JP2002030075A - エンドセリンの活性を調整するチエニル−、フリル−、ピロリル−およびビフェニルスルホンアミドならびにその誘導体 - Google Patents

エンドセリンの活性を調整するチエニル−、フリル−、ピロリル−およびビフェニルスルホンアミドならびにその誘導体

Info

Publication number
JP2002030075A
JP2002030075A JP2001171692A JP2001171692A JP2002030075A JP 2002030075 A JP2002030075 A JP 2002030075A JP 2001171692 A JP2001171692 A JP 2001171692A JP 2001171692 A JP2001171692 A JP 2001171692A JP 2002030075 A JP2002030075 A JP 2002030075A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
isoxazolyl
methyl
sulfonamide
thiophen
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2001171692A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3527217B2 (ja
Inventor
Ming Fai Chan
ミン・フアイ・チヤン
Bore G Raju
ボア・ガウダ・ラジユ
Adam Kois
アダム・コイス
Erik Joel Verner
エリツク・ジヨエル・バーナー
Chengde Wu
チエンデ・ウー
Rosario S Castillo
ロサリオ・シルバーストール・カステイロ
Venkatachalapathi Yalamoori
ベンカタチヤラパシ・ヤラモーリ
Vitukudi N Balaji
ビツクデイ・ナラヤナイエンガー・バラジ
Timothy Kogan
テイモシー・コーガン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Encysive Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Texas Biotechnology Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/477,223 external-priority patent/US5594021A/en
Application filed by Texas Biotechnology Corp filed Critical Texas Biotechnology Corp
Publication of JP2002030075A publication Critical patent/JP2002030075A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3527217B2 publication Critical patent/JP3527217B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C07D261/16—Benzene-sulfonamido isoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 チエニル−、フリル−およびピロリルスルホンアミド
類、およびエンドセリンファミリーのペプチドの活性を
修正または変化させる方法が提供される。特に、Ｎ−
（イソオキサゾリル）チエニルスルホンアミド、Ｎ−
（イソオキサゾリル）フリルスルホンアミドおよびＮ−
（イソオキサゾリル）ピロリルスルホンアミドおよび、
レセプターをスルホンアミドに接触させることによりエ
ンドセリンレセプターへのエンドセリンペプチドの結合
を阻害するためにこれらのスルホンアミドを使用する方
法が提供される。エンドセリンの活性を阻害または増加
させるこれらスルホンアミドまたはそのプロドラッグの
１種以上の有効量を投与することによりエンドセリン媒
介疾患を治療する方法も提供される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】関連出願 本出願の米国国内段階については、本出願は、１９９５
年６月６日に出願されたＴＨＩＥＮＹＬ−，ＦＵＲＹＬ
−ＡＮＤ ＰＹＲＲＯＬＹＬ ＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥ
Ｓ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ
ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩ
ＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＥＬＩＮと題する米国出願
Ｎｏ．０８／４７７，２２３の一部継続出願であり、ま
た、１９９５年４月４日に出願されたＴＨＩＥＮＹＬ
−，ＦＵＲＹＬ−ＡＮＤ ＰＹＲＲＯＬＹＬ ＳＵＬＦ
ＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ
ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ
ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦＥＮＤＯＴＨＥＬＩＮと題す
る米国出願 Ｎｏ．０８／４１７，０７５の一部継続出
願でもあり、また、１９９５年４月４日に出願されたＢ
ＥＮＺＥＮＥＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＴＨ
Ｅ ＵＳＥ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＯ ＭＯＤＵＬＡＴＥ
ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＥＬ
ＩＮと題する米国出願 Ｎｏ．０８／４１６，１９９の
一部継続出願でもある。これらの出願には優先権が主張
されている。
【０００２】米国出願 Ｎｏ．０８／４７７，２２３
は、米国出願 Ｎｏ． ０８／４１７，０７５の一部継
続出願である。米国出願 Ｎｏｓ．０８／４７７，２２
３、４１７，０７５および０８／４１６，１９９の各々
は、チャン（Ｃｈａｎ）らの１９９４年５月２０日に出
願された「ＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲ
ＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤ
ＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤ
ＯＴＨＥＬＩＮ」と題する米国出願 Ｎｏ．０８／２４
７，０７２；チャンらの１９９４年４月５日に出願され
た「ＴＨＩＯＰＨＥＮＹＬ−，ＦＵＲＹＬ−ＡＮＤ Ｐ
ＹＲＲＯＬＹＬ ＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ
ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ
ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ
ＥＮＤＯＴＨＥＬＩＮ」と題する米国出願 Ｎｏ．０８
／２２２，２８７；チャンらの１９９３年１０月２１日
に出願された「Ｎ−（４−ＨＡＬＯ−ＩＳＯＸＡＺＯＬ
ＹＬ）−ＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩ
ＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵ
ＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯ
ＴＨＥＬＩＮ」と題する米国出願 Ｎｏ．０８／１４
２，５５２、チャンらの１９９３年１０月２１日に出願
された「Ｎ−（５−ＩＳＯＸＡＺＯＬＹＬ）ＢＩＰＨＥ
ＮＹＬＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ， Ｎ−（３−ＩＳＯ
ＸＡＺＯＬＹＬ）ＢＩＰＨＥＮＹＬＳＵＬＦＯＮＡＭＩ
ＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥ
ＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩ
ＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＬＩＮ」と題する米国出
願 Ｎｏ．０８／１４２，１５９（現在米国特許 Ｎ
ｏ．５，４６４，８５３）；チャンらの１９９３年１０
月２１日に出願された「Ｎ−（５−ＩＳＯＸＡＺＯＬＹ
Ｌ）−ＢＥＮＺＥＮＥＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ，Ｎ−
（３−ＩＳＯＸＡＺＯＬＹＬ）−ＢＥＮＺＥＮＥＳＵＬ
ＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ
ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥＴＨＥ
ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＥＬＩＮ」と
題する米国出願Ｎｏ．０８／１４２，６３１（現在放
棄）；チャンらの１９９３年７月３０日に出願された
「Ｎ−（５−ＩＳＯＸＡＺＯＬＹＬ）−ＳＵＬＦＯＮＡ
ＭＩＤＥＳＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲ
ＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴ
ＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＬＩＮ」と題する米国
出願 Ｎｏ．０８／１００，５６５（現在放棄）；チャ
ンらの１９９３年７月３０日に出願された「Ｎ−（３−
ＩＳＯＸＡＺＯＬＹＬ）−ＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ
ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ Ｔ
ＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ
ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＥＬＩＮ」と題する米国出願 Ｎ
ｏ．０８／１００，１２５（現在放棄）；およびチャン
の１９９３年５月２０日に出願された「ＳＵＬＦＯＮＡ
ＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥ
ＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣ
ＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＬＩＮ」と題する米
国出願 Ｎｏ．０８／０６５，２０２（現在放棄）の一
部継続出願である。
【０００３】米国出願 Ｎｏ．０８／４１７，０７５
は、米国出願 Ｎｏ．０８／２２２，２８７の一部継続
出願である米国出願 Ｎｏ．０８／２４７，０７２の一
部継続出願である。米国出願 Ｎｏ．０８／４１６，１
９９、米国出願 Ｎｏ．０８／２４７，０７２および米
国出願 Ｎｏ．０８／２２２，２８７は各々、以下の出
願の一部継続出願である：チャンらの１９９３年１０月
２１日に出願された「Ｎ−（４−ＨＡＬＯ−ＩＳＯＸＡ
ＺＯＬＹＬ）−ＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ Ｄ
ＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ Ｍ
ＯＤＵＬＡＴＥＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮ
ＤＯＴＨＥＬＩＮ」と題する米国出願Ｎｏ．０８／１４
２，５５２、チャンらの １９９３年１０月２１日に出
願された「Ｎ−（５−ＩＳＯＸＡＺＯＬＹＬ）ＢＩＰＨ
ＥＮＹＬＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ，Ｎ−（３−ＩＳＯ
ＸＡＺＯＬＹＬ）ＢＩＰＨＥＮＹＬＳＵＬＦＯＮＡＭＩ
ＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥ
ＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩ
ＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＬＩＮ」と題する米国出
願 Ｎｏ．０８／１４２，１５９；チャンらの１９９３
年１０月２１日に出願された「Ｎ−（５−ＩＳＯＸＡＺ
ＯＬＹＬ）−ＢＥＮＺＥＮＥＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥ
Ｓ，Ｎ−（３−ＩＳＯＸＡＺＯＬＹＬ）−ＢＥＮＺＥＮ
ＥＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴ
ＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴＭＯＤＵＬＡＴＥ
ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＥＬ
ＩＮ」と題する米国出願 Ｎｏ．０８／１４２，６３
１；チャンらの１９９３年７月３０日に出願された「Ｎ
−（５−ＩＳＯＸＡＺＯＬＹＬ）−ＳＵＬＦＯＮＡＭＩ
ＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥ
ＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩ
ＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＬＩＮ」と題する米国出
願 Ｎｏ．０８／１００，５６５；チャンらの１９９３
年７月３０日に出願された「Ｎ−（３−ＩＳＯＸＡＺＯ
ＬＹＬ）−ＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲ
ＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤ
ＵＬＡＴＥＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯ
ＴＨＬＩＮ」と題する米国出願Ｎｏ．０８／１００，１
２５；およびチャンの１９９３年５月２０日に出願され
た「ＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡ
ＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡ
ＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨ
ＥＬＩＮ」と題する米国出願 Ｎｏ．０８／０６５，２
０２。
【０００４】米国出願 Ｎｏ．０８／４１６，１９９
は、チャンらの１９９４年５月２０日に出願された「Ｓ
ＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶ
ＥＳＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ Ｔ
ＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＥＬＩ
Ｎ」と題する米国出願 Ｎｏ．０８／２４７，０７２；
チャンらの１９９４年４月５日に出願された「ＴＨＩＯ
ＰＨＥＮＹＬ−，ＦＵＲＹＬ−ＡＮＤ ＰＹＲＲＯＬＹ
Ｌ ＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡ
ＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡ
ＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨ
ＬＩＮ」と題する米国出願 Ｎｏ．０８／２２２，２８
７；チャンらの１９９３年１０月２１日に出願された
「Ｎ−（５−ＩＳＯＸＡＺＯＬＹＬ）ＢＩＰＨＥＮＹＬ
ＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ，Ｎ−（３−ＩＳＯＸＡＺＯ
ＬＹＬ）ＢＩＰＨＥＮＹＬＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ
ＡＮＤＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨ
ＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ
ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＥＬＩＮ」と題する米国出願 Ｎ
ｏ．０８／１４２，１５９；チャンらの１９９３年１０
月２１日に出願された「Ｎ−（４−ＨＡＬＯ−ＩＳＯＸ
ＡＺＯＬＹＬ）−ＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ
ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ
ＭＯＤＵＬＡＴＥＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ Ｅ
ＮＤＯＴＨＥＬＩＮ」と題する米国出願Ｎｏ．０８／１
４２，５５２；チャンらの１９９３年７月３０日に出願
された「Ｎ−（５−ＩＳＯＸＡＺＯＬＹＬ）−ＳＵＬＦ
ＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ
ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ
ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＥＬＩＮ」と題
する米国出願 Ｎｏ．０８／１００，５６５（現在放
棄）；チャンらの１９９３年７月３０日に出願された
「Ｎ−（３−ＩＳＯＸＡＺＯＬＹＬ）−ＳＵＬＦＯＮＡ
ＭＩＤＥＳ ＡＮＤＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲ
ＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴ
ＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＥＬＩＮ」と題する米
国出願 Ｎｏ．０８／１００，１２５（現在放棄）”；
およびチャンらの１９９３年５月２０日に出願された
「ＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴ
ＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴ
Ｅ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹＯＦ ＥＮＤＯＴＨＬＩ
Ｎ」と題する米国出願 Ｎｏ．０８／０６５，２０２
（現在放棄）の一部継続出願である。
【０００５】米国出願 Ｎｏｓ．０８／１４２，１５
９、０８／１４２，５５９、０８／１４２，６３１は、
米国出願 Ｎｏ．０８／１００，５６５、０８／１０
０，１２５および０８／０６５，２０２の一部継続出願
であり、および米国出願Ｎｏｓ．０８／１００，５６５
および０８／１００，１２５は米国出願 Ｎｏ．０８／
０６５，２０２の一部継続出願である。
【０００６】米国出願 Ｎｏｓ．０８／４７７，２２
３、０８／４１６，１９９、０８／２４７，０７２、０
８／２２２，２８７、０８／１４２，１５９、０８／１
４２，５５９、０８／１４２，６３１、０８／１００，
５６５、０８／１００，１２５および０８／０６５，２
０２の各々の内容を全てここで参考として組み入れる。
【０００７】発明の分野 本発明は、エンドセリンファミリーのペプチドの活性を
調整する化合物に関する。特に、本発明は、スルホンア
ミドおよびスルホンアミドプロドラッグのエンドセリン
作用薬および拮抗薬としての使用に関する。
【０００８】発明の背景 血管内皮は、内皮誘導血管収縮性ペプチドであるエンド
セリン（ＥＴ）を含む種々の血管作用性物質を放出する
（例えば、バンフッテ（Ｖａｎｈｏｕｔｔｅ）らの（１
９８６）Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．第
４８巻：３０７−３２０頁；フルフゴット（Ｆｕｒｃｈ
ｇｏｔｔ）およびザバドスキー（Ｚａｗａｄｓｋｉ）の
（１９８０）Ｎａｔｕｒｅ第２８８巻：３７３−３７６
頁を参照）。最初にブタ大動脈内皮細胞の培養上澄みに
おいて認識されたエンドセリン（ヤナギサワ（Ｙａｎａ
ｇｉｓａｗａ）らの（１９８８）Ｎａｔｕｒｅ第３３２
巻：４１１−４１５頁を参照）は、効力のある２１アミ
ノ酸ペプチド血管収縮剤である。それは知られている最
も効力のある血管収縮薬であり、内皮、気管、腎臓およ
び脳の細胞を含む多くの細胞型により製造される。エン
ドセリンは、内因性プロテアーゼにより切断されて３８
（ヒト）または３９（ブタ）アミノ酸ペプチドを生成す
るシグナル配列を含む２０３アミノ酸前駆体プレプロエ
ンドセリンとして合成される。ビッグエンドセリンと称
されるこの中間体は、金属依存中性プロテアーゼと思わ
れる推定上のエンドセリン転換酵素（ＥＣＥ）により生
体内で変換されて成熟した生物学的に活性な形態にされ
る（例えば、カシワバラ（Ｋａｓｈｉｗａｂａｒａ）ら
の（１９８９）ＦＥＢＳ Ｌｔｔｒｓ．第２４７巻：３
３７−３４０頁を参照）。開裂は生理学反応の誘発に必
要である（例えば、ゲルデルン（Ｇｅｌｄｅｒｎ）らの
（１９９１）Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｒｅｓ．第４巻：３２−
３５頁参照）。ブタ大動脈内皮脂肪において、３９アミ
ノ酸中間体であるビッグエンドセリンが、Ｔｒｐ２１−
Ｖａｌ２２結合において加水分解されてエンドセリン−
１およびＣ−末端フラグメントが生成される。類似の開
裂が、ヒト細胞において３８アミノ酸中間体から発生す
る。３つの異なるエンドセリンイソペプチド、すなわち
効力のある血管収縮剤活性を示すエンドセリン−１、エ
ンドセリン−２およびエンドセリン−３が固定されてい
る。
【０００９】３つのイソペプチド、すなわちエンドセリ
ン−１、エンドセリン−２およびエンドセリン−３のフ
ァミリーは３つの遺伝子のファミリーによりコード化さ
れる（イノウエ（Ｉｎｏｕｅ）らの（１９８９）Ｐｒｏ
ｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ第８６巻：２
８６３−２８６７頁を参照；また、サイダ（Ｓａｉｄ
ａ）らの（１９８９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２６
４巻：１４６１３−１４６１６頁も参照）。３つのヒト
遺伝子のヌクレオチド配列は、成熟２１アミノ酸ペプチ
ドをコード化する領域内に高度に保存され、ペプチドの
Ｃ−末端部分は同一である。エンドセリン−２は（Ｔｒ
ｐ６，Ｌｅｕ７）エンドセリンー１であり、エンドセリ
ン−３は（Ｔｈｒ２，Ｐｈｅ４，Ｔｈｒ５，Ｔｙｒ６，
Ｌｙｓ７，Ｔｙｒ１４）エンドセリン−１である。すな
わち、これらのペプチドはＣ−末端に高度に保存され
る。
【００１０】培養内皮細胞からのエンドセリンの放出
は、種々の化学的および物理的刺激により調整され、転
写および／または翻訳の水準で制御されるようである。
エンドセリン−１をコード化している遺伝子の発現は、
アドレナリン、トロンビンおよびＣａ２＋イオノファを
含む化学的刺激により増加する。内皮からのエンドセリ
ンの放出および製造は、アンギオテンシンＩＩ、バソプ
レシン、エンドトキシン、シクロスポリンおよび他の因
子により刺激され（ブルックス（Ｂｒｏｏｋｓ）らの
（１９９１）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．第１９４巻：１
１５−１１７頁を参照）、酸化窒素により阻害される。
アセチルコリンおよびブラジキニンのような血管活性剤
により刺激されたときに、内皮細胞は、酸化窒素および
関連物質を含む短命内皮誘導弛緩因子（ＥＤＲＦ）を分
泌するようである（パルマー（Ｐａｌｍｅｒ）らの（１
９８７）Ｎａｔｕｒｅ第３２７巻：５２４−５２６
頁）。エンドセリン誘発血管収縮は心房性ナトリウム利
尿ペプチド（ＡＮＰ）によっても弱められる。
【００１１】エンドセリンペプチドは生体外および生体
内において種々の生物学的活性を示す。エンドセリンは
ラット生体内においておよび単離された血管平滑筋調製
物において強力かつ持続的な血管収縮を引き起こし；ま
た、灌流血管床からのエイコサノイドおよびエンドセリ
ン誘導弛緩因子（ＥＤＲＦ）の放出を引き起こす。エン
ドセリン−１の静脈内投与ならびに血管および他の平滑
筋組織への生体外付加により長続きする昇圧効果および
収縮がそれぞれ得られる（例えば、ボルガー（Ｂｏｌｇ
ｅｒ）らの（１９９１）Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第６９巻：４０６−４１３頁を参
照）。例えば、単離された血管ストリップにおいて、エ
ンドセリン−１は効力があり（ＥＣ５０＝４×１０
−１０Ｍ）、作用が遅いが長続きする収縮剤である。生
体内において、一回の投与により血圧が約２０〜３０分
で上昇する。エンドセリン誘発血管収縮は既知の神経伝
達物質またはホルモン因子への拮抗薬により影響されな
いが、カルシウムチャンネル拮抗薬により廃止される。
しかしながら、エンドセリンへの長続きする収縮反応に
カルシウム流入が要求されるようであるので、カルシウ
ムチャンネル拮抗薬の影響はカルシウム流入の阻害の結
果である可能性が最も高い。
【００１２】エンドセリンはレニン放出も媒介し、ＡＮ
Ｐ放出を刺激し、モルモット大動脈において陽性変力作
用を誘発する。肺において、エンドセリン−１は効力の
ある気管支収縮薬として作用する（マギー（Ｍａｇｇ
ｉ）らの（１９８９）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．第１６０巻：１７９−１８２頁）。エンドセリンは
腎臓血管抵抗を増加させ、腎臓血液流量を低下させ、糸
球体濾過速度を低下させる。それは糸球体メサンギウム
細胞のための効力のあるマイトジエンであり、そのよう
な細胞においてホスホイノシドカスケードを誘発する
（シモンソン（Ｓｉｍｏｎｓｏｎ）らの（１９９０）
Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．第８５巻：７９０−７９
７頁）。
【００１３】血管系、ならびに腸、心臓、肺、腎臓、脾
臓、副腎および脳を含む他の組織において、エンドセリ
ンについて特異的な高度の親和結合部位（２〜６×１０
−１ ０Ｍの範囲の解離係数）が存在する。結合は、カテ
コラミン、血管作用性ペプチド、ニューロトキシンまた
はカルシウムチャンネル拮抗薬により阻害されない。エ
ンドセリンは、他の自律神経レセプターおよび電圧依存
性カルシウムチャンネルとは異なるレセプターと結合お
よび相互作用する。競合結合研究は、エンドセリンイソ
ペプチドに対して異なる親和性を有する複数のクラスの
レセプターがあることを示している。サラフォトキシ
ン、すなわちヘビにかまれた動物において激しい冠状血
管痙縮を起こすヘビＡｔｒａｃｔａｓｐｉｓ ｅｉｎｇ
ａｄｅｎｓｉｓの毒液からの一群のペプチドトキシン
は、エンドセリン−１に構造的および機能的類似性を有
しており、同じ心臓膜レセプターに競合的に結合する
（クロング（Ｋｌｏｏｎｇ）らの（１９８９）Ｔｒｅｎ
ｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．第１０巻：２１２
−２１４頁）。
【００１４】ＥＴＡおよびＥＴＢ’と表される２つの異
なるエンドセリンレセプターが確認され、各レセプター
をコード化するＤＮＡクローンが単離された（アライ
（Ａｒａｉ）らの（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ 第３４８
巻：７３０−７３２頁；サクライ（Ｓａｋｕｒａｉ）ら
の（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ 第３４８巻：７３２−７
３５頁）。クローニングされたＤＮＡによりコード化さ
れるタンパクのアミノ酸配列を基づくと、各レセプター
は７の膜スパンニングドメインを有し、Ｇ−タンパク結
合膜タンパクに構造的に類似しているようである。両方
のレセプターをコード化するメッセンジャーＲＮＡが、
心臓、肺、腎臓および脳を含む種々の組織において検出
された。レセプターサブタイプの分布は組織特異的であ
る（マーチン（Ｍａｒｔｉｎ）らの（１９８９）Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．第
１６２巻：１３０−１３７頁）。ＥＴＡレセプターは、
エンドセリン−１に選択的であるらしく、心臓血管組織
において優勢であった。ＥＴ Ｂレセプターは、中枢神経
系および腎臓を含む非心臓血管組織において優勢であ
り、３つのエンドセリンイソペプチドと相互反応する
（サクライ（Ｓａｋｕｒａｉ）（１９９０）Ｎａｔｕｒ
ｅ 第３４８巻：７３２−７３４頁）。さらに、血管平
滑筋に現れるＥＴＡレセプターは、血管収縮に関係し、
および心臓血管、腎臓および中枢神経系疾患に関係して
いた；また、ＥＴＢレセプターは血管内皮の上に位置
し、血管拡張に関係しており（タカヤナギ（Ｔａｋａｙ
ａｎａｇｉ）らの（１９９１）ＦＥＢＳ Ｌｔｔｒｓ．
第２８２巻：１０３−１０６頁）、および気管支収縮疾
患に関係していた。
【００１５】レセプター型の分布および各レセプター型
についての各イソペプチドの異なる親和性故に、エンド
セリンイソペプチドの活性は異なる組織において変わ
る。例えば、エンドセリン−１は、１２５Ｉ−標識エン
ドセリン−１がエンドセリン−３より４０〜７００倍の
効力で心臓血管組織において結合するのを阻害する。腎
臓、副腎および小脳のような非心臓結果組織において結
合している１２５Ｉ−標識エンドセリン−１は、エンド
セリン−１およびエンドセリン−３により同じ程度に阻
害され、そのことはＥＴＡレセプターが心臓血管組織に
おいて優勢であり、ＥＴＢレセプターが非心臓血管組織
において優勢であることを示している。
【００１６】エンドセリン血漿水準は、ある疾患状態に
おいて上昇する（例えばＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ
ＰＣＴ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ＷＯ ９４／２７９
７９，および米国出願 Ｎｏ．５，３８２，５６９を参
照：いずれもここで参照のために組み入れる。）。ラジ
オイムノアッセイにより測定される健康個体におけるエ
ンドセリン−１血漿水準は、約０．２６〜５ｐｇ／ｍ
ｌ。エンドセリン−１およびその前駆体、すなわちビッ
グエンドセリンの血液水準は、ショック、心筋梗塞、血
管痙縮狭心症、腎不全および種々の結合組織疾患におい
て上昇する。血液透析もしくは腎臓移植を受けている患
者または心臓性ショック、心筋梗塞または肺高血圧を煩
っている患者は３５ｐｇ／ｍｌの高さの水準が観察され
た（スチュワート（Ｓｔｅｗａｒｔ）らの（１９９１）
Ａｎｎａｌｓ ＩｎｔｅｒｎａｌＭｅｄ．第１１４巻：
４６４−４６９頁を参照）。エンドセリンは全身的とい
うよりも局所的制御因子であるようなので、おそらく、
内皮／平滑筋界面におけるエンドセリンの水準は循環水
準よりもかなり高いようである。
【００１７】エンドセリンの上昇した水準は、虚血性心
臓病を患っている患者からも測定された（ヤスダ（Ｙａ
ｓｕｄａ）らの（１９９０）Ａｍｅｒ．Ｈｅａｒｔ
Ｊ．第１１９巻：８０１−８０６頁、レイ（Ｒａｙ）ら
の（１９９２）Ｂｒ．Ｈｅａｒｔ Ｊ．第６７巻：３８
３−３８６頁）。循環および組織のエンドセリン免疫反
応性は、前進性アテローム硬化症の患者において２倍以
上増加している（レルマン（Ｌｅｒｍａｎ）らの（１９
９１）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．第３２５巻：９
９７−１００１頁）。増加したエンドセリン免疫反応性
はバーガー病（カンノ（Ｋａｎｎｏ）らの（１９９０）
Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．第２６４巻：２８
６８頁）およびレイノー症候群（ザモラ（Ｚａｍｏｒ
ａ）らの（１９９０）Ｌａｎｃｅｔ、第３３６号：１１
４４−１１４７頁）にも関連している。増加した循環系
エンドセリン水準が、経皮経管冠状動脈形成（ＰＴＣ
Ａ）を施術した患者達（タハラ（Ｔａｈａｒａ）らの
（１９９１）Ｍｅｔａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．第４０
巻：１２３５−１２３７頁；サンジャイ（Ｓａｎｊａ
ｙ）らの（１９９１）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ 第８４
巻（補遺４巻）：７２６頁）、および肺高血圧症の個体
（ミヤウチ（Ｍｉｙａｕｃｈｉ）らの（１９９２）Ｊｐ
ｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第５８巻：２７９頁；ス
チュアート（Ｓｔｅｗａｒｔ）らの（１９９１）Ａｎ
ｎ．Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ 第１１４
巻：４６４−４６９頁）において観察された。すなわ
ち、増加したエンドセリン水準と多くの病状との間の関
係を支持する臨床によるヒトのデータがある。
【００１８】エンドセリン作用薬および拮抗薬 エンドセリンは、ある種の病状に関連しており、多くの
生理学的効果に関連しているので、エンドセリン−レセ
プター相互作用および血管収縮活性のようなエンドセリ
ン関連活性を妨害するまたは増加することのできる化合
物に興味が持たれている。エンドセリン拮抗活性を示す
化合物が同定されている。例えば、ＢＥ−１８２５７Ｂ
と表されるＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｍｉｓａｋｉｅ
ｎｓｉｓの発酵生成物がＥＴＡレセプター拮抗薬として
認識されている。ＢＥ−１８２５７Ｂは、環式ペンタペ
プチドであるシクロ（Ｄ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ａｌａ−ａｌｌ
ｏ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ）であり、そ
れは１２５Ｉ−標識エンドセリン−１が濃度依存的に心
臓血管組織中に結合（ＩＣ５０大動脈平滑筋中に１．４
μＭ、心室膜中に０．８μＭおよび培養心室平滑筋細胞
中に０．５μＭ）するのを阻害するが、ＥＴＢが１００
μＭまでの濃度で優勢に存在する組織中のレセプターへ
の結合は阻害できない。シクロ（Ｄ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−
Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ）（ＢＱ−１２３）の
ようなＢＥ−１８２５７Ｂと関連する環式ペンタペプチ
ドが合成され、ＥＴＡレセプター拮抗薬として活性を発
現することが示された（米国特許 Ｎｏ．５，１１４，
９１８（イシカワ（Ｉｓｈｉｋａｗａ）ら）；またＥＰ
Ａ１ ０４３６１８９（萬有製薬（ＢＡＮＹＵ ＰＨ
ＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．，ＬＴＤ）（１９９
１年１０月７日）を参照）。エンドセリン−１のエンド
セリン特異的レセプターへの結合のこれらの環式ペプチ
ドによる阻害を測定する研究は、これらの環式ペプチド
が選択的にＥＴＡレセプターに結合することを示してい
る。他のペプチドおよび非ペプチドＥＴＡレセプター拮
抗薬が確認されている（例えば、５，３５２，８００、
５，３３４，５９８、５，３５２，６５９、５，２４
８，８０７、５，２４０，９１０、５，１９８，５４
８、５，１８７，１９５、５，０８２，８３８を参
照）。これらは、他の環式ペンタペプチド、アシルトリ
ペプチド、ヘキサペプチド類似体、ある種のアントラキ
ノン誘導体、インダンカルボン酸、ある種のＮ−ピリミ
ニルベンゼンスルホンアミド、ある種のベンゼンスルホ
ンアミドおよびある種のナフタレンスルホンアミドを含
む（ナカジマ（Ｎａｋａｊｉｍａ）らの（１９９１）
Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．第４４巻：１３４８−１３５６
頁；ミヤタ（Ｍｉｙａｔａ）らの（１９９２）Ｊ．Ａｎ
ｔｉｂｉｏｔ．第４５巻：７４−８頁；イシワカ（Ｉｓ
ｈｉｋａｗａ）らの（１９９２）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．第３５巻：２１３９−２１４２頁；米国特許 Ｎ
ｏ．５，１１４，９１８（イシカワ（Ｉｓｉｋａｗａ）
ら）；ＥＰ Ａ１ ０５６９１９３；ＥＰ Ａ１ ０５
５８２５８；ＥＰＡ１ ０４３６１８９（萬有製薬（Ｂ
ＡＮＹＵ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．，Ｌ
ＴＤ）（１９９１年１０月７日）；カナダ特許出願
２，０６７，２８８；カナダ特許出願 ２，０７１，１
９３；米国特許 Ｎｏ．５，２０８，２４３；米国特許
Ｎｏ．５，２７０，３１３；米国特許 Ｎｏ．５，４
６４，８５３（チャン（Ｃｈａｎ）ら）；コジー（Ｃｏ
ｄｙ）らの（１９９３）Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．第
３巻：１５４−１６２頁；ミヤタ（Ｍｉｙａｔａ）らの
（１９９２）Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．第４５巻：１０４
１−１０４６頁；ミヤタ（Ｍｉｙａｔａ）らの（１９９
２）Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．第４５巻：１０２９−１０
４０頁；フジモト（Ｆｕｊｉｍｏｔｏ）らの（１９９
２）ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．第３０５巻：４１−４４頁；
オシャシ（Ｏｓｈａｓｈｉ）らの（１００２）Ｊ．Ａｎ
ｔｉｂｉｏｔ．第４５巻：１６８４−１６８５頁；ＥＰ
Ａ１ ０４９６ ４５２；クロゼル（Ｃｌｏｚｅｌ）
らの（１９９３）Ｎａｔｕｒｅ第３６５巻：７５９−７
６１頁；国際特許出願 ＷＯ９３／０８７９９；ニシキ
ベ（Ｎｉｓｈｉｋｉｂｅ）らの（１９９３）Ｌｉｆｅ
Ｓｃｉ．第５２巻：７１７−７２４頁；およびベニグニ
（Ｂｅｎｉｇｎｉ）らの（１９９３）ＫｉｄｎｅｙＩｎ
ｔ．第４４巻：４４０−４４４頁）。通常、確認された
化合物は、生体外アッセイにおいてＥＴＡ拮抗薬として
約５０〜１００μＭ以下のオーダーの濃度で活性を有す
る。多くのそのような化合物が、生体内動物モデルにお
いても活性を有することが示された。選択的ＥＴＢ拮抗
薬はほとんど確認されていない。
【００１９】治療薬としてのエンドセリン拮抗薬および
作用薬 エンドセリン拮抗薬または作用薬活性を検定する標準的
生体外アッセイにおいて約１０−４以下のＩＣ５０また
はＥＣ５０濃度において活性を示す化合物が薬理学的有
用性を有することが確認された（例えば、米国出願 Ｎ
ｏｓ．５，３５２，８００、５，３３４，５９８、５，
３５２，６５９、５，２４８，８０７、５，２４０、９
１０、５，１９８，５４８、５，１８７，１９５、５，
０８２，８３８を参照）。この活性によって、そのよう
な化合物は、高血圧、例えば末梢循環不全、心臓病、例
えば狭心症、心筋症、動脈硬化、心筋梗塞、肺高血圧
症、血管痙縮、血管再狭窄、レイノー病、大脳発作、例
えば大脳動脈痙縮、大脳虚血、クモ膜下出血後の遅延期
大脳痙縮、喘息、気管支収縮、腎不全、特別虚血後腎不
全、シクロスポリン腎毒、例えば急性腎不全、大腸炎、
ならびに他の炎症性病、エンドセリンにより引き起こさ
れるまたは関係する内毒素性ショック、およびエンドセ
リンが関係する他の病気の治療に有用であると考えられ
る。
【００２０】エンドセリンの多くの生理学的効果および
その特定の病気との関係を考慮すると、エンドセリンは
これらの病態生理学的症状に重要な役割を果たすと考え
られている（例えば、サイトー（Ｓａｉｔｏ）らの（１
９９０）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ 第１５巻：７３４
−７３８頁；トミタ（Ｔｏｍｉｔａ）らの（１９８９）
Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．第３２１巻：１１２７頁；
クリハラ（Ｋｕｒｉｈａｒａ）らの（１９８９）Ｊ．Ｃ
ａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第１３巻
（補遺５巻）：Ｓ１３−Ｓ１７；Ｄｏｈｅｒｔｙ（１９
９２）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第３５巻：１４９３−１
５０８頁；モーレル（Ｍｏｒｅｌ）らの（１９８９）Ｅ
ｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第１６７巻：４２７−
４２８頁）。エンドセリンペプチドファミリーの機能お
よび構造のより詳細な知識により、そのような症状の治
療および進行を洞察することができる。
【００２１】エンドセリン媒介または関連疾患をさらに
理解することを補助するため、および上記疾患の治療法
を開発するために、エンドセリン活性を調整または変化
させる化合物を同定する必要がある。特異的拮抗薬また
は作用薬として作用するようなエンドセリン活性を調整
する化合物の同定は、エンドセリンの機能を解明する助
けとなり得るのみならず、治療的に有用な化合物を生成
し得る。特に、エンドセリンペプチドとＥＴＡまたはＥ
ＴＢレセプターとの相互作用を特異的に妨害する化合物
は、エンドセリンペプチドの必須の特性を同定するのに
有用であるはずであり、治療薬の設計の補助となるはず
であり、および病気特異性治療薬として有用となり得
る。
【００２２】従って、本発明の目的は、１以上のエンド
セリンイソペプチドの生物学的活性を調整する性能を有
する化合物を提供することにある。本発明のもう一つの
目的は、特異的エンドセリン拮抗薬としての用途を有す
る化合物を提供することにある。エンドセリンペプチド
とＥＴＡまたはＥＴＢレセプターとの相互作用に特異的
に相互作用するまたは阻害する化合物を使用することも
本発明の目的である。そのような化合物は、エンドセリ
ン媒介病気および疾患の治療ための、およびまた、エン
ドセリンレセプターサブタイプの同定のための治療薬と
して有用であるはずである。
【００２３】発明の概要 エンドセリンペプチドとＥＴＡおよび／またはＥＴＢレ
セプターとの相互作用を調整するためのスルホンアミド
および方法が提供される。特に、エンドセリンペプチド
のＥＴＡまたはＥＴＢレセプターへの結合を阻害するス
ルホンアミドおよび方法が提供される。これらの方法
は、レセプターをエンドセリンペプチドに接触させる
前、同時またはそれに続いてレセプターを１以上のスル
ホンアミドと接触させることにより行われる。スルホン
アミドは、ベンゼンスルホンアミド、ナフタレンスルホ
ンアミドおよびチオフェンスルホンアミドのような置換
されたまたは置換されていない単環式または多環式芳香
族またはヘテロ芳香族スルホンアミドである。特に好ま
しいスルホンアミドはＮ−イソオキサゾリルスルホンア
ミドである。そのようなスルホンアミドの内でさらに特
に好ましいものは、Ａｒ ２が、単一の環、複数の環また
は縮合環、典型的には２または３の環および環中に１ま
たは２のヘテロ原子を含むヘテロ環であるものである。
【００２４】スルホンアミドは下記式Ｉ：
【００２５】
【化１１】 （式中、Ａｒ１は、アルキル基、アリール基、置換アリ
ール基、ニトロ基、アミノ基またはハライドを含む１以
上の置換基を有する置換されたまたは置換されていない
アリール基、あるいはアルキル基である。）で示され
る。特に、Ａｒ１は、アルキルまたは５もしくは６員の
置換されているまたは置換されていない芳香族あるいは
ヘテロ芳香族環、特に３−または５−イソオキサゾリル
およびピリダジニルであり、また２−チアゾリルを含む
チアゾリル、２−ピリミジニルを含むピリミジニルまた
はアリールオキシ置換ベンゼン基を含む置換ベンゼン基
も含まれ、あるいは２環式または３環式炭素環またはヘ
テロ環である。
【００２６】ある態様において、Ａｒ１は、
【００２７】
【化１２】 のような基から選択され、Ｒは、Ｈ、ＮＨ２、ハライ
ド、プソイドハライド、アルキル、アルキルカルボニ
ル、ホルミル、芳香族またはヘテロ芳香族基、アルコキ
シアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリール
カルボニル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリー
ルチオ、ハロアルキル、ハロアリール、カルボニルから
選択され、前記アリールおよびアルキル部分は非置換で
あるかまたは任意の前記基で置換されており、および約
１〜約１０〜１２、好ましくは１〜約５もしくは６個の
炭素の直鎖または分岐鎖である。Ｒは、好ましくは、
Ｈ、ＮＨ２、ハライド、ＣＨ３、ＣＨ３Ｏまたは他の芳
香族基である。Ａｒ２は、得られるスルホンアミドが、
エンドセリンペプチドがエンドセリンレセプターに結合
するのを、約１００μＭより低い濃度で、スルホンアミ
ドの不存在下での結合と比較して５０％阻害するような
任意の基であり、但し、イソオキサゾールが４−ハロ−
イソオキサゾール、４−高級アルキル（Ｃ８〜Ｃ１５）
イソオキサゾールでなければＡｒ１がＮ−（５−イソオ
キサゾリル）またはＮ−（３−イソオキサゾリル）であ
る場合にＡｒ２がフェニルまたはナフチルでなく、また
は化合物が、スルホンアミド結合フェニル基上の２もし
くは６位において置換されていない４−ビフェニルであ
る。
【００２８】ここに詳細に記載の態様において、Ａｒ１
はイソオキサゾールであり、化合物は式下記ＩＩ：
【００２９】
【化１３】 （式中、Ｒ１およびＲ２は以下のような（ｉ）、（ｉ
ｉ）または（ｉｉｉ）である： （ｉ）Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、ＮＨ２、
ＮＯ２、ハライド、プソイドハライド、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘ
テロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキル
チオ、アルキルオキシ、ハロアルキル、アルキルスルフ
ィニル、アルキルスルホニル、アリールオキシ、アリー
ルアミノ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリ
ールスルホニル、ハロアルキル、ハロアリール、アルコ
キシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニ
ル、アリールカルボニル、ホルミル、置換または非置換
アミド、置換または非置換ウレイドから選択され、前記
アルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は１〜約１
４の炭素原子を含み、直鎖または分岐鎖あるいは環式で
あり、前記アリール部分は約４〜約１６の炭素を含む
が、但しＲ２はハライドまたはプソイドハライドでな
い；または（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、一緒になって−
（ＣＨ２）ｎ（ここで、ｎは３〜６）を形成；または
（ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、一緒になって１，３−ブ
タジエニルを形成し、但し、前述のように、イソオキサ
ゾールが４−ハロ−イソオキサゾール、４−高級アルキ
ル（Ｃ８〜Ｃ１５）イソオキサゾールでなければＡｒ１
がＮ−（５−イソオキサゾリル）またはＮ−（３−イソ
オキサゾリル）である場合にＡｒ２はフェニルまたはナ
フチルでなく、または化合物が、スルホンアミド結合フ
ェニル基上の２もしくは６位において置換されていない
４−ビフェニルスルホンアミドである。）で表される。
【００３０】ここで、好ましい態様において、Ｒ１およ
びＲ２は、各々独立して、アルキル、低級アルケニル、
低級アルキニル、低級ハロアルキル、ハライド、プソイ
ドハライドまたはＨから選択され、但し、Ｒ２はハライ
ドでない：Ａｒ２は、前記条件下に、得られるスルホン
アミドが、エンドセリンペプチドがエンドセリンレセプ
ターに結合するのを、約１００μＭより低い濃度で、ス
ルホンアミドの不存在下での結合と比較して５０％阻害
するような任意の基である。特に、Ａｒ２は、ナフチ
ル、フェニル、ビフェニル、キノリル、スチリル、チエ
ニル、フリル、イソキノリル、ピロリル、ベンゾフラニ
ル、ピリジニル、チオナフチル、インドリル、アルキル
およびアルケニルを含む群から選択される置換されたま
たは置換されていない基であるが、これらに限定されな
い。スルホンアミド基を含む置換基のために示される位
置は変化し得ることがわかる。すなわち、例えば、ここ
での化合物は、チオフェン−３−スルホンアミドおよび
チオフェン−２−スルホンアミドを含む群を包含する。
【００３１】ここに詳細に記載された態様において、Ａ
ｒ２は４−ビフェニル、または単環式ヘテロ環、特に５
−員環、または環内に、Ｓ、ＯおよびＮＲ４２から選択
されるヘテロ原子を１以上、特に１個含む縮合２環式ま
たは３環式ヘテロ環であり、ここでＲ４２は、約３０ま
で、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６の炭素
原子を含み、水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルアル
キル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケ
ニル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５およびＳ
（Ｏ）ｎＲ１５（ここで、ｎは０〜２）から選択され；
Ｒ１５は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、
アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、
シクロアルキニルであり；Ｒ４２およびＲ１５は非置換
であるか又はＺから各々独立に選択される１つ以上の置
換基により置換されており（ここで、Ｚは、水素、ハラ
イド、プソイドハライド、アルキル、アルコキシ、アル
ケニル、アルキニル、アリール、ヘテロ環、アルアルキ
ル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニ
ル、シクロアルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、
ＣＯ２Ｒ１６、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１６（ここで、ｎは
０〜２）、ＮＨＯＨ、ＮＲ１２Ｒ１６、ＮＯ２、Ｎ３、
ＯＲ１６、Ｒ１２ＮＣＯＲ１６およびＣＯＮＲ１２Ｒ
１６である）；Ｒ１６は水素、アルキル、アルケニル、
アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ環、
アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シク
ロアルケニルまたはシクロアルキニルであり；独立して
Ｒ４２およびＺから選択されるＲ１２は、水素、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリ
ール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シク
ロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ
（Ｏ）Ｒ１７およびＳ（Ｏ）ｎＲ１７（ここで、ｎは０
〜２）から選択され；Ｒ１ ７は、水素、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘ
テロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキ
ル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルであり；
Ｒ４２、Ｒ１２、Ｒ１５およびＲ１６の各々はＺについ
て記述された任意の基でさらに置換されてよい。
【００３２】ここで好ましい態様において、Ｒ４２は、
フェニルまたはアルキルフェニルのようなアリール、水
素あるいは低級アルキルである。
【００３３】すなわち、ここで提供される化合物におい
て、Ａｒ２は、チエニル、フリルおよびピロリル、ベン
ゾフリル、ベンゾピロリル、ベンゾチエニル、ベンゾ
［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、およびインドリ
ル（ベンゾ［ｂ］ピロリル）および４−ビフェニルを包
含し、Ａｒ１は、好ましくはＮ−（５−イソオキサゾリ
ル）またはＮ−（３−イソオキサゾリル）である。スル
ホンアミドはＮ−イソオキサゾリルスルホンアミドであ
り、それら化合物は下記式ＩＩＩ：
【００３４】
【化１４】 （式中、ＸはＳ、ＯまたはＮＲ１１であり、ここでＲ
１１は、約３０まで、好ましくは１〜１０、より好まし
くは１〜６の炭素原子を含み、水素、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテ
ロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ
１５およびＳ（Ｏ）ｎＲ１５（ここで、ｎは０〜２）か
ら選択され；Ｒ １５は水素、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ環、ア
ルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロ
アルケニル、またはシクロアルキニルであり；Ｒ１１お
よびＲ１５は非置換であるか又はＺから各々選択される
１つ以上の置換基で置換されており（ここで、Ｚは、水
素、ハライド、プソイドハライド、アルキル、アルコキ
シ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロ環、ア
ルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロ
アルケニル、シクロアルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）
Ｒ１６、ＣＯ２Ｒ１ ６、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１６（ここ
で、ｎは０〜２）、ＮＨＯＨ、ＮＲ１２Ｒ１ ６、Ｎ
Ｏ２、Ｎ３、ＯＲ１６、Ｒ１２ＮＣＯＲ１６およびＣＯ
ＮＲ１２Ｒ１６である）；Ｒ１６は水素、アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、
ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアル
キル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルであ
り；独立してＲ１１およびＺから選択されるＲ１２は、
水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアル
コキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロア
ルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１７およびＳ（Ｏ）ｎＲ１７（こ
こで、ｎは０〜２）から選択され；Ｒ１７は、水素、ア
ルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキル
アリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、
シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキ
ニルであり；Ｒ１ １、Ｒ１２、Ｒ１５およびＲ１６の各
々は、Ｚについて記述された任意の基でさらに置換され
てよく、Ｒ１１は、好ましくは水素、フェニルおよびア
ルキルフェニルのようなアリール、低級アルキルであ
る）のいずれかで示され；あるいはそれらの化合物は４
−ビフェニルスルホニド（式中、Ａｒ１は好ましくはＮ
−（５−イソオキサゾリル）またはＮ−（３−イソオキ
サゾリル）である。
【００３５】ここで詳細に記載した態様において、Ａｒ
２はチエニル、フリル、ピロリル、またはベンゾ［ｂ］
チエニルのようなベンゾ［ｂ］誘導体を含むチエニル、
フリルまたはピロリル基の下記のような誘導体または類
似体である基であり、Ａｒ１はＮ−（５−イソオキサゾ
リル）またはＮ−（３−イソオキサゾリル）である。Ａ
ｒ２は、下記式ＩＶで示される：
【００３６】
【化１５】 （式中、ＸはＳ、ＯまたはＮＲ１１であり、ここでＲ
１１は前述のように定義され；任意の位置または全ての
位置において置換されることができる、または式（Ｉ
Ｖ）（置換基が縮合した芳香族、脂肪族またはヘテロ環
式環を形成する）の基の類似体または誘導体であり、Ｒ
８、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して下記（ｉ）または
（ｉｉ）から選択される： （ｉ）Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ水素または約
５０まで、一般的には約３０まで、より一般的には２０
以下の炭素原子を含み、各々独立して以下の物質から選
択される：水素、ハライド、プソイドハライド、アルキ
ル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、
アリールオキシ、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコ
キシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアル
キニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、（ＯＡＣ）ＣＨ
＝ＣＨＲ１８、ＣＯ２Ｒ１８、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＣ
（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝Ｃ
Ｈ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）（Ｃ
Ｈ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１ ８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ
＝ＣＨ）ｓＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒ
ＮＨ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、Ｃ＝Ｎ（Ｏ
Ｈ）（ＣＨ２）ｒＲ１８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）
ｓＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨ
（ＣＨ２）ｎＲ１８、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ
２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、
（ＣＨ２）ｒＲ１８、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１８（ここでｍは０
〜２、ｓ、ｎおよびｒは各々独立して０〜６、好ましく
は０〜３）、ＮＨＯＨ、ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＯ２、
Ｎ３、ＯＲ１８、Ｒ１９ＮＣＯＲ１８およびＣＯＮＲ
１９Ｒ１８；ここでＲ１９は水素、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、アルコ
キシ、アリールオキシ、ヘテロ環、アルアルキル、アル
アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シク
ロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０およびＳ（Ｏ）ｎＲ１６
（ここで、ｎは０〜２）から選択され；Ｒ１８およびＲ
２０は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、ヘテロアリール、アルキルアリール、ヘテロ環、
アルコキシ、アリールオキシ、アルアルキル、アルアル
コキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシク
ロアルキニルから独立して選択され；Ｒ８、Ｒ９および
Ｒ１０について記載された基はいずれも非置換であるか
又はＺについて記載された任意の置換基で置換されてお
り（ここで、Ｚは、水素、ハライド、プソイドハライ
ド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、
アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、アルアルキル、
アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、
シクロアルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、ＣＯ
２Ｒ２１、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ２１（ここで、ｎは０〜
２）、ＮＨＯＨ、ＮＲ２２Ｒ２１、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲ
２１、Ｒ２２ＮＣＯＲ２１およびＣＯＮＲ２２Ｒ２１で
ある）；Ｒ２２は水素、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルア
ルキル、アルコキシ、アルアルコキシ、シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ
２３およびＳ（Ｏ）ｎＲ２３（ここで、ｎは０〜２）か
ら選択され；Ｒ２１およびＲ２３は、水素、アルキル、
アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリー
ル、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロ
アルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルか
ら独立して選択されるが、但し、Ｒ８がＮＲ
１８Ｒ１９、ＯＲ１８、Ｒ１９ＮＣＯＲ１ ８およびＣＯ
ＮＲ１９Ｒ１８ＣＯ２Ｒ１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ
＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝
ＣＨ）ｓＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＣ
（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒ
ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）
ｎＲ１８または（ＣＨ２）ｒＲ１ ８でありＲ１８が５〜
６員のアリール基である場合、アリール基は少なくとも
２の置換基を有し、好ましくは１つの置換基をチエニ
ル、フリルまたはピロリルへの結合に対して２位の位置
に有し； （ｉｉ）Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の任意の２つと各々が
結合している炭素が、各々独立してＺから選択される１
以上の置換基により置換されている約３〜約１６員、好
ましくは３〜約１０員、より好ましくは５〜７員を含む
飽和または不飽和のアリール、芳香族環、ヘテロ芳香族
環、炭素環またはヘテロ環を形成し；他のＲ８、Ｒ９お
よびＲ１０が（ｉ）におけるように選択され；ヘテロ原
子がＮＲ １１、ＯまたはＳであるが、但し、Ａｒ２は５
−ハロ−３−低級アルキルベンゾ［ｂ］チエニル、５−
ハロ−３−低級アルキルベンゾ［ｂ］フリル、５−ハロ
−３−低級アルキルベンゾ［ｂ］ピロリルではない。
【００３７】ここに提供された態様において、各列挙さ
れた置換基のアルキル、アルキニルおよびアルケニル部
分は直鎖または分岐鎖の非環式または環式であり、好ま
しくは約１〜約１０の炭素；より好ましい態様において
１〜６の炭素を有する。アリール、脂環式環、芳香族環
およびヘテロ環式基は３〜１６、通常３〜７、より多く
の場合５〜７の員を環内に有することができ、単環また
は縮合環であり得る。環の寸法および炭素鎖長は、得ら
れる化合物が、エンドセリンペプチドがエンドセリンレ
セプターに結合するのを、約１００μＭより低い濃度
で、スルホンアミドの不存在下での結合と比較して５０
％阻害するように、得られる分子が結合しエンドセリン
拮抗薬または作用薬としての活性を保持するまでの量で
選択される。
【００３８】ここでの有益な好ましい態様において、Ｒ
９およびＲ１０は水素、ハライドまたはメチルであり、
より好ましくは水素またはハライドであり、Ｒ８はＣＯ
２Ｒ １８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ１８、
（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ） ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、Ｃ
＝Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｒＲ１８、（ＣＨ２）ｒＣ
（Ｏ）（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（Ｃ
Ｈ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓＣ（Ｏ）（ＣＨ２）
ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（Ｃ
Ｈ２）ｎＲ１ ８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓＮＨ
（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ
２）ｎＲ１８、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎ
Ｒ１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ
２）ｒＲ１８から選択されるが、但し、Ｒ８がＣＯ２Ｒ
１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、
Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ
２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ ２）ｎＲ１８または（Ｃ
Ｈ２）ｒＲ１８でありおよびＲ１８がフェニルである場
合、フェニル基は少なくとも２つの位置で置換され、好
ましくはこれらの位置のうち少なくとも一方はオルトで
ある。
【００３９】好ましい態様において、Ｒ１８はアリール
またはヘテロアリール、好ましくは環内に５または６員
を含むもの、より好ましくはフェニルまたはピリミジニ
ル、最も好ましくはフェニルである。
【００４０】ここで最も好ましい化合物において、Ｒ
１８はフェニルで１以上の位置において置換されてお
り、最も好ましくは少なくとも１つの位置がオルト位で
あり、Ｒ ９およびＲ１０は各々、水素、ハライドまたは
低級アルキルであって、好ましくは水素であり、Ｒ８は
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１８、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ１８、（Ｃ
Ｈ２）Ｒ１８であるが、但し、Ｒ８がＣ（Ｏ）ＮＨＲ
１８である場合、フェニル基は少なくとも２つの置換基
を有さなくてはならず、好ましくは置換基の１つがオル
ト位置にある。
【００４１】他の好ましい態様において、Ａｒ２は、ベ
ンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フリルまたはインド
リル（ベンゾ［ｂ］ピロリル）であるが、但し、ベンゼ
ン環は置換されていて、置換基は５ハロ、３−低級アル
キル以外のものである。ベンゼン環上の好ましい置換基
は、限定されないが、アルキレンジオキシ、特にメチレ
ンジオキシ、好ましくは３，４−メチレンジオキシ、エ
チレンジオキシ、アリール、特にフェニル、ジメチルア
ミノ、ジエチルアミノ、ベンジル、アルコキシ、特に低
級アルコキシ、例えばメトキシおよびエトキシ、ハライ
ド、およびアルキル、好ましくは低級アルキルから選択
される１以上のものである。
【００４２】ここでの好ましい化合物において、Ｒ２は
好ましくは、アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、低級ハロアルキルまたはＨから選択され；Ｒ１はハ
ライドまたは低級アルキルであり、より好ましくはＲ１
はブロミドもしくはクロライド、メチルまたはエチルで
ある。ここに提供される、生体外結合アッセイにより検
証される最も活性な化合物において、Ｒ１はブロミドも
しくはクロライドである。生体内での使用のためには、
Ｒ１は好ましくはクロライドである。
【００４３】ここに記載の化合物のうち、約１０μＭよ
り低い濃度においてエンドセリン媒介活性を約５０％阻
害または増加させるものが好ましい。より好ましいもの
は、約１μＭより低い濃度、より好ましくは約０．１μ
Ｍより低い濃度、さらに好ましくは約０．０１μＭより
低い濃度、最も好ましくは約０．００１μＭより低い濃
度においてエンドセリン媒介活性を約５０％阻害または
増加させるものである。後述するように、生体外アッセ
イにおいて決められるＩＣ５０濃度はインキュベーショ
ン温度の非線形関数である。ここで記載される好ましい
値は、４℃で行われるアッセイに適用される。アッセイ
を２４℃で行った場合、やや高い（表１参照）ＩＣ５０
濃度が観察される。従って、好ましいＩＣ５０濃度は約
１０倍高い。
【００４４】ここで提供される方法において用いられる
最も好ましい化合物は、ＥＴＡ選択的である、すなわち
ＥＴＢレセプターと相互作用するよりも実質的に低い
（ＩＣ ５０において少なくとも約１０倍低い、好ましく
は１００倍低い）濃度でＥＴＡレセプターと相互作用す
る化合物である。特に、約１０μＭより低い、好ましく
は１μＭより低い、より好ましくは０．１μＭより低い
ＩＣ５０でＥＴＡと相互作用するが、約１０μＭより高
いＩＣ５０でＥＴＢと相互作用する化合物、または約１
０μＭより低い、好ましくは１μＭより低い、より好ま
しくは０．１μＭより低いＩＣ５０でＥＴＢと相互作用
するが、約１０μＭより高いＩＣ５０でＥＴＡと相互作
用する化合物が好ましい。
【００４５】好ましい化合物は、ＥＴＢレセプター選択
的である化合物または約１μＭより低いＩＣ５０でＥＴ
Ｂに結合する化合物も含む。ＥＴＢ選択的化合物は、Ｅ
ＴＡレセプターと相互作用する濃度より少なくとも約１
０倍低いＩＣ５０濃度でＥＴ Ｂと相互作用する。これら
の化合物において、Ｒ２はアルキル、低級アルケニル、
低級アルキニル、低級ハロアルキル、ハライドまたはＨ
から選択され；Ｒ１はハライドまたは低級アルキルであ
り、好ましい態様において、Ｒ１はブロミドまたはクロ
ライド、好ましくはクロライドであり；Ｒ９およびＲ
１０は独立して水素、低級アルキル、好ましくはメチル
またはエチル、あるいはハライドから選択され、５位に
おける置換基（例えば式ＩＩＩおよびＩＶを参照）であ
るＲ８はアリールまたはヘテロ環、特にフェニルおよび
イソオキサゾリルであり、それは、好ましくは低級アル
キルまたはハライドであるＺで置換されているかまたは
置換されていない。
【００４６】ここに提供された化合物、薬学的に許容さ
れる塩またはその酸の１種以上を有効濃度で含む適当な
経路および手段により投与するために調製された薬剤組
成物であって、高血圧、発作、喘息、ショック、眼性高
血圧、緑内障、腎不全、不適当な網膜灌流および、エン
ドセリンペプチドによりある程度媒介された状態又は血
管収縮が関与する状態または症状がエンドセリン拮抗薬
もしくは作用薬の投与により改良され得る他の症状の治
療のために有効量を放出する組成物も提供される。特に
好ましい組成物は、高血圧または腎不全の治療のために
有効量を放出するものである。有効量および濃度は、任
意の病気の任意の症状を回復するのに有効なものであ
る。
【００４７】エンドセリンペプチドのエンドセリンレセ
プターへの結合を阻害する方法が提供される。これらの
方法は、レセプターをエンドセリンペプチドに接触させ
ると同時、その前またはその後に、レセプターをここに
提供される化合物の１種以上に接触させることにより実
施される。
【００４８】限定されないが高血圧、喘息、ショック、
眼性高血圧、緑内障、不適当な網膜灌流および、エンド
セリンペプチドによりある方法で媒介される他の症状を
含むエンドセリン媒介疾患の治療のため、または、血管
収縮に関与する疾患もしくはエンドセリン拮抗薬または
作用薬の投与により回復される疾患の治療のための方法
が提供される。
【００４９】特に、スルホンアミド、プロドラッグまた
はスルホンアミドの他の適当な誘導体の有効量を投与す
ることによりエンドセリン媒介疾患を治療する方法が提
供される。特に、薬学的に許容されるキャリア中のここ
に提供された化合物の１種以上の有効量を投与すること
により、高血圧、心臓血管疾患、心筋梗塞を含む心臓
病、肺高血圧、エリスロポイエチン介在高血圧、喘息、
気管支収縮を含む呼吸疾患および炎症性疾患、眼疾患、
胃腸疾患、腎不全、内毒素性ショック、月経異常、産科
疾患、傷、アナフィラキシーショック、出血性ショック
を含むエンドセリン媒介疾患、およびエンドセリン媒介
生理学的反応が示される他の病気を治療するための方法
が提供される。好ましい治療方法は、高血圧及び腎不全
の治療方法である。
【００５０】より好ましい治療方法は、組成物が、約１
０μＭより低い、好ましくは約５μＭより低い、より好
ましくは約１μＭより低い、さらにより好ましくは約
０．１μＭより低い、最も好ましくは約０．０５μＭよ
り低いＩＣ５０でエンドセリン−１とＥＴＡレセプター
の相互作用を阻害する少なくとも１種の化合物を含むも
のである。他の好ましい方法は、組成物がＥＴＡ選択性
の１種以上の化合物またはＥＴＢ選択性の１種以上の化
合物を含むものである。化合物がＥＴＡ選択性である方
法は、高血圧のような疾患の治療のためであり、化合物
がＥＴＢ選択性である方法は、気管支拡張を必要とする
喘息のような疾患の治療のためである。
【００５１】方法の実施において、高血圧、心臓血管疾
患、心筋梗塞を含む心臓病、喘息を含む呼吸疾患、炎症
性疾患、眼疾患、胃腸疾患、腎不全、免疫抑制剤媒介腎
血管収縮、エリスロポイエチン媒介血管収縮、内毒素性
ショック、アナフィラキシーショック、出血性ショッ
ク、肺高血圧、およびエンドセリン媒介生理学的反応が
示される他の病気のために経口、静脈内、局所投与する
ために調製された化合物の治療的有効濃度を含む組成物
の有効量を、１以上のこれらの疾患の症状を示す個体に
投与する。その量は、１種以上の疾患の症状を回復また
は除去するのに有効である。
【００５２】エンドセリンレセプターサブタイプの同定
および単離の方法も提供される。特に、開示された化合
物を用いてエンドセリンレセプターを検出、区別および
単離する方法が提供される。特に、ここに提供された化
合物を用いてエンドセリンレセプターを検出、区別およ
び単離する方法が提供される。
【００５３】さらに、特定のエンドセリンレセプターサ
ブタイプへの選択的親和性に基づいて特定の病気を治療
するのに使用するのに適当な化合物を同定する方法も提
供される。
【００５４】包装材料、その包装材料内の、エンドセリ
ン媒介疾患の症状を回復するため、エンドセリンの効果
を拮抗するため、または約１０μＭより低いＩＣ５０で
のエンドセリンペプチドのＥＴレセプターへの結合を阻
害するために有効なここに提供された化合物、およびそ
の化合物または塩が、エンドセリンの効果を拮抗するた
め、エンドセリン媒介疾患を治療するため、またはエン
ドセリンペプチドのＥＴレセプターへの結合を阻害する
ために使用されることを示すラベルを含んでなる製造製
品が提供される。
【００５５】また、ＥＴＢ活性を有する置換ビフェニル
スルホンアミドもここに提供される。
【００５６】好ましい態様の詳細な記載 定義 別途定義されない限り、ここで用いられる全ての技術的
および科学的用語は本発明の属する分野の当業者により
一般的に利用されるものと同じ意味を有する。ここで言
及する全ての特許および刊行物を参考として組み入れ
る。
【００５７】ここで用いられるエンドセリン（ＥＴ）ペ
プチドは、実質的にエンドセリン−１、エンドセリン−
２またはエンドセリン−３のアミノ酸配列を有し、効力
のある内因性血管収縮ペプチドとして作用するペプチド
を含む。
【００５８】ここで用いられるエンドセリン媒介症状
は、異常エンドセリン活性により引き起こされる症状ま
たはエンドセリン活性を示す化合物が治療的用途を有す
る症状である。そのような病気は、限定されないが、高
血圧、心臓血管疾患、喘息、炎症性疾患、眼疾患、月経
異常、産科疾患、胃腸疾患、腎不全、肺高血圧、内毒素
性ショック、アナフィラキシーショックまたは出血性シ
ョックを含む。エンドセリン媒介症状は、エンドセリン
水準を高める免疫抑制剤およびエリスロポイエチンのよ
うな薬剤を用いる治療から生じる症状も含む。
【００５９】ここで用いられる特定の病気の治療のため
の化合物の有効量は、病気にかかわる症状を回復させ
る、またはある程度低減するのに充分な量である。その
ような量は、単一投与用量として投与してよい、または
効果的にする方式に従って投与してよい。その量は、病
気を治療し得るが、典型的には病気の症状を回復するた
めに投与される。典型的には、所望の症状の回復を達成
するために繰り返し投与が必要とされる。
【００６０】ここで用いられるエンドセリン作用薬は、
エンドセリンペプチドに関連するまたは保持される生物
学的活性を強化または示す化合物である。
【００６１】ここで用いられるエンドセリン拮抗薬は、
エンドセリン刺激血管収縮および痙縮ならびに他のエン
ドセリン媒介生理学的反応を阻害する薬剤または抗体の
ような化合物である。拮抗薬は、エンドセリンとエンド
セリン特異性レセプターとの相互反応を干渉することに
より、または血管収縮のようなエンドセリンイソペプチ
ドの対生物活性または生理学的反応を干渉することによ
り作用し得る。すなわち、ここで用いられるエンドセリ
ン拮抗薬は、当業者に知られているアッセイにより検定
されるように、エンドセリン刺激血管収縮または他の反
応を干渉する、またはＥＴＡレセプターのようなエンド
セリン特異的レセプターとエンドセリンの相互反応を干
渉する。
【００６２】効力のある作用薬および拮抗薬の有効性
は、当業者に知られている方法を用いて検定することが
できる。例えば、エンドセリン作用薬活性を、単離され
たラット胸大動脈または門脈環セグメントの血管収縮を
刺激する性能により同定し得る（ボルゲス（Ｂｏｒｇｅ
ｓ）らの（１９８９）「Ｔｉｓｓｕｅ ｓｅｌｅｃｔｉ
ｖｉｔｙ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ」、Ｅｕｒ．
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第１６５巻：２２３〜２３
０頁）。エンドセリン拮抗薬活性は、エンドセリン誘発
血管収縮を干渉する性能により検定することができる。
アッセイの例を実施例に提示する。前述したように、Ｅ
Ｔレセプターを有する細胞を用いて試験化合物を４℃で
インキュベートするアッセイについて好ましいＩＣ５０
濃度範囲が示されている。インキュベーション工程をあ
まり好ましくない２４℃で行うアッセイについて示され
たデータを同定する。比較のために、これらの濃度は４
℃で決定された濃度よりやや高いことが理解される。
【００６３】ここで用いられるエンドセリンの生物学的
活性または対生物活性は、生体内でエンドセリンにより
誘発、増加または影響される任意の活性を含む。それ
は、特定のレセプターに結合するまたは、血管収縮のよ
うな機能的反応を誘発する性能も含む。それは、ここに
例示されるような生体内アッセイまたは生体外アッセイ
により検定され得る。関連する活性は、限定されない
が、血管収縮、血管弛緩および気管支拡張を含む。例え
ば、ＥＴＢレセプターは血管内皮細胞中に発現されるよ
うであり、血管拡張および他のそのような反応を媒介す
ることができ、一方、エンドセリン−１特異的であるＥ
ＴＡレセプターは平滑筋上に生じ、血管収縮に関連す
る。そのような活性を測定または検出するための当業者
に知られているアッセイを用いて、そのような活性を検
定することができる（例えば、スポークス（Ｓｐｏｋｅ
ｓ）らの（１９８９）Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．第１３巻（補遺５巻）：Ｓ１９１−Ｓ
１９２；スピネラ（Ｓｐｉｎｅｌｌａ）らの（１９９
１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ
第８８巻：７４４３−７４４６頁；カーデル（Ｃａｒｄ
ｅｌｌ）らの（１９９１）Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎ
ｔ．第１８巻：５７１−５７４頁）；およびそこの実施
例を参照）。
【００６４】ここで用いられるＩＣ５０は、エンドセリ
ンの組織レセプターへの結合のような最大反応の５０％
阻害をそのような反応を測定するアッセイにおいて達成
する特定の試験化合物の量、濃度または用量を意味す
る。
【００６５】ここでも用いられるＥＣ５０は、特定の試
験化合物により誘発、発生または増強される特定の反応
の最大発現の５０％で投与量依存反応を引き起こす特定
の試験化合物の投与量、濃度または量を意味する。
【００６６】ここで用いられるＥＴＡ選択的であるスル
ホンアミドは、ＥＴＢレセプターよりも少なくとも約１
０倍低いＥＴＡレセプターについてのＩＣ５０を示すス
ルホンアミドを意味する。
【００６７】ここで用いられるＥＴＢ選択的であるスル
ホンアミドは、ＥＴＡレセプターよりも少なくとも約１
０倍低いＥＴＢレセプターについてのＩＣ５０を示すス
ルホンアミドを意味する。
【００６８】ここで用いられる化合物の薬学的に許容さ
れる塩、エステルまたは他の誘導体は、当業者によりそ
の様な誘導体化のための既知の方法を用いて容易に調製
されることができる任意の塩、エステルまたは誘導体を
包含し、その様な塩、エステルまたは誘導体は、実質的
毒性効果無しに動物またはヒトに投与することのできる
化合物を生成し、および薬学的に活性もしくはプロドラ
ッグである。例えば、ヒドロキシ基をエステル化または
エーテル化することができる。
【００６９】ここで用いられる治療は、病気または疾患
の症状が回復される、または有益に変化される任意の方
法を意味する。治療は、避妊薬としての使用のような組
成物の薬学的使用も含む。
【００７０】ここで用いられる、特別の薬剤組成物の投
与による特定の疾患の症状の回復は、組成物の投与に寄
与または関係し得る、永続的であっても暫時的、継続的
もしくは瞬時的であっても任意の軽減を意味する。
【００７１】ここで用いられる実質的純粋は、純粋を検
定するために当業者に用いられている薄層クロマトグラ
フィー（ＴＬＣ）、ゲル電気泳動および高性能液体クロ
マトグラフィー（ＨＰＬＣ）のような標準的分析方法に
より決められる容易に検出できる不純物を含まないよう
に見える充分な均質、または更なる精製が物質の酵素的
および生物学的活性のような物理的および化学的特性を
検出し得る程度に変化させないような充分な純粋を意味
する。実質的に化学的に純粋な化合物を製造するために
化合物を精製する方法は、当業者に知られている。しか
しながら、実質的に化学的に純粋な化合物は立体異性体
の混合物であり得る。そのような例において、更なる精
製は化合物の特異的活性を増加させることがある。
【００７２】ここで用いられる生物学的活性は、化合
物、組成物または他の混合物の生体内投与において生じ
る化合物の生体内活性または生理学的反応を意味する。
すなわち、生物学的活性は、そのような化合物、組成物
および混合物の治療効果および薬学的活性を包含する。
【００７３】ここで用いられるプロドラッグは、生体内
投与時に代謝または別の方法で転化されて化合物の生物
学的、薬学的または治療的活性状態になる化合物であ
る。プロドラッグを製造するために、活性化合物が代謝
プロセスにより再生されるように薬学的活性化合物が変
性される。プロドラッグは、薬剤の代謝安定性または輸
送特性を変化させ、副作用または毒性を遮断し、薬剤の
風味を向上させ、または薬剤の他の特性または性質を変
化させるように設計することができる。薬力学的プロセ
スおよび生体内薬剤代謝の知識故に、当業者は薬学的活
性化合物をいったん知れば、化合物のプロドラッグを設
計することができる（例えばＮｏｇｒａｄｙ（１９８
５）Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａ Ｂ
ｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ、オックスフ
ォード大学出版、ニューヨーク、３８８〜３９２頁を参
照）。例えば、スクシニル−スルファチアゾールは、変
化した輸送特定を示す４−アミノ−Ｎ−（２−チアゾリ
ル）ベンゼンスルホンアミド（スルファチアゾール）の
プロドラッグである。
【００７４】ここで用いられる酸類似物（ｉｓｏｓｔｅ
ｒｅ）は生理学的ｐＨにおいて強度にイオン化されてい
る基を意味する。適当な酸異性体の例はスルホ、ホスホ
ノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、
アリールスルホニルカルバモイルまたはヘテロアリール
スルホニルカルバモイルを含む。
【００７５】ここで用いられるハロまたはハライドはハ
ロゲン原子；Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを意味する。
【００７６】ここで用いられるプソイドハライドは、実
質的にハライドに類似して挙動する化合物である。その
ような化合物は、ハライドと同様の方法で用いることが
でき、同様の方法で処理することができる（Ｘ−、ここ
でＸはＣｌまたはＢｒのようなハロゲンである。）。プ
ソイドハライドは、限定されないが、シアニド、シアネ
ート、チオシアネート、セレノシアネートおよびアジド
を含む。
【００７７】ここで用いられるハロアルキルは、水素原
子の１以上がハロゲンで置換されている低級アルキル基
を意味し、限定されないがクロロメチル、トリフルオロ
メチル、１−クロロ−２−フルオロエチル等を含む。
【００７８】ここで用いられるアルキルは、好ましくは
鎖に約１〜１２の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖で
ある脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基
は、鎖に１〜６の炭素原子を含むアルキルである低級ア
ルキル基である。分岐は、メチル、エチルまたはプロピ
ルのような低級アルキル基の１種以上が線状アルキル鎖
に付加していることを意味する。アルキル基は、非置
換、または限定されないがハロ、カルボキシ、ホルミ
ル、スルホ、スルフィノ、カルバモイル、アミノおよび
イミノのような１種以上の基により独立して置換されて
いてよい。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピ
ル、メタン酸、エタン酸、プロパン酸、エタンスルフィ
ン酸およびエタンスルホン酸を含む。
【００７９】ここで用いられる低級という用語は、約６
以下の炭素原子を含むアルキル、アルケニルおよびアル
キニル基を意味する。環に６以下の原子を含むヘテロア
リール基またはアリール基をも意味する。低級アルキ
ル、低級アルケニル、および低級アルキニルは約６より
少ない炭素を有する炭素鎖を意味する。アルキル、アル
ケニルまたはアルキニル部分を含むここに提供される化
合物の好ましい態様は低級アルキル、低級アルケニル、
および低級アルキニル部分を含む。
【００８０】ここで用いられるアルケニルは、炭素−炭
素二重結合を含み、鎖中に約２〜約１０の炭素原子を有
する直鎖または分岐鎖であってよい脂肪族炭化水素基を
意味する。好ましいアルケニル基は２〜約４の炭素原子
を鎖中に有する。分岐は、線状アルケニル鎖に１以上の
低級アルキルまたは低級アルケニル基が付加しているこ
とを意味する。アルケニル基は、非置換、またはハロ、
カルボキシ、ホルミル、スルホ、スルフィノ、カルバモ
イル、アミノおよびイミノのような１種以上の基により
独立して置換されていてよい。アルケニル基の例は、エ
テニル、プロペニル、カルボキシエテニル、カルボキシ
プロペニル、スルフィノエテニルおよびスルホノエテニ
ルを含む。
【００８１】ここで用いられるアルキニルは、炭素−炭
素三重結合を含み、鎖中に約２〜約１０の炭素原子を有
する直鎖または分岐鎖であってよい脂肪族炭化水素基を
意味する。分岐は、線状アルキニル鎖に１以上の低級ア
ルキル、アルケニルまたはアルキニル基が付加している
ことを意味する。アルキニル基の例はエチニルである。
【００８２】ここで用いられるアリールは、３〜１５ま
たは１６の炭素原子、好ましくは５〜１０の炭素原子を
含む芳香族単環式または多環式炭化水素環系を意味す
る。アリール基は、限定されないが、置換基が低級アル
キル、ハロゲン、または低級アルコキシである置換フェ
ニル、置換ナフチル、フェニル、ナフチルを含む。好ま
しいアリール基は、環構造に７より少ない炭素を含む低
級アリール基である。
【００８３】ここで用いられる命名アルキル、アルコキ
シ、カルボニル等は当業者に一般的に理解されるように
用いられる。例えば、ここで用いられるアルキルは１以
上の炭素を含んでなり、直鎖または分岐あるいは環式部
分を含むまたは環状であってよい飽和炭素鎖を意味す
る。ここで用いられる脂環式は環状であるアリール基を
意味する。
【００８４】ここで用いられるシクロアルキルは、飽和
環式炭素鎖を意味し；シクロアルケニルおよびシクロア
ルキニルは、それぞれ、少なくとも１の飽和二重または
三重結合を含む環式炭素鎖を意味する。炭素鎖の環式部
分は１の環または２以上の縮合環を含み得る。
【００８５】ここで用いられるシクロアルケニルは、炭
素−炭素二重結合を含み約３〜約１０の炭素原子を有す
る非芳香族単環式または多環式環系を意味する。単環式
シクロアルケニル基の例は、シクロペンテニルまたはシ
クロヘキセニルを含み；好ましいのはシクロヘキセニル
である。多環式シクロアルケニル環の例はノルボルニレ
ニルである。シクロアルケニル基は独立して１種以上の
ハロまたはアルキルにより置換されてよい。
【００８６】ここで用いられる「ハロアルキル」は、１
以上の水素原子がハロゲンにより置換されている低級ア
ルキル基を意味し、限定されないがクロロメチル、トリ
フルオロメチル、１−クロロ−２−フルオロエチル等を
含む。
【００８７】ここで用いられる「ハロアルコキシ」は、
ＲＯ−（ここで、Ｒはハロアルキル基である。）を意味
する。
【００８８】ここで用いられる「カルボキサミド」は、
式ＲｐＣＯＮＨ２（式中、Ｒはアルキルまたはアリー
ル、好ましくは低級アルキルまたは低級アリールから選
択され、ｐは０または１である。）で示される基を意味
する。
【００８９】ここで用いられる「アルキルアミノカルボ
ニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ（式中、Ｒは水素、アルキ
ル、好ましくは低級アルキルまたはアリール、好ましく
は低級アリールである。）を意味する。
【００９０】ここで用いられる「ジアルキルアミノカル
ボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ（式中、Ｒ’およびＲ
はアルキルまたはアリール、好ましくは低級アルキルま
たは低級アリールから独立して選択される。）を意味
し、「カルボキサミド」は式：ＮＲ’ＣＯＲで示される
基を示す。ここで用いられる「アルコキシカルボニル」
はここで用いられている様に−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（Ｒはアル
キル、好ましくは低級アルキルまたはアリール、好まし
くは低級アリールである。）を意味する。
【００９１】ここで用いられる「アルコキシ」または
「チオアルコキシ」は、ＲＯ−およびＲＳ−（Ｒはアル
キル、好ましくは低級アルキルまたはアリール、好まし
くは低級アリールである。）を意味する。
【００９２】ここで用いられる「ハロアルコキシ」は、
ＲＯ−（Ｒはハロアルキルである。）を意味する。
【００９３】ここで用いられる「アミノカルボニル」
は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を意味する。
【００９４】ここで用いられる「アルキルアミノカルボ
ニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ（Ｒはアルキル、好ましく
は低級アルキルまたはアリール、好ましくは低級アリー
ルである。）を意味する。
【００９５】ここで用いられる「アルコキシカルボニ
ル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（Ｒはアルキル、好ましくは低
級アルキルである。）を意味する。
【００９６】ここで用いられるシクロアルキルは、飽和
環式炭素鎖を意味し；シクロアルケニルおよびシクロア
ルキニルは少なくとも１の不飽和三重結合を有する環式
炭素鎖を意味する。炭素鎖の環式部分は１の環または２
以上の縮合環を含み得る。
【００９７】ここで用いられるアルキレンジオキシは−
Ｏ−アルキル−Ｏ−基（ここで、アルキル基は前述のと
おりである。）を意味する。アルキレンジオキシの置換
類似体は、酸素原子の１または両方が同様の挙動のＳ、
Ｎ、ＮＨ、Ｓｅのような原子または原子の群により置換
されているアルキレンジオキシを意味する。置換アルキ
レンジオキシ基の例は、エチレンビス（スルファンジイ
ル）である。アルキレンチオキシオキシは−Ｓ−アルキ
ル−Ｏ−、−Ｏ−アルキル−Ｓ−であり、アルキレンジ
チオキシは−Ｓ−アルキル−Ｓ−である。
【００９８】ここで用いられるヘテロアリールは、環系
において炭素原子の１以上が炭素以外の元素、例えば窒
素、酸素またはイオウにより置換されている芳香族単環
式または縮合環系を意味する。好ましい環式基は、１ま
たは２の縮合環および各環中に約３〜約７員を含む。
「アリール基」と同様に、ヘテロアリール基は非置換、
または１以上の置換基により置換されていてよい。ヘテ
ロアリール基の例は、ピラジニル、ピラゾリル、テトラ
ゾリル、フラニル、（２−または３−）チエニル、（２
−、３−または４−）ピリジル、イミダゾリル、ピリミ
ジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリ
ル、キノリニル、インドリル、イソキノリニル、オキサ
ゾリルおよび１，２，４−オキサジアゾリルを含む。好
ましいヘテロアリール基は、ピリミジニルのような５〜
６員窒素含有環を含む。
【００９９】ここで用いられるアルコキシカルボニルは
アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。アルコキシカルボ
ニル基の例はメトキシおよびエトキシカルボニルを意味
する。
【０１００】ここで用いられるカルバモイルは−ＣＯＮ
Ｈ２−を意味する。ここに記載の全ての基についてそう
であるように、これらの基は、非置換または置換されて
いてよい。置換カルボニルは−ＣＯＮＹ２Ｙ３（ここ
で、Ｙ２およびＹ３は、独立して水素、アルキル、シア
ノ（低級アルキル）、アリールアルキル、ヘテロアルア
ルキル、カルボキシ（低級アルキル）、カルボキシ（ア
リール置換低級アルキル）、カルボキシ（カルボキシ置
換低級アルキル）、カルボキシ（ヒドロキシ置換低級ア
ルキル）、カルボキシ（ヘテロアリール置換低級アルキ
ル）、カルバモイル（低級アルキル）、アルコキシカル
ボニル（低級アルキル）またはアルコキシカルボニル
（アリール置換低級アルキル）であり、ここで、Ｙ２お
よびＹ３の一方のみが水素であってよく、Ｙ２およびＹ
３の一方がカルボキシ（低級アルキル）、カルボキシ
（アリール置換低級アルキル）、カルバモイル（低級ア
ルキル）、アルコキシカルボニル（低級アルキル）また
はアルコキシカルボニル（アリール置換低級アルキル）
である場合、Ｙ２およびＹ３の他方は水素またはアルキ
ルである。）のような基を含む。好ましいＹ２およびＹ
３は、独立して、水素、アルキル、シアノ（低級アルキ
ル）、アリールアルキル、ヘテロアルアルキル、カルボ
キシ（低級アルキル）、カルボキシ（アリール置換低級
アルキル）およびカルバモイル（低級アルキル）であ
る。
【０１０１】ここで用いられる対応するＮ−（４−ハロ
−３−メチル−５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハ
ロ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）、Ｎ−（３，
４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハ
ロ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−
ハロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）、Ｎ−
（４，５−ジメチル−５−イソオキサゾリル）誘導体
は、Ａｒ２は先に特定した化合物と同じであるが、Ａｒ
１がＮ−（４−ハロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）、Ｎ−（４−ハロ−５−メチル−３−イソオキサゾ
リル）、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリ
ル）、Ｎ−（４−ハロ−５−メチル−３−イソオキサゾ
リル）、Ｎ−（４−ハロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）またはＮ−（４，５−ジメチル−３−イソオキ
サゾリル）（ここで、ハロは任意のハライド、好ましく
はＣｌまたはＢｒ）である化合物を意味する。
【０１０２】ここで用いられる任意の保護基、アミノ酸
および他の化合物への略号は、特記しない限り、一般的
用法に従って認識されている略号、またはＩＵＰＡＣ−
ＩＵＢ生化学命名法の規則による（（１９７２）Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ．第１１巻：９４２−９４４頁を参照）。
【０１０３】Ａ．エンドセリン媒介疾患の治療における
化合物の使用 式ＩおよびＩＩで示される化合物を用いるエンドセリン
媒介疾患の治療のための方法および化合物が提供され
る。特に、ここに提供される化合物において、Ａｒ２は
チエニル、フリル、ピロリル、または、以下に記載する
チエニル、フリルまたはピロリル基の誘導体または類似
体であるベンゾフリル、チオナフチルまたはインドリル
のような基あるいは４−ビフェニル基であり、Ａｒ１は
好ましくはＮ−（５−イソオキサゾリル）またはＮ−
（３−イソオキサゾリル）である。１．Ａｒ２はチオフ
ェン、ピロール、フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、イ
ンドリル（ベンゾ［ｂ］ピロール）、またはベンゾ
［ｂ］フラン下記式Ｖで示される化合物がここに提供さ
れる：
【０１０４】
【化１６】 式中、Ｒ１およびＲ２は、以下の（ｉ）、（ｉｉ）また
は（ｉｉｉ）である： （ｉ）Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、ＮＨ２、
ＮＯ２、ハライド、プソイドハライド、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘ
テロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキル
チオ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルフ
ィニル、アルキルスルホニル、アリールオキシ、アリー
ルアミノ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリ
ールスルホニル、アミノカルボニル、アリールアミノカ
ルボニル、ハロアルキル、ハロアリール、アルコキシカ
ルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、
ホルミル、置換または非置換アミド、置換または非置換
ウレイドから選択され、前記アルキル、アルケニルおよ
びアルキニル部分は１〜約１０の炭素原子を含む、直鎖
または分岐鎖であり、前記アリール部分は約４〜約１４
の炭素を含むが、但しＲ２がハライド、プソイドハライ
ドまたは高級アルキルでない；または（ｉｉ）Ｒ１およ
びＲ２は、一緒になって−（ＣＨ２）ｎ（ここで、ｎは
３〜６）を形成；または（ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、
一緒になって１，３−ブタジエニルを形成し、およびＸ
はＳ、ＯまたはＮＲ１１であり、ここでＲ１１は、約３
０まで、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６の
炭素原子を含み、水素、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルア
ルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアル
ケニル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５およびＳ
（Ｏ）ｎＲ１５（ここで、ｎは０〜２）から選択され；
Ｒ１５は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、
アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、
またはシクロアルキニルであり；Ｒ１１およびＲ１５は
非置換であるかまたはＺから各々独立に選択される１つ
以上の置換基で置換されており（ここで、Ｚは、水素、
ハライド、プソイドハライド、アルキル、アルコキシ、
アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロ環、アルア
ルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアル
ケニル、シクロアルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ
１６、ＣＯ２Ｒ １６、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１６（ここ
で、ｎは０〜２）、ＮＨＯＨ、ＮＲ１２Ｒ １６、Ｎ
Ｏ２、Ｎ３、ＯＲ１６、Ｒ１２ＮＣＯＲ１６およびＣＯ
ＮＲ１２Ｒ１６である）；Ｒ１６は水素、アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、
ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアル
キル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルであ
り；独立してＲ１１およびＺから選択されるＲ１２は、
水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアル
コキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロア
ルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１７およびＳ（Ｏ）ｎＲ１７（こ
こで、ｎは０〜２）から選択され；Ｒ１７は、水素、ア
ルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキル
アリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、
シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキ
ニルであり；Ｒ １１、Ｒ１２、Ｒ１５およびＲ１６の各
々は、Ｚについて記述された任意の基でさらに置換され
てよく、Ｒ１１は、好ましくは水素、フェニルおよびア
ルキルフェニルのようなアリール、低級アルキルであ
り；および、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ水素
または約５０まで、一般的には約３０まで、より一般的
には２０以下の炭素原子を含み、各々独立して前述のよ
うに選択される、または好ましくは下記（ｉ）または
（ｉｉ）から選択される： （ｉ）Ｒ９およびＲ１０は、水素、ハライド、プソイド
ハライド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキ
ニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、アルアル
キル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケ
ニル、シクロアルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）
Ｒ１８、（ＯＡＣ）ＣＨ＝ＣＨＲ１８、ＣＯ２Ｒ１８、
ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ１８、（Ｃ
Ｈ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ
２）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ ２）ｎＲ１８、
（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ
１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎ
Ｒ１８、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｒＲ１８、（Ｃ
Ｈ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、
（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、Ｃ
（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（Ｃ
Ｈ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）
ｒＲ１８、Ｓ（Ｏ） ｍＲ１８（ここでｍは０〜２、ｓ、
ｎおよびｒは各々独立して０〜６、好ましくは０〜
３）、ＮＨＯＨ、ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲ
１８、Ｒ１９ＮＣＯＲ１８およびＣＯＮＲ１９Ｒ１８か
ら選択され、ここでＲ１９は水素、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、アルコ
キシ、アリールオキシ、ヘテロ環、アルアルキル、アル
アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シク
ロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０およびＳ（Ｏ）ｎＲ２０
（ここで、ｎは０〜２）から選択され；Ｒ１８およびＲ
２０は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、ヘテロアリール、アルキルアリール、ヘテロ環、
アルコキシ、アリールオキシ、アルアルキル、アルアル
コキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシク
ロアルキニルから独立して選択され；Ｒ８は、Ｃ（Ｏ）
Ｒ１８、（ＯＡＣ）ＣＨ＝ＣＨＲ１８、ＣＯ２Ｒ１８、
（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）
ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒ
Ｃ（Ｏ）（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ
２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ１８、
（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）
ｎＲ１８、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｒＲ１８、（ＣＨ
２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（Ｃ
Ｈ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、Ｃ（Ｏ）
（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２） ｒＮ
Ｈ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＲ１８（ここで、
ｍは０〜２、ｓ、ｎおよびｒは各々独立して０〜６、好
ましくは０〜３）から選択され、ここでＲ１ ８は、アリ
ール、好ましくはフェニルであるが、但し、Ｒ８が（Ｃ
Ｈ２）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ１８、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ
２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（Ｃ
Ｈ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＲ１８、特にｒが０およ
び／またはｎが０であり、Ｒ１８がアリール、特にフェ
ニルである場合、Ｒ１８は２以上の置換基、好ましくは
少なくとも１のオルト置換基を有さなくてはならなず；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０について記載された基はいずれ
も非置換であるかまたはＺについて記載された任意の基
により置換されており（ここで、Ｚは、水素、ハライ
ド、プソイドハライド、アルキル、アルコキシ、アルケ
ニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ
環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、
シクロアルケニル、シクロアルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ
（Ｏ）Ｒ２ １、ＣＯ２Ｒ２１、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ２１
（ここで、ｎは０〜２）、ＮＨＯＨ、ＮＲ２２Ｒ２１、
ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲ２１、Ｒ２２ＮＣＯＲ２１およびＣ
ＯＮＲ２２Ｒ２１である）；Ｒ２２は水素、アルキル、
アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリー
ル、ヘテロ環、アルアルキル、アルコキシ、アルアルコ
キシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアル
キニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ２３およびＳ（Ｏ）ｎＲ２３（ここ
で、ｎは０〜２）から選択され；Ｒ２１およびＲ
２３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、
アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルま
たはシクロアルキニルから独立して選択され；または
（ｉｉ）Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の任意の２つが、各々
独立してＺから選択される１以上の置換基により置換さ
れている約３〜約１６員、好ましくは３〜約１０員、よ
り好ましくは５〜７員を含む飽和または不飽和のアリー
ル、芳香族環、ヘテロ芳香族環、炭素環またはヘテロ環
を形成し；他のＲ８、Ｒ９およびＲ１０が（ｉ）におけ
るＲ９およびＲ１０について示された基から選択され；
ヘテロ原子がＮＲ１１、ＯまたはＳであるが、但し、Ａ
ｒ２は５−ハロ−３−低級アルキルベンゾ［ｂ］チエニ
ル、５−ハロ−３−低級アルキルベンゾ［ｂ］フリル、
５−ハロ−３−低級アルキルベンゾ［ｂ］ピロリルでは
ない。
【０１０５】これらの態様において、Ａｒ２は、任意の
または全ての位置が置換され得る式（ＩＶＡおよびＩＶ
Ｂ）：
【０１０６】
【化１７】 で示される、または式（ＩＶ）（置換基が縮合した芳香
族、脂肪族またはヘテロ環式環を形成する）の化合物の
類似体であり；ここでＸはＮＲ１１、ＯまたはＳであ
り、Ｒ１１は水素または約３０までの、好ましくは１〜
１０の、より好ましくは１〜６の炭素原子を含み、前述
されたものから選択される。Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は
前述されたように選択される。
【０１０７】Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が（ｉ）における
ように選択されるここで提供された態様において、Ｒ８
は、好ましくは、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ
１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（Ｃ
Ｈ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ
＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）
（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）
ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ１８、（Ｃ
Ｈ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、Ｃ
＝Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｒＲ１８、（ＣＨ２）ｒＣ
（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１ ８、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒ
ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ＝Ｃ
Ｈ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨ
（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ
１８、（ＣＨ２）ｒＲ１８から選択され、但し、Ｒ８が
（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ
２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８または（Ｃ
Ｈ２）ｒＲ１８でありおよびＲ１８がフェニルである場
合、フェニル基は少なくとも２つの位置において置換さ
れ、好ましくはこれらの位置の少なくとも一つがオルト
である。
【０１０８】これらの好ましい化合物において、Ｒ１８
は、アリールまたはヘテロアリールであり、好ましくは
環中に５または６員を含み、より好ましくはフェニルま
たはピリミジニルであり、最も好ましくはフェニルであ
る。Ｒ９およびＲ１０は、好ましくは水素、ハライド、
低級アルキル、またはハロ低級アルキルである。
【０１０９】ここに提供されるより好ましい化合物にお
いては、アルキル、アルキニルおよびアルケニル部分が
直鎖または分岐鎖の、非環式または環式であり、約１〜
約１０の炭素を有しており；ある種のより好ましい態様
においては、１〜６の炭素を有し、６より少ない炭素を
有することができる。アリール、同素環およびヘテロ環
