KR20240022646A - 화합물, 엔도텔린 a 수용체 길항제 및 의약 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 과제는, ETA 수용체 길항 작용을 갖는 화합물 등의 제공이며, 상기 과제는, 하기 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용 가능한 염에 의해 해결할 수 있다:
[식 중, 가변부는 명세서에 기재된 바와 같다.]
[식 중, 가변부는 명세서에 기재된 바와 같다.]
Description
본 발명은 화합물, 엔도텔린 A 수용체 길항제 및 의약 조성물에 관한 것이다.
엔도텔린(ET)은, 혈관 내피 세포에 유래하는 펩티드이며, 혈관 수축 작용을 갖는다. 엔도텔린의 수용체로서는, 엔도텔린 A(ETA) 수용체 및 엔도텔린 B(ETB) 수용체가 알려져 있다. ETA 수용체는, 혈관 수축, 중추 교감 신경 활성화, 알도스테론 분비 촉진 등에 관여하고 있다. ETB 수용체는, 혈관 확장, 엔도텔린의 클리어런스 등에 관여하고 있다.
ETA 수용체는, 여러 가지 질환에 관련되어 있다고 보고되어 있다. 예컨대, 폐고혈압증(예컨대, 비특허문헌 1 및 2), 국소 분절성 사구체 경화증(예컨대, 비특허문헌 3), IgA 신증(예컨대 비특허문헌 4), 만성 신장병(당뇨병성 신증을 포함한다.)(예컨대, 비특허문헌 5 및 6), 겸상 적혈증에 따른 신장애(예컨대, 비특허문헌 7), 급성 신장애(예컨대 비특허문헌 8), 고혈압(예컨대, 비특허문헌 9), 비알코올성 지방간염(NASH)(예컨대, 비특허문헌 10∼12), 암(예컨대, 비특허문헌 13), 자궁 내막증에 따른 동통(예컨대, 비특허문헌 14 및 15), 강피증에 따른 합병증(예컨대, 비특허문헌 16 및 17), 뇌혈관 연축(예컨대, 비특허문헌 18), 및 비대형 심근증(예컨대, 비특허문헌 19)과, ETA 수용체의 관련이 보고되어 있다.
ETA 수용체 길항 작용을 갖는 여러 가지 화합물이 보고되어 있다(예컨대, 특허문헌 1∼11). 특히, ETA 수용체 길항 작용을 갖는 시탁센탄은, ETB 수용체를 대조로 하여, ETA 수용체를 선택적으로 저해하는 것이 알려져 있고, 교원병에 따른 폐고혈압증의 임상 시험에 있어서 유의한 약효를 나타낸 것(비특허문헌 20), 혈중의 엔도텔린 농도를 증가시키지 않는 것(비특허문헌 21), 및 말초성 부종을 발생시키지 않는 것(비특허문헌 22)이 보고되어 있다.
비특허문헌 1: The New England Journal of Medicine, 2002, 346, pp 896-903.
비특허문헌 2: International Heart Journal, 2020, 61, pp 799-805.
비특허문헌 3: Journal of the American society of Nephrology, 2018, 29, pp 2745-2754.
비특허문헌 4: Nephron, 1996, 72, pp 454-460.
비특허문헌 5: The Lancet, 2019, 393, pp 1937-1947.
비특허문헌 6: Hypertension, 2011, 57, pp 772-779.
비특허문헌 7: Journal of the American society of Nephrology, 2017, 28, pp 2443-2458.
비특허문헌 8: Transplantation, 2001, 71, pp 211-216.
비특허문헌 9: Hypertension, 2008, 52, pp 452-459.
비특허문헌 10: Drug Research, 2015, 65, pp 272-280.
비특허문헌 11: World Journal of Hepatology, 2016, 8, pp 933-941.
비특허문헌 12: Digestive Diseases and Sciences, 2007, 52, pp 2622-2628.
비특허문헌 13: Nature reviews cancer, 2013, 13, pp 637-651.
비특허문헌 14: European Journal of Pain, 2018, 22, pp 501-510.
비특허문헌 15: Fertility and Sterility, 1994, 61, pp 1083- 1087.
비특허문헌 16: Inflammation & Allergy-Drug Targets, 2011, 10, pp 19-26.
비특허문헌 17: Annals of the Rheumatic Diseases, 2011, 70, pp 32-38.
비특허문헌 18: Molecular medicine reports, 2018, 18, pp 5229-5236.
비특허문헌 19: Journal of the American Heart Association, 2014, 3, e001263.
비특허문헌 20: European Heart Journal, 2008, 29, pp 1936-1948.
비특허문헌 21: Pharmacological Reviews, 2016, 68, pp. 357-418.
비특허문헌 22: Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 2007, 47, pp 731-759.
본 발명은 ETA 수용체 길항 작용을 갖는 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 ETA 수용체 길항제 혹은 의약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들이 예의 검토한 결과, 소정의 구조를 갖는 화합물이 ETA 수용체 길항 작용을 갖는 것을 발견하여, 본 발명을 완성시키기에 이르렀다.
본 발명은 이하의 실시형태를 포함한다.
[1]
하기 식 (1):
[식 중,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 혹은 알킬이고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 혹은 알킬이거나, 또는
R3 및 R4는 하나로 합쳐져 옥소이고,
R5∼R7은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 알콕시 또는 할로알콕시이고,
R8은 각각 독립적으로 알킬, 할로알킬 또는 할로겐이고,
n은 0∼3의 정수이고,
Ar은, 하기 식 (Ar1) 또는 (Ar2):
(식 중,
X 및 Y는 각각 질소 및 산소, 또는 산소 및 질소이고,
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬 또는 할로겐이고,
R11은 각각 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로겐, 알콕시 또는 할로알콕시이고,
m은 0∼3의 정수이다)
이다]
로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용 가능한 염.
[2]
R1 및 R2가 수소인, [1]에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용 가능한 염.
[3]
R5 및 R7이 수소이고, R6이 알킬인, [1] 또는 [2]에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용 가능한 염.
[4]
n이 0인, [1]∼[3] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용 가능한 염.
[5]
Ar이 식 (Ar1)인, [1]∼[4] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용 가능한 염.
[6]
R9 및 R10이 알킬인, [1]∼[5] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용 가능한 염.
[7]
X 및 Y가 각각 질소 및 산소인, [1]∼[6] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용 가능한 염.
[8]
X 및 Y가 각각 산소 및 질소인, [1]∼[6] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용 가능한 염.
[9]
Ar이 식 (Ar2)인, [1]∼[4] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용 가능한 염.
[10]
R11이 각각 독립적으로 알킬 또는 알콕시인, [1]∼[4] 및 [9] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용 가능한 염.
[11]
m이 2인, [1]∼[4], [9] 및 [10] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용 가능한 염.
[12]
하기 화합물:
로 이루어진 군에서 선택되는, [1]에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용 가능한 염.
[13]
[1]∼[12] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용 가능한 염을 포함하는 엔도텔린 A 수용체 길항제.
[14]
엔도텔린 B 수용체를 대조로 하여, 엔도텔린 A 수용체를 선택적으로 저해하는, [13]에 기재된 엔도텔린 A 수용체 길항제.
[15]
[1]∼[12] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용 가능한 염을 포함하는 의약 조성물.
[16]
폐고혈압증, 신증, 고혈압, 간염, 암, 동통, 자기 면역 질환에 따른 합병증, 심부전 및 혈관 연축으로 이루어진 군에서 선택되는 질환을 예방 또는 치료하기 위한, [15]에 기재된 의약 조성물.
또한, 본 발명은 이하의 실시형태도 포함한다.
[A1]
엔도텔린 A 수용체를 저해하는 방법으로서, 그 필요가 있는 환자에게 유효량의 [1]∼[12] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
[A2]
엔도텔린 B 수용체를 대조로 하여, 엔도텔린 A 수용체를 선택적으로 저해하는, [A1]에 기재된 방법.
[A3]
질환을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 그 필요가 있는 환자에게 유효량의 [1]∼[12] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
[A4]
상기 질환이, 폐고혈압증, 신증, 고혈압, 간염, 암, 동통, 자기 면역 질환에 따른 합병증, 심부전 및 혈관 연축으로 이루어진 군에서 선택되는, [A3]에 기재된 방법.
[B1]
엔도텔린 A 수용체의 저해에 사용하기 위한, [1]∼[12] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용 가능한 염.
[B2]
엔도텔린 B 수용체를 대조로 하여, 엔도텔린 A 수용체를 선택적으로 저해하는, [B1]에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용 가능한 염.
[B3]
질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, [1]∼[12] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용 가능한 염.
[B4]
상기 질환이, 폐고혈압증, 신증, 고혈압, 간염, 암, 동통, 자기 면역 질환에 따른 합병증, 심부전 및 혈관 연축으로 이루어진 군에서 선택되는, [B3]에 기재된 기재의 화합물 또는 그의 의약상 허용 가능한 염.
[C1]
엔도텔린 A 수용체를 저해하기 위한, [1]∼[12] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용 가능한 염의 사용.
[C2]
엔도텔린 B 수용체를 대조로 하여, 엔도텔린 A 수용체를 선택적으로 저해하는, [C1]에 기재된 사용.
[C3]
질환을 예방 또는 치료하기 위한, [1]∼[12] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용 가능한 염의 사용.
[C4]
상기 질환이, 폐고혈압증, 신증, 고혈압, 간염, 암, 동통, 자기 면역 질환에 따른 합병증, 심부전 및 혈관 연축으로 이루어진 군에서 선택되는, [C3]에 기재된 사용.
[D1]
도텔린 A 수용체 길항제의 제조에 있어서의, [1]∼[12] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용 가능한 염의 사용.
[D2]
상기 엔도텔린 A 수용체 길항제가, 엔도텔린 B 수용체를 대조로 하여, 엔도텔린 A 수용체를 선택적으로 저해하는, [D1]에 기재된 사용.
[D3]
질환을 예방 또는 치료하기 위한 의약 조성물의 제조에 있어서의, [1]∼[12] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용 가능한 염의 사용.
[D4]
상기 질환이, 폐고혈압증, 신증, 고혈압, 간염, 암, 동통, 자기 면역 질환에 따른 합병증, 심부전 및 혈관 연축으로 이루어진 군에서 선택되는, [D3]에 기재된 사용.
본 발명에 따르면, ETA 수용체 길항 작용을 갖는 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 ETA 수용체 길항제 혹은 의약 조성물을 제공할 수 있다.
이하, 본 발명의 실시형태에 대해서 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것이 아니며, 그 요지를 일탈하지 않는 범위에서 여러 가지 변형이 가능하다.
<화합물>
본 발명의 일실시형태는, 하기 식 (1):
[식 중,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 혹은 알킬이고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 혹은 알킬이거나, 또는
R3 및 R4는 하나로 합쳐져 옥소이고,
R5∼R7은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 알콕시 또는 할로알콕시이고,
R8은 각각 독립적으로 알킬, 할로알킬 또는 할로겐이고,
n은 0∼3의 정수이고,
Ar은, 하기 식 (Ar1) 또는 (Ar2):
(식 중,
X 및 Y는 각각 질소 및 산소, 또는 산소 및 질소이고,
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬 또는 할로겐이고,
R11은 각각 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로겐, 알콕시 또는 할로알콕시이고,
m은 0∼3의 정수이다)
이다]
로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본 명세서에 있어서, 알킬(할로알킬에 있어서의 알킬을 포함한다. 이하 동일하다.)은, 직쇄상이어도 좋고, 분기상이어도 좋고, 환상이어도 좋다.
본 명세서에 있어서, 알콕시(할로알콕시에 있어서의 알콕시를 포함한다. 이하 동일하다.)에 있어서의 알킬 부분은, 직쇄상이어도 좋고, 분기상이어도 좋고, 환상이어도 좋다.
본 명세서에 있어서, 알킬 및 알콕시는, 치환기로 치환되어 있어도 좋고, 비치환이어도 좋다. 치환기로서는, 할로겐에 더하여, 예컨대, 히드록시, 알콕시, 아미노, 카르복실, 및 카르보닐을 들 수 있다.
식 (1)에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 혹은 알킬이고, 바람직하게는 수소이다.
R1 및 R2의 알킬은, 바람직하게는 탄소수 1∼6의 알킬이고, 보다 바람직하게는 탄소수 1∼3의 알킬이고, 더욱 바람직하게는 메틸이다.
식 (1)에 있어서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 혹은 알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 하나로 합쳐져 옥소(=O)이고, 바람직하게는 R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
R3 및 R4의 알킬은, 바람직하게는 탄소수 1∼6의 알킬이고, 보다 바람직하게는 탄소수 1∼3의 알킬이고, 더욱 바람직하게는 메틸이다.
식 (1)에 있어서, R5는, 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 알콕시 또는 할로알콕시이고, 바람직하게는 수소이다.
R5의 알킬은, 바람직하게는 탄소수 1∼6의 알킬이고, 보다 바람직하게는 탄소수 1∼3의 알킬이고, 더욱 바람직하게는 메틸이다.
R5의 알콕시는, 바람직하게는 탄소수 1∼6의 알콕시이고, 보다 바람직하게는 탄소수 1∼3의 알콕시이고, 더욱 바람직하게는 메톡시이다.
R5의 할로겐과, 할로알킬 및 할로알콕시에 있어서의 할로는, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 보다 바람직하게는 불소 또는 염소이다.
식 (1)에 있어서, R6은, 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 알콕시 또는 할로알콕시이고, 바람직하게는 알킬이다.
R6의 알킬은, 바람직하게는 탄소수 1∼6의 알킬이고, 보다 바람직하게는 탄소수 1∼3의 알킬이고, 더욱 바람직하게는 메틸이다.
R6의 알콕시는, 바람직하게는 탄소수 1∼6의 알콕시이고, 보다 바람직하게는 탄소수 1∼3의 알콕시이고, 더욱 바람직하게는 메톡시이다.
R6의 할로겐과, 할로알킬 및 할로알콕시에 있어서의 할로는, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 보다 바람직하게는 불소 또는 염소이다.
식 (1)에 있어서, R7은, 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 알콕시 또는 할로알콕시이고, 바람직하게는 수소이다.
R7의 알킬은, 바람직하게는 탄소수 1∼6의 알킬이고, 보다 바람직하게는 탄소수 1∼3의 알킬이고, 더욱 바람직하게는 메틸이다.
R7의 알콕시는, 바람직하게는 탄소수 1∼6의 알콕시이고, 보다 바람직하게는 탄소수 1∼3의 알콕시이고, 더욱 바람직하게는 메톡시이다.
R7의 할로겐과, 할로알킬 및 할로알콕시에 있어서의 할로는, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 보다 바람직하게는 불소 또는 염소이다.
식 (1)에 있어서, R8은 각각 독립적으로 알킬, 할로알킬 또는 할로겐이고, 바람직하게는 알킬 또는 할로겐이다.
R8의 알킬은, 바람직하게는 탄소수 1∼6의 알킬이고, 보다 바람직하게는 탄소수 1∼3의 알킬이고, 더욱 바람직하게는 메틸이다.
R8의 할로겐, 및 할로알킬에 있어서의 할로는, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 보다 바람직하게는 불소 또는 염소이다.
식 (1)에 있어서, n은 0∼3의 정수이고, 바람직하게는 0 또는 1이고, 보다 바람직하게는 0이다.
식 (1)에 있어서, Ar은, 상기 식 (Ar1) 또는 (Ar2)이다.
식 (Ar1)에 있어서, X 및 Y는 각각 질소 및 산소, 또는 산소 및 질소이다.
식 (Ar1)에 있어서, R9는, 수소, 알킬, 할로알킬 또는 할로겐이고, 바람직하게는 알킬이다.
R9의 알킬은, 바람직하게는 탄소수 1∼6의 알킬이고, 보다 바람직하게는 탄소수 1∼3의 알킬이고, 더욱 바람직하게는 메틸이다.
R9의 할로겐, 및 할로알킬에 있어서의 할로는, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 보다 바람직하게는 불소 또는 염소이다.
식 (Ar1)에 있어서, R10은, 수소, 알킬, 할로알킬 또는 할로겐이고, 바람직하게는 알킬이다.
R10의 알킬은, 바람직하게는 탄소수 1∼6의 알킬이고, 보다 바람직하게는 탄소수 1∼3의 알킬이고, 더욱 바람직하게는 메틸이다.
R10의 할로겐, 및 할로알킬에 있어서의 할로는, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 보다 바람직하게는 불소 또는 염소이다.
식 (Ar2)에 있어서, R11은 각각 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로겐, 알콕시 또는 할로알콕시이고, 바람직하게는 알킬 또는 알콕시이고, 보다 바람직하게는 알킬 및 알콕시이다.
R11의 알킬은, 바람직하게는 탄소수 1∼6의 알킬이고, 보다 바람직하게는 탄소수 1∼3의 알킬이고, 더욱 바람직하게는 메틸이다.
R11의 알콕시는, 바람직하게는 탄소수 1∼6의 알콕시이고, 보다 바람직하게는 탄소수 1∼3의 알콕시이고, 더욱 바람직하게는 메톡시이다.
R11의 할로겐과, 할로알킬 및 할로알콕시에 있어서의 할로는, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 보다 바람직하게는 불소 또는 염소이다.
식 (Ar2)에 있어서, m은 0∼3의 정수이고, 바람직하게는 2이다.
식 (1)로 표시되는 화합물은, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 하기의 화합물인 것이 바람직하다.
식 (1)로 표시되는 화합물의 의약상 허용 가능한 염은, 의약으로서 사용 가능한 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 브롬화수소산염 등의 무기산염; 푸마르산염, 말레산염, 말산염, 타르타르산염, 숙신산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 아세트산염, 젖산염, 팔미틴산염 등의 유기산염; 알칼리 금속염; 및 알칼리 토류 금속염을 들 수 있다.
식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용 가능한 염은, 수화물 등의 용매화물을 형성하고 있어도 좋다. 본 명세서에 있어서, 용매화물은, 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용 가능한 염에 포함되는 것으로 한다.
식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용 가능한 염에 입체 이성체(예컨대, 에난티오머 및 디아스테레오머)가 존재하는 경우, 개개의 입체 이성체 및 이들의 혼합물(예컨대, 라세미체)은, 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용 가능한 염에 포함되는 것으로 한다.
식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용 가능한 염의 형태는 특별히 한정되지 않는다. 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용 가능한 염은, 결정의 형태여도 좋고, 비정질의 형태여도 좋다. 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용 가능한 염에 결정 다형이 존재하는 경우, 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용 가능한 염은 어느 쪽의 결정형이어도 좋다.
<엔도텔린 A 수용체 길항제>
본 발명의 일실시형태는, 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용 가능한 염을 포함하는, ETA 수용체 길항제에 관한 것이다. 엔도텔린 수용체에는, ETA 수용체 및 ETB 수용체가 알려져 있지만, ETB 수용체를 저해하면 혈중 엔도텔린의 상승, 말초성 부종의 발생 등의 문제가 생기는 경우가 있다. 본 실시형태의 ETA 수용체 길항제는, 바람직하게는, 엔도텔린 B 수용체를 대조로 하여, 엔도텔린 A 수용체를 선택적으로 저해할 수 있다.
구체적으로는, ETB 수용체 저해 농도(IC50)/ETA 수용체 저해 농도(IC50)가, 2,000 이상인 것이 바람직하고, 4,000 이상인 것이 보다 바람직하고, 6,000 이상인 것이 더욱 바람직하고, 8,000 이상인 것이 보다 더욱 바람직하고, 10,000 이상인 것이 특히 바람직하다. ETB 수용체 저해 농도(IC50)/ETA 수용체 저해 농도(IC50)의 상한은 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, 100,000, 80,000, 60,000, 40,000 등으로 하여도 좋다. ETB 수용체 저해 농도, 및 ETA 수용체 저해 농도는, 실시예에 기재된 방법에 의해 측정할 수 있다.
본 실시형태의 ETA 수용체 길항제의 ETA 수용체 저해 농도(IC50)는, 10 nM 이하인 것이 바람직하고, 8.0 nM 이하인 것이 보다 바람직하고, 6.0 nM 이하인 것이 더욱 바람직하고, 4.0 nM 이하인 것이 보다 더욱 바람직하고, 2.0 nM 이하인 것이 특히 바람직하다. ETA 수용체 저해 농도(IC50)의 하한은 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, 0.005 nM, 0.01 nM, 0.05 nM 등으로 하여도 좋다.
본 실시형태의 ETA 수용체 길항제의 ETB 수용체 저해 농도(IC50)는, 1,000 nM 이상인 것이 바람직하고, 2,000 nM 이상인 것이 보다 바람직하고, 3,000 nM 이상인 것이 더욱 바람직하고, 4,000 nM 이상인 것이 보다 더욱 바람직하고, 5,000 nM 이상인 것이 특히 바람직하다. ETB 수용체 저해 농도(IC50)의 상한은 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, 10,000 nM, 15,000 nM, 20,000 nM 등으로 하여도 좋다.
본 실시형태의 ETA 수용체 길항제를 사용함으로써, ETA 수용체가 관련(개재)하는 질환을 치료 및/또는 예방할 수 있다.
<의약 조성물>
본 발명의 일실시형태는, 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용 가능한 염을 포함하는, 의약 조성물에 관한 것이다.
본 실시형태의 의약 조성물이 대상으로 하는 질환으로서는, 예컨대, 폐고혈압증, 신증, 고혈압, 간염, 암, 동통, 자기 면역 질환에 따르는 합병증, 심부전 및 혈관 연축을 들 수 있다.
신증으로서는, 예컨대, 국소 분절성 사구체 경화증, IgA 신증, 만성 신장병(당뇨병성 신증을 포함한다.), 및 겸상 적혈증에 따른 신장애를 들 수 있다.
간염으로서는, 예컨대, 비알코올성 지방간염(NASH), 및 알코올성 간염을 들 수 있다.
암으로서는, 예컨대, 전립선암, 편평 상피암, 비소 세포 폐암, 및 멜라노마를 들 수 있다.
동통으로서는, 예컨대, 자궁 내막증에 따른 동통, 만성 동통, 신경인성 동통, 암성 동통, 및 염증성 동통을 들 수 있다.
자기 면역 질환에 따른 합병증으로서는, 예컨대, 강피증에 따른 합병증, 및 혈관염에 따른 합병증을 들 수 있다.
심부전으로서는, 예컨대, 우심부전, 좌심부전, 비대형 심근증에 따른 심부전, 확장형 심근증에 따른 심부전, 확장 장애형 심부전, 및 수축 부전형 심부전을 들 수 있다.
혈관 연축으로서는, 예컨대, 뇌혈관 연축, 및 혈관 연축성 협심증을 들 수 있다.
본 실시형태의 의약 조성물은, 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 경구 투여용의 제형으로서는, 예컨대, 정제, 환제, 과립제, 산제, 캡슐제, 시럽제, 유제, 및 현탁제를 들 수 있다. 비경구 투여용의 제형으로서는, 예컨대, 주사제, 주입제, 점적제, 점안제 및 좌제를 들 수 있다.
본 실시형태의 의약 조성물은, 필요에 따라, 부형제, 결합제, 활택제, 붕괴제, 감미제, 계면 활성제, 현탁화제, 유화제, 착색제, 보존제, 방향제, 교미제, 안정제, 점조제 등을 포함하고 있어도 좋다.
본 실시형태의 의약 조성물의 투여량은, 환자의 상태나 체중, 화합물의 종류, 질환의 종류, 투여 경로 등에 따라 다르며, 적절한 양을 의사가 결정할 수 있다.
<화합물의 제조 방법>
식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용 가능한 염은, 공지의 방법을 적절하게 이용하여 합성할 수 있다. 합성 방법의 일례로서, 하기의 스킴 A∼C를 들 수 있다.
스킴 A∼C에 있어서, R1∼R8, n 및 Ar은 상기한 바와 같고, Z1 및 Z2는 할로겐이고, Pro는 보호기이다.
스킴 A에 있어서, 화합물 (1)을, 예컨대 수소화나트륨과 반응시켜 화합물 (2)를 얻는다(공정 1). 화합물 (2)를, 할로겐(예컨대, 요오드)과 반응시켜 화합물 (3)을 얻는다(공정 2).
스킴 B에 있어서, 화합물 (4)를, 아미노기의 보호기(예컨대, 메톡시메틸기)로 보호하여 화합물 (5)를 얻는다(공정 3). 화합물 (5)를, 트리이소프로필실릴아세틸렌과 반응시켜 화합물 (6)을 얻는다(공정 4). 화합물 (6)을, 예컨대 테트라부틸암모늄플루오라이드와 반응시켜 화합물 (7)을 얻는다(공정 5).
스킴 C에 있어서, 화합물 (3)과 화합물 (7)을 반응시켜 화합물 (8)을 얻는다(공정 6). 화합물 (8)을 탈보호하여, 화합물 (9)를 얻는다(공정 7).
식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용 가능한 염에 입체 이성체가 존재하는 경우, 각 이성체를 공지의 방법으로 분할할 수 있다. 공지의 방법으로서는, 예컨대, 크로마토그래피법, 효소법, 및 결정화법을 들 수 있다.
실시예
이하, 실시예 및 비교예를 이용하여 본 발명을 보다 상세하게 설명하지만, 본 발명의 기술적 범위는 이에 한정되는 것이 아니다.
[제조예 1-1]
6-브로모-5-메틸이소벤조푸란-1(3H)-온
3-브로모-4-메틸 안식향산(1.5 g, 7.01 m㏖) 및 1,1-디브로모메탄(20 mL)의 혼합물에 인산수소이칼륨(3.6 g, 21.0 m㏖) 및 아세트산팔라듐(II)(157 ㎎, 0.70 m㏖)을 실온에서 더하고, 반응 혼합물을 140℃에서 48시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 하여, 셀라이트를 이용하여 아세트산에틸로 세정하면서 여과하였다. 여과액을 감압하 용매 증류 제거하고, 잔사를 에탄올로 분쇄 세정하여, 표기 화합물(1.3 g)을 얻었다.
1H NMR(400 ㎒, CDCl3): δ8.09(s, 1H), 7.37(s, 1H), 5.23(s, 2H), 2.53(s, 3H).
[제조예 1-2]
6-브로모-1,1,5-트리메틸-1,3-디히드로이소벤조푸란
6-브로모-5-메틸이소벤조푸란-1(3H)-온(1.00 g, 4.41 m㏖) 및 테트라히드로푸란(10 mL)의 혼합물에 메틸마그네슘요오다이드(3.0 M 디에틸에테르 용액, 4.5 mL, 13.5 m㏖)를 -15℃에서 더하고, 동온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙냉수를 더하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여, 표기 화합물(615 ㎎)을 얻었다.
1H NMR(400 ㎒, CDCl3): δ7.45(d, J=5.2 ㎐, 1H), 7.20(d, J=5.2 ㎐, 1H), 4.77(d, J=5.2 ㎐, 2H), 2.37(d, J=5.2 ㎐, 3H), 1.68(d, J=5.2 ㎐, 6H).
[제조예 1-3]
2-클로로-N-(4,5-디메틸이소옥사졸-3-일)피리딘-3-술폰아미드
4,5-디메틸이소옥사졸-3-아민(1.0 g, 8.92 m㏖) 및 피리딘(20.0 mL)의 혼합물에, 4-디메틸아미노피리딘(109 ㎎, 0.892 m㏖) 및 2-클로로피리딘-3-술포닐클로라이드(2.84 g, 13.4 m㏖)를 0℃에서 천천히 더하고, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙냉수를 더하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여, 표기 화합물(1.50 g)을 조체로서 얻었다. 이 이상의 정제를 하는 일없이, 다음의 반응에 이용하였다.
ESI-MS: m/z 288.0 [M+1]+
[제조예 1-4]
2-클로로-N-(4,5-디메틸이소옥사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)피리딘-3-술폰아미드
2-클로로-N-(4,5-디메틸이소옥사졸-3-일)피리딘-3-술폰아미드(1.80 g, 6.26 m㏖) 및 DMF(30.0 mL)의 혼합물에, 60% 수소화나트륨(695 ㎎, 17.4 m㏖)을 0℃에서 천천히 더하고, 동온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 클로로메틸메틸에테르(1.06 mL, 13.9 m㏖)를 천천히 더하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙냉수를 더하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여, 표기 화합물(1.20 g)을 얻었다.
ESI-MS: m/z 332.07 [M+1]+
[제조예 1-5]
N-(4,5-디메틸이소옥사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)-2-((트리이소프로필실릴)에티닐)피리딘-3-술폰아미드
아르곤 분위기 하, 2-클로로-N-(4,5-디메틸이소옥사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)피리딘-3-술폰아미드(400 ㎎, 1.21 m㏖), 트리에틸아민(0.50 mL, 3.62 m㏖), 트리이소프로필실릴아세틸렌(440 ㎎, 2.41 m㏖) 및 THF(5.00 mL)의 혼합물에, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(84.6 ㎎, 0.121 m㏖) 및 요오드화동(I)(11.5 ㎎, 0.0362 m㏖)을 더하고, 반응 혼합물을 55℃에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙냉수를 더하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여, 표기 화합물(0.150 g)을 얻었다.
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6) δ8.82(d, 1H, J=4.8 ㎐), 8.21(d, 1H, J=8 ㎐), 7.63-7.60(m, 1H), 5.16(s, 2H), 3.34(s, 3H), 2.32(s, 3H), 1.85(s, 3H), 1.14(bs, 21 H).
[제조예 1-6]
N-(4,5-디메틸이소옥사졸-3-일)-2-에티닐-N-(메톡시메틸)피리딘-3-술폰아미드
N-(4,5-디메틸이소옥사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)-2-((트리이소프로필실릴)에티닐)피리딘-3-술폰아미드(150 ㎎, 4.3 m㏖) 및 THF(3.00 mL)의 혼합물에, 테트라부틸암모늄플루오라이드(1 ㏖/L 테트라히드로푸란 용액, 0.942 mL, 12.9 m㏖)를 0℃에서 천천히 더하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙냉수를 더하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여, 표기 화합물(0.060 g)을 얻었다.
ESI-MS: m/z 322.19 [M+1]+
[제조예 1-7]
N-(4,5-디메틸이소옥사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)-2-((3,3,6-트리메틸-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에티닐)피리딘-3-술폰아미드
아르곤 분위기 하, N-(4,5-디메틸이소옥사졸-3-일)-2-에티닐-N-(메톡시메틸)피리딘-3-술폰아미드(0.4 g, 1.25 m㏖) 및 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)의 혼합물에 6-브로모-1,1,5-트리메틸-1,3-디히드로이소벤조푸란(0.36 g, 1.49 m㏖), 황산동(II)(7.8 ㎎, 0.04 m㏖), 트리에틸아민(1.04 mL, 7.48 m㏖), 아스코르빈산나트륨(24 ㎎, 0.12 m㏖) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(28 ㎎, 0.02 m㏖)을 더하고, 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 하여, 빙냉수를 더하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매 증류 제거하였다. 잔사를 고속 액체 크로마토그래피(Kinetex F5, (250x50 ㎜) 5 ㎛, 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액/아세토니트릴-메탄올(1:1) 혼합액)에 의해 정제하여, 표기 화합물(615 ㎎)을 얻었다.
ESI-MS: m/z 482.29 [M+1]+
[실시예 1]
N-(4,5-디메틸이소옥사졸-3-일)-2-((3,3,6-트리메틸-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에티닐)피리딘-3-술폰아미드
N-(4,5-디메틸이소옥사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)-2-((3,3,6-트리메틸-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에티닐)피리딘-3-술폰아미드(90 ㎎, 0.18 m㏖) 및 메탄올(5 mL)의 혼합물에 6 ㏖/L 염산(1 mL)을 0℃에서 더하고, 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 하여, 빙냉수를 더하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매 증류 제거하였다. 잔사를 고속 액체 크로마토그래피(Omega Ps C18(250x21.2 ㎜) 5 ㎛, 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액/아세토니트릴-메탄올(1:1) 혼합액)에 의해 정제하여, 표기 화합물(30 ㎎)을 얻었다.
ESI-MS: m/z 438.24 [M+1]+
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6): δ11.06(s, 1H), 8.83(d, J=4.8 ㎐, 2H), 8.35(d, J=8 ㎐, 1H), 7.66-7.63(m, 1H), 7.48(s, 1H), 7.24(s, 1H), 4.96(s, 2H), 2.46(s, 3H), 2.07(s, 3H), 1.81(s, 3H), 1.43(s, 6H).
[제조예 2-1]
(E)-N'-(2-히드록시-5-메틸벤질리덴)아세토히드라지드
2-히드록시-5-메틸벤즈알데히드(10 g, 73.5 m㏖) 및 에탄올(50 mL)의 혼합물에 아세토히드라지드(5.44 g, 73.5 m㏖)를 실온에서 천천히 더하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 용매 증류 제거하고, 잔사를 헥산으로 세정하여, 표기 화합물(10 g)을 조체(粗體)로서 얻었다. 이 이상의 정제를 하는 일없이, 다음의 반응에 이용하였다.
[제조예 2-2]
2-아세틸-5-메틸벤즈알데히드
(E)-N'-(2-히드록시-5-메틸벤질리덴)아세토히드라지드(6 g, 31.3 m㏖) 및 테트라히드로푸란(90 mL)의 혼합물에 아세트산납(IV)(15.1 g, 34.4 m㏖)을 0℃에서 더하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 교반하였다. 셀라이트를 이용하여 아세트산에틸로 세정하면서 여과하고, 여과액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여, 표기 화합물(1.3 g)을 얻었다.
ESI-MS: m/z 163.1 [M+1]+
[제조예 2-3]
1-(2-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)에탄-1-올
2-아세틸-5-메틸벤즈알데히드(2.5 g, 15.4 m㏖), 테트라히드로푸란(10 mL) 및 에탄올(30 mL)의 혼합물에 수소화붕소나트륨(2.9 g, 77.2 m㏖)을 0℃에서 더하고, 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 하여, 반응 혼합물에 빙냉수를 더하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여, 표기 화합물(1.8 g)을 얻었다.
1H NMR(400 ㎒, CDCl3): δ7.38-7.35(m, 1H), 7.16(d, J=2.4 ㎐, 2H), 5.19-5.14(m, 1H), 4.81(t, J=8 ㎐, 1H), 4.63(d, J=12 ㎐, 2H), 2.68(s, 2H), 2.35(d, J=4.8 ㎐, 3H), 2.45(d, J=5.2 ㎐, 2H).
[제조예 2-4]
1,5-디메틸-1,3-디히드로이소벤조푸란
1-(2-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)에탄-1-올(1.6 g, 9.64 m㏖) 및 테트라히드로푸란(16 mL)의 혼합물에, 60% 수소화나트륨(1.07 g, 11.2 m㏖)을 0℃에서 천천히 더하고, 동온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 인산트리메틸(3.5 g, 24.1 m㏖)을 실온에서 더하고, 동온에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 더하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여, 표기 화합물(1.0 g)을 얻었다.
1H NMR(400 ㎒, CDCl3): δ7.12-7.06(m, 3H), 5.31(d, J=6.4 ㎐, 1H), 5.14-5.01(m, 2H), 2.39(s, 3H), 1.50(d, J=6.4 ㎐, 3H).
[제조예 2-5]
6-브로모-1,5-디메틸-1,3-디히드로이소벤조푸란
1,5-디메틸-1,3-디히드로이소벤조푸란(700 ㎎, 4.73 m㏖) 및 디클로로메탄(7 mL)의 혼합물에, N-브로모숙신이미드(842 ㎎, 4.73 m㏖) 및 트리플루오로메탄술폰산(700 ㎎, 4.73 m㏖)을 0℃에서 더하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙냉수를 더하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여, 표기 화합물(0.7 g)을 얻었다.
1H NMR(400 ㎒, CDCl3): δ7.32(dd, J=8.4 ㎐, J=9.2 ㎐, 1H), 7.09(d, J=8 ㎐, 1H), 5.29-5.24(m, 1H), 5.07-5.02(m, 1H), 4.95(t, J=7.6 ㎐, 1H), 2.41(d, J=8.4 ㎐, 3H), 1.49-1.46(m, 3H).
[제조예 2-6]
2-((3,6-디메틸-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에티닐)-N-(4,5-디메틸이소옥사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)피리딘-3-술폰아미드
아르곤 분위기 하, N-(4,5-디메틸이소옥사졸-3-일)-2-에티닐-N-(메톡시메틸)피리딘-3-술폰아미드(0.7 g, 2.18 m㏖) 및 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)의 혼합물에 6-브로모-1,5-디메틸-1,3-디히드로이소벤조푸란(0.54 g, 2.40 m㏖), 요오드화동(I)(83 ㎎, 0.436 m㏖), 트리에틸아민(0.6 mL, 4.36 m㏖) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(250 ㎎, 0.218 m㏖)을 더하고, 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 하여, 빙냉수를 더하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매 증류 제거하였다. 잔사를 고속 액체 크로마토그래피(Luna C8(250x50 ㎜) 10 ㎛, 0.1% 포름산 수용액/아세토니트릴)에 의해 정제하여, 표기 화합물(50 ㎎)을 얻었다.
ESI-MS: m/z 468.27 [M+1]+
[실시예 2]
2-((3,6-디메틸-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에티닐)-N-(4,5-디메틸이소옥사졸-3-일)피리딘-3-술폰아미드
2-((3,6-디메틸-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에티닐)-N-(4,5-디메틸이소옥사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)피리딘-3-술폰아미드(50 ㎎, 0.107 m㏖) 및 메탄올(5 mL)의 혼합물에 6 ㏖/L 염산(1 mL)을 0℃에서 더하고, 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 하여, 빙냉수를 더하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매 증류 제거하였다. 잔사를 고속 액체 크로마토그래피(Luna C8(250x50 ㎜) 10 ㎛, 0.1% 포름산 수용액/아세토니트릴)에 의해 정제하여, 표기 화합물(22 ㎎)을 얻었다.
ESI-MS: m/z 424.31 [M+1]+
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6): δ11.06(s, 1H), 8.82(d, J=4 ㎐, 1H), 8.34(t, J=6.8 ㎐, 1H), 7.66-7.62(m, 1H), 7.47(d, J=5.2 ㎐, 1H), 7.27(d, J=5.2 ㎐, 1H), 5.22(d, J=9.6 ㎐, 1H), 5.05-5.00(m, 1H), 4.95-4.90(m, 1H), 2.47(s, 3H), 2.09(d, J=4.8 ㎐, 3H), 1.81(d, J=4.8 ㎐, 3H), 1.42(t, J=5.2 ㎐, 3H).
[제조예 3-1]
(4-메틸-1,2-페닐렌)디메탄올
5-메틸이소벤조푸란-1,3-디온(100 g, 617 m㏖) 및 THF(1000 mL)의 혼합물에 디메틸술피드보란(156 mL, 1.85 ㏖)을 0℃에서 천천히 더하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 하여, 반응 혼합물에 메탄올을 더하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여, 표기 화합물(40.0 g)을 얻었다.
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6) δ7.23(d, 1H, J=8.0 ㎐), 7.18(br s, 1H), 7.02(d, 1H, J=7.6 ㎐), 5.02(t, 1H, J=5.6 ㎐), 4.98(t, 1H, J=5.2 ㎐), 4.49(dd, 4H, J=8.4, 14 ㎐), 2.27(s, 3H).
[제조예 3-2]
5-메틸-1,3-디히드로이소벤조푸란
(4-메틸-1,2-페닐렌)디메탄올(40.0 g, 263 m㏖) 및 DMF(200 mL)의 혼합물에, 50% 수소화나트륨(15.8 g, 657 m㏖)을 0℃에서 천천히 더하고, 동온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 트리메틸포스파이트(92.0 g, 657 m㏖)를 천천히 더하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙냉수를 더하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여, 표기 화합물(20.50 g)을 얻었다.
1H NMR(400 ㎒, CDCl3) δ7.12(d, 1H, J=7.6 ㎐), 7.08(br s, 1H), 7.06(d, 1H, J=4.8 ㎐), 5.08(s, 4H), 2.37(s, 3H).
[제조예 3-3]
5-요오드-6-메틸-1,3-디히드로이소벤조푸란
5-메틸-1,3-디히드로이소벤조푸란(1.00 g, 7.45 m㏖), 메탄올(5.00 mL) 및 에탄올(5.00 mL)의 혼합물에 황산은(4.65 g, 14.9 m㏖) 및 요오드(1.89 g, 14.9 m㏖)를 0℃에서 천천히 더하고, 동온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙냉수를 더하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여, 표기 화합물(0.60 g)을 얻었다.
1H NMR(400 ㎒, CDCl3) δ7.68(s, 1H), 7.11(s, 1H), 5.03(d, 4H, J=5.2 ㎐), 2.44(s, 3H).
[제조예 3-4]
N-(4,5-디메틸이소옥사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)-2-((6-메틸-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에티닐)피리딘-3-술폰아미드
아르곤 분위기 하, N-(4,5-디메틸이소옥사졸-3-일)-2-에티닐-N-(메톡시메틸)피리딘-3-술폰아미드(2.50 g, 7.78 m㏖), 5-요오드-6-메틸-1,3-디히드로이소벤조푸란(2.23 g, 8.56 m㏖), 트리에틸아민(2.19 mL, 15.6 m㏖) 및 톨루엔(30.0 mL)의 혼합물에, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(899 ㎎, 0.778 m㏖) 및 요오드화동(I)(148 ㎎, 0.778 m㏖)을 더하고, 반응 혼합물을 65℃에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙냉수를 더하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여, 표기 화합물(1.60 g)을 얻었다.
ESI-MS: m/z 454.27 [M+1]+
[실시예 3]
N-(4,5-디메틸이소옥사졸-3-일)-2-((6-메틸-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에티닐)피리딘-3-술폰아미드
N-(4,5-디메틸이소옥사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)-2-((6-메틸-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에티닐)피리딘-3-술폰아미드(1.00 g, 2.21 m㏖) 및 메탄올(10.0 mL)의 혼합물에 6 ㏖/L 염산(5.0 mL)을 실온에서 더하고, 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 하여, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 아세트산에틸을 더하고, 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여, 표기 화합물(0.110 g)을 얻었다.
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6) δ11.03(s, 1H), 8.82(dd, 1H, J=4.8, 1.6 ㎐), 8.33(dd, 1H, J=8.4, 1.6 ㎐), 7.63-7.60(m, 1H), 7.50(bs, 1H), 7.29(bs, 1H), 5.00(s, 4H), 2.50(s, 3H), 2.10(s, 3H), 1.80(s, 3H).
[제조예 4-1]
N-(4,5-디메틸이소옥사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)-2-((6-메틸-3-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에티닐)피리딘-3-술폰아미드
아르곤 분위기 하, N-(4,5-디메틸이소옥사졸-3-일)-2-에티닐-N-(메톡시메틸)피리딘-3-술폰아미드(0.4 g, 1.24 m㏖), N,N-디메틸포름아미드(5 mL)의 혼합물에 6-브로모-5-메틸이소벤조푸란-1(3H)-온(0.366 g, 1.61 m㏖), 요오드화동(I)(47 ㎎, 0.24 m㏖), 트리에틸아민(0.35 mL, 2.48 m㏖), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(143 ㎎, 0.12 m㏖)을 더하고, 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 하여, 빙냉수를 더하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매 증류 제거하였다. 잔사를 고속 액체 크로마토그래피(Luna C8(250x50 ㎜) 10 ㎛, 0.1% 포름산 수용액/아세토니트릴)에 의해 정제하여, 표기 화합물(50 ㎎)을 얻었다.
ESI-MS: m/z 468.24 [M+1]+
[실시예 4]
N-(4,5-디메틸이소옥사졸-3-일)-2-((6-메틸-3-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에티닐)피리딘-3-술폰아미드
N-(4,5-디메틸이소옥사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)-2-((6-메틸-3-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에티닐)피리딘-3-술폰아미드(50 ㎎, 0.10 m㏖), 메탄올(5 mL)의 혼합물에 6 ㏖/L 염산(1 mL)을 0℃에서 더하고, 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 하여, 빙냉수를 더하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매 증류 제거하였다. 잔사를 고속 액체 크로마토그래피(Luna C18(250x50 ㎜) 10 ㎛, 0.1% 포름산 수용액/아세토니트릴)에 의해 정제하여, 표기 화합물(12 ㎎)을 얻었다.
ESI-MS: m/z 424.18 [M+1]+
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6) δ11.21(s, 1H), 8.86(t, J=5.2 ㎐, 1H), 8.37(t, J=5.2 ㎐, 1H), 8.08(d, J=4.8 ㎐, 1H), 7.67(t, J=4.8 ㎐, 2H), 5.45(d, J=5.2 ㎐, 2H), 2.61(d, J=5.2 ㎐, 3H), 2.11(d, J=5.2 ㎐, 3H), 1.81(d, J=5.2 ㎐, 3H).
[제조예 5-1]
2-((1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에티닐)-N-(4,5-디메틸이소옥사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)피리딘-3-술폰아미드
아르곤 분위기 하, N-(4,5-디메틸이소옥사졸-3-일)-2-에티닐-N-(메톡시메틸)피리딘-3-술폰아미드(250 ㎎, 0.778 m㏖), 톨루엔(10 mL)의 혼합물에 5-브로모-1,3-디히드로이소벤조푸란(170 ㎎, 0.856 m㏖), 요오드화동(I)(15 ㎎, 0.077 m㏖), 트리에틸아민(0.22 mL, 1.56 m㏖), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(90 ㎎, 0.077 m㏖)을 더하고, 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 하여, 빙냉수를 더하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매 증류 제거하였다. 잔사를 고속 액체 크로마토그래피(Luna C18(250x50 ㎜) 10 ㎛, 0.1% 포름산 수용액/아세토니트릴)에 의해 정제하여, 표기 화합물(50 ㎎)을 얻었다.
ESI-MS: m/z 440.27 [M+1]+
[실시예 5]
2-((1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에티닐)-N-(4,5-디메틸이소옥사졸-3-일)피리딘-3-술폰아미드
2-((1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에티닐)-N-(4,5-디메틸이소옥사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)피리딘-3-술폰아미드(100 ㎎, 0.227 m㏖), 메탄올(5 mL)의 혼합물에 6 ㏖/L 염산(1 mL)을 0℃에서 더하고, 반응 혼합물을 50℃에서 8시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 하여, 빙냉수를 더하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매 증류 제거하였다. 잔사를 고속 액체 크로마토그래피(Luna C18(250x50 ㎜) 10 ㎛, 0.1% 포름산 수용액/아세토니트릴)에 의해 정제하여, 표기 화합물(16 ㎎)을 얻었다.
ESI-MS: m/z 396.23 [M+1]+
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6): δ11.10(s, 1H), 8.80(s, 1H), 8.34(t, J=6.4 ㎐, 1H), 7.63(t, J=13.2 ㎐, 1H), 7.57-7.53(m, 2H), 7.44(t, J=6.4 ㎐, 1H), 5.05(d, J=8 ㎐, 1H), 3.33(s, 3H), 2.09(s, 3H), 1.80(s, 3H).
[제조예 6-1]
5-클로로-6-요오드이소벤조푸란-1(3H)-온
아르곤 분위기 하, 4-클로로-3-요오드 안식향산(1.0 g, 3.5 m㏖), 1,1-디브로모메탄(15 mL), 인산수소이칼륨(2.25 g, 10.6 m㏖)의 혼합물에 아세트산팔라듐(II)(80 ㎎, 0.35 m㏖)을 더하고, 반응 혼합물을 140℃에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 하여, 셀라이트를 이용하여 아세트산에틸로 세정하면서 여과하였다. 여과액을 물, 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여, 표기 화합물(0.4 g)을 얻었다.
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6): δ8.35(s, 1H), 7.97(s, 1H), 5.34(s, 2H).
[제조예 6-2]
5-클로로-6-요오드-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-올
5-클로로-6-요오드이소벤조푸란-1(3H)-온(200 ㎎, 0.680 m㏖), 디클로로메탄(30 mL)의 혼합물에 디이소부틸알루미늄히드라이드(20% 톨루엔 용액, 1.7 mL, 2.0 m㏖)를 -78℃에서 더하고, 동온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 더하고, 셀라이트를 이용하여 아세트산에틸로 세정하면서 여과하였다. 여과액을 물, 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여, 표기 화합물(70 ㎎)을 얻었다.
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6): δ7.89(s, 1H), 7.61(s, 1H) ,6.89(d, J=7.6 ㎐, 1H), 6.75(dd, J=7.6, 8.0 ㎐, 1H) ,4.99(d, J=13.6 ㎐, 1H), 4.84(d, J=12.8 ㎐, 1H), 4.83(d, J=13.6 ㎐, 1H).
[제조예 6-3]
5-클로로-6-요오드-1,3-디히드로이소벤조푸란
5-클로로-6-요오드-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-올(300 ㎎, 1.01 m㏖), 디클로로메탄(26 mL)의 혼합물에 트리플루오로아세트산(0.11 mL, 1.5 m㏖), 및 트리에틸실란(0.4 mL, 2.6 m㏖)을 실온에서 더하고, 동온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 더하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여, 표기 화합물(200 ㎎)을 얻었다.
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6): δ7.90(s, 1H), 7.56(s, 1H), 4.94(s, 4H).
[제조예 6-4]
2-((6-클로로-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에티닐)-N-(4,5-디메틸이소옥사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)피리딘-3-술폰아미드
아르곤 분위기 하, N-(4,5-디메틸이소옥사졸-3-일)-2-에티닐-N-(메톡시메틸)피리딘-3-술폰아미드(120 ㎎, 0.373 m㏖), N,N-디메틸포름아미드(5 mL)의 혼합물에 5-클로로-6-요오드-1,3-디히드로이소벤조푸란(126 ㎎, 0.448 m㏖), 요오드화동(I)(7.08 ㎎, 0.037 m㏖), 트리에틸아민(0.16 mL, 1.12 m㏖), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(43 ㎎, 0.037 m㏖)을 더하고, 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 하여, 빙냉수를 더하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여, 표기 화합물(95 ㎎)을 얻었다.
ESI-MS: m/z 473.9 [M+1]+
[실시예 6]
2-((6-클로로-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에티닐)-N-(4,5-디메틸이소옥사졸-3-일)피리딘-3-술폰아미드
2-((6-클로로-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에티닐)-N-(4,5-디메틸이소옥사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)피리딘-3-술폰아미드(120 ㎎, 0.253 m㏖), 메탄올(5 mL), 아세토니트릴(1 mL)의 혼합물에 50% 황산(1.2 mL)을 0℃에서 더하고, 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 더하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매 증류 제거하였다. 잔사를 고속 액체 크로마토그래피(Kinetex penta C18(250x50 ㎜) 5 ㎛, 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액/아세토니트릴)에 의해 정제하여, 표기 화합물(40 ㎎)을 얻었다.
ESI-MS: m/z 430.01 [M+1]+
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6): δ11.08(s, 1H), 8.84(d, J=4.0 ㎐, 1H), 8.34(d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.69-7.65(m, 1H), 7.64(s, 1H) ,7.61(s, 1H), 4.14(s, 4H), 2.11(s, 3H), 1.79(s, 3H).
[제조예 7-1]
2-(2-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로판-2-올
5-메틸이소벤조푸란-1(3H)-온(2.40 g, 16.2 m㏖), 테트라히드로푸란(30 mL)의 혼합물에 메틸마그네슘브로마이드(3.0 M 에테르 용액, 16.2 mL, 48.6 m㏖)를 0℃에서 더하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 더하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여, 표기 화합물(1.30 g)을 얻었다.
1H NMR(400 ㎐, DMSO-d6) δ7.30(s, 1H), 7.19(d, J=8.0 ㎐, 1H), 6.95(d, J=8.0 ㎐, 1H), 5.09(s, 1H), 4.98(t, J=5.6 ㎐, 1H), 4.75(d, J=5.6 ㎐, 2H), 2.25(s, 3H), 1.46(s, 6H).
[제조예 7-2]
1,1,5-트리메틸-1,3-디히드로이소벤조푸란
2-(2-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로판-2-올(1.30 g, 7.22 m㏖)과 테트라히드로푸란(20 mL)의 혼합물에, 50% 수소화나트륨(0.69 g, 14.4 m㏖)을 0℃에서 천천히 더하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 인산트리메틸(2.01 g, 14.4 m㏖)을 실온에서 천천히 더하고, 동온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙냉수를 더하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여, 표기 화합물(0.60 g)을 얻었다.
1H NMR(400 ㎐, DMSO-d6) δ7.11(d, J=7.6 ㎐, 1H), 7.04(t, J=4.8 ㎐, 2H), 4.89(s, 2H), 2.29(s, 3H), 1.37(s, 6H).
[제조예 7-3]
6-요오드-1,1,5-트리메틸-1,3-디히드로이소벤조푸란
1,1,5-트리메틸-1,3-디히드로이소벤조푸란(0.60 g, 3.7 m㏖)과 디클로로메탄(10 mL)의 혼합물에, N-요오드숙신이미드(1.60 g, 7.40 m㏖), 트리플루오로메탄술폰산(1.10 g, 7.40 m㏖)을 0℃에서 천천히 더하고, 동온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 10% 티오황산나트륨 수용액을 더하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여, 표기 화합물(0.30 g)을 얻었다.
1H NMR(400 ㎐, DMSO-d6) δ7.71(s, 1H), 7.22(s, 1H), 4.86(s, 2H), 2.35(s, 3H), 1.38(s, 6H).
[제조예 7-4]
2-클로로-N-(4-클로로-5-메틸이소옥사졸-3-일)피리딘-3-술폰아미드
4-클로로-5-메틸이소옥사졸-3-아민(2.98 g, 22.6 m㏖)과 피리딘(50 mL)의 혼합물에, 4-디메틸아미노피리딘(0.69 g, 5.66 m㏖), 2-클로로피리딘-3-술포닐 클로라이드(4.0 g, 18.8 m㏖)를 0℃에서 천천히 더하고, 반응 혼합물을 55℃에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙냉수를 더하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 2N 염산, 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하 용매 증류 제거하여, 표기 화합물(1.90 g)을 조체로서 얻었다. 이 이상의 정제를 하는 일없이, 다음의 반응에 이용하였다.
ESI-MS: m/z 307.98 [M+1]+
[제조예 7-5]
2-클로로-N-(4-클로로-5-메틸이소옥사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)피리딘-3-술폰아미드
2-클로로-N-(4-클로로-5-메틸이소옥사졸-3-일)피리딘-3-술폰아미드(1.90 g, 6.98 m㏖)와 N,N-디메틸포름아미드(20.0 mL)의 혼합물에, 50% 수소화나트륨(594 ㎎, 12.3 m㏖)을 0℃에서 천천히 더하고, 동온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 클로로메틸메틸에테르(0.69 mL, 9.28 m㏖)를 천천히 더하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙냉수를 더하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여, 표기 화합물(1.0 g)을 얻었다.
1H NMR(400 ㎐, DMSO-d6) δ8.71(d, J=4.4 ㎐, 1H), 8.39(d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.66(dd, J=7.6 ㎐, 4.8 ㎐, 1H), 5.20(s, 2H), 3.39(s, 3H), 2.43(s, 3H).
[제조예 7-6]
N-(4-클로로-5-메틸이소옥사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)-2-((트리이소프로필실릴)에티닐)피리딘-3-술폰아미드
아르곤 분위기 하, 2-클로로-N-(4-클로로-5-메틸이소옥사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)피리딘-3-술폰아미드(1.20 g, 3.41 m㏖), 트리에틸아민(1.44 mL, 10.2 m㏖), 트리이소프로필실릴아세틸렌(1.24 g, 6.83 m㏖), 테트라히드로푸란(15 mL)의 혼합물에, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(239 ㎎, 0.34 m㏖), 요오드화동(I)(20 ㎎, 0.10 m㏖)을 더하고, 반응 혼합물을 55℃에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 하여, 빙냉수를 더하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여, 표기 화합물(0.70 g)을 얻었다.
1H NMR(400 ㎐, DMSO-d6) δ8.83(d, J=3.6 ㎐, 1H), 8.28(t, J=7.2 ㎐, 1H), 7.62-7.66(m, 1H), 5.19(s, 2H), 3.33(d, J=6.0 ㎐, 3H), 2.43(s, 3H), 1.10(d, J=3.6 ㎐, 21H).
[제조예 7-7]
N-(4-클로로-5-메틸이소옥사졸-3-일)-2-에티닐-N-(메톡시메틸)피리딘-3-술폰아미드
N-(4-클로로-5-메틸이소옥사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)-2-((트리이소프로필실릴)에티닐)피리딘-3-술폰아미드(0.70 g, 1.4 m㏖), 테트라히드로푸란(10 mL)의 혼합물에, 테트라부틸암모늄플루오라이드(1 ㏖/L 테트라히드로푸란 용액, 2.81 mL, 2.81 m㏖)를 0℃에서 천천히 더하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙냉수를 더하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여, 표기 화합물(0.38 g)을 얻었다.
ESI-MS: m/z 342.15 [M+1]+
[제조예 7-8]
N-(4-클로로-5-메틸이소옥사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)-2-((3,3,6-트리메틸-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에티닐)피리딘-3-술폰아미드
아르곤 분위기 하, N-(4-클로로-5-메틸이소옥사졸-3-일)-2-에티닐-N-(메톡시메틸)피리딘-3-술폰아미드(0.38 g, 1.11 m㏖), 톨루엔(5 mL)의 혼합물에 6-요오드-1,1,5-트리메틸-1,3-디히드로이소벤조푸란(0.32 g, 1.11 m㏖), 요오드화동(I)(6.35 ㎎, 0.03 m㏖), 트리에틸아민(0.46 mL, 3.34 m㏖), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(128 ㎎, 0.11 m㏖)을 더하고, 반응 혼합물을 65℃에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 하여, 물을 더하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여, 표기 화합물(0.25 g)을 얻었다.
ESI-MS: m/z 502.10 [M+1]+
[실시예 7]
N-(4-클로로-5-메틸이소옥사졸-3-일)-2-((3,3,6-트리메틸-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에티닐)피리딘-3-술폰아미드
N-(4-클로로-5-메틸이소옥사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)-2-((3,3,6-트리메틸-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에티닐)피리딘-3-술폰아미드(0.25 g, 0.49 m㏖), 메탄올(3 mL)의 혼합물에 6 ㏖/L 염산(3 mL)을 0℃에서 더하고, 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 용매 증류 제거하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 더하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여, 표기 화합물(35 ㎎)을 얻었다.
ESI-MS: m/z 458.08 [M+1]+
1H-NMR(400 ㎐, DMSO-d6) δ8.52(d, J=3.6 ㎐, 1H), 8.19(d, J=8.0, 1H), 7.46(s, 1H), 7.39(dd, J=8.0, 4.8 ㎐, 1H), 7.18(s, 1H), 4.94(s, 2H), 2.54(s, 3H), 2.11(s, 3H), 1.42(s, 6H).
[제조예 8-1]
2-클로로-N-(3,4-디메틸이소옥사졸-5-일)피리딘-3-술폰아미드
3,4-디메틸이소옥사졸-5-아민(1.0 g, 8.9 m㏖)과 피리딘(10 mL)의 혼합물에, 4-디메틸아미노피리딘(108 ㎎, 0.89 m㏖), 2-클로로피리딘-3-술포닐 클로라이드(2.8 g, 13.2 m㏖)를 실온에서 천천히 더하고, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙냉수를 더하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 2N 염산으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여, 표기 화합물(2.0 g)을 얻었다.
ESI-MS: m/z 287.9 [M+1]+
[제조예 8-2]
2-클로로-N-(3,4-디메틸이소옥사졸-5-일)-N-(메톡시메틸)피리딘-3-술폰아미드
2-클로로-N-(3,4-디메틸이소옥사졸-5-일)피리딘-3-술폰아미드(2.0 g, 7.0 m㏖)와 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)의 혼합물에, 60% 수소화나트륨(334 ㎎, 13.9 m㏖)을 0℃에서 천천히 더하고, 동온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 클로로메틸메틸에테르(0.83 g, 10.5 m㏖)를 천천히 더하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙냉수를 더하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여, 표기 화합물(2.0 g)을 얻었다.
ESI-MS: m/z 332.18 [M+1]+
[제조예 8-3]
N-(3,4-디메틸이소옥사졸-5-일)-N-(메톡시메틸)-2-((트리이소프로필실릴)에티닐)피리딘-3-술폰아미드
아르곤 분위기 하, 2-클로로-N-(3,4-디메틸이소옥사졸-5-일)-N-(메톡시메틸)피리딘-3-술폰아미드(2.0 g, 6.0 m㏖), 트리에틸아민(1.8 g, 18 m㏖), 트리이소프로필실릴아세틸렌(1.65 g, 9.06 m㏖), N,N-디메틸포름아미드(10 mL)의 혼합물에, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(150 ㎎, 0.604 m㏖), 요오드화동(I)(114 ㎎, 0.604 m㏖)을 더하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 하여, 빙냉수를 더하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여, 표기 화합물(1.5 g)을 얻었다.
ESI-MS: m/z 478.1 [M+1]+
[제조예 8-4]
N-(3,4-디메틸이소옥사졸-5-일)-2-에티닐-N-(메톡시메틸)피리딘-3-술폰아미드
N-(3,4-디메틸이소옥사졸-5-일)-N-(메톡시메틸)-2-((트리이소프로필실릴)에티닐)피리딘-3-술폰아미드(1.0 g, 2.1 m㏖), 테트라히드로푸란(10 mL)의 혼합물에, 테트라부틸암모늄플루오라이드(1 ㏖/L 테트라히드로푸란 용액, 3.1 mL, 3.1 m㏖)를 0℃에서 천천히 더하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 더하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여, 표기 화합물(350 ㎎)을 얻었다.
ESI-MS: m/z 322.0 [M+1]+
[제조예 8-5]
N-(3,4-디메틸이소옥사졸-5-일)-N-(메톡시메틸)-2-((3,3,6-트리메틸-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에티닐)피리딘-3-술폰아미드
아르곤 분위기 하, N-(3,4-디메틸이소옥사졸-5-일)-2-에티닐-N-(메톡시메틸)피리딘-3-술폰아미드(300 ㎎, 0.93 m㏖), N,N-디메틸포름아미드(3 mL)의 혼합물에 6-요오드-1,1,5-트리메틸-1,3-디히드로이소벤조푸란(296 ㎎, 1.02 m㏖), 요오드화동(I)(17 ㎎, 0.09 m㏖), 트리에틸아민(282 ㎎, 2.79 m㏖), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(103 ㎎, 0.09 m㏖)을 더하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에, 빙냉수를 더하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여, 표기 화합물(250 ㎎)을 얻었다.
ESI-MS: m/z 482.39 [M+1]+
[실시예 8]
N-(3,4-디메틸이소옥사졸-5-일)-2-((3,3,6-트리메틸-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에티닐)피리딘-3-술폰아미드
N-(3,4-디메틸이소옥사졸-5-일)-N-(메톡시메틸)-2-((3,3,6-트리메틸-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에티닐)피리딘-3-술폰아미드(200 ㎎, 0.415 m㏖), 메탄올(4 mL)의 혼합물에 50% 황산(4 mL)을 0℃에서 더하고, 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 용매 증류 제거하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 더하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매 증류 제거하였다. 잔사를 고속 액체 크로마토그래피(Luna C18(250x50 ㎜) 10 ㎛, 0.1% 포름산 수용액/아세토니트릴)에 의해 정제하여, 표기 화합물(60 ㎎)을 얻었다.
ESI-MS: m/z 438.31 [M+1]+
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6): δ11.25(s, 1H), 8.79(s, 1H), 8.30(d, J=7.2 ㎐, 1H), 7.609(s, 1H), 7.390(s, 1H), 7.224(s, 1H), 4.95(s, 2H), 2.46(s, 3H),1.82(s, 3H), 1.66(s, 3H), 1.43(s, 6H).
[제조예 9-1]
2-클로로-N-(4-클로로-3-메틸이소옥사졸-5-일)피리딘-3-술폰아미드
4-클로로-3-메틸이소옥사졸-5-아민(1.5 g, 11.4 m㏖)과 테트라히드로푸란(15 mL)의 혼합물에, 60% 수소화나트륨(909 ㎎, 22.7 m㏖), 및 2-클로로피리딘-3-술포닐 클로라이드(2.89 g, 13.6 m㏖)를 0℃에서 천천히 더하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙냉수를 더하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여, 표기 화합물(2.5 g)을 얻었다.
ESI-MS: m/z 307.9 [M+1]+
[제조예 9-2]
2-클로로-N-(4-클로로-3-메틸이소옥사졸-5-일)-N-(메톡시메틸)피리딘-3-술폰아미드
2-클로로-N-(4-클로로-3-메틸이소옥사졸-5-일)피리딘-3-술폰아미드(1.8 g, 5.8 m㏖)와 N,N-디메틸포름아미드(20 mL)의 혼합물에, 60% 수소화나트륨(467 ㎎, 11.7 m㏖)을 0℃에서 천천히 더하고, 동온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 클로로메틸메틸에테르(0.54 mL, 8.8 m㏖)를 천천히 더하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙냉수를 더하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여, 표기 화합물(1.3 g)을 얻었다.
ESI-MS: m/z 352.27 [M+1]+
[제조예 9-3]
N-(4-클로로-3-메틸이소옥사졸-5-일)-N-(메톡시메틸)-2-((트리이소프로필실릴)에티닐)피리딘-3-술폰아미드
아르곤 분위기 하, 2-클로로-N-(4-클로로-3-메틸이소옥사졸-5-일)-N-(메톡시메틸)피리딘-3-술폰아미드(1.3 g, 3.7 m㏖), 트리에틸아민(1.46 mL, 11.1 m㏖), 트리이소프로필실릴아세틸렌(0.8 g, 4.4 m㏖), N,N-디메틸포름아미드(6.5 mL)의 혼합물에, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(134 ㎎, 0.184 m㏖), 요오드화동(I)(140 ㎎, 0.738 m㏖)을 더하고, 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 하여, 셀라이트를 이용하여 아세트산에틸로 세정하면서 여과하였다. 여과액을 물, 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여, 표기 화합물(600 ㎎)을 얻었다.
ESI-MS: m/z 498.51 [M+1]+
[제조예 9-4]
N-(4-클로로-3-메틸이소옥사졸-5-일)-2-에티닐-N-(메톡시메틸)피리딘-3-술폰아미드
N-(4-클로로-3-메틸이소옥사졸-5-일)-N-(메톡시메틸)-2-((트리이소프로필실릴)에티닐)피리딘-3-술폰아미드(600 ㎎, 1.20 m㏖), 테트라히드로푸란(10 mL)의 혼합물에, 테트라부틸암모늄플루오라이드(1 ㏖/L 테트라히드로푸란 용액, 1.2 mL, 1.2 m㏖)를 0℃에서 천천히 더하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 더하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여, 표기 화합물(220 ㎎)을 얻었다.
ESI-MS: m/z 342.0 [M+1]+
[제조예 9-5]
N-(4-클로로-3-메틸이소옥사졸-5-일)-N-(메톡시메틸)-2-((3,3,6-트리메틸-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에티닐)피리딘-3-술폰아미드
아르곤 분위기 하, N-(4-클로로-3-메틸이소옥사졸-5-일)-2-에티닐-N-(메톡시메틸)피리딘-3-술폰아미드(250 ㎎, 0.73 m㏖), N,N-디메틸포름아미드(5 mL)의 혼합물에 6-요오드-1,1,5-트리메틸-1,3-디히드로이소벤조푸란(232 ㎎, 0.81 m㏖), 요오드화동(I)(27 ㎎, 0.15 m㏖), 트리에틸아민(0.48 mL, 3.66 m㏖), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(84 ㎎, 0.073 m㏖)을 더하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에, 빙냉수를 더하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여, 표기 화합물(200 ㎎)을 얻었다.
ESI-MS: m/z 502.56 [M+1]+
[실시예 9]
N-(4-클로로-3-메틸이소옥사졸-5-일)-2-((3,3,6-트리메틸-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에티닐)피리딘-3-술폰아미드
N-(4-클로로-3-메틸이소옥사졸-5-일)-N-(메톡시메틸)-2-((3,3,6-트리메틸-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에티닐)피리딘-3-술폰아미드(200 ㎎, 0.39 m㏖), 메탄올(2 mL)의 혼합물에 50% 황산(2 mL)을 0℃에서 더하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 용매 증류 제거하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 더하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매 증류 제거하였다. 잔사를 디에틸에테르로부터 재결정하여, 표기 화합물(35 ㎎)을 얻었다.
ESI-MS: m/z 458.36 [M+1]+
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6): δ8.69(d, J=3.6 ㎐, 1H), 8.30(dd, J=8.0 ㎐, 1.2 ㎐, 1H), 7.55-7.52(m, 1H), 7.49(s, 1H), 7.07(s, 1H), 4.94(s, 2H), 2.49(s, 3H), 1.89(s, 3H), 1.42(s, 6H).
[제조예 10-1]
2-클로로-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-술폰아미드
3-메톡시-5-메틸피라진-2-아민(0.2 g, 1.4 m㏖)과 피리딘(5 mL)의 혼합물에, 4-디메틸아미노피리딘(17.5 ㎎, 0.143 m㏖), 2-클로로피리딘-3-술포닐 클로라이드(366 ㎎, 1.73 m㏖)를 실온에서 천천히 더하고, 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 하여, 빙냉수를 더하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 6N 염산으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여, 표기 화합물(0.16 g)을 얻었다.
ESI-MS: m/z 315.0 [M+1]+
[제조예 10-2]
2-클로로-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리딘-3-술폰아미드
2-클로로-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-술폰아미드(50 ㎎, 0.16 m㏖)와 N,N-디메틸포름아미드(2 mL)의 혼합물에, 탄산칼륨(44 ㎎, 0.32 m㏖)을 0℃에서 천천히 더하고, 동온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸클로라이드(0.1 mL, 0.24 m㏖)를 천천히 더하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙냉수를 더하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여, 표기 화합물(40 ㎎)을 얻었다.
ESI-MS: m/z 445.0 [M+1]+
[제조예 10-3]
N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-((트리이소프로필실릴)에티닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리딘-3-술폰아미드
아르곤 분위기 하, 2-클로로-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리딘-3-술폰아미드(0.4 g, 0.9 m㏖), 트리에틸아민(0.4 mL, 2.7 m㏖), 트리이소프로필실릴아세틸렌(0.3 mL, 1.3 m㏖), N,N-디메틸포름아미드(5 mL)의 혼합물에, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(63 ㎎, 0.089 m㏖), 요오드화동(I)(34.2 ㎎, 0.179 m㏖)을 더하고, 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 하여, 셀라이트를 이용하여 아세트산에틸로 세정하면서 여과하였다. 여과액을 물, 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여, 표기 화합물(160 ㎎)을 얻었다.
ESI-MS: m/z 591.55 [M+1]+
[제조예 10-4]
2-에티닐-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리딘-3-술폰아미드
N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-((트리이소프로필실릴)에티닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리딘-3-술폰아미드(0.16 g, 0.27 m㏖), 테트라히드로푸란(5 mL)의 혼합물에, 테트라부틸암모늄플루오라이드(1 ㏖/L 테트라히드로푸란 용액, 0.27 mL, 0.27 m㏖)를 0℃에서 천천히 더하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 더하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여, 표기 화합물(80 ㎎)을 얻었다.
ESI-MS: m/z 435.2 [M+1]+
[제조예 10-5]
N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-((3,3,6-트리메틸-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에티닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리딘-3-술폰아미드
아르곤 분위기 하, 2-에티닐-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리딘-3-술폰아미드(200 ㎎, 0.460 m㏖), N,N-디메틸포름아미드(5 mL)의 혼합물에 6-요오드-1,1,5-트리메틸-1,3-디히드로이소벤조푸란(146 ㎎, 0.506 m㏖), 요오드화동(I)(9 ㎎, 0.046 m㏖), 트리에틸아민(0.2 mL, 1.38 m㏖), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(53 ㎎, 0.046 m㏖)을 더하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에, 빙냉수를 더하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여, 표기 화합물(170 ㎎)을 얻었다.
ESI-MS: m/z 595.4 [M+1]+
[실시예 10]
N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-((3,3,6-트리메틸-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에티닐)피리딘-3-술폰아미드
N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-((3,3,6-트리메틸-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에티닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리딘-3-술폰아미드(200 ㎎, 0.336 m㏖), 메탄올(5 mL)의 혼합물에 50% 황산(3 mL)을 0℃에서 더하고, 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 용매 증류 제거하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 더하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매 증류 제거하였다. 잔사를 고속 액체 크로마토그래피(Luna C18(250x50 ㎜) 10 ㎛, 0.1% 포름산 수용액/아세토니트릴)에 의해 정제하여, 표기 화합물(35 ㎎)을 얻었다.
ESI-MS: m/z 465.35 [M+1]+
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6): δ10.98(s, 1H), 8.79(d, J=4.0 ㎐, 1H), 8.36(dd, J=1.6, 8.0 ㎐, 1H), 7.62(dd, J=4.8,8.4 ㎐, 1H) 7.51(s, 1H), 7.22(s, 1H), 4.95(s, 2H), 3.80(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.22(s, 3H), 1.44(s, 6H).
[제조예 11-1]
(E)-N'-(2-히드록시-4-메틸벤질리덴)아세토히드라지드
2-히드록시-4-메틸벤즈알데히드(3.0 g, 22 m㏖)와 에탄올(40 mL)의 혼합물에, 아세토히드라지드(1.64 g, 22.1 m㏖)를 실온에서 더하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 용매 증류 제거하고, 잔사를 헥산으로 세정하고, 표기 화합물(3.0 g)을 조체로서 얻었다. 이 이상의 정제를 하는 일없이, 다음의 반응에 이용하였다.
[제조예 11-2]
2-아세틸-4-메틸벤즈알데히드
(E)-N'-(2-히드록시-4-메틸벤질리덴)아세토히드라지드(4.6 g, 24 m㏖), 테트라히드로푸란(50 mL)의 혼합물에 아세트산납(IV)(11.7 g, 26.3 m㏖)을 0℃에서 더하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 교반하였다. 셀라이트를 이용하여 아세트산에틸로 세정하면서 여과하고, 여과액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여, 표기 화합물(2.0 g)을 얻었다.
1H NMR(400 ㎒, CDCl3): δ10.19(d, J=4 ㎐, 1H), 7.84-7.81(m, 1H), 7.46(t, J=6.8 ㎐, 2H), 2.65(d, J=4 ㎐, 3H), 2.50(d, J=3.6 ㎐, 3H).
[제조예 11-3]
1-(2-(히드록시메틸)-5-메틸페닐)에탄-1-올
2-아세틸-4-메틸벤즈알데히드(1.4 g, 8.0 m㏖), 테트라히드로푸란(3.8 mL),에탄올(11.2 mL)의 혼합물에 수소화붕소나트륨(1.5 g, 40 m㏖)을 0℃에서 더하고, 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 하여, 반응 혼합물에 빙냉수를 더하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여, 표기 화합물(0.85 g)을 얻었다.
1H NMR(400 ㎒, CDCl3): δ7.27(s, 1H), 7.20(d, J=7.6 ㎐, 1H), 6.83(d, J=7.2 ㎐, 1H), 5.01-4.91(m, 3H), 4.53-4.46(m, 2H), 2.27(s, 3H), 1.28(d, J=6.4 ㎐, 3H).
[제조예 11-4]
1,6-디메틸-1,3-디히드로이소벤조푸란
1-(2-(히드록시메틸)-5-메틸페닐)에탄-1-올(0.90 g, 5.4 m㏖)과 테트라히드로푸란(10 mL)의 혼합물에, 60% 수소화나트륨(0.52 g, 13.6 m㏖)을 0℃에서 천천히 더하고, 동온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 인산트리메틸(1.5 mL, 13.6 m㏖)을 실온에서 더하고, 동온에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 더하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여, 표기 화합물(0.6 g)을 얻었다.
1H NMR(400 ㎒, CDCl3): δ7.12-7.07(m, 2H), 6.98(d, J=5.2 ㎐, 1H), 5.31-5.28(m, 1H), 5.13-5.00(m, 2H), 2.39(d, J=5.2 ㎐, 3H), 1.52-1.48(m, 3H).
[제조예 11-5]
5-브로모-1,6-디메틸-1,3-디히드로이소벤조푸란
1,6-디메틸-1,3-디히드로이소벤조푸란(600 ㎎, 4.05 m㏖)과 디클로로메탄(10 mL)의 혼합물에, N-브로모숙신이미드(721 ㎎, 4.05 m㏖), 트리플루오로메탄술폰산(1.8 g, 12.2 m㏖)을 0℃에서 더하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙냉수를 더하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여, 표기 화합물(0.3 g)을 얻었다.
1H NMR(400 ㎒, CDCl3): δ7.51(d, J=5.2 ㎐, 1H), 7.26(d, J=5.2 ㎐, 1H), 5.17-5.12(m, 1H), 4.96(d, J=12.8 ㎐, 1H), 4.88-4.84(m, 1H), 2.35(d, J=5.2 ㎐, 3H), 1.37(t, J=6 ㎐, 3H).
[제조예 11-6]
2-((1,6-디메틸-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에티닐)-N-(4,5-디메틸이소옥사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)피리딘-3-술폰아미드
아르곤 분위기 하, N-(4,5-디메틸이소옥사졸-3-일)-2-에티닐-N-(메톡시메틸)피리딘-3-술폰아미드(0.40 g, 1.24 m㏖), N,N-디메틸포름아미드(5 mL)의 혼합물에 5-브로모-1,6-디메틸-1,3-디히드로이소벤조푸란(0.337 g, 1.49 m㏖), 요오드화동(I)(47 ㎎, 0.249 m㏖), 트리에틸아민(0.36 mL, 2.49 m㏖), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(143 ㎎, 0.124 m㏖)을 더하고, 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 하여, 물을 더하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매 증류 제거하였다. 잔사를 고속 액체 크로마토그래피(Luna C18(250x50 ㎜) 10 ㎛, 0.1% 포름산 수용액/아세토니트릴)에 의해 정제하여, 표기 화합물(25 ㎎)을 얻었다.
ESI-MS: m/z 468.23 [M+1]+
[실시예 11]
2-((1,6-디메틸-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에티닐)-N-(4,5-디메틸이소옥사졸-3-일)피리딘-3-술폰아미드
2-((1,6-디메틸-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에티닐)-N-(4,5-디메틸이소옥사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)피리딘-3-술폰아미드(30 ㎎, 0.064 m㏖), 메탄올(5 mL)의 혼합물에 6 ㏖/L 염산(0.5 mL)을 0℃에서 더하고, 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 하여, 빙냉수를 더하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매 증류 제거하였다. 잔사를 고속 액체 크로마토그래피(Luna C18(250x50 ㎜) 10 ㎛, 0.1% 포름산 수용액/아세토니트릴)에 의해 정제하여, 표기 화합물(5 ㎎)을 얻었다.
ESI-MS: m/z 424.0 [M+1]+
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6): δ11.02(s, 1H), 8.81(d, J=5.2 ㎐, 1H), 8.34(t, J=8 ㎐, 1H), 7.63(t, J=4.4 ㎐, 1H), 7.48(d, J=5.6 ㎐, 1H), 7.26(d, J=5.6 ㎐, 1H), 5.22(d, J=5.6 ㎐, 1H), 5.05-5.00(m, 1H), 4.92(t, J=6.4 ㎐, 1H), 2.48(d, J=8.8 ㎐, 3H), 2.09(d, J=6.4 ㎐, 3H), 1.81(d, J=6.4 ㎐, 3H), 1.41(t, J=6 ㎐, 3H).
[비교예 1]
비교예 1로서, 하기 식으로 표시되는 시탁센탄을 사용하였다.
[비교예 2]
비교예 2로서, 하기 식으로 표시되는 화합물을 사용하였다. 본 화합물은, 국제 공개 제2013/115162호 공보의 실시예 1에 기재된 화합물이다.
[시험예 1-1: 엔도텔린 A 수용체 저해 작용]
엔도텔린 A 수용체의 저해 작용을 이하의 방법으로 검토하였다.
인간 Endothelin A 수용체(Accession Number NP_001948.1)를 강제 발현시킨 CHO-K1-mt aequorin 세포를 항생제 무첨가의 배지로 18시간 배양한 후, PBS-EDTA(5 mM EDTA)로 처리하고, 원심 분리 후(2분, 405×g, 실온) 어세이 버퍼(DMEM/HAM's F12 with HEPES+0.1% BSA protease free)에 현탁시켰다.
1×106 개/mL의 세포를 최종 농도 5 μM의 Coelenterazine h(Molecular Probes) 존재 하 4시간 실온에서 인큐베이트하고, Endothelin에 의한 아고니스트 반응을 확인하여, EC80에 상당하는 Endothelin 농도를 구하였다.
계속해서 96 구멍 플레이트에 10000 개/well의 Coelenterazine h 처치한 세포 현탁액을 50 μL와 피험 물질(최종 농도 0.5% DMSO)을 포함하는 어세이 버퍼 50 μL 첨가하고, 15분 후에 최종 농도가 EC80 농도가 되도록 Endothelin을 첨가하여, FDSS6000(하마마츠 포토닉스)으로 수용체 활성을 발광량으로 측정하였다. IC50값은 XLfit(IDBS)를 이용하여 산출하였다.
IC50값이 1.0 nM 이하, 또는 1.0 nM에서 50% 이상의 저해 작용을 나타낸 경우 「A」, IC50값이 10 nM보다 크고, 또는 10 nM에서 50%보다 작은 저해 작용을 나타낸 경우 「C」, 「A」와 「C」 사이의 것을 「B」로 하였다. 결과를 표 1-1에 나타낸다.
[표 1-1]
[시험예 1-2: 엔도텔린 B 수용체 저해 작용]
엔도텔린 B 수용체의 저해 작용을 이하의 방법으로 검토하였다.
인간 Endothelin B 수용체(Accession Number NP_000106.1)를 강제 발현시킨 CHO-K1-mt aequorin 세포를 항생제 무첨가의 배지에서 18시간 배양한 후, PBS-EDTA(5 mM EDTA)로 처리하고, 원심 분리 후(2분, 405×g, 실온) 어세이 버퍼(DMEM/HAM's F12 with HEPES+0.1% BSA protease free)에 현탁시켰다.
1×106 개/mL의 세포를 최종 농도 5 μM의 Coelenterazine h(Molecular Probes) 존재 하 4시간 실온에서 인큐베이트하고, Endothelin에 의한 아고니스트반응을 확인하여, EC80에 상당하는 Endothelin 농도를 구하였다.
계속해서 96 구멍 플레이트에 10000 개/well의 Coelenterazine h 처치한 세포 현탁액을 50 μL와 피험 물질(최종 농도 0.5% DMSO)을 포함하는 어세이 버퍼 50 μL 첨가하고, 15분 후에 최종 농도가 EC80 농도가 되도록 Endothelin을 첨가하여, FDSS6000(하마마츠 포토닉스)으로 수용체 활성을 발광량으로 측정하였다.
IC50값이 1000 nM 이하, 또는 1000 nM에서 50% 이상의 저해 작용을 나타낸 경우 「A」, IC50값이 5000 nM보다 크고, 또는 5000 nM에서 50%보다 작은 저해 작용을 나타낸 경우 「C」, 「A」와 「C」 사이의 것을 「B」로 하였다. 결과를 표 1-2에 나타낸다.
[표 1-2]
ETA 선택성에 관하여, 이하의 어느 쪽인가를 만족시키는 경우 「++」로 하였다.
1. ETB의 IC50값/ETA의 IC50값이 5000보다 크다.
2. 1.0 nM에서 50% 이상의 ETA 저해 작용을 나타내고, 또한 5000 nM에서 50%보다 작은 ETB 저해 작용을 나타낸다.
ETB의 IC50값/ETA의 IC50값이 1000보다 크고, 5000 이하인 경우 「+」로 하였다.
결과를 표 1-3에 나타낸다.
[표 1-3]
[시험예 2: CYP2C9 저해 작용]
CYP2C9에 대한 저해 작용을 이하의 방법에 의해 평가하였다.
(1) 동결해 둔 간 마이크로솜 획분을 빙상에서 용해하고, 최종 농도가 0.5 ㎎/mL가 되도록 Potassium phosphate buffer(PPB)로 희석하였다.
(2) 평가용 기질(Diclofenac: Sigma Aldrich사 D6899)을 최종 농도 2.5 μM가 되도록 첨가하였다.
(3) 천천히 혼화하고, 37±1℃에서 5분간 인큐베이트하여, 반응액으로 하였다.
(4) 반응액을 801 μL씩 튜브에 분취하고, 0.9 μL의 DMSO로 단계 희석한 평가 화합물을 최종 농도 9.1∼20000 nM(1/3 희석 8 농도)가 되도록 첨가하였다. 이때, 음성 컨트롤군에는 0.9 μL의 DMSO를 첨가하고, 양성 컨트롤군에는 최종 농도 1 μM가 되도록 DMSO로 조정한 Sulfaphenazole(Sigma Aldrich사 S0758)을 0.9 μL 첨가하였다.
(5) 혼화 후, 270 μL씩 별도의 튜브 2개에 옮기고, 37±1℃에서 5분간 진탕수욕에서 인큐베이트하였다.
(6) 30 μL의 10 mM NADPH를 첨가하고, 반응을 개시하여, 37℃±1℃에서 10분간 인큐베이트하였다.
(7) 진탕수욕으로부터 튜브를 추출하고, 300 μL의 반응 정지액을 더하여 반응을 정지하고, 혼화 후 1021×g로 20분간 4℃에서 원심 분리하였다.
(8) 평가용 기질의 대사량을 LC-MS/MS로 구함으로써, 평가 화합물의 각 농도의 저해율을 산출하였다.
(9) IC50값을 GraphPad Prism5를 이용하여 산출하였다. IC50값이 1 μM 이하이면 「++」, 1 μM보다 크고, 또한 10 μM 이하의 범위이면 「+」, 10 μM보다 크면 「-」로 하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.
[시험예 3: 인간 및 마우스 간 마이크로솜을 이용한 대사 안정성]
인간 간 마이크로솜에 있어서의 대사 안정성을 이하의 방법에 의해 평가하였다.
1. 재료
(1) 인간 간 마이크로솜: 20 ㎎/mL
(2) 시험 화합물: 1.1 mM DMSO 용액
(3) 인산칼륨 완충액: 66.7 mM(pH 7.4)
(4) NADPH 용액: 10 mM in 인산칼륨 완충액
(5) ??칭 용액: 내부 표준 물질로서 와파린이 든 0.5% 포름산-아세토니트릴 용액
2. 방법
프로필렌 튜브 중에, 971.5 μL의 인산칼륨 완충액과 27.5 μL의 인간 간 마이크로솜을 넣고, 현탁시켰다. 여기에, 1 μL의 시험 화합물을 더하고, 이 혼합물 중 180 μL를 별도의 튜브에 옮겼다. 혼합물을 37℃에서 5분간 프리인큐베이션하고, 그 후, 20 μL의 NADPH 용액(인큐베이션 시간 30분의 경우) 또는 20 μL의 인산칼륨 완충액(인큐베이션 시간 0분의 경우)을 더하였다. 인큐베이션 후에, 200 μL의 ??칭 용액을 더하고, 반응을 정지시켰다. 계속해서, 3220×g으로 20분간 원심 분리하고, 200 μL의 상청 중의 시험 화합물의 미변화체 농도를 LC-MS/MS로 측정하였다. 얻어진 미변화체의 피크 면적에 기초하여, 인큐베이션 시간 0분을 100%로 하여 미변화체의 잔존율(%)을 산출하였다.
마우스 간 마이크로솜에 있어서의 대사 안정성은, 인간 간 마이크로솜 대신에 마우스 간 마이크로솜를 이용하여, 상기와 동일한 방법에 의해 평가하였다. 30분 후의 미변화체의 잔존율(%)을 표 3에 나타낸다.
[시험예 4: PAMPA 막 투과성 시험]
PAMPA를 이용한 막 투과성 시험을 검토하였다. 구체적인 방법은 이하와 같다.
(1) 도데칸액 중에 레시틴을 2%(w/v)가 되도록 더하여, 완전히 용해시켰다.
(2) 5 μL의 레시틴/도데칸액을 도너 플레이트에 첨가하였다. 이때 피펫 팁이 막에 닿지 않도록 하였다.
(3) 곧바로 150 μL의 평가 화합물(10 μM)을 포함하는 도너 용액(5% DMSO-PBS)을 도너 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 300 μL의 수성 버퍼를 PTFE 억셉터 플레이트의 각 웰에 첨가하였다.
(4) 평가 화합물을 포함하는 도너 용액으로 채운 도너 플레이트를 억셉터 플레이트 상에 천천히 설치하고, 막의 하면이 모든 웰에서 버퍼와 접하고 있는 것을 확인하였다.
(5) 뚜껑을 덮고, 장치를 16시간 실온에서 인큐베이트하였다.
(6) 인큐베이트 후, 억셉터 플레이트의 막의 상면과 하면으로부터 100 μL씩 용액을 회수하고, 등량의 내부 표준을 포함하는 아세토니트릴을 첨가하였다.
(7) 평가 화합물의 농도를 측정하여, 투과 속도를 산출하였다.
결과를 표 4에 나타낸다. 막 투과 속도의 값이 1x10-8 ㎝/sec 이하이면 「C」, 1x10-8 ㎝/sec보다 크고, 또한 10x10-8 ㎝/sec 이하의 범위이면 「B」, 10x10-8 ㎝/sec보다 크면 「A」로 하였다.
[시험예 5: BigET-1 유발 혈압 평가 시험]
8∼20주령의 웅성 Wistar 래트에, 진통제 처치와 우레탄 마취 하에서, 기관에 기도 확보용 카테터 처치, 경동맥에 혈압 측정용 카테터 처치, 대퇴 정맥에 BigET-1 투여용 카테터 처치, 십이지장에 피험 물질 투여용 카테터 처치를 행하였다. 혈압 및 심박수가 안정된 것을 확인 후, 용매(0.5% 메틸셀룰로오스 400 용액) 또는 용매로 조정한 피험 물질 30 ㎎/㎏(5 mL/㎏)을 십이지장 내에 투여하고, 그 1시간 후에 BigET-1(20 ㎍/㎏)을 투여하고, BigET-1 투여 60분 후까지 혈압을 모니터링하였다. 각 군(n=6)에서 실시하고, 해석은 BigET-1 투여 5분 전부터 60분 후까지, 5분마다 20초간의 수축기 혈압, 확장기 혈압을 구하고, BigET-1 투여 5분 전부터의 차분(델타값)을 이용하여 BigET-1 투여 후 60분간의 AUC0-60 min(㎜Hg*min)을 산출하였다. 용매 투여군과 피험 물질 투여군의 AUC의 비교에는 Student의 t 검정을 이용하였다.
Claims (16)
- 하기 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용 가능한 염:
[식 중,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 혹은 알킬이고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 혹은 알킬이거나, 또는
R3 및 R4는 하나로 합쳐져 옥소이고,
R5∼R7은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 알콕시 또는 할로알콕시이고,
R8은 각각 독립적으로 알킬, 할로알킬 또는 할로겐이고,
n은 0∼3의 정수이고,
Ar은 하기 식 (Ar1) 또는 (Ar2):
(식 중,
X 및 Y는 각각 질소 및 산소, 또는 산소 및 질소이고,
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬 또는 할로겐이고,
R11은 각각 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로겐, 알콕시 또는 할로알콕시이고,
m은 0∼3의 정수이다)
이다.] - 제1항에 있어서, R1 및 R2가 수소인 화합물 또는 그의 의약상 허용 가능한 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R5 및 R7이 수소이고, R6이 알킬인 화합물 또는 그의 의약상 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0인 화합물 또는 그의 의약상 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 식 (Ar1)인 화합물 또는 그의 의약상 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R9 및 R10이 알킬인 화합물 또는 그의 의약상 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X 및 Y가 각각 질소 및 산소인 화합물 또는 그의 의약상 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X 및 Y가 각각 산소 및 질소인 화합물 또는 그의 의약상 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 식 (Ar2)인 화합물 또는 그의 의약상 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제4항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R11이 각각 독립적으로 알킬 또는 알콕시인 화합물 또는 그의 의약상 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제4항, 제9항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, m이 2인 화합물 또는 그의 의약상 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 의약상 허용 가능한 염:
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용 가능한 염을 포함하는 엔도텔린 A 수용체 길항제.
- 제13항에 있어서, 엔도텔린 B 수용체를 대조로 하여, 엔도텔린 A 수용체를 선택적으로 저해하는 엔도텔린 A 수용체 길항제.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용 가능한 염을 포함하는 의약 조성물.
- 제15항에 있어서, 폐고혈압증, 신증, 고혈압, 간염, 암, 동통, 자기 면역 질환에 따른 합병증, 심부전 및 혈관 연축으로 이루어진 군에서 선택되는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 의약 조성물.
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