JP3233642B2 - エンドセリンの活性を調整するチエニル−、フリル−、ピロリル−およびビフェニルスルホンアミドならびにその誘導体 - Google Patents

エンドセリンの活性を調整するチエニル−、フリル−、ピロリル−およびビフェニルスルホンアミドならびにその誘導体

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JP3233642B2 JP53052496A JP53052496A JP3233642B2 JP 3233642 B2 JP3233642 B2 JP 3233642B2 JP 53052496 A JP53052496 A JP 53052496A JP 53052496 A JP53052496 A JP 53052496A JP 3233642 B2 JP3233642 B2 JP 3233642B2
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バラジ，ビツクデイ・ナラヤナイエンガー
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Description

【発明の詳細な説明】 関連出願 本出願の米国国内段階については、本出願は、1995年
６月６日に出願されたTHIENYL−,FURYL−AND PYRROLYL
SULFONAMIDES AND DERIVATIVES THEREOF THAT M
ODULATE THE ACTIVITY OF ENDOTHELINと題する米国
出願No.08/477,223の一部継続出題であり、また、1995
年４月４日に出題されたTHIENYL−,FURYL−AND PYRROL
YL SULFONAMIDES AND DERIVATIVES THEREOF THAT
MODULATE THE ACTIVITY OF ENDOTHELINと題する
米国出願No.08/417,075の一部継続出願でもあり、ま
た、1995年４月４日に出題されたBENZENESULFONAMIDES
AND THE USE THEREOF TO MODULATE THE ACTIV
ITY OF ENDOTHELINと題する米国出願Nos.08/416,199
の一部継続出願でもある。これらの出題には優先権が主
張されている。
米国出願No.08/477,223は、米国出願No.08/417,075の
一部継続出願である。米国出願No.08/477,223、417,075
および08/416,199の各々は、チャン（Chan）らの1994年
５月20日に出願された「SULFONAMIDES AND DERIVATIV
ES THEREOF THAT MODULATE THE ACTIVITY OF EN
DOTHELIN」と題する米国出願No.08/247,072;チャンらの
1994年４月５日に出願された「THIOPHENYL−,FURYL−AN
D PYRROLYL SULFONAMIDES AND DERIVATIVES THERE
OF THAT MODULATE THE ACTIVITY OF ENDOTHELI
N」と題する米国出願No.08/222,287;チャンらの1993年1
0月21日に出願された「Ｎ−（４−HALO−ISOXAZOLYL）
−SULFONAMIDES AND DERIVATIVES THEREOF THAT M
ODULATE THE ACTIVITY OF ENDOTHELIN」と題する米
国出願No.08/142,552、チャらの1993年10月21日に出願
された「Ｎ−（５−ISOXAZOLYL）BIPHENYLSULFONAMIDE
S,N−（３−ISOXAZOLYL）BIPHENYLSULFONAMIDES AND
DERIVATIVES THEREOF THAT MODULATE THE ACTIVIT
Y OF ENDOTHLIN」と題する米国出願No.08/142,159
（現在米国特許No.5,464,853）；チャンらの1993年10月
21日に出題された「Ｎ−（５−ISOXAZOLYL）−BENZENES
ULFONAMIDES,N−（３−ISOXAZOLYL）−BENZENESULFONAM
IDES AND DERIVATIVES THEREOF THAT MODULATE T
HE ACTIVITY OF ENDOTHELIN」と題する米国出願No.0
8/142,631（現在放棄）；チャンらの1993年７月30日に
出題された「Ｎ−（５−ISOXAZOLYL）−SULFONAMIDES
AND DERIVATIVES THEREOF THAT MODULATE THE AC
TIVITY OF ENDOTHLIN」と題する米国出願No.08/100,5
65（現在放棄）；チャンらの1993年７月30日に出願され
た「Ｎ−（３−ISOXAZOLYL）−SULFONAMIDES AND DER
IVATIVES THEREOF THAT MODULATE THE ACTIVITY
OF ENDOTHELIN」と題する米国出願No.08/100,125（現
在放棄）；およびチャンの1993年５月20日に出題された
「SULFONAMIDES AND DERIVATIVES THEREOF THAT M
ODULATE THE ACTIVITY OF ENDOTHLIN」と題する米
国出願No.08/065,202（現在放棄）の一部継続出願であ
る。
米国出願No.08/417,075は、米国出願No.08/222,287の
一部継続出願である米国出願No.08/247,072の一部継続
出願である。米国出願No.08/416,199、米国出願No.08/2
47,072および米国出願No.08/222,287は各々、以下の出
願の一部継続出願である：チャンらの1993年10月21日に
出願された「Ｎ−（４−HALO−ISOXAZOLYL）−SULFONAM
IDES AND DERIVATIVES THEREOF THAT MODULATE T
HE ACTIVITY OF ENDOTHELIN」と題する米国出願No.0
8/142,552、チャンらの1993年10月21日に出題された
「Ｎ−（５−ISOXAZOLYL）BIPHENYLSULFONAMIDES,N−
（３−ISOXAZOLYL）BIPHENYLSULFONAMIDES AND DERIV
ATIVES THEREOF THAT MODULATE THE ACTIVITY OF
ENDOTHLIN」と題する米国出願No.08/142,159;チャン
らの1993年10月21日に出題された「Ｎ−（５−ISOXAZOL
YL）−BENZENESULFONAMIDES,N−（３−ISOXAZOLYL）−B
ENZENESULFONAMIDES AND DERIVATIVES THEREOF THA
T MODULATE THE ACTIVITY OF ENDOTHELIN」と題す
る米国出願Nos.08/142,631;チャンらの1993年７月30日
に出題された「Ｎ−（５−ISOXAZOLYL）−SULFONAMIDES
AND DERIVATIVES THEREOF THAT MODULATE THE
ACTIVITY OF ENDOTHLIN」と題する米国出願No.08/10
0,565;チャンらの1993年７月30日に出願された「Ｎ−
（３−ISOXAZOLYL）−SULFONAMIDES AND DERIVATIVES
THEREOF THAT MODULATE THE ACTIVITY OF ENDO
THLIN」と題する米国出願No.08/100,125;およびチャン
の1993年５月20日に出願された;SULFONAMIDES AND DE
RIVATIVES THEREOF THAT MODULATE THE ACTIVITY
OF ENDOTHELIN」と題する米国出願No.08/065,202。
米国出願No.08/416,199は、チャンらの1994年５月20
日に出願された「SULFONAMIDES AND DERIVATIVES TH
EREOF THAT MODULATE THE ACTIVITY OF ENDOTHEL
IN」と題する米国出願No.08/247,072;チャンらの1994年
４月５日に出願された「THIOPHENYL−,FURYL−AND PYR
ROLYL SULFONAMIDES AND DERIVATIVES THEREOF TH
AT MODULATE THE ACTIVITY OF ENDOTHLIN」と題す
る米国出願No.08/222,287;チャンらの1993年10月21日に
出願された「Ｎ−（５−ISOXAZOLYL）BIPHENYLSULFONAM
IDES,N−（３−ISOXAZOLYL）BIPHENYLSULFONAMIDES AN
D DERIVATIVES THEREOF THAT MODULATE THE ACTI
VITY OF ENDOTHELIN」と題する米国出願No.08/142,15
9;チャンらの1993年10月21日に出願された「Ｎ−（４−
HALO−ISOXAZOLYL）−SULFONAMIDES AND DERIVATIVES
THEREOF THAT MODULATE THE ACTIVITY OF ENDO
THELIN」と題する米国出願No.08/142,552;チャンらの19
93年７月30日に出題された「Ｎ−（５−ISOXAZOLYL）−
SULFONAMIDES AND DERIVATIVES THEREOF THAT MOD
ULATE THE ACTIVITY OF ENDOTHELIN」と題する米国
出願No.08/100,565（現在放棄）；チャンらの1993年７
月30日に出願された「Ｎ−（３−ISOXAZOLYL）−SULFON
AMIDES AND DERIVATIVES THEREOF THAT MODULATE
THE ACTIVITY OF ENDOTHELIN」と題する米国出願N
o.08/100,125（現在放棄）";およびチャンらの1993年５
月20日に出願された「SULFONAMIDES AND DERIVATIVES
THEREOF THAT MODULATE THE ACTIVITY OF ENDO
THLIN」と題する米国出願No.08/065,202（現在放棄）の
一部継続出願である。
米国出願No.08/142,159、08/142,559、08/142,631
は、米国出願No.08/100,565、08/100,125および08/065,
202の一部継続出願であり、および米国出願Nos.08/100,
565および08/100,125は米国出願No.08/065,202の一部継
続出願である。
米国出願Nos.08/477,223、08/416,199、08/247,072、
08/222,287、08/142,159、08/142,559、08/142,631、08
/100,565、08/100,125および08/065,202の各々の内容を
全てここで参考として組み入れる。
発明の分野 本発明は、エンドセリンファミリーのペプチドの活性
を調整する化合物に関する。特に、本発明は、スルホン
アミドおよびスルホンアミドプロドラッグのエンドセリ
ン作用薬および拮抗薬としての使用に関する。
発明の背景 血管内皮は、内皮誘導血管収縮性ペプチドであるエン
ドセリン（ET）を含む種々の血管作用性物質を放出する
（例えば、バンフッテ（Vanhoutte）らの（1986）Annua
l Rev.Physiol.第48巻:307−320頁；フルフゴット（Fu
rchgott）およびザバドスキー（Zawadski）の（1980）N
ature第288巻:373−376頁を参照）。最初にブタ大動脈
内皮細胞の培養上澄みにおいて認識されたエンドセリン
（ヤナギサワ（Yanagisawa）らの（1988）Nature第332
巻:411−415頁を参照）は、効力のある21アミノ酸ペプ
チド血管収縮剤である。それは知られている最も効力の
ある血管収縮薬であり、内皮、気管、腎臓および脳の細
胞を含む多くの細胞型により製造される。エンドセリン
は、内因性プロテアーゼにより切断されて38（ヒト）ま
たは39（ブタ）アミノ酸ペプチドを生成するシグナル配
列を含む203アミノ酸前駆体プレプロエンドセリンとし
て合成される。ビッグエンドセリンと称されるこの中間
体は、金属依存中性プロテアーゼと思われる推定上のエ
ンドセリン転換酵素（ECE）により生体内で変換されて
成熟した生物学的に活性な形態にされる（例えば、カシ
ワバラ（Kashiwabara）らの（1989）FEBS Lttrs.第247
巻:337−340頁を参照）。開裂は生理学反応の誘発に必
要である（例えば、ゲルデルン（Geldern）らの（199
1）Peptide Res.第４巻:32−35頁参照）。ブタ大動脈
内皮脂肪において、39アミノ酸中間体であるビッグエン
ドセリンが、Trp21−Val22結合において加水分解されて
エンドセリン−１およびＣ−末端フラグメントが生成さ
れる。類似の開裂が、ヒト細胞において38アミノ酸中間
体から発生する。３つの異なるエンドセリンイソペプチ
ド、すなわち効力のある血管収縮剤活性を示すエンドセ
リン−１、エンドセリン−２およびエンドセリン−３が
固定されている。
３つのイソペプチド、すなわちエンドセリン−１、エ
ンドセリン−２およびエンドセリン−３のファミリーは
３つの遺伝子のファミリーによりコード化される（イノ
ウエ（Inoue）らの（1989）Proc.Natl.Acad.Sci.USA第8
6巻:2863−2867頁を参照；また、サイダ（Saida）らの
（1989）J.Biol.Chem.第264巻:14613−14616頁も参
照）。３つのヒト遺伝子のヌクレオチド配列は、成熟21
アミノ酸ペプチドをコード化する領域内に高度に保存さ
れ、ペプチドのＣ−末端部分は同一である。エンドセリ
ン−２は（Trp6,Leu7）エンドセリン−１であり、エン
ドセリン−３は（Thr2,Phe4,Thr5,Tyr6,Lys7,Tyr14）エ
ンドセリン−１である。すなわち、これらのペプチドは
Ｃ−末端に高度に保存される。
培養内皮細胞からのエンドセリンの放出は、種々の化
学的および物理的刺激により調整され、転写および／ま
たは翻訳の水準で制御されるようである。エンドセリン
−１をコード化している遺伝子の発現は、アドレナリ
ン、トロンビンおよびCa2+イオノファを含む化学的刺激
により増加する。内皮からのエンドセリンの放出および
製造は、アンギオテンシンII、バソプレシン、エンドト
キシン、シクロスポリンおよび他の因子により刺激され
（ブルックス（Brooks）らの（1991）Eur.J.Pharm.第19
4巻:115−117頁を参照）、酸化窒素により阻害される。
アセチルコリンおよびブラジキニンのような血管活性剤
により刺激されたときに、内皮細胞は、酸化窒素および
関連物質を含む短命内皮誘導弛緩因子（EDRF）を分泌す
るようである（パルマー（Palmer）らの（1987）Nature
第327巻:524−526頁）。エンドセリン誘発血管収縮は心
房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）によっても弱めら
れる。
エンドセリンペプチドは生体外および生体内において
種々の生物学的活性を示す。エンドセリンはラット生体
内においておよび単離された血管平滑筋調製物において
強力かつ持続的な血管収縮を引き起こし；また、灌流血
管床からのエイコサノイドおよびエンドセリン誘導弛緩
因子（EDRF）の放出を引き起こす。エンドセリン−１の
静脈内投与ならびに血管および他の平滑筋組織への生体
外付加により長続きする昇圧効果および収縮がそれぞれ
得られる（例えば、ボルガー（Bolger）らの（1991）Ca
n.J.Physiol.Pharmacol.第69巻:406−413頁を参照）。
例えば、単離された血管ストリップにおいて、エンドセ
リン−１は効力があり（EC50＝４×10-10M）、作用が遅
いが長続きする収縮剤である。生体内において、一回の
投与により血圧が約20〜30分で上昇する。エンドセリン
誘発血管収縮は既知の神経伝達物質またはホルモン因子
への拮抗薬により影響されないが、カルシウムチャンネ
ル拮抗薬により廃止される。しかしながら、エンドセリ
ンへの長続きする収縮反応にカルシウム流入が要求され
るようであるので、カルシウムチャンネル拮抗薬の影響
はカルシウム流入の阻害の結果である可能性が最も高
い。
エンドセリンはレニン放出も媒介し、ANP放出を刺激
し、モルモット大動脈において陽性変力作用を誘発す
る。肺において、エンドセリン−１は効力のある気管支
収縮薬として作用する（マギー（Maggi）らの（1989）E
ur.J.Pharmacol.第160巻:179−182頁）。エンドセリン
は腎臓血管抵抗を増加させ、腎臓血液流量を低下させ、
糸球体濾過速度を低下させる。それは糸球体メサンギウ
ム細胞のための効力のあるマイトジエンであり、そのよ
うな細胞においてホスホイノシドカスケードを誘発する
（シモンソン（Simonson）らの（1990）J.Clin.Invest.
第85巻:790−797頁）。
血管系、ならびに腸、心臓、肺、腎臓、脾臓、副腎お
よび脳を含む他の組織において、エンドセリンについて
特異的な高度の親和結合部位（２〜６×10-10Mの範囲の
解離係数）が存在する。結合は、カテコラミン、血管作
用性ペプチド、ニューロトキシンまたはカルシウムチャ
ンネル拮抗薬により阻害されない。エンドセリンは、他
の自律神経レセプターおよび電圧依存性カルシウムチャ
ンネルとは異なるレセプターと結合および相互作用す
る。競合結合研究は、エンドセリンイソペプチドに対し
て異なる親和性を有する複数のクラスのレセプターがあ
ることを示している。サラフォトキシン、すなわちヘビ
にかまれた動物において激しい冠状血管痙縮を起こすヘ
ビAtractaspis eingadensisの毒液からの一群のペプチ
ドトキシンは、エンドセリン−１に構造的および機能的
類似性を有しており、同じ心臓膜レセプターに競合的に
結合する（クロング（Kloong）らの（1989）Trends Ph
armacol.Sci.第10巻:212−214頁）。
ETAおよびETＢ′と表される２つの異なるエンドセリ
ンレセプターが確認され、各レセプターをコード化する
DNAクローンが単離された（アライ（Arai）らの（199
0）Nature第348巻:730−732頁；サクライ（Sakurai）ら
の（1990）Nature第348巻:732−735頁）。クローニング
されたDNAによりコード化されるタンパクのアミノ酸配
列を基づくと、各レセプターは７の膜スパンニングメイ
ンを有し、Ｇ−タンパク結合膜タンパクに構造的に類似
しているようである。両方のレセプターをコード化する
メッセンジャーRNAが、心臓、肺、腎臓および脳を含む
種々の組織において検出された。レセプターサブタイプ
の分布は組織特異的である（マーチン（Martin）らの
（1989）Biochem.Biophys.Res.Commun.第162巻:130−13
7頁）。ETAレセプターは、エンドセリン−１に選択的で
あるらしく、心臓血管組織において優勢であった。ETB
レセプターは、中枢神経系および腎臓を含む非心臓血管
組織において優勢であり、３つのエンドセリンイソペプ
チドと相互反応する（サクライ（Sakurai）（1990）Nat
ure第348巻:732−734頁）。さらに、血管平滑筋に現れ
るETAレセプターは、血管収縮に関係し、および心臓血
管、腎臓および中枢神経系疾患に関係していた；また、
ETBレセプターは血管内皮の上に位置し、血管拡張に関
係しており（タカヤナギ（Takayanagi）らの（1991）FE
BS Lttrs.第282巻:103−106頁）、および気管支収縮疾
患に関係していた。
レセプター型の分布および各レセプター型についての
各イソペプチドの異なる親和性故に、エンドセリンイソ
ペプチドの活性は異なる組織において変わる。例えば、
エンドセリン−１は、125I−標識エンドセリン−１がエ
ンドセリン−３より40〜700倍の効力で心臓血管組織に
おいて結合するのを阻害する。腎臓、副腎および小脳の
ような非心臓結果組織において結合している125I−標識
エンドセリン−１は、エンドセリン−１およびエンドセ
リン−３により同じ程度に阻害され、そのことはETAレ
セプターが心臓血管組織において優勢であり、ETBレセ
プターが非心臓血管組織において優勢であることを示し
ている。
エンドセリン血漿水準は、ある疾患状態において上昇
する（例えばInternational PCT Application WO 9
4/27979,および米国出願No.5,382,569を参照：いずれも
ここで参照のために組み入れる。）ラジオイムノアッセ
イにより測定される健康個体におけるエンドセリン−１
血漿水準は、約0.26〜5pg/ml。エンドセリン−１および
その前駆体、すなわちビッグエンドセリンの血液水準
は、ショック、心筋梗塞、血管痙縮狭心症、腎不全およ
び種々の結合組織疾患において上昇する。血液透析もし
くは腎臓移植を受けている患者または心臓性ショック、
心筋梗塞または肺高血圧を煩っている患者は35pg/mlの
高さの水準が観察された（スチュワート（Stewart）ら
の（1991）Annals Internal Med.第114巻:464−469頁
を参照）。エンドセリンは全身的というよりも局所的制
御因子であるようなので、おそらく、内皮／平滑筋界面
におけるエンドセリンの水準は循環水準よりもかなり高
いようである。
エンドセリンの上昇した水準は、虚血性心臓病を患っ
ている患者からも測定された（ヤスダ（Yasuda）らの
（1990）Amer.Heart J.第119巻:801−806頁、レイ（Ra
y）らの（1992）Br.heart J.第67巻:383−386頁）。循
環および組織のエンドセリン免疫反応性は、前進性アテ
ローム硬化症の患者において２倍以上増加している（レ
ルマン（Lerman）らの（1991）New Engl.J.Med.第325
巻:997−1001頁）。増加したエンドセリン免疫反応性は
バーガー病（カンノ（Kanno）らの（1990）J.Amer.Med.
Assoc.第264巻:2868頁）およびレイノー症候群（ザモラ
（Zamora）らの（1990）Lancet、第336号:1144−1147
頁）にも関連している。増加した循環系エンドセリン水
準が、経皮経管冠状動脈形成（PTCA）を施術した患者達
（タハラ（Tahara）らの（1991）Metab.Clin.Exp.第40
巻:1235−1237頁；サンジャイ（Sanjay）らの（1991）C
irculation第84巻（補遺４巻）:726頁）、および肺高血
圧症の個体（ミヤウチ（Miyauchi）らの（1992）Jpn.J.
Pharmacol.第58巻:279頁；スチュアート（Stewart）ら
の（1991）Ann.Internal Medicine第114巻:464−469
頁）において観察された。すなわち、増加したエンドセ
リン水準と多くの病状との間の関係を支持する臨床によ
るヒトのデータがある。
エンドセリン作用薬および拮抗薬 エンドセリンは、ある種の病状に関連しており、多く
の生理学的効果に関連しているので、エンドセリン−レ
セプター相互作用および血管収縮活性のようなエンドセ
リン関連活性を妨害するまたは増加することのできる化
合物に興味が持たれている。エンドセリン拮抗活性を示
す化合物が同定されている。例えば、BE−18257Bと表さ
れるStreptomycesmisakiensisの発酵生成物がETAレセプ
ター拮抗薬として認識されている。BE−18257Bは、環式
ペンタペプチドであるシクロ（Ｄ−Glu−Ｌ−Ala−allo
−Ｄ−Ile−Ｌ−Leu−Ｄ−Trp）であり、それは125I−
標識エンドセリン−１が濃度依存的に心臓血管組織中に
結合（IC50大動脈平滑筋中に1.4μＭ、心室膜中に0.8μ
Ｍおよび培養心室平滑筋細胞中に0.5μＭ）するのを阻
害するが、ETBが100μＭまでの濃度で優勢に存在する組
織中のレセプターへの結合は阻害できない。シクロ（Ｄ
−Asp−Pro−Ｄ−Val−Leu−Ｄ−Trp）（BQ−123）のよ
うなBE−18257Bと関連する環式ペンタペプチドが合成さ
れ、ETAレセプター拮抗薬として活性を発現することが
示された（米国特許No.5,114,918（イシカワ（Ishikaw
a）ら）；またはEP A1 0436189（萬有製薬（BANYU P
HARMACEUTICAL CO.,LTD）（1991年10月７日）を参
照）。エンドセリン−１のエンドセリン特異的レセプタ
ーへの結合のこれらの環式ペプチドによる阻害を測定す
る研究は、これらの環式ペプチドが選択的にETAレセプ
ターに結合することを示している。他のペプチドおよび
非ペプチドETAレセプター拮抗薬が確認されている（例
えば、5,352,800、5,334,598、5,352,659、5,248,807、
5,240,910、5,198,548、5,187,195、5,082,838を参
照）。これらは、他の環式ペンタペプチド、アシルトリ
ペプチド、ヘキサペプチド類似体、ある種のアントラミ
ノン誘導体、インダンカルボン酸、ある種のＮ−ピリミ
ニルペンゼンスルホンアミド、ある種のベンゼンスルホ
ンアミドおよびある種のナフタレンスルホンアミドを含
む（ナカジマ（Nakajima）らの（1991）J.Antibiot.第4
4巻:1348−1356頁；ミヤタ（Miyata）らの（1992）J.An
tibiot.第45巻:74−８頁；イシカワ（Ishikawa）らの
（1992）J.Med.Chem.第35巻:2139−2142頁；米国特許N
o.5,114,918（イシカワ（Isikawa）ら）;EP A1 05691
93;EP A1 0558258;EP A1 0436189（萬有製薬（BANY
U PHARMACEUTICAL CO.,LTD）（1991年10月７日）；カ
ナダ特許出願2,067,288;カナダ特許出願2,071,193;米国
特許No.5,208,243;米国特許No.5,270,313;米国特許No.
5,464,853（チャン（Chan）ら）；コジー（Cody）らの
（1993）Med.Chem.Res.第３巻:154−162頁；ミヤタ（Mi
yata）らの（1992）J.Antibiot.第45巻:1041−1046頁；
ミヤタ（Miyata）らの（1992）J.Antibiot.第45巻:1029
−1040頁；フジモト（Fujimoto）らの（1992）FEBS Le
tt.第305巻:41−44頁；オシャシ（Oshashi）らの（100
2）J.Antibiot.第45巻:1684−1685頁;EP A1 ０ 496
452;クロゼル（Clozel）らの（1993）Nature第365巻:
759−761頁；国際特許出願WO93/08799;ニシキベ（Nishi
kibe）らの（1993）Life Sci.第52巻:717−724頁；お
よびベニグニ（Benigni）らの（1993）Kidney Int.第4
4巻:440−444頁）。通常、確認された化合物は、生体外
アッセイにおいてETA拮抗薬として約50〜100μＭ以下の
オーダーの濃度で活性を有する。多くのそのような化合
物が、生体内動物モデルにおいても活性を有することが
示された。選択的ETB拮抗薬はほとんど確認されていな
い。
治療薬としてのエンドセリン拮抗薬および作用薬 エンドセリン拮抗薬または作用薬活性を検定する標準
的生体外アッセイにおいて約10-4以下のIC50またはEC50
濃度において活性を示す化合物が薬理学的有用性を有す
ることが確認された（例えば、米国出願Nos.5,352,80
0、5,334,598、5,352,659、5,248,807、5,240,910、5,1
98,548、5,187,195、5,082,838を参照）。この活性によ
って、そのような化合物は、高血圧、例えば末梢循環不
全、心臓病、例えば狭心症、心筋症、動脈硬化、心筋梗
塞、肺高血圧症、血管痙縮、血管再狭窄、レイノー病、
大脳発作、例えば大脳動脈痙縮、大脳虚血、クモ膜下出
血後の遅延期大脳痙縮、喘息、気管支収縮、腎不全、特
別虚血後腎不全、シクロスポリン腎毒、例えば急性腎不
全、大腸炎、ならびに他の炎症性病、エンドセリンによ
り引き起こされるまたは関係する内毒素化ショック、お
よびエンドセリンが関係する他の病気の治療に有用であ
ると考えられる。
エンドセリンの多くの生理学的効果およびその特定の
病気との関係を考慮すると、エンドセリンはこれらの病
態生理学的症状に重要な役割を果たすと考えられている
（例えば、サイトー（Saito）らの（1990）Hypertensio
n第15巻:734−738頁；トミタ（Tomita）らの（1989）N.
Engl.J.Med.第321巻:1127頁；クリハラ（Kurihara）ら
の（1989）J.Cardiovasc.Pharmacol.第13巻（補遺５
巻）:S13−S17;Doherty（1992）J.Med.Chem.第35巻:149
3−1508頁；モーレル（Morel）らの（1989）Eur.J.Phar
macol.第167巻:427−428頁）。エンドセリンペプチドフ
ァミリーの機能および構造のより詳細な知識により、そ
のような症状の治療および進行を洞察することができ
る。
エンドセリン媒介または関連疾患をさらに理解するこ
とを補助するため、および上記疾患の治療法を開発する
ために、エンドセリン活性を調整または変化させる化合
物を同定する必要がある。特異的拮抗薬または作用薬と
して作用するようなエンドセリン活性を調整する化合物
の同定は、エンドセリンの機能を解明する助けとなり得
るのみならず、治療的に有用な化合物を生成し得る。特
に、エンドセリンペプチドとETAまたはETBレセプターと
の相互作用を特異的に妨害する化合物は、エンドセリン
ペプチドの必須の特性を同定するのに有用であるはずで
あり、治療薬の設計の補助となるはずであり、および病
気特異的治療薬として有用となり得る。
従って、本発明の目的は、１以上のエンドセリンイソ
ペプチドの生物学的活性を調整する性能を有する化合物
を提供することにある。本発明のもう一つの目的は、特
異的エンドセリン拮抗薬としての用途を有する化合物を
提供することにある。エンドセリンペプチドとETAまた
はETBレセプターとの相互作用に特異的に相互作用する
または阻害する化合物を使用することも本発明の目的で
ある。そのような化合物は、エンドセリン媒介病気およ
び疾患の治療のための、およびまた、エンドセリンレセ
プターサブタイプの同定のための治療薬として有用であ
るはずである。
発明の概要 エンドセリンペプチドとETAおよび／またはETBレセプ
ターとの相互作用を調整するためのスルホンアミドおよ
び方法が提供される。特に、エンドセリンペプチドのET
AまたはETBレセプターへの結合を阻害するスルホンアミ
ドおよび方法が提供される。これらの方法は、レセプタ
ーをエンドセリンペプチドに接触させる前、同時または
それに続いてレセプターを１以上のスルホンアミドと接
触させることにより行われる。スルホンアミドは、ベン
ゼンスルホンアミド、ナフタレンスルホンアミドおよび
チオフェンスルホンアミドのような置換されたまたは置
換されていない単環式または多環式芳香族またはヘテロ
芳香族スルホンアミドである。特に好ましいスルホンア
ミドはＮ−イソオキサゾリルスルホンアミドである。そ
のようなスルホンアミドの内でさらに特に好ましいもの
は、Ar2が、単一の環、複数の環または縮合環、典型的
には２または３の環および環中に１または２のヘテロ原
子を含むヘテロ環であるものである。
スルホンアミドは下記式I: （式中、Ar1は、アルキル基、アリール基、置換アリー
ル基、ニトロ基、アミノ基またはハライドを含む１以上
の置換基を有する置換されたまたは置換されていないア
リール基、あるいはアルキル基である。） で示される。特に、Ar1は、アルキルまたは５もしくは
６員の置換されているまたは置換されていない芳香族あ
るいはヘテロ芳香族環、特に３−または５−イソオキサ
ゾリルおよびピリダジニルであり、また２−チアゾリル
を含むチアゾリル、２−ピリミジニルを含むピリミジニ
ルまたはアリールオキシ置換ベンゼン基を含む置換ベン
ゼン基も含まれ、あるいは２環式または３環式炭素環ま
たはヘテロ環である。
ある態様において、Ar1は、 のような基から選択され、Ｒは、Ｈ、NH2、ハライド、
プソイドハライド、アルキル、アルキルカルボニル、ホ
ルミル、芳香族またはヘテロ芳香族基、アルコキシアル
キル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリールカルボ
ニル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールチ
オ、ハロアルキル、ハロアリール、カルボニルから選択
され、前記アリールおよびアルキル部分は非置換である
かまたは任意の前記基で置換されており、および約１〜
約10〜12、好ましくは１〜約５もしくは６個の炭素の直
鎖または分岐鎖である。Ｒは、好ましくは、Ｈ、NH2、
ハライド、CH3、CH3Oまたは他の芳香族基である。Ar
2は、得られるスルホンアミドが、エンドセリンペプチ
ドがエンドセリンレセプターに結合するのを、約100μ
Ｍより低い濃度で、スルホンアミドの不存在下での結合
と比較して50％阻害するような任意の基であり、但し、
イソオキサゾールが４−ハロ−イソオキサゾール、４−
高級アルキル（C8〜C15）イソオキサゾールでなければA
r1がＮ−（５−イソオキサゾリル）またはＮ−（３−イ
ソオキサゾリル）である場合にAr2がフェニルまたはナ
フチルでなく、または化合物が、スルホンアミド結合フ
ェニル基上の２もしくは６位において置換されていない
４−ビフェニルである。
ここに詳細に記載の態様において、Ar1はイソオキサ
ゾールであり、化合物は式下記II: （式中、R1およびR2は以下のような（ｉ）、（ii）また
は（iii）である： （ｉ）R1およびR2は、各々独立して、Ｈ、NH2、NO2、ハ
ライド、プソイドハライド、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アル
キルオキシ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、ア
ルキルスルホニル、アリールオキシ、アリールアミノ、
アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホ
ニル、ハロアルキル、ハロアリール、アルコキシカルボ
ニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリー
ルカルボニル、ホルミル、置換または非置換アミド、置
換または非置換ウレイドから選択され、前記アルキル、
アルケニルおよびアルキニル部分は１〜約14の炭素原子
を含み、直鎖または分岐鎖あるいは環式であり、前記ア
リール部分は約４〜約16の炭素を含むが、但しR2はハラ
イドまたはプソイドハライドでない；または （ii）R1およびR2は、一緒になって−（CH2）ｎ（ここ
で、ｎは３〜６）を形成；または （iii）R1およびR2は、一緒になって1,3−ブタジエニル
を形成し、 但し、前述のように、イソオキサゾールが４−ハロ−イ
ソオキサゾール、４−高級アルキル（C8〜C15）イソオ
キサゾールでなければAr1がＮ−（５−イソオキサゾリ
ル）またはＮ−（３−イソオキサゾリル）である場合に
Ar2はフェニルまたはナフチルでなく、または化合物
が、スルホンアミド結合フェニル基上の２もしくは６位
において置換されていない４−ビフェニルスルホンアミ
ドである。） で表される。
ここで、好ましい態様において、R1およびR2は、各々
独立して、アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、低級ハロアルキル、ハライド、プソイドハライドま
たはＨから選択され、但し、R2はハライドでない： Ar2は、前記条件下に、得られるスルホンアミドが、
エンドセリンペプチドがエンドセリンレセプターに結合
するのを、約100μＭより低い濃度で、スルホンアミド
の不存在下での結合と比較して50％阻害するような任意
の基である。特に、Ar2は、ナフチル、フェニル、ビフ
ェニル、キノリル、スチリル、チエニル、フリル、イソ
キノリル、ピロリル、ベンゾフラニル、ピリジニル、チ
オナフチル、インドリル、アルキルおよびアルケニルを
含む群から選択される置換されたまたは置換されていな
い基であるが、これらに限定されない。スルホンアミド
基を含む置換基のために示される位置は変化し得ること
がわかる。すなわち、例えば、ここでの化合物は、チオ
フェン−３−スルホンアミドおよびチオフェン−２−ス
ルホンアミドを含む群を包含する。
ここに詳細に記載された態様において、Ar2は４−ビ
フェニル、または単環式ヘテロ環、特に５−員環、また
は環内に、Ｓ、ＯおよびNR42から選択されるヘテロ原子
を１以上、特に１個含む縮合２環式または３環式ヘテロ
環であり、ここでR42は、約30まで、好ましくは１〜1
0、より好ましくは１〜６の炭素原子を含み、水素、ア
ルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキル
アリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、
シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニ
ル、Ｃ（Ｏ）R15およびＳ（Ｏ）nR15（ここで、ｎは０
〜２）から選択され;R15は水素、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ
環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、
シクロアルケニル、シクロアルキニルであり;R42および
R15は非置換であるか又はＺから各々独立に選択される
１つ以上の置換基により置換されており（ここで、Ｚ
は、水素、ハライド、プソイドハライド、アルキル、ア
ルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロ
環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、
シクロアルケニル、シクロアルキニル、OH、CN、Ｃ
（Ｏ）R16、CO2R16、SH、Ｓ（Ｏ）nR16（ここで、ｎは
０〜２）、NHOH、NR12R16、NO2、N3、OR16、R12NCOR16
およびCONR12R16である）;R16は水素、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘ
テロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキ
ル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルであり；
独立してR42およびＺから選択されるR12は、水素、アル
キル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルア
リール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シ
クロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、
Ｃ（Ｏ）R17およびＳ（Ｏ）nR17（ここで、ｎは０〜
２）から選択され;R17は、水素、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ
環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、
シクロアルケニルまたはシクロアルキニルであり;R42、
R12、R15およびR16の各々はＺについて記述された任意
の基でさらに置換されてよい。
ここで好ましい態様において、R42は、フェニルまた
はアルキルフェニルのようなアリール、水素あるいは低
級アルキルである。
すなわち、ここで提供される化合物において、Ar
2は、チエニル、フリルおよびピロリル、ベンゾフリ
ル、ベンゾピロリル、ベンゾチエニル、ベンゾ［ｂ］フ
リル、ベンゾ［ｂ］チエニル、およびインドリル（ベン
ゾ［ｂ］ピロリル）および４−ビフェニルを包含し、Ar
1は、好ましくはＮ−（５−イソオキサゾリル）または
Ｎ−（３−イソオキサゾリル）である。スルホンアミド
はＮ−イソオキサゾリルスルホンアミドであり、それら
化合物は下記式III: （式中、ＸはＳ、ＯまたはNR11であり、ここでR11は、
約30まで、好ましくは１〜10、より好ましくは１〜６の
炭素原子を含み、水素、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルア
ルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアル
ケニル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）R15およびＳ
（Ｏ）nR15（ここで、ｎは０〜２）から選択され;R15は
水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアル
コキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはシ
クロアルキニルであり;R11およびR15は非置換であるか
又はＺから各々選択される１つ以上の置換基で置換され
ており（ここで、Ｚは、水素、ハライド、プソイドハラ
イド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニ
ル、アリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキ
シ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキ
ニル、OH、CN、Ｃ（Ｏ）R16、CO2R16、SH、Ｓ（Ｏ）nR
16（ここで、ｎは０〜２）、NHOH、NR12R16、NO2、N3、
OR16、R12NCOR16およびCONR12R16である）;R16は水素、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキ
ルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキ
シ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロア
ルキニルであり；独立してR11およびＺから選択されるR
12は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、ア
ルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シ
クロアルキニル、Ｃ（Ｏ）R17およびＳ（Ｏ）nR17（こ
こで、ｎは０〜２）から選択され;R17は、水素、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリ
ール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シク
ロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニル
であり;R11、R12、R15およびR16の各々は、Ｚについて
記述された任意の基でさらに置換されてよく、R11は、
好ましくは水素、フェニルおよびアルキルフェニルのよ
うなアリール、低級アルキルである）のいずれかで示さ
れ；あるいはそれらの化合物は４−ビフェニルスルホニ
ド（式中、Ar1は好ましくはＮ−（５−イソオキサゾリ
ル）またはＮ−（３−イソオキサゾリル）である。
ここで詳細に記載した態様において、Ar2はチエニ
ル、フリル、ピロリル、またはベンゾ［ｂ］チエニルの
ようなベンゾ［ｂ］誘導体を含むチエニル、フリルまた
はピロリル基の下記のような誘導体または類似体である
基であり、Ar1はＮ−（５−イソオキサゾリル）または
Ｎ−（３−イソオキサゾリル）である。Ar2は、下記式I
Vで示される： （式中、ＸはＳ、ＯまたはNR11であり、ここでR11は前
述のように定義され；任意の位置または全ての位置にお
いて置換されることができる、または式（IV）（置換基
が縮合した芳香族、脂肪族またはヘテロ環式環を形成す
る）の基の類似体または誘導体であり、R8、R9およびR
10は各々独立して下記（ｉ）または（ii）から選択され
る： （ｉ）R8、R9およびR10はそれぞれ水素または約50ま
で、一般的には約30まで、より一般的には20以下の炭素
原子を含み、各々独立して以下の物質から選択される：
水素、ハライド、プソイドハライド、アルキル、アルコ
キシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオ
キシ、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シル
ロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、O
H、CN、Ｃ（Ｏ）R18、（OAC）CH＝CHR18、CO2R18、SH、
（CH2）rC（Ｏ）（CH2）nR18、（CH2）ｒ（CH＝CH）ｓ
（CH2）nR18、（CH2）rC（Ｏ）（CH＝CH）ｓ（CH2）nR
18、（CH2）ｒ（CH＝CH）sC（Ｏ）（CH2）nR18、（C
H2）rNH（CH＝CH）ｓ（CH2）nR18、Ｃ＝Ｎ（OH）（C
H2）rR18、（CH2）ｒ（CH＝CH）sNH（CH2）nR18、（C
H2）rC（Ｏ）NH（CH2）nR18、Ｃ（Ｏ）（CH2）rNH（C
H2）nR18、（CH2）rNH（CH2）nR18、（CH2）rR18、Ｓ
（Ｏ）mR18（ここでｍは０〜２、ｓ、ｎおよびｒは各々
独立して０〜６、好ましくは０〜３）、NHOH、NR
18T19、NO2、N3、OR18、R19NCOR18およびCONR19R18;こ
こでR19は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、
アリール、アルキルアリール、アルコキシ、アリールオ
キシ、ヘテロ環、アルアルキル、アルコキシ、アルコキ
シ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキ
ニル、Ｃ（Ｏ）R20およびＳ（Ｏ）nR16（ここで、ｎは
０〜２）から選択され;R18およびR20は水素、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリー
ル、アルキルアリール、ヘテロ環、アルコキシ、アリー
ルオキシ、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアル
キル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルから独
立して選択され;R8、R9およびR10について記載された基
はいずれも非置換であるか又はＺについて記載された任
意の置換基で置換されており（ここで、Ｚは、水素、ハ
ライド、プソイドハライド、アルキル、アルコキシ、ア
ルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、ヘ
テロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、OH、CN、Ｃ
（Ｏ）R21、CO2R21、SH、Ｓ（Ｏ）nR21（ここで、ｎは
０〜２）、NHOH、NR22R21、NO2、N3、OR21、R22NCOR21
およびCONR22R21である）;R22は水素、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘ
テロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）R
23およびＳ（Ｏ）nR23（ここで、ｎは０〜２）から選択
され;R21およびR23は、水素、アルキル、アルケニル、
アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ環、
アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シク
ロアルケニルまたはシクロアルキニルから独立して選択
されるが、但し、R8がNR18R19、OR18、R19NCOR18および
CONR19R18CO2R18、（CH2）rNH（CH＝CH）ｓ（CH2）
nR18、（CH2）ｒ（CH＝CH）sNH（CH2）nR18、（CH2）rC
（Ｏ）NH（CH2）nR18、Ｃ（Ｏ）（CH2）rNH（CH2）
nR18、（CH2）rNH（CH2）nR18または（CH2）rR18であり
R18が５〜６員のアリール基である場合、アリール基は
少なくとも２の置換基を有し、好ましくは１つの置換基
をチエニル、フリルまたはピロリルへの結合に対して２
位の位置に有し； （ii）R8、R9およびR10の任意の２つと各々が結合して
いる炭素が、各々独立してＺから選択される１以上の置
換基により置換されている約３〜約16員、好ましくは３
〜約10員、より好ましくは５〜７員を含む飽和または不
飽和のアリール、芳香族環、ヘテロ芳香族環、炭素環ま
たはヘテロ環を形成し；他のR8、R9およびR10が（ｉ）
におけるように選択され；ヘテロ原子がNR11、Ｏまたは
Ｓであるが、但し、Ar2は５−ハロ−３−低級アルキル
ベンゾ［ｂ］チエニル、５−ハロ−３−低級アルキルベ
ンゾ［ｂ］フリル、５−ハロ−３−低級アルキルベンゾ
［ｂ］ピロリルではない。
ここに提供された態様において、各列挙された置換基
のアルキル、アルキニルおよびアルケニル部分は直鎖ま
たは分岐鎖の非環式または環式であり、好ましくは約１
〜約10の炭素；より好ましい態様において１〜６の炭素
を有する。アリール、脂環式環、芳香族環およびヘテロ
環式基は３〜16、通常３〜７、より多くの場合５〜７の
員を環内に有することができ、単環または縮合環であり
得る。環の寸法および炭素鎖長は、得られる化合物が、
エンドセリンペプチドがエンドセリンレセプターに結合
するのを、約100μＭより低い濃度で、スルホンアミド
の不存在下での結合と比較して50％阻害するように、得
られる分子が結合しエンドセリン拮抗薬または作用薬と
しての活性を保持するまでの量で選択される。
ここでの有益な好ましい態様において、R9およびR10
は水素、ハライドまたはメチルであり、より好ましくは
水素またはハライドであり、R8はCO2R18、（CH2）rC
（Ｏ）（CH2）nR18、（CH2）ｒ（CH＝CH）ｓ（CH2）nR
18、Ｃ＝Ｎ（OH）（CH2）rR18、（CH2）rC（Ｏ）（CH＝
CH）ｓ（CH2）nR18、（CH2）ｒ（CH＝CH）sC（Ｏ）（CH
2）nR18、（CH2）rNH（CH＝CH）ｓ（CH2）nR18、（C
H2）ｒ（CH＝CH）sNH（CH2）nR18、（CH2）rC（Ｏ）NH
（CH2）nR18、Ｃ（Ｏ）（CH2）rNH（CH2）nR18、（C
H2）rNH（CH2）nR18、（CH2）rR18から選択されるが、
但し、R8がCO2R18、（CH2）rC（Ｏ）NH（CH2）nR18、Ｃ
（Ｏ）（CH2）rNH（CH2）nR18、（CH2）rC（Ｏ）NH（CH
2）nR18または（CH2）rR18でありおよびR18がフェニル
である場合、フェニル基は少なくとも２つの位置で置換
され、好ましくはこれらの位置のうち少なくとも一方は
オルトである。
好ましい態様において、R18はアリールまたはヘテロ
アリール、好ましくは環内に５または６員を含むもの、
より好ましくはフェニルまたはピリミジニル、最も好ま
しくはフェニルである。
ここで最も好ましい化合物において、R18はフェニル
で１以上の位置において置換されており、最も好ましく
は少なくとも１つの位置がオルト位であり、R9およびR
10は各々、水素、ハライドまたは低級アルキルであっ
て、好ましくは水素であり、R8はＣ（Ｏ）NHR18、Ｃ
（Ｏ）CH2R18、（CH2）R18であるが、但し、R8がＣ
（Ｏ）NHR18である場合、フェニル基は少なくとも２つ
の置換基を有さなくてはならず、好ましくは置換基の１
つがオルト位置にある。
他の好ましい態様において、Ar2は、ベンゾ［ｂ」チ
エニル、ベンゾ［ｂ］フリルまたはインドリル（ベンゾ
［ｂ］ピロリル）であるが、但し、ベンゼン環は置換さ
れていて、置換基は５ハロ、３−低級アルキル以外のも
のである。ベンゼン環上の好ましい置換基は、限定され
ないが、アルキレンジオキシ、特にメチレンジオキシ、
好ましくは3,4−メチレンジオキシ、エチレンジオキ
シ、アリール、特にフェニル、ジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノ、ベンジル、アルコキシ、特に低級アルコキ
シ、例えばメトキシおよびエトキシ、ハライド、および
アルキル、好ましくは低級アルキルから選択される１以
上のものである。
ここでの好ましい化合物において、R2は好ましくは、
アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロ
アルキルまたはＨから選択され;R1はハライドまたは低
級アルキルであり、より好ましくはR1はブロミドもしく
はクロライド、メチルまたはエチルである。ここに提供
される、生体外結合アッセイにより検証される最も活性
な化合物において、R1はブロミドもしくはクロライドで
ある。生体内での使用のためには、R1は好ましくはクロ
ライドである。
ここに記載の化合物のうち、約10μＭより低い濃度に
おいてエンドセリン媒介活性を約50％阻害または増加さ
せるものが好ましい。より好ましいものは、約１μＭよ
り低い濃度、より好ましくは約0.1μＭより低い濃度、
さらに好ましくは約0.01μＭより低い濃度、最も好まし
くは約0.001μＭより低い濃度においてエンドセリン媒
介活性を約50％阻害または増加させるものである。後述
するように、生体外アッセイにおいて決められるIC50濃
度はインキュベーション温度の非線形関数である。ここ
で記載される好ましい値は、４℃で行われるアッセイに
適用される。アッセイを24℃で行った場合、やや高い
（表１参照）IC50濃度が観察される。従って、好ましい
IC50濃度は約10倍高い。
ここで提供される方法において用いられる最も好まし
い化合物は、ETA選択的である、すなわちETBレセプター
と相互作用するよりも実質的に低い（IC50において少な
くとも約10倍低い、好ましくは100倍低い）濃度でETAレ
セプターと相互作用する化合物である。特に、約10μＭ
より低い、好ましくは１μＭより低い、より好ましくは
0.1μＭより低いIC50でETAと相互作用するが、約10μＭ
より高いIC50でETBと相互作用する化合物、または約10
μＭより低い、好ましくは１μＭより低い、より好まし
くは0.1μＭより低いIC50でETBと相互作用するが、約10
μＭより高いIC50でETAと相互作用する化合物が好まし
い。
好ましい化合物は、ETBレセプター選択的である化合
物または約１μＭより低いIC50でETBに結合する化合物
も含む。ETB選択的化合物は、ETAレセプターと相互作用
する濃度より少なくとも約10倍低いIC50濃度でETBと相
互作用する。これらの化合物において、R2はアルキル、
低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、
ハライドまたはＨから選択され;R1はハライドまたは低
級アルキルであり、好ましい態様において、R1はブロミ
ドまたはクロライド、好ましくはクロライドであり;R9
およびR10は独立して水素、低級アルキル、好ましくは
メチルまたはエチル、あるいはハライドから選択され、
５位における置換基（例えば式IIIおよびIVを参照）で
あるR8はアリールまたはヘテロ環、特にフェニルおよび
イソオキサゾリルであり、それは、好ましくは低級アル
キルまたはハライドであるＺで置換されているかまたは
置換されていない。
ここに提供された化合物、薬学的に許容される塩また
はその酸の１種以上を有効濃度で含む適当な経路および
手段により投与するために調製された薬剤組成物であっ
て、高血圧、発作、喘息、ショック、眼性高血圧、緑内
障、腎不全、不適当な網膜灌流および、エンドセリンペ
プチドによりある程度媒介された状態又は血管収縮が関
与する状態または症状がエンドセリン拮抗薬もしくは作
用薬の投与により改良され得る他の症状の治療のために
有効量を放出する組成物も提供される。特に好ましい組
成物は、高血圧または腎不全の治療のために有効量を放
出するものである。有効量および濃度は、任意の病気の
任意の症状を回復するのに有効なものである。
エンドセリンペプチドのエンドセリンレセプターへの
結合を阻害する方法が提供される。これらの方法は、レ
セプターをエンドセリンペプチドに接触させると同時、
その前またはその後に、レセプターをここに提供される
化合物の１種以上に接触させることにより実施される。
限定されないが高血圧、喘息、ショック、眼性高血
圧、緑内障、不適当な網膜灌流および、エンドセリンペ
プチドによりある方法で媒介される他の症状を含むエン
ドセリン媒介疾患の治療のため、または、血管収縮に関
与する疾患もしくはエンドセリン拮抗薬または作用薬の
投与により回復される疾患の治療のための方法が提供さ
れる。
特に、スルホンアミド、プロドラッグまたはスルホン
アミドの他の適当な誘導体の有効量を投与することによ
りエンドセリン媒介疾患を治療する方法が提供される。
特に、薬学的に許容されるキャリア中のここに提供され
た化合物の１種以上の有効量を投与することにより、高
血圧、心臓血管疾患、心筋梗塞を含む心臓病、肺高血
圧、エリスロポイエチン介在高血圧、喘息、気管支収縮
を含む呼吸疾患および炎症性疾患、眼疾患、胃腸疾患、
腎不全、内毒素性ショック、月経異常、産科疾患、傷、
アナフィラキシーションク、出血性ショックを含むエン
ドセリン媒介疾患、およびエンドセリン媒介生理学的反
応が示される他の病気を治療するための方法が提供され
る。好ましい治療方法は、高血圧及び腎不全の治療方法
である。
より好ましい治療方法は、組成物が、約10μＭより低
い、好ましくは約５μＭより低い、より好ましくは約１
μＭより低い、さらにより好ましくは約0.1μＭより低
い、最も好ましくは約0.05μＭより低いIC50でエンドセ
リン−１とETAレセプターの相互作用を阻害する少なく
とも１種の化合物を含むものである。他の好ましい方法
は、組成物がETA選択性の１種以上の化合物またはETB選
択性の１種以上の化合物を含むものである。化合物がET
A選択性である方法は、高血圧のような疾患の治療のた
めであり、化合物がETB選択性である方法は、気管支拡
張を必要とする喘息のような疾患の治療のためである。
方法の実施において、高血圧、心臓血管疾患、心筋梗
塞を含む心臓病、喘息を含む呼吸疾患、炎症性疾患、眼
疾患、胃腸疾患、腎不全、免疫抑制剤媒介腎血管収縮、
エリスロポイエチン媒介血管収縮、内毒素性ショック、
アナフィラキシーションク、出血性ショック、肺高血
圧、およびエンドセリン媒介生理学的反応が示される他
の病気のために経口、静脈内、局所投与するために調製
された化合物の治療的有効濃度を含む組成物の有効量
を、１以上のこれらの疾患の症状を示す個体に投与す
る。その量は、１種以上の疾患の症状を回復または除去
するのに有効である。
エンドセリンレセプターサブタイプの同定および単離
の方法も提供される。特に、開示された化合物を用いて
エンドセリンレセプターを検出、区別および単離する方
法が提供される。特に、ここに提供された化合物を用い
てエンドセリンレセプターを検出、区別および単離する
方法が提供される。
さらに、特定のエンドセリンレセプターサブタイプへ
の選択的親和性に基づいて特定の病気を治療するのに使
用するのに適当な化合物を同定する方法も提供される。
包装材料、その包装材料内の、エンドセリン媒介疾患
の症状を回復するため、エンドセリンの効果を拮抗する
ため、または約10μＭより低いIC50でのエンドセリンペ
プチドのETレセプターへの結合を阻害するために有効な
ここに提供された化合物、およびその化合物または塩
が、エンドセリンの効果を拮抗するため、エンドセリン
媒介疾患を治療するため、またはエンドセリンペプチド
のETレセプターへの結合を阻害するために使用されるこ
とを示すラベルを含んでなる製造製品が提供される。
また、ETB活性を有する置換ビフェニルスルホンアミ
ドもここに提供される。
好ましい態様の詳細な記載 定義 別途定義されない限り、ここで用いられる全ての技術
的および科学的用語は本発明の属する分野の当業者によ
り一般的に利用されるものと同じ意味を有する。ここで
言及する全ての特許および刊行物を参考として組み入れ
る。
ここで用いられるエンドセリン（ET）ペプチドは、実
質的にエンドセリン−１、エンドセリン−２またはエン
ドセリン−３のアミノ酸配列を有し、効力のある内因性
血管収縮ペプチドとして作用するペプチドを含む。
ここで用いられるエンドセリン媒介症状は、異常エン
ドセリン活性により引き起こされる症状またはエンドセ
リン活性を示す化合物が治療的用途を有する症状であ
る。そのような病気は、限定されないが、高血圧、心臓
血管疾患、喘息、炎症性疾患、眼疾患、月経異常、産科
疾患、胃腸疾患、腎不全、肺高血圧、内毒素性ショッ
ク、アナフィラキシーショックまたは出血性ショックを
含む。エンドセリン媒介症状は、エンドセリン水準を高
める免疫抑制剤およびエリスロポイエチンのような薬剤
を用いる治療から生じる症状も含む。
ここで用いられる特定の病気の治療のための化合物の
有効量は、病気にかかわる症状を回復させる、またはあ
る程度低減するのに充分な量である。そのような量は、
単一投与用量として投与してよい、または効果的にする
方式に従って投与してよい。その量は、病気を治療し得
るが、典型的には病気の症状を回復するために投与され
る。典型的には、所望の症状の回復を達成するために繰
り返し投与が必要とされる。
ここで用いられるエンドセリン作用薬は、エンドセリ
ンペプチドに関連するまたは保持される生物学的活性を
強化または示す化合物である。
ここで用いられるエンドセリン拮抗薬は、エンドセリ
ン刺激血管収縮および痙縮ならびに他のエンドセリン媒
介生理学的反応を阻害する薬剤または抗体のような化合
物である。拮抗薬は、エンドセリンとエンドセリン特異
性レセプターとの相互反応を干渉することにより、また
は血管収縮のようなエンドセリンイソペプチドの対生物
活性または生理学的反応を干渉することにより作用し得
る。すなわち、ここで用いられるエンドセリン拮抗薬
は、当業者に知られているアッセイにより検定されるよ
うに、エンドセリン刺激血管収縮または他の反応を干渉
する、またはETAレセプターのようなエンドセリン特異
的レセプターとエンドセリンの相互反応を干渉する。
効力のある作用薬および拮抗薬の有効性は、当業者に
知られている方法を用いて検定することができる。例え
ば、エンドセリン作用薬活性を、単離されたラット胸大
動脈または門脈環セグメントの血管収縮を刺激する性能
により同定し得る（ボルゲス（Borges）らの（1989）
「Tissue selectivity of endothelin」、Eur.J.Pha
rmacol.、第165巻:223〜230頁）。エンドセリン拮抗薬
活性は、エンドセリン誘発血管収縮を干渉する性能によ
り検定することができる。アッセイの例を実施例に提示
する。前述したように、ETレセプターを有する細胞を用
いて試験化合物を４℃でインキュベートするアッセイに
ついて好ましいIC50濃度範囲が示されている。インキュ
ベーション工程をあまり好ましくない24℃で行うアッセ
イについて示されたデータを同定する。比較のために、
これらの濃度は４℃で決定された濃度よりやや高いこと
が理解される。
ここで用いられるエンドセリンの生物学的活性または
対生物活性は、生体内でエンドセリンにより誘発、増加
または影響される任意の活性を含む。それは、特定のレ
セプターに結合するまたは、血管収縮のような機能的反
応を誘発する性能も含む。それは、ここに例示されるよ
うな生体内アッセイまたは生体外アッセイにより検定さ
れ得る。関連する活性は、限定されないが、血管収縮、
血管弛緩および気管支拡張を含む。例えば、ETBレセプ
ターは血管内皮細胞中に発現されるようであり、血管拡