式基は３〜１６、一般的には３〜７、より多くの場合は
５〜７員を環内に有することができ、単環または縮合環
であってよい。環の寸法および炭素鎖長は、生体外また
は生体内試験、特にここに例示される試験により検証さ
れるエンドセリン拮抗薬または作用薬としての活性を得
られる分子が示すように選択される。
【０１１０】任意の前記好ましい態様において：Ｒ１お
よびＲ２は、好ましくは独立して、アルキル、低級アル
ケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、ハライ
ド、プソイドハライド、およびＨから選択され、但しＲ
２はハライドまたはプソイドハライドでない、および好
ましい態様においては高級アルキルでもない。
【０１１１】好ましい態様において：ＸはＳ、Ｏまたは
ＮＲ１１であり、ここでＲ１１はアリール、水素または
低級アルキル、好ましくは、置換または非置換アリー
ル、特に、好ましくは非置換または低級アルキルもしく
はハロゲンにより置換されたフェニル、または水素また
は低級アルキルであり；Ｒ１は水素、ハライド、プロイ
ドハライド、低級アルキルまたは低級ハロアルキル、最
も好ましくはハライドであり；Ｒ２は水素、低級アルキ
ルまたは低級ハロアルキルである。
【０１１２】アリール基は、非置換であるか、またはア
ルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、
アルキレンジオキシ、特にメチレンジオキシ、アミノ、
ニトロのような基および他のそのような基で置換されて
いる。アルキル置換基は、好ましくは低級アルキルであ
り、より好ましくは１〜３の炭素を含むものである。
【０１１３】より好ましい態様において、Ｒ９およびＲ
１０の２つは水素、ハライドまたは低級アルキルであ
り、Ｒ８はＣ（Ｏ）ＮＨＲ１８またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ
１８であり、ここでＲ１８は少なくとも２つの位置、最
も好ましくは少なくともオルト位において１の置換基お
よび、また３，４もしくは４，５アルキレンジオキシ置
換基により置換されているフェニル基である。より好ま
しいこれらの化合物において、ＸはＳである。
【０１１４】全ての態様において、Ｒ１は好ましくはハ
ライド、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５であり、およびＲ２
はＨ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ２Ｆ５またはＣＦ３であ
る。更により好ましい態様において、Ｒ１は好ましくは
Ｂｒ、ＣｌまたはＣＨ３であり；Ｒ２はＨ、ＣＨ３、Ｃ
２Ｈ５またはＣＦ３である。
【０１１５】他の態様において、Ｒ８、Ｒ９およびＲ
１０の２つが、Ａｒ２がベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ
［ｂ］フリルまたはインドリルであるように環を形成
し、但し１以上の置換基があり、それらは５−ハロおよ
び３−低級アルキル以外のものであり、他のＲ８、Ｒ９
およびＲ１０は、アリール、（ＣＨ２）ｒＲ１８、Ｃ
（Ｏ）Ｒ１８、ＣＯ２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１９、ＳＨ、
Ｓ（Ｏ）ｎＲ１８（ここで、ｎは０〜２）、ＨＮＯＨ、
ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲ１８、Ｒ１９ＮＣＯＲ１８およびＣ
ＯＮＲ１９Ｒ１８から選択される。Ａｒ２は、更に
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０について提示した任意の基によ
り、好ましくはアルキル、アルコキシ、アルコキシアル
キル、アリール、アルキルアリール、アミノアルキル、
アリールアミノ、アリール置換アミノおよびＮＲ１１か
ら好ましく選択される基により置換されて良い。
【０１１６】ＥＴＢ拮抗薬が望まれる態様において、Ｒ
８およびＲ１０がＨまたは低級アルキルであり、Ｒ
９が、環内に好ましくは３〜１４、より好ましくは５〜
７員を含むヘテロ環または芳香族環を含むことが好まし
い。特に、ＸがＳである場合、Ｒ ８およびＲ１０はＨま
たは低級アルキルであり、Ｒ９はアリール基、特に２−
低級アルキル置換基のような置換フェニルを含む。アリ
ール部分は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキ
ル、ハロゲン、アルキレンジオキシ、特にメチレンジオ
キシ、アミノ、ニトロのような基および他のそのような
基で置換される。アルキル置換基は好ましくは低級アル
キル、より好ましくは１〜３の炭素を含むものである。
【０１１７】ＸがＮＲ１１である場合、Ｒ１１はアリー
ル、特に非置換フェニルまたはイソプロピルフェニルの
ような置換フェニルである。
【０１１８】ＥＴＢ活性である他の好ましい化合物は、
Ａｒ２が式ＩＶＢ（式中、Ｒ９はアリールまたはＺ置換
アリール、特にフェニル、およびＺは低級アルキルまた
は低級アルコキシである。）で示されるものである。
【０１１９】ここでの全ての化合物の全ての態様におい
て、Ｒ１は好ましくはハライドまたは低級アルキル、最
も好ましくはＢｒであり、化合物は式ＩＶに関して、２
−または３−スルホンアミド、特にチオフェンスルホン
アミドである。ここに提供されるある種の態様におい
て、Ａｒ２は、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フ
リルまたはインドリル（ベンゾ［ｂ］ピロリル）基であ
り、ここに提供される化合物は好ましくは、ベンゾ
［ｂ］チエニル−、ベンゾ［ｂ］フリル−またはインド
リルスルホンアミドである。ベンゾ［ｂ］チオフェン、
ベンゾ［ｂ］フリルまたはインドリル２−または３−ス
ルホンアミドは、ここで好ましい化合物に含まれる。こ
こで提供されるベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｂ］
フリルおよびインドリル２−または３−スルホンアミド
は、ベンゼン基が少なくとも１の置換基を有し置換基が
５−ハロおよび３−低級アルキル以外であるという条件
下に選択される。
【０１２０】特に興味深い化合物は、Ａｒ２が、フェニ
ル、ベンゾチエニル、ベンゾフリルまたはインドリル
［ベンゾピロリル］基であるか、またはＡｒ２が、置換
フェニルアミノカルボニルチエニル、置換フェニルアミ
ノカルボニルフリル、置換アミノカルボニルピロリル基
（少なくとも２の置換基が存在）であるか、またはＡｒ
２が、フェニルアセチルチオフェン、フェニルアセチル
フランまたはフェニルアセチルピロールであるか、アセ
トキシスチリルチオフェン、アセトキシスチリルフラン
またはアセトキシスチリルピロールである式ＩＩＩで示
される化合物を含む。
【０１２１】ここで提供される最も好ましい化合物は、
ここに例示されるアッセイにおいて、実施例に示される
ように４℃で測定した場合、ＥＴＡレセプターについて
０．１μＭより低い、より好ましくは０．０１μＭより
低い、最も好ましくは０．００１μＭより低いＩＣ５０
を有する（例えば、代表的実験結果についての表１を参
照）。２４℃で測定した場合、ＩＣ５０濃度はやや高い
（２〜１０倍：幾つかの比較値について表１を参照）。
【０１２２】ここで興味深い好ましい化合物において、
Ａｒ２は式ＶＩで示される：
【０１２３】
【化１８】 ここで、Ｍは、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒ、
（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒ、（ＣＨ２）ｍ
（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ２）ｒ、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）
（ＣＨ２）ｓＮＨ（ＣＨ２）ｒ、（ＣＨ２）ｍ（ＣＨ＝
ＣＨ）（ＣＨ２）ｒ、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｒ、
（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ＝ＣＨ）ｓＮＨ（ＣＨ２）
ｒ、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｒ、ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ
（Ｏ）（ＣＨ２）ｒ、ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（Ｃ
Ｈ２）ｍ（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ２）ｒ、（ＣＨ２） ｒ、
（ＣＨ２）ｒＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏであり、ここでｍ、ｓおよ
びｒは各々独立して０〜６，好ましくは０〜３であり、
より好ましくはＭは（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（Ｃ
Ｈ２）ｒ、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒ、
（ＣＨ２）ｍ（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ２）ｒ、（ＣＨ２）
ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓＮＨ（ＣＨ２）ｒ、（ＣＨ２）
ｍ（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ２）ｒ、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ
２）ｒ、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｒ、（ＣＨ２）ｒ、
（ＣＨ２）ｒＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏであり；Ｒ３１、Ｒ３２、
Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５は、各々独立して下記
（ｉ）または（ｉｉ）から選択される： （ｉ）Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ
３５は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＲ３８、ＣＯＮ
Ｒ３８Ｒ３９、ＮＯ２、シアノ、ハライド、プソイドハ
ライド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、
アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、アルキ
ルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカル
ボニル、アルキルカルボニル、アルケニルチオ、アルケ
ニルアミノ、アルケニルオキシ、アルケニルスルフィニ
ル、アルケニルスルホニル、アルコキシカルボニル、ア
リールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、
アミノカルボニル、（アルキルアミノカルボニル）アル
キル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシア
ルケニル、アルキルスルホニルアミノアルキル、シアノ
アルキル、アセチル、アセトキシアルキル、ヒドロキシ
アルキル、アルキルオキシアルコキシ、ヒドキシアルキ
ル、（アセトキシ）アルコキシ、（ヒドロキシ）アルコ
キシおよびホルミルから選択され；または（ｉｉ）環上
の隣接炭素で置換するＲ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４
およびＲ ３５の少なくとも２つが一緒になって、非置換
の、または１以上の水素をハライド、低級アルキル、低
級アルコキシまたはハロ低級アルキルにより置き換える
ことにより置換されているアルキレンジオキシ、アルキ
レンチオキシオキシ、またはアルキレンジチオキシ（す
なわち、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ｓ−（ＣＨ ２）
ｎ−Ｏ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、ここでｎは１〜
４、好ましくは１または２）を形成し、および他のＲ
３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５が、（ｉ）
のように選択され；およびＲ３８およびＲ３９は、各々
独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、
アリール、ハロアルキル、アルキルアリール、ヘテロ
環、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルコキ
シ、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニ
ルおよびシクロアルキニルから選択され、好ましくは水
素、低級アルキル、低級アルコキシおよび低級ハロアル
キルであり、但しＭが（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ
２）ｒ’である場合、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４
およびＲ３５の少なくとも２つは水素でない。
【０１２４】Ｍは最も好ましくは、
【０１２５】
【化１９】 である。
【０１２６】しかしながら、通常、Ａｒ２が式Ｖまたは
ＶＩで示され、またはＲ８がアリール基を含む全てのこ
られの化合物においては、Ｍの選択に関係なく、アリー
ル置換基が１を越える置換基を有するまたは少なくとも
１の置換基がオルト位に存在することが好ましい。好ま
しいアリールは、オルト位で好ましく置換され、および
より好ましくは少なくとも１つの更なる位置、特に４お
よび６位において置換され、または、置換基が結合して
アルキレンジオキシまたは酸素の一方もしくは両方がＳ
で置換された類似体を形成する場合、３，４もしくは
４，５のような隣接位置において置換されているフェニ
ルである。
【０１２７】全ての化合物において、Ｒ３１およびＲ
３５の少なくとも一方は水素と異なる。
【０１２８】より好ましい化合物において、ＭはＣ
（Ｏ）ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ２
ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ＣＨ）２、ＣＨ２ＣＨＣ（Ｏ）ＣＨ２
であり、最も好ましくは式ＶＩＩで示される：
【０１２９】
【化２０】 （式中、ＷはＣＨ２またはＮＨである。）。
【０１３０】Ｍは、さらにより好ましくは：
【０１３１】
【化２１】 （式中、Ｒ４０は、好ましくは水素、アルキル、アルコ
キシ、アルコキシアルキル、ハロアルキルであり、より
好ましくは低級アルキル、低級アルコキシ、またはハロ
低級アルキルであり、より好ましくは水素または低級ア
ルキル、特にメチルまたはエチル、および最も好ましく
は水素である。）から選択される。
【０１３２】Ｍは最も好ましくは
【０１３３】
【化２２】 である。
【０１３４】好ましい化合物において、Ｒ３１、
Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５は、（ｉ）または
（ｉｉ）から選択される： （ｉ）Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ
３５は、各々独立して、低級アルキル、ハロ低級アルキ
ル、フェニル、アルコキシ、低級アルキルスルホニルア
ミノ低級アルキル、シアノ低級アルキル、アセチル、低
級アルコキシカルボニル、シアノ、ＯＨ、アセトキシ低
級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アセトキシ低級
アルコキシまたは低級アルコキシカルボニルから選択さ
れ；または（ｉｉ）Ｒ３２およびＲ３３またはＲ３３お
よびＲ３４がアルキレンジオキシ、好ましくはメチレン
ジオキシを形成し、他のＲ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ
３４およびＲ３５が（ｉ）のように選択される。
【０１３５】好ましい態様において、Ｒ３１、Ｒ３３お
よびＲ３５が水素と異なり、好ましくは低級アルキルま
たは低級アルコキシである、あるいはＲ３１またはＲ
３５が水素以外、好ましくは低級アルキルまたは低級ア
ルコキシであり、Ｒ３２およびＲ３３またはＲ３３およ
びＲ３４がメチレンジオキシを形成する。
【０１３６】全ての態様において、好ましい置換基は、
例示化合物を示す表１を参照にして決めることもでき
る。好ましい化合物は、最も高い活性を有する表１のも
のであり、好ましい置換基は最も高い活性を有する化合
物上のものである。
【０１３７】
【表１】 * 結果は通常、２〜５の実験の平均である。
【０１３８】** １以上のデータポイントを概略的にの
み決めた予備結果または結果† ２４℃でのインキュベーションにより行ったアッセ
イ。実施例に記載しているように、より高温でのインキュヘ゛
ーションは４℃での活性と比較して２〜１０倍活性を低下さ
せる。
【０１３９】-- データが得られない、または１００μ
Ｍでの阻害％として測定。
【０１４０】％ １００μＭでの阻害％。
【０１４１】４−ブロモまたは４−クロロ基は他の４−
ハロ置換基またはアルキルのようなＲ１のための他の適
当な置換基により置き換え得ることが理解される。
【０１４２】２． Ａｒ２が置換4-ビフェニル基 Ａｒ１がＮ−（５−イソオキザロリル）またはＮ−（３
−イソオキザロリル）でＡｒ２がビフェニル誘導体から
選択される式Ｉで示される化合物。これらの化合物は、
以下の式（ＶＩＩ）により表され得る：
【０１４３】
【化２３】 ここで、Ｒ２６およびＲ１３は、各々独立して、Ｈ、Ｏ
Ｈ、ＯＨＮＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ハライド、プソイドハ
ライド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、アリールアルキル、ヘテロ環、アルコキシ、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアル
コキシ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキ
スルホニル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリー
ルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、
ハロアルキル、ハロアリール、アルコキシカルボニル、
カルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、
アリールカルボニル、ホルミル、置換または非置換アミ
ド、置換または非置換ウレイドから選択され、前記アル
キル、アルケニルおよびアルキニル部分は１〜約１４、
好ましくは１〜６の炭素原子を含み、直鎖または分岐鎖
あるいは環式であり、前記アリール部分が約４〜約１
６、好ましくは約４〜約１０の炭素を含む。好ましく
は、Ｒ１３およびＲ２６は、各々、Ｈ、低級アルキル、
ハロアルキルおよびハライドから選択される。ここで
も、Ｒ２６およびＲ１３について提示された選択から各
々独立して選択される１より多い置換基でＡｒ２が置換
されてよく、Ｒ２およびＲ１が前述のように定義される
ことが理解される。
【０１４４】ここでの態様において、ビフェニルスルホ
ンアミドは置換４−ビフェニルスルホンアミドであり、
Ｒ１３が好ましくはパラ位にありＲ２６が水素でない場
合、Ｒ２６は２−位を除く任意の位置にある。
【０１４５】より好ましい態様において、Ｒ１はハライ
ドまたはメチルあるいは高級（Ｃ９〜Ｃ１３）アルキル
である。Ｒ１はハライド、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、
Ｃ２Ｆ５、ｎ−Ｃ３Ｈ７およびシクロ−Ｃ３Ｈ７から選
択され、好ましくはハライドまたはＣＨ３であり、Ｒ２
は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ｎ−Ｃ
３Ｈ７およびシクロ−Ｃ３Ｈ７から選択され、より好ま
しくはＲ１はハライドまたはＣＨ３であり、Ｒ２はＨ、
ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５またはＣＦ３から選択される。
【０１４６】より好ましい態様において、Ｒ１はＣｌま
たはＢｒであり、または、より高いＥＴＢ活性が好まし
い場合、高級（Ｃ９Ｈ１９〜Ｃ１３Ｈ２７）アルキルで
あり、Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ
５、ｎ−Ｃ３Ｈ７およびシクロ−Ｃ３Ｈ７、ｎＣ１３Ｈ
２７およびｎＣ９Ｈ１９から選択される。さらにより好
ましい態様において、Ｒ１はＢｒ、ＣｌまたはＣ９Ｈ
１９〜Ｃ１３Ｈ２７であり、Ｒ２はＨ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ
５またはＣＦ３である。
【０１４７】ここで提供されるビフェニル化合物は、通
常、ＥＴＢ活性またはＥＴＢ選択的（例えば表２を参
照）であり；すなわちここで提供される化合物は、エン
ドセリンのＥＴＡレセプターへの結合を阻害する濃度よ
り約１０〜３０倍低い濃度でのエンドセリンのＥＴＢレ
セプターへの結合を阻害する。特に、４−ビフェニルス
ルホンアミドはＥＴＢ選択的である。
【０１４８】ここでの全ての態様において、通常、４−
ハロイソオキサゾリルスルホンアミドは、イソオキサゾ
リルの４−位における置換基がアルキルのようなハロ以
外のものである相当するスルホンアミドと比較してＥＴ
Ａおよび／またはＥＴＢレセプターへの結合を測定す
る、ここに提供されているようなアッセイにより検定さ
れて、ＥＴレセプターの少なくとも１つに関して実質的
に向上した活性（約２〜２０倍増加した活性）を示す。
例えば、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−ビフェニルスルホンアミドのＥＴＡレセプタ
ーへのＩＣ５０は約０．００８μＭであるが、Ｎ−（４
−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
ビフェニルスルホンアミドのＩＣ５０は約０．００１６
μＭであり（下記表を参照）；および（３）Ｎ−（３，
４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−３−ビフェニ
ルスルホンアミドのＥＴＢレセプターへのＩＣ５０は約
３．４８μＭであるが、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−３−ビフェニルスルホンア
ミドのＥＴＢレセプターへのＩＣ５０は約０．７６μＭ
であり、およびＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−３−ビフェニルスルホンアミドのＥ
ＴＢレセプターのＩＣ５０は約０．７９３μＭである
（下記表を参照）。
【０１４９】ビフェニルスルホンアミドの例が以下およ
び表２に示され、それは限定されないが、Ｎ−（３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−４’−メチルフェニル
−４−ビフェニルスルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４’−メチルフ
ェニル−４−ビフェニルスルホンアミド、Ｎ−（４−ク
ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４’−メ
チルフェニル−４−ビフェニルスルホンアミド、（３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−４’−トリフルオロ
フェニル−４−ビフェニルスルホンアミド、（４−ブロ
モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４’−トリ
フルオロフェニル−４−ビフェニルスルホンアミド、
（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４’−メチル
オキシフェニル−４−ビフェニルスルホンアミド、（４
−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４’
−メチルオキシフェニル−４−ビフェニルスルホンアミ
ド、（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−３’−メチルオキシフェニル−４−ビフェニルス
ルホンアミド、（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−２’−メチルオキシフェニル−４−ビフ
ェニルスルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−３’，４’−メチレンジオ
キシフェニル−４−ビフェニルスルホンアミドおよび
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
３’−メチルフェニル−４−ビフェニルスルホンアミド
を含む。対応する４−クロロおよび４−フルオロイソオ
キサゾリル化合物もここに含まれる。
【０１５０】ビフェニル化合物の例を、例示したアッセ
イ（実施例を参照）を用いて試験し、結果を下記表（表
２）に示すが、それは例示のため、またはここに提供さ
れた化合物との比較のために提供されるものであり、こ
れらに限定されない。
【０１５１】
【表２】 * 通常、同じ製剤についての１、２または３回の実験
から得られた結果** 予備結果
【０１５２】好ましい化合物は、式ＶＩＩについてＡｒ
２が４−ビフェニルであり、少なくとも１の置換基Ｒ
１３がパラ位に存在するものである。好ましい置換基は
低級アルキル、ハロ低級アルキルおよび低級アルコキシ
である。そのような化合物はＥＴＢ活性である。
【０１５３】必要な活性を有する前記および他の化合物
の調製を以下の実施例に示す。
【０１５４】Ｂ． 化合物の調製 必要な活性を有する前述の一部の化合物および他の化合
物の調製を以下の実施例に示す。その合成が明らかに示
されない化合物を、実施例において詳細に記載する１以
上の方法を適当な容易に入手できる試薬で置き換えるこ
とによる一般的修正方法により、合成することができ
る。
【０１５５】前記化合物の調製を実施例に詳細に説明す
る。そのような化合物または類似化合物の任意のもの
を、以下に一般的に記載しおよび実施例に記載した方法
に従って例示する適当な開始材料を選択して合成するこ
とができる。
【０１５６】通常、合成の大部分は、乾燥ピリジン中、
またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および水素化ナト
リウム中において塩化スルホニルとアミノイソオキサゾ
ールを縮合することを含む。塩化スルホニルおよびアミ
ノイソオキサゾールはいずれも商業的に得ることができ
る、または実施例に記載の方法に従ってあるいは当業者
が利用できる他の方法を用いて合成することができる
（例えば、米国特許Ｎｏｓ．４，６５９，３６９、４，
８６１，３６６および４，７５３，６７２を参照）。
【０１５７】Ｎ−（アルキルイソオキサゾリル）スルホ
ンアミドは、触媒である４−（ジメチルアミノ）ピリジ
ンを使用または使用せずに、乾燥ピリジン中で、アミノ
イソオキサゾールと塩化スルホニルとを縮合することに
より調製することができる。Ｎ−（３，４−ジメチル−
５−イソオキサゾリル）スルホンアミドおよびＮ−
（４，５−ジメチル−５−イソオキサゾリル）スルホン
アミドは、５−アミノ−３，４−ジメチルイソオキサゾ
ールのような対応するアミノジメチルイソオキサゾール
から調製することができる。例えば、Ｎ−（３，４−ジ
メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボメトキ
シ）チオフェン−３−スルホンアミドを、乾燥ピリジン
中において２−メトキシカルボニルチオフェン−３−ス
ルホニルクロライドおよび５−アミノ−３，４−ジメチ
ルイソオキサゾールから調製した。
【０１５８】Ｎ−（４−ハロイソオキサゾリル）スルホ
ンアミドは、塩基としての水素化ナトリウムを用いて、
ＴＨＦ中においてアミノ−４−ハロイソオキサゾールと
塩化スルホニルとの縮合により調製することができる。
例えば、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）チオフェン−２−スルホンアミドを、ＴＨＦ
および水素化ナトリウム中において、５−アミノ−４−
ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよびチオフェン
−２−スルホニルクロライドから調製した。Ｎ−（４−
ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−
（３−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホンア
ミドを、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキ
サゾールおよび５−（３−イソオキサゾリル）チオフェ
ン−２−スルホニルクロライドから調製した。
【０１５９】あるいは、Ａｒ２がチエニル、フリルおよ
びピロリルであるような化合物を、水素化ナトリウムの
ような塩基を含むテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液中
において、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオ
キサゾールのような３および４位において置換された５
−アミノイソオキサゾールと適当な塩化スルホニルとを
反応させることにより調製することができる。反応後、
ＴＨＦが減圧下に除去され、残さが水に溶解され、酸性
化され、および塩化メチレンで抽出される。有機層を洗
い、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発さ
せ、および残さを、ヘキサン／酢酸エチルを用いる再結
晶により精製して純粋な生成物を得る。
【０１６０】これらのスルホンアミドは、また、触媒量
の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を用いてま
たは用いないで、ピリジン中において、対応する塩化ス
ルホニルおよびアミノイソオキサゾールから調製するこ
とができる。ある場合には、ビススルホニル化合物が主
要または排他的生成物として得られる。メタノールまた
はテトラヒドロフランのような適当な共溶媒および水酸
化ナトリウム水溶液を用いて、通常室温において、ビス
スルホン化生成物を容易に加水分解してスルホンアミド
にすることができる。例えば： （ａ）Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−（Ｎ−フェニルアミノカルボニル）チオ
フェン−３−スルホンアミドを、Ｎ−（４−ブロモ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシル
チオフェン−３−スルホンアミドおよびアニリンならび
に１−エチル−３’−[３−ジメチルアミノプロピル]カ
ルボジイミド（ＥＤＣＩ）から調製した。Ｎ−（４−ブ
ロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
[（４−メトキシフェニル）アミノカルボニル]チオフェ
ン−３−スルホンアミドを、４−メトキシアニリン、
Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミンおよびＮ−（４
−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミドから調製
した。Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−（ベンジルアミノカルボニル）−チオフ
ェン−３−スルホンアミドを、Ｎ−（４−ブロモ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチ
オフェン−３−スルホンアミドおよびベンジルアミンか
ら前述のようにして調製した。
【０１６１】Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−ス
ルホンアミドを、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチル
イソオキサゾールと２−（カルボメトキシ）チオフェン
−３−スルホニルクロライドとの縮合により調製したＮ
−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホンア
ミドから調製した。 （ｂ）Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロー
ル−２−スルホンアミドおよびＮ−（４−ブロモ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−１−（４’−イソプ
ロピルフェニル）ピロール−３−スルホンアミドを、５
−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールお
よび、１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−
２−スルホニルクロライドと１−（４’−イソプロピル
フェニル）ピロール−３−スルホニルクロライドとの混
合物から調製した。これらの塩化スルホニルを、オキシ
塩化リンおよび五塩化リン中において１−（４’−イソ
プロピルフェニル）ピロール−２−スルホン酸から調製
した。１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−
２−スルホン酸を、１−（４’−イソプロピルフェニ
ル）ピロールおよびクロロスルホン酸から調製した。１
−（４’−イソプロピルフェニル）ピロールを、４−イ
ソプロピルアニリンおよび２，５−ジメトキシ−テトラ
ヒドロフランから調製した。
【０１６２】ヒトに投与するのに適当な化合物のプロド
ラッグおよび他の誘導体を、当業者に知られている方法
により設計し調製することもできる（例えば、Ｎｏｇｒ
ａｄｙ（１９８５）Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ Ａ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃ
ｈ、オックスフォード大学出版、ニューヨーク、３８８
〜３９２頁を参照）。
【０１６３】ここに記載の化合物を合成し、生体外アッ
セイにおいて、および一部の場合には生体内動物モデル
において活性の試験を行った。核磁気共鳴スペクトル
（ＮＭＲ）、マススペクトル、赤外線スペクトルおよび
高性能液体クロマトグラフィー分析により、合成された
化合物が、そのような化合物について予想されたものと
一致する構造を有し、通常、少なくとも約９８％の純度
であることが示された。例示またはここに記載された化
合物の全てがエンドセリン拮抗薬としての活性を示し
た。
【０１６４】Ｃ． 化合物の対生物活性の評価 エンドセリンペプチドの対生物活性またはエンドセリン
ペプチドを干渉または阻害する性能を有する化合物を同
定するために、標準的生理学的、薬理学的および生化学
的手順が化合物を試験するのに利用される。エンドセリ
ンレセプターに結合する能力、またはエンドセリンレセ
プターへの結合に対するエンドセリンペプチドの一種以
上と競合する性能のような生体外活性を示す化合物は、
エンドセリンレセプターを単離するための方法およびエ
ンドセリンレセプターの特異性を識別するための方法に
おいて使用することができ、エンドセリン媒介疾患を治
療する方法において用いる候補である。
【０１６５】すなわち、ここで特別に確認された化合物
に加えて、エンドセリン拮抗薬または作用薬である式Ｉ
およびＩＩで示される他の好ましい化合物を、そのよう
なスクリーニングアッセイを用いて同定することができ
る。
【０１６６】１． エンドセリンペプチドの活性を調整
する化合物の同定 化合物を、エンドセリン−１の活性を調整する性能につ
いて試験する。化合物の、エンドセリンの活性を調整す
る性能を評価するために多くのアッセイが当業者に知ら
れている（例えば、米国特許 Ｎｏ．５，１１４，９１
８（イシカワ（Ｉｓｈｉｋａｗａ）ら）；ＥＰ Ａ１
０４３６１８９（萬有製薬（ＢＡＮＹＵＰＨＡＲＭＡＣ
ＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．，ＬＴＤ．））（１９９１年１
０月７日）；ボルゲス（Ｂｏｒｇｅｓ）らの（１９８
９）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．第１６５巻：２２３−２
３０頁；フィレップ（Ｆｉｌｅｐ）らの（１９９１）Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕ
ｎ．第１７７巻：１７１−１７６頁）。生体外研究は生
体内研究により裏付けることができ（例えば、米国特許
Ｎｏ．５，１１４，９１８（イシカワ（Ｉｓｈｉｋａ
ｗａ）ら）；ＥＰ Ａ１ ０４３６１８９（萬有製薬
（ＢＡＮＹＵ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＣＯ．，
ＬＴＤ．））（１９９１年１０月７日））、薬学的活性
がそれにより評価される。そのようなアッセイは、ここ
での実施例に記載されており、細胞表面においてＥＴＡ
またはＥＴＢレセプターのいずれかを発現するように遺
伝子的に加工された細胞系から単離された膜上に存在す
るＥＴＡおよびＥＴＢレセプターへの結合について競合
する性能を含む。
【０１６７】拮抗薬の可能性のある化合物の特性を、ラ
ット門脈および大動脈、ならびにラット子宮、気管およ
び精管のような特別の組織を用いて生体外においてエン
ドセリン誘発活性を阻害する性能の関数として検定する
ことができる（例えば、ボルゲス（Ｂｏｒｇｅｓ，
Ｒ．）、フォングラフェンシュタイン（Ｖｏｎ Ｇｒａ
ｆｅｎｓｔｅｉｎ，Ｈ．）およびナイト（Ｋｎｉｇｈ
ｔ，Ｄ．Ｅ．）の「Ｔｉｓｓｕｅ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉ
ｔｙ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ」、Ｅｕｒ．
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ 第１６５巻：２２３−２３０
頁（１９８９））。生体内でエンドセリン拮抗薬として
作用する性能は、高血圧ラット、ｄｄｙマウス、または
他の確認される動物モデルにおいて試験することができ
る（カルテンブロン（Ｋａｌｔｅｎｂｒｏｎｎ）らの
（１９９０）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第３３巻：８３８
−８４５頁、また米国特許 Ｎｏ．５，１１４，９１８
（イシカワ（Ｉｓｈｉｋａｗａ）ら）；および ＥＰ
Ａ１ ０４３６１８９（萬有製薬（ＢＡＮＹＵ ＰＨＡ
ＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．，ＬＴＤ．））（１９
９１年１０月７日）；また、ボルガー（Ｂｏｌｇｅｒ）
らの（１９８３）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔ
ｈｅｒ．第２２５巻：２９１−３０９頁を参照）。その
ような動物試験の結果を用いて、薬学的有効性を評価す
ることができ、薬学的に有効な投与量を決めることがで
きる。作用薬としての可能性のある化合物も、当業者に
知られている生体外および生体内アッセイを用いて評価
することができる。
【０１６８】エンドセリン活性は、単離ラット胸大動脈
の収縮を刺激する試験化合物の性能により同定すること
ができる（ボルゲス（Ｂｏｒｇｅｓ）らの（１９８９）
「Ｔｉｓｓｕｅ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｅｎ
ｄｏｔｈｅｌｉｎ」、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
第１６５巻：２２３−２３０頁）。アッセイを実施する
ために、内皮をこすり取り、組織浴内に張力を与えたリ
ンセグメントを配置し、試験化合物の存在下にエンドセ
リンで試験する。エンドセリン誘発張力の変化を記録す
る。投与量反応曲線を得、試験化合物の相対的阻害効力
に関する情報の提供に用いることができる。組織収縮へ
の特定の試験化合物の効果を評価するために、心臓、骨
格筋、腎臓、子宮、気管および精管を含む他の組織を用
いることができる。
【０１６９】異なるエンドセリンレセプターサブタイプ
を発現する異なる組織または細胞へのエンドセリンの結
合を干渉する、またはエンドセリンもしくはエンドセリ
ンアイソタイプの生物学的効果を干渉する試験化合物の
性能により、エンドセリンアイソタイプ特異的拮抗薬を
同定することができる（タカヤナギ（Ｔａｋａｙａｎａ
ｇｉ）らの（１９９１）Ｒｅｑ．Ｐｅｐ．第３２巻：２
３−３７頁、パネック（Ｐａｎｅｋ）らの（１９９２）
Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕ
ｎ．第１８３巻；５６６−５７１頁）。例えば、ＥＴＢ
レセプターは血管内皮細胞中に発現され、おそらくプロ
スタサイクリンおよび内皮誘導弛緩因子の放出を媒介す
る（ドヌッチ（Ｄｅ Ｎｕｃｃｉ）らの（１９８８）Ｐ
ｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ 第８５
巻：９７９７頁）。ＥＴＡレセプターは、ＥＴＢレセプ
ターを発現する培養内皮細胞中において検出されない。
【０１７０】化合物の結合またはエンドセリンのＥＴＢ
レセプターへの結合の阻害を、培養ウシ大動脈内皮細胞
からの主な安定代謝産物である６−ケトＰＧＦ１ａ’に
より測定されるプロスタサイクリンのエンドセリン−１
媒介放出の阻害を測定することにより、エンドセリのＥ
ＴＢレセプターへの結合の阻害または化合物の結合を検
定することができる（例えば、フィレップ（Ｆｉｌｅ
ｐ）らの（１９９１）Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎｄ Ｂｉｏ
ｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．第１７７巻：１７１
−１７６頁）。すなわち、レセプターサブタイプが異な
る組織を用いて阻害投与量反応曲線を決めることによ
り、異なるエンドセリンレセプターへの化合物の相対的
親和性を評価することができる。
【０１７１】そのようなアッセイを用いて、ＥＴＡレセ
プターおよびＥＴＢレセプターへの化合物の相対的親和
性が検定されており、検定することができる。エンドセ
リン−１の結合の特異的阻害のような望ましい性質を有
するものが選択される。望ましい活性を示す選択された
化合物が治療的に有用であり得、生体内効果を評価し得
る前述のアッセイを用いてそのような用途が試験される
（例えば、米国特許Ｎｏ．５，２４８，８０７；米国特
許 Ｎｏ．５，２４０，９１０；米国特許Ｎｏ．５，１
９８，５４８；米国特許 Ｎｏ．５，１８７，１９５；
米国特許Ｎｏ．５，０８２，８３８；米国特許 Ｎｏ．
５，２３０，９９９；公開カナダ出願 Ｎｏｓ．２，０
６７，２８８および２０７１１９３；公開英国出願Ｎ
ｏ．２，２５９，４５０；公開ＰＣＴ国際出願 Ｎｏ．
ＷＯ ９３／０８７９９；ベニギ（Ｂｅｎｉｇｉ）らの
（１９９３）Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａ
ｌ 第４４巻：４４０−４４４頁；およびニレイ（Ｎｉ
ｒｅｉ）らの（１９９３）Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ
第５２巻：１８６９−１８７４頁を参照）。生体内効
果と関係する生体外活性を示す化合物を、適当な薬学的
組成物として調製し、治療薬として用いる。
【０１７２】この化合物は、エンドセリン特異的レセプ
ターを同定および単離する方法においても使用すること
ができ、より効果的エンドセリン拮抗薬または作用薬で
あるあるいは特定のエンドセリンレセプターにより特異
的である化合物の設計を補助する方法においても使用す
ることができる。
【０１７３】２． エンドセリンレセプターの単離 エンドセリンレセプターを同定する方法が提供される。
この方法の実施において、１種以上の化合物を支持体に
結合し、レセプターの親和性精製の方法において用い
る。特別の特異性を有する化合物を選択することによ
り、異なるサブクラスのＥＴレセプターを同定すること
ができる。
【０１７４】１種以上の化合物を、親和性ゲルのような
適当な樹脂に、エンドセリンをそのような樹脂に結合す
るために当業者に知られている方法により、共有結合的
にまたは他の結合により結合することができる（シュバ
ルツ（Ｓｃｈｖａｒｔｚ）らの（１９９０）Ｅｎｄｏｃ
ｒｉｎｏｌｏｇｙ 第１２６巻：３２１８〜３２２２頁
を参照）。結合化合物は、ＥＴＡまたはＥＴＢレセプタ
ーあるいは他のレセプターのサブクラスに特異的なもの
であり得る。
【０１７５】樹脂は、通常、生理学的ｐＨ（７〜８）に
おいて適当な緩衝液により予備平衡される。選択された
組織からの可溶化レセプターを含む組成物が、化合物が
結合される樹脂と混合され、レセプターが選択的に溶離
される。レセプターは、エンドセリンイソペプチドまた
は類似体への結合を試験することにより、またはタンパ
クが同定され特性付けられる他の方法により同定するこ
とができる。レセプターの調製、樹脂および溶離方法
は、当業者に知られている標準的方法を修正することに
より行うことができる（例えば、シュバルツ（Ｓｃｈｖ
ａｒｔｚ）らの（１９９０）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇ
ｙ 第１２６巻：３２１８〜３２２２頁を参照）。
【０１７６】ここでの任意の化合物への異なる親和性に
基づいてレセプタータイプを区別する他の方法が提供さ
れる。エンドセリンレセプターへの選択された化合物の
親和性を測定するためにここに記載された任意のアッセ
イを使用して、ここに提供された特別の化合物への親和
性に基づいてレセプターサブタイプを識別することがで
きる。特に、他のものよりも１つのレセプターに既知の
親和性を有するここに提供された化合物についての未知
のレセプターの結合親和性を測定することにより、未知
のレセプターがＥＴＡまたはＥＴＢレセプターとして同
定され得る。そのような選択的相互作用は、ここに記載
のように調製された化合物を用いて治療することのでき
る特別の病気を決めるのに有用である。例えば、ＥＴＡ
レセプターについて高い親和性を有し、ＥＴＢレセプタ
ーについて殆どまたは全く親和性を有しない化合物は、
高血圧薬として使用する候補であって；ＥＴＢレセプタ
ーと選択的に相互作用する化合物は抗喘息薬として使用
する候補である。
【０１７７】Ｄ． 組成物の調製および投与 式ＩまたはＩＩで示されるスルホンアミド化合物の１種
以上または薬学的に許容される塩、エステルまたは他の
その誘導体の有効濃度を、適当な薬剤キャリアまたはビ
ヒクルと混合する。化合物が不十分な溶解性を示す例に
おいて、化合物を可溶化する方法を用いることができ
る。そのような方法は当業者に知られており、限定され
ないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような共
溶媒の使用、ツイーンのような界面活性剤の使用、また
は重炭酸ナトリウム水溶液への溶解を含む。化合物の塩
または化合物のプロドラッグのような化合物の誘導体
を、効果的薬剤組成物の調製に用いることもできる。
【０１７８】化合物の濃度は、投与時にエンドセリン媒
介疾患の症状を回復する量をデリバリーするのに有効な
量である。典型的には、組成物を、単一投与のために調
製する。
【０１７９】スルホンアミド化合物の混合または添加時
に、得られる混合物は溶液、懸濁液、エマルジョンなど
であり得る。得られる混合物の状態は、意図する投与モ
ードおよび選択されたキャリアまたはビヒクル中への化
合物の溶解性を含む数多くの因子に依存する。有効濃度
は、病気、疾患または治療される状態の症状を回復する
のに充分なものであり、経験的に決めることができる。
【０１８０】ここで提供される化合物の投与のために適
当な薬剤キャリアまたはビヒクルは、特定の投与モード
に好適であると当業者に知られているようなキャリアを
含む。さらに、化合物は、組成物中の単一の薬学的活性
成分として調製、または他の活性成分と組み合わせるこ
とができる。
【０１８１】活性化合物は、適当な経路により、例え
ば、経口、非経口、静脈内、皮内、皮下、または局所的
に、液状、半液状または固形状で投与することができ、
各経路の投与に好適である方法で調製される。好ましい
モードの投与は、経口および非経口モードの投与を含
む。
【０１８２】活性化合物は、治療される患者への望まし
くない副作用の不存在下に治療的に有用な効果を奏する
のに充分な量で薬学的に許容されるキャリア中に含まれ
る。治療的有効濃度は、既知の生体外および生体内シス
テムにおいて化合物を試験することにより経験的に決め
ることができ（例えば、米国特許Ｎｏ．５，１１４，９
１８（イシカワ（Ｉｓｈｉｋａｗａ）ら）；ＥＰ Ａ１
０４３６１８９（萬有製薬（ＢＡＮＹＵ ＰＨＡＲＭ
ＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．，ＬＴＤ））（１９９１年
１０月７日）；ボルゲス（Ｂｏｒｇｅｓ）らの（１９８
９）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．第１６５巻：２２３〜２
３０頁；フィレップ（Ｆｉｌｅｐ）らの（１９９１）Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｍｕ
ｎ．第１７７巻：１７１〜１７６頁を参照）、ヒトに投
与するためにそこから外挿される。
【０１８３】薬剤組成物中の活性化合物の濃度は、活性
化合物の吸収、失活および排出速度、投与計画、および
投与量、ならびに当業者に知られている他の因子に依存
する。例えば、投与される量は高血圧の症状を治療する
のに充分な量である。エンドセリン媒介疾患の治療に有
効な量は、微生物感染の治療のために投与されるスルホ
ンアミド化合物の量よりも多いと予想される。
【０１８４】典型的には、治療有効投与量は、約０．１
ｎｇ／ｍｌから約５０〜１００μｇ／ｍｌの活性成分の
血清濃度を提供すべきである。薬剤組成物は、典型的に
は、１日当たり体重１ｋｇに対して約０．０１ｍｇ〜約
２０００ｍｇの化合物の投与量を提供すべきである。活
性成分は、一度に投与、または時間間隔を投与される多
数の小さい投与量に分割することができる。正確な投与
量および治療時間は治療すべき病気の関数であり、生体
内または生体外試験データからの外挿によりまたは既知
の試験プロトコールを用いて経験的に決めることができ
ることが理解される。濃度および投与量値は、軽減すべ
き状態の重さによっても変化し得ることに注目すべきで
ある。任意の特定の患者について、特定の投与方式は個
体の要求、および組成物の投与または投与の監督につい
てのプロの判断に応じて経時的に調整すべきであり、こ
こに記載の濃度範囲は単なる例示であり、請求の範囲の
組成物の範囲または実施を限定する意図は無いことが更
に理解される。
【０１８５】経口投与が望まれる場合、胃の酸性環境か
ら守るために組成物中に化合物を提供すべきである。例
えば、組成物は、胃の中では一体性を維持し腸において
活性化合物を放出する腸溶性被覆中に調製することがで
きる。組成物は、制酸性または他のそのような成分と組
み合わせて調製することもできる。
【０１８６】経口組成物は、通常、不活性希釈剤または
食用キャリアを含み、錠剤に圧縮する、またはゼラチン
カプセル内に封入することができる。経口的治療投与の
ためには、活性化合物を賦形剤と組み合わせることがで
き、錠剤、カプセルまたはトローチとして使用する。薬
学的に相溶性の結合剤およびアジュバント材料を、組成
物の一部として含むことができる。
【０１８７】錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等は以下
の成分または類似の性質の化合物を含むことができる：
微結晶セルロース、トラガカントガムおよびゼラチンの
ような結合剤；デンプンおよびラクトースのような賦形
剤；限定されないがアルギン酸およびコーンデンプンの
ような崩壊剤；限定されないがステアリン酸マグネシウ
ムのような潤滑剤（glidant）；限定されないがコロイ
ド二酸化珪素のような滑剤；スクロースまたはサッカリ
ンのような甘味料；およびペッパーミント、サリチル酸
メチルおよび果実風味剤のような風味剤。
【０１８８】投与ユニット形状がカプセルの場合、それ
は、前記種類の材料に加えて、脂肪油のような液状キャ
リアを含むことができる。さらに、投与ユニット形状
は、投与ユニットの物理的形状を変化させる種々の他の
材料、例えば糖の皮膜および他の腸溶性剤を含むことが
できる。化合物は、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウ
エハ、チューイングガム等の成分として投与することも
できる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味料とし
てのスクロースおよびある種の防腐剤、染料および着色
剤ならびに風味料を含んでよい。
【０１８９】活性物質は、所望の作用を害さない他の活
性物質、または制酸剤、Ｈ２遮断剤、および利尿剤のよ
うな所望の作用を捕捉する物質と混合することもでき
る。例えば、喘息または高血圧のために化合物を用いる
場合、それは、それぞれ他の気管支拡張薬および抗高血
圧薬と共に用いることができる。
【０１９０】非経口、皮内、皮下または局所適用のため
に用いられる溶液または懸濁液は以下の任意の成分を含
み得る：滅菌希釈剤、例えば注入のための水、塩水溶
液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プ
ロピレングリコールまたは他の合成溶媒；抗菌剤、例え
ばベンジルアルコールおよびメチルパラベン；酸化防止
剤、例えばアスコルビン酸および亜硫酸水素ナトリウ
ム；キレート化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸（Ｅ
ＤＴＡ）；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩およびリ
ン酸塩；および張度を調節するための試薬、例えば塩化
ナトリウムまたはデキストロース。非経口製剤は、ガラ
ス、プラスチックまたは他の適当な材料からなるアンプ
ル、使い捨ての注射器または複投与バイアルに封入する
ことができる。
【０１９１】静脈内に投与する場合、適当なキャリア
は、生理学的塩水またはリン酸塩緩衝塩水（ＰＢＳ）、
およびグルコース、ポレチレングリコールおよびポリプ
ロピレングリコースならびにそれらの混合物のような増
粘および可溶化剤を含む溶液を含む。組織標的化リポソ
ームを含むリポソーム懸濁液も、薬学的に許容できるキ
ャリアとして適当であり得る。これらは、当業者に知ら
れている方法により調製する事ができる。例えば、米国
特許Ｎｏ．４，５２２，８１１に記載されているように
してリポソーム製剤を調製することができる。
【０１９２】経時放出（time release）製剤または皮膜
のような、体からの迅速な除去から化合物を保護するキ
ャリアを用いて活性化合物を調製することができる。そ
のようなキャリアは、制御放出製剤、例えば限定されな
いが、インプラントおよびマイクロカプセル化デリバリ
ー系、および生物分解性の生物学的適合性ポリマー、例
えばコラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポ
リグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸および
他の化合物を含む。そのような製剤を調製する方法は当
業者に知られている。
【０１９３】化合物を、目におけるような粘膜および皮
膚への局所的適用のような局所的適用のために、ゲル、
クリームおよびローションとして、および目に適用する
ために、または槽内もしくは髄腔内への適用のために、
調製することができる。特に眼科用途のためのそのよう
な溶液は、適当な塩を用いてｐＨが約５〜７の０．０１
％〜１０％等張溶液として調製することができる。吸引
のような局所的適用のために化合物をエアロゾルとして
調製することができる（例えば、炎症性疾患、特に喘息
の治療のために有用なステロイドの配達のためのエアロ
ゾルを記載している米国特許Ｎｏｓ．４，０４４，１２
６、４，４１４，２０９および４，３６４，９２３を参
照）。
【０１９４】最後に、包装材料、および該包装材料中
の、エンドセリンの効果を拮抗し、エンドセリン媒介疾
患の症状を回復し、またはＩＣ５０が約１０μＭより低
いＥＴセレプターへのエンドセリンレセプターの結合を
阻害するのに有効なここに記載の化合物、並びに、該化
合物およびその塩が、エンドセリンの効果を拮抗するた
め、エンドセリン媒介疾患を治療するため、またはエン
ドセリンペプチドのＥＴレセプターへの結合を阻害する
ために用いられることを指示するラベルを含んでなる製
造製品として化合物を包装することができる。
【０１９５】以下の実施例は説明の目的のためにのみ含
まれ、発明の範囲を制限することを意図していない。
【０１９６】
【実施例】実施例１ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）チオフェン−２−スルホンアミド 乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，２ｍｌ）中に５−ア
ミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（１７
７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を含む溶液を、乾燥ＴＨＦ
（１ｍｌ）中に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散
液，９０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に０〜５
℃で添加した。０〜５℃で５分間攪拌した後、反応液を
室温で１０分間攪拌して反応を完了させた。反応混合物
を０℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中に溶解したチ
オフェン−２−スルホニルクロライド（２００ｍｇ，
１．１ｍｍｏｌ）を滴加した。攪拌を１時間続け；この
期間中に反応混合物はゆっくりと周囲温度に達した。Ｔ
ＨＦを減圧下に除去した。残留物を、水（１０ｍｌ）に
溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加することによ
りｐＨを１０〜１１に調節し、酢酸エチルで抽出（３×
１０ｍｌ）して中性不純物を除去した。水層を、濃ＨＣ
ｌで酸性化（ｐＨ２−３）し、酢酸エチルで抽出（３×
１０ｍｌ）した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下に濃縮してＮ−（４−ブロモ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホ
ンアミドを得た。ヘキサン／酢酸エチルを用いた再結晶
により融点１２５−１２７°Ｃの純物質を得た（１１０
ｍｇ，収率３４％）。
【０１９７】実施例２ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（３−イソオキサゾリル）チオフェン−２−
スルホンアミド 乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中に５−アミノ−４−ブロモ−３
−メチルイソオキサゾール（１７７ｍｇ，１．０ｍｍｏ
ｌ）を含む溶液を、乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中に水素化ナ
トリウム（鉱油中６０％分散液，９０ｍｇ，２．２ｍｍ
ｏｌ）を含む懸濁液に０〜５℃で添加した。０〜５℃で
５分間攪拌した後、反応液を室温で１０分間暖めて反応
を完了させた。反応混合物を０℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ
（２ｍｌ）中に溶解しておいた５−（３−イソオキサゾ
リル）チオフェン−２−スルホニルクロライド（２７３
ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。攪拌を１
時間続け；この期間中に反応混合物はゆっくりと周囲温
度に達した。ＴＨＦを減圧下に除去した。残留物を、水
（１０ｍｌ）に溶解し、濃ＨＣｌの添加によりｐＨを２
−３に調節し、塩化メチレンで抽出（３×１０ｍｌ）し
た。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に濃縮してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−５−（３−イソオキサゾリル）チオ
フェン−２−スルホンアミドを得た。ヘキサン／酢酸エ
チルを用いた再結晶により融点１２０−１２３°Ｃの純
物質を得た（１６０ｍｇ，収率４１％）。
【０１９８】実施例３ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（２−ピリジル）チオフェン−２−スルホン
アミド 実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミノ
−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび５−
（２−ピリジル）チオフェン−２−スルホンニルクロラ
イドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−５−（２−ピリジル）チオフェン−２−ス
ルホンアミドを収率４０％で調製した。酢酸エチルから
の再結晶により精製を達成して融点１８６−１８８°Ｃ
の結晶性固体を得た。
【０１９９】実施例４ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−４，５−ジブロモチオフェン−２−スルホンアミ
ド 実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミノ
−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび４，
５−ジブロモチオフェン−２−スルホニルクロライドか
らＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−４，５−ジブロモチオフェン−２−スルホンアミ
ドを収率４５％で調製した。酢酸エチル／ヘキサンから
の再結晶により精製を達成して融点１５３−１５５°Ｃ
の結晶性固体を得た。
【０２００】実施例５ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−スルホンアミド 実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミノ
−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび５−
クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スル
ホニルクロライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−５−クロロ−３−メチルベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミドを収率１８％
で調製した。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により
精製を達成して融点１５３−１５５°Ｃの結晶性固体を
得た。
【０２０１】実施例６ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（４−クロロベンズアミドメチル）チオフェ
ン−２−スルホンアミド 実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミノ
−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび５−
（４−クロロベンズアミドメチル）チオフェン−２−ス
ルホニルクロライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−５−（４−クロロベンズア
ミドメチル）チオフェン−２−スルホンアミドを収率２
７％で調製した。粗生成物を、溶離剤としてヘキサン／
酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムを通過させた。酢
酸エチル／ヘキサンからの再結晶により精製を達成して
融点２１０°Ｃ（ｄｅｃ）の結晶性固体を得た。
【０２０２】実施例７ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−４−（ベンゼンスホニル）チオフェン−２−スル
ホンアミド 実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミノ
−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび４−
ベンゼンスルホニルチオフェン−２−スルホニルクロラ
イドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−４−（ベンゼンスホニル）チオフェン−２
−スルホンアミドを収率２６％で得た。酢酸エチル／ヘ
キサンからの再結晶により精製を達成して融点１８１〜
１８４°Ｃの結晶性固体を得た。
【０２０３】実施例８ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−４−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−スル
ホンアミド 実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミノ
−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび４−
ブロモ−５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロラ
イドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−４−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−
スルホンアミドを収率２５％で得た。酢酸エチル／ヘキ
サンからの再結晶により精製を達成して融点１４３〜１
４５°Ｃの結晶性固体を得た。
【０２０４】実施例９ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホンアミ
ド 実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミノ
−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび２，
５−ジクロロチオフェン−３−スルホニルクロライドか
らＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホンアミ
ドを収率４７％で得た。酢酸エチル／ヘキサンからの再
結晶により精製を達成して融点１３５〜１３８°Ｃの結
晶性固体を得た。
【０２０５】実施例１０ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２，５−ジメチルチオフェン−３−スルホンアミ
ド 実施例１に記載したのと同様の方法により、５−アミノ
−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび２，
５−ジメチルチオフェン−３−スルホニルクロライドか
らＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２，５−ジメチルチオフェン−３−スルホンアミ
ドを収率５５％で得た。酢酸エチル／ヘキサンからの再
結晶により精製を達成して融点７７〜８０°Ｃの結晶性
固体を得た。
【０２０６】実施例１１ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホンアミ
ド 実施例１に記載したのと同様の方法により、５−アミノ
−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび４、
５−ジクロロチオフェン−２−スルホニルクロライドか
らＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−４、５−ジクロロチオフェン−２−スルホンアミ
ドを収率４２％で得た。酢酸エチル／ヘキサンからの再
結晶により精製を達成して融点１３５〜１３８°Ｃの結
晶性固体を得た。
【０２０７】実施例１２ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２，５−ジクロロ−４−ブロモチオフェン−３−
スルホンアミド 実施例１に記載したのと同様の方法により、５−アミノ
−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび４−
ブロモ−２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホニル
クロライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−２，５−ジクロロ−４−ブロモチオ
フェン−３−スルホンアミドを収率５８％で得た。酢酸
エチル／ヘキサンからの再結晶により精製を達成して融
点１４６〜１４９°Ｃの結晶性固体を得た。
【０２０８】実施例１３ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−｛３−［１−メチル−５−（トリフルオロメ
チル）ピラゾリル］｝チオフェン−５−スルホンアミド 実施例１に記載したのと同様の方法により、５−アミノ
−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび２−
｛３−［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラ
ゾリル］｝チオフェン−５−スルホニルクロライドから
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−｛３−［１−メチル−５−（トリフルオロメ
チル）ピラゾリル］｝チオフェン−５−スルホンアミド
を収率３０％で得た。酢酸エチル／ヘキサンからの再結
晶により精製を達成して融点１２１〜１２３°Ｃの結晶
性固体を得た。
【０２０９】実施例１４ Ｎ−（４−ブロモ−５−メチル−３−イソオキサゾリ
ル）チオフェン−２−スルホンアミド チオフェン−２−スルホニルクロライド（１８３ｍｇ，
１ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（０．５ｍｌ）中に３−ア
ミノ−４−ブロモ−３−メチルイソサゾール（１７７ｍ
ｇ，１ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加した。反応混合物を
室温で３時間攪拌した。ピリジンを減圧下に除去し、残
さを水と酢酸エチルとに分けた。有機層を１Ｎ ＨＣｌ
（３×１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させると
油状残留物が残り、それを−２０℃で固化し、次に酢酸
エチル／ヘキサンからの再結晶により精製して、融点１
５６−１５８°Ｃの純生成物を黄褐色固体として得た
（収率５１％）。
【０２１０】実施例１５ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（ベンゼンスホニル）チオフェン−２−スル
ホンアミド 実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミノ
−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび５−
ベンゼンスルホニルチオフェン−２−スルホニルクロラ
イドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−５−（ベンゼンスホニル）チオフェン−２
−スルホンアミドを収率５９％で得た。酢酸エチル／ヘ
キサンからの再結晶により精製を達成して融点１３９〜
１４２°Ｃの結晶性固体を得た。
【０２１１】実施例１６ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホ
ンアミド 実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミノ
−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび２−
（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホニルクロラ
イドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−
スルホンアミドを収率７３％で得た。酢酸エチル／ヘキ
サンからの再結晶により精製を達成して融点１９８〜２
００°Ｃの結晶性固体を得た。
【０２１２】実施例１７ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホン
アミド Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホ
ンアミド（実施例１６）（１．５ｇ，３．９５ｍｍｏ
ｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解した。次に、水酸
化ナトリウムペレット（１ｇ，２５ｍｍｏｌ）および数
滴の水を添加した。得られた溶液を周囲温度で１６時間
攪拌した。メタノールを減圧下に除去した。残留物を水
で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。水
層を濃塩酸で酸性化（ｐＨ＝２）し、酢酸エチル（２×
６０ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過した。溶媒の除去によりＮ−（４
−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホンアミド
（１．２ｇ，収率８２％）が得られ、それを溶離剤とし
て酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。融点１８８−１９４°Ｃ。
【０２１３】実施例１８ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（Ｎ−フェニルアミノカルボニル）チオフェ
ン−３−スルホンアミド アニリン（０．０９３ｇ，１ｍｍｏｌ）および１−エチ
ル−３’［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミ
ド（ＥＤＣｌ）（０．１９１ｇ，１ｍｍｏｌ）を、塩化
メチレン（５ｍｌ）中に懸濁させておいたＮ−（４−ブ
ロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カ
ルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミド（０．３
６８ｇ，１ｍｍｏｌ）に添加して、透明溶液を製造し
た。周囲温度で１時間攪拌を続けた。反応混合物を塩化
メチレン（５０ｍｌ）で希釈し、３Ｎ塩酸溶液（３×５
０ｍｌ）で洗った。併せた有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過した。減圧下の溶媒の除去によりＮ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−（Ｎ−フェニルアミノカルボニル）チオフェン−３
−スルホンアミドを得た。このように得られた粗生成物
を、溶離剤として酢酸エチルを用いるカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して生成物を得た（０．３２ｇ，収
率７２％，融点１６８−１７０°Ｃ）。
【０２１４】実施例１９ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−２
−スルホンアミドおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）１−（４’−イソプロピルフ
ェニル）ピロール−３−スルホンアミド Ａ． １−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール 氷酢酸（１００ｍｌ）を、４−イソプロピルアニリン
（１０ｍｌ，７２．４ｍｍｏｌ）と２，５−ジメトキシ
テトラヒドロフラン（９．６ｍｌ，７２．４ｍｍｏｌ）
との混合物に添加し、得られる混合物を１．５時間還流
させた。反応混合物を冷却し、減圧下に酢酸を除去し
た。得られた褐色シロップを酢酸エチル（２００ｍｌ）
に溶解し、水（２×２００ｍｌ）で洗った。有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒の除去により
１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール（１３．
２８ｇ，収率９９％）を褐色シロップとして得た。
【０２１５】Ｂ． １−（４’−イソプロピルフェニ
ル）ピロール−２−スルホン酸 クロロスルホン酸（１．８２ｍｌ，２７．０８ｍｍｏ
ｌ）を、クロロホルム（１００ｍｌ）中に１−（４’−
イソプロピルフェニル）ピロール（５．０１ｇ，２７．
０８ｍｍｏｌ）を含む溶液に０°Ｃでゆっくり添加し
た。得られた溶液を０℃で１時間攪拌し、室温でさらに
１時間攪拌した。減圧下にクロロホルムを除去した。得
られた褐色液体を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、
１Ｎ水酸化ナトリウムで洗った。次に、水層を濃塩酸で
酸性化（ｐＨ＜１）し、次にクロロホルム（２×１５０
ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過した。減圧下の溶媒の除去により１−
（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−２−スルホ
ン酸（３ｇ，収率４２％）を褐色シロップとして得た。
【０２１６】Ｃ． １−（４’−イソプロピルフェニ
ル）ピロール−２−スルホニルクロライドおよび１−
（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−３−スルホ
ニルクロライド 五塩化リン（４．７ｇ，２２．６４ｍｍｏｌ）を、オキ
シ塩化リン（８．４ｍｌ，９０．５７ｍｍｏｌ）中に１
−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−２−スル
ホン酸（３ｇ，１１．３２ｍｍｏｌ）を含む溶液にゆっ
くり添加した。得られた混合物を７０℃で１０時間加熱
した。反応混合物を室温まで冷却し、次に破砕氷（５０
０ｇ）に注意深く注ぎ、クロロホルム（２００ｍｌ）で
抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過した。これを濾過し、溶媒の除去により１−
（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−２−スルホ
ニルクロライドと１−（４’−イソプロピルフェニル）
ピロール−３−スルホニルクロライドとの４：１混合物
（２．５ｇ，７８％）を褐色油状物として得た。
【０２１７】Ｄ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）１−（４’−イソプロピルフェニ
ル）ピロール−２−スルホンアミドおよびＮ−（４−ブ
ロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）１−（４’
−イソプロピルフェニル）ピロール−３−スルホンアミ
ド 実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミノ
−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび１−
（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−２−スルホ
ニルクロライドと１−（４’−イソプロピルフェニル）
ピロール−３−スルホニルクロライドとの混合物からＮ
−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−２−ス
ルホンアミドおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−１−（４’−イソプロピルフェ
ニル）ピロール−３−スルホンアミドを収率６５％で調
製した。混合物を分取ＨＰＬＣにかけてＮ−（４−ブロ
モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）１−（４’−
イソプロピルフェニル）ピロール−２−スルホンアミド
（保持時間２２．８５分，水中５％〜９５％アセトニト
リルと０．１％ＴＦＡ，３０分間、Ｃ１８分析カラム）
およびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール
−３−スルホンアミド（保持時間２４．５６分，水中５
％〜９５％アセトニトリルと０．１％ＴＦＡ，３０分
間、Ｃ１８分析カラム）を油状物として得た。
【０２１８】実施例２０ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミノ
−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび５−
ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライドからＮ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドを収率３０
％で調製した。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶によ
り精製を達成して結晶性固体を得た。融点２４０°Ｃ
（ｄｅｃ）。
【０２１９】実施例２１ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノカル
ボニル］チオフェン−３−スルホンアミド ４−メトキシアニリン（０．２４６ｇ，２ｍｍｏｌ）、
ブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホ
スフェート（ＰｙＢｒｏｐ）（０．４６６ｇ，１ｍｍｏ
ｌ）およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン
（０．１５ｍｌ）を、塩化メチレン（３ｍｌ）中に懸濁
させておいたＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３
−スルホンアミド（０．３６８ｇ，１ｍｍｏｌ）に添加
して透明溶液を得た。室温で２４時間攪拌を続けた。反
応混合物を塩化メチレン（５０ｍｌ）で希釈し、３Ｎ塩
酸溶液（３×５０ｍｌ）溶液で洗い続いて５％炭酸ナト
リウム溶液（２×５０ｍｌ）で洗った。併せた有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。減圧下に溶
媒を除去してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）
アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを
得た。このように得られた粗生成物を溶離剤として酢酸
エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して結晶性
固体（０．０８ｇ，収率１７％）を得た。融点２０２〜
２０５℃。
【０２２０】実施例２２ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［Ｎ−（３−メトキシフェニル）アミノカル
ボニル］チオフェン−３−スルホンアミド 実施例２１に記載したのと同様の方法により、Ｎ−（４
−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミドおよ
び３−メトキシアニリンからＮ−（４−ブロモ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−（３−メト
キシフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−ス
ルホンアミドを収率２３％で得た。粗生成物を溶離剤と
して酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーによ
り精製した。これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し
て結晶性固体を得た。融点２００−２０２°Ｃ。
【０２２１】実施例２３ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）アミノカル
ボニル］チオフェン−３−スルホンアミド 実施例２１に記載したのと同様の方法により、Ｎ−（４
−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミドおよ
び２−メトキシアニリンからＮ−（４−ブロモ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−（２−メト
キシフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−ス
ルホンアミドを収率２６％で得た。粗生成物を溶離剤と
して酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーによ
り精製した。これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し
て結晶性固体を得た。融点７４−８０°Ｃ。
【０２２２】実施例２４ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（Ｎ−ベンジルアミノカルボニル）チオフェ
ン−３−スルホンアミド ベンジルアミン（０．２１４ｇ，２ｍｍｏｌ）、ベンゾ
トリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルア
ミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｂｏ
ｐ）（０．４４２ｇ，１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジ
イソプロピルエチルアミン（０．１５ｍｌ）を、塩化メ
チレン（３ｍｌ）に懸濁させておいたＮ−（４−ブロモ
−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボ
キシル）チオフェン−３−スルホンアミド（０．３６８
ｇ，１ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液を周囲温度
で１４時間攪拌した。これを塩化メチレン（５０ｍｌ）
で希釈し、３Ｎ塩酸（３×５０ｍｌ）で洗い、続いて５
％炭酸ナトリウム溶液（２×５０ｍｌ）で洗った。併せ
た有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。
減圧下に溶媒を除去してＮ−（４−ブロモ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ
カルボニル）チオフェン−３−スルホンアミドを得た。
粗生成物を溶離剤として酢酸エチルを用いるカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。これを酢酸エチル／ヘ
キサンから再結晶して結晶性固体（０．１４ｇ，収率３
０％）を得た。融点１８６−１９０°Ｃ。
【０２２３】実施例２５ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［Ｎ−（４−エチルフェニル）アミノカルボ
ニル］チオフェン−３−スルホンアミド 実施例２４に記載したのと同様の方法により、Ｎ−（４
−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミドおよ
び４−エチルアニリンからＮ−（４−ブロモ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−（４−エチル
フェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホ
ンアミドを収率３１％で調製した。粗生成物を溶離剤と
して酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーによ
り精製した。これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し
て結晶性固体を得た。融点１８７−１９０°Ｃ。
【０２２４】実施例２６ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［Ｎ−（４−ビフェニル）アミノカルボニ
ル］チオフェン−３−スルホンアミド 実施例２４に記載したのと同様の方法により、Ｎ−（４
−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミドおよ
び４−フェニルアニリンからＮ−（４−ブロモ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−（４−ビフ
ェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホン
アミドを収率２６％で得た。粗生成物を溶離剤として酢
酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製
した。これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して結晶
性固体を得た。融点２０５−２１２°Ｃ（ｄｅｃ）。
【０２２５】実施例２７ Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２
−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホンアミド ２−メトキシカルボニルチオフェン−３−スルホニルク
ロライド（２．５０ｇ，１０．０５ｍｍｏｌ）を、乾燥
ピリジン（５．０ｍｌ）中に５−アミノ−３，４−ジメ
チルイソオキサゾール（０．９８ｇ，８．７５ｍｍｏ
ｌ）を含む溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時
間攪拌した。ピリジンを減圧下に除去し、残留物を水と
ジクロロメタンとに分けた。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（２
×５０ｍｌ）で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を蒸発させると油状残留物が残り、それは、シ
リカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離剤として
１：１ヘキサン／酢酸エチル）による精製後に褐色固体
２．２０ｍｇ（６５％）を生成した。酢酸エチル／ヘキ
サンからの再結晶により更なる精製を達成して、純生成
物を白色固体として得た。融点１１３−１１６°Ｃ。
【０２２６】実施例２８ Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２
−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミド 実施例１７で記載したのと同様の方法により、Ｎ−
（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−
（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホンアミドか
らＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−
２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミド
を収率９４％で得た。酢酸エチル／ヘキサンからの再結
晶により精製を達成して、結晶性固体を得た。融点２０
２−２０３°Ｃ。
【０２２７】実施例２９ Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２
−（Ｎ−フェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−
スルホンアミド 実施例１８に記載したのと同様の方法により、Ｎ−
（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−
（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミドから
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２
−（Ｎ−フェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−
スルホンアミドを収率４０％で調製した。エチルメタノ
ール／水からの再結晶により精製を達成して結晶性固体
を得た。融点１７６−１７８°Ｃ。
【０２２８】実施例３０ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（２−チエニル）チオフェン−２−スルホン
アミド Ａ． ５−ブロモ−２，２’−ビチオフェン Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ，１．１２ｇ，６．
３ｍｍｏｌ）を少量ずつ、氷酢酸（１０ｍｌ）およびク
ロロホルム（１０ｍｌ）中に２，２’−ビチオフェン
１．０ｇ（６．０１ｍｍｏｌ）を含む攪拌下の溶液に添
加した。室温で一時間攪拌した後、混合物を氷水中に注
ぎ、クロロホルム（７５ｍｌ）中に抽出した。有機層を
重炭酸ナトリウム水溶液、水で洗い、次に硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上での
フラッシュクロマトグラフィーにかけてヘキサンを用い
ることにより淡緑固体１．３ｇ（８８％）を得た。融点
５５−５６°Ｃ。
【０２２９】Ｂ． ５−クロロスホニル−２，２’−ビ
チオフェン 乾燥エーテル１０ｍｌ中に５−ブロモ−２，２’−ビチ
オフェン（１．５ｇ，６．１ｍｍｏｌ）を含む攪拌下の
溶液をアルゴン雰囲気下に置き、−７８℃に冷却し、
１．７Ｍ ｔ−ブチルリチウム溶液４．３ｍｌを２０分
かかって添加した。この温度で更に２０分間攪拌を続け
た。次に、黄色沈殿物が形成されるまで、−７８℃で二
酸化イオウガスを吹き込んだ。二酸化イオウガスを吹き
込みを更に３分間続け、直ちに、ＴＨＦ中に溶解してお
いたＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ，９０２ｍｇ，
６．７６ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温に暖め、
さらに１．５時間攪拌を続けた。次に、混合物を濃縮
し、残留物をエーテル中に溶解した。有機層を水、ブラ
イン溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の
除去により淡黄色固体が残り、それをヘキサンから再結
晶して黄色固体７００ｍｇ（４４％）を得た。融点６３
−６４°Ｃ。
【０２３０】Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−５−（２−チエニル）チオフェ
ン−２−スルホンアミド 実施例２に記載したのと同様の方法により、Ｎ−（４−
ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−
（２−チエニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調
製した。２−クロロスルホニル−５，２’−ビチオフェ
ン（３００ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を５−アミノ−４
−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（１８３ｍｇ，
１．０３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１０％Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いるフラッシュクロマトグラフ
ィー後に、淡褐色固体４３０ｍｇ（９４％）を得た。融
点２１０°Ｃ。
【０２３１】実施例３１ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）チオフェン−３−スルホンアミド Ａ． チオフェン−３−スルホニルクロライド 乾燥エーテル１０ｍｌ中に３−ブロモチオフェン（１．
５ｇ，９．２ｍｍｏｌ）を含む攪拌下の溶液をアルゴン
雰囲気下に置き、−７８℃に冷却した。２０分かかっ
て、ｔ−ブチルリチウム（５．６ｍｌ、１．７Ｍのも
の）の溶液を添加し、この温度で攪拌を更に２０分間続
けた。次に、二酸化イオウガスを−７８℃で吹き込み、
溶液を０℃に暖め、そこでＴＨＦ８ｍｌ中のＮＣＳ
（１．４７ｇ，１２ｍｍｏｌ）を滴加した。室温まで暖
めた後、攪拌を更に１時間続け、その後、溶媒の除去に
より褐色油状物１．５５ｇを得た。シリカゲルでのフラ
ッシュクロマトグラフィーにおいてヘキサンを用いるこ
とにより黄色油状物１．２４ｇ（７４％）を得、それを
放置固化して黄色結晶性固体を得た。融点３８−３９°
Ｃ。
【０２３２】Ｂ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）チオフェン−３−スルホンアミド 実施例２で記載したのと同様の方法により、チオフェン
−３−スルホニルクロライドおよび５−アミノ−４−ブ
ロモ−３−メチルイソオキサゾールからＮ−（４−ブロ
モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−
３−スルホンアミドを収率２２％で調製した。溶離剤と
して１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いるカラムクロ
マトグラフィーにより精製を行って淡褐色油状物を得
た。
【０２３３】実施例３２ Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−５
−フェニルチオフェン−２−スルホンアミド Ａ． Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド ピリジン中に５−ブロモチオフェン−２−スルホニルク
ロライド（２．７５ｇ，１０ｍｍｏｌ）および５−アミ
ノ−３，４−ジメチルイソオキサゾール（１．０７ｇ，
９．５７ｍｍｏｌ）を含んでなり触媒量の４−ジメチル
アミノピリジン（ＤＭＡＰ，１０ｍｇ）を含む溶液を室
温で３時間攪拌した。溶液を５０℃で更に１．５時間加
熱して反応を完了させ、それをＴＬＣで判断した。ピリ
ジンを減圧下に除去し、酢酸エチル中への抽出後に残留
物を１Ｎ ＨＣｌ（２×２５ｍｌ）、水（１×２５ｍ
ｌ）、ブライン溶液（１×２５ｍｌ）で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させることにより粘性
褐色ガムが残り、それをフラッシュクロマトグラフィー
に付した。３％メタノールヘキサンでの溶離により純ス
ルホンアミド２４６ｍｇ（１０％）を得た。
【０２３４】Ｂ． Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−５
−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド ＴＨＦ（２ｍｌ）中のＮ−（３，４−ジメチル−５−イ
ソオキサゾリル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホ
ンアミド（６８０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ
（１ｍｌ）中の水素化ナトリウム（６０％油分散液１２
１ｍｇ，３ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を℃
に冷却し、メトキシエトキシメチルクロライド（３３４
ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）を注射器により滴加した。溶
液を室温まで暖め、一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ
ることにより油状物が残り、それを酢酸エチル中に抽出
し、ブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発
させた。１０−１５％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシ
リカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに残留物を
付することにより無色油状物４８０ｍｇ（５６％）を得
た。
【０２３５】Ｃ． Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−５
−フェニルチオフェン−２−スルホンアミド 乾燥ベンゼン（４ｍｌ）中にＮ−（メトキシエトキシメ
チル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド（２
００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジム（０）（２３ｍｇ，０．
０２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、アルゴン雰囲気下に、炭
酸ナトリウム（２Ｍ水溶液２ｍｌ）および続いて９５％
エタノール２ｍｌ中のフェニルボロン酸（８６ｍｇ，
０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２時間還流
し、水５ｍｌで希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）中
に抽出した。併せた有機抽出液をブライン（１×２５ｍ
ｌ）で洗い、乾燥させ蒸発させた。残留物を２５％酢酸
エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル上のフラッシュク
ロマトグラフィーに付してスルホンアミド１２３ｍｇ
（６２％）を無色ガムとして得た。
【０２３６】Ｄ． Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソ
オキサゾリル）−５−フェニルチオフェン−２−スルホ
ンアミド ９５％エタノール３ｍｌ中にＮ−（メトキシエトキシメ
チル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−フェニルチオフェン−２−スルホンアミド
（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を含む溶液にＨＣｌ
（３Ｎ水溶液３ｍｌ）を添加し、得られる混合物を６時
間還流した。次に混合物を濃縮し、水５ｍｌで希釈し、
飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、氷酢酸を用いて
ｐＨ４に酸性化した。混合物を酢酸エチル（２×２５ｍ
ｌ）で抽出し、併せた有機抽出物をブライン（１×５ｍ
ｌ）で洗い、乾燥し蒸発させた。２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ
Ｃｌ ３を用いて残留物をシリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフィーに付し、さらに逆相ＨＰＬＣで精製する
ことにより純スルホンアミド３３．４ｍｇ（４２％）を
白色粉末として得た。融点１７６−１７８℃。
【０２３７】実施例３３ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（４−エチルフェニル）チオフェン−２−ス
ルホンアミド Ａ． Ｎ−（５−ブロモチオフェン−２−スルホニル）
ピロール 水素化ナトリウム（６０％油分散液，１９１ｍ．ｇ．，
４．７８ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフ
ラン（２ｍｌ）中に懸濁させ、得られる濁った懸濁液を
氷浴中で０℃に冷却した。乾燥テトラヒドロフラン（２
ｍｌ）中のピロール（３８５ｍｇ，５．７５ｍｍｏｌ）
を、１０分間で滴加した。氷浴を除去し、ガス発生が停
止するまで（１５分間）溶液を室温で攪拌し、そこで予
めテトラヒドロフラン（４．０ｍｌ）中に溶解しておい
た５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド
（１．０ｇ，３．８２ｍｍｏｌ）を、スチールカニュー
レを通して滴加した。室温で１時間攪拌した後、混合物
をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通して濾過した。フィル
ターパッドをテトラヒドロフランで濯ぎ、濾液を蒸発さ
せると、淡褐色固体が得られ、それをメタノールから再
結晶させてスルホンアミド（８２１ｍｇ，収率７４％）
を白色粉末として得た。
【０２３８】Ｂ． ４−エチルフェニルボロン酸 乾燥エーテル（５ｍｌ）中に１−ブロモ−４−エチルベ
ンゼン（２．０ｇ，１１ｍｍｏｌ）を含む溶液を、乾燥
エーテル中に懸濁させておいたマグネシウム屑（３１１
ｍｇ，１３ｍｍｏｌ）に滴加した。添加完了後、懸濁液
を１５分間還流させたところ、その時間までに殆ど全て
のマグネシウムが反応した。次に、溶液を、−７８℃で
予めエーテル（５ｍｌ）に溶解しておいたボロン酸トリ
メチル（１．１２ｇ，１１ｍｍｏｌ）に添加し、室温ま
で暖め、９０分間攪拌した。１０％ＨＣｌ水溶液（２ｍ
ｌ）を添加することにより反応液を冷却し、溶液をエー
テルで抽出した。併せたエーテル抽出液を１Ｍ ＮａＯ
Ｈ（２×２０ｍｌ）で抽出し、水性抽出液を希ＨＣｌで
ｐＨ２に酸性化し、エーテル（２×２５ｍｌ）で抽出し
た。得られた併せたエーテル抽出液を水（１０ｍｌ）で
一回洗い、乾燥および蒸発させて白色固体（６７６ｍ
ｇ，収率３８％）を得た。融点１３８−１４０℃。
【０２３９】Ｃ． Ｎ−［５−（４−エチルフェニル）
チオフェン−２−スルホニル］ピロール 実施例３２Ｃで記載したのと同様の方法により、４−エ
チルフェニルボロン酸およびＮ−（５−ブロモチオフェ
ンスルホニル）ピロールからＮ−［５−（４−エチルフ
ェニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロールを調製
した。１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるカラムクロ
マトグラフィーで精製することにより純スルホンアミド
を褐色固体として収率８１％で得た。
【０２４０】Ｄ． ５−クロロスルホニル−２−（４−
エチルフェニル）チオフェン メタノール（１．５ｍｌ）中にＮ−［５−（４−エチル
フェニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロール（１
００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）および６Ｎ水酸化ナトリ
ウム（１ｍｌ）を含む溶液を約６時間還流した。溶媒を
蒸発させ、減圧下に乾燥することにより油状物を得た。
この油状物に、オキシ塩化リン（２５８ｍｌ，２．５２
ｍｍｏｌ）および五塩化リン（１３１ｍｇ，０．６３ｍ
ｍｏｌ）を添加し、得られる褐色懸濁液を５０℃で３時
間加熱した。得られる透明褐色溶液を、破砕氷約２０ｍ
ｌに注意深く添加し、次に、酢酸エチル（３×２５ｍ
ｌ）で抽出した。併せた有機層をブライン（２×５ｍ
ｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて油状残
留物を残した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリ
カゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付すること
により純塩化スルホニル（５３ｍｇ，５９％）を淡黄色
油状物として得た。
【０２４１】Ｅ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−５−（４−エチルフェニル）チ
オフェン−２−スルホンアミド 実施例２で記載したのと同様の方法により、Ｎ−（４−
ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−
（４−エチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミ
ドを調製した。５−クロロスルホニル−２−（４−エチ
ルフェニル）チオフェン（４７．１ｍｇ，１１．１６ｍ
ｍｏｌ）を５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオ
キサゾール（２９ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）と反応さ
せ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いるフラッシュク
ロマトグラフィー後に、淡褐色固体（４６ｍｇ，収率６
６％）を得た。融点１７２−１７５℃。
【０２４２】実施例３４ Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド Ａ． ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロラ
イド ベンゾ［ｂ］チオフェン（１．５０ｇ，１１．２ｍｍｏ
ｌ）をＴＨＦ２０ｍｌ中において０℃で攪拌した。ｔ−
ブチルリチウム（１．７Ｍ １６．８ｍｍｏｌ，９．９
ｍｌ）を５分間でゆっくり添加した。５０分後、反応フ
ラスコにＳＯ２を流入し、粘性白色沈殿物を形成した。
反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、次にＮＣＳ（１．
６４ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を
２５℃に暖め、３０分間攪拌した。それを酢酸エチル
（１５０ｍｌ）に注ぎ、ブライン（３×１００ｍｌ）で
洗った。有機相をＭｇＳＯ４’で乾燥し、濾過し、濃縮
して褐色油状物２．２９ｇを収集した。褐色油状物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサ
ン）に付し、それにより黄褐色固体（１．３９ｇ，収率
５３％）を提供した。
【０２４３】Ｂ． Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソ
オキサゾリル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン
アミド ３，４−ジメチル−５−アミノ−イソオキサゾール
（０．２２４ｇ，２．０ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ５０ｍｇ
をピリジン５ｍｌ中で２５℃で攪拌した。ベンゾ［ｂ］
チオフェン−２−スルホニルクロライド（０．１６ｇ，
２．６ｍｍｏｌ）を添加し、暗褐色−黄色反応混合物を
周囲温度で１８時間攪拌し、酢酸エチル１００ｍｌ中に
注ぎ、２％ＨＣｌ（３×５０ｍｌ）で洗った。有機相を
ＭｇＳＯ４’で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色油状物／
固体０．６１ｇを得た。褐色油状物／固体をフラッシュ
クロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）に
付して薄褐色固体０．３７ｇを得た。これをメタノール
１０ｍｌおよびＮａＯＨ０．５ｇ中で攪拌した。メタノ
ール性溶液を１時間加熱還流し、次に２５℃に冷却し、
メタノールを減圧下に除去した。得られる残留物を２％
ＨＣｌ（１００ｍｌ）でｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル
（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出液をＭｇＳＯ４
で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色−オレンジ色固体０．
２２５ｇを得た。ＣＨＣｌ３／ヘキサンからの再結晶に
より薄褐色−黄色固体（０．１９４ｇ，収率３１％）を
得た。融点１５７−１６０℃。
【０２４４】実施例３５ Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）ベン
ゾ［ｂ］フラン−２−スルホンアミド Ａ． ベンゾ［ｂ］フラン−２−スルホニルクロライド 実施例３４Ａと同様にして、ベンゾ［ｂ］フラン（１．
６１ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７
Ｍ，１７．７ｍｍｏｌ，１０．４ｍｌ）およびＮＣＳ
（２．０ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）からベンゾ［ｂ］フラ
ン−２−スルホニルクロライドを調製した。フラッシュ
クロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）によ
り褐色固体（１．８４ｇ，収率６２％）を得た。
【０２４５】Ｂ． Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソ
オキサゾリル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−スルホンアミ
ド 実施例３４Ｂで記載したのと同様の方法より、３，４−
ジメチル−５−アミノイソオキサゾール（７８ｍｇ，
０．７０ｍｍｏｌ）およびベンゾ［ｂ］フラン−２−ス
ルホニルクロライド（０．４６ｇ，２．１ｍｍｏｌ）か
らＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）ベ
ンゾ［ｂ］フラン−２−スルホンアミドを調製した。フ
ラッシュクロマトグラフィー（３０％ 酢酸エチル／ヘ
キサン）により薄黄色固体０．１８６ｇを得、それをメ
タノール１０ｍｌ中のＮａＯＨ ３１ｍｇで処理した。
ＣＨＣｌ３／ヘキサンから再結晶することにより薄褐色
固体（９０ｍｇ，収率４４％）を得た。融点１６０．５
−１６３℃。
【０２４６】実施例３６ Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）フラ
ン−２−スルホンアミド Ａ． フラン−２−スルホニルクロライド 実施例３４Ａと同様にして、溶媒としてエーテル（３０
ｍｌ）を用いてフラン（０．９６ｇ，１４．２ｍｍｏ
ｌ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ，１７ｍｍｏｌ，１０ｍ
ｌ）およびＮＣＳ（２．２７ｇ，１７ｍｍｏｌ）からフ
ラン−２−スルホニルクロライドを調製した。フラッシ
ュクロマトグラフィー（５％ 酢酸エチル／ヘキサン）
により黄色液体（１．２２ｇ，収率５２％）を得た。
【０２４７】Ｂ． Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソ
オキサゾリル）フラン−２−スルホンアミド 実施例３４Ｂで記載したのと同様にして、３，４−ジメ
チル−５−アミノイソオキサゾール（０．１２２ｇ，
１．０ｍｍｏｌ）、フラン−２−スルホニルクロライド
（０．５０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（６４
ｍｇ）からＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾ
リル）フラン−２−スルホンアミドを調製した。フラッ
シュクロマトグラフィー（５０％ 酢酸エチル／ヘキサ
ン）により黄色固体７０ｍｇを得た。ＣＨＣｌ３／ヘキ
サンから再結晶することにより淡白色固体（４６ｍｇ，
収率２９％）を得た。融点１０７−１１０℃。
【０２４８】実施例３７ Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−３
−メトキシ−２−チオフェンスルホンアミド Ａ． ３−メトキシ−２−チオフェンスルホニルクロラ
イド クロロスルホン酸（ＣｌＳＯ３Ｈ，２．３１ｇ，１９．
