JP2005126374A - 新規なアデノシンa2a受容体拮抗剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】 アデノシンA2A受容体関連疾患の治療または予防薬として有用である新規なアデノシンA2A受容体拮抗剤を提供する。
【解決手段】 一般式(I):
【化1】
〔式中、R1は水素または低級アルキルであり;R2はシクロアルキル、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいナフチルなどである〕で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するアデノシンA2A受容体拮抗剤。一般式(I)で表される化合物は優れたアデノシンA2A受容体拮抗作用を有するので、アデノシンA2A受容体関連疾患、特に運動機能障害、うつ病、認知機能障害、脳虚血性障害などの治療または予防剤として有用である。
【選択図】 なし
【解決手段】 一般式(I):
【化1】
〔式中、R1は水素または低級アルキルであり;R2はシクロアルキル、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいナフチルなどである〕で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するアデノシンA2A受容体拮抗剤。一般式(I)で表される化合物は優れたアデノシンA2A受容体拮抗作用を有するので、アデノシンA2A受容体関連疾患、特に運動機能障害、うつ病、認知機能障害、脳虚血性障害などの治療または予防剤として有用である。
【選択図】 なし
Description
本発明は、アデノシンA2A受容体関連疾患の治療または予防薬として有用である、新規なアデノシンA2A受容体拮抗剤に関する。
アデノシンは、プリンヌクレオシドの一つであり、生体内において種々の調節機能、生理活性を有している。アデノシン受容体として、4つのサブタイプ(A1、A2A、A2BおよびA3受容体)が知られている。アデノシンが示す作用は、G蛋白共役型受容体ファミリーに属するこれらの膜受容体とアデノシンとの相互作用により媒介されることが知られている。
中枢神経系におけるアデノシンA2A受容体の分布および機能についてはよく認識されており、アデノシンA2A受容体はコリン作動性、GABA作動性、グルタミン酸作動性ニューロンの調整に関与していることが明らかとされている。また、アデノシンA2A受容体はドパミンD2受容体とも機能的に関連しており、アデノシンA2A受容体を拮抗することによりドパミンD2受容体に対するドパミンの結合能が増加することが知られている(例えば、非特許文献1参照)。ドパミンニューロンの異常に起因する疾患としてパーキンソン病が知られている。パーキンソン病は中高年齢者に好発する進行性の神経変性疾患であり、安静時振戦、固縮、無動、姿勢反射障害などの協調性運動機能障害を主症状とする。その病因は中脳黒質ドパミン性神経細胞の変性による線条体ドパミンの欠乏に起因すると考えられている。アデノシンA2A受容体は、協調性運動機能の調節に重要な役割を果たしている線条体に豊富に存在し、上述のようにアデノシンA2A受容体とドパミンD2受容体とは相反性の関係にあることから、アデノシンA2A受容体を選択的に拮抗する薬剤はパーキンソン病、ハンチントン病、ウィルソン病などの運動機能障害の治療薬として有用であると考えられている(例えば、非特許文献2および3参照)。また、アデノシンA2A受容体の拮抗により、抗うつ作用および神経保護作用が認められることから、アデノシンA2A受容体拮抗剤はうつ病、認知機能障害(例えば、アルツハイマー病など)の治療薬として有用であると期待されている(例えば、非特許文献4および5参照)。またアデノシンA2A受容体の拮抗は脳虚血後の障害を軽減し、脳梗塞量を低下させることが知られており、アデノシンA2A受容体拮抗剤は脳虚血性障害(例えば、脳卒中、脳血管攣縮後の脳障害など)の治療薬として有用であると期待されている(例えば、非特許文献6参照)。
中枢神経系におけるアデノシンA2A受容体の分布および機能についてはよく認識されており、アデノシンA2A受容体はコリン作動性、GABA作動性、グルタミン酸作動性ニューロンの調整に関与していることが明らかとされている。また、アデノシンA2A受容体はドパミンD2受容体とも機能的に関連しており、アデノシンA2A受容体を拮抗することによりドパミンD2受容体に対するドパミンの結合能が増加することが知られている(例えば、非特許文献1参照)。ドパミンニューロンの異常に起因する疾患としてパーキンソン病が知られている。パーキンソン病は中高年齢者に好発する進行性の神経変性疾患であり、安静時振戦、固縮、無動、姿勢反射障害などの協調性運動機能障害を主症状とする。その病因は中脳黒質ドパミン性神経細胞の変性による線条体ドパミンの欠乏に起因すると考えられている。アデノシンA2A受容体は、協調性運動機能の調節に重要な役割を果たしている線条体に豊富に存在し、上述のようにアデノシンA2A受容体とドパミンD2受容体とは相反性の関係にあることから、アデノシンA2A受容体を選択的に拮抗する薬剤はパーキンソン病、ハンチントン病、ウィルソン病などの運動機能障害の治療薬として有用であると考えられている(例えば、非特許文献2および3参照)。また、アデノシンA2A受容体の拮抗により、抗うつ作用および神経保護作用が認められることから、アデノシンA2A受容体拮抗剤はうつ病、認知機能障害(例えば、アルツハイマー病など)の治療薬として有用であると期待されている(例えば、非特許文献4および5参照)。またアデノシンA2A受容体の拮抗は脳虚血後の障害を軽減し、脳梗塞量を低下させることが知られており、アデノシンA2A受容体拮抗剤は脳虚血性障害(例えば、脳卒中、脳血管攣縮後の脳障害など)の治療薬として有用であると期待されている(例えば、非特許文献6参照)。
Sangapure S.S.およびAgasimundin Y.S.らは、ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン誘導体を合成するための中間体として下記一般式:
Oota T.らは、サイクリックGMP特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤として有用であるベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン−4−オン誘導体を製造するための中間体として下記一般式:
Ferre S.ら, 「Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.」, 1991年, 88巻, p.7238-7241 Ferre S.ら, 「Neurosci. Lett.」, 1991年, 130巻, p.162-164 Mandhane S.N.ら, 「Eur. J. Pharmacol.」, 1997年, 328巻, p.135-141 EL.Yacoubi M.ら, 「British J. Pharmacol.」, 2001年, 134巻, p.68-77 Dall’lgna O.ら, 「British J. Pharmacol.」, 2003年, 138巻, p.1207-1209 Phillis J.W.ら, 「Brain Res.」, 1995年, 705巻, p.79-84 Sangapure S.S.ら, 「Indian J. Chem.」, 1978年, 16B巻, p.627-629 Agasimundin Y.S.ら, 「Indian J. Chem.」, 1981年, 20B巻, p.114-117 Agasimundin Y.S.ら, 「Indian J. Chem.」, 1993年, 32B巻, p.965-968 Agasimundin Y.S.ら, 「Indian J. Heterocyclic Chem.」, 1994年, 3巻, p.247-252
本発明の目的は、アデノシンA2A受容体関連疾患の治療または予防剤として有用である、新規なアデノシンA2A受容体拮抗剤を提供することである。
本発明者らは、新規な骨格を有するアデノシンA2A受容体拮抗剤について鋭意研究を重ねたところ、驚くべきことに、これまで生理活性について知られていなかった一般式(I)で表されるベンゾフラン誘導体が極めて強力なアデノシンA2A受容体拮抗作用を有し、さらにはアデノシンA2A受容体関連疾患の治療または予防剤として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、一般式(I):
R1は、水素原子または低級アルキル基であり;
R2は、以下のa)〜g):
a)シクロアルキル基、
b)非置換もしくはX1、X2およびX3からなる群から選択される1〜3個の基で置換されるフェニル基、
c)非置換もしくはX1、X2およびX3からなる群から選択される1〜3個の基で置換されるナフチル基、
d)非置換もしくはX1、X2およびX3からなる群から選択される1〜3個の基で環が置換されるアラルキル基、
e)非置換もしくはX1、X2およびX3からなる群から選択される1〜3個の基で環が置換されるアリールオキシ低級アルキル基、
f)非置換もしくはX1、X2およびX3からなる群から選択される1〜3個の基で環が置換されるアリールスルファニル低級アルキル基、または
g)以下の式:
X1、X2およびX3は、それぞれ独立して、以下のa)〜p):
a)ハロゲン原子、
b)低級アルキル基、
c)ハロ低級アルキル基、
d)低級アルコキシ基、
e)水酸基、
f)カルボキシ基、
g)低級アルコキシカルボニル基、
h)低級アシル基、
i)ベンゾイル基、
j)ニトロ基、
k)シアノ基、
l)−NR3R4、
m)−SO2NR5R6、
n)−NHSO2R7、
o)フェニル基、または
p)フェノキシ基を表すか、
あるいはX1、X2およびX3のうち2つが隣接する場合、それらが一緒になって−OCH2CH2O−で表される基を形成し;
X4は、水素原子またはニトロ基であり;
X5は、水素原子、ハロゲン原子またはニトロ基であり;
X6およびX7は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子またはニトロ基であり;
R3およびR4は、それぞれ独立して低級アルキル基を表すか、またはR3およびR4が一緒になって−C(O)CH2CH2C(O)−で表される基を形成し;
R5およびR6は、それぞれ独立して、以下のa)〜d):
a)低級アルキル基、
b)低級アルケニル基、
c)フェニル基、または
d)以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルコキシ基およびシアノ基から選択される基で置換される低級アルキル基を表すか、あるいはR5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成し;
R7は、非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基から独立して選択される1〜3個の基で置換されるフェニル基である〕で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するアデノシンA2A受容体拮抗剤に関する。
また、本発明は、一般式(I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、アデノシンA2A受容体の機能亢進に由来する疾患、特に運動機能障害、うつ病、認知機能障害の治療または予防剤に関する。
さらに本発明は、一般式(I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するアデノシンA2A受容体拮抗剤と、アデノシンA2A受容体拮抗剤以外のパーキンソン病治療薬、抗うつ剤、認知機能障害治療薬および脳虚血性障害治療薬から選択される少なくとも1種とを組み合わせてなる医薬に関する。
一般式(I)で表される化合物において、下記の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、X1、X2およびX3においては、フッ素原子、塩素原子または臭素原子が好適であり、最も好適にはフッ素原子であり;X5、X6およびX7においては、フッ素原子、塩素原子または臭素原子が好適であり、最も好適には塩素原子である。
「低級アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数1〜6のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、1,2−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などが挙げられ、R1、R3、R4、X1、X2およびX3においては、炭素数1〜4のアルキル基が好適であり、さらに好適にはメチル基またはエチル基であり、最も好適にはメチル基であり;R5およびR6においては、炭素数1〜4のアルキル基が好適であり、さらに好適にはエチル基またはプロピル基であり、最も好適にはプロピル基である。
「シクロアルキル基」とは、3〜7員の飽和環状炭化水素を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基が挙げられ、好適にはシクロプロピル基である。
「アリール基」とは、炭素数6〜10個の芳香族炭化水素を意味し、フェニル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基が挙げられる。
「アラルキル基」とは、アリール基で置換された低級アルキル基を意味し、ベンジル基、フェネチル基、1−フェニルエチル基、3−フェニルプロピル基、ナフチルメチル基などが挙げられ、好適にはベンジル基、フェネチル基である。
「アリールオキシ低級アルキル基」とは、アリールオキシ基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、フェノキシメチル基、2−フェノキシエチル基、3−フェノキシプロピル基、ナフチルオキシメチル基などが挙げられ、好適にはフェノキシメチル基または2−フェノキシエチル基である。
「アリールスルファニル低級アルキル基」とはアリールスルファニル基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、フェニルスルファニルメチル基、2−フェニルスルファニルエチル基、3−フェニルスルファニルプロピル基、ナフチルスルファニルメチル基などが挙げられ、好適にはフェニルスルファニルメチル基である。
「ハロ低級アルキル基」とは、1〜3個の同種または異種のハロゲン原子で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基などが挙げられ、好適にはクロロメチル基、トリフルオロメチル基である。
「低級アルコキシ基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数1〜6のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられ、好適には炭素数1〜4のアルコキシ基であり、さらに好適にはメトキシ基またはエトキシ基であり、最も好適にはメトキシ基である。
「低級アシル基」とは、H−CO−もしくは(低級アルキル)−CO−で表される基を意味し、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基などが挙げられ、好適にはアセチル基である。
「低級アルコキシカルボニル基」とは、(低級アルコキシ)−CO−で表される基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec−ブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられ、好適にはメトキシカルボニル基またはエトキシカルボニル基である。
「環状アミノ基」とは、環内に−NH−、−O−または−S−を含んでもよい、5〜7員の環状アミンを意味し、例えば、1−ピロリジル基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、アゼパン−1−イル基などが挙げられ、好適にはアゼパン−1−イル基である。当該環状アミノ基は、必要に応じて1〜2個の低級アルキル基または低級アルコキシカルボニル基で置換されてもよく、このような置換環状アミノ基として、例えば、3,5−ジメチルピペリジノ基、4−エトキシカルボニルピペラジノ基などが挙げられる。また当該環状アミノ基は、必要に応じて隣接する環の炭素原子がベンゼン環と縮合されてもよく、このようなベンゾ縮合環状アミノ基として、例えば、インドリン−1−イル基、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル基などが挙げられる。
「アルケニル基」とは、少なくとも1個の二重結合を有する、直鎖または分岐鎖状の炭素数2〜6個の不飽和炭化水素を意味し、例えば、ビニル基、アリル基などが挙げられ、好適にはアリル基である。
一般式(I)で表される化合物において1つまたはそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は各々の不斉炭素原子がR配置の化合物、S配置の化合物、およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。またそれらのラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物が本発明の範囲に含まれる。本発明の前記一般式(I)で表される化合物において幾何学異性が存在する場合、本発明はcis異性体、trans異性体、およびそれらの混合物のいずれも包含する。さらに一般式(I)で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
一般式(I)で表される化合物は、塩の形態で存在することができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との付加塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基との塩、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
一般式(I)で表される化合物において、
R1は、好ましくは水素原子またはC1−4低級アルキル基であり、さらに好ましくは水素原子であり;
R2は、好ましくは以下のa)〜f):
a)シクロアルキル基、
b)非置換もしくはX1、X2およびX3からなる群から選択される1〜3個の基で置換されるフェニル基、
c)非置換もしくはX1、X2およびX3からなる群から選択される1〜3個の基で置換されるナフチル基、
d)非置換もしくはX1、X2およびX3からなる群から選択される1〜3個の基で環が置換されるアラルキル基、
e)非置換もしくはX1、X2およびX3からなる群から選択される1〜3個の基で環が置換されるアリールオキシ低級アルキル基、または
f)以下の式:
R1は、好ましくは水素原子またはC1−4低級アルキル基であり、さらに好ましくは水素原子であり;
R2は、好ましくは以下のa)〜f):
a)シクロアルキル基、
b)非置換もしくはX1、X2およびX3からなる群から選択される1〜3個の基で置換されるフェニル基、
c)非置換もしくはX1、X2およびX3からなる群から選択される1〜3個の基で置換されるナフチル基、
d)非置換もしくはX1、X2およびX3からなる群から選択される1〜3個の基で環が置換されるアラルキル基、
e)非置換もしくはX1、X2およびX3からなる群から選択される1〜3個の基で環が置換されるアリールオキシ低級アルキル基、または
f)以下の式:
a)シクロアルキル基、
b)非置換もしくはX1、X2およびX3からなる群から選択される1〜3個の基で置換されるフェニル基、
c)非置換もしくはX1、X2およびX3からなる群から選択される1〜3個の基で置換されるナフチル基、
d)非置換もしくはX1、X2およびX3からなる群から選択される1〜3個の基で環が置換されるアラルキル基、
e)非置換もしくはX1、X2およびX3からなる群から選択される1〜3個の基で環が置換されるアリールオキシ低級アルキル基、または
f)以下の式:
X1、X2およびX3は、それぞれ独立して、好ましくは以下のa)〜k):
a)ハロゲン原子、
b)低級アルキル基、
c)ハロ低級アルキル基、
d)低級アルコキシ基、
e)水酸基、
f)ベンゾイル基、
g)ニトロ基、
h)シアノ基、
i)−NR3R4、
j)−SO2NR5R6、または
k)フェノキシ基を表すか、
あるいはX1、X2およびX3のうち2つが隣接する場合、それらが一緒になって−OCH2CH2O−で表される基を形成し、
さらに好ましくは以下のa)〜h):
a)ハロゲン原子、
b)低級アルキル基、
c)ハロ低級アルキル基、
d)低級アルコキシ基、
e)ベンゾイル基、
f)ニトロ基、
g)−SO2NR5R6、または
h)フェノキシ基を表すか、
あるいはX1、X2およびX3のうち2つが隣接する場合、それらが一緒になって−OCH2CH2O−で表される基を形成し;
X4は、好ましくは水素原子またはニトロ基であり;
R3およびR4は、好ましくは一緒になって−C(O)CH2CH2C(O)−で表される基を形成し;
R5およびR6は、それぞれ独立して、好ましくは低級アルキル基、低級アルケニル基またはフェニル基を表すか、あるいはR5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成し、さらに好ましくは低級アルキル基またはフェニル基を表すか、あるいはR5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成する。
一般式(I)で表される化合物の好ましい具体例は、以下からなる群から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩である:
3−フェニルアセチルアミノベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(3−フルオロベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[(4−オキソ−4H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[(フラン−2−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[(5−ニトロフラン−2−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−ベンゾイルアミノベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[(ベンゾチアゾール−6−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(4−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(3−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(3−クロロベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(4−フェノキシベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[(ナフタレン−2−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[3−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)ベンゾイルアミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(3−ニトロベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(4−ブロモベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[4−(メチルフェニルスルファモイル)ベンゾイルアミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[4−(インドリン−1−スルホニル)ベンゾイルアミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(4−クロロベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[4−(アゼパン−1−スルホニル)ベンゾイルアミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(2−フェノキシアセチルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(4−フルオロベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[(フラン−2−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボン酸メチルアミド;
3−(4−クロロメチルベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(4−ジエチルスルファモイルベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(3−ブロモベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(4−メトキシベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(3−メトキシベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[(チオフェン−2−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(4−エトキシベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[(3−メトキシナフタレン−2−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(2−ナフタレン−1−イルアセチルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(3,4−ジメチルベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[2−(3,4−ジエトキシフェニル)アセチルアミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(シクロヘキサンカルボニルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−{4−[ビス(2−シアノエチル)スルファモイル]ベンゾイルアミノ}ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[(5−ブロモチオフェン−2−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[(5−ニトロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−{4−[ビス(2−クロロエチル)スルファモイル]ベンゾイルアミノ}ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[(ナフタレン−1−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(シクロプロパンカルボニルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(4−ジアリルスルファモイルベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[(3−オキソ−3H−ベンゾ[f]クロメン−2−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(2−ヨードベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[2−(2,4−ジクロロフェノキシ)アセチルアミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[(5−ニトロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(4−フェニルスルファニルブチリルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[(2−オキソ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[2−(4−クロロフェノキシ)アセチルアミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(5−クロロ−2−ニトロベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[(3−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(3−フェノキシプロピオニルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(2−エトキシ−5−ニトロベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[(2−チオフェン−2−イルキノリン−4−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(2−カルボキシベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(2−フェニルスルファニルアセチルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(3−フェノキシベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(3−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;および
3−[4−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−スルホニル)ベンゾイルアミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド。
3−フェニルアセチルアミノベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(3−フルオロベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[(4−オキソ−4H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[(フラン−2−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[(5−ニトロフラン−2−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−ベンゾイルアミノベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[(ベンゾチアゾール−6−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(4−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(3−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(3−クロロベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(4−フェノキシベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[(ナフタレン−2−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[3−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)ベンゾイルアミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(3−ニトロベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(4−ブロモベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[4−(メチルフェニルスルファモイル)ベンゾイルアミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[4−(インドリン−1−スルホニル)ベンゾイルアミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(4−クロロベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[4−(アゼパン−1−スルホニル)ベンゾイルアミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(2−フェノキシアセチルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(4−フルオロベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[(フラン−2−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボン酸メチルアミド;
3−(4−クロロメチルベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(4−ジエチルスルファモイルベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(3−ブロモベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(4−メトキシベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(3−メトキシベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[(チオフェン−2−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(4−エトキシベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[(3−メトキシナフタレン−2−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(2−ナフタレン−1−イルアセチルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(3,4−ジメチルベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[2−(3,4−ジエトキシフェニル)アセチルアミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(シクロヘキサンカルボニルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−{4−[ビス(2−シアノエチル)スルファモイル]ベンゾイルアミノ}ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[(5−ブロモチオフェン−2−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[(5−ニトロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−{4−[ビス(2−クロロエチル)スルファモイル]ベンゾイルアミノ}ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[(ナフタレン−1−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(シクロプロパンカルボニルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(4−ジアリルスルファモイルベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[(3−オキソ−3H−ベンゾ[f]クロメン−2−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(2−ヨードベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[2−(2,4−ジクロロフェノキシ)アセチルアミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[(5−ニトロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(4−フェニルスルファニルブチリルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[(2−オキソ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[2−(4−クロロフェノキシ)アセチルアミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(5−クロロ−2−ニトロベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[(3−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(3−フェノキシプロピオニルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(2−エトキシ−5−ニトロベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[(2−チオフェン−2−イルキノリン−4−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(2−カルボキシベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(2−フェニルスルファニルアセチルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(3−フェノキシベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(3−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;および
3−[4−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−スルホニル)ベンゾイルアミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド。
一般式(I)で表される化合物は、市販されている試薬を用いるか、または文献公知の方法、例えば、下記のスキームに示す方法に従って製造することができる。
工程1
2−ヒドロキシベンゾニトリル(X)を、不活性溶媒中、塩基の存在下に化合物(XI)と縮合させることにより、化合物(XII)が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、1−メチルピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。その反応温度は通常、0℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、1時間〜24時間である。
2−ヒドロキシベンゾニトリル(X)を、不活性溶媒中、塩基の存在下に化合物(XI)と縮合させることにより、化合物(XII)が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、1−メチルピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。その反応温度は通常、0℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、1時間〜24時間である。
工程2
続いて化合物(XII)を不活性溶媒中、塩基の存在下に閉環させることにより、化合物(XIII)が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、1−メチルピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。その反応温度は通常、0℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、1時間〜24時間である。
続いて化合物(XII)を不活性溶媒中、塩基の存在下に閉環させることにより、化合物(XIII)が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、1−メチルピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。その反応温度は通常、0℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、1時間〜24時間である。
工程3
次いで化合物(XIII)を、不活性溶媒中、縮合剤(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸エチル、アジ化ジフェニルホスホリルなど)の存在下にカルボン酸(XIV)と縮合させることにより、化合物(I)が得られる。
また、化合物(I)は、カルボン酸(XIV)を常法に従ってその反応性誘導体(例えば、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、4−ニトロフェニルエステル、2,5−ジオキサピロリジンエステルなど)に変換後、塩基の存在下または非存在下に化合物(XIII)と縮合させることによっても得ることができる。この縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等などが挙げられる。その反応温度は通常−20℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、15分〜24時間である。
次いで化合物(XIII)を、不活性溶媒中、縮合剤(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸エチル、アジ化ジフェニルホスホリルなど)の存在下にカルボン酸(XIV)と縮合させることにより、化合物(I)が得られる。
また、化合物(I)は、カルボン酸(XIV)を常法に従ってその反応性誘導体(例えば、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、4−ニトロフェニルエステル、2,5−ジオキサピロリジンエステルなど)に変換後、塩基の存在下または非存在下に化合物(XIII)と縮合させることによっても得ることができる。この縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等などが挙げられる。その反応温度は通常−20℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、15分〜24時間である。
一般式(I)で表される化合物、および当該化合物を製造するために使用される中間体は、必要に応じて、当該分野の当業者には周知の単離・精製手段である溶媒抽出、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーなどの操作を行うことにより、単離・精製することができる。
このようにして製造される一般式(I)で表される化合物は、優れたアデノシンA2A受容体拮抗作用を有するのでアデノシンA2A受容体関連疾患、例えば、運動機能障害(例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、ウィルソン病など)、うつ病、認知機能障害(例えば、アルツハイマー病など)、脳虚血性障害(脳卒中、脳血管攣縮後の脳障害など)などの治療または予防薬として有用である。
また、一般式(I)で表される化合物は、必要に応じて、アデノシンA2A受容体拮抗剤以外のパーキンソン病治療薬、抗うつ剤、認知機能障害治療薬または脳虚血性障害治療薬と組み合わせて使用することができる。このような一般式(I)で表される化合物と組み合わせて使用できるパーキンソン病治療薬として、例えば、レボドパ、レボドパ/カルビドパ合剤、レボドパ/ベンセラジド合剤、ドロキシドパ、メレボドパ、スレオドプス;ドパミンD2受容体アゴニスト(例えば、カベルゴリン、メシル酸ブロモクリプチン、テルグリド、塩酸タリペキソール、塩酸ロピニロール、メシル酸ペルゴリド、塩酸プラミペキソール、ロチゴチンなど);抗コリン剤(例えば、プロフェナミン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸マザチコール、ピペリデン、塩酸ピロヘプチン、塩酸メチキセンなど);COMT(catechol O-methyl transferase)阻害剤(例えば、トルカポン、エンタカポンなど);NMDA拮抗剤(例えば、ブジピン、など);モノアミンオキシダーゼB阻害剤(例えば、塩酸セレギリン、メシル酸ラサギリンなど);ゾニサミド;塩酸アマンタジンなどが挙げられる。一般式(I)で表される化合物と組み合わせて使用できる抗うつ剤として、例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(例えば、塩酸フルオキセチン、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、臭化水素酸シタロプラム、マレイン酸フルボキサミンなど);選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤(例えば、塩酸デシプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、レボキセチンなど);セロトニン/ノルアドレナリン混合型再取り込み阻害剤(例えば、塩酸ベンラファキシン、塩酸ブプロプリオン、塩酸ネファゾドン、塩酸ミルナシプランなど)などが挙げられる。一般式(I)で表される化合物と組み合わせて使用できる認知機能障害治療薬として、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(例えば、タクリン、塩酸ドネペジル、酒石酸リバスチグミン、メトリフォネート、臭化水素酸ガランタミンなど);塩酸メマンチン;アリピプラゾール;S−8510;AC−3933などが挙げられる。一般式(I)で表される化合物と組み合わせて使用できる脳虚血性障害治療薬として、血栓溶解剤(例えば、t−PA(tissue plasminogen activator)、ウロキナーゼなど);トロンビン阻害剤(例えば、アルガトロバンなど);TXA2合成酵素阻害剤(例えば、オザグレルナトリウムなど);ラジカル消去剤(例えば、エブセレン、エダラボン、ニカラベンなど);5−HT1Aアゴニスト(例えば、SUN−N4057、BAYx3702など);NMDA拮抗剤(例えば、塩酸アプチガネルなど);AMPA拮抗剤(例えば、S−1746など);Rho kinase阻害剤(例えば、ファスジルなど);src阻害剤などが挙げられる。
一般式(I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。
これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより製剤化することができる。
これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより製剤化することができる。
一般式(I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人1日当たり約1mg〜約5000mgの範囲で、非経口投与の場合は、成人1日当たり約0.1mg〜約500mgの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。
一般式(I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、アデノシンA2A受容体拮抗剤以外のパーキンソン病治療薬、抗うつ剤および認知機能障害治療薬から選択される少なくとも1種とを組み合わせてなる医薬は、これらの有効成分を一緒に含有する製剤、またはこれらの有効成分の各々を別々に製剤化した製剤として投与することができる。別々に製剤化した場合、それらの製剤を別々にまたは同時に投与することができる。
また、別々に製剤化した場合、それらの製剤を使用時に希釈剤などを用いて混合し、同時に投与することができる。
また、別々に製剤化した場合、それらの製剤を使用時に希釈剤などを用いて混合し、同時に投与することができる。
本発明の前記一般式(I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、アデノシンA2A受容体拮抗剤以外のパーキンソン病治療薬、抗うつ剤および認知機能障害治療薬から選択される少なくとも1種とを組み合わせてなる医薬において、薬剤の投与量は、患者の年齢、性別、および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせなどにより、適宜選択することができる。
本発明のアデノシンA2A受容体拮抗剤は、アデノシンA2A受容体に対して強力な阻害作用を有する。さらに本発明の好ましいアデノシンA2A受容体拮抗剤は、アデノシンA2A受容体に対して選択的な阻害作用を有する。従って、本発明のアデノシンA2A受容体拮抗剤は、アデノシンA2A受容体関連疾患、例えば、運動機能障害、うつ病、認知機能障害、脳虚血性障害などの治療または予防剤として有用であり、特にパーキンソン病の治療または予防剤として好適である。
本発明の内容を以下の試験例、参考例および製造例でさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
試験例1
ヒトアデノシンA2A受容体阻害作用試験
1)ヒトアデノシンA2A受容体発現細胞の作成
対数増殖期のCHO−K1細胞をトリプシン処理し、10%ウシ胎仔血清(三光純薬社製)を含むD−MEM/F−12培地(インビトロジェン社製)で浮遊状態にした。これにOPTI−MEM I(インビトロジェン社製)で調整したヒトアデノシンA2A受容体発現用のプラスミドとトランスフェクション試薬Lipofectamine 2000(インビトロジェン社製)の混合液を加えた。この細胞懸濁液をポリ−D−リジンコートの96ウェルプレートへ細胞5x104個/wellでまき、37℃、5%CO2の条件下で24〜30時間培養後、試験に使用した。
ヒトアデノシンA2A受容体阻害作用試験
1)ヒトアデノシンA2A受容体発現細胞の作成
対数増殖期のCHO−K1細胞をトリプシン処理し、10%ウシ胎仔血清(三光純薬社製)を含むD−MEM/F−12培地(インビトロジェン社製)で浮遊状態にした。これにOPTI−MEM I(インビトロジェン社製)で調整したヒトアデノシンA2A受容体発現用のプラスミドとトランスフェクション試薬Lipofectamine 2000(インビトロジェン社製)の混合液を加えた。この細胞懸濁液をポリ−D−リジンコートの96ウェルプレートへ細胞5x104個/wellでまき、37℃、5%CO2の条件下で24〜30時間培養後、試験に使用した。
2)ヒトアデノシンA2A受容体阻害活性の測定
試験化合物をまずジメチルスルホキシドで溶解した後、細胞由来のリガンドであるアデノシンを不活化するアデノシンデアミナーゼ2.5ユニット/mL(カルビオケム社製)およびホスホジエステラーゼ阻害剤であるRolipram(シグマ社製)30μMを含むD−MEM/F−12培地で調整した。
細胞をD−MEM/F−12培地150μL/wellで2回洗浄し、試験化合物を50μlずつ加えた。37℃、5%CO2下で10分間培養後、アデノシンデアミナーゼおよびRolipramを含むD−MEM/F−12培地で調整した1.2nMの5’−N−エチルカルボキシアミドアデノシン(NECA;シグマ社製)を50μLずつ加え、37℃、5%CO2下で25分間培養した。この反応の停止およびそれ以降のcAMPの測定は、アプライドバイオシステムズ社製のcAMPエンザイムイムノアッセイキットを用いて行った。化学発光の検出はMicroplate Luminometer TR717(アプライドバイオシステムズ社製)を使用した。
NECA刺激cAMP産生に対する試験化合物の阻害率およびKiを以下の式に従って算出した。
阻害率(%)=[1−{(NECAと試験化合物共存下でのcAMP量―アデノシンデアミナーゼおよびRolipramを含むD−MEM/F−12培地のみのcAMP量)/(NECA単独刺激のcAMP量―アデノシンデアミナーゼおよびRolipramを含むD−MEM/F−12培地のみのcAMP量)}]x100
また試験化合物と同一プレートで測定、算出したNECAに対するKmを用い、阻害定数Kiを、以下の式に従って算出した。
Ki=IC50/{1+(6x1010/Km)}
その結果を下記の表1に示した。
試験化合物をまずジメチルスルホキシドで溶解した後、細胞由来のリガンドであるアデノシンを不活化するアデノシンデアミナーゼ2.5ユニット/mL(カルビオケム社製)およびホスホジエステラーゼ阻害剤であるRolipram(シグマ社製)30μMを含むD−MEM/F−12培地で調整した。
細胞をD−MEM/F−12培地150μL/wellで2回洗浄し、試験化合物を50μlずつ加えた。37℃、5%CO2下で10分間培養後、アデノシンデアミナーゼおよびRolipramを含むD−MEM/F−12培地で調整した1.2nMの5’−N−エチルカルボキシアミドアデノシン(NECA;シグマ社製)を50μLずつ加え、37℃、5%CO2下で25分間培養した。この反応の停止およびそれ以降のcAMPの測定は、アプライドバイオシステムズ社製のcAMPエンザイムイムノアッセイキットを用いて行った。化学発光の検出はMicroplate Luminometer TR717(アプライドバイオシステムズ社製)を使用した。
NECA刺激cAMP産生に対する試験化合物の阻害率およびKiを以下の式に従って算出した。
阻害率(%)=[1−{(NECAと試験化合物共存下でのcAMP量―アデノシンデアミナーゼおよびRolipramを含むD−MEM/F−12培地のみのcAMP量)/(NECA単独刺激のcAMP量―アデノシンデアミナーゼおよびRolipramを含むD−MEM/F−12培地のみのcAMP量)}]x100
また試験化合物と同一プレートで測定、算出したNECAに対するKmを用い、阻害定数Kiを、以下の式に従って算出した。
Ki=IC50/{1+(6x1010/Km)}
その結果を下記の表1に示した。
試験例2
ハロペリドール誘発カタレプシーに対する作用
薬物誘発パーキンソンモデルを用いて化合物のパーキンソン病治療薬としての有用性を評価した。パーキンソン病は黒質から線条体に投射するドパミン神経細胞の変性・脱落ともない、線条体のドパミン量が著明に減少することによって引き起こされる運動機能障害である。マウスにドパミンD2受容体遮断作用のあるハロペリドールを投与するとドパミン性神経伝達を遮断するためパーキンソン様症状の一つであるカタレプシーを起こす。
6週齢の雄性ddy系マウス(体重30−35g、日本SLC)、1群4匹にドパミンD2拮抗薬ハロペリドール(セレネース注射液、大日本製薬株式会社)1.0mg/kgを腹腔内投与し、その2.5時間後にカタレプシー症状を水平棒試験(Horizontal bar test、Morelli M. et al., Eur. J. Pharmacol., 117, 179-185(1985))を用いて測定した。被験薬物は0.3% Tween80含有蒸留水に縣濁しカタレプシー症状観察の1時間前に腹腔内投与した(30mg/kg,投与量:体重1kgあたり10mL)。また対照群として、0.3% Tween80含有蒸留水を同様に腹腔内投与した。マウスの両前肢を高さ5.5cmに設定した棒(直径3mm)に懸け静止したときから両前肢が棒から落ちるまでの時間を測定し、カタレプシー持続時間とした。結果を表2に示した。
ハロペリドール誘発カタレプシーに対する作用
薬物誘発パーキンソンモデルを用いて化合物のパーキンソン病治療薬としての有用性を評価した。パーキンソン病は黒質から線条体に投射するドパミン神経細胞の変性・脱落ともない、線条体のドパミン量が著明に減少することによって引き起こされる運動機能障害である。マウスにドパミンD2受容体遮断作用のあるハロペリドールを投与するとドパミン性神経伝達を遮断するためパーキンソン様症状の一つであるカタレプシーを起こす。
6週齢の雄性ddy系マウス(体重30−35g、日本SLC)、1群4匹にドパミンD2拮抗薬ハロペリドール(セレネース注射液、大日本製薬株式会社)1.0mg/kgを腹腔内投与し、その2.5時間後にカタレプシー症状を水平棒試験(Horizontal bar test、Morelli M. et al., Eur. J. Pharmacol., 117, 179-185(1985))を用いて測定した。被験薬物は0.3% Tween80含有蒸留水に縣濁しカタレプシー症状観察の1時間前に腹腔内投与した(30mg/kg,投与量:体重1kgあたり10mL)。また対照群として、0.3% Tween80含有蒸留水を同様に腹腔内投与した。マウスの両前肢を高さ5.5cmに設定した棒(直径3mm)に懸け静止したときから両前肢が棒から落ちるまでの時間を測定し、カタレプシー持続時間とした。結果を表2に示した。
参考例1
2−(2−シアノフェノキシ)アセトアミド
2−ヒドロキシベンゾニトリル(5g)のエタノール(100mL)溶液に、炭酸カリウム(8.7g)およびブロモアセトアミド(6.95g)を室温にて加え、更に4時間加熱還流した。反応混合物に水を加えて反応を停止し、有機溶媒を減圧下濃縮した。析出した結晶を濾取し、水で洗浄した後、乾燥して表題化合物(5.91g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:
4.60 (2H, s), 5.68-5.92 (1H, br-s), 6.64-6.84 (1H, br-s), 6.95-7.00(1H, m), 7.10-7.18(1H, m), 7.56-7.66(2H, m)
2−(2−シアノフェノキシ)アセトアミド
2−ヒドロキシベンゾニトリル(5g)のエタノール(100mL)溶液に、炭酸カリウム(8.7g)およびブロモアセトアミド(6.95g)を室温にて加え、更に4時間加熱還流した。反応混合物に水を加えて反応を停止し、有機溶媒を減圧下濃縮した。析出した結晶を濾取し、水で洗浄した後、乾燥して表題化合物(5.91g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:
4.60 (2H, s), 5.68-5.92 (1H, br-s), 6.64-6.84 (1H, br-s), 6.95-7.00(1H, m), 7.10-7.18(1H, m), 7.56-7.66(2H, m)
参考例2
3−アミノベンゾフラン−2−カルボキサミド
2−(2−シアノフェノキシ)アセトアミド(5.91g)のエタノール(100mL)溶液に、水酸化カリウム(3.76g)を加えた後、3時間加熱還流した。反応混合物に水を加えて反応を停止し、有機溶媒を減圧下濃縮した。析出した結晶を濾取し、水で洗浄した後、乾燥して表題化合物(5.3g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:
5.03 (2H, br-s), 5.30-6.50 (2H, br-s), 7.22-7.28(1H, m), 7.35-7.46(2H, m), 7.53-7.58(1H, m)
3−アミノベンゾフラン−2−カルボキサミド
2−(2−シアノフェノキシ)アセトアミド(5.91g)のエタノール(100mL)溶液に、水酸化カリウム(3.76g)を加えた後、3時間加熱還流した。反応混合物に水を加えて反応を停止し、有機溶媒を減圧下濃縮した。析出した結晶を濾取し、水で洗浄した後、乾燥して表題化合物(5.3g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:
5.03 (2H, br-s), 5.30-6.50 (2H, br-s), 7.22-7.28(1H, m), 7.35-7.46(2H, m), 7.53-7.58(1H, m)
製造例1
3−(4−メトキシカルボニルベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド(化合物1)
3−アミノベンゾフラン−2−カルボキサミド(0.353g)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)溶液に氷冷下ピリジン(0.490mL)を加え、次いで4−クロロカルボニル安息香酸メチル(0.418g)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/3→1/1)にて精製し、表題化合物(0.115g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:
3.96(3H, s), 5.62(1H, br-s), 6.44(1H, br-s), 7.30-7.60(3H, m), 8.05-8.30(4H, m), 8.60-8.70(1H, m), 11.00(1H, br-s)
3−(4−メトキシカルボニルベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド(化合物1)
3−アミノベンゾフラン−2−カルボキサミド(0.353g)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)溶液に氷冷下ピリジン(0.490mL)を加え、次いで4−クロロカルボニル安息香酸メチル(0.418g)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/3→1/1)にて精製し、表題化合物(0.115g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:
3.96(3H, s), 5.62(1H, br-s), 6.44(1H, br-s), 7.30-7.60(3H, m), 8.05-8.30(4H, m), 8.60-8.70(1H, m), 11.00(1H, br-s)
4−クロロカルボニル安息香酸メチルの代わりに対応する酸ハライドを用い、製造例1と同様の方法により、以下の化合物2〜90を製造することができる。これらを表3に示した。
製造例2
3−(4−カルボキシベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド(化合物91)
3−(4−メトキシカルボニルベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド(62mg)のメタノール(5mL)懸濁液に、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(5mL)を加え、2時間加熱還流した。室温に冷却後、1mol/L塩酸を加え、系内を酸性にした。析出物を濾取して表題化合物(42mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ ppm:
7.45-7.70(3H, m), 8.15-8.35(4H, m), 8.60-8.70(1H, m)
3−(4−カルボキシベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド(化合物91)
3−(4−メトキシカルボニルベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド(62mg)のメタノール(5mL)懸濁液に、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(5mL)を加え、2時間加熱還流した。室温に冷却後、1mol/L塩酸を加え、系内を酸性にした。析出物を濾取して表題化合物(42mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ ppm:
7.45-7.70(3H, m), 8.15-8.35(4H, m), 8.60-8.70(1H, m)
参考例3
3−アミノベンゾフラン−2−カルボン酸メチルアミド
2−シアノフェノール(1.55g)のエタノール(20mL)溶液に、炭酸カリウム(2.70g)、N−メチルブロモアセトアミド(2.38g)を加え、一晩加熱還流した。反応混合物に水を加え、有機溶媒を減圧濃縮した。反応混合物を塩化メチレンにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)にて精製し、表題化合物(0.159mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:
3.02(3H, d, J=5.1Hz), 4.92(2H, br-s), 6.19(1H, br-s), 7.20-7.45(3H, m), 7.50-7.60(1H, m)
3−アミノベンゾフラン−2−カルボン酸メチルアミド
2−シアノフェノール(1.55g)のエタノール(20mL)溶液に、炭酸カリウム(2.70g)、N−メチルブロモアセトアミド(2.38g)を加え、一晩加熱還流した。反応混合物に水を加え、有機溶媒を減圧濃縮した。反応混合物を塩化メチレンにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)にて精製し、表題化合物(0.159mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:
3.02(3H, d, J=5.1Hz), 4.92(2H, br-s), 6.19(1H, br-s), 7.20-7.45(3H, m), 7.50-7.60(1H, m)
製造例3
3−[(フラン−2−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボン酸メチルアミド(化合物92)
3−アミノベンゾフラン−2−カルボン酸メチルアミド(146mg)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に、氷冷下トリエチルアミン(0.215mL)を加え、2−フロイルクロリド(76μL)を少しずつ加え、室温にて一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、析出物を濾別して、表題化合物(80mg)を得た。
3−[(フラン−2−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボン酸メチルアミド(化合物92)
3−アミノベンゾフラン−2−カルボン酸メチルアミド(146mg)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に、氷冷下トリエチルアミン(0.215mL)を加え、2−フロイルクロリド(76μL)を少しずつ加え、室温にて一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、析出物を濾別して、表題化合物(80mg)を得た。
製造例4
2−フロイルクロリドの代わりに3−フルオロベンゾイルクロリドを用い、製造例3と同様の方法にて化合物93を製造した。これらを表4に示した。
2−フロイルクロリドの代わりに3−フルオロベンゾイルクロリドを用い、製造例3と同様の方法にて化合物93を製造した。これらを表4に示した。
製造例5
N−メチルブロモアセトアミドまたはその代わりに対応するN−低級アルキルハロアセトアミドを用い、2−フロイルクロリドの代わりに対応する酸ハライドを用い、参考例3および製造例3と同様にして、以下の化合物94〜108を合成することができる。これらを表5に示した。
N−メチルブロモアセトアミドまたはその代わりに対応するN−低級アルキルハロアセトアミドを用い、2−フロイルクロリドの代わりに対応する酸ハライドを用い、参考例3および製造例3と同様にして、以下の化合物94〜108を合成することができる。これらを表5に示した。
製造例6
3−(4−クロロメチルベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド(化合物109)
3−アミノベンゾフラン−2−カルボキサミド(0.309g)のテトラヒドロフラン(7mL)溶液に、氷冷下トリエチルアミン(0.490mL)を加え、4−クロロメチルベンゾイルクロリド(0.332g)を少しずつ加え、室温にて一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、析出物を濾別して、表題化合物(0.478g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:
4.65(2H, s), 5.58(1H, br-s), 6.43(1H, br-s), 7.30-7.60(5H, m), 8.00-8.10(2H, m), 8.60-8.70(1H, m), 10.94(1H, br-s)
3−(4−クロロメチルベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド(化合物109)
3−アミノベンゾフラン−2−カルボキサミド(0.309g)のテトラヒドロフラン(7mL)溶液に、氷冷下トリエチルアミン(0.490mL)を加え、4−クロロメチルベンゾイルクロリド(0.332g)を少しずつ加え、室温にて一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、析出物を濾別して、表題化合物(0.478g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:
4.65(2H, s), 5.58(1H, br-s), 6.43(1H, br-s), 7.30-7.60(5H, m), 8.00-8.10(2H, m), 8.60-8.70(1H, m), 10.94(1H, br-s)
一般式(I)で表される化合物は、優れたアデノシンA2A受容体拮抗作用を有するのでアデノシンA2A受容体が媒介する疾患、例えば、運動機能障害、うつ病、認知機能障害、脳虚血性障害などの治療または予防剤として有用である。
Claims (12)
- 一般式(I):
R1は、水素原子または低級アルキル基であり;
R2は、以下のa)〜g):
a)シクロアルキル基、
b)非置換もしくはX1、X2およびX3からなる群から選択される1〜3個の基で置換されるフェニル基、
c)非置換もしくはX1、X2およびX3からなる群から選択される1〜3個の基で置換されるナフチル基、
d)非置換もしくはX1、X2およびX3からなる群から選択される1〜3個の基で環が置換されるアラルキル基、
e)非置換もしくはX1、X2およびX3からなる群から選択される1〜3個の基で環が置換されるアリールオキシ低級アルキル基、
f)非置換もしくはX1、X2およびX3からなる群から選択される1〜3個の基で環が置換されるアリールスルファニル低級アルキル基、または
g)以下の式:
X1、X2およびX3は、それぞれ独立して、以下のa)〜p):
a)ハロゲン原子、
b)低級アルキル基、
c)ハロ低級アルキル基、
d)低級アルコキシ基、
e)水酸基、
f)カルボキシ基、
g)低級アルコキシカルボニル基、
h)低級アシル基、
i)ベンゾイル基、
j)ニトロ基、
k)シアノ基、
l)−NR3R4、
m)−SO2NR5R6、
n)−NHSO2R7、
o)フェニル基、または
p)フェノキシ基を表すか、
あるいはX1、X2およびX3のうち2つが隣接する場合、それらが一緒になって−OCH2CH2O−で表される基を形成し;
X4は、水素原子またはニトロ基であり;
X5は、水素原子、ハロゲン原子またはニトロ基であり;
X6およびX7は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子またはニトロ基であり;
R3およびR4は、それぞれ独立して低級アルキル基を表すか、またはR3およびR4が一緒になって−C(O)CH2CH2C(O)−で表される基を形成し;
R5およびR6は、それぞれ独立して、以下のa)〜d):
a)低級アルキル基、
b)低級アルケニル基、
c)フェニル基、または
d)以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルコキシ基およびシアノ基から選択される基で置換される低級アルキル基を表すか、あるいはR5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成し;
R7は、非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基から独立して選択される1〜3個の基で置換されるフェニル基である〕で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するアデノシンA2A受容体拮抗剤。 - R1が、水素原子である、請求項1に記載のアデノシンA2A受容体拮抗剤。
- R2が、以下のa)〜f):
a)シクロアルキル基、
b)非置換もしくはX1、X2およびX3からなる群から選択される1〜3個の基で置換されるフェニル基、
c)非置換もしくはX1、X2およびX3からなる群から選択される1〜3個の基で置換されるナフチル基、
d)非置換もしくはX1、X2およびX3からなる群から選択される1〜3個の基で環が置換されるアラルキル基、
e)非置換もしくはX1、X2およびX3からなる群から選択される1〜3個の基で環が置換されるアリールオキシ低級アルキル基、または
f)以下の式:
X1、X2およびX3が、それぞれ独立して、以下のa)〜k):
a)ハロゲン原子、
b)低級アルキル基、
c)ハロ低級アルキル基、
d)低級アルコキシ基、
e)水酸基、
f)ベンゾイル基、
g)ニトロ基、
h)シアノ基、
i)−NR3R4、
j)−SO2NR5R6、または
k)フェノキシ基を表すか、
あるいはX1、X2およびX3のうち2つが隣接する場合、それらが一緒になって−OCH2CH2O−で表される基を形成し;
X4が、水素原子またはニトロ基であり;
X5が、水素原子、ハロゲン原子またはニトロ基であり;
X6およびX7は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子またはニトロ基であり;
R3およびR4が、それぞれ独立して低級アルキル基を表すか、またはR3およびR4が一緒になって−C(O)CH2CH2C(O)−で表される基を形成し;
R5およびR6が、それぞれ独立して、低級アルキル基、低級アルケニル基またはフェニル基を表すか、あるいはR5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成する、請求項2に記載のアデノシンA2A受容体拮抗剤。 - R2が、以下のa)〜f):
a)シクロアルキル基、
b)非置換もしくはX1、X2およびX3からなる群から選択される1〜3個の基で置換されるフェニル基、
c)非置換もしくはX1、X2およびX3からなる群から選択される1〜3個の基で置換されるナフチル基、
d)非置換もしくはX1、X2およびX3からなる群から選択される1〜3個の基で環が置換されるアラルキル基、
e)非置換もしくはX1、X2およびX3からなる群から選択される1〜3個の基で環が置換されるアリールオキシ低級アルキル基、または
f)以下の式:
X1、X2およびX3が、それぞれ独立して、以下のa)〜h):
a)ハロゲン原子、
b)低級アルキル基、
c)ハロ低級アルキル基、
d)低級アルコキシ基、
e)ベンゾイル基、
f)ニトロ基、
g)−SO2NR5R6、または
h)フェノキシ基を表すか、
あるいはX1、X2およびX3のうち2つが隣接する場合、それらが一緒になって−OCH2CH2O−で表される基を形成し;
X4が、水素原子またはニトロ基であり;
X5が、水素原子、ハロゲン原子またはニトロ基であり;
R3およびR4が、それぞれ独立して低級アルキル基を表すか、またはR3およびR4が一緒になって−C(O)CH2CH2C(O)−で表される基を形成し;
R5およびR6が、それぞれ独立して、低級アルキル基またはフェニル基を表すか、あるいはR5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成する、請求項2に記載のアデノシンA2A受容体拮抗剤。 - 以下からなる群:
3−フェニルアセチルアミノベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(3−フルオロベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[(4−オキソ−4H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[(フラン−2−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[(5−ニトロフラン−2−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−ベンゾイルアミノベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[(ベンゾチアゾール−6−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(4−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(3−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(3−クロロベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(4−フェノキシベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[(ナフタレン−2−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[3−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)ベンゾイルアミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(3−ニトロベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(4−ブロモベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[4−(メチルフェニルスルファモイル)ベンゾイルアミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[4−(インドリン−1−スルホニル)ベンゾイルアミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(4−クロロベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[4−(アゼパン−1−スルホニル)ベンゾイルアミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(2−フェノキシアセチルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(4−フルオロベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[(フラン−2−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボン酸メチルアミド;
3−(4−クロロメチルベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(4−ジエチルスルファモイルベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(3−ブロモベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(4−メトキシベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(3−メトキシベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[(チオフェン−2−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(4−エトキシベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[(3−メトキシナフタレン−2−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(2−ナフタレン−1−イルアセチルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(3,4−ジメチルベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[2−(3,4−ジエトキシフェニル)アセチルアミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(シクロヘキサンカルボニルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−{4−[ビス(2−シアノエチル)スルファモイル]ベンゾイルアミノ}ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[(5−ブロモチオフェン−2−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[(5−ニトロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−{4−[ビス(2−クロロエチル)スルファモイル]ベンゾイルアミノ}ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[(ナフタレン−1−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(シクロプロパンカルボニルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(4−ジアリルスルファモイルベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[(3−オキソ−3H−ベンゾ[f]クロメン−2−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(2−ヨードベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[2−(2,4−ジクロロフェノキシ)アセチルアミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[(5−ニトロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(4−フェニルスルファニルブチリルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[(2−オキソ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[2−(4−クロロフェノキシ)アセチルアミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(5−クロロ−2−ニトロベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[(3−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(3−フェノキシプロピオニルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(2−エトキシ−5−ニトロベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−[(2−チオフェン−2−イルキノリン−4−カルボニル)アミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(2−カルボキシベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(2−フェニルスルファニルアセチルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(3−フェノキシベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−(3−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;および
3−[4−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−スルホニル)ベンゾイルアミノ]ベンゾフラン−2−カルボキサミドから選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、請求項1に記載のアデノシンA2A受容体拮抗剤。 - 請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、アデノシンA2A受容体関連疾患の治療または予防剤。
- 前記アデノシンA2A受容体関連疾患が、運動機能障害である、請求項6に記載の治療または予防剤。
- 前記運動機能障害が、パーキンソン病、ハンチントン病またはウィルソン病である、請求項7に記載の治療または予防剤。
- 前記アデノシンA2A受容体関連疾患が、うつ病である、請求項6に記載の治療または予防剤。
- 前記アデノシンA2A受容体関連疾患が、認知機能障害である、請求項6に記載の治療または予防剤。
- 前記アデノシンA2A受容体関連疾患が、脳虚血性障害である、請求項6に記載の治療または予防剤。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載のアデノシンA2A受容体拮抗剤と、アデノシンA2A受容体拮抗剤以外のパーキンソン病治療薬、抗うつ剤、認知機能障害治療薬および脳虚血性障害治療薬から選択される少なくとも1種とを組み合わせてなる医薬。
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