EA007107B1 - Тиенил- и дифенилсульфонамиды и их производные, модулирующие активность эндотелина - Google Patents

Тиенил- и дифенилсульфонамиды и их производные, модулирующие активность эндотелина Download PDF

Info

Publication number
EA007107B1
EA007107B1 EA199700208A EA199700208A EA007107B1 EA 007107 B1 EA007107 B1 EA 007107B1 EA 199700208 A EA199700208 A EA 199700208A EA 199700208 A EA199700208 A EA 199700208A EA 007107 B1 EA007107 B1 EA 007107B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
isoxazolyl
chloro
sulfonamide
thiophene
Prior art date
Application number
EA199700208A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199700208A1 (ru
Inventor
Минг Фэ Ченг
Боре Говда Раджу
Адам Коис
Эрик Джоил Вернер
Ченгде Ву
Розарио Сильвестр Кастилло
Венкатачалапатхи Иаламури
Витукуди Нарайанэйенгар Баладжай
Тимотси Коган
Original Assignee
Инсизив Фармасьютикэлз Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/477,223 external-priority patent/US5594021A/en
Application filed by Инсизив Фармасьютикэлз Инк. filed Critical Инсизив Фармасьютикэлз Инк.
Publication of EA199700208A1 publication Critical patent/EA199700208A1/ru
Publication of EA007107B1 publication Critical patent/EA007107B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C07D261/16—Benzene-sulfonamido isoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Получены тиенилсульфонамиды и разработаны способы модуляции или изменения активности пептидов семейства эндотелина. В частности, получены N-(изоксазолил)тиенилсульфонамиды, и разработаны способы использования этих сульфонамидов для ингибирования связывания эндотелинового пептида с рецепторами эндотелина путем взаимодействия рецепторов с сульфонамидом. Также разработаны способы лечения заболеваний, вызванных эндотелином, путем применения эффективных количеств одного или более сульфонамидов или их пролекарств, которые ингибируют или увеличивают активность эндотелина.

Description

Данная заявка является частичным продолжением заявки США № 08/477,223, поданной 6 июня 1995, озаглавленой «Тиенил-, фурил- и пирролилсульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина»; а также является частичным продолжением заявки США № 08/417,075, поданной 4 апреля 1995, озаглавленной «Тиенил-, фурил- и пирролилсульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина», а также является частичным продолжением заявки США № 08/416,199, поданной 4 апреля 1995, озаглавленной «Бензолсульфонамиды и их использование для модулирования активности эндотелина». Приоритет заявлен согласно этим заявкам.
Заявка США № 08/477,223 является частичным продолжением заявки США № 08/417,075. Каждая из заявок США №№ 08/477,223, 08/417,075 и 08/416,199, в свою очередь, является частичным продолжением заявки США № 08/247,072, на имя Сйап и др., поданной 20 мая 1994, озаглавленной «Сульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина», заявки США № 08/222,287 на имя Сйаи и др., поданной 5 апреля 1994, озаглавленной «Тиофенил-, фурил- и пирролилсульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина», заявки США № 08/142,552 на имя Сйаи и др., поданной 21 октября 1993, озаглавленной «Ы-(4-галоизоксазолил)сульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина», заявки США № 08/142,159 на имя Сйаи и др., поданной 21 октября 1993, озаглавленной «Ы-(5-изоксазолил)дифенилсульфонамиды, Ы-(3-изоксазолил)дифенилсульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина» (в настоящее время по данной заявке выдан патент США № 5,464,853), заявки США № 08/142,631, на имя Сйаи и др., поданной 21 октября 1993, озаглавленной «Ы-(5-изоксазолил)бензолсульфонамиды, N-(3изоксазолил)бензолсульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина», в настоящее время заявка отозвана, заявки США № 08/100,565, на имя Сйап и др., поданной 30 июля 1993, озаглавленной «№(5-изоксазолил)сульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина», в настоящее время заявка отозвана, заявки США № 08/100,125, на имя Сйап и др., поданной 30 июля 1993, озаглавленной «№(3-изоксазолил)сульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина», в настоящее время заявка отозвана, и заявки США № 08/065,202, на имя Сйап и др., поданной 20 мая 1993, озаглавленной «Сульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина», в настоящее время заявка отозвана.
Заявка США № 08/417,075 является частичным продолжением заявки США № 08/247,072, которая, в свою очередь, является частичным продолжением заявок США №№ 08/222,287, 08/416,199, 08/247,072, 08/222,287, каждая из которых является частичным продолжением заявки США № 08/142,552 на имя Сйап и др., поданной 21 октября 1993, озаглавленной «№(4-галоизоксазолил)сульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина», заявки США № 08/142,159, на имя Сйап и др., поданной 21 октября 1993, озаглавленной «№(5-изоксазолил)дифенилсульфонамиды, N-(3изоксазолил)дифенилсульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина», заявки США № 08/142,631, на имя Сйап и др., поданной 21 октября 1993, озаглавленной «N-(5изоксазолил)-бензолсульфонамиды, №(3-изоксазолил)бензолсульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина», заявки США № 08/100,565 на имя Сйап и др., поданной 30 июля 1993, озаглавленной «№(5-изоксазолил)сульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина», заявки США № 08/100,125, на имя Сйап и др., поданной 30 июля 1993, озаглавленной «№(3-изоксазолил)сульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина», и заявки США № 08/065,202 на имя Сйап и др., поданной 20 мая 1993, озаглавленной «Сульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина».
Заявка США № 08/416,199 является частичным продолжением заявки США № 08/247,072, на имя Сйап и др., поданной 20 мая 1994, озаглавленной «Сульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина», заявки США № 08/222,287 на имя Сйап и др., поданной 5 апреля 1994 г., озаглавленной «Тиофенил-, фурил- и пирролил- сульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина», заявки США № 08/142,159, на имя Сйап и др., поданной 21 октября 1993, озаглавленной «№(5-изоксазолил)дифенилсульфонамиды, №(3-изоксазолил)дифенилсульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина», заявки США № 08/142,552 на имя Сйап и др., поданной 21 октября 1993, озаглавленной «№(4-галоизоксазолил)сульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина», заявки США № 08/100,565, на имя Сйап и др., поданной 30 июля 1993, озаглавленной «№(5-изоксазолил)сульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина», в настоящее время заявка отозвана, заявки № 08/100,125, на имя Сйап и др., поданной 30 июля 1993, озаглавленной «№(3-изоксазолил)сульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина», в настоящее время заявка отозвана, и заявки № 08/065,202 на имя Сйап и др., поданной 20 мая 1993, озаглавленной «Сульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина», в настоящее время заявка отозвана.
Заявки США №№ 08/142,159, 08/142,559, 08/142,631 являются частичным продолжением заявок США №№ 08/100,565, 08/100,125 и 08/065,202, и, кроме того заявки США №№ 08/100,565 и 08/100,125 являются частичным продолжением заявки США №08/065,202.
- 1 007107
Предмет каждой из заявок №№ 08/477,223, 08/416,199, 08/247,072, 08/222,287, 08/142,159, 08/142,559, 08/142,631, 08/100,565, 08/100,125 и 08/065,202 включен в данное описание.
Область техники
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые модулируют активность эндотелинового семейства пептидов. В особенности, изобретение относится к использованию сульфонамидов и сульфонамидовых исходных веществ для лекарств в качестве агонистов и антагонистов эндотелина.
Уровень техники
Сосудистый эндотелий производит много воздействующих на сосуды веществ, включая полученный из эндотелия сосудосжимающий пептид - эндотелин (ЕТ) (см., например, УаиЬоийе и др., (1986) Аппиа1 Веу. Рйукю1, 48: 307-320; Еитсйдой и Ζ;·ι\ν;·ι6κ1<ί (1980) Иайие 288: 373-376). Эндотелин, который был идентифицирован в культуре супернатанта энотелиновых клеток аорты свиньи (см. Уаоащкцуа и др., (1988) №11иге. 332: 411-415), является мощным пептидным сосудосжимающим средством, содержащим двадцать одну аминокислоту. Это - наиболее мощное из известных сосудосжимающих средств, производимое многими типами клеток, включая клетки эндотелия, трахеи, почки и мозга. Эндотелин синтезировали через предшественник - промежуточное соединение, содержащее двести три аминокислоты, который содержит сигнальную последовательность, которая расщепляется эндогенной протеазой с образованием пептидов, содержащих тридцать восемь (человеческий) или тридцать девять (свиной) аминокислот. Это промежуточное звено, упомянутое как большой эндотелин, превращается ίη νίνο в зрелую биологически активную форму предположительно с помощью эндотелин-конвертирующего фермента (ЕСЕ) который, по-видимому, является металлозависимой нейтральной протеазой (см., например, КакЫ^аЬата и др., (1989) ЕЕВ8 Ьейетк. 247: 337-340). Расщепление требуется для индуцирования физиологического ответа (см., например, νοη Се1бет и др., (1991) Рерйбе Век. 4: 32-35). В эндотелиальных клетках свиной аорты, промежуточное звено, содержащие тридцать девять аминокислот промежуточное звено, большой эндотелин, гидролизуется по связи Ттр21-Уа122 с получением эндотелина-1 и С-концевого фрагмента. Подобное расщепление происходит в человеческих клетках для промежуточного соединения, содержащего тридцать восемь аминокислот. Были идентифицированы три различных эндотелиновых изопептида, эндотелин-1, эндотелин-2 и эндотелин-3, которые обладают мощной сосудосжимающей активностью.
Семейство трех изопептидов, эндотелин-1, эндотелин-2 и эндотелин-3, кодируется семейством трех генов (см., 1поие и др., (1989) Ргос. №111. Асаб. 8с1. И8А 86: 2863-2867; см., также 8а1ба и др., (1989) 1. Βίο1. СЬет. 264: 14613-14616). Нуклеотидные последовательности трех человеческих генов хорошо сохранены в пределах области, кодирующей зрелые пептиды с 21 аминокислотой, и С-концевые части пептидов идентичны. Эндотелин-2 представляет собой (Тгр6, Ьеи7)-замещенный эндотелин-1, а эндотелин-3 представляет собой (ТЬг2, РЬе4, ТЬг5, Туг6, Бук7, Туг14)-замещенный эндотелин-1. Эти пептиды, таким образом, хорошо сохранены с С-концов.
Высвобождение эндотелинов из культурированных эндотелиальных клеток модулируется разнообразными химическими и физическими стимулами и, по-видимому, регулируется на уровне трансляции и/или транскрипции. Экспрессия гена, кодирующего эндотелин-1, увеличивается под воздействием химических стимулов, включая адреналин, тромбин и Са2+ ионофор. Получение и высвобождение эндотелина из эндотелия стимулируется ангиотенсином II, вазопрессином, эндотоксином, циклоспорином и другими факторами (см.. Вгоокк и др., (1991) Еиг. I. РЬагт. 194:115-117), и ингибируется окисью азота. Эндотелиальные клетки, по-видимому, выделяют короткоживущие полученные из эндотелия релаксирующие факторы (ЕЭВЕ), включая окись азота или связанные с ней вещества (Ра1тег и др., (1987) ИаШте, 327: 524-526), при стимуляции сосудоактивными агентами, такими как ацетилхолин и брадикинин. Вызванное эндотелином сжатие сосудов также уменьшается под действием атриального натриуретичного пептида (АИР).
Эндотелиновые пептиды обнаруживают многочисленные проявления биологической активности ίη νίΙΐΌ и ίη у|уо. Эндотелин вызывает сильное и длительное сжатие сосудов ίη νί\Ό в крысах и в изолированных сосудистых препаратах на основе гладких мускулов, он также вызывает высвобождение эйкосаноидов и полученного из эндотелия фактора релаксации (ЕЭВЕ) из перфузированных сосудистых областей. Внутривенное введение эндотелина-1 и добавление его ίη νίΙΐΌ к сосудистым и другим гладким мускульным тканям приводит к длительным эффектам давления и сокращению, соответственно (см., например, Во1дег и др., (1991) Сан. I. Рйукю1. РЬагтасо1. 69: 406-413). В изолированных сосудистых полосах, например, эндотелин-1 проявляет себя как мощный (ЕС50=4х10-10 М), медленно, но постоянно действующий, сосудосжимающий агент. Ιη νί\Ό единичная доза поднимает давление крови приблизительно за 20-30 мин. Индуцированное эндотелином сжатие сосудов не подвержено влиянию антагонистов к известным нейротрансмиттерам или гормональным факторам, но нивелируется антагонистами кальциевого канала. Однако влияние антагонистов кальциевого канала с наибольшей вероятностью является результатом ингибирования притока кальция, так как приток кальция, по-видимому, требуется для длительной сосудосжимающей реакции на эндотелин.
Эндотелин также является посредником в высвобождении ренина, стимулирует высвобождение АИР а также оказывает положительное инотропное действие на предсердия белых крыс. В легких эндотелин-1 действует как мощный бронхосжимающий агент (Мадщ и др. (1989) Еиг. I. РЬагтасо1. 160: 179
- 2 007107
182). Эндотелии увеличивает сопротивление сосудов почек, уменьшает почечный поток крови, и уменьшает скорость появления гломерулярного фильтрата. Он является мощным митогеном для гломерулярных мезангеальных клеток и вызывает фосфоинозидный каскад в таких клетках (81топкоп и др., (1990) 1. С1ш. Ιηνβκί. 85: 790-797).
Существует особое высокое сродство к сайтам связывания (константы диссоциации находятся в диапазоне 2-6 х 10-10 М) для эндотелинов в сосудистой системе и в других тканях, включая кишечник, сердце, легкие, почки, селезенку, надпочечные железы и мозг. Связывание не ингибируется катехоламинами, пептидами, проявляющими активность в сосудистой системе, нейротоксинами или антагонистами кальциевого канала. Эндотелин связывается и взаимодействует с рецепторными участками, которые отличаются от других автономных рецепторов и зависимых от напряжения кальциевых каналов. Результаты исследования конкурентного связывания показывают, что имеется много классов рецепторов с различным сродством к эндотелиновым изопептидам. Сарафотоксины, группа пептидных токсинов из яда змеи А1тас1акр1к ешдайепйк, которые вызывают острые спазмы коронарных сосудов у жертв укуса змеи, имеют структурную и функциональную гомологию по отношению к эндотелину-1 и конкурентно связываются с такими же мембранными рецепторами сердца (К1оод и др. (1989) Тгепйк Рйагтасо1. 8с1. 10: 212214).
Два различных эндотелиновых рецептора, обозначенные ЕТА и ЕТВ, были идентифицированы, и были выделены ДНК-клоны, кодирующие каждый рецептор (Ага1 и др. (1990) Иа1иге, 348: 730-732; 8акшш и др. (1990) №1Шге. 348: 732-735). Исходя из аминокислотных последовательностей белков, кодируемых клонированной ДНК, ясно, что каждый рецептор содержит семь доменов, охватывающих мембрану, и обнаруживает структурное подобие со связанными с С-белками мембранными белками. РНКпосредник, кодирующая оба рецептора, была обнаружена в разнообразных тканях, включая сердце, легкое, почку и мозг. Распределение подтипов рецепторов является тканеспецифичным (Майш и др. (1989) Вюсйет. Вюрйук. Кек. Сошшип. 162: 130-137). ЕТА-рецепторы, по видимому, являются селективными по отношению к эндотелину-1 и преобладают в сердечно-сосудистых тканях. ЕТв-рецепторы преобладают в тканях, иных, чем сердечно-сосудистые, включая центральную нервную систему и почки, и взаимодействуют с тремя эндотелиновыми изопептидами (8акшш и др. (1990) Иа1иге, 348: 732-734). Кроме того, ЕТА рецепторы, имеющиеся на сосудистом гладком мускуле, связаны со сжатием сосудов и связаны с болезнями сердечно-сосудистой системы, почечной и центральной нервной систем; в то же время ЕТВ рецепторы расположены на сосудистом эндотелии и связаны с расширением сосудов (Такауаиад1 и др. (1991) ЕЕВ8 Ьйтк. 282: 103-106), и связаны с нарушениями, при которых происходит сжатие бронхов.
На основании распределения типов рецепторов и различного сродства каждого изопептида для каждого типа рецепторов, активность эндотелиновых изопептидов изменяется в различных тканях. Например, эндотелин-1 ингибирует присоединение меченого 125Ι эндотелина-1 в сердечно-сосудистых тканях от 40 до 700 раз больше, чем эндотелин-3. Связывание эндотелина-1, меченного 125Ι, тканями, отличными от сердечно-сосудистых, такими как почечная ткань, ткань надпочечной железы и мозговая ткань, ингибируется эндотелином-1 и эндотелином-3 в одинаковой степени, что указывает на то, что ЕТА рецепторы преобладают в сердечно-сосудистых тканях, а ЕТВ рецепторы преобладают в тканях, отличных от сердечно-сосудистых.
Уровни эндотелиновой плазмы повышены в некоторых болезненных состояниях (см., например, заявка РСТ \УО 94/27979, и патент США № 5,382,569, которые упомянуты и раскрыты здесь посредством ссылок). Уровни плазмы эндотелина-1 у здоровых индивидуумов, измеренные посредством радиоимунного метода (К1А), составляют приблизительно 0,26-5 пг/мл. Уровни эндотелина-1 и его предшественника, большого эндотелина, в крови, повышены при шоке, инфаркте миокарда, сосудоспазматической ангине, отказах почек и различных болезненных состояниях соединительных тканей. У пациентов, подвергшихся гемодиализу или трансплантации почек, или страдающих инфарктом миокарда или легочной гипертензией наблюдались, наблюдали такой уровень, как 35 пг/мл (см. 81е\\'аг1 и др. (1991) Апиа1к 1и1етиа1 Мей. 114: 464-469). Так как эндотелин, вероятно, является местным, а не системным регулирующим фактором, вероятно, что уровни эндотелина на границе эндотелий/гладкие мускулы намного выше, чем уровни при циркуляции.
Повышенные уровни эндотелина также были обнаружены у пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца (Уакийа и др. (1990) Атег. Неай 1. 119: 801-806, Кау и др., (1992) Вг. Неай 1., 67:383386). Циркуляция и иммунореактивность эндотелина в тканях увеличена более чем в два раза у пациентов с развитым артеросклерозом (Ьеттап и др., (1991), Иете Епд1. 1. Мей., 325:997-1001). Повышенная иммунореактивность эндотелина также была связана с болезнью Бьергера (Каппо и др., (1990) 1. Атег. Мей. Аккос. 264:2868) и явлением Рейнода (2атота и др., (1990) Ьапсе! 336. 1144-1147). Повышенные уровни циркуляции эндотелина наблюдались у пациентов, которые подверглись транслюминальной коронарной ангиопластике (РТСА) (Тайага и др. (1991) Ме1ай. С1ш. Ехр. 40:1235-1237; 8ап_)ау и др., (1991) С1тси1айоп 84 (8ирр1. 4):726), и у индивидуумов (М1уаисй1 и др. (1992) 1рп. 1. Рйагтасо1. 58:279Р; 81е\\'аг1 и др. (1991) Апп. 1п1етпа1 Мейюше 114:464-469) с пульмонарной гипертензией. Таким образом, имеются клинические данные, полученные от пациентов-людей, подтверждающие корреляцию между увеличенными уровнями эндотелина и многочисленными болезненными состояниями.
- 3 007107
Агонисты и антагонисты эндотелина
Так как эндотелии связан с определенными болезненными состояниями и вовлечен в многочисленные физиологические эффекты, представляют интерес соединения, влияние которых может изменять связанную с эндотелином активность или накладываться на нее, например взаимодействия эндотелинрецептор и сосудосжимающая активность. Были идентифицированы соединения, которые проявляют активность в качестве антагонистов эндотелина. Например, продукт ферментации 81гер1ошусе8 шБактеп818, обозначенный как ВЕ-18257В, был идентифицирован как антагонист ЕТА рецепторов. ВЕ-18257В представляет собой циклический пентапептид, цикло(О-С1и-Е-А1а-а11о-О-11е-Е-Ееи-О-Тгр), который ингибирует присоединение меченого 1251 эндотелина-1 в сердечно-сосудистых тканях зависимым от концентрации способом (1С5о 1,4 мкМ в гладких мускулах аорты, 0,8 мкМ в мембранах желудочков и 0,5 мкМ в культурированных клетках гладких мускулов аорты), но не в состоянии ингибировать присоединение к рецепторам в тканях, в которых ЕТВ рецепторы преобладают при концентрациях до 100 мкМ. Циклические пентапептиды, связанные с ВЕ-18257В, такие как цикло(О-А8р-Рго-О-Уа1-Беи-О-Тгр) (ВО123), были синтезированы, и было показано, что они проявляют активность как антагонисты ЕТА рецепторов (см., патент США № 5,114,918 на имя ШЫкахса и др.; см., также, ЕР, А1 0436189, заявитель ВАΝΥυ РНАКМАСЕиТ1САЬ СО., БТЭ (7 октября 1991)). Исследования, при которых измеряли ингибирование этими циклическими пептидами присоединения эндотелина-1 к эндотелий-специфическим рецепторам, показали, что эти циклические пептиды присоединяются предпочтительно к ЕТА рецепторам. Были идентифицированы другие пептиды и непептидные ЕТА-антагонисты (см., например, патенты №№ 5,352,800, 5,334,598, 5,352,659, 5,248,807, 5,240,910, 5,198,548, 5,187,195, 5,082,838). Они включают другие циклические пентапептиды, ацилтрипептиды, аналоги гексапептидов, некоторые производные антрахинона, инданкарбоновые кислоты, некоторые Ν-пириминил-бензолсульфонамиды, некоторые бензолсульфонамиды и некоторые нафталинсульфонамиды (№1карта и др. (1991) 1. АпйЫо!. 44: 1348-1356; М1уа1а и др. (1992) 1. АпйЫо!. 45:74-8; ШЫкахса и др. (1992) 1. Меб. Сйеш. 35:2139-2142; патент США № 5,114,918, на имя Ыикаиа и др.; ЕР А1 0569193; ЕР А1 0558258; ЕР А1 0436189, заявитель ВАNΥυ РНАКМАСЕиТ1САЬ СО., БТО (7 октября 1991); заявка Канады 2067288; заявка Канады 2071193; патент США № 5,208,243; патент США № 5,270,313; патент США № 5,464,853, на имя Сйап и др.; Собу и др., (1993) Меб. Сйеш. Кез. 3:154-162; М1уа1а и др., (1992) 1. АпиЬю!. 45:1041-1046; М1уа1а и др. (1992) 1. Ап11Ыо1. 45:1029-1040, Ецршо1о и др. (1992) ЕЕВ8 ЬеИ. 305:41-44; О8Йа8Ы и др. (1002) 1. АпНЫо!. 45:16841685; ЕР А1 0496452; С1о/е1 и др. (1993) Шпиге. 365:759-761; заявка РСТ №093/08799; \181ик1Ье и др. (1993) Ь1£е 8с1. 52:717-724; и Вешдш и др. (1993) К1бпеу 1п1. 44:440-444). Вообще, идентифицированные соединения проявляют активность при испытаниях ш уйго как антагонисты ЕТА при концентрациях приблизительно 50-100 мкМ или меньше. Было показано, что ряд таких соединений также обладает активностью на животных моделях ш у1уо. Было идентифицировано очень немного селективных ЕТВантагонистов.
Антагонисты и агонисты эндотелина как терапевтические агенты
Было установлено, что соединения, которые демонстрируют активность при концентрациях 1С50 или ЕС50 порядка 10-4 или меньше в стандартных испытаниях ш уйго, являясь антагонистами или агонистами активности эндотелина, имеют применение в фармакологии (см., например, патенты США №№ 5,352,800, 5,334,598, 5,352,659, 5,248,807, 5,240,910, 5,198,548, 5,187,195, 5,082,838). Благодаря этой активности такие соединения, как считается, являются полезными для лечения гипертензии, например, заболеваний периферийного кровообращения, болезней сердца, таких как стенокардия, кардиомиопатия, артериосклероз, инфаркт миокарда, пульмонарная гипертензия, спазмы сосудов, сосудистый рестеноз, болезнь Рейнодса, поражений мозга, таких как мозговой артериальный спазм, ишемия мозга, поздняя стадия мозгового спазма после субарахноидального кровоизлияния, астмы, сжатия бронхов, отказа почек, в частности, постишемического отказа почек, циклоспориновой нефротоксичности, такой как острый отказ почек, колиты, а также других воспалительных заболеваний, эндотоксического шока, вызванного или связанного с эндотелином, и других заболеваний, в которых участвует эндотелин.
Исходя из многочисленных физиологических эффектов эндотелина и связи его с некоторыми болезнями, эндотелин, как полагают, играет критическую роль в таких патофизиологических состояниях (см., например, 8айо и др. (1990) Нурейеп8юп, 15: 734-738; Тошйа и др. (1989) Ν. Епд1. 1. Меб. 321: 1127; Кшгйага и др. (1989) 1. Сагбюуа8с. Рйагшасо1. 13 (8ирр1. 5): 813-817; ЭоНеПу (1992) 1. Меб. Сйеш. 35: 1493-1508; Моге1 и др. (1989) Еиг. 1. Рйагшасо1. 167: 427-428). Более детальное знание функции и структуры семейства эндотелиновых пептидов должно обеспечить понимание протекания и лечения таких явлений.
Для дальнейшего понимания и разработки способов лечения вызванных эндотелином или связанных с ним болезней появилась потребность в идентификации соединений, которые модулируют или изменяют активность эндотелина. Идентификация соединений, которые модулируют активность эндотелина, например, таких, которые действуют как специфические антагонисты или агонисты, может не только помочь в объяснении функции эндотелина, но может также способствовать созданию соединений, которые могут быть использованы при терапии. В частности, соединения, действие которых накладывается на взаимодействие эндотелиновых пептидов с ЕТА или ЕТВ рецепторами, должны быть полезны для
- 4 007107 идентификации существенных свойств эндотелиновых пептидов, должны помочь при создании терапевтических агентов, и могут быть использованы как специфические для определенных болезней терапевтические агенты.
Поэтому целью данного изобретения является создание соединений, которые имеют способность модулировать биологическую деятельность одного или большего количества эндотелиновых изопептидов. Другой целью является создание соединений, которые могли бы быть использованы как специфические антагонисты эндотелина. Целью изобретения является также использование соединений, которые специфически взаимодействуют или ингибируют взаимодействие эндотелиновых пептидов с ЕТА или ЕТВ рецепторами. Такие соединения могли бы быть использованы в качестве терапевтических агентов для лечения вызванных эндотелином болезней и нарушений, и также для идентификации подтипов эндотелиновых рецепторов.
Краткое описание изобретения
Эти и другие цели достигнуты созданием данного изобретения. В данном изобретении заявлено соединение формулы
или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, где Аг2 является фениламинокарбонилтиенилом, фенилацетилтиофеном или ацетоксистирилтиофеном при условии, что если Аг2 является фениламинокарбонилтиенилом, фенильная группа имеет, по крайней мере, два заместителя, выбранные из Ζ, которыми являются водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, ОН, ΟΝ, С(О)Я21, СО2Я21, ΟΟΝΚ22Κ21, карбоксил, алкилсульфониламиноалкил, где алкильные части содержат 1-6 атомов углерода, цианоалкил с алкильной частью, содержащей 1-6 атомов углерода, ацетоксиалкил с алкильной частью, содержащей 1-6 атомов углерода, и гидроксиалкил с алкильной частью, содержащей 1-6 атомов углерода, или, по крайней мере, любые два из заместителей, определенных как Ζ, являются заместителями у соседних атомов углерода в кольце и вместе образуют алкилендиокси с алкильной частью, содержащей 1-6 атомов углерода;
К22 является водородом;
К21 является водородом или алкилом с 1-6 атомами углерода; и
К1 и К2 каждый независимо выбран из Н, галоида и алкила с алкильной частью, содержащей 1-6 атомов углерода, за исключением того, что Я2 не является галоидом. Указанное соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, может быть таким, что:
Я1 является Н, алкилом с 1-6 атомами углерода или галоидом; и
Я2 является алкилом с 1-6 атомами углерода или водородом.
Указанное соединение может являться таким, что:
Я1 является Вг или С1 или алкилом с 1-6 атомами углерода, и
Я2 является алкилом с 1-6 атомами углерода или водородом.
В данном изобретении заявлено это соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры.
Указанное соединение может быть соединением, имеющим формулу 1
или его фармацевтически приемлемой солью, кислотой или сложным эфиром, где Аг2 имеет формулу VI
где X представляет собой 8;
М является ϋ(Ο)ΝΗ, С(О)СН2 или (Я40СО2)С=СН, где Я40 является метилом;
Я31, Я32, Я33, Я34 и Я35, каждый независимо, выбран из группы (ί) или (и) следующим образом:
-5007107 (ί) В31, В32, В33, В34 и В35, каждый независимо, выбран из группы, содержащей Н, ОН, ΟΟΝΒ3δΒ39, циано, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с алкильной частью, содержащей 1-6 атомов углерода, алкоксикарбонил с алкильной частью, содержащей 1-6 атомов углерода, алкилкарбонил с алкильной частью, содержащей 1-6 атомов углерода, карбоксил, алкилсульфониламиноалкил, где алкильные части содержат 1-6 атомов углерода, цианоалкил с алкильной частью, содержащей 1-6 атомов углерода, ацетил, ацетоксиалкил с алкильной частью, содержащей 1-6 атомов углерода, и гидроксиалкил с алкильной частью, содержащей 1-6 атомов углерода; или (и) по крайней мере два из В31, В32, В33, В34 и В35, которые замещают смежные атомы углерода в кольце, вместе образуют алкилендиокси с алкильной частью, содержащей 1-6 атомов углерода, а оставшиеся из В31 *, В32, В33, В34 и В35 выбраны, как в (1); и
В38 и В39 каждый являются водородом при условии, что, если М представляет собой ϋ(Ο)ΝΗ, тогда по крайней мере два из В31, В32, В33, В34 и В35 не являются водородом.
Указанное соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры может(ут) быть выполнено(ы) так, что М представляет собой С(О)(СН2) или ϋ(Ο)ΝΗ.
Указанное соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры
32 33 3435 может(гут) являться таким(и), что В , В ,В ,В и В - выбраны из группы (ί) или (и):
32 33 3435 (ί) В , В , В , В и В , каждый независимо, выбран из группы, содержащей алкил с 1-6 атомами углерода, галоид, галоалкил с 1-6 атомами углерода, и алкокси с 1-6 атомами углерода; и
32 33 3435 (и) по крайней мере два из В , В , В , В и В образуют этилендиокси или метилендиокси, а оставшиеся выбраны из (ί).
Указанное соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры может(ут) быть выполнено(ы) так, что М является
О
Указанное соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры
32 33 34 35 может(гут) являться таким(и), что по крайней мере два из В , В , В , В и В , которые замещают смежные атомы углерода в кольце, вместе образуют алкилендиокси.
Указанное соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры может(гут) являться таким(и), что по крайней мере один из В31 и В35 не является водородом.
Указанное соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры может(гут) являться таким(и), что Аг2 имеет формулу VII
где V является СН2 или ΝΗ.
Указанное соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры 31 32 33 34 35 может(гут) являться таким(и), что В , В , В , В и В выбраны из (ί) или (и):
32 33 34 35 (ί) В , В , В , В и В каждый независимо выбран из группы, содержащей алкал с 1-6 атомами углерода, алкокси с алкильной частью, содержащей 1-6 атомов углерода, алкилсульфониламиноалкил, где алкильные части содержат 1-6 атомов углерода, цианоалкил с алкильной частью, содержащей 1-6 атомов углерода, ацетил, алкоксикарбонил с алкильной частью, содержащей 1-6 атомов углерода, циано, ОН, ацетоксиалкил с алкильной частью, содержащей 1-6 атомов углерода, гидроксиалкил с алкильной частью, содержащей 1-6 атомов углерода или алкоксикарбонил с алкильной частью, содержащей 1-6 атомов углерода; или
33 33 34 (и) В и В или В и В образуют алкилендиокси, предпочтительно метилендиокси, а другие из В31, В32, В33, В34 и В35 выбраны как в (ί).
Указанное соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры 31 32 33 34 35 может(гут) являться таким(и), что В , В В , В и В выбраны из (ί) или (й) следующим образом:
(ί) В33, В35 не являются водородом и выбраны из группы, содержащей алкил с 1-6 атомами углерода или алкокси с 1-6 атомами углерода, или (и) по крайней мере один из В31 или В35 не является водородом и предпочтительно представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода или алкокси с 1-6 атомами углерода, а В32 и В33 или В33 и В34 образуют метилендиокси или этилендиокси. Указанное соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры может(гут) являться таким(и), что
В1 выбран из группы, содержащей хлор, бром, СН3, С2Н5 и н-С3Н7; и В2 выбран из группы, содержащей Н, СНз, С2Н5 и н-С3Н7.
-6007107
Указанное соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры может(гут) являться таким(и), что
К1 представляет собой хлор, бром или СН3; и К2 является Н, СН3 или С2Н5.
Указанное соединение может являться (фенилацетил)тиофенсульфонамидом. В данном изобретении заявлено это соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры.
Указанное соединение может являться (ацетоксистирил)тиофенсульфонамидом или (фениламинокарбонил)тиофенсульфонамидом. В данном изобретении заявлено это соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры. Указанное соединение может быть выбрано из группы, содержащей
Ы-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4-метилендиокси)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамид, Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-{2-[3,4-(метилендиокси)фенил]ацетил}тиофен-3-сульфонамид оксим,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[{2-циано-4,5-диметоксифенил}аминокарбонил]тиофен-3сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2-гидрокси-4-метилфенил)аминокарбонил]тиофен-3сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{[2-циано-4,5-(метилендиокси)фенил]аминокарбонил}тиофен3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2-метил-4,5-(метилендиокси)фениламинокарбонил]тиофен-3сульфонамид,
Ы-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-(2,4-диметилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4-диметилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4-диметилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид, Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)]фениламинокарбонил-3тиофенсульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2-метил-4,5-(метилендиокси)фенилацетил]тиофен-3сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-(2-ацетоксиэтил)фениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-(2-гидроксиэтил)фениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,5-диметилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид, Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2-метансульфониламинометил)-4,5-(метилендиокси)фениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
М-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2-цианометил-4,5-(метилендиокси)-6-цианометил]фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2-гидроксипропил-4,5-(метилендиокси)фениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{2-[(диметиламино)карбонилметил]-4,5-(метилендиокси)фениламинокарбонил}тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3-ацетокси-2-метил-4,5-(метилендиокси)стирил]тиофен-3сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2,3,4-триметокси-6-циано)фениламинокарбонил]тиофен-3сульфонамид,
Ы-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-[2-метил-4,5-(метилендиокси)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4,6-триметилфениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид, Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4,6-триметилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид, Ы-(4-хлор-5-метил-3-изоксазолил)-2-[2-метил-4,5-(метилендиокси)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамид, и
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-метоксикарбонил-2,6-диметил)фениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид или любое соответствующее Ы-(4-гало-3-метил-5-изоксазолил),
Ы-(4-гало-5-метил-3-изоксазолил),
Ы-(3,4-диметил-5-изоксазолил),
Ы-(4-гало-5-метил-3-изоксазолил),
Ы-(4-гало-3-метил-5-изоксазолил),
Ы-(4,5-диметил-3-изоксазолил) производное любого из этих соединений.
Указанное соединение может быть выбрано из группы, содержащей
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,3,4-триметокси-6-метилфениламинокарбонил)тиофен-3сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,3,4-триметокси-6-ацетилфениламинокарбонил)тиофен-3сульфонамид,
- 7 007107
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,3,4-триметокси-6-метоксикарбонилфениламинокарбонил)тиофен-3 -сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,3,4-триметокси-6-карбоксилфениламинокарбонил)тиофен-3сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,3,4-триметокси-6-метансульфонилфениламинокарбонил)тиофен-3 -сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2,3,4-триметокси-6-(цианометил)фениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2,3,4-триметокси-6-(2-гидроксиэтил)фениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-метокси-6-метилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-метокси-6-ацетилфениламинокарбонил]тиофен-3 -сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-метокси-6-метоксикарбонилфенилминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-метокси-6-карбоксилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-метокси-6-метансульфонилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-метокси-6-цианофениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-метокси-6-цианометилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-метокси-6-(2-гидроксиэтил)фениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2,6-диметилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-ацетил-2-метилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-метоксикарбонил-2-метилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-карбоксил-2-метилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-метокси-2-метилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-метансульфонил-2-метилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-циано-2-метилфениламинокарбонил]тиофен-3 -сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-(цианометил)-2-метилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-(2-гидроксиэтил)-2-метилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-циано-6-метилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-метокси-2-цианофениламинокарбонил]тиофен-3 -сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-ацетил-6-метилфениламинокарбонил]тиофен-3 -сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-метокси-2-ацетилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-циано-2,4,6-триметилфениламинокарбонил]тиофен-3сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-карбоксил-2,4,6-триметилфениламинокарбонил]тиофен-3сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-гидроксиметил-2,4,6-триметилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-метансульфонил-2,4,6-триметилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-цианометил-2,4,6-триметилфениламинокарбонил]тиофен-3сульфонамид,
- 8 007107
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3-(2-гидроксиэтил)-2,4,6-триметилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3-(карбоксилметил)-2,4,6-триметилфениламинокарбонил]тиофен-3 -сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4-циано-2,6-диметилфениламинокарбонил)тиофен-3сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4-карбоксил-2,6-диметилфениламинокарбонил)тиофен-3сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[4-(гидроксиметил)-2,6-диметилфениламинокарбонил]тиофен3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[4-(2-гидроксиэтил)-2,6-диметилфениламинокарбонил]тиофен3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[4-(цианометил)-2,6-диметилфениламинокарбонил]тиофен-3сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[4-(карбоксилметил)-2,6-диметилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4-метансульфонил-2,6-диметилфениламинокарбонил)тиофен3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,3,4-триметокси-6-метилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,3,4-триметокси-6-ацетилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,3,4-триметокси-6-метоксикарбонилфенилацетил)тиофен-3сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,3,4-триметокси-6-карбоксилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,3,4-триметокси-6-метансульфонилфенилацетил)тиофен-3сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2,3,4-триметокси-6-(цианометил)фенилацетил]тиофен-3сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2,3,4-триметокси-6-(2-гидроксиэтил)фенилацетил]тиофен-3сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-метокси-6-метилфенилацетил]тиофен3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-метокси-6-ацетилфенилацетил]тиофен3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-метокси-6-метоксикарбонилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-метокси-6-карбоксилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси-2-метокси-6-метансульфонил)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-метокси-6-(циано)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-метокси-6-(цианометилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-метокси-6-(2-гидроксиэтил)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2,6-диметилфенилацетил]тиофен-3сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-ацетил-2-метилфенилацетил]тиофен-3сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-метоксикарбонил-2-метилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-карбоксил-2-метилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-метокси-2-метилфенилацетил]тиофен3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-метансульфонил-2-метилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-циано-2-метилфенилацетил]тиофен-3сульфонамид,
- 9 007107
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-(цианометил)фенилацетил]тиофен-3сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-(2-гидроксиэтил)-2-метилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-циано-6-метилфенилацетил]тиофен-3сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-метокси-2-цианофенилацетил]тиофен3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-ацетил-6-метилфенилацетил]тиофен-3сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-метокси-2-ацетилфенилацетил]тиофен3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-циано-2,4,6-триметилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид, Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-карбоксил-2,4,6-триметилфенилацетил)тиофен-3сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-гидроксиметил-2,4,6-триметилфенилацетил)тиофен-3сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-метансульфонил-2,4,6-триметилфенилацетил)тиофен-3сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3-(цианометил)-2,4,6-триметилфенилацетил]тиофен-3сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3-(2-гидроксиэтил)-2,4,6-триметилфенилацетил]тиофен-3сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3-(карбоксиметил)-2,4,6-триметилфенилацетил]тиофен-3сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4-циано-2,6-диметилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид, Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4-карбоксил-2,6-диметилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид, Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4-гидроксиметил-2,6-диметилфенилацетил)тиофен-3сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[4-(2-гидроксиэтил)-2,6-(диметил)фенилацетил]тиофен-3сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[4-цианометил-2,6-(диметил)фенилацетил]тиофен-3сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[4-(карбоксилметил)-2,6-диметилфенилацетил]тиофен-3сульфонамид, и
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4-метансульфонил-2,6-диметилфенилацетил)тиофен-3сульфонамид или любое соответствующее Ы-(4-гало-3-метил-5-изоксазолил), Ы-(4-гало-5-метил-3изоксазолил), Ы-(3,4-диметил-5-изоксазолил), Ы-(4-гало-5-метил-3-изоксазолил), Ы-(4-гало-3-метил-5изоксазолил), Ы-(4,5-диметил-3-изоксазолил) производное любого из этих соединений. В данном изобретении заявлено это соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры.
Указанное соединение может быть выбрано из
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(Н-(4-метилфенил)аминокарбонил)тиофен-3-сульфонамида или любого соответствующего Ы-(4-гало-3-метил-5-изоксазолил), Ы-(4-гало-5-метил-3-изоксазолил), Ν(3,4-диметил-5-изоксазолил), №(4-гало-5-метил-3-изоксазолил), №(4-гало-3-метил-5-изоксазолил), Ν(4,5-диметил-3-изоксазолил) производного этих соединений. В данном изобретении заявлено это соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры.
Указанное соединение может являться №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2-гидрокси-4метилфенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамидом. В данном изобретении заявлено это соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры.
Указанное соединение может являться №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{[2-циано-4,5(метилендиокси)фенил]аминокарбонил}тиофен-3-сульфонамидом. В данном изобретении заявлено это соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры.
Указанное соединение может являться №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2-метил-4,5(метилендиокси)фениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамидом. В данном изобретении заявлено это соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры.
Указанное соединение может являться №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2-карбоксамидо-4,5диметоксифениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамидом. В данном изобретении заявлено это соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры.
Указанное соединение может являться №(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-(2,4диметилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамидом. В данном изобретении заявлено это соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры.
- 10 007107
Указанное соединение может являться Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4диметилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамидом. В данном изобретении заявлено это соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры.
Указанное соединение может являться Ы-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4диметилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамидом. В данном изобретении заявлено это соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры.
Указанное соединение может являться Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4(метилендиокси)]фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамидом. В данном изобретении заявлено это соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры.
Указанное соединение может являться Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2-метил-4,5(метилендиокси)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамидом. В данном изобретении заявлено это соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры.
Указанное соединение может являться Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6(2-ацетоксиэтил)фениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамидом. В данном изобретении заявлено это соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры.
Указанное соединение может являться Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6(2-гидроксиэтил)фениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамидом. В данном изобретении заявлено это соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры.
Указанное соединение может являться Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,5диметилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамидом. В данном изобретении заявлено это соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры.
Указанное соединение может являться Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2метансульфониламинометил)-4,5-(метилендиокси)фениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамидом. В данном изобретении заявлено это соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры.
Указанное соединение может являться Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2-цианометил-4,5(метилендиокси)-6-цианометил]фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамидом. В данном изобретении заявлено это соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры.
Указанное соединение может являться Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{2[(диметиламино)карбонилметил]-4,5-(метилендиокси)фениламинокарбонил}тиофен-3-сульфонамидом. В данном изобретении заявлено это соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры.
Указанное соединение может являться Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[в-ацетокси-2-метил-
4,5-(метилендиокси)стирил]тиофен-3-сульфонамидом. В данном изобретении заявлено это соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры.
Указанное соединение может являться Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2,3,4-триметокси-6циано)фениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамидом. В данном изобретении заявлено это соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры.
Указанное соединение может являться Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4,6триметилфениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамидом. В данном изобретении заявлено это соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры.
Указанное соединение может являться Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-метоксикарбонил-
2.4.6- триметилфениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамидом. В данном изобретении заявлено это соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры.
Указанное соединение может являться Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4,6триметилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамидом. В данном изобретении заявлено это соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры.
Указанное соединение может являться Ы-(4-хлор-5-метил-3-изоксазолил)-2-(2-метил-4,5(метилендиокси)фенилацетил)тиофен-3-сульфонамидом. В данном изобретении заявлено это соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры.
Указанное соединение может являться Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-метоксикарбонил-
2.6- диметил)фениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамидом. В данном изобретении заявлено это соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры.
В данном изобретении также создан фармацевтический состав для лечения нарушений, медиируемых эндотелином, включающий в себя любое из приведенных выше соединений или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, в фармацевтически приемлемом носителе.
Фармацевтический состав может включать в себя Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2-метил-4,5(метилендиокси)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамид или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, в фармацевтически приемлемом носителе.
Объектом данного изобретения также является использование любого из указанных выше соединений или их фармацевтически приемлемых солей, кислот или сложных эфиров для лечения нарушений, медиируемых (вызванных) эндотелином.
- 11 007107
В частности, для лечения нарушений, медиируемых эндотелином, может быть использован N-(4хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2-метил-4,5-(метилендиокси)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамид или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры.
Кроме того, данное изобретение представляет собой способ лечения заболеваний, медиируемых эндотелином, включающий назначение эффективного количества одного или более указанных выше соединений или их фармацевтически приемлемых солей, кислот или сложных эфиров, причем эффективное количество является достаточным для снятия одного или более симптомов заболевания. В способе лечения заболеваний, медиируемых эндотелином, могут назначать эффективное количество №(4-хлор-3метил-5-изоксазолил)-2-[2-метил-4,5-(метилендиокси)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамида или его фармацевтически приемлемых солей, кислот или сложных эфиров, причем эффективное количество является достаточным для снятия одного или более симптомов заболевания.
Заболевание, для лечения которого используют вышеуказанный способ, выбрано из группы, состоящей из артериальной гипертензии, заболевания сердечно-сосудистой системы, астмы, легочной артериальной гипертенизии, воспалительных заболеваний, офтальмологических заболеваний, менструальных нарушений, состояний при родах, ран, желудочно-кишечных заболеваний, почечной недостаточности, вызванного иммунодепрессантом почечного сужения сосудов, вызванного эритропоэтином эндотоксического шокового сужения сосудов, легочной артериальной гипертонии, анафилактического шока и геморрагического шока.
Заболевание может быть выбрано из группы, состоящей из артериальной гипертензии, заболеваний сердечно-сосудистой системы, легочной артериальной гипертензии, вызванного эритропоэтином эндотоксического шокового сужения сосудов, легочной артериальной гипертензии, анафилактического шока и геморрагического шока.
Заболевание может быть выбрано из группы, включающей астму и воспалительные заболевания. Заболевание может представлять собой глаукому.
Данное изобретение также представляет собой способ ингибирования связывания эндотелинового пептида с эндотелинА (ЕТА) или эндотелинв (ЕТв)-рецепторами, включающий контакт рецепторов с эндотелиновым пептидом и с одним или более указанными выше соединениями или их фармацевтически приемлемыми солями, кислотами или сложными эфирами, причем последний происходит до, одновременно или после контакта рецепторов с эндотелиновым пептидом.
В способе ингибирования связывания эндотелинового пептида с эндотелинА (ЕТА) или эндотелинв (ЕТв)-рецепторами могут осуществлять контакт рецепторов с эндотелиновым пептидом и с №(4-хлор-3метил-5-изоксазолил)-2-[2-метил-4,5-(метилендиокси)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамидом или с его фармацевтически приемлемыми солями, кислотами или сложными эфирами, причем последний происходит до, одновременно или после контакта рецепторов с эндотелиновым пептидом.
В данном изобретении также заявлен способ изменения активности, медиируемой эндотелиновым рецептором, включающий в себя контакт рецепторов эндотелина с одним или более указанными выше соединениями с их фармацевтически приемлемыми солями, кислотами или сложными эфирами.
В способе изменения активности, медиируемой эндотелиновым рецептором, могут осуществлять контакт рецепторов эндотелина с №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2-метил-4,5(метилендиокси)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамидом или с его фармацевтически приемлемыми солями, кислотами или сложными эфирами.
Данное изобретение также представляет собой фармацевтический состав, созданный для применения в одной дозе, включающий в себя эффективное количество одного или более указанных выше соединений или их фармацевтически приемлемых солей, кислот или сложных эфиров, причем количество является эффективным для снятия симптомов заболевания, медиируемого эндотелином.
Фармацевтический состав по данному изобретению может включать в себя эффективное количество №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2-метил-4,5-(метилендиокси)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамида или его фармацевтически приемлемых солей, кислот или сложных эфиров, причем количество является эффективным для снятия симптомов заболевания, медиируемого эндотелином.
Данное изобретение также представляет собой изделие, полученное промышленным способом, включающее в себя упаковку и одно или более из указанных выше соединений или их фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, находящиеся внутри упаковки, причем соединение эффективно для противодействия эффектам, связанным с эндотелином, снятия симптомов нарушений, мидиируемых эндотелином, или ингибирования связывания эндотелинового пептида с ЕТ-рецепторами при 1С50 меньшем, чем 10 мкМ, при этом упаковка содержит метку, которая указывает, что сульфонамид или его соль используют для противодействия эффектам эндотелина, ингибирования связывания эндотелина с рецепторами эндотелина или лечения нарушений, медиируемых эндотелином. Изделие может включать в себя упаковку и №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2-метил-4,5-(метилендиокси)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамид или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, находящееся внутри упаковки, причем соединение эффективно для противодействия эффектам, связанным с эндотелином, снятия симптомов заболеваний, медиируемых эндотелином, или ингибирования связывания эндотелинового пептида с ЕТ-рецепторами при 1С50 меньшем, чем 10 мкМ,
- 12 007107 при этом упаковка содержит метку, которая указывает, что сульфонамид или его соль используют для противодействия эффектам эндотелина, ингибирования связывания эндотелина с рецепторами эндотелина или лечения нарушений, медиируемых эндотелином.
В данном изобретении получены сульфонамиды и разработаны способы модулирования взаимодействия эндотелиновых пептидов с рецепторами ЕТА и/или ЕТВ. В частности, созданы сульфонамиды и способы ингибирования связывания эндотелиновых пептидов с рецепторами ЕТА или ЕТВ. Разработанные способы осуществляются путем контакта рецепторов с одним или более сульфонамидом до, одновременно или после взаимодействия рецепторов с эндотелиновым пептидом. Сульфонамиды являются замещенными или незамещенными моноциклическими или полициклическими ароматическими или гетероароматическими сульфонамидами, например бензолсульфонамидами, нафталинсульфонамидами и тиофенсульфонамидами. Особенно предпочитаемыми сульфонамидами являются Νизоксазолилсульфонамиды. Среди этих сульфонамидов предпочитаемыми являются те, в которых Аг2 является гетероциклом, содержащим одно, несколько или соединенные кольца, обычно, два или три кольца и один или два гетероатома в кольце или кольцах.
Сульфонамиды имеют формулу I
Аг2----ЭО2---γ---Аг1 (О н
В вариантах выполнения, детально описанных ниже, Аг1 является изоксазолом и соединениями, представленными формулой II
В предпочтительных вариантах выполнения, В1 и В2 выбраны каждый независимо из алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего галоидоалкила, галоида, псевдогалоида или Н, если В2 не является галоидом;
Аг2 является любой группой, так, чтобы получившийся сульфонамид ингибировал связывание эндотелинового пептида эндотелиновым рецептором на 50%, по сравнению со связыванием в отсутствии сульфонамида, при концентрации меньше примерно 100 мкМ.
В вариантах выполнения изобретения, приведенных ниже, алкильные, алкенильные и алкинильные участки каждого из приведенных заместителей имеют разветвленную или прямую цепочку, являются ациклическими или циклическими, предпочтительно содержат от 1 до 10 атомов углерода, в наиболее предпочитаемом варианте выполнения они содержат от 1 до 6 атомов углерода. Арильные, алициклические, ароматические кольца и гетероциклические группы имеют от 3 до 16, обычно 3-7, более часто 5-7 членов в кольце, и могут являться одиночными или конденсированными кольцами. Размер кольца и длина углеродной цепочки выбирается с учетом того объема, в котором получившаяся молекула связывает и сохраняет активность в качестве антагониста или агониста эндотелина, так, чтобы получившееся соединение ингибировало связывание эндотелинового пептида эндотелиновым рецептором на 50%, по сравнению со связыванием в отсутствии сульфонамида, при концентрации меньше, чем 100 мкМ.
В предпочтительных соединениях К2 предпочтительно выбран из алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего галоидоалкила или водорода; Я1 является галоидом или низшим алкилом, предпочтительно Я1 является бромидом или хлоридом, метилом или этилом. В приведенных здесь соединениях, обладающих наибольшей активностью, как показано посредством испытаний, проведенных ίη νίίτο, Я1 является бромидом или хлоридом. Для использования ίη νΐνο Я1 предпочтительно является хлоридом.
Среди приведенных соединений предпочтение отдается тем, которые способны ингибировать или увеличивать активность, связанную с эндотелином, на 50% при концентрациях, меньших чем 10 мкМ. Наибольшее предпочтение отдается тем, которые способны ингибировать или увеличивать активность, связанную с эндотелином, на 50% при концентрациях, меньших чем 1 мкМ, предпочтительно при концентрациях, меньших чем 0,1 мкМ, еще лучше при концентрациях, меньших чем 0,01 мкМ, наилучший случа - при концентрациях, меньших чем 0,001 мкМ. Необходимо отметить, что, как описано ниже, концентрация 1С50, определенная ίη νίίτο, является нелинейной функцией от температуры выдерживания. Лучшие значения, указанные здесь, относятся к образцам, которые готовят при 4°С. Если образцы готовят при 24°С, наблюдаются несколько большие концентрации 1С50 (см. табл. 1). Соответственно, предпочтительные концентрации 1С50 почти в 10 раз выше.
Кроме того, среди наиболее приемлемых для приведенных способов соединений, существуют такие, которые селективны относительно ЕТА, то есть они взаимодействуют с рецепторами ЕТА при значительно меньших концентрациях (1С50 по крайней мере в 10 раз ниже, предпочтительно, в 100 раз ниже) чем те, при которых они взаимодействуют с ЕТВ рецепторами. В частности, предпочтительными являются соединения, которые взаимодействуют с ЕТА при концентрации 1С50 меньше, чем 10 мкМ, предпочти
-13 007107 тельно, при концентрациях, меньше 1 мкМ, еще более предпочтительно, при концентрациях меньше 0,1 мкМ, а с ЕТВ- при концентрациях больше 10 мкМ, или соединения, которые взаимодействуют с ЕТВ при концентрации 1С50 меньше 10 мкМ, предпочтительно, при концентрациях меньше 1 мкМ, еще более предпочтительно, при концентрациях меньше 0,1 мкМ, а с ЕТА - при концентрациях больше 10 мкМ.
Предпочтительными также являются соединения, которые селективны относительно ЕТВ, то есть они связываются с ЕТВ при концентрациях 1С50 меньше 1 мкМ. Селективные относительно ЕТВ соединения взаимодействуют с ЕТВ рецепторами при концентрациях 1С50, которые по крайней мере в 10 раз меньше, чем те, при которых они взаимодействуют с ЕТА рецепторами. В таких соединениях В2 выбран из алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего галоидоалкила, галоида или водорода; К.1 является галоидом или низшим алкилом, а в предпочтительных соединениях - бромидом или хлоридом, предпочтительно - хлоридом; К9 и В10 независимо выбраны из водорода, низшего алкила, предпочтительно метила или этила, или галоида, а В8, который является заместителем в 5 положении является арилом или гетероциклом, в частности, фенилом и изоксазолилом, которые являются незамещенными или замещенными Ζ, который предпочтительно является низшим алкилом или галоидом.
Созданы фармацевтические композиции, применяемые для лечения по определенному курсу и с помощью средств, содержащих эффективные концентрации одного или более предложенных здесь соединений, или фармацевтически приемлемые соли или кислоты этих соединений, эффективные при лечении гипертензии, удара, астмы, шоковых состояний, глазной гипертензии, глаукомы, почечной недостаточности, нетипичной перфузии сетчатки глаза и других состояний, которые в определенной степени вызваны эндотелиновыми пептидами или в которых происходит сужение сосудов, или симптомы которых могут быть сняты применением антагониста или агониста эндотелина. В особенности предпочтительными оказываются композиции, которые содержат эффективные количества веществ для лечения гипертензии или почечной недостаточности. Эффективные количества и концентрации эффективны для снятия любого из симптомов любого из названных заболеваний.
Созданы способы ингибирования связывания эндотелиновых пептидов рецептором эндотелина. Эти способы действуют при взаимодействии рецептора с одним или более созданных соединений одновременно, прежде или после контакта рецептора с эндотелиновым пептидом.
Созданы способы лечения болезней, вызванных эндотелином, включая, но не ограничиваясь только ими, гипертензию, астму, шоковые состояния, глазную гипертензию, глаукому, нетипичную перфузию сетчатки глаза и другие состояния, которые в определенной степени вызваны пептидом эндотелина, или для лечения болезней, в которых происходит сужение сосудов, или состояний, которые улучшаются при применении антагониста или агониста эндотелина.
Например, созданы способы лечения болезней, связанных с эндотелином, путем применения эффективных количеств сульфонамидов, предшественников лекарств или других подходящих производных сульфонамидов. В частности, созданы способы лечения болезней, связанных с эндотелином, включая гипертензию, сердечно-сосудистые заболевания, заболевания сердца, включая инфаркт миокарда, легочную гипертензию, гипертензию, связанную с эритропоэтином, респираторные и воспалительные заболевания, включая астму, бронхоспазм, офтальмологические заболевания, гастроэнтерит, почечную недостаточность, эндотоксический шок, нарушения менструального цикла, состояние при родах, раны, анафилактический шок, гемморагический шок и другие заболевания, в которых играет роль физиологический отклик на присутствие эндотелина, путем применения эффективных количеств одного или более созданных соединений в фармацевтически доступной форме. Предпочтительными способами являются способы лечения гипертензии и почечной недостаточности.
Наиболее предпочтительными являются способы, в которых композиция содержит по крайней мере одно соединение, которое ингибирует взаимодействие эндотелина-1 с рецепторами ЕТА при концентрации 1С50 меньшей, чем 10 мкМ, предпочтительно, при концентрациях меньше 5 мкМ, еще более предпочтительно, при концентрациях меньше 1 мкМ, еще более предпочтительно, при концентрациях меньше 0,1 мкМ, наиболее предпочтительно при концентрациях меньше 0,05 мкМ. Другими предпочтительными способами являются те, в состав композиции которых входит одно или более соединений, селективных к ЕТА или ЕТВ. Способы, в которых используют соединения, селективные к ЕТА, служат для лечения таких заболеваний, как гипертензия; способы, при которых применяют соединения, селективные к ЕТВ, служат для лечения таких заболеваний, как астма, которые требуют расширения бронхов.