６２ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（８０ｍｌ）中に３−メ
トキシチオフェン（２．２９ｇ，１９．６２ｍｍｏｌ）
を含む溶液に０℃でゆっくりと添加した。得られた混合
物を０℃で３０分間攪拌した。溶媒を室温で減圧下に蒸
発させ、残留物をＰＯＣｌ３（１５ｍｌ，１５６．９６
ｍｍｏｌ）中に懸濁させ、ＰＣｌ５（８．２ｇ，３９．
２４ｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応液を６０℃で１
８時間攪拌し、室温に冷却し、破砕氷（２００ｇ）上に
注いだ。反応混合物をＣＨＣｌ３（２×１５０ｍｌ）で
抽出し、併せた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）した。固体
を濾去し、濾液を濃縮して３−メトキシ−２−チオフェ
ンスルホニルクロライドを褐色油状物（１．８１ｇ，収
率４３％）として得た。
【０２４９】Ｂ． Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソ
オキサゾリル）−３−メトキシ−２−チオフェンスルホ
ンアミド 水素化ナトリウム（１．０２ｇ，２５．５６ｍｍｏｌ，
鉱油中６０％懸濁液）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に３−
メトキシ−２−チオフェンスルホニルクロライド（１．
１８ｇ，８．５２ｍｍｏｌ）および３，４−ジメチル−
５−アミノイソオキサゾール（１．０５ｇ，９．３７ｍ
ｍｏｌ）を含む溶液に室温で添加した。得られる混合物
を４時間還流した。ＴＨＦを減圧下に除去した。残留物
を水（１０ｍｌ）に溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液
を添加することによりｐＨを１０〜１１に調節し、酢酸
エチル（３×１０ｍｌ）で抽出して中性不純物を除去し
た。水層を濃ＨＣｌ（ｐＨ２−３）で酸性化し、塩化メ
チレン（３×１０ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥して粗油状物を得た。逆相Ｈ
ＰＬＣでさらに精製することにより黄色油状物（保持時
間１４．９４分，Ｈ ２Ｏ中５％〜９５％アセトニトリル
と０．１％ＴＦＡで３０分間，Ｃ１８分析カラム）を得
た。
【０２５０】実施例３８ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−３−フェニル−２−チオフェンスルホンアミドお
よびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−４−フェニル−２−チオフェンスルホンアミド Ａ． ３−フェニル−２−チオフェンスルホニルクロラ
イドおよび４−フェニル−２−チオフェンスルホニルク
ロライド ｎ−ブチルリチウム（２．３８Ｍ，１７．２ｍｌ，４
１．０３ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍｌ）中に３−
フェニルチオフェン（５．４７ｇ，３４．２ｍｍｏｌ）
を含む溶液に０℃でゆっくりと添加した。氷浴を除去
し、混合物を室温で２時間攪拌し、−３０℃に冷却（Ｃ
Ｏ２／アセトン）し、反応混合物にＳＯ２ガスを２０分
間吹き込んだ。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＮＣＳ（６．０
６ｇ，４４．５ｍｍｏｌ）を含む溶液を添加した。反応
液を室温まで暖め、１６時間攪拌した。粗混合物を濾過
し、固体をＥｔ２Ｏで洗った。併せた有機層を濃縮し、
残留物をクロマトグラフィー（ヘキサン／ＣＨＣｌ３）
に付して３−フェニル−２−チオフェンスルホニルクロ
ライドおよび４−フェニル−２−チオフェンスルホニル
クロライドを１：１混合物として得た（１．４６ｇ，１
６．５％，白色固体）。
【０２５１】Ｂ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−３−フェニル−２−チオフェン
スルホンアミドおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−４−フェニル−２−チオフェ
ンスルホンアミド 実施例１で記載したように、Ｎ−（４−ブロモ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−３−フェニル−２−チ
オフェンスルホンアミドおよびＮ−（４−ブロモ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−４−フェニル−２−
チオフェンスルホンアミドを調製した。生成物粗混合物
のフラクションをＨＰＬＣで精製してＮ−（４−ブロモ
−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−フェニル
−２−チオフェンスルホンアミド（薄褐色固体、保持時
間２０．４８分，水中５％〜９５％アセトニトリルと
０．１％ＴＦＡで３０分間，Ｃ１８分析カラム、融点１
０５〜１０７℃）およびＮ−（４−ブロモ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−４−フェニル−２−チオフ
ェンスルホンアミド（淡黄色固体、融点１０８−１１０
℃、保持時間２１．３５分、同一条件）を得た。
【０２５２】実施例３９ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）ベンゼンスルホンアミド 乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中に５−アミノ−４−ブロモ−３
−メチルイソオキサゾール（３５４ｍｇ，２．０ｍｍｏ
ｌ）を含む溶液を、０〜５℃で、乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）
中に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液，１８８ｍ
ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に添加した。０〜５
℃で１０分間攪拌した後、反応液を１０分間室温に暖め
て反応を完了した。反応混合物を０℃に再冷却し、４−
ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライド（５１
２ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。０〜
５℃で、２０分間攪拌を続けた。メタノール（０．４ｍ
ｌ）を添加し、続いて水（０．５ｍｌ）を添加すること
により過剰の水素化ナトリウムを分解した。混合物を塩
酸で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去して
粗生成物を得、それを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶
して白色固体を収率２１％で得た。融点１７０℃（ｄｅ
ｃ）。
【０２５３】実施例４０ Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２
−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド Ａ． ２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ，２６ｍｍｏｌｅｓ，１５ｍ
ｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中にベンゾ［ｂ］チオフェ
ン（１７ｍｍｏｌｅｓ，２．３ｇ）を含む攪拌下の溶液
に５０℃で添加した。得られる明黄色反応混合物を−３
０℃に暖め、ヨードメタン（２６ｍｍｏｌｅｓ，１．６
ｍｌ）を添加した。−３０で１０分後、溶液を周囲温度
に暖め、さらに３０分間攪拌し、次にエーテル（１００
ｍｌ）で希釈し、ブライン（２×１００ｍｌ）で洗っ
た。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン２．４８ｇ（９８
％）を薄黄色固体として収集した。
【０２５４】Ｂ． ２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン
−３−スルホニルクロライド 塩化スルフリル（９．５ｍｍｏｌｅｓ，０．７６ｍｌ）
を、攪拌下のジメチルホムアミドの溶液（ＤＭＦ；１
１．２ｍｍｏｌｅｓ，０．８７ｍｌ）に０℃で添加し、
得られる淡黄色溶液を０℃で２０分間攪拌した。次に２
−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（５．６ｍｍｏｌｅ
ｓ，０．８３ｇ）を添加し、反応混合物をＤＭＦ２ｍｌ
で希釈し、８５℃に加熱した。８５℃で２．５時間後、
褐色反応混合物を周囲温度に冷却し、氷（〜１００ｍ
ｌ）に添加した。水相を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽
出し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮し
てオレンジ−褐色固体を収集した。フラッシュクロマト
グラフィー（４％酢酸エチル／ヘキサン）により２−メ
チルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライ
ド０．８９ｇ（６４％）を黄色固体として提供した。
【０２５５】Ｃ． Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−
３−スルホンアミド ２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルク
ロライド（１．７ｍｍｏｌｅｓ，０．４１ｇ）を、３，
４−ジメチル−５−アミノイソオキサゾール（０．７５
ｍｍｏｌｅｓ，８４ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジ
ン（ＤＭＡＰ；５０ｍｇ）およびピリジン（５０ｍｌ）
からなる溶液に周囲温度で添加した。２４時間後、反応
混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、２％ＨＣｌ
（３×５０ｍｌ）で洗った。有機相を乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）し、濾過し、濃縮して褐色−オレンジ固体を収集
し、それをメタノール（１０ｍｌ）とＮａＯＨ（６０ｍ
ｇ）とからなる溶液に溶解した。溶液を周囲温度で１時
間攪拌し、メタノールを蒸発させ、得られ残留物を２％
ＨＣｌ（３×５０ｍｇ）で希釈し、酢酸エチル（７５ｍ
ｌ）で抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過
し、濃縮して褐色固体を収集した。クロロホルムおよび
ヘキサンから再結晶してＮ−（３，４−ジメチル−５−
イソオキサゾリル）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−３−スルホンアミド９３ｍｇ（３８％）を薄黄色結
晶として得た。融点１７４−１７６℃。
【０２５６】実施例４１ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホ
ンアミド ＮａＨ（６０％油分散液，２．５ｍｍｏｌｅｓ，１００
ｍｇ）を、４−ブロモ−３−メチル−５−アミノイソオ
キサゾール（１．０ｍｍｏｌｅｓ，０．１７７ｇ）の溶
液に添加した。ＴＨＦ（５ｍｌ）を０℃で添加し、得ら
れる反応混合物を０℃で１０分間攪拌した。２−メチル
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライド
（１．２ｍｍｏｌｅｓ，０．２８ｇ）を添加し、反応混
合物を０℃で２０分間攪拌し、次に周囲温度で１時間暖
め、続いて水２ｍｌを添加した。混合物を酢酸エチル
（１００ｍｌ）で希釈し、２％ＨＣｌ（２×５０ｍｌ）
で洗い、次にブライン（５０ｍｌ）で洗った。有機相を
乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗反応混合
物を再結晶してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン
−３−スルホンアミド０．２４ｇ（６３％）を淡白色固
体として得た。融点１３１−１３３℃。
【０２５７】実施例４２ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホ
ンアミド Ａ． ２−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン 実施例４０Ａの方法により、ベンゾ［ｂ］チオフェン
（７．５ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｇ），ｔ−ＢｕＬｉ
（１．７Ｍ，８．９ｍｍｏｌｅｓ，５．３ｍｌ），ヨー
ドエタン（８．９ｍｍｏｌｅｓ，０．７２ｍｌ）および
ＴＨＦ（２０ｍｌ）を用いて２−エチルベンゾ［ｂ］チ
オフェンを調製した。黄色液体１．２ｇ（９９％）を単
離した。
【０２５８】Ｂ． ２−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン
−３−スルホニルクロライド 実施例４０Ｂの方法により、ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ；１３．６ｍｍｏｌｅｓ，１．１ｍｌ）、塩化スル
ホニル（１１．５ｍｍｏｌｅｓ，０．９３ｍｌ）を用い
て、２−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニ
ルクロライドを調製した。フラッシュクロマトグラフィ
ー（２％酢酸エチル／ヘキサン）により薄黄色固体１．
３４ｇ（７６％）を提供した。
【０２５９】Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−エチルベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−３−スルホンアミド 実施例４１の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５
−アミノイソオキサゾール（１．０ｍｍｏｌｅｓ，０．
１７７ｇ）、ＮａＨ（２．５ｍｍｏｌｅｓ，１００ｍ
ｇ）、２−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホ
ニルクロライド（１．２ｍｍｏｌｅｓ，０．３１ｇ）お
よびＴＨＦ（７ｍｌ）を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−エチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。ク
ロロホルムおよびヘキサンから再結晶することにより褐
色結晶性固体０．２４ｇ（６０％）を得た。融点１１
８．５−１２０℃。
【０２６０】実施例４３ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−ベンジルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スル
ホンアミド Ａ． ２−ベンジルベンゾ［ｂ］チオフェン 実施例４０Ａの方法により、ベンゾ［ｂ］チオフェン
（７．５ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ
（１．７Ｍ，１１．２ｍｍｏｌｅｓ，６．６ｍｌ）、臭
化ベンジル（１０．２ｍｍｏｌｅｓ，１．３ｍｌ）およ
びＴＨＦ（２０ｍｌ）を用いて２−ベンジルベンゾ
［ｂ］チオフェンを調製した。フラッシュクロマトグラ
フィー（ヘキサン）により黄色液体０．６６ｇ（３９
％）を得た。
【０２６１】Ｂ． ２−ベンジルベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−３−スルホニルクロライド 実施例４０Ｂの方法により、ＤＭＦ（５．４ｍｍｏｌｅ
ｓ，０．４１ｍｌ）、塩化スルフリル（４．６ｍｍｏｌ
ｅｓ，０．３７ｍｌ）および２−ベンジルベンゾ［ｂ］
チオフェンを用いて２−ベンジルベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−３−スルホニルクロライドを調製した。フラッシュ
クロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）によ
り黄色固体０．５５ｇ（６４％）を提供した。
【０２６２】Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−ベンジルベンゾ［ｂ］チオ
フェン−３−スルホンアミド 実施例４１の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５
−アミノイソオキサゾール（１．０ｍｍｏｌｅｓ，０．
１７７ｇ）、ＮａＨ（２．５ｍｍｏｌｅｓ，１００ｍ
ｇ）、２−ベンジルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スル
ホニルクロライド（１．２ｍｍｏｌｅｓ，０．３９ｇ）
およびＴＨＦ（７ｍｌ）を用いてＮ−（４−ブロモ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ベンジルベン
ゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。
フラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／クロ
ロホルム）に付し、続いてクロロホルムおよびヘキサン
から再結晶することにより褐色結晶性固体０．１１ｇ
（２４％）を得た。融点１２０−１２３℃。
【０２６３】実施例４４ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−ブチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホ
ンアミド Ａ．２−ブチルベンゾ［ｂ］チオフェン 実施例４０Ａの方法により、ベンゾ［ｂ］チオフェン
（７．５ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ
（１．７Ｍ，９．７ｍｍｏｌｅｓ，５．７ｍｌ）、１−
ブロモブタン（９．７ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｍｌ）およ
びＴＨＦ（２０ｍｌ）を用いて、２−ｎ−ブチルベンゾ
［ｂ］チオフェンを調製した。黄色液体０．６５ｇ（４
６％）を単離した。
【０２６４】Ｂ． ２−ｎ−ブチルベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−３−スルホニルクロライド 実施例４０Ｂの方法により、ＤＭＦ（６．６ｍｍｏｌｅ
ｓ，０．５１ｍｌ）、塩化スルフリル（５．６ｍｍｏｌ
ｅｓ，０．４５ｍｌ）および２−ｎ−ブチルベンゾ
［ｂ］チオフェン（３．３ｍｍｏｌｅｓ，０．６３ｇ）
を用いて２−ｎ−ブチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−
スルホニルクロライドを調製した。フラッシュクロマト
グラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）によりオレン
ジ固体０．６８ｇ（７１％）を提供した。
【０２６５】Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−ｎ−ブチルベンゾ［ｂ］チ
オフェン−３−スルホンアミド 実施例４１の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５
−アミノイソオキサゾール（１．０ｍｍｏｌｅｓ，０．
１７７ｇ）、ＮａＨ（２．５ｍｍｏｌｅｓ，１００ｍ
ｇ）、２−ｎ−ブチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−ス
ルホニルクロライド（１．２ｍｍｏｌｅｓ，０．３５
ｇ）およびＴＨＦ（６ｍｌ）を用いてＮ−（４−ブロモ
−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ｎ−ブチ
ルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミドを調製
した。酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶することに
より黄色固体０．２４ｇ（５６％）を提供した。融点１
２４．５−１２６℃。
【０２６６】実施例４５ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−ｎ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−
スルホンアミド Ａ． ２−ｎ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン 実施例４０Ａの方法により、ベンゾ［ｂ］チオフェン
（７．５ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ
（１．７Ｍ，９．７ｍｍｏｌｅｓ，５．７ｍｌ）、ｎ−
ブロモプロパン（９．７ｍｍｏｌｅｓ，０．８８ｍｌ）
およびＴＨＦ（２０ｍｌ）を用いて２−ｎ−プロピルベ
ンゾ［ｂ］チオフェンを調製した。薄黄色液体１．１１
ｇ（８５％）を単離した。
【０２６７】Ｂ． ２−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−３−スルホニルクロライド 実施例４０Ｂの方法により、ＤＭＦ（３．６ｍｍｏｌｅ
ｓ，０．２８ｍｌ）、塩化スルフリル（３．１ｍｍｏｌ
ｅｓ，０．２５ｍｌ）および２−プロピルベンゾ［ｂ］
チオフェン（１．８ｍｍｏｌｅｓ，０．３２ｇ）を用い
て２−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニ
ルクロライドを調製した。フラッシュクロマトグラフィ
ー（３％酢酸エチル／ヘキサン）により黄色固体０．２
８ｇ（５６％）を提供した。
【０２６８】Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−ｎ−プロピルベンゾ［ｂ］
チオフェン−３−スルホンアミド 実施例４１の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５
−アミノイソオキサゾール（０．６８ｍｍｏｌｅｓ，
０．１２ｇ）、ＮａＨ（１．７ｍｍｏｌｅｓ，６．８ｍ
ｇ）、２−ｎ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−
スルホニルクロライド（０．８２ｍｍｏｌｅｓ，０．２
３ｇ）およびＴＨＦ（３ｍｌ）を用いて、Ｎ−（４−ブ
ロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ｎ−
プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド
を調製した。クロロホルムおよびヘキサンから再結晶す
ることにより黄色結晶性固体０．１９ｇ（６７％）を得
た。融点１３６−１３８℃。
【０２６９】実施例４６ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−ｉ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−
スルホンアミド Ａ． ２−ｉ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン 実施例４０Ａの方法により、ベンゾ［ｂ］チオフェン
（７．５ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ
（１．７Ｍ，１１．２ｍｍｏｌｅｓ，６．６ｍｌ）、２
−ヨードプロパン（１１．２ｍｍｏｌｅｓ，１．１２ｍ
ｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）を用いて、室温で２４時
間攪拌して２−ｉ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェンを
調製した。これを黄色固体として単離した（１．１１
ｇ、収率８５％）。
【０２７０】Ｂ． ２−ｉ−プロピルベンゾ［ｂ］チオ
フェン−３−スルホニルクロライド 実施例４０Ｂの方法により、ＤＭＦ（５．２ｍｍｏｌｅ
ｓ，０．４０ｍｌ）を使用して、塩化スルフリル（４．
２ｍｍｏｌｅｓ，０．３４ｍｌ）および２−ｉ−プロピ
ルベンゾ［ｂ］チオフェン（２．１ｍｍｏｌｅｓ，０．
３７ｇ）を用いて２−ｉ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−３−スルホニルクロライド化合物を調製した。フ
ラッシュクロマトグラフィー（１％酢酸エチル／ヘキサ
ン）により黄色固体０．１７ｇ（２９％）を提供した。
【０２７１】Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−ｉ−プロピルベンゾ［ｂ］
チオフェン−３−スルホンアミド 実施例４１の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５
−アミノイソオキサゾール（０．５５ｍｍｏｌｅｓ，
９．７ｍｇ）、ＮａＨ（１．４ｍｍｏｌｅｓ，５．５ｍ
ｇ）、２−ｉ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−
スルホニルクロライド（０．６０ｍｍｏｌｅｓ，０．１
７ｇ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）を用いて、Ｎ−（４−ブ
ロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ｉ−
プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド
を調製した。クロロホルムおよびヘキサンから再結晶す
ることにより褐色結晶性固体８９ｍｇ（３９％）を得
た。融点１５７．５−１５９℃。
【０２７２】実施例４７ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（４−エチルベンジル）ベンゾ［ｂ］−チオ
フェン−３−スルホンアミド Ａ． α−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン）−４−エチ
ルベンジルアルコール実施例４０Ａの方法により、ベン
ゾ［ｂ］チオフェン（７．５ｍｍｏｌｅｓ，１．０
ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ（９．７ｍｍｏｌｅｓ，１．７Ｍ，
５．７ｍｌ）、４−エチルベンズアルデヒド（８．９ｍ
ｍｏｌｅｓ，１．２２ｍｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）
を用いてα−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン）−４−エ
チルベンジルアルコールを調製した。フラッシュクロマ
トグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により黄
色固体０．７９ｇ（８９％）を提供した。
【０２７３】Ｂ． ２−（４−エチルベンジル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン α−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン）−４−エチルベン
ジルアルコール（４．０ｍｍｏｌｅｓ，１．１ｇ）、ト
リエチルシラン（４．４ｍｍｏｌｅｓ，０．１１ｍｌ）
およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）からなる溶液に、０℃
でＴＦＡ（８．１ｍｍｏｌｅｓ，０．６２ｍｌ）を添加
した。溶液を０℃で３０分間攪拌し、次にエーテル（１
００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）
で洗った。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃
縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２％酢酸エチ
ル／ヘキサン）により白色固体０．６９ｇ（６８％）を
提供した。
【０２７４】Ｃ． ２−（４−エチルベンジル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライド 実施例４０Ｂの方法により、ＤＭＦ（５．４ｍｍｏｌｅ
ｓ，０．４２ｍｌ）、塩化スルフリル（４．６ｍｍｏｌ
ｅｓ，０．３７ｍｌ）および２−（４−エチルベンジ
ル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（２．７ｍｍｏｌｅｓ，
０．６９ｇ）を用いて２−（４−エチルベンジル）ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライドを調製
した。フラッシュクロマトグラフィー（２％酢酸エチル
／ヘキサン）によりオレンジ固体０．４３ｇ（４５％）
を提供した。
【０２７５】Ｄ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−（４−エチルベンジル）ベ
ンゾ［ｂ］−チオフェン−３−スルホンアミド 実施例４１の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５
−アミノイソオキサゾール（１．０ｍｍｏｌｅｓ，０．
１７７ｇ）、ＮａＨ（２．５ｍｍｏｌｅｓ，１００ｍ
ｇ）、２−（４−エチルベンジル）ベンゾ［ｂ］−チオ
フェン−３−スルホニルクロライド（１．２ｍｍｏｌｅ
ｓ，０．４２ｇ）およびＴＨＦ（６ｍｌ）を用いて、Ｎ
−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−２−（４−エチルベンジル）ベンゾ［ｂ］−チオフェ
ン−３−スルホンアミドを調製した。フラッシュクロマ
トグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、
続いてクロロホルムおよびヘキサンから再結晶すること
により褐色固体０．２１ｇ（４３％）を提供した。融点
１２８−１３０℃。
【０２７６】実施例４８ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−[３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル]ベ
ンゾ[ｂ]−チオフェン−３−スルホンアミド Ａ． α−（２−ベンゾ[ｂ]チエニル）−３，４−（メ
チレンジオキシ）ベンジルアルコール 実施例４０Ａの方法により、ベンゾ[ｂ]チオフェン
（７．５ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ
（１．７Ｍ，９．７ｍｍｏｌｅｓ，５．７ｍｌ）、ピペ
ロナール（８．９ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｇ）およびＴＨ
Ｆ（２０ｍｌ）を用いてα−（２−ベンゾ[ｂ]チエニ
ル）−３，４−（メチレンジオキシ）ベンジルアルコー
ルを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％
酢酸エチル／ヘキサン）により黄色固体１．６ｇ（７４
％）を提供した。
【０２７７】Ｂ． ２−[３，４−（メチレンジオキ
シ）ベンジル]ベンゾ[ｂ]チオフェン 実施例４７Ｂの方法により、α−（２−ベンゾ[ｂ]チエ
ニル）−３，４−（メチレンジオキシ）ベンジルアルコ
ール（６．２ｍｍｏｌｅｓ，１．８ｇ）、トリエチルシ
ラン（６．８ｍｍｏｌｅｓ，１．１ｍｌ）、ＣＨ２Ｃｌ
２（５０ｍｌ）およびＴＦＡ（１２．４ｍｍｏｌｅｓ，
０．９５ｍｌ）を用いて−[３，４−（メチレンジオキ
シ）ベンジル]ベンゾ[ｂ]チオフェンを調製した。ヘキ
サンから再結晶することにより薄オレンジ固体１．２ｇ
（７３％）を得た。
【０２７８】Ｃ． ２−[３，４−（メチレンジオキ
シ）ベンジル]ベンゾ[ｂ] チオフェン−３−スルホニル
クロライド 実施例４０Ｂの方法により、ＤＭＦ（９．１ｍｍｏｌｅ
ｓ，０．７０ｍｌ）、塩化スルフリル（７．７ｍｍｏｌ
ｅｓ，０．６２ｍｌ）および２−[３，４−（メチレン
ジオキシ）ベンジル]ベンゾ[ｂ] チオフェン（４．６ｍ
ｍｏｌｅｓ，１．２ｇ）を用いて２−[３，４−（メチ
レンジオキシ）ベンジル]ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−
スルホニルクロライドを調製した。フラッシュクロマト
グラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）により薄黄色
固体０．７１ｇ（４２％）を提供した。
【０２７９】Ｄ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−[３，４−（メチレンジオ
キシ）ベンジル]ベンゾ[ｂ] チオフェン−３−スルホン
アミド 実施例４１の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５
−アミノイソオキサゾール（１．０ｍｍｏｌｅｓ，０．
１７７ｇ）、ＮａＨ（２．５ｍｍｏｌｅｓ，１００ｍ
ｇ）、２−[３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル]ベ
ンゾ[ｂ] チオフェン−３−スルホニルクロライド
（１．１ｍｍｏｌｅｓ，０．４０ｇ）およびＴＨＦ（７
ｍｌ）を用いてＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−２−[３，４−（メチレンジオキ
シ）ベンジル]ベンゾ[ｂ] チオフェン−３−スルホンア
ミドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５０
％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、続いてクロロホルム
およびヘキサンから再結晶することにより褐色結晶性固
体０．２３ｇ（４５％）を得た。融点１６４−１６５
℃。
【０２８０】実施例４９ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）ベンゾ−２，１，３−チアジアゾール−４−スルホ
ンアミド 実施例３９に記載の手順に従って、５−アミノ−４−ブ
ロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび２，１，３−
チアジアゾール−４−スルホニルクロライドからＮ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）ベ
ンゾ−２，１，３−チアジアゾール−４−スルホンアミ
ドを調製した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサンから
再結晶することにより精製して結晶性固体を収率３４％
で得た。融点１７７−１７９℃。
【０２８１】実施例５０ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−１−メチルインドール−２−スルホンアミド Ａ． ２−メチルインドール−２−スルホニルクロライ
ド 実施例３４の方法により、１−メチルインドール（７．
８ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７
ｍ，９．４ｍｍｏｌｅｓ，５．５ｍｌ）、二酸化イオ
ウ、ＮＣＳ（８．６ｍｍｏｌｅｓ，１．２ｇ）およびＴ
ＨＦ（１５ｍｌ）を用いて２−メチルインドール−２−
スルホニルクロライドを調製した。フラッシュクロマト
グラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）により黄色固
体０．６６ｇ（３６％）を提供した。
【０２８２】Ｂ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−１−メチルインドール−２−ス
ルホンアミド 実施例４１の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５
−アミノイソオキサゾール（１．０ｍｍｏｌｅｓ，０．
１８ｇ）、ＮａＨ（２．５ｍｍｏｌｅｓ，６０ｍｇ）、
１−メチルインドール−２−スルホニルクロライド
（１．２ｍｍｏｌｅｓ，０．２６ｇ）およびＴＨＦ（７
ｍｌ）を用いてＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−１−メチルインドール−２−スルホ
ンアミドを調製した。クロロホルムおよびヘキサンから
再結晶することにより褐色固体０．２８ｇ（７７％）を
提供した。融点１３２−１３４℃。
【０２８３】実施例５１ Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２
−ジベンゾフランスルホンアミド Ａ． ２−ジベンゾフランスルホニルクロライド ２−ジベンゾフランスルホン酸（１２．８ｍｍｏｌ）
を、７０℃でオキシ塩化リン（１．３０ｍｌ，１４．０
ｍｏｌ）と一緒に２時間加熱した。過剰のオキシ塩化リ
ンを減圧下に除去した。残留物を、氷水でかき混ぜ、酢
酸エチルで抽出した。抽出物を５％重炭酸ナトリウムで
洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗の２
−ジベンゾフランスルホニルクロライド２．９ｇを得
た。
【０２８４】Ｂ． Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−ジベンゾフランスルホンアミド 工程（ａ）からの２−ジベンゾフランスルホニルクロラ
イドを、ピリジン（２．０ｍｌ）中に５−アミノ−３，
４−ジメチルイソオキサゾール（２５０ｍｇ，２．２ｍ
ｍｏｌ）および４−（ジメチル）アミノピリジン（５ｍ
ｇ）を含む溶液に添加した。反応混合物を室温で４時間
攪拌した。ピリジンを減圧下に除去し、残留物を水と酢
酸エチルとに分けた。有機層を、１Ｎ ＨＣｌ（２×２
５ｍｌ）、ブライン（２５ｍｌ）で洗い、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させることにより、油
状残留物が残り、それは、シリカゲル上でのカラムクロ
マトグラフィー（溶離剤としてクロロホルム中１％メタ
ノール）により白色固体を産生した（収率３２％）。ク
ロロホルム／ヘキサンからの再結晶により精製を達成し
て白色「綿状」固体を得た。融点１７３−１７５℃（ｄ
ｅｃ）。
【０２８５】実施例５２ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−[２−（３，４−メチレンジオキシ）フェニ
ル]−エトキシカルボニル−３−スルホンアミド セサモールの代わりに２−（３，４−メチレンジオキ
シ）フェニルエタノールを使用した以外は実施例９７に
記載されたのと同様の方法によりＮ−（４−クロロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[２−（３，
４−メチレンジオキシ）フェニル]−エトキシカルボニ
ル−３−スルホンアミドを調製した。ＨＰＬＣにより最
終生成物を黄色油状物（５００ｍｇ，収率２５％）とし
て得た。
【０２８６】実施例５３ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−フェニルチオフェン−３−スルホンアミド Ａ． ３−ブロモ−２−フェニルチオフェン テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４
００ｍｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（４Ｍ，８０ｍｌ，３２０ｍ
ｍｏｌ）およびエタノール（８０ｍｌ）中の溶液として
のフェニルボロン酸（３．８１ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）
を、順次、ベンゼン（１００ｍｌ）中に２，３−ジブロ
モチオフェン（７．３３ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）を含む
溶液に添加した。混合物を１２時間加熱還流した。粗混
合物の水層を除去し、有機層をＥｔ２Ｏ（２００ｍｌ）
で希釈し、１Ｎ ＮａＣＨ（２×１５０ｍｌ）で洗い、
乾燥（ＭｇＳＯ２）し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残
留物を、溶離剤としてヘキサンを用いてクロマトグラフ
ィーに付して３−ブロモ−２−フェニルチオフェン
（３．３１ｇ,収率４７％）を透明油状物として得た。
【０２８７】Ｂ． ２−フェニルチオフェン−３−スル
ホニルクロライド ｎ−ＢｕＬｉ（２．３８Ｍ，１１．５ｍｌ，２７．２８
ｍｍｏｌ）を、エーテル（５０ｍｌ）中に３−ブロモ−
２−フェニルチオフェン（２２．７３ｍｍｏｌ）を含む
溶液にゆっくりと添加した。反応液を０℃で１時間攪拌
した。ＳＯ２を０℃で混合物に１５分間吹き込み、続い
てＴＨＦ（２０ｍｌ）中の懸濁液としてのＮＣＳ（３．
９５ｇ，２９．５５ｍｍｏｌ）を添加した。粗生成物を
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン）により精製して
２−フェニルチオフェン−３−スルホニルクロライド
（１．２３ｇ，収率３４％）を白色固体として得た。
【０２８８】Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−フェニルチオフェン−３−
スルホンアミド 実施例１に記載の方法を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−フェニルチオ
フェン−３−スルホンアミドを２−フェニル−３−チオ
フェンスルホニルクロライドから調製した。生成物をＨ
ＰＬＣにより精製して赤色固体を得た（収率７７％）。
融点８６−８９℃。
【０２８９】実施例５４ ３−フェノキシ−Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホンアミド Ａ． ３−フェノキシチオフェン 塩化第一銅（３．０８ｇ，３１．１ｍｍｏｌ）およびフ
ェノール（８．７８ｇ，９３．３ｍｍｏｌ）を、順次、
ピリジン（１５０ｍｌ）中に３−ブロモチオフェン
（５．０６ｇ，３１．１ｍｍｏｌ）を含む溶液を添加し
た。次に、水素化ナトリウム（３．７３ｇ，９３．３ｍ
ｍｏｌ，鉱油中６０％分散液）をゆっくりと添加した。
反応液をアルゴン雰囲気下に２０時間加熱還流した。ピ
リジンを減圧下に除去した。残留物をＥｔ２Ｏ（２００
ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（３×１００ｍｌ）、
１Ｎ ＨＣｌ（２×１５０ｍｌ）および１Ｎ ＮａＯＨ
（１５０ｍｌ）で洗った。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）
し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラ
フィーに付してヘキサンを用いて３−フェノキシチオフ
ェン（４．０ｇ，収率７４％）を透明油状物として得
た。
【０２９０】Ｂ． ３−フェノキシチオフェン−２−ス
ルホニルクロライド ＢｕＬｉ（２．３８Ｍ，１１．５ｍｌ，２７．２８ｍｍ
ｏｌ）を、エーテル（５０ｍｌ）中に３−フェノキシチ
オフェン（４．０ｇ，２２．７３ｍｍｏｌ）を含む溶液
に０℃で添加した。反応液を０℃で１時間攪拌した。Ｓ
Ｏ２を０℃で混合物に１５分間吹き込み、続いてＴＨＦ
（２０ｍｌ）中の懸濁液としてのＮＣＳ（３．９５ｇ，
２９．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃まで
暖め、２時間以上攪拌した。沈殿物を濾過し、濾液を濃
縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン）に付して３−フ
ェノキシチオフェン−２−スルホニルクロライドを黄色
固体（１．０３ｇ，収率１７％）として得た。
【０２９１】Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−３−フェノキシチオフェン−２
−スルホンアミド 実施例１に記載の方法を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−フェノキシチ
オフェン−２−スルホンアミドを、３−フェノキシチオ
フェン−２−スルホニルクロライドおよび５−アミノ−
４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールから調製し
た。生成物をアセトニトリル／Ｈ２Ｏから再結晶して固
体を収率６１％で得た。融点１２１−１２３℃。
【０２９２】実施例５５ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−[Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）アミノ
カルボニル]チオフェン−３−スルホンアミド 実施例２４に記載されたのと同様の方法において、Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−[Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）アミノカルボ
ニル]チオフェン−３−スルホンアミドを、Ｎ−（４−
ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミドおよ
び４−イソプロピルアニリンから収率１９％で調製し
た。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリ
カゲルカラムを通過させた。これをさらにＨＰＬＣ（５
％ＣＨ３ＣＮ〜１００％ＣＨ３ＣＮで３０分間）により
精製して固体を得た。
【０２９３】実施例５６ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−[Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）アミ
ノカルボニル]チオフェン−３−スルホンアミド 実施例２４に記載のものと同様の方法において、Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミド
および４−ｓｅｃ−ブチルアニリンから、Ｎ−（４−ブ
ロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[Ｎ
−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）アミノカルボニル]
チオフェン−３−スルホンアミドを収率２５％で調製し
た。粗生成物を溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカ
ゲルカラムを通した。これをさらに、ＨＰＬＣ（５％Ｃ
Ｈ３ＣＮ〜１００％ＣＨ３ＣＮで３０分間）により精製
して固体を得た。融点２０５−２０８℃。
【０２９４】実施例５７ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−[Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ア
ミノカルボニル]チオフェン−３−スルホンアミド 実施例２４に記載のものと同様の方法において、Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミド
および４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンから、Ｎ−（４−
ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
[Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノカルボ
ニル]チオフェン−３−スルホンアミドを収率２８％で
得た。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチルを用いてシ
リカゲルカラムを通した。これをＨＰＬＣ（５％ＣＨ３
ＣＮ〜１００％ＣＨ３ＣＮで３０分間）によりさらに精
製して固体を得た。融点７６−８６℃。
【０２９５】実施例５８ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−[Ｎ−（４−ブチルフェニル）アミノカルボ
ニル]チオフェン−３−スルホンアミド 実施例２４に記載のものと同様の方法において、Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミド
および４−ブチルアニリンから、Ｎ−（４−ブロモ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[Ｎ−（４−
ブチルフェニル）アミノカルボニル]チオフェン−３−
スルホンアミドを収率１８％で調製した。粗生成物を、
溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカルカラムを通し
た。これを、ＨＰＬＣ（５％ＣＨ３ＣＮ〜１００％ＣＨ
３ＣＮで３０分間）によりさらに精製して固体を得た。
【０２９６】実施例５９ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）チアゾール−２−スルホンアミド Ａ． チアゾール−２−スルホニルクロライド チアゾール（０．５１ｇ，６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍ
ｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下に−７８℃に冷却し
た。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ液，２．
４ｍｌ，６ｍｍｏｌ）を連続的攪拌下に、滴加した。得
られた反応混合物を−７８℃で４０分間攪拌した。二酸
化イオウを、−７８℃で反応混合物に１５分間吹き込ん
だ。反応混合物をゆっくりと周囲温度に暖め、３０分間
攪拌した。ＮＣＳを添加し、攪拌を３０分間続けた。反
応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×
５０ｍｌ）で抽出し、併せた有機層を無水ＭｇＳＯ４で
乾燥した。減圧下に溶媒を除去することにより粗生成物
を得、それを溶離剤としてヘキサンを用いてカラムクロ
マトグラフィーにより精製してチアゾール−２−スルホ
ニルクロライドを液状物（０．６ｇ，収率５４％）とし
て得た。
【０２９７】Ｂ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）チアゾール−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたのと同様の方法において、５−ア
ミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび
チアゾール−２−スルホニルクロライドからＮ−（４−
ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）チアゾー
ル−２−スルホンアミドを収率５７％で調製した。これ
を、ＨＰＬＣ（５％ＣＨ３ＣＮ〜１００％ＣＨ３ＣＮで
３０分間）により精製して固体を得た。融点１７５−１
７７℃。
【０２９８】実施例６０ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）チアゾール−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、５−
アミノ−４−クロロ−３−メチルイソオキサゾールおよ
びチアゾール−２−スルホニルクロライドから、Ｎ−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）チ
アゾール−２−スルホンアミドを収率３３％で調製し
た。これを、ＨＰＬＣ（５％ＣＨ３ＣＮ〜１００％ＣＨ
３ＣＮで３０分間）により精製して固体を得た。融点１
７１−１７３℃。
【０２９９】実施例６１ Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）チア
ゾール−２−スルホンアミド 実施例１４に記載されたものと同様の方法において、５
−アミノ−３，４−ジメチルイソオキサゾールおよびチ
アゾール−２−スルホニルクロライドから、Ｎ−（３，
４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）チアゾール−２
−スルホンアミドを収率３７％で調製した。これを、Ｈ
ＰＬＣ（５％ＣＨ３ＣＮ〜１００％ＣＨ ３ＣＮで３０分
間）により精製して固体を得た。融点１１８−１２０
℃。
【０３００】実施例６２ ５−ベンジル−Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホンアミド Ａ． １−（２−チエニル）ベンジルアルコール ホウ水素化ナトリウム（０．３７ｇ，１０ｍｍｏｌ）
を、メタノール／ＴＨＦ混合物（１：１０比、１１ｍ
ｌ）中に溶解された２−ベンゾイルチオフェン（１．８
８ｇ，１０ｍｍｏｌ）に添加した。これを室温で１０時
間攪拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液
（５０ｍｌ）を添加することにより分解し、酢酸エチル
（２×５０ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を無水Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去して１−（２−チエニ
ル）ベンジルアルコールを固体（１．７５ｇ，収率９２
％）として得た。
【０３０１】Ｂ． ２−ベンジルチオフェン 無水酢酸（５ｍｌ）を、ピリジン中に１−（２−チエニ
ル）ベンジルアルコールを含む溶液に添加した。得られ
る溶液を、７０℃で３時間攪拌した。水（５０ｍｌ）を
添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。これを酢
酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、併せた有機層を無
水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去して粗生成物を
得、これを３：１ヘキサン／酢酸エチル混合物を用いて
シリカゲルを通過させることにより精製して酢酸１−
（２−チエニル）ベンジルを得た。
【０３０２】ＴＨＦ（５ｍｌ）中に酢酸１−（２−チエ
ニル）ベンジルを含む溶液を、乾燥液体アンモニア（１
００ｍｌ）に注意深く添加した。リチウム金属を、青色
が続くようになるまで少しずつ添加した。得られる反応
混合物を３０分間攪拌し、反応液を固体塩化アンモニウ
ムの添加により急冷した。液体アンモニアの完全な蒸発
後の残留物を水（５０ｍｌ）に溶解し、塩化メチレン
（２×５０ｍｌ）で抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ
４で乾燥し、濾過した。溶媒を除去して粗生成物を得、
それを溶離剤としてヘキサンを用いてカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して２−ベンジルチオフェン（１．
２ｇ，収率６８％）を得た。
【０３０３】Ｃ． ５−ベンジルチオフェン−２−スル
ホニルクロライド クロロホルム（２ｍｌ）中に２−ベンジルチオフェン
（０．８７５ｇ，５ｍｍｌｏ）を含む溶液に、０℃でク
ロロスルホン酸を滴加し、反応液を０℃で３０分間攪拌
した。反応混合物を、破砕氷（２０ｇ）上に注ぐことに
より分解した。混合物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ
４で乾燥し、濾過した。減圧下に溶媒を除去して５−ベ
ンジルチオフェン−２−スルホン酸を得た。
【０３０４】五塩化リン（２．０８ｇ，４０ｍｍｏｌ）
を、オキシ塩化リン（６．０ｇ，４０ｍｍｏｌ）中に５
−ベンジルチオフェン−２−スルホン酸を含む溶液に０
℃で添加した。反応混合物を５０℃に１時間維持し、室
温まで冷却し、次に破砕氷（５０ｇ）上に注ぎ、酢酸エ
チル（２×３０ｍｌ）で抽出した。溶媒を減圧下に除去
して粗生成物を得、それをヘキサン中３％酢酸エチルを
用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して２−ベ
ンジルチオフェン−５−スルホニルクロライド（０．６
ｇ，収率３９％）を得た。
【０３０５】Ｄ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−５−ベンジルチオフェン−２−
スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、５−
アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよ
び５−ベンジル−２−チオフェンスルホニルクロライド
から、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−５−ベンジルチオフェン−２−スルホンアミ
ドを収率２２％で調製した。粗生成物を、ＨＰＬＣ（５
％ＣＨ３ＣＮ〜１００％ＣＨ３ＣＮで３０分間）により
精製して固体を得た。融点４９−５０℃。
【０３０６】実施例６３ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−３−フェネチルチオフェン−２−スルホンアミド Ａ． １−（３−チエニル）フェネチルアルコール 臭化ベンジル（２５．６５ｇ，１５０ｍｍｏｌ）を、エ
ーテル（３０ｍｌ）中に溶解されたエーテル（７５ｍ
ｌ）中のマグネシウム（３．６ｇ，１５０ｍｍｏｌ）の
懸濁液に８時間かかって滴加した。得られる混合物を−
１０℃に冷却した。次に、エーテル（４５ｍｌ）中の３
−チオフェンカルボキサルデヒドを３０分かかって添加
し、得られる反応混合物を室温で６時間攪拌した。これ
を０℃に冷却し、反応混合物を０．１Ｎ ＨＣｌの添加
により分解した。エーテル層を分離し、水相を酢酸エチ
ル（２×５０ｍｌ）で抽出した。併せた有機層をＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し、濾過した。溶媒を除去して１−（３−チ
エニル）フェネチルアルコール（１６ｇ，収率７８％）
を得た。
【０３０７】Ｂ． １−（３−チエニル）フェネチルア
セテート １−（３−チエニル）フェネチルアルコール（１０ｇ，
４９ｍｍｏｌ）を、２：１ピリジン−無水酢酸混合物
（５０ｍｌ）に溶解した。これを８０℃で４時間攪拌し
た。過剰のピリジンと無水酢酸との混合物を減圧下に除
去し、残留物を水（１００ｍｌ）に溶解した。これを塩
化メチレン（３×７５ｍｌ）で抽出し、併せた有機層を
ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を除去して１−
（３−チエニル）フェネチルアセテート（１０．２ｇ，
収率８４％）を得た。
【０３０８】Ｃ． ３−フェネチルチオフェン ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解された１−（３−チエニル）
フェニルエチルアセテートを、乾燥液体アンモニア（３
００ｍｌ）に注意深く添加した。リチウム金属を、青色
が維持されるようになるまで少しずつ添加した。得られ
る反応混合物を３０分間攪拌し、反応液を固体塩化アン
モニウムの添加により急冷した。液体アンモニアの完全
な蒸発後の残留物を水（１００ｍｌ）に溶解し、塩化メ
チレン（４×５０ｍｌ）で抽出した。併せた有機層をＭ
ｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を除去して粗生成物
を得、それを、溶離剤としてヘキサンおよび続いてヘキ
サン中酢酸エチル混合物を用いてカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して３−フェネチルチオフェン（３．２
ｇ，収率３４％）および１−（３−チエニル）フェネチ
ルアセテート（出発材料、７ｇ）を得た。
【０３０９】Ｄ． ３−フェネチルチオフェン−２−ス
ルホニルクロライドおよび４−フェネチルチオフェン−
２−スルホニルクロライド ３−フェネチルチオフェン（０．９４ｇ，５ｍｍｏｌ）
をＴＨＦ（１２ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下に−
７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中
２．５Ｍ溶液、４．４ｍｌ，５．５ｍｍｏｌ）をアルゴ
ン雰囲気下に連続的に攪拌しながら滴加した。得られる
反応混合物を−１０℃〜０℃で３時間攪拌し、−７８℃
に冷却し、二酸化イオウを反応混合物に１５分間吹き込
んだ。反応混合物を、ゆっくりと周囲温度まで昇温さ
せ、攪拌を３０分間続けた。ＮＣＳ（１ｇ）を添加し、
攪拌を１時間続けた。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希
釈し、塩化メチレン（２×５０ｍｌ）で抽出し、併せた
有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下に除
去して粗生成物を得、それを、溶離剤としてヘキサン中
０．２％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー
により精製して３−フェネチル−２−チオフェンスルホ
ニルクロライド（０．０６ｇ，収率４％）および４−フ
ェネチル−２−チオフェンスルホニルクロライド（０．
７２ｇ，収率４５％）を得た。 Ｅ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−３−フェネチルチオフェン−２−スルホンア
ミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、５−
アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよ
び３−フェネチル−２−チオフェンスルホニルクロライ
ドから、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−３−フェネチルチオフェン−２−スルホン
アミドを収率４８％で調製した。これを、ＨＰＬＣ（５
％ＣＨ３ＣＮ〜１００％ＣＨ３ＣＮで３０分間）により
精製して固体を得た。
【０３１０】実施例６４ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−４−フェネチルチオフェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、５−
アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよ
び４−フェネチル−２−チオフェンスルホニルクロライ
ドから、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−４−フェネチルチオフェン−２−スルホン
アミドを収率３２％で調製した。これを、ＨＰＬＣ（５
％ＣＨ３ＣＮ〜１００％ＣＨ３ＣＮで３０分間）いより
精製してガムを得た。
【０３１１】実施例６５ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−
スルホンアミド Ａ． ５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライ
ド クロロスルホン酸を、塩化メチレン（５０ｍｌ）中に２
−ブロモチオフェン（１６．３ｇ，１００ｍｍｏｌ）を
含む冷たい溶液（−７８℃）に２０分かかって滴加し
た。クロロスルホン酸の添加が完了した後、冷浴を除去
した。反応混合物をゆっくりと（２時間）室温まで昇温
させ、破砕氷（１０００ｇ）上に滴加し、塩化メチレン
（４×１００ｍｌ）で抽出した。併せた有機層をＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して粗生成
物を得た。これを、溶離剤としてヘキサンを用いてカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して５−ブロモチオフ
ェン−２−スルホニルクロライド（２２ｇ，収率７５
％）を得た。
【０３１２】Ｂ． Ｎ−（５−ブロモチオフェン−２−
スルホニル）ピロール 実施例３３Ａに記載されたものと同様の方法において、
５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライドおよ
びピロールからＮ−（５−ブロモチオフェン−２−スル
ホニル）ピロールを収率８８％で調製した。これを、溶
媒としてヘキサン／酢酸エチルを用いて再結晶により精
製した。
【０３１３】Ｃ． ３−メトキシフェニルボロン酸 実施例３３Ｂに記載されたものと同様の方法において、
３−ブロモアニソールおよびボロン酸トリイソプロピル
から３−メトキシフェニルボロン酸を収率８２％で調製
した。これを、さらに精製することなく次の工程に用い
た。
【０３１４】Ｄ． Ｎ−[５−（３−メトキシフェニ
ル）チオフェン−２−スルホニル]ピロール 実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法において、
３−メトキシフェニルボロン酸およびＮ−（５−ブロモ
チオフェン−２−スルホニル）ピロールからＮ−[５−
（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホニ
ル]ピロールを収率９３％で調製した。これを、溶媒と
してヘキサン／酢酸エチルを用いて再結晶により精製し
た。
【０３１５】Ｅ． ５−（３−メトキシフェニル）チオ
フェン−２−スルホニルクロライドエタノール（１５ｍ
ｌ）中にＮ−[５−（３−メトキシフェニル）チオフェ
ン−２−スルホニル]ピロール（１．４ｇ，４．５ｍｍ
ｏｌ）を含む懸濁液に、６Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１
５ｍｌ）を添加し、得られる反応混合物を１４時間還流
した。反応混合物を室温に冷却した。エタノールを減圧
下に除去し、得られる沈殿物を濾過し、減圧下に乾燥し
た（１．１ｇ，収率９１％）。
【０３１６】五塩化リン（２．０８ｇ，１０ｍｍｏｌ）
を、オキシ塩化リン（０．９３ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）中
にスルホン酸（０．６２ｇ，２．５ｍｍｏｌ）のナトリ
ウム塩（前述のように得られる）を含む懸濁液に添加
し、得られる反応混合物を室温で三時間攪拌した。これ
を、破砕氷上に添加することにより分解し、生成物を塩
化メチレン（２×５０ｍｌ）で抽出した。併せた有機層
をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を除去して粗生
成物を得、ヘキサン中２％酢酸エチルを用いてカラムク
ロマトグラフィーにより精製して５−（３−メトキシフ
ェニル）チオフェン−２−スルホニルクロライド（０．
５１ｇ，７５％）を得た。
【０３１７】Ｆ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−５−（３−メトキシフェニル）
チオフェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、５−
アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよ
び５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−スル
ホニルクロライドから、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−５−（３−メトキシフェニ
ル）チオフェン−２−スルホンアミドを収率４８％で調
製した。これを、ＨＰＬＣ（５％ＣＨ３ ＣＮ〜
１００％ＣＨ３ＣＮで３０分間）により精製して固体を
得た。
【０３１８】実施例６６ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（２−メチルフラニル）チオフェン−２−ス
ルホンアミド Ａ． Ｎ−（ピロール）−５−（２−メチルフラニル）
チオフェン−２−スルホンアミド ｔ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．７Ｍ溶液，７．９ｍｌ，
１４．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に２−メ
チルフラン（１．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、
窒素雰囲気下、連続的に攪拌しながら−７８℃で添加し
た。溶液を−１０℃まで暖め、攪拌を４５分間続けた。
次に溶液を、塩化亜鉛の溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液２
７ｍｌ）に−３０℃で添加し、次に室温で暖め、そこで
攪拌を１時間続けて、淡黄色透明溶液を得た。次に、溶
液を窒素雰囲気下に、スチールカニューレにより、ＴＨ
Ｆ（１５ｍｌ）中にＮ−（ピロール）−５−ブロモチオ
フェン−２−スルホンアミド（実施例３３Ａ，３．５
ｇ，１２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジム（０）（６９３ｍｇ，０．６ｍｍｏ
ｌ）を含む溶液に−７８℃で輸送した。溶液を次に室温
まで暖め、２時間攪拌した。２％酢酸エチルを用いてカ
ラムクロマトグラフィーにより精製してＮ−（ピロー
ル）−５−（２−メチルフラニル）チオフェン−２−ス
ルホンアミド６８０ｍｇを淡黄色粉末として得た（収率
１９％）。
【０３１９】Ｂ． ２−（２−メチルフラニル）チオフ
ェン−５−スルホニルクロライド 実施例３３Ｄに記載されたものと同様の方法において、
Ｎ−（ピロール）−５−（２−メチルフラニル）チオフ
ェン−２−スルホンアミド（３００ｍｇ，１．０２ｍｍ
ｏｌ）から、２−（２−メチルフラニル）チオフェン−
５−スルホニルクロライドを調製した。２％酢酸エチル
／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精
製して塩化スルホニル１４５ｍｇ（５３％）を淡黄色固
体として得た。
【０３２０】Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−５−（２−メチル−フラニル）
チオフェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
５−（２−メチル−フラニル）チオフェン−２−スルホ
ンアミドを調製した。２−（２−メチルフラニル）チオ
フェン−５−スルホニルクロライド（５５ｍｇ，０．２
１ｍｍｏｌ）を５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイ
ソオキサゾール（４１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）と反応
させ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いてカラムクロ
マトグラフィーにより精製した後に、純スルホンアミド
４５ｍｇを褐色半固体として収率５４％で得た。融点１
２３−１２４℃。
【０３２１】実施例６７ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−
スルホンアミド Ａ． Ｎ−[５−（４−メトキシフェニル）チオフェン
−２−スルホニル]ピロール 実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法において、
４−メトキシフェニルボロン酸およびＮ−（５−ブロモ
チオフェン−２−スルホニル）ピロールからＮ−[５−
（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホニ
ル]ピロールを調製した。ヘキサン／酢酸エチルを用い
て再結晶することにより定量的収率で固体を得た。
【０３２２】Ｂ． ５−クロロスルホニル−２−（４−
メトキシフェニル）チオフェン Ｎ−[５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−
スルホニル]ピロールの溶液（１．４ｇ，４．５ｍｍｏ
ｌ）をエタノール（１５ｍｌ）に懸濁させた。６Ｎ水酸
化ナトリウム溶液を添加し、得られる懸濁液を１４時間
還流して透明溶液を得た。これを、室温に冷却した。エ
タノールを減圧下に除去した。室温で放置して沈殿物を
形成し、それを濾過し、塩化メチレンで洗い、減圧下に
乾燥して固体（１．２ｇ，９１％）を得た。
【０３２３】固体（０．６７ｇ，２．５ｍｍｏｌ）をオ
キシ塩化リン（０．９２ｇ，１０ｍｍｏｌ）中に懸濁さ
せ、五塩化リン（２．０８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加し
た。得られる混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合
物を、破砕氷（５０ｇ）上に注ぐことにより分解した。
混合物を塩化メチレン（２×５０ｍｌ）で抽出し、併せ
た有機素をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下に除去
して粗生成物を得、それを溶媒としてヘキサン中２％Ｅ
ｔＯＡｃを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製
して５−クロロスルホニル−２−（４−メトキシフェニ
ル）チオフェン（５３０ｍｇ，８６％）を得た。
【０３２４】Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−５−（４−メトキシフェニル）
チオフェン−２−スルホンアミド 実施例１に記載されたのと同様の方法において、Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホ
ンアミドを調製した。５−クロロスルホニル−２−（４
−メトキシフェニル）チオフェンと５−アミノ−４−ブ
ロモ−３−メチルイソオキサゾールとを反応させてＮ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホ
ンアミドを収率５０％で調製した。融点１２８−１３０
℃。
【０３２５】実施例６８ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（３−チエニル）チオフェン−２−スルホン
アミド Ａ． ３−チオフェンボロン酸 ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液，２０ｍ
ｌ，５０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に３−ブ
ロモチオフェン（８．１５ｇ，５０ｍｍｏｌ）を含む溶
液に−７８℃で滴加した。得られる溶液を−７８℃で４
５分間攪拌し、次に、−７８℃でスチールカニューレを
通してＴＨＦ中にボロン酸トリイソプロピル（９．４
ｇ，５０ｍｍｏｌ）を含む溶液に３０分で添加した。得
られる反応混合物を室温で１２時間攪拌し、１Ｎ １０
０ｍｌを添加することにより分解した。水層をエーテル
（２×１００ｍｌ）で抽出し、併せた有機層を１Ｍ Ｎ
ａＯＨ（３×３０ｍｌ）で抽出し、水性抽出液を濃ＨＣ
ｌでｐＨ２に酸性化し、エーテル（３×５０ｍｌ）で抽
出した。併せたエーテル抽出液を水で１回洗い、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し、濾過した。溶媒を除去して３−チエニル
ボロン酸を固体（５．２ｇ，収率８０％）として得た。
【０３２６】Ｂ． Ｎ−[５−（３−チエニル）チオフ
ェン−２−スルホニル]ピロール 実施例３２Ｃで記載されたのと同様の方法において、３
−チエニルボロン酸及びＮ−（５−ブロモチオファン−
２−スルホニル）ピロールから、Ｎ−[５−（３−チエ
ニル）チオフェン−２−スルホニル]ピロールを定量的
収率で調製した。これを、溶媒としてヘキサン／酢酸エ
チルを用いて再結晶することにより精製した。
【０３２７】Ｃ． ５−（３−チエニル）チオフェン−
２−スルホニルクロライド 実施例６４Ｅで記載されたのと同様の方法において、Ｎ
−[５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−ス
ルホニル]ピロールから５−（３−チエニル）チオフェ
ン−２−スルホニルクロライドを収率７４％で調製し
た。
【０３２８】Ｄ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−５−（３−チエニル）チオフェ
ン−２−スルホンアミド 実施例２で記載されたものと同様の方法において、５−
アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよ
び５−（３−チエニル）チオフェン−２−スルホニルク
ロライドから、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−５−（３−チエニル）チオフェン−
２−スルホンアミドを収率４０％で調製した。これを、
ＨＰＬＣ（５％ＣＨ３ＣＮ〜１００％ＣＨ３ＣＮで３０
分間）により精製して固体を得た。
【０３２９】実施例６９ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）フラン−２−スルホンアミド 実施例１で記載されたものと同様の方法において、５−
アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール
（０．２６６ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（６０％油
分散液）（０．１５ｇ，３．８ｍｍｏｌ）およびフラン
−２−スルホニルクロライド（実施例３６Ａ）（０．３
０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ−（４−ブロモ
−３−メチル−５−イソオキサゾリル）フラン−２−ス
ルホンアミドを調製した。フラッシュクロマトグラフィ
ー（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）およびＣＨＣｌ３
およびヘキサンからの再結晶により薄黄色結晶（融点１
１７−１１９℃）９０ｍｇ（収率２０％）を提供した。
【０３３０】実施例７０ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（フェニルチオ）フラン−２−スルホンアミ
ド Ａ． ２−（フェニルチオ）フラン ｔ−ＢｕＬｉ（１．７ｍ，１０ｍｌ，１．７ｍｍｏｌ）
を、ＴＨＦ２０ｍｌ中にフラン（１．２４ｍｌ，１７ｍ
ｍｏｌ）を含む溶液に−６０℃で添加した。３０分後、
ジフェニルジスルフィド（３．７ｇ，１７ｍｍｏｌ）を
カニューレを通してＴＨＦ８ｍｌに添加した。反応液を
周囲温度に３０分間暖め、次にエーテル１５０ｍｌで希
釈し、３％ ＮａＯＨ（３×１００ｍｌ）で洗った。有
機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して薄黄色
液体２．９２ｇ（収率９７％）を収集した。
【０３３１】Ｂ． ５−フェニルチオフラン−２−スル
ホニルクロライド 実施例３４Ａの方法により、５−フェニルチオフラン
（１．５ｇ，８．５ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．２
ｍ，８．９ｍｍｏｌ，５．３ｍｌ）およびＮＣＳ（１．
１４ｇ，８．５ｍｍｏｌ）を用いて、５−フェニルチオ
フラン−２−スルホニルクロライドを調製した。フラッ
シュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
により黄色−オレンジ液体１．６１ｇ（収率６９％）を
提供した。
【０３３２】Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−５−（フェニルチオ）フラン−
２−スルホンアミド 実施例１の方法により、４−ブロモ−３−メチル−２−
アミノイソオキサゾール（０．３５４ｇ，２．０ｍｍｏ
ｌ）、ＮａＨ（６０％油分散液）（０．２０ｇ，５．０
ｍｍｏｌ）および５−フェニルチオフラン−２−スルホ
ニルクロライド（０．６６ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を用い
て、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−５−（フェニルチオ）フラン−２−スルホンア
ミドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５０
％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）およびＣＨＣｌ３／ヘキサ
ンからの再結晶により褐色固体（融点９０−９１．５
℃）８２ｍｇ（収率１０％）を得た。
【０３３３】実施例７１ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−フェニルフラン−２−スルホンアミド Ａ． ２−フェニルフラン 実施例３２Ｃの方法により、２−ブロモフラン（０．９
３ｇ，６．３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液
１８ｍｌ）、フェニルボロン酸（０．９３ｇ，７．６ｍ
ｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（Ｏ）（０．３６ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）か
ら２−フェニルフランを調製した。ヘキサンを用いるフ
ラッシュクロマトグラフィーにより無色液体０．７９ｇ
（収率８７％）を提供した。
【０３３４】Ｂ． ５−フェニルフラン−２−スルホニ
ルクロライド 実施例３４Ａの方法により、２−フェニルフラン（０．
７９ｇ，５．５ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７ｍ，
６．０ｍｍｏｌ，３．６ｍｌ）およびＮＣＳ（０．７３
ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を用いて、５−フェニルフラン−
２−スルホニルクロライドを調製した。フラッシュクロ
マトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により薄
赤色固体０．８４ｇ（収率６３％）を提供した。
【０３３５】Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−５−フェニルフラン−２−スル
ホンアミド 実施例１の方法により、４−ブロモ−３−メチル−２−
アミノイソオキサゾール（０．３５４ｇ，２．０ｍｍｏ
ｌ）、ＮａＨ（６０％油分散液）（０．２０ｇ，５．０
ｍｍｏｌ）および５−フェニルフラン−２−スルホニル
クロライド（０．５８ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を用いて、
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−フェニルフラン−２−スルホンアミドを調製
した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン）およびＣＨＣｌ３／ヘキサンからの再結
晶により薄黄色結晶（融点１２４−１２６℃）０．２３
ｇ（収率２９％）を提供した。
【０３３６】実施例７２ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（４−イソプロピルフェニル）チオフェン−
２−スルホンアミド Ａ． ４−イソプロピルフェニルボロン酸 実施例３３Ｂで記載されたものと同様の方法において、
１−ブロモ−４−エチルベンゼンから４−イソプロピル
フェニルボロン酸を調製した。ボロン酸を白色粉末（融
点１３３−１３５℃）として単離（収率６３％）した。
【０３３７】Ｂ． Ｎ−[５−（４−イソプロピルフェ
ニル）チオフェン−２−スルホニル]ピロール 実施例３３Ｃに記載されたものと同様の方法において、
４−イソプロピルフェニルボロン酸およびＮ−（５−ブ
ロモチオフェンスルホニル）ピロールから、Ｎ−[５−
（４−イソプロピルフェニル）チオフェン−２−スルホ
ニル]ピロールを調製した。１０％酢酸エチル／ヘキサ
ンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製するこ
とによりスルホンアミドを淡白色固体として収率８４％
で得た。融点１１２−１１４℃。
【０３３８】Ｃ． ５−クロロスルホニル−２−（４−
エチルフェニル）チオフェン 実施例３３Ｄに記載されたものと同様の方法において、
５−クロロスルホニル−２−（４−エチルフェニル）チ
オフェンを調製した。Ｎ−[５−（４−イソプロピルチ
オフェン）−２−スルホニル]ピロール５２６ｍｇ
（１．５９ｍｍｏｌ）を６Ｎ水酸化ナトリウムで加水分
解し、続いてオキシ塩化リンおよび五塩化リンを用いて
塩素化することにより粗塩素化スルホニルを暗色油状物
として得た。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカ
ゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより純
塩化スルホニル２６２ｍｇ（５５％）を薄褐色油状物と
して得た。
【０３３９】Ｄ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−５−（４−イソプロピルフェニ
ル）チオフェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
５−（４−イソプロピルフェニル）チオフェン−２−ス
ルホンアミドを調製した。５−クロロスルホニル−２−
（４−イソプロピル）チオフェン（２６０ｍｇ，０．８
７ｍｍｏｌ）と５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイ
ソオキサゾール（１６１ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）とを
反応させ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いるフラッ
シュクロマトグラフィー後に淡褐色固体（２６５ｍｇ）
を得、それをＨＰＬＣを用いて更に精製することにより
純スルホンアミドを薄褐色固体（融点１１４−１１６
℃）として得た。
【０３４０】実施例７３ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（４−プロピルフェニル）チオフェン−２−
スルホンアミド Ａ． １−ブロモ−４−プロピルベンジン １−ブロモプロパン(１．３２ｇ，０．６ｍｍｏｌ)の溶
液を、室温で、乾燥テトラヒドロフラン中にマグネシウ
ム（２５８ｍｇ，１２ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に穏やか
な還流が維持される割合で滴加した。濁った懸濁液を室
温に更に３０分間貯蔵して灰色溶液を得、続いてそれ
を、１−ヨード−４−ブロモベンゼン（３．０ｇ，１
０．６ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（Ｏ）との乾燥ベンゼン５０ｍＬ中混合
物に室温で添加した。混合物を二時間攪拌し、水５０ｍ
Ｌで希釈し、有機層を分離し、水層をエーテル（２×５
０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を乾燥し、蒸発させて
薄褐色油状物１．６９ｇ（８０％）を得、それを更に精
製することなく次に工程に用いた。
【０３４１】Ｂ． ４−プロピルフェニルボロン酸 乾燥テトラヒドロフラン３ｍＬ中にマグネシウム屑（２
１７ｍｇ，８．９ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に、テトラヒ
ドロフラン６ｍＬ中に溶解した４−ブロモプロピルベン
ゼン（１．６９ｇ，８．５ｍｍｏｌ）とヨー素の結晶
を、穏やかな還流が維持される割合で添加した。溶液を
更に０．５時間還流し、室温に冷却し、乾燥エーテル４
ｍＬ中に予め溶解したボロン酸トリメチル（９２４ｍ
ｇ，８．９ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で少しずつ添加
した。３０分後、溶液を室温に暖め、攪拌を９０分間続
けた。反応液を１０％塩酸溶液２ｍＬの添加により急冷
した。テトラヒドロフランを減圧下に除去し、残ってい
る残留物をジエチルエーテル（３×２５ｍＬ）中に抽出
した。併せたエーテル抽出液を１Ｍ ＮａＯＨ（３×２
５ｍＬ）で抽出し、得られる水層を６Ｎ ＨＣｌを用い
てｐＨ２．０に酸性化し、次にジエチルエーテル（３×
２５ｍＬ）に再度抽出して戻した。併せた有機層を水
（１×２５ｍＬ）、ブライン（１×２５ｍＬ）で洗い、
および乾燥硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発に
より褐色固体が残り、それを１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣ
ｌ３を用いてシリカゲルの小さなプラグを通して濾過し
た。蒸発により褐色固体（融点９０−９３℃）４４８ｍ
ｇ（３２％）を残した。 Ｃ． Ｎ−[５−（４−プロピルフェニル）チオフェン
−２−スルホニル]ピロール 実施例３３Ｃに記載されたものと同様の方法において、
４−プロピルフェニルボロン酸およびＮ−（５−ブロモ
チオフェンスルホニル）ピロールから、Ｎ−[５−（４
−プロピルフェニル）チオフェン−２−スルホニル]ピ
ロールを調製した。１０％酢酸エチル／ヘキサンを用い
てカラムクロマトグラフィーにより精製することにより
純スルホンアミドを白色固体として収率５５％で得た。
融点１０６−１０８℃。
【０３４２】Ｄ． ５−クロロスルホニル−２−（４−
プロピルフェニル）チオフェン 実施例３３Ｄに記載されたものと同様の方法において、
５−クロロスルホニル−２−（４−プロピルフェニル）
チオフェンを調製した。Ｎ−[５−（４−プロピルフェ
ニルチオフェン）−２−スルホニル]ピロール２４０ｍ
ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）を６Ｎ ＮａＯＨで加水分解
し、続いてオキシ塩化リンおよび五塩化リンを用いて塩
素化することにより粗塩化スルホニルを緑褐色油状物と
して得た。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲ
ル上のフラッシュクロマトグラフィーにより純塩化スル
ホニル８３ｍｇ（８１％）を淡黄色油状物として得た。
【０３４３】Ｅ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−５−（４−プロピルフェニル）
チオフェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
５−（４−プロピルフェニル）チオフェン−２−スルホ
ンアミドを調製した。５−クロロスルホニル−２−（４
−イソプロピル）チオフェン（２６０ｍｇ，０．８７ｍ
ｍｏｌ）と５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオ
キサゾール（１６１ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）とを反応
させ、１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３ を用いるフラッ
シュクロマトグラフィー後に褐色固体（７６．１ｍｇ）
を得、それをＨＰＬＣを用いて更に精製して純スルホン
アミドを褐色油状物として得た。
【０３４４】実施例７４ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−ベ
ンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホンアミド Ａ． α−（２−ベンゾ[ｂ]チエニル）−３，４，５−
トリメトキシベンジルアルコール 実施例４０Ａに記載されたものと同様の方法において、
α−（２−ベンゾ[ｂ]チエニル）−３，４，５−トリメ
トキシベンジルアルコールを調製した。ベンゾ[ｂ]チオ
フェン（７．５ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｇ）、ｔ−ＢｕＬ
ｉ（１．７ｍ，９．７ｍｍｏｌｅｓ，５．７ｍｌｓ）お
よび３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（８．
９ｍｍｏｌｅｓ，１．８ｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中で
反応させ、５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッ
シュクロマトグラフィー後に黄−白色固体２．４ｇ（９
７％）を得た。
【０３４５】Ｂ． ２−（３，４，５−トリメトキシベ
ンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェン 実施例４７Ｂに記載されたものと同様の方法において、
２−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−ベンゾ
[ｂ]チオフェンを調製した。α−（２−ベンゾ[ｂ]チエ
ニル）−３，４，５−トリメトキシベンジルアルコール
（４．５ｍｍｏｌｅｓ，１．５ｇ）、トリエチルシラン
（５．０ｍｍｏｌｅｓ，０．８０ｍｌｓ）、ＣＨ２Ｃｌ
２（５０ｍｌ）およびＴＦＡ（９．１ｍｍｏｌｅｓ，
０．７０ｍｌｓ）を反応させ、２０％酢酸エチル／ヘキ
サンを用いるフラッシュクロマトグラフィー後に白色固
体０．７７ｇ（５４％）を得た。
【０３４６】Ｃ． ２−（３，４，５−トリメトキシベ
ンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホニルクロ
ライド 実施例４０Ｂに記載されたものと同様の方法において、
２−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−ベンゾ
[ｂ]チオフェン−３−スルホニルクロライドを調製し
た。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；４．８ｍｍｏｌｅ
ｓ，０．４０ｍｌｓ）、塩化スルフリル（４．１ｍｍｏ
ｌｅｓ，０．３３ｍｌｓ）および２−（３，４，５−ト
リメトキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェン（２．４
ｍｍｏｌｅｓ，０．７５ｇ）を反応させ、２０％酢酸エ
チル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィー
後に黄−オレンジ油状物０．２９ｇ（３０％）を得た。
【０３４７】Ｄ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−（３，４，５−トリメトキ
シベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホンア
ミド 実施例４１に記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（４
−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
（３，４，５−トリメトキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]チ
オフェン−３−スルホンアミドを調製した。４−ブロモ
−３−メチル−５−アミノイソオキサゾール（０．５５
ｍｍｏｌｅｓ，９７ｍｇ）、ＮａＨ（１．４ｍｍｏｌｅ
ｓ，５５ｍｇ）および２−（３，４，５−トリメトキシ
ベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホニルク
ロライド（０．６６ｍｍｏｌｅｓ，０．２７ｇ）をＴＨ
Ｆ（２ｍｌ）中で反応させ、５０％酢酸エチル／ヘキサ
ンを用いたフラッシュクロマトグラフィーおよびクロロ
ホルムおよびヘキサンからの再結晶後に褐色固体９４ｍ
ｇを得た。融点１５４−１５６℃。
【０３４８】実施例７５ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）２−エチル−５−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３
−スルホンアミド Ａ． ２−エチル−５−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン 実施例４０Ａに記載されたものと同様の方法において、
２−エチル−５−メチルベンゾ[ｂ]チオフェンを調製し
た。５−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン（３．４ｍｍｏｌ
ｅｓ，０．５０ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７ｍ，５．１
ｍｍｏｌｅｓ，３．０ｍｌ）およびヨー化エチル（６．
８ｍｍｏｌｅｓ，０．５４ｍｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）
で反応させることにより薄黄色液体０．５８ｇ（９７
％）を得た。
【０３４９】Ｂ． ２−エチル−５−メチルベンゾ[ｂ]
チオフェン−３−スルホニルクロライド 実施例４０Ｂに記載されたものと同様の方法において、
２−エチル−５−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−ス
ルホニルクロライドを調製した。ＤＭＦ（６．５ｍｍｏ
ｌｅｓ，０．５０ｍｌｓ）、スルフリルクロライド
（５．５ｍｍｏｌｅｓ，０．４４ｍｌｓ）および２−エ
チル−５−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン（３．２ｍｍｏ
ｌｅｓ，０．５７ｇ）を反応させ、２％酢酸エチル／ヘ
キサンを用いるフラッシュクロマトグラフィー後にオレ
ンジ固体０．５８ｇ（６６％）を得た。
【０３５０】Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−エチル−５−メチルベンゾ
[ｂ]チオフェン−３−スルホンアミド 実施例４１に記載されたものと同様の方法において、Ｎ
−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−２−エチル−５−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−
スルホンアミドを調製した。４−ブロモ−３−メチル−
５−アミノイソオキサゾール（１．０ｍｍｏｌｅｓ，
０．１８ｇ）、ＮａＨ（２．５ｍｍｏｌｅｓ，０．１０
ｇ）および２−エチル−５−メチルベンゾ[ｂ]チオフェ
ン−３−スルホニルクロライド（１．３ｍｍｏｌｅｓ，
０．３６ｇ）をＴＨＦ（６ｍｌ）中で反応させ、クロロ
ホルムおよびヘキサンから再結晶させた後、薄褐色結晶
性固体０．２５ｇ（６０％）を得た。融点１７６−１７
８℃。
【０３５１】実施例７６ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−[３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル]
ベンゾ[ｂ]−チオフェン−３−スルホンアミド 実施例４１に記載されたものと同様の方法において、Ｎ
−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−２−[３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル] ベン
ゾ[ｂ]−チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。
４−クロロ−３−メチル−５−アミノイソオキサゾール
（０．６１ｍｍｏｌｅｓ，８１ｍｇ）、ＮａＨ（１．５
ｍｍｏｌｅｓ，６１ｍｇ）および２−[３，４−（メチ
レンジオキシ）ベンジル] ベンゾ[ｂ]−チオフェン−３
−スルホニルクロライド（０．７４ｍｍｏｌｅｓ，０．
２７ｇ）をＴＨＦ（４ｍｌ）中で反応させ、５０％酢酸
エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィ
ーおよびその後の酢酸エチルおよびヘキサンからの再結
晶により薄褐色固体０．２３ｇ（８１％）を得た。融点
１７８−１８１℃。
【０３５２】実施例７７ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）ベンゾ[ｂ]
−チオフェン−３−スルホンアミド Ａ． α−（２−ベンゾ[ｂ]チエニル）−３，４−ジメ
チルベンジルアルコール 実施例４０Ａに記載されたものと同様の方法において、
α−（２−ベンゾ[ｂ]チエニル）−３，４−ジメチルベ
ンジルアルコールを調製した。ベンゾ[ｂ]−チオフェン
（７．５ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ
（１．７ｍ，９７ｍｍｏｌｅｓ，５．７ｍｌ）および
３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（８．９ｍｍｏｌ
ｅｓ，１．５ｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中で反応させ、
３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いたフラッシュクロマ
トグラフィー後に白色ガム状固体２．２５ｇ（＝１００
％）を得た。
【０３５３】Ｂ． ２−（３，４−ジメトキシベンジ
ル）ベンゾ[ｂ]チオフェン 実施例４７Ｂに記載されたものと同様の方法において、
２−（３，４−ジメトキシベンジル）ベンゾ[ｂ]チオフ
ェンを調製した。α−（２−ベンゾ[ｂ]チエニル）−
３，４−ジメトキシベンジルアルコール（７．５ｍｍｏ
ｌｅｓ，２．２５ｇ）、トリエチルシラン（８．２ｍｍ
ｏｌｅｓ，１．３ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ ２（２０ｍ
ｌ）をＴＦＡ（１５ｍｍｏｌｅｓ，１．２ｍｌｓ）中で
反応させ、１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッ
シュクロマトグラフィー後に無色油状物１．７７ｇ（８
４％）を得た。
【０３５４】Ｃ． ２−（３，４−ジメトキシベンジ
ル）−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホニルクロライ
ド 実施例４０Ｂに記載されたものと同様の方法において、
２−（３，４−ジメトキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオ
フェン−３−スルホニルクロライドを調製した。ＤＭＦ
（９０ｍｍｏｌｅｓ，７ｍｌ）および２−（３，４−ジ
メトキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェン（６．０ｍ
ｍｏｌｅｓ，１０７ｇ）を反応させ、１５％酢酸エチル
／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィー後に
緑色油状物１．２４ｇ（５４％）を得た。
【０３５５】Ｄ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−（３，４−ジメトキシベン
ジル）ベンゾ[ｂ]−チオフェン−３−スルホンアミド 実施例４１に記載されたものと同様の方法において、Ｎ
−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−２−（３，４−ジメトキシベンジル）ベンゾ[ｂ]−チ
オフェン−３−スルホンアミドを調製した。４−ブロモ
−３−メチル−５−アミノイソオキサゾール（１．０ｍ
ｍｏｌｅｓ，０．１８ｇ）、ＮａＨ（２．５ｍｍｏｌｅ
ｓ，６０ｍｇ）および２−（３，４−ジメトキシベンジ
ル）ベンゾ[ｂ]−チオフェン−３−スルホニルクロライ
ド（１．２ｍｍｏｌｅｓ，０．４４ｇ）をＴＨＦ（６ｍ
ｌ）中で反応させ、クロロホルムおよびヘキサンからの
再結晶後に褐色油状物４２ｇ（８０％）を得た。融点１
５１−１５３℃。
【０３５６】実施例７８ Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２
−（３，４−メチレンジオキシ）ベンゾ[ｂ]−チオフェ
ン−３−スルホンアミド 実施例４１に記載されたものと同様の方法において、Ｎ
−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−
（３，４−メチレンジオキシ）ベンゾ[ｂ]−チオフェン
−３−スルホンアミドを調製した。３，４−ジメチル−
５−アミノイソオキサゾール（１．０ｍｍｏｌｅｓ，
０．１１ｇ）、ＮａＨ（２．５ｍｍｏｌｅｓ，６０ｍ
ｇ）および２−[３，４−（メチレンジオキシ）ベンジ
ル] ベンゾ[ｂ]−チオフェン−３−スルホニルクロライ
ド（１．１ｍｍｏｌｅｓ，０．４０ｇ）をＴＨＦ（６ｍ
ｌ）中で反応させ、５０％酢酸エチル／ヘキサンを用い
るフラッシュクロマトグラフィーおよびその後のクロロ
ホルムおよびヘキサンからの再結晶により褐色油状物
０．３５ｇ（７９％）を得た。融点１３５−１３７℃。
【０３５７】実施例７９ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（４−メトキシベンジル）ベンゾ[ｂ]−チオ
フェン−３−スルホンアミド Ａ． α−（２−ベンゾ[ｂ]チエニル）−４−メトキシ
ベンゾールアルコール 実施例４０Ａの方法により、ベンゾ[ｂ]チオフェン
（７．５ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ
（１．７ｍ，１０．４ｍｍｏｌｅｓ，６．１ｍｌ）、４
−メトキシ−ベンズアルデヒド（８．９ｍｍｏｌｅｓ，
１．１ｍｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）を用いて、α−
（２−ベンゾ[ｂ]チエニル）−４−メトシベンゾールア
ルコールを調製した。フラッシュクロマトグラフィー
（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により黄色固体１．７
５ｇ（８７％）を提供した。
【０３５８】Ｂ． ２−（４−メチロキシベンジル）−
ベンゾ[ｂ]チオフェン 実施例４７Ｂの方法により、α−（２−ベンゾ[ｂ]チエ
ニル）−４−メトキシベンジルアルコール（１．９ｍｍ
ｏｌｅｓ，０．５０ｇ）、トリエチルシラン（２．０ｍ
ｍｏｌｅｓ，０．３２ｍｌｓ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍ
ｌ）およびＴＦＡ（３．７ｍｍｏｌｅｓ，０．３０ｍｌ
ｓ）を用いて、２−（４−メチロキシベンジル）−ベン
ゾ[ｂ]チオフェンを調製した。ヘキサンおよびクロロホ
ルムを用いて再結晶することにより桃色固体０．４０ｇ
（８５％）を提供した。
【０３５９】Ｃ． ２−（４−メトキシベンジル）−ベ
ンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホニルクロライド 実施例４０Ｂの方法により、ＤＭＦ（３．２ｍｍｏｌｅ
ｓ，０．２４ｍｌ）、塩化スルフリル（２．７ｍｍｏｌ
ｅｓ，０．２２ｍｌ）および２−（４−メチロキシベン
ジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェン（１．６ｍｍｏｌｅｓ，
０．４ｇ）を用いて、２−（４−メトキシベンジル）−
ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホニルクロライドを調
製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュ
クロマトグラフィーにより、薄黄色固体０．１９ｇ（３
３％）を提供した。
【０３６０】Ｄ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２−（４−（メトキシベンジル）
−ベンゾ[ｂ]−チオフェン−３−スルホンアミド． 実施例４１の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５
−アミノイソオキサゾール（０．４８ｍｍｏｌｅｓ，８
５ｍｇ）、ＮａＨ（１．２ｍｍｏｌｅｓ，４８ｍｇ）、
２−（４−メトキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]−チオフェ
ン−３−スルホニルクロライド（０．５３ｍｍｏｌｅ
ｓ，０．１９ｇ）およびＴＨＦ（３ｍｌ）を用いて、Ｎ
−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−２−（４−メトキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]−チオフ
ェン−３−スルホンアミドを調製した。フラッシュクロ
マトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）および
その後のメタノールおよび水からの再結晶により白色固
体４６ｍｇ（２０％）を提供した。融点１２０−１２２
℃。
【０３６１】実施例８０ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（２−メトキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]−チ
オフェン−３−スルホンアミド Ａ． α−（２−ベンゾ[ｂ]チオフェン）−２−メトキ
シベンジルアルコール 実施例４７Ａの方法により、ベンゾ[ｂ]チオフェン
（７．５ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ
（１．７ｍ，９．７ｍｍｏｌｅｓ，５．７ｍｌｓ）、２
−メトキシベンズアルデヒド（８．９ｍｍｏｌｅｓ，
１．１ｍｇ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）を用いて、α−
（２−ベンゾ[ｂ]チオフェン）−２−メトキシベンジル
アルコールを調製した。フラッシュクロマトグラフィー
（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により黄色油状物１．
９ｇ（９６％）を提供した。
【０３６２】Ｂ． ２−（２−メトキシベンジル）−ベ
ンゾ[ｂ]チオフェン 実施例４７Ｂの方法により、α−（２−ベンゾ[ｂ]チオ
フェン）−２−メトキシベンジルアルコール（７．１ｍ
ｍｏｌｅｓ，１．９ｇ）、トリエチルシラン（７．９ｍ
ｍｏｌｅｓ，１．３ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍ
ｌ）を０℃でＴＦＡ（１４．３ｍｍｏｌｅｓ，１．１ｍ
ｌ）に添加することにより、２−（２−メトキシベンジ
ル）−ベンゾ[ｂ]チオフェンを調製した。フラッシュク
ロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）により
黄色固体１．３１ｇ（７２％）を提供した。
【０３６３】Ｃ． ２−（２−メトキシベンジル）−ベ
ンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホニルクロライド 実施例４０Ｂの方法により、塩化スルフリル（８．４ｍ
ｍｏｌｅｓ，０．７ｍｌ）、ＤＭＦ（９．８ｍｍｏｌｅ
ｓ，０．８ｍｌ）および２−（２−メトキシベンジル）
−ベンゾ[ｂ]チオフェン（４．９ｍｍｏｌｅｓ，１．２
５ｇ）を用いて、２−（２−メトキシベンジル）−ベン
ゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホニルクロライドを調製し
た。フラッシュクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／
ヘキサン）により黄色固体０．９４ｇ（５４％）を提供
した。
【０３６４】Ｄ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−（２−メトキシベンジル）
−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホンアミド． 実施例４１の方法により、５−アミノ−４−ブロモ−３
−メチルイソオキサゾール（１．０ｍｍｏｌｅｓ，０．
１８ｇ）、ＮａＨ（２．５ｍｍｏｌｅｓ，１００ｍ
ｇ）、２−（２−メトキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]−チ
オフェン−３−スルホニルクロライド（１．４ｍｍｏｌ
ｅｓ，０．４９ｇ）およびＴＨＦ（７ｍｌ）を用いて、
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（２−メトキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオ
フェン−３−スルホンアミドを調製した。フラッシュク
ロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）およ
びその後のクロロホルムおよびヘキサンからの再結晶に
より褐色固体０．３０ｇ（６１％）を提供した。融点８
０−８４℃。
【０３６５】実施例８１ Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２
−（４−クロロベンジル）−ベンゾ[ｂ]−チオフェン−
３−スルホンアミド Ａ． α−（２−ベンゾ[ｂ]チエニル）−４−クロロベ
ンジルアルコール 実施例４０Ａの方法により、ベンゾ[ｂ]チオフェン
（７．５ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ
（１．７ｍ，９．７ｍｍｏｌｅｓ，５．７ｍｌｓ）、４
−クロロベンズアルデヒド（９．７ｍｍｏｌｅｓ，１．
４ｇ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）を用いて、α−（２−
ベンゾ[ｂ]チエニル）−４−クロロベンジルアルコール
を調製した。粗物質（２．４５ｇ）を更に精製すること
なくさらに使用した。
【０３６６】Ｂ． ２−（４−クロロベンジル）ベンゾ
[ｂ]チオフェン 実施例４７Ｂの方法において、α−（２−ベンゾ[ｂ]チ
オフェン）−４−クロロベンジルアルコール（８．９ｍ
ｍｏｌｅｓ，２．４５ｇ）、トリエチルシラン（９．８
ｍｍｏｌｅｓ，１．６ｍｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍ
ｌ）およびＴＦＡ（１３．４ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｍｌ
ｓ）を用いて、２−（４−クロロベンジル）ベンゾ[ｂ]
チオフェンを調製した。フラッシュクロマトグフィー
（１％酢酸エチル／ヘキサン）により淡白色固体１．３
ｇ（６７％−２ステップ）を提供することができる。
【０３６７】Ｃ． ２−（４−クロロベンジル）ベンゾ
[ｂ]チオフェン−３−スルホニルクロライド 実施例４０Ｂの方法により、ＤＭＦ（７０ｍｍｏｌｅ
ｓ，５．４ｍｌ）、塩化スルフリル（２．３ｍｍｏｌｅ
ｓ，１．９ｍｌ）および２−（４−クロロベンジル）ベ
ンゾ[ｂ]チオフェン（４．６ｍｍｏｌｅｓ，１．２ｇ）
を用いて、２−（４−クロロベンジル）ベンゾ[ｂ]チオ
フェン−３−スルホニルクロライドを調製した。フラッ
シュクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）
によりオレンジ−黄色油状物０．５１ｇ（３１％）を得
た。
【０３６８】Ｄ． Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−（４−クロロベンジル）−ベンゾ
[ｂ]チオフェン−３−スルホンアミド．実施例４１の方
法により、３，４−ジメチル−５−アミノイソオキサゾ
ール（１．２ｍｍｏｌｅｓ，１．４ｇ）、ＮａＨ（３．
０ｍｍｏｌｅｓ，７３ｍｇ）、２−（４−クロロベンジ
ル）−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホニルクロライ
ド（１．４ｍｍｏｌｅｓ，０．５０ｇ）およびＴＨＦ
（８ｍｌ）を用いて、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イ
ソオキサゾリル）−２−（４−クロロベンジル）−ベン
ゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。フ
ラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキ
サン）およびその後のメタノールおよび水からの再結晶
により黄色固体１．０４ｇ（２７％）を得た。融点１０
０−１０２℃。
【０３６９】実施例８２ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（４−ジメチルアミノベンジル）ベンゾ[ｂ]
−チオフェン−３−スルホンアミド Ａ． α−（２−ベンゾ[ｂ]チエニル）−４−ジメチル
アミノベンジルアルコール 実施例４０Ａの方法により、ベンゾ[ｂ]−チオフェン
（７．５ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ
（１．７Ｍ，８．９ｍｍｏｌｅｓ，５．３ｍｌｓ）、４
−ジメチルアミノベンズアルデヒド（８．９ｍｍｏｌｅ
