TW201311643A - Ｔｒｐｍ８拮抗劑及其治療用途 - Google Patents

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Abstract

式I化合物適用作TRPM8拮抗劑。該等化合物適用於治療多種TRPM8介導之病症及病狀且可用於製備適用於治療該等病症及病狀之藥劑及醫藥組合物。該等病症之實例包括(但不限於)偏頭痛及神經性疼痛。式I化合物具有以下結構：□其中變數之定義係在本文中提供。

Description

TRPM8拮抗劑及其治療用途
本發明係關於具有TRPM8拮抗劑特性且適用於製備藥劑及組合物且適用於治療疾病及病狀(諸如TRPM8所介導之疾病及病狀)之化合物。該等化合物及組合物可用於治療藉由TRPM8調節之各種疾病或病狀，諸如(但不限於)偏頭痛及神經性疼痛。
[相關申請案之交互參照]
本申請案主張2011年6月24日申請之美國臨時申請案第61/500,843號之權益，該文獻以全文引用的方式且為所有目的併入本文中，其引用的程度就如同在本文中所充分闡明一般。
寒冷感覺係源自藉由寒冷刺激激活軀體感覺系統。分離三叉及背根神經節神經元中之鈣成像及膜片鉗實驗已揭示寒冷刺激誘導之鈣流入，從而表明寒冷會直接打開鈣可滲透離子通道(Thut等人，2003；Reid,2005)。新近選殖之非選擇性陽離子通道TRPM8(瞬時受體電位M8(transient receptor potential melastatin 8))或trp-p8(經鑑別為前列腺特異性基因，在前列腺癌及其他惡性病中上調，(Tsavaler等人，2001))藉由10℃至24℃溫度之寒冷刺激激活(McKemy等人，2002；Peier等人，2002)。另外，TRPM8亦藉由引發寒冷感覺之化合物激活，諸如薄荷腦、冰素(AG-3-5)(McKemy等人，2002)及內源性脂質PIP2(Rohacs等人，2005)。與A δ纖維及C纖維兩者之寒冷敏感性有 關，TRPM8高度表現於三叉及背根神經節之感覺神經元中(McKemy等人，2002；Peier等人，2002；Thut等人，2003)。TRPM8亦表現於天竺鼠(Tsukimi等人，2005)及人類(Mukerji等人，2006)之神經支配膀胱之神經纖維中，且據信會促進膀胱過敏。
藉由薄荷腦與藉由冰素激活TRPM8之機制似乎不同。冰素需要鈣以穩固激活TRPM8，而薄荷腦及寒冷則不需要(Chuang等人，2004)。通常，一段時間鈣依賴性去敏之後藉由所有此等促效劑進行激活。雞及大鼠TRPM8之功能部位交換分析及其他突變研究揭示冰素敏感性決定子映射與TRPV1跨膜域3至4區中之辣椒鹼結合位點對應的TRPM8區(Chuang等人，2004)。
寒冷異常疼痛及機械性痛覺過敏與神經性及化學療法誘發之疼痛之人類及齧齒動物模型中之神經性疼痛有關。顯示在齧齒動物中之實驗性神經性疼痛期間，TRPM8藉由諸如薄荷腦及冰素之促效劑(藉由使受體去敏)介導痛覺缺失(Proudfoot等人，2006)。此外，在TRPM8基因剔除小鼠神經性疼痛之慢性收縮損傷模型之後寒冷感覺及寒冷異常疼痛之衰減(Colburn等人，2007；Dhaka等人，2007)表明可將TRPM8拮抗劑視為化學療法誘發之疼痛、神經性疼痛及膀胱病症之疼痛治療劑。
已報導含有薄荷腦之薄荷油(一種TRPM8促效劑)會減輕疱疹後神經痛(Davies等人，2002)(一種神經性疼痛病狀)之疼痛。此外，經口或腦室內注射薄荷腦會減輕小鼠對熱 板測試及乙酸誘發之扭動之傷害感受性反應(Galeotti等人，2002)。咸信此等反應藉由TRPM8之激活及去敏來介導。此等觀測結果及基因剔除小鼠研究指示藉由拮抗劑進行之TRPM8調節可能對經歷神經性疼痛之患者有益。
需要可用於治療藉由TRPM8介導之疾病及病狀，諸如(但不限於)偏頭痛及神經性疼痛及本文所述之彼等其他病狀的TRPM8拮抗劑化合物。
本發明包含一類新穎化合物，其適用於治療疾病，諸如TRPM8介導之疾病及其他疾病，諸如發炎性或神經性疼痛及涉及感覺神經功能之疾病，諸如哮喘、類風濕性關節炎、骨關節炎、發炎性腸病、尿失禁、偏頭痛及牛皮癬。詳言之，本發明化合物適用於治療急性發炎性及神經性疼痛、牙痛、一般性頭痛、偏頭痛、叢集性頭痛、混合血管及非血管症候群、緊張性頭痛、一般性發炎、關節炎、風濕性疾病、骨關節炎、發炎性腸病、焦慮症、抑鬱症、發炎性眼病、發炎性或不穩定性膀胱病症、牛皮癬、伴有發炎成分之皮膚病、慢性發炎性病狀、發炎性疼痛及相關痛覺過敏及異常疼痛、神經性疼痛及相關痛覺過敏及異常疼痛、糖尿病性神經病疼痛、灼痛、交感神經維持性疼痛、傳入神經阻滯症候群、哮喘、上皮組織損傷或功能障礙、單純疱疹、在呼吸區、生殖泌尿區、胃腸區或血管區之內臟蠕動紊亂、創傷、灼傷、過敏性皮膚反應、瘙癢、白斑病、一般性胃腸障礙、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腹瀉、壞 死劑誘發之胃病變、毛髮生長、血管舒縮性或過敏性鼻炎、支氣管病症或膀胱病症。因此，本發明亦包括包含該等化合物之醫藥組合物、使用本發明之化合物及組合物治療TRPM8受體介導之疾病(諸如發炎性或神經性疼痛、哮喘、類風濕性關節炎、骨關節炎、發炎性腸病、尿失禁、偏頭痛及牛皮癬疾病)之方法、及適用於製備本發明化合物之中間物及方法。
在一個態樣中，本發明化合物由以下通用結構表示： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、X2、m及n係如下文所定義。
在另一態樣中，本發明提供具有以下結構之式I化合物： 其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、其立體異構體或其混合物，其中：m為0、1、2或3；n為0或1；X1為C(R4)或N；X2為CH、CF或N；R1為C1-6烷基或含有0、1、2、3或4個選自N、O及S之原子但含有不超過一個O或S原子之直接鍵結、C1-2烷基鍵聯、C1-2烷氧基鍵聯之飽和、部分飽和或不飽和3、4、5、6或7員單環或7、8、9、10或11員雙環，該等C1-6烷基及環經0、1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基(oxo)、C1-6烷基、C1-6烷基OH、C1-6烷基-C(=O)Ra、C1-6烷基-C(=O)ORa、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、 -S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa及-NRaC2-6烷基ORa，其中該環另外經0或1個含有0、1、2、3或4個選自N、O及S之原子但含有不超過一個O或S原子且經0、1、2或3個選自以下之基團取代之直接鍵結、SO2鍵聯、C(=O)鍵聯或CH2鍵聯之飽和、部分飽和或不飽和3、4、5、6或7員單環取代：鹵基、側氧基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-NRaRa及-N(Ra)C(=O)Ra；R2為H、鹵基、氰基、Rc、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Rb、-OC(=O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Rb、-S(=O)2Rb、-S(=O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Rb、-N(Ra)C(=O)ORb、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Rb、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa及-NRaC2-6烷基ORa；或R2為經0、1、2或3個選自以下之取代基取代之C1-6烷基：C1-4鹵烷基、鹵基、氰基、硝基、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Rb、-OC(=O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Rb、-S(=O)2Rb、 -S(=O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Rb、-N(Ra)C(=O)ORb、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Rb、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa及-NRaC2-6烷基ORa，或R2為經0、1、2或3個鹵基取代基取代且另外經0或1個選自Rc之取代基取代之C1-6烷基；R3為H、C1-8烷基、C1-8烷基OH、C1-4鹵烷基、鹵基、氰基、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Rb、-OC(=O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Rb、-S(=O)2Rb、-S(=O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Rb、-N(Ra)C(=O)ORb、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Rb、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa或-NRaC2-6烷基ORa；R4在各情況下獨立地為H、C1-6烷基、-C1-3鹵烷基、-OC1-6烷基、-OC1-3鹵烷基、-N(C1-6烷基)C1-6烷基、-NHC1-6烷基、-NC(=O)C1-6烷基、-N(C1-6烷基)C1-6烷基、F、Cl、Br、CN、OH或NH2；或R3及R4一起形成含有0或1個N原子之4原子不飽和橋，其中該橋經0、1或2個R5取代基取代；R5在各情況下獨立地為鹵基、ORa、CH3或CF3；R6為F、C1-6烷基或ORa；Ra在各情況下獨立地為H或Rb；Rb在各情況下獨立地為苯基、苯甲基或C1-6烷基，該等苯基、苯甲基及C1-6烷基經0、1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、-OC1-4烷 基、-OH、-NH2、-OC1-4烷基、-OC1-4鹵烷基、-NHC1-4烷基及-N(C1-4烷基)C1-4烷基；及Rc在各情況下獨立地為含有0、1、2、3或4個選自N、O及S之原子的飽和、部分飽和或不飽和4、5或6員單環，其中該等C1-6烷基及環經0或1個側氧基取代，該等側氧基經0、1、2或3個選自C1-8烷基、C1-4鹵烷基、鹵基及氰基之取代基取代。
在一些該等實施例中，式I化合物具有式IA：
在式IA化合物之一些實施例中，X2係選自CH或N；R1係選自C1-6烷基或含有0、1、2、3或4個選自N、O及S之原子但含有不超過一個O或S原子之直接鍵結、C1-2烷基鍵聯、C1-2烷氧基鍵聯之飽和、部分飽和或不飽和3、4、5、6或7員單環或7、8、9、10或11員雙環，該等C1-6烷基及環經0、1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵 基、側氧基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa及-NRaC2-6烷基ORa，其中該環另外經0或1個經0、1、2或3個選自以下之基團取代之直接鍵結、SO2鍵聯、C(=O)鍵聯或CH2鍵聯之飽和、部分飽和或不飽和3、4、5、6或7員單環取代：鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-NRaRa及-N(Ra)C(=O)Ra；R3為H、C1-8烷基、C1-4鹵烷基、鹵基、氰基、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Rb、-OC(=O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Rb、-S(=O)2Rb、-S(=O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Rb、-N(Ra)C(=O)ORb、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Rb、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa或-NRaC2-6烷基ORa；或R3及R4一起形成含有0或1個N原子之4原子不飽和橋，其中該橋經0、1或2個R5取代基取代； R5在各情況下獨立地為F、CH3或CF3；及R6為F。
在另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包括任一實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
在另一態樣中，本發明提供治療個體之以下疾病之方法：急性發炎性及神經性疼痛、牙痛、一般性頭痛、偏頭痛、叢集性頭痛、混合血管及非血管症候群、緊張性頭痛、一般性發炎、關節炎、風濕性疾病、骨關節炎、發炎性腸病、抑鬱症、焦慮症、發炎性眼病、發炎性或不穩定性膀胱病症、牛皮癬、伴有發炎成分之皮膚病、慢性發炎性病狀、發炎性疼痛及相關痛覺過敏及異常疼痛、神經性疼痛及相關痛覺過敏及異常疼痛、糖尿病性神經病疼痛、灼痛、交感神經維持性疼痛、傳入神經阻滯症候群、哮喘、上皮組織損傷或功能障礙、單純疱疹、在呼吸區、生殖泌尿區、胃腸區或血管區之內臟蠕動紊亂、創傷、灼傷、過敏性皮膚反應、瘙癢、白斑病、一般性胃腸障礙、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腹瀉、壞死劑誘發之胃病變、毛髮生長、血管舒縮性或過敏性鼻炎、支氣管病症或膀胱病症。該等方法通常包括向個體投與任一實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物。在一些該等實施例中，個體罹患神經性疼痛，而在其他實施例中，個體罹患偏頭 痛或偏頭痛性疼痛。
本發明化合物亦可用於製備醫藥組合物及藥劑。因此，在一些實施例中，本發明提供任一實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物之用途，其係用於製備藥劑。
在另一態樣中，本發明提供任一實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物之用途，其係用於治療個體之急性發炎性及神經性疼痛、牙痛、一般性頭痛、偏頭痛、叢集性頭痛、混合血管及非血管症候群、緊張性頭痛、一般性發炎、關節炎、風濕性疾病、骨關節炎、發炎性腸病、抑鬱症、焦慮症、發炎性眼病、發炎性或不穩定性膀胱病症、牛皮癬、伴有發炎成分之皮膚病、慢性發炎性病狀、發炎性疼痛及相關痛覺過敏及異常疼痛、神經性疼痛及相關痛覺過敏及異常疼痛、糖尿病性神經病疼痛、灼痛、交感神經維持性疼痛、傳入神經阻滯症候群、哮喘、上皮組織損傷或功能障礙、單純疱疹、在呼吸區、生殖泌尿區、胃腸區或血管區之內臟蠕動紊亂、創傷、灼傷、過敏性皮膚反應、瘙癢、白斑病、一般性胃腸障礙、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腹瀉、壞死劑誘發之胃病變、毛髮生長、血管舒縮性或過敏性鼻炎、支氣管病症或膀胱病症。在一些該等實施例中，該化合物用於治療神經性疼痛。在其他實施例中，該化合物用於治療偏頭痛或偏頭痛性疼痛。
上述內容僅概述本發明之某些態樣且不意欲或不應將其視為以任何方式限制本發明。本文所敍述之所有專利、專利申請案及其他公開案均以全文引用的方式併入本文中。
本發明化合物一般可具有若干不對稱中心且通常以外消旋混合物形式描述。本發明意欲涵蓋外消旋混合物、部分外消旋混合物及各別對映異構體及非對映異構體。
除非另作說明，否則以下定義適用於說明書及申請專利範圍中所見之術語：「Cα-β烷基」意謂包含呈分支鏈、環狀或線性關係或該三種關係之任何組合的最少α個及最多β個碳原子的烷基，其中α及β表示整數。此章節中描述之烷基亦可含有一或兩個雙鍵或參鍵。C0烷基名稱指示直接鍵。C1-6烷基之實例包括(但不限於)以下：
在使用術語「Cα-β烷基」及「Cα-β環烷基」之情況下，其分別係有關於非環狀飽和烷基及環狀飽和烷基。
單獨或組合之「苯并基團」意謂當鄰接於另一環時形成苯樣環(例如四氫萘、吲哚及其類似物)的二價基團C4H4=，其一種表示法為-CH=CH-CH=CH-。
術語「側氧基」及「硫酮基」分別表示基團=O(如羰基中)及=S(如硫羰基中)。
術語「氰基」係指可寫為-C≡N之腈基。
「鹵基」或「鹵素」意謂選自F、Cl、Br及I之鹵素原子。
「CV-W鹵烷基」意謂如上所述之烷基，其中多個但至少一個連接至烷基鏈之氫原子經F、Cl、Br或I置換。
基團N(Ra)Ra及其類似基團包括兩個Ra基團一起形成視情況包括N、O或S原子之環的取代基，且包括諸如以下之基團：
基團N(Cα-β烷基)Cα-β烷基，其中α及β係如上文所定義，包括兩個Cα-β烷基一起形成視情況包括N、O或S原子之環的取代基且包括諸如以下之基團：
「雜環」意謂包含至少一個碳原子及至少一個選自N、O及S之其他原子之環。申請專利範圍中可見之雜環之實例包括(但不限於)以下：
「醫藥學上可接受之鹽」意謂藉由習知方法製備之鹽且為熟習此項技術者所熟知。「藥理學上可接受之鹽」包括無機酸及有機酸之鹼性鹽，該等無機酸及有機酸包括(但不限於)鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、蘋果酸、乙酸、草酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、反丁烯二酸、丁二酸、順丁烯二酸、柳酸、苯甲酸、苯乙酸、杏仁酸及其類似酸。當本發明化合物包括酸性官能基(諸如羧基)時，則羧基之適當醫藥學上可接受之陽離子對為熟習此項技術者所熟知且包括鹼金屬、鹼土金屬、銨、四 級銨陽離子及其類似物。對於「藥理學上可接受之鹽」的其他實例，參見下文及Berge等人，J.Pharm.Sci.66：1(1977)。
「飽和、部分飽和或不飽和」包括氫飽和之取代基、氫完全不飽和之取代基及部分氫飽和之取代基。
「離去基」一般係指容易由親核試劑(諸如胺、硫醇或醇親核試劑)置換之基團。該等離去基為此項技術所熟知。該等離去基之實例包括(但不限於)N-羥基丁二醯亞胺、N-羥基苯并三唑、鹵化物、三氟甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽及其類似物。適當時，本文指出較佳離去基。
「保護基」一般係指此項技術中熟知用於防止所選反應基團(諸如羧基、胺基、羥基、巰基及其類似基團)經歷非所要反應(諸如親核反應、親電子反應、氧化反應、還原反應及其類似反應)的基團。適當時，本文指出較佳保護基。胺基保護基之實例包括(但不限於)芳烷基、經取代之芳烷基、環烯基烷基及經取代之環烯基烷基、烯丙基、經取代之烯丙基、醯基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、矽烷基及其類似基團。芳烷基之實例包括(但不限於)苯甲基、鄰甲基苯甲基、三苯甲基及二苯甲基，其可視情況經鹵素、烷基、烷氧基、羥基、硝基、醯胺基、醯基及其類似基團取代，及鹽，諸如鏻及銨鹽。芳基之實例包括苯基、萘基、茚滿基、蒽基、9-(9-苯基茀基)、菲基、四甲苯基及其類似基團。較佳具有6至10個碳原子之環烯基烷基或經取代之環烯基烷基之實例包括(但不限於)環己烯基甲基及其類 似基團。適當醯基、烷氧羰基及芳烷氧羰基包括苯甲氧羰基、第三丁氧羰基、異丁氧羰基、苯甲醯基、經取代之苯甲醯基、丁醯基、乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基、酞醯基及其類似基團。可使用保護基之混合物以保護同一胺基，諸如一級胺基可藉由芳烷基與芳烷氧羰基二者保護。胺基保護基亦可與其所連接之氮形成雜環，例如1,2-雙(亞甲基)苯、鄰苯二甲醯亞胺基、丁二醯亞胺基、順丁烯二醯亞胺基及其類似物，且其中此等雜環基可另外包括鄰接芳基及環烷基環。此外，雜環基可經單取代、二取代或三取代，諸如硝基鄰苯二甲醯亞胺基。亦可經由形成加成鹽(諸如鹽酸鹽、甲苯磺酸、三氟乙酸及其類似物)保護胺基以免發生非所要反應(諸如氧化反應)。許多胺基保護基亦適用於保護羧基、羥基及巰基。舉例而言，芳烷基。烷基亦為適用於保護羥基及巰基之基團(諸如第三丁基)。
矽烷基保護基為視情況經一或多個烷基、芳基及芳烷基取代之矽原子。適當矽烷基保護基包括(但不限於)三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、二甲基苯基矽烷基、1,2-雙(二甲基矽烷基)苯、1,2-雙(二甲基矽烷基)乙烷及二苯基甲基矽烷基。胺基之矽烷化提供單矽烷基胺基及二矽烷基胺基。胺基醇化合物之矽烷化可產生N,N,O-三矽烷基衍生物。容易藉由以例如金屬氫氧化物或銨氟化物試劑處理(作為個別反應步驟或在與醇基反應期間當場處理)自矽烷基醚官能基移除矽烷基官能基。適當矽烷化劑為例如三甲基矽烷基氯、第 三丁基二甲基矽烷基氯、苯基二甲基矽烷基氯、二苯基甲基矽烷基氯或其與咪唑或DMF之組合產物。胺矽烷化及移除矽烷基保護基之方法為熟習此項技術者所熟知。自相應胺基酸、胺基酸醯胺或胺基酸酯製備此等胺衍生物之方法亦為熟習包括胺基酸/胺基酸酯或胺基醇化學在內之有機化學技術者所熟知。
在不影響分子其餘部分之條件下移除保護基。此等方法為此項技術所熟知且包括酸性水解、氫解及其類似方法。較佳方法涉及移除保護基，諸如藉由在適合溶劑系統(諸如醇、乙酸及其類似物或其混合物)中利用鈀/碳氫解移除苯甲氧羰基。可在適合溶劑系統(諸如二噁烷或二氯甲烷)中利用無機酸或有機酸(諸如HCl或三氟乙酸)移除第三丁氧羰基保護基。可容易地中和所得胺基鹽，產生游離胺。可在熟習此項技術者熟知的水解及氫解條件下移除羧基保護基，諸如甲基、乙基、苯甲基、第三丁基、4-甲氧基苯基甲基及其類似基團。
應注意，本發明化合物可含有可以互變異構形式存在之基團，諸如環狀及非環狀脒及胍基團、經雜原子取代之雜芳基(Y'=O、S、NR)及其類似基團，其在以下實例中加以說明： 且儘管本文中已命名、描述、顯示及/或主張一種形式，但意欲所有互變異構形式均固有地包括在該名稱、描述、顯示及/或申請專利範圍內。
本發明化合物之前藥亦涵蓋於本發明中。前藥為在將前藥投與患者之後經活體內生理學作用(諸如水解、代謝及其類似作用)化學改質成本發明化合物的活性或非活性化合物。與製造及使用前藥有關之適用性及技術為熟習此項技術者所熟知。對於涉及酯之前藥的一般討論，參見Svensson及Tunek,Drug Metabolism Reviews 165(1988)及Bundgaard,Design of Prodrugs,Elsevier(1985)。經遮蔽羧酸根陰離子之實例包括多種酯，諸如烷基(例如甲基、乙基)、環烷基(例如環己基)、芳烷基(例如苯甲基、對甲氧基苯甲基)及烷基羰氧基烷基(例如特戊醯氧基甲基)。胺已經遮蔽為經芳基羰氧基甲基取代之衍生物，其藉由酯酶活體內裂解，釋放游離藥物及甲醛(Bungaard J.Med.Chem.2503(1989))。此外，含有酸性NH基團之藥物(諸如咪唑、醯亞胺、吲哚及其類似物)已經N-醯氧基甲基遮蔽(Bundgaard,Design of Prodrugs,Elsevier(1985))。已將羥基遮蔽為酯及醚。EP 039,051(Sloan及Little，4/11/81)揭示曼尼希鹼(Mannich-base)異羥肟酸前藥、其製備及用 途。
說明書及申請專利範圍含有使用如「選自…及…」及「為…或…」之表述的物質清單(有時稱為馬庫西群組(Markush group))。當此表述用於此應用時，除非另外說明，否則意欲包括整個組，或其任何單個成員、或其任何子組。此表述之使用僅出於簡寫之目的，且不意謂以任何方式限制需要時個別元素或子組的移除。
本發明之一個態樣係關於具有以下通用結構之化合物： 或其任何醫藥學上可接受之鹽，其中：m為0、1、2或3；n為0或1；X1為C(R4)或N；X2為C或N；Y為NH或O；R1係選自C1-6烷基或含有0、1、2、3或4個選自N、O及S之原子但含有不超過一個O或S原子之直接鍵結、C1-2烷基 鍵聯、C1-2烷氧基鍵聯之飽和、部分飽和或不飽和3、4、5、6或7員單環或7、8、9、10或11員雙環，該等C1-6烷基及環經0、1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa及-NRaC2-6烷基ORa，其中該環另外經0或1個經0、1、2或3個選自以下之基團取代之直接鍵結、SO2鍵聯、C(=O)鍵聯或CH2鍵聯之飽和、部分飽和或不飽和3、4、5、6或7員單環取代：鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-NRaRa及-N(Ra)C(=O)Ra；R2係選自H、鹵基、氰基、Rc、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Rb、-OC(=O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Rb、-S(=O)2Rb、-S(=O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Rb、-N(Ra)C(=O)ORb、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Rb、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基 NRaRa及-NRaC2-6烷基ORa；或R2為經0、1、2或3個選自以下之取代基取代之C1-6烷基：C1-4鹵烷基、鹵基、氰基、硝基、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Rb、-OC(=O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Rb、-S(=O)2Rb、-S(=O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Rb、-N(Ra)C(=O)ORb、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Rb、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa及-NRaC2-6烷基ORa，或R2為經0、1、2或3個鹵基取代基取代且另外經0或1個選自Rc之取代基取代之C1-6烷基；R3為H、C1-8烷基、C1-4鹵烷基、鹵基、氰基、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Rb、-OC(=O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Rb、-S(=O)2Rb、-S(=O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Rb、-N(Ra)C(=O)ORb、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Rb、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa或-NRaC2-6烷基ORa；R4在各情況下獨立地為H、C1-6烷基、-C1-3鹵烷基、-OC1-6烷基、-OC1-3鹵烷基、-N(C1-6烷基)C1-6烷基、-NHC1-6烷基、-NC(=O)C1-6烷基、-N(C1-6烷基)C1-6烷基、F、Cl、Br、CN、OH或NH2；或R3及R4一起形成含有0或1個N原子之4原子不飽和橋，其中該橋經0、1或2個R5取代基取代；R5在各情況下獨立地為F、CH3或CF3；R6為F； Ra在各情況下獨立地為H或Rb；Rb在各情況下獨立地為苯基、苯甲基或C1-6烷基，該等苯基、苯甲基及C1-6烷基經0、1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、-OC1-4烷基、-OH、-NH2、-OC1-4烷基、-OC1-4鹵烷基、-NHC1-4烷基及-N(C1-4烷基)C1-4烷基；及Rc在各情況下獨立地為含有0、1、2、3或4個選自N、O及S之原子的飽和、部分飽和或不飽和4、5或6員單環，其中該等C1-6烷基及環經0或1個側氧基取代，該等側氧基經0、1、2或3個選自C1-8烷基、C1-4鹵烷基、鹵基及氰基之取代基取代。
本發明之另一態樣係關於具有以下通用結構之化合物： 或其任何醫藥學上可接受之鹽，其中：m為0、1、2或3；n為0或1；X1為C(R4)或N； R1係選自C1-6烷基或含有0、1、2、3或4個選自N、O及S之原子但含有不超過一個O或S原子之直接鍵結、C1-2烷基鍵聯、C1-2烷氧基鍵聯之飽和、部分飽和或不飽和3、4、5、6或7員單環或7、8、9、10或11員雙環，該等C1-6烷基及環經0、1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa及-NRaC2-6烷基ORa，其中該環另外經0或1個經0、1、2或3個選自以下之基團取代之直接鍵結、SO2鍵聯、C(=O)鍵聯或CH2鍵聯之飽和、部分飽和或不飽和3、4、5、6或7員單環取代：鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-NRaRa及-N(Ra)C(=O)Ra；R2係選自H、鹵基、氰基、Rc、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Rb、-OC(=O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Rb、-S(=O)2Rb、-S(=O)2NRaRa、-NRaRa、 -N(Ra)C(=O)Rb、-N(Ra)C(=O)ORb、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Rb、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa及-NRaC2-6烷基ORa；或R2為經0、1、2或3個選自以下之取代基取代之C1-6烷基：C1-4鹵烷基、鹵基、氰基、硝基、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Rb、-OC(=O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Rb、-S(=O)2Rb、-S(=O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Rb、-N(Ra)C(=O)ORb、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Rb、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa及-NRaC2-6烷基ORa，或R2為經0、1、2或3個鹵基取代基取代且另外經0或1個選自Rc之取代基取代之C1-6烷基；R3為H、C1-8烷基、C1-4鹵烷基、鹵基、氰基、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Rb、-OC(=O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Rb、-S(=O)2Rb、-S(=O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Rb、-N(Ra)C(=O)ORb、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Rb、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa或-NRaC2-6烷基ORa；R4在各情況下獨立地為H、C1-6烷基、-C1-3鹵烷基、-OC1-6烷基、-OC1-3鹵烷基、-N(C1-6烷基)C1-6烷基、-NHC1-6烷基、-NC(=O)C1-6烷基、-N(C1-6烷基)C1-6烷基、F、Cl、Br、CN、OH或NH2；或R3及R4一起形成含有0或1個N原子 之4原子不飽和橋，其中該橋經0、1或2個R5取代基取代；R5在各情況下獨立地為F、CH3或CF3；R6為F；Ra在各情況下獨立地為H或Rb；Rb在各情況下獨立地為苯基、苯甲基或C1-6烷基，該等苯基、苯甲基及C1-6烷基經0、1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、-OC1-4烷基、-OH、-NH2、-OC1-4烷基、-OC1-4鹵烷基、-NHC1-4烷基及-N(C1-4烷基)C1-4烷基；及Rc在各情況下獨立地為含有0、1、2、3或4個選自N、O及S之原子的飽和、部分飽和或不飽和4、5或6員單環，其中該等C1-6烷基及環經0或1個側氧基取代，該等側氧基經0、1、2或3個選自C1-8烷基、C1-4鹵烷基、鹵基及氰基之取代基取代。
本發明之另一態樣係關於具有以下通用結構之化合物： 或其任何醫藥學上可接受之鹽，其中： m為0、1、2或3；n為0或1；X2為C或N；R1係選自C1-6烷基或含有0、1、2、3或4個選自N、O及S之原子但含有不超過一個O或S原子之直接鍵結、C1-2烷基鍵聯、C1-2烷氧基鍵聯之飽和、部分飽和或不飽和3、4、5、6或7員單環或7、8、9、10或11員雙環，該等C1-6烷基及環經0、1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa及-NRaC2-6烷基ORa，其中該環另外經0或1個經0、1、2或3個選自以下之基團取代之直接鍵結、SO2鍵聯、C(=O)鍵聯或CH2鍵聯之飽和、部分飽和或不飽和3、4、5、6或7員單環取代：鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-NRaRa及-N(Ra)C(=O)Ra；R2係選自H、鹵基、氰基、Rc、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、 -C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Rb、-OC(=O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Rb、-S(=O)2Rb、-S(=O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Rb、-N(Ra)C(=O)ORb、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Rb、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa及-NRaC2-6烷基ORa；或R2為經0、1、2或3個選自以下之取代基取代之C1-6烷基：C1-4鹵烷基、鹵基、氰基、硝基、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Rb、-OC(=O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Rb、-S(=O)2Rb、-S(=O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Rb、-N(Ra)C(=O)ORb、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Rb、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa及-NRaC2-6烷基ORa，或R2為經0、1、2或3個鹵基取代基取代且另外經0或1個選自Rc之取代基取代之C1-6烷基；R3為H、C1-8烷基、C1-4鹵烷基、鹵基、氰基、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Rb、-OC(=O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Rb、-S(=O)2Rb、-S(=O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Rb、-N(Ra)C(=O)ORb、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Rb、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa或-NRaC2-6烷基ORa；R4在各情況下獨立地為H、C1-6烷基、-C1-3鹵烷基、-OC1-6 烷基、-OC1-3鹵烷基、-N(C1-6烷基)C1-6烷基、-NHC1-6烷基、-NC(=O)C1-6烷基、-N(C1-6烷基)C1-6烷基、F、Cl、Br、CN、OH或NH2；R5為F、CH3或CF3；R6為F；Ra在各情況下獨立地為H或Rb；Rb在各情況下獨立地為苯基、苯甲基或C1-6烷基，該等苯基、苯甲基及C1-6烷基經0、1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、-OC1-4烷基、-OH、-NH2、-OC1-4烷基、-OC1-4鹵烷基、-NHC1-4烷基及-N(C1-4烷基)C1-4烷基；及Rc在各情況下獨立地為含有0、1、2、3或4個選自N、O及S之原子的飽和、部分飽和或不飽和4、5或6員單環，其中該等C1-6烷基及環經0或1個側氧基取代，該等側氧基經0、1、2或3個選自C1-8烷基、C1-4鹵烷基、鹵基及氰基之取代基取代。
本發明之另一態樣係關於具有以下通用結構之化合物： 或其任何醫藥學上可接受之鹽，其中：m為0、1、2或3；R1為含有1或2個選自N、O及S之原子但含有不超過一個O或S原子的直接鍵結之部分飽和或不飽和5或6員單環，該等C1-6烷基及環經0、1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基及氰基；R2係選自F及CF3；R3為CH3、CF3、F或Cl；R4為H或F；R6為F；Ra在各情況下獨立地為H或Rb；Rb在各情況下獨立地為苯基、苯甲基或C1-6烷基，該等苯基、苯甲基及C1-6烷基經0、1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、-OC1-4烷基、-OH、-NH2、-OC1-4烷基、-OC1-4鹵烷基、-NHC1-4烷基及-N(C1-4烷基)C1-4烷基；及Rc在各情況下獨立地為含有0、1、2、3或4個選自N、O及S之原子的飽和、部分飽和或不飽和4、5或6員單環，其中該等C1-6烷基及環經0或1個側氧基取代，該等側氧基經0、1、2或3個選自C1-8烷基、C1-4鹵烷基、鹵基及氰基之取代基取代。
本發明之另一態樣係關於具有以下通用結構之化合物： 或其任何醫藥學上可接受之鹽，其中：m為0、1、2或3；R1為含有1或2個選自N、O及S之原子但含有不超過一個O或S原子的直接鍵結之部分飽和或不飽和5或6員單環，該等C1-6烷基及環經0、1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基及氰基；及R2係選自F及CF3。
本發明之另一態樣係關於具有以下通用結構之化合物： 或其任何醫藥學上可接受之鹽，其中： m為0、1、2或3；n為0或1；X1為C(R4)或N；X2為C或N；Y為NH或O；R1係選自C1-6烷基或含有0、1、2、3或4個選自N、O及S之原子但含有不超過一個O或S原子之直接鍵結、C1-2烷基鍵聯、C1-2烷氧基鍵聯之飽和、部分飽和或不飽和3、4、5、6或7員單環或7、8、9、10或11員雙環，該等C1-6烷基及環經0、1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa及-NRaC2-6烷基ORa，其中該環另外經0或1個經0、1、2或3個選自以下之基團取代之直接鍵結、SO2鍵聯、C(=O)鍵聯或CH2鍵聯之飽和、部分飽和或不飽和3、4、5、6或7員單環取代：鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-SRa、-S(=O)Ra、 -S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-NRaRa及-N(Ra)C(=O)Ra；R2係選自H、鹵基、氰基、Rc、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Rb、-OC(=O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Rb、-S(=O)2Rb、-S(=O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Rb、-N(Ra)C(=O)ORb、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Rb、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa及-NRaC2-6烷基ORa；或R2為經0、1、2或3個選自以下之取代基取代之C1-6烷基：C1-4鹵烷基、鹵基、氰基、硝基、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Rb、-OC(=O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Rb、-S(=O)2Rb、-S(=O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Rb、-N(Ra)C(=O)ORb、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Rb、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa及-NRaC2-6烷基ORa，或R2為經0、1、2或3個鹵基取代基取代且另外經0或1個選自Rc之取代基取代之C1-6烷基；R3為H、C1-8烷基、C1-4鹵烷基、鹵基、氰基、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Rb、-OC(=O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Rb、-S(=O)2Rb、-S(=O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Rb、-N(Ra)C(=O)ORb、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Rb、-N(Ra)S(=O)2NRaRa 、-NRaC2-6烷基NRaRa或-NRaC2-6烷基ORa；R4在各情況下獨立地為H、C1-6烷基、-C1-3鹵烷基、-OC1-6烷基、-OC1-3鹵烷基、-N(C1-6烷基)C1-6烷基、-NHC1-6烷基、-NC(=O)C1-6烷基、-N(C1-6烷基)C1-6烷基、F、Cl、Br、CN、OH或NH2；R5為F、CH3或CF3；R6為F；Ra在各情況下獨立地為H或Rb；Rb在各情況下獨立地為苯基、苯甲基或C1-6烷基，該等苯基、苯甲基及C1-6烷基經0、1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、-OC1-4烷基、-OH、-NH2、-OC1-4烷基、-OC1-4鹵烷基、-NHC1-4烷基及-N(C1-4烷基)C1-4烷基；及Rc在各情況下獨立地為含有0、1、2、3或4個選自N、O及S之原子的飽和、部分飽和或不飽和4、5或6員單環，其中該等C1-6烷基及環經0或1個側氧基取代，該等側氧基經0、1、2或3個選自C1-8烷基、C1-4鹵烷基、鹵基及氰基之取代基取代。
在另一實施例中，結合任何上述或下述實施例，R1為經0、1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代之C1-6烷基：鹵基、側氧基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、 -S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa及-NRaC2-6烷基ORa。
在另一實施例中，結合任何上述或下述實施例，R1為含有0、1、2、3或4個選自N、O及S之原子但含有不超過一個O或S原子之C1-2烷基鍵聯之飽和、部分飽和或不飽和3、4、5、6或7員單環，該環經0、1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa及-NRaC2-6烷基ORa。
在另一實施例中，結合任何上述或下述實施例、R1為含有0、1、2、3或4個選自N、O及S之原子但含有不超過一個O或S原子之直接鍵結之飽和、部分飽和或不飽和3、4、5、6或7員單環或7、8、9、10或11員雙環，該環經0、1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、C1-6 烷基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa及-NRaC2-6烷基ORa，其中該環另外經0或1個經0、1、2或3個選自以下之基團取代之直接鍵結、SO2鍵聯、C(=O)鍵聯或CH2鍵聯之飽和、部分飽和或不飽和3、4、5、6或7員單環取代：鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-NRaRa及-N(Ra)C(=O)Ra。
在另一實施例中，結合任何上述或下述實施例，R1為含有0、1、2、3或4個選自N、O及S之原子但含有不超過一個O或S原子之直接鍵結之部分飽和或不飽和5或6員單環，該環經0、1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa 、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa及-NRaC2-6烷基ORa。
在另一實施例中，結合任何上述或下述實施例，R1為含有1或2個N原子之直接鍵結之部分飽和或不飽和6員單環，該環經0、1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、氰基及-ORa。
在另一實施例中，結合任何上述或下述實施例，R1為含有1或2個N原子之直接鍵結之不飽和10員雙環，該環經0、1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、氰基及-ORa。
本發明之另一態樣係關於一種治療以下疾病之方法：急性發炎性及神經性疼痛、牙痛、一般性頭痛、偏頭痛、叢集性頭痛、混合血管及非血管症候群、緊張性頭痛、一般性發炎、關節炎、風濕性疾病、骨關節炎、發炎性腸病、抑鬱症、焦慮症、發炎性眼病、發炎性或不穩定性膀胱病症、牛皮癬、伴有發炎成分之皮膚病、慢性發炎性病狀、發炎性疼痛及相關痛覺過敏及異常疼痛、神經性疼痛及相關痛覺過敏及異常疼痛、糖尿病性神經病疼痛、灼痛、交感神經維持性疼痛、傳入神經阻滯症候群、哮喘、上皮組織損傷或功能障礙、單純疱疹、在呼吸區、生殖泌尿區、胃腸區或血管區之內臟蠕動紊亂、創傷、灼傷、過敏性皮膚反應、瘙癢、白斑病、一般性胃腸障礙、胃潰瘍、十二 指腸潰瘍、腹瀉、壞死劑誘發之胃病變、毛髮生長、血管舒縮性或過敏性鼻炎、支氣管病症或膀胱病症，該方法包含投與如上所述之化合物之步驟。
本發明之另一態樣係關於一種包含技術方案1之化合物及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑之醫藥組合物。
本發明之另一態樣係關於任一上述實施例之化合物之用途，其係用作藥劑。
本發明之另一態樣係關於任一上述實施例之化合物之用途，其係用於製造用以治療以下疾病之藥劑：急性發炎性及神經性疼痛、牙痛、一般性頭痛、偏頭痛、叢集性頭痛、混合血管及非血管症候群、緊張性頭痛、一般性發炎、關節炎、風濕性疾病、骨關節炎、發炎性腸病、抑鬱症、焦慮症、發炎性眼病、發炎性或不穩定性膀胱病症、牛皮癬、伴有發炎成分之皮膚病、慢性發炎性病狀、發炎性疼痛及相關痛覺過敏及異常疼痛、神經性疼痛及相關痛覺過敏及異常疼痛、糖尿病性神經病疼痛、灼痛、交感神經維持性疼痛、傳入神經阻滯症候群、哮喘、上皮組織損傷或功能障礙、單純疱疹、在呼吸區、生殖泌尿區、胃腸區或血管區之內臟蠕動紊亂、創傷、灼傷、過敏性皮膚反應、瘙癢、白斑病、一般性胃腸障礙、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腹瀉、壞死劑誘發之胃病變、毛髮生長、血管舒縮性或過敏性鼻炎、支氣管病症或膀胱病症。
其他實施例
以下所列舉之實施例為方便起見以編號形式呈現且為除 上文所述實施例以外之實施例。
1.在第一實施例中，本發明提供一種具有以下結構之式I化合物： 其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、其立體異構體或其混合物，其中：m為0、1、2或3；n為0或1；X1為C(R4)或N；X2為CH、CF或N；R1為C1-6烷基或含有0、1、2、3或4個選自N、O及S之原子但含有不超過一個O或S原子之直接鍵結、C1-2烷基鍵聯、C1-2烷氧基鍵聯之飽和、部分飽和或不飽和3、4、5、6或7員單環或7、8、9、10或11員雙環，該等C1-6烷基及環經0、1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、C1-6烷基、C1-6烷基OH、C1-6烷基-C(=O)Ra、C1-6烷基-C(=O)ORa、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、 -C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa及-NRaC2-6烷基ORa，其中該環另外經0或1個含有0、1、2、3或4個選自N、O及S之原子但含有不超過一個O或S原子且經0、1、2或3個選自以下之基團取代之直接鍵結、SO2鍵聯、C(=O)鍵聯或CH2鍵聯之飽和、部分飽和或不飽和3、4、5、6或7員單環取代：鹵基、側氧基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-NRaRa及-N(Ra)C(=O)Ra；R2為H、鹵基、氰基、Rc、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Rb、-OC(=O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Rb、-S(=O)2Rb、-S(=O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Rb、-N(Ra)C(=O)ORb、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Rb、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa及-NRaC2-6烷基ORa；或R2為經0、1、2或3個選自以下之取代基取代之C1-6烷基：C1-4鹵烷 基、鹵基、氰基、硝基、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Rb、-OC(=O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Rb、-S(=O)2Rb、-S(=O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Rb、-N(Ra)C(=O)ORb、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Rb、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa及-NRaC2-6烷基ORa，或R2為經0、1、2或3個鹵基取代基取代且另外經0或1個選自Rc之取代基取代之C1-6烷基；R3為H、C1-8烷基、C1-8烷基OH、C1-4鹵烷基、鹵基、氰基、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Rb、-OC(=O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Rb、-S(=O)2Rb、-S(=O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Rb、-N(Ra)C(=O)ORb、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Rb、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa或-NRaC2-6烷基ORa；R4在各情況下獨立地為H、C1-6烷基、-C1-3鹵烷基、-OC1-6烷基、-OC1-3鹵烷基、-N(C1-6烷基)C1-6烷基、-NHC1-6烷基、-NC(=O)C1-6烷基、-N(C1-6烷基)C1-6烷基、F、Cl、Br、CN、OH或NH2；或R3及R4一起形成含有0或1個N原子之4原子不飽和橋，其中該橋經0、1或2個R5取代基取代；R5在各情況下獨立地為鹵基、ORa、CH3或CF3；R6為F、C1-6烷基或ORa； Ra在各情況下獨立地為H或Rb；Rb在各情況下獨立地為苯基、苯甲基或C1-6烷基，該等苯基、苯甲基及C1-6烷基經0、1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、-OC1-4烷基、-OH、-NH2、-OC1-4烷基、-OC1-4鹵烷基、-NHC1-4烷基及-N(C1-4烷基)C1-4烷基；及Rc在各情況下獨立地為含有0、1、2、3或4個選自N、O及S之原子的飽和、部分飽和或不飽和4、5或6員單環，其中該等C1-6烷基及環經0或1個側氧基取代，該等側氧基經0、1、2或3個選自C1-8烷基、C1-4鹵烷基、鹵基及氰基之取代基取代。
2.如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中該式I化合物具有式IA：
3.如實施例2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互 變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中：X2係選自CH或N；R1係選自C1-6烷基或含有0、1、2、3或4個選自N、O及S之原子但含有不超過一個O或S原子之直接鍵結、C1-2烷基鍵聯、C1-2烷氧基鍵聯之飽和、部分飽和或不飽和3、4、5、6或7員單環或7、8、9、10或11員雙環，該等C1-6烷基及環經0、1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa及-NRaC2-6烷基ORa，其中該環另外經0或1個經0、1、2或3個選自以下之基團取代之直接鍵結、SO2鍵聯、C(=O)鍵聯或CH2鍵聯之飽和、部分飽和或不飽和3、4、5、6或7員單環取代：鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-NRaRa及-N(Ra)C(=O)Ra；R3為H、C1-8烷基、C1-4鹵烷基、鹵基、氰基、-C(=O)Rb 、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Rb、-OC(=O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Rb、-S(=O)2Rb、-S(=O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Rb、-N(Ra)C(=O)ORb、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Rb、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa或-NRaC2-6烷基ORa；或R3及R4一起形成含有0或1個N原子之4原子不飽和橋，其中該橋經0、1或2個R5取代基取代；R5在各情況下獨立地為F、CH3或CF3；及R6為F。
4.一種如實施例3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
5.如實施例1或實施例2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R1為經0、1、2或3個取代基取代之苯基、吡啶基、吡啶酮基、哌啶酮基、噠嗪酮基、吡嗪酮基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、異噁唑基、三唑基、噁唑基、咪唑基、吡咯啶酮基、哌啶基、環己基、環己酮基、喹啉基、異喹啉基、啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、苯并噻吩基、吡唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、吲唑基、四氫吲唑基、四氫環戊并吡唑基、二氫吡唑并噁嗪基、吲哚啉酮基、異吲哚啉酮基、苯并噁唑酮基、噁唑并吡啶酮基、苯并咪唑酮基、異吲哚啉二酮基、四氫喹啉基、二氫喹啉酮基、苯并噁嗪酮基、二氫苯并噁嗪酮 基、二氫茚酮基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、四唑并吡啶基、喹啉酮基、喹喏啉基或喹喏啉二酮基。
6.如實施例5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R1為經0或1個取代基取代之苯基。
7.如實施例5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R1為經0或1個取代基取代之吡啶酮基。
8.如實施例5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R1為經0或1個取代基取代之吡啶基。
9.如實施例5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R1為經0或1個取代基取代之苯并噁唑酮基。
10.如實施例5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R1為經0或1個取代基取代之喹啉基。
11.如實施例5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R1為經0或1個取代基取代之苯并咪唑基。
12.如實施例5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R1為下式之基團： 或，且繪製之符號橫跨一個鍵時指示與該分子之其餘部分的連接點。
13.如實施例5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R1為下式之基團： ，且繪製之符號橫跨一個鍵時指示與該分子之其餘部分的連接點。
14.如實施例5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R1為，且繪製之符號橫跨一個鍵時指示與該分子之其餘部分的連接點。
15.如實施例5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R1為 ，且繪製之符號橫跨一個鍵時指示與該分子之其餘部分的連接點。
16.如實施例1至3或4至15中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R5在各情況下獨立地為F、Cl、ORa、CH3或CF3。
17.如實施例16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R5為F。
18.如實施例1至3或5至17中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R6為F、Me或OMe。
19.如實施例1至3或5至18中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中n為1。
20.如實施例1至3或5至19中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中m為0或1。
21.如實施例20之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中m為1。
22.如實施例20之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其 互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中m為0。
23.如實施例1至5或5至15中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中n為0。
24.如實施例23之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R6為F、Me或OMe。
25.如實施例1至3或5至24中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R2為-H、鹵基、氰基、-O-C1-C6烷基或經0、1、2或3個鹵基取代基取代之C1-6烷基。
26.如實施例25之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R2為-H、-F、-Cl、-Br、氰基、-CF3、-OCH3或C1-6烷基。
27.如實施例25之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R2為-F、-Cl、-Br、氰基、-CF3、-OCH3或C1-6烷基。
28.如實施例25之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R2為-F。
29.如實施例25之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R2為-CF3。
30.如實施例1至3或5至24中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R2為-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-CH2-C(CH3)3、-CH=CH2、-CH2CH=CH2、-C≡C-CH3或下式之基團：
31.如實施例1至3或5至30中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R3為H、C1-8烷基、C1-8烷基OH、C1-4鹵烷基、鹵基或-ORa。
32.如實施例31之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R3為H、-CH3、-CH2CH3、F、Cl、Br、I、-OCH3、-OCF3、-CH(CH3)OH或-CF3。
33.如實施例32之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R3為-CH3、-CH2CH3、F、Cl、I、-OCH3、-OCF3、-CH(CH3)OH或-CF3。
34.如實施例33之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R3為-OCF3或-CF3。
35.如實施例34之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R3為-OCF3。
36.如實施例33之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R3為-CF3。
37.如實施例20之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R3為-H。
38.如實施例1至3或5至37中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R4為H。
39.如實施例1至3或5至37中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R4為F、Cl、C1-6烷基、-OC1-6烷基或-C1-3鹵烷基。
40.如實施例39之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R4為F、Cl、CF3、CH3或OCH3。
41.如實施例40之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混 合物，其中R4為F。
42.如實施例1至3或5至30中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R3及R4一起形成含有0或1個N原子之4原子不飽和橋，其中該橋經0、1或2個R5取代基取代。
43.如實施例1至3或5至42中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中X2為N。
44.如實施例1至3或5至42中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中X2為CH或CF。
45.如實施例44之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中X2為CH。
46.如實施例44之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中X2為CF。
47.如實施例1至3或5至46中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中X1為N。
48.如實施例1至3或5至46中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中X1為C(R4)。
49.如實施例48之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中X1為CH。
50.如實施例1至3或5至42中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中X1為C(R4)且X2為N。
51.如實施例1至3或5至42中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中X1為N且X2為N。
52.如實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中X2為N；R2為F；m為0；X1為CH；R4為F或H；R3為CF3或OCF3；且R1為，且繪製之符號橫跨一個鍵時指示與該分子之其餘部分的連接點。
53.如實施例1之化合物，其中該化合物為(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-6-側氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-5-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-5-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-側氧基吲哚啉-5-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；或(S)-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-7-甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物。
54.如實施例1之化合物，其中該化合物為(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物。
55.如實施例1之化合物，其中該化合物為(S)-6-側氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物。
56.如實施例1之化合物，其中該化合物為(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物。
57.如實施例1之化合物，其中該化合物為(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物。
58.如實施例1之化合物，其中該化合物為(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-5-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物。
59.如實施例1之化合物，其中該化合物為(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-5-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物。
60.如實施例1之化合物，其中該化合物為(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-側氧基吲哚啉-5-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物。
61.如實施例1之化合物，其中該化合物為(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物。
62.如實施例1之化合物，其中該化合物為(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物。
63.如實施例1之化合物，其中該化合物為(S)-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-7-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物。
64.如實施例1之化合物，其中該化合物為(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(2-氟苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-2-側氧基-N-(吡啶-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2,3-二氫苯并[d]噁唑-5-甲醯胺；(S)-6-側氧基-N-(吡啶-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(吡啶-2-基)甲基)-1H苯并[d]咪唑-5-甲醯胺； (S)-5-氟-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；或(S)-6-(((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)菸鹼酸；或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物。
65.如實施例1之化合物，其中該化合物為(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物。
66.如實施例1之化合物，其中該化合物為(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(2-氟苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物。
67.如實施例1之化合物，其中該化合物為(S)-2-側氧基-N-(吡啶-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2,3-二氫苯并[d]噁唑-5-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物。
68.如實施例1之化合物，其中該化合物為(S)-6-側氧基-N-(吡啶-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物。
69.如實施例1之化合物，其中該化合物為(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物。
70.如實施例1之化合物，其中該化合物為(S)-N-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物。
71.如實施例1之化合物，其中該化合物為(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(吡啶-2-基)甲基)-1H苯并[d]咪唑-5-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物。
72.如實施例1之化合物，其中該化合物為(S)-5-氟-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物。
73.如實施例1之化合物，其中該化合物為(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物。
74.如實施例1之化合物，其中該化合物為(S)-6-(((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)菸鹼 酸或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物。
75.如實施例1之化合物，其中該化合物為(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟-甲氧基)-苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟-甲氧基)-苯基)甲基)-喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-((3,4-二氯苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-6-羥基菸鹼醯胺；(S)-N-((6-氯-喹啉-3-基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-((4-(三氟-甲氧基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-((4-氯-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-((8-氯-喹啉-3-基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-((7-甲氧基喹啉-3-基)(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-((5-氯-喹啉-3-基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-((3,4-二氯苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-((6-氯-喹啉-3-基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲 基)-異喹啉-6-甲醯胺；(S)-N-(喹啉-3-基(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-((3-氯-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-(對甲苯基(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-(萘-2-基(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-((6-氯-喹啉-3-基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-6-羥基菸鹼醯胺；(S)-N-((3-氟-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-((3-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-((4-甲氧苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-((8-氟-喹啉-3-基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-(間甲苯基(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-(喹啉-6-基(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-((8-甲氧基喹啉-3-基)(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲 基)-喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-((3-甲氧苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-甲氧苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-喹啉-7-甲醯胺；N-((1S)-(4-(1-羥乙基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-((4-氟-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-((3-甲氧基吡啶-2-基)(4-(三氟-甲基)苯基)-甲基)喹啉-7-甲醯胺；(S)-2-甲氧基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-菸鹼醯胺；(S)-6-甲氧基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-菸鹼醯胺；(S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-噠嗪-3-甲醯胺；(S)-4-甲氧基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-吡啶甲醯胺；(S)-6-甲氧基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-吡啶甲醯胺；(S)-2-甲氧基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-異菸鹼醯胺；N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-6-甲氧基 菸鹼醯胺；N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-2-甲氧基菸鹼醯胺；(S)-6-甲氧基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-噠嗪-3-甲醯胺；(S)-5-甲氧基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-菸鹼醯胺；(S)-2-甲基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-異菸鹼醯胺；(S)-6-甲基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-菸鹼醯胺；(S)-6-側氧基-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-2-甲氧基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-嘧啶-5-甲醯胺；(S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺；(S)-2-羥基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-異菸鹼醯胺；(S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-6-甲氧基菸鹼醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-2-甲 氧基菸鹼醯胺；(S)-3-甲氧基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-異菸鹼醯胺；(S)-1-甲基-2-側氧基-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-1,2-二氫吡啶-4-甲醯胺；(S)-1-甲基-6-側氧基-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-6-甲基菸鹼醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-2-甲基異菸鹼醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺；(S)-4-甲氧基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-菸鹼醯胺；(S)-2-側氧基-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)吲哚啉-5-甲醯胺；(S)-2-甲基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-嘧啶-5-甲醯胺；(S)-5-羥基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-菸鹼醯胺；(S)-2-側氧基-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡 啶-2-基)-甲基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-4-甲基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-嘧啶-5-甲醯胺；(S)-4-羥基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-嘧啶-5-甲醯胺；(S)-4-羥基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-吡啶甲醯胺；(S)-6-側氧基-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺；(S)-5-羥基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-吡啶甲醯胺；6-側氧基-N-((S)-(4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-哌啶-3-甲醯胺；(S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺；(S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-甲醯胺；(S)-2-側氧基-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)吲哚啉-6-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-2-側氧基吲哚啉-5-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-2-側 氧基吲哚啉-6-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-4-(N-甲基胺磺醯基)苯甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-2-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-苯并[d]噁唑-5-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-苯并[d]噁唑-6-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟-甲氧基)-苯基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-苯并[d]噁唑-5-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟-甲氧基)-苯基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-苯并[d]噁唑-6-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟-甲氧基)-苯基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲醯胺；(S)-N-((3-甲基吡啶-2-基)(4-(三氟-甲基)苯基)-甲基)-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-甲醯胺；(S)-1-甲基-N-((3-甲基吡啶-2-基)(4-(三氟-甲基)苯基)-甲 基)-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-甲基吡啶-2-基)(4-(三氟-甲基)苯基)-甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-苯并[d]噁唑-5-甲醯胺；(S)-N-((3-甲基吡啶-2-基)(4-(三氟-甲基)苯基)-甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲醯胺；(S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟-甲氧基)-苯基)甲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟-甲氧基)-苯基)甲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟-甲氧基)-苯基)甲基)-2-側氧基吲哚啉-6-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟-甲氧基)-苯基)甲基)-2-側氧基吲哚啉-5-甲醯胺；(S)-6-側氧基-N-((3-(丙-1-炔-1-基)-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-1,6-二氫-吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)(4-(三氟-甲基)苯基)-甲基)喹啉-6-甲醯胺；(S)-1,3-二側氧基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-異吲哚啉-5-甲醯胺；(S)-4-甲氧基-N-((3-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)(4-(三氟甲 基)-苯基)甲基)-苯甲醯胺；(S)-6-甲氧基-N-((3-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-菸鹼醯胺；(S)-N-((3-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)(4-(三氟-甲基)苯基)-甲基)喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-((3-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)(4-(三氟-甲基)苯基)-甲基)-苯甲醯胺；(S)-1,3-二側氧基-2-(吡啶-2-基)-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-異吲哚啉-5-甲醯胺；(S)-2-溴-4-(((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-胺甲醯基)-苯甲酸；(S)-N-((3-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-喹啉-6-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟-甲氧基)-苯基)(3-氟-吡啶-2-基)-甲基)-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟-甲氧基)-苯基)(3-氟-吡啶-2-基)-甲基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-4-羥基喹啉-7-甲醯胺；(S)-4-羥基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2- 基)甲基)-苯甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-喹喏啉-6-甲醯胺；(S)-4-羥基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-喹啉-6-甲醯胺；(S)-4-氯-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-吡嗪-2-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-吡啶甲醯胺；(S)-4-氯-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟-甲基)苯基)-甲基)喹啉-6-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-4-羥基喹啉-6-甲醯胺；(S)-N-((4-乙基苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)喹啉-7-甲醯胺；(S)-4-氯-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-喹啉-6-甲醯胺；(S)-3-碘-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-苯甲醯胺；(S)-2-碘-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-苯甲醯胺；(S)-N-((S)-(3-氟-4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡 啶-2-基)-甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(S)-4-氯-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟-甲基)苯基)-甲基)喹啉-7-甲醯胺；(S)-4-(2-羥基丙-2-基)-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-苯甲醯胺；(S)-4-碘-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-苯甲醯胺；(R)-N-((S)-(3-氟-4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(S)-N-((4-氟-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-6-甲氧基菸鹼醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-((4-氟-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-苯甲醯胺；(S)-4-異丙基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-苯甲醯胺；(S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-1,8-啶-2-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-1,8-啶-2-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-喹啉-6-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2- 基)甲基)-喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)喹啉-6-甲醯胺；(S)-6-胺基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-菸鹼醯胺；(S)-6-氯-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-菸鹼醯胺；(S)-2-胺基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-噻唑-4-甲醯胺；(S)-4-胺基-2-甲基-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-嘧啶-5-甲醯胺；(S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-噻吩-2-甲醯胺；(S)-3-胺基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-異菸鹼醯胺；4-(((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-胺甲醯基)-苯甲酸(S)-甲酯；(S)-4-(1H-四唑-5-基)-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-苯甲醯胺；3-(((S)-(4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-胺甲醯基)-哌啶-1-甲酸第三丁酯；(S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲 基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；(S)-6-(二甲胺基)-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-菸鹼醯胺；(S)-3-胺基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-吡啶甲醯胺；(S)-3-(4-甲基噻唑-5-基)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-丙醯胺；(S)-6-(乙胺基)-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-菸鹼醯胺；(S)-1-甲基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑-2-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-2-甲氧基嘧啶-5-甲醯胺；(S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-嘧啶-5-甲醯胺；(S)-6-乙醯胺基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-菸鹼醯胺；(S)-5,7-二甲基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；(S)-6-側氧基-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-1,6-二氫-噠嗪-3-甲醯胺；(S)-5,7-二甲基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；(S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲 基)-四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺；(S)-2-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-乙醯胺；(S)-2-(2-側氧基噁唑啶-3-基)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-乙醯胺；(S)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-丙醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-異丁基喹啉-4-甲醯胺；2-(四氫呋喃-3-基)-N-((S)-(4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-乙醯胺；(S)-2-(1H-咪唑-4-基)-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-乙醯胺；(S)-3-胺基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲醯胺；(S)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-乙醯胺；(S)-2-(1H-咪唑-1-基)-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-乙醯胺；2-乙醯胺基-N-((S)-(4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-丙醯胺；5-側氧基-N-((S)-(4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-吡咯啶-3-甲醯胺；(S)-2-(2-(三氟-甲氧基)-苯基)-N-((4-(三氟甲基)-苯 基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-乙醯胺；(S)-4-羥基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-苯甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醯胺；(S)-4-氰基-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟-甲基)苯基)-甲基)-苯甲醯胺；(S)-3-氰基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)苯甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-2-甲氧基苯甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-喹喏啉-6-甲醯胺；(S)-4-甲氧基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-苯甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-4-甲氧基苯甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-5-羥基吡啶甲醯胺；乙酸(S)-4-(((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-胺甲醯基)-苯酯；(S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-1H-吲唑-6-甲醯胺；(S)-2-甲氧基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡 啶-2-基)甲基)-苯甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；(S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-異菸鹼醯胺；(S)-3-(((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-胺甲醯基)-苯甲酸；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-苯甲醯胺；(S)-4-氰基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-苯甲醯胺；(S)-5-甲基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-菸鹼醯胺；(S)-4-氟-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-苯甲醯胺；(S)-3-氰基-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟-甲基)苯基)-甲基)-苯甲醯胺；(S)-4-氯-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-苯甲醯胺；(S)-3-(二甲胺基)-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-苯甲醯胺；(S)-3-氟-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟-甲基)苯基)-甲基)-苯甲醯胺；(S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲 基)-菸鹼醯胺；3-(((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-胺甲醯基)-苯甲酸(S)-甲酯；(S)-4-甲基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-噁唑-5-甲醯胺；(S)-3-甲氧基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-苯甲醯胺；(S)-1-甲基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-苯甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-吡啶甲醯胺；(S)-N-((3-溴吡啶-2-基)(4-(三氟-甲基)苯基)-甲基)喹啉-7-甲醯胺；(S)-4-(二甲胺基)-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-苯甲醯胺；(S)-2-氰基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-苯甲醯胺；(S)-5-溴-6-氯-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟-甲基)苯基)-甲基)-菸鹼醯胺；(S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)呋喃-3-甲醯胺；4-氰基-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟-甲基)苯基)-甲基)- 苯甲醯胺；(S)-6-側氧基-N-(吡啶-2-基(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-1,6-二氫-吡啶-3-甲醯胺；N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-喹喏啉-6-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-菸鹼醯胺；N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-喹啉-7-甲醯胺；(S)-5-溴-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-吡啶甲醯胺；(S)-6-氰基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-菸鹼醯胺；(S)-3-(((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-胺甲醯基)-苯甲酸；(S)-3-氯-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-苯甲醯胺；3-氟-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟-甲基)苯基)-甲基)-苯甲醯胺；(S)-5-甲氧基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-吡啶甲醯胺；(S)-3-(三氟-甲基)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-苯甲醯胺；(S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲 基)-噠嗪-4-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-4-(甲磺醯胺基)苯甲醯胺；N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-3-甲氧基苯甲醯胺；(S)-1-甲基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-3-(甲磺醯基)-苯甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-4-(甲磺醯基)-苯甲醯胺；(S)-2-苯基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-乙醯胺；(S)-3-(三氟-甲氧基)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-苯甲醯胺；(S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)異噁唑-5-甲醯胺；N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-4-甲基噁唑-5-甲醯胺；(S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-苯并[b]噻吩-2-甲醯胺；3-側氧基-N-((S)-(4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-環己烷甲醯胺；(S)-3-甲氧基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡 啶-2-基)甲基)-丙醯胺；N-((S)-(4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)四氫呋喃-3-甲醯胺；(S)-5-(((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-胺甲醯基)-菸鹼酸；(S)-3-氟-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-苯甲醯胺；(S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-吡啶甲醯胺；3-(2-側氧基-2-(((4-(三氟甲基)-苯基.)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)胺基)-乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸(S)-第三丁酯；(S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)喹啉-3-甲醯胺；(S)-4-(三氟-甲氧基)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-苯甲醯胺；N-((S)-(3-((R)-2,2-二甲基環丙基)吡啶-2-基)-(4-(三氟-甲基)苯基)-甲基)喹啉-7-甲醯胺；N-((S)-(3-((R)-2,2-二甲基環丙基)吡啶-2-基)-(4-(三氟-甲基)苯基)-甲基)喹啉-6-甲醯胺；(S)-N-((S)-(4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(S)-N-((S)-(3-烯丙基吡啶-2-基)-(4-(三氟-甲基)苯基)-甲基)-2-苯基丙醯胺； (S)-N-((3-新戊基吡啶-2-基)(4-(三氟-甲基)苯基)甲基)喹啉-6-甲醯胺；3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-N-((S)-(4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-丙醯胺；(S)-2-(吡啶-3-基)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-乙醯胺；(S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-苯并[d]噻唑-6-甲醯胺；(S)-2-甲氧基-2-甲基-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-丙醯胺；(1s,4R)-4-(羥甲基)-N-((S)-(4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-環己烷甲醯胺；(S)-4-羥基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-環己烷甲醯胺；(S)-2,2-二甲基-3-側氧基-3-(((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)胺基)-丙酸；(S)-4-(((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-胺甲醯基)-環己烷甲酸；(S)-3-側氧基-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-甲醯胺；(S)-3-苯甲醯基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-苯甲醯胺；N-((3,4-二氯-苯基)(吡啶-2-基)甲基)-異喹啉-6-甲醯胺；(S)-N-((3-氯-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-6-側 氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氯-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3,4-二氯苯基)-(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3,4-二氯苯基)-(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟-甲氧基)-苯基)甲基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺；(S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺；(S)-1-乙基-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟-甲氧基)-苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((2-溴苯基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-喹啉-6-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟-甲基)苯基)-(2-(三氟-甲基)苯基)-甲基)喹啉-6-甲醯胺；(S)-N-((2,6-二氟苯基)-(4-(三氟-甲基)苯基)-甲基)-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(4-(三氟甲基)-吡啶-3-基)-甲基)喹啉-6-甲醯胺；(S)-3-側氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶- 2-基)甲基)異吲哚啉-5-甲醯胺；(S)-2-羥基-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)嘧啶-5-甲醯胺；(S)-6-側氧基-N-((3-丙基吡啶基-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-2-烯丙基-1,3-二側氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)異吲哚啉-5-甲醯胺；(S)-1,3-二側氧基-2-丙基-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)異吲哚啉-5-甲醯胺；(S)-2-甲基-1,3-二側氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)異吲哚啉-5-甲醯胺；(S)-1-側氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)異吲哚啉-5-甲醯胺；(S)-6-(((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)胺甲醯基)菸鹼酸；(S)-N2-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-N5-甲基吡啶-2,5-二甲醯胺；(S)-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-7-甲醯胺；(S)-5-氰基-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡啶甲醯胺；(S)-N-(吡啶-2-基(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-7-甲醯胺；(S)-5-氰基-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)- 6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氰基吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)喹啉-7-甲醯胺；(S)-2-((6-(((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)胺甲醯基)吡啶-3-基)氧基)乙酸；(S)-6-(((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)胺甲醯基)菸鹼酸；(S)-6-(((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)菸鹼酸；(S)-N2-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)吡啶-2,5-二甲醯胺；(S)-4-(((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)苯甲酸；(S)-3-(吡啶-2-基)-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)丙醯胺；(S)-5-(((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)吡啶甲酸；或(S)-N-((3-(第三丁基)吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)喹啉-7-甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物。
76.如實施例1之化合物，其中該化合物為(R)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-(吡啶-2-基)乙醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-(吡啶-3-基)乙醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-(吡啶-4-基)乙醯胺；(S)-N-((3,6-二氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(2-氟苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(2-氟苯基)甲基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(2-羥乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-((S)-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-((S)-2-羥丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-((S)-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-((R)-2-羥丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((S)-(3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-((S)-2-羥丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-((S)-(3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-((R)-2-羥丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-(苯基(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)四唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)四唑并[1,5-a]吡啶-7-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)四唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)四唑并[1,5-a]吡啶-7-甲醯胺；(S)-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)四唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺； (S)-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)四唑并[1,5-a]吡啶-7-甲醯胺；(S)-N-((3-甲基吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-甲醯胺；(S)-N-((3-甲基吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-(5-側氧基-2,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-4-(5-側氧基-2,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫吡嗪-2-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺；(S)-N-((3-甲基吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-(5-側氧基-2,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醯胺； (S)-N-((3,5-二甲基苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-5-甲基苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-5-甲基苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3,5-二氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3,5-二氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3,4-二氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3,4-二氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-甲基苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-甲基苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (S)-N-((3-氟-4-甲氧苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-甲氧苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((4-氟-3-甲基苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((4-氟-3-甲基苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((4-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((4-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-甲氧苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-甲氧苯基)甲基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((4-氯-3-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((4-氯-3-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基吲哚啉-5-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫吡嗪-2-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫吡嗪-2-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-5-甲醯胺；(S)-N-((3-甲基吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (S)-1-甲基-N-((3-甲基吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-2-側氧基-N-(吡啶-2-基(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,3-二氫苯并[d]噁唑-5-甲醯胺；(S)-2-側氧基-N-(吡啶-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2,3-二氫苯并[d]噁唑-5-甲醯胺；(S)-6-側氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-乙烯基吡啶-2-基)甲基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-1-乙基-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3,4-二氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-乙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-1-乙基-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-5-溴-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-甲氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(2-羥乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-1-苯甲基-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-6-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)噻吩-2-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)噻吩-2-甲醯胺；N-((4-碘苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-6-側氧基-N-(吡啶-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-1-甲基-6-側氧基-N-(吡啶-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(對甲苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3,4-二甲基苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-溴吡啶-2-基)(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (S)-N-((3-溴吡啶-2-基)(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-5-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-5-甲醯胺；(S)-N-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-5-羥基吡啶甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽；(S)-4-乙醯胺基-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-3-羥基苯甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺； (S)-1-(二氟甲基)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-6-側氟基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；6-(((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)菸鹼酸(S)-甲酯；(S)-1-(二氟甲基)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-5-氟-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-5-氯-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；6-(((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)菸鹼酸(S)-甲酯；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-((1-羥基環丙基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯 胺；N-((S)-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1-((S)-3,3,3-三氟-2-羥丙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-((S)-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羥丙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-6-甲基吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(4-氟苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-((2,3-二氟苯基)(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-((2,4-二氟苯基)(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-((2,5-二氟苯基)(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-6-(((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)吡啶甲酸三氟乙酸鹽；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-((2,6-二氟苯基)(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-6-側 氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(R)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(4-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(4-甲基吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫噁唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-1,2-二氫噁唑并[5,4-b]吡啶-5-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫噁唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺；(S)-2-(5-(((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸；(S)-2-(5-(((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)胺甲醯基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸；(S)-N-((3-乙基吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-6-側 氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；乙酸(S)-2-胺基-4-(((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)胺甲醯基)苯酯；(S)-4-(((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)苯甲酸；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺；(S)-6-(((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)菸鹼酸；(R)-6-(((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)菸鹼酸；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-羥基-4-甲基-2,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹喏啉-6-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-1,2-二氫噁唑并[5,4-c]吡啶-6-甲醯胺；或(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫噁唑并[4,5-c]吡啶-6-甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物。
77.如實施例1至3或5至76中任一者之化合物或互變異構體，其係呈中性形式。
78.如實施例1至3或5至76中任一者之化合物，其係呈中性形式。
79.一種如實施例1至3或5至76中任一者之化合物之醫藥學上可接受之鹽或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽。
80.一種如實施例1至3或5至76中任一者之化合物之醫藥學上可接受之鹽。
81.一種醫藥組合物，其包含如實施例1至3或5至76中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
82.一種治療個體之以下疾病之方法：急性發炎性及神經性疼痛、牙痛、一般性頭痛、偏頭痛、叢集性頭痛、混合血管及非血管症候群、緊張性頭痛、一般性發炎、關節炎、風濕性疾病、骨關節炎、發炎性腸病、抑鬱症、焦慮症、發炎性眼病、發炎性或不穩定性膀胱病症、牛皮癬、伴有發炎成分之皮膚病、慢性發炎性病狀、發炎性疼痛及相關痛覺過敏及異常疼痛、神經性疼痛及相關痛覺過敏及異常疼痛、糖尿病性神經病疼痛、灼痛、交感神經維持性疼痛、傳入神經阻滯症候群、哮喘、上皮組織損傷或功能障礙、單純疱疹、在呼吸區、生殖泌尿區、胃腸區或血管區之內臟蠕動紊亂、創傷、灼傷、過敏性皮膚反應、瘙癢、白斑病、一般性胃腸障礙、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腹瀉、壞死劑誘發之胃病變、毛髮生長、血管舒縮性或過敏性鼻炎、支氣管病症或膀胱病症，該方法包含向個體投與如實施例1至3或5至76中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可 接受之鹽或其混合物。
83.如實施例82之方法，其中該個體罹患神經性疼痛。
84.如實施例82之方法，其中該個體罹患偏頭痛性疼痛。
85.一種如實施例1至3或5至76中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物之用途，其係用於製備藥劑。
86.一種如實施例1至3或5至76中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物之用途，其係用於治療個體之急性發炎性及神經性疼痛、牙痛、一般性頭痛、偏頭痛、叢集性頭痛、混合血管及非血管症候群、緊張性頭痛、一般性發炎、關節炎、風濕性疾病、骨關節炎、發炎性腸病、抑鬱症、焦慮症、發炎性眼病、發炎性或不穩定性膀胱病症、牛皮癬、伴有發炎成分之皮膚病、慢性發炎性病狀、發炎性疼痛及相關痛覺過敏及異常疼痛、神經性疼痛及相關痛覺過敏及異常疼痛、糖尿病性神經病疼痛、灼痛、交感神經維持性疼痛、傳入神經阻滯症候群、哮喘、上皮組織損傷或功能障礙、單純疱疹、在呼吸區、生殖泌尿區、胃腸區或血管區之內臟蠕動紊亂、創傷、灼傷、過敏性皮膚反應、瘙癢、白斑病、一般性胃腸障礙、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腹瀉、壞死劑誘發之胃病變、毛髮生長、血管舒縮性或過敏性鼻炎、支氣管病症或膀胱病症。
87.如實施例86之用途，其中該用途係用於治療神經性 疼痛。
88.如實施例86之用途，其中該用途係用於治療偏頭痛。
89.如實施例1至3或5至76中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其係用於治療個體之急性發炎性及神經性疼痛、牙痛、一般性頭痛、偏頭痛、叢集性頭痛、混合血管及非血管症候群、緊張性頭痛、一般性發炎、關節炎、風濕性疾病、骨關節炎、發炎性腸病、抑鬱症、焦慮症、發炎性眼病、發炎性或不穩定性膀胱病症、牛皮癬、伴有發炎成分之皮膚病、慢性發炎性病狀、發炎性疼痛及相關痛覺過敏及異常疼痛、神經性疼痛及相關痛覺過敏及異常疼痛、糖尿病性神經病疼痛、灼痛、交感神經維持性疼痛、傳入神經阻滯症候群、哮喘、上皮組織損傷或功能障礙、單純疱疹、在呼吸區、生殖泌尿區、胃腸區或血管區之內臟蠕動紊亂、創傷、灼傷、過敏性皮膚反應、瘙癢、白斑病、一般性胃腸障礙、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腹瀉、壞死劑誘發之胃病變、毛髮生長、血管舒縮性或過敏性鼻炎、支氣管病症或膀胱病症。
90.如實施例89之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其係用於治療個體之神經性疼痛。
91.如實施例89之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混 合物，其係用於治療個體之偏頭痛。
實例
除非另外說明，否則所有物質均獲自商業供應商且不進行進一步純化即使用。除非另外指出，否則所有部分均以重量計且溫度以攝氏度計。所有微波輔助反應均由來自Biotage之史密斯合成器(Smith Synthesizer)實施。質譜資料藉由電噴霧電離技術測定。如高效液相層析所測定，所有實例均純化至純度>90%。除非另外說明，否則反應在室溫下運作。
使用以下縮寫：
通用製備方法
本文所述化合物使用熟習此項技術者已知之技術經由流程1至4中所述之反應順序以及藉由其他方法來製備。此外，在提及特定酸、鹼、試劑、偶合劑、溶劑等之以下流程中，應瞭解其他適當酸、鹼、試劑、偶合劑、溶劑等亦可使用且包括在本發明之範疇內。
如流程1所述製備用於合成本發明化合物之二芳基胺。用含2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及硫酸銅之DCM處理式(1)之2-甲醯吡啶，得到式(2a)之2-甲基-N-(吡啶-2-基亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺。在低溫下用式(3)之芳基或雜芳基金屬鹵化物處理式(2a)化合物，得到式(4)之亞磺醯胺。用含鹽酸之MeOH水解亞磺醯胺(4)，得到式(5a)之二芳基胺。
製備式(5a)之二芳基胺之替代方法示於流程2中。用含2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及硫酸銅之DCM處理式(6)之芳基或雜芳基醛，得到式(7)之亞磺醯亞胺。在低溫下用式(8)之芳基或雜芳基金屬鹵化物處理式(7)化合物，得到式(4)之亞磺醯胺。用含鹽酸之MeOH水解亞磺醯胺(4)，得到式(5a)之二芳基胺。
流程1至2中所述之方法可適於使用適當(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺或(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺之不對稱合成，得到式(2b)或式(2c)之亞磺醯亞胺。隨後添加芳基金屬及水解，得到式(5b)或式(5c)之對掌性胺。
可如流程4中所示執行式(5a-c)之二芳基胺與各種式(9) 之羧酸的偶合反應。偶合反應可在適當溶劑中在鹼存在下藉由諸如HATU之適當偶合劑介導，得到本發明化合物(式(I))。
關於中間物之實驗
中間物1：(S)-(4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基) 甲胺鹽酸鹽
步驟1. (S,E)-2-甲基-N-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺
向3-(三氟甲基)吡啶甲醛(Frontier Scientific，9.80 g，56.0 mmol)及DCM(50 mL)之溶液中添加(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(AK Scientific，10.3 g，85.0 mmol)及硫酸銅(II)(35.3 g，221 mmol)。在室溫下1.5小時之後，經由Celite®牌過濾劑襯墊過濾反應物且用DCM沖洗。真空濃縮濾液得到暗綠色油狀物。將由此獲得之油狀物裝載於矽膠管柱上且用含30% EtOAc之己烷溶離，得到呈金色油狀之(S,E)-2-甲基-N-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺。1H NMR(δ ppm,CDCl3,300 MHz)：9.02(d,J=4.3 Hz,1H),8.70(d,J=1.3 Hz,1H),8.38(d,J=7.7 Hz,1H),7.79(dd,J=7.9 & 4.8 Hz,1H),1.18(s,9H)。MS(ESI正離子)m/z：279.1(M+H)。
步驟2. (S)-2-甲基-N-((S)-(4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)丙烷-2-亞磺醯胺
向含有鎂(3.46 g，143 mmol)及Et2O(120 mL)之烘乾燒瓶中逐滴添加氫化二異丁基鋁(0.950 mL，0.950 mmol)及1 mL 1-溴-4-(三氟甲基)苯(12.5 mL，91 mmol)。攪拌溶液約20分鐘，在此期間反應物由澄清變為淺棕色。將反應物置於冰浴中且經20分鐘逐滴添加剩餘1-溴-4-(三氟甲基)苯。在獨立燒瓶中，使(S,E)-2-甲基-N-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺(13.22 g，47.5 mmol)及THF(80 mL)之溶液冷卻至-78℃維持10分鐘且經30分鐘添加格林納溶液(Grignard solution)。1小時之後，用飽和酒石酸鉀鈉水溶液(10 mL)淬滅反應物。接著將反應物傾入H2O(150 mL)中。經由Celite®牌過濾劑襯墊過濾整個溶液且用THF及EtOAc沖洗。分離所得濾液且真空濃縮有機物，得到呈暗橙色油狀物之產物。使由此獲得之油狀物吸附於矽膠栓塞上且經由Redi-Sep®預先包裝之矽膠管柱(120 g)層析，用含0%至40% EtOAc之己烷溶離，得到呈金色油狀之(S)-2-甲基-N-((S)-(4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)丙烷-2-亞磺醯胺。1H NMR(δ ppm,DMSO-d6,600 MHz)：δ 8.93(d,J=4.8 Hz,1H),7.25(d,J=7.8 Hz,1H),7.71-7.67(m,2H),7.61-7.59(m,1H),7.54(d,J=8.4 Hz,2H),6.08(d,J=9 Hz,1H),5.90(d,J=9 Hz,1H),1.20(s,9H)。MS(ESI正離子)m/z：425.1(M+H)。
步驟3. (S)-(4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲 胺鹽酸鹽
在0℃下向已冷卻(0℃)且正經攪拌之((S)-2-甲基-N-((S)-(4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)丙烷-2-磺醯胺(27 g，63 mmol)於Et2O(270 mL)中之溶液中添加4.0 M HCl之1,4-二噁烷溶液(157 mL，630 mmol，10當量)，且在相同溫度下攪拌反應混合物30分鐘。藉由TLC(含50% EtOAc之石油醚)監測反應進展。反應完成之後，減壓濃縮反應混合物且用Et2O濕磨，得到白色固體，過濾且乾燥得到呈白色固體狀之(S)-(4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽。(δ ppm,DMSO-d6,600 MHz)：δ 9.26(s,3H),9.08(d,J=4.2 Hz,1H),8.35(d,J=7.8 Hz,1H),7.82-7.77(m,3H),7.67(d,J=8.4 Hz,2H),5.94(s,1H)。MS(ESI正離子)m/z：321.1(M+H)，對於游離鹼。
中間物2：(S)-(4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽
步驟1. 3-氟吡啶甲醛
在-25℃下，在10 L 3頸圓底燒瓶中，向經攪拌之DABCO(262.4 g，2342 mmol)於無水Et2O(2.1 L)中之溶液中添加n-BuLi(2.5 M己烷溶液，938 mL，2342 mmol)。在-25℃至-10℃之間攪拌混合物45分鐘且接著冷卻至-70℃。向上述溶液中逐滴添加3-氟吡啶(206.7 g，2129 mmol)，且在-70℃至-60℃之間攪拌反應物1.5小時，之後添加DMF(344 mL，4258 mmol)。藉由TLC(含5% EtOAc之石油醚)監測反應進展。在-70℃下攪拌1小時之後，添加水(800 mL)，且使反應物升溫至室溫。分離各層，且用DCM(5×1 L)萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。移除溶劑之後，最初獲得之產物藉由矽膠層析使用含EtOAc之己烷之梯度純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ ppm 10.21(s,1H),8.63(t,J=2.2 Hz,1H),7.54-7.57(m,2H)。MS(ESI正離子)m/z： 126.0(M+H)。
步驟2. (S,E)-N-((3-氟吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
在室溫下在10 L 3頸圓底燒瓶中攪拌3-氟吡啶甲醛(300 g，2400 mmol)、硫酸銅(572 g，3600 mmol)及(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(319 g，2640 mmol)於DCM(3 L)中之混合物3小時。藉由TLC(含30% EtOAc之石油醚)監測反應進展。反應完成之後，濾出固體且真空濃縮濾液。最初獲得之產物藉由管柱層析使用二氧化矽(60至120目)用含20% EtOAc之正己烷作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之標題化合物亞磺醯胺。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ ppm 8.89(s,1H),8.64(s,1 H),7.55(t,J=8.4 Hz,1H),7.46(d,J=3.6 Hz,1H),1.29(s,9H)。MS(ESI正離子)m/z：155.0(M-O及t-Bu)。
步驟3. (S)-N-((S)-(3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
向經攪拌之鎂(170 g，2365 mmol)於THF(1.35 L)中之懸 浮液中添加4-溴三氟甲苯(532 g，2365 mmol)。持續攪拌4小時(注意：略微放熱，需要時用水浴冷卻)。在-78℃下使該溶液逐滴經插管進入經攪拌之(S,E)-N-((3-氟吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(270 g，1182 mmol)於THF(1.3 L)中之溶液中。持續攪拌1小時。藉由TLC(含50% EtOAc之石油醚)監測反應進展。反應完成之後，用飽和NH4Cl水溶液(2.5 L)淬滅反應混合物，且用Et2O(5×500 mL)萃取溶液。合併有機層，經Na2SO4乾燥，濃縮且藉由管柱層析使用二氧化矽(100至200目)用含25%至30% EtOAc之石油醚作為溶離劑來純化，得到呈棕色油狀之標題化合物。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ ppm 8.45(d,J=3.6 Hz,1H),7.73-7.78(m,1H),7.71(d,J=8.4 Hz,2H),7.63(m,2H),7.43-7.48(m,1H),6.23(d,J=6.8 Hz,1H),5.99(d,J=6.8 Hz,1H),1.36(s,9H)。MS(ESI正離子)m/z：375.1(M-O及t-Bu)。
步驟4. (S)-(3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲胺鹽酸鹽
向已冷卻(0℃)且正經攪拌之(S)-N-((S)-(3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(108 g，288.8 mmol)於DCM：EtOH(1：1,1080 mL)中之溶液中添加飽和HCl之1,4-二噁烷溶液(216 mL)。在0℃下持續攪拌2 小時。藉由TLC(100% EtOAc)監測反應進展。反應完成之後，濃縮反應混合物且用Et2O濕磨得到白色固體，過濾且乾燥得到呈白色固體狀之標題化合物。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 9.23(s,3H),8.60(d,J=4.8 Hz,1H),7.87(d,J=1.2 Hz,1H),7.84(d,J=8.4 Hz,2H),7.72(d,J=8.4 Hz,2H),7.59-7.63(m,1H),6.09(s,1H)。MS(ESI正離子)m/z：270.1(M+H)。
中間物2a：(4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽
遵循上文針對中間物2所詳述之程序，但在步驟2中用外消旋2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺替換(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺得到呈白色固體狀之標題化合物。
製備二芳基甲胺(中間物3至中間物41)之通用程序
其他二芳基甲胺係如流程5步驟2至步驟3或流程6步驟3至步驟4所述製備；替代適當起始材料。以下詳細闡述各種中間物合成之步驟2中所用方法之變化。
方法A：
中間物3：(S)-N-((S)-(4-甲氧苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
使用碘晶體活化金屬鎂(0.095 g，3.91 mmol)，之後添加THF(1 mL)。添加1-溴-4-苯甲醚(0.400 g，2.139 mmol)，且在不攪拌下靜置反應物5分鐘，此後觀測到起始。再添加THF(15 mL)且攪拌混合物2小時。添加(S,E)-2-甲基-N-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺(0.500 g，1.797 mmol)且攪拌混合物10分鐘。藉由添加飽和NH4Cl水溶液(10 mL)淬滅反應物。添加H2O(100 mL)及EtOAc(150 mL)，且混合且分離各相。將有機層用MgSO4乾燥且減壓蒸發至乾燥。使用二氧化矽層析(己烷至EtOAc梯度)純化，得到(S)-N-((S)-(4-甲氧苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。
接著使上述亞磺醯胺經歷與上文流程5步驟3中所述水解條件類似之水解條件，得到以下表1中之中間物3。
方法B：
中間物4：(S)-N-((S)-(3,4-二氯苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
將(S,E)-2-甲基-N-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺(0.493 g，1.772 mmol)溶解於無水THF(10 mL)中且在冰浴中冷卻。添加溴化3,4-二氯苯基鎂(Aldrich，0.5 M THF溶液，4.0 mL，2.0 mmol)，且攪拌反應物5分鐘。添加飽和NH4Cl水溶液(10 mL)、H2O(100 mL)及EtOAc(100 mL)，且混合且分離各相。將有機層用MgSO4乾燥且減壓蒸發至乾燥。使用二氧化矽層析(己烷至EtOAc梯度)純化，得到(S)-N-((S)-(3,4-二氯苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。
接著使上述亞磺醯胺經歷與上文流程5步驟4中所述水解條件類似之水解條件，得到以下表1中之中間物4。
方法C：
中間物5：(S)-N-((S)-(3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
將1-碘-4-(三氟甲氧基)苯(1.00 g，3.47 mmol)溶解於無水THF(10 mL)中且在冰浴中冷卻。添加氯化異丙基鎂、氯化鋰複合物(14% THF溶液，Aldrich，3.07 mL，2.82 mmol)，且攪拌混合物10分鐘。添加(S,E)-N-((3-氟吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.643 g，2.82 mmol)於無水THF(10 mL)中之溶液且攪拌反應物。50分鐘之後，藉由添加飽和NH4Cl水溶液(10 mL)淬滅反應物。添加H2O(100 mL)及EtOAc(150 mL)，且混合且分離各相。將 有機層用MgSO4乾燥且減壓蒸發至乾燥。使用二氧化矽層析(己烷至EtOAc梯度)純化，得到所需(S)-N-((S)-(3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。
接著使亞磺醯胺經歷與上文流程6步驟4中所述水解條件類似之水解條件，得到以下表1中之中間物5。
1此等胺係在第一步驟(流程5)中利用(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺來製備。對於由2-吡啶基基質觀測到之埃爾曼磺醯亞胺化學反應(Ellman sulfonylimine chemistry)中所觀測到之立體化學之反轉，參見Kuduk,S.D.；DiPardo,R.M.；Chang,R.K.；Ng,C.；Bock,M.G.Tetrahedron Lett. 2004,45,6641-6643。
2在第一步驟(流程5)中利用外消旋2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺製備。
中間物42：(S)-(4-(三氟甲基)苯基)(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺
步驟1：N-甲氧基-N-甲基-4-(三氟甲基)菸鹼醯胺
向4-(三氟甲基)菸鹼酸(2.11 g，11.04 mmol)及N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(1.077 g，11.04 mmol)於DCM(20 mL)中之溶液中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(3.78 mL，22.08 mmol)及HATU(4.20 g，11.04 mmol)。在室溫下在N2下攪拌反應物5小時。接著用H2O(50 mL)稀釋反應物且用DCM(2×50 mL)萃取。合併有機層，乾燥(MgSO4)且濃縮得到醯胺。藉由ISCO(80 g SiO2，10%至50% EtOAc/己烷)純化得到呈黃色油狀之N-甲氧基-N-甲基-4-(三氟甲基)菸鹼醯胺。
步驟2：(R)-2-甲基-N-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺
在0℃下向N-甲氧基-N-甲基-4-(三氟甲基)菸鹼醯胺(1.50 g，6.41 mmol)於THF(20 mL)中之溶液中添加氫化二異丙基鋁(7.69 mL，7.69 mmol)(1.0 M己烷溶液)。添加之後，將反應物浸漬於冰/水浴中且攪拌1小時。再添加氫化二異 丙基鋁(7.69 mL，7.69 mmol)且在0℃下攪拌反應物1小時。藉由緩慢添加H2O(2 mL)，隨後添加飽和酒石酸鈉鉀水溶液(100 mL)淬滅反應物。用Et2O稀釋反應物且在室溫下攪拌1小時。分離有機層，且用Et2O萃取水層。將合併之有機層乾燥(MgSO4)，且真空濃縮溶液至10 mL得到醛溶液，其未經進一步純化即用於下一步驟。
向上述4-(三氟甲基)菸鹼醛之溶液中添加DCM(10 mL)、(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.553 g，12.81 mmol；參見表1，註腳1)(AK Scientific)及硫酸銅(4.09 g，25.6 mmol)(Aldrich，無水)。在室溫下在N2下攪拌懸浮液68小時。接著經由Celite®牌過濾劑過濾懸浮液，且用DCM(2×20 mL)洗滌固體。濃縮濾液且藉由ISCO(40 g，SiO2，10%至50% EtOAc/己烷)純化，得到呈淺黃色油狀之(R)-2-甲基-N-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺。
步驟3：(S)-(4-(三氟甲基)苯基)(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽
遵循上文針對中間物2所述之程序，步驟3至步驟4得到呈白色固體狀之標題化合物。
中間物43：(S)-(3-甲氧基吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲胺
步驟1. (S,E)-N-((3-甲氧基吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
向3-甲氧基-吡啶-2-甲醛(2.95 g，21.51 mmol)於DCM(26 mL)中之溶液中添加(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(5.3 g，43.7 mmol)及硫酸銅(II)(6.95 g，43.5 mmol)。在室溫下在氬氣下攪拌懸浮液18小時，過濾且用DCM(2×20 mL)洗滌固體。濃縮濾液，且由此獲得之產物藉由矽膠急驟管柱層析(使用80 G ISCO管)純化且使用己烷/EtOAc梯度，隨後使用DCM/MeOH溶離，在高真空乾燥之後得到呈淺黃色 固體狀之所需產物(S,E)-N-((3-甲氧基吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。
步驟2. (S)-N-((S)-(3-甲氧基吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
向含有鎂旋屑(0.370 g，15.22 mmol)及Et2O(10 mL)之150 mL圓底燒瓶中添加1.0 M氫化二異丁基鋁之THF溶液(0.095 mL，0.095 mmol)，隨後逐滴添加1-溴-4-(三氟甲基)苯(0.8 mL，5.71 mmol)。攪拌溶液2.0小時，在此期間溶液由混濁轉變為暗棕色。使反應混合物在乾冰/丙酮浴中冷卻至-78℃，接著經5分鐘逐滴添加(S,E)-N-((3-甲氧基吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.920 g，3.83 mmol)於THF(10 mL)中之溶液。攪拌反應物14小時，在此期間使反應物升溫至室溫。接著用飽和NH4Cl水溶液(30 mL)及H2O(25 mL)淬滅反應物且用EtOAc(2×100 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮得到初始產物，藉由矽膠急驟管柱層析(使用40 G ISCO管)純化且使用己烷/EtOAc梯度溶離，得到呈黃色油狀之所需產物(S)-N-((S)-(3-甲氧基吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。
步驟3. (S)-(3-甲氧基吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲胺
用4.0 M鹽酸之1,4-二噁烷溶液(0.75 mL，3.00 mmol)處理(S)-N-((S)-(3-甲氧基吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.576 g，1.491 mmol)於MeOH(6 mL)中之溶液且在室溫下攪拌2小時。經旋轉式蒸發器濃縮反應物，產生膠質殘餘物，溶解於EtOAc(100 mL)、飽和NaHCO3水溶液(50 mL)及H2O(25 mL)中。將所得混合物轉移至分液漏斗中且在用力萃取之後，分離有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈淺棕色油狀之產物(S)-(3-甲氧基吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲胺，其未經進一步純化即用於下一步驟。
中間物44：(S)-(3-甲基吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲胺鹽酸鹽
步驟1. (S,E)-2-甲基-N-((3-甲基吡啶-2-基)亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺
向3-甲基-吡啶甲醛(3.243 g，26.8 mmol)於DCM(18 mL)中之溶液中添加(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(6.55 g，54.0 mmol)及硫酸銅(II)(8.72 g，54.6 mmol)。在室溫下攪拌懸浮液17小時，過濾且用DCM(2×35 mL)洗滌固體。濃縮濾液，且所得產物藉由矽膠急驟管柱層析(使用80 G ISCO管)純化且使用DCM/MeOH梯度溶離，得到呈黃色固體狀之所需產物(S,E)-2-甲基-N-((3-甲基吡啶-2-基)亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺。
步驟2. (S)-2-甲基-N-((S)-(3-甲基吡啶-2-基)(4-(三氟甲基) 苯基)甲基)丙烷-2-亞磺醯胺
在含有鎂旋屑(0.685 g，28.2 mmol)及Et2O(25 mL)之250 mL圓底燒瓶添加1.0 M氫化二異丁基鋁之己烷溶液(0.18 mL，0.180 mmol)，隨後逐滴添加4-溴三氟甲苯(2.0 mL，14.28 mmol)。攪拌溶液1.5小時，在此期間溶液由混濁轉變為暗棕色。使反應混合物在乾冰/丙酮浴中冷卻至-78℃且接著經5分鐘逐滴添加(S,E)-2-甲基-N-((3-甲基吡啶-2-基)亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺(2.15 g，7.67 mmol)於THF(15 mL)中之溶液。攪拌反應物5小時，在此期間使反應物升溫至室溫。用飽和NH4Cl水溶液(50 mL)及H2O(25 mL)淬滅反應物。用EtOAc(2×100 mL)萃取反應混合物。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到初始產物，藉由矽膠急驟管柱層析(使用80 G ISCO管)純化且使用己烷/EtOAc梯度溶離，得到呈黃色固體狀之所需產物(S)-2-甲基-N-((S)-(3-甲基吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)丙烷-2-亞磺醯胺。
步驟3. (S)-(3-甲基吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲胺鹽酸鹽
用4.0 M氯化氫之1,4-二噁烷溶液(0.6 mL，2.400 mmol)處理(S)-2-甲基-N-((S)-(3-甲基吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)丙烷-2-亞磺醯胺(0.355 g，0.958 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液且在室溫下攪拌。經旋轉式蒸發器濃縮反應物產生膠質殘餘物。殘餘物(S)-(3-甲基吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲胺鹽酸鹽未經進一步純化即用於下一步驟。
中間物45：(S)-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽
步驟1. (S,E)-N-(3-氟-4-(三氟甲基)苯亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
向3-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(5.7 g，29.7 mmol)於DCM(60 mL)中之溶液中添加(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(7.19 g，59.3 mmol)及硫酸銅(II)(18.94 g，119 mmol)。在室溫下在N2下攪拌懸浮液20小時。接著經由Celite®牌過濾劑過濾懸浮液，且用DCM(2×20 mL)洗滌固體。濃縮濾液且藉由ISCO(120 g，SiO2，10%至50% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體狀之(S,E)-N-(3-氟-4-(三氟甲基)苯亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。
步驟2. (S)-N-((S)-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
在-78℃下向2-(三丁基錫烷基)嘧啶(425 mg，1.151 mmol)於THF(3 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(0.720 mL，1.151 mmol)(1.6 M己烷溶液)。在-78℃下攪拌反應物1.5小時，且接著添加(S,E)-N-(3-氟-4-(三氟甲基)苯亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(408 mg，1.382 mmol)於THF(1 mL)中之溶液。接著移除冷卻浴，使反應物升溫至室溫且攪拌1小時。LCMS顯示2種產物之比率為10：1。用飽和NH4Cl水溶液(5 mL)及H2O(5 mL)淬滅反應物。用EtOAc(2×5 mL) 萃取反應混合物。合併有機層，乾燥(MgSO4)且濃縮得到產物。藉由ISCO(12 g SiO2，20%至80% EtOAc/己烷)純化得到主要產物(S)-N-((S)-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)(嘧啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。
步驟3. (S)-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽
向(S)-N-((S)-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)(嘧啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(100 mg，0.266 mmol)於MeOH(5 mL)中之溶液中添加氯化氫(0.200 mL，0.799 mmol)(4.0 M 1,4-二噁烷溶液)。在室溫下在N2下攪拌反應物2小時且接著真空濃縮，得到呈鹽酸鹽之胺，其未進行進一步純化即用於下一步驟。
中間物46：(S)-(3-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲胺鹽酸鹽
步驟1. 3-溴-2-二溴甲基-吡啶
向3-溴-甲基吡啶(25 g，0.145 mol)於CCl4中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(51.66 g，0.29 mol)及過氧化苯甲醯(2.5 g，0.018 mol)。接著將混合物逐漸加熱至回流且攪拌30小時。接著使反應混合物冷卻至室溫，藉由過濾移除丁二醯亞胺，且減壓濃縮濾液。所得產物藉由急驟管柱層析使用二氧化矽(100至200目)用EtOAc：己烷(0.1：09)作為溶離劑純化，以提供純3-溴-2-二溴甲基-吡啶。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.66-7.68(d,1H),7.84-7.88(d,1H),7.13-7.17(t,2H)。
步驟2. 3-溴-吡啶-2-甲醛
將3-溴-2-二溴甲基-吡啶(10.0 g，30.32 mmole)於嗎啉(30.0 mL)中之懸浮液加熱至60℃維持1小時。使反應混合 物冷卻至室溫且用EtOAc(200 mL)稀釋。藉由添加檸檬酸(40.0 g)將pH值調節至4.0。接著用EtOAc(3×200 mL)萃取反應混合物，且將合併之有機層經Na2SO4乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析使用二氧化矽(100至200目)使用含3% EtOAc之己烷作為溶離劑純化，得到3-溴-吡啶-2-甲醛。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 10.23(s,1H),8.74-8.76(d,1H),8.02-8.04(d,1H),7.26-7.38(t,1H)。