張および他のそのような反応を媒介することができ、一
方、エンドセリン−１特異的であるETAレセプターは平
滑筋上に生じ、血管収縮に関連する。そのような活性を
測定または検出するための当業者に知られているアッセ
イを用いて、そのような活性を検定することができる
（例えば、スポークス（Spokes）らの（1989）J.Cardio
vasc.Phaymacol.第13巻（補遺５巻）:S191−S192;スピ
ネラ（Spinella）らの（1991）Proc.Natl.Acad.Sci.USA
第88巻:7443−7446頁；カーデル（Cardell）らの（199
1）Neurochem.Int.第18巻:571−574頁）；およびそこの
実施例を参照）。
ここで用いられるIC50は、エンドセリンの組織レセプ
ターへの結合のような最大反応の50％阻害をそのような
反応を測定するアッセイにおいて達成する特定の試験化
合物の量、濃度または用量を意味する。
ここでも用いられるEC50は、特定の試験化合物により
誘発、発生または増強される特定の反応の最大発現の50
％で投与量依存反応を引き起こす特定の試験化合物の投
与量、濃度または量を意味する。
ここで用いられるETA選択的であるスルホンアミド
は、ETBレセプターよりも少なくとも約10倍低いETAレセ
プターについてのIC50を示すスルホンアミドを意味す
る。
ここで用いられるETB選択的であるスルホンアミド
は、ETAレセプターよりも少なくとも約10倍低いETBレセ
プターについてのIC50を示すスルホンアミドを意味す
る。
ここで用いられる化合物の薬学的に許容される塩、エ
ステルまたは他の誘導体は、当業者によりその様な誘導
体化のための既知の方法を用いて容易に調製されること
ができる任意の塩、エステルまたは誘導体を包含し、そ
の様な塩、エステルまたは誘導体は、実質的毒性効果無
しに動物またはヒトに投与することのできる化合物を生
成し、および薬学的に活性もしくはプロドラッグであ
る。例えば、ヒドロキシ基をエステル化またはエーテル
化することができる。
ここで用いられる治療は、病気または疾患の症状が回
復される、または有益に変化される任意の方法を意味す
る。治療は、避妊薬としての使用のような組成物の薬学
的使用も含む。
ここで用いられる、特別の薬剤組成物の投与による特
定の疾患の症状の回復は、組成物の投与に寄与または関
係し得る、永続的であっても暫時的、継続的もしくは瞬
時的であっても任意の軽減を意味する。
ここで用いられる実質的純粋は、純粋を検定するため
に当業者に用いられている薄層クロマトグラフィー（TL
C）、ゲル電気泳動および高性能液体クロマトグラフィ
ー（HPLC）のような標準的分析方法により決められる容
易に検出できる不純物を含まないように見える充分な均
質、または更なる精製が物質の酵素的および生物学的活
性のような物理的および化学的特性を検出し得る程度に
変化させないような充分な純粋を意味する。実質的に化
学的に純粋な化合物を製造するために化合物を精製する
方法は、当業者に知られている。しかしながら、実質的
に化学的に純粋な化合物は立体異性体の混合物であり得
る。そのような例において、更なる精製は化合物の特異
的活性を増加させることがある。
ここで用いられる生物学的活性は、化合物、組成物ま
たは他の混合物の生体内投与において生じる化合物の生
体内活性または生理学的反応を意味する。すなわち、生
物学的活性は、そのような化合物、組成物および混合物
の治療効果および薬学的活性を包含する。
ここで用いられるプロドラッグは、生体内投与時に代
謝または別の方法で転化されて化合物の生物学的、薬学
的または治療的活性状態になる化合物である。プロドラ
ッグを製造するために、活性化合物が代謝プロセスによ
り再生されるように薬学的活性化合物が変性される。プ
ロドラッグは、薬剤の代謝安定性または輸送特性を変化
させ、副作用または毒性を遮断し、薬剤の風味を向上さ
せ、または薬剤の他の特性または性質を変化させるよう
に設計することができる。薬力学的プロセスおよび生体
内薬剤代謝の知識故に、当業者は薬学的活性化合物をい
ったん知れば、化合物のプロドラッグを設計することが
できる（例えばNogrady（1985）Medicinal Chemistry
Ａ Biochemical Approach、オックスフォード大学
出版、ニューヨーク、388〜392頁を参照）、例えば、ス
クシニル−スルファチアゾールは、変化した輸送特定を
示す４−アミノ−Ｎ−（２−チアゾリル）ベンゼンスル
ホンアミド（スルファチアゾール）のプロドラッグであ
る。
ここで用いられる酸類似物（isostere）は生理学的pH
において強度にイオン化されている基を意味する。適当
な酸異性体の例はスルホ、ホスホノ、アルキルスルホニ
ルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカ
ルバモイルまたはヘテロアリールスルホニルカルバモイ
ルを含む。
ここで用いられるハロまたはハライドはハロゲン原
子;F、Cl、BrおよびＩを意味する。
ここで用いられるプソイドハライドは、実質的にハラ
イドに類似して挙動する化合物である。そのような化合
物は、ハライドと同様の方法で用いることができ、同様
の方法で処理することができる（X-、ここでＸはClまた
はBrのようなハロゲンである。）。プソイドハライド
は、限定されないが、シアニド、シアネート、チオシア
ネート、セレノシアネートおよびアジドを含む。
ここで用いられるハロアルキルは、水素原子の１以上
がハロゲンで置換されている低級アルキル基を意味し、
限定されないがクロロメチル、トリフルオロメチル、１
−クロロ−２−フルオロエチル等を含む。
ここで用いられるアルキルは、好ましくは鎖に約１〜
12の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖である脂肪族炭
化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖に１〜
６の炭素原子を含むアルキルである低級アルキル基であ
る。分岐は、メチル、エチルまたはプロピルのような低
級アルキル基の１種以上が線状アルキル鎖に付加してい
ることを意味する。アルキル基は、非置換、または限定
されないがハロ、カルボキシ、ホルミル、スルホ、スル
フィノ、カルバモイル、アミノおよびイミノのような１
種以上の基により独立して置換されていてよい。アルキ
ル基の例は、メチル、エチル、プロピル、メタン酸、エ
タン酸、プロパン酸、エタンスルフィン酸およびエタン
スルホン酸を含む。
ここで用いられる低級という用語は、約６以下の炭素
原子を含むアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を
意味する。環に６以下の原子を含むヘテロアリール基ま
たはアリール基をも意味する。低級アルキル、低級アル
ケニル、および低級アルキニルは約６より少ない炭素を
有する炭素鎖を意味する。アルキル、アルケニルまたは
アルキニル部分を含むここに提供される化合物の好まし
い態様は低級アルキル、低級アルケニル、および低級ア
ルキニル部分を含む。
ここで用いられるアルケニルは、炭素−炭素二重結合
を含み、鎖中に約２〜約10の炭素原子を有する直鎖また
は分岐鎖であってよい脂肪族炭化水素基を意味する。好
ましいアルケニル基は２〜約４の炭素原子を鎖中に有す
る。分岐は、線状アルケニル鎖に１以上の低級アルキル
または低級アルケニル基が付加していることを意味す
る。アルケニル基は、非置換、またはハロ、カルボキ
シ、ホルミル、スルホ、スルフィノ、カルバモイル、ア
ミノおよびイミノのような１種以上の基により独立して
置換されていてよい。アルケニル基の例は、エテニル、
プロペニル、カルボキシエテニル、カルボキシプロペニ
ル、スルフィノエテニルおよびスルホノエテニルを含
む。
ここで用いられるアルキニルは、炭素−炭素三重結合
を含み、鎖中に約２〜約10の炭素原子を有する直鎖また
は分岐鎖であってよい脂肪族炭化水素基を意味する。分
岐は、線状アルキニル鎖に１以上の低級アルキル、アル
ケニルまたはアルキニル基が付加していることを意味す
る。アルキニル基の例はエチニルである。
ここで用いられるアリールは、３〜15または16の炭素
原子、好ましくは５〜10の炭素原子を含む芳香族単環式
または多環式炭化水素環系を意味する。アリール基は、
限定されないが、置換基が低級アルキル、ハロゲン、ま
たは低級アルコキシである置換フェニル、置換ナフチ
ル、フェニル、ナフチルを含む。好ましいアリール基
は、環構造に７より少ない炭素を含む低級アリール基で
ある。
ここで用いられる命名アルキル、アルコキシ、カルボ
ニル等は当業者に一般的に理解されるように用いられ
る。例えは、ここで用いられるアルキルは１以上の炭素
を含んでなり、直鎖または分岐あるいは環式部分を含む
または環状であってよい飽和炭素鎖を意味する。ここで
用いられる脂環式は環状であるアリール基を意味する。
ここで用いられるシクロアルキルは、飽和環式炭素鎖
を意味し；シクロアルケニルおよびシクロアルキニル
は、それぞれ、少なくとも１の飽和二重または三重結合
を含む環式炭素鎖を意味する。炭素鎖の環式部分は１の
環または２以上の縮合環を含み得る。
ここで用いられるシクロアルケニルは、炭素−炭素二
重結合を含み約３〜約10の炭素原子を有する非芳香族単
環式または多環式環系を意味する。単環式シクロアルケ
ニル基の例は、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニ
ルを含み；好ましいのはシクロヘキセニルである。多環
式シクロアルケニル環の例はノルボルニレニルである。
シクロアルケニル基は独立して１種以上のハロまたはア
ルキルにより置換されてよい。
ここで用いられる「ハロアルキル」は、１以上の水素
原子がハロゲンにより置換されている低級アルキル基を
意味し、限定されないがクロロメチル、トリフルオロメ
チル、１−クロロ−２−フルオロエチル等を含む。
ここで用いられる「ハロアルコキシ」は、RO−（ここ
で、Ｒはハロアルキル基である。）を意味する。
ここで用いられる「カルボキサミド」は、式RpCONH2
（式中、Ｒはアルキルまたはアリール、好ましくは低級
アルキルまたは低級アリールから選択され、ｐは０また
は１である。）で示される基を意味する。
ここで用いられる「アルキルアミノカルボニル」は、
−Ｃ（Ｏ）NHR（式中、Ｒは水素、アルキル、好ましく
は低級アルキルまたはアリール、好ましくは低級アリー
ルである。）を意味する。
ここで用いられる「ジアルキルアミノカルボニル」
は、−Ｃ（Ｏ）NR′Ｒ（式中、Ｒ′およびＲはアルキル
またはアリール、好ましくは低級アルキルまたは低級ア
リールから独立して選択される。）を意味し、「カルボ
キサミド」は式:NR′CORで示される基を示す。ここで用
いられる「アルコキシカルボニル」はここで用いられて
いる様に−Ｃ（Ｏ）CR（Ｒはアルキル、好ましくは低級
アルキルまたはアリール、好ましくは低級アリールであ
る。）を意味する。
ここで用いられる「アルコキシ」または「チオアルコ
キシ」は、RO−およびRS−（Ｒはアルキル、好ましくは
低級アルキルまたはアリール、好ましくは低級アリール
である。）を意味する。
ここで用いられる「ハロアルコキシ」は、RO−（Ｒは
ハロアルキルである。）を意味する。
ここで用いられる「アミノカルボニル」は、−Ｃ
（Ｏ）NH2を意味する。
ここで用いられる「アルキルアミノカルボニル」は、
−Ｃ（Ｏ）NHR（Ｒはアルキル、好ましくは低級アルキ
ルまたはアリール、好ましくは低級アリールである。）
を意味する。
ここで用いられる「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ
（Ｏ）OR（Ｒはアルキル、好ましくは低級アルキルであ
る。）を意味する。
ここで用いられるシクロアルキルは、飽和環式炭素鎖
を意味し；シクロアルケニルおよびシクロアルキニルは
少なくとも１の不飽和三重結合を有する環式炭素鎖を意
味する。炭素鎖の環式部分は１の環または２以上の縮合
環を含み得る。
ここで用いられるアルキレンジオキシは−Ｏ−アルキ
ル−Ｏ−基（ここで、アルキル基は前述のとおりであ
る。）を意味する。アルキレンジオキシの置換類似体
は、酸素原子の１または両方が同様の挙動のＳ、Ｎ、N
H、Seのような原子または原子の群により置換されてい
るアルキレンジオキシを意味する。置換アルキレンジオ
キシ基の例は、エチレンビス（スルファンジイル）であ
る。アルキレンチオキシオキシは−Ｓ−アルキル−Ｏ
−、−Ｏ−アルキル−Ｓ−であり、アルキレンジチオキ
シは−Ｓ−アルキル−Ｓ−である。
ここで用いられるヘテロアリールは、環系において炭
素原子の１以上が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素ま
たはイオウにより置換されている芳香族単環式または縮
合環系を意味する。好ましい環式基は、１または２の縮
合環および各環中に約３〜約７員を含む。「アリール
基」と同様に、ヘテロアリール基は非置換、または１以
上の置換基により置換されていてよい。ヘテロアリール
基の例は、ピラジニル、ピラゾリル、テトラゾリル、フ
ラニル、（２−または３−）チエニル、（２−、３−ま
たは４−）ピリジル、イミダゾリル、ピリミジニル、イ
ソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリ
ニル、インドリル、イソキノリニル、オキサゾリルおよ
び1,2,4−オキサジアゾリルを含む。好ましいヘテロア
リール基は、ピリミジニルのような５〜６員窒素含有環
を含む。
ここで用いられるアルコキシカルボニルはアルキル−
Ｏ−CO−基を意味する。アルコキシカルボニル基の例は
メトキシおよびエトキシカルボニルを意味する。
ここで用いられるカルバモイルは−CONH2−を意味す
る。ここに記載の全ての基についてそうであるように、
これらの基は、非置換または置換されていてよい。置換
カルボニルは−CONY2Y3（ここで、Y2およびY3は、独立
して水素、アルキル、シアノ（低級アルキル）、アリー
ルアルキル、ヘテロアルアルキル、カルボキシ（低級ア
ルキル）、カルボキシ（アリール置換低級アルキル）、
カルボキシ（カルボキシ置換低級アルキル）、カルボキ
シ（ヒドロキシ置換低級アルキル）、カルボキシ（ヘテ
ロアリール置換低級アルキル）、カルバモイル（低級ア
ルキル）、アルコキシカルボニル（低級アルキル）また
はアルコキシカルボニル（アリール置換低級アルキル）
であり、ここで、Y2およびY3の一方のみが水素であって
よく、Y2およびY3の一方がカルボキシ（低級アルキ
ル）、カルボキシ（アリール置換低級アルキル）、カル
バモイル（低級アルキル）、アルコキシカルボニル（低
級アルキル）またはアルコキシカルボニル（アリール置
換低級アルキル）である場合、Y2およびY3の他方は水素
またはアルキルである。）のような基を含む。好ましい
Y2およびY3は、独立して、水素、アルキル、シアノ（低
級アルキル）、アリールアルキル、ヘテロアルアルキ
ル、カルボキシ（低級アルキル）、カルボキシ（アリー
ル置換低級アルキル）およびカルバモイル（低級アルキ
ル）である。
ここで用いられる対応するＮ−（４−ハロ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−５−メ
チル−３−イソオキサゾリル）、Ｎ−（3,4−ジメチル
−５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−５−メチ
ル−３−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（4,5−ジメチル
−５−イソオキサゾリル）誘導体は、Ar2は先に特定し
た化合物と同じであるが、Ar1がＮ−（４−ハロ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−５
−メチル−３−イソオキサゾリル）、Ｎ−（3,4−ジメ
チル−５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−５−
メチル−３−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）またはＮ−（4,5−
ジメチル−３−イソオキサゾリル）（ここで、ハロは任
意のハライド、好ましくはClまたはBr）である化合物を
意味する。
ここで用いられる任意の保護基、アミノ酸および他の
化合物への略号は、特記しない限り、一般的用法に従っ
て認識されている略号、またはIUPAC−IUB生化学命名法
の規則による（（1972）Biochem.第11巻:942−944頁を
参照）。
A.エンドセリン媒介疾患の治療における化合物の使用 式ＩおよびIIで示される化合物を用いるエンドセリン
媒介疾患の治療のための方法および化合物が提供され
る。特に、ここに提供される化合物において、Ar2はチ
エニル、フリル、ピロリル、または、以下に記載するチ
エニル、フリルまたはピロリル基の誘導体または類似体
であるベンゾフリル、チオナフチルまたはインドリルの
ような基あるいは４−ビフェニル基であり、Ar1は好ま
しくはＮ−（５−イソオキサゾリル）またはＮ−（３−
イソオキサゾリル）である。
1.Ar2はチオフェン、ピロール、フラン、ベンゾ［ｂ］
チオフェン、インドリル（ベンゾ［ｂ］ピロール）、ま
たはベンゾ［ｂ］フラン 下記式Ｖで示される化合物がここに提供される： 式中、R1およびR2は、以下の（ｉ）、（ii）または（ii
i）である： （ｉ）R1およびR2は、各々独立して、Ｈ、NH2、NO2、ハ
ライド、プソイドハライド、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、アリール、アリールアクキル、ヘテロアリー
ル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロ
アルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、ア
ルキルスルホニル、アリールオキシ、アリールアミノ、
アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホ
ニル、アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、
ハロアルキル、ハロアリール、アルコキシカルボニル、
アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ホルミル、
置換または非置換アミド、置換または非置換ウレイドか
ら選択され、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニ
ル部分は１〜約10の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖
であり、前記アリール部分は約４〜約14の炭素を含む
が、但しR2がハライド、プソイドハライドまたは高級ア
ルキルでない；または （ii）R1およびR2は、一緒になって−（CH2）ｎ（ここ
で、ｎは３〜６）の形成；または （iii）R1およびR2は、一緒になって1,3−ブタジニルン
を形成し、および ＸはＳ、ＯまたはNR11であり、ここでR11は、約30ま
で、好ましくは１〜10、より好ましくは１〜６の炭素原
子を含み、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、
アリール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキ
ル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニ
ル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）R15およびＳ（Ｏ）nR
15（ここで、ｎは０〜２）から選択され;R15は水素、ア
ルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキル
アリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、
シクロアルキル、シクロアルケニル、またはシクロアル
キニルである;R11およびR15は非置換であるかまたはＺ
から各々独立に選択される１つ以上の置換基で置換され
ており（ここで、Ｚは、水素、ハライド、プソイドハラ
イド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニ
ル、アリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキ
シ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキ
ニル、OH、CN、Ｃ（Ｏ）R16、CO2R16、SH、Ｓ（Ｏ）nR
16（ここで、ｎは０〜２）、NHOH、NR12R16、NO2、N3、
OR16、R12NCOR16およびCONR12R16である）;R16は水素、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキ
ルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキ
シ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロア
ルキニルであり；独立してR11およびＺから選択されるR
12は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、ア
ルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シ
クロアルキニル、Ｃ（Ｏ）R17およびＳ（Ｏ）nR17（こ
こで、ｎは０〜２）から選択され;R17は、水素、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリ
ール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シク
ロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニル
であり;R11、R12、R15およびR16の各々は、Ｚについて
記述された任意の基でさらに置換されてよく、R11は、
好ましくは水素、フェニルおよびアルキルフェニルのよ
うなアリール、低級アルキルであり；および、 R8、R9およびR10は、それぞれ水素または約50まで、
一般的には約30まで、より一般的には20以下の炭素原子
を含み、各々独立して前述のように選択される、または
好ましくは下記（ｉ）または（ii）から選択される： （ｉ）R9およびR10は、水素、ハライド、プソイドハラ
イド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニ
ル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、アルアルキ
ル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニ
ル、シクロアルキニル、OH、CN、Ｃ（Ｏ）R18、（OAC）
CH＝CHR18、CO2R18、SH、（CH2）rC（Ｏ）（CH2）
nR18、（CH2）ｒ（CH＝CH）ｓ（CH2）nR18、（CH2）rC
（Ｏ）（CH＝CH）ｓ（CH2）nR18、（CH2）ｒ（CH＝CH）
sC（Ｏ）（CH2）nR18、（CH2）rNH（CH＝CH）ｓ（CH2）
nR18、Ｃ＝Ｎ（OH）（CH2）rR18、（CH2）ｒ（CH＝CH）
sNH（CH2）nR18、（CH2）rC（Ｏ）NH（CH2）nR18、Ｃ
（Ｏ）（CH2）rNH（CH2）nR18、（CH2）rNH（CH2）
nR18、（CH2）rR18、Ｓ（Ｏ）mR18（ここでｍは０〜
２、ｓ、ｎおよびｒは各々独立して０〜６、好ましくは
０〜３）、NHOH、NR18R19、NO2、N3、OR18、R18NCOR18
およびCONR19R18から選択され、ここでR19は水素、アル
キル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルア
リール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロ環、アル
アルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロア
ルケニル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）R20およびＳ
（Ｏ）nR20（ここで、ｎは０〜２）から選択され;R18お
よびR20は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、
アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、ヘテロ
環、アルコキシ、アリールオキシ、アルアルキル、アル
アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは
シクロアルキニルから独立して選択され； R8は、Ｃ（Ｏ）R18、（OAC）CH＝CHR18、CO2R18、（C
H2）rC（Ｏ）（CH2）nR18、（CH2）ｒ（CH＝CH）ｓ（CH
2）nR18、（CH2）rC（Ｏ）（CH＝CH）ｓ（CH2）nR18、
（CH2）ｒ（CH＝CH）sC（Ｏ）（CH2）nR18、（CH2）rNH
（CH＝CH）ｓ（CH2）nR18、Ｃ＝Ｎ（OH）（CH2）rR18、
（CH2）ｒ（CH＝CH）sNH（CH2）nR18、（CH2）rC（Ｏ）
NH（CH2）nR18、Ｃ（Ｏ）（CH2）rNH（CH2）nR18、（CH
2）rNH（CH2）nR18、（CH2）rR18（ここで、ｍは０〜
２、ｓ、ｎおよびｒは各々独立して０〜６、好ましくは
０〜３）から選択され、ここでR18は、アリール、好ま
しくはフェニルであるが、但し、R8が（CH2）rC（Ｏ）
（CH2）nR18、Ｃ（Ｏ）（CH2）rNH（CH2）nR18、（C
H2）rNH（CH2）nR18、（CH2）rR18、特にｒが０および
／またはｎが０であり、R18がアリール、特にフェニル
である場合、R18は２以上の置換基、好ましくは少なく
とも１のオルト置換基を有さなくてはならず； R8、R9およびR10について記載された基はいずれも非
置換であるかまたはＺについて記載された任意の基によ
り置換されており（ここで、Ｚは、水素、ハライド、プ
ソイドハライド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、
アルキニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、ア
ルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロ
アルケニル、シクロアルキニル、OH、CN、Ｃ（Ｏ）
R21、CO2R21、SH、Ｓ（Ｏ）nR21（ここで、ｎは０〜
２）、NHOH、NR22R21、NO2、N3、OR21、R22NCOR21およ
びCONR22R21である）;R22は水素、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ
環、アルアルキル、アルコキシ、アルアルコキシ、シク
ロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ
（Ｏ）R23およびＳ（Ｏ）nR23（ここで、ｎは０〜２）
から選択され;R21およびR23は、水素、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘ
テロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキ
ル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルから独立
して選択され；または （ii）R8、R9およびR10の任意の２つが、各々独立して
Ｚから選択される１以上の置換基により置換されている
約３〜約16員、好ましくは３〜約10員、より好ましくは
５〜７員を含む飽和または不飽和のアリール、芳香族
環、ヘテロ芳香族環、炭素環またはヘテロ環を形成し；
他のR8、R9およびR10が（ｉ）におけるR9およびR10につ
いて示された基から選択され；ヘテロ原子がNR11、Ｏま
たはＳであるが、但し、Ar2は５−ハロ−３−低級アル
キルベンゾ［ｂ］チエニル、５−ハロ−３−低級アルキ
ルベンゾ［ｂ］フリル、５−ハロ−３−低級アルキルベ
ンゾ［ｂ］ピロリルではない。
これらの態様において、Ar2は、任意のまたは全ての
位置が置換され得る式（IV AおよびIV B）： で示される、または式（IV）（置換基が縮合した芳香
族、脂肪族またはヘテロ環式環を形成する）の化合物の
類似体であり；ここでＸはNR11、ＯまたはＳであり、R
11は水素または約30までの、好ましくは１〜10の、より
好ましくは１〜６の炭素原子を含み、前述されたものか
ら選択される。R8、R9およびR10は前述されたように選
択される。
R8、R9およびR10が（ｉ）におけるように選択される
ここで提供された態様において、R8は、好ましくは、
（CH2）ｒ（Ｏ）（CH2）nR18、（CH2）rNH（CH2）
nR18、（CH2）rNH（CH2）nR18、（CH2）ｒ（CH＝CH）ｓ
（CH2）nR18、（CH2）rC（Ｏ）（CH＝CH）ｓ（CH2）nR
18、（CH2）ｒ（CH＝CH）sC（Ｏ）（CH2）nR18、（C
H2）ｒ（CH＝CH）sNH（CH2）nR18、Ｃ＝Ｎ（OH）（C
H2）rR18、（CH2）rC（Ｏ）NH（CH2）nR18、Ｃ（Ｏ）
（CH2）rNH（CH2）nR18、（CH2）rNH（CH＝CH）ｓ（C
H2）nR18、（CH2）rC（Ｏ）NH（CH2）nR18、（CH2）rNH
（CH2）nR18、（CH2）rR18から選択され、但し、R8が
（CH2）rC（Ｏ）NH（CH2）nR18、（CH2）rC（Ｏ）NH（C
H2）nR18または（CH2）rR18でありおよびR18がフェニル
である場合、フェニル基は少なくとも２つの位置におい
て置換され、好ましくはこれらの位置の少なくとも一つ
がオルトである。
これらの好ましい化合物において、R18は、アリール
またはヘテロアリールであり、好ましくは環中に５また
は６員を含み、より好ましくはフェニルまたはピリミジ
ニルであり、最も好ましくはフェニルである。R9および
R10は、好ましくは水素、ハライド、低級アルキル、ま
たはハロ低級アルキルである。
ここに提供されるより好ましい化合物においては、ア
ルキル、アルキニルおよびアルケニル部分が直鎖または
分岐鎖の、非環式または環式であり、約１〜約10の炭素
を有しており；ある種のより好ましい態様においては、
１〜６の炭素を有し、６より少ない炭素を有することが
できる。アリール、同素環およびヘテロ環式基は３〜1
6、一般的には３〜７、より多くの場合は５〜７員を環
内に有することができ、単環または縮合環であってよ
い。環の寸法および炭素鎖長は、生体外または生体内試
験、特にここに例示される試験により検証されるエンド
セリン拮抗薬または作用薬としての活性を得られる分子
が示すように選択される。
任意の前記好ましい態様において:R1およびR2は、好
ましくは独立して、アルキル、低級アルケニル、低級ア
ルキニル、低級ハロアルキル、ハライド、プソイドハラ
イド、およびＨから選択され、但しR2はハライドまたは
プソイドハライドでない、および好ましい態様において
は高級アルキルでもない。
好ましい態様において:XはＳ、ＯまたはNR11であり、
ここでR11はアリール、水素または低級アルキル、好ま
しくは、置換または非置換アリール、特に、好ましくは
非置換または低級アルキルもしくはハロゲンにより置換
されたフェニル、または水素または低級アルキルであ
り;R1は水素、ハライド、プロイドハライド、低級アル
キルまたは低級ハロアルキル、最も好ましくはハライド
であり;R2は水素、低級アルキルまたは低級ハロアルキ
ルである。
アリール基は、非置換であるか、またはアルキル、ア
ルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、アルキレン
ジオキシ、特にメチレンジオキシ、アミノ、ニトロのよ
うな基および他のそのような基で置換されている。アル
キル置換基は、好ましくは低級アルキルであり、より好
ましくは１〜３の炭素を含むものである。
より好ましい態様において、R9およびR10の２つの水
素、ハライドまたは低級アルキルであり、R8はＣ（Ｏ）
NHR18またはＣ（Ｏ）CH2R18であり、ここでR18は少なく
とも２つの位置、最も好ましくは少なくともオルト位に
おいて１の置換基および、また3,4もしくは4,5アルキレ
ンジオキシ置換基により置換されているフェニル基であ
る。より好ましいこれらの化合物において、ＸはＳであ
る。
全ての態様において、R1は好ましいはハライド、Ｈ、
CH3またはC2H5であり、およびR2はＨ、CH3、C2H5、C2F5
またはCF3である。更により好ましい態様において、R1
は好ましくはBr、ClまたはCH3であり;R2はＨ、CH3、C2H
5またはCF3である。
他の態様において、R8、R9およびR10の２つが、Ar2が
ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フリルまたはイン
ドリルであるように環を形成し、但し１以上の置換基が
あり、それらは５−ハロおよび３−低級アルキル以外の
ものであり、他のR8、R9およびR10は、アリール、（C
H2）rR18、Ｃ（Ｏ）R18、CO2R18、NR18R19、SH、Ｓ
（Ｏ）nR18（ここで、ｎほ０〜２）、HNOH、NO2、N3、O
R18、R19NCOR18およびCONR19R18から選択される。Ar
2は、更にR8、R9およびR10について提示した任意の基に
より、好ましくはアルキル、アルコキシ、アルコキシア
ルキル、アリール、アルキルアリール、アミノアルキ
ル、アリールアミノ、アリール置換アミノおよびNR11か
ら好ましく選択される基により置換されて良い。
ETB拮抗薬が望まれる態様において、R8およびR10がＨ
または低級アルキルであり、R9が、環内に好ましくは３
〜14、より好ましくは５〜７員を含むヘテロ環または芳
香族環を含むことが好ましい。特に、ＸがＳである場
合、R8およびR10はＨまたは低級アルキルであり、R9は
アリール基、特に２−低級アルキル置換基のような置換
フェニルを含む。アリール部分は、アルキル、アルコキ
シ、アルコキシアルキル、ハロゲン、アルキレンジオキ
シ、特にメチレンジオキシ、アミノ、ニトロのような基
および他のそのような基で置換される。アルキル置換基
は好ましくは低級アルキル、より好ましくは１〜３の炭
素を含むものである。
ＸがNR11である場合、R11はアリール、特に非置換フ
ェニルまたはイソプロピルフェニルのような置換フェニ
ルである。
ETB活性である他の好ましい化合物は、Ar2が式IV B
（式中、R9はアリールまたはＺ置換アリール、特にフェ
ニル、およびＺは低級アルキルまたは低級アルコキシで
ある。）で示されるものである。
ここでの全ての化合物の全ての態様において、R1は好
ましくはハライドまたは低級アルキル、最も好ましくは
Brであり、化合物は式IVに関して、２−または３−スル
ホンアミド、特にチオフェンスルホンアミドである。こ
こに提供されるある種の態様において、Ar2は、ベンゾ
［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フリルまたはインドリル
（ベンゾ［ｂ］ピロリル）基であり、ここに提供される
化合物は好ましくは、ベンゾ［ｂ］チエニル−、ベンゾ
［ｂ］フリル−またはインドリルスルホンアミドであ
る。ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｂ］フリルまた
はインドリル２−または３−スルホンアミドは、ここで
好ましい化合物に含まれる。ここで提供されるベンゾ
［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｂ］フリルおよびインドリ
ル２−または３−スルホンアミドは、ベンゼン基が少な
くとも１の置換基を有し置換基が５−ハロおよび３−低
級アルキル以外であるという条件下に選択される。
特に興味深い化合物は、Ar2が、フェニル、ベンゾチ
エニル、ベンゾフリルまたはインドリル［ベンゾピロリ
ル］基であるか、またはAr2が、置換フェニルアミノカ
ルボニルチエニル、置換フェニルアミノカルボニルフリ
ル、置換アミノカルボニルピロリル基（少なくとも２の
置換基が存在）であるか、またはAr2が、フェニルアセ
チルチオフェン、フェニルアセチルフランまたはフェニ
ルアセチルピロールであるか、アセトキシスチリルチオ
フェン、アセトキシスチリルフランまたはアセトキシス
チリルピロールである式IIIで示される化合物を含む。
ここで提供される最も好ましい化合物は、ここに例示
されるアッセイにおいて、実施例に示されるように４℃
で測定した場合、ETAレセプターについて0.1μＭより低
い、より好ましくは0.01μＭより低い、最も好ましくは
0.001μＭより低いIC50を有する（例えば、代表的実験
結果についての表１を参照）。24℃で測定した場合、IC
50濃度はやや高い（２〜10倍：幾つかの比較値について
表１を参照）。
ここで興味深い好ましい化合物において、Ar2は式VI
で示される： ここで、Ｍは、（CH2）mC（Ｏ）（CH2）ｒ、（CH2）mC
（Ｏ）NH（CH2）ｒ、（CH2）ｍ（CH＝CH）（CH2）ｒ、
（CH2）mC（Ｏ）（CH2）sNH（CH2）ｒ、（CH2）ｍ（CH
＝CH）（CH2）ｒ、Ｃ＝Ｎ（OH）（CH2）ｒ、（CH2）mC
（Ｏ）（CH＝CH）sNH（CH2）ｒ、CH（OH）（CH2）ｒ、C
H（CH3）Ｃ（Ｏ）（CH2）ｒ、CH（CH3）Ｃ（Ｏ）（C
H2）ｍ（CH＝CH）（CH2）ｒ、（CH2）ｒ、（CH2）rO、
Ｃ（Ｏ）Ｏであり、ここでｍ、ｓおよびｒは各々独立し
て０〜6,好ましくは０〜３であり、より好ましくはＭは
（CH2）mC（Ｏ）（CH2）ｒ、（CH2）mC（Ｏ）NH（CH2）
ｒ、（CH2）ｍ（CH＝CH）（CH2）ｒ、（CH2）mC（Ｏ）
（CH2）sNH（CH2）ｒ、（CH2）ｍ（CH＝CH）（C
H2）ｒ、Ｃ＝Ｎ（OH）（CH2）ｒ、CH（OH）（CH2）ｒ、
（CH2）ｒ、（CH2）rO、Ｃ（Ｏ）Ｏであり； R31、R32、R33、R34およびR35は、各々独立して下記
（ｉ）または（ii）から選択される： （ｉ）R31、R32、R33、R34およびR35は、各々独立し
て、Ｈ、OH、NHR38、CONR38R39、NO2、シアノ、ハライ
ド、プソイドハライド、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、
アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアル
キル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ア
ルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニル
チオ、アルケニルアミノ、アルケニルオキシ、アルケニ
ルスルフィニル、アルケニルスルホニル、アルコキシカ
ルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノ
カルボニル、アミノカルボニル、（アルキルアミノカル
ボニル）アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、
カルボキシアルケニル、アルキルスルホニルアミノアル
キル、シアノアルキル、アセチル、アセトキシアルキ
ル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシアルコキシ、
ヒドキシアルキル、（アセトキシ）アルコキシ、（ヒド
ロキシ）アルコキシおよびホルミルから選択され；また
は （ii）環上の隣接炭素で置換するR31、R32、R33、R34お
よびR35の少なくとも２つが一緒になって、非置換の、
または１以上の水素をハライド、低級アルキル、低級ア
ルコキシまたはハロ低級アルキルにより置き換えること
により置換されているアルキレンジオキシ、アルキレン
チオキシオキシ、またはアルキレンジチオキシ（すなわ
ち、−Ｏ−（CH2）ｎ−Ｏ−、−Ｓ−（CH2）ｎ−Ｏ−、
−Ｓ−（CH2）ｎ−Ｓ−、ここでｎは１〜４、好ましく
は１または２）を形成し、および他のR31、R32、R33、R
34およびR35が、（ｉ）のように選択され；および R38およびR39は、各々独立して、水素、アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アリール、ハロアルキル、アル
キルアリール、ヘテロ環、アリールアルキル、アリール
アルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアル
キル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルから選
択され、好ましくは水素、低級アルキル、低級アルコキ
シおよび低級ハロアルキルであり、但しＭが（CH2）mC
（Ｏ）NN（CH2）ｒ′である場合、R31、R32、R33、R34
およびR35の少なくとも２つは水素ではない。
Ｍは最も好ましくは、 である。
しかしながら、通常、Ar2が式ＶまたはVIで示され、
またはR8がアリール基を含む全てのこれらの化合物にお
いては、Ｍの選択に関係なく、アリール置換基が１を越
える置換基を有するまたは少なくとも１つの置換基がオ
ルト位に存在することが好ましい。好ましいアリール
は、オルト位で好ましく置換され、およびより好ましく
は少なくとも１つの異なる位置、特に４および６位にお
いて置換され、または、置換基が結合してアルキレンジ
オキシまたは酸素の一方もしくは両方がＳで置換された
類似体を形成する場合、3,4もしくは4,5のような隣接位
置において置換されているフェニルである。
全ての化合物において、R31およびR35の少なくとも一
方は水素と異なる。
より好ましい化合物において、ＭはＣ（Ｏ）CH2、Ｃ
（Ｏ）NH、−CH＝CH−、CH2CH2C（Ｏ）（CH）２、CH2CH
C（Ｏ）CH2であり、最も好ましくは式VIIで示される： （式中、ＷはCH2またはNHである。）。
Ｍは、さらにより好ましくは： （式中、R40は、好ましくは水素、アルキル、アルコキ
シ、アルコキシアルキル、ハロアルキルであり、より好
ましくは低級アルキル、低級アルコキシ、またはハロ低
級アルキルであり、より好ましくは水素または低級アル
キル、特にメチルまたはエチル、および最も好ましくは
水素である。） から選択される。
Ｍは最も好ましくは である。
好ましい化合物において、R31、R32、R33、R34および
R35は、（ｉ）または（ii）から選択される： （ｉ）R31、R32、R33、R34およびR35は、各々独立し
て、低級アルキル、ハロ低級アルキル、フェニル、アル
コキシ、低級アルキルスルホニルアミノ低級アルキル、
シアノ低級アルキル、アセチル、低級アルコキシカルボ
ニル、シアノ、OH、アセトキシ低級アルキル、ヒドロキ
シ低級アルキル、アセトキシ低級アルコキシまたは低級
アルコキシカルボニルから選択され；または （ii）R32およびR33またはR33およびR34がアルキレンジ
オキシ、好ましくはメチレンジオキシを形成し、他のR
31、R32、R33、R34およびR35が（ｉ）のように選択され
る。
好ましい態様において、R31、R33およびR35が水素と
異なり、好ましくは低級アルキルまたは低級アルコキシ
である、あるいはR31またはR35が水素以外、好ましくは
低級アルキルまたは低級アルコキシであり、R32およびR
33またはR33およびR34がメチレンジオキシを形成する。
全ての態様において、好ましい置換基は、例示化合物
を示す表１を参照にして決めることもできる。好ましい
化合物は、最も高い活性を有する表１のものであり、好
ましい置換基は最も高い活性を有する化合物上のもので
ある。
４−ブロモまたは４−クロロ基は他の４−ハロ置換基
またはアルキルのようなR1のための他の適当な置換基に
より置き換え得ることが理解される。
2. Ar2が置換４−ビフェニル基 Ar1がＮ−（５−イソオキザロリル）またはＮ−（３
−イソオキザロリル）でAr2がビフェニル誘導体から選
択される式Ｉで示される化合物。これらの化合物は、以
下の式（VII）により表され得る： ここで、R26およびR13は、各々独立して、Ｈ、OH、OHN
H、NH2、NO2、ハライド、プソイドハライド、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアル
キル、ヘテロ環、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアル
キルアミノ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアル
キル、アルキルスルフィニル、アルキスルホニル、アリ
ールオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アリール
スルフィニル、アリールスルホニル、ハロアルキル、ハ
ロアリール、アルコキシカルボニル、カルボニル、アル
キルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニ
ル、ホルミル、置換または非置換アミド、置換または非
置換ウレイドから選択され、前記アルキル、アルケニル
およびアルキニル部分は１〜約14、好ましくは１〜６の
炭素原子を含み、直鎖または分岐鎖あるいは環式であ
り、前記アリール部分が約４〜約16、好ましくは約４〜
約10の炭素を含む。好ましくは、R13およびR26は、各
々、Ｈ、低級アルキル、ハロアルキルおよびハライドか
ら選択される。ここでも、R26およびR13について提示さ
れた選択から各々独立して選択される１より多い置換基
でAr2が置換されてよく、R2およびR1が前述のように定
義されることが理解される。
ここでの態様において、ビフェニルスルホンアミドは
置換４−ビフェニルスルホンアミドであり、R13が好ま
しくはパラ位にありR26が水素でない場合、R26は２−位
を除く任意の位置にある。
より好ましい態様において、R1はハライドまたはメチ
ルあるいは高級（C9〜C13）アルキルである。R1はハラ
イド、CH3、C2H5、CF3、C2F5、ｎ−C3H7およびシクロ−
C3H7から選択され、好ましくはハライドまたはCH3であ
り、R2は、Ｈ、CH3、C2H5、CF3、C2F5、ｎ−C3H7および
シクロ−C3H7から選択され、より好ましくはR1はハライ
ドまたはCH3であり、R2はＨ、CH3、C2H5またはCF3から
選択される。
より好ましい態様において、R1はClまたはBrであり、
または、より高いETB活性が好ましい場合、高級（C9H19
〜C13H27）アルキルであり、R2は、Ｈ、CH3、C2H5、C
F3、C2F5、ｎ−C3H7およびシクロ−C3H7、nC13H27およ
びnC9H19から選択される。さらにより好ましい態様にお
いて、R1はBr、ClまたはC9H19〜C13H27であり、R2は
Ｈ、CH3、C2H5またはCF3である。
ここで提供されるビフェニル化合物は、通常、ETB活
性またはETB選択的（例えば表２を参照）であり；すな
わちここで提供される化合物は、エンドセリンのETAレ
セプターへの結合を阻害する濃度より約10〜30倍低い濃
度でのエンドセリンのETBレセプターへの結合を阻害す
る。特に、４−ビフェニルスルホンアミドはETB選択的
である。
ここでの全ての態様において、通常、４−ハロイソオ
キサゾリルスルホンアミドは、イソオキサゾリルの４−
位における置換基がアルキルのようなハロ以外のもので
ある相当するスルホンアミドと比較してETAおよび／ま
たはETBレセプターへの結合を測定する、ここに提供さ
れているようなアッセイにより検定されて、ETレセプタ
ーの少なくとも１つに関して実質的に向上した活性（約
２〜20倍増加した活性）を示す。例えば、Ｎ−（3,4−
ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−ビフェニルス
ルホンアミドのETAレセプターへのIC50は約0.008μＭで
あるが、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−２−ビフェニルスルホンアミドのIC50は約
0.0016μＭであり（下記表を参照）；および（３）Ｎ−
（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−３−ビフ
ェニルスルホンアミドのETBレセプターへのIC50は約3.4
8μＭであるが、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−３−ビフェニルスルホンアミドの
ETBレセプターへのIC50は約0.76μＭであり、およびＮ
−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−３−ビフェニルスルホンアミドのETBレセプターのIC
50は約0.793μＭである（下記表を参照）。
ビフェニルスルホンアミドの例が以下および表２に示
され、それは限定されないが、 Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４′−メ
チルフェニル−４−ビフェニルスルホンアミド、 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−４′−メチルフェニル−４−ビフェニルスルホン
アミド、 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−４′−メチルフェニル−４−ビフェニルスルホン
アミド、 （３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４′−トリフ
ルオロフェニル−４−ビフェニルスルホンアミド、 （４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
４′−トリフルオロフェニル−４−ビフェニルスルホン
アミド、 （３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４′−メチル
オキシフェニル−４−ビフェニルスルホンアミド、 （４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
４′−メチルオキシフェニル−４−ビフェニルスルホン
アミド、 （４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
３′−メチルオキシフェニル−４−ビフェニルスルホン
アミド、 （４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２′−メチルオキシフェニル−４−ビフェニルスルホン
アミド、 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−３′,4′−メチレンジオキシフェニル−４−ビフ
ェニルスルホンアミドおよび （４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
３′−メチルフェニル−４−ビフェニルスルホンアミド
を含む。対応する４−クロロおよび４−フルオロイソオ
キサゾリル化合物もここに含まれる。
ビフェニル化合物の例を、例示したアッセイ（実施例
を参照）を用いて試験し、結果を下記表（表２）に示す
が、それは例示のため、またはここに提供された化合物
との比較のために提供されるものであり、これらに限定
されない。
好ましい化合物は、式VIIについてAr2が４−ビフェニ
ルであり、少なくとも１の置換基R13がパラ位に存在す
るものである。好ましい置換基は低級アルキル、ハロ低
級アルキルおよび低級アルコキシである。そのような化
合物はETB活性である。
必要な活性を有する前記および他の化合物の調製を以
下の実施例に示す。
B. 化合物の調製 必要な活性を有する前述の一部の化合物および他の化
合物の調製を以下の実施例に示す。その合成が明らかに
示されない化合物を、実施例において詳細に記載する１
以上の方法を適当な容易に入手できる試薬で置き換える
ことによる一般的修正方法により、合成することができ
る。
前記化合物の調製を実施例に詳細に説明する。そのよ
うな化合物または類似化合物の任意のものを、以下に一
般的に記載しおよび実施例に記載した方法に従って例示
する適当な開始材料を選択して合成することができる。
通常、合成の大部分は、乾燥ピリジン中、またはテト
ラヒドロフラン（THF）および水素化ナトリウム中にお
いて塩化スルホニルとアミノイソオキサゾールを縮合す
ることを含む。塩化スルホニルおよびアミノイソオキサ
ゾールはいずれも商業的に得ることができる、または実
施例に記載の方法に従ってあるいは当業者が利用できる
他の方法を用いて合成することができる（例えば、米国
特許Nos.4,659,369、4,861,366および4,753,672を参
照）。
Ｎ−（アルキルイソオキサゾリル）スルホンアミド
は、触媒である４−（ジメチルアミノ）ピリジンを使用
または使用せずに、乾燥ピリジン中で、アミノイソオキ
サゾールと塩化スルホニルとを縮合することにより調製
することができる。Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオ
キサゾリル）スルホンアミドおよびＮ−（4,5−ジメチ
ル−５−イソオキサゾリル）スルホンアミドは、５−ア
ミノ−3,4−ジメチルイソオキサゾールのような対応す
るアミノジメチルイソオキサゾールから調製することが
できる。例えば、Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキ
サゾリル）−２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−
スルホンアミドを、乾燥ピリジン中において２−メトキ
シカルボニルチオフェン−３−スルホニルクロライドお
よび５−アミノ−3,4−ジメチルイソオキサゾールから
調製した。
Ｎ−（４−ハロイソオキサゾリル）スルホンアミド
は、塩基としての水素化ナトリウムを用いて、THF中に
おおいてアミノ−４−ハロイソオキサゾールと塩化スル
ホニルとの縮合により調製することができる。例えば、
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）チオフェン−２−スルホンアミドを、THFおよび水
素化ナトリウム中において、５−アミノ−４−ブロモ−
３−メチルイソオキサゾールおよびチオフェン−２−ス
ルホニルクロライドから調製した。Ｎ−（４−ブロモ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−イソ
オキサゾリル）チオフェン−２−スルホンアミドを、５
−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールお
よび５−（３−イソオキサゾリル）チオフェン−２−ス
ルホニルクロライドから調製した。
あるいは、Ar2がチエニル、フリルおよびピロリルで
あるような化合物を、水素化ナトリウムのような塩化を
含むテトラヒドロフラン（THF）溶液中において、５−
アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールのよ
うな３および４位において置換された５−アミノイソオ
キサゾールと適当な塩化スルホニルとを反応させること
により調製することができる。反応後、THFが減圧下に
除去され、残さが水に溶解され、酸性化され、および塩
化メチレンで抽出される。有機層を洗い、次に無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、および残さ
を、ヘキサン／酢酸エチルを用いる再結晶により精製し
て純粋な生成物を得る。
これらのスルホンアミドは、また、触媒量の４−ジメ
チルアミノピリジン（DMAP）を用いてまたは用いない
で、ピリジン中において、対応する塩化スルホニルおよ
びアミノイソオキサゾールから調製することができる。
ある場合には、ビススルホニル化合物が主要または排他
的生成物として得られる。メタノールまたはテトラヒド
ロフランのような適当な共溶媒および水酸化ナトリウム
水溶液を用いて、通常室温において、ビススルホン化生
成物を容易に加水分解してスルホンアミドにすることが
できる。例えば： （ａ）Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−（Ｎ−フェニルアミノカルボニル）チオ
フェン３−スルホンアミドを、Ｎ−（４−ブロモ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチ
オフェン−３−スルホンアミドおよびアニリンならびに
１−エチル−３′−［３−ジメチルアミノプロピル］カ
ルボジイミド（EDCI）から調製した。Ｎ−（４−ブロモ
−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−
メトキシフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３
−スルホンアミドを、４−メトキシアニリン、N,N′−
ジイソプロピルエチルアミンおよびＮ−（４−ブロモ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシ
ルチオフェン−３−スルホンアミドから調製した。Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−（ベンジルアミノカルボニル）−チオフェン−３−
スルホンアミドを、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−
３−スルホンアミドおよびベンジルアミンから前述のよ
うにして調製した。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミ
ドを、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサ
ゾールと２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スル
ホニルクロライドとの縮合により調製したＮ−（４−ブ
ロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カ
ルボメトキシ）チオフェン−３−スルホンアミドから調
製した。
（ｂ）Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−１−（４′−イソプロピルフェニル）ピロー
ル−２−スルホンアミドおよびＮ−（４−ブロモ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−１−（４′−イソプ
ロピルフェニル）ピロール−３−スルホンアミドを、５
−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールお
よび、１−（４′−イソプロピルフェニル）ピロール−
２−スルホニルクロライドと１−（４′−イソプロピル
フェニル）ピロール−３−スルホニルクロライドとの混
合物から調製した。これらの塩化スルホニルを、オキシ
塩化リンおよび五塩化リン中において１−（４′−イソ
プロピルフェニル）ピロール−２−スルホン酸から調製
した。１−（４′−イソプロピルフェニル）ピロール−
２−スルホン酸を、１−（４′−イソプロピルフェニ
ル）ピロールおよびクロロスルホン酸から調製した。１
−（４′−イソプロピルフェニル）ピロールを、４−イ
ソプロピルアニリンおよび2,5−ジメトキシ−テトラヒ
ドロフランから調製した。
ヒトに投与するのに適当な化合物のプロドラッグおよ
び他の誘導体を、当業者に知られている方法により設計
し調製することもできる（例えば、Nogrady（1985）Med
icinal Chemistry Ａ Biochemical Approach、オッ
クスフォード大学出版、ニューヨーク、388〜392頁を参
照）。
ここに記載の化合物を合成し、生体外アッセイにおい
て、および一部の場合には生体内動物モデルにおいて活
性の試験を行った。核磁気共鳴スペクトル（NMR）、マ
ススペクトル、赤外線スペクトルおよび高性能液体クロ
マトグラフィー分析により、合成された化合物が、その
ような化合物について予想されたものと一致する構造を
有し、通常、少なくとも約98％の純度であることが示さ
れた。例示またはここに記載された化合物の全てがエン
ドセリン拮抗薬としての活性を示した。
C. 化合物の対生物活性の評価 エンドセリンペプチドの対生物活性またはエンドセリ
ンペプチドを干渉または阻害する性能を有する化合物を
同定するために、標準的生理学的、薬理学的および生化
学的手順が化合物を試験するのに利用される。エンドセ
リンレセプターに結合する能力、またはエンドセリンレ
セプターへの結合に対するエンドセリンペプチドの一種
以上と競合する性能のような生体外活性を示す化合物
は、エンドセリンレセプターを単離するための方法およ
びエンドセリンレセプターの特異性を識別するための方
法において使用することができ、エンドセリン媒介疾患
を治療する方法において用いる候補である。
すなわち、ここで特別に確認された化合物に加えて、
エンドセリン拮抗薬または作用薬である式ＩおよびIIで
示される他の好ましい化合物を、そのようなスクリーニ
ングアッセイを用いて同定することができる。
1. エンドセリンペプチドの活性を調整する化合物の同
定 化合物を、エンドセリン−１の活性を調整する性能に
ついて試験する。化合物の、エンドセリンの活性を調整
する性能を評価するために多くのアッセイが当業者に知
られている（例えば、米国特許No.5,114,918（イシカワ
（Ishikawa）ら）;EP A1 0436189（萬有製薬（BANYU
PHARMACEUTICAL CO.,LTD.））（1991年10月７
日））；ボルゲス（Borges）らの（1989）Eur.J.Pharm.
第165巻:223−230頁；フィレップ（Filep）らの（199
1）Biochem.Biophys.Res.Commun.第177巻:171−176
頁）。生体外研究は生体内研究による裏付けることがで
き（例えば、米国特許No.5,114,918（イシカワ（Ishika
wa）ら）;EP A1 0436189（萬有製薬（BANYU PHARMAC
EUTICAL CO.,LTD.））（1991年10月７日）、薬学的活
性がそれにより評価される。そのようなアッセイは、こ
こでの実施例に記載されており、細胞表面においてETA
またはETBレセプターのいずれかを発現するように遺伝
子的に加工された細胞系から単離された膜上に存在する
ETAおよびETBレセプターへの結合について競合する性能
を含む。
拮抗薬の可能性のある化合物の特性を、ラット門脈お
よび大動脈、ならびにラット子宮、気管および精管のよ
うな特別の組織を用いて生体外においてエンドセリン誘
発活性を阻害する性能の関数として検定することができ
る（例えば、ボルゲス（Borges,R.）、フォングラフェ
ンシュタイン（Von Grafenstein,H.）およびナイト（K
night,D.E.）の「Tissue selectivity of endotheli
n」、Eur.J.Pharmacol第165巻:223−230頁（1989））。
生体内でエンドセリン拮抗薬として作用する性能は、高
血圧ラット、ddyマウス、または他の確認される動物モ
デルにおいて試験することができる（カルテンブロン
（Kaltenbronn）らの（1990）J.Med.Chem.第33巻:838−
845頁、また米国特許No.5,114,918（イシカワ（Ishikaw
a）ら）；およびEP A1 0436189（萬有製薬（BANYU P
HARMACEUTICAL CO.,LTD.））（1991年10月７日）；ま
た、ボルガー（Bolger）らの（1983）J.Pharmacol.Exp.