ｓ，１．３ｇ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）を用いて、α
−（２−ベンゾ[ｂ]チエニル）−４−ジメチルアミノベ
ンジルアルコールを調製した。粗生成物（２．４ｇ）を
更に精製することなくさらに用いた。
【０３７０】Ｂ． ２−（４−ジメチルアミノベンジ
ル）ベンゾ[ｂ]チオフェン 実施例４７Ｂの方法により、α−（２−ベンゾ[ｂ]チエ
ニル）−４−ジメチルアミノベンジルアルコール（７．
５ｍｍｏｌｅｓ，２．１ｇ）、トリエチルシラン（２．
８ｍｍｏｌｅｓ，１．３ｍｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍ
ｌ）およびＴＦＡ（１１．２ｍｍｏｌｅｓ，０．９ｍｌ
ｓ）を用いて、２−（４−ジメチルアミノベンジル）ベ
ンゾ[ｂ]チオフェンを調製した。フラッシュクロマトグ
ラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により白色固
体１．５ｇ（７３％−２工程）を提供した。
【０３７１】Ｃ． ２−（４−ジメチルアミノベンジ
ル）−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホニルクロライ
ド クロロスルホン酸（９．４ｍｍｏｌｅｓ，０．６ｍｌ）
を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の２−（４−ジメチ
ルアミノベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェン（３．７ｍ
ｍｏｌｅｓ，１．０ｇ）に−７８℃で添加した。溶液を
−７８℃で２０分間攪拌した。反応混合物に、オキシ塩
化リン（１１．２ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｍｌ）および五
塩化リン（１１．２ｍｍｏｌｅｓ，２．３ｇ）を添加し
た。反応混合物を周囲温度に暖め、更に１．５時間攪拌
を続け、続いて氷（２００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル
（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３
（３×１００ｍｌ）で注意深く洗い、次に乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラ
フィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）により黄色固体
０．６１ｇ（４５％）を提供した。
【０３７２】Ｄ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−（４−ジメチルアミノベン
ジル）ベンゾ[ｂ]−チオフェン−３−スルホンアミド 実施例４１の方法により、４−クロロ−３−メチル−５
−アミノイソオキサゾール（０．５２ｍｍｏｌｅｓ，５
９ｍｇ）、ＮａＨ（１．３ｍｍｏｌｅｓ，３１ｍｇ）、
２−（４−ジメチルアミノベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオ
フェン−３−スルホニルクロライド（０．５８ｍｍｏｌ
ｅｓ，０．２１ｇ）およびＴＨＦ（４ｍｌ）を用いて、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（４−ジメチルアミノベンジル）ベンゾ[ｂ]
−チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。フラッ
シュクロマトグラフィー（５％メタノール／クロロホル
ム）により黄色ガム状固体０．１６ｇ（６６％）を得
た。融点１０５−１１０℃。
【０３７３】実施例８３ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２，５−ジメチルフラン−３−スルホンアミド Ａ． ２，５−ジメチルフラン−３−スルホニルクロラ
イド 実施例４０Ｂの方法により、ＤＭＦ（２８ｍｍｏｌｅ
ｓ，２．２ｍｌ）、塩化スルフリル（２４ｍｍｏｌｅ
ｓ，１．９ｍｌ）および２，５−ジメチルフラン（１４
ｍｍｏｌｅｓ，１．５ｍｌ）を用いて、２，５−ジメチ
ルフラン−３−スルホニルクロライドを調製した。フラ
ッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサ
ン）により黄色固体０．６１ｇ（２２％）を提供した。
【０３７４】Ｂ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２，５−ジメチル−フラン−３
−スルホンアミド 実施例４１の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５
−アミノ−イソオキサゾール（２．０ｍｍｏｌｅｓ，
０．３５ｇ）、ＮａＨ（５．０ｍｍｏｌｅｓ，２００ｍ
ｇ）、２，５−ジメチル−フラン−３−スルホニルクロ
ライド（２．４ｍｍｏｌｅｓ，０．４７ｇ）およびＴＨ
Ｆ（９ｍｌ）を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−２，５−ジメチル−フラン
−３−スルホンアミドを調製した。フラッシュクロマト
グラフィー（５％メタノール／クロロホルム）および続
いてクロロホルムおよびヘキサンから再結晶することに
より薄褐色固体０．２１ｇ（３１％）を得た。融点８
５．５−８７℃。
【０３７５】実施例８４ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２，５−ジメチル−４−フェニルチオフェン−３
−スルホンアミド Ａ． ２，５−ジメチル−３，４−ジブロモチオフェン ＮＢＳ（１３．２ｍｍｏｌｅｓ，２．４ｇ）を、ＣＨＣ
ｌ３（３０ｍｌ）中の２，５−ジメチルチオフェン
（５．３ｍｍｏｌｅｓ，０．５９ｇ）に添加した。混合
物を周囲温度で１．５時間攪拌し、次にエーテル（５０
ｍｌ）で希釈し、水（３×５０ｍｌ）で洗った。有機層
を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。フラッシ
ュクロマトグラフィー（ヘキサン）により白色固体１．
２ｇ（８４％）を得た。
【０３７６】Ｂ． ２，５−ジメチル−３−ブロモ−４
−フェニルチオフェン フェニルボロン酸（５．０ｍｍｏｌｅｓ，０．６１ｇ）
を、ベンゼン（２０ｍｌ）中の２，５−ジメチル−３，
４−ブロモチオフェン（４．５ｍｍｏｌｅｓ，１．２
ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（０）（０．２３ｍｍｏｌｅｓ，０．２６ｇ）および
Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ，２６ｍｍｏｌｅｓ，１３ｍｌ）に
添加した。二層反応混合物を２４時間加熱還流し、次に
周囲温度に冷却し、エーテル（１００ｍｌ）で希釈し、
水（１００ｍｌ）で洗った。有機層を乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラ
フィー（ヘキサン）により黄色固体０．６０ｇ（４９
％）を得た。
【０３７７】Ｃ． ２，５−ジメチル−４−フェニル−
３−スルホニルクロライドチオフェン ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ，２．７ｍｍｏｌｅｓ，１．６
ｍｌ）を、ＴＨＦ（８ｍｌ）中の２，５−ジメチル−３
−ブロモ−４−フェニルチオフェン（２．２ｍｍｏｌｅ
ｓ，０．５９ｇ）に−３０℃で添加した。溶液を−３０
℃で２０分間攪拌し、次にフラスコを二酸化硫黄で脱気
し、−２０℃に暖め、そこでＮＣＳ（２．２ｍｍｏｌｅ
ｓ，０．３０ｇ）を添加した。反応混合物を周囲温度に
３０分間暖め、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水
（２×５０ｍｌ）で洗った。有機層を乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）し、濾過および濃縮した。フラッシュクロマトグ
ラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）により薄黄色固
体０．２６ｇ（４１％）を得た。
【０３７８】Ｄ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２，５−ジメチル−４−フェニ
ルチオフェン−３−スルホンアミド 実施例４１の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５
−アミノイソオキサゾール（０．７９ｍｍｏｌｅｓ，
０．１４ｇ）、ＮａＨ（２．０ｍｍｏｌｅｓ，８０ｍ
ｇ）、２，５−ジメチル−４−フェニルチオフェン−３
−スルホニルクロライド（０．９１ｍｍｏｌｅｓ，０．
２６ｇ）およびＴＨＦ（３ｍｌ）を用いて、Ｎ−（４−
ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２，５
−ジメチル−４−フェニルチオフェン−３−スルホンア
ミドを調製した。クロロホルムおよびヘキサンから２回
再結晶することにより白色結晶性固体０．１５ｇ（４５
％）を得た。融点１６６−１６８℃。
【０３７９】実施例８５ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（ヒドロキシメチル）チオフェン−３−スル
ホンアミド ＢＨ３・ＴＨＦ（３．６２ｍｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）を、乾
燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中にＮ−（４−ブロモ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフ
ェン−３−スルホンアミド（１．０ｇ，２．７２ｍｍｏ
ｌ）を含む溶液に室温で添加した。室温で１０分間攪拌
した後、混合物を１時間還流した。反応液を氷浴で冷却
し、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）を添加した。得られた混
合物を濃縮した。水性残留物を次に、１Ｎ ＨＣｌとＥ
ｔＯＡｃとに分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し
た。固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＭｅＯＨ
で処理し、再度濃縮した。このプロセスを３回以上繰り
返してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−（ヒドロキシメチル）チオフェン−３−
スルホンアミド（６８０ｍｇ，収率７１％）を黄色油状
物として得た。
【０３８０】実施例８６ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−[（３−メトキシフェニル）アミノメチル]チ
オフェン−３−スルホンアミド ＢＨ３・ＴＨＦ（１５ｍｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）を、乾燥Ｔ
ＨＦ（１５ｍｌ）中にＮ−（４−ブロモ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−[Ｎ−（３−メトキシフ
ェニル）アミノカルボニル]チオフェン−３−スルホン
アミド（実施例２２）（１．０ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）
を含む溶液に添加した。混合物を８時間還流し、冷却し
た。ＴＨＦを回転式エバポレーターにより蒸発させ、Ｍ
ｅＯＨを残留物に添加した。得られる溶液を濃縮した。
最終残留物をＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−ブロモ
−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（３−
メトキシフェニル）アミノメチル]チオフェン−３−ス
ルホンアミド（１１３ｍｇ，収率１２％）を灰色粉末と
して得た。融点７０−７３℃。
【０３８１】実施例８７ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−[Ｎ−（３−カルボキシフェニル）アミノカ
ルボニル]チオフェン−３−スルホンアミド Ｅｔ３Ｎ（２．２７ｍｌ，１６ｍｍｏｌ）、エチル３−
アミノベンゾエート（８３６ｍｌ，５．４４ｍｍｏｌ）
およびホスホニトリルクロライド三量体（１．８９ｇ，
５．４４ｍｍｏｌ）を順次、乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中
のＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（カルボニル）チオフェン−３−スルホンア
ミド（実施例１７）（１ｇ，２．２７ｍｍｏｌ）に添加
した。反応液を室温で１時間攪拌し、冷却した。水（５
ｍｌ）を添加して反応を停止した。得られる溶液を回転
してエバポレーターで濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで
希釈し、２Ｎ ＨＣｌ（２×１５０ｍｌ）で洗った。有
機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）した。固体を濾去し、濾液を
濃縮した。残留物を１Ｎ ＮａＯＨ（２００ｍｌ）で処
理し、０℃で１５分間攪拌した。混合物を濃ＨＣｌでｐ
Ｈ１までに酸性化した。得られる黄色沈殿物を濾去し、
ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏから再結晶してＮ−（４−ブロモ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[Ｎ−（３
−カルボキシフェニル）アミノカルボニル]チオフェン
−３−スルホンアミド（１５３ｍｇ，１１．６％）を黄
色粉末として得た。融点１８３−１８５℃。
【０３８２】実施例８８ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−[Ｎ−（２−カルボキシルフェニル）アミノ
カルボニル]チオフェン−３−スルホンアミド エチル−３−アミノベンゾエートの代わりにエチル−２
−アミノベンゾエートを用いた以外は実施例８７に記載
にされたものと同様の方法により、Ｎ−（４−ブロモ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[Ｎ−（２
−カルボキシルフェニル）アミノカルボニル]チオフェ
ン−３−スルホンアミドを調製した。
【０３８３】実施例８９ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（アミノカルボニル）チオフェン−３−スル
ホンアミド カルボニルジイミダゾール（４８５ｍｇ，２．９９ｍｍ
ｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＮ−（４−ブロモ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシ
ルチオフェン−３−スルホンアミド（１ｇ，２．７２ｍ
ｍｏｌ）に室温で添加した。混合物を１５分間攪拌し
た。ＮＨ３水溶液（５ｍｌ）を添加し、混合物を室温で
３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡ
ｃと１ＮＨＣｌとに分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ
４）した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。油状残留物
を、ＥｔＯＡｃから再結晶してＮ−（４−ブロモ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（アミノカルボ
ニル）チオフェン−３−スルホンアミド（９４６ｍｇ，
収率９５％）を白色固体として得た。融点１６８−１７
０℃。
【０３８４】実施例９０ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−[（５−ジメチルアミノ−１−ナフチル）−
スルホニルアミノカルボニル]チオフェン−３−スルホ
ンアミド 塩化ダンシル（９０．２ｍｇ，０．３２８ｍｍｏｌ）
を、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−（アミノカルボニル）チオフェン−３−ス
ルホンアミド（実施例８９）（１００ｍｇ，０．２７３
ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（４３．７ｍｇ，鉱油中６０％
分散液，１．１０ｍｍｏｌ）からなる溶液に添加した。
反応液を室温で１時間攪拌した。水を添加して反応液を
冷却し、ＴＨＦを回転式エバポレーターで除去した。水
性残留物を１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとに分配した。有
機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）した。固体を濾過し、濾液を
濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃから再結晶してＮ−（４
−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
[（５−ジメチルアミノ−１−ナフチル）−スルホニル
アミノカルボニル]チオフェン−３−スルホンアミド
（５５ｍｇ，収率３４％）を白色粉末として得た。融点
１８４−１８６℃。
【０３８５】実施例９１ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−[（３，４−メチレンジオキシフェニル）ア
ミノ−カルボニル]チオフェン−３−スルホンアミド 水酸化アンモニウムの代わりに３，４−メチレンジオキ
シアニリンを使用した以外は実施例８９に記載されたも
のと同様の方法により、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−２−[（３，４−メチレン
ジオキシフェニル）アミノ−カルボニル]チオフェン−
３−スルホンアミドを調製した。Ｎ−（４−ブロモ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（３，４−
メチレンジオキシフェニル）アミノ−カルボニル]チオ
フェン−３−スルホンアミドをＨＰＬＣにより精製して
所望の生成物を収率１５％で暗灰色粉末として得た。融
点１３８−１４０℃。
【０３８６】実施例９２ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−[（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシ
−カルボニル]チオフェン−３−スルホンアミド カルボニルジイミダゾール（５３０ｍｇ，３．２６ｍｍ
ｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中にＮ−（４−ブロ
モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボ
キシルチオフェン−３−スルホンアミド（実施例１７）
（１．０ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加し
た。混合物を室温で１５分間攪拌した。セサモール（７
６７ｍｇ，５．４４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１
８５ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）を同時に添加した。得ら
れた混合物を１時間還流し、室温まで冷却した。溶媒を
蒸発させた。残留物を１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとに分
配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）した。固体を濾過
し、濾液を濃縮して黄色油状物を得、それをＥｔＯＡｃ
／Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンから再結晶した。Ｎ−（４−ブロ
モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
[（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシ−カルボニ
ル]チオフェン−３−スルホンアミドを白色粉末（４９
４ｍｇ，収率３７％）として得た。融点１７４−１７６
℃。
【０３８７】実施例９３ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−[（３，４−メチレンジオキシ）ベンゾイル]
チオフェン−３−スルホンアミド Ａ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−[（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）アミノ
カルボニル]チオフェン−３−スルホンアミド 水酸化アンモニウムの代わりにＮ，Ｏ−ジメチルヒドロ
キシルアミンを用いた以外は実施例８９に記載したのと
同様の方法により、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−[（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メ
チル）カルボキサアミド]チオフェン−３−スルホンア
ミドを調製した。収率９０％。
【０３８８】Ｂ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−[（３，４−メチレンジオ
キシ）ベンゾイル]チオフェン−３−スルホンアミド 新しく調製した（３，４−メチレンジオキシ）フェニル
マグネシウムブロミド（１．２８ｇの（３，４−メチレ
ンジオキキシ）ブロモベンゼンおよび１７２ｍｇのＭｇ
屑）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中にＮ−（４−ブロモ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（Ｎ−メト
キシ−Ｎ−メチル）アミノカルボニル]チオフェン−３
−スルホンアミド（Ａ）（６５２ｍｇ，１．５９ｍｍｏ
ｌ）を含む溶液に室温で添加した。得られた混合物を３
０分間還流した。仕上げるために、混合物を室温に冷却
し、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）で停止させた。次にＴＨ
Ｆを蒸発させた。水性残留物を１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡ
ｃとに分配した。有機層を濃縮し、残留物をＨＰＬＣに
より精製してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−[（３，４−メチレンジオキシ）
ベンゾイル]チオフェン−３−スルホンアミド（９０ｍ
ｇ，収率１２％）を暗黄色粉末として得た。融点４７−
４９℃。
【０３８９】実施例９４ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−[（２−ヒドロキシフェニル）アミノカルボ
ニル]チオフェン−３−スルホンアミド 水酸化アンモニウムの代わりに３−アミノフェノールを
用いた以外は実施例８９に記載されたのと同様の方法に
より、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−[（２−ヒドロキシフェニル）アミノカ
ルボニル]チオフェン−３−スルホンアミドを調製し
た。生成物をＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−ブロモ
−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（２−
ヒドロキシフェニル）アミノカルボニル]チオフェン−
３−スルホンアミド（５０ｍｇ，収率１８％）を濁った
黄色固体として得た。融点４２−４４℃。
【０３９０】実施例９５ Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２
−[（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシカルボニ
ル]チオフェン−３−スルホンアミド Ｎ−（３−ブロモ−４−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミ
ドの代わりにＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホン
アミドを用いる以外は、実施例９２に記載されたものと
同様の方法によりＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−[（３，４−メチレンジオキシ）フ
ェノキシカルボニル]チオフェン−３−スルホンアミド
を調製した。Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−[（３，４−メチレンジオキシ）フェノ
キシカルボニル]チオフェン−３−スルホンアミドをＨ
ＰＬＣにより精製し、オレンジ油状物として得た（２０
０ｍｇ，収率１５％）。
【０３９１】実施例９６ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−{[（３，４−メチレンジオキシ）ベンゾイ
ル] アミノカルボニル}チオフェン−３−スルホンアミ
ド カルボニルジイミダゾール（２１３ｍｇ，１．３１ｍｍ
ｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中にピペロニル酸
（１８１．５ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を含む溶液に添
加した。得られた混合物を１５分間攪拌した。Ｎ−（４
−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
アミノカルボニルチオフェン−３−スルホンアミド（実
施例８９）（４００ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）およびＮ
ａＨ（１７５ｍｇ，鉱油中６０％，４．３７ｍｍｏｌ）
を順次添加した。混合物を室温で８時間攪拌した。水を
添加して過剰のＮａＨを分解した。次に溶媒を蒸発さ
せ、残留物を１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとに分配した。
有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、固体を濾過し、濾液を
濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃから再結晶してＮ−（４
−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
{[（３，４−メチレンジオキシ）ベンゾイル] アミノカ
ルボニル}チオフェン−３−スルホンアミド（２０ｍ
ｇ，収率３．６％）を黄色粉末として得た。融点９０−
９３℃。
【０３９２】実施例９７ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−[（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシ
カルボニル] チオフェン−３−スルホンアミド Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミ
ドの代わりにＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−ス
ルホンアミドを用いる以外は実施例９３に記載されたも
のと同様の方法により、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−２−[（３，４−メチレン
ジオキシ）フェノキシカルボニル] チオフェン−３−ス
ルホンアミドを調製した。Ｎ−（４−クロロ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−２−[（３，４−メチレ
ンジオキシ）フェノキシカルボニル] チオフェン−３−
スルホンアミドをＥｔＯＡｃから再結晶して白色固体
（４９％ｍｇ，収率２０％）として得た。融点１８９−
１９１℃。
【０３９３】実施例９８ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−[（３，４−メチレンジオキシ）フェニルア
セチル] チオフェン−３−スルホンアミド （３，４−メチレンジオキシ）フェニルマグネシウムブ
ロミドの代わりにピペロニルマグネシウムクロライドを
使用し反応混合物を３０分間還流する代わりに室温で一
晩攪拌する以外は実施例９３に記載されたものと同様の
方法により、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−[（３，４−メチレンジオキシ）
フェニルアセチル] チオフェン−３−スルホンアミドを
調製した。粗混合物をＨＰＬＣにより精製してＮ−（４
−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
[（３，４−メチレンジオキシ）フェニルアセチル]チオ
フェン−３−スルホンアミド（２０ｍｇ，収率４０％）
を黄色油状物として得た。
【０３９４】実施例９９ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−[（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシ
カルボニルアミノ]チオフェン−３−スルホンアミド トリエチルアミン（２．２８ｍｌ，１６．３５ｍｍｏ
ｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（７７３ｍｇ，
２．７２ｍｍｏｌ）を、順次、乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）
中にＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンア
ミド（実施例１７）（１．０ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）を
含む溶液に添加した。混合物を８時間攪拌した。セサモ
ール（１．５４ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合
物を２時間還流した。混合物を室温に冷却した。溶媒を
回転式エバポレーターにより除去し、残留物をＥｔＯＡ
ｃと１Ｎ ＨＣｌとに分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を
ＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−ブロモ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−２−[（３，４−メチレン
ジオキシ）フェノキシカルボニルアミノ] チオフェン−
３−スルホンアミド（４００ｍｇ，収率２９％）をベー
ジュ粉末として得た。融点３９−４３℃。
【０３９５】実施例１００ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−[（３，４−メチレンジオキシ）フェニルウ
レイド] チオフェン−３−スルホンアミド セサモールの代わりに３，４−メチレンジオキシアニリ
ンを用いる以外は実施例８９に記載されたものと同様の
方法により、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−[（３，４−メチレンジオキシ）
フェニルウレイド] チオフェン−３−スルホンアミドを
調製した。Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−[（３，４−メチレンジオキシ）フ
ェニルウレイド]チオフェン−３−スルホンアミド（１
５７ｍｇ，収率１２％）を、ＨＰＬＣで精製することに
より茶色−灰色粉末として得た。融点６２−６５℃。
【０３９６】実施例１０１ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）ベンジルオ
キシカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド セサモールの代わりにピペロニルアルコールを用いた以
外は実施例９７に記載されたものと同様の方法により、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）ベンジロキ
シカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを調製
した。Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）ベンジ
ルオキシカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド
（２１０ｍｇ，収率１５％）を、ＨＰＬＣ精製により黄
色粉末として得た。融点３５−３８℃。
【０３９７】実施例１０２ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェニルア
セチル］チオフェン−３−スルホンアミド Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミ
ドの代わりにＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−ス
ルホンアミドを用いる以外は実施例９８に記載されたも
のと同様の方法により、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレン
ジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホ
ンアミドを調製した。Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジ
オキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホン
アミド（３ｍｇ，収率５０％）を、ＨＰＬＣ精製により
黄色固体として得た。融点３５−３８℃。
【０３９８】実施例１０３ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェネチル
オキシカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド セサモールの代わりに（３，４−メチレンジオキシ）フ
ェネチルアルコールを用いる以外は実施例９７に記載さ
れたものと同様の方法により、Ｎ−（４−クロロ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メ
チレンジオキシ）フェネチルオキシカルボニル］チオフ
ェン−３−スルホンアミドを調製した。Ｎ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［（３，４−メチレンジオキシ）フェネチルオキシカル
ボニル］チオフェン−３−スルホンアミド（５００ｍ
ｇ，収率３４％）を、ＨＰＬＣ精製により黄色油状物と
して得た。
【０３９９】実施例１０４ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−｛［４−（３，４−メチレンジオキシベンジ
ル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝チオフェン−
３−スルホンアミド Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミ
ドの代わりにＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−ス
ルホンアミドを用い、水酸化アンモニウムの代わりに１
−ピペロニルピペラジンを用いる以外は実施例８９に記
載されたものと同様の方法により、Ｎ−（４−クロロ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［４−
（３，４−メチレンジオキシベンジル）ピペラジン−１
−イル］カルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド
を調製した。Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−｛［４−（３，４−メチレンジオ
キシベンジル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝チ
オフェン−３−スルホンアミド（８７２ｍｇ，収率５４
％）を、ＨＰＬＣ精製により白色粉末として得た。融点
２２１−２２３℃。
【０４００】実施例１０５ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−アミノチオフェン−３−スルホンアミド セサモールを添加せずに混合物を還流した以外は実施例
８９に記載されたものと同様の方法により、Ｎ−（４−
クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ア
ミノチオフェン−３−スルホンアミドを調製した。Ｎ−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−アミノチオフェン−３−スルホンアミド（２９８ｍ
ｇ，収率３１％）を、ＨＰＬＣにより黄色固体として得
た。融点３９−４２℃。
【０４０１】実施例１０６ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−｛１−シアノ−１−［（３，４−メチレンジ
オキシ）フェニル］アセチル｝チオフェン−３−スルホ
ンアミド カルボニルジイミダゾール（６０３ｍｇ，３．７２ｍｍ
ｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）中にＮ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボ
キシルチオフェン−３−スルホンアミド（実施例１７）
（１．０ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加した。
混合物（Ｉ）を室温で１５分間攪拌した。
【０４０２】ＮａＨ（８６８ｍｇ，鉱油中６０％，２
１．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中に（３，
４−メチレンジオキシ）フェニルアセトニトリルを含む
溶液に添加した。混合物（ＩＩ）を３０分間還流し、次
に室温まで暖めた。
【０４０３】次に、混合物（Ｉ）を氷浴で冷却しつつカ
ニューレにより混合物（ＩＩ）に入れ、得られた混合物
を室温まで暖めた。過剰のＮａＨをクエンチするために
水を添加した。次に、回転式エバポレーターによりＴＨ
Ｆを除去した。残留物を１ＮＮａＯＨとＥｔ２Ｏとに分
配した。水層を冷却しつつ濃ＨＣｌでｐＨ１までに酸性
化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ
４）し、固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＨＰ
ＬＣにより精製してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−｛１−シアノ−１−
［（３，４−メチレンジオキシ）フェニル］アセチル｝
チオフェン−３−スルホンアミド（２７７ｍｇ，収率１
９％）を黄色粉末として得た。融点１４２−１４２℃。
【０４０４】実施例１０７ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［３−（ジメチルアミノ）フェノキシカルボ
ニル］チオフェン−３−スルホンアミド セサモールの代わりに３−ジメチルアミノフェノールを
用いた以外は実施例９７に記載されたものと同様の方法
により、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−２−［３−（ジメチルアミノ）フェノキシ
カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを調製し
た。Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［３−（ジメチルアミノ）フェノキシカル
ボニル］チオフェン−３−スルホンアミド（５０ｍｇ，
収率７．３％）を、ＨＰＬＣ精製により暗褐色油状物と
して得た。
【０４０５】実施例１０８ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（シクロヘキシルオキシカルボニル）チオフ
ェン−３−スルホンアミド セサモールの代わりにシクロヘキサノールを用いる以外
は実施例９７に記載されたものと同様の方法により、Ｎ
−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−２−（シクロヘキシルオキシカルボニル）チオフェン
−３−スルホンアミドを調製した。Ｎ−（４−クロロ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（シクロヘ
キシルオキシカルボニル）チオフェン−３−スルホンア
ミド（２９ｍｇ，収率５％）を、ＨＰＬＣ精製により淡
白色固体として得た。融点１３４−１３７℃。
【０４０６】実施例１０９ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［β−ヒドロキシ（３，４−メチレンジオキ
シ）フェニルエチル］チオフェン−３−スルホンアミド ＬｉＢＨ４（３６．６ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を、Ｔ
ＨＦ（１０ｍｌ）中にＮ−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−メチレンジオ
キシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンア
ミド（実施例１０２）（７４ｍｇ，０．１６８ｍｍｏ
ｌ）を含む溶液にゆっくりと添加した。得られた混合物
を８時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）を、過剰
のＬｉＢＨ ４をクエンチするために添加した。得られた
混合物を回転式エバポレーターで濃縮した。残留物をＥ
ｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌとに分配した。有機層を乾燥
（ＭｇＳＯ４）し、固体を濾過した。
【０４０７】実施例１１０ Ｎ，Ｎ’−ビス｛３−［（３，４−ジメチル−５−イソ
オキサゾリル）アミノスフォニル］チエン−２−イル｝
ウレア トリエチルアミン（１．４ｍｌ，９．９３ｍｍｏｌ）お
よびジフェニルホスホリルアジド（９．３９ｍｇ，３．
３１ｍｍｏｌ）を、順次、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中にＮ−
（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−
（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミド（実
施例１７）（１．０ｇ，３．３１ｍｍｏｌ）を含む溶液
に添加した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、
次に１時間還流した。混合物を室温に冷却した。ＴＨＦ
を回転式エバポレーターを用いることにより除去した。
残留物をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌとに分配した。有機
層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、固体を濾過し、濾液を濃縮
した。Ｎ，Ｎ’−ビス｛３−［（３，４−ジメチル−５
−イソオキサゾリル）アミノスフォニル］チエン−２−
イル｝ウレア（１４０ｍｇ，収率１４％）を、ＨＰＬＣ
精製により淡色粉末として得た。融点１１２−１１４
℃。
【０４０８】実施例１１１ Ｎ，Ｎ’−ビス｛３−［（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）アミノスフォニル］チエン−２−
イル｝ウレア Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２
−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミドの代わ
りにＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−カルボキシチオフェン−３−スルホンアミ
ドを用いる以外は実施例１１０に記載されたものと同様
の方法により、Ｎ，Ｎ’−ビス｛３−［（４−ブロモ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノスフォニ
ル］チエン−２−イル｝ウレアを調製した。Ｎ，Ｎ’−
ビス｛３−［（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）アミノスルホニル］チエン−２−イル｝ウレ
ア（８０ｍｇ，収率１５．５％）を、ＨＰＬＣ精製によ
り淡白色固体として得た。融点１２７−１２９℃。
【０４０９】実施例１１２ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（ベンジルオキシメチル）チオフェン−２−
スルホンアミド Ａ． ２−（ベンジルオキシメチル）チオフェン 水素化ナトリウム（０．４１ｍｇ，２０ｍｍｏｌ）を、
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に２−チオフェンメタノール
（２．０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を含む溶液に−４０
℃で添加した。反応液を−４０℃で２５分間攪拌し、次
にニートな臭化ベンジル（３．６ｇ，２０ｍｍｏｌ）を
注射器により添加した。溶液を−４０℃で０．５時間、
次に室温で１時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発して除去し、
残っている残留物をエーテル（５０ｍｌまでの）に取っ
た。有機溶液を水（１×１０ｍｌ）、ブライン（１×１
０ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を蒸発
させると油状物が残り、それを１％エーテル−ヘキサン
を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、チ
オフェン２．６ｇを淡黄色油状物（収率７８％）として
得た。
【０４１０】Ｂ． ２−クロロスルホニル−５−（ベン
ジルオキシメチル）チオフェン 実施例１３２Ａに記載されたものと同様の方法におい
て、２−（ベンジルオキシメチル）チオフェン（１．０
ｇ，５．２５ｍｍｏｌ）から２−クロロスルホニル−５
−（ベンジルオキシメチル）チオフェンを調製した。
２．５％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマト
グラフィーにより精製して、純チオフェン５２０ｍｇを
褐色油状物として得た（収率３２％）。
【０４１１】Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−５−（ベンジルオキシメチル）
チオフェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたようにして、２−クロロスルホニ
ル−５−（ベンジルオキシメチル）チオフェン（５２０
ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）および５−アミノ−４−ブロ
モ−３−メチルイソオキサゾール（３１９ｍｇ，１．８
ｍｍｏｌ）からＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−５−（ベンジルオキシメチル）チオ
フェン−２−スルホンアミドを調製した。１０％ Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いてカラムクロマトグラフィーに
より精製することにより純Ｎ−（４−ブロモ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−５−（ベンジルオキシメ
チル）チオフェン−２−スルホンアミド２３８ｍｇ（収
率３１％，ｍ．ｐ．９２℃）を褐色半固体として得た。
【０４１２】実施例１１３ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−エチルベンゾ［ｂ］フラン−３−スルホンア
ミド Ａ． ２−エチルベンゾ［ｂ］フラン 実施例４０Ａの方法により、ベンゾ［ｂ］フラン（７．
３ｍｍｏｌｓ，０．８６ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７
ｍ，９．４ｍｍｏｌｓ）、ヨードメタン（４ｍｍｏｌ
ｓ，０．９ｍｌｓ）およびＴＨＦ（１５ｍｌ）を用い
て、２−エチルベンゾ［ｂ］フランを調製した。黄色液
体１．０ｇ（９５％）を単離した。
【０４１３】Ｂ． ２−エチルベンゾ［ｂ］フラン−３
−スルホニルクロライド 実施例８２Ｃの方法により、２−エチルベンゾ［ｂ］フ
ラン（６．９ｍｍｏｌｓ，１．０ｇ）、クロロスルホン
酸（８．９ｍ，０．６ｍｌ）、オキシ塩化リン（２１ｍ
ｍｏｌｓ，１．９ｍｌ）、五塩化リン（６．９ｍｍｏｌ
ｓ，１．４ｇ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）を用い
て、２−エチルベンゾ［ｂ］フラン−３−スルホニルク
ロライドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー
（２％酢酸エチル／ヘキサン）によりオレンジ色固体
０．７１ｇ（４２％）を提供した。
【０４１４】Ｃ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−エチルベンゾ［ｂ］フラン
−３−スルホンアミド 実施例４１に記載の方法により、４−クロロ−３−メチ
ル−５−アミノイソオキサゾール（１．０ｍｍｏｌｓ，
０．１３ｇ）、ＮａＨ（２．５ｍｍｏｌｓ，６０ｍ
ｇ）、２−エチルベンゾ［ｂ］フラン−３−スルホニル
クロライド（１．２ｍｍｏｌｓ，０．２８ｇ）およびＴ
ＨＦ（７ｍｌ）を用いて、Ｎ−（４−クロロ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−２−エチルベンゾ［ｂ］
フラン−３−スルホンアミドを調製した。フラッシュク
ロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）およ
びその後のクロロホルムおよびヘキサンからの再結晶に
より白色固体９７ｍｇ（２８％）を得た。融点１３２−
１３３．５℃。
【０４１５】実施例１１４ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）ベンジ
ル］）チオフェン−３−スルホンアミド Ａ． Ｎ−（２−カルボメトキシチオフェン−３−スル
ホニル）ピロール 実施例３３Ａに記載されたものと同様の方法において、
２−カルボメトキシチオフェン−３−スルホニルクロラ
イドとピロールとを反応することにより、Ｎ−（２−カ
ルボメトキシチオフェン−３−スルホニル）ピロールを
調製（収率５０％）した。
【０４１６】Ｂ． Ｎ−［（２−ヒドロキシメチル）チ
オフェン−３−スルホニル）ピロール ＴＨＦとメタノールとの混合物（３：１混合物、４０ｍ
ｌ）中にＮ−（２−カルボメトキシチオフェン−３−ス
ルホニル）ピロール（３．０ｇ，１１．０２ｍｍｏｌ
ｅ）を含む溶液に、攪拌下に、ホウ水素化ナトリウム
（１．２ｇ）を６ロットで連続的に攪拌しつつ３０分か
かって添加（発熱反応）した。溶媒を減圧下に除去し、
残留物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）中に溶
解した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、併せた有機層
を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて粗生成物（２．４
ｇ，９０％）を得、それを次の工程に直接使用した。
【０４１７】Ｃ． Ｎ−［２−（ブロモメチル）チオフ
ェン−３−スルホニル］ピロール 臭素を、攪拌下に、塩化メチレン（５０ｍｌ）中にトリ
フェニルホスフィン（３．１ｇ，１２ｍｍｏｌｅ）を含
む混合物に窒素雰囲気下に０℃で添加し、黄色が維持さ
れるようになるまで攪拌を続けた。過剰の臭素を消費す
るためにトリフェニルホスフィンの少量の結晶を添加
し、続いてピリジン（１．２１ｍｌ）を加え、塩化メチ
レン（１０ｍｌ）中に溶解したＮ−［（２−ヒドロキシ
メチル）−３−スルホニル］ピロールを添加した。反応
液を０℃で１時間攪拌し、濃縮して粗生成物を提供し
た。粗生成物を１０：１ヘキサン−酢酸エチルを用いて
シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精
製してＮ−［２−（ブロモメチル）チオフェン−３−ス
ルホニル］ピロール（２．７ｇ，収率８０％）を得た。
【０４１８】Ｄ． Ｎ−｛２−［（３，４−メチレンジ
オキシ）ベンジル］）チオフェン−３−スルホニル｝ピ
ロール 実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法により、Ｎ
−［２−（ブロモメチル）チオフェン−３−スルホニ
ル］ピロールおよび３，４−メチレンジオキシ−フェニ
ルボロン酸を用いて、Ｎ−｛２−［（３，４−メチレン
ジオキシ）ベンジル］）チオフェン−３−スルホニル｝
ピロールを収率５３％で調製した。
【０４１９】Ｅ． ３−クロロスルホニル−２−
［（３，４−メチレンジオキシ）ベンジル］）チオフェ
ン 実施例６５Ｅに記載されたものと同様の方法において、
Ｎ−｛２−［（３，４−メチレンジオキシ）ベンジ
ル］）−３−スルホニル｝ピロールから、スルホンアミ
ドを塩基性加水分解によりスルホン酸のナトリウム塩に
し、この塩を相当する塩化スルホニルに変換することに
より、３−クロロスルホニル−２−［（３，４−メチレ
ンジオキシ）ベンジル］）チオフェンを調製した（収率
５４％）。
【０４２０】Ｆ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオ
キシ）ベンジル］）チオフェン−３−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、５−
アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよ
び３−クロロスルホニル−２−［（３，４−メチレンジ
オキシ）ベンジル］）チオフェンを用いて、Ｎ−（４−
ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［（３，４−メチレンジオキシ）ベンジル］）チオフェ
ン−３−スルホンアミドを調製した。粗生成物をＨＰＬ
Ｃにより精製（収率３７％）した。
【０４２１】実施例１１５ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−
スルホンアミド Ａ． Ｎ−［５−（２−メトキシフェニル）チオフェン
−２−スルホニル］ピロール 実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法において、
２−メトキシフェニルボロン酸およびＮ−（５−ブロモ
チオフェンスルホニル）ピロールを用いて、Ｎ−［５−
（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンニ
ル］ピロールを調製（収率７４％）した。
【０４２２】Ｂ． ５−クロロスホニル−２−（２−メ
トキシフェニル）チオフェン 実施例６５Ｅに記載されたものと同様の方法によって、
Ｎ−［５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−
スルホニル］ピロールから、スルホンアミドを加水分解
によりスルホン酸のナトリウム塩にし（８３％）、続い
てこの塩を相当する塩化スルホニルに変換することによ
り、５−クロロスホニル−２−（２−メトキシフェニ
ル）チオフェンを調製した（収率２４％）。
【０４２３】Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−５−（２−メトキシフェニル）
チオフェン−２−スルホンアミド 実施例１に記載されたものと同様の方法によって、Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホ
ンアミドを調製した。２−クロロスホニル−５−（２−
メトキシフェニル）チオフェンと５−アミノ−４−ブロ
モ−３−メチルイソオキサゾールとを反応させることに
よりＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２
−スルホンアミドを調製（収率３２％）した。融点１１
４−１１７℃。
【０４２４】実施例１１６ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（２−トリル）チオフェン−２−スルホンア
ミド Ａ． ２−（２−トリル）チオフェン トルエン（５ｍｌ）及びエタノール（５ｍｌ）中に２−
ブロモチオフェン（０．５４２ｇ，２ｍｍｏｌ）および
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（１００ｍｇ）を含む溶液に、炭酸ナトリウム
（５ｍｌ，２Ｍ水溶液）および続いて２−メチルフェニ
ルボロン酸（０．２９４ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を添加し
た。混合物を２時間還流し、室温に冷却し、酢酸エチル
（２×５０ｍｌ）で抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ
４で乾燥し、蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘキ
サンを用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ
ィーにより２−（２−トリル）チオフェン１．２ｇを無
色ガムとして得た。
【０４２５】Ｂ． ２−クロロスホニル−５−２−（２
−トリル）チオフェン ２−（２−トリル）チオフェン（０．８７ｇ，５ｍｍｏ
ｌｅ）の冷たい（−５〜０℃）溶液に、クロロスルホン
酸（０．３３ｍｌ，５ｍｍｏｌｅ）を連続的に攪拌しつ
つ１５分かかって添加した。１０分後、オキシ塩化リン
（２ｍｌ）および五塩化リンを添加した。反応混合物を
ゆっくりと室温に昇温させ、３時間攪拌した。次に混合
物を破砕氷（５０ｇ）上に注ぎ、酢酸エチル（２×５０
ｍｌ）で抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥
し、蒸発させた。残留物を、ヘキサン中２％酢酸エチル
を用いてシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラ
フィーにより精製して２−クロロスホニル−５−（２−
トリル）チオフェン（１．１ｇ，収率７２％）を得た。
【０４２６】Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−５−（２−トリル）チオフェン
−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
５−（２−トリル）チオフェン−２−スルホンアミドを
調製した。５−クロロスホニル−２−（２−トリル）チ
オフェンと５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオ
キサゾールとを反応させることにより粗生成物を得、そ
れをカラムクロマトグラフィーにより精製して粗生成物
（ガム）を得た。このガムをＮＨ４ＯＨ５ｍｌ中に溶解
し、濃縮し、高減圧下に乾燥させてＮ−（４−ブロモ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−トリ
ル）チオフェン−２−スルホンアミドのアンモニウム塩
（ＮＨ３ ＋塩）を収率６７％で得た。融点１８０−１８
４℃。
【０４２７】実施例１１７ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（３−トリル）チオフェン−２−スルホンア
ミド Ａ． ２−（３−トリル）チオフェン 実施例１１７Ａに記載されたものと同様の方法におい
て、２−ブロモチオフェンおよび３−メチルフェニルボ
ロン酸を用いて、２−（３−トリル）チオフェンを調製
した。粗生成物を溶離剤としてヘキサンを用いてシリカ
ゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製（収
率８６％）した。 Ｂ． ２−クロロスルホニル−５−（３−トリル）チオ
フェン 実施例１１７Ｂに記載されたものと同様の方法におい
て、２−（３−トリル）チオフェンから２−クロロスル
ホニル−５−（３−トリル）チオフェンを調製（収率２
２％）した。
【０４２８】Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−５−（３−トリル）チオフェン
−２−スルホンアミド 実施例１１７Ｃに記載されたものと同様の方法におい
て、２−クロロスホニル−５−（３−トリル）チオフェ
ンおよび５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキ
サゾールを用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−５−（３−トリル）チオフェン
−２−スルホンアミドを調製した。最終生成物のアンモ
ニウム塩を得るために、ＮＨ４ＯＨ水溶液を得た（収率
３１％；吸湿性）。
【０４２９】実施例１１８ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−３−ベンジルチオフェン−２−スルホンアミド Ａ． ３−ベンジルチオフェン 実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法において、
３−チエニルボロン酸および臭化ベンジルを用いて、３
−ベンジルチオフェンを調製（収率７４％）した。
【０４３０】Ｂ． ２−クロロスルホニル−３−ベンジ
ルチオフェン 実施例１１７Ｂに記載されたものと同様の方法におい
て、３−ベンジルチオフェンを用いて、２−クロロスル
ホニル−３−ベンジルチオフェンを調製（収率７８％）
した。
【０４３１】Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−３−ベンジルチオフェン−２−
スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、２−
クロロスホニル−３−ベンジルチオフェンと５−アミノ
−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールとを反応さ
せることによりＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−３−ベンジルチオフェン−２−スル
ホンアミドを調製（収率２４％）した。融点１８０−１
８３℃。
【０４３２】実施例１１９ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（２−メチルフラニル）チオフェンチオフェ
ン−２−スルホンアミド Ａ． Ｎ−［５−（２−メチル−５−フラニル）チオフ
ェン−２−スルホニル］ピロール ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に２−メチルフラン（１．０ｇ，
１２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃
で連続的に攪拌しつつｔ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．７
Ｍ溶液，７．９ｍｌ，１４．６ｍｍｏｌ）を滴加した。
次に溶液を−１０℃まで暖め、攪拌を４５分間続けた。
次に、この溶液を、塩化亜鉛溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶
液２７ｍｌ）に−３０℃で添加し、次に室温に暖め攪拌
を１時間続けて淡黄色透明溶液を得た。溶液を窒素雰囲
気下にスチールカニューレを通して、ＴＨＦ（１５ｍ
ｌ）中にＮ−（５−ブロモチオフェン−２−スルホニ
ル）ピロール（実施例３３Ａ，３．５ｇ，１２ｍｍｏ
ｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）（６９３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を含む溶
液に−７８℃で添加した。次に、溶液を室温まで暖め、
２時間攪拌した。２％酢酸エチルを用いてカラムクロマ
トグラフィーにより精製することによりＮ−［５−（２
−メチル−５−フリル）チオフェン−２−スルホニル］
ピロール６８０ｍｇを淡黄色粉末（収率１９％）として
得た。
【０４３３】Ｂ． ２−（２−メチル−５−フリル）チ
オフェン−５−スルホニルクロライド 実施例３３Ｄに記載されたものと同様の方法において、
Ｎ−［５−（２−メチル−５−フリル）チオフェン−２
−スルホニル］ピロール（３００ｍｇ，１．０２ｍｍｏ
ｌ）から２−（２−メチル−５−フリル）チオフェン−
５−スルホニルクロライドを調製した。２％酢酸エチル
／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精
製することにより塩化スルホニル１４５ｍｇ（５３％）
を淡黄色固体として得た。
【０４３４】Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−５−（２−メチル−５−フリ
ル）チオフェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
５−（２−メチル−５−フリル）チオフェン−２−スル
ホンアミドを調製した。２−（２−メチル−５−フリ
ル）チオフェン−５−スルホニルクロライド（５５ｍ
ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）と５−アミノ−４−ブロモ−３
−メチルイソオキサゾール（４１ｍｇ，０．２１ｍｍｏ
ｌ）とを反応させ、１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用
いてカラムクロマトグラフィーで精製することにより純
スルホンアミド４５ｍｇを褐色半固体（収率５４％，融
点１２３−１２４℃）として得た。
【０４３５】実施例１２０ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−４−（フェネチル）チオフェン−２−スルホンア
ミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、５−
アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（１
３２．７５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および４−（フェ
ネチル）チオフェン−２−スルホニルクロライド（実施
例１１９Ｄ；２２５．６２ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を
用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−４−（フェネチル）チオフェン−２−スル
ホンアミドを調製した。生成物をＨＰＬＣ（５〜９５％
アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡを用いて３０分間）で
精製することによりＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−４−（フェネチル）チオフェン
−２−スルホンアミド７２．３ｍｇを褐色油状物として
得た（収率３２％）。
【０４３６】実施例１２１ Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２
−［（４−メチルフェニル）アミノカルボニル］チオフ
ェン−３−スルホンアミド ＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解されたホスホニトリルクロラ
イドを、ＴＨＦ（５ｍｌ）及びＥｔ３Ｎ中にＮ−（３，
４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボ
ニル）チオフェン−３−スルホンアミド（２．０ｇ，
６．６ｍｍｏｌ）（実施例２８）を含む懸濁液に０℃に
おいて添加した。冷浴を除去し、反応混合物を室温で２
時間攪拌した。混合物を水（１５０ｍｌ）で希釈し、濃
塩酸を用いてｐＨ２に酸性化した。次に混合物を塩化メ
チレン（２×１００ｍｌ）で抽出し、併せた有機層を２
Ｎ塩酸（３×１００ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）
し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をエーテルに溶
解し、室温で放置して沈殿を得、それを濾過し、冷たい
エーテルで洗ってＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−［（４−メチルフェニル）アミノカ
ルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド（１．６
ｇ，収率６１％）を得た。
【０４３７】実施例１２２ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−［（４−トリル）アミノカルボニル］チオフ
ェン−２−スルホンアミド 実施例２４に記載されたものと同様の方法において、Ｎ
−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−５−（４−カルボキシベンゼン）チオフェン−２−ス
ルホンアミド（実施例１４８）（１１０ｍｇ，０．２５
ｍｍｏｌ）および４−メチルアニリン（５３ｍｇ，０．
４９ｍｍｏｌ）から、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−５−［（４−トリル）アミノ
カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミドを調製し
た。メタノール／水からの再結晶により精製して純スル
ホンアミド９１ｍｇを薄褐色粉末（収率６１％，融点１
８８℃）として得た。
【０４３８】実施例１２３ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（４−トリル）アミノカルボニル］チオフ
ェン−３−スルホンアミド Ａ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スル
ホンアミド 実施例１７に記載されたものと同様の方法において、Ｎ
−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホンア
ミド（実施例１２３）を用いてＮ−（４−クロロ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシ
ル）チオフェン−３−スルホンアミドを調製（収率７８
％）した。
【０４３９】Ｂ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−［（４−トリル）アミノカ
ルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド 実施例１２２に記載されたものと同様の方法において、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホン
アミドを用いて、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２−［（４−トリル）アミノカル
ボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。
粗生成物を少量のＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）に溶解し、エー
テル（１５ｍｌ）を添加した。得られた沈殿物を濾過
し、冷たいエーテル（５０ｍｌ）で洗ってＮ−（４−ク
ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［（４−トリル）アミノカルボニル］チオフェン−３−
スルホンアミドを得た（収率５３％）。融点１７７−１
７９℃。
【０４４０】実施例１２４ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（Ｎ−メチル）−Ｎ−フェニルアミノカル
ボニル］チオフェン−３−スルホンアミド 乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中にＮ−（４−ブロモ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チ
オフェン−３−スルホンアミド（１８３．６ｍｇ，０．
５ｍｍｏｌ）を含む溶液を、ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中に
Ｎ−メチル−４−メチルアニリン（０．０６６ｍｌ，
０．６ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加した。トリエチルア
ミン（０．６３ｍｌ，４．２ｍｍｏｌ）を混合物に添加
し、ホスホニトリルクロライド三量体（２１０．７ｍ
ｇ，０．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を５０
℃で１時間攪拌し、冷却し、１０ｍｌ １Ｎ ＨＣｌ
（ｐＨ３）で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去し
て粗生成物を得、それをＨＰＬＣ（５〜９５％アセトニ
トリル＋０．１％ＴＦＡで３０分間）により精製してＮ
−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−２−［（Ｎ−メチル）−Ｎ−フェニルアミノカルボニ
ル］チオフェン−３−スルホンアミドを白色固体（９
２．１ｍｇ，収率３９．４％，融点５１−５５℃）とし
て得た。
【０４４１】実施例１２５ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−３−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］
チオフェン−２−スルホンアミド Ａ．３−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド クロロスルホン酸（２０ｍｌ，３００ｍｍｏｌ）を、塩
化メチレン（５０ｍｌ）中に３−ブロモチオフェン
（８．１５ｇ，５０ｍｍｏｌ）を含む溶液に−７８℃で
２０分かかって添加した。添加終了後、冷浴を除去し、
室温で攪拌を１時間続けた。反応混合物を、破砕氷（１
００ｇ）に注意深く滴加した。混合物を塩化メチレン
（２×１００ｍｌ）で抽出した。併せた有機層をＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し、蒸発させた。粗生成物を、溶離剤として
ヘキサンを用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製して３−ブロモチオフェン−２−ス
ルホニルクロライド（４ｇ，収率３０％）および４−ブ
ロモチオフェン−２−スルホニルクロライド（２００ｍ
ｇ，≦１％）を得た。
【０４４２】Ｂ． Ｎ−（３−ブロモチオフェン−２−
スルホニル）ピロール 実施例３３Ａに記載されたものと同様の方法において、
３−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライドとピ
ロールとを反応させることにより、Ｎ−（３−ブロモチ
オフェン−２−スルホニル）ピロールを調製した。Ｎ−
（３−ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピロールを
収率５４％で得た。
【０４４３】Ｃ． Ｎ−｛［３−（３，４−（メチレン
ジオキシ）フェニル］チオフェン−２−スルホニル｝ピ
ロール 実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法において、
３，４−メチレンジオキシフェニルボロン酸およびＮ−
（３−ブロモチオフェン−２−スルホニル｝ピロールを
用いて、Ｎ−｛［３−（３，４−（メチレンジオキシ）
フェニル］チオフェン−２−スルホニル｝ピロールを調
製した。粗生成物を、ヘキサン中２％ＥｔＯＡｃを用い
てシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー
により精製して、Ｎ−｛［３−（３，４−（メチレンジ
オキシ）フェニル］チオフェン−２−スルホニル｝ピロ
ールを収率９０％で得た。
【０４４４】Ｄ． ２−クロロスルホニル−３−［３，
４−（メチレンジオキシ）フェニル］チオフェン 実施例１１２Ｂに記載されたものと同様の方法におい
て、Ｎ−｛［３−（３，４−（メチレンジオキシ）フェ
ニル］チオフェン−２−スルホニル｝ピロールを用い
て、スルホンアミドを塩基性加水分解してスルホン酸ナ
トリウム（収率１００％）にし、続いてその塩を相当す
る塩化スルホニルに変換することにより、最終生成物の
収率３４％で２−クロロスルホニル−３−［３，４−
（メチレンジオキシ）フェニル］チオフェンを調製し
た。
【０４４５】Ｅ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−３−［３，４−（メチレンジオ
キシ）フェニル］チオフェン−２−スルホンアミド 実施例１に記載されたものと同様の方法において、２−
クロロスルホニル−３−［３，４−（メチレンジオキ
シ）フェニル］チオフェンと５−アミノ−４−ブロモ−
３−メチルイソオキサゾールとを反応させることによ
り、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−３−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニ
ル］チオフェン−２−スルホンアミドを収率６０％で得
た。融点１８３−１８６℃。
【０４４６】実施例１２６ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（２−クロロ−３，４−メチレンジオキ
シ）フェノキシメチル］チオフェン−３−スルホンアミ
ド Ａ． Ｎ−｛２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェ
ノキシメチル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロール 水素化ナトリウム（１００ｍｇ，５ｍｍｏｌ）を、ＤＭ
Ｆ（乾燥物，５ｍｌ）中に３，４−メチレンジオキシフ
ェノール（０．６０７ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を含む溶液
に窒素雰囲気下、０℃で攪拌しつつ添加した。反応混合
物を室温に昇温させ、１時間攪拌した。反応混合物を０
℃に冷却し、Ｎ−［（２−ブロモメチル）チオフェン−
３−スルホニル］ピロールを添加した。室温で攪拌を１
６時間続けた。反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈
し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、１Ｎ Ｎａ
ＯＨ（２×２５ｍｌ）で洗ってフェノール誘導体を除去
した。混合物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮してＮ−｛２
−［（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシメチル］
チオフェン−３−スルホニル｝ピロールを得、それをヘ
キサン／ＥｔＯＡｃを用いて再結晶した（１．０ｇ，収
率９２％）。
【０４４７】Ｂ． ３−クロロスルホニル−２−［（２
−クロロ−３，４−メチレンジオキシ）フェノキシメチ
ル］チオフェン 実施例６４Ｅに記載されたものと同様の方法において、
Ｎ−｛２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシ
メチル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロールを用い
て、塩基性加水分解（イソプロパノール中の水酸化カリ
ウムを用いて）を行ってスルホン酸カリウムを得、続い
てその塩を相当する塩化スルホニルに変換することによ
り、３−クロロスルホニル−２−［（２−クロロ−３，
４−メチレンジオキシ）フェニルメチル］チオフェンを
調製した（全収率５０％）。
【０４４８】Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−［（２−クロロ−３，４−
メチレンジオキシ）フェノキシメチル］チオフェン−３
−スルホンアミド 実施例１に記載されたものと同様の方法において、３−
クロロスルホニル−２−［（２−クロロ−３，４−メチ
レンジオキシフェノキシ）メチル］チオフェンと５−ア
ミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールとを反
応させることにより、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−［（２−クロロ−３，４
−メチレンジオキシ）フェノキシメチル］チオフェン−
３−スルホンアミドを収率４７％で得た。融点１５２−
１５４℃。
【０４４９】実施例１２７ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［ｔｒａｎｓ−３，４−（メチレンジオキ
シ）シンナミル］チオフェン−３−スルホンアミド Ａ． ジエチル２−｛３−［（Ｎ−ピロリル）スルホニ
ル］チエニルメチル｝ホスホネート Ｎ−［２−ブロモメチル）チオフェン−３−スルホニ
ル］ピロール（０．９１５ｇ，３ｍｍｏｌ）をトリエチ
ルホスフィン（５ｍｌ）中に懸濁させ、窒素雰囲気下に
１４０℃で攪拌しつつ１時間加熱した。過剰のリン酸ト
リエチルを減圧下に除去し、残留物を減圧下に乾燥させ
てジエチル２−｛３−［（Ｎ−ピロリル）スルホニル］
チエニルメチル｝ホスホネート０．９ｇ（収率８３％）
を得た。
【０４５０】Ｂ．Ｎ−｛２−［ｔｒａｎｓ−３，４−
（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェン−３−ス
ルホニル｝−ピロール 水素化ナトリウム（２００ｍｇ，６０％分散液）を、２
ロットで、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中にジエチル２−
｛３−［（Ｎ−ピロリル）スルホニル］チエニルメチ
ル｝ホスホネート（９００ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）を
含む溶液に０℃で攪拌下に添加した。混合物を室温で１
時間攪拌し、次にピペロナール（６００ｍｇ）を添加し
た。攪拌を１２時間続けた。混合物を水（１００ｍｌ）
で希釈し、塩化メチレン（２×５０ｍｌ）で抽出した。
併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、残留物
をヘキサン中０．５％酢酸エチルを用いてシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィーに付してＮ−｛２−
［ｔｒａｎｓ−３，４−（メチレンジオキシ）シンナミ
ル］チオフェン−３−スルホニル｝−ピロール（７５０
ｍｇ，収率８４％）を得た。
【０４５１】Ｃ． ３−クロロスルホニル−２−［ｔｒ
ａｎｓ−３，４−（メチレンジオキシ）シンナミル］チ
オフェン 実施例６４Ｅに記載されたものと同様の方法において、
Ｎ−｛２−［ｔｒａｎｓ−３，４−（メチレンジオキ
シ）シンナミル］チオフェン−３−スルホニル｝−ピロ
ールから、塩基性加水分解（イソプロパノールおよび水
酸化カリウムを使用）により相当するスルホン酸カリウ
ム（１００％）を得、続いてその得を相当する塩化スル
ホニルに変換することにより、３−クロロスルホニル−
２−［ｔｒａｎｓ−３，４−（メチレンジオキシ）シン
ナミル］チオフェンを調製した（全収率３１％）。
【０４５２】Ｄ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−［ｔｒａｎｓ−３，４−
（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェン−３−ス
ルホンアミド 実施例１に記載されたものと同様の方法において、３−
クロロスルホニル−２−［ｔｒａｎｓ−３，４−（メチ
レンジオキシ）シンナミル］チオフェンと５−アミノ−
４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールとを反応させ
ることにより、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−２−［ｔｒａｎｓ−３，４−（メチ
レンジオキシ）シンナミル］チオフェン−３−スルホン
アミドを調製した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製した
（収率３３％）。融点１４７−１４９℃。
【０４５３】実施例１２８ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェネチ
ル］チオフェン−３−スルホンアミド Ａ． Ｎ−｛２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェ
ネチル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロール Ｎ−｛２−［ｔｒａｎｓ−３，４−（メチレンジオキ
シ）シンナミル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロー
ル（実施例１２７Ｂ，０．６ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）の
酢酸エチル（１５ｍｌ）溶液を、１０％ Ｐｄ−Ｃ（１
００ｍｇ）を用いて５５ｐｓｉでの接触水素化に１４時
間付した。触媒を濾過し、濾液を濃縮してＮ−｛２−
［３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェ
ン−３−スルホニル｝ピロール（０．５５ｇ，収率９１
％）を得た。
【０４５４】Ｂ． ３−クロロスルホニル−２−［３，
４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン 実施例６４Ｅに記載されたものと同様の方法において、
Ｎ−｛２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェネチ
ル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロールを用いて、
スルホンアミドを塩基性加水分解（イソプロパノールお
よび水酸化カリウム）してスルホン酸のカリウム塩（９
３％）を得、続いてその塩を相当する塩化スルホニルに
変換することにより、３−クロロスルホニル−２−
［３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェ
ンを調製（収率４２％）した。
【０４５５】Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオ
キシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオ
フェン−３−スルホンアミドを調製した。３−クロロス
ルホニル−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェネ
チル］チオフェンと５−アミノ−４−ブロモ−３−メチ
ルイソオキサゾールとを反応させ、粗生成物をＨＰＬＣ
で精製することにより、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレン
ジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミ
ドを得た（収率３０％）。融点１８０℃（分解）。
【０４５６】実施例１２９ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−３−（フェニルチオ）チオフェン−２−スルホン
アミド Ａ． ３−フェニルチオチオフェン−２−スルホニルク
ロライド 乾燥ＴＨＦ５ｍｌ中に３−（フェニルチオ）チオフェン
（１．０ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を含む攪拌下の溶液をア
ルゴン雰囲気下に置き、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチ
ルリチウム（２．３Ｍ溶液２．７８ｍｌ）を２０分かか
って添加し、この温度で攪拌を更に２０分間続けた。次
に二酸化イオウを−７８℃で３０分間吹き込み、黄色沈
殿を形成した。この後、直ちにＴＨＦに溶解しているＮ
−クロロスクシンイミド（７６４ｍｇ，５．７２ｍｍｏ
ｌ）を滴加した。混合物を室温に暖め、攪拌を更に１．
５時間続けた。次に混合物を濃縮し、残留物をエーテル
に溶解した。有機層を水、ブライン溶液で洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させると薄褐色油状
物が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィーに付
した。２％酢酸エチル−ヘキサンで溶離することにより
薄黄色固体８４０ｍｇ（５６％）を得た。
【０４５７】Ｂ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−３−（フェニルチオ）チオフェ
ン−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、５−
アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（１
９２ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）および３−フェニルチオチ
オフェン−２−スルホニルクロライド（３００ｍｇ，
１．０ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−３−（フェニルチオ）
チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。１０％
ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いてカラムクロマトグラフィ
ーにより精製することにより、純スルホンアミド３５８
ｍｇ（８３％）を褐色油状物として得た。
【０４５８】実施例１３０ Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−３
−（フェニルアミノカルボニル）チオフェン−２−スル
ホンアミド Ａ． Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリ
ル）チオフェン−２−スルホンアミド 実施例１４に記載されたものと同様の方法において、チ
オフェン−２−スルホニルクロライドおよび３，４−ジ
メチルアミノイソオキサゾールを用いて、Ｎ−（３，４
−ジメチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−２−
スルホンアミドを調製した。３％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ
３を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製するこ
とにより、収率４８％でＮ−（３，４−ジメチル−５−
イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホンアミドを
得た。
【０４５９】Ｂ． Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）チオ
フェン−２−スルホンアミド 実施例３２Ｂに記載されたものと同様の方法において、
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）チオ
フェン−２−スルホンアミドおよびメトキシエトキシメ
チルクロライドを用いて、Ｎ−（メトキシエトキシメチ
ル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリ
ル）チオフェン−２−スルホンアミドを収率３４％で調
製した。処理後に得られた粗油状物のＨＰＬＣ分析によ
り、油状物が約９６％の純度であることが示され、よっ
て更に精製することなく次の工程に用いられた。
【０４６０】Ｃ． Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−５
−トリメチルシリル）チオフェン−２−スルホンアミド Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−Ｎ−（３，４−ジメ
チル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホ
ンアミド（３００ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨ
Ｆ５．０ｍｌ中に含む攪拌下の溶液をアルゴン雰囲気下
に置き、−７８℃に冷却した。２０分経過後、ヘキサン
中ｔ−ＢｕＬｉ溶液（２．２５Ｍ溶液４６１ｍｌ）を滴
加し、この温度で攪拌を約２５分間続けた。次に、ニー
トなトリメチルシリルクロライド（１３５ｍｌ，１ｍｍ
ｏｌ）を滴加し、溶液を−７８℃で１５分間攪拌し、次
に室温で１．５時間攪拌した。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ中１％
ＣＨＣｌ３）は、この時間において出発物質が完全に反
応していることを示し、よって反応を水２．０ｍｌを添
加することにより停止した。溶媒を蒸発後、残っている
残留物を酢酸エチル中に抽出し、ブライン溶液で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥した。２０％酢酸エチル／ヘキ
サンを用いてカラムクロマトグラフィーで精製すること
により純スルホンアミドを透明油状物として得た（収率
５２％）。
【０４６１】Ｄ． Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾリル）−３−（フ
ェニルアミノカルボニル）−５−トリメチルシリル）チ
オフェン−２−スルホンアミド 乾燥ＴＨＦ４ｍｌ中にＮ−（メトキシエトキシメチル）
−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−
５−トリメチルシリル）チオフェン−２−スルホンアミ
ド（１８０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を含む溶液をアル
ゴン雰囲気下に置き、−７８℃に冷却した。この温度
で、ヘキサン中ｔ−ＢｕＬｉ溶液（２．５５Ｍ溶液２１
５μｌ）を滴加し、攪拌を−７８℃で０．５時間続けて
透明黄色溶液を得た。フェニルイソシアネート（７７μ
ｌ，０．６５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加し、溶液を室
温まで昇温させた。次に溶液を前記Ｃにおけるように処
理した。最終生成物の精製を、３０％酢酸エチル／ヘキ
サンを用いるカラムクロマトグラフィーにより行ってス
ルホンアミド１０８ｍｇを得た（収率５４％）。
【０４６２】Ｅ． Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソ
オキサゾリル）−３−（フェニルアミノカルボニル）チ
オフェン−２−スルホンアミド 実施例３２Ｄに記載されたものと同様の方法において、
Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−Ｎ−（３，４−ジメ
チルイソオキサゾリル）−３−（Ｎ−フェニルカルボキ
シアミド−５−トリメチルシリル）チオフェン−２−ス
ルホンアミド（１０８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を用い
て、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）
−３−（フェニルアミノカルボニル）チオフェン−２−
スルホンアミドを調製した。アセトニトリル／水からの
再結晶により精製してＮ−（３，４−ジメチル−５−イ
ソオキサゾリル）−３−（フェニルアミノカルボニル）
チオフェン−２−スルホンアミド６２ｍｇ（収率７１
％）を褐色粉末として得た。融点１５２℃。
【０４６３】実施例１３１ Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２
−（α−ヒドロキシベンジル）チオフェン−３−スルホ
ンアミド Ａ． チオフェン−３−スルホニルクロライド エーテル（３０ｍｌ）中に３−ブロモチオフェン（６．
５ｇ，４０ｍｍｏｌ）を含む溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２．
３８Ｍ，１７ｍｌ）を−７８℃でゆっくりと添加した。
反応液を−７８℃で４５分間攪拌した。ＳＯ２を−７８
℃で１５分間、その混合物に吹き込み、続いてＴＨＦ
（４０ｍｌ）中の懸濁液としてのＮＣＳ（６．４ｇ，４
８ｍｍｏｌ）を添加した。粗生成物を５％酢酸エチル／
ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製
してチオフェン−３−スルホニルクロライドを淡黄色固
体として得た（収率５４％）。
【０４６４】Ｂ． Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソ
オキサゾリル）チオフェン−３−スルホンアミド 実施例１４に記載されたものと同様の方法において、チ
オフェン−３−スルホニルクロライドおよび３，４−ジ
メチルアミノイソオキサゾールを用いてＮ−（３，４−
ジメチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−３−ス
ルホンアミドを淡褐色固体として得た（収率６６％）。
【０４６５】Ｃ． ２−［２−（トリメチルシリル）エ
トキシメチル］−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオ
キサゾリル）チオフェン−３−スルホンアミド Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２２μｌ，１
２８ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（５ｍｌ）中にＮ−
（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）チオフェ
ン−３−スルホンアミド（３００ｍｇ，１．１６ｍｍｏ
ｌ）を含む溶液に添加し、混合物を室温で１５分間攪拌
した。次に混合物を０℃に冷却し、注射器から２−（ト
リメチルシリル）エトキシメチルクロライド（ＳＥＭク
ロライド）（２２６μ１，１．２８ｍｍｏｌ）を滴加
し、得られた黄色溶液を室温で５分間攪拌した。溶媒の
蒸発により油状物が残り、それを酢酸エチル中に排出
し、水およびブライン溶液で洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥した。１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてフラッ
シュクロマトグラフィーにより２−［２−（トリメチル
シリル）エトキシメチル］−Ｎ−（３，４−ジメチル−
５−イソオキサゾリル）チオフェン−３−スルホンアミ
ド３２１ｍｇを透明無色油状物として得、それを放置す
ると白色固体に固化した（収率７１％）。
【０４６６】Ｄ． ２−［２−（トリメチルシリル）エ
トキシメチル］−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−（α−ヒドロキシベンジル）チオフ
ェン−３−スルホンアミド ｎ−ＢｕＬｉ（２．３９Ｍ，１．７７μｌ）を、ＴＨＦ
中に２−［２−（トリメチルシリルエトキシメチル）−
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）チオ
フェン−３−スルホンアミド（１．５６ｍｇ，０．３８
ｍｍｏｌ）を含む溶液に窒素下、−７８℃でゆっくり添
加した。反応液を−７８℃で ４５分間攪拌し、次
に−７８℃でベンズアルデヒド（４５μｌ，０．４２ｍ
ｍｏｌ）を１ロットで添加し、溶液を室温まで昇温させ
た。攪拌を１時間続けた。１０％酢酸エチル／ヘキサン
を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して２−
［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］−Ｎ−
（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−
（α−ヒドロキシベンジル）チオフェン−３−スルホン
アミド１７９ｍｇを黄色粘性油状物として得た（収率９
０％）。
【０４６７】Ｅ． Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−（α−ヒドロキシベンジル）チオ
フェン−３−スルホンアミド ＤＭＦ（２ｍｌ）中に２−［２−（トリメチルシリル）
エトキシメチル］−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−（α−ヒドロキシベンジル）チオ
フェン−３−スルホンアミド（７０ｍｇ，０〜１４ｍｍ
ｏｌ）を含む溶液に、フッ化セシウム（２６ｍｇ，０．
１７ｍｍｏｌｅ）を一回で添加した。得られた混合物を
１００℃で１０時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、
残っている残留物を酢酸エチル中に抽出し、水、ブライ
ンで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。次に、生成物を５０
〜７０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるクロマトグラフ
ィーにより精製してＮ−（３，４−ジメチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−（α−ヒドロキシベンジル）チオ
フェン−３−スルホンアミド２６．２ｍｇを淡白色半固
体として得た（収率５１％）。
【０４６８】実施例１３２ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−ス
ルホンアミド Ａ． Ｎ−［５−（４−メチルフェニル）チオフェン−
２−スルホニル］ピロール 実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法において、
４−メチルフェニルボロン酸およびＮ−（５−ブロモチ
オフェンスルホニル）ピロールを用いて、Ｎ−［５−
（４−メチルフェニル）チオフェン−２−スルホニル］
ピロールを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用い
てカラムクロマトグラフィーにより精製することにより
Ｎ−［５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−ス
ルホニル］ピロールを淡黄色固体として得た（収率７７
％）。
【０４６９】Ｂ． ２−クロロスルホニル−５−（４−
メチルフェニル）チオフェン 実施例３３Ｄに記載されたものと同様の方法において、
Ｎ−［５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−ス
ルホニル］ピロールを用いて、２−クロロスルホニル−
５−（４−メチルフェニル）チオフェンを調製した。２
％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフ
ィーにより精製することにより２−クロロスルホニル−
５−（４−メチルフェニル）チオフェンを薄黄色粉末と
して得た（収率６１％）。
【０４７０】Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−５−（４−メチルフェニル）チ
オフェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法においてＮ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−スルホン
アミドを調製した。２−クロロスルホニル−５−（４−
メチルフェニル）チオフェン（１００ｍｇ，０．３７ｍ
ｍｏｌ）と５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオ
キサゾール（６５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）とを反応さ
せ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いてカラムクロマ
トグラフィーに付することにより、最終生成物９６ｍｇ
を淡黄色固体として得た（収率６３％、融点１７５
℃）。
【０４７１】実施例１３３ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（４−フェニル）チオフェン−２−スルホン
アミド Ａ． Ｎ−（ピロール）−５−（４−フェニル）チオフ
ェン−２−スルホンアミド 実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法において、
フェニルボロン酸およびＮ−（５−ブロモチオフェンス
ルホニル）ピロールを用いて、Ｎ−（ピロール）−５−
（４−フェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調
製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロ
マトグラフィーにより精製することにより純スルホンア
ミドを黄色粉末として得た（収率６７％）。
【０４７２】Ｂ． ２−クロロスルホニル−５−（４−
フェニル）チオフェン 実施例３３Ｄに記載されたものと同様の方法において、
Ｎ−（ピロール）−５−（４−フェニル）チオフェン−
２−スルホンアミドから、２−クロロスルホニル−５−
（４−フェニル）チオフェンを調製した。２％酢酸エチ
ル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより
精製することにより純チオフェンを黄色粉末として得た
（収率７７％）。
【０４７３】Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−５−（４−フェニル）チオフェ
ン−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
５−（４−フェニル）チオフェン−２−スルホンアミド
を調製した。２−クロロスルホニル−５−（４−フェニ
ル）チオフェン（９４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）と５−
アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（６
４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）とを反応させ、１０％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いてカラムクロマトグラフィーに
付することによりＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−５−（４−フェニル）チオフェン
−２−スルホンアミド８５ｍｇを淡褐色固体として得た
（収率５９％，融点１３２℃）。
【０４７４】実施例１３４ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チ
オフェン−２−スルホンアミド Ａ． Ｎ−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］チオフェン−２−スルホニル｝ピロール 実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法において、
４−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸およびＮ−
（５−ブロモチオフェンスルホニル）ピロールを用い
て、Ｎ−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］チオフェン−２−スルホニル｝ピロールを調製し
た。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマト
グラフィーにより精製することにより純スルホンアミド
を白色粉末として得た（収率７５％）。
【０４７５】Ｂ． ２−クロロスルホニル−５−［４−
（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン 実施例３３Ｄに記載されたものと同様の方法において、
Ｎ−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チ
オフェン−２−スルホニル｝ピロールから２−クロロス
ルホニル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］チオフェンを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサン
を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製すること
により純チオフェンを白色粉末として得た（収率４１
％）。
【０４７６】Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−５−［４−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］チオフェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェ
ン−２−スルホンアミドを調製した。２−クロロスルホ
ニル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チ
オフェン（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）と５−アミ
ノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（５４ｍ
ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）とを反応させ、カラムクロマト
グラフィーに付してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−５−［４−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］チオフェン−２−スルホンアミド３９ｍ
ｇを淡黄色粉末として得た（収率２７％，融点１３２
℃）。
【０４７７】実施例１３５ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（２−ホルミルフェニル）チオフェン−２−
スルホンアミド Ａ． Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５
−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド 実施例１４に記載されたものと同様の方法において、５
−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライドおよび
５−アミノ−３−メチルイソオキサゾールから、Ｎ−
（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−ブロモチ
オフェン−２−スルホンアミドを調製した。粗スルホン
アミドを２Ｎ ＮａＯＨ水溶液中に抽出し、酢酸エチル
で水性層を洗い、濃ＨＣｌを用いてｐＨ２までに酸性化
することにより精製を行った。再び酢酸エチル中に抽出
し、有機物質を水、ブラインで洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、次の工程で用いるの
に充分に純粋な褐色固体が残った。
【０４７８】Ｂ． Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−５−（２−ホルミルフェニル）チオフェン−
２−スルホンアミド 実施例３２Ｃに記載されたもの同様の方法において、２
−ホルミルベンゼンボロン酸（２８１ｍｇ，１．８７ｍ
ｍｏｌ）およびＮ−（３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド（５
５０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）から、Ｎ−（３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−５−（２−ホルミルフェニ
ル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。１５
％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いてカラムクロマトグラフ
ィーにより精製することにより純スルホンアミド１６３
ｍｇ（２８％）を褐色油状物として得た。
【０４７９】Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−５−（２−ホルミルフェニル）
チオフェン−２−スルホンアミド Ｎ−ブロモスクシンイミド（８１ｍｇ，０．４５ｍｍｏ
ｌ）を、ＣＨＣｌ３（５ｍｌ）中にＮ−（３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−５−（２−ホルミルフェニ
ル）チオフェン−２−スルホンアミド（１５５ｍｇ，
０．４５ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加した。得られた褐
色溶液を室温で３時間攪拌した。溶媒を除去し、酢酸エ
チル中に抽出し、ブライン溶液で洗った。溶媒を蒸発す
ることにより生成物８５ｍｇ（収率４５％）を得た。こ
の一部を分取ＨＰＬＣにより更に精製した。Ｎ−（４−
ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−
（２−ホルミルフェニル）チオフェン−２−スルホンア
ミドを淡褐色油状物として単離した。
【０４８０】実施例１３６ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（３−アミノフェニル）チオフェン−２−ス
ルホンアミド Ａ． Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５
−（３−アミノフェニル）チオフェン−２−スルホンア
ミド 実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法により、３
−アミノベンゼンボロン酸（２５６ｍｇ，１．８７ｍｍ
ｏｌ）およびＮ−（３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド（５
５ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）から、Ｎ−（３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−５−（３−アミノフェニル）チ
オフェン−２−スルホンアミドを調製した。１５％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いてカラムクロマトグラフィーに
より精製することにより生成物３１８ｍｇ（５６％）を
得た。
【０４８１】Ｂ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−５−（３−アミノフェニル）チ
オフェン−２−スルホンアミド 実施例３０Ａに記載されたものと同様の方法において、
Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３
−アミノフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを
用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−５−（３−アミノフェニル）チオフェン−
２−スルホンアミドを収率３３％で調製した。分取ＨＰ
ＬＣを用いて更に精製することにより純Ｎ−（４−ブロ
モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−
アミノフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを透
明無色油状物として得た。
【０４８２】実施例１３７ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）チオ
フェン−２−スルホンアミド Ａ． Ｎ−［５−（３，３−ジメチルブチン−１−イ
ル）チオフェン−２−スルホニル］ピロール Ｎ−（５−ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピロー
ル（６００ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチ
ル−１−ブチン（３３８ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）、ヨウ
化銅（３９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、テトラキストリ
フェニルホスフィンパラジウム［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］
（１１８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびピペリジン（５
ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下、室温で２４時間攪拌し
た。次に混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、エーテル
（３×２５ｍｌ）で抽出した。併せたエーテル抽出液を
ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下
に除去し、粗生成物を２％酢酸エチル／ヘキサンを用い
るカラムクロマトグラフィーにより精製してＮ−［５−
（３，３−ジメチルブチン−１−イル）チオフェン−２
−スルホニル］ピロール４２３ｍｇを黄色粉末（収率７
０％）として得た。
【０４８３】Ｂ． ２−クロロスルホニル−５−（３，
３−ジメチルブチン−１−イル）チオフェン 実施例３３Ｄに記載されたものと同様の方法において、
Ｎ−［５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）チオ
フェン−２−スルホンアミドから、２−クロロスルホニ
ル−５−（ｔ−ブチルエチニル）チオフェンを調製し
た。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマト
グラフィーにより精製することにより純スルホンアミド
を得た（収率３３％）。
【０４８４】Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−５−（３，３−ジメチルブチン
−１−イル）チオフェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）チオフェン
−２−スルホンアミドを調製した。２−クロロスルホニ
ル−５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）チオフ
ェン（１２０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）と５−アミノ−
４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（８５ｍｇ，
０．４８ｍｍｏｌ）とを反応させ、１０％ＭｅＯＨ／Ｃ
ＨＣｌ３を用いるカラムクロマトグラフィーにより、Ｎ
−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）チオフェ
ン−２−スルホンアミド１１６ｍｇを粘性透明油状物
（６３％）として得た。
【０４８５】実施例１３８ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ
ニル］チオフェン−２−スルホンアミド Ａ． Ｎ−｛５−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）フェニル］チオフェン−２−スルホニル｝ピロール 実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法により、
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸
（６１９ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）およびＮ−［５−ブ
ロモチオフェン−２−スルホニル］ピロール（６０ｍ
ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）から、Ｎ−｛５−［３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−２−
スルホニル｝ピロールを調製した。２％酢酸エチル／ヘ
キサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製す
ることにより純スルホンアミドを白色固体として得た
（収率９３％）。
【０４８６】Ｂ． ２−クロロスルホニル−５−［３，
５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン 実施例３３Ｄに記載されたものと同様の方法において、
Ｎ−｛５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ
ニル］チオフェン−２−スルホニル｝ピロールから、２
−クロロスルホニル−５−［３，５−ビス（トリフルオ
ロメチル）フェニル］チオフェンを調製した。２％酢酸
エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーに
より精製することにより純チオフェンを褐色透明油状物
として得た（収率７３％）。
【０４８７】Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−５−［３，５−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホンアミ
ド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］
チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。２−クロ
ロスルホニル−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）フェニル］チオフェン（２５０ｍｇ，０．６３ｍｍ
ｏｌ）と５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキ
サゾール（１１８ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）とを反応さ
せ、５％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いてカラムクロマ
トグラフィーにより、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−５−［３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホンア
ミド１１５．２ｍｇを白色粉末として得た（収率３４
％）。このサンプルの一部を分取ＨＰＬＣにより更に精
製した。融点１４０℃。
【０４８８】実施例１３９ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（５−メチル−２−チエニル）チオフェン−
２−スルホンアミド Ａ． ２−メチルチオフェン−５−ボロン酸 ｎ−ＢｕＬｉ（２．３８Ｍ，１６ｍｌ）を、ＴＨＦ（２
０ｍｌ）中に２−メチルチオフェン（３．０ｇ，３１ｍ
ｍｏｌ）を含む溶液に−７８℃でゆっくりと添加した。
溶液を−７８℃で１０分間維持し、次にさらに０．５時
間で０℃に暖めた。次に溶液を窒素雰囲気下に、スチー
ルカニューレにより、エーテル（１５ｍｌ）中のボロン
酸トリイソプロピル（６．３ｇ，３３ｍｍｏｌ）を含む
容器に−７８℃で移した。得られた乳白色溶液を−７８
℃で２０分間攪拌し、次に室温で２時間攪拌した。反応
を１０％ＨＣｌ水溶液（５．０ｍｌ）を添加することに
より停止し、溶液をエーテル中に抽出した。併せたエー
テル抽出液を１０Ｍ ＮａＯＨ（２×３０ｍｌ）で抽出
し、水性抽出液を希ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、エーテ
ル（３×２５ｍｌ）中に抽出した。併せたエーテル抽出
液を水（１０ｍｌ）で一回洗い、ブライン（１０ｍｌ）
で一回洗い、乾燥し、蒸発させて２−メチルチオフェン
−５−ボロン酸３．９１ｇを薄褐色固体として得た。こ
れを更に精製することなく次の工程に用いた。
【０４８９】Ｂ． Ｎ−［５−（５−メチル−２−チエ
ニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロール 実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法において、
２−メチルチオフェン−５−ボロン酸およびＮ−（５−
ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピロールからＮ−
［５−（５−メチル−２−チエニル）チオフェン−２−
スルホニル］ピロールを調製した。２％エーテル／ヘキ
サンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する
ことにより純スルホンアミドを白色固体として得た（収
率７２％）。
【０４９０】Ｃ． ２−クロロスルホニル−５−（５−
メチル−２−チエニル）チオフェン 実施例３３Ｄに記載されたものと同様の方法において、
Ｎ−［５−（５−メチル−２−チエニル）チオフェン−
２−スルホニル］ピロール（５７０ｍｇ，１．８４ｍｍ
ｏｌ）から、２−クロロスルホニル−５−（５−メチル
−２−チエニル）チオフェンを調製した。２％酢酸エチ
ル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより
精製することにより塩化スルホニル２５８ｍｇ（５０
％）を薄緑色固体として得た。
【０４９１】Ｄ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−５−（５−メチル−２−チエニ
ル）チオフェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
５−（５−メチル−２−チエニル）チオフェン−２−ス
ルホンアミドを調製した。２−クロロスルホニル−５−
（５−メチル−２−チエニル）チオフェン（２００ｍ
ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）と５−アミノ−４−ブロモ−３
−メチルイソオキサゾール（１２７ｍｇ，０．７２ｍｍ
ｏｌ）とを反応させて粗スルホンアミド２７３ｍｇ（９
０％）を得た。シリカゲルの小さなプラグを通過させた
後、生成物の一部を分取ＨＰＬＣにより更に精製して純
スルホンアミドを白色粉末として得た。融点１６１−１
６２℃。
【０４９２】実施例１４０ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（５−エチル−２−チエニル）チオフェン−
２−スルホンアミド Ａ． ２−エチルチオフェン−５−ボロン酸 実施例１４０Ａに記載されたものと同様の方法におい
て、２−エチルチオフェン（２．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）
から２−エチルチオフェン−５−ボロン酸を調製した。
処理後に溶媒を蒸発させて２−エチルチオフェン−５−
ボロン酸２．１６ｇ（７８％）を白色固体として得、そ
れを更に精製することなく次の工程に用いた。
【０４９３】Ｂ． Ｎ−［５−（５−エチル−２−チエ
ニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロール 実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法において、
２−エチルチオフェン−５−ボロン酸（４１１ｍｇ，
２．６４ｍｍｏｌ）およびＮ−（５−ブロモチオフェン
−２−スルホニル）ピロール（７００ｍｇ，２．３９ｍ
ｍｏｌ）から、Ｎ−［５−（５−エチル−２−チエニ
ル）チオフェン−２−スルホニル］ピロールを調製し
た。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマト
グラフィーにより精製して純生成物６．３０ｍｇを暗褐
色固体として得た（収率９０％）。
【０４９４】Ｃ． ２−クロロスルホニル−５−（５−
エチル−２−チエニル）チオフェン 実施例３３Ｄに記載されたものと同様の方法において、
Ｎ−（ピロール）−５−（５−エチル−２−チエニル）
チオフェン−２−スルホンアミド（６３０ｍｇ，２．１
６ｍｍｏｌ）から２−クロロスルホニル−５−（５−エ
チル−２−チエニル）チオフェンを調製した。１％酢酸
エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーに
より精製して純粋な塩化スルホニル４００．３ｍｇを明
黄色固体として得た（収率５７％）。
【０４９５】Ｄ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−５−（５−エチル−２−チエニ
ル）チオフェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
５−（５−エチル−２−チエニル）チオフェン−２−ス
ルホンアミドを調製した。２−クロロスルホニル−５−
（５−エチル−２−チエニル）チオフェン（２００ｍ
ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）と５−アミノ−４−ブロモ−３
−メイルイソオキサゾール（１２１ｍｇ，０．６８ｍｍ
ｏｌ）とを反応させることによりＮ−（４−ブロモ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（５−エチル
−２−チエニル）チオフェン−２−スルホンアミド１７
４ｍｇを得た（収率５９％）。１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ
Ｃｌ３を用いて溶離してシリカゲル上の小さいプラグを
通過させた後、分取ＨＰＬＣを用いて生成物の一部を更
に精製してスルホンアミドを薄褐色粉末として得た。融
点１２６℃。
【０４９６】実施例１４１ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（５−エチル−２−チエニル）チオフェン−
２−スルホンアミド 実施例２と同様にして、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−５−（５−エチル−２−チ
エニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。
２−クロロスルホニル−５−（５−エチル−２−チエニ
ル）チオフェン（実施例１４１Ｃ，２００ｍｇ，０．６
８ｍｍｏｌ）と５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイ
ソオキサゾール（９１ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）とを反
応させて、最終生成物１８８ｍｇ（収率７１％）を得
た。分取ＨＰＬＣにより生成物の一部を更に精製するこ
とにより純スルホンアミドを褐色固体として得た。
【０４９７】実施例１４２ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）チオフェ
ン−２−スルホンアミド Ａ． ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸 塩基としてｎ−ＢｕＬｉの代わりにｔ−ＢｕＬｉを用い
る以外は実施例１４０Ａに記載されたものと同様の方法
において、ベンゾ［ｂ］チオフェンからベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−ボロン酸を褐色固体として調製した（収
率７８％）。
【０４９８】Ｂ． Ｎ−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−
２−イル）チオフェン−２−スルホニル］ピロール 実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法において、
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸（４２６ｍｇ，
２．３９ｍｍｏｌ）およびＮ−（５−ブロモチオフェン
−２−スルホニル）ピロール（７００ｍｇ，２．３９ｍ
ｍｏｌ）から、Ｎ−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−
イル）チオフェン−２−スルホニル］ピロールを調製し
た。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマト
グラフィーにより精製することにより純スルホンアミド
を褐色−赤色固体として得た（収率６８％）。
【０４９９】Ｃ． ２−クロロスルホニル−５−（ベン
ゾ［ｂ］チエン−２−イル）チオフェン 実施例３３Ｄに記載されたものと同様の方法において、
Ｎ−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）チオフェ
ン−２−スルホニル］ピロール（５２０ｍｇ，１．５ｍ
ｍｏｌ）から２−クロロスルホニル−５−（ベンゾ
［ｂ］チエン−２−イル）チオフェンを調製した。２％
酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィ
ーにより精製することにより純粋な塩化スルホニル１５
３ｍｇ（収率３２％）を白色固体として得た。
【０５００】Ｄ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２
−イル）チオフェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）チオフェン−２
−スルホンアミドを調製した。２−クロロスルホニル−
５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）チオフェン（１
５０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）と５−アミノ−４−ブロ
モ−３−メチルイソオキサゾール（８４ｍｇ，０．４８
ｍｍｏｌ）とを反応させることにより純Ｎ−（４−ブロ
モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（ベン
ゾ［ｂ］チエン−２−イル）チオフェン−２−スルホン
アミド９７ｍｇを薄褐色粉末として得た（収率４５％，
融点１６４℃）。
【０５０１】実施例１４３ Ｎ−（ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
５−（１−ペンチニル）チオフェン−２−スルホンアミ
ド Ａ． Ｎ−［５−（１−ペンチニル）チオフェン２−ス
ルホニル］ピロール 実施例１３８Ａと同様にして、Ｎ−（５−ブロモチオフ
ェン−２−スルホニル）ピロール（６００ｍｇ，２．０
５ｍｍｏｌ）および１−ペンチネル（２８０ｍｇ，４．
１ｍｍｏｌ）からＮ−［５−（１−ペンチニル）チオフ
ェン２−スルホニル］ピロールを調製した。２％酢酸エ
チル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーによ
り精製して純スルホンアミド４２４ｍｇを褐色油状物と
して得た（収率７４％）。
【０５０２】Ｂ． ２−クロロスルホニル−５−（１−
ペンチニル）チオフェン 実施例３３Ｄに記載されたものと同様の方法において、
Ｎ−［５−（１−ペンチニル）チオフェン２−スルホニ
ル］ピロール（４２０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）から２−
クロロスルホニル−５−（１−ペンチニル）チオフェン
を調製した。１％酢酸エチル／ヘキサンを用いたカラム
クロマトグラフィーにより精製して純チオフェン５５ｍ
ｇを褐色油状物として得た（収率１５％）。
【０５０３】Ｃ． Ｎ−（ブロモ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−５−（１−ペンチニル）チオフェン
−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−
（ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−
（１−ペンチニル）チオフェン−２−スルホンアミドを
調製した。２−クロロスルホニル−５−（１−ペンチニ
ル）チオフェン（５５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）と５−
アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（４
３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）とを反応させることによ
り、Ｎ−（ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（１−ペンチニル）チオフェン−２−スルホ
ンアミド７５ｍｇを得た（収率８７％）。分取ＨＰＬＣ
により生成物の一部を更に精製して純スルホンアミドを
薄褐色油状物として得た。
【０５０４】実施例１４４ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（１−ナフチル）チオフェン−２−スルホン
アミド Ａ． Ｎ−［５−（１−ナフチル）チオフェン２−スル
ホニル］ピロール 実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法において、
１−ナフタレンボロン酸（３５３ｍｇ，２．０５ｍｍｏ
ｌ）およびＮ−（５−ブロモチオフェン−２−スルホニ
ル）ピロール（６００ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）からＮ
−［５−（１−ナフチル）チオフェン−２−スルホニ
ル］ピロールを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを
用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して純スル
ホンアミドを薄黄色透明油状物として得た（収率８７
％）。
【０５０５】Ｂ． ２−クロロスルホニル−５−（１−
ナフチル）チオフェン 実施例３３Ｄに記載されたように、Ｎ−［５−（１−ナ
フチル）チオフェン−２−スルホニル］ピロール（６０
４ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）から２−クロロスルホニル
−５−（１−ナフチル）チオフェンを調製した。２％酢
酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィー
により精製して純チオフェン３７６ｍｇを得た（収率６
８％）。
【０５０６】Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−５−（１−ナフチル）チオフェ
ン−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
５−（１−ナフチル）チオフェン−スルホンアミドを調
製した。２−クロロスルホニル−５−（１−ナフチル）
チオフェン（２００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）と５−ア
ミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（０．
６５ｍｍｏｌ）とを反応させ、１％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣ
ｌ３を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−５−（１−ナフチル）チオフェン−スルホンア
ミド６５．３ｍｇを褐色固体として得た（収率２２％，
融点１１８℃）。
【０５０７】実施例１４５ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（３−ニトロフェニル）チオフェン−２−ス
ルホンアミド Ａ． Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５
−（３−ニトロフェニル）チオフェン−２−スルホンア
ミド 実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法において、
３−ニトロベンゼンボロン酸（３６２ｍｇ，２．１７ｍ
ｍｏｌ）およびＮ−（３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド（７
００ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）からＮ−（３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−５−（３−ニトロフェニル）
チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。１０％
ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いてカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して純スルホンアミド１６６ｍｇを得た
（収率２１％）。
【０５０８】Ｂ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−５−（３−ニトロフェニル）チ
オフェン−２−スルホンアミド 実施例１３６Ｃに記載されたものと同様の方法におい
て、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−５−（３−ニトロフェニル）チオフェン−２−
スルホンアミドを調製した。Ｎ−（３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−５−（３−ニトロフェニル）チオフ
ェン−２−スルホンアミド（３２８ｍｇ，０．９０ｍｍ
ｏｌ）とＮ−ブロモスクシンイミド（１６０ｍｇ，０．
９０ｍｍｏｌ）とを反応させて最終生成物を得た。この
物質の一部を、分取ＨＰＬＣにより更に精製して純スル
ホンアミドを褐色固体として得た。融点１３２℃。
【０５０９】実施例１４６ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（４−メトキシカルボニルフェニル）チオフ
ェン−２−スルホンアミド Ａ． ２−（４−メトキシカルボニルフェニル）チオフ
ェン 実施例３２に記載されたものと同様の方法において、チ
オフェン−２−ボロン酸（１．０ｇ，７．８１ｍｍｏ
ｌ）およびメチル−４−ブロモベンゾエート(１．６８
ｇ，７．８１ｍｍｏｌ)から２−（４−メトキシカルボ
ニルフェニル）チオフェンを調製した。２％酢酸エチル
／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精
製して２−（４−メトキシカルボニルフェニル）チオフ
ェン１．１ｇを白色固体（収率６５％）として得た。
【０５１０】Ｂ． ２−クロロスルホニル−５−（４−
メトキシカルボニルフェニル）チオフェン クロロスルホン酸（１．０６ｇ，９．１６ｍｍｏｌ）
を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中に２−（４−メトキシ
カルボニルフェニル）チオフェン（５００ｍｇ，２．２
９ｍｍｏｌ）を含む溶液に−７８℃でゆっくり添加し
た。得られた溶液を−７８℃で１時間攪拌し、その時点
でスルホン酸が完全に形成され、そのことは１０％酢酸
エチル／ヘキサンを用いるＴＬＣにより判断された。オ
キシ塩化リン（２ｍｌ）を−７８℃で添加し、直ちに五
塩化リン（９５４ｍｇ，４．５８ｍｍｏｌ）を添加し
た。得られた溶液を−７８℃で０．５時間攪拌し、次に
室温で２５分間攪拌した。次に、溶液を、破砕氷（１０
０ｇ）上に注意深く注ぎ、ジエチルエーテル（１００ｍ
ｌ）で抽出した。併せた有機層をブライン（１×２５ｍ
ｌ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過後、溶媒を除
去すると薄緑色固体が残り、それを２％酢酸エチル／ヘ
キサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより更に精
製して純２−クロロスルホニル−５−（４−メトキシカ
ルボニルフェニル）チオフェン６２０ｍｇを淡黄色固体
として得た（収率８５％）。
【０５１１】Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−５−（４−メトキシカルボニル
フェニル）チオフェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、２−
クロロスルホニル−５−（４−メトキシカルボニルフェ
ニル）チオフェン（６４６ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）お
よび５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾ
ール（３６１ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）から、Ｎ−（４
−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−
（４−メトキシカルボニルフェニル）チオフェン−２−
スルホンアミドを調製した。１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣ
ｌ３を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する
ことによりＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−５−（４−メトキシカルボニルフェニ
ル）チオフェン−２−スルホンアミドを褐色油状物とし
て得た（収率４１％）。
【０５１２】実施例１４７ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（４−カルボキシフェニル）チオフェン−２
−スルホンアミド メタノール（２ｍｌ）中の水素化リチウム（１３．３ｍ
ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を、予めメタノール（５ｍｌ）
に溶解しておいたＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−５−（４−メトキシカルボニルフ
ェニル）チオフェン−２−スルホンアミド（実施例１４
７Ｃ，１２１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し
た。溶液を室温で１８時間攪拌した。メタノールを減圧
下に除去し、残っている残留物を水に溶解した。４Ｎ
ＨＣｌをｐＨ２．０になるまで添加し、次に酢酸エチル
（３×２５ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を水（１×
１０ｍｌ）、ブライン（１×１０ｍｌ）で洗い、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥した。蒸発により淡黄色残留物５０ｍｇ（収
率４３％）が残り、それを分取ＨＰＬＣにより更に精製
してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−５−（４−カルボキシフェニル）チオフェン−
２−スルホンアミドを白色固体として得た。融点２１９
−２２８℃。
【０５１３】実施例１４８ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−｛［２−アセチル−４，５−（メチレンジオ
キシ）−フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３
−スルホンアミド カルボニルジイミダゾール（５５３ｍｇ，３．４１ｍｍ
ｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中にＮ−（４−ブロ
モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボ
キシルチオフェン−３−スルホンアミド（１．０ｇ，
３．１ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加した。混合物を室温
で１５分間攪拌して混合物（Ｉ）を得た。
【０５１４】ＮａＨ（鉱油中６０％分散液，５２１ｍ
ｇ，１３．０２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）
中に２’−アミノ−４’，５’−（メチレンジオキシ）
アセトフェノン（１．１３ｇ，６．２ｍｍｏｌ）を含む
溶液に０℃で添加した。混合物を０℃で１５分間攪拌し
て混合物（ＩＩ）を得た混合物（Ｉ）を０℃で混合物
（ＩＩ）にカニューレを介して添加した。得られた混合
物を０℃で４時間攪拌した。混合物を２Ｎ ＨＣｌ（水
溶液，２００ｍｌ）に注ぎ、得られた沈殿を濾過した。
固体を水（２×１０ｍｌ）およびエチルエーテル（２×
１０ｍｌ）で洗ってＮ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−｛［２−アセチル−４，５
−（メチレンジオキシ）−フェニル］アミノカルボニ
ル｝チオフェン−３−スルホンアミド（７３０ｍｇ，収
率４９％）を濁った黄色粉末として得た。融点１９１−
１９３℃。
【０５１５】実施例１４９ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（４，５−ジメトキシ−２−メトキシカル
ボニルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−
スルホンアミドおよびＮ−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）２−｛［４，５−ジメトキシ−
２］４，５−ジメトキシ−２−メトキシカルボニル｝フ
ェニル］フェニルアミノカルボニル｝チオフェン−３−
スルホンアミド ２’−アミノ−４’，５’−（メチレンジオキシ）アセ
トフェノンの代わりにメチル−２−アミノ−４，５−ジ
メトキシベンゾエートを用いた以外は、Ｎ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）２−｛［２−
アセチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェニル］ア
ミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド（実
施例１４８）について記載した方法により表記化合物を
調製した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製してＮ−（４
−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［（４，５−ジメトキシ−２−メトキシカルボニルフェ
ニル］アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンア
ミドを黄色粉末として（収率１３％，融点１６７−１６
８℃）、およびＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−２−｛［４，５−ジメトキシ−２，
４，５−ジメトキシ−２−メトキシカルボニル｝フェニ
ル］フェニルアミノカルボニル｝チオフェン−３−スル
ホンアミドを濁った黄色固体として得た（収率１％，融
点２２８−２３０℃）。
【０５１６】実施例１５０ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（２−メチル−１，３，４−チアジアゾー
ル−５−イル）アミノカルボニル］チオフェン−３−ス
ルホンアミド カルボニルジイミダゾール（５５３ｍｇ，３．４１ｍｍ
ｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中にＮ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボ
キシーチオフェン−３−スルホンアミド（１０ｇ，３．
１ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加した。混合物を室温で１
５分間攪拌してから、２−アミノ−５−メチル−１，
３，４−チアジアゾール（７３６ｍｇ，６．２ｍｍｏ
ｌ）とピリジン（１０ｍｌ）とを順次添加した。得られ
た混合物を室温で一晩攪拌した。処理するために、反応
混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍｌ）中に注ぎ込み、Ｅ
ｔＯＡｃで抽出した。有機層を抽出（ＭｇＳＯ４）し、
固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＨＰＬＣによ
り精製してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−［（２−メチル−１，３，４−チア
ジアゾール−５−イル）アミノカルボニル］チオフェン
−３−スルホンアミドを白色粉末として得た（収率１５
％，融点１９２−１９４℃）。
【０５１７】実施例１５１ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−｛［２−カルボキシ−４，５−（メチレンジ
オキシ）フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３
−スルホンアミド ＮａＯＨ（１．５Ｎ，２５０ｍｌ）を、Ｎ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［（４，５−ジメトキシ−２−メトキシカルボニルフェ
ニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンア
ミド（実施例１４９；４１０ｍｇ）に添加した。得られ
た懸濁液を室温で一晩攪拌して透明溶液を得た。混合物
を冷却しつつ濃ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を
濾過し、水（３×５０ｍｌ）で洗い、親液剤（lyophili
zer）で乾燥してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２−｛［２−カルボキシ−４，５
−（メチレンジオキシ）フェニル］アミノカルボニル｝
チオフェン−３−スルホンアミドを黄色粉末として得た
（収率８７％，融点１９２−１９５℃）。
【０５１８】実施例１５２ Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２
−｛［２−アセチル−４，５−（メチレンジオキシ）フ
ェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホン
アミド Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）-２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミ
ドの代わりにＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホン
アミドを用いる以外は、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）-２−｛［２−アセチル−
４，５−（メチレンジオキシ）フェニル］アミノカルボ
ニル｝チオフェン−３−スルホンアミド（実施例１４
８）について記載された方法により、Ｎ−（３，４−ジ
メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−アセチ
ル−４，５−（メチレンジオキシ）フェニル］アミノカ
ルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミドを調製し
た。Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）
−２−｛［２−アセチル−４，５−（メチレンジオキ
シ）フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−ス
ルホンアミドを黄色粉末として得た（収率８％，融点２
２８−２３１℃）。
【０５１９】実施例１５３ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（４−メトキシ−２−メチルフェニル］ア
ミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド ２−アミノ−５−メトキシ−１，３，４−チアジアゾー
ルの代わりに４−メトキシ−２−メチルアニリンを用い
る以外は、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−［（２−メチル−１，３，４−チア
ジアゾール−５−イル）アミノカルボニル］チオフェン
−３−スルホンアミド（実施例１５０）について記載さ
れた方法により、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２−［（４−メトキシ−２−メチ
ルフェニル］アミノカルボニル］チオフェン−３−スル
ホンアミドを調製した。ＨＰＬＣ精製により表記化合物
を濁った黄色粉末により得た（収率６６％，融点５８−
６２℃）。
【０５２０】実施例１５４ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（２−シアノ−４，５−ジメトキシフェニ
ル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミ
ド ２’−アミノ−４’，５’−（メチレンジオキシ）アセ
トフェノンの代わりに２−アミノ−４，５−ジメトキシ
ベンゾニトリルを用いる以外は、Ｎ−（４−クロロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−アセ
チル−４，５−（メチレンジオキシ）フェニル］アミノ
カルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド（実施例
１４８）について記載した方法によりＮ−（４−クロロ
−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−
シアノ−４，５−ジメトキシフェニル）アミノカルボニ
ル］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。ＨＰ
ＬＣ精製によりＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−２−｛［２−シアノ−４，５−ジメ
トキシフェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−
スルホンアミドを薄褐色粉末として得た（収率３６％，
融点５３−５６℃）。
【０５２１】実施例１５５ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（２，４−ジメトキシフェニル）アミノカ
ルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド ４−メトキシ−２−メチルアニリンの代わりに２，４−
ジメトキシアニリンを用いる以外は、Ｎ−（４−クロロ
−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［４−メ
トキシ−２−メチルフェニル］アミノカルボニル］チオ
フェン−３−スルホンアミド（実施例１５３）について
記載された方法により、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−２−［（２，４−ジメトキ
シフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スル
ホンアミドを調製した。再結晶（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）
によりＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−［（２，４−ジメトキシフェニル）アミ
ノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを黄色
結晶として得た（収率１６％，融点１６２−１６４
℃）。
【０５２２】実施例１５６ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（３−メチル−６−ピリジル）アミノカル
ボニル］チオフェン−３−スルホンアミド ２’−アミノ−４’，５’−（メチレンジオキシ）アセ
トフェノンの代わりに２−アミノ−５−ピコリンを用い
る以外は、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−｛［２−アセチル−４，５−（メチ
レンジオキシ）フェニル］アミノカルボニル｝チオフェ
ン−３−スルホンアミド（実施例１４８）について記載
した方法により、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２−［（３−メチル−６−ピリジ
ル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミ
ドを調製した。粗反応混合物のＨＰＬＣ精製により、Ｎ
−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−２−［（３−メチル−６−ピリジル）アミノカルボニ
ル］チオフェン−３−スルホンアミドを、明黄色粉末と
して得た（収率１７％，融点１５８−１６０℃）。
【０５２３】実施例１５７ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（４−メチルフェニル）アセチル］チオフ
ェン−３−スルホンアミド 実施例９３Ｂに記載されたものと同様の方法において、
４−メチルベンジルマグネシウムクロライドとＮ−（４
−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［Ｎ−メトキシ（メチルアミノカルボニル）］チオフェ
ン−３−スルホンアミドとをＴＨＦ中で−７８℃〜室温
で反応させる（実施例９３Ａ参照）ことによりＮ−（４
−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［（４−メチルフェニル）アセチル］チオフェン−３−
スルホンアミドを収率７８％で得た。融点１４６−１５
０℃。
【０５２４】実施例１５８ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（４−メチル）（シンナミル）］チオフェ
ン−３−スルホンアミド Ａ． Ｎ−［２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−スチリ
ル）−３−スルホニル］ピロール 実施例１２７Ｂに記載されたものと同様の方法におい
て、ジエチル｛３−［（Ｎ−ピロリルスルホニル）チエ
ン−２−［イル］メチルホスホネートおよび４−メチル
ベンズアルデヒドを用いて、Ｎ−［２−（４−メチル−
ｔｒａｎｓ−スチリル）−３−スルホニル］ピロールを
収率３０％で得た。
【０５２５】Ｂ． ２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−ス
チリル）チオフェン−３−スルホニルクロライド 実施例６４Ｅに記載されたものと同様の方法において、
Ｎ−［２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−スチリル）−３
−スルホニル］ピロールから、塩基性加水分解（エタノ
ールおよび水酸化ナトリウム使用）により相当するスル
ホン酸ナトリウムを得、続いて相当する塩化スルホニル
に変換することにより２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−
スチリル）チオフェン−３−スルホニルクロライドを収
率１３％で得た。
【０５２６】Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ
−スチリル）チオフェン−３−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、２−
（４−メチル−ｔｒａｎｓ−スチリル）チオフェン−３
−スルホニルクロライドと５−アミノ−４−ブロモ−３
−メチルイソオキサゾールとを反応させることにより、
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−スチリル）チオ
フェン−３−スルホンアミドを調製した。粗生成物をＨ
ＰＬＣにより精製し、続いて再結晶することにより収率
３４％で生成物を得た。融点１０１−１０５℃。
【０５２７】実施例１５９ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（４−メチル）フェネチル］チオフェン−
３−スルホンアミド Ａ． Ｎ−｛２−［（４−メチル）フェネチル］チオフ
ェン−３−スルホニル］ピロール 実施例１２８Ａに記載されたように、Ｎ−［２−（４−
メチル−ｔｒａｎｓ−スチリル）−３−スルホニル｝ピ
ロールを接触水素化することによりＮ−｛２−［（４−
メチル）フェネチル］チオフェン−３−スルホニル］ピ
ロールを収率８０％で調製した。
【０５２８】Ｂ． ２−［（４−メチル）フェネチル］
チオフェン−３−スルホニルクロライド 実施例６４Ｅに記載されているように、Ｎ−｛２−
［（４−メチル）フェネチル］チオフェン−３−スルホ
ニル］ピロールを用いて、スルホンアミドを塩基性加水
分解（ＫＯＨ／エタノール）してカリウム塩とし、続い
てその塩を相当する塩化スルホニルに変換することによ
り２−［（４−メチル）フェネチル］チオフェン−３−
スルホニルクロライドを収率５１％で得た。
【０５２９】Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチル）フェネチ
ル］チオフェン−３−スルホンアミド 実施例２に記載されているように、２−［（４−メチ
ル）フェネチル］チオフェン−３−スルホニルクロライ
ドおよび５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキ
サゾールを用いてＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２−［（４−メチル）フェネチ
ル］チオフェン−３−スルホンアミドを収率５２％で調
製した。
【０５３０】実施例１６０ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフ
ェン−３−スルホンアミド Ａ． Ｎ−｛２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］
チオフェン−３−スルホニル｝ピロール 実施例１２６Ａに記載されているように、Ｎ−（２−ブ
ロモ−メチル）チオフェン−３−スルホニル｝ピロール
と４−メチルフェノールとを反応させることによりＮ−
｛２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン
−３−スルホニル｝ピロールを収率８１％で得た。
【０５３１】Ｂ． ２−［（４−メチルフェノキシ）メ
チル］チオフェン−３−スルホニルクロライド 実施例６４Ｅに記載されているように、Ｎ−｛２−
［（４−メチルフェノキシメチル］チオフェン−３−ス
ルホニル｝ピロールを用い、塩基性加水分解（ＮａＯＨ
／ＥｔＯＨ）し、続いて相当する塩化スルホニルに変換
することにより２−［（４−メチルフェノキシ）メチ
ル］チオフェン−３−スルホニルクロライドを収率４６
％で得た。
【０５３２】Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフェノキ
シ）メチル］チオフェン−３−スルホンアミド 実施例２に記載のように、３−クロロスルホニル−２−
［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェンと５−
アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールとを
反応させることにより、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフェノ
キシ）メチル］チオフェン−３−スルホンアミドを収率
６４％で得た。融点１２８−１３０℃。
【０５３３】実施例１６１ Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２
−（４−トリルアセチルフェニル）チオフェン−３−ス
ルホンアミド Ａ． Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［Ｎ−メトキシ（メチルアミノカルボニル）
チオフェン−３−スルホンアミド 実施例９３Ａに記載されているように、塩基としてのト
リエチルアミンとカルボニルジイミダゾールを用いてＮ
−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−
（カルボキシ）チオフェン−３−スルホンアミドとＮ−
Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩とを反応させるこ
とによりＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［Ｎ−メトキシ（メチルアミノカルボニル）
チオフェン−３−スルホンアミドを収率２３％で調製し
た。１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いて
粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０５３４】Ｂ． Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−（４−トリルアセチル）チオフェ
ン−３−スルホンアミド 実施例９３Ｂに記載されているように、Ｎ−（３，４−
ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−メトキ
シ（メチルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホ
ンアミドと４−トリルマグネシウムクロライドとを反応
させることによりＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−（４−トリルアセチル）チオフェン
−３−スルホンアミドを収率６５％で得た。融点９５−
１００℃。
【０５３５】実施例１６２ Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２
−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニルアセチル］
チオフェン−３−スルホンアミド 実施例９３Ｂに記載されているように、Ｎ−（３，４−
ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−メトキ
シ（メチルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホ
ンアミドと３，４−（メチレンジオキシ）フェニルマグ
ネシウムクロライドとを反応させることにより、Ｎ−
（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［３，４−（メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チ
オフェン−３−スルホンアミドを収率６５％として調製
した。融点９５−１００℃。
【０５３６】実施例１６３ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−｛［２−シアノ−４，５−（メチレンジオキ
シ）−フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−
スルホンアミド ２’−アミノ−４’，５’−（メチレンジオキシ）アセ
トフェノンの代わりに２’−アミノ−４’，５’−（メ
チレンジオキシ）ベンゾニトリルを用いる以外は実施例
１４８に記載されているように、Ｎ−（４−クロロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−シア
ノ−４，５−（メチレンジオキシ）−フェニル］アミノ
カルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミドを調製し
た。それをＨＰＬＣ精製により黄色固体として得た（収
率〜４０％，融点１６７−１６８℃）。
【０５３７】実施例１６４ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（３−メトキシカルボニル−２，４，６−ト
リメチル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェン
スルホンアミド Ａ． ３−アミノ−２，４，６−トリメチル安息香酸メ
チル （３，４−メチレンジオキシ）−６−メチルアニリンと
同様の方法（下記実施例１７７参照）により３−アミノ
−２，４，６−トリメチル安息香酸メチルを合成した。 Ｂ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−（３−メトキシカルボニル−２，４，６
−トリメチル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフ
ェンスルホンアミド ＴＨＦの代わりにＤＭＦを使用し、反応液を８０℃で５
時間加熱する以外は実施例９４と同様の方法において、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（３−メトキシカルボニル−２，４，６−ト
リメチル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェン
スルホンアミドを合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣに
より精製してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−（３−メトキシカルボニル−２，
４，６−トリメチル）フェニルアミノカルボニル−３−
チオフェンスルホンアミドを淡白色粉末として得た（４
８ｍｇ，収率１％，融点６６−７０℃）。
【０５３８】実施例１６５ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（２，４，６−トリメチル）フェニルアセチ
ル−３−チオフェンスルホンアミド 実施例１０２と同様の方法において、２，４，６−トリ
メチルベンジルクロライドおよびＮ−（４−クロロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−メチル
−Ｎ’−メトキシ）アミノカルボニル−３−チオフェン
スルホンアミドを用いて、Ｎ−（４−クロロ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４，６−トリ
メチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンア
ミドを合成した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマ
トグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２中１％メタノー
ル）により精製してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−（２，４，６−トリメチ
ル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド
を固体として得た（収率３１％，融点４２−４６℃）． 実施例１６６ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（２，４，６−トリメチル）フェニルアミノ
カルボニル−３−チオフェンスルホンアミド 実施例９４と同様の方法で、Ｎ−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４，６−ト
リメチル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェン
スルホンアミドを合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣに
より精製してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−（２，４，６−トリメチル）フェ
ニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド
を黄色−褐色粉末として得た（４１０ｍｇ，収率３０
％，融点４５−４８℃）。
【０５３９】実施例１６７ Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２
−（２，４−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフ
ェンスルホンアミド 実施例１０２について記載されたのと同じ方法により、
２，４−ジメチルベンジルクロライドおよびＮ−（３，
４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−メ
チル−Ｎ’−メトキシ）アミノカルボニル−３−チオフ
ェンスルホンアミドを用いて、Ｎ−（３，４−ジメチル
−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４−ジメチル）
フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを合
成した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー
（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２中１％メタノール）および更に
分取ＨＰＬＣにより精製してＮ−（３，４−ジメチル−
５−イソオキサゾリル）−２−（２，４−ジメチル）フ
ェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを半固
体として得た（収率３４％）。
【０５４０】実施例１６８ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（２，４−ジメチル）フェニルアセチル−３
−チオフェンスルホンアミド 実施例１０２で記載したのと同様の方法において、２，
４−ジメチルベンジルクロライドおよびＮ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−
メチル−Ｎ’−メトキシ）アミノカルボニル−３−チオ
フェンスルホンアミドを用いて、Ｎ−（４−クロロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４−ジ
メチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンア
ミドを合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２中１％メタノール）により
精製してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−２−（２，４−ジメチル）フェニルアセチ
ル−３−チオフェンスルホンアミドを固体として得た
（収率５２％，融点４８−５４℃）。
【０５４１】実施例１６９ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（２，４−ジメチル）フェニルアセチル−３
−チオフェンスルホンアミド 実施例１０２で記載したのと同様の方法において、２，
４−ジメチルベンジルクロライドおよびＮ−（４−ブロ
モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−
メチル−Ｎ’−メトキシ）アミノカルボニル−３−チオ
フェンスルホンアミドを用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４−ジ
メチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンア
ミドを合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２中１％メタノール）および
更に分取ＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−ブロモ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４−ジ
メチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンア
ミドを固体として得た（収率２８％，融点５８−６３
℃）。
【０５４２】実施例１７０ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（３，５−ジメチル）フェニルアセチル−３
−チオフェンスルホンアミド 実施例１０２で記載したのと同様の方法において、３，
５−ジメチルベンジルブロミドおよびＮ−（４−クロロ
−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−メ
チル−Ｎ’−メトキシ）アミノカルボニル−３−チオフ
ェンスルホンアミドを用いて、Ｎ−（４−クロロ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３，５−ジメ
チル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミ
ドを合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２中２％メタノール）により精
製してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−（３，５−ジメチル）フェニルアセチル
−３−チオフェンスルホンアミドを固体として得た（収
率５７％，融点４５−５０℃）。
【０５４３】実施例１７１ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（２，５−ジメチル）フェニルアセチル−３
−チオフェンスルホンアミド 実施例１０２で記載されたのと同様にして、２，５−ジ
メチルベンジルクロライドおよびＮ−（４−クロロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−メチル
−Ｎ’−メトキシ）アミノカルボニル−３−チオフェン
スルホンアミドを用いてＮ−（４−クロロ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−２−（２，５−ジメチル）
フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを合
成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶
離剤：ＣＨ２Ｃｌ２中２％メタノール）により精製して
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（２，５−ジメチル）フェニルアセチル−３
−チオフェンスルホンアミドを固体として得た（収率３
３％，融点７２−７６℃）。
【０５４４】実施例１７２ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２
−アセトキシエチル）］フェニルアミノカルボニル−３
−チオフェンスルホンアミド Ａ． ２−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル−１
−エタノール 無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に２−（３，４−メチレンジ
オキシ）フェニル酢酸（５ｇ，２５．７５ｍｍｏｌ）を
含む溶液に、０℃でＢＨ３ＴＨＦ（４０ｍｌ，ＴＨＦ中
１．０Ｍ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌し
た。取り上げるために、ＴＨＦを回転式エバポレーター
で蒸発させた。残留物を水（１００ｍｌ）で処理した。
酸性化し、エーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。溶
媒を減圧下に除去して２−（３，４−メチレンジオキ
シ）フェニル−１−エタノールを油状物（４．７ｇ，収
率９８％）として得た。
【０５４５】Ｂ． １−アセトキシ−２−［（３，４−
メチレンジオキシ）フェニル］エタン 乾燥ピリジン中に２−（３，４−メチレンジオキシ）フ
ェニル−１−エタノール（１．６８ｇ，１０ｍｍｏｌ）
を含む溶液に攪拌下に無水酢酸を添加し、得られる反応
混合物を８０℃で１時間攪拌した。反応混合物を氷水中
に注ぎ、エーテル（２×７５ｍｌ）で抽出した。併せた
エーテル抽出液を水（２×５０ｍｌ）、５％ＨＣｌ（２
×５０ｍｌ）、次に５％ ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍ
ｌ）で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を減圧下に除去して１−アセトキシ−２−［（３，４
−メチレンジオキシ）フェニル］エタンを固体として得
た（１．７ｇ，収率８１％）。
【０５４６】Ｃ． １−アセトキシ−２−［（３，４−
メチレンジオキシ）−６−ニトロフェニル］エタン 酢酸（１０ｍｌ）中に１−アセトキシ−２−［（３，４
−メチレンジオキシ）−フェニル］エタン（１．７ｇ，
８．０９ｍｍｏｌ）を含む溶液に、攪拌下に、濃ＨＮＯ
３（４．５ｍｌ）を滴加した。これを室温で３０分間攪
拌した。反応混合物を水（１００ｍｌ）に注いだ。沈殿
固体を濾過し、水で洗い、高真空下に乾燥して１−アセ
トキシ−２−［（３，４−メチレンジオキシ）−６−ニ
トロフェニル］エタン（１．８ｇ，収率８８％）を得
た。
【０５４７】Ｄ． １−アセトキシ−２−［（３，４−
メチレンジオキシ）−６−アミノフェニル］エタン 酢酸エチル（２５ｍｌ）中に１−アセトキシ−２−
［（３，４−メチレンジオキシ）−６−ニトロフェニ
ル］エタン（０．８ｇ，３．１３ｍｍｏｌ）を含む溶液
を１０％パラジウム炭（１００ｍｇ）を用いて５０ｐｓ
ｉで３０分間接触水素化した。触媒を濾過し、溶媒を減
圧下に除去して１−アセトキシ−２−［（３，４−メチ
レンジオキシ）−６−アミノフェニル］エタンを固体と
して得た（０．６９ｇ，収率９８％）。
【０５４８】Ｅ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオ
キシ）−６−（２−アセトキシエチル）］フェニルアミ
ノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド 実施例８７で記載したのと同様の方法で、Ｎ−（４−ク
ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−アセトキ
シエチル）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェ
ンスルホンアミドを合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ
により精製してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキ
シ）−６−（２−アセトキシエチル）］フェニルアミノ
カルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを濁った黄
色粉末（収率１２％，融点７８−８２℃）として得た。
【０５４９】実施例１７３ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２
−ヒドロキシエチル）］フェニルアミノカルボニル−３
−チオフェンスルホンアミド メタノール中にＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキ
シ）−６−（２−アセトキシエチル）］フェニルアミノ
カルボニル−３−チオフェンスルホンアミド（３５ｍ
ｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）を含む溶液に、攪拌下にＮａ
ＯＨ粉末（４０ｍｇ）を添加し、室温で３０分間攪拌し
た。ＨＰＬＣ分析は、出発材料が完全に消費されている
ことを示した。反応混合物を水で希釈し、ｐＨ２−３に
酸性化した。これを酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出
した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を減圧下に除去してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオ
キシ）−６−（２−ヒドロキシエチル）］フェニルアミ
ノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを固体と
して得た（収率８４％，融点４７−５２℃）。
【０５５０】実施例１７４ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２
−アセトキシエトキシ）］フェニルアミノカルボニル−
３−チオフェンスルホンアミド Ａ． ２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキ
シ］酢酸メチルおよび２−［３，４−（メチレンジオキ
シ）フェノキシ］酢酸 セサモール（１３．８ｇ，１００ｍｍｏｌ），ブロモ酢
酸メチル（１５．３ｇ，１００ｍｍｏｌ）と炭酸カリウ
ムのアセトン（２００ｍｌ）中混合物を、攪拌下に２４
時間還流した。アセトンを減圧下に除去した。残留物を
水（２００ｍｌ）に溶解し、エーテル（２×１００ｍ
ｌ）で抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧下に除去して２−［３，４−（メチレ
ンジオキシ）フェノキシ］酢酸メチルを油状物として得
た（１２ｇ，収率５７％）。水相を濃ＨＣｌでｐＨ２−
３に中性化し、沈殿した固体を濾過して２−［３，４−
（メチレンジオキシ）フェノキシ］酢酸を固体（６ｇ，
収率３１％）として得た。
【０５５１】Ｂ． ２，３，４−（メチレンジオキシ）
フェノキシ−１−エタノール 実施例１７２（Ａ）で記載されたのと同じ方法で、２−
［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ］酢酸およ
びＢＨ３・ＴＨＦ錯体を用いて２−（３，４−メチレン
ジオキシ）フェノキシ−１−エタノールを合成した。反
応は室温で１２時間行った（収率９８％）。
【０５５２】Ｃ． １−アセトキシ−２−［３，４−
（メチレンジオキシ）フェノキシ］エタン 実施例１７２（Ｂ）と同じ方法で、無水酢酸およびピリ
ジンを用いて２−（３，４−メチレンジオキシ）フェノ
キシ−１−エタノールのアセチル化により１−アセトキ
シ−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ］
エタンを合成した（収率９２％）。
【０５５３】Ｄ． １−アセトキシ−２−［３，４−
（メチレンジオキシ）−６−ニトロフェノキシ］エタン 実施例１７２（Ｃ）と同様の方法で、１−アセトキシ−
２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ］エタ
ンをニトロ化することにより１−アセトキシ−２−
［３，４−（メチレンジオキシ）−６−ニトロフェノキ
シ］エタンを合成した。この反応は、０〜５℃で３０分
間行った（収率７８％）。
【０５５４】Ｅ． １−アセトキシ−２−［３，４−
（メチレンジオキシ）−６−アミノフェノキシ］エタン 実施例１７２（Ｄ）と同じ方法において、１−アセトキ
シ−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−ニトロ
フェノキシ］エタンを還元することにより、１−アセト
キシ−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−アミ
ノフェノキシ］エタンを合成した（収率１００％）。
【０５５５】Ｆ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオ
キシ）−６−（２−アセトキシエトキシ）］フェニルア
ミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド 実施例８７と同様の方法において、１−アセトキシ−２
−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−アミノフェノ
キシ］エタンおよびＮ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−カルボニルチオフェン−３
−スルホンアミドを用いて、Ｎ−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチ
レンジオキシ）−６−（２−アセトキシエトキシ）］フ
ェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミ
ドを合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製してＮ−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−アセ
トキシエトキシ）］フェニルアミノカルボニル−３−チ
オフェンスルホンアミドを濁った黄色粉末として得た
（収率２１％，融点１１７−１１９℃）。
【０５５６】実施例１７５ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２
−ヒドロキシエトキシ）］フェニルアミノカルボニル−
３−チオフェンスルホンアミド 実施例１７３と同様の方法において、Ｎ−（４−クロロ
−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４
−（メチレンジオキシ）−６−（２−アセトキシエトキ
シ）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスル
ホンアミドを塩基性加水分解することにより、Ｎ−（４
−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−ヒドロキ
シエトキシ）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフ
ェンスルホンアミドを合成した（収率８６％，融点１５
８−１６１℃）。
【０５５７】実施例１７６ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（４−メトキシカルボニル−２，６−ジメチ
ル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホ
ンアミド Ａ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−２−カル
ボニルチオフェン−３−スルホンアミド Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−カルボニルチオフェン−３−スルホンアミド
（３．２３ｇ，１００ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチ
ルアミン（３ｍｌ）との酢酸エチル（２０ｍｌ）中混合
物に、メトキシエトキシメチルクロライドを添加し、得
られた反応混合物を室温で１２時間攪拌した。これを酢
酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２×
５０ｍｌ）で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧下に除去してＮ−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−（メトキシエトキ
シメチル）−２−カルボメトキシ）チオフェン−３−ス
ルホンアミドを薄褐色油状物として得た。
【０５５８】粗Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−
２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホンアミ
ドをメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、水酸化カリウム
（５ｇ）および水（５ｍｌ）を添加した。反応混合物を
室温で１２時間攪拌し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で
抽出した。水相をｐＨ２〜３に中性化し、酢酸エチル
（２×５０ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を除去してＮ−（４−クロロ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−（メトキシ
エトキシメチル）−２−カルボニルチオフェン−３−ス
ルホンアミドを薄褐色固体として得た（３．５ｇ，収率
８５％）。
【０５５９】Ｂ． ４−カルボメトキシ−２，６−ジメ
チルアニリン 酢酸（３０ｍｌ）中に３，５−ジメチル安息香酸（５
ｇ，３３．３３ｍｍｏｌ）を含む温かい溶液に発煙硝酸
（３０ｍｌ）を滴加した。添加終了後、反応混合物を加
熱ガンにより暖めた。これを更に２時間攪拌すると、そ
の期間に固体が沈殿した。反応混合物を水（２００ｍ
ｌ）で希釈し、濾過した。固体を減圧下に乾燥した。
【０５６０】前記固体に塩化オキサリル２０ｍｌおよび
触媒量のＤＭＦ（２滴）を添加した。これを室温で３時
間攪拌すると、その期間に透明溶液が形成された。過剰
の塩化オキサリルを減圧下に除去して黄色固体を得た。
【０５６１】黄色固体に乾燥メタノール（１００ｍｌ）
を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。過剰のメタ
ノールを減圧下に除去し、残留物をエーテル（２００ｍ
ｌ）中に溶解した。これを水（１００ｍｌ）、続いてＮ
ａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）で洗った。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去して４−カルボメト
キシ−２，６−ジメチルニトロベンゼンを黄色固体とし
て得た（５．８ｇ，収率８３％）。
【０５６２】４−カルボメトキシ−２，６−ジメチルニ
トロベンゼン（２ｇ，９．５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル
（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭（３００ｍ
ｇ）を用いて５５ｐｓｉで３０分間接触水素化した。触
媒を濾過し、溶媒を除去して４−カルボメトキシ−２，
６−ジメチルアニリンを固体として得た（１．７ｇ，収
率１００％）。
【０５６３】Ｃ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−（４−メトキシカルボニル
−２，６−ジメチル）フェニルアミノカルボニル−３−
チオフェンスルホンアミド 塩化オキサリル（５ｍｌ）にＮ−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−（メトキシエトキ
シメチル）−２−カルボキシチオフェン−３−スルホン
アミド（３．５ｇ，８．５ｍｍｏｌ）（工程Ａから）を
溶解し、ＤＭＦ１滴を加えた。これを室温で６時間攪拌
した。過剰の塩化オキサリルを減圧下に除去し、混合物
を高真空下に乾燥した。
【０５６４】塩化メチレン（２０ｍｌ）中に４−カルボ
メトキシ−２，６−ジメチルアニリン（０．９ｇ）（工
程Ｂから）およびトリエチルアミン（２ｍｌ）を含む溶
液に、前記工程で調製した塩化メチレン（２．４ｇ，
４．９８ｍｍｏｌ）１０ｍｌ中の酸塩化物を添加した。
反応混合物を室温まで温め、塩化メチレン（５０ｍｌ）
で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗い、続いて飽和ＮａＨＣＯ
３溶液で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を除去して粗生成物を得た。これを、４：６酢酸エ
チル−ヘキサンを溶離剤として用いてカラムクロマトグ
ラフィーに付してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−Ｎ−（メトキシエトキシメチル）
２−（４−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル）フ
ェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミ
ドを油状物として得た（０．６ｇ，収率２０％）。
【０５６５】Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−Ｎ−（メトキシエトキシメチル）２−
（４−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル）フェニ
ルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド
（０．６ｇ）を、メタノール（８ｍｌ）と濃ＨＣｌ
（１．５ｍｌ）との混合物に溶解し、得られる反応混合
物を攪拌下に８時間還流した。過剰のメタノールを減圧
下に除去し、残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し
た。これを飽和塩化ナトリウム溶液で洗った。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去してＮ−（４−
クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
（４−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル）フェニ
ルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを
得、それを塩化メチレンおよびヘキサンを用いて結晶化
した（０．２３ｇ，収率４７％，融点１５２−１５４
℃）。
【０５６６】実施例１７７ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチ
ル］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホ
ンアミド Ａ． （３，４−メチレンジオキシ）−６−メチルアニ
リン 冷水浴で冷却している酢酸（２０ｍｌ）中に（３，４−
メチレンジオキシ）トルエン（５ｍｌ）を含む溶液に、
硝酸（７０％，５ｍｌ）を滴加した。混合物を４５分間
攪拌した。取り上げるために、水（１００ｍｌ）を添加
し、得られる黄色沈殿を濾過し、水性濾液が無色になる
まで水で洗った。黄色固体をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）
に溶解し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、固体を濾去した。濾
液を、１２時間接触水素化（１０％ Ｐｄ／Ｃ、１気
圧）した。次に、反応混合物から触媒を濾去し、濾液を
回転式エバポレーターで濃縮して（３，４−メチレンジ
オキシ）−６−メチルアニリンを褐色灰色固体（５．４
９ｇ，収率８７％）として得た。
【０５６７】Ｂ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオ
キシ）−６−メチル］フェニルアミノカルボニル−３−
チオフェンスルホンアミド 実施例９４と同様の方法で、（３，４−メチレンジオキ
シ）−６−メチルアニリンを用いて、Ｎ−（４−クロロ
−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４
−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアミノ
カルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを合成し
た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−
クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニ
ルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを
黄色固体として得た（収率４５％，融点６０−６２
℃）。
【０５６８】実施例１７８ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（３，４−ジメトキシ−６−アミノカルボニ
ル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホ
ンアミド 実施例９４と同様の方法において、Ｎ−（４−クロロ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−カ
ルボキシル−４，５−（メチレンジオキシ）フェニル］
アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド
（実施例１５１）およびアンモニア水を用いて、Ｎ−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−（３，４−ジメトキシ−６−アミノカルボニル）フ
ェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミ
ドを合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（３，４−ジメトキシ−６−アミノカルボニ
ル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホ
ンアミドを黄色粉末として得た（収率６６％，融点１８
９−１９２℃）。
【０５６９】実施例１７９ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチ
ル］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド Ａ． （３，４−メチレンジオキシ）−６−メチルベン
ジルクロライド エチルエーテル（１００ｍｌ）と濃ＨＣｌ（１００ｍ
ｌ）との１：１混合物に、０℃で（３，４−メチレンジ
オキシ）トルエン（１０ｍｌ）を添加した。次にホルム
アミド（２０ｍｌ，水中３７％）を滴加した。反応液を
０℃で２時間攪拌し、室温で更に１０時間攪拌した。次
に反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、２
つの層を分離した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、固
体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をヘキサン（２０
０ｍｌ）と一緒に加熱し、不溶分を熱い溶液から濾去し
た。濾液を濃縮して（３，４−メチレンジオキシ）−６
−メチルベンジルクロライド（９．４ｇ，収率６３％）
とビス［（３，４−メチレンジオキシ）−６−メチル］
フェニルメタン（３．６ｇ）との混合物を白色固体とし
て得た。この混合物を更に精製することなく次の工程に
移した。
【０５７０】Ｂ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオ
キシ）−６−メチル］フェニルアセチル−３−チオフェ
ンスルホンアミド 実施例１０２の方法において、（３，４−メチレンジオ
キシ）ベンジルクロライドの代わりに３，４−（メチレ
ンジオキシ）−６−メチルベンジルクロライドを使用し
て、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メ
チル］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミ
ドを合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチ
ル］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド
を黄色粉末として得た（収率７１％，融点４２−４５
℃）。
【０５７１】実施例１８０ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メタ
ンスルホニルアミノメチル］フェニルアミノカルボニル
−３−チオフェンスルホンアミド Ａ． Ｎ−（３，４−メチレンジオキシ）ベンジル−メ
タンスルホンアミド ジクロロメタン（１００ｍｌ）中にピペロニルアミン
（６．０７ｇ，３８．９５ｍｍｏｌ）およびトリエチル
アミン（５．３７ｇ，５３．１２ｍｍｏｌ）を含む溶液
に０℃で塩化メタンスルホニル（４．１４ｇ，３５．４
１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を０℃で１時間攪拌し
た。次に混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈
し、１Ｎ ＨＣｌ（２×１００ｍｌ）で洗った。有機層
を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、固体を濾過し、濾液を濃縮し
てＮ−（３，４−メチレンジオキシ）ベンジル−メタン
−スルホンアミドを灰色固体として得た（８．４ｇ，収
率９２％）。
【０５７２】Ｂ． Ｎ−［３，４−（メチレンジオキ
シ）−６−アミノ］ベンジル−メタンスルホンアミド （３，４−メチレンジオキシ）−６−メチルアニリン
（実施例１７７）の場合と同様の方法においてＮ−
［３，４−（メチレンジオキシ）−６−アミノ］ベンジ
ル−メタンスルホンアミドを合成した。
【０５７３】Ｃ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオ
キシ）−６−メタンスルホニルアミノメチル］フェニル
アミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド 実施例９４と同様の方法において、Ｎ−（４−クロロ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−
（メチレンジオキシ）−６−メタンスルホニルアミノメ
チル］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスル
ホンアミドを合成した。粗生成物をアセトニトリルおよ
び水から再結晶してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオ
キシ）−６−メタンスルホニルアミノメチル］フェニル
アミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを淡
白色固体（収率１３％，融点１４７−１５０℃）として
得た。
【０５７４】実施例１８１ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−シア
ノ−メチル］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェ
ンスルホンアミド Ａ． ［３，４−（メチレンジオキシ）−６−アミノ］
フェニルアセトニトリル （３，４−メチレンジオキシ）−６−メチルアニリン
（実施例１７７）の場合と同様の方法で［３，４−（メ
チレンジオキシ）−６−アミノ］フェニルアセトニトリ
ルを合成した。
【０５７５】Ｂ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオ
キシ）−６−シアノメチル］フェニルアミノカルボニル
−３−チオフェンスルホンアミド 実施例９４と同様の方法で、Ｎ−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチ
レンジオキシ）−６−シアノメチル］フェニルアミノカ
ルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。
粗生成物をアセトニトリル／水から再結晶してＮ−（４
−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［３，４−（メチレンジオキシ）−６−シアノメチル］
フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンア
ミドを赤−褐色粉末として得た（収率１５％，融点１９
０−１９３℃）。
【０５７６】実施例１８２ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（３
−ヒドロキシプロピル）］フェニルアミノカルボニル−
３−チオフェンスルホンアミド Ａ． ３−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル−１
−プロパノール 無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に３−（３，４−メチレンジ
オキシ）フェニルプロパン酸（５ｇ，２５．７５ｍｍｏ
ｌ）を含む溶液に０℃でＢＨ３・ＴＨＦ（５１．５ｍ
ｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ，５１．５ｍｍｏｌ）を添加し
た。混合物を１時間還流した。次に、ＴＨＦを回転式エ
バポレーターで蒸発させた。残留物をメタノール（２０
ｍｌ）で処理し、溶液を濃縮した。このプロセスを６回
繰り返して３−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル
−１−プロパノールを油状物（４．７ｇ，収率〜１００
％）として得た。
【０５７７】Ｂ． ３−［３，４−（メチレンジオキ
シ）−６−アミノ］フェニル−１−プロパノール （３，４−メチレンジオキシ）−６−メチルアニリン
（実施例１７７）の場合と同様の方法で３−［３，４−
（メチレンジオキシ）−６−アミノ］フェニル−１−プ
ロパノールを合成した。
【０５７８】Ｃ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオ
キシ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）］フェニルア
ミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド 実施例９４と同様の方法でＮ−（４−クロロ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレ
ンジオキシ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）］フェ
ニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド
を合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製してＮ
−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（３−ヒ
ドロキシプロピル）］フェニルアミノカルボニル−３−
チオフェンスルホンアミドを濁った黄色粉末として得た
（収率１８％，融点６６−６９℃）。
【０５７９】実施例１８３ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−シア
ノ］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド Ａ． （３，４−メチレンジオキシ）フェニル酢酸メチ
ル 既知の方法（ラキレ（Ｒａｃｈｅｌｅ）のジャーナル・
オブ・オーガニック・ケミストリー 第２８巻：２８９
８頁参照）により（３，４−メチレンジオキシ）フェニ
ル酢酸メチルを調製した。
【０５８０】Ｂ． ６−ブロモ−（３，４−メチレンジ
オキシ）フェニル酢酸メチル 酢酸（１５ｍｌ）中に（３，４−メチレンジオキシ）フ
ェニル酢酸メチル（５ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）を含む溶
液に、赤−褐色が維持されるようになるまで臭素を添加
した。室温で３０分間攪拌後、反応混合物を水（２００
ｍｌ）とエーテル（２００ｍｌ）とに分配した。有機層
を水（３×２００ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）
し、固体を濾去し、濾液を濃縮して６−ブロモ−（３，
４−メチレンジオキシ）フェニル酢酸メチルを油状物と
して得た（５．９ｇ，収率８４％）。
【０５８１】Ｃ． （３，４−メチレンジオキシ）−６
−シアノフェニル酢酸メチル フリードマン（Ｌ．Ｆｒｉｅｄｍａｎ）およびシェヒタ
ー（Ｈ．Ｓｈｅｃｈｔｅｒ）のジャーナル・オブ・オー
ガニック・ケミストリー 第２６巻：２５２２頁（１９
６１）に記載されているように（３，４−メチレンジオ
キシ）−６−シアノフェニル酢酸メチルを調製した。
【０５８２】Ｄ． ｔ−ブチル（３，４−メチレンジオ
キシ）−６−シアノフェニルアセテート メタノール（１００ｍｌ）中にメチル（３，４−メチレ
ンジオキシ）−６−シアノフェニルアセテート（５ｇ，
１８．３２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ
（５０ｍｌ）を添加した。室温で１．５時間攪拌しなが
ら反応した。メタノールを回転式エバポレーターで除去
した。水性残留物を濃ＨＣｌでｐＨ〜１に酸性化し、酢
酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、
固体を濾過し、濾液を濃縮して固体を得た。この固体を
塩化チオニル（５０ｍｌ）で処理し、混合物を１０分間
還流してから、揮発分を回転式エバポレーターで除去し
た。残留物をジクロロメタン（１５ｍｌ）中に溶解し、
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中に２−メチル−２−プ
ロパノール（６．８ｇ，９１．６ｍｍｏｌ）およびトリ
エチルアミン（９．３ｇ，９１．６ｍｍｏｌ）を含む溶
液に滴加した。混合物を０℃で１時間攪拌し、室温で２
時間攪拌した。次に、混合物を水（３×１５０ｍｌ）で
洗った。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、固体を濾過
し、濾液を濃縮してｔ−ブチル（３，４−メチレンジオ
キシ）−６−シアノフェニルアセテートを固体として得
た（３３５ｍｇ，収率７％）。
【０５８３】Ｅ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオ
キシ）−６−シアノ］フェニルアセチル−３−チオフェ
ンスルホンアミド 無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）中にＮ−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシ−３−
チオフェンスルホンアミド（２．７８ｇ，８．６３ｍｍ
ｏｌ）を含む溶液に、カルボニルジイミダゾール（１．
４０ｇ，８．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温
で２０分間攪拌して混合物Ｉを得た。
【０５８４】無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）中にｔ−ブチル
（３，４−メチレンジオキシ）−６−シアノフェニルア
セテート（１．５ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）を含む溶液
に、ＮａＨ（１．２ｇ，鉱油中６０％，２９．９ｍｍｏ
ｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で３０分間攪拌し
て混合物ＩＩを得た。混合物Ｉを、注射器で０℃で混合
物ＩＩに加え、得られる混合物を０℃で１時間攪拌し、
室温で１０時間攪拌した。粗混合物を、アセトニトリル
／水／濃ＨＣｌの２：２：１混合物に注ぎ、得られる混
合物を４０℃で１２時間加熱した。次に回転式エバポレ
ーターでアセトニトリルを除去し、水性残留物を酢酸エ
チル（２００ｍｌ）と１Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍｌ）とに
分配した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（３×１５０ｍｌ）で
洗って、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、固体を濾去し、濾液を
濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製してＮ−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−シアノ］フ
ェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを薄い
濁った黄色粉末（４５０ｍｇ，収率１７％，融点１０５
−１０８℃）として得た。
【０５８５】実施例１８４ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−ジメ
チルアミノカルボニルメチル］フェニルアミノカルボニ
ル−３−チオフェンスルホンアミド Ａ． Ｎ，Ｎ−ジメチル（３，４−メチレンジオキシ）
フェニルアセトアミド実施例９４と同様の方法で、Ｎ，
Ｎ−ジメチル（３，４−メチレンジオキシ）フェニルア
セトアミドを合成した。
【０５８６】Ｂ． Ｎ，Ｎ−ジメチル（３，４−メチレ
ンジオキシ）−６−アミノフェニルアセトアミド （３，４−メチレンジオキシ）−６−メチルアニリンと
同様の方法（実施例１７７参照）によりＮ，Ｎ−ジメチ
ル（３，４−メチレンジオキシ）−６−アミノフェニル
アセトアミドを合成した。
【０５８７】Ｃ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオ
キシ）−６−ジメチルアミノカルボニルメチル］フェニ
ルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド 実施例９４と同様の方法で、Ｎ−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチ
レンジオキシ）−６−ジメチルアミノカルボニルメチ
ル］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホ
ンアミドを合成した。粗生成物を、アセトニトリル／水
から再結晶してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキ
シ）−６−ジメチルアミノカルボニルメチル］フェニル
アミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを灰
色粉末として得た（４００ｍｇ，収率１９％、融点１９
０−１９３℃）。
【０５８８】実施例１８５ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチ
ル］フェニルヒドロキシイミノ−３−チオフェンスルホ
ンアミド Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチ
ル］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド
（１００ｍｇ）の溶液に、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（３００
ｍｇ）および水（１５ｍｌ）を添加した。５分間攪拌
後、ＮａＯＨペレット（３００ｍｇ）およびメタノール
（２ｍｌ）を添加した。温かい混合物を８０℃で２０分
間加熱し、０℃に冷却した。次に、それを希ＨＣｌ溶液
（〜３０ｍｌ）に注いだ。得られる白色沈殿物を濾過し
てＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチ
ル］フェニルヒドロキシイミノ−３−チオフェンスルホ
ンアミドを白色固体として得た（７２ｍｇ，収率７０
％、融点１５４−１５６℃）。
【０５８９】実施例１８６ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−｛１−アセトキシ−２−シス−［３，４−
（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニル｝ビニル
−３−チオフェンスルホンアミド 無水ＤＭＦ（１ｍｌ）中にＮ−（４−クロロ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレ
ンジオキシ）−６−メチル］フェニルアセチル−３−チ
オフェンスルホンアミド（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏ
ｌ）を含む溶液に、ＮａＨ（１１ｍｇ，鉱油中６０％分
散液，０．２７５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５分間
攪拌後、無水酢酸（１６．８ｍｇ，０．１６５ｍｍｏ
ｌ）を添加した。室温で更に１０分間攪拌後、混合物を
希ＨＣｌ溶液に注ぎ、得られる沈殿物を濾過してＮ−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−｛１−アセトキシ−２−シス−［３，４−（メチレ
ンジオキシ）−６−メチル］フェニル｝ビニル−３−チ
オフェンスルホンアミドを黄色粉末として得た（４０ｍ
ｇ，７３％，融点５５−５８℃）。
【０５９０】実施例１８７ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（１，２，３−トリメトキシ−６−シアノ）
フェニルアミノカルボニル］−３−チオフェンスルホン
アミド Ａ． ２−アミノ−３，４，５−トリメトキシベンゾニ
トリル （３，４−メチレンジオキシ）−６−メチルアニリン
（実施例１７７参照）と同様の方法で２−アミノ−３，
４，５−トリメトキシベンゾニトリルを合成し、粗生成
物をメタノール／水から再結晶して黄色粉末を得た（収
率１３％）。
【０５９１】Ｂ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−（１，２，３−トリメトキ
シ−６−シアノ）フェニルアミノカルボニル］−３−チ
オフェンスルホンアミド 実施例１４８と同様の方法でＮ−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−（１，２，３−ト
リメトキシ−６−シアノ）フェニルアミノカルボニル］
−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。分取ＨＰ
ＬＣにより粗生成物を精製してＮ−（４−クロロ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（１，２，３−
トリメトキシ−６−シアノ）フェニルアミノカルボニ
ル］−３−チオフェンスルホンアミドを黄色粉末として
得た（１８０ｍｇ，収率１０％，融点８８−９０℃）。
【０５９２】実施例１８８ Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２
−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェ
ニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド 実施例１７９と同様にして、Ｎ−（３，４−ジメチル−
５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジ
オキシ）−６−メチル］フェニルアセチル−３−チオフ
ェンスルホンアミドを合成した。粗生成物を、分取ＨＰ
ＬＣにより精製してＮ−（３，４−ジメチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）
−６−メチル］フェニルアセチル−３−チオフェンスル
ホンアミドを黄色粉末として得た（４１７ｍｇ，収率１
４％，融点４５−５０℃）。
【０５９３】実施例１８９ Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−３−イソオキサゾリ
ル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチ
ル］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド 実施例１７９と同様の方法で、Ｎ−（４−クロロ−５−
メチル−３−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メ
チレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアセチル−３
−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物を分
取ＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−クロロ−５−メチ
ル−３−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレ
ンジオキシ）−６−メチル］フェニルアセチル−３−チ
オフェンスルホンアミドを黄色粉末として得た（３３０
ｍｇ，収率１６％，融点４６−５０℃）。
【０５９４】実施例１９０ 前記方法または通常の修正方法により調製された他の化
合物は、限定されないが以下のものを含む：Ｎ−（４−
シクロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［（４−メトキシフェニキシ）カルボニル］チオフェン
−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフェノ
キシ）カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−３−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフ
ェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフ
ェノキシ）メチル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−３−（４−メチル−トランス−スチリル）チオフ
ェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−メチルフェ
ネチル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−
ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［（４−メチルフェニル）アセチル］チオフェン−３−
スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２−［（３−メトキシフェニル）
アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４
−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−
（４−メチルフェネチル）−５−（４−トリル）チオフ
ェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−メチルベン
ジル）−５−（４−トリル）チオフェン−２−スルホン
アミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−３−（４−メチル−トランス−スチリル）
−５−（４−トリル）チオフェン−２−スルホンアミ
ド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジ
ル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（５
−メチル−３−イソオキサゾリル）アミノカルボニル］
チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３−ヒ
ドロキシ−６−ピリダジニル）アミノカルボニル］チオ
フェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−３−｛［３，４−
（メチレンジオキシ）フェノキシ］メチル｝チオフェン
−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチル）（シ
ンナミル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４
−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−
［３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェ
ン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−３−［３，４−（メチレ
ンジオキシ）−トランス−スチリル］チオフェン−２−
スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２−［（４−メチル）−フェネチ
ル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（３，４−
ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−トリル
アセチルフェニル）チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２
−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニルアセチル］
チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−ヒド
ロキシ−４−メチルフェニル）アミノカルボニル］チオ
フェン−３−スルホンアミド、および他の化合物、なら
びにここで特に例示しない表１中の化合物。
【０５９５】例えば、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−３−［２−メチル−４，５−
（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェン−２−ス
ルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−３−［２−（ヒドロキシメチル）−
４，５−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェン
−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−３−｛２−［（テトラヒド
ロ−４Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−４，５
−（メチレンジオキシ）シンナミル｝チオフェン−２−
スルホンアミドおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−３−（２，４−ジメチルシン
ナミル）チオフェン−２−スルホンアミドを、Ｎ−（４
−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−
［３，４−（メチレンジオキシ）−トランス−スチリ
ル］チオフェン−２−スルホンアミドと同様の方法で調
製し、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−３−［２−メチル−４，５−（メチレンジオ
キシ）フェネチル］チオフェン−２−スルホンアミドお
よびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−（２，４，６−トリメチルフェネチル）チ
オフェン−３−スルホンアミドを、Ｎ−（４−ブロモ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メ
チル）−フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミド
と同様に調製した（実施例１５９参照）。
【０５９６】Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−３−｛［２−プロピル−４，５−（メ
チレンジオキシ）フェノキシ］メチル｝チオフェン−２
−スルホンアミドを、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−３−［（４−メチルフェノキ
シ）メチル｝チオフェン−２−スルホンアミドおよびＮ
−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−３−｛［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ］
メチル｝チオフェン−２−スルホンアミドと同様に調製
した。
【０５９７】Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−［２−メチル−４，５−（メチレ
ンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホンア
ミドを、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェ
ネチル］チオフェン−３−スルホンアミドと同様に調製
した。
【０５９８】Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−３−（２−トリル）チオフェン−２−
スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−３−（３−トリル）チオフェン−
２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−３−（２−トリル）チオフェ
ン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−３−（３−メトキシフェ
ニル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブ
ロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（３
−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミ
ド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−３−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２
−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−３−（４−エチルフェニル）チ
オフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−プロピ
ルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
３−（４−イソ−プロピルフェニル）チオフェン−２−
スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−３−（４−ブチルフェニル）チオ
フェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（２，４−ジメ
トキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ
−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−３−（４−イソ−ブチルフェニル）チオフェン−２−
スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−３−（４−イソ−ペンチルフェニ
ル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロ
モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（２−
メチル−４−プロピルフェニル）チオフェン−２−スル
ホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−３−（４−イソ−ブチル−２−メチル
フェニル）チオフェン−２−スルホンアミドおよびＮ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
３−（４−イソ−ペンチル−２−メチルフェニル）チオ
フェン−２−スルホンアミドのような化合物を、Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
３−［（３，４−メチレンジオキシ）フェニル］チオフ
ェン−２−スルホンアミドと同様に調製した（実施例１
２５参照）。
【０５９９】Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−［２−メチル−４，５−（メチレ
ンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホンア
ミドを、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェ
ネチル］チオフェン−３−スルホンアミドと同様の方法
により調製した（実施例１２８）。
【０６００】Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−［２−メチル−４，５−（メチレ
ンジオキシ）シンナミル］チオフェン−３−スルホンア
ミドを、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−２−［（４−メチル）（シンナミル）］チ
オフェン−３−スルホンアミドと同様の方法により調製
した（実施例１５８）。
【０６０１】Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−｛［３，４−（メチレンジオキ
シ）フェノキシ］メチル｝チオフェン−３−スルホンア
ミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−［（２，４，６−トリメチルフェノキ
シ）メチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−｛［４，５−（メチレンジオキシ）−２−プロピル
フェノキシ］メチル｝チオフェン−３−スルホンアミド
を、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［（４−メチルフェノキシ）−メチル］チ
オフェン−３−スルホンアミドと同様に調製した（実施
例１６０）。
【０６０２】これらの任意の化合物またはここに開示の
任意の化合物の対応するＮ−（４−ハロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−５−メチル
−３−イソオキサゾリル）、Ｎ−（３，４−ジメチル−
５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−５−メチル
−３−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４、５−ジメチル
−３−イソオキサゾリル）誘導体もここに記載のように
調製および使用することができる。
【０６０３】実施例１９１ 前記方法または通常の修正方法により調製された他の化
合物は、限定されないが以下のものを含む：Ｎ−（４−
クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
（２，３，４−トリメトキシ−６−メチルフェニルアミ
ノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−（２，３，４−トリメトキシ−６−アセチルフェニ
ルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミ
ド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−メトキ
シカルボニルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−
３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメト
キシ−６−カルボキシルルフェニルアミノカルボニル）
チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，
４−トリメトキシ−６−メタンスルホニルフェニルアミ
ノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−［２，３，４−トリメトキシ−６−（シアノメチ
ル）フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スル
ホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−［２，３，４−トリメトキシ−６
−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアミノカルボニ
ル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，
４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−メチル
フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホン
アミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２
−メトキシ−６−アセチルフェニルアミノカルボニル］
チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−
（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−メトキシカ
ルボニルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−
スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキ
シ）−２−メトキシ−６−カルボニルフェニルアミノカ
ルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４
−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−
メタンスルホニルフェニルアミノカルボニル］チオフェ
ン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレ
ンジオキシ）−２−メトキシ−６−シアノフェニルアミ
ノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−
６−シアノメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェ
ン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレ
ンジオキシ）−２−メトキシ−６−（２−ヒドロキシエ
チル）フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−ス
ルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキ
シ）−２，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル］チ
オフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−
（メチレンジオキシ）−６−アセチル−２−メチルフェ
ニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミ
ド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メ
トキシカルボニル−２−メチルフェニルアミノカルボニ
ル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，
４−（メチレンジオキシ）−６−カルボニル−２−メチ
ルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホ
ンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−
６−メトキシ−２−メチルフェニルアミノカルボニル］
チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−
（メチレンジオキシ）−６−メタンスルホニル−２−メ
チルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スル
ホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）
−６−シアノ−２−メチルフェニルアミノカルボニル］
チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−
（メチレンジオキシ）−６−（シアノメチル）−２−メ
チルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スル
ホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）
−６−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルフェニル
アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−シア
ノ−６−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン
−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレン
ジオキシ）−６−メトキシ−２−シアノフェニルアミノ
カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−アセチル−
６−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３
−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオ
キシ）−６−メトキシ−２−アセチルフェニルアミノカ
ルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４
−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
（３−シアノ−２，４，６−トリメチルフェニルアミノ
カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−（３−カルボキシル−２，４，６−トリメチルフェ
ニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミ
ド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−（３−ヒドロキシメチル−２，４，６−ト
リメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−
スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２−（３−メタンスルホニル−
２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル］チ
オフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−シアノ
メチル）−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカル
ボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−
クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［３−（２−ヒドロキシエチル）−２，４，６−トリメ
チルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スル
ホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−［３−（カルボキシルメチル）−
２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル］チ
オフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−シアノ
−２，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル）チオフ
ェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−カルボニル
−２，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル）チオフ
ェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−［４−（ヒドロキ
シメチル）−２，６−ジメチルフェニルアミノカルボニ
ル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［４−
（２−ヒドロキシメチル）−２，６−ジメチルフェニル
アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［４−（シアノメチル）−２，６−ジメチル
フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホン
アミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−２−［４−（カルボキシルメチル）−２，
６−ジメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−
３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−（４−メタンスルホニル
−２，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル）チオフ
ェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−ト
リメトキシ−６−メチルフェニルアセチル）チオフェン
−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメ
トキシ−６−アセチルフェニルアセチル）チオフェン−
３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメト
キシ−６−メトキシカルボニルフェニルアセチル）チオ
フェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−
トリメトキシ−６−カルボキシルフェニルアセチル）チ
オフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４
−トリメトキシ−６−メタンスルホニルフェニルアセチ
ル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２，
３，４−トリメトキシ−６−（シアノメチル）フェニル
アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４
−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［２，３，４−トリメトキシ−６−（２−ヒドロキシエ
チル）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンア
ミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−
メトキシ−６−メチルフェニルアセチル］チオフェン−
３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジ
オキシ）−２−メトキシ−６−アセチルフェニルアセチ
ル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，
４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−メトキ
シカルボニルフェニルアセチル］チオフェン−３−スル
ホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）
−２−メトキシ−６−カルボキシルフェニルアセチル］
チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−
（メチレンジオキシ−２−メトキシ−６−メタンスルホ
ニル）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンア
ミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−
メトキシ−６−（シアノ）フェニルアセチル］チオフェ
ン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレ
ンジオキシ）−２−メトキシ−６−（シアノメチルフェ
ニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−
６−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアセチル］チオ
フェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メ
チレンジオキシ）−２，６−ジメチルフェニルアセチ
ル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，
４−（メチレンジオキシ）−６−アセチル−２−メチル
フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メト
キシカルボニル−２−メチルフェニルアセチル］チオフ
ェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチ
レンジオキシ）−６−カルボキシル−２−メチルフェニ
ルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシ−
２−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホ
ンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−
６−メタンスルホニル−２−メチルフェニルアセチル］
チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−
（メチレンジオキシ）−６−シアノ−２−メチルフェニ
ルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（シアノメ
チル）−２−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３
−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオ
キシ）−６−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルフ
ェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ
−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−シアノ−
６−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホ
ンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−
６−メトキシ−２−シアノフェニルアセチル］チオフェ
ン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレ
ンジオキシ）−２−アセチル−６−メチルフェニルアセ
チル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ク
ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシ−２−
アセチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホン
アミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−２−（３−シアノ−２，４，６−トリメチ
ルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミ
ド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−（３−カルボキシル−２，４，６−トリメ
チルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミ
ド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−（３−ヒドロキシメチル−２，４，６−ト
リメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホン
アミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−２−（３−メタンスルホニル−２，４，６
−トリメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スル
ホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−［３−（シアノメチル）−２，
４，６−トリメチルフェニルアセチル］チオフェン−３
−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−［３−（２−ヒドロキシエ
チル）−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル］チ
オフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３−（カル
ボキシルメチル）−２，４，６−トリメチルフェニルア
セチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−
クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニルアセチル］チ
オフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−カルボ
キシル−２，６−ジメチルフェニルアセチル］チオフェ
ン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−ヒドロキシメ
チル−２,６−ジメチルフェニルアセチル］チオフェン
−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−２−［４−（２−ヒドロキ
シエチル）−２，６−（ジメチル）フェニルアセチル］
チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［４−シア
ノメチル−２，６−（ジメチル）フェニルアセチル］チ
オフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［４−（カル
ボキシルメチル）−２，６−ジメチルフェニルアセチ
ル］チオフェン−３−スルホンアミド、およびＮ−（４
−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
（４−メタンスルホニル−２，６−ジメチルフェニルア
セチル）チオフェン−３−スルホンアミド。
【０６０４】実施例１９２ ＥＴＡまたはＥＴＢレセプターに対して１０μＭまたは
実質的にそれ以下のＩＣ５０濃度において通常、活性を
有する本明細書中で目的とする他の化合物（Ａｒ２がチ
エニル、フリル−およびピロール−スルホンアミドのよ
うなヘテロ環を含む）を、前記実施例に記載のものと類
似の方法により調製することができるか、またはそれら
を調製した（表１を参照）。そのような化合物は、限定
されないが以下の化合物を含む：Ｎ−（４−ブロモ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシル
−１−メチルインゾール−３−スルホンアミド、Ｎ−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−［（４−オキサシクロヘキシル）オキシカルボニ
ル］チオフェン−３−スルホンアミド、２−［３，４−
（メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−
３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−｛２−［３，４−（メチレン
ジオキシ）フェニル］アセチル｝チオフェン−３−スル
ホンアミドオキシム、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−フェニルベンゾ［ｂ］チ
オフェンスルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−トリル）ア
ミノカルボニル］−１−メチルインドール−３−スルホ
ンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−［（４−メトキシフェノキシ）カル
ボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−
ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−１−
［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］インゾール
−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフェノ
キシ）カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（４−メトキシフェニル）アセチル］チオ
フェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−６−メトキシ−２−
［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］ベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブ
ロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−
［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−２−
スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフェノキシ）
メチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−
ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−
（４−メチル−トランス−スチリル）チオフェン−２−
スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−３−（４−メチルフェネチル）チ
オフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチ
ルフェニル）アセチル］チオフェン−３−スルホンアミ
ド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［（３−メトキシフェニル）アセチル］チ
オフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛１−ヒドロ
キシ−１−［３，４−（メチレンジオキシ）−ベンジ
ル］エチル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
３−（４−メチルフェネチル）（４−トリル）チオフェ
ン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−メチルベンジ
ル）−５−（４−トリル）チオフェン−２−スルホンア
ミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−３−（４−メチル−トランス−スチリル）−
５−（４−トリル）チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［β，β−（エチレンジオキシ）３，４−
（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−ス
ルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−２−［β−（ジメチルアミノ）−
３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン
−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−２−｛α−ヒドロキシ−
［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］アセチル｝
チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−
（メチレンジオキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−３−スチリルチオフェン
−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−２−スチリルチオフェン−
３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−（ベンゾイルアミノ）チ
オフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（フェニ
ル）メチルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホ
ンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−５−（フェニルチオ）フラン−２−スル
ホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−５−（ヒドロキシメチル）フラン−２
−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−５−（カルボメトキシ）フラン
−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−２，５−ジメチルフラン−
３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−（ジイソプロピルアミノ
カルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−（ジエチルアミノカルボニル）チオフェン−３−ス
ルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−５−スチリルフラン−２−スルホン
アミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−５−スチリルチオフェン−２−スルホンア
ミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジ
ル］−５−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン
−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレン
ジオキシ）ベンジル］−７−メトキシベンゾ［ｂ］チオ
フェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メ
チレンジオキシ）ベンジル］−７−フェノキシベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ク
ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］−５−メト
キシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ
−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］−５
−イソブチル−アミノベンゾ［ｂ］チオフェン−３−ス
ルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキ
シ）ベンジル］−５−ベンジルアミノベンゾ［ｂ］チオ
フェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メ
チレンジオキシ）フェノキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン
−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレン
ジオキシ）フェノキシ］−５−ジメチルアミノベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ク
ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］アセチル−
５−ジメチルアミノベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スル
ホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）
−ベンジルカルボニル］−Ｎ−メチルインゾール−３−
スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキ
シ）フェノキシカルボニル］インゾール−３−スルホン
アミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェ
ノキシカルボニル］−Ｎ−メチルインゾール−３−スル
ホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）
フェノキシカルボニル］インゾール−３−スルホンアミ
ド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジ
ル］−Ｎ−メチルインゾール−３−スルホンアミド、Ｎ
−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］イン
ゾール−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メ
チレンジオキシ）ベンジルカルボニル］−７−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スル
ホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）
ベンジル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ク
ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］−７−
（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン
−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−
アミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミ
ド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−７−（メトキシカルボニル）ベンゾ［ｂ］チオ
フェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メ
チレンジオキシ）ベンジル］−７−（メトキシ）−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−
クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−７−
（メトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンア
ミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−（４−メチルフェネチル）チオフェン−
３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−（トランス−４−メチル
シンナミル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
３−（４−メチルフェネチル）チオフェン−２−スルホ
ンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−３−（３−メチルフェネチル）チオフェ
ン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−３−（２−メチルフェネ
チル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブ
ロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（ト
ランス−４−メチルシンナミル）チオフェン−２−スル
ホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−３−（トランス−３−メチルシンナミ
ル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロ
モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（トラ
ンス−２−メチルシンナミル）チオフェン−２−スルホ
ンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−３−［（４−メチルフェノキシ）メチ
ル］チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロ
モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［３，
４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３
−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−ジメトキシ）
フェニル］アセチル）｝チオフェン−３−スルホンアミ
ド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［（３，５−ジメトキシフェニル）アセチ
ル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アセチル］チ
オフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−
メチレンジオキシ）ベンジルスルホニル］チオフェン−
３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジ
オキシ）ベンジルスルフィニル］チオフェン−３−スル
ホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）
ベンジルスルフェニル］チオフェン−３−スルホンアミ
ド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−｛１−（ジメチルアミノ）−２−［３，４
−（メチレンジオキシ）フェニル｝エチルチオフェン−
３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−｛１−（メチルアミノ）
−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］エチ
ル｝チオフェン−３−スルホンアミド｝、Ｎ−（４−ク
ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛１
−（メトキシルイミノ）−２−［３，４−（メチレンジ
オキシ）フェニル］エチル｝チオフェン−３−スルホン
アミド｝、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−｛１−（カルボキシル）−２−
［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］エチル｝チ
オフェン−３−スルホンアミド｝、Ｎ−（４−クロロ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛２−（カ
ルボキシル）−１−［３，４−（メチレンジオキシ）ベ
ンジル］ビニル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ
−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−２−｛３−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニ
ル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝チオ
フェン−３−スルホンアミド、およびＮ−（４−クロロ
−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛３−
［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］−１，２，
４−オキサジアゾール−５−イル｝チオフェン−３−ス
ルホンアミド｝。
【０６０５】更なる化合物は、限定されないが以下のも
のを含む：Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−｛［２−（メタンスルホニル）−
４，５−（メチレンジオキシ）フェニル］アミノカルボ
ニル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ク
ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
｛［３，４−（メチレンジオキシ）−６−カルボキシル
フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホ
ンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−｛［４，５−（メチレンジオキシ）
−２−（メトキシカルボニル］フェニル｝アミノカルボ
ニル｝チオフェン−３−スルホンアミド｝、Ｎ−（４−
クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
｛［２−シアノ−４，５−（メチレンジオキシ）フェニ
ル｝アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミ
ド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−｛［４，５−（メチレンジオキシ）−２−
（ヒドロキシメチル）フェニル｝アミノカルボニル｝チ
オフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−アセ
チル−４−メチルフェニル｝アミノカルボニル｝チオフ
ェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−メタンス
ルホニル）−４−メチルフェニル］アミノカルボニル｝
チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−カ
ルボキシル−４−メチルフェニル）アミノカルボニル］
チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−メ
トキシカルボニル−４−メチルフェニル）アミノカルボ
ニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ク
ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［（２−シアノ−４−メチルフェニル）アミノカルボニ
ル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２
−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル］アミノ
カルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−［（３，４−ジメトキシ−６−アセチルフェニル）
アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−｛［２−（メタンスルホニル）−４、５−ジ
メトキシフェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３
−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−［（４，５−ジメトキシ−
２−カルボキシルフェニル）アミノカルボニル］チオフ
ェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４，５−ジメ
トキシ−２−メトキシカルボキシル）フェニル）アミノ
カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−［２−シアノ（４，５−ジメトキシフェニル）アミ
ノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−（４，５−ジメトキシ−２−ヒドロキシメチル）フ
ェニルアミノカルボニルチオフェン−３−スルホンアミ
ド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−｛［２−アセチル−４，５−（メチレンジ
オキシ）フェニル］アセチル｝チオフェン−３−スルホ
ンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−｛［２−（メタンスルホニル）−
４，５−（メチレンジオキシ）フェニル］アセチル｝チ
オフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［カルボキ
シル４，５−（メチレンジオキシ）−２−フェニルアセ
チルチオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
｛［４，５−（メチレンジオキシ）−２−メトキシカル
ボニルフェニル］アセチルチオフェン−３−スルホンア
ミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−｛２−シアノ［４，５−（メチレンジオ
キシ）−フェニル］アセチル｝チオフェン−３−スルホ
ンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−｛２−ヒドロキシメチル［４，５−
（メチレンジオキシ）−フェニル］アセチル｝チオフェ
ン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２，４−ジメト
キシ）フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−
スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２−［（４−メトキシ−２−メチ
ルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スル
ホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−［（２，３−ジメチルフェニ
ル）］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンア
ミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−［（２，４−ジメトキシフェニル）アミ
ノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−［（２，５−ジメチルフェニル）アミノカルボニ
ル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［（２，６−ジメチルフェニル）アミノカルボニル］チ
オフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−
ジメチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３
−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−［（２，５−ジメチルフェ
ニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンア
ミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−（３，５−ジメチル）フェニルアミノカ
ルボニルチオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−
クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［（２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノカルボ
ニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ク
ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノカルボニ
ル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４
−メトキシ−２−メチルフェニル）アミノカルボニル］
チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−エチ
ル（４−メトキシ）−フェニル）アミノカルボニル］チ
オフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−イソ
プロピル−４−メトキシ−フェニル）アミノカルボニ
ル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２
−プロピル−４−メトキシ−フェニル）アミノカルボニ
ル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［４
−メトキシ−２−ビフェニルアミノカルボニル］チオフ
ェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［３，４−（メ
チレンジオキシ）−６−メチルフェニル］アセチル］チ
オフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［３，４−
（メチレンジオキシ）−６−エチルフェニル］アセチ
ル］チオフェン−３−スルホンアミド、およびＮ−（４
−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
｛［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシフェ
ニル］アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド。
【０６０６】実施例１９３ Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−４
−ビフェニルスルホンアミド （ａ） ４−ビフェニルスルホニルクロライド ４−ビフェニルスルホン酸（３．０ｇ，１２．８ｍｍｏ
ｌ）をオキシ塩化リン（１．３０ｍｌ，１４．０ｍｍｏ
ｌ）と共に７０℃で加熱する。過剰のオキシ塩化リンを
減圧下に除去した。残留物を、氷水で分解し、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を５％重炭酸ナトリウム溶液で洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗４−ビ
フェニルスルホニルクロライドを生成した。
【０６０７】（ｂ） Ｎ−（３，４−ジメチル−３−イ
ソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミド 工程（ａ）の４−ビフェニルスルホニルクロライドを、
乾燥ピリジン（２．０ｍｌ）中に５−アミノ−３，４−
ジメチルイソオキサゾール（２５０ｍｇ，２．２ｍｍｏ
ｌ）および４−（ジメチル）アミノピリジン（５ｍｇ）
を含む溶液に添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌
した。ピリジンを減圧下に除去し、残留物を水と酢酸エ
チルに分配した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（２×２５ｍ
ｌ）、ブライン（２５ｍｌ）で洗い、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を蒸発させると油状物が残り、シ
リカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離剤として
クロロホルム中１％メタノール）により精製して白色固
体３３７ｍｇ（４５％）を得た。酢酸エチル／ヘキサン
からの再結晶により白色結晶を得た。融点１５４−１５
５℃。
【０６０８】実施例１９４ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−４−ビフェニルスルホンアミド （ａ） ５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキ
サゾール ５−アミノ−３−メチルイソオキサゾール（０．９８
ｇ，１０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１５ｍｌ）に溶解
し、０℃に冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．
７８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を少しずつ１０分間かかって添
加した。攪拌を０℃でさらに１０分間続けた。反応混合
物をクロロホルム（５０ｍｌ）で希釈し、水（２×５０
ｍｌ）で洗い、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、それを溶離剤と
して９：１ヘキサン／酢酸エチルを用いてカラムクロマ
トグラフィーにより精製して、５−アミノ−４−ブロモ
−３−メチルイソオキサゾール（１．５５ｇ，収率８７
％）を得た。
【０６０９】（ｂ） Ｎ−（４−ビフェニルスルホニ
ル）−Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミド ５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール
（０．１７９ｇ，１．０ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍ
ｌ）に溶解した。４−ビフェニルスルホニルクロライド
（０．５０９ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を周囲温度で攪拌し
つつ添加した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍ
ｇ）を添加し、５０℃で攪拌を１６時間続けた。反応混
合物をジクロロメタン（７５ｍｌ）で希釈し、１Ｎ Ｈ
Ｃｌ（２×５０ｍｌ）で洗い、有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、
それを８：２ヘキサン／酢酸エチルを用いてカラムクロ
マトグラフィーにより精製して、Ｎ−（４−ビフェニル
スルホニル）−Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミド
（０．３９０ｇ、収率６０％）を得た。
【０６１０】（ｃ） Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミ
ド Ｎ−（４−ビフェニルスルホニル）−Ｎ−（４−ブロモ
−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ビフェニ
ルスルホンアミド（０．１５０ｇ，０．２３３ｍｍｏ
ｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に溶解した。水
酸化ナトリウム（０．１２０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を添
加し、溶液を４５℃に温めて水酸化ナトリウムを溶解し
た。攪拌を２０分間続けた。テトラヒドロフランを減圧
下に除去した。残留物を水に溶解し、０℃に冷却し、濃
ＨＣｌでｐＨ３〜４に酸性化した。固体沈殿物を濾去
し、減圧下に乾燥してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミ
ド（収率９４％）を得、それをクロロホルム／ヘキサン
からの再結晶により更に精製した。融点１３３−１３５
℃。
【０６１１】実施例１９５ Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２
−ジベンゾフランスルホンアミド 実施例１９３ｂに記載の方法を用いて、５−アミノ−
３，４−ジメチルイソオキサゾールおよび２−ベンゾフ
ランスルホニルクロライドから、Ｎ−（３，４−ジメチ
ル−５−イソオキサゾリル）−２−ジベンゾフランスル
ホンアミドを調製した（収率３２％）。クロロホルム／
ヘキサンからの再結晶により精製して白色「綿状」固定
を得た。融点１７３−１７５℃（分解）。
【０６１２】実施例１９６ Ｎ−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−５−イソ
オキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミド 実施例１９４ｂに記載のものと同様の方法で、５−アミ
ノ−４−メチル−３−トリフルオロメチル−イソオキサ
ゾールおよび４−ビフェニルスルホニルクロライドか
ら、Ｎ−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−５−
イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミドを
調製した（収率７８％）。メタノール／水からの再結晶
により精製して白色固体を得た。融点１３９−１４０
℃。
【０６１３】実施例１９７ Ｎ−（４−トリデシル−３−トリフルオロメチル−５−
イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミド 実施例１９４ｂに記載されたものと同様の方法で、５−
アミノ−４−トリデシル−３−トリフルオロメチル−イ
ソオキサゾールおよび４−ビフェニルスルホニルクロラ
イドから、Ｎ−（４−トリデシル−３−トリフルオロメ
チル−５−イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホ
ンアミドを調製した（収率８１％）。メタノール／水か
らの再結晶により精製して白色固体を得た。融点１１５
−１１６℃。
【０６１４】実施例１９８ Ｎ−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−５−イソ
オキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミド 実施例１９４に記載されたように、５−アミノ−４−メ
チル−３−トリフルオロメチルイソオキサゾールおよび
４−ビフェニルスルホニルクロライドから、Ｎ−（４−
メチル−３−トリフルオロメチル−５−イソオキサゾリ
ル）−４−ビフェニルスルホンアミドを調製した（収率
７８％）。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により精
製して白色固体を得た。融点１３９−１４０℃。
【０６１５】実施例１９９ Ｎ−（４−ブロモ−５−メチル−３−イソオキサゾリ
ル）−４−ビフェニルスルホンアミド （ａ） ３−アミノ−４−ブロモ−５−メチルイソオキ
サゾール ３−アミノ−５−メチルイソオキサゾール（１．９６
ｇ，２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶解
し、０℃に冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．
５６ｇ，２０ｍｍｏｌ）を１０分間で少しずつ添加し
た。０℃で攪拌を更に１５分間続けた。反応混合物をク
ロロホルム（１００ｍｌ）で希釈し、水（２×５０ｍ
ｌ）で洗い、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧下に除去して粗生成物を得、それを溶離剤とし
て９：１ヘキサン／酢酸エチルを用いてカラムクロマト
グラフィーにより精製して、３−アミノ−４−ブロモ−
５−メチルイソオキサゾールを得た（１．４０ｇ，収率
４０％）。
【０６１６】（ｂ） Ｎ−（４−ブロモ−５−メチル−
３−イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミ
ド 実施例１９３ｂの方法を用いて、３−アミノ−４−ブロ
モ−５−メチルイソオキサゾールおよび４−ビフェニル
スルホニルクロライドから、Ｎ−（４−ブロモ−５−メ
チル−３−イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホ
ンアミドを調製した（収率５％）。粗生成物をカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル／ヘキサ
ンからの再結晶後、Ｎ−（４−ブロモ−５−メチル−３
−イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミド
を得た（収率５１％）。融点１５４−１５６℃。
【０６１７】実施例２００ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−４−ビフェニルスルホンアミド （ａ） ５−アミノ−４−クロロ−３−メチルイソオキ
サゾール 実施例１９４ａの方法を用いて、５−アミノ−３−メチ
ルイソオキサゾールおよびＮ−クロロスクシンイミドか
ら、５−アミノ−４−クロロ−３−メチルイソオキサゾ
ールを調製した（収率９０％）。
【０６１８】（ｂ） Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミ
ド 水素化ナトリウム（１８８ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）を乾
燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中に懸濁させ、０℃に冷却した。乾
燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中に５−アミノ−４−クロロ−３−
メチルイソオキサゾール（ｍｇ，ｍｍｏｌ）を含む溶液
を攪拌しつつ添加した。添加が終了すると、反応混合物
を１０分で室温に温めた。溶液を０℃に冷却し、４−ビ
フェニルスルホニルクロライド（０．２８３ｍｌ，２．
２ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌を２５℃で２時間続け
た。メタノール（０．４ｍｌ）およびその後の水（０．
５ｍｌ）の添加により過剰の水素化ナトリウムを分解し
た。ＴＨＦを減圧下に除去し、残留物を水（２０ｍｌ）
に溶解し、水酸化ナトリウム（ｐＨ９−１０）の添加に
より塩基性化した。中性不純物を、酢酸エチル（２×１
０ｍｌ）で抽出することにより除去した。水層を濃ＨＣ
ｌを用いてｐＨ２−３に酸性化し、酢酸エチル（３×１
０ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒の除去によりＮ−（４−クロロ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスル
ホンアミドを得た（収率８３％）。この生成物を、酢酸
エチル／ヘキサンからの再結晶により白色固体として精
製した。融点１２９−１３２℃。
【０６１９】実施例２０１ ２，５−ジメトキシ−Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）ベンゼンスルホンアミド 実施例２００に記載された手順に従って、５−アミノ−
４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび２，５
−ジメトキシベンゼンスルホニルクロライドから２，５
−ジメトキシ−Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）ベンゼンスルホンアミドを調製した。
粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することに
より精製して結晶性固体を得た（収率５８％）。融点１
１８−１２０℃。
【０６２０】実施例２０２ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−ビフェニルスルホンアミド （ａ） ２−ビフェニルスルホニルクロライド ２−ブロモビフェニル（２．３３ｇ，１０ｍｍｏｌ）を
エーテル（１０ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液，４．８
ｍｌ，１２ｍｍｏｌ）を一定速度でアルゴン雰囲気下に
攪拌しつつ滴加した。得られた反応混合物を−７０℃〜
−６０℃で１時間攪拌した。得られた反応混合物を−７
８℃に冷却し、塩化スルフリル（０．８８ｍｌ，１１ｍ
ｍｏｌ）を滴加した。添加後、反応混合物をゆっくり周
囲温度に昇温させ、１時間攪拌した。反応混合物を酢酸
エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水で洗い、有機層を無水
ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して粗生成
物を得、それを、カラムクロマトグラフィーに付して、
溶離剤としてヘキサンおよび続いてヘキサン中５％酢酸
エチルを用いて、２−ビフェニルスルホニルクロライド
を固体として得た（１．３ｇ，収率５１％）。
【０６２１】Ｂ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−ビフェニルスルホンアミド 実施例２００ｂに記載のものと同様の方法で、５−アミ
ノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび２
−ビフェニルスルホニルクロライドから、Ｎ−（４−ブ
ロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ビフ
ェニルスルホンアミドを調製した（収率７１％）。酢酸
エチル／ヘキサンから再結晶することにより精製を行っ
た。融点１４５−１４７℃。
【０６２２】実施例２０３ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−ビフェニルスルホンアミド 実施例２０２に記載のものと同様の方法で、５−アミノ
−４−クロロ−３−メチルイソオキサゾールおよび２−
ビフェニルスルホニルクロライドからＮ−（４−クロロ
−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ビフェニ
ルスルホンアミドを調製した（収率７４％）。酢酸エチ
ル／ヘキサンからの再結晶により精製を行って結晶性固
体を得た。融点１３２−１３４℃。
【０６２３】実施例２０４ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−３−ビフェニルスルホンアミド Ａ． ３−ビフェニルスルホニルクロライド ３−ブロモビフェニル（１．５ｇ，６．４ｍｍｏｌ）を
エーテル（１５ｍｌ）に溶解し−７８℃に冷却した。ｔ
−ブチルリチウム（ヘキサン中１．７Ｍ溶液，３．８ｍ
ｌ，６．４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気中、一定速度で
攪拌しながら滴加した。得られる反応混合物を−１０℃
〜−５℃で６時間攪拌した。反応混合物を−７８℃に冷
却し、塩化スルフリル（０．６４ｍｌ，６．４ｍｍｏ
ｌ）を滴加した。添加終了後、反応混合物をゆっくりと
周囲温度に達せさせて１時間攪拌した。反応混合物を酢
酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水で洗い、有機層を無
水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して粗生
成物を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して溶
離剤としてヘキサンおよび続いてヘキサン中５％酢酸エ
チルを用いることにより３−ビフェニルスルホニルクロ
ライド（０．８ｇ，収率４９％）を油状物として得た。
【０６２４】Ｂ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−３−ビフェニルスルホンアミド 実施例２００ｂに記載されたものと同様の方法で、５−
アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよ
び３−ビフェニルスルホニルクロライドからＮ−（４−
ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−ビ
フェニルスルホンアミドを調製した（収率２２％）。こ
れを、ＨＰＬＣ（５％ ＣＨ３ＣＮ〜１００％ＣＨ３Ｃ
Ｎで３０分間）により精製して固体を得た。融点７８−
８２℃。
【０６２５】実施例２０５ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−３−ビフェニルスルホンアミド 実施例２０４に記載されたものと同様の方法で、５−ア
ミノ−４−クロロ−３−メチルイソオキサゾールおよび
３−ビフェニルスルホニルクロライドから、Ｎ−（４−
クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−ビ
フェニルスルホンアミドを調製した（収率６３％）。こ
れを、ＨＰＬＣ（５％ＣＨ３ＣＮ〜１００％ＣＨ３ＣＮ
で３０分間）により精製して固体を得た。融点８４−８
６℃。
【０６２６】実施例２０６ Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（４
−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド （ａ） Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
４−ブロモベンゼンスルホンアミド 乾燥ピリジン（３０ｍｌ）中に３−メチル−５−アミノ
イソオキサゾール（３．８２ｇ，４０ｍｍｏｌ）を含む
溶液に、４−ブロモベンゼンスルホニルクロライド（固
体）を５回に分けて添加した。これを、室温で３時間攪
拌し、ピリジンを減圧下に除去した。残留物をＴＨＦ
（３００ｍｌ）に溶解し、５％ ＮａＯＨ溶液（１００
ｍｌ）を添加した。攪拌を室温で１時間続けた。ＴＨＦ
を減圧下に除去し、得られる残留物を濃塩酸を用いてｐ
Ｈ２に中性化した。これを酢酸エチル（３×２００ｍ
ｌ）で抽出し、併せた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、
濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを用いて
再結晶してＮ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−４−ブロモベンゼンスルホンアミド（９．２ｇ，収率
７２％）を得た。
【０６２７】（ｂ） Ｎ−（３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−４−（４−メチルフェニル）ベンゼンスル
ホンアミド エタノール（１５ｍｌ）、トルエン（１５ｍｌ）および
２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１５ｍｌ）の混合物に窒素を
吹き込んだ。Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−４−ブロモベンゼンスルホンアミド（０．９５１
ｇ，３ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンボロン酸（０．
５６ｇ，４ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホ
スフィンパラジウム（０）（３００ｍｇ）を添加した。
反応混合物をＮ２雰囲気下に攪拌しつつ８０℃で２４時
間維持し、水（５０ｍｌ）で希釈し、エーテル（５０ｍ
ｌ）で抽出して中性不純物および過剰の４−メチルベン
ゼンボロン酸を除去した。濃塩酸を用いて水相をｐＨ２
に中性化し、得られる固体を濾過した。これを減圧下に
乾燥し、ヘキサン／酢酸エチルを用いて再結晶してＮ−
（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（４−メ
チルフェニル）ベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ，収
率１００％，融点１９４−１９８℃）を得た。
【０６２８】実施例２０７ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−４−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンア
ミド Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（０．１７８ｇ，
１ｍｍｏｌ）を１ロットで、クロロホルム（１２ｍｌ）
中にＮ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−
（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．
３２７ｇ，１ｍｍｏｌ，実施例２０６ｂ）を含む懸濁液
に攪拌下に添加した。反応混合物を１０分間攪拌し、次
にジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈した。これを、水
（２×５０ｍｌ）で洗った。有機層を乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチ
ルを用いて再結晶してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−４−（４−メチルフェニル）
ベンゼンスルホンアミド（３５０ｍｇ，収率８６％，融
点１５３−１５６℃）を得た。
【０６２９】実施例２０８ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−４−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンア
ミド Ｎ−クロロスクシンイミド（０．２６６ｇ，２ｍｍｏ
ｌ）を１ロットで、クロロホルム（１０ｍｌ）中にＮ−
（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（４−メ
チルフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．３２７
ｇ，１ｍｍｏｌ，実施例２０６ｂ）を含む懸濁液に攪拌
下に添加し、室温で２時間攪拌した。反応混合物をジク
ロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、水（２×５０ｍｌ）
で洗った。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。
粗生成物を、溶離剤として酢酸エチルを用いてカラムク
ロマトグラフィーにより精製してＮ−（４−クロロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（４−メチル
フェニル）ベンゼンスルホンアミド［２１０ｍｇ，収率
５８％，融点２６０℃（分解）］。
【０６３０】実施例２０９ Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−
［（４−トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスル
ホンアミド 実施例２０６ｂに記載されたものと同様の方法で、Ｎ−
（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ブロモベ
ンゼンスルホンアミドおよび４−トリフルオロメチルベ
ンゼンボロン酸から、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）
ベンゼンスルホンアミドを調製し、最終生成物の収率が
７８％となった。融点１５０−１５３℃。生成物を、ア
セトニトリルと水の混合物を用いて再結晶した。
【０６３１】実施例２１０ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−４−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］ベ
ンゼンスルホンアミド 実施例２０７に記載されたものと同様の方法で、Ｎ−
（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド
（実施例２０９）およびＮＢＳを用いて（室温で反応時
間３０分間）、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−４−［（４−トリフルオロメチル）
フェニル］ベンゼンスルホンアミドを調製した。粗生成
物を、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲル上の
カラムクロマトグラフィーにより精製して最終生成物を
収率５６％で得た。融点１１３−１１７℃。
【０６３２】実施例２１１ Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（４
−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド 実施例２０６ｂに記載されたものと同様の方法で、Ｎ−
（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ブロモベ
ンゼンスルホンアミド（実施例２０６ａ）および４−メ
トキシベンゼンボロン酸を用いて、Ｎ−（３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−４−（４−メトキシフェニ
ル）ベンゼンスルホンアミドを調製し、最終生成物の収
率は収率８２％となった。融点１９４−１９６℃。生成
物を、ヘキサン／酢酸エチルを用いて再結晶した。
【０６３３】実施例２１２ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−４−（４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホン
アミド 実施例２０７に記載されたものと同様の方法で、Ｎ−
（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（４−メ
トキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（実施例２１
１）およびＮＢＳ（室温での反応時間３０分）を用い
て、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−４−（４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホ
ンアミドを調製した。粗生成物を、溶離剤として酢酸エ
チルを用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
により精製し、収率７８％で最終生成物を得た。融点２
０８℃（分解）。生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを用
いて再結晶した。
【０６３４】実施例２１３ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−４−（３−メトキシフェニル）ベンゼンスルホン
アミド （ａ） Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
４−（３−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド 実施例２０６ｂに記載されたものと同様の方法で、Ｎ−
（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ブロモベ
ンゼンスルホンアミド（実施例２０６ａ）および３−メ
トキシベンゼンボロン酸を用いて、Ｎ−（３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−４−（３−メトキシフェニ
ル）ベンゼンスルホンアミドを調製した（収率７７
％）。
【０６３５】（ｂ） Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−４−（３−メトキシフェニ
ル）ベンゼンスルホンアミド 実施例２０７に記載されたものと同様の方法で、Ｎ−
（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（３−メ
トキシフェニル）ベンゼンスルホンアミドおよびＮＢＳ
（室温での反応時間３０分）を用いて、Ｎ−（４−ブロ
モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（３−
メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミドを調製し
た。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリ
カゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘ
キサン／酢酸エチルを用いて再結晶後に最終生成物を収
率７５％で得た。融点１４０−１４４℃。
【０６３６】実施例２１４ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−４−（２−メトキシフェニル）ベンゼンスルホン
アミド （ａ） Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
４−（２−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド 実施例２０６に記載されたものと同様の方法で、Ｎ−
（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ブロモベ
ンゼンスルホンアミドおよび２−メトキシベンゼンボロ
ン酸を用いて、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−４−（２−メトキシフェニル）ベンゼンスルホン
アミドを調製し、最終生成物の収率が８１％となった。
【０６３７】（ｂ） Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−４−（２−メトキシフェニ
ル）ベンゼンスルホンアミド 実施例２０７に記載されたものと同様の方法で、Ｎ−
（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（２−メ
トキシフェニル）ベンゼンスルホンアミドおよびＮＢＳ
（室温で反応時間３０分）を用いて、Ｎ−（４−ブロモ
−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（２−メ
トキシフェニル）ベンゼンスルホンアミドを調製した。
粗生成物を、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、最終生
成物を収率６８％で得た。融点２０５−２０９℃。
【０６３８】実施例２１５ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ベン
ゼンスルホンアミド （ａ） Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ベンゼンス
ルホンアミド 実施例２０６ｂに記載されたものと同様の方法で、Ｎ−
（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ブロモベ
ンゼンスルホンアミドおよび３，４−メチレンジオキシ
フェニルボロン酸を用いて、Ｎ−（３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−４−（３，４−メチレンジオキシフ
ェニル）ベンゼンスルホンアミドを調製し、最終生成物
の収率は６７％となった。
【０６３９】（ｂ） Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−４−（３，４−メチレンジオ
キシフェニル）ベンゼンスルホンアミド 実施例２０７に記載されたものと同様の方法で、Ｎ−
（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（３，４
−メチレンジオキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド
およびＮＢＳを溶媒としてのＴＨＦ中で用いて、Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ベンゼンス
ルホンアミドを調製した（収率３５％）。粗生成物をＨ
ＰＬＣにより精製した。融点１７２−１７４℃。
【０６４０】実施例２１６ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−４−（３−メチルフェニル）ベンゼンスルホンア
ミド （ａ） Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
４−（３−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド 実施例２０６ｂに記載されたものと同様の方法で、Ｎ−
（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ブロモベ
ンゼンスルホンアミド（実施例２０６ａ）および３−メ
チルベンゼンボロン酸を用いて、Ｎ−（３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−４−（３−メチルフェニル）ベ
ンゼンスルホンアミドを調製した（収率８２％）。
【０６４１】（ｂ） Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−４−（３−メチルフェニル）
ベンゼンスルホンアミド 実施例２０７に記載されたものと同様の方法で、Ｎ−
（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（３−メ
チルフェニル）ベンゼンスルホンアミドおよびＮＢＳを
溶媒としてのＴＨＦ中で（室温での反応時間３０分）、
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−４−（３−メチルフェニル）ベンゼンスルホンア
ミドを調製した。粗生成物を、ＨＰＬＣにより精製し、
最終生成物の収率が３１％となった。融点１８６−１８
９℃。
【０６４２】実施例２１７ エンドセリン拮抗および／または作用薬活性を示す化合
物を同定するためのアッセイ 効力のあるエンドセリン拮抗薬である化合物を、単離さ
れた細胞膜上に存在するヒトＥＴＡレセプターまたはＥ
ＴＢレセプターに結合するために１２５Ｉ−標識ＥＴ−
１と競合する能力を試験することにより同定した。エン
ドセリンの生物学的組織反応の拮抗薬または作用薬とし
ての試験化合物の有効性も、単離されたラット胸部大動
脈環のエンドセリン誘発収縮への作用を測定することに
より検定することができる。化合物がＥＴＢレセプター
の拮抗薬または作用薬として作用する能力を、培養ウシ
大動脈上皮細胞からのエンドセリン−１誘発プロスタサ
イクリン放出を阻害する化合物の能力を試験することに
より検定することができる。
【０６４３】Ａ． エンドセリン結合阻害−結合試験＃
１：ＥＴＡレセプターへの結合の阻害 ＴＥ６７１細胞（ＡＴＣＣ 受託番号ＨＴＢ１３９）は
ＥＴＡレセプターを発現する。これらの細胞を成長さ
せ、Ｔ−１７５フラスコ内で集密化した。複数のフラス
コからの細胞をかき取って収集し、プールし、１９０×
ｇで１０分間遠心分離した。テンブレック（Ｔｅｎｂｒ
ｏｅｃｋ）ホモジナイザーを用いて１０ｍＭ ＥＤＴＡ
を含むリン酸緩衝塩水（ＰＢＳ）中に細胞を再懸濁させ
た。懸濁液を、４℃にて５７８００×ｇで１５分間遠心
分離し、ペレットを、緩衝液Ａ（アプロチニン（１００
ＫＩＵ／ｍｌ）を含む、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、
ｐＨ７．４）５ｍｌ中に再懸濁させ、凍結させ、一度解
凍した。緩衝液Ｂ（１０ｍＭＭｎＣｌ２および０．００
１％デオキシリボヌクレアーゼタイプ１を含む、５ｍＭ
ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．４）５ｍｌを添加し、懸
濁液を反転して混合し、３７℃で３０分間培養した。混
合物を、前述のようにして５７８００×ｇで遠心分離
し、ペレットを緩衝液Ａで２回洗い、緩衝液Ｃ（アプロ
チニン（１００ＫＩＵ／ｍｌ）を含む、３０ｍＭ ＨＥ
ＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．４）中に再懸濁させ、最終タン
パク濃度を２ｍｇ／ｍｌにし、使用するまで−７０℃で
貯蔵した。
【０６４４】結合緩衝液（１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍ
Ｍ ＭｇＣｌ２、０．５％バシトラシンを含む、３０ｍ
Ｍ ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．４）で希釈し、濃度を
８μｇ／５０μｌとした。１２５Ｉ−エンドセリン−１
（３０００ｃｐｍ，５０ｍＬ）を、（Ａ）最終濃度が８
０ｎＭとなるようにエンドセリン−１；（Ｂ）結合緩衝
液（全結合のため）または（Ｃ）試験化合物（最終濃度
１ｎＭ〜１００μＭ）のいずれかに添加した。８μｇ以
下の膜タンパクを含む膜懸濁液（５０μＬ）を、
（Ａ），（Ｂ）または（Ｃ）の各々に添加した。混合物
を振り混ぜ、４℃で１６〜１８時間培養し、次に４℃に
て２５００×ｇで２５分間遠心分離した。または、培養
を２４℃で行った。２４℃で培養した場合、４℃で培養
した場合よりもＩＣ５０濃度が２〜１０倍高い。このこ
とは、ここに提供される化合物中のＩＣ ５０濃度を比較
する場合に留意すべきである。
【０６４５】非結合放射能を有する上清を傾斜し、ジェ
ネシス（Ｇｅｎｅｓｙｓ）マルチウエルガンマカウンタ
ーでペレットを数えた。結合（Ｄ）の阻害程度を以下の
式により計算した。
【０６４６】
【数１】 各試験は、通常、３回行った。
【０６４７】Ｂ． エンドセリン結合阻害−結合試験＃
２：ＥＴＢレセプターへの結合の阻害 ＣＯＳ７細胞を、ＥＴＢレセプターをコードするＤＮＡ
でトランスフェクションした。ヒトＥＴＢレセプターを
発現する得られる細胞を成長させて、Ｔ−１５０フラス
コ内で集密化した。前述のように膜を調製した。１μｇ
／５０μｌの濃度に結合緩衝液で希釈した膜調製物を用
いて、前述のように結合アッセイを行った。
【０６４８】すなわち、ＥＴＢレセプターをコードする
ＤＮＡでトランスフェクションし、その表面にヒトＥＴ
Ｂレセプターを発現した前述のＣＯＳ７細胞を成長させ
て、Ｔ−１５０フラスコ内で集密化した。複数のフラス
コからの細胞をかき取って収集し、プールし、１９０×
ｇで１０分間遠心分離した。テンブレックホモジナイザ
ーを用いて１０ｍＭ ＥＤＴＡを含むリン酸緩衝塩水
（ＰＢＳ）中に細胞を再懸濁させた。懸濁液を、４℃に
て５７８００×ｇで１５分間遠心分離し、ペレットを、
緩衝液Ａ（アプロチニン（１００ ＫＩＵ／ｍｌ）を含
む５ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．４）５ｍｌ中に
再懸濁させ、凍結させ、一度解凍した。緩衝液Ｂ（１０
ｍＭ ＭｎＣｌ２および０．００１％デオキシリボヌク
レアーゼタイプ１を含む５ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐ
Ｈ７．４）５ｍｌを添加し、懸濁液を反転して混合し、
３７℃で３０分間培養した。混合物を、前述のようにし
て５７８００×ｇで遠心分離し、ペレットを緩衝液Ａで
２回洗い、緩衝液Ｃ（アプロチニン（１００ ＫＩＵ／
ｍｌ）を含む３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．
４）中に再懸濁させ、最終タンパク濃度を２ｍｇ／ｍｌ
にした。
【０６４９】１μｇ／５０μｌ結合緩衝液となるように
希釈された膜調製物を用いて、前述のように結合アッセ
イを行った。
【０６５０】Ｃ．単離されたラット胸部大動脈環のエン
ドセリン誘発収縮に対する活性の試験 単離されたラット胸部大動脈環のエンドセリン誘発収縮
への作用を測定する（例えば、ボルゲス（Ｂｏｒｇｅ
ｓ）らの、（１９８９）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．第１６５巻：２２３〜２３０頁を参照）、または単
独で添加された場合の組織を痙縮させる能力を測定する
ことによりによっても、エンドセリンの生物学的組織反
応の拮抗薬または作用薬としての試験化合物の有効性を
検定する。
【０６５１】試験すべき化合物を１００μＭストックと
して調製する。溶解する必要がある場合、化合物をま
ず、最少量のＤＭＳＯに溶解し、１５０ｍＭ ＮａＣｌ
で希釈した。ＤＭＳＯは大動脈環の弛緩を引き起こすの
で、種々の濃度のＤＭＳＯを含む対照溶液を試験した。
【０６５２】成体ラット胸部の大動脈の一部分を切り取
り、丁寧にこすることにより上皮をこすり取り、次に３
ｍｍの環状セグメントに切断した。セグメントを、９５
％Ｏ ２と５％ＣＯ２のガス混合物で飽和したＫｒｅｂ
ｓ’−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液で満たした１０ｍｌ器官
浴中のプレ負荷２ｇ下に懸濁させる（１１８ｍＭ Ｎａ
Ｃｌ、４．７ｍＭ ＫＣｌ、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ４、
１．２ｍＭ ＫＨ２ＰＯ ４、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ３、
２．５ｍＭ ＣａＣｌ２、１０ｍＭ Ｄ−グルコー
ス）。
【０６５３】エンドセリン誘発胸部大動脈環収縮の拮抗
薬としての活性と、エンドセリンのエンドセリンレセプ
ターへの結合の阻害剤としての活性との間に相関関係が
ある。ｐＡ２は、ＩＣ５０のログ（ｌｏｇ）の線形関数
である。
【０６５４】Ｄ． ＥＴＢレセプターに対する作用およ
び／または拮抗薬活性を有する化合物を同定するアッセ
イ １．プロスタサイクリン放出の刺激 エンドセリン−１は培養ウシ大動脈上皮細胞からのプロ
スタサイクリンの放出を刺激するので、作用薬または拮
抗薬活性を有する化合物は、（フィレップ（Ｆｉｌｅ
ｐ）らの（１９９１）Ｂｉｏｃｈｅｎ．Ｂｉｏｐｈｙ
ｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．第１７７巻：１７１−１７
６頁）に実質的に記載されているように６−ケトＰＧＦ
１αを測定することにより上皮細胞からのエンドセリン
−１誘発プロスタサイクリン放出を阻害する能力により
同定される。ウシ大動脈細胞はコラゲナーゼ処理したウ
シ大動脈から得られ、培養プレートに接種され、熱不活
性化１５％ウシ胎児血清およびＬ−グルタミン（２ｍ
Ｍ）、ペニシリン、ストレプトマイシンおよびファンギ
ゾン（ｆｕｎｇｉｚｏｎｅ）が加えられた培地１９９中
で成長され、および少なくとも４回継代培養された。次
に細胞を同じ培地中の６ウエルプレートに接種した。細
胞が集密化した後、アッセイの８時間前に、培地を取り
替えた。細胞に、ａ）培地のみ、ｂ）エンドセリン−１
（１０ｎＭ）を含む培地、ｃ）試験化合物のみ、ｄ）試
験化合物＋エンドセリン−１（１０ｎＭ）を接種した。
【０６５５】１５分間培養後、各ウエルから培地を除去
し、６−ケトＰＧＦ１αの濃度を直接イムノアッセイに
より測定する。プロスタサイクリン産生は、エンドセリ
ン−１でチャレンジした細胞により放出される６−ケト
ＰＧＦ１αの量及び同様に処理された非チャレンジ細胞
の量の差として計算する。６−ケトＰＧＦ１α放出を刺
激する化合物は作用薬活性を有し、エンドセリン−１
６−ケトＰＧＦ１α放出を阻害する化合物は拮抗薬活性
を有する。
【０６５６】２． サラフォトキシン６ｃ誘発収縮の阻
害 サラフォトキシンは、ラット胃の細片（ｆｕｎｄａｌ
ｓｔｏｍａｃｈ ｓｔｒｉｐｓ）を収縮させる特異的Ｅ
ＴＢ拮抗薬である。ラット胃の細片のこのサラフォトキ
シン６ｃ誘発収縮を阻害するこれらの化合物の有効性
を、ＥＴＢ拮抗薬活性の尺度として用いる。２つの単離
したラット胃の細片を、シクロ（Ｄ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−
Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ）１０μＭ（ＢＱ−１
２３；米国特許第５１１４９１８号（イシカワ（Ｉｓｈ
ｉｋａｗａ））ら、を参照）、５μＭインドメタシンを
含むＫｒｅｂｓ’−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液で満たし、
９５％Ｏ２／５％ＣＯ２のガス混合物で飽和した１０ｍ
ｌ器官浴中の負荷１ｇ下に懸濁させる。張力の変化を等
張的に測定し、フォーストランスジューサーに結合した
ガラスポリグラフを用いて記録する。サラフォトキシン
６ｃを一つの細片に累積的に添加し、第２の細片を、サ
ラフォトキシン６ｃの累積的投与の前に試験化合物で１
５分間プレインキュベートする。サラフォトキシンにつ
いての濃度−反応曲線上で試験化合物の効果を調べる。
【０６５７】Ｅ． 選択された化合物の生体内活性の評
価のためのデオキシコルチコステロンアセテート（ＤＯ
ＣＡ）塩高血圧ラットモデル ここに開示された選択された化合物を、デオキシコルチ
コステロンアセテート（ＤＯＣＡ）塩高血圧ラットモデ
ルにおける活性について試験した。これらの試験を行う
ために、オルムスビー（Ｏｒｎｍｓｂｅｅ）らの（（１
９７３）ｔｈｅＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．第６２巻：２
５５−２５７頁）の方法に従って（ＤＯＣＡ）４７ｍｇ
を含むｓｉｌａｓｔｉｃ ＭＤＸ４−４２１０エラスト
マー移植片を調製した。簡単に言えば、ＤＯＣＡを維持
放出のために珪素ゴム移植片に取り込む。移植片を調製
するために、ＤＯＣＡを非重合珪素ゴム中に取り込み、
触媒を添加し、混合物を半円筒形に成型する。
【０６５８】Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（７
〜８週齢）をケタミン麻酔下に腎臓を片側摘出し、動物
の腹左側にＤＯＣＡ移植片をのせた。ラットを３週間で
回復させた。回復中に、それらを通常ラットチャウおよ
び、水ではなく０．９％ＮａＣｌ飲料溶液に自由に接触
させた。ラットは３週間以内に高血圧を発生する。
【０６５９】全ての動物を、２１〜３０日の後手術の試
験に用いた。これらの動物の平均動脈血圧は１６５〜２
００ｍｇＨｇである。
【０６６０】実験の日に、ブレビタール（ｂｒｅｖｉｔ
ａｌ）麻酔下にカテーテルを血圧の測定のために右大腿
動脈に挿入し、選択された化合物の投与のために右大腿
静脈に挿入した。動物を拘束器内に置き、最低６０分間
で回復させる、または安定した平均動脈血圧が記録され
るまで回復させる。その時点で、選択された化合物また
は対照ビヒクルを、静脈内に６０分間注入、または口か
ら栄養摂取として投与した。血圧を更に１０分間連続的
に記録した。
【０６６１】Ｆ． 意識のある自律神経が遮断されたラ
ットにおけるＥＴ−１誘発圧力反応に対する静脈内投与
の影響：選択された化合物の生体内活性の検定のための
モデル 雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（２５０〜４５
０ｇ）を麻酔（プレビタール、５０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）
し、カニューレを、平均動脈圧（ＭＡＰ）の測定のため
に大腿動脈に入れ、静脈内薬剤投与のために大腿静脈に
入れた。動物を拘束器に入れ、意識を回復させた。３０
分後、自律神経遮断剤を投与（アトロピンメチルニトレ
ート、３ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ、続いてプロパナロール、２
ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ）した。１時間後、動物にビヒクル
（０．５ｍｌ）を瞬時注入し、続いて３０分後、ＥＴ−
１（対照、１μｇ／ｋｇ）を静脈内に順次投与した。こ
の実験から回復後、試験化合物を静脈内に瞬時投与
（０．５ｍｌ）し、次に３０分後にＥＴ−１で再チャレ
ンジした。結果は、対照ＥＴ−１チャレンジにより誘発
された血圧反応に対する、試験化合物の投与後のＥＴ−
１誘発血圧反応の阻害の％として表す。ある場合には、
試験化合物の投与から９０分後に、第３のＥＴ−１チャ
レンジを投与した。
【０６６２】Ｇ． 結果 １． 生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ） ＥＴＡおよびＥＴＢレセプターについての前記実施例の
化合物の各々についてのＩＣ５０を測定した。大部分の
化合物のＩＣ５０がＥＴＡおよびＥＴＢレセプターの一
方または両方について１０μＭより低かった。多くの化
合物が、約１０μＭより低いＩＣ５０を有し、他のもの
は約１μＭより低いＩＣ５０を有し、あるものは約０．
１μＭより低いＩＣ５０を有していた。多くの化合物
が、ＥＴＢレセプターについてよりも実質的に低い（１
０〜１００倍またはそれ以上）、ＥＴＡレセプターにつ
いてのＩＣ５０を有しており、すなわちＥＴＡレセプタ
ーに対し選択的である。他の化合物はＥＴＢレセプター
選択的である。
【０６６３】２． 生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ） ａ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−（Ｎ−（４−メチルフェニル）アミノカ
ルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４
−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］ベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ク
ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
（３，４−メチレンジオキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］
チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［β−ヒド
ロキシ（３，４−メチレンジオキシ）フェニルエチル］
チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３，４−
メチレンジオキシベンジルカルボニル）］チオフェン−
３−スルホンアミド、のような選択された化合物を、高
血圧ラットモデルで試験したところ、血圧低下において
有効であった。
【０６６４】ｂ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−｛［３，４−（メチレンジ
オキシ）フェニル］アセチル｝チオフェン−３−スルホ
ンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−｛［２−アセチル−４，５−（メチ
レンジオキシ）フェニル］アミノカルボニル｝チオフェ
ン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メトキシ−
２−メチルフェニル）アミノカルボニル｝チオフェン−
３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−［２−シアノ−４，５−
ジメトキシフェニル］アミノカルボニル］チオフェン−
３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−［２−メチル−４，５−
（メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−
３−スルホンアミド、のような選択された化合物を、自
律神経が遮断された、正常血圧のラットモデルにおいて
試験したところ、実質的な活性を有し、３０ｍｇ／ｋｇ
の少ない投与量で３０分間に約３０％血圧が下がり、６
０ｍｇ／ｋｇの投与量で５０％を越える血圧低下が見ら
れた。試験化合物の平均投与量３０〜６０ｍｇ／ｋｇで
血圧反応が４０〜６０％抑制された。
【０６６５】当業者には変更が明白であるので、本発明
は添付の請求の範囲によってのみ制限されるものとす
る。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4439 Ａ６１Ｋ 31/4439 31/496 31/496 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 9/10 9/10 9/12 9/12 11/06 11/06 13/12 13/12 15/08 15/08 27/02 27/02 27/06 27/06 29/00 29/00 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 413/12 Ｃ０７Ｄ 413/12 413/14 413/14 417/12 417/12 417/14 417/14 (72)発明者 ボア・ガウダ・ラジユ アメリカ合衆国、テキサス・77478、シユ ガー・ランド、セトラーズ・ウエイ・ブー ルバード・2222 (72)発明者 アダム・コイス アメリカ合衆国、カリフオルニア・92127、 サン・デイエゴ、アベニダ・デ・ロス・ロ ボス・11349、アパートメント・エイ (72)発明者 エリツク・ジヨエル・バーナー アメリカ合衆国、カリフオルニア・94404、 フオスター・シテイ、カタマラン・ストリ ート・709、ナンバー・１ (72)発明者 チエンデ・ウー アメリカ合衆国、テキサス・77025、ヒユ ーストン、ブロンプトン・ロード・7530、 ナンバー・824 (72)発明者 ロサリオ・シルバーストール・カステイロ アメリカ合衆国、カリフオルニア・92126、 サン・デイエゴ、キヤンライト・ウエイ・ 10065 (72)発明者 ベンカタチヤラパシ・ヤラモーリ アメリカ合衆国、カリフオルニア・92128、 サン・デイエゴ、サマー・ブリーズ・レイ ン・12246 (72)発明者 ビツクデイ・ナラヤナイエンガー・バラジ アメリカ合衆国、カリフオルニア・92024、 エンシニタス、オーチヤード・ウツド・ロ ード・1642 (72)発明者 テイモシー・コーガン アメリカ合衆国、テキサス・77479、シユ ガー・ランド、クリークストーン・ドライ ブ・3422 Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AC01 AD01 AE03 FA03 FB03 FB13 FC01 4C063 AA01 BB07 CC51 CC76 CC94 DD06 DD51 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC67 GA02 GA04 GA07 GA09 MA01 MA13 MA17 MA22 MA23 MA24 MA28 MA35 MA36 MA37 MA41 MA52 MA65 MA66 NA14 ZA33 ZA36 ZA42 ZA59 ZA66 ZA75 ZA89 ZB11 ZC11 ZC42 ZC61

