JP6409004B2 - ソルチリン阻害剤としてのn置換された5置換フタルアミド酸 - Google Patents
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- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Description
(式中、
R1が、HまたはFを表し、
R2が、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC1〜C6ハロゲン化アルキルを表し、
R3が、ハロゲン、H、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロゲン化アルキルを表し、
Lが、直接結合であるかまたはCH2を表し、
R4が、1つまたは2つのヘテロ原子を有する5〜6員複素芳香族単環式環または1つまたは2つのヘテロ原子を有する8〜10員二環式複素環を表し、前記複素芳香族または二環式環が、C≡N、1つまたは2つのC1〜C3アルキル、1つまたは2つのC1〜C3アルコキシまたは1つまたは2つのハロゲンで置換されていてもよい)
の化合物であって、
ただし、5−メチル−2−[[(4−メチル−2−チアゾリル)アミノ]カルボニル]ではない化合物、
およびその薬学的に許容できる塩またはプロドラッグを提供する。
さらなる実施形態において、上記の式A中の前記R4基が、
(式中、*が、結合点を表す)
を含む群から選択されてもよく、これらの基は、C≡N、1つまたは2つのC1〜C3アルキル、1つまたは2つのハロゲン化アルキル、1つまたは2つのC1〜C3アルコキシまたは1つまたは2つのハロゲンで任意選択的に置換されていてもよく、ここで、Xが、CまたはNを示し、Nが、1つまたは2つの位置に存在する。
(式中、Mが、C、NまたはCC≡Nを表し、
AおよびBがそれぞれ、独立して、H、C1〜C3アルキルを表し、または
AおよびBが、それらが結合される炭素原子と一緒に、5員、6員または7員の炭素環式飽和または不飽和環を形成し、
*が、結合点を表す)であり得る。
(式中、*が、結合点を表す)
を含む群から選択されるR4基を有してもよく、これらの基は、C≡N、1つまたは2つのC1〜C3アルキル、1つまたは2つのハロゲン化アルキル、1つまたは2つのC1〜C3アルコキシまたは1つまたは2つのハロゲンで任意選択的に置換されていてもよい。
N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
5−ブロモ−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸
5−メチル−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸
5−クロロ−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸
4,5−ジクロロ−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸
5−ブロモ−N−(3−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2イル)−フタルアミド酸
N−(5,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
N−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
N−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
4,5−ジクロロ−N−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸
4,5−ジクロロ−N−(5,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸
4,5−ジクロロ−N−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フタルアミド酸
4,5−ジクロロ−N−(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−フタルアミド酸
5−クロロ−6−フルオロ−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸
4,5−ジメチル−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸
2−((3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−5−(トリフルオロメチル)安息香酸
2−((4−メチルピリミジン−2−イル)カルバモイル)−5−(トリフルオロメチル)安息香酸
2−((5,6−ジメチルピラジン−2−イル)カルバモイル)−5−(トリフルオロメチル)安息香酸
5−ブロモ−N−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸
5−ブロモ−N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸
5−ブロモ−N−ピリジン−2−イル−フタルアミド酸
5−ブロモ−N−(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸
5−ブロモ−N−(5,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸
5−ブロモ−N−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸
5−ブロモ−N−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フタルアミド酸
5−ブロモ−N−ピリジン−3−イル)−フタルアミド酸
5−ブロモ−N−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸
5−ブロモ−N−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−フタルアミド酸
5−ブロモ−N−キノリン−2−イル−フタルアミド酸
5−ブロモ−N−(5,6−ジクロロ−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸
5−ブロモ−N−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−フタルアミド酸
5−ブロモ−N−(6−メチル−ピリダジン−3−イル)−フタルアミド酸
5−ブロモ−N−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸
5−ブロモ−N−(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−フタルアミド酸
5−ブロモ−N−(6−メチル−ピリミジン−4−イル)−フタルアミド酸
N−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
N−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
N−ピリジン−2−イルメチル−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
N−ピリジン−4−イルメチル−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
N−ピリジン−3−イルメチル−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−5−プロピル−フタルアミド酸
N5−イソプロペニル−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸
N5−イソプロピル−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸
2−((2−メチルピリミジン−4−イル)カルバモイル)−5−(トリフルオロメチル)安息香酸
2−((4,5−ジメチルピリミジン−2−イル)カルバモイル)−5−(トリフルオロメチル)安息香酸
2−((5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2−イル)カルバモイル)−5−(トリフルオロメチル)安息香酸
2−((6−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル)−4,5−ビス(トリフルオロメチル)安息香酸
2−((5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2−イル)カルバモイル)−4,5−ビス(トリフルオロメチル)安息香酸
2−((5,6−ジメチルピリジン−2−イル)カルバモイル)−4,5−ビス(トリフルオロメチル)安息香酸
2−((2−メチルピリミジン−4−イル)カルバモイル)−4,5−ビス(トリフルオロメチル)安息香酸
2−((2,6−ジメチルピリジン−4−イル)カルバモイル)−5−(トリフルオロメチル)安息香酸
またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグ
を含む群から選択され得る。
(式中、
R5が、HまたはFを表し、
R6が、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC1〜C6ハロゲン化アルキルを表し、
R7が、ハロゲン、H、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロゲン化アルキルを表し、
R8が、1つまたは2つのヘテロ原子を有する5〜6員複素芳香族単環式環または1つまたは2つのヘテロ原子を有する8〜10員二環式複素環を表し、前記複素芳香族または二環式環が、C≡N、1つまたは2つのC1〜C3アルキル、1つまたは2つのハロゲン化アルキル、1つまたは2つのC1〜C3アルコキシまたは1つまたは2つのハロゲンで置換されていてもよい)のプロドラッグ、
およびその薬学的に許容できる塩ならびに治療におけるプロドラッグとしてのこれらの化合物の使用にも関する。
を含む群から選択され得る。
2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−イソインドール−1,3−ジオン
5−ブロモ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−イソインドール−1,3−ジオン
5−メチル−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−イソインドール−1,3−ジオン
5−クロロ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−イソインドール−1,3−ジオン
5,6−ジクロロ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−イソインドール−1,3−ジオン
2−(5−ブロモ−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボニトリル
2−(5,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−イソインドール−1,3−ジオン
2−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−イソインドール−1,3−ジオン
2−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−5−トリフルオロメチル−イソインドール−1,3−ジオン
5,6−ジクロロ−2−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−イソインドール−1,3−ジオン
5,6−ジクロロ−2−(5,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−イソインドール−1,3−ジオン
5,6−ジクロロ−2−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−イソインドール−1,3−ジオン
5,6−ジクロロ−2−(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−イソインドール−1,3−ジオン
5−クロロ−4−フルオロ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−イソインドール−1,3−ジオン
5,6−ジメチル−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−イソインドール−1,3−ジオン
2−(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−イソインドール−1,3−ジオン
2−(4−メチル−ピリミジン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−イソインドール−1,3−ジオン
2−(5,6−ジメチル−ピラジン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−イソインドール−1,3−ジオン
2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6−ビス−トリフルオロメチル−イソインドール−1,3−ジオン
2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−2−イル)−5,6−ビス−トリフルオロメチル−イソインドール−1,3−ジオン
またはその薬学的に許容できる塩
を含む群から選択され得る。
(式中、
R9が、C1〜C6アルキルを表し、
R10が、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC1〜C6ハロゲン化アルキルを表し、
R11が、ハロゲン、H、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロゲン化アルキルを表し、
nが、0または1であり、
R12が、1つまたは2つのヘテロ原子を有する5〜6員複素芳香族単環式環または1つまたは2つのヘテロ原子を有する8〜10員二環式複素環を表し、前記複素芳香族または二環式環が、C≡N、1つまたは2つのC1〜C3アルキル、1つまたは2つのハロゲン化アルキル、1つまたは2つのC1〜C3アルコキシまたは1つまたは2つのハロゲンで置換されていてもよい)で表されるプロドラッグ、
およびその薬学的に許容できる塩ならびに治療におけるこれらの化合物の使用にも関する。
を含む群から選択され得る。
5−ブロモ−N−(5,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
5−ブロモ−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
5−ブロモ−N−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
5−ブロモ−N−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
5−ブロモ−N−ピリジン−3−イル−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
5−ブロモ−N−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
5−ブロモ−N−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
5−ブロモ−N−キノリン−2−イル−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
5−ブロモ−N−(5,6−ジクロロ−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
5−ブロモ−N−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
5−ブロモ−N−(6−メチル−ピリダジン−3−イル)−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
5−ブロモ−N−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
5−ブロモ−N−(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
5−ブロモ−N−(6−メチル−ピリミジン−4−イル)−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
N−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
N−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
N−ピリジン−2−イルメチル−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
N−ピリジン−4−イルメチル−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
N−ピリジン−3−イルメチル−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
該当せず−プロドラッグでない
5−イソプロペニル−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−5−プロピル−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
N−(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
N−(4,5−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
5−イソプロピル−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
N−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
4,5−ジクロロ−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
4,5−ジクロロ−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸イソプロピルエステル
4,5−ジクロロ−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸メチルエステル
4,5−ジクロロ−N−(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−フタルアミド酸イソプロピルエステル
4,5−ジクロロ−N−(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−フタルアミド酸エチルエステル
N−(5,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−4,5−ビス−トリフルオロメチル−フタルアミド酸メチルエステル
またはその薬学的に許容できる塩
を含む群から選択され得る。
略語および使用される化学物質
aq=水溶液。塩水=塩化ナトリウムの飽和水溶液(例えばSigma−Aldrich S7653)。CDCl3=重水素化クロロホルム(例えばAldrich 225789)。DCM=塩化メチレン/ジクロロメタン(例えばSigma−Aldrich 270997)。DIPEA=ジ−イソ−プロピルエチルアミン(例えばSigma−Aldrich 387649)。DMF=ジメチルホルムアミド(例えばSigma−Aldrich 227056)。DMSO−d6=重水素化ジメチルスルホキシド(例えばAldrich 296147)。Et3N=トリエチルアミン(例えばSigma−Aldrich T0886)。Et2O=ジエチルエーテル(例えばSigma−Aldrich 346136)。EtOAc=酢酸エチル(例えばFluka 34972)。EtOH=エタノール(例えばSigma−Aldrich 459844)。h=時間。HATU=O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート。ヘプタン(例えばSigma−Aldrich 730491)。K3PO4(例えばSigma−Aldrich P5629)。LCMS=液体クロマトグラフィー/質量分析法。LiOH=水酸化リチウム(例えばSigma−Aldrich 545856)。MeOH=メタノール(例えばSigma.Aldrich 34860)。MgSO4(例えばSigma−Aldrich M7506)。マイクロ波=Biotage initiatorマイクロ波反応器。min=分間。NaHCO3(例えばSigma−Aldrich S6014)。NaOt−Bu=ナトリウムtert−ブトキシド(例えばAldrich 359270)。Na2SO4=硫酸ナトリウム(例えばSigma−Aldrich 238597)。NMP=1−メチル−2−ピロリジノン(例えばSigma−Aldrich 443778)。NMR=核磁気共鳴。PDA=フォトダイオードアレイ。Pd(OAc)2=酢酸パラジウム(II)(例えばAldrich 683124)。Pd(PPh3)2Cl2=ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(例えばAldrich 208671)。石油エーテル(例えばSigma−Aldrich 77379)。POCl3=塩化ホスホリル(例えばAldrich 262099)。分取HPLC=分取高速液体クロマトグラフィー。ピリジン(例えばSigma−Aldrich 270970)。Rt=室温。シリカゲル=粒度100〜200メッシュ(75〜150μm)。SFC=超臨界流体クロマトグラフィー。SOCl2=塩化チオニル(例えばSigma−Aldrich 320536)。TFA=トリフルオロ酢酸(例えばSigma−Aldrich T6508)。THF=テトラヒドロフラン(例えばSigma−Aldrich 401757)。TLC=薄層クロマトグラフィー。トルエン(例えばSigma−Aldrich 244511)。tR=保持時間。
化学名は、MDL information systems製のソフトウェアMDL ISIS/DRAW 2.5を用いて得られた。
LC−MS
方法A:
LC−MSを、カラムマネージャ(column manager)、バイナリソルベントマネージャ(binary solvent manager)、サンプルオーガナイザ(sample organizer)、PDA検出器(254nMで動作する)、ELS検出器、および陽イオンモードで動作するAPPI源を備えたSQ−MSを含むWaters AquityからなるWaters Aquity UPLC−MSにおいて行った。
LC−条件:カラムは、水+0.1%のギ酸(A)およびアセトニトリル+5%の水+0.1%のギ酸からなるバイナリ勾配の1.2ml/分で、60℃で動作するAcquity UPLC BEH C18 1.7μm;2.1×50mmであった。
LC−MSを、カラムマネージャ、バイナリソルベントマネージャ、サンプルオーガナイザ、PDA検出器(254nMで動作する)、ELS検出器、および陽イオンモードで動作するAPPI源を備えたTQ−MSを含むWaters AquityからなるWaters Aquity UPLC−MSにおいて行った。
LC−条件:カラムは、水+0.1%のギ酸(A)およびアセトニトリル+0.1%のギ酸(B)からなるバイナリ勾配の0.4ml/分で、55℃で動作するAcquity UPLC BEH C18 1.7μm;2.1×50mmであった。
LC−MSを、カラムマネージャ、バイナリソルベントマネージャ、サンプルオーガナイザ、PDA検出器(254nMで動作する)、ELS検出器、および陽イオンモードで動作するAPPI源を備えたTQ−MSを含むWaters AquityからなるWaters Aquity UPLC−MSにおいて行った。
LC−条件:カラムは、水+0.01%のギ酸(A)およびアセトニトリル+0.01のギ酸(B)からなるバイナリ勾配の0.4ml/分で、55℃で動作するZORBAX RX C18 1.8μ;2.1×50mmであった。
LC−MSを、カラムマネージャ、バイナリソルベントマネージャ、サンプルオーガナイザ、PDA検出器(254nMで動作する)、ELS検出器、および陽イオンモードで動作するAPPI源を備えたTQ−MSを含むWaters AquityからなるWaters Aquity UPLC−MSにおいて行った。
LC−条件:カラムは、水+0.1%のギ酸(A)およびアセトニトリル+0.1のギ酸(B)からなるバイナリ勾配の0.4ml/分で、55℃で動作するBEH C18 1.7μ;2.1×100mmであった。
SFCを、サンプルマネージャ、インジェクタおよびコレクタ、CO2および共溶媒のためのP−50ポンプおよびGilson紫外−可視光検出器(235nmで動作するモデル151)からなるThar SFC−80システムにおいて行った。Luxセルロース−2(250×30mm)カラムを、160バールで、80g/分の総流量で、共溶媒としてエタノール中0.5%のDEAの25%と一緒に使用した。試料を、1回の注入当たり50mgで注入した。
方法1:
分取HPLCを、サンプルマネージャ、インジェクタおよびコレクタ、バイナリソルベントポンプ(モデル334)およびGilson紫外−可視光検出器(254nmおよび215nmで動作するモデル155)からなるGilson GX−281精製システムにおいて行った。25mL/分の流量で、ヘキサン/エタノール(70:30)で溶離されるCHIRALPAK IC 5μ:250×30mmカラムを使用した。
分取HPLCを、サンプルマネージャ、インジェクタおよびコレクタ、バイナリソルベントポンプ(モデル334)およびGilson紫外−可視光検出器(254nmおよび215nmで動作するモデル155)からなるGilson GX−281精製システムにおいて行った。25mL/分の流量で、ヘキサン/エタノール(90:10)中0.1%のDEAで溶離されるCHIRALPAK IC 5μ:250×30mmカラムを使用した。
1H NMRスペクトルを、Varian−VNMRS−400またはVarian MR−400機器において400MHzでまたはBruker Avance AV−III−600機器において600MHzで記録した。特に示されない限り、化学シフト値は、テトラメチルシランに対するppm値で表される。以下の略語またはそれらの組合せが、多様なNMR信号:br=ブロード、d=二重項、m=多重項、q=四重項、quint=五重項、s=一重項およびt=三重項について使用される。
中間体X1
酢酸(10mL)中のトリフルオロメチルフタル酸無水物(1.5g、6.9mmol)および2−アミノ−6−ピコリン(0.75g、6.9mmol)の溶液を、5時間にわたって還流状態で加熱した。室温に冷ました後、反応内容物を氷冷水に注ぎ、10分間撹拌し、その間に固体が沈殿した。この固体を、ろ過によって収集し、ジエチルエーテル(25mL)で洗浄したところ、中間体X1(1.0g、3.3mmol、48%)がオフホワイトの固体として得られた。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:8.32〜8.30(2H,m)、8.20〜8.18(1H,d,J=7.2Hz)、7.96〜7.92(1H,t,J=7.6Hz)、7.42〜7.41(1H,d,J=7.2Hz)。7.37〜7.35(1H,d,J=8.0Hz)、2.52(3H,s)。
スキーム10にしたがって合成した。発煙硫酸(30%、4mL)を、3−クロロ−2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)安息香酸(G1、0.294g、1.21mmol)に加え、得られた褐色の溶液を、2時間にわたって150℃に加熱した。0℃に冷却した後、冷MeOH(5ml)を加え、混合物を室温で0.5時間撹拌した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(20分間にわたってヘプタン中0〜100%のEtOAcの溶媒勾配)による精製により、4−クロロ−3−フルオロ−フタル酸1−メチルエステルと3−クロロ−2−フルオロ−フタル酸1−メチルエステルとの分離できない約1:1混合物(G2+G3、0.210g、0.91mmol、75%)が得られた。
1H NMR(異性体の約1:1混合物、CDCl3、600MHz)δ:10.67(2H,br s)、7.85〜7.81(1H,d,J=7.8Hz)、7.74〜7.71(1H,d,J=8.6Hz)、7.57〜7.50(2H,m)、3.96(3H,s)、3.91(3H,s)。