Ther.第225巻:291−309頁を参照）。そのような動物試
験の結果を用いて、薬学的有効性を評価することがで
き、薬学的に有効な投与量を決めることができる。作用
薬としての可能性のある化合物も、当業者に知られてい
る生体外および生体内アッセイを用いて評価することが
できる。
エンドセリン活性は、単離ラット胸大動脈の収縮を刺
激する試験化合物の性能により同定することができる
（ボルゲス（Borges）らの（1989）「Tissue selectiv
ity of endothelin」、Eur.J.Pharmacol第165巻:223
−230頁）。アッセイを実施するために、内皮をこすり
取り、組織浴内に張力を与えたリンセグメントを配置
し、試験化合物の存在下にエンドセリンで試験する。エ
ンドセリン誘発張力の変化を記録する。投与量反応曲線
を得、試験化合物の相対的阻害効力に関する情報の提供
に用いることができる。組織収縮への特定の試験化合物
の効果を評価するために、心臓、骨格筋、腎臓、子宮、
気管および精管を含む他の組織を用いることができる。
異なるエンドセリンレセプターサブタイプを発現する
異なる組織または細胞へのエンドセリンの結合を干渉す
る、またはエンドセリンもしくはエンドセリンアイソタ
イプの生物学的効果を干渉する試験化合物の性能によ
り、エンドセリンアイソタイプ特異的拮抗薬を同定する
ことができる（タカヤナギ（Takayanagi）らの（1991）
Req.Pep.第32巻:23−37頁、パネック（Panek）らの（19
92）Biochem.Biophys.Res.Commun.第183巻;566−571
頁）。例えば、ETBレセプターは血管内皮細胞中に発現
され、おそらくプロスタサイクリンおよび内皮誘導弛緩
因子の放出を媒介する（ドヌッチ（De Nucci）らの（1
988）Proc.Natl.Acad.Sci.USA第85巻:9797頁）。ETAレ
セプターは、ETBレセプターを発現する培養内皮細胞中
において検出されない。
化合物の結合またはエンドセリンのETBレセプターへ
の結合の阻害を、培養ウシ大動脈内皮細胞からの主な安
定代謝産物である６−ケトPGF1a′により測定されるプ
ロスタサイクリンのエンドセリン−１媒介放出の阻害を
測定することにより、エンドセリのETBレセプターへの
結合の阻害または化合物の結合を検定することができる
（例えば、フィレップ（Filep）らの（1991）Biochem.a
nd Biophys.Res.Commun.第177巻:171−176頁）。すな
わち、レセプターサブタイプが異なる組織を用いて阻害
投与量反応曲線を決めることにより、異なるエンドセリ
ンレセプターへの化合物の相対的親和性を評価すること
ができる。
このようなアッセイを用いて、ETAレセプターおよびE
TBレセプターへの化合物の相対的親和性が検定されてお
り、検定することができる。エンドセリン−１の結合の
特異的阻害のような望ましい性質を有するものが選択さ
れる。望ましい活性を示す選択された化合物が治療的に
有用であり得、生体内効果を評価し得る前述のアッセイ
を用いてそのような用途が試験される（例えば、米国特
許No.5,248,807;米国特許No.5,240,910;米国特許No.5,1
98,548;米国特許No.5,187,195;米国特許No.5,082,838;
米国特許No.5,230,999;公開カナダ出願Nos.2,067,288お
よび2071193;公開英国出願No.2,259,450;公開PCT国際出
願No.WO 93/08799;ベニギ（Benigi）らの（1993）Kidn
ey International第44巻:440−444頁；およびニレイ
（Nirei）らの（1993）Life Sciences第52巻:1869−18
74頁を参照）。生体内効果と関係する生体外活性を示す
化合物を、適当な薬学的組成物として調製し、治療薬と
して用いる。
この化合物は、エンドセリン特異的レセプターを同定
および単離する方法においても使用することができ、よ
り効果的エンドセリン拮抗薬または作用薬であるあるい
は特定のエンドセリンレセプターにより特異的である化
合物の設計を補助する方法において使用することができ
る。
2. エンドセリンレセプターの単離 エンドセリンレセプターを同定する方法が提供され
る。この方法の実施において、１種以上の化合物を支持
体に結合し、レセプターの親和性精製の方法において用
いる。特別の特異性を有する化合物を選択することによ
り、異なるサブクラスのETレセプターを同定することが
できる。
１種以上の化合物を、親和性ゲルのような適当な樹脂
に、エンドセリンをそのような樹脂に結合するために当
業者に知られている方法により、共有結合的にまたは他
の結合により結合することができる（シュバルツ（Schv
artz）らの（1990）Endocrinology第126巻:3218〜3222
頁を参照）。結合化合物は、ETAまたはETBレセプターあ
るいは他のレセプターのサブクラスに特異的なものであ
り得る。
樹脂は、通常、生理学的pH（７〜８）において適当な
緩衝液により予備平衡される。選択された組織からの可
溶化レセプターを含む組成物が、化合物が結合される樹
脂と混合され、レセプターが選択的に溶離される。レセ
プターは、エンドセリンイソペプチドまたは類似体への
結合を試験することにより、またはタンパクが同定され
特性付けられる他の方法により同定することができる。
レセプターの調製、樹脂および溶離方法は、当業者に知
られている標準的方法を修正することにより行うことが
できる（例えば、シュバルツ（Schvartz）らの（1990）
Endocrinology第126巻:3218〜3222頁を参照）。
ここでの任意の化合物への異なる親和性に基づいてレ
セプタータイプを区別する他の方法が提供される。エン
ドセリンレセプターへの選択された化合物の親和性を測
定するためにここに記載された任意のアッセイを使用し
て、ここに提供された特別の化合物への親和性に基づい
てレセプターサブタイプを識別することができる。特
に、他のものよりも１つのレセプターに既知の親和性を
有するここに提供された化合物についての未知のレセプ
ターの結合親和性を測定することにより、未知のレセプ
ターがETAまたはETBレセプターとして同定され得る。そ
のような選択的相互作用は、ここに記載のように調製さ
れた化合物を用いて治療することのできる特別の病気を
決めるのに有用である。例えば、ETAレセプターについ
て高い親和性を有し、ETBレセプターについて殆どまた
は全く親和性を有しない化合物は、高圧圧薬として使用
する候補であって;ETBレセプターと選択的に相互作用す
る化合物の抗喘息薬として使用する候補である。
D. 組成物の調製および投与 式ＩまたはIIで示されるスルホンアミド化合物の１種
以上または薬学的に許容される塩、エステルまたは他の
その誘導体の有効濃度を、適当な薬剤キャリアまたはビ
ヒクルと混合する。化合物が不十分な溶解性を示す例に
おいて、化合物を可溶化する方法を用いることができ
る。そのような方法は当業者に知られており、限定され
ないが、ジメチルスルホキシド（DMSO）のような共溶媒
の使用、ツイーンのような界面活性剤の使用、または重
炭酸ナトリウム水溶液への溶解を含む。化合物の塩また
は化合物のプロドラッグのような化合物の誘導体を、効
果的薬剤組成物の調製に用いることもできる。
化合物の濃度は、投与時にエンドセリン媒介疾患の症
状を回復する量をデリバリーするのに有効な量である。
典型的には、組成物を、単一投与のために調製する。
スルホンアミドの化合物の混合または添加時に、得ら
れる混合物は溶液、懸濁液、エマルジョンなどであり得
る。得られる混合物の状態は、意図する投与モードおよ
び選択されたキャリアまたはビヒクル中への化合物の溶
解性を含む数多くの因子に依存する。有効濃度は、病
気、疾患または治療される状態の症状を回復するのに充
分なものであり、経験的に決めることができる。
ここで提供される化合物の投与のために適当な薬剤キ
ャリアまたはビヒクルは、特定の投与モードに好適であ
ると当業者に知られているようなキャリアを含む。さら
に、化合物は、組成物中の単一薬学的活性成分として調
製、または他の活性成分と組み合わせることができる。
活性化合物は、適当な経路により、例えば、経口、非
経口、静脈内、皮内、皮下、または局所的に、液状、半
液状または固形状で投与することができ、各経路の投与
に好適である方法で調製される。好ましいモードの投与
は、経口および非経口モードの投与を含む。
活性化合物は、治療される患者への望ましくない副作
用の不存在下に治療的に有用な効果を奏するのに充分な
量で薬学的に許容されるキャリア中に含まれる。治療的
有効濃度は、既知の生体外および生体内システムにおい
て化合物を試験することにより経験的に決めることがで
き（例えば、米国特許No.5,114,918（イシカワ（Ishika
wa）ら）;EP A1 0436189（萬有製薬（BANYU PHARMAC
EUTICAL CO.,LTD.））（1991年10月７日）；ボルゲス
（Borges）らの（1989）Eur.J.Pharm.第165巻:223〜230
頁；フィレップ（Filep）らの（1991）Biochem.Biophy
s.Res.Commun.第177巻:171〜176頁を参照）、ヒトに投
与するためにそこから外挿される。
薬剤組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸
収、失活および排出速度、投与計画、および投与量、な
らびに当業者に知られている他の因子に依存する。例え
ば、投与される量は高血圧の症状を治療するのに充分な
量である。エンドセリン媒介疾患の治療に有効な量は、
微生物感染の治療のために投与されるスルホンアミド化
合物の量よりも多いと予想される。
典型的には、治療有効投与量は、約0.1ng/mlから約50
〜100μg/mlの活性成分の血清濃度を提供すべきであ
る。薬剤組成物は、典型的には、１日当たり体重1kgに
対して約0.01mg〜約2000mgの化合物の投与量を提供すべ
きである。活性成分は、一度に投与、または時間間隔を
投与される多数の小さい投与量に分割することができ
る。正確な投与量および治療時間は治療すべき病気の関
数であり、生体内または生体外試験データからの外挿に
よりまたは既知の試験プロトコールを用いて経験的に決
めることができることが理解される。濃度および投与量
値は、軽減すべき状態の重さによっても変化し得ること
に注目すべきである。任意の特定の患者について、特定
の投与方式は個体の要求、および組成物の投与または投
与の監督についてのプロの判断に応じて経時的に調整す
べきであり、ここに記載の濃度範囲は単なる例示であ
り、請求の範囲の組成物の範囲または実施を限定する意
図は無いことが更に理解される。
経口投与が望まれる場合、胃の酸性環境から守るため
に組成物中に化合物を提供すべきである。例えば、組成
物は、胃の中では一体性を維持し腸において活性化合物
を放出する腸溶性被覆中に調製することができる。組成
物は、制酸性または他のそのような成分と組み合わせて
調製することもできる。
経口組成物は、通常、不活性希釈剤または食用キャリ
アを含み、錠剤に圧縮する、またはゼラチンカプセル内
に封入することができる。経口的治療投与のためには、
活性化合物を賦形剤と組み合わせることができ、錠剤、
カプセルまたはトローチとして使用する。薬学的に相溶
性の結合剤およびアジュバント材料を、組成物の一部と
して含むことができる。
錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等は以下の成分また
は類似の性質の化合物を含むことができる：微結晶セル
ロース、トラガカントガムおよびゼラチンのような結合
剤；デンプンおよびラクトースのような賦形剤；限定さ
れないがアルギン酸およびコーンデンプンのような崩壊
剤；限定されないがステアリン酸マグネシウムのような
潤滑剤（glidant）；限定されないがコロイド二酸化珪
素のような滑剤；スクロースまたはサッカリンのようは
甘味料；およびペッパーミント、サリチル酸メチルおよ
び果実風味剤のような風味剤。
投与ユニット形状がカプセルの場合、それは、前記種
類の材料に加えて、脂肪油のような液状キャリアを含む
ことができる。さらに、投与ユニット形状は、投与ユニ
ットの物理的形状を変化させる種々の他の材料、例えば
糖の皮膜および他の腸溶性剤を含むことができる。化合
物は、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハ、チュー
イングガム等の成分として投与することもできる。シロ
ップは、活性化合物に加えて、甘味料としてのスクロー
スおよびある種の防腐剤、染料および着色剤ならびに風
味料を含んでよい。
活性物質は、所望の作用を害さない他の活性物質、ま
たは制御剤、H2遮断剤、および利尿剤のような所望の作
用を捕捉する物質と混合することもできる。例えば、喘
息または高血圧のために化合物を用いる場合、それは、
それぞれ他の気管支拡張薬および抗高血圧薬と共に用い
ることができる。
非経口、皮内、皮下または局所適用のために用いられ
る溶液または懸濁液は以下の任意の成分を含み得る：滅
菌希釈剤、例えば注入のための水、塩水溶液、固定油、
ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリ
コールまたは他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルア
ルコールおよびメチルパラベン；酸化防止剤、例えばア
ルコルビン酸および亜硫酸水素ナトリウム；キレート化
剤、例えばエチレンジアミン四酢酸（EDTA）；緩衝剤、
例えば酢酸塩、クエン酸塩およびリン酸塩；および張度
を調節するための試薬、例えば塩化ナトリウムまたはデ
キストロース。非経口製剤は、ガラス、プラスチックま
たは他の適当な材料からなるアンプル、使い捨ての注射
器または複投与バイアルに封入することができる。
静脈内に投与する場合、適当なキャリアは、生理学的
塩水またはリン酸塩緩衝塩水（PBS）、およびグルコー
ス、ポレチレングリコールおよびポリプロピレングリコ
ールならびにそれらの混合物のような増粘および可溶化
剤を含む溶液を含む。組織標的化リポソームを含むリポ
ソーム懸濁液も、薬学的に許容できるキャリアとして適
当であり得る。これらは、当業者に知られている方法に
より調製する事ができる。例えば、米国特許No.4,522,8
11に記載されているようにしてリポソーム製剤を調製す
ることができる。
経時放出（time release）製剤または皮膜のような、
体からの迅速な除去から化合物を保護するキャリアを用
いて活性化合物を調製することができる。そのようなキ
ャリアは、制御放出製剤、例えば限定されないが、イソ
プラントおよびマイクロカプセル化デリバリー系、およ
び生物分解性の生物学的適合性ポリマー、例えばコラー
ゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコー
ル酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸および他の化合物
を含む。そのような製剤を調製する方法は当業者に知ら
れている。
化合物を、目におけるような粘膜および皮膚への局所
的適用のような局所的適用のために、ゲル、クリームお
よびローションとして、および目に適用するために、ま
たは槽内もしくは髄腔内への適用のために、調製するこ
とができる。特に眼科用途のためのそのような溶液は、
適当な塩を用いてpHが約５〜７の0.01％〜10％等張溶液
として調製することができる。吸引のような局所的適用
のために化合物をエアロゾルとして調製することができ
る（例えば、炎症性疾患、特に喘息の治療のために有用
なステロイドの配達のためのエアロゾルを記載している
米国特許Nos.4,044,126、4,414,209および4,364,923を
参照）。
最後に、包装材料、および該包装材料中の、エンドセ
リンの効果を拮抗し、エンドセリン媒介疾患の症状を回
復し、またはIC50が約10μＭより低いETレセプターへの
エンドセリンレセプターの結合を阻害するのに有効なこ
こに記載の化合物、並びに、該化合物およびその塩が、
エンドセリンの効果を拮抗するため、エンドセリン媒介
疾患を治療するため、またはエンドセリンペプチドのET
レセプターへの結合を阻害するために用いられることを
指示するラベルを含んでなる製造製品として化合物を包
装することができる。
以下の実施例は説明の目的のためにのみ含まれ、発明
の範囲を制限することを意図していない。
実施例１ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）チオフェン−２−スルホンアミド 乾燥テトラヒドロフラン（THF,2ml）中に５−アミノ
−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（177mg,1.
0mmol）を含む溶液を、乾燥THF（1ml）中に水素化ナト
リウム（鉱油中60％分散液,90mg,2.2mmol）を含む懸濁
液に０〜５℃で添加した。０〜５℃で５分間攪拌した
後、反応液を室温で10分間攪拌して反応を完了させた。
反応混合物を０℃に冷却し、乾燥THF（2ml）中に溶解し
たチオフェン−２−スルホニルクロライド（200mg,1.1m
mol）を滴加した。攪拌を１時間続け；この期間中に反
応混合物はゆっくりと周囲温度に達した。THFを減圧下
に除去した。残留物を、水（10ml）に溶解し、5N水酸化
ナトリウム溶液を添加することによりpHを10〜11に調節
し、酢酸エチルで抽出（３×10ml）して中和不純物を除
去した。水層を、濃HClで酸性化（pH2−３）し、酢酸エ
チルで抽出（３×10ml）した。併せた有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮してＮ−（４−ブ
ロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン
−２−スルホンアミドを得た。ヘキサン／酢酸エチルを
用いた再結晶により融点125−127℃の純物質を得た（11
0mg,収率34％）。
実施例２ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（３−イソオキサゾリル）チオフェン−２−
スルホンアミド 乾燥THF（2ml）中に５−アミノ−４−ブロモ−３−メ
チルイソオキサゾール（177mg,1.0mmol）を含む溶液
を、乾燥THF（1ml）中に水素化ナトリウム（鉱油中60％
分散液,90mg,2.2mmol）を含む懸濁液に０〜５℃で添加
した。０〜５℃で５分間攪拌した後、反応液を室温で10
分間暖めて反応を完了させた。反応混合物を０℃に冷却
し、乾燥THF（2ml）中に溶解しておいた５−（３−イソ
オキサゾリル）チオフェン−２−スルホニルクロライド
（273mg,1.1mmol）をゆっくりと添加した。攪拌を１時
間続け；この期間中に反応混合物をゆっくりと周囲温度
に達した。THFを減圧下に除去した。残留物を、水（10m
l）に溶解し、濃HClの添加によりpHを２−３に調節し、
塩化メチレンで抽出（３×10ml）した。併せた有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮してＮ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
５−（３−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホ
ンアミドを得た。ヘキサン／酢酸エチルを用いた再結晶
により融点120−123℃の純物質を得た（160mg,収率41
％）。
実施例３ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（２−ピリジル）チオフェン−２−スルホン
アミド 実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミ
ノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび５
−（２−ピリジル）チオフェン−２−スルホニルクロラ
イドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−５−（２−ピリジル）チオフェン−２−ス
ルホンアミドを収率40％で調製した。酢酸エチルからの
再結晶により精製を達成して融点186−188℃の結晶性固
体を得た。
実施例４ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−4,5−ジブロモチオフェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミ
ノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび4,
5−ジブロモチオフェン−２−スルホニルクロライドか
らＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−4,5−ジブロモチオフェン−２−スルホンアミド
を収率45％で調製した。酢酸エチル／ヘキサンからの再
結晶により精製を達成して融点153−155℃の結晶性固体
を得た。
実施例５ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−スルホンアミド 実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミ
ノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび５
−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ス
ルホニルクロライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−５−クロロ−３−メチルベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミドを収率18％
で調製した。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により
精製を達成して融点153−155℃の結晶性固体を得た。
実施例６ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（４−クロロベンズアミドメチル）チオフェ
ン−２−スルホンアミド 実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミ
ノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび５
−（４−クロロベンズアミドメチル）チオフェン−２−
スルホニルクロライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−クロロベンズ
アミドメチル）チオフェン−２−スルホンアミドを収率
27％で調製した。粗生成物を、溶離剤としてヘキサン／
酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムを通過させた。酢
酸エチル／ヘキサンからの再結晶により精製を達成して
融点210℃（dec）の結晶性固体を得た。
実施例７ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−４−（ベンゼンスホニル）チオフェン−２−スル
ホンアミド 実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミ
ノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび４
−ベンゼンスルホニルチオフェン−２−スルホニルクロ
ライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−４−（ベンゼンスホニル）チオフェン−
２−スルホンアミドを収率26％で得た。酢酸エチル／ヘ
キサンからの再結晶により精製を達成して融点181〜184
℃の結晶性固体を得た。
実施例８ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−４−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−スル
ホンアミド 実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミ
ノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび４
−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロ
ライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−４−ブロモ−５−クロロチオフェン−２
−スルホンアミドを収率25％で得た。酢酸エチル／ヘキ
サンからの再結晶により精製を達成して融点143〜145℃
の結晶性固体を得た。
実施例９ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−2,5−ジクロロチオフェン−３−スルホンアミド 実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミ
ノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび2,
5−ジクロロチオフェン−３−スルホニルクロライドか
らＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−2,5−ジクロロチオフェン−３−スルホンアミド
を収率47％で得た。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶
により精製を達成して融点135〜138℃の結晶性固体を得
た。
実施例10 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−2,5−ジメチルチオフェン−３−スルホンアミド 実施例１に記載したのと同様の方法により、５−アミ
ノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび2,
5−ジメチルチオフェン−３−スルホニルクロライドか
らＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−2,5−ジメチルチオフェン−３−スルホンアミド
を収率55％で得た。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶
により精製を達成して融点77〜80℃の結晶性固体を得
た。
実施例11 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−4,5−ジクロロチオフェン−２−スルホンアミド 実施例１に記載したのと同様の方法により、５−アミ
ノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび
４、５−ジクロロチオフェン−２−スルホニルクロライ
ドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−４、５−ジクロロチオフェン−２−スルホン
アミドを収率42％で得た。酢酸エチル／ヘキサンからの
再結晶により精製を達成して融点135〜138℃の結晶性固
体を得た。
実施例12 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−2,5−ジクロロ−４−ブロモチオフェン−３−ス
ルホンアミド 実施例１に記載したのと同様の方法により、５−アミ
ノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび４
−ブロモ−2,5−ジクロロチオフェン−３−スルホニル
クロライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−2,5−ジクロロ−４−ブロモチオフ
ェン−３−スルホンアミドを収率58％で得た。酢酸エチ
ル／ヘキサンからの再結晶により精製を達成して融点14
6〜149℃の結晶性固体を得た。
実施例13 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−｛３−［１−メチル−５−（トリフルオロメ
チル）ピラゾリル］｝チオフェン−５−スルホンアミド 実施例１に記載したのと同様の方法により、５−アミ
ノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび２
−｛３−［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピ
ラゾリル］｝チオフェン−５−スルホニルクロライドか
らＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−｛３−［１−メチル−５−（トリフルオロメ
チル）ピラゾリル］｝チオフェン−５−スルホンアミド
を収率30％で得た。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶
により精製を達成して融点121〜123℃の結晶性固体を得
た。
実施例14 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）チオフェン−２−スルホンアミド チオフェン−２−スルホニルクロライド（183mg,1mmo
l）を乾燥ピリジン（0.5ml）中に３−アミノ−４−ブロ
モ−３−メチルイソサゾール（177mg,1mmol）を含む溶
液に添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。ピ
リジンを減圧下に除去し、残さを水と酢酸エチルとに分
けた。有機層を1N HCl（３×10ml）およびブライン（1
0ml）で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を蒸発させると油状残留物が残り、それを−20℃で固化
し、次に酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により精製
して、融点156−158℃の純生成物を黄褐色固体として得
た（収率51％）。
実施例15 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（ベンゼンスルホニル）チオフェン−２−ス
ルホンアミド 実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミ
ノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび５
−ベンゼンスルホニルチオフェン−２−スルホニルクロ
ライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−５−（ベンゼンスホニル）チオフェン−
２−スルホンアミドを収率59％で得た。酢酸エチル／ヘ
キサンからの再結晶により精製を達成して融点139〜142
℃の結晶性固体を得た。
実施例16 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホ
ンアミド 実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミ
ノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび２
−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホニルクロ
ライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−（カルボメトキシ）チオフェン−３
−スルホンアミドを収率73％で得た。酢酸エチル／ヘキ
サンからの再結晶により精製を達成して融点198〜200℃
の結晶性固体を得た。
実施例17 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホン
アミド Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホ
ンアミド（実施例16）（1.5g,3.95mmol）をメタノール
（10ml）に溶解した。次に、水酸化ナトリウムペレット
（1g,25mmol）および数滴の水を添加した。得られた溶
液を周囲温度で16時間攪拌した。メタノールを減圧下に
除去した。残留物を水で希釈し、酢酸エチル（２×10m
l）で抽出した。水層を濃塩酸で酸性化（pH＝２）し、
酢酸エチル（２×60ml）で抽出した。併せた有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒の除去に
よりＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スル
ホンアミド（1.2g,収率82％）が得られ、それを溶離剤
として酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。融点188−194℃。
実施例18 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（Ｎ−フェニルアミノカルボニル）チオフェ
ン−３−スルホンアミド アニリン（0.093g,1mmol）および１−エチル−３′
［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド（EDC
L）（0.191g,1mmol）を、塩化メチレン（5ml）中に懸濁
させておいたＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３
−スルホンアミド（0.368g,1mmol）に添加して、透明溶
液を製造した。周囲温度で１時間攪拌を続けた。反応混
合物を塩化メチレン（50ml）で希釈し、3N塩酸溶液（３
×50ml）で洗った。併せた有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過した。減圧化の溶媒の除去によりＮ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−（Ｎ−フェニルアミノカルボニル）チオフェン−３
−スルホンアミドを得た。このように得られた粗生成物
を、溶離剤として酢酸エチルを用いるカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して生成物を得た（0.32g,収率72
％，融点168−170℃）。
実施例19 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）１−（４′−イソプロピルフェニル）ピロール−２
−スルホンアミドおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）１−（４′−イソプロピルフ
ェニル）ピロール−３−スルホンアミド A. １−（４′−イソプロピルフェニル）ピロール 氷酢酸（100ml）を、４−イソプロピルアニリン（100
ml,72.4mmol）と2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン
（9.6ml,72.4mmol）との混合物に添加し、得られる混合
物を1.5時間還流させた。反応混合物を冷却し、減圧下
に酢酸を除去した。得られた褐色シロップを酢酸エチル
（200ml）に溶解し、水（２×200ml）で洗った。有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒の除去に
より１−（４′−イソプロピルフェニル）ピロール（1
3.28g,収率99％）を褐色シロップとして得た。
B. １−（４′−イソプロピルフェニル）ピロール−２
−スルホン酸 クロロスルホン酸（1.82ml,27.08mmol）を、クロロホ
ルム（100ml）中に１−（４′−イソプロピルフェニ
ル）ピロール（5.01g,27.08mmol）を含む溶液に０℃で
ゆっくり添加した。得られた溶液を０℃で１時間攪拌
し、室温でさらに１時間攪拌した。減圧下にクロロホル
ムを除去した。得られた褐色液体を酢酸エチル（200m
l）で希釈し、1N水酸化ナトリウムで洗った。次に、水
層を濃塩酸で酸性化（pH＜１）し、次にクロロホルム
（２×150ml）で抽出した。併せた有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過した。減圧下の溶媒の除去に
より１−（４′−イソプロピルフェニル）ピロール−２
−スルホン酸（3g,収率42％）を褐色シロップとして得
た。
C. １−（４′−イソプロピルフェニル）ピロール−２
−スルホニルクロライドおよび１−（４′−イソプロピ
ルフェニル）ピロール−３−スルホニルクロライド 五塩化リン（4.7g.22.64mmol）を、オキシ塩化リン
（8.4ml,90.57mmol）中に１−（４′−イソプロピルフ
ェニル）ピロール−２−スルホン酸（3g,11.32mmol）を
含む溶液にゆっくり添加した。得られた混合物を70℃で
10時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次に破
砕氷（500g）に注意深く注ぎ、クロロホルム（200ml）
で抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過した。これを濾過し、溶媒の除去により１−
（４′−イソプロピルフェニル）ピロール−２−スルホ
ニルクロライドと１−（４′−イソプロピルフェニル）
ピロール−３−スルホニルクロライドとの4:1混合物
（2.5g,78％）を褐色油状物として得た。
D. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）１−（４′−イソプロピルフェニル）ピロール−
２−スルホンアミドおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）１−（４′−イソプロピル
フェニル）ピロール−３−スルホンアミド 実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミ
ノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび１
−（４′−イソプロピルフェニル）ピロール−２−スル
ホニルクロライドと１−（４′−イソプロピルフェニ
ル）ピロール−３−スルホニルクロライドとの混合物か
らＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）１−（４′−イソプロピルフェニル）ピロール−２
−スルホンアミドおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−１−（４′−イソプロピル
フェニル）ピロール−３−スルホンアミドを収率65％で
調製した。混合物を分トリHPLCにかけてＮ−（４−ブロ
モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）１−（４′−
イソプロピルフェニル）ピロール−２−スルホンアミド
（保持時間22.85分，水中５％〜95％アセトニトリルと
0.1％THA,30分間、C18分析カラム）およびＮ−（４−ブ
ロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）１−（４′
−イソプロピルフェニル）ピロール３−スルホンアミド
（保持時間24.56分，水中５％〜95％アセトニトリルと
0.1％THA,30分間、C18分析カラム）を油状物として得
た。
実施例20 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミ
ノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび５
−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライドからＮ
−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドを収率30
％で調製した。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶によ
り精製を達成して結晶性固体を得た。融点240℃（de
c）。
実施例21 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノカル
ボニル］チオフェン−３−スルホンアミド ４−メトキシアニリン（0.246g,2mmol）、ブロモトリ
スピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
（PyBrop）（0.466g,1mmol）およびN,N′−ジイソプロ
ピルエチルアミン（0.15ml）を、塩化メチレン（3ml）
中に懸濁させておいたＮ−（４−ブロモ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフ
ェン−３−スルホンアミド（0.368g,1mmol）に添加して
透明溶液を得た。室温で24時間攪拌を続けた。反応混合
物を塩化メチレン（50ml）で希釈し、3N塩酸溶液（３×
50ml）溶液で洗い続いて５％炭酸ナトリウム溶液（２×
50ml）で洗った。併せた有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過した。減圧下に溶媒を除去してＮ−（４
−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノカルボニル］チ
オフェン−３−スルホンアミドを得た。このように得ら
れた粗生成物を溶離剤として酢酸エチルを用いるカラム
クロマトグラフィーにより精製した。これを酢酸エチル
／ヘキサンから再結晶して結晶性固体（0.08g,収率17
％）を得た。融点202〜205℃。
実施例22 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［Ｎ−（３−メトキシフェニル）アミノカル
ボニル］チオフェン−３−スルホンアミド 実施例21に記載したのと同様の方法により、Ｎ−（４
−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミドおよ
び３−メトキシアニリンからＮ−（４−ブロモ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−（３−メト
キシフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−ス
ルホンアミドを収率23％で得た。粗生成物を溶離剤とし
て酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより
精製した。これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して
結晶性固体を得た。融点200−202℃。
実施例23 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）アミノカル
ボニル］チオフェン−３−スルホンアミド 実施例21に記載したのと同様の方法により、Ｎ−（４
−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミドおよ
び２−メトキシアニリンからＮ−（４−ブロモ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−（２−メト
キシフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−ス
ルホンアミドを収率26％で得た。粗生成物を溶離剤とし
て酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより
精製した。これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して
結晶性固体を得た。融点74−80℃。
実施例24 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（Ｎ−ベンジルアミノカルボニル）チオフェ
ン−３−スルホンアミド ベンジルアミノ（0.214g,2mmol）、ベンゾトリアゾー
ル−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホス
ホニウムヘキサフルオロホスフェート（Bop）（0.442g,
1mmol）およびN,N′−ジイソプロピルエチルアミン（0.
15ml）を、塩化メチレン（3ml）に懸濁させておいたＮ
−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミ
ド（0.368g,1mmol）に添加した。得られた溶液を周囲温
度で14時間攪拌した。これを塩化メチレン（50ml）で希
釈し、3N塩酸（３×50ml）で洗い、続いて５％炭酸ナト
リウム溶液（２×50ml）で洗った。併せた有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。減圧下に溶媒を
除去してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−２−（Ｎ−ベンジルアミノカルボニル）チ
オフェン−３−スルホンアミドを得た。粗生成物を溶離
剤として酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー
により精製した。これを酢酸エチル／ヘキサンから再結
晶して結晶性固体（0.14g,収率30％）を得た。融点186
−190℃。
実施例25 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［Ｎ−（４−エチルフェニル）アミノカルボ
ニル］チオフェン−３−スルホンアミド 実施例24に記載したのと同様の方法により、Ｎ−（４
−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミドおよ
び４−エチルアニリンからＮ−（４−ブロモ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−（４−エチル
フェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホ
ンアミドを収率31％で調製した。粗生成物を溶離剤とし
て酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより
精製した。これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して
結晶性固体を得た。融点187−190℃。
実施例26 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［Ｎ−（４−ビフェニル）アミノカルボニ
ル］チオフェン−３−スルホンアミド 実施例24に記載したのと同様の方法により、Ｎ−（４
−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミドおよ
び４−フェニルアニリンからＮ−（４−ブロモ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−（４−ビフ
ェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホン
アミドを収率26％で得た。粗生成物を溶離剤として酢酸
エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して結晶性
固体を得た。融点205−212℃（dec）。
実施例27 Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−
（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホンアミド ２−メトキシカルボニルチオフェン−３−スルホニル
クロライド（2.50g,10.05mmol）を、乾燥ピリジン（5.0
ml）中に５−アミノ−3,4−ジメチルイソオキサゾール
（0.98g,8.75mmol）を含む溶液に添加した。反応混合物
を室温で16時間攪拌した。ピリジンを減圧下に除去し、
残留物を水とジクロロメタンとに分けた。有機層を1N
HCl（２×50ml）で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を蒸発させると油状残留物が残り、それは、
シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離剤とし
て1:1ヘキサン／酢酸エチル）による精製後に褐色固体
2.20mg（65％）を生成した。酢酸エチル／ヘキサンから
の再結晶により更なる精製を達成して、純生成物を白色
固体を得た。融点113−116℃。
実施例28 Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−
（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミド 実施例17に記載したのと同様の方法により、Ｎ−（3,
4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボ
メトキシ）チオフェン−３−スルホンアミドからＮ−
（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カ
ルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミドを収率94
％で得た。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により精
製を達成して、結晶性固体を得た。融点202−203℃。
実施例29 Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−
（Ｎ−フェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−ス
ルホンアミド 実施例18に記載したのと同様の方法により、Ｎ−（3,
4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボ
キシル）チオフェン−３−スルホンアミドからＮ−（3,
4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−フ
ェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンア
ミドを収率40％で調製した。エチルメタノール／水から
の再結晶により精製を達成して結晶性固体を得た。融点
176−178℃。
実施例30 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（２−チエニル）チオフェン−２−スルホン
アミド A. ５−ブロモ−2,2′−ビチオフェン Ｎ−ブロモスクシンイミド（NBS,1.12g,6.3mmol）を
少量ずつ、氷酢酸（10ml）およびクロロホルム（10ml）
中に2,2′−ビチオフェン1.0g（6.01mmol）を含む攪拌
下の溶液に添加した。室温で一時間攪拌した後、混合物
を氷水中に注ぎ、クロロホルム（75ml）中に抽出した。
有機層を重炭酸ナトリウム水溶液、水で洗い、次に硫酸
マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカゲ
ル上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけてヘキサ
ンを用いることにより淡緑固体1.3g（88％）を得た。融
点55−56℃。
B. ５−クロロスホニル−2,2′−ビチオフェン 乾燥エーテル10ml中に５−ブロモ−2,2′−ビチオフ
ェン（1.5g,6.1mmol）を含む攪拌下の溶液をアルゴン雰
囲気下に置き、−78℃に冷却し、1.7M ｔ−ブチルリチ
ウム溶液4.3mlを20分かかって添加した。この温度で更
に20分間攪拌を続けた。次に、黄色沈殿物が形成される
まで、−78℃で二酸化イオウガスを吹き込んだ。二酸化
イオウガスを吹き込みを更に３分間続け、直ちに、THF
に溶解しておいたＮ−クロロスクシンイミド（NCS,902m
g,6.76mmol）を滴加した。混合物を室温に暖め、さらに
1.5時間攪拌を続けた。次に、混合物を濃縮し、残留物
をエーテル中に溶解した。有機層を水、ブライン溶液で
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の除去により
淡黄色固体が残り、それをヘキサンから再結晶して黄色
固体700mg（44％）を得た。融点63−64℃。
C. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−５−（２−チエニル）チオフェン−２−スルホ
ンアミド 実施例２に記載したのと同様の方法によりＮ−（４−
ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−
（２−チエニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調
製した。２−クロロスルホニル−5,2′−ビチオフェン
（300mg,1.14mmol）を５−アミノ−４−ブロモ−３−メ
チルイソオキサゾール（183mg,1.03mmol）と反応させる
ことにより、10％MeOH/CHCl3を用いるフラッシュクロマ
トグラフィー後に、淡褐色固体430mg（94％）を得た。
融点210℃。
実施例31 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）チオフェン−３−スルホンアミド A. チオフェン−３−スルホニルクロライド 乾燥エーテル10ml中に３−ブロモチオフェン（1.5g,
9.2mmol）を含む攪拌下の溶液をアルゴン雰囲気下に置
き、−78℃に冷却した。20分かかって、ｔ−ブチルリチ
ウム（5.6ml、1.7Μのもの）を溶液を添加し、この温度
で攪拌を更に20分間続けた。次に、二酸化イオウガスを
−78℃で吹き込み、溶液を０℃に暖め、そこでTHF8ml中
のNCS（1.47g,12mmol）を滴加した。室温まで暖めた
後、攪拌を更に１時間続けた。その後、溶媒の除去によ
り褐色油状物1.55gを得た。シリカゲルでのフラッシュ
クロマトグラフィーにおいてヘキサンを用いることによ
り黄色油状物1.24g（74％）を得、それを放置固化して
黄色結晶性固体を得た。融点38〜39℃。
B. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）チオフェン−３−スルホンアミド 実施例２に記載したのと同様の方法により、チオフェ
ン−３−スルホニルクロライドおよび５−アミノ−４−
ブロモ−３−メチルイソオキサゾールからＮ−（４−ブ
ロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン
−３−スルホンアミドを収率22％で調製した。溶離剤と
して10％ MeOH/CHCl3を用いるカラムクロマトグラフィ
ーにより精製を行って淡褐色油状物を得た。
実施例32 Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−５−
フェニルチオフェン−２−スルホンアミド A. Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−
５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド ピリジン中に５−ブロモチオフェン−２−スルホニル
クロライド（2.75g,10mmol）および５−アミノ−3,4−
ジメチルイソオキサゾール（1.07g,9.57mmol）を含んで
なり触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（DMAP,10m
g）を含む溶液を室温で３時間攪拌した。溶液を50℃で
更に1.5時間加熱して反応を完了させ、それをTLCで判断
した。ピリジンを減圧下に除去し、酢酸エチル中への抽
出後に残留物を1N HCl（２×25ml）、水（１×25m
l）、ブライン溶液（１×25ml）で洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶液を蒸発させることにより粘性褐色
ガムが残り、それをフラッシュクロマトグラフィーに付
した。３％メタノールヘキサンでの溶離により純スルホ
ンアミド246mg（10％）を得た。
B. Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−Ｎ−（3,4−ジ
メチル−５−イソオキサゾリル）−５−ブロモチオフェ
ン−２−スルホンアミド THF（2ml）中のＮ−（3,4−ジメチル−５−イソオキ
サゾリル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミ
ド（680mg,2mmol）を、乾燥THF（1ml）中の水素化ナト
リウム（60％油分散液121mg,3mmol）に添加した。得ら
れた懸濁液を℃に冷却し、メトキシエトキシメチルクロ
ライド（334mg,2.68mmol）を注射器により滴加した。溶
液を室温まで暖め、一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ
ることにより油状物が残り、それを酢酸エチル中に抽出
し、ブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発
させた。10−15％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカ
ゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに残留物を付す
ることにより無色油状物480mg（56％）を得た。
C. Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−Ｎ−（3,4−ジ
メチル−５−イソオキサゾリル）−５−フェニルチオフ
ェン−２−スルホンアミド 乾燥ベンゼン（4ml）中にＮ−（メトキシエトキシメ
チル）−Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド（20
0mg,0.47mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジム（０）（23mg,0.02mmol）を含む溶液
に、アルゴン雰囲気下に、炭酸ナトリウム（２Μ水溶液
2ml）および続いて95％エタノール2ml中のフェニルボロ
ン酸（86mg,0.71mmol）を添加した。混合物を12時間還
流し、水5mlで希釈し、酢酸エチル（３×25ml）中に抽
出した。併せた有機抽出液をブライン（１×25ml）で洗
い、乾燥させ蒸発させた。残留物を25％酢酸エチル／ヘ
キサンを用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フィーに付してスルホンアミド123mg（62％）を無色ガ
ムとして得た。
D. Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−
５−フェニルチオフェン−２−スルホンアミド 95％エタノール3ml中にＮ−（メトキシエトキシメチ
ル）−Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）
−５−フェニルチオフェン−２−スルホンアミド（100m
g,0.24mmol）を含む溶液にHCl（3N水溶液3ml）を添加
し、得られる混合物を６時間還流した。次に混合物を濃
縮し、水5mlで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で
中和し、氷酢酸を用いてpH4に酸性化した。混合物を酢
酸エチル（２×25ml）を抽出し、併せた有機抽出物をブ
ライン（１×5ml）で洗い、乾燥し蒸発させた。２％ M
eOH/CHCl3を用いて残留物をシリカゲル上のフラッシュ
クロマトグラフィーに付し、さらに逆相HPLCで精製する
ことにより純スルホンアミド33.4mg（42％）を白色粉末
として得た。融点176−178℃。
実施例33 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（４−エチルフェニル）チオフェン−２−ス
ルホンアミド A. Ｎ−（５−ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピ
ロール 水素化ナトリウム（60％油分散液,191m.g.,4.78mmo
l）を乾燥テトラヒドロフラン（2ml）中に懸濁させ、得
られる濁った懸濁液を氷浴中で０℃に冷却した。乾燥テ
トラヒドロフラン（2ml）中のピロール（385mg,5.75mmo
l）を、10分間で滴加した。水浴を除去し、ガス発生が
停止するまで（15分間）溶液を室温で攪拌し、そこで予
めテトラヒドロフラン（4.0ml）中に溶解しておいた５
−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド（1.0
g,3.82mmol）を、スチールカニューレを通して滴加し
た。室温で１時間攪拌した後、混合物をセライト（Celi
te）を通して濾過した。フィルターパッドをテトラヒド
ロフランで濯ぎ、濾液を蒸発させると、淡褐色固体が得
られ、それをメタノールから再結晶させてスルホンアミ
ド（821mg,収率74％）を白色粉末として得た。
B. ４−エチルフェニルボロン酸 乾燥エーテル（5ml）中に１−ブロモ−４−エチルベ
ンゼン（2.0g,11mmol）を含む溶液を、乾燥エーテル中
に懸濁させておいたマグネシウム屑（311mg,13mmol）に
滴加した。添加完了後、懸濁液を15分間還流させたとこ
ろ、その時間までに殆ど全てのマグネシウムが反応し
た。次に、溶液を、−78℃で予めエーテル（5ml）に溶
解しておいたボロン酸トリメチル（1.12g,11mmol）に添
加し、室温まで暖め、90分間攪拌した。10％HCl水溶液
（2ml）を添加することにより反応液を冷却し、溶液を
エーテルで抽出した。併せたエーテル抽出液を1M NaOH
（２×20ml）で抽出し、水性抽出液を希HClでpH2に酸化
化し、エーテル（２×25ml）で抽出した。得られた併せ
たエーテル抽出液を水（10ml）で一回洗い、乾燥および
蒸発させて白色固体（676mg,収率38％）を得た。融点13
8−140℃。
C. Ｎ−［５−（４−エチルフェニル）チオフェン−２
−スルホニル］ピロール 実施例32Cで記載したのと同様の方法により、４−エ
チルフェニルボロン酸およびＮ−（５−ブロモチオフェ
ンスルホニル）ピロールからＮ−［５−（４−エチルフ
ェニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロールを調製
した。10％酢酸エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマ
トグラフィーで精製することにより純スルホンアミドを
褐色固体として収率81％で得た。
D. ５−クロロスルホニル−２−（４−エチルフェニ
ル）チオフェン メタノール（1.5ml）中にＮ−［５−（４−エチルフ
ェニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロール（100m
g,0.32mmol）および6N水酸化ナトリウム（1ml）を含む
溶液を約６時間還流した。溶媒を蒸発させ、減圧下に乾
燥することにより油状物を得た。この油状物に、オキシ
塩化リン（258ml,2.52mmol）および五塩化リン（131mg,
0.63mmol）を添加し、得られる褐色懸濁液を50℃で３時
間加熱した。得られる透明褐色溶液を、粉砕氷約20mlに
注意深く添加し、次に、酢酸エチル（３×25ml）で抽出
した。併せた有機層をブライン（２×5ml）で洗い、乾
燥（MgSO4）し、蒸発させて油状残留物を残した。２％
酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル上のフラッシ
ュクロマトグラフィーに付することにより純塩化スルホ
ニル（53mg,59％）を淡黄色油状物として得た。
E. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−５−（４−エチルフェニル）チオフェン−２−
スルホンアミド 実施例２で記載したのと同様の方法により、Ｎ−（４
−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−
（４−エチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミ
ドを調製した。５−クロロスルホニル−２−（４−エチ
ルフェニル）チオフェン（47.1ml,11.16mmol）を５−ア
ミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（29m
g,0.16mmol）と反応さて、10％MeOH/CHCl3を用いるフラ
ッシュクロマトグラフィー後に、淡褐色固体（46mg,収
率66％）を得た。融点172−175℃。
実施例34 Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド A. ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロライ
ド ベンゾ［ｂ］チオフェン（1.50g,11.2mmol）をTHF20m
l中において０℃で攪拌した。ｔ−ブチルリチウム（1.7
M 16.8mmol,9.9ml）を５分間でゆっくり添加した。50
分後、反応フラスコにSO2を流入し、粘性白色沈殿物を
形成した。反応混合物を０℃で15分間攪拌し、次にNCS
（1.64g,12.3mmol）を添加した。反応混合物を25℃に暖
め、30分間攪拌した。それを酢酸エチル（150ml）に注
ぎ、ブライン（３×100ml）で洗った。有機相をMgSO
４′で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色油状物2.29gを収
集した。褐色油状物をフラッシュクロマトグラフィー
（５％酢酸メチル／ヘキサン）に付し、それにより黄褐
色固体（1.39g,収率53％）を提供した。
B. Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド 3,4−ジメチル−５−アミノ−イソオキサゾール（0.2
24g,2.0mmol）とDMAP50mgをピリジン5ml中で25℃で攪拌
した。ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロラ
イド（0.16g,2.6mmol）を添加し、暗褐色−黄色反応混
合物を周囲温度で18時間攪拌し、酢酸エチル100ml中に
注ぎ、２％HCl（３×50ml）で洗った。有機相をMgSO
４′で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色油状物／固体0.61
gを得た。褐色油状物／固体をフラッシュクロマトグラ
フィー（30％酢酸エチル／ヘキサン）に付して薄褐色固
体0.37gを得た。これをメタノール10mlおよびNaOH0.5g
中で攪拌した。メタノール性溶液を１時間加熱還流し、
次に25℃に冷却し、メタノールを減圧下に除去した。得
られる残留物を２％HCl（100ml）でpH1に酸性化し、酢
酸エチル（２×50ml）で抽出した。有機抽出液をMgSO4
で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色−オレンジ色固体0.22
5gを得た。CHCl3/ヘキサンからの再結晶により薄褐色−
黄色固体（0.194g,収率31％）を得た。融点157−160
℃。
実施例35 Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）ベンゾ
［ｂ］フラン−２−スルホンアミド A. ベンゾ［ｂ］フラン−２−スルホニルクロライド 実施例34Aと同様にして、ベンゾ［ｂ］フラン（1.61
g,13.6mmol）、ｔ−BuLi（1.7M,17.7mmol,10.4ml）およ
びNCS（2.0g,15.0mmol）からベンゾ［ｂ］フラン−２−
スルホニルクロライドを調製した。フラッシュクロマト
グラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）により褐色固
体（1.84g,収率62％）を得た。
B. Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）ベ
ンゾ［ｂ］フラン−２−スルホンアミド 実施例34Bで記載したのと同様の方法より、3,4−ジメ
チル−５−アミノイソオキサゾール（78mg,0.70mmol）
およびベンゾ［ｂ］フラン−２−スルホニルクロライド
（0.46g,2.1mmol）からＮ−（3,4−ジメチル−５−イソ
オキサゾリル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−スルホンアミ
ドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（30％
酢酸エチル／ヘキサン）により薄黄色固体0.186gを得、
それをメタノール10ml中のNaOH 31mgで処理した。CHCl
3/ヘキサンから再結晶することにより薄褐色固体（90m
g,収率44％）を得た。融点160.5−163℃。
実施例36 Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）フラン
−２−スルホンアミド A. フラン２−スルホニルクロライド 実施例34Aと同様にして、溶媒としてエーテル（30m
l）を用いてフラン（0.96g,14.2mmol）、ｔ−BuLi（1.7
M,17mmol,10ml）およびNCS（2.27g,17mmol）からフラン
−２−スルホニルクロライドを調製した。フラッシュク
ロマトグラフィー（５％ 酢酸エチル／ヘキサン）によ
り黄色液体（1.22g,収率52％）を得た。
B. Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）フ
ラン−２−スルホンアミド 実施例34Bで記載したのと同様にして、3,4−ジメチル
−５−アミノイソオキサゾール（0.122g,1.0mmol）、フ
ラン−２−スルホニルクロライド（0.50g,3.0mmol）お
よびNaOH（64mg）からＮ−（3,4−ジメチル−５−イソ
オキサゾリル）フラン−２−スルホンアミドを調製し
た。フラッシュクロマトグラフィー（50％ 酢酸エチル
／ヘキサン）により黄色固体70mlを得た。CHCl3/ヘキサ
ンから再結晶することにより淡白色固体（46mg,収率29
％）を得た。融点107−110℃。
実施例37 Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−３−
メトキシ−２−チオフェンスルホンアミド A. ３−メトキシ−２−チオフェンスルホニルクロライ
ド クロロスルホン酸（ClSO3H,2.31g,19.62mmol）を、CH
Cl3（80ml）中に３−メトキシチオフェン（2.29g,19.62
mmol）を含む溶液に０℃でゆっくりと添加した。得られ
た混合物を０℃で30分間攪拌した。溶媒を室温で減圧下
に蒸発させ、残留物をPOCl3（15ml,156.96mmol）中に懸
濁させ、PCl5（8.2g,39.24mmol）をゆっくり添加した。
反応液を60℃で18時間攪拌し、室温に冷却、破砕氷（20
0g）上に注いだ。反応混合物をCHCl3（２×150ml）で抽
出し、併せた有機層を乾燥（MgSO4）した。固体を濾去
し、濾液を濃縮して３−メトキシ−２−チオフェンスル
ホニルクロライドを褐色油状物（1.81g,収率43％）とし
て得た。
B. Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−
３−メトキシ−２−チオフェンスルホンアミド 水素化ナトリウム（1.02g,25.56mmol,鉱油中60％懸濁
液）を、THF（20ml）中に３−メトキシ−２−チオフェ
ンスルホニルクロライド（1.18g,8.52mmol）および3,4
−ジメチル−５−アミノイソオキサゾール（1.05g,9.37
mmol）を含む溶液に室温で添加した。得られる混合物を
４時間還流した。THFを減圧下に除去した。残留物を水
（10ml）に溶解し、5N水酸化ナトリウム溶液を添加する
ことによりpHを10〜11に調節し、酢酸エチル（３×10m
l）で抽出して中性不純物を除去した。水層を濃HCl（pH
2−３）で酸性化し、塩化メチレン（３×10ml）で抽出
した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して
粗油状物を得た。逆相HPLCでさらに精製することにより
黄色油状物（保持時間14.94分,H2O中５％〜95％アセト
ニトリルと0.1％TFAで30分間,C18分析カラム）を得た。
実施例38 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−３−フェニル−２−チオフェンスルホンアミドお
よびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−４−フェニル−２−チオフェンスルホンアミド A. ３−フェニル−２−チオフェンスルホニルクロライ
ドおよび４−フェニル−２−チオフェンスルホニルクロ
ライド ｎ−ブチルリチウム（2.38M,17.2ml,41.03mmol）を、
Et2O（25ml）中に３−フェニルチオフェン（5.47g,34.2
mmol）を含む溶液に０℃でゆっくりと添加した。氷浴を
除去し、混合物を室温で２時間攪拌し、−30℃に冷却
（CO2/アセトン）し、反応混合物にSO2ガスを20分間吹
き込んだ。THF（20ml）中のNCS（6.06g,44.5mmol）を含
む溶液を添加した。反応液を室温まで暖め、16時間攪拌
した。粗混合物を濾過し、固体をEt2Oで洗った。併せた
有機層を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ヘキサ
ン/CHCl3）に付して３−フェニル−２−チオフェンスル
ホニルクロライドおよび４−フェニル−２−チオフェン
スルホニルクロライドを1:1混合物として得た（1.46g。
16.5％，白色固体）。
B. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−３−フェニル−２−チオフェンスルホンアミド
およびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−４−フェニル−２−チオフェンスルホンアミ
ド 実施例１で記載したように、Ｎ−（４−ブロモ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−３−フェニル−２−
チオフェンスルホンアミドおよびＮ−（４−ブロモ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−フェニル−２
−チオフェンスルホンアミドを調製した。生成物混合物
のフラクションをHPLCで精製してＮ−（４−ブロモ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−フェニル−２
−チオフェンスルホンアミド（薄褐色固体、保持時間2
0.48分，水中５％〜95％アセトニトリルと0.1％TFAで30
分間,C18分析カラム、融点105〜107℃）およびＮ−（４
−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−
フェニル−２−チオフェンスルホンアミド（淡黄色固
体、融点108−110℃、保持時間21.35分、同一条件）を
得た。
実施例39 ４−tert−ブチル−Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）ベンゼンスルホンアミド 乾燥THF（1ml）中に５−アミノ−４−ブロモ−３−メ
チルイソオキサゾール（354mg,2.0mmol）を含む溶液
を、０〜５℃で、乾燥THF（1ml）中に水素化ナトリウム
（鉱油中60％分散液,188mg,4.4mmol）を含む懸濁液に添
加した。０〜５℃で10分間攪拌した後、反応液を10分間
室温に暖めて反応を完了した。反応混合物を０℃に再冷
却し、４−tert−ブチルベンゼンスルホニルクロライド
（512mg,2.2mmol）をゆっくりと添加した。０〜５℃
で、20分間攪拌を続けた。メタノール（0.4ml）を添加
し、続いて水（0.5ml）を添加することにより過剰の水
素化ナトリウムを分解した。混合物を塩酸で酸性化し、
ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、
それを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して白色固体を
収率21％で得た。融点170℃（dec）。
実施例40 Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−
メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド A. ２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン ｔ−BuLi（1.7M,26mmoles,15ml）を、THF（30ml）中
にベンゾ［ｂ］チオフェン（17mmoles,2.3g）を含む攪
拌下の溶液に50℃で添加した。得られる明黄色反応混合
物を−30℃に暖め、ヨードメタン（26mmoles,1.6ml）を
添加した。−30で10分後、溶液を周囲温度に暖め、さら
に30分間攪拌し、次にエーテル（100ml）で希釈し、ブ
ライン（２×100ml）で洗った。有機相を乾燥（MgSO4）
し、濾過し、濃縮して２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェ
ン2.48g（98％）を薄黄色固体として収集した。
B. ２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニ
ルクロライド 塩化スルフリル（9.5mmoles,0.76ml）を、攪拌下のジ
メチルホムアミドの溶液（DMF;11.2mmoles,0.87ml）に
０℃で添加し、得られる淡黄色溶液を０℃で20分間攪拌
した。次に２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（5.6mmo
les,0.83g）を添加し、反応混合物をDMF2mlで希釈し、8
5℃に加熱した。85℃で2.5時間後、褐色反応混合物を周
囲温度に冷却し、氷（〜100ml）に添加した。水相を酢
酸エチル（100ml）で抽出し、有機相を乾燥（MgSO4）
し、濾過し、濃縮してオレンジ−褐色固体を収集した。
フラッシュクロマトグラフィー（４％酢酸エチル／ヘキ
サン）により２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−
スルホニルクロライド0.89g（64％）を黄色固体として
提供した。
C. Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミ
ド ２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニル
クロライド（1.7mmoles,0.41g）を、3,4−ジメチル−５
−アミノイソオキサゾール（0.75mmoles,84mg）、４−
ジメチルアミノピリジン（DMAP;50mg）およびピリジン
（50ml）からなる溶液に周囲温度で添加した。24時間
後、反応混合物を酢酸エチル（50ml）で希釈し、２％HC
l（３×50ml）で洗った。有機相を乾燥（MgSO4）し、濾
過し、濃縮して褐色−オレンジ固体を収集し、それをメ
タノール（10ml）をNaOH（60mg）とからなる溶液に溶解
した。溶液を周囲温度で１時間攪拌し、メタノールを蒸
発させ、得られ残留物を２％HCl（３×50mg）で希釈
し、酢酸エチル（75ml）で抽出した。有機相を乾燥（Mg
SO4）し、濾過し、濃縮して褐色固体を収集した。クロ
ロホルムおよびヘキサンから再結晶してＮ−（3,4−ジ
メチル−５−イソオキサゾリル）−２−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド93mg（38％）を
薄黄色結晶として得た。融点174−176℃。
実施例41 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホ
ンアミド NaH（60％油分散液,2.5mmoles,100mg）を、４−ブロ
モ−３−メチル−５−アミノイソオキサゾール（1.0mmo
les,0.177g）の溶液に添加した。THF（5ml）を０℃で添
加し、得られる反応混合物を０℃で10分間攪拌した。２
−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロ
ライド（1.2mmoles,0.28g）を添加し、反応混合物を０
℃で20分間攪拌し、次に周囲温度で１時間暖め、続いて
水2mlを添加した。混合物を酢酸エチル（100ml）で希釈
し、２％HCl（２×50ml）で洗い、次にブライン（50m
l）で洗った。有機相を乾燥（MgSO4）し、濾過し、濃縮
した。粗反応混合物を再結晶してＮ−（４−ブロモ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド0.24g（63％）
を淡白色固体として得た。融点131−133℃。
実施例42 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホ
ンアミド A. ２−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン 実施例40Aの方法により、ベンゾ［ｂ］チオフェン
（7.5mmoles,1.0g）,t−BuLi（1.7M,8.9mmoles,5.3m
l），ヨードエタン（8.9mmoles,0.72ml）およびTHF（20
ml）を用いて２−エチルベンゾ［ｂ］チオフェンを調製
した。黄色液体1.2g（99％）を単離した。
B. ２−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニ
ルクロライド 実施例40Bの方法により、ジメチルホルムアミド（DM
F;13.6mmoles,1.1ml）、塩化スルホニル（11.5mmoles,
0.93ml）を用いて、２−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン
−３−スルホニルクロライドを調製した。フラッシュク
ロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）により
薄黄色固体1.34g（76％）を提供した。
C. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スル
ホンアミド 実施例41の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５
−アミノイソオキサゾール（1.0mmoles,0.177g）、NaH
（2.5mmoles,100mg）、２−エチルベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−３−スルホニルクロライド（1.2mmoles,0.31g）
およびTHF（7ml）を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−エチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。ク
ロロホルムおよびヘキサンから再結晶することにより褐
色結晶性固体0.24g（60％）を得た。融点118.5−120
℃。
実施例43 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−ベンジルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スル
ホンアミド A. ２−ベンジルベンゾ［ｂ］チオフェン 実施例40Aの方法により、ベンゾ［ｂ］チオフェン
（7.5mmoles,1.0g）、ｔ−BuLi（1.7M,11.2mmoles,6.6m
l）、臭化ベンジル（10.2mmoles,1.3ml）およびTHF（20
ml）を用いて２−ベンジルベンゾ［ｂ］チオフェンを調
製した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン）に
より黄色液体0.66g（39％）を得た。
B. ２−ベンジルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホ
ニルクロライド 実施例40Bの方法により、DMF（5.4mmoles,0.41ml）、
塩化スルフリル（4.6mmoles,0.37ml）および２−ベンジ
ルベンゾ［ｂ］チオフェンを用いて２−ベンジルベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライドを調製し
た。フラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／
ヘキサン）により黄色固体0.55g（64％）を提供した。
C. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−ベンジルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−ス
ルホンアミド 実施例41の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５
−アミノイソオキサゾール（1.0mmoles,0.177g）、NaH
（2.5mmoles,100mg）、２−ベンジルベンゾ［ｂ］チオ
フェン−３−スルホニルクロライド（1.2mmoles,0.39
g）およびTHF（7ml）を用いてＮ−（４−ブロモ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ベンジルベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。フ
ラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／クロロ
ホルム）に付し、続いてクロロホルムおよびヘキサンか
ら再結晶することにより褐色結晶性固体0.11g（24％）
を得た。融点120−123℃。
実施例44 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−ブチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホ
ンアミド A.2−ブチルベンゾ［ｂ］チオフェン 実施例40Aの方法により、ベンゾ［ｂ］チオフェン
（7.5mmoles,1.0g）、ｔ−BuLi（1.7M,9.7mmoles,5.7m
l）、１−ブロモブタン（9.7mmoles,1.0ml）およびTHF
（20ml）を用いて、２−ｎ−ブチルベンゾ［ｂ］チオフ
ェンを調製した。黄色液体0.65g（46％）を単離した。
B. ２−ｎ−ブチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スル
ホニルクロライド 実施例40Bの方法により、DMF（6.6mmoles,0.51ml）、
塩化スルフリル（5.6mmoles,0.45ml）および２−ｎ−ブ
チルベンゾ［ｂ］チオフェン（3.3mmoles,0.63g）を用
いて２−ｎ−ブチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スル
ホニルクロライドを調製した。フラッシュクロマトグラ
フィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）によりオレンジ固
体0.68g（71％）を提供した。
C. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−ｎ−ブチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−
スルホンアミド 実施例41の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５
−アミノイソオキサゾール（1.0mmoles,0.177g）、NaH
（2.5mmoles,100mg）、２−ｎ−ブチルベンゾ［ｂ］チ
オフェン−３−スルホニルクロライド（1.2mmoles,0.35
g）およびTHF（6ml）を用いてＮ−（４−ブロモ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ｎ−ブチルベン
ゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。
酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶することにより黄
色固体0.24g（56％）を提供した。融点124.5−126℃。
実施例45 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−ｎ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−
スルホンアミド A. ２−ｎ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン 実施例40Aの方法により、ベンゾ［ｂ］チオフェン
（7.5mmoles,1.0g）、ｔ−BuLi（1.7M,9.7mmoles,5.7m
l）、ｎ−ブロモプロパン（9.7mmoles,0.88ml）およびT
HF（20ml）を用いて２−ｎ−プロピルベンゾ［ｂ］チオ
フェンを調製した。薄黄色液体1.11g（85％）を単離し
た。
B. ２−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホ
ニルクロライド 実施例40Bの方法により、DMF（3.6mmoles,0.28ml）、
塩化スルフリル（3.1mmoles,0.25ml）および２−プロピ
ルベンゾ［ｂ］チオフェン（1.8mmoles,0.32g）を用い
て２−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニ
ルクロライドを調製した。フラッシュクロマトグラフィ
ー（３％酢酸エチル／ヘキサン）により黄色固体0.28g
（56％）を提供した。
C. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−ｎ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−３
−スルホンアミド 実施例41の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５
−アミノイソオキサゾール（0.68mmoles,0.12g）、NaH
（1.7mmoles,6.8mg）、２−ｎ−プロピルベンゾ［ｂ］
チオフェン−３−スルホニルクロライド（0.82mmoles,
0.23g）およびTHF（3ml）を用いて、Ｎ−（４−ブロモ
−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ｎ−プロ
ピルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミドを調
製した。クロロホルムおよびヘキサンから再結晶するこ
とにより黄色結晶性固体0.19g（67％）を得た。融点136
−138℃。
実施例46 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−ｉ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−
スルホンアミド A. ２−ｉ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン 実施例40Aの方法により、ベンゾ［ｂ］チオフェン
（7.5mmoles,1.0g）、ｔ−BuLi（1.7M,11.2mmoles,6.6m
l）、２−ヨードプロパン（11.2mmoles,1.12ml）および
THF（20ml）を用いて、室温で24時間攪拌して２−ｉ−
プロピルベンゾ［ｂ］チオフェンを調製した。これを黄
色固体として単離した（1.11g、収率85％）。
B. ２−ｉ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−ス
ルホニルクロライド 実施例40Bの方法により、DMF（5.2mmoles,0.40ml）を
使用して、塩化スルフリル（4.2mmoles,0.34ml）および
２−ｉ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン（2.1mmoles,
0.37g）を用いて２−ｉ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−３−スルホニルクロライド化合物を調製した。フ
ラッシュクロマトグラフィー（１％酢酸エチル／ヘキサ
ン）により黄色固体0.17g（29％）を提供した。
C. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−ｉ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−３
−スルホンアミド 実施例41の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５
−アミノイソオキサゾール（0.55mmoles,9.7mg）、NaH
（1.4mmoles,5.5mg）、２−ｉ−プロピルベンゾ［ｂ］
チオフェン−３−スルホニルクロライド（0.60mmoles,
0.17g）およびTHF（2ml）を用いて、Ｎ−（４−ブロモ
−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ｉ−プロ
ピルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミドを調
製した。クロロホルムおよびヘキサンから再結晶するこ
とにより褐色結晶性固体89mg（39％）を得た。融点157.
5−159℃。
実施例47 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（４−エチルベンジル）ベンゾ［ｂ］−チオ
フェン−３−スルホンアミド A. α−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン）−４−エチル
ベンジルアルコール 実施例40Aの方法により、ベンゾ［ｂ］チオフェン
（7.5mmoles,1.0g）、ｔ−BuLi（9.7mmoles,1.7M,5.7m
l）、４−エチルベンズアルデヒド（8.9mmoles,1.22m
l）およびTHF（20ml）を用いてα−（２−ベンゾ［ｂ］
チオフェン）−４−エチルベンジルアルコールを調製し
た。フラッシュクロマトグラフィー（10％酢酸エチル／
ヘキサン）により黄色固体0.79g（89％）を提供した。
B. ２−（４−エチルベンジル）ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン α−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン）−４−エチルベ
ンジルアルコール（4.0mmoles,1.1g）、トリエチルシラ
ン（4.4mmoles,0.11ml）およびCH2Cl2（20ml）からなる
溶液に、０℃でTFA（8.1mmoles,0.62ml）を添加した。
溶液を０℃で30分間攪拌し、次にエーテル（100ml）で
希釈し、飽和NaHCO3（100ml）で洗った。有機相を乾燥
（MgSO4）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマト
グラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）により白色固
体0.69g（68％）を提供した。
C. ２−（４−エチルベンジル）ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−３−スルホニルクロライド 実施例40Bの方法により、DMF（5.4mmoles,0.42ml）、
塩化スルフリル（4.6mmoles,0.37ml）および２−（４−
エチルベンジル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（2.7mmoles,
0.69g）を用いて２−（４−エチルベンジル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライドを調製し
た。フラッシュクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／
ヘキサン）によりオレンジ固体0.43g（45％）を提供し
た。
D. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−（４−エチルベンジル）ベンゾ［ｂ］−チ
オフェン−３−スルホンアミド 実施例41の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５
−アミノイソオキサゾール（1.0mmoles,0.177g）、NaH
（2.5mmoles,100mg）、２−（４−エチルベンジル）ベ
ンゾ［ｂ］−チオフェン−３−スルホニルクロライド
（1.2mmoles,0.42g）およびTHF（6ml）を用いて、Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−（４−エチルベンジル）ベンゾ［ｂ］−チオフェン
−３−スルホンアミドを調製した。フラッシュクロマト
グラフィー（50％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、続い
てクロロホルムおよびヘキサンから再結晶することによ
り褐色固体0.21g（43％）を提供した。融点128−130
℃。
実施例48 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）ベンジル］ベ
ンゾ［ｂ］−チオフェン−３−スルホンアミド A. α−（２−ベンゾ［ｂ］チエニル）−3,4−（メチ
レンジオキシ）ベンジルアルコール 実施例40Aの方法により、ベンゾ［ｂ］チオフェン
（7.5mmoles,1.0g）、ｔ−BuLi（1.7M,9.7mmoles,5.7m
l）、ピペロナール（8.9mmoles,1.0g）およびTHF（20m
l）を用いてα−（２−ベンゾ［ｂ］チエニル）−3,4−
（メチレンジオキシ）ベンジルアルコールを調製した。
フラッシュクロマトグラフィー（20％酢酸エチル／ヘキ
サン）により黄色固体1.6g（74％）を提供した。
B. ２−［3,4−（メチレンジオキシ）ベンジル］ベン
ゾ［ｂ］チオフェン 実施例47Bの方法により、α−（２−ベンゾ［ｂ］チ
エニル）−3,4−（メチレンジオキシ）ベンジルアルコ
ール（6.2mmoles,1.8g）、トリエチルシラン（6.8mmole
s,1.1ml）、CH2Cl2（50ml）およびTFA（12.4mmoles,0.9
5ml）を用いて−［3,4−（メチレンジオキシ）ベンジ
ル］ベンゾ［ｂ］チオフェンを調製した。ヘキサンから
再結晶することにより薄オレンジ固体1.2g（73％）を得
た。
C. ２−［3,4−（メチレンジオキシ）ベンジル］ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライド 実施例40Bの方法により、DMF（9.1mmoles,0.70ml）、
塩化スルフリル（7.7mmoles,0.62ml）および２−［3,4
−（メチレンジオキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン（4.6mmoles,1.2g）を用いて２−［3,4−（メチレ
ンジオキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−
スルホニルクロライドを調製した。フラッシュクロマト
グラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）により薄黄色
固体0.71g（42％）を提供した。
D. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）ベンジル］
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド 実施例41の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５
−アミノイソオキサゾール（1.0mmoles,0.177g）、NaH
（2.5mmoles,100mg）、２−［3,4−（メチレンジオキ
シ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニ
ルクロライド（1.1mmoles,0.40g）およびTHF（7ml）を
用いてＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）ベンジ
ル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミドを調
製した。フラッシュクロマトグラフィー（50％酢酸エチ
ル／ヘキサン）に付し、続いてクロロホルムおよびヘキ
サンから再結晶することにより褐色結晶性固体0.23g（4
5％）を得た。融点164−165℃。
実施例49 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）ベンゾ−2,1,3−チアジアゾール−４−スルホンア
ミド 実施例39に記載の手順に従って、５−アミノ−４−ブ
ロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび2,1,3−チア
ジアゾール−４−スルホニルクロライドからＮ−（４−
ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）ベンゾ−
2,1,3−チアジアゾール−４−スルホンアミドを調製し
た。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶する
ことにより精製して結晶性固体を収率34％で得た。融点
177−179℃。
実施例50 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−１−メチルインドール−２−スルホンアミド A. ２−メチルインドール−２−スルホニルクロライド 実施例34の方法により、１−メチルインドール（7.8m
moles,1.0g）、ｔ−BuLi（1.7m,9.4mmoles,5.5ml）、二
酸化イオウ、NCS（8.6mmoles,1.2g）およびTHF（15ml）
を用いて２−メチルインドール−２−スルホニルクロラ
イドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（２％
酢酸エチル／ヘキサン）により黄色固体0.66g（36％）
を提供した。
B. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−１−メチルインドール−２−スルホンアミド 実施例41の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５
−アミノイソオキサゾール（1.0mmoles,0.18g）、NaH
（2.5mmoles,60mg）、１−メチルインドール−２−スル
ホニルクロライド（1.2mmoles,0.26g）およびTHF（7m
l）を用いてＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−１−メチルインドール−２−スルホン
アミドを調製した。クロロホルムおよびヘキサンから再
結晶することにより褐色固体0.28g（77％）を提供し
た。融点132−134℃。
実施例51 Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−
ジベンゾフランスルホンアミド A. ２−ジベンゾフランスルホニルクロライド ２−ジベンゾフランスルホン酸（12.8mmol）を、70℃
でオキシ塩化リン（1.30ml,14.0mol）と一緒に２時間加
熱した。過剰のオキシ塩化リンを減圧下に除去した。残
留物を、氷水でかき混ぜ、酢酸エチルで抽出した。抽出
物を５％重炭酸ナトリウムで洗い、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮して粗の２−ジベンゾフランスルホニ
ルクロライド2.9gを得た。
B. Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−
２−ジベンゾフランスルホンアミド 工程（ａ）からの２−ジベンゾフランスルホニルクロ
ライドを、ピリジン（2.0ml）中に５−アミノ−3,4−ジ
メチルイソオキサゾール（250mg,2.2mmol）および４−
（ジメチル）アミノピリジン（5mg）を含む溶液に添加
した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。ピリジンを
減圧下に除去し、残留物を水と酢酸エチルとに分けた。
有機層を、1N HCl（２×25ml）、ブライン（25ml）で
洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発さ
せることにより、油状残留物が残り、それは、シリカゲ
ル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてクロ
ロホルム中１％メタノール）により白色固体を産生した
（収率32％）。クロロホルム／ヘキサンからの再結晶に
より精製を達成して白色「綿状」固体を得た。融点173
−175℃（dec）。
実施例52 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［２−（3,4−メチレンジオキシ）フェニ
ル］−エトキシカルボニル−３−スルホンアミド セサモールの代わりに２−（3,4−メチレンジオキ
シ）フェニルエタノールを使用した以外は実施例97に記
載されたのと同様の方法によりＮ−（４−クロロ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−（3,4−
メチレンジオキシ）フェニル］−エトキシカルボニル−
３−スルホンアミドを調製した。HPLCにより最終生成物
を黄色油状物（500mg,収率25％）として得た。
実施例53 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−フェニルチオフェン−３−スルホンアミド A. ３−ブロモ−２−フェニルチオフェン テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（400mg）、Na2CO3（4M,80ml,320mmol）およびエタノー
ル（80ml）中の溶液としてのフェニルボロン酸（3.81g,
30.3mmol）を、順次、ベンゼン（100ml）中に2,3−ジブ
ロモチオフェン（7.33g,30.3mmol）を含む溶液に添加し
た。混合物を12時間加熱還流した。粗混合物の水層を除
去し、有機層をEt2O（200ml）で希釈し、1N NaCH（２
×150ml）で洗い、乾燥（MgSO2）し、濾過し、溶媒を蒸
発させた。残留物を、溶離剤としてヘキサンを用いてク
ロマトグラフィーに付して３−ブロモ−２−フェニルチ
オフェン（3.31g,収率47％）を透明油状物として得た。
B. ２−フェニルチオフェン−３−スルホニルクロライ
ド ｎ−BuLi（2.38M,11.5ml,27.28mmol）を、エーテル
（50ml）中に３−ブロモ−２−フェニルチオフェン（2
2.73mmol）を含む溶液にゆっくりと添加した。反応液を
０℃で１時間攪拌した。SO2を０℃で混合物に15分間吹
き込み、続いてTHF（20ml）中の懸濁液としてのNCS（3.
95g,29.55mmol）を添加した。粗生成物をカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン）により精製して２−フェニル
チオフェン−３−スルホニルクロライド（1.23g,収率34
％）を白色固体として得た。
C. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−フェニルチオフェン−３−スルホンアミド 実施例１に記載の方法を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−フェニルチ
オフェン−３−スルホンアミドを２−フェニル−３−チ
オフェンスルホニルクロライドから調製した。生成物を
HPLCにより精製して赤色固体を得た（収率77％）。融点
86−89℃。
実施例54 ３−フェノキシ−Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホンアミド A. ３−フェノキシチオフェン 塩化第一銅（3.08g,31.1mmol）およびフェノール（8.
78g,93.3mmol）を、順次、ピリジン（150ml）中に３−
ブロモチオフェン（5.06g,31.1mmol）を含む溶液を添加
した。次に、水素化ナトリウム（3.73g,93.3mmol,鉱油
中60％分散液）をゆっくりと添加した。反応液をアルゴ
ン雰囲気下に20時間加熱還流した。ピリジンを減圧下に
除去した。残留物をEt2O（200ml）で希釈し、1N NaOH
（３×100ml）、1N HCl（２×150ml）および1N NaOH
（150ml）で洗った。有機層を乾燥（MgSO4）し、濾過
し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーに
付してヘキサンを用いて３−フェノキシチオフェン（4.
0g,収率74％）を透明油状物として得た。
B. ３−フェノキシチオフェン−２−スルホニルクロラ
イド BuLi（2.38M,11.5ml,27.28mmol）を、エーテル（50m
l）中に３−フェノキシチオフェン（4.0g,22.73mmol）
を含む溶液に０℃で添加した。反応液を０℃で１時間攪
拌した。SO2を０℃で混合物に15分間吹き込み、続いてT
HF（20ml）中の懸濁液としてのNCS（3.95g,29.55mmol）
を添加した。混合物を25℃まで暖め、２時間以上攪拌し
た。沈殿物を濾過し、濾液を濃縮し、クロマトグラフィ
ー（ヘキサン）に付して３−フェノキシチオフェン−２
−スルホニルクロライドを黄色固体（1.03g,収率17％）
として得た。
C. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−３−フェノキシチオフェン−２−スルホンアミ
ド 実施例１に記載の方法を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−フェノキシ
チオフェン−２−スルホンアミドを、３−フェノキシチ
オフェン−２−スルホニルクロライドおよび５−アミノ
−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールから調製し
た。生成物をアセトニトリル/H2Oから再結晶して固体を
収率61％で得た。融点121−123℃。
実施例55 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）アミノ
カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド 実施例24に記載されたのと同様の方法において、Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−［Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）アミノカルボ
ニル］チオフェン−３−スルホンアミドを、Ｎ−（４−
ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミドおよ
び４−イソプロピルアニリンから収率19％で調製した。
粗生成物を、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲ
ルカラムを通過させた。これをさらにHPLC（５％CH3CN
〜100％CH3CNで30分間）により精製して固体を得た。
実施例56 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）アミノ
カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド 実施例24に記載のものと同様の方法において、Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミド
および４−sec−ブチルアニリンから、Ｎ−（４−ブロ
モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−
（４−sec−ブチルフェニル）アミノカルボニル］チオ
フェン−３−スルホンアミドを収率25％で調製した。粗
生成物を溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲルカ
ラムを通した。これをさらに、HPLC（５％CH3CN〜100％
CH3CNで30分間）により精製して固体を得た。融点205−
208℃。
実施例57 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［Ｎ−（４−tert−ブチルフェニル）アミノ
カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド 実施例24に記載のものと同様の方法において、Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミド
および４−tert−ブチルアニリンから、Ｎ−（４−ブロ
モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−
（４−tert−ブチルフェニル）アミノカルボニル］チオ
フェン−３−スルホンアミドを収率28％で得た。粗生成
物を、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲルカラ
ムを通した。これをHPLC（５％CH3CN〜100％CH3CNで30
分間）によりさらに精製して固体を得た。融点76−86
℃。
実施例58 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［Ｎ−（４−ブチルフェニル）アミノカルボ
ニル］チオフェン−３−スルホンアミド 実施例24に記載のものと同様の方法において、Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミド
および４−ブチルアニリンから、Ｎ−（４−ブロモ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−（４−
ブチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−
スルホンアミドを収率18％で調製した。粗生成物を、溶
離剤として酢酸エチルを用いてシリカルカラムを通し
た。これを、HPLC（５％CH3CN〜100％CH3CNで30分間）
によりさらに精製して固体を得た。
実施例59 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）チアゾール−２−スルホンアミド A. チアゾール−２−スルホニルクロライド チアゾール（0.51g,6mmol）をTHF（5ml）に溶解し、
アルゴン雰囲気下に−78℃に冷却した。ｎ−ブチルリチ
ウム（ヘキサン中2.5M液,2.4ml,6mmol）を連続的攪拌下
に、滴加した。得られた反応混合物を−78℃で40分間攪
拌した。二酸化イオウを、−78℃で反応混合物に15分間
吹き込んだ。反応混合物をゆっくりと周囲温度に暖め、
30分間攪拌した。NCSを添加し、攪拌を30分間続けた。
反応混合物を水（50ml）で希釈し、酢酸エチル（２×50
ml）で抽出し、併せた有機層を無水MgSO4で乾燥した。
減圧下に溶媒を除去することにより粗生成物を得、それ
を溶離剤としてヘキサンを用いてカラムクロマトグラフ
ィーにより精製してチアゾール−２−スルホニルクロラ
イドを液状物（0.6g,収率54％）として得た。
B. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）チアゾール−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたのと同様の方法において、５−
アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよ
びチアゾール−２−スルホニルクロライドからＮ−（４
−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）チアゾ
ール−２−スルホンアミドを収率57％で調製した。これ
を、HPLC（５％CH3CN〜100％CH3CNで30分間）により精
製して固体を得た。融点175−177℃。
実施例60 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）チアゾール−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、５
−アミノ−４−クロロ−３−メチルイソオキサゾールお
よびチアゾール−２−スルホニルクロライドから、Ｎ−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）チ
アゾール−２−スルホンアミドを収率33％で調製した。
これを、HPLC（５％CH3CN〜100％CH3CNで30分間）によ
り精製して固体を得た。融点171−173℃。
実施例61 Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）チアゾ
ール−２−スルホンアミド 実施例14に記載されたものと同様の方法において、５
−アミノ−3,4−ジメチルイソオキサゾールおよびチア
ゾール−２−スルホニルクロライドから、Ｎ−（3,4−
ジメチル−５−イソオキサゾリル）チアゾール−２−ス
ルホンアミドを収率37％で調製した。これを、HPLC（５
％CH3CN〜100％CH3CNで30分間）により精製して固体を
得た。融点118−120℃。
実施例62 ５−ベンジル−Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホンアミド A. １−（２−チエニル）ベンジルアルコール ホウ水素化ナトリウム（0.37g,10mmol）を、メタノー
ル/THF混合物（1:10比、11ml）中に溶解された２−ベン
ゾイルチオフェン（1.88g,10mmol）に添加した。これを
室温で10時間攪拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモ
ニウム溶液（50ml）を添加することにより分解し、酢酸
エチル（２×50ml）で抽出した。併せた有機層を無水Mg
SO4で乾燥した。溶媒を除去して１−（２−チエニル）
ベンジルアルコールを固体（1.75g,収率92％）として得
た。
B. ２−ベンジルチオフェン 無水酢酸（5ml）を、ピリジン中に１−（２−チエニ
ル）ベンジルアルコールを含む溶液に添加した。得られ
る溶液を、70℃で３時間攪拌した。水（50ml）を添加
し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。これを酢酸エ
チル（２×50ml）で抽出し、併せた有機層を無水MgSO4
で乾燥した。溶媒を除去して粗生成物を得、これを3:1
ヘキサン／酢酸エチル混合物を用いてシリカゲルを通過
させることにより精製して酢酸１−（２−チエニル）ベ
ンジルを得た。
THF（5ml）中に酢酸１−（２−チエニル）ベンジルを
含む溶液を、乾燥液体アンモニア（100ml）に注意深く
添加した。リチウム金属を、青色が続くようになるまで
少しずつ添加した。得られる反応混合物を30分間攪拌
し、反応液を固体塩化アンモニウムの添加により急冷し
た。液体アンモニアの完全な蒸発後の残留物を水（50m
l）に溶解し、塩化メチレン（２×50ml）で抽出した。
併せた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過した。溶媒を除去
して粗生成物を得、それを溶離剤としてヘキサンを用い
てカラムクロマトグラフィーにより精製して２−ベンジ
ルチオフェン（1.2g,収率68％）を得た。
C. ５−ベンジルチオフェン−２−スルホニルクロライ
ド クロロホルム（2ml）中に２−ベンジルチオフェン
（0.875g,5mmlo）を含む溶液に、０℃でクロロスルホン
酸を滴加し、反応液を０℃で30分間攪拌した。反応混合
物を、破砕氷（20g）上に注ぐことにより分解した。混
合物を酢酸エチルで抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し
た。減圧下に溶媒を除去して５−ベンジルチオフェン−
２−スルホン酸を得た。
五塩化リン（2.08g,40mmol）を、オキシ塩化リン（6.
0g,40mmol）中に５−ベンジルチオフェン−２−スルホ
ン酸を含む溶液に０℃で添加した。反応混合物を50℃に
１時間維持し、室温まで冷却し、次に破砕氷（50g）上
に注ぎ、酢酸エチル（２×30ml）で抽出した。溶媒を減
圧下に除去して粗生成物を得、それをヘキサン中３％酢
酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製
して２−ベンジルチオフェン−５−スルホニルクロライ
ド（0.6g,収率39％）を得た。
D. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−５−ベンジルチオフェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、５
−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールお
よび５−ベンジル−２−チオフェンスルホニルクロライ
ドから、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−５−ベンジルチオフェン−２−スルホンア
ミドを収率22％で調製した。粗生成物を、HPLC（５％CH
3CN〜100％CH3CNで30分間）により精製して固体を得
た。融点49−50℃。
実施例63 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−３−フェネチルチオフェン−２−スルホンアミド A. １−（３−チエニル）フェネチルアルコール 臭化ベンジル（25.65g,150mmol）を、エーテル（30m
l）中に溶解されたエーテル（75ml）中のマグネシウム
（3.6g,150mmol）の懸濁液に８時間かかって滴加した。
得られる混合物を−10℃に冷却した。次に、エーテル
（45ml）中の３−チオフェンカルボキサルデヒドを30分
かかって添加い、得られる反応混合物を室温で６時間攪
拌した。これを０℃に冷却し、反応混合物を0.1N HCl
の添加により分解した。エーテル層を分離し、水相を酢
酸エチル（２×50ml）で抽出した。併せた有機層をMgSO
4で乾燥し、濾過した。溶媒を除去して１−（３−チエ
ニル）フェネチルアルコール（16g,収率78％）を得た。
B. １−（３−チエニル）フェネチルアセテート １−（３−チエニル）フェネチルアルコール（10g,49
mmol）を、2:1ピリジン−無水酢酸混合物（50ml）に溶
解した。これを80℃で４時間攪拌した。過剰のピリジン
と無水酢酸との混合物を減圧下に除去し、残留物を水
（100ml）に溶解した。これを塩化メチレン（３×75m
l）で抽出し、併せた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し
た。溶媒を除去して１−（３−チエニル）フェネチルア
セテート（10.2g,収率84％）を得た。
C. ３−フェネチルチオフェン THF（20ml）に溶解された１−（３−チエニル）フェ
ニルエチルアセテートを、乾燥液体アンモニア（300m
l）に注意深く添加した。リチウム金属を、青色が維持
されるようになるまで少しずつ添加した。得られる反応
混合物を30分間攪拌し、反応液を固体塩化アンモニウム
の添加により急冷した。液体アンモニアの完全な蒸発後
の残留物を水（100ml）に溶解し、塩化メチレン（４×5
0ml）で抽出した。併せた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過
した。溶媒を除去して粗生成物を得、それを、溶離剤と
してヘキサンおよび続いてヘキサン中酢酸エチル混合物
を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して３−
フェネチルチオフェン（3.2g,収率34％）および１−
（３−チエニル）フェネチルアセテート（出発材料、7
g）を得た。
D. ３−フェネチルチオフェン−２−スルホニルクロラ
イドおよび４−フェネチルチオフェン−２−スルホニル
クロライド ３−フェネチルチオフェン（0.94g,5mmol）をTHF（12
ml）に溶解し、アルゴン雰囲気下に−78℃に冷却した。
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中2.5M溶液、4.4ml,5.5m
mol）をアルゴン雰囲気下に連続的に撹拌しながら滴加
した。得られる反応混合物を−10℃〜０℃で３時間攪拌
し、−78℃に冷却し、二酸化イオウを反応混合物に15分
間吹き込んだ。反応混合物を、ゆっくりと周囲温度まで
昇温させ、攪拌を30分間続けた。NCS（1g）を添加し、
攪拌を１時間続けた。反応混合物を水（50ml）で希釈
し、塩化メチレン（２×50ml）で抽出し、併せた有機層
を無水MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して粗生
成物を得、それを、溶離剤としてヘキサン中0.2％酢酸
エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し
て３−フェネチル−２−チオフェンスルホニルクロライ
ド（0.06g,収率４％）および４−フェネチル−２−チオ
フェンスルホニルクロライド（0.72g,収率45％）を得
た。
E. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−３−フェネチルチオフェン−２−スルホンアミ
ド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、５
−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールお
よび３−フェネチル−２−チオフェンスルホニルクロラ
イドから、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−３−フェネチルチオフェン−２−スルホ
ンアミドを収率48％で調製した。これを、HPLC（５％CH
3CN〜100％CH3CNで30分間）により精製して固体を得
た。
実施例64 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−４−フェネチルチオフェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、５
−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールお
よび４−フェネチル−２−チオフェンスルホニルクロラ
イドから、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−４−フェネチルチオフェン−２−スルホ
ンアミドを収率32％で調製した。これを、HPLC（５％CH
3CN〜100％CH3CNで30分間）いより精製してガムを得
た。
実施例65 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−
スルホンアミド A. ５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド クロロスルホン酸を、塩化メチレン（50ml）中に２−
ブロモチオフェン（16.3g,100mmol）を含む冷たい溶液
（−78℃）に20分かかって滴加した。クロロスルホン酸
の添加が完了した後、冷浴を除去した。反応混合物をゆ
っくりと（２時間）室温まで昇温させ、破砕水（1000
g）上に滴加し、塩化メチレン（４×100ml）で抽出し
た。併せた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減
圧下に除去して粗生成物を得た。これを、溶離剤として
ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製
して５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド
（22g,収率75％）を得た。
B. Ｎ−（５−ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピ
ロール 実施例33Aに記載されたものと同様の方法において、
５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライドおよ
びピロールからＮ−（５−ブロモチオフェン−２−スル
ホニル）ピロールを収率88％で調製した。これを、溶媒
としてヘキサン／酢酸エチルを用いて再結晶により精製
した。
C. ３−メトキシフェニルボロン酸 実施例33Bに記載されたものと同様の方法において、
３−ブロモアニソールおよびボロン酸トリイソプロピル
から３−メトキシフェニルボロン酸を収率82％で調製し
た。これを、さらに精製することなく次の工程に用い
た。
D. Ｎ−［５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−
２−スルホニル］ピロール 実施例32Cに記載されたものと同様の方法において、
３−メトキシフェニルボロン酸およびＮ−（５−ブロモ
チオフェン−２−スルホニル）ピロールからＮ−［５−
（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホニ
ル］ピロールを収率93％で調製した。これを、溶媒とし
てヘキサン／酢酸エチルを用いて再結晶により精製し
た。
E. ５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−ス
ルホニルクロライド エタノール（15ml）中にＮ−［５−（３−メトキシフ
ェニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロール（1.4
g,4.5mmol）を含む懸濁液に、6N水酸化ナトリウム溶液
（15ml）を添加し、得られる反応混合物を14時間還流し
た。反応混合物を室温に冷却した。エタノールを減圧下
に除去し、得られる沈殿物を濾過し、減圧下に乾燥した
（1.1g,収率91％）。
五塩化リン（2.08g,10mmol）を、オキシ塩化リン（0.
93ml,10mmol）中にスルホン酸（0.62g,2.5mmol）のナト
リウム塩（前述のように得られる）を含む懸濁液に添加
し、得られる反応混合物を室温で三時間攪拌した。これ
を、破砕氷上に添加することにより分解し、生成物を塩
化メチレン（２×50ml）で抽出した。併せた有機層をMg
SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を除去して粗生成物を
得、ヘキサン中２％酢酸エチルを用いてカラムクロマト
グラフィーにより精製して５−（３−メトキシフェニ
ル）チオフェン−２−スルホニルクロライド（0.51g,75
％）を得た。
F. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２
−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、５
−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールお
よび５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−ス
ルホニルクロライドから、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−メトキシフェ
ニル）チオフェン−２−スルホンアミドを収率48％で調
製した。これを、HPLC（５％CH3CN〜100％CH3CNで30分
間）により精製して固体を得た。
実施例66 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（２−メチルフラニル）チオフェン−２−ス
ルホンアミド A. Ｎ−（ピロール）−５−（２−メチルフラニル）チ
オフェン−２−スルホンアミド ｔ−BuLi（ヘキサン中1.7M溶液,7.9ml,14.6mmol）
を、THF（20ml）中に２−メチルフラン（1.0g,12mmol）
を含む溶液に、窒素雰囲気下、連続的に攪拌しながら−
78℃で添加した。溶液を−10℃まで暖め、攪拌を45分間
続けた。次に溶液を、塩化亜鉛の溶液（THF中0.5M溶液2
7ml）に−30℃で添加し、次に室温で暖め、そこで攪拌
を１時間続けて、淡黄色透明溶液を得た。次に、溶液を
窒素雰囲気下に、スチールカニューレにより、THF（15m
l）中にＮ−（ピロール）−５−ブロモチオフェン−２
−スルホンアミド（実施例33A,3.5g,12mmol）およびテ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジム（０）
（693mg,0.6mmol）を含む溶液に−78℃で輸送した。溶
液を次に室温まで暖め、２時間攪拌した。２％酢酸エチ
ルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製してＮ
−（ピロール）−５−（２−メチルフラニル）チオフェ
ン−２−スルホンアミド680mgを淡黄色粉末として得た
（収率19％）。
B. ２−（２−メチルフラニル）チオフェン−５−スル
ホニルクロライド 実施例33Dに記載されたものと同様の方法において、
Ｎ−（ピロール）−５−（２−メチルフラニル）チオフ
ェン−２−スルホンアミド（300mg,1.02mmol）から、２
−（２−メチルフラニル）チオフェン−５−スルホニル
クロライドを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用
いてカラムクロマトグラフィーにより精製して塩化スル
ホニル145mg（53％）を淡黄色固体として得た。
C. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−５−（２−メチル−フラニル）チオフェン−２
−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ
−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−５−（２−メチル−フラニル）チオフェン−２−スル
ホンアミドを調製した。２−（２−メチルフラニル）チ
オフェン−５−スルホニルクロライド（55mg,0.21mmo
l）を５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサ
ゾール（41mg,0.21mmol）と反応させ、10％MeOH/CHCl3
を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した後
に、純スルホンアミド45mgを褐色半固体として収率54％
で得た。融点123−124℃。
実施例67 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−
スルホンアミド A. Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−
２−スルホニル］ピロール 実施例32Cに記載されたものと同様の方法において、
４−メトキシフェニルボロン酸およびＮ−（５−ブロモ
チオフェン−２−スルホニル）ピロールからＮ−［５−
（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホニ
ル］ピロールを調製した。ヘキサン／酢酸エチルを用い
て再結晶することにより定量的収率で固体を得た。
B. ５−クロロスルホニル−２−（４−メトキシフェニ
ル）チオフェン Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２
−スルホニル］ピロールの溶液（1.4g,4.5mmol）をエタ
ノール（15ml）に懸濁させた。6N水酸化ナトリウム溶液
を添加し、得られる懸濁液を14時間還流して透明溶液を
得た。これを、室温に冷却した。エタノールを減圧下に
除去した。室温で放置して沈殿物を形成し、それを濾過
し、塩化メチレンで洗い、減圧下に乾燥して固体（1.2
g,91％）を得た。
固体（0.67g,2.5mmol）をオキシ塩化リン（0.92g,10m
mol）中に懸濁させ、五塩化リン（2.08g,10mmol）を添
加した。得られる混合物を室温で３時間攪拌した。反応
混合物を、破砕氷（50g）上に注ぐことにより分解し
た。混合物を塩化メチレン（２×50ml）で抽出し、併せ
た有機素をMgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して
粗生成物を得、それを溶媒としてヘキサン中２％EtOAc
を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して５−
クロロスルホニル−２−（４−メトキシフェニル）チオ
フェン（530mg,86％）を得た。
C. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２
−スルホンアミド 実施例１に記載されたのと同様の方法において、Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホ
ンアミドを調製した。５−クロロスルホニル−２−（４
−メトキシフェニル）チオフェンと５−アミノ−４−ブ
ロモ−３−メチルイソオキサゾールとを反応させてＮ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホ
ンアミドを収率50％で調製した。融点128−130℃。
実施例68 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（３−チエニル）チオフェン−２−スルホン
アミド A. ３−チオフェンボロン酸 ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中2.5M溶液,20ml,50mm
ol）を、THF（20ml）中に３−ブロモチオフェン（8.15
g,50mmol）を含む溶液に−78℃で滴加した。得られる溶
液を−78℃で45分間攪拌し、次に、−78℃でスチールカ
ニューレを通してTHF中にボロン酸トリイソプロピル
（9.4g,50mmol）を含む溶液に30分で添加した。得られ
る反応混合物を室温で12時間攪拌し、1N 100mlを添加
することにより分解した。水層をエーテル（２×100m
l）で抽出し、併せた有機層を1M NaOH（３×30ml）で
抽出し、水性抽出液を濃HClでpH2に酸性化し、エーテル
（３×50ml）で抽出した。併せたエーテル抽出液を水で
１回洗い、MgSO4で乾燥し、濾過した。溶媒を除去して
３−チエニルボロン酸を固体（5.2g,収率80％）として
得た。
B. Ｎ−［５−（３−チエニル）チオフェン−２−スル
ホニル］ピロール 実施例32Cで記載されたのと同様の方法において、３
−チエニルボロン酸及びＮ−（５−ブロモチオファン−
２−スルホニル）ピロールから、Ｎ−［５−（３−チエ
ニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロールを定量的
収率で調製した。これを、溶媒としてヘキサン／酢酸エ
チルを用いて再結晶することにより精製した。
C. ５−（３−チエニル）チオフェン−２−スルホニル
クロライド 実施例64Eで記載されたのと同様の方法において、Ｎ
−［５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−ス
ルホニル］ピロールから５−（３−チエニル）チオフェ
ン−２−スルホニルクロライドを収率74％で調製した。
D. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−５−（３−チエニル）チオフェン−２−スルホ
ンアミド 実施例２で記載されたものと同様の方法において、５
−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールお
よび５−（３−チエニル）チオフェン−２−スルホニル
クロライドから、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−５−（３−チエニル）チオフェン
−２−スルホンアミドを収率40％で調製した。これを、
HPLC（５％CH3CN〜100％CH3CNで30分間）により精製し
て固体を得た。
実施例69 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）フラン−２−スルホンアミド 実施例１で記載されたものと同様の方法において、５
−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール
（0.266g,1.5mmol）、NaH（60％油分散液）（0.15g,3.8
mmol）およびフラン−２−スルホニルクロライド（実施
例36A）（0.30mg,1.8mmol）を用いて、Ｎ−（４−ブロ
モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）フラン−２−
スルホンアミドを調製した。フラッシュクロマトグラフ
ィー（50％ EtOAc/ヘキサン）およびCHCl3およびヘキ
サンからの再結晶により薄黄色結晶（融点117−119℃）
90mg（収率20％）を提供した。
実施例70 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（フェニルチオ）フラン−２−スルホンアミ
ド A. ２−（フェニルチオ）フラン ｔ−BuLi（1.7m,10ml,1.7mmol）を、THF20ml中にフラ
ン（1.24ml,17mmol）を含む溶液に−60℃で添加した。3
0分後、ジフェニルジスルフィド（3.7g,17mmol）をカニ
ューレを通してTHF8mlに添加した。反応液を周囲温度に
30分間暖め、次にエーテル150mlで希釈し、３％ NaOH
（３×100ml）で洗った。有機層を乾燥（MgSO4）し、濾
過し、濃縮して薄黄色液体2.92g（収率97％）を収集し
た。
B. ５−フェニルチオフラン−２−スルホニルクロライ
ド 実施例34Aの方法により、５−フェニルチオフラン
（1.5g,8.5mmol）、ｔ−BuLi（1.2m,8.9mmol,5.3ml）お
よびNCS（1.14g,8.5mmol）を用いて、５−フェニルチオ
フラン−２−スルホニルクロライドを調製した。フラッ
シュクロマトグラフィー（５％EtOAc/ヘキサン）により
黄色−オレンジ液体1.61g（収率69％）を提供した。
C. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−５−（フェニルチオ）フラン−２−スルホンア
ミド 実施例１の方法により、４−ブロモ−３−メチル−２
−アミノイソオキサゾール（0.354g,2.0mmol）、NaH（6
0％油分散液）（0.20g,5.0mmol）および５−フェニルチ
オフラン−２−スルホニルクロライド（0.66g,2.4mmo
l）を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−５−（フェニルチオ）フラン−２−
スルホンアミドを調製した。フラッシュクロマトグラフ
ィー（50％ EtOAc/ヘキサン）およびCHCl3/ヘキサンか
らの再結晶により褐色固体（融点90−91.5℃）82mg（収
率10％）を得た。
実施例71 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−フェニルフラン−２−スルホンアミド A. ２−フェニルフラン 実施例32Cの方法により、２−ブロモフラン（0.93g,
6.3mmol）、炭酸ナトリウム（2M水溶液18ml）、フェニ
ルボロン酸（0.93g,7.6mmol）およびテトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（0.36g,0.32mm
ol）から２−フェニルフランを調製した。ヘキサンを用
いるフラッシュクロマトグラフィーにより無色液体0.79
g（収率87％）を提供した。
B. ５−フェニルフラン−２−スルホニルクロライド 実施例34Aの方法により、２−フェニルフラン（0.79
g,5.5mmol）、ｔ−BuLi（1.7m,6.0mmol,3.6ml）およびN
CS（0.73g,5.5mmol）を用いて、５−フェニルフラン−
２−スルホニルクロライドを調製した。フラッシュクロ
マトグラフィー（５％EtOAc/ヘキサン）により薄赤色固
体0.84g（収率63％）を提供した。
C. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−５−フェニルフラン−２−スルホンアミド 実施例１の方法により、４−ブロモ−３−メチル−２
−アミノイソオキサゾール（0.354g,2.0mmol）、NaH（6
0％油分散液）（0.20g,5.0mmol）および５−フェニルフ
ラン−２−スルホニルクロライド（0.58g,2.4mmol）を
用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−５−フェニルフラン−２−スルホンアミド
を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（50％EtOA
c/ヘキサン）およびCHCl3/ヘキサンからの再結晶により
薄黄色結晶（融点124−126℃）0.23g（収率29％）を提
供した。
実施例72 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（４−イソプロピルフェニル）チオフェン−
２−スルホンアミド A. ４−イソプロピルフェニルボロン酸 実施例33Bで記載されたものと同様の方法において、
１−ブロモ−４−エチルベンゼンから４−イソプロピル
フェニルボロン酸を調製した。ボロン酸を白色粉末（融
点133−135℃）として単離（収率63％）した。
B. Ｎ−［５−（４−イソプロピルフェニル）チオフェ
ン−２−スルホニル］ピロール 実施例33Cに記載されたものと同様の方法において、
４−イソプロピルフェニルボロン酸およびＮ−（５−ブ
ロモチオフェンスルホニル）ピロールから、Ｎ−［５−
（４−イソプロピルフェニル）チオフェン−２−スルホ
ニル］ピロールを調製した。10％酢酸エチル／ヘキサン
を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製すること
によりスルホンアミドを淡白色固体として収率84％で得
た。融点112−114℃。
C. ５−クロロスルホニル−２−（４−エチルフェニ
ル）チオフェン 実施例33Dに記載されたものと同様の方法において、
５−クロロスルホニル−２−（４−エチルフェニル）チ
オフェンを調製した。Ｎ−［５−（４−イソプロピルチ
オフェン）−２−スルホニル］ピロール526mg（1.59mmo
l）を6N水酸化ナトリウムで加水分解し、続いてオキシ
塩化リンおよび五塩化リンを用いて塩素化することによ
り粗塩素化スルホニルを暗色油状物として得た。２％酢
酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル上のフラッシュ
カラムクロマトグラフィーにより純塩化スルホニル262m
g（55％）を薄褐色油状物として得た。
D. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−５−（４−イソプロピルフェニル）チオフェン
−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ
−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−５−（４−イソプロピルフェニル）チオフェン−２−
スルホンアミドを調製した。５−クロロスルホニル−２
−（４−イソプロピル）チオフェン（260mg,0.87mmol）
と５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾー
ル（161mg,0.91mmol）とを反応させ、10％MeOH/CHCl3を
用いるフラッシュクロマトグラフィー後に淡褐色固体
（265mg）を得、それをHPLCを用いて更に精製すること
により純スルホンアミドを薄褐色固体（融点114−116
℃）として得た。
実施例73 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（４−プロピルフェニル）チオフェン−２−
スルホンアミド A. １−ブロモ−４−プロピルベンゼン １−ブロモプロパン（1.32g,0.6mmol）の溶液を、室
温で、乾燥テトラヒドロフラン中にマグネシウム（258m
g,12mmol）を含む懸濁液に穏やかな還流が維持される割
合で滴加した。濁った懸濁液を室温に更に30分間貯蔵し
て灰色溶液を得、続いてそれを、１−ヨード−４−ブロ
モベンゼン（3.0g,10.6mmol）とテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）との乾燥ベンゼン50
mL中混合物に室温で添加した。混合物を二時間攪拌し、
水50mLで希釈し、有機層を分離し、水層をエーテル（２
×50mL）で抽出した。有機抽出液を乾燥し、蒸発させて
薄褐色油状物1.69g（80％）を得、それを更に精製する
ことなく次に工程に用いた。
B. ４−プロピルフェニルボロン酸 乾燥テトラヒドロフラン3mL中にマグネシウム屑（217
mg,8.9mmol）を含む懸濁液に、テトラヒドロフラン6mL
中に溶解した４−ブロモプロピルベンゼン（1.69g,8.5m
mol）とヨー素の結晶を、穏やかな還流が維持される割
合で添加した。溶液を更に0.5時間還流し、室温に冷却
し、乾燥エーテル4mL中に予め溶解したボロン酸トリメ
チル（924mg,8.9mmol）の溶液に−78℃で少しずつ添加
した。30分後、溶液を室温に暖め、攪拌を90分間続け
た。反応液を10％塩酸溶液2mLの添加により急冷した。
テトラヒドロフランを減圧下に除去し、残っている残留
物をジエチルエーテル（３×25mL）中に抽出した。併せ
たエーテル抽出液を1M NaOH（３×25mL）で抽出し、得
られる水層を6N HClを用いてpH2.0に酸性化し、次にジ
エチルエーテル（３×25mL）に再度抽出して戻した。併
せた有機層を水（１×25mL）、ブライン（１×25mL）で
洗い、および乾燥硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の
蒸発により褐色固体が残り、それを10％ MeOH/CHCl3を
用いてシリカゲルの小さなプラグを通して濾過した。蒸
発により褐色固体（融点90−93℃）448mg（32％）を残
した。
C. Ｎ−［５−（４−プロピルフェニル）チオフェン−
２−スルホニル］ピロール 実施例33Cに記載されたものと同様の方法において、
４−プロピルフェニルボロン酸およびＮ−（５−ブロモ
チオフェンスルホニル）ピロールから、Ｎ−［５−（４
−プロピルフェニル）チオフェン−２−スルホニル］ピ
ロールを調製した。10％酢酸エチル／ヘキサンを用いて
カラムクロマトグラフィーにより精製することにより純
スルホンアミドを白色固体として収率55％で得た。融点
106−108℃。
D. ５−クロロスルホニル−２−（４−プロピルフェニ
ル）チオフェン 実施例33Dに記載されたものと同様の方法において、
５−クロロスルホニル−２−（４−プロピルフェニル）
チオフェンを調製した。Ｎ−［５−（４−プロピルフェ
ニルチオフェン）−２−スルホニル］ピロール240mg
（0.73mmol）を6N NaOHで加水分解し、続いてオキシ塩
化リンおよび五塩化リンを用いて塩素化することにより
粗塩化スルホニルを緑褐色油状物として得た。２％酢酸
エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル上のフラッシュク
ロマトグラフィーにより純塩化スルホニル83mg（81％）
を淡黄色油状物として得た。
E. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−５−（４−プロピルフェニル）チオフェン−２
−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ
−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−５−（４−プロピルフェニル）チオフェン−２−スル
ホンアミドを調製した。５−クロロスルホニル−２−
（４−イソプロピル）チオフェン（260mg,0.87mmol）と
５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール
（161mg,0.91mmol）とを反応させ、10％ MeOH/CHCl3を
用いるフラッシュクロマトグラフィー後に褐色固体（7
6.1mg）を得、それをHPLCを用いて更に精製して純スル
ホンアミドを褐色油状物として得た。
実施例74 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド A. α−（２−ベンゾ［ｂ］チエニル）−3,4,5−トリ
メトキシベンジルアルコール 実施例40Aに記載されたものと同様の方法において、
α−（２−ベンゾ［ｂ］チエニル）−3,4,5−トリメト
キシベンジルアルコールを調製した。ベンゾ［ｂ］チオ
フェン（7.5mmoles,1.0g）、ｔ−BuLi（1.7m,9.7mmole
s,5.7mls）および3,4,5−トリメトキシベンズアルデヒ
ド（8.9mmoles,1.8g）をTHF（20ml）中で反応させ、50
％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグ
ラフィー後に黄−白色固体2.4g（97％）を得た。
B. ２−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−ベンゾ
［ｂ］チオフェン 実施例47Bに記載されたものと同様の方法において、
２−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−ベンゾ［ｂ］
チオフェンを調製した。α−（２−ベンゾ［ｂ］チエニ
ル）−3,4,5−トリメトキシベンジルアルコール（4.5mm
oles,1.5g）、トリエチルシラン（5.0mmoles,0.80ml
s）、CH2Cl2（50ml）およびTFA（9.1mmoles,0.70mls）
を反応させ、20％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッ
シュクロマトグラフィー後に白色固体0.77g（54％）を
得た。
C. ２−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライド 実施例40Bに記載されたものと同様の方法において、
２−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−ベンゾ［ｂ］
チオフェン−３−スルホニルクロライドを調製した。ジ
メチルホルムアミド（DMF;4.8mmoles,0.40mls）、塩化
スルフリル（4.1mmoles,0.33mls）および２−（3,4,5−
トリメトキシベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン（2.
4mmoles,0.75g）を反応させ、20％酢酸エチル／ヘキサ
ンを用いるフラッシュクロマトグラフィー後に黄−オレ
ンジ油状物0.29g（30％）を得た。
D. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド 実施例41に記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（４
−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
（3,4,5−トリメトキシベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオ
フェン−３−スルホンアミドを調製した。４−ブロモ−
３−メチル−５−アミノイソオキサゾール（0.55mmole
s,97mg）、NaH（1.4mmoles,55mg）および２−（3,4,5−
トリメトキシベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３
−スルホニルクロライド（0.66mmoles,0.27g）をTHF（2
ml）中で反応させ、50％酢酸エチル／ヘキサンを用いた
フラッシュクロマトグラフィーおよびクロロホルムおよ
びヘキサンからの再結晶後に褐色固体94mgを得た。融点
154−156℃。
実施例75 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）２−エチル−５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−
３−スルホンアミド A. ２−エチル−５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン 実施例40Aに記載されたものと同様の方法において、
２−エチル−５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェンを調製
した。５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（3.4mmoles,
0.50g）、ｔ−BuLi（1.7m,5.1mmoles,3.0ml）およびヨ
ー化エチル（6.8mmoles,0.54ml）をTHF（10ml）で反応
させることにより薄黄色液体0.58g（97％）を得た。
B. ２−エチル−５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−
３−スルホニルクロライド 実施例40Bに記載されたものと同様の方法において、
２−エチル−５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−
スルホニルクロライドを調製した。DMF（6.5mmoles,0.5
0mls）、スルフリルクロライド（5.5mmoles,0.44mls）
および２−エチル−５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン
（3.2mmoles,0.57g）を反応させ、２％酢酸エチル／ヘ
キサンを用いるフラッシュクロマトグラフィー後にオレ
ンジ固体0.58g（66％）を得た。
C. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−エチル−５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−３−スルホンアミド 実施例41に記載されたものと同様の方法において、Ｎ
−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−２−エチル−５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３
−スルホンアミドを調製した。４−ブロモ−３−メチル
−５−アミノイソオキサゾール（1.0mmoles,0.18g）、N
aH（2.5mmoles,0.10g）および２−エチル−５−メチル
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライド
（1.3mmoles,0.36g）をTHF（6ml）中で反応させ、クロ
ロホルムおよびヘキサンから再結晶させた後、薄褐色結
晶性固体0.25g（60％）を得た。融点176−178℃。
実施例76 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）ベンジル］ベ
ンゾ［ｂ］−チオフェン−３−スルホンアミド 実施例41に記載されたものと同様の方法において、Ｎ
−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−２−［3,4−（メチレンジオキシ）ベンジル］ベンゾ
［ｂ］−チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。
４−クロロ−３−メチル−５−アミノイソオキサゾール
（0.61mmoles,81mg）、NaH（1.5mmoles,61mg）および２
−［3,4−（メチレンジオキシ）ベンジル］ベンゾ
［ｂ］−チオフェン−３−スルホニルクロライド（0.74
mmoles,0.27g）をTHF（4ml）中で反応させ、50％酢酸エ
チル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィー
およびその後の酢酸エチルおよびヘキサンからの再結晶
により薄褐色固体0.23g（81％）を得た。融点178−181
℃。
実施例77 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（3,4−ジメトキシベンジル）ベンゾ［ｂ］
−チオフェン−３−スルホンアミド A. α−（２−ベンゾ［ｂ］チエニル）−3,4−ジメチ
ルベンジルアルコール 実施例40Aに記載されたものと同様の方法において、
α− （２−ベンゾ［ｂ］チエニル）−3,4−ジメチル
ベンジルアルコールを調製した。ベンゾ［ｂ］−チオフ
ェン（7.5mmoles,1.0g）、ｔ−BuLi（1.7m,97mmoles,5.