步驟3. (S,E)-N-((3-溴吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
在室溫下攪拌3-溴吡啶甲醛(10 g，53.8 mmol)、硫酸銅(3.98 mL，81 mmol)及(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(6.84 g，56.4 mmol)於DCM(100 mL)中之混合物隔夜。濾出固體，且真空濃縮濾液。殘餘物藉由管柱層析使用二氧化矽(100至200目)用含20% EtOAc之正己烷作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之(S,E)-N-((3-溴吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 9.0(s,1H),8.74-8.76(d,1H),7.9-8.04(d,1H),7.26-7.38(t,1H),5.2(d,1H),1.3(s,9H)。
步驟4. (S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸((3-溴-吡啶-2基)-(4-三氟甲基-苯基)-甲基)-醯胺
向經攪拌之鎂(2.143 g，88 mmol)於THF(50 mL)中之懸浮液中添加4-溴三氟甲苯(5.06 mL，36.2 mmol)。持續攪拌4小時(注意：略微放熱，需要時用水浴冷卻)。在-78℃下將所得混合物以逐滴方式添加至經攪拌之(S,E)-N-((3-溴吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(5.1 g，17.64 mmol)於THF(100 mL)中之溶液中。添加之後再攪拌混合物1小時，且接著用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應物，用Et2O(3×20 mL)萃取，經Na2SO4乾燥，濃縮且藉由管柱層析使用二氧化矽(100至200目)用含5% EtOAc之己烷作為溶離劑純化，得到呈棕色油狀之標題化合物。
步驟5. (S)-((3-溴吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
向經冷卻(0℃)且經攪拌之(S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸((3-溴-吡啶-2基)-(4-三氟甲基-苯基)-甲基)-醯胺(5.0 g，11.49 mmol)於DCM/EtOH(1/1，60 mL)中之溶液中添加4.0 M HCl之1,4-二噁烷溶液(14.36 mL，57.4 mmol)。持續攪拌2小時且接著依序添加DIPEA(10.00 mL，57.4 mmol)、二碳酸二第三丁酯(4.00 mL，17.23 mmol)。在室溫下攪拌 所得混合物隔夜，用H2O稀釋且用DCM(3×100 mL)萃取。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且減壓濃縮。由此獲得之殘餘物藉由矽膠(100至200目)管柱層析使用含5% EtOAc之己烷作為溶離劑純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 8.5(dd,1H),7.81(dd,1H),7.52(s,4H),7.2(dd,1H)6.51(d,1H),6.32(d.1H),1.41(s,9H)。
步驟6. (S)-(3-溴吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲胺鹽酸鹽
向(S)-((3-溴吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(2.0 g，4.64 mmol)於MeOH(10 mL)中之溶液中添加氯化氫(3.48 mL，13.91 mmol)(4.0 M 1,4-二噁烷溶液)。在室溫下在N2下攪拌反應物27小時。真空濃縮反應物得到胺，其未經進一步純化即用於後續步驟。MS(ESI正離子)m/z：331.0,332.9(M+H)。
中間物47：(S)-(3-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)(4-(三氟甲基) 苯基)甲胺鹽酸鹽
步驟1. (S)-((3-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)胺基甲酸第三丁酯。
向含有(S)-((3-溴吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(500 mg，1.159 mmol)及攪拌棒之微波小瓶中添加1,4-二噁烷(6 mL)。向此溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(0)(67.0 mg，0.058 mmol，0.05當量)及三丁基(丙-1-炔-1-基)錫烷(458 mg，1.391 mmol，1.2當量)。覆蓋小瓶且在微波中在120℃下照射20分鐘。使小瓶冷卻，用己烷(5 mL)稀釋且直接裝載於正相矽膠管柱(80 g ISCO，含0%至40% EtOAc之己烷)中，提供呈白色固體狀之(S)-((3-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)胺基甲酸第三丁酯。
步驟2. (S)-(3-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲胺鹽酸鹽
向含有(S)-((3-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(400 mg，1.025 mmol)之500 mL圓底燒瓶中添加DCM(8 mL)且在23℃下攪拌混合物2分鐘。此時，經由注射器添加氯化氫(4 N 1,4-二噁烷溶液)(37.4 mg，1.025 mmol)(4 mL)。攪拌反應物3小時，接著經由旋轉式蒸發器移除揮發物。將固體置於高真空下隔夜，得到呈白色固體狀之(S)-(3-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲胺鹽酸鹽。
中間物48：(S)-(3-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲胺鹽酸鹽
向含有三甲基((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)矽烷(0.585 g，3.48 mmol)之微波燒瓶中添加THF(7.73 mL)且在23℃下攪拌混合物2分鐘。此時，將(S)-((3-溴吡啶-2-基)(4-三氟甲基)苯基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(1.00 g，2.319 mmol)、氟化四丁基銨(0.909 g，3.48 mmol)、碘化銅(I)(0.022 g，0.116 mmol)及最後將肆(三苯基膦)鈀(0)(0.134 g，0.116 mmol)添加至燒瓶中。將燒瓶加熱至85℃維持90分鐘。使燒瓶冷卻且接著經歷EtOAc(100 mL)及NaHCO3(飽和，1 M，100 mL)處理。用EtOAc萃取水層 (3次)。用鹽水洗滌合併之有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮得到油狀物(1.72 g)。使由此獲得之油狀物經歷矽膠層析(120 g ISCO，含20%至35% EtOAc之己烷)，得到呈淡黃色油狀之(S)-((3-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)胺基甲酸第三丁酯。
上述(S)-((3-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)胺基甲酸第三丁酯係藉由遵循針對中間物47之製備所述之程序步驟2來製備，得到呈白色固體狀之標題化合物。
中間物49：(1S)-(3-(2,2-二甲基環丙基)吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲胺鹽酸鹽
在100℃下加熱(S)-(3-溴吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基胺基甲酸第三丁酯(1.50 g，3.48 mmol)、(2,2-二甲基環丙基)三氟硼酸鉀(0.857 g，4.87 mmol)、磷酸鉀(2.58 g，12.17 mmol)、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(0.314 g，0.765 mmol)及乙酸鈀(0.094 g，0.417 mmol)於甲苯/H2O(10：1，11 mL)中之混合物24小時。使反應混合物冷卻，用H2O稀釋且用EtOAc萃取(3次)。將合併之萃取物經MgSO4乾燥，濃縮且藉由ISCO(10% EtOAc/己烷)純化，得到無色油狀物，溶解於DCM(3 mL)中且用4 mL 4 M HCl之1,4-二噁烷溶液處理。在室溫下攪拌溶液且濃縮至乾燥，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。MS(ESI正離子)m/z：321.0(M+H)。
中間物50：(S)-(3-烯丙基吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲胺鹽酸鹽
藉由微波在125℃下加熱(S)-(3-溴吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基胺基甲酸第三丁酯(1.00 g，2.319 mmol)、烯丙基酸四甲基乙二醇酯(0.507 mL，3.01 mmol)、氟化銫(0.171 mL，4.64 mmol)及(Ph3P)4Pd(0.536 g，0.464 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之混合物30分鐘。冷卻混合物，溶解於H2O中，用Et2O(3×25 mL)萃取，將合併之有機層經MgSO4乾燥，濃縮且藉由ISCO(0%至50% EtOAc/己烷)純化。將殘餘物溶解於DCM(10 mL)中，添加4 M HCl之對二噁烷(4.64 mL，18.55 mmol)。持續攪拌2小時，且濃縮溶液至乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物。MS(ESI正離子)m/z：293.0(M+H)。
中間物51：(S)-(3-新戊基吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲胺鹽酸鹽
藉由微波在135℃下攪拌(S)-(3-溴吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基胺基甲酸第三丁酯(0.500 g，1.159 mmol)、雙三第三丁基膦)鈀(0)(0.119 mL，0.232 mmol)及溴化新戊基鋅(II)(4.75 mL，2.377 mmol)於THF(5 mL)中之混合物30分鐘。使反應混合物冷卻，用飽和NH4Cl水溶液淬滅且用EtOAc(3×25 mL)萃取。將合併之有機萃取物經MgSO4乾燥，濃縮且藉由ISCO(0%至40% EtOAc/己烷)純化，得到胺基甲酸酯中間物。將胺基甲酸酯溶解於DCM(5 mL)中且添加4 M HCl之1,4-二噁烷溶液(2 mL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，且濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物。MS(ESI正離子)m/z：323.0(M+H)。
中間物52：(S)-(3-新戊基吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲胺鹽酸鹽
步驟1. (E)-N-(3,4-二氯苯亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
1 L圓底燒瓶裝入3,4-二氯苯甲醛(25.0 g，143 mmol)、2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(17.3 g，143 mmol)及200 mL THF。經5分鐘向此混合物中添加Ti(OEt)4(65.2 g，286 mmol)。在室溫下攪拌反應物5小時，且接著傾倒於鹽水上。藉由過濾移除所得白色沈澱物，且用EtOAc洗滌濾餅。將濾液轉移至分液漏斗中且分離各層。將合併有機層且乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之(E)-N-(3,4-二氯苯亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。
步驟2. (S)-(3-新戊基吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲胺鹽酸鹽
250 mL圓底燒瓶裝入2-碘吡啶(1.0 g，4.88 mmol)及50 mL THF。使所得混合物冷卻至-100℃，且接著以使內部溫度不會升至超過-97℃之速率添加n-BuLi(2.5 M己烷溶 液，5.3 mL，13 mmol)。在-100℃下15分鐘之後，添加(E)-N-(3,4-二氯苯亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.36 g，4.88 mmol)且在-100℃下持續攪拌1小時。添加30 mL 1 M HCl之乙醚溶液，且使混合物升溫至室溫。一旦處於室溫，則添加5 mL MeOH且再攪拌混合物1小時。藉由過濾收集所得沈澱物，得到呈白色固體狀之(3,4-二氯苯基)(吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽。
中間物53：1-(4-((S)-胺基(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)苯基)乙醇鹽酸鹽
步驟1. (S)-N-((S)-(4-甲醯苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
使用碘晶體活化金屬鎂(0.200 g，8.23 mmol)，隨後添加THF(4 mL)。添加1-溴-4-(二乙氧基甲基)苯(2.0 g，7.72 mmol)且在不攪拌之情況下使混合物靜置5分鐘。觀測到氣體逸出且碘之顏色大部分消失。接著開始攪拌且再添加無 水THF(20 mL)。攪拌2小時之後，使混合物沈降。將上清液添加至(S,E)-2-甲基-N-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺(0.450 g，1.617 mmol)於無水THF(10 mL)中之溶液中。攪拌所得反應混合物隔夜。依序添加飽和NH4Cl水溶液(10 mL)、H2O(80 mL)及EtOAc(100 mL)。混合且分離各相。將有機層用MgSO4乾燥且減壓蒸發至乾燥。縮醛在高真空下進一步乾燥。將縮醛溶解於EtOAc(50 mL)中且用含50% TFA之H2O(50 mL)處理。用力攪拌溶液20分鐘。接著添加水(200 mL)、EtOAc(100 mL)及Et2O(100 mL)且分離各相。移除水層且再用H2O(2×200 mL)洗滌有機層。接著用飽和NaHCO3水溶液(3×100 mL，強烈的氣體逸出)，隨後用H2O(100 mL)且最終用鹽水(100 mL)洗滌有機層。將有機層用MgSO4乾燥且減壓蒸發至乾燥。使用二氧化矽層析(己烷至EtOAc梯度)純化，得到呈油狀之所需(S)-N-((S)-(4-甲醯苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。
步驟2. 1-(4-((S)-胺基(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)苯基)乙醇鹽酸鹽
將(S)-N-((S)-(4-甲醯苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.200 g，0.520 mmol)溶解於 無水THF(30 mL)中且於冰浴中冷卻。逐滴添加溴化甲基鎂(3 M Et2O溶液，0.50 mL，1.50 mmol)且攪拌反應物。攪拌所得混合物1小時，且接著藉由添加飽和NH4Cl水溶液(10 mL)淬滅。添加H2O(100 mL)及EtOAc(100 mL)，且混合且分離各相。將有機層用MgSO4乾燥且減壓蒸發至乾燥。使用二氧化矽層析(己烷至EtOAc梯度)純化得到不純物質，使用逆相HPLC進一步純化，得到所需(S)-N-((1S)-(4-(1-羥乙基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。
接著使亞磺醯胺經歷與上文流程6步驟4中所述水解條件類似之水解條件，得到標題化合物。
中間物54：(S)-吡啶-2-基(4-(三氟甲基)苯基)甲胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)
步驟1. (S)-(吡啶-2-基(4-(三氟甲基)苯基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
向(S)-((3-溴吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)胺基甲 酸第三丁酯(2.24 g，5.19 mmol)於MeOH(20 mL)中之溶液中添加氫氧化鈀(20重量% Pd(乾基)/碳，濕潤，德固薩型(degussa type))(0.365 g，2.60 mmol)。接著在室溫下在H2下攪拌所得混合物隔夜。經由Celite®牌過濾器劑過濾混合物且用MeOH/EtOAc(1：1，3×20 mL)之溶液洗滌固體。濃縮合併之濾液且乾燥，得到呈黃色油狀之所需產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟2. (S)-吡啶-2-基(4-(三氟甲基)苯基)甲胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)
向(S)-(吡啶-2-基(4-(三氟甲基)苯基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(1.83 g，5.19 mmol)於DCM(12 mL)中之溶液中添加TFA(3.86 mL，51.9 mmol)。接著在室溫下攪拌所得混合物1小時。接著濃縮混合物且乾燥，得到呈黃色油狀之標題化合物，其未經進一步純化即用於醯胺偶合步驟。
中間物55至中間物57：4-羥基喹啉-6-甲酸(55)、4-氯喹啉-6-甲酸(56)及2-側氧基-1,2,4a,8a-四氫喹啉-6-甲酸(57)
步驟1.喹啉-6-甲酸甲酯
向喹啉-6-甲酸(1.00 g，5.77 mmol)於MeOH(10 mL)中之溶液中添加氯化氫(2.00 mL，8.00 mmol)(4.0 M 1,4-二噁烷溶液)。在室溫下攪拌反應物18小時，LCMS顯示<10%轉化。再添加氯化氫(2.00 mL，8.00 mmol)且在油浴中將反應物加熱至50℃維持36小時。使反應物冷卻至室溫且真空濃縮。將固體溶解於DCM中且用飽和NaHCO3水溶液(2×50 mL)萃取。將有機層乾燥(MgSO4)且濃縮，得到產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟2. 6-(甲氧羰基)喹啉-N-氧化物
向上述喹啉-6-甲酸甲酯於DCM(10 mL)中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(1.991 g，11.54 mmol)。在室溫下攪拌反應物21小時。接著用飽和NaHCO3水溶液(40 mL)稀釋混合物，且用DCM(2×30 mL)萃取混合物。合併有機層，用飽和NaCl水溶液洗滌(40 mL)，乾燥(MgSO4)且濃縮。分離呈橙色固體狀之N-氧化物，其未經純化即用於下一步驟。
步驟3. 4-氯喹啉-6-甲酸甲酯及2-氯喹啉-6-甲酸甲酯
向以上步驟之6-(甲氧羰基)喹啉-N-氧化物中添加磷醯三氯(5 mL，54.6 mmol)。接著在室溫下在N2下攪拌所得混合物2小時。反應物接著藉由在快速攪拌下添加至於冰浴中之飽和NaHCO3水溶液(50 mL)之冰冷溶液中緩慢來淬滅。用EtOAc(3×50 mL)萃取水溶液。合併有機層，用飽和NaHCO3水溶液(25 mL)、H2O(25 mL)洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。藉由ISCO(40 g SiO2，0%至50% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體狀之4-氯喹啉-6-甲酸甲酯(330 mg，1.489 mmol，經3個步驟產率為25.8%)(m/z=221.9)作為主要產物。亦分離出具有相同質量之更具極性之2-氯喹啉-6-甲酸甲酯(m/z=221.9)。
步驟4a. 4-羥基喹啉-6-甲酸(55)及4-氯喹啉-6-甲酸(56)
在加熱塊中將4-氯喹啉-6-甲酸甲酯(110 mg，0.496 mmol)於THF/5 N HCl水溶液(1：1，2 mL)中之溶液加熱至60℃維持24小時。LCMS顯示隨甲酯水解56%至70%之峰面積與4-羥基喹啉-6-甲酸相對應之主要產物(M+H=189.9)。亦存在18%至34%之峰面積與4-氯喹啉-6-甲酸相對應。濃縮反應物且未進行進一步純化即用於後續醯胺偶合步驟。
步驟4b. 2-側氧基-1,2,4a,8a-四氫喹啉-6-甲酸(57)
在加熱塊中將2-氯喹啉-6-甲酸甲酯(60 mg，0.271 mmol)於THF/5 N HCl水溶液(1：1，2 mL)中之溶液加熱至60℃。LCMS顯示隨甲酯水解86%峰面積與標題化合物相對應之主要產物(m/z=189.9)。濃縮反應物且未進行進一步純化即用於後續醯胺偶合步驟。
中間物58至中間物60：4-羥基喹啉-6-甲酸，4-氯喹啉-6-甲酸(58)、2-側氧基-1,2,4a,8a-四氫喹啉-6-甲酸(59)及2-側氧基-1,2-二氫喹啉-7-甲酸(60)
步驟1.喹啉-7-甲酸甲酯
向喹啉-7-甲酸(1.00 g，5.77 mmol)於MeOH(10 mL)中之溶液中添加氯化氫(2.00 mL，8.00 mmol)(4.0 M 1,4-二噁烷溶液)。在室溫下攪拌反應物18小時(LCMS顯示<10%轉化成所需產品)。再添加氯化氫(2.00 mL，8.00 mmol)且在油浴中將反應物加熱至50℃維持36小時。使反應物冷卻至室溫且真空濃縮。將固體溶解於DCM中且用飽和NaHCO3水溶液(2×50 mL)洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)且濃縮，得到產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟2. 7-(甲氧羰基)喹啉-N-氧化物
向上述喹啉-7-甲酸甲酯於DCM(10 mL)中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(1.991 g，11.54 mmol)。在室溫下攪拌反應物21小時。接著用飽和NaHCO3水溶液(40 mL)稀釋混合物，且用DCM(2×30 mL)萃取混合物。合併有機層，用飽和NaCl水溶液(40 mL)洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。分離呈橙色固體狀之N-氧化物，其未經純化即用於下一步驟。
步驟3. 4-氯喹啉-7-甲酸甲酯及2-氯喹啉-7-甲酸甲酯
向上述N-氧化物中添加磷醯三氯(10 mL，109 mmol)。在室溫下在N2下攪拌所得反應混合物2小時。反應物接著藉由在快速攪拌下將該反應物緩慢添加至於冰浴中之飽和NaHCO3水溶液(100 mL)之冰冷溶液中來淬滅。用EtOAc(3×50 mL)萃取水溶液，合併有機層，用飽和NaHCO3水溶液(25 mL)、H2O(25 mL)洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。藉由ISCO(40 g SiO2，0%至50% EtOAc/己烷)純化得到呈白色固體狀之4-氯喹啉-7-甲酸甲酯及呈白色固體狀之2-氯喹啉-7-甲酸甲酯。
步驟4a. 4-羥基喹啉-7-甲酸(58)及4-氯喹啉-7-甲酸(59)
在加熱塊中將4-氯喹啉-7-甲酸甲酯(110 mg，0.497 mmol)於THF/5 N HCl水溶液(1：1，2 mL)中之溶液加熱至60℃維持22小時。LCMS顯示形成具有4-羥基喹啉-7-甲酸之質量(m/z(M+H)=189.9)的產物(40%峰面積)。20%峰面積之副產物與4-氯喹啉-7-甲酸之質量(m/z(M+H)=207.9)相對應。濃縮反應物且未進行進一步純化即用於後續醯胺偶合步驟。
步驟4b. 2-側氧基-1,2-二氫喹啉-7-甲酸(60)
在加熱塊中將2-氯喹啉-7-甲酸甲酯(150 mg，0.677 mmol)於THF/5 N HCl水溶液(1：1，2 mL)中之溶液加熱至60℃維持24小時。LCMS顯示於與2-側氧基-1,2-二氫喹啉-7-甲酸(m/z(M+H)=189.9)相對應之主要產物(47%峰面積)。濃縮反應物且未進行進一步純化即用於後續醯胺偶合步驟。
實例 實例(1至261、287至424)之通用醯胺形成程序
在室溫下向(S)-(4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲胺(50 mg，0.156 mmol)、相應羧酸(0.156 mmol)及DIPEA(0.080 mL，0.468 mmol)於DCM或DMF(1 mL)中之溶液中添加醯胺偶合試劑，諸如(HATU、TBTU或EDCI) (0.156 mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌反應物3小時。用DMF(1 mL)稀釋反應物，經由針筒過濾器過濾，接著藉由製備型逆相HPLC(梯度溶離10%至100% MeCN/含0.1% TFA之H2O)純化。接著合併含有產物之溶離份且藉由凍乾移除溶劑，以提供呈TFA鹽形式之標靶化合物；或將產物溶解於MeOH(1 mL)中且經由PL-HCO3 MP-樹脂洗滌，該樹脂用MeOH(2×0.4 mL)進一步洗滌。接著在真空下濃縮合併之濾液且乾燥以得到呈游離鹼形式之標題化合物；或濃縮含有產物之溶離份，將固體溶解於DCM中且用飽和NaHCO3水溶液萃取有機層，將有機層乾燥且濃縮以提供呈游離鹼形式之標題化合物。
其他實例
實例262：(S)-6-(二甲胺基)-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)菸鹼醯胺
玻璃微波反應容器裝入(S)-6-氯-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)菸鹼醯胺(50 mg，0.109 mmol，實例135)、DMF(1 mL)及2 M二乙胺之THF溶液(0.054 mL，0.109 mmol)。反應混合物在Biotage引發器中在100℃下攪拌且加熱30分鐘。在150℃下重複此舉一次維持30分鐘，直至LC-MS指示起始物質完全消耗。反應產物藉由逆相製備型HPLC(Shimadzu)經Phenomenex Gemini管柱(5微米，C18，110 Å，Axia，100×30 mm)經20分鐘用含20%至70% MeCN(0.1% TFA)之水(0.1% TFA)線性梯度以45 mL/min溶離來純化。將所需溶離份傾入10% Na2CO3中且用DCM(3×5 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之DCM層，經MgSO4乾燥且真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ ppm 8.86(d,J=3.8 Hz,1H),8.66(d,J=2.2 Hz,1H),8.02(d,J=7.9 Hz,2H),7.92(dd,J=9.1,2.5 Hz,1H),7.54(s,4H),7.45(dd,J=7.7,4.4 Hz,1H),6.87(d,J=7.9 Hz,1H),6.49(d,J=9.2 Hz,1H), 3.14(s,6H)。MS(ESI正離子)m/z：469.0(M+H)。
實例263：(S)-6-(乙胺基)-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)菸鹼醯胺
玻璃微波反應容器裝入(S)-6-氯-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)菸鹼醯胺(50 mg，0.109 mmol，實例135)、THF(1 mL)及2 M乙胺之THF溶液(0.054 mL，0.109 mmol)。反應混合物在Biotage引發器中在100℃下攪拌且加熱30分鐘。在150℃下重複此舉一次維持30分鐘，直至LC-MS指示起始物質完全消耗。反應產物藉由逆相製備型HPLC(Shimadzu)經Phenomenex Gemini管柱(5微米，C18，110 Å，100×30 mm)經20分鐘用含20%至70% MeCN(0.1% TFA)之水(0.1% TFA)之線性梯度以45 mL/min溶離來純化，在凍乾之後得到呈白色固體狀之(S)-6-(乙胺基)-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)菸鹼醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽。1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ ppm 10.41(br.s.,1H),8.93(d,J=4.1 Hz,1H),8.12-8.39(m,3H),8.05(d,J=7.7 Hz,1H),7.41-7.63(m,5H),6.71-6.86(m,2H),3.25-3.49(m,2H),1.37(t,J=7.3 Hz,3H)MS(ESI正離子)m/z：469.0(M+H)。
實例264：(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-甲氧基嘧啶-5-甲醯胺
向2-甲氧基嘧啶-5-甲酸(80 mg，0.519 mmol)、DIPEA(0.25 mL，1.435 mmol)於甲苯(3 mL)中之溶液中添加DPPA(0.19 mL，0.882 mmol)。在80℃下攪拌該反應2小時。接著整份添加呈固體狀之(S)-(3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲胺二鹽酸鹽(167 mg，0.487 mmol)。24小時之後，真空濃縮反應物且使殘餘物吸附於矽膠栓塞上且經由Redi-Sep®預先包裝之矽膠管柱(12 g)層析用含0%至80% EtOAc之己烷溶離，提供呈灰白色固體狀之標題化合物。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ ppm 9.02(d,J=4.7 Hz,1H),8.97(d,J=8.6 Hz,1H),8.30(d,J=7.8 Hz,1H),7.63-7.77(m,3H),7.54(d,J=8.2 Hz,2H),7.39(s,1H),7.01(s,1H),6.66(d,J=8.6 Hz,1H),3.93(s,3H)。MS(ESI正離子)m/z：407.0(M+H)。
實例265：(S)-3-側氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲 基)吡啶-2-基)甲基)異吲哚啉-5-甲醯胺
向含有(S)-(4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(中間物1)(120 mg，0.336 mmol)之25 mL圓底燒瓶中添加甲苯(3 mL)。在室溫下攪拌所得混合物2分鐘。此時，將碳酸鈉(143 mg，1.346 mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(3.89 mg，6.73 μmol)、乙酸鈀(II)(1.5 mg，6.7 μmol)及6-溴-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(71.3 mg，0.336 mmol)添加至燒瓶中。用氬氣沖洗反應容器，且接著靜置於1.0標準大氣壓之一氧化碳氣體(來自壓縮氣瓶，在通風櫥中)下。將燒瓶加熱至85℃隔夜，經由Celite®牌過濾劑過濾，且用EtOAc溶離。藉由逆相HPLC純化且濃縮含有產物之溶離份，得到呈黃色泡沫樣固體狀之(S)-3-側氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)異吲哚啉-5-甲醯胺。1H NMR(300 MHz,CDCl3)：δ ppm 8.92(d,J=4.5 Hz,1 H),8.40(d,J=7.7 Hz,1 H),7.60-7.56(m,5 H),7.46-7.48(m,2 H),6.90(d,J=7.6 Hz,1 H),4.54(s,2 H)。MS(ESI正離子)m/z：480.1(M+H)。
實例266：(S)-2-羥基-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)嘧啶-5-甲醯胺
用再蒸餾之氯三甲基矽烷(0.130 mL，1.028 mmol)處理 含有(S)-2-甲氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)嘧啶-5-甲醯胺(實例44)(0.094 g，0.206 mmol)及無水碘化鈉(0.129 g，0.861 mmol)於無水MeCN(3.5 mL)中之懸浮液之25 mL圓底燒瓶。在室溫下攪拌所得懸浮液17.5小時。經旋轉式蒸發器濃縮反應物，產生膠質殘餘物，溶解於DCM(55 mL)、H2O(25 mL)及10%硫代硫酸鈉水溶液(20 mL)中。將所得混合物轉移至分液漏斗中且在用力萃取之後，分離有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，產生產物。將由此獲得之產物溶解於DMSO/MeOH(1/1)(3.5 mL)中且裝載於Gibson HPLC系統上，使用MeCN/H2O/0.1% TFA梯度及PhenomenexTM Gemini Axia-5μ C-18管柱(150×30 mm)純化。自GenevacTM中之純溶離份移除溶劑，且將所得產物溶解於MeOH(3 mL)中，於GenevacTM中濃縮，且高真空乾燥，得到呈非晶形白色固體狀之(S)-2-羥基-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)嘧啶-5-甲醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 9.30(d,J=7.6 Hz,1 H),8.93(d,J=3.9 Hz,1 H),8.80(s,2 H),8.27(dd,J=8.0,1.2 Hz,1 H),7.75-7.70(m,2 H),7.64(dd,J=7.9,5.0 Hz,1 H),7.56-7.50(m,2 H),6.76(d,J=7.6 Hz,1 H)。MS(ESI正離子)m/z：443.1(M+H)。
實例267：(S)-6-側氧基-N-((3-丙基吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
向含有(S)-6-側氧基-N-((3-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(實例94)(50 mg，0.122 mmol)之250 mL圓底燒瓶中添加EtOAc(50 mL)及MeOH(10 mL)。接著在23℃下攪拌所得混合物2分鐘。此時，添加Pd/C(10%，50 mg)且使氫氣鼓泡穿過反應容器15分鐘，且在1.0標準大氣壓氫氣下攪拌反應物3小時，經由CeliteTM襯墊過濾，用EtOAc(150 mL)溶離且濃縮，得到呈泡沫樣白色固體狀之(S)-((3-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)胺基甲酸第三丁酯。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ ppm 13.03(br.s.,1 H),8.68(d,J=6.9 Hz,1 H),8.53(dd,J=1.5,4.7 Hz,1 H),8.09(d,J=2.3 Hz,1 H),7.95(dd,J=2.6,9.6 Hz,1 H),7.62-7.41(m,5 H),7.33-7.20(m,1 H),6.60(d,J=9.5 Hz,1 H),6.52(d,J=6.9 Hz,1 H),2.73-2.57(m,1 H),2.56-2.39(m,1 H),1.87(br.s.,1 H),1.68-1.48(m,1 H),1.47-1.30(m,1 H),0.92(t,J=7.3 Hz,3 H)。MS(ESI正離子)m/z：416.2(M+H)。
實例268：(S)-2-烯丙基-1,3-二側氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)異吲哚啉-5-甲醯胺
經由注射器向25 mL梨形燒瓶中添加固體1,3-二側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-甲酸(200 mg，1.041 mmol)及烯丙胺(234 μL，3.12 mmol，3當量)。經由注射器添加甲苯(2 mL)及AcOH(1 mL)且使燒瓶回流12小時。使燒瓶冷卻且接著經歷DCM(75 mL)及HCl(1N，50 mL)處理。用DCM(3×25 mL)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。由此獲得之殘餘物與甲苯(2×5 mL)及庚烷(2×5 mL)共沸乾燥。將所得殘餘物置於高真空下3小時得到2-烯丙基-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-甲酸。
接著使用上文針對醯胺偶合反應(表2)所述之通用方法使2-烯丙基-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-甲酸與中間物1偶合，提供呈白色固體狀之標題化合物(S)-2-烯丙基-1,3-二側氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)異吲哚啉-5-甲醯胺。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ ppm 8.93(d,J=3.9 Hz,1 H),8.44(d,J=7.6 Hz,1 H),8.30-8.21(m,2 H),8.11-8.02(m,1 H),7.98-7.89(m,1 H),7.64-7.46(m,5 H),6.88(d,J=7.6 Hz,1 H),5.99-5.75(m,1 H),5.34-5.15(m,2 H),4.31(d,J=5.7 Hz,2 H)。MS(ESI正離子) m/z：534.1(M+H)。
實例269：(S)-1,3-二側氧基-2-丙基-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)異吲哚啉-5-甲醯胺。
向含有(S)-2-烯丙基-1,3-二側氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)異吲哚啉-5-甲醯胺(實例276)(160 mg，0.300 mmol)之50 mL圓底燒瓶中添加EtOAc(15 mL)。在23℃下攪拌所得混合物2分鐘。此時，添加Pd/C(10%，50 mg)且使氫氣鼓泡穿過混合物10分鐘。接著將反應混合物靜置於1標準大氣壓氫氣下1小時。經CeliteTM襯墊濾出固體且用EtOAc(75 mL)溶離。蒸發溶劑得到呈白色固體狀之(S)-1,3-二側氧基-2-丙基-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)異吲哚啉-5-甲醯胺。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ ppm 8.93(d,J=4.1 Hz,1 H),8.42(d,J=7.6 Hz,1 H),8.30-8.19(m,2 H),8.11-8.01(m,1 H),7.91(d,J=7.7 Hz,1 H),7.64-7.45(m,5 H),6.88(d,J=7.6 Hz,1 H),3.68(t,J=1.0 Hz,2 H),1.72(六重峰，J=7.4 Hz,2 H),0.95(t,J=7.5 Hz,3 H)。MS(ESI正離子)m/z：536.2(M+H)。
實例270：(S)-2-甲基-1,3-二側氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)異吲哚啉-5-甲醯胺。
向微波小瓶中添加1,3-二側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-甲酸(200 mg，1.041 mmol)、THF(2 mL)及甲基胺(2.0 M THF溶液，2.0 mL)。在微波中在100℃下照射燒瓶5分鐘。此時，添加AcOH(冰的，0.4 mL)及另一份甲基胺(2.0 M THF溶液，2.0 mL)，且將燒瓶置於100℃微波中維持2小時。使燒瓶冷卻且接著共沸乾燥(甲苯，3×5 mL)。將燒瓶置於高真空下維持12小時，提供2-甲基-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-甲酸，其未經進一步純化即直接用於醯胺偶合反應中。
接著使用上文針對醯胺偶合反應(表2)所述之通用方法使2-烯丙基-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-甲酸與中間物1偶合，提供呈白色固體狀之標題化合物(S)-2-甲基-1,3-二側氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)異吲哚啉-5-甲醯胺。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ ppm 8.95(d,J=4.7 Hz,1 H),8.44(d,J=7.5 Hz,1 H),8.31-8.20(m,2 H),8.08(d,J=8.2 Hz,1 H),7.93(d,J=7.6 Hz,1 H),7.65-7.42(m,5 H),6.88(d,J=7.6 Hz,1 H),3.22(s,3 H)。MS(ESI正離子)m/z：508.1(M+H)。
實例271：(S)-1-側氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)異吲哚啉-5-甲醯胺。
步驟1. 1-側氧基異吲哚啉-5-甲酸甲酯。
向含有5-溴-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(500 mg，2.36 mmol)之25 mL圓底燒瓶中添加TEA。在23℃下攪拌所得混合物2分鐘。此時，將MeOH(954 μL，23.58 mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(54.6 mg，0.094 mmol)(Xantphos)及乙酸鈀(II)(10.59 mg，0.047 mmol)添加至燒瓶中。接著用氬氣，且接著用一氧化碳沖洗反應混合物。燒瓶裝有橡膠隔板且經由隔板插入一氧化碳氣球。在70℃下在一氧化碳下攪拌燒瓶隔夜，冷卻，用EtOAc(50 mL)稀釋且經由CeliteTM過濾，用EtOAc(300 mL)溶離。用DCM(200 mL)及DCM/MeOH(10：1)(150 mL)洗滌保留於CeliteTM襯墊上之固體且濃縮濾液，得到淡綠色固體(800 mg)。一部分此物質未經進一步純化即進入下一反應。
步驟2. 1-側氧基異吲哚啉-5-甲酸。
向含有1-側氧基異吲哚啉-5-甲酸甲酯(200 mg，1.046 mmol)之100 mL圓底燒瓶中添加THF(6 mL)及H2O(2 mL)，在23℃下攪拌混合物2分鐘。此時，添加單水合氫氧化鋰(87 μL，3.14 mmol)且在鋁塊上輕輕加熱燒瓶5分鐘。使固體溶解且LC/MS顯示產物形成。將反應內含物傾入HCl(1 M，15 mL)中且用DCM(15 mL)萃取。形成乳液，分離各層且在各層之邊界下形成白色固體且黏著於分液漏斗。收集此物質，溶解於MeOH中且濃縮。高真空乾燥2小時之後，由此獲得之1-側氧基異吲哚啉-5-甲酸未經進一步純化直接進入下一反應。
步驟3. (S)-1-側氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)異吲哚啉-5-甲醯胺。
接著使用上文針對醯胺偶合反應(表2)所述之通用方法使1-側氧基異吲哚啉-5-甲酸於中間物1偶合，提供呈白色固體狀之標題化合物(S)-1-側氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)異吲哚啉-5-甲醯胺。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 8.92(d,J=4.7 Hz,1 H),8.36(d,J=7.4 Hz,1 H),8.09-7.99(m,2 H),7.97-7.88(m,2 H),7.65-7.53(m,5 H),7.51(dd,J=4.9,7.8 Hz,1 H),6.90 (d,J=7.6 Hz,1 H),4.54(s,2 H)。MS(ESI正離子)m/z：480.2(M+H)。
實例272：(S)-6-(((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)胺甲醯基)菸鹼酸。
向含有(S)-6-(((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)胺甲醯基)菸鹼酸甲酯(250 mg，0.556 mmol)(使用通用偶合程序表2與中間物1及5-((甲基過氧基)羰基)吡啶甲酸製備)之150 mL圓底燒瓶中添加THF(6 mL)及H2O(2 mL)。在23℃下攪拌所得混合物2分鐘。此時，添加單水合氫氧化鋰(61.8 μL，2.23 mmol)且攪拌反應物3小時。蒸發大部分溶劑得到溜出之泡沫狀固體。將殘餘物溶解於AcOH(8 mL)中。溶液藉由逆相HPLC純化且濃縮含有產物之溶離份，得到呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ ppm 9.65(d,J=7.3 Hz,1 H),9.21(s,1 H),8.61(d,J=4.1 Hz,1 H),8.42(d,J=7.3 Hz,1 H),8.24(d,J=8.0 Hz,1 H),7.63-7.42(m,3 H),7.39(dd,J=4.2,8.3 Hz,1 H),7.20(d,J=7.9 Hz,2 H),6.74(d,J=6.7 Hz,1 H)。MS(ESI正離子)m/z：436.2(M+H)。
實例273：(S)-N 2 -((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-N 5 -甲基吡啶-2,5-二甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽。
向含有(S)-6-(((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)胺甲醯基)菸鹼酸(實例280)(86 mg，0.205 mmol)之50 mL圓底燒瓶中添加DMF(3 mL)。在23℃下攪拌所得混合物2分鐘。此時，將DIPEA(143 μL，0.820 mmol)、甲基胺(2.0 M THF溶液，103 μL，0.205 mmol)且接著將HATU(78 mg，0.205 mmol)添加至燒瓶中。攪拌反應物1小時，且接著藉由逆相HPLC直接純化。濃縮純溶離份，得到呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ ppm 9.85(d,J=7.2 Hz,1 H),9.00(s,1 H),8.55(d,J=4.4 Hz,1 H),8.20(s,2 H),7.60(s,4 H),7.52(t,J=8.7 Hz,1 H),7.45-7.34(m,1 H),6.74(d,J=7.3 Hz,1 H),6.55(br.s.,1 H),3.07(d,J=4.5 Hz,3 H)。MS(ESI正離子)m/z：433.1(M+H)。
實例274：(S)-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2- 基)甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-7-甲醯胺
向(S)-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-7-甲醯胺(實例132)(0.500 g，1.052 mmol)於MeOH(6 mL)中之溶液中添加氫氧化鈀(20重量% Pd(乾基)/碳，濕潤，德固薩型)(0.148 g，1.052 mmol)。接著在室溫下在H2下攪拌所得混合物隔夜。經由Celite®牌過濾劑過濾所得混合物，且用MeOH(2×3 mL)洗滌Celite®過濾劑。濃縮合併之濾液且將混合物溶解於DMSO(3 mL)中。混合物藉由製備型HPLC(0%至100% MeCN 0.1% TFA/H2O 0.1% TFA)純化得到所需產物，溶解於MeOH(2 mL)中。經由PL_HCO3 MP-SPE樹脂洗滌溶液且用MeOH(2×2 mL)洗滌樹脂。在真空下濃縮合併之濾液且乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物。1H NMR(400 MHz,MeOH)δ ppm 8.94(d,J=4.1 Hz,1 H),8.22(dd,J=8.0,1.0 Hz,1 H),7.50-7.70(m,5 H),6.94-7.02(m,3 H),6.90(s,1 H),3.24-3.31(m,2 H),2.78(t,J=6.4 Hz,2 H),1.86-1.99(m,2 H)。MS(ESI正離子)m/z：480.2(M+H)。
實例275：(S)-5-氰基-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡啶甲醯胺
向(S)-5-溴-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2- 基)甲基)吡啶甲醯胺(實例205)(0.100 g，0.198 mmol)於DMF(1.3 mL)中之溶液中添加氰化鋅(0.050 mL，0.793 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(0.023 g，0.020 mmol)。使所得混合物經歷140℃之微波輻射20分鐘。混合物接著藉由製備型HPLC(0%至100% MeCN 0.1% TFA/H2O 0.1% TFA)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400 MHz,MeOH)δ ppm 8.95-9.06(m,2 H),8.39(dd,J=8.1,2.1 Hz,1 H),8.21-8.32(m,2 H),7.57-7.70(m,5 H),6.89(s,1 H)。MS(ESI正離子)m/z：451.1(M+H)。
實例276：(S)-N-(吡啶-2-基(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-7-甲醯胺
向(S)-N-((3-溴吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)喹啉-7-甲醯胺(實例195)(0.130 g，0.267 mmol)於MeOH(0.8 mL)及EtOAc(0.800 mL)中之溶液中添加氫氧化鈀(20重量% Pd(乾基)/碳，濕潤)(0.019 g，0.134 mmol)。接著在室溫下在H2(氣球)下攪拌所得混合物隔夜。接著經由Celite®牌過濾劑過濾所得混合物，且用MeOH(2×3 mL)洗滌Celite®過濾劑。濃縮合併之濾液且將殘餘物溶解於MeOH(1 mL)中。溶液藉由製備型HPLC(0%至100% MeCN 0.1% TFA/H2O 0.1% TFA)純化得到所需產物，溶解於MeOH(1 mL)中。經由PL_HCO3 MP-SPE洗滌溶液且用MeOH(2×1 mL)洗滌樹脂。在真空下濃縮合併之濾液且乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物。1H NMR(400 MHz,MeOH)δ ppm 8.59(d,J=4.7 Hz,1 H),7.84(td,J=7.7,1.6 Hz,1 H),7.61-7.68(m,2 H),7.54-7.60(m,2 H),7.49(d,J=7.8 Hz,1 H),7.36(dd,J=7.5,5.0 Hz,1 H),6.93-7.07(m,3 H),6.44(s,1 H),3.25-3.30(m,2 H),2.78(t,J=6.4 Hz,2 H),1.91(dt,J=11.6,6.0 Hz,2 H)。MS(ESI正離子)m/z：412.1(M+H)。
實例277：(S)-5-氰基-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
步驟1. (S)-5-溴-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
向HATU(0.332 g，0.874 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液中添加5-溴-6-羥基菸鹼酸(0.191 g，0.874 mmol)及DIPEA (0.406 mL，2.331 mmol)。接著在室溫下攪拌所得混合物5分鐘，接著添加(S)-(3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲胺鹽酸鹽(中間物2)(0.200 g，0.583 mmol)。接著在室溫下攪拌混合物隔夜。混合物藉由矽膠管柱層析使用ISCO儀器(0%至100% EtOAc/己烷)純化，得到呈棕色油狀之標題化合物。
步驟2. (S)-5-氰基-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
向(S)-5-溴-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(0.080 g，0.170 mmol)於DMF(0.5 mL)中之溶液中添加氰化鋅(II)(0.043 mL，0.681 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(0.020 g，0.017 mmol)。接著使所得混合物經歷130℃之微波輻射30分鐘。接著，混合物藉由製備型HPLC(0%至100% MeCN 0.1% TFA/H2O 0.1% TFA)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400 MHz,MeOH)δ ppm 8.63(d,J=2.5 Hz,1 H),8.51(d,J=4.7 Hz,1 H),8.42(d,J=2.5 Hz,1 H),7.55-7.73(m,6 H),7.47(dt,J=8.5,4.4 Hz,1 H),6.75(s,1 H)。MS(ESI正離子)m/z：417.0(M+H)。
實例278：(S)-N-((3-氰基吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)喹啉-7-甲醯胺
向微波小瓶中添加(S)-N-((3-溴吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)喹啉-7-甲醯胺(實例195)(0.100 g，0.206 mmol)、氰化鋅(0.026 mL，0.411 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.024 g，0.021 mmol)及DMF(1.3 mL)。接著使所得混合物經歷130℃之微波輻射30分鐘。接著添加EtOAc(10 mL)及H2O(10 mL)且在室溫下攪拌所得混合物5分鐘。用收集有機層，經MgSO4乾燥且濃縮。接著殘餘物藉由製備型HPLC(0%至100% MeCN 0.1% TFA/H2O 0.1% TFA)純化得到所需產物，溶解於MeOH(1 mL)中。經由PL_HCO3 MP-SPE樹脂洗滌溶液且用MeOH(2×1 mL)洗滌樹脂。在真空下濃縮合併之濾液且乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物。1H NMR(400 MHz,MeOH)δ ppm 8.98(dd,J=4.1,1.6 Hz,1 H),8.93(dd,J=4.9,1.6 Hz,1 H),8.60(s,1 H),8.46(d,J=8.4 Hz,1 H),8.25(dd,J=7.8,1.6 Hz,1 H),8.08(s,2 H),7.70-7.81(m,4 H),7.66(dd,J=8.4,4.3 Hz,1 H),7.58(dd,J=7.8,4.9 Hz,1 H),6.91(s,1 H)。MS(ESI正離子)m/z：433.1(M+H)。
實例279：(S)-2-((6-(((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)胺甲醯基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
向(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-5-羥基吡啶甲醯胺(實例173)(0.145 g，0.371 mmol)於DCM(0.2 mL)及DMF(0.2 mL)中之溶液中添加溴乙酸第三丁酯(0.072 mL，0.445 mmol)及碳酸銫(0.241 g，0.741 mmol)。接著在室溫下攪拌所得混合物2小時。接著，過濾混合物且用DCM(1×1 mL)及MeOH(1×1 mL)洗滌固體。濃縮合併之濾液且乾燥，得到所需產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。
向上述(S)-2-((6-(((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)胺甲醯基)吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁酯於DCM(0.5 mL)中之溶液中添加TFA(0.550 mL，7.40 mmol)。接著在室溫下攪拌所得混合物1小時。接著濃縮混合物且添加MeOH(1 mL)。混合物藉由製備型HPLC(0%至100% MeCN 0.1% TFA/H2O 0.1% TFA)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400 MHz,MeOH)δ ppm 8.55(d,J=4.7 Hz,1 H),8.42(d,J=2.5 Hz,1 H),8.08(d,J=8.8 Hz,1 H),7.59-7.72(m,5 H),7.42-7.55(m,2 H),6.68(d,J=1.6 Hz,1 H),4.89(s,2 H)。MS(ESI正離子)m/z：450.2(M+H)。
實例280：(S)-6-(((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)胺甲醯基)菸鹼酸
向5-(甲氧羰基)吡啶甲酸(101 mg，0.558 mmol)於DCM(4 mL)中之溶液中添加HATU(217 mg，0.571 mmol)及DIPEA(0.20 mL，1.148 mmol)。在室溫下攪拌30分鐘之後，用(S)-(3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲胺鹽酸鹽(中間物2)(125 mg，0.364 mmol)處理反應物。16小時之後，真空濃縮反應物，且接著溶解於THF(3 mL)、MeOH(1 mL)及1 M LiOH(1 mL)中。在室溫下攪拌所得混合物2小時。真空濃縮反應混合物，用1 N HCl酸化且用EtOAc(3×5 mL)萃取。真空濃縮合併之EtOAc層且經由Redi-Sep®預先包裝之矽膠管柱(4 g)層析，用含0%至100% EtOAc之己烷溶離，提供呈灰白色固體狀之標題化合物。1H NMR(CDCl3：CD3OD,300 MHz)δ ppm 9.21(d,J=1.5 Hz,1 H),8.47(d,J=4.7 Hz,1 H),8.39(dd,J=8.0,1.9 Hz,1 H),8.14(d,J=8.0 Hz,1 H),7.56(d,J=8.5 Hz,2 H),7.50(d,J=8.6 Hz,2 H),7.42(t,J=9.5 Hz,1 H),7.27-7.32(m,1 H),6.63(s,1H)。MS(ESI正離子)m/z：419.9(M+H)。
實例281：(S)-6-(((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)菸鹼酸
向5-(甲氧羰基)吡啶甲酸(70.7 mg，0.390 mmol)及DIPEA(0.20 mL，1.148 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液中添加HATU(223 mg，0.586 mmol)及(S)-(4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(中間物1)(125 mg，0.390 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。接著用THF(10 mL)、MeOH(3 mL)及1 M LiOH(2 mL)稀釋混合物。再過16小時之後，真空濃縮反應物，溶解於最少DMF中且藉由逆相製備型HPLC(Shimadzu)經Phenomenex GeminiTM管柱(5微米，C18，110 Å，Axia，100×30 mm)經10分鐘用含20%至90% MeCN(0.1% TFA)之H2O(0.1% TFA)之線性梯度以45 mL/min溶離來純化，在凍乾之後得到呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ ppm 9.74(d,J=8.2 Hz,1 H),9.25(s,1 H),8.97(d,J=4.0 Hz,1 H),8.47(dd,J=8.0,2.1 Hz,1 H),8.26(d,J=8.8 Hz,1 H),8.04(d,J=8.0 Hz,1 H),7.61(d,J=8.5 Hz,2 H),7.55(d,J=8.5 Hz,2 H),7.46(dd,J=7.5,5.0 Hz,1 H),6.88(d,J=8.2 Hz,1 H)。MS(ESI正離子)m/z：469.9(M+H)。
實例282：(S)-N 2 -((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)吡啶-2,5-二甲醯胺
向5-氰基吡啶甲酸(93 mg，0.628 mmol)於DCM(6 mL)中之溶液中添加DIPEA(0.3 mL，1.722 mmol)及HATU(247 mg，0.650 mmol)。在室溫下攪拌溶液。20分鐘之後，用(S)-(3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲胺鹽酸鹽(中間物2)(115 mg，0.426 mmol)處理反應物。攪拌16小時之後，將反應物傾入H2O(20 mL)中。用DCM(10 mL)反萃取水層。真空濃縮合併之DCM層且溶解於3 mL濃硫酸中。在室溫下攪拌混合物4小時，且接著傾入75 g冰中。攪拌1小時之後，過濾反應物且用H2O沖洗固體。接著將固體溶解於EtOAc(30 mL)中且用飽和NaHCO3水溶液洗滌。真空濃縮EtOAc層得到呈灰白色固體狀之標題化合物。1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ ppm 9.93(d,J=7.5 Hz,1 H),9.07(s,1 H),8.53(d,J=4.7 Hz,1 H),8.23-8.27(m,2 H),7.61(d,J=8.3 Hz,2 H),7.55(d,J=8.3 Hz,2 H),7.42(td,J=8.2,1.3 Hz,1 H),7.27-7.35(m,1 H),6.69(dd,J=7.8,1.9 Hz,1 H),5.92(br s,2 H)。MS(ESI正離子)m/z：419.9(M+H)。
實例283：(S)-4-(((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)苯甲酸
向(S)-4-(((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)苯甲酸甲酯(135 mg，0.280 mmol，實例140)及THF(7 mL)：MeOH(3 mL)之溶液中添加1 M LiOH(1 mL，1.000 mmol)。2小時之後，真空濃縮反應物。將灰白色固體溶解於最少DCM中且經由Redi-Sep®預先包裝之矽膠管柱(4 g)用EtOAc溶離，提供呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(CD3OD,300 MHz)δ ppm 8.91(d,J=4.8 Hz,1 H),8.18(d,J=7.9 Hz,1 H),8.03(d,J=8.3 Hz,2 H),7.85(d,J=8.2 Hz,2 H),7.53-7.66(m,5 H),6.93(s,1 H)。MS(ESI正離子)m/z：469.0(M+H)。
實例284：(S)-3-(吡啶-2-基)-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)丙醯胺
向3-(吡啶-2-基)丙酸(89 mg，0.586 mmol，Oakwood)及DCM(4 mL)之溶液中添加CDI(95 mg，0.586 mmol)及 DIPEA(0.20 mL，1.148 mmol)。0.5小時之後，用(S)-(4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(中間物1)(125 mg，0.390 mmol)於DCM(1.5 mL)中之溶液處理反應物。在室溫下攪拌溶液。4天之後，使所得產物吸附於矽膠栓塞上且經由Redi-Sep®預先包裝之矽膠管柱(4 g)層析，用含0%至60% EtOAc之己烷溶離，提供呈無色油狀之標題化合物。1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ ppm 8.79(d,J=3.8 Hz,1 H),8.45(d,J=4.8 Hz,1 H),7.96(d,J=7.9 Hz,1 H),7.78(d,J=7.9 Hz,1 H),7.44-7.52(m,3 H),7.34-7.43(m,3 H),7.03-7.12(m,2 H),6.63(d,J=8.0 Hz,1 H),3.11(td,J=6.7 & 2.5 Hz,2 H),2.74(td,J=7.2 & 2.5 Hz,2 H)。MS(ESI正離子)m/z：454.0(M+H)。
實例285：(S)-5-(((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)吡啶甲酸2,2,2-三氟乙酸鹽
向6-(甲氧羰基)菸鹼酸(58.4 mg，0.322 mmol)及DIPEA(0.20 mL，1.148 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液中添加HATU(178 mg，0.468 mmol)及(S)-(4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(中間物1)(100 mg，0.312 mmol)。在室溫下攪拌溶液2小時。接著用THF(10 mL)、 MeOH(3 mL)及1 M LiOH(2 mL)稀釋溶液。再過16小時之後，真空濃縮反應物，溶解於最少DMF中且藉由逆相製備型HPLC(Shimadzu)經Phenomenex GeminiTM管柱(5微米，C18，110 Å，Axia，100×30 mm)經10分鐘用含20%至90% MeCN(0.1% TFA)之H2O(0.1% TFA)之線性梯度以45 mL/min溶離來純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物。1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ ppm 9.14(s,1 H),8.94(d,J=4.4 Hz,1 H),8.64(d,J=7.2 Hz,1 H),8.41(d,J=8.0 Hz,1 H),8.25(d,J=7.9 Hz,1 H),8.13(d,J=7.9 Hz,1 H),7.46-7.63(m,5 H),6.88(d,J=7.0 Hz,1 H)。MS(ESI正離子)m/z：469.9(M+H)。
實例286：(S)-N-((3-(第三丁基)吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)喹啉-7-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
向(S)-N-((3-溴吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)喹啉-7-甲醯胺(97 mg，0.199 mmol，實例195)及THF(5 mL)之-78℃溶液中逐滴添加第三丁基鋰(1.7 M戊烷溶液，0.35 mL，0.595 mmol)。30秒之後，用丙酮處理反應物。1分鐘之後，LC-MS顯示m/z=466(MH+)之新峰，約20%轉化。再用第三丁基鋰(0.1 mL)處理反應物且緩慢升溫至室溫。 以相同規模且如上所述設置另一反應。合併反應物且真空濃縮。將殘餘物溶解於MeOH(3 mL)中且藉由逆相製備型HPLC(Shimadzu)經Phenomenex GeminiTM管柱(10微米，C18，110 Å，Axia，100×50 mm)經10分鐘用含20%至90% MeCN(0.1% TFA)之H2O(0.1% TFA)之線性梯度以90 mL/min溶離來純化，凍乾之後得到呈灰白色固體狀之標題化合物。1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ ppm 9.85(s,1 H),9.44(d,J=7.3 Hz,1 H),8.79(d,J=4.2 Hz,1 H),8.64(d,J=8.8 Hz,1 H),8.37(d,J=8.5 Hz,1 H),8.05(d,J=8.5 Hz,1 H),7.98(t,J=7.3 Hz,1 H),7.86(d,J=8.8 Hz,1 H),7.69-7.82(m,3 H),7.61(d,J=8.2 Hz,1 H),7.45-7.53(m,1 H),6.76(d,J=7.3 Hz,1 H),1.67(s,9 H)。MS(ESI正離子)m/z：464.0(M+H)。
1在第一步驟(流程5)中利用(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺來製備。對於由2-吡啶基基質觀測到之埃爾曼磺醯亞胺化學反應中所觀測到之立體化學之反轉，參見Kuduk,S.D.；DiPardo,R.M.；Chang,R.K.；Ng,C.；Bock,M.G.Tetrahedron Lett. 2004,45,6641-6643。
2在第一步驟(流程5)中利用外消旋2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺來製備。
中間物98：(4-碘苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽
步驟1. (E)-N-(4-碘苯亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
向4-(碘)苯甲醛(2.00 g，8.62 mmol)(BioNet Research)於DCM(20 mL)中之溶液中添加2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.09 g，17.2 mmol)(AK Scientific)及硫酸銅(II)(2.75 g，17.2 mmol)(Fluka)。在室溫下在N2下攪拌懸浮液17小時。接著經由Celite®牌過濾劑過濾懸浮液，且用DCM(2×20 mL)洗滌固體。濃縮濾液且藉由ISCO(80 g，SiO2，0%至100% EtOAc/己烷)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物。
步驟2. N-((4-碘苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
在-78℃下向2-溴-3-(三氟甲基)吡啶(750 mg，3.32 mmol)(如Schlosser,M.等人，Eur.J.Org.Chem. 2003,1559所述製備)於THF(5.0 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(3.94 mL，6.31 mmol，1.6 M正己烷溶液)。接著攪拌所得混合物15分鐘。添加N-(4-碘苯亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(556 mg，1.66 mmol)於THF(5 mL)中之溶液，且使反應物升溫至室溫且攪拌4小時。用飽和NH4Cl水溶液(10 mL)淬滅反應物且快速攪拌1小時。用EtOAc(2×10 mL)萃取水層且將合併之有機層乾燥(MgSO4)且濃縮。由此獲得之產物未經進一步純化即進入下一步驟。
步驟3. (4-碘苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲胺
向N-((4-碘苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺於MeOH(5 mL)中之溶液中添加HCl(2.0 mL，8.0 mmol)(4.0 M 1,4-二噁烷溶液)。在室溫下在N2下攪拌反應物18小時。接著濃縮反應物，且殘餘物藉由逆相製備型HPLC(Shimadzu)經Phenomenex GeminiTM管柱(5微米，C18，110 Å，Axia，100×30 mm)經20分鐘用含10%至100% MeCN(0.1% TFA)之H2O(0.1% TFA)之線性梯度以45 mL/min溶離來純化。合併含有產物之溶離份，濃縮，溶解於DCM(5 mL)中且用飽和NaHCO3水溶液(2×5 mL)萃取。將有機層乾燥且濃縮，得到呈澄清油狀之(4-碘苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)甲胺。
中間物99：(S)-(4-(三氟甲基)苯基)(3-乙烯基吡啶-2-基)甲胺2,2,2-三氟乙酸鹽
步驟1. (S)-((3-溴吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下向正經攪拌之(S)-N-((S)-(3-溴吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(中間物40，步驟4，0.6 g，1.38 mmol)於1,4-二噁烷(6 mL)中之溶液中添 加HCl(4.0 M二噁烷溶液，12 mL，27.6 mmol)。使所得混合物升溫至室溫且攪拌1小時。藉由TLC(含20% EtOAc之石油醚)監測反應進展。完成之後，將Boc酸酐(0.76 g，3.4 mmol)及DIPEA(0.28 g，2 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之溶液添加至反應混合物中，且在室溫下攪拌混合物1小時。藉由TLC(含20% EtOAc之石油醚)監測反應進展。反應完成之後，將水(25 mL)添加至反應混合物中，且用DCM(3×25 mL)萃取產物。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且藉由管柱層析使用二氧化矽(100至200目)用含15%至30% EtOAc之石油醚作為溶離劑純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。MS(ESI正離子)m/z：431.0(M-100)。
步驟2. (S)-((4-(三氟甲基)苯基)(3-乙烯基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
向(S)-((3-溴吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.4 g，0.93 mmol)於水(2 mL)及EtOH(8 mL)中之混合物中添加K3PO4(0.3 g，1.3 mmol)、乙烯基酸(4 mL，9.3 mmol)及(A-taPhos)2PdCl2(Guram,A.S.等人，Org.Lett. 2006,8,1787；0.13 g，0.01 mmol)。在120℃下攪拌所得混合物1小時。藉由TLC(含20% EtOAc之石油醚)監測反應進展。反應完成之後，將水(50 mL)添加至反應 混合物中，且用DCM(3×25 mL)萃取產物。分離合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且藉由管柱層析使及使用二氧化矽(100至200目)及使用含15%至30% EtOAc之石油醚作為溶離劑來純化。以此方式，獲得呈灰白色固體狀之(S)-((4-(三氟甲基)苯基)(3-乙烯基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯。MS(ESI正離子)m/z：378.9(M+1)。
步驟3. (S)-(4-(三氟甲基)苯基)(3-乙烯基吡啶-2-基)甲胺2,2,2-三氟乙酸鹽
向含有(S)-((4-(三氟甲基)苯基)(3-乙烯基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(97 mg，0.256 mmol)之50 mL圓底燒瓶中添加DCM(3 mL)。接著在23℃下攪拌所得混合物2分鐘。此時，添加TFA(3 mL)且攪拌反應物3小時。移除溶劑且該物質未經進一步純化立即使用。MS(ESI正離子)m/z：279.1(M+1)。
中間物100：(R)-1-(2-羥丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸
步驟1. (R)-1-(2-羥丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯
用(R)-(-)-1-胺基-2-丙醇(0.319 mL，4.06 mmol)及TEA(0.790 mL，5.68 mmol)處理香豆靈酸甲酯(500 mg，3.24 mmol)於MeOH(10 mL)中之溶液。在23℃下在氮氣下攪拌反應物。1小時之後，濃縮反應物且藉由矽膠層析(溶離劑：55%至95% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體狀之(R)-1-(2-羥丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯。MS(ESI正離子)m/z：212.1(M+1)。
步驟2. (R)-1-(2-羥丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸
用氫氧化鈉水溶液5.0 M(0.962 mL，4.81 mmol)處理(R)-1-(2-羥丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(508 mg，2.405 mmol)於1,4-二噁烷(12 mL)及MeOH(4.00 mL)中之溶液。在23℃下攪拌反應物。20小時之後，用2 N HCl中和反應物至pH=6.0且真空濃縮。使殘餘物與甲苯(3×10 mL)共沸，懸浮於1：1 MeOH：DCM溶液(25 mL)中，且藉由過濾移除白色NaCl殘餘物。濃縮濾液，得到呈白色固體狀之(R)-1-(2-羥丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸。MS(ESI正離子)m/z：198.1(M+1)。
表4.類似於流程16由香豆靈酸甲酯製備之其他羧酸(中間物
中間物111：1-甲氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸
步驟1. 2-氯-5-(甲氧羰基)吡啶1-氧化物
向含有6-氯菸鹼酸甲酯(4.50 g，26.2 mmol)之500 mL圓底燒瓶中添加MeCN(100 mL)。在0℃下攪拌所得混合物10分鐘。此時，添加過氧化氫尿素(4.93 g，52.5 mmol)固體，之後逐滴添加三氟乙酸酐(7.41 mL，52.5 mmol)。攪拌反應物30分鐘，且接著移除冰浴。接著攪拌反應物3小時，且接著藉由旋轉蒸發移除大部分MeCN。將殘餘物溶解於EtOAc(150 mL)中且用硫代硫酸鈉(水溶液，0.5 M，2×100 mL)、水(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥且濃縮成棕褐色固體。將由此獲得之固體溶解於DCM(150 mL)及MeOH(30 mL)中。藉由過濾移除固體殘餘物，且濃縮濾液，得到呈棕褐色固體狀之2-氯-5-(甲氧羰基)吡啶1-氧化物。
步驟2. 1-羥基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯
向含有2-氯-5-(甲氧羰基)吡啶1-氧化物(2.45 g，13.06 mmol)之250 mL圓底燒瓶中添加MeCN(10 mL)。在23℃下攪拌所得混合物5分鐘。此時，添加三氟乙酸酐(20 mL)且攪拌反應物1小時。依序將固體NaHCO3(25 g)、MeOH(100 mL)添加至燒瓶中。濾掉固體且濃縮濾液且經歷矽膠層析(80 g ISCO管柱，含0%至5% MeOH之CHCl3)，得到呈黃色固體狀之1-羥基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯。
步驟3. 1-甲氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯
在23℃下向1-羥基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(0.75 g，4.43 mmol)於5 mL DMF中之溶液中添加碳酸鉀(1.8 g，13.3 mmol)及MeI(1.5 g，11 mmol)。攪拌所得混合物隔夜，且接著添加MeOH(6 mL)，且攪拌所得混合物2小時。真空移除揮發物，且將所得殘餘物溶解於EtOAc(75 mL)中，用水(2×50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮，得到呈棕色油狀之1-甲氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯。
步驟4. 1-甲氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸
在23℃下攪拌1-甲氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(64 mg，0.349 mmol)及三甲基矽醇鉀(90 mg，0.699 mmol)於THF(6 mL)中之溶液20分鐘。添加MeOH(5 mL)且過濾混合物。濃縮濾液得到呈白色固體狀之1-甲氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸。
中間物112：1-(二氟甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸
步驟1. 6-乙醯胺基菸鹼酸甲酯
向6-胺基吡啶-3-甲酸甲酯(3 g，19.72 mmol，Aldrich)於1,4-二噁烷(50 mL)中之混合物中添加乙酸酐(3.72 mL，39.4 mmol，Aldrich)。接著在85℃下加熱所得混合物3小時且在100℃下再加熱3小時。接著使混合物冷卻至室溫且用EtOAc(400 mL)稀釋。接著用飽和NaHCO3溶液(2×200 mL)、鹽水(150 mL)洗滌混合物，經MgSO4乾燥且真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物，其未經純化即用於下一步驟。MS(ESI，正離子)m/z：195(M+H)。
步驟2. 1-(二氟甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯
在氮氣下將6-乙醯胺基菸鹼酸甲酯(1.93 g，9.94 mmol)、氯二氟乙酸鈉(1.818 g，11.93 mmol，Alfa Aesar Avocado Lancaster)及18-冠-6(0.525 g，1.988 mmol，Aldrich)於MeCN(40 mL)中之混合物加熱至90℃(回流)。5小時之後，添加KHSO4之溶液(1% H2O溶液，10 mL)且使混合物回流21小時。接著使混合物冷卻至室溫且濃縮。用EtOAc(250 mL)稀釋混合物，用10%鹽酸水溶液(100 mL)，且接著用飽和NaHCO3水溶液(100 mL)且最終用鹽水(100 mL)洗滌。乾燥(MgSO4)混合物且真空濃縮。將殘餘物溶解於DCM(5 mL)中，且溶液藉由矽膠急驟管柱層析(5%至30% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。MS(ESI，正離子)m/z：204(M+H)。
步驟3. 1-(二氟甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸
向1-(二氟甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(0.500 g，2.461 mmol)於MeOH(12 mL)及水(4 mL)中之溶液中添加水合氫氧化鋰(0.207 g，4.92 mmol，Aldrich)。接著在室溫下攪拌所得混合物4小時。真空移除溶劑(MeOH)，且藉由添加濃HCl將剩餘水溶液調節至pH=5至6。接著用EtOAc(3×10 mL)萃取混合物。將合併之有機層 乾燥(MgSO4)，且移除溶劑，得到呈黃色固體狀之標題化合物。MS(ESI，正離子)m/z：190(M+H)。
中間物113：5-氟-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸
步驟1. 5-氟-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯
向6-側氧基-1,6-二氫-3-吡啶甲酸甲酯(2.00 g，13.06 mmol，Bionet Research)於MeCN(40 mL)中之溶液中添加SelectFluor®(4.63 g，13.06 mmol，Aldrich)。接著在65℃下加熱所得混合物18小時。接著，使混合物冷卻至室溫且添加水(20 mL)。移除溶劑(MeCN)且用EtOAc(2×20 mL)萃取剩餘水溶液。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO4)且真空濃縮。將殘餘物溶解於MeOH(100 mL)中且添加矽膠。在真空下濃縮混合物且乾燥。藉由矽膠急驟管柱層析(0%至100% EtOAc/己烷)純化得到呈白色固體狀之標題化合物。MS(ESI，正離子)m/z：172(M+H)。
步驟2. 5-氟-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸
向5-氟-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(0.876 g，5.12 mmol)於MeOH(33 mL)及水(11 mL)中之溶液中添加水合氫氧化鋰(1.074 g，25.6 mmol)。接著在室溫下攪拌所得混合物5小時。濃縮混合物且使用濃HCl將pH值調節至pH=5。接著在真空下濃縮混合物且乾燥。將所得殘餘物溶解於MeOH(20 mL)中且添加矽膠。濃縮混合物且乾燥。接著固體混合物藉由矽膠急驟管柱層析(30%至100% EtOAc/己烷，接著0%至100% MeOH/DCM)來純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。MS(ESI，正離子)m/z：158(M+H)。
中間物114：5-氯-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸
向6-羥基菸鹼酸(0.500 g，3.59 mmol，TCI)於MeCN(20 mL)中之溶液中添加N-氯丁二醯亞胺(0.436 mL，5.39 mmol，Aldrich)。接著在80℃下加熱所得混合物72小時。存在白色沈澱。過濾混合物且用EtOAc(2×1 mL)洗滌白色固體且真空乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物。MS(ESI，正離子)m/z：174,176(M+H)。
中間物115：6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸
在-78℃下在N2下向5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(0.960 g，3.97 mmol，Aldrich)於THF(20 mL)中之溶液中緩慢添加1.6 M正丁基鋰之己烷溶液(5.45 mL，8.73 mmol)。添加之後，在-78℃下攪拌混合物30分鐘。接著，添加乾冰且在-78℃下攪拌混合物30分鐘且在室溫下攪拌30分鐘。接著緩慢添加水(20 mL)且在室溫下攪拌混合物15分鐘。收集水相且使用濃HCl酸化(pH=5至6)。用EtOAc(3×15 mL)萃取混合物。將合併之有機層乾燥(MgSO4)，濃縮，且真空乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物。MS(ESI，正離子)m/z：208(M+H)。
中間物116：5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸
步驟1. 5-溴-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
向2-羥基-3-甲基吡啶(0.500 g，4.58 mmol，Acros Organics)於DCM(15 mL)中之溶液中緩慢添加溴(0.282 mL，5.50 mmol)。添加之後，在室溫下攪拌混合物18小時。使混合物冷卻至0℃且用飽和NaHCO3水溶液(5 mL)淬 滅。接著用EtOAc(3×20 mL)萃取混合物。將合併之有機層經MgSO4乾燥且濃縮。接著將殘餘物溶解於MeOH(20 mL)中且添加矽膠。在真空下濃縮混合物且乾燥。接著所得混合物藉由矽膠急驟管柱層析(固體裝載，0%至100% EtOAc/己烷)純化，得到淺粉色固體狀之標題化合物。MS(ESI，正離子)m/z：188,190(M+H)。
步驟2. 5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸
在-78℃下在N2下向5-溴-3-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.400 g，2.127 mmol)於THF(9 mL)中之溶液中緩慢添加1.6 M正丁基鋰之己烷溶液(5.32 mL，8.51 mmol)。添加之後，在-78℃下攪拌混合物20分鐘。接著用乾冰淬滅混合物且升溫至0℃且攪拌60分鐘。接著將混合物浸漬於0℃浴中且使用濃HCl將pH值調節至pH=5至6。在真空下濃縮混合物且乾燥，得到呈淺棕色固體狀之標題化合物。MS(ESI，正離子)m/z：154(M+H)。
中間物117：5-甲氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲酸
步驟1. 6-溴-3-甲氧基吡啶-2(1H)-酮
在0℃下，向3-甲氧基-2(1h)-吡啶酮(1.00 g，7.99 mmol，AstaTech,Inc)於DCM(26 mL)中之溶液中緩慢添加溴(0.819 mL，15.98 mmol)。添加之後，在室溫下攪拌混合物18小時。接著使混合物冷卻至0℃且緩慢添加飽和NaHCO3水溶液(4 mL)。接著在室溫下攪拌混合物30分鐘。收集有機層且用EtOAc(1×20 mL)萃取水層。將合併之有機層經MgSO4乾燥且真空濃縮。接著將殘餘物溶解於MeOH(20 mL)中且添加矽膠。混合物濃縮且在真空下乾燥。固體混合物藉由矽膠急驟管柱層析(固體裝載，0%至100% EtOAc/己烷)來純化，得到呈棕褐色固體狀之標題化合物。MS(ESI，正離子)m/z：204,206(M+H)。
步驟2. 5-甲氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲酸
在-78℃下在N2下，向6-溴-3-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(0.200 g，0.980 mmol)於THF(3.5 mL)中之溶液中緩慢添加1.6 M正丁基鋰之己烷溶液(2.5 mL，3.9 mmol)。添加之後，在-78℃下攪拌混合物20分鐘。接著，在-78℃下用乾冰淬滅混合物。接著在0℃下攪拌混合物1小時。使用濃HCl將所得混合物調節至pH=5至6。在室溫下攪拌混合物15分 鐘。接著，收集水層，濃縮，且真空乾燥。接著，將DCM/MeOH溶液(1：1，20 mL)添加至殘餘物中，且在室溫下攪拌混合物10分鐘。過濾混合物且收集濾液，經MgSO4乾燥，濃縮，且真空乾燥，得到呈淺棕色固體狀之標題化合物。MS(ESI，正離子)m/z：170(M+H)。
1經由製備型SFC[使用Chiralpak AS-H管柱(250×21 mm，10 μm)；移動相88：12液體CO2：MeOH，流速為65 mL/min]純化，產生峰1及峰2溶離份，其中對映異構過量>99%。峰1與(S)對映異構體實例51相關，峰2指定為(R)對映異構體。
2經由製備型SFC[使用Chiralpak AS-H管柱(150×21 mm，5 μm)；移動相88：12液體CO2：MeOH(20 mM NH3)，流速為75 mL/min]純化，產生峰1及峰2溶離份，其中對映異構過量>99%。峰1與(S)對映異構體實例102相關，峰2指定為(R)對映異構體。
其他實例
實例425：(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫噁唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醯胺
步驟1. 3-甲氧基-6-甲基-2-硝基吡啶
向經攪拌之6-甲基-2-硝基吡啶-3-醇(5 g，0.032 mol，Sigma Aldrich)於DMF(50.0 mL)中之混合物中添加K2CO3 (6.72 g，0.048 mol，S.d.fine chemicals,India)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。接著在室溫下添加MeI(9 mL，0.14 mol，Spectrochem,India)，且攪拌反應混合物隔夜。反應完成(藉由TLC監測，含30% EtOAc之己烷)之後，用冰水淬滅反應混合物，此後使固體產物沈澱。藉由過濾收集固體且用正己烷洗滌，得到標題化合物。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 7.88(d,J=8.4 Hz,1H),7.64(d,J=8.8 Hz,1H),3.92(s,3H),2.44(s,3H)。MS(ESI，正離子)m/z：169(M+H)。
步驟2. 5-甲氧基-6-硝基吡啶甲酸
在80℃下向3-甲氧基-6-甲基-2-硝基吡啶(7 g，0.041 mol)於水(140.0 mL)中之懸浮液中添加KMnO4(32.88 g，0.208 mol，S.d.fine chemicals,India)。在100℃下攪拌反應混合物16小時。反應完成(藉由TLC監測，含50% EtOAc之己烷)之後，過濾反應混合物且用水洗滌固體。將濾液酸化且用EtOAc(500 mL×2)萃取。接著將有機層經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 13.6(br.s.,1H),8.39(d,J=8.8 Hz,1H),8.09(d,J=8.8 Hz,1H),4.06(s,3H)。MS(ESI，正離子)m/z：199(M+H)。
步驟3. (S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-6-硝基吡啶甲醯胺
在0℃下向經攪拌之5-甲氧基-6-硝基吡啶甲酸(200 mg，0.001 mol)於DMF中之溶液中依序添加EDCI.HCl(231.6 mg，0.0012 mol，Molekula,India)、HOBt(164.7 mg，0.0012 mol，Spectrochem,India)、DIPEA(521.87 mg，0.0040 mol，Spectrochem,India)及(S)-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(349.83 mg，0.0010 mmol，中間物6)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。反應完成(藉由TLC監測，含50% EtOAc之己烷)之後，將水(20 mL)添加至反應混合物中，且用EtOAc(20 mL×2)萃取水溶液。用水(100 mL×2)洗滌合併之有機層。將有機層乾燥且濃縮提供殘餘物，藉由矽膠(60至120目)管柱層析用含40%至50% EtOAc之石油醚溶離來純化得到呈固體狀之標題化合物。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 9.46(d,J=7.6 Hz,1H),8.53(d,J=4.4 Hz,1H),8.34(d,J=8.4 Hz,1H),8.12(d,J=8.8 Hz,1H),7.83(t,J=9.6 Hz,1H),7.58-7.55(m,3H),7.35(d,J=8.4 Hz,1H),6.57(d,J=7.2 Hz,1H),4.04(s,3H)。MS(ESI，正離子)m/z：485(M+H)。
步驟4. (S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-5-羥基-6-硝基吡啶甲醯胺
在室溫下，向經攪拌之(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-6-硝基吡啶甲醯胺(700 mg，0.0011 mol)於NMP(7.0 mL)中之溶液中依序添加LiCl(183.79 mg，0.0043 mol，Sigma Aldrich,India)、pTSA(746.63 mg，0.0043 mol，Sigma Aldrich India)。在180℃下攪拌反應混合物2小時。反應完成(藉由TLC監測，100% EtOAc)之後，使反應混合物冷卻至室溫且添加水(50 mL)且用EtOAc(25 mL×2)萃取水溶液。用水(25 mL×2)及鹽水(25 mL)洗滌有機萃取物且經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。所得物質藉由矽膠(60至120目)管柱層析用含60%至70% EtOAc之石油醚溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 12.77(br.s.,1H),9.43(d,J=7.2 Hz,1H),8.57(d,J=4.4 Hz,1H),8.24(d,J=8.4 Hz,1H),7.86-7.79(m,2H),7.59-7.54(m,3H),7.37(d,J=8.4 Hz,1H),6.57(d,J=7.2 Hz,1H)。MS(ESI，正離子)m/z：471(M+H)。
步驟5. (S)-6-胺基-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-5-羥基吡啶甲醯胺
在室溫下向經攪拌之阮尼鎳(0.2 g，Monarch,India)於MeOH(10 mL)中之懸浮液中添加(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-5-羥基-6-硝基吡啶甲醯胺(200 mg，0.0004252 mol)。使溫度升高至56℃且經5分鐘極緩慢地添加水合肼(0.2 mL，Spectrochem,India)(放熱反應)。接著在相同溫度下攪拌反應混合物10分鐘。藉由TLC(TLC溶離劑：含50% EtOAc之石油醚，具有uv活性)監測反應完成之後，使混合物冷卻至室溫，經由Celite®牌過濾劑過濾且高真空濃縮以移除過量水合肼。用石油醚濕磨所得產物得到呈灰色固體狀之標題化合物。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 9.23(d,J=8 Hz,1H),8.57(d,J=4.4 Hz,1H),7.87(t,J=8.8 Hz,1H),7.61-7.54(m,2H),7.47(d,J=11.6 Hz,1H),7.31(d,J=8.4 Hz,1H),7.19(d,J=8 Hz,1H),6.86(d,J=8 Hz,1H),6.57(d,J=8 Hz,1H),5.53(br.s.,2H)。MS(ESI，正離子)m/z：441(M+H)。
步驟6. (S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫噁唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醯胺
在0℃下向(S)-6-胺基-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3- 氟吡啶-2-基)甲基)-5-羥基吡啶甲醯胺(300 mg，0.681 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中添加TEA(689.4 mg，0.00068 mmol，S.d fine,India)及三光氣(242 mg，0.0008 mmol，Sigma Aldrich,India)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。藉由TLC(TLC溶離劑：含50% EtOAc之石油醚)監測反應完成之後，用飽和NaHCO3溶液淬滅反應混合物且用EtOAc(3×20 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由矽膠(60至120目)管柱層析用含80%至100% EtOAc之石油醚溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 12.8(br.s.,1H),9.46(d,J=7.2 Hz,1H),8.55(d,J=4.4 Hz,1H),7.83-7.77(m,3H),7.57-7.49(m,3H),7.33(d,J=8.4 Hz,1H),6.55(d,J=6.8 Hz,1H)。MS(ESI，正離子)m/z：467.2(M+H)。
實例426：(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-1,2-二氫噁唑并[5,4-b]吡啶-5-甲醯胺
步驟1. 2-(苯甲氧基)-6-氯-3-硝基吡啶
在250 mL密封管中向經攪拌之6-氯-3-硝基吡啶-2-醇(5 g，0.0286 mol，Combi Blocks)於甲苯(50.0 mL)中之混合物中一批添加Ag2CO3(11.84 g，0.041 mol，Aldrich)及苯甲基溴(5.8 g，0.033 mol)。覆蓋反應混合物，且在110℃溫度下攪拌混合物12小時。反應完成(藉由TLC監測，含10% EtOAc之己烷)之後，用水(50 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc(50 mL×3)萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到棕色固體，藉由矽膠(60至120目)管柱層析使用含2%至6% EtOAc之石油醚作為溶離劑進一步純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：8.30(d,J=8.1 Hz,1H),7.54(d,J=6.9 Hz,2H),7.42-7.26(m,3H),7.09(t,J=8.4 Hz,1H),5.58(s,2H)。
步驟2. 2-(苯甲氧基)-3-硝基-6-乙烯基吡啶
在250 mL密封管中向經攪拌之(2-(苯甲氧基)-6-氯-3-硝基吡啶(3.2 g，0.0123 mol)於甲苯(32.5 mL)中之混合物中添加Pd(PPh3)4(426 mg，0.000369 mol，Aldrich)及乙烯基 三丁基錫(3.90 g，0.0123 mol)。用氬氣吹掃該管10分鐘，覆蓋且在110℃下攪拌12小時。反應完成(藉由TLC監測，含10% EtOAc之己烷)之後，用水(20 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc(50 mL×3)萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且藉由矽膠(60至200目)管柱層析使用含5%至7% EtOAc之石油醚作為溶離劑來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：8.47(d,J=8.1 Hz,1H),7.52(d,J=6.9 Hz,1H),7.43-7.27(m,3H),7.20(br.s.,2H),6.92-6.83(m,1H),6.49(dd,J=17.4,1.5 Hz,1H),5.74(dd,J=10.5,1.5 Hz,1H),5.59(s,2H)。MS(ESI，正離子)m/z：257(M+H)。
步驟3. 6-(苯甲氧基)-5-硝基吡啶甲醛
向經冷卻(0℃)且經攪拌之(2-(苯甲氧基)-3-硝基-6-乙烯基吡啶(0.5 g，0.0019 mol)於丙酮：水(1：1，5 mL)中之混合物中添加OsO4(16.39 mg，0.000064 mol，Aldrich)及NaIO4(1.67 g，0.0078 mol，Aldrich)。在室溫下，攪拌反應混合物4小時。反應完成(藉由TLC監測，含10% EtOAc之己烷)之後，用水(10 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc(5 mL×3)萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且藉由矽膠(60至200目)管柱層析使用含5%至7% EtOAc之石油醚作為溶離劑來純化，得到標題化合物。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ：10.00(s,1H),8.38(d,J=6 Hz,1H),7.69(d,J=6 Hz,1H),7.54(d,J=5.7 Hz,2H),7.41-7.37(m,3H),5.69(s,2H)。
步驟4. 6-(苯甲氧基)-5-硝基吡啶甲酸
向經冷卻(0℃)且經攪拌之6-(苯甲氧基)-5-硝基吡啶甲醛(0.5 g，0.0019 mol)於丙酮：水(1：1，5 mL)中之混合物中添加胺磺酸(280 mg，0.00029 mol，Aldrich)及NaClO2(260 mg，0.00029 mol，Aldrich)。在相同溫度下攪拌反應混合物2小時。反應完成(藉由TLC監測，含10% EtOAc之己烷)之後，用水(2 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc(20 mL×3)萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且藉由矽膠(60至200目)管柱層析使用含5%至9% EtOAc之石油醚作為溶離劑來純化，得到標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：13.80(br.s.,1H),8.45(d,J=8.1 Hz,1H),7.96(d,J=8.1 Hz,1H),7.51(d,J=7.2 Hz,2H),7.44-7.36(m,3H),5.62(s,2H)。
步驟5. (S)-6-(苯甲氧基)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3- 氟吡啶-2-基)甲基)-5-硝基吡啶甲醯胺
向經攪拌之6-(苯甲氧基)-5-硝基吡啶甲酸(500 mg，0.0018 mol)於DMF(10 mL)中之溶液中添加(S)-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(620 mg，0.0018 mol，中間物6)、HATU(1 g，0.0029 mol)及DIPEA(700 mg，0.0054 mol)。接著在室溫下攪拌反應混合物12小時。藉由TLC(100% EtOAc)監測進展。反應完成之後，添加水(100 mL)且用EtOAc(50 mL×3)萃取產物且濃縮，獲得產物，藉由矽膠(100至200目)管柱層析使用含80%至100% EtOAc之石油醚作為溶離劑來純化，得到標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：9.75(d,J=7.6 Hz,1H),8.61-8.56(m,2H),7.79(d,J=8.4 Hz,2H),7.59-7.54(m,5H),7.35-7.32(m,4H),6.60(d,1H),5.77(s,2H)。
步驟6. (S)-5-胺基-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-羥基吡啶甲醯胺
向經攪拌之(S)-6-(苯甲氧基)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-5-硝基吡啶甲醯胺(800 mg，0.0014 mol)於THF(8 mL)中之混合物中添加10% Pd/C(800 mg，Aldrich)。在室溫下在呈氫氣囊形式之氫氣氛圍(約20至22 PSI)下攪拌反應混合物12小時。反應完成(藉由TLC 監測，100% EtOAc)之後，經由Celitc®牌過濾劑過濾反應混合物，濾液經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：11.00(s,1H),9.13(d,J=6 Hz,1H),8.46(d,J=4 Hz,1H),7.79(t,J=9.2 Hz,1H),7.57-7.46(m,3H),7.33(d,J=8.4 Hz,1H),7.08(br.s.,1H),6.62(d,J=7.6 Hz,1H),6.40(br.s.,1H),5.83(br.s.,2H)。MS(ESI，正離子)m/z：440.9(M+H)。
步驟7. (S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-1,2-二氫噁唑并[5,4-b]吡啶-5-甲醯胺
向經冷卻(-78℃)且經攪拌之(S)-5-胺基-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-羥基吡啶甲醯胺(400 mg，0.00098 mol)於THF(4 mL)中之混合物中一批添加TEA(1.31 mL，0.0090 mol，Spectrochem,India)及三光氣(323 mg，0.0010 mol，Spectrochem,India)且在相同溫度下攪拌反應混合物2小時。使反應物緩慢升溫至室溫隔夜。反應完成(藉由TLC監測，含50% EtOAc之己烷)之後，用水(2 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc(2 mL×3)萃取。經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且藉由管柱層析、二氧化矽(60至120目)使用含50%至60% EtOAc之石油醚作為溶離劑來純化，且隨後使用製備型TLC板、移動相含 50% EtOAc之己烷進一步純化，得到標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：12.40(s,1H),9.53(d,J=7.2 Hz,1H),8.59(d,J=4.4 Hz,1H),7.90-7.80(m,2H),7.61-7.53(m,4H),7.35(d,J=8.8 Hz,1H),6.54(d,J=7.2 Hz,1H)。MS(ESI，正離子)m/z：467.1(M+H)。
實例427：(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫噁唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺
步驟1. 5-羥基菸鹼酸乙酯
向經攪拌之5-羥基菸鹼酸(25 g，0.1797 mol，Combi Blocks)於EtOH(500 mL)中之混合物中添加催化量之濃H2SO4。在110℃下攪拌所得反應混合物12小時。反應完成(藉由TLC監測，含10% MeOH之CHCl3)之後，減壓移除EtOH且用飽和NaHCO3溶液(50 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc(50 mL×3)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到呈固體狀之標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：11.00(br.s.,1H),8.74(s,1H),8.42(d,J=2.1 Hz,1H),7.90(t,J=3.9 Hz,1H),4.43(q,J=7.2 Hz,2H),1.43(t,J=6.9 Hz,3H)。MS(ESI，正離子)m/z：168(M+H)。
步驟2. 6-氯-5-羥基菸鹼酸乙酯
向經攪拌之5-羥基菸鹼酸乙酯(20 g，0.119 mol)於DMF(200.0 mL)中之混合物中添加NCS(19.18 g，0.143 mol，Aldrich)。在80℃下攪拌反應混合物2小時。反應完成(藉由TLC監測，含30% EtOAc之己烷)之後，用飽和NaHCO3溶液(50 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc(500 mL×3)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且藉由矽膠(100至200目)管柱層析使用含10%至15% EtOAc之石油醚作為溶離劑來純化，得到呈固體狀之標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：8.61(d,J=2.1 Hz,1H),7.92(d,J=1.8 Hz, 1H),5.94(br.s.,1H),4.53(q,J=6.9 Hz,2H),1.43(t,J=7.2 Hz,3H)。MS(ESI，正離子)m/z：202.1(M+H)。
步驟3. 5-(苯甲氧基)-6-氯菸鹼酸乙酯
向經攪拌之6-氯-5-羥基菸鹼酸乙酯(2 g，0.01 mol)於甲苯(50.0 mL)中之混合物中添加K2CO3(2.76 g，0.02 mol，Rankem,India)及苯甲基溴(2 g，0.0012 mol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應完成(藉由TLC監測，含20% EtOAc之己烷)之後，用水(50 mL)淬滅反應混合物，用EtOAc(50 mL×3)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且藉由矽膠(60至120目)管柱層析使用含12%至16% EtOAc之石油醚作為溶離劑來純化，得到標題化合物。MS(ESI，正離子)m/z：292.2(M+H)。
步驟4. 5-(苯甲氧基)-6-((第三丁氧羰基)胺基)菸鹼酸乙酯
在250 mL密封管中向經攪拌之5-(苯甲氧基)-6-氯菸鹼酸乙酯(2.1 g，0.00719 mol)於THF(21 mL)中之混合物中添加Pd2(dba)3(395 mg，0.00043 mol，Aldrich)、NH2Boc(1.68 g，0.0143 mol，Aldrich)、X-phos(500 mg，0.0010 mol，Aldrich)及K3PO4(4.5 g，0.0010 mol)。用氬氣吹掃容器10分鐘。接著在80℃下攪拌反應混合物12小時。反應完 成(藉由TLC監測，含30% EtOAc之己烷)之後，用水(50 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc(50 mL×3)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且藉由矽膠(60至120目)管柱層析使用含23%至30% EtOAc之石油醚作為溶離劑來純化，得到標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：9.22(s,1H),8.46(d,J=1.8 Hz,1H),7.81(d,J=1.8 Hz,1H),7.53(d,J=6.6 Hz,2H),7.42-7.33(m,3H),5.22(s,2H),4.36(q,J=6.9 Hz,2H),1.44(s,9H),1.36(t,3H)。
步驟5. 5-(苯甲氧基)-6-((第三丁氧羰基)胺基)菸鹼酸
向經冷卻(0℃)且經攪拌之5-(苯甲氧基)-6-((第三丁氧羰基)胺基)菸鹼酸乙酯(1.2 g，0.0032 mol)於EtOH：水(1：1，12 mL)中之混合物中添加LiOH(154 mg，0.0064 mol，Aldrich)。在室溫下，攪拌反應混合物2小時。反應完成(藉由TLC監測，100% EtOAc)之後，在0℃溫度下用1 N HCl淬滅反應混合物且用EtOAc(2 mL×3)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：13.24(s,1H),9.18(s,1H),8.45(d,J=1.2 Hz,1H),7.80(d,J=1.5,Hz,1H),7.53(d,J=5.4 Hz,2H),7.41-7.34(m,2H),5.24(s,2H),1.38(s,9H)。
步驟6. (S)-(2-(苯甲氧基)-5-(((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯
向經攪拌之5-(苯甲氧基)-6-((第三丁氧羰基)胺基)菸鹼酸(800 mg，0.0023 mol)於DMF(10 mL)中之溶液中添加(S)-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(790 mg，0.0023 mol，中間物6)、HATU(1.325 g，0.0034 mol)及DIPEA(900 mg，0.0069 mol)。接著在室溫下攪拌反應混合物12小時。藉由TLC(100% EtOAc)監測進展。反應完成之後，添加水(8 mL)，且用EtOAc(5 mL×3)萃取水溶液且濃縮，提供產物。由此獲得之產物藉由矽膠(100至200目)管柱層析使用含80%至100% EtOAc之石油醚作為溶離劑來純化，得到標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：9.52(d,J=7.6 Hz,1H),9.10(s,1H),8.47(t,7.5 Hz,2H),7.93(d,J=1.8 Hz,1H),7.82(dd,0.9,9.6 Hz,1H),7.63-7.46(m,4H),7.40-7.33(m,4H),6.75(d,J=7.8 Hz,1H),5.20(s,2H),1.40(s,9H)。
步驟7. ((S)-(5-(((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)-2-羥基吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯
向經攪拌之(S)-(2-(苯甲氧基)-5-(((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)吡啶)-胺基甲酸第三丁(800 mg，0.0012 mol)於THF(8 mL)中之混合物中添加10% Pd/C(800 mg，Aldrich)。在室溫下在呈氫氣囊形式之氫氣氛圍(約20至22 PSI)下攪拌反應混合物12小時。反應完成(藉由TLC監測，100% EtOAc)之後，經由Celite®牌過濾劑過濾反應混合物。將濾液經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：10.40(br.s.,1H),9.42(d,J=7.8 Hz,1H),9.01(s,1H),8.45(d,J=4.8 Hz,1H),8.35(d,J=1.8 Hz,1H),7.95(s,1H),7.80(t,9.6 Hz,1H),7.61-7.45(m,4H),7.37(d,8.4 Hz,1H),1.44(s,9H)。MS(ESI，正離子)m/z：541(M+H)。
步驟8. (S)-5-胺基-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-羥基菸鹼醯胺
向經攪拌之((S)-(5-(((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)-2-羥基吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(600 mg，0.0011 mol)於DCM(6 mL)中之混合物中添加TFA(1.2 mL，0.143 mol，Aldrich)。接著在室溫下攪拌所 得混合物2小時。反應完成(藉由TLC監測，含30% EtOAc之己烷)之後，用飽和NaHCO3溶液(50 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc(50 mL×3)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：9.78(s.,1H),9.00(d,J=7.8 Hz,1H),8.44(d,J=4.8 Hz,1H),8.13(d,J=1.8 Hz,1H),7.79(dd,J=1.2,9.9 Hz,1H),7.60-7.43(m,3H),7.35(d,8.7 Hz,1H),7.26(d,J=1.8 Hz,1H),6.66(d,J=7.8 Hz,1H),6.18(br.s.,2H)。MS(ESI，正離子)m/z：441.1(M+H)。
步驟9. (S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫噁唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺
向經冷卻(-78℃)且經攪拌之(S)-5-胺基-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-羥基菸鹼醯胺(400 mg，0.00098 mol)於THF(4 mL)中之混合物中添加TEA(1.31 mL，0.0090 mol，Spectrochem,India)及三光氣(323 mg，0.0010 mol，Spectrochem,India)。在相同溫度下攪拌反應混合物2小時。接著使反應物緩慢升溫至室溫隔夜。反應完成(藉由TLC監測，含50% EtOAc之己烷)之後，用水(2 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc(2 mL×3)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且藉由矽膠(60至120目)管柱 層析使用含50%至60% EtOAc之石油醚作為溶離劑來純化，且使用製備型TLC板、移動相含50% EtOAc之己烷再次純化，得到標題化合物。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：8.58(s.,1H),8.48(d,J=4.8 Hz,1H),7.89(s,1H),7.65(t,J=9.6 Hz,1H),7.46-7.32(m,4H),6.68(s,2H)。MS(ESI，正離子)m/z：467(M+H)。
實例428：(S)-2-(5-(((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸
步驟1. 2-側氧基-2H-哌喃-5-甲酸苯甲酯
用4-二甲胺基吡啶(0.105 g，0.857 mmol)處理香豆酸(coumalic acid)(1.2 g，8.57 mmol)於DCM(20 mL)及THF(20 mL)中之溶液。在23℃下在氮氣下攪拌反應物。15分鐘之後，添加苯甲醇(0.886 mL，8.57 mmol)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.642 g，8.57 mmol)，且持續攪拌。5小時之後，用DCM(200 mL)稀釋溶液且用水(150 mL)洗滌混合物，經MgSO4乾燥，真空濃縮且藉由矽膠層析(溶離劑：5%至25% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 8.32(s,1 H),7.80(dd,J=9.78,2.15 Hz,1 H),7.33-7.48(m,5 H),6.33(d,J=9.78 Hz,1 H),5.31(s,2 H)。MS(ESI，正離子)m/z：231.1(M+H)。
步驟2. 1-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸苯甲酯
用TEA(1.642 mL，11.81 mmol)處理2-側氧基-2H-哌喃-5-甲酸苯甲酯(906 mg，3.94 mmol)及甘胺酸第三丁酯鹽酸鹽(726 mg，4.33 mmol)於MeOH(20 mL)中之溶液。在23℃下在氮氣下攪拌反應物。1小時之後，真空濃縮溶液且藉由矽膠層析(溶離劑：10%至50% EtOAc/己烷)純化，得到呈淺黃色油狀之標題化合物。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.11(d,J=2.35 Hz,1 H),7.90(dd,J=9.59,2.54 Hz,1 H),7.31-7.54(m,5 H),6.55(d,J=9.59 Hz,1 H),5.30(s,2 H),4.56(s,2 H),1.48(s,9 H)。MS(ESI，正離子)m/z：366.0(M+H)。
步驟3. 1-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸
在氮氣下用鈀10重量%/活性碳(143 mg，0.135 mmol)處理1-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸苯甲酯(924 mg，2.69 mmol)於EtOAc(20 mL)及EtOH(5 mL)中之溶液。經由3個真空-氫氣循環吹掃反應容器，且在23℃下在氫氣球下攪拌。45分鐘之後，經由Celite®牌過濾劑過濾反應物，用MeOH(100 mL)洗滌濾餅，合併濾液且濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.02-13.68(br.s.,1 H),8.49(br.s.,1 H),7.83(d,J=9.39 Hz,1 H),6.44(d,J=9.19 Hz,1 H),4.68(br.s.,2 H),1.41(s,9 H)。MS(ESI，正離子)m/z：276.0(M+H)。
步驟4. (S)-2-(5-(((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸第三丁酯
用TEA(0.490 mL，3.52 mmol)處理(S)-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(400 mg，1.174 mmol，中間物6)、1-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸(327 mg，1.292 mmol)及HATU(491 mg，1.292 mmol)於DMF(10 mL)中之溶液。接著在23℃下在氮氣下攪拌反應物。17小時之後，用EtOAc(100 mL)稀釋溶液且用鹽水(100 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，真空濃縮且藉由矽膠層析(溶離劑：5%至30% EtOAc/DCM)純化，得到呈無色油狀之標題化合物。使該化合物進入下一步驟。MS(ESI，正離子)m/z：540.2(M+H)。
步驟5. (S)-2-(5-(((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸
將(S)-2-(5-(((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸第三丁酯(633 mg，1.173 mmol)及矽膠60(70.5 mg，1.173 mmol)於甲苯(10 mL)中之混合物加熱至110℃。3小時之後，使反應物冷卻至23℃且過濾。用10% MeOH/DCM(100 mL)洗滌殘 餘物，且合併濾液且濃縮，得到呈棕褐色固體狀之標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.08(d,J=7.8 Hz,1H),8.44(br.s.,2H),7.87-8.02(m,1H),7.76(s,1H),7.42-7.63(m,3H),7.34(d,J=8.4 Hz,1H),6.66(d,J=7.4 Hz,1H),6.41(d,J=9.6 Hz,1H),4.57(d,J=3.7 Hz,2H)。MS(ESI，正離子)m/z：484.1(M+H)。
實例429：(S)-2-(5-(((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)胺甲醯基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸
此化合物藉由與實例428相同之方法在步驟4中利用胺中間物2來製備。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.10(d,J=7.6 Hz,1H),8.45(br.s.,2H),7.94(dd,J=9.4,2.3 Hz,1H),7.67-7.83(m,3H),7.61(d,J=8.0 Hz,2H),7.47(dt,J=8.5,4.3 Hz,1H),6.71(d,J=7.6 Hz,1H),6.40(d,J=9.6 Hz,1H),4.54(d,J=4.1 Hz,2H)。MS(ESI，正離子)m/z：450.0(M+H)。
實例430：(S)-N-((3-乙基吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
向含有(S)-6-側氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-乙烯基吡啶-2-基)甲基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(40 mg，0.100 mmol，實例363)之100 mL圓底燒瓶中添加EtOAc(20 mL)。接著在23℃下攪拌所得混合物2分鐘。此時，添加Pd/C(10%，20 mg)，之後使一氣球之氫氣鼓泡穿過混合物。在氫氣(1標準大氣壓)下攪拌反應物2小時，且接著經由Celite®牌過濾劑栓塞過濾且用EtOAc(50 mL)溶離。移除溶劑，且將該物質置於高真空下1小時，得到呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 8.67(d,J=6.9 Hz,1H),8.53(d,J=4.7 Hz,1H),8.07(d,J=2.2 Hz,1H),7.94(dd,J=9.6,2.4 Hz,1H),7.36-7.67(m,5H),7.27-7.36(m,1H),6.60(d,J=9.5 Hz,1H),6.50(d,J=6.7 Hz,1H),2.63-2.82(m,1H),2.36-2.62(m,1H),1.11(t,J=7.5 Hz,3H)。MS(ESI，正離子)m/z：402.1(M+H)。
實例431：乙酸(S)-2-胺基-4-(((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)胺甲醯基)苯酯
步驟1. (S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-羥基-3-硝基苯甲醯胺
向4-羥基-3-硝基苯甲酸(285 mg，1.556 mmol)及DMF(5 mL)之溶液中添加DIPEA(0.69 mL，3.96 mmol)及HATU(612 mg，1.611 mmol)。攪拌45分鐘之後，整份添加(S)-(3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲胺鹽酸鹽(380 mg，1.239 mmol，中間物2)。在室溫下攪拌反應物5小時且接著用水(50 mL)稀釋。用EtOAc(3×20 mL)萃取水溶液。真空濃縮合併之EtOAc層且吸附於矽膠栓塞上且經由Redi-Sep®預先包裝之矽膠管柱(12 g)層析，用含0%至75% EtOAc之己烷溶離，提供呈黃色固體狀之標題化合物。MS(ESI正離子)m/z：436.1(M+H)。
步驟2. 乙酸(S)-4-(((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)胺甲醯基)-2-硝基苯酯
向(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-羥 基-3-硝基苯甲醯胺(83 mg，0.191 mmol)及DCM(5 mL)之溶液中添加乙酸酐(0.2 mL，2.120 mmol)及DIPEA(0.15 mL，0.861 mmol)。攪拌45分鐘之後，用水淬滅反應物，且攪拌3天之後，過濾水溶液得到呈黃色固體狀之標題化合物。所得產物未經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI正離子)m/z：478.1(M+H)。
步驟3. 乙酸(S)-2-胺基-4-(((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)胺甲醯基)苯酯
向用N2吹掃之圓底燒瓶中添加10% Pd/C(20.29 mg，0.019 mmol)且在N2氛圍下添加乙酸(S)-4-(((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)胺甲醯基)-2-硝基苯酯(91 mg，0.191 mmol)於EtOAc(10 mL)中之溶液。再吹掃溶液2分鐘，接著用H2氣球覆蓋。5小時之後，經由Celite®牌過濾劑襯墊過濾反應物且用EtOAc沖洗Celite®牌過濾劑。真空濃縮濾液且吸附於矽膠栓塞上且經由Redi-Sep®預先包裝之矽膠管柱(4 g)層析，用含0%至75% EtOAc之己烷溶離，提供呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ ppm 9.85(s,1H),8.35-8.54(m,2H),8.19(s,1H),7.66(d,J=2.2 Hz,1H),7.59(dd,J=8.5,2.0 Hz,1H),7.55 (s,4H),7.38-7.47(m,1H),7.32(dt,J=8.4,4.3 Hz,1H),7.04(d,J=8.3 Hz,1H),6.62(dd,J=6.9,2.0 Hz,1H),2.20(s,3H)。MS(ESI正離子)m/z：448.1(M+H)。
實例432：(S)-4-(((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)苯甲酸
步驟1. (S)-4-(((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)苯甲酸甲酯
向(S)-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(100 mg，0.294 mmol，中間物6)、4-(甲氧羰基)苯甲酸(52.9 mg，0.294 mmol)及DMF(2 mL)之溶液中添加TEA(0.123 mL，0.881 mmol)及含50%丙基膦酸酐之EtOAc(0.175 mL，0.587 mmol)。在室溫下攪拌溶液。2小時之後，用水(30 mL)稀釋反應物，攪拌30分鐘，且接著過濾。用水洗滌固體且在漏斗中乾燥，得到呈白色固體狀之 標題化合物。MS(ESI正離子)m/z：467.0(M+H)。
步驟2. (S)-4-(((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)苯甲酸
向(S)-4-(((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)苯甲酸甲酯(105 mg，0.225 mmol)及THF(2 mL)：MeOH(1 mL)之溶液中添加1 M LiOH(1 mL)。在室溫下攪拌溶液。16小時之後，用水稀釋反應物。將水溶液用1 N HCl酸化至pH值為7且用EtOAc(3×15 mL)萃取。將合併之EtOAc層經MgSO4乾燥且真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(300 MHz,MeOH-d4)δ ppm 8.49(d,J=4.7 Hz,1H),8.06-8.15(m,J=8.5 Hz,2H),7.89-8.00(m,J=8.5 Hz,2H),7.64(t,J=9.1 Hz,1H),7.31-7.51(m,4H),6.70(s,1H)。MS(ESI正離子)m/z：453.0(M+H)。
實例433：(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2- 基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
向(S)-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(81 mg，0.238 mmol，中間物6)及EtOAc(3 mL)之溶液中添加含50%丙基膦酸酐之EtOAc(0.28 mL，0.470 mmol)、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(47 mg，0.290 mmol)及DIPEA(0.12 mL，0.689 mmol)。在室溫下攪拌溶液。16小時之後，使反應產物吸附於矽膠栓塞上且經由Redi-Sep®預先包裝之矽膠管柱(4 g)層析，用含0%至100% EtOAc之己烷溶離，提供呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(300 MHz,MeOH-d4)δ ppm 9.06-9.16(m,1H),8.44-8.55(m,1H),7.96(s,1H),7.76(dd,J=9.5,1.8 Hz,1H),7.56-7.71(m,3H),7.42-7.51(m,2H),7.32-7.42(m,2H),6.68-6.76(m,1H)。MS(ESI正離子)m/z：449.0(M+H)。
實例434：(S)-6-(((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)菸鹼酸
步驟1. 6-(((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)菸鹼酸(S)-甲酯
向(S)-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(17.0 g，49.9 mmol，中間物6)於DMF(166 mL，Aldrich)中之溶液中添加5-(甲氧羰基)吡啶-2-甲酸(9.94 g，54.9 mmol，Oakwood Products,Inc.)、HATU(20.87 g，54.9 mmol，Accela ChemBio,Inc.)及DIPEA(18.23 mL，105 mmol，EMD Biosciences,Inc.)。接著在室溫下攪拌所得混合物18小時。接著添加水(400 mL)且用EtOAc(2×200 mL)萃取混合物。將合併之有機萃取物經MgSO4乾燥且真空濃縮。接著將殘餘物溶解於MeOH(500 mL)中且添加矽膠。在真空下濃縮混合物且乾燥。固體混合物藉由矽膠急驟管柱層析使用ISCO儀器(固體裝載，0%至100% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。MS(ESI，正離子)m/z：468(M+H)。
步驟2. (S)-6-(((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)菸鹼酸
向6-(((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)菸鹼酸(S)-甲酯(11.5 g，24.61 mmol)於MeOH (140 mL，Aldrich)中之溶液中添加水合氫氧化鋰(2.065 g，49.2 mmol，Aldrich)。在室溫下攪拌混合物5分鐘，隨後添加THF(5 mL，Aldrich)且在室溫下攪拌混合物1小時。真空濃縮混合物，冷卻至0℃且用濃HCl調節至pH=6至7。將EtOAc(300 mL)添加至pH值調節之混合物中，且在室溫下攪拌所得混合物15分鐘。收集有機層且用EtOAc(1×200 mL)萃取水相。將合併之有機層經MgSO4乾燥且真空濃縮。接著將殘餘物溶解於MeOH(400 mL)中且添加矽膠。在真空下濃縮混合物且乾燥。接著固體混合物藉由矽膠急驟管柱層析使用ISCO儀器(固體裝載，40% EtOAc/己烷，接著含10% MeOH之EtOAc)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.75(br.s.,1H),9.85(d,J=7.4 Hz,1H),9.18(d,J=1.4 Hz,1H),8.58(d,J=4.7 Hz,1H),8.48(dd,J=8.1,2.1 Hz,1H),8.16(d,J=8.0 Hz,1H),7.83(t,J=9.3 Hz,1H),7.50-7.61(m,3H),7.36(d,J=8.4 Hz,1H),6.58(d,J=7.2 Hz,1H)。MS(ESI，正離子)m/z：454.0(M+H)。
實例435：(R)-6-(((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)菸鹼酸
此化合物使用與實例434相同之程序來製備，但其中在 步驟1中使用中間物6b。化合物經由製備型SFC[使用Chiralpak AS-H管柱(250×21 mm，5 μm)；移動相92：8液體CO2：EtOH及0.2%二乙胺，流速為70 mL/min]純化，產生峰1及峰2溶離份，其中對映異構過量>99%。峰2與(S)對映異構體(實例434)相關，峰1指定為(R)對映異構體。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.78(d,J=7.6 Hz,1H),9.05(s,1H),8.59(d,J=4.7 Hz,1H),8.31(dd,J=7.9,1.7 Hz,1H),8.00(d,J=7.8 Hz,1H),7.82(t,J=9.2 Hz,1H),7.49-7.61(m,3H),7.35(d,J=8.6 Hz,1H),6.57(d,J=7.0 Hz,1H)。MS(ESI，正離子)m/z：454.1(M+H)。
實例436：(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-羥基-4-甲基-2,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹喏啉-6-甲醯胺
步驟1. (S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-3-(甲胺基)-4-硝基苯甲醯胺
向(S)-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(1.0 g，2.94 mmol，中間物6)於DMF(20 mL，Aldrich)中之溶液中添加3-氟-4-硝基苯甲酸(0.543 g，2.94 mmol，Bionet Research(A Trading Division of Key Organics Ltd))、HATU(1.228 g，3.23 mmol，Oakwood Products,Inc.)及DIPEA(1.123 mL，6.46 mmol，EMD Biosciences,Inc.)。接著在室溫下攪拌所得混合物1小時。將混合物轉移壓力管中，且添加2.0 M甲基胺之THF溶液(7.34 mL，14.68 mmol，Aldrich)及DIPEA(1.123 mL，6.46 mmol，EMD Biosciences,Inc.)。在55℃下加熱所得混合物18小時，接著冷卻至室溫。添加水(150 mL)且用EtOAc(2×150 mL)萃取混合物。將合併之有機萃取物經MgSO4乾燥且真空濃縮。將殘餘物溶解於DCM中，且溶液混合物藉由矽膠急驟管柱層析使用ISCO儀器(0%至100% EtOAc/己烷)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物。MS(ESI，正離子)m/z：483(M+H)。
步驟2. (S)-2-((5-(((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)-2-硝基苯基)(甲基)胺基)-2-側氧基乙酸 甲酯
在0℃下向(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-3-(甲胺基)-4-硝基苯甲醯胺(1.28 g，2.65 mmol)及DIPEA(0.462 mL，2.65 mmol，EMD Biosciences,Inc.)於DCM(7 mL，Aldrich)中之溶液中以逐滴方式添加氯側氧基乙酸甲酯(0.268 mL，2.92 mmol，Aldrich)。在0℃下攪拌所得混合物2小時。添加水(20 mL)且在室溫下攪拌混合物5分鐘。收集有機層且用EtOAc(1×20 mL)萃取水層。將合併之有機層經MgSO4乾燥且真空濃縮。將殘餘物溶解於DCM中，且混合物藉由矽膠管柱層析使用ISCO儀器(35%至100% EtOAc/己烷)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物。MS(ESI，正離子)m/z：569(M+H)。
步驟3. (S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-羥基-4-甲基-2,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹喏啉-6-甲醯胺
向(S)-2-((5-(((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)-2-硝基苯基)(甲基)胺基)-2-側氧基乙酸甲酯(0.500 g，0.880 mmol)於MeOH(3 mL，Aldrich)中之溶液中添加鈀10重量%(乾基)/活性碳(濕潤，德固薩型)(0.047 g，0.440 mmol，Aldrich)。在室溫下在氫氣(氣 球)下攪拌所得混合物4小時。經由矽藻土過濾混合物且用MeOH(2×10 mL)洗滌矽藻土。真空濃縮合併之濾液。依序添加二噁烷(3.00 mL，Aldrich)及水(1 mL)、磷酸鉀(0.560 g，2.64 mmol，Strem Chemical)。在90℃下加熱混合物18小時。接著使混合物冷卻至室溫且過濾。用水(2×30 mL)洗滌固體且真空乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.37(d,J=7.8 Hz,1H),8.47(d,J=4.5 Hz,1H),7.93(br.s.,1H),7.74-7.84(m,3H),7.55-7.67(m,2H),7.50(dt,J=8.5,4.3 Hz,1H),7.40(d,J=8.4 Hz,1H),6.78(d,J=7.8 Hz,1H),3.52-3.66(m,3H)。MS(ESI，正離子)m/z：523(M+H)。
實例437：(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2- 基)甲基)-2-側氧基-1,2-二氫噁唑并[5,4-c]吡啶-6-甲醯胺
步驟1. 5-甲氧基-2-甲基吡啶
在0℃下經15分鐘時間向經攪拌之60% NaH(於礦物油中)(18.27 g，0.458 mol，Aldrich,India)於DMSO(66 mL，Spectrochem.,India)中之溶液中逐滴添加溶解於DMSO(100 mL)中之6-甲基吡啶-3-醇(25.0 g，0.229 mol)。添加完成之後，在0℃下攪拌反應混合物40分鐘。添加碘甲烷(29.5 mL，0.458 mol，Spectrochem,India)且在室溫下攪拌反應混合物2小時。使反應物與水及Et2O(1：1，200 mL)混合。分離有機層且用Et2O(75 mL×3)反萃取水層。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈暗棕色膠質油狀之標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 8.19(d,J=2.8 Hz,1H),7.12-7.05(m,2H),3.83(s,3H),2.49(s,3H)。MS(ESI，正離子)m/z：124.0(M+H)。
步驟2. 5-甲氧基-2-甲基吡啶1-氧化物
向經攪拌之5-甲氧基-2-甲基吡啶(15 g，0.121 mol)於DCM(200 mL)中之溶液中添加3-氯過苯甲酸(23.14 g，0.134 mol，Aldrich)。在室溫下攪拌反應物3小時。藉由TLC(含50% EtOAc之石油醚)監測反應進展。反應完成之 後，減壓濃縮反應混合物，提供呈黃色油狀之產物。將油狀物溶解於EtOAc(50 mL)中且流經矽膠栓塞(60至120目)且用含10% MeOH之CHCl3溶離栓塞，得到呈無色液體狀之標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.08(d,J=2.4 Hz,1H),7.37(d,J=8.7 Hz,1H),6.98(dd,J=2.7及8.7 Hz,1H),3,78(s,3H),2.26(s,3H)。MS(ESI，正離子)m/z：140.0(M+H)。
步驟3. 5-甲氧基-2-甲基-4-硝基吡啶1-氧化物
向發煙硝酸(20 mL，Spectrochem,India)中一批添加5-甲氧基-2-甲基吡啶1-氧化物(14 g，0.100 mol)且在室溫下攪拌反應物2小時。藉由TLC(含50% EtOAc之石油醚)監測反應進展。反應完成之後，將反應混合物傾入冰水(100 mL)中且用40% NaOH溶液(pH值為約7至7.5)中和，得到黃色沈澱物。攪拌沈澱物5至10分鐘，接著過濾且乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.51(s,1H),8.21(s,1H),3.95(s,3H),2.31(s,3H)。MS(ESI，正離子)m/z：184.8(M+H)。
步驟4. (5-甲氧基-4-硝基吡啶-2-基)甲醇
將5-甲氧基-2-甲基-4-硝基吡啶1-氧化物(7 g，0.038 mol)溶解於乙酸酐(70 mL，Sdfine,India)中且在150℃下攪拌所得溶液3小時。濃縮反應混合物且將Et2O(250 mL)添加至殘餘物中且用飽和NaHCO3(100 mL)中和。分離有機層且經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到淡黃色固體，溶解於MeOH且THF(100 mL)中且用LiOH(2.73 g，0.113 mol)處理。在室溫下攪拌反應混合物2小時。藉由TLC(含5% MeOH之CHCl3)監測反應進展。乙酸鹽水解完成之後，添加飽和NH4Cl(20 mL)且用EtOAc萃取產物。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.71(s,1H),7.81(s,1H),5.62(t,J=5.7 Hz,1H),4.59(d,J=6 Hz,2H),4.04(s,3H)。MS(ESI，正離子)m/z：185.1(M+H)。
步驟5. 5-甲氧基-4-硝基吡啶甲醛
向經攪拌之(5-甲氧基-4-硝基吡啶-2-基)甲醇(4 g，0.021 mol)於DCM(30 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin Periodinane)(18.43 g，0.043 mol，Spectrochem,India)且在室溫下攪拌反應物3小時。藉由TLC(含50% EtOAc之石油醚)監測反應進展。反應完成之後，添加飽和NaHCO3(20 mL)且用DCM(3×25 mL)萃取產物。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈淡黃色固體狀之標 題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.95(s,1H),9.02(s,1H),8.36(s,1H),4.19(s,3H)。MS(ESI，正離子)m/z：182.9(M+H)。
步驟6. 5-甲氧基-4-硝基吡啶甲酸
在室溫下向經攪拌之5-甲氧基-4-硝基吡啶甲醛(4 g，0.02 mol)於丙酮及水(1：1，100 mL)中之溶液中添加亞氯酸鈉(5.9 g，0.065 mol，spectrochem,india)及胺磺酸(6.3 g，0.065 mol，Rankem,India)且在室溫下攪拌反應混合物1小時。藉由TLC(含50% EtOAc之石油醚)監測反應進展。完成之後，濃縮反應混合物得到白色沈澱物，過濾且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 13.6(brs,1H)8.90(s,1H),8.41(s,1H),4.15(s,3H)。MS(ESI，正離子)m/z：197.8(M+H)。
步驟7. (S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-4-硝基吡啶甲醯胺
向經攪拌之5-甲氧基-4-硝基吡啶甲酸(1 g，0.005 mol)於DMF(10 mL)中之溶液中添加(S)-(3-氟-4-(三氟甲氧基) 苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(1.8 g，0.0055 mol，中間物6)、HATU(2.8 g，0.0075 mol，molekula,India)及DIPEA(2.4 g，0.02 mol，Aldrich)。在室溫下攪拌反應混合物12小時。藉由TLC(含50% EtOAc之石油醚)監測反應進展。反應完成之後，添加水(10 mL)且用萃取EtOAc(50 mL×3)產物且濃縮，得到初始產物。由此獲得之產物藉由矽膠(60至120目)管柱層析使用含80%至100% EtOAc之石油醚作為溶離劑來純化，得到標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.74(d,J=7.6 Hz,1H),8.94(s,1H),8.56(d,J=4.8 Hz,1H),8.38(s,1H),7.82(t,J=8.8 Hz,1H),7.57-7.53(m,3H),7.35(d,J=8.8 Hz,1H),6.55(d,J=7.2 Hz,1H),4.16(s,3H)。MS(ESI，正離子)m/z：485.1(M+H)。
步驟8. (S)-4-胺基-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基吡啶甲醯胺
在室溫下向經攪拌之阮尼鎳(0.4 g，Monarch,India)於MeOH(10 mL)中之懸浮液中添加(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-4-硝基吡啶甲醯胺(700 mg，0.0014 mol)。在氫氣氣球下攪拌反應混合物2小時。藉由TLC(TLC溶離劑：含50% EtOAc之石油醚)監 測反應完成之後，經由Celite®牌過濾劑過濾反應混合物且濃縮。用石油醚濕磨所得產物得到呈白色固體狀之標題化合物。MS(ESI，正離子)m/z：455.2(M+H)。
步驟9. (S)-4-胺基-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-5-羥基吡啶甲醯胺
在室溫下向經攪拌之(S)-4-胺基-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基吡啶甲醯胺(600 mg，0.0013 mol)於NMP(10 mL)中之溶液中依序添加LiCl(168 mg，0.0039 mol，Aldrich)、pTSA(754 mg，0.0039 mol，Aldrich)。在180℃下攪拌反應混合物2小時。反應完成(藉由TLC監測，含50% EtOAc之石油醚)之後，使反應混合物冷卻至室溫且添加飽和NaHCO3(50 mL)且用EtOAc(25 mL×2)萃取水溶液。用水(25 mL×2)、飽和NaCl(25 mL)洗滌合併之有機層且經無水硫酸鈉乾燥。由此獲得之產物藉由矽膠(60至120目)管柱層析用含60%至70% EtOAc之石油醚溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.90(s,1H),9.51(d,J=8 Hz,1H),8.55(d,J=4.8 Hz,1H),7.82-7.78(m,2H),7.56-7.50(m,2H),7.46(d,J=1.6 Hz,10.4 Hz,1H),7.30(d,J=12.8,2H),6.48(d,J=4.4 Hz,1H),5.78(s, 2H)。MS(ESI，正離子)m/z：441.3(M+H)。
步驟10. (S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-1,2-二氫噁唑并[5,4-c]吡啶-6-甲醯胺
向經冷卻(-78℃)且經攪拌之(S)-4-胺基-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-5-羥基吡啶甲醯胺(200 mg，0.00045 mol)於THF(5 mL)中之混合物中一批添加TEA(0.31 mL，0.002 mol，Spectrochem,India)及三光氣(270 mg，0.0009 mol，Spectrochem,India)，且在相同溫度下攪拌反應混合物2小時，升溫至室溫且攪拌12小時。反應完成(藉由TLC監測，含50% EtOAc之己烷)之後，用飽和NaHCO3(5 mL)淬滅反應混合物，用EtOAc(10 mL×3)萃取。合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。由此獲得之產物藉由矽膠(60至120目)管柱層析使用含50%至60% EtOAc之石油醚作為溶離劑來純化，且使用製備型TLC板、移動相含50% EtOAc之己烷進一步純化，得到標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.76(d,J=7.6 Hz,1H),8.60(s,1H),8.58(d,J=4.8 Hz,1H),7.82(t,J=8.8 Hz,1H),7.70(s,1H),7.56-7.50(m,3H),7.34(d,J=8.4 Hz,1H),6.53(d,J=6.8 Hz,1H)。MS(ESI，正離子)m/z：468.0(M+H)。
實例438：(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫噁唑并[4,5-c]吡啶-6-甲醯胺
步驟1. 2-甲基-4-硝基吡啶1-氧化物
25 mL圓底燒瓶裝入濃H2SO4(1 mL)且冷卻至0℃。整份添加2-甲基吡啶1-氧化物(0.4 g，0.003 mol，Aldrich)，隨後以逐滴方式添加發煙HNO3(1 mL，spectrochem,india)。在室溫下攪拌反應物30分鐘且在70℃下再攪拌12小時。藉由TLC(含50% EtOAc之石油醚)監測反應進展。反應完成之後，在冷卻至0℃之後將EtOAc(10 mL)添加至反應混合 物中，且用40% NaOH溶液中和反應物至pH值為約8至9，且用EtOAc(2×10 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.82(d,J=5.4 Hz,1H),8.03(d,J=1.8 Hz,1H),7.92(dd,J=1.8,5.1 Hz,1H),2.64(s,3H)。
步驟2. 4-甲氧基-2-甲基吡啶1-氧化物
向經攪拌之2-甲基-4-硝基吡啶1-氧化物(24 g，0.155 mol)於MeOH(100 mL)中之溶液中添加甲醇鈉(10 g，0.187 mol，Aldrich)，且在80℃下攪拌反應混合物2小時。藉由TLC(含50% EtOAc之石油醚)監測反應進展。濃縮反應混合物且添加水(50 mL)且用EtOAc(4×50 mL)萃取水溶液。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾且濃縮，得到呈棕色液體狀之標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.14(d,J=7.2 Hz,1H),7.14(d,J=3.3 Hz,1H),6.91(dd,J=3.6,7.2 Hz,1H),3.80(s,3H),2.32(s,3H)。
步驟3. 4-甲氧基-2-甲基吡啶
向經攪拌之4-甲氧基-2-甲基吡啶1-氧化物(20 g，0.143 mol)於AcOH(200 mL，sdfine,India)中之溶液中添加Fe(16 g，0.287 mol，sdfine,India)且在120℃下攪拌反應混合物2小時。濃縮反應混合物且用飽和NaHCO3中和。將EtOAc添加至混合物中且經由Celite®牌過濾劑過濾。分離有機層且用EtOAc(3×150 mL)萃取水層。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈棕色液體狀之標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.33(d,J=6 Hz,1H),6.68-6.64(m,2H),3.84(s,3H),2.52(s,3H)。MS(ESI，正離子)m/z：124.0(M+H)。
步驟4. 4-甲氧基-2-甲基-5-硝基吡啶
在0℃下經30分鐘向經攪拌之4-甲氧基-2-甲基吡啶(25 g，0.148 mol)於濃H2SO4(17 mL，S.D.Fine,India)中之溶液中以逐滴方式添加H2SO4(17 mL，S.D.Fine,India)與65% HNO3(22 mL，Rankem,India)之混合物。在65℃下加熱所得溶液12小時。完成之後，將反應混合物傾入冰水中且用40% NaOH溶液中和(pH值為約8)，得到黃色沈澱物。進一步攪拌沈澱物且過濾，乾燥，得到3-硝基(主要產物)與所需5-硝基異構體之混合物。產物藉由矽膠(230至400)管柱層析用含15% EtOAc之石油醚溶離來分離，得到呈黃色針狀之標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：8.86(s,1H),7.33(s,1H),3.99(s,3H),2.52(s,3H)。MS (ESI，正離子)m/z：169.0(M+H)。
步驟5. 4-甲氧基-5-硝基吡啶甲酸
向經攪拌之4-甲氧基-2-甲基-5-硝基吡啶(2 g，0.011 mol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之溶液中添加SeO2(3.2 g，0.047 mol，Aldrich)，且在105℃下攪拌反應混合物12小時。藉由TLC(含30% EtOAc之己烷)監測反應進展。完成之後，使反應混合物冷卻至室溫且過濾。濃縮濾液，得到醛中間物，溶解於丙酮及水(1：1，5 mL)中且用亞氯酸鈉(3.2 g，0.035 mol，Aldrich)及胺磺酸(3.4 g，0.035 mol，Aldrich)處理。在室溫下攪拌反應混合物1小時。藉由TLC(含50% EtOAc之石油醚)監測反應進展。完成之後，濃縮反應混合物得到白色沈澱物，過濾且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 13.9(br s,1H),9.06(s,1H),7.92(s,1H),4.10(s,3H)。MS(ESI，正離子)m/z：197.0(M+H)。
步驟6. (S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-4-甲氧基-5-硝基吡啶甲醯胺
向經攪拌之4-甲氧基-5-硝基吡啶甲酸(1 g，0.005 mol) 於DMF(10 mL)中之溶液中添加(S)-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(1.8 g，0.0055 mol，中間物6)、HATU(2.8 g，0.0075 mol，Molicula,India)及DIPEA(2.4 g，0.02 mol，Aldrich)。在室溫下攪拌反應混合物12小時。藉由TLC(含50% EtOAc之石油醚)監測反應進展。反應完成之後，添加水(100 mL)，且用EtOAc(50 mL×3)萃取水溶液且濃縮，得到產物。由此獲得之產物藉由矽膠(60至120目)管柱層析使用含80%至100% EtOAc之石油醚作為溶離劑來純化，得到標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.89(d,J=7.2 Hz,1H),9.13(s,1H),8.57(d,J=4.5 Hz,1H),7.92(s,1H),7.82(t,J=8.7 Hz,1H),7.56(t,J=4.8 Hz,3H),7.36(d,J=8.4 Hz,1H),6.54(d,J=6.3 Hz,1H),4.11(s,3H)。MS(ESI，正離子)m/z：485.0(M+H)。
步驟7. (S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-4-羥基-5-硝基吡啶甲醯胺
向30% HBr之AcOH溶液(10 mL，Spectrochem,India)中添加(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-4-甲氧基-5-硝基吡啶甲醯胺(1 g，0.002 mol)，且在90℃下攪拌所得反應混合物12小時。藉由TLC(含50% EtOAc之石油醚)監測反應進展。反應完成之後，濃縮反應混合物且用飽和NaHCO3溶液(pH值為約7至7.5)中和且用EtOAc(3×10 mL)萃取水溶液。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.84(d,J=7.5 Hz,1H),8.77(s,1H),8.53(d,J=4.5 Hz,1H),7.83-7.70(m,1H),7.57-7.49(m,3H),7.38-7.31(m,2H),6.56(d,J=7.5 Hz,1H)。MS(ESI，正離子)m/z：471.4(M+H)。
步驟8. ((S)-5-胺基-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-4-羥基吡啶甲醯胺
向經攪拌之(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-4-羥基-5-硝基吡啶甲醯胺(0.35 g，0.0007 mol)於MeOH(10 mL)中之溶液中添加阮尼鎳(0.3 g，Monarch)，隨後在室溫下以逐滴方式添加水合肼(2 mL，Aldrich)。攪拌反應混合物3小時。反應完成(藉由TLC監測，含50% EtOAc之己烷)之後，經由Celite®牌過濾劑過濾反應混合物且濃縮，提供殘餘物。用Et2O濕磨殘餘物，過濾，真空乾燥，得到呈棕色固體狀之標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.41(d,J=7.5 Hz,1H),8.55(d,J=4.2 Hz,1H),7.83-7.78(m,2H),7.54-7.44(m,3H),7.27(d, J=9.9 Hz,2H),6.46(d,J=6.9 Hz,1H),5.29(s,2H)。
步驟9. (S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫噁唑并[4,5-c]吡啶-6-甲醯胺
向經冷卻(-78℃)且經攪拌之((S)-5-胺基-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-4-羥基吡啶甲醯胺(200 mg，0.00045 mol)於THF(5 mL)中之混合物中添加TEA(0.31 mL，0.002 mol，Spectrochem,India)及三光氣(270 mg，0.0009 mol，Spectrochem,India)。在相同溫度下攪拌反應混合物2小時，緩慢升溫至室溫且攪拌隔夜。反應完成(藉由TLC監測，含50% EtOAc之己烷)之後，用飽和NaHCO3(5 mL)淬滅反應混合物，用EtOAc(10 mL×3)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由矽膠(60至120目)管柱層析使用含50%至60% EtOAc之石油醚作為溶離劑來純化，隨後使用製備型TLC板、移動相含50% EtOAc之己烷進一步純化，得到標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.79(d,J=7.2 Hz,1H),9.00(s,1H),8.53(d,J=4.4 Hz,1H),8.41(s,1H),8.08(s,1H),7.44-7.35(m,1H),7.35-7.31(m,3H),7.26-7.21(m,1H),6.64(d,J=7.6 Hz,1H)。MS(ESI，正離子)m/z：467.2(M+H)。
立體化學
應注意，絕對立體化學藉由使(I)以量子力學方式預測之旋光度值(Stephens,P.J.等人，J.Phys.Chem.A 2001,105,5356)或(II)VCD光譜(Stephens,P.J.等人，Chirality 2008,20,643)與以實驗方式量測之彼等結果比較來確定。((3-溴吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)胺基甲酸(S)-第三丁酯(中間物46，步驟5)之單晶X射線結構證實了絕對立體化學。
本發明中實例之子集的計算及觀測之旋光度示於表7中。旋光度係在CHCl3中在室溫下使用Perkin-Elmer數位偏光計在589 nm下(鈉D線)於1.0 dm單元中量測。
經Biotools,Inc.ChiralIR光譜儀(BaF2單元，路徑長度為100 μm，48 mg/mL，於CDCl3中之擷取時間為4小時)獲得實例28之實驗振動圓二色性(VCD)光譜。使用B3LYP混成密度泛函及6-31G*基底函數組比較(S)及(R)立體異構體之實驗光譜與以量子力學方式計算得到之彼等光譜，從而將28分配為(S)組態。
分析 用於量測細胞內鈣之發光讀數分析
使用來自Invitrogen,Inc.(Carlsbad,CA)之四環素誘導性T-RExTM表現系統產生表現人類TRPM8之穩定中國倉鼠卵巢細胞株。為了能夠得到基於細胞內鈣增強之發光讀數(Le Poul等人，2002)，亦用含有pcDNA3.1質體之水母發光蛋白cDNA共轉染該細胞株。在分析之前24小時，將細胞接種於96孔培養盤中且用0.5 μg/mL四環素誘導TRPM8表現。分析當天，移除培養基且用含有15 μM腔腸素(coelenterazine)(P.J.K,Germany)之分析緩衝液(含有30 mM HEPES之漢姆氏F12(Ham's F12))培育細胞2小時。在添加促效劑1 μM冰素、100 μM L-薄荷腦之前2.5分鐘或在添加冷緩衝液(<10℃)之前1分鐘添加潛在拮抗劑。由Amgen,Inc.製造之基於快閃光度計(FLASH-luminometer)之CCD攝影機量測發光。使用與快閃光度計連接之冷卻裝置進行冷激活。使用GraphPad Prism 4.01(GraphPad Software Inc,San Diego,CA)或Genedata Screener計算化合物活性。
以下化合物展現在上述使用冰素激活之分析中IC50值小 於10 μM。結果示於表8中。
冰素生物化學攻擊模型 抑制大鼠中冰素誘發之跳躍
在投與冰素之前1小時，將劑量在0.01 mg/kg至10 mg/kg範圍內之實例化合物投與雄性C57BL/6小鼠(18 g至25 g，Taconic,n=10/治療)以分析阻斷由冰素(腹膜內，懸浮於100% PEG400中，20 mg/kg、5 mL/kg)誘發之自發跳躍之能力。基於開場箱(Kinder Scientific)之垂直陣列之光電池光束斷裂數目，記錄投與冰素後10分鐘內跳躍總數，同時將小鼠之運動限制在9.5 cm直徑×30 cm高度之透明Plexiglas®圓柱體內。
抑制小鼠中冰素誘發之震顫
在投與冰素之前2小時將劑量在0.01 mg/kg至3 mg/kg範圍內之實例化合物(經口，懸浮於5% Tween80/Oralplus中 或懸浮於2% HPMC-1% Tween 80(pH 2.2)及MSA中，5 mL/kg)投與雄性史泊格多利大鼠(Sprague Dawley rat)(200 g至300 g，Harlan，n=6至8/治療)以分析阻斷藉由冰素(腹膜內，懸浮於100% PEG400中，0.5 mg/kg、1 mL/kg，或經口，懸浮於2% HPMC-1% Tween-80中，3 mg/kg、2.5 mL/kg)誘發之自發濕狗樣震顫現象之能力。冰素後歷時30分鐘，由兩個不知情觀測者手動地或使用LABORAS自動裝置(Metris)計數自發濕狗樣震顫。結果示於表9中。
作為TRPM8之可轉譯PD模型的冷加壓測試(CPT)
冷加壓測試(CPT)已開發作為一種量測暴露於寒冷刺激之後血壓反應之方法，且已用於高血壓及其他心臟自主病症之診斷超過70年(Hines及Brown 1936)。在健康人類個體中，通常藉由將個體之手浸漬於冰水(0℃至5℃)中執行CPT，由此經由傳入疼痛及溫度神經元之血管交感神經激 活而觸發血壓升高。進行一些修改，亦將此測試用於大鼠中以描繪髓質及脊髓路徑介導之對冷加壓測試之心血管反應且識別此等路徑中之神經傳遞質(Sapru N等人2008)或表徵止痛化合物(Koltzenburg M等人，2006及Player MR等人，2011)。
在大鼠CPT中評價TRPM8拮抗劑以確定TRPM8拮抗劑是否將減弱由爪及軀體之腹側一半暴露於寒冷刺激而產生之血壓升高。稱重為350 g至450 g之雄性史泊格多利大鼠裝備有與傳感器連接之單側頸動脈插管，以使用400型Digi-Med血壓分析器量測血壓。動物在寒冷攻擊之前120分鐘經口投與媒劑(2% HPMC、1% Tween 80(pH 2.2)及MSA)或測試化合物且在寒冷之前100分鐘腹膜內用60 mg/kg戊巴比妥鈉麻醉。對於預冷基線記錄血壓5分鐘，且在將爪及軀體之腹側一半浸漬於冰水中期間再記錄5分鐘。接著使用下式測定歸因於用測試化合物處理之抑制百分比：[1-(寒冷引發之MBP改變/媒劑後寒冷引發之MBP改變)]×100。CPT之後即刻經由動脈導管收集血漿以進行pk分析及IC50/90測定。
參考文獻
Hines, EA and Brown GE. The cold pressor test for measuring the reactability of the blood pressure. Am. Heart J. 1936, 11:1-9
Nakamura T, Kawabe K, and Sapru HN. Cold pressor test in the rat: medullary and spinal pathways and neurotransmitters. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2008, 295:H1780-H1787
Koltzenburg M, Pokorny R, Gasser U and Richarz U. Differential sensitivity of three experimental pain models in detecting the analgesic effects of transdermal fentanyl and buprenorphine. Pain 2006, 126:165-174
Parks D, Parsons W, Colburn R, Meegala S, Ballentine S, Illig C, Qin N, Liu Y, Hutchinson T, Lubin M, Stone D, Baker J, Schneider C, Ma J, Damiano B, Flores C, and Player M. Design and optimization of benzimidazole-containing transient receptor potentiate melastatin 8 (TRPM8) antagonists. J. Med. Chem. 2011, 54:233-247
CCI模型
手術-慢性收縮損傷(CCI)可如先前所述產生(Bennett及Xie，1988)。在用異氟烷(對於誘發為3%且對於維持為2%)於O2中之混合物進行氣體麻醉下，可使接近坐骨三叉分枝之大腿中部層面之坐骨神經曝露。可將四個鉻腸結紮線(4至0)鬆散繫紮於神經周圍，相隔1 mm至2 mm以便不會損害血管供給。
行為測試-可執行行為測試以估計如先前所述寒冷誘發之進行性疼痛(Choi等人，1994)。可將大鼠置於鋁板上之透明塑膠蓋下(IITC PE34,Woodland,CA)，該板可保持寒冷溫度(5℃±0.5℃)。適應2分鐘之後，可量測接下來5分鐘內大鼠使其腳抬離板之累積持續時間。不計數與行動或梳理毛髮相關之腳抬起。CCI手術之後7至9天，可量測寒冷誘發之進行性疼痛之基線。可自研究中除去任何顯示在 300秒觀測時間內寒冷誘發之進行性疼痛少於100秒之大鼠。基線量測之後24小時，可將測試化合物、陽性對照、嗎啡鹼(2 mg/kg，Sigma,St.Louis)或媒劑(生理食鹽水或2% HPMC/1% Tween 80)經口(測試化合物)或皮下(嗎啡鹼)投與。藥物投與之後2小時(測試化合物)或30分鐘(嗎啡鹼)，可再次量測寒冷誘發之進行性疼痛。
Chung模型
手術-可如先前所述執行脊髓神經結紮手術(Kim及Chung，1992)。簡言之，在用異氟烷(對於誘發為3%及位於維持為2%)於O2中之混合物進行氣體麻醉下，可藉由結紮左邊L5及L6脊髓神經產生脊髓神經損傷，特別注意避免任何可能造成的對L4脊髓神經或鄰近區域之損傷。可執行其他處理以增進機械性異常疼痛之顯現。首先，可如Li等人(2000)所述切割縫合處遠端大約1 mm之L5脊髓神經。其次，如Lee等人(2003)所述，結紮且切割之後即刻，可藉由用細鉤玻璃棒略微拉伸L4脊髓神經且使鉤沿改神經輕輕來回滑動20次來輕微地操縱L4脊髓神經。麻醉至夾住切開之皮膚之整個手術程序可耗時至多15分鐘。
行為測試-兩週之後，可藉由使用上下方法(Chaplan等人，1994)對於von Frey絲測定中值50%縮腳閾值來量測機械敏感性。可將大鼠置於金屬網板上之塑膠蓋(9 cm×9 cm×20 cm)下。測試區域由後爪腳底表面之墊腳之間的中間無毛區域組成。腳底區域可由一系列9種具有大約按指數規律遞增之彎曲力(von Frey值：3.61、3.8、4.0、4.2、 4.41、4.6、4.8、5.0及5.2；等於：0.41 g、0.63 g、1.0 g、1.58 g、2.51 g、4.07 g、6.31 g、10 g及15.8 g)的von Frey毛髮觸壓。von Frey毛髮可垂直於腳底表面提供足以導致輕微彎曲之力，且持續約3秒至4秒。可將突然縮腳(爪退縮、震顫或舔吮1秒以上)記為反應。可自研究中除去任何在手術之後顯示機械閾值大於3.16 g或小於0.7 g之大鼠。量測基礎閾值之後，可將測試化合物、陽性對照加巴噴丁(gabapentin)(Sigma,St.Louis)或媒劑(生理食鹽水或2% HPMC/1% Tween 80)經口(測試化合物)或腹膜內(加巴噴丁)投與。可在藥物投與之後1.5及2小時再分析觸覺閾值之量測結果。
資料-因為von Frey絲設定係藉由供應商(Stoelting)經對數標度來校準，且用於上下方法之9種絲之選擇亦係基於近乎相等之對數間距(Dixon等人，1980)，所以在每一方面資料均可使用對數值進行處理(統計處理以及繪圖)。然而，為方便起見，將等公克值標度標記於圖式之Y軸上。資料可表示為平均值±平均值之標準誤差(S.E.M.)。
為治療TRPM8受體疾病，諸如急性發炎性及神經性疼痛、牙痛、一般性頭痛、偏頭痛、叢集性頭痛、混合血管及非血管症候群、緊張性頭痛、一般性發炎、關節炎、風濕性疾病、骨關節炎、發炎性腸病、發炎性眼病、發炎性或不穩定性膀胱病症、牛皮癬、伴有發炎成分之皮膚病、慢性發炎性病狀、發炎性疼痛及相關痛覺過敏及異常疼痛、神經性疼痛及相關痛覺過敏及異常疼痛、糖尿病性神 經病疼痛、灼痛、交感神經維持性疼痛、傳入神經阻滯症候群、哮喘、上皮組織損傷或功能障礙、單純疱疹、在呼吸區、生殖泌尿區、胃腸區或血管區之內臟蠕動紊亂、創傷、灼傷、過敏性皮膚反應、瘙癢、白斑病、一般性胃腸障礙、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腹瀉、壞死劑誘發之胃病變、毛髮生長、血管舒縮性或過敏性鼻炎、支氣管病症或膀胱病症，本發明化合物可以含有習知醫藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑之劑量單位調配物形式經口、非經腸、藉由吸入噴霧、經直腸或局部投與。如本文所用之術語非經腸包括皮下、靜脈內、肌肉內、胸骨內、輸注技術或腹膜內。
本文中疾病及病症之治療意欲亦包括將本發明化合物、其醫藥鹽或任一者之醫藥組合物預防性投與咸信需要預防性治療，諸如患有疼痛、發炎及其類似疾病及病症之個體(亦即動物，較佳為哺乳動物，最佳為人類)。
用本發明化合物及/或本發明組合物治療TRPM8受體介導之疾病、癌症及/或高血糖症的給藥方案係基於多種因素，包括疾病類型、患者之年齡、重量、性別、醫學病狀、病狀嚴重程度、投藥途徑及所用之特定化合物。因此，給藥方案可廣泛不同，但常規可使用標準方法來確定。每日每公斤體重約0.01 mg至30 mg、較佳約0.1 mg/kg至10 mg/kg、更佳約0.25 mg/kg至1 mg/kg數量級之劑量水準適用於本文所揭示之所有使用方法。
本發明之醫藥活性化合物可根據習知藥劑學方法加工以 產生用於投與患者(包括人類及其他哺乳動物)之藥劑。
對於經口投與，醫藥組合物可呈例如膠囊、錠劑、懸浮液或液體之形式。醫藥組合物較佳製成含有既定量活性成分之劑量單位形式。舉例而言，此等劑量單位中活性成分之含量可為約1 mg至2000 mg，較佳約1 mg至500 mg，更佳約5 mg至150 mg。視患者之病狀及其他因素而定，用於人類或其他哺乳動物之適當日劑量可廣泛不同，但又可使用常規方法確定。
活性成分亦可藉由以具有適當載劑(包括生理食鹽水、右旋糖或水)之組合物形式注射來投與。每日非經腸給藥方案將為每公斤總體重約0.1 mg至約30 mg，較佳約0.1 mg/kg至約10 mg/kg且更佳約0.25 mg/kg至1 mg/kg。
可根據已知技術使用適當分散劑或潤濕劑及懸浮劑調配可注射製劑，諸如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液的形式。尤其可用之可接受之媒劑及溶劑為水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油慣常用作溶劑或懸浮介質。為此目的，可利用任何溫和的不揮發性油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。另外，諸如油酸之脂肪酸可用於製備可注射劑。
用於直腸投與藥物之栓劑可藉由將藥物與適當非刺激性賦形劑(諸如可可脂及聚乙二醇，其在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將融化於直腸中且釋放藥物)混 合來製備。
本發明化合物之活性成分之適當局部劑量為0.1 mg至150 mg，每日投與1至4次，較佳1或2次。對於局部投藥，活性成分可佔調配物之0.001%至10% w/w，例如1重量%至2重量%，但其可佔調配物之多達10% w/w，但較佳不超過5% w/w，且更佳為0.1%至1%。
適用於局部投與之調配物包括適用於穿過皮膚之液體或半液體製劑(例如擦劑、洗劑、軟膏、乳膏或糊劑)及適用於投與眼、耳或鼻之滴劑。
對於投與，本發明化合物通常與一或多種適於指定投與途徑之佐劑組合。該等化合物可與乳糖、蔗糖、澱粉、烷酸之纖維素酯、硬脂酸、滑石、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸及硫酸之鈉鹽及鈣鹽、阿拉伯膠、明膠、海藻酸鈉、聚乙烯-吡咯啶及/或聚乙烯醇混合，且製錠或囊封用於習知投與。或者，本發明化合物可溶解於生理食鹽水、水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、花生油、棉籽油、芝麻油、黃蓍膠及/或各種緩衝液中。其他佐劑及投與模式於醫藥技術中熟知。載劑或稀釋劑可包括單獨或與蠟或此項技術中熟知之其他物質一起之時間延遲物質，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
醫藥組合物可製成固體形式(包括顆粒劑、散劑或栓劑)或液體形式(例如溶液、懸浮液或乳液)。醫藥組合物可經歷諸如殺菌之習知醫藥操作及/或可含有習知佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、緩衝劑等。
用於經口投藥之固體劑型可包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及顆粒劑。在該等固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑(諸如蔗糖、乳糖或澱粉)混合。如同標準實踐中，該等劑型亦可包含除惰性稀釋劑外之其他物質，例如潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，該等劑型亦可包含緩衝劑。另外，錠劑及丸劑可用腸溶包衣來製備。
用於經口投藥之液體劑型可包括含有此項技術中常用之惰性稀釋劑(諸如水)之醫藥學上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。該等組合物亦可包含佐劑，諸如潤濕劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
本發明化合物可具有一或多個不對稱碳原子，且因此能夠以光學異構體形式以及其外消旋或非外消旋混合物形式存在。光學異構體可藉由根據習知方法例如藉由形成非對映異構體鹽、藉由用光學活性酸或鹼處理來解析外消旋混合物而獲得。適當酸之實例為酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯甲醯基酒石酸及樟腦磺酸，且接著藉由結晶分離非對映異構體之混合物，隨後自此等鹽釋放出光學活性鹼。一種用於分離光學異構體之不同方法涉及使用對掌性層析管柱，其經最佳選擇以使對映異構體之分離程度達到最大。另一種可用之方法涉及藉由使本發明化合物與活化形式之光學純酸或光學純異氰酸酯反應來合成共價非對映異構體分子。所合成之非對映異構體可藉由習知方式(諸如層析、蒸餾、結晶或昇華)來分離且接著 水解以釋放對映異構純化合物。本發明之光學活性化合物同樣可藉由使用活性起始物質來獲得。此等異構體可呈游離酸、游離鹼、酯或鹽之形式。
同樣，本發明化合物可以異構體形式(亦即具有相同分子式但原子相對於彼此以不同方式排列的化合物)存在。詳言之，本發明化合物之伸烷基取代基通常且較佳如針對此等基團中每一者之定義中所指示(自左至右讀取)排列及插入至分子中。然而，在某些情況下，熟習此項技術者應瞭解可製備此等取代基之取向相對於分子中之其他原子相反的本發明化合物。亦即，待插入之取代基可與上文所示相同，但其以相反取向插入至分子中。熟習此項技術者應瞭解，本發明化合物之此等異構形式應視為涵蓋於本發明之範疇內。
本發明化合物可以衍生自無機酸或有機酸之鹽形式使用。該等鹽包括(但不限於)以下：乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、環戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過氧硫酸鹽、2-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽及十 一烷酸鹽。此外，鹼性含氮基團可經諸如以下之試劑四級銨化：低碳烷基鹵化物，諸如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，諸如癸基、十二烷基、十四烷基及十八烷基氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基鹵化物，如苯甲基溴化物及苯乙基溴化物及其他類似物。藉此獲得水溶性或油溶性或分散性產物。
可用於形成醫藥學上可接受之酸加成鹽的酸之實例包括無機酸，諸如鹽酸、硫酸及磷酸；及有機酸，諸如草酸、順丁烯二酸、丁二酸及檸檬酸。其他實例包括與鹼金屬或鹼土金屬(諸如鈉、鉀、鈣或鎂)之鹽或與有機鹼之鹽。
本發明範疇內亦涵蓋羧酸或含有羥基之基團之醫藥學上可接受之酯，包括本發明化合物之代謝不穩定酯或前藥形式。代謝不穩定酯為可引起例如血液含量增加且延長化合物之相應非酯化形式之功效的酯。前藥形式為投與時不為分子的活性形式但在一些活體內活動或生物轉型(諸如代謝，例如酶促或水解裂解)後變得具有治療活性的形式。對於涉及酯之前藥的一般論述，參見Svensson及Tunek,Drug Metabolism Reviews 165(1988)及Bundgaard,Design of Prodrugs,Elsevier(1985)。經遮蔽羧酸根陰離子之實例包括多種酯，諸如烷基(例如甲基、乙基)、環烷基(例如環己基)、芳烷基(例如苯甲基、對甲氧基苯甲基)及烷基羰氧基烷基(例如特戊醯氧基甲基)。胺已經遮蔽為芳基羰氧基甲基取代之衍生物，其藉由酯酶活體內裂解，釋放游離藥 物及甲醛(Bungaard J.Med.Chem.2503(1989))。此外，含有酸性NH基團之藥物(諸如咪唑、醯亞胺、吲哚及其類似物)已經N-醯氧基甲基遮蔽(Bundgaard,Design of Prodrugs,Elsevier(1985))。已將羥基遮蔽為酯及醚。EP 039,051(Sloan及Little,4/11/81)揭示曼尼希鹼(Mannich-base)異羥肟酸前藥、其製備及用途。本發明化合物之酯可包括例如甲酯、乙酯、丙酯及丁酯，以及酸性部分與含有羥基之部分之間形成的其他適當酯。代謝不穩定酯可包括例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、異丙氧基甲基、α-甲氧基乙基；諸如α-((C1-C4)烷氧基)乙基之基團，例如甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基乙基、異丙氧基乙基等；2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基甲基，諸如5-甲基-2-側氧基-1,3，二氧雜環戊烯-4-基甲基等；C1-C3烷基硫基甲基，例如甲硫基甲基、乙硫基甲基、異丙硫基甲基等；醯氧基甲基，例如特戊醯氧基甲基、α-乙醯氧基甲基等；乙氧羰基-1-甲基；或α-醯氧基-α-取代之甲基，例如α-乙醯氧基乙基。
此外，本發明化合物可以可自常用溶劑(諸如乙醇、N,N-二甲基-甲醯胺、水或其類似物)結晶之結晶固體形式存在。因此，本發明化合物之結晶形式可以親本化合物或其醫藥學上可接受之鹽的多晶型物、溶劑合物及/或水合物形式存在。所有該等形式同樣視為在本發明範疇內。
儘管本發明化合物可以單獨活性醫藥劑形式投與，但其亦可與一或多種本發明化合物或其他藥劑組合使用。當以 組合形式投與時，治療劑可調配成同時或不同時間給藥之各別組合物，或治療劑可以單一組合物形式給藥。
前述內容僅說明本發明且不意欲將本發明限於所揭示之化合物。熟習此項技術者顯而易見之變化及改變意欲在由隨附申請專利範圍定義之本發明之範疇及性質內。
根據前述內容，熟習此項技術者可容易地確定本發明之本質特徵且可在不背離其精神及範疇下進行本發明之各種改變及修改以使其適合各種用法及狀況。

Claims (91)

  1. 一種式I化合物，其具有以下結構： 其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、其立體異構體或其混合物，其中：m為0、1、2或3；n為0或1；X1為C(R4)或N；X2為CH、CF或N；R1為C1-6烷基或含有0、1、2、3或4個選自N、O及S之原子但含有不超過一個O或S原子之直接鍵結、C1-2烷基鍵聯、C1-2烷氧基鍵聯之飽和、部分飽和或不飽和3、4、5、6或7員單環或7、8、9、10或11員雙環，該等C1-6烷基及環經0、1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、C1-6烷基、C1-6烷基OH、C1-6烷基-C(=O)Ra、C1-6烷基-C(=O)ORa、C1-4鹵烷基、氰基、 硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa及-NRaC2-6烷基ORa，其中該環另外經0或1個含有0、1、2、3或4個選自N、O及S之原子但含有不超過一個O或S原子且經0、1、2或3個選自以下之基團取代之直接鍵結、SO2鍵聯、C(=O)鍵聯或CH2鍵聯之飽和、部分飽和或不飽和3、4、5、6或7員單環取代：鹵基、側氧基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-NRaRa及-N(Ra)C(=O)Ra；R2為H、鹵基、氰基、Rc、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Rb、-OC(=O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Rb、-S(=O)2Rb、-S(=O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Rb、-N(Ra)C(=O)ORb、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Rb、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa及-NRaC2-6烷基ORa；或R2為經0、1、2或3個選自以下之取代基取代之C1-6烷基：C1-4鹵烷基、鹵基、氰 基、硝基、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Rb、-OC(=O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Rb、-S(=O)2Rb、-S(=O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Rb、-N(Ra)C(=O)ORb、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Rb、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa及-NRaC2-6烷基ORa，或R2為經0、1、2或3個鹵基取代基取代且另外經0或1個選自Rc之取代基取代之C1-6烷基；R3為H、C1-8烷基、C1-8烷基OH、C1-4鹵烷基、鹵基、氰基、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Rb、-OC(=O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Rb、-S(=O)2Rb、-S(=O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Rb、-N(Ra)C(=O)ORb、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Rb、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa或-NRaC2-6烷基ORa；R4在各情況下獨立地為H、C1-6烷基、-C1-3鹵烷基、-OC1-6烷基、-OC1-3鹵烷基、-N(C1-6烷基)C1-6烷基、-NHC1-6烷基、-NC(=O)C1-6烷基、-N(C1-6烷基)C1-6烷基、F、Cl、Br、CN、OH或NH2；或R3及R4一起形成含有0或1個N原子之4原子不飽和橋，其中該橋經0、1或2個R5取代基取代；R5在各情況下獨立地為鹵基、ORa、CH3或CF3； R6為F、C1-6烷基或ORa；Ra在各情況下獨立地為H或Rb；Rb在各情況下獨立地為苯基、苯甲基或C1-6烷基，該等苯基、苯甲基及C1-6烷基經0、1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、-OC1-4烷基、-OH、-NH2、-OC1-4烷基、-OC1-4鹵烷基、-NHC1-4烷基及-N(C1-4烷基)C1-4烷基；及Rc在各情況下獨立地為含有0、1、2、3或4個選自N、O及S之原子的飽和、部分飽和或不飽和4、5或6員單環，其中該等C1-6烷基及環經0或1個側氧基取代，該等側氧基經0、1、2或3個選自C1-8烷基、C1-4鹵烷基、鹵基及氰基之取代基取代。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中該式I化合物具有式IA：
  3. 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中：X2係選自CH或N；R1係選自C1-6烷基或含有0、1、2、3或4個選自N、O及S之原子但含有不超過一個O或S原子之直接鍵結、C1-2烷基鍵聯、C1-2烷氧基鍵聯之飽和、部分飽和或不飽和3、4、5、6或7員單環或7、8、9、10或11員雙環，該等C1-6烷基及環經0、1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa及-NRaC2-6烷基ORa，其中該環另外經0或1個經0、1、2或3個選自以下之基團取代之直接鍵結、SO2鍵聯、C(=O)鍵聯或CH2鍵聯之飽和、部分飽和或不飽和3、4、5、6或7員單環取代：鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-NRaRa 及-N(Ra)C(=O)Ra；R3為H、C1-8烷基、C1-4鹵烷基、鹵基、氰基、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Rb、-OC(=O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Rb、-S(=O)2Rb、-S(=O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Rb、-N(Ra)C(=O)ORb、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Rb、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa或-NRaC2-6烷基ORa；或R3及R4一起形成含有0或1個N原子之4原子不飽和橋，其中該橋經0、1或2個R5取代基取代；R5在各情況下獨立地為F、CH3或CF3；及R6為F。
  4. 如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R1為經0、1、2或3個取代基取代之苯基、吡啶基、吡啶酮基、哌啶酮基、噠嗪酮基、吡嗪酮基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、異噁唑基、三唑基、噁唑基、咪唑基、吡咯啶酮基、哌啶基、環己基、環己酮基、喹啉基、異喹啉基、啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、苯并噻吩基、吡唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、吲唑基、四氫吲唑基、四氫環戊并吡唑基、二氫吡唑并噁嗪基、吲哚啉酮基、異吲哚啉酮基、苯并噁唑酮 基、噁唑并吡啶酮基、苯并咪唑酮基、異吲哚啉二酮基、四氫喹啉基、二氫喹啉酮基、苯并噁嗪酮基、二氫苯并噁嗪酮基、二氫茚酮基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、四唑并吡啶基、喹啉酮基、喹喏啉基或喹喏啉二酮基。
  6. 如請求項5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R1為經0或1個取代基取代之苯基。
  7. 如請求項5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R1為經0或1個取代基取代之吡啶酮基。
  8. 如請求項5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R1為經0或1個取代基取代之吡啶基。
  9. 如請求項5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R1為經0或1個取代基取代之苯并噁唑酮基。
  10. 如請求項5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R1為經0或1個取代基取代之喹啉基。
  11. 如請求項5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R1為經0或1個取代基取代之苯并咪唑基。
  12. 如請求項5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變 異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R1為下式之基團： 或，且繪製之符號橫跨一個鍵時指示與該分子之其餘部分的連接點。
  13. 如請求項5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R1為下式之基團： ，且繪製之符號橫跨一個鍵時指示與該分子之其餘部分的連接點。
  14. 如請求項5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R1為且繪製之符號橫跨一個鍵時指示與該分子之其餘部分的連接點。
  15. 如請求項5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R1為 且繪製之符號橫跨一個鍵時指示與該分子之其餘部分的連接點。
  16. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R5在各情況下獨立地為F、Cl、ORa、CH3或CF3。
  17. 如請求項16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R5為F。
  18. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R6為F、Me或OMe。
  19. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中n為1。
  20. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中m為0或1。
  21. 如請求項20之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中m為1。
  22. 如請求項20之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變 異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中m為0。
  23. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中n為0。
  24. 如請求項23之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R6為F、Me或OMe。
  25. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R2為-H、鹵基、氰基、-O-C1-C6烷基或經0、1、2或3個鹵基取代基取代之C1-6烷基。
  26. 如請求項25之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R2為-H、-F、-Cl、-Br、氰基、-CF3、-OCH3或C1-6烷基。
  27. 如請求項25之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R2為-F、-Cl、-Br、氰基、-CF3、-OCH3或C1-6烷基。
  28. 如請求項25之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R2為-F。
  29. 如請求項25之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變 異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R2為-CF3。
  30. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R2為-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-CH2-C(CH3)3、-CH=CH2、-CH2CH=CH2、-C≡C-CH3或下式之基團：
  31. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R3為H、C1-8烷基、C1-8烷基OH、C1-4鹵烷基、鹵基或-ORa。
  32. 如請求項31之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R3為H、-CH3、-CH2CH3、F、Cl、Br、I、-OCH3、-OCF3、-CH(CH3)OH或-CF3。
  33. 如請求項32之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R3為-CH3、-CH2CH3、F、Cl、I、-OCH3、-OCF3、-CH(CH3)OH或-CF3。
  34. 如請求項33之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變 異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R3為-OCF3或-CF3。
  35. 如請求項34之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R3為-OCF3。
  36. 如請求項33之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R3為-CF3。
  37. 如請求項20之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R3為-H。
  38. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R4為H。
  39. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R4為F、Cl、C1-6烷基、-OC1-6烷基或-C1-3鹵烷基。
  40. 如請求項39之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R4為F、Cl、CF3、CH3或OCH3。
  41. 如請求項40之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R4為F。
  42. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中R3及R4一起形成含有0或1個N原子之4原子不飽和橋，其中該橋經0、1或2個R5取代基取代。
  43. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中X2為N。
  44. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中X2為CH或CF。
  45. 如請求項44之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中X2為CH。
  46. 如請求項44之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中X2為CF。
  47. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中X1為N。
  48. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中X1為C(R4)。
  49. 如請求項48之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變 異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中X1為CH。
  50. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中X1為C(R4)且X2為N。
  51. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中X1為N且X2為N。
  52. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中X2為N；R2為F；m為0；X1為CH；R4為F或H；R3為CF3或OCF3；且R1為，且繪製之符號橫跨一個鍵時指示與該分子之其餘部分的連接點。
  53. 如請求項1之化合物，其中該化合物為(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-6-側氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-甲 基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-5-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-5-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-側氧基吲哚啉-5-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；或(S)-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-7-甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物。
  54. 如請求項1之化合物，其中該化合物為(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物。
  55. 如請求項1之化合物，其中該化合物為(S)-6-側氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物。
  56. 如請求項1之化合物，其中該化合物為(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物。
  57. 如請求項1之化合物，其中該化合物為(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物。
  58. 如請求項1之化合物，其中該化合物為(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-5-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物。
  59. 如請求項1之化合物，其中該化合物為(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-5-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物。
  60. 如請求項1之化合物，其中該化合物為(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-側氧基吲哚啉-5-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物。
  61. 如請求項1之化合物，其中該化合物為(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構 體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物。
  62. 如請求項1之化合物，其中該化合物為(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物。
  63. 如請求項1之化合物，其中該化合物為(S)-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-7-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物。
  64. 如請求項1之化合物，其中該化合物為(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(2-氟苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-2-側氧基-N-(吡啶-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2,3-二氫苯并[d]噁唑-5-甲醯胺；(S)-6-側氧基-N-(吡啶-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(吡啶-2-基)甲基)- 1H苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；(S)-5-氟-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；或(S)-6-(((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)菸鹼酸；或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物。
  65. 如請求項1之化合物，其中該化合物為(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物。
  66. 如請求項1之化合物，其中該化合物為(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(2-氟苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物。
  67. 如請求項1之化合物，其中該化合物為(S)-2-側氧基-N-(吡啶-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2,3-二氫苯并[d]噁唑-5-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物。
  68. 如請求項1之化合物，其中該化合物為(S)-6-側氧基-N-(吡啶-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互 變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物。
  69. 如請求項1之化合物，其中該化合物為(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物。
  70. 如請求項1之化合物，其中該化合物為(S)-N-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物。
  71. 如請求項1之化合物，其中該化合物為(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(吡啶-2-基)甲基)-1H苯并[d]咪唑-5-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物。
  72. 如請求項1之化合物，其中該化合物為(S)-5-氟-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物。
  73. 如請求項1之化合物，其中該化合物為(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物。
  74. 如請求項1之化合物，其中該化合物為(S)-6-(((3-氟-4- (三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)菸鹼酸或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物。
  75. 如請求項1之化合物，其中該化合物為(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟-甲氧基)-苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟-甲氧基)-苯基)甲基)-喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-((3,4-二氯苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-6-羥基菸鹼醯胺；(S)-N-((6-氯-喹啉-3-基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-((4-(三氟-甲氧基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-((4-氯-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-((8-氯-喹啉-3-基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-((7-甲氧基喹啉-3-基)(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-((5-氯-喹啉-3-基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-((3,4-二氯苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-喹啉-7-甲醯胺； (S)-N-((6-氯-喹啉-3-基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-異喹啉-6-甲醯胺；(S)-N-(喹啉-3-基(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-((3-氯-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-(對甲苯基(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-(萘-2-基(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-((6-氯-喹啉-3-基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-6-羥基菸鹼醯胺；(S)-N-((3-氟-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-((3-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-((4-甲氧苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-((8-氟-喹啉-3-基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-(間甲苯基(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-(喹啉-6-基(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-喹啉-7-甲醯胺； (S)-N-((8-甲氧基喹啉-3-基)(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-((3-甲氧苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-甲氧苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-喹啉-7-甲醯胺；N-((1S)-(4-(1-羥乙基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-((4-氟-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-((3-甲氧基吡啶-2-基)(4-(三氟-甲基)苯基)-甲基)喹啉-7-甲醯胺；(S)-2-甲氧基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-菸鹼醯胺；(S)-6-甲氧基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-菸鹼醯胺；(S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-噠嗪-3-甲醯胺；(S)-4-甲氧基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-吡啶甲醯胺；(S)-6-甲氧基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-吡啶甲醯胺；(S)-2-甲氧基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-異菸鹼醯胺； N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-6-甲氧基菸鹼醯胺；N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-2-甲氧基菸鹼醯胺；(S)-6-甲氧基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-噠嗪-3-甲醯胺；(S)-5-甲氧基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-菸鹼醯胺；(S)-2-甲基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-異菸鹼醯胺；(S)-6-甲基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-菸鹼醯胺；(S)-6-側氧基-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-2-甲氧基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-嘧啶-5-甲醯胺；(S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺；(S)-2-羥基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-異菸鹼醯胺；(S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-6-甲氧基菸鹼醯胺； (S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-2-甲氧基菸鹼醯胺；(S)-3-甲氧基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-異菸鹼醯胺；(S)-1-甲基-2-側氧基-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-1,2-二氫吡啶-4-甲醯胺；(S)-1-甲基-6-側氧基-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-6-甲基菸鹼醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-2-甲基異菸鹼醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺；(S)-4-甲氧基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-菸鹼醯胺；(S)-2-側氧基-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)吲哚啉-5-甲醯胺；(S)-2-甲基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-嘧啶-5-甲醯胺；(S)-5-羥基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-菸鹼醯胺； (S)-2-側氧基-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-4-甲基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-嘧啶-5-甲醯胺；(S)-4-羥基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-嘧啶-5-甲醯胺；(S)-4-羥基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-吡啶甲醯胺；(S)-6-側氧基-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺；(S)-5-羥基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-吡啶甲醯胺；6-側氧基-N-((S)-(4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-哌啶-3-甲醯胺；(S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺；(S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-甲醯胺；(S)-2-側氧基-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)吲哚啉-6-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-2-側氧基吲哚啉-5-甲醯胺； (S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-2-側氧基吲哚啉-6-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氧-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-4-(N-甲基胺磺醯基)苯甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-2-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-苯并[d]噁唑-5-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-苯并[d]噁唑-6-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟-甲氧基)-苯基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-苯并[d]噁唑-5-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟-甲氧基)-苯基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-苯并[d]噁唑-6-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟-甲氧基)-苯基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲醯胺；(S)-N-((3-甲基吡啶-2-基)(4-(三氟-甲基)苯基)-甲基)-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-甲醯胺； (S)-1-甲基-N-((3-甲基吡啶-2-基)(4-(三氟-甲基)苯基)-甲基)-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-甲基吡啶-2-基)(4-(三氟-甲基)苯基)-甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-苯并[d]噁唑-5-甲醯胺；(S)-N-((3-甲基吡啶-2-基)(4-(三氟-甲基)苯基)-甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲醯胺；(S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟-甲氧基)-苯基)甲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟-甲氧基)-苯基)甲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟-甲氧基)-苯基)甲基)-2-側氧基吲哚啉-6-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟-甲氧基)-苯基)甲基)-2-側氧基吲哚啉-5-甲醯胺；(S)-6-側氧基-N-((3-(丙-1-炔-1-基)-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-1,6-二氫-吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)(4-(三氟-甲基)苯基)-甲基)喹啉-6-甲醯胺；(S)-1,3-二側氧基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-異吲哚啉-5-甲醯胺； (S)-4-甲氧基-N-((3-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-苯甲醯胺；(S)-6-甲氧基-N-((3-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-菸鹼醯胺；(S)-N-((3-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)(4-(三氟-甲基)苯基)-甲基)喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-((3-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)(4-(三氟-甲基)苯基)-甲基)-苯甲醯胺；(S)-1,3-二側氧基-2-(吡啶-2-基)-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-異吲哚啉-5-甲醯胺；(S)-2-溴-4-(((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-胺甲醯基)-苯甲酸；(S)-N-((3-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-喹啉-6-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟-甲氧基)-苯基)(3-氟-吡啶-2-基)-甲基)-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟-甲氧基)-苯基)(3-氟-吡啶-2-基)-甲基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-4-羥基喹啉-7-甲醯胺；(S)-4-羥基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡 啶-2-基)甲基)-喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-苯甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-喹喏啉-6-甲醯胺；(S)-4-羥基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-喹啉-6-甲醯胺；(S)-4-氯-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-吡嗪-2-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-吡啶甲醯胺；(S)-4-氯-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟-甲基)苯基)-甲基)喹啉-6-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-4-羥基喹啉-6-甲醯胺；(S)-N-((4-乙基苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)喹啉-7-甲醯胺；(S)-4-氯-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-喹啉-6-甲醯胺；(S)-3-碘-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-苯甲醯胺；(S)-2-碘-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶- 2-基)-甲基)-苯甲醯胺；(S)-N-((S)-(3-氟-4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(S)-4-氯-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟-甲基)苯基)-甲基)喹啉-7-甲醯胺；(S)-4-(2-羥基丙-2-基)-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-苯甲醯胺；(S)-4-碘-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-苯甲醯胺；(R)-N-((S)-(3-氟-4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(S)-N-((4-氟-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-6-甲氧基菸鹼醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-((4-氟-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-苯甲醯胺；(S)-4-異丙基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-苯甲醯胺；(S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-1,8-啶-2-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-1,8-啶-2-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶- 2-基)甲基)-喹啉-6-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)喹啉-6-甲醯胺；(S)-6-胺基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-菸鹼醯胺；(S)-6-氯-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-菸鹼醯胺；(S)-2-胺基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-噻唑-4-甲醯胺；(S)-4-胺基-2-甲基-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-嘧啶-5-甲醯胺；(S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-噻吩-2-甲醯胺；(S)-3-胺基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-異菸鹼醯胺；4-(((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-胺甲醯基)-苯甲酸(S)-甲酯；(S)-4-(1H-四唑-5-基)-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-苯甲醯胺；3-(((S)-(4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基) 甲基)-胺甲醯基)-哌啶-1-甲酸第三丁酯；(S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；(S)-6-(二甲胺基)-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-菸鹼醯胺；(S)-3-胺基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-吡啶甲醯胺；(S)-3-(4-甲基噻唑-5-基)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-丙醯胺；(S)-6-(乙胺基)-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-菸鹼醯胺；(S)-1-甲基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑-2-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-2-甲氧基嘧啶-5-甲醯胺；(S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-嘧啶-5-甲醯胺；(S)-6-乙醯胺基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-菸鹼醯胺；(S)-5,7-二甲基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；(S)-6-側氧基-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-1,6-二氫-噠嗪-3-甲醯胺；(S)-5,7-二甲基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲 基)吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；(S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺；(S)-2-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-乙醯胺；(S)-2-(2-側氧基噁唑啶-3-基)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-乙醯胺；(S)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-丙醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-異丁基喹啉-4-甲醯胺；2-(四氫呋喃-3-基)-N-((S)-(4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-乙醯胺；(S)-2-(1H-咪唑-4-基)-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-乙醯胺；(S)-3-胺基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲醯胺；(S)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-乙醯胺；(S)-2-(1H-咪唑-1-基)-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-乙醯胺；2-乙醯胺基-N-((S)-(4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-丙醯胺； 5-側氧基-N-((S)-(4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-吡咯啶-3-甲醯胺；(S)-2-(2-(三氟-甲氧基)-苯基)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-乙醯胺；(S)-4-羥基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-苯甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醯胺；(S)-4-氰基-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟-甲基)苯基)-甲基)-苯甲醯胺；(S)-3-氰基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)苯甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-2-甲氧基苯甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-喹喏啉-6-甲醯胺；(S)-4-甲氧基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-苯甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-4-甲氧基苯甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-5-羥基吡啶甲醯胺；乙酸(S)-4-(((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-胺甲醯基)-苯酯； (S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-1H-吲唑-6-甲醯胺；(S)-2-甲氧基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-苯甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；(S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-異菸鹼醯胺；(S)-3-(((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-胺甲醯基)-苯甲酸；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-苯甲醯胺；(S)-4-氰基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-苯甲醯胺；(S)-5-甲基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-菸鹼醯胺；(S)-4-氟-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-苯甲醯胺；(S)-3-氰基-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟-甲基)苯基)-甲基)-苯甲醯胺；(S)-4-氯-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-苯甲醯胺；(S)-3-(二甲胺基)-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-苯甲醯胺； (S)-3-氟-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟-甲基)苯基)-甲基)-苯甲醯胺；(S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-菸鹼醯胺；3-(((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-胺甲醯基)-苯甲酸(S)-甲酯；(S)-4-甲基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-噁唑-5-甲醯胺；(S)-3-甲氧基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-苯甲醯胺；(S)-1-甲基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-苯甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-吡啶甲醯胺；(S)-N-((3-溴吡啶-2-基)(4-(三氟-甲基)苯基)-甲基)喹啉-7-甲醯胺；(S)-4-(二甲胺基)-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-苯甲醯胺；(S)-2-氰基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-苯甲醯胺；(S)-5-溴-6-氯-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟-甲基)苯基)-甲基)-菸鹼醯胺； (S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)呋喃-3-甲醯胺；4-氰基-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟-甲基)苯基)-甲基)-苯甲醯胺；(S)-6-側氧基-N-(吡啶-2-基(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-1,6-二氫-吡啶-3-甲醯胺；N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-喹喏啉-6-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-菸鹼醯胺；N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-喹啉-7-甲醯胺；(S)-5-溴-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-吡啶甲醯胺；(S)-6-氰基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-菸鹼醯胺；(S)-3-(((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-胺甲醯基)-苯甲酸；(S)-3-氯-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-苯甲醯胺；3-氟-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟-甲基)苯基)-甲基)-苯甲醯胺；(S)-5-甲氧基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-吡啶甲醯胺； (S)-3-(三氟-甲基)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-苯甲醯胺；(S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-噠嗪-4-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-4-(甲磺醯胺基)苯甲醯胺；N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-3-甲氧基苯甲醯胺；(S)-1-甲基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-3-(甲磺醯基)-苯甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-4-(甲磺醯基)-苯甲醯胺；(S)-2-苯基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-乙醯胺；(S)-3-(三氟-甲氧基)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-苯甲醯胺；(S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)異噁唑-5-甲醯胺；N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-4-甲基噁唑-5-甲醯胺；(S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-苯并[b]噻吩-2-甲醯胺； 3-側氧基-N-((S)-(4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-環己烷甲醯胺；(S)-3-甲氧基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-丙醯胺；N-((S)-(4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)四氫呋喃-3-甲醯胺；(S)-5-(((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-胺甲醯基)-菸鹼酸；(S)-3-氟-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-苯甲醯胺；(S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-吡啶甲醯胺；3-(2-側氧基-2-(((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)胺基)-乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸(S)-第三丁酯；(S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)喹啉-3-甲醯胺；(S)-4-(三氟-甲氧基)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-苯甲醯胺；N-((S)-(3-((R)-2,2-二甲基環丙基)吡啶-2-基)-(4-(三氟-甲基)苯基)-甲基)喹啉-7-甲醯胺；N-((S)-(3-((R)-2,2-二甲基環丙基)吡啶-2-基)-(4-(三氟-甲基)苯基)-甲基)喹啉-6-甲醯胺；(S)-N-((S)-(4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2- 基)-甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(S)-N-((S)-(3-烯丙基吡啶-2-基)-(4-(三氟-甲基)苯基)-甲基)-2-苯基丙醯胺；(S)-N-((3-新戊基吡啶-2-基)(4-(三氟-甲基)苯基)甲基)喹啉-6-甲醯胺；3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-N-((S)-(4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-丙醯胺；(S)-2-(吡啶-3-基)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-乙醯胺；(S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-苯并[d]噻唑-6-甲醯胺；(S)-2-甲氧基-2-甲基-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-丙醯胺；(1s,4R)-4-(羥甲基)-N-((S)-(4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-環己烷甲醯胺；(S)-4-羥基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-環己烷甲醯胺；(S)-2,2-二甲基-3-側氧基-3-(((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)胺基)-丙酸；(S)-4-(((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-胺甲醯基)-環己烷甲酸；(S)-3-側氧基-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-甲醯胺；(S)-3-苯甲醯基-N-((4-(三氟-甲基)苯基)-(3-(三氟-甲 基)吡啶-2-基)甲基)-苯甲醯胺；N-((3,4-二氯-苯基)(吡啶-2-基)甲基)-異喹啉-6-甲醯胺；(S)-N-((3-氯-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氯-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3,4-二氯苯基)-(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3,4-二氯苯基)-(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟-甲氧基)-苯基)甲基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺；(S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺；(S)-1-乙基-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟-甲氧基)-苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((2-溴苯基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-喹啉-6-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟-甲基)苯基)-(2-(三氟-甲基)苯基)-甲基)喹啉-6-甲醯胺；(S)-N-((2,6-二氟苯基)-(4-(三氟-甲基)苯基)-甲基)-6- 側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(4-(三氟甲基)-吡啶-3-基)-甲基)喹啉-6-甲醯胺；(S)-3-側氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)異吲哚啉-5-甲醯胺；(S)-2-羥基-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)嘧啶-5-甲醯胺；(S)-6-側氧基-N-((3-丙基吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-2-烯丙基-1,3-二側氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)異吲哚啉-5-甲醯胺；(S)-1,3-二側氧基-2-丙基-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)異吲哚啉-5-甲醯胺；(S)-2-甲基-1,3-二側氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)異吲哚啉-5-甲醯胺；(S)-1-側氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)異吲哚啉-5-甲醯胺；(S)-6-(((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)胺甲醯基)菸鹼酸；(S)-N2-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-N5-甲基吡啶-2,5-二甲醯胺；(S)-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-7-甲醯胺；(S)-5-氰基-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶- 2-基)甲基)吡啶甲醯胺；(S)-N-(吡啶-2-基(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-7-甲醯胺；(S)-5-氰基-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氰基吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)喹啉-7-甲醯胺；(S)-2-((6-(((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)胺甲醯基)吡啶-3-基)氧基)乙酸；(S)-6-(((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)胺甲醯基)菸鹼酸；(S)-6-(((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)菸鹼酸；(S)-N2-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)吡啶-2,5-二甲醯胺；(S)-4-(((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)苯甲酸；(S)-3-(吡啶-2-基)-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)丙醯胺；(S)-5-(((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)吡啶甲酸；或(S)-N-((3-(第三丁基)吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)喹啉-7-甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體 之醫藥學上可接受之鹽或其混合物。
  76. 如請求項1之化合物，其中該化合物為(R)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-(吡啶-2-基)乙醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-(吡啶-3-基)乙醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-(吡啶-4-基)乙醯胺；(S)-N-((3,6-二氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(2-氟苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(2-氟苯基)甲基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(2-羥乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-((S)-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-((S)-2-羥丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-((S)-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-((R)-2-羥丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-((S)-(3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-((S)-2-羥丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-((S)-(3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-((R)-2-羥丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-(苯基(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-7-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)四唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)四唑并[1,5-a]吡啶-7-甲醯胺； (S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)四唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)四唑并[1,5-a]吡啶-7-甲醯胺；(S)-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)四唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺；(S)-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)四唑并[1,5-a]吡啶-7-甲醯胺；(S)-N-((3-甲基吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-甲醯胺；(S)-N-((3-甲基吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-(5-側氧基-2,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-4-(5-側氧基-2,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫吡嗪-2-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲醯胺； (S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺；(S)-N-((3-甲基吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-(5-側氧基-2,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醯胺；(S)-N-((3,5-二甲基苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-5-甲基苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-5-甲基苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3,5-二氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3,5-二氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3,4-二氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3,4-二氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-甲基苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-甲基苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-甲氧苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-甲氧苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((4-氟-3-甲基苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((4-氟-3-甲基苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((4-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((4-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-甲氧苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-甲氧苯基)甲基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((4-氯-3-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (S)-N-((4-氯-3-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基吲哚啉-5-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫吡嗪-2-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫吡嗪-2-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲醯胺； (S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-5-甲醯胺；(S)-N-((3-甲基吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-1-甲基-N-((3-甲基吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-2-側氧基-N-(吡啶-2-基(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,3-二氫苯并[d]噁唑-5-甲醯胺；(S)-2-側氧基-N-(吡啶-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2,3-二氫苯并[d]噁唑-5-甲醯胺；(S)-6-側氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-乙烯基吡啶-2-基)甲基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-1-乙基-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3,4-二氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-乙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-1-乙基-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-5-溴-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)- 6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-甲氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(2-羥乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-1-苯甲基-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-6-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)噻吩-2-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)噻吩-2-甲醯胺；N-((4-碘苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-6-側氧基-N-(吡啶-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-1-甲基-6-側氧基-N-(吡啶-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(對甲苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3,4-二甲基苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧 基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-溴吡啶-2-基)(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-溴吡啶-2-基)(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-5-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-5-甲醯胺；(S)-N-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-5-羥基吡啶甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽；(S)-4-乙醯胺基-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-3-羥基苯甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺；(S)-1-(二氟甲基)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；6-(((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)菸鹼酸(S)-甲酯；(S)-1-(二氟甲基)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-5-氟-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-5-氯-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲 基)-5-甲氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；6-(((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)菸鹼酸(S)-甲酯；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-((1-羥基環丙基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-((S)-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1-((S)-3,3,3-三氟-2-羥丙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-((S)-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羥丙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-6-甲基吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(4-氟苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-((2,3-二氟苯基)(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-((2,4-二氟苯基)(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-((2,5-二氟苯基)(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺； (S)-6-(((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)吡啶甲酸三氟乙酸鹽；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-((2,6-二氟苯基)(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(R)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(4-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(4-甲基吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫噁唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-1,2-二氫噁唑并[5,4-b]吡啶-5-甲醯胺； (S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫噁唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺；(S)-2-(5-(((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸；(S)-2-(5-(((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)胺甲醯基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸；(S)-N-((3-乙基吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；乙酸(S)-2-胺基-4-(((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)胺甲醯基)苯酯；(S)-4-(((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)苯甲酸；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺；(S)-6-(((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)菸鹼酸；(R)-6-(((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)菸鹼酸；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-羥基-4-甲基-2,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹喏啉-6-甲醯胺；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-1,2-二氫噁唑并[5,4-c]吡啶-6-甲醯胺；或(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲 基)-2-側氧基-2,3-二氫噁唑并[4,5-c]吡啶-6-甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物。
  77. 如請求項1至3中任一項之化合物或互變異構體，其係呈中性形式。
  78. 如請求項1至3中任一項之化合物，其係呈中性形式。
  79. 如請求項1至3或5至76中任一項之化合物之醫藥學上可接受之鹽或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽。
  80. 如請求項1至3或5至76中任一項之化合物之醫藥學上可接受之鹽。
  81. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至3或5至76中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
  82. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至3或5至76中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其係用於治療個體之急性發炎性及神經性疼痛、牙痛、一般性頭痛、偏頭痛、叢集性頭痛、混合血管及非血管症候群、緊張性頭痛、一般性發炎、關節炎、風濕性疾病、骨關節炎、發炎性腸病、抑鬱症、焦慮症、發炎性眼病、發炎性或不穩定性膀胱病症、牛皮癬、伴有發炎成分之皮膚病、慢性發炎性病狀、發炎性疼痛及相關痛覺過敏及異常疼痛、神經性疼痛及相關痛覺過敏及異常疼 痛、糖尿病性神經病疼痛、灼痛、交感神經維持性疼痛、傳入神經阻滯症候群、哮喘、上皮組織損傷或功能障礙、單純疱疹、在呼吸區、生殖泌尿區、胃腸區或血管區之內臟蠕動紊亂、創傷、灼傷、過敏性皮膚反應、瘙癢、白斑病、一般性胃腸障礙、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腹瀉、壞死劑誘發之胃病變、毛髮生長、血管舒縮性或過敏性鼻炎、支氣管病症或膀胱病症。
  83. 如請求項82之醫藥組合物，其中該個體罹患神經性疼痛。
  84. 如請求項82之醫藥組合物，其中該個體罹患偏頭痛性疼痛。
  85. 一種如請求項1至3或5至76中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物之用途，其係用於製備藥劑。
  86. 一種如請求項1至3或5至76中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物之用途，其係用於治療個體之急性發炎性及神經性疼痛、牙痛、一般性頭痛、偏頭痛、叢集性頭痛、混合血管及非血管症候群、緊張性頭痛、一般性發炎、關節炎、風濕性疾病、骨關節炎、發炎性腸病、抑鬱症、焦慮症、發炎性眼病、發炎性或不穩定性膀胱病症、牛皮癬、伴有發炎成分之皮膚病、慢性發炎性病狀、發炎性疼痛及相關痛覺過敏及異常疼 痛、神經性疼痛及相關痛覺過敏及異常疼痛、糖尿病性神經病疼痛、灼痛、交感神經維持性疼痛、傳入神經阻滯症候群、哮喘、上皮組織損傷或功能障礙、單純疱疹、在呼吸區、生殖泌尿區、胃腸區或血管區之內臟蠕動紊亂、創傷、灼傷、過敏性皮膚反應、瘙癢、白斑病、一般性胃腸障礙、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腹瀉、壞死劑誘發之胃病變、毛髮生長、血管舒縮性或過敏性鼻炎、支氣管病症或膀胱病症。
  87. 如請求項86之用途，其中該用途係用於治療神經性疼痛。
  88. 如請求項86之用途，其中該用途係用於治療偏頭痛。
  89. 如請求項1至3或5至76中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其係用於治療個體之急性發炎性及神經性疼痛、牙痛、一般性頭痛、偏頭痛、叢集性頭痛、混合血管及非血管症候群、緊張性頭痛、一般性發炎、關節炎、風濕性疾病、骨關節炎、發炎性腸病、抑鬱症、焦慮症、發炎性眼病、發炎性或不穩定性膀胱病症、牛皮癬、伴有發炎成分之皮膚病、慢性發炎性病狀、發炎性疼痛及相關痛覺過敏及異常疼痛、神經性疼痛及相關痛覺過敏及異常疼痛、糖尿病性神經病疼痛、灼痛、交感神經維持性疼痛、傳入神經阻滯症候群、哮喘、上皮組織損傷或功能障礙、單純疱疹、在呼吸區、生殖泌尿區、胃腸區或血管區之內臟蠕動紊亂、創傷、 灼傷、過敏性皮膚反應、瘙癢、白斑病、一般性胃腸障礙、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腹瀉、壞死劑誘發之胃病變、毛髮生長、血管舒縮性或過敏性鼻炎、支氣管病症或膀胱病症。
  90. 如請求項89之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其係用於治療個體之神經性疼痛。
  91. 如請求項89之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其係用於治療個體之偏頭痛。
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