Claims (94)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Ｉで示される化合物、又は薬学的
    に許容されるその塩あるいはエステル： 【化１】 式中、Ａｒ１はイソオキサゾリルであり；Ａｒ２は
    （ｉ）又は（ｉｉ）であり： （ｉ）Ａｒ２は下記式で示される： 【化２】 式中、Ａｒ２は、Ｒ２６及びＲ１３について記載された
    ものから各々独立して選択される１以上の置換基で置換
    されており、ここで、Ｒ２６及びＲ１３は、各々独立し
    て、Ｈ、ＯＨ、ＯＨＮＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ハライド、
    プソイドハライド、アルキル、アルケニル、アルキニ
    ル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ア
    ルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキ
    ルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、アルキルスル
    フィニル、アルキルスルホニル、アリールオキシ、アリ
    ールアミノ、アリールチオ、アリールスルフィニル、ア
    リールスルホニル、ハロアルキル、ハロアリール、アル
    コキシカルボニル、カルボニル、アルキルカルボニル、
    アミノカルボニル、アリールカルボニル、ホルミル、置
    換又は非置換アミド、置換又は非置換ウレイドから選択
    され、前記アルキル、アルケニル及びアルキニル部分は
    １〜１４の炭素原子を含み、直鎖又は分岐鎖あるいは環
    式であり、前記アリール部分は４〜１６の炭素を含む
    が、但し、少なくとも一つのＲ１３は水素ではなく、及
    び式（Ｉ）の化合物は、スルホンアミド結合フェニル基
    上の２又は６位が置換されていない４−ビフェニルスル
    ホンアミドであり；又は（ｉｉ）Ａｒ２は下記式ＩＶで
    示される： 【化３】 式中、ＸはＳ、Ｏ又はＮＲ１１であり、ここでＲ
    １１は、３０までの炭素原子を含み、水素、アルキル、
    アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリー
    ル、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロ
    アルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ
    （Ｏ）Ｒ１５及びＳ（Ｏ）ｎＲ１５（ここで、ｎは０〜
    ２）から選択され；Ｒ１５は水素、アルキル、アルケニ
    ル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ
    環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、
    シクロアルケニル、又はシクロアルキニルであり；Ｒ
    １１及びＲ１５は非置換であるか又はＺから各々独立に
    選択される１つ以上の置換基により置換されており（こ
    こで、Ｚは、水素、ハライド、プソイドハライド、アル
    キル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリー
    ル、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロ
    アルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｏ
    Ｈ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＳＨ、Ｓ
    （Ｏ）ｎＲ１６（ここで、ｎは０〜２）、ＮＨＯＨ、Ｎ
    Ｒ１２Ｒ１６、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲ１６、Ｒ１２ＮＣＯ
    Ｒ１ ６及びＣＯＮＲ１２Ｒ１６である）；Ｒ１６は水
    素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ア
    ルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコ
    キシ、シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロア
    ルキニルであり；独立してＲ１１及びＺから選択される
    Ｒ１２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、
    アリール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキ
    ル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニ
    ル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１７及びＳ（Ｏ）ｎ
    Ｒ１７（ここで、ｎは０〜２）から選択され；Ｒ
    １７は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
    リール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、
    アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル又
    はシクロアルキニルであり；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５及
    びＲ１６の各々はＺについて記載された任意の基でさら
    に置換されてよく；及びＲ８、Ｒ９及びＲ１０は各々独
    立して下記（ｉ）又は（ｉｉ）から選択される： （ｉ）Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ水素又は５０
    までの炭素原子を含み、各々独立して以下のものから選
    択され：水素、ハライド、プソイドハライド、アルキ
    ル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、
    アリールオキシ、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコ
    キシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアル
    キニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、アセトキシ−
    （ＣＨ＝ＣＨ）−、ＣＯ２Ｒ１８、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒ
    Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ ２）ｒ（ＣＨ＝Ｃ
    Ｈ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）（Ｃ
    Ｈ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ
    ＝ＣＨ）ｓＣ（Ｏ）（ＣＨ２） ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒ
    ＮＨ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）
    ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（Ｃ
    Ｈ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ １８、（ＣＨ２）
    ｒＲ１８、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１８（ここでｍは０〜２、ｓ、
    ｎ及びｒは各々独立して０〜６）、ＮＨＯＨ、ＮＲ１８
    Ｒ１９、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲ１ ８、Ｒ１９ＮＣＯＲ１８
    及びＣＯＮＲ１９Ｒ１８；ここでＲ１９は水素、アルキ
    ル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリ
    ール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロ環、アルア
    ルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアル
    ケニル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０及びＳ
    （Ｏ）ｎＲ２０（ここで、ｎは０〜２）から選択され；
    Ｒ１８及びＲ２０は水素、アルキル、アルケニル、アル
    キニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリー
    ル、ヘテロ環、アルコキシ、アリールオキシ、アルアル
    キル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケ
    ニル又はシクロアルキニルから独立して選択され；
    Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０について記載された基はいずれ
    も、非置換であるか又はＺについて記載された任意の置
    換基で置換されており（ここで、Ｚは水素、ハライド、
    プソイドハライド、アルキル、アルコキシ、アルケニ
    ル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ
    環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、
    シクロアルケニル、シクロアルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ
    （Ｏ）Ｒ２１、ＣＯ２Ｒ２１、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ２１
    （ここで、ｎは０〜２）、ＮＨＯＨ、ＮＲ２２Ｒ２１、
    ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲ２１、Ｒ２２ＮＣＯＲ２１及びＣＯ
    ＮＲ２２Ｒ２１である）；Ｒ２２は水素、アルキル、ア
    ルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、
    ヘテロ環、アルアルキル、アルコキシ、アルアルコキ
    シ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキ
    ニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ２３及びＳ（Ｏ）ｎＲ２３（ここで、
    ｎは０〜２）から選択され；Ｒ２１及びＲ２３は、水
    素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ア
    ルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコ
    キシ、シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロア
    ルキニルから独立して選択されるが、但し、Ｒ８がＮＲ
    １８Ｒ１９、ＯＲ１８、Ｒ１９ＮＣＯＲ１８及びＣＯＮ
    Ｒ１９Ｒ１８、ＣＯ２Ｒ１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ
    ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝
    ＣＨ）ｓＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ １８、（ＣＨ２）ｒＮＨ
    （ＣＨ２）ｎＲ１８又は（ＣＨ２）ｒＲ１８でありＲ１
    ８が５〜６員のアリール基である場合、アリール基は少
    なくとも２の置換基を有し；あるいは（ｉｉ）Ｒ８、Ｒ
    ９及びＲ１０の任意の２つと各々が結合している炭素
    が、各々独立してＺから選択される１以上の置換基によ
    り置換されている３〜１６員を含む飽和又は不飽和のア
    リール、芳香族環、ヘテロ芳香族環、炭素環又はヘテロ
    環を形成し；他のＲ８、Ｒ９及びＲ１０が（ｉ）におけ
    るように選択され；ヘテロ原子がＮＲ１１、Ｏ又はＳで
    あるが、但し、Ａｒ２は５−ハロ−３−低級アルキルベ
    ンゾ［ｂ］チエニル、５−ハロ−３−低級アルキルベン
    ゾ［ｂ］フリル、５−ハロ−３−低級アルキルベンゾ
    ［ｂ］ピロリルではない。
  2. 【請求項２】 下記式Ｖのいずれかを有する、請求項１
    に記載の化合物： 【化４】 式中、ＸはＳ、Ｏ又はＮＲ１１であり、ここでＲ
    １１は、３０までの炭素原子を含み、水素、アルキル、
    アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリー
    ル、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロ
    アルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ
    （Ｏ）Ｒ１５及びＳ（Ｏ）ｎＲ１５（ここで、ｎは０〜
    ２）から選択され；Ｒ１５は水素、アルキル、アルケニ
    ル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ
    環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、
    シクロアルケニル、又はシクロアルキニルであり；Ｒ
    １１及びＲ１５は、非置換であるか又は、各々Ｚから独
    立して選択される１つ以上の置換基で置換されており
    （ここで、Ｚは水素、ハライド、プソイドハライド、ア
    ルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリー
    ル、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロ
    アルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｏ
    Ｈ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＳＨ、Ｓ
    （Ｏ）ｎＲ１６（ここで、ｎは０〜２）、ＮＨＯＨ、Ｎ
    Ｒ１２Ｒ１６、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲ１６、Ｒ１２ＮＣＯ
    Ｒ１ ６及びＣＯＮＲ１２Ｒ１６である）；Ｒ１６は水
    素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ア
    ルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコ
    キシ、シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロア
    ルキニルであり；独立してＲ１１及びＺから選択される
    Ｒ１２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、
    アリール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキ
    ル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニ
    ル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１７及びＳ（Ｏ）ｎ
    Ｒ１７（ここで、ｎは０〜２）から選択され；Ｒ
    １７は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
    リール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、
    アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル又
    はシクロアルキニルであり、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５及
    びＲ１６の各々は、Ｚについて記載された任意の基でさ
    らに置換されてよく；及びＲ８、Ｒ９及びＲ１０は、そ
    れぞれ水素又は約５０までの炭素原子を含み、各々独立
    して以下の（ｉ）又は（ｉｉ）から選択される： （ｉ）Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハライド、プソイドハ
    ライド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニ
    ル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、アルアルキ
    ル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニ
    ル、シクロアルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、
    （ＯＡＣ）ＣＨ＝ＣＨＲ１８、ＣＯ２Ｒ １８、ＳＨ、
    （ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）
    ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒ
    Ｃ（Ｏ）（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ
    ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ１８、
    （ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）
    ｎＲ１８、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ２） ｒＲ１８、（ＣＨ
    ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（Ｃ
    Ｈ２） ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）
    ｒＲ１８、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１８（ここでｍは０〜２、ｓ、
    ｎ及びｒは各々独立して０〜６）、ＮＨＯＨ、ＮＲ１８
    Ｒ１９、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲ１８、Ｒ１９ＮＣＯＲ１８
    及びＣＯＮＲ１９Ｒ１８から選択され、ここでＲ１９は
    水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
    アルキルアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテ
    ロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキ
    ル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ
    ２０及びＳ（Ｏ）ｎＲ２０（ここで、ｎは０〜２）から
    選択され；Ｒ１８及びＲ２０は水素、アルキル、アルケ
    ニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキ
    ルアリール、ヘテロ環、アルコキシ、アリールオキシ、
    アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シク
    ロアルケニル又はシクロアルキニルから独立して選択さ
    れ；Ｒ８は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、（ＯＡＣ）ＣＨ＝ＣＨＲ
    １８、ＣＯ２Ｒ１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨ２）
    ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎ
    Ｒ１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ
    ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓＣ（Ｏ）
    （ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ＝ＣＨ）
    ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｒＲ
    １８、（ＣＨ ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓＮＨ（ＣＨ２）ｎ
    Ｒ１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２） ｎＲ１８、（ＣＨ
    ２）ｎＲ１８（ここで、ｍは０〜２、ｓ、ｎ及びｒは各
    々独立して０〜６）から選択され、ここでＲ１８はアリ
    ールであり、但し、Ｒ８が（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）
    ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＲ１８であり、ｒが０及び／又
    はｎが０であり、Ｒ１８がアリールである場合、Ｒ１８
    は２以上の置換基を有し；Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０につい
    て記載された基はいずれも、非置換であるか又はＺにつ
    いて記載された任意の置換基で置換されており（ここ
    で、Ｚは水素、ハライド、プソイドハライド、アルキ
    ル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、
    アリールオキシ、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコ
    キシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアル
    キニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、ＣＯ２Ｒ２１、
    ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ２１（ここで、ｎは０〜２）、ＮＨ
    ＯＨ、ＮＲ２２Ｒ２１、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲ２１、Ｒ
    ２２ＮＣＯＲ２１及びＣＯＮＲ２２Ｒ２１である）；Ｒ
    ２２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
    ール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、ア
    ルコキシ、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロア
    ルケニル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ２３及びＳ
    （Ｏ）ｎＲ２３（ここで、ｎは０〜２）から選択され；
    Ｒ２１及びＲ２３は、水素、アルキル、アルケニル、ア
    ルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ環、ア
    ルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロ
    アルケニル又はシクロアルキニルから独立して選択さ
    れ；又は（ｉｉ）Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の任意の２つ
    が、各々独立してＺから選択される１以上の置換基によ
    り置換されている３〜１６員を含む飽和又は不飽和のア
    リール、芳香族環、ヘテロ芳香族環、炭素環又はヘテロ
    環を形成し；他のＲ８、Ｒ ９及びＲ１０が（ｉ）におけ
    るＲ９及びＲ１０について示された基から選択され；ヘ
    テロ原子がＮＲ１１、Ｏ又はＳであるが、但し、Ａｒ２
    は５−ハロ−３−低級アルキルベンゾ［ｂ］チエニル、
    ５−ハロ−３−低級アルキルベンゾ［ｂ］フリル、５−
    ハロ−３−低級アルキルベンゾ［ｂ］ピロリルではな
    い；及びＲ１及びＲ２は、以下の（ｉ）、（ｉｉ）又は
    （ｉｉｉ）であり： （ｉ）Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ
    Ｏ２、ハライド、プソイドハライド、アルキル、アルケ
    ニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテ
    ロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチ
    オ、アルキルオキシ、ハロアルキル、アルキルスルフィ
    ニル、アルキルスルホニル、アリールオキシ、アリール
    アミノ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリー
    ルスルホニル、ハロアルキル、ハロアリール、アルコキ
    シカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニ
    ル、アリールカルボニル、ホルミル、置換又は非置換ア
    ミド、置換又は非置換ウレイドから選択され、前記アル
    キル、アルケニル及びアルキニル部分は１〜１４の炭素
    原子を含む、直鎖又は分岐鎖あるいは環式であり、前記
    アリール部分は４〜１６の炭素を含むが、但しＲ２はハ
    ライド又はプソイドハライドでない；又は（ｉｉ）Ｒ１
    及びＲ２ は、一緒になって−（ＣＨ２）ｎ（ここで、
    ｎは３〜６）を形成し；又は（ｉｉｉ）Ｒ１及びＲ
    ２は、一緒になって１，３−ブタジエニルを形成する。
  3. 【請求項３】 Ｒ１３及びＲ２６のアルキル、アルケニ
    ル及びアルキニル部分は１〜６の原子を含み、Ｒ１３及
    びＲ２６のアリール部分は４〜１０の炭素を含む、請求
    項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ１がＨ、低級アルキル、ハライド又は
    プソイドハライドであり；及びＲ２が低級アルキル、低
    級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル又は
    水素である、請求項１又は２に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ１がＢｒ又はＣｌあるいは低級アルキ
    ルであり、及びＲ２が低級アルキル、低級ハロアルキル
    又は水素である、請求項２〜４のいずれかに記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】 Ａｒ２が下記式ＩＶＡ又はＩＶＢで示さ
    れる、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物： 【化５】 式中：ＸはＮＲ１１、Ｏ又はＳであり；Ｒ８は、（ＣＨ
    ２）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ
    （ＣＨ ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ
    １８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ
    １８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（Ｃ
    Ｈ２） ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓＣ
    （Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ ２）ｒ（ＣＨ＝Ｃ
    Ｈ）ｓＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ
    ２）ｒＲ１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（Ｃ
    Ｈ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）
    ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＲ１８から選択されるが、但
    し、Ｒ８が（ＣＨ２）ｒＲ１８であり及びＲ１８がフェ
    ニルである場合、フェニル基は少なくとも２つの位置に
    おいて置換されており；及びＲ９及びＲ１０は独立して
    以下のものから選択され：水素、ハライド、プソイドハ
    ライド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニ
    ル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、アルアルキ
    ル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニ
    ル、シクロアルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、
    （ＯＡＣ）ＣＨ＝ＣＨＲ１８、ＣＯ２Ｒ１８、ＳＨ、
    （ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ１ ８、（ＣＨ２）
    ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒ
    Ｃ（Ｏ）（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ
    ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ１８、
    （ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）
    ｎＲ１８、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｒＲ１８、（ＣＨ
    ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓＮＨ（ＣＨ ２）ｎＲ１８、（Ｃ
    Ｈ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）
    ｒＲ１８、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１８（ここでｍは０〜２、ｓ、
    ｎ及びｒは各々独立して０〜６）、ＮＨＯＨ、ＮＲ１８
    Ｒ１９、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲ１８、Ｒ１９ＮＣＯＲ１８
    及びＣＯＮＲ１９Ｒ１８；ここでＲ１９は水素、アルキ
    ル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリ
    ール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロ環、アルア
    ルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアル
    ケニル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０及びＳ
    （Ｏ）ｎＲ２０（ここで、ｎは０〜２）から選択され；
    Ｒ１８及びＲ２０は水素、アルキル、アルケニル、アル
    キニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリー
    ル、ヘテロ環、アルコキシ、アリールオキシ、アルアル
    キル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケ
    ニル又はシクロアルキニルから独立して選択される。
  7. 【請求項７】 Ｒ１８がアリール又はヘテロアリールで
    ある、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ１８が、フェニル又はピリミジニルで
    ある、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ９及びＲ１０が、水素、ハライド、低
    級アルキル又はハロ低級アルキルである、請求項１〜８
    のいずれかに記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ１９が、水素又は低級アルキルであ
    り；及びＲ１８がアリールである、請求項１又は２に記
    載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ａｒ２が、フェニルアセチルチオフェ
    ン、フェニルアセチルフラン、フェニルアセチルピロー
    ル、アセトキシスチリルチオフェン、アセトキシスチリ
    ルフラン又はアセトキシスチリルピロールである、請求
    項１〜５及び９のいずれかに記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 ＸがＳ、Ｏ、ＮＲ１１であり、ここで
    Ｒ１１は水素又は低級アルキル、あるいはアリール（該
    アリールは、非置換であるか又は低級アルキル又はハロ
    ゲン水素又は低級アルキルにより置換されている）であ
    り；Ｒ１は水素、ハライド、プソイドハライド、低級ア
    ルキル又は低級ハロアルキルであり；Ｒ２は水素、低級
    アルキル又は低級ハロアルキルである、請求項２〜１１
    のいずれかに記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ１１がフェニルである、請求項１〜
    １２のいずれかに記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ａｒ２が下記式ＶＩで示される、請求
    項１〜１３のいずれかに記載の化合物： 【化６】 式中、Ｍは、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒ、ＣＨ
    （ＯＨ）（ＣＨ２）ｒ、（ＣＨ２）ｍ（ＣＨ＝ＣＨ）
    （ＣＨ２）ｒ、（ＣＨ２）ｍ（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ２）
    ｒ、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｒ、ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ
    （Ｏ）（ＣＨ２）ｒ、ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（Ｃ
    Ｈ２）ｍ（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ２）ｒ、（ＣＨ２）ｒ、
    （ＣＨ２）ｒＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏであり、ここでｍ、ｓ及び
    ｒは各々独立して０〜６であり；Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ
    ３３、Ｒ３４及びＲ３５は、各々独立して下記（ｉ）又
    は（ｉｉ）から選択され： （ｉ）Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４及びＲ３５は、
    各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＲ３８、ＣＯＮＲ３８Ｒ
    ３９、ＮＯ２、シアノ、ハライド、プソイドハライド、
    アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリー
    ルアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルア
    ミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、アルキルスルフィ
    ニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、ア
    ルキルカルボニル、アルケニルチオ、アルケニルアミ
    ノ、アルケニルオキシ、アルケニルスルフィニル、アル
    ケニルスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールア
    ミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカ
    ルボニル、（アルキル−アミノカルボニル）アルキル、
    カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアルケ
    ニル、アルキルスルホニルアミノアルキル、シアノアル
    キル、アセチル、アセトキシアルキル、ヒドロキシアル
    キル、アルキルオキシアルコキシ、ヒドキシアルキル、
    （アセトキシ）アルコキシ、（ヒドロキシ）アルコキシ
    及びホルミルから選択され；又は（ｉｉ）環上の隣接炭
    素で置換するＲ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４及びＲ３
    ５の少なくとも２つが一緒になって、非置換の、又は１
    以上の水素をハライド、低級アルキル、低級アルコキシ
    又はハロ低級アルキルにより置き換えることにより置換
    されているアルキレンジオキシ、アルキレンチオキシオ
    キシ又はアルキレンジチオキシを形成し、及び他のＲ
    ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４及びＲ３５が、（ｉ）の
    ように選択され；及びＲ３８及びＲ３９は、各々独立し
    て、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
    ル、ハロアルキル、アルキルアリール、ヘテロ環、アリ
    ールアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシ、アリ
    ールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシ
    クロアルキニルから選択されるが、但しＭが（ＣＨ２）
    ｍＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒである場合、Ｒ３１、Ｒ
    ３２、Ｒ３３、Ｒ３４及びＲ３５の少なくとも２つは水
    素でない。
  15. 【請求項１５】 Ｍが、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（Ｃ
    Ｈ２）ｒ、（ＣＨ２）ｍ（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ２）ｒ、
    （ＣＨ２）ｍ（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ２）ｒ、Ｃ＝Ｎ（Ｏ
    Ｈ）（ＣＨ２）ｒ、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｒ、（ＣＨ
    ２）ｒ、（ＣＨ２）ｒＯ又はＣ（Ｏ）Ｏである、請求項
    １４に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４及び
    Ｒ３５が下記（ｉ）又は（ｉｉ）から選択される、請求
    項１４又は１５に記載の化合物： （ｉ）Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４及びＲ３５が、
    各々独立して、低級アルキル、ハライド、ハロ低級アル
    キル及び低級アルコキシから選択され；及び（ｉｉ）Ｒ
    ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４及びＲ３５の少なくとも
    ２つがエチレンジオキシ又はメチレンジオキシを形成
    し、他のものが（ｉ）のように選択される。
  17. 【請求項１７】 Ｍが 【化７】 から選択され、式中、Ｒ４０が水素、アルキル、アルコ
    キシ、アルコキシアルキル又はハロアルキルである、請
    求項１４〜１６のいずれかに記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 環上の隣接炭素で置換するＲ３１、Ｒ
    ３２、Ｒ３３、Ｒ３ ４及びＲ３５の少なくとも２つが一
    緒になって、非置換の、又は１以上の水素をハライド、
    低級アルキル、低級アルコキシ又はハロ低級アルキルに
    より置き換えることにより置換されているアルキレンジ
    オキシ、アルキレンチオキシオキシ又はアルキレンジチ
    オキシを形成する、請求項１４〜１７のいずれかに記載
    の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ｒ３１及びＲ３５の少なくとも一つが
    水素と異なる、請求項１４〜１８のいずれかに記載の化
    合物。
  20. 【請求項２０】 Ａｒ２が下記式ＶＩＩ： 【化８】 （式中、ＷはＣＨ２を表す。）で示される、請求項１４
    〜１８のいずれかに記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 Ｍが下記式： 【化９】 から選択される、請求項１４〜１９のいずれかに記載の
    化合物。
  22. 【請求項２２】 Ｒ４０がメチル、エチル又は水素であ
    る、請求項１７に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４及び
    Ｒ３５が下記（ｉ）又は（ｉｉ）から選択される、請求
    項１４〜１７のいずれかに記載の化合物： （ｉ）Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４及びＲ３５が、
    各々独立して、低級アルキル、ハロ低級アルキル、フェ
    ニル、アルコキシ、低級アルキルスルホニルアミノ低級
    アルキル、シアノ低級アルキル、アセチル、低級アルコ
    キシカルボニル、シアノ、ＯＨ、アセトキシ低級アルキ
    ル、ヒドロキシ低級アルキル、アセトキシ低級アルコキ
    シ又は低級アルコキシカルボニルから選択され；又は
    （ｉｉ）Ｒ３２及びＲ３３又はＲ３３及びＲ３４がアル
    キレンジオキシを形成し、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ
    ３４及びＲ３５の他のものが（ｉ）のように選択され
    る。
  24. 【請求項２４】 Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４及び
    Ｒ３５が下記（ｉ）又は（ｉｉ）から選択される、請求
    項１４〜１７及び２３のいずれかに記載の化合物：
    （ｉ）Ｒ３３、Ｒ３５が水素以外で、且つ低級アルキル
    又は低級アルコキシから選択され、又は、（ｉｉ）Ｒ
    ３１又はＲ３５の少なくとも一つが水素以外であり、Ｒ
    ３２及びＲ ３３又はＲ３３及びＲ３４がメチレンジオキ
    シ又はエチレンジオキシを形成する。
  25. 【請求項２５】 Ｒ９及びＲ１０が環を形成し、それに
    よりＡｒ２がベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フリ
    ル又はインドリルであるが、但し、１以上の置換基が存
    在し、それらが５−ハロ及び３−低級アルキル以外であ
    り、Ｒ８、Ｒ ９及びＲ１０の他のものがアリール、（Ｃ
    Ｈ２）ｒＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＣＯ２Ｒ１８、ＮＲ
    １８Ｒ１９、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１８（ｎは０〜２）、
    ＨＮＯＨ、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲ１８、Ｒ１９ＮＣＯＲ
    １８及びＣＯＮＲ１９Ｒ１８から選択される、請求項１
    〜５のいずれかに記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 下記から選択される、請求項２５に記
    載の化合物：Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソ
    オキサゾリル）−２−ｎ−ベンジルベンゾ［ｂ］チオフ
    ェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メ
    チル−５−イソオキサゾリル）−２−ブチルベンゾ
    ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブ
    ロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ｉ−
    プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミ
    ド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
    リル）−２−ｎ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−３
    −スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
    −イソオキサゾリル）−２−（４−エチルベンジル）ベ
    ンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４
    −ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
    ［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］ベンゾ
    ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブ
    ロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
    （３，４，５−トリメトキシベンジル）ベンゾ［ｂ］チ
    オフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３
    −メチル−５−イソオキサゾリル）−２−エチル−５−
    メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、
    Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
    ル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）ベンジル］
    ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−
    （４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
    ２−（３，４−ジメトキシベンジル）ベンゾ［ｂ］チオ
    フェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−
    メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（ベンゾ［ｂ］
    チエン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド、
    Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
    ル）−２−（４−メトキシベンジル）ベンゾ［ｂ］チオ
    フェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−
    メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２−メトキシ
    ベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンア
    ミド、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリ
    ル）−２−（４−クロロベンジル）ベンゾ［ｂ］チオフ
    ェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メ
    チル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−ジメチルア
    ミノベンジル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン
    アミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
    サゾリル）−２−エチルベンゾ［ｂ］フラン−３−スル
    ホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
    オキサゾリル）−２−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン
    スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−
    イソオキサゾリル）−６−メトキシ−２−［３，４−
    （メチレンジオキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］チオフェ
    ン−３−スルホンアミド、及びＮ−（４−クロロ−５−
    メチル−３−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メ
    チレンジオキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−
    ３−スルホンアミド。
  27. 【請求項２７】 Ａｒ２がチエニルである、請求項１〜
    ５及び１５〜２３のいずれかに記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 Ａｒ２がフリルである、請求項１〜５
    及び１５〜２３のいずれかに記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 Ａｒ２がピロリルである、請求項１〜
    ５及び１５〜２３のいずれかに記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 Ａｒ２が４−ビフェニルである、請求
    項１に記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 下記式ＶＩＩで示される、請求項３０
    に記載の化合物： 【化１０】 式中、Ａｒ２は、Ｒ２６及びＲ１３について示された選
    択物から各々独立に選択される１以上の置換基により置
    換され、Ｒ２６及びＲ１３は各々独立してＨ、低級アル
    キル、ハロアルキル及びハライドから選択されるが、但
    し、少なくとも１つのＲ１３は水素ではない。
  32. 【請求項３２】 少なくとも１つの置換基Ｒ１３がパラ
    位に存在する、請求項３０又は３１に記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 Ｒ１がハライド又はメチルあるいは
    （Ｃ９〜Ｃ１３）アルキルである、請求項３０〜３２の
    いずれかに記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 Ｒ１がハライド、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、
    ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ｎ−Ｃ３Ｈ７及びシクロ−Ｃ３Ｈ７
    から選択され、Ｒ２がＨ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、
    Ｃ２Ｆ５、ｎ−Ｃ３Ｈ７及びシクロ−Ｃ３Ｈ７から選択
    される、請求項２〜３２のいずれかに記載の化合物。
  35. 【請求項３５】 Ｒ１がハライド又はＣＨ３であり、及
    びＲ２がＨ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５又はＣＦ３である、請求
    項２〜３２のいずれかに記載の化合物。
  36. 【請求項３６】 下記から選択される、請求項３０に記
    載の化合物：Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソ
    オキサゾリル）−４’−メチルフェニル−４−ビフェニ
    ルスルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
    −イソオキサゾリル）−４’−トリフルオロメチルフェ
    ニル−４−ビフェニルスルホンアミド、Ｎ−（４−ブロ
    モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４’−メト
    キシフェニル−４−ビフェニルスルホンアミド、Ｎ−
    （４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
    ３’−メトキシフェニル−４−ビフェニルスルホンアミ
    ド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
    リル）−２’−メトキシフェニル−４−ビフェニルスル
    ホンアミド、及びＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−
    イソオキサゾリル）−３’，４’−メチレンジオキシフ
    ェニル−４−ビフェニルスルホンアミド。
  37. 【請求項３７】 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−
    イソオキサゾリル）−４’−メチルフェニル−４−ビフ
    ェニルスルホンアミド、又はＮ−（４−ブロモ−３−メ
    チル−５−イソオキサゾリル）−４’−トリフルオロメ
    チルフェニル−４−ビフェニルスルホンアミドである、
    請求項３０に記載の化合物。
  38. 【請求項３８】 （フェニルアセチル）チオフェンスル
    ホンアミドである、請求項１〜５のいずれかに記載の化
    合物。
  39. 【請求項３９】 （フェニルオキシ）チオフェンスルホ
    ンアミドである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合
    物。
  40. 【請求項４０】 下記から選択される化合物：Ｎ−（４
    −ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
    ［（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシカルボニ
    ル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロ
    ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
    ［（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシカルボニ
    ル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロ
    モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
    ［（３，４−メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チ
    オフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３
    −メチル−５−イソオキサゾリル）−｛２−［（３，４
    −メチレンジオキシ）フェニル］アセチル｝チオフェン
    −３−スルホンアミドオキシム、Ｎ−（４−クロロ−３
    −メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−シア
    ノ−４，５−ジメトキシフェニル）アミノカルボニル］
    チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（３，４−ジメ
    チル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−トリルアセ
    チルフェニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−
    （３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−
    （２，４−ジメチルフェニルアセチル）チオフェン−３
    −スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
    −イソオキサゾリル）−２−（２，４−ジメチルフェニ
    ルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−
    （４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
    ２−（２，４−ジメチルフェニルアセチル）チオフェン
    −３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル
    −５−イソオキサゾリル）−２−［２−メチル−４，５
    −（メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン
    −３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル
    −５−イソオキサゾリル）−２−（２，５−ジメチルフ
    ェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミドＮ−
    （４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
    ２−［β−アセトキシ−２−メチル−４，５−（メチレ
    ンジオキシ）スチリル］チオフェン−３−スルホンアミ
    ド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
    リル）−２−［（２，３，４−トリメトキシ−６−シア
    ノ）フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スル
    ホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソ
    オキサゾリル）−３−（４−プロピルフェニル）チオフ
    ェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（３，４−ジメチル−
    ５−イソオキサゾリル）−２−［２−メチル−４，５−
    （メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−
    ３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−
    ５−イソオキサゾリル）−２−（２，４，６−トリメチ
    ルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミ
    ド、Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−３−イソオキサゾ
    リル）−２−［２−メチル−４，５−（メチレンジオキ
    シ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミ
    ド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
    リル）−２−［２−メチル−４，５−（メチレンジオキ
    シ）シンナミル］チオフェン−３−スルホンアミド、及
    びＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
    ル）−２−（２，４−ジメチルフェネチル）チオフェン
    −３−スルホンアミド、又は、これらの化合物のいずれ
    かの任意の対応する、Ｎ−（４−ハロ−３−メチル−５
    −イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−５−メチル−
    ３−イソオキサゾリル）、Ｎ−（３，４−ジメチル−５
    −イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−５−メチル−
    ３−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−３−メチル
    −５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４，５−ジメチル−
    ３−イソオキサゾリル）誘導体。
  41. 【請求項４１】 下記から選択される化合物：Ｎ−（４
    −クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
    （２，３，４−トリメトキシ−６−メチルフェニルアミ
    ノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−
    （４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
    ２−（２，３，４−トリメトキシ−６−アセチルフェニ
    ルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミ
    ド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
    リル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−メトキ
    シカルボニルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−
    ３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−
    ５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメト
    キシ−６−カルボニルフェニルアミノカルボニル）チオ
    フェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−
    メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−
    トリメトキシ−６−メタンスルホニルフェニルアミノカ
    ルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４
    −クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
    ［２，３，４−トリメトキシ−６−（シアノメチル）フ
    ェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンア
    ミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
    ゾリル）−２−［２，３，４−トリメトキシ−６−（２
    −ヒドロキシエチル）フェニルアミノカルボニル］チオ
    フェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−
    メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メ
    チレンジオキシ）−２−メトキシ−６−メチルフェニル
    アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
    Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
    ル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メト
    キシ−６−アセチルフェニルアミノカルボニル］チオフ
    ェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メ
    チル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチ
    レンジオキシ）−２−メトキシ−６−メトキシカルボニ
    ルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホ
    ンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
    キサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−
    ２−メトキシ−６−カルボキシフェニルアミノカルボニ
    ル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロ
    ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，
    ４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−メタン
    スルホニルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３
    −スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
    −イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオ
    キシ）−２−メトキシ−６−シアノフェニルアミノカル
    ボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−
    クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
    ［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−
    シアノメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−
    ３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−
    ５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジ
    オキシ）−２−メトキシ−６−（２−ヒドロキシエチ
    ル）フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スル
    ホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
    オキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）
    −２，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル］チオフ
    ェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メ
    チル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチ
    レンジオキシ）−６−アセチル−２−メチルフェニルア
    ミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ
    −（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
    −２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシ
    カルボニル−２−メチルフェニルアミノカルボニル］チ
    オフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３
    −メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−
    （メチレンジオキシ）−６−カルボキシル−２−メチル
    フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホン
    アミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
    サゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６
    −メトキシ−２−メチルフェニルアミノカルボニル］チ
    オフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３
    −メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−
    （メチレンジオキシ）−６−メタンスルホニル−２−メ
    チルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スル
    ホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
    オキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）
    −６−シアノ−２−メチルフェニルアミノカルボニル］
    チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−
    ３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−
    （メチレンジオキシ）−６−（シアノメチル）−２−メ
    チルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スル
    ホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
    オキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）
    −６−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルフェニル
    アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
    Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
    ル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−シア
    ノ−６−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン
    −３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル
    −５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレン
    ジオキシ）−６−メトキシ−２−シアノフェニルアミノ
    カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−
    （４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
    ２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−アセチル−
    ６−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３
    −スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
    −イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオ
    キシ）−６−メトキシ−２−アセチルフェニルアミノカ
    ルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４
    −クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
    （３−シアノ−２，４，６−トリメチルフェニルアミノ
    カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−
    （４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
    ２−（３−カルボキシル−２，４，６−トリメチルフェ
    ニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミ
    ド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
    リル）−２−（３−メタンスルホニル−２，４，６−ト
    リメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−
    スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−
    イソオキサゾリル）−２−［３−（２−ヒドロキシエチ
    ル）−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニ
    ル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロ
    ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３−
    （カルボキシルメチル）−２，４，６−トリメチルフェ
    ニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミ
    ド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
    リル）−２−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル
    アミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、
    Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
    ル）−２−（４−カルボキシル−２，６−ジメチルフェ
    ニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミ
    ド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
    リル）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジ
    メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−ス
    ルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ
    ソオキサゾリル）−２−［４−（２−ヒドロキシエチ
    ル）−２，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル］チ
    オフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３
    −メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［４−（シア
    ノメチル）−２，６−ジメチルフェニルアミノカルボニ
    ル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロ
    ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［４−
    （カルボキシルメチル）−２，６−ジメチルフェニルア
    ミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ
    −（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
    −２−（４−メタンスルホニル−２，６−ジメチルフェ
    ニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミ
    ド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
    リル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−メチル
    フェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド、
    Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
    ル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−アセチル
    フェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド、
    Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
    ル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−メトキシ
    カルボニルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホ
    ンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
    キサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−
    カルボキシルフェニルアセチル）チオフェン−３−スル
    ホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
    オキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６
    −メタンスルホニルフェニルアセチル）チオフェン−３
    −スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
    −イソオキサゾリル）−２−［２，３，４−トリメトキ
    シ−６−（シアノメチル）フェニルアセチル］チオフェ
    ン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチ
    ル−５−イソオキサゾリル）−２−［２，３，４−トリ
    メトキシ−６−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアセ
    チル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ク
    ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
    ［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−
    メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンア
    ミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
    ゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−
    メトキシ−６−アセチルフェニルアセチル］チオフェン
    −３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル
    −５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレン
    ジオキシ）−２−メトキシ−６−メトキシカルボニルフ
    ェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ
    −（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
    −２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ
    −６−カルボキシルフェニルアセチル］チオフェン−３
    −スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
    −イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオ
    キシ）−２−メトキシ−６−メタンスルホニルフェニル
    アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４
    −クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
    ［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−
    （シアノ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホ
    ンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
    キサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−
    ２−メトキシ−６−（シアノメチル）フェニルアセチ
    ル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロ
    ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，
    ４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−（２−
    ヒドロキシエチル）フェニルアセチル］チオフェン−３
    −スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
    −イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオ
    キシ）−２，６−ジメチルフェニルアセチル］チオフェ
    ン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチ
    ル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレ
    ンジオキシ）−６−アセチル−２−メチルフェニルアセ
    チル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ク
    ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
    ［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシカルボ
    ニル−２−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−
    スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−
    イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキ
    シ）−６−カルボキシル−２−メチルフェニルアセチ
    ル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロ
    ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，
    ４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシ−２−メチル
    フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、
    Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
    ル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メタ
    ンスルホニル−２−メチルフェニルアセチル］チオフェ
    ン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチ
    ル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレ
    ンジオキシ）−６−シアノ−２−メチルフェニルアセチ
    ル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロ
    ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，
    ４−（メチレンジオキシ）−６−（シアノメチル）−２
    −メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホン
    アミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
    サゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６
    −（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルフェニルアセ
    チル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ク
    ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
    ［３，４−（メチレンジオキシ）−２−シアノ−６−メ
    チルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミ
    ド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
    リル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メ
    トキシ−２−シアノフェニルアセチル］チオフェン−３
    −スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
    −イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオ
    キシ）−２−アセチル−６−メチルフェニルアセチル］
    チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−
    ３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−
    （メチレンジオキシ）−６−メトキシ−２−アセチルフ
    ェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ
    −（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
    −２−（３−シアノ−２，４，６−トリメチルフェニル
    アセチル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４
    −クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
    （３−カルボキシル−２，４，６−トリメチルフェニル
    アセチル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４
    −クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
    （３−ヒドロキシメチル−２，４，６−トリメチルフェ
    ニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−
    （４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
    ２−（３−メタンスルホニル−２，４，６−トリメチル
    フェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド、
    Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
    ル）−２−［３−（シアノメチル）−２，４，６−トリ
    メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンア
    ミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
    ゾリル）−２−［３−（２−ヒドロキシエチル）−２，
    ４，６−トリメチルフェニルアセチル］チオフェン−３
    −スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
    −イソオキサゾリル）−２−［３−（カルボキシルメチ
    ル）−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル］チオ
    フェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−
    メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−シアノ−
    ２，６−ジメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−
    スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−
    イソオキサゾリル）−２−（４−カルボキシル−２，６
    −ジメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホ
    ンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
    キサゾリル）−２−（４−ヒドロキシメチル−２，６−
    ジメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホン
    アミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
    サゾリル）−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−
    ２，６−（ジメチル）フェニルアセチル］チオフェン−
    ３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−
    ５−イソオキサゾリル）−２−［４−シアノメチル−
    ２，６−（ジメチル）フェニルアセチル］チオフェン−
    ３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−
    ５−イソオキサゾリル）−２−［４−（カルボキシルメ
    チル）−２，６−ジメチルフェニルアセチル］チオフェ
    ン−３−スルホンアミド、及びＮ−（４−クロロ−３−
    メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−メタンス
    ルホニル−２，６−ジメチルフェニルアセチル）チオフ
    ェン−３−スルホンアミド；又は、これらの化合物のい
    ずれかの任意の対応する、Ｎ−（４−ハロ−３−メチル
    −５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−５−メチ
    ル−３−イソオキサゾリル）、Ｎ−（３，４−ジメチル
    −５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−３−メチ
    ル−５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−５−メ
    チル−３−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４，５−ジメチ
    ル−３−イソオキサゾリル）誘導体。
  42. 【請求項４２】 下記から選択される化合物：Ｎ−（４
    −クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
    （Ｎ−（４−メチルフェニル）アミノカルボニル）チオ
    フェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−
    メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メ
    チレンジオキシ）−ベンジル］ベンゾ［ｂ］チオフェン
    −３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル
    −５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレン
    ジオキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−ス
    ルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ
    ソオキサゾリル）−２−［β−ヒドロキシ（３，４−メ
    チレンジオキシ）フェニルエチル］チオフェン−３−ス
    ルホンアミド、及びＮ−（４−クロロ−３−メチル−５
    −イソオキサゾリル）−２−（３，４−メチレンジオキ
    シベンジルカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミ
    ド；又は、これらの任意の対応する、Ｎ−（４−ハロ−
    ３−メチル−５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ
    −５−メチル−３−イソオキサゾリル）、Ｎ−（３，４
    −ジメチル−５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ
    −５−メチル−３−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハ
    ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４，
    ５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）誘導体。
  43. 【請求項４３】 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−
    イソオキサゾリル）−２−（２−カルボキサミド−４，
    ５−ジメトキシフェニルアミノカルボニル）チオフェン
    −３−スルホンアミドである化合物。
  44. 【請求項４４】 Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオ
    キサゾリル）−２−（２，４−ジメチルフェニルアセチ
    ル）チオフェン−３−スルホンアミドである、請求項１
    に記載の化合物。
  45. 【請求項４５】 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−
    イソオキサゾリル）−２−（２，４−ジメチルフェニル
    アセチル）チオフェン−３−スルホンアミドである、請
    求項１に記載の化合物。
  46. 【請求項４６】 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−
    イソオキサゾリル）−２−（２，４−ジメチルフェニル
    アセチル）チオフェン−３−スルホンアミドである、請
    求項１に記載の化合物。
  47. 【請求項４７】 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−
    イソオキサゾリル）−２−［２−メチル−４，５−（メ
    チレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−
    スルホンアミドである、請求項１に記載の化合物。
  48. 【請求項４８】 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−
    イソオキサゾリル）−２−（２，５−ジメチルフェニル
    アセチル）チオフェン−３−スルホンアミドである、請
    求項１に記載の化合物。
  49. 【請求項４９】 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−
    イソオキサゾリル）−２−［２−（メタンスルホニルア
    ミノメチル）−４，５−（メチレンジオキシ）フェニル
    アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドで
    ある、化合物。
  50. 【請求項５０】 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−
    イソオキサゾリル）−３−［２−メチル−４，５−（メ
    チレンジオキシ）シンナミル］チオフェン−２−スルホ
    ンアミドである、請求項１に記載の化合物。
  51. 【請求項５１】 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−
    イソオキサゾリル）−２−［β−アセトキシ−２−メチ
    ル−４，５−（メチレンジオキシ）スチリル］チオフェ
    ン−３−スルホンアミドである、請求項１に記載の化合
    物。
  52. 【請求項５２】 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−
    イソオキサゾリル）−２−［（２，３，４−トリメトキ
    シ−６−シアノ）フェニルアミノカルボニル］チオフェ
    ン−３−スルホンアミドである化合物。
  53. 【請求項５３】 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−
    イソオキサゾリル）−２−（２，４，６−トリメチルフ
    ェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミドであ
    る、請求項１に記載の化合物。
  54. 【請求項５４】 Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−３−
    イソオキサゾリル）−２−［２−メチル−４，５−（メ
    チレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−
    スルホンアミドである、請求項１に記載の化合物。
  55. 【請求項５５】 請求項１〜５４のいずれかに記載の化
    合物を薬学的に許容されるキャリア中に含んでなる薬剤
    組成物。
  56. 【請求項５６】 請求項４７に記載の化合物を薬学的に
    許容されるキャリア中に含んでなる薬剤組成物。
  57. 【請求項５７】 エンドセリン媒介疾患の治療用薬剤を
    製造するための、請求項１〜５４のいずれかの化合物の
    使用。
  58. 【請求項５８】 エンドセリン媒介疾患の治療用薬剤を
    製造するための、請求項４７の化合物の使用。
  59. 【請求項５９】 請求項１〜５４のいずれかの化合物の
    １以上を、疾患の症状の１つ以上を回復させるのに充分
    な量で投与することを含んでなる、非ヒト哺乳動物にお
    けるエンドセリン媒介疾患の治療方法。
  60. 【請求項６０】 請求項４７の化合物を、疾患の症状の
    １つ以上を回復させるのに充分な量で投与することを含
    んでなる、非ヒト哺乳動物におけるエンドセリン媒介疾
    患の治療方法。
  61. 【請求項６１】 疾患が、高血圧、心臓血管疾患、喘
    息、肺高血圧、炎症性疾患、眼病、月経異常、産科症
    状、傷、胃腸病、腎不全、免疫抑制剤媒介腎臓血管収
    縮、エリスロポイエチン媒介血管収縮、内毒素ショッ
    ク、肺高血圧、アナフィラキシーショック及び出血ショ
    ックからなる群より選択される、請求項５９又は６０に
    記載の使用。
  62. 【請求項６２】 疾患が、高血圧、心臓血管疾患、肺高
    血圧、エリスロポイエチン媒介血管収縮、内毒素ショッ
    ク、肺高血圧、アナフィラキシーショック及び出血ショ
    ックからなる群より選択される、請求項５９又は６０に
    記載の使用。
  63. 【請求項６３】 疾患が、喘息及び炎症性疾患からなる
    群より選択される、請求項５９又は６０に記載の使用。
  64. 【請求項６４】 非ヒト哺乳動物において、エンドセリ
    ンペプチドのエンドセリンＡ（ＥＴＡ）又はエンドセリ
    ンＢ（ＥＴＢ）レセプターへの結合を阻害するための、
    請求項１〜５４のいずれかの１以上の化合物の使用。
  65. 【請求項６５】 非ヒト哺乳動物において、エンドセリ
    ンペプチドのエンドセリンＡ（ＥＴＡ）又はエンドセリ
    ンＢ（ＥＴＢ）レセプターへの結合を阻害するための、
    請求項４７の化合物の使用。
  66. 【請求項６６】 非ヒト哺乳動物において、エンドセリ
    ンレセプター媒介活性を変化させるための、請求項１〜
    ５４のいずれかの１以上の化合物の使用。
  67. 【請求項６７】 非ヒト哺乳動物において、エンドセリ
    ンレセプター媒介活性を変化させるための、請求項４７
    の化合物の使用。
  68. 【請求項６８】 請求項１〜５４のいずれかの１以上の
    化合物を、エンドセリン媒介疾患の症状の回復に有効な
    量で含んでなる、一回投薬のために調製された薬剤組成
    物。
  69. 【請求項６９】 請求項４７の化合物を、エンドセリン
    媒介疾患の症状の回復に有効な量で含んでなる、一回投
    薬のために調製された薬剤組成物。
  70. 【請求項７０】 包装材料及び該包装材料に含まれた請
    求項１〜５４のいずれかの１以上の化合物を含んでなる
    製造製品であって、その化合物は、エンドセリンの効果
    を拮抗し、エンドセリン媒介疾患の症状を回復させ、又
    は１０μＭより低いＩＣ５０でＥＴレセプターへのエン
    ドセリンペプチドの結合を阻害するのに有効であり、前
    記包装材料が、当該スルホンアミド又はその塩が、エン
    ドセリンの効果を拮抗し、エンドセリンレセプターへの
    エンドセリンの結合を阻害し、又はエンドセリン媒介疾
    患を治療するのに用いられることを示すラベルを含むこ
    とを特徴とする製品。
  71. 【請求項７１】 包装材料及び該包装材料に含まれた請
    求項４７の化合物を含んでなる製造製品であって、その
    化合物は、エンドセリンの効果を拮抗し、エンドセリン
    媒介疾患の症状を回復させ、又は１０μＭより低いＩＣ
    ５０でＥＴレセプターへのエンドセリンペプチドの結合
    を阻害するのに有効であり、前記包装材料が、当該スル
    ホンアミド又はその塩が、エンドセリンの効果を拮抗
    し、エンドセリンレセプターへのエンドセリンの結合を
    阻害し、又はエンドセリン媒介疾患を治療するのに用い
    られることを示すラベルを含むことを特徴とする製品。
  72. 【請求項７２】 イソオキサゾリルが４−ハロイソオキ
    サゾリル又は４−高級アルキル（Ｃ８〜Ｃ１５）イソオ
    キサゾリルである、請求項３０に記載の化合物。
  73. 【請求項７３】 疾患が緑内障である、請求項５９又は
    ６０に記載の使用。
  74. 【請求項７４】 非ヒト哺乳動物におけるエンドセリン
    媒介疾患を治療するための、請求項１〜５４のいずれか
    の化合物の使用。
  75. 【請求項７５】 非ヒト哺乳動物におけるエンドセリン
    媒介疾患を治療するための、請求項４７の化合物の使
    用。
  76. 【請求項７６】 疾患が、高血圧、心臓血管疾患、喘
    息、肺高血圧、炎症性疾患、眼病、月経異常、産科症
    状、傷、胃腸病、腎不全、免疫抑制剤媒介腎臓血管収
    縮、エリスロポイエチン媒介血管収縮、内毒素ショッ
    ク、肺高血圧、アナフィラキシーショック及び出血ショ
    ックからなる群より選択される、請求項７４又は７５に
    記載の使用。
  77. 【請求項７７】 疾患が、高血圧、心臓血管疾患、肺高
    血圧、エリスロポイエチン媒介血管収縮、内毒素ショッ
    ク、肺高血圧、アナフィラキシーショック及び出血ショ
    ックからなる群より選択される、請求項７４又は７５に
    記載の使用。
  78. 【請求項７８】 疾患が、喘息及び炎症性疾患からなる
    群より選択される、請求項７４又は７５に記載の使用。
  79. 【請求項７９】 疾患が、緑内障である、請求項７４又
    は７５に記載の使用。
  80. 【請求項８０】 インビトロにおいて、エンドセリンペ
    プチドのエンドセリンＡ（ＥＴＡ）又はエンドセリンＢ
    （ＥＴＢ）レセプターへの結合を阻害する方法であっ
    て、エンドセリンレセプターを請求項１〜５４のいずれ
    かの１以上の化合物に接触させることを含んでなり、当
    該接触が、レセプターとエンドセリンペプチドの接触の
    前、接触と同時又は接触の後である、前記方法。
  81. 【請求項８１】 インビトロにおいて、エンドセリンペ
    プチドのエンドセリンＡ（ＥＴＡ）又はエンドセリンＢ
    （ＥＴＢ）レセプターへの結合を阻害する方法であっ
    て、エンドセリンレセプターを請求項４７の化合物に接
    触させることを含んでなり、当該接触が、レセプターと
    エンドセリンペプチドの接触の前、接触と同時又は接触
    の後である、前記方法。
  82. 【請求項８２】 インビトロにおいて、エンドセリンレ
    セプター媒介活性を変化させる方法であって、エンドセ
    リンレセプターを請求項１〜５４のいずれかの１以上の
    化合物に接触させることを含んでなる、前記方法。
  83. 【請求項８３】 インビトロにおいて、エンドセリンレ
    セプター媒介活性を変化させる方法であって、エンドセ
    リンレセプターを請求項４７の化合物に接触させること
    を含んでなる、前記方法。
  84. 【請求項８４】 エンドセリンペプチドのエンドセリン
    Ａ（ＥＴＡ）又はエンドセリンＢ（ＥＴＢ）レセプター
    への結合を阻害するための薬剤を製造するための、請求
    項１〜５４のいずれかの１以上の化合物の使用。
  85. 【請求項８５】 エンドセリンペプチドのエンドセリン
    Ａ（ＥＴＡ）又はエンドセリンＢ（ＥＴＢ）レセプター
    への結合を阻害するための薬剤を製造するための、請求
    項４７の化合物の使用。
  86. 【請求項８６】 エンドセリンレセプター媒介活性を変
    化させるための薬剤を製造するための、請求項１〜５４
    のいずれかの１以上の化合物の使用。
  87. 【請求項８７】 エンドセリンレセプター媒介活性を変
    化させるための薬剤を製造するための、請求項４７の化
    合物の使用。
  88. 【請求項８８】 Ｒ１１が水素、フェニル、アルキルフ
    ェニル又は低級アルキルである、請求項１又は２に記載
    の化合物。
  89. 【請求項８９】 Ｒ８が、ＮＲ１８Ｒ１９、ＯＲ１８、
    Ｒ１９ＮＣＯＲ１８及びＣＯＮＲ１９Ｒ１８、ＣＯ２Ｒ
    １８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎ
    Ｒ１８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓＮＨ（ＣＨ２）
    ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８又は
    （ＣＨ２）ｒＲ１８であって、及びＲ１ ８が５又は６員
    のアリール基である場合、該アリール基は少なくとも２
    の置換基を有し、１の置換基はチエニル、フリル又はピ
    ロリルへの結合に対して２位の位置にある；という条件
    で選択される、請求項１に記載の化合物。
  90. 【請求項９０】 Ｒ８が、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）
    ｎＲ１８又は（ＣＨ ２）ｒＲ１８であり、ｒが０及び／
    又はｎが０であって、Ｒ１８がフェニルである場合、Ｒ
    １８は２以上の置換基を有し、少なくとも１の置換基は
    オルト置換基である；という条件で選択される、請求項
    ２に記載の化合物。
  91. 【請求項９１】 Ｒ１がハライドである、請求項１２に
    記載の化合物。
  92. 【請求項９２】 Ｒ３８及びＲ３９が水素、低級アルキ
    ル、低級アルコキシ又は低級ハロアルキルである、請求
    項１４に記載の化合物。
  93. 【請求項９３】 Ｒ３２及びＲ３３又はＲ３３及びＲ
    ３４がメチレンジオキシを形成し、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ
    ３３、Ｒ３４及びＲ３５の他のものが（ｉ）のように選
    択される、請求項２３に記載の化合物。
  94. 【請求項９４】 Ｒ３１又はＲ３５の少なくとも１が低
    級アルキル又は低級アルコキシであり、Ｒ３２及びＲ
    ３３又はＲ３３及びＲ３４がメチレンジオキシ又はエチ
    レンジオキシを形成する、請求項２４に記載の化合物。
JP2001171692A 1995-04-04 2001-06-06 エンドセリンの活性を調整するチエニル−、フリル−、ピロリル−およびビフェニルスルホンアミドならびにその誘導体 Expired - Fee Related JP3527217B2 (ja)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41619995A 1995-04-04 1995-04-04
US41707595A 1995-04-04 1995-04-04
US477,223 1995-06-06
US416,199 1995-06-06
US417,075 1995-06-06
US08/477,223 US5594021A (en) 1993-05-20 1995-06-06 Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP53052496A Division JP3233642B2 (ja) 1995-04-04 1996-04-04 エンドセリンの活性を調整するチエニル−、フリル−、ピロリル−およびビフェニルスルホンアミドならびにその誘導体