1H NMR(DMSO−d6、600MHz)δ:7.81〜7.78(1H,dd,J=7.6、8.7Hz)、7.72〜7.70(1H,dd,J=1.1、8.5Hz)、7.56〜7.54(1H,d,J=8.7Hz)、7.45〜7.41(1H,dd,J=7.1、8.4Hz)、6.89〜6.86(1H,d,J=7.6Hz)、2.60(3H,s)。
スキーム11にしたがって合成した。DMF(40.0mL)中のジメチル4,5−ジヨードフタレート(H1、4.0g、8.96mmol)の溶液に、CuI(5.1g、26.9mmol)、およびFSO2CF2CO2Me(13.77g、71.74mmol)を加え、混合物を80℃で18時間撹拌した。次に、混合物を氷冷水で希釈し、EtOAc(100mL)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、中間体R2(1.8g、61%)が白色の固体として得られた。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:8.18(2H,s)、3.95(6H,s)。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:8.45(2H,s)、7.84〜7.80(1H,t,J=7.6Hz)、7.31〜7.29(1H,d,J=7.6Hz)、7.23〜7.21(1H,d,J=8.0Hz)、2.64(3H,s)。
スキーム12にしたがって合成した。LiOH.H2O(50mg、1.212mmol)を、THF/H2O(1:1、6.0mL)中の中間体R2(200mg、0.606mmol)の溶液に加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。次に、THFを減圧下で除去し、粗生成物を1NのHClで酸性化し、得られた固体をろ過し、乾燥させたところ、中間体T1(140mg、77%)が白色の固体として得られた。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:13.50(2H,br)、8.29(2H,s)。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:8.53(2H,s)、7.74〜7.72(1H,d,J=8.4Hz)、7.28〜7.26(1H,d,J=8.0Hz)、2.84〜2.83(4H,m)、1.86〜1.79(4H,m)。
DIPEA(0.257g、1.99mmol)を、0℃で、DCM(15mL)中の中間体Z48(0.20g、0.66mmol)、5,6−ジメチルピリジン−2−アミン(0.097g、0.80mmol)およびHATU(0.38g、1.00mmol)の懸濁液に加えた。反応物を室温に温め、18時間撹拌してから、水でクエンチし、DCM(2×40mL)で抽出し、塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10%の酢酸エチル)によって精製したところ、中間体Y21(0.091g、0.22mmol、34%)が白色の固体として得られた。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:10.86(1H,s)、7.95〜7.93(1H,d,J=8.4Hz)、7.89〜7.88(1H,d,J=2.0Hz)、7.81〜7.79(1H,dd,J=8.4Hz、2.0Hz)、7.56〜7.54(1H,d,J=8.4Hz)、7.47〜7.45(1H,d,J=8.0Hz)、2.35(3H,s)、2.22(3H,s)、1.36(9H,s)。
EtOH(2.5mL)中の中間体Y41(250mg、0.71mmol)の溶液に、10%のパラジウム炭素(250mg)を室温で加えた。反応混合物を、H2(バルーン圧力)下で、室温で8時間撹拌させた。反応の完了の後(TLCによって監視される)、反応混合物を、セライトに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したところ、中間体Y43(100mg、0.28mmol、40%)が得られた。
1H NMR(CDCl3、400MHz)δ:8.18〜8.16(1H,d,J=7.6Hz)、8.06(1H,br s)、7.72〜7.71(1H,d,J=1.6Hz)、7.65〜7.61(1H,t,J=8.0Hz)、7.45〜7.43(1H,d,J=7.6Hz)、7.35〜7.32(1H,dd,J=1.6、8.0Hz)、6.92〜6.90(1H,d,J=7.6Hz)、2.67〜2.63(2H,t,J=7.6Hz)、2.43(3H,s)、1.72〜1.64(2H,m)、1.57(9H,s)、0.96〜0.93(3H,t,J=7.2Hz)。
H2(60psi)の雰囲気下でMeOH中の中間体Y42から合成した。
LCMS方法D:tR=3.47分間、m/z=355.10[M+H]+
DMAP(10.8g、88mmol)を、室温で、DCM(200mL)中の4−ブロモフタル酸無水物(20g、88mmol)およびt−BuOH(8.4mL、88mmol)の溶液に加えた。2時間撹拌した後、反応混合物をDCM(200mL)で希釈し、2MのHCl(150mL×2)で洗浄した。溶媒を減圧下で除去したところ、中間体Z48およびその異性体を含有する白色の固体が得られた。この混合物を、SFCによって分離したところ、中間体Z48(3.0g、10mmol、12%)が白色の固体として得られた。
1H NMR(CDCl3、400MHz)δ:7.76〜7.74(2H,m)、7.67〜7.65(1H,dd J=1.6、8.0Hz)、1.57(9H,s)。
4−トリフルオロメチルフタル酸無水物から出発して合成した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:13.72(1H,s)、8.01〜7.98(2H,m)、7.83〜7.81(1H,d,J=8.0Hz)、1.52(9H,s)。
DMF(5mL)中の中間体Z48(500mg、1.7mmol)の溶液に、DIPA(2mL)、Pd(PPh3)2Cl2(58mg、0.083mmol)およびCuI(31mg、0.17mmol)を室温で加えた。反応混合物を−78℃に冷却し、プロピンガスを20分間にわたってパージしてから、反応混合物を80℃に加熱し、16時間撹拌した。反応が完了したら(TLCによって監視される)、反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中20%のEtOAc)による精製により、中間体Z50(300mg、1.2mmol、68%)が白色の固体として得られた。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:13.30(1H,s)、7.64〜7.55(3H,m)、2.08(3H,s)、1.51(9H,s)。
DMF/水(10.0mL、4:1)中の中間体Z48(1.0g、3.3mmol)および2−イソプロペニル−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(0.80mL、6.66mmol)の溶液に、K3PO4(1.55mg、7.32mmol)およびS−Phos(34mg、0.83mmol)を室温で加え、反応混合物を、30分間にわたってアルゴンでパージした。Pd(OAc)2(93mg、0.42mmol)を加え、混合物を85℃に加熱し、22時間撹拌した。反応の完了の後(TLCによって監視される)、混合物を室温に冷まし、EtOAc(30mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。有機層を塩水溶液(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中50%のEtOAc)による精製により、中間体Z51(700mg、2.7mmol、81%)が白色の固体として得られた。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:13.15(1H,br s)、7.69〜7.68(2H,d,J=0.8Hz)、7.62(1H,s)、5.56(1H,s)、5.25(1H,s)、2.13(3H,s)、1.50(9H,s)。
LCMS方法C:tR=3.34分間、m/z=263.16[M−H]+
t−BuOH(0.170g、2.30mmol)を、0℃で、DCM(10mL)中の5,6−ジクロロイソベンゾフラン−1,3−ジオン(0.500g、2.30mmol)およびDMAP(0.281g、2.304mmol)の溶液に加えた。反応温度を室温で12時間撹拌してから、減圧下で濃縮したところ、中間体Z52(0.631g、94%)が得られた。粗生成物をさらに精製せずに使用した。
2−プロパノール(5ml)中の5,6−ジクロロイソベンゾフラン−1,3−ジオン(500mg、2.3mmol)の溶液を、18時間にわたって加熱還流させた。反応物を減圧下で濃縮したところ、中間体Z3(500mg、79%)が白色の固体として得られた。
1H NMR(DMSO、400MHz)δ:13.73(1H,s,br)、7.97(1H,s)、7.92(1H,s)、5.12〜5.06(1H,m)、1.29(6H,d,J=4.0Hz)。
MeOH(2mL)中の5,6−ジクロロイソベンゾフラン−1,3−ジオン(200mg、0.921mmol)の溶液を、18時間にわたって加熱還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、中間体Z54(200mg、87%)が白色の固体として得られた。
1H NMR(DMSO、400MHz)δ:13.77(1H,s,br)、8.00(1H,s)、7.96(1H,s)、3.81(3H,s)。
EtOH(20.0mL)中の5,6−ジクロロイソベンゾフラン−1,3−ジオン(600mg、2.76mmol)の混合物を、100℃で16時間加熱した。反応の完了の後(TLCによって監視される)、反応混合物を減圧下で濃縮したところ、中間体Z55(600mg、83%)が得られた。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:13.73(1H,br)、7.99(1H,s)、7.94(1H,s)、4.30〜4.25(2H,q,J=7.0Hz)、1.30〜1.26(3H,t,J=7.2Hz)。
トルエン(2.0mL)中の中間体R2(100mg、0.303mmol)および5,6−ジメチルピリジン−2−アミン(43mg、0.333mmol)の溶液に、トリメチルアルミニウム(トルエン中2.0M、0.29mL、0.606mmol)を0℃で加えた。反応混合物を100℃で3時間撹拌した。反応の完了の後(TLCによって監視される)、反応混合物を水でクエンチし、EtOAc(50mL)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、中間体S52(60mg、47%)が淡黄色の固体として得られた。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:11.12(1H,s)、8.35(1H,s)、8.29(1H,s)、7.91〜7.89(1H,d,J=8.0Hz)、7.59〜7.57(1H,d,J=7.6Hz)、3.82(3H,s)、2.38(3H,s)、2.23(3H,s)。
投与の後、実際に、式Aの化合物およびスキーム1で表されるタイプ1の合成と同様の方法で、タイプXの中間体が生体内で転化されて、式Aの化合物が得られることから、タイプXの中間体が、式[A]の化合物のプロドラッグとして機能し得ることが理解されよう。置換基A≠Bである場合、2つの異性体1および1aの混合物が得られることが理解されよう。B=Hである場合、異性体1のみが、本発明の主題であり、別の異性体1aは、本発明の主題でない。A=Bである場合、単一の化合物のみが得られる。
実施例1:N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
水酸化リチウム一水和物(0.27g、6.5mmol)を、THF/H2O(1:1、10ml)中の中間体X1(1.0g、3.3mmol)の懸濁液に加え、混合物を室温で1時間撹拌した。次に、反応物を飽和クエン酸溶液で酸性化し、得られた沈殿物をろ過し、ジエチルエーテル(20mL)で洗浄した。固体を減圧下で乾燥させたところ、生成物異性体の混合物が白色の固体として得られた。分取HPLC(方法1)による異性体の分離により、表題化合物(0.075g、0.23mmol、7%)が白色の固体として得られた。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:13.51(1H,s)、10.96(1H,s)、8.12(1H,s)、8.01〜7.98(2H,m)、7.75〜7.69(2H,m)、7.02〜7.00(1H,d,J=7.6Hz)、2.40(3H,s)。
LCMS方法A:tR=0.46分間、m/z=325.1[M+H]+
中間体X2から
エタノール/水(2:1)中の水酸化ナトリウムを用いて合成した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:10.80(1H,br s)、7.95〜7.94(2H,m)、7.83〜7.80(1H,dd,J=8.4、2.0Hz)、7.72〜7.68(1H,t,J=7.8Hz)、7.48〜7.46(1H,d,J=8.0Hz)、7.00〜6.98(1H,d,J=7.2Hz)、2.39(3H,s)。
LCMS方法A:tR=0.41分間、m/z=335.0[M+H]+
中間体X3から
MeOH/水(2:1)中の水酸化ナトリウムを用いて合成した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:12.87(1H,br s)、10.70(1H,s)、7.97〜7.95(1H,d,J=8.4Hz)、7.70〜7.66(1H,t,J=7.8Hz)、7.63(1H,s)、7.40(2H,s)、6.98〜6.97(1H,d,J=7.2Hz)、2.39(6H,s)。
LCMS方法A:tR=0.36分間、m/z=271.2[M+H]+
中間体X4から
MeOH/水(2:1)中の水酸化ナトリウムを用いて合成した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:13.32(1H,br s)、10.89(1H,s)、7.97〜7.95(1H,d,J=7.2Hz)、7.82〜7.81(1H,d,J=2.0Hz)7.72〜7.67(2H,m)、7.55〜7.53(1H,d,J=8.4Hz)、7.00〜6.98(1H,d,J=7.6Hz)、2.40(3H,s)。
LCMS方法A:tR=0.39分間、m/z=291.1[M+H]+
中間体X5から
THF/水(1:1)中の水酸化リチウム一水和物を用いて合成した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:13.48(1H,s)、10.97(1H,s)、8.00(1H,s)、7.97〜7.95(1H,d,J=8.0Hz)、7.85(1H,s)、7.72〜7.68(1H,t,J=8.0Hz)、7.01〜6.99(1H,d,J=7.6Hz)、2.40(3H,s)。
LCMS方法A:tR=0.51分間、m/z=325.0[M+H]+
中間体X6から
THF/水(1:1)中の水酸化リチウム一水和物を用いて合成した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:13.55(1H,br s)、12.19(1H,br s)、8.06〜8.04(1H,d,J=2.1Hz)、7.91〜7.88(1H,dd,J=8.2、2.1Hz)、7.51〜7.49(1H,d,J=8.2Hz)、2.65〜2.61(2H,m)、2.53〜2.49(2H,m)、1.80〜1.74(4H,m)。
LCMS方法B:tR=1.71分間、m/z=403.3[M−H]+
中間体X7から
THF/水(1:1)中の水酸化リチウム一水和物を用いて合成した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:13.48(1H,br s)、10.87(1H,s)、8.10(1H,s)、8.00〜7.98(1H,d,J=7.6Hz)、7.91〜7.89(1H,d,J=8.4Hz)、7.74〜7.72(1H,d,J=7.6Hz)、7.56〜7.54(1H,d,J=8.4Hz)、2.35(3H,s)、2.22(3H,s)。
LCMS方法A:tR=0.46分間、m/z=339.1[M+H]+
中間体X8から
THF/水(1:1)中の水酸化リチウム一水和物を用いて合成した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:13.53(1H,br s)、10.94(1H,s)、8.19〜8.17(1H,d,J=4.8Hz)、8.13(1H,s)、8.03〜8.01(2H,m)、7.76〜7.74(1H,d,J=7.6Hz)、7.00〜6.98(1H,d,J=4.8Hz)、2.35(3H,s)。
LCMS方法A:tR=0.42分間、m/z=325.1[M+H]+
中間体X9から
THF/水(1:1)中の水酸化リチウム一水和物を用いて合成した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:13.80(1H,br,s)、10.89(1H,s)、8.34〜8.33(1H,d,J=6.0Hz)、8.17(1H,s)、8.08〜8.06(1H,d,J=8.0Hz)、7.83〜7.81(1H,d,J=8.0Hz)、7.54(1H,s)、7.42〜7.41(1H,d,J=4.4Hz)、2.44(3H,s)。
LCMS方法A:tR=0.40分間、m/z=325.1[M+H]+
中間体X10から
THF/水(1:1)中の水酸化リチウム一水和物を用いて合成した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:13.50(1H,s)、10.93(1H,s)、8.19〜8.17(1H,d,J=4.8Hz)、8.02(2H,s)、7.86(1H,s)、6.99〜6.98(1H,d,J=4.8Hz)、2.40(3H,s)。
LCMS方法A:tR=0.46分間、m/z=325.0[M+H]+
中間体X11から
THF/水(1:1)中の水酸化リチウム一水和物を用いて合成した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:13.46(1H,br s)、10.84(1H,s)、7.99(1H,s)、7.89〜7.87(1H,d,J=8.4Hz)、7.83(1H,s)、7.55〜7.53(1H,d,J=8.4Hz)、2.35(3H,s)、2.22(3H,s)。
LCMS方法A:tR=0.50分間、m/z=339.1[M+H]+
中間体X12から
THF/H2O(1:1)中の水酸化リチウム一水和物を用いて合成した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:13.66(1H,br s)、10.96(1H,s)、8.34〜8.33(1H,d,J=6.0Hz)、8.06(1H,s)、7.95(1H,s)、7.52(1H,s)、7.41〜7.40(1H,d,J=4.4Hz)、2.49(3H,s)。
LCMS方法A:tR=0.45分間、m/z=325.0[M+H]+
中間体X13から
THF/水(1:1)中の水酸化リチウム一水和物を用いて合成した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:13.61(1H,s)、11.38(1H,s)、8.61〜8.59(1H,d,J=5.6Hz)、8.04(1H,s)、7.95〜7.93(1H,d,J=5.2Hz)、7.91(1H,s)、2.51(3H,s)。
LCMS方法A:tR=0.46分間、m/z=326.0[M+H]+
中間体X14から
THF/水(1:1)中の水酸化リチウム一水和物を用いて合成した。
1H NMR(DMSO−d6、600MHz)δ:11.11(1H,s)、7.92〜7.89(1H,d,J=8.6Hz)、7.82〜7.78(1H,t,J=7.5Hz)、7.74〜7.70(1H,t,J=7.5Hz)、7.63〜7.59(1H,d,J=9.7Hz)、7.06〜7.03(1H,d,J=7.5Hz)、2.43(3H,s)。
LCMS方法A:tR=0.37分間、m/z=309.1[M+H]+
中間体X15から
THF/水(1:1)中の水酸化リチウム一水和物を用いて合成した。
1H NMR(DMSO−d6、600MHz)δ:12.77(1H,br s)、10.67(1H,s)、8.00〜7.95(1H,br d,J=7.0Hz)、7.71〜7.67(1H,t,J=7.0Hz)、7.62(1H,s)、7.28(1H,s)、6.99〜6.96(1H,d,J=7.0Hz)、2.40(3H,s)、2.29(6H,s)。
LCMS方法A:tR=0.41分間、m/z=285.2[M+H]+
中間体X16から
THF/H2O(1:1)中の水酸化リチウム一水和物を用いて合成した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:13.65(1H,s)、11.20(1H,s)、8.79(1H,s)、8.55〜8.54(1H,d,J=1.6Hz)、8.14(1H,s)、8.07〜8.05(1H,dd,J=8.0、1.2Hz)、7.81〜7.79(1H,d,J=8.0Hz)。
LCMS方法A:tR=0.69分間、m/z=413.0[M+H]+
中間体X17から
THF/H2O(1:1)中の水酸化リチウム一水和物を用いて合成した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:13.51(1H,br s)、11.10(1H,s)、8.39〜8.38(1H,d,J=3.2Hz)、8.13(1H,s)7.99〜7.97(1H,d,J=8.0Hz)、7.64〜7.62(1H,d,J=8.0Hz)、7.00〜6.99(1H,d,J=4.4Hz)、2.22(3H,s)。
LCMS方法A:tR=0.48分間、m/z=326.1[M+H]+
中間体X18から
THF/H2O(1:1)中の水酸化リチウム一水和物を用いて合成した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:13.58(1H,br s)、11.17(1H,s)、9.09(1H,s)、8.13(1H,s)、8.04〜8.02(1H,d,J=8.0Hz)、7.79〜7.77(1H,d,J=8.0Hz)、2.46(3H,s)、2.43(3H,s)。
LCMS方法A:tR=0.54分間、m/z=340.1[M+H]+
アセトン(140mL)中の5−ブロモ−イソベンゾフラン−1,3−ジオン(1.0g、4.42mmol)および2−アミノ−5−ピコリン(0.41g、4.42mmol)の溶液を、2時間にわたって還流状態で加熱した。室温に冷ました後、溶媒を減圧下で除去し、異性体の得られた混合物を、分取HPLC(方法2)によって分離したところ、表題化合物(0.060g、0.18mmol、4%)が白色の固体として得られた。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:13.33(1H,br s)、10.85(1H,s)、8.15(1H,br,s)、8.06〜8.04(1H,d,J=8.0Hz)、7.96〜7.95(1H,d,J=1.6Hz)、7.83〜7.81(1H,dd,J=2.0、8.0Hz)7.65〜7.63(1H,d,J=6.0Hz)、7.49〜7.47(1H,d,J=8.4)、2.26(3H,s)。
LCMS方法A:tR=0.40分間、m/z=335.0[M+H]+
2−アミノ−5−クロロピリジンを用いて合成した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:13.40(1H,br s)、11.19(1H,br s)、8.39〜8.38(1H,d,J=2.4Hz)、8.20〜8.18(1H,d,J=8.4Hz)、7.98〜7.93(2H,m)、7.85〜7.83(1H,d,J=8.0Hz)、7.52〜7.50(1H,d,J=8.4Hz)。
LCMS方法A:tR=0.59分間、m/z=354.9[M+H]+
2−アミノ−ピリジンを用いて合成した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:13.36(1H,br s)、10.92(1H,s)、8.33〜8.32(1H,d,J=3.6Hz)、8.16〜8.14(1H,d,J=8.0Hz)、7.98〜7.97(1H,d,J=2.0Hz)、7.85〜7.80(2H,m)、7.50〜7.48(1H,d,J=8.0Hz)、7.15〜7.12(1H,dd,J=4.8、6.4Hz)。
LCMS方法A:tR=0.38分間、m/z=321.0[M+H]+
2−アミノ−6−クロロピリジンを用いて合成した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:13.41(1H,br s)、11.25(1H,s)、8.15〜8.13(1H,d,J=7.6Hz)、7.98〜7.98(1H,d,J=1.6Hz)、7.91〜7.79(2H,m)、7.51〜7.49(1H,d,J=8.0Hz)、7.25〜7.23(1H,d,J=7.6Hz)。
LCMS方法A:tR=0.60分間、m/z=354.9[M+H]+
TFA/DCM(1:1、2mL)中の中間体Y21(0.090g、0.22mmol)の溶液を、室温で4時間撹拌した。完全な反応の後(TLCによって監視される)、反応混合物を減圧下で濃縮したところ、固体が得られ、それを、ジエチルエーテル(6×9mL)で洗浄したところ、表題化合物(0.045g、0.13mmol、59%)が白色の固体として得られた。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:13.29(1H,br s)、10.75(1H,s)、7.95〜7.94(1H,d,J=2.0Hz)、7.89〜7.87(1H,d,J=8.4Hz)、7.82〜7.79(1H,dd,J=8.0、1.6Hz)、7.54〜7.52(1H,d,J=8.0Hz)、7.47〜7.45(1H,d,J=8.4Hz)、2.35(3H,s)、2.21(3H,s)。
LCMS方法A:tR=0.41分間、m/z=348.9[M+H]+
中間体Y22から
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:13.51(1H,s)、10.96(1H,s)、8.12(1H,s)、8.01〜7.98(2H,m)、7.75〜7.69(2H,m)、7.02〜7.00(1H,d,J=7.6Hz)、2.40(3H,s)。
LCMS方法A:tR=0.46分間、m/z=325.1[M+H]+
中間体Y23から
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:13.31(1H,br s)、10.86(1H,s)、7.95(2H,m)、7.82〜7.70(2H,m)、7.48〜7.46(1H,d,J=8.0Hz)、7.00〜6.98(1H,d,J=6.8Hz)、2.39(3H,s)。
LCMS方法A:tR=0.41分間、m/z=335.0[M+H]+
中間体Y24から
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:13.34(1H,br s)、10.84(1H,s)、8.18〜8.17(1H,d,J=4.8Hz)、8.01(1H,s)、7.97〜7.96(1H,d,J=2.0Hz)、7.84〜7.82(1H,dd,J=2.0、8.4Hz)7.48〜7.46(1H,d,J=8.4Hz)、6.98〜6.97(1H,d,J=4.8)、2.34(3H,s)。
LCMS方法A:tR=0.37分間、m/z=335.0[M+H]+
中間体Y25から
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:14.20(1H,br s)、11.33(1H,s)、8.52〜8.50(1H,d,J=6.4Hz)、8.07〜8.07(1H,d,J=1.6Hz)、7.96〜7.94(1H,dd,J=1.6、8.0Hz)、7.83(1H,s)、7.72〜7.70(1H,d,J=8.4Hz)、7.60〜7.57(1H,d,J=8.0Hz)、2.58(3H,s)。
LCMS方法A:tR=0.36分間、m/z=335.0[M+H]+
中間体Y26から
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:13.47(1H,br s)、10.60(1H,s)、8.81〜8.80(1H,d,J=2.4Hz)、8.31〜8.30(1H,dd,J=4.8、1.2Hz)、8.11〜8.09(1H,d,J=8.8Hz)、8.02〜8.01(1H,d,J=2.0Hz)、7.91〜7.88(1H,dd,J=8.0、2.0Hz)、7.57〜7.55(1H,d,J=8.0Hz)、7.41〜7.38(1H,dd,J=8.4、4.8Hz)。
LCMS方法A:tR=0.33分間、m/z=321.0[M+H]+
中間体Y27から
1H NMR(DMSO、400MHz)δ:10.63(1H,br s)、8.28(1H,s)、7.96〜7.95(1H,d,J=1.6Hz)、7.88〜7.86(1H,dd,J=1.6、8.0Hz)、7.79〜7.77(1H,d,J=6.8Hz)、7.57〜7.55(1H,d,J=8.4Hz)、7.29〜7.26(1H,t,J=5.2Hz)、2.30(3H,s)。
LCMS方法A:tR=0.36分間、m/z=335.0[M+H]+
中間体Y28から
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:13.43(1H,br s)、12.66(1H,s)、7.99〜7.98(1H,d,J=2.0Hz)、7.87〜7.84(1H,dd,J=8.0、2.0Hz)、7.56〜7.54(1H,d,J=8.4Hz)、6.81〜6.81(1H,d,J=0.8Hz)、2.27(3H,s)。
LCMS方法A:tR=0.52分間、m/z=341.0[M+H]+
中間体Y29から
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:13.40(1H,br s)、11.27(1H,s)、8.39(2H,m)、7.99〜7.92(2H,m)、7.87〜7.84(1H,dd,J=2.0、8.4Hz)、7.80〜7.50(4H,m)。
LCMS方法A:tR=0.51分間、m/z=370.9[M+H]+
中間体Y30から
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:13.40(1H,br s)、11.6(1H,s)、8.17〜8.12(2H,m)、7.98〜7.97(1H,d,J=2.0Hz)、7.85〜7.83(1H,dd,J=1.6、8.0Hz)、7.53〜7.50(1H,d,J=8.4Hz)。
LCMS方法A:tR=0.68分間、m/z=388.8[M+H]+
中間体Y31から
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:10.49(1H,s)、8.67〜8.66(1H,d,J=2.4Hz)、8.00〜7.95(2H,m)、7.89〜7.87(1H,dd,J=2.0、8.0Hz)7.55〜7.53(1H,d,J=8.0Hz)、7.24〜7.22(1H,d,J=8.4Hz)、2.49(3H,s)。
LCMS方法A:tR=0.34分間、m/z=335.0 M+H]+
中間体Y32から
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:13.42(1H,br s)、11.45(1H,s)、8.27〜8.25(1H,d,J=9.2Hz)、8.00〜7.99(1H,d,J=2.0Hz)、7.87〜7.85(1H,dd,J=8.0、2.0Hz)、7.61〜7.59(1H,d,J=8.8Hz)、7.54〜7.52(1H,d,J=8.4Hz)、2.49(3H,s)。
LCMS方法A:tR=0.39分間、m/z=336.0[M+H]+
中間体Y33から
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:13.29(1H,br,s)、10.79(1H,s)、7.94(1H,s)、7.82〜7.80(2H,d,J=8.4Hz)、7.46〜7.44(1H,d,J=7.6Hz)、6.84(1H,s)、2.34(3H,s)、2.29(3H,s)
LCMS方法A:tR=0.40分間、m/z=348.9[M+H]+
中間体Y34から
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:13.40(1H,br s)、11.41(1H,s)、8.59〜8.58(1H,d,J=5.6Hz)、7.98〜7.94(2H,m)、7.85〜7.83(1H,dd,J=1.6、8.0Hz)、7.51〜7.49(1H,d,J=8.0Hz)、2.51(3H,s)。
LCMS方法A:tR=0.38分間、m/z=336.0[M+H]+
中間体Y35から
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:13.46(1H,s)、11.28(1H,s)、8.74(1H,s)、8.04(1H,s)、8.00(1H,s)、7.87〜8.85(1H,d,J=7.6Hz)、7.51〜7.49(1H,d,J=8.0Hz)、2.46(3H,s)。
LCMS方法A:tR=0.41分間、m/z=336.0[M+H]+
中間体Y36から
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:13.69(1H,br s)、10.78(1H,s)、8.18(1H,s)、8.09〜8.05(2H,t,J=7.2Hz)、7.82〜7.80(1H,d,J=8.0Hz)、7.17(1H,s)、7.15〜7.14(1H,d,J=5.6Hz)、3.83(3H,s)。
LCMS方法A:tR=0.45分間、m/z=341.1[M+H]+
中間体Y37から
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:13.55(1H,br s)、10.84(1H,s)、8.14(1H,s)、8.01〜8.03(1H,d,J=8.0Hz)、7.76〜7.72(3H,m)、6.56〜6.55(1H,d,J=6.8Hz)、3.81(3H,s)。
LCMS方法A:tR=0.62分間、m/z=341.1[M+H]+
中間体Y38から
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:13.55(1H,br s)、9.11〜9.08(1H,t,J=6.0Hz)、8.51〜8.50(1H,d,J=4.0Hz)、8.07(1H,s)、8.02〜8.00(1H,d,J=8.0Hz)、7.79〜7.73(2H,m)、7.53〜7.51(1H,d,J=7.6Hz)、7.29〜7.26(1H,q,J=4.0Hz)、4.54〜4.53(2H,d,J=6.4Hz)。
LCMS方法A:tR=0.35分間 m/z=325.1[M+H]+
中間体Y39から
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:13.62(1H,s)、9.10〜9.07(1H,t,J=6.0Hz)、8.52〜8.51(2H,d,J=5.6Hz)、8.08(1H,s)、8.02〜8.00(1H,d,J=8.0Hz)、7.74〜7.72(1H,d,J=8.0Hz)、7.43〜7.41(2H,d,J=5.6Hz)、4.49〜4.47(2H,d,J=6.0Hz)。
LCMS方法450:tR=0.34分間、m/z=325.1[M+H]+
中間体Y40から
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:9.12〜9.10(1H,t,J=5.8Hz)、8.72(1H,s)、8.64〜8.62(1H,d,J=4.4Hz)、8.14〜8.12(1H,d,J=8.0Hz)、8.08(1H,s)、8.02〜8.00(1H,d,J=7.6Hz)、7.73〜7.71(1H,d,J=8.0Hz)、7.67〜7.63(1H,q,J=4.4Hz)、4.56〜4.54(2H,d,J=6.0Hz)。
LCMS方法A:tR=0.34分間、m/z=325.1[M+H]+
中間体Y43から
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:12.88(1H,br s)、10.70(1H,s)、7.97〜7.95(1H,d,J=8.0Hz)、7.70〜7.66(1H,t,J=7.8Hz)、7.63(1H,s)、7.42(2H,s)、6.98〜6.97(1H,d,J=7.6Hz)、2.66〜2.62(2H,t,J=7.8Hz)、2.39(3H,s)、1.66〜1.57(2H,m)、0.92〜0.89(3H,t,J=7.2Hz)。
LCMS方法A:tR=0.48分間、m/z=299.1[M+H]+
中間体Y42から
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:10.81(1H,s)、7.96〜7.95(1H,m)、7.90(1H,s)、7.74〜7.69(2H,m)、7.51〜7.49(1H,d,J=8Hz)、7.01〜6.99(1H,d,J=6.8Hz)、5.55(1H,s)、5.23(1H,s)、2.40(3H,s)、2.15(3H,s)。
LCMS方法A:tR=0.45分間、m/z=297.2[M+H]+
中間体Y47から
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:12.90(1H,br s)、10.70(1H,s)、7.96〜7.94(1H,d,J=8.0Hz)、7.70〜7.66(2H,t,J=7.8Hz)、7.49〜7.43(2H,m)、6.98〜6.96(1H,d,J=7.6Hz)、3.17〜2.96(1H,m)、2.39(3H,s)、1.24(6H,d,J=8.8Hz)。
LCMS方法A:tR=0.47分間、m/z=299.2[M+H]+
中間体Y44から
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:11.52(1H,s)、8.65〜8.63(1H,d,J=5.6Hz)、8.15(1H,s)、8.06〜8.04(1H,d,J=8.0Hz)、8.01〜8.00(1H,d,J=5.2Hz)、7.79〜7.77(1H,d,J=7.6Hz)、2.53(3H,s)。
LCMS方法A:tR=0.43分間、m/z=326.1[M+H]+
中間体Y45から
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:13.44(1H,br s)、10.97(1H,s)、8.21(1H,s)、8.12(1H,s)、7.97〜7.96(1H,d,J=7.2Hz)、7.62〜7.60(1H,d,J=8.0Hz)、2.17(3H,br s)、2.10(3H,s)。
LCMS方法A:tR=0.51分間、m/z=340.1[M+H]+
中間体Y46から
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:13.49〜13.46(1H,d,J=10Hz)、10.92(1H,s)、8.10(1H,s)、8.00〜7.98(1H,d,J=7.6Hz)、7.92〜7.90(1H,d,J=7.6Hz)、7.74〜7.72(1H,d,J=7.6Hz)、7.50〜7.48(1H,d,J=8.0Hz)、2.72〜2.60(4H,m)、1.81〜1.73(4H,m)。
LCMS方法A:tR=0.51分間、m/z=365.1[M+H]+
中間体X19から
THF/H2O(1:1)中の水酸化リチウム一水和物を用いて合成した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:14.0(1H,s,br)、11.29(1H,s)、8.33(1H,s)、8.23(1H,s)、7.98(1H,s)7.75〜7.71(1H,t,J=8.0Hz)、7.039〜7.021(1H,d,J=7.2Hz)、2.41(3H,s)。
LCMS方法A:tR=0.61分間、m/z=392.9[M+H]+
中間体X20から
THF/H2O(1:1)中の水酸化リチウム一水和物を用いて合成した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:13.90(1H,br)、11.05(1H,s)、8.33(1H,s)、8.20(1H,s)、7.92〜7.90(1H,d,J=8.4Hz)、7.52〜7.50(1H,d,J=8.0Hz)、2.72〜2.71(4H,m)、1.76〜1.74(4H,m)。
LCMS方法A:tR=0.66分間、m/z=433.1[M+H]+
中間体S52から
LiOH.H2O(12mg、0.285mmol)を、THF/H2O(1:1)(3.0mL)中の中間体S52(60mg、0.142mmol)の溶液に加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次に、THFを減圧下で除去し、粗材料を1NのHClで酸性化した。得られた固体をろ過し、ペンタンで洗浄し、減圧下で乾燥させたところ、表題化合物(45mg、78%)が白色の固体として得られた。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:11.41(1H,s)、8.30(1H,s)、8.23(1H,s)、7.92〜7.90(1H,d,J=7.2Hz)、7.57〜7.55(1H,d,J=8.4Hz)、2.36(3H,s)、2.22(3H,s)。
LCMS方法A:tR=0.61分間、m/z=407.0[M+H]+
中間体T1から
DCM(3.0mL)中の中間体T1(100mg、0.331mmol)および2−メチルピリミジン−4−アミン(36mg、0.331mmol)の溶液に、HATU(188mg、0.496mmol)およびDIPEA(0.18mL、0.993mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応の完了の後(TLCによって監視される)、反応混合物を、水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、表題化合物(100mg、77%)が白色の固体として得られた。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:14.07(1H,br)、11.61(1H,s)、8.63〜8.62(1H,d,J=6.0Hz)、8.36(1H,s)、8.30(1H,s)、7.95(1H,s)、2.49(3H,s)。
LCMS方法A:tR=0.55分間、m/z=393.9[M+H]+
中間体Y48から
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:14.0(1H,br)、11.56(1H,s)、8.23(1H,s)、8.16〜8.14(1H,d,J=8.0Hz)、7.87〜7.85(1H,d,J=8.0Hz)、7.73(2H,s)、2.61(6H,s)。
LCMS方法A:tR=0.42分間、m/z=339.0[M+H]+
Q99425およびC末端6xHisタグのプロペプチド(34〜77)を含むヒトソルチリン細胞外ドメイン(78〜755)を、エピソーム発現ベクターpCEP−PUを用いて、HEK 293細胞中で発現させた。発現されたソルチリン−細胞外ドメインを、製造業者の使用説明書にしたがって、Ni2+ NTA−アガロース(Qiagen)カラム上の培地から精製した。
SPAに基づくアッセイ形式を用いて、hソルチリンへの3H−ニューロテンシン結合の置換を測定することによって、化合物の親和性を測定した。
SPAに基づくアッセイ形式を用いて、mソルチリンへの3H−ニューロテンシン結合の置換を測定することによって、化合物の親和性を測定した。
ホモジニアス時間分解蛍光技術を用いて、ソルチリンに対するproNGFのプロパートの結合を測定することによって、ソルチリンに対するproNGFの阻害を測定した。proNGFのプロパートを、GSTタグに融合し、ソルチリンを、Hisで標識した。ユウロピウム標識GST抗体およびXL665標識His抗体を用いて、his−ソルチリンに対するpro−GSTの結合を検出した。タンパク質が互いに相互作用して、標識抗体を近接させると、信号が生成される。
ホモジニアス時間分解蛍光技術を用いて、his−ソルチリンに対するproNGFのプログラニュリンの結合を測定することによって、ソルチリンに対するプログラニュリンの阻害を測定した。ユウロピウム標識プログラニュリン抗体およびXL665標識His抗体を用いて、his−ソルチリンに対するプログラニュリンの結合を検出した。タンパク質が互いに相互作用して、標識抗体を近接させると、信号が生成される。
HEK293細胞をヒトソルチリン発現ベクターでトランスフェクトした後、適切な選択薬剤(selection agent)とともに数回継代することによって、ヒトソルチリン(S−18)を発現する安定細胞株を生成した。
(対照またはソルチリン発現プラスミドで)トランスフェクトされたHEK 293細胞またはヒトソルチリン(S−18)を発現する安定HEK293細胞を、このアッセイに使用した。細胞をトリプシン処理し、96ウェルプレート中で平板培養する。一時的にトランスフェクトされた細胞の場合、それらを、96ウェルプレート中でのトランスフェクションの24時間後に平板培養した。翌日、培地を完全に交換し、試験化合物を、30分間にわたって細胞に加えた後、60分間にわたってPGRNを加えた。試験の最後(1.5時間後)に、細胞を固定し、ソルチリンおよびプログラニュリンに対して染色した。全ての染色されたプレートを、Cellomics Array Scan(Thermo Fischer)によって分析し、PGRNおよびソルチリンに対する平均染色強度を、各ウェル中の細胞当たりで計算する。
本発明は以下の態様を含み得る。
[1]
式A
R1が、HまたはFを表し、
R2が、ハロゲン、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニルまたはC 1 〜C 6 ハロゲン化アルキルを表し、
R3が、ハロゲン、H、C 1 〜C 6 アルキルまたはC 1 〜C 6 ハロゲン化アルキルを表し、
Lが、直接結合であるかまたはCH 2 を表し、
R4が、1つまたは2つのヘテロ原子を有する5〜6員複素芳香族単環式環または1つまたは2つのヘテロ原子を有する8〜10員二環式複素環を表し、前記複素芳香族または二環式環が、C≡N、1つまたは2つのC 1 〜C 3 アルキル、1つまたは2つのハロゲン化アルキル、1つまたは2つのC 1 〜C 3 アルコキシまたは1つまたは2つのハロゲンで置換されていてもよい)
の化合物であって、
ただし、5−メチル−2−[[(4−メチル−2−チアゾリル)アミノ]カルボニル]ではない化合物、
およびその薬学的に許容できる塩またはプロドラッグ。
[2]
前記二環式環が、飽和または不飽和の炭素環または複素環に縮合された複素芳香環を含む、請求項1に記載の化合物。
[3]
R4が、C≡N、1つまたは2つのC 1 〜C 3 アルキル、1つまたは2つのハロゲン化アルキル、1つまたは2つのC 1 〜C 3 アルコキシまたは1つまたは2つのハロゲンで任
意選択的に置換される
* が、結合点を表す)
を含む群から選択される、請求項1に記載の化合物。
[4]
前記ハロゲン化アルキルがCF 3 である、請求項1に記載の化合物。
[5]
R2が、Cl、BrまたはCF 3 であり、R3が、HまたはClである、請求項1に記載の化合物。
[6]
R4が、
AおよびBがそれぞれ、独立して、H、C 1 〜C 3 アルキルを表し、または
AおよびBが、それらが結合される前記炭素原子と一緒に、5員、6員または7員の炭素環式飽和または不飽和環を形成し、
* が、結合点を表す)である、請求項1に記載の化合物。
[7]
R4が、C≡N、1つまたは2つのC 1 〜C 3 アルキル、1つまたは2つのハロゲン化アルキル、1つまたは2つのC 1 〜C 3 アルコキシまたは1つまたは2つのハロゲンで任意選択的に置換される
を含む群から選択される、請求項1に記載の化合物。
[8]
N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
5−ブロモ−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸
5−メチル−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸
5−クロロ−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸
4,5−ジクロロ−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸
5−ブロモ−N−(3−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2イル)−フタルアミド酸
N−(5,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
N−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
N−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
4,5−ジクロロ−N−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸
4,5−ジクロロ−N−(5,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸
4,5−ジクロロ−N−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フタルアミド酸
4,5−ジクロロ−N−(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−フタルアミド酸
5−クロロ−6−フルオロ−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸
4,5−ジメチル−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸
2−((3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−5−(トリフルオロメチル)安息香酸
2−((4−メチルピリミジン−2−イル)カルバモイル)−5−(トリフルオロメチル)安息香酸
2−((5,6−ジメチルピラジン−2−イル)カルバモイル)−5−(トリフルオロメチル)安息香酸
5−ブロモ−N−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸
5−ブロモ−N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸
5−ブロモ−N−ピリジン−2−イル−フタルアミド酸
5−ブロモ−N−(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸
5−ブロモ−N−(5,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸
5−ブロモ−N−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸
5−ブロモ−N−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フタルアミド酸
5−ブロモ−N−ピリジン−3−イル)−フタルアミド酸
5−ブロモ−N−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸
5−ブロモ−N−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−フタルアミド酸
5−ブロモ−N−キノリン−2−イル−フタルアミド酸
5−ブロモ−N−(5,6−ジクロロ−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸
5−ブロモ−N−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−フタルアミド酸
5−ブロモ−N−(6−メチル−ピリダジン−3−イル)−フタルアミド酸
5−ブロモ−N−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸
5−ブロモ−N−(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−フタルアミド酸
5−ブロモ−N−(6−メチル−ピリミジン−4−イル)−フタルアミド酸
N−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
N−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
N−ピリジン−2−イルメチル−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
N−ピリジン−4−イルメチル−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
N−ピリジン−3−イルメチル−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−5−プロピル−フタルアミド酸
N5−イソプロペニル−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸
N5−イソプロピル−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸
2−((2−メチルピリミジン−4−イル)カルバモイル)−5−(トリフルオロメチル)安息香酸
2−((4,5−ジメチルピリミジン−2−イル)カルバモイル)−5−(トリフルオロメチル)安息香酸
2−((5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2−イル)カルバモイル)−5−(トリフルオロメチル)安息香酸
2−((6−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル)−4,5−ビス(トリフルオロメチル)安息香酸
2−((5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2−イル)カルバモイル)−4,5−ビス(トリフルオロメチル)安息香酸
2−((5,6−ジメチルピリジン−2−イル)カルバモイル)−4,5−ビス(トリフルオロメチル)安息香酸
2−((2−メチルピリミジン−4−イル)カルバモイル)−4,5−ビス(トリフルオロメチル)安息香酸
2−((2,6−ジメチルピリジン−4−イル)カルバモイル)−5−(トリフルオロメチル)安息香酸
またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを含む群から選択される、請求項1に記載の化合物。
[9]
先行請求項のいずれか一項に記載の化合物と、1つまたは複数の薬学的に許容できる担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
[10]
治療に使用するための、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物または医薬組成物。
[11]
神経変性疾患、精神疾患、運動ニューロン疾患、末梢神経障害、疼痛、神経炎症またはアテローム性動脈硬化症の治療のための方法に使用するための、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物または医薬組成物。
[12]
アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、外傷性脳損傷、網膜変性症、光誘発光受容体変性、てんかん、双極性障害、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭葉変性症、脊髄性筋萎縮症、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、急性および慢性の疼痛、定着した疼痛の予防および治療、神経因性疼痛、腰痛、術後疼痛、炎症性疼痛、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、アテローム性動脈硬化症および多発性硬化症の治療のための方法に使用する
ための、請求項11に記載の化合物または医薬組成物。
[13]
請求項10〜12のいずれか一項に記載の疾患または障害の治療のための薬剤の製造における先行請求項のいずれか一項に記載の化合物または医薬組成物の使用。
[14]
治療的に有効な量の請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物または医薬組成物の投与を含む、請求項11〜12のいずれか一項に記載の疾患または障害の治療のための方法。
[15]
式B
nが、0または1であり、
R5が、HまたはFを表し、
R6が、ハロゲン、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニルまたはC 1 〜C 6 ハロゲン化アルキルを表し、
R7が、ハロゲン、H、C 1 〜C 6 アルキルまたはC 1 〜C 6 ハロゲン化アルキルを表し、
R8が、1つまたは2つのヘテロ原子を有する5〜6員複素芳香族単環式環または1つまたは2つのヘテロ原子を有する8〜10員二環式複素環を表し、前記複素芳香族または二環式環が、C≡N、1つまたは2つのC 1 〜C 3 アルキル、1つまたは2つのハロゲン化アルキル、1つまたは2つのC 1 〜C 3 アルコキシまたは1つまたは2つのハロゲンで置換されていてもよい)で表されるプロドラッグ、
およびその薬学的に許容できる塩。
[16]
R6が、CH 3 、Br、ClまたはCF 3 を表し、R7が、HまたはClを表す、請求項15に記載のプロドラッグ。
[17]
R5がHであり、R6およびR7が同一である、請求項15に記載のプロドラッグ。
[18]
R8が、
[19]
2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−イソインドール−1,3−ジオン
5−ブロモ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−イソインドール−1,3−ジオン
5−メチル−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−イソインドール−1,3−ジオン
5−クロロ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−イソインドール−1,3−ジオン
5,6−ジクロロ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−イソインドール−1,3−ジオン
2−(5−ブロモ−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボニトリル
2−(5,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−イソインドール−1,3−ジオン
2−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−イソインドール−1,3−ジオン
2−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−5−トリフルオロメチル−イソインドール−1,3−ジオン
5,6−ジクロロ−2−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−イソインドール−1,3−ジオン
5,6−ジクロロ−2−(5,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−イソインドール−1,3−ジオン
5,6−ジクロロ−2−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−イソインドール−1,3−ジオン
5,6−ジクロロ−2−(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−イソインドール−1,3−ジオン
5−クロロ−4−フルオロ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−イソインドール−1,3−ジオン
5,6−ジメチル−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−イソインドール−1,3−ジオン
2−(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−イソインドール−1,3−ジオン
2−(4−メチル−ピリミジン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−イソインドール−1,3−ジオン
2−(5,6−ジメチル−ピラジン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−イソインドール−1,3−ジオン
2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6−ビス−トリフルオロメチル−イソインドール−1,3−ジオン
2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−2−イル)−5,6−ビス−トリフルオロメチル−イソインドール−1,3−ジオン
またはその薬学的に許容できる塩
を含む群から選択される、請求項15に記載のプロドラッグ。
[20]
式C
R9が、C 1 〜C 6 アルキルを表し、
R10が、ハロゲン、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニルまたはC 1 〜C 6 ハロゲン化アルキルを表し、
R11が、ハロゲン、H、C 1 〜C 6 アルキルまたはC 1 〜C 6 ハロゲン化アルキルを表し、
nが、0または1であり、
R12が、1つまたは2つのヘテロ原子を有する5〜6員複素芳香族単環式環または1つまたは2つのヘテロ原子を有する8〜10員二環式複素環を表し、前記複素芳香族または二環式環が、C≡N、1つまたは2つのC 1 〜C 3 アルキル、1つまたは2つのハロゲン化アルキル、1つまたは2つのC 1 〜C 3 アルコキシまたは1つまたは2つのハロゲンで置換されていてもよい)で表されるプロドラッグ、
およびその薬学的に許容できる塩。
[21]
R10が、CH 3 、CHCH 2 、Br、Cl、C≡NまたはCF 3 を表し、R7が、H、CF 3 またはClを表す、請求項20に記載のプロドラッグ。
[22]
R12が、
[23]
5−ブロモ−N−(5,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
5−ブロモ−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
5−ブロモ−N−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
5−ブロモ−N−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
5−ブロモ−N−ピリジン−3−イル−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
5−ブロモ−N−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
5−ブロモ−N−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
5−ブロモ−N−キノリン−2−イル−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
5−ブロモ−N−(5,6−ジクロロ−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
5−ブロモ−N−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
5−ブロモ−N−(6−メチル−ピリダジン−3−イル)−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
5−ブロモ−N−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
5−ブロモ−N−(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
5−ブロモ−N−(6−メチル−ピリミジン−4−イル)−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
N−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
N−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
N−ピリジン−2−イルメチル−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
N−ピリジン−4−イルメチル−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
N−ピリジン−3−イルメチル−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
該当せず−プロドラッグでない
5−イソプロペニル−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−5−プロピル−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
N−(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
N−(4,5−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
5−イソプロピル−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
N−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
4,5−ジクロロ−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
4,5−ジクロロ−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸イソプロピルエステル
4,5−ジクロロ−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸メチルエステル
4,5−ジクロロ−N−(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−フタルアミド酸イソプロピルエステル
4,5−ジクロロ−N−(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−フタルアミド酸エチルエステル
N−(5,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−4,5−ビス−トリフルオロメチル−フタルアミド酸メチルエステル
またはその薬学的に許容できる塩
を含む群から選択される、請求項20に記載のプロドラッグ。
[24]
請求項15または20に記載のプロドラッグと、1つまたは複数の薬学的に許容できる担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
[25]
治療に使用するための、請求項15または20に記載のプロドラッグまたは請求項24に記載の医薬組成物。
[26]
神経変性疾患、精神疾患、運動ニューロン疾患、末梢神経障害、疼痛、神経炎症またはアテローム性動脈硬化症の治療のための方法に使用するための、請求項15または20に記載のプロドラッグまたは請求項24に記載の医薬組成物。
[27]
アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、外傷性脳損傷、網膜変性症、光誘発光受容体変性、てんかん、双極性障害、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭葉変性症、脊髄性筋萎縮症、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、急性および慢性の疼痛、定着した疼痛の予防および治療、神経因性疼痛、腰痛、術後疼痛、炎症性疼痛、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、アテローム性動脈硬化症および多発性硬化症の治療のための方法に使用する
ための、請求項26に記載のプロドラッグまたは医薬組成物。
[28]
請求項25〜27のいずれか一項に記載の疾患または障害の治療のための薬剤の製造における請求項15または20に記載のプロドラッグまたは請求項22に記載の医薬組成物の使用。
[29]
治療的に有効な量の請求項15または20に記載のプロドラッグまたは医薬組成物の投与を含む、請求項25〜27のいずれか一項に記載の疾患または障害の治療のための方法。
Claims (16)
- 式A
(式中、
R1が、HまたはFを表し、
R2が、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC1〜C6ハロゲン化アルキルを表し、
R3が、ハロゲン、H、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロゲン化アルキルを表し、
Lが、直接結合であるかまたはCH2を表し、
R4が、C≡N、1つまたは2つのC1〜C3アルキル、1つまたは2つのハロゲン化アルキル、1つまたは2つのC1〜C3アルコキシまたは1つまたは2つのハロゲンで任意選択的に置換される
(Xが、CまたはNを表し、ここで、Nが、1つまたは2つの位置に存在し、
*が、結合点を表す)
を含む群から選択されるか、または
R4が、
(Mが、C、NまたはCC≡Nを表し、
AおよびBがそれぞれ、独立して、H、C1〜C3アルキルを表し、または
AおよびBが、それらが結合される前記炭素原子と一緒に、5員、6員または7員の炭素環式飽和または不飽和環を形成し、
*が、結合点を表す)である)
の化合物であって、
ただし、5−メチル−2−[[(4−メチル−2−チアゾリル)アミノ]カルボニル]ではない化合物、
またはその薬学的に許容できる塩。 - 前記ハロゲン化アルキルがCF3である、請求項1に記載の化合物。
- R2が、Cl、BrまたはCF3であり、R3が、HまたはClである、請求項1に記載の化合物。
- R4が、C≡N、1つまたは2つのC1〜C3アルキル、1つまたは2つのハロゲン化アルキル、1つまたは2つのC1〜C3アルコキシまたは1つまたは2つのハロゲンで任意選択的に置換される
(*が、結合点を表す)
を含む群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
5−ブロモ−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸
5−メチル−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸
5−クロロ−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸
4,5−ジクロロ−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸
5−ブロモ−N−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−フタルアミド酸
N−(5,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
N−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
N−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
4,5−ジクロロ−N−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸
4,5−ジクロロ−N−(5,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸
4,5−ジクロロ−N−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フタルアミド酸
4,5−ジクロロ−N−(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−フタルアミド酸
5−クロロ−6−フルオロ−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸
4,5−ジメチル−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸
2−((3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−5−(トリフルオロメチル)安息香酸
2−((4−メチルピリミジン−2−イル)カルバモイル)−5−(トリフルオロメチル)安息香酸
2−((5,6−ジメチルピラジン−2−イル)カルバモイル)−5−(トリフルオロメチル)安息香酸
5−ブロモ−N−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸
5−ブロモ−N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸
5−ブロモ−N−ピリジン−2−イル−フタルアミド酸
5−ブロモ−N−(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸
5−ブロモ−N−(5,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸
5−ブロモ−N−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸
5−ブロモ−N−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フタルアミド酸
5−ブロモ−N−ピリジン−3−イル−フタルアミド酸
5−ブロモ−N−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸
5−ブロモ−N−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−フタルアミド酸
5−ブロモ−N−キノリン−2−イル−フタルアミド酸
5−ブロモ−N−(5,6−ジクロロ−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸
5−ブロモ−N−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−フタルアミド酸
5−ブロモ−N−(6−メチル−ピリダジン−3−イル)−フタルアミド酸
5−ブロモ−N−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸
5−ブロモ−N−(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−フタルアミド酸
5−ブロモ−N−(6−メチル−ピリミジン−4−イル)−フタルアミド酸
N−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
N−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
N−ピリジン−2−イルメチル−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
N−ピリジン−4−イルメチル−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
N−ピリジン−3−イルメチル−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−5−プロピル−フタルアミド酸
N5−イソプロペニル−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸
N5−イソプロピル−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸
2−((2−メチルピリミジン−4−イル)カルバモイル)−5−(トリフルオロメチル)安息香酸
2−((4,5−ジメチルピリミジン−2−イル)カルバモイル)−5−(トリフルオロメチル)安息香酸
2−((5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2−イル)カルバモイル)−5−(トリフルオロメチル)安息香酸
2−((6−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル)−4,5−ビス(トリフルオロメチル)安息香酸
2−((5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2−イル)カルバモイル)−4,5−ビス(トリフルオロメチル)安息香酸
2−((5,6−ジメチルピリジン−2−イル)カルバモイル)−4,5−ビス(トリフルオロメチル)安息香酸
2−((2−メチルピリミジン−4−イル)カルバモイル)−4,5−ビス(トリフルオロメチル)安息香酸
2−((2,6−ジメチルピリジン−4−イル)カルバモイル)−5−(トリフルオロメチル)安息香酸
またはその薬学的に許容できる塩を含む群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物と、1つまたは複数の薬学的に許容できる担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物を活性成分として含む、治療用医薬組成物。
- 神経変性疾患、精神疾患、運動ニューロン疾患、末梢神経障害、疼痛、神経炎症またはアテローム性動脈硬化症を治療するための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物を活性成分として含む、医薬組成物。
- アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、外傷性脳損傷、網膜変性症、光誘発光受容体変性、てんかん、双極性障害、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭葉変性症、脊髄性筋萎縮症、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、急性および慢性の疼痛、定着した疼痛の予防および治療、神経因性疼痛、腰痛、術後疼痛、炎症性疼痛、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、アテローム性動脈硬化症または多発性硬化症を治療するための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物を活性成分として含む、医薬組成物。
- 式C
(式中、
R9が、C1〜C6アルキルを表し、
R10が、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC1〜C6ハロゲン化アルキルを表し、
R11が、ハロゲン、H、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロゲン化アルキルを表し、
nが、0または1であり、
R12が、
を含む群から選択される)で表される化合物、またはその薬学的に許容できる塩。 - R10が、CH3、CHCH2、Br、Cl、C≡NまたはCF3を表し、R7が、H、CF3またはClを表す、請求項10に記載の化合物。
- 5−ブロモ−N−(5,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
5−ブロモ−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
5−ブロモ−N−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
5−ブロモ−N−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
5−ブロモ−N−ピリジン−3−イル−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
5−ブロモ−N−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
5−ブロモ−N−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
5−ブロモ−N−キノリン−2−イル−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
5−ブロモ−N−(5,6−ジクロロ−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
5−ブロモ−N−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
5−ブロモ−N−(6−メチル−ピリダジン−3−イル)−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
5−ブロモ−N−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
5−ブロモ−N−(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
5−ブロモ−N−(6−メチル−ピリミジン−4−イル)−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
N−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
N−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
N−ピリジン−2−イルメチル−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
N−ピリジン−4−イルメチル−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
N−ピリジン−3−イルメチル−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
5−イソプロペニル−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−5−プロピル−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
N−(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
N−(4,5−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
5−イソプロピル−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
N−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−5−トリフルオロメチル−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
4,5−ジクロロ−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸tert−ブチルエステル
4,5−ジクロロ−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸イソプロピルエステル
4,5−ジクロロ−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−フタルアミド酸メチルエステル
4,5−ジクロロ−N−(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−フタルアミド酸イソプロピルエステル
4,5−ジクロロ−N−(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−フタルアミド酸エチルエステル
N−(5,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−4,5−ビス−トリフルオロメチル−フタルアミド酸メチルエステル
またはその薬学的に許容できる塩
を含む群から選択される、請求項10に記載の化合物。 - 請求項10〜12のいずれか1項に記載の化合物と、1つまたは複数の薬学的に許容できる担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
- 請求項10〜12のいずれか1項に記載の化合物を活性成分として含む、治療用医薬組成物。
- 神経変性疾患、精神疾患、運動ニューロン疾患、末梢神経障害、疼痛、神経炎症またはアテローム性動脈硬化症を治療するための、請求項10〜12のいずれか1項に記載の化合物を活性成分として含む、医薬組成物。
- アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、外傷性脳損傷、網膜変性症、光誘発光受容体変性、てんかん、双極性障害、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭葉変性症、脊髄性筋萎縮症、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、急性および慢性の疼痛、定着した疼痛の予防および治療、神経因性疼痛、腰痛、術後疼痛、炎症性疼痛、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、アテローム性動脈硬化症または多発性硬化症を治療するための、請求項10〜12のいずれか1項に記載の化合物を活性成分として含む、医薬組成物。
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