CN117255791A - 化合物、内皮素a受体拮抗剂及医药组合物 - Google Patents

化合物、内皮素a受体拮抗剂及医药组合物 Download PDF

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Abstract

本发明的课题是提供具有ETA受体拮抗作用的化合物等，前述课题可以利用下述式(1)[式中，可变部如说明书中记载的那样]表示的化合物或其医药上可容许的盐来解决。

Description

化合物、内皮素A受体拮抗剂及医药组合物
技术领域
本发明涉及化合物、内皮素A受体拮抗剂及医药组合物。
背景技术
内皮素(ET)是来自血管内皮细胞的肽，具有血管收缩作用。作为内皮素的受体，已知有内皮素A(ETA)受体及内皮素B(ETB)受体。ETA受体参与血管收缩、中枢交感神经激活、醛固酮分泌的促进等。ETB受体参与血管扩张、内皮素的清除等。
已报道了ETA受体与各种疾病相关。例如，报道了肺动脉高压(例如非专利文献1及2)、局灶性节段性肾小球硬化(例如非专利文献3)、IgA肾病(例如非专利文献4)、慢性肾脏病(包括糖尿病肾病)(例如非专利文献5及6)、镰状细胞贫血病所伴随的肾损伤(例如非专利文献7)、急性肾损伤(例如非专利文献8)、高血压(例如非专利文献9)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)(例如非专利文献10～12)、癌症(例如非专利文献13)、子宫内膜异位症所伴随的疼痛(例如非专利文献14及15)、硬皮病所伴随的并发症(例如非专利文献16及17)、脑血管痉挛(例如非专利文献18)及肥厚型心肌病(例如非专利文献19)与ETA受体之间的关联。
已报道了具有ETA受体拮抗作用的各种化合物(例如专利文献1～11)。尤其已知具有ETA受体拮抗作用的西他生坦(sitaxentan)以ETB受体为对照而选择性地抑制ETA受体，报道了其在结缔组织病所伴随的肺动脉高压的临床试验中显示出显著的药效(非专利文献20)，不会使血中的内皮素浓度增加(非专利文献21)，以及不会产生外周性水肿(非专利文献22)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：美国专利第5514696号公报
专利文献2：美国专利第5612359号公报
专利文献3：国际公开第1996/40681号公报
专利文献4：国际公开第1996/31492号公报
专利文献5：国际公开第1998/49162号公报
专利文献6：国际公开第1998/13366号公报
专利文献7：国际公开第1998/33780号公报
专利文献8：国际公开第1998/33781号公报
专利文献9：国际公开第2001/49685号公报
专利文献10：国际公开第2004/35057号公报
专利文献11：国际公开第2013/115162号公报
非专利文献1：The New England Journal of Medicine,2002,346,pp 896-903.
非专利文献2：International Heart Journal,2020,61,pp 799-805.
非专利文献3：Journal of the American society ofNephrology,2018,29,pp2745-2754.
非专利文献4：Nephron,1996,72,pp 454-460.
非专利文献5：The Lancet,2019,393,pp 1937-1947.
非专利文献6：Hypertension,2011,57,pp 772-779.
非专利文献7：Journal of the American society ofNephrology,2017,28,pp2443-2458.
非专利文献8：Transplantation,2001,71,pp 211-216.
非专利文献9：Hypertension,2008,52,pp 452-459.
非专利文献10：Drug Research,2015,65,pp 272-280.
非专利文献11：World Journal ofHepatology,2016,8,pp 933-941.
非专利文献12：Digestive Diseases and Sciences,2007,52,pp2622-2628.
非专利文献13：Nature reviews cancer,2013,13,pp 637-651.
非专利文献14：European Journal ofPain,2018,22,pp 501-510.
非专利文献15：Fertility and Sterility,1994,61,pp 1083-1087.
非专利文献16：Inflammation&Allergy-Drug Targets,2011,10,pp 19-26.
非专利文献17：Annals of the Rheumatic Diseases,2011,70,pp32-38.
非专利文献18：Molecular medicine reports,2018,18,pp5229-5236.
非专利文献19：Journal of the American Heart Association,2014,3,e001263.
非专利文献20：European Heart Journal,2008,29,pp 1936-1948.
非专利文献21：Pharmacological Reviews,2016,68,pp.357-418.
非专利文献22：Annual Review of Pharmacology and Toxicology,2007,47,pp731-759.
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的目的在于提供具有ETA受体拮抗作用的化合物、或者包含前述化合物的ETA受体拮抗剂或医药组合物。
用于解决课题的手段
本申请的发明人进行了深入研究，结果发现具有规定结构的化合物具有ETA受体拮抗作用，从而完成了本发明。
本发明包括以下的实施方式。
[1]
下述式(1)表示的化合物或其医药上可容许的盐。
[化学式1]
[式中，
R1及R2各自独立地为氢或烷基，
R3及R4各自独立地为氢或烷基，或者
R3与R4一起为氧代基，
R5～R7各自独立地为氢、烷基、卤代烷基、卤素、烷氧基或卤代烷氧基，
R8各自独立地为烷基、卤代烷基或卤素，
n为0～3的整数，
Ar为下述式(Ar1)或(Ar2)：
[化学式2]
(式中，
X及Y分别为氮及氧、或者氧及氮，
R9及R10各自独立地为氢、烷基、卤代烷基或卤素，
R11各自独立地为烷基、卤代烷基、卤素、烷氧基或卤代烷氧基，m为0～3的整数)]
[2]
如[1]所述的化合物或其医药上可容许的盐，其中，R1及R2为氢。
[3]
如[1]或[2]所述的化合物或其医药上可容许的盐，其中，R5及R7为氢，R6为烷基。
[4]
如[1]～[3]中任一项所述的化合物或其医药上可容许的盐，其中，n为0。
[5]
如[1]～[4]中任一项所述的化合物或其医药上可容许的盐，其中，Ar为式(Ar1)。
[6]
如[1]～[5]中任一项所述的化合物或其医药上可容许的盐，其中，R9及R10为烷基。
[7]
如[1]～[6]中任一项所述的化合物或其医药上可容许的盐，其中，X及Y分别为氮及氧。
[8]
如[1]～[6]中任一项所述的化合物或其医药上可容许的盐，其中，X及Y分别为氧及氮。
[9]
如[1]～[4]中任一项所述的化合物或其医药上可容许的盐，其中，Ar为式(Ar2)。
[10]
如[1]～[4]及[9]中任一项所述的化合物或其医药上可容许的盐，其中，R11各自独立地为烷基或烷氧基。
[11]
如[1]～[4]、[9]及[10]中任一项所述的化合物或其医药上可容许的盐，其中，m为2。
[12]
如[1]所述的化合物或其医药上可容许的盐，其选自由下述化合物组成的组。
[化学式3-1]
[化学式3-2]
[13]
内皮素A受体拮抗剂，其包含[1]～[12]中任一项所述的化合物或其医药上可容许的盐。
[14]
如[13]所述的内皮素A受体拮抗剂，其以内皮素B受体为对照而选择性地抑制内皮素A受体。
[15]
医药组合物，其包含[1]～[12]中任一项所述的化合物或其医药上可容许的盐。
[16]
如[15]所述的医药组合物，其用于预防或治疗选自由肺动脉高压、肾病、高血压、肝炎、癌症、疼痛、自身免疫性疾病所伴随的并发症、心力衰竭及血管痉挛组成的组中的疾病。
另外，本发明还包括以下的实施方式。
[A1]
抑制内皮素A受体的方法，所述方法包括向有需要的患者施予有效量的[1]～[12]中任一项所述的化合物或其医药上可容许的盐。
[A2]
如[A1]所述的方法，其中，以内皮素B受体为对照而选择性地抑制内皮素A受体。
[A3]
预防或治疗疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施予有效量的[1]～[12]中任一项所述的化合物或其医药上可容许的盐。
[A4]
如[A3]所述的方法，其中，前述疾病选自由肺动脉高压、肾病、高血压、肝炎、癌症、疼痛、自身免疫性疾病所伴随的并发症、心力衰竭及血管痉挛组成的组。
[B1]
如[1]～[12]中任一项所述的化合物或其医药上可容许的盐，其用于抑制内皮素A受体。
[B2]
如[B1]所述的化合物或其医药上可容许的盐，其以内皮素B受体为对照而选择性地抑制内皮素A受体。
[B3]
如[1]～[12]中任一项所述的化合物或其医药上可容许的盐，其用于疾病的预防或治疗。
[B4]
如[B3]所述的化合物或其医药上可容许的盐，其中，前述疾病选自由肺动脉高压、肾病、高血压、肝炎、癌症、疼痛、自身免疫性疾病所伴随的并发症、心力衰竭及血管痉挛组成的组。
[C1]
[1]～[12]中任一项所述的化合物或其医药上可容许的盐用于抑制内皮素A受体的用途。
[C2]
如[C1]所述的用途，其中，以内皮素B受体为对照而选择性地抑制内皮素A受体。
[C3]
[1]～[12]中任一项所述的化合物或其医药上可容许的盐用于预防或治疗疾病的用途。
[C4]
如[C3]所述的用途，其中，前述疾病选自由肺动脉高压、肾病、高血压、肝炎、癌症、疼痛、自身免疫性疾病所伴随的并发症、心力衰竭及血管痉挛组成的组。
[D1]
[1]～[12]中任一项所述的化合物或其医药上可容许的盐在内皮素A受体拮抗剂的制造中的用途。
[D2]
如[D1]所述的用途，其中，前述内皮素A受体拮抗剂以内皮素B受体为对照而选择性地抑制内皮素A受体。
[D3]
[1]～[12]中任一项所述的化合物或其医药上可容许的盐在用于预防或治疗疾病的医药组合物的制造中的用途。
[D4]
如[D3]所述的用途，其中，前述疾病选自由肺动脉高压、肾病、高血压、肝炎、癌症、疼痛、自身免疫性疾病所伴随的并发症、心力衰竭及血管痉挛组成的组。
发明效果
根据本发明，可以提供具有ETA受体拮抗作用的化合物、或者包含前述化合物的ETA受体拮抗剂或医药组合物。
具体实施方式
以下，对本发明的实施方式进行具体说明，但本发明不限于此，可在不脱离其要旨的范围内进行各种变形。
<化合物>
本发明的一个实施方式涉及下述式(1)表示的化合物或其医药上可容许的盐。
[化学式4]
[式中，
R1及R2各自独立地为氢或烷基，
R3及R4各自独立地为氢或烷基，或者
R3与R4一起为氧代基，
R5～R7各自独立地为氢、烷基、卤代烷基、卤素、烷氧基或卤代烷氧基，
R8各自独立地为烷基、卤代烷基或卤素，
n为0～3的整数，
Ar为下述式(Ar1)或(Ar2)：
[化学式5]
(式中，
X及Y分别为氮及氧、或者氧及氮，
R9及R10各自独立地为氢、烷基、卤代烷基或卤素，
R11各自独立地为烷基、卤代烷基、卤素、烷氧基或卤代烷氧基，m为0～3的整数)]
本说明书中，烷基(包括卤代烷基中的烷基。以下是相同的)可以为直链状，也可以为支链状，也可以为环状。
本说明书中，烷氧基(包括卤代烷氧基中的烷氧基。以下是相同的)中的烷基部分可以为直链状，也可以为支链状，也可以为环状。
本说明书中，烷基及烷氧基可以经取代基取代，也可以未取代。作为取代基，除卤素之外，还可举出例如羟基、烷氧基、氨基、羧基及羰基。
式(1)中，R1及R2各自独立地为氢或烷基，优选为氢。
R1及R2的烷基优选为碳原子数1～6的烷基，更优选为碳原子数1～3的烷基，进一步优选为甲基。
式(1)中，R3及R4各自独立地为氢或烷基，或者R3与R4一起为氧代基(＝O)，优选R3及R4各自独立地为氢或烷基。
R3及R4的烷基优选为碳原子数1～6的烷基，更优选为碳原子数1～3的烷基，进一步优选为甲基。
式(1)中，R5为氢、烷基、卤代烷基、卤素、烷氧基或卤代烷氧基，优选为氢。
R5的烷基优选为碳原子数1～6的烷基，更优选为碳原子数1～3的烷基，进一步优选为甲基。
R5的烷氧基优选为碳原子数1～6的烷氧基，更优选为碳原子数1～3的烷氧基，进一步优选为甲氧基。
R5的卤素、以及卤代烷基及卤代烷氧基中的卤素优选为氟、氯、溴或碘，更优选为氟或氯。
式(1)中，R6为氢、烷基、卤代烷基、卤素、烷氧基或卤代烷氧基，优选为烷基。
R6的烷基优选为碳原子数1～6的烷基，更优选为碳原子数1～3的烷基，进一步优选为甲基。
R6的烷氧基优选为碳原子数1～6的烷氧基，更优选为碳原子数1～3的烷氧基，进一步优选为甲氧基。
R6的卤素、以及卤代烷基及卤代烷氧基中的卤素优选为氟、氯、溴或碘，更优选为氟或氯。
式(1)中，R7为氢、烷基、卤代烷基、卤素、烷氧基或卤代烷氧基，优选为氢。
R7的烷基优选为碳原子数1～6的烷基，更优选为碳原子数1～3的烷基，进一步优选为甲基。
R7的烷氧基优选为碳原子数1～6的烷氧基，更优选为碳原子数1～3的烷氧基，进一步优选为甲氧基。
R7的卤素、以及卤代烷基及卤代烷氧基中的卤素优选为氟、氯、溴或碘，更优选为氟或氯。
式(1)中，R8各自独立地为烷基、卤代烷基或卤素，优选为烷基或卤素。
R8的烷基优选为碳原子数1～6的烷基，更优选为碳原子数1～3的烷基，进一步优选为甲基。
R8的卤素及卤代烷基中的卤素优选为氟、氯、溴或碘，更优选为氟或氯。
式(1)中，n为0～3的整数，优选为0或1，更优选为0。
式(1)中，Ar为上述式(Ar1)或(Ar2)。
式(Ar1)中，X及Y分别为氮及氧、或者氧及氮。
式(Ar1)中，R9为氢、烷基、卤代烷基或卤素，优选为烷基。
R9的烷基优选为碳原子数1～6的烷基，更优选为碳原子数1～3的烷基，进一步优选为甲基。
R9的卤素及卤代烷基中的卤素优选为氟、氯、溴或碘，更优选为氟或氯。
式(Ar1)中，R10为氢、烷基、卤代烷基或卤素，优选为烷基。
R10的烷基优选为碳原子数1～6的烷基，更优选为碳原子数1～3的烷基，进一步优选为甲基。
R10的卤素及卤代烷基中的卤素优选为氟、氯、溴或碘，更优选为氟或氯。
式(Ar2)中，R11各自独立地为烷基、卤代烷基、卤素、烷氧基或卤代烷氧基，优选为烷基或烷氧基，更优选为烷基及烷氧基。
R11的烷基优选为碳原子数1～6的烷基，更优选为碳原子数1～3的烷基，进一步优选为甲基。
R11的烷氧基优选为碳原子数1～6的烷氧基，更优选为碳原子数1～3的烷氧基，进一步优选为甲氧基。
R11的卤素、以及卤代烷基及卤代烷氧基中的卤素优选为氟、氯、溴或碘，更优选为氟或氯。
式(Ar2)中，m为0～3的整数，优选为2。
式(1)表示的化合物没有特别限定，但优选为下述的化合物。
[化学式6-1]
[化学式6-2]
式(1)表示的化合物的医药上可容许的盐只要能用作医药即可，没有特别限定，例如，可以举出盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐等无机酸盐；富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐、乳酸盐、棕榈酸盐等有机酸盐；碱金属盐；及碱土金属盐。
式(1)表示的化合物或其医药上可容许的盐也可以形成水合物等溶剂合物。本说明书中，溶剂合物被包括在式(1)表示的化合物或其医药上可容许的盐中。
式(1)表示的化合物或其医药上可容许的盐存在立体异构体(例如，对映异构体及非对映异构体)的情况下，各个立体异构体及它们的混合物(例如，外消旋体)被包括在式(1)表示的化合物或其医药上可容许的盐中。
式(1)表示的化合物或其医药上可容许的盐的形态没有特别限定。式(1)表示的化合物或其医药上可容许的盐可以为晶体的形态，也可以为非晶的形态。式(1)表示的化合物或其医药上可容许的盐存在多晶型的情况下，式(1)表示的化合物或其医药上可容许的盐可以为任意的晶型。
<内皮素A受体拮抗剂>
本发明的一个实施方式涉及ETA受体拮抗剂，其包含式(1)表示的化合物或其医药上可容许的盐。内皮素受体中，已知有ETA受体及ETB受体，若抑制ETB受体，则有时产生血中内皮素的上升、外周性水肿的发生等问题。本实施方式的ETA受体拮抗剂优选能够以内皮素B受体为对照而选择性地抑制内皮素A受体。
具体而言，ETB受体抑制浓度(IC50)/ETA受体抑制浓度(IC50)优选为2,000以上，更优选为4,000以上，进一步优选为6,000以上，更进一步优选为8,000以上，特别优选为10,000以上。ETB受体抑制浓度(IC50)/ETA受体抑制浓度(IC50)的上限没有特别限定，例如可以设定为100,000、80,000、60,000、40,000等。ETB受体抑制浓度及ETA受体抑制浓度可以利用实施例中记载的方法来测定。
本实施方式的ETA受体拮抗剂的ETA受体抑制浓度(IC50)优选为10nM以下，更优选为8.0nM以下，进一步优选为6.0nM以下，更进一步优选为4.0nM以下，特别优选为2.0nM以下。ETA受体抑制浓度(IC50)的下限没有特别限定，例如可以设定为0.005nM、0.01nM、0.05nM等。
本实施方式的ETA受体拮抗剂的ETB受体抑制浓度(IC50)优选为1,000nM以上，更优选为2,000nM以上，进一步优选为3,000nM以上，更进一步优选为4,000nM以上，特别优选为5,000nM以上。ETB受体抑制浓度(IC50)的上限没有特别限定，例如可以设定为10,000nM、15,000nM、20,000nM等。
通过使用本实施方式的ETA受体拮抗剂，能够治疗及/或预防ETA受体相关(介导)的疾病。
<医药组合物>
本发明的一个实施方式涉及医药组合物，其包含式(1)表示的化合物或其医药上可容许的盐。
作为本实施方式的医药组合物的对象疾病，例如，可以举出肺动脉高压、肾病、高血压、肝炎、癌症、疼痛、自身免疫性疾病所伴随的并发症、心力衰竭及血管痉挛。
作为肾病，例如，可以举出局灶性节段性肾小球硬化、IgA肾病、慢性肾脏病(包括糖尿病肾病)及镰状细胞贫血病所伴随的肾损伤。
作为肝炎，例如，可以举出非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及酒精性肝炎。
作为癌症，例如，可以举出前列腺癌、鳞状细胞癌、非小细胞肺癌及黑色素瘤。
作为疼痛，例如，可以举出子宫内膜异位症所伴随的疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、癌性疼痛及炎性疼痛。
作为自身免疫性疾病所伴随的并发症，例如，可以举出硬皮病所伴随的并发症及血管炎所伴随的并发症。
作为心力衰竭，例如，可以举出右心衰竭、左心衰竭、肥厚型心肌病所伴随的心力衰竭、扩张型心肌病所伴随的心力衰竭、舒张功能障碍型心力衰竭及收缩功能障碍型心力衰竭。
作为血管痉挛，例如，可以举出脑血管痉挛及血管痉挛性心绞痛。
本实施方式的医药组合物可以经口或非经口地施予。作为经口施予用的剂型，例如，可举出片剂、丸剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、糖浆剂、乳剂及混悬剂。作为非经口施予用的剂型，例如，可举出注射剂、注入剂、点滴剂、滴眼剂及栓剂。
本实施方式的医药组合物可以根据需要包含赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、甜味剂、表面活性剂、悬浮剂、乳化剂、着色剂、防腐剂、芳香剂、矫味剂、稳定剂、增粘剂等。
本实施方式的医药组合物的施予量根据患者的状态、体重、化合物的种类、疾病的种类、施予途径等的不同而有所不同，医生可以确定适当的量。
<化合物的制造方法>
式(1)表示的化合物或其医药上可容许的盐可以适当地利用已知的方法合成。作为合成方法的一个例子，可以举出下述的合成路径A～C。
[化学式7]
<合成路径A>
[化学式8]
<合成路径B>
[化学式9]
<合成路径C>
合成路径A～C中，R1～R8、n及Ar如上所述，Z1及Z2为卤素，Pro为保护基。
合成路径A中，使化合物(1)与例如氢化钠反应而得到化合物(2)(工序1)。使化合物(2)与卤素(例如，碘)反应而得到化合物(3)(工序2)。
合成路径B中，将化合物(4)用氨基的保护基(例如，甲氧基甲基)进行保护而得到化合物(5)(工序3)。使化合物(5)与三异丙基甲硅烷基乙炔反应而得到化合物(6)(工序4)。使化合物(6)与例如四丁基氟化铵反应而得到化合物(7)(工序5)。
合成路径C中，使化合物(3)与化合物(7)反应而得到化合物(8)(工序6)。将化合物(8)脱保护而得到化合物(9)(工序7)。
式(1)表示的化合物或其医药上可容许的盐存在立体异构体的情况下，可以利用已知的方法对各异构体进行拆分。作为已知的方法，例如，可以举出色谱法、酶法及结晶法。
实施例
以下，使用实施例及比较例对本发明进行更详细的说明，但本发明的技术范围不限于此。
[制造例1-1]
6-溴-5-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮
[化学式10]
于室温向3-溴-4-甲基苯甲酸(1.5g，7.01mmol)及1,1-二溴甲烷(20mL)的混合物中加入磷酸氢二钾(3.6g，21.0mmol)及乙酸钯(II)(157mg，0.70mmol)，于140℃将反应混合物搅拌48小时。使反应混合物成为室温，一边用乙酸乙酯洗涤一边使用硅藻土过滤。针对滤液，在减压下将溶剂蒸馏除去，利用乙醇对残渣进行粉碎洗涤，得到标题化合物(1.3g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.09(s,1H),7.37(s,1H),5.23(s,2H),2.53(s,3H)。
[制造例1-2]
6-溴-1,1,5-三甲基-1,3-二氢异苯并呋喃
[化学式11]
于-15℃向6-溴-5-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮(1.00g，4.41mmol)及四氢呋喃(10mL)的混合物中加入甲基碘化镁(3.0M乙醚溶液，4.5mL，13.5mmol)，于相同温度搅拌2小时。向反应混合物中加入冰冷水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(615mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.45(d,J＝5.2Hz,1H),7.20(d,J＝5.2Hz,1H),4.77(d,J＝5.2Hz,2H),2.37(d,J＝5.2Hz,3H),1.68(d,J＝5.2Hz,6H)。
[制造例1-3]
2-氯-N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)吡啶-3-磺酰胺
[化学式12]
于0℃缓缓地向4,5-二甲基异噁唑-3-胺(1.0g，8.92mmol)及吡啶(20.0mL)的混合物中加入4-二甲基氨基吡啶(109mg，0.892mmol)及2-氯吡啶-3-磺酰氯(2.84g，13.4mmol)，于50℃将反应混合物搅拌16小时。向反应混合物中加入冰冷水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥。在减压下将溶剂蒸馏除去，以粗体的形态得到标题化合物(1.50g)。在不进行进一步的纯化的情况下用于后续的反应。
ESI-MS:m/z 288.0[M+1]+
[制造例1-4]
2-氯-N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺酰胺
[化学式13]
于0℃缓缓地向2-氯-N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)吡啶-3-磺酰胺(1.80g，6.26mmol)及DMF(30.0mL)的混合物中加入60％氢化钠(695mg，17.4mmol)，于相同温度搅拌30分钟。缓缓地向反应混合物中加入氯甲基甲醚(1.06mL，13.9mmol)，于室温搅拌3小时。向反应混合物中加入冰冷水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(1.20g)。
ESI-MS:m/z 332.07[M+1]+
[制造例1-5]
N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)-2-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-磺酰胺
[化学式14]
在氩气氛下，向2-氯-N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺酰胺(400mg，1.21mmol)、三乙基胺(0.50mL，3.62mmol)、三异丙基甲硅烷基乙炔(440mg，2.41mmol)及THF(5.00mL)的混合物中加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(84.6mg，0.121mmol)及碘化铜(I)(11.5mg，0.0362mmol)，于55℃将反应混合物搅拌6小时。向反应混合物中加入冰冷水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(0.150g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,1H,J＝4.8Hz),8.21(d,1H,J＝8Hz),7.63-7.60(m,1H),5.16(s,2H),3.34(s,3H),2.32(s,3H),1.85(s,3H),1.14(bs,21H)。
[制造例1-6]