7ml）および3,4−ジメトキシベンズアルデヒド（8.9mmo
les,1.5g）をTHF（20ml）中で反応させ、30％酢酸エチ
ル／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィー後
に白色ガム状固体2.25g（＝100％）を得た。
B. ２−（3,4−ジメトキシベンジル）ベンゾ［ｂ］チ
オフェン 実施例47Bに記載されたものと同様の方法において、
２−（3,4−ジメトキシベンジル）ベンゾ［ｂ］チオフ
ェンを調製した。α−（２−ベンゾ［ｂ］チエニル）−
3,4−ジメトキシベンジルアルコール（7.5mmoles,2.25
g）、トリエチルシラン（8.2mmoles,1.3ml）およびCH2C
l2（20ml）をTFA（15mmoles,1.2mls）中で反応させ、10
％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグ
ラフィー後に無色油状物1.77g（84％）を得た。
C. ２−（3,4−ジメトキシベンジル）−ベンゾ［ｂ］
チオフェン−３−スルホニルクロライド 実施例40Bに記載されたものと同様の方法において、
２−（3,4−ジメトキシベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオ
フェン−３−スルホニルクロライドを調製した。DMF（9
0mmoles,7ml）および２−（3,4−ジメトキシベンジル）
−ベンゾ［ｂ］チオフェン（6.0mmoles,107g）を反応さ
せ、15％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロ
マトグラフィー後に緑色油状物1.24g（54％）を得た。
D. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−（3,4−ジメトキシベンジル）ベンゾ
［ｂ］−チオフェン−３−スルホンアミド 実施例41に記載されたものと同様の方法において、Ｎ
−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−２−（3,4−ジメトキシベンジル）ベンゾ［ｂ］−チ
オフェン−３−スルホンアミドを調製した。４−ブロモ
−３−メチル−５−アミノイソオキサゾール（1.0mmole
s,0.18g）、NaH（2.5mmoles,60mg）および２−（3,4−
ジメトキシベンジル）ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−
スルホニルクロライド（1.2mmoles,0.44g）をTHF（6m
l）中で反応させ、クロロホルムおよびヘキサンからの
再結晶後に褐色油状物42g（80％）を得た。融点151−15
3℃。
実施例78 Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−
（3,4−メチレンジオキシ）ベンゾ［ｂ］−チオフェン
−３−スルホンアミド 実施例41に記載されたものと同様の方法において、Ｎ
−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−
（3,4−メチレンジオキシ）ベンゾ［ｂ］−チオフェン
−３−スルホンアミドを調製した。3,4−ジメチル−５
−アミノイソオキサゾール（1.0mmoles,0.11g）、NaH
（2.5mmoles,60mg）および２−［3,4−（メチレンジオ
キシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−スル
ホニルクロライド（1.1mmoles,0.40g）をTHF（6ml）中
で反応させ、50％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッ
シュクロマトグラフィーおよびその後のクロロホルムお
よびヘキサンからの再結晶により褐色油状物0.35g（79
％）を得た。融点135−137℃。
実施例79 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（４−メトキシベンジル）ベンゾ［ｂ］−チ
オフェン−３−スルホンアミド A. α−（２−ベンゾ［ｂ］チエニル）−４−メトキシ
ベンゾールアルコール 実施例40Aの方法により、ベンゾ［ｂ］チオフェン
（7.5mmoles,1.0g）、ｔ−BuLi（1.7m,10.4mmoles,6.1m
l）、４−メトキシ−ベンズアルデヒド（8.9mmoles,1.1
ml）およびTHF（20ml）を用いて、α−（２−ベンゾ
［ｂ］チエニル）−４−メトシベンゾールアルコールを
調製した。フラッシュクロマトグラフィー（20％酢酸エ
チル／ヘキサン）により黄色固体1.75g（87％）を提供
した。
B. ２−（４−メチロキシベンジル）−ベンゾ［ｂ］チ
オフェン 実施例47Bの方法により、α−（２−ベンゾ［ｂ］チ
エニル）−４−メトキシベンジルアルコール（1.9mmole
s,0.50g）、トリエチルシラン（2.0mmoles,0.32mls）、
CH2Cl2（20ml）およびTFA（3.7mmoles,0.30mls）を用い
て、２−（４−メチロキシベンジル）−ベンゾ［ｂ］チ
オフェンを調製した。ヘキサンおよびクロロホルムを用
いて再結晶することにより桃色固体0.40g（85％）を提
供した。
C. ２−（４−メトキシベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオ
フェン−３−スルホニルクロライド 実施例40Bの方法により、DMF（3.2mmoles,0.24ml）、
塩化スルフリル（2.7mmoles,0.22ml）および２−（４−
メチロキシベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン（1.6m
moles,0.4g）を用いて、２−（４−メトキシベンジル）
−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライド
を調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッ
シュクロマトグラフィーにより、薄黄色固体0.19g（33
％）を提供した。
Ｄ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−（４−（メトキシベンジル）−ベンゾ
［ｂ］−チオフェン−３−スルホンアミド． 実施例41の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５
−アミノイソオキサゾール（0.48mmoles,85mg）、NaH
（1.2mmoles,48mg）、２−（４−メトキシベンジル）−
ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−スルホニルクロライド
（0.53mmoles,0.19g）およびTHF（3ml）を用いて、Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−（４−メトキシベンジル）−ベンゾ［ｂ］−チオフ
ェン−３−スルホンアミドを調製した。フラッシュクロ
マトグラフィー（50％酢酸エチル／ヘキサン）およびそ
の後のメタノールおよび水からの再結晶により白色固体
46mg（20％）を提供した。融点120−122℃。
実施例80 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（２−メトキシベンジル）−ベンゾ［ｂ］−
チオフェン−３−スルホンアミド A. α−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン）−２−メトキ
シベンジルアルコール 実施例47Aの方法により、ベンゾ［ｂ］チオフェン
（7.5mmoles,1.0g）、ｔ−BuLi（1.7m,9.7mmoles,5.7ml
s）、２−メトキシベンズアルデヒド（8.9mmoles,1.1m
g）およびTHF（20ml）を用いて、α−（２−ベンゾ
［ｂ］チオフェン）−２−メトキシベンジルアルコール
を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（20％酢酸
エチル／ヘキサン）により黄色油状物1.9g（96％）を提
供した。
B. ２−（２−メトキシベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオ
フェン 実施例47Bの方法により、α−（２−ベンゾ［ｂ］チ
オフェン）−２−メトキシベンジルアルコール（7.1mmo
les,1.9g）、トリエチルシラン（7.9mmoles,1.3ml）お
よびCH2Cl2（30ml）を０℃でTFA（14.3mmoles,1.1ml）
に添加することにより、２−（２−メトキシベンジル）
−ベンゾ［ｂ］チオフェンを調製した。フラッシュクロ
マトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）により黄
色固体1.31g（72％）を提供した。
C. ２−（２−メトキシベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオ
フェン−３−スルホニルクロライド 実施例40Bの方法により、塩化スルフリル（8.4mmole
s,0.7ml）、DMF（9.8mmoles,0.8ml）および２−（２−
メトキシベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン（4.9mmo
les,1.25g）を用いて、２−（２−メトキシベンジル）
−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライド
を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（２％酢酸
エチル／ヘキサン）により黄色固体0.94g（54％）を提
供した。
D. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−（２−メトキシベンジル）−ベンゾ［ｂ］
チオフェン−３−スルホンアミド． 実施例41の方法により、５−アミノ−４−ブロモ−３
−メチルイソオキサゾール（1.0mmoles,0.18g）、NaH
（2.5mmoles,100mg）、２−（２−メトキシベンジル）
−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−スルホニルクロライ
ド（1.4mmoles,0.49g）およびTHF（7ml）を用いて、Ｎ
−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−２−（２−メトキシベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−３−スルホンアミドを調製した。フラッシュクロ
マトグラフィー（50％酢酸エチル／ヘキサン）およびそ
の後のクロロホルムおよびヘキサンからの再結晶により
褐色固体0.30g（61％）を提供した。融点80−84℃。
実施例81 Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−
（４−クロロベンジル）−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−
３−スルホンアミド A. α−（２−ベンゾ［ｂ］チエニル）−４−クロロベ
ンジルアルコール 実施例40Aの方法により、ベンゾ［ｂ］チオフェン
（7.5mmoles,1.0g）、ｔ−BuLi（1.7m,9.7mmoles,5.7ml
s）、４−クロロベンズアルデヒド（9.7mmole,1.4g）お
よびTHF（20ml）を用いて、α−（２−ベンゾ［ｂ］チ
エニル）−４−クロロベンジルアルコールを調製した。
粗物質（2.45g）を更に精製することなくさらに使用し
た。
B. ２−（４−クロロベンジル）ベンゾ［ｂ］チエフェ
ン 実施例47Bの方法において、α−（２−ベンゾ［ｂ］
チオフェン）−４−クロロベンジルアルコール（8.9mmo
les,2.45g）、トリエチルシラン（9.8mmoles,1.6ml）、
CH2Cl2（40ml）およびTFA（13.4mmoles,1.0mls）を用い
て、２−（４−クロロベンジル）ベンゾ［ｂ］チオフェ
ンを調製した。フラッシュクロマトグフィー（１％酢酸
エチル／ヘキサン）により淡白色固体1.3g（67％−２ス
テップ）を提供することができる。
C. ２−（４−クロロベンジル）ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−３−スルホニルクロライド 実施例40Bの方法により、DMF（70mmoles,5.4ml）、塩
化スルフリル（2.3mmoles,1.9ml）および２−（４−ク
ロロベンジル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（4.6mmoles,1.
2g）を用いて、２−（４−クロロベンジル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライドを調製し
た。フラッシュクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／
ヘキサン）によりオレンジ−黄色油状物0.51g（31％）
を得た。
D. Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−
２−（４−クロロベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン
−３−スルホンアミド． 実施例41の方法により、3,4−ジメチル−５−アミノ
イソオキサゾール（1.2mmoles,1.4g）、NaH（3.0mmole
s,73mg）、２−（４−クロロベンジル）−ベンゾ［ｂ］
チオフェン−３−スルホニルクロライド（1.4mmoles,0.
50g）およびTHF（8ml）を用いて、Ｎ−（3,4−ジメチル
−５−イソオキサゾリル）−２−（４−クロロベンジ
ル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミドを
調製した。フラッシュクロマトグラフィー（50％酢酸エ
チル／ヘキサン）およびその後のメタノールおよび水か
らの再結晶により黄色固体1.04g（27％）を得た。融点1
00−102℃。
実施例82 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（４−ジメチルアミノベンジル）ベンゾ
［ｂ］−チオフェン−３−スルホンアミド A. α−（２−ベンゾ［ｂ］チエニル）−４−ジメチル
アミノベンジルアルコール 実施例40Aの方法により、ベンゾ［ｂ］−チオフェン
（7.5mmoles,1.0g）、ｔ−BuLi（1.7M,8.9mmoles,5.3ml
s）、４−ジメチルアミノベンズアルデヒド（8.9mmole
s,1.3g）およびTHF（20ml）を用いて、α−（２−ベン
ゾ［ｂ］チエニル）−４−ジメチルアミノベンジルアル
コールを調製した。粗生成物（2.4g）を更に精製するこ
となくさらに用いた。
B. ２−（４−ジメチルアミノベンジル）ベンゾ［ｂ］
チオフェン 実施例47Bの方法により、α−（２−ベンゾ［ｂ］チ
エニル）−４−ジメチルアミノベンジルアルコール（7.
5mmoles,2.1g）、トリエチルシラン（2.8mmoles,1.3m
l）、CH2Cl2（50ml）およびTFA（11.2mmoles,0.9mls）
を用いて、２−（４−ジメチルアミノベンジル）ベンゾ
［ｂ］チオフェンを調製した。フラッシュクロマトグラ
フィー（10％酢酸エチル／ヘキサン）により白色固体1.
5g（73％−２工程）を提供した。
C. ２−（４−ジメチルアミノベンジル）−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライド クロロスルホン酸（9.4mmoles,0.6ml）を、CH2Cl2（1
00ml）中の２−（４−ジメチルアミノベンジル）−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン（3.7mmoles,1.0g）に−78℃で添加
した。溶液を−78℃で20分間攪拌した。反応混合物に、
オキシ塩化リン（11.2mmoles,1.0ml）および五塩化リン
（11.2mmoles,2.3g）を添加した。反応混合物を周囲温
度に暖め、更に1.5時間攪拌を続け、続いて氷（200ml）
で希釈し、酢酸エチル（200ml）で抽出した。有機層を
飽和NaHCO3（３×100ml）で注意深く洗い、次に乾燥（M
gSO4）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラ
フィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）により黄色固体0.
61g（45％）を提供した。
D. Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−（４−ジメチルアミノベンジル）ベンゾ
［ｂ］−チオフェン−３−スルホンアミド 実施例41の方法により、４−クロロ−３−メチル−５
−アミノイソオキサゾール（0.52mmoles,59mg）、NaH
（1.3mmoles,31mg）、２−（４−ジメチルアミノベンジ
ル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロラ
イド（0.58mmoles,0.21g）およびTHF（4ml）を用いて、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（４−ジメチルアミノベンジル）ベンゾ
［ｂ］−チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。
フラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／クロ
ロホルム）により黄色ガス状固体0.16g（66％）を得
た。融点105−110℃。
実施例83 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−2,5−ジメチルフラン−３−スルホンアミド A. 2,5−ジメチルフラン−３−スルホニルクロライド 実施例40Bの方法により、DMF（28mmoles,2.2ml）、塩
化スルフリル（24mmoles,1.9ml）および2,5−ジメチル
フラン（14mmoles,1.5ml）を用いて、2,5−ジメチルフ
ラン−３−スルホニルクロライドを調製した。フラッシ
ュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）に
より黄色固体0.61g（22％）を提供した。
B. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−2,5−ジメチル−フラン−３−スルホンアミド 実施例41の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５
−アミノ−イソオキサゾール（2.0mmoles,0.35g）、NaH
（5.0mmoles,200mg）、2,5−ジメチル−フラン−３−ス
ルホニルクロライド（2.4mmoles,0.47g）およびTHF（9m
l）を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−2,5−ジメチル−フラン−３−スル
ホンアミドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー
（５％メタノール／クロロホルム）および続いてクロロ
ホルムおよびヘキサンから再結晶することにより薄褐色
固体0.21g（31％）を得た。融点85.5−87℃。
実施例84 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−2,5−ジメチル−４−フェニルチオフェン−３−
スルホンアミド A. 2,5−ジメチル−3,4−ジブロモチオフェン NBS（13.2mmoles,2.4g）を、CHCl3（30ml）中の2,5−
ジメチルチオフェン（5.3mmoles,0.59g）に添加した。
混合物を周囲温度で1.5時間攪拌し、次にエーテル（50m
l）で希釈し、水（３×50ml）で洗った。有機層を乾燥
（MgSO4）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマト
グラフィー（ヘキサン）により白色固体1.2g（84％）を
得た。
B. 2,5−ジメチル−３−ブロモ−４−フェニルチオフ
ェン フェニルボロン酸（5.0mmoles,0.61g）を、ベンゼン
（20ml）中の2,5−ジメチル−3,4−ブロモチオフェン
（4.5mmoles,1.2g）、テトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）（0.23mmoles,0.26g）およびNa
2CO3（2M,26mmoles,13ml）に添加した。二層反応混合物
を24時間加熱還流し、次に周囲温度に冷却し、エーテル
（100ml）で希釈し、水（100ml）で洗った。有機層を乾
燥（MgSO4）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマ
トグラフィー（ヘキサン）により黄色固体0.60g（49
％）を得た。
C. 2,5−ジメチル−４−フェニル−３−スルホニルク
ロライドチオフェン ｔ−BuLi（1.7M,2.7mmoles,1.6ml）を、THF（8ml）中
の2,5−ジメチル−３−ブロモ−４−フェニルチオフェ
ン（2.2mmoles,0.59g）に−30℃で添加した。溶液を−3
0℃で20分間攪拌し、次にフラスコを二酸化硫黄で脱気
し、−20℃に暖め、そこでNCS（2.2mmoles,0.30g）を添
加した。反応混合物を周囲温度に30分間暖め、酢酸エチ
ル（50ml）で希釈し、水（２×50ml）で洗った。有機層
を乾燥（MgSO4）し、濾過および濃縮した。フラッシュ
クロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）によ
り薄黄色固体0.26g（41％）を得た。
D. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−2,5−ジメチル−４−フェニルチオフェン−３
−スルホンアミド 実施例41の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５
−アミノイソオキサゾール（0.79mmoles,0.14g）、NaH
（2.0mmoles,80mg）、2,5−ジメチル−４−フェニルチ
オフェン−３−スルホニルクロライド（0.91mmoles,0.2
6g）およびTHF（3ml）を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−2,5−ジメチル−
４−フェニルチオフェン−３−スルホンアミドを調製し
た。クロロホルムおよびヘキサンから２回再結晶するこ
とにより白色結晶性固体0.15g（45％）を得た。融点166
−168℃。
実施例85 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（ヒドロキシメチル）チオフェン−３−スル
ホンアミド BH3・THF（3.62ml,THF中1M）を、乾燥THF（15ml）中
にＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミ
ド（1.0g,2.72mmol）を含む溶液に室温で添加した。室
温で10分間攪拌した後、混合物を１時間還流した。反応
液を氷浴で冷却し、1N HCl（10ml）を添加した。得ら
れた混合物を濃縮した。水性残留物を次に、1N HClとE
tOAcとに分配した。有機層を乾燥（MgSO4）した。固体
を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をMeOHで処理し、再
度濃縮した。このプロセスを３回以上繰り返してＮ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−（ヒドロキシメチル）チオフェン−３−スルホンア
ミド（680mg,収率71％）を黄色油状物として得た。
実施例86 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（３−メトキシフェニル）アミノメチル］
チオフェン−３−スルホンアミド BH3・THF（15ml,THF中1M）を、乾燥THF（15ml）中に
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［Ｎ−（３−メトキシフェニル）アミノカル
ボニル］チオフェン−３−スルホンアミド（実施例22）
（1.0g,2.12mmol）を含む溶液に添加した。混合物を８
時間還流し、冷却した。THFを回転式エバポレーターに
より蒸発させ、MeOHを残留物に添加した。得られる溶液
を濃縮した。最終残留物をHPLCにより精製してＮ−（４
−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［（３−メトキシフェニル）アミノメチル］チオフェン
−３−スルホンアミド（113mg,収率12％）を灰色粉末と
して得た。融点70−73℃。
実施例87 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［Ｎ−（３−カルボキシフェニル）アミノカ
ルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド Et3N（2.27ml,16mmol）、エチル３−アミノベンゾエ
ート（836ml,5.44mmol）およびホスホニトリルクロライ
ド三量体（1.89g,5.44mmol）を順次、乾燥THF（20ml）
中のＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−（カルボニル）チオフェン−３−スルホン
アミド（実施例17）（1g,2.27mmol）に添加した。反応
液を室温で１時間攪拌し、冷却した。水（5ml）を添加
して反応を停止した。得られる溶液を回転してエバポレ
ーターで濃縮した。残留物をEtOAcで希釈し、2N HCl
（２×150ml）で洗った。有機層を乾燥（MgSO4）した。
固体を濾去し、濾液を濃縮した。残留物を1N NaOH（20
0ml）で処理し、０℃で15分間攪拌した。混合物を濃HCl
でpH1までに酸性化した。得られる黄色沈殿物を濾去
し、CH3CN/H2Oから再結晶してＮ−（４−ブロモ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−（３−カ
ルボキシフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３
−スルホンアミド（153mg,11.6％）を黄色粉末として得
た。融点183−185℃。
実施例88 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［Ｎ−（２−カルボキシルフェニル）アミノ
カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド エチル−３−アミノベンゾエートの代わりにエチル−
２−アミノベンゾエートを用いた以外は実施例87に記載
にされたものと同様の方法により、Ｎ−（４−ブロモ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−（２
−カルボキシルフェニル）アミノカルボニル］チオフェ
ン−３−スルホンアミドを調製した。
実施例89 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（アミノカルボニル）チオフェン−３−スル
ホンアミド カルボニルジイミダゾール（485mg,2.99mmol）を、TH
F（10ml）中のＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−
スルホンアミド（1g,2.72mmol）に室温で添加した。混
合物を15分間攪拌した。NH3水溶液（5ml）を添加し、混
合物を室温で30分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物
をEtOAcと1N HClとに分配した。有機層を乾燥（MgS
O4）した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。油状残留物
を、EtOAcから再結晶してＮ−（４−ブロモ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−２−（アミノカルボニ
ル）チオフェン−３−スルホンアミド（946mg,収率95
％）を白色固体として得た。融点168−170℃。
実施例90 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（５−ジメチルアミノ−１−ナフチル）−
スルホニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホ
ンアミド 塩化ダンシル（90.2mg,0.328mmol）を、Ｎ−（４−ブ
ロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（ア
ミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド（実
施例89）（100mg,0.273mmol）およびNaH（43.7mg,鉱油
中60％分散液,1.10mmol）からなる溶液に添加した。反
応液を室温で１時間攪拌した。水を添加して反応液を冷
却し、THFを回転式エバポレーターで除去した。水性残
留物を1N HClとEtOAcとに分配した。有機層を乾燥（Mg
SO4）した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をE
tOAcから再結晶してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−［（５−ジメチルアミノ−
１−ナフチル）−スルホニルアミノカルボニル］チオフ
ェン−３−スルホンアミド（55mg,収率34％）を白色粉
末として得た。融点184−186℃。
実施例91 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（3,4−メチレンジオキシフェニル）アミ
ノ−カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド 水酸化アンモニウムの代わりに3,4−メチレンジオキ
シアニリンを使用した以外は実施例89に記載されたもの
と同様の方法により、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−［（3,4−メチレンジオ
キシフェニル）アミノ−カルボニル］チオフェン−３−
スルホンアミドを調製した。Ｎ−（４−ブロモ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−［（3,4−メチレ
ンジオキシフェニル）アミノ−カルボニル］チオフェン
−３−スルホンアミドをHPLCにより精製して所望の生成
物を収率15％で暗灰色粉末として得た。融点138−140
℃。
実施例92 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（3,4−メチレンジオキシ）フェノキシ−
カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド カルボニルジイミダゾール（530mg,3.26mmol）を、乾
燥THF（10ml）中にＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−
３−スルホンアミド（実施例17）（1.0mg,2.72mmol）を
含む溶液に添加した。混合物を室温で15分間攪拌した。
セサモール（767mg,5.44mmol）およびイミダゾール（18
5mg,2.72mmol）を同時に添加した。得られた混合物を１
時間還流し、室温まで冷却した。溶媒を蒸発させた。残
留物を1N HClとEtOAcとに分配した。有機層を乾燥（Mg
SO4）した。固体を濾過し、濾液を濃縮して黄色油状物
を得、それをEtOAc/Et2O/ヘキサンから再結晶した。Ｎ
−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−２−［（3,4−メチレンジオキシ）フェノキシ−カル
ボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを白色粉末
（494mg,収率37％）として得た。融点174−176℃。
実施例93 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（3,4−メチレンジオキシ）ベンゾイル］
チオフェン−３−スルホンアミド A. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）アミノカ
ルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド 水酸化アンモニウムの代わりにN,O−ジメチルヒドロ
キシルアミンを用いた以外は実施例89に記載したのと同
様の方法により、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２−［（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチ
ル）カルボキサアミド］チオフェン−３−スルホンアミ
ドを調製した。収率90％。
B. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［（3,4−メチレンジオキシ）ベンゾイ
ル］チオフェン−３−スルホンアミド 新しく調製した（3,4−メチレンジオキシ）フェニル
マグネシウムブロミド（1.28gの（3,4−メチレンジオキ
キシ）ブロモベンゼンおよび172mgのMg屑）を、THF（10
ml）中にＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−２−［（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）アミ
ノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド（Ａ）
（652mg,1.59mmol）を含む溶液に室温で添加した。得ら
れた混合物を30分間還流した。仕上げるために、混合物
を室温に冷却し、1N HCl（10ml）で停止させた。次にT
HFを蒸発させた。水性残留物を1N HClとEtOAcとに分配
した。有機層を濃縮し、残留物をHPLCにより精製してＮ
−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−２−［（3,4−メチレンジオキシ）ベンゾイル］チオ
フェン−３−スルホンアミド（90mg,収率12％）を暗黄
色粉末として得た。融点47−49℃。
実施例94 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（２−ヒドロキシフェニル）アミノカルボ
ニル］チオフェン−３−スルホンアミド 水酸化アンモニウムの代わりに３−アミノフェノール
を用いた以外は実施例89に記載されたのと同様の方法に
より、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−［（２−ヒドロキシフェニル）アミノカ
ルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを調製し
た。生成物をHPLCにより精製してＮ−（４−ブロモ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−ヒド
ロキシフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−
スルホンアミド（50mg,収率18％）を濁った黄色固体と
して得た。融点42−44℃。
実施例95 Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［（3,4−メチレンジオキシ）フェノキシカルボニル］
チオフェン−３−スルホンアミド Ｎ−（３−ブロモ−４−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミ
ドの代わりにＮ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンア
ミドを用いる以外は、実施例92に記載されたものと同様
の方法によりＮ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［（3,4−メチレンジオキシ）フェノキシ
カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを調製し
た。Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−
２−［（3,4−メチレンジオキシ）フェノキシカルボニ
ル］チオフェン−３−スルホンアミドをHPLCにより精製
し、オレンジ油状物として得た（200mg,収率15％）。
実施例96 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−｛［（3,4−メチレンジオキシ）ベンゾイ
ル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミ
ド カルボニルジイミダゾール（213mg,1.31mmol）を、乾
燥THF（10ml）中にピペロニル酸（181.5mg,1.09mmol）
を含む溶液に添加した。得られた混合物を15分間攪拌し
た。Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−アミノカルボニルチオフェン−３−スルホ
ンアミド（実施例89）（400mg,1.09mmol）およびNaH（1
75mg,鉱油中60％,4.37mmol）を順次添加した。混合物を
室温で８時間攪拌した。水を添加して過剰のNaHを分解
した。次に溶媒を蒸発させ、残留物を1N HClとEtOAcと
に分配した。有機層を乾燥（MgSO4）し、固体を濾過
し、濾液を濃縮した。残留物をEtOAcから再結晶してＮ
−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−２｛［（3,4−メチレンジオキシ）ベンゾイル］アミ
ノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド（20m
g,収率3.6％）を黄色粉末として得た。融点90−93℃。
実施例97 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（3,4−メチレンジオキシ）フェノキシカ
ルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミ
ドの代わりにＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−ス
ルホンアミドを用いる以外は実施例93に記載されたもの
と同様の方法により、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−［（3,4−メチレンジオ
キシ）フェノキシカルボニル］チオフェン−３−スルホ
ンアミドを調製した。Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−［（3,4−メチレンジオ
キシ）フェノキシカルボニル］チオフェン−３−スルホ
ンアミドをEtOAcから再結晶して白色固体（49％mg,収率
20％）として得た。融点189−191℃。
実施例98 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（3,4−メチレンジオキシ）フェニルアセ
チル］チオフェン−３−スルホンアミド （3,4−メチレンジオキシ）フェニルマグネシウムブ
ロミドの代わりにピペロニルマグネシウムクロライドを
使用し反応混合物を30分間還流する代わりに室温で一晩
攪拌する以外は実施例93に記載されたものと同様の方法
により、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−２−［（3,4−メチレンジオキシ）フェニ
ルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミドを調製し
た。粗混合物をHPLCにより精製してＮ−（４−ブロモ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（3,4−
メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３
−スルホンアミド（20mg,収率40％）を黄色油状物とし
て得た。
実施例99 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（3,4−メチレンジオキシ）フェノキシカ
ルボニルアミノ］チオフェン−３−スルホンアミド トリエチルアミン（2.28ml,16.35mmol）およびジフェ
ニルホスホリルアジド（773mg,2.72mmol）を、順次、乾
燥THF（40ml）中にＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−
３−スルホンアミド（実施例17）（1.0g,2.72mmol）を
含む溶液に添加した。混合物を８時間攪拌した。セサモ
ール（1.54g,10.9mmol）を添加し、混合物を２時間還流
した。混合物を室温に冷却した。溶媒を回転式エバポレ
ーターにより除去し、残留物をEtOAcと1N HClとに分配
した。有機層を乾燥（MgSO4）した。固体を濾過し、濾
液を濃縮した。残留物をHPLCにより精製してＮ−（４−
ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［（3,4−メチレンジオキシ）フェノキシカルボニルア
ミノ］チオフェン−３−スルホンアミド（400mg,収率29
％）をベージュ粉末として得た。融点39−43℃。
実施例100 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（3,4−メチレンジオキシ）フェニルウレ
イド］チオフェン−３−スルホンアミド セサモールの代わりに3,4−メチレンジオキシアニリ
ンを用いる以外は実施例89に記載されたものと同様の方
法により、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−［（3,4−メチレンジオキシ）フェ
ニルウレイド］チオフェン−３−スルホンアミドを調製
した。Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−［（3,4−メチレンジオキシ）フェニル
ウレイド］チオフェン−３−スルホンアミド（157mg,収
率12％）を、HPLCで精製することにより茶色−灰色粉末
として得た。融点62−65℃。
実施例101 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（3,4−メチレンジオキシ）ベンジルオキ
シカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド セサモールの代わりにピペロニルアルコールを用いた
以外は実施例97に記載されたものと同様の方法により、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（3,4−メチレンジオキシ）ベンジロキシ
カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを調製し
た。Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［（3,4−メチレンジオキシ）ベンジルオ
キシカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド（21
0mg,収率15％）を、HPLC精製により黄色粉末として得
た。融点35−38℃。
実施例102 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（3,4−メチレンジオキシ）フェニルアセ
チル］チオフェン−３−スルホンアミド Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミ
ドの代わりにＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−ス
ルホンアミドを用いる以外は実施例98に記載されたもの
と同様の方法により、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−［（3,4−メチレンジオ
キシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンア
ミドを調製した。Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２−［（3,4−メチレンジオキ
シ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミ
ド（3mg,収率50％）を、HPLC精製により黄色固体として
得た。融点35−38℃。
実施例103 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（3,4−メチレンジオキシ）フェネチルオ
キシカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド セサモールの代わりに（3,4−メチレンジオキシ）フ
ェネチルアルコールを用いる以外は実施例97に記載され
たものと同様の方法により、Ｎ−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−［（3,4−メチレ
ンジオキシ）フェネチルオキシカルボニル］チオフェン
−３−スルホンアミドを調製した。Ｎ−（４−クロロ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（3,4−
メチレンジオキシ）フェネチルオキシカルボニル］チオ
フェン−３−スルホンアミド（500mg,収率34％）を、HP
LC精製により黄色油状物として得た。
実施例104 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−｛［４−（3,4−メチレンジオキシベンジ
ル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝チオフェン−
３−スルホンアミド Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミ
ドの代わりにＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−ス
ルホンアミドを用い、水酸化アンモニウムの代わりに１
−ピペロニルピペラジンを用いる以外は実施例89に記載
されたものと同様の方法により、Ｎ−（４−クロロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［４−（3,
4−メチレンジオキシベンジル）ピペラジン−１−イ
ル］カルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミドを調
製した。Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−２−｛［４−（3,4−メチレンジオキシベ
ンジル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝チオフェ
ン−３−スルホンアミド（872mg,収率54％）を、HPLC精
製により白色粉末として得た。融点221−223℃。
実施例105 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−アミノチオフェン−３−スルホンアミド セサモールを添加せずに混合物を還流した以外は実施
例89に記載されたものと同様の方法により、Ｎ−（４−
クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ア
ミノチオフェン−３−スルホンアミドを調製した。Ｎ−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−アミノチオフェン−３−スルホンアミド（298mg,収
率31％）を、HPLCにより黄色固体として得た。融点39−
42℃。
実施例106 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−｛１−シアノ−１−［（3,4−メチレンジオ
キシ）フェニル］アセチル｝チオフェン−３−スルホン
アミド カルボニルジイミダゾール（603mg,3.72mmol）を、乾
燥THF（40ml）中にＮ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−
３−スルホンアミド（実施例17）（1.0g,3.1mmol）を含
む溶液に添加した。混合物（Ｉ）を室温で15分間攪拌し
た。
NaH（868mg,鉱油中60％,21.7mmol）を、THF（100ml）
中に（3,4−メチレンジオキシ）フェニルアセトニトリ
ルを含む溶液に添加した。混合物（II）を30分間還流
し、次に室温まで暖めた。
次に、混合物（Ｉ）を氷浴で冷却しつつカニューレに
より混合物（II）に入れ、得られた混合物を室温まで暖
めた。過剰のNaHをクエンチするために水を添加した。
次に、回転式エバポレーターによりTHFを除去した。残
留物を1N NaOHとEt2Oとに分配した。水層を冷却しつつ
濃HClでpH1までに酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層
を乾燥（MgSO4）し、固体を濾過し、濾液を濃縮した。
残留物をHPLCにより精製してＮ−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−｛１−シアノ−１
−［（3,4−メチレンジオキシ）フェニル］アセチル｝
チオフェン−３−スルホンアミド（277mg,収率19％）を
黄色粉末として得た。融点142−142℃。
実施例107 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［３−（ジメチルアミノ）−フェノキシカル
ボニル］チオフェン−３−スルホンアミド セサモールの代わりに３−ジメチルアミノフェノール
を用いた以外は実施例97に記載されたものと同様の方法
により、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−２−［３−（ジメチルアミノ）フェノキシ
カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを調製し
た。Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［３−（ジメチルアミノ）フェノキシカル
ボニル］チオフェン−３−スルホンアミド（50mg,収率
7.3％）を、HPLC精製により暗褐色油状物として得た。
実施例108 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（シクロヘキシルオキシカルボニル）チオフ
ェン−３−スルホンアミド セサモールの代わりにシクロヘキサノールを用いる以
外は実施例97に記載されたものと同様の方法により、Ｎ
−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−２−（シクロヘキシルオキシカルボニル）チオフェン
−３−スルホンアミドを調製した。Ｎ−（４−クロロ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（シクロヘ
キシルオキシカルボニル）チオフェン−３−スルホンア
ミド（29mg,収率５％）を、HPLC精製により淡白色固体
として得た。融点134−137℃。
実施例109 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［β−ヒドロキシ（3,4−メチレンジオキ
シ）フェニルエチル］チオフェン−３−スルホンアミド LiBH4（36.6mg,1.68mmol）を、THF（10ml）中にＮ−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−［3,4−メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チ
オフェン−３−スルホンアミド（実施例102）（74mg,0.
168mmol）を含む溶液にゆっくりと添加した。得られた
混合物を８時間攪拌した。飽和NH4Cl（水溶液）を、過
剰のLiBH4をクエンチするために添加した。得られた混
合物を回転式エバポレーターで濃縮した。残留物をEtOA
cと1N HClとに分配した。有機層を乾燥（MgSO4）し、
固体を濾過した。
実施例110 N,N′−ビス｛３−［（3,4−ジメチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノスフォニル］チエン−２−イル｝ウレア トリエチルアミン（1.4ml,9.93mmol）およびジフェニ
ルホスホリルアジド（9.39mg,3.31mmol）を、順次、THF
（50ml）中にＮ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホ
ンアミド（実施例17）（1.0g,3.31mmol）を含む溶液に
添加した。得られた混合物を室温で30分間攪拌し、次に
１時間還流した。混合物を室温に冷却した。THFを回転
式エバポレーターを用いることにより除去した。残留物
をEtOAcと1N HClとに分配した。有機層を乾燥（MgS
O4）し、固体を濾過し、濾液を濃縮した。N,N′−ビス
｛３−［（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）ア
ミノスフォニル］チエン−２−イル｝ウレア（140mg,収
率14％）を、HPLC精製により淡色粉末として得た。融点
112−114℃。
実施例111 N,N′−ビス｛３−［（４−ブロモ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）アミノスフォニル］チエン−２−イ
ル｝ウレア Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２
−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミドの代わ
りにＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−カルボキシチオフェン−３−スルホンアミ
ドを用いる以外は実施例110に記載されたものと同様の
方法により、N,N′−ビス｛３−［（４−ブロモ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）アミノスフォニル］チ
エン−２−イル｝ウレアを調製した。N,N′−ビス｛３
−［（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）アミノスルホニル］チエン−２−イル｝ウレア（80
mg,収率15.5％）を、HPLC精製により淡白色固体として
得た。融点127−129℃。
実施例112 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（ベンジルオキシメチル）チオフェン−２−
スルホンアミド A. ２−（ベンジルオキシメチル）チオフェン 水素化ナトリウム（0.41mg,20mmol）を、THF（20ml）
中に２−チオフェンメタノール（2.0mg,0.18mmol）を含
む溶液に−40℃で添加した。反応液を−40℃に25分間攪
拌し、次にニートな臭化ベンジル（3.6g,20mmol）を注
射器により添加した。溶液を−40℃で0.5時間、次に室
温で１時間攪拌した。THFを蒸発して除去し、残ってい
る残留物をエーテル（50mlまでの）に取った。有機溶液
を水（１×10ml）、ブライン（１×10ml）で洗い、乾燥
（MgSO4）した。溶媒を蒸発させると油状物が残り、そ
れを１％エーテル−ヘキサンを用いてカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して、チオフェン2.6gを淡黄色油状
物（収率78％）として得た。
B. ２−クロロスルホニル−５−（ベンジルオキシメチ
ル）チオフェン 実施例132Aに記載されたものと同様の方法において、
２−（ベンジルオキシメチル）チオフェン（1.0g,5.25m
mol）から２−クロロスルホニル−５−（ベンジルオキ
シメチル）チオフェンを調製した。2.5％酢酸エチル／
ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製
して、純チオフェン520mgを褐色油状物として得た（収
率32％）。
C. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−５−（ベンジルオキシメチル）チオフェン−２
−スルホンアミド 実施例２に記載されたようにして、２−クロロスルホ
ニル−５−（ベンジルオキシメチル）チオフェン（520m
g,1.72mmol）および５−アミノ−４−ブロモ−３−メチ
ルイソオキサゾール（319mg,1.8mmol）からＮ−（４−
ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−
（ベンジルオキシメチル）チオフェン−２−スルホンア
ミドを調製した。10％ MeOH/CHCl3を用いてカラムクロ
マトグラフィーにより精製することにより純Ｎ−（４−
ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−
（ベンジルオキシメチル）チオフェン−２−スルホンア
ミド238mg（収率31％,m.p.92℃）を褐色半固体として得
た。
実施例113 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−エチルベンゾ［ｂ］フラン−３−スルホンア
ミド A. ２−エチルベンゾ［ｂ］フラン 実施例40Aの方法により、ベンゾ［ｂ］フラン（7.3mm
ols,0.86g）、ｔ−BuLi（1.7m,9.4mmols）、ヨードメタ
ン（4mmols,0.9mls）およびTHF（15ml）を用いて、２−
エチルベンゾ［ｂ］フランを調製した。黄色液体1.0g
（95％）を単離した。
B. ２−エチルベンゾ［ｂ］フラン−３−スルホニルク
ロライド 実施例82Cの方法により、２−エチルベンゾ［ｂ］フ
ラン（6.9mmols,1.0g）、クロロスルホン酸（8.9m,0.6m
l）、オキシ塩化リン（21mmols,1.9ml）、五塩化リン
（6.9mmols,1.4g）およびCH2Cl2（10ml）を用いて、２
−エチルベンゾ［ｂ］フラン−３−スルホニルクロライ
ドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（２％酢
酸エチル／ヘキサン）によりオレンジ色固体0.71g（42
％）を提供した。
C. Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−エチルベンゾ［ｂ］フラン−３−スルホン
アミド 実施例41に記載の方法により、４−クロロ−３−メチ
ル−５−アミノイソオキサゾール（1.0mmols,0.13g）、
NaH（2.5mmols,60mg）、２−エチルベンゾ［ｂ］フラン
−３−スルホニルクロライド（1.2mmols,0.28g）および
THF（7ml）を用いて、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−エチルベンゾ［ｂ］フラ
ン−３−スルホンアミドを調製した。フラッシュクロマ
トグラフィー（20％酢酸エチル／ヘキサン）およびその
後のクロロホルムおよびヘキサンからの再結晶により白
色固体97mg（28％）を得た。融点132−133.5℃。
実施例114 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（3,4−メチレンジオキシ）ベンジル］）
チオフェン−３−スルホンアミド A. Ｎ−（２−カルボメトキシチオフェン−３−スルホ
ニル）ピロール 実施例33Aに記載されたものと同様の方法において、
２−カルボメトキシチオフェン−３−スルホニルクロラ
イドとピロールとを反応することにより、Ｎ−（２−カ
ルボメトキシチオフェン−３−スルホニル）ピロールを
調製（収率50％）した。
B. Ｎ−［（２−ヒドロキシメチル）チオフェン−３−
スルホニル）ピロール THFとメタノールとの混合物（3:1混合物、40ml）中に
Ｎ−（２−カルボメトキシチオフェン−３−スルホニ
ル）ピロール（3.0g,11.02mmole）を含む溶液に、攪拌
下に、ホウ水素化ナトリウム（1.2g）を６ロットで連続
的に攪拌しつつ30分かかって添加（発熱反応）した。溶
媒を減圧下に除去し、残留物を飽和塩化アンモニウム溶
液（50ml）中に溶解した。粗生成物を酢酸エチルで抽出
し、併せた有機層を乾燥（MgSO4）し、蒸発させて粗生
成物（2.4g,90％）を得、それを次の工程に直接使用し
た。
C. Ｎ−［２−（ブロモメチル）チオフェン−３−スル
ホニル］ピロール 臭素を、攪拌下に、塩化メチレン（50ml）中にトリフ
ェニルホスフィン（3.1g,12mmole）を含む混合物に窒素
雰囲気下に０℃で添加し、黄色が維持されるようになる
まで攪拌を続けた。過剰の臭素を消費するためにトリフ
ェニルホスフィンの少量の結晶を添加し、続いてピリジ
ン（1.21ml）を加え、塩化メチレン（10ml）中に溶解し
たＮ−［（２−ヒドロキシメチル）−３−スルホニル］
ピロールを添加した。反応液を０℃で１時間攪拌し、濃
縮して粗生成物を提供した。粗生成物を10:1ヘキサン−
酢酸エチルを用いてシリカゲル上のフラッシュクロマト
グラフィーにより精製してＮ−［２−（ブロモメチル）
チオフェン−３−スルホニル］ピロール（2.7g,収率80
％）を得た。
D. Ｎ−｛２−［（3,4−メチレンジオキシ）ベンジ
ル］）チオフェン−３−スルホニル｝ピロール 実施例32Cに記載されたものと同様の方法により、Ｎ
−［２−（ブロモメチル）チオフェン−３−スルホニ
ル］ピロールおよび3,4−メチレンジオキシ−フェニル
ボロン酸を用いて、Ｎ−｛２−［（3,4−メチレンジオ
キシ）ベンジル］）チオフェン−３−スルホニル｝ピロ
ールを収率53％で調製した。
E. ３−クロロスルホニル−２−［（3,4−メチレンジ
オキシ）ベンジル］）チオフェン 実施例65Eに記載されたものと同様の方法において、
Ｎ−｛２−［（3,4−メチレンジオキシ）ベンジル］）
−３−スルホニル｝ピロールから、スルホンアミドを塩
基性加水分解によりスルホン酸のナトリウム塩にし、こ
の塩を相当する塩化スルホニルに変換することにより、
３−クロロスルホニル−２−［（3,4−メチレンジオキ
シ）ベンジル］）チオフェンを調製した（収率54％）。
F. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［（3,4−メチレンジオキシ）ベンジ
ル］）チオフェン−３−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、５
−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールお
よび３−クロロスルホニル−２［（3,4−メチレンジオ
キシ）ベンジル］）チオフェンを用いて、Ｎ−（４−ブ
ロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２［（3,
4−メチレンジオキシ）ベンジル］）チオフェン−３−
スルホンアミドを調製した。粗生成物をHPLCにより精製
（収率37％）した。
実施例115 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−
スルホンアミド A. Ｎ−［５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−
２−スルホニル］ピロール 実施例32Cに記載されたものと同様の方法において、
２−メトキシフェニルボロン酸およびＮ−（５−ブロモ
チオフェンスルホニル）ピロールを用いて、Ｎ−［５−
（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンニ
ル］ピロールを調製（収率74％）した。
B. ５−クロロスホニル−２−（２−メトキシフェニ
ル）チオフェン 実施例65Eに記載されたものと同様の方法によって、
Ｎ−［５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−
スルホニル］ピロールから、スルホンアミドを加水分解
によりスルホン酸のナトリウム塩にし（83％）、続いて
この塩を相当する塩化スルホニルに変換することによ
り、５−クロロスホニル−２−（２−メトキシフェニ
ル）チオフェンを調製した（収率24％）。
C. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２
−スルホンアミド 実施例１に記載されたものと同様の方法によって、Ｎ
−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−スル
ホンアミドを調製した。２−クロロスホニル−５−（２
−メトキシフェニル）チオフェンと５−アミノ−４−ブ
ロモ−３−メチルイソオキサゾールとを反応させること
によりＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−
２−スルホンアミドを調製（収率32％）した。融点114
−117℃。
実施例116 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（２−トリル）チオフェン−２−スルホンア
ミド A. ２−（２−トリル）チオフェン トルエン（5ml）及びエタノール（5ml）中に２−ブロ
モチオフェン（0.542g,2mmol）およびテトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０）（100mg）を含
む溶液に、炭酸ナトリウム（5ml,2M水溶液）および続い
て２−メチルフェニルボロン酸（0.294g,2.4mmol）を添
加した。混合物を２時間還流し、室温に冷却し、酢酸エ
チル（２×50ml）で抽出した。併せた有機層をMgSO4で
乾燥し、蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘキサン
を用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー
により２−（２−トリル）チオフェン1.2gを無色ガムと
して得た。
B. ２−クロロスホニル−５−２−（２−トリル）チオ
フェン ２−（２−トリル）チオフェン（0.87g,5mmole）の冷
たい（−５〜０℃）溶液に、クロロスルホン酸（0.33m
l,5mmole）を連続的に攪拌しつつ15分かかって添加し
た。10分後、オキシ塩化リン（2ml）および五塩化リン
を添加した。反応混合物をゆっくりと室温に昇温させ、
３時間攪拌した。次に混合物を破砕氷（50g）上に注
ぎ、酢酸エチル（２×50ml）で抽出した。併せた有機層
をMgSO4で乾燥し、蒸発させた。残留物を、ヘキサン中
２％酢酸エチルを用いてシリカゲル上のフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して２−クロロスホニ
ル−５−（２−トリル）チオフェン（1.1g,収率72％）
を得た。
C. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−５−（２−トリル）チオフェン−２−スルホン
アミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ
−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−５−（２−トリル）チオフェン−２−スルホンアミド
を調製した。５−クロロスホニル−２−（２−トリル）
チオフェンと５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソ
オキサゾールとを反応させることにより粗生成物を得、
それをカラムクロマトグラフィーにより精製して粗生成
物（ガム）を得た。このガムをNH4OH5ml中に溶解し、濃
縮し、高減圧下に乾燥させてＮ−（４−ブロモ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−トリル）チ
オフェン−２−スルホンアミドのアンモニウム塩（NH3 +
塩）を収率67％で得た。融点180−184℃。
実施例117 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（３−トリル）チオフェン−２−スルホンア
ミド A. ２−（３−トリル）チオフェン 実施例117Aに記載されたものと同様の方法において、
２−ブロモチオフェンおよび３−メチルフェニルボロン
酸を用いて、２−（３−トリル）チオフェンを調製し
た。粗生成物を溶離剤としてヘキサンを用いてシリカゲ
ル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製（収率
86％）した。
B. ２−クロロスルホニル−５−（３−トリル）チオフ
ェン 実施例117Bに記載されたものと同様の方法において、
２−（３−トリル）チオフェンから２−クロロスルホニ
ル−５−（３−トリル）チオフェンを調製（収率22％）
した。
C. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−５−（３−トリル）チオフェン−２−スルホン
アミド 実施例117Cに記載されたものと同様の方法において、
２−クロロスホニル−５−（３−トリル）チオフェンお
よび５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾ
ールを用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−５−（３−トリル）チオフェン−２
−スルホンアミドを調製した。最終生成物のアンモニウ
ム塩を得るために、NH4OH水溶液を得た（収率31％；吸
湿性）。
実施例118 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−３−ベンジルチオフェン−２−スルホンアミド A. ３−ベンジルチオフェン 実施例32Cに記載されたものと同様の方法において、
３−チエニルボロン酸および臭化ベンジルを用いて、３
−ベンジルチオフェンを調製（収率74％）した。
B. ２−クロロスルホニル−３−ベンジルチオフェン 実施例117Bに記載されたものと同様の方法において、
３−ベンジルチオフェンを用いて、２−クロロスルホニ
ル−３−ベンジルチオフェンを調製（収率78％）した。
C. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−３−ベンジルチオフェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、２
−クロロスホニル−３−ベンジルチオフェンと５−アミ
ノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールとを反応
させることによりＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−３−ベンジルチオフェン−２−ス
ルホンアミドを調製（収率24％）した。融点180−183
℃。
実施例119 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（２−メチルフラニル）チオフェンチオフェ
ン−２−スルホンアミド A. Ｎ−［５−（２−メチル−５−フラニル）チオフェ
ン−２−スルホニル］ピロール THF（20ml）中に２−メチルフラン（1.0g,12mmol）を
含む溶液に、窒素雰囲気下、−78℃で連続的に攪拌しつ
つｔ−BuLi（ヘキサン中1.7M溶液,7.9ml,14.6mmol）を
滴加した。次に溶液を−10℃まで暖め、攪拌を45分間続
けた。次に、この溶液を、塩化亜鉛溶液（THF中0.5M溶
液27ml）に−30℃で添加し、次に室温に暖め攪拌を１時
間続けて淡黄色透明溶液を得た。溶液を窒素雰囲気下に
スチールカニューレを通して、THF（15ml）中にＮ−
（５−ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピロール
（実施例33A,3.5g,12mmol）およびテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０）（693mg,0.6mmo
l）を含む溶液に−78℃で添加した。次に、溶液を室温
まで暖め、２時間攪拌した。２％酢酸エチルを用いてカ
ラムクロマトグラフィーにより精製することによりＮ−
［５−（２−メチル−５−フリル）チオフェン−２−ス
ルホニル］ピロール680mgを淡黄色粉末（収率19％）と
して得た。
B. ２−（２−メチル−５−フリル）チオフェン−５−
スルホニルクロライド 実施例33Dに記載されたものと同様の方法において、
Ｎ−［５−（２−メチル−５−フリル）チオフェン−２
−スルホニル］ピロール（300mg,1.02mmol）から２−
（２−メチル−５−フリル）チオフェン−５−スルホニ
ルクロライドを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを
用いてカラムクロマトグラフィーにより精製することに
より塩化スルホニル145mg（53％）を淡黄色固体として
得た。
C. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−５−（２−メチル−５−フリル）チオフェン−
２−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ
−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−５−（２−メチル−５−フリル）チオフェン−２−ス
ルホンアミドを調製した。２−（２−メチル−５−フリ
ル）チオフェン−５−スルホニルクロライド（55mg,0.2
1mmol）と５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオ
キサゾール（41mg,0.21mmol）とを反応させ、10％ MeO
H/CHCl3を用いてカラムクロマトグラフィーで精製する
ことにより純スルホンアミド45mgを褐色半固体（収率54
％，融点123−124℃）として得た。
実施例120 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−４−（フェネチル）チオフェン−２−スルホンア
ミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、５
−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール
（132.75mg,0.75mmol）および４−（フェネチル）チオ
フェン−２−スルホニルクロライド（実施例119D;225.6
2mg,0.75mmol）を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−４−（フェネチル）チオ
フェン−２−スルホンアミドを調製した。生成物をHPLC
（５〜95％アセトニトリル＋0.1％TFAを用いて30分間）
で精製することによりＮ−（４−ブロモ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−４−（フェネチル）チオフェ
ン−２−スルホンアミド72.3mgを褐色油状物として得た
（収率32％）。
実施例121 Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［（４−メチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェ
ン−３−スルホンアミド THF（5ml）中に溶解されたホスホニトリルクロライド
を、THF（5ml）及びEt3N中にＮ−（3,4−ジメチル−５
−イソオキサゾリル）−２−（カルボニル）チオフェン
−３−スルホンアミド（2.0g,6.6mmol）（実施例28）を
含む懸濁液に０℃において添加した。冷浴を除去し、反
応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を水（150m
l）で希釈し、濃塩酸を用いてpH2に酸性化した。次に混
合物を塩化メチレン（２×100ml）で抽出し、併せた有
機層を2N塩酸（３×100ml）で洗い、乾燥（MgSO4）し、
濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をエーテルに溶解
し、室温で放置して沈殿を得、それを濾過し、冷たいエ
ーテルで洗ってＮ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−［（４−メチルフェニル）アミノカルボ
ニル］チオフェン−３−スルホンアミド（1.6g,収率61
％）を得た。
実施例122 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−［（４−トリル）アミノカルボニル］チオフ
ェン−２−スルホンアミド 実施例24に記載されたものと同様の方法において、Ｎ
−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−５−（４−カルボキシベンゼン）チオフェン−２−ス
ルホンアミド（実施例148）（110mg,0.25mmol）および
４−メチルアニリン（53mg,0.49mmol）から、Ｎ−（４
−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−
［（４−トリル）アミノカルボニル］チオフェン−２−
スルホンアミドを調製した。メタノール／水からの再結
晶により精製して純スルホンアミド91mgを薄褐色粉末
（収率61％，融点188℃）として得た。
実施例123 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（４−トリル）アミノカルボニル］チオフ
ェン−３−スルホンアミド A. Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホ
ンアミド 実施例17で記載されたものと同様の方法において、Ｎ
−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホンア
ミド（実施例123）を用いてＮ−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）
チオフェン−３−スルホンアミドを調製（収率78％）し
た。
B. Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［（４−トリル）アミノカルボニル］チオ
フェン−３−スルホンアミド 実施例122に記載されたものと同様の方法において、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホン
アミドを用いて、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２−［（４−トリル）アミノカル
ボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。
粗生成物を少量のEtOAc（2ml）に溶解し、エーテル（15
ml）を添加した。得られた沈殿物を濾過し、冷たいエー
テル（50ml）で洗ってＮ−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−［（４−トリル）アミノ
カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを得た
（収率53％）。融点177−179℃。
実施例124 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（Ｎ−メチル）−Ｎ−フェニルアミノカル
ボニル］チオフェン−３−スルホンアミド 乾燥THF（1ml）中にＮ−（４−ブロモ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフ
ェン−３−スルホンアミド（183.6g,0.5mmol）を含む溶
液を、THF（0.5ml）中にＮ−メチル−４−メチルアニリ
ン（0.066ml,0.6mmol）を含む溶液に添加した。トリエ
チルアミン（0.63ml,4.2mmol）を混合物に添加し、ホス
ホニトリルクロライド三量体（210.7mg,0.6mmol）の溶
液を添加した。混合物を50℃で１時間攪拌し、冷却し、
10ml 1N HCl（pH3）で中和し、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧下に除去して粗生成物を得、それをHPLC（５〜95％ア
セトニトリル＋0.1％TFAで30分間）により精製してＮ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−［（Ｎ−メチル）−Ｎ−フェニルアミノカルボニ
ル］チオフェン−３−スルホンアミドを白色固体（92.1
mg,収率39.4％，融点51−55℃）として得た。
実施例125 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−３−［3,4−（メチレンジオキシ）フェニル］チ
オフェン−２−スルホンアミド A. ３−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド クロロスルホン酸（20ml,300mmol）を、塩化メチレン
（50ml）中に３−ブロモチオフェン（8.15g,50mmol）を
含む溶液に−78℃で20分かかって添加した。添加終了
後、冷浴を除去し、室温で攪拌を１時間続けた。反応混
合物を、破砕氷（100g）に注意深く滴加した。混合物を
塩化メチレン（２×100ml）で抽出した。併せた有機層
をMgSO4で乾燥し、蒸発させた。粗生成物を、溶離剤と
してヘキサンを用いてシリカゲル上のフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製して３−ブロモチオフェン−２
−スルホニルクロライド（4g,収率30％）および４−ブ
ロモチオフェン−２−スルホニルクロライド（200mg,≦
１％）を得た。
B. Ｎ−（３−ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピ
ロール 実施例33Aに記載されたものと同様の方法において、
３−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライドとピ
ロールとを反応させることにより、Ｎ−（３−ブロモチ
オフェン−２−スルホニル）ピロールを調製した。Ｎ−
（３−ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピロールを
収率54％で得た。
C. Ｎ−｛［３−（3,4−（メチレンジオキシ）フェニ
ル］チオフェン−２−スルホニル｝ピロール 実施例32Cに記載されたものと同様の方法において、
3,4−メチレンジオキシフェニルボロン酸およびＮ−
（３−ブロモチオフェン−２−スルホニル｝ピロールを
用いて、Ｎ−｛［３−（3,4−（メチレンジオキシ）フ
ェニル］チオフェン−２−スルホニル｝ピロールを調製
した。粗生成物を、ヘキサン中２％EtOAcを用いてシリ
カゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより
精製して、Ｎ−｛［３−（3,4−（メチレンジオキシ）
フェニル］チオフェン−２−スルホニル｝ピロールを収
率90％で得た。
D. ２−クロロスルホニル−３−［3,4−（メチレンジ
オキシ）フェニル］チオフェン 実施例112Bに記載されたものと同様の方法において、
Ｎ−｛［３−（3,4−（メチレンジオキシ）フェニル］
チオフェン−２−スルホニル｝ピロールを用いて、スル
ホンアミドを塩基性加水分解してスルホン酸ナトリウム
（収率100％）にし、続いてその塩を相当する塩化スル
ホニルに変換することにより、最終生成物の収率34％で
２−クロロスルホニル−３−［3,4−（メチレンジオキ
シ）フェニル］チオフェンを調製した。
E. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−３−［3,4−（メチレンジオキシ）フェニル］
チオフェン−２−スルホンアミド 実施例１に記載されたものと同様の方法において、２
−クロロスルホニル−３−［3,4−（メチレンジオキ
シ）フェニル］チオフェンと５−アミノ−４−ブロモ−
３−メチルイソオキサゾールとを反応させることによ
り、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−３−［3,4−（メチレンジオキシ）フェニル］
チオフェン−２−スルホンアミドを収率60％で得た。融
点183−186℃。
実施例126 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（２−クロロ−3,4−メチレンジオキシ）
フェノキシメチル］チオフェン−３−スルホンアミド A. Ｎ−｛２−［（3,4−メチレンジオキシ）フェノキ
シメチル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロール 水素化ナトリウム（100mg,5mmol）を、DMF（乾燥物,5
ml）中に3,4−メチレンジオキシフェノール（0.607g,4.
5mmol）を含む溶液に窒素雰囲気下、０℃で攪拌しつつ
添加した。反応混合物を室温に昇温させ、１時間攪拌し
た。反応混合物を０℃に冷却し、Ｎ−［（２−ブロモメ
チル）チオフェン−３−スルホニル］ピロールを添加し
た。室温で攪拌を16時間続けた。反応混合物を水（100m
l）で希釈し、酢酸エチル（２×50ml）で抽出し、1N N
aOH（２×25ml）で洗ってフェノール誘導体を除去し
た。混合物をMgSO4で乾燥し、濃縮してＮ−｛２−
［（3,4−メチレンジオキシ）フェノキシメチル］チオ
フェン−３−スルホニル｝ピロールを得、それをヘキサ
ン/EtOAcを用いて再結晶した（1.0g,収率92％）。
B. ３−クロロスルホニル−２−［（２−クロロ−3,4
−メチレンジオキシ）フェノキシメチル］チオフェン 実施例64Eに記載されたものと同様の方法において、
Ｎ−｛２−［（3,4−メチレンジオキシ）フェノキシメ
チル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロールを用い
て、塩基性加水分解（イソプロパノール中の水酸化カリ
ウムを用いて）を行ってスルホン酸カリウムを得、続い
てその塩を相当する塩化スルホニルに変換することによ
り、３−クロロスルホニル−２−［（２−クロロ−3,4
−メチレンジオキシ）フェニルメチル］チオフェンを調
製した（全収率50％）。
C. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［（２−クロロ−3,4−メチレンジオキ
シ）フェノキシメチル］チオフェン−３−スルホンアミ
ド 実施例１に記載されたものと同様の方法において、３
−クロロスルホニル−２−［（２−クロロ−3,4−メチ
レンジオキシフェノキシ）メチル］チオフェンと５−ア
ミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールとを反
応させることにより、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−［（２−クロロ−3,4−
メチレンジオキシ）フェノキシメチル］チオフェン−３
−スルホンアミドを収率47％で得た。融点152−154℃。
実施例127 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［trans−3,4−（メチレンジオキシ）シンナ
ミル］チオフェン−３−スルホンアミド A. ジエチル２−｛３−［（Ｎ−ピロリル）スルホニ
ル］チエニルメチル｝ホスホネート Ｎ−［２−ブロモメチル）チオフェン−３−スルホニ
ル］ピロール（0.915g,3mmol）をトリエチルホスフィン
（5ml）中に懸濁させ、窒素雰囲気下に140℃で攪拌しつ
つ１時間加熱した。過剰のリン酸トリエチルを減圧下に
除去し、残留物を減圧下に乾燥させてジエチル２−｛３
−［（Ｎ−ピロリル）スルホニル］チエニルメチル｝ホ
スホネート0.9g（収率83％）を得た。
B. Ｎ−｛２−［trans−3,4−（メチレンジオキシ）シ
ンナミル］チオフェン−３−スルホニル｝−ピロール 水素化ナトリウム（200mg,60％分散液）を、２ロット
で、乾燥THF（10ml）中にジエチル２−｛３−［（Ｎ−
ピロリル）スルホニル］チエニルメチル｝ホスホネート
（900mg,2.48mmol）を含む溶液に０℃で攪拌下に添加し
た。混合物を室温で１時間攪拌し、次にピペロナール
（600mg）を添加した。攪拌を12時間続けた。混合物を
水（100ml）で希釈し、塩化メチレン（２×50ml）で抽
出した。併せた有機層をMgSO4で乾燥し、蒸発させ、残
留物をヘキサン中0.5％酢酸エチルを用いてシリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフィーに付してＮ−｛２−
［trans−3,4−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオ
フェン−３−スルホニル｝−ピロール（750mg,収率84
％）を得た。
C. ３−クロロスルホニル−２−［trans−3,4−（メチ
レンジオキシ）シンナミル］チオフェン 実施例64Eに記載されたものと同様の方法において、
Ｎ−｛２−［trans−3,4−（メチレンジオキシ）シンナ
ミル］チオフェン−３−スルホニル｝−ピロールから、
塩基性加水分解（イソプロパノールおよび水酸化カリウ
ムを使用）により相当するスルホン酸カリウム（100
％）を得、続いてその得を相当する塩化スルホニルに変
換することにより、３−クロロスルホニル−２−［tran
s−3,4−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェン
を調製した（全収率31％）。
D. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［trans−3,4−（メチレンジオキシ）シン
ナミル］チオフェン−３−スルホンアミド 実施例１に記載されたものと同様の方法において、３
−クロロスルホニル−２−［trans−3,4−（メチレンジ
オキシ）シンナミル］チオフェンと５−アミノ−４−ブ
ロモ−３−メチルイソオキサゾールとを反応させること
により、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−２−［trans−3,4−（メチレンジオキシ）
シンナミル］チオフェン−３−スルホンアミドを調製し
た。粗生成物をHPLCにより精製した（収率33％）。融点
147−149℃。
実施例128 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−メチレンジオキシ）フェネチル］チ
オフェン−３−スルホンアミド A. Ｎ−｛２−［3,4−（メチレンジオキシ）フェネチ
ル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロール Ｎ−｛２−［trans−3,4−（メチレンジオキシ）シン
ナミル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロール（実施
例127B,0.6g,1.67mmol）の酢酸エチル（15ml）溶液を、
10％ Pd−Ｃ（100mg）を用いて55psiでの接触水素化に
14時間付した。触媒を濾過し、濾液を濃縮してＮ−｛２
−［3,4−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェ
ン−３−スルホニル｝ピロール（0.55g,収率91％）を得
た。
B. ３−クロロスルホニル−２−［3,4−（メチレンジ
オキシ）フェネチル］チオフェン 実施例64Eに記載されたものと同様の方法において、
Ｎ−｛２−［3,4−（メチレンジオキシ）フェネチル］
チオフェン−３−スルホニル｝ピロールを用いて、スル
ホンアミドを塩基性加水分解（イソプロパノールおよび
水酸化カリウム）してスルホン酸のカリウム塩（93％）
を得、続いてその塩を相当する塩化スルホニルに変換す
ることにより、３−クロロスルホニル−２−［3,4−
（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェンを調製
（収率42％）した。
C. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）フェネチ
ル］チオフェン−３−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ
−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−２−［3,4−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオ
フェン−３−スルホンアミドを調製した。３−クロロス
ルホニル−２−［3,4−（メチレンジオキシ）フェネチ
ル］チオフェンと５−アミノ−４−ブロモ−３−メチル
イソオキサゾールとを反応させ、粗生成物をHPLCで精製
することにより、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２−［3,4−（メチレンジオキ
シ）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミドを得
た（収率30％）。融点180℃（分解）。
実施例129 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−３−（フェニルチオ）チオフェン−２−スルホン
アミド A. ３−フェニルチオチオフェン−２−スルホニルクロ
ライド 乾燥THF5ml中に３−（フェニルチオ）チオフェン（1.
0g,5.2mmol）を含む攪拌下の溶液をアルゴン雰囲気下に
置き、−78℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（2.3M溶
液2.78ml）を20分かかって添加し、この温度で攪拌を更
に20分間続けた。次に二酸化イオウを−78℃で30分間吹
き込み、黄色沈殿を形成した。この後、直ちにTHFに溶
解しているＮ−クロロスクシンイミド（764mg,5.72mmo
l）を滴加した。混合物を室温に暖め、攪拌を更に1.5時
間続けた。次に混合物を濃縮し、残留物をエーテルに溶
解した。有機層を水、ブライン溶液で洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を蒸発させると薄褐色油状物が
得られ、それをフラッシュクロマトグラフィーに付し
た。２％酢酸エチル−ヘキサンで溶離することにより薄
黄色固体840mg（56％）を得た。
B. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−３−（フェニルチオ）チオフェン−２−スルホ
ンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、５
−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール
（192mg,1.1mmol）および３−フェニルチオチオフェン
−２−スルホニルクロライド（300mg,1.0mmol）を用い
て、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−３−（フェニルチオ）チオフェン−２−スルホ
ンアミドを調製した。10％ MeOH/CHCl3を用いてカラム
クロマトグラフィーにより精製することにより、純スル
ホンアミド358mg（83％）を褐色油状物として得た。
実施例130 Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−３−
（フェニルアミノカルボニル）チオフェン−２−スルホ
ンアミド A. Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）チ
オフェン−２−スルホンアミド 実施例14に記載されたものと同様の方法において、チ
オフェン−２−スルホニルクロライドおよび3,4−ジメ
チルアミノイソオキサゾールを用いて、Ｎ−（3,4−ジ
メチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スル
ホンアミドを調製した。３％ MeOH/CHCl3を用いてカラ
ムクロマトグラフィーにより精製することにより、収率
48％でＮ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）
チオフェン−２−スルホンアミドを得た。
B. Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−Ｎ−（3,4−ジ
メチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スル
ホンアミド 実施例32Bに記載されたものと同様の方法において、
Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）チオフ
ェン−２−スルホンアミドおよびメトキシエトキシメチ
ルクロライドを用いて、Ｎ−（メトキシエトキシメチ
ル）−Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）
チオフェン−２−スルホンアミドを収率34％で調製し
た。処理後に得られた粗油状物のHPLC分析により、油状
物が約96％の純度であることが示され、よって更に精製
することなく次の工程に用いられた。
C. Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−Ｎ−（3,4−ジ
メチル−５−イソオキサゾリル）−５−トリメチルシリ
ル）チオフェン−２−スルホンアミド Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−Ｎ−（3,4−ジメ
チル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホ
ンアミド（300mg,0.87mmol）を乾燥THF5.0ml中に含む攪
拌下の溶液をアルゴン雰囲気下に置き、−78℃に冷却し
た。20分経過後、ヘキサン中ｔ−BuLi溶液（2.25M溶液4
61ml）を滴加し、この温度で攪拌を約25分間続けた。次
に、ニートなトリメチルシリルクロライド（135ml,1mmo
l）を滴加し、溶液を−78℃で15分間攪拌し、次に室温
で1.5時間攪拌した。TLC（MeOH中１％ CHCl3）は、こ
の時間において出発物質が完全に反応していることを示
し、よって反応を水2.0mlを添加することにより停止し
た。溶媒を蒸発後、残っている残留物を酢酸エチル中に
抽出し、ブライン溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
した。20％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマ
トグラフィーで精製することにより純スルホンアミドを
透明油状物として得た（収率52％）。
D. Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−Ｎ−（3,4−ジ
メチルイソオキサゾリル）−３−（フェニルアミノカル
ボニル）−５−トリメチルシリル）チオフェン−２−ス
ルホンアミド 乾燥THF4ml中にＮ−（メトキシエトキシメチル）−Ｎ
−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−５−ト
リメチルシリル）チオフェン−２−スルホンアミド（18
0mg,0.43mmol）を含む溶液をアルゴン雰囲気下に置き、
−78℃に冷却した。この温度で、ヘキサン中ｔ−BuLi溶
液（2.55M溶液215μｌ）を滴加し、攪拌を−78℃で0.5
時間続けた透明黄色溶液を得た。フェニルイソシアネー
ト（77μl,0.65mmol）を−78℃で滴加し、溶液を室温ま
で昇温させた。次に溶液を前記Ｃにおけるように処理し
た。最終生成物の精製を、30％酢酸エチル／ヘキサンを
用いるカラムクロマトグラフィーにより行ってスルホン
アミド108mgを得た（収率54％）。
E. Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−
３−（フェニルアミノカルボニル）チオフェン−２−ス
ルホンアミド 実施例32Dに記載されたものと同様の方法において、
Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−Ｎ−（3,4−ジメチ
ルイソオキサゾリル）−３−（Ｎ−フェニルカルボキシ
アミド−５−トリメチルシリル）チオフェン−２−スル
ホンアミド（108mg,0.23mmol）を用いて、Ｎ−（3,4−
ジメチル−５−イソオキサゾリル）−３−（フェニルア
ミノカルボニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調
製した。アセトニトリル／水からの再結晶により精製し
てＮ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−３
−（フェニルアミノカルボニル）チオフェン−２−スル
ホンアミド62mg（収率71％）を褐色粉末として得た。融
点152℃。
実施例131 Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−
（α−ヒドロキシベンジル）チオフェン−３−スルホン
アミド A. チオフェン−３−スルホニルクロライド エーテル（30ml）中に３−ブロモチオフェン（6.5g,4
0mmol）を含む溶液にｎ−BuLi（2.38M,17ml）を−78℃
でゆっくりと添加した。反応液を−78℃で45分間攪拌し
た。SO2を−78℃で15分間、その混合物に吹き込み、続
いてTHF（40ml）中の懸濁液としてのNCS（6.4g,48mmo
l）を添加した。粗生成物を５％酢酸エチル／ヘキサン
を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製してチオ
フェン−３−スルホニルクロライドを淡黄色固体として
得た（収率54％）。
B. Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）チ
オフェン−３−スルホンアミド 実施例14に記載されたものと同様の方法において、チ
オフェン−３−スルホニルクロライドおよび3,4−ジメ
チルアミノイソオキサゾールを用いてＮ−（3,4−ジメ
チル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−３−スルホ
ンアミドを淡褐色固体として得た（収率66％）。
C. ２−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］
−Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）チオ
フェン−３−スルホンアミド N,N−ジイソプロピルエチルアミン（222μl,128mmo
l）を、塩化メチレン（5ml）中にＮ−（3,4−ジメチル
−５−イソオキサゾリル）チオフェン−３−スルホンア
ミド（300mg,1.16mmol）を含む溶液に添加し、混合物を
室温で15分間攪拌した。次に混合物を０℃に冷却し、注
射器から２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロ
ライド（SEMクロライド）（226μl,1.28mmol）を滴加
し、得られた黄色溶液を室温で５分間攪拌した。溶媒の
蒸発により油状物が残り、それを酢酸エチル中に排出
し、水およびブライン溶液で洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥した。10％酢酸エチル／ヘキサンを用いてフラッシ
ュクロマトグラフィーにより２−［２−（トリメチルシ
リル）エトキシメチル］−Ｎ−（3,4−ジメチル−５−
イソオキサゾリル）チオフェン−３−スルホンアミド32
1mgを透明無色油状物として得、それを放置すると白色
固体に固化した（収率71％）。
D. ２−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］
−Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２
−（α−ヒドロキシベンジル）チオフェン−３−スルホ
ンアミド ｎ−BuLi（2.39M,1.77μｌ）を、THF中に２−［２−
（トリメチルシリルエトキシメチル）−Ｎ−（3,4−ジ
メチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−３−スル
ホンアミド（1.56mg,0.38mmol）を含む溶液に窒素下、
−78℃でゆっくり添加した。反応液を−78℃で45分間攪
拌し、次に−78℃でベンズアルデヒド（45μl,0.42mmo
l）を１ロットで添加し、溶液を室温まで昇温させた。
攪拌を１時間続けた。10％酢酸エチル／ヘキサンを用い
てカラムクロマトグラフィーにより精製して２−［２−
（トリメチルシリル）エトキシメチル］−Ｎ−（3,4−
ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（α−ヒドロ
キシベンジル）チオフェン−３−スルホンアミド179mg
を黄色粘性油状物として得た（収率90％）。
E. Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−
２−（α−ヒドロキシベンジル）チオフェン−３−スル
ホンアミド DMF（2ml）中に２−［２−（トリメチルシリル）エト
キシメチル］−Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−（α−ヒドロキシベンジル）チオフェン
−３−スルホンアミド（70mg,0〜14mmol）を含む溶液
に、フッ化セシウム（26mg,0.17mmole）を一回で添加し
た。得られた混合物を100℃で10時間加熱した。溶媒を
減圧下に除去し、残っている残留物を酢酸エチル中に抽
出し、水、ブラインで洗い、MgSO4で乾燥した。次に、
生成物を50〜70％酢酸エチル／ヘキサンを用いるクロマ
トグラフィーにより精製してＮ−（3,4−ジメチル−５
−イソオキサゾリル）−２−（α−ヒドロキシベンジ
ル）チオフェン−３−スルホンアミド26.2mgを淡白色半
固体として得た（収率51％）。
実施例132 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−ス
ルホンアミド A. Ｎ−［５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２
−スルホニル］ピロール 実施例32Cに記載されたものと同様の方法において、
４−メチルフェニルボロン酸およびＮ−（５−ブロモチ
オフェンスルホニル）ピロールを用いて、Ｎ−［５−
（４−メチルフェニル）チオフェン−２−スルホニル］
ピロールを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用い
てカラムクロマトグラフィーにより精製することにより
Ｎ−［５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−ス
ルホニル］ピロールを淡黄色固体として得た（収率77
％）。
B. ２−クロロスルホニル−５−（４−メチルフェニ
ル）チオフェン 実施例33Dに記載されたものと同様の方法において、
Ｎ−［５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−ス
ルホニル］ピロールを用いて、２−クロロスルホニル−
５−（４−メチルフェニル）チオフェンを調製した。２
％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフ
ィーにより精製することにより２−クロロスルホニル−
５−（４−メチルフェニル）チオフェンを薄黄色粉末と
して得た（収率61％）。
C. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−
スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法においてＮ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−スルホン
アミドを調製した。２−クロロスルホニル−５−（４−
メチルフェニル）チオフェン（100mg,0.37mmol）と５−
アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（65
mg,0.37mmol）とを反応させ、10％ MeOH/CHCl3を用い
てカラムクロマトグラフィーに付することにより、最終
生成物96mgを淡黄色固体として得た（収率63％、融点17
5℃）。
実施例133 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（４−フェニル）チオフェン−２−スルホン
アミド A. Ｎ−（ピロール）−５−（４−フェニル）チオフェ
ン−２−スルホンアミド 実施例32Cに記載されたものと同様の方法において、
フェニルボロン酸およびＮ−（５−ブロモチオフェンス
ルホニル）ピロールを用いて、Ｎ−（ピロール）−５−
（４−フェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調
製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロ
マトグラフィーにより精製することにより純スルホンア
ミドを黄色粉末として得た（収率67％）。
B. ２−クロロスルホニル−５−（４−フェニル）チオ
フェン 実施例33Dに記載されたものと同様の方法において、
Ｎ−（ピロール）−５−（４−フェニル）チオフェン−
２−スルホンアミドから、２−クロロスルホニル−５−
（４−フェニル）チオフェンを調製した。２％酢酸エチ
ル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより
精製することにより純チオフェンを黄色粉末として得た
（収率77％）。
C. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−５−（４−フェニル）チオフェン−２−スルホ
ンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ
−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−５−（４−フェニル）チオフェン−２−スルホンアミ
ドを調製した。２−クロロスルホニル−５−（４−フェ
ニル）チオフェン（94mg,0.36mmol）と５−アミノ−４
−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（64mg,0.36mmo
l）とを反応させ、10％MeOH/CHCl3を用いてカラムクロ
マトグラフィーに付することによりＮ−（４−ブロモ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−フェ
ニル）チオフェン−２−スルホンアミド85mgを淡褐色固
体として得た（収率59％，融点132℃）。
実施例134 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チ
オフェン−２−スルホンアミド A. Ｎ−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］チオフェン−２−スルホニル｝ピロール 実施例32Cに記載されたものと同様の方法において、
４−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸およびＮ−
（５−ブロモチオフェンスルホニル）ピロールを用い
て、Ｎ−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］チオフェン−２−スルホニル｝ピロールを調製し
た。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマト
グラフィーにより精製することにより純スルホンアミド
を白色粉末として得た（収率75％）。
B. ２−クロロスルホニル−５−［４−（トリフルオロ
メチル）フェニル］チオフェン 実施例33Dに記載されたものと同様の方法において、
Ｎ−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チ
オフェン−２−スルホニル｝ピロールから２−クロロス
ルホニル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］チオフェンを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサン
を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製すること
により純チオフェンを白色粉末として得た（収率41
％）。
C. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］
チオフェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ
−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフ
ェン−２−スルホンアミドを調製した。２−クロロスル
ホニル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］
チオフェン（100mg,0.31mmol）と５−アミノ−４−ブロ
モ−３−メチルイソオキサゾール（54mg,0.31mmol）と
を反応させ、カラムクロマトグラフィーに付してＮ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェ
ン−２−スルホンアミド39mgを淡黄色粉末として得た
（収率27％，融点132℃）。
実施例135 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（２−ホルミルフェニル）チオフェン−２−
スルホンアミド A. Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−
ブロモチオフェン−２−スルホンアミド 実施例14に記載されたものと同様の方法において、５
−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライドおよび
５−アミノ−３−メチルイソオキサゾールから、Ｎ−
（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−ブロモチ
オフェン−２−スルホンアミドを調製した。粗スルホン
アミドを2N NaOH水溶液中に抽出し、酢酸エチルで水性
層を洗い、濃HClを用いてpH2までに酸性化することによ
り精製を行った。再び酢酸エチル中に抽出し、有機物質
を水、ブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を蒸発させた後、次の工程で用いるのに充分に純粋
な褐色固体が残った。
B. Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−
（２−ホルミルフェニル）チオフェン−２−スルホンア
ミド 実施例32Cに記載されたもの同様の方法において、２
−ホルミルベンゼンボロン酸（281mg,1.87mmol）および
Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−ブロ
モチオフェン−２−スルホンアミド（550mg,1.7mmol）
から、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５
−（２−ホルミルフェニル）チオフェン−２−スルホン
アミドを調製した。15％MeOH/CHCl3を用いてカラムクロ
マトグラフィーにより精製することにより純スルホンア
ミド163mg（28％）を褐色油状物として得た。
C. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−５−（２−ホルミルフェニル）チオフェン−２
−スルホンアミド Ｎ−ブロモスクシンイミド（81mg,0.45mmol）を、CHC
l3（5ml）中にＮ−（３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（２−ホルミルフェニル）チオフェン−２−
スルホンアミド（155mg,0.45mmol）を含む溶液に添加し
た。得られた褐色溶液を室温で３時間攪拌した。溶媒を
除去し、酢酸エチル中に抽出し、ブライン溶液で洗っ
た。溶媒を蒸発することにより生成物85mg（収率45％）
を得た。この一部を分取HPLCにより更に精製した。Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
５−（２−ホルミルフェニル）チオフェン−２−スルホ
ンアミドを淡褐色油状物として単離した。
実施例136 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（３−アミノフェニル）チオフェン−２−ス
ルホンアミド A. Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−
（３−アミノフェニル）チオフェン−２−スルホンアミ
ド 実施例32Cに記載されたものと同様の方法により、３
−アミノベンゼンボロン酸（256mg,1.87mmol）およびＮ
−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−ブロモ
チオフェン−２−スルホンアミド（55mg,1.7mmol）か
ら、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−
（３−アミノフェニル）チオフェン−２−スルホンアミ
ドを調製した。15％MeOH/CHCl3を用いてカラムクロマト
グラフィーにより精製することにより生成物318mg（56
％）を得た。
B. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−５−（３−アミノフェニル）チオフェン−２−
スルホンアミド 実施例30Aに記載されたものと同様の方法において、
Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３
−アミノフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを
用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−５−（３−アミノフェニル）チオフェン−
２−スルホンアミドを収率33％で調製した。分取HPLCを
用いて更に精製することにより純Ｎ−（４−ブロモ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−アミノ
フェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを透明無色
油状物として得た。
実施例137 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（3,3−ジメチルブチン−１−イル）チオフ
ェン−２−スルホンアミド A. Ｎ−［５−（3,3−ジメチルブチン−１−イル）チ
オフェン−２−スルホニル］ピロール Ｎ−（５−ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピロ
ール（600mg,2.05mmol）、3,3−ジメチル−１−ブチン
（338mg,4.1mmol）、ヨウ化銅（39mg,0.21mmol）、テト
ラキストリフェニルホスフィンパラジウム［Pd（PPh3）
４］（118mg,0.1mmol）およびピペリジン（5ml）の混合
物を窒素雰囲気下、室温で24時間攪拌した。次に混合物
を水（10ml）で希釈し、エーテル（３×25ml）で抽出し
た。併せたエーテル抽出液をブラインで洗い、MgSO4で
乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物を２％酢酸
エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーに
より精製してＮ−［５−（3,3−ジメチルブチン−１−
イル）チオフェン−２−スルホニル］ピロール423mgを
黄色粉末（収率70％）として得た。
B. ２−クロロスルホニル−５−（3,3−ジメチルブチ
ン−１−イル）チオフェン 実施例33Dに記載されたものと同様の方法において、
Ｎ−［５−（3,3−ジメチルブチン−１−イル）チオフ
ェン−２−スルホンアミドから、２−クロロスルホニル
−５−（ｔ−ブチルエチニル）チオフェンを調製した。
２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラ
フィーにより精製することにより純スルホンアミドを得
た（収率33％）。
C. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−５−（3,3−ジメチルブチン−１−イル）チオ
フェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ
−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−５−（3,3−ジメチルブチン−１−イル）チオフェン
−２−スルホンアミドを調製した。２−クロロスルホニ
ル−５−（3,3−ジメチルブチン−１−イル）チオフェ
ン（120mg,0.46mmol）と５−アミノ−４−ブロモ−３−
メチルイソオキサゾール（85mg,0.48mmol）とを反応さ
せ、10％MeOH/CHCl3を用いるカラムクロマトグラフィー
により、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−５−（3,3−ジメチルブチン−１−イル）
チオフェン−２−スルホンアミド116mgを粘性透明油状
物（63％）として得た。
実施例138 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−［3,5−ビス（トリフルオロメチル）フェニ
ル］チオフェン−２−スルホンアミド A. Ｎ−｛５−［3,5−ビス（トリフルオロメチル）フ
ェニル］チオフェン−２−スルホニル｝ピロール 実施例32Cに記載されたものと同様の方法により、3,5
−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸（619m
g,2.26mmol）およびＮ−［５−ブロモチオフェン−２−
スルホニル］ピロール（60mg,2.05mmol）から、Ｎ−
｛５−［3,5−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］
チオフェン−２−スルホニル｝ピロールを調製した。２
％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフ
ィーにより精製することにより純スルホンアミドを白色
固体として得た（収率93％）。
B. ２−クロロスルホニル−５−［3,5−ビス（トリフ
ルオロメチル）フェニル］チオフェン 実施例33Dに記載されたものと同様の方法において、
Ｎ−｛５−［3,5−ビス（トリフルオロメチル）フェニ
ル］チオフェン−２−スルホニル｝ピロールから、２−
クロロスルホニル−５−［3,5−ビス（トリフルオロメ
チル）フェニル］チオフェンを調製した。２％酢酸エチ
ル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより
精製することにより純チオフェンを褐色透明油状物とし
て得た（収率73％）。
C. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−５−［3,5−ビス（トリフルオロメチル）フェ
ニル］チオフェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ
−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−５−［3,5−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］
チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。２−クロ
ロスルホニル−５−［3,5−ビス（トリフルオロメチ
ル）フェニル］チオフェン（250mg,0.63mmol）と５−ア
ミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（118m
g,0.67mmol）とを反応させ、５％ MeOH/CHCl3を用いて
カラムクロマトグラフィーにより、Ｎ−（４−ブロモ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−［3,5−ビ
ス（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−２−
スルホンアミド115.2mgを白色粉末として得た（収率34
％）。このサンプルの一部を分取HPLCにより更に精製し
た。融点140℃。
実施例139 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（５−メチル−２−チエニル）チオフェン−
２−スルホンアミド A. ２−メチルチオフェン−５−ボロン酸 ｎ−BuLi（2.38M,16ml）を、THF（20ml）中に２−メ
チルチオフェン（3.0g,31mmol）を含む溶液に−78℃で
ゆっくりと添加した。溶液を−78℃で10分間維持し、次
にさらに0.5時間で０℃に暖めた。次に溶液を窒素雰囲
気下に、スチールカニューレにより、エーテル（15ml）
中のボロン酸トリイソプロピル（6.3g,33mmol）を含む
容器に−78℃で移した。得られた乳白色溶液を−78℃で
20分間攪拌し、次に室温で２時間攪拌した。反応を10％
HCl水溶液（5.0ml）を添加することにより停止し、溶液
をエーテル中に抽出した。併せたエーテル抽出液を10M
NaOH（２×30ml）で抽出し、水性抽出液を希HClでpH2
に酸性化し、エーテル（３×25ml）中に抽出した。併せ
たエーテル抽出液を水（10ml）で一回洗い、ブライン
（10ml）で一回洗い、乾燥し、蒸発させて２−メチルチ
オフェン−５−ボロン酸3.91gを薄褐色固体として得
た。これを更に精製することなく次の工程に用いた。
B. Ｎ−［５−（５−メチル−２−チエニル）チオフェ
ン−２−スルホニル］ピロール 実施例32Cに記載されたものと同様の方法において、
２−メチルチオフェン−５−ボロン酸およびＮ−（５−
ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピロールからＮ−
［５−（５−メチル−２−チエニル）チオフェン−２−
スルホニル］ピロールを調製した。２％エーテル／ヘキ
サンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する
ことにより純スルホンアミドを白色固体として得た（収
率72％）。
C. ２−クロロスルホニル−５−（５−メチル−２−チ
エニル）チオフェン 実施例33Dに記載されたものと同様の方法において、
Ｎ−［５−（５−メチル−２−チエニル）チオフェン−
２−スルホニル］ピロール（570mg,1.84mmol）から、２
−クロロスルホニル−５−（５−メチル−２−チエニ
ル）チオフェンを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサン
を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製すること
により塩化スルホニル258mg（50％）を薄緑色固体とし
て得た。
D. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−５−（５−メチル−２−チエニル）チオフェン
−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ
−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−５−（５−メチル−２−チエニル）チオフェン−２−
スルホンアミドを調製した。２−クロロスルホニル−５
−（５−メチル−２−チエニル）チオフェン（200mg,0.
72mmol）と５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオ
キサゾール（127mg,0.72mmol）とを反応させて粗スルホ
ンアミド273mg（90％）を得た。シリカゲルの小さなプ
ラグを通過させた後、生成物の一部を分取HPLCにより更
に精製して純スルホンアミドを白色粉末として得た。融
点161−162℃。
実施例140 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（５−エチル−２−チエニル）チオフェン−
２−スルホンアミド A. ２−エチルチオフェン−５−ボロン酸 実施例140Aに記載されたものと同様の方法において、
２−エチルチオフェン（2.0g,10mmol）から２−エチル
チオフェン−５−ボロン酸を調製した。処理後に溶媒を
蒸発させて２−エチルチオフェン−５−ボロン酸2.16g
（78％）を白色固体として得、それを更に精製すること
なく次の工程に用いた。
B. Ｎ−［５−（５−エチル−２−チエニル）チオフェ
ン−２−スルホニル］ピロール 実施例32Cに記載されたものと同様の方法において、
２−エチルチオフェン−５−ボロン酸（411mg,2.64mmo
l）およびＮ−（５−ブロモチオフェン−２−スルホニ
ル）ピロール（700mg,2.39mmol）から、Ｎ−［５−（５
−エチル−２−チエニル）チオフェン−２−スルホニ
ル］ピロールを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを
用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して純生成
物6.30mgを暗褐色固体として得た（収率90％）。
C. ２−クロロスルホニル−５−（５−エチル−２−チ
エニル）チオフェン 実施例33Dに記載されたものと同様の方法において、
Ｎ−（ピロール）−５−（５−エチル−２−チエニル）
チオフェン−２−スルホンアミド（630mg,2.16mmol）か
ら２−クロロスルホニル−５−（５−エチル−２−チエ
ニル）チオフェンを調製した。１％酢酸エチル／ヘキサ
ンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して純
粋な塩化スルホニル400.3mgを明黄色固体として得た
（収率57％）。
D. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−５−（５−エチル−２−チエニル）チオフェン
−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ
−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−５−（５−エチル−２−チエニル）チオフェン−２−
スルホンアミドを調製した。２−クロロスルホニル−５
−（５−エチル−２−チエニル）チオフェン（200mg,0.
68mmol）と５−アミノ−４−ブロモ−３−メイルイソオ
キサゾール（121mg,0.68mmol）とを反応させることによ
りＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（５−エチル−２−チエニル）チオフェン−
２−スルホンアミド174mgを得た（収率59％）。10％ M
eOH/CHCl3を用いて溶離してシリカゲル上の小さいプラ
グを通過させた後、分取HPLCを用いて生成物の一部を更
に精製してスルホンアミドを薄褐色粉末として得た。融
点126℃。
実施例141 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（５−エチル−２−チエニル）チオフェン−
２−スルホンアミド 実施例２と同様にして、Ｎ−（４−クロロ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−５−（５−エチル−２−
チエニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製し
た。２−クロロスルホニル−５−（５−エチル−２−チ
エニル）チオフェン（実施例141℃,200mg,0.68mmol）と
５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール
（91mg,0.68mmol）とを反応させて、最終生成物188mg
（収率71％）を得た。分取HPLCにより生成物の一部を更
に精製することにより純スルホンアミドを褐色固体とし
て得た。
実施例142 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）チオフェ
ン−２−スルホンアミド A. ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸 塩基としてｎ−BuLiの代わりにｔ−BuLiを用いる以外
は実施例140Aに記載されたものと同様の方法において、
ベンゾ［ｂ］チオフェンからベンゾ［ｂ］チオフェン−
２−ボロン酸を褐色固体として調製した（収率78％）。
B. Ｎ−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）チオ
フェン−２−スルホニル］ピロール 実施例32Cに記載されたものと同様の方法において、
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸（426mg,2.39mm
ol）およびＮ−（５−ブロモチオフェン−２−スルホニ
ル）ピロール（700mg,2.39mmol）から、Ｎ−［５−（ベ
ンゾ［ｂ］チエン−２−イル）チオフェン−２−スルホ
ニル］ピロールを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサン
を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製すること
により純スルホンアミドを褐色−赤色固体として得た
（収率68％）。
C. ２−クロロスルホニル−５−（ベンゾ［ｂ］チエン
−２−イル）チオフェン 実施例33Dに記載されたものと同様の方法において、
Ｎ−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）チオフェ
ン−２−スルホニル］ピロール（520mg,1.5mmol）から
２−クロロスルホニル−５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２
−イル）チオフェンを調製した。２％酢酸エチル／ヘキ
サンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する
ことにより純粋な塩化スルホニル153mg（収率32％）を
白色固体として得た。
D. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）チオフ
ェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ
−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）チオフェン−
２−スルホンアミドを調製した。２−クロロスルホニル
−５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）チオフェン
（150mg,0.48mmol）と５−アミノ−４−ブロモ−３−メ
チルイソオキサゾール（84mg,0.48mmol）とを反応させ
ることにより純Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イ
ル）チオフェン−２−スルホンアミド97mgを薄褐色粉末
として得た（収率45％，融点164℃）。
実施例143 Ｎ−（ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
５−（１−ペンチニル）チオフェン−２−スルホンアミ
ド A. Ｎ−［５−（１−ペンチニル）チオフェン２−スル
ホニル］ピロール 実施例138Aと同様にして、Ｎ−（５−ブロモチオフェ
ン−２−スルホニル）ピロール（600mg,2.05mmol）およ
び１−ペンチネル（280mg,4.1mmol）からＮ−［５−
（１−ペンチニル）チオフェン２−スルホニル］ピロー
ルを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して純スルホンアミド
424mgを褐色油状物として得た（収率74％）。
B. ２−クロロスルホニル−５−（１−ペンチニル）チ
オフェン 実施例33Dに記載されたものと同様の方法において、
Ｎ−［５−（１−ペンチニル）チオフェン２−スルホニ
ル］ピロール（420mg,1.5mmol）から２−クロロスルホ
ニル−５−（１−ペンチニル）チオフェンを調製した。
１％酢酸エチル／ヘキサンを用いたカラムクロマトグラ
フィーにより精製して純チオフェン55mgを褐色油状物と
して得た（収率15％）。
C. Ｎ−（ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（１−ペンチニル）チオフェン−２−スルホ
ンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ
−（ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５
−（１−ペンチニル）チオフェン−２−スルホンアミド
を調製した。２−クロロスルホニル−５−（１−ペンチ
ニル）チオフェン（55mg,0.22mmol）と５−アミノ−４
−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（43mg,0.22mmo
l）とを反応させることにより、Ｎ−（ブロモ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−５−（１−ペンチニ
ル）チオフェン−２−スルホンアミド75mgを得た（収率
87％）。分取HPLCにより生成物の一部を更に精製して純
スルホンアミドを薄褐色油状物として得た。
実施例144 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（１−ナフチル）チオフェン−２−スルホン
アミド A. Ｎ−［５−（１−ナフチル）チオフェン２−スルホ
ニル］ピロール 実施例32Cに記載されたものと同様の方法において、
１−ナフタレンボロン酸（353mg,2.05mmol）およびＮ−
（５−ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピロール
（600mg,2.05mmol）からＮ−［５−（１−ナフチル）チ
オフェン−２−スルホニル］ピロールを調製した。２％
酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して純スルホンアミドを薄黄色透明油状物
として得た（収率87％）。
B. ２−クロロスルホニル−５−（１−ナフチル）チオ
フェン 実施例33Dに記載されたように、Ｎ−［５−（１−ナ
フチル）チオフェン−２−スルホニル］ピロール（604m
g,1.28mmol）から２−クロロスルホニル−５−（１−ナ
フチル）チオフェンを調製した。２％酢酸エチル／ヘキ
サンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して
純チオフェン376mgを得た（収率68％）。
C. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−５−（１−ナフチル）チオフェン−スルホンア
ミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ
−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−５−（１−ナフチル）チオフェン−スルホンアミドを
調製した。２−クロロスルホニル−５−（１−ナフチ
ル）チオフェン（200mg,0.65mmol）と５−アミノ−４−
ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（0.65mmol）とを
反応させ、１％MeOH/CHCl3を用いてカラムクロマトグラ
フィーにより精製して、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−５−（１−ナフチル）チオ
フェン−スルホンアミド65.3mgを褐色固体として得た
（収率22％，融点118℃）。
実施例145 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（３−ニトロフェニル）チオフェン−２−ス
ルホンアミド A. Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−
（３−ニトロフェニル）チオフェン−２−スルホンアミ
ド 実施例32Cに記載されたものと同様の方法において、
３−ニトロベンゼンボロン酸（362mg,2.17mmol）および
Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−ブロ
モチオフェン−２−スルホンアミド（700mg,2.17mmol）
からＮ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−
（３−ニトロフェニル）チオフェン−２−スルホンアミ
ドを調製した。10％ MeOH/CHCl3を用いてカラムクロマ
トグラフィーにより精製して純スルホンアミド166mgを
得た（収率21％）。
B. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−５−（３−ニトロフェニル）チオフェン−２−
スルホンアミド 実施例136Cに記載されたものと同様の方法において、
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（３−ニトロフェニル）チオフェン−２−ス
ルホンアミドを調製した。Ｎ−（３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−５−（３−ニトロフェニル）チオフェ
ン−２−スルホンアミド（328mg,0.90mmol）とＮ−ブロ
モスクシンイミド（160mg,0.90mmol）とを反応させて最
終生成物を得た。この物質の一部を、分取HPLCにより更
に精製して純スルホンアミドを褐色固体として得た。融
点132℃。
実施例146 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（４−メトキシカルボニルフェニル）チオフ
ェン−２−スルホンアミド A. ２−（４−メトキシカルボニルフェニル）チオフェ
ン 実施例32に記載されたものと同様の方法において、チ
オフェン−２−ボロン酸（1.0g,7.81mmol）およびメチ
ル−４−ブロモベンゾエート（1.68g,7.81mmol）から２
−（４−メトキシカルボニルフェニル）チオフェンを調
製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロ
マトグラフィーにより精製して２−（４−メトキシカル
ボニルフェニル）チオフェン1.1gを白色固体（収率65
％）として得た。
B. ２−クロロスルホニル−５−（４−メトキシカルボ
ニルフェニル）チオフェン クロロスルホン酸（1.06g,9.16mmol）を、CH2Cl2（10
ml）中に２−（４−メトキシカルボニルフェニル）チオ
フェン（500mg,2.29mmol）を含む溶液に−78℃でゆっく
り添加した。得られた溶液を−78℃で１時間攪拌し、そ
の時点でスルホン酸が完全に形成され、そのことは10％
酢酸エチル／ヘキサンを用いるTLCにより判断された。
オキシ塩化リン（2ml）を−78℃で添加し、直ちに五塩
化リン（954mg,4.58mmol）を添加した。得られた溶液を
−78℃で0.5時間攪拌し、次に室温で25分間攪拌した。
次に、溶液を、破砕水（100g）上に注意深く注ぎ、ジエ
チルエーテル（100ml）で抽出した。併せた有機層をブ
ライン（１×25ml）で洗い、MgSO4で乾燥した。濾過
後、溶媒を除去すると薄緑色固体が残り、それを２％酢
酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィー
により更に精製して純２−クロロスルホニル−５−（４
−メトキシカルボニルフェニル）チオフェン620mgを淡
黄色固体として得た（収率85％）。
C. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−５−（４−メトキシカルボニルフェニル）チオ
フェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、２
−クロロスルホニル−５−（４−メトキシカルボニルフ
ェニル）チオフェン（646mg,2.04mmol）および５−アミ
ノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（361mg,
2.04mmol）から、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−５−（４−メトキシカルボニルフ
ェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。
10％MeOH/CHCl3を用いてカラムクロマトグラフィーによ
り精製することによりＮ−（４−ブロモ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−５−（４−メトキシカルボニ
ルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを褐色油
状物として得た（収率41％）。
実施例147 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（４−カルボキシフェニル）チオフェン−２
−スルホンアミド メタノール（2ml）中の水素化リチウム（13.3mg,0.32
mmol）を、予めメタノール（5ml）に溶解しておいたＮ
−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−５−（４−メトキシカルボニルフェニル）チオフェン
−２−スルホンアミド（実施例147C,121mg,0.27mmol）
の溶液に添加した。溶液を室温で18時間攪拌した。メタ
ノールを減圧下に除去し、残っている残留物を水に溶解
した。4N HClをpH2.0になるまで添加し、次に酢酸エチ
ル（３×25ml）で抽出した。併せた有機層を水（１×10
ml）、ブライン（１×10ml）で洗い、MgSO4で乾燥し
た。蒸発により淡黄色残留物50mg（収率43％）が残り、
それを分取HPLCにより更に精製してＮ−（４−ブロモ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−カル
ボキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを白
色固体として得た。融点219−228℃。
実施例148 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−｛［２−アセチル−4,5−（メチレンジオキ
シ）−フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−
スルホンアミド カルボニルジイミダゾール（553mg,3.41mmol）を、乾
燥DMF（10ml）中にＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−
３−スルホンアミド（1.0g,3.1mmol）を含む溶液に添加
した。混合物を室温で15分間攪拌して混合物（Ｉ）を得
た。
NaH（鉱油中60％分散液,521mg,13.02mmol）を、乾燥D
MF（10ml）中に２′−アミノ−４′,5′−（メチレンジ
オキシ）アセトフェノン（1.13g,6.2mmol）を含む溶液
に０℃で添加した。混合物を０℃で15分間攪拌して混合
物（II）を得た混合物（Ｉ）を０℃で混合物（II）にカ
ニューレを介して添加した。得られた混合物を０℃で４
時間攪拌した。混合物を2N HCl（水溶液,200ml）に注
ぎ、得られた沈殿を濾過した。固体を水（２×10ml）お
よびエチルエーテル（２×10ml）で洗ってＮ−（４−ク
ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
｛［２−アセチル−4,5−（メチレンジオキシ）−フェ
ニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンア
ミド（730mg,収率49％）を濁った黄色粉末として得た。
融点191−193℃。
実施例149 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（4,5−ジメトキシ−２−メトキシカルボ
ニルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−ス
ルホンアミドおよびＮ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−｛［4,5−ジメトキシ−
２］4,5−ジメトキシ−２−メトキシカルボニル｝フェ
ニル］フェニルアミノカルボニル｝チオフェン−３−ス
ルホンアミド ２′−アミノ−４′,5′−（メチレンジオキシ）アセ
トフェノンの代わりにメチル−２−アミノ−4,5−ジメ
トキシベンゾエートを用いた以外は、Ｎ−（４−クロロ
−３−メチル−５−イソオキサゾリル）２−｛［２−ア
セチル−4,5−（メチレンジオキシ）フェニル］アミノ
カルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド（実施例
148）について記載した方法により表記化合物を調製し
た。粗生成物をHPLCにより精製してＮ−（４−クロロ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（4,5−
ジメトキシ−２−メトキシカルボニルフェニル］アミノ
カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを黄色粉
末として（収率13％，融点167−168℃）、およびＮ−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−｛［4,5−ジメトキシ−2,4,5−ジメトキシ−２−メ
トキシカルボニル｝フェニル］フェニルアミノカルボニ
ル｝チオフェン−３−スルホンアミドを濁った黄色固体
として得た（収率１％，融点228−230℃）。
実施例150 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（２−メチル−1,3,4−チアジアゾール−
５−イル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホ
ンアミド カルボニルジイミダゾール（553mg,3.41mmol）を、乾
燥DMF（10ml）中にＮ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−カルボキシ−チオフェン−
３−スルホンアミド（10g,3.1mmol）を含む溶液に添加
した。混合物を室温で15分間攪拌してから、２−アミノ
−５−メチル−1,3,4−チアジアゾール（736mg,6.2mmo
l）とピリジン（10ml）とを順次添加した。得られた混
合物を室温で一晩攪拌した。処理するために、反応混合
物を1N HCl（150ml）中に注ぎ込み、EtOAcで抽出し
た。有機層を抽出（MgSO4）し、固体を濾過し、濾液を
濃縮した。残留物をHPLCにより精製してＮ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２
−メチル−1,3,4−チアジアゾール−５−イル）アミノ
カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを白色粉
末として得た（収率15％，融点192−194℃）。
実施例151 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−｛［２−カルボキシ−4,5−（メチレンジオ
キシ）フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−
スルホンアミド NaOH（1.5N,250ml）を、Ｎ−（４−クロロ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−２−［（4,5−ジメトキ
シ−２−メトキシカルボニルフェニル）アミノカルボニ
ル］チオフェン−３−スルホンアミド（実施例149;410m
g）に添加した。得られた懸濁液を室温で一晩攪拌して
透明溶液を得た。混合物を冷却しつつ濃HClで酸性化し
た。得られた沈殿物を濾過し、水（３×50ml）で洗い、
親液剤（lyophilizer）で乾燥してＮ−（４−クロロ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−カ
ルボキシ−4,5−（メチレンジオキシ）フェニル］アミ
ノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミドを黄色
粉末として得た（収率87％，融点192−195℃）。
実施例152 Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−
｛［２−アセチル−4,5−（メチレンジオキシ）フェニ
ル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミ
ド Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミ
ドの代わりにＮ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンア
ミドを用いる以外は、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−アセチル−4,5
−（メチレンジオキシ）フェニル］アミノカルボニル｝
チオフェン−３−スルホンアミド（実施例148）につい
て記載された方法により、Ｎ−（3,4−ジメチル−５−
イソオキサゾリル）−２−｛［２−アセチル−4,5−
（メチレンジオキシ）フェニル］アミノカルボニル｝チ
オフェン−３−スルホンアミドを調製した。Ｎ−（3,4
−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−ア
セチル−4,5−（メチレンジオキシ）フェニル］アミノ
カルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミドを黄色粉
末として得た（収率８％，融点228−231℃）。
実施例153 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（４−メトキシ−２−メチルフェニル］ア
ミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド ２−アミノ−５−メトキシ−1,3,4−チアジアゾール
の代わりに４−メトキシ−２−メチルアニリンを用いる
以外は、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−２−［（２−メチル−1,3,4−チアジアゾ
ール−５−イル）アミノカルボニル］チオフェン−３−
スルホンアミド（実施例150）について記載された方法
により、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−２−［（４−メトキシ−２−メチルフェニ
ル］アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミ
ドを調製した。HPLC精製により表記化合物を濁った黄色
粉末により得た（収率66％，融点58−62℃）。
実施例154 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（２−シアノ−4,5−ジメトキシフェニ
ル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミ
ド ２′−アミノ−４′,5′−（メチレンジオキシ）アセ
トフェノンの代わりに２−アミノ−4,5−ジメトキシベ
ンゾニトリルを用いる以外は、Ｎ−（４−クロロ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−アセチ
ル−4,5−（メチレンジオキシ）フェニル］アミノカル
ボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド（実施例14
8）について記載した方法によりＮ−（４−クロロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−シア
ノ−4,5−ジメトキシフェニル）アミノカルボニル］チ
オフェン−３−スルホンアミドを調製した。HPLC精製に
よりＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−｛［２−シアノ−4,5−ジメトキシフェニ
ル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミ
ドを薄褐色粉末として得た（収率36％，融点53−56
℃）。
実施例155 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（2,4−ジメトキシフェニル）アミノカル
ボニル］チオフェン−３−スルホンアミド ４−メトキシ−２−メチルアニリンの代わりに2,4−
ジメトキシアニリンを用いる以外は、Ｎ−（４−クロロ
−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［４−メ
トキシ−２−メチルフェニル］アミノカルボニル］チオ
フェン−３−スルホンアミド（実施例153）について記
載された方法により、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−［（2,4−ジメトキシフ
ェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホン
アミドを調製した。再結晶（CH3CN/H2O）によりＮ−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−［（2,4−ジメトキシフェニル）アミノカルボニ
ル］チオフェン−３−スルホンアミドを黄色結晶として
得た（収率16％，融点162−164℃）。
実施例156 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（３−メチル−６−ピリジル）アミノカル
ボニル］チオフェン−３−スルホンアミド ２′−アミノ−４′,5′−（メチレンジオキシ）アセ
トフェノンの代わりに２−アミノ−５−ピコリンを用い
る以外は、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−｛［２−アセチル−4,5−（メチレ
ンジオキシ）フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン
−３−スルホンアミド（実施例148）について記載した
方法により、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−［（３−メチル−６−ピリジル）
アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを
調製した。粗反応混合物のHPLC精製により、Ｎ−（４−
クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［（３−メチル−６−ピリジル）アミノカルボニル］チ
オフェン−３−スルホンアミドを、明黄色粉末として得
た（収率17％，融点158−160℃）。
実施例157 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（４−メチルフェニル）アセチル］チオフ
ェン−３−スルホンアミド 実施例93Bに記載されたものと同様の方法において、
４−メチルベンジルマグネシウムクロライドとＮ−（４
−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［Ｎ−メトキシ（メチルアミノカルボニル）］チオフェ
ン−３−スルホンアミドとをTHF中で−78℃〜室温で反
応させる（実施例93A参照）ことによりＮ−（４−ブロ
モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４
−メチルフェニル）アセチル］チオフェン−３−スルホ
ンアミドを収率78％で得た。融点146−150℃。
実施例158 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（４−メチル）（シンナミル）］チオフェ
ン−３−スルホンアミド A. Ｎ−［２−（４−メチル−trans−スチリル）−３
−スルホニル］ピロール 実施例127Bに記載されたものと同様の方法において、
ジエチル｛３−［（Ｎ−ピロリルスルホニル）チエン−
２−［イル］メチルホスホネートおよび４−メチルベン
ズアルデヒドを用いて、Ｎ−［２−（４−メチル−tran
s−スチリル）−３−スルホニル］ピロールを収率30％
で得た。
B. ２−（４−メチル−trans−スチリル）チオフェン
−３−スルホニルクロライド 実施例64Eに記載されたものと同様の方法において、
Ｎ−［２−（４−メチル−trans−スチリル）−３−ス
ルホニル］ピロールから、塩基性加水分解（エタノール
および水酸化ナトリウム使用）により相当するスルホン
酸ナトリウムを得、続いて相当する塩化スルホニルに変
換することにより２−（４−メチル−trans−スチリ
ル）チオフェン−３−スルホニルクロライドを収率13％
で得た。
C. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−（４−メチル−trans−スチリル）チオフ
ェン−３−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、２
−（４−メチル−trans−スチリル）チオフェン−３−
スルホニルクロライドと５−アミノ−４−ブロモ−３−
メチルイソオキサゾールとを反応させることにより、Ｎ
−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−２−（４−メチル−trans−スチリル）チオフェン−
３−スルホンアミドを調製した。粗生成物をHPLCにより
精製し、続いて再結晶することにより収率34％で生成物
を得た。融点101−105℃。
実施例159 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（４−メチル）フェネチル］チオフェン−
３−スルホンアミド A. Ｎ−｛２−［（４−メチル）フェネチル］チオフェ
ン−３−スルホニル｝ピロール 実施例128Aに記載されたように、Ｎ−［２−（４−メ
チル−trans−スチリル）−３−スルホニル｝ピロール
を接触水素化することによりＮ−｛２−［（４−メチ
ル）フェネチル］チオフェン−３−スルホニル］ピロー
ルを収率80％で調製した。
B. ２−［（４−メチル）フェネチル］チオフェン−３
−スルホニルクロライド 実施例64Eに記載されているように、Ｎ−｛２−
［（４−メチル）フェネチル］チオフェン−３−スルホ
ニル］ピロールを用いて、スルホンアミドを塩基性加水
分解（KOH/エタノール）してカリウム塩とし、続いてそ
の塩を相当する塩化スルホニルに変換することにより２
−［（４−メチル）フェネチル］チオフェン−３−スル
ホニルクロライドを収率51％で得た。
C. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［（４−メチル）フェネチル］チオフェン
−３−スルホンアミド 実施例２に記載されているように、２−［（４−メチ
ル）フェネチル］チオフェン−３−スルホニルクロライ
ドおよび５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキ
サゾールを用いてＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２−［（４−メチル）フェネチ
ル］チオフェン−３−スルホンアミドを収率52％で調製
した。
実施例160 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフ
ェン−３−スルホンアミド A. Ｎ−｛２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チ
オフェン−３−スルホニル｝ピロール 実施例126Aに記載されているように、Ｎ−（２−ブロ
モ−メチル）チオフェン−３−スルホニル｝ピロールと
４−メチルフェノールとを反応させることによりＮ−
｛２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン
−３−スルホニル｝ピロールを収率81％で得た。
B. ２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェ
ン−３−スルホニルクロライド 実施例64Eに記載されているように、Ｎ−｛２−
［（４−メチルフェノキシメチル］チオフェン−３−ス
ルホニル｝ピロールを用い、塩基性加水分解（NaOH/EtO
H）し、続いて相当する塩化スルホニルに変換すること
により２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフ
ェン−３−スルホニルクロライドを収率46％で得た。
C. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオ
フェン−３−スルホンアミド 実施例２に記載のように、３−クロロスルホニル−２
−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェンと５
−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールと
を反応させることにより、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフェ
ノキシ）メチル］チオフェン−３−スルホンアミドを収
率64％で得た。融点128−130℃。
実施例161 Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−
（４−トリルアセチルフェニル）チオフェン−３−スル
ホンアミド A. Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−
２−［Ｎ−メトキシ（メチルアミノカルボニル）チオフ
ェン−３−スルホンアミド 実施例93Aに記載されているように、塩基としてのト
リエチルアミンとカルボニルイミダゾールを用いてＮ−
（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カ
ルボキシ）チオフェン−３−スルホンアミドとＮ−Ｏ−
ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩とを反応させることに
よりＮ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−
２−［Ｎ−メトキシ（メチルアミノカルボニル）チオフ
ェン−３−スルホンアミドを収率23％で調製した。1:1
ヘキサン/EtOAcを溶離剤として用いて粗生成物をカラム
クロマトグラフィーにより精製した。
B. Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−
２−（４−トリルアセチル）チオフェン−３−スルホン
アミド 実施例93Bに記載されているように、Ｎ−（3,4−ジメ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−メトキシ
（メチルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホン
アミドと４−トリルマグネシウムクロライドとを反応さ
せることによりＮ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−（４−トリルアセチル）チオフェン−３
−スルホンアミドを収率65％で得た。融点95−100℃。
実施例162 Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［3,4−（メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオ
フェン−３−スルホンアミド 実施例93Bに記載されているように、Ｎ−（3,4−ジメ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−メトキシ
（メチルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホン
アミドと3,4−（メチレンジオキシ）フェニルマグネシ
ウムクロライドとを反応させることにより、Ｎ−（3,4
−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−［3,4−
（メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−
３−スルホンアミドを収率65％として調製した。融点95
−100℃。
実施例163 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−｛［２−シアノ−4,5−（メチレンジオキ
シ）−フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−
スルホンアミド ２′−アミノ−４′,5′−（メチレンジオキシ）アセ
トフェノンの代わりに２′−アミノ−４′,5′−（メチ
レンジオキシ）ベンゾニトリルを用いる以外は実施例14
8に記載されているように、Ｎ−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−シアノ−
4,5−（メチレンジオキシ）−フェニル］アミノカルボ
ニル｝チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。そ
れをHPLC精製により黄色固体として得た（収率〜40％，
融点167−168℃）。
実施例164 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（３−メトキシカルボニル−2,4,6−トリメ
チル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスル
ホンアミド A. ３−アミノ−2,4,6−トリメチル安息香酸メチル （3,4−メチレンジオキシ）−６−メチルアニリンと
同様の方法（下記実施例177参照）により３−アミノ−
2,4,6−トリメチル安息香酸メチルを合成した。
B. Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−（３−メトキシカルボニル−2,4,6−トリ
メチル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンス
ルホンアミド THFの代わりにDMFを使用し、反応液を80℃で５時間加
熱する以外は実施例94と同様の方法において、Ｎ−（４
−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
（３−メトキシカルボニル−2,4,6−トリメチル）フェ
ニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド
を合成した。粗生成物を分取HPLCにより精製してＮ−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−（３−メトキシカルボニル−2,4,6−トリメチル）
フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンア
ミドを淡白色粉末として得た（48mg,収率１％，融点66
−70℃）。
実施例165 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（2,4,6−トリメチル）フェニルアセチル−
３−チオフェンスルホンアミド 実施例102と同様の方法において、2,4,6−トリメチル
ベンジルクロライドおよびＮ−（４−クロロ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ′
−メトキシ）アミノカルボニル−３−チオフェンスルホ
ンアミドを用いて、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−（2,4,6−トリメチル）フ
ェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを合成
した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（溶離剤:CH2Cl2中１％メタノール）により精製して
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（2,4,6−トリメチル）フェニルアセチル−
３−チオフェンスルホンアミドを固体として得た（収率
31％，融点42−46℃）． 実施例166 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（2,4,6−トリメチル）フェニルアミノカル
ボニル−３−チオフェンスルホンアミド 実施例94と同様の方法で、Ｎ−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−（2,4,6−トリメ
チル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスル
ホンアミドを合成した。粗生成物を分取HPLCにより精製
してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−（2,4,6−トリメチル）フェニルアミノカ
ルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを黄色−褐色
粉末として得た（410mg,収率30％，融点45−48℃）。
実施例167 Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−
（2,4−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェン
スルホンアミド 実施例102について記載されたのと同じ方法により、
2,4−ジメチルベンジルクロライドおよびＮ−（3,4−ジ
メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−メチル−
Ｎ′−メトキシ）アミノカルボニル−３−チオフェンス
ルホンアミドを用いて、Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イ
ソオキサゾリル）−２−（2,4−ジメチル）フェニルア
セチル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗
生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤:CH2
Cl2中１％メタノール）および更に分取HPLCにより精製
してＮ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−
２−（2,4−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフ
ェンスルホンアミドを半固体として得た（収率34％）。
実施例168 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（2,4−ジメチル）フェニルアセチル−３−
チオフェンスルホンアミド 実施例102で記載したのと同様の方法において、2,4−
ジメチルベンジルクロライドおよびＮ−（４−クロロ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ′−メトキシ）アミノカルボニル−３−チオフェ
ンスルホンアミドを用いて、Ｎ−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−（2,4−ジメチ
ル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド
を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー
（溶離剤:CH2Cl2中１％メタノール）により精製してＮ
−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−２−（2,4−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオ
フェンスルホンアミドを固体として得た（収率52％，融
点48−54℃）。
実施例169 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（2,4−ジメチル）フェニルアセチル−３−
チオフェンスルホンアミド 実施例102で記載したのと同様の方法において、2,4−
ジメチルベンジルクロライドおよびＮ−（４−ブロモ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ′−メトキシ）アミノカルボニル−３−チオフェ
ンスルホンアミドを用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−（2,4−ジメチ
ル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド
を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー
（溶離剤:CH2Cl2中１％メタノール）および更に分取HPL
Cにより精製してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２−（2,4−ジメチル）フェニル
アセチル−３−チオフェンスルホンアミドを固体として
得た（収率28％，融点58−63℃）。
実施例170 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（3,5−ジメチル）フェニルアセチル−３−
チオフェンスルホンアミド 実施例102で記載したのと同様の方法において、3,5−
ジメチルベンジルブロミドおよびＮ−（４−クロロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−メチル
−Ｎ′−メトキシ）アミノカルボニル−３−チオフェン
スルホンアミドを用いて、Ｎ−（４−クロロ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−２−（3,5−ジメチル）
フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを合
成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶
離剤:CH2Cl2中２％メタノール）により精製してＮ−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−（3,5−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフ
ェンスルホンアミドを固体として得た（収率57％，融点
45−50℃）。
実施例171 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（2,5−ジメチル）フェニルアセチル−３−
チオフェンスルホンアミド 実施例102で記載されたのと同様にして、2,5−ジメチ
ルベンジルクロライドおよびＮ−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−メチル−
Ｎ′−メトキシ）アミノカルボニル−３−チオフェンス
ルホンアミドを用いてＮ−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−（2,5−ジメチル）フェ
ニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを合成し
た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離
剤:CH2Cl2中２％メタノール）により精製してＮ−（４
−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
（2,5−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェン
スルホンアミドを固体として得た（収率33％，融点72−
76℃）。
実施例172 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−（２−
アセトキシエチル）］フェニルアミノカルボニル−３−
チオフェンスルホンアミド A. ２−（3,4−メチレンジオキシ）フェニル−１−エ
タノール 無水THF（20ml）中に２−（3,4−メチレンジオキシ）
フェニル酢酸（5g,25.75mmol）を含む溶液に、０℃でBH
3THF（40ml,THF中1.0M）を添加した。混合物を室温で１
時間攪拌した。取り上げるために、THFを回転式エバポ
レーターで蒸発させた。残留物を水（100ml）で処理し
た。酸性化し、エーテル（２×100ml）で抽出した。溶
媒を減圧下に除去して２−（3,4−メチレンジオキシ）
フェニル−１−エタノールを油状物（4.7g,収率98％）
として得た。
B. １−アセトキシ−２−［（3,4−メチレンジオキ
シ）フェニル］エタン 乾燥ピリジン中に２−（3,4−メチレンジオキシ）フ
ェニル−１−エタノール（1.68g,10mmol）を含む溶液に
攪拌下に無水酢酸を添加し、得られる反応混合物を80℃
で１時間攪拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、エーテ
ル（２×75ml）で抽出した。併せたエーテル抽出液を水
（２×50ml）、５％HCl（２×50ml）、次に５％ NaHCO
3（２×50ml）で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を減圧下に除去して１−アセトキシ−２−
［（3,4−メチレンジオキシ）フェニル］エタンを固体
として得た（1.7g,収率81％）。
C. １−アセトキシ−２−［（3,4−メチレンジオキ
シ）−６−ニトロフェニル］エタン 酢酸（10ml）中に１−アセトキシ−２−［（3,4−メ
チレンジオキシ）−フェニル］エタン（1.7g,8.09mmo
l）を含む溶液に、攪拌下に、濃HNO3（4.5ml）を滴加し
た。これを室温で30分間攪拌した。反応混合物を水（10
0ml）に注いだ。沈殿固体を濾過し、水で洗い、高真空
下に乾燥して１−アセトキシ−２−［（3,4−メチレン
ジオキシ）−６−ニトロフェニル］エタン（1.8g,収率8
8％）を得た。
D. １−アセトキシ−２−［（3,4−メチレンジオキ
シ）−６−アミノフェニル］エタン 酢酸エチル（25ml）中に１−アセトキシ−２−［（3,
4−メチレンジオキシ）−６−ニトロフェニル］エタン
（0.8g,3.13mmol）を含む溶液を10％パラジウム炭（100
mg）を用いて50psiで30分間接触水素化した。触媒を濾
過し、溶媒を減圧下に除去して１−アセトキシ−２−
［（3,4−メチレンジオキシ）−６−アミノフェニル］
エタンを固体として得た（0.69g,収率98％）。
E. Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−（２
−アセトキシエチル）］フェニルアミノカルボニル−３
−チオフェンスルホンアミド 実施例87で記載したのと同様の方法で、Ｎ−（４−ク
ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［3,
4−（メチレンジオキシ）−６−（２−アセトキシエチ
ル）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスル
ホンアミドを合成した。粗生成物を分取HPLCにより精製
してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−（２
−アセトキシエチル）］フェニルアミノカルボニル−３
−チオフェンスルホンアミドを濁った黄色粉末（収率12
％，融点78−82℃）として得た。
実施例173 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−（２−
ヒドロキシエチル）］フェニルアミノカルボニル−３−
チオフェンスルホンアミド メタノール中にＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２−［3,4−（メチレンジオキ
シ）−６−（２−アセトキシエチル）］フェニルアミノ
カルボニル−３−チオフェンスルホンアミド（35mg,0.0
66mmol）を含む溶液に、攪拌下にNaOH粉末（40mg）を添
加し、室温で30分間攪拌した。HPLC分析は、出発材料が
完全に消費されていることを示した。反応混合物を水で
希釈し、pH2−３に酸性化した。これを酢酸エチル（２
×25ml）で抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を減圧下に除去してＮ−（４−クロロ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［3,4−
（メチレンジオキシ）−６−（２−ヒドロキシエチ
ル）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスル
ホンアミドを固体として得た（収率84％，融点47−52
℃）。
実施例174 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−（２−
アセトキシエトキシ）］フェニルアミノカルボニル−３
−チオフェンスルホンアミド A. ２−［3,4−（メチレンジオキシ）フェノキシ］酢
酸メチルおよび２−［3,4−（メチレンジオキシ）フェ
ノキシ］酢酸 セサモール（13.8g,100mmol），ブロモ酢酸メチル（1
5.3g,100mmol）と炭酸カリウムのアセトン（200ml）中
混合物を、攪拌下に24時間還流した。アセトンを減圧下
に除去した。残留物を水（200ml）に溶解し、エーテル
（２×100ml）で抽出した。併せた有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去して２−［3,4−
（メチレンジオキシ）フェノキシ］酢酸メチルを油状物
として得た（12g,収率57％）。水相を濃HClでpH2−３に
中性化し、沈殿した固体を濾過して２−［3,4−（メチ
レンジオキシ）フェノキシ］酢酸を固体（6g,収率31
％）として得た。
B. 2,3,4−（メチレンジオキシ）フェノキシ−１−エ
タノール 実施例172（Ａ）で記載されたのと同じ方法で、２−
［3,4−（メチレンジオキシ）フェノキシ］酢酸およびB
H3・THF錯体を用いて２−（3,4−メチレンジオキシ）フ
ェノキシ−１−エタノールを合成した。反応は室温で12
時間行った（収率98％）。
C. １−アセトキシ−２−［3,4−（メチレンジオキ
シ）フェノキシ］エタン 実施例172（Ｂ）と同じ方法で、無水酢酸およびピリ
ジンを用いて２−（3,4−メチレンジオキシ）フェノキ
シ−１−エタノールのアセチル化により１−アセトキシ
−２−［3,4−（メチレンジオキシ）フェノキシ］エタ
ンを合成した（収率92％）。
D. １−アセトキシ−２−［3,4−（メチレンジオキ
シ）−６−ニトロフェノキシ］エタン 実施例172（Ｃ）と同様の方法で、１−アセトキシ−
２−［3,4−（メチレンジオキシ）フェノキシ］エタン
をニトロ化することにより１−アセトキシ−２−［3,4
−（メチレンジオキシ）−６−ニトロフェノキシ］エタ
ンを合成した。この反応は、０〜５℃で30分間行った
（収率78％）。
E. １−アセトキシ−２−［3,4−（メチレンジオキ
シ）−６−アミノフェノキシ］エタン 実施例172（Ｄ）と同じ方法において、１−アセトキ
シ−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−ニトロフ
ェノキシ］エタンを還元することにより、１−アセトキ
シ−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−アミノフ
ェノキシ］エタンを合成した（収率100％）。
F. Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−（２
−アセトキシエトキシ）］フェニルアミノカルボニル−
３−チオフェンスルホンアミド 実施例87と同様の方法において、１−アセトキシ−２
−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−アミノフェノキ
シ］エタンおよびＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２−カルボニルチオフェン−３−
スルホンアミドを用いて、Ｎ−（４−クロロ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−２−［3,4−（メチレン
ジオキシ）−６−（２−アセトキシエトキシ）］フェニ
ルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを
合成した。粗生成物を分取HPLCで精製してＮ−（４−ク
ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［3,
4−（メチレンジオキシ）−６−（２−アセトキシエト
キシ）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンス
ルホンアミドを濁った黄色粉末として得た（収率21％，
融点117−119℃）。
実施例175 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−（２−
ヒドロキシエトキシ）］フェニルアミノカルボニル−３
−チオフェンスルホンアミド 実施例173と同様の方法において、Ｎ−（４−クロロ
−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［3,4−
（メチレンジオキシ）−６−（２−アセトキシエトキ
シ）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスル
ホンアミドを塩基性加水分解することにより、Ｎ−（４
−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［3,4−（メチレンジオキシ）−６−（２−ヒドロキシ
エトキシ）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェ
ンスルホンアミドを合成した（収率86％，融点158−161
℃）。
実施例176 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（４−メトキシカルボニル−2,6−ジメチ
ル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホ
ンアミド A. Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−２−カルボ
ニルチオフェン−３−スルホンアミド Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−カルボニルチオフェン−３−スルホンアミド
（3.23g,100mmol）とジイソプロピルエチルアミン（3m
l）との酢酸エチル（20ml）中混合物に、メトキシエト
キシメチルクロライドを添加し、得られた反応混合物を
室温で12時間攪拌した。これを酢酸エチル（100ml）で
希釈し、1N HCl（２×50ml）で洗った。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去してＮ−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−２−カルボメトキ
シ）チオフェン−３−スルホンアミドを薄褐色油状物と
して得た。
粗Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−２−（カル
ボメトキシ）チオフェン−３−スルホンアミドをメタノ
ール（50ml）に溶解し、水酸化カリウム（5g）および水
（5ml）を添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌
し、酢酸エチル（２×50ml）で抽出した。水相をpH2〜
３に中性化し、酢酸エチル（２×50ml）で抽出した。併
せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去し
てＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−２−カルボニ
ルチオフェン−３−スルホンアミドを薄褐色固体として
得た（3.5g,収率85％）。
B. ４−カルボメトキシ−2,6−ジメチルアニリン 酢酸（30ml）中に3,5−ジメチル安息香酸（5g,33.33m
mol）を含む温かい溶液に発煙硝酸（30ml）を滴加し
た。添加終了後、反応混合物を加熱ガンにより暖めた。
これを更に２時間攪拌すると、その期間に固体が沈殿し
た。反応混合物を水（200ml）で希釈し、濾過した。固
体を減圧下に乾燥した。
前記固体に塩化オキサリル20mlおよび触媒量のDMF
（２滴）を添加した。これを室温で３時間攪拌すると、
その期間に透明溶液が形成された。過剰の塩化オキサリ
ルを減圧下に除去して黄色固体を得た。
黄色固体に乾燥メタノール（100ml）を添加し、混合
物を室温で１時間攪拌した。過剰のメタノールを減圧下
に除去し、残留物をエーテル（200ml）中に溶解した。
これを水（100ml）、続いてNaHCO3溶液（100ml）で洗っ
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去し
て４−カルボメトキシ−2,6−ジメチルニトロベンゼン
を黄色固体として得た（5.8g,収率83％）。
４−カルボメトキシ−2,6−ジメチルニトロベンゼン
（2g,9.5mmol）を酢酸エチル（20ml）に溶解し、10％パ
ラジウム炭（300mg）を用いて55psiで30分間接触水素化
した。触媒を濾過し、溶媒を除去して４−カルボメトキ
シ−2,6−ジメチルアニリンを固体として得た（1.7g,収
率100％）。
C. Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−（４−メトキシカルボニル−2,6−ジメチ
ル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホ
ンアミド 塩化オキサリル（5ml）にＮ−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−（メトキシエトキ
シメチル）−２−カルボキシチオフェン−３−スルホン
アミド（3.5g,8.5mmol）（工程Ａから）を溶解し、DMF1
滴を加えた。これを室温で６時間攪拌した。過剰の塩化
オキサリルを減圧下に除去し、混合物を高真空下に乾燥
した。
塩化メチレン（20ml）中に４−カルボメトキシ−2,6
−ジメチルアニリン（0.9g）（工程Ｂから）およびトリ
エチルアミン（2ml）を含む溶液に、前記工程で調製し
た塩化メチレン（2.4g,4.98mmol）10ml中の酸塩化物を
添加した。反応混合物を室温まで温め、塩化メチレン
（50ml）で希釈し、1N HClで洗い、続いて飽和NaHCO3
溶液で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を除去して粗生成物を得た。これを、4:6酢酸エチル
−ヘキサンを溶離剤として用いてカラムクロマトグラフ
ィーに付してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−Ｎ−（メトキシエトキシメチル）２−
（４−メトキシカルボニル−2,6−ジメチル）フェニル
アミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを油
状物として得た（0.6g,収率20％）。
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−Ｎ−（メトキシエトキシメチル）２−（４−メト
キシカルボニル−2,6−ジメチル）フェニルアミノカル
ボニル−３−チオフェンスルホンアミド（0.6g）を、メ
タノール（8ml）と濃HCl（1.5ml）との混合物に溶解
し、得られる反応混合物を攪拌下に８時間還流した。過
剰のメタノールを減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル
（50ml）に溶解した。これを飽和塩化ナトリウム溶液で
洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除
去してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−（４−メトキシカルボニル−2,6−ジメ
チル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスル
ホンアミドを得、これを塩化メチレンおよびヘキサンを
用いて結晶化した（0.23g,収率47％，融点152−154
℃）。
実施例177 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−メチ
ル］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホ
ンアミド A. （3,4−メチレンジオキシ）−６−メチルアニリン 冷水浴で冷却している酢酸（20ml）中に（3,4−メチ
レンジオキシ）トルエン（5ml）を含む溶液に、硝酸（7
0％,5ml）を滴加した。混合物を45分間攪拌した。取り
上げるために、水（100ml）を添加し、得られる黄色沈
殿を濾過し、水性濾液が無色になるまで水で洗った。黄
色固体をEtOAc（250ml）に溶解し、乾燥（MgSO4）し、
固体を濾去した。濾液を、12時間接触水素化（10％Pd/
C、１気圧）した。次に、反応混合物から触媒を濾去
し、濾液を回転式エバポレーターで濃縮して（3,4−メ
チレンジオキシ）−６−メチルアニリンを褐色灰色固体
（5.49g,収率87％）として得た。
B. Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−メチ
ル］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホ
ンアミド 実施例94と同様の方法で、（3,4−メチレンジオキ
シ）−６−メチルアニリンを用いて、Ｎ−（４−クロロ
−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［3,4−
（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアミノカ
ルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。
粗生成物を分取HPLCにより精製してＮ−（４−クロロ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［3,4−
（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアミノカ
ルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを黄色固体と
して得た（収率45％，融点60−62℃）。
実施例178 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（3,4−ジメトキシ−６−アミノカルボニ
ル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホ
ンアミド 実施例94と同様の方法において、Ｎ−（４−クロロ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−カ
ルボキシル−4,5−（メチレンジオキシ）フェニル］ア
ミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド（実
施例151）およびアンモニア水を用いて、Ｎ−（４−ク
ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（3,
4−ジメトキシ−６−アミノカルボニル）フェニルアミ
ノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを合成し
た。粗生成物を分取HPLCにより精製してＮ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（3,4
−ジメトキシ−６−アミノカルボニル）フェニルアミノ
カルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを黄色粉末
として得た（収率66％，融点189−192℃）。
実施例179 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−メチ
ル］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド A. （3,4−メチレンジオキシ）−６−メチルベンジル
クロライド エチルエーテル（100ml）と濃HCl（100ml）との1:1混
合物に、０℃で（3,4−メチレンジオキシ）トルエン（1
0ml）を添加した。次にホルムアミド（20ml,水中37％）
を滴加した。反応液を０℃で２時間攪拌し、室温で更に
10時間攪拌した。次に反応混合物を酢酸エチル（100m
l）で希釈し、２つの層を分離した。有機層を乾燥（MgS
O4）し、固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をヘキ
サン（200ml）と一緒に加熱し、不溶分を熱い溶液から
濾去した。濾液を濃縮して（3,4−メチレンジオキシ）
−６−メチルベンジルクロライド（9.4g,収率63％）と
ビス［（3,4−メチレンジオキシ）−６−メチル］フェ
ニルメタン（3.6g）との混合物を白色固体として得た。
この混合物を更に精製することなく次の工程に移した。
B. Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−メチ
ル］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド 実施例102の方法において、（3,4−メチレンジオキ
シ）ベンジルクロライドの代わりに3,4−（メチレンジ
オキシ）−６−メチルベンジルクロライドを使用して、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−メチ
ル］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド
を合成した。粗生成物を分取HPLCにより精製してＮ−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェ
ニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを黄色粉
末として得た（収率71％，融点42−45℃）。
実施例180 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−メタン
スルホニルアミノメチル］フェニルアミノカルボニル−
３−チオフェンスルホンアミド A. Ｎ−（3,4−メチレンジオキシ）ベンジル−メタン
スルホンアミド ジクロロメタン（100ml）中にピペロニルアミン（6.0
7g,38.95mmol）およびトリエチルアミン（5.37g,53.12m
mol）を含む溶液に０℃で塩化メタンスルホニル（4.14
g,35.41mmol）を添加した。反応液を０℃で１時間攪拌
した。次に混合物をジクロロメタン（100ml）で希釈
し、1N HCl（２×100ml）で洗った。有機層を乾燥（Mg
SO4）し、固体を濾過し、濾液を濃縮してＮ−（3,4−メ
チレンジオキシ）ベンジル−メタン−スルホンアミドを
灰色固体として得た（8.4g,収率92％）。
B. Ｎ−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−アミノ］
ベンジル−メタンスルホンアミド （3,4−メチレンジオキシ）−６−メチルアニリン
（実施例177）の場合と同様の方法においてＮ−［3,4−
（メチレンジオキシ）−６−アミノ］ベンジル−メタン
スルホンアミドを合成した。
C. Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−メタ
ンスルホニルアミノメチル］フェニルアミノカルボニル
−３−チオフェンスルホンアミド 実施例94と同様の方法において、Ｎ−（４−クロロ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［3,4−
（メチレンジオキシ）−６−メタンスルホニルアミノメ
チル］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスル
ホンアミドを合成した。粗生成物をアセトニトリルおよ
び水から再結晶してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−［3,4−（メチレンジオキ
シ）−６−メタンスルホニルアミノメチル］フェニルア
ミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを淡白
色固体（収率13％，融点147−150℃）として得た。
実施例181 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−シアノ
−メチル］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェン
スルホンアミド A. ［3,4−（メチレンジオキシ）−６−アミノ］フェ
ニルアセトニトリル （3,4−メチレンジオキシ）−６−メチルアニリン
（実施例177）の場合と同様の方法で［3,4−（メチレン
ジオキシ）−６−アミノ］フェニルアセトニトリルを合
成した。
B. Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−シア
ノメチル］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェン
スルホンアミド 実施例94と同様の方法で、Ｎ−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−［3,4−（メチレ
ンジオキシ）−６−シアノメチル］フェニルアミノカル
ボニル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗
生成物をアセトニトリル／水から再結晶してＮ−（４−
クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［3,4−（メチレンジオキシ）−６−シアノメチル］フ
ェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミ
ドを赤−褐色粉末として得た（収率15％，融点190−193
℃）。
実施例182 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−（３−
ヒドロキシプロピル）］フェニルアミノカルボニル−３
−チオフェンスルホンアミド A. ３−（3,4−メチレンジオキシ）フェニル−１−プ
ロパノール 無水THF（20ml）中に３−（3,4−メチレンジオキシ）
フェニルプロパン酸（5g,25.75mmol）を含む溶液に０℃
でBH3・THF（51.5ml,THF中1.0M,51.5mmol）を添加し
た。混合物を１時間還流した。次に、THFを回転式エバ
ポレーターで蒸発させた。残留物をメタノール（20ml）
で処理し、溶液を濃縮した。このプロセスを６回繰り返
して３−（3,4−メチレンジオキシ）フェニル−１−プ
ロパノールを油状物（4.7g,収率〜100％）として得た。
B. ３−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−アミノ］
フェニル−１−プロパノール （3,4−メチレンジオキシ）−６−メチルアニリン
（実施例177）の場合と同様の方法で３−［3,4−（メチ
レンジオキシ）−６−アミノ］フェニル−１−プロパノ
ールを合成した。
C. Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−（３
−ヒドロキシプロピル）］フェニルアミノカルボニル−
３−チオフェンスルホンアミド 実施例94と同様の方法でＮ−（４−クロロ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−２−［3,4−（メチレン
ジオキシ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）］フェニ
ルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを
合成した。粗生成物を分取HPLCにより精製してＮ−（４
−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［3,4−（メチレンジオキシ）−６−（３−ヒドロキシ
プロピル）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェ
ンスルホンアミドを濁った黄色粉末として得た（収率18
％，融点66−69℃）。
実施例183 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−シア
ノ］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド A. （3,4−メチレンジオキシ）フェニル酢酸エチル 既知の方法（ラキレ（Rachele）のジャーナル・オブ
・オーガニック・ケミストリー 第28巻:2898頁参照）
により（3,4−メチレンジオキシ）フェニル酢酸メチル
を調製した。
B. ６−ブロモ−（3,4−メチレンジオキシ）フェニル
酢酸メチル 酢酸（15ml）中に（3,4−メチレンジオキシ）フェニ
ル酢酸メチル（5g,25.8mmol）を含む溶液に、赤−褐色
が維持されるようになるまで臭素を添加した。室温で30
分間攪拌後、反応混合物を水（200ml）とエーテル（200
ml）とに分配した。有機層を水（３×200ml）で洗い、
乾燥（MgSO4）し、固体を濾去し、濾液を濃縮して６−
ブロモ−（3,4−メチレンジオキシ）フェニル酢酸メチ
ルを油状物として得た（5.9g,収率84％）。
C. （3,4−メチレンジオキシ）−６−シアノフェニル
酢酸メチル フリードマン（L.Friedman）およびシェヒター（H.Sh
echter）のジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト
リー 第26巻:2522頁（1961）に記載されているように
（3,4−メチレンジオキシ）−６−シアノフェニル酢酸
メチルを調製した。
D. ｔ−ブチル（3,4−メチレンジオキシ）−６−シア
ノフェニルアセテート メタノール（100ml）中にメチル（3,4−メチレンジオ
キシ）−６−シアノフェニルアセテート（5g,18.32mmo
l）を含む溶液に、1N NaOH（50ml）を添加した。室温
で1.5時間攪拌しながら反応した。メタノールを回転式
エバポレーターで除去した。水性残留物を濃HClでpH〜
１に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥
（MgSO4）し、固体を濾過し、濾液を濃縮して固体を得
た。この固体を塩化チオニル（50ml）で処理し、混合物
を10分間還流してから、揮発分を回転式エバポレーター
で除去した。残留物をジクロロメタン（15ml）中に溶解
し、ジクロロメタン（100ml）中に２−メチル−２−プ
ロパノール（6.8g,91.6mmol）およびトリエチルアミン
（9.3g,91.6mmol）を含む溶液に滴加した。混合物を０
℃で１時間攪拌し、室温で２時間攪拌した。次に、混合
物を水（３×150ml）で洗った。有機層を乾燥（MgSO4）
し、固体を濾過し、濾液を濃縮してｔ−ブチル（3,4−
メチレンジオキシ）−６−シアノフェニルアセテートを
固体として得た（335mg,収率７％）。
E. Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−シア
ノ］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド 無水DMF（30ml）中にＮ−（４−クロロ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシ−３−チオ
フェンスルホンアミド（2.78g,8.63mmol）を含む溶液
に、カルボニルジイミダゾール（1.40g,8.63mmol）を添
加した。混合物を室温で20分間攪拌して混合物Ｉを得
た。
無水DMF（15ml）中にｔ−ブチル（3,4−メチレンジオ
キシ）−６−シアノフェニルアセテート（1.5g,5.75mmo
l）を含む溶液に、NaH（1.2g,鉱油中60％,29.9mmol）を
０℃で添加した。混合物を室温で30分間攪拌して混合物
IIを得た。混合物Ｉを、注射器で０℃で混合物IIに加
え、得られる混合物を０℃で１時間攪拌し、室温で10時
間攪拌した。粗混合物を、アセトニトリル／水／濃HCl
の2:2:1混合物に注ぎ、得られる混合物を40℃で12時間
加熱した。次に回転式エバポレーターでアセトニトリル
を除去し、水性残留物を酢酸エチル（200ml）と1N HCl
（150ml）とに分配した。有機層を1N HCl（３×150m
l）で洗って、乾燥（MgSO4）し、固体を濾去し、濾液を
濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製してＮ−（４−
クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［3,4−（メチレンジオキシ）−６−シアノ］フェニル
アセチル−３−チオフェンスルホンアミドを薄い濁った
黄色粉末（450mg,収率17％，融点105−108℃）として得
た。
実施例184 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−ジメチ
ルアミノカルボニルメチル］フェニルアミノカルボニル
−３−チオフェンスルホンアミド A. N,N−ジメチル（3,4−メチレンジオキシ）フェニル
アセトアミド 実施例94と同様の方法で、N,N−ジメチル（3,4−メチ
レンジオキシ）フェニルアセトアミドを合成した。
B. N,N−ジメチル（3,4−メチレンジオキシ）−６−ア
ミノフェニルアセトアミド （3,4−メチレンジオキシ）−６−メチルアニリンと
同様の方法（実施例177参照）によりN,N−ジメチル（3,
4−メチレンジオキシ）−６−アミノフェニルアセトア
ミドを合成した。
C. Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−ジメ
チルアミノカルボニルメチル］フェニルアミノカルボニ
ル−３−チオフェンスルホンアミド 実施例94と同様の方法で、Ｎ−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−［3,4−（メチレ
ンジオキシ）−６−ジメチルアミノカルボニルメチル］
フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンア
ミドを合成した。粗生成物を、アセトニトリル／水から
再結晶してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６
−ジメチルアミノカルボニルメチル］フェニルアミノカ
ルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを灰色粉末と
して得た（400mg,収率19％、融点190−193℃）。
実施例185 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−メチ
ル］フェニルヒドロキシイミノ−３−チオフェンスルホ
ンアミド Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−メチ
ル］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド
（100mg）の溶液に、NH2OH・HCl（300mg）および水（15
ml）を添加した。５分間攪拌後、NaOHペレット（300m
g）およびメタノール（2ml）を添加した。温かい混合物
を80℃で20分間加熱し、０℃に冷却した。次に、それを
希HCl溶液（〜30ml）に注いだ。得られる白色沈殿物を
濾過してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−
メチル］フェニルヒドロキシイミノ−３−チオフェンス
ルホンアミドを白色固体として得た（72mg,収率70％、
融点154−156℃）。
実施例186 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−｛１−アセトキシ−２−シス−［3,4−（メ
チレンジオキシ）−６−メチル］フェニル｝ビニル−３
−チオフェンスルホンアミド 無水DMF（1ml）中にＮ−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−［3,4−（メチレンジオ
キシ）−６−メチル］フェニルアセチル−３−チオフェ
ンスルホンアミド（50mg,0.11mmol）を含む溶液に、NaH
（11mg,鉱油中60％分散液,0.275mmol）を添加した。室
温で５分間攪拌後、無水酢酸（16.8mg,0.165mmol）を添
加した。室温で更に10分間攪拌後、混合物を希HCl溶液
に注ぎ、得られる沈殿物を濾過してＮ−（４−クロロ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛１−アセ
トキシ−２−シス−［3,4−（メチレンジオキシ）−６
−メチル］フェニル｝ビニル−３−チオフェンスルホン
アミドを黄色粉末として得た（40mg,73％，融点55−58
℃）。
実施例187 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（1,2,3−トリメトキシ−６−シアノ）フェ
ニルアミノカルボニル］−３−チオフェンスルホンアミ
ド A. ２−アミノ−3,4,5−トリメトキシベンゾニトリル
（3,4−メチレンジオキシ）−６−メチルアニリン（実
施例177参照）と同様の方法で２−アミノ−3,4,5−トリ
メトキシベンゾニトリルを合成し、粗生成物をメタノー
ル／水から再結晶して黄色粉末を得た（収率13％）。
B. Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−（1,2,3−トリメトキシ−６−シアノ）フ
ェニルアミノカルボニル］−３−チオフェンスルホンア
ミド 実施例148と同様の方法でＮ−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−（1,2,3−トリメ
トキシ−６−シアノ）フェニルアミノカルボニル］−３
−チオフェンスルホンアミドを合成した。分取HPLCによ
り粗生成物を精製してＮ−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−（1,2,3−トリメトキシ
−６−シアノ）フェニルアミノカルボニル］−３−チオ
フェンスルホンアミドを黄色粉末として得た（180mg,収
率10％，融点88−90℃）。
実施例188 Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［3,4−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニル
アセチル−３−チオフェンスルホンアミド 実施例179と同様にして、Ｎ−（3,4−ジメチル−５−
イソオキサゾリル）−２−［3,4−（メチレンジオキ
シ）−６−メチル］フェニルアセチル−３−チオフェン
スルホンアミドを合成した。粗生成物を、分取HPLCによ
り精製してＮ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−メチ
ル］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド
を黄色粉末として得た（417mg,収率14％，融点45−50
℃）。
実施例189 Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−３−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−メチ
ル］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド 実施例179と同様の方法で、Ｎ−（４−クロロ−５−
メチル−３−イソオキサゾリル）−２−［3,4−（メチ
レンジオキシ）−６−メチル］フェニルアセチル−３−
チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物を分取
HPLCにより精製してＮ−（４−クロロ−５−メチル−３
−イソオキサゾリル）−２−［3,4−（メチレンジオキ
シ）−６−メチル］フェニルアセチル−３−チオフェン
スルホンアミドを黄色粉末として得た（330mg,収率16
％，融点46−50℃）。
実施例190 前記方法または通常の修正方法により調製された他の
化合物は、限定されないが以下のものを含む:N−（４−
シクロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［（４−メトキシフェニキシ）カルボニル］チオフェン
−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフェノ
キシ）カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−３−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフ
ェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフ
ェノキシ）メチル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−３−（４−メチル−トランス−スチリル）チオフ
ェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−メチルフェ
ネチル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−
ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［（４−メチルフェニル）アセチル］チオフェン−３−
スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２−［（３−メトキシフェニル）
アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４
−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−
（４−メチルフェネチル）−５−（４−トリル）チオフ
ェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−メチルベン
ジル）−５−（４−トリル）チオフェン−２−スルホン
アミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−３−（４−メチル−トランス−スチリル）
−５−（４−トリル）チオフェン−２−スルホンアミ
ド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）ベンジル］
チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（５−メ
チル−３−イソオキサゾリル）アミノカルボニル］チオ
フェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３−ヒドロ
キシ−６−ピリダジニル）アミノカルボニル］チオフェ
ン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−３−｛［3,4−（メチレ
ンジオキシ）フェノキシ］メチル｝チオフェン−２−ス
ルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−２−［（４−メチル）（シンナミ
ル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロ
モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［3,4
−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−２−
スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−３−［3,4−（メチレンジオキ
シ）−トランス−スチリル］チオフェン−２−スルホン
アミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−２−［（４−メチル）−フェネチル］チオ
フェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（3,4−ジメチル−
５−イソオキサゾリル）−２−（４−トリルアセチルフ
ェニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（3,4
−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−［3,4−
（メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−
３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−［２−ヒドロキシ−４−
メチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−
スルホンアミド、および他の化合物、ならびにここで特
に例示しない表１中の化合物。
例えば、 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−３−［２−メチル−4,5−（メチレンジオキシ）
シンナミル］チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
３−［２−（ヒドロキシメチル）−4,5−（メチレンジ
オキシ）シンナミル］チオフェン−２−スルホンアミ
ド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−３−｛２−［（テトラヒドロ−4H−ピラン−２
−イルオキシ）メチル］−4,5−（メチレンジオキシ）
シンナミル｝チオフェン−２−スルホンアミドおよびＮ
−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−３−（2,4−ジメチルシンナミル）チオフェン−２−
スルホンアミドを、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−３−［3,4−（メチレンジオキ
シ）−トランス−スチリル］チオフェン−２−スルホン
アミドと同様の方法で調製し、Ｎ−（４−ブロモ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［２−メチル−
4,5−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−
２−スルホンアミドおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−２−（2,4,6−トリメチ
ルフェネチル）チオフェン−３−スルホンアミドを、Ｎ
−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−２−［（４−メチル）−フェネチル］チオフェン−３
−スルホンアミドと同様に調製した（実施例159参
照）。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−３−｛［２−プロピル−4,5−（メチレンジオキ
シ）フェノキシ］メチル｝チオフェン−２−スルホンア
ミドを、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−３−［（４−メチルフェノキシ）メチル｝
チオフェン−２−スルホンアミドおよびＮ−（４−ブロ
モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−｛［3,
4−（メチレンジオキシ）フェノキシ］メチル｝チオフ
ェン−２−スルホンアミドと同様に調製した。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［２−メチル−4,5−（メチレンジオキシ）
フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミドを、Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−［3,4−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフ
ェン−３−スルホンアミドと同様に調製した。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−３−（２−トリル）チオフェン−２−スルホンア
ミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−３−（３−トリル）チオフェン−２−スルホ
ンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−３−（２−トリル）チオフェン−２−ス
ルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−３−（３−メトキシフェニル）チオ
フェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（３−メトキシ
フェニル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４
−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−
（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンア
ミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−３−（４−エチルフェニル）チオフェン−２
−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−３−（４−プロピルフェニル）
チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−イソ
−プロピルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミ
ド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−３−（４−ブチルフェニル）チオフェン−２−
スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−３−（2,4−ジメトキシフェニ
ル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロ
モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−
イソ−ブチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミ
ド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−３−（４−イソ−ペンチルフェニル）チオフェ
ン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−３−（２−メチル−４−
プロピルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド、
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−３−（４−イソ−ブチル−２−メチルフェニル）
チオフェン−２−スルホンアミドおよびＮ−（４−ブロ
モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−
イソ−ペンチル−２−メチルフェニル）チオフェン−２
−スルホンアミドのような化合物を、Ｎ−（４−ブロモ
−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［（3,4
−メチレンジオキシ）フェニル］チオフェン−２−スル
ホンアミドと同様に調製した（実施例125参照）。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［２−メチル−4,5−（メチレンジオキシ）
フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミドを、Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−［3,4−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフ
ェン−３−スルホンアミドと同様の方法により調製した
（実施例128）。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［２−メチル−4,5−（メチレンジオキシ）
シンナミル］チオフェン−３−スルホンアミドを、Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−［（４−メチル）（シンナミル）］チオフェン−３
−スルホンアミドと同様の方法により調製した（実施例
158）。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−｛［3,4−（メチレンジオキシ）フェノキ
シ］メチル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−［（2,4,6−トリメチルフェノキシ）メチル］チオ
フェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［4,5−（メ
チレンジオキシ）−２−プロピルフェノキシ］メチル｝
チオフェン−３−スルホンアミドを、Ｎ−（４−ブロモ
−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−
メチルフェノキシ）−メチル］チオフェン−３−スルホ
ンアミドと同様に調製した（実施例160）。
これらの任意の化合物またはここに開示の任意の化合
物の対応するＮ−（４−ハロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−５−メチル−３−イソ
オキサゾリル）、Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキ
サゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−５−メチル−３−イソオ
キサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）、Ｎ−（４、５−ジメチル−３−イソオ
キサゾリル）誘導体もここに記載のように調製および使
用することができる。
実施例191 前記方法または通常の修正方法により調製された他の
化合物は、限定されないが以下のものを含む： Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（2,3,4−トリメトキシ−６−メチルフェニ
ルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミ
ド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−（2,3,4−トリメトキシ−６−アセチルフ
ェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンア
ミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−（2,3,4−トリメトキシ−６−メトキシ
カルボニルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３
−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−（2,3,4−トリメトキシ−
６−カルボキシルルフェニルアミノカルボニル）チオフ
ェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−（2,3,4−トリメ
トキシ−６−メタンスルホニルフェニルアミノカルボニ
ル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［2,3,
4−トリメトキシ−６−（シアノメチル）フェニルアミ
ノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−［2,3,4−トリメトキシ−６−（２−ヒドロキシエ
チル）フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−ス
ルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）
−２−メトキシ−６−メチルフェニルアミノカルボニ
ル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［3,4
−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−アセチル
フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホン
アミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−２−［3,4−メチレンジオキシ）−２−メ
トキシ−６−メトキシカルボニルフェニルアミノカルボ
ニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ク
ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［3,
4−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−カルボ
ニルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スル
ホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−
２−メトキシ−６−メタンスルホニルフェニルアミノカ
ルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４
−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［3,4−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−シ
アノフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スル
ホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−
２−メトキシ−６−シアノメチルフェニルアミノカルボ
ニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ク
ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［3,
4−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−（２−
ヒドロキシエチル）フェニルアミノカルボニル］チオフ
ェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−［3,4−（メチレ
ンジオキシ）−2,6−ジメチルフェニルアミノカルボニ
ル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［3,4
−（メチレンジオキシ）−６−アセチル−２−メチルフ
ェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンア
ミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−メ
トキシカルボニル−２−メチルフェニルアミノカルボニ
ル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［3,4
−（メチレンジオキシ）−６−カルボニル−２−メチル
フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホン
アミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−
メトキシ−２−メチルフェニルアミノカルボニル］チオ
フェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［3,4−（メチ
レンジオキシ）−６−メタンスルホニル−２−メチルフ
ェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンア
ミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−シ
アノ−２−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェ
ン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−２−［3,4−（メチレン
ジオキシ）−６−（シアノメチル）−２−メチルフェニ
ルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミ
ド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−（２
−ヒドロキシエチル）−２−メチルフェニルアミノカル
ボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−
クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［3,4−（メチレンジオキシ）−２−シアノ−６−メチ
ルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホ
ンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６
−メトキシ−２−シアノフェニルアミノカルボニル］チ
オフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［3,4−（メ
チレンジオキシ）−２−アセチル−６−メチルフェニル
アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−メトキ
シ−２−アセチルフェニルアミノカルボニル］チオフェ
ン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−シアノ−2,4,
6−トリメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン
−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−２−（３−カルボキシル−
2,4,6−トリメチルフェニルアミノカルボニル］チオフ
ェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−ヒドロキシ
メチル−2,4,6−トリメチルフェニルアミノカルボニ
ル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−
メタンスルホニル−2,4,6−トリメチルフェニルアミノ
カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−（３−シアノメチル）−2,4,6−トリメチルフェニ
ルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミ
ド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［３−（２−ヒドロキシエチル）−2,4,6
−トリメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−
３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−［３−（カルボキシメチ
ル）−2,4,6−トリメチルフェニルアミノカルボニル］
チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−シア
ノ−2,6−ジメチルフェニルアミノカルボニル）チオフ
ェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−カルボニル
−2,6−ジメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェ
ン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−２−［４−（ヒドロキシ
メチル）−2,6−ジメチルフェニルアミノカルボニル］
チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［４−（２
−ヒドロキシメチル）−2,6−ジメチルフェニルアミノ
カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−［４−（シアノメチル）−2,6−ジメチルフェニル
アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［４−（カルボキシルメチル）−2,6−ジメ
チルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スル
ホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−（４−メタンスルホニル−2,6−
ジメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−
スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２−（2,3,4−トリメトキシ−６
−メチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホン
アミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−２−（2,3,4−トリメトキシ−６−アセチ
ルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミ
ド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−（2,3,4−トリメトキシ−６−メトキシカ
ルボニルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホン
アミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−２−（2,3,4−トリメトキシ−６−カルボ
キシルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンア
ミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−（2,3,4−トリメトキシ−６−メタンス
ルホニルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホン
アミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−２−［2,3,4−トリメトキシ−６−（シア
ノメチル）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホ
ンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−［2,3,4−トリメトキシ−６−（２
−ヒドロキシエチル）フェニルアセチル］チオフェン−
３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−［3,4−（メチレンジオ
キシ）−２−メトキシ−６−メチルフェニルアセチル］
チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［3,4−
（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−アセチルフ
ェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ
−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−
６−メトキシカルボニルフェニルアセチル］チオフェン
−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−２−［3,4−（メチレンジ
オキシ）−２−メトキシ−６−カルボキシルフェニルア
セチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−
クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［3,4−（メチレンジオキシ−２−メトキシ−６−メタ
ンスルホニル）フェニルアセチル］チオフェン−３−ス
ルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）
−２−メトキシ−６−（シアノ）フェニルアセチル］チ
オフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［3,4−（メ
チレンジオキシ）−２−メトキシ−６−（シアノメチル
フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−２−メトキ
シ−６−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアセチル］
チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［3,4−
（メチレンジオキシ）−2,6−ジメチルフェニルアセチ
ル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［3,4
−（メチレンジオキシ）−６−アセチル−２−メチルフ
ェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ
−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−メトキシカ
ルボニル−２−メチルフェニルアセチル］チオフェン−
３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−［3,4−（メチレンジオ
キシ）−６−カルボキシル−２−メチルフェニルアセチ
ル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［3,4
−（メチレンジオキシ）−６−メトキシ−２−メチルフ
ェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ
−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−メタンスル
ホニル−２−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３
−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−［3,4−（メチレンジオキ
シ）−６−シアノ−２−メチルフェニルアセチル］チオ
フェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［3,4−（メチ
レンジオキシ）−６−（シアノメチル）−２−メチルフ
ェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ
−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−（２−ヒド
ロキシエチル）−２−メチルフェニルアセチル］チオフ
ェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−［3,4−（メチレ
ンジオキシ）−２−シアノ−６−メチルフェニルアセチ
ル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［3,4
−（メチレンジオキシ）−６−メトキシ−２−シアノフ
ェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ
−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−２−アセチル−
６−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホ
ンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６
−メトキシ−２−アセチルフェニルアセチル］チオフェ
ン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−シアノ−2,4,
6−トリメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−ス
ルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−２−（３−カルボキシル−2,4,6−
トリメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホ
ンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−（３−ヒドロキシメチル−2,4,6−
トリメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホ
ンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−（３−メタンスルホニル−2,4,6−
トリメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホ
ンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−［３−（シアノメチル）−2,4,6−
トリメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホ
ンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−［３−（２−ヒドロキシエチル）−
2,4,6−トリメチルフェニルアセチル］チオフェン−３
−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−［３−（カルボキシルメチ
ル）−2,4,6−トリメチルフェニルアセチル］チオフェ
ン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−シアノ−2,6
−ジメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホ
ンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−（４−カルボキシル−2,6−ジメチ
ルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミ
ド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−（４−ヒドロキシメチル−2,6−ジメチル
フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−2,6−
（ジメチル）フェニルアセチル］チオフェン−３−スル
ホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−［４−シアノメチル−2,6−（ジ
メチル）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホン
アミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−２−［４−（カルボキシルメチル）−2,6
−ジメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホ
ンアミド、およびＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２−（４−メタンスルホニル−2,
6−ジメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スル
ホンアミド。
実施例192 ETAまたはETBレセプターに対して10μＭまたは実質的
にそれ以下のIC50濃度において通常、活性を有する本明
細書中で目的とする他の化合物（Ar2がチエニル、フリ
ル−およびピロール−スルホンアミドのようなヘテロ環
を含む）を、前記実施例に記載のものと類似の方法によ
り調製することができるか、またはそれらを調製した
（表１を参照）。そのような化合物は、限定されないが
以下の化合物を含む： Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−カルボキシル−１−メチルインゾール−３−
スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２−［（４−オキサシクロヘキシ
ル）オキシカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミ
ド、２−［3,4−（メチレンジオキシ）フェニルアセチ
ル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−｛２−［3,
4−（メチレンジオキシ）フェニル］アセチル｝チオフ
ェン−３−スルホンアミドオキシム、Ｎ−（４−クロロ
−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−フェニル
ベンゾ［ｂ］チオフェンスルホンアミド、Ｎ−（４−ク
ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［（４−トリル）アミノカルボニル］−１−メチルイン
ドール−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メトキ
シフェニル）カルボニル］チオフェン−３−スルホンア
ミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−１−［3,4−（メチレンジオキシ）ベンジ
ル］インゾール−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロ
モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４
−メチルフェノキシ）カルボニル］チオフェン−３−ス
ルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−２−［（４−メトキシフェニル）ア
セチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−
クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−６−メ
トキシ−２−［3,4−（メチレンジオキシ）ベンジル］
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
３−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−
２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフェノキ
シ）メチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
３−（４−メチル−トランス−スチリル）チオフェン−
２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−３−（４−メチルフェネチ
ル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロ
モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４
−メチルフェニル）アセチル］チオフェン−３−スルホ
ンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−［（３−メトキシフェニル）アセチ
ル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛１−
ヒドロキシ−１−［3,4−（メチレンジオキシ）−ベン
ジル］エチル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
３−（４−メチルフェネチル）（４−トリル）チオフェ
ン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−メチルベンジ
ル）−５−（４−トリル）チオフェン−２−スルホンア
ミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−３−（４−メチル−トランス−スチリル）−
５−（４−トリル）チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［β，β−（エチレンジオキシ）3,4−（メ
チレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホ
ンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−［β−（ジメチルアミノ）−3,4−
（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−ス
ルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−２−｛α−ヒドロキシ−［3,4−
（メチレンジオキシ）フェニル］アセチル｝チオフェン
−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−２−［3,4−（メチレンジ
オキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スル
ホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−３−スチリルチオフェン−２−スルホ
ンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−スチリルチオフェン−３−スルホン
アミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−２−（ベンゾイルアミノ）チオフェン−３
−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−［（フェニル）メチルアミ
ノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
５−（フェニルチオ）フラン−２−スルホンアミド、Ｎ
−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−スルホンアミ
ド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−５−（カルボメトキシ）フラン−２−スルホン
アミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−2,5−ジメチルフラン−３−スルホンアミ
ド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−（ジイソプロピルアミノカルボニル）チオ
フェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（ジエチルアミ
ノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
５−スチリルフラン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−
ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−ス
チリルチオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ク
ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［3,
4−（メチレンジオキシ）ベンジル］−５−（ジメチル
アミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミ
ド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）ベンジル］
−７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン
アミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）ベンジ
ル］−７−フェノキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−ス
ルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）
ベンジル］−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３
−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−［3,4−（メチレンジオキ
シ）ベンジル］−５−イソブチル−アミノベンゾ［ｂ］
チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［3,4−
（メチレンジオキシ）ベンジル］−５−ベンジルアミノ
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−［3,4−（メチレンジオキシ）フェノキシ］ベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ク
ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［3,
4−（メチレンジオキシ）フェノキシ］−５−ジメチル
アミノベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）フェニル］ア
セチル−５−ジメチルアミノベンゾ［ｂ］チオフェン−
３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−［3,4−（メチレンジオ
キシ）−ベンジルカルボニル］−Ｎ−メチルインゾール
−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−２−［3,4−（メチレンジ
オキシ）フェノキシカルボニル］インゾール−３−スル
ホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）フ
ェノキシカルボニル］−Ｎ−メチルインゾール−３−ス
ルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）
フェノキシカルボニル］インゾール−３−スルホンアミ
ド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）ベンジル］
−Ｎ−メチルインゾール−３−スルホンアミド、Ｎ−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−［3,4−（メチレンジオキシ）ベンジル］インゾー
ル−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−２−［3,4−（メチレン
ジオキシ）ベンジルカルボニル］−７−（N,N−ジメチ
ルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミ
ド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）ベンジル］
−７−（N,N−ジメチルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−２−［3,4−（メチレン
ジオキシ）ベンジル］−７−（N,N−ジメチル）アミ
ノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ
−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−７−（N,N−ジメチル−アミノ）ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−７−（メトキシカルボ
ニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）ベンジル］−
７−（メトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スル
ホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−７−（メトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−メチルフェ
ニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブ
ロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（ト
ランス−４−メチルシンナミル）チオフェン−３−スル
ホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−３−（４−メチルフェネチル）チオフ
ェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−３−（３−メチルフェ
ネチル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−
ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−
（２−メチルフェネチル）チオフェン−２−スルホンア
ミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−３−（トランス−４−メチルシンナミル）チ
オフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（トランス−
３−メチルシンナミル）チオフェン−２−スルホンアミ
ド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−３−（トランス−２−メチルシンナミル）チオ
フェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［（４−メチル
フェノキシ）メチル］チオフェン−２−スルホンアミ
ド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−３−［3,4−（メチレンジオキシ）フェネチ
ル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（3,
4−ジメトキシ）フェニル］アセチル）｝チオフェン−
３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−［（3,5−ジメトキシフ
ェニル）アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（3,4,5−トリメトキシフェニル）アセチ
ル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（3,
4−メチレンジオキシ）ベンジルスルホニル］チオフェ
ン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−２−［（3,4−メチレン
ジオキシ）ベンジルスルフィニル］チオフェン−３−ス
ルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）
ベンジルスルフェニル］チオフェン−３−スルホンアミ
ド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−｛１−（ジメチルアミノ）−２−［3,4−
（メチレンジオキシ）フェニル｝エチルチオフェン−３
−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−｛１−（メチルアミノ）−
２−［3,4−（メチレンジオキシ）フェニル］エチル｝
チオフェン−３−スルホンアミド｝、Ｎ−（４−クロロ
−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛１−
（メトキシルイミノ）−２−［3,4−（メチレンジオキ
シ）フェニル］エチル｝チオフェン−３−スルホンアミ
ド｝、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−｛１−（カルボキシル）−２−［3,4−
（メチレンジオキシ）フェニル］エチル｝チオフェン−
３−スルホンアミド｝、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−２−｛２−（カルボキシ
ル）−１−［3,4−（メチレンジオキシ）ベンジル］ビ
ニル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ク
ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛３
−［3,4−（メチレンジオキシ）フェニル］−1,2,4−オ
キサジアゾール−５−イル｝チオフェン−３−スルホン
アミド、およびＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−２−｛３−［3,4−（メチレンジオ
キシ）ベンジル］−1,2,4−オキサジアゾール−５−イ
ル｝チオフェン−３−スルホンアミド｝。
更なる化合物は、限定されないが以下のものを含む： Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−｛［２−（メタンスルホニル）−4,5−（メ
チレンジオキシ）フェニル］アミノカルボニル｝チオフ
ェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［3,4−（メチ
レンジオキシ）−６−カルボキシルフェニル］アミノカ
ルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４
−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
｛［4,5−（メチレンジオキシ）−２−（メトキシカル
ボニル］フェニル｝アミノカルボニル｝チオフェン−３
−スルホンアミド｝、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−シアノ−4,5−
（メチレンジオキシ）フェニル｝アミノカルボニル｝チ
オフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［4,5−
（メチレンジオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェ
ニル｝アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンア
ミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−［（２−アセチル−４−メチルフェニ
ル｝アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミ
ド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［（２−メタンスルホニル）−４−メチル
フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホ
ンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−［（２−カルボキシル−４−メチル
フェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホ
ンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−［（２−メトキシカルボニル−４−
メチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−
スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２−［（２−シアノ−４−メチル
フェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホ
ンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−｛［２−（ヒドロキシメチル）−４
−メチルフェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３
−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−［（3,4−ジメトキシ−６
−アセチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−
３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−（メタンスルホ
ニル）−４、５−ジメトキシフェニル］アミノカルボニ
ル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（4,
5−ジメトキシ−２−カルボキシルフェニル）アミノカ
ルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４
−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［（4,5−ジメトキシ−２−メトキシカルボキシル）フ
ェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホン
アミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−２−［２−シアノ（4,5−ジメトキシフェ
ニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンア
ミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−（4,5−ジメトキシ−２−ヒドロキシメ
チル）フェニルアミノカルボニルチオフェン−３−スル
ホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−｛［２−アセチル−4,5−（メチ
レンジオキシ）フェニル］アセチル｝チオフェン−３−
スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２−｛［２−（メタンスルホニ
ル）−4,5−（メチレンジオキシ）フェニル］アセチ
ル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［カ
ルボキシル4,5−（メチレンジオキシ）−２−フェニル
アセチルチオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−
クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
｛［4,5−（メチレンジオキシ）−２−メトキシカルボ
ニルフェニル］アセチルチオフェン−３−スルホンアミ
ド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−｛２−シアノ［3,5−（メチレンジオキ
シ）−フェニル］アセチル｝チオフェン−３−スルホン
アミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−２−｛２−ヒドロキシメチル［4,5−（メ
チレンジオキシ）−フェニル］アセチル｝チオフェン−
３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−［（2,4−ジメトキシ）
フェニル）］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スル
ホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−［（４−メトキシ−２−メチルフ
ェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホン
アミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−２−［（2,3−ジメチルフェニル）］アミ
ノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−［（2,4−ジメトキシフェニル）アミノカルボニ
ル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（2,
5−ジメチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン
−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−２−［（2,6−ジメチルフ
ェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホン
アミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−２−［（3,4−ジメチルフェニル）アミノ
カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−［（2,5−ジメチルフェニル）アミノカルボニル］
チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（3,5−ジ
メチル）フェニルアミノカルボニルチオフェン−３−ス
ルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−２−［（２−メトキシ−６−メチル
フェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホ
ンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−［（2,4,6−トリメチルフェニル）
アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ア
ミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ
−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−２−［２−エチル（４−メトキシ）−フェニル）アミ
ノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−［（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェニル）
アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（２−プロピル−４−メトキシ−フェニ
ル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミ
ド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−｛［４−メトキシ−２−ビフェニルアミノ
カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−｛［3,4−（メチレンジオキシ）−６−メチルフェ
ニル］アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ
−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−２−｛［3,4−（メチレンジオキシ）−６−エチルフ
ェニル］アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、
およびＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−｛［3,4−（メチレンジオキシ）−６−
メトキシフェニル］アセチル］チオフェン−３−スルホ
ンアミド。
実施例193 Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−４−
ビフェニルスルホンアミド （ａ） ４−ビフェニルスルホニルクロライド ４−ビフェニルスルホン酸（3.0g,12.8mmol）をオキ
シ塩化リン（1.30ml,14.0mmol）と共に70℃で加熱す
る。過剰のオキシ塩化リンを減圧下に除去した。残留物
を、氷水で分解し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を５
％重炭酸ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮して粗４−ビフェニルスルホニルクロラ
イドを生成した。
（ｂ） Ｎ−（3,4−ジメチル−３−イソオキサゾリ
ル）−４−ビフェニルスルホンアミド 工程（ａ）の４−ビフェニルスルホニルクロライド
を、乾燥ピリジン（2.0ml）中に５−アミノ−3,4−ジメ
チルイソオキサゾール（250mg,2.2mmol）および４−
（ジメチル）アミノピリジン（5mg）を含む溶液に添加
した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。ピリジンを
減圧下に除去し、残留物を水と酢酸エチルに分配した。
有機層を1N HCl（２×25ml）、ブライン（25ml）で洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ
ると油状物が残り、シリカゲルでのカラムクロマトグラ
フィー（溶離剤としてクロロホルム中１％メタノール）
により精製して白色固体337mg（45％）を得た。酢酸エ
チル／ヘキサンからの再結晶により白色結晶を得た。融
点154−155℃。
実施例194 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−４−ビフェニルスルホンアミド （ａ） ５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキ
サゾール ５−アミノ−３−メチルイソオキサゾール（0.98g,10
mmol）をクロロホルム（15ml）に溶解し、０℃に冷却し
た。Ｎ−ブロモスクシンイミド（1.78g,10mmol）を少し
ずつ10分間かかって添加した。攪拌を０℃でさらに10分
間続けた。反応混合物をクロロホルム（50ml）で希釈
し、水（２×50ml）で洗い、有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、そ
れを溶離剤として9:1ヘキサン／酢酸エチルを用いてカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して、５−アミノ−
４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（1.55g,収率
87％）を得た。
（ｂ） Ｎ−（４−ビフェニルスルホニル）−Ｎ−（４
−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−
ビフェニルスルホンアミド ５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾー
ル（0.179g,1.0mmol）をピリジン（2ml）に溶解した。
４−ビフェニルスルホニルクロライド（0.509g,2.2mmo
l）を周囲温度で攪拌しつつ添加した。N,N−ジメチルア
ミノピリジン（5mg）を添加し、50℃で攪拌を16時間続
けた。反応混合物をジクロロメタン（75ml）で希釈し、
1N HCl（２×50ml）で洗い、有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、
それを8:2ヘキサン／酢酸エチルを用いてカラムクロマ
トグラフィーにより精製して、Ｎ−（４−ビフェニルス
ルホニル）−Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミド（0.39
0g、収率60％）を得た。
（ｃ） Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミド Ｎ−（４−ビフェニルスルホニル）−Ｎ−（４−ブロ
モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ビフェ
ニルスルホンアミド（0.150g,0.233mmol）をテトラヒド
ロフラン（THF）中に溶解した。水酸化ナトリウム（0.1
20g,3.0mmol）を添加し、溶液を45℃に温めて水酸化ナ
トリウムを溶解した。攪拌を20分間続けた。テトラヒド
ロフランを減圧下に除去した。残留物を水に溶解し、０
℃に冷却し、濃HClでpH3〜４に酸性化した。固体沈殿物
を濾去し、減圧下に乾燥してＮ−（４−ブロモ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホ
ンアミド（収率94％）を得、それをクロロホルム／ヘキ
サンからの再結晶により更に精製した。融点133−135
℃。
実施例195 Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−
ジベンゾフランスルホンアミド 実施例193bに記載の方法を用いて、５−アミノ−3,4
−ジメチルイソオキサゾールおよび２−ベンゾフランス
ルホニルクロライドから、Ｎ−（3,4−ジメチル−５−
イソオキサゾリル）−２−ジベンゾフランスルホンアミ
ドを調製した（収率32％）。クロロホルム／ヘキサンか
らの再結晶により精製して白色「綿状」固定を得た。融
点173−175℃（分解）。
実施例196 Ｎ−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−５−イソ
オキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミド 実施例194bに記載のものと同様の方法で、５−アミノ
−４−メチル−３−トリフルオロメチル−イソオキサゾ
ールおよび４−ビフェニルスルホニルクロライドから、
Ｎ−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−５−イソ
オキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミドを調製
した（収率78％）。メタノール／水からの再結晶により
精製して白色固体を得た。融点139−140℃。
実施例197 Ｎ−（４−トリデシル−３−トリフルオロメチル−５−
イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミド 実施例194bに記載されたものと同様の方法で、５−ア
ミノ−４−トリデシル−３−トリフルオロメチル−イソ
オキサゾールおよび４−ビフェニルスルホニルクロライ
ドから、Ｎ−（４−トリデシル−３−トリフルオロメチ
ル−５−イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホン
アミドを調製した（収率81％）。メタノール／水からの
再結晶により精製して白色固体を得た。融点115−116
℃。
実施例198 Ｎ−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−５−イソ
オキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミド 実施例194に記載されたように、５−アミノ−４−メ
チル−３−トリフルオロメチルイソオキサゾールおよび
４−ビフェニルスルホニルクロライドから、Ｎ−（４−
メチル−３−トリフルオロメチル−５−イソオキサゾリ
ル）−４−ビフェニルスルホンアミドを調製した（収率
78％）。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により精製
して白色固体を得た。融点139−140℃。
実施例199 Ｎ−（４−ブロモ−５−メチル−３−イソオキサゾリ
ル）−４−ビフェニルスルホンアミド （ａ） ３−アミノ−４−ブロモ−５−メチルイソオキ
サゾール ３−アミノ−５−メチルイソオキサゾール（1.96g,20
mmol）をクロロホルム（10ml）に溶解し、０℃に冷却し
た。Ｎ−ブロモスクシンイミド（3.56g,20mmol）を10分
間で少しずつ添加した。０℃で攪拌を更に15分間続け
た。反応混合物をクロロホルム（100ml）で希釈し、水
（２×50ml）で洗い、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、それを溶
離剤として9:1ヘキサン／酢酸エチルを用いてカラムク
ロマトグラフィーにより精製して、３−アミノ−４−ブ
ロモ−５−メチルイソオキサゾールを得た（1.40g,収率
40％）。
（ｂ） Ｎ−（４−ブロモ−５−メチル−３−イソオキ
サゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミド 実施例193bの方法を用いて、３−アミノ−４−ブロモ
−５−メチルイソオキサゾールおよび４−ビフェニルス
ルホニルクロライドから、Ｎ−（４−ブロモ−５−メチ
ル−３−イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホン
アミドを調製した（収率５％）。粗生成物をカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。酢酸エチル／ヘキサン
からの再結晶後、Ｎ−（４−ブロモ−５−メチル−３−
イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミドを
得た（収率51％）。融点154−156℃。
実施例200 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−４−ビフェニルスルホンアミド （ａ） ５−アミノ−４−クロロ−３−メチルイソオキ
サゾール 実施例194aの方法を用いて、５−アミノ−３−メチル
イソオキサゾールおよびＮ−クロロスクシンイミドか
ら、５−アミノ−４−クロロ−３−メチルイソオキサゾ
ールを調製した（収率90％）。
（ｂ） Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミド 水素化ナトリウム（188mg,4.4mmol）を乾燥THF（1m
l）中に懸濁させ、０℃に冷却した。乾燥THF（1ml）中
に５−アミノ−４−クロロ−３−メチルイソオキサゾー
ル（mg,mmol）を含む溶液を攪拌しつつ添加した。添加
が終了すると、反応混合物を10分で室温に温めた。溶液
を０℃に冷却し、４−ビフェニルスルホニルクロライド
（0.283ml,2.2mmol）を添加した。攪拌を25℃で２時間
続けた。メタノール（0.4ml）およびその後の水（0.5m
l）の添加により過剰の水酸化ナトリウムを分解した。T
HFを減圧下に除去し、残留物を水（20ml）に溶解し、水
酸化ナトリウム（pH9−10）の添加により塩基性化し
た。中性不純物を、酢酸エチル（２×10ml）で抽出する
ことにより除去した。水層を濃HClを用いてpH2−３に酸
性化し、酢酸エチル（３×10ml）で抽出した。併せた有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の除去により
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−４−ビフェニルスルホンアミドを得た（収率83
％）。この生成物を、酢酸エチル／ヘキサンからの再結
晶により白色固体として精製した。融点129−132℃。
実施例201 2,5−ジメトキシ−Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）ベンゼンスルホンアミド 実施例200に記載された手順に従って、５−アミノ−
４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび2,5−
ジメトキシベンゼンスルホニルクロライドから2,5−ジ
メトキシ−Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）ベンゼンスルホンアミドを調製した。粗生
成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することにより
精製して結晶性固体を得た（収率58％）。融点118−120
℃。
実施例202 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−ビフェニルスルホンアミド （ａ） ２−ビフェニルスルホニルクロライド ２−ブロモビフェニル（2.33g,10mmol）をエーテル
（10ml）に溶解し、−78℃に冷却した。ｎ−ブチルリチ
ウム（ヘキサン中2.5M溶液,4.8ml,12mmol）を一定速度
でアルゴン雰囲気下に攪拌しつつ滴加した。得られた反
応混合物を−70℃〜−60℃で１時間攪拌した。得られた
反応混合物を−78℃に冷却し、塩化スルフリル（0.88m
l,11mmol）を滴加した。添加後、反応混合物をゆっくり
周囲温度に昇温させ、１時間攪拌した。反応混合物を酢
酸エチル（50ml）で希釈し、水で洗い、有機層を無水Mg
SO4で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して粗生成物を
得、それを、カラムクロマトグラフィーに付して、溶離
剤としてヘキサンおよび続いてヘキサン中５％酢酸エチ
ルを用いて、２−ビフェニルスルホニルクロライドを固
体として得た（1.3g,収率51％）。
B. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−ビフェニルスルホンアミド 実施例200bに記載のものと同様の方法で、５−アミノ
−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび２−
ビフェニルスルホニルクロライドから、Ｎ−（４−ブロ
モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ビフェ
ニルスルホンアミドを調製した（収率71％）。酢酸エチ
ル／ヘキサンから再結晶することにより精製を行った。
融点145−147℃。
実施例203 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−ビフェニルスルホンアミド 実施例202に記載のものと同様の方法で、５−アミノ
−４−クロロ−３−メチルイソオキサゾールおよび２−
ビフェニルスルホニルクロライドからＮ−（４−クロロ
−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ビフェニ
ルスルホンアミドを調製した（収率74％）。酢酸エチル
／ヘキサンからの再結晶により精製を行って結晶性固体
を得た。融点132−134℃。
実施例204 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−３−ビフェニルスルホンアミド A. ３−ビフェニルスルホニルクロライド ３−ブロモビフェニル（1.5g,6.4mmol）をエーテル
（15ml）に溶解し−78℃に冷却した。ｔ−ブチルリチウ
ム（ヘキサン中1.7M溶液,3.8ml,6.4mmol）をアルゴン雰
囲気中、一定速度で攪拌しながら滴加した。得られる反
応混合物を−10℃〜−５℃で６時間攪拌した。反応混合
物を−78℃に冷却し、塩化スルフリル（0.64ml,6.4mmo
l）を滴加した。添加終了後、反応混合物をゆっくりと
周囲温度に達せさせて１時間攪拌した。反応混合物を酢
酸エチル（50ml）で希釈し、水で洗い、有機層を無水Mg
SO4で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して粗生成物を
得、それをカラムクロマトグラフィーに付して溶離剤と
してヘキサンおよび続いてヘキサン中５％酢酸エチルを
用いることにより３−ビフェニルスルホニルクロライド
（0.8g,収率49％）を油状物として得た。
B. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−３−ビフェニルスルホンアミド 実施例200bに記載されたものと同様の方法で、５−ア
ミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび
３−ビフェニルスルホニルクロライドからＮ−（４−ブ
ロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−ビフ
ェニルスルホンアミドを調製した（収率22％）。これ
を、HPLC（５％ CH3CN〜100％CH3CNで30分間）により
精製して固体を得た。融点78−82℃。
実施例205 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−３−ビフェニルスルホンアミド 実施例204に記載されたものと同様の方法で、５−ア
ミノ−４−クロロ−３−メチルイソオキサゾールおよび
３−ビフェニルスルホニルクロライドから、Ｎ−（４−
クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−ビ
フェニルスルホンアミドを調製した（収率63％）。これ
を、HPLC（５％CH3CN〜100％CH3CNで30分間）により精
製して固体を得た。融点84−86℃。
実施例206 Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（４
−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド （ａ） Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
４−ブロモベンゼンスルホンアミド 乾燥ピリジン（30ml）中に３−メチル−５−アミノイ
ソオキサゾール（3.82g,40mmol）を含む溶液に、４−ブ
ロモベンゼンスルホニルクロライド（固体）を５回に分
けて添加した。これを、室温で３時間攪拌し、ピリジン
を減圧下に除去した。残留物をTHF（300ml）に溶解し、
５％NaOH溶液（100ml）を添加した。攪拌を室温で１時
間続けた。THFを減圧下に除去し、得られる残留物を濃
塩酸を用いてpH2に中性化した。これを酢酸エチル（３
×200ml）で抽出し、併せた有機層を乾燥（MgSO4）し、
濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを用いて
再結晶してＮ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−４−ブロモベンゼンスルホンアミド（9.2g,収率72
％）を得た。
（ｂ） Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
４−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド エタノール（15ml）、トルエン（15ml）および2M炭酸
ナトリウム溶液（15ml）の混合物に窒素を吹き込んだ。
Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ブロ
モベンゼンスルホンアミド（0.951g,3mmol）、４−メチ
ルベンゼンボロン酸（0.56g,4mmol）およびテトラキス
トリフェニルホスフィンパラジウム（０）（300mg）を
添加した。反応混合物をN2雰囲気下に攪拌しつつ80℃で
24時間維持し、水（50ml）で希釈し、エーテル（50ml）
で抽出して中性不純物および過剰の４−メチルベンゼン
ボロン酸を除去した。濃塩酸を用いて水相をpH2に中性
化し、得られる固体を濾過した。これを減圧下に乾燥
し、ヘキサン／酢酸エチルを用いて再結晶してＮ−（３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（４−メチル
フェニル）ベンゼンスルホンアミド（1.0g,収率100％，
融点194−198℃）を得た。
実施例207 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−４−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンア
ミド Ｎ−ブロモスクシンイミド（NBS）（0.178g,1mmol）
を１ロットで、クロロホルム（12ml）中にＮ−（３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−４−（４−メチルフェ
ニル）ベンゼンスルホンアミド（0.327g,1mmol,実施例2
06b）を含む懸濁液に攪拌下に添加した。反応混合物を1
0分間攪拌し、次にジクロロメタン（50ml）で希釈し
た。これを、水（２×50ml）で洗った。有機層を乾燥
（MgSO4）し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／酢酸
エチルを用いて再結晶してＮ−（４−ブロモ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−４−（４−メチルフェニ
ル）ベンゼンスルホンアミド（350mg,収率86％，融点15
3−156℃）を得た。
実施例208 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−４−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンア
ミド Ｎ−クロロスクシンイミド（0.266g,2mmol）を１ロッ
トで、クロロホルム（10ml）中にＮ−（３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−４−（４−メチルフェニル）ベ
ンゼンスルホンアミド（0.327g,1mmol,実施例206b）を
含む懸濁液に攪拌下に添加し、室温で２時間攪拌した。
反応混合物をジクロロメタン（50ml）で希釈し、水（２
×50ml）で洗った。有機層を乾燥（MgSO4）し、濃縮し
た。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチルを用いてカラ
ムクロマトグラフィーにより精製してＮ−（４−クロロ
−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（４−メ
チルフェニル）ベンゼンスルホンアミド［210mg,収率58
％，融点260℃（分解）］。
実施例209 Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−
［（４−トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスル
ホンアミド 実施例206bに記載されたものと同様の方法で、Ｎ−
（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ブロモベ
ンゼンスルホンアミドおよび４−トリフルオロメチルベ
ンゼンボロン酸から、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）
ベンゼンスルホンアミドを調製し、最終生成物の収率が
78％となった。融点150−153℃。生成物を、アセトニト
リルと水の混合物を用いて再結晶した。
実施例210 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−４−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］ベ
ンゼンスルホンアミド 実施例207に記載されたものと同様の方法で、Ｎ−
（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド
（実施例209）およびNBSを用いて（室温で反応時間30分
間）、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−４−［（４−トリフルオロメチル）フェニ
ル］ベンゼンスルホンアミドを調製した。粗生成物を、
溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲル上のカラム
クロマトグラフィーにより精製して最終生成物を収率56
％で得た。融点113−117℃。
実施例211 Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（４
−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド 実施例206bに記載されたものと同様の方法で、Ｎ−
（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ブロモベ
ンゼンスルホンアミド（実施例206a）および４−メトキ
シベンゼンボロン酸を用いて、Ｎ−（３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−４−（４−メトキシフェニル）ベ
ンゼンスルホンアミドを調製し、最終生成物の収率は収
率82％となった。融点194−196℃。生成物を、ヘキサン
／酢酸エチルを用いて再結晶した。
実施例212 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−４−（４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホン
アミド 実施例207に記載されたものと同様の方法で、Ｎ−
（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（４−メ
トキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（実施例21
1）およびNBS（室温での反応時間30分）を用いて、Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
４−（４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド
を調製した。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチルを用
いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精
製し、収率78％で最終生成物を得た。融点208℃（分
解）。生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを用いて再結晶
した。
実施例213 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−４−（３−メトキシフェニル）ベンゼンスルホン
アミド （ａ） Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
４−（３−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド 実施例206bに記載されたものと同様の方法で、Ｎ−
（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ブロモベ
ンゼンスルホンアミド（実施例206a）および３−メトキ
シベンゼンボロン酸を用いて、Ｎ−（３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−４−（３−メトキシフェニル）ベ
ンゼンスルホンアミドを調製した（収率77％）。
（ｂ） Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−４−（３−メトキシフェニル）ベンゼンス
ルホンアミド 実施例207に記載されたものと同様の方法で、Ｎ−
（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（３−メ
トキシフェニル）ベンゼンスルホンアミドおよびNBS
（室温での反応時間30分）を用いて、Ｎ−（４−ブロモ
−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（３−メ
トキシフェニル）ベンゼンスルホンアミドを調製した。
粗生成物を、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサ
ン／酢酸エチルを用いて再結晶後に最終生成物を収率75
％で得た。融点140−144℃。
実施例214 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−４−（２−メトキシフェニル）ベンゼンスルホン
アミド （ａ） Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
４−（２−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド 実施例206に記載されたものと同様の方法で、Ｎ−
（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ブロモベ
ンゼンスルホンアミドおよび２−メトキシベンゼンボロ
ン酸を用いて、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−４−（２−メトキシフェニル）ベンゼンスルホン
アミドを調製し、最終生成物の収率が81％となった。
（ｂ） Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−４−（２−メトキシフェニル）ベンゼンス
ルホンアミド 実施例207に記載されたものと同様の方法で、Ｎ−
（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（２−メ
トキシフェニル）ベンゼンスルホンアミドおよびNBS
（室温で反応時間30分）を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（２−メト
キシフェニル）ベンゼンスルホンアミドを調製した。粗
生成物を、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲル
上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、最終生成
物を収率68％で得た。融点205−209℃。
実施例215 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−４−（3,4−メチレンジオキシフェニル）ベンゼ
ンスルホンアミド （ａ） Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
４−（3,4−メチレンジオキシフェニル）ベンゼンスル
ホンアミド 実施例206bに記載されたものと同様の方法で、Ｎ−
（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ブロモベ
ンゼンスルホンアミドおよび3,4−メチレンジオキシフ
ェニルボロン酸を用いて、Ｎ−（３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−４−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）ベンゼンスルホンアミドを調製し、最終生成物の収
率は67％となった。
（ｂ） Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−４−（3,4−メチレンジオキシフェニル）
ベンゼンスルホンアミド 実施例207に記載されたものと同様の方法で、Ｎ−
（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（3,4−
メチレンジオキシフェニル）ベンゼンスルホンアミドお
よびNBSを溶媒としてのTHF中で用いて、Ｎ−（４−ブロ
モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（3,4
−メチレンジオキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド
を調製した（収率35％）。粗生成物をHPLCにより精製し
た。融点172−174℃。
実施例216 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−４−（３−メチルフェニル）ベンゼンスルホンア
ミド （ａ） Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
４−（３−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド 実施例206bに記載されたものと同様の方法で、Ｎ−
（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ブロモベ
ンゼンスルホンアミド（実施例206a）および３−メチル
ベンゼンボロン酸を用いて、Ｎ−（３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−４−（３−メチルフェニル）ベンゼ
ンスルホンアミドを調製した（収率82％）。
（ｂ） Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−６−イソオキ
サゾリル）−４−（３−メチルフェニル）ベンゼンスル
ホンアミド 実施例207に記載されたものと同様の方法で、Ｎ−
（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（３−メ
チルフェニル）ベンゼンスルホンアミドおよびNBSを溶
媒としてのTHF中で（室温での反応時間30分）、Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
４−（３−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミドを
調製した。粗生成物を、HPLCにより精製し、最終生成物
の収率が31％となった。融点186−189℃。
実施例217 エンドセリン拮抗および／または作用薬活性を示す化合
物を同定するためのアッセイ 効力のあるエンドセリン拮抗薬である化合物を、単離
された細胞膜上に存在するヒトETAレセプターまたはETB
レセプターに結合するために125I−標識ET−１と競合す
る能力を試験することにより同定した。エンドセリンの
生物学的組織反応の拮抗薬または作用薬としての試験化
合物の有効性も、単離されたラット胸部大動脈環のエン
ドセリン誘発収縮への作用を測定することにより検定す
ることができる。化合物がETBレセプターの拮抗薬また
は作用薬として作用する能力を、培養ウシ大動脈上皮細
胞からのエンドセリン−１誘発プロスタサイクリン放出
を阻害する化合物の能力を試験することにより検定する
ことができる。
A. エンドセリン結合阻害−結合試験＃1:ETAレセプタ
ーへの結合の阻害 TE671細胞（ATCC 受託番号HTB139）はETAレセプター
を発現する。これらの細胞を成長させ、Ｔ−175フラス
コ内で集密化した。複数のフラスコからの細胞をかき取
って収集し、プールし、190×ｇで10分間遠心分離し
た。テレブレック（Tenbroeck）ホモジナイザーを用い
て10mM EDTAを含むリン酸緩衝塩水（PBS）中に細胞を
再懸濁させた。懸濁液を、４℃にて57800×ｇで15分間
遠心分離し、ペレットを、緩衝液Ａ（アプロチニン（10
0 KIU/ml）を含む、5mM HEPES緩衝液、pH7.4）5ml中
に再懸濁させ、凍結させ、一度解凍した。緩衝液Ｂ（10
mM MnCl2および0.001％デオキシリボヌクレアーゼタイ
プ１を含む、5mM HEPES緩衝液、pH7.4）5mlを添加し、
懸濁液を反転して混合し、37℃で30分間培養した。混合
物を、前述のようにして57800×ｇで遠心分離し、ペレ
ットを緩衝液Ａで２回洗い、緩衝液Ｃ（アプロチニン
（100 KIU/ml）を含む、30mM HEPES緩衝液、pH7.4）
中に再懸濁させ、最終タンパク濃度を2mg/mlにし、使用
するまで−70℃で貯蔵した。
結合緩衝液（150mM NaCl、5mM MgCl2、0.5％バシト
ラシンを含む、30mM HEPES緩衝液、pH7.4）で希釈し、
濃度を８μg/50μｌとした。125I−エンドセリン−１
（3000cpm,50mL）を、（Ａ）最終濃度が80nMとなるよう
にエンドセリン−1;（Ｂ）結合緩衝液（全結合のため）
または（Ｃ）試験化合物（最終濃度1nM〜100μＭ）のい
ずれかに添加した。８μｇ以下の膜タンパクを含む膜懸
濁液（50μＬ）を、（Ａ），（Ｂ）または（Ｃ）の各々
に添加した。混合物を振り混ぜ、４℃で16〜18時間培養
し、次に４℃にて2500×ｇで25分間遠心分離した。また
は、培養を24℃で行った。24℃で培養した場合、４℃で
培養した場合よりもIC50濃度が２〜10倍高い。このこと
は、ここに提供される化合物中のIC50濃度を比較する場
合に留意すべきである。
非結合放射能を有する上清を傾斜し、ジェネシス（Ge
nesys）マルチウエルガンマカウンターでペレットを数
えた。結合（Ｄ）の阻害程度を以下の式により計算し
た。
％Ｄ＝100−｛（（Ｃ）−（Ａ））／（（Ｂ）−（Ａ））｝×100 各試験は、通常、３回行った。
B. エンドセリン結合阻害−結合試験＃2:ETBレセプタ
ーへの結合の阻害 COS7細胞を、ETBレセプターをコードするDNAでトラン
スフェクションした。ヒトETBレセプターを発現する得
られる細胞を成長させて、Ｔ−150フラスコ内で集密化
した。前述のように膜を調製した。１μg/50μｌの濃度
に結合緩衝液で希釈した膜調製移を用いて、前述のよう
に結合アッセイを行った。
すなわち、ETBレセプターをコードするDNAでトランス
フェクションし、その表面にヒトETBレセプターを発現
した前述のCOS7細胞を成長させて、Ｔ−150フラスコ内
で集密化した。複数のフラスコからの細胞をかき取って
収集し、プールし、190×ｇで10分間遠心分離した。テ
レブレックホモジナイザーを用いて10mM EDTAを含むリ
ン酸緩衝塩水（PBS）中に細胞を再懸濁させた。懸濁液
を、４℃にて57800×ｇで15分間遠心分離し、ペレット
を、緩衝液Ａ（アプロチニン（100 KIU/ml）を含む5mM
HEPES緩衝液、pH7.4）5ml中に再懸濁させ、凍結さ
せ、一度解凍した。緩衝液Ｂ（10mM MnCl2および0.001
％デオキシリボヌクレアーゼタイプ１を含む5mM HEPES
緩衝液、pH7.4）5mlを添加し、懸濁液を反転して混合
し、37℃で30分間培養した。混合物を、前述のようにし
て57800×ｇで遠心分離し、ペレットを緩衝液Ａで２回
洗い、緩衝液Ｃ（アプロチニン（100 KIU/ml）を含む3
0mM HEPES緩衝液、pH7.4）中に再懸濁させ、最終タン
パク濃度を2mg/mlにした。
１μg/50μｌ結合緩衝液となるように希釈された膜調
製物を用いて、前述のように結合アッセイを行った。
C. 単離されたラット胸部大動脈環のエンドセリン誘発
収縮に対する活性の試験 単離されたラット胸部大動脈環のエンドセリン誘発収
縮への作用を測定する（例えば、ボルゲス（Borges）ら
の、（1989）Eur.J.Pharmacol.第165巻:223〜230頁を参
照）、または単独で添加された場合の組織を痙縮させる
能力を測定することによりによっても、エンドセリンの
生物学的組織反応の拮抗薬または作用薬としての試験化
合物の有効性を検定する。
試験すべき化合物を100μＭストックとして調製す
る。溶解する必要がある場合、化合物をまず、最少量の
DMSOに溶解し、150mM NaClで希釈した。DMSOは大動脈
環の弛緩を引き起こすので、種々の濃度のDMSOを含む対
照溶液を試験した。
成体ラット胸部の大動脈の一部分を切り取り、丁寧に
こすることにより上皮をこすり取り、次に3mmの環状セ
グメントに切断した。セグメントを、95％O2と５％CO2
のガス混合物で飽和したKrebs'−Henseleit溶液で満た
した10ml器官浴中のプレ負荷2g下に懸濁させる（118mM
NaCl、4.7mM KCl、1.2mM MgSO4、1.2mM KH2PO4、2
5mM NaHCO3、2.5mM CaCl2、10mM Ｄ−グルコー
ス）。
エンドセリン誘発胸部大動脈環収縮の拮抗薬としての
活性と、エンドセリンのエンドセリンレセプターへの結
合の阻害剤としての活性との間に相関関係がある。pA2
は、IC50のログ（log）の線形関数である。
D. ETBレセプターに対する作用および／または拮抗薬
活性を有する化合物を同定するアッセイ 1. プロスタサイクリン放出の刺激 エンドセリン−１は培養ウシ大動脈上皮細胞からのプ
ロスタサイクリンの放出を刺激するので、作用薬または
拮抗薬活性を有する化合物は、（フィレップ（Filep）
らの（1991）Biochen.Biophys.Res.Commun.第177巻:171
−176頁）に実質的に記載されているように６−ケトPGF
１αを測定することにより上皮細胞からのエンドセリン
−１誘発プロスタサイクリン放出を阻害する能力により
同定される。ウシ大動脈細胞はコラゲナーゼ処理したウ
シ大動脈から得られ、培養プレートに接種され、熱不活
性化15％ウシ胎児血清およびＬ−グルタミン（2mM）、
ペニシリン、ストレプトマイシンおよびファンギゾン
（fungizone）が加えられた培地199中で成長され、およ
び少なくとも４回継代培養された。次に細胞を同じ培地
中の６ウエルプレートに接種した。細胞が集密化した
後、アッセイの８時間前に、培地を取り替えた。細胞
に、ａ）培地のみ、ｂ）エンドセリン−１（10nM）を含
む培地、ｃ）試験化合物のみ、ｄ）試験化合物＋エンド
セリン−１（10nM）を接種した。
15分間培養後、各ウエルから培地を除去し、６−ケト
PGF１αの濃度を直接イムノアッセイにより測定する。
プロスタサイクリン産生は、エンドセリン−１でチャレ
ンジした細胞により放出される６−ケトPGF１αの量及
び同様に処理された非チャレンジ細胞の量の差として計
算する。６−ケトPGF１α放出を刺激する化合物は作用
薬活性を有し、エンドセリン−16−ケトPGF１α放出を
阻害する化合物は拮抗薬活性を有する。
2. サラフォトキシン6c誘発収縮の阻害 サラフォトキシンは、ラット胃の細片（fundal stom
ach strips）を収縮させる特異的ETB拮抗薬である。ラ
ット胃の細片のこのサラフォトキシン6c誘発収縮を阻害
するこれらの化合物の有効性を、ETB拮抗薬活性の尺度
として用いる。２つの単離したラット胃の細片を、シク
ロ（Ｄ−Asp−Pro−Ｄ−Val−Leu−Ｄ−Trp）10μＭ（B
Q−123;米国特許第5114918号（イシカワ（Ishikawa））
ら、を参照）、５μＭインドメタシンを含むKrebs'−He
nseleit溶液で満たし、95％O2/5％CO2のガス混合物で飽
和した10ml器官浴中の負荷1g下に懸濁させる。張力の変
化を等張的に測定し、フォーストランスジューサーに結
合したガラスポリグラフを用いて記録する。サラフォト
キシン6cを一つの細片に累積的に添加し、第２の細片
を、サラフォトキシン6cの累積的投与の前に試験化合物
で15分間プレインキュベートする。サラフォトキシンに
ついての濃度−反応曲線上で試験化合物の効果を調べ
る。
E. 選択された化合物の生体内活性の評価のためのデオ
キシコルチコステロンアセテート（DOCA）塩高血圧ラッ
トモデル ここに開示された選択された化合物を、デオキシコル
チコステロンアセテート（DCA）塩高血圧ラットモデル
における活性について試験した。これらの試験を行うた
めに、オルムスビー（Ornmsbee）らの（（1973）the
J.Pharm.Sci.第62巻:255−257頁）の方法に従って（DOC
A）47mgを含むsilastic MDX4−4210エラストマー移植
片を調製した。簡単に言えば、DOCAを維持放出のために
珪素ゴム移植片を取り込む。移植片を調製するために、
DOCAを非重合珪素ゴム中に取り込み、触媒を添加し、混
合物を半円筒形に成型する。
Sprague Dawleyラット（７〜８週齢）をケタミン麻
酔下に腎臓を片側摘出し、動物の腹左側にDOCA移植片を
のせた。ラットを３週間で回復させた。回復中に、それ
らを通常ラットチャウおよび、水ではなく0.9％NaCl飲
料溶液に自由に接触させた。ラットは３週間以内に高血
圧を発生する。
全ての動物を、21〜30日の後手術の試験に用いた。こ
れらの動物の平均動脈血圧は165〜200mgHgである。
実験の日に、ブレビタール（brevital）麻酔下にカテ
ーテルを血圧の測定のために右大腿動脈に挿入し、選択
された化合物の投与のために右大腿静脈に挿入した。動
物を拘束器内に置き、最低60分間で回復させる、または
安定した平均動脈血圧が記録されるまで回復させる。そ
の時点で、選択された化合物または対照ビヒクルを、静
脈内に60分間注入、または口から栄養摂取として投与し
た。血圧を更に10分間連続的に記録した。
F. 意識のある自律神経が遮断されたラットにおけるET
−１誘発圧力反応に対する静脈内投与の影響：選択され
た化合物の生体内活性の検定のためのモデル 雄Sprague Dawleyラット（250〜450g）を麻酔（プレ
ビタール、50mg/kg、IP）し、カニューレを、平均動脈
圧（MAP）の測定のために大腿動脈に入れ、静脈内薬剤
投与のために大腿静脈に入れた。動物を拘束器に入れ、
意識を回復させた。30分後、自律神経遮断剤を投与（ア
トロピンメチルニトレート、3mg/kg、IV、続いてプロパ
ナロール、2mg/kg、IV）した。１時間後、動物にビヒク
ル（0.5ml）を瞬時注入し、続いて30分後、ET−１（対
照、１μg/kg）を静脈内に順次投与した。この実験から
回復後、試験化合物を静脈内に瞬時投与（0.5ml）し、
次に30分後にET−１で再チャレンジした。結果は、対照
ET−１チャレンジにより誘発された血圧反応に対する、
試験化合物の投与後のET−１誘発血圧反応の阻害の％と
して表す。ある場合には、試験化合物の投与から90分後
に、第３のET−１チャレンジを投与した。
G. 結果 1. 生体外（in vitro） ETAおよびETBレセプターについての前記実施例の化合
物の各々についてのIC50を測定した。大部分の化合物の
IC50がETAおよびETBレセプターの一方または両方につい
て10μＭより低かった。多くの化合物が、約10μＭより
低いIC50を有し、他のものは約１μＭより低いIC50を有
し、あるものは約0.1μＭより低いIC50を有していた。
多くの化合物が、ETBレセプターについてよりも実質的
に低い（10〜100倍またはそれ以上）、ETAレセプターに
ついてのIC50を有しており、すなわちETAレセプターに
対し選択的である。他の化合物はETBレセプター選択的
である。
2. 生体内（in vivo） a. Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−（Ｎ−（４−メチルフェニル）アミノカル
ボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−
ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［3,4−（メチレンジオキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］
チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（3,4−メ
チレンジオキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−
３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−［β−ヒドロキシ（3,4
−メチレンジオキシ）フェニルエチル］チオフェン−３
−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−（3,4−メチレンジオキシ
ベンジルカルボニル）］チオフェン−３−スルホンアミ
ド、のような選択された化合物を、高血圧ラットモデル
で試験したところ、血圧低下において有効であった。
b. Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−｛［3,4−（メチレンジオキシ）フェニ
ル］アセチル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−｛［２−アセチル−4,5−（メチレンジオキシ）フ
ェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホン
アミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−２−［（４−メトキシ−２−メチルフェニ
ル）アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミ
ド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［２−シアノ−4,5−ジメトキシフェニ
ル］アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミ
ド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［２−メチル−4,5−（メチレンジオキ
シ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミ
ド、のような選択された化合物を、自律神経が遮断され
た、正常血圧のラットモデルにおいて試験したところ、
実質的な活性を有し、30mg/kgの少ない投与量で30分間
に約30％血圧が下がり、60mg/kgの投与量で50％を越え
る血圧低下が見られた。試験化合物の平均投与量30〜60
mg/kgで血圧反応が40〜60％抑制された。
当業者には変更が明白であるので、本発明は添付の請
求の範囲によってのみ制限されるものとする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 13/12 13/12 15/00 15/00 29/00 29/00 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 413/14 Ｃ０７Ｄ 413/14 (31)優先権主張番号 ４７７，２２３ (32)優先日 平成７年６月６日(1995．6．6) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） 前置審査 (72)発明者 ラジユ，ボア・ガウダ アメリカ合衆国、テキサス・77478、シ ユガー・ランド、セトラーズ・ウエイ・ ブールバード・2222 (72)発明者 コイス，アダム アメリカ合衆国、カリフオルニア・ 92127、サン・デイエゴ、アベニダ・ デ・ロス・ロボス・11349、アパートメ ント・エイ (72)発明者 バーナー，エリツク・ジヨエル アメリカ合衆国、カリフオルニア・ 94404、フオスター・シテイ、カタマラ ン・ストリート・709、ナンバー・１ (72)発明者 ウー，チエンデ アメリカ合衆国、テキサス・77025、ヒ ユーストン、ブロンプトン・ロード・ 7530、ナンバー・824 (72)発明者 カステイロ，ロサリオ・シルバーストー ル アメリカ合衆国、カリフオルニア・ 92126、サン・デイエゴ、キヤンライ ト・ウエイ・10065 (72)発明者 ヤラモーリ，ベンカタチヤラパシ アメリカ合衆国、カリフオルニア・ 92128、サン・デイエゴ、サマー・ブリ ーズ・レイン・12246 (72)発明者 バラジ，ビツクデイ・ナラヤナイエンガ ー アメリカ合衆国、カリフオルニア・ 92024、エンシニタス、オーチヤード・ ウッド・ロード・1642 (72)発明者 コーガン，テイモシー アメリカ合衆国、テキサス・77479、シ ユガー・ランド、クリークストーン・ド ライブ・3422 (56)参考文献 国際公開94／27979（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 413/12 C07D 413/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (39)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式Ｉで示される化合物、又は薬学的に
    許容されるその塩。 【化１】 ［式中、 Ar1は下記式で示されるイソオキサゾリルであり、 【化２】 上記式中、R1はClであり、R2は低級アルキルであり、 Ar2は下記式で示される基であり、 【化３】 上記式中、Ｘは、Ｓ、Ｏ、又はNHであり、 Ｍは、（CH2）mC（Ｏ）NH（CH2）ｒ又は（CH2）mC
    （Ｏ）（CH2）sNH（CH2）ｒであり、 ｍは０〜２であり、 ｒ及びｓは、各々独立して、０〜６であり、 R31、R32、R33、R34及びR35は、下記（ｉ）又は（ii）
    から選択されるが、但し、R31、R32、R33、R34及びR35
    の少なくとも２つは水素ではない： （ｉ）R31、R32、R33、R34及びR35は、各々独立して、
    水素、低級アルキル、ハロ低級アルキル、フェニル、低
    級アルキルスルホニルアミノ低級アルキル、シアノ低級
    アルキル、アセチル、低級アルコキシカルボニル、シア
    ノ、OH、アセトキシ低級アルキル、ヒドロキシ低級アル
    キル、アセトキシ低級アルコキシ、又は低級アルコキシ
    カルボニルから選択される；又は （ii）R32とR33、又は、R33とR34が、アルキレンジオキ
    シを形成し、及び、他のR31、R32、R33、R34及びR35は
    （ｉ）のように選択される。］
  2. 【請求項２】R31、R32、R33、R34及びR35が下記（ｉ）
    又は（ii）から選択される、請求項１に記載の化合物： （ｉ）R33及びR35が水素以外であって、且つ低級アルキ
    ルである；又は、 （ii）R31又はR35の少なくとも一つが水素以外であっ
    て、R32とR33、又は、R33とR34が、メチレンジオキシを
    形成する。
  3. 【請求項３】Ar2がフェニルアミノカルボニルチエニル
    である、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｍが 【化４】 である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】環の隣接炭素で置換するR31、R32、R33、R
    34及びR35の少なくとも２つが一緒になってアルキレン
    ジオキシを形成する、請求項１〜４のいずれか１項に記
    載の化合物。
  6. 【請求項６】R31及びR35の少なくとも一つが水素ではな
    い、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ar2が下記式VII: 【化５】 （式中、ＷはNHを表す） で示される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】Ar2がチエニルである、請求項１〜７のい
    ずれか１項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】Ar2がフリルである、請求項１〜７のいず
    れか１項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】Ar2がピロリルである、請求項１〜７の
    いずれか１項に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】下記化合物： （１） Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
    サゾリル）−２−［（４−メトキシカルボニル−2,6−
    ジメチル）フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３
    −スルホンアミド； （２） Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
    サゾリル）−２−｛［２−アセチル−4,5−（メチレン
    ジオキシ）フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−
    ３−スルホンアミド； （３） Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
    サゾリル）−２−［（２−ヒドロキシ−４−メチルフェ
    ニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンア
    ミド； （４） Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
    サゾリル）−２−｛［２−シアノ−4,5−（メチレンジ
    オキシ）フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３
    −スルホンアミド； （５） Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
    サゾリル）−２−［２−メチル−4,5−（メチレンジオ
    キシ）フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−ス
    ルホンアミド； （６） Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
    サゾリル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）］フェ
    ニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミ
    ド； （７） Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
    サゾリル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−
    （２−アセトキシエチル）フェニルアミノカルボニル］
    チオフェン−３−スルホンアミド； （８） Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
    サゾリル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−
    （２−ヒドロキシエチル）フェニルアミノカルボニル］
    チオフェン−３−スルホンアミド； （９） Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
    サゾリル）−２−［２−（メタンスルホニルアミノメチ
    ル）−4,5−（メチレンジオキシ）フェニルアミノカル
    ボニル］チオフェン−３−スルホンアミド； （10） Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
    サゾリル）−２−［２−シアノメチル−4,5−（メチレ
    ンジオキシ）−６−シアノメチル］フェニルアミノカル
    ボニル−３−チオフェンスルホンアミド； （11） Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
    サゾリル）−２−［２−ヒドロキシプロピル−4,5−
    （メチレンジオキシ）フェニルアミノカルボニル］チオ
    フェン−３−スルホンアミド； （12） Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
    サゾリル）−２−｛２−［（ジメチルアミノ）カルボニ
    ルメチル］−4,5−（メチレンジオキシ）フェニルアミ
    ノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド； （13） Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
    サゾリル）−２−（2,4,6−トリメチルフェニルアミノ
    カルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド； （14） Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
    サゾリル）−２−（３−メトキシカルボニル−2,4,6−
    トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３
    −スルホンアミド； （15） Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
    サゾリル）−２−（３−シアノメチル−2,4,6−トリメ
    チルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スル
    ホンアミド； （16） Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
    サゾリル）−２−（３−カルボキシメチル−2,4,6−ト
    リメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３ス
    ルホンアミド； （17） Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
    サゾリル）−２−（３−アセトキシメチル−2,4,6−ト
    リメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−
    スルホンアミド；及び （18） Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
    サゾリル）−２−（３−ヒドロキシメチル−2,4,6−ト
    リメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−
    スルホンアミド； から選択される化合物。
  12. 【請求項１２】Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ
    ソオキサゾリル）−２−［（２−ヒドロキシ−４−メチ
    ルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スル
    ホンアミドである、請求項１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ
    ソオキサゾリル）−２−｛［２−シアノ−4,5−（メチ
    レンジオキシ）フェニル］アミノカルボニル｝チオフェ
    ン−３−スルホンアミドである、請求項１に記載の化合
    物。
  14. 【請求項１４】Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ
    ソオキサゾリル）−２−［２−メチル−4,5−（メチレ
    ンジオキシ）フェニルアミノカルボニル］チオフェン−
    ３−スルホンアミドである、請求項１に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ
    ソオキサゾリル）−２−［3,4−（メチレンジオキ
    シ）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスル
    ホンアミドである、請求項１に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ
    ソオキサゾリル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）
    −６−（２−アセトキシエチル）フェニルアミノカルボ
    ニル］チオフェン−３−スルホンアミドである、請求項
    １に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ
    ソオキサゾリル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）
    −６−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアミノカルボ
    ニル］チオフェン−３−スルホンアミドである、請求項
    １に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ
    ソオキサゾリル）−２−［２−（メタンスルホニルアミ
    ノメチル）−4,5−（メチレンジオキシ）フェニルアミ
    ノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドであ
    る、請求項１に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ
    ソオキサゾリル）−２−［２−シアノメチル−4,5−
    （メチレンジオキシ）−６−シアノメチル］フェニルア
    ミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドであ
    る、請求項１に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ
    ソオキサゾリル）−２−｛２−［（ジメチルアミノ）カ
    ルボニルメチル］−4,5−（メチレンジオキシ）フェニ
    ルアミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド
    である、請求項１に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ
    ソオキサゾリル）−２−（2,4,6−トリメチルフェニル
    アミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミドで
    ある、請求項１に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ
    ソオキサゾリル）−２−（３−メトキシカルボニル−2,
    4,6−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェ
    ン−３−スルホンアミドである、請求項１に記載の化合
    物。
  23. 【請求項２３】Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ
    ソオキサゾリル）−２−［（４−メトキシカルボニル−
    2,6−ジメチル）フェニルアミノカルボニル］チオフェ
    ン−３−スルホンアミドである、請求項１に記載の化合
    物
  24. 【請求項２４】請求項１〜23のいずれか１項に記載の化
    合物又はその薬学的に許容される塩を薬学的に許容され
    るキャリア中に含んでなる薬剤組成物。
  25. 【請求項２５】インビトロにおいて、エンドセリン
    Ａ（ETA）レセプター又はエンドセリンＢ（ETB）レセプ
    ターへのエンドセリンペプチドの結合を阻害する方法で
    あって、当該エンドセリンレセプターを請求項１〜23の
    いずれか１項に記載された１種以上の化合物に接触させ
    ることを含んでなり、当該接触が、レセプターとエンド
    セリンペプチドの接触の前、接触と同時又は接触の後で
    ある、前記方法。
  26. 【請求項２６】インビトロにおいて、エンドセリンレセ
    プター媒介活性を変化させる方法であって、エンドセリ
    ンレセプターを請求項１〜23のいずれか１項に記載され
    た１種以上の化合物に接触させることを含んでなる、前
    記方法。
  27. 【請求項２７】請求項１〜23のいずれか１項に記載され
    た１種以上の化合物又はその薬学的に許容される塩を、
    エンドセリン媒介疾患の症状の改善に有効な量で含んで
    なる、一回投薬のために調製された薬剤組成物。
  28. 【請求項２８】包装材料及び該包装材料に含まれた請求
    項１〜23のいずれか１項に記載された１種以上の化合物
    又はその薬学的に許容される塩を含んでなる製品であっ
    て、その化合物は、エンドセリンの効果を拮抗する、エ
    ンドセリン媒介疾患の症状を改善する、又は10μＭより
    低いIC50でETレセプターへのエンドセリンペプチドの結
    合を阻害するのに有効であり、前記包装材料が、当該ス
    ルホンアミド又はその塩が、エンドセリンの効果を拮抗
    する、エンドセリンレセプターへのエンドセリンの結合
    を阻害する、又はエンドセリン媒介疾患を治療するのに
    用いられることを示すラベルを含むことを特徴とする製
    品。
  29. 【請求項２９】エンドセリン媒介疾患の治療用薬剤を製
    造するための、請求項１〜23のいずれか１項に記載の化
    合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  30. 【請求項３０】非ヒト哺乳動物におけるエンドセリン媒
    介疾患を治療するための、請求項１〜23のいずれか１項
    に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  31. 【請求項３１】疾患が、高血圧、心臓血管疾患、喘息、
    肺高血圧、炎症性疾患、眼病、月経異常、産科症状、
    傷、胃腸病、腎不全、免疫抑制剤媒介腎臓血管収縮、エ
    リスロポイエチン媒介血管収縮、内毒素ショック、アナ
    フィラキシーショック及び出血ショックからなる群より
    選択される、請求項29又は30に記載の使用。
  32. 【請求項３２】疾患が、高血圧、心臓血管疾患、肺高血
    圧、エリスロポイエチン媒介血管収縮、内毒素ショッ
    ク、アナフィラキシーショック及び出血ショックからな
    る群より選択される、請求項29又は30に記載の使用。
  33. 【請求項３３】疾患が、喘息及び炎症性疾患からなる群
    より選択される、請求項29又は30に記載の使用。
  34. 【請求項３４】疾患が、緑内障である、請求項29又は30
    に記載の使用。
  35. 【請求項３５】エンドセリンＡ（ETA）レセプター又は
    エンドセリンＢ（ETB）レセプターへのエンドセリンペ
    プチドの結合を阻害するための薬剤を製造するための、
    請求項１〜23のいずれか１項に記載された１種以上の化
    合物の使用。
  36. 【請求項３６】エンドセリンレセプター媒介活性を変化
    させるための薬剤を製造するための、請求項１〜23のい
    ずれか１項に記載された１種以上の化合物の使用。
  37. 【請求項３７】請求項１〜23のいずれか１項に記載され
    た１種以上の化合物を、エンドセリン媒介疾患の症状の
    １つ以上を改善するのに充分な量で投与することを含ん
    でなる、非ヒト哺乳動物におけるエンドセリン媒介疾患
    の治療方法。
  38. 【請求項３８】非ヒト哺乳動物において、エンドセリン
    Ａ（ETA）レセプター又はエンドセリンＢ（ETB）レセプ
    ターへのエンドセリンペプチドの結合を阻害するため
    の、請求項１〜23のいずれか１項に記載された１種以上
    の化合物の使用。
  39. 【請求項３９】非ヒト哺乳動物において、エンドセリン
    レセプター媒介活性を変化させるための、請求項１〜23
    のいずれか１項に記載された１種以上の化合物の使用。
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