При практическом применении данных способов эффективные количества композиций, содержащих терапевтически эффективные концентрации соединений, выполненных в соответствующей форме для перорального, внутривенного, локального или местного применения используют для лечения гипертензии, сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний сердца, включая инфаркт миокарда, респираторных заболеваний, включая астму, воспалительных заболеваний, офтальмологических заболеваний, гастроэнтерита, почечной недостаточности, почечного сужения сосудов, связанного с иммунодефицитом, сужения сосудов, связанного с эритропоэтином, эндотоксического шока, анафилактического шока, гемморагического шока, легочной гипертензии и других заболеваний, в которых участвует физиологический отклик на присутствие эндотелина. Лекарства назначаются при индивидуальных симптомах одного или
- 14 007107 более из вышеперечисленных заболеваний. Применяемые количества эффективны для улучшения или снятия одного или более симптомов заболевания.
Также разработаны способы идентификации и выделения подтипов эндотелинового рецептора. В частности, созданы способы для определения, разделения и выделения рецепторов эндотелина с использованием полученных соединений. В частности, разработаны способы определения, разделения и выделения рецепторов эндотелина с использованием вышеупомянутых соединений.
Кроме того, созданы способы идентификации соединений, которые могут быть использованы для лечения специфических болезней, основываясь на их селективном сродстве к определенному подтипу рецепторов эндотелина.
Разработаны серийно изготавливаемые предметы, содержащие оболочку, созданное соединение, эффективное для подавления симптомов заболевания, вызванного эндотелином, сопротивления действию эндотелина или препятствующее связыванию эндотелинового пептида с рецептором ЕТ при 1С50 меньшей, чем 10 мкМ, содержащееся внутри оболочки, и этикетку, свидетельствующую о том, что соединение или его соль используют для противодействия эндотелину, для лечения заболеваний, вызванных эндотелином, или ингибирования связывания эндотелинового пептида с ЕТ рецептором.
Также созданы замещенные дифенилсульфонамиды, обладающие ЕТв-активностью.
Подробное описание предпочтительных вариантов выполнения изобретения
Если не указано иное, все используемые здесь технические и научные термины имеют то же самое значение, что и обычно в этой области техники. Все патенты и публикации, упомянутые в описании, включены в него в качестве ссылки.
Эндотелиновые пептиды (ЕТ), в том значении, в котором этот термин использован в данном изобретении, включают в себя пептиды, имеющие аминокислотную последовательность эндотелина-1, эндотелина-2 или эндотелина-3 и действующие, как сильные эндогенные сосудосужающие пептиды.
Состояние, вызванное эндотелином, обозначает состояние, вызванное аномальной активностью эндотелина или состояние, в отношении которого соединения, ингибирующие активность эндотелина, имеют терапевтическое применение.
Такие заболевания включают в себя, но не ограничиваются только ими, гипертензию, сердечнососудистые заболевания, астму, воспалительные заболевания, офтальмологические заболевания, заболевания, связанные с нарушением менструального цикла, гастроэнтерит, почечную недостаточность, легочную гипертензию, эндотоксический шок, анафилактический шок или гемморагический шок. Состояния, вызванные эндотелином, также включают в себя состояния, вызванные использованием терапевтических агентов, например эритропоэтина или веществ, подавляющих иммунитет, в результате чего повышается уровень эндотелина.
Эффективным количеством соединения, используемого для лечения специфических заболеваний, является количество, достаточное для улучшения, или в какой-то мере уменьшения симптомов болезни. Это количество может быть применено в качестве единовременной дозы, или согласно режиму, в зависимости от того, что является более эффективным. Это количество может вылечить заболевание, но обычно оно используется для снятия (улучшения) симптомов заболевания. Обычно для достижения нужной степени улучшения симптомов требуется повторное применение.
Агонист эндотелина - это соединение, которое увеличивает или проявляет биологическую активность, связанную с эндотелиновым пептидом или вызванную им.
Антагонист эндотелина - это соединение, например, лекарство или антитело, которое ингибирует сужение сосудов и сокращения, вызванные эндотелином, и другие, вызванные эндотелином, физиологические отклики. Антагонист может действовать, противодействуя взаимодействию эндотелина с эндотелий-специфическим рецептором, или противодействуя физиологическому отклику организма на это взаимодействие, или противодействуя биоактивности эндотелинового изопептида, например, при сужении сосудов. Антагонист эндотелина препятствует вызванному эндотелином сужению сосудов или другому отклику или препятствует взаимодействию эндотелина со специфическим рецептором, таким как, например, ЕТА, как это известно из уровня техники.
Эффективность потенциальных агонистов и антагонистов может быть оценена с использованием способов, известных специалистам в данной области техники. Например, активность агониста эндотелина может быть оценена по его способности вызывать сужение сосудов выделенной грудной аорты крысы или кольцевых сегментов воротной вены (Вогдек и др. (1989) «Тканевая селективность эндотелина», Еиг. 1. Р11агтаео1. 165:223-230). Активность антагониста эндотелина может быть оценена по его способности противодействовать сужению сосудов, вызванному эндотелином. Примеры исследований приведены далее в разделе Примеры. Как отмечено выше, предпочтительный порядок концентрации 1С50 установлен для исследований, в которых тестируемое соединение выдерживали с клетками-носителями рецептора ЕТ при 4°С. Представлены данные для образцов, в которых инкубационная стадия проводилась при 24°С. Понятно, что применительно к сравнению, для таких образцов концентрации несколько выше, чем концентрации, определенные при 4°С.
Биологическая активность или биоактивность эндотелина, в том значении, в котором этот термин использован в данном изобретении, включает в себя любую вызванную, усиленную или измененную ак
- 15 007107 тивность эндотелина ίη νΐνο. Понятие также включает в себя возможность связывать специфические рецепторы и вызывать функциональный ответ, такой как, например, сужение сосудов. Он может быть оценен посредством испытаний ίη νΐνο или ίη νίίτο, результаты которых приведены здесь в качестве примеров. Относящиеся к этому понятию активности включают в себя, но не ограничиваются только ими, сужение и релаксацию сосудов, расширение бронхов. Например, рецепторы ЕТВ действуют в клетках сосудистого эндотелия и могут вызывать расширение сосудов и другие подобные ответы, тогда как ЕТА рецепторы, специфичные для эндотелина-1, находятся в гладкой мускулатуре и отвечают за сужение сосудов. Любое из исследований, известных из уровня техники, в котором измеряют или определяют такую активность, может быть использовано для ее оценки (см. §роке8 и др., (1989), Е Сагйюуахс. Рйагшасо1. 13(5):91-192: 8рше11а и др., (1991), Ргос. ЫаЙ. Асай. 8сг США 88:7443-7446: Сагйе11 и др., (1991), ХеигосНеш. Ιηΐ. 18:571-574); и приведенные в описании примеры).
Термин 1С5о обозначает количество, концентрацию или дозировку специфического (определенного) тестируемого соединения, которое(ая) позволяет достичь ингибирования на 50% максимального отклика, такого как связывание эндотелина рецепторами ткани в образце для измерения этого отклика.
ЕС50 обозначает количество, концентрацию или дозировку специфического тестируемого соединения, которое(ая) вызывает зависящий от дозы отклик, составляющий 50% от максимального выражения специфического отклика, который вызывается, инициируется или усиливается специфическим тестируемым соединением.
Сульфонамид, селективный к ЕТА, - это сульфонамид, который демонстрирует 1С50, которая по крайней мере в 10 раз ниже по отношению к рецепторам ЕТА, чем к рецепторам ЕТВ.
Сульфонамид, селективный к ЕТВ, - это сульфонамид, который демонстрирует 1С50, которая по крайней мере в 10 раз ниже по отношению к рецепторам ЕТВ, чем к рецепторам ЕТА.
Фармацевтически приемлемые соли, эфиры или другие производные соединений включают в себя любые соли, эфиры или производные, которые могут быть легко получены специалистом в данной области техники с использованием известных способов получения таких производных, и которые могут быть применены к животным или людям, не вызывая токсических эффектов, и которые являются либо фармацевтически активными, либо представляют собой предшественники лекарств (пролекарства). Например, гидроксильные группы могут быть подвергнуты взаимодействию с получением простых и сложных эфиров.
Лечение подразумевает любые действия, в результате которых симптомы состояний, нарушений и болезней могут быть улучшены или благотворно изменены. Термин лечение также относится к любому фармацевтическому применению приведенных в описании композиций, например, к использованию их в качестве контрацептивов.
Улучшение симптомов специфического заболевания путем применения специфической фармацевтической композиции означает, что применение композиции приведет к любому уменьшению симптомов, постоянному или временному, продолжительному или кратковременному, которое может быть приписано или связано с применением композиции.
Термин «в основном чистое» (вещество) означает достаточно гомогенное и свободное от легко обнаруживаемых загрязнений, определяемых стандартными аналитическими методами, такими, как тонкослойная хроматография (ТСХ), гель-электрофорез и высокоэффективная жидкостная хроматография (НРЬС-ВЭЖХ), используемыми специалистами для достижения такой чистоты, или вещество является достаточно чистым, если дальнейшая очистка не повлечет за собой определяемого изменения физических и химических свойств вещества, таких, как ферментативная и биологическая активность. Методы очистки соединений для получения чистых веществ известны специалистам в данной области техники. Тем не менее, в основном чистое вещество может быть смесью стереоизомеров. В этом случае дальнейшая очистка может привести к увеличению специфической активности соединения.
Биологическая активность соединения относится к активности ίη νΐνο или физиологическому отклику, который следует за применением соединения, композиции или другой смеси ίη νΐνο. Таким образом, биологическая активность включает в себя терапевтические эффекты и фармацевтическую активность таких соединений, композиций и смесей.
Предшественники лекарств - это соединения, которые при применении ίη νΐνο, в результате метаболизма или другим образом, переходят в биологически, фармацевтически или терапевтически активную форму соединения. С целью получения предшественников лекарств, фармацевтически активные соединения модифицируют таким образом, что активное соединение регенерируется с помощью метаболических процессов. Предшественники лекарств могут быть синтезированы таким образом, чтобы изменять метаболическую стабильность или транспортные характеристики лекарства, снижать побочные эффекты или токсичность, улучшать вкус лекарства или менять другие его характеристики. При условии, что известно фармацевтически активное соединение, специалисты в данной области могут создать предшественник этого соединения на основании знания фармакодинамических процессов и метаболизма ίη νΐνο (см., например, №дгайу. (1985), МеФс1на1 СНетШгу. А Вюсйетюа1 АрргоасН. Оксфорд Юниверсити Пресс, Нью-Йорк, 388-392). Например, сукцинилсульфатиазол является предшественником 4-амино-Ы
- 16 007107 (2-тиазоил)бензолсульфонамида (сульфатиазола), который обладает измененными транспортными характеристиками.
Кислотный изостер обозначает группу, в значительной степени ионизированную при физиологическом рН. В качестве примеров подходящих кислотных изостеров можно привести сульфо, фосфоно, алкилсульфонилкарбамоил, тетразолил, арилсульфонилкарбамоил или гетероарилсульфонилкарбамоил.
Термины «галоген» или «галоид» обозначают атомы галогенов: Р, С1, Вг и I.
«Псевдогалоиды» - это соединения, которые реагируют по существу аналогично галоидам. Такие соединения могут быть использованы точно так же, как и галоиды (обозначены X, где Х - это галоген, например С1 или Вг). Псевдогалоиды включают, но не ограничены только ими, цианид, цианат, тиоцианат, селенцианат и азид.
Галоалкил или галоидный алкил - это радикал низшего алкила, в котором один или более атомов водорода замещен(ы) на галоген, например хлорметил, трифторметил, 1-хлор-2-фторэтил и другие.
Алкил - это алифатическая углеводородная группа, с прямой или разветвленной цепью, предпочтительно содержащая в цепи от 1 до 12 атомов углерода. Предпочтительными алкильными группами являются низшие алкильные группы, содержащие в цепи от 1 до 6 атомов углерода. Разветвление цепи означает, что одна или большее количество групп низших алкилов, таких как, например, метил, этил или пропил, присоединена(ы) к линейной алкильной цепи. Алкильная группа может быть незамещенной или замещенной одной или более группами, например галогеном, карбоксилом, формилом, сульфо, сульфино, карбамоилом, амино и иминогруппами. Приведенные в качестве примеров алкильные группы включают метил, этил, пропил, формальдегид, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, этансульфиновую кислоту и этансульфоновую кислоту.
Используемый термин «низший» описывает алкильные, алкенильные и алкинильные группы, содержащие 6 атомов углерода и меньше. Он также используется для описания арильных и гетероарильных групп, содержащих 6 и менее атомов в кольце. Термины «низший алкил», «низший алкенил» и «низший алкинил» относятся к цепям, содержащим менее чем 6 углеродных атомов. В предпочтительных вариантах в качестве соединений, содержащих алкильные, алкенильные и алкинильные группы, используют соединения, содержащие группы низшего алкила, низшего алкенила и низшего алкинила.
Алкенил обозначает алифатическую углеводородную группу, содержащую углерод-углеродную двойную связь, и которая может иметь прямую и разветвленную цепь, содержащую от 2 до 10 углеродных атомов. Предпочтительно алкенильные группы содержат от 2 до 4 углеродных атомов в цепи. Термин «разветвленный» означает, что одна или большее количество групп низшего алкила или низшего алкенила присоединена(ы) к линейной алкенильной цепи. Алкенильная группа может быть незамещенной или независимо замещенной одной или более группами, например гало, карбоксилом, формил, сульфо, сульфино, карбамоил, амино и имино группами. Приведенные в качестве примеров алкенильные группы включают этенил, пропенил, карбоксиэтенил, карбоксипропенил, сульфиноэтенил и сульфоноэтенил.
Термин «алкинил» в данном описании обозначает алифатическую углеводородную группу, содержащую углерод-углеродную тройную связь, и которая может быть неразветвленной или разветвленной и может содержать от 2 до 10 углеродных атомов в цепи. Термин «разветвленный» означает, что одна или большее количество таких групп, как низший алкил, алкенил или алкинил, присоединена к линейной алкинильной цепи. Примером алкинильной группы является этинил.
Термин «арил» обозначает ароматическое моноциклическое или полициклическое углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 15 или 16 углеродных атомов, предпочтительно, от 5 до 10 углеродных атомов. Арильные группы включают, но не ограничены только ими, фенил, замещенный фенил, нафтил, замещенный нафтил, в котором заместителем является низший алкил, галоген или низший алкокси. Предпочтительные арильные группы - низшие арильные группы, которые содержат меньше, чем 7 атомов углерода, в структуре кольца.
Термины «алкил», «алкокси», «карбонил» и т.д. используют в значении, обычном для данной области техники. Например, алкил - насыщенная углеродная цепь, содержащая один или более атомов углерода, при этом цепь может быть неразветвленной или разветвленной или может включать в себя циклические участки или представлять собой цикл. Термин «алицикл» обозначает циклическую арильную группу.
Термин «циклоалкил» обозначает насыщенную циклическую углеродную цепь; термины «циклоалкенил» и «циклоалкинил» обозначают циклическую углеродную цепь, включающую в себя по крайней мере одну ненасыщенную двойную или, соответственно, тройную связь. Циклические участки углеродной цепи могут включать в себя одно кольцо или два или большее количество конденсированных колец.
«Циклоалкенил» обозначает неароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую углерод-углерод двойную связь и имеющую от 3 до 10 углеродных атомов. Приведенные в качестве примеров моноциклические циклоалкенильные кольца включают в себя циклопентинил или циклогексенил; предпочтительным является циклогексенил. Приведенное в качестве примера мультициклическое циклоалкенильное кольцо представляет собой норборниленил. Циклоалкенильная группа может быть независимо замещена одним или несколькими галоидом(ами) или алкилом(ами).
- 17 007107 «Галоалкил» обозначает радикал низшего алкила, в котором один или более водородных атомов заменены на галоген, и включает, но не ограничивается только ими, хлорметил, трифторметил, 1-хлор-2фторэтил и т.п.
«Галоалкокси» обозначает ВО-группу, в которой В является галоалкилом. «Карбоксамид» обозначает группу с формулой ВрСОИН2, в которой В выбран из группы, содержащей алкил или арил, предпочтительно низший алкил или низший арил, и р=0 или 1.
«Алкиламинокарбонил» обозначает группу -С(О)ИНВ, в которой В является водородом, алкилом, предпочтительно низшим алкилом или арилом, предпочтительно низшим арилом.
«Диалкиламинокарбонил» обозначает группу -С(О)ИК'В, в которой В' и В независимо выбраны из группы, содержащей алкил или арил, предпочтительно, низший алкил или низший арил, «карбоксамид» обозначает группу с формулой ИК'СОВ.
«Алкоксикарбонил» обозначает -С(О)ОВ, в которой В является алкилом, предпочтительно низшим алкилом или арилом, предпочтительно низшим арилом.
«Алкокси» и «тиоалкокси» обозначают группы ВО- и В8-, в которых В является алкилом, предпочтительно низшим алкилом или арилом, предпочтительно низшим арилом.
«Галоалкокси» обозначает группу ВО-, в которой В является галоалкилом.
«Аминокарбонил» обозначает группу -С(О)ИН2.
«Алкиламинокарбонил» обозначает группу -С(О)ИНВ, в которой В является алкилом, предпочтительно низшим алкилом или арилом, предпочтительно низшим арилом.
«Алкоксикарбонил» обозначает -С(О)ОВ, в которой В является алкилом, предпочтительно низшим алкилом.
«Циклоалкил» обозначает насыщенную циклическую углеродную цепь;
«циклоалкиенил» и «циклоалкинил» обозначают циклическую углеродную цепь, которая содержит, по крайней мере, одну ненасыщенную тройную связь. Циклические участки углеродной цепи могут содержать одно кольцо или два или более конденсированных колец.
«Алкилендиокси» обозначает -О-алкил-О-группу, в которой содержание термина «алкил» раскрыто выше. «Замещенный аналог алкилендиокси» означает алкилендиокси, в котором один или оба кислородных атома заменены атомом или группой со сходным поведением, например 8, Ν, ИН, 8е. Приведенная в качестве примера замещенная алкилендиоксигруппа - этиленбис(сульфандиил). «Алкилентиоксиокси» представляет собой -8-алкил-О-, -О-алкил-8-, и «алкилендитиокси» представляет собой -8-алкил-8-.
«Гетероарил» обозначает ароматическое моноциклическое кольцо или конденсированную систему колец, в которой один или более углеродных атомов в кольце заменены элементом(ами), не являющимися углеродом, например, азотом, кислородом или серой. Предпочтительные циклические группы содержат одно или два конденсированных кольца и содержат от 3 до 7 атомов в каждом кольце. Аналогично «арильным группам», гетероарильные группы могут быть незамещенными или замещенными одним или более заместителями. Приведенные в качестве примера гетероарильные группы включают пиразинил, пиразолил, тетразолил, (2- или 3-)тиенил, (2-,3- или 4-)пиридил, имидазоил, пиримидинил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, хинолинил, индолил, изохинолинил, оксазолил и 1,2,4-оксадиазолил. Предпочтительные гетероарильные группы включают 5-6-членное азотосодержащее кольцо, например пиримидинил.
«Алкоксикарбонил» обозначает алкил-О-СО-группу. Приведенные в качестве примера алкоксикарбонильные группы включают метокси- и этоксикарбонил.
«Карбамоил» представляет собой -СОИН2. Как и все приведенные в описании группы он может быть незамещенным или замещенным. Замещенный карбамоил является, например, группой -СОИУ2У3, в которой Υ2 и Υ3 независимо выбраны из группы, содержащей водород, алкил, циано(низший алкил), арилалкил, гетероаралкил, карбокси(низший алкил), карбокси(арилзамещенный низший алкил), карбокси(карбоксизамещенный низший алкил), карбокси(гидроксизамещенный низший алкил), карбокси(гетероарилзамещенный низший алкил), карбамоил(низший алкил), алкоксикарбонил(низший алкил) или алкоксикарбонил(арилзамещенный низший алкил), при условии, что только один из Υ2 и Υ3 может быть водородом, и, если один из Υ2 и Υ3-карбокси(низший алкил), карбокси(арилзамещенный низший алкил), карбамоил(низший алкил), алкоксикарбонил(низший алкил) или алкоксикарбонил(арилзамещенный низший алкил), то другой из Υ2 и Υ3-водород или алкил. Предпочтительно Υ2 и Υ3 независимо представляют собой водород, алкил, циано(низший алкил), арилалкил, гетероаралкил, карбокси (низший алкил), карбокси(арилзамещенный низший алкил) и карбамоил(низший алкил).
Любое соответствующее И-(4-гало-3-метил-5-изоксазолил), И-(4-гало-5-метил-3-изоксазолил), Ν(3,4-диметил-5-изоксазолил), И-(4-гало-5-метил-3-изоксазолил), И-(4-гало-3-метил-5-изоксазолил), Ν(4,5-диметил-3-изоксазолил) производное относится к соединениям, в которых Аг2 является таким же, как для вышеуказанных соединений, а Аг1 представляет собой И-(4-гало-3-метил-5-изоксазолил), N-(4гало-5-метил-3-изоксазолил), И-(3,4-диметил-5-изоксазолил), И-(4-гало-5-метил-3-изоксазолил), N-(4гало-3-метил-5-изоксазолил) или И-(4,5-диметил-3-изоксазолил), в которых галоид является любым галоидом, предпочтительно С1 или Вг.
- 18 007107
Аббревиатуры для защитных групп, аминокислот и других соединений, если не оговорено иное, использованы как обычно принято или оговорено Комиссией ШРАС-ШВ по Биохимической номенклатуре (см., (1972) ВюсЬеш. 11:942-944).
А. Соединения, используемые для лечения заболеваний, вызванных эндотелином.
Созданы соединения и способы лечения заболеваний, вызванных эндотелином, с использованием соединений, имеющих формулу I и II. В частности, для приведенных здесь соединений, Аг2 - тиенил или группа, например, тионафтил или индолил, которая является производным или аналогом, как описано ниже, тиенила или 4-дифенила, Аг1 предпочтительно является 1\1-(5-изоксазолилом) или N-(3изоксазо лилом).
1. Аг2 -тиофен или бензо [Ь]тиофен.
Представлены соединения, имеющие формулу V
г
где В1 и В2 выбраны из (ί), (и) или (ίίί).
В любом из вышеупомянутых предпочтительных вариантов выполнения В1 и В2 предпочтительно независимо выбраны из группы, содержащей алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший галоалкил, галоид, псевдогалоид и Н, за исключением того, что В2 не является галоидом или псевдогалоидом, а в предпочтительном варианте выполнения также не является высшим алкилом.
В предпочтительных вариантах выполнения X представляет собой 8, О, ΝΒ11, где В11 является арилом, водородом или низшим алкилом, предпочтительно замещенным или незамещенным арилом, в частности, фенилом, который предпочтительно является незамещенным или замещенным низшим алкилом или галоводородом или низшим алкилом, В1 представляет собой водород, галоид, псевдогалоид, низший алкил или низший галоалкил, наиболее предпочтительно, галоид, В2 представляет собой водород, низший алкил или низший галоалкил.
Арильные группы являются незамещенными или замещенными такими группами, как алкил, алкокси, алкоксиалкил, галоген, алкилендиокси, в частности, метилендиокси, амино, нитро и другими группами. Алкильные заместители - предпочтительно низшие алкилы, более предпочтительно, содержащие 1-3 атома углерода.
В более предпочтительных вариантах выполнения два из В9 и В10 являются водородом, галоидом 8 18 1818 или низшим алкилом, и В представляет собой ϋ(Ο)ΝΗΒ или С(О)СН2В , где В является фенильной группой, которая замещена по крайней мере в двух положениях, при этом предпочтительно, чтобы по крайней мере один заместитель находился в орто-положении, а также имеет 3,4- или 4,5-алкилендиокси заместители. В более предпочтительном варианте выполнения X представляет собой 8.
Во всех вариантах выполнения, В1 - предпочтительно является галоидом, Н, СН3 или С2Н5, и В2 является Н, СН3, С2Н5, С2Р5 или СБ3. В еще более предпочтительных вариантах выполнения В1 является предпочтительно Вг, С1 или СН3, В2 является Н, СН3, С2Н5 или СБ3.
В других вариантах выполнения два из В8, В9 и В10 образуют кольцо так, чтобы Аг2 был бензо [Ь]тиенилом или индолилом, при условии, что имеется один или более заместителей, и они не являются 5-гало и 3-низшим алкилом, а оставшийся из В8, В9 и В10 выбран из группы, содержащей арил, (СН2)ГВ18, С(О)В18, СО2В18, ΝΒ18Β19, 8Н, 8(О)пВ18, где η=0-2, ΗΝΟΗ, ΝΟ2, Ν3, ОВ18, Β19ΝΟΟΒ18 и ΟΟΝΒ Έ. . Аг может быть замещен любым заместителем из групп В , В и В , и предпочтительно выбран из группы, содержащей алкил, алкокси, алкоксиалкил, арил, алкиларил, аминоалкил, ариламино, арилзамещенный амино и ΝΒ11.
В вариантах выполнения, в которых требуется получить ЕТв-антагонисты, В8 и В10 предпочтительно являются Н или низшим алкилом, а В9 содержит гетероциклическое или ароматическое кольцо предпочтительно из 3-14, более предпочтительно, из 5- 7 атомов в кольце. В частности, если X - 8, то В8 и В10 являются Н или низшим алкилом, а В9 содержит арильную группу, в частности, замещенный фенил, содержащий заместитель, такой как 2-низший алкил. Арильная часть замещена такими группами, как алкил, алкокси, алкоксиалкил, галоген, алкилендиокси, в частности, метилендиокси, амино, нитро и другими подобными группами. Алкильные заместители предпочтительно представляют собой низший алкил, более предпочтительно, содержащий 1-3 атома углерода.
-19007107
Если X является ΝΚ11, то Я11 представляет собой арил, в частности незамещенный фенил или замещенный фенил, например изопропилфенил.
Другими предпочтительными соединениями, проявляющими ЕТв-активность, являются те, в которых Аг2 соответствует формуле
где Я9 является арилом или Ζ-замещенным арилом, в частности, фенилом, и Ζ - низший алкил или низший алкокси.
Во всех вариантах выполнения всех приведенных соединений Я предпочтительно представляет собой галоид или низший алкил, более предпочтительно Вг, и полученные соединения являются 2- или 3сульфонамидами, в частности, тиофенсульфонамидами. В некоторых приведенных здесь вариантах выполнения Аг2 - бензо [Ь]тиенил, и полученные соединения предпочтительно представляют собой бензо [Ь]тиенилсульфонамиды. Другие предпочтительные соединения -бензо [Ь]тиофен и индолил 2- или 3сульфонамиды. Бензо [Ь]тиофен и индолил 2- или 3-сульфонамиды выбраны при условии, что бензольная группа содержит по крайней мере один заместитель, и что заместитель не является 5-гало и 3-низшим алкилом.
Соединения, представляющие особый интерес, включают в себя те, которые соответствуют формуле
где Аг2 является фенильной, бензотиенильной группой, или где Аг2 является замещенным фениламинокарбонилтиенилом, которые содержат по крайней мере два заместителя или Аг2 представляет собой фенилацетилтиофен, ацетоксистиролтиофен.
Наиболее предпочтительные из приведенных соединений проявляют ЕТА активность при значении 1С50 меньше чем 0,1 мкМ, более предпочтительно, меньше чем 0,01 мкМ, и, еще более предпочтительно меньше чем 0,001 мкМ (см, например, табл. 1, в которой представлены результаты экспериментов), при измерении при 4°С, как описано в примерах. При проведении измерений при 24°С 1С50 концентрации оказались несколько выше (в 2-10 раз; см. табл. 1, где представлены некоторые сравнительные величины).
Среди предпочтительных соединений, представляющих интерес, находятся те, для которых Аг2 соответствует формуле VI
(СН2)тС(О)
1Г, где (СН2)8ХН(СН2)г, (СН2)т(СН=СН)(СН2)г, С=Х(ОН)(СН2)Г, (СН2)тС(О)(СН=СН)8ХН(СН2)г, СН(ОН)(СН2), СН(СН3)С(О)(СН2)Г, СН(СН3)С(О)(СН2)т(СН=СН)(СН2)г, (СН2)Г, (СН2)ГО, С(О)О, где т. 8 и г каждый независимо равен (СН2). ((())(СН ).. . .... . ..... .. ... . ... . .. ... . ... . ....
(СН=СН)(СН2)Г, С=Х(ОН)(СН2)Г, СН(ОН)(СН2)Г, (СН2)Г, (СН2)ГО, С(О)О, К31, К32, К33, К34 и К35 - каждый независимо выбран из групп (ί) или (и) следующим образом:
(ί) К31, К32, К33, К34 и К35 - каждый независимо выбран из группы, содержащей Η, О, ΝΗΒ38, СОБ1К38К39, ΝΟ2, циано, галоид, псевдогалоид, алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, гетероарил, алкокси, алкиламино, алкилтио, галоалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, алкенилтио, алкениламино, алкенилокси, алкенилсульфинил, алкенилсульфонил, алкоксикарбонил, ариламинокарбонил, алкиламинокарбонил, аминокарбонил, (алкиламинокарбонил)алкил, карбоксил, карбоксиалкил, карбоксиалкенил, алкилсульфониламиноалкил, цианоалкил, ацетил, ацетоксиалкил, гидроксиалкил, алкиоксиалкокси, гидроксиалкил, (ацетокси)алкокси, (гидрокси)алкокси и формил или (и) по крайней мере два из К31, К32, К33, К34 и К35, которые замещают соседние атомы углерода на кольце, вместе образуют алкилендиокси, алкилентиоксиокси или алкилендитиокси (то есть -О-(СН2)П-О-, -8-(СН2)п-О-, -8-(СН2)п-8-, где и=1-4, предпочтительно 1 или 2,) который является незамещенным или
0-6, предпочтительно 0-3, более предпочтительно М представляет (СН2)тС(О)ХН(СН2)г, (СН2)т(СН=СН)(СН2)г, (СН2)тС(О)(СН2)8ХН(СН2)г, собой (СН2)т
-20007107 замещенным посредством замены одного или более водородов на галоид, низший алкил, низший алкокси или гало низший алкил, оставшиеся из К31, К32, К33, К34 и К35 выбраны, как в (1); и К38 и К39 - каждый независимо выбран из группы, содержащей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, галоалкил алкиларил, гетероцикл, арилалкил, арилалкокси, алкокси, арилокси, циклоалкил, циклоалкенил и циклоалкинил, и, предпочтительно, водород, низший алкил, низший алкокси и низший галоалкил, при условии, что, если М - (СН2)тС(О)ХН(СН2)г, то, по крайней мере, два из К31, К32, К33, К34 и К35 не являются водородом.
М наиболее предпочтительно является
В общем случае, однако, во всех соединениях, в которых Аг2 соответствует формулам V или VI, или в которых К8 включает арильную группу, независимо от выбора М, предпочтительно, чтобы арильный заместитель имел бы больше, чем один заместитель или, по крайней мере, один заместитель находился бы в орто-положении. Арил предпочтительно представляет собой фенил, который является предпочтительно замещенным в орто- положении, и, более предпочтительно по крайней мере в одном дополнительном положении, в частности, в положении 4 и 6, или в смежных положениях, например, в положениях 3,4 или 4,5, когда заместители расположены так, что образуют алкилендиокси (или его аналог, в котором один или оба кислорода заменен(ы) на 8).
Во всех соединениях по крайней мере один из Я31 и Я35 не является водородом.
В более предпочтительных соединениях М представляет собой С(О)СН2, ϋ(Ο)ΝΗ, -СН=СН-, СН2СН2С(О)(СН)2, СН2СНС(О)СН2, и, предпочтительно соответствует формуле VII
К* где XV является СН2 или ΝΗ.
М даже более предпочтительно выбрано из группы, содержащей где Я40 предпочтительно является водородом, алкилом, алкокси, алкоксиалкилом, галоалкилом, и более предпочтительно является низшим алкилом, низшим алкокси или гало низшим алкилом, и более предпочтительно является водородом или низшим алкилом, в частности, метилом или этилом, и наиболее предпочтительно является водородом.
М предпочтительно является
В предпочтительных соединениях Я31, Я32, Я33, Я34 и Я35 выбраны из групп (ί) или (и):
-21 007107
32 33 34 35 (ΐ) Я , Я , Я , Я и К каждый независимо выбран из группы, содержащей низший алкил, гало низший алкил, фенил, алкокси, низший алкилсульфонил- низший аминоалкил, циано-низший алкил, ацетил, низший алкоксикарбонил, циано, ОН, ацетокси- низший алкил, гидрокси- низший алкил, ацетоксинизший алкокси или низший алкоксикарбонил; или
33 33 3431 (и) К и Я или К и Я образуют алкилендиокси, предпочтительно метилендиокси, а другие Я , Я32, Я33, Я34 и Я35 выбраны, как в (ί).
3335
В предпочтительных вариантах выполнения Я , Я , Я не являются водородом и, предпочтительно, прпедставляют собой низший алкил или низший алкокси, или Я31 или Я35 не являются водородом, а 32 33 3334 предпочтительно представляют собой низший алкил или низший алкокси, и Я и Я или Я и Я образуют метилендиокси.
Во всех вариантах выполнения, предпочтительные заместители могут быть также найдены в табл. 1, в которой приведены примеры соединений.
Предпочтительными соединениями из табл. 1 являются те, которые имеют наибольшие активности, и предпочтительными заместителями являются заместители соединений с наибольшими активностями.
Таблица 1
СОЕДИНЕНИЕ ЕТа (мкМ) ЕТВ (мкМ)'
Ν-(4-6ρθΜ-3 - метил-5-изоксазо лил)-2- [(3,4-метилендиоксифенил)ам и нокарбонил]тиофен-3 -сульфонамид 0.017* 9.8*
N -(4-бром-З -метил- 5-изоксазолил )-2-((3,4-мегилендиокси)фенилацетил)тиофен-3 -сульфонамид 0.0091* 5.5*
Ν-(4-χπορ-3 - метил- 5 - изоксазолил )-2-((3,4-(метилендиокси)фенилацетил ]тиофен-3 -сульфо нам ид 0 021* 6.5*
М-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил}-2-{ 1 -циано-1 -[(3,4-метилендио кси)фени л]ацетил} тиофен-3 -сульфонамид 2.1* 27*
Ν-(4-Μΐορ-3 -метил-5-изоксазолил)- {2-(3,4-(метилендиокси)фенил] ацетил} тиофен-3-сульфонамид оксим — —
14-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-((4мето ксифенил)ацетил]ти офен-3 -сульфонамид 0.043* 10.1*
N-(4-бром-3 -метил-5 - изоксазо лил)-2-[(4-метилфенил)ацетил] гиофен-3 -сульфонамид 0.19«* 9.13*
Ν-(4-6ρθΜ-3 -метил-5 -изоксазолил)-2-[(3 -метоксифенил)ацетил]тиофен-3 -сульфонамид 0.030* 19.1*
Ν-(4-χπορ-3 -метил-5 - изоксазо л ил)-2- (а-гидрокси-[3,4(метилен диокси)фенил] ацетил} тиофен-3 -сульфонам ид 2.5* 30*
-22007107
Ц-(4-хлор-3-мегил-5-изоксазолил)2- {[2-ацегил-4,5(метилендиокси)фенил]амино карбонил} тиофен-3 -сульфонамид 0.010* 31.6*
Ц-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4,5-димегокси-2мего ксикарбон илфенил)аминокарбоннл)тиофен-3-сул ьфонам ид 0.55* -
N-(4-хлор-З -мегил-5 -изоксазол нл)2- {[2-карбоксил-4,5(метилендиокси)фенил] аминокарбонил} тиофен-3 -сульфонамид 1.43* -
Ν-(4-6ροΜ-3 -метил -5-изоксазо лил)-3-[3,4-(метилендиокси)-трансстиро л]тиофен-2-су л ьфонамвд 0.218* 10*
N-(3,4-ди мегил-5-изо ксазолил)-2- {[2-ацегил-4,5 -(мегилендиокси)фени л]ам инокарбо ннл} тиофен-3 -сульфонамид 0.032* -
Ц-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолнл)-2-[4-мегокси-2-мегилфенил)ам инокарбонил ]тиофен- 3 -сульфонамид 0.027* 0.14*
М-(4-хлор-3~метил-5-изоксазолил)-2-[ {2-циано-4,5диметоксифенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид 0.0039* 12.2*
N-(3,4 -диметил- 5-изоксазолил)-2- [3,4-(метилендиокси)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамцд 0.0273* 12.2*
Ν-(4-χπορ-3 -мегил-5 -изоксазо лил)-2-[(2,4-диметоксифен ил)ами нокарбонил ]тиофен-3-сульфонамид 0.158* 63.1*
N-(4 -хлор-3 -мегил-5- изоксазо лнл)-2-[2-гцдрокси-4-мегилфенил)ами нокарбон ил ]тиофен-3-сул ьфонам ид .006* -
Ы-(4-хлор-3 -мегил-5 -изоксазо лил)-2- {[2-циано-4,5(метилендиокси)фен ил]ами нокарбонил} тиофен-З-сульфонами д 0.0034* 40.4*
Ц-(4-хлор-3-мети л-5-изоксазолил)-2-[2-метил-4,5 - (метилендио кси)фениламинокарбонил]тиофен-3 -сульфонамид 0.0030* 355*
Ν-(4-χπορ-3 -метил-5-изоксазо л ил)-2-(2-карбоксам идо-4,5 димегоксифениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид 0.011* 61*
N-(3,4-диметил-5 - изоксазолил)-2-(2,4-диметилфенилацетил)тиофен-3 -сул ьфонамид 0.0027* 17.4*
К-(4-хлор-3-мегил-5-изоксазолил)-2-(2,4-димегилфенилацегил)тио фен-3 -сульфонамид 0.0004* 4.8*
К-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил )-2-(2,4-диметилфенилацегил)тиофен-3-сульфо нам ид 0.0008* 3.6*
Ν-(4-χπορ-3 -мегил-5 - изоксазо л ил)-2-[3,4-(метилендио кси)]фенилами нокарбонил-3-тиофенсульфонамид 0.0073* 9.2*
Ы-(4-хлор-3-метил- 5-изоксазолил)-2- [2-мегил-4,5(метилендио кси)фен илацетил }тиофен-3 -сульфонамид 0.0032* 9*
-23 007107
Ν-(4-χΛορ-3 - метил- 5 - изоксазо лил)-2-[3,4-(мегилен днокси)-6-(2ацетоксизтил)фен ил аминокарбонил]тиофен-3 -сульфонамид 0.0045* 25.7*
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-(2- гидро ксиэтил)фениламинокарбонил]тиофен-3 -сульфонамид 0.0056* 16.8*
N (4 хлор-3 -метил-5 -изоксазолип)-2-(3,5-диметил фенил ацетил)тиофен-3 -сульфо намид 0.045* 17.7*
Ц-(4-хлор-3-метил-5 -изоксазолил )-2-(2,5-дим етилфенилацетил )тиофен-3 -сул ьфонам ид 0.007* 18*
Ν- (4-хлор-З - метил-5 -изоксазо л ил)-2-[2-метансул ьфониламинометил)-4,5 -(метилендиокси)фениламинокарбонип]тиофен-3 сульфонамид 0.0068* 19 8*
Ν-0-хлор-З - метил- 5 - изоксазо лил)-2-[2-циано мети л-4,5 (мети лендиокси)-6-иианометил]фениламинокарбонил-3 тиофенсульфонамцд 0.0038* 25*
Ν-(4-χπορ-3 -метил-5 - изоксазо лил)-2-[2-гироксипропил-4,5 (мети лендиокси)фенилам и нокарбон ил]тиофен-3 -сульфо намид 0.0073* 8.3*
М-(4-хлор-3-мегил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-(2ацетоксиэтокси)]фениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид -0.02* -18*
Ν-(4-χπορ-3 - метил- 5 -изоксазо лил)-2-[3,4-(метилевдиокси)-6-(2гидроксиэтокси)фениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид -0.01* -18*
Ν-(4-χπορ-3 - метил-5 -изоксазо лил)-2-[2-циано-4,5(мети лендиокси)фен илацетил]тиофен-3-сульфонам ид -0.3* -0.7*
Ν-(4-χπορ-3 -метил-5 - изоксазо л ил)-2- {2-[(димегиламино)карбонилметил] -4,5-(метилендиокси)фенил аминокарбонил} тиофен-3 -сульфо намид 0.009* 13.8*
М-(4-хлор-3 -метил- 5-изоксазолил)-2- [β -ацегокси-2-мети л-4,5(метилендиокси)стирол]тиофен-3-сулъфонамид 0.00544 3.74*
Ц-(4-хлор-3 -метил-5 -изоксазолил )-2- [(2,3,4-тримегокси-бциано)фенилам и но карбонил ]тиофен-3-сульфонамцд 0.000169* 12.5*
N-(3,4-ди метил-5 - изоксазолил )-2- [2-метил-4,5-(метилендиокси)фенилацети л]тиофен-3 -сульфонамид 0.00328* 34.3*
Ц-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4,6-триметилфениламинокарбонил)тиофен-3 -сульфонамид 0.000626* 8.27*
Ν-(4-χιιορ-3-метил-5-изоксазо лил)-2-(2,4,6-триметилфенилацетил)тиофен-3 -сульфонамид 0.000238* 3.82*
N -(4-хлор-5 -метил-3 -изоксазолил )-2- [2-метил-4,5 (метилендиокси)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамид 0000625* 3.69*
М-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-метоксикарбонил-2,6димегил)фениламино карбон ил]тиофен-3 -сульфонамид 0.000266* 9.78*
[N-(4 -хлор-3 -мегил-5-изоксазолил )-2-(3 -метоксикарбонил-2,4,6рримети лфениламинокарбонил)тиофен-3 -сульфонамид 0.138* 11.9*
* Результаты являются средним значением из 2-5 экспериментов.
** Предварительные результаты или результаты, в которых одно или более значений были определены только приблизительно.
* Испытания проводились при инкубационном периоде при 24°С. Как описано в примерах, инкубационный период при большей температуре уменьшает активность в 2-10 раз по сравнению с активностью при 4°С.
- Данные не доступны или измерены как % ингибирования, 100 мкМ %=% ингибирования, 100 мкМ
Понятно, что 4-бром- или 4-хлор-группы могут быть заменены другими 4-галозаместителями или другим подходящим заместителем из К1, например, алкилом.
Получение вышеупомянутых и других соединений, обладающих необходимыми активностями, описано в примерах.
-24007107
В. Получение соединений.
Получение некоторых из вышеупомянутых и других соединений, которые обладают необходимыми активностями, описано в примерах. Соединения, синтез которых не приведен, могут быть получены с помощью обычной модификации одного или более способов, подробно описанных в примерах, путем замены соответствующих легкодоступных реактивов.
Получение вышеупомянутых соединений подробно описано в примерах. Любое такое соединение или подобное ему может быть синтезировано способом, описанным далее в общем виде, и с помощью подбора соответствующих исходных веществ, как в качестве примера показано в примерах.
В общем случае, большая часть синтезов включает в себя конденсацию сульфонилхлорида с аминоизоксазолом в сухом пиридине или в тетрагидрофуране (ТГФ) в присутствии гидрида натрия. Сульфонилхлориды и аминоизоксазолы могут быть либо приобретены, либо синтезированы согласно способам, описанным в примерах или с использованием других, известных из уровня техники, способов (см., например, патенты США №№ 4659369, 4861366 и 4753672).
№(Алкилизоксазолил)сульфонамиды могут быть получены конденсацией аминоизоксазола с сульфонилхлоридом в сухом пиридине в присутствии катализатора 4-(диметиламино)пиридина или без него. Ы-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)сульфонамиды и Ы-(4,5-диметил-5-изоксазолил)сульфонамиды могут быть синтезированы из соответствующего аминодиметилизоксазола, например, 5-амино-3,4диметилизоксазола. Например, N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-(карбометокси)тиофен-3 -сульфонамид был синтезирован из 2-метоксикарбонилтиофен-3-сульфонилхлорида и 5-амино-3,4-диметилизоксазола в сухом пиридине.
№(4-Галоизоксазолил)сульфонамиды могут быть синтезированы конденсацией амино-4галоизоксазола с сульфонилхлоридом в ТГФ в присутствии основания гидрида натрия. Например, N-(4бром-3-метил-5-изоксазолил)тиофен-2-сульфонамид был синтезирован из 5-амино-4-бром-3метилизоксазола и тиофен-2-сульфонилхлорида в ТГФ в присутствии гидрида натрия. №(4-Бром-3метил-5-изоксазолил)-5-(3-изоксазолил)тиофен-2-сульфонамид был синтезирован из 5-амино-4-бром-3метилизоксазола и 5-(3-изоксазолил)тиофен-2-сульфонилхлорида.
В альтернативном варианте, соединения, в которых Аг2 является тиенилом, могут быть синтезированы по реакции соответствующего сульфонилхлорида с 5-аминоизоксазолом, замещенным в 3 и 4 положениях, например, 5-амино-4-бром-3-метилизоксазолом, в растворе тетрагидрофурана (ТГФ), содержащем основание, например гидрид натрия. После окончания реакции ТГФ удаляют при пониженном давлении, остаток растворяют в подкисленной воде, подкисляют и экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают и высушивают над безводным сульфатом магния, растворители упаривают, и остаток очищают перекристаллизацией с использованием смеси гексан/этилацетат для получения чистого продукта.
Эти сульфонамиды также могут быть синтезированы из соответствующего сульфонилхлорида и аминоизоксазола в пиридине в присутствии каталитического количества 4-диметиламинопиридина (ДМАП) или без него. В некоторых случаях, бис-сульфонильное соединение получают как основной или единственный продукт. бис-Сульфонил легко переводится в сульфонамид гидролизом, с использованием водного гидроксида натрия и подходящего сорастворителя, например, метанола или тетрагидрофурана, обычно при комнатной температуре. Например, №(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(№ фениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид был получен из №(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2карбокситиофен-3-сульфонамида и анилина и 1-этил-3'-[3-диметиламинопропил]карбодиимида (ЭДКИ). №(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-метоксифенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид был получен из 4-метоксианилина, Ν,Ν'-диизопропилэтиламина и №(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2карбокситиофен-3-сульфонамида. №(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(бензиламинокарбонил)тиофен3-сульфонамид был получен из №(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-карбокситиофен-3-сульфонамида и бензиламина, как описано выше.
№(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-карбокситиофен-3-сульфонамид был получен из №(4-бром-3метил-5-изоксазолил)-2-(карбометокси)тиофен-3-сульфонамида, который был синтезирован конденсацией 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и 2-(карбометокси)тиофен-3-сульфонилхлорида.
Предшественники лекарств и другие производные соединений, подходящие для введения людям, также могут быть разработаны и получены с помощью способов, известных из уровня техники (см., например, №дгабу (1985) Меб1С1па1 СйешЩгу А Вюсйешюа1 Арргоасй, ОхГогб ишуегкйу Ргекк, Нью-Йорк, 388-392).
Соединения, приведенные в данном описании, были синтезированы и протестированы на активность ίη νίίτο, и, в некоторых случаях, ίη νίνο, на животных моделях. Методами спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР), масс-спектрометрии, инфракрасной спектроскопии и высокоэффективной жидкостной хроматографии было показано, что синтезированные соединения имеют структуры, соответствующие ожидаемым, и в основном имеют чистоту по крайней мере 98%. Все описанные или приведенные в качестве примера соединения обладают активностью в качестве антагонистов эндотелина.
- 25 007107
С. Оценка биоактивности соединений.
Для тестирования соединений с целью выделить те из них, которые обладают любой биологической активностью эндотелинового пептида или возможностью мешать или ингибировать действие эндотелиновых пептидов, подходят стандартные физиологические, фармакологические и биохимические процедуры. Соединения, демонстрирующие активность ш уйго, например, способность связываться с рецепторами эндотелина или конкурировать с одним или более эндотелиновыми пептидами за связывание с эндотелиновыми рецепторами, могут быть использованы в способах выделения эндотелиновых рецепторов и способах различения их специфичностей, и являются кандидатами для использования в способах лечения болезней, вызванных эндотелином.
Таким образом, другие предпочтительные соединения формул I и II, в дополнение к тем, которые специально приведены в описании, которые являются антагонистами или агонистами эндотелина, могут быть идентифицированы при проведении таких исследований.
1. Идентификация соединений, которые модулируют активность эндотелинового пептида.
Соединения проверяли на способность модулировать активность эндотелина-1.
Из уровня техники известны многочисленные исследования для оценки способности соединений модулировать активность эндотелина (см., например, патент США № 5,114,918, на имя 18Й1каета и др., ЕР А1 0436189, заявитель В.-АХУС РНАКМАСЕиЛСАЬ СО., ЬТО. (7 октября 1991); Вогде8 и др., (1989) Еиг. I. Рйагш. 165: 223-230; Ейер и др., (1991) Вюсйеш. Вюрйу8. Ке8. Сошшип. 177: 171-176). Опыты ш уйго могут быть подтверждены исследованиями ш у1уо (см., например, патент США № 5114918, 18Й1каета и др.; ЕР А1 0436189, ΕΛΝΥυ РНАКМАСЕЦПСАЬ СО., (7 октября 1991)) и таким образом можно оценить фармацевтическую активность. Такие исследования описаны в примерах и включают исследование способности конкурировать за связывание с рецепторами ЕТА и ЕТВ, существующими на мембранах, выделенных из клеточных линий, которые были подвергнуты генной инженерии, чтобы получить либо ЕТА, либо ЕТВ рецепторы на поверхностях клетки.
Свойства потенциального антагониста могут быть оценены как функция его способности ингибировать активность, вызванную эндотелином, ш уйго, используя специфическую ткань, например, воротную вену и аорту крысы, а также матку крысы, трахею и семявыносящий проток (см. например, Вогде8, К., Уоп 6гаЕеп81ет, Н., и КшдЫ, Э.Е., «Т188ие 8е1есйуйу о£ епбо1йе1ш» («Тканевая селективность эндотелина»), Еиг. I. Рйагшасо1. 165:223-230. (1989)). Способность действовать в качестве антагониста эндотелина 1п у1уо может быть проверена на гипертензивных крысах, ббу мышах или других известных моделях на животных (см., КаЙепЬгопп и др. (1990) I. Меб. Сйеш. 33:838-845, см., также патент США № 5114918, ПЫката и др.; и ЕР А1 0436189, ВАКУи РНАЯМАСЕиПСАЬ СО., ЬТЙ (7 октября 1991); см., также Во1дег и др. (1983) I. Рйагшасо1. Ехр. Тйег. 225:291-309). При использовании результатов таких исследований на животных может быть оценена фармацевтическая эффективность и определены фармацевтически эффективные дозировки. Потенциальный агонист может также быть оценен с использованием испытаний ш уйго и ш у1уо, известных из уровня техники.
Активность эндотелина может быть определена по способности тестируемого соединения стимулировать сужение изолированной грудной аорты крысы (Вогде8 и др., (1989), «Тканевая селективность эндотелина», Еиг. I. Рйагшасо1. 165:223-230). Для проведения опыта снимали эндотелий, и кольцевые сегменты помещали в тканевую ванну под напряжение, затем обрабатывали эндотелином в присутствии тестируемого соединения. Регистрировали изменение напряжения, вызванного эндотелином. Могут быть получены кривые отклика на введенную дозу, которые могут быть использованы для получения информации об относительной способности ингибирования для тестируемого соединения. Другие ткани, включая сердце, скелетную мышцу, почку, матку, трахею и семявыносящий проток, могут быть использованы для оценки действия определенного тестируемого соединения на сокращение ткани.
Изотопические специфические антагонисты эндотелина могут быть идентифицированы по способности тестируемого соединения препятствовать связыванию эндотелина с различными тканями или клетками, выделяющими различные подтипы рецепторов эндотелина, или препятствовать биологическим влияниям эндотелина или изотипа эндотелина (Такауапад1 и др., (1991) Кед. Рер. 32: 23-37, Рапек и др., (1992) Вюсйеш. Вюрйу8. Ке8. Сошшип. 183: 566-571). Например, ЕТВ рецепторы выделяются эндотелиальными клетками сосудов, возможно способствуя выделению простациклина и полученного из эндотелия фактора релаксации (Эе №.1сс1 и др., (1988) Ргос. №111. Асаб. 8с1. и8А 85:9797). Рецепторы ЕТА не обнаружены в культурированных эндотелиальных клетках, которые экспрессируют ЕТВ рецепторы.
Связывание соединений или ингибирование связывания эндотелина рецепторами ЕТВ может быть оценено посредством измерения ингибирования высвобождения простациклина, вызванного эндотелином-1, по его наиболее устойчивому метаболиту, 6-кето РСЕ1а, полученному из культуральных эндотелиальных клеток аорты быка (см., например, Ейер и др., (1991) Вюсйеш. апб Вюрйу8. Ке8. Сошшип. 177: 171-176). Таким образом, относительное сродство соединений к различным рецепторам эндотелина может быть оценено с помощью получения кривых ответа на ингибирующую дозу с использованием тканей, различающихся по подтипу рецептора.
Относительное сродство соединений к рецепторам ЕТА и ЕТВ было и может быть оценено с использованием подобных исследований. Выбирали те из них, которые обладают желательными свойствами,
- 26 007107 такими как специфическое ингибирование связывания эндотелина-1. Выбранные соединения, которые проявляют желательные активности, могут быть использованы в терапевтических целях и проверены для такого использования с помощью вышеописанных исследований, в которых может быть оценена эффективность ίη ν^νο.(см., например, патенты США №№ 5,248,807; 5,240,910; 5,198,548; 5,187,195; 5,082,838; 5,230,999; опубликованные заявки Канады №№ 2,067,288 и 2071193; опубликованная заявка Великобритании № 2,259,450; опубликованная международная заявка РСТ, АО 93/08799; Веш§1 и др., (1993) Κίάнеу 1^01^1^^ 44: 440-444; и Ы1ге1 и др., (1993) Ьйе 8с1епсе8 52: 1869-1874). Соединения, проявляющие активность ίη νίίτο, коррелирующую с эффективностью ίη νΐνο, применяют для составления подходящих фармацевтических композиций и используют в качестве терапевтических препаратов.
Соединения также могут быть использованы в способах идентификации и выделения эндотелинспецифичных рецепторов и в создании соединений, являющихся более мощными антагонистами или агонистами эндотелина, или которые обладают большей специфичностью по отношению к определенному рецептору эндотелина.
2. Выделение рецепторов эндотелина.
Разработан способ идентификации рецепторов эндотелина. При его практическом использовании одно или более соединений привязывают к основе и используют в методах аффинной очистки рецепторов. Посредством выбора соединений с определенной специфичностью могут быть идентифицированы четкие подклассы ЕТ рецепторов.
Одно или более соединений можно связать с соответствующей смолой, такой как Аффи-гель (АГГ1де1), ковалентной или другими связями, с помощью способов связывания эндотелина с подобными смолами, известных из уровня техники, (см. 8с11уаг1х и др., (1990), Εηάο^ηο1ο^ 126: 3218-3222). Связанные соединения могут быть специфичными для ЕТА или ЕТВ рецепторов или для другого подкласса рецепторов.
Смолу предварительно уравновешивают подходящим буфером, обычно при физиологическом рН (7-8). Композицию, содержащую растворенные рецепторы, полученные из выбранной ткани, смешивают со смолой, с которой связано соединение, и селективно элюируют рецепторы. Рецепторы могут быть идентифицированы испытанием их на связывание эндотелиновым изопептидом или его аналогом или другими способами, с помощью которых идентифицируют и характеризуют белки. Рецепторы и смола могут быть получены, и метод элюирования (вымывания) может быть осуществлен модификацией стандартных методик, известных из уровня техники (см., например, 8сНуаг1х и др., (1990) Εηάο^ίηο1ο§\· 126: 3218-3222).
Предложены и другие способы для выделения различных типов рецепторов, основанные на различии их сродства к любому из соединений. Любой из описанных здесь опытов по измерению сродства выбранных соединений к рецепторам эндотелина также может быть использован для различения подтипов рецепторов, основываясь на сродстве к определенным описанным здесь соединениям. В частности, неизвестные рецепторы могут быть идентифицированы как рецептор ЕТА или ЕТВ путем измерения сродства связывания неизвестного рецептора с соединением, для которого известно сродство для одного и для другого рецепторов. Такое предпочтительное взаимодействие может быть использовано для определения специфической болезни, которая может лечиться соединением, полученным, как указано в данном описании. Например, соединения с высоким сродством к ЕТА рецепторам и низким сродством или его отсутствием к ЕТВ рецепторам являются кандидатами для использования в качестве гипертензивных средств. При этом принимают во внимание, что соединения, которые предпочтительно взаимодействуют с ЕТВ рецепторами, являются кандидатами для использования в качестве средств для лечения астмы.
Ό. Создание и применение композиций.
Эффективные концентрации одного или более сульфонамидных соединений, соответствующих формулам Ι или ΙΙ, или их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров или других производных смешивают с подходящим фармацевтическим носителем или транспортным веществом. В образцах, в которых соединения проявляют недостаточную растворимость, могут быть использованы способы для их растворения. Такие способы известны специалистам в данной области техники, и включают, но не ограничиваются только ими, использование сорастворителя, например, диметилсульфоксида (ДМСО), использование поверхностно-активных веществ, например, Твин, или растворение в водном дикарбонате натрия. Производные соединений, такие как их соли или предшественники лекарств, также могут быть использованы в создании эффективных фармацевтических композиций.
Концентрации соединений эффективны для доставки количества, которое снимает (улучшает) симптомы болезни, вызванной эндотелином. Обычно композиции создают для введения одной дозы.
После смешения или добавления сульфонамидного соединения(ий), получившаяся смесь может быть раствором, суспензией, эмульсией или т. п. Форма получившейся смеси зависит от ряда факторов, включая предназначенный способ введения и растворимость соединения в выбранном носителе или транспортном веществе. Эффективная концентрация должна быть достаточной для улучшения симптомов болезни, нарушения или состояния, подлежащего лечению, и может быть определена эмпирически.
Фармацевтические носители или транспортные вещества, подходящие для применения названных здесь соединений, включают в себя любые носители, подходящие для специфического способа введения,
- 27 007107 известные из уровня техники. Кроме того, соединение может быть включено как единственный фармацевтически активный ингредиент в композиции или может быть объединено с другими активными ингредиентами.
Активные соединения могут быть введены любым подходящим путем, например, перорально, парентерально, внутривенно, нанесением на кожу, введением под кожу, или местно, в жидком, полужидком или твердом состоянии, и им придают форму, подходящую для каждого метода применения. Предпочтительными способами введения являются пероральный и парентеральный способы.
Активное соединение заключено в фармацевтически приемлемый носитель в количестве, достаточном для оказания терапевтического эффекта в отсутствие у пациента нежелательных побочных эффектов. Терапевтически эффективная концентрация может быть определена эмпирически, путем тестирования соединений на известных ίη νίίΓΟ и ίη νίνο системах (см., например, патент США № 5114918, 1кЫка\\а и др.; ЕР А1 0436189, ΒΑΝΥυ РНАВМАСЕиТ1САЬ СО., ЬТО (7 октября 1991); Вогдек и др., (1989) Еиг. 1. Ркагт. 165: 223-230; Р11ер и др., (1991) Вюскет. Вюркук. Век. Соттип. 177: 171-176), а затем экстраполяцией полученных данных для определения дозировки для людей.
Концентрация активного соединения в композиции препарата будет зависеть от абсорбции, скорости инактивации и выделения активного соединения, расписания дозировок и вводимого количества, а также от других известных для специалиста в данной области техники факторов. Например, количество, которое доставлено, является достаточным для лечения симптомов гипертензии. Эффективные количества для лечения заболеваний, вызванных эндотелином, как ожидается, будут выше, чем количество сульфонамидного соединения, применяемого для лечения бактериальных инфекций.
Обычно терапевтически эффективная дозировка должна содержать серологическую концентрацию активного ингредиента от приблизительно 0,1 нг/мл до приблизительно 50-100 мкг/мл. Фармацевтические композиции обычно должны содержать дозировку от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 2000 мг соединения на килограмм веса тела в сутки. Активный ингредиент может быть введен сразу, или может быть разделен на несколько меньших доз, которые нужно вводить через промежутки времени. Понятно, что точная дозировка и продолжительность лечения зависят от заболевания, которое лечат, и могут быть определены эмпирически при использовании известных методик тестирования или посредством экстраполяции данных, полученных в опытах ίη νίνο или ίη νίίτο. Необходимо отметить, что концентрации и величина дозировки могут также изменяться в зависимости от тяжести состояния, которое нужно облегчить. Надо понимать, что в каждом частном случае должны быть назначены специальные режимы дозировок, согласуясь с индивидуальными потребностями пациента и с профессиональным суждением человека, проводящего применение или наблюдающего за применением композиций, также нужно учитывать, что диапазоны концентраций, приведенные в описании, являются примерными и не ограничивают диапазон или применение заявленных композиций.
Если желательным является пероральное применение, соединение должно быть заключено в оболочку, которая защищала бы его от кислой среды желудка. Например, композиция может быть помещена в энтеросолюбильную оболочку, которая поддерживает ее целостность в желудке и высвобождает активное соединение в кишечнике. Композиция также может быть выполнена в комбинации с нейтрализующим кислоту или другим подобным ингредиентом.
Пероральные композиции обычно включают в себя инертный растворитель или съедобный носитель, и могут быть спрессованы в таблетки или заключены в капсулы из желатина. Для перорального терапевтического применения активное соединение или соединения могут быть связаны с наполнителями и могут быть выполнены в форме таблеток, капсул или пастилок. Фармацевтически совместимые связующие вещества и адъюванты могут быть включены как часть композиции.
Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и т.п. могут содержать любой из следующих ингредиентов, или соединений сходной природы: связующий компонент, такой как микрокристаллическая целлюлоза, смола трагакант и желатин, наполнитель, такой как крахмал и лактоза, агент, препятствующий соединению, такой как, но не ограничиваясь только ими, альгиновая кислота и крахмал, смазка, например, стеарат магния (выбор не ограничен перечисленным), глидант, например, коллоидный диоксид кремния (выбор не ограничен перечисленным), подсластитель, например, сахароза или сахарин, и вкусовая/ароматическая добавка, например, мята, метилсалицилат и вещества, создающие фруктовый привкус.
Когда композиция заключена в капсулу, она может содержать, в дополнение к указанным выше материалам, жидкий носитель, такой как жирное масло. Кроме того, такого вида лекарство может содержать другие различные материалы, которые изменяют его физическую форму, например, покрытие из сахара или других энтеросолюбильных агентов. Также такие соединения могут быть введены в виде компонента эликсира, суспензии, сиропа, капсулы (облатки), жевательной резинки или т. п. Сироп может содержать, в дополнение к активному соединению, сахарозу в качестве подсластителя и определенные консерванты, красители, вещества, придающие вкус/запах.
Активные вещества могут также быть смешаны с другими активными веществами, которые не ослабляют желательное действие, или с материалами, которые дополняют желательное действие, такими, как антацидные средства, Н2-блокаторы, и диуретики. Например, если соединение используют для лече
- 28 007107 ния астмы или гипертензии, оно может быть использовано, соответственно, с другими бронхорасширяющими и противодействующими гипертензии агентами.
Растворы или суспензии, используемые для парентерального, внутрикожного, подкожного или местного применения могут включать любой из следующих компонентов: стерильный растворитель, например, воду для инъекций, соляной раствор, жирное масло, полиэтиленгликоль, глицирин, пропиленгликоль или другой синтетический растворитель; антимикробные средства, например, бензиловый спирт и метилпарабены; антиоксиданты, например, аскорбиновую кислоту и бисульфат натрия; хелатные агенты, например, этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА); буферы, например, ацетаты, цитраты и фосфаты; и агенты для регулирования тонуса, например, хлорид натрия или декстрозу. Парентеральные препараты могут быть заключены в ампулы, одноразовые шприцы или пузырьки для многоразового использования, выполненные из стекла, пластмассы или другого подходящего материала.
Если лекарство вводят внутривенно, подходящие носители включают в себя физиологический раствор или раствор, содержащий фосфатный буфер, и растворы, содержащие загустители и растворители, такие, как глюкоза, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль и их смеси. Липосомные суспензии, включающие в себя специфичные к определенной ткани липосомы, также могут применяться как фармацевтически приемлемые носители. Они могут быть подготовлены согласно способам, известным из уровня техники. Например, липосомные составы могут быть получены, как описано в патенте США № 4522811.
Активные соединения могут быть приготовлены с носителями, которые защищают соединение от быстрого выведения из тела, например, составы, высвобождающие вещества постепенно, или защитные покрытия. Такие носители обеспечивают управляемое освобождение веществ, и включают, но не ограничены только ими, имплантанты и микрокапсулированные системы доставки, и биоразрушаемые, биологически совместимые полимеры, такие как коллаген, этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, полиортоэфиры, полимолочная кислота и другие. Способы получения таких композиций (составов) известны специалистам в данной области техники.
Соединения могут быть выполнены в форме для локального или местного применения, например, для локального применения на коже и на слизистых оболочках, например, на глазах, в таком случае они выполнены в форме гелей, кремов и лосьонов и могут применяться при лечении глаз или для интрацистернального или интраспинального введения. Такие растворы, в частности, те, которые предназначены для лечения глаз, могут быть выполнены в виде 0,01-10% изотонических растворов, с рН приблизительно 5-7, с соответствующими солями. Соединения могут применяться в форме аэрозолей для локального применения, например, при ингаляции (см., например, патенты США № 4044126, 4414209, и 4364923, которые описывают аэрозоли, применяемые для доставки стероида, который применяют для лечения воспалительных заболеваний, в частности, астмы).
В заключение необходимо отметить, что соединения могут быть упакованы как изделия, произведенные промышленным способом, при этом такое изделие содержит упаковочный материал, приведенное в описании соединение, которое является эффективным для противодействия эффектам, вызванным эндотелином, снятия (улучшения) симптомов заболеваний, вызванных эндотелином, или для ингибирования связывания эндотелинового пептида с ЕТ рецепторами при значении 1С50 меньшей, чем приблизительно 10 мкМ, помещенное в упаковочный материал, и этикетку, которая указывает, что соединение или его соль используется для противодействия эффектам эндотелина, лечения заболеваний, вызванных эндотелином, или ингибирования связывания эндотелинового пептида с ЕТ рецептором.
Приведенные ниже примеры включены только с целью иллюстрации и не ограничивают рамки изобретения.
Пример 1. И-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4-метилендиоксифенил)аминокарбонил]тиофен3-сульфонамид.
И-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4-метилендиоксифенил)аминокарбонил]тиофен-3сульфонамид был получен, как описано ниже применительно к получению И-(4-бром-3-метил-5изоксазолил)-2-(аминокарбонил)тиофен-3-сульфонамида, за исключением того, что вместо гидроксида аммония использовали 3,4-метилендиоксианилин. И-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4метилендиоксифенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид был очищен ВЭЖХ, после чего было получено нужное соединение, представляющее собой темно-серый порошок, с выходом 15%, Т.пл. 138140°С.
И-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(аминокарбонил)тиофен-3-сульфонамид может быть получен следующим способом. Карбонилдимидазол (485 мг, 2,99 ммоль) добавляют к раствору И-(4-бром-3метил-5-изоксазолил)-2-карбокситиофен-3-сульфонамида (1 г, 2,72 ммоль) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение 15 мин. Затем добавляют водный ИН3 (5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель упаривают, остаток разделяется между ЕЮАс и 1Ν НС1. Органический слой высушивают (Мд8О4). Твердый остаток отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Маслянистый остаток перекристаллизовают из ЕЮАс. после чего получают Ν(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(аминокарбонил)тиофен-3-сульфонамид (946 мг, выход 95%), представляющий собой белое твердое вещество, Т.пл. 168-170°С.
- 29 007107
Пример 2. И-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4-метилендиокси)фенилацетил]тиофен-3сульфонамид.
И-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4-метилендиокси)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамид был получен способом, аналогичным приведенному ниже для получения И-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)2-[(3,4-метилендиокси)бензоил]тиофен-3-сульфонамида, за исключением того, что вместо (3,4метилендиокси)фенилмагний бромида использовали пиперонилмагний хлорид, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре вместо перемешивания с дефлегматором в течение 30 мин. Сырую смесь очистили ВЭЖХ, после чего был получен И-(4-бром-3-метил-5изоксазолил)-2-[(3,4-метилендиокси)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамид (20 мг, выход 40%) представляющий собой желтое масло.
И-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4-метилендиокси)бензоил]тиофен-3-сульфонамид может быть получен следующим способом.
A. И-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(И-метокси-И-метил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид.
И-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(И-метокси-И-метил)карбоксамид]тиофен-3-сульфонамид получают, как описано в примере 1 для получения И-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(аминокарбонил)тиофен-3сульфонамида, за исключением того, вместо гидроксида аммония используют И,О-диметилгидроксиламин. Выход составляет 90%.
B. И-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4-метилендиокси)бензоил]тиофен-3-сульфонамид.
Свежеприготовленный (3,4-метилендиокси)фенил магний бромид (1,28 г (3,4-метилендиокси) бромбензола и 172 мг стружки магния) добавляют к раствору И-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[Иметокси-И-метил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамида (А) (652 мг, 1,59 ммоль) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают с дефлегматором в течение 30 мин. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, реакцию прерывают добавлением 1Ν НС1 (10 мл). ТГФ упаривают. Водный остаток разделяется между 1Ν НС1 и ЕЮАс. Органический слой концентрируют, остаток очищают ВЭЖХ, в результате чего получают №(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4метилендиокси)бензоил]тиофен-3-сульфонамид (90 мг, выход 12%), представляющий собой темножелтый порошок, Т.пл. 47-49°С.
Пример 3. №(4-Хлор-3 -метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4-метилендиокси)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамид.
N-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4-метилендиокси)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамид был получен, как описано в примере 2, за исключением того, что №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2карбокситиофен-3-сульфонамид был использован вместо N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2карбокситиофен-3-сульфонамида. №(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4-метилендиокси)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамид (3 г, выход 50%) был получен после очистки ВЭЖХ и представлял собой желтое твердое вещество, Т.пл. 35-38°С.
Пример 4. N-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{1-циано-1-[(3,4-метилендиокси)фенил]ацетил}тиофен-3-сульфонамид.
Карбонилдиимидазол (603 мг, 3,72 ммоль) был добавлен к раствору №(4-хлор-3-метил-5изоксазолил)-2-карбокситиофен-3-сульфонамида (1,0 г, 3,1 ммоль) в сухом ТГФ (40 мл). Смесь (I) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин.
NаН (868 мг, 60% дисперсия в минеральном масле, 21,7 ммоль) добавили к раствору (3,4метилендиокси)фенилацетонитрила в ТГФ (100 мл). Смесь (II) перемешивали с дефлегматором в течение 30 мин, затем выдерживали при комнатной температуре.
После этого смесь (I) прикапали в смесь (II) при охлаждении на ледяной бане, полученную смесь выдерживали при комнатной температуре. Для удаления избытка NаН добавили воду. ТГФ удалили на роторном испарителе. Остаток разделился между 1Ν №1ОН и ЕьО. Водный слой подкислили при охлаждении концентрированной НС1 до рН примерно 1 и проэкстрагировали ЕЮАс. Органический слой высушили (Мд8О4), твердый остаток отфильтровали и фильтрат сконцентрировали. Остаток очистили ВЭЖХ, после чего был получен N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{1-циано-1-[3,4-(метилендиокси)фенил]ацетил}тиофен-3-сульфонамид (277 мг, выход 19%), представляющий собой желтоватый порошок, Т.пл. 142-142°С.
Пример 5. N-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)2-{[2-ацетил-4,5-(метилендиокси)фенил]аминокарбонил}тиофен-3-сульфонамид.
Карбонилдиимидазол (553 мг, 3,41 ммоль) добавили к раствору N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-
2-карбокситиофен-3-сульфонамида (1,0 г, 3,1 ммоль) в сухом ДМФА (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, в результате чего была получена смесь (I).
NаН (60% дисперсия в минеральном масле, 521 мг, 13.02 ммоль) добавили к раствору 2'-амино-4',5'(метилендиокси)ацетофенона (1,13 г, 6,2 ммоль) в сухом ДМФА (10 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин, в результате чего была получена смесь (II). Смесь (I) медленно прикапали через канюлю в смесь (II) при 0°С. Получившуюся смесь перемешивали при 0°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь вылили в 2Ν НС1 (водн., 200 мл), отфильтровали образовавшийся осадок. Твердый осадок промыли водой (2х10 мл) и этиловым эфиром (2х10 мл), в результате чего был получен №(4-хлор-3
- 30 007107 метил-5-изоксазолил)2-{[2-ацетил-4,5-(метилендиокси)фенил]аминокарбонил}тиофен-3-сульфонамид (730 мг, выход 49%), представляющий собой бледно-желтый порошок, Т.пл. 191-193°С.
Пример 6. №(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4,5-диметокси-2-метоксикарбонилфенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид и №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)2-{[4,5-диметокси-2,4,5-диметокси-
2- метоксикарбонил)фенил]фениламинокарбонил}тиофен-3-сульфонамид.
Названные соединения были получены способом, приведенным для получения №(4-хлор-3-метил5-изоксазолил)2-{[2-ацетил-4,5-(метилендиокси)фенил]аминокарбонил}тиофен-3-сульфонамида (пример 5), за исключением того, что вместо 2'-амино-4',5'-(метилендиокси)ацетофенона использовали метил-2амино-4,5-диметоксибензоат. Полученный продукт очистили ВЭЖХ, в результате чего получили N-(4хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4,5-диметокси-2-метоксикарбонилфенил)аминокарбонил]тиофен-3сульфонамид, представляющий собой желтый порошок (выход 13%, Т.пл. 167-168°С) и Ν-(4-χ.ιορ-3метил-5-изоксазолил)2-{[4,5-диметокси-2,4,5-диметокси-2-метоксикарбонил)фенил]фениламинокарбонил}тиофен-3-сульфонамид, представляющий собой бледно-желтое твердое вещество, (выход 1%, Т.пл. 228-230°С).
Пример 7. №(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)2-{[2-карбоксил-4,5-(метилендиокси)фенил]аминокарбонил}тиофен-3-сульфонамид.
ΝαΟΗ (1,5Ν, 250 мл) добавили к №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4,5-диметокси-2метоксикарбонилфенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамиду ((пример 6); 410 мг). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, в результате чего был получен прозрачный раствор. Смесь подкислили концентрированной НС1 при охлаждении. Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли водой (3х50 мл) и высушили на лиофильной сушке, в результате чего был получен №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)2-{[2-карбоксил-4,5-(метилендиокси)фенил]аминокарбонил}тиофен-3-сульфонамид, представляющий собой желтый порошок (выход 87%, т.пл. 192-195°С).
Пример 8. №(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2-{[2-ацетил-4,5-(метилендиокси)фенил]аминокарбонил}тиофен-3-сульфонамид.
№(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2-{[2-ацетил-4,5-(метилендиокси)фенил]аминокарбонил}тиофен-3сульфонамид был получен способом, приведенным для получения №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)2{[2-ацетил-4,5-(метилендиокси)фенил]аминокарбонил}тиофен-3-сульфонамида (пример 5) за исключением того, что вместо №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-карбокситиофен-3-сульфонамида был использован №(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-карбокситиофен-3-сульфонамид. Полученный №(3,4-диметил-5изоксазолил)-2-{[2-ацетил-4,5-(метилендиокси)фенил]аминокарбонил}тиофен-3-сульфонамид представлял собой желтый порошок (выход 8%, т.пл. 228-231°С).
Пример 9. №(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-метокси-2-метилфенил)аминокарбонил]тиофен-
3- сульфонамид.
№(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-метокси-2-метилфенил)аминокарбонил]тиофен-3сульфонамид был получен способом, аналогичным приведенному для получения №(4-хлор-3-метил-5изоксазолил)-2-[(2-метил-1,3,4-тиодиазол-5-ил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамида (способ приведен ниже), за исключением того, что вместо 2-амино-5-метил-1,3,4-тиодиазола использовали 4-метокси2-метиланилин, и того, что пиридин не использовали. Очистку соединения проводили с помощью ВЭЖХ, полученное вещество представляло собой бледно-желтый порошок (выход 66%, т.пл. 58-62°С).
№(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2-метил-1,3,4-тиодиазол-5-ил)аминокарбонил]тиофен-3сульфонамид может быть получен следующим способом. Карбонилдиимидазол (553 мг, 3,41 ммоль) добавляют к раствору №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-карбоксилтиофен-3-сульфонамида (10 г, 3,1 ммоль) в сухом ДМФА (10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, после чего последовательно добавляют 2-амино-5-метил-1,3,4-тиодиазол (736 мг, 6,2 ммоль) и пиридин (10 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Для прекращения реакции смесь выливают в 1Ν НС1 (150 мл) и экстрагируют Е1ОАс. Органический слой высушивают (Мд§О4), твердый остаток отфильтровывают, и фильтрат концентрируют. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ, в результате чего получают №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2-метил-1,3,4-тиодиазол-5ил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид, представляющий собой белый порошок (выход 15%, т.пл. 192-194°С).
Пример 10. №(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2-циано-4,5-диметоксифенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид.
№(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2-циано-4,5-диметоксифенил)аминокарбонил]тиофен-3сульфонамид был получен способом, приведенным для получения №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)2{[2-ацетил-4,5-(метилендиокси)фенил]аминокарбонил}тиофен-3-сульфонамида (пример 5), за исключением того, что вместо 2'-амино-4',5'-(метилендиокси)ацетофенона был использован 2-амино-4,5диметоксибензонитрил. №(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2-циано-4,5-диметоксифенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид был очищен с помощью ВЭЖХ и представлял собой светло-коричневый порошок (выход 36%, т.пл. 53-56°С).
- 31 007107
Пример 11. Ы-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2,4-диметоксифенил)аминокарбонил]тиофен-3сульфонамид.
Ы-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2,4-диметоксифенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид был получен способом, приведенным для получения Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[4-метокси-2метилфенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамида (пример 9), за исключением того, что вместо 4метокси-2-метиланилина был использован 2,4-диметоксианилин. Ы-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2[(2,4-диметоксифенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид очистили перекристаллизацией (СНзСЫ/Н2О), полученное соединение представляло собой желтые кристаллы (выход 16%, т.пл. 162164°С).
Пример 12. Ы-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-метилфенил)ацетил]тиофен-3-сульфонамид.
Ы-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-метилфенил)ацетил]тиофен-3-сульфонамид был получен способом, аналогичным приведенному ниже способу получения Ы-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2[(3,4-метилендиокси)бензоил]тиофен-3-сульфонамида (см. пункт (В)), по реакции 4-метилбензилмагний хлорида с Ы-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[М-метокси(метиламинокарбонил)]тиофен-3-сульфонамидом в ТГФ (см. способ, приведенный ниже (пункт А)) при температуре от -78°С до комнатной, с выходом 78%. Т.пл. 146-150°С.
Ы-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4-метилендиокси)бензоил]тиофен-3-сульфонамид может бьпъ получен следующим способом.
A. М-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(М-метокси-Ы-метил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид.
М-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(М-метокси-Ы-метил)карбоксамид]тиофен-3-сульфонамид может быть получен, как описано в примере 1 за исключением того, что вместо гидроксида аммония используют Ν,Ο-диметилгидроксиламин. Выход составляет 90%.
B. №(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4-метилендиокси)бензоил]тиофен-3-сульфонамид.
Свежеприготовленный (3,4-метилендиокси)фенил магний бромид (1,28 г (3,4метилендиокси)бромбензола и 172 мг стружки магния) добавляют к раствору №(4-бром-3-метил-5изоксазолил)-2-[Щ-метокси-№метил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамида (А) (652 мг, 1,59 ммоль) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают с дефлегматором в течение 30 мин. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, реакцию прерывают добавлением 1Ν НС1 (10 мл). ТГФ упаривают. Водный остаток разделяется между 1Ν НС1 и ЕЮАс. Органический слой концентрируют, остаток очищают ВЭЖХ, после чего получают №(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4метилендиокси)бензоил]тиофен-3-сульфонамид (90 мг, выход 12%), представляющий собой темножелтый порошок, т.пл. 47-49°С.
Пример 13. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамид.
№(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамид был получен, как описано в примере 12 (пункт (В)), по реакции №(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-Щметокси(метиламинокарбонил)]тиофен-3-сульфонамида с 3,4-(метилендиокси)фенилмагний хлоридом, выход 65%, т.пл. 95-100°С.
Пример 14. №(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{[2-циано-4,5-(метилендиокси)фенил]аминокарбонил}тиофен-3-сульфонамид.
№(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{[2-циано-4,5-(метилендиокси)фенил]аминокарбонил}тиофен-
3-сульфонамид был получен, как описано в примере 5, за исключением того, что вместо 2'-амино-4',5'(метилендиокси)ацетофенона был использован 2'-амино-4',5'-(метилендиокси)бензонитрил. Очистку проводили при помощи ВЭЖХ, в результате чего было получено желтоватое твердое вещество, с выходом примерно 40%, т.пл. 167-168°С.
Пример 15. №(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-метоксикарбонил-2,4,6-триметил)фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид.
A. Метил 3-амино-2,4,6-триметилбензоат.
Метил 3-амино-2,4,6-триметилбензоат был синтезирован тем же способом, который описан для (3,4-метилендиокси)-6-метиланилина (см. пример 28, ниже).
B. №(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-метоксикарбонил-2,4,6-триметил)фениламинокарбонил-
3-тиофенсульфонамид.
№(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-метоксикарбонил-2,4,6-триметил)фениламинокарбонил-3тиофенсульфонамид был синтезирован способом, аналогичным приведенному ниже для получения Ν-(4бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2-гидроксифенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамида, за исключением того, что вместо ТГФ использовали ДМФА, и реакцию проводили при 80°С в течение 5 ч. Очистку проводили методом ВЭЖХ, в результате чего был получен N-(4-xлοр-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3метоксикарбонил-2,4,6-триметил)фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид, представляющий собой беловатый порошок (48 мг, выход 1%, т.пл. 66-70°С).
№(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2-гидроксифенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид может быть получен, как описано в примере 1, за исключением того, что вместо гидроксида аммония
- 32 007107 используют 3-аминофенол. Продукт очищают ВЭЖХ, после чего получают Ы-(4-бром-3-метил-5изоксазолил)-2-[(2-гидроксифенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид (50 мг, выход 18%), представляющий собой бледно-желтое твердое вещество, т.пл. 42-44°С.
Пример 16. Ы-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4,6-триметил)фенилацетил-3-тиофенсульфонамид.
Ы-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4,6-триметил)фенилацетил-3-тиофенсульфонамид был синтезирован тем же способом, который описан в примере 3 из 2,4,6-триметилбензил хлорида и Ы-(4-хлор-3метил-5-изоксазолил)-2-(К-метил-Ы'-метокси)аминокарбонил-3-тиофенсульфонамида. Очистку проводили флеш-хроматографией на колонке (элюент 1% метанол в СН2С12), в результате чего был получен N-(4хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4,6-триметил)фенилацетил-3-тиофенсульфонамид, представляющий собой твердое вещество (выход 31%, т.пл. 42-46°С).
Пример 17. №(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4,6-триметил)фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид.
№(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4,6-триметил)фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид был синтезирован тем же способом, который описан в примере 15В. Очистку проводили препаративной ВЭЖХ, в результате чего был получен №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4,6триметил)фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид, представляющий собой желто-коричневый порошок (410 мг, выход 30%, т.пл. 45-48°С).
Пример 18. №(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2-(2,4-диметил)фенилацетил-3-тиофенсульфонамид.
№(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2-(2,4-диметил)фенилацетил-3-тиофенсульфонамид был синтезирован тем же способом, который описан в примере 3 из 2,4-диметилбензил хлорида и №(3,4-диметил-5изоксазолил)-2-(№метил-№-метокси)аминокарбонил-3-тиофенсульфонамида. Очистку проводили флешхроматографией на колонке (элюент 1% метанол в СН2С12) и далее препаративной ВЭЖХ, в результате чего был получен №(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-(2,4-диметил)фенилацетил-3-тиофенсульфонамид, представляющий собой аморфное вещество (выход 34%).
Пример 19. №(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4-диметил)фенилацетил-3-тиофенсульфонамид.
№(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4-диметил)фенилацетил-3-тиофенсульфонамид был синтезирован тем же способом, который описан в примере 3 из 2,4-диметилбензил хлорида и №(4-хлор-3метил-5-изоксазолил)-2-(№метил-№-метокси)аминокарбонил-3-тиофенсульфонамида. Очистку проводили флеш-хроматографией на колонке (элюент 1% метанол в СН2С12), в результате чего был получен N-(4хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4-диметил)фенилацетил-3-тиофенсульфонамид, представляющий собой твердое вещество (выход 52%, т.пл. 48-54°С).
Пример 20. №(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4-диметил)фенилацетил-3-тиофенсульфонамид. №(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4-диметил)фенилацетил-3-тиофенсульфонамид был синтезирован, как описано в примере 3 из 2,4-диметилбензил хлорида и №(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2(№метил-№-метокси)аминокарбонил-3-тиофенсульфонамида. Очистку проводили флеш-хроматографией на колонке (элюент 1% метанол в СН2С12) и далее препаративной ВЭЖХ, в результате чего был получен №(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4-диметил)фенилацетил-3-тиофенсульфонамид, представляющий собой твердое вещество (выход 28%, т.пл. 58-63°С).
Пример 21. №(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3,5-диметил)фенилацетил-3-тиофенсульфонамид. №(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3,5-диметил)фенилацетил-3-тиофенсульфонамид был синтезирован, как описано в примере 3 из 3,5-диметилбензил бромида и №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2(№метил-№-метокси)аминокарбонил-3-тиофенсульфонамида. Очистку проводили флеш-хроматографией на колонке (элюент 1% метанол в СН2С12), в результате чего был получен №(4-хлор-3-метил-5изоксазолил)-2-(3,5-диметил)фенилацетил-3-тиофенсульфонамид, представляющий собой твердое вещество (выход 57%, т.пл. 45-50°С).
Пример 22. №(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,5-диметил)фенилацетил-3-тиофенсульфонамид.
№(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,5-диметил)фенилацетил-3-тиофенсульфонамид был синтезирован, как описано в примере 3 из 2,5-диметилбензил хлорида и №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2(№метил-№-метокси)аминокарбонил-3-тиофенсульфонамида. Очистку проводили флеш-хроматографией на колонке (элюент 1% метанол в СН2С12), в результате чего был получен №(4-хлор-3-метил-5изоксазолил)-2-(2,5-диметил)фенилацетил-3-тиофенсульфонамид, представляющий собой твердое вещество (выход 33%, т.пл. 72-76°С).
Пример 23. №(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-(2-ацетоксиэтил)] фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид. А. 2-(3,4-Метилендиокси)фенил-1-этанол.
К раствору 2-(3,4-метилендиокси)фенилуксусной кислоты (5 г, 25,75 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) при 0°С был добавлен ВН3 ТГФ (40 мл, 1,0М в ТТФ). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. ТГФ выпарили на роторном испарителе. Остаток обработали водой (100 мл), подкислили и проэкстрагировали эфиром (2х100 мл). После удаления растворителей при пониженном давлении был получен 2-(3,4-метилендиокси)фенил-1-этанол, представляющий собой масло (4,7 г, выход 98%).
- 33 007107
B. 1-Ацетокси-2-[(3,4-метилендиокси)фенил]этан.
К перемешиваемому раствору 2-(3,4-метилендиокси)фенил-1-этанола (1,68 г, 10 ммоль) в сухом пиридине добавили уксусный ангидрид, полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Затем смесь вылили на воду со льдом и проэкстрагировали эфиром (2х75 мл). Объединенный эфирный экстракт промыли водой (2х50 мл), 5% НС1 (2х50 мл), а затем 5% ЫаНСО3 (2х50 мл). Органический слой высушили сульфатом магния, растворитель удалили при пониженном давлении, в результате чего был получен 1-ацетокси-2-[(3,4-метилендиокси)фенил]этан, представляющий собой твердое вещество (1,7 г, выход 81%).
C. 1-Ацетокси-2-[(3,4-метилеидиокси)-6-нитрофенил]этан.
К перемешиваемому раствору 1-ацетокси-2-[(3,4-метилендиокси)фенил]этана (1,7 г, 8.09 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) по каплям добавили концентрированную НЫО3 (4,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем смесь вылили в воду (100 мл). Образовавшийся твердый осадок отфильтровали, промыли водой и высушили под высоким вакуумом, в результате чего был получен 1-ацетокси-2-[(3,4-метилендиокси)-6-нитрофенил]этан (1,8 г, выход 88%).
Ό. 1-Ацетокси-2-[(3,4-метилендиокси)-6-аминофенил]этан.
Раствор 1-ацетокси-2-[(3,4-метилендиокси)-6-нитрофенил]этана (0,8 г, 3,13 ммоль) в этилацетате (25 мл) был подвергнут каталитической гидрогенации с использованием 10% палладия на углероде (100 мг) при 50 Пси в течение 30 мин. Катализатор отфильтровали, растворитель удалили при пониженном давлении, в результате чего был получен 1-ацетокси-2-[(3,4-метилендиокси)-6-аминофенил]этан, представляющий собой твердое вещество (0,69 г, выход 98%).
Е. Ы-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-(2-ацетоксиэтил)]фениламинокарбонил-3 -тиофенсульфонамид.
Ы-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-(2-ацетоксиэтил)]фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид был синтезирован тем же способом, который приведен ниже для получения Х-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[Ы-(3-карбоксифениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамида. Продукт очистили препаративной ВЭЖХ, в результате чего был получен Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-
2- [3,4-(метилендиокси)-6-(2-ацетоксиэтил)]фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид, представляющий собой бледно-желтый порошок (выход 12%, т. пл. 78-82°С).
Х-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[Х-(3-карбоксифениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид может быть получен следующим способом. Εΐ3Ν (2,27 мл, 16 ммоль), этил 3-аминобензоат (836 мл, 5,44 ммоль) и стружку фосфонитрил хлорида (1,89 г, 5,44 ммоль) последовательно добавляют к раствору Ν(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(карбонил)тиофен-3-сульфонамида (1 г, 2,27 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем охлаждают. Затем добавляют воду (5 мл), чтобы остановить реакцию. Получившийся раствор концентрируют на роторном испарителе. Остаток растворяют в ЕЮЛс и промывают 2Ν НС1 (2х150 мл). Органический слой высушивают (Мд§О4). Твердый осадок отфильтровывают, фильтрат концентрируют. Остаток обрабатывают 1Ν Ν;·ιΟΗ (200 мл) и перемешивают при 0°С в течение 15 мин. Затем смесь подкисляют конц. НС1 до рН ~1. Получившийся желтый осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из ΟΗ^Ν/Η2Ο, после чего получают №(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[№(3-карбоксифенил)аминокарбонил]тиофен-
3- сульфонамид (153 мг, 11,6%), представляющий собой желтый порошок, т.пл. 183-185°С.
Пример 24. №(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-(2-гидроксиэтил)]фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид.
К перемешиваемому раствору №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-(2ацетоксиэтил)]фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамида (35 мг, 0,066 ммоль) в метаноле добавили порошок Ν;·ιΟΗ (40 мг), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. ВЭЖХ анализ показал полное исчерпание исходного вещества. Смесь разбавили водой и подкислили до рН 2-3, затем проэкстрагировали этилацетатом (2х25 мл). Объединенный органический слой высушили над сульфатом магния, растворитель удалили при пониженном давлении, в результате чего был получен Ν(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-(2-гидроксиэтил)]фениламинокарбонил-3тиофенсульфонамид, представляющий собой твердое вещество (выход 84%, т.пл. 47-52°С).
Пример 25. №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-(2-ацетоксиэтокси)]фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид.
А. Метил 2-[3,4-(метилендиокси)фенокси] ацетат и 2-[3,4-(метилендиокси)фенокси]уксусная кислота.
Смесь сезамола (13,8 г, 100 ммоль), метилбромацетата (15,3 г, 100 ммоль) и карбоната калия в ацетоне (200 мл) нагревали с дефлегматором при перемешивании в течение 24 ч. Ацетон удалили при пониженном давлении. Остаток растворили в воде (200 мл) и проэкстрагировали эфиром (2х100 мл). Объединенный органический слой высушили над сульфатом магния, растворитель удалили при пониженном давлении, в результате чего был получен метил 2-[3,4-(метилендиокси)фенокси]ацетат, представляющий собой масло (12 г, выход 57%). Водную фазу нейтрализовали до рН 2-3 концентрированной НС1, образовавшийся твердый осадок отфильтровали, в результате чего получили 2-[3,4(метилендиокси)фенокси]уксусную кислоту, представляющую собой твердое вещество (6 г, выход 31%).
- 34 007107
B. 2-3,4-(Метилендиокси)фенокси-1-этанол.
2-(3,4-Метилендиокси)фенокси-1-этанол был синтезирован тем же способом, который описан в примере 23(А) из 2-[3,4-(метилендиокси)фенокси]уксусной кислоты и комплекса ВН3 ТГФ. Реакцию проводили в течение 12 ч при комнатной температуре (выход 98%).
C. 1-Ацетокси-2-[3,4-(метилендиокси)фенокси]этан.
1-Ацетокси-2-[3,4-(метилендиокси)фенокси]этан был синтезирован тем же способом, который описан в примере 23(В) ацетилированием 2-(3,4-метилендиокси)фенокси-1-этанола, при использовании уксусного ангидрида и пиридина (выход 92%).
Ό. 1-Ацетокси-2-[3,4-(метилендиокси)-6-нитрофенокси]этан.
1-Ацетокси-2-[3,4-(метилендиокси)-6-нитрофенокси]этан был синтезирован тем же способом, который описан в примере 23(С) нитрованием 1-ацетокси-2-[3,4-(метилендиокси)фенокси]этана. Реакцию проводили в температурном интервале от 0 до 5°С в течение 30 мин (выход 78%).
Е. 1-Ацетокси-2-[3,4-(метилендиокси)-6-аминофенокси]этан.
1-Ацетокси-2-[3,4-(метилендиокси)-6-аминофенокси]этан был синтезирован тем же способом, который описан в примере 23(Ό) восстановлением 1-ацетокси-2-[3,4-(метилендиокси)-6нитрофенокси]этана (выход 100%).
Г. Ы-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-(2-ацетоксиэтокси)]фениламинокарбонил-3 -тиофенсульфонамид.
Ы-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-(2-ацетоксиэтокси)]фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид был синтезирован тем же способом, который описан в примере 23Е из 1ацетокси-2-[3,4-(метилендиокси)-6-аминофенокси]этана и Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2карбокситиофен-3-сульфонамида. Продукт очистили препаративной ВЭЖХ, в результате чего был получен Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-(2-ацетоксиэтокси)]фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид, представляющий собой бледно-желтый порошок (выход 21%, Т.пл. 117119°С).
Пример 26. Ы-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-(2-гидроксиэтокси)]фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид.
Ы-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-(2-гидроксиэтокси)]фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид был синтезирован тем же способом, который описан в примере 24 основным гидролизом Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-(2-ацетоксиэтокси)]фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамида (выход 86%, т.пл. 158-161°С).
Пример 27. Ы-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4-метоксикарбонил-2,6-диметил)фениламинокарбонил-3 -тиофенсульфонамид.
A. Х-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-Ы-(метоксиэтоксиметил)-2-карбокситиофен-3-сульфонамид.
К смеси Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-карбоксилтиофен-3-сульфонамида (3,23 г, 100 ммоль) и диизопропилэтиламина (3 мл) в этилацетате (20 мл) был добавлен метоксиэтоксиметил хлорид, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем смесь разбавили этилацетатом (100 мл) и промыли 1Ν НС1 (2х50 мл). Органический слой высушили над сульфатом магния, растворитель удалили при пониженном давлении, в результате чего был получен №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-№ (метоксиэтоксиметил)-2-(карбометокси)тиофен-3-сульфонамид, представляющий собой светлокоричневое масло.
Неочищенный №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-№(метоксиэтоксиметил)-2-(карбометокси)тиофен-3-сульфонамид растворили в метаноле (50 мл), затем добавили гидроксид калия (5 г) и воду (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, затем ее проэкстрагировали этилацетатом (2х50 мл). Водную фракцию нейтрализовали до рН 2-3 и проэкстрагировали этилацетатом (2х50 мл). Объединенный органический слой высушили над сульфатом магния, растворитель удалили, в результате чего был получен №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-№(метоксиэтоксиметил)-2-карбокситиофен-3сульфонамид, представляющий собой светло-коричневое твердое вещество (3,5 г, выход 85%).
B. 4-Карбометокси-2,6-диметиланилин.
К теплому раствору 3,5-диметилбензойной кислоты (5 г, 33,33 ммоль) в уксусной кислоте (30 мл) добавили по каплям дымящую азотную кислоту (30 мл). Затем смесь нагрели с помощью горелки. Смесь дополнительно перемешивали 2 ч, за это время образовался твердый осадок. Затем смесь разбавили водой (200 мл), осадок отфильтровали и высушили при пониженном давлении.
К высушенному твердому осадку добавили 20 мл оксалил хлорида и каталитическое количество ДМФА (2 капли). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, за это время образовался прозрачный раствор. Избыток оксалил хлорида удалили при пониженном давлении, в результате чего было получено желтое твердое вещество.
К желтому твердому веществу добавили сухой метанол (100 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Избыток метанола удалили при пониженном давлении, остаток растворили в эфире (200 мл). Затем смесь промыли водой (100 мл), а затем насыщенным раствором Ν;·ιΗί.Ό3 (100 мл). Органический слой высушили над сульфатом магния, растворитель удалили, в результате чего был
- 35 007107 получен 4-карбометокси-2,6-диметилнитробензол, представляющий собой желтое твердое вещество (5,8 г, выход 83%).
4-карбометокси-2,6-диметилнитробензол (2 г, 9,5 ммоль) растворили в этилацетате (20 мл) и подвергли каталитической гидрогенации с использованием 10% палладия на углероде (300 мг) при 55 Пси в течение 30 мин. Затем катализатор отфильтровали, удалили растворитель, в результате чего был получен
4-карбометокси-2,6-диметиланилин, представляющий собой твердое вещество (1,7 г, выход 100%).
С. И-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4-метоксикарбонил-2,6-диметил)фениламинокарбонил-3тиофенсульфонамид.
И-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-И-(метоксиэтоксиметил)-2-карбоксилтиофен-3-сульфонамид (3,5 г, 8.5 ммоль) (стадия А) растворили в оксалил хлориде (5 мл), добавили каплю ДМФА. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Избыток оксалил хлорида удалили при пониженном давлении, смесь высушили при высоком вакууме.
К раствору 4-карбометокси-2,6-диметиланилина (0,9 г) (стадия В) и триэтиламина (2 мл) в метиленхлориде (20 мл) при 0°С добавили кислотный хлорид в 10 мл метиленхлорида (2,4 г, 4,98 ммоль), полученный в предыдущей стадии. Смесь выдерживали, пока она не нагрелась до комнатной температуры, разбавили метилен хлоридом (50 мл) и промыли 1Ν НС1, а затем насыщенным раствором ИаНСО3. Органический слой высушили над сульфатом магния, растворитель удалили, в результате чего было получено неочищенное вещество. Очистку проводили хроматографией на колонке с использованием смеси 4:6 этилацетат и гексан в качестве элюента, в результате чего был получен И-(4-хлор-3-метил-5изоксазолил)-И-(метоксиэтоксиметил)2-(4-метоксикарбонил-2,6-диметил)фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид, представляющий собой масло (0,6 г, выход 20%).
И-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-И-(метоксиэтоксиметил)-2-(4-метоксикарбонил-2,6-диметил)фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид (0,6 г) растворили в смеси метанола (8 мл) и концентрированной НС1 (1,5 мл), получившуюся смесь нагревали с дефлегматором при перемешивании в течение 8 ч. Избыток метанола удалили при пониженном давлении, остаток растворили в этилацетате (50 мл), затем промыли насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой высушили над сульфатом магния, растворитель удалили, в результате чего был получен И-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4метоксикарбонил-2,6-диметил)фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид, который очищали кристаллизацией из метилен хлорида и гексана (0,23 г, выход 47%, т.пл. 152-154°С).
Пример 28. И-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-метил]фениламинокарбонил-3 -тиофенсульфонамид.
A. (3,4-Метилендиокси)-6-метиланилин.
К раствору (3,4-метилендиокси)толуола (5 мл) в уксусной кислоте (20 мл), охлажденному на бане с холодной водой, по каплям добавили азотную кислоту (70%, 5 мл). Смесь перемешивали в течение 45 мин, затем добавили воду (100 мл), отфильтровали образовавшийся желтый осадок, промывали его водой то тех пор, пока водный фильтрат не стал бесцветным. Желтый твердый осадок растворили в ЕЮАс (250 мл) и высушили (Мд8О4), твердый остаток отфильтровали. Фильтрат подвергли каталитической гидрогенации (10% Рй/С, 1 атм.) в течение 12 ч. Катализатор отфильтровали, фильтрат сконцентрировали на роторном испарителе, в результате чего был получен (3,4-метилендиокси)-6-метилаиилин, представляющий собой коричнево-серое твердое вещество (5,49 г, выход 87%).
B. И-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-метил]фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид.
И-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-метил]фениламинокарбонил-3тиофенсульфонамид был синтезирован тем же способом, который описан в примере 15В из (3,4метилендиокси)-6-метиланилина. Очистку проводили препаративной ВЭЖХ, в результате чего был получен И-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-метил]фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид, представляющий собой желтое твердое вещество (выход 45%, т.пл. 60-62°С).
Пример 29. И-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3,4-диметокси-6-аминокарбонил)фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид.
И-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3,4-диметокси-6-аминокарбонил)фениламинокарбонил-3тиофенсульфонамид был синтезирован тем же способом, который описан в примере 15В из И-(4-хлор-3метил-5-изоксазолил)2-{[2-карбоксил-4,5-(метилендиокси)фенил]аминокарбонил}тиофен-3-сульфонамида (пример 7) и гидроксида аммония. Очистку проводили препаративной ВЭЖХ, в результате чего был получен И-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3,4-диметокси-6-аминокарбонил)фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид, представляющий собой желтый порошок (выход 66%, т.пл. 189192°С).
Пример 30. И-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-метил]фенилацетил-3тиофенсульфонамид.
А. (3,4-Метилендиокси)-6-метилбензилхлорид.
К смеси 1:1 этилового эфира (100 мл) и конц. НС1 (100 мл) при 0°С добавили (3,4метилендиокси)толуол (10 мл). Затем по каплям добавили формальдегид (20 мл, 37% в воде). Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, затем при комнатной температуре в течение еще 10 ч. После этого
- 36 007107 смесь разбавили этиловым эфиром (100 мл) и разделили два слоя. Органический слой высушили (Мд§О4), твердый осадок отфильтровали, фильтрат сконцентрировали. Остаток нагрели с гексаном (200 мл), нерастворившиеся вещества отфильтровали из горячего раствора. Фильтрат сконцентрировали, в результате чего была получена смесь (3,4-метилендиокси)-6-метилбензил хлорида (9,4 г, выход 63%) и бис[(3,4-метилендиокси)-6-метил]фенилметана (3,6 г), представляющих собой белое твердое вещество. Эту смесь использовали в следующей стадии без дальнейшего очистки.
В. №(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-метил]фенилацетил-3-тиофенсульфонамид.
№(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-метил]фенилацетил-3-тиофенсульфонамид был синтезирован тем же способом, который описан в примере 3, вместо (3,4метилендиокси)бензил хлорида использовали (3,4-метилендиокси)-6-метилбензилхлорид. Очистку проводили препаративной ВЭЖХ, в результате чего был получен №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4(метилендиокси)-6-метил]фенилацетил-3-тиофенсульфонамид, представляющий собой желтый порошок (выход 71%, т.пл. 42-45°С).
Пример 31. К-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-метансульфониламинометил]фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид.
A. N-(3,4-Метилендиокси)бензилметансульфонамид.
К раствору пиперониламина (6,07 г, 38,95 ммоль) и триэтиламина (5,37 г, 53,12 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при 0°С добавили метансульфонил хлорид (4,14 г, 35,41 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем смесь разбавили дихлорметаном (100 мл) и промыли 1Ν НС1 (2х100 мл). Органический слой высушили (Мд§О4), твердый осадок отфильтровали, фильтрат сконцентрировали, в результате чего был получен №(3,4-метилендиокси)бензилметансульфонамид, представляющий собой серое твердое вещество (8,4 г, выход 92%).
B. №[3,4-(Метилендиокси)-6-амино]бензилметансульфонамид.
К-[3,4-(Метилендиокси)-6-амино]бензилметансульфонамид был синтезирован тем же способом, который описан для (3,4-метилендиокси)-6-метиланилина (пример 28).
C. №(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-метансульфониламинометил]фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид.
№(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-метансульфониламинометил]фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид был синтезирован тем же способом, который описан в примере 15В. Очистку проводили перекристаллизацией из смеси ацетонитрила и воды, в результате чего был получен №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-метансульфониламинометил]фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид, представляющий собой беловатое твердое вещество (выход 13%, т.пл. 147-150°С).
Пример 32. №(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-цианометил]фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид.
A. [3,4-(Метилендиокси)-6-амино] фенилацетонитрил.
[3,4-(Метилендиокси)-6-амино]фенилацетонитрил был синтезирован тем же способом, который описан для (3,4-метилендиокси)-6-метиланилина (пример 28).
B. №(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-цианометил]фениламинокарбонил3-тиофенсульфонамид.
№(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-цианометил]фениламинокарбонил-3тиофенсульфонамид был синтезирован тем же способом, который описан в примере 15В. Очистку проводили перекристаллизацией из смеси ацетонитрила и воды, в результате чего был получен №(4-хлор-3метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-цианометил]фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид, представляющий собой красно-коричневый порошок (выход 15%, т.пл. 190-193°С).
Пример 33. №(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-(3-гидроксипропил)]фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид.
A. 3 -(3,4-Метилендиокси)фенил-1-пропанол.
К раствору 3-(3,4-метилендиокси)фенилпропаноловой кислоты (5 г, 25,75 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) при 0°С был добавлен ВН3'-ТГФ (51,5 мл, 1,0 М в ТГФ, 51,5 ммоль). Смесь нагревали с дефлегматором в течение 1 ч. Затем ТГФ удалили на роторном испарителе. Остаток обработали метанолом (20 мл), раствор сконцентрировали. Этот процесс был повторен 6 раз, в результате чего был получен 3-(3,4метилендиокси)фенил-1-пропанол, представляющий собой масло (4,7 г, выход ~100%).
B. 3-[3,4-(Метилендиокси)-6-амино] фенил-1 -пропанол.
3-[3,4-(Метилендиокси)-6-амино]фенил-1-пропанол был синтезирован тем же способом, который описан для (3,4-метилендиокси)-6-метиланилина (пример 28).
C. №(4-Хлор-3 -метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-(3 -гидроксипропил)] фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид.
№(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-(3-гидроксипропил)]фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид был синтезирован тем же способом, который описан в примере 15В.
- 37 007107
Очистку проводили препаративной ВЭЖХ, в результате чего был получен №(4-хлор-3-метил-5изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-(3-гидроксипропил)]фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид, представляющий собой бледно-желтый порошок (выход 18%, т.пл. 66-69°С).
Пример 34. №(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-циано]фенилацетил-3тиофенсульфонамид.
A. Метил (3,4-метилендиокси)фенилацетат.
Метил (3,4-метилендиокси)фенилацетат был получен, как описано в литературе (см., Рас11е1е (1963) 1оигпа1 оГ Огдатс Сйеш1к1гу 28:2898).
B. Метил 6-бром-(3,4-метилендиокси)фенилацетат.
К раствору метил (3,4-метилендиокси)фенилацетата (5 г, 25,8 ммоль) в уксусной кислоте (15 мл) по каплям добавляли бром, до тех пор, пока не исчез красно-коричневый цвет раствора. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин смесь разделилась между водой (200 мл) и эфиром (200 мл). Органический слой промыли водой (3х200 мл), высушили (МдЗО4), твердый осадок отфильтровали, фильтрат сконцентрировали, в результате чего был получен метил 6-бром-(3,4метилендиокси)фенилацетат, представляющий собой масло (5,9 г, выход 84%).
C. Метил (3,4-метилендиокси)-6-цианофенилацетат.
Метил (3,4-метилендиокси)-6-цианофенилацетат был получен, как описано в литературе (Ь. Епебтап и Н. ЗйесЫег, 1оита1 оГ Огдатс СйешЩгу 26:2522 (1961)).
Ό. трет-Бутил-(3,4-метилендиокси)-6-цианофенилацетат.
К раствору метил (3,4-метилендиокси)-6-цианофенилацетата (5 г, 18,32 ммоль) в метаноле (100 мл) добавили 1Ν №1ОН (50 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Метанол удалили на роторном испарителе. Водный остаток подкислили конц. НС1 до рН~1 и проэкстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили (МдЗО4), твердый осадок отфильтровали, фильтрат сконцентрировали, в результате чего было получено твердое вещество, которое обработали тионилхлоридом (50 мл). Полученную смесь нагревали с дефлегматором в течение 10 мин, после чего растворитель удалили на роторном испарителе. Остаток растворили в дихлорметане (15 мл), получившийся раствор по каплям добавили к раствору 2-метил-2-пропанола (6,8 г, 91,6 ммоль) и триэтиламина (9,3 г, 91,6 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь промыли водой (3х150 мл). Органический слой высушили (МдЗО4), твердый осадок отфильтровали, фильтрат сконцентрировали, в результате чего был получен трет-бутил (3,4метилендиокси)-6-цианофенилацетат, представляющий собой твердое вещество (335 мг, выход 7%).
Е. №(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-циано]фенилацетил-3-тиофенсульфонамид.
К раствору №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-карбоксил-3-тиофенсульфонамида (2,78 г, 8,63 ммоль) в безводном ДМФА (30 мл) добавили карбонилдиимидазол (1,40 г, 8,63 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, в результате чего была получена смесь I.
К раствору трет-бутил (3,4-метилендиокси)-6-цианофенилацетата (1,5 г, 5,75 ммоль) в безводном ДМФА (15 мл) добавили NаΗ (1,2 г, 60% дисперсия в минеральном масле, 29,9 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, в результате чего была получена смесь II.
Смесь I добавили к смеси II при 0°С посредством впрыскивания, и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 10 ч. Неочищенную смесь вылили в смесь 2:2:1 ацетонитрил/вода/конц. НС1. Полученную реакционную смесь нагревали при 40°С в течение 12 ч. Ацетонитрил удалили на роторном испарителе, водный остаток разделился между этилацетатом (200 мл) и 1Ν НС1 (150 мл). Органический слой промыли 1Ν НС1 (3х150 мл) и высушили (МдЗО4), твердый осадок отфильтровали, фильтрат сконцентрировали. Очистку проводили препаративной ВЭЖХ, в результате чего был получен №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6циано]фенилацетил-3-тиофенсульфонамид, представляющий собой светло-желтый порошок (450 мг, выход 17%, т.пл. 105-108°С).
Пример 3 5. №(4-Хлор-3 -метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-диметиламинокарбонилметил]фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид.
A. Ν,Ν-Диметил (3,4-метилендиокси)фенилацетамид.
Ν,Ν-Диметил (3,4-метилендиокси)фенилацетамид был синтезирован тем же способом, который описан в примере 15В.
B. Ν,Ν-Диметил (3,4-метилендиокси)-6-аминофенилацетамид.
Ν,Ν-Диметил (3,4-метилендиокси)-6-аминофенилацетамид был синтезирован тем же способом, который описан для (3,4-метилендиокси)-6-метиланилина (см. пример 28).
C. №(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-диметиламинокарбонилметил]фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид.
№(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-диметиламинокарбонилметил]фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид был синтезирован тем же способом, который описан в примере 15В. Очистку проводили перекристаллизацией из смеси ацетонитрил/вода, в результате чего был получен №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-диметиламинокарбонилметил]фенил
- 38 007107 аминокарбонил-3-тиофенсульфонамид, представляющий собой сероватый порошок (400 мг, выход 19%, Т.пл. 190-193°С).
Пример 36. №(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(1,2,3-триметокси-6-циано)фениламинокарбонил3-тиофенсульфонамид.
A. 2-Амино-3,4,5-триметоксибензонитрил.
2-Амино-3,4,5-триметоксибензонитрил был синтезирован тем же способом, который описан для (3,4-метилендиокси)-6-метиланилина (см. пример 28), очистку проводили перекристаллизацией из смеси метанол/вода, в результате чего был получен желтый порошок (выход 13%).
B. №(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(1,2,3-триметокси-6-циано)фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид.
№(4-Хлор-3 -метил-5-изоксазолил)-2-( 1,2,3-триметокси-6-циано)фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид синтезирован тем же способом, который описан в примере 5. Очистку проводили препаративной ВЭЖХ, в результате чего был получен №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(1,2,3-триметокси-6циано)фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид, представляющий собой желтый порошок (180 мг, выход 10%, т.пл. 88-90°С).
Пример 37. №(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-метил]фенилацетил-3тиофенсульфонамид.
№(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-метил]фенилацетил-3-тиофенсульфонамид был синтезирован тем же способом, который описан в примере 30. Очистку проводили препаративной ВЭЖХ, в результате чего был получен №(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-
6-метил]фенилацетил-3-тиофенсульфонамид, представляющий собой желтый порошок (417 мг, выход 14%, т.пл. 45-50°С).
Пример 38. №(4-Хлор-5-метил-3-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-метил]фенилацетил-3тиофенсульфонамид.
№(4-Хлор-5-метил-3-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-метил]фенилацетил-3-тиофенсульфонамид был синтезирован тем же способом, который описан в примере 30. Очистку проводили препаративной ВЭЖХ, в результате чего был получен №(4-хлор-5-метил-3-изоксазолил)-2-[3,4(метилендиокси)-6-метил]фенилацетил-3-тиофенсульфонамид, представляющий собой желтоватый порошок (330 мг, выход 16%, т.пл. 46-50°С).
Пример 39.
Список соединений, которые были получены вышеупомянутыми способами или обычными их модификациями, включает, но не ограничен только ими:
№(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-метилфенил)ацетил]тиофен-3-сульфонамид, №(4-бром-3метил-5-изоксазолил)-2-[(3-метоксифенил)ацетил]тиофен-3-сульфонамид, №(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2[2-гидрокси-4-метилфенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид и другие соединения, включая приведенные в табл. 1, но не показанные в примерах.
Например, любое из №(4-гало-3-метил-5-изоксазолил), №(4-гало-5-метил-3-изоксазолил), N-(3,4диметил-5-изоксазолил), №(4-гало-5-метил-3-изоксазолил), №(4-гало-3-метил-5-изоксазолил), N-(4,5диметил-3-изоксазолил) производных любого из этих соединений или любого описанного здесь соединения также может быть получено и использовано, как указано выше.
Пример 40.
Список других соединений, которые могут быть получены вышеупомянутыми способами или их обычными модификациями, включает, но не ограничен лишь ими:
№(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,3,4-триметокси-6-метилфениламинокарбонил)тиофен-3сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,3,4-триметокси-6-ацетилфениламинокарбонил)тиофен-3сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,3,4-триметокси-6-метоксикарбонилфениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,3,4-триметокси-6-карбоксифениламинокарбонил)тиофен-3сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2,3,4-триметокси-6-(цианометил)фениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2,3,4-триметокси-6-(2-гидроксиэтил)фениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-метокси-6-метилфениламинокарбонил]тиофен-3 -сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-метокси-6-ацетилфениламинокарбонил]тиофен-3 -сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-метокси-6метоксикарбонилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
- 39 007107
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-метокси-6-карбоксифениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-метокси-6-цианофениламинокарбонил]тиофен-3 -сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-метокси-6-цианометилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-метокси-6-(2-гидроксиэтил)фениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2,6-диметилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-ацетил-2-метилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-метоксикарбонил-2-метилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-карбоксил-2-метилфениламинокарбонил]тиофен-3 -сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-метокси-2-метилфениламинокарбонил]тиофен-3 -сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-циано-2-метилфениламинокарбонил]тиофен-3 -сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-(цианометил)-2-метилфениламинокарбонил]тиофен-3 -сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-(2-гидроксиэтил)-2-метилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-циано-6-метилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-метокси-2-цианофениламинокарбонил]тиофен-3 -сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-ацетил-6-метилфениламинокарбонил]тиофен-3 -сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-метокси-2-ацетилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-циано-2,4,6-триметилфениламинокарбонил]тиофен-3сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3 -метил-5-изоксазолил)-2-(3 -карбоксил-2,4,6-триметилфениламинокарбонил]тиофен-3 сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-гидроксиметил-2,4,6-триметилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-цианометил-2,4,6-триметилфениламинокарбонил]тиофен-3сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3-(2-гидроксиэтил)-2,4,6-триметилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3-(карбоксиметил)-2,4,6-триметилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4-циано-2,6-диметилфениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4-карбоксил-2,6-диметилфениламинокарбонил)тиофен-3сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[4-(гидроксиметил)-2,6-диметилфениламинокарбонил]тиофен-
3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[4-(2-гидроксиэтил)-2,6-диметилфениламинокарбонил]тиофен3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[4-(цианометил)-2,6-диметилфениламинокарбонил]тиофен-3сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[4-(карбоксилметил)-2,6-диметилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,3,4-триметокси-6-метилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,3,4-триметокси-6-ацетилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,3,4-триметокси-6-метоксикарбонилфенилацетил)тиофен-3сульфонамид,
- 40 007107
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,3,4-триметокси-6-карбоксилфенилацетил)тиофен-3сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2,3,4-триметокси-6-(цианометил)фенилацетил]тиофен-3сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2,3,4-триметокси-6-(2-гидроксиэтил)фенилацетил]тиофен-3сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-метокси-6-метилфенилацетил]тиофен3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-метокси-6-ацетилфенилацетил]тиофен3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-метокси-6-метоксикарбонилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-метокси-6-карбоксилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-метокси-6-(циано)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-метокси-6-(цианометилфенилацетил)]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-метокси-6-(2-гидроксиэтил)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2,6-диметилфенилацетил]тиофен-3сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-ацетил-2-метилфенилацетил]тиофен-3сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-метоксикарбонил-2-метилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-карбоксил-2-метилфенилацетил ]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-метокси-2-метилфенилацетил]тиофен3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-циано-2-метилфенилацетил]тиофен-3сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-(цианометил)-2-метилфенилацетил ]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-(2-гидроксиэтил)-2-метилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-циано-6-метилфенилацетил]тиофен-3сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-метокси-2-цианофенилацетил]тиофен3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-ацетил-6-метилфенилацетил]тиофен-3сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-метокси-2-ацетилфенилацетил]тиофен3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-циано-2,4,6-триметилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-карбоксил-2,4,6-триметилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-гидроксиметил-2,4,6-триметилфенилацетил)тиофен-3сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3-(цианометил)-2,4,6-триметилфенилацетил]тиофен-3сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3-(2-гидроксиэтил)-2,4,6-триметилфенилацетил]тиофен-3сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3-(карбоксилметил)-2,4,6-триметилфенилацетил ]тиофен-3сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4-циано-2,6-диметилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4-карбоксил-2,6-диметилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4-гидроксиметил-2,6-диметилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[4-(2-гидроксиэтил)-2,6-(диметил)фенилацетил]тиофен-3сульфонамид,
- 41 007107
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[4-цианометил-2,6-(диметил)фенилацетил]тиофен-3сульфонамид,
Ы-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[4-(карбоксиметил)-2,6-диметилфенилацетил]тиофен-3сульфонамид.
Пример 41.
Другие соединения, проявляющие активность к ЕТА и ЕТВ рецепторам обычно при концентрациях 1С5о 10 мкМ или существенно ниже, в которых Аг2 содержит гетероциклическое кольцо, например тиенилсульфонамиды, были получены или могут быть получены (см., например, табл. 1) способами, аналогичными приведенным в примерах. Список таких соединений включает, но не ограничен только ими: Ν(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-метоксифенил)ацетил]тиофен-3-сульфонамид, №(4-бром-3-метил5-изоксазолил)-2-[(4-метилфенил)ацетил]тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2[(3-метоксифенил)ацетил]тиофен-3 -сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{ а-гидрокси-[3,4(метилендиокси)фенил]ацетил}тиофен-3-сульфонамид; №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{(3,4-(диметокси)фенил]ацетил)}тиофен-3-сульфонамид; №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,5-диметоксифенил)ацетил]тиофен-3-сульфонамид; №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4,5-триметоксифенил)ацетил]тиофен-3-сульфонамид.
Дополнительный список соединений включает, но не ограничен только ими: №(4-хлор-3-метил-5изоксазолил)-2-{[2-(метансульфонил)-4,5-(метилендиокси)фенил]аминокарбонил}тиофен-3-сульфонамид; №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{[3,4-(метилендиокси)-6-карбоксифенил]аминокарбонил}тиофен-3-сульфонамид; №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{[4,5-(метилендиокси)-2-(метоксикарбонил)фенил]аминокарбонил}тиофен-3-сульфонамид; №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{[2-циано4,5-(метилендиокси)фенил]аминокарбонил}тиофен-3-сульфонамид; №(4-хлор-3-метил-5-изокса-золил)2-{[4,5-(метилендиокси)-2-гидроксиметил]фенил}аминокарбонилтиофен-3-сульфонамид; №(4-хлор-3метил-5-изоксазолил)-2-[(2-ацетил-4-метилфенил]аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид; №(4-хлор-3метил-5-изоксазолил)-2-{[2-(метансульфонил)-4-метилфенил]аминокарбонил}тиофен-3-сульфо-намид; №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2-карбоксил-4-метилфенил)аминокарбонил]тиофен-3сульфонамид; №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2-метоксикарбонил-4-метилфенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид; №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2-циано-4-метилфенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид; №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{[2-(гидроксиметил)-4-метилфенил]аминокарбонил}тиофен-3-сульфонамид; №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4-диметокси-6ацетилфенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид; №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{[2-(метансульфонил)-4,5-диметоксифенил]аминокарбонил}тиофен-3-сульфонамид; №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4,5-диметокси-2-карбоксифенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид; №(4-хлор-3-метил-5изоксазолил)-2-[(4,5-диметокси-2-метоксикарбоксил)фенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид; Ν(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2-циано(4,5-диметоксифенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид; №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4,5-диметокси-2-гидроксиметил)фениламинокарбонилтиофен-3сульфонамид; №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{[2-ацетил-4,5-(метилендиокси)фенил]ацетил}тиофен-3-сульфонамид; №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{[2-(метансульфонил)-4,5-(метилендиокси)фенил]ацетил}тиофен-3-сульфонамид; №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{[карбоксил-4,5-(метилендиокси)-2-фенилацетилтиофен-3-сульфонамид; №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{[4,5-(метилендиокси)-2-метоксикарбонилфенил]ацетилтиофен-3-сульфонамид; №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2{2-циано[4,5-(метилендиокси)фенил]ацетил}тиофен-3-сульфонамид; №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)2-{2-гидроксиметил[4,5-(метилендиокси)фенил]ацетил}тиофен-3-сульфонамид; №(4-хлор-3-метил-5изоксазолил)-2-[(2,4-диметокси)фенил)аминокарбонил]тиофен-3 -сульфонамид; №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-метокси-2-метилфенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид; №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-
2- [(2,3-диметилфенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид; №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2,4-диме- тилфенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид; №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2,5-диметилфенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид; №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид; №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4-диметилфенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид; №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2,5-диметилфенил)аминокарбонил]тиофен-3сульфонамид; №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3,5-диметил)фениламинокарбонилтиофен-3-сульфонамид;
№(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2-метокси-6-метилфенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид; N-(4хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2,4,6-триметилфенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид; №(4-хлор-3метил-5-изоксазолил)-2-[(4-метокси-2-метилфенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид; №(4-хлор-3-метил5-изоксазолил)-2-[2-этил(4-метоксифенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид; №(4-хлор-3-метил-5изоксазолил)-2-[(2-изопропил-4-метоксифенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид; №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2-пропил-4-метоксифенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид; №(4-хлор-3метил-5-изоксазолил)-2-[(4-метокси-2-дифениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид; №(4-хлор-3метил-5-изоксазолил)-2-{[3,4-(метилендиокси)-6-метилфенил]ацетил}тиофен-3-сульфонамид; Ν-14-хлор-
3- метил-5-изоксазолил)-2-{[3,4-(метилендиокси)-6-этилфенил)ацетил}тиофен-3-сульфонамид; N-(4хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{[3,4-(метилендиокси)-6-метоксифенил]ацетил}тиофен-3-сульфонамид.
- 42 007107
Пример 42.
Исследования для идентификации соединений, проявляющих активность в качестве антагонистов и/или агонистов эндотелина.
Соединения, которые являются потенциальными антагонистами эндотелина, определяют по их способности конкурировать с I125 меченными ЕТ-1 за связывание с человеческими рецепторами ЕТА или ЕТВ, присутствующими на мембранах выделенных клеток. Эффективность тестируемого соединения в качестве антагониста или агониста отклика биологической ткани на эндотелии может также быть оценена с помощью измерения индуцированного эндотелином сокращения изолированных колец грудной аорты крысы. Способность соединений действовать в качестве антагонистов или агонистов ЕТВ рецепторов может быть оценена с помощью тестирования способности соединений ингибировать индуцированное эндотелином-1 высвобождение простациклина из кулыурированных клеток эндотелия бычьей аорты.
A. Ингибирование связывания эндотелина - тест на связывание № 1: Ингибирование связывания с ЕТа рецепторами.
Клетки ТЕ 671 (номер в АТСС каталоге НТВ 139) экспрессируют ЕТА рецепторы. Эти клетки растили в Т-175 колбах до слияния. Клетки из нескольких колб собирали при помощи соскабливания, объединяли и центрифугировали в течение 10 мин при 190 §. Клетки ресуспендировали в фосфатно-солевом буферном растворе, содержащем 10 мМ ЭДТА, используя гомогенизатор Тенброека. Суспензию центрифугировали при 4°С при 57800 § в течение 15 мин, полученную массу (осадок) снова суспендировали в 5 мл буфера А (5 мМ НЕРЕ8, рН 7,4, содержащий апротинин (100 КШ/мл)), после чего однократно замораживали и оттаивали. Добавляли 5 мл буфера В (5 мМ НЕРЕ8, рН 7,4, содержащий 10 мМ МиС12 и 0,001% дезоксирибонуклеазу типа 1), суспензию перемешивали при помощи переворачивания и затем инкубировали при 37°С в течение 30 мин. Смесь центрифугировали при 57800 §, как описано выше, полученную массу дважды промывали буфером А и затем ресуспендировали в буфере С (30 мМ НЕРЕ8, рН 7,4, содержащий апротинин (100 КШ/мл)) так, чтобы конечная концентрация белка составляла 2 мг/мл, и хранили при -70°С до использования.
Суспензию мембран разбавляли буфером для связывания (30 мМ НЕРЕ8, рН 7,4, содержащий 150 мМ ИаС1, 5 мМ М§С12, 0,5 % бацитрацин) до концентрации 8 мкг/50 мкл. 1251-эндотелин-1 (3000 счет/мин (срт, сошй рег ιηίηιιΐο). 50 мл) добавили к 50 мкл: (А) эндотелина-1 (для неспецифического связывания), конечная концентрация 80 нМ; (В) буфера для связывания (для общего связывания); или (С) тестируемого соединения (конечная концентрация от 1 нМ до 100 мкМ). Суспензию мембран (50 мкл), содержащую до 8 мкг мембранного белка, добавляли к каждому из (А), (В) или (С). Смеси перемешивали, инкубировали при 4°С в течение 16-18 ч и затем центрифугировали при 4°С в течение 25 мин при 2500 §. В альтернативном варианте инкубацию проводили при 24°С. В том случае, когда инкубацию проводили при 24°С, концентрации 1С50 оказались в 2-10 раз выше, чем в случае, когда инкубацию проводили при 4°С. Эго необходимо иметь в виду при сравнении концентраций 1С50 для приведенных здесь соединений.
Супернатант, содержащий несвязанную радиоактивность, декантировали, а осадок анализировали с помощью многоканального гамма счетчика Сеиекук. Степень ингибирования связывания (О) рассчитывали по следующему уравнению:
%£> = 100- Х100 (5)-(Л)
Каждый тест, как правило, проводили трижды.
B. Ингибирование связывания эндотелина - тест на связывания № 2:
Ингибирование связывания с ЕТВ рецепторами
Клетки СО87 трансфицировали ДНК, кодирующей ЕТВ рецепторы. Полученные клетки, экспрессирующие человеческий ЕТВ рецептор, растили в Т-150 колбах до слияния. Мембраны получали, как описано выше. Испытание связывания проводили, как описано выше, используя препарат мембран, разбавленный буфером для связывания до концентрации 1 мкг/50 мкл.
Если коротко привести эксперимент, описанные выше клетки СО87, трансфицированные ДНК, кодирующей ЕТВ рецепторы, и экспрессирующие человеческие ЕТВ рецепторы на своей поверхности, растили до слияния в Т-175 колбах. Клетки из нескольких колб собирали при помощи соскабливания, объединяли и центрифугировали в течение 10 мин при 190 §. Клетки ресуспендировали в фосфатно-солевом буферном растворе (РВ8), содержащем 10 мМ ЭДТА, используя гомогенизатор Тенброека. Суспензию центрифугировали при 4°С при 57800 § в течение 15 мин, полученную массу (осадок) ресуспендировали в 5 мл буфера А (5 мМ НЕРЕ8, рН 7,4, содержащий апротинин (100 КШ/мл)), после чего однократно замораживали и оттаивали. Добавляли 5 мл буфера В (5 мМ НЕРЕ8, рН 7,4, содержащий 10 мМ МиС12 и 0,001% дезоксирибонуклеазу типа 1), суспензию перемешивали при помощи переворачивания и затем инкубировали при 37°С в течение 30 мин. Смесь центрифугировали при 57800 §, как описано выше, полученную массу дважды промывали буфером А и затем ресуспендировали в буфере С (30 мМ НЕРЕ8, рН 7,4, содержащий апротинин (100 КШ/мл)), конечная концентрация белка составила 2 мг/мл.
Испытание связывания проводили, как описано выше, используя препарат мембран, разбавленный буфером для связывания до концентрации 1 мкг/50 мкл.
-43 007107
С. Тест на активность по подавлению вызванной эндотелином контракции изолированных колец грудной аорты крыс.
Эффективность тестируемого соединения в качестве агониста или антагониста ответа биологической ткани на эндотелин оценивали при помощи измерения воздействия на индуцированную эндотелином контракцию изолированных колец грудной аорты крыс (см., например, Вогдек и др., (1989) Еиг. I. РЬагтасо1. 165: 223-230) или при помощи измерения способности соединения вызывать контракцию ткани при добавлении его одного.
Готовили исходные растворы соединений, которые необходимо было тестировать, с концентрацией 100 мкМ. Если необходимо было провести растворение, соединения сначала растворяли в минимальном количестве ДМСО, а затем разбавляли 150 мМ №С1. Из-за того, что ДМСО может вызвать релаксацию аортальных колец, были протестированы контрольные растворы, содержащие различные концентрации ДМСО.
Вырезали грудную часть аорты взрослой крысы, эндотелий удаляли аккуратным стиранием, а затем разрезали на кольцевые сегменты размером 3 мм. Сегменты подвешивали в 10 мл ванну для органов, наполненную раствором Кребса-Хенселейта (КгеЬк'-Неике1е11 ко1и!юц), насыщенным газовой смесью, содержащей 95% О2 и 5% СО2 (118 мМ №С1, 4,7 мМ КС1, 1,2 мМ Мд8О4, 1,2 мМ КН2РО4, 25 мМ №НСО3, 2,5 мМ СаС12, 10 мМ Ό-глюкоза).
Существует корреляция между активностью в качестве антагониста индуцированной эндотелином контракции кольца грудной аорты и активностью в качестве ингибитора связывания эндотелина с эндотелиновыми рецепторами. рА2 является линейной функцией логарифма ГС50.
Ό. Идентификация соединений, обладающих агонистической и/или антагонистической активностью по отношению к ЕТВ рецепторам.
1. Стимуляция высвобождения простациклина.
Поскольку эндотелин-1 стимулирует высвобождение простациклина из культурированных эндотелиальных клеток бычьей аорты, соединения, обладающие агонистической или антагонистической активностью, идентифицируют по их способности ингибировать индуцированное эндотелином-1 высвобождение простациклина из таких эндотелиальных клеток при помощи измерения 6-кето РСР1а (простагландин Р1а) в значительной степени как описано в работе Р11ер и др., (1991) ВюсЬет. ВюрЬук. Век. Соттип. 177: 171-176. Клетки бычьей аорты получали из обработанной коллагеназой бычьей аорты, высевали на культуральные плашки, выращивали в среде 199 (Мебшт 199), дополненной термоинактивированной 15% эмбриональной телячьей сывороткой и Ь-глутамином (2 мМ), пенициллином, стрептомицином и фунгизоном, и субкультурировали, по крайней мере, 4 раза. Затем клетки высевали в 6-луночные плашки в ту же среду. За 8 ч до испытания, после того как клетки достигли слияния, среду заменяли. Клетки инкубировали а) только со средой, б) со средой, содержащей эндотелин-1 (10 нМ), в) только с тестируемым соединением, и г) с тестируемым соединением + эндотелин-1 (10 нМ).
После 15-минутной инкубации среду удаляли из каждой лунки и измеряли концентрацию 6-кето РСР1а при помощи прямого иммунного анализа. Количество образовавшегося простациклина вычисляли как разницу между количеством 6-кето РСРщ, выделенного клетками, обработанными эндотелином-1, и количеством, выделенным аналогично обработанными клетками, но без эндотелина-1. Соединения, которые стимулируют высвобождение 6-кето РСЕ1а, обладают агонистической активностью, а те, которые ингибируют высвобождение 6-кето РСРщ, индуцированное эндотелином-1, обладают антагонистической активностью.
2. Ингибирование контракции, вызванной сарафотоксином 6с.
Сарафотоксин 6с - это специфический ЕТВ антагонист, который вызывает контракцию полосок из дна желудка крыс. Способность тестируемого соединения эффективно ингибировать вызванную сарафотоксином 6с контракцию полосок из дна желудка крыс используется в качестве меры ЕТВ антагонистической активности. Две изолированных полоски из дна желудка крыс подвешивали под грузом 1 г в 10 мл ванне для органов, наполненной раствором Кребса-Хенселейта, содержащим 10 мкМ цикло(Э-ЛкрРго-О-Уа1-Ьеи-Э-Тгр) (ВЦ-123; см. патент США № 5,114,918, на имя ИЫката и др.), 5 мкМ индометацин и насыщенным газовой смесью, содержащей 95% О2 и 5% СО2. Изменения напряжения измеряли изометрически и записывали, используя Сгакк Ро1удгарЬ, соединенный с преобразователем силы. К одной из полосок сарафотоксин 6с добавляли сразу, в то время как вторую полоску предварительно инкубировали в течение 15 мин с тестируемым соединением перед добавлением определенных доз сарафотоксина 6с, которые вводили кумулятивно (сразу целиком). Изучали действие тестируемых соединений на кривую зависимости ответа (напряжения) от концентрации сарафотоксина 6с.
Е. Модель вызванной ацетатом дезоксикортикостерона гипертензии у крыс для исследования активности отобранных соединений ίη νί\Ό.
Активность отобранных соединений, раскрытых в данном изобретении, была протестирована на модели гипертензии, вызванной ацетатом дезоксикортикостерона, у крыс. Для проведения этих тестов были приготовлены эластомерные имплантант из силастика ΜΌΧ4-4210, содержащего 47 мг ацетата дезоксикортикостерона по методике ОтткЬее и др. ((1973) I. РЬагт. 8с1. 62: 255-257). Если описывать экс
- 44 007107 перимент коротко, ацетат дезоксикортикостерона вводили в имплантанты из силиконового каучука для продолжительного высвобождения. Для получения имплантантов в незаполимеризованный силиконовый каучук вводили ацетат дезоксикортикостерона, добавляли катализатор и смесь выливали в полуцилиндрическую форму.
Крысы 8ргадие Эа\у1еу (возраст 7-8 недель) были подвергнуты односторонней нефрэктомии под анестезией кетамином. Имплантант, содержащий ацетат дезоксикортикостерона, вводили в левую боковую часть дорсальной части брюшной полости животного. Крыс оставляли для восстановления на 3 недели. В течение этого времени им был обеспечен свободный доступ к обычной крысиной пище и к 0,9% раствору Ναί,Ί вместо питьевой воды. Через 3 недели у крыс развилась гипертензия.
Всех животные использовали в тестах между 21 и 30 днем после операции. Артериальное давление крови у этих животных находилось в диапазоне 165-200 мм рт.ст.
В день проведения эксперимента, под анестезией бревиталом были установлены катетеры: в правую бедренную артерию - для измерения кровяного давления, а в правую бедренную вену - для введения отобранного соединения. Животных поместили в держатель и оставили для восстановления минимум на 60 мин или до тех пор, пока артериальное кровяное давление не достигло постоянной величины. В это время отобранное соединение или контрольный растворитель вводили либо внутривенно, путем вливания в течение 60 мин, или перорально, через желудочный зонд. Давление крови непрерывно регистрировали в течение 10 ч.
Г. Влияние внутривенного введения на индуцированное ЕТ-1 повышение кровяного давления у находящихся в сознании, автономно блокированных крыс; модель для исследования активности отобранных соединений ίη νΐνο.
Самцы крыс 8ргадие Эа\\'1еу (250-450 г) были подвергнуты анестезии (бревитал (ВгеуЯа1) 50 мг/кг, внутрибрюшинно) и канюли (катетеры) были помещены в бедренную артерию для измерения среднего артериального давления и в бедренную вену для внутривенного введения лекарства. Животных поместили в держатель и оставили до возвращения в сознание. Через 30 мин ввели автономную блокаду (нитрат метил атропина, 3 мг/кг, IV, после чего ввели пропранолол, 2 мг/кг, IV). Часом позже животным сделали инъекцию ударной дозы растворителя (0,5 мл) и через 30 мин внутривенно ввели ударную дозу ЕТ-1 (контроль, 1 мкг/кг). После того, как животные пришли в сознание после такого вмешательства, им внутривенно ввели ударную дозу тестируемых соединений (0,5 мл), и затем через 30 мин еще раз ввели ЕТ-1. Результаты выражены как процент ингибирования индуцированного ЕТ-1 ответа в виде повышения кровяного давления после введения тестируемого соединения по сравнению с ответом, индуцированным контрольным введением ЕТ-1. В некоторых случаях ЕТ-1 вводили третий раз спустя 90 мин после применения тестируемого соединения. С.
Результаты
1. Ιη νίίτο.
Для каждого из соединений, описанных в примерах, было измерено значение 1С50 для ЕТА и ЕТВ рецепторов. Почти все соединения имеют 1С50 менее 10 мкМ либо для одного, либо обоих, ЕТА и ЕТВ рецепторов. Многие соединения имеют 1С50 менее примерно 10 мкМ, другие имеют 1С50 менее примерно 1 мкМ, и некоторые из соединений имеют 1С50 менее примерно 0,1 мкМ. Ряд соединений имеют значение 1С50 для ЕТа рецепторов значительно (в 10-100 раз) меньше, чем для ЕТВ рецепторов, и, таким образом являются селективными по отношению к ЕТА рецепторам. Другие соединения являются ЕТВселективными.
2. Ιη νΐνο.
A. Выбранные соединения, такие как №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(№(4метилфенил)аминокарбонил)тиофен-3-сульфонамид, №(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)бензил]бензо[Ь]тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3,4,-метилендиокси)бензил)бензо[Ь]тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3-гидрокси(3,4-метилендиокси)фенилэтил]тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3,4-метилендиоксибензилкарбонил)тиофен-3-сульфонамид, были проверены на модели гипертензии у крыс и оказались эффективными для снижения давления крови.
B. Выбранные соединения, такие как №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{[3,4- (метилендиокси)фенил]ацетил}тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)2-{[2-ацетил4,5-(метилендиокси)фенил]аминокарбонил}тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2[(4-метокси-2-метилфенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид и №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)2-[(2-циано-4,5-диметоксифенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид, и №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2-метил-4,5-(метилендиокси)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамид, были протестированы на модели автономно блокированных крыс с нормальным давлением и продемонстрировали значительную активность, уменьшая давление приблизительно на 30% за 30 мин при такой низкой дозировке, как 30 мг/кг, и более чем на 50% при дозировке 60 мг/кг. При средних дозировках 30-60 мг/кг тестируемые соединения на 40-60% ингибировали повышение давления.
Данное изобретение ограничено рамками формулы изобретения, однако в него могут быть внесены изменения и дополнения, очевидные для специалиста в данной области техники.
- 45 007107

Claims (59)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы
    К!
    или или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, где Аг2 является фениламинокарбонилтиенилом, фенилацетилтиофеном или ацетоксистирилтиофеном при условии, что если Аг2 является фениламинокарбонилтиенилом, фенильная группа имеет по крайней мере двух заместителей, выбранных из Ζ, которыми являются водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, ОН, ΟΝ, С(О)Я21, СО2Я21, СОИЯ22Я21, карбоксил, алкилсульфониламиноалкил, где алкильные части содержат 1-6 атомов углерода, цианоалкил с алкильной частью, содержащей 1-6 атомов углерода, ацетоксиалкил с алкильной частью, содержащей 1-6 атомов углерода, и гидроксиалкил с алкильной частью, содержащей 1-6 атомов углерода, или по крайней мере любые два из заместителей, определенных как Ζ, являются заместителями у соседних атомов углерода в кольце и вместе образуют алкилендиокси с алкильной частью, содержащей 1-6 атомов углерода;
    Я22 является водородом;
    Я21 является водородом или алкилом с 1-6 атомами углерода; и
    Я1 и Я2 каждый независимо выбран из Н, галоида и алкила с алкильной частью, содержащей 1-6 атомов углерода, за исключением того, что Я2 не является галоидом.
  2. 2. Соединение по п.1, или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, где
    Я1 является Н, алкилом с 1-6 атомами углерода или галоидом; и
    Я2 является алкилом с 1-6 атомами углерода или водородом.
  3. 3. Соединение по π. 1 или 2, или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, где
    Я1 является Вг, или С1, или алкилом с 1-6 атомами углерода, и
    Я2 является алкилом с 1-6 атомами углерода или водородом.
  4. 4. Соединение по п.1, имеющее формулу 1
    К!
    к:
    или (1) или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, где Аг2 имеет формулу VI
    К34 где X представляет собой 8;
    М является С(О)ИН, С(О)СН2 или (Я40СО2)С=СН, где Я40 является метилом;
    Я31, Я32, Я33, Я34 и Я35 - каждый независимо выбран из группы (ί) или (и) следующим образом:
    (ΐ) Я31, Я32, Я33, Я34 и Я35 - каждый независимо выбран из группы, содержащей Н, ОН, СОИЯ38Я39, циано, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с алкильной частью, содержащей 1-6 атомов углерода, алкоксикарбонил с алкильной частью, содержащей 1-6 атомов углерода, алкилкарбонил с алкильной частью, содержащей 1-6 атомов углерода, карбоксил, алкилсульфониламиноалкил, где алкильные части содержат 1-6 атомов углерода, цианоалкил с алкильной частью, содержащей 1-6 атомов углерода, ацетил, ацетоксиалкил с алкильной частью, содержащей 1-6 атомов углерода, и гидроксиалкил с алкильной частью, содержащей 1-6 атомов углерода; или (и) по крайней мере два из Я31, Я32, Я33, Я34 и Я35, которые замещают смежные атомы углерода в кольце, вместе образуют алкилендиокси с алкильной частью, содержащей 1-6 атомов углерода, а оставшиеся из Я31, Я32, Я33, Я34 и Я35 выбраны, как в (1); и
    Я38 и Я39 каждый являются водородом при условии, что, если М представляет собой С(О)ИН, тогда по крайней мере два из Я31, Я32, Я33, Я34 и Я35 не являются водородом.
  5. 5. Соединение по и. 4 или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, где М представляет собой С(О)(СН2) или ϋ(Ο)ΝΗ.
    -46007107
  6. 6. Соединение по п.4 или 5, или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, где Я31, Я32, Я33, Я34 и Я35 выбраны из группы (ί) или (и):
    (ί) Я31, Я32, Я33, Я34 и Я35, каждый независимо, выбран из группы, содержащей алкил с 1-6 атомами углерода, галоид, галоалкил с 1-6 атомами углерода и алкокси с 1-6 атомами углерода; и
    31 32 33 34 35 (и) по крайней мере два из Я , Я , Я , Я и Я образуют этилендиокси или метилендиокси, а оставшиеся выбраны из (ί).
  7. 7. Соединение по любому из пп.4-6, или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, где М является
    О
  8. 8. Соединение по любому из пп.4-7, или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, где по крайней мере два из Я31, Я32, Я33, Я34 и Я35, которые замещают смежные атомы углерода в кольце, вместе образуют алкилендиокси.
  9. 9. Соединение по любому из пи.4-8 или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, где по крайней мере один из Я31 и Я35 не является водородом.
  10. 10. Соединение по любому из пп.4-8 или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, где Аг2 имеет формулу VII где XV является СН2 или ΝΗ.
  11. 11. Соединение по любому из пп.4-7, или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, где Я31, Я32, Я33, Я34 и Я35 выбраны из (ί) или (и):
    (ί) Я31, Я32, Я33, Я34 и Я35, каждый независимо, выбран из группы, содержащей алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с алкильной частью, содержащей 1-6 атомов углерода, алкилсульфониламиноалкил, где алкильные части содержат 1-6 атомов углерода, цианоалкил с алкильной частью, содержащей 1-6 атомов углерода, ацетил, алкоксикарбонил с алкильной частью, содержащей 1-6 атомов углерода, циано, ОН, ацетоксиалкил с алкильной частью, содержащей 1-6 атомов углерода, гидроксиалкил с алкильной частью, содержащей 1-6 атомов углерода, или алкоксикарбонил с алкильной частью, содержащей 1-6 атомов углерода; или
    32 33 33 34 (и) Я и Я или Я и Я образуют алкилендиокси, предпочтительно метилендиокси, а другие из Я31, Я32, Я33, Я34 и Я35 выбраны как в (ί).
  12. 12. Соединение по любому из пп.4-7 и 11 или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, где Я31, Я32 Я33, Я34 и Я35 выбраны из (ί) или (и) следующим образом:
    (ί) Я33, Я35 не являются водородом и выбраны из группы, содержащей алкил с 1-6 атомами углерода или алкокси с 1-6 атомами углерода, или (и) по крайней мере один из Я31 или Я35 не является водородом и предпочтительно представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода или алкокси с 1-6 атомами углерода, а Я32 и Я33 или Я33 и Я34 образуют метилендиокси или этилендиокси.
  13. 13. Соединение по любому из пи.1-12, или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, где
    Я1 выбран из группы, содержащей хлор, бром, СН3, С2Н5 и н-С3Н7; и
    Я2 выбран из группы, содержащей Н, СН3, С2Н5 и н-С3Н7.
  14. 14. Соединение по любому из пи. 1-13 или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, где
    Я1 представляет собой хлор, бром или СН3; и
    Я2 является Н, СН3 или С2Н5.
  15. 15. Соединение по любому из пи. 1-3 или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, которое является (фенилацетил)тиофенсульфонамидом.
  16. 16. Соединение по любому из пи. 1-3 или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, являющееся (ацетоксистирил)тиофенсульфонамидом или (фениламинокарбонил)тиофенсульфонамидом.
  17. 17. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, которое выбрано из группы, содержащей
    М-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4-метилендиокси)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
    М-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-{2-[3,4-(метилендиокси)фенил]ацетил}тиофен-3-сульфонамид оксим,
    -47007107 №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[{2-циано-4,5-диметоксифенил)аминокарбонил]тиофен-3сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2-гидрокси-4-метилфенил)аминокарбонил]тиофен-3сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{[2-циано-4,5-(метилендиокси)фенил]аминокарбонил}тиофен3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2-метил-4,5-(метилендиокси)фениламинокарбонил]тиофен-3сульфонамид, №(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-(2,4-диметилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4-диметилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид, №(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4-диметилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)]фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2-метил-4,5-(метилендиокси)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-(2-ацетоксиэтил)фениламинокарбонил]тиофен-3 -сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-(2-гидроксиэтил)фениламинокарбонил]тиофен-3 -сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,5-диметилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2-метансульфониламинометил)-4,5-(метилендиокси)фениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2-цианометил-4,5-(метилендиокси)-6-цианометил]фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2-гидроксипропил-4,5-(метилендиокси)фениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{2-[(диметиламино)карбонилметил]-4,5-(метилендиокси)фениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3-ацетокси-2-метил-4,5-(метилендиокси)стирил]тиофен-3сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2,3,4-триметокси-6-циано)фениламинокарбонил]тиофен-3сульфонамид, №(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-[2-метил-4,5-(метилендиокси)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4,6-триметилфениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4,6-триметилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-5-метил-3-изоксазолил)-2-[2-метил-4,5-(метилендиокси)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамид, и №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-метоксикарбонил-2,6-диметил)фениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид или любое соответствующее №(4-гало-3-метил-5-изоксазолил), №(4-гало-5-метил3-изоксазолил), №(3,4-диметил-5-изоксазолил), №(4-гало-5-метил-3-изоксазолил), №(4-гало-3-метил-5изоксазолил), №(4,5-диметил-3-изоксазолил) производное любого из этих соединений.
  18. 18. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, выбранное из группы, содержащей №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,3,4-триметокси-6-метилфениламинокарбонил)тиофен-3сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,3,4-триметокси-6-ацетилфениламинокарбонил)тиофен-3сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,3,4-триметокси-6-метоксикарбонилфениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,3,4-триметокси-6-карбоксилфениламинокарбонил)тиофен-3сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,3,4-триметокси-6-метансульфонилфениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2,3,4-триметокси-6-(цианометил)фениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2,3,4-триметокси-6-(2-гидроксиэтил)фениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-метокси-6-метилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-метокси-6-ацетилфениламинокарбонил]тиофен-3 -сульфонамид,
    - 48 007107 №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-метокси-6-метоксикарбонилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-метокси-6-карбоксилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-метокси-6-метансульфонилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-метокси-6-цианофениламинокарбонил]тиофен-3 -сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-метокси-6-цианометилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-метокси-6-(2-гидроксиэтил)фениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2,6-диметилфениламинокарбонил]тиофен-3 -сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-ацетил-2-метилфениламинокарбонил]тиофен-3 -сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-метоксикарбонил-2-метилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-карбоксил-2-метилфениламинокарбонил]тиофен-3 -сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-метокси-2-метилфениламинокарбонил]тиофен-3 -сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-метансульфонил-2-метилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-циано-2-метилфениламинокарбонил]тиофен-3 -сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-(цианометил)-2-метилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-(2-гидроксиэтил)-2-метилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-циано-6-метилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-метокси-2-цианофениламинокарбонил]тиофен-3 -сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-ацетил-6-метилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-метокси-2-ацетилфениламинокарбонил]тиофен-3 -сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-циано-2,4,6-триметилфениламинокарбонил]тиофен-3сульфонамид, №(4-хлор-3 -метил-5-изоксазолил)-2-(3 -карбоксил-2,4,6-триметилфениламинокарбонил]тиофен-3 сульфонамид,
    К-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-гидроксиметил-2,4,6-триметилфениламинокарбонил]тиофен-3 -сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-метансульфонил-2,4,6-триметилфениламинокарбонил]тиофен-3 -сульфонамид,
    К-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-цианометил-2,4,6-триметилфениламинокарбонил]тиофен-3сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3-(2-гидроксиэтил)-2,4,6-триметилфениламинокарбонил]тиофен-3 -сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3-(карбоксилметил)2,4,6-триметилфениламинокарбонил]тиофен-3 -сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4-циано-2,6-диметилфениламинокарбонил)тиофен-3сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4-карбоксил-2,6-диметилфениламинокарбонил)тиофен-3сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[4-(гидроксиметил)-2,6-диметилфениламинокарбонил]тиофен3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[4-(2-гидроксиэтил)-2,6-диметилфениламинокарбонил]тиофен3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[4-(цианометил)-2,6-диметилфениламинокарбонил]тиофен-3сульфонамид,
    - 49 007107 №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[4-(карбоксилметил)-2,6-диметилфениламинокарбонил]тиофен-3 -сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4-метансульфонил-2,6-диметилфениламинокарбонил)тиофен3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,3,4-триметокси-6-метилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,3,4-триметокси-6-ацетилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,3,4-триметокси-6-метоксикарбонилфенилацетил)тиофен-3сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,3,4-триметокси-6-карбоксилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,3,4-триметокси-6-метансульфонилфенилацетил)тиофен-3сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2,3,4-триметокси-6-(цианометил)фенилацетил]тиофен-3сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2,3,4-триметокси-6-(2-гидроксиэтил)фенилацетил]тиофен-3сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-метокси-6-метилфенилацетил]тиофен3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-метокси-6-ацетилфенилацетил]тиофен3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-метокси-6-метоксикарбонилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-метокси-6-карбоксилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси-2-метокси-6-метансульфонил)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-метокси-6-(циано)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-метокси-6-(цианометилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-метокси-6-(2-гидроксиэтил)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2,6-диметилфенилацетил]тиофен-3сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-ацетил-2-метилфенилацетил]тиофен-3сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-метоксикарбонил-2-метилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-карбоксил-2-метилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-метокси-2-метилфенилацетил]тиофен3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-метансульфонил-2-метилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-циано-2-метилфенилацетил]тиофен-3сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-(цианометил)фенилацетил]тиофен-3сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-(2-гидроксиэтил)-2-метилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-циано-6-метилфенилацетил]тиофен-3сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-метокси-2-цианофенилацетил]тиофен3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-ацетил-6-метилфенилацетил]тиофен-3сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-метокси-2-ацетилфенилацетил]тиофен3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-циано-2,4,6-триметилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид,
    - 50 007107 №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-карбоксил-2,4,6-триметилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-гидроксиметил-2,4,6-триметилфенилацетил)тиофен-3сульфонамид, №(4-хлор-3 -метил-5-изоксазолил)-2-(3 -метансульфонил-2,4,6-триметилфенилацетил)тиофен-3 сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3-(цианометил)-2,4,6-триметилфенилацетил]тиофен-3сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3-(2-гидроксиэтил)-2,4,6-триметилфенилацетил]тиофен-3сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3-(карбоксиметил)-2,4,6-триметилфенилацетил]тиофен-3сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4-циано-2,6-диметилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4-карбоксил-2,6-диметилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4-гидроксиметил-2,6-диметилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[4-(2-гидроксиэтил)-2,6-(диметил)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[4-цианометил-2,6-(диметил)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамид, №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[4-(карбоксилметил)-2,6-диметилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид и №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4-метансульфонил-2,6-диметилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид или любое соответствующее №(4-гало-3-метил-5-изоксазолил), №(4-гало-5-метил-3изоксазолил), №(3,4-диметил-5-изоксазолил), №(4-гало-5-метил-3-изоксазолил), №(4-гало-3-метил-5изоксазолил), №(4,5-диметил-3-изоксазолил) производное любого из этих соединений.
  19. 19. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, выбранное из №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(№(4-метилфенил)аминокарбонил)тиофен-3-сульфонамида или любого соответствующего №(4-гало-3-метил-5-изоксазолил), №(4-гало-5-метил-3-изоксазолил), Ν(3,4-диметил-5-изоксазолил), №(4-гало-5-метил-3-изоксазолил), №(4-гало-3-метил-5-изоксазолил), Ν(4,5-диметил-3-изоксазолил) производного этих соединений.
  20. 20. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, которое является №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2-гидрокси-4-метилфенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамидом.
  21. 21. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, которое является №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{[2-циано-4,5-(метилендиокси)фенил]аминокарбонил}тиофен-3-сульфонамидом.
  22. 22. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, которое является №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2-метил-4,5-(метилендиокси)фениламинокарбонил]тиофен-3 -сульфонамидом.
  23. 23. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, которое является №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2-карбоксамидо-4,5-диметоксифениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамидом.
  24. 24. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, которое является №(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-(2,4-диметилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамидом.
  25. 25. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, которое является №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4-диметилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамидом.
  26. 26. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры которое является №(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4-диметилфенилацетил)тиофен-3сульфонамидом.
  27. 27. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, которое является №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)]фениламинокарбонил-3тиофенсульфонамидом.
  28. 28. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, которое является №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2-метил-4,5-(метилендиокси)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамидом.
  29. 29. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, которое является №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-(2-ацетоксиэтил)фениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамидом.
    - 51 007107
  30. 30. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, которое является №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-(2-гидроксиэтил)фениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамидом.
  31. 31. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, которое является №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,5-диметилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамидом.
  32. 32. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, которое является №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2-метансулъфониламинометил)-4,5-(метилендиокси)фениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамидом.
  33. 33. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, которое является №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2-цианометил-4,5-(метилендиокси)-6-цианометил] фениламинокарбонил-3 -тиофенсульфонамидом.
  34. 34. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, которое является №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{2-[(диметиламино)карбонилметил]-4,5(метилендиокси)фениламинокарбонил}тиофен-3-сульфонамидом.
  35. 35. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, которое является №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3-ацетокси-2-метил-4,5-(метилендиокси)стирил]тиофен-3-сульфонамидом.
  36. 36. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, которое является №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2,3,4-триметокси-6-циано)фениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамидом.
  37. 37. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, которое является №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4,6-триметилфениламинокарбонил)тиофен-3сульфонамидом.
  38. 38. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, которое является №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-метоксикарбонил-2,4,6-триметилфениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамидом.
  39. 39. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, которое является №(4-хлор-3 -метил-5-изоксазолил)-2-(2,4,6-триметилфенилацетил)тиофен-3 сульфонамидом.
  40. 40. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, которое является №(4-хлор-5-метил-3-изоксазолил)-2-(2-метил-4,5-(метилендиокси)фенилацетил)тиофен-3 -сульфонамидом.
  41. 41. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, которое является №(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-метоксикарбонил-2,6-диметил)фениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамидом.
  42. 42. Фармацевтический состав для лечения нарушений, медиируемых эндотелином, включающий в себя соединение по любому из пп.1-41, или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, в фармацевтически приемлемом носителе.
  43. 43. Фармацевтический состав, включающий в себя соединение по п.28, или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры в фармацевтически приемлемом носителе.
  44. 44. Использование любого соединения по пп.1-41 или его фармацевтически приемлемых солей, кислот или сложных эфиров для лечения нарушений, медиируемых эндотелином.
  45. 45. Использование соединения по п.28 или его фармацевтически приемлемых солей, кислот или сложных эфиров для лечения нарушений, медиируемых эндотелином.
  46. 46. Способ лечения заболеваний, медиируемых эндотелином, включающий назначение эффективного количества одного или более соединений по любому из пп.1-41 или их фармацевтически приемлемых солей, кислот или сложных эфиров, причем эффективное количество является достаточным для снятия одного или более симптомов заболевания.
  47. 47. Способ лечения заболеваний, медиируемых эндотелином, включающий назначение эффективного количества одного или более соединений по п.28 или их фармацевтически приемлемых солей, кислот или сложных эфиров, причем эффективное количество является достаточным для снятия одного или более симптомов заболевания.
  48. 48. Способ по п.46 или 47, отличающийся тем, что заболевание выбрано из группы, состоящей из артериальной гипертензии, заболевания сердечно-сосудистой системы, астмы, легочной артериальной гипертензии, воспалительных заболеваний, офтальмологических заболеваний, менструальных нарушений, состояний при родах, ран, желудочно-кишечных заболеваний, почечной недостаточности, вызванного иммунодепрессантом почечного сужения сосудов, вызванного эритропоэтином эндотоксического шокового сужения сосудов, легочной артериальной гипертензии, анафилактического шока и геморрагического шока.
  49. 49. Способ по п.46 или 47, отличающийся тем, что заболевание выбрано из группы, состоящей из артериальной гипертензии, заболеваний сердечно-сосудистой системы, легочной артериальной гипер- 52 007107 тензии, вызванного эритропоэтином эндотоксического шокового сужения сосудов, легочной артериальной гипертензии, анафилактического шока и геморрагического шока.
  50. 50. Способ по п.46 или 47, отличающийся тем, что заболевание выбрано из группы, включающей астму и воспалительные заболевания.
  51. 51. Способ ингибирования связывания эндотелинового пептида с эндотелинА (ЕТА) или эндотелинВ (ЕТВ)-рецепторами, включающий контакт рецепторов с эндотелиновым пептидом и с одним или более соединениями по любому из пп.1-41, или их фармацевтически приемлемыми солями, кислотами или сложными эфирами, причем последний происходит до, одновременно или после контакта рецепторов с эндотелиновым пептидом.
  52. 52. Способ ингибирования связывания эндотелинового пептида с эндотелинА (ЕТА) или эндотелинВ (ЕТВ)-рецепторами, включающий контакт рецепторов с эндотелиновым пептидом и с одним или более соединениями по п.28, или с его фармацевтически приемлемыми солями, кислотами или сложными эфирами, причем последний происходит до, одновременно или после контакта рецепторов с эндотелиновым пептидом.
  53. 53. Способ изменения активности, медиируемой эндотелиновым рецептором, включающий в себя контакт рецепторов эндотелина с одним или более соединениями по любому из пп.1-41 или с их фармацевтически приемлемыми солями, кислотами или сложными эфирами.
  54. 54. Способ изменения активности, медиируемой эндотелиновым рецептором, включающий в себя контакт рецепторов эндотелина с соединением по п.28 или с его фармацевтически приемлемыми солями, кислотами или сложными эфирами.
  55. 55. Фармацевтический состав, созданный для применения в одной дозе, включающий в себя эффективное количество одного или более соединений по любому из пп.1-41 или их фармацевтически приемлемых солей, кислот или сложных эфиров, причем количество является эффективным для снятия симптомов заболевания, медиируемого эндотелином.
  56. 56. Фармацевтический состав, созданный для применения в одной дозе, включающий в себя эффективное количество соединения по п.28 или его фармацевтически приемлемых солей, кислот или сложных эфиров, причем количество является эффективным для снятия симптомов заболевания, медиируемого эндотелином.
  57. 57. Изделие, полученное промышленным способом, включающее в себя упаковку и одно или более соединений по любому из пп.1-41 или их фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, находящиеся внутри упаковки, причем соединение эффективно для противодействия эффектам, связанным с эндотелином, снятия симптомов нарушений, медиируемых эндотелином, или ингибирования связывания эндотелинового пептида с ЕТ-рецепторами при Κ.'50 меньшем, чем 10 мкМ, при этом упаковка содержит метку, которая указывает, что сульфонамид или его соль используют для противодействия эффектам эндотелина, ингибирования связывания эндотелина с рецепторами эндотелина или лечения нарушений, медиируемых эндотелином.
  58. 58. Изделие, полученное промышленным способом, включающее в себя упаковку и соединение по п.28 или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, находящееся внутри упаковки, причем соединение эффективно для противодействия эффектам, связанным с эндотелином, снятия симптомов заболеваний, медиируемых эндотелином, или ингибирования связывания эндотелинового пептида с ЕТ-рецепторами при Κ.'50 меньшем, чем 10 мкМ, при этом упаковка содержит метку, которая указывает, что сульфонамид или его соль используют для противодействия эффектам эндотелина, ингибирования связывания эндотелина с рецепторами эндотелина или лечения нарушений, медиируемых эндотелином.
  59. 59. Способ по п.46 или 47, отличающийся тем, что заболевание представляет собой глаукому.
EA199700208A 1995-04-04 1996-04-04 Тиенил- и дифенилсульфонамиды и их производные, модулирующие активность эндотелина EA007107B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41707595A 1995-04-04 1995-04-04
US41619995A 1995-04-04 1995-04-04
US08/477,223 US5594021A (en) 1993-05-20 1995-06-06 Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
PCT/US1996/004759 WO1996031492A1 (en) 1995-04-04 1996-04-04 Thienyl-, furyl-, pyrrolyl- and biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199700208A1 EA199700208A1 (ru) 1998-08-27
EA007107B1 true EA007107B1 (ru) 2006-06-30

Family

ID=27411089

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199700208A EA007107B1 (ru) 1995-04-04 1996-04-04 Тиенил- и дифенилсульфонамиды и их производные, модулирующие активность эндотелина
EA199900808A EA199900808A1 (ru) 1995-04-04 1996-04-04 Бифенилсульфонамиды и их производные, модулирующие активность эндотелина

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900808A EA199900808A1 (ru) 1995-04-04 1996-04-04 Бифенилсульфонамиды и их производные, модулирующие активность эндотелина

Country Status (25)

Country Link
EP (2) EP1048657A1 (ru)
JP (3) JP3233642B2 (ru)
KR (2) KR100359397B1 (ru)
CN (1) CN1130355C (ru)
AT (1) ATE243203T1 (ru)
AU (1) AU711968B2 (ru)
CA (1) CA2217169C (ru)
CZ (1) CZ299246B6 (ru)
DE (2) DE69628740T2 (ru)
DK (1) DK0819125T3 (ru)
EA (2) EA007107B1 (ru)
EE (1) EE9700251A (ru)
ES (1) ES2201181T3 (ru)
FI (1) FI973879A0 (ru)
HK (1) HK1001769A1 (ru)
HU (1) HUP9802034A3 (ru)
NL (1) NL300251I2 (ru)
NO (1) NO315607B1 (ru)
NZ (2) NZ500282A (ru)
OA (1) OA10621A (ru)
PL (1) PL186854B1 (ru)
PT (1) PT819125E (ru)
TR (1) TR199701096T1 (ru)
TW (1) TW492966B (ru)
WO (1) WO1996031492A1 (ru)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962490A (en) * 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6030991A (en) * 1993-05-20 2000-02-29 Texas Biotechnology Corp. Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6613804B2 (en) 1993-05-20 2003-09-02 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6376523B1 (en) 1994-05-20 2002-04-23 Texas Biotechnology Corporation Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6541498B2 (en) 1993-05-20 2003-04-01 Texas Biotechnology Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5780473A (en) * 1995-02-06 1998-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
UA58494C2 (ru) * 1995-06-07 2003-08-15 Зенека Лімітед Производные n-гетероарилпиридинсульфонамида, фармацевтическая композиция, способ получения и способ противодействия влияниям эндотелина
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
JPH09124620A (ja) * 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
SG87051A1 (en) 1996-02-20 2002-03-19 Bristol Myers Squibb Co Process for preparing biphenyl isoxazole sulfonamide intermediates
US5856507A (en) * 1997-01-21 1999-01-05 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US5939446A (en) * 1996-04-09 1999-08-17 Bristol-Myers Squibb Co. Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists
US5804585A (en) * 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
WO1998033781A1 (en) * 1997-01-30 1998-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist
TW536540B (en) * 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
US5783705A (en) 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
TR200101905T2 (tr) * 1997-04-28 2002-06-21 Texas Biotechnology Corporation Endotelin ile ilgili hastalıkların tedavisinde kullanılan sülfanoamidler.
GB9716657D0 (en) 1997-08-07 1997-10-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9803226D0 (en) 1998-02-17 1998-04-08 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9803228D0 (en) 1998-02-17 1998-04-08 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU767456B2 (en) * 1998-07-06 2003-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
DK1095016T3 (da) * 1998-07-08 2006-03-13 Sanofi Aventis Deutschland Svovlsubstituerede sulfonylaminocarboxylsyre-N-arylamider, deres fremstilling, deres anvendelse og farmaceutiske præparater omfattende dem
GB9902461D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902455D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902453D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902452D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO2001010826A1 (fr) 1999-08-06 2001-02-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composes a cycle aromatique substitues, procede de production, et utilisation
TWI262185B (en) * 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
DK1533311T3 (da) 1999-12-31 2007-09-17 Encysive Pharmaceuticals Inc Sulfonamider og derivater deraf, der modulerer aktiviteten af endothelin
WO2001049289A1 (en) * 1999-12-31 2001-07-12 Texas Biotechnology Corporation Pharmaceutical and veterinary uses of endothelin antagonists
EP1533311B1 (en) * 1999-12-31 2007-04-25 Encysive Pharmaceuticals, Inc Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
GB0000625D0 (en) 2000-01-13 2000-03-01 Zeneca Ltd Chemical compounds
CA2422807C (en) * 2000-09-18 2009-12-08 Toa Eiyo Ltd. N-substituted benzothiophenesulfonamide derivatives
US7071220B2 (en) 2000-09-18 2006-07-04 Toa Eiyo Ltd. N-substituted benzothiophenesulfonamide derivatives
US6639082B2 (en) 2000-10-17 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US20030152956A1 (en) * 2000-12-26 2003-08-14 Noriko Ohtani Method of examining allergic disease
DE60333351D1 (de) * 2002-03-15 2010-08-26 Toa Eiyo Ltd N-substituiertes benzothiophensulfonamidderivat
AU2003261415C1 (en) 2002-08-09 2010-01-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tyrosine kinase inhibitors
AU2003257170B2 (en) * 2002-08-09 2008-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Tyrosine kinase inhibitors
SE0301883D0 (sv) * 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use II
SE0301885D0 (sv) * 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use IV
SE0301886D0 (sv) * 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use V
SE0301882D0 (sv) * 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use I
SE0301888D0 (sv) * 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use VII
SE0301884D0 (sv) * 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use III
CN103073460B (zh) * 2004-10-14 2015-09-09 Abbvie德国有限责任两合公司 适用于治疗对于多巴胺d3受体的调节有反应的疾病的芳基磺酰基甲基或芳基磺酰胺取代的芳族化合物
JP2010523694A (ja) 2007-04-10 2010-07-15 オースペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 高血圧治療のための置換重水素濃縮チオフェン
ES2601856T3 (es) 2007-06-08 2017-02-16 Mannkind Corporation Inhibidores de la IRE-1A
JP6144631B2 (ja) 2012-01-31 2017-06-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 シタキセンタン誘導体
CN107652246B (zh) * 2017-09-25 2020-08-25 江苏乾元生物科技有限公司 一种3-[3-溴-2-甲基-6-(甲基磺酰基)苯基]-4,5-二氢化异噁唑的制备方法
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
MX2021016085A (es) 2019-06-18 2022-04-20 Pfizer Derivados de benzisoxazol sulfonamida.
EP3831940A1 (en) * 2019-12-05 2021-06-09 Danmarks Tekniske Universitet Small molecule inhibitors of crispr-cas associated activity
CN112663077B (zh) * 2021-01-11 2022-07-01 陕西师范大学 一种苯并磺内酰胺类化合物的电化学制备方法
AU2022297082B2 (en) 2021-06-22 2024-04-18 Alchemedicine, Inc. Compound, endothelin A receptor antagonist and pharmaceutical composition

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3660383A (en) * 1968-08-14 1972-05-02 Shionogi & Co Production of iodoisoxazole compounds
US5591761A (en) * 1993-05-20 1997-01-07 Texas Biotechnology Corporation Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
TW224462B (ru) * 1992-02-24 1994-06-01 Squibb & Sons Inc
NZ247440A (en) * 1992-05-06 1995-04-27 Squibb & Sons Inc Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
CA2168154A1 (en) * 1995-02-06 1996-08-07 Natesan Murugesan Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
NO974577L (no) 1997-12-04
TR199701096T1 (xx) 1998-02-21
WO1996031492A1 (en) 1996-10-10
CA2217169A1 (en) 1996-10-10
DE69628740T2 (de) 2004-05-13
EP0819125B1 (en) 2003-06-18
KR19980703679A (ko) 1998-12-05
NZ306734A (ru) 2000-01-28
NO315607B1 (no) 2003-09-29
CZ311697A3 (cs) 1998-09-16
OA10621A (en) 2001-03-16
NZ500282A (en) 2000-01-28
JP2002030075A (ja) 2002-01-29
PT819125E (pt) 2003-11-28
CZ299246B6 (cs) 2008-05-28
HUP9802034A3 (en) 2000-04-28
JPH11507015A (ja) 1999-06-22
CN1130355C (zh) 2003-12-10
NO974577D0 (no) 1997-10-03
AU5536796A (en) 1996-10-23
HUP9802034A2 (hu) 2000-03-28
DE69628740D1 (de) 2003-07-24
FI973879A0 (fi) 1997-10-03
ES2201181T3 (es) 2004-03-16
ATE243203T1 (de) 2003-07-15
KR100359396B1 (ko) 2003-03-15
NL300251I1 (nl) 2007-02-01
JP2004043495A (ja) 2004-02-12
JP3527217B2 (ja) 2004-05-17
EP0819125A1 (en) 1998-01-21
NL300251I2 (nl) 2007-03-01
TW492966B (en) 2002-07-01
DE122006000068I1 (de) 2007-05-10
PL322707A1 (en) 1998-02-16
EA199700208A1 (ru) 1998-08-27
EE9700251A (et) 1998-04-15
EP1048657A1 (en) 2000-11-02
KR100359397B1 (ko) 2002-11-01
EA199900808A1 (ru) 2000-06-26
CN1184470A (zh) 1998-06-10
PL186854B1 (pl) 2004-03-31
JP3233642B2 (ja) 2001-11-26
DK0819125T3 (da) 2003-10-13
AU711968B2 (en) 1999-10-28
HK1001769A1 (en) 1998-07-10
CA2217169C (en) 2005-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007107B1 (ru) Тиенил- и дифенилсульфонамиды и их производные, модулирующие активность эндотелина
KR100527620B1 (ko) 소수성 유리 설폰아미드의 알칼리 금속 염의 제조방법
EA003993B1 (ru) Сульфонамиды для лечения заболеваний, связанных с эндотелином
JP3743520B2 (ja) エンドセリンの活性を調節するスルホンアミド及びそれらの誘導体
US5514691A (en) N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US20030114505A1 (en) Novel isoxazole and thiazole compounds and use thereof as drugs
JP4202649B2 (ja) エンドセリンの活性を調節するスルホンアミドおよびそれらの誘導体
EP1069114A2 (en) Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
JP2003519697A (ja) 炎症性疾患、自己免疫疾患および呼吸器疾患の処置に有用な非ペプチド系のｖｌａ−４依存性細胞結合阻害薬
US6613804B2 (en) Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6342610B2 (en) N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6541498B2 (en) Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU