ES2895174T3 - Moduladores del receptor de esfingosina-1-fosfato para el tratamiento de trastornos cardiopulmonares - Google Patents

Moduladores del receptor de esfingosina-1-fosfato para el tratamiento de trastornos cardiopulmonares Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en donde Ar1 es un fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo (C1-C4), halo, haloalquilo (C1-C4), OH y alcoxi (C1-C4); Ar2 es fenilo o piridilo, en donde Ar2 está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C6)carbonilo (CH2)0-2, haloalquilo (C1-C4), OH, monohidroxialquilo (C1-C4), NR2C(=O)(CH2)0-2O(CH2)0-2, NR2C(=O)(CH2)0-2, (C1- C4)C(=O)N(R), heterociclilo (de 5 a 10 miembros), y heteroarilo (de 5 a 10 miembros); y Ar3 es piridilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), halo, haloalquilo (C1-C4), OH, alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C6)carbonilo (CH2)0-2, carboxi (CH2)0-2, monohidroxialquilo (C1-C4), NR2(CH2)0-2 y cicloalquilo (C3-C10); R' es H; X es N(R) y L es C(O); y R es H o alquilo (C1-C4); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad cardiopulmonar en un paciente que la padece.

Description

DESCRIPCIÓN
Moduladores del receptor de esfingosina-1-fosfato para el tratamiento de trastornos cardiopulmonares Referencia cruzada a solicitud relacionada
Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional de EE. UU. con número de serie 62/056,946, presentada el 29 de septiembre de 2014.
Declaración de apoyo del gobierno
Esta invención se realizó con el apoyo del gobierno bajo MH084512, otorgado por los Institutos Nacionales de Salud. El gobierno tiene ciertos derechos en la invención.
Antecedentes
Se propone que el antagonismo del subtipo 3 de los receptores de esfingosina-1-fosfato (S1PR) tiene utilidad terapéutica en el asma, las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, así como también utilidades terapéuticas adicionales basadas en la expresión del receptor y los efectos del antagonismo farmacológico de la deleción génica. Se identifican cinco receptores de alta afinidad acoplados a la proteína G para la esfingosina 1-fosfato (S1P) (1) y se ha resuelto la estructura cristalina del S1PR1 (2). Este grupo de receptores es de importancia médica porque el agonista no selectivo de S1PR fingolimod es una terapia oral eficaz para el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente-recurrente al alterar la función de los linfocitos. Diversos subtipos de receptores de S1P que difieren en la distribución espacial, el acoplamiento y la función pueden, individualmente o en combinación, desempeñar papeles complejos en la formación embrionaria de los medios arteriales, la regulación de la presión sanguínea y la función cardíaca. El FTY720 (fingolimod) en el hombre se asocia con bradicardia sinusal significativa, bloqueo cardíaco y una prolongación del intervalo QTc (3, 4). La reversión de la bradicardia sinusal por atropina (5) y la demostración de la bradicardia sinusal con agonistas selectivos de S1 PR1 en el hombre (6) así como también en roedores (7) sugirieron que los efectos del nodo sinoatrial (SA) y aquellos eventos que son el resultado de alteraciones en la conducción ventricular están marcadamente regulados. Los ratones deficientes en S1 PR3 son resistentes a una variedad de efectos farmacológicos producidos por los agonistas de S1 PR3, lo que incluye fibrosis pulmonar y cardíaca (8-10), arritmias cardíacas (11) así como también son resistentes a patologías complejas tales como la tormenta de citocinas y el síndrome séptico.
El síndrome séptico, una consecuencia de la infección y caracterizado por un estado de inflamación sistémica descontrolada, mata aproximadamente 200 000 personas por año en los EE. UU. (12, 13). De acuerdo con estimaciones globales, se cree que la incidencia de sepsis varía de 140-240 casos por 100 000, con tasas de letalidad tan elevadas como el 30 %. Si se asocia con colapso circulatorio y fallas de los órganos afectados, las tasas de mortalidad se mantienen en un intervalo de 50-80 % (14, 15). El estudio epidemiológico de sepsis de 1979­ 2000 estimó un costo anual de la atención de la sepsis de 17 mil millones en los EE. UU. (16), un valor que probablemente sea más alto en la actualidad debido al aumento de los costos de la atención médica. Aunque la intervención temprana y las prácticas modernas de atención de apoyo en la sepsis han aumentado ligeramente las tasas generales de supervivencia de la sepsis, del 37 al 30 % (17-21), todavía existe una necesidad médica obvia no satisfecha que requiere el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para combatir esta carga de atención médica.
A pesar de las medidas para alterar la carga de patógenos y los cuidados de apoyo intensivos, el síndrome séptico tiene una alta morbilidad, mortalidad y una carga de costos significativa, lo que refleja un desequilibrio entre las citocinas proinflamatorias y los elementos de inflamación esenciales para la protección del huésped (22). Un trabajo reciente que define la firma de los elementos clave que regulan la inflamación sistémica ha definido nuevos objetivos químicamente tratables para la intervención terapéutica que están validados genéticamente en modelos animales. Nuestro trabajo reciente ha demostrado que atenuar y no abolir las respuestas del huésped y la tormenta de citocinas proporciona una protección importante contra la inmunopatología al tiempo que modera las respuestas inmunitarias antivirales (23-25). En infecciones bacterianas, ahora hemos demostrado tanto mediante la deleción genética del receptor (26), así como también por el uso de antagonistas neutros selectivos tempranos, que la señalización de s 1p a través de S1 PR3 en células dendríticas (DC) exacerba la inflamación sistémica y la letalidad en modelos severos de sepsis, es decir, tanto la inflamación inducida por LPS como los modelos de punción por ligadura cecal (CLP).
El síndrome séptico es una necesidad médica significativa no satisfecha, ya que no existen opciones de tratamiento eficaces más allá de las terapias antimicrobianas y los cuidados intensivos de apoyo. Detrás de este desafío médico se encuentran múltiples y complejos criterios de valoración patológicos que se fusionan en las vías finales comunes de insuficiencia de órganos afectados, y la identificación prospectiva de subconjuntos de pacientes es un trabajo en curso. No obstante, la importancia de la necesidad médica no satisfecha, unido con la nueva visión mecanicista sobre las vías críticas compartidas, ofrece nuevas oportunidades para las intervenciones basadas en mecanismos. Los síntomas patológicos característicos de la sepsis grave incluyen inflamación profunda, coagulación desregulada, edema microvascular tisular, colapso cardiovascular, disfunción renal y finalmente la muerte. Una consecuencia adicional a largo plazo es la fibrosis pulmonar. Estos síntomas son el resultado principalmente de la hiperactivación del sistema inmunitario del huésped que reacciona a la invasión del patógeno (27, 28). Comprender el(los) factor(es) que regula(n) el inicio y la progresión de la sobreactivación inmunitaria del huésped es relevante para diseñar nuevas terapias eficaces para la sepsis. Múltiples líneas de evidencia respaldan los papeles cruciales de los S1PR en el control del tráfico de células inmunitarias y las funciones cardiovasculares en la fisiología y la enfermedad (29, 30). La S1P, un lisofosfolípido bioactivo circulante derivado de la vía de las ceramidas (Figura 1), se une y activa cinco receptores acoplados a la proteína G estrechamente relacionados, denominados S1 PR1-5. Curiosamente, las enfermedades humanas con un componente inflamatorio activo, tales como la esclerosis múltiple (MS), la aterosclerosis coronaria y el lupus, tienen niveles elevados de S1P plasmáticos o locales (31-34). En el caso de la sepsis, incluso existe una elevación plasmática de una lipoproteína portadora de SIP fundamental, la apoproteína M, en sujetos enfermos, y ahora es un factor de riesgo para un mal pronóstico (35, 36). Por tanto, es probable que el tono de señalización de SIP se altere consecuentemente en la septicemia. Desde la suspensión de Xigris (37), un objetivo previsto de los componentes endoteliales de la sepsis, y dado que la terapia con corticosteroides inmunosupresores puede ser controvertida debido a la insuficiencia suprarrenal que se produce en la sepsis (38, 39), existe un arsenal limitado para combatir la sepsis. La inhibición, con un antagonista sistémico selectivo de molécula pequeña, de S1 PR3 en las DC, en el músculo liso vascular, el músculo liso de la arteria coronaria y el músculo liso bronquial puede contribuir a mejorar el resultado terapéutico en múltiples síndromes clínicos caracterizados por broncoconstricción, fibrosis pulmonar, constricción de la arteria coronaria, amplificación de citