JPH11507015A - エンドセリンの活性を調整するチエニル−、フリル−、ピロリル−およびビフェニルスルホンアミドならびにその誘導体 - Google Patents

エンドセリンの活性を調整するチエニル−、フリル−、ピロリル−およびビフェニルスルホンアミドならびにその誘導体

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JPH11507015A
JPH11507015A JP8530524A JP53052496A JPH11507015A JP H11507015 A JPH11507015 A JP H11507015A JP 8530524 A JP8530524 A JP 8530524A JP 53052496 A JP53052496 A JP 53052496A JP H11507015 A JPH11507015 A JP H11507015A
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Abstract

(57)【要約】 チエニルー、フリルーおよびピロリルスルホンアミド類、およびエンドセリンファミリーのペプチドの活性を修正または変化させる方法が提供される。特に、Ｎ−（イソオキサゾリル）チエニルスルホンアミド、Ｎ−（イソオキサゾリル）フリルスルホンアミドおよびＮ−（イソオキサゾリル）ピロリルスルホンアミドおよび、レセプターをスルホンアミドに接触させることによりエンドセリンレセプターへのエンドセリンペプチドの結合を阻害するためにこれらのスルホンアミドを使用する方法が提供される。エンドセリンの活性を阻害または増加させるこれらスルホンアミドまたはそのプロドラッグの１種以上の有効量を投与することによりエンドセリン媒介疾患を治療する方法も提供される。

Description

【発明の詳細な説明】エンドセリンの活性を調整するチエニル−、フリル−、ピロリル−およびビフェ ニルスルホンアミドならびにその誘導体 関連出願 本出願の米国国内段階については、本出願は、１９９５年６月６日に出願され たＴＨＩＥＮＹＬ−，ＦＵＲＹＬ−ＡＮＤＰＹＲＲＯＬＹＬ ＳＵＬＦＯＮＡＭ ＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯ ＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＥＬＩＮと題す る米国出願 Ｎｏ．０８／４７７，２２３の一部継続出願であり、また、１９９ ５年４月４日に出願されたＴＨＩＥＮＹＬ−，ＦＵＲＹＬ−ＡＮＤ ＰＹＲＲＯ ＬＹＬ ＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥ ＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ Ｅ ＮＤＯＴＨＥＬＩＮと題する米国出願 Ｎｏ．０８／４１７，０７５の一部継続 出願でもあり、また、１９９５年４月４日に出願されたＢＥＮＺＥＮＥＳＵＬＦ ＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＴＨＥ ＵＳＥ ＴＨＥＲＥＯＦＴＯ ＭＯＤＵＬ ＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＥＬＩＮと題する米国出願 Ｎｏ.０８／４１６，１９９の一部継 続出願でもある。これらの出願には優先権が主張されている。 米国出願 Ｎｏ．０８／４７７，２２３は、米国出願 Ｎｏ．０８／４１７， ０７５の一部継続出願である。米国出願 Ｎｏｓ．０８／４７７，２２３、４１ ７，０７５および０８／４１６，１９９の各々は、チャン（Ｃｈａｎ）らの１９ ９４年５月２０日に出願された「ＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩ ＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣ ＴＩＶＴＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＥＬＩＮ」と題する米国出願 Ｎｏ．０８／ ２４７，０７２；チャンらの１９９４年４月５日に出願された「ＴＨＩＯＰＨＥ ＮＹＬ−，ＦＵＲＹＬ−ＡＮＤ ＰＹＲＲＯＬＹＬ ＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡ ＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＥＬＩＮ」と題する米国 出願 Ｎｏ．０８／２２２，２８７；チャンらの１９９３年１０月２１日に出願 された「Ｎ−（４−ＨＡＬＯ−ＩＳＯＸＡＺＯＬＹＬ）−ＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤ ＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ Ｏ Ｆ ＥＮＤＯＴＨＥＬＩＮ」と題する米国出願 Ｎｏ．０８／１４２，５５２、 チャンらの１９９３年１０月２１日に出願された「Ｎ−（５−ＩＳＯＸＡＺＯＬ ＹＬ）ＢＩＰＨＥＮＹＬＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ， Ｎ−（３−ＩＳＯＸＡＺ ＯＬＹＬ）ＢＩＰＨＥＮＹＬＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡ ＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩ ＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＬＩＮ」と題する米国出願 Ｎｏ．０８／１４２ ，１５９（現在米国特許 Ｎｏ．５，４６４，８５３）；チャンらの１９９３年 １０月２１日に出願された「Ｎ−（５−ＩＳＯＸＡＺＯＬＹＬ）−ＢＥＮＺＥＮ ＥＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ，Ｎ−（３−ＩＳＯＸＡＺＯＬＹＬ）−ＢＥＮＺＥ ＮＥＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥ ＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤ ＯＴＨＥＬＴＮ」と題する米国出願 Ｎｏ．０８／１４２，６３１（現在放棄） ；チャンらの１９９３年７月３０日に出願された「Ｎ−（５−ＩＳＯＸＡＺＯＬ ＹＬ）−ＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥ Ｓ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＬＩＮ」と題する米国出願 Ｎｏ．０８／１００，５６５ （現在放棄）；チャンらの１９９３年７月３０日に出願された「Ｎ−（３−ＩＳ ＯＸＡＺＯＬＹＬ）−ＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶ ＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴ Ｙ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＥＬＩＮ」と題する米国出願 Ｎｏ．０８／１００，１ ２５（現在放棄）；およびチャンの１９９３年５月２０日に出願された「ＳＵＬ ＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨ ＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＬＩ Ｎ」と題する米国出願 Ｎｏ．０８／０６５，２０２（現在放棄）の一部継続出 願である。 米国出願 Ｎｏ．０８／４１７，０７５は、米国出願 Ｎｏ．０８／２２２， ２８７の一部継続出願である米国出願 Ｎｏ．０８／２４７，０７２の一部継続 出願である。米国出願 Ｎｏ．０８／４１６，１９９、米国出願 Ｎｏ．０８／ ２４７，０７２および米国出願 Ｎｏ．０８／２２２，２８７は各々、以下の出 願の一部継続出願である：チャンらの１９９３年１０月 ２１日に出願された「Ｎ−（４−ＨＡＬＯ−ＩＳＯＸＡＺＯＬＹＬ）−ＳＵＬＦ ＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡ Ｔ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＥＬＩ Ｎ」と題する米国出願 Ｎｏ．０８／１４２，５５２、チャンらの１９９３年１ ０月２１日に出願された「Ｎ−（５−ＩＳＯＸＡＺＯＬＹＬ）ＢＩＰＨＥＮＹＬ ＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ，Ｎ−（３−ＩＳＯＸＡＺＯＬＹＬ）ＢＩＰＨＥＮＹ ＬＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯ Ｆ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯ ＴＨＬＩＮ」と題する米国出願 Ｎｏ．０８／１４２，１５９；チャンらの１９ ９３年１０月２１日に出願された「Ｎ−（５−ＩＳＯＸＡＺＯＬＹＬ）−ＢＥＮ ＺＥＮＥＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ，Ｎ−（３−ＩＳＯＸＡＺＯＬＹＬ）−ＢＥ ＮＺＥＮＥＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨ ＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＥＬＩＮ」と題する米国出願 Ｎｏ．０８／１４２，６３１；チャ ンらの１９９３年７月３０日に出願された「Ｎ−（５− ＩＳＯＸＡＺＯＬＹＬ）−ＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴ ＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶ ＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＬＩＮ」と題する米国出願 Ｎｏ．０８／１００， ５６５；チャンらの１９９３年７月３０日に出願された「Ｎ−（３−ＩＳＯＸＡ ＺＯＬＹＬ）−ＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ Ｏ Ｆ ＥＮＤＯＴＨＬＩＮ」と題する米国出願 Ｎｏ．０８／１００，１２５；お よびチャンの１９９３年５月２０日に出願された「ＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥ ＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡ ＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＥＬＩＮ」と題する米国 出願 Ｎｏ．０８／０６５，２０２。 米国出願 Ｎｏ．０８／４１６，１９９は、チャンらの１９９４年５月２０日 に出願された「ＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ Ｏ Ｆ ＥＮＤＯＴＨＥＬＩＮ」と題する米国出願 Ｎｏ．０８／２４７，０ ７２；チャンらの１９９４年４月５日に出願された「ＴＨＩＯＰＨＥＮＹＬ−， ＦＵＲＹＬ−ＡＮＤ ＰＹＲＲＯＬＹＬ ＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨ Ｅ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＬＴＮ」と題する米国出願Ｎｏ．０ ８／２２２，２８７；チャンらの１９９３年１０月２１日に出願された「Ｎ−（ ５−ＩＳＯＸＡＺＯＬＹＬ）ＢＩＰＨＥＮＹＬＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ，Ｎ− （３−ＩＳＯＸＡＺＯＬＹＬ）ＢＩＰＨＥＮＹＬＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ Ａ ＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＴＴＹ ＯＦ ＥＮＤ ＯＴＨＥＬＩＮ」と題する米国出 願 Ｎｏ．０８／１４２，１５９；チャンらの１９９３年１０月２１日に出願さ れた「Ｎ−（４−ＨＡＬＯ−ＩＳＯＸＡＺＯＬＹＬ）−ＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥ Ｓ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬ ＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＥＬＩＮ」と題する米 国出願 Ｎｏ．０８／１４２，５５２；チャンらの１９９３年７月３０日に出願 された「Ｎ−（５−ＩＳＯＸＡＺＯＬＹＬ）−ＳＵＬＦＯＮＡＭＩ ＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤ ＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＥＬＩＮ」と題す る米国出願 Ｎｏ．０８／１００，５６５（現在放棄）；チャンらの１９９３年 ７月３０日に出願された「Ｎ−（３−ＩＳＯＸＡＺＯＬＹＬ）−ＳＵＬＦＯＮＡ ＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ Ｍ ＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＥＬＴＮ」と 題する米国出願 Ｎｏ．０８／１００，１２５（現在放棄）”；およびチャンら の１９９３年５月２０日に出願された「ＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ Ｄ ＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＬＩＮ」と題する米国出願 Ｎｏ．０ ８／０６５，２０２（現在放棄）の一部継続出願である。 米国出願 Ｎｏｓ．０８／１４２，１５９、０８／１４２，５５９、０８／１ ４２，６３１は、米国出願 Ｎｏ．０８／１００，５６５、０８／１００，１２ ５および ０８／０６５，２０２の一部継続出願であり、および米国出願Ｎｏｓ ．０８／１００，５６５および０８／１００，１２５は米国出願 Ｎｏ． ０８／０６５，２０２の一部継続出願である。 米国出願 Ｎｏｓ．０８／４７７，２２３、０８／４１６，１９９、０８／２ ４７，０７２、０８／２２２，２８７、０８／１４２，１５９、０８／１４２， ５５９、０８／１４２，６３１、０８／１００，５６５、０８／１００，１２５ および０８／０６５，２０２の各々の内容を全てここで参考として組み入れる。 発明の分野 本発明は、エンドセリンフアミリーのペプチドの活性を調整する化合物に関す る。特に、本発明は、スルホンアミドおよびスルホンアミドプロドラッグのエン ドセリン作用薬および拮抗薬としての使用に関する。 発明の背景 血管内皮は、内皮誘導血管収縮性ペプチドであるエンドセリン（ＥＴ）を含む 種々の血管作用性物質を放出する（例えば、バンフッテ（Ｖａｎｈｏｕｔｔｅ） らの（１９８６）Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．第４８巻：３０７− ３２０頁；フルフゴット（Ｆｕｒｃｈｇｏｔｔ）およびザバドスキー（Ｚａｗａ ｄｓｋｉ）の（１９８０）Ｎａｔｕｒｅ第２８８巻： ３７３−３７６頁を参照）。最初にブタ大動脈内皮細胞の培養上澄みにおいて認 識されたエンドセリン（ヤナギサワ（Ｙａｎａｇｉｓａｗａ）らの（１９８８） Ｎａｔｕｒｅ第３３２巻：４１１−４１５頁を参照）は、効力のある２１アミノ 酸ペプチド血管収縮剤である。それは知られている最も効力のある血管収縮薬で あり、内皮、気管、腎臓および脳の細胞を含む多くの細胞型により製造される。 エンドセリンは、内因性プロテアーゼにより切断されて３８（ヒト）または３９ （ブタ）アミノ酸ペプチドを生成するシグナル配列を含む２０３アミノ酸前駆体 プレプロエンドセリンとして合成される。ビッグエンドセリンと称されるこの中 間体は、金属依存中性プロテアーゼと思われる推定上のエンドセリン転換酵素（ ＥＣＥ）により生体内で変換されて成熟した生物学的に活性な形態にされる（例 えば、カシワバラ（Ｋａｓｈｉｗａｂａｒａ）らの（１９８９）ＦＥＢＳ Ｌｔ ｔｒｓ．第２４７巻：３３７−３４０頁を参照）。開裂は生理学反応の誘発に必 要である（例えば、ゲルデルン（Ｇｅｌｄｅｒｎ）らの（１９９１）Ｐｅｐｔｉ ｄｅ Ｒｅｓ．第４巻：３２−３５頁参照）。ブタ大動脈内皮脂肪において、３ ９アミノ酸中間体であるビッグエンドセリンが、Ｔｒｐ21− Ｖａｌ22結合において加水分解されてエンドセリン−１およびＣ−末端フラグメ ントが生成される。類似の開裂が、ヒト細胞において３８アミノ酸中間体から発 生する。３つの異なるエンドセリンイソペプチド、すなわち効力のある血管収縮 剤活性を示すエンドセリン−１、エンドセリン−２およびエンドセリン−３が固 定されている。 ３つのイソペプチド、すなわちエンドセリン−１、エンドセリン−２およびエ ンドセリン−３のファミリーは３つの遺伝子のファミリーによりコード化される （イノウエ（Ｉｎｏｕｅ）らの（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓ ｃｉ．ＵＳＡ第８６巻：２８６３−２８６７頁を参照；また、サイダ（Ｓａｉｄ ａ）らの（１９８９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２６４巻：１４６１３−１４ ６１６頁も参照）。３つのヒト遺伝子のヌクレオチド配列は、成熟２１アミノ酸 ペプチドをコード化する領域内に高度に保存され、ペプチドのＣ−末端部分は同 一である。エンドセリン−２は（Ｔｒｐ6，Ｌｅｕ7）エンドセリン−１であり、 エンドセリン−３は（Ｔｈｒ2，Ｐｈｅ4，Ｔｈｒ5，Ｔｙｒ6，Ｌｙｓ7，Ｔｙｒ1 4 ）エンドセリン−１である。すなわち、これらのペプチドはＣ−末端に高度に 保存さ れる。 培養内皮細胞からのエンドセリンの放出は、種々の化学的および物理的刺激に より調整され、転写および／または翻訳の水準で制御されるようである。エンド セリン−１をコード化している遺伝子の発現は、アドレナリン、トロンビンおよ びＣａ2+イオノファを含む化学的刺激により増加する。内皮からのエンドセリン の放出および製造は、アンギオテンシンＩＩ、バソプレシン、エンドトキシン、 シクロスポリンおよび他の因子により刺激され（ブルックス（Ｂｒｏｏｋｓ）ら の（１９９１）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．第１９４巻：１１５−１１７頁を参照 ）、酸化窒素により阻害される。アセチルコリンおよびブラジキニンのような血 管活性剤により刺激されたときに、内皮細胞は、酸化窒素および関連物質を含む 短命内皮誘導弛緩因子（ＥＤＲＦ）を分泌するようである（パルマー（Ｐａｌｍ ｅｒ）らの（１９８７）Ｎａｔｕｒｅ第３２７巻：５２４−５２６頁）。エンド セリン誘発血管収縮は心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）によっても弱め られる。 エンドセリンペプチドは生体外および生体内において種々の生物学的活性を示 す。エンドセリンはラット生体内においてお よび単離された血管平滑筋調製物において強力かつ持続的な血管収縮を引き起こ し；また、灌流血管床からのエイコサノイドおよびエンドセリン誘導弛緩因子（ ＥＤＲＦ）の放出を引き起こす。エンドセリン−１の静脈内投与ならびに血管お よび他の平滑筋組織への生体外付加により長続きする昇圧効果および収縮がそれ ぞれ得られる（例えば、ボルガー（Ｂｏｌｇｅｒ）らの（１９９１）Ｃａｎ．Ｊ ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第６９巻：４０６−４１３頁を参照） 。例えば、単離された血管ストリップにおいて、エンドセリン−１は効力があり （ＥＣ50＝４×１０-10Ｍ）、作用が遅いが長続きする収縮剤である。生体内に おいて、一回の投与により血圧が約２０〜３０分で上昇する。エンドセリン誘発 血管収縮は既知の神経伝達物質またはホルモン因子への拮抗薬により影響されな いが、カルシウムチャンネル拮抗薬により廃止される。しかしながら、エンドセ リンへの長続きする収縮反応にカルシウム流入が要求されるようであるので、カ ルシウムチャンネル拮抗薬の影響はカルシウム流入の阻害の結果である可能性が 最も高い。 エンドセリンはレニン放出も媒介し、ＡＮＰ放出を刺激し、モルモット大動脈 において陽性変力作用を誘発する。肺におい て、エンドセリン−１は効力のある気管支収縮薬として作用する（マキー（Ｍａ ｇｇｉ）らの（１９８９）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第１６０巻：１７ ９−１８２頁）。エンドセリンは腎臓血管抵抗を増加させ、腎臓血液流量を低下 させ、糸球体濾過速度を低下させる。それは糸球体メサンギウム細胞のための効 力のあるマイトジエンであり、そのような細胞においてホスホイノシドカスケー ドを誘発する（シモンソン（Ｓｉｍｏｎｓｏｎ）らの（１９９０）Ｊ．Ｃｌｉｎ ．Ｉｎｖｅｓｔ．第８５巻：７９０−７９７頁）。 血管系、ならびに腸、心臓、肺、腎臓、脾臓、副腎および脳を含む他の組織に おいて、エンドセリンについて特異的な高度の親和結合部位（２〜６×１０-10 Ｍの範囲の解離係数）が存在する。結合は、カテコラミン、血管作用性ペプチド 、ニューロトキシンまたはカルシウムチャンネル拮抗薬により阻害されない。エ ンドセリンは、他の自律神経レセプターおよび電圧依存性カルシウムチャンネル とは異なるレセプターと結合および相互作用する。競合結合研究は、エンドセリ ンイソペプチドに対して異なる親和性を有する複数のクラスのレセプターがある ことを示している。サラフォトキシン、すなわちヘビにかまれ た動物において激しい冠状血管痙縮を起こすヘビＡｔｒａｃｔａｓｐｉｓ ｅｉ ｎｇａｄｅｎｓｉｓ の毒液からの一群のペプチドトキシンは、エンドセリン−１ に構造的および機能的類似性を有しており、同じ心臓膜レセプターに競合的に結 合する（クロング（Ｋｌｏｏｎｇ）らの（１９８９）Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍ ａｃｏｌ．Ｓｃｉ．第１０巻：２１２−２１４頁）。 ＥＴAおよびＥＴB'と表される２つの異なるエンドセリンレセプターが確認さ れ、各レセプターをコード化するＤＮＡクローンが単離された（アライ（Ａｒａ ｉ）らの（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ 第３４８巻：７３０−７３２頁；サクライ （Ｓａｋｕｒａｉ）らの（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ 第３４８巻：７３２−７３ ５頁）。クローニングされたＤＮＡによりコード化されるタンパクのアミノ酸配 列を基づくと、各レセプターは７の膜スパンニングドメインを有し、Ｇ−タンパ ク結合膜タンパクに構造的に類似しているようである。両方のレセプターをコー ド化するメッセンジャーＲＮＡが、心臓、肺、腎臓および脳を含む種々の組織に おいて検出された。レセプターサブタイプの分布は組織特異的である（マーチン （Ｍａｒｔｉｎ）らの（１９８９）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍ ｕｎ．第１６２巻：１３０−１３７頁）。ＥＴAレセプターは、エンドセリン− １に選択的であるらしく、心臓血管組織において優勢であった。ＥＴBレセプタ ーは、中枢神経系および腎臓を含む非心臓血管組織において優勢であり、３つの エンドセリンイソペプチドと相互反応する（サクライ（Ｓａｋｕｒａｉ）（１９ ９０）Ｎａｔｕｒｅ 第３４８巻：７３２−７３４頁）。さらに、血管平滑筋に 現れるＥＴAレセプターは、血管収縮に関係し、および心臓血管、腎臓および中 枢神経系疾患に関係していた；また、ＥＴBレセプターは血管内皮の上に位置し 、血管拡張に関係しており（タカヤナギ（Ｔａｋａｙａｎａｇｉ）らの（１９９ １）ＦＥＢＳ Ｌｔｔｒｓ．第２８２巻：１０３−１０６頁）、および気管支収 縮疾患に関係していた。 レセプター型の分布および各レセプター型についての各イソペプチドの異なる 親和性故に、エンドセリンイソペプチドの活性は異なる組織において変わる。例 えば、エンドセリン−１は、125Ｉ−標識エンドセリン−１がエンドセリン−３ より４０〜７００倍の効力で心臓血管組織において結合するのを阻害する。腎臓 、副腎および小脳のような非心臓結果組織において結合している125Ｉ−標識エ ンドセリン−１は、エンドセリン− １およびエンドセリン−３により同じ程度に阻害され、そのことはＥＴAレセプ ターが心臓血管組織において優勢であり、ＥＴBレセプターが非心臓血管組織に おいて優勢であることを示している。 エンドセリン血漿水準は、ある疾患状態において上昇する（例えばＩｎｔｅｒ ｎａｔｉｏｎａｌ ＰＣＴ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ＷＯ ９４／２７９７９ ，および 米国出願 Ｎｏ．５，３８２，５６９を参照：いずれもここで参照の ために組み入れる。）。ラジオイムノアッセイにより測定される健康個体におけ るエンドセリン−１血漿水準は、約０．２６〜５ ｐｇ／ｍｌ。エンドセリン− １およびその前駆体、すなわちビッグエンドセリンの血液水準は、ショック、心 筋梗塞、血管痙縮狭心症、腎不全および種々の結合組織疾患において上昇する。 血液透析もしくは腎臓移植を受けている患者または心臓性ショック、心筋梗塞ま たは肺高血圧を煩っている患者は３５ ｐｇ／ｍｌの高さの水準が観察された（ スチュワート（Ｓｔｅｗａｒｔ）らの（１９９１）Ａｎｎａｌｓ Ｉｎｔｅｒｎ ａｌ Ｍｅｄ．第１１４巻：４６４−４６９頁を参照）。エンドセリンは全身的 というよりも局所的制御因子であるようなので、おそら く、内皮／平滑筋界面におけるエンドセリンの水準は循環水準よりもかなり高い ようである。 エンドセリンの上昇した水準は、虚血性心臓病を患っている患者からも測定さ れた（ヤスダ（Ｙａｓｕｄａ）らの（１９９０）Ａｍｅｒ．Ｈｅａｒｔ Ｊ．第 １１９巻：８０１−８０６頁、レイ（Ｒａｙ）らの（１９９２）Ｂｒ．Ｈｅａｒ ｔ Ｊ．第６７巻：３８３−３８６頁）。循環および組織のエンドセリン免疫反 応性は、前進性アテローム硬化症の患者において２倍以上増加している（レルマ ン（Ｌｅｒｍａｎ）らの（１９９１）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．第３２５ 巻：９９７−１００１頁）。増加したエンドセリン免疫反応性はバーガー病（カ ンノ（Ｋａｎｎｏ）らの（１９９０）Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．第２ ６４巻：２８６８頁）およびレイノー症候群（ザモラ（Ｚａｍｏｒａ）らの（１ ９９０）Ｌａｎｃｅｔ、 第３３６号：１１４４−１１４７頁）にも関連してい る。増加した循環系エンドセリン水準が、経皮経管冠状動脈形成（ＰＴＣＡ）を 施術した患者達（タハラ（Ｔａｈａｒａ）らの（１９９１）Ｍｅｔａｂ．Ｃｌｉ ｎ．Ｅｘｐ．第４０巻：１２３５−１２３７頁；サンジャイ（Ｓａｎｊａｙ）ら の（１９９１） Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ 第８４巻（補遺４巻）：７２６頁）、および肺高血圧 症の個体（ミヤウチ（Ｍｉｙａｕｃｈｉ）らの（１９９２）Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａ ｒｍａｃｏｌ．第５８巻：２７９頁；スチュアート（Ｓｔｅｗａｒｔ）らの（１ ９９１）Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ 第１１４巻：４６４− ４６９頁）において観察された。すなわち、増加したエンドセリン水準と多くの 病状との間の関係を支持する臨床によるヒトのデータがある。 エンドセリン作用薬および拮抗薬 エンドセリンは、ある種の病状に関連しており、多くの生理学的効果に関連し ているので、エンドセリンーレセプター相互作用および血管収縮活性のようなエ ンドセリン関連活性を妨害するまたは増加することのできる化合物に興味が持た れている。エンドセリン拮抗活性を示す化合物が同定されている。例えば、ＢＥ −１８２５７Ｂと表されるＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｍｉｓａｋｉｅｎｓｉｓの 発酵生成物がＥＴAレセプター拮抗薬として認識されている。ＢＥ−１８２５７ Ｂは、環式ペンタペプチドであるシクロ（Ｄ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ａｌａ−ａｌｌｏ− Ｄ−Ｉｌｅ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ）であり、それは125Ｉ −標識エンドセリン−１が濃度依存的に心臓血管組織中に結合（ＩＣ50 大動脈 平滑筋中に１．４μＭ、心室膜中に０．８μＭおよび培養心室平滑筋細胞中に０ ．５μＭ）するのを阻害するが、ＥＴBが１００μＭまでの濃度で優勢に存在す る組織中のレセプターへの結合は阻害できない。シクロ（Ｄ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ− Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ）（ＢＱ−１２３）のようなＢＥ−１８２５７ Ｂと関連する環式ペンタペプチドが合成され、ＥＴAレセプター拮抗薬として活 性を発現することが示された（米国特許 Ｎｏ．５，１１４，９１８（イシカワ （Ｉｓｈｉｋａｗａ）ら）；またＥＰ Ａ１ ０４３６１８９（萬有製薬（ＢＡ ＮＹＵ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＣＯ．，ＬＴＤ）（１９９１年１０月７ 日）を参照）。エンドセリン−１のエンドセリン特異的レセプターへの結合のこ れらの環式ペプチドによる阻害を測定する研究は、これらの環式ペプチドが選択 的にＥＴAレセプターに結合することを示している。他のペプチドおよび非ペプ チドＥＴAレセプター拮抗薬が確認されている（例えば、５，３５２，８００、 ５，３３４，５９８、５，３５２，６５９、５，２４８，８０７、５，２４０， ９１０、５，１９８，５４８、５，１８７，１９５、 ５，０８２，８３８を参照）。これらは、他の環式ペンタペプチド、アシルトリ ペプチド、ヘキサペプチド類似体、ある種のアントラキノン誘導体、インダンカ ルボン酸、ある種のＮ−ピリミニルベンゼンスルホンアミド、ある種のベンゼン スルホンアミドおよびある種のナフタレンスルホンアミドを含む（ナカジマ（Ｎ ａｋａｊｉｍａ）らの（１９９１）Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．第４４巻：１３４８ −１３５６頁；ミヤタ（Ｍｉｙａｔａ）らの（１９９２）Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ ．第４５巻：７４−８頁；イシワカ（Ｉｓｈｉｋａｗａ）らの（１９９２）Ｊ． Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第３５巻：２１３９−２１４２頁；米国特許 Ｎｏ．５，１ １４，９１８（イシカワ（Ｉｓｉｋａｗａ）ら）；ＥＰ Ａ１ ０５６９１９３ ；ＥＰ Ａ１ ０５５８２５８；ＥＰ Ａ１ ０４３６１８９（萬有製薬（ＢＡ ＮＹＵ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．，ＬＴＤ）（１９９１年１０月 ７日）；カナダ特許出願 ２，０６７，２８８；カナダ特許出願 ２，０７１， １９３；米国特許 Ｎｏ．５，２０８，２４３；米国特許 Ｎｏ．５，２７０， ３１３；米国特許 Ｎｏ．５，４６４，８５３（チャン（Ｃｈａｎ）ら）；コジ ー（Ｃｏｄｙ）らの（１９９３）Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．第 ３巻：１５４−１６２頁；ミヤタ（Ｍｉｙａｔａ）らの（１９９２）Ｊ．Ａｎｔ ｉｂｉｏｔ．第４５巻：１０４１−１０４６頁；ミヤタ（Ｍｉｙａｔａ）らの（ １９９２）Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．第４５巻：１０２９−１０４０頁；フジモト （Ｆｕｊｉｍｏｔｏ）らの（１９９２）ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．第３０５巻：４１ −４４頁；オシャシ（Ｏｓｈａｓｈｉ）らの（１００２）Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ ．第４５巻：１６８４−１６８５頁；ＥＰ Ａ１ ０ ４９６ ４５２；クロゼ ル（Ｃｌｏｚｅｌ）らの（１９９３）Ｎａｔｕｒｅ第３６５巻：７５９−７６１ 頁；国際特許出願 ＷＯ９３／０８７９９；ニシキベ（Ｎｉｓｈｉｋｉｂｅ）ら の（１９９３）Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．第５２巻：７１７−７２４頁；およびベニグ ニ（Ｂｅｎｉｇｎｉ）らの（１９９３）Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．第４４巻：４４ ０−４４４頁）。通常、確認された化合物は、生体外アッセイにおいてＥＴA拮 抗薬として約５０〜１００μＭ以下のオーダーの濃度で活性を有する。多くのそ のような化合物が、生体内動物モデルにおいても活性を有することが示された。 選択的ＥＴB拮抗薬はほとんど確認されていない。 治療薬としてのエンドセリン拮抗薬および作用薬 エンドセリン拮抗薬または作用薬活性を検定する標準的生体外アッセイにおい て約１０-4以下のＩＣ50またはＥＣ50濃度において活性を示す化合物が薬理学的 有用性を有することが確認された（例えば、米国出願 Ｎｏｓ．５，３５２，８ ００、５，３３４，５９８、５，３５２，６５９、５，２４８，８０７、５，２ ４０、９１０、５，１９８，５４８、５，１８７，１９５、５，０８２，８３８ を参照）。この活性によって、そのような化合物は、高血圧、例えば末梢循環不 全、心臓病、例えば狭心症、心筋症、動脈硬化、心筋梗塞、肺高血圧症、血管痙 縮、血管再狭窄、レイノー病、大脳発作、例えば大脳動脈痙縮、大脳虚血、クモ 膜下出血後の遅延期大脳痙縮、喘息、気管支収縮、腎不全、特別虚血後腎不全、 シクロスポリン腎毒、例えば急性腎不全、大腸炎、ならびに他の炎症性病、エン ドセリンにより引き起こされるまたは関係する内毒素性ショック、およびエンド セリンが関係する他の病気の治療に有用であると考えられる。 エンドセリンの多くの生理学的効果およびその特定の病気との関係を考慮する と、エンドセリンはこれらの病態生理学的症 状に重要な役割を果たすと考えられている（例えば、サイトー（Ｓａｉｔｏ）ら の（１９９０）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ 第１５巻：７３４−７３８頁；トミ タ（Ｔｏｍｉｔａ）らの（１９８９）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．第３２１巻： １１２７頁；クリハラ（Ｋｕｒｉｈａｒａ）らの（１９８９）Ｊ．Ｃａｒｄｉｏ ｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第１３巻（補遺５巻）：Ｓ１３−Ｓ１７；Ｄｏ ｈｅｒｔｙ（１９９２）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第３５巻：１４９３−１５０８ 頁；モーレル（Ｍｏｒｅｌ）らの（１９８９）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ．第１６７巻：４２７−４２８頁）。エンドセリンペプチドファミリーの機能お よび構造のより詳細な知識により、そのような症状の治療および進行を洞察する ことができる。 エンドセリン媒介または関連疾患をさらに理解することを補助するため、およ び上記疾患の治療法を開発するために、エンドセリン活性を調整または変化させ る化合物を同定する必要がある。特異的拮抗薬または作用薬として作用するよう なエンドセリン活性を調整する化合物の同定は、エンドセリンの機能を解明する 助けとなり得るのみならず、治療的に有用な化合物を生成し得る。特に、エンド セリンペプチドとＥＴAまたはＥＴB レセプターとの相互作用を特異的に妨害する化合物は、エンドセリンペプチドの 必須の特性を同定するのに有用であるはずであり、治療薬の設計の補助となるは ずであり、および病気特異性治療薬として有用となり得る。 従って、本発明の目的は、１以上のエンドセリンイソペプチドの生物学的活性 を調整する性能を有する化合物を提供することにある。本発明のもう一つの目的 は、特異的エンドセリン拮抗薬としての用途を有する化合物を提供することにあ る。エンドセリンペプチドとＥＴAまたはＥＴBレセプターとの相互作用に特異的 に相互作用するまたは阻害する化合物を使用することも本発明の目的である。そ のような化合物は、エンドセリン媒介病気および疾患の治療ための、およびまた 、エンドセリンレセプターサブタイプの同定のための治療薬として有用であるは すである。 発明の概要 エンドセリンペプチドとＥＴAおよび／またはＥＴBレセプターとの相互作用を 調整するためのスルホンアミドおよび方法が提供される。特に、エンドセリンペ プチドのＥＴAまたはＥＴBレセプターへの結合を阻害するスルホンアミドおよび 方 法が提供される。これらの方法は、レセプターをエンドセリンペプチドに接触さ せる前、同時またはそれに続いてレセプターを１以上のスルホンアミドと接触さ せることにより行われる。スルホンアミドは、ベンゼンスルホンアミド、ナフタ レンスルホンアミドおよびチオフェンスルホンアミドのような置換されたまたは 置換されていない単環式または多環式芳香族またはヘテロ芳香族スルホンアミド である。特に好ましいスルホンアミドはＮ−イソオキサゾリルスルホンアミドで ある。そのようなスルホンアミドの内でさらに特に好ましいものは、Ａｒ2が、 単一の環、複数の環または縮合環、典型的には２または３の環および環中に１ま たは２のヘテロ原子を含むヘテロ環であるものである。 スルホンアミドは下記式Ｉ： （式中、Ａｒ1は、アルキル基、アリール基、置換アリール基、ニトロ基、アミ ノ基またはハライドを含む１以上の置換基を有する置換されたまたは置換されて いないアリール基、あるいは アルキル基である。） で示される。特に、Ａｒ1は、アルキルまたは５もしくは６員の置換されている または置換されていない芳香族あるいはヘテロ芳香族環、特に３−または５−イ ソオキサゾリルおよびピリダジニルであり、また２−チアゾリルを含むチアゾリ ル、２−ピリミジニルを含むピリミジニルまたはアリールオキシ置換ベンゼン基 を含む置換ベンゼン基も含まれ、あるいは２環式または３環式炭素環またはヘテ ロ環である。 ある態様において、Ａｒ1は、 のような基から選択され、Ｒは、Ｈ、ＮＨ2、ハライド、プソイドハライド、ア ルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、芳香族またはヘテロ芳香族基、アルコ キシアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリールカルボニル、アリール オキシ、アリールアミノ、アリールチオ、ハロアルキル、ハロアリール、 カルボニルから選択され、前記アリールおよびアルキル部分は非置換であるかま たは任意の前記基で置換されており、および約１〜約１０〜１２、好ましくは１ 〜約５もしくは６個の炭素の直鎖または分岐鎖である。Ｒは、好ましくは、Ｈ、 ＮＨ2、ハライド、ＣＨ3、ＣＨ3Ｏまたは他の芳香族基である。Ａｒ2は、得られ るスルホンアミドが、エンドセリンペプチドがエンドセリンレセプターに結合す るのを、約１００μＭより低い濃度で、スルホンアミドの不存在下での結合と比 較して５０％阻害するような任意の基であり、但し、イソオキサゾールが４−ハ ロ−イソオキサゾール、４−高級アルキル（Ｃ8〜Ｃ15）イソオキサゾールでな ければＡｒ1がＮ−（５−イソオキサゾリル）またはＮ−（３−イソオキサゾリ ル）である場合にＡｒ2がフェニルまたはナフチルでなく、または化合物が、ス ルホンアミド結合フェニル基上の２もしくは６位において置換されていない４− ビフェニルである。 ここに詳細に記載の態様において、Ａｒ1はイソオキサゾールであり、化合物 は式下記ＩＩ： （式中、Ｒ1およびＲ2は以下のような（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）である ： （ｉ）Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、Ｈ、ＮＨ2、ＮＯ2、ハライド、プソイ ドハライド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル 、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキ シ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールオキ シ、アリールアミノ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニ ル、ハロアルキル、ハロアリール、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル 、アミノカルボニル、アリールカルボニル、ホルミル、置換または非置換アミド 、置換または非置換ウレイドから選択され、前記アルキル、アルケニルおよびア ルキニル部分は１〜約１４の炭素原子を含み、直鎖または分岐鎖あるいは環式で あり、前記アリール部分は約４〜約１６の炭素を含むが、但しＲ2はハライドま たはプソイ ドハライドでない；または （ｉｉ）Ｒ1およびＲ2は、一緒になって−（ＣＨ2）n（ここで、ｎは３〜６） を形成；または （ｉｉｉ）Ｒ1およびＲ2は、一緒になって１，３−ブタジエニルを形成し、 但し、前述のように、イソオキサゾールが４−ハロ−イソオキサゾール、４−高 級アルキル（Ｃ8〜Ｃ15）イソオキサゾールでなければＡｒ1がＮ−（５−イソオ キサゾリル）またはＮ−（３−イソオキサゾリル）である場合にＡｒ2はフェニ ルまたはナフチルでなく、または化合物が、スルホンアミド結合フェニル基上の ２もしくは６位において置換されていない４−ビフェニルスルホンアミドである 。） で表される。 ここで、好ましい態様において、Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、アルキル、 低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、ハライド、プソイドハラ イドまたはＨから選択され、但し、Ｒ2はハライドでない： Ａｒ2は、前記条件下に、得られるスルホンアミドが、エンドセリンペプチド がエンドセリンレセプターに結合するのを、 約１００μＭより低い濃度で、スルホンアミドの不存在下での結合と比較して５ ０％阻害するような任意の基である。特に、Ａｒ2は、ナフチル、フェニル、ビ フェニル、キノリル、スチリル、チエニル、フリル、イソキノリル、ピロリル、 ベンゾフラニル、ピリジニル、チオナフチル、インドリル、アルキルおよびアル ケニルを含む群から選択される置換されたまたは置換されていない基であるが、 これらに限定されない。スルホンアミド基を含む置換基のために示される位置は 変化し得ることがわかる。すなわち、例えば、ここでの化合物は、チオフェン− ３−スルホンアミドおよびチオフェン−２−スルホンアミドを含む群を包含する 。 ここに詳細に記載された態様において、Ａｒ2は４−ビフェニル、または単環 式ヘテロ環、特に５−員環、または環内に、Ｓ、ＯおよびＮＲ42から選択される ヘテロ原子を１以上、特に１個含む縮合２環式または３環式ヘテロ環であり、こ こでＲ42は、約３０まで、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６の炭素原 子を含み、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリ ール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアル ケニル、シクロアル キニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ15およびＳ（Ｏ）nＲ15（ここで、ｎは０〜２）から選択さ れ；Ｒ15は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリ ール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアル ケニル、シクロアルキニルであり；Ｒ42およびＲ15は非置換であるか又はＺから 各々独立に選択される１つ以上の置換基により置換されており（ここで、Ｚは、 水素、ハライド、プソイドハライド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アル キニル、アリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル 、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ16、ＣＯ2Ｒ1 6 、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）nＲ16（ここで、ｎは０〜２）、ＮＨＯＨ、ＮＲ12Ｒ16、ＮＯ2 、Ｎ3、ＯＲ16、Ｒ12ＮＣＯＲ16およびＣＯＮＲ12Ｒ16である）；Ｒ16は水素、 アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ環、 アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシク ロアルキニルであり；独立してＲ42およびＺから選択されるＲ12は、水素、アル キル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ環、アル アルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、 シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ17およびＳ（Ｏ）nＲ17（こ こで、ｎは０〜２）から選択され；Ｒ17は、水素、アルキル、アルケニル、アル キニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキ シ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルであり；Ｒ42、 Ｒ12、Ｒ15およびＲ16の各々はＺについて記述された任意の基でさらに置換され てよい。 ここで好ましい態様において、Ｒ42は、フェニルまたはアルキルフェニルのよ うなアリール、水素あるいは低級アルキルである。 すなわち、ここで提供される化合物において、Ａｒ2は、チエニル、フリルお よびピロリル、ベンゾフリル、ベンゾピロリル、ベンゾチエニル、ベンゾ［ｂ］ フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、およびインドリル（ベンゾ［ｂ］ピロリル）お よび４−ビフェニルを包含し、Ａｒ1は、好ましくはＮ−（５−イソオキサゾリ ル）またはＮ−（３−イソオキサゾリル）である。スルホンアミドはＮ−イソオ キサゾリルスルホンアミドであり、それら化合物は下記式ＩＩＩ： （式中、ＸはＳ、ＯまたはＮＲ11であり、ここでＲ11は、約３０まで、好ましく は１〜１０、より好ましくは１〜６の炭素原子を含み、水素、アルキル、アルケ ニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、ア ルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ ）Ｒ15およびＳ（Ｏ）nＲ15（ここで、ｎは０〜２）から選択され；Ｒ15は水素 、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ環 、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、または シクロアルキニルであり；Ｒ11およびＲ15は非置換であるか又はＺから各々選択 される１つ以上の置換基で置換されており（ここで、Ｚは、水素、ハライド、プ ソイドハライド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、 ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル 、シクロアルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ16、 ＣＯ2Ｒ16、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）nＲ16（ここで、ｎは０〜２）、ＮＨＯＨ、ＮＲ12Ｒ16 、ＮＯ2、Ｎ3、ＯＲ16、Ｒ12ＮＣＯＲ16およびＣＯＮＲ12Ｒ16である）；Ｒ16 は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘ テロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルま たはシクロアルキニルであり；独立してＲ11およびＺから選択されるＲ12は、水 素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ 環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シク ロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ17およびＳ（Ｏ）nＲ17（ここで、ｎは０〜２）から 選択され；Ｒ17は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アル キルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シ クロアルケニルまたはシクロアルキニルであり；Ｒ11、Ｒ12、Ｒ15およびＲ16の 各々は、Ｚについて記述された任意の基でさらに置換されてよく、Ｒ11は、好ま しくは水素、フェニルおよびアルキルフェニルのようなアリール、低級アルキル である）のいずれかで示され；あるいはそれらの化合物は４−ビフェニルスルホ ニド（式中、Ａｒ1は好ましくはＮ−（５−イソオキサ ゾリル）またはＮ−（３−イソオキサゾリル）である。 ここで詳細に記載した態様において、Ａｒ2はチエニル、フリル、ピロリル、 またはベンゾ［ｂ］チエニルのようなベンゾ［ｂ］誘導体を含むチエニル、フリ ルまたはピロリル基の下記のような誘導体または類似体である基であり、Ａｒ1 はＮ−（５−イソオキサゾリル）またはＮ−（３−イソオキサゾリル）である。 Ａｒ2は、下記式ＩＶで示される： （式中、ＸはＳ、ＯまたはＮＲ11であり、ここでＲ11は前述のように定義され； 任意の位置または全ての位置において置換されることができる、または式（ＩＶ ）（置換基が縮合した芳香族、脂肪族またはヘテロ環式環を形成する）の基の類 似体または誘導体であり、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は各々独立して下記（ｉ）または （ｉｉ）から選択される： （ｉ）Ｒ8、Ｒ9およびＲ10はそれぞれ水素または約５０まで、一般的には約３ ０まで、より一般的には２０以下の炭素原 子を含み、各々独立して以下の物質から選択される：水素、ハライド、プソイド ハライド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリー ルオキシ、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロ アルケニル、シクロアルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ18、（ＯＡＣ）ＣＨ＝ ＣＨＲ18、ＣＯ2Ｒ18、ＳＨ、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）r （ＣＨ＝ＣＨ）s（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）（ＣＨ＝ＣＨ）s（ＣＨ2 ）nＲ18、（ＣＨ2）r（ＣＨ＝ＣＨ）sＣ（Ｏ）（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＮＨ （ＣＨ＝ＣＨ）s（ＣＨ2）nＲ18、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ2）rＲ18、（ＣＨ2）r （ＣＨ＝ＣＨ）sＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＲ18 、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、（ ＣＨ2）rＲ18、Ｓ（Ｏ）mＲ18（ここでｍは０〜２、ｓ、ｎおよびｒは各々独立 して０〜６、好ましくは０〜３）、ＮＨＯＨ、ＮＲ18Ｒ19、ＮＯ2、Ｎ3、ＯＲ18 、Ｒ19ＮＣＯＲ18およびＣＯＮＲ19Ｒ18；ここでＲ19は水素、アルキル、アルケ ニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、アルコキシ、アリールオキシ 、ヘテロ環、アルアルキル、アルアル コキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ20 およびＳ（Ｏ）nＲ16（ここで、ｎは０〜２）から選択され；Ｒ18およびＲ20は 水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキ ルアリール、ヘテロ環、アルコキシ、アリールオキシ、アルアルキル、アルアル コキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルから独立し て選択され；Ｒ8、Ｒ9およびＲ10について記載された基はいずれも非置換である か又はＺについて記載された任意の置換基で置換されており（ここで、Ｚは、水 素、ハライド、プソイドハライド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキ ニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、 シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ） Ｒ21、ＣＯ2Ｒ21、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）nＲ21（ここで、ｎは０〜２）、ＮＨＯＨ、Ｎ Ｒ22Ｒ21、ＮＯ2、Ｎ3、ＯＲ21、Ｒ22ＮＣＯＲ21およびＣＯＮＲ22Ｒ21である） ；Ｒ22は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリー ル、ヘテロ環、アルアルキル、アルコキシ、アルアルコキシ、シクロアルキル、 シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ23 およびＳ（Ｏ）nＲ23（ここで、ｎは０〜２）から選択され；Ｒ21およびＲ23は 、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘ テロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルま たはシクロアルキニルから独立して選択されるが、但し、Ｒ8がＮＲ18Ｒ19、Ｏ Ｒ18、Ｒ19ＮＣＯＲ18およびＣＯＮＲ19Ｒ18ＣＯ2Ｒ18、（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ ＝ＣＨ）s（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）r（ＣＨ＝ＣＨ）sＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、（ ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ2）nＲ18 、（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ2）nＲ18または（ＣＨ2）rＲ18でありＲ18が５〜６員の アリール基である場合、アリール基は少なくとも２の置換基を有し、好ましくは １つの置換基をチエニル、フリルまたはピロリルへの結合に対して２位の位置に 有し； （ｉｉ）Ｒ8、Ｒ9およびＲ10の任意の２つと各々が結合している炭素が、各々 独立してＺから選択される１以上の置換基により置換されている約３〜約１６員 、好ましくは３〜約１０員、より好ましくは５〜７員を含む飽和または不飽和の アリール、芳香族環、ヘテロ芳香族環、炭素環またはヘテロ環を形成 し；他のＲ8、Ｒ9およびＲ10が（ｉ）におけるように選択され；ヘテロ原子がＮ Ｒ11、ＯまたはＳであるが、但し、Ａｒ2は５−ハロ−３−低級アルキルベンゾ ［ｂ］チエニル、５−ハロ−３−低級アルキルベンゾ［ｂ］フリル、５−ハロ− ３−低級アルキルベンゾ［ｂ］ピロリルではない。 ここに提供された態様において、各列挙された置換基のアルキル、アルキニル およびアルケニル部分は直鎖または分岐鎖の非環式または環式であり、好ましく は約１〜約１０の炭素；より好ましい態様において１〜６の炭素を有する。アリ ール、脂環式環、芳香族環およびヘテロ環式基は３〜１６、通常３〜７、より多 くの場合５〜７の員を環内に有することができ、単環または縮合環であり得る。 環の寸法および炭素鎖長は、得られる化合物が、エンドセリンペプチドがエンド セリンレセプターに結合するのを、約１００μＭより低い濃度で、スルホンアミ ドの不存在下での結合と比較して５０％阻害するように、得られる分子が結合し エンドセリン拮抗薬または作用薬としての活性を保持するまでの量で選択される 。 ここでの有益な好ましい態様において、Ｒ9およびＲ10は水素、ハライドまた はメチルであり、より好ましくは水素または ハライドであり、Ｒ8はＣＯ2Ｒ18、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2 ）r（ＣＨ＝ＣＨ）s（ＣＨ2）nＲ18、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ2）rＲ18、（ＣＨ2 ）rＣ（Ｏ）（ＣＨ＝ＣＨ）s（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）r（ＣＨ＝ＣＨ）sＣ（ Ｏ）（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ＝ＣＨ）s（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2 ）r（ＣＨ＝ＣＨ）sＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＲ18 、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、 （ＣＨ2）rＲ18から選択されるが、但し、Ｒ8がＣＯ2Ｒ18、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ） ＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＣ（ Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＲ18または（ＣＨ2）rＲ18でありおよびＲ18がフェニルであ る場合、フェニル基は少なくとも２つの位置で置換され、好ましくはこれらの位 置のうち少なくとも一方はオルトである。 好ましい態様において、Ｒ18はアリールまたはヘテロアリール、好ましくは環 内に５または６員を含むもの、より好ましくはフェニルまたはピリミジニル、最 も好ましくはフェニルである。 ここで最も好ましい化合物において、Ｒ18はフェニルで１以上の位置において 置換されており、最も好ましくは少なくとも１つの位置がオルト位であり、Ｒ9 およびＲ10は各々、水素、ハライドまたは低級アルキルであって、好ましくは水 素であり、Ｒ8はＣ（Ｏ）ＮＨＲ18、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｒ18、（ＣＨ2）Ｒ18である が、但し、Ｒ8がＣ（Ｏ）ＮＨＲ18である場合、フェニル基は少なくとも２つの 置換基を有さなくてはならず、好ましくは置換基の１つがオルト位置にある。 他の好ましい態様において、Ａｒ2は、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］ フリルまたはインドリル（ベンゾ［ｂ］ピロリル）であるが、但し、ベンゼン環 は置換されていて、置換基は５ハロ、３−低級アルキル以外のものである。ベン ゼン環上の好ましい置換基は、限定されないが、アルキレンジオキシ、特にメチ レンジオキシ、好ましくは３，４−メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アリ ール、特にフェニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジル、アルコキシ 、特に低級アルコキシ、例えばメトキシおよびエトキシ、ハライド、およびアル キル、好ましくは低級アルキルから選択される１以上のものである。 ここでの好ましい化合物において、Ｒ2は好ましくは、アル キル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキルまたはＨから選択さ れ；Ｒ1はハライドまたは低級アルキルであり、より好ましくはＲ1はブロミドも しくはクロライド、メチルまたはエチルである。ここに提供される、生体外結合 アッセイにより検証される最も活性な化合物において、Ｒ1はブロミドもしくは クロライドである。生体内での使用のためには、Ｒ1は好ましくはクロライドで ある。 ここに記載の化合物のうち、約１０μＭより低い濃度においてエンドセリン媒 介活性を約５０％阻害または増加させるものが好ましい。より好ましいものは、 約１μＭより低い濃度、より好ましくは約０．１μＭより低い濃度、さらに好ま しくは約０．０１μＭより低い濃度、最も好ましくは約０．００１μＭより低い 濃度においてエンドセリン媒介活性を約５０％阻害または増加させるものである 。後述するように、生体外アッセイにおいて決められるＩＣ50濃度はインキュベ ーション温度の非線形関数である。ここで記載される好ましい値は、４℃で行わ れるアッセイに適用される。アッセイを２４℃で行った場合、やや高い（表１参 照）ＩＣ50濃度が観察される。従って、好ましいＩＣ50濃度は約１０倍高い。 ここで提供される方法において用いられる最も好ましい化合物は、ＥＴA選択 的である、すなわちＥＴBレセプターと相互作用するよりも実質的に低い（ＩＣ5 0 において少なくとも約１０倍低い、好ましくは１００倍低い）濃度でＥＴAレセ プターと相互作用する化合物である。特に、約１０μＭより低い、好ましくは１ μＭより低い、より好ましくは０．１μＭより低いＩＣ50でＥＴAと相互作用す るが、約１０μＭより高いＩＣ50でＥＴBと相互作用する化合物、または約１０ μＭより低い、好ましくは１μＭより低い、より好ましくは０．１μＭより低い ＩＣ50でＥＴBと相互作用するが、約１０μＭより高いＩＣ50でＥＴAと相互作用 する化合物が好ましい。 好ましい化合物は、ＥＴBレセプター選択的である化合物または約１μＭより 低いＩＣ50でＥＴBに結合する化合物も含む。ＥＴB選択的化合物は、ＥＴAレセ プターと相互作用する濃度より少なくとも約１０倍低いＩＣ50濃度でＥＴBと相 互作用する。これらの化合物において、Ｒ2はアルキル、低級アルケニル、低級 アルキニル、低級ハロアルキル、ハライドまたはＨから選択され；Ｒ1はハライ ドまたは低級アルキルであり、好ましい態様において、Ｒ1はブロミドまたはク ロライド、好まし くはクロライドであり；Ｒ9およびＲ10は独立して水素、低級アルキル、好まし くはメチルまたはエチル、あるいはハライドから選択され、５位における置換基 （例えば式ＩＩＩおよびＩＶを参照）であるＲ8はアリールまたはヘテロ環、特 にフェニルおよびイソオキサゾリルであり、それは、好ましくは低級アルキルま たはハライドであるＺで置換されているかまたは置換されていない。 ここに提供された化合物、薬学的に許容される塩またはその酸の１種以上を有 効濃度で含む適当な経路および手段により投与するために調製された薬剤組成物 であって、高血圧、発作、喘息、ショック、眼性高血圧、緑内障、腎不全、不適 当な網膜灌流および、エンドセリンペプチドによりある程度媒介された状態又は 血管収縮が関与する状態または症状がエンドセリン拮抗薬もしくは作用薬の投与 により改良され得る他の症状の治療のために有効量を放出する組成物も提供され る。特に好ましい組成物は、高血圧または腎不全の治療のために有効量を放出す るものである。有効量および濃度は、任意の病気の任意の症状を回復するのに有 効なものである。 エンドセリンペプチドのエンドセリンレセプターへの結合を 阻害する方法が提供される。これらの方法は、レセプターをエンドセリンペプチ ドに接触させると同時、その前またはその後に、レセプターをここに提供される 化合物の１種以上に接触させることにより実施される。 限定されないが高血圧、喘息、ショック、眼性高血圧、緑内障、不適当な網膜 灌流および、エンドセリンペプチドによりある方法で媒介される他の症状を含む エンドセリン媒介疾患の治療のため、または、血管収縮に関与する疾患もしくは エンドセリン拮抗薬または作用薬の投与により回復される疾患の治療のための方 法が提供される。 特に、スルホンアミド、プロドラッグまたはスルホンアミドの他の適当な誘導 体の有効量を投与することによりエンドセリン媒介疾患を治療する方法が提供さ れる。特に、薬学的に許容されるキャリア中のここに提供された化合物の１種以 上の有効量を投与することにより、高血圧、心臓血管疾患、心筋梗塞を含む心臓 病、肺高血圧、エリスロポイエチン介在高血圧、喘息、気管支収縮を含む呼吸疾 患および炎症性疾患、眼疾患、胃腸疾患、腎不全、内毒素性ショック、月経異常 、産科疾患、傷、アナフィラキシーショック、出血性ショックを含むエンドセリ ン 媒介疾患、およびエンドセリン媒介生理学的反応が示される他の病気を治療する ための方法が提供される。好ましい治療方法は、高血圧及び腎不全の治療方法で ある。 より好ましい治療方法は、組成物が、約１０μＭより低い、好ましくは約５μ Ｍより低い、より好ましくは約１μＭより低い、さらにより好ましくは約０．１ μＭより低い、最も好ましくは約０．０５μＭより低いＩＣ50でエンドセリン− １とＥＴAレセプターの相互作用を阻害する少なくとも１種の化合物を含むもの である。他の好ましい方法は、組成物がＥＴA選択性の１種以上の化合物または ＥＴB選択性の１種以上の化合物を含むものである。化合物がＥＴA選択性である 方法は、高血圧のような疾患の治療のためであり、化合物がＥＴB選択性である 方法は、気管支拡張を必要とする喘息のような疾患の治療のためである。 方法の実施において、高血圧、心臓血管疾患、心筋梗塞を含む心臓病、喘息を 含む呼吸疾患、炎症性疾患、眼疾患、胃腸疾患、腎不全、免疫抑制剤媒介腎血管 収縮、エリスロポイエチン媒介血管収縮、内毒素性ショック、アナフィラキシー ショック、出血性ショック、肺高血圧、およびエンドセリン媒介生理学的 反応が示される他の病気のために経口、静脈内、局所投与するために調製された 化合物の治療的有効濃度を含む組成物の有効量を、１以上のこれらの疾患の症状 を示す個体に投与する。その量は、１種以上の疾患の症状を回復または除去する のに有効である。 エンドセリンレセプターサブタイプの同定および単離の方法も提供される。特 に、開示された化合物を用いてエンドセリンレセプターを検出、区別および単離 する方法が提供される。特に、ここに提供された化合物を用いてエンドセリンレ セプターを検出、区別および単離する方法が提供される。 さらに、特定のエンドセリンレセプターサブタイプへの選択的親和性に基づい て特定の病気を治療するのに使用するのに適当な化合物を同定する方法も提供さ れる。 包装材料、その包装材料内の、エンドセリン媒介疾患の症状を回復するため、 エンドセリンの効果を拮抗するため、または約１０μＭより低いＩＣ50でのエン ドセリンペプチドのＥＴレセプターへの結合を阻害するために有効なここに提供 された化合物、およびその化合物または塩が、エンドセリンの効果を拮抗するた め、エンドセリン媒介疾患を治療するため、または エンドセリンペプチドのＥＴレセプターへの結合を阻害するために使用されるこ とを示すラベルを含んでなる製造製品が提供される。 また、ＥＴB活性を有する置換ビフェニルスルホンアミドもここに提供される 。 好ましい態様の詳細な記載 定義 別途定義されない限り、ここで用いられる全ての技術的および科学的用語は本 発明の属する分野の当業者により一般的に利用されるものと同じ意味を有する。 ここで言及する全ての特許および刊行物を参考として組み入れる。 ここで用いられるエンドセリン（ＥＴ）ペプチドは、実質的にエンドセリン− １、エンドセリン−２またはエンドセリン−３のアミノ酸配列を有し、効力のあ る内因性血管収縮ペプチドとして作用するペプチドを含む。 ここで用いられるエンドセリン媒介症状は、異常エンドセリン活性により引き 起こされる症状またはエンドセリン活性を示す化合物が治療的用途を有する症状 である。そのような病気は、限定されないが、高血圧、心臓血管疾患、喘息、炎 症性疾患、 眼疾患、月経異常、産科疾患、胃脳疾患、腎不全、肺高血圧、内毒素性ショック 、アナフィラキシーショックまたは出血性ショックを含む。エンドセリン媒介症 状は、エンドセリン水準を高める免疫抑制剤およびエリスロポイエチンのような 薬剤を用いる治療から生じる症状も含む。 ここで用いられる特定の病気の治療のための化合物の有効量は、病気にかかわ る症状を回復させる、またはある程度低減するのに充分な量である。そのような 量は、単一投与用量として投与してよい、または効果的にする方式に従って投与 してよい。その量は、病気を治療し得るが、典型的には病気の症状を回復するた めに投与される。典型的には、所望の症状の回復を達成するために繰り返し投与 が必要とされる。 ここで用いられるエンドセリン作用薬は、エンドセリンペプチドに関連するま たは保持される生物学的活性を強化または示す化合物である。 ここで用いられるエンドセリン拮抗薬は、エンドセリン刺激血管収縮および痙 縮ならびに他のエンドセリン媒介生理学的反応を阻害する薬剤または抗体のよう な化合物である。拮抗薬は、エンドセリンとエンドセリン特異性レセプターとの 相互反応を 干渉することにより、または血管収縮のようなエンドセリンイソペプチドの対生 物活性または生理学的反応を干渉することにより作用し得る。すなわち、ここで 用いられるエンドセリン拮抗薬は、当業者に知られているアッセイにより検定さ れるように、エンドセリン刺激血管収縮または他の反応を干渉する、またはＥＴA レセプターのようなエンドセリン特異的レセプターとエンドセリンの相互反応 を干渉する。 効力のある作用薬および拮抗薬の有効性は、当業者に知られている方法を用い て検定することができる。例えば、エンドセリン作用薬活性を、単離されたラッ ト胸大動脈または門脈環セグメントの血管収縮を刺激する性能により同定し得る （ボルゲス（Ｂｏｒｇｅｓ）らの（１９８９）「Ｔｉｓｓｕｅ ｓｅｌｅｃｔｉ ｖｉｔｙ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ」、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． 、第１６５巻：２２３〜２３０頁）。エンドセリン拮抗薬活性は、エンドセリン 誘発血管収縮を干渉する性能により検定することができる。アッセイの例を実施 例に提示する。前述したように、ＥＴレセプターを有する細胞を用いて試験化合 物を４℃でインキュベートするアッセイについて好ましいＩＣ50濃度範囲が示さ れている。インキュベーショ ン工程をあまり好ましくない２４℃で行うアッセイについて示されたデータを同 定する。比較のために、これらの濃度は４℃で決定された濃度よりやや高いこと が理解される。 ここで用いられるエンドセリンの生物学的活性または対生物活性は、生体内で エンドセリンにより誘発、増加または影響される任意の活性を含む。それは、特 定のレセプターに結合するまたは、血管収縮のような機能的反応を誘発する性能 も含む。それは、ここに例示されるような生体内アッセイまたは生体外アッセイ により検定され得る。関連する活性は、限定されないが、血管収縮、血管弛緩お よび気管支拡張を含む。例えば、ＥＴBレセプターは血管内皮細胞中に発現され るようであり、血管拡張および他のそのような反応を媒介することができ、一方 、エンドセリン−１特異的であるＥＴAレセプターは平滑筋上に生じ、血管収縮 に関連する。そのような活性を測定または検出するための当業者に知られている アッセイを用いて、そのような活性を検定することができる（例えば、スポーク ス（Ｓｐｏｋｅｓ）らの（１９８９）Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａ ｃｏｌ．第１３巻（補遺５巻）：Ｓ１９１−Ｓ１９２；スピネラ（Ｓｐｉｎｅｌ ｌａ）らの（１９９１） Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ 第８８巻：７４４３−７４４ ６頁；カーデル（Ｃａｒｄｅｌｌ）らの（１９９１）Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎ ｔ．第１８巻：５７１−５７４頁）；およびそこの実施例を参照）。 ここで用いられるＩＣ50は、エンドセリンの組織レセプターへの結合のような 最大反応の５０％阻害をそのような反応を測定するアッセイにおいて達成する特 定の試験化合物の量、濃度または用量を意味する。 ここでも用いられるＥＣ50は、特定の試験化合物により誘発、発生または増強 される特定の反応の最大発現の５０％で投与量依存反応を引き起こす特定の試験 化合物の投与量、濃度または量を意味する。 ここで用いられるＥＴA選択的であるスルホンアミドは、ＥＴBレセプターより も少なくとも約１０倍低いＥＴAレセプターについてのＩＣ50を示すスルホンア ミドを意味する。 ここで用いられるＥＴB選択的であるスルホンアミドは、ＥＴAレセプターより も少なくとも約１０倍低いＥＴBレセプターについてのＩＣ50を示すスルホンア ミドを意味する。 ここで用いられる化合物の薬学的に許容される塩、エステル または他の誘導体は、当業者によりその様な誘導体化のための既知の方法を用い て容易に調製されることができる任意の塩、エステルまたは誘導体を包含し、そ の様な塩、エステルまたは誘導体は、実質的毒性効果無しに動物またはヒトに投 与することのできる化合物を生成し、および薬学的に活性もしくはプロドラッグ である。例えば、ヒドロキシ基をエステル化またはエーテル化することができる 。 ここで用いられる治療は、病気または疾患の症状が回復される、または有益に 変化される任意の方法を意味する。治療は、避妊薬としての使用のような組成物 の薬学的使用も含む。 ここで用いられる、特別の薬剤組成物の投与による特定の疾患の症状の回復は 、組成物の投与に寄与または関係し得る、永続的であっても暫時的、継続的もし くは瞬時的であっても任意の軽減を意味する。 ここで用いられる実質的純粋は、純粋を検定するために当業者に用いられてい る薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ゲル電気泳動および高性能液体クロマト グラフィー（ＨＰＬＣ）のような標準的分析方法により決められる容易に検出で きる不純物を含まないように見える充分な均質、または更なる精製が物 質の酵素的および生物学的活性のような物理的および化学的特性を検出し得る程 度に変化させないような充分な純粋を意味する。実質的に化学的に純粋な化合物 を製造するために化合物を精製する方法は、当業者に知られている。しかしなが ら、実質的に化学的に純粋な化合物は立体異性体の混合物であり得る。そのよう な例において、更なる精製は化合物の特異的活性を増加させることがある。 ここで用いられる生物学的活性は、化合物、組成物または他の混合物の生体内 投与において生じる化合物の生体内活性または生理学的反応を意味する。すなわ ち、生物学的活性は、そのような化合物、組成物および混合物の治療効果および 薬学的活性を包含する。 ここで用いられるプロドラッグは、生体内投与時に代謝または別の方法で転化 されて化合物の生物学的、薬学的または治療的活性状態になる化合物である。プ ロドラッグを製造するために、活性化合物が代謝プロセスにより再生されるよう に薬学的活性化合物が変性される。プロドラッグは、薬剤の代謝安定性または輸 送特性を変化させ、副作用または毒性を遮断し、薬剤の風味を向上させ、または 薬剤の他の特性または性質を変化さ せるように設計することができる。薬力学的プロセスおよび生体内薬剤代謝の知 識故に、当業者は薬学的活性化合物をいったん知れば、化合物のプロドラッグを 設計することができる（例えばＮｏｇｒａｄｙ（１９８５）Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ、オッ クスフォード大学出版、ニューヨーク、３８８〜３９２頁を参照）。例えば、ス クシニル−スルファチアゾールは、変化した輸送特定を示す４−アミノ−Ｎ−（ ２−チアゾリル）ベンゼンスルホンアミド（スルファチアゾール）のプロドラッ グである。 ここで用いられる酸類似物（ｉｓｏｓｔｅｒｅ）は生理学的ｐＨにおいて強度 にイオン化されている基を意味する。適当な酸異性体の例はスルホ、ホスホノ、 アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモ イルまたはヘテロアリールスルホニルカルバモイルを含む。 ここで用いられるハロまたはハライドはハロゲン原子；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよび Ｉを意味する。 ここで用いられるプソイドハライドは、実質的にハライドに類似して挙動する 化合物である。そのような化合物は、ハライ ドと同様の方法で用いることができ、同様の方法で処理することができる（Ｘ- 、ここでＸはＣｌまたはＢｒのようなハロゲンである。）。プソイドハライドは 、限定されないが、シアニド、シアネート、チオシアネート、セレノシアネート およびアジドを含む。 ここで用いられるハロアルキルは、水素原子の１以上がハロゲンで置換されて いる低級アルキル基を意味し、限定されないがクロロメチル、トリフルオロメチ ル、１−クロロ−２−フルオロエチル等を含む。 ここで用いられるアルキルは、好ましくは鎖に約１〜１２の炭素原子を有する 直鎖または分岐鎖である脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、 鎖に１〜６の炭素原子を含むアルキルである低級アルキル基である。分岐は、メ チル、エチルまたはプロピルのような低級アルキル基の１種以上が線状アルキル 鎖に付加していることを意味する。アルキル基は、非置換、または限定されない がハロ、カルボキシ、ホルミル、スルホ、スルフィノ、カルバモイル、アミノお よびイミノのような１種以上の基により独立して置換されていてよい。アルキル 基の例は、メチル、エチル、プロピル、メタン酸、エタン酸、 プロパン酸、エタンスルフィン酸およびエタンスルホン酸を含む。 ここで用いられる低級という用語は、約６以下の炭素原子を含むアルキル、ア ルケニルおよびアルキニル基を意味する。環に６以下の原子を含むヘテロアリー ル基またはアリール基をも意味する。低級アルキル、低級アルケニル、および低 級アルキニルは約６より少ない炭素を有する炭素鎖を意味する。アルキル、アル ケニルまたはアルキニル部分を含むここに提供される化合物の好ましい態様は低 級アルキル、低級アルケニル、および低級アルキニル部分を含む。 ここで用いられるアルケニルは、炭素−炭素二重結合を含み、鎖中に約２〜約 １０の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖であってよい脂肪族炭化水素基を意味 する。好ましいアルケニル基は２〜約４の炭素原子を鎖中に有する。分岐は、線 状アルケニル鎖に１以上の低級アルキルまたは低級アルケニル基が付加している ことを意味する。アルケニル基は、非置換、またはハロ、カルボキシ、ホルミル 、スルホ、スルフィノ、カルバモイル、アミノおよびイミノのような１種以上の 基により独立して置換されていてよい。アルケニル基の例は、エテニル、プロペ ニル、 カルボキシエテニル、カルボキシプロペニル、スルフィノエテニルおよびスルホ ノエテニルを含む。 ここで用いられるアルキニルは、炭素−炭素三重結合を含み、鎖中に約２〜約 １０の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖であってよい脂肪族炭化水素基を意味 する。分岐は、線状アルキニル鎖に１以上の低級アルキル、アルケニルまたはア ルキニル基が付加していることを意味する。アルキニル基の例はエチニルである 。 ここで用いられるアリールは、３〜１５または１６の炭素原子、好ましくは５ 〜１０の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式炭化水素環系を意味する。ア リール基は、限定されないが、置換基が低級アルキル、ハロゲン、または低級ア ルコキシである置換フェニル、置換ナフチル、フェニル、ナフチルを含む。好ま しいアリール基は、環構造に７より少ない炭素を含む低級アリール基である。 ここで用いられる命名アルキル、アルコキシ、カルボニル等は当業者に一般的 に理解されるように用いられる。例えば、ここで用いられるアルキルは１以上の 炭素を含んでなり、直鎖または分岐あるいは環式部分を含むまたは環状であって よい飽和 炭素鎖を意味する。ここで用いられる脂環式は環状であるアリール基を意味する 。 ここで用いられるシクロアルキルは、飽和環式炭素鎖を意味し；シクロアルケ ニルおよびシクロアルキニルは、それぞれ、少なくとも１の飽和二重または三重 結合を含む環式炭素鎖を意味する。炭素鎖の環式部分は１の環または２以上の縮 合環を含み得る。 ここで用いられるシクロアルケニルは、炭素−炭素二重結合を含み約３〜約１ ０の炭素原子を有する非芳香族単環式または多環式環系を意味する。単環式シク ロアルケニル基の例は、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルを含み；好ま しいのはシクロヘキセニルである。多環式シクロアルケニル環の例はノルボルニ レニルである。シクロアルケニル基は独立して１種以上のハロまたはアルキルに より置換されてよい。 ここで用いられる「ハロアルキル」は、１以上の水素原子がハロゲンにより置 換されている低級アルキル基を意味し、限定されないがクロロメチル、トリフル オロメチル、１−クロロ−２−フルオロエチル等を含む。 ここで用いられる「ハロアルコキシ」は、ＲＯ−（ここで、 Ｒはハロアルキル基である。）を意味する。 ここで用いられる「カルボキサミド」は、式ＲpＣＯＮＨ2（式中、Ｒはアルキ ルまたはアリール、好ましくは低級アルキルまたは低級アリールから選択され、 ｐは０または１である。）で示される基を意味する。 ここで用いられる「アルキルアミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ（式中 、Ｒは水素、アルキル、好ましくは低級アルキルまたはアリール、好ましくは低 級アリールである。）を意味する。 ここで用いられる「ジアルキルアミノカルホニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ（ 式中、Ｒ’およびＲはアルキルまたはアリール、好ましくは低級アルキルまたは 低級アリールから独立して選択される。）を意味し、「カルホキサミド」は式： ＮＲ’ＣＯＲで示される基を示す。ここで用いられる「アルコキシカルボニル」 はここで用いられている様に−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（Ｒはアルキル、好ましくは低級ア ルキルまたはアリール、好ましくは低級アリールである。）を意味する。 ここで用いられる「アルコキシ」または「チオアルコキシ」は、ＲＯ−および ＲＳ−（Ｒはアルキル、好ましくは低級アル キルまたはアリール、好ましくは低級アリールである。）を意味する。 ここで用いられる「ハロアルコキシ」は、ＲＯ−（Ｒはハロアルキルである。 ）を意味する。 ここで用いられる「アミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2を意味する。 ここで用いられる「アルキルアミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ（Ｒは アルキル、好ましくは低級アルキルまたはアリール、好ましくは低級アリールで ある。）を意味する。 ここで用いられる「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（Ｒはアルキ ル、好ましくは低級アルキルである。）を意味する。 ここで用いられるシクロアルキルは、飽和環式炭素鎖を意味し；シクロアルケ ニルおよびシクロアルキニルは少なくとも１の不飽和三重結合を有する環式炭素 鎖を意味する。炭素鎖の環式部分は１の環または２以上の縮合環を含み得る。 ここで用いられるアルキレンジオキシは−Ｏ−アルキル−Ｏ−基（ここで、ア ルキル基は前述のとおりである。）を意味する。アルキレンジオキシの置換類似 体は、酸素原子の１または 両方が同様の挙動のＳ、Ｎ、ＮＨ、Ｓｅのような原子または原子の群により置換 されているアルキレンジオキシを意味する。置換アルキレンジオキシ基の例は、 エチレンビス（スルファンジイル）である。アルキレンチオキシオキシは−Ｓ− アルキル−Ｏ−、−Ｏ−アルキル−Ｓ−であり、アルキレンジチオキシは−Ｓ− アルキル−Ｓ−である。 ここで用いられるヘテロアリールは、環系において炭素原子の１以上が炭素以 外の元素、例えば窒素、酸素またはイオウにより置換されている芳香族単環式ま たは縮合環系を意味する。好ましい環式基は、１または２の縮合環および各環中 に約３〜約７員を含む。「アリール基」と同様に、ヘテロアリール基は非置換、 または１以上の置換基により置換されていてよい。ヘテロアリール基の例は、ピ ラジニル、ピラゾリル、テトラゾリル、フラニル、（２−または３−）チエニル 、（２−、３−または４−）ピリジル、イミダゾリル、ピリミジニル、イソオキ サゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、インドリル、イソキノリ ニル、オキサゾリルおよび１，２，４−オキサジアゾリルを含む。好ましいヘテ ロアリール基は、ピリミジニルのような５〜６員窒素含有環を含む。 ここで用いられるアルコキシカルボニルはアルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する 。アルコキシカルボニル基の例はメトキシおよびエトキシカルボニルを意味する 。 ここで用いられるカルバモイルは−ＣＯＮＨ2−を意味する。ここに記載の全 ての基についてそうであるように、これらの基は、非置換または置換されていて よい。置換カルボニルは−ＣＯＮＹ2Ｙ3（ここで、Ｙ2およびＹ3は、独立して水 素、アルキル、シアノ（低級アルキル）、アリールアルキル、ヘテロアルアルキ ル、カルボキシ（低級アルキル）、カルボキシ（アリール置換低級アルキル）、 カルボキシ（カルボキシ置換低級アルキル）、カルボキシ（ヒドロキシ置換低級 アルキル）、カルボキシ（ヘテロアリール置換低級アルキル）、カルバモイル（ 低級アルキル）、アルコキシカルボニル（低級アルキル）またはアルコキシカル ボニル（アリール置換低級アルキル）であり、ここで、Ｙ2およびＹ3の一方のみ が水素であってよく、Ｙ2およびＹ3の一方がカルボキシ（低級アルキル）、カル ボキシ（アリール置換低級アルキル）、カルバモイル（低級アルキル）、アルコ キシカルボニル（低級アルキル）またはアルコキシカルボニル（アリール置換低 級アルキル）である場合、Ｙ2 およびＹ3の他方は水素またはアルキルである。）のような基を含む。好ましい Ｙ2およびＹ3は、独立して、水素、アルキル、シアノ（低級アルキル）、アリー ルアルキル、ヘテロアルアルキル、カルボキシ（低級アルキル）、カルボキシ（ アリール置換低級アルキル）およびカルバモイル（低級アルキル）である。 ここで用いられる対応するＮ−（４−ハロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ ル）、Ｎ−（４−ハロ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）、Ｎ−（３，４− ジメチル−５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−５−メチル−３−イソオ キサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（ ４，５−ジメチル−５−イソオキサゾリル）誘導体は、Ａｒ2は先に特定した化 合物と同じであるが、Ａｒ1がＮ−（４−ハロ−３−メチル−５−イソオキサゾ リル）、Ｎ−（４−ハロ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）、Ｎ−（３，４ −ジメチル−５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−５−メチル−３−イソ オキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）または Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）（ここで、ハロは任意のハラ イド、好ましくはＣｌまたはＢｒ）である化合物を意味する。 ここで用いられる任意の保護基、アミノ酸および他の化合物への略号は、特記 しない限り、一般的用法に従って認識されている略号、またはＩＵＰＡＣ−ＩＵ Ｂ生化学命名法の規則による（（１９７２）Ｂｉｏｃｈｅｍ．第１１巻：９４２ −９４４頁を参照）。 Ａ． エンドセリン媒介疾患の治療における化合物の使用 式ＩおよびＩＩで示される化合物を用いるエンドセリン媒介疾患の治療のため の方法および化合物が提供される。特に、ここに提供される化合物において、Ａ ｒ2はチエニル、フリル、ピロリル、または、以下に記載するチエニル、フリル またはピロリル基の誘導体または類似体であるベンゾフリル、チオナフチルまた はインドリルのような基あるいは４−ビフェニル基であり、Ａｒ1は好ましくは Ｎ−（５−イソオキサゾリル）またはＮ−（３−イソオキサゾリル）である。 １．Ａｒ2はチオフェン、ピロール、フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、インド リル（ベンゾ［ｂ］ピロール）、またはベンゾ［ｂ］フラン 下記式Ｖで示される化合物がここに提供される： 式中、Ｒ1およびＲ2は、以下の（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）である： （ｉ）Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、Ｈ、ＮＨ2、ＮＯ2、ハライド、プソイ ドハライド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル 、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルコキ シ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールオキ シ、アリールアミノ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニ ル、アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ハロアルキル、ハロアリー ル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ホルミ ル、置換または非置換アミド、置換または非置換ウレイドから 選択され、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は１〜約１０の炭素 原子を含む、直鎖または分岐鎖であり、前記アリール部分は約４〜約１４の炭素 を含むが、但しＲ2がハライド、プソイドハライドまたは高級アルキルでない； または （ｉｉ）Ｒ1およびＲ2は、一緒になって−（ＣＨ2）n（ここで、ｎは３〜６） を形成；または （ｉｉｉ）Ｒ1およびＲ2は、一緒になって１，３−ブタジエニルを形成し、お よび ＸはＳ、ＯまたはＮＲ11であり、ここでＲ11は、約３０まで、好ましくは１〜 １０、より好ましくは１〜６の炭素原子を含み、水素、アルキル、アルケニル、 アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアル コキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ15 およびＳ（Ｏ）nＲ15（ここで、ｎは０〜２）から選択され；Ｒ15は水素、アル キル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ環、アル アルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはシクロ アルキニルであり；Ｒ11およびＲ15は非置換であるかまたはＺから各々独立に選 択される１つ以上の置換基で置換されており （ここで、Ｚは、水素、ハライド、プソイドハライド、アルキル、アルコキシ、 アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ 、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ ）Ｒ16、ＣＯ2Ｒ16、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）nＲ16（ここで、ｎは０〜２）、ＮＨＯＨ、 ＮＲ12Ｒ16、ＮＯ2、Ｎ3、ＯＲ16、Ｒ12ＮＣＯＲ16およびＣＯＮＲ12Ｒ16である ）；Ｒ16は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリ ール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアル ケニルまたはシクロアルキニルであり；独立してＲ11およびＺから選択されるＲ12 は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール 、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニ ル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ17およびＳ（Ｏ）nＲ17（ここで、ｎは０〜 ２）から選択され；Ｒ17は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー ル、アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアル キル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルであり；Ｒ11、Ｒ12、Ｒ15およ びＲ16の各々は、Ｚについて記述された任意 の基でさらに置換されてよく、Ｒ11は、好ましくは水素、フェニルおよびアルキ ルフェニルのようなアリール、低級アルキルであり；および、 Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、それぞれ水素または約５０まで、一般的には約３０ま で、より一般的には２０以下の炭素原子を含み、各々独立して前述のように選択 される、または好ましくは下記（ｉ）または（ｉｉ）から選択される： （ｉ）Ｒ9およびＲ10は、水素、ハライド、プソイドハライド、アルキル、ア ルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、ア ルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアル キニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ18、（ＯＡＣ）ＣＨ＝ＣＨＲ18、ＣＯ2Ｒ18、 ＳＨ、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）r（ＣＨ＝ＣＨ）s（ＣＨ2 ）nＲ18、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）（ＣＨ＝ＣＨ）s（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）r（Ｃ Ｈ＝ＣＨ）sＣ（Ｏ）（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ＝ＣＨ）s（ＣＨ2 ）nＲ18、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ2）rＲ18、（ＣＨ2）r（ＣＨ＝ＣＨ）sＮＨ（Ｃ Ｈ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）rＮＨ （ＣＨ2）n Ｒ18、（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＲ18、Ｓ（Ｏ）mＲ18（ここ でｍは０〜２、ｓ、ｎおよびｒは各々独立して０〜６、好ましくは０〜３）、Ｎ ＨＯＨ、ＮＲ18Ｒ19、ＮＯ2、Ｎ3、ＯＲ18、Ｒ19ＮＣＯＲ18およびＣＯＮＲ19Ｒ18 から選択され、ここでＲ19は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ ール、アルキルアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロ環、アルアルキ ル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、 Ｃ（Ｏ）Ｒ20およびＳ（Ｏ）nＲ20（ここで、ｎは０〜２）から選択され；Ｒ18 およびＲ20は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリ ール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルコキシ、アリールオキシ、アルアルキ ル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニ ルから独立して選択され； Ｒ8は、Ｃ（Ｏ）Ｒ18、（ＯＡＣ）ＣＨ＝ＣＨＲ18、ＣＯ2Ｒ18、（ＣＨ2）rＣ （Ｏ）（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）r（ＣＨ＝ＣＨ）s（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）r Ｃ（Ｏ）（ＣＨ＝ＣＨ）s（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）r（ＣＨ＝ＣＨ）sＣ（Ｏ ）（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ＝ＣＨ）s（Ｃ Ｈ2）nＲ18、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ2）rＲ18、（ＣＨ2）r（ＣＨ＝ＣＨ）sＮＨ （ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）r ＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＲ18（ここで 、ｍは０〜２、ｓ、ｎおよびｒは各々独立して０〜６、好ましくは０〜３）から 選択され、ここでＲ18は、アリール、好ましくはフェニルであるが、但し、Ｒ8 が（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）（ＣＨ2）nＲ18、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ2）nＲ18 、（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＲ18、特にｒが０および／または ｎが０であり、Ｒ18がアリール、特にフェニルである場合、Ｒ18は２以上の置換 基、好ましくは少なくとも１のオルト置換基を有さなくてはならなず； Ｒ8、Ｒ9およびＲ10について記載された基はいずれも非置換であるかまたはＺ について記載された任意の基により置換されており（ここで、Ｚは、水素、ハラ イド、プソイドハライド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ア リール、アリールオキシ、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロア ルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ21、Ｃ Ｏ2Ｒ21、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）nＲ21（こ こで、ｎは０〜２）、ＮＨＯＨ、ＮＲ22Ｒ21、ＮＯ2、Ｎ3、ＯＲ21、Ｒ22ＮＣＯ Ｒ21およびＣＯＮＲ22Ｒ21である）；Ｒ22は水素、アルキル、アルケニル、アル キニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルコキシ、 アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ（ Ｏ）Ｒ23およびＳ（Ｏ）nＲ23（ここで、ｎは０〜２）から選択され；Ｒ21およ びＲ23は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリ ール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアル ケニルまたはシクロアルキニルから独立して選択され；または （ｉｉ）Ｒ8、Ｒ9およびＲ10の任意の２つが、各々独立してＺから選択される １以上の置換基により置換されている約３〜約１６員、好ましくは３〜約１０員 、より好ましくは５〜７員を含む飽和または不飽和のアリール、芳香族環、ヘテ ロ芳香族環、炭素環またはヘテロ環を形成し；他のＲ8、Ｒ9およびＲ10が（ｉ） におけるＲ9およびＲ10について示された基から選択され；ヘテロ原子がＮＲ11 、ＯまたはＳであるが、但し、Ａｒ2は５−ハロ−３−低級アルキルベンゾ［ｂ ］チエニル、 ５−ハロ−３−低級アルキルベンゾ［ｂ］フリル、５−ハロ−３−低級アルキル ベンゾ［ｂ］ピロリルではない。 これらの態様において、Ａｒ2は、任意のまたは全ての位置が置換され得る式 （ＩＶＡおよびＩＶＢ）： で示される、または式（ＩＶ）（置換基が縮合した芳香族、脂肪族またはヘテロ 環式環を形成する）の化合物の類似体であり；ここでＸはＮＲ11、ＯまたはＳで あり、Ｒ11は水素または約３０までの、好ましくは１〜１０の、より好ましくは １〜６の炭素原子を含み、前述されたものから選択される。Ｒ8、Ｒ9およびＲ10 は前述されたように選択される。 Ｒ8、Ｒ9およびＲ10が（ｉ）におけるように選択されるここで提供された態様 において、Ｒ8は、好ましくは、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）r ＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）r（ＣＨ＝Ｃ Ｈ）s（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）（ＣＨ＝ ＣＨ）s（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）r（ＣＨ＝ＣＨ）sＣ（Ｏ）（ＣＨ2）nＲ18、 （ＣＨ2）r（ＣＨ＝ＣＨ）sＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ2）rＲ1 8 、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ2）n Ｒ18、（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ＝ＣＨ）s（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｎ Ｈ（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＲ18から選択さ れ、但し、Ｒ8が（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ） ＮＨ（ＣＨ2）nＲ18または（ＣＨ2）rＲ18でありおよびＲ18がフェニルである場 合、フェニル基は少なくとも２つの位置において置換され、好ましくはこれらの 位置の少なくとも一つがオルトである。 これらの好ましい化合物において、Ｒ18は、アリールまたはヘテロアリールで あり、好ましくは環中に５または６員を含み、より好ましくはフェニルまたはピ リミジニルであり、最も好ましくはフェニルである。Ｒ9およびＲ10は、好まし くは水素、ハライド、低級アルキル、またはハロ低級アルキルである。 ここに提供されるより好ましい化合物においては、アルキル、アルキニルおよ びアルケニル部分が直鎖または分岐鎖の、非環 式または環式であり、約１〜約１０の炭素を有しており；ある種のより好ましい 態様においては、１〜６の炭素を有し、６より少ない炭素を有することができる 。アリール、同素環およびヘテロ環式基は３〜１６、一般的には３〜７、より多 くの場合は５〜７員を環内に有することができ、単環または縮合環であってよい 。環の寸法および炭素鎖長は、生体外または生体内試験、特にここに例示される 試験により検証されるエンドセリン拮抗薬または作用薬としての活性を得られる 分子が示すように選択される。 任意の前記好ましい態様において：Ｒ1およびＲ2は、好ましくは独立して、ア ルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、ハライド、プソ イドハライド、およびＨから選択され、但しＲ2はハライドまたはプソイドハラ イドでない、および好ましい態様においては高級アルキルでもない。 好ましい態様において：ＸはＳ、ＯまたはＮＲ11であり、ここでＲ11はアリー ル、水素または低級アルキル、好ましくは、置換または非置換アリール、特に、 好ましくは非置換または低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されたフェニ ル、または水素または低級アルキルであり；Ｒ1は水素、ハライド、プ ロイドハライド、低級アルキルまたは低級ハロアルキル、最も好ましくはハライ ドであり；Ｒ2は水素、低級アルキルまたは低級ハロアルキルである。 アリール基は、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、アルコキシア ルキル、ハロゲン、アルキレンジオキシ、特にメチレンジオキシ、アミノ、ニト ロのような基および他のそのような基で置換されている。アルキル置換基は、好 ましくは低級アルキルであり、より好ましくは１〜３の炭素を含むものである。 より好ましい態様において、Ｒ9およびＲ10の２つは水素、ハライドまたは低 級アルキルであり、Ｒ8はＣ（Ｏ）ＮＨＲ18またはＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｒ18であり、こ こでＲ18は少なくとも２つの位置、最も好ましくは少なくともオルト位において １の置換基および、また３，４もしくは４，５アルキレンジオキシ置換基により 置換されているフェニル基である。より好ましいこれらの化合物において、Ｘは Ｓである。 全ての態様において、Ｒ1は好ましくはハライド、Ｈ、ＣＨ3またはＣ2Ｈ5であ り、およびＲ2はＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ2Ｆ5またはＣＦ3である。更により好ま しい態様において、Ｒ1 は好ましくはＢｒ、ＣｌまたはＣＨ3であり；Ｒ2はＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ Ｆ3である。 他の態様において、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10の２つが、Ａｒ2がベンゾ［ｂ］チエ ニル、ベンゾ［ｂ］フリルまたはインドリルであるように環を形成し、但し１以 上の置換基があり、それらは５−ハロおよび３−低級アルキル以外のものであり 、他のＲ8、Ｒ9およびＲ10は、アリール、（ＣＨ2）rＲ18、Ｃ（Ｏ）Ｒ18、ＣＯ2 Ｒ18、ＮＲ18Ｒ19、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）nＲ18（ここで、ｎは０〜２）、ＨＮＯＨ、 ＮＯ2、Ｎ3、ＯＲ18、Ｒ19ＮＣＯＲ18およびＣＯＮＲ19Ｒ18から選択される。Ａ ｒ2は、更にＲ8、Ｒ9およびＲ10について提示した任意の基により、好ましくは アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アルキルアリール、ア ミノアルキル、アリールアミノ、アリール置換アミノおよびＮＲ11から好ましく 選択される基により置換されて良い。 ＥＴB拮抗薬が望まれる態様において、Ｒ8およびＲ10がＨまたは低級アルキル であり、Ｒ9が、環内に好ましくは３〜１４、より好ましくは５〜７員を含むヘ テロ環または芳香族環を含むことが好ましい。特に、ＸがＳである場合、Ｒ8お よび Ｒ10はＨまたは低級アルキルであり、Ｒ9はアリール基、特に２−低級アルキル 置換基のような置換フェニルを含む。アリール部分は、アルキル、アルコキシ、 アルコキシアルキル、ハロゲン、アルキレンジオキシ、特にメチレンジオキシ、 アミノ、ニトロのような基および他のそのような基で置換される。アルキル置換 基は好ましくは低級アルキル、より好ましくは１〜３の炭素を含むものである。 ＸがＮＲ11である場合、Ｒ11はアリール、特に非置換フェニルまたはイソプロ ピルフェニルのような置換フェニルである。 ＥＴB活性である他の好ましい化合物は、Ａｒ2が式ＩＶＢ（式中、Ｒ9はアリ ールまたはＺ置換アリール、特にフェニル、およびＺは低級アルキルまたは低級 アルコキシである。）で示されるものである。 ここでの全ての化合物の全ての態様において、Ｒ1は好ましくはハライドまた は低級アルキル、最も好ましくはＢｒであり、化合物は式ＩＶに関して、２−ま たは３−スルホンアミド、特にチオフェンスルホンアミドである。ここに提供さ れるある種の態様において、Ａｒ2は、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フ リルまたはインドリル（ベンゾ［ｂ］ピロリル）基であり、 ここに提供される化合物は好ましくは、ベンゾ［ｂ］チエニル−、ベンゾ［ｂ］ フリル−またはインドリルスルホンアミドである。ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベ ンゾ［ｂ］フリルまたはインドリル２−または３−スルホンアミドは、ここで好 ましい化合物に含まれる。ここで提供されるベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ ｂ］フリルおよびインドリル２−または３−スルホンアミドは、ベンゼン基が少 なくとも１の置換基を有し置換基が５−ハロおよび３−低級アルキル以外である という条件下に選択される。 特に興味深い化合物は、Ａｒ2が、フェニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル またはインドリル［ベンゾピロリル］基であるか、またはＡｒ2が、置換フェニ ルアミノカルボニルチエニル、置換フェニルアミノカルボニルフリル、置換アミ ノカルボニルピロリル基（少なくとも２の置換基が存在）であるか、またはＡｒ2 が、フェニルアセチルチオフェン、フェニルアセチルフランまたはフェニルア セチルピロールであるか、アセトキシスチリルチオフェン、アセトキシスチリル フランまたはアセトキシスチリルピロールである式ＩＩＩで示される化合物を含 む。 ここで提供される最も好ましい化合物は、ここに例示されるアッセイにおいて 、実施例に示されるように４℃で測定した場合、ＥＴAレセプターについて０． １μＭより低い、より好ましくは０．０１μＭより低い、最も好ましくは０．０ ０１μＭより低いＩＣ50を有する（例えば、代表的実験結果についての表１を参 照）。２４℃で測定した場合、ＩＣ50濃度はやや高い（２〜１０倍：幾つかの比 較値について表１を参照）。 ここで興味深い好ましい化合物において、Ａｒ2は式ＶＩで示される： ここで、Ｍは、（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2 ）r、（ＣＨ2）m（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）（ＣＨ2）sＮ Ｈ（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）m（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ2）r、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ2 ）r、（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）（ＣＨ＝ＣＨ）sＮＨ（ＣＨ2）r、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2 ）r、ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）r、 ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）m（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）r、（ ＣＨ2）rＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏであり、ここでｍ、ｓおよびｒは各々独立して０〜６， 好ましくは０〜３であり、より好ましくはＭは（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）（ＣＨ2）r、 （ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）m（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ2）r、（ ＣＨ2）mＣ（Ｏ）（ＣＨ2）sＮＨ（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）m（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ2 ）r、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ3）r、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）r、（Ｃ Ｈ2）rＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏであり； Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34およびＲ35は、各々独立して下記（ｉ）または（ｉｉ ）から選択される： （ｉ）Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34およびＲ35は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ Ｒ38、ＣＯＮＲ38Ｒ39、ＮＯ2、シアノ、ハライド、プソイドハライド、アルキ ル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、 アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、アルキルスルフィ ニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アル ケニルチオ、アルケニルアミノ、アルケニルオキシ、アルケニルスルフィニル、 アルケニル スルホニル、アルコキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミ ノカルボニル、アミノカルボニル、（アルキルアミノカルボニル）アルキル、カ ルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アルキルスルホニルア ミノアルキル、シアノアルキル、アセチル、アセトキシアルキル、ヒドロキシア ルキル、アルキルオキシアルコキシ、ヒドキシアルキル、（アセトキシ）アルコ キシ、（ヒドロキシ）アルコキシおよびホルミルから選択され；または （ｉｉ）環上の隣接炭素で置換するＲ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34およびＲ35の少な くとも２つが一緒になって、非置換の、または１以上の水素をハライド、低級ア ルキル、低級アルコキシまたはハロ低級アルキルにより置き換えることにより置 換されているアルキレンジオキシ、アルキレンチオキシオキシ、またはアルキレ ンジチオキシ（すなわち、−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｏ−、−Ｓ−（ＣＨ2）n−Ｏ−、 −Ｓ−（ＣＨ2）n−Ｓ−、ここでｎは１〜４、好ましくは１または２）を形成し 、および他のＲ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34およびＲ35が、（ｉ）のように選択され； および Ｒ38およびＲ39は、各々独立して、水素、アルキル、アル ケニル、アルキニル、アリール、ハロアルキル、アルキルアリール、ヘテロ環、 アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シクロ アルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルから選択され、好ましくは 水素、低級アルキル、低級アルコキシおよび低級ハロアルキルであり、但しＭが （ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）r，である場合、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34およ びＲ35の少なくとも２つは水素でない。 Ｍは最も好ましくは、 である。 しかしながら、通常、Ａｒ2が式ＶまたはＶＩで示され、またはＲ8がアリール 基を含む全てのこられの化合物においては、Ｍの選択に関係なく、アリール置換 基が１を越える置換基を有するまたは少なくとも１の置換基がオルト位に存在す ることが好ましい。好ましいアリールは、オルト位で好ましく置換され、および より好ましくは少なくとも１つの更なる位置、特に４お よび６位において置換され、または、置換基が結合してアルキレンジオキシまた は酸素の一方もしくは両方がＳで置換された類似体を形成する場合、３，４もし くは４，５のような隣接位置において置換されているフェニルである。 全ての化合物において、Ｒ31およびＲ35の少なくとも一方は水素と異なる。 より好ましい化合物において、ＭはＣ（Ｏ）ＣＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、−ＣＨ＝ ＣＨ−、ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）（ＣＨ）2、ＣＨ2ＣＨＣ（Ｏ）ＣＨ2であり、最も 好ましくは式ＶＩＩで示される： （式中、ＷはＣＨ2またはＮＨである。）。 Ｍは、さらにより好ましくは： （式中、Ｒ40は、好ましくは水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル 、ハロアルキルであり、より好ましくは低級アルキル、低級アルコキシ、または ハロ低級アルキルであり、より好ましくは水素または低級アルキル、特にメチル またはエチル、および最も好ましくは水素である。） から選択される。 Ｍは最も好ましくは である。 好ましい化合物において、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34およびＲ35は、（ｉ）また は（ｉｉ）から選択される： （ｉ）Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34およびＲ35は、各々独立して、低級アルキル、 ハロ低級アルキル、フェニル、アルコキシ、低級アルキルスルホニルアミノ低級 アルキル、シアノ低級アルキル、アセチル、低級アルコキシカルボニル、シアノ 、ＯＨ、アセトキシ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アセトキシ低級ア ルコキシまたは低級アルコキシカルボニルから 選択され；または （ｉｉ）Ｒ32およびＲ33またはＲ33およびＲ34がアルキレンジオキシ、好まし くはメチレンジオキシを形成し、他のＲ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34およびＲ35が（ｉ ）のように選択される。 好ましい態様において、Ｒ31、Ｒ33およびＲ35が水素と異なり、好ましくは低 級アルキルまたは低級アルコキシである、あるいはＲ31またはＲ35が水素以外、 好ましくは低級アルキルまたは低級アルコキシであり、Ｒ32およびＲ33またはＲ33 およびＲ34がメチレンジオキシを形成する。 全ての態様において、好ましい置換基は、例示化合物を示す表１を参照にして 決めることもできる。好ましい化合物は、最も高い活性を有する表１のものであ り、好ましい置換基は最も高い活性を有する化合物上のものである。 ４−ブロモまたは４−クロロ基は他の４−ハロ置換基またはアルキルのような Ｒ1のための他の適当な置換基により置き換え得ることが理解される。 ２．Ａｒ2が置換4-ビフェニル基 Ａｒ1がＮ−（５−イソオキザロリル）またはＮ−（３−イソオキザロリル） でＡｒ2がビフェニル誘導体から選択される式Ｉで示される化合物。これらの化 合物は、以下の式（ＶＩＩ）により表され得る： ここで、Ｒ26およびＲ13は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＨＮＨ、ＮＨ2、Ｎ Ｏ2、ハライド、プソイドハライド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ ール、アリールアルキル、ヘテロ環、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキル アミノ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルフイニル 、アルキスルホニル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アリー ルスルフィニル、アリールスルホニル、ハロアルキル、ハロアリール、アルコキ シカルボニル、カルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリール カルボニル、ホルミル、置換または非置換アミド、置換または非置換ウレイドか ら選択され、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は１〜約１４、好 ましくは１〜６の炭素原子を含み、直鎖または分岐鎖あるいは環式であり、前記 アリール部分が約４〜約１６、好ましくは約４〜約１０の炭素を含む。好ま しくは、Ｒ13およびＲ26は、各々、Ｈ、低級アルキル、ハロアルキルおよびハラ イドから選択される。ここでも、Ｒ26およびＲ13について提示された選択から各 々独立して選択される１より多い置換基でＡｒ2が置換されてよく、Ｒ2およびＲ1 が前述のように定義されることが理解される。 ここでの態様において、ビフェニルスルホンアミドは置換４−ビフェニルスル ホンアミドであり、Ｒ13が好ましくはパラ位にありＲ26が水素でない場合、Ｒ26 は２−位を除く任意の位置にある。 より好ましい態様において、Ｒ1はハライドまたはメチルあるいは高級（Ｃ9〜 Ｃ13）アルキルである。Ｒ1はハライド、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、ｎ− Ｃ3Ｈ7およびシクロ−Ｃ3Ｈ7から選択され、好ましくはハライドまたはＣＨ3で あり、Ｒ2は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、ｎ−Ｃ3Ｈ7およびシクロ− Ｃ3Ｈ7から選択され、より好ましくはＲ1はハライドまたはＣＨ3であり、Ｒ2は Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣＦ3から選択される。 より好ましい態様において、Ｒ1はＣｌまたはＢｒであり、または、より高い ＥＴB活性が好ましい場合、高級（Ｃ9Ｈ19 〜Ｃ13Ｈ27）アルキルであり、Ｒ2は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、ｎ −Ｃ3Ｈ7およびシクロ−Ｃ3Ｈ7、ｎＣ13Ｈ27およびｎＣ9Ｈ19から選択される。 さらにより好ましい態様において、Ｒ1はＢｒ、ＣｌまたはＣ9Ｈ19〜Ｃ13Ｈ27で あり、Ｒ2はＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣＦ3である。 ここで提供されるビフェニル化合物は、通常、ＥＴB活性またはＥＴB選択的（ 例えば表２を参照）であり；すなわちここで提供される化合物は、エンドセリン のＥＴAレセプターへの結合を阻害する濃度より約１０〜３０倍低い濃度でのエ ンドセリンのＥＴBレセプターへの結合を阻害する。特に、４−ビフェニルスル ホンアミドはＥＴB選択的である。 ここでの全ての態様において、通常、４−ハロイソオキサゾリルスルホンアミ ドは、イソオキサゾリルの４−位における置換基がアルキルのようなハロ以外の ものである相当するスルホンアミドと比較してＥＴAおよび／またはＥＴBレセプ ターへの結合を測定する、ここに提供されているようなアッセイにより検定され て、ＥＴレセプターの少なくとも１つに関して実質的に向上した活性（約２〜２ ０倍増加した活性）を示す。例えば、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサ ゾリル）−２− ビフェニルスルホンアミドのＥＴAレセプターへのＩＣ50は約０．００８μＭで あるが、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ビフェ ニルスルホンアミドのＩＣ50は約０．００１６μＭであり（下記表を参照）；お よび（３）Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−３−ビフェニル スルホンアミドのＥＴBレセプターへのＩＣ50は約３．４８μＭであるが、Ｎ− （４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−ビフェニルスルホン アミドのＥＴBレセプターへのＩＣ50は約０．７６μＭであり、およびＮ−（４ −クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−ビフェニルスルホンアミ ドのＥＴBレセプターのＩＣ50は約０．７９３μＭである（下記表を参照）。 ビフェニルスルホンアミドの例が以下および表２に示され、それは限定されな いが、 Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４’−メチルフェニル−４−ビフ ェニルスルホンアミド、 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４’−メチルフェニ ル−４−ビフェニルスルホンアミド、 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４’ −メチルフェニル−４−ビフェニルスルホンアミド、 （３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４’−トリフルオロフェニル−４−ビ フェニルスルホンアミド、 （４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４’−トリフルオロフェ ニル−４−ビフェニルスルホンアミド、 （３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４’−メチルオキシフェニル−４−ビ フェニルスルホンアミド、 （４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４’−メチルオキシフェ ニル−４−ビフェニルスルホンアミド、 （４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３’−メチルオキシフェ ニル−４−ビフェニルスルホンアミド、 （４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２’−メチルオキシフェ ニル−４−ビフェニルスルホンアミド、 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３’，４’−メチレ ンジオキシフェニル−４−ビフェニルスルホンアミドおよび （４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３’−メチルフェニル− ４−ビフェニルスルホンアミドを含む。対応する４−クロロおよび４−フルオロ イソオキサゾリル化合物も ここに含まれる。 ビフェニル化合物の例を、例示したアッセイ（実施例を参照）を用いて試験し 、結果を下記表（表２）に示すが、それは例示のため、またはここに提供された 化合物との比較のために提供されるものであり、これらに限定されない。 好ましい化合物は、式ＶＩＩについてＡｒ2が４−ビフェニルであり、少なく とも１の置換基Ｒ13がパラ位に存在するものである。好ましい置換基は低級アル キル、ハロ低級アルキルおよび低級アルコキシである。そのような化合物はＥＴB 活性である。 必要な活性を有する前記および他の化合物の調製を以下の実施例に示す。 Ｂ． 化合物の調製 必要な活性を有する前述の一部の化合物および他の化合物の調製を以下の実施 例に示す。その合成が明らかに示されない化合物を、実施例において詳細に記載 する１以上の方法を適当な容易に入手できる試薬で置き換えることによる一般的 修正方法により、合成することができる。 前記化合物の調製を実施例に詳細に説明する。そのような化合物または類似化 合物の任意のものを、以下に一般的に記載しおよび実施例に記載した方法に従っ て例示する適当な開始材料を選択して合成することができる。 通常、合成の大部分は、乾燥ピリジン中、またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ ）および水素化ナトリウム中において塩化ス ルホニルとアミノイソオキサゾールを縮合することを含む。塩化スルホニルおよ びアミノイソオキサゾールはいずれも商業的に得ることができる、または実施例 に記載の方法に従ってあるいは当業者が利用できる他の方法を用いて合成するこ とができる（例えば、米国特許Ｎｏｓ．４，６５９，３６９、４，８６１，３６ ６および４，７５３，６７２を参照）。 Ｎ−（アルキルイソオキサゾリル）スルホンアミドは、触媒である４−（ジメ チルアミノ）ピリジンを使用または使用せずに、乾燥ピリジン中で、アミノイソ オキサゾールと塩化スルホニルとを縮合することにより調製することができる。 Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）スルホンアミドおよびＮ−（ ４，５−ジメチル−５−イソオキサゾリル）スルホンアミドは、５−アミノ−３ ，４−ジメチルイソオキサゾールのような対応するアミノジメチルイソオキサゾ ールから調製することができる。例えば、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオ キサゾリル）−２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホンアミドを、乾 燥ピリジン中において２−メトキシカルボニルチオフェン−３−スルホニルクロ ライドおよび５−アミノ−３，４−ジメチルイソオキサゾールから調製した。 Ｎ−（４−ハロイソオキサゾリル）スルホンアミドは、塩基としての水素化ナ トリウムを用いて、ＴＨＦ中においてアミノ−４−ハロイソオキサゾールと塩化 スルホニルとの縮合により調製することができる。例えば、Ｎ−（４−ブロモ− ３−メチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホンアミドを、ＴＨ Ｆおよび水素化ナトリウム中において、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイ ソオキサゾールおよびチオフェン−２−スルホニルクロライドから調製した。Ｎ −（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−イソオキサ ゾリル）チオフェン−２−スルホンアミドを、５−アミノ−４−ブロモ−３−メ チルイソオキサゾールおよび５−（３−イソオキサゾリル）チオフェン−２−ス ルホニルクロライドから調製した。 あるいは、Ａｒ2がチエニル、フリルおよびピロリルであるような化合物を、 水素化ナトリウムのような塩基を含むテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液中にお いて、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールのような３および ４位において置換された５−アミノイソオキサゾールと適当な塩化スルホニルと を反応させることにより調製することができる。反応 後、ＴＨＦが減圧下に除去され、残さが水に溶解され、酸性化され、および塩化 メチレンで抽出される。有機層を洗い、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶 媒を蒸発させ、および残さを、ヘキサン／酢酸エチルを用いる再結晶により精製 して純粋な生成物を得る。 これらのスルホンアミドは、また、触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（Ｄ ＭＡＰ）を用いてまたは用いないで、ピリジン中において、対応する塩化スルホ ニルおよびアミノイソオキサゾールから調製することができる。ある場合には、 ビススルホニル化合物が主要または排他的生成物として得られる。メタノールま たはテトラヒドロフランのような適当な共溶媒および水酸化ナトリウム水溶液を 用いて、通常室温において、ビススルホン化生成物を容易に加水分解してスルホ ンアミドにすることかできる。例えば： （ａ）Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２− （Ｎ−フェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミドを、Ｎ−（ ４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェ ン−３−スルホンアミドおよびアニリンならびに１−エチル−３’−［３ −ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド（ＥＤＣＩ）から調製した。Ｎ−（ ４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メトキシフェ ニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを、４−メトキシア ニリン、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミンおよびＮ−（４−ブロモ−３− メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホン アミドから調製した。Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル） −２−（ベンジルアミノカルボニル）−チオフェン−３−スルホンアミドを、Ｎ −（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオ フェン−３−スルホンアミドおよびベンジルアミンから前述のようにして調製し た。 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシル チオフェン−３−スルホンアミドを、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソ オキサゾールと２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホニルクロライド との縮合により調製したＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル ）−２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホンアミドから調製した。 （ｂ）Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−１− （４’−イソプロピルフェニル）ピロール−２−スルホンアミドおよびＮ−（４ −ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−１−（４’−イソプロピルフ ェニル）ピロール−３−スルホンアミドを、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチ ルイソオキサゾールおよび、１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−２ −スルホニルクロライドと１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−３− スルホニルタロライドとの混合物から調製した。これらの塩化スルホニルを、オ キシ塩化リンおよび五塩化リン中において１−（４’−イソプロピルフェニル） ピロール−２−スルホン酸から調製した。１−（４’−イソプロピルフェニル） ピロール−２−スルホン酸を、１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロールお よびクロロスルホン酸から調製した。１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロ ールを、４−イソプロピルアニリンおよび２，５−ジメトキシーテトラヒドロフ ランから調製した。 ヒトに投与するのに適当な化合物のプロドラッグおよび他の誘導体を、当業者 に知られている方法により設計し調製することもできる（例えば、Ｎｏｇｒａｄ ｙ（１９８５）Ｍｅｄｉｃ ｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃ ｈ、オックスフォード大学出版、ニューヨーク、３８８〜３９２頁を参照）。 ここに記載の化合物を合成し、生体外アッセイにおいて、および一部の場合に は生体内動物モデルにおいて活性の試験を行った。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭ Ｒ）、マススペクトル、赤外線スペクトルおよび高性能液体クロマトグラフィー 分析により、合成された化合物が、そのような化合物について予想されたものと 一致する構造を有し、通常、少なくとも約９８％の純度であることが示された。 例示またはここに記載された化合物の全てがエンドセリン拮抗薬としての活性を 示した。 Ｃ． 化合物の対生物活性の評価 エンドセリンペプチドの対生物活性またはエンドセリンペプチドを干渉または 阻害する性能を有する化合物を同定するために、標準的生理学的、薬理学的およ び生化学的手順が化合物を試験するのに利用される。エンドセリンレセプターに 結合する能力、またはエンドセリンレセプターへの結合に対するエンドセリンペ プチドの一種以上と競合する性能のような生体外活性を示す化合物は、エンドセ リンレセプターを単離するための方 法およびエンドセリンレセプターの特異性を識別するための方法において使用す ることができ、エンドセリン媒介疾患を治療する方法において用いる候補である 。 すなわち、ここで特別に確認された化合物に加えて、エンドセリン拮抗薬また は作用薬である式ＩおよびＩＩで示される他の好ましい化合物を、そのようなス クリーニングアッセイを用いて同定することができる。 １． エンドセリンペブチドの活性を調整する化合物の同定 化合物を、エンドセリン−１の活性を調整する性能について試験する。化合物 の、エンドセリンの活性を調整する性能を評価するために多くのアッセイが当業 者に知られている（例えば、米国特許 Ｎｏ．５，１１４，９１８（イシカワ（ Ｉｓｈｉｋａｗａ）ら）；ＥＰ Ａ１ ０４３６１８９（萬有製薬（ＢＡＮＹＵ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．，ＬＴＤ．））（１９９１年１０月７ 日）；ボルゲス（Ｂｏｒｇｅｓ）らの（１９８９）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．第 １６５巻：２２３−２３０頁；フィレップ（Ｆｉｌｅｐ）らの（１９９１）Ｂｉ ｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．第１７７巻：１７１−１ ７６頁）。生体外研究は生体内研究により裏付 けることができ（例えば、米国特許 Ｎｏ．５，１１４，９１８（イシカワ（Ｉ ｓｈｉｋａｗａ）ら）；ＥＰ Ａ１ ０４３６１８９（萬有製薬（ＢＡＮＹＵ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．，ＬＴＤ．））（１９９１年１０月７日 ））、薬学的活性がそれにより評価される。そのようなアッセイは、ここでの実 施例に記載されており、細胞表面においてＥＴAまたはＥＴBレセプターのいずれ かを発現するように遺伝子的に加工された細胞系から単離された膜上に存在する ＥＴAおよびＥＴBレセプターへの結合について競合する性能を含む。 拮抗薬の可能性のある化合物の特性を、ラット門脈および大動脈、ならびにラ ット子宮、気管および精管のような特別の組織を用いて生体外においてエンドセ リン誘発活性を阻害する性能の関数として検定することができる（例えば、ボル ゲス（Ｂｏｒｇｅｓ，Ｒ．）、フォングラフェンシュタイン（Ｖｏｎ Ｇｒａｆ ｅｎｓｔｅｉｎ，Ｈ．）およびナイト（Ｋｎｉｇｈｔ，Ｄ．Ｅ．）の「Ｔｉｓｓ ｕｅ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ」、Ｅｕｒ．Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ 第１６５巻：２２３−２３０頁（１９８９））。生体内で エンドセリン拮抗薬として作用する性能は、高血圧ラット、 ｄｄｙマウス、または他の確認される動物モデルにおいて試験することができる （カルテンブロン（Ｋａｌｔｅｎｂｒｏｎｎ）らの（１９９０）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ ｈｅｍ．第３３巻：８３８−８４５頁、また米国特許 Ｎｏ．５，１１４，９１ ８（イシカワ（Ｉｓｈｉｋａｗａ）ら）；および ＥＰ Ａ１ ０４３６１８９ （萬有製薬（ＢＡＮＹＵ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．，ＬＴＤ．） ）（１９９１年１０月７日）；また、ボルガー（Ｂｏｌｇｅｒ）らの（１９８３ ）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．第２２５巻：２９１−３０９頁 を参照）。そのような動物試験の結果を用いて、薬学的有効性を評価することが でき、薬学的に有効な投与量を決めることができる。作用薬としての可能性のあ る化合物も、当業者に知られている生体外および生体内アッセイを用いて評価す ることができる。 エンドセリン活性は、単離ラット胸大動脈の収縮を刺激する試験化合物の性能 により同定することができる（ボルゲス（Ｂｏｒｇｅｓ）らの（１９８９）「Ｔ ｉｓｓｕｅ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ」、Ｅｕｒ ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ第１６５巻：２２３−２３０頁）。アッセ イを実施するために、内皮をこすり取り、組織浴内に張力を与えたリンセグメン トを配置し、試験化合物の存在下にエンドセリンで試験する。エンドセリン誘発 張力の変化を記録する。投与量反応曲線を得、試験化合物の相対的阻害効力に関 する情報の提供に用いることができる。組織収縮への特定の試験化合物の効果を 評価するために、心臓、骨格筋、腎臓、子宮、気管および精管を含む他の組織を 用いることができる。 異なるエンドセリンレセプターサブタイプを発現する異なる組織または細胞へ のエンドセリンの結合を干渉する、またはエンドセリンもしくはエンドセリンア イソタイプの生物学的効果を干渉する試験化合物の性能により、エンドセリンア イソタイプ特異的拮抗薬を同定することができる（タカヤナギ（Ｔａｋａｙａｎ ａｇｉ）らの（１９９１）Ｒｅｑ．Ｐｅｐ．第３２巻：２３−３７頁、パネック （Ｐａｎｅｋ）らの（１９９２）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃ ｏｍｍｕｎ．第１８３巻；５６６−５７１頁）。例えば、ＥＴBレセプターは血 管内皮細胞中に発現され、おそらくプロスタサイクリンおよび内皮誘導弛緩因子 の放出を媒介する（ドヌッチ（Ｄｅ Ｎｕｃｃｉ）らの（１９８８）Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．ＵＳＡ 第８５巻：９７９７頁）。ＥＴAレセプターは、ＥＴBレセプタ ーを発現する培養内皮細胞中において検出されない。 化合物の結合またはエンドセリンのＥＴBレセプターへの結合の阻害を、培養 ウシ大動脈内皮細胞からの主な安定代謝産物である６−ケトＰＧＦ1a'により測 定されるプロスタサイクリンのエンドセリン−１媒介放出の阻害を測定すること により、エンドセリのＥＴBレセプターへの結合の阻害または化合物の結合を検 定することができる（例えば、フィレップ（Ｆｉｌｅｐ）らの（１９９１）Ｂｉ ｏｃｈｅｍ．ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．第１７７巻：１ ７１−１７６頁）。すなわち、レセプターサブタイプが異なる組織を用いて阻害 投与量反応曲線を決めることにより、異なるエンドセリンレセプターへの化合物 の相対的親和性を評価することができる。 そのようなアッセイを用いて、ＥＴAレセプターおよびＥＴBレセプターへの化 合物の相対的親和性が検定されており、検定することができる。エンドセリン− １の結合の特異的阻害のような望ましい性質を有するものが選択される。望まし い活性を示す選択された化合物が治療的に有用であり得、生体内効果を 評価し得る前述のアッセイを用いてそのような用途が試験される（例えば、米国 特許 Ｎｏ．５，２４８，８０７；米国特許 Ｎｏ．５，２４０，９１０；米国 特許 Ｎｏ．５，１９８，５４８；米国特許 Ｎｏ．５，１８７，１９５；米国 特許Ｎｏ．５，０８２，８３８；米国特許 Ｎｏ．５，２３０，９９９；公開カ ナダ出願 Ｎｏｓ．２，０６７，２８８および２０７１１９３；公開英国出願Ｎ ｏ．２，２５９，４５０；公開ＰＣＴ国際出願 Ｎｏ．ＷＯ ９３／０８７９９ ；ベニギ（Ｂｅｎｉｇｉ）らの（１９９３）Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉ ｏｎａｌ 第４４巻：４４０−４４４頁；およびニレイ（Ｎｉｒｅｉ）らの（１ ９９３）Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 第５２巻：１８６９−１８７４頁を参照 ）。生体内効果と関係する生体外活性を示す化合物を、適当な薬学的組成物とし て調製し、治療薬として用いる。 この化合物は、エンドセリン特異的レセプターを同定および単離する方法にお いても使用することができ、より効果的エンドセリン拮抗薬または作用薬である あるいは特定のエンドセリンレセプターにより特異的である化合物の設計を補助 する方法においても使用することができる。 ２． エンドセリンレセブターの単離 エンドセリンレセプターを同定する方法が提供される。この方法の実施におい て、１種以上の化合物を支持体に結合し、レセプターの親和性精製の方法におい て用いる。特別の特異性を有する化合物を選択することにより、異なるサブクラ スのＥＴレセプターを同定することができる。 １種以上の化合物を、親和性ゲルのような適当な樹脂に、エンドセリンをその ような樹脂に結合するために当業者に知られている方法により、共有結合的にま たは他の結合により結合することができる（シュバルツ（Ｓｃｈｖａｒｔｚ）ら の（１９９０）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ 第１２６巻：３２１８〜３２２２ 頁を参照）。結合化合物は、ＥＴAまたはＥＴBレセプターあるいは他のレセプタ ーのサブクラスに特異的なものであり得る。 樹脂は、通常、生理学的ｐＨ（７〜８）において適当な緩衝液により予備平衡 される。選択された組織からの可溶化レセプターを含む組成物が、化合物が結合 される樹脂と混合され、レセプターが選択的に溶離される。レセプターは、エン ドセリンイソペプチドまたは類似体への結合を試験することにより、ま たはタンパクが同定され特性付けられる他の方法により同定することができる。 レセプターの調製、樹脂および溶離方法は、当業者に知られている標準的方法を 修正することにより行うことができる（例えば、シュバルツ（Ｓｃｈｖａｒｔｚ ）らの（１９９０）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ 第１２６巻：３２１８〜３２ ２２頁を参照）。 ここでの任意の化合物への異なる親和性に基づいてレセプタータイプを区別す る他の方法が提供される。エンドセリンレセプターへの選択された化合物の親和 性を測定するためにここに記載された任意のアッセイを使用して、ここに提供さ れた特別の化合物への親和性に基づいてレセプターサブタイプを識別することが できる。特に、他のものよりも１つのレセプターに既知の親和性を有するここに 提供された化合物についての未知のレセプターの結合親和性を測定することによ り、未知のレセプターがＥＴAまたはＥＴBレセプターとして同定され得る。その ような選択的相互作用は、ここに記載のように調製された化合物を用いて治療す ることのできる特別の病気を決めるのに有用である。例えば、ＥＴAレセプター について高い親和性を有し、ＥＴBレセプターについて殆どまたは全く親和性を 有しない化 合物は、高血圧薬として使用する候補であって；ＥＴBレセプターと選択的に相 互作用する化合物は抗喘息薬として使用する候補である。 Ｄ． 組成物の調製および投与 式ＩまたはＩＩで示されるスルホンアミド化合物の１種以上または薬学的に許 容される塩、エステルまたは他のその誘導体の有効濃度を、適当な薬剤キャリア またはビヒクルと混合する。化合物が不十分な溶解性を示す例において、化合物 を可溶化する方法を用いることができる。そのような方法は当業者に知られてお り、限定されないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような共溶媒の使用 、ツイーンのような界面活性剤の使用、または重炭酸ナトリウム水溶液への溶解 を含む。化合物の塩または化合物のプロドラッグのような化合物の誘導体を、効 果的薬剤組成物の調製に用いることもできる。 化合物の濃度は、投与時にエンドセリン媒介疾患の症状を回復する量をデリバ リーするのに有効な量である。典型的には、組成物を、単一投与のために調製す る。 スルホンアミド化合物の混合または添加時に、得られる混合物は溶液、懸濁液 、エマルジョンなどであり得る。得られる混 合物の状態は、意図する投与モードおよび選択されたキャリアまたはビヒクル中 への化合物の溶解性を含む数多くの因子に依存する。有効濃度は、病気、疾患ま たは治療される状態の症状を回復するのに充分なものであり、経験的に決めるこ とができる。 ここで提供される化合物の投与のために適当な薬剤キャリアまたはビヒクルは 、特定の投与モードに好適であると当業者に知られているようなキャリアを含む 。さらに、化合物は、組成物中の単一の薬学的活性成分として調製、または他の 活性成分と組み合わせることができる。 活性化合物は、適当な経路により、例えば、経口、非経口、静脈内、皮内、皮 下、または局所的に、液状、半液状または固形状で投与することができ、各経路 の投与に好適である方法で調製される。好ましいモードの投与は、経口および非 経口モードの投与を含む。 活性化合物は、治療される患者への望ましくない副作用の不存在下に治療的に 有用な効果を奏するのに充分な量で薬学的に許容されるキャリア中に含まれる。 治療的有効濃度は、既知の生体外および生体内システムにおいて化合物を試験す ることに より経験的に決めることができ（例えば、米国特許Ｎｏ．５，１１４，９１８（ イシカワ（Ｉｓｈｉｋａｗａ）ら）；ＥＰＡ１ ０４３６１８９（萬有製薬（Ｂ ＡＮＹＵ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．，ＬＴＤ））（１９９１年１ ０月７日）；ボルゲス（Ｂｏｒｇｅｓ）らの（１９８９）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒ ｍ．第１６５巻：２２３〜２３０頁；フィレップ（Ｆｉｌｅｐ）らの（１９９１ ）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｍｕｎ．第１７７巻：１ ７１〜１７６頁を参照）、ヒトに投与するためにそこから外挿される。 薬剤組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、失活および排出速度 、投与計画、および投与量、ならびに当業者に知られている他の因子に依存する 。例えば、投与される量は高血圧の症状を治療するのに充分な量である。エンド セリン媒介疾患の治療に有効な量は、微生物感染の治療のために投与されるスル ホンアミド化合物の量よりも多いと予想される。 典型的には、治療有効投与量は、約０．１ｎｇ／ｍｌから約５０〜１００μｇ ／ｍｌの活性成分の血清濃度を提供すべきである。薬剤組成物は、典型的には、 １日当たり体重１ｋｇに対して約０．０１ｍｇ〜約２０００ｍｇの化合物の投与 量を提供 すべきである。活性成分は、一度に投与、または時間間隔を投与される多数の小 さい投与量に分割することができる。正確な投与量および治療時間は治療すべき 病気の関数であり、生体内または生体外試験データからの外挿によりまたは既知 の試験プロトコールを用いて経験的に決めることができることが理解される。濃 度および投与量値は、軽減すべき状態の重さによっても変化し得ることに注目す べきである。任意の特定の患者について、特定の投与方式は個体の要求、および 組成物の投与または投与の監督についてのプロの判断に応じて経時的に調整すべ きであり、ここに記載の濃度範囲は単なる例示であり、請求の範囲の組成物の範 囲または実施を限定する意図は無いことが更に理解される。 経口投与が望まれる場合、胃の酸性環境から守るために組成物中に化合物を提 供すべきである。例えば、組成物は、胃の中では一体性を維持し腸において活性 化合物を放出する腸溶性被覆中に調製することができる。組成物は、制酸性また は他のそのような成分と組み合わせて調製することもできる。 経口組成物は、通常、不活性希釈剤または食用キャリアを含み、錠剤に圧縮す る、またはゼラチンカプセル内に封入するこ とができる。経口的治療投与のためには、活性化合物を賦形剤と組み合わせるこ とができ、錠剤、カプセルまたはトローチとして使用する。薬学的に相溶性の結 合剤およびアジュバント材料を、組成物の一部として含むことができる。 錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等は以下の成分または類似の性質の化合物を 含むことができる：微結晶セルロース、トラガカントガムおよびゼラチンのよう な結合剤；デンプンおよびラクトースのような賦形剤；限定されないがアルギン 酸およびコーンデンプンのような崩壊剤；限定されないがステアリン酸マグネシ ウムのような潤滑剤（glidant）；限定されないがコロイド二酸化珪素のような 滑剤；スクロースまたはサッカリンのような甘味料；およびペッパーミント、サ リチル酸メチルおよび果実風味剤のような風味剤。 投与ユニット形状がカプセルの場合、それは、前記種類の材料に加えて、脂肪 油のような液状キャリアを含むことができる。さらに、投与ユニット形状は、投 与ユニットの物理的形状を変化させる種々の他の材料、例えば糖の皮膜および他 の腸溶性剤を含むことができる。化合物は、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウ エハ、チューイングガム等の成分として投与することも できる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味料としてのスクロースおよびあ る種の防腐剤、染料および着色剤ならびに風味料を含んでよい。 活性物質は、所望の作用を害さない他の活性物質、または制酸剤、Ｈ2遮断剤 、および利尿剤のような所望の作用を捕捉する物質と混合することもできる。例 えば、喘息または高血圧のために化合物を用いる場合、それは、それぞれ他の気 管支拡張薬および抗高血圧薬と共に用いることができる。 非経口、皮内、皮下または局所適用のために用いられる溶液または懸濁液は以 下の任意の成分を含み得る：滅菌希釈剤、例えば注入のための水、塩水溶液、固 定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の 合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコールおよびメチルパラベン；酸化防止 剤、例えばアスコルビン酸および亜硫酸水素ナトリウム；キレート化剤、例えば エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩およ びリン酸塩；および張度を調節するための試薬、例えば塩化ナトリウムまたはデ キストロース。非経口製剤は、ガラス、プラスチックまたは他の適当な材料から なるアンプル、使い捨ての注射器または複投与バ イアルに封入することができる。 静脈内に投与する場合、適当なキャリアは、生理学的塩水またはリン酸塩緩衝 塩水（ＰＢＳ）、およびグルコース、ポレチレングリコールおよびポリプロピレ ングリコースならびにそれらの混合物のような増粘および可溶化剤を含む溶液を 含む。組織標的化リポソームを含むリポソーム葱濁液も、薬学的に許容できるキ ャリアとして適当であり得る。これらは、当業者に知られている方法により調製 する事ができる。例えば、米国特許Ｎｏ．４，５２２，８１１に記載されている ようにしてリポソーム製剤を調製することができる。 経時放出（time release）製剤または皮膜のような、体からの迅速な除去から 化合物を保護するキャリアを用いて活性化合物を調製することができる。そのよ うなキャリアは、制御放出製剤、例えば限定されないが、インプラントおよびマ イクロカプセル化デリバリー系、および生物分解性の生物学的適合性ポリマー、 例えばコラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリ オルトエステル、ポリ乳酸および他の化合物を含む。そのような製剤を調製する 方法は当業者に知られている。 化合物を、目におけるような粘膜および皮膚への局所的適用のような局所的適 用のために、ゲル、クリームおよびローションとして、および目に適用するため に、または槽内もしくは髄腔内への適用のために、調製することができる。特に 眼科用途のためのそのような溶液は、適当な塩を用いてｐＨが約５〜７の０．０ １％〜１０％等張溶液として調製することができる。吸引のような局所的適用の ために化合物をエアロゾルとして調製することができる（例えば、炎症性疾患、 特に喘息の治療のために有用なステロイドの配達のためのエアロゾルを記載して いる米国特許Ｎｏｓ．４，０４４，１２６、４，４１４，２０９および４，３６ ４，９２３を参照）。 最後に、包装材料、および該包装材料中の、エンドセリンの効果を拮抗し、エ ンドセリン媒介疾患の症状を回復し、またはＩＣ50が約１０μＭより低いＥＴセ レプターへのエンドセリンレセプターの結合を阻害するのに有効なここに記載の 化合物、並びに、該化合物およびその塩が、エンドセリンの効果を拮抗するため 、エンドセリン媒介疾患を治療するため、またはエンドセリンペプチドのＥＴレ セプターへの結合を阻害するために用いられることを指示するラベルを含んでな る製造製品として 化合物を包装することができる。 以下の実施例は説明の目的のためにのみ含まれ、発明の範囲を制限することを 意図していない。 実施例１ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スル ホンアミド 乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，２ｍｌ）中に５−アミノ−４−ブロモ−３ −メチルイソオキサゾール（１７７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を含む溶液を、乾燥 ＴＨＦ（１ｍｌ）中に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液，９０ｍｇ，２． ２ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に０〜５℃で添加した。０〜５℃で５分間撹拌した後 、反応液を室温で１０分間攪拌して反応を完了させた。反応混合物を０℃に冷却 し、乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中に溶解したチオフェン−２−スルホニルクロライド （２００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を滴加した。攪拌を１時間続け；この期間中に 反応混合物はゆっくりと周囲温度に達した。ＴＨＦを減圧下に除去した。残留物 を、水（１０ｍｌ）に溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加することにより ｐＨを１０〜１１に調節し、酢酸エチルで抽出（３×１０ｍｌ）して中性不純物 を除去した。 水層を、濃ＨＣｌで酸性化（ｐＨ２−３）し、酢酸エチルで抽出（３×１０ｍｌ ）した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮してＮ− （４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホン アミドを得た。ヘキサン／酢酸エチルを用いた再結晶により融点１２５−１２７ °Ｃの純物質を得た（１１０ｍｇ，収率３４％）。 実施例２ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−イソオキ サゾリル）チオフェン−２−スルホンアミド 乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中に５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾ ール（１７７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を含む溶液を、乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中に 水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液，９０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を含む葱 濁液に０〜５℃で添加した。０〜５℃で５分間攪拌した後、反応液を室温で１０ 分間暖めて反応を完了させた。反応混合物を０℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ ）中に溶解しておいた５−（３−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホニ ルクロライド（２７３ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。撹拌を１時 間続け；この期間中に反応混合物はゆっくりと周囲温度に達し た。ＴＨＦを減圧下に除去した。残留物を、水（１０ｍｌ）に溶解し、濃ＨＣｌ の添加によりｐＨを２−３に調節し、塩化メチレンで抽出（３×１０ｍｌ）した 。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮してＮ−（４− ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−イソオキサゾリル） チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ヘキサン／酢酸エチルを用いた再結晶 により融点１２０−１２３°Ｃの純物質を得た（１６０ｍｇ，収率４１％）。 実施例３ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−ピリジル ）チオフェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミノ−４−ブロモ−３−メ チルイソオキサゾールおよび５−（２−ピリジル）チオフェン−２−スルホンニ ルクロライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５ −（２−ピリジル）チオフェン−２−スルホンアミドを収率４０％で調製した。 酢酸エチルからの再結晶により精製を達成して融点１８６−１８８°Ｃの結晶性 固体を得た。 実施例４ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４，５−ジブロモチ オフェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミノ−４−ブロモ−３−メ チルイソオキサゾールおよび４，５−ジブロモチオフェン−２−スルホニルクロ ライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４，５− ジブロモチオフェン−２−スルホンアミドを収率４５％で調製した。酢酸エチル ／ヘキサンからの再結晶により精製を達成して融点１５３−１５５°Ｃの結晶性 固体を得た。 実施例５ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−クロロ−３−メ チルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミノ−４−ブロモ−３−メ チルイソオキサゾールおよび５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン− ２−スルホニルクロライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサ ゾリル）−５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スル ホンアミドを収率１８％で調製した。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により 精製を達成して融点１５３−１５５°Ｃの結晶性固体を得た。 実施例６ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−クロロベ ンズアミドメチル）チオフェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミノ−４−ブロモ−３−メ チルイソオキサゾールおよび５−（４−クロロベンズアミドメチル）チオフェン −２−スルホニルクロライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ サゾリル）−５−（４−クロロベンズアミドメチル）チオフェン−２−スルホン アミドを収率２７％で調製した。粗生成物を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチ ルを用いてシリカゲルカラムを通過させた。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶 により精製を達成して融点２１０°Ｃ（ｄｅｃ）の結晶性固体を得た。 実施例７ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（ベンゼンスホ ニル）チオフェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミノ−４−ブロモ−３−メ チルイソオキサゾールおよび４−ベンゼンスルホニルチオフェン−２−スルホニ ルクロライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４ −（ベンゼンスホニル）チオフェン−２−スルホンアミドを収率２６％で得た。 酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により精製を達成して融点１８１〜１８４° Ｃの結晶性固体を得た。 実施例８ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ブロモ−５−ク ロロ−チオフェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミノ−４−ブロモ−３−メ チルイソオキサゾールおよび４−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−スルホニ ルクロライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４ −ブロモ−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミドを収率２５％で得た。酢 酸エチル／ヘキサンからの再結晶により精製を達成して融点１４３〜１４５°Ｃ の結晶性固体を得た。 実施例９ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２，５−ジクロロチ オフェン−３−スルホンアミド 実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミノ−４−ブロモ−３−メ チルイソオキサゾールおよび２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホニルクロ ライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２，５− ジクロロチオフェン−３−スルホンアミドを収率４７％で得た。酢酸エチル／ヘ キサンからの再結晶により精製を達成して融点１３５〜１３８°Ｃの結晶性固体 を得た。 実施例１０ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２，５−ジメチルチ オフェン−３−スルホンアミド 実施例１に記載したのと同様の方法により、５−アミノ−４−ブロモ−３−メ チルイソオキサゾールおよび２，５−ジメチルチオフェン−３−スルホニルクロ ライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２，５− ジメチルチオフェン−３−スルホンアミドを収率５５％で得た。酢酸エチル／ヘ キサンからの再結晶により精製を達成して融点７７〜 ８０°Ｃの結晶性固体を得た。 実施例１１ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４，５−ジクロロチ オフェン−２−スルホンアミド 実施例１に記載したのと同様の方法により、５−アミノ−４−ブロモ−３−メ チルイソオキサゾールおよび４、５−ジクロロチオフェン−２−スルホニルクロ ライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４、５− ジクロロチオフェン−２−スルホンアミドを収率４２％で得た。酢酸エチル／ヘ キサンからの再結晶により精製を達成して融点１３５〜１３８°Ｃの結晶性固体 を得た。 実施例１２ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２，５−ジクロロ− ４−ブロモチオフェン−３−スルホンアミド 実施例１に記載したのと同様の方法により、５−アミノ−４−ブロモ−３−メ チルイソオキサゾールおよび４−ブロモ−２，５−ジクロロチオフェン−３−ス ルホニルクロライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル ）−２，５−ジクロロ−４−ブロモチオフェン−３−スルホンアミドを収 率５８％で得た。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により精製を達成して融点 １４６〜１４９°Ｃの結晶性固体を得た。 実施例１３ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛３−［１−メ チル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾリル］｝チオフェン−５−スルホンア ミド 実施例１に記載したのと同様の方法により、５−アミノ−４−ブロモ−３−メ チルイソオキサゾールおよび２−｛３−［１−メチル−５−（トリフルオロメチ ル）ピラゾリル］｝チオフェン−５−スルホニルクロライドからＮ−（４−ブロ モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛３−［１−メチル−５−（ト リフルオロメチル）ピラゾリル］｝チオフェン−５−スルホンアミドを収率３０ ％で得た。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により精製を達成して融点１２１ 〜１２３°Ｃの結晶性固体を得た。 実施例１４ Ｎ−（４−ブロモ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スル ホンアミド チオフェン−２−スルホニルクロライド（１８３ｍｇ，１ｍ ｍｏｌ）を乾燥ピリジン（０．５ｍｌ）中に３−アミノ−４−ブロモ−３−メチ ルイソサゾール（１７７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加した。反応混合物 を室温で３時間攪拌した。ピリジンを減圧下に除去し、残さを水と酢酸エチルと に分けた。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（３×１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ） で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させると油状残留物が残 り、それを−２０℃で固化し、次に酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により精 製して、融点１５６−１５８°Ｃの純生成物を黄褐色固体として得た（収率５１ ％）。 実施例１５ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（ベンゼンスホ ニル）チオフェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミノ−４−ブロモ−３−メ チルイソオキサゾールおよび５−ベンゼンスルホニルチオフェン−２−スルホニ ルクロライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５ −（ベンゼンスホニル）チオフェン−２−スルホンアミドを収率５９％で得た。 酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により精製を達成 して融点１３９〜１４２°Ｃの結晶性固体を得た。 実施例１６ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルホメトキ シ）チオフェン−３−スルホンアミド 実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミノ−４−ブロモ−３−メ チルイソオキサゾールおよび２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホニ ルクロライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２ −（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホンアミドを収率７３％で得た。酢 酸エチル／ヘキサンからの再結晶により精製を達成して融点１９８〜２００°Ｃ の結晶性固体を得た。 実施例１７ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル ）チオフェン−３−スルホンアミド Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボメト キシ）チオフェン−３−スルホンアミド（実施例１６）（１．５ｇ，３．９５ｍ ｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解した。次に、水酸化ナトリウムペレッ ト（１ｇ，２５ｍｍｏｌ）および数滴の水を添加した。得られた溶液を周 囲温度で１６時間攪拌した。メタノールを減圧下に除去した。残留物を水で希釈 し、酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。水層を濃塩酸で酸性化（ｐＨ＝２ ）し、酢酸エチル（２×６０ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネ シウムで乾燥し、濾過した。溶媒の除去によりＮ−（４−ブロモ−３−メチル− ５−イソオキサゾリル）−２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホンア ミド（１．２ｇ，収率８２％）が得られ、それを溶離剤として酢酸エチルを用い るシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。融点１８８−１９４° Ｃ。 実施例１８ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−フェニル アミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド アニリン（０．０９３ｇ，１ｍｍｏｌ）および１−エチル−３’［３−ジメチ ルアミノプロピル］カルボジイミド（ＥＤＣｌ）（０．１９１ｇ，１ｍｍｏｌ） を、塩化メチレン（５ｍｌ）中に懸濁させておいたＮ−（４−ブロモ−３−メチ ル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホン アミド（０．３６８ｇ，１ｍｍｏｌ）に添加して、透明 溶液を製造した。周囲温度で１時間攪拌を続けた。反応混合物を塩化メチレン（ ５０ｍｌ）で希釈し、３Ｎ塩酸溶液（３×５０ｍｌ）で洗った。併せた有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。減圧下の溶媒の除去によりＮ−（４ −ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−フェニルアミノカ ルボニル）チオフェン−３−スルホンアミドを得た。このように得られた粗生成 物を、溶離剤として酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し て生成物を得た（０．３２ｇ，収率７２％，融点１６８−１７０°Ｃ）。 実施例１９ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）１−（４’−イソプロ ピルフェニル）ピロール−２−スルホンアミドおよびＮ−（４−ブロモ−３−メ チル−５−イソオキサゾリル）１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール− ３−スルホンアミド Ａ． １−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール 氷酢酸（１００ｍｌ）を、４−イソプロピルアニリン（１０ｍｌ，７２．４ｍ ｍｏｌ）と２，５−ジメトキシテトラヒドロ フラン（９．６ｍｌ，７２．４ｍｍｏｌ）との混合物に添加し、得られる混合物 を１．５時間還流させた。反応混合物を冷却し、減圧下に酢酸を除去した。得ら れた褐色シロップを酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解し、水（２×２００ｍｌ） で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒の除去により１ −（４’−イソプロピルフェニル）ピロール（１３．２８ｇ，収率９９％）を褐 色シロップとして得た。 Ｂ． １−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−２−スルホン酸 クロロスルホン酸（１．８２ｍｌ，２７．０８ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（ １００ｍｌ）中に１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール（５．０１ｇ， ２７．０８ｍｍｏｌ）を含む溶液に０°Ｃでゆっくり添加した。得られた溶液を ０℃で１時間撹拌し、室温でさらに１時間撹拌した。減圧下にクロロホルムを除 去した。得られた褐色液体を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナ トリウムで洗った。次に、水層を濃塩酸で酸性化（ｐＨ＜１）し、次にクロロホ ルム（２×１５０ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、濾過した。減圧下の溶媒の除去により１−（４’−イソプ ロピルフェニル）ピロール−２−スルホン酸（３ｇ，収率４２％）を褐色シロッ プとして得た。 Ｃ． １−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−２−スルホニルクロライ ドおよび１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−３−スルホニルクロラ イド 五塩化リン（４．７ｇ，２２．６４ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（８．４ｍ ｌ，９０．５７ｍｍｏｌ）中に１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール− ２−スルホン酸（３ｇ，１１．３２ｍｍｏｌ）を含む溶液にゆっくり添加した。 得られた混合物を７０℃で１０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次 に破砕氷（５００ｇ）に注意深く注ぎ、クロロホルム（２００ｍｌ）で抽出した 。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。これを濾過し、溶 媒の除去により１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−２−スルホニル クロライドと１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−３−スルホニルク ロライドとの４：１混合物（２．５ｇ，７８％）を褐色油状物として得た。 Ｄ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）１−（４’−イ ソプロピルフェニル）ピロール−２−スルホン アミドおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）１−（４ ’−イソプロピルフェニル）ピロール−３−スルホンアミド 実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミノ−４−ブロモ−３−メ チルイソオキサゾールおよび１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−２ −スルホニルクロライドと１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−３− スルホニルクロライドとの混合物からＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソ オキサゾリル）１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−２−スルホンア ミドおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−１−（４ ’−イソプロピルフェニル）ピロール−３−スルホンアミドを収率６５％で調製 した。混合物を分取ＨＰＬＣにかけてＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソ オキサゾリル）１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−２−スルホンア ミド（保持時間２２．８５分，水中５％〜９５％アセトニトリルと０．１％ＴＦ Ａ，３０分間、Ｃ18分析カラム）およびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イ ソオキサゾリル）１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−３−スルホン アミド（保持時間２４．５６分，水中 ５％〜９５％アセトニトリルと０．１％ＴＦＡ，３０分間、Ｃ18分析カラム）を 油状物として得た。 実施例２０ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−ブロモチオフェ ン−２−スルホンアミド 実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミノ−４−ブロモ−３−メ チルイソオキサゾールおよび５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド からＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−ブロモチオ フェン−２−スルホンアミドを収率３０％で調製した。酢酸エチル／ヘキサンか らの再結晶により精製を達成して結晶性固体を得た。融点２４０°Ｃ（ｄｅｃ） 。 実施例２１ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−（４−メ トキシフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド ４−メトキシアニリン（０．２４６ｇ，２ｍｍｏｌ）、ブロモトリスピロリジ ノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ）（０．４６６ｇ， １ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’ −ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍｌ）を、塩化メチレン（３ｍｌ）中 に懸濁させておいたＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）− ２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミド（０．３６８ｇ，１ｍｍ ｏｌ）に添加して透明溶液を得た。室温で２４時間攪拌を続けた。反応混合物を 塩化メチレン（５０ｍｌ）で希釈し、３Ｎ塩酸溶液（３×５０ｍｌ）溶液で洗い 続いて５％炭酸ナトリウム溶液（２×５０ｍｌ）で洗った。併せた有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。減圧下に溶媒を除去してＮ−（４−ブロ モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−（４−メトキシフェニル ）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを得た。このように得ら れた粗生成物を溶離剤として酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーによ り精製した。これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して結晶性固体（０．０８ ｇ，収率１７％）を得た。融点２０２〜２０５℃。 実施例２２ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−（３−メ トキシフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド 実施例２１に記載したのと同様の方法により、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル −５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンア ミドおよび３−メトキシアニリンからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソ オキサゾリル）−２−［Ｎ−（３−メトキシフェニル）アミノカルボニル］チオ フェン−３−スルホンアミドを収率２３％で得た。粗生成物を溶離剤として酢酸 エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。これを酢酸エチル／ ヘキサンから再結晶して結晶性固体を得た。融点２００−２０２°Ｃ。 実施例２３ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−（２−メ トキシフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド 実施例２１に記載したのと同様の方法により、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル −５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンア ミドおよび２−メトキシアニリンからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソ オキサゾリル）−２−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）アミノカルボニル］チオ フェン−３−スルホンアミドを収率２６％で得た。粗 生成物を溶離剤として酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製 した。これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して結晶性固体を得た。融点７４ −８０°Ｃ。 実施例２４ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−ベンジル アミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド ベンジルアミン（０．２１４ｇ，２ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イ ル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェー ト（Ｂｏｐ）（０．４４２ｇ，１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエ チルアミン（０．１５ｍｌ）を、塩化メチレン（３ｍｌ）に懸濁させておいたＮ −（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル） チオフェン−３−スルホンアミド（０．３６８ｇ，１ｍｍｏｌ）に添加した。得 られた溶液を周囲温度で１４時間撹拌した。これを塩化メチレン（５０ｍｌ）で 希釈し、３Ｎ塩酸（３×５０ｍｌ）で洗い、続いて５％炭酸ナトリウム溶液（２ ×５０ｍｌ）で洗った。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し た。減圧下に溶媒を除去 してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−ベン ジルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミドを得た。粗生成物を溶 離剤として酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。これ を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して結晶性固体（０．１４ｇ，収率３０％） を得た。融点１８６−１９０°Ｃ。 実施例２５ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−（４−エ チルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド 実施例２４に記載したのと同様の方法により、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル −５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンア ミドおよび４−エチルアニリンからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオ キサゾリル）−２−［Ｎ−（４−エチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェ ン−３−スルホンアミドを収率３１％で調製した。粗生成物を溶離剤として酢酸 エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。これを酢酸エチル／ ヘキサンから再結晶して結晶性固体を得た。融点１８７−１９０°Ｃ。 実施例２６ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−（４−ビ フェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド 実施例２４に記載したのと同様の方法により、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル −５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンア ミドおよび４−フェニルアニリンからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソ オキサゾリル）−２−［Ｎ−（４−ビフェニル）アミノカルボニル］チオフェン −３−スルホンアミドを収率２６％で得た。粗生成物を溶離剤として酢酸エチル を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。これを酢酸エチル／ヘキサ ンから再結晶して結晶性固体を得た。融点２０５−２１２°Ｃ（ｄｅｃ）。 実施例２７ Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボメトキシ）チ オフェン−３−スルホンアミド ２−メトキシカルボニルチオフェン−３−スルホニルクロラィド（２．５０ｇ ，１０．０５ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（５．０ｍｌ）中に５−アミノ−３， ４−ジメチルイソオキサ ゾール（０．９８ｇ，８．７５ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加した。反応混合物を 室温で１６時間撹拌した。ピリジンを減圧下に除去し、残留物を水とジクロロメ タンとに分けた。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（２×５０ｍｌ）で洗い、無水硫酸マグ ネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させると油状残留物が残り、それは、シリカゲ ルでのカラムクロマトグラフィー（溶離剤として１：１ヘキサン／酢酸エチル） による精製後に褐色固体２．２０ｍｇ（６５％）を生成した。酢酸エチル／ヘキ サンからの再結晶により更なる精製を達成して、純生成物を白色固体として得た 。融点１１３−１１６°Ｃ。 実施例２８ Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオ フェン−３−スルホンアミド 実施例１７で記載したのと同様の方法により、Ｎ−（３，４−ジメチル−５− イソオキサゾリル）−２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホンアミド からＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル） チオフェン−３−スルホンアミドを収率９４％で得た。酢酸エチル／ヘキサンか らの再結晶により精製を達成して、結晶性固体を得た。 融点２０２−２０３°Ｃ。 実施例２９ Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−フェニルアミノ カルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド 実施例１８に記載したのと同様の方法により、Ｎ−（３，４−ジメチル−５− イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミドか らＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−フェニルアミ ノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミドを収率４０％で調製した。エチ ルメタノール／水からの再結晶により精製を達成して結晶性固体を得た。融点１ ７６−１７８°Ｃ。 実施例３０ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−チエニル ）チオフェン−２−スルホンアミド Ａ． ５−ブロモ−２，２’−ビチオフェン Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ，１．１２ｇ，６．３ｍｍｏｌ）を少量ず つ、氷酢酸（１０ｍｌ）およびクロロホルム（１０ｍｌ）中に２，２’−ビチオ フェン１．０ｇ（６．０１ ｍｍｏｌ）を含む撹拌下の溶液に添加した。室温で一時間撹拌した後、混合物を 氷水中に注ぎ、クロロホルム（７５ｍｌ）中に抽出した。有機層を重炭酸ナトリ ウム水溶液、水で洗い、次に硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残留物を シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけてヘキサンを用いること により淡緑固体１．３ｇ（８８％）を得た。融点５５−５６°Ｃ。 Ｂ． ５−クロロスホニル−２，２’−ビチオフェン 乾燥エーテル１０ｍｌ中に５−ブロモ−２，２’−ビチオフェン（１．５ｇ， ６．１ｍｍｏｌ）を含む撹拌下の溶液をアルゴン雰囲気下に置き、−７８℃に冷 却し、１．７Ｍ ｔ−ブチルリチウム溶液４．３ｍｌを２０分かかって添加した 。この温度で更に２０分間撹拌を続けた。次に、黄色沈殿物が形成されるまで、 −７８℃で二酸化イオウガスを吹き込んだ。二酸化イオウガスを吹き込みを更に ３分間続け、直ちに、ＴＨＦ中に溶解しておいたＮ−クロロスクシンイミド（Ｎ ＣＳ，９０２ｍｇ，６．７６ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温に暖め、さら に１．５時間撹拌を続けた。次に、混合物を濃縮し、残留物をエーテル中に溶解 した。有機層を水、ブライン溶液で洗い、硫酸 マグネシウムで乾燥した。溶媒の除去により淡黄色固体が残り、それをヘキサン から再結晶して黄色固体７００ｍｇ（４４％）を得た。融点６３−６４°Ｃ。 Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−チ エニル）チオフェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載したのと同様の方法により、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル− ５−イソオキサゾリル）−５−（２−チエニル）チオフェン−２−スルホンアミ ドを調製した。２−クロロスルホニル−５，２’−ビチオフェン（３００ｍｇ， １．１４ｍｍｏｌ）を５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（ １８３ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１０％ＭｅＯＨ／Ｃ ＨＣｌ3を用いるフラッシュクロマトグラフィー後に、淡褐色固体４３０ｍｇ（ ９４％）を得た。融点２１０°Ｃ。 実施例３１ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−３−スル ホンアミド Ａ． チオフェン−３−スルホニルクロライド 乾燥エーテル１０ｍｌ中に３−ブロモチオフェン（１．５ｇ， ９．２ｍｍｏｌ）を含む撹拌下の溶液をアルゴン雰囲気下に置き、−７８℃に冷 却した。２０分かかって、ｔ−ブチルリチウム（５．６ｍｌ、１．７Ｍのもの） の溶液を添加し、この温度で攪拌を更に２０分間続けた。次に、二酸化イオウガ スを−７８℃で吹き込み、溶液を０℃に暖め、そこでＴＨＦ８ｍｌ中のＮＣＳ（ １．４７ｇ，１２ｍｍｏｌ）を滴加した。室温まで暖めた後、攪拌を更に１時間 続け、その後、溶媒の除去により褐色油状物１．５５ｇを得た。シリカゲルでの フラッシュクロマトグラフィーにおいてヘキサンを用いることにより黄色油状物 １．２４ｇ（７４％）を得、それを放置固化して黄色結晶性固体を得た。融点３ ８−３９°Ｃ。 Ｂ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−３ −スルホンアミド 実施例２で記載したのと同様の方法により、チオフェン−３−スルホニルタロ ライドおよび５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールからＮ−（ ４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−３−スルホンア ミドを収率２２％で調製した。溶離剤として１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3を用 いるカラムクロマトグラフィーにより精製を行って 淡褐色油状物を得た。 実施例３２ Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−５−フェニルチオフェン− ２−スルホンアミド Ａ． Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−５−ブロモチオフェ ン−２−スルホンアミド ピリジン中に５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド（２．７５ｇ ，１０ｍｍｏｌ）および５−アミノ−３，４−ジメチルイソオキサゾール（１． ０７ｇ，９．５７ｍｍｏｌ）を含んでなり触媒量の４−ジメチルアミノピリジン （ＤＭＡＰ，１０ｍｇ）を含む溶液を室温で３時間攪拌した。溶液を５０℃で更 に１．５時間加熱して反応を完了させ、それをＴＬＣで判断した。ピリジンを減 圧下に除去し、酢酸エチル中への抽出後に残留物を１Ｎ ＨＣｌ（２×２５ｍｌ ）、水（１×２５ｍｌ）、ブライン溶液（１×２５ｍｌ）で洗い、硫酸マグネシ ウムで乾燥した。溶媒を蒸発させることにより粘性褐色ガムが残り、それをフラ ッシュクロマトグラフィーに付した。３％メタノールヘキサンでの溶離により純 スルホンアミド２４６ｍｇ（１０％）を得た。 Ｂ． Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオ キサゾリル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド ＴＨＦ（２ｍｌ）中のＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−５ −ブロモチオフェン−２−スルホンアミド（６８０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を、乾燥 ＴＨＦ（１ｍｌ）中の水素化ナトリウム（６０％油分散液１２１ｍｇ，３ｍｍｏ ｌ）に添加した。得られた懸濁液を℃に冷却し、メトキシエトキシメチルクロラ イド（３３４ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）を注射器により滴加した。溶液を室温ま で暖め、一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させることにより油状物が残り、それを 酢酸エチル中に抽出し、ブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ た。１０−１５％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル上のフラッシュクロ マトグラフィーに残留物を付することにより無色油状物４８０ｍｇ（５６％）を 得た。 Ｃ． Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオ キサゾリル）−５−フェニルチオフェン−２−スルホンアミド 乾燥ベンゼン（４ｍｌ）中にＮ−（メトキシエトキシメチル） −Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−５−ブロモチオフェン− ２−スルホンアミド（２００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリ フェニルホスフィン）パラジム（０）（２３ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を含む溶 液に、アルゴン雰囲気下に、炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液２ｍｌ）および続いて ９５％エタノール２ｍｌ中のフェニルボロン酸（８６ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ） を添加した。混合物を１２時間還流し、水５ｍｌで希釈し、酢酸エチル（３×２ ５ｍｌ）中に抽出した。併せた有機抽出液をブライン（１×２５ｍｌ）で洗い、 乾燥させ蒸発させた。残留物を２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル 上のフラッシュクロマトグラフィーに付してスルホンアミド１２３ｍｇ（６２％ ）を無色ガムとして得た。 Ｄ． Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−５−フェニルチオフ ェン−２−スルホンアミド ９５％エタノール３ｍｌ中にＮ−（メトキシエトキシメチル）−Ｎ−（３，４ −ジメチル−５−イソオキサゾリル）−５−フェニルチオフェン−２−スルホン アミド（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を含む溶液にＨＣｌ（３Ｎ水溶液３ｍ ｌ）を添加し、得られる混合物を６時間還流した。次に混合物を濃 縮し、水５ｍｌで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、氷酢酸を用い てｐＨ４に酸性化した。混合物を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出し、併せた 有機抽出物をブライン（１×５ｍｌ）で洗い、乾燥し蒸発させた。２％ ＭｅＯ Ｈ／ＣＨＣｌ3を用いて残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー に付し、さらに逆相ＨＰＬＣで精製することにより純スルホンアミド３３．４ｍ ｇ（４２％）を白色粉末として得た。融点１７６−１７８℃。 実施例３３ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−エチルフ ェニル）チオフェン−２−スルホンアミド Ａ． Ｎ−（５−ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピロール 水素化ナトリウム（６０％油分散液，１９１ｍ．ｇ．，４．７８ｍｍｏｌ）を 乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中に懸濁させ、得られる濁った懸濁液を氷浴 中で０℃に冷却した。乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中のピロール（３８５ ｍｇ，５．７５ｍｍｏｌ）を、１０分間で滴加した。氷浴を除去し、ガス発生が 停止するまで（１５分間）溶液を室温で撹拌し、そ こで予めテトラヒドロフラン（４．０ｍｌ）中に溶解しておいた５−ブロモチオ フェン−２−スルホニルクロライド（１．０ｇ，３．８２ｍｍｏｌ）を、スチー ルカニューレを通して滴加した。室温で１時間攪拌した後、混合物をセライト（ Ｃｅｌｉｔｅ）を通して濾過した。フィルターパッドをテトラヒドロフランで濯 ぎ、濾液を蒸発させると、淡褐色固体が得られ、それをメタノールから再結晶さ せてスルホンアミド（８２１ｍｇ，収率７４％）を白色粉末として得た。 Ｂ． ４−エチルフェニルボロン酸 乾燥エーテル（５ｍｌ）中に１−ブロモ−４−エチルベンゼン（２．０ｇ，１ １ｍｍｏｌ）を含む溶液を、乾燥エーテル中に懸濁させておいたマグネシウム屑 （３１１ｍｇ，１３ｍｍｏｌ）に滴加した。添加完了後、懸濁液を１５分間還流 させたところ、その時間までに殆ど全てのマグネシウムが反応した。次に、溶液 を、−７８℃で予めエーテル（５ｍｌ）に溶解しておいたボロン酸トリメチル（ １．１２ｇ，１１ｍｍｏｌ）に添加し、室温まで暖め、９０分間撹拌した。１０ ％ＨＣｌ水溶液（２ｍｌ）を添加することにより反応液を冷却し、溶液をエーテ ルで抽出した。併せたエーテル抽出液を１Ｍ ＮａＯＨ（２× ２０ｍｌ）で抽出し、水性抽出液を希ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、エーテル（２ ×２５ｍｌ）で抽出した。得られた併せたエーテル抽出液を水（１０ｍｌ）で一 回洗い、乾燥および蒸発させて白色固体（６７６ｍｇ，収率３８％）を得た。融 点１３８−１４０℃。 Ｃ． Ｎ−［５−（４−エチルフェニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロー ル 実施例３２Ｃで記載したのと同様の方法により、４−エチルフェニルボロン酸 およびＮ−（５−ブロモチオフェンスルホニル）ピロールからＮ−［５−（４− エチルフェニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロールを調製した。１０％酢 酸エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーで精製することにより純 スルホンアミドを褐色固体として収率８１％で得た。 Ｄ． ５−クロロスルホニル−２−（４−エチルフェニル）チオフェン メタノール（１．５ｍｌ）中にＮ−［５−（４−エチルフェニル）チオフェン −２−スルホニル］ピロール（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）および６Ｎ水酸 化ナトリウム（１ｍｌ）を含む溶液を約６時間還流した。溶媒を蒸発させ、減圧 下に乾燥 することにより油状物を得た。この油状物に、オキシ塩化リン（２５８ｍｌ，２ ．５２ｍｍｏｌ）および五塩化リン（１３１ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を添加し 、得られる褐色葱濁液を５０℃で３時間加熱した。得られる透明褐色溶液を、破 砕氷約２０ｍｌに注意深く添加し、次に、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出し た。併せた有機層をブライン（２×５ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸 発させて油状残留物を残した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル上 のフラッシュクロマトグラフィーに付することにより純塩化スルホニル（５３ｍ ｇ，５９％）を淡黄色油状物として得た。 Ｅ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−エ チルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド 実施例２で記載したのと同様の方法により、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル− ５−イソオキサゾリル）−５−（４−エチルフェニル）チオフェン−２−スルホ ンアミドを調製した。５−クロロスルホニル−２−（４−エチルフェニル）チオ フェン（４７．１ｍｇ，１１．１６ｍｍｏｌ）を５−アミノ−４−ブロモ−３− メチルイソオキサゾール（２９ｍｇ，０．１６ｍｍ ｏｌ）と反応させ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3を用いるフラッシュクロマトグ ラフィー後に、淡褐色固体（４６ｍｇ，収率６６％）を得た。融点１７２−１７ ５℃。 実施例３４ Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２ −スルホンアミド Ａ． ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロライド ベンゾ［ｂ］チオフェン（１．５０ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２０ｍｌ 中において０℃で攪拌した。ｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍ １６．８ｍｍｏｌ ，９．９ｍｌ）を５分間でゆっくり添加した。５０分後、反応フラスコにＳＯ2 を流入し、粘性白色沈殿物を形成した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次 にＮＣＳ（１．６４ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃に 暖め、３０分間撹拌した。それを酢酸エチル（１５０ｍｌ）に注ぎ、ブライン（ ３×１００ｍｌ）で洗った。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して褐 色油状物２．２９ｇを収集した。褐色油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ ５％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、それにより黄褐色固体（１．３９ｇ，収率 ５３％）を提供した。 Ｂ． Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）ベンゾ［ｂ］チオフェ ン−２−スルホンアミド ３，４−ジメチル−５−アミノ−イソオキサゾール（０．２２４ｇ，２．０ｍ ｍｏｌ）とＤＭＡＰ５０ｍｇをピリジン５ｍｌ中で２５℃で攪拌した。ベンゾ［ ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロライド（０．１６ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を 添加し、暗褐色−黄色反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、酢酸エチル１０ ０ｍｌ中に注ぎ、２％ＨＣｌ（３×５０ｍｌ）で洗った。有機相をＭｇＳＯ4， で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色油状物／固体０．６１ｇを得た。褐色油状物／ 固体をフラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して 薄褐色固体０．３７ｇを得た。これをメタノール１０ｍｌおよびＮａＯＨ０．５ ｇ中で撹拌した。メタノール性溶液を１時間加熱還流し、次に２５℃に冷却し、 メタノールを減圧下に除去した。得られる残留物を２％ＨＣｌ（１００ｍｌ）で ｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出液をＭｇ ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色−オレンジ色固体０．２２５ｇを得た。 ＣＨＣｌ3／ヘキサンからの再結晶により薄褐色−黄色固体（０．１９４ｇ，収 率３１％）を得た。 融点１５７−１６０℃。 実施例３５ Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−ス ルホンアミド Ａ． ベンゾ［ｂ］フラン−２−スルホニルクロライド 実施例３４Ａと同様にして、ベンゾ［ｂ］フラン（１．６１ｇ，１３．６ｍｍ ｏｌ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ，１７．７ｍｍｏｌ，１０．４ｍｌ）およびＮ ＣＳ（２．０ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）からベンゾ［ｂ］フラン−２−スルホニル クロライドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキ サン）により褐色固体（１．８４ｇ，収率６２％）を得た。 Ｂ． Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）ベンゾ［ｂ］フラン− ２−スルホンアミド 実施例３４Ｂで記載したのと同様の方法より、３，４−ジメチル−５−アミノ イソオキサゾール（７８ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）およびベンゾ［ｂ］フラン− ２−スルホニルクロライド（０．４６ｇ，２．１ｍｍｏｌ）からＮ−（３，４− ジメチル−５−イソオキサゾリル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−スルホン アミドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（３０％ 酢酸エチル／ヘキ サン）により薄黄色固体０．１８６ｇを得、それをメタノール１０ｍｌ中のＮａ ＯＨ ３１ｍｇで処理した。ＣＨＣｌ3／ヘキサンから再結晶することにより薄 褐色固体（９０ｍｇ，収率４４％）を得た。融点１６０．５−１６３℃。 実施例３６ Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）フラン−２−スルホンアミド Ａ． フラン−２−スルホニルクロライド 実施例３４Ａと同様にして、溶媒としてエーテル（３０ｍｌ）を用いてフラン （０．９６ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ，１７ｍｍｏｌ， １０ｍｌ）およびＮＣＳ（２．２７ｇ，１７ｍｍｏｌ）からフラン−２−スルホ ニルクロライドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５％ 酢酸エチル ／ヘキサン）により黄色液体（１．２２ｇ，収率５２％）を得た。 Ｂ． Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）フラン−２−スルホン アミド 実施例３４Ｂで記載したのと同様にして、３，４−ジメチル −５−アミノイソオキサゾール（０．１２２ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、フラン−２ −スルホニルクロライド（０．５０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（６４ ｍｇ）からＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）フラン−２−スル ホンアミドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％ 酢酸エチル／ ヘキサン）により黄色固体７０ｍｇを得た。ＣＨＣｌ3／ヘキサンから再結晶す ることにより淡白色固体（４６ｍｇ，収率２９％）を得た。融点１０７−１１０ ℃。 実施例３７ Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−３−メトキシ−２−チオフ ェンスルホンアミド Ａ． ３−メトキシ−２−チオフェンスルホニルクロライド クロロスルホン酸（ＣｌＳＯ3Ｈ，２．３１ｇ，１９．６２ｍｍｏｌ）を、Ｃ ＨＣｌ3（８０ｍｌ）中に３−メトキシチオフェン（２．２９ｇ，１９．６２ｍ ｍｏｌ）を含む溶液に０℃でゆっくりと添加した。得られた混合物を０℃で３０ 分間撹拌した。溶媒を室温で減圧下に蒸発させ、残留物をＰＯＣｌ3（１５ｍｌ ，１５６．９６ｍｍｏｌ）中に懸濁させ、ＰＣｌ5（８．２ｇ，３９．２４ｍｏ ｌ）をゆっくり添加した。反応液 を６０℃で１８時間撹拌し、室温に冷却し、破砕氷（２００ｇ）上に注いだ。反 応混合物をＣＨＣｌ3（２×１５０ｍｌ）で抽出し、併せた有機層を乾燥（Ｍｇ ＳＯ4）した。固体を濾去し、濾液を濃縮して３−メトキシ−２−チオフェンス ルホニルクロライドを褐色油状物（１．８１ｇ，収率４３％）として得た。 Ｂ． Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−３−メトキシ−２− チオフェンスルホンアミド 水素化ナトリウム（１．０２ｇ，２５．５６ｍｍｏｌ，鉱油中６０％懸濁液） を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に３−メトキシ−２−チオフェンスルホニルクロライ ド（１．１８ｇ，８．５２ｍｍｏｌ）および３，４−ジメチル−５−アミノイソ オキサゾール（１．０５ｇ，９．３７ｍｍｏｌ）を含む溶液に室温で添加した。 得られる混合物を４時間還流した。ＴＨＦを減圧下に除去した。残留物を水（１ ０ｍｌ）に溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加することによりｐＨを１０ 〜１１に調節し、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出して中性不純物を除去した 。水層を濃ＨＣｌ（ｐＨ２−３）で酸性化し、塩化メチレン（３×１０ｍｌ）で 抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して粗油状物を得た。逆 相ＨＰＬＣでさらに精製 することにより黄色油状物（保持時間１４．９４分，Ｈ2Ｏ中５％〜９５％アセ トニトリルと０．１％ＴＦＡで３０分間，Ｃ18分析カラム）を得た。 実施例３８ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−フェニル−２− チオフェンスルホンアミドおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ サゾリル）−４−フェニル−２−チオフェンスルホンアミド Ａ． ３−フェニル−２−チオフェンスルホニルクロライドおよび４−フェニル −２−チオフェンスルホニルクロライド ｎ−ブチルリチウム（２．３８Ｍ，１７．２ｍｌ，４１．０３ｍｍｏｌ）を、 Ｅｔ2Ｏ（２５ｍｌ）中に３−フェニルチオフェン（５．４７ｇ，３４．２ｍｍ ｏｌ）を含む溶液に０℃でゆっくりと添加した。氷浴を除去し、混合物を室温で ２時間撹拌し、−３０℃に冷却（ＣＯ2／アセトン）し、反応混合物にＳＯ2ガス を２０分間吹き込んだ。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＮＣＳ（６．０６ｇ，４４．５ ｍｍｏｌ）を含む溶液を添加した。反応液を室温まで暖め、１６時間攪拌した。 粗混合物を濾過し、固体をＥｔ2Ｏで洗った。併せた有機層を濃縮し、残留 物をクロマトグラフィー（ヘキサン／ＣＨＣｌ3）に付して３−フェニル−２− チオフェンスルホニルクロライドおよび４−フェニル−２−チオフェンスルホニ ルクロライドを１：１混合物として得た（１．４６ｇ，１６．５％，白色固体） 。 Ｂ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−フェニル −２−チオフェンスルホンアミドおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イ ソオキサゾリル）−４−フェニル−２−チオフェンスルホンアミド 実施例１で記載したように、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサ ゾリル）−３−フェニル−２−チオフェンスルホンアミドおよびＮ−（４−ブロ モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−フェニル−２−チオフェンスル ホンアミドを調製した。生成物粗混合物のフラクションをＨＰＬＣで精製してＮ −（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−フェニル−２−チ オフェンスルホンアミド（薄褐色固体、保持時間２０．４８分，水中５％〜９５ ％アセトニトリルと０．１％ＴＦＡで３０分間，Ｃ18分析カラム、融点１０５〜 １０７℃）およびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４ −フェニル−２−チオフェンスルホンアミ ド（淡黄色固体、融点１０８−１１０℃、保持時間２１．３５分、同一条件）を 得た。 実施例３９ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル ）ベンゼンスルホンアミド 乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中に５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾ ール（３５４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を含む溶液を、０〜５℃で、乾燥ＴＨＦ（ １ｍｌ）中に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液，１８８ｍｇ，４．４ｍｍ ｏｌ）を含む懸濁液に添加した。０〜５℃で１０分間撹拌した後、反応液を１０ 分間室温に暖めて反応を完了した。反応混合物を０℃に再冷却し、４−ｔｅｒｔ −ブチルベンゼンスルホニルクロライド（５１２ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）をゆっ くりと添加した。０〜５℃で、２０分間撹拌を続けた。メタノール（０．４ｍｌ ）を添加し、続いて水（０．５ｍｌ）を添加することにより過剰の水素化ナトリ ウムを分解した。混合物を塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液 を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、それ を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して白色固体を収率２１％で得た。融 点１７０℃（ｄｅｃ）。 実施例４０ Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−メチルベンゾ［ｂ］チ オフェン−３−スルホンアミド Ａ． ２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ，２６ｍｍｏｌｅｓ，１５ｍｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍ ｌ）中にベンゾ［ｂ］チオフェン（１７ｍｍｏｌｅｓ，２．３ｇ）を含む撹拌下 の溶液に５０℃で添加した。得られる明黄色反応混合物を−３０℃に暖め、ヨー ドメタン（２６ｍｍｏｌｅｓ，１．６ｍｌ）を添加した。−３０で１０分後、溶 液を周囲温度に暖め、さらに３０分間撹拌し、次にエーテル（１００ｍｌ）で希 釈し、ブライン（２×１００ｍｌ）で洗った。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、 濾過し、濃縮して２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン２．４８ｇ（９８％）を薄 黄色固体として収集した。 Ｂ． ２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライド 塩化スルフリル（９．５ｍｍｏｌｅｓ，０．７６ｍｌ）を、撹拌下のジメチル ホムアミドの溶液（ＤＭＦ；１１．２ｍｍｏ ｌｅｓ，０．８７ｍｌ）に０℃で添加し、得られる淡黄色溶液を０℃で２０分間 攪拌した。次に２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（５．６ｍｍｏｌｅｓ，０． ８３ｇ）を添加し、反応混合物をＤＭＦ２ｍｌで希釈し、８５℃に加熱した。８ ５℃で２．５時間後、褐色反応混合物を周囲温度に冷却し、氷（〜１００ｍｌ） に添加した。水相を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、有機相を乾燥（ＭｇＳ Ｏ4）し、濾過し、濃縮してオレンジ−褐色固体を収集した。フラッシュクロマ トグラフィー（４％酢酸エチル／ヘキサン）により２−メチルベンゾ［ｂ］チオ フェン−３−スルホニルクロライド０．８９ｇ（６４％）を黄色固体として提供 した。 Ｃ． Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−メチルベンゾ［ ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド ２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライド（１．７ｍｍ ｏｌｅｓ，０．４１ｇ）を、３，４−ジメチル−５−アミノイソオキサゾール（ ０．７５ｍｍｏｌｅｓ，８４ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ； ５０ｍｇ）およびピリジン（５０ｍｌ）からなる溶液に周囲温度で添加した。２ ４時間後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で 希釈し、２％ＨＣｌ（３×５０ｍｌ）で洗った。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し 、濾過し、濃縮して褐色−オレンジ固体を収集し、それをメタノール（１０ｍｌ ）とＮａＯＨ（６０ｍｇ）とからなる溶液に溶解した。溶液を周囲温度で１時間 撹拌し、メタノールを蒸発させ、得られ残留物を２％ＨＣｌ（３×５０ｍｇ）で 希釈し、酢酸エチル（７５ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、 濾過し、濃縮して褐色固体を収集した。クロロホルムおよびヘキサンから再結晶 してＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−メチルベンゾ［ｂ ］チオフェン−３−スルホンアミド９３ｍｇ（３８％）を薄黄色結晶として得た 。融点１７４−１７６℃。 実施例４１ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−メチルベンゾ［ ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド ＮａＨ（６０％油分散液，２．５ｍｍｏｌｅｓ，１００ｍｇ）を、４−ブロモ −３−メチル−５−アミノイソオキサゾール（１．０ｍｍｏｌｅｓ，０．１７７ ｇ）の溶液に添加した。ＴＨＦ（５ｍｌ）を０℃で添加し、得られる反応混合物 を０℃で１０分間攪拌した。２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３− スルホニルクロライド（１．２ｍｍｏｌｅｓ，０．２８ｇ）を添加し、反応混合 物を０℃で２０分間撹拌し、次に周囲温度で１時間暖め、続いて水２ｍｌを添加 した。混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、２％ＨＣｌ（２×５０ｍｌ ）で洗い、次にブライン（５０ｍｌ）で洗った。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し 、濾過し、濃縮した。粗反応混合物を再結晶してＮ−（４−ブロモ−３−メチル −５−イソオキサゾリル）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン アミド０．２４ｇ（６３％）を淡白色固体として得た。融点１３１−１３３℃。 実施例４２ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−エチルベンゾ［ ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド Ａ． ２−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン 実施例４０Ａの方法により、ベンゾ［ｂ］チオフェン（７．５ｍｍｏｌｅｓ， １．０ｇ），ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ，８．９ｍｍｏｌｅｓ，５．３ｍｌ），ヨ ードエタン（８．９ｍｍｏｌｅｓ，０．７２ｍｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）を 用いて２−エチルベンゾ［ｂ］チオフェンを調製した。黄色液体 １．２ｇ（９９％）を単離した。 Ｂ． ２−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライド 実施例４０Ｂの方法により、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；１３．６ｍｍｏ ｌｅｓ，１．１ｍｌ）、塩化スルホニル（１１．５ｍｍｏｌｅｓ，０．９３ｍｌ ）を用いて、２−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライドを 調製した。フラッシュクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）により 薄黄色固体１．３４ｇ（７６％）を提供した。 Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−エチルベ ンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド 実施例４１の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５−アミノイソオキサゾ ール（１．０ｍｍｏｌｅｓ，０．１７７ｇ）、ＮａＨ（２．５ｍｍｏｌｅｓ，１ ００ｍｇ）、２−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライド（ １．２ｍｍｏｌｅｓ，０．３１ｇ）およびＴＨＦ（７ｍｌ）を用いて、Ｎ−（４ −ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−エチルベンゾ［ｂ］チオ フェン−３−スルホンアミドを調製した。クロロホルムおよびヘキサンから再結 晶することにより褐 色結晶性固体０．２４ｇ（６０％）を得た。融点１１８．５−１２０℃。 実施例４３ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ベンジルベンゾ ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド Ａ． ２−ベンジルベンゾ［ｂ］チオフェン 実施例４０Ａの方法により、ベンゾ［ｂ］チオフェン（７．５ｍｍｏｌｅｓ， １．０ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ，１１．２ｍｍｏｌｅｓ，６．６ｍｌ）、 臭化ベンジル（１０．２ｍｍｏｌｅｓ，１．３ｍｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ） を用いて２−ベンジルベンゾ［ｂ］チオフェンを調製した。フラッシュクロマト グラフィー（ヘキサン）により黄色液体０．６６ｇ（３９％）を得た。 Ｂ． ２−ベンジルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライド 実施例４０Ｂの方法により、ＤＭＦ（５．４ｍｍｏｌｅｓ，０．４１ｍｌ）、 塩化スルフリル（４．６ｍｍｏｌｅｓ，０．３７ｍｌ）および２−ベンジルベン ゾ［ｂ］チオフェンを用いて２−ベンジルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホ ニル クロライドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキ サン）により黄色固体０．５５ｇ（６４％）を提供した。 Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ベンジル ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド 実施例４１の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５−アミノイソオキサゾ ール（１．０ｍｍｏｌｅｓ，０．１７７ｇ）、ＮａＨ（２．５ｍｍｏｌｅｓ，１ ００ｍｇ）、２−ベンジルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライド （１．２ｍｍｏｌｅｓ，０．３９ｇ）およびＴＨＦ（７ｍｌ）を用いてＮ−（４ −ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ベンジルベンゾ［ｂ］チ オフェン−３−スルホンアミドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５ ％メタノール／クロロホルム）に付し、続いてクロロホルムおよびヘキサンから 再結晶することにより褐色結晶性固体０．１１ｇ（２４％）を得た。融点１２０ −１２３℃。 実施例４４ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ブチルベンゾ［ ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド Ａ． ２−ブチルベンゾ［ｂ］チオフェン 実施例４０Ａの方法により、ベンゾ［ｂ］チオフェン（７．５ｍｍｏｌｅｓ， １．０ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ，９．７ｍｍｏｌｅｓ，５．７ｍｌ）、１ −ブロモブタン（９．７ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｍｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ） を用いて、２−ｎ−ブチルベンゾ［ｂ］チオフェンを調製した。黄色液体０．６ ５ｇ（４６％）を単離した。 Ｂ． ２−ｎ−ブチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライド 実施例４０Ｂの方法により、ＤＭＦ（６．６ｍｍｏｌｅｓ，０．５１ｍｌ）、 塩化スルフリル（５．６ｍｍｏｌｅｓ，０．４５ｍｌ）および２−ｎ−ブチルベ ンゾ［ｂ］チオフェン（３．３ｍｍｏｌｅｓ，０．６３ｇ）を用いて２−ｎ−ブ チルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライドを調製した。フラッシ ュクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）によりオレンジ固体０．６ ８ｇ（７１％）を提供した。 Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ｎ−ブチ ルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド 実施例４１の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５−アミノイソオキサゾ ール（１．０ｍｍｏｌｅｓ，０．１７７ｇ）、ＮａＨ（２．５ｍｍｏｌｅｓ，１ ００ｍｇ）、２−ｎ−ブチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルタロライ ド（１．２ｍｍｏｌｅｓ，０．３５ｇ）およびＴＨＦ（６ｍｌ）を用いてＮ−（ ４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ｎ−ブチルベンゾ［ｂ ］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。酢酸エチルおよびヘキサンから 再結晶することにより黄色固体０．２４ｇ（５６％）を提供した。融点１２４． ５−１２６℃。 実施例４５ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ｎ−プロピルベ ンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド Ａ． ２−ｎ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン 実施例４０Ａの方法により、ベンゾ［ｂ］チオフェン（７．５ｍｍｏｌｅｓ， １．０ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ，９．７ｍｍｏｌｅｓ，５．７ｍｌ）、ｎ −ブロモプロパン（９．７ｍｍｏｌｅｓ，０．８８ｍｌ）およびＴＨＦ（２０ｍ ｌ）を用いて２−ｎ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェンを調製した。薄 黄色液体１．１１ｇ（８５％）を単離した。 Ｂ． ２−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライド 実施例４０Ｂの方法により、ＤＭＦ（３．６ｍｍｏｌｅｓ，０．２８ｍｌ）、 塩化スルフリル（３．１ｍｍｏｌｅｓ，０．２５ｍｌ）および２−プロピルベン ゾ［ｂ］チオフェン（１．８ｍｍｏｌｅｓ，０．３２ｇ）を用いて２−プロピル ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライドを調製した。フラッシュク ロマトグラフィー（３％酢酸エチル／ヘキサン）により黄色固体０．２８ｇ（５ ６％）を提供した。 Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ｎ−プロ ピルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド 実施例４１の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５−アミノイソオキサゾ ール（０．６８ｍｍｏｌｅｓ，０．１２ｇ）、ＮａＨ（１．７ｍｍｏｌｅｓ，６ ．８ｍｇ）、２−ｎ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロラ イド（０．８２ｍｍｏｌｅｓ，０．２３ｇ）およびＴＨＦ（３ｍｌ）を用いて、 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ リル）−２−ｎ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミドを調製 した。クロロホルムおよびヘキサンから再結晶することにより黄色結晶性固体０ ．１９ｇ（６７％）を得た。融点１３６−１３８℃。 実施例４６ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ｉ−プロピルベ ンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド Ａ． ２−ｉ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン 実施例４０Ａの方法により、ベンゾ［ｂ］チオフェン（７．５ｍｍｏｌｅｓ， １．０ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ，１１．２ｍｍｏｌｅｓ，６．６ｍｌ）、 ２−ヨードプロパン（１１．２ｍｍｏｌｅｓ，１．１２ｍｌ）およびＴＨＦ（２ ０ｍｌ）を用いて、室温で２４時間撹拌して２−ｉ−プロピルベンゾ［ｂ］チオ フェンを調製した。これを黄色固体として単離した（１．１１ｇ、収率８５％） 。 Ｂ． ２−ｉ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライド 実施例４０Ｂの方法により、ＤＭＦ（５．２ｍｍｏｌｅｓ， ０．４０ｍｌ）を使用して、塩化スルフリル（４．２ｍｍｏｌｅｓ，０．３４ｍ ｌ）および２−ｉ−プロピルベンゾ［ｂ］チォフェン（２．１ｍｍｏｌｅｓ，０ ．３７ｇ）を用いて２−ｉ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニル クロライド化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（１％酢酸エチル ／ヘキサン）により黄色固体０．１７ｇ（２９％）を提供した。 Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ｉ−プロ ピルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド 実施例４１の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５−アミノイソオキサゾ ール（０．５５ｍｍｏｌｅｓ，９．７ｍｇ）、ＮａＨ（１．４ｍｍｏｌｅｓ，５ ．５ｍｇ）、２−ｉ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロラ イド（０．６０ｍｍｏｌｅｓ，０．１７ｇ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）を用いて、 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ｉ−プロピルベ ンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。クロロホルムおよびヘ キサンから再結晶することにより褐色結晶性固体８９ｍｇ（３９％）を得た。 融点１５７．５−１５９℃。 実施例４７ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−エチルベ ンジル）ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−スルホンアミド Ａ． α−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン）−４−エチルベンジルアルコール 実施例４０Ａの方法により、ベンゾ［ｂ］チオフェン（７．５ｍｍｏｌｅｓ， １．０ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ（９．７ｍｍｏｌｅｓ，１．７Ｍ，５．７ｍｌ）、４ −エチルベンズアルデヒド（８．９ｍｍｏｌｅｓ，１．２２ｍｌ）およびＴＨＦ （２０ｍｌ）を用いてα−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン）−４−エチルベンジ ルアルコールを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ ヘキサン）により黄色固体０．７９ｇ（８９％）を提供した。 Ｂ． ２−（４−エチルベンジル）ベンゾ［ｂ］チオフェン α−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン）−４−エチルベンジルアルコール（４． ０ｍｍｏｌｅｓ，１．１ｇ）、トリエチルシラン（４．４ｍｍｏｌｅｓ，０．１ １ｍｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2 （２０ｍｌ）からなる溶液に、０℃でＴＦＡ（８．１ｍｍｏｌｅｓ，０．６２ｍ ｌ）を添加した。溶液を０℃で３０分間撹拌し、次にエーテル（１００ｍｌ）で 希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（１００ｍｌ）で洗った。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4） し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘキ サン）により白色固体０．６９ｇ（６８％）を提供した。 Ｃ． ２−（４−エチルベンジル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルク ロライド 実施例４０Ｂの方法により、ＤＭＦ（５．４ｍｍｏｌｅｓ，０．４２ｍｌ）、 塩化スルフリル（４．６ｍｍｏｌｅｓ，０．３７ｍｌ）および２−（４−エチル ベンジル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（２．７ｍｍｏｌｅｓ，０．６９ｇ）を用い て２−（４−エチルベンジル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロラ イドを調製した。フラッシュクロマトグラフィ−（２％酢酸エチル／ヘキサン） によりオレンジ固体０．４３ｇ（４５％）を提供した。 Ｄ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−エ チルベンジル）ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３ −スルホンアミド 実施例４１の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５−アミノイソオキサゾ ール（１．０ｍｍｏｌｅｓ，０．１７７ｇ）、ＮａＨ（２．５ｍｍｏｌｅｓ，１ ００ｍｇ）、２−（４−エチルベンジル）ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−スル ホニルクロライド（１．２ｍｍｏｌｅｓ，０．４２ｇ）およびＴＨＦ（６ｍｌ） を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４ −エチルベンジル）ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−スルホンアミドを調製した 。フラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、続い てクロロホルムおよびヘキサンから再結晶することにより褐色固体０．２１ｇ（ ４３％）を提供した。融点１２８−１３０℃。 実施例４８ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メ チレンジオキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−スルホンアミド Ａ． α−（２−ベンゾ［ｂ］チエニル）−３，４−（メチレンジオキシ）ベン ジルアルコール 実施例４０Ａの方法により、ベンゾ［ｂ］チオフェン（７．５ ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ，９．７ｍｍｏｌｅｓ，５ ．７ｍｌ）、ピペロナール（８．９ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｇ）およびＴＨＦ（２ ０ｍｌ）を用いてα−（２−ベンゾ［ｂ］チエニル）−３，４−（メチレンジオ キシ）ベンジルアルコールを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により黄色固体１．６ｇ（７４％）を提供した。 Ｂ． ２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］チオフェン 実施例４７Ｂの方法により、α−（２−ベンゾ［ｂ］チエニル）−３，４−（ メチレンジオキシ）ベンジルアルコール（６．２ｍｍｏｌｅｓ，１．８ｇ）、ト リエチルシラン（６．８ｍｍｏｌｅｓ，１．１ｍｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ） およびＴＦＡ（１２．４ｍｍｏｌｅｓ，０．９５ｍｌ）を用いて−［３，４−（ メチレンジオキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］チオフェンを調製した。ヘキサンか ら再結晶することにより薄オレンジ固体１．２ｇ（７３％）を得た。 Ｃ． ２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］チオフェン −３−スルホニルクロライド 実施例４０Ｂの方法により、ＤＭＦ（９．１ｍｍｏｌｅｓ，０．７０ｍｌ）、 塩化スルフリル（７．７ｍｍｏｌｅｓ，０．６２ｍｌ）および２−［３，４−（ メチレンジオキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］チオフェン（４．６ｍｍｏｌｅｓ， １．２ｇ）を用いて２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ ］チオフェン−３−スルホニルクロライドを調製した。フラッシュクロマトグラ フィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）により薄黄色固体０．７１ｇ（４２％）を 提供した。 Ｄ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４ −（メチレンジオキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミ ド 実施例４１の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５−アミノイソオキサゾ ール（１．０ｍｍｏｌｅｓ，０．１７７ｇ）、ＮａＨ（２．５ｍｍｏｌｅｓ，１ ００ｍｇ）、２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］チオ フエン−３−スルホニルクロライド（１．１ｍｍｏｌｅｓ，０．４０ｇ）および ＴＨＦ（７ｍｌ）を用いてＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ ル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］チオフェン −３−スルホンアミドを調製し た。フラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、続 いてクロロホルムおよびヘキサンから再結晶することにより褐色結晶性固体０． ２３ｇ（４５％）を得た。融点１６４−１６５℃。 実施例４９ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）ベンゾ−２，１，３− チアジアゾール−４−スルホンアミド 実施例３９に記載の手順に従って、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソ オキサゾールおよび２，１，３−チアジアゾール−４−スルホニルクロライドか らＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）ベンゾ−２， １， ３−チアジアゾール−４−スルホンアミドを調製した。粗生成物を、酢酸エチル ／ヘキサンから再結晶することにより精製して結晶性固体を収率３４％で得た。 融点１７７−１７９℃。 実施例５０ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−１−メチルインドー ル−２−スルホンアミド Ａ． ２−メチルインドール−２−スルホニルクロライド 実施例３４の方法により、１−メチルインドール（７．８ｍ ｍｏｌｅｓ，１．０ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７ｍ，９．４ｍｍｏｌｅｓ，５． ５ｍｌ）、二酸化イオウ、ＮＣＳ（８．６ｍｍｏｌｅｓ，１．２ｇ）およびＴＨ Ｆ（１５ｍｌ）を用いて２−メチルインドール−２−スルホニルクロライドを調 製した。フラッシュクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）により黄 色固体０．６６ｇ（３６％）を提供した。 Ｂ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−１−メチルイ ンドール−２−スルホンアミド 実施例４１の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５−アミノイソオキサゾ ール（１．０ｍｍｏｌｅｓ，０．１８ｇ）、ＮａＨ（２．５ｍｍｏｌｅｓ，６０ ｍｇ）、１−メチルインドール−２−スルホニルクロライド（１．２ｍｍｏｌｅ ｓ，０．２６ｇ）およびＴＨＦ（７ｍｌ）を用いてＮ−（４−ブロモ−３−メチ ル−５−イソオキサゾリル）−１−メチルインドール−２−スルホンアミドを調 製した。クロロホルムおよびヘキサンから再結晶することにより褐色固体０．２ ８ｇ（７７％）を提供した。融点１３２−１３４℃。 実施例５１ Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−ジベンゾフランスルホ ンアミド Ａ． ２−ジベンゾフランスルホニルクロライド ２−ジベンゾフランスルホン酸（１２．８ｍｍｏｌ）を、７０℃でオキシ塩化 リン（１．３０ｍｌ，１４．０ｍｏｌ）と一緒に２時間加熱した。過剰のオキシ 塩化リンを減圧下に除去した。残留物を、氷水でかき混ぜ、酢酸エチルで抽出し た。抽出物を５％重炭酸ナトリウムで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃 縮して粗の２−ジベンゾフランスルホニルクロライド２．９ｇを得た。 Ｂ． Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−ジベンゾフラン スルホンアミド 工程（ａ）からの２−ジベンゾフランスルホニルクロライドを、ピリジン（２ ．０ｍｌ）中に５−アミノ−３，４−ジメチルイソオキサゾール（２５０ｍｇ， ２．２ｍｍｏｌ）および４−（ジメチル）アミノピリジン（５ｍｇ）を含む溶液 に添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。ピリジンを減圧下に除去し、 残留物を水と酢酸エチルとに分けた。有機層を、１Ｎ ＨＣｌ（２×２５ｍｌ）、ブライン（２５ｍｌ）で洗い、無水硫酸マグネシウム で乾燥した。溶媒を蒸発させることにより、油状残留物が残り、それは、シリカ ゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてクロロホルム中１％メタノ ール）により白色固体を産生した（収率３２％）。クロロホルム／ヘキサンから の再結晶により精製を達成して白色「綿状」固体を得た。融点１７３−１７５℃ （ｄｅｃ）。 実施例５２ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−（３，４ −メチレンジオキシ）フェニル］−エトキシカルボニル−３−スルホンアミド セサモールの代わりに２−（３，４−メチレンジオキシ）フェニルエタノール を使用した以外は実施例９７に記載されたのと同様の方法によりＮ−（４−クロ ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−（３，４−メチレンジオ キシ）フェニル］−エトキシカルボニル−３−スルホンアミドを調製した。ＨＰ ＬＣにより最終生成物を黄色油状物（５００ｍｇ，収率２５％）として得た。 実施例５３ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−フェニルチオフ ェン−３−スルホンアミド Ａ． ３−ブロモ−２−フェニルチオフェン テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４００ｍｇ）、Ｎａ2Ｃ Ｏ3（４Ｍ，８０ｍｌ，３２０ｍｍｏｌ）およびエタノール（８０ｍｌ）中の溶 液としてのフェニルボロン酸（３．８１ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）を、順次、ベン ゼン（１００ｍｌ）中に２，３−ジブロモチオフェン（７．３３ｇ，３０．３ｍ ｍｏｌ）を含む溶液に添加した。混合物を１２時間加熱還流した。粗混合物の水 層を除去し、有機層をＥｔ2Ｏ（２００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＮａＣＨ（２× １５０ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ2）し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留 物を、溶離剤としてヘキサンを用いてクロマトグラフィーに付して３−ブロモ− ２−フェニルチオフェン（３．３１ｇ，収率４７％）を透明油状物として得た。 Ｂ． ２−フェニルチオフェン−３−スルホニルクロライド ｎ−ＢｕＬｉ（２．３８Ｍ，１１．５ｍｌ，２７．２８ｍｍｏｌ）を、エーテ ル（５０ｍｌ）中に３−ブロモ−２−フェニ ルチオフェン（２２．７３ｍｍｏｌ）を含む溶液にゆっくりと添加した。反応液 を０℃で１時間撹拌した。ＳＯ2を０℃で混合物に１５分間吹き込み、続いてＴ ＨＦ（２０ｍｌ）中の懸濁液としてのＮＣＳ（３．９５ｇ，２９．５５ｍｍｏｌ ）を添加した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）により精製し て２−フェニルチオフェン−３−スルホニルクロライド（１．２３ｇ，収率３４ ％）を白色固体として得た。 Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−フェニル チオフェン−３−スルホンアミド 実施例１に記載の方法を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオ キサゾリル）−２−フェニルチオフェン−３−スルホンアミドを２−フェニル− ３−チオフェンスルホニルクロライドから調製した。生成物をＨＰＬＣにより精 製して赤色固体を得た（収率７７％）。融点８６−８９℃。 実施例５４ ３−フェノキシ−Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）チオ フェン−２−スルホンアミド Ａ． ３−フェノキシチオフェン 塩化第一銅（３．０８ｇ，３１．１ｍｍｏｌ）およびフェ ノール（８．７８ｇ，９３．３ｍｍｏｌ）を、順次、ピリジン（１５０ｍｌ）中 に３−ブロモチオフェン（５．０６ｇ，３１．１ｍｍｏｌ）を含む溶液を添加し た。次に、水素化ナトリウム（３．７３ｇ，９３．３ｍｍｏｌ，鉱油中６０％分 散液）をゆっくりと添加した。反応液をアルゴン雰囲気下に２０時間加熱還流し た。ピリジンを減圧下に除去した。残留物をＥｔ2Ｏ（２００ｍｌ）で希釈し、 １Ｎ ＮａＯＨ（３×１００ｍｌ）、１Ｎ ＨＣｌ（２×１５０ｍｌ）および１ Ｎ ＮａＯＨ（１５０ｍｌ）で洗った。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し 、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーに付してヘキサンを用いて３ −フェノキシチオフェン（４．０ｇ，収率７４％）を透明油状物として得た。 Ｂ． ３−フェノキシチオフェン−２−スルホニルクロライド ＢｕＬｉ（２．３８Ｍ，１１．５ｍｌ，２７．２８ｍｍｏｌ）を、エーテル（ ５０ｍｌ）中に３−フェノキシチオフェン（４．０ｇ，２２．７３ｍｍｏｌ）を 含む溶液に０℃で添加した。反応液を０℃で１時間撹拌した。ＳＯ2を０℃で混 合物に１５分間吹き込み、続いてＴＨＦ（２０ｍｌ）中の懸濁液としてのＮＣＳ （３．９５ｇ，２９．５５ｍｍｏｌ）を添加した。 混合物を２５℃まで暖め、２時間以上撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を濃縮し 、クロマトグラフィー（ヘキサン）に付して３−フェノキシチオフェン−２−ス ルホニルクロライドを黄色固体（１．０３ｇ，収率１７％）として得た。 Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−フェノキ シチオフェン−２−スルホンアミド 実施例１に記載の方法を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオ キサゾリル）−３−フェノキシチオフェン−２−スルホンアミドを、３−フェノ キシチオフェン−２−スルホニルクロライドおよび５−アミノ−４−ブロモ−３ −メチルイソオキサゾールから調製した。生成物をアセトニトリル／Ｈ2Ｏから 再結晶して固体を収率６１％で得た。融点１２１−１２３℃。 実施例５５ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−（４−イ ソプロピルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド 実施例２４に記載されたのと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メ チル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ− （４−イソプロピルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンア ミドを、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カル ボキシル）チオフェン−３−スルホンアミドおよび４−イソプロピルアニリンか ら収率１９％で調製した。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカ ゲルカラムを通過させた。これをさらにＨＰＬＣ（５％ＣＨ3ＣＮ〜１００％Ｃ Ｈ3ＣＮで３０分間）により精製して固体を得た。 実施例５６ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−（４−ｓ ｅｃ−ブチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド 実施例２４に記載のものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチ ル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホン アミドおよび４−ｓｅｃ−ブチルアニリンから、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル −５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）アミノ カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを収率２５％で調製した。粗生成 物を溶離剤として酢酸エチルを用い てシリカゲルカラムを通した。これをさらに、ＨＰＬＣ（５％ＣＨ3ＣＮ〜１０ ０％ＣＨ3ＣＮで３０分間）により精製して固体を得た。融点２０５−２０８℃ 。 実施例５７ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−（４−ｔ ｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド 実施例２４に記載のものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチ ル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホン アミドおよび４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンから、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチ ル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ア ミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを収率２８％で得た。粗生成 物を、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムを通した。これをＨＰ ＬＣ（５％ＣＨ3ＣＮ〜１００％ＣＨ3ＣＮで３０分間）によりさらに精製して固 体を得た。融点７６−８６℃。 実施例５８ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−（４−ブ チルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド 実施例２４に記載のものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチ ル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホン アミドおよび４−ブチルアニリンから、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イ ソオキサゾリル）−２−［Ｎ−（４−ブチルフェニル）アミノカルボニル］チオ フェン−３−スルホンアミドを収率１８％で調製した。粗生成物を、溶離剤とし て酢酸エチルを用いてシリカルカラムを通した。これを、ＨＰＬＣ（５％ＣＨ3 ＣＮ〜１００％ＣＨ3ＣＮで３０分間）によりさらに精製して固体を得た。 実施例５９ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）チアゾール−２−スル ホンアミド Ａ． チアゾール−２−スルホニルクロライド チアゾール（０．５１ｇ，６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、アルゴ ン雰囲気下に−７８℃に冷却した。ｎ−ブチ ルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ液，２．４ｍｌ，６ｍｍｏｌ）を連続的攪拌下 に、滴加した。得られた反応混合物を−７８℃で４０分間撹拌した。二酸化イオ ウを、−７８℃で反応混合物に１５分間吹き込んだ。反応混合物をゆっくりと周 囲温度に暖め、３０分間攪拌した。ＮＣＳを添加し、撹拌を３０分間続けた。反 応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、併 せた有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下に溶媒を除去することにより粗 生成物を得、それを溶離剤としてヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーに より精製してチアゾール−２−スルホニルクロライドを液状物（０．６ｇ，収率 ５４％）として得た。 Ｂ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）チアゾール−２ −スルホンアミド 実施例２に記載されたのと同様の方法において、５−アミノ−４−ブロモ−３ −メチルイソオキサゾールおよびチアゾール−２−スルホニルクロライドからＮ −（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）チアゾール−２−スルホ ンアミドを収率５７％で調製した。これを、ＨＰＬＣ（５％ＣＨ3ＣＮ〜１００ ％ＣＨ3ＣＮで３０分間）により精製して固体を得た。 融点１７５−１７７℃。 実施例６０ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）チアゾール−２−スル ホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、５−アミノ−４−クロロ− ３−メチルイソオキサゾールおよびチアゾール−２−スルホニルクロライドから 、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）チアゾール−２−ス ルホンアミドを収率３３％で調製した。これを、ＨＰＬＣ（５％ＣＨ3ＣＮ〜１ ００％ＣＨ3ＣＮで３０分間）により精製して固体を得た。融点１７１−１７３ ℃。 実施例６１ Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）チアゾール−２−スルホンア ミド 実施例１４に記載されたものと同様の方法において、５−アミノ−３，４−ジ メチルイソオキサゾールおよびチアゾール−２−スルホニルクロライドから、Ｎ −（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）チアゾール−２−スルホンアミ ドを収率３７％で調製した。これを、ＨＰＬＣ（５％ＣＨ3ＣＮ〜 １００％ＣＨ3ＣＮで３０分間）により精製して固体を得た。融点１１８−１２ ０℃。 実施例６２ ５−ベンジル−Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）チオフ ェン−２−スルホンアミド Ａ． １−（２−チエニル）ベンジルアルコール ホウ水素化ナトリウム（０．３７ｇ，１０ｍｍｏｌ）を、メタノール／ＴＨＦ 混合物（１：１０比、１１ｍｌ）中に溶解された２−ベンゾイルチオフェン（１ ．８８ｇ，１０ｍｍｏｌ）に添加した。これを室温で１０時間撹拌した。反応混 合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）を添加することにより分解し、 酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥 した。溶媒を除去して１−（２−チエニル）ベンジルアルコールを固体（１．７ ５ｇ，収率９２％）として得た。 Ｂ． ２−ベンジルチオフェン 無水酢酸（５ｍｌ）を、ピリジン中に１−（２−チエニル）ベンジルアルコー ルを含む溶液に添加した。得られる溶液を、７０℃で３時間攪拌した。水（５０ ｍｌ）を添加し、反応混合 物を室温で２時間撹拌した。これを酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、併せ た有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を、除去して粗生成物を得、これを ３：１ヘキサン／酢酸エチル混合物を用いてシリカゲルを通過させることにより 精製して酢酸１−（２−チエニル）ベンジルを得た。 ＴＨＦ（５ｍｌ）中に酢酸１−（２−チエニル）ベンジルを含む溶液を、乾燥 液体アンモニア（１００ｍｌ）に注意深く添加した。リチウム金属を、青色が続 くようになるまで少しずつ添加した。得られる反応混合物を３０分間撹拌し、反 応液を固体塩化アンモニウムの添加により急冷した。液体アンモニアの完全な蒸 発後の残留物を水（５０ｍｌ）に溶解し、塩化メチレン（２×５０ｍｌ）で抽出 した。併せた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過した。溶媒を除去して粗生成物 を得、それを溶離剤としてヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精 製して２−ベンジルチオフェン（１．２ｇ，収率６８％）を得た。 Ｃ． ５−ベンジルチオフェン−２−スルホニルクロライド クロロホルム（２ｍｌ）中に２−ベンジルチオフェン（０．８７５ｇ，５ｍｍ ｌｏ）を含む溶液に、０℃でクロロス ルホン酸を滴加し、反応液を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を、破砕氷（ ２０ｇ）上に注ぐことにより分解した。混合物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過した。減圧下に溶媒を除去して５−ベンジルチオフェン−２− スルホン酸を得た。 五塩化リン（２．０８ｇ，４０ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（６．０ｇ，４ ０ｍｍｏｌ）中に５−ベンジルチオフェン−２−スルホン酸を含む溶液に０℃で 添加した。反応混合物を５０℃に１時間維持し、室温まで冷却し、次に破砕氷（ ５０ｇ）上に注ぎ、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。溶媒を減圧下に除 去して粗生成物を得、それをヘキサン中３％酢酸エチルを用いてカラムクロマト グラフィーにより精製して２−ベンジルチオフェン−５−スルホニルクロライド （０．６ｇ，収率３９％）を得た。 Ｄ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−ベンジル チオフェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、５−アミノ−４−ブロモ− ３−メチルイソオキサゾールおよび５−ベンジル−２−チオフェンスルホニルク ロライドから、Ｎ−（４− ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−ベンジルチオフェン−２− スルホンアミドを収率２２％で調製した。粗生成物を、ＨＰＬＣ（５％ＣＨ3Ｃ Ｎ〜１００％ＣＨ3ＣＮで３０分間）により精製して固体を得た。融点４９−５ ０℃。 実施例６３ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−フェネチルチオ フェン−２−スルホンアミド Ａ． １−（３−チエニル）フェネチルアルコール 臭化ベンジル（２５．６５ｇ，１５０ｍｍｏｌ）を、エーテル（３０ｍｌ）中 に溶解されたエーテル（７５ｍｌ）中のマグネシウム（３．６ｇ，１５０ｍｍｏ ｌ）の懸濁液に８時間かかって滴加した。得られる混合物を−１０℃に冷却した 。次に、エーテル（４５ｍｌ）中の３−チオフェンカルボキサルデヒドを３０分 かかって添加し、得られる反応混合物を室温で６時間撹拌した。これを０℃に冷 却し、反応混合物を０．１Ｎ ＨＣｌの添加により分解した。エーテル層を分離 し、水相を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過した。溶媒を除去して１−（３−チエニル）フェネチルアルコー ル（１６ｇ，収率７８％）を得た。 Ｂ． １−（３−チエニル）フェネチルアセテート １−（３−チエニル）フェネチルアルコール（１０ｇ，４９ｍｍｏｌ）を、２ ：１ピリジン−無水酢酸混合物（５０ｍｌ）に溶解した。これを８０℃で４時間 攪拌した。過剰のピリジンと無水酢酸との混合物を減圧下に除去し、残留物を水 （１００ｍｌ）に溶解した。これを塩化メチレン（３×７５ｍｌ）で抽出し、併 せた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過した。溶媒を除去して１−（３−チエニ ル）フェネチルアセテート（１０．２ｇ，収率８４％）を得た。 Ｃ． ３−フェネチルチオフェン ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解された１−（３−チエニル）フェニルエチルアセテ ートを、乾燥液体アンモニア（３００ｍｌ）に注意深く添加した。リチウム金属 を、青色が維持されるようになるまで少しずつ添加した。得られる反応混合物を ３０分間撹拌し、反応液を固体塩化アンモニウムの添加により急冷した。液体ア ンモニアの完全な蒸発後の残留物を水（１００ｍｌ）に溶解し、塩化メチレン（ ４×５０ｍｌ）で抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過した。溶 媒を除去して粗生成物を得、それを、溶離剤としてヘキサンおよび続いてヘキサ ン 中酢酸エチル混合物を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して３−フェ ネチルチオフェン（３．２ｇ，収率３４％）および１−（３−チエニル）フェネ チルアセテート（出発材料、７ｇ）を得た。 Ｄ． ３−フェネチルチオフェン−２−スルホニルクロライドおよび４−フェネ チルチオフェン−２−スルホニルクロライド ３−フェネチルチオフェン（０．９４ｇ，５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍｌ） に溶解し、アルゴン雰囲気下に−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキ サン中２．５Ｍ溶液、４．４ｍｌ，５．５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下に連続 的に攪拌しながら滴加した。得られる反応混合物を−１０℃〜０℃で３時間攪拌 し、−７８℃に冷却し、二酸化イオウを反応混合物に１５分間吹き込んだ。反応 混合物を、ゆっくりと周囲温度まで昇温させ、撹拌を３０分間続けた。ＮＣＳ（ １ｇ）を添加し、撹拌を１時間続けた。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、 塩化メチレン（２×５０ｍｌ）で抽出し、併せた有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥 した。溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、それを、溶離剤としてヘキサン中 ０．２％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して３−フェ ネチ ル−２−チオフェンスルホニルクロライド（０．０６ｇ，収率４％）および４− フェネチル−２−チオフェンスルホニルクロライド（０．７２ｇ，収率４５％） を得た。 Ｅ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−フェネチ ルチオフェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、５−アミノ−４−ブロモ− ３−メチルイソオキサゾールおよび３−フェネチル−２−チオフェンスルホニル クロライドから、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３ −フェネチルチオフェン−２−スルホンアミドを収率４８％で調製した。これを 、ＨＰＬＣ（５％ＣＨ3ＣＮ〜１００％ＣＨ3ＣＮで３０分間）により精製して固 体を得た。 実施例６４ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−フェネチルチオ フェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、５−アミノ−４−ブロモ− ３−メチルイソオキサゾールおよび４−フェネチル−２−チオフェンスルホニル クロライドから、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４ −フェネ チルチオフェン−２−スルホンアミドを収率３２％で調製した。これを、ＨＰＬ Ｃ（５％ＣＨ3ＣＮ〜１００％ＣＨ3ＣＮで３０分間）いより精製してガムを得た 。 実施例６５ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−メトキシ フェニル）チオフェン−２−スルホンアミド Ａ． ５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド クロロスルホン酸を、塩化メチレン（５０ｍｌ）中に２−ブロモチオフェン（ １６．３ｇ，１００ｍｍｏｌ）を含む冷たい溶液（−７８℃）に２０分かかって 滴加した。クロロスルホン酸の添加が完了した後、冷浴を除去した。反応混合物 をゆっくりと（２時間）室温まで昇温させ、破砕氷（１０００ｇ）上に滴加し、 塩化メチレン（４×１００ｍｌ）で抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥 し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得た。これを、溶離剤としてヘ キサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して５−ブロモチオフェン −２−スルホニルクロライド（２２ｇ，収率７５％）を得た。 Ｂ． Ｎ−（５−ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピロール 実施例３３Ａに記載されたものと同様の方法において、５−ブロモチオフェン −２−スルホニルクロライドおよびピロールからＮ−（５−ブロモチオフェン− ２−スルホニル）ピロールを収率８８％で調製した。これを、溶媒としてヘキサ ン／酢酸エチルを用いて再結晶により精製した。 Ｃ． ３−メトキシフェニルボロン酸 実施例３３Ｂに記載されたものと同様の方法において、３−ブロモアニソール およびボロン酸トリイソプロピルから３−メトキシフェニルボロン酸を収率８２ ％で調製した。これを、さらに精製することなく次の工程に用いた。 Ｄ． Ｎ−［５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロ ール 実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法において、３−メトキシフェニル ボロン酸およびＮ−（５−ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピロールからＮ −［５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロールを収 率９３％で調製した。これを、溶媒としてヘキサン／酢酸エチルを用いて再結晶 により精製した。 Ｅ． ５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホ ニルクロライド エタノール（１５ｍｌ）中にＮ−［５−（３−メトキシフェニル）チオフェン −２−スルホニル］ピロール（１．４ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に、６ Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１５ｍｌ）を添加し、得られる反応混合物を１４時間 還流した。反応混合物を室温に冷却した。エタノールを減圧下に除去し、得られ る沈殿物を濾過し、減圧下に乾燥した（１．１ｇ，収率９１％）。 五塩化リン（２．０８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（０．９３ｍｌ ，１０ｍｍｏｌ）中にスルホン酸（０．６２ｇ，２．５ｍｍｏｌ）のナトリウム 塩（前述のように得られる）を含む葱濁液に添加し、得られる反応混合物を室温 で三時間撹拌した。これを、破砕氷上に添加することにより分解し、生成物を塩 化メチレン（２×５０ｍｌ）で抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、 濾過した。溶媒を除去して粗生成物を得、ヘキサン中２％酢酸エチルを用いてカ ラムクロマトグラフィーにより精製して５−（３−メトキシフェニル）チオフェ ン−２−スルホニルクロライド（０．５１ｇ，７５％）を得た。 Ｆ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル） −５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、５−アミノ−４−ブロモ− ３−メチルイソオキサゾールおよび５−（３−メトキシフェニル）チオフェン− ２−スルホニルタロライドから、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ サゾリル）−５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを 収率４８％で調製した。これを、ＨＰＬＣ（５％ＣＨ3ＣＮ〜１００％ＣＨ3ＣＮ で３０分間）により精製して固体を得た。 実施例６６ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−メチルフ ラニル）チオフェン−２−スルホンアミド Ａ． Ｎ−（ピロール）−５−（２−メチルフラニル）チオフェン−２−スルホ ンアミド ｔ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．７Ｍ溶液，７．９ｍｌ，１４．６ｍｍｏｌ）を 、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に２−メチルフラン（１．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）を含む 溶液に、窒素雰囲気下、連続的に撹拌しながら−７８℃で添加した。溶液を−１ ０℃ま で暖め、撹拌を４５分間続けた。次に溶液を、塩化亜鉛の溶液（ＴＨＦ中０．５ Ｍ溶液２７ｍｌ）に−３０℃で添加し、次に室温で暖め、そこで撹拌を１時間続 けて、淡黄色透明溶液を得た。次に、溶液を窒素雰囲気下に、スチールカニュー レにより、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中にＮ−（ピロール）−５−ブロモチオフェン− ２−スルホンアミド（実施例３３Ａ，３．５ｇ，１２ｍｍｏｌ）およびテトラキ ス（トリフェニルホスフィン）パラジム（０）（６９３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ） を含む溶液に−７８℃で輸送した。溶液を次に室温まで暖め、２時間撹拌した。 ２％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製してＮ−（ピロー ル）−５−（２−メチルフラニル）チオフェン−２−スルホンアミド６８０ｍｇ を淡黄色粉末として得た（収率１９％）。 Ｂ． ２−（２−メチルフラニル）チオフェン−５−スルホニルクロライド 実施例３３Ｄに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（ピロール）−５ −（２−メチルフラニル）チオフェン−２−スルホンアミド（３００ｍｇ，１． ０２ｍｍｏｌ）から、２−（２−メチルフラニル）チオフェン−５−スルホニル クロライ ドを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーに より精製して塩化スルホニル１４５ｍｇ（５３％）を淡黄色固体として得た。 Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−メ チル−フラニル）チオフェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メ チル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−メチル−フラニル）チオフェン−２ −スルホンアミドを調製した。２−（２−メチルフラニル）チオフェン−５−ス ルホニルクロライド（５５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を５−アミノ−４−ブロモ −３−メチルイソオキサゾール（４１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）と反応させ、１ ０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した後 に、純スルホンアミド４５ｍｇを褐色半固体として収率５４％で得た。融点１２ ３−１２４℃。 実施例６７ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−メトキシ フェニル）チオフェン−２−スルホンアミド Ａ． Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロ ール 実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法において、４−メトキシフェニル ボロン酸およびＮ−（５−ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピロールからＮ −［５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロールを調 製した。ヘキサン／酢酸エチルを用いて再結晶することにより定量的収率で固体 を得た。 Ｂ． ５−クロロスルホニル−２−（４−メトキシフェニル）チオフェン Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロール の溶液（１．４ｇ，４．５ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍｌ）に懸濁させた。 ６Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加し、得られる懸濁液を１４時間還流して透明溶 液を得た。これを、室温に冷却した。エタノールを減圧下に除去した。室温で放 置して沈殿物を形成し、それを濾過し、塩化メチレンで洗い、減圧下に乾燥して 固体（１．２ｇ，９１％）を得た。 固体（０．６７ｇ，２．５ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（０．９２ｇ，１０ｍ ｍｏｌ）中に懸濁させ、五塩化リン（２．０８ ｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を室温で３時間撹拌した。反応 混合物を、破砕氷（５０ｇ）上に注ぐことにより分解した。混合物を塩化メチレ ン（２×５０ｍｌ）で抽出し、併せた有機素をＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減 圧下に除去して粗生成物を得、それを溶媒としてヘキサン中２％ＥｔｏＡｃを用 いてカラムクロマトグラフィーにより精製して５−クロロスルホニル−２−（４ −メトキシフェニル）チオフェン（５３０ｍｇ，８６％）を得た。 Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−メ トキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド 実施例１に記載されたのと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチ ル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２− スルホンアミドを調製した。５−クロロスルホニル−２−（４−メトキシフェニ ル）チオフエンと５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールとを反 応させてＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４− メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを収率５０％で調製した。 融点１２８− １３０℃。 実施例６８ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−チエニル ）チオフェン−２−スルホンアミド Ａ． ３−チオフェンボロン酸 ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液，２０ｍｌ，５０ｍｍｏｌ）を 、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に３−ブロモチオフェン（８．１５ｇ，５０ｍｍｏｌ） を含む溶液に−７８℃で滴加した。得られる溶液を−７８℃で４５分間撹拌し、 次に、−７８℃でスチールカニューレを通してＴＨＦ中にボロン酸トリイソプロ ピル（９．４ｇ，５０ｍｍｏｌ）を含む溶液に３０分で添加した。得られる反応 混合物を室温で１２時間攪拌し、１Ｎ １００ｍｌを添加することにより分解し た。水層をエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出し、併せた有機層を１Ｍ ＮａＯ Ｈ（３×３０ｍｌ）で抽出し、水性抽出液を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、エー テル（３×５０ｍｌ）で抽出した。併せたエーテル抽出液を水で１回洗い、Ｍｇ ＳＯ4で乾燥し、濾過した。溶媒を除去して３−チエニルボロン酸を固体（５． ２ｇ，収率８０％）として得た。 Ｂ． Ｎ−［５−（３−チエニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロール 実施例３２Ｃで記載されたのと同様の方法において、３−チエニルボロン酸及 びＮ−（５−ブロモチオファン−２−スルホニル）ピロールから、Ｎ−［５−（ ３−チエニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロールを定量的収率で調製した 。これを、溶媒としてヘキサン／酢酸エチルを用いて再結晶することにより精製 した。 Ｃ． ５−（３−チエニル）チオフェン−２−スルホニルクロライド 実施例６４Ｅで記載されたのと同様の方法において、Ｎ−［５−（４−メトキ シフェニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロールから５−（３−チエニル） チオフェン−２−スルホニルクロライドを収率７４％で調製した。 Ｄ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−チ エニル）チオフェン−２−スルホンアミド 実施例２で記載されたものと同様の方法において、５−アミノ−４−ブロモ− ３−メチルイソオキサゾールおよび５−（３−チエニル）チオフェン−２−スル ホニルクロライドから、Ｎ −（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−チエニル） チオフェン−２−スルホンアミドを収率４０％で調製した。これを、ＨＰＬＣ（ ５％ＣＨ3ＣＮ〜１００％ＣＨ3ＣＮで３０分間）により精製して固体を得た。 実施例６９ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）フラン−２−スルホン アミド 実施例１で記載されたものと同様の方法において、５−アミノ−４−ブロモ− ３−メチルイソオキサゾール（０．２６６ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（６０ ％油分散液）（０．１５ｇ，３．８ｍｍｏｌ）およびフラン−２−スルホニルタ ロライド（実施例３６Ａ）（０．３０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ−（ ４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）フラン−２−スルホンアミド を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） およびＣＨＣｌ3およびヘキサンからの再結晶により薄黄色結晶（融点１１７− １１９℃）９０ｍｇ（収率２０％）を提供した。 実施例７０ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５ −（フェニルチオ）フラン−２−スルホンアミド Ａ． ２−（フェニルチオ）フラン ｔ−ＢｕＬｉ（１．７ｍ，１０ｍｌ，１．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２０ｍｌ中 にフラン（１．２４ｍｌ，１７ｍｍｏｌ）を含む溶液に−６０℃で添加した。３ ０分後、ジフェニルジスルフィド（３．７ｇ，１７ｍｍｏｌ）をカニューレを通 してＴＨＦ８ｍｌに添加した。反応液を周囲温度に３０分間暖め、次にエーテル １５０ｍｌで希釈し、３％ ＮａＯＨ（３×１００ｍｌ）で洗った。有機層を乾 燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮して薄黄色液体２．９２ｇ（収率９７％）を 収集した。 Ｂ． ５−フェニルチオフラン−２−スルホニルクロライド 実施例３４Ａの方法により、５−フェニルチオフラン（１．５ｇ，８．５ｍｍ ｏｌ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．２ｍ，８．９ｍｍｏｌ，５．３ｍｌ）およびＮＣＳ （１．１４ｇ，８．５ｍｍｏｌ）を用いて、５−フェニルチオフラン−２−スル ホニルクロライドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ ／ヘキサン）により黄色−オレンジ液体１．６１ｇ（収率６９％）を提供した。 Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル） −５−（フェニルチオ）フラン−２−スルホンアミド 実施例１の方法により、４−ブロモ−３−メチル−２−アミノイソオキサゾー ル（０．３５４ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（６０％油分散液）（０．２０ｇ ，５．０ｍｍｏｌ）および５−フェニルチオフラン−２−スルホニルクロライド （０．６６ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５ −イソオキサゾリル）−５−（フェニルチオ）フラン−２−スルホンアミドを調 製した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）およ びＣＨＣｌ3／ヘキサンからの再結晶により褐色固体（融点９０−９１．５℃） ８２ｍｇ（収率１０％）を得た。 実施例７１ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−フェニルフラン −２−スルホンアミド Ａ． ２−フェニルフラン 実施例３２Ｃの方法により、２−ブロモフラン（０．９３ｇ，６．３ｍｍｏｌ ）、炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液１８ｍｌ）、フェニルボロン酸（０．９３ｇ， ７．６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ ） （０．３６ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）から２−フェニルフランを調製した。ヘキサ ンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより無色液体０．７９ｇ（収率８７ ％）を提供した。 Ｂ． ５−フェニルフラン−２−スルホニルクロライド 実施例３４Ａの方法により、２−フェニルフラン（０．７９ｇ，５．５ｍｍｏ ｌ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７ｍ，６．０ｍｍｏｌ，３．６ｍｌ）およびＮＣＳ（ ０．７３ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を用いて、５−フェニルフラン−２−スルホニル クロライドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔｏＡｃ／ヘキ サン）により薄赤色固体０．８４ｇ（収率６３％）を提供した。 Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−フェニル フラン−２−スルホンアミド 実施例１の方法により、４−ブロモ−３−メチル−２−アミノイソオキサゾー ル（０．３５４ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（６０％油分散液）（０．２０ｇ ，５．０ｍｍｏｌ）および５−フェニルフラン−２−スルホニルクロライド（０ ．５８ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イ ソオキサゾリル）−５−フェニルフラン−２−スルホン アミドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ ン）およびＣＨＣｌ3／ヘキサンからの再結晶により薄黄色結晶（融点１２４− １２６℃）０．２３ｇ（収率２９％）を提供した。 実施例７２ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−イソプロ ピルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド Ａ． ４−イソプロピルフェニルボロン酸 実施例３３Ｂで記載されたものと同様の方法において、１−ブロモ−４−エチ ルベンゼンから４−イソプロピルフェニルボロン酸を調製した。ボロン酸を白色 粉末（融点１３３−１３５℃）として単離（収率６３％）した。 Ｂ． Ｎ−［５−（４−イソプロピルフェニル）チオフェン−２ースルホニル］ ピロール 実施例３３Ｃに記載されたものと同様の方法において、４−イソプロピルフェ ニルボロン酸およびＮ−（５−ブロモチオフェンスルホニル）ピロールから、Ｎ −［５−（４−イソプロピルフェニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロール を調製した。 １０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する ことによりスルホンアミドを淡白色固体として収率８４％で得た。融点１１２− １１４℃。 Ｃ． ５−クロロスルホニル−２−（４−エチルフェニル）チオフェン 実施例３３Ｄに記載されたものと同様の方法において、５−クロロスルホニル −２−（４−エチルフェニル）チオフェンを調製した。Ｎ−［５−（４−イソプ ロピルチオフェン）−２−スルホニル］ピロール５２６ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ ）を６Ｎ水酸化ナトリウムで加水分解し、続いてオキシ塩化リンおよび五塩化リ ンを用いて塩素化することにより粗塩素化スルホニルを暗色油状物として得た。 ２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグ ラフィーにより純塩化スルホニル２６２ｍｇ（５５％）を薄褐色油状物として得 た。 Ｄ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−イ ソプロピルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メ チル−５−イソオキサゾリル）−５−（４− イソプロピルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。５−クロ ロスルホニル−２−（４−イソプロピル）チオフェン（２６０ｍｇ，０．８７ｍ ｍｏｌ）と５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（１６１ｍｇ ，０．９１ｍｍｏｌ）とを反応させ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3を用いるフラ ッシュクロマトグラフィー後に淡褐色固体（２６５ｍｇ）を得、それをＨＰＬＣ を用いて更に精製することにより純スルホンアミドを薄褐色固体（融点１１４− １１６℃）として得た。 実施例７３ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−プロピル フェニル）チオフェン−２−スルホンアミド Ａ． １−ブロモ−４−プロピルベンジン １−ブロモプロパン（１．３２ｇ，０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、乾燥 テトラヒドロフラン中にマグネシウム（２５８ｍｇ，１２ｍｍｏｌ）を含む懸濁 液に穏やかな還流が維持される割合で滴加した。濁った懸濁液を室温に更に３０ 分間貯蔵して灰色溶液を得、続いてそれを、１−ヨード−４−ブロモベンゼン（ ３．０ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニ ルホスフィン）パラジウム（Ｏ）との乾燥ベンゼン５０ｍＬ中混合物に室温で添 加した。混合物を二時間撹拌し、水５０ｍＬで希釈し、有機層を分離し、水層を エーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を乾燥し、蒸発させて薄褐色 油状物１．６９ｇ（８０％）を得、それを更に精製することなく次に工程に用い た。 Ｂ． ４−プロピルフェニルボロン酸 乾燥テトラヒドロフラン３ｍＬ中にマグネシウム屑（２１７ｍｇ，８．９ｍｍ ｏｌ）を含む懸濁液に、テトラヒドロフラン６ｍＬ中に溶解した４−ブロモプロ ピルベンゼン（１．６９ｇ，８．５ｍｍｏｌ）とヨー素の結晶を、穏やかな還流 が維持される割合で添加した。溶液を更に０．５時間還流し、室温に冷却し、乾 燥エーテル４ｍＬ中に予め溶解したボロン酸トリメチル（９２４ｍｇ，８．９ｍ ｍｏｌ）の溶液に−７８℃で少しずつ添加した。３０分後、溶液を室温に暖め、 撹拌を９０分間続けた。反応液を１０％塩酸溶液２ｍＬの添加により急冷した。 テトラヒドロフランを減圧下に除去し、残っている残留物をジエチルエーテル（ ３×２５ｍＬ）中に抽出した。併せたエーテル抽出液を１Ｍ ＮａＯＨ（３×２ ５ｍＬ）で抽出し、得られる 水層を６Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ２．０に酸性化し、次にジエチルエーテル（３ ×２５ｍＬ）に再度抽出して戻した。併せた有機層を水（１×２５ｍＬ）、ブラ イン（１×２５ｍＬ）で洗い、および乾燥硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の 蒸発により褐色固体が残り、それを１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3を用いてシリ カゲルの小さなプラグを通して濾過した。蒸発により褐色固体（融点９０−９３ ℃）４４８ｍｇ（３２％）を残した。 Ｃ． Ｎ−［５−（４−プロピルフェニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロ ール 実施例３３Ｃに記載されたものと同様の方法において、４−プロピルフェニル ボロン酸およびＮ−（５−ブロモチオフェンスルホニル）ピロールから、Ｎ−［ ５−（４−プロピルフェニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロールを調製し た。１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製 することにより純スルホンアミドを白色固体として収率５５％で得た。融点１０ ６−１０８℃。 Ｄ． ５−クロロスルホニル−２−（４−プロピルフェニル）チオフェン 実施例３３Ｄに記載されたものと同様の方法において、５− クロロスルホニル−２−（４−プロピルフェニル）チオフェンを調製した。Ｎ− ［５−（４−プロピルフェニルチオフェン）−２−スルホニル］ピロール２４０ ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）を６Ｎ ＮａＯＨで加水分解し、続いてオキシ塩化リ ンおよび五塩化リンを用いて塩素化することにより粗塩化スルホニルを緑褐色油 状物として得た。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル上のフラッシュ クロマトグラフィーにより純塩化スルホニル８３ｍｇ（８１％）を淡黄色油状物 として得た。 Ｅ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−プ ロピルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メ チル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−プロピルフェニル）チオフェン−２ −スルホンアミドを調製した。５−クロロスルホニル−２−（４−イソプロピル ）チオフェン（２６０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）と５−アミノ−４−ブロモ−３ −メチルイソオキサゾール（１６１ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）とを反応させ、１ ０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3 を用いるフラッシュクロマトグラフィー後に褐色 固体（７６．１ｍｇ） を得、それをＨＰＬＣを用いて更に精製して純スルホンアミドを褐色油状物とし て得た。 実施例７４ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３，４，５− トリメトキシベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド Ａ． α−（２−ベンゾ［ｂ］チエニル）−３，４，５−トリメトキシベンジル アルコール 実施例４０Ａに記載されたものと同様の方法において、α−（２−ベンゾ［ｂ ］チエニル）−３，４，５−トリメトキシベンジルアルコールを調製した。ベン ゾ［ｂ］チオフェン（７．５ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７ ｍ，９．７ｍｍｏｌｅｓ，５．７ｍｌｓ）および３，４，５−トリメトキシベン ズアルデヒド（８．９ｍｍｏｌｅｓ，１．８ｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中で反応 させ、５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィー後に 黄−白色固体２．４ｇ（９７％）を得た。 Ｂ． ２−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン 実施例４７Ｂに記載されたものと同様の方法において、２−（３，４，５−ト リメトキシベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェンを調製した。α−（２−ベンゾ ［ｂ］チエニル）−３，４，５−トリメトキシベンジルアルコール（４．５ｍｍ ｏｌｅｓ，１．５ｇ）、トリエチルシラン（５．０ｍｍｏｌｅｓ，０．８０ｍｌ ｓ）、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）およびＴＦＡ（９．１ｍｍｏｌｅｓ，０．７０ｍ ｌｓ）を反応させ、２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグ ラフィー後に白色固体０．７７ｇ（５４％）を得た。 Ｃ． ２−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン− ３−スルホニルクロライド 実施例４０Ｂに記載されたものと同様の方法において、２−（３，４，５−ト リメトキシベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライドを 調製した。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；４．８ｍｍｏｌｅｓ，０．４０ｍｌ ｓ）、塩化スルフリル（４．１ｍｍｏｌｅｓ，０．３３ｍｌｓ）および２−（３ ，４，５−トリメトキシベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン（２．４ｍｍｏｌ ｅｓ，０．７５ｇ）を反応させ、２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシ ュクロマトグラフィー 後に黄−オレンジ油状物０．２９ｇ（３０％）を得た。 Ｄ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３，４ ，５−トリメトキシベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド 実施例４１に記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル −５−イソオキサゾリル）−２−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−ベン ゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。４−ブロモ−３−メチル −５−アミノイソオキサゾール（０．５５ｍｍｏｌｅｓ，９７ｍｇ）、ＮａＨ（ １．４ｍｍｏｌｅｓ，５５ｍｇ）および２−（３，４，５−トリメトキシベンジ ル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライド（０．６６ｍｍｏｌ ｅｓ，０．２７ｇ）をＴＨＦ（２ｍｌ）中で反応させ、５０％酢酸エチル／ヘキ サンを用いたフラッシュクロマトグラフィーおよびクロロホルムおよびヘキサン からの再結晶後に褐色固体９４ｍｇを得た。融点１５４−１５６℃。 実施例７５ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）２−エチル−５−メチ ルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミ ド Ａ． ２−エチル−５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン 実施例４０Ａに記載されたものと同様の方法において、２−エチル−５−メチ ルベンゾ［ｂ］チオフェンを調製した。５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（３ ．４ｍｍｏｌｅｓ，０．５０ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７ｍ，５．１ｍｍｏｌｅ ｓ，３．０ｍｌ）およびヨー化エチル（６．８ｍｍｏｌｅｓ，０．５４ｍｌ）を ＴＨＦ（１０ｍｌ）で反応させることにより薄黄色液体０．５８ｇ（９７％）を 得た。 Ｂ． ２−エチル−５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロラ イド 実施例４０Ｂに記載されたものと同様の方法において、２−エチル−５−メチ ルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライドを調製した。ＤＭＦ（６ ．５ｍｍｏｌｅｓ，０．５０ｍｌｓ）、スルフリルクロライド（５．５ｍｍｏｌ ｅｓ，０．４４ｍｌｓ）および２−エチル−５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン （３．２ｍｍｏｌｅｓ，０．５７ｇ）を反応させ、２％酢酸エチル／ヘキサンを 用いるフラッシュクロマトグラフィー後にオレンジ固体０．５８ｇ（６６％）を 得た。 Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−エチル− ５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド 実施例４１に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３− メチル−５−イソオキサゾリル）−２−エチル−５−メチルベンゾ［ｂ］チオフ ェン−３−スルホンアミドを調製した。４−ブロモ−３−メチル−５−アミノイ ソオキサゾール（１．０ｍｍｏｌｅｓ，０．１８ｇ）、ＮａＨ（２．５ｍｍｏｌ ｅｓ，０．１０ｇ）および２−エチル−５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３ −スルホニルクロライド（１．３ｍｍｏｌｅｓ，０．３６ｇ）をＴＨＦ（６ｍｌ ）中で反応させ、クロロホルムおよびヘキサンから再結晶させた後、薄褐色結晶 性固体０．２５ｇ（６０％）を得た。融点１７６−１７８℃。 実施例７６ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メ チレンジオキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−スルホンアミド 実施例４１に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−クロロ−３− メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４ −（メチレンジオキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−スルホンア ミドを調製した。４−クロロ−３−メチル−５−アミノイソオキサゾール（０． ６１ｍｍｏｌｅｓ，８１ｍｇ）、ＮａＨ（１．５ｍｍｏｌｅｓ，６１ｍｇ）およ び２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］−チオフェン− ３−スルホニルクロライド（０．７４ｍｍｏｌｅｓ，０．２７ｇ）をＴＨＦ（４ ｍｌ）中で反応させ、５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマト グラフィーおよびその後の酢酸エチルおよびヘキサンからの再結晶により薄褐色 固体０．２３ｇ（８１％）を得た。融点１７８−１８１℃。 実施例７７ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３，４−ジメ トキシベンジル）ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−スルホンアミド Ａ． α−（２−ベンゾ［ｂ］チエニル）−３，４−ジメチルベンジルアルコー ル 実施例４０Ａに記載されたものと同様の方法において、α−（２−ベンゾ［ｂ ］チエニル）−３，４−ジメチルベンジルアルコールを調製した。ベンゾ［ｂ］ −チオフェン（７．５ｍｍｏｌ ｅｓ，１．０ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７ｍ，９７ｍｍｏｌｅｓ，５．７ｍｌ） および３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（８．９ｍｍｏｌｅｓ，１．５ｇ） をＴＨＦ（２０ｍｌ）中で反応させ、３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いたフラ ッシュクロマトグラフィー後に白色ガム状固体２．２５ｇ（＝１００％）を得た 。 Ｂ． ２−（３，４−ジメトキシベンジル）ベンゾ［ｂ］チオフェン 実施例４７Ｂに記載されたものと同様の方法において、２−（３，４−ジメト キシベンジル）ベンゾ［ｂ］チオフェンを調製した。α−（２−ベンゾ［ｂ］チ エニル）−３，４−ジメトキシベンジルアルコール（７．５ｍｍｏｌｅｓ，２． ２５ｇ）、トリエチルシラン（８．２ｍｍｏｌｅｓ，１．３ｍｌ）およびＣＨ2 Ｃｌ2（２０ｍｌ）をＴＦＡ（１５ｍｍｏｌｅｓ，１．２ｍｌｓ）中で反応させ 、１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィー後に無色 油状物１．７７ｇ（８４％）を得た。 Ｃ． ２−（３，４−ジメトキシベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−ス ルホニルクロライド 実施例４０Ｂに記載されたものと同様の方法において、２−（３，４−ジメト キシベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライドを調製し た。ＤＭＦ（９０ｍｍｏｌｅｓ，７ｍｌ）および２−（３，４−ジメトキシベン ジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン（６．０ｍｍｏｌｅｓ，１０７ｇ）を反応させ 、１５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィー後に緑色 油状物１．２４ｇ（５４％）を得た。 Ｄ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３，４ −ジメトキシベンジル）ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−スルホンアミド 実施例４１に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３− メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）ベンゾ ［ｂ］−チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。４−ブロモ−３−メチル −５−アミノイソオキサゾール（１．０ｍｍｏｌｅｓ，０．１８ｇ）、ＮａＨ（ ２．５ｍｍｏｌｅｓ，６０ｍｇ）および２−（３，４−ジメトキシベンジル）ベ ンゾ［ｂ］−チオフェン−３−スルホニルクロライド（１．２ｍｍｏｌｅｓ，０ ．４４ｇ）をＴＨＦ（６ｍｌ）中で反応させ、クロロホルムおよびヘキサンから の再結 晶後に褐色油状物４２ｇ（８０％）を得た。融点１５１−１５３℃。 実施例７８ Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３，４−メチレンジ オキシ）ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−スルホンアミド 実施例４１に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（３，４−ジメチル −５−イソオキサゾリル）−２−（３，４−メチレンジオキシ）ベンゾ［ｂ］− チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。３，４−ジメチル−５−アミノイ ソオキサゾール（１．０ｍｍｏｌｅｓ，０．１１ｇ）、ＮａＨ（２．５ｍｍｏｌ ｅｓ，６０ｍｇ）および２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］ベンゾ ［ｂ］−チオフェン−３−スルホニルクロライド（１．１ｍｍｏｌｅｓ，０．４ ０ｇ）をＴＨＦ（６ｍｌ）中で反応させ、５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いる フラッシュクロマトグラフィーおよびその後のクロロホルムおよびヘキサンから の再結晶により褐色油状物０．３５ｇ（７９％）を得た。融点１３５−１３７℃ 。 実施例７９ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−メトキシ ベンジル）ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−スルホンアミド Ａ． α−（２−ベンゾ［ｂ］チエニル）−４−メトキシベンゾールアルコール 実施例４０Ａの方法により、ベンゾ［ｂ］チオフェン（７．５ｍｍｏｌｅｓ， １．０ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７ｍ，１０．４ｍｍｏｌｅｓ，６．１ｍｌ）、 ４−メトキシ−ベンズアルデヒド（８．９ｍｍｏｌｅｓ，１．１ｍｌ）およびＴ ＨＦ（２０ｍｌ）を用いて、α−（２−ベンゾ［ｂ］チエニル）−４−メトシベ ンゾールアルコールを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エ チル／ヘキサン）により黄色固体１．７５ｇ（８７％）を提供した。 Ｂ． ２−（４−メチロキシベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン 実施例４７Ｂの方法により、α−（２−ベンゾ［ｂ］チエニル）−４−メトキ シベンジルアルコール（１．９ｍｍｏｌｅｓ，０．５０ｇ）、トリエチルシラン （２．０ｍｍｏｌｅｓ，０．３２ ｍｌｓ）、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）およびＴＦＡ（３．７ｍｍｏｌｅｓ，０．３ ０ｍｌｓ）を用いて、２−（４−メチロキシベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェ ンを調製した。ヘキサンおよびクロロホルムを用いて再結晶することにより桃色 固体０．４０ｇ（８５％）を提供した。 Ｃ． ２−（４−メトキシベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニ ルタロライド 実施例４０Ｂの方法により、ＤＭＦ（３．２ｍｍｏｌｅｓ，０．２４ｍｌ）、 塩化スルフリル（２．７ｍｍｏｌｅｓ，０．２２ｍｌ）および２−（４−メチロ キシベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン（１．６ｍｍｏｌｅｓ，０．４ｇ）を 用いて、２−（４−メトキシベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホ ニルクロライドを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロ マトグラフィーにより、薄黄色固体０．１９ｇ（３３％）を提供した。 Ｄ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−（メ トキシベンジル）−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−スルホンアミド． 実施例４１の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５−ア ミノイソオキサゾール（０．４８ｍｍｏｌｅｓ，８５ｍｇ）、ＮａＨ（１．２ｍ ｍｏｌｅｓ，４８ｍｇ）、２−（４−メトキシベンジル）−ベンゾ［ｂ］−チオ フェン−３−スルホニルクロライド（０．５３ｍｍｏｌｅｓ，０．１９ｇ）およ びＴＨＦ（３ｍｌ）を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサ ゾリル）−２−（４−メトキシベンジル）−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−ス ルホンアミドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ ヘキサン）およびその後のメタノールおよび水からの再結晶により白色固体４６ ｍｇ（２０％）を提供した。融点１２０−１２２℃。 実施例８０ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２−メトキシ ベンジル）−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−スルホンアミド Ａ． α−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン）−２−メトキシベンジルアルコール 実施例４７Ａの方法により、ベンゾ［ｂ］チオフェン（７．５ｍｍｏｌｅｓ， １．０ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７ｍ，９．７ｍｍｏｌｅｓ，５．７ｍｌｓ）、 ２−メトキシベンズアルデヒ ド（８．９ｍｍｏｌｅｓ，１．１ｍｇ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）を用いて、α −（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン）−２−メトキシベンジルアルコールを調製し た。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により黄色 油状物１．９ｇ（９６％）を提供した。 Ｂ． ２−（２−メトキシベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン 実施例４７Ｂの方法により、α−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン）−２−メト キシベンジルアルコール（７．１ｍｍｏｌｅｓ，１．９ｇ）、トリエチルシラン （７．９ｍｍｏｌｅｓ，１．３ｍｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ）を０℃でＴ ＦＡ（１４．３ｍｍｏｌｅｓ，１．１ｍｌ）に添加することにより、２−（２− メトキシベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェンを調製した。フラッシュクロマト グラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）により黄色固体１．３１ｇ（７２％） を提供した。 Ｃ． ２−（２−メトキシベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニ ルクロライド 実施例４０Ｂの方法により、塩化スルフリル（８．４ｍｍｏｌｅｓ，０．７ｍ ｌ）、ＤＭＦ（９．８ｍｍｏｌｅｓ，０．８ｍｌ）および２−（２−メトキシベ ンジル）−ベンゾ［ｂ］チオ フェン（４．９ｍｍｏｌｅｓ，１．２５ｇ）を用いて、２−（２−メトキシベン ジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライドを調製した。フラ ッシュクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）により黄色固体０．９ ４ｇ（５４％）を提供した。 Ｄ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２−メ トキシベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド． 実施例４１の方法により、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾ ール（１．０ｍｍｏｌｅｓ，０．１８ｇ）、ＮａＨ（２．５ｍｍｏｌｅｓ，１０ ０ｍｇ）、２−（２−メトキシベンジル）−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−ス ルホニルクロライド（１．４ｍｍｏｌｅｓ，０．４９ｇ）およびＴＨＦ（７ｍｌ ）を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（ ２−メトキシベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミドを調製 した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）およびそ の後のクロロホルムおよびヘキサンからの再結晶により褐色固体０．３０ｇ（６ １％）を提供した。融点８０−８４℃。 実施例８１ Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−クロロベンジル ）−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−スルホンアミド Ａ． α−（２−ベンゾ［ｂ］チエニル）−４−クロロベンジルアルコール 実施例４０Ａの方法により、ベンゾ［ｂ］チオフェン（７．５ｍｍｏｌｅｓ， １．０ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７ｍ，９．７ｍｍｏｌｅｓ，５．７ｍｌｓ）、 ４−クロロベンズアルデヒド（９．７ｍｍｏｌｅｓ，１．４ｇ）およびＴＨＦ（ ２０ｍｌ）を用いて、α−（２−ベンゾ［ｂ］チエニル）−４−クロロベンジル アルコールを調製した。粗物質（２．４５ｇ）を更に精製することなくさらに使 用した。 Ｂ． ２−（４−クロロベンジル）ベンゾ［ｂ］チオフェン 実施例４７Ｂの方法において、α−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン）−４−ク ロロベンジルアルコール（８．９ｍｍｏｌｅｓ，２．４５ｇ）、トリエチルシラ ン（９．８ｍｍｏｌｅｓ，１．６ｍｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍｌ）およびＴＦＡ （１３．４ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｍｌｓ）を用いて、２−（４−クロロベン ジル）ベンゾ［ｂ］チオフェンを調製した。フラツシュクロマトグフィー（１％ 酢酸エチル／ヘキサン）により淡白色固体１．３ｇ（６７％−２ステップ）を提 供することができる。 Ｃ． ２−（４−クロロベンジル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルタ ロライド 実施例４０Ｂの方法により、ＤＭＦ（７０ｍｍｏｌｅｓ，５．４ｍｌ）、塩化 スルフリル（２．３ｍｍｏｌｅｓ，１．９ｍｌ）および２−（４−タロロベンジ ル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（４．６ｍｍｏｌｅｓ，１．２ｇ）を用いて、２− （４−クロロベンジル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライドを 調製した。フラッシュクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）により オレンジ−黄色油状物０．５１ｇ（３１％）を得た。 Ｄ． Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−クロロベ ンジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド． 実施例４１の方法により、３，４−ジメチル−５−アミノイソオキサゾール（ １．２ｍｍｏｌｅｓ，１．４ｇ）、ＮａＨ（３．０ｍｍｏｌｅｓ，７３ｍｇ）、 ２−（４−クロロベンジ ル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライド（１．４ｍｍｏｌｅ ｓ，０．５０ｇ）およびＴＨＦ（８ｍｌ）を用いて、Ｎ−（３，４−ジメチル− ５−イソオキサゾリル）−２−（４−クロロベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェ ン−３−スルホンアミドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％酢 酸エチル／ヘキサン）およびその後のメタノールおよび水からの再結晶により黄 色固体１．０４ｇ（２７％）を得た。融点１００−１０２℃。 実施例８２ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−ジメチル アミノベンジル）ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−スルホンアミド Ａ． α−（２−ベンゾ［ｂ］チエニル）−４−ジメチルアミノベンジルアルコ ール 実施例４０Ａの方法により、ベンゾ［ｂ］−チオフェン（７．５ｍｍｏｌｅｓ ，１．０ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ，８．９ｍｍｏｌｅｓ，５．３ｍｌｓ） 、４−ジメチルアミノベンズアルデヒド（８．９ｍｍｏｌｅｓ，１．３ｇ）およ びＴＨＦ（２０ｍｌ）を用いて、α−（２−ベンゾ［ｂ］チエニル）− ４−ジメチルアミノベンジルアルコールを調製した。粗生成物（２．４ｇ）を更 に精製することなくさらに用いた。 Ｂ． ２−（４−ジメチルアミノベンジル）ベンゾ［ｂ］チオフエン 実施例４７Ｂの方法により、α−（２−ベンゾ［ｂ］チエニル）−４−ジメチ ルアミノベンジルアルコール（７．５ｍｍｏｌｅｓ，２．１ｇ）、トリエチルシ ラン（２．８ｍｍｏｌｅｓ，１．３ｍｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）およびＴＦ Ａ（１１．２ｍｍｏｌｅｓ，０．９ｍｌｓ）を用いて、２−（４−ジメチルアミ ノベンジル）ベンゾ［ｂ］チオフェンを調製した。フラッシュクロマトグラフィ ー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により白色固体１．５ｇ（７３％−２工程） を提供した。 Ｃ． ２−（４−ジメチルアミノベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−ス ルホニルクロライド クロロスルホン酸（９．４ｍｍｏｌｅｓ，０．６ｍｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ ０ｍｌ）中の２−（４−ジメチルアミノベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン（ ３．７ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｇ）に−７８℃で添加した。溶液を−７８℃で２０ 分間撹拌した。反応混合物に、オキシ塩化リン（１１．２ｍｍｏｌｅｓ， １．０ｍｌ）および五塩化リン（１１．２ｍｍｏｌｅｓ，２．３ｇ）を添加した 。反応混合物を周囲温度に暖め、更に１．５時間撹拌を続け、続いて氷（２００ ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣ Ｏ3（３×１００ｍｌ）で注意深く洗い、次に乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃 縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）により黄 色固体０．６１ｇ（４５％）を提供した。 Ｄ． Ｎ−（４−タロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−ジ メチルアミノベンジル）ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−スルホンアミド 実施例４１の方法により、４−クロロ−３−メチル−５−アミノイソオキサゾ ール（０．５２ｍｍｏｌｅｓ，５９ｍｇ）、ＮａＨ（１．３ｍｍｏｌｅｓ，３１ ｍｇ）、２−（４−ジメチルアミノベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３− スルホニルクロライド（０．５８ｍｍｏｌｅｓ，０．２１ｇ）およびＴＨＦ（４ ｍｌ）を用いて、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２ −（４−ジメチルアミノベンジル）ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−スルホンア ミドを調製した。 フラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／クロロホルム）により黄色ガ ム状固体０．１６ｇ（６６％）を得た。融点１０５−１１０℃。 実施例８３ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２，５−ジメチルフ ラン−３−スルホンアミド Ａ． ２，５−ジメチルフラン−３−スルホニルクロライド 実施例４０Ｂの方法により、ＤＭＦ（２８ｍｍｏｌｅｓ，２．２ｍｌ）、塩化 スルフリル（２４ｍｍｏｌｅｓ，１．９ｍｌ）および２，５−ジメチルフラン（ １４ｍｍｏｌｅｓ，１．５ｍｌ）を用いて、２，５−ジメチルフラン−３−スル ホニルクロライドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル ／ヘキサン）により黄色固体０．６１ｇ（２２％）を提供した。 Ｂ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２，５−ジメ チル−フラン−３−スルホンアミド 実施例４１の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５−アミノ−イソオキサ ゾール（２．０ｍｍｏｌｅｓ，０．３５ｇ）、ＮａＨ（５．０ｍｍｏｌｅｓ，２ ００ｍｇ）、２，５−ジメチ ル−フラン−３−スルホニルクロライド（２．４ｍｍｏｌｅｓ，０．４７ｇ）お よびＴＨＦ（９ｍｌ）を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ サゾリル）−２，５−ジメチル−フラン−３−スルホンアミドを調製した。フラ ッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／クロロホルム）および続いてクロ ロホルムおよびヘキサンから再結晶することにより薄褐色固体０．２１ｇ（３１ ％）を得た。融点８５．５−８７℃。 実施例８４ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２，５−ジメチル− ４−フェニルチオフェン−３−スルホンアミドＡ． ２，５−ジメチル−３，４ −ジブロモチオフェン ＮＢＳ（１３．２ｍｍｏｌｅｓ，２．４ｇ）を、ＣＨＣｌ3（３０ｍｌ）中の ２，５−ジメチルチオフェン（５．３ｍｍｏｌｅｓ，０．５９ｇ）に添加した。 混合物を周囲温度で１．５時間攪拌し、次にエーテル（５０ｍｌ）で希釈し、水 （３×５０ｍｌ）で洗った。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮した 。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン）により白色固体１．２ｇ（８４％ ）を得た。 Ｂ． ２，５−ジメチル−３−ブロモ−４−フェニルチオフェ ン フェニルボロン酸（５．０ｍｍｏｌｅｓ，０．６１ｇ）を、ベンゼン（２０ｍ ｌ）中の２，５−ジメチル−３，４−ブロモチオフェン（４．５ｍｍｏｌｅｓ， １．２ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２ ３ｍｍｏｌｅｓ，０．２６ｇ）およびＮａ2ＣＯ3（２Ｍ，２６ｍｍｏｌｅｓ，１ ３ｍｌ）に添加した。二層反応混合物を２４時間加熱還流し、次に周囲温度に冷 却し、エーテル（１００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）で洗った。有機層を 乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘ キサン）により黄色固体０．６０ｇ（４９％）を得た。 Ｃ． ２，５−ジメチル−４−フェニル−３−スルホニルタロライドチオフェン ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ，２．７ｍｍｏｌｅｓ，１．６ｍｌ）を、ＴＨＦ（８ ｍｌ）中の２，５−ジメチル−３−ブロモ−４−フェニルチオフェン（２．２ｍ ｍｏｌｅｓ，０．５９ｇ）に−３０℃で添加した。溶液を−３０℃で２０分間攪 拌し、次にフラスコを二酸化硫黄で脱気し、−２０℃に暖め、そこでＮＣＳ（２ ．２ｍｍｏｌｅｓ，０．３０ｇ）を添加した。反応混合 物を周囲温度に３０分間暖め、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（２×５０ ｍｌ）で洗った。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過および濃縮した。フラッ シュクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）により薄黄色固体０．２ ６ｇ（４１％）を得た。 Ｄ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２，５−ジメ チル−４−フェニルチオフェン−３−スルホンアミド 実施例４１の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５−アミノイソオキサゾ ール（０．７９ｍｍｏｌｅｓ，０．１４ｇ）、ＮａＨ（２．０ｍｍｏｌｅｓ，８ ０ｍｇ）、２，５−ジメチル−４−フェニルチオフェン−３−スルホニルクロラ イド（０．９１ｍｍｏｌｅｓ，０．２６ｇ）およびＴＨＦ（３ｍｌ）を用いて、 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２，５−ジメチル− ４−フェニルチオフェン−３−スルホンアミドを調製した。クロロホルムおよび ヘキサンから２回再結晶することにより白色結晶性固体０．１５ｇ（４５％）を 得た。融点１６６−１６８℃。 実施例８５ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（ヒドロキシメ チル）チオフェン−３−スルホンアミド ＢＨ3・ＴＨＦ（３．６２ｍｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）を、乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ） 中にＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシ ルチオフェン−３−スルホンアミド（１．０ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）を含む溶液 に室温で添加した。室温で１０分間撹拌した後、混合物を１時間還流した。反応 液を氷浴で冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）を添加した。得られた混合物を濃 縮した。水性残留物を次に、１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を 乾燥（ＭｇＳＯ4）した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＭｅＯＨで 処理し、再度濃縮した。このプロセスを３回以上繰り返してＮ−（４−ブロモ− ３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（ヒドロキシメチル）チオフェン− ３−スルホンアミド（６８０ｍｇ，収率７１％）を黄色油状物として得た。 実施例８６ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３−メトキ シフェニル）アミノメチル］チオフェン−３− スルホンアミド ＢＨ3・ＴＨＦ（１５ｍｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）を、乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中に Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−（３−メ トキシフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド（実施例 ２２）（１．０ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加した。混合物を８時間 還流し、冷却した。ＴＨＦを回転式エバポレーターにより蒸発させ、ＭｅＯＨを 残留物に添加した。得られる溶液を濃縮した。最終残留物をＨＰＬＣにより精製 してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３−メ トキシフェニル）アミノメチル］チオフェン−３−スルホンアミド（１１３ｍｇ ，収率１２％）を灰色粉末として得た。融点７０−７３℃。 実施例８７ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−（３−カ ルボキシフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド Ｅｔ3Ｎ（２．２７ｍｌ，１６ｍｍｏｌ）、エチル３−アミノベンゾエート（ ８３６ｍｌ，５．４４ｍｍｏｌ）およびホス ホニトリルクロライド三量体（１．８９ｇ，５．４４ｍｍｏｌ）を順次、乾燥Ｔ ＨＦ（２０ｍｌ）中のＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル） −２−（カルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド（実施例１７）（１ｇ， ２．２７ｍｍｏｌ）に添加した。反応液を室温で１時間攪拌し、冷却した。水（ ５ｍｌ）を添加して反応を停止した。得られる溶液を回転してエバポレーターで 濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｎ ＨＣｌ（２×１５０ｍｌ）で洗 った。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）した。固体を濾去し、濾液を濃縮した。残留 物を１Ｎ ＮａＯＨ（２００ｍｌ）で処理し、０℃で１５分間攪拌した。混合物 を濃ＨＣｌでｐＨ１までに酸性化した。得られる黄色沈殿物を濾去し、ＣＨ3Ｃ Ｎ／Ｈ2Ｏから再結晶してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ ル）−２−［Ｎ−（３−カルボキシフェニル）アミノカルボニル］チオフェン− ３−スルホンアミド（１５３ｍｇ，１１．６％）を黄色粉末として得た。融点１ ８３−１８５℃。 実施例８８ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−（２−カ ルボキシルフェニル）アミノカルボニル］チオ フェン−３−スルホンアミド エチル−３−アミノベンゾエートの代わりにエチル−２−アミノベンゾエート を用いた以外は実施例８７に記載にされたものと同様の方法により、Ｎ−（４− ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−（２−カルボキシル フェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。 実施例８９ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（アミノカルボ ニル）チオフェン−３−スルホンアミド カルボニルジイミダゾール（４８５ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ ０ｍｌ）中のＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カ ルボキシルチオフェン−３−スルホンアミド（１ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）に室温 で添加した。混合物を１５分間撹拌した。ＮＨ3水溶液（５ｍｌ）を添加し、混 合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌとに分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）した。固体を濾過し、濾液を 濃縮した。油状残留物を、ＥｔＯＡｃから再結晶してＮ−（４−ブロモ−３−メ チル−５ −イソオキサゾリル）−２−（アミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンア ミド（９４６ｍｇ，収率９５％）を白色固体として得た。融点１６８−１７０℃ 。 実施例９０ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（５−ジメチ ルアミノ−１−ナフチル）−スルホニルアミノカルボニル］チオフェン−３−ス ルホンアミド 塩化ダンシル（９０．２ｍｇ，０．３２８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（４−ブロモ− ３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（アミノカルボニル）チオフェン− ３−スルホンアミド（実施例８９）（１００ｍｇ，０．２７３ｍｍｏｌ）および ＮａＨ（４３．７ｍｇ，鉱油中６０％分散液，１．１０ｍｍｏｌ）からなる溶液 に添加した。反応液を室温で１時間撹拌した。水を添加して反応液を冷却し、Ｔ ＨＦを回転式エバポレーターで除去した。水性残留物を１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡ ｃとに分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）した。固体を濾過し、濾液を濃縮 した。残留物をＥｔＯＡｃから再結晶してＮ−（４−ブロモー３−メチル−５− イソオキサゾリル）−２−［（５−ジメチルアミノ−１−ナフチル）−スルホニ ルアミノカルボニル］チオフェ ン−３−スルホンアミド（５５ｍｇ，収率３４％）を白色粉末として得た。融点 １８４−１８６℃。 実施例９１ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メ チレンジオキシフェニル）アミノ−カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミ ド 水酸化アンモニウムの代わりに３，４−メチレンジオキシアニリンを使用した 以外は実施例８９に記載されたものと同様の方法により、Ｎ−（４−ブロモ−３ −メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシフェニ ル）アミノ−カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。Ｎ−（ ４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレン ジオキシフェニル）アミノ−カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドをＨ ＰＬＣにより精製して所望の生成物を収率１５％で暗灰色粉末として得た。融点 １３８−１４０℃。 実施例９２ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メ チレンジオキシ）フェノキシ−カルホニル］チ オフェン−３−スルホンアミド カルボニルジイミダゾール（５３０ｍｇ，３．２６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ （１０ｍｌ）中にＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２ −カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミド（実施例１７）（１．０ｍｇ， ２．７２ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。 セサモール（７６７ｍｇ，５．４４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１８５ｍｇ ，２．７２ｍｍｏｌ）を同時に添加した。得られた混合物を１時間還流し、室温 まで冷却した。溶媒を蒸発させた。残留物を１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとに分配 した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）した。固体を濾過し、濾液を濃縮して黄色油 状物を得、それをＥｔＯＡｃ／Ｅｔ2Ｏ／ヘキサンから再結晶した。Ｎ−（４− ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオ キシ）フェノキシ−カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを白色粉末（ ４９４ｍｇ，収率３７％）として得た。融点１７４−１７６℃。 実施例９３ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メ チレンジオキシ）ベンゾイル］チオフェン−３−スルホンアミド Ａ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（Ｎ− メトキシ−Ｎ−メチル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド 水酸化アンモニウムの代わりにＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンを用いた 以外は実施例８９に記載したのと同様の方法により、Ｎ−（４−ブロモ−３−メ チル−５−イソオキサゾリル）−２−［（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）カルボキ サアミド］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。収率９０％。 Ｂ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３， ４−メチレンジオキシ）ベンゾイル］チオフェン−３−スルホンアミド 新しく調製した（３，４−メチレンジオキシ）フェニルマグネシウムブロミド （１．２８ｇの（３，４−メチレンジオキキシ）ブロモベンゼンおよび１７２ｍ ｇのＭｇ屑）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中にＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５− イソオ キサゾリル）−２−［（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）アミノカルボニル］チオフ ェン−３−スルホンアミド（Ａ）（６５２ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）を含む溶液 に室温で添加した。得られた混合物を３０分間還流した。仕上げるために、混合 物を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）で停止させた。次にＴＨＦを蒸発 させた。水性残留物を１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を濃縮し 、残留物をＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオ キサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）ベンゾイル］チオフェン− ３−スルホンアミド（９０ｍｇ，収率１２％）を暗黄色粉末として得た。融点４ ７−４９℃。 実施例９４ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−ヒドロ キシフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド 水酸化アンモニウムの代わりに３−アミノフェノールを用いた以外は実施例８ ９に記載されたのと同様の方法により、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イ ソオキサゾリル）−２−［（２−ヒドロキシフェニル）アミノカルボニル］チオ フェン− ３−スルホンアミドを調製した。生成物をＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−ブ ロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−ヒドロキシフェニル ）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド（５０ｍｇ，収率１８％ ）を濁った黄色固体として得た。融点４２−４４℃。 実施例９５ Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレン ジオキシ）フェノキシカルボニル］チオフェン−３一スルホンアミド Ｎ−（３−ブロモ−４−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシル チオフェン−３−スルホンアミドの代わりにＮ−（３，４−ジメチル−５−イソ オキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミドを用いる以 外は、実施例９２に記載されたものと同様の方法によりＮ−（３，４−ジメチル −５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシカ ルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。Ｎ−（３，４−ジメチ ル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシ カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドをＨＰＬＣにより精製 し、オレンジ油状物として得た（２００ｍｇ，収率１５％）。 実施例９６ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［（３，４− メチレンジオキシ）ベンゾイル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホン アミド カルボニルジイミダゾール（２１３ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ （１０ｍｌ）中にピペロニル酸（１８１．５ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を含む溶 液に添加した。得られた混合物を１５分間攪拌した。Ｎ−（４−ブロモ−３−メ チル−５−イソオキサゾリル）−２−アミノカルホニルチオフェン−３−スルホ ンアミド（実施例８９）（４００ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１７ ５ｍｇ，鉱油中６０％，４．３７ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を室温で８ 時間攪拌した。水を添加して過剰のＮａＨを分解した。次に溶媒を蒸発させ、残 留物を１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し 、固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃから再結晶してＮ−（４ −ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［（３，４−メチレン ジオキシ）ベンゾイル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンア ミド（２０ｍｇ，収率３．６％）を黄色粉末として得た。融点９０−９３℃。 実施例９７ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メ チレンジオキシ）フェノキシカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシル チオフェン−３−スルホンアミドの代わりにＮ−（４−クロロ−３−メチル−５ −イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミドを用 いる以外は実施例９３に記載されたものと同様の方法により、Ｎ−（４−クロロ −３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ） フェノキシカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。Ｎ−（４ −クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジ オキシ）フェノキシカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドをＥｔＯＡｃ から再結晶して白色固体（４９％ｍｇ，収率２０％）として得た。融点１８９− １９１℃。 実施例９８ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メ チレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド （３，４−メチレンジオキシ）フェニルマグネシウムブロミドの代わりにピペ ロニルマグネシウムクロライドを使用し反応混合物を３０分間還流する代わりに 室温で一晩攪拌する以外は実施例９３に記載されたものと同様の方法により、Ｎ −（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチ レンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した 。粗混合物をＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソ オキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオ フェン−３−スルホンアミド（２０ｍｇ，収率４０％）を黄色油状物として得た 。 実施例９９ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メ チレンジオキシ）フェノキシカルボニルアミノ］チオフェン−３−スルホンアミ ド トリエチルアミン（２．２８ｍｌ，１６．３５ｍｍｏｌ）およびジフェニルホ スホリルアジド（７７３ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）を、順次、乾燥ＴＨＦ（４０ ｍｌ）中にＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カル ボキシルチオフェン−３−スルホンアミド（実施例１７）（１．０ｇ，２．７２ ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加した。混合物を８時間攪拌した。セサモール（１． ５４ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間還流した。混合物を室温 に冷却した。溶媒を回転式エバポレーターにより除去し、残留物をＥｔＯＡｃと １Ｎ ＨＣｌとに分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）した。固体を濾過し、 濾液を濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−ブロモ−３−メチ ル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシ カルボニルアミノ］チオフェン−３−スルホンアミド（４００ｍｇ，収率２９％ ）をベージュ粉末として得た。融点３９−４３℃。 実施例１００ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メ チレンジオキシ）フェニルウレイド］チオフェン−３−スルホンアミド セサモールの代わりに３，４−メチレンジオキシアニリンを用いる以外は実施 例８９に記載されたものと同様の方法により、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル− ５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェニルウレイ ド］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。Ｎ−（４−ブロモ−３−メチ ル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェニルウ レイド］チオフェン−３−スルホンアミド（１５７ｍｇ，収率１２％）を、ＨＰ ＬＣで精製することにより茶色−灰色粉末として得た。融点６２−６５℃。 実施例１０１ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メ チレンジオキシ）ベンジルオキシカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド セサモールの代わりにピペロニルアルコールを用いた以外は実施例９７に記載 されたものと同様の方法により、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ サゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）ベンジロキシカルホニル］チ オフェン−３−スルホンアミドを調製した。Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５ −イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジ オキシ）ベンジルオキシカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド（２１０ ｍｇ，収率１５％）を、ＨＰＬＣ精製により黄色粉末として得た。融点３５−３ ８℃。 実施例１０２ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メ チレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシル チオフェン−３−スルホンアミドの代わりにＮ−（４−クロロ−３−メチル−５ −イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミドを用 いる以外は実施例９８に記載されたものと同様の方法により、Ｎ−（４−クロロ −３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ） フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。Ｎ−（４−ク ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキ シ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド（３ｍｇ，収率５０％ ）を、ＨＰＬＣ精製により黄色固体として得た。融点３５−３８℃。 実施例１０３ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メ チレンジオキシ）フェネチルオキシカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミ ド セサモールの代わりに（３，４−メチレンジオキシ）フェネチルアルコールを 用いる以外は実施例９７に記載されたものと同様の方法により、Ｎ−（４−クロ ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ ）フェネチルオキシカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メ チレンジオキシ）フェネチルオキシカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミ ド（５００ｍｇ，収率３４％）を、ＨＰＬＣ精製により黄色油状物として得た。 実施例１０４ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［４−（３， ４−メチレンジオキシベンジル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝チオフェ ン−３−スルホンアミド Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシル チオフェン−３−スルホンアミドの代わりに Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチ オフェン−３−スルホンアミドを用い、水酸化アンモニウムの代わりに１−ピペ ロニルピペラジンを用いる以外は実施例８９に記載されたものと同様の方法によ り、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［４−（ ３，４−メチレンジオキシベンジル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝チオ フェン−３−スルホンアミドを調製した。Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５− イソオキサゾリル）−２−｛［４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ピペ ラジン−１−イル］カルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド（８７２ｍｇ ，収率５４％）を、ＨＰＬＣ精製により白色粉末として得た。融点２２１−２２ ３℃。 実施例１０５ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−アミノチオフェ ン−３−スルホンアミド セサモールを添加せずに混合物を還流した以外は実施例８９に記載されたもの と同様の方法により、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル） −２−アミノチオフェン−３−スルホンアミドを調製した。Ｎ−（４−クロロ− ３−メチ ル−５−イソオキサゾリル）−２−アミノチオフェン−３−スルホンアミド（２ ９８ｍｇ，収率３１％）を、ＨＰＬＣにより黄色固体として得た。融点３９−４ ２℃。 実施例１０６ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛１−シアノ− １−［（３，４−メチレンジオキシ）フェニル］アセチル｝チオフェン−３−ス ルホンアミド カルボニルジイミダゾール（６０３ｍｇ，３．７２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ （４０ｍｌ）中にＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２ −カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミド（実施例１７）（１．０ｇ，３ ．１ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加した。混合物（Ｉ）を室温で１５分間撹拌した 。 ＮａＨ（８６８ｍｇ，鉱油中６０％，２１．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ ｍｌ）中に（３，４−メチレンジオキシ）フェニルアセトニトリルを含む溶液に 添加した。混合物（ＩＩ）を３０分間還流し、次に室温まで暖めた。 次に、混合物（Ｉ）を氷浴で冷却しつつカニューレにより混合物（ＩＩ）に入 れ、得られた混合物を室温まで暖めた。過剰 のＮａＨをクエンチするために水を添加した。次に、回転式エバポレーターによ りＴＨＦを除去した。残留物を１Ｎ ＮａＯＨとＥｔ2Ｏとに分配した。水層を 冷却しつつ濃ＨＣｌでｐＨ１までに酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を 乾燥（ＭｇＳＯ4）し、固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＨＰＬＣによ り精製してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛１ −シアノ−１−［（３，４−メチレンジオキシ）フェニル］アセチル｝チオフェ ン−３−スルホンアミド（２７７ｍｇ，収率１９％）を黄色粉末として得た。融 点１４２−１４２℃。 実施例１０７ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３−（ジメチ ルアミノ）フェノキシカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド セサモールの代わりに３−ジメチルアミノフェノールを用いた以外は実施例９ ７に記載されたものと同様の方法により、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５− イソオキサゾリル）−２−［３−（ジメチルアミノ）フェノキシカルボニル］チ オフェン−３−スルホンアミドを調製した。Ｎ−（４−クロロ−３−メ チル−５−イソオキサゾリル）−２−［３−（ジメチルアミノ）フェノキシカル ボニル］チオフェン−３−スルホンアミド（５０ｍｇ，収率７．３％）を、ＨＰ ＬＣ精製により暗褐色油状物として得た。 実施例１０８ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（シクロヘキシ ルオキシカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド セサモールの代わりにシクロヘキサノールを用いる以外は実施例９７に記載さ れたものと同様の方法により、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ ゾリル）−２−（シクロヘキシルオキシカルボニル）チオフェン−３−スルホン アミドを調製した。Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）− ２−（シクロヘキシルオキシカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド（２ ９ｍｇ，収率５％）を、ＨＰＬＣ精製により淡白色固体として得た。融点１３４ −１３７℃。 実施例１０９ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［β−ヒドロキ シ（３，４−メチレンジオキシ）フェニルエ チル］チオフェン−３−スルホンアミド ＬｉＢＨ4（３６．６ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−メチ レンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド（実施例１ ０２）（７４ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）を含む溶液にゆっくりと添加した。得 られた混合物を８時間攪拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）を、過剰のＬｉＢＨ4 をクエンチするために添加した。得られた混合物を回転式エバポレーターで濃縮 した。残留物をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌとに分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳ Ｏ4）し、固体を濾過した。 実施例１１０ Ｎ，Ｎ’−ビス｛３−［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノス フオニル］チエン−２−イル｝ウレア トリエチルアミン（１．４ｍｌ，９．９３ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホ リルアジド（９．３９ｍｇ，３．３１ｍｍｏｌ）を、順次、ＴＨＦ（５０ｍｌ） 中にＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル） チオフェン−３−スルホンアミド（実施例１７）（１．０ｇ，３．３１ ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、次 に１時間還流した。混合物を室温に冷却した。ＴＨＦを回転式エバポレーターを 用いることにより除去した。残留物をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌとに分配した。 有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、固体を濾過し、濾液を濃縮した。Ｎ，Ｎ’−ビ ス｛３−［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノスフォニル］チ エン−２−イル｝ウレア（１４０ｍｇ，収率１４％）を、ＨＰＬＣ精製により淡 色粉末として得た。融点１１２−１１４℃。 実施例１１１ Ｎ，Ｎ’−ビス｛３−［（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）ア ミノスフォニル］チエン−２−イル｝ウレア Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフ ェン−３−スルホンアミドの代わりにＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソ オキサゾリル）−２−カルボキシチオフェン−３−スルホンアミドを用いる以外 は実施例１１０に記載されたものと同様の方法により、Ｎ，Ｎ’−ビス｛３−［ （４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノスフォニル］チエン −２−イル｝ウレアを調製した。Ｎ， Ｎ’−ビス｛３−［（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ スルホニル］チエン−２−イル｝ウレア（８０ｍｇ，収率１５．５％）を、ＨＰ ＬＣ精製により淡白色固体として得た。融点１２７−１２９℃。 実施例１１２ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（ベンジルオキ シメチル）チオフェン−２−スルホンアミド Ａ． ２−（ベンジルオキシメチル）チオフェン 水素化ナトリウム（０．４１ｍｇ，２０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中 に２−チオフェンメタノール（２．０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を含む溶液に− ４０℃で添加した。反応液を−４０℃で２５分間攪拌し、次にニートな臭化ベン ジル（３．６ｇ，２０ｍｍｏｌ）を注射器により添加した。溶液を−４０℃で０ ．５時間、次に室温で１時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発して除去し、残っている残 留物をエーテル（５０ｍｌまでの）に取った。有機溶液を水（１×１０ｍｌ）、 ブライン（１×１０ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。溶媒を蒸発させる と油状物が残り、それを１％エーテルーヘキサンを用いてカラムクロマトグラフ ィーにより精製して、チオフェン２．６ ｇを淡黄色油状物（収率７８％）として得た。 Ｂ． ２−クロロスルホニル−５−（ベンジルオキシメチル）チオフェン 実施例１３２Ａに記載されたものと同様の方法において、２−（ベンジルオキ シメチル）チオフェン（１．０ｇ，５．２５ｍｍｏｌ）から２−クロロスルホニ ル−５−（ベンジルオキシメチル）チオフェンを調製した。２．５％酢酸エチル ／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、純チオフェン５ ２０ｍｇを褐色油状物として得た（収率３２％）。 Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（ベンジ ルオキシメチル）チオフェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたようにして、２−クロロスルホニル−５−（ベンジルオ キシメチル）チオフェン（５２０ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）および５−アミノ− ４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（３１９ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）から Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（ベンジルオキ シメチル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。１０％ ＭｅＯＨ／Ｃ ＨＣｌ3を用いてカラムクロマトグ ラフィーにより精製することにより純Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソ オキサゾリル）−５−（ベンジルオキシメチル）チオフェン−２−スルホンアミ ド２３８ｍｇ（収率３１％，ｍ．ｐ．９２℃）を褐色半固体として得た。 実施例１１３ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−エチルベンゾ［ ｂ］フラン−３−スルホンアミド Ａ． ２−エチルベンゾ［ｂ］フラン 実施例４０Ａの方法により、ベンゾ［ｂ］フラン（７．３ｍｍｏｌｓ，０．８ ６ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７ｍ，９．４ｍｍｏｌｓ）、ヨードメタン（４ｍｍ ｏｌｓ，０．９ｍｌｓ）およびＴＨＦ（１５ｍｌ）を用いて、２−エチルベンゾ ［ｂ］フランを調製した。黄色液体１．０ｇ（９５％）を単離した。 Ｂ． ２−エチルベンゾ［ｂ］フラン−３−スルホニルクロライド 実施例８２Ｃの方法により、２−エチルベンゾ［ｂ］フラン（６．９ｍｍｏｌ ｓ，１．０ｇ）、クロロスルホン酸（８．９ｍ，０．６ｍｌ）、オキシ塩化リン （２１ｍｍｏｌｓ，１．９ｍｌ）、五塩化リン（６．９ｍｍｏｌｓ，１．４ｇ） および ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）を用いて、２−エチルベンゾ［ｂ］フラン−３−スルホ ニルクロライドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ ヘキサン）によりオレンジ色固体０．７１ｇ（４２％）を提供した。 Ｃ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−エチルベ ンゾ［ｂ］フラン−３−スルホンアミド 実施例４１に記載の方法により、４−クロロ−３−メチル−５−アミノイソオ キサゾール（１．０ｍｍｏｌｓ，０．１３ｇ）、ＮａＨ（２．５ｍｍｏｌｓ，６ ０ｍｇ）、２−エチルベンゾ［ｂ］フラン−３−スルホニルクロライド（１．２ ｍｍｏｌｓ，０．２８ｇ）およびＴＨＦ（７ｍｌ）を用いて、Ｎ−（４−クロロ −３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−エチルベンゾ［ｂ］フラン−３− スルホンアミドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル ／ヘキサン）およびその後のクロロホルムおよびヘキサンからの再結晶により白 色固体９７ｍｇ（２８％）を得た。融点１３２−１３３．５℃。 実施例１１４ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メ チレンジオキシ）ベンジル］）チオフェン− ３−スルホンアミド Ａ． Ｎ−（２−カルホメトキシチオフェン−３−スルホニル）ピロール 実施例３３Ａに記載されたものと同様の方法において、２−カルボメトキシチ オフェン−３−スルホニルクロライドとピロールとを反応することにより、Ｎ− （２−カルボメトキシチオフェン−３−スルホニル）ピロールを調製（収率５０ ％）した。 Ｂ． Ｎ−［（２−ヒドロキシメチル）チオフェン−３−スルホニル）ピロール ＴＨＦとメタノールとの混合物（３：１混合物、４０ｍｌ）中にＮ−（２−カ ルボメトキシチオフェン−３−スルホニル）ピロール（３．０ｇ，１１．０２ｍ ｍｏｌｅ）を含む溶液に、撹拌下に、ホウ水素化ナトリウム（１．２ｇ）を６ロ ットで連続的に撹拌しつつ３０分かかって添加（発熱反応）した。溶媒を減圧下 に除去し、残留物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）中に溶解した。粗生 成物を酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて 粗生成物（２．４ｇ，９０％）を得、それを次の工程に直接使用した。 Ｃ． Ｎ−［２−（ブロモメチル）チオフェン−３−スルホニ ル］ピロール 臭素を、撹拌下に、塩化メチレン（５０ｍｌ）中にトリフェニルホスフィン（ ３．１ｇ，１２ｍｍｏｌｅ）を含む混合物に窒素雰囲気下に０℃で添加し、黄色 が維持されるようになるまで攪拌を続けた。過剰の臭素を消費するためにトリフ ェニルホスフィンの少量の結晶を添加し、続いてピリジン（１．２１ｍｌ）を加 え、塩化メチレン（１０ｍｌ）中に溶解したＮ−［（２−ヒドロキシメチル）− ３−スルホニル］ピロールを添加した。反応液を０℃で１時間攪拌し、濃縮して 粗生成物を提供した。粗生成物を１０：１ヘキサン−酢酸エチルを用いてシリカ ゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製してＮ−［２−（ブロモメチ ル）チオフェン−３−スルホニル］ピロール（２．７ｇ，収率８０％）を得た。 Ｄ． Ｎ−｛２−［（３，４−メチレンジオキシ）ベンジル］）チオフェン−３ −スルホニル｝ピロール 実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法により、Ｎ−［２−（ブロモメチ ル）チオフェン−３−スルホニル］ピロールおよび３，４−メチレンジオキシー フェニルボロン酸を用いて、Ｎ−｛２−［（３，４−メチレンジオキシ）ベンジ ル］）チオ フェン−３−スルホニル｝ピロールを収率５３％で調製した。 Ｅ． ３−クロロスルホニル−２−［（３，４−メチレンジオキシ）ベンジル］ ）チオフェン 実施例６５Ｅに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−｛２−［（３，４ −メチレンジオキシ）ベンジル］）−３−スルホニル｝ピロールから、スルホン アミドを塩基性加水分解によりスルホン酸のナトリウム塩にし、この塩を相当す る塩化スルホニルに変換することにより、３−クロロスルホニル−２−［（３， ４−メチレンジオキシ）ベンジル］）チオフェンを調製した（収率５４％）。 Ｆ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３， ４−メチレンジオキシ）ベンジル］）チオフェン−３−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、５−アミノ−４−ブロモ− ３−メチルイソオキサゾールおよび３−クロロスルホニル−２−［（３，４−メ チレンジオキシ）ベンジル］）チオフェンを用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メ チル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）ベンジル ］）チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。粗生成 物をＨＰＬＣにより精製（収率３７％）した。 実施例１１５ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−メトキシ フェニル）チオフェン−２−スルホンアミド Ａ． Ｎ−［５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロ ール 実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法において、２−メトキシフェニル ホロン酸およびＮ−（５−ブロモチオフェンスルホニル）ピロールを用いて、Ｎ −［５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンニル］ピロールを 調製（収率７４％）した。 Ｂ． ５−クロロスホニル−２−（２−メトキシフェニル）チオフェン 実施例６５Ｅに記載されたものと同様の方法によって、Ｎ−［５−（２−メト キシフェニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロールから、スルホンアミドを 加水分解によりスルホン酸のナトリウム塩にし（８３％）、続いてこの塩を相当 する塩化スルホニルに変換することにより、５−クロロスホニル−２−（２−メ トキシフェニル）チオフェンを調製した（収率２４％）。 Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−メ トキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド 実施例１に記載されたものと同様の方法によって、Ｎ−（４−ブロモ−３−メ チル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２ −スルホンアミドを調製した。２−クロロスホニル−５−（２−メトキシフェニ ル）チオフェンと５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールとを反 応させることによりＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）− ５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製（収率３ ２％）した。融点１１４−１１７℃。 実施例１１６ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−トリル） チオフェン−２−スルホンアミド Ａ． ２−（２−トリル）チオフェン トルエン（５ｍｌ）及びエタノール（５ｍｌ）中に２−ブロモチオフェン（０ ．５４２ｇ，２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ ウム（０）（１００ｍｇ） を含む溶液に、炭酸ナトリウム（５ｍｌ，２Ｍ水溶液）および続いて２−メチル フェニルボロン酸（０．２９４ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時 間還流し、室温に冷却し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。併せた有機 層をＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘキサンを用い てシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより２−（２−トリル）チオ フェン１．２ｇを無色ガムとして得た。 Ｂ． ２−クロロスホニル−５−２−（２−トリル）チオフェン ２−（２−トリル）チオフェン（０．８７ｇ，５ｍｍｏｌｅ）の冷たい（−５ 〜０℃）溶液に、クロロスルホン酸（０．３３ｍｌ，５ｍｍｏｌｅ）を連続的に 撹拌しつつ１５分かかって添加した。１０分後、オキシ塩化リン（２ｍｌ）およ び五塩化リンを添加した。反応混合物をゆっくりと室温に昇温させ、３時間攪拌 した。次に混合物を破砕氷（５０ｇ）上に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で 抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。残留物を、ヘキサ ン中２％酢酸エチルを用いてシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ ー により精製して２−クロロスホニル−５−（２−トリル）チオフェン（１．１ｇ ，収率７２％）を得た。 Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−ト リル）チオフェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メ チル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−トリル）チオフェン−２−スルホン アミドを調製した。５−クロロスホニル−２−（２−トリル）チオフェンと５− アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールとを反応させることにより粗 生成物を得、それをカラムタロマトグラフィーにより精製して粗生成物（ガム） を得た。このガムをＮＨ4ＯＨ５ｍｌ中に溶解し、濃縮し、高減圧下に乾燥させ てＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−トリル ）チオフェン−２−スルホンアミドのアンモニウム塩（ＮＨ3 +塩）を収率６７％ で得た。融点１８０−１８４℃。 実施例１１７ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−トリル） チオフェン−２−スルホンアミド Ａ． ２−（３−トリル）チオフェン 実施例１１７Ａに記載されたものと同様の方法において、２−ブロモチオフェ ンおよび３−メチルフェニルボロン酸を用いて、２−（３−トリル）チオフェン を調製した。粗生成物を溶離剤としてヘキサンを用いてシリカゲル上のフラッシ ュクロマトグラフィーにより精製（収率８６％）した。 Ｂ． ２−クロロスルホニル−５−（３−トリル）チオフェン 実施例１１７Ｂに記載されたものと同様の方法において、２−（３−トリル） チオフェンから２−クロロスルホニル−５−（３−トリル）チオフェンを調製（ 収率２２％）した。 Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−ト リル）チオフェン−２−スルホンアミド 実施例１１７Ｃに記載されたものと同様の方法において、２−クロロスホニル −５−（３−トリル）チオフェンおよび５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイ ソオキサゾールを用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ ル）−５−（３−トリル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。最終生 成物のアンモニウム塩を得るために、ＮＨ4ＯＨ水溶液を得た（収率３１％；吸 湿性）。 実施例１１８ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−ベンジルチオフ ェン−２−スルホンアミド Ａ． ３−ベンジルチオフェン 実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法において、３−チエニルボロン酸 および臭化ベンジルを用いて、３−ベンジルチオフェンを調製（収率７４％）し た。 Ｂ． ２−クロロスルホニル−３−ベンジルチオフェン 実施例１１７Ｂに記載されたものと同様の方法において、３−ベンジルチオフ ェンを用いて、２−クロロスルホニル−３−ベンジルチオフェンを調製（収率７ ８％）した。 Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−ベンジル チオフェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、２−クロロスホニル−３− ベンジルチオフェンと５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールと を反応させることによりＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル ）−３−ベンジルチオフェン−２−スルホンアミドを調製（収率２４％）した。 融点１８０−１８３℃。 実施例１１９ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−メチルフ ラニル）チオフェンチオフェン−２−スルホンアミド Ａ． Ｎ−［５−（２−メチル−５−フラニル）チオフェン−２−スルホニル］ ピロール ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に２−メチルフラン（１．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）を含む 溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃で連続的に撹拌しつつｔ−ＢｕＬｉ（ヘキサン 中１．７Ｍ溶液，７．９ｍｌ，１４．６ｍｍｏｌ）を滴加した。次に溶液を−１ ０℃まで暖め、攪拌を４５分間続けた。次に、この溶液を、塩化亜鉛溶液（ＴＨ Ｆ中０．５Ｍ溶液２７ｍｌ）に−３０℃で添加し、次に室温に暖め攪拌を１時間 続けて淡黄色透明溶液を得た。溶液を窒素雰囲気下にスチールカニューレを通し て、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中にＮ−（５−ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピ ロール（実施例３３Ａ，３．５ｇ，１２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェ ニルホスフィン）パラジウム（０）（６９３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を含む溶液 に−７８℃で添加した。次に、溶液を室温まで暖め、２時間撹拌した。２％酢酸 エチルを 用いてカラムクロマトグラフィーにより精製することによりＮ−［５−（２−メ チル−５−フリル）チオフェン−２−スルホニル］ピロール６８０ｍｇを淡黄色 粉末（収率１９％）として得た。 Ｂ． ２−（２−メチル−５−フリル）チオフェン−５−スルホニルクロライド 実施例３３Ｄに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−［５−（２−メチ ル−５−フリル）チオフェン−２−スルホニル］ピロール（３００ｍｇ，１．０ ２ｍｍｏｌ）から２−（２−メチル−５−フリル）チオフェン−５−スルホニル クロライドを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラ フィーにより精製することにより塩化スルホニル１４５ｍｇ（５３％）を淡黄色 固体として得た。 Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−メ チル−５−フリル）チオフェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メ チル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−メチル−５−フリル）チオフェン− ２−スルホンアミドを調製 した。２−（２−メチル−５−フリル）チオフェン−５−スルホニルクロライド （５５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）と５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオ キサゾール（４１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）とを反応させ、１０％ ＭｅＯＨ／ ＣＨＣｌ3を用いてカラムクロマトグラフィーで精製することにより純スルホン アミド４５ｍｇを褐色半固体（収率５４％，融点１２３−１２４℃）として得た 。 実施例１２０ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（フェネチル） チオフェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、５−アミノ−４−ブロモ− ３−メチルイソオキサゾール（１３２．７５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および４ −（フェネチル）チオフェン−２−スルホニルクロライド（実施例１１９Ｄ；２ ２５．６２ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル −５−イソオキサゾリル）−４−（フェネチル）チオフェン−２−スルホンアミ ドを調製した。生成物をＨＰＬＣ（５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ を用いて３０分間）で精製することによりＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５− イ ソオキサゾリル）−４−（フェネチル）チオフェン−２−スルホンアミド７２． ３ｍｇを褐色油状物として得た（収率３２％）。 実施例１２１ Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフェニ ル）アミノカルホニル］チオフェン−３−スルホンアミド ＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解されたホスホニトリルクロライドを、ＴＨＦ（５ｍ ｌ）及びＥｔ3Ｎ中にＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２− （カルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド（２．０ｇ，６．６ｍｍｏｌ） （実施例２８）を含む懸濁液に０℃において添加した。冷浴を除去し、反応混合 物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（１５０ｍｌ）で希釈し、濃塩酸を用い てｐＨ２に酸性化した。次に混合物を塩化メチレン（２×１００ｍｌ）で抽出し 、併せた有機層を２Ｎ塩酸（３×１００ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、 濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をエーテルに溶解し、室温で放置して沈殿を 得、それを濾過し、冷たいエーテルで洗ってＮ−（３，４−ジメチル−５−イソ オキサゾリル）−２−［（４−メチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン −３−スル ホンアミド（１．６ｇ，収率６１％）を得た。 実施例１２２ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−［（４−トリル ）アミノカルボニル］チオフェン−２−スルホンアミド 実施例２４に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３− メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−カルボキシベンゼン）チオフェン −２−スルホンアミド（実施例１４８）（１１０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およ び４−メチルアニリン（５３ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）から、Ｎ−（４−ブロモ −３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−［（４−トリル）アミノカルボニ ル］チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。メタノール／水からの再結晶 により精製して純スルホンアミド９１ｍｇを薄褐色粉末（収率６１％，融点１８ ８℃）として得た。 実施例１２３ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−トリル ）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド Ａ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボ キシル）チオフェン−３−スルホンアミド 実施例１７に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−クロロ−３− メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルホメトキシ）チオフェン−３−ス ルホンアミド（実施例１２３）を用いてＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ ソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミドを調 製（収率７８％）した。 Ｂ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４− トリル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド 実施例１２２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−クロロ−３ −メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−ス ルホンアミドを用いて、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル ）−２−［（４−トリル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド を調製した。粗生成物を少量のＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）に溶解し、エーテル（１５ ｍｌ）を添加した。得られた沈殿物を濾過し、冷たいエーテル（５０ｍｌ）で洗 ってＮ−（４−ク ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−トリル）アミノカル ボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを得た（収率５３％）。融点１７７− １７９℃。 実施例１２４ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（Ｎ−メチル ）−Ｎ−フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド 乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中にＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ リル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミド（１８３．６ｍ ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を含む溶液を、ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中にＮ−メチル−４ −メチルアニリン（０．０６６ｍｌ，０．６ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加した。 トリエチルアミン（０．６３ｍｌ，４．２ｍｍｏｌ）を混合物に流加し、ホスホ ニトリルクロライド三量体（２１０．７ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し た。混合物を５０℃で１時間撹拌し、冷却し、１０ｍｌ １Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ３ ）で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、それをＨＰＬＣ（５〜９５％アセトニト リル＋０．１％ＴＦＡで３０ 分間）により精製してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル） −２−［（Ｎ−メチル）−Ｎ−フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−ス ルホンアミドを白色固体（９２．１ｍｇ，収率３９．４％，融点５１−５５℃） として得た。 実施例１２５ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［３，４−（メ チレンジオキシ）フェニル］チオフェン−２−スルホンアミド Ａ． ３−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド クロロスルホン酸（２０ｍｌ，３００ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（５０ｍｌ ）中に３−ブロモチオフェン（８．１５ｇ，５０ｍｍｏｌ）を含む溶液に−７８ ℃で２０分かかって添加した。添加終了後、冷浴を除去し、室温で撹拌を１時間 続けた。反応混合物を、破砕氷（１００ｇ）に注意深く滴加した。混合物を塩化 メチレン（２×１００ｍｌ）で抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、 蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてヘキサンを用いてシリカゲル上のフラッ シュクロマトグラフィーにより精製して３−ブロモチオフェン−２−スルホニル クロライド（４ｇ，収率３０％）および４−ブロモチオフェン−２−スルホニル クロライド（２００ｍｇ，≦１％）を得た。 Ｂ． Ｎ−（３−ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピロール 実施例３３Ａに記載されたものと同様の方法において、３−ブロモチオフェン −２−スルホニルクロライドとピロールとを反応させることにより、Ｎ−（３− ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピロールを調製した。Ｎ−（３−ブロモチ オフェン−２−スルホニル）ピロールを収率５４％で得た。 Ｃ． Ｎ−｛［３−（３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］チオフェン−２ −スルホニル｝ピロール 実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法において、３，４−メチレンジオ キシフェニルボロン酸およびＮ−（３−ブロモチオフェン−２−スルホニル｝ピ ロールを用いて、Ｎ−｛［３−（３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］チオ フェン−２−スルホニル｝ピロールを調製した。粗生成物を、ヘキサン中２％Ｅ ｔＯＡｃを用いてシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精 製して、Ｎ−｛［３−（３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］チオフェン− ２−スルホニル｝ピ ロールを収率９０％で得た。 Ｄ． ２−クロロスルホニル−３−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］ チオフェン 実施例１１２Ｂに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−｛［３−（３， ４−（メチレンジオキシ）フェニル］チオフェン−２−スルホニル｝ピロールを 用いて、スルホンアミドを塩基性加水分解してスルホン酸ナトリウム（収率１０ ０％）にし、続いてその塩を相当する塩化スルホニルに変換することにより、最 終生成物の収率３４％で２−クロロスルホニル−３−［３，４−（メチレンジオ キシ）フェニル］チオフェンを調製した。 Ｅ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［３，４ −（メチレンジオキシ）フェニル］チオフェン−２−スルホンアミド 実施例１に記載されたものと同様の方法において、２−クロロスルホニル−３ −［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］チオフェンと５−アミノ−４−ブ ロモ−３−メチルイソオキサゾールとを反応させることにより、Ｎ−（４−ブロ モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［３，４−（メチレンジ オキシ）フェニル］チオフェン−２−スルホンアミドを収率６０％で得た。融点 １８３−１８６℃。 実施例１２６ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−クロロ −３，４−メチレンジオキシ）フェノキシメチル］チオフェン−３−スルホンア ミド Ａ． Ｎ−｛２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシメチル］チオフェ ン−３−スルホニル｝ピロール 水素化ナトリウム（１００ｍｇ，５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（乾燥物，５ｍｌ） 中に３，４−メチレンジオキシフェノール（０．６０７ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を 含む溶液に窒素雰囲気下、０℃で攪拌しつつ添加した。反応混合物を室温に昇温 させ、１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｎ−［（２−ブロモメチル ）チオフェン−３−スルホニル］ピロールを添加した。室温で攪拌を１６時間続 けた。反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で 抽出し、１Ｎ ＮａＯＨ（２×２５ｍｌ）で洗ってフェノール誘導体を除去した 。混合物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮してＮ−｛２−［（３，４−メチレンジオ キシ）フェノキシメチル］チオフェン−３−スル ホニル｝ピロールを得、それをヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて再結晶した（１． ０ｇ，収率９２％）。 Ｂ． ３−クロロスルホニル−２−［（２−クロロ−３，４−メチレンジオキシ ）フェノキシメチル］チオフェン 実施例６４Ｅに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−｛２−［（３，４ −メチレンジオキシ）フェノキシメチル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロー ルを用いて、塩基性加水分解（イソプロパノール中の水酸化カリウムを用いて） を行ってスルホン酸カリウムを得、続いてその塩を相当する塩化スルホニルに変 換することにより、３−クロロスルホニル−２−［（２−クロロ−３，４−メチ レンジオキシ）フェニルメチル］チオフェンを調製した（全収率５０％）。 Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２− クロロ−３，４−メチレンジオキシ）フェノキシメチル］チオフェン−３−スル ホンアミド 実施例１に記載されたものと同様の方法において、３−クロロスルホニル−２ −［（２−クロロ−３，４−メチレンジオキシフェノキシ）メチル］チオフェン と５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールとを反応させることに より、Ｎ −（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−クロロ− ３，４−メチレンジオキシ）フェノキシメチル］チオフェン−３−スルホンアミ ドを収率４７％で得た。融点１５２−１５４℃。 実施例１２７ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［ｔｒａｎｓ− ３，４−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェン−３−スルホンアミド Ａ． ジエチル２−｛３−［（Ｎ−ピロリル）スルホニル］チエニルメチル｝ホ スホネート Ｎ−［２−ブロモメチル）チオフェン−３−スルホニル］ピロール（０．９１ ５ｇ，３ｍｍｏｌ）をトリエチルホスフィン（５ｍｌ）中に懸濁させ、窒素雰囲 気下に１４０℃で攪拌しつつ１時間加熱した。過剰のリン酸トリエチルを減圧下 に除去し、残留物を減圧下に乾燥させてジエチル２−｛３−［（Ｎ−ピロリル） スルホニル］チエニルメチル｝ホスホネート０．９ｇ（収率８３％）を得た。 Ｂ． Ｎ−｛２−［ｔｒａｎｓ−３，４−（メチレンジオキシ）シンナミル］チ オフェン−３−スルホニル｝−ピロール 水素化ナトリウム（２００ｍｇ，６０％分散液）を、２ロットで、乾燥ＴＨＦ （１０ｍｌ）中にジエチル２−｛３−［（Ｎ−ピロリル）スルホニル］チエニル メチル｝ホスホネート（９００ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）を含む溶液に０℃で攪 拌下に添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次にピペロナール（６００ｍｇ ）を添加した。撹拌を１２時間続けた。混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、塩 化メチレン（２×５０ｍｌ）で抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、 蒸発させ、残留物をヘキサン中０．５％酢酸エチルを用いてシリカゲル上のフラ ッシュクロマトグラフィーに付してＮ−｛２−［ｔｒａｎｓ−３，４−（メチレ ンジオキシ）シンナミル］チオフェン−３−スルホニル｝−ピロール（７５０ｍ ｇ，収率８４％）を得た。 Ｃ． ３−クロロスルホニル−２−［ｔｒａｎｓ−３，４−（メチレンジオキシ ）シンナミル］チオフェン 実施例６４Ｅに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−｛２−［ｔｒａｎ ｓ−３，４−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェン−３−スルホニル｝ −ピロールから、塩基性加水分解（イソプロパノールおよび水酸化カリウムを使 用）によ り相当するスルホン酸カリウム（１００％）を得、続いてその得を相当する塩化 スルホニルに変換することにより、３−クロロスルホニル−２−［ｔｒａｎｓ− ３，４−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェンを調製した（全収率３１ ％）。 Ｄ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［ｔｒａ ｎｓ−３，４−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェン−３−スルホンア ミド 実施例１に記載されたものと同様の方法において、３−クロロスルホニル−２ −［ｔｒａｎｓ−３，４−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェンと５− アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールとを反応させることにより、 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［ｔｒａｎｓ− ３，４−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェン−３−スルホンアミドを 調製した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製した（収率３３％）。融点１４７−１ ４９℃。 実施例１２８ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メ チレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミド Ａ． Ｎ−｛２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３ −スルホニル｝ピロール Ｎ−｛２−［ｔr-ａｎｓ−３，４−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフ ェン−３−スルホニル｝ピロール（実施例１２７Ｂ，０．６ｇ，１．６７ｍｍｏ ｌ）の酢酸エチル（１５ｍｌ）溶液を、１０％ Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）を用い て５５ｐｓｉでの接触水素化に１４時間付した。触媒を濾過し、濾液を濃縮して Ｎ−｛２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スル ホニル｝ピロール（０．５５ｇ，収率９１％）を得た。 Ｂ． ３−クロロスルホニル−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル ］チオフェン 実施例６４Ｅに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−｛２−［３，４− （メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロールを用 いて、スルホンアミドを塩基性加水分解（イソプロパノールおよび水酸化カリウ ム）してスルホン酸のカリウム塩（９３％）を得、続いてその塩を相当する塩化 スルホニルに変換することにより、３−クロロスルホニル−２−［３，４−（メ チレンジオキシ）フェネチル］チオ フェンを調製（収率４２％）した。 Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４ −（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メ チル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェネチ ル］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。３−クロロスルホニル−２− ［３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェンと５−アミノ−４−ブ ロモ−３−メチルイソオキサゾールとを反応させ、粗生成物をＨＰＬＣで精製す ることにより、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２− ［３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミド を得た（収率３０％）。融点１８０℃（分解）。 実施例１２９ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（フェニルチオ ）チオフェン−２−スルホンアミド Ａ． ３−フェニルチオチオフェン−２−スルホニルクロライド 乾燥ＴＨＦ５ｍｌ中に３−（フェニルチオ）チオフェン（１．０ｇ，５．２ｍ ｍｏｌ）を含む撹拌下の溶液をアルゴン雰囲気下に置き、−７８℃に冷却した。 ｎ−ブチルリチウム（２．３Ｍ溶液２．７８ｍｌ）を２０分かかって添加し、こ の温度で撹拌を更に２０分間続けた。次に二酸化イオウを−７８℃で３０分間吹 き込み、黄色沈殿を形成した。この後、直ちにＴＨＦに溶解しているＮ−クロロ スクシンイミド（７６４ｍｇ，５．７２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温に 暖め、撹拌を更に１．５時間続けた。次に混合物を濃縮し、残留物をエーテルに 溶解した。有機層を水、ブライン溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶 媒を蒸発させると薄褐色油状物が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィー に付した。２％酢酸エチル−ヘキサンで溶離することにより薄黄色固体８４０ｍ ｇ（５６％）を得た。 Ｂ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（フェニ ルチオ）チオフェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、５−アミノ−４−ブロモ− ３−メチルイソオキサゾール（１９２ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）および３−フェニ ルチオチオフェン−２−ス ルホニルクロライド（３００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ−（４−ブロ モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（フェニルチオ）チオフェン− ２−スルホンアミドを調製した。１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3を用いてカラム クロマトグラフィーにより精製することにより、純スルホンアミド３５８ｍｇ（ ８３％）を褐色油状物として得た。 実施例１３０ Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−３−（フェニルアミノカル ボニル）チオフェン−２−スルホンアミド Ａ． Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スル ホンアミド 実施例１４に記載されたものと同様の方法において、チオフェン−２−スルホ ニルクロライドおよび３，４−ジメチルアミノイソオキサゾールを用いて、Ｎ− （３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホンアミド を調製した。３％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3を用いてカラムクロマトグラフィーに より精製することにより、収率４８％でＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキ サゾリル）チオフェン−２−スルホンアミドを得た。 Ｂ． Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオ キサゾリル）チオフェン−２−スルホンアミド 実施例３２Ｂに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（３，４−ジメチ ル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホンアミドおよびメトキシエ トキシメチルクロライドを用いて、Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−Ｎ−（３ ，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホンアミドを収 率３４％で調製した。処理後に得られた粗油状物のＨＰＬＣ分析により、油状物 が約９６％の純度であることが示され、よって更に精製することなく次の工程に 用いられた。 Ｃ． Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオ キサゾリル）−５−トリメチルシリル）チオフェン−２−スルホンアミド Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサ ゾリル）チオフェン−２−スルホンアミド（３００ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を 乾燥ＴＨＦ５．０ｍｌ中に含む撹拌下の溶液をアルゴン雰囲気下に置き、−７８ ℃に冷却した。２０分経過後、ヘキサン中ｔ−ＢｕＬｉ溶液 （２．２５Ｍ溶液４６１ｍｌ）を滴加し、この温度で撹拌を約２５分間続けた。 次に、ニートなトリメチルシリルクロライド（１３５ｍｌ，１ｍｍｏｌ）を滴加 し、溶液を−７８℃で１５分間攪拌し、次に室温で１．５時間撹拌した。ＴＬＣ （ＭｅＯＨ中１％ ＣＨＣｌ3）は、この時間において出発物質が完全に反応し ていることを示し、よって反応を水２．０ｍｌを添加することにより停止した。 溶媒を蒸発後、残っている残留物を酢酸エチル中に抽出し、ブライン溶液で洗い 、硫酸マグネシウムで乾燥した。２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムク ロマトグラフィーで精製することにより純スルホンアミドを透明油状物として得 た（収率５２％）。 Ｄ． Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾ リル）−３−（フェニルアミノカルボニル）−５−トリメチルシリル）チオフェ ン−２−スルホンアミド 乾燥ＴＨＦ４ｍｌ中にＮ−（メトキシエトキシメチル）−Ｎ−（３，４−ジメ チル−５−イソオキサゾリル）−５−トリメチルシリル）チオフェン−２−スル ホンアミド（１８０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を含む溶液をアルゴン雰囲気下に 置き、−７８℃に冷却した。この温度で、ヘキサン中ｔ−ＢｕＬｉ溶 液（２．５５Ｍ溶液２１５μｌ）を滴加し、攪拌を−７８℃で０．５時間続けて 透明黄色溶液を得た。フェニルイソシアネート（７７μｌ，０．６５ｍｍｏｌ） を−７８℃で滴加し、溶液を室温まで昇温させた。次に溶液を前記Ｃにおけるよ うに処理した。最終生成物の精製を、３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるカラ ムタロマトグラフィーにより行ってスルホンアミド１０８ｍｇを得た（収率５４ ％）。 Ｅ． Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−３−（フェニルアミ ノカルボニル）チオフェン−２−スルホンアミド 実施例３２Ｄに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（メトキシエトキ シメチル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾリル）−３−（Ｎ−フェニル カルボキシアミド−５−トリメチルシリル）チオフェン−２−スルホンアミド（ １０８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソ オキサゾリル）−３−（フェニルアミノカルボニル）チオフェン−２−スルホン アミドを調製した。アセトニトリル／水からの再結晶により精製してＮ−（３， ４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−３−（フェニルアミノカルボニル）チ オフェン−２−スルホンアミド６２ｍｇ（収率７１％）を褐色粉末として得た。 融点１５２℃。 実施例１３１ Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（α−ヒドロキシベン ジル）チオフェン−３−スルホンアミド Ａ． チオフェン−３−スルホニルクロライド エーテル（３０ｍｌ）中に３−プロモチオフェン（６．５ｇ，４０ｍｍｏｌ） を含む溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２．３８Ｍ，１７ｍｌ）を−７８℃でゆっくりと添 加した。反応液を−７８℃で４５分間撹拌した。ＳＯ2を−７８℃で１５分間、 その混合物に吹き込み、続いてＴＨＦ（４０ｍｌ）中の懸濁液としてのＮＣＳ（ ６．４ｇ，４８ｍｍｏｌ）を添加した。粗生成物を５％酢酸エチル／ヘキサンを 用いるカラムクロマトグラフィーにより精製してチオフェン−３−スルホニルク ロライドを淡黄色固体として得た（収率５４％）。 Ｂ． Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−３−スル ホンアミド 実施例１４に記載されたものと同様の方法において、チオフェン−３−スルホ ニルクロライドおよび３，４−ジメチルアミ ノイソオキサゾールを用いてＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル） チオフェン−３−スルホンアミドを淡褐色固体として得た（収率６６％）。 Ｃ． ２−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］−Ｎ−（３，４−ジメ チル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−３−スルホンアミド Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２２μｌ，１２８ｍｍｏｌ）を、塩 化メチレン（５ｍｌ）中にＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）チ オフェン−３−スルホンアミド（３００ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を含む溶液に 添加し、混合物を室温で１５分間攪拌した。次に混合物を０℃に冷却し、注射器 から２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（ＳＥＭクロライド） （２２６μｌ，１．２８ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた黄色溶液を室温で５分間 撹拌した。溶媒の蒸発により油状物が残り、それを酢酸エチル中に排出し、水お よびブライン溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。１０％酢酸エチル／ヘ キサンを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより２−［２−（トリメチルシ リル）エトキシメチル］−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）チ オフェン− ３−スルホンアミド３２１ｍｇを透明無色油状物として得、それを放置すると白 色固体に固化した（収率７１％）。 Ｄ． ２−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］−Ｎ−（３，４−ジメ チル−５−イソオキサゾリル）−２−（α−ヒドロキシベンジル）チオフェン− ３−スルホンアミド ｎ−ＢｕＬｉ（２．３９Ｍ，１．７７μｌ）を、ＴＨＦ中に２−［２−（トリ メチルシリルエトキシメチル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリ ル）チオフェン−３−スルホンアミド（１．５６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を含 む溶液に窒素下、−７８℃でゆっくり添加した。反応液を−７８℃で４５分間攪 拌し、次に−７８℃でベンズアルデヒド（４５μｌ，０．４２ｍｍｏｌ）を１ロ ットで添加し、溶液を室温まで昇温させた。撹拌を１時間続けた。１０％酢酸エ チル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して２−［２−（ トリメチルシリル）エトキシメチル］−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキ サゾリル）−２−（α−ヒドロキシベンジル）チオフェン−３−スルホンアミド １７９ｍｇを黄色粘性油状物として得た（収率９０％）。 Ｅ． Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２ −（α−ヒドロキシベンジル）チオフェン−３−スルホンアミド ＤＭＦ（２ｍｌ）中に２−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］−Ｎ −（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（α−ヒドロキシベンジ ル）チオフェン−３−スルホンアミド（７０ｍｇ，０〜１４ｍｍｏｌ）を含む溶 液に、フッ化セシウム（２６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌｅ）を一回で添加した。得 られた混合物を１００℃で１０時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残ってい る残留物を酢酸エチル中に抽出し、水、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した 。次に、生成物を５０〜７０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるクロマトグラフイ ーにより精製してＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（α −ヒドロキシベンジル）チオフェン−３−スルホンアミド２６．２ｍｇを淡白色 半固体として得た（収率５１％）。 実施例１３２ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−メチルフ ェニル）チオフェン−２−スルホンアミド Ａ． Ｎ−［５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−ス ルホニル］ピロール 実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法において、４−メチルフェニルボ ロン酸およびＮ−（５−ブロモチオフェンスルホニル）ピロールを用いて、Ｎ− ［５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロールを調製し た。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製す ることによりＮ−［５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−スルホニル］ ピロールを淡黄色固体として得た（収率７７％）。 Ｂ． ２−クロロスルホニル−５−（４−メチルフェニル）チオフェン 実施例３３Ｄに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−［５−（４−メチ ルフェニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロールを用いて、２−タロロスル ホニル−５−（４−メチルフェニル）チオフェンを調製した。２％酢酸エチル／ ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製することにより２−クロ ロスルホニル−５−（４−メチルフェニル）チオフェンを薄黄色粉末として得た （収率６１％）。 Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル） −５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法においてＮ−（４−ブロモ−３−メチ ル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−ス ルホンアミドを調製した。２−クロロスルホニル−５−（４−メチルフェニル） チオフェン（１００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）と５−アミノ−４−ブロモ−３− メチルイソオキサゾール（６５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）とを反応させ、１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3を用いてカラムタロマトグラフィーに付することにより 、最終生成物９６ｍｇを淡黄色固体として得た（収率６３％、融点１７５℃）。 実施例１３３ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−フェニル ）チオフェン−２−スルホンアミド Ａ． Ｎ−（ピロール）−５−（４−フェニル）チオフェン−２−スルホンアミ ド 実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法において、フェニルボロン酸およ びＮ−（５−ブロモチオフェンスルホニル）ピロールを用いて、Ｎ−（ピロール ）−５−（４−フェニル） チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用い てカラムクロマトグラフィーにより精製することにより純スルホンアミドを黄色 粉末として得た（収率６７％）。 Ｂ． ２−タロロスルホニル−５−（４−フェニル）チオフェン 実施例３３Ｄに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（ピロール）−５ −（４−フェニル）チオフェン−２−スルホンアミドから、２−クロロスルホニ ル−５−（４−フェニル）チオフェンを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを 用いてカラムクロマトグラフィーにより精製することにより純チオフェンを黄色 粉末として得た（収率７７％）。 Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−フ ェニル）チオフェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メ チル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−フェニル）チオフェン−２−スルホ ンアミドを調製した。２−クロロスルホニル−５−（４−フェニル）チオフェン （９４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）と５−アミノ−４−ブロモ−３−メチ ルイソオキサゾール（６４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）とを反応させ、１０％Ｍｅ ＯＨ／ＣＨＣｌ3を用いてカラムクロマトグラフィーに付することによりＮ−（ ４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−フェニル）チオ フェン−２−スルホンアミド８５ｍｇを淡褐色固体として得た（収率５９％，融 点１３２℃）。 実施例１３４ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−［４−（トリフ ルオロメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホンアミド Ａ． Ｎ−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−２−ス ルホニル｝ピロール 実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法において、４−トリフルオロメチ ルベンゼンボロン酸およびＮ−（５−ブロモチオフェンスルホニル）ピロールを 用いて、Ｎ−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−２− スルホニル｝ピロールを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムク ロマトグラフィーにより精製することにより純スルホンアミドを白色粉末として 得た（収率７５％）。 Ｂ． ２−クロロスルホニル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チ オフェン 実施例３３Ｄに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−｛５−［４−（ト リフルオロメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホニル｝ピロールから２− クロロスルホニル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェンを 調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより 精製することにより純チオフェンを白色粉末として得た（収率４１％）。 Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−［４−（ トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メ チル−５−イソオキサゾリル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。２−クロロスルホニル−５−［４ −（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏ ｌ）と５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（５４ｍｇ，０． ３１ｍｍｏｌ）とを反応させ、 カラムクロマトグラフィーに付してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオ キサゾリル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−２− スルホンアミド３９ｍｇを淡黄色粉末として得た（収率２７％，融点１３２℃） 。 実施例１３５ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−ホルミル フェニル）チオフェン−２−スルホンアミド Ａ． Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−ブロモチオフェン−２ −スルホンアミド 実施例１４に記載されたものと同様の方法において、５−ブロモチオフェン− ２−スルホニルクロライドおよび５−アミノ−３−メチルイソオキサゾールから 、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−ブロモチオフェン−２−ス ルホンアミドを調製した。粗スルホンアミドを２Ｎ ＮａＯＨ水溶液中に抽出し 、酢酸エチルで水性層を洗い、濃ＨＣｌを用いてｐＨ２までに酸性化することに より精製を行った。再び酢酸エチル中に抽出し、有機物質を水、ブラインで洗い 、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後、次の工程で用いるのに充 分に純粋な褐色固体が残った。 Ｂ． Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−ホルミルフェニ ル）チオフェン−２−スルホンアミド 実施例３２Ｃに記載されたもの同様の方法において、２−ホルミルベンゼンボ ロン酸（２８１ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−メチル−５−イソオ キサゾリル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド（５５０ｍｇ，１． ７ｍｍｏｌ）から、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−ホ ルミルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。１５％ＭｅＯＨ ／ＣＨＣｌ3を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製することにより純ス ルホンアミド１６３ｍｇ（２８％）を褐色油状物として得た。 Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−ホ ルミルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド Ｎ−ブロモスクシンイミド（８１ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ3（ ５ｍｌ）中にＮ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−ホルミル フェニル）チオフェン−２−スルホンアミド（１５５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ） を含む溶液に添加した。得られた褐色溶液を室温で３時間撹拌した。溶 媒を除去し、酢酸エチル中に抽出し、ブライン溶液で洗った。 溶媒を蒸発することにより生成物８５ｍｇ（収率４５％）を得た。この一部を分 取ＨＰＬＣにより更に精製した。Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ サゾリル）−５−（２−ホルミルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを 淡褐色油状物として単離した。 実施例１３６ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−アミノフ ェニル）チオフェン−２−スルホンアミド Ａ． Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−アミノフェニル ）チオフェン−２−スルホンアミド 実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法により、３−アミノベンゼンボロ ン酸（２５６ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−メチル−５−イソオキ サゾリル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド（５５ｍｇ，１．７ｍ ｍｏｌ）から、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−アミノ フェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ Ｃｌ3を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製することにより生成物３１ ８ｍｇ（５６％） を得た。 Ｂ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−ア ミノフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド 実施例３０Ａに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（３−メチル−５ −イソオキサゾリル）−５−（３−アミノフェニル）チオフェン−２−スルホン アミドを用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５ −（３−アミノフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを収率３３％で調製 した。分取ＨＰＬＣを用いて更に精製することにより純Ｎ−（４−ブロモ−３− メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−アミノフェニル）チオフェン−２ −スルホンアミドを透明無色油状物として得た。 実施例１３７ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３，３−ジメ チルブチン−１−イル）チオフェン−２−スルホンアミド Ａ． Ｎ−［５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）チオフェン−２−スル ホニル］ピロール Ｎ−（５−ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピロール（６００ｍｇ，２． ０５ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチル−１−ブチン（３３８ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ ）、ヨウ化銅（３９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフ ィンパラジウム［Ｐｄ（ＰＰｈ3）4］（１１８ｍｇ，０．ｌｍｍｏｌ）およびピ ペリジン（５ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下、室温で２４時間攪拌した。次に混 合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、エーテル（３×２５ｍｌ）で抽出した。併せた エーテル抽出液をブラインで洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下に除去 し、粗生成物を２％酢酸エチル／ヘキサンを用いるカラムタロマトグラフィーに より精製してＮ−［５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）チオフェン−２ −スルホニル］ピロール４２３ｍｇを黄色粉末（収率７０％）として得た。 Ｂ． ２−クロロスルホニル−５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）チオ フェン 実施例３３Ｄに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−［５−（３，３− ジメチルブチン−１−イル）チオフェン−２−スルホンアミドから、２−クロロ スルホニル−５−（ｔ−ブチルエチニル）チオフェンを調製した。２％酢酸エチ ル／ヘキ サンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製することにより純スルホンア ミドを得た（収率３３％）。 Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３，３ −ジメチルブチン−１−イル）チオフェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メ チル−５−イソオキサゾリル）−５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）チ オフェン−２−スルホンアミドを調製した。２−クロロスルホニル−５−（３， ３−ジメチルブチン−１−イル）チオフェン（１２０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ） と５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（８５ｍｇ，０．４８ ｍｍｏｌ）とを反応させ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3を用いるカラムクロマト グラフィーにより、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）− ５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）チオフェン−２−スルホンアミド１ １６ｍｇを粘性透明油状物（６３％）として得た。 実施例１３８ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−［３，５−ビス （トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホンアミド Ａ． Ｎ−｛５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン −２−スルホニル｝ピロール 実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法により、３，５−ビス（トリフル オロメチル）ベンゼンボロン酸（６１９ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）およびＮ−［ ５−ブロモチオフェン−２−スルホニル］ピロール（６０ｍｇ，２．０５ｍｍｏ ｌ）から、Ｎ−｛５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］チオフ ェン−２−スルホニル｝ピロールを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用い てカラムクロマトグラフィーにより精製することにより純スルホンアミドを白色 固体として得た（収率９３％）。 Ｂ． ２−クロロスルホニル−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ ニル］チオフェン 実施例３３Ｄに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−｛５−［３，５− ビス（トリフルオロメチル）フェニル］チオ フェン−２−スルホニル｝ピロールから、２−クロロスルホニル−５−［３，５ −ビス（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェンを調製した。２％酢酸エチ ル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製することにより純チ オフェンを褐色透明油状物として得た（収率７３％）。 Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−［３，５ −ビス（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メ チル−５−イソオキサゾリル）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フ ェニル］チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。２−クロロスルホニル− ５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン（２５０ｍｇ ，０．６３ｍｍｏｌ）と５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール （１１８ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）とを反応させ、５％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3 を用いてカラムクロマトグラフィーにより、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５ −イソオキサゾリル）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ チオフェン−２−スルホンアミド １１５．２ｍｇを白色粉末として得た（収率３４％）。このサンプルの一部を分 取ＨＰＬＣにより更に精製した。融点１４０℃。 実施例１３９ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（５−メチル− ２−チエニル）チオフェン−２−スルホンアミド Ａ． ２−メチルチオフェン−５−ボロン酸 ｎ−ＢｕＬｉ（２．３８Ｍ，１６ｍｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に２−メチ ルチオフェン（３．０ｇ，３１ｍｍｏｌ）を含む溶液に−７８℃でゆっくりと添 加した。溶液を−７８℃で１０分間維持し、次にさらに０．５時間で０℃に暖め た。次に溶液を窒素雰囲気下に、スチールカニューレにより、エーテル（１５ｍ ｌ）中のボロン酸トリイソプロピル（６．３ｇ，３３ｍｍｏｌ）を含む容器に− ７８℃で移した。得られた乳白色溶液を−７８℃で２０分間撹拌し、次に室温で ２時間撹拌した。反応を１０％ＨＣｌ水溶液（５．０ｍｌ）を添加することによ り停止し、溶液をエーテル中に抽出した。併せたエーテル抽出液を１０Ｍ Ｎａ ＯＨ（２×３０ｍｌ）で抽出し、水性抽出液 を希ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、エーテル（３×２５ｍｌ）中に抽出した。併せ たエーテル抽出液を水（１０ｍｌ）で一回洗い、ブライン（１０ｍｌ）で一回洗 い、乾燥し、蒸発させて２−メチルチオフェン−５−ボロン酸３．９１ｇを薄褐 色固体として得た。これを更に精製することなく次の工程に用いた。 Ｂ． Ｎ−［５−（５−メチル−２−チエニル）チオフェン−２−スルホニル］ ピロール 実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法において、２−メチルチオフェン −５−ボロン酸およびＮ−（５−ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピロール からＮ−［５−（５−メチル−２−チエニル）チオフェン−２−スルホニル］ピ ロールを調製した。２％エーテル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィー により精製することにより純スルホンアミドを白色固体として得た（収率７２％ ）。 Ｃ． ２−クロロスルホニル−５−（５−メチル−２−チエニル）チオフェン 実施例３３Ｄに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−［５−（５−メチ ル−２−チエニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロール（５７０ｍｇ，１． ８４ｍｍｏｌ）から、２− クロロスルホニル−５−（５−メチル−２−チエニル）チオフェンを調製した。 ２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製するこ とにより塩化スルホニル２５８ｍｇ（５０％）を薄緑色固体として得た。 Ｄ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（５−メ チル−２−チエニル）チオフェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メ チル−５−イソオキサゾリル）−５−（５−メチル−２−チエニル）チオフェン −２−スルホンアミドを調製した。２−クロロスルホニル−５−（５−メチル− ２−チエニル）チオフェン（２００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）と５−アミノ−４ −ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（１２７ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）とを 反応させて粗スルホンアミド２７３ｍｇ（９０％）を得た。シリカゲルの小さな プラグを通過させた後、生成物の一部を分取ＨＰＬＣにより更に精製して純スル ホンアミドを白色粉末として得た。融点１６１−１６２℃。 実施例１４０ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（５−エチル− ２−チエニル）チオフェン−２−スルホンアミド Ａ． ２−エチルチオフェン−５−ボロン酸 実施例１４０Ａに記載されたものと同様の方法において、２−エチルチオフェ ン（２．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）から２−エチルチオフェン−５−ボロン酸を調製 した。処理後に溶媒を蒸発させて２−エチルチオフェン−５−ボロン酸２．１６ ｇ（７８％）を白色固体として得、それを更に精製することなく次の工程に用い た。 Ｂ． Ｎ−［５−（５−エチル−２−チエニル）チオフェン−２−スルホニル］ ピロール 実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法において、２−エチルチオフェン −５−ボロン酸（４１１ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）およびＮ−（５−ブロモチオ フェン−２−スルホニル）ピロール（７００ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）から、Ｎ −［５−（５−エチル−２−チエニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロール を調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラ ムクロマトグラフィーにより精製して純生成物６．３０ｍｇを暗褐色固体として 得た（収率９０％）。 Ｃ． ２−クロロスルホニル−５−（５−エチル−２−チエニル）チオフェン 実施例３３Ｄに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（ピロール）−５ −（５−エチル−２−チエニル）チオフェン−２−スルホンアミド（６３０ｍｇ ，２．１６ｍｍｏｌ）から２−クロロスルホニル−５−（５−エチル−２−チエ ニル）チオフェンを調製した。１％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムタロマ トグラフィーにより精製して純粋な塩化スルホニル４００．３ｍｇを明黄色固体 として得た（収率５７％）。 Ｄ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（５−エ チル−２−チエニル）チオフェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メ チル−５−イソオキサゾリル）−５−（５−エチル−２−チエニル）チオフェン −２−スルホンアミドを調製した。２−クロロスルホニル−５−（５−エチル− ２−チエニル）チオフェン（２００ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）と５−ア ミノ−４−ブロモ−３−メイルイソオキサゾール（１２１ｍｇ，０．６８ｍｍｏ ｌ）とを反応させることによりＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサ ゾリル）−５−（５−エチル−２−チエニル）チオフェン−２−スルホンアミド １７４ｍｇを得た（収率５９％）。１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3を用いて溶離 してシリカゲル上の小さいプラグを通過させた後、分取ＨＰＬＣを用いて生成物 の一部を更に精製してスルホンアミドを薄褐色粉末として得た。融点１２６℃。 実施例１４１ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（５−エチル− ２−チエニル）チオフェン−２−スルホンアミド 実施例２と同様にして、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ ル）−５−（５−エチル−２−チエニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調 製した。２−クロロスルホニル−５−（５−エチル−２−チエニル）チオフェン （実施例１４１Ｃ，２００ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）と５−アミノ−４−ブロモ −３−メチルイソオキサゾール（９１ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）とを反応させて 、最終生成物１８８ｍｇ（収率 ７１％）を得た。分取ＨＰＬＣにより生成物の一部を更に精製することにより純 スルホンアミドを褐色固体として得た。 実施例１４２ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（ベンゾ［ｂ］ チエン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド Ａ． ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸 塩基としてｎ−ＢｕＬｉの代わりにｔ−ＢｕＬｉを用いる以外は実施例１４０ Ａに記載されたものと同様の方法において、ベンゾ［ｂ］チオフェンからベンゾ ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸を褐色固体として調製した（収率７８％）。 Ｂ． Ｎ−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）チオフェン−２−スルホニ ル］ピロール 実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法において、ベンゾ［ｂ］チオフェ ン−２−ボロン酸（４２６ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）およびＮ−（５−ブロモチ オフェン−２−スルホニル）ピロール（７００ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）から、 Ｎ−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）チオフェン−２−スルホニル］ピ ロールを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いて カラムクロマトグラフィーにより精製することにより純スルホンアミドを褐色− 赤色固体として得た（収率６８％）。 Ｃ． ２−クロロスルホニル−５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）チオフェ ン 実施例３３Ｄに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−［５−（ベンゾ［ ｂ］チエン−２−イル）チオフェン−２−スルホニル］ピロール（５２０ｍｇ， １．５ｍｍｏｌ）から２−クロロスルホニル−５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２− イル）チオフェンを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマ トグラフィーにより精製することにより純粋な塩化スルホニル１５３ｍｇ（収率 ３２％）を白色固体として得た。 Ｄ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（ベンゾ ［ｂ］チエン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メ チル−５−イソオキサゾリル）−５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）チオフ ェン−２−スルホンアミドを調製した。２−クロロスルホニル−５−（ベンゾ［ ｂ］チエン−２−イル）チオフェン（１５０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ） と５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（８４ｍｇ，０．４８ ｍｍｏｌ）とを反応させることにより純Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イ ソオキサゾリル）−５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）チオフェン−２−ス ルホンアミド９７ｍｇを薄褐色粉末として得た（収率４５％，融点１６４℃。） 。 実施例１４３ Ｎ−（ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（１−ペンチニル） チオフェン−２−スルホンアミド Ａ． Ｎ−［５−（１−ペンチニル）チオフェン２−スルホニル］ピロール 実施例１３８Ａと同様にして、Ｎ−（５−ブロモチオフェン−２−スルホニル ）ピロール（６００ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）および１−ペンチネル（２８０ｍ ｇ，４．１ｍｍｏｌ）からＮ−［５−（１−ペンチニル）チオフェン２−スルホ ニル］ピロールを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマト グラフィーにより精製して純スルホンアミド４２４ｍｇを褐色油状物として得た （収率７４％）。 Ｂ． ２−クロロスルホニル−５−（１−ペンチニル）チオフ ェン 実施例３３Ｄに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−［５−（１−ペン チニル）チオフェン２−スルホニル］ピロール（４２０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ） から２−クロロスルホニル−５−（１−ペンチニル）チオフェンを調製した。１ ％酢酸エチル／ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して純チ オフェン５５ｍｇを褐色油状物として得た（収率１５％）。 Ｃ． Ｎ−（ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（１−ペンチ ニル）チオフェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（ブロモ−３−メチル −５−イソオキサゾリル）−５−（１−ペンチニル）チオフェン−２−スルホン アミドを調製した。２−クロロスルホニル−５−（１−ペンチニル）チオフェン （５５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）と５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオ キサゾール（４３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、Ｎ−（ ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（１−ペンチニル）チオフ ェン−２−スルホンアミド７５ｍｇを得た（収率８７％）。分取ＨＰＬＣにより 生成物の一部を更に精製して純スルホンアミドを薄褐色油状物として得た。 実施例１４４ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（１−ナフチル ）チオフェン−２−スルホンアミド Ａ． Ｎ−［５−（１−ナフチル）チオフェン２−スルホニル］ピロール 実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法において、１−ナフタレンボロン 酸（３５３ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）およびＮ−（５−ブロモチオフェン−２− スルホニル）ピロール（６００ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）からＮ−［５−（１− ナフチル）チオフェン−２−スルホニル］ピロールを調製した。２％酢酸エチル ／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して純スルホンアミド を薄黄色透明油状物として得た（収率８７％）。 Ｂ． ２−クロロスルホニル−５−（１−ナフチル）チオフェン 実施例３３Ｄに記載されたように、Ｎ−［５−（１−ナフチル）チオフェン− ２−スルホニル］ピロール（６０４ｍｇ， １．２８ｍｍｏｌ）から２−クロロスルホニル−５−（１−ナフチル）チオフェ ンを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーに より精製して純チオフェン３７６ｍｇを得た（収率６８％）。 Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（１−ナ フチル）チオフェンースルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メ チル−５−イソオキサゾリル）−５−（１−ナフチル）チオフェン−スルホンア ミドを調製した。２−クロロスルホニル−５−（１−ナフチル）チオフェン（２ ００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）と５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキ サゾール（０．６５ｍｍｏｌ）とを反応させ、１％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3を用い てカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル− ５−イソオキサゾリル）−５−（１−ナフチル）チオフェン−スルホンアミド６ ５．３ｍｇを褐色固体として得た（収率２２％，融点１１８℃）。 実施例１４５ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−ニトロフ ェニル）チオフェン−２−スルホンアミド Ａ． Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−ニトロフェニル ）チオフェン−２−スルホンアミド 実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法において、３−ニトロベンゼンボ ロン酸（３６２ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−メチル−５−イソオ キサゾリル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド（７００ｍｇ，２． １７ｍｍｏｌ）からＮ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−ニ トロフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。１０％ ＭｅＯＨ ／ＣＨＣｌ3を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して純スルホンアミ ド１６６ｍｇを得た（収率２１％）。 Ｂ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−ニ トロフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド 実施例１３６Ｃに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ− ３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５− （３−ニトロフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。Ｎ−（３ −メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−ニトロフェニル）チオフェン− ２−スルホンアミド（３２８ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）とＮ−ブロモスクシンイ ミド（１６０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）とを反応させて最終生成物を得た。この 物質の一部を、分取ＨＰＬＣにより更に精製して純スルホンアミドを褐色固体と して得た。融点１３２℃。 実施例１４６ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−メトキシ カルボニルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド Ａ． ２−（４−メトキシカルボニルフェニル）チオフェン 実施例３２に記載されたものと同様の方法において、チオフェン−２−ホロン 酸（１．０ｇ，７．８１ｍｍｏｌ）およびメチル−４−ブロモベンゾエート（１ ．６８ｇ，７．８１ｍｍｏｌ）から２−（４−メトキシカルボニルフェニル）チ オフェンを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフ ィーにより精製して２−（４−メトキシカルボニルフェニル）チオフェン１．１ ｇを白色固体（収率６５％）として得た。 Ｂ． ２−クロロスルホニル−５−（４−メトキシカルホニルフェニル）チオフ ェン クロロスルホン酸（１．０６ｇ，９．１６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍ ｌ）中に２−（４−メトキシカルボニルフェニル）チオフェン（５００ｍｇ，２ ．２９ｍｍｏｌ）を含む溶液に−７８℃でゆっくり添加した。得られた溶液を− ７８℃で１時間撹拌し、その時点でスルホン酸が完全に形成され、そのことは１ ０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるＴＬＣにより判断された。オキシ塩化リン（ ２ｍｌ）を−７８℃で添加し、直ちに五塩化リン（９５４ｍｇ，４．５８ｍｍｏ ｌ）を添加した。得られた溶液を−７８℃で０．５時間撹拌し、次に室温で２５ 分間撹拌した。次に、溶液を、破砕氷（１００ｇ）上に注意深く注ぎ、ジエチル エーテル（１００ｍｌ）で抽出した。併せた有機層をブライン（１×２５ｍｌ） で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過後、溶媒を除去すると薄緑色固体が残り、 それを２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより更に 精製して純２−クロロスルホニル−５−（４−メトキシカルボニルフェニル）チ オフェン６２０ｍｇを淡黄色固体として得た（収率８５％）。 Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−メ トキシカルボニルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、２−クロロスルホニル−５ −（４−メトキシカルボニルフェニル）チオフェン（６４６ｍｇ，２．０４ｍｍ ｏｌ）および５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（３６１ｍ ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）から、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサ ゾリル）−５−（４−メトキシカルボニルフェニル）チオフェン−２−スルホン アミドを調製した。１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3を用いてカラムクロマトグラフ ィーにより精製することによりＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサ ゾリル）−５−（４−メトキシカルボニルフェニル）チオフェン−２−スルホン アミドを褐色油状物として得た（収率４１％）。 実施例１４７ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−カルボキ シフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド メタノール（２ｍｌ）中の水素化リチウム（１３．３ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ ）を、予めメタノール（５ｍｌ）に溶解しておいたＮ−（４−ブロモ−３−メチ ル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−メトキシカルボニルフェニル）チオフ ェン−２−スルホンアミド（実施例１４７Ｃ，１２１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ） の溶液に添加した。溶液を室温で１８時間攪拌した。メタノールを減圧下に除去 し、残っている残留物を水に溶解した。４Ｎ ＨＣｌをｐＨ２．０になるまで添 加し、次に酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を水（１×１ ０ｍｌ）、ブライン（１×１０ｍｌ）で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。蒸発によ り淡黄色残留物５０ｍｇ（収率４３％）が残り、それを分取ＨＰＬＣにより更に 精製してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４− カルボキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを白色固体として得た。 融点２１９−２２８℃。 実施例１４８ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−アセチ ル−４，５−（メチレンジオキシ）−フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン −３−スルホンアミド カルボニルジイミダゾール（５５３ｍｇ，３．４１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ （１０ｍｌ）中にＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２ −カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミド（１．０ｇ，３．１ｍｍｏｌ） を含む溶液に添加した。混合物を室温で１５分間攪拌して混合物（Ｉ）を得た。 ＮａＨ（鉱油中６０％分散液，５２１ｍｇ，１３．０２ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｄ ＭＦ（１０ｍｌ）中に２’−アミノ−４’，５’−（メチレンジオキシ）アセト フェノン（１．１３ｇ，６．２ｍｍｏｌ）を含む溶液に０℃で添加した。混合物 を０℃で１５分間攪拌して混合物（ＩＩ）を得た混合物（Ｉ）を０℃で混合物（ ＩＩ）にカニューレを介して添加した。得られた混合物を０℃で４時間攪拌した 。混合物を２Ｎ ＨＣｌ（水溶液，２００ｍｌ）に注ぎ、得られた沈殿を濾過し た。固体を水（２×１０ｍｌ）およびエチルエーテル（２×１０ｍｌ）で洗って Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−アセチ ル−４，５−（メチレンジオキシ）−フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン −３−スルホンアミド（７３０ｍｇ，収率４９％）を濁った黄色粉末として得た 。融 点１９１−１９３℃。 実施例１４９ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４，５−ジ メトキシ−２−メトキシカルボニルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン− ３−スルホンアミドおよびＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ ル）２−｛［４，５−ジメトキシ−２］４，５−ジメトキシ−２−メトキシカル ボニル｝フェニル］フェニルアミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミ ド ２’−アミノ−４’，５’−（メチレンジオキシ）アセトフェノンの代わりに メチル−２−アミノ−４，５−ジメトキシベンゾエートを用いた以外は、Ｎ−（ ４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）２−｛［２−アセチル−４， ５−（メチレンジオキシ）フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スル ホンアミド（実施例１４８）について記載した方法により表記化合物を調製した 。粗生成物をＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ オキサゾリル）−２−［（４，５−ジメトキシ−２−メトキシカルボニルフェニ ル］アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを黄 色粉末として（収率１３％，融点１６７−１６８℃）、およびＮ−（４−クロロ −３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［４，５−ジメトキシ−２，４ ，５−ジメトキシ−２−メトキシカルボニル｝フェニル］フェニルアミノカルボ ニル｝チオフェン−３−スルホンアミドを濁った黄色固体として得た（収率１％ ，融点２２８−２３０℃）。 実施例１５０ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−メチル −１，３，４−チアジアゾール−５−イル）アミノカルボニル］チオフェン−３ −スルホンアミド カルボニルジイミダゾール（５５３ｍｇ，３．４１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ （１０ｍｌ）中にＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２ −カルボキシ−チオフェン−３−スルホンアミド（１０ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を 含む溶液に添加した。混合物を室温で１５分間攪拌してから、２−アミノ−５− メチル−１，３，４−チアジアゾール（７３６ｍｇ，６．２ｍｍｏｌ）とピリジ ン（１０ｍｌ）とを順次添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。処理 するために、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍｌ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡ ｃで抽出した。有機層を抽出（ＭｇＳＯ4）し、固体を濾過し、濾液を濃縮した 。残留物をＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ キサゾリル）−２−［（２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル） アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを白色粉末として得た（収 率１５％，融点１９２−１９４℃）。 実施例１５１ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−カルボ キシ−４，５−（メチレンジオキシ）フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン −３−スルホンアミド ＮａＯＨ（１．５Ｎ，２５０ｍｌ）を、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５− イソオキサゾリル）−２−［（４，５−ジメトキシ−２−メトキシカルボニルフ ェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド（実施例１４９； ４１０ｍｇ）に添加した。得られた懸濁液を室温で一晩攪拌して透明溶液を得た 。混合物を冷却しつつ濃ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水（３ ×５０ｍｌ）で洗い、親液剤（lyophilizer）で乾燥してＮ−（４−クロロ−３ −メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−カルボキシ−４，５−（メ チレンジオキシ）フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミ ドを黄色粉末として得た（収率８７％，融点１９２−１９５℃）。 実施例１５２ Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−アセチル−４ ，５−（メチレンジオキシ）フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−ス ルホンアミド Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシル チオフェン−３−スルホンアミドの代わりにＮ−（３，４−ジメチル−５−イソ オキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミドを用いる以 外は、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２− アセチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェニル］アミノカルボニル｝チオフ ェン−３−スルホンアミド（実施例１４８）について記載された方法により、Ｎ −（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−アセチル−４， ５−（メチレンジオキシ）フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スル ホンアミドを調製した。Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２ −｛［２−アセチル−４， ５−（メチレンジオキシ）フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スル ホンアミドを黄色粉末として得た（収率８％，融点２２８−２３１℃）。 実施例１５３ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メトキ シ−２−メチルフェニル］アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド ２−アミノ−５−メトキシ−１，３，４−チアジアゾールの代わりに４−メト キシ−２−メチルアニリンを用いる以外は、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５ −イソオキサゾリル）−２−［（２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５ −イル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド（実施例１５０） について記載された方法により、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ サゾリル）−２−［（４−メトキシ−２−メチルフェニル］アミノカルボニル］ チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。ＨＰＬＣ精製により表記化合物を 濁った黄色粉末により得た（収率６６％，融点５８−６２℃）。 実施例１５４ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−シアノ −４，５−ジメトキシフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホン アミド ２’−アミノ−４’，５’−（メチレンジオキシ）アセトフェノンの代わりに ２−アミノ−４，５−ジメトキシベンゾニトリルを用いる以外は、Ｎ−（４−ク ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−アセチル−４，５− （メチレンジオキシ）フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホン アミド（実施例１４８）について記載した方法によりＮ−（４−クロロ−３−メ チル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−シアノ−４，５−ジメトキシフェ ニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。ＨＰＬ Ｃ精製によりＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛ ［２−シアノ−４，５−ジメトキシフェニル］アミノカルボニル｝チオフェン− ３−スルホンアミドを薄褐色粉末として得た（収率３６％，融点５３−５６℃） 。 実施例１５５ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２，４−ジ メトキシフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド ４−メトキシ−２−メチルアニリンの代わりに２，４−ジメトキシアニリンを 用いる以外は、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２− ［４−メトキシ−２−メチルフェニル］アミノカルボニル］チオフェン−３−ス ルホンアミド（実施例１５３）について記載された方法により、Ｎ−（４−クロ ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２，４−ジメトキシフェニ ル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。再結晶（ ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ）によりＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ ル）−２−［（２，４−ジメトキシフェニル）アミノカルボニル］チオフェン− ３−スルホンアミドを黄色結晶として得た（収率１６％，融点１６２−１６４℃ ）。 実施例１５６ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３−メチル −６−ピリジル）アミノカルボニル］チオフ ェン−３−スルホンアミド ２’−アミノ−４’，５’−（メチレンジオキシ）アセトフェノンの代わりに ２−アミノ−５−ピコリンを用いる以外は、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５ −イソオキサゾリル）−２−｛［２−アセチル−４，５−（メチレンジオキシ） フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド（実施例１４８ ）について記載した方法により、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ サゾリル）−２−［（３−メチル−６−ピリジル）アミノカルボニル］チオフェ ン−３−スルホンアミドを調製した。粗反応混合物のＨＰＬＣ精製により、Ｎ− （４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３−メチル−６ −ピリジル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを、明黄色粉 末として得た（収率１７％，融点１５８−１６０℃）。 実施例１５７ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチル フェニル）アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド 実施例９３Ｂに記載されたものと同様の方法において、４− メチルベンジルマグネシウムクロライドとＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５− イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−メトキシ（メチルアミノカルボニル）］チオフ ェン−３−スルホンアミドとをＴＨＦ中で−７８℃〜室温で反応させる（実施例 ９３Ａ参照）ことによりＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル ）−２−［（４−メチルフェニル）アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド を収率７８％で得た。融点１４６−１５０℃。 実施例１５８ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチル ）（シンナミル）］チオフェン−３−スルホンアミド Ａ． Ｎ−［２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−スチリル）−３−スルホニル］ピ ロール 実施例１２７Ｂに記載されたものと同様の方法において、ジエチル｛３−［（ Ｎ−ピロリルスルホニル）チエン−２−［イル］メチルホスホネートおよび４− メチルベンズアルデヒドを用いて、Ｎ−［２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−スチ リル）−３−スルホニル］ピロールを収率３０％で得た。 Ｂ． ２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−スチリル）チオフェン−３−スルホニル クロライド 実施例６４Ｅに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−［２−（４−メチ ル−ｔｒａｎｓ−スチリル）−３−スルホニル］ピロールから、塩基性加水分解 （エタノールおよび水酸化ナトリウム使用）により相当するスルホン酸ナトリウ ムを得、続いて相当する塩化スルホニルに変換することにより２−（４−メチル −ｔｒａｎｓ−スチリル）チオフェン−３−スルホニルクロライドを収率１３％ で得た。 Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−メ チル−ｔｒａｎｓ−スチリル）チオフェン−３−スルホンアミド 実施例２に記載されたものと同様の方法において、２−（４−メチル−ｔｒａ ｎｓ−スチリル）チオフェン−３−スルホニルクロライドと５−アミノ−４−ブ ロモ−３−メチルイソオキサゾールとを反応させることにより、Ｎ−（４−ブロ モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−ス チリル）チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。粗生成物をＨＰＬＣによ り精製し、続いて再結晶することによ り収率３４％で生成物を得た。融点１０１−１０５℃。 実施例１５９ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチル ）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミド Ａ． Ｎ−｛２−［（４−メチル）フェネチル］チオフェン−３−スルホニル］ ピロール 実施例１２８Ａに記載されたように、Ｎ−［２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ− スチリル）−３−スルホニル｝ピロールを接触水素化することによりＮ−｛２− ［（４−メチル）フェネチル］チオフェン−３−スルホニル］ピロールを収率８ ０％で調製した。 Ｂ． ２−［（４−メチル）フェネチル］チオフェン−３−スルホニルクロライ ド 実施例６４Ｅに記載されているように、Ｎ−｛２−［（４−メチル）フェネチ ル］チオフェン−３−スルホニル］ピロールを用いて、スルホンアミドを塩基性 加水分解（ＫＯＨ／エタノール）してカリウム塩とし、続いてその塩を相当する 塩化スルホニルに変換することにより２−［（４−メチル）フェネチル］ チオフェン−３−スルホニルクロライドを収率５１％で得た。 Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４− メチル）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミド 実施例２に記載されているように、２−［（４−メチル）フェネチル］チオフ ェン−３−スルホニルクロライドおよび５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイ ソオキサゾールを用いてＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル ）−２−［（４−メチル）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミドを収率 ５２％で調製した。 実施例１６０ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチル フェノキシ）メチル］チオフェン−３−スルホンアミド Ａ． Ｎ−｛２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−３−スルホ ニル｝ピロール 実施例１２６Ａに記載されているように、Ｎ−（２−ブロモ−メチル）チオフ ェン−３−スルホニル｝ピロールと４−メチルフェノールとを反応させることに よりＮ−｛２−［（４−メ チルフェノキシ）メチル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロールを収率８１％ で得た。 Ｂ． ２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−３−スルホニルク ロライド 実施例６４Ｅに記載されているように、Ｎ−｛２−［（４−メチルフェノキシ メチル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロールを用い、塩基性加水分解（Ｎａ ＯＨ／ＥｔＯＨ）し、続いて相当する塩化スルホニルに変換することにより２− ［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−３−スルホニルクロライドを 収率４６％で得た。 Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４− メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−３−スルホンアミド 実施例２に記載のように、３−クロロスルホニル−２−［（４−メチルフェノ キシ）メチル］チオフェンと５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾ ールとを反応させることにより、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ サゾリル）−２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−３−スルホ ンアミドを収率６４％で得た。融点１２８−１３０℃。 実施例１６１ Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−トリルアセチル フェニル）チオフェン−３−スルホンアミド Ａ． Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−メトキシ （メチルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド 実施例９３Ａに記載されているように、塩基としてのトリエチルアミンとカル ボニルジイミダゾールを用いてＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル ）−２−（カルボキシ）チオフェン−３−スルホンアミドとＮ−Ｏ−ジメチルヒ ドロキシアミン塩酸塩とを反応させることによりＮ−（３，４−ジメチル−５− イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−メトキシ（メチルアミノカルボニル）チオフェ ン−３−スルホンアミドを収率２３％で調製した。１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ を溶離剤として用いて粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。 Ｂ． Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−トリルア セチル）チオフェン−３−スルホンアミド 実施例９３Ｂに記載されているように、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオ キサゾリル）−２−［Ｎ−メトキシ（メチル アミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミドと４−トリルマグネシウム クロライドとを反応させることによりＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサ ゾリル）−２−（４−トリルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミドを収率 ６５％で得た。融点９５−１００℃。 実施例１６２ Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレン ジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド 実施例９３Ｂに記載されているように、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオ キサゾリル）−２−［Ｎ−メトキシ（メチルアミノカルボニル）チオフェン−３ −スルホンアミドと３，４−（メチレンジオキシ）フェニルマグネシウムクロラ イドとを反応させることにより、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリ ル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３ −スルホンアミドを収率６５％として調製した。融点９５−１００℃。 実施例１６３ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−シアノ −４，５−（メチレンジオキシ）−フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン− ３−スルホンアミド ２’−アミノ−４’，５’−（メチレンジオキシ）アセトフェノンの代わりに ２’−アミノ−４’，５’−（メチレンジオキシ）ベンゾニトリルを用いる以外 は実施例１４８に記載されているように、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５− イソオキサゾリル）−２−｛［２−シアノ−４，５−（メチレンジオキシ）−フ ェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。それ をＨＰＬＣ精製により黄色固体として得た（収率〜４０％，融点１６７−１６８ ℃）。 実施例１６４ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−メトキシ カルボニル−２，４，６−トリメチル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフ ェンスルホンアミド Ａ． ３−アミノ−２，４，６−トリメチル安息香酸メチル （３，４−メチレンジオキシ）−６−メチルアニリンと同様の方法（下記実施 例１７７参照）により３−アミノ−２，４， ６−トリメチル安息香酸メチルを合成した。 Ｂ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−メ トキシカルボニル−２，４，６−トリメチル）フェニルアミノカルボニル−３− チオフェンスルホンアミド ＴＨＦの代わりにＤＭＦを使用し、反応液を８０℃で５時間加熱する以外は実 施例９４と同様の方法において、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ サゾリル）−２−（３−メトキシカルボニル−２，４，６−トリメチル）フェニ ルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物を分 取ＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ ル）−２−（３−メトキシカルボニル−２，４，６−トリメチル）フェニルアミ ノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを淡白色粉末として得た（４８ｍ ｇ，収率１％，融点６６−７０℃）。 実施例１６５ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４，６− トリメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド 実施例１０２と同様の方法において、２，４，６−トリメチ ルベンジルクロライドおよびＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ リル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ’−メトキシ）アミノカルボニル−３−チオフェ ンスルホンアミドを用いて、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ リル）−２−（２，４，６−トリメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンス ルホンアミドを合成した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ 溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2中１％メタノール）により精製してＮ−（４−クロロ−３− メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４，６−トリメチル）フェニルア セチル−３−チオフェンスルホンアミドを固体として得た（収率３１％，融点４ ２−４６℃）． 実施例１６６ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４，６− トリメチル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド 実施例９４と同様の方法で、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ ゾリル）−２−（２，４，６−トリメチル）フェニルアミノカルボニル−３−チ オフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製してＮ −（４− クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４，６−トリメチル ）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを黄色−褐色粉末 として得た（４１０ｍｇ，収率３０％，融点４５−４８℃）。 実施例１６７ Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４−ジメチル） フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド 実施例１０２について記載されたのと同じ方法により、２，４−ジメチルベン ジルクロライドおよびＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２− （Ｎ−メチル−Ｎ’−メトキシ）アミノカルボニル−３−チオフェンスルホンア ミドを用いて、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２， ４−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。 粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2中１％メタノ ール）および更に分取ＨＰＬＣにより精製してＮ−（３，４−ジメチル−５−イ ソオキサゾリル）−２−（２，４−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェ ンスルホンアミドを半固体として得た（収率 ３４％）。 実施例１６８ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４−ジメ チル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド 実施例１０２で記載したのと同様の方法において、２，４−ジメチルベンジル クロライドおよびＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２ −（Ｎ−メチル−Ｎ’−メトキシ）アミノカルボニル−３−チオフェンスルホン アミドを用いて、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２ −（２，４−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを合 成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2中１％ メタノール）により精製してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ リル）−２−（２，４−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホン アミドを固体として得た（収率５２％，融点４８−５４℃）。 実施例１６９ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４−ジメ チル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド 実施例１０２で記載したのと同様の方法において、２，４−ジメチルベンジル クロライドおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２ −（Ｎ−メチル−Ｎ’−メトキシ）アミノカルボニル−３−チオフェンスルホン アミドを用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２ −（２，４−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを合 成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2中１％ メタノール）および更に分取ＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−ブロモ−３−メ チル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４−ジメチル）フェニルアセチル− ３−チオフェンスルホンアミドを固体として得た（収率２８％，融点５８−６３ ℃）。 実施例１７０ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３，５−ジメ チル）フェニルアセチル−３−チオフェンス ルホンアミド 実施例１０２で記載したのと同様の方法において、３，５−ジメチルベンジル ブロミドおよびＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２− （Ｎ−メチル−Ｎ’−メトキシ）アミノカルボニル−３−チオフェンスルホンア ミドを用いて、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２− （３，５−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを合成 した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2中２％メ タノール）により精製してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ ル）−２−（３，５−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンア ミドを固体として得た（収率５７％，融点４５−５０℃）。 実施例１７１ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，５−ジメ チル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド 実施例１０２で記載されたのと同様にして、２，５−ジメチルベンジルクロラ イドおよびＮ−（４−クロロ−３−メチル− ５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ’−メトキシ）アミノカルボニ ル−３−チオフェンスルホンアミドを用いてＮ−（４−クロロ−３−メチル−５ −イソオキサゾリル）−２−（２，５−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオ フェンスルホンアミドを合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ 溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2中２％メタノール）により精製してＮ−（４−クロロ−３− メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，５−ジメチル）フェニルアセチル −３−チオフェンスルホンアミドを固体として得た（収率３３％，融点７２−７ ６℃）。 実施例１７２ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メ チレンジオキシ）−６−（２−アセトキシエチル）］フェニルアミノカルボニル −３−チオフェンスルホンアミド Ａ． ２−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル−１−エタノール 無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に２−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル酢酸 （５ｇ，２５．７５ｍｍｏｌ）を含む溶液に、 ０℃でＢＨ3ＴＨＦ（４０ｍｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。混合物を室温 で１時間攪拌した。取り上げるために、ＴＨＦを回転式エバポレーターで蒸発さ せた。残留物を水（１００ｍｌ）で処理した。酸性化し、エーテル（２×１００ ｍｌ）で抽出した。溶媒を減圧下に除去して２−（３，４−メチレンジオキシ） フェニル−１−エタノールを油状物（４．７ｇ，収率９８％）として得た。 Ｂ． １−アセトキシ−２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェニル］エタン 乾燥ピリジン中に２−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル−１−エタノー ル（１．６８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を含む溶液に攪拌下に無水酢酸を添加し、得ら れる反応混合物を８０℃で１時間攪拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、エーテ ル（２×７５ｍｌ）で抽出した。併せたエーテル抽出液を水（２×５０ｍｌ）、 ５％ＨＣｌ（２×５０ｍｌ）、次に５％ ＮａＨＣＯ3（２×５０ｍｌ）で洗っ た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去して１−アセトキ シ−２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェニル］エタンを固体として得た（ １．７ｇ，収率８１％）。 Ｃ． １−アセトキシ−２−［（３，４−メチレンジオキシ）−６−ニトロフェ ニル］エタン 酢酸（１０ｍｌ）中に１−アセトキシ−２−［（３，４−メチレンジオキシ） −フェニル］エタン（１．７ｇ，８．０９ｍｍｏｌ）を含む溶液に、攪拌下に、 濃ＨＮＯ3（４．５ｍｌ）を滴加した。これを室温で３０分間攪拌した。反応混 合物を水（１００ｍｌ）に注いだ。沈殿固体を濾過し、水で洗い、高真空下に乾 燥して１−アセトキシ−２−［（３，４−メチレンジオキシ）−６−ニトロフェ ニル］エタン（１．８ｇ，収率８８％）を得た。 Ｄ． １−アセトキシ−２−［（３，４−メチレンジオキシ）−６−アミノフェ ニル］エタン 酢酸エチル（２５ｍｌ）中に１−アセトキシ−２−［（３，４−メチレンジオ キシ）−６−ニトロフェニル］エタン（０．８ｇ，３．１３ｍｍｏｌ）を含む溶 液を１０％パラジウム炭（１００ｍｇ）を用いて５０ｐｓｉで３０分間接触水素 化した。触媒を濾過し、溶媒を減圧下に除去して１−アセトキシ−２−［（３， ４−メチレンジオキシ）−６−アミノフェニル］エタンを固体として得た（０． ６９ｇ，収率９８％）。 Ｅ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４ −（メチレンジオキシ）−６−（２−アセトキシエチル）］フェニルアミノカル ボニル−３−チオフェンスルホンアミド 実施例８７で記載したのと同様の方法で、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５ −イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−アセ トキシエチル）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを 合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−クロロ−３−メチ ル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２ −アセトキシエチル）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンア ミドを濁った黄色粉末（収率１２％，融点７８−８２℃）として得た。 実施例１７３ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メ チレンジオキシ）−６−（２−ヒドロキシエチル）］フェニルアミノカルボニル −３−チオフェンスルホンアミド メタノール中にＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ キサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−アセトキシエ チル）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド（３５ｍｇ ，０．０６６ｍｍｏｌ）を含む溶液に、攪拌下にＮａＯＨ粉末（４０ｍｇ）を添 加し、室温で３０分間攪拌した。ＨＰＬＣ分析は、出発材料が完全に消費されて いることを示した。反応混合物を水で希釈し、ｐＨ２−３に酸性化した。これを 酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾 燥し、溶媒を減圧下に除去してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ ゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−ヒドロキシエチル ）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを固体として得 た（収率８４％，融点４７−５２℃）。 実施例１７４ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メ チレンジオキシ）−６−（２−アセトキシエトキシ）］フェニルアミノカルボニ ル−３−チオフェンスルホンアミド Ａ． ２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ］酢酸 メチルおよび２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ］酢酸 セサモール（１３．８ｇ，１００ｍｍｏｌ），ブロモ酢酸メチル（１５．３ｇ ，１００ｍｍｏｌ）と炭酸カリウムのアセトン（２００ｍｌ）中混合物を、攪拌 下に２４時間還流した。アセトンを減圧下に除去した。残留物を水（２００ｍｌ ）に溶解し、エーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を硫酸マグ ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去して２−［３，４−（メチレンジオキシ ）フェノキシ］酢酸メチルを油状物として得た（１２ｇ，収率５７％）。水相を 濃ＨＣｌでｐＨ２−３に中性化し、沈殿した固体を濾過して２−［３，４−（メ チレンジオキシ）フェノキシ］酢酸を固体（６ｇ，収率３１％）として得た。 Ｂ． ２，３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ−１−エタノール 実施例１７２（Ａ）で記載されたのと同じ方法で、２−［３，４−（メチレン ジオキシ）フェノキシ］酢酸およびＢＨ3・ＴＨＦ錯体を用いて２−（３，４− メチレンジオキシ）フェノキシ−１−エタノールを合成した。反応は室温で１２ 時間行った （収率９８％）。 Ｃ． １−アセトキシ−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ］エタ ン 実施例１７２（Ｂ）と同じ方法で、無水酢酸およびピリジンを用いて２−（３ ，４−メチレンジオキシ）フェノキシ−１−エタノールのアセチル化により１− アセトキシ−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ］エタンを合成し た（収率９２％）。 Ｄ． １−アセトキシ−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−ニトロフェ ノキシ］エタン 実施例１７２（Ｃ）と同様の方法で、１−アセトキシ−２−［３，４−（メチ レンジオキシ）フェノキシ］エタンをニトロ化することにより１−アセトキシ− ２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−ニトロフェノキシ］エタンを合成し た。この反応は、０〜５℃で３０分間行った（収率７８％）。 Ｅ． １−アセトキシ−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−アミノフェ ノキシ］エタン 実施例１７２（Ｄ）と同じ方法において、１−アセトキシ−２−［３，４−（ メチレンジオキシ）−６−ニトロフェノキシ］ エタンを還元することにより、１−アセトキシ−２−［３，４−（メチレンジオ キシ）−６−アミノフェノキシ］エタンを合成した（収率１００％）。 Ｆ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４ −（メチレンジオキシ）−６−（２−アセトキシエトキシ）］フェニルアミノカ ルボニル−３−チオフェンスルホンアミド 実施例８７と同様の方法において、１−アセトキシ−２−［３，４−（メチレ ンジオキシ）−６−アミノフェノキシ］エタンおよびＮ−（４−クロロ−３−メ チル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボニルチオフェン−３−スルホンアミ ドを用いて、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［ ３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−アセトキシエトキシ）］フェニルア ミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物を分取Ｈ ＰＬＣで精製してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２ −［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−アセトキシエトキシ）］フェニ ルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを濁った黄色粉末として得 た（収率２１％，融点１１７− １１９℃）。 実施例１７５ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メ チレンジオキシ）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）］フェニルアミノカルボニ ル−３−チオフェンスルホンアミド 実施例１７３と同様の方法において、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ ソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−アセトキ シエトキシ）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを塩 基性加水分解することにより、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ ゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−ヒドロキシエトキ シ）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した（ 収率８６％，融点１５８−１６１℃）。 実施例１７６ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−メトキシ カルボニル−２，６−ジメチル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンス ルホンアミド Ａ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−（メトキ シエトキシメチル）−２−カルボニルチオフェン−３−スルホンアミド Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボニルチ オフェン−３−スルホンアミド（３．２３ｇ，１００ｍｍｏｌ）とジイソプロピ ルエチルアミン（３ｍｌ）との酢酸エチル（２０ｍｌ）中混合物に、メトキシエ トキシメチルクロライドを添加し、得られた反応混合物を室温で１２時間攪拌し た。これを酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２×５０ｍｌ） で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去してＮ−（ ４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−（メトキシエトキシメ チル）−２−カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホンアミドを薄褐色油状物 として得た。 粗Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−（メトキシ エトキシメチル）−２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホンアミドを メタノール（５０ｍｌ）に溶解し、水酸化カリウム（５ｇ）および水（５ｍｌ） を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、酢酸エチル（２× ５０ｍｌ）で抽出した。水相をｐＨ２〜３に中性化し、酢酸エチル（２×５０ｍ ｌ）で抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去してＮ −（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−（メトキシエトキ シメチル）−２−カルボニルチオフェン−３−スルホンアミドを薄褐色固体とし て得た（３．５ｇ，収率８５％）。 Ｂ． ４−カルボメトキシ−２，６−ジメチルアニリン 酢酸（３０ｍｌ）中に３，５−ジメチル安息香酸（５ｇ，３３．３３ｍｍｏｌ ）を含む温かい溶液に発煙硝酸（３０ｍｌ）を滴加した。添加終了後、反応混合 物を加熱ガンにより暖めた。これを更に２時間攪拌すると、その期間に固体が沈 殿した。反応混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、濾過した。固体を減圧下に乾 燥した。 前記固体に塩化オキサリル２０ｍｌおよび触媒量のＤＭＦ（２滴）を添加した 。これを室温で３時間攪拌すると、その期間に透明溶液が形成された。過剰の塩 化オキサリルを減圧下に除去して黄色固体を得た。 黄色固体に乾燥メタノール（１００ｍｌ）を添加し、混合物を室温で１時間攪 拌した。過剰のメタノールを減圧下に除去し、 残留物をエーテル（２００ｍｌ）中に溶解した。これを水（１００ｍｌ）、続い てＮａＨＣＯ3溶液（１００ｍｌ）で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥 し、溶媒を除去して４−カルボメトキシ−２，６−ジメチルニトロベンゼンを黄 色固体として得た（５．８ｇ，収率８３％）。 ４−カルボメトキシ−２，６−ジメチルニトロベンゼン（２ｇ，９．５ｍｍｏ ｌ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭（３００ｍｇ）を 用いて５５ｐｓｉで３０分間接触水素化した。触媒を濾過し、溶媒を除去して４ −カルボメトキシ−２，６−ジメチルアニリンを固体として得た（１．７ｇ，収 率１００％）。 Ｃ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−メ トキシカルボニル−２，６−ジメチル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフ ェンスルホンアミド 塩化オキサリル（５ｍｌ）にＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ ゾリル）−Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−２−カルボキシチオフェン−３− スルホンアミド（３．５ｇ，８．５ｍｍｏｌ）（工程Ａから）を溶解し、ＤＭＦ １滴を加えた。これを室温で６時間攪拌した。過剰の塩化オキサリルを減 圧下に除去し、混合物を高真空下に乾燥した。 塩化メチレン（２０ｍｌ）中に４−カルボメトキシ−２，６−ジメチルアニリ ン（０．９ｇ）（工程Ｂから）およびトリエチルアミン（２ｍｌ）を含む溶液に 、前記工程で調製した塩化メチレン（２．４ｇ，４．９８ｍｍｏｌ）１０ｍｌ中 の酸塩化物を添加した。反応混合物を室温まで温め、塩化メチレン（５０ｍｌ） で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗い、続いて飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗った。有機層 を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去して粗生成物を得た。これを、４：６ 酢酸エチル−ヘキサンを溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィーに付して Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−（メトキシエト キシメチル）２−（４−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル）フェニルアミ ノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを油状物として得た（０．６ｇ， 収率２０％）。 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−（メトキシエ トキシメチル）２−（４−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル）フェニルア ミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド（０．６ｇ）を、メタノール（ ８ｍｌ） と濃ＨＣｌ（１．５ｍｌ）との混合物に溶解し、得られる反応混合物を攪拌下に ８時間還流した。過剰のメタノールを減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル（５ ０ｍｌ）に溶解した。これを飽和塩化ナトリウム溶液で洗った。有機層を硫酸マ グネシウムで乾燥し、溶媒を除去してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ オキサゾリル）−２−（４−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル）フェニル アミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを得、それを塩化メチレンお よびヘキサンを用いて結晶化した（０．２３ｇ，収率４７％，融点１５２−１５ ４℃）。 実施例１７７ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メ チレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンス ルホンアミド Ａ． （３，４−メチレンジオキシ）−６−メチルアニリン 冷水浴で冷却している酢酸（２０ｍｌ）中に（３，４−メチレンジオキシ）ト ルエン（５ｍｌ）を含む溶液に、硝酸（７０％，５ｍｌ）を滴加した。混合物を ４５分間攪拌した。取り上げるために、水（１００ｍｌ）を添加し、得られる黄 色沈殿を濾過し、水性濾液が無色になるまで水で洗った。黄色固 体をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）に溶解し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、固体を濾去し た。濾液を、１２時間接触水素化（１０％Ｐｄ／Ｃ、１気圧）した。次に、反応 混合物から触媒を濾去し、濾液を回転式エバポレーターで濃縮して（３，４−メ チレンジオキシ）−６−メチルアニリンを褐色灰色固体（５．４９ｇ，収率８７ ％）として得た。 Ｂ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４ −（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアミノカルボニル−３−チオフ ェンスルホンアミド 実施例９４と同様の方法で、（３，４−メチレンジオキシ）−６−メチルアニ リンを用いて、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２− ［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアミノカルボニル−３ −チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し てＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（ メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェン スルホンアミドを黄色固体として得た（収率４５％，融点６０−６２℃）。 実施例１７８ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３，４−ジメ トキシ−６−アミノカルボニル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンス ルホンアミド 実施例９４と同様の方法において、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ オキサゾリル）−２−｛［２−カルボキシル−４，５−（メチレンジオキシ）フ ェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド（実施例１５１） およびアンモニア水を用いて、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ ゾリル）−２−（３，４−ジメトキシ−６−アミノカルボニル）フェニルアミノ カルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物を分取ＨＰＬ Ｃにより精製してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２ −（３，４−ジメトキシ−６−アミノカルボニル）フェニルアミノカルボニル− ３−チオフェンスルホンアミドを黄色粉末として得た（収率６６％，融点１８９ −１９２℃）。 実施例１７９ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メ チレンジオキシ）−６−メチル］フェニルア セチル−３−チオフェンスルホンアミド Ａ． （３，４−メチレンジオキシ）−６−メチルベンジルクロライド エチルエーテル（１００ｍｌ）と濃ＨＣｌ（１００ｍｌ）との１：１混合物に 、０℃で（３，４−メチレンジオキシ）トルエン（１０ｍｌ）を添加した。次に ホルムアミド（２０ｍｌ，水中３７％）を滴加した。反応液を０℃で２時間攪拌 し、室温で更に１０時間攪拌した。次に反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ） で希釈し、２つの層を分離した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、固体を濾過し 、濾液を濃縮した。残留物をヘキサン（２００ｍｌ）と一緒に加熱し、不溶分を 熱い溶液から濾去した。濾液を濃縮して（３，４−メチレンジオキシ）−６−メ チルベンジルクロライド（９．４ｇ，収率６３％）とビス［（３，４−メチレン ジオキシ）−６−メチル］フェニルメタン（３．６ｇ）との混合物を白色固体と して得た。この混合物を更に精製することなく次の工程に移した。 Ｂ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４ −（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアセチル−３−チオフェンスル ホンアミド 実施例１０２の方法において、（３，４−メチレンジオキシ）ベンジルクロラ イドの代わりに３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチルベンジルクロライド を使用して、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［ ３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアセチル−３−チオフェ ンスルホンアミドを合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製してＮ−（４ −クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジ オキシ）−６−メチル］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを黄 色粉末として得た（収率７１％，融点４２−４５℃）。 実施例１８０ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メ チレンジオキシ）−６−メタンスルホニルアミノメチル］フェニルアミノカルボ ニル−３−チオフェンスルホンアミド Ａ． Ｎ−（３，４−メチレンジオキシ）ベンジル−メタンスルホンアミド ジクロロメタン（１００ｍｌ）中にピペロニルアミン（６．０７ｇ，３８．９ ５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン （５．３７ｇ，５３．１２ｍｍｏｌ）を含む溶液に０℃で塩化メタンスルホニル （４．１４ｇ，３５．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を０℃で１時間攪拌し た。次に混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２× １００ｍｌ）で洗った。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、固体を濾過し、濾液を 濃縮してＮ−（３，４−メチレンジオキシ）ベンジル−メタン−スルホンアミド を灰色固体として得た（８．４ｇ，収率９２％）。 Ｂ． Ｎ−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−アミノ］ベンジル−メタンス ルホンアミド （３，４−メチレンジオキシ）−６−メチルアニリン（実施例１７７）の場合 と同様の方法においてＮ−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−アミノ］ベン ジル−メタンスルホンアミドを合成した。 Ｃ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４ −（メチレンジオキシ）−６−メタンスルホニルアミノメチル］フェニルアミノ カルボニル−３−チオフェンスルホンアミド 実施例９４と同様の方法において、Ｎ−（４−クロロ−３− メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６− メタンスルホニルアミノメチル］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンス ルホンアミドを合成した。粗生成物をアセトニトリルおよび水から再結晶してＮ −（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチ レンジオキシ）−６−メタンスルホニルアミノメチル］フェニルアミノカルボニ ル−３−チオフェンスルホンアミドを淡白色固体（収率１３％，融点１４７−１ ５０℃）として得た。 実施例１８１ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メ チレンジオキシ）−６−シアノ−メチル］フェニルアミノカルボニル−３−チオ フェンスルホンアミド Ａ． ［３，４−（メチレンジオキシ）−６−アミノ］フェニルアセトニトリル （３，４−メチレンジオキシ）−６−メチルアニリン（実施例１７７）の場合 と同様の方法で［３，４−（メチレンジオキシ）−６−アミノ］フェニルアセト ニトリルを合成した。 Ｂ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４ −（メチレンジオキシ）−６−シアノメチル］ フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド 実施例９４と同様の方法で、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ ゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−シアノメチル］フェニル アミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物をアセ トニトリル／水から再結晶してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ ゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−シアノメチル］フェニル アミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを赤−褐色粉末として得た（ 収率１５％，融点１９０−１９３℃）。 実施例１８２ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メ チレンジオキシ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）］フェニルアミノカルボニ ル−３−チオフェンスルホンアミド Ａ． ３−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル−１−プロパノール 無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に３−（３，４−メチレンジオキシ）フェニルプロ パン酸（５ｇ，２５．７５ｍｍｏｌ）を含む 溶液に０℃でＢＨ3・ＴＨＦ（５１．５ｍｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ，５１．５ｍｍ ｏｌ）を添加した。混合物を１時間還流した。次に、ＴＨＦを回転式エバポレー ターで蒸発させた。残留物をメタノール（２０ｍｌ）で処理し、溶液を濃縮した 。このプロセスを６回繰り返して３−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル− １−プロパノールを油状物（４．７ｇ，収率〜１００％）として得た。 Ｂ． ３−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−アミノ］フェニル−１−プロ パノール （３，４−メチレンジオキシ）−６−メチルアニリン（実施例１７７）の場合 と同様の方法で３−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−アミノ］フェニル− １−プロパノールを合成した。 Ｃ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４ −（メチレンジオキシ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）］フェニルアミノカ ルボニル−３−チオフェンスルホンアミド 実施例９４と同様の方法でＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ リル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ） −６−（３−ヒドロキシプロピル）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェ ンスルホンアミドを合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製してＮ−（４ −クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジ オキシ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）］フェニルアミノカルボニル−３− チオフェンスルホンアミドを濁った黄色粉末として得た（収率１８％，融点６６ −６９℃）。 実施例１８３ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メ チレンジオキシ）−６−シアノ］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンア ミド Ａ． （３，４−メチレンジオキシ）フェニル酢酸メチル 既知の方法（ラキレ（Ｒａｃｈｅｌｅ）のジャーナル・オブ・オーガニック・ ケミストリー 第２８巻：２８９８頁参照）により（３，４−メチレンジオキシ ）フェニル酢酸メチルを調製した。 Ｂ． ６−ブロモ−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル酢酸メチル 酢酸（１５ｍｌ）中に（３，４−メチレンジオキシ）フェニ ル酢酸メチル（５ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）を含む溶液に、赤−褐色が維持される ようになるまで臭素を添加した。室温で３０分間攪拌後、反応混合物を水（２０ ０ｍｌ）とエーテル（２００ｍｌ）とに分配した。有機層を水（３×２００ｍｌ ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、固体を濾去し、濾液を濃縮して６−ブロモ− （３，４−メチレンジオキシ）フェニル酢酸メチルを油状物として得た（５．９ ｇ，収率８４％）。 Ｃ． （３，４−メチレンジオキシ）−６−シアノフェニル酢酸メチル フリードマン（Ｌ．Ｆｒｉｅｄｍａｎ）およびシェヒター（Ｈ．Ｓｈｅｃｈｔ ｅｒ）のジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー 第２６巻：２５２２ 頁（１９６１）に記載されているように（３，４−メチレンジオキシ）−６−シ アノフェニル酢酸メチルを調製した。 Ｄ． ｔ−ブチル（３，４−メチレンジオキシ）−６−シアノフェニルアセテー ト メタノール（１００ｍｌ）中にメチル（３，４−メチレンジオキシ）−６−シ アノフェニルアセテート（５ｇ，１８．３２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、１Ｎ Ｎ ａＯＨ（５０ｍｌ）を添加 した。室温で１．５時間攪拌しながら反応した。メタノールを回転式エバポレー ターで除去した。水性残留物を濃ＨＣｌでｐＨ〜１に酸性化し、酢酸エチルで抽 出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、固体を濾過し、濾液を濃縮して固体を 得た。この固体を塩化チオニル（５０ｍｌ）で処理し、混合物を１０分間還流し てから、揮発分を回転式エバポレーターで除去した。残留物をジクロロメタン（ １５ｍｌ）中に溶解し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中に２−メチル−２−プ ロパノール（６．８ｇ，９１．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．３ｇ ，９１．６ｍｍｏｌ）を含む溶液に滴加した。混合物を０℃で１時間攪拌し、室 温で２時間攪拌した。次に、混合物を水（３×１５０ｍｌ）で洗った。有機層を 乾燥（ＭｇＳＯ4）し、固体を濾過し、濾液を濃縮してｔ−ブチル（３，４−メ チレンジオキシ）−６−シアノフェニルアセテートを固体として得た（３３５ｍ ｇ，収率７％）。 Ｅ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４ −（メチレンジオキシ）−６−シアノ］フェニルアセチル−３−チオフェンスル ホンアミド 無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）中にＮ−（４−クロロ−３−メチル −５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシ−３−チオフェンスルホンアミド（ ２．７８ｇ，８．６３ｍｍｏｌ）を含む溶液に、カルボニルジイミダゾール（１ ．４０ｇ，８．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０分間攪拌して混 合物Ｉを得た。 無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）中にｔ−ブチル（３，４−メチレンジオキシ）−６− シアノフェニルアセテート（１．５ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）を含む溶液に、Ｎａ Ｈ（１．２ｇ，鉱油中６０％，２９．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を 室温で３０分間攪拌して混合物ＩＩを得た。混合物Ｉを、注射器で０℃で混合物 ＩＩに加え、得られる混合物を０℃で１時間攪拌し、室温で１０時間攪拌した。 粗混合物を、アセトニトリル／水／濃ＨＣｌの２：２：１混合物に注ぎ、得られ る混合物を４０℃で１２時間加熱した。次に回転式エバポレーターでアセトニト リルを除去し、水性残留物を酢酸エチル（２００ｍｌ）と１Ｎ ＨＣｌ（１５０ ｍｌ）とに分配した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（３×１５０ｍｌ）で洗って、乾燥 （ＭｇＳＯ4）し、固体を濾去し、濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによ り精製してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ ル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−シアノ］フェニルアセチル− ３−チオフェンスルホンアミドを薄い濁った黄色粉末（４５０ｍｇ，収率１７％ ，融点１０５−１０８℃）として得た。 実施例１８４ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メ チレンジオキシ）−６−ジメチルアミノカルボニルメチル］フェニルアミノカル ボニル−３−チオフェンスルホンアミド Ａ． Ｎ，Ｎ−ジメチル（３，４−メチレンジオキシ）フェニルアセトアミド 実施例９４と同様の方法で、Ｎ，Ｎ−ジメチル（３，４−メチレンジオキシ） フェニルアセトアミドを合成した。 Ｂ． Ｎ，Ｎ−ジメチル（３，４−メチレンジオキシ）−６−アミノフェニルア セトアミド （３，４−メチレンジオキシ）−６−メチルアニリンと同様の方法（実施例１ ７７参照）によりＮ，Ｎ−ジメチル（３，４−メチレンジオキシ）−６−アミノ フェニルアセトアミドを合成した。 Ｃ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４ −（メチレンジオキシ）−６−ジメチルアミノカルボニルメチル］フェニルアミ ノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド 実施例９４と同様の方法で、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ ゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−ジメチルアミノカルボニ ルメチル］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを合成し た。粗生成物を、アセトニトリル／水から再結晶してＮ−（４−クロロ−３−メ チル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−ジ メチルアミノカルボニルメチル］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンス ルホンアミドを灰色粉末として得た（４００ｍｇ，収率１９％、融点１９０−１ ９３℃）。 実施例１８５ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メ チレンジオキシ）−６−メチル］フェニルヒドロキシイミノ−３−チオフェンス ルホンアミド Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）− ２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアセチル−３−チ オフェンスルホンアミド（１００ｍｇ）の溶液に、ＮＨ2ＯＨ−ＨＣｌ（３００ ｍｇ）および水（１５ｍｌ）を添加した。５分間攪拌後、ＮａＯＨペレット（３ ００ｍｇ）およびメタノール（２ｍｌ）を添加した。温かい混合物を８０℃で２ ０分間加熱し、０℃に冷却した。次に、それを希ＨＣｌ溶液（〜３０ｍｌ）に注 いだ。得られる白色沈殿物を濾過してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ オキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニル ヒドロキシイミノ−３−チオフェンスルホンアミドを白色固体として得た（７２ ｍｇ，収率７０％、融点１５４−１５６℃）。 実施例１８６ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛１−アセトキ シ−２−シス−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニル｝ビニ ル−３−チオフェンスルホンアミド 無水ＤＭＦ（１ｍｌ）中にＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ リル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアセチル −３−チオフェンスルホンア ミド（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＮａＨ（１１ｍｇ，鉱油中 ６０％分散液，０．２７５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５分間攪拌後、無水酢 酸（１６．８ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で更に１０分間攪拌 後、混合物を希ＨＣｌ溶液に注ぎ、得られる沈殿物を濾過してＮ−（４−クロロ −３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛１−アセトキシ−２−シス−［ ３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニル｝ビニル−３−チオフェ ンスルホンアミドを黄色粉末として得た（４０ｍｇ，７３％，融点５５−５８℃ ）。 実施例１８７ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（１，２，３− トリメトキシ−６−シアノ）フェニルアミノカルボニル］−３−チオフェンスル ホンアミド Ａ． ２−アミノ−３，４，５−トリメトキシベンゾニトリル （３，４−メチレンジオキシ）−６−メチルアニリン（実施例１７７参照）と 同様の方法で２−アミノ−３，４，５−トリメトキシベンゾニトリルを合成し、 粗生成物をメタノール／水から再結晶して黄色粉末を得た（収率１３％）。 Ｂ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（１，２ ，３−トリメトキシ−６−シアノ）フェニルアミノカルボニル］−３−チオフェ ンスルホンアミド 実施例１４８と同様の方法でＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ ゾリル）−２−（１，２，３−トリメトキシ−６−シアノ）フェニルアミノカル ボニル］−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。分取ＨＰＬＣにより粗生 成物を精製してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２− （１，２，３−トリメトキシ−６−シアノ）フェニルアミノカルボニル］−３− チオフェンスルホンアミドを黄色粉末として得た（１８０ｍｇ，収率１０％，融 点８８−９０℃）。 実施例１８８ Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレン ジオキシ）−６−メチル］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド 実施例１７９と同様にして、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル ）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアセチル−３ −チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製 してＮ− （３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオ キシ）−６−メチル］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを黄色 粉末として得た（４１７ｍｇ，収率１４％，融点４５−５０℃）。 実施例１８９ Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メ チレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンア ミド 実施例１７９と同様の方法で、Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−３−イソオキ サゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアセ チル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによ り精製してＮ−（４−クロロ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）−２−［３ ，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアセチル−３−チオフェン スルホンアミドを黄色粉末として得た（３３０ｍｇ，収率１６％，融点４６−５ ０℃）。 実施例１９０ 前記方法または通常の修正方法により調製された他の化合物は、限定されない が以下のものを含む：Ｎ−（４−シクロ−３ −メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メトキシフェニキシ）カルボ ニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５− イソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフェノキシ）カルボニル］チオフェン −３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル ）−３−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−２−スルホンアミド 、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチ ルフェノキシ）メチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ− ３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−メチル−トランス−スチリル ）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソ オキサゾリル）−３−（４−メチルフェネチル）チオフェン−２−スルホンアミ ド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メ チルフェニル）アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ −３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３−メトキシフェニル）アセ チル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５− イソオキサゾリル）−３−（４−メチルフェネチル）−５−（４− トリル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５ −イソオキサゾリル）−３−（４−メチルベンジル）−５−（４−トリル）チオ フェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサ ゾリル）−３−（４−メチル−トランス−スチリル）−５−（４−トリル）チオ フェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ ゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］チオフェン−３−ス ルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２− ［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）アミノカルボニル］チオフェン−３− スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２ −［（３−ヒドロキシ−６−ピリダジニル）アミノカルボニル］チオフェン−３ −スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）− ３−｛［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ］メチル｝チオフェン−２− スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２ −［（４−メチル）（シンナミル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４ −ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［３，４ −（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（ ４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［３，４−（メチレン ジオキシ）−トランス−スチリル］チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４ −ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチル）−フェ ネチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソ オキサゾリル）−２−（４−トリルアセチルフェニル）チオフェン−３−スルホ ンアミド、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４− （メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ −（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−ヒドロキシ −４−メチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、 および他の化合物、ならびにここで特に例示しない表１中の化合物。 例えば、 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［２−メチル− ４，５−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェン−２−スルホンアミド、 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［２−（ヒドロ キシメチ ル）−４，５−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェン−２−スルホンア ミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−｛２−［ （テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−４，５−（メチレ ンジオキシ）シンナミル｝チオフェン−２−スルホンアミドおよびＮ−（４−ブ ロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（２，４−ジメチルシンナミ ル）チオフェン−２−スルホンアミドを、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５− イソオキサゾリル）−３−［３，４−（メチレンジオキシ）−トランス−スチリ ル］チオフェン−２−スルホンアミドと同様の方法で調製し、Ｎ−（４−ブロモ −３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［２−メチル−４，５−（メチレ ンジオキシ）フェネチル］チオフェン−２−スルホンアミドおよびＮ−（４−ブ ロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４，６−トリメチルフ ェネチル）チオフェン−３−スルホンアミドを、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル −５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチル）−フェネチル］チオフェン− ３−スルホンアミドと同様に調製した（実施例１５９参照）。 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）− ３−｛［２−プロピル−４，５−（メチレンジオキシ）フェノキシ］メチル｝チ オフェン−２−スルホンアミドを、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオ キサゾリル）−３−［（４−メチルフェノキシ）メチル｝チオフェン−２−スル ホンアミドおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３ −｛［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ］メチル｝チオフェン−２−ス ルホンアミドと同様に調製した。 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−メチル −４，５−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミド を、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４− （メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミドと同様に調 製した。 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（２−トリル ）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソ オキサゾリル）−３−（３−トリル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（ ４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（２−トリル）チオフ ェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メ チル−５−イソオキサゾリル）−３−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２ −スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）− ３−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブ ロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（２−メトキシフェニル）チ オフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ サゾリル）−３−（４−エチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ −（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−プロピルフ ェニル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５ −イソオキサゾリル）−３−（４−イソ−プロピルフェニル）チオフェン−２− スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３ −（４−ブチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ −３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（２，４−ジメトキシフェニル） チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオ キサゾリル）−３−（４−イソ−ブチルフェニル）チオフェン−２−スルホンア ミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３− （４−イソ−ペンチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４− ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（２−メチル−４−プロピ ルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル −５−イソオキサゾリル）−３−（４−イソ−ブチル−２−メチルフェニル）チ オフェン−２−スルホンアミドおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソ オキサゾリル）−３−（４−イソ−ペンチル−２−メチルフェニル）チオフェン −２−スルホンアミドのような化合物を、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５− イソオキサゾリル）−３−［（３，４−メチレンジオキシ）フェニル］チオフェ ン−２−スルホンアミドと同様に調製した（実施例１２５参照）。 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−メチル −４，５−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミド を、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４− （メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミドと同様の方 法により調製した（実施例１２８）。 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）− ２−［２−メチル−４，５−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェン−３ −スルホンアミドを、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル） −２−［（４−メチル）（シンナミル）］チオフェン−３−スルホンアミドと同 様の方法により調製した（実施例１５８）。 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［３，４− （メチレンジオキシ）フェノキシ］メチル｝チオフェン−３−スルホンアミド、 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２，４，６ −トリメチルフェノキシ）メチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４ −ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［４，５−（メチレン ジオキシ）−２−プロピルフェノキシ］メチル｝チオフェン−３−スルホンアミ ドを、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４− メチルフェノキシ）−メチル］チオフェン−３−スルホンアミドと同様に調製し た（実施例１６０）。 これらの任意の化合物またはここに開示の任意の化合物の対応するＮ−（４− ハロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−５−メチル−３ −イソオキサゾリル）、Ｎ− （３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−５−メチル− ３−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル ）、Ｎ−（４、５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）誘導体もここに記載のよ うに調製および使用することができる。 実施例１９１ 前記方法または通常の修正方法により調製された他の化合物は、限定されない が以下のものを含む： Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４− トリメトキシ−６−メチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホ ンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２ ，３，４−トリメトキシ−６−アセチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン −３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル ）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−メトキシカルボニルフェニルアミノ カルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル −５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−カルボキシ ルルフェニルアミノカルボニル）チオフェン −３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル ）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−メタンスルホニルフェニルアミノカ ルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル− ５−イソオキサゾリル）−２−［２，３，４−トリメトキシ−６−（シアノメチ ル）フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４− クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２，３，４−トリメトキ シ−６−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３ −スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）− ２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−メチルフェニルアミ ノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチ ル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メト キシ−６−アセチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミ ド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４− （メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−メトキシカルボニルフェニルアミノ カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ク ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキ シ）−２−メトキシ−６−カルボニルフェニルアミノカルボニル］チオフェン− ３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル） −２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−メタンスルホニル フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロ ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ ）−２−メトキシ−６−シアノフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−ス ルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２− ［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−シアノメチルフェニルア ミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メ チル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メ トキシ−６−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアミノカルボニル］チオフェン −３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル ）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２，６−ジメチルフェニルアミノカ ルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３ −メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６ −アセチル−２−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホン アミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３， ４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシカルボニル−２−メチルフェニルアミ ノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチ ル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−カル ボニル−２−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミ ド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４− （メチレンジオキシ）−６−メトキシ−２−メチルフェニルアミノカルボニル］ チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ キサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メタンスルホニル− ２−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ− （４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレ ンジオキシ）−６−シアノ−２−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン −３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５− イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（シアノメチ ル）−２−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド 、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（ メチレンジオキシ）−６−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルフェニルアミ ノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチ ル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−シア ノ−６−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メ チレンジオキシ）−６−メトキシ−２−シアノフェニルアミノカルボニル］チオ フェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ ゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−アセチル−６−メチルフ ェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ −３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ） −６−メトキシ−２−アセチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−ス ルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２− （３−シアノ−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン −３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル ）−２−（３−カルボキシル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニ ル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ ソオキサゾリル）−２−（３−ヒドロキシメチル−２，４，６−トリメチルフェ ニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ− ３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−メタンスルホニル−２，４， ６−トリメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−シアノメ チル）−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３− スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２ −［３−（２−ヒドロキシエチル）−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカ ルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル− ５−イソオキサゾリル）−２−［３−（カルボキシルメチル）−２，４，６−ト リメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミ ド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−シア ノ−２，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンア ミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−カ ルボニル−２，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スル ホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［ ４−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル］チオ フェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ ゾリル）−２−［４−（２−ヒドロキシメチル）−２，６−ジメチルフェニルア ミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メ チル−５−イソオキサゾリル）−２−［４−（シアノメチル）−２，６−ジメチ ルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ク ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［４−（カルボキシルメチル ）−２，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンア ミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−メ タンスルホニル−２，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル） チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ キサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−メチルフェニルアセチル ）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ オキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−アセチルフェニルアセ チル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５− イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−メトキシカルボニ ルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３ −メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−カ ルボキシルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ク ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ −６−メタンスルホニルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド、 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２，３，４− トリメトキシ−６−（シアノメチル）フェニルアセチル］チオフェン−３−スル ホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［ ２，３，４−トリメトキシ−６−（２−ヒドロキシエチル）フェニ ルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル −５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキ シ−６−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４ −クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジ オキシ）−２−メトキシ−６−アセチルフェニルアセチル］チオフェン−３−ス ルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２− ［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−メトキシカルボニルフェ ニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチ ル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メト キシ−６−カルボキシルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メ チレンジオキシ−２−メトキシ−６−メタンスルホニル）フェニルアセチル］チ オフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ サゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−（シア ノ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ −（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチ レンジオキシ）−２−メトキシ−６−（シアノメチルフェニルアセチル］チオフ ェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ リル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−（２−ヒド ロキシエチル）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４ −クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジ オキシ）−２，６−ジメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミ ド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４− （メチレンジオキシ）−６−アセチル−２−メチルフェニルアセチル］チオフェ ン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ ル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシカルボニル−２−メ チルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ− ３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）− ６−カルボキシル−２−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンア ミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２− ［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシ−２−メチルフェニルアセチル ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ オキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メタンスルホニル −２−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４− クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオ キシ）−６−シアノ−２−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホン アミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３， ４−（メチレンジオキシ）−６−（シアノメチル）−２−メチルフェニルアセチ ル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ ソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−ヒドロキ シエチル）−２−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メ チレンジオキシ）−２−シアノ−６−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３ −スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）− ２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシ−２−シアノフェニ ルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル −５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−アセチ ル−６−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４ −クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジ オキシ）−６−メトキシ−２−アセチルフェニルアセチル］チオフェン−３−ス ルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２− （３−シアノ−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−ス ルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２− （３−カルボキシル−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル］チオフェン− ３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル） −２−（３−ヒドロキシメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル］チ オフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ サゾリル）−２−（３−メタンスルホニル−２，４，６−トリメチルフェニルア セチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５ −イソオキサゾリル）−２−［３−（シアノメチル）−２，４，６− トリメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ク ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３−（２−ヒドロキシエチ ル）−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンア ミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３−（ カルボキシルメチル）−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル］チオフェン −３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル ）−２−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニルアセチル］チオフェン−３− スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２ −（４−カルボキシル−２，６−ジメチルフェニルアセチル］チオフェン−３− スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２ −（４−ヒドロキシメチル−２，６−ジメチルフェニルアセチル］チオフェン− ３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル） −２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−２，６−（ジメチル）フェニルアセチ ル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ ソオキサゾリル）−２−［４−シアノメチル−２，６−（ジメチル） フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３− メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［４−（カルボキシルメチル）−２，６ −ジメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、およびＮ−（ ４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−メタンスルホニ ル−２，６−ジメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド。 実施例１９２ ＥＴAまたはＥＴBレセプターに対して１０μＭまたは実質的にそれ以下のＩＣ50 濃度において通常、活性を有する本明細書中で目的とする他の化合物（Ａｒ2 がチエニル、フリル−およびピロール−スルホンアミドのようなヘテロ環を含む ）を、前記実施例に記載のものと類似の方法により調製することができるか、ま たはそれらを調製した（表１を参照）。そのような化合物は、限定されないが以 下の化合物を含む： Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシル− １−メチルインゾール−３−スルホンアミドＮ−（４−クロロ−３−メチル−５ −イソオキサゾリル）−２−［（４−オキサシクロヘキシル）オキシカルボニル ］チオフ ェン−３−スルホンアミド、２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニルアセ チル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５− イソオキサゾリル）−｛２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］アセチ ル｝チオフェン−３−スルホンアミドオキシム、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル −５−イソオキサゾリル）−２−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェンスルホンアミ ド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−ト リル）アミノカルボニル］−１−メチルインドール−３−スルホンアミド、Ｎ− （４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メトキシフ ェノキシ）カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ− ３−メチル−５−イソオキサゾリル）−１−［３，４−（メチレンジオキシ）ベ ンジル］インゾール−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５ −イソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフェノキシ）カルボニル］チオフェ ン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ ル）−２−［（４−メトキシフェニル）アセチル］チオフェン−３−スルホンア ミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−６ −メトキシ−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］チオ フェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサ ゾリル）−３−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−２−スルホン アミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４ −メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブ ロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−メチル−トランス−ス チリル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５ −イソオキサゾリル）−３−（４−メチルフェネチル）チオフェン−２−スルホ ンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（ ４−メチルフェニル）アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４− クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３−メトキシフェニル ）アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル −５−イソオキサゾリル）−２−｛１−ヒドロキシ−１−［３，４−（メチレン ジオキシ）−ベンジル］エチル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４− ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−メチ ルフェネチル）（４−トリル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブ ロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−メチルベンジル）−５ −（４−トリル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メ チル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−メチル−トランス−スチリル）−５ −（４−トリル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メ チル−５−イソオキサゾリル）−２−［β，β−（エチレンジオキシ）３，４− （メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４ −クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［β−（ジメチルアミノ ）−３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミ ド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛α−ヒド ロキシ−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］アセチル｝チオフェン−３ −スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）− ２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３− スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３ −スチリルチオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ −３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−スチリルチオフェン−３−スルホ ンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（ベ ンゾイルアミノ）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メ チル−５−イソオキサゾリル）−２−［（フェニル）メチルアミノカルボニル］ チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオ キサゾリル）−５−（フェニルチオ）フラン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４− ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（ヒドロキシメチル）フラ ン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ ル）−５−（カルボメトキシ）フラン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ −３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２，５−ジメチルフラン−３−スルホ ンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（ジ イソプロピルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４− ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（ジエチルアミノカルボニ ル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イ ソオキサゾリル）−５−スチリルフラン−２−スルホンアミド、 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−スチリルチオフ ェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ リル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］−５−（ジメチルアミ ノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メ チル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル ］−７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ク ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキ シ）ベンジル］−７−フェノキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド 、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（ メチレンジオキシ）ベンジル］−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−ス ルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２− ［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］−５−イソブチル−アミノベンゾ［ ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ ソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］−５−ベン ジルアミノベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４ −クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジ オキシ）フェノキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４ −クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジ オキシ）フェノキシ］−５−ジメチルアミノベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スル ホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［ ３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］アセチル−５−ジメチルアミノベンゾ ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５− イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−ベンジルカルボニ ル］−Ｎ−メチルインゾール−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メ チル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキ シカルボニル］インゾール−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチ ル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ カルボニル］−Ｎ−メチルインゾール−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ −３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ） フェノキシカルボニル］インゾール−３−スルホンアミド、Ｎ −（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチ レンジオキシ）ベンジル］−Ｎ−メチルインゾール−３−スルホンアミド、Ｎ− （４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレ ンジオキシ）ベンジル］インゾール−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ− ３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベ ンジルカルボニル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン −３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル ）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチル アミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３ −メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベン ジル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スル ホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−７−（ Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ −（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−７−（メトキシカルボ ニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ク ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキ シ）ベンジル］−７−（メトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンア ミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−７−（メトキ シ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メ チル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−メチルフェネチル）チオフェン−３ −スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）− ２−（トランス−４−メチルシンナミル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ −（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−メチルフェ ネチル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５ −イソオキサゾリル）−３−（３−メチルフェネチル）チオフェン−２−スルホ ンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（２ −メチルフェネチル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３ −メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（トランス−４−メチルシンナミル） チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオ キサゾリル）−３−（トランス−３−メチルシンナミル）チオフェ ン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ ル）−３−（トランス−２−メチルシンナミル）チオフェン−２−スルホンアミ ド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［（４−メ チルフェノキシ）メチル］チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ −３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［３，４−（メチレンジオキシ） フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル −５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−ジメトキシ）フェニル］アセチル ）｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ ソオキサゾリル）−２−［（３，５−ジメトキシフェニル）アセチル］チオフェ ン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ ル）−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アセチル］チオフェン−３ −スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）− ２−［（３，４−メチレンジオキシ）ベンジルスルホニル］チオフェン−３−ス ルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２− ［（３，４−メチレンジオキシ）ベンジルスルフィニル］チオ フェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ ゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジルスルフェニル］チオフ ェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ リル）−２−｛１−（ジメチルアミノ）−２−［３，４−（メチレンジオキシ） フェニル｝エチルチオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メ チル−５−イソオキサゾリル）−２−｛１−（メチルアミノ）−２−［３，４− （メチレンジオキシ）フェニル］エチル｝チオフェン−３−スルホンアミド｝、 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛１−（メトキ シルイミノ）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］エチル｝チオフ ェン−３−スルホンアミド｝、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ ゾリル）−２−｛１−（カルボキシル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ） フェニル］エチル｝チオフェン−３−スルホンアミド｝、Ｎ−（４−クロロ−３ −メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛２−（カルボキシル）−１−［３， ４−（メチレンジオキシ）ベンジル］ビニル｝チオフェン−３−スルホンアミド 、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛３−［３， ４−（メチレンジオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ ル｝チオフェン−３−スルホンアミド、およびＮ−（４−クロロ−３−メチル− ５−イソオキサゾリル）−２−｛３−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル ］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝チオフェン−３−スルホンアミ ド｝。 更なる化合物は、限定されないが以下のものを含む： Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−（メタ ンスルホニル）−４，５−（メチレンジオキシ）フェニル］アミノカルボニル｝ チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ キサゾリル）−２−｛［３，４−（メチレンジオキシ）−６−カルボキシルフェ ニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ −３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［４，５−（メチレンジオキシ ）−２−（メトキシカルボニル］フェニル｝アミノカルボニル｝チオフェン−３ −スルホンアミド｝、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル） −２−｛［２−シアノ−４，５−（メチレンジオキシ）フェニル｝アミノカルボ ニル｝チオフェン−３−ス ルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２− ｛［４，５−（メチレンジオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル｝アミ ノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチ ル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−アセチル−４−メチルフェニル｝ア ミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メ チル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−メタンスルホニル）−４−メチル フェニル］アミノカルホニル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ク ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−カルボキシル−４− メチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（ ４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−メトキシカル ボニル−４−メチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンア ミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２− シアノ−４−メチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンア ミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２− （ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル］アミノカルボニル｝ チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ キサゾリル）−２−［（３，４−ジメトキシ−６−アセチルフェニル）アミノカ ルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル− ５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−（メタンスルホニル）−４、５−ジメト キシフェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４ −クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４，５−ジメトキシ −２−カルボキシルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンア ミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４， ５−ジメトキシ−２−メトキシカルボキシル）フェニル）アミノカルボニル］チ オフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ サゾリル）−２−［２−シアノ（４，５−ジメトキシフェニル）アミノカルボニ ル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ ソオキサゾリル）−２−（４，５−ジメトキシ−２−ヒドロキシメチル）フェニ ルアミノカルボニルチオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３− メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−アセチル−４， ５−（メチレンジオキシ）フェニル］アセチル｝チオフェン−３−スルホンアミ ド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−（ メタンスルホニル）−４，５−（メチレンジオキシ）フェニル］アセチル｝チオ フェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ ゾリル）−２−｛［カルボキシル４，５−（メチレンジオキシ）−２−フェニル アセチルチオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５ −イソオキサゾリル）−２−｛［４，５−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ カルボニルフェニル］アセチルチオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ク ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛２−シアノ［４，５−（メ チレンジオキシ）−フェニル］アセチル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ −（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛２−ヒドロキシ メチル［４，５−（メチレンジオキシ）−フェニル］アセチル｝チオフェン−３ −スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）− ２−［（２，４−ジメトキシ）フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３− スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ キサゾリル）−２−［（４−メトキシ−２−メチルフェニル）アミノカルボニル ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ オキサゾリル）−２−［（２，３−ジメチルフェニル）］アミノカルボニル｝チ オフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ サゾリル）−２−［（２，４−ジメトキシフェニル）アミノカルボニル］チオフ ェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ リル）−２−［（２，５−ジメチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン− ３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル） −２−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−ス ルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２− ［（３，４−ジメチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホン アミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２ ，５−ジメチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド 、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３，５−ジ メチル）フェニルアミノカルボニルチオフェン−３−スルホンアミ ド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−メ トキシ−６−メチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンア ミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２， ４，６−トリメチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンア ミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４− メトキシ−２−メチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホン アミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２− エチル（４−メトキシ）−フェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スル ホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［ （２−イソプロピル−４−メトキシ−フェニル）アミノカルボニル］チオフェン −３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル ）−２−［（２−プロピル−４−メトキシ−フェニル）アミノカルボニル］チオ フェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ ゾリル）−２−｛［４−メトキシ−２−ビフェニルアミノカルボニル］チオフェ ン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ ソオキサゾリル）−２−｛［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチルフェニ ル］アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチ ル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［３，４−（メチレンジオキシ）−６−エ チルフェニル］アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、およびＮ−（４− クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［３，４−（メチレンジ オキシ）−６−メトキシフェニル］アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド 。 実施例１９３ Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンア ミド （ａ） ４−ビフェニルスルホニルクロライド ４−ビフェニルスルホン酸（３．０ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン （１．３０ｍｌ，１４．０ｍｍｏｌ）と共に７０℃で加熱する。過剰のオキシ塩 化リンを減圧下に除去した。残留物を、氷水で分解し、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を５％重炭酸ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃 縮して粗４−ビフェニルスルホニルクロライドを生成した。 （ｂ） Ｎ−（３，４−ジメチル−３−イソオキサゾリル）− ４−ビフェニルスルホンアミド 工程（ａ）の４−ビフェニルスルホニルクロライドを、乾燥ピリジン（２．０ ｍｌ）中に５−アミノ−３，４−ジメチルイソオキサゾール（２５０ｍｇ，２． ２ｍｍｏｌ）および４−（ジメチル）アミノピリジン（５ｍｇ）を含む溶液に添 加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。ピリジンを減圧下に除去し、残留 物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（２×２５ｍｌ）、ブラ イン（２５ｍｌ）で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させる と油状物が残り、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてクロ ロホルム中１％メタノール）により精製して白色固体３３７ｍｇ（４５％）を得 た。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により白色結晶を得た。融点１５４−１ ５５℃。 実施例１９４ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスル ホンアミド （ａ） ５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール ５−アミノ−３−メチルイソオキサゾール（０．９８ｇ， １０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。Ｎ−ブ ロモスクシンイミド（１．７８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を少しずつ１０分間かかって 添加した。攪拌を０℃でさらに１０分間続けた。反応混合物をクロロホルム（５ ０ｍｌ）で希釈し、水（２×５０ｍｌ）で洗い、有機層を硫酸マグネシウムで乾 燥した。溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、それを溶離剤として９：１ヘキ サン／酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−アミ ノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（１．５５ｇ，収率８７％）を得 た。 （ｂ） Ｎ−（４−ビフェニルスルホニル）−Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル− ５−イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミド ５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（０．１７９ｇ，１． ０ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍｌ）に溶解した。４−ビフェニルスルホニルクロ ライド（０．５０９ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を周囲温度で攪拌しつつ添加した。Ｎ ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を添加し、５０℃で攪拌を１６時間続 けた。反応混合物をジクロロメタン（７５ｍｌ）で 希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２×５０ｍｌ）で洗い、有機層を硫酸マグネシウムで乾 燥した。溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、それを８：２ヘキサン／酢酸エ チルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（４−ビフェニル スルホニル）−Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４− ビフェニルスルホンアミド（０．３９０ｇ、収率６０％）を得た。 （ｃ） Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ビフェ ニルスルホンアミド Ｎ−（４−ビフェニルスルホニル）−Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イ ソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミド（０．１５０ｇ，０．２３３ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に溶解した。水酸化ナトリウム（ ０．１２０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を４５℃に温めて水酸化ナトリ ウムを溶解した。攪拌を２０分間続けた。テトラヒドロフランを減圧下に除去し た。残留物を水に溶解し、０℃に冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ３〜４に酸性化した。 固体沈殿物を濾去し、減圧下に乾燥してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イ ソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミド（収率 ９４％）を得、それをクロロホルム／ヘキサンからの再結晶により更に精製した 。融点１３３−１３５℃。 実施例１９５ Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−ジベンゾフランスルホ ンアミド 実施例１９３ｂに記載の方法を用いて、５−アミノ−３，４−ジメチルイソオ キサゾールおよび２−ベンゾフランスルホニルクロライドから、Ｎ−（３，４− ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−ジベンゾフランスルホンアミドを調製 した（収率３２％）。クロロホルム／ヘキサンからの再結晶により精製して白色 「綿状」固定を得た。融点１７３−１７５℃（分解）。 実施例１９６ Ｎ−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−５−イソオキサゾリル）−４−ビ フェニルスルホンアミド 実施例１９４ｂに記載のものと同様の方法で、５−アミノ−４−メチル−３− トリフルオロメチル−イソオキサゾールおよび４−ビフェニルスルホニルクロラ イドから、Ｎ−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−５−イソオキサゾリル ）−４−ビフェニルスルホンアミドを調製した（収率７８％）。メタノ ール／水からの再結晶により精製して白色固体を得た。融点１３９−１４０℃。 実施例１９７ Ｎ−（４−トリデシル−３−トリフルオロメチル−５−イソオキサゾリル）−４ −ビフェニルスルホンアミド 実施例１９４ｂに記載されたものと同様の方法で、５−アミノ−４−トリデシ ル−３−トリフルオロメチル−イソオキサゾールおよび４−ビフェニルスルホニ ルクロライドから、Ｎ−（４−トリデシル−３−トリフルオロメチル−５−イソ オキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミドを調製した（収率８１％）。メ タノール／水からの再結晶により精製して白色固体を得た。融点１１５−１１６ ℃。 実施例１９８ Ｎ−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−５−イソオキサゾリル）−４−ビ フェニルスルホンアミド 実施例１９４に記載されたように、５−アミノ−４−メチル−３−トリフルオ ロメチルイソオキサゾールおよび４−ビフェニルスルホニルクロライドから、Ｎ −（４−メチル−３−トリフルオロメチル−５−イソオキサゾリル）−４−ビフ ェニルス ルホンアミドを調製した（収率７８％）。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶に より精製して白色固体を得た。融点１３９−１４０℃。 実施例１９９ Ｎ−（４−ブロモ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスル ホンアミド （ａ） ３−アミノ−４−ブロモ−５−メチルイソオキサゾール ３−アミノ−５−メチルイソオキサゾール（１．９６ｇ，２０ｍｍｏｌ）をク ロロホルム（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド （３．５６ｇ，２０ｍｍｏｌ）を１０分間で少しずつ添加した。０℃で攪拌を更 に１５分間続けた。反応混合物をクロロホルム（１００ｍｌ）で希釈し、水（２ ×５０ｍｌ）で洗い、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除 去して粗生成物を得、それを溶離剤として９：１ヘキサン／酢酸エチルを用いて カラムクロマトグラフィーにより精製して、３−アミノ−４−ブロモ−５−メチ ルイソオキサゾールを得た（１．４０ｇ，収率４０％）。 （ｂ） Ｎ−（４−ブロモ−５−メチル−３−イソオキサゾリ ル）−４−ビフェニルスルホンアミド 実施例１９３ｂの方法を用いて、３−アミノ−４−ブロモ−５−メチルイソオ キサゾールおよび４−ビフェニルスルホニルクロライドから、Ｎ−（４−ブロモ −５−メチル−３−イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミドを調製 した（収率５％）。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。酢酸 エチル／ヘキサンからの再結晶後、Ｎ−（４−ブロモ−５−メチル−３−イソオ キサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミドを得た（収率５１％）。融点１５ ４−１５６℃。 実施例２００ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスル ホンアミド （ａ） ５−アミノ−４−クロロ−３−メチルイソオキサゾール 実施例１９４ａの方法を用いて、５−アミノ−３−メチルイソオキサゾールお よびＮ−クロロスクシンイミドから、５−アミノ−４−クロロ−３−メチルイソ オキサゾールを調製した（収率９０％）。 （ｂ） Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ ル）−４−ビフェニルスルホンアミド 水素化ナトリウム（１８８ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中 に懸濁させ、０℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中に５−アミノ−４−クロ ロ−３−メチルイソオキサゾール（ｍｇ，ｍｍｏｌ）を含む溶液を攪拌しつつ添 加した。添加が終了すると、反応混合物を１０分で室温に温めた。溶液を０℃に 冷却し、４−ビフェニルスルホニルクロライド（０．２８３ｍｌ，２．２ｍｍｏ ｌ）を添加した。攪拌を２５℃で２時間続けた。メタノール（０．４ｍｌ）およ びその後の水（０．５ｍｌ）の添加により過剰の水素化ナトリウムを分解した。 ＴＨＦを減圧下に除去し、残留物を水（２０ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム （ｐＨ９−１０）の添加により塩基性化した。中性不純物を、酢酸エチル（２× １０ｍｌ）で抽出することにより除去した。水層を濃ＨＣｌを用いてｐＨ２−３ に酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を硫酸マグ ネシウムで乾燥した。溶媒の除去によりＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ ソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミドを得た（収率８３％）。この 生成物を、酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により白色固体として精製した。 融点 １２９−１３２℃。 実施例２０１ ２，５−ジメトキシ−Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル） ベンゼンスルホンアミド 実施例２００に記載された手順に従って、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチ ルイソオキサゾールおよび２，５−ジメトキシベンゼンスルホニルクロライドか ら２，５−ジメトキシ−Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル ）ベンゼンスルホンアミドを調製した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再 結晶することにより精製して結晶性固体を得た（収率５８％）。融点１１８−１ ２０℃。 実施例２０２ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ビフェニルスル ホンアミド （ａ） ２−ビフェニルスルホニルクロライド ２−ブロモビフェニル（２．３３ｇ，１０ｍｍｏｌ）をエーテル（１０ｍｌ） に溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液 ，４．８ｍｌ，１２ｍｍｏｌ）を一定速度でアルゴン雰囲気下に攪拌しつつ滴加 した。得 られた反応混合物を−７０℃〜−６０℃で１時間攪拌した。得られた反応混合物 を−７８℃に冷却し、塩化スルフリル（０．８８ｍｌ，１１ｍｍｏｌ）を滴加し た。添加後、反応混合物をゆっくり周囲温度に昇温させ、１時間攪拌した。反応 混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水で洗い、有機層を無水ＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、それを、カラムクロマトグ ラフィーに付して、溶離剤としてヘキサンおよび続いてヘキサン中５％酢酸エチ ルを用いて、２−ビフェニルスルホニルクロライドを固体として得た（１．３ｇ ，収率５１％）。 Ｂ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ビフェニ ルスルホンアミド 実施例２００ｂに記載のものと同様の方法で、５−アミノ−４−ブロモ−３− メチルイソオキサゾールおよび２−ビフェニルスルホニルクロライドから、Ｎ− （４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ビフェニルスルホン アミドを調製した（収率７１％）。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することに より精製を行った。融点１４５−１４７℃。 実施例２０３ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ビフェニルスル ホンアミド 実施例２０２に記載のものと同様の方法で、５−アミノ−４−クロロ−３−メ チルイソオキサゾールおよび２−ビフェニルスルホニルクロライドからＮ−（４ −クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ビフェニルスルホンアミ ドを調製した（収率７４％）。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により精製を 行って結晶性固体を得た。融点１３２−１３４℃。 実施例２０４ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−ビフェニルスル ホンアミド Ａ． ３−ビフェニルスルホニルクロライド ３−ブロモビフェニル（１．５ｇ，６．４ｍｍｏｌ）をエーテル（１５ｍｌ） に溶解し−７８℃に冷却した。ｔ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．７Ｍ溶液， ３．８ｍｌ，６．４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気中、一定速度で攪拌しながら滴 加した。得られる反応混合物を−１０℃〜−５℃で６時間攪拌した。反応混合物 を−７８℃に冷却し、塩化スルフリル（０．６４ｍｌ， ６．４ｍｍｏｌ）を滴加した。添加終了後、反応混合物をゆっくりと周囲温度に 達せさせて１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水 で洗い、有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して粗生成物 を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して溶離剤としてヘキサンおよび続 いてヘキサン中５％酢酸エチルを用いることにより３−ビフェニルスルホニルク ロライド（０．８ｇ，収率４９％）を油状物として得た。 Ｂ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−ビフェニ ルスルホンアミド 実施例２００ｂに記載されたものと同様の方法で、５−アミノ−４−ブロモ− ３−メチルイソオキサゾールおよび３−ビフェニルスルホニルクロライドからＮ −（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−ビフェニルスルホ ンアミドを調製した（収率２２％）。これを、ＨＰＬＣ（５％ ＣＨ3ＣＮ〜１ ００％ＣＨ3ＣＮで３０分間）により精製して固体を得た。融点７８−８２℃。 実施例２０５ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−ビフェニルスル ホンアミド 実施例２０４に記載されたものと同様の方法で、５−アミノ−４−クロロ−３ −メチルイソオキサゾールおよび３−ビフェニルスルホニルクロライドから、Ｎ −（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−ビフェニルスルホ ンアミドを調製した（収率６３％）。これを、ＨＰＬＣ（５％ＣＨ3ＣＮ〜１０ ０％ＣＨ3ＣＮで３０分間）により精製して固体を得た。融点８４−８６℃。 実施例２０６ Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（４−メチルフェニル）ベン ゼンスルホンアミド （ａ） Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ブロモベンゼンスル ホンアミド 乾燥ピリジン（３０ｍｌ）中に３−メチル−５−アミノイソオキサゾール（３ ．８２ｇ，４０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、４−ブロモベンゼンスルホニルクロラ イド（固体）を５回に分けて添加した。これを、室温で３時間攪拌し、ピリジン を減圧下 に除去した。残留物をＴＨＦ（３００ｍｌ）に溶解し、５％ＮａＯＨ溶液（１０ ０ｍｌ）を添加した。攪拌を室温で１時間続けた。ＴＨＦを減圧下に除去し、得 られる残留物を濃塩酸を用いてｐＨ２に中性化した。これを酢酸エチル（３×２ ００ｍｌ）で抽出し、併せた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。粗生成 物を、ヘキサン／酢酸エチルを用いて再結晶してＮ−（３−メチル−５−イソオ キサゾリル）−４−ブロモベンゼンスルホンアミド（９．２ｇ，収率７２％）を 得た。 （ｂ） Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（４−メチルフェニ ル）ベンゼンスルホンアミド エタノール（１５ｍｌ）、トルエン（１５ｍｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム溶 液（１５ｍｌ）の混合物に窒素を吹き込んだ。Ｎ−（３−メチル−５−イソオキ サゾリル）−４−ブロモベンゼンスルホンアミド（０．９５１ｇ，３ｍｍｏｌ） 、４−メチルベンゼンボロン酸（０．５６ｇ，４ｍｍｏｌ）およびテトラキスト リフェニルホスフィンパラジウム（０）（３００ｍｇ）を添加した。反応混合物 をＮ2雰囲気下に攪拌しつつ８０℃で２４時間維持し、水（５０ｍｌ）で希釈し 、エーテル（５０ｍｌ）で抽出して中性不純物および過剰の４−メチルベンゼン ボ ロン酸を除去した。濃塩酸を用いて水相をｐＨ２に中性化し、得られる固体を濾 過した。これを減圧下に乾燥し、ヘキサン／酢酸エチルを用いて再結晶してＮ− （３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（４−メチルフェニル）ベンゼン スルホンアミド（１．０ｇ，収率１００％，融点１９４−１９８℃）を得た。 実施例２０７ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（４−メチルフ ェニル）ベンゼンスルホンアミド Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（０．１７８ｇ，１ｍｍｏｌ）を１ロッ トで、クロロホルム（１２ｍｌ）中にＮ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル ）−４−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．３２７ｇ，１ｍ ｍｏｌ，実施例２０６ｂ）を含む懸濁液に攪拌下に添加した。反応混合物を１０ 分間攪拌し、次にジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈した。これを、水（２×５ ０ｍｌ）で洗った。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。粗生成物を、ヘ キサン／酢酸エチルを用いて再結晶してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イ ソオキサゾリル）−４−（４−メチルフェニル）ベンゼン スルホンアミド（３５０ｍｇ，収率８６％，融点１５３−１５６℃）を得た。 実施例２０８ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（４−メチルフ ェニル）ベンゼンスルホンアミド Ｎ−クロロスクシンイミド（０．２６６ｇ，２ｍｍｏｌ）を１ロットで、クロ ロホルム（１０ｍｌ）中にＮ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（ ４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．３２７ｇ，１ｍｍｏｌ，実 施例２０６ｂ）を含む懸濁液に攪拌下に添加し、室温で２時間攪拌した。反応混 合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、水（２×５０ｍｌ）で洗った。有 機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製してＮ−（４−クロロ−３−メチ ル−５−イソオキサゾリル）−４−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンア ミド［２１０ｍｇ，収率５８％，融点２６０℃（分解）］。 実施例２０９ Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−［（４−トリフルオロメチル ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド 実施例２０６ｂに記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−メチル−５−イ ソオキサゾリル）−４−ブロモベンゼンスルホンアミドおよび４−トリフルオロ メチルベンゼンボロン酸から、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４ −（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゼンスルホンアミドを調製し、最終 生成物の収率が７８％となった。融点１５０−１５３℃。生成物を、アセトニト リルと水の混合物を用いて再結晶した。 実施例２１０ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−［（４−トリフ ルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド 実施例２０７に記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−メチル−５−イソ オキサゾリル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゼンスルホンア ミド（実施例２０９）およびＮＢＳを用いて（室温で反応時間３０分間）、Ｎ− （４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−［（４−ト リフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミドを調製した。粗生成物を 、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに より精製して最終生成物を収率５６％で得た。融点１１３−１１７℃。 実施例２１１ Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（４−メトキシフェニル）ベ ンゼンスルホンアミド 実施例２０６ｂに記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−メチル−５−イ ソオキサゾリル）−４−ブロモベンゼンスルホンアミド（実施例２０６ａ）およ び４−メトキシベンゼンボロン酸を用いて、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサ ゾリル）−４−（４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミドを調製し、最 終生成物の収率は収率８２％となった。融点１９４−１９６℃。生成物を、ヘキ サン／酢酸エチルを用いて再結晶した。 実施例２１２ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（４−メトキシ フェニル）ベンゼンスルホンアミド 実施例２０７に記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３− メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（４−メトキシフェニル）ベンゼンスル ホンアミド（実施例２１１）およびＮＢＳ（室温での反応時間３０分）を用いて 、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（４−メトキ シフェニル）ベンゼンスルホンアミドを調製した。粗生成物を、溶離剤として酢 酸エチルを用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率 ７８％で最終生成物を得た。融点２０８℃（分解）。生成物を、ヘキサン／酢酸 エチルを用いて再結晶した。 実施例２１３ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（３−メトキシ フェニル）ベンゼンスルホンアミド （ａ） Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（３−メトキシフェ ニル）ベンゼンスルホンアミド 実施例２０６ｂに記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−メチル−５−イ ソオキサゾリル）−４−ブロモベンゼンスルホンアミド（実施例２０６ａ）およ び３−メトキシベンゼンボロン酸を用いて、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサ ゾリル）−４−（３−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミドを調 製した（収率７７％）。 （ｂ） Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（３− メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド 実施例２０７に記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−メチル−５−イソ オキサゾリル）−４−（３−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミドおよび ＮＢＳ（室温での反応時間３０分）を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル− ５−イソオキサゾリル）−４−（３−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミ ドを調製した。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲル上のカ ラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン／酢酸エチルを用いて再結晶後 に最終生成物を収率７５％で得た。融点１４０−１４４℃。 実施例２１４ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（２−メトキシ フェニル）ベンゼンスルホンアミド （ａ） Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（２−メトキシフェ ニル）ベンゼンスルホンアミド 実施例２０６に記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−メチル−５−イソ オキサゾリル）−４−ブロモベンゼンスルホ ンアミドおよび２−メトキシベンゼンボロン酸を用いて、Ｎ−（３−メチル−５ −イソオキサゾリル）−４−（２−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド を調製し、最終生成物の収率が８１％となった。 （ｂ） Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（２− メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド 実施例２０７に記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−メチル−５−イソ オキサゾリル）−４−（２−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミドおよび ＮＢＳ（室温で反応時間３０分）を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５ −イソオキサゾリル）−４−（２−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド を調製した。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲル上のカラ ムクロマトグラフィーにより精製し、最終生成物を収率６８％で得た。融点２０ ５−２０９℃。 実施例２１５ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（３，４−メチ レンジオキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド （ａ） Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（３， ４−メチレンジオキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド 実施例２０６ｂに記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−メチル−５−イ ソオキサゾリル）−４−ブロモベンゼンスルホンアミドおよび３，４−メチレン ジオキシフェニルボロン酸を用いて、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル ）−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ベンゼンスルホンアミドを調製 し、最終生成物の収率は６７％となった。 （ｂ） Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（３， ４−メチレンジオキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド 実施例２０７に記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−メチル−５−イソ オキサゾリル）−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ベンゼンスルホン アミドおよびＮＢＳを溶媒としてのＴＨＦ中で用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３− メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル） ベンゼンスルホンアミドを調製した（収率３５％）。粗生成物をＨＰＬＣにより 精製した。融点１７２−１７４℃。 実施例２１６ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（３−メチルフ ェニル）ベンゼンスルホンアミド （ａ） Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（３−メチルフェニ ル）ベンゼンスルホンアミド 実施例２０６ｂに記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−メチル−５−イ ソオキサゾリル）−４−ブロモベンゼンスルホンアミド（実施例２０６ａ）およ び３−メチルベンゼンボロン酸を用いて、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾ リル）−４−（３−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミドを調製した（収率 ８２％）。 （ｂ） Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（３− メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド 実施例２０７に記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−メチル−５−イソ オキサゾリル）−４−（３−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミドおよびＮ ＢＳを溶媒としてのＴＨＦ中で（室温での反応時間３０分）、Ｎ−（４−ブロモ −３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（３−メチルフェニル）ベンゼン スルホンアミドを調製した。粗生成物を、ＨＰＬＣによ り精製し、最終生成物の収率が３１％となった。融点１８６−１８９℃。 実施例２１７ エンドセリン拮抗および／または作用薬活性を示す化合物を同定するためのア ッセイ 効力のあるエンドセリン拮抗薬である化合物を、単離された細胞膜上に存在す るヒトＥＴAレセプターまたはＥＴBレセプターに結合するために125Ｉ−標識Ｅ Ｔ−１と競合する能力を試験することにより同定した。エンドセリンの生物学的 組織反応の拮抗薬または作用薬としての試験化合物の有効性も、単離されたラッ ト胸部大動脈環のエンドセリン誘発収縮への作用を測定することにより検定する ことができる。化合物がＥＴBレセプターの拮抗薬または作用薬として作用する 能力を、培養ウシ大動脈上皮細胞からのエンドセリン−１誘発プロスタサイクリ ン放出を阻害する化合物の能力を試験することにより検定することができる。 Ａ． エンドセリン結合阻害−結合試験＃１：ＥＴAレセプターへの結合の阻害 ＴＥ６７１細胞（ＡＴＣＣ 受託番号ＨＴＢ１３９）は ＥＴAレセプターを発現する。これらの細胞を成長させ、Ｔ−１７５フラスコ内 で集密化した。複数のフラスコからの細胞をかき取って収集し、プールし、１９ ０×ｇで１０分間遠心分離した。テンブレック（Ｔｅｎｂｒｏｅｃｋ）ホモジナ イザーを用いて１０ｍＭ ＥＤＴＡを含むリン酸緩衝塩水（ＰＢＳ）中に細胞を 再懸濁させた。懸濁液を、４℃にて５７８００×ｇで１５分間遠心分離し、ペレ ットを、緩衝液Ａ（アプロチニン（１００ ＫＩＵ／ｍｌ）を含む、５ｍＭ Ｈ ＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．４）５ｍｌ中に再懸濁させ、凍結させ、一度解凍した 。緩衝液Ｂ（１０ｍＭ ＭｎＣｌ2および０．００１％デオキシリボヌクレアー ゼタイプ１を含む、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．４）５ｍｌを添加し、 懸濁液を反転して混合し、３７℃で３０分間培養した。混合物を、前述のように して５７８００×ｇで遠心分離し、ペレットを緩衝液Ａで２回洗い、緩衝液Ｃ（ アプロチニン（１００ ＫＩＵ／ｍｌ）を含む、３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、 ｐＨ７．４）中に再懸濁させ、最終タンパク濃度を２ｍｇ／ｍｌにし、使用する まで−７０℃で貯蔵した。 結合緩衝液（１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、０．５％バシトラ シンを含む、３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、 ｐＨ７．４）で希釈し、濃度を８μｇ／５０μｌとした。125Ｉ−エンドセリン −１（３０００ｃｐｍ，５０ｍＬ）を、（Ａ）最終濃度が８０ｎＭとなるように エンドセリン−１；（Ｂ）結合緩衝液（全結合のため）または（Ｃ）試験化合物 （最終濃度１ｎＭ〜１００μＭ）のいずれかに添加した。８μｇ以下の膜タンパ クを含む膜懸濁液（５０μＬ）を、（Ａ），（Ｂ）または（Ｃ）の各々に添加し た。混合物を振り混ぜ、４℃で１６〜１８時間培養し、次に４℃にて２５００× ｇで２５分間遠心分離した。または、培養を２４℃で行った。２４℃で培養した 場合、４℃で培養した場合よりもＩＣ50濃度が２〜１０倍高い。このことは、こ こに提供される化合物中のＩＣ50濃度を比較する場合に留意すべきである。 非結合放射能を有する上清を傾斜し、ジェネシス（Ｇｅｎｅｓｙｓ）マルチウ エルガンマカウンターでペレットを数えた。結合（Ｄ）の阻害程度を以下の式に より計算した。 ％Ｄ＝１００−｛（（Ｃ）−（Ａ））／（（Ｂ）−（Ａ））｝×１００ 各試験は、通常、３回行った。 Ｂ． エンドセリン結合阻害−結合試験＃２：ＥＴBレセプタ ーへの結合の阻害 ＣＯＳ７細胞を、ＥＴBレセプターをコードするＤＮＡでトランスフェクショ ンした。ヒトＥＴBレセプターを発現する得られる細胞を成長させて、Ｔ−１５ ０フラスコ内で集密化した。前述のように膜を調製した。１μｇ／５０μｌの濃 度に結合緩衝液で希釈した膜調製物を用いて、前述のように結合アッセイを行っ た。 すなわち、ＥＴBレセプターをコードするＤＮＡでトランスフェクションし、 その表面にヒトＥＴBレセプターを発現した前述のＣＯＳ７細胞を成長させて、 Ｔ−１５０フラスコ内で集密化した。複数のフラスコからの細胞をかき取って収 集し、プールし、１９０×ｇで１０分間遠心分離した。テンブレックホモジナイ ザーを用いて１０ｍＭ ＥＤＴＡを含むリン酸緩衝塩水（ＰＢＳ）中に細胞を再 懸濁させた。懸濁液を、４℃にて５７８００×ｇで１５分間遠心分離し、ペレッ トを、緩衝液Ａ（アプロチニン（１００ ＫＩＵ／ｍｌ）を含む５ｍＭ ＨＥＰ ＥＳ緩衝液、ｐＨ７．４）５ｍｌ中に再懸濁させ、凍結させ、一度解凍した。緩 衝液Ｂ（１０ｍＭ ＭｎＣｌ2および０．００１％デオキシリボヌクレアーゼタ イプ１を含む５ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．４）５ｍｌを添加し、懸濁液を反転して混合し、３ ７℃で３０分間培養した。混合物を、前述のようにして５７８００×ｇで遠心分 離し、ペレットを緩衝液Ａで２回洗い、緩衝液Ｃ（アプロチニン（１００ ＫＩ Ｕ／ｍｌ）を含む３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．４）中に再懸濁させ、 最終タンパク濃度を２ｍｇ／ｍｌにした。 １μｇ／５０μｌ結合緩衝液となるように希釈された膜調製物を用いて、前述 のように結合アッセイを行った。 Ｃ． 単離されたラット胸部大動脈環のエンドセリン誘発収縮に対する活性の試 験 単離されたラット胸部大動脈環のエンドセリン誘発収縮への作用を測定する（ 例えば、ボルゲス（Ｂｏｒｇｅｓ）らの、（１９８９）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ ａｃｏｌ．第１６５巻：２２３〜２３０頁を参照）、または単独で添加された場 合の組織を痙縮させる能力を測定することによりによっても、エンドセリンの生 物学的組織反応の拮抗薬または作用薬としての試験化合物の有効性を検定する。 試験すべき化合物を１００μＭストックとして調製する。溶解する必要がある 場合、化合物をまず、最少量のＤＭＳＯに溶 解し、１５０ｍＭ ＮａＣｌで希釈した。ＤＭＳＯは大動脈環の弛緩を引き起こ すので、種々の濃度のＤＭＳＯを含む対照溶液を試験した。 成体ラット胸部の大動脈の一部分を切り取り、丁寧にこすることにより上皮を こすり取り、次に３ｍｍの環状セグメントに切断した。セグメントを、９５％Ｏ2 と５％ＣＯ2のガス混合物で飽和したＫｒｅｂｓ’−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液で 満たした１０ｍｌ器官浴中のプレ負荷２ｇ下に懸濁させる（１１８ｍＭＮａＣｌ 、４．７ｍＭ ＫＣｌ、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ4、１．２ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4、２ ５ｍＭ ＮａＨＣＯ3、２．５ｍＭ ＣａＣｌ2、１０ｍＭ Ｄ−グルコース）。 エンドセリン誘発胸部大動脈環収縮の拮抗薬としての活性と、エンドセリンの エンドセリンレセプターへの結合の阻害剤としての活性との間に相関関係がある 。ｐＡ2は、ＩＣ50のログ（ｌｏｇ）の線形関数である。 Ｄ． ＥＴBレセプターに対する作用および／または拮抗薬活性を有する化合物 を同定するアッセイ １． プロスタサイクリン放出の刺激 エンドセリン−１は培養ウシ大動脈上皮細胞からのプロスタ サイクリンの放出を刺激するので、作用薬または拮抗薬活性を有する化合物は、 （フィレップ（Ｆｉｌｅｐ）らの（１９９１）Ｂｉｏｃｈｅｎ．Ｂｉｏｐｈｙｓ ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．第１７７巻：１７１−１７６頁）に実質的に記載され ているように６−ケトＰＧＦ1 αを測定することにより上皮細胞からのエンドセ リン−１誘発プロスタサイクリン放出を阻害する能力により同定される。ウシ大 動脈細胞はコラゲナーゼ処理したウシ大動脈から得られ、培養プレートに接種さ れ、熱不活性化１５％ウシ胎児血清およびＬ−グルタミン（２ｍＭ）、ペニシリ ン、ストレプトマイシンおよびファンギゾン（ｆｕｎｇｉｚｏｎｅ）が加えられ た培地１９９中で成長され、および少なくとも４回継代培養された。次に細胞を 同じ培地中の６ウエルプレートに接種した。細胞が集密化した後、アッセイの８ 時間前に、培地を取り替えた。細胞に、ａ）培地のみ、ｂ）エンドセリン−１（ １０ｎＭ）を含む培地、ｃ）試験化合物のみ、ｄ）試験化合物＋エンドセリン− １（１０ｎＭ）を接種した。 １５分間培養後、各ウエルから培地を除去し、６−ケトＰＧＦ1 αの濃度を直 接イムノアッセイにより測定する。プロスタサイクリン産生は、エンドセリン− １でチャレンジした細胞によ り放出される６−ケトＰＧＦ1 αの量及び同様に処理された非チャレンジ細胞の 量の差として計算する。６−ケトＰＧＦ1 α放出を刺激する化合物は作用薬活性 を有し、エンドセリン−１６−ケトＰＧＦ1 α放出を阻害する化合物は拮抗薬活 性を有する。 ２． サラフォトキシン６ｃ誘発収縮の阻害 サラフォトキシンは、ラット胃の細片（ｆｕｎｄａｌ ｓｔｏｍａｃｈ ｓｔ ｒｉｐｓ）を収縮させる特異的ＥＴB拮抗薬である。ラット胃の細片のこのサラ フォトキシン６ｃ誘発収縮を阻害するこれらの化合物の有効性を、ＥＴB拮抗薬 活性の尺度として用いる。２つの単離したラット胃の細片を、シクロ（Ｄ−Ａｓ ｐ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ）１０μＭ（ＢＱ−１２３；米国 特許第５１１４９１８号（イシカワ（Ｉｓｈｉｋａｗａ））ら、を参照）、５μ Ｍインドメタシンを含むＫｒｅｂｓ’−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液で満たし、９５ ％Ｏ2／５％ＣＯ2のガス混合物で飽和した１０ｍｌ器官浴中の負荷１ｇ下に懸濁 させる。張力の変化を等張的に測定し、フォーストランスジューサーに結合した ガラスポリグラフを用いて記録する。サラフォトキシン６ｃを一つの細片に累積 的に 添加し、第２の細片を、サラフォトキシン６ｃの累積的投与の前に試験化合物で １５分間プレインキュベートする。サラフォトキシンについての濃度−反応曲線 上で試験化合物の効果を調べる。 Ｅ． 選択された化合物の生体内活性の評価のためのデオキシコルチコステロ ンアセテート（ＤＯＣＡ）塩高血圧ラットモデル ここに開示された選択された化合物を、デオキシコルチコステロンアセテート （ＤＯＣＡ）塩高血圧ラットモデルにおける活性について試験した。これらの試 験を行うために、オルムスビー（Ｏｒｎｍｓｂｅｅ）らの（（１９７３）ｔｈｅ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．第６２巻：２５５−２５７頁）の方法に従って（Ｄ ＯＣＡ）４７ｍｇを含むｓｉｌａｓｔｉｃ ＭＤＸ４−４２１０エラストマー移 植片を調製した。簡単に言えば、ＤＯＣＡを維持放出のために珪素ゴム移植片に 取り込む。移植片を調製するために、ＤＯＣＡを非重合珪素ゴム中に取り込み、 触媒を添加し、混合物を半円筒形に成型する。 Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（７〜８週齢）をケタミン麻酔下に腎臓 を片側摘出し、動物の腹左側にＤＯＣＡ移植 片をのせた。ラットを３週間で回復させた。回復中に、それらを通常ラットチャ ウおよび、水ではなく０．９％ＮａＣｌ飲料溶液に自由に接触させた。ラットは ３週間以内に高血圧を発生する。 全ての動物を、２１〜３０日の後手術の試験に用いた。これらの動物の平均動 脈血圧は１６５〜２００ｍｇＨｇである。 実験の日に、ブレビタール（ｂｒｅｖｉｔａｌ）麻酔下にカテーテルを血圧の 測定のために右大腿動脈に挿入し、選択された化合物の投与のために右大腿静脈 に挿入した。動物を拘束器内に置き、最低６０分間で回復させる、または安定し た平均動脈血圧が記録されるまで回復させる。その時点で、選択された化合物ま たは対照ビヒクルを、静脈内に６０分間注入、または口から栄養摂取として投与 した。血圧を更に１０分間連続的に記録した。 Ｆ． 意識のある自律神経が遮断されたラットにおけるＥＴ−１誘発圧力反応 に対する静脈内投与の影響：選択された化合物の生体内活性の検定のためのモデ ル 雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（２５０〜４５０ｇ）を麻酔（プレビ タール、５０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）し、カニ ューレを、平均動脈圧（ＭＡＰ）の測定のために大腿動脈に入れ、静脈内薬剤投 与のために大腿静脈に入れた。動物を拘束器に入れ、意識を回復させた。３０分 後、自律神経遮断剤を投与（アトロピンメチルニトレート、３ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ 、続いてプロパナロール、２ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ）した。１時間後、動物にビヒク ル（０．５ｍｌ）を瞬時注入し、続いて３０分後、ＥＴ−１（対照、１μｇ／ｋ ｇ）を静脈内に順次投与した。この実験から回復後、試験化合物を静脈内に瞬時 投与（０．５ｍｌ）し、次に３０分後にＥＴ−１で再チャレンジした。結果は、 対照ＥＴ−１チャレンジにより誘発された血圧反応に対する、試験化合物の投与 後のＥＴ−１誘発血圧反応の阻害の％として表す。ある場合には、試験化合物の 投与から９０分後に、第３のＥＴ−１チャレンジを投与した。 Ｇ． 結果 １． 生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ） ＥＴAおよびＥＴBレセプターについての前記実施例の化合物の各々についての ＩＣ50を測定した。大部分の化合物のＩＣ50がＥＴAおよびＥＴBレセプターの一 方または両方について１０μＭより低かった。多くの化合物が、約１０μＭより 低いＩＣ50を有し、他のものは約１μＭより低いＩＣ50を有し、あるものは約０ ．１μＭより低いＩＣ50を有していた。多くの化合物が、ＥＴBレセプターにつ いてよりも実質的に低い（１０〜１００倍またはそれ以上）、ＥＴAレセプター についてのＩＣ50を有しており、すなわちＥＴAレセプターに対し選択的である 。他の化合物はＥＴBレセプター選択的である。 ２． 生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ） ａ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−（ ４−メチルフェニル）アミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ −（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチ レンジオキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ− （４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３，４−メチレン ジオキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４ −クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［β−ヒドロキシ（３， ４−メチレンジオキシ）フェニルエチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ −（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３，４−メチレ ンジオキシベンジルカルボニル）］ チオフェン−３−スルホンアミド、のような選択された化合物を、高血圧ラット モデルで試験したところ、血圧低下において有効であった。 ｂ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［３， ４−（メチレンジオキシ）フェニル］アセチル｝チオフェン−３−スルホンアミ ド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−ア セチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェニル］アミノカルボニル｝チオフェ ン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ ル）−２−［（４−メトキシ−２−メチルフェニル）アミノカルボニル｝チオフ ェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ リル）−２−［２−シアノ−４，５−ジメトキシフェニル］アミノカルボニル］ チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ キサゾリル）−２−［２−メチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェニルアセ チル］チオフェン−３−スルホンアミド、のような選択された化合物を、自律神 経が遮断された、正常血圧のラットモデルにおいて試験したところ、実質的な活 性を有し、３０ｍｇ／ｋｇの少ない投与量 で３０分間に約３０％血圧が下がり、６０ｍｇ／ｋｇの投与量で５０％を越える 血圧低下が見られた。試験化合物の平均投与量３０〜６０ｍｇ／ｋｇで血圧反応 が４０〜６０％抑制された。 当業者には変更が明白であるので、本発明は添付の請求の範囲によってのみ制 限されるものとする。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年５月７日 【補正内容】 請求の範囲 １．下記式Ｉで示される化合物、または薬学的に許容されるその塩あるいはエ ステル： 式中、Ａｒ1は、５または６員の芳香族またはヘテロ芳香族環、好ましくはイソ オキサゾリル、ピリダジニル、チアゾリル、ピリミジニルまたはフェニル、ある いは２環式または３環式炭素環またはヘテロ環であり； Ａｒ2は（ｉ）または（ｉｉ）であり： （ｉ）Ａｒ2は下記式（Ｉ）で示される： 式中、Ａｒ2は、Ｒ26およびＲ13について記載されたものから各々独立して選択 される１以上の置換基で置換されており、 ここで、Ｒ26およびＲ13は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＨＮＨ、ＮＨ2、ＮＯ2 、ハライド、プソイドハライド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール 、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキ ルアミノ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルフィニ ル、アルキルスルホニル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、ア リールスルフィニル、アリールスルホニル、ハロアルキル、ハロアリール、アル コキシカルボニル、カルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリ ールカルボニル、ホルミル、置換または非置換アミド、置換または非置換ウレイ ドから選択され、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は１〜約１４ 、好ましくは１〜６の炭素原子を含み、直鎖または分岐鎖あるいは環式であり、 前記アリール部分は約４〜約１６、好ましくは４〜１０の炭素を含むが、但しＲ13 が一つしか存在しない場合、Ｒ13は水素ではなく、式（Ｉ）の化合物が、スル ホンアミド結合フェニル基上の２または６位が置換されていない４−ビフェニル スルホンアミドであり；または （ｉｉ）Ａｒ2は下記式ＩＶで示される： 式中、ＸはＳ、ＯまたはＮＲ11であり、ここでＲ11は、約３０まで、好ましくは １〜１０、より好ましくは１〜６の炭素原子を含み、水素、アルキル、アルケニ ル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、アル アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ） Ｒ15およびＳ（Ｏ）nＲ15（ここで、ｎは０〜２）から選択され；Ｒ15は水素、 アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ環、 アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはシ クロアルキニルであり；Ｒ11およびＲ15は非置換であるかまたはＺから各々独立 に選択される１つ以上の置換基により置換されており（ここで、Ｚは、水素、ハ ライド、プソイドハライド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、 アリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロ アルケニル、シクロアルキニル、ＯＨ、ＣＮ、 Ｃ（Ｏ）Ｒ16、ＣＯ2Ｒ16、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）nＲ16（ここで、ｎは０〜２）、ＮＨ ＯＨ、ＮＲ12Ｒ16、ＮＯ2、Ｎ3、ＯＲ16、Ｒ12ＮＣＯＲ16およびＣＯＮＲ12Ｒ16 である）；Ｒ16は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキ ルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シク ロアルケニルまたはシクロアルキニルであり；独立してＲ11およびＺから選択さ れるＲ12は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルア リール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロア ルケニル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ17およびＳ（Ｏ）nＲ17（ここで、ｎ は０〜２）から選択され；Ｒ17は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、 アリール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シク ロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルであり；Ｒ11、Ｒ12、Ｒ15 およびＲ16の各々はＺについて記載された任意の基でさらに置換されてよく、 およびＲ11は、好ましくは水素、フェニルまたはアルキルフェニルのようなアリ ール、低級アルキルであり；および Ｒ1およびＲ2は、以下の（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）であり： （ｉ）Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、Ｈ、ＮＨ2、ＮＯ2、ハライド、プソイ ドハライド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル 、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキ シ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールオキ シ、アリールアミノ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニ ル、ハロアルキル、ハロアリール、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル 、アミノカルボニル、アリールカルボニル、ホルミル、置換または非置換アミド 、置換または非置換ウレイドから選択され、前記アルキル、アルケニルおよびア ルキニル部分は１〜約１４の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖あるいは環式で あり、前記アリール部分は約４〜約１６の炭素を含むが、但しＲ2はハライドま たはプソイドハライドでない；または （ｉｉ）Ｒ1およびＲ2は、一緒になって−（ＣＨ2）n（ここで、ｎは３〜６） を形成；または （ｉｉｉ）Ｒ1およびＲ2は、一緒になって１，３−ブタジエ ニルを形成する。 ３．Ａｒ1がイソオキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニルま たはフェニル基である請求項１に記載の化合物。 ４．Ｒ1がＨ、低級アルキル、ハライドまたはプソイドハライドであり；およ びＲ2が低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキルま たは水素である請求項１または２に記載の化合物。 ５．Ｒ1がＢｒまたはＣｌあるいは低級アルキルであり、およびＲ2が低級アル キル、低級ハロアルキルまたは水素である請求項２から４のいずれかに記載の化 合物。 ６．Ａｒ2が下記式ＩＶＡまたはＩＶＢで示される請求項１から５のいずれか に記載の化合物： イソオキサゾリル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）ベンゾ［ｂ］チオフ ェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ リル）−５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミ ド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−メト キシベンジル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロ モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２−メトキシベンジル）−ベ ンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イ ソオキサゾリル）−２−（４−クロロベンジル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３− スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２ −（４−ジメチルアミノベンジル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミ ド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−エチルベン ゾ［ｂ］フラン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ ソオキサゾリル）−２−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェンスルホンアミド、Ｎ− （４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−６−メトキシ−２−［３ ，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−ス ルホンアミド、およびＮ−（４−クロロ−５−メチル−３−イソオキサゾリル） −２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３ −スルホンアミド。 ２７．Ａｒ2がチエニルである請求項１から５および１５から２３のいずれか に記載の化合物。 ２８．Ａｒ2がフリルである請求項１から５および１５から２３のいずれかに 記載の化合物。 ２９．Ａｒ2がピロリルである請求項１から５および１５から２３のいずれか に記載の化合物。 ３０．Ａｒ2が４−ビフェニルである請求項１に記載の化合物。 ３１．下記式ＶＩＩで示される請求項３０に記載の化合物： 式中、Ａｒ2は、Ｒ26およびＲ13について示された選択物から各々独立に選択さ れる１以上の置換基により置換され、 ６０．Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２ ，３，４−トリメトキシ−６−シアノ）フェニルアミノカルボニル］チオフェン −３−スルホンアミドである請求項１に記載の化合物。 ６１．Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２， ４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミ ドである請求項１に記載の化合物。 ６２．Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３− メトキシカルボニル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオ フェン−３−スルホンアミドである請求項１に記載の化合物。 ６３．Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２， ４，６−トリメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミドである 請求項１に記載の化合物。 ６４．Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）−２−［２− メチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−ス ルホンアミドである請求項１に記載の化合物。 ６５．Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４ −メトキシカルボニル−２，６−ジメチル）フェニルアミノカルボニル］チオフ ェン−３−スルホンアミドである請求項１に記載の化合物 ６６．請求項１から６５のいずれかに記載の化合物を薬学的に許容されるキャ リア中に含んでなる薬剤組成物。 ６７．請求項５１に記載の化合物を薬学的に許容されるキャリア中に含んでな る薬剤組成物。 ６８．エンドセリン媒介疾患の治療のための請求項１から６５のいずれかの化 合物の使用。 ６９．エンドセリン媒介疾患の治療のための請求項５１の化合物の使用。 ７０．請求項１から６５のいずれかの化合物の１種以上を、疾患の症状の１つ 以上を回復させるのに充分な量で投与することを含んでなる、エンドセリン媒介 疾患の治療方法。 ７１．請求項５１の化合物の１種以上を、疾患の症状の１つ以上を回復させる のに充分な量で投与することを含んでなる、エンドセリン媒介疾患の治療方法。 ７２．疾患が、高血圧、心臓血管疾患、喘息、肺高血圧、 炎症性疾患、眼病、月経異常、産科症状、傷、胃腸病、腎不全、免疫抑制剤媒介 腎臓血管収縮、エリスロポイエチン媒介血管収縮、内毒素ショック、肺高血圧、 アナフィラキシーショックおよび出血ショックからなる群より選択される請求項 ７０または７１に記載の方法。 ７３．疾患が、高血圧、心臓血管疾患、肺高血圧、エリスロポイエチン媒介血 管収縮、内毒素ショック、肺高血圧、アナフィラキシーショックおよび出血ショ ックからなる群より選択される請求項７０または７１に記載の方法。 ７４．疾患が、喘息および炎症性疾患からなる群より選択される請求項７０ま たは７１に記載の方法。 ７５．レセプター、エンドセリンペプチドを請求項１から６５のいずれかの１ 種以上の化合物に接触させることを含んでなる、エンドセリンペプチドのエンド セリンA（ＥＴA）またはエンドセリンB（ＥＴB）レセプターへの結合を阻害する 方法であって、レセプターとエンドセリンペプチドとの接触の前、同時またはそ の後に接触を行うことを特徴とする方法。 ７６．レセプター、エンドセリンペプチドを請求項５１の化合物に接触させる ことを含んでなる、エンドセリンペプチド のエンドセリンA（ＥＴA）またはエンドセリンB（ＥＴB）レセプターへの結合を 阻害する方法であって、レセプターとエンドセリンペプチドとの接触の前、同時 またはその後に接触を行うことを特徴とする方法。 ７７．エンドセリンレセプターを請求項１から６５のいずれかの１種以上の化 合物に接触させることを含んでなる、エンドセリンレセプター媒介活性を変化さ せる方法。 ７８．エンドセリンレセプターを請求項５１の化合物に接触させることを含ん でなる、エンドセリンレセプター媒介活性を変化させる方法。 ７９．請求項１から６５のいずれかの１種以上の化合物を、エンドセリン媒介 疾患の症状の回復に有効な量で含んでなる一回投薬のために調製された薬剤組成 物。 ８０．請求項５１の化合物を、エンドセリン媒介疾患の症状の回復に有効な量 で含んでなる一回投薬のために調製された薬剤組成物。 ８１．包装材料および該包装材料に含まれた請求項１から６５のいずれかの１ 種以上の化合物を含んでなる製造製品であって、その化合物は、エンドセリンの 効果を拮抗し、エンドセ リン媒介疾患の症状を回復させ、または約１０μＭより低いＩＣ50でのＥＴレセ プターへのエンドセリンペプチドの結合を阻害するのに有効であり、前記包装材 料が、当該スルホンアミドまたはその塩が、エンドセリンの効果を拮抗し、エン ドセリンレヤプターへのエンドセリンの結合を阻害し、またはエンドセリン媒介 疾患を治療するのに用いられることを示すラベルを含むことを特徴とする製品。 ８２．包装材料および該包装材料に含まれた請求項５１の化合物を含んでなる 製造製品であって、その化合物は、エンドセリンの効果を拮抗し、エンドセリン 媒介疾患の症状を回復させ、または約１０μＭより低いＩＣ50でのＥＴレセプタ ーへのエンドセリンペプチドの結合を阻害するのに有効であり、前記包装材料が 、当該スルホンアミドまたはその塩が、エンドセリンの効果を拮抗し、エンドセ リンレセプターへのエンドセリンの結合を阻害し、またはエンドセリン媒介疾患 を治療するのに用いられることを示すラベルを含むことを特徴とする製品。 ８３．イソオキサゾリルが４−ハロイソオキサゾリルまたは４−高級アルキル （Ｃ8〜Ｃ15）イソオキサゾリルである請求項３０に記載の化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＣＤ Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＣＤ ＡＣＪ ＡＣＪ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＤＡ ＡＤＡ 31/42 ＡＢＲ 31/42 ＡＢＲ Ｃ０７Ｄ 261/16 Ｃ０７Ｄ 261/16 333/34 333/34 417/14 ３３３ 417/14 ３３３ (31)優先権主張番号 ４７７，２２３ (32)優先日 1995年６月６日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ラジユ，ボア・ガウダ アメリカ合衆国、テキサス・77478、シユ ガー・ランド、セトラーズ・ウエイ・ブー ルバード・2222 (72)発明者 コイス，アダム アメリカ合衆国、カリフオルニア・92127、 サン・デイエゴ、アベニダ・デ・ロス・ロ ボス・11349、アパートメント・エイ (72)発明者 バーナー，エリツク・ジヨエル アメリカ合衆国、カリフオルニア・94404、 フオスター・シテイ、カタマラン・ストリ ート・709、ナンバー・１ (72)発明者 ウー，チエンデ アメリカ合衆国、テキサス・77025、ヒユ ーストン、ブロンプトン・ロード・7530、 ナンバー・824 (72)発明者 カステイロ，ロサリオ・シルバーストール アメリカ合衆国、カリフオルニア・92126、 サン・デイエゴ、キヤンライト・ウエイ・ 10065 (72)発明者 ヤラモーリ，ベンカタチヤラパシ アメリカ合衆国、カリフオルニア・92128、 サン・デイエゴ、サマー・ブリーズ・レイ ン・12246 (72)発明者 バラジ，ビツクデイ・ナラヤナイエンガー アメリカ合衆国、カリフオルニア・92024、 エンシニタス、オーチヤード・ウッド・ロ ード・1642 (72)発明者 コーガン，テイモシー アメリカ合衆国、テキサス・77479、シユ ガー・ランド、クリークストーン・ドライ ブ・3422

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．下記式Ｉで示される化合物、または薬学的に許容されるその塩あるいはエ ステル： 式中、Ａｒ1は、５または６員の芳香族またはヘテロ芳香族環、好ましくはイソ オキサゾリル、ピリダジニル、チアゾリル、ピリミジニルまたはフェニル、ある いは２環式または３環式炭素環またはヘテロ環であり； Ａｒ2は（ｉ）または（ｉｉ）： （ｉ）Ａｒ2は下記式（Ｉ）で示される： 式中、Ａｒ2は、Ｒ26およびＲ13について記載されたものから 各々独立して選択される１以上の置換基で置換されており、Ｒ26およびＲ13は、 各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＨＮＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ハライド、プソイドハライ ド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ アリール、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、ハ ロアルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ア リールオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリー ルスルホニル、ハロアルキル、ハロアリール、アルコキシカルボニル、カルボニ ル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、ホルミル、 置換または非置換アミド、置換または非置換ウレイドから選択され、前記アルキ ル、アルケニルおよびアルキニル部分は１〜約１４、好ましくは１〜６の炭素原 子を含み、直鎖または分岐鎖あるいは環式であり、前記アリール部分は約４〜約 １６、好ましくは４〜１０の炭素を含むが、但しＲ13が一つしか存在しない場合 、Ｒ13水素ではなく；または （ｉｉ）Ａｒ2は下記式ＩＶで示される： 式中、ＸはＳ、ＯまたはＮＲ11であり、ここでＲ11は、約３０まで、好ましくは １〜１０、より好ましくは１〜６の炭素原子を含み、水素、アルキル、アルケニ ル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、アル アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ） Ｒ15およびＳ（Ｏ）nＲ15（ここで、ｎは０〜２）から選択され；Ｒ15は水素、 アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ環、 アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはシ クロアルキニルであり；Ｒ11およびＲ15は、非置換であるかまたはＺから各々独 立に選択される１つ以上の置換基で置換されており（ここで、Ｚは水素、ハライ ド、プソイドハライド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリ ール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアル ケニル、シクロアルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ） Ｒ16、ＣＯ2Ｒ16、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）nＲ16（ここで、ｎは０〜２）、ＮＨＯＨ、Ｎ Ｒ12Ｒ16、ＮＯ2、Ｎ3、ＯＲ16、Ｒ12ＮＣＯＲ16およびＣＯＮＲ12Ｒ16である） ；Ｒ16は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリー ル、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケ ニルまたはシクロアルキニルであり；独立してＲ11およびＺから選択されるＲ12 は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、 ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル 、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ17およびＳ（Ｏ）nＲ17（ここで、ｎは０〜２ ）から選択され；Ｒ17は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール 、アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキ ル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルであり；Ｒ11、Ｒ12、Ｒ15および Ｒ16の各々はＺについて記載された任意の基でさらに置換されてよく、およびＲ11 は、好ましくは水素、フェニルまたはアルキルフェニルのようなアリール、低 級アルキルであり；および Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は各々独立して下記（ｉ）又は（ｉｉ） から選択される： （ｉ）Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、それぞれ水素または約５０まで、一般的には約 ３０まで、より一般的には２０以下の炭素原子を含み、各々独立して以下の物質 から選択され：水素、ハライド、プソイドハライド、アルキル、アルコキシ、ア ルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、アルアルキル、 アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ＯＨ 、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ18、アセトキシ−（ＣＨ＝ＣＨ）−、ＣＯ2Ｒ18、ＳＨ、（ ＣＨ2）rＣ（Ｏ）（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）r（ＣＨ＝ＣＨ）s（ＣＨ2）nＲ18 、（ＣＨ2），Ｃ（Ｏ）（ＣＨ＝ＣＨ）s（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）r（ＣＨ＝Ｃ Ｈ）sＣ（Ｏ）（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ＝ＣＨ）s（ＣＨ2）nＲ18 、（ＣＨ2）r（ＣＨ＝ＣＨ）sＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨ（ ＣＨ2）nＲ18、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ2 ）nＲ18、（ＣＨ2）、Ｒ18、Ｓ（Ｏ）mＲ18（ここでｍは０〜２、ｓ、ｎおよび ｒは各々独立して０〜６、好ましくは０〜３）、ＮＨＯＨ、ＮＲ18Ｒ19、ＮＯ2 、Ｎ3、ＯＲ18、Ｒ19ＮＣＯＲ18およびＣ ＯＮＲ19Ｒ18；ここでＲ19は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー ル、アルキルアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロ環、アルアルキル 、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ （Ｏ）Ｒ20およびＳ（Ｏ）nＲ20（ここで、ｎは０〜２）から選択され；Ｒ18お よびＲ20は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリー ル、アルキルアリール、ヘテロ環、アルコキシ、アリールオキシ、アルアルキル 、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニル がら独立して選択され；Ｒ8、Ｒ9およびＲ10について記載された基はいずれも、 非置換であるかまたはＺについて記載された任意の置換基で置換されており（こ こで、Ｚは水素、ハライド、プソイドハライド、アルキル、アルコキシ、アルケ ニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、アルアルキル、アル アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ＯＨ、Ｃ Ｎ、Ｃ（Ｏ）Ｒ21、ＣＯ2Ｒ21、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）nＲ21（ここで、ｎは０〜２）、 ＮＨＯＨ、ＮＲ22Ｒ21、ＮＯ2、Ｎ3、ＯＲ21、Ｒ22ＮＣＯＲ21およびＣＯＮＲ22 Ｒ21である）；Ｒ22は水素、アルキル、 アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキ ル、アルコキシ、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロ アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ23およびＳ（Ｏ）nＲ23（ここで、ｎは０〜２）から選 択され；Ｒ21およびＲ23は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー ル、アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアル キル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルから独立して選択されるか、但 し、Ｒ8がＮＲ18Ｒ19、ＯＲ18、Ｒ19ＮＣＯＲ18およびＣＯＮＲ19Ｒ18ＣＯ2Ｒ18 、（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ＝ＣＨ）s（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）r（ＣＨ＝ＣＨ）s ＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2 ）rＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ2）nＲ18または（ＣＨ2）、Ｒ1 8 でありＲ18が５〜６員のアリール基である場合、アリール基は少なくとも２の 置換基を有し、好ましくはチエニル、フリルまたはピロリルへの結合に対して２ 位の位置に１の置換基を有し；あるいは （ｉｉ）Ｒ8、Ｒ9およびＲ10の任意の２つと各々が結合している炭素が、各々 独立してＺから選択される１以上の置換基 により置換されている約３〜約１６員、好ましくは３〜約１０員、より好ましく は５〜７員を含む飽和または不飽和のアリール、芳香族環、ヘテロ芳香族環、炭 素環またはヘテロ環を形成し；他のＲ8、Ｒ9およびＲ10が（ｉ）におけるように 選択され；ヘテロ原子がＮＲ11、ＯまたはＳであるが、但し、Ａｒ2は５−ハロ −３−低級アルキルベンゾ［ｂ］チエニル、５−ハロ−３−低級アルキルベンゾ ［ｂ］フリル、５−ハロ−３−低級アルキルベンゾ［ｂ］ピロリルではない。 ２．下記式Ｖのいずれかを有する請求項１に記載の化合物： 式中、ＸはＳ、ＯまたはＮＲ11であり、ここでＲ11は、約３０まで、好ましくは １〜１０、より好ましくは１〜６の炭素原子を含み、水素、アルキル、アルケニ ル、アルキニル、アリー ル、アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアル キル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ（〇）Ｒ15およびＳ（Ｏ）nＲ1 5 （ここで、ｎは０〜２）から選択され；Ｒ15は水素、アルキル、アルケニル、 アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアル コキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはシクロアルキニルであり； Ｒ11およびＲ15は、非置換であるかまたは、各々Ｚから独立して選択される１つ 以上の置換基で置換されており（ここで、Ｚは水素、ハライド、プソイドハライ ド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロ環、ア ルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアル キニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ16、ＣＯ2Ｒ16、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）nＲ16（ここで 、ｎは０〜２）、ＮＨＯＨ、ＮＲ12Ｒ16、ＮＯ2、Ｎ3、ＯＲ16、Ｒ12ＮＣＯＲ16 およびＣＯＮＲ12Ｒ16である）；Ｒ16は水素、アルキル、アルケニル、アルキニ ル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、 シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルであり；独立してＲ11 およびＺから選択されるＲ12は、水素、アルキル、ア アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキ ル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、 Ｃ（Ｏ）Ｒ17およびＳ（Ｏ）nＲ17（ここで、ｎは０〜２）から選択され；Ｒ17 は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、 ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル またはシクロアルキニルでありＲ11、Ｒ12、Ｒ15およびＲ16の各々は、Ｚについ て記載された任意の基でさらに置換されてよく、Ｒ11は、好ましくは水素、フェ ニルまたはアルキルフェニルのようなアリール、低級アルキルである；および Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、それぞれ水素または約５０まで、一般的には約３０ま で、より一般的には２０以下の炭素原子を含み、各々独立して前述のように選択 されるか、または好ましくは以下の（ｉ）または（ｉｉ）から選択される： （ｉ）Ｒ9およびＲ10は、水素、ハライド、プソイドハライド、アルキル、ア ルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、ア ルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアル キニル、 ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ18、（ＯＡＣ）ＣＨ＝ＣＨＲ18、ＣＯ2Ｒ18、ＳＨ、（ ＣＨ2）rＣ（Ｏ）（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）r（ＣＨ＝ＣＨ）s（ＣＨ2）nＲ18 、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）（ＣＨ＝ＣＨ）s（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）r（ＣＨ＝Ｃ Ｈ）sＣ（Ｏ）（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ＝ＣＨ）s（ＣＨ2）nＲ18 、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ2）rＲ18、（ＣＨ2）r（ＣＨ＝ＣＨ）sＮＨ（ＣＨ2）n Ｒ18、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ2 ）nＲ18、（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＲ18、Ｓ（Ｏ）mＲ18（ ここでｍは０〜２、Ｓ、ｎおよびｒは各々独立して０〜６、好ましくは０〜３） 、ＮＨＯＨ、ＮＲ18Ｒ19、ＮＯ2、Ｎ3、ＯＲ18、Ｒ19ＮＣＯＲ18およびＣＯＮＲ19 Ｒ18から選択され、ここでＲ19は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、 アリール、アルキルアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロ環、アルア ルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニ ル、Ｃ（Ｏ）Ｒ20およびＳ（Ｏ）nＲ20（ここで、ｎは０〜２）から選択され； Ｒ18およびＲ20は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロ アリール、アルキルア リール、ヘテロ環、アルコキシ、アリールオキシ、アルアルキル、アルアルコキ シ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルから独立して選 択され； Ｒ8は、Ｃ（Ｏ）Ｒ18、（ＯＡＣ）ＣＨ＝ＣＨＲ18、ＣＯ2Ｒ18、（ＣＨ2）rＣ （Ｏ）（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）r（ＣＨ＝ＣＨ）s（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）r Ｃ（Ｏ）（ＣＨ＝ＣＨ）s（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）r（ＣＨ＝ＣＨ）sＣ（Ｏ ）（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ＝ＣＨ）s（ＣＨ2）nＲ18、Ｃ＝Ｎ（ ＯＨ）（ＣＨ2）rＲ18、（ＣＨ2）r（ＣＨ＝ＣＨ）sＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、（Ｃ Ｈ2）rＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、 （ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）nＲ18（ここで、ｍは０〜２、Ｓ、ｎ およびｒは各々独立して０〜６、好ましくは０〜３）から選択され、ここでＲ18 は、アリール、好ましくはフェニルであり、但し、Ｒ8が（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｎ Ｈ（ＣＨ2）nＲ18、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＮＨ（ ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＲ18である場合、特にｒが０および／またはｎが０で あり、Ｒ18がアリール、特にフェニルである場合、Ｒ18は２以上の置換基を有し 、好 ましくは少なくとも１のオルト置換基を有さなくてはならなず； Ｒ8、Ｒ9およぴＲ10について記載された基はいずれも、非置換であるかまたは Ｚについて記載された任意の置換基で置換されており（ここで、Ｚは水素、ハラ イド、プソイドハライド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ア リール、アリールオキシ、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロア ルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ21、Ｃ Ｏ2Ｒ21、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）nＲ21（ここで、ｎは０〜２）、ＮＨＯＨ、ＮＲ22Ｒ21 、ＮＯ2、Ｎ3、ＯＲ21、Ｒ22ＮＣＯＲ21およびＣＯＮＲ22Ｒ21である）；Ｒ22は 水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテ ロ環、アルアルキル、アルコキシ、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロア ルケニル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ23およびＳ（Ｏ）nＲ23（ここで、ｎ は０〜２）から選択され；Ｒ21およびＲ23は、水素、アルキル、アルケニル、ア ルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコ キシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルから独立して 選択さ れ；または （ｉｉ）Ｒ8、Ｒ9およびＲ10の任意の２つが、各々独立してＺから選択される １以上の置換基により置換されている約３〜約１６員、好ましくは３〜約１０員 、より好ましくは５〜７員を含む飽和または不飽和のアリール、芳香族環、ヘテ ロ芳香族環、炭素環またはヘテロ環を形成し；他のＲ8、Ｒ9およびＲ10が（ｉ） におけるＲ9およびＲ10について示された基から選択され；ヘテロ原子がＮＲ11 、ＯまたはＳであるが、但し、Ａｒ2は５−ハロ−３−低級アルキルベンゾ［ｂ ］チエニル、５−ハロ−３−低級アルキルベンゾ［ｂ］フリル、５−ハロ−３− 低級アルキルベンゾ［ｂ］ピロリルではない；および Ｒ1およびＲ2は、以下の（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）であり： （ｉ）Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、Ｈ、ＮＨ2、ＮＯ2、ハライド、プソイ ドハライド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル 、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキ シ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールオキ シ、アリールアミノ、アリールチオ、アリールス ルフィニル、アリールスルホニル、ハロアルキル、ハロアリール、アルコキシカ ルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、ホル ミル、置換または非置換アミド、置換または非置換ウレイドから選択され、前記 アルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は１〜約１４の炭素原子を含む、直 鎖または分岐鎖あるいは環式であり、前記アリール部分は約４〜約１６の炭素を 含むが、但しＲ2はハライドまたはプソイドハライドでなく；または （ｉｉ）Ｒ1およびＲ2は、一緒になってー（ＣＨ2）n（ここで、ｎは３〜６） を形成；または （ｉｉｉ）Ｒ1およびＲ2は、一緒になって１，３−ブタジエニルを形成し、お よび 但し、イソオキサゾールが４−ハローイソオキサゾール、４−高級アルキル（Ｃ8 〜Ｃ15）イソオキサゾールでなければＡｒ1がＮ−（５−イソオキサゾリル）ま たはＮ−（３−イソオキサゾリル）である場合にＡｒ2はフェニルまたはナフチ ルでなくまたは該化合物は、スルホンアミド結合フェニル基上の２もしくは６位 において置換されていない４−ビフェニルスルホンアミドである。 ３．Ａｒ1がイソオキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニルま たはフェニル基である請求項１に記載の化合物。 ４．Ｒ1がＨ、低級アルキル、ハライドまたはプソイドハライドであり；およ びＲ2が低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキルま たは水素である請求項１または２に記載の化合物。 ５．Ｒ1がＢｒまたはＣｌあるいは低級アルキルであり、およびＲ2が低級アル キル、低級ハロアルキルまたは水素である請求項２から４のいずれかに記載の化 合物。 ６．Ａｒ2が下記式ＩＶＡまたはＩＶＢで示される請求項１から５のいずれか に記載の化合物： 式中： ＸはＮＲ11、ＯまたはＳであり； Ｒ8は、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ2）nＲ18 、（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、 （ＣＨ2）r（ＣＨ＝ＣＨ）s（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）（ＣＨ＝ＣＨ ）s（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）r（ＣＨ＝ＣＨ）sＣ（Ｏ）（ＣＨ2）nＲ18、（Ｃ Ｈ2）r（ＣＨ＝ＣＨ）sＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ2）rＲ18、 （ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ2）nＲ18 、（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ＝ＣＨ）s（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨ （ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＲ18から選択され るが、但し、Ｒ8が（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ ）ＮＨ（ＣＨ2）nＲ18または（ＣＨ2）rＲ18でありおよびＲ18がフェニルである 場合、フェニル基は少なくとも２つの位置において置換されており；および Ｒ9およびＲ10は独立して以下の物質から選択され：水素、ハライド、プソイ ドハライド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリ ールオキシ、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シク ロアルケニル、シクロアルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ18、（ＯＡＣ）ＣＨ ＝ＣＨＲ18、ＣＯ2Ｒ18、ＳＨ、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ） Ｒ18、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）（ＣＨ＝ＣＨ）s（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）r（ＣＨ ＝ＣＨ）sＣ（Ｏ）（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ＝ＣＨ）s（ＣＨ2）n Ｒ18、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ2）rＲ18、（ＣＨ2）r（ＣＨ＝ＣＨ）sＮＨ（ＣＨ2 ）nＲ18、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）rＮＨ（ ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＲ18、Ｓ（Ｏ）mＲ1 8 （ここでｍは０〜２、ｓ、ｎおよびｒは各々独立して０〜６、好ましくは０〜 ３）、ＮＨＯＨ、ＮＲ18Ｒ19、ＮＯ2、Ｎ3、ＯＲ18、Ｒ19ＮＣＯＲ18およびＣＯ ＮＲ19Ｒ18；ここでＲ19は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール 、アルキルアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロ環、アルアルキル、 アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ（ Ｏ）Ｒ20およびＳ（Ｏ）nＲ15（ここで、ｎは０〜２）から選択され；Ｒ18およ びＲ20は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール 、アルキルアリール、ヘテロ環、アルコキシ、アリールオキシ、アルアルキル、 アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケ ニルまたはシクロアルキニルから独立して選択される。 ７．Ｒ18が、好ましくは環内に５または６員を有するアリールまたはヘテロア リールである請求項１から６のいずれかに記載の化合物。 ８．Ｒ18が、フェニルまたはピリミジニルである請求項１から７のいずれかに 記載の化合物。 ９．Ｒ9およびＲ10が、水素、ハライド、低級アルキルまたはハロ低級アルキ ルである請求項１から８のいずれかに記載の化合物。 １０．Ｒ19が、水素または低級アルキルであり；およびＲ18がアリールである 請求項１または２に記載の化合物。 １１．Ａｒ2がフェニルアミノカルボニルチエニル、フェニルアミノカルボニ ルフリル、アミノカルボニルピロリル、フェニルアセチルチオフェン、フェニル アセチルフラン、フェニルアセチルピロール、アセトキシスチリルチオフェン、 アセトキシスチリルフランまたはアセトキシスチリルピロールであるが、Ａｒ2 がフェニルアミノカルボニルチエニル、フェニルアミノカルボニルフリル、アミ ノカルボニルピロリルである場合、フェニル基はＺから選択される少なくとも２ の置換基により置 換されており（ここで、Ｚは、水素、ハライド、プソイドハライド、アルキル、 アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、 アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロア ルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ21、ＣＯ2Ｒ21、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）nＲ21（ここ で、ｎは０〜２）、ＮＨＯＨ、ＮＲ22Ｒ21、ＮＯ2、Ｎ3、ＯＲ21、Ｒ22ＮＣＯＲ21 およびＣＯＮＲ22Ｒ21である）；Ｒ22は水素、アルキル、アルケニル、アルキ ニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルコキシ、ア ルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ ）Ｒ23およびＳ（Ｏ）nＲ23（ここで、ｎは０〜２）から選択され；Ｒ21および Ｒ23は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリー ル、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケ ニルまたはシクロアルキニルから独立して選択される、請求項１から５および９ のいずれかに記載の化合物。 １２．ＸがＳ、Ｏ、ＮＲ11であり、ここでＲ11は水素または低級アルキル、あ るいはアリール（該アリールは、非置換で あるかまたは低級アルキルまたはハロケン水素または低級アルキルにより置換さ れている）であり；Ｒ1は水素、ハライド、プソイドハライド、低級アルキルま たは低級ハロアルキルであって、最も好ましくはハライドであり；Ｒ2は水素、 低級アルキルまたは低級ハロアルキルである請求項２から１１のいずれかに記載 の化合物。 １３．Ｒ11がフェニルである請求項１から１２のいずれかに記載の化合物。 １４．Ａｒ2が下記式ＶＩで示される請求項１から１３のいずれかに記載の化 合物： 式中、 Ｍは、（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）r、 ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）m（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）mＣ （Ｏ）（ＣＨ2）sＮＨ（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）m（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ2）r、Ｃ＝ Ｎ （ＯＨ）（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）（ＣＨ＝ＣＨ）sＮＨ（ＣＨ2）r、Ｃ Ｈ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）r、ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）m（ＣＨ＝Ｃ Ｈ）（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏであり、ここでｍ、ｓ およびｒは各々独立して０〜６，好ましくは０〜３であり； Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34およびＲ35は、各々独立して下記（ｉ）または（ｉｉ ）から選択され： （ｉ）Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34およびＲ35は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ Ｒ38、ＣＯＮＲ38Ｒ39、ＮＯ2、シアノ、ハライド、プソイドハライド、アルキ ル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、 アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、アルキルスルフィ ニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アル ケニルチオ、アルケニルアミノ、アルケニロキシ、アルケニルスルフィニル、ア ルケニルスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、アル キルアミノカルボニル、アミノカルボニル、（アルキル−アミノカルボニル）ア ルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アルキル スルホニルアミノアル キル、シアノアルキル、アセチル、アセトキシアルキル、ヒドロキシアルキル、 アルキルオキシアルコキシ、ヒドキシアルキル、（アセトキシ）アルコキシ、（ ヒドロキシ）アルコキシおよびホルミルから選択され；または （ｉｉ）環上の隣接炭素で置換するＲ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34およびＲ35の少な くとも２つが一緒になって、非置換の、または１以上の水素をハライド、低級ア ルキル、低級アルコキシまたはハロ低級アルキルにより置き換えることにより置 換されているアルキレンジオキシ、アルキレンチオキシオキシ、またはアルキレ ンジチオキシを形成し、および他のＲ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34およびＲ35が、（ｉ ）のように選択され；および Ｒ38およびＲ39は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル 、アリール、ハロアルキル、アルキルアリール、ヘテロ環、アリールアルキル、 アリールアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロア ルケニルおよびシクロアルキニルから選択され、好ましくは水素、低級アルキル 、低級アルコキシおよび低級ハロアルキルであるが、但しＭが（ＣＨ2）mＣ（Ｏ ）ＮＨ（ＣＨ2）rである場合、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34およびＲ35の少なくとも ２つは水 素でない。 １５．Ｍが、（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2 ）r、（ＣＨ2）m（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）m、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）s ＮＨ（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）m（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ2）r、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ2 ）r、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＯまたはＣ（Ｏ）Ｏで ある請求項１４に記載の化合物。 １６．Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34およびＲ35が下記（ｉ）または（ｉｉ）から選 択される請求項１４または１５に記載の化合物： （ｉ）Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34およびＲ35が、各々独立して、低級アルキル、 ハライド、ハロ低級アルキルおよび低級アルコキシから選択され；および （ｉｉ）Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34およびＲ35の少なくとも２つがエチレンジオ キシまたはメチレンジオキシを形成し、他のものが（ｉ）のように選択される。 １７．Ｍが である請求項１４から１６のいずれかに記載の化合物。 １８．環上の隣接炭素で置換するＲ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34およびＲ35の少なく とも２つが一緒になって、非置換の、または１以上の水素をハライド、低級アル キル、低級アルコキシまたはハロ低級アルキルにより置き換えることにより置換 されているアルキレンジオキシ、アルキレンチオキシオキシ、またはアルキレン ジチオキシを形成する請求項１４から１７のいずれかに記載の化合物。 １９．Ｒ31およびＲ35の少なくとも一つが水素と異なる請求項１４から１８の いずれかに記載の化合物。 ２０．Ｍが下記式ＶＩＩ： （式中、ＷはＣＨ2またはＮＨを表す。） で示される請求項１４から１８のいずれかに記載の化合物。 ２１．Ｍが下記式： （式中、Ｒ40が水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキ ルを表す。） で示される請求項１４から１９のいずれかに記載の化合物。 ２２．Ｒ40がメチル、エチルまたは水素である請求項２１に記載の化合物。 ２３．Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34およびＲ35が下記（ｉ）または（ｉｉ）から選 択される請求項１４から１７のいずれかに記載の化合物： （ｉ）Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34およびＲ35が、各々独立して、低級アルキル、 ハロ低級アルキル、フェニル、アルコキシ、低級アルキルスルホニルアミノ低級 アルキル、シアノ低級アルキル、アセチル、低級アルコキシカルボニル、シアノ 、ＯＨ、アセトキシ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アセ トキシ低級アルコキシまたは低級アルコキシカルボニルから選択され；または （ｉｉ）Ｒ32およびＲ33またはＲ33およびＲ34がアルキレンジオキシ、好まし くはメチレンジオキシを形成し、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34およびＲ35の他のもの が（ｉ）のように選択される。 ２４．Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34およびＲ35が下記（ｉ）または（ｉｉ）から選 択される請求項１４から１７および２３のいずれかに記載の化合物： （ｉ）Ｒ33、Ｒ35が水素以外で、且つ低級アルキルまたは低級アルコキシから 選択され、または、 （ｉｉ）Ｒ31またはＲ35の少なくとも一つが水素以外であって、好ましくは低 級アルキルまたは低級アルコキシであり、Ｒ32およびＲ33またはＲ33およびＲ34 がメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する。 ２５．Ｒ9およびＲ10が環を形成し、それによりＡｒ2がベンゾ［ｂ］チエニル 、ベンゾ［ｂ］フリルまたはインドリルであるが、但し、１以上の置換基が存在 し、それらが５−ハロおよび３−低級アルキル以外であり、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10 の他 のものがアリール、（ＣＨ2）rＲ18、Ｃ（Ｏ）Ｒ18、ＣＯ2Ｒ18、ＮＲ18Ｒ19、 ＳＨ、Ｓ（Ｏ）nＲ18（ｎは０〜２）、ＨＮＯＨ、ＮＯ2、Ｎ3、ＯＲ18、Ｒ19Ｎ ＣＯＲ18およびＣＯＮＲ19Ｒ18から選択される請求項１から５のいずれかに記載 の化合物。 ２６．下記から選択される請求項２５に記載の化合物： Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ｎ−ベンジル ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル −５−イソオキサゾリル）−２−ブチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン アミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ｉ−プ ロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３− メチル−５−イソオキサゾリル）−２一ｎ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン− ３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル） −２−（４−エチルベンジル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メ チレンジオキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ −（４−ブロ モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３，４，５−トリメトキシベ ンジル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３ −メチル−５−イソオキサゾリル）−２−エチル−５−メチルベンゾ［ｂ］チオ フェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ ゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］チオフ ェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ リル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−ス ルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５− （ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４ −ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−メトキシベンジル ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチ ル−５−イソオキサゾリル）−２−（２−メトキシベンジル）−ベンゾ［ｂ］チ オフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリ ル）−２−（４−クロロベンジル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミ ド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４ −ジメチルアミノベンジル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ −（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−エチルベンゾ［ｂ ］フラン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ サゾリル）−２−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェンスルホンアミド、Ｎ−（４− クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−６−メトキシ−２−［３，４− （メチレンジオキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド 、およびＮ−（４−クロロ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）−２−［３， ４−（メチレンジオキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンア ミド。 ２７．Ａｒ2がチエニルである請求項１から５および１５から２３のいずれか に記載の化合物。 ２８．Ａｒ2がフリルである請求項１から５および１５から２３のいずれかに 記載の化合物。 ２９．Ａｒ2がピロリルである請求項１から５および１５から２３のいずれか に記載の化合物。 ３０．Ａｒ2がビフェニルである請求項１または２に記載の化合物。 ３１．下記式ＶＩＩで示される請求項３０に記載の化合物： 式中、Ａｒ2は、Ｒ26およびＲ13について示された選択物から各々独立に選択さ れる１以上の置換基により置換され、Ｒ26およびＲ13は各々独立してＨ、低級ア ルキル、ハロアルキルおよびハライドから選択されるが、但し、第２のフェニル 環上に１つの置換基しか存在しない場合、それは水素ではない。 ３２．少なくとも１つの置換基Ｒ13がパラ位に存在する請求項３０または３１ に記載の化合物。 ３３．Ｒ1がハライドまたはメチルあるいは（Ｃ9〜Ｃ13）アルキルである請求 項３０から３２のいずれかに記載の化合物。 ３４．Ｒ1がハライド、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、ｎ−Ｃ3Ｈ7およびシ クロ−Ｃ3Ｈ7から選択され、Ｒ2がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、ｎ−Ｃ3 Ｈ7およびシクロ−Ｃ3Ｈ7から選択される請求項２から３２のいずれかに記載 の化合物。 ３５．Ｒ1がハライドまたはＣＨ3であり、およびＲ2がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5また はＣＦ3である請求項２から３２のいずれかに記載の化合物。 ３６．下記から選択される請求項３０に記載の化合物： Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４’−メチルフェ ニル−４−ビフェニルスルホンアミド、（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオ キサゾリル）−４’−トリフルオロフェニル−４−ビフェニルスルホンアミド、 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４’−メトキシフェ ニル−４−ビフェニルスルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イ ソオキサゾリル）−３’−メトキシフェニル−４−ビフェニルスルホンアミド、 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２’−メトキシフェ ニル−４−ビフェニルスルホンアミド、およびＮ−（４−ブロモ−３−メチル− ５−イソオキサゾリル）−３’，４’−メチレンジオキシフェニル−４−ビフェ ニルスルホンアミド。 ３７．Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４’−メチ ルフェニル−４−ビフェニルスルホンアミ ド、またはＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４’−ト リフルオロフェニル−４−ビフェニルスルホンアミドである請求項３０に記載の 化合物。 ３８．（フェニルアセチル）チオフェンスルホンアミドである請求項１から５ のいずれかに記載の化合物。 ３９．（フェニルオキシ）チオフェンスルホンアミドである請求項１から５の いずれかに記載の化合物。 ４０．下記から選択される請求項１に記載の化合物： Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４− メチレンジオキシ）フェノキシカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メ チレンジオキシ）フェノキシカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ −（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチ レンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４ −クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−｛２−［３，４−（メチレン ジオキシ）フェニル］アセチル｝チオフェン−３−スルホンアミドオキシム、Ｎ −（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ ゾリル）−２−［（２−シアノ−４，５−ジメトキシフェニル）アミノカルボニ ル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキ サゾリル）−２−（４−トリルアセチルフェニル）チオフェン−３−スルホンア ミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−ヒ ドロキシ−４−（メチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホ ンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル一５−イソオキサゾリル）−２−｛［ ２−シアノ−４，５−（メチレンジオキシ）フェニル］アミノカルボニル｝チオ フェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ ゾリル）−２−［２−メチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェニルアミノカ ルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イ ソオキサゾリル）−２−（２，４−ジメチルフェニルアセチル）チオフェン−３ −スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）− ２−（２，４−ジメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド、 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４−ジメ チルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４− クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオ キシ）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド、Ｎ−（４ −クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−メチル−４，５− （メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ −（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチ レンジオキシ）−６−（２−アセトキシエチル）フェニルアミノカルボニル］チ オフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ サゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−ヒドロキシエチ ル）フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４− クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，５−ジメチルフェニ ルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル −５−イソオキサゾリル）−２−［２−メタンスルホニルアミノメチル）−４， ５−（メチレンジオキシ）フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホ ンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２ −シアノメチル−４，５−（メチレンジオキシ）−６−シアノメチ ル］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド、Ｎ−（４−ク ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−ヒドロキシプロピル− ４，５−（メチレンジオキシ）フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−ス ルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）一２− ｛２−［（ジメチルアミノ）カルボニルメチル］−４，５−（メチレンジオキシ ）フェニルアミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ク ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［β−アセトキシ−２−メチ ル−４，５−（メチレンジオキシ）スチリル］チオフェン−３−スルホンアミド 、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２，３， ４−トリメトキシ−６−シアノ）フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３− スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３ −（４−プロピルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（３，４− ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−メチル−４，５−（メチレンジ オキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロ ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４，６−ト リメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（ ４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４，６−トリメ チルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ− ５−メチル−３−イソオキサゾリル）−２−［２−メチル−４，５−（メチレン ジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブ ロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−メチル−４，５−（メ チレンジオキシ）シンナミル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブ ロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４−ジメチルフェネチ ル）チオフェン−３−スルホンアミド、およびＮ−（４−クロロ−３−メチル− ５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル ）フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；またはこれら の化合物のいずれかの任意の対応するＮ−（４−ハロ−３−メチル−５−イソオ キサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）、Ｎ−（ ３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−５−メチル−３ −イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−３−メチル−５−イソ オキサゾリル）、Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）誘導体。 ４１．下記から選択される請求項１に記載の化合物： Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４ −トリメトキシ−６−メチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スル ホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（ ２，３，４−トリメトキシ−６−アセチルフェニルアミノカルボニル）チオフェ ン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ ル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−メトキシカルボニルフェニルアミ ノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチ ル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−カルボニ ルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ク ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ −６−メタンスルホニルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホン アミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２， ３，４−トリメトキシ−６−（シア ノメチル）フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ− （４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２，３，４−トリ メトキシ−６−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアミノカルボニル］チオフェ ン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ ル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−メチルフェニ ルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３ −メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２ −メトキシ−６−アセチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホ ンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３ ，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−メトキシカルボニルフェニル アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３− メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２− メトキシ−６−カルボキシフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホ ンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３ ，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−メタンスルホ ニルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４− クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオ キシ）−２−メトキシ−６−シアノフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３ −スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）− ２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−シアノメチルフェニ ルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３ −メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２ −メトキシ−６−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアミノカルボニル］チオフ ェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ リル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２，６−ジメチルフェニルアミ ノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチ ル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−アセ チル−２−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド 、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（ メチレンジオキシ）−６−メトキシカルボニル−２−メチルフェ ニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ− ３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）− ６−カルボニル−２−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スル ホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［ ３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシ−２−メチルフェニルアミノカル ボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５ −イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メタンスル ホニル−２−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミ ド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４− （メチレンジオキシ）−６−シアノ−２−メチルフェニルアミノカルボニル］チ オフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ サゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（シアノメチル）−２ −メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（ ４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレン ジオキシ）−６−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルフェニ ルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３ −メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２ −シアノ−６−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンア ミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４ −（メチレンジオキシ）−６−メトキシ−２−シアノフェニルアミノカルボニル ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ オキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−アセチル−６−メ チルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４− クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオ キシ）−６−メトキシ−２−アセチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン− ３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル） −２−（３−シアノ−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル］チオ フェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ ゾリル）−２−（３−カルボキシル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカ ルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル −５−イソオキサゾリル）−２−（３−ヒドロキシメチル−２，４，６−トリメ チルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４− クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−メタンスルホニル− ２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホン アミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３− シアノメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン −３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル ）−２−［３−（２−ヒドロキシエチル）−２，４，６−トリメチルフェニルア ミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メ チル−５−イソオキサゾリル）−２−［３−（カルボキシメチル）−２，４，６ −トリメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ −（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−シアノ−２ ，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−カルボキ シル−２，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−ス ルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２− ［４−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジメチルフェニルアミノカルホニル］チ オフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ サゾリル）−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジメチルフェニル アミノカルホニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３− メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［４−（シアノメチル）−２，６−ジメ チルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４− クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［４−（カルボキシメチル ）−２，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンア ミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−メ タンスルホニル−２，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３ −スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）− ２−（２，３，４−トリメトキシ−６−メチルフェニルアセチル）チオフェン− ３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル） −２−（２，３，４−トリメトキシ−６−アセチルフェニルアセチ ル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ ソオキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−メトキシカルボニル フェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３− メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−カル ボキシルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロ ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ− ６−メタンスルホニルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ −（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２，３，４−ト リメトキシ−６−（シアノメチル）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホ ンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２ ，３，４−トリメトキシ−６−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアセチル］チ オフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ サゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−メチル フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３− メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレ ンジオキシ）−２−メトキシ−６−アセチルフェニルアセチル］チオフェン−３ −スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）− ２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−メトキシカルボニル フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３− メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２− メトキシ−６−カルボキシルフェニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ− （４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレ ンジオキシ−２−メトキシ−６−メタンスルホニル）フェニルアセチル］チオフ ェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ リル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−（シアノ） フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３− メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２− メトキシ−６−（シアノメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンア ミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４ −（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−（２−ヒドロ キシエチル）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４− クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオ キシ）−２，６−ジメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド 、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（ メチレンジオキシ）−６−アセチル−２−メチルフェニルアセチル］チオフェン −３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル ）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシカルボニル−２−メチ ルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３ −メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６ −カルボキシル−２−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミ ド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４− （メチレンジオキシ）−６−メトキシ−２−メチルフェニルアセチル］チオフェ ン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ ル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メタンスルホニル−２−メチ ルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４ −クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジ オキシ）−６−シアノ−２−メチルフェニルアセチル］チオフエン−３−スルホ ンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３ ，４−（メチレンジオキシ）−６−（シアノメチル）−２−メチルフェニルアセ チル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５− イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−ヒドロ キシエチル）−２−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド 、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（ メチレンジオキシ）−２−シアノ−６−メチルフェニルアセチル］チオフェン− ３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル） −２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシ−２−シアノフェニルア セチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５ −イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−アセチル− ６−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ク ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メ チレンジオキシ）−６−メトキシ−２−アセチルフェニルアセチル］チオフェン −３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル ）−２−（３−シアノ−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル）チオフェン −３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル ）−２−（３−カルボキシル−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル）チオ フェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ ゾリル）−２−（３−ヒドロキシメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアセ チル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５− イソオキサゾリル）−２−（３−メタンスルホニル−２，４，６−トリメチルフ ェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メ チル−５−イソオキサゾリル）−２−［３−（シアノメチル）−２，４，６−ト リメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロ ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３−（２−ヒドロキシエチル ）−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミ ド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２− ［３−（カルボキシルメチル）−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル］チ オフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ サゾリル）−２−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニルアセチル）チオフェ ン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ ル）−２−（４−カルボキシル−２，６−ジメチルフェニルアセチル）チオフェ ン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ ル）−２−（４−ヒドロキシメチル−２，６−ジメチルフェニルアセチル）チオ フェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ ゾリル）−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジメチルフェニルア セチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５ −イソオキサゾリル）−２−［４−シアノメチル−２，６−（ジメチル）フェニ ルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル −５−イソオキサゾリル）−２−［４−（カルボキシルメチル）−２，６−ジメ チルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、およびＮ−（４−ク ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−メタンスル ニル−２，６−ジメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド； または、これらの化合物のいずれかの任意の対応するＮ−（４−ハロ−３−メチ ル−５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−５−メチル−３−イソオキサゾ リル）、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ− ５−メチル−３−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−３−メチル−５−イソ オキサゾリル）、Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）誘導体。 ４２．下記から選択される請求項１に記載の化合物： Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−（４− メチルフェニル）アミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（ ４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレン ジオキシ）−ベンジル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（ ４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレン ジオキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４ −クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［β−ヒドロキシ（３， ４−メチレンジオキシ）フェニルエチル］チオフェン−３−ス ルホンアミド、およびＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル） −２−（３，４−メチレンジオキシベンジルカルボニル）チオフェン−３−スル ホンアミド；または、これらの任意の対応するＮ−（４−ハロ−３−メチル−５ −イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−５−メチル−３−イソオキサゾリル） 、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−５−メ チル−３−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−３−メチル−５−イソオキサ ゾリル）、Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）誘導体。 ４３．Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２− ヒドロキシ−４−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホン アミドである請求項１に記載の化合物。 ４４．Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２ −シアノ−４，５−（メチレンジオキシ）フェニル］アミノカルボニル｝チオフ ェン−３−スルホンアミドである請求項１に記載の化合物。 ４５．Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２− メチル−４，５−（メチレンジオキシ）フ ェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドである請求項１に記 載の化合物。 ４６．Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２− カルボキサミド−４，５−ジメトキシフェニルアミノカルボニル）チオフェン− ３−スルホンアミドである請求項１に記載の化合物。 ４７．Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４−ジ メチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミドである請求項１に記 載の化合物。 ４８．Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２， ４−ジメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミドである請求項 １に記載の化合物。 ４９．Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２， ４−ジメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミドである請求項 １に記載の化合物。 ５０．Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３， ４−（メチレンジオキシ）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホン アミドである請求項１に記載の化合物。 ５１．Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２− メチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−ス ルホンアミドである請求項１に記載の化合物。 ５２．Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３， ４−（メチレンジオキシ）−６−（２−アセトキシエチル）フェニルアミノカル ボニル］チオフェン−３−スルホンアミドである請求項１に記載の化合物。 ５３．Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３， ４−（メチレンジオキシ）−６−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアミノカル ボニル］チオフェン−３−スルホンアミドである請求項１に記載の化合物。 ５４．Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２， ５−ジメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミドである請求項 １に記載の化合物。 ５５．Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２− メタンスルホニルアミノメチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェニルアミノ カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドである請求項１に記載の化合物。 ５６．Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２− シアノメチル−４，５−（メチレンジオキシ）−６−シオノメチル］フェニルア ミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドである請求項１に記載の化合物 。 ５７．Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［２− メチル−４，５−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェン−２−スルホン アミドである請求項１に記載の化合物。 ５８．Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛２− ［（ジメチルアミノ）カルボニルメチル］−４，５−（メチレンジオキシ）フェ ニルアミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミドである請求項１に記載 の化合物。 ５９．Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［β− アセトキシ−２−メチル−４，５−（メチレンジオキシ）スチリル］チオフェン −３−スルホンアミドである請求項１に記載の化合物。 ６０．Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２ ，３，４−トリメトキシ−６−シアノ）フ ェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドである請求項１に記 載の化合物。 ６１．Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２， ４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミ ドである請求項１に記載の化合物。 ６２．Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２， ４，６−トリメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミドである 請求項１に記載の化合物。 ６３．Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２， ４，６−トリメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミドである 請求項１に記載の化合物。 ６４．Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）−２−［２− メチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−ス ルホンアミドである請求項１に記載の化合物。 ６５．Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４ −メトキシカルボニル−２，６−ジメチル）フェニルアミノカルボニル］チオフ ェン−３−スルホンアミド である請求項１に記載の化合物。 ６６．請求項１から６６のいずれかに記載の化合物を薬学的に許容されるキャ リア中に含んでなる薬剤組成物。 ６７．請求項５１に記載の化合物を薬学的に許容されるキャリア中に含んでな る薬剤組成物。 ６８．エンドセリン媒介疾患の治療のための請求項１から６５のいずれかの化 合物の使用。 ６８．エンドセリン媒介疾患の治療のための請求項５１の化合物の使用。 ６９．請求項１から６５のいずれかの化合物の１種以上を、疾患の症状の１つ 以上を回復させるのに充分な量で投与することを含んでなる、エンドセリン媒介 疾患の治療方法。 ７０．請求項５１の化合物の１種以上を、疾患の症状の１つ以上を回復させる のに充分な量で投与することを含んでなる、エンドセリン媒介疾患の治療方法。 ７１．疾患が、高血圧、心臓血管疾患、喘息、肺高血圧、炎症性疾患、眼病、 月経異常、産科症状、傷、胃腸病、腎不全、免疫抑制剤媒介腎臓血管収縮、エリ スロポイエチン媒介血管収縮、内毒素ショック、肺高血圧、アナフィラキシーシ ョックおよ び出血ショックからなる群より選択される請求項６９または７０に記載の方法。 ７２．疾患が、高血圧、心臓血管疾患、肺高血圧、エリスロポイエチン媒介血 管収縮、内毒素ショック、肺高血圧、アナフィラキシーショックおよび出血ショ ックからなる群より選択される請求項６９または７０に記載の方法。 ７３．疾患が、喘息および炎症性疾患からなる群より選択される請求項６９ま たは７０に記載の方法。 ７４．レセプター、エンドセリンペプチドを請求項１から６５のいずれかの１ 種以上の化合物に接触させることを含んでなる、エンドセリンペプチドのエンド セリンA（ＥＴA）またはエンドセリンB（ＥＴB）レセプターへの結合を阻害する 方法であって、レセプターとエンドセリンペプチドとの接触の前、同時またはそ の後に接触を行うことを特徴とする方法。 ７５．レセプター、エンドセリンペプチドを請求項５１の化合物に接触させる ことを含んでなる、エンドセリンペプチドのエンドセリンA（ＥＴA）またはエン ドセリンB（ＥＴB）レセプターへの結合を阻害する方法であって、レセプターと エンドセリンペプチドとの接触の前、同時またはその後に接触を行 うことを特徴とする方法。 ７６．エンドセリンレセプターを請求項１から６５のいずれかの１種以上の化 合物に接触させることを含んでなる、エンドセリンレセプター媒介活性を変化さ せる方法。 ７７．エンドセリンレセプターを請求項５１の化合物に接触させることを含ん でなる、エンドセリンレセプター媒介活性を変化させる方法。 ７８．請求項１から６５のいずれかの１種以上の化合物を、エンドセリン媒介 疾患の症状の回復に有効な量で含んでなる一回投薬のために調製された薬剤組成 物。 ７８．請求項５１の化合物を、エンドセリン媒介疾患の症状の回復に有効な量 で含んでなる一回投薬のために調製された薬剤組成物。 ８３．包装材料および該包装材料に含まれる請求項１から６５のいずれかの１ 種以上の化合物を含んでなる製造製品であって、その化合物は、エンドセリンの 効果を拮抗し、エンドセリン媒介疾患の症状を回復させ、または約１０μＭより 低いＩＣ50でのＥＴレセプターへのエンドセリンペプチドの結合を阻害するのに 有効であり、該包装材料が、スルホンアミドまた はその塩が、エンドセリンの効果を拮抗し、エンドセリンレセプターへのエンド セリンの結合を阻害し、またはエンドセリン媒介疾患を治療するのに用いられる ことを示すラベルを含むことを特徴とする製品。 ８３．包装材料および該包装材料に含まれる請求項５１の化合物を含んでなる 製造製品であって、その化合物は、エンドセリンの効果を拮抗し、エンドセリン 媒介疾患の症状を回復させ、または約１０μＭより低いＩＣ50でのＥＴレセプタ ーへのエンドセリンペプチドの結合を阻害するのに有効であり、該包装材料が、 スルホンアミドまたはその塩が、エンドセリンの効果を拮抗し、エンドセリンレ セプターへのエンドセリンの結合を阻害し、またはエンドセリン媒介疾患を治療 するのに用いられることを示すラベルを含むことを特徴とする製品。
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OA (1) OA10621A (ja)
PL (1) PL186854B1 (ja)
PT (1) PT819125E (ja)
TR (1) TR199701096T1 (ja)
TW (1) TW492966B (ja)
WO (1) WO1996031492A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009235072A (ja) * 2002-08-09 2009-10-15 Merck & Co Inc チロシンキナーゼ阻害薬
JPWO2013115162A1 (ja) * 2012-01-31 2015-05-11 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 シタキセンタン誘導体

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962490A (en) * 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6613804B2 (en) 1993-05-20 2003-09-02 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6541498B2 (en) 1993-05-20 2003-04-01 Texas Biotechnology Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6030991A (en) * 1993-05-20 2000-02-29 Texas Biotechnology Corp. Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6376523B1 (en) 1994-05-20 2002-04-23 Texas Biotechnology Corporation Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5780473A (en) * 1995-02-06 1998-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
UA58494C2 (uk) 1995-06-07 2003-08-15 Зенека Лімітед Похідні n-гетероарилпіридинсульфонаміду, фармацевтична композиція, спосіб одержання та спосіб протидії впливам ендотеліну
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
JPH09124620A (ja) * 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
HUP0002351A3 (en) 1996-02-20 2001-10-29 Bristol Myers Squibb Co Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides, intermediates and process for preparing them
US5856507A (en) * 1997-01-21 1999-01-05 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US5939446A (en) * 1996-04-09 1999-08-17 Bristol-Myers Squibb Co. Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists
US5804585A (en) * 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
TW536540B (en) * 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
WO1998033781A1 (en) * 1997-01-30 1998-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist
EE04156B1 (et) * 1997-04-28 2003-10-15 Texas Biotechnology Corporation Sulfoonamiidid endoteliini vahendatud haiguste ravimiseks
US5783705A (en) * 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
GB9716657D0 (en) 1997-08-07 1997-10-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9803226D0 (en) 1998-02-17 1998-04-08 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9803228D0 (en) 1998-02-17 1998-04-08 Zeneca Ltd Chemical compounds
SK18822000A3 (sk) * 1998-07-06 2001-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Bifenylsulfónamidy ako duálne antagonisty angiotenzínového a endotelínového receptora
ATE309206T1 (de) 1998-07-08 2005-11-15 Sanofi Aventis Deutschland Schwefel-substituierte sulfonylaminocarbonsäure n-arylamide, ihre herstellung, ihre anwendung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
GB9902452D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902453D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902455D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902461D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
PL353635A1 (en) 1999-08-06 2003-12-01 Takeda Chemical Industries, Ltd.Takeda Chemical Industries, Ltd. Substituted aromatic-ring compounds, process for producing the same, and use
TWI262185B (en) 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
WO2001049289A1 (en) * 1999-12-31 2001-07-12 Texas Biotechnology Corporation Pharmaceutical and veterinary uses of endothelin antagonists
AU2464301A (en) * 1999-12-31 2001-07-16 Encysive Pharmaceuticals Inc. Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
EP1533311B1 (en) * 1999-12-31 2007-04-25 Encysive Pharmaceuticals, Inc Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
GB0000625D0 (en) 2000-01-13 2000-03-01 Zeneca Ltd Chemical compounds
US7071220B2 (en) 2000-09-18 2006-07-04 Toa Eiyo Ltd. N-substituted benzothiophenesulfonamide derivatives
EP1325920B1 (en) * 2000-09-18 2010-08-25 TOA Eiyo Ltd. N-substituted benzothiophenesulfonamide derivatives
US6639082B2 (en) 2000-10-17 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
WO2002052006A1 (en) * 2000-12-26 2002-07-04 Genox Research, Inc. Method of examining allergic disease
DE60333351D1 (de) * 2002-03-15 2010-08-26 Toa Eiyo Ltd N-substituiertes benzothiophensulfonamidderivat
JP4332112B2 (ja) 2002-08-09 2009-09-16 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド チロシンキナーゼ阻害薬
SE0301888D0 (sv) * 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use VII
SE0301886D0 (sv) * 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use V
SE0301884D0 (sv) * 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use III
SE0301882D0 (sv) * 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use I
SE0301883D0 (sv) * 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use II
SE0301885D0 (sv) * 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use IV
KR101325519B1 (ko) * 2004-10-14 2013-11-08 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 도파민 ｄ3 수용체의 조절에 반응하는 장애를 치료하기에적합한 아릴설포닐메틸 또는 아릴설폰아미드 치환된 방향족화합물
US7863308B2 (en) 2007-04-10 2011-01-04 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted thiophenes
EP2520561B1 (en) 2007-06-08 2016-02-10 MannKind Corporation IRE-1A Inhibitors
CN107652246B (zh) * 2017-09-25 2020-08-25 江苏乾元生物科技有限公司 一种3-[3-溴-2-甲基-6-(甲基磺酰基)苯基]-4,5-二氢化异噁唑的制备方法
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
EP3986890B1 (en) 2019-06-18 2023-11-15 Pfizer Inc. Benzisoxazole sulfonamide derivatives
EP3831940A1 (en) * 2019-12-05 2021-06-09 Danmarks Tekniske Universitet Small molecule inhibitors of crispr-cas associated activity
CN112663077B (zh) * 2021-01-11 2022-07-01 陕西师范大学 一种苯并磺内酰胺类化合物的电化学制备方法
KR20240022646A (ko) 2021-06-22 2024-02-20 앨커메디신, 인크. 화합물, 엔도텔린 a 수용체 길항제 및 의약 조성물

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3660383A (en) * 1968-08-14 1972-05-02 Shionogi & Co Production of iodoisoxazole compounds
US5591761A (en) * 1993-05-20 1997-01-07 Texas Biotechnology Corporation Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
TW224462B (ja) * 1992-02-24 1994-06-01 Squibb & Sons Inc
NZ247440A (en) * 1992-05-06 1995-04-27 Squibb & Sons Inc Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
IL116916A (en) * 1995-02-06 2000-09-28 Bristol Myers Squibb Co Substituted biphenyl sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009235072A (ja) * 2002-08-09 2009-10-15 Merck & Co Inc チロシンキナーゼ阻害薬
JPWO2013115162A1 (ja) * 2012-01-31 2015-05-11 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 シタキセンタン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
EP0819125A1 (en) 1998-01-21
CZ299246B6 (cs) 2008-05-28
NZ500282A (en) 2000-01-28
CA2217169A1 (en) 1996-10-10
AU711968B2 (en) 1999-10-28
EA199700208A1 (ru) 1998-08-27
HUP9802034A2 (hu) 2000-03-28
PL186854B1 (pl) 2004-03-31
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EA199900808A1 (ru) 2000-06-26
EP0819125B1 (en) 2003-06-18
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HK1001769A1 (en) 1998-07-10
KR19980703679A (ko) 1998-12-05
PL322707A1 (en) 1998-02-16
EE9700251A (et) 1998-04-15
NO315607B1 (no) 2003-09-29
EA007107B1 (ru) 2006-06-30
NL300251I2 (nl) 2007-03-01
PT819125E (pt) 2003-11-28
DE122006000068I1 (de) 2007-05-10
TW492966B (en) 2002-07-01
DE69628740D1 (de) 2003-07-24
EP1048657A1 (en) 2000-11-02
OA10621A (en) 2001-03-16
ES2201181T3 (es) 2004-03-16
CN1184470A (zh) 1998-06-10
NZ306734A (ja) 2000-01-28
JP2002030075A (ja) 2002-01-29
HUP9802034A3 (en) 2000-04-28
DK0819125T3 (da) 2003-10-13
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JP3233642B2 (ja) 2001-11-26
ATE243203T1 (de) 2003-07-15
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CA2217169C (en) 2005-03-29
AU5536796A (en) 1996-10-23
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KR100359396B1 (ko) 2003-03-15
CZ311697A3 (cs) 1998-09-16
DE69628740T2 (de) 2004-05-13
WO1996031492A1 (en) 1996-10-10
NL300251I1 (nl) 2007-02-01
KR100359397B1 (ko) 2002-11-01
FI973879A0 (fi) 1997-10-03

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