ プチリン、ァモキサピン、マレイン酸トリミプラミン、塩酸デシブラミンなど）、四環系抗ぅ つ薬（塩酸マプロチリン、塩酸ミアンセリン、マレイン酸セチプチリンなど）、選択的セ ロトニン再取り込み阻害剤（例えば、塩酸フルォキセチン、塩酸セルトラリン、塩酸パ ロキセチン、臭化水素酸シタロプラム、マレイン酸フルボキサミンなど）；選択的ノルァ ドレナリン再取り込み阻害剤（例えば、メシル酸レポキセチン、ミルタザピン、塩酸ブプ 口ピオンなど）；セロトニン Zノルアドレナリン混合型再取り込み阻害剤（例えば、塩酸 ベンラフアキシン、塩酸ミルナシプラン、塩酸デュロキセチンなど）、モノアミンォキダ ーゼ阻害剤（例えば、塩酸セレギリン、メシル酸サフイナミド、モク口べミドなど）、 5— H T拮抗剤 (例えば、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドンなど)などが挙げら
2
れる。一般式 (I)で表される化合物と組み合わせて使用できる抗不安薬として、例え ば、ベンゾジァゼピン受容体ァゴニスト（例えば、ジァゼパム、クロノレジァゼポキシド、 フルジァゼパム、ェチゾラム、フルトプラゼパムなど）、 5-HT ァゴ-スト（例えば、
1A
塩酸ブスピロンなど）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、塩酸フルォキセ チン、塩酸セノレトラリン、塩酸パロキセチンなど）、 CRF (corticotropin releasing factor )受容体拮抗剤 (TS-041、 DPC-368など)などが挙げられる。一般式 (I)で表されるィ匕 合物と組み合わせて使用できる認知機能障害治療薬として、例えば、アセチルコリン エステラーゼ阻害剤（例えば、タクリン、塩酸ドネぺジル、酒石酸リバスチグミン、メトリ フォネート、臭化水素酸ガランタミンなど）；塩酸メマンチン；ァリピプラゾール； S— 85 10； AC— 3933などが挙げられる。一般式 (I)で表される化合物と組み合わせて使 用できる脳虚血性障害治療薬として、血栓溶解剤（例えば、 t-PA (tissue plasminog en activator)、ゥロキナーゼなど）；トロンビン阻害剤（例えば、アルガトロバンなど）； T XA合成酵素阻害剤 (例えば、ォザダレルナトリウムなど）；ラジカル消去剤 (例えば、
2
エブセレン、エダラボン、二カラベンなど）；5— HT ァゴニスト（例えば、 SUN-N4
1A
057、 BAYx3702など）； NMDA拮抗剤（例えば、塩酸ァプチガネルなど）； AMPA 拮抗剤（例えば、 S— 1746など）； Rho kinase阻害剤（例えば、ファスジルなど）； src 阻害剤などが挙げられる。一般式 (I)で表される化合物と組み合わせて使用できるレ ストレスレツダス症候群治療薬として、例えば、レポドパ、レポドパ Zカルビドパ合剤、 レポドパ/ベンセラジド合剤、ェンタカポン；ドパミン作動薬 (例えば、力べルゴリン、メ シル酸ブロモクリプチン、塩酸タリぺキソール、塩酸ロビニロール、塩酸プラミぺキソ一 ル、ロチゴチン、ピリべジルなど）；鎮静剤（例えば、テマゼパム、クロナゼパムなど）； 鎮痛剤（例えば、コディン、プロポキシフェン、メタドン、ォキシコドン、トラマドール、ヒ ドロコドン、モルヒネ、ブピバ力インなど）；抗痙攣薬（例えば、バルプロ酸，カルバマゼ ピン、ガバペンチンなど）などが挙げられる。
[0098] 一般式 (I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として 含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型 としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射 剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投 与される。
[0099] これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦 形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳 ィ匕剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈 · 溶解することにより製剤化することができる。
[0100] 一般式 (I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は患者 の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与 の場合成人 1日当たり約 lmg〜約 5000mgの範囲で、非経口投与の場合は、成人 1 日当たり約 0. lmg〜約 500mgの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与するこ とがでさる。
[0101] 一般式 (I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、アデノシン A
2A 受容体拮抗剤以外のパーキンソン病治療薬、抗うつ剤、抗不安薬、認知機能障害治 療薬、脳虚血性障害治療薬、およびレストレスレツダス症候群治療薬から選択される 少なくとも 1種とを組み合わせてなる医薬は、これらの有効成分を一緒に含有する製 剤、またはこれらの有効成分の各々を別々に製剤化した製剤として投与することがで きる。別々に製剤化した場合、それらの製剤を別々にまたは同時に投与することがで きる。また、別々に製剤化した場合、それらの製剤を使用時に希釈剤などを用いて混 合し、同時に投与することができる。
[0102] 一般式 (I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、アデノシン A
2A 受容体拮抗剤以外のパーキンソン病治療薬、抗うつ剤、抗不安薬、および認知機能 障害治療薬、脳虚血性障害治療薬、およびレストレスレツダス症候群治療薬から選 択される少なくとも 1種とを組み合わせてなる医薬において、薬剤の投与量は、患者 の年齢、性別、および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせ などにより、適宜選択することができる。
発明の効果
[0103] 本発明の一般式 (I)で表される化合物は、アデノシン A 受容体に対して強力な拮
2A
抗作用を有する。さらに本発明の好ましい化合物は、アデノシン A
2A受容体に対して 選択的な拮抗作用を有する。従って、本発明の化合物は、アデノシン A
2A受容体関 連疾患、例えば、運動機能障害、うつ病、不安症、認知機能障害、脳虚血性障害、 レストレスレツダス症候群などの治療または予防剤として有用であり、特にパーキンソ ン病の治療または予防剤として好適である。
発明を実施するための最良の形態
[0104] 本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、 本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
実施例
[0105] 参考例 1 1
3 -アミノフロ [2,3- c]ピリジン 2 カルボキサミド
3 ヒドロキシイソニコチノ-トリル (0.4g)のエタノール (40mL)溶液に、 2 クロロアセト アミド (0.374g)、炭酸カリウム (0.692g)およびヨウ化カリウム (O.llg)を室温にてカ卩え、ァ ルゴン下で 3時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、水酸化カリウム (0.374 g)を加え、 5時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルとメタノールの 混合溶媒にて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、表題ィ匕合物 (28.8mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 6.11 (2H, brs), 7.00—8.00 (3H, m), 8.40 (1H, d, J=5.5 Hz), 8.82 (1H, s)
[0106] 3 ヒドロキシイソニコチノ-トリルの代わりに 3 ヒドロキシピリジン一 2—カルボ-ト リルを用い、参考例 1—1と同様の方法により、参考例 1—2を合成した。これらを表 1 に示した。
[0107] [表 1]
Figure imgf000050_0001
[0108] 参考例 1 2の物性値を以下に示した。
[0109] 参考例 1 2
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 5.83 (2H, brs), 7.20-7.65 (3H, m), 7.85-7.95 (1H, m),
6
8.50-8.60 (1H, m)
[0110] 参考例 2— 1
3 アミノフロ [2,3- b]ピリジン一 2—カルボン酸 tert-ブチルアミド
2 -クロ口ニコチノ-トリル (0.5g)および N- tert-ブチル 2—ヒドロキシァセトアミド (0. 473g)の N, N ジメチルホルムアミド (6mL)溶液に、室温にて水素化ナトリウム (純度 5 5%, 0.165g)を加えた。反応混合物を 140°Cにて 3時間撹拌後、室温にて水素化ナトリ ゥム (純度 55%, 0.165g)をカ卩え、室温にて 10分間撹拌した。反応混合物に lmol/L塩 酸を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を lmol/L塩酸、飽和食塩水にて順次 洗浄した後、無水硫酸ナトリウム乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をァミノプロピ ルシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題ィ匕合物 (0.254g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.41 (9H, s), 6.13 (2H, brs), 7.09 (1H, brs), 7.25-7.45
6
(1H, m), 8.20-8.46 (2H, m)
[0111] 2 クロ口ニコチノ-トリルの代わりに対応するクロ口ピリジンカルボ-トリルを用い、 N-tert-ブチル— 2—ヒドロキシァセトアミドの代わりに対応する 2 -ヒドロキシ酢酸ェ Ζ) 09·9 z'L= 'b 'ΗΖ) IZ'f z'L= ' Ήε) ΐ: d 9 ( P- OSW。） 顺- Ητ
Figure imgf000051_0001
(zH0"8=f 'P 'Ηΐ) LZ'S '(zH0"8=f 'P 'Ηΐ) ZZ'l '(^ 'HZ) fV9 '(ΖΗ
Figure imgf000051_0002
'； Ήε) 2S"i:radd g (9p-OS a)H N-Hx
Figure imgf000051_0003
'Ηΐ) 0 '8- 0S'8 '(ω 'Ηΐ) O - 09 '(SJ q 'ΗΖ) 86·， '(zHS" =f 'b 'ΗΖ) Wf '(zHS" =f ^ Ήε) ^"T^dd g ( OQD^Vi -^
Figure imgf000051_0004
(ω 'ΗΖ) 0S"8-6S"8 '(ω 'Ηΐ) ΐ^· -εε" '(saq Ή
2) 2S"9
Figure imgf000051_0005
'； Ήε) εε·ΐ:ω( g (9p-OS a)H N-Hx
S-Sp}% [WIO]
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β挲] [mo] 。 _n コ 挲 。 っ¾^^ 9 s〜s—s
MZZTC/900Zdf/X3d 6ャ 0SC.Cl/900Z OAV H, brs), 7.56 (1H, dd, J=5.7, 0.9Hz), 8.56 (1H, d, J=5.7Hz), 9.22 (1H, d, J=0.9Hz) [0118] 参考例 2— 6
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.40 (9H, s), 2.54 (3H, s), 6.09 (2H, brs), 6.97 (1H, br
6
s), 7.20 (1H, d, J=7.8Hz), 8.16 (1H, d, J=7.8Hz)
[0119] 参考例 3— 1
3 -アミノフロ [2,3- b]ピリジン 2 カルボキサミド
(方法 1)
3 アミノフロ [2,3- b]ピリジン— 2—カルボン酸ェチル (14g)の Ν,Ν—ジメチルァセト アミド (15mL)溶液に濃アンモニア水 (28%, 45mL)を加え、封管した耐圧反応容器を用 いて 120°Cにて一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸ェチルにて抽出し た。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶 媒を減圧下留去し、残渣をァミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製 し、粗結晶を得た。粗結晶をジェチルエーテルにて洗浄後，エタノール力ゝら再結晶し て表題ィ匕合物 (2.03g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 6.16 (2H, s), 7.05-7.80 (3H, m), 8.20—8.50 (2H, m)
6
[0120] (方法 2)
3 アミノフロ [2,3-b]ピリジン一 2—カルボン酸 tert-ブチルアミド (O.lg)のジクロ口メタ ン (lmL)溶液に、濃硫酸 (98%, 0.5mL)を加え、室温にて 10分間撹拌した。反応混合 物に水をカ卩え、さらに炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩えて中和し、酢酸ェチルにて抽 出した。有機層を飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後 、溶媒を減圧下留去し、表題ィ匕合物 (0.06g)を得た。
[0121] 3 アミノフロ [2,3- b]ピリジン一 2—カルボン酸ェチルまたは 3 アミノフロ [2,3- b]ピ リジン一 2 カルボン酸 tert-ブチルアミドの代わりに対応する 3 -アミノフロピリジン 2—力ルボン酸ェチルまたは 3 アミノフロピリジンー2—力ルボン酸 tert-ブチルアミド を用い、参考例 3— 1と同様の方法により、参考例 3— 2〜3— 4を合成した。これらを に した。
[0122] [表 3]
Figure imgf000053_0001
[0123] 参考例 3— 2〜 3— 4の物性値を以下に示した。
[0124] 参考例 3— 2
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 6.14 (2H, brs), 7.32 (1H, brs), 7.62 (1H, brs), 8.15—8.
6
25 (1H, m), 8.40-8.45 (1H, m)
[0125] 参考例 3— 3
1H-NMR(DMS0-d ) δ ppm: 2.54 (3H, s), 6.11 (2H, s), 7.05-7.50 (3H, m), 8.17 (1
6
H, d, J=7.8Hz)
[0126] 参考例 3— 4
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 6.26 (2H, brs), 7.10-7.70 (3H, m), 8.53 (1H, d, J=6.0
6
Hz), 9.13 (1H, d, J=0.9Hz)
[0127] 参考例 4 1
[2- (4 イソプロピルピぺラジン 1 ィル） 2—ォキソェチル]メチルカルバミン 酸 tert-ブチノレ
(tert-ブトキシカルボ-ルメチルァミノ）酢酸（3g)、 1 イソプロピルピぺラジン (2.4m L)、 （3 ジメチルァミノプロピル）ェチルカルボジイミド塩酸塩 (3.34g)、 1 -ヒドロキシ ベンゾトリアゾール (2.36g)、およびトリェチルァミン (2.5mL)の N, N—ジメチルホルム アミド (30 mL)溶液を室温にて一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルに て抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後 、溶媒を減圧下留去し、表題ィ匕合物 (3.90g)を得た。 H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.04(6H, d, J=6.3Hz), 1.35- 1.55(9H, m), 2.40- 2.55(4H,
3
m), 2.65-2.80(1H, m), 2.85— 3.00(3H, m), 3.35— 3.50(2H, m), 3.50-3.70(2H, m), 3.90 -4.10(2H, m)
[0128] (tert-ブトキシカルボ-ルメチルァミノ）酢酸の代わりに対応するカルボン酸を用い、
1 イソプロピルピぺラジンの代わりに対応するァミンを用い、参考例 4—1と同様の 方法により、参考例 4 2〜4 6を合成した。
[0129] 参考例 4 2
3 （ピペリジン 1 カルボニル）ピロリジン 1一力ルボン酸 tert-ブチル
MS (ESI, m/z): 283 (M+H)+
[0130] 参考例 4 3
(R)—3— (2, 2 ジメチルビペリジン— 1—カルボ-ル）ピぺリジン— 1—カルボン酸 ベンジル
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 0.70-1.00 (1H, m), 1.15—1.95 (12H, m), 2.40-3.75 (4H, m
3
), 3.90-4.40 (2H, m), 5.00-5.20 (2H, m), 7.20-7.50 (5H, m)
[0131] 参考例 4 4
(R) - 3- (2, 2, 4 トリメチルビペリジン— 1—カルボ-ル）ピぺリジン— 1—カルボ ン酸べンジノレ
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 0.80- 1.10 (5H, m), 1.10—1.45 (4H, m), 1.50-1.90 (5H, m)
3
, 2.00-3.65 (7H, m), 3.90-4.70 (2H, m), 5.00-5.30 (2H, m), 7.30-7.50 (5H, m) [0132] 参考例 4 5
3— [4— (2, 4 ジフルオロフェ -ル）ピぺラジン一 1—カルボ-ル]ピぺリジン一 1— 力ノレボン酸 tert-ブチノレ
MS (ESI, m/z): 410 (M+H)+
[0133] 参考例 4 6
3— [4— (2, 4 ジフルオロフェ -ル）ピぺラジン一 1—カルボ-ル]ピロリジン一 1— 力ノレボン酸 tert-ブチノレ
MS (ESI, m/z): 396 (M+H)+
[0134] 参考例 5— 1 (S)— 3—メタンスルホ-ルォキシピロリジン— 1—カルボン酸 tert-ブチル
(S)— 3 ヒドロキシピロリジン一 1—カルボン酸 tert-ブチル (1.52g)のテトラヒドロフラ ン (10mL)溶液に、トリェチルァミン (1.40mL)をカ卩え、氷冷下メタンスルホユルクロリド (0. 690mL)を加え、 30分撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、溶媒を減圧下留去し、表題ィ匕合物 (2.14g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.47 (9H, s), 2.05—2.40 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.40—3.75 (
3
4H, m), 5.20-5.30 (1H, m)
[0135] (S) 3 ヒドロキシピロリジン 1一力ルボン酸 tert-ブチルの代わりに対応するァ ルコールを用い、参考例 5—1と同様の方法により、参考例5— 2〜5—4を合成した。
[0136] 参考例 5— 2
(R) - 3 メタンスルホ-ルォキシピロリジン一 1—カルボン酸 tert-ブチル
^-NMRCCDCl ) δ ppm: 1.47 (9H, s), 2.05—2.40 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.40—3.75 (
3
4H, m), 5.20-5.30 (1H, m)
[0137] 参考例 5— 3
メタンスルホン酸 (S) - 1 ベンゾィルピロリジン一 3—ィル
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.10—2.45 (2H, m), 2.95—3.15 (3H, m), 3.55—4.00 (4H, m
3
), 5.20-5.45 (1H, m), 7.35-7.60 (5H, m)
[0138] 参考例 5— 4
メタンスルホン酸 (R) - 1 ベンゾィルピロリジン一 3 ィル
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.10—2.45 (2H, m), 2.95—3.15 (3H, m), 3.55—4.00 (4H, m
3
), 5.20-5.45 (1H, m), 7.35-7.60 (5H, m)
[0139] 参考例 6— 1
(R)— [1, 3， ]ビピロリジ-ルー 1，—カルボン酸 tert-ブチル
(S)—3—メタンスルホ-ルォキシピロリジン— 1—カルボン酸 tert-ブチル（796mg) のジメチルスルホキシド (lOmL)溶液に、ピロリジン (0.800mL)を加え、 80°Cにて 3日間 撹拌した。反応混合物に水 (40mL)を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を炭酸 ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶 媒を減圧下留去し、表題ィヒ合物 (0.74g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.46 (9H, s), 1.55—1.90 (5H, m), 2.00—2.10 (1H, m), 2.45
3
-2.75 (5H, m), 3.05-3.70 (4H, m)
[0140] (S) 3 メタンスルホ-ルォキシピロリジン 1一力ルボン酸 tert-ブチルの代わり に対応するメシラートを用い、ピロリジンの代わりに対応するァミンを用い、参考例 6— 1と同様の方法により、参考例 6— 2〜6— 14を合成した。これらを表 4に示した。
[0141] [表 4]
参考例 構造式 参考例 構造式
6-1 し / 6-8
Figure imgf000057_0001
Γ 。 /
6-2 6-9 リ
6-3 Γ 0丄
6-10
6-4 〇Ά 6-1 1 。 °7< ひ o
6-5
6-12 0_。
0
6-6
ノ ,Ν °" 6-13
0¾ - 、
0 /
6-7 6-14 °+
[0142] 参考例 6— 2〜6— 14の物性値を以下に示した。
[0143] 参考例 6— 2
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 1.40-1.85 (16H, m), 2.00-2.15 (IH, m), 2.25-2.55 (4H, m
3
), 2.65-2.85 (IH, m), 3.00—3.15 (IH, m), 3.20-3.30 (IH, m), 3.40—3.65 (2H, m) [0144] 参考例 6— 3 H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.40- 1.85 (16H, m), 2.00-2.15 (IH, m), 2.25-2.55 (4H, m
3
), 2.65-2.85 (IH, m), 3.00—3.15 (IH, m), 3.20-3.30 (IH, m), 3.40—3.65 (2H, m) [0145] 参考例 6— 4
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 1.46 (9H, s), 1.50-1.80 (9H, m), 1.95-2.10 (IH, m), 2.55
3
-2.75 (4H, m), 2.95—3.30 (3H, m), 3.40-3.70 (2H, m)
[0146] 参考例 6— 5
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 0.85-0.95 (3H, m), 1.10—1.85 (15H, m), 1.90—2.15 (3H, m
3
), 2.50-3.75 (7H, m)
[0147] 参考例 6— 6
MS (ESI, m/z): 238 (M+H)+
[0148] 参考例 6— 7
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 1.45 (9H, s), 1.65—1.85 (IH, m), 2.00—2.15 (IH, m), 2.15
3
-2.90 (12H, m), 3.00-3.15 (IH, m), 3.20-3.35 (IH, m), 3.35-3.80 (2H, m)
[0149] 参考例 6— 8
MS (ESI, m/z): 368 (M+H)+
[0150] 参考例 6— 9
MS (ESI, m/z): 368 (M+H)+
[0151] 参考例 6— 10
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 0.92 (12H, s), 1.45 (9H, s), 1.65—2.00 (2H, m), 2.55—2.65
3
(4H, m), 2.90-3.60 (5H, m)
[0152] 参考例 6— 11
MS (ESI, m/z): 297 (M+H)+
[0153] 参考例 6— 12
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 1.40-1.50 (9H, m), 1.60—1.85 (IH, m), 2.00—2.15 (IH, m)
3
, 2.25-2.65 (4H, m), 2.65—2.90 (IH, m), 3.00—3.20 (IH, m), 3.20—3.35 (IH, m), 3.3 5-3.80 (6H, m), 5.13 (2H, s), 7.25-7.45 (5H, m)
[0154] 参考例 6— 13
MS (ESI, m/z): 269 (M+H)+ [0155] 参考例 6— 14
MS (ESI, m/z): 309 (M+H)+
[0156] 参考例 7— 1
{2- [4- (2, 4ージフルオロフェ -ル）ピぺラジン 1 ィル]ェチル }メチルカルバミ ン酸 tert-ブチノレ
(2 ヒドロキシェチル）メチルカルバミン酸 tert-ブチル (92 lmg)のテトラヒドロフラン（ lOmL)溶液に、トリェチルァミン (1.50mL)をカ卩え、氷冷下メタンスルホユルクロリド (0.40 5mL)をカ卩え、 30分撹拌した。不溶物を濾別し、濾液に 1— (2, 4 ジフルオロフェ- ル)ピぺラジン (992mg)をカ卩え、 50°Cにて 48時間撹拌した。反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下 留去した。残渣をァミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題 化合物 (326mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.46 (9H, s), 2.50—3.10 (13H, m), 3.30—3.45 (2H, m), 6.7
3
0-6.95 (3H, m)
[0157] (2 ヒドロキシェチル)メチルカルバミン酸 tert-ブチルの代わりにジプロピレングリ コールを用い、 1— (2, 4 ジフルオロフェ -ル）ピぺラジンの代わりに（R)—l ベン ジルピロリジン 3 ィルァミンを用い、参考例 7—1と同様の方法により、参考例 7— 2を合成した。
[0158] 参考例 7— 2
4— ( (R)—1—ベンジルピロリジン— 3—ィル）—3, 5 ジメチルモルホリン
MS (ESI, m/z): 275 (M+H)+
[0159] 参考例 8— 1
{2- [4- (2, 4 ジフルオロフェ -ル）ピぺラジン— 1—ィル]ェチル }メチルァミン二 塩酸塩
{2- [4- (2, 4ージフルオロフェ -ル）ピぺラジン 1 ィル]ェチル }メチルカルバ ミン酸 tert-ブチル (346mg)に 4mol/L塩化水素 酢酸ェチル溶液 (5mL)をカ卩え、メタノ ール (5mL)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、表題化合物（ 324mg)を得た。 H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 2.55-2.70 (3H, m), 3.10—3.80 (12H, m), 7.00-7.35 (3
6
H, m), 9.25 (2H, brs), 11.23 (1H, brs)
[0160] {2- [4— (2, 4—ジフルオロフェ -ル）ピぺラジン— 1—ィル]ェチル }メチルカルバ ミン酸 tert-ブチルの代わりに対応するカルノ ミン酸 tert-ブチルを用い、参考例 8— 1 と同様の方法により、参考例 8— 2〜8— 21を合成した。これらを表 5に示した。
[0161] [表 5]
Figure imgf000061_0001
表 5 (続き)
Figure imgf000062_0001
[0162] 参考例 8— 2〜8— 21の物性値を以下に示した。
[0163] 参考例 8— 2
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.80— 2.10 (4H, m), 2.15—2.40 (2H, m), 2.95—3.30 (3H,
6
m), 3.35-3.70 (5H, m)， 3.90—4.05 (IH, m), 9.40 (1H， brs), 9.68 (IH, brs), 11.68 ( IH, brs)
[0164] 参考例 8— 3
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.25-1.50 (IH, m)， 1.60—1.90 (5H, m), 2.15—2.40 (2H,
6
m), 2.80-3.65 (8H, m)， 3.80—4.00 (IH, m), 9.65 (2H, brs), 11.32 (IH, brs)
[0165] 参考例 8— 4
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.25— 1.50 (IH, m), 1.60—1.90 (5H, m), 2.15-2.40 (2H
6 ， m), 2.80-3.65 (8H, m)， 3.80—4.00 (IH, m), 9.65 (2H， brs), 11.32 (IH, brs)
[0166] 参考例 8— 5
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.50-2.45 (10H, m), 3.00—3.65 (8H, m), 3.95—4.10 (1
6
H, m), 9.51 (IH, brs), 9.58 (IH, brs), 11.28 (IH, brs)
[0167] 参考例 8— 6
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 0.85— 1.15 (4H, m), 1.40—2.00 (4H, m), 2.20-2.45 (2H， m), 2.90-4.10 (9H, m), 9.52 (IH, m), 9.66 (IH, brs), 11.28 (IH, brs)
[0168] 参考例 8 - 7
MS (ESI, m/z): 138 (M+H)
[0169] 参考例 8 -8
MS (ESI, m/z): 170 (M+H)
[0170] 参考例 8 - 9
MS (ESI, m/z): 268 (M+H)
[0171] 参考例 8 - 10
MS (ESI, m/z): 268 (M+H)
[0172] 参考例 8 - 11
MS (ESI, m/z) ： 200 (M+H)
[0173] 参考例 8 - 12
MS (ESI, m/z) ： 157 (M+H)
[0174] 参考例 8 - 13
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.00-1.20 (12H, m), 2.35—2.55 (IH, m), 2.65—2.80 (IH, m
3
), 3.00-3.90 (7H, m), 3.95-4.15 (IH, m), 4.30-4.55 (IH, m), 9.42 (IH, brs), 10.03 (
IH, brs), 11.55 (IH, brs)
[0175] 参考例 8— 14
MS (ESI, m/z)： 290 (M+H)+
[0176] 参考例 8— 15
MS (ESI, m/z)： 169 (M+H)+
[0177] 参考例 8— 16
MS (ESI, m/z)： 169 (M+H)+
[0178] 参考例 8— 17
MS (ESI, m/z)： 197 (M+H)+
[0179] 参考例 8— 18
MS (ESI, m/z)： 209 (M+H)+
[0180] 参考例 8— 19 MS (ESI, m/z)： 183 (M+H)
[0181] 参考例 8— 20
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.70-2.10 (4H, m), 3.10—3.60 (8H, m), 3.80—4.20 (4H, m)
3
, 6.85-7.05 (2H, m), 7.50-7.70 (1H, m), 8.25 (1H, brs), 9.27 (1H, brs)
[0182] 参考例 8— 21
MS (ESI, m/z): 296 (M+H)+
[0183] 参考例 9 1
1 -ベンジル 3 シクロペンチルピロリジン
リチウムアルミニウムヒドリド (0.078g)のテトラヒドロフラン (lmL)懸濁液に、氷冷下 1— ベンジル一 3 シクロペンチルピロリジン一 2, 5 ジオン (0.263g)のテトラヒドロフラン ( lmL)溶液を加え、 60°Cにて 5時間撹拌した。反応混合物に酢酸ェチル (3ml)、メタノ ール (lmL)、および水 (13 L)を加えた。反応混合物を無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、減圧濃縮して表題ィ匕合物 (0.241g)を得た。
MS(ESI, m/z): 230 (M+H)+
[0184] 参考例 10— 1
1, 3 ジベンジルピロリジンー3 オール
1 ベンジルピロリジン一 3 オン（1.029g)の乾燥テトラヒドロフラン（10mL)溶液に
— 50°Cにて lmol/Lベンジルマグネシウムクロリド一テトラヒドロフラン溶液（8mL)を加 え、室温にて 3時間撹拌した。反応混合物に 10%塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をァミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一にて精製し、表題化合物 (0.430g)を得た。
MS(ESI, m/z): 268 (M+H)+
[0185] ベンジルマグネシウムクロリドの代わりに対応するグリニャール試薬を用い、参考例
10— 1と同様の方法により、参考例 10— 2を合成した。これらを表 6に示した。
[0186] [表 6]
Figure imgf000065_0001
[0187] 参考例 10— 2の物性値を以下に示した。
[0188] 参考例 10— 2
MS(ESI, m/z): 282 (M+H)+
[0189] 参考例 11 1
3—シクロペンチルピロリジン酢酸塩
1—ベンジル一 3 シクロペンチルピロリジン（0.241g)のメタノール (3mL)-酢酸 (0.3 mL)溶液に 10%パラジウム炭素粉末 (50%含水、 O.lOOg)をカ卩え、 50°Cにて水素雰 囲気下 3時間撹拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下濃縮して表題ィ匕合物 (0.262 g)を得た。
MS(ESI, m/z): 140 (M+H)+
[0190] 1一べンジルー 3 シクロペンチルピロリジンの代わりに対応する 1一べンジルピロリ ジンを用い、参考例 11— 1と同様の方法により、参考例 11— 2〜11—3を合成した。 これらを表 7に示した。
[0191] [表 7]
Figure imgf000065_0002
[0192] 参考例 11 2〜11 3の物性値を以下に示した。 [0193] 参考例 11 2
MS(ESI, m/z): 178(M+H)+
[0194] 参考例 11 3
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.70—2.05 (4H, m), 2.65—3.85 (8H, m), 7.10-7.35 (5H, m
3
)
[0195] 参考例 12— 1
3— (4 フルオロフェ -ル） 2, 5 ジヒドロ 1H ピロール塩酸塩
3— (4 フルオロフェ -ル）ピロリジン— 3—オール (0.527g)を 2mol/L塩酸 (30mL)に 溶かし、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、表題化合物（0.262g)を得た
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 4.12 (2H, brs), 4.31 (2H, brs), 6.40 (IH, brs), 7.15-7
6
.30 (2H, m), 7.50-7.65 (2H, m), 9.94 (2H, brs)
[0196] 参考例 13— 1
3— ( (R)—1—ベンジルピロリジン一 3—ィル） 3 ァザビシクロ [3.1.0]へキサン一 2, 4 ジ才ン
(R)— 1 ベンジルピロリジン 3 ィルァミン (200mg)と 3 -ォキサビシクロ [3.1.0] へキサン— 2, 4—ジオン (127mg)の混合物をマイクロ波合成装置（Initiator,バイオタ ージ社製）中 200°Cにて 20分間加熱した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一にて精製し、表題ィ匕合物 (274mg)を得た。構造式を表 8に示した。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.25—1.35 (IH, m), 1.40—1.55 (IH, m), 1.95—2.15 (2H, m
3
), 2.35-2.55 (3H, m), 2.65—2.80 (IH, m), 2.80—2.95 (2H, m), 3.35-3.75 (2H, m), 4.4
5-4.60 (IH, m), 7.20-7.35 (5H, m)
MS(ESI, m/z): 271(M+H)+
[0197] 3—ォキサビシクロ [3.1.0]へキサン 2, 4—ジオンの代わりに対応する酸無水物を 用い、参考例 13— 1と同様の方法により、参考例 13— 2〜 13— 5を合成した。これら を表 8に示した。
[0198] [表 8] 参考例 構造式 参考例 構造式
13-1 13-4
13-2 13-5
Figure imgf000067_0001
13-3
[0199] 参考例 13— 2〜13— 5の物性値: '以下に示した。
[0200] 参考例 13— 2
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 2.00- -2.25 (4H, m), 2.55-2.70 (3H, m), 2.75-2.85 (IH, m)
3
, 2.90-3.05 (2Η, m), 3.15-3.25 (2H, m), 3.60-3.75 (2H, m), 4.70-4.85 (IH, m), 7.2
0-7.40 (5H, m)
[0201] 参考例 13— 3
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.90- -2.35 (6H, m), 2.45-2.55 (IH, m), 2.70-2.95 (3H, m)
3
, 3.60-3.75 (2Η, m), 4.75-4.85 (2H, m), 5.05-5.20 (IH, m), 7.20-7.35 (5H, m)
[0202] 参考例 13— 4
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.40- 1.80 (2H, m), 1.80-2.20 (2H, m), 2.35-2.50 (IH, m)
3
, 2.60-3.00 (3Η, m), 3.10-3.50 (4H, m), 3.50-3.80 (2H, m), 4.50-4.70 (IH, m), 6.0
0-6.20 (2Η, m), 7.10-7.50 (5H, m)
[0203] 参考例 13— 5
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.30- 1.45 (2H, m), 1.50-1.70 (2H, m), 1.90-2.20 (2H, m)
3
, 2.40-2.50 (IH, m), 2.65-2.95 (5H, m), 3.05-3.20 (2H, m), 3.60—3.70 (2H, m), 4.5
5-4.75 (IH, m), 6.05—6.20 (2H, m), 7.15-7.40 (5H, m)
[0204] 参考例 14 1 [ (R) - 3- ( (S)—2 ヒドロキシ一 1—メチルェチルァミノ）ピロリジン一 1—ィル]フエ 二ノレメタノン
メタンスルホン酸（S)— 1 ベンゾィルピロリジン 3 ィル (244g)と L -ァラ-ノール (169mL)をァセトニトリル (300mL)に溶かし、 3日間加熱還流した。反応混合物を室温 に冷却し、溶媒を減圧下留去した。残渣に 2mol/L塩酸 (1.2L)を加え、塩化メチレン (5 00mLx2)〖こて洗浄した。水層を炭酸カリウムにてアルカリ性 (pHIO)にしたのち、塩ィ匕ナ トリウムを飽和するまで加え、塩化メチレン (500mLx2)にて抽出した。有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して表題化合物（183g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 0.95— 1.15 (3H, m), 1.65—1.85 (1H, m), 2.05—2.30 (1H, m)
3
, 2.60-2.95 (1H, m), 3.10—3.90 (7H, m), 7.35-7.55 (5H, m)
[0205] メタンスルホン酸（S)— 1 ベンゾィルピロリジン 3 ィルの代わりに対応するスル ホナートを用い、 L ァラ-ノールの代わりに対応するァミンを用い、参考例 14—1と 同様の方法により、参考例 14— 2〜14— 3を合成した。
[0206] 参考例 14 2
[ (S) 3— ( (S)—2 ヒドロキシ一 1—メチルェチルァミノ）ピロリジン一 1—ィル]フエ 二ノレメタノン
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 0.95- 1.15 (3H, m), 1.70-1.85 (1H, m), 1.95-2.25 (1H, m)
3
, 2.70-2.90 (1H, m), 3.15-3.30 (2H, m), 3.35-4.00 (5H, m), 7.35-7.60 (5H, m) [0207] 参考例 14 3
[ (R) 3— ( (S)—1—ヒドロキシメチル— 2—メチルプロピルァミノ）ピロリジン— 1— ィル]フエ-ルメタノン
MS (ESI, m/z): 277 (M+H)+
[0208] 参考例 15— 1
(S) 1 ( (R) 1 ベンジルピロリジン— 3—ィルァミノ）プロパン— 2—オール (R) 1—ベンジルピロリジン一 3—ィルァミン (2.5g)、 （S) (―)—プロピレンォキ シド (1.0g)、ヨウ化ナトリウム (0.680g)を 50°Cにて 3日撹拌した。反応混合物に塩化メチ レンと水を加え、分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下 留去して表題ィヒ合物 (3.45g)を得た。 MS (ESI, m/z)： 235 (M+H)+
[0209] 参考例 15— 2
(R) 1 ( (R) 1 ベンジルピロリジン— 3—ィルァミノ）プロパン— 2—オール (S) (―)—プロピレンォキシドの代わりに (R) - (-)—プロピレンォキシドを用い
、参考例 15— 1と同様の方法により、表題化合物を合成した。
MS (ESI, m/z)： 235 (M+H)+
[0210] 参考例 16— 1
2— ( (R)—1—ベンジルピロリジン— 3—ィルァミノ）—2—メチルプロピオン酸ェチル (R)— 1 ベンジルピロリジン 3 ィルァミン (3.54g)の 1 メチル - 2-ピロリドン (3 mL)溶液に、 2 ブロモ—2—メチルプロピオン酸ェチル (5.12g)をカ卩え、マイクロ波反 応装置中 160°Cにて 5分間撹拌した。反応混合物に lmol/L塩酸 (40mL)をカ卩え、ジェ チルエーテルにて洗浄した。水層に炭酸カリウムをカ卩ぇアルカリ性にしたのち、酢酸 ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、溶媒を減圧下留去して表題ィ匕合物 (2.38g)を得た。
MS (ESI, m/z): 291 (M+H)+
[0211] 参考例 16— 2
1— ( (R)—1—ベンジルピロリジン— 3—ィルァミノ）—2—メチルプロパン— 2—ォー ル
2 ブロモ 2—メチルプロピオン酸ェチルの代わりに 1 クロロー 2—メチルプロパ ン— 2—オールを用い、参考例 16— 1と同様の方法により、表題化合物を合成した。 1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.14 (6H, s), 1.50—1.65 (2H, m), 2.05-2.20 (1H, m), 2.35
3
-2.55 (4H, m), 2.60-2.75 (2H, m), 3.10-3.35 (2H, m), 3.55—3.65 (2H, m), 7.20-7.40 (5H, m)
[0212] 参考例 17— 1
ァセトキシ酢酸（S)—2— [ (2 ァセトキシァセチル） （（R)—1—ベンゾィルピロリジ ン 3—ィル）ァミノ]プロピル
[ (R) 3— ( (S)—2 ヒドロキシ一 1—メチルェチルァミノ）ピロリジン一 1—ィル]フ ェ-ルメタノン (189g)とトリエチルァミン (265mL)の塩化メチレン (763mL)溶液に氷冷下 ァセトキシァセチルクロリド (171mL)の塩化メチレン (95mL)溶液を 135分間かけて加え た。反応混合物を室温にて 2時間撹拌した。反応混合物に水 (800mL)を加えた。反応 混合物を室温で 20分間撹拌した。反応混合物を分液し、有機層を 2mol/L塩酸（500 mLx2)、水 (500mL)、飽和炭酸カリウム水溶液 (500mL)、水 (500mL)にて順次洗浄した 。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して表題化合物（3 21g)を得た。構造を表 9に示した。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.05—4.40 (23H, m), 7.30-7.60 (5H, m)
3
MS (ESI, m/z)： 449 (M+H)+
[0213] [(R) - 3- ( (S)—2—ヒドロキシ一 1—メチルェチルァミノ）ピロリジン一 1—ィル]フ ェ-ルメタノンの代わりに対応するァミンを用い、ァセトキシァセチルクロリドの代わり に対応する酸ハライドを用い、参考例 17— 1と同様の方法により、参考例 17— 2〜1 7— 8を合成した。これらを表 9に示した。
[0214] [表 9]
Figure imgf000071_0001
[0215] 参考例 17— 2 17— 8の物性値を以下に示した。
[0216] 参考例 17— 2
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.15-4.90 (18H, m), 7.30-7.60 (5H, m)
3
[0217] 参考例 17— 3
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.15-4.90 (18H, m), 7.30-7.60 (5H, m)
3
[0218] 参考例 17— 4
MS (ESI, m/z)： 355 (M+H)+
[0219] 参考例 17— 5
MS (ESI, m/z)： 391 (M+H)+ [0220] 参考例 17— 6
1H-NMR (CDC1 ) δ ppm : 1.05-1.35 (6H, m), 1.90—2.05 (1H, m), 2.15—2.50 (3H, m)
3
, 2.60-2.70 (1H, m), 2.75-3.15 (1H, m), 3.30—3.85 (4H, m), 4.05-4.20 (2H, m), 4.4
0-4.70 (1H, m), 7.20-7.40 (5H, m)
[0221] 参考例 17— 7
MS (ESI, m/z)： 377 (M+H)+
[0222] 参考例 17— 8
MS (ESI, m/z)： 355 (M+H)+
[0223] 参考例 18— 1
(S) 4— ( (R)—1—ベンジルピロリジン— 3—ィル）—6—メチルモルホリン— 3—ォ ン
水素化ナトリウム (純度 60%, 0.625g)のテトラヒドロフラン (15mL)懸濁液に室温にて N — ( (R)—1—ベンジルピロリジン一 3—ィル） 2 ブロモ N— ( (S)— 2 ヒドロキ シプロピル)ァセトアミド (4.20g)のテトラヒドロフラン（15mL)溶液をカ卩え、室温にてー晚 撹拌した。反応混合物に少量の水と酢酸ェチルを加え、反応混合物を減圧濃縮した 。残渣に塩化メチレンを加え、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧 下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題ィ匕 合物（0.680g)を得た。
MS (ESI, m/z)： 275 (Μ+ΗΓ
[0224] N— ( (R)—1—ベンジルピロリジン一 3—ィル） 2 ブロモ N— ( (S)—2 ヒド ロキシプロピル）ァセトアミドの代わりに対応するハロアルコールを用い、参考例 18—
1と同様の方法により、参考例 18— 2〜 18— 3を合成した。
[0225] 参考例 18— 2
(R) 4— ( (R)—1—ベンジルピロリジン一 3—ィル） 6—メチルモルホリン一 3—ォ ン
MS (ESI, m/z)： 275 (M+H)+
[0226] 参考例 18— 3
4— ( (R)—1—ベンジルピロリジン— 3—ィル）—6, 6 ジメチルモルホリン— 3—ォ ン
MS (ESI, m/z): 289 (M+H)+
[0227] 参考例 19 1
2 [ ( (R)—1—ベンジルピロリジン— 3—ィル）―（2 ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2 ーメチノレプロパン 1ーォーノレ
水素化アルミニウムリチウム (0.54g)のテトラヒドロフラン (30mL)懸濁液に、 2— [ (2— ァセトキシァセチル）一（（R)—1—ベンジルピロリジン一 3—ィル）ァミノ]— 2—メチル プロピオン酸ェチル (1.85g)のテトラヒドロフラン (lOmL)溶液を少しずつ加えた。反応 混合物を外温 60°Cにて一晩撹拌し、室温まで冷却した。反応混合物に少量の水を 加え、反応を停止した。反応混合物に無水硫酸マグネシウムを加え、不溶物をセライ トにて濾別し、濾液を減圧濃縮して表題化合物 (1.33g)を得た。構造式を表 10に示し た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.00-1.10 (6H, m), 1.75—2.00 (2H, m), 2.30—2.95 (6H, m)
3
, 3.31 (2H, s), 3.50-3.80 (7H, m), 7.20-7.35 (5H, m)
[0228] 2— [ (2 ァセトキシァセチル） （（R)—1—ベンジルピロリジン— 3—ィル）ァミノ]
2 メチルプロピオン酸ェチルの代わりに対応するアミドを用 、、参考例 19 1と 同様の方法により、参考例 19— 2〜 19— 12を合成した。これらを表 10に示した。
[0229] [表 10]
Figure imgf000074_0001
[0230] 参考例 19— 2〜19— 12の物性値を以下に示した。
[0231] 参考例 19 2
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 0.85-0.95 (3H, m), 1.70—2.00 (2H, m), 2.45-2.75 (5H, m)
3
, 2.80-3.05 (3H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 3.45—3.65 (5H, m), 7.20-7.35 (5H, m) [0232] 参考例 19 3
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 0.85-0.95 (3H, m), 1.70—2.00 (2H, m), 2.45-2.75 (5H, m)
3
, 2.80-3.05 (3H, m), 3.25—3.40 (2H, m), 3.45—3.65 (5H, m), 7.20-7.35 (5H, m) [0233] 参考例 19 4
MS (ESI, m/z) 261 (M+H)
[0234] 参考例 19 5
MS (ESI, m/z) ： 261 (M+H)
[0235] 参考例 19 6
MS (ESI, m/z)： 185 (M+H)
[0236] 参考例 19 7
MS (ESI, m/z)： 307 (M+H)
[0237] 参考例 19 8
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 0.25-0.40 (IH, m), 0.65—0.75 (IH, m), 1.20—1.35 (2H, m)
3
, 1.60-1.75 (IH, m), 1.85—2.00 (IH, m), 2.20—2.35 (3H, m), 2.40—2.55 (IH, m), 2.6 0-2.80 (2H, m), 2.80—3.05 (3H, m), 3.50—3.65 (2H, m), 7.15-7.35 (5H, m)
[0238] 参考例 19 9
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.65-1.90 (3H, m), 1.95—2.20 (5H, m), 2.35—2.90 (9H, m)
3
, 3.55-3.70 (2H, m), 7.20-7.40 (5H, m)
[0239] 参考例 19 10
MS (ESI, m/z)： 273 (M+H)+
[0240] 参考例 19 11
MS (ESI, m/z)： 295 (M+H)+
[0241] 参考例 19 12
MS (ESI, m/z)： 309 (M+H)+
[0242] 参考例 20— 1
(S)— 2— [ ( (R)—1—ベンジルピロリジン一 3—ィル）一（2 ヒドロキシェチル）ァミノ
]プロパン 1 オール
ァセトキシ酢酸（S)—2— [ (2 ァセトキシァセチル） （（R)—1—ベンゾィルピロリ ジン— 3—ィル）ァミノ]プロピル (80.7g)のテトラヒドロフラン (lOOOmL)溶液をアルゴン雰 囲気下 66°Cに加熱した。その溶液にボランジメチルスルフイド錯体 (90%, lOOmL)を穏 やかに加熱還流が続くように 50分かけて加えた。反応混合物を 2時間加熱還流後、 室温にて撹拌し、ついで氷浴で冷却した。反応混合物に 6mol/L塩酸 (200mL)を 13分 かけて少しずつ滴下した。反応混合物を 45分間室温にて撹拌後、徐々に加熱し、穏 やかに 75分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水 (200mL)とトルエン (2 OOmL)を加え、不溶物をセライトにて濾別した。濾液を分液し、有機層を水 (200mL)に て抽出した。合わせた水層をトルエン (200mL)にて洗浄した。水層を 5mol/L水酸ィ匕ナ トリウム水溶液 (240mL)と炭酸カリウム (212g)にてアルカリ性にしたのち、酢酸ェチル (2 OOmL x2)にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下 留去して表題化合物（43.5g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 0.87 (3H, d, J=6.5Hz), 1.75-1.90 (1H, m), 2.00—2.10 (1H
3
, m), 2.25-2.50 (4H, m), 2.55-2.75 (2H, m), 2.55—3.05 (2H, m), 3.25-3.70 (8H, m), 7.20-7.40 (5H, m)
[0243] 参考例 21— 1
(S) 4— ( (R)—1—ベンジルピロリジン— 3—ィル）—3—メチルモルホリン
(S) 2— [ ( (R)—1—ベンジルピロリジン一 3—ィル）一（2 ヒドロキシェチル）アミ ノ]プロパン 1 オール (52.1g)に氷冷下 66%硫酸 (194mL)を 10分かけて加えた。反 応混合物を 10分間室温にて撹拌後、徐々に加熱し、内温 134-147°Cにて 7時間加熱 還流した。反応混合物に氷冷下 28%アンモニア水 (450mL)を 75分かけて加えた。反応 混合物にトルエン (400mL)と水 (150mL)を加え、分液した。有機層に 2mol/L塩酸 (200 mL)をカ卩え、不溶物をセライトにて濾別した。濾液を分液し、水層をトルエン (200mL) にて洗浄した。水層を 2mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (200mL)と炭酸カリウム (30g)に てアルカリ性にしたのち、トルエン (200mL x3)にて抽出した。有機層を飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して表題化合物（45. 5g)を粗生成物として得た。
[0244] 参考例 21— 2
4— ( (R)—1—ベンジルピロリジン— 3—ィル）—3, 3 ジメチルモルホリン
2— [ ( (R)—1—ベンジルピロリジン一 3—ィル） - (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2—メチルプロパン— 1 オール (714mg)に 66%硫酸 (3mL)をカ卩え、 120°Cにて 4時間撹 拌した。反応混合物を氷冷した炭酸カリウム水溶液に注ぎ、飽和食塩水を加え、酢酸 ェチルを加えた。不溶物をセライト濾過し、濾液を酢酸ェチルにて抽出した。有機層 を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した
。残渣をァミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:へキサン Z酢 酸ェチル =3Zl〜lZ4)にて精製し、表題化合物（45.5g)を得た。構造式を表 11に 示した。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.00 (3H, s), 1.04 (3H, s), 1.75—1.90 (2H, m), 2.40—2.80
3
(6H, m), 3.20-3.35 (2H, m), 3.45—3.85 (5H, m), 7.20-7.35 (5H, m)
[0245] 2— [ ( (R)—1—ベンジルピロリジン一 3—ィル） - (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2 -メチルプロパン— 1 オールの代わりに対応するジオールを用 V、、参考例 21— 2 と同様の方法により、参考例 21— 3〜21— 5を合成した。これらを表 11に示した。
[0246] [表 11]
Figure imgf000077_0001
[0247] 参考例 21— 3〜21— 5の物性値を以下に示した。
[0248] 参考例 21— 3
MS (ESI, m/z): 289 (M+H)+
[0249] 参考例 21— 4
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 0.95—1.05 (3H, m), 1.70—1.95 (2H, m), 2.35-2.75 (7H, m)
3
, 3.30-3.40 (1H, m), 3.50—3.80 (6H, m), 7.20-7.35 (5H, m)
[0250] 参考例 21— 5 H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 0.95—1.05 (3H, m), 1.70—1.95 (2H, m), 2.35-2.75 (7H, m)
3
, 3.30-3.40 (IH, m), 3.50—3.80 (6H, m), 7.20-7.35 (5H, m)
[0251] 参考例 22— 1
(S) 4— ( (R)—1—ベンジルピロリジン— 3—ィル）—3—メチルモルホリン =ジベ ンゾィル D 酒石酸塩
粗（S) 4— ( (R)—1—ベンジルピロリジン— 3—ィル）—3—メチルモルホリン (45. 4g)のアセトン (650mL)溶液にジベンゾィルー D—酒石酸一水和物のテトラヒドロフラン (lmol/L, 174mL)溶液を加え、反応混合物を一晩撹拌した。析出物を濾取し、ァセト ン (300mL)にて洗浄して表題ィ匕合物（84.2g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.05—1.20 (3H, m), 2.00—2.20 (2H, m), 2.50—3.45 (7H, m
3
), 3.50-4.15 (9H, m), 5.86 (2H, brs), 7.10-7.60 (11H, m), 8.05-8.20 (4H, m)
[0252] 参考例 22— 2
(S) 4— ( (R)—1—ベンジルピロリジン— 3—ィル）—3—メチルモルホリン =ジトル オイル— D—酒石酸塩
粗（S) 4— ( (R)—1—ベンジルピロリジン— 3—ィル）—3—メチルモルホリン (48. lg)のメタノール (466mL)溶液にジトルオイル D 酒石酸一水和物 (74.7g)のメタノー ル (466mL)溶液を還流下 45分かけてカ卩えた。反応混合物を 10分加熱還流したのち、 室温にて 4.5時間撹拌した。析出物を濾取し、メタノール (283mL)にて洗浄して表題 化合物 (84.3g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 0.90—1.00 (3H, m), 1.70—1.85 (IH, m), 1.90—2.05 (IH
6
, m), 2.35-2.95 (7H, m), 2.37 (6H, s), 3.15-3.65 (7H, m), 3.80—4.00 (2H, m), 5.69 ( 2H, brs), 7.25-7.45 (9H, m), 7.80-7.90 (4H, m)
[0253] 参考例 23— 1
(S) 4— ( (R)—1—ベンジルピロリジン— 3—ィル）—3—メチルモルホリン 炭酸カリウム (51.3g)の水 (500mL)溶液に氷冷下（S)—4 （(R)—1一べンジルピロ リジン— 3—ィル）— 3—メチルモルホリン =ジトルオイル -D-酒石酸塩 (75.8g)を加 えた。反応混合物を酢酸ェチル (270mLx3)にて抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して 表題化合物（31.6g)を得た。構造式を表 11に示した。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.01 (3H, d, J=6.5Hz), 1.70-1.80 (1H, m), 2.00—2.10 (1H
3
, m), 2.40-2.80 (7H, m), 3.30-3.40 (1H, m), 3.45—3.85 (6H, m), 7.20-7.35 (5H, m) [0254] 参考例 24— 1
4— ( 1 ベンジルピペリジン 3 ィル）モルホリン
モルホリン (300mg)、 1 ベンジルピペリジンー3 オン塩酸塩 (881mg)、酢酸 (0.22m L)、およびトリェチルァミン (0.504mL)の混合物を 1ーメチルー 2 ピロリドン (7 mL)中 室温にて 3.5時間撹拌した。反応混合物にトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (1.47g )を加え、室温にて 4日撹拌した。反応混合物に水を加え、 lmol/L塩酸にて酸性にし た。反応混合物を酢酸ェチルにて洗浄した。水層を 5mol/L水酸化ナトリウム水溶液 にてアルカリ性にし、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をァミノプロ ピルシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題ィ匕合物 (0.591g)を得た。 1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.10—1.30 (1H, m), 1.45—1.80 (2H, m), 1.80—2.00 (3H, m
3
), 2.35-2.65 (5H, m), 2.70-2.85 (1H, m), 2.95—3.10 (1H, m), 3.40—3.60 (2H, m), 3.6 0-3.80 (4H, m), 7.15-7.40 (5H, m)
[0255] 参考例 24— 2
3- (ベンジルピペリジン一 3—ィル） 3 ァザビシクロ [3.1.0]へキサン
モルホリンの代わりに 3 ァザビシクロ [3.1.0]へキサン塩酸塩を用い、参考例 24— 1と同様の方法により、表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 0.25-0.40 (1H, m), 0.55—0.65 (1H, m), 1.00—1.20 (1H, m)
3
, 1.20-1.40 (2H, m), 1.45-1.75 (2H, m), 1.75-1.95 (3H, m), 2.20-2.45 (3H, m), 2.6 5-2.80 (1H, m), 2.85—3.05 (3H, m), 3.40—3.60 (2H, m), 7.15-7.40 (5H, m)
MS (ESI, m/z)： 257 (M+H)+
[0256] 参考例 25— 1および参考例 25— 2
(R)—1— ( (R)—1—ベンジルピロリジン一 3—ィル） 2—メチルビペリジンおよび（ S)—1— ( (R)—1—ベンジルピロリジン— 3—ィル）—2—メチルビペリジン
(R)— 1—ベンジルピロリジン一 3—ィルァミン (10g)、 6 クロ口へキサン一 2—オン（ 7.86mL)、および酢酸 (6.5mL)のテトラヒドロフラン (250mL)溶液に室温にてトリァセトキ シ水素化ホウ素ナトリウム (24.05g)を加えた。 8.5時間撹拌後、反応混合物に水および 炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶 媒を減圧下留去した。残渣をァミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出 溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 100ZO〜50Z50)にて精製し、低極性化合物とし て（R)—1— ( (R)—1—ベンジルピロリジン一 3—ィル） 2—メチルビペリジン (107m g)を得、高極性ィ匕合物として（S)—1— ( (R)—1—ベンジルピロリジン一 3—ィル） - 2—メチルビペリジン (516mg)を得た。
(R)—1— ( (R)—1—ベンジルピロリジン一 3—ィル） 2—メチルビペリジン
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.03 (3H, d, J=6.9Hz), 1.20—1.90 (8H, m), 2.20—2.35 (1H,
3
m), 2.40-2.80 (6H, m), 3.45-3.70 (3H, m), 7.15-7.40 (5H, m)
(S)—1— ( (R)—1—ベンジルピロリジン— 3—ィル）—2—メチルビペリジン
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.03 (3H, d, J=6.2Hz), 1.25—1.85 (7H, m), 1.95—2.15 (1H,
3
m), 2.25-2.55 (3H, m), 2.55-2.75 (4H, m), 3.40-3.70 (3H, m), 7.20-7.40 (5H, m) 参考例 26— 1
(R)— 1， 一ベンジル一 3, 3, 4, 4—テトラフルォロ [1,3，]ビピロリジ-ル
2, 2, 3, 3—テトラフルォロブタン 1, 4ージオール (690mg)の塩化メチレン (10mL) 懸濁液に、氷浴下ピリジン (0.810mL)、次いでトリフルォロメタンスルホン酸無水物 (1.4 8mL)を滴下した。そのまま 30分撹拌後、室温にて 1時間撹拌した。反応混合物を塩 ィ匕メチレンにて薄め、水と飽和食塩水を加え、分液した。有機層を 30°C以下で減圧 濃縮し、残渣に (R)—1—ベンジルピロリジン— 3—ィルァミン (0.715g)とトリェチルアミ ン (1.40mL)のエタノール (40mL)溶液をカ卩え、ー晚加熱還流した。反応混合物を減圧 濃縮し、得られた残渣に水と炭酸カリウム水溶液を加え、ジェチルエーテルにて抽出 した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減 圧下留去した。得られた残渣をァミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶 出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル =9Zl〜lZ3)にて精製し、表題ィ匕合物を (882mg) を得た。 H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.65- 1.80 (1H, m), 1.95-2.05 (1H, m), 2.35-2.75 (4H, m)
3
, 2.95-3.15 (5H, m), 3.50—3.65 (2H, m), 7.20-7.35 (5H, m)
[0258] 2, 2, 3, 3—テトラフルォロブタン 1, 4ージオールの代わりに対応するジオール を用い、参考例 26— 1と同様の方法により、参考例 26— 2および 26— 3を合成した。
[0259] 参考例 26— 2
1— ( (R)— 1—ベンジルピロリジン— 3—ィル） 3, 3, 4, 4, 5, 5 へキサフルォロ ピぺリジン
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.65-1.80 (1H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.35-2.65 (3H, m)
3
, 2.70-2.80 (1H, m), 2.90—3.15 (4H, m), 3.30-3.40 (1H, m), 3.50—3.65 (2H, m), 7.2
0- 7.40 (5H, m)
[0260] 参考例 26— 3
1— ( (R)—1—ベンジルピロリジン一 3—ィル） 3, 3 ジメチルビペリジン
MS (ESI, m/z): 273 (M+H)+
[0261] 参考例 27— 1
(S)—3—メチル 4— (R)—ピロリジン一 3—ィルモルホリン
10%パラジウム Z炭素粉末（56%含水品， 8.76g)およびテトラヒドロフラン (200mL)の混 合物に、氷冷下、アルゴン雰囲気下にて（S)— 4一（（R)— 1一べンジルピロリジン 3—ィル） 3—メチルモルホリン (47.4g)のテトラヒドロフラン (450mL)溶液をカ卩えた。こ の混合物を常圧水素下、内温 50°Cにて 5時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応 混合物にセライトを加え、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮して表題化合物（32 .2g)を得た。構造式を表 12に示した。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.08 (3H, d, J=6.6Hz), 1.60—1.70 (1H, m), 1.90—2.00 (1H
3
, m), 2.40-2.55 (1H, m), 2.65—3.05 (6H, m), 3.20-3.50 (2H, m), 3.65—3.80 (3H, m) [0262] (S) 4— ( (R)—1—ベンジルピロリジン一 3—ィル） 3—メチルモルホリンまたは
1 -ベンジル 3 シクロペンチルピロリジンの代わりに対応するベンジルァミンを用 い、参考例 27— 1または参考例 11—1と同様の方法により参考例 27— 2〜27— 24 を合成した。これらを表 12に示した。
[0263] [表 12]
Figure imgf000082_0001
表 1 2 (続き)
Figure imgf000083_0001
[0264] 参考例 27— 2〜27— 24の物性値を以下に示した。
[0265] 参考例 27— 2
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.50—1.80 (IH, m), 1.85—2.05 (IH, m), 2.35—2.65 (4H, m
3
), 2.65-2.80 (2H, m), 2.85-3.20 (3H, m), 3.65—3.90 (4H, m)
[0266] 参考例 27— 3
MS (ESI, m/z)： 171 (M+H)+
[0267] 参考例 27— 4
MS (ESI, m/z)： 169 (M+H)+
[0268] 参考例 27— 5
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.65-1.75 (IH, m), 1.85-1.95 (IH, m), 2.75-3.20 (9H, m)
3
[0269] 参考例 27— 6
MS (ESI, m/z): 169 (M+H)+
[0270] 参考例 27— 7
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.55-1.70 (IH, m), 1.90—2.05 (IH, m), 2.75-2.85 (IH, m)
3
, 2.90-3.25 (8H, m)
[0271] 参考例 27— 8
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.00-1.15 (3H, m), 1.60-1.80 (2H, m), 2.35—2.45 (IH, m) , 2.65-3.15 (6H, m), 3.25-3.50 (2H, m), 3.65—3.80 (3H, m)
[0272] 参考例 27— 9
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.00-1.15 (3H, m), 1.60-1.80 (2H, m), 2.35—2.45 (1H, m)
3
, 2.65-3.15 (6H, m), 3.25-3.50 (2H, m), 3.65—3.80 (3H, m)
[0273] 参考例 27— 10
MS (ESI, m/z)： 171 (M+H)+
[0274] 参考例 27— 11
MS (ESI, m/z)： 171 (M+H)+
[0275] 参考例 27— 12
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.05 (3H, s), 1.08 (3H, s), 1.65—1.80 (2H, m), 2.50—3.00 (
3
6H, m), 3.25-3.35 (2H, m), 3.60—3.80 (3H, m)
[0276] 参考例 27— 13
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.60-2.00 (12H, m), 2.55—3.10 (9H, m)
3
[0277] 参考例 27— 14
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.31 (6H, s), 1.65—1.75 (1H, m), 2.00—2.15 (1H, m), 2.75
3
-2.95 (2H, m), 3.00—3.25 (4H, m), 4.16 (2H, s), 5.00-5.15 (1H, m)
[0278] 参考例 27— 15
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 0.85—1.00 (6H, m), 1.60—2.10 (2H, m), 2.15—2.30 (2H, m)
3
, 2.40-2.55 (1H, m), 2.75—3.05 (3H, m), 3.35—3.95 (5H, m)
[0279] 参考例 27— 16
MS (ESI, m/z)： 185 (M+H)+
[0280] 参考例 27— 17
MS (ESI, m/z)： 153 (M+H)+
[0281] 参考例 27— 18
MS (ESI, m/z)： 167 (M+H)+
[0282] 参考例 27— 19
MS (ESI, m/z)： 167 (M+H)+
[0283] 参考例 27— 20 MS (ESI, m/z)： 183 (M+H)
[0284] 参考例 27— 21
1 H-NMR (CDCl ) δ ppm: 1.15- 1.50 (4H, m), 1.55-2.20 (8H, m), 2.20-2.55 (3H, m)
3
, 2.65-3.10 (7H, m)
[0285] 参考例 27— 22
1 H-NMR (CDCl ) δ ppm: 1.20- 2.00 (12H, m), 2.10-3.15 (12H, m)
3
[0286] 参考例 27— 23
1 H-NMR (CDCl ) δ ppm : 0.80-1.50 (3H, m), 1.50-2.30 (8H, m), 2.50-3.50 (6H, m)
3
[0287] 参考例 27— 24
1 H-NMR (CDCl ) δ ppm: 0.80-1.10 (6H, m), 1.10-1.60 (9H, m), 2.70-3.20 (2H, m
3
)
[0288] 実施例 1
3—フエノキシカルボ-ルアミノフロ [2,3-b]ピリジン 2 カルボキサミド（化合物 1)
3 アミノフロ [2,3-b]ピリジン一 2—カルボキサミド (1.883g)のテトラヒドロフラン (25mL) 溶液に氷冷下 N, N ジメチルァ-リン (3.10mL)を加え、次いでクロ口ぎ酸フエ-ル (1. 6mL)を加え、室温にて 9時間撹拌した。反応混合物を氷水にあけ、析出物を濾取し、 へキサンと酢酸ェチルの混合溶媒にて洗浄し、表題ィ匕合物 (3.00g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d ) δ ppm: 7.25-7.35 (3H, m), 7.40-7.50 (3H, m), 8.05 (1H, brs),
6
8.39 (1H, brs), 8.45-8.55 (1H, m), 8.55-8.65 (1H, m), 10.18 (1H, brs)
[0289] 3 -アミノフロ [2,3- b]ピリジン 2 カルボキサミドの代わりに対応する 3 -アミノフロ ピリジン 2—カルボキサミドを用い、必要に応じクロ口ぎ酸フエ-ルの代わりに対応 するクロロギ酸エステルを用い、実施例 1と同様の方法により、化合物 2〜8を合成し た。これらを表 13に示した。
[0290] [表 13] 9呦 [9620]
+(Η+η) 862： (ζ/ω 'IS3) n
[S620]
+(Η+η) 862： (ζ/ω 'IS3) n
[^620]
( q 'Ηΐ) εΐ ΐ '(ΖΗΓ8=Γ 'P 'Ηΐ) 8 ·8 '(S 'Ηΐ) Z'S '(S 'Ηΐ) Z6" Z '(ω 'ΗΖ) m'L-WL '(ω Ή^) SS"Z-S2" Ήε) SS^^dd g (9p-OS a)H N-Hx
ε呦 [S620] ( q 'Ηΐ) εΐ ΐ '(ω 'Ηΐ) 09·8- OS'8 '(ω 'ΗΖ) Sf8- '(saq 'Ηΐ) Ζ0"8 '(ω Ή2) OS'Z— 0 · '(ω Ήε) SS"Z-S2"Z :radd ρ (9p-OS a)H N-Hx
[2620]
。 _Π )止 呦》8〜2呦 [Ϊ620]
Figure imgf000086_0001
V2 0SC.Cl/900Z OAV MS (ESI, m/z): 328 (M+H)+
[0297] 化合物 7
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 0.92 (3H, t, J=7.4Hz), 1.30—1.45 (2H, m), 1.60-1.70 (
6
2H, m), 4.17 (2H, t, J=6.6Hz), 7.30-7.40 (IH, m), 7.99 (IH, brs), 8.32 (IH, brs), 8. 45-8.55 (IH, m), 8.60—8.70 (IH, m), 9.69 (IH, brs)
[0298] 化合物 8
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 5.23 (2H, s), 7.30-7.55 (6H, m), 7.98 (IH, brs), 8.32 (
6
IH, brs), 8.40-8.70 (2H, m), 9.81 (IH, brs)
[0299] 実施例 2
3- {3 - [2- (3, 4 ジヒドロキシフエ-ル）ェチル]ウレイド }フ口 [2,3- b]ピリジン— 2 カルボキサミド (化合物 9)
4 （2 アミノエチル）ベンゼン 1, 2 ジオール塩酸塩 (69mg)と 1, 8 ジァザビ シクロ〔5.4.0〕ー7 ゥンデセン(0.109mL)のlーメチルー2 ピロリドン(lmL)溶液に3 —フエノキシカルボ-ルアミノフロ [2,3-b]ピリジン一 2 カルボキサミド (30mg)をカロえ、 室温にて 3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機 層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下 留去した。残渣に少量の酢酸ェチルとへキサンを加え、析出物を濾取して表題ィ匕合 物 (llmg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 2.55—2.65 (2H, m), 3.20—3.40 (2H, m), 6.40—6.70 (3H,
6
m), 7.30-7.45 (IH, m), 7.68 (IH, brs), 7.77 (IH, brs), 8.13 (IH, brs), 8.40-8.50 (1 H, m), 8.60-8.90 (3H, m), 9.20 (IH, brs)
[0300] 実施例 3
3 - [ (ァゼチジン 1 カルボ-ル）ァミノ]フロ [2,3- b]ピリジン 2 カルボキサミド（ 化合物 10)
3 フエノキシカルボ-ルアミノフロ [2,3-b]ピリジン一 2—カルボキサミド (60mg)のテト ラヒドロフラン (0.5mL)溶液にァゼチジン (0.030mL)をカ卩え、 60°Cにて 1時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、析出物を濾取して表題ィ匕合物 (27mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 2.20-2.35 (2H, m), 3.95—4.15 (4H, m), 7.35-7.50 (IH, m), 7.89 (IH, brs), 8.26 (IH, brs), 8.40-8.55 (IH, m), 8.75-8.90 (IH, m), 9.47 (IH , brs)
[0301] 3 フエノキシカルボ-ルアミノフロ [2,3-b]ピリジン一 2—カルボキサミドおよび 4— ( 2 アミノエチル）ベンゼン 1, 2 ジオール塩酸塩の代わりに、対応する 3 ァリー ルォキシカルボ-ルアミノフロピリジン 2—カルボキサミドおよび対応するァミン塩酸 塩またはアミンを用い、実施例 2または 3と同様の方法により、化合物 11〜62を合成 した。これらを表 14に示した。
[0302] [表 14]
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
表1 4 (続き)
Figure imgf000093_0001
[0303] 化合物 11〜62の物性値を以下に示した。
[0304] 化合物 11
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.85— 2.05 (4H, m), 3.35—3.50 (4H, m), 7.35-7.45 (IH,
6
m), 7.89 (IH, brs), 8.26 (IH, brs), 8.40-8.50 (IH, m), 8.80-8.90 (IH, m), 9.76 (IH , brs)
[0305] 化合物 12
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.80— 2.00 (4H, m), 2.57 (3H, s), 3.35—3.45 (4H, m), 7
6
.26 (IH, d, J=8.2Hz), 7.80 (IH, brs), 8.11 (IH, brs), 8.73 (IH, d, J=8.2Hz), 9.76 (1 H, s)
MS (ESI, m/z): 289 (M+H)+
[0306] 化合物 13
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.50- 1.70 (6H, m), 3.40-3.55 (4H, m), 7.35-7.45 (IH,
6
m), 7.91 (IH, brs), 8.29 (IH, brs), 8.40—8.50 (IH, m), 8.70—8.80 (IH, m), 9.98 (IH , brs)
[0307] 化合物 14
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.40— 1.95 (8H, m), 3.40-3.60 (4H, m), 7.35-7.45 (IH,
6
m), 7.89 (IH, brs), 8.28 (IH, brs), 8.40-8.50 (IH, m), 8.70-8.85 (IH, m), 9.93 (IH , brs) [0308] 化合物 15
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.40— 1.90 (10H, m), 3.40—3.55 (4H, m), 7.35-7.45 (1
6
H, m), 7.89 (IH, brs), 8.28 (IH, brs), 8.40—8.50 (IH, m), 8.75—8.85 (IH, m), 9.91 ( IH, brs)
[0309] 化合物 16
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.20-1.70 (8H, m), 2.10-2.45 (2H, m), 3.25-3.55 (4H,
6
m), 7.35-7.45 (IH, m), 7.88 (IH, brs), 8.27 (IH, brs), 8.40—8.50 (IH, m), 8.85—8.9 5 (IH, m), 9.76 (IH, brs)
[0310] 化合物 17
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.20-1.70 (8H, m), 2.05—2.50 (2H, m), 3.35—3.60 (4H,
6
m), 7.55-7.65 (IH, m), 7.89 (IH, brs), 8.18 (IH, brs), 8.56 (IH, d, J=5.7Hz), 9.66 (IH, d, J=1.2Hz), 9.74 (IH, brs)
MS (ESI, m/z): 329 (M+H)+
[0311] 化合物 18
1H-NMR(DMS0-d ) δ ppm: 1.00— 1.70 (8H, m), 2.00—2.50 (2H, m), 3.05—3.70 (4H,
6
m), 7.49 (IH, dd, J=8.5, 4.5Hz), 7.84 (IH, brs), 7.95—8.20 (2H, m), 8.27 (IH, s), 8.
60 (IH, dd, J=4.5, 1.3Hz)
[0312] 化合物 19
MS (ESI, m/z): 357 (M+H)+
[0313] 化合物 20
1H-NMR(DMS0-d ) δ ppm : 2.00-2.20 (IH, m), 2.20-2.40 (IH, m), 3.25—3.65 (4H,
6
m), 3.70-3.85 (IH, m), 7.35-7.50 (IH, m), 7.92 (IH, brs), 8.30 (IH, brs), 8.40—8.5 5 (IH, m), 8.75-8.85 (IH, m), 9.83 (IH, s)
MS (ESI, m/z): 343 (M+H)+
[0314] 化合物 21
1H-NMR(DMS0-d ) δ ppm: 1.10— 1.25 (2H, m), 1.40-1.85 (8H, m), 1.95—2.25 (2H,
6
m), 2.95-3.10 (IH, m), 3.25-3.45 (IH, m), 3.50-3.70 (2H, m), 7.39 (IH, dd, J=7.9, 4.7Hz), 7.87 (IH, brs), 8.24 (IH, brs), 8.46 (IH, dd, J= 4.7, 1.9Hz), 8.85 (IH, dd, J=7.9, 1.9Hz), 9.76 (IH, brs)
[0315] 化合物 22
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 2.00-2.45 (2H, m), 3.30—4.00 (5H, m), 7.20-7.55 (6H,
6
m), 7.89 (IH, brs), 8.27 (IH, brs), 8.40—8.50 (IH, m), 8.80—8.95 (IH, m), 9.82 (IH , brs)
[0316] 化合物 23
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.55— 1.70 (2H, m), 1.80—1.90 (2H, m), 2.75-2.85 (IH,
6
m), 3.00-3.15 (2H, m), 4.10—4.25 (2H, m), 7.15-7.25 (IH, m), 7.25-7.35 (4H, m), 7.42 (IH, dd, J=7.9, 4.7Hz), 7.93 (IH, brs), 8.31 (IH, brs), 8.48 (IH, dd, J=4.7, 1.9 Hz), 8.78 (IH, dd, J=7.9, 1.9Hz), 10.05 (IH, brs)
[0317] 化合物 24
1H-NMR(DMS0-d ) δ ppm : 2.00-2.45 (2H, m), 3.30—3.80 (4H, m), 3.85—4.00 (IH,
6
m), 7.10-7.25 (2H, m), 7.35-7.50 (3H, m), 7.89 (IH, brs), 8.27 (IH, brs), 8.40—8.5 0 (IH, m), 8.80-8.95 (IH, m), 9.82 (IH, brs)
[0318] 化合物 25
1H-NMR(DMS0-d ) δ ppm :4.45 (2H, brs), 4.64 (2H, brs), 6.47 (IH, brs), 7.20-7.
6
30 (2H, m), 7.35-7.65 (3H, m), 7.91 (IH, brs), 8.29 (IH, brs), 8.40-8.55 (IH, m), 8 .80-8.95 (IH, m), 9.90 (IH, brs)
[0319] 化合物 26
1H-NMR(DMS0-d ) δ ppm: 3.00— 3.10 (2H, m), 3.60—3.70 (2H, m), 7.00-7.10 (IH,
6
m), 7.10-7.20 (IH, m), 7.20-7.30 (IH, m), 7.42 (IH, dd, J=7.9, 4.7Hz), 7.95 (IH, brs), 8.33 (IH, brs), 8.48 (IH, dd, J=4.7, 1.9Hz), 8.75 (IH, dd, J=7.9, 1.9Hz), 10.0 5 (IH, brs)
[0320] 化合物 27
1H-NMR(DMS0-d ) δ ppm: 1.65— 1.75 (2H, m), 1.90—2.05 (2H, m), 3.30—3.45 (2H,
6
m), 3.90-4.05 (2H, m), 5.20 (IH, s), 7.20-7.25 (IH, m), 7.30-7.40 (2H, m), 7.42 (1 H, dd, J=7.9, 4.7Hz), 7.50-7.55 (2H, m), 7.92 (IH, brs), 8.31 (IH, brs), 8.48 (IH, d d, J=4.7, 1.9Hz), 8.78 (IH, dd, J=7.9, 1.9Hz), 10.06 (IH, brs) [0321] 化合物 28
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 2.00—2.50 (2H, m), 3.50—3.90 (4H, m), 5.50—5.75 (IH,
6
m), 7.25-7.35 (IH, m), 7.35-7.45 (3H, m), 7.50-7.65 (2H, m), 7.91 (IH, brs), 8.29 (IH, brs), 8.45-8.50 (IH, m), 8.80—8.95 (IH, m), 9.83 (IH, brs)
[0322] 化合物 29
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.95— 2.50 (2H, m), 3.50—3.85 (4H, m), 5.65 (IH, brs),
6
7.10-7.25 (2H, m), 7.35-7.70 (3H, m), 7.88 (IH, brs), 8.26 (IH, brs), 8.40—8.55 (1 H, m), 8.80-8.95 (IH, m), 9.81 (IH, brs)
[0323] 化合物 30
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.10— 1.30 (2H, m), 1.55-1.90 (3H, m), 2.40—2.60 (2H,
6
m), 2.80-3.00 (2H, m), 3.90-4.10 (2H, m), 7.10-7.50 (6H, m), 7.88 (IH, brs), 8.26 (IH, brs), 8.40-8.55 (IH, m), 8.65—8.80 (IH, m), 9.97 (IH, s)
MS (ESI, m/z): 379 (M+H)+
[0324] 化合物 31
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.60— 2.15 (2H, m), 2.85—2.95 (2H, m), 3.20—3.60 (4H,
6
m), 4.85-5.10 (IH, m), 7.15-7.35 (5H, m), 7.35 (IH, dd, J=7.9, 4.7Hz), 7.90 (IH, brs), 8.27 (IH, brs), 8.46 (IH, dd, J=4.7, 1.6Hz), 8.75—8.85 (IH, m), 9.72 (IH, brs)
[0325] 化合物 32
1H-NMR(DMS0-d ) δ ppm: 1.75-2.05 (4H, m), 2.60—2.85 (2H, m), 3.35—3.65 (4H,
6
m), 4.93 (IH, brs), 7.10-7.45 (6H, m), 7.88 (IH, brs), 8.25 (IH, brs), 8.40—8.55 (1 H, m), 8.80-8.90 (IH, m), 9.75 (IH, brs)
[0326] 化合物 33
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 2.05-2.25 (IH, m), 2.40—2.60 (IH, m), 3.40—3.95 (4H, m),
3
4.00-4.15 (IH, m), 5.60 (IH, brs), 6.48 (IH, brs), 7.15-7.35 (3H, m), 8.40-8.65 (3 H, m), 9.00-9.10 (IH, m), 9.63 (IH, brs)
[0327] 化合物 34
1H-NMR(DMS0-d ) δ ppm: 2.30-2.60(2H, m), 3.55- 3.80(3H, m), 3.85— 4.00(1H, m ), 5.00-5.20(1H, m), 6.25- 6.30(1H, m), 7.35- 7.55(2H, m), 7.80— 8.00(2H, m), 8.28(1 H, brs), 8.40— 8.55(1H, m), 8.80— 8.90(1H, m), 9.82(1H, s)
MS (ESI, m/z): 341 (M+H)+
[0328] 化合物 35
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 3.25—3.40 (2H, m), 3.60—3.70 (2H, m), 4.04 (2H, s), 7
6
.42 (IH, dd, J=7.9, 4.7Hz), 7.97 (IH, brs), 8.22 (IH, brs), 8.33(1H, brs), 8.48 (IH, dd, J=4.7, 1.9Hz), 8.73 (IH, dd, J=7.9, 1.9Hz), 9.95 (IH, brs)
[0329] 化合物 36
1H-NMR(DMS0-d ) δ ppm: 1.80- 1.95 (4H, m), 2.05—2.25 (IH, m), 3.20—3.30 (IH,
6
m), 3.45-3.70 (3H, m), 4.20-4.40 (IH, m), 7.41 (IH, dd, J=7.9, 4.7Hz), 7.92 (IH, brs), 8.15-8.25 (IH, m), 8.29 (IH, brs), 8.47 (IH, dd, J=4.7, 1.9Hz), 8.86 (IH, dd, J=7.9, 1.9Hz), 7.79 (IH, brs)
[0330] 化合物 37
1H-NMR(DMS0-d ) δ ppm: 1.80- 1.95 (4H, m), 2.05—2.25 (IH, m), 3.20—3.30 (IH,
6
m), 3.45-3.70 (3H, m), 4.20-4.40 (IH, m), 7.41 (IH, dd, J=7.9, 4.7Hz), 7.92 (IH, brs), 8.15-8.25 (IH, m), 8.29 (IH, brs), 8.47 (IH, dd, J=4.7, 1.9Hz), 8.86 (IH, dd, J=7.9, 1.9Hz), 7.79 (IH, brs)
[0331] 化合物 38
1H-NMR(DMS0-d ) δ ppm: 1.90— 2.10 (IH, m), 2.10—2.40 (IH, m), 3.35-3.80 (4H,
6
m), 4.35-4.55 (IH, m), 7.35-7.50 (IH, m), 7.91 (IH, brs), 8.28 (IH, brs), 8.40-8.5 5 (IH, m), 8.80-8.90 (IH, m), 9.74 (IH, brs), 9.80 (IH, brs)
MS (ESI, m/z): 386 (M+H)+
[0332] 化合物 39
1H-NMR(DMS0-d ) δ ppm: 1.90— 2.10 (IH, m), 2.10—2.40 (IH, m), 3.35-3.80 (4H,
6
m), 4.35-4.55 (IH, m), 7.35-7.50 (IH, m), 7.91 (IH, brs), 8.28 (IH, brs), 8.40-8.5 5 (IH, m), 8.80-8.90 (IH, m), 9.74 (IH, brs), 9.80 (IH, brs)
MS (ESI, m/z): 386 (M+H)+
[0333] 化合物 40
Figure imgf000098_0001
'P Ήΐ)09"Ζ '(ω 'H¾08"S
-os's '(ω Ήΐ)0 - ζ '(ω Ήΐ) ζ - ο '(ω 'HI)SO'S- ors '(ω 'wwz-^z'z '( ω 'HI)SS — 00 '(ω 'Ηΐ)36·ΐ— S9'I '(ω 'Η9)09·ΐ— θε·ΐ 9 (9p-OS a)H N-Hx
Figure imgf000098_0002
(s 'HI
) 6Ζ-6 '(ΖΗ2·8=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 2 -8 '( q 'Ηΐ) 3Γ8 '( q 'Ηΐ) ZS'L '(zHS'8=f 'Ρ 'Ηΐ) ΙΖ'Ι
'(ω 'ΗΖ) 0S'£- V£ '(ω 'Ηΐ) V£- Z'£ '(ω 'ΗΖ) Z'£-0L'Z '(ω 'ΗΖ) 09 - '(ω
'Ηΐ) — SO '(ω 'Ηΐ) 06·ΐ— S9'I '(ω 'Η9) 09·ΐ— θε·ΐ g (9p-OS a)H N-Hx
Figure imgf000098_0003
(s 'Ηΐ) 9Ζ-6 '(ZH2T Ό"6=Γ
'ΡΡ 'Ηΐ) 9·8 '(ω 'Ηΐ) SS'8— ^ 'Ηΐ) ΐε·8 ^ 'Ηΐ) 36"Ζ '(ω 'Η2) 08·ε— OS'S
'(ω 'Ηΐ) '(ω 'Ηΐ) '(ω 'Ηΐ) SO'S— SZ '(ω Ή^) 09"2-S2"2 '(ω
'Ηΐ) — 00 '(ω 'Ηΐ) 06"T-0Z"T '(ω 'Η9) 09·ΐ— θε·ΐ g (9p-OS a)H N-Hx
ε [9εεο]
Figure imgf000098_0004
(s 'Ηΐ)8Γ6 '(ω 'Ηΐ)06·8— 08·8 '(ω 'Ηΐ) SS'8- 0 ·8 '( q 'Ηΐ) LZ'S '( q 'Ηΐ) 68"Z 'Wf '8"Ζ=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) 0VL '(ω 'Η2) 08·ε— OS'S
'(ω 'Ηΐ) '(ω 'Ηΐ) 00·ε— SZ '(ω 'Η^) 09"2-S2"2 '(ω 'Ηΐ) S2"2-S0"2 '(ω
'Ηΐ) S6'I— ΟΓΐ '(ω 'Η^) 09·ΐ— '(ω 'ΗΖ) ¥1- £'1-^^ 9 ( oS a)H N-Hx
z ^ [esso]
(s-iq 'Ηΐ) '(ω 'Ηΐ) 0Γ6— S6'8 '(ω Ή ΐ) OS'8— '(ω 'Ηΐ) SS- -02" '(sjq Ήΐ) Ζ '9 '(^ 'Ηΐ) 08"3 '(ω 'Hf) SO —OS'S
'(ω 'Ηΐ) 0V£-0L'Z '(ω 'Η9) S9 — SZ'I '(ω 'Η9) 0Z"T-0^"T ^dd g ( OQD^Vi -^
[^εεο]
(s-iq 'HI) SS"6 '(ω Ή ΐ) S0"6-S6"8 '(ω 'Ηΐ) 0S"8-SS"8 '(ω 'Ηΐ) SS"Z-02"Z '(sjq Ήΐ) OS'9 '(sjq Ήΐ) SZ'S
'(ω Ή^) S6"S-SS"S '(ω 'HS) SO'S— OS '(ω 'Η9) SS"2-0 "i:radd 9 (^DQD) H N-H,
96 0SC.Cl/900Z OAV Hz), 9.64(1H, s), 9.76(1H, brs)
MS (ESI, m/z): 358 (M+H)+
[0339] 化合物 46
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.20— 1.85(7H, m), 2.00— 2.20(1H, m), 2.25- 2.60(4H, m
6
), 2.75-2.95(lH, m), 3.00— 3.20(1H, m), 3.20— 3.45(1H, m), 3.50— 3.65(1H, m), 3.65— 3.80(1H, m), 7.40-7.55(lH, m), 7.84(1H, brs), 8.00— 8.20(2H, m), 8.29(1H, s), 8.55 -8.65(1H, m)
MS (ESI, m/z): 358 (M+H)+
[0340] 化合物 47
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.55-2.35 (10H, m), 2.60—2.80 (4H, m), 3.20—4.00 (5H, m
3
), 5.70 (IH, brs), 6.48 (IH, brs), 7.20-7.35 (IH, m), 8.40—8.50 (IH, m), 8.95—9.10 ( IH, m), 9.51 (IH, brs)
[0341] 化合物 48
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 0.85— 1.00 (3H, m), 1.20—2.35 (9H, m), 2.75—3.05 (3H, m),
3
3.25-4.05 (4H, m), 5.56 (IH, brs), 6.45 (IH, brs), 7.20-7.35 (IH, m), 8.40—8.50 (1 H, m), 8.95-9.10 (IH, m), 9.53 (IH, brs)
[0342] 化合物 49
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.65- 1.90 (IH, m), 2.00-2.70 (12H, m), 2.75-3.00 (1
6
H, m), 3.05-3.25 (IH, m), 3.25-3.50 (IH, m), 3.50—3.80 (2H, m), 7.30-7.50 (IH, m ), 7.87 (IH, brs), 8.25 (IH, brs), 8.40—8.55 (IH, m), 8.75—8.90 (IH, m), 9.77 (IH, b rs)
MS (ESI, m/z): 373 (M+H)+
[0343] 化合物 50
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.55— 1.85 (4H, m), 1.95—2.35 (4H, m), 3.20—3.55 (4H,
6
m), 3.55-3.70 (2H, m), 5.00-5.20 (IH, m), 7.40 (IH, dd, J=7.9, 4.8Hz), 7.89 (IH, brs), 8.27 (IH, brs), 8.46 (IH, dd, J=4.8, 1.7Hz), 8.80—8.90 (IH, m), 9.78 (IH, s) MS (ESI, m/z): 372 (M+H)+
[0344] 化合物 51 HZ) 08·ΐ— ΟΓΐ '(ω 'Ηΐ) 0Z"T-SS"T '(ω 'ΗΖ) ΟΠ— 30·ΐ:ω( g ( p-OS^a)H N-Hx
9ί¾?^ [oeso] +(um) oof ： (z/ui 'is3) sn
+(um) iLf ： (z/ui 'is3) sn
(s 'Ηΐ) 08·6 'Ηΐ) 06·8- 08·8 '(ω 'Ηΐ) 0S.8- 0 ·8 '( q 'Ηΐ) 8 '( q 'Ηΐ) 06· '(ω 'Ηΐ) WL- es" '(ω Ήε) οε'ζ- 06'9 '(ω Ή6) ss's— 08 '(ω
Ή^) O^Z-WZ '(ω 'Ηΐ) - SO '(ω 'Ηΐ) 00"2-0 "i:radd g ( p-OS^a)H N-Hx
QQi¾j^ [8^S0] +(H+ ) U ： (z/ui 'IS3) SVi
(s 'Ηΐ) 08·6 'Ηΐ) 06·8- 08·8 '(ω 'Ηΐ) 0S.8- 0 ·8 '( q 'Ηΐ) 8 '( q 'Ηΐ) 06· '(ω 'Ηΐ) WL- es" '(ω Ήε) οε'ζ- 06'9 '(ω Ή6) ss's— 08 '(ω
Ή^) ^Z-WZ '(ω 'Ηΐ) - - SO '(ω 'Ηΐ) 00"2-0 "i:radd g ( p-OS^a)H N-Hx
Figure imgf000100_0001
(s-iq 'Ηΐ) 6Γ6 '(ΖΗ9·ΐ '6"Ζ=Γ 'PP 'Ηΐ) S8"8 '(ΖΗ
9·ΐ 'L- =[ 'PP 'Ηΐ) LVS 'Ηΐ) S2'8 '( q 'Ηΐ) 88· '(ΖΗΖ· '6"Ζ=Γ 'PP 'Ηΐ) IVL
'(ω 'Ηΐ) 0Γ - SS' '(ω 'ΗΖ) 39 τ- sex '(ω 'ΗΪ) - Υ£ '(ω Ήε) e^x-esx '(ω
Ή2) OS - OS '(ω Ή2) VZ- - so
Figure imgf000100_0002
(s-iq 'Ηΐ) 6Γ6 '(ΖΗ9·ΐ '6"Ζ=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) 38"8 '(ΖΗ
9·ΐ 'L- =[ 'PP 'Ηΐ) LVS 'Ηΐ) S2'8 '( q 'Ηΐ) 88· '(ΖΗΖ· '6"Ζ=Γ 'PP 'Ηΐ) \Υ I
'(ω 'Ηΐ) '(ω 'ΗΖ) 39 τ- sex '(ω 'ΗΪ) - Υ£ '(ω Ήε) e^x-esx '(ω
'ΗΖ) οε - OS '(ω Ή2) VZ- - so
Figure imgf000100_0003
[S S0]
+(H+n) ZLZ： (ζ/ω 'IS3) sn
(s 'Ηΐ) 8Γ6 '(ω 'Ηΐ) 06·8— 08·8 (ζΗΖ'ΐ '8^=Γ 'PP 'Ηΐ) 9 ·8 '( q 'Ηΐ) LZ'S '(S
'Ηΐ) 68"Ζ '(ΖΗ8· '6"Ζ=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) 0VL '(ω 'Ηΐ) OS'S— OO'S '(ω 'ΗΖ) '(ω
Η^) '(ω 'Η^) £τ- 6Ί '(ω Ή^) S8'I— SS'I 9 ( p-OS a)H N-HT
86 0SC.Cl/900Z OAV m), 2.85-3.00 (2H, m), 3.25-3.35 (2H, m), 4.00—4.10 (2H, m), 4.53 (IH, t, J=5.4H z), 7.41 (IH, dd, J=7.9, 4.7Hz), 7.92 (IH, brs), 8.30 (IH, brs), 8.47 (IH, dd, J=4.7, 1.9Hz), 8.74 (IH, dd, J=7.9, 1.9Hz), 9.99 (IH, brs)
[0351] 化合物 58
1H-NMR(DMS0-d ) δ ppm : 2.04 (3H, s), 3.40—3.60 (8H, m), 7.30-7.40 (2H, m), 8
6
.30-8.55 (2H, m), 8.65-8.80 (IH, m), 9.99 (IH, brs)
[0352] 化合物 59
1H-NMR(DMS0-d ) δ ppm: 1.50— 1.65 (2H, m), 1.85—1.95 (2H, m), 3.10—3.25 (2H,
6
m), 3.70-3.80 (IH, m), 4.00—4.15 (2H, m), 7.41 (IH, dd, J=7.9, 4.7Hz), 7.50-7.60 (2H, m), 7.60-7.70 (IH, m), 7.93 (IH, brs), 8.00-8.10 (2H, m), 8.32 (IH, brs), 8.48 (IH, dd, J=4.7, 1.9 Hz), 8.73 (IH, dd, J=7.9, 1.9Hz), 10.00 (IH, brs)
[0353] 化合物 60
1H-NMR(DMS0-d ) δ ppm : 0.70-0.80 (4H, m), 1.95—2.05 (IH, m), 3.45—3.90 (8H,
6
m), 7.42 (IH, dd, J=7.9, 4.7Hz), 7.95 (IH, brs), 8.33 (IH, brs), 8.48 (IH, dd, J=4.7 , 1.9Hz), 8.73 (IH, dd, J=7.9, 1.9Hz), 9.99 (IH, brs)
[0354] 化合物 61
1H-NMR(DMS0-d ) δ ppm : 3.62 (6H, brs), 6.65—6.75 (IH, m), 6.85—6.95 (IH, m),
6
7.35-7.65 (2H, m), 7.95 (IH, brs), 8.10-8.20 (IH, m), 8.32 (IH, brs), 8.45-8.55 (1 H, m), 8.70-8.80 (IH, m), 10.03 (IH, brs)
[0355] 化合物 62
1H-NMR(DMS0-d ) δ ppm: 0.97(6H, d, J=6.3Hz), 2.30- 2.55(4H, m), 2.60-2.80(1
6
H, m), 3.03(3H, s), 3.30- 3.50(4H, m), 4.28(2H, s), 7.35- 7.45(1H, m), 7.91(1H, brs) , 8.28(1H, brs), 8,40— 8.50(1H, m), 8.75— 8.80(1H, m), 9.98(1H, brs)
MS (ESI, m/z): 403 (M+H)+
[0356] 実施例 4
3— [ ( (R)—3—ジメチルァミノピロリジン— 1—カルボ-ル）ァミノ]フロ [2,3- b]ピリジ ンー 2—カルボキサミド塩酸塩 (化合物 63)
3—フエノキシカルボ-ルアミノフロ [2,3-b]ピリジン— 2—カルボキサミド (0.06g)の 1 —メチル一 2 ピロリドン (lmL)溶液に（3R) - ( + )—3— (ジメチルァミノ）ピロリジン (0 .07g)を加え、 60°Cにて 1時間撹拌した。反応混合物に炭酸ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下 留去した。得られた残渣に 5%塩化水素 メタノール溶液を加え、減圧濃縮した。残 渣に塩化メチレンを加え、析出物を濾取し、表題ィ匕合物 (15mg)を得た。構造式を表 1 5に示した。
1H-NMR (DMSO-d ) δ ppm : 2.25-2.50 (2H, m), 2.81 (3H, s), 2.82 (3H, s), 3.40—4.
6
05 (5H, m), 7.40-7.45 (IH, m), 7.94 (IH, brs), 8.33 (IH, brs), 8.45-8.55 (IH, m), 8 .75-8.85 (IH, m), 9.81 (IH, brs), 10.82 (IH, brs)
[0357] 実施例 5
2 力ルバモイル 3 [ (ォクタヒドロイソインドール 2 カルボ-ル）ァミノ]フロ [3 , 2-c]ピリジン = 5—ォキシド (化合物 64)
3— [ (ォクタヒドロイソインドール一 2—カルボ-ル）ァミノ]フロ [3,2- c]ピリジン一 2— カルボキサミド (10mg)のジクロロメタン (2mL)懸濁液に m クロ口過安息香酸（純度 65 % 20.4mg)を加え、室温にて 4日間撹拌した。反応混合物をアルミナカラムにて精 製し、表題ィ匕合物 (l lmg)を得た。構造式を表 15に示した。
1H-NMR (DMSO-d ) δ ppm : 1.10— 1.70 (8H, m), 2.00-2.60 (2H, m), 3.00—4.30 (4H,
6
m), 7.20-7.85 (3H, m), 7.98 (IH, brs), 8.24 (IH, brs), 9.66 (IH, brs)
MS (ESI, m/z): 345 (M+H)+
[0358] [表 15]
Figure imgf000102_0001
[0359] 実施例 6
6—メチル 3— [ ( (R)— 3, 3, 4, 4—テトラメチル [1 ,3，]ビピロリジ -ル一 1 カル ボ -ル）ァミノ]フロ [2,3- b]ピリジン 2 カルボキサミド（ィ匕合物 65)
(R) - 3, 3, 4, 4ーテトラメチル [1,3，]ビピロリジ -ルニ塩酸塩 (76mg)および 1, 8— ジァザビシクロ〔5.4.0〕ー7 ゥンデセン(0.085mL)のlーメチルー2 ピロリドン(lmL) 溶液に、 6—メチル 3 フエノキシカルボ-ルアミノフロ [2,3-b]ピリジン一 2—カルボ キサミド (60mg)を加え、室温にて 3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチ ルにて抽出した。有機層を水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を 減圧下留去した。残渣をァミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒 ：へキサン/酢酸ェチル =9/1〜0/1)にて精製し、表題ィ匕合物 (40mg)を得た。構造式を 表 16に示した。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 0.93 (6H, s), 0.95 (6H, s), 1.85—2.15 (2H, m), 2.60-2.75 (
3
4H, m), 2.64 (3H, s), 3.13 (IH, brs), 3.35-3.80 (4H, m), 5.82 (IH, brs), 6.45 (IH, b rs), 7.10-7.20 (IH, m), 8.85—8.95 (IH, m), 9.51 (IH, brs)
[0360] 6—メチル 3 フエノキシカルボ-ルアミノフロ [2,3-b]ピリジン一 2—カルボキサミド または 3 フエノキシカルボニルアミノフロ [2,3-b]ピリジン一 2—カルボキサミドおよび (R) - 3, 3, 4, 4ーテトラメチル [1,3，]ビピロリジ -ルニ塩酸塩、 4 （2 アミノエチ ル）ベンゼン—1, 2 ジオール塩酸塩またはァゼチジンの代わりに、対応する 3 ァ リールォキシカルボ-ルアミノフロピリジン 2—カルボキサミドおよび対応するァミン 塩酸塩またはアミンを用い、実施例 6、 2または 3と同様の方法により、化合物 66〜13 2を合成した。これらを表 16に示した。
[0361] [表 16]
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000108_0001
Ηΐ) 00"e-O ^ '(ω 'Hf) 00·ト OS'S '(ω 'ΗΖ) 09"2-0r2： radd g ( p-OS^a)H N-Hx
69呦 [99S0]
+(H+n) ZLZ ： (ζ/ω 'IS3) sn
(sjq Ήΐ) 8Γ6 '(ω 'Ηΐ) S6'8— 08·8 '(ω 'Ηΐ) SS'8— 0 ·8 '(^ 'Ηΐ) 92"8 '(^ 'Ηΐ) 68"Ζ '(ω 'Ηΐ) 0S"Z-SS"Z '(s Ή Z6"S '(sjq Ή^) ' ： ^dd g (9p-OS a)H N-Hx
89呦^^ [S9S0]
+(H+ ) εοε： (ζ/ω 'is3) sn
(s 'Ηΐ) 66·6 '(ΖΗ2·8=Γ 'Ρ 'Ηΐ) S9"8 '(s 'Ηΐ) W8 '(s 'Ηΐ) ZS'L '(zHS'8=f 'Ρ 'Ηΐ) ΙΖ' I '(ω 'Η ) OS'S— 0 ·ε '(s Ήε) Ι^Ζ '(ω Ή9) 0Ζ·ΐ— 03·ΐ:ω( g (9p-OS a)H N-Hx
9ί¾?^ [ 9S0] +(Η+η) 682： (ζ/ω 'IS3) n
(sj 'Ηΐ) 6 '(ω 'Ηΐ) S9'8- S '8 Ή 'Ηΐ
) 00·8 '(ω Ή2) S8"Z-09"Z '(ω 'Ηΐ) 0S" -Sr '(ω 'Η2) SO'S— S6 '(s Ήε) '(ω ' Ηΐ) S0"T-S8 '(ω Ή2) OS -SS '(ω 'Η 32 -0Ϊ ： ^dd g (9p-OS a)H N-Hx
99呦^^ [S9S0]
。 _Π ^止 呦 ^ει〜99呦 [29εο]
Figure imgf000109_0001
LOV 0SC.Cl/900Z OAV , m), 7.35-7.50 (IH, m), 7.80—8.05 (IH, m), 8.15—8.40 (IH, m), 8.40—8.60 (IH, m), 8.75-8.90 (IH, m), 9.70—9.95 (IH, m)
MS (ESI, m/z)： 309 (M+H)+
[0367] 化合物 70
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 0.90 (3H, d, J=6.6Hz), 1.05—1.25 (IH, m), 1.35—1.85 (
6
4H, m), 2.57 (3H, s), 2.60-2.70 (IH, m), 2.90—3.00 (IH, m), 3.80—3.95 (2H, m), 7.2 6 (IH, d, J=8.1Hz), 7.83 (IH, s), 8.14 (IH, s), 8.63 (IH, d, J=8.1Hz), 10.01 (IH, s)
[0368] 化合物 71
MS (ESI, m/z)： 345 (M+H)+
[0369] 化合物 72
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.50—2.05 (4H, m), 2.70-2.85 (IH, m), 2.90—3.20 (2H
6
, m), 3.95-4.25 (2H, m), 7.15-7.50 (6H, m), 7.91 (IH, brs), 8.27 (IH, brs), 8.40-8. 55 (IH, m), 8.70-8.85 (IH, m), 10.07 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 365 (M+H)+
[0370] 化合物 73
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.50-1.90 (3H, m), 1.90-2.05 (IH, m), 2.57 (3H, s),
6
2.70-2.85 (IH, m), 2.90—3.15 (2H, m), 3.95-4.20 (2H, m), 7.15-7.40 (6H, m), 7.84 (IH, brs), 8.15 (IH, brs), 8.65 (IH, d, J=8.1Hz), 10.09 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 379 (M+H)+
[0371] 化合物 74
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.70-2.00 (IH, m), 2.00-2.25 (IH, m), 2.30-2.70 (7H,
6
m), 2.75-3.05 (IH, m), 3.10—3.50 (2H, m), 3.50—3.80 (6H, m), 7.20-7.35 (IH, m), 7.80 (IH, brs), 8.13 (IH, brs), 8.65—8.80 (IH, m), 9.78 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 374 (M+H)+
[0372] 化合物 75
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.70—2.00 (IH, m), 2.00-2.25 (IH, m), 2.30-2.70 (7H
6
, m), 2.75-3.05 (IH, m), 3.10-3.50 (2H, m), 3.50—3.80 (6H, m), 7.20-7.35 (IH, m), 7.80 (IH, brs), 8.13 (IH, brs), 8.65—8.80 (IH, m), 9.78 (IH, s) MS (ESI, m/z)： 374 (M+H)
[0373] 化合物 76
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.20-1.60 (8H, m), 1.70-1.95 (2H, m), 2.25-2.40 (IH
6
, m), 2.40-2.65 (7H, m), 2.75—3.00 (2H, m), 3.80-4.15 (2H, m), 7.20-7.35 (IH, m), 7.89 (IH, brs), 8.18 (IH, brs), 8.55—8.70 (IH, m), 10.04 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 386 (M+H)+
[0374] 化合物 77
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.35—1.55 (2H, m), 1.70—2.00 (2H, m), 2.20-2.40 (IH
6
, m), 2.40-2.70 (7H, m), 2.80-3.10 (2H, m), 3.45-3.70 (4H, m), 3.75—4.15 (2H, m), 7.20-7.35 (IH, m), 7.86 (IH, brs), 8.15 (IH, brs), 8.55-8.70 (IH, m), 10.04 (IH, s) MS (ESI, m/z)： 388 (M+H)+
[0375] 化合物 78
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 0.90- 1.10 (3H, m), 1.25—1.70 (6H, m), 1.70-2.25 (2H,
6
m), 2.30-2.80 (6H, m), 3.00—3.70 (4H, m), 7.20-7.35 (IH, m), 7.83 (IH, brs), 8.16 (IH, brs), 8.65-8.80 (IH, m), 9.75—9.90 (IH, m)
MS (ESI, m/z)： 386 (M+H) +
[0376] 化合物 79
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.85— 2.20 (2H, m), 2.57 (3H, s), 3.10—3.70 (9H, m), 7
6
.20-7.30 (IH, m), 7.81 (IH, brs), 8.13 (IH, brs), 8.65-8.75 (IH, m), 9.75 (IH, brs) [0377] 化合物 80
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.01 (3H, d, J=6.7Hz), 1.20—1.70 (6H, m), 1.70—2.15
6
(2H, m), 2.20-2.35 (IH, m), 2.50-2.70 (4H, m), 2.75-2.90 (IH, m), 3.00-3.20 (IH, m), 3.20-3.75 (3H, m), 7.20-7.30 (IH, m), 7.83 (IH, brs), 8.15 (IH, brs), 8.65—8.80 (IH, m), 9.79 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 386 (M+H)+
[0378] 化合物 81
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.85— 2.00 (IH, m), 2.10—2.25 (IH, m), 2.57 (3H, s), 3
6
.15-3.80 (9H, m), 7.25-7.30 (IH, m), 7.82 (IH, brs), 8.13 (IH, brs), 8.65-8.75 (IH, m), 9.75 (IH, brs)
[0379] 化合物 82
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.05-1.15 (3H, m), 1.95—2.25 (2H, m), 2.45—2.55 (IH, m)
3
, 2.65 (3H, s), 2.70-2.80 (2H, m), 3.30—3.60 (4H, m), 3.65—3.85 (5H, m), 5.47 (IH, brs), 6.36 (IH, brs), 7.10-7.20 (IH, m), 8.85—8.95 (IH, m), 9.56 (IH, brs)
[0380] 化合物 83
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.05-1.15 (3H, m), 1.90—2.15 (2H, m), 2.35—2.45 (IH, m)
3
, 2.65 (3H, s), 2.70-2.90 (2H, m), 3.30—3.90 (9H, m), 5.45 (IH, brs), 6.35 (IH, brs) , 7.10-7.20 (IH, m), 8.85—8.95 (IH, m), 9.55 (IH, brs)
[0381] 化合物 84
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.05-1.15 (3H, m), 1.90—2.15 (2H, m), 2.35—2.45 (IH, m)
3
, 2.65 (3H, s), 2.70-2.90 (2H, m), 3.30—3.90 (9H, m), 5.45 (IH, brs), 6.35 (IH, brs) , 7.10-7.20 (IH, m), 8.85—8.95 (IH, m), 9.55 (IH, brs)
[0382] 化合物 85
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.15-1.20 (3H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.15—2.35 (2H, m)
3
, 2.60-2.70 (IH, m), 2.65 (3H, s), 2.80—3.00 (2H, m), 3.30—3.95 (7H, m), 5.48 (IH, brs), 6.37 (IH, brs), 7.10-7.20 (IH, m), 8.85—8.95 (IH, m), 9.56 (IH, brs)
[0383] 化合物 86
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.10-1.20 (3H, m), 1.85—2.00 (2H, m), 2.15—2.80 (5H, m)
3
, 2.65 (3H, s), 3.30-3.95 (7H, m), 5.48 (IH, brs), 6.38 (IH, brs), 7.10-7.20 (IH, m)
, 8.80-8.90 (IH, m), 9.53 (IH, brs)
[0384] 化合物 87
MS (ESI, m/z): 402 (M+H)+
[0385] 化合物 88
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.70 (2H, s), 1.85—2.00 (IH, m), 2.10—2.25 (IH, m), 2
6
.57 (3H, s), 2.75-2.90 (IH, m), 3.10—3.70 (9H, m), 7.20-7.30 (IH, m), 7.80 (IH, br s), 8.12 (IH, brs), 8.65-8.75 (IH, m), 9.76 (IH, brs)
[0386] 化合物 89 MS (ESI, m/z): 402 (M+H)
[0387] 化合物 90
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 0.90—1.00 (6H, m), 1.90—3.00 (7H, m), 2.65 (3H, s), 3.35
3
-4.00 (7H, m), 5.68 (IH, brs), 6.42 (IH, brs), 7.10-7.20 (IH, m), 8.80—8.90 (IH, m)
, 9.55 (IH, brs)
[0388] 化合物 91
MS (ESI, m/z): 402 (M+H)+
[0389] 化合物 92
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.70—2.00 (IH, m), 2.00-2.70 (5H, m), 2.75—3.90 (9H
6
, m), 5.08 (2H, s), 7.20-7.50 (6H, m), 7.90 (IH, brs), 8.28 (IH, brs), 8.40-8.55 (1 H, m), 8.75-8.90 (IH, m), 9.77 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 493 (M+H)+
[0390] 化合物 93
1H-NMR(CD OD) δ ppm: 0.35—0.45 (IH, m), 0.60—0.75 (IH, m), 1.40—1.50 (2H,
3
m), 1.80-2.25 (2H, m), 2.40-2.55 (2H, m), 2.80—3.15 (3H, m), 3.20-3.40 (IH, m), 3
.40-3.60 (IH, m), 3.60-3.75 (2H, m), 7.30-7.40 (IH, m), 8.35-8.45 (IH, m), 8.80-8
.90 (IH, m)
[0391] 化合物 94
MS (ESI, m/z)： 370 (M+H)+
[0392] 化合物 95
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 0.20—0.35 (IH, m), 0.45—0.55 (IH, m), 1.30—1.50 (4H
6
, m), 1.60-1.80 (IH, m), 1.80-1.95 (IH, m), 2.10-2.25 (IH, m), 2.25-2.45 (2H, m),
2.57 (3H, s), 2.85-3.15 (4H, m), 3.70-4.00 (2H, m), 7.20-7.30 (IH, m), 7.89 (IH, b rs), 8.17 (IH, brs), 8.60—8.70 (IH, m), 10.06 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 384 (M+H)+
[0393] 化合物 96
MS (ESI, m/z)： 384 (M+H)+
[0394] 化合物 97 H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.50—2.20 (4H, m), 2.35—2.50 (IH, m), 2.57 (3H, s),
6
2.80-2.95 (IH, m), 3.10-3.70 (7H, m), 3.85—3.95 (IH, m), 4.33 (IH, brs), 7.20-7.3 5 (IH, m), 7.81 (IH, brs), 8.12 (IH, brs), 8.65-8.75 (IH, m), 9.75 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 386 (M+H)+
[0395] 化合物 98
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.55—1.65 (IH, m), 1.65—2.00 (2H, m), 2.00-2.25 (IH
6
, m), 2.40-2.65 (4H, m), 2.80—2.95 (IH, m), 3.10-3.70 (7H, m), 3.90 (IH, d, J=7.6
Hz), 4.34 (IH, s), 7.20-7.35 (IH, m), 7.83 (IH, brs), 8.15 (IH, brs), 8.65—8.80 (IH, m), 9.76 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 386 (M+H)+
[0396] 化合物 99
MS (ESI, m/z)： 400 (M+H)+
[0397] 化合物 100
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.75-2.00 (5H, m), 2.05—2.25 (IH, m), 2.35-2.70 (4H, m)
3
, 2.65 (3H, s), 2.80-3.05 (IH, m), 3.25—3.35 (IH, m), 3.40—3.60 (IH, m), 3.65—3.90
(2H, m), 4.25-4.35 (2H, m), 5.47 (IH, brs), 6.37 (IH, brs), 7.10-7.20 (IH, m), 8.8
5-8.95 (IH, m), 9.53 (IH, brs)
[0398] 化合物 101
MS (ESI, m/z)： 412 (M+H)+
[0399] 化合物 102
MS (ESI, m/z)： 414 (M+H)+
[0400] 化合物 103
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.15-1.50 (4H, m), 1.50-3.00 (16H, m), 3.30-3.90 (4H, m
3
), 5.53 (IH, brs), 6.37 (IH, brs), 7.15 (IH, d, J=8.2Hz), 8.89 (IH, d, J=8.2Hz), 9.51 (IH, s)
[0401] 化合物 104
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.20-1.85 (10H, m), 1.90—2.30 (4H, m), 2.40—2.95 (8H, m
3
), 3.30-4.00 (4H, m), 5.54 (IH, brs), 6.37 (IH, brs), 7.15 (IH, d, J=8.2Hz), 8.89 (1 H, d, J=8.2Hz), 9.52 (IH, s)
[0402] 化合物 105
MS (ESI, m/z)： 374 (M+H)+
[0403] 化合物 106
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 2.05—2.40 (2H, m), 3.40—3.90 (4H, m), 5.00—5.25 (IH
6
, m), 6.90-7.05 (3H, m), 7.25-7.50 (3H, m), 7.80—8.00 (IH, brs), 8.15—8.35 (IH, br s), 8.40-8.55 (IH, m), 8.75—8.90 (IH, m), 9.70—9.90 (IH, brs)
[0404] 化合物 107
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.50— 1.90 (3H, m), 1.95—2.10 (IH, m), 2.57 (3H, s), 3
6
.35-3.65 (3H, m), 3.80—4.00 (IH, m), 4.40—4.60 (IH, m), 6.85—7.05 (3H, m), 7.20-7 .35 (3H, m), 7.81 (IH, brs), 8.12 (IH, brs), 8.59 (IH, d, J=7.9Hz), 10.01 (IH, s) MS (ESI, m/z)： 395 (M+H)+
[0405] 化合物 108
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 2.00—2.40 (5H, m), 3.45—3.90 (4H, m), 5.00-5.25 (IH,
6
m), 6.80-6.95 (IH, m), 6.95—7.10 (IH, m), 7.10-7.25 (2H, m), 7.35-7.50 (IH, m), 7.80-8.00 (IH, m), 8.15—8.35 (IH, m), 8.40—8.55 (IH, m), 8.75—8.90 (IH, m), 9.82 (IH, brs)
MS (ESI, m/z)： 381 (M+H)+
[0406] 化合物 109
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.50— 1.90 (3H, m), 1.90-2.05 (IH, m), 2.57 (3H, s), 3
6
.35-3.60 (3H, m), 3.80-3.95 (IH, m), 4.35-4.50 (IH, m), 6.95-7.15 (4H, m), 7.27 ( IH, d, J=8.3Hz), 7.81 (IH, brs), 8.13 (IH, brs), 8.59 (IH, d, J=8.3Hz), 10.00 (IH, s )
MS (ESI, m/z)： 413 (M+H)+
[0407] 化合物 110
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 2.10-2.45 (2H, m), 3.45—3.95 (4H, m), 5.20—5.35 (IH,
6
m), 7.25-7.45 (4H, m), 7.50-7.60 (IH, m), 7.90 (IH, brs), 8.26 (IH, brs), 8.40-8.5 0 (IH, m), 8.75-8.85 (IH, m), 9.75—9.90 (IH, m) (s 'Ηΐ) 8Γ6 '(ΖΗΓ8=Γ 'Ρ 'Ηΐ) ZL'S '(s ' Ηΐ) εΐ·8 '(s 'Ηΐ) Ϊ8"Ζ '(ΖΗ Γ8=Γ 'Ρ 'Ηΐ) ΙΖ' I '(ω Ήε) 0S"Z-S6"9 '(ω 'Η6) ∑τ-0¥ ε '(ui
Figure imgf000116_0001
9 ( os a)H N-Hx
Figure imgf000116_0002
[ 刺
+(Η+η) £19： (z/ui 'IS3) sn
[ει ο]
+(H ) 9 f ： (z/ui 'IS3) sn
'Ηΐ) ΟΓΟΐ— 06·6 '(ω 'Η ΐ) 0 -8-0S-8 '( q 'Ηΐ) εΐ·8 '( q Ήΐ) ZS'L '(ω Ήΐ) 0VL- VL '(ω Ήε) OZ'f-QVZ
'(ω 'ΗΖ) OS'S— 08 '(s Ήε) Lg-Z '(ω ΉΖΙ) 06·ΐ— 0Ζ·0:ω( g (9p-OS a)H N-Hx
(ω 'Ηΐ) ΟΓΟΐ— S6'6 '(ω 'Ηΐ) 0Γ8— SS'8 '(sjq Ήΐ
) ει·8 '( q 'ΗΪ) zs'L '(ΖΗΓ8=Γ 'ρ 'ΗΪ) ιτι '(ω Ήε) οΐ· —ο ·ε '(ω Ήε) οζτ-∑'ζ
'(s Ήε) Ι^Ζ '(ω 'ΗΟΐ) 06·ΐ— OS'I '(ω 'Η9) OO^-S ^dd g (9p-OS a)H N-Hx
n ^ [π ο] +(um) f ： (z/ui 'is3) sn
(s 'Ηΐ) ΟΟ ΐ '(ΖΗΓ8=Γ 'P 'Ηΐ) ΐ9·8 '(s 'Ηΐ) fVS '(s 'Ηΐ) ZS'L '(ΖΗ Γ8=Γ 'Ρ 'Ηΐ
) 9ΖΊ '(ω Ήζ) so'— 06·ε '(ω Ή^) eex-esT '(ω Ήζ) οι -οβτ '(ω 'ΗΪ) SS'S— SZ'
Ζ '(s Ήε) L9'Z '(ω 'ΗΖ) 06·ΐ— S9'I '(ω 'Η8) S9"T-SS"T :radd 9 (9p-OS a)H N-Hx
Figure imgf000116_0003
[0刺 +(um) oof ： (z/ui 'is3) sn
(s 'HI) -6 '(ΖΗΓ8
Figure imgf000116_0004
S '(s Ήε) ZS '(ω Ή2) 0Ζ'Ζ- 6Ί '(ω Ή9) S9'I— 0 ·ΐ:ω( 9 (9p-OS a)H N-Hx
Figure imgf000116_0005
+(Η+ ) 00，： (ζ/ω 'IS3) n
Figure imgf000116_0006
+(H ) £f ： (z/ui 'IS3) sn
0SC.Cl/900Z OAV MS (ESI, m/z)： 513 (M+H)
[0415] 化合物 118
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.50— 1.95 (4H, m), 2.57 (3H, s), 2.80-3.15 (7H, m), 3
6
.55-3.80 (4H, m), 3.90-4.10 (2H, m), 6.95-7.35 (3H, m), 7.26 (IH, d, J=8.1Hz), 7.8 3 (IH, s), 8.14 (IH, s), 8.61 (IH, d, J=8.1Hz), 10.01 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 527 (M+H)+
[0416] 化合物 119
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 0.15-0.25 (IH, m), 0.70-0.80 (IH, m), 1.55—1.75 (2H,
6
m), 3.40-3.65 (4H, m), 7.35-7.45 (IH, m), 7.91 (IH, brs), 8.28 (IH, brs), 8.40—8.5 0 (IH, m), 8.80-8.85 (IH, m), 9.76 (IH, s)
[0417] 化合物 120
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 0.15-0.25 (IH, m), 0.70-0.80 (IH, m), 1.55—1.75 (2H,
6
m), 2.56 (3H, s), 3.40-3.65 (4H, m), 7.26 (IH, d, J=8.2Hz), 7.84 (IH, brs), 8.15 (1 H, brs), 8.70 (IH, d, J=8.2Hz), 9.77 (IH, s)
[0418] 化合物 121
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.65- 1.80 (2H, m), 2.10—2.30 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2
6
.90-3.10 (2H, m), 3.35-3.50 (2H, m), 3.50-3.65 (2H, m), 7.28 (IH, d, J=8.2Hz), 7.8 3 (IH, brs), 8.16 (IH, brs), 8.76 (IH, d, J=8.2Hz), 9.91 (IH, s)
[0419] 化合物 122
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.20— 1.60 (10H, m), 1.60-2.00 (2H, m), 3.25 (2H, s),
6
3.40-3.60 (2H, m), 7.35-7.45 (IH, m), 7.89 (IH, brs), 8.28 (IH, brs), 8.40-8.50 (1 H, m), 8.80-8.90 (IH, m), 9.77 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 343 (M+H)+
[0420] 化合物 123
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 0.90- 1.35 (7H, m), 1.50—1.80 (5H, m), 2.50—2.65 (IH,
6
m), 2.85-3.05 (IH, m), 3.85—4.15 (2H, m), 7.35-7.45 (IH, m), 7.90 (IH, brs), 8.26 (IH, brs), 8.40-8.50 (IH, m), 8.70-8.80 (IH, m), 10.00 (IH, s)
[0421] 化合物 124 MS (ESI, m/z)： 343 (M+H)
[0422] 化合物 125
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 2.57(3H, s), 2.85— 3.00(2H, m), 3.75— 3.90(2H, m), 4.6
6
2(2H, s), 6.90-7.00(lH, m), 7.27(1H, d, J=8.1Hz), 7.30— 7.40(1H, m), 7.85(1H, brs), 8,18(1H, brs), 8.59(1H, d, J=8.1Hz), 10.08(1H, brs)
MS (ESI, m/z)： 357 (M+H)+
[0423] 化合物 126
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 2.15-2.40 (2H, m), 2.57 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.40—3.
6
90 (4H, m), 5.37 (IH, brs), 7.28 (IH, d, J=7.8Hz), 7.84 (IH, brs), 8.15 (IH, brs), 8. 69 (IH, d, J=7.8Hz), 9.82 (IH, s)
[0424] 化合物 127
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 2.10-2.45 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.40-3.90 (4H, m), 5
6
.30-5.50 (IH, m), 7.35-7.50 (IH, m), 7.91 (IH, brs), 8.28 (IH, brs), 8.40-8.55 (IH, m), 8.75-8.90 (IH, m), 9.81 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 369 (M+H)+
[0425] 化合物 128
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.18 (3H, t, J=7.1Hz), 1.45-1.80 (3H, m), 1.90-2.00 (
6
IH, m), 2.55-2.65 (IH, m), 2.57 (3H, s), 3.15-3.35 (2H, m), 3.60—3.75 (IH, m), 3.9 5-4.05 (IH, m), 4.09 (2H, q, J=7.1Hz), 7.20-7.30 (IH, m), 7.82 (IH, brs), 8.14 (IH , brs), 8.55-8.65 (IH, m), 10.02 (IH, brs)
[0426] 化合物 129
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.18 (3H, t, J=7.1Hz), 1.45-1.80 (3H, m), 1.90-2.00 (
6
IH, m), 2.55-2.65 (IH, m), 2.57 (3H, s), 3.15-3.35 (2H, m), 3.60—3.75 (IH, m), 3.9 5-4.05 (IH, m), 4.09 (2H, q, J=7.1Hz), 7.20-7.30 (IH, m), 7.82 (IH, brs), 8.14 (IH , brs), 8.55-8.65 (IH, m), 10.02 (IH, brs)
[0427] 化合物 130
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.21 (3H, t, J=7.2Hz), 2.57 (3H, s), 3.30—3.45 (2H, m)
6
, 3.55-3.70 (2H, m), 3.85—4.05 (2H, m), 4.10—4.25 (2H, m), 4.25-4.40 (IH, m), 7.2 8 (IH, d, J=8.2Hz), 7.86 (IH, brs), 8.17 (IH, brs), 8.61 (IH, d, J=8.2Hz), 10.04 (IH , s)
[0428] 化合物 131
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.45— 1.60 (IH, m), 1.65-1.80 (2H, m), 1.90-2.05 (IH,
6
m), 2.65-2.75 (IH, m), 3.20-3.40 (2H, m), 3.60—3.75 (IH, m), 4.00-4.10 (IH, m),
5.13 (2H, s), 7.25-7.45 (6H, m), 7.89 (IH, brs), 8.26 (IH, brs), 8.40-8.50 (IH, m),
8.65-8.75 (IH, m), 10.00 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 423 (M+H)+
[0429] 化合物 132
(ESI, m/z)： 437 (M+H)+
[0430] 実施例 7
6 -メチル 3— { [ (R)— 3— (4—フエノキシピペリジン 1 ィル）ピロリジン一 1— カルボ-ル]ァミノ }フ口 [2,3-b]ピリジン 2 カルボキサミド（化合物 133)
3 [ ( (S) 3 メタンスルホ-ルォキシピロリジン— 1 カルボ-ル）ァミノ] 6— メチルフロ [2,3- b]ピリジン一 2—カルボキサミド (52mg)の 1—メチル 2 ピロリドン (0. 5mL)溶液に、 4 フエノキシピペリジン (49mg)をカ卩え、 90°Cにてー晚撹拌した。反応 混合物に水 (3mL)と炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層 を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し た。得られた残渣をァミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキ サン/酢酸ェチル =3/1〜0/1)にて精製し、表題ィ匕合物 (23mg)を得た。構造式を表 17 に示した。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.75-2.10 (5H, m), 2.15—2.55 (3H, m), 2.64 (3H, s), 2.70
3
-3.10 (3H, m), 3.25-4.05 (4H, m), 4.30-4.45 (IH, m), 5.71 (IH, brs), 6.43 (IH, brs) , 6.85-7.00 (3H, m), 7.10-7.35 (3H, m), 8.85—8.95 (IH, m), 9.55 (IH, brs)
[0431] 3- [ ( (S)—3—メタンスルホ-ルォキシピロリジン— 1—カルボ-ル）ァミノ]— 6— メチルフロ [2,3- b]ピリジンー2 カルボキサミドおよび 4ーフエノキシピペリジンの代 わりに、対応するスルホナートおよびアミンを用い、実施例 7と同様の方法により、化 合物 134〜155を合成した。これらを表 17に示した。 7]
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000121_0001
[0433] 化合物 134〜 155の物性値を以下に示した。
[0434] 化合物 134
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 0.86 (9H, s), 1.65—2.15 (2H, m), 2.20-2.40 (2H, m), 2 S '(ω 'Η ) Οβ'Ζ- 9'Ζ '(s Ήε) ZS '(ω Ήε) — 09·ΐ:ω( g ( ρ- OSW。） 顺- Ητ
Figure imgf000122_0001
+(um) sof ： (ζ/ω 'iS3) sn
Ο^Ιί¾?^ [0^0]
+(um) fez： (ζ/ω 'iS3) sn
(s 'Ηΐ) fL-6 '(ω 'Ηΐ) 08·8- S9'8 Ή 'Ηΐ) ΐΐ·8 Ή 'Ηΐ) 08"Ζ '(ω 'Η9) VL- V
L '(ω 'ΗΖ) 08·ε— OS'S '(s Ήε) Ι^Ζ '(ω 'Η OS — 0Ζ·ΐ:ω( § (9p-OS a)H N-Hx
Figure imgf000122_0002
[6ε ο] +(Η+ ) 6ε： (ζ/ω 'is3) sn
+(um) oof ： (z/ui 'is3) sn
'Ηΐ) 08·6— 0Γ6 '(ω 'Ηΐ) 08·8— S9'8 '(^ 'Ηΐ) ΐΐ·8 ' (s-iq 'Ηΐ) 08· '(ω 'Ηΐ) 0£'L-0Z'L '(ω Ή^2) O T-S ^dd 9 (9p-OS a)H N-Hx
Figure imgf000122_0003
+(H+ )8SS： (ζ/ω 'IS3) sn
(s 'Ηΐ) SZ-6
'(ω 'Ηΐ) 08·8- S9'8 '(saq Ήΐ) ΐ·8 '(sjq Ήΐ) £S'L '(ω 'Ηΐ) SS"Z-02"Z '(ω 'HS) ΟΖ" ε— οι·ε '(s Ήε)
Figure imgf000122_0004
'Ηΐ) S6 -SZ '(ω 'ΗΖ) 0S -0S '(ω 'Η OS -SO ^dd g (9p-OS a)H N-Hx
Figure imgf000122_0005
[9ε ο]
+(Η+ ) ε： (ζ/ω 'IS3)
(s 'Ηΐ) '(ω 'Ηΐ) 08·8— 0Γ8 '( q
'Ηΐ) ΐΐ·8 '(saq Ήΐ) 08"Ζ '(ω 'Ηΐ) SS"Z-02"Z '(ω 'HS) O T-SFS Ήε) ZS '(ω
Ήε) 02"2-0Z"T '(ω 'ΗΖ) 0S -0S '(ω 'Η OS -OT ^dd g (9p-OS a)H N-Hx +(H+ ) ZS： (ζ/ω 'IS3)
(s 'Ηΐ) SZ"6 '(ω 'Ηΐ) 08"8-S9" 8 '(saq Ήΐ) Π·8 '(saq Ήΐ) 6ΓΖ '(ω 'Ηΐ) SS"Z-02"Z '(ω 'HS) OZT-OFS '(s Ήε) ZS"
MZZTC/900Zdf/X3d 031- 0SC.Cl/900Z OAV .10-3.70 (5H, m), 7.10-7.35 (6H, m), 7.80 (IH, brs), 8.11 (IH, brs), 8.65-8.80 (IH, m), 9.74 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 408 (M+H)+
[0442] 化合物 142
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.70— 1.95 (IH, m), 2.05—2.25 (IH, m), 2.50—2.85 (11
6
H, m), 2.95-3.45 (3H, m), 3.50—3.80 (2H, m), 7.20-7.35 (IH, m), 7.81 (IH, brs), 8.
13 (IH, brs), 8.65—8.80 (IH, m), 9.78 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 390 (M+H)+
[0443] 化合物 143
MS (ESI, m/z)： 386 (M+H)+
[0444] 化合物 144
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.30— 1.60 (4H, m), 1.65-1.90 (IH, m), 2.00-2.75 (10
6
H, m), 2.75-3.00 (IH, m), 3.00—3.20 (IH, m), 3.20-3.50 (IH, m), 3.50—3.80 (2H, m ), 4.14 (IH, s), 7.10-7.35 (6H, m), 7.79 (IH, brs), 8.12 (IH, brs), 8.65—8.80 (IH, m ), 9.76 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 478 (M+H)+
[0445] 化合物 145
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.50— 1.70 (2H, m), 1.70—2.00 (3H, m), 2.05—2.35 (3H,
6
m), 2.80-3.10 (3H, m), 3.10-3.50 (3H, m), 3.50-3.85 (2H, m), 7.35-7.45 (IH, m), 7.45-7.60 (2H, m), 7.60-7.70 (IH, m), 7.80—8.05 (3H, m), 8.25 (IH, brs), 8.40-8.5 0 (IH, m), 8.80-8.90 (IH, m), 9.78 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 462 (M+H)+
[0446] 化合物 146
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.50— 1.70 (2H, m), 1.70-1.95 (3H, m), 2.05—2.35 (3H,
6
m), 2.57 (3H, s), 2.80—3.25 (4H, m), 3.25—3.50 (2H, m), 3.55—3.80 (2H, m), 7.20-7 .35 (IH, m), 7.50-7.60 (2H, m), 7.60-7.70 (IH, m), 7.83 (IH, brs), 7.90—8.05 (2H, m), 8.16 (IH, brs), 8.65—8.80 (IH, m), 9.80 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 476 (M+H)+ [0447] 化合物 147
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.55— 2.00 (5H, m), 2.00—2.30 (3H, m), 2.40—3.85 (8H,
6
m), 7.10-7.50 (6H, m), 7.88 (IH, brs), 8.26 (IH, brs), 8.40—8.55 (IH, m), 8.75—8.9 0 (IH, m), 9.80 (IH, brs)
MS (ESI, m/z)： 434 (M+H)+
[0448] 化合物 148
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.50— 2.30 (8H, m), 2.40—3.85 (11H, m), 7.10-7.40 (6
6
H, m), 7.84 (IH, brs), 8.17 (IH, brs), 8.65-8.80 (IH, m), 9.82 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 448 (M+H)+
[0449] 化合物 149
MS (ESI, m/z): 509 (M+H)+
[0450] 化合物 150
MS (ESI, m/z): 523 (M+H)+
[0451] 化合物 151
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.10- 1.35 (2H, m), 1.40-1.65 (3H, m), 1.65-2.30 (4H,
6
m), 2.40-2.65 (5H, m), 2.65—3.00 (3H, m), 3.00—3.25 (IH, m), 3.25-3.50 (IH, m), 3.50-3.80 (2H, m), 7.10-7.35 (6H, m), 7.80 (IH, brs), 8.12 (IH, brs), 8.65—8.80 (1 H, m), 9.77 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 462 (M+H)+
[0452] 化合物 152
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.00— 1.35 (2H, m), 1.35—1.65 (3H, m), 1.65—2.30 (4H,
6
m), 2.40-2.60 (2H, m), 2.65—3.00 (3H, m), 3.00—3.25 (IH, m), 3.25-3.50 (IH, m), 3.50-3.80 (2H, m), 7.00-7.30 (4H, m), 7.30-7.50 (IH, m), 7.87 (IH, brs), 8.25 (IH, brs), 8.40-8.55 (IH, m), 8.75—8.90 (IH, m), 9.76 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 466 (M+H)+
[0453] 化合物 153
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.80— 2.05 (IH, m), 2.15-2.40 (IH, m), 2.60—2.95 (4H,
6
m), 3.00-3.95 (7H, m), 7.00-7.20 (4H, m), 7.35-7.45 (IH, m), 7.89 (IH, brs), 8.26 (IH, brs), 8.40-8.55 (IH, m), 8.75-8.90 (IH, m), 9.79 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 406 (M+H)+
[0454] 化合物 154
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.80— 2.10 (IH, m), 2.10—2.40 (IH, m), 2.57 (3H, s), 2
6
.60-2.90 (4H, m), 3.00—3.90 (7H, m), 7.00-7.20 (4H, m), 7.20-7.35 (IH, m), 7.81 ( IH, brs), 8.13 (IH, brs), 8.65—8.80 (IH, m), 9.80 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 420 (M+H)+
[0455] 化合物 155
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.75-2.05 (IH, m), 2.10-2.40 (IH, m), 2.57 (3H, s), 2
6
.70-2.90 (4H, m), 3.00—3.70 (6H, m), 3.70—3.90 (IH, m), 6.82 (IH, d, J=5.2Hz), 7.2 0-7.35 (2H, m), 7.84 (IH, brs), 8.16 (IH, brs), 8.72 (IH, d, J=8.3Hz), 9.80 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 426 (M+H)
[0456] 実施例 8
3— [ ( (S)— 3—カルボキシピペリジン— 1—カルボ-ル）ァミノ] - 6—メチルフロ [2,3 - b]ピリジン— 2—カルボキサミド (化合物 156)
3— [ ( (S)— 3—エトキシカルボ-ルビペリジン— 1—カルボ-ル）ァミノ]— 6—メチ ルフロ [2,3- b]ピリジン一 2—カルボキサミド (140mg)をエタノール (0.6mL)に懸濁し、 2 mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0.6mL)を加え、 50°Cにて 30分撹拌した。反応混合物 に lmol/L塩酸 (1.2mL)を加え、析出物を濾取して表題ィ匕合物 (121mg)を得た。構造式 を表 18に示した。
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.45— 1.80 (3H, m), 1.90-2.05 (IH, m), 2.40—2.55 (IH,
6
m), 2.57 (3H, s), 3.05-3.25 (2H, m), 3.70—3.80 (IH, m), 4.00—4.10 (IH, m), 7.20-7 .30 (IH, m), 7.82 (IH, brs), 8.13 (IH, brs), 8.55—8.65 (IH, m), 10.03 (IH, brs), 12. 43 (IH, brs)
[0457] 実施例 9
3— [ (3—カルボキシピペリジン一 1—カルボ-ル）ァミノ]フロ [2,3- b]ピリジン一 2— カルボキサミド (化合物 157) 3 - [ (3 ベンジルォキシカルボ-ルビペリジン— 1 カルボ-ル）ァミノ]フロ [2,3- b]ピリジンー2 カルボキサミド (lOOmg)のテトラヒドロフラン (50mL)溶液に 10%パラジ ゥム炭素粉末 (50%含水、 lOmg)を加え、室温にて水素雰囲気下一晩撹拌した。反 応混合物に酢酸ェチル、エタノール、水を加えた。不溶物を濾別後、濾液を減圧下 濃縮して表題化合物（67mg)を得た。構造式を表 18に示した。
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.40— 1.80 (3H, m), 1.90—2.05 (IH, m), 3.05—3.25 (2H,
6
m), 3.70-3.85 (IH, m), 3.95—4.15 (IH, m), 7.35-7.45 (IH, m), 7.88 (IH, brs), 8.25 (IH, brs), 8.40-8.50 (IH, m), 8.70—8.80 (IH, m), 10.01 (IH, s), 12.44 (IH, brs)
[0458] 3- [ ( (S)—3 エトキシカルボ-ルビペリジン— 1—カルボ-ル）ァミノ]— 6—メチ ルフロ [2,3- b]ピリジンー2 カルボキサミドまたは 3— [ (3 べンジルォキシカルボ- ルビペリジン 1 カルボ-ル）ァミノ]フロ [2,3-b]ピリジン 2 カルボキサミドの代 わりに対応するエステルを用い、実施例 8または 9と同様の方法により、化合物 158〜 160を合成した。これらを表 18に示した。
[0459] [表 18]
Figure imgf000126_0001
[0460] 化合物 158〜 160の物性値を以下に示した。
[0461] 化合物 158
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.45— 1.80 (3H, m), 1.90-2.05 (IH, m), 2.40—2.55 (IH m), 2.57 (3H, s), 3.05-3.25 (2H, m), 3.70—3.80 (IH, m), 4.00—4.10 (IH, m), 7.20-7 .30 (IH, m), 7.82 (IH, brs), 8.13 (IH, brs), 8.55—8.65 (IH, m), 10.03 (IH, brs), 12. 43 (IH, brs)
[0462] 化合物 159
1H-NMR(DMS0-d ) δ ppm: 1.45— 1.80 (3H, m), 1.90-2.05 (IH, m), 2.40—2.55 (IH,
6
m), 2.57 (3H, s), 3.05-3.25 (2H, m), 3.70—3.80 (IH, m), 4.00—4.10 (IH, m), 7.20-7 .30 (IH, m), 7.82 (IH, brs), 8.13 (IH, brs), 8.55—8.65 (IH, m), 10.03 (IH, brs), 12. 43 (IH, brs)
[0463] 化合物 160
1H-NMR(DMS0-d ) δ ppm : 2.57 (3H, s), 3.20—3.45 (2H, m), 3.55—3.70 (2H, m), 3
6
.85-4.05 (2H, m), 4.15-4.30 (IH, m), 7.28 (IH, d, J=8.2Hz), 7.86 (IH, brs), 8.17 (1 H, brs), 8.62 (IH, d, J=8.2Hz), 10.06 (IH, s), 13.04 (IH, brs)
[0464] 実施例 10
3— { [3— (へキサヒドロシクロペンタ [c]ピロール一 2—カルボ-ル）ピぺリジン一 1— カルボ-ル]ァミノ } - 6 メチルフロ [2,3-b]ピリジン 2 カルボキサミド（化合物 16 1)
3— [ ( (S)— 3 カルボキシピペリジン 1 カルボ-ル）ァミノ] - 6 メチルフロ [2, 3- b]ピリジンー2 カルボキサミド（30mg)、 3 ァザビシクロ [3.3.0]オクタン塩酸塩 (1 3mg)、（3 ジメチルァミノプロピル）ェチルカルボジイミド塩酸塩 (18mg)、 1 -ヒドロキ シベンゾトリアゾール (14mg)、およびトリェチルァミン (0.012mL)の N, N—ジメチルホ ルムアミド (lmL)溶液を室温にて 1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチ ルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶 媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： 酢酸ェチル）にて精製し、表題ィ匕合物 (37mg)を得た。構造式を表 19に示した。
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.30— 2.00 (10H, m), 2.50-2.75 (2H, m), 2.57 (3H, s),
6
2.90-3.20 (3H, m), 3.40—3.80 (2H, m), 3.90-4.10 (2H, m), 7.20-7.35 (IH, m), 7.82 (IH, brs), 8.14 (IH, brs), 8.55-8.70 (IH, m), 10.00 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 440 (M+H)+ [0465] 3- [ ( (S)—3—カルボキシピペリジン— 1—カルボ-ル）ァミノ]— 6—メチルフロ [2, 3-b]ピリジンー2—カルボキサミドおよび 3—ァザビシクロ [3.3.0]オクタン塩酸塩の代 わりに、対応するカルボン酸およびァミン塩酸塩またはアミンを用い、実施例 10と同 様の方法により、化合物 162〜251を合成した。これらを表 19に示した。
[0466] [表 19]
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000134_0001
L '(ω 'ΗΖ) Οΐ·ε— 08 '(s Ήε) L 'Z '(ω 'Η9) 00 - 00·ΐ: d g ( p- OSW。） 顺- Ητ
[0 0]
(s 'Ηΐ) 0·0ΐ
Figure imgf000135_0001
'Ρ 'Ηΐ) ΐ9·8 Ή 'Ηΐ) 02"8 Ή 'Ηΐ) Ζ8"Ζ
Figure imgf000135_0002
'Ρ 'Ηΐ) 62" 'Ηΐ) S0"Z '(ω 'HS) 3ΐ
OS'S '(ω 'ΗΖ) SS'S— 06 '(s Ήε) S"2 '(s Ή6) 6Π:ω( 9 (9p-OS a)H N-Hx
S9Ii¾J^ [69W)] (s 'Ηΐ) ΟΟ ΐ '(ΖΗΓ8=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 29"8 Ή 'Ηΐ) ΐ·8 Ή 'Ηΐ) WL
'ΗΙ) ινι 'ρ 'ΗΪ) ιτ ι '(ω Ήζ) or 08·ε '(ω Ήζ) οΐ·ε— 08 '(s Ήε) ze-
Ζ '(ω 'Ηΐ) WZ-QZ'Z '(ω 'Η ) 06·ΐ— θε·ΐ '(s 'Η6) SS^radd 9 (9p-OS a)H N-Hx
Ζ9Ιί¾?^ [89W)] 。 _Π ^止 呦 〜 呦 [Ζ9^0]
Figure imgf000135_0003
MZZTC/900Zdf/X3d 881 0SC.Cl/900Z OAV .20-7.40 (IH, m), 7.70-7.90 (IH, m), 8.50-8.70 (IH, m), 9.90-10.10 (IH, m)
[0471] 化合物 165
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.35— 1.90 (8H, m), 2.57 (3H, s), 2.90-3.25 (2H, m), 3
6
.50-3.70 (IH, m), 3.70-3.85 (IH, m), 3.85-4.15 (4H, m), 7.20-7.35 (IH, m), 7.65-7 .80 (IH, m), 7.87 (IH, brs), 8.19 (IH, brs), 8.55-8.65 (IH, m), 10.03 (IH, s)
[0472] 化合物 166
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 0.10- 0.20 (2H, m), 0.30—0.45 (2H, m), 0.80—0.95 (IH,
6
m), 1.35-1.95 (4H, m), 2.30-2.45 (IH, m), 2.57 (3H, s), 2.90-3.10 (4H, m), 3.80- 4.10 (2H, m), 7.27 (IH, d, J=8.1Hz), 7.85 (IH, brs), 7.95-8.05 (IH, m), 8.18 (IH, b rs), 8.62 (IH, d, J=8.1 Hz), 10.02 (IH, s)
[0473] 化合物 167
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.35— 1.70 (14H, m), 1.70-1.80 (IH, m), 1.80-1.95 (4
6
H, m), 2.35-2.50 (IH, m), 2.57 (3H, s), 2.65-2.90 (2H, m), 2.90-3.10 (2H, m), 3.80 -4.05 (2H, m), 7.27 (IH, d, J=8.1Hz), 7.70-7.80 (IH, m), 7.83 (IH, brs), 8.17 (IH, brs), 8.62 (IH, d, J=8.1Hz), 10.03 (IH, s)
[0474] 化合物 168
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.40— 2.10 (4H, m), 2.57 (3H, s), 2.90-3.20 (2H, m), 3
6
.90-4.20 (2H, m), 7.00-7.10 (IH, m), 7.20-7.40 (3H, m), 7.50-7.70 (2H, m), 7.87 ( IH, brs), 8.19 (IH, brs), 8.55-8.70 (IH, m), 9.95-10.15 (2H, m)
[0475] 化合物 169
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.40— 2.00 (4H, m), 2.57 (3H, s), 2.90—3.20 (2H, m), 3
6
.80-4.15 (2H, m), 4.28 (2H, d, J=5.4Hz), 7.10-7.40 (5H, m), 7.86 (IH, brs), 8.18 (1 H, brs), 8.40-8.55 (IH, m), 8.62 (IH, d, J=8.1Hz), 10.04 (IH, s)
[0476] 化合物 170
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.30— 2.00 (4H, m), 2.57 (3H, s), 2.90—3.20 (2H, m), 3
6
.80-4.10 (2H, m), 4.27 (2H, d, J=5.4Hz), 6.10-6.50 (2H, m), 7.27 (IH, d, J=8.1Hz), 7.57 (IH, s), 7.83 (IH, brs), 8.14 (IH, brs), 8.35—8.45 (IH, m), 8.61 (IH, d, J=8.1 Hz), 10.01 (IH, s) +(um) fif ： (z/ui 'is3) sn
'Ηΐ) ΟΓΟΐ— 06·6 '(ΖΗΓ8=Γ 'Ρ 'Ηΐ) ΐ9·8 '(S
'Ηΐ) fVS '( q 'Ηΐ) S8"Z '(ω 'Ηΐ) OVL-OZ-L '(ω 'ΗΖ) Vf-06'Z '(ω 'ΗΖ) 09·ε- 0 · S '(ω 'ΗΖ) Οΐ·ε— 06 '(s Ήε) Ι^Ζ '(ω Ή6) S6'I— 0 ·ΐ:ω( g (9p-OS a)H N-Hx
9 Ιί¾?^ [28^0] (s 'Ηΐ) 66'6 '(zHS'8=f '
Ρ 'Ηΐ) ΐ9·8 Ή 'Ηΐ) 3Γ8 Ή 'Ηΐ) WL 8=1" 'Ρ 'Ηΐ) ΙΖ' I '(ω 'Η9) OS^-O - S '(ω 'ΗΖ) Οΐ·ε— 08 '(s Ήε) Ι^Ζ '(ω 'ΗΖ) OS — 00·ΐ:ω( g (9p-OS a)H N-Hx
9 Ιί¾?^ [I8W)] +(Η+η) 9 f ： (z/ui 'IS3) sn
'Ηΐ) ΟΓΟΐ— 06·6 '(ω 'Ηΐ)
0 -8-SS-8 '( q 'ΗΪ) ει·8 '( q 'ΗΪ) ZS'L '(ΖΗΓ8=Γ 'Ρ 'ΗΪ) ιτι '(ω Ήζ) os^-osx
'(ω Ήε) 0£'£-0L'Z '(s Ήε) L9'Z '(ω 'Η0 06·ΐ— 08·0:ω( g (9p-OS a)H N-Hx
Figure imgf000137_0001
(s 'Ηΐ) 66·6 '(ΖΗΓ8=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 09·8 '(^ 'Ηΐ
) ει·8 '( q 'ΗΪ) zs'L '(ΖΗΓ8=Γ 'ρ 'ΗΪ) ιτι '(ω 'uf) οζ~ -θ8τ '(ω Ήε) οι·ε— S9
'(s Ήε) S"2 '(ω 'Η^) 06·ΐ— OS'I '(ω 'ΗΖΙ) SS'I— 00·ΐ:ω( g (9p-OS a)H N-Hx
Figure imgf000137_0002
[6 ο]
(s 'Ηΐ) 66·6 '(ΖΗΓ8=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 09·8 '(^ 'Ηΐ
) ει·8 '( q 'ΗΪ) zs'L '(ΖΗΓ8=Γ 'ρ 'ΗΪ) ιτι '(ω 'uf) οζ~ -θ8τ '(ω Ήε) οι·ε— S9
'(s Ήε) S"2 '(ω 'Η^) 06·ΐ— OS'I '(ω Ή2ΐ) SS"T-00"T ^dd 9 (9p-OS a)H N-Hx
Figure imgf000137_0003
[8 0] (ω 'Ηΐ) S0 T-S6"6 '(ω 'Ηΐ) 0Γ8— SS'8 '(sjq Ήΐ) εΐ·8 '(sjq Ήΐ) C8" '(^H
Γ8=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 92"Ζ '(ω 'Η2) 0ΐ· 08·ε '(s Ήε) S6 '(ω 'Ηΐ) SO'S— 06 '(ω 'Ηΐ) 38
τ-OL'Z '(s Ήε) L9'Z '(ω 'Η ) 36"1-3^1 '(s Ή6) Γΐ:ω( g (9p-OS a)H N-Hx
Ι Ιί¾?^ [LLfO
9ε I. 0SC.Cl/900Z OAV H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.35— 1.65 (8H, m), 1.65-1.90 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2
6
.75-2.85 (IH, m), 2.90-3.10 (2H, m), 3.35-3.55 (4H, m), 3.90—4.05 (2H, m), 7.26 ( IH, d, J=8.1 Hz), 7.82 (IH, s), 8.14 (IH, s), 8.61 (IH, d, J=8.1Hz), 10.00 (IH, s) MS (ESI, m/z)： 414 (M+H)+
[0485] 化合物 179
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.45— 1.95 (4H, m), 2.30—2.50 (IH, m), 2.57 (3H, s), 2
6
.70-3.10 (3H, m), 3.40-3.70 (7H, m), 3.85-4.10 (2H, m), 7.27 (IH, d, J=8.1Hz), 7.7 0-8.30 (2H, m), 8.61 (IH, d, J=8.1Hz), 10.02 (IH, s)
[0486] 化合物 180
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.30— 1.70 (6H, m), 2.50—2.65 (3H, m), 3.05—3.95 (10
6
H, m), 4.25-4.40 (IH, m), 7.20-7.35 (IH, m), 7.85 (IH, brs), 8.17 (IH, brs), 8.55-8 .70 (IH, m), 9.95-10.10 (IH, m)
[0487] 化合物 181
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 2.64 (3H, s), 3.30—4.30 (15H, m), 6.22 (IH, brs), 6.66 (1
3
H, brs), 7.15 (IH, d, J=8.2Hz), 8.75 (IH, d, J=8.2Hz), 9.95 (IH, s)
[0488] 化合物 182
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.40— 2.00 (4H, m), 2.57 (3H, s), 2.60—3.20 (4H, m), 3
6
.50-4.20 (4H, m), 4.30-4.80 (2H, m), 7.27 (IH, d, J=8.1Hz), 7.83 (IH, brs), 8.14 (1 H, brs), 8.50-8.70 (IH, m), 9.90-10.10 (IH, m)
[0489] 化合物 183
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.40— 1.90 (12H, m), 2.57 (3H, s), 2.70—3.10 (3H, m),
6
3.25-3.60 (4H, m), 3.90-4.10 (2H, m), 7.27 (IH, d, J=8.1Hz), 7.82 (IH, brs), 8.14 ( IH, brs), 8.62 (IH, d, J=8.1Hz), 10.02 (IH, s)
[0490] 化合物 184
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.40— 1.80 (8H, m), 2.57 (3H, s), 3.10—4.00 (10H, m),
6
4.25-4.40 (IH, m), 7.28 (IH, d, J=8.2Hz), 7.86 (IH, brs), 8.18 (IH, brs), 8.62 (IH, d, J=8.2Hz), 10.01 (IH, s)
[0491] 化合物 185 H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.50— 1.90 (4H, m), 2.57 (3H, s), 2.75—3.15 (4H, m), 3
6
.65-4.10 (6H, m), 7.28 (IH, d, J=8.1Hz), 7.86 (IH, brs), 8.18 (IH, brs), 8.61 (IH, d , J=8.1Hz), 9.95-10.05 (IH, m)
[0492] 化合物 186
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.40— 1.80 (4H, m), 1.90-2.00 (IH, m), 2.57 (3H, s), 2
6
.90-3.10 (2H, m), 3.85—4.15 (4H, m), 4.35—4.55 (2H, m), 7.20-7.35 (IH, m), 7.84 ( IH, brs), 8.18 (IH, brs), 8.55—8.65 (IH, m), 9.90—10.05 (IH, brs)
[0493] 化合物 187
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.40— 2.00 (5H, m), 2.57 (3H, s), 2.95—3.40 (2H, m), 3
6
.85-4.60 (4H, m), 7.20-7.35 (IH, m), 7.86 (IH, brs), 8.18 (IH, brs), 8.55—8.65 (IH , m), 9.95-10.05 (IH, m)
[0494] 化合物 188
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 0.95-2.70 (6H, m), 2.57 (3H, s), 2.90—4.50 (4H, m), 7
6
.20-8.70 (4H, m), 9.90-10.10 (IH, m)
[0495] 化合物 189
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.40— 2.15 (9H, m), 2.57 (3H, s), 2.85-3.10 (2H, m), 3
6
.80-4.30 (3H, m), 7.20-7.35 (IH, m), 7.85 (IH, brs), 8.17 (IH, brs), 8.50-8.70 (IH, m), 9.95-10.10 (IH, m)
[0496] 化合物 190
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.05-1.15 (3H, m), 1.40-2.70 (8H, m), 2.65 (3H, s), 2.90
3
-3.20 (3H, m), 3.30—3.85 (3H, m), 4.05-4.40 (2H, m), 5.65 (IH, brs), 6.42 (IH, brs) , 7.10-7.20 (IH, m), 8.70—8.80 (IH, m), 9.70—9.85 (IH, m)
[0497] 化合物 191
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.00- 1.80 (15H, m), 2.57 (3H, s), 2.70-3.20 (3H, m),
6
3.80-4.40 (3H, m), 7.20-7.40 (IH, m), 7.85 (IH, brs), 8.16 (IH, brs), 8.50-8.70 (1 H, m), 9.90-10.10 (IH, m)
[0498] 化合物 192
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 0.80-0.95 (3H, m), 1.05—1.90 (10H, m), 2.57 (3H, s), 2.70-3.10 (3H, m), 3.70-4.40 (4H, m), 7.20-7.35 (IH, m), 7.85 (IH, brs), 8.17 (IH, brs), 8.50-8.70 (IH, m), 9.90— 10.10(1H, m)
[0499] 化合物 193
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 0.80- 1.15 (5H, m), 1.45-1.90 (7H, m), 2.57 (3H, s), 2
6
.75-3.10 (4H, m), 3.85-4.10 (3H, m), 4.30-4.45 (IH, m), 7.25-7.30 (IH, m), 7.84 ( IH, brs), 8.17 (IH, brs), 8.55-8.65 (IH, m), 9.95-10.05 (IH, m)
[0500] 化合物 194
MS (ESI, m/z)： 430 (M+H)+
[0501] 化合物 195
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 0.70— 1.80 (8H, m), 2.30—3.50 (7H, m), 3.55—4.00 (5H,
6
m), 4.25-4.40 (2H, m), 7.25-7.35 (IH, m), 7.85 (IH, brs), 8.18 (IH, brs), 8.55-8.7
0 (IH, m), 9.95-10.10 (IH, m)
[0502] 化合物 196
MS (ESI, m/z)： 430 (M+H)+
[0503] 化合物 197
MS (ESI, m/z)： 430 (M+H)+
[0504] 化合物 198
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.50— 1.65 (2H, m), 1.65-1.90 (2H, m), 2.15—2.45 (4H,
6
m), 2.18 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.70-3.10 (3H, m), 3.35—3.60 (4H, m), 3.90-4.20 (2 H, m), 7.28 (IH, d, J=8.1Hz), 7.85 (IH, brs), 8.17 (IH, brs), 8.61 (IH, d, J=8.1Hz), 10.01 (IH, s)
[0505] 化合物 199
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 0.50— 2.00 (14H, m), 2.57 (3H, s), 2.60—3.20 (3H, m),
6
3.80-4.10 (2H, m), 7.27 (IH, d, J=8.1Hz), 7.82 (IH, brs), 8.13 (IH, brs), 8.50-8.70 (IH, m), 9.90-10.10 (IH, m)
MS (ESI, m/z)： 442 (M+H)+
[0506] 化合物 200
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 0.83 (9H, s), 0.85-1.30 (3H, m), 1.45-1.95 (6H, m), 2 .57 (3H, s), 2.70-3.20 (4H, m), 3.80-4.15 (3H, m), 4.40-4.60 (IH, m), 7.27 (IH, d, J=8.1Hz), 7.70-7.90 (IH, m), 8.13 (IH, brs), 8.55-8.70 (IH, m), 9.90-10.10 (IH, m )
[0507] 化合物 201
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.00— 1.10 (6H, m), 1.45-1.95 (7H, m), 2.57 (3H, s), 2
6
.90-3.10 (2H, m), 3.20-3.45 (3H, m), 3.50-3.70 (IH, m), 3.90-4.10 (2H, m), 7.25-7 .35 (IH, m), 7.84 (IH, brs), 8.17 (IH, brs), 8.55-8.65 (IH, m), 9.95-10.05 (IH, m) [0508] 化合物 202
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 0.80— 0.95 (6H, m), 1.30—1.95 (7H, m), 2.57 (3H, s), 2
6
.75-3.60 (8H, m), 3.85-4.10 (2H, m), 7.25-7.35 (IH, m), 7.80-7.95 (IH, m), 8.10-8 .25 (IH, m), 8.55-8.70 (IH, m), 9.95-10.05 (IH, m)
[0509] 化合物 203
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.25— 1.35 (6H, m), 1.45-1.90 (4H, m), 2.57 (3H, s), 2
6
.70-3.10 (3H, m), 3.40-4.10 (6H, m), 7.27 (IH, d, J=8.1Hz), 7.83 (IH, brs), 8.16 (1
H, brs), 8.61 (IH, d, J=8.1Hz), 10.00 (IH, s)
[0510] 化合物 204
MS (ESI, m/z): 444 (M+H)+
[0511] 化合物 205
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.00- 1.95 (15H, m), 2.57 (3H, s), 2.60-3.20 (4H, m),
6
3.80-4.10 (2H, m), 7.27 (IH, d, J=8.1Hz), 7.83 (IH, brs), 8.13 (IH, brs), 8.50-8.70 (IH, m), 10.01 (IH, s)
[0512] 化合物 206
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 0.80— 0.95 (6H, m), 1.20—2.05 (9H, m), 2.57 (3H, s), 2
6
.70-3.20 (3H, m), 3.80-4.10 (3H, m), 4.30-4.50 (IH, m), 7.27 (IH, d, J=8.1Hz), 7.8 2 (IH, brs), 8.14 (IH, brs), 8.55-8.70 (IH, m), 9.95-10.10 (IH, m)
[0513] 化合物 207
MS (ESI, m/z): 444 (M+H)+
[0514] 化合物 208 MS (ESI, m/z): 444 (M+H)
[0515] 化合物 209
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 0.75-0.90 (6H, m), 0.95—1.05 (3H, m), 1.40—2.00 (5H,
6
m), 2.57 (3H, s), 2.80-4.10 (9H, m), 7.25-7.35 (IH, m), 7.75-7.95 (IH, m), 8.10-8 .20 (IH, m), 8.55-8.65 (IH, m), 9.95-10.05 (IH, m)
[0516] 化合物 210
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 0.85-0.95 (12H, m), 1.40—1.95 (5H, m), 2.57 (3H, s),
6
2.90-3.60 (6H, m), 3.85—4.10 (2H, m), 7.25-7.35 (IH, m), 7.82 (IH, brs), 8.17 (IH, brs), 8.55-8.65 (IH, m), 10.01 (IH, brs)
[0517] 化合物 211
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.10— 1.95 (9H, m), 2.57 (3H, s), 2.75—3.15 (4H, m), 3
6
.85-4.20 (3H, m), 4.45-4.55 (IH, m), 7.27 (IH, d, J=8.1Hz), 7.81 (IH, brs), 8.14 (1 H, brs), 8.55-8.70 (IH, m), 9.90-10.10 (IH, m)
[0518] 化合物 212
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 0.80-1.40 (9H, m), 1.45—1.90 (12H, m), 2.57 (3H, s),
6
2.70-3.10 (4H, m), 3.80-4.10 (3H, m), 4.40-4.55 (IH, m), 7.27 (IH, d, J=8.1Hz), 7. 81 (IH, brs), 8.14 (IH, brs), 8.50-8.70 (IH, m), 9.90-10.10 (IH, m)
[0519] 化合物 213
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.10— 2.10 (6H, m), 2.57 (3H, s), 2.85-3.10 (3H, m), 3
6
.45-3.75 (2H, m), 3.90—4.40 (3H, m), 4.70-5.10 (IH, m), 7.20-7.40 (IH, m), 7.85 ( IH, brs), 8.17 (IH, brs), 8.55-8.70 (IH, m), 9.90-10.10 (IH, m)
[0520] 化合物 214
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.45-2.40 (6H, m), 2.45-2.75 (4H, m), 2.90-3.10 (2H,
6
m), 3.30-4.15 (6H, m), 5.00—5.15 (IH, m), 6.90—7.05 (3H, m), 7.20-7.40 (3H, m), 7.75-7.90 (IH, m), 8.10-8.25 (IH, m), 8.55-8.65 (IH, m), 9.95-10.05 (IH, m)
[0521] 化合物 215
MS (ESI, m/z): 492 (M+H)+
[0522] 化合物 216 (s Ή ΐ) ΟΟ ΐ '(ΖΗΓ8=Γ 'Ρ 'Ηΐ) ΐ9·8 '(S 'Ηΐ) ΖΓ8 '(S 'Ηΐ) WL '(ω 'Ηΐ) ^L-^L
'(S 'ΗΪ) \τι '(S 'ΗΪ) 68·9 '(ω Ήε) οε· 38·ε '(ω Ήζ) o x-ee-s '(ω Ή^) οι·ε— 06·
Ζ '(ω 'Ηΐ) 08 — 09 '(s Ήε) S"2 '(ω 'Η9) OFS-O^"! ^dd 9 (9p-OS a)H N-Hx
SSSi¾J^ [62S0] (ω 'Ηΐ) ΟΓΟΐ- S6'6 '(ω 'Ηΐ) 0Z"8-SS"8 '(sjq Ήΐ) ΖΓ8 '(sjq Ήΐ) S
8"Ζ 'P 'Ηΐ) SZ'L '(ω 'Η OVf-Οβτ '(ω 'Η2) 09·ε— SS'S '(ω 'Η OS'S— SI' S '(ω 'Η SrS-S8"2 '(s Ήε) S"S '(ω Ή8) OrS— 0 ·ΐ:ω( g (9p-OS a)H N-Hx
[82S0]
Figure imgf000143_0001
(ω 'Ηΐ) S8'8— 0Γ8 '(ω 'Ηΐ) OZ-L-OVL '(^ 'Ηΐ) 8 ·9 '(^ 'Ηΐ) Ζ8"3 '(ω 'Η 0 ·
00 '(ω 'Η6) 0Z"S-S6"2 '(s Ήε) WZ '(ω 'Η8) SFS-SS"! :radd g ( OQD^Vi -^
Figure imgf000143_0002
[ SO] 'Ηΐ) ΟΓΟΐ— S6'6 '(ω 'HI
) S9"8-SS"8 '(saq Ήΐ) ΖΓ8 '(sjq Ήΐ) S8"Z '(ΖΗΐ·8=ί" 'P 'Ηΐ) LZ'L '(ω Ήε) OS' — 08· ε '(ω 'Η ) 09·ε— 06 '(s Ήε) ss '(ω Ή8) QQ-Z-WV-^^ 9 ( os a)H N-Hx
Figure imgf000143_0003
(ω 'Ηΐ) 0ΐ ΐ-36"6 '(ω 'Ηΐ) 0 8— SS'8 '(sjq
'Ηΐ) 8Γ8 '( q 'Ηΐ) S8"Z '(ω 'Ηΐ) ^ L-^ L '(ω Ήε) 02^-08"S '(ω 'Η2) Ο Τ-Ο^" ε '(ω Ήε) οΐ·ε— sz Ήε)
Figure imgf000143_0004
'(ω Ή8) οο οπ:ω( g ( os a)H N-Hx +(Η+ ) ： (z/ui 'is3) sn
+(H+n) 90S： (z/ui 'IS3) sn
nz ^ [sseo]
(s-iq 'Ηΐ) SO'OI- S6'6 '(ω 'Ηΐ) S9'8- SS'8 '(sjq Ήΐ) ΖΓ8 '(sjq Ήΐ)
S8" '(ω Ήε) es" -os" '(ω Ήε) eo"z-06"9 '(ω Ήΐ) o ^-ee^ '(ω Ή^) or^-ez"
S '(ui Ή3) SS'S— 08 '(s Ήε) S"S '(ω Ή8) SO 0Π:ω( g (9p-OS a)H N-Hx
0SC.Cl/900Z OAV zz ^ [o^eo]
+(um) oef： (ζ/ω 'iS3) sn
Figure imgf000144_0001
(s 'Ηΐ) ΐΟ ΐ '(ΖΗΓ8
=f 'P 'Ηΐ) ΐ9·8 '( q 'Ηΐ) ΖΓ8 Ή 'Ηΐ) S8"Z '(ω 'Η) S6'9 '(ω 'Η9) ΟΓ -OS· S '(ω 'ΗΖ) OS'S— 08 '(s Ήε) Ι^Ζ '(ω Ήε) 00 — 03·ΐ:ω( g (9p-OS a)H N-Hx
ZSSi¾J^ [8SS0] 'Ηΐ) ΟΓΟΐ— S6'6 '(ω 'Ηΐ)
S9"8-SS"8 '(saq Ήΐ) 6Γ8 '(ω 'Ηΐ) 00"8-0Z"Z '(ω 'Η9) 0 ·Ζ—0ΐ·Ζ '(ω 'Η ) 0Γ -08·
S '(ω 'Η ) 0£'£-0L'Z '(s Ήε) 3"2 '(ω 'Η8) 00"2-02"T ^dd 9 (9p-OS a)H N-Hx
Figure imgf000144_0002
+(H+ ) 06 ： (ζ/ω 'IS3) SVi
Figure imgf000144_0003
(ω 'Ηΐ) 02 ΐ-06"6 '(ω 'Ηΐ) 0Ζ·8- OS'8 '(ω 'Η2) 0S'8- ΟΓΖ '(ω 'Η9) 0S"Z-0rZ '(ω
'Η ) 09· — 08·ε '(ω 'ΗΖ) Ζ'£-0 τ '(ω 'Η9) 00 — 0Π:ω( g (9p-OS a)H N-Hx
Figure imgf000144_0004
+(H+ ) 06f： (ζ/ω 'IS3) SVi
szz ^^ [ sso] +(um) 9Lf： (ζ/ω 'iS3) sn
Figure imgf000144_0005
+(um) 9Lf： (ζ/ω 'iS3) sn
Figure imgf000144_0006
+(um) oef： (ζ/ω 'iS3) sn
^zz ^ [Tseo]
'Ηΐ) 0Γ0Ϊ— S6'6 '(ω 'HI
) S9'8- SS'8 '(saq Ήΐ) S 8 '(sjq Ήΐ) £S'L '(ΖΗΐ·8=ί" 'P 'Ηΐ) LZ'L '(ω 'HS)
S '(ω Ήε) OS'S— 09 '(s Ήε) l^Z '(ω Ή8) OS 0Π:ω( g (9p-OS a)H N-Hx
zz ^ [oseo]
MZZTC/900Zdf/X3d 0SC.Cl/900Z OAV MS (ESI, m/z)： 504 (M+H)
[0541] 化合物 235
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 0.80—1.95 (9H, m), 2.50—2.65 (3H, m), 2.70—3.10 (5H,
6
m), 3.80-4.45 (4H, m), 7.10-7.35 (7H, m), 7.84 (IH, brs), 8.16 (IH, brs), 8.60 (IH , d, J=8.1Hz), 10.00 (IH, s)
[0542] 化合物 236
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.40—2.00 (7H, m), 2.20-2.40 (IH, m), 2.50-2.70 (3H
6
, m), 2.70-3.10 (2H, m), 3.85-4.20 (2H, m), 5.00-5.10 (IH, m), 7.20-7.40 (2H, m), 7.50-7.70 (IH, m), 7.87 (IH, brs), 8.19 (IH, brs), 8.30—8.50 (2H, m), 8.60—8.70 (1 H, m), 9.90-10.20 (IH, m)
MS (ESI, m/z): 477 (M+H)+
[0543] 化合物 237
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.45— 2.00 (4H, m), 2.60-2.75 (IH, m), 2.90—3.10 (2H,
6
m), 3.90-4.20 (3H, m), 7.20-7.40 (3H, m), 7.85 (IH, brs), 8.18 (IH, brs), 8.40-8.5 5 (IH, m), 8.55-8.70 (IH, m), 10.00—10.10 (IH, m)
MS (ESI, m/z): 477 (M+H)+
[0544] 化合物 238
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.00— 2.20 (10H, m), 2.57 (3H, s), 2.80—3.30 (3H, m),
6
3.80-4.20 (3H, m), 7.10-7.70 (3H, m), 7.84 (IH, brs), 8.15 (IH, brs), 8.30—8.80 (3 H, m), 9.95-10.10 (IH, m)
MS (ESI, m/z): 491 (M+H)+
[0545] 化合物 239
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.20- 1.40 (2H, m), 1.45-1.85 (8H, m), 2.57 (3H, s), 3
6
.80-4.20 (3H, m), 7.10-7.40 (3H, m), 7.83 (IH, brs), 8.15 (IH, brs), 8.40-8.80 (3H, m), 9.90-10.20 (IH, m)
MS (ESI, m/z): 491 (M+H)+
[0546] 化合物 240
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.00— 2.10 (11H, m), 2.57 (3H, s), 2.70—3.30 (4H, m), 3.80-4.20 (3H, m), 7.00-7.95 (5H, m), 8.14 (IH, brs), 8.50-8.70 (2H, m), 9.90-10. 10 (IH, m)
MS (ESI, m/z): 491 (M+H)+
[0547] 化合物 241
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.40— 1.95 (7H, m), 2.57 (3H, s), 2.80-3.40 (3H, m), 3
6
.50-4.10 (5H, m), 7.25-7.35 (IH, m), 7.70-8.25 (2H, m), 8.55-8.70 (IH, m), 9.95-1 0.05 (IH, m)
[0548] 化合物 242
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.40— 2.30 (8H, m), 2.60—3.30 (6H, m), 3.35—4.25 (5H,
6
m), 7.20-7.40 (IH, m), 7.70-8.30 (2H, m), 8.50—8.70 (IH, m), 9.90—10.10 (IH, m) [0549] 化合物 243
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.40— 2.00 (6H, m), 2.57 (3H, s), 2.65—3.35 (4H, m), 3
6
.35-3.85 (3H, m), 3.90-4.20 (2H, m), 4.50—4.85 (2H, m), 7.20-7.35 (IH, m), 7.84 (
IH, brs), 8.14 (IH, brs), 8.55-8.70 (IH, m), 9.90-10.10 (IH, m)
MS (ESI, m/z)： 428 (M+H)+
[0550] 化合物 244
MS (ESI, m/z)： 454 (M+H)+
[0551] 化合物 245
MS (ESI, m/z)： 456 (M+H)+
[0552] 化合物 246
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.45— 2.00 (4H, m), 2.57 (3H, m), 2.65—3.20 (5H, m), 3
6
.55-3.85 (2H, m), 3.85—4.15 (2H, m), 4.61 (IH, s), 4.65—4.85 (IH, m), 7.10-7.35 (5
H, m), 7.82 (IH, brs), 8.13 (IH, brs), 8.55-8.70 (IH, m), 10.01 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 462 (M+H)+
[0553] 化合物 247
(ESI, m/z)： 468 (M+H)+
[0554] 化合物 248
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.30— 1.70 (14H, m), 1.70-1.90 (3H, m), 2.55-2.70 (1
Figure imgf000147_0001
60SS
¾u00903
Figure imgf000148_0001
[0561] 化合物 253〜262の物性値を以下に示した。
[0562] 化合物 253
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 2.00-4.20 (15H, m), 7.20-7.35 (IH, m), 7.84 (IH, brs) ) 8·6 '(ζΗζ·8=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 89·8 '(^ 'Ηΐ) 6Γ8 '(^ 'Ηΐ) S8"Z '(zH6" =f 'Ρ 'ΗΖ) LVL
Figure imgf000149_0001
08·ε— SS' ε '(ω 'Η es"s-eo"s '(s Ήε) zs '(ω 'HS)
Figure imgf000149_0002
g ( os a)H N-HX
Figure imgf000149_0003
Ή2) ΟΓΟΐ— 0Γ6 '(ΖΗ2·8=Γ 'P 'Ηΐ) 69·8 '(S 'Ηΐ) 6Γ8 '(S
'Ηΐ) S8"Z 'P 'Ηΐ) SZ'L '(ω 'Η8ΐ) OS'ト 03·ΐ:ω( 9 ( oS a)H N-Hx
692ί¾?^ [89S0] 'Ηΐ) ΟΟ'ΐΐ— S8'6 '(s 'Ηΐ) 8·6 '(ω 'Ηΐ)
SZ'8— 09·8 '( q 'Ηΐ) ZZ'S
Figure imgf000149_0004
'Ρ 'Ηΐ) 62"Ζ '(ω 'Η2ΐ) 09· 00· S '(s Ήε) 3"2 '(ω 'ΗΖ) 09 — 00 '(ω Ήε) θε·ΐ— ΟΠ:ω( g (9p-OS a)H N-Hx
892ί¾?^ [Z9S0] (ω 'Η2) ΟΟ ΐ-08
•6 '(ΖΗ2·8=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 89·8 '( q 'Ηΐ) IZ'S '( q 'Ηΐ) Ζ8"Ζ '^ΗΖ'8=ί 'Ρ 'Ηΐ) 62"Ζ '(ω
Ή^) 02^-08"S '(ω 'Η6) 08·ε— 00·ε '(ω Ή3) S9 — OS ： ω( g (9p-OS a)H N-Hx
9Si¾J^ [99S0] (ω 'Ηΐ) 32 Ϊ-00 Ϊ '(s 'Ηΐ) S8"6 '(ω 'Ηΐ)
SZ'8— 09·8 '( q 'Ηΐ) 8Γ8 '(S 'Ηΐ) S8"Z
Figure imgf000149_0005
'P 'Ηΐ) 62"Z '(ω 'ΗΖΙ) 09· 00· ε '(s Ήε) s"s '(ω Ή2) o9"s-ors '(ω Ήε) oe^-os^^dd 9 ( os a)H N-Hx
992ί¾?^ [S9S0] Ή2) Οΐ ΐ-08
•6 '(zHS'8=f 'Ρ 'Ηΐ) 89·8 Ή 'Ηΐ) IZ'S Ή 'Ηΐ) 98"Z '(zHS'8=f 'Ρ 'Ηΐ) 62"Ζ '(ω
Ή^) 02^-08"S '(ω 'Η6) 08·ε— Οΐ·ε '(ω Ή3) ( — OS ： ω( 9 (9p-OS a)H N-Hx
99Si¾J^ [ 9S0] (ω 'Ηΐ) S "n-ern '(ω 'Ηΐ) 06·6— SZ'6 '(ω 'Η ΐ) SZ'8— 09·8 '(saq Ήΐ) 02"8 '(sjq Ήΐ) Ζ8"Ζ '(ω 'Ηΐ) £'L- Z'L '(ω ' ) OS^-SO" S '(s Ήε) ZS '(ω Ή2) 09'Ζ- £τ '(ω Ήε) S 'I— θε·ΐ:ω( ρ (9p-OS a)H N-Hx
Figure imgf000149_0006
( q 'Ηΐ) ΖΖ \ '(s 'Ηΐ) S8"6 '(ω 'Ηΐ) SZ'8— 09·8 ^ 'Ηΐ) ΖΓ8 '
0SC.Cl/900Z OAV IH, s), 10.13 (IH, brs)
[0570] 化合物 261
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.20— 1.50 (3H, m), 2.00—2.50 (IH, m), 2.28 (3H, s), 2
6
.58 (3H, s), 3.00-4.55 (9H, m), 7.11 (2H, m), 7.29 (IH, d, J=8.3Hz), 7.45-7.50 (2H, m), 7.87 (IH, brs), 8.21 (IH, brs), 8.60—8.75 (IH, m), 9.84 (IH, brs), 9.85—10.10 ( IH, m)
[0571] 化合物 262
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.20- 1.50 (3H, m), 2.25-2.55 (2H, m), 2.57 (3H, s), 3
6
.00-4.55 (12H, m), 6.90—7.00 (2H, m), 7.45-7.55 (IH, m), 7.75-7.85 (IH, m), 7.87 (IH, brs), 8.21 (IH, brs), 8.60-8.75 (IH, m), 9.83 (IH, s), 11.00-12.00 (2H, m) [0572] 試験例 1
ヒトアデノシン A 受容体拮抗作用試験
2A
1)ヒトアデノシン A 受容体発現細胞の作製
2A
CHO—K1細胞をサブコンフルェントまで増殖させた後、トリプシン処理し、 10%ゥ シ胎仔血清（三光純薬)を含む D— MEMZF— 12培地 (インビトロジェン)で浮遊状 態にした。これに OPTI— MEM 1 (インビトロジェン）で調製したヒトアデノシン A 受
2A 容体発現用のプラスミドとトランスフエクシヨン試薬 Lipofectamine 2000 (インビトロ ジェン）の混合液を加えた。この細胞懸濁液をポリ—D—リジンコートの 96ゥエルプレ ートへ 5xl04個 Zwellの細胞数で播種し、 37°C、 5%COの条件下で 24〜30時間
2
培養後、以下の実験に使用した。
[0573] 2)ヒトアデノシン A 受容体拮抗作用の測定
2A
被験化合物をジメチルスルホキシドで溶解し、これに細胞由来のリガンドであるアデ ノシンを不活ィ匕する 2. 5ユニット/ mlアデノシンデァミナーゼ (カルビオケム）および ホスホジエステラーゼ阻害剤である 30 μ Μの Rolipram (シグマ）を含む D— MEM /¥ - 12培地を添加して被験化合物の溶液を調製した。
細胞を D— MEMZF— 12培地 150 μ lZwellで 2回洗浄後、被験化合物を各 50 1カ卩えた。 37°C、 5%CO下で 10分間培養後、 2. 5ユニット Zmlアデノシンデアミ
2
ナーゼおよび 30 μ Μの Rolipramを含む D— MEM/F— 12培地で調製した 1 · 2n Mの 5，—N ェチルカルボキシアミドアデノシン（NECA;シグマ）の溶液を各 50 μ 1 加え、 37°C、 5%CO下で 25分間培養した。この反応の停止およびそれ以降の cA
2
MPの測定は、 cAMPェンザィムィムノアッセィキット（アプライドバイオシステムズ）を 用いて行った。化学発光の検出は Microplate Luminometer TR717 (アプライ ドバイォシステムズ)を使用した。試験はデュプリケィトウエルで実施した。
NECA刺激 cAMP産生に対する被験化合物の阻害定数 Kiは以下の式により算出 した。
Ki= IC /{ 1 + ([S]/EC ) }
50 50
IC : 50%阻害率を示す被験化合物の濃度
50
[S] : NECAの終濃度
EC ：被験化合物と同一プレート上で測定 '算出した NECA単独刺激における最
50
大反応の 50%の効果を引き起こす NECAの濃度
ただし阻害率は以下のとおり算出した。
阻害率（。/。） = [1 { (被験化合物 Base) / (Control -Base) } ]χ100
被験化合物： NECAと被験化合物共存下での cAMP量
Control： NECA単独刺激の cAMP量
Base： 被験化合物および NECA非共存下での cAMP量
その結果を下記の表 21に示した。
[表 21]
化合物番号 Ki (nM) 化合物番号 Ki (nM)
11 10 100 3
12 2 102 1
16 3 108 3
21 2 113 3
22 5 114 1
24 6 122 4
25 4 133 2
40 5 146 2
41 4 147 1
43 3 148 4
44 2 151 1
48 5 154 1
51 2 167 1
53 4 174 1
54 9 178 1
61 8 179 4
65 2 180 2
73 3 183 2
75 4 191 1
78 1 193 1
80 2 196 2
82 1 202 2
83 2 204 5
87 2 216 1
89 2 221 1
94 1 241 3
95 4 252 1
96 1 254 1 試験例 2
ハロペリドール誘発カタレプシ一に対する作用 薬物誘発パーキンソンモデルを用いて化合物のパーキンソン病治療薬としての有 用性を評価した。パーキンソン病は、黒質から線条体に投射するドパミン神経細胞の 変性'脱落を伴い、線条体のドパミン量が著明に減少することによって引き起こされる 運動機能障害である。ラットにドパミン D受容体拮抗作用のあるハロペリドールを投
2
与すると、ドパミン性神経伝達を遮断するためパーキンソン様症状の一つであるカタ レプシ一を起こす。
雄性ラット (Crl: CD (SD)、体重 180— 250g、 日本チャールズ 'リバ一)、各群 8—1 0匹に、ドパミン D拮抗薬ハロペリドール (セレネース (登録商標）注、大日本住友製
2
薬） lmgZkgを腹腔内投与し、その 5時間後に力タレプシー症状を水平棒試験（Mo relliおよび Chiara,「Eur. J. Pharmacol. J , 1985年， 117卷， p.179- 185)を用いて測定し た。被験化合物（3mgZkg)は 0. 5%カルボキシメチルセルロース溶液に溶解し、力 タレプシー症状観察の 2時間前に経口投与した。また対照群として、 0. 5%カルボキ シメチルセルロース溶液を同様に経口投与した。ラットの両前肢を高さ 9 12cmに 設定した棒 (直径 3mm)に懸け静止したときから両前肢が棒力 離れるまでの時間を 測定し、力タレプシー持続時間とした。最大 180秒まで測定し、化合物のカタレプシ 一持続時間を対照群に対する％として示した。結果を表 22に示した。
[表 22]
Figure imgf000153_0001
本発明の化合物は、優れた力タレプシー改善作用を示し、パーキンソン病治療薬と しての有用性が確認された。 産業上の利用可能性
一般式 (I)で表される化合物は、優れたアデノシン A 受容体拮抗作用を有するの
2A
でアデノシン A 受容体が媒介する疾患、例えば、運動機能障害、うつ病、不安症、
2A
認知機能障害、脳虚血性障害、レストレスレツダス症候群などの治療または予防剤と して有用である。

Claims

請求の範囲 一般式 (I) [化 1] 〔式中、 R1は、水素原子または低級アルキル基であり； R2は、ーNR1C>R11またはーOR12でぁり； R10および R11は、それぞれ独立して、以下の a)〜m)： a)水素原子、 b)低級アルキル基、 c)ハロ低級アルキル基、 d)シクロアルキル基、 e)シクロアルキル低級アルキル基、 f)ヘテロシクロアルキル基、 g) - (低級アルキレン） NR2。R21、 h) - (低級ァノレキレン） -OR22, i) （低級ァノレキレン） -C (O) NR20R2\ j)非置換もしくは X1、 X2、 X3、 X4および X5力もなる群力 選択される 1〜5個の基で 置換されるァリール基、 k)非置換もしくは X1、 X2、 X3、 X4および X5力もなる群力 選択される 1〜5個の基で 環が置換されるァラルキル基、 1)非置換もしくは X6、 X7および X8力もなる群力も選択される 1〜3個の基で環が置 換されるヘテロァリール基、または m)非置換もしくは X6、 X7および X8力もなる群力も選択される 1〜3個の基で環が置 換されるヘテロァリール低級アルキル基を表すか、 あるいは R1C>および R11が、それらが結合している窒素原子と一緒になつて、非置換 または以下の a)〜q) : a)ノヽロゲン原子、 b)低級アルキル基、 c)ハロ低級アルキル基、 d)シクロアルキル基、 e)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で置換されるフ -ル基、 f)非置換もしくは以下力もなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ノ、口低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で環が置換されるァラルキル基、または環の隣接する炭素原子力、 O— (C H ) O で置換されるァラルキル基、 2 m g)ヘテロァリール基、 h)ヘテロァリール低級アルキル基、 i)ォキソ基、 j)— NR20R21、 k) OR22、 l) -OS (O) R23、 2 m) - (低級アルキレン） NR2。R21、 n) - (低級ァノレキレン） -OR22, o)—C (O) NR20R21、 p) - C (0) OR22、および q) - C (0)R22 からなる群から独立して選択される 1〜2個の基で置換される環状アミノ基を形成する か、 あるいは、 R1C>および R11が、それらが結合している窒素原子と一緒になつて、非置 換または以下の a)〜； f) : a)低級アルキル基、 b)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で置換されるフ -ル基、 c)非置換もしくは以下力もなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ノ、口低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で環が置換されるァラルキル基、または環の隣接する炭素原子力、 O— (C H ) O で置換されるァラルキル基、 2 m e) - C (0) OR22、および f) -C (0)R22 力 なる群力 独立して選択される 1〜3個の基で置換される多環式環状アミノ基を 形成し； R2Gおよび R21は、それぞれ独立して、以下の a)〜m)： a)水素原子、 b)低級アルキル基、 c)ヒドロキシ低級アルキル基、 d)低級ァシル基、 e)ハロ低級ァシル基、 f)シクロアルキル基、 g)シクロアルキル低級アルキル基、 h)橋かけ環状炭化水素低級アルキル基、 i)ヘテロシクロアルキル基、 j)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で環が置換されるァリール基、 k)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で環が置換されるァラルキル基、 1)非置換もしくは以下力もなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ノ、口低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で置換されるへテロァリール基、または m)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アル キル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基力 独立して選択される 1〜 3個の基で環が置換されるへテロァリール低級アルキル基を表すか、 あるいは R2°および R21が、それらが結合している窒素原子と一緒になつて、非置換 または以下の a)〜o) : a)ノヽロゲン原子、 b)低級アルキル基、 c)ハロ低級アルキル基、 d)シクロアルキル基、 e)ォキソ基、 f) OR22、 g) （低級ァノレキレン） -OR22, h) - C (0) OR22、 i) C (0)R22、 j) NR24R25、 k)—C (0) NR24R25、 1) CN、 m)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アル キル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基およびノ、口低級アルコ キシ基力 独立して選択される 1〜3個の基で置換されるフ 二ル基、 n)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アル キル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基力 独立して選択される 1〜 3個の基で環が置換されるァラルキル基、および o)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で置換されるへテロァリール基 力 なる群力 独立して選択される 1〜6個の基で置換される環状アミノ基を形成する か、 あるいは、 R2°および R21力 それらが結合している窒素原子と一緒になつて、多環 式環状アミノ基を形成し； R22は、以下の a)〜g) : a)水素原子、 b)低級アルキル基、 c)シクロアルキル基、 d)ヘテロシクロアルキル基、 e)非置換もしくは以下力もなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ノ、口低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で置換されるァリール基、 f)非置換もしくは以下力もなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ノ、口低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で環が置換されるァラルキル基、または g)非置換もしくは以下力もなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ノ、口低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で置換されるへテロァリール基を表し； R23は、以下の a)〜c) : a)低級アルキル基、 b)ハロ低級アルキル基、または c)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ 基および-トロ基力 独立して選択される 1〜3個の基で置換されるァリール基を表し R24および R25は、それぞれ独立して、水素原子または低級アルキル基を表すカゝ、あ るいは、 R24および R25が、それらが結合している窒素原子と一緒になつて、多環式環 状アミノ基を形成し； X1、 X2、 X3、 X4および X5は、それぞれ独立して、以下の a)〜！ 1) ： a)ノヽロゲン原子、 b)低級アルキル基、 c)ハロ低級アルキル基、 d)低級アルコキシ基、 e)ハロ低級アルコキシ基、 f)水酸基、 g)低級ァシル基、または h)シァノ基であり； X6、 X7および X8は、それぞれ独立して、以下の a)〜h) ： a)ノヽロゲン原子、 b)低級アルキル基、 c)ハロ低級アルキル基、 d)シクロアルキル基、 e)低級アルコキシ基、 f)低級ァシル基、 g)力ノレボキシ基、または h)低級アルコキシカルボ-ル基であり； mは、 1または 2であり、 R12は、以下の a)〜； 0 : a)低級アルキル基、 b)ハロ低級アルキル基、 c)シクロアルキル基、 d) - (低級ァノレキレン） -OR22, e)非置換もしくは X1、 X2、 X3、 X4および X5力もなる群力も選択される 1〜5個の基で 置換されるァリール基、または f)非置換もしくは X1、 X2、 X3、 X4および X5力もなる群力も選択される 1〜5個の基で 環が置換されるァラルキル基であり； Ai=A2— A3=A4—は、以下の a)〜！ 1)： a) -C (R30) = C (R31) C (R32) = N -、 b) -C (R30) = C (R31) 一 N = C (R33) 一、 c) -C (R30) =N-C (R32) = C (R33) -、 d) - N = C (R31) - C (R32) = C (R33) -、 e) -C (R30) = C (R31) - C (R32) = N (O) —、 f) 一 C (R30) =C (R31) -N (O) =C (R33) 一、 g) -C (R3°) =Ν (θ) -C (R32) =C (R33) 一、または h) -N (0) =C (R31) - C (R32) = C (R33)—であり； R3°、 R31、 R32および R33は、それぞれ独立して、以下の a)〜k)： a)水素原子、 b)ハロゲン原子、 c)低級アルキル基、 d)ハロ低級アルキル基、 e)低級アルコキシ基、 f)水酸基、 g)シァノ基、 h)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アル キル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基力 独立して選択される 1〜 3個の基で環が置換されるァラルキルォキシ基、 i)ジ低級アルキルアミノ基、 j)低級アルキルスルファ-ル基、または k)ニトロ基を表す〕で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいはそれらの薬 理学的に許容される塩。 R1が、水素原子である、請求項 1に記載の化合物またはその薬理学的に許容される 塩。 [3] R2が、 NR R11である、請求項 2に記載の化合物またはその薬理学的に許容され る塩。 [4] —八丄ニ八2 A3=A4—が、 C (R3。） =C (R31) -C (R32) =N—である、請求項 3記 載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 [5] R3°、 R31および R32が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル 基、またはハロ低級アルキル基である、請求項 4に記載の化合物またはその薬理学 的に許容される塩。 [6] R1C>および R11が、それらが結合して 、る窒素原子と一緒になつて、非置換または以 下の a)〜p)： a)ノヽロゲン原子、 b)低級アルキル基、 c)ハロ低級アルキル基、 d)シクロアルキル基、 e)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で置換されるフ -ル基、 f)非置換もしくは以下力もなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ノ、口低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で環が置換されるァラルキル基、または環の隣接する炭素原子力、 O (C H ) O で置換されるァラルキル基、 2 m g)ヘテロァリール基、 h)ヘテロァリール低級アルキル基、 i)ォキソ基、 j) NR20R21、 k) OR22、 1) （低級ァノレキレン） -NR2°R2\ m) （低級ァノレキレン） -OR22, n) -C (0) NR2V\ 0) - C (0) OR22、および p) -C (0)R22 からなる群から独立して選択される 1〜2個の基で置換される環状アミノ基を形成する 、請求項 5に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 R2および R21が、それらが結合している窒素原子と一緒になつて、非置換または以 下の a)〜o)： a)ノヽロゲン原子、 b)低級アルキル基、 c)ハロ低級アルキル基、 d)シクロアルキル基、 e)ォキソ基、 f) OR22、 g) （低級ァノレキレン） -OR22, h) - C (0) OR22、 1) C (0)R22、 j)— NR24R25、 k)—C (0) NR24R25、 1) CN、 m)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アル キル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基およびノ、口低級アルコ キシ基力 独立して選択される 1〜3個の基で置換されるフ 二ル基、 n)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アル キル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基力 独立して選択される 1〜 3個の基で環が置換されるァラルキル基、および o)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で置換されるへテロァリール基 からなる群から独立して選択される 1〜6個の基で置換される環状アミノ基を形成する か、 あるいは、 R2°および R21力 それらが結合している窒素原子と一緒になつて、多環 式環状アミノ基を形成する、請求項 6に記載の化合物またはその薬理学的に許容さ れる塩。 [8] R3G、 R31および R32が、それぞれ独立して、水素原子または低級アルキル基である、 請求項 7記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 [9] R1C>および R11が、それらが結合している窒素原子と一緒になつて、 また は— C (O) NR2 R21で置換される環状アミノ基を形成する、請求項 8に記載の化合物 またはその薬理学的に許容される塩。 [10] R1C)および R11力 それらが結合している窒素原子と一緒になつて、 NR2 R21で置 換される環状アミノ基を形成する、請求項 8に記載の化合物またはその薬理学的に 許容される塩。 [11] 以下からなる群：
(1) 3— [ (3 シクロペンチルピロリジン— 1—カルボ-ル）ァミノ]フロ [2,3- b]ピリジン 2—カルボキサミド；
(2) 3— [ ( (R)— 3 ピぺリジン一 1—ィルピロリジン一 1 カルボ-ル）ァミノ]フロ [2,3 -b]ピリジン 2—カノレボキサミド；
(3) 5 -フルォロ 3— [ ( (R)— 3 ピぺリジン 1—ィルピロリジン 1 カルボ-ル )ァミノ]フロ [2,3- b]ピリジンー2—カルボキサミド；
(4) 6—メチル 3— [ ( (R)— 3 ピぺリジン 1 ィルピロリジン— 1 カルボ-ル） ァミノ]フロ [2,3- b]ピリジンー2—カルボキサミド；
(5) 3— { [ (R)— 3— (4—メチルビペリジン— 1—ィル）ピロリジン— 1 カルボ-ル] アミノ}フ口 [2,3- b]ピリジンー2—カルボキサミド；
(6) 3— [ ( (S) 一 2 ォキソ一 [1,3， ]ビピロリジ-ルー 1， 一カルボ-ル）ァミノ]フロ [2, 3-b]ピリジン 2—カノレボキサミド；
(7) 6—メチル 3— [ ( (R)— 3, 3, 4, 4ーテトラメチル [1,3，]ビピロリジ-ルー 1， 一 カルボ-ル）ァミノ]フロ [2,3-b]ピリジン 2 カルボキサミド；
(8) 6—メチルー 3— [ (3 フエ-ルビペリジン 1 カルボ-ル）ァミノ]フロ [2,3-b] ピリジン 2—カノレボキサミド；
(9) 6 -メチル 3— [ ( (R)— 3 モルホリン— 4 ィルピロリジン— 1 カルボ-ル） ァミノ]フロ [2,3-b]ピリジン一 2 -カルボキサミド；
(10) 6—メチル 3— { [ (R)— 3— ( (S)—2—メチルビペリジン一 1—ィル）ピロリジン — 1 カルボ-ル]ァミノ }フ口 [2,3-b]ピリジン 2 カルボキサミド；
(11) 6-メチル 3— { [ (R)— 3— ( (R)— 2 メチルビペリジン 1―ィル）ピロリジン — 1 カルボ-ル]ァミノ }フ口 [2,3-b]ピリジン 2 カルボキサミド；
(12) 6-メチル 3—{ [ (R)—3—( (S)—3 メチルモルホリン 4 ィル）ピロリジン — 1 カルボ-ル]ァミノ }フ口 [2,3-b]ピリジン 2 カルボキサミド；
(13) 6-メチル 3— { [ (R)— 3— ( (R)— 3 メチルモルホリン 4 ィル）ピロリジン — 1 カルボ-ル]ァミノ }フ口 [2,3-b]ピリジン 2 カルボキサミド；
(14) 3- { [ (R)— 3— (3, 3 ジメチルモルホリン— 4—ィル）ピロリジン— 1—カルボ -ル]ァミノ } - 6 メチルフロ [2,3-b]ピリジン 2 カルボキサミド；
(15) 3— { [ (R)— 3— (2, 2 ジメチルモルホリン一 4—ィル）ピロリジン一 1—カルボ -ル]ァミノ } - 6 メチルフロ [2,3-b]ピリジン 2 カルボキサミド；
(16) 3— { [ (R)— 3— (3 ァザビシク口 [3.1.0]へキサ一 3—ィル）ピロリジン一 1—力 ルボニル]ァミノ } - 6 メチルフロ [2,3-b]ピリジン 2 カルボキサミド；
(17) 3— { [ (R)— 3— (3 ァザビシク口 [3.2.0]ヘプタ一 3—ィル）ピロリジン一 1—力 ルボニル]ァミノ } - 6 メチルフロ [2,3-b]ピリジン 2 カルボキサミド；
(18) 6—メチル 3— { [ (R)— 3— (8—ォキサ 3 ァザビシクロ [3.2.1]ォクタ一 3 —ィル）ピロリジン— 1 カルボ-ル]アミノ}フ口 [2,3- b]ピリジン— 2—カルボキサミド；
(19) 6—メチル 3— { [ (R)— 3— (3—ォキサ 9 ァザビシクロ [3.3.1]ノナ一 9— ィル）ピロリジン— 1 カルボ-ル]アミノ}フ口 [2,3- b]ピリジン— 2—カルボキサミド；
(20) 6—メチル 3— { [3— (ピペリジン一 1 カルボ-ル）ピぺリジン一 1 カルボ- ル]アミノ}フ口 [2,3- b]ピリジン— 2—カルボキサミド；
(21) 6—メチル 3— { [ (R)— 3— (4 フエノキシピペリジン一 1—ィル）ピロリジン一 1 -カルボ-ル]ァミノ }フ口 [2,3-b]ピリジン 2 カルボキサミド；
(22) 3- { [ (R) 3— (4—ベンゾィルビペリジン一 1—ィル）ピロリジン一 1—カルボ -ル]ァミノ } - 6 メチルフロ [2,3-b]ピリジン 2 カルボキサミド；
(23) 3- { [ (R)— 3— (4 フエ-ルビペリジン一 1—ィル）ピロリジン一 1 カルボ- ル]アミノ}フ口 [2,3- b]ピリジン— 2—カルボキサミド；
(24) 6—メチル 3 { [ (R) 3— (4—フエ-ルビペリジン一 1—ィル）ピロリジン一 1 -カルボ-ル]ァミノ }フ口 [2,3-b]ピリジン 2 カルボキサミド；
(25) 3- [ ( (R)— 3— {4— [4— (2—メトキシェトキシ）フエ-ル]ピぺラジン一 1—ィ ル}ピロリジン— 1—カルボ-ル）ァミノ]— 6—メチルフロ [2,3- b]ピリジン— 2—カルボ キサミド；
(26) 3- { [ (R)— 3— (4 ベンジルピペリジン一 1—ィル）ピロリジン一 1 カルボ- ル]アミノ} - 6 メチルフロ [2,3-b]ピリジン— 2 -カルボキサミド；
(27) 3- { [ (R) - 3- (3, 4 ジヒドロ一 1H—イソキノリン一 2—ィル）ピロリジン一 1 -カルボ-ル]アミノ } 6 メチルフロ [2 ,3-b]ピリジン一 2 カルボキサミド；
(28) 3— { [ (R)— 3 (シクロへキシルェチルカルバモイル）ピぺリジン— 1—カルボ -ル]ァミノ } - 6 メチルフロ [2,3-b]ピリジン 2 カルボキサミド；
(29) 6-メチル 3— { [ (R)— 3 (ピペリジン 1―カルボ-ル）ピぺリジン 1 力 ルポ-ル]ァミノ }フ口 [2,3-b]ピリジン 2 カルボキサミド；
(30) 6-メチル 3— { [ (R)— 3 (モルホリン一 4 カルボ-ル）ピぺリジン 1 力 ルポ-ル]ァミノ }フ口 [2,3-b]ピリジン 2 カルボキサミド；
(31) 6-メチル 3— { [ 2 (ピペリジン 1 カルボ-ル）モルホリン— 4 カルボ- ル]アミノ}フ口 [2,3- b]ピリジン— 2—カルボキサミド；
(32) 6—メチルー 3— { [ (R)—3— (2—メチルビペリジン 1 カルボ-ル）ピベリジ ン— 1—カルボ-ル]アミノ }フ口 [2 ,3- b]ピリジン— 2—カルボキサミド；
(33) 6—メチルー 3— { [ (R)— 3— (4—メチルビペリジン一 1 カルボ-ル）ピベリジ ン— 1—カルボ-ル]アミノ }フ口 [2 ,3- b]ピリジン— 2—カルボキサミド；
(34) 3— { [ (R)— 3— (3, 3 ジメチルビペリジン一 1 カルボ-ル）ピぺリジン一 1― カルボ-ル]アミノ}― 6 メチルフロ [2,3-b]ピリジン— 2 -カルボキサミド；および
(35) 3— { [ (R)—3—（2, 2 ジメチルモルホリンー4 カルボ-ル）ピぺリジン 1 カルボ-ル]アミノ}― 6 メチルフロ [2,3-b]ピリジン— 2 カルボキサミド、 またはその薬理学的に許容される塩から選択される、請求項 1記載の化合物。
[12] 請求項 1〜11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩 を有効成分として含有する、医薬組成物。
[13] 請求項 1〜11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩 を有効成分として含有する、アデノシン A
2A受容体関連疾患の治療または予防剤。
[14] 前記アデノシン A 受容体関連疾患が、運動機能障害である、請求項 13に記載の
2A
治療または予防剤。
[15] 前記運動機能障害が、パーキンソン病、ハンチントン病またはウィルソン病である、請 求項 14に記載の治療または予防剤。
[16] 前記アデノシン A 受容体関連疾患が、うつ病または不安症である、請求項 13に記
2A
載の治療または予防剤。
[17] 前記アデノシン A 受容体関連疾患が、
2A 認知機能障害である、請求項 13に記載の 治療または予防剤。
[18] 前記アデノシン A 受容体関連疾患が、脳虚血性障害である、請求項 13に記載の
2A
治療または予防剤。
[19] 前記アデノシン A 受容体関連疾患が、レストレスレツダス症候群である、請求項 13 に記載の治療または予防剤。
[20] 請求項 1〜11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩 と、アデノシン A
2A受容体拮抗剤以外のパーキンソン病治療薬、抗うつ剤、抗不安薬
、認知機能障害治療薬、脳虚血性障害治療薬、およびレストレスレツダス症候群治療 薬力 選択される少なくとも 1種とを組み合わせてなる医薬。
[21] アデノシン A 受容体関連疾患の治療または予防剤を製造するための、請求項 1〜
2A
11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
[22] アデノシン A 受容体関連疾患の治療または予防方法であって、該方法は、請求項
2A
1〜： L 1のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効 量を投与する工程を包含する、方法。
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