N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-2-乙炔基-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺酰胺
[化学式15]
于0℃缓缓地向N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)-2-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-磺酰胺(150mg，4.3mmol)及THF(3.00mL)的混合物中加入四丁基氟化铵(1mol/L四氢呋喃溶液，0.942mL，12.9mmol)，于室温将反应混合物搅拌2小时。向反应混合物中加入冰冷水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(0.060g)。
ESI-MS:m/z 322.19[M+1]+
[制造例1-7]
N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)-2-((3,3,6-三甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙炔基)吡啶-3-磺酰胺
[化学式16]
在氩气氛下，向N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-2-乙炔基-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺酰胺(0.4g，1.25mmol)及N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物中加入6-溴-1,1,5-三甲基-1,3-二氢异苯并呋喃(0.36g，1.49mmol)、硫酸铜(II)(7.8mg，0.04mmol)、三乙基胺(1.04mL，7.48mmol)、抗坏血酸钠(24mg，0.12mmol)及四(三苯基膦)钯(0)(28mg，0.02mmol)，于80℃将反应混合物搅拌4小时。使反应混合物成为室温，加入冰冷水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用高效液相色谱法(Kinetex F5，(250×50mm)5μm，0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈-甲醇(1:1)混合液)对残渣进行纯化，得到标题化合物(615mg)。
ESI-MS:m/z 482.29[M+1]+
[实施例1]
N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-2-((3,3,6-三甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙炔基)吡啶-3-磺酰胺
[化学式17]
于0℃向N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)-2-((3,3,6-三甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙炔基)吡啶-3-磺酰胺(90mg，0.18mmol)及甲醇(5mL)的混合物中加入6mol/L盐酸(1mL)，于50℃将反应混合物搅拌4小时。使反应混合物成为室温，加入冰冷水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用高效液相色谱法(Omega Ps C18(250×21.2mm)5μm，0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈-甲醇(1:1)混合液)对残渣进行纯化，得到标题化合物(30mg)。
ESI-MS:m/z 438.24[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.06(s,1H),8.83(d,J＝4.8Hz,2H),8.35(d,J＝8Hz,1H),7.66-7.63(m,1H),7.48(s,1H),7.24(s,1H),4.96(s,2H),2.46(s,3H),2.07(s,3H),1.81(s,3H),1.43(s,6H)。
[制造例2-1]
(E)-N’-(2-羟基-5-甲基苯亚甲基)乙酰肼
[化学式18]
于室温缓缓地向2-羟基-5-甲基苯甲醛(10g，73.5mmol)及乙醇(50mL)的混合物中加入乙酰肼(5.44g，73.5mmol)，于90℃将反应混合物搅拌16小时。针对反应混合物，在减压下将溶剂蒸馏除去，用己烷对残渣进行洗涤，以粗体的形态得到标题化合物(10g)。在不进行进一步的纯化的情况下用于后续的反应。
[制造例2-2]
2-乙酰基-5-甲基苯甲醛
[化学式19]
于0℃向(E)-N’-(2-羟基-5-甲基苯亚甲基)乙酰肼(6g，31.3mmol)及四氢呋喃(90mL)的混合物中加入乙酸铅(IV)(15.1g，34.4mmol)，于室温将反应混合物搅拌16小时。一边用乙酸乙酯洗涤一边使用硅藻土过滤，将滤液用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(1.3g)。
ESI-MS:m/z 163.1[M+1]+
[制造例2-3]
1-(2-(羟基甲基)-4-甲基苯基)乙烷-1-醇
[化学式20]
于0℃向2-乙酰基-5-甲基苯甲醛(2.5g，15.4mmol)、四氢呋喃(10mL)及乙醇(30mL)的混合物中加入硼氢化钠(2.9g，77.2mmol)，于70℃将反应混合物搅拌2小时。使反应混合物成为室温，向反应混合物中加入冰冷水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(1.8g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38-7.35(m,1H),7.16(d,J＝2.4Hz,2H),5.19-5.14(m,1H),4.81(t,J＝8Hz,1H),4.63(d,J＝12Hz,2H),2.68(s,2H),2.35(d,J＝4.8Hz,3H),2.45(d,J＝5.2Hz,2H)。
[制造例2-4]
1,5-二甲基-1,3-二氢异苯并呋喃
[化学式21]
于0℃缓缓地向1-(2-(羟基甲基)-4-甲基苯基)乙烷-1-醇(1.6g，9.64mmol)及四氢呋喃(16mL)的混合物中加入60％氢化钠(1.07g，11.2mmol)，于相同温度搅拌30分钟。于室温向反应混合物中加入磷酸三甲酯(3.5g，24.1mmol)，于相同温度搅拌16小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(1.0g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.12-7.06(m,3H),5.31(d,J＝6.4Hz,1H),5.14-5.01(m,2H),2.39(s,3H),1.50(d,J＝6.4Hz,3H)。
[制造例2-5]
6-溴-1,5-二甲基-1,3-二氢异苯并呋喃
[化学式22]
于0℃向1,5-二甲基-1,3-二氢异苯并呋喃(700mg，4.73mmol)及二氯甲烷(7mL)的混合物中加入N-溴代琥珀酰亚胺(842mg，4.73mmol)及三氟甲磺酸(700mg，4.73mmol)，于室温搅拌2小时。向反应混合物中加入冰冷水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(0.7g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.32(dd,J＝8.4Hz,J＝9.2Hz,1H),7.09(d,J＝8Hz,1H),5.29-5.24(m,1H),5.07-5.02(m,1H),4.95(t,J＝7.6Hz,1H),2.41(d,J＝8.4Hz,3H),1.49-1.46(m,3H)。
[制造例2-6]
2-((3,6-二甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙炔基)-N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺酰胺
[化学式23]
在氩气氛下，向N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-2-乙炔基-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺酰胺(0.7g，2.18mmol)及N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物中加入6-溴-1,5-二甲基-1,3-二氢异苯并呋喃(0.54g，2.40mmol)、碘化铜(I)(83mg，0.436mmol)、三乙基胺(0.6mL，4.36mmol)及四(三苯基膦)钯(0)(250mg，0.218mmol)，于80℃将反应混合物搅拌4小时。使反应混合物成为室温，加入冰冷水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用高效液相色谱法(Luna C8(250×50mm)10μm，0.1％甲酸水溶液/乙腈)对残渣进行纯化，得到标题化合物(50mg)。
ESI-MS:m/z 468.27[M+1]+
[实施例2]
2-((3,6-二甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙炔基)-N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)吡啶-3-磺酰胺
[化学式24]
于0℃向2-((3,6-二甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙炔基)-N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺酰胺(50mg，0.107mmol)及甲醇(5mL)的混合物中加入6mol/L盐酸(1mL)，于50℃将反应混合物搅拌4小时。使反应混合物成为室温，加入冰冷水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用高效液相色谱法(Luna C8(250×50mm)10μm，0.1％甲酸水溶液/乙腈)对残渣进行纯化，得到标题化合物(22mg)。
ESI-MS:m/z 424.31[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.06(s,1H),8.82(d,J＝4Hz,1H),8.34(t,J＝6.8Hz,1H),7.66-7.62(m,1H),7.47(d,J＝5.2Hz,1H),7.27(d,J＝5.2Hz,1H),5.22(d,J＝9.6Hz,1H),5.05-5.00(m,1H),4.95-4.90(m,1H),2.47(s,3H),2.09(d,J＝4.8Hz,3H),1.81(d,J＝4.8Hz,3H),1.42(t,J＝5.2Hz,3H)。
[制造例3-1]
(4-甲基-1,2-亚苯基)二甲醇
[化学式25]
于0℃缓缓地向5-甲基异苯并呋喃-1,3-二酮(100g，617mmol)及THF(1000mL)的混合物中加入硼烷二甲硫醚(156mL，1.85mol)，于80℃将反应混合物搅拌16小时。使反应混合物成为室温，向反应混合物中加入甲醇，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(40.0g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.23(d,1H,J＝8.0Hz),7.18(br s,1H),7.02(d,1H,J＝7.6Hz),5.02(t,1H,J＝5.6Hz),4.98(t,1H,J＝5.2Hz),4.49(dd,4H,J＝8.4,14Hz),2.27(s,3H)。
[制造例3-2]
5-甲基-1,3-二氢异苯并呋喃
[化学式26]
于0℃缓缓地向(4-甲基-1,2-亚苯基)二甲醇(40.0g，263mmol)及DMF(200mL)的混合物中加入50％氢化钠(15.8g，657mmol)，于相同温度搅拌30分钟。缓缓地向反应混合物中加入磷酸三甲酯(92.0g，657mmol)，于室温搅拌3小时。向反应混合物中加入冰冷水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(20.50g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(d,1H,J＝7.6Hz),7.08(br s,1H),7.06(d,1H,J＝4.8Hz),5.08(s,4H),2.37(s,3H)。
[制造例3-3]
5-碘-6-甲基-1,3-二氢异苯并呋喃
[化学式27]
于0℃缓缓地向5-甲基-1,3-二氢异苯并呋喃(1.00g，7.45mmol)，甲醇(5.00mL)及乙醇(5.00mL)的混合物中加入硫酸银(4.65g，14.9mmol)及碘(1.89g，14.9mmol)，于相同温度搅拌1小时。向反应混合物中加入冰冷水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(0.60g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(s,1H),7.11(s,1H),5.03(d,4H,J＝5.2Hz),2.44(s,3H)。
[制造例3-4]
N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)-2-((6-甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙炔基)吡啶-3-磺酰胺
[化学式28]
在氩气氛下，向N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-2-乙炔基-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺酰胺(2.50g，7.78mmol)、5-碘-6-甲基-1,3-二氢异苯并呋喃(2.23g，8.56mmol)、三乙基胺(2.19mL，15.6mmol)及甲苯(30.0mL)的混合物中加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(899mg，0.778mmol)及碘化铜(I)(148mg，0.778mmol)，于65℃将反应混合物搅拌6小时。向反应混合物中加入冰冷水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(1.60g)。
ESI-MS:m/z 454.27[M+1]+
[实施例3]
N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-2-((6-甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙炔基)吡啶-3-磺酰胺
[化学式29]
于室温向N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)-2-((6-甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙炔基)吡啶-3-磺酰胺(1.00g，2.21mmol)及甲醇(10.0mL)的混合物中加入6mol/L盐酸(5.0mL)，于60℃将反应混合物搅拌16小时。使反应混合物成为室温，在减压下将溶剂蒸馏除去。向残渣中加入乙酸乙酯，用水洗涤，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(0.110g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.82(dd,1H,J＝4.8,1.6Hz),8.33(dd,1H,J＝8.4,1.6Hz),7.63-7.60(m,1H),7.50(bs,1H),7.29(bs,1H),5.00(s,4H),2.50(s,3H),2.10(s,3H),1.80(s,3H)。
[制造例4-1]
N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)-2-((6-甲基-3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙炔基)吡啶-3-磺酰胺
[化学式30]
在氩气氛下，向N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-2-乙炔基-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺酰胺(0.4g，1.24mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物中加入6-溴-5-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮(0.366g，1.61mmol)、碘化铜(I)(47mg，0.24mmol)、三乙基胺(0.35mL，2.48mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(143mg，0.12mmol)，于80℃将反应混合物搅拌4小时。使反应混合物成为室温，加入冰冷水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用高效液相色谱法(Luna C8(250×50mm)10μm，0.1％甲酸水溶液/乙腈)对残渣进行纯化，得到标题化合物(50mg)。
ESI-MS:m/z 468.24[M+1]+
[实施例4]
N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-2-((6-甲基-3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙炔基)吡啶-3-磺酰胺
[化学式31]
于0℃向N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)-2-((6-甲基-3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙炔基)吡啶-3-磺酰胺(50mg，0.10mmol)、甲醇(5mL)的混合物中加入6mol/L盐酸(1mL)，于50℃将反应混合物搅拌4小时。使反应混合物成为室温，加入冰冷水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用高效液相色谱法(Luna C18(250×50mm)10μm，0.1％甲酸水溶液/乙腈)对残渣进行纯化，得到标题化合物(12mg)。
ESI-MS:m/z 424.18[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),8.86(t,J＝5.2Hz,1H),8.37(t,J＝5.2Hz,1H),8.08(d,J＝4.8Hz,1H),7.67(t,J＝4.8Hz,2H),5.45(d,J＝5.2Hz,2H),2.61(d,J＝5.2Hz,3H),2.11(d,J＝5.2Hz,3H),1.81(d,J＝5.2Hz,3H)。
[制造例5-1]
2-((1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙炔基)-N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺酰胺
[化学式32]
在氩气氛下，向N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-2-乙炔基-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺酰胺(250mg，0.778mmol)、甲苯(10mL)的混合物中加入5-溴-1,3-二氢异苯并呋喃(170mg，0.856mmol)、碘化铜(I)(15mg，0.077mmol)、三乙基胺(0.22mL，1.56mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(90mg，0.077mmol)，于80℃将反应混合物搅拌4小时。使反应混合物成为室温，加入冰冷水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用高效液相色谱法(Luna C18(250×50mm)10μm，0.1％甲酸水溶液/乙腈)对残渣进行纯化，得到标题化合物(50mg)。
ESI-MS:m/z 440.27[M+1]+
[实施例5]
2-((1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙炔基)-N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)吡啶-3-磺酰胺
[化学式33]
于0℃向2-((1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙炔基)-N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺酰胺(100mg，0.227mmol)、甲醇(5mL)的混合物中加入6mol/L盐酸(1mL)，于50℃将反应混合物搅拌8小时。使反应混合物成为室温，加入冰冷水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用高效液相色谱法(Luna C18(250×50mm)10μm，0.1％甲酸水溶液/乙腈)对残渣进行纯化，得到标题化合物(16mg)。
ESI-MS:m/z 396.23[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.10(s,1H),8.80(s,1H),8.34(t,J＝6.4Hz,1H),7.63(t,J＝13.2Hz,1H),7.57-7.53(m,2H),7.44(t,J＝6.4Hz,1H),5.05(d,J＝8Hz,1H),3.33(s,3H),2.09(s,3H),1.80(s,3H)。
[制造例6-1]
5-氯-6-碘异苯并呋喃-1(3H)-酮
[化学式34]
在氩气氛下，向4-氯-3-碘苯甲酸(1.0g，3.5mmol)、1,1-二溴甲烷(15mL)、磷酸氢二钾(2.25g，10.6mmol)的混合物中加入乙酸钯(II)(80mg，0.35mmol)，于140℃将反应混合物搅拌16小时。使反应混合物成为室温，一边用乙酸乙酯洗涤一边使用硅藻土过滤。将滤液用水及饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(0.4g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.35(s,1H),7.97(s,1H),5.34(s,2H)。
[制造例6-2]
5-氯-6-碘-1,3-二氢异苯并呋喃-1-醇
[化学式35]
于-78℃向5-氯-6-碘异苯并呋喃-1(3H)-酮(200mg，0.680mmol)、二氯甲烷(30mL)的混合物中加入二异丁基氢化铝(20％甲苯溶液，1.7mL，2.0mmol)，于相同温度搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，一边用乙酸乙酯洗涤一边使用硅藻土过滤。将滤液用水及饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(70mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.89(s,1H),7.61(s,1H),6.89(d,J＝7.6Hz,1H),6.75(dd,J＝7.6,8.0Hz,1H),4.99(d,J＝13.6Hz,1H),4.84(d,J＝12.8Hz,1H),4.83(d,J＝13.6Hz,1H)。
[制造例6-3]
5-氯-6-碘-1,3-二氢异苯并呋喃
[化学式36]
于室温向5-氯-6-碘-1,3-二氢异苯并呋喃-1-醇(300mg，1.01mmol)、二氯甲烷(26mL)的混合物中加入三氟乙酸(0.11mL，1.5mmol)及三乙基硅烷(0.4mL，2.6mmol)，于相同温度搅拌4小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(200mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.90(s,1H),7.56(s,1H),4.94(s,4H)。
[制造例6-4]
2-((6-氯-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙炔基)-N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺酰胺
[化学式37]
在氩气氛下，向N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-2-乙炔基-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺酰胺(120mg，0.373mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物中加入5-氯-6-碘-1,3-二氢异苯并呋喃(126mg，0.448mmol)、碘化铜(I)(7.08mg，0.037mmol)、三乙基胺(0.16mL，1.12mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(43mg，0.037mmol)，于60℃将反应混合物搅拌2小时。使反应混合物成为室温，加入冰冷水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(95mg)。
ESI-MS:m/z 473.9[M+1]+
[实施例6]
2-((6-氯-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙炔基)-N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)吡啶-3-磺酰胺
[化学式38]
于0℃向2-((6-氯-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙炔基)-N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺酰胺(120mg，0.253mmol)、甲醇(5mL)、乙腈(1mL)的混合物中加入50％硫酸(1.2mL)，于60℃将反应混合物搅拌2小时。使反应混合物成为室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用高效液相色谱法(Kinetex penta C18(250×50mm)5μm，0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈)对残渣进行纯化，得到标题化合物(40mg)。
ESI-MS:m/z 430.01[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.08(s,1H),8.84(d,J＝4.0Hz,1H),8.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.69-7.65(m,1H),7.64(s,1H),7.61(s,1H),4.14(s,4H),2.11(s,3H),1.79(s,3H)。
[制造例7-1]
2-(2-(羟基甲基)-4-甲基苯基)丙烷-2-醇
[化学式39]
于0℃向5-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮(2.40g，16.2mmol)、四氢呋喃(30mL)的混合物中加入甲基溴化镁(3.0M醚溶液，16.2mL，48.6mmol)，于室温搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(1.30g)。
1H NMR(400Hz,DMSO-d6)δ7.30(s,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),5.09(s,1H),4.98(t,J＝5.6Hz,1H),4.75(d,J＝5.6Hz,2H),2.25(s,3H),1.46(s,6H)。
[制造例7-2]
1,1,5-三甲基-1,3-二氢异苯并呋喃
[化学式40]
于0℃缓缓地向2-(2-(羟基甲基)-4-甲基苯基)丙烷-2-醇(1.30g，7.22mmol)与四氢呋喃(20mL)的混合物中加入50％氢化钠(0.69g，14.4mmol)，于室温搅拌1小时。于室温缓缓地向反应混合物中加入磷酸三甲酯(2.01g，14.4mmol)，于相同温度搅拌4小时。向反应混合物中加入冰冷水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(0.60g)。
1H NMR(400Hz,DMSO-d6)δ7.11(d,J＝7.6Hz,1H),7.04(t,J＝4.8Hz,2H),4.89(s,2H),2.29(s,3H),1.37(s,6H)。
[制造例7-3]
6-碘-1,1,5-三甲基-1,3-二氢异苯并呋喃
[化学式41]
于0℃缓缓地向1,1,5-三甲基-1,3-二氢异苯并呋喃(0.60g，3.7mmol)与二氯甲烷(10mL)的混合物中加入N-碘代琥珀酰亚胺(1.60g，7.40mmol)、三氟甲磺酸(1.10g，7.40mmol)，于相同温度搅拌2小时。向反应混合物中加入10％硫代硫酸钠水溶液，用二氯甲烷进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(0.30g)。
1H NMR(400Hz,DMSO-d6)δ7.71(s,1H),7.22(s,1H),4.86(s,2H),2.35(s,3H),1.38(s,6H)。
[制造例7-4]
2-氯-N-(4-氯-5-甲基异噁唑-3-基)吡啶-3-磺酰胺
[化学式42]
于0℃缓缓地向4-氯-5-甲基异噁唑-3-胺(2.98g，22.6mmol)与吡啶(50mL)的混合物中加入4-二甲基氨基吡啶(0.69g，5.66mmol)、2-氯吡啶-3-磺酰氯(4.0g，18.8mmol)，于55℃将反应混合物搅拌16小时。向反应混合物中加入冰冷水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用2N盐酸及饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥。在减压下将溶剂蒸馏除去，以粗体的形态得到标题化合物(1.90g)。在不进行进一步的纯化的情况下用于后续的反应。
ESI-MS:m/z 307.98[M+1]+
[制造例7-5]
2-氯-N-(4-氯-5-甲基异噁唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺酰胺
[化学式43]
于0℃缓缓地向2-氯-N-(4-氯-5-甲基异噁唑-3-基)吡啶-3-磺酰胺(1.90g，6.98mmol)与N,N-二甲基甲酰胺(20.0mL)的混合物中加入50％氢化钠(594mg，12.3mmol)，于相同温度搅拌30分钟。缓缓地向反应混合物中加入氯甲基甲醚(0.69mL，9.28mmol)，于室温搅拌3小时。向反应混合物中加入冰冷水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(1.0g)。
1H NMR(400Hz,DMSO-d6)δ8.71(d,J＝4.4Hz,1H),8.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(dd,J＝7.6Hz,4.8Hz,1H),5.20(s,2H),3.39(s,3H),2.43(s,3H)。
[制造例7-6]
N-(4-氯-5-甲基异噁唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)-2-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-磺酰胺
[化学式44]
在氩气氛下，向2-氯-N-(4-氯-5-甲基异噁唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺酰胺(1.20g，3.41mmol)、三乙基胺(1.44mL，10.2mmol)、三异丙基甲硅烷基乙炔(1.24g，6.83mmol)、四氢呋喃(15mL)的混合物中加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(239mg，0.34mmol)、碘化铜(I)(20mg，0.10mmol)，于55℃将反应混合物搅拌6小时。使反应混合物成为室温，加入冰冷水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(0.70g)。
1H NMR(400Hz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝3.6Hz,1H),8.28(t,J＝7.2Hz,1H),7.62-7.66(m,1H),5.19(s,2H),3.33(d,J＝6.0Hz,3H),2.43(s,3H),1.10(d,J＝3.6Hz,21H)。
[制造例7-7]
N-(4-氯-5-甲基异噁唑-3-基)-2-乙炔基-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺酰胺
[化学式45]
于0℃缓缓地向N-(4-氯-5-甲基异噁唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)-2-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-磺酰胺(0.70g，1.4mmol)、四氢呋喃(10mL)的混合物中加入四丁基氟化铵(1mol/L四氢呋喃溶液，2.81mL，2.81mmol)，于室温将反应混合物搅拌2小时。向反应混合物中加入冰冷水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(0.38g)。
ESI-MS:m/z 342.15[M+1]+
[制造例7-8]
N-(4-氯-5-甲基异噁唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)-2-((3,3,6-三甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙炔基)吡啶-3-磺酰胺
[化学式46]
在氩气氛下，向N-(4-氯-5-甲基异噁唑-3-基)-2-乙炔基-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺酰胺(0.38g，1.11mmol)、甲苯(5mL)的混合物中加入6-碘-1,1,5-三甲基-1,3-二氢异苯并呋喃(0.32g，1.11mmol)、碘化铜(I)(6.35mg，0.03mmol)、三乙基胺(0.46mL，3.34mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(128mg，0.11mmol)，于65℃将反应混合物搅拌6小时。使反应混合物成为室温，加入水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(0.25g)。
ESI-MS:m/z 502.10[M+1]+
[实施例7]
N-(4-氯-5-甲基异噁唑-3-基)-2-((3,3,6-三甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙炔基)吡啶-3-磺酰胺
[化学式47]
于0℃向N-(4-氯-5-甲基异噁唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)-2-((3,3,6-三甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙炔基)吡啶-3-磺酰胺(0.25g，0.49mmol)、甲醇(3mL)的混合物中加入6mol/L盐酸(3mL)，于60℃将反应混合物搅拌16小时。针对反应混合物，在减压下将溶剂蒸馏除去，向残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(35mg)。
ESI-MS:m/z 458.08[M+1]+
1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ8.52(d,J＝3.6Hz,1H),8.19(d,J＝8.0,1H),7.46(s,1H),7.39(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.18(s,1H),4.94(s,2H),2.54(s,3H),2.11(s,3H),1.42(s,6H)。
[制造例8-1]
2-氯-N-(3,4-二甲基异噁唑-5-基)吡啶-3-磺酰胺
[化学式48]
于室温缓缓地向3,4-二甲基异噁唑-5-胺(1.0g，8.9mmol)与吡啶(10mL)的混合物中加入4-二甲基氨基吡啶(108mg，0.89mmol)、2-氯吡啶-3-磺酰氯(2.8g，13.2mmol)，于50℃将反应混合物搅拌16小时。向反应混合物中加入冰冷水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用2N盐酸洗涤，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(2.0g)。
ESI-MS:m/z 287.9[M+1]+
[制造例8-2]
2-氯-N-(3,4-二甲基异噁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺酰胺
[化学式49]
于0℃缓缓地向2-氯-N-(3,4-二甲基异噁唑-5-基)吡啶-3-磺酰胺(2.0g，7.0mmol)与N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入60％氢化钠(334mg，13.9mmol)，于相同温度搅拌30分钟。缓缓地向反应混合物中加入氯甲基甲醚(0.83g，10.5mmol)，于室温搅拌2小时。向反应混合物中加入冰冷水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(2.0g)。
ESI-MS:m/z 332.18[M+1]+
[制造例8-3]
N-(3,4-二甲基异噁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)-2-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-磺酰胺
[化学式50]
在氩气氛下，向2-氯-N-(3,4-二甲基异噁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺酰胺(2.0g，6.0mmol)、三乙基胺(1.8g，18mmol)、三异丙基甲硅烷基乙炔(1.65g，9.06mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(150mg，0.604mmol)、碘化铜(I)(114mg，0.604mmol)，于100℃将反应混合物搅拌16小时。使反应混合物成为室温，加入冰冷水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(1.5g)。
ESI-MS:m/z 478.1[M+1]+
[制造例8-4]
N-(3,4-二甲基异噁唑-5-基)-2-乙炔基-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺酰胺
[化学式51]
于0℃缓缓地向N-(3,4-二甲基异噁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)-2-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-磺酰胺(1.0g，2.1mmol)、四氢呋喃(10mL)的混合物中加入四丁基氟化铵(1mol/L四氢呋喃溶液，3.1mL，3.1mmol)，于室温将反应混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。用硫酸钠使有机层干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(350mg)。
ESI-MS:m/z 322.0[M+1]+
[制造例8-5]
N-(3,4-二甲基异噁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)-2-((3,3,6-三甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙炔基)吡啶-3-磺酰胺
[化学式52]
在氩气氛下，向N-(3,4-二甲基异噁唑-5-基)-2-乙炔基-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺酰胺(300mg，0.93mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物中加入6-碘-1,1,5-三甲基-1,3-二氢异苯并呋喃(296mg，1.02mmol)、碘化铜(I)(17mg，0.09mmol)、三乙基胺(282mg，2.79mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(103mg，0.09mmol)，于室温将反应混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入冰冷水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(250mg)。
ESI-MS:m/z 482.39[M+1]+
[实施例8]
N-(3,4-二甲基异噁唑-5-基)-2-((3,3,6-三甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙炔基)吡啶-3-磺酰胺
[化学式53]
于0℃向N-(3,4-二甲基异噁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)-2-((3,3,6-三甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙炔基)吡啶-3-磺酰胺(200mg，0.415mmol)、甲醇(4mL)的混合物中加入50％硫酸(4mL)，于50℃将反应混合物搅拌1小时。针对反应混合物，在减压下将溶剂蒸馏除去，向残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用高效液相色谱法(Luna C18(250×50mm)10μm，0.1％甲酸水溶液/乙腈)对残渣进行纯化，得到标题化合物(60mg)。
ESI-MS:m/z 438.31[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.25(s,1H),8.79(s,1H),8.30(d,J＝7.2Hz,1H),7.609(s,1H),7.390(s,1H),7.224(s,1H),4.95(s,2H),2.46(s,3H),1.82(s,3H),1.66(s,3H),1.43(s,6H)。
[制造例9-1]
2-氯-N-(4-氯-3-甲基异噁唑-5-基)吡啶-3-磺酰胺
[化学式54]
于0℃缓缓地向4-氯-3-甲基异噁唑-5-胺(1.5g，11.4mmol)与四氢呋喃(15mL)的混合物中加入60％氢化钠(909mg，22.7mmol)及2-氯吡啶-3-磺酰氯(2.89g，13.6mmol)，于室温搅拌1小时。向反应混合物中加入冰冷水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(2.5g)。
ESI-MS:m/z 307.9[M+1]+
[制造例9-2]
2-氯-N-(4-氯-3-甲基异噁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺酰胺
[化学式55]
于0℃缓缓地向2-氯-N-(4-氯-3-甲基异噁唑-5-基)吡啶-3-磺酰胺(1.8g，5.8mmol)与N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物中加入60％氢化钠(467mg，11.7mmol)，于相同温度搅拌30分钟。缓缓地向反应混合物中加入氯甲基甲醚(0.54mL，8.8mmol)，于室温搅拌2小时。向反应混合物中加入冰冷水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(1.3g)。
ESI-MS:m/z 352.27[M+1]+
[制造例9-3]
N-(4-氯-3-甲基异噁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)-2-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-磺酰胺
[化学式56]
在氩气氛下，向2-氯-N-(4-氯-3-甲基异噁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺酰胺(1.3g，3.7mmol)、三乙基胺(1.46mL，11.1mmol)、三异丙基甲硅烷基乙炔(0.8g，4.4mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(6.5mL)的混合物中加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(134mg，0.184mmol)、碘化铜(I)(140mg，0.738mmol)，于100℃将反应混合物搅拌4小时。使反应混合物成为室温，一边用乙酸乙酯洗涤一边使用硅藻土过滤。将滤液用水及饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(600mg)。
ESI-MS:m/z 498.51[M+1]+
[制造例9-4]
N-(4-氯-3-甲基异噁唑-5-基)-2-乙炔基-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺酰胺
[化学式57]
于0℃缓缓地向N-(4-氯-3-甲基异噁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)-2-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-磺酰胺(600mg，1.20mmol)、四氢呋喃(10mL)的混合物中加入四丁基氟化铵(1mol/L四氢呋喃溶液，1.2mL，1.2mmol)，于室温将反应混合物搅拌2小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。用硫酸钠使有机层干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(220mg)。
ESI-MS:m/z 342.0[M+1]+
[制造例9-5]
N-(4-氯-3-甲基异噁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)-2-((3,3,6-三甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙炔基)吡啶-3-磺酰胺
[化学式58]
在氩气氛下，向N-(4-氯-3-甲基异噁唑-5-基)-2-乙炔基-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺酰胺(250mg，0.73mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物中加入6-碘-1,1,5-三甲基-1,3-二氢异苯并呋喃(232mg，0.81mmol)、碘化铜(I)(27mg，0.15mmol)、三乙基胺(0.48mL，3.66mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(84mg，0.073mmol)，于室温将反应混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入冰冷水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(200mg)。
ESI-MS:m/z 502.56[M+1]+
[实施例9]
N-(4-氯-3-甲基异噁唑-5-基)-2-((3,3,6-三甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙炔基)吡啶-3-磺酰胺
[化学式59]
于0℃向N-(4-氯-3-甲基异噁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)-2-((3,3,6-三甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙炔基)吡啶-3-磺酰胺(200mg，0.39mmol)、甲醇(2mL)的混合物中加入50％硫酸(2mL)，于室温将反应混合物搅拌16小时。针对反应混合物，在减压下将溶剂蒸馏除去，向残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。使残渣从乙醚中重结晶，得到标题化合物(35mg)。
ESI-MS:m/z 458.36[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.69(d,J＝3.6Hz,1H),8.30(dd,J＝8.0Hz,1.2Hz,1H),7.55-7.52(m,1H),7.49(s,1H),7.07(s,1H),4.94(s,2H),2.49(s,3H),1.89(s,3H),1.42(s,6H)。
[制造例10-1]
2-氯-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺
[化学式60]
于室温缓缓地向3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-胺(0.2g，1.4mmol)与吡啶(5mL)的混合物中加入4-二甲基氨基吡啶(17.5mg，0.143mmol)、2-氯吡啶-3-磺酰氯(366mg，1.73mmol)，于70℃将反应混合物搅拌16小时。使反应混合物成为室温，加入冰冷水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用6N盐酸洗涤，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(0.16g)。
ESI-MS:m/z 315.0[M+1]+
[制造例10-2]
2-氯-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡啶-3-磺酰胺
[化学式61]
于0℃缓缓地向2-氯-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(50mg，0.16mmol)与N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物中加入碳酸钾(44mg，0.32mmol)，于相同温度搅拌30分钟。缓缓地向反应混合物中加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基氯(0.1mL，0.24mmol)，于室温搅拌30分钟。向反应混合物中加入冰冷水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(40mg)。
ESI-MS:m/z 445.0[M+1]+
[制造例10-3]
N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡啶-3-磺酰胺
[化学式62]
在氩气氛下，向2-氯-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡啶-3-磺酰胺(0.4g，0.9mmol)、三乙基胺(0.4mL，2.7mmol)、三异丙基甲硅烷基乙炔(0.3mL，1.3mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物中加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(63mg，0.089mmol)、碘化铜(I)(34.2mg，0.179mmol)，于100℃将反应混合物搅拌5小时。使反应混合物成为室温，一边用乙酸乙酯洗涤一边使用硅藻土过滤。将滤液用水及饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(160mg)。
ESI-MS:m/z 591.55[M+1]+
[制造例10-4]
2-乙炔基-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡啶-3-磺酰胺
[化学式63]
于0℃缓缓地向N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡啶-3-磺酰胺(0.16g，0.27mmol)、四氢呋喃(5mL)的混合物中加入四丁基氟化铵(1mol/L四氢呋喃溶液，0.27mL，0.27mmol)，于室温将反应混合物搅拌2小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。用硫酸钠使有机层干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(80mg)。
ESI-MS:m/z 435.2[M+1]+
[制造例10-5]
N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-((3,3,6-三甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙炔基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡啶-3-磺酰胺
[化学式64]
在氩气氛下，向2-乙炔基-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡啶-3-磺酰胺(200mg，0.460mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物中加入6-碘-1,1,5-三甲基-1,3-二氢异苯并呋喃(146mg，0.506mmol)、碘化铜(I)(9mg，0.046mmol)、三乙基胺(0.2mL，1.38mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(53mg，0.046mmol)，于室温将反应混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入冰冷水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(170mg)。
ESI-MS:m/z 595.4[M+1]+
[实施例10]
N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-((3,3,6-三甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙炔基)吡啶-3-磺酰胺
[化学式65]
于0℃向N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-((3,3,6-三甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙炔基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡啶-3-磺酰胺(200mg，0.336mmol)、甲醇(5mL)的混合物中加入50％硫酸(3mL)，于60℃将反应混合物搅拌1小时。针对反应混合物，在减压下将溶剂蒸馏除去，向残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用高效液相色谱法(Luna C18(250×50mm)10μm，0.1％甲酸水溶液/乙腈)对残渣进行纯化，得到标题化合物(35mg)。
ESI-MS:m/z 465.35[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.98(s,1H),8.79(d,J＝4.0Hz,1H),8.36(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.62(dd,J＝4.8,8.4Hz,1H)7.51(s,1H),7.22(s,1H),4.95(s,2H),3.80(s,3H),2.44(s,3H),2.22(s,3H),1.44(s,6H)。
[制造例11-1]
(E)-N’-(2-羟基-4-甲基苯亚甲基)乙酰肼
[化学式66]
于室温向2-羟基-4-甲基苯甲醛(3.0g，22mmol)与乙醇(40mL)的混合物中加入乙酰肼(1.64g，22.1mmol)，于90℃将反应混合物搅拌16小时。针对反应混合物，在减压下将溶剂蒸馏除去，用己烷对残渣进行洗涤，以粗体的形态得到标题化合物(3.0g)。在不进行进一步的纯化的情况下用于后续的反应。
[制造例11-2]
2-乙酰基-4-甲基苯甲醛
[化学式67]
于0℃向(E)-N’-(2-羟基-4-甲基苯亚甲基)乙酰肼(4.6g，24mmol)、四氢呋喃(50mL)的混合物中加入乙酸铅(IV)(11.7g，26.3mmol)，于室温将反应混合物搅拌16小时。一边用乙酸乙酯洗涤一边使用硅藻土过滤，将滤液用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(2.0g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.19(d,J＝4Hz,1H),7.84-7.81(m,1H),7.46(t,J＝6.8Hz,2H),2.65(d,J＝4Hz,3H),2.50(d,J＝3.6Hz,3H)。
[制造例11-3]
1-(2-(羟基甲基)-5-甲基苯基)乙烷-1-醇
[化学式68]
于0℃向2-乙酰基-4-甲基苯甲醛(1.4g，8.0mmol)、四氢呋喃(3.8mL)、乙醇(11.2mL)的混合物中加入硼氢化钠(1.5g，40mmol)，于70℃将反应混合物搅拌2小时。使反应混合物成为室温，向反应混合物中加入冰冷水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(0.85g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.27(s,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),6.83(d,J＝7.2Hz,1H),5.01-4.91(m,3H),4.53-4.46(m,2H),2.27(s,3H),1.28(d,J＝6.4Hz,3H)。
[制造例11-4]
1,6-二甲基-1,3-二氢异苯并呋喃
[化学式69]
于0℃缓缓地向1-(2-(羟基甲基)-5-甲基苯基)乙烷-1-醇(0.90g，5.4mmol)与四氢呋喃(10mL)的混合物中加入60％氢化钠(0.52g，13.6mmol)，于相同温度搅拌30分钟。于室温向反应混合物中加入磷酸三甲酯(1.5mL，13.6mmol)，于相同温度搅拌16小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(0.6g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.12-7.07(m,2H),6.98(d,J＝5.2Hz,1H),5.31-5.28(m,1H),5.13-5.00(m,2H),2.39(d,J＝5.2Hz,3H),1.52-1.48(m,3H)。
[制造例11-5]
5-溴-1,6-二甲基-1,3-二氢异苯并呋喃
[化学式70]
于0℃向1,6-二甲基-1,3-二氢异苯并呋喃(600mg，4.05mmol)与二氯甲烷(10mL)的混合物中加入N-溴代琥珀酰亚胺(721mg，4.05mmol)、三氟甲磺酸(1.8g，12.2mmol)，于室温搅拌2小时。向反应混合物中加入冰冷水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(0.3g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.51(d,J＝5.2Hz,1H),7.26(d,J＝5.2Hz,1H),5.17-5.12(m,1H),4.96(d,J＝12.8Hz,1H),4.88-4.84(m,1H),2.35(d,J＝5.2Hz,3H),1.37(t,J＝6Hz,3H)。
[制造例11-6]
2-((1,6-二甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙炔基)-N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺酰胺
[化学式71]
在氩气氛下，向N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-2-乙炔基-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺酰胺(0.40g，1.24mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物中加入5-溴-1,6-二甲基-1,3-二氢异苯并呋喃(0.337g，1.49mmol)、碘化铜(I)(47mg，0.249mmol)、三乙基胺(0.36mL，2.49mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(143mg，0.124mmol)，于80℃将反应混合物搅拌4小时。使反应混合物成为室温，加入水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用高效液相色谱法(Luna C18(250×50mm)10μm，0.1％甲酸水溶液/乙腈)对残渣进行纯化，得到标题化合物(25mg)。
ESI-MS:m/z 468.23[M+1]+
[实施例11]
2-((1,6-二甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙炔基)-N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)吡啶-3-磺酰胺
[化学式72]
于0℃向2-((1,6-二甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙炔基)-N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺酰胺(30mg，0.064mmol)、甲醇(5mL)的混合物中加入6mol/L盐酸(0.5mL)，于50℃将反应混合物搅拌4小时。使反应混合物成为室温，加入冰冷水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用高效液相色谱法(Luna C18(250×50mm)10μm，0.1％甲酸水溶液/乙腈)对残渣进行纯化，得到标题化合物(5mg)。
ESI-MS:m/z 424.0[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.02(s,1H),8.81(d,J＝5.2Hz,1H),8.34(t,J＝8Hz,1H),7.63(t,J＝4.4Hz,1H),7.48(d,J＝5.6Hz,1H),7.26(d,J＝5.6Hz,1H),5.22(d,J＝5.6Hz,1H),5.05-5.00(m,1H),4.92(t,J＝6.4Hz,1H),2.48(d,J＝8.8Hz,3H),2.09(d,J＝6.4Hz,3H),1.81(d,J＝6.4Hz,3H),1.41(t,J＝6Hz,3H)。
[比较例1]
作为比较例1，使用下述式表示的西他生坦。
[化学式73]
[比较例2]
作为比较例2，使用下述式表示的化合物。本化合物是国际公开第2013/115162号公报的实施例1中记载的化合物。
[化学式74]
[试验例1-1：内皮素A受体抑制作用]
利用以下的方法研究了内皮素A受体的抑制作用。
将强制表达了人内皮素A(Endothelin A)受体(登录号NP＿001948.1)的CHO-K1-mt aequorin细胞在未添加抗生素的培养基中培养18小时，然后利用PBS-EDTA(5mM EDTA)进行处理，进行离心分离后(2分钟，405×g，室温)，使其悬浮于检测缓冲液(DMEM/HAM’sF12含HEPES+0.1％ BSA(无蛋白酶))中。
在最终浓度为5μM的腔肠素h(Coelenterazine h)(分子探针)的存在下，于室温将1×106个/mL的细胞孵育4小时，对由内皮素引起的激动反应进行确认，求出相当于EC80的内皮素浓度。
接着，向96孔板中添加10000个/孔的经腔肠素h处置的细胞悬浮液50μL和包含受试物质(最终浓度为0.5％的DMSO)的检测缓冲液50μL，在15分钟后以最终浓度成为EC80浓度的方式添加内皮素，利用FDSS6000(Hamamatsu Photonics)以发光量对受体活性进行测定。使用XLfit(IDBS)算出IC50值。
将IC50值为1.0nM以下、或者于1.0nM时显示出50％以上的抑制作用的情况记为“A”，将IC50值大于10nM、或者于10nM时显示出小于50％的抑制作用的情况记为“C”，将“A”与“C”之间的情况记为“B”。将结果示于表1-1。
[表1-1]
表1-1：ETA受体抑制作用
实施例1 A
实施例2 A
实施例3 A
实施例4 A
实施例5 B
实施例6 B
实施例7 A
实施例8 A
实施例9 A
实施例10 A
实施例11 B
比较例1 B
比较例2 A
[试验例1-2：内皮素B受体抑制作用]
利用以下的方法研究了内皮素B受体的抑制作用。
将强制表达了人内皮素B(Endothelin B)受体(登录号NP-000106.1)的CHO-K1-mtaequorin细胞在未添加抗生素的培养基中培养18小时，然后利用PBS-EDTA(5mM EDTA)进行处理，进行离心分离后(2分钟，405×g，室温)，使其悬浮于检测缓冲液(DMEM/HAM’s F12含HEPES+0.1％BSA(无蛋白酶))中。
在最终浓度为5μM的腔肠素h(分子探针)的存在下，于室温将1×106个/mL的细胞孵育4小时，对由内皮素引起的激动反应进行确认，求出相当于EC80的内皮素浓度。
接着，向96孔板中添加10000个/孔的经腔肠素h处置的细胞悬浮液50μL和包含受试物质(最终浓度为0.5％的DMSO)的检测缓冲液50μL，在15分钟后以最终浓度成为EC80浓度的方式添加内皮素，利用FDSS6000(Hamamatsu Photonics)以发光量对受体活性进行测定。
将IC50值为1000nM以下、或者于1000nM时显示出50％以上的抑制作用的情况记为“A”，将IC50值大于5000nM、或者于5000nM时显示出小于50％的抑制作用的情况记为“C”，将“A”与“C”之间的情况记为“B”。将结果示于表1-2。
[表1-2]
表1-2：ETB受体抑制作用
实施例1 C
实施例2 C
实施例3 C
实施例4 C
实施例5 C
实施例6 C
实施例7 于5000nM时抑制57％
实施例8 C
实施例9 C
实施例10 C
实施例11 C
比较例1 C
比较例2 C
关于ETA选择性，将满足以下任一者的情况记为“++”。
1.ETB的IC50值/ETA的IC50值大于5000。
2.于1.0nM时显示出50％以上的ETA抑制作用，并且于5000nM时显示出小于50％的ETB抑制作用。
将ETB的IC50值/ETA的IC50值大于1000且为5000以下的情况记为“+”。
将结果示于表1-3。
[表1-3]
表1-3：ETA选择性(ETB/ETA)
实施例1 ++
实施例2 ++
实施例3 ++
实施例4 ++
实施例8 ++
实施例9 ++
实施例10 ++
比较例1 ++
比较例2 ++
[试验例2：CYP2C9抑制作用]
利用以下的方法评价了对于CYP2C9的抑制作用。
(1)将预先冷冻了的肝微粒体组分在冰上溶解，以最终浓度成为0.5mg/mL的方式利用磷酸钾缓冲液(Potassium phosphate buffer，PPB)进行稀释。
(2)以最终浓度成为2.5μM的方式添加评价用底物(双氯芬酸(Diclofenac)：SigmaAldrich公司D6899)。
(3)缓缓地混合，于37±1℃孵育5分钟，制成反应液。
(4)将反应液各801μL分取至管中，添加O.9μL的以最终浓度成为9.1～20000nM(1/3稀释8个浓度)的方式用DMSO进行了梯度稀释的评价化合物。此时，在阴性对照组中添加0.9μL的DMSO，在阳性对照组中，添加0.9μL的以最终浓度成为1μM的方式用DMSO进行了调整的磺胺苯吡唑(Sulfaphenazole)(Sigma Aldrich公司S0758)。
(5)混合后，将各270μL分别移至其他的2个管中，于37±1℃，在振荡水浴中孵育5分钟。
(6)添加30μL的10mM NADPH，开始反应，于37℃±1℃孵育10分钟。
(7)从振荡水浴中取出管，添加300μL的反应终止液而使反应终止，混合后，以1021×g于4℃离心分离20分钟。
(8)利用LC-MS/MS求出评价用底物的代谢量，由此算出评价化合物的各浓度的抑制率。
(9)使用GraphPad Prism5算出IC50值。IC50值为1μM以下时记为“++”，在大于1μM且为10μM以下的范围内时记为“+”，大于10μM时记为“-”。将结果示于表2。
[表2]
表2
CYP2C9抑制作用
实施例1 -
实施例3 -
实施例4 -
实施例5 -
实施例6 +
实施例7 +
实施例8 -
实施例9 +
实施例10 -
比较例1 ++
比较例2 ++
[试验例3：使用了人及小鼠肝微粒体的代谢稳定性]
利用以下的方法评价了人肝微粒体中的代谢稳定性。
1.材料
(1)人肝微粒体：20mg/mL
(2)试验化合物：1.1mM DMSO溶液
(3)磷酸钾缓冲液：66.7mM(pH7.4)
(4)NADPH溶液：10mM于磷酸钾缓冲液中
(5)淬灭溶液：添加有华法林作为内标物质的0.5％甲酸-乙腈溶液
2.方法
向丙烯管中装入971.5μL的磷酸钾缓冲液和27.5μL的人肝微粒体，使其悬浮。向其中加入1μL的试验化合物，将该混合物中的180μL移至另一个管中。于37℃对混合物进行5分钟预孵育，然后，加入20μL的NADPH溶液(孵育时间为30分钟的情况)或20μL的磷酸钾缓冲液(孵育时间为0分钟的情况)。在孵育后，加入200μL的淬灭溶液，使反应终止。接着，以3220×g离心分离20分钟，利用LC-MS/MS对200μL的上清液中的试验化合物的未变化体浓度进行测定。基于所得到的未变化体的峰面积，将孵育时间0分钟时设为100％，算出未变化体的残存率(％)。
对于小鼠肝微粒体中的代谢稳定性而言，使用小鼠肝微粒体来代替人肝微粒体，利用与上文同样的方法进行评价。将30分钟后的未变化体的残存率(％)示于表3。
[表3]
表3
[试验例4：PAMPA(平行人工膜渗透模型)膜通透性试验]
对使用了PAMPA的膜通透性试验进行研究。具体方法如下所述。
(1)将卵磷脂以成为2％(w/v)的方式加入十二烷液体中，使其完全溶解。
(2)将5μL的卵磷脂/十二烷液体添加至供体板(donor plate)。此时，使吸头不与膜接触。
(3)立即将包含150μL的评价化合物(10μM)的供体溶液(5％DMSO-PBS)添加至供体板的各孔中，将300μL的水性缓冲液添加至PTFE受体板的各孔。
(4)将被包含评价化合物的供体溶液填满的供体板缓缓地设置于受体板上，确认了膜的下表面在全部孔中与缓冲液接触。
(5)盖上盖子，于室温将装置孵育16小时。
(6)孵育后，从受体板的膜的上表面和下表面各回收100μL溶液，添加包含等量的内标物质的乙腈。
(7)对评价化合物的浓度进行测定，算出通透速率。
将结果示于表4。膜通透速率的值为1×10-8cm/sec以下时记为“C”，在大于1×10- 8cm/sec且为10×10-8cm/sec以下的范围内时记为“B”，大于10×10-8cm/sec时记为“A”。
[表4]
表4
膜通透速率
实施例1 A
实施例3 A
实施例4 C
实施例5 B
实施例6 A
实施例7 A
实施例8 B
实施例9 A
实施例10 A
[试验例5：BigET-1(Big Endothelin-1)诱发血压评价试验]
针对8～20周龄的雄性Wistar大鼠，在镇痛剂处置和乌拉坦麻醉的条件下，对气管进行气道确保用插管处置，对颈动脉进行血压测定用插管处置，对大腿静脉进行BigET-1施予用插管处置，对十二指肠进行受试物质施予用插管处置。确认血压及心率稳定后，将溶剂(0.5％甲基纤维素400溶液)或用溶剂进行了调整的受试物质30mg/kg(5mL/kg)施予至十二指肠内，在其1小时后施予BigET-1(20μg/kg)，对血压进行监测直至BigET-1施予60分钟后。以各组n＝6来实施，分析是从BigET-1施予5分钟前至60分钟后，每5分钟求出20秒钟的收缩期血压、舒张期血压，使用与BigET-1施予5分钟前的差分(Δ值)，算出BigET-1施予后60分钟期间的AUC 0-60min(mmHg*min)。在溶剂施予组与受试物质施予组的AUC的比较中，采用了Student t检验。
[表5]
表5
平均值±SD、N＝6、#：p＜0.01vs溶剂组。

Claims (16)

1.下述式(1)表示的化合物或其医药上可容许的盐，
[化学式1]
式(1)中，
R1及R2各自独立地为氢或烷基，
R3及R4各自独立地为氢或烷基，或者
R3与R4一起为氧代基，
R5～R7各自独立地为氢、烷基、卤代烷基、卤素、烷氧基或卤代烷氧基，
R8各自独立地为烷基、卤代烷基或卤素，
n为0～3的整数，
Ar为下述式(Ar1)或(Ar2)：
[化学式2]
式中，
X及Y分别为氮及氧、或者氧及氮，
R9及R10各自独立地为氢、烷基、卤代烷基或卤素，
R11各自独立地为烷基、卤代烷基、卤素、烷氧基或卤代烷氧基，
m为0～3的整数。
2.如权利要求1所述的化合物或其医药上可容许的盐，其中，R1及R2为氢。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其医药上可容许的盐，其中，R5及R7为氢，R6为烷基。
4.如权利要求1～3中任一项所述的化合物或其医药上可容许的盐，其中，n为0。
5.如权利要求1～4中任一项所述的化合物或其医药上可容许的盐，其中，Ar为式(Ar1)。
6.如权利要求1～5中任一项所述的化合物或其医药上可容许的盐，其中，R9及R10为烷基。
7.如权利要求1～6中任一项所述的化合物或其医药上可容许的盐，其中，X及Y分别为氮及氧。
8.如权利要求1～6中任一项所述的化合物或其医药上可容许的盐，其中，X及Y分别为氧及氮。
9.如权利要求1～4中任一项所述的化合物或其医药上可容许的盐，其中，Ar为式(Ar2)。
10.如权利要求1～4及9中任一项所述的化合物或其医药上可容许的盐，其中，R11各自独立地为烷基或烷氧基。
11.如权利要求1～4、9及10中任一项所述的化合物或其医药上可容许的盐，其中，m为2。
12.如权利要求1所述的化合物或其医药上可容许的盐，其选自由下述化合物组成的组，
[化学式3-1]
[化学式3-2]
13.内皮素A受体拮抗剂，其包含权利要求1～12中任一项所述的化合物或其医药上可容许的盐。
14.如权利要求13所述的内皮素A受体拮抗剂，其以内皮素B受体为对照而选择性地抑制内皮素A受体。
15.医药组合物，其包含权利要求1～12中任一项所述的化合物或其医药上可容许的盐。
16.如权利要求15所述的医药组合物，其用于预防或治疗选自由肺动脉高压、肾病、高血压、肝炎、癌症、疼痛、自身免疫性疾病所伴随的并发症、心力衰竭及血管痉挛组成的组中的疾病。
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