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003318261A Division JP2004043495A (ja) 1995-04-04 2003-09-10 エンドセリンの活性を調整するチエニル−、フリル−、ピロリル−およびビフェニルスルホンアミドならびにその誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2002030075A true JP2002030075A (ja) 2002-01-29
JP3527217B2 JP3527217B2 (ja) 2004-05-17

Family

ID=27411089

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP53052496A Expired - Lifetime JP3233642B2 (ja) 1995-04-04 1996-04-04 エンドセリンの活性を調整するチエニル−、フリル−、ピロリル−およびビフェニルスルホンアミドならびにその誘導体
JP2001171692A Expired - Fee Related JP3527217B2 (ja) 1995-04-04 2001-06-06 エンドセリンの活性を調整するチエニル−、フリル−、ピロリル−およびビフェニルスルホンアミドならびにその誘導体
JP2003318261A Pending JP2004043495A (ja) 1995-04-04 2003-09-10 エンドセリンの活性を調整するチエニル−、フリル−、ピロリル−およびビフェニルスルホンアミドならびにその誘導体

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP53052496A Expired - Lifetime JP3233642B2 (ja) 1995-04-04 1996-04-04 エンドセリンの活性を調整するチエニル−、フリル−、ピロリル−およびビフェニルスルホンアミドならびにその誘導体

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003318261A Pending JP2004043495A (ja) 1995-04-04 2003-09-10 エンドセリンの活性を調整するチエニル−、フリル−、ピロリル−およびビフェニルスルホンアミドならびにその誘導体

Country Status (25)

Country Link
EP (2) EP1048657A1 (ja)
JP (3) JP3233642B2 (ja)
KR (2) KR100359396B1 (ja)
CN (1) CN1130355C (ja)
AT (1) ATE243203T1 (ja)
AU (1) AU711968B2 (ja)
CA (1) CA2217169C (ja)
CZ (1) CZ299246B6 (ja)
DE (2) DE122006000068I1 (ja)
DK (1) DK0819125T3 (ja)
EA (2) EA007107B1 (ja)
EE (1) EE9700251A (ja)
ES (1) ES2201181T3 (ja)
FI (1) FI973879A0 (ja)
HK (1) HK1001769A1 (ja)
HU (1) HUP9802034A3 (ja)
NL (1) NL300251I2 (ja)
NO (1) NO315607B1 (ja)
NZ (2) NZ500282A (ja)
OA (1) OA10621A (ja)
PL (1) PL186854B1 (ja)
PT (1) PT819125E (ja)
TR (1) TR199701096T1 (ja)
TW (1) TW492966B (ja)
WO (1) WO1996031492A1 (ja)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962490A (en) * 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6541498B2 (en) 1993-05-20 2003-04-01 Texas Biotechnology Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6030991A (en) * 1993-05-20 2000-02-29 Texas Biotechnology Corp. Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6376523B1 (en) 1994-05-20 2002-04-23 Texas Biotechnology Corporation Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6613804B2 (en) 1993-05-20 2003-09-02 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5780473A (en) * 1995-02-06 1998-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
UA58494C2 (uk) * 1995-06-07 2003-08-15 Зенека Лімітед Похідні n-гетероарилпіридинсульфонаміду, фармацевтична композиція, спосіб одержання та спосіб протидії впливам ендотеліну
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
JPH09124620A (ja) * 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
CZ263098A3 (cs) 1996-02-20 1999-05-12 Bristol-Myers Squibb Company Způsoby přípravy bifenylisoxazolsulfonamidů
US5856507A (en) * 1997-01-21 1999-01-05 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US5939446A (en) * 1996-04-09 1999-08-17 Bristol-Myers Squibb Co. Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists
US5804585A (en) * 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
WO1998033781A1 (en) * 1997-01-30 1998-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist
TW536540B (en) * 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
US5783705A (en) * 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
CA2281090C (en) * 1997-04-28 2005-06-07 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamide compounds and salts for treatment of endothelin-mediated disorders
GB9716657D0 (en) 1997-08-07 1997-10-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9803228D0 (en) 1998-02-17 1998-04-08 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9803226D0 (en) 1998-02-17 1998-04-08 Zeneca Ltd Chemical compounds
KR20010083092A (ko) * 1998-07-06 2001-08-31 스티븐 비. 데이비스 이중 안지오텐신 엔도텔린 수용체 길항제로서의 비페닐술폰아미드
WO2000002851A1 (en) 1998-07-08 2000-01-20 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Sulfur substituted sulfonylaminocarboxylic acid n-arylamides, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them
GB9902452D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902455D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902461D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902453D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE60045033D1 (de) * 1999-08-06 2010-11-11 Takeda Pharmaceutical Substituierte aromatische ringverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung
TWI262185B (en) * 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
AU2456701A (en) * 1999-12-31 2001-07-16 Texas Biotechnology Corporation Pharmaceutical and veterinary uses of endothelin antagonists
EP1533311B1 (en) * 1999-12-31 2007-04-25 Encysive Pharmaceuticals, Inc Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
ES2285334T3 (es) * 1999-12-31 2007-11-16 Encysive Pharmaceuticals, Inc Sulfonamidas y sus derivados como moduladores de la actividad de endotelina.
GB0000625D0 (en) 2000-01-13 2000-03-01 Zeneca Ltd Chemical compounds
CN1245400C (zh) * 2000-09-18 2006-03-15 东亚荣养株式会社 N－取代苯并噻唑磺胺衍生物
US7071220B2 (en) 2000-09-18 2006-07-04 Toa Eiyo Ltd. N-substituted benzothiophenesulfonamide derivatives
US6639082B2 (en) 2000-10-17 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
JP4155561B2 (ja) * 2000-12-26 2008-09-24 国立大学法人佐賀大学 アレルギー性疾患検査方法
WO2003078419A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-25 Toa Eiyo Ltd. N-substituted benzothiophenesulfonamide derivative
US20060128783A1 (en) * 2002-08-09 2006-06-15 Dinsmore Christopher J Tyrosine kinase inhibitors
ATE482938T1 (de) 2002-08-09 2010-10-15 Merck Sharp & Dohme Tyrosinkinaseinhibitoren
SE0301885D0 (sv) * 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use IV
SE0301884D0 (sv) * 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use III
SE0301883D0 (sv) * 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use II
SE0301888D0 (sv) * 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use VII
SE0301882D0 (sv) * 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use I
SE0301886D0 (sv) * 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use V
EP2439203B1 (en) * 2004-10-14 2014-11-19 AbbVie Deutschland GmbH & Co KG Arylsulfonylmethyl or arylsulfonamide substituted aromatic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor
AU2008237062A1 (en) 2007-04-10 2008-10-16 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted deuterium enriched thiophenes for the treatment of hypertension
ES2601856T3 (es) 2007-06-08 2017-02-16 Mannkind Corporation Inhibidores de la IRE-1A
US8592470B2 (en) 2012-01-31 2013-11-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Sitaxentan derivative
CN107652246B (zh) * 2017-09-25 2020-08-25 江苏乾元生物科技有限公司 一种3-[3-溴-2-甲基-6-(甲基磺酰基)苯基]-4,5-二氢化异噁唑的制备方法
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
HRP20231501T1 (hr) 2019-06-18 2024-03-01 Pfizer Inc. Derivati benzizoksazolsulfonamida
EP3831940A1 (en) * 2019-12-05 2021-06-09 Danmarks Tekniske Universitet Small molecule inhibitors of crispr-cas associated activity
CN112663077B (zh) * 2021-01-11 2022-07-01 陕西师范大学 一种苯并磺内酰胺类化合物的电化学制备方法
JPWO2022270487A1 (ja) 2021-06-22 2022-12-29

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3660383A (en) * 1968-08-14 1972-05-02 Shionogi & Co Production of iodoisoxazole compounds
US5591761A (en) * 1993-05-20 1997-01-07 Texas Biotechnology Corporation Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
TW224462B (ja) * 1992-02-24 1994-06-01 Squibb & Sons Inc
NZ247440A (en) * 1992-05-06 1995-04-27 Squibb & Sons Inc Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
IL116916A (en) * 1995-02-06 2000-09-28 Bristol Myers Squibb Co Substituted biphenyl sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
CA2217169C (en) 2005-03-29
CZ299246B6 (cs) 2008-05-28
CN1184470A (zh) 1998-06-10
JP2004043495A (ja) 2004-02-12
TR199701096T1 (xx) 1998-02-21
JP3527217B2 (ja) 2004-05-17
NO974577L (no) 1997-12-04
NZ306734A (ja) 2000-01-28
ATE243203T1 (de) 2003-07-15
EP1048657A1 (en) 2000-11-02
PL322707A1 (en) 1998-02-16
DE69628740D1 (de) 2003-07-24
CA2217169A1 (en) 1996-10-10
PT819125E (pt) 2003-11-28
EA007107B1 (ru) 2006-06-30
NO315607B1 (no) 2003-09-29
DE122006000068I1 (de) 2007-05-10
OA10621A (en) 2001-03-16
CZ311697A3 (cs) 1998-09-16
EP0819125B1 (en) 2003-06-18
KR19980703679A (ko) 1998-12-05
AU5536796A (en) 1996-10-23
AU711968B2 (en) 1999-10-28
NL300251I2 (nl) 2007-03-01
HUP9802034A3 (en) 2000-04-28
WO1996031492A1 (en) 1996-10-10
NL300251I1 (nl) 2007-02-01
ES2201181T3 (es) 2004-03-16
HUP9802034A2 (hu) 2000-03-28
DE69628740T2 (de) 2004-05-13
EA199900808A1 (ru) 2000-06-26
NO974577D0 (no) 1997-10-03
KR100359397B1 (ko) 2002-11-01
EA199700208A1 (ru) 1998-08-27
JPH11507015A (ja) 1999-06-22
EP0819125A1 (en) 1998-01-21
EE9700251A (et) 1998-04-15
TW492966B (en) 2002-07-01
FI973879A0 (fi) 1997-10-03
CN1130355C (zh) 2003-12-10
PL186854B1 (pl) 2004-03-31
NZ500282A (en) 2000-01-28
JP3233642B2 (ja) 2001-11-26
DK0819125T3 (da) 2003-10-13
KR100359396B1 (ko) 2003-03-15
HK1001769A1 (en) 1998-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3527217B2 (ja) エンドセリンの活性を調整するチエニル−、フリル−、ピロリル−およびビフェニルスルホンアミドならびにその誘導体
US6331637B1 (en) N-Alkyl, N-Alkenyl, N-Alkynyl, N-Aryl and N-fused bicyclo or tricyclo thienyl-, furyl-,and Pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5594021A (en) Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
RU2151144C1 (ru) Сульфонамиды, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения эндотелин-зависимых заболеваний, способ ингибирования связывания эндотелинового пептида с эндотелин a-(етa) или b-(етb) рецепторами, способ изменения вызываемой эндотелиновыми рецепторами активности.
EP0980369B1 (en) Sulfonamides for treatment of endothelin-mediated disorders
KR100527620B1 (ko) 소수성 유리 설폰아미드의 알칼리 금속 염의 제조방법
US6613804B2 (en) Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6342610B2 (en) N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
CA2288439C (en) Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
AU726595B2 (en) Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
CA2420614A1 (en) Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20031216

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20031219

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20040127

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20040218

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080227

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090227

Year of fee payment: 5

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090227

Year of fee payment: 5

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100227

Year of fee payment: 6

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110227

Year of fee payment: 7

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110227

Year of fee payment: 7

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120227

Year of fee payment: 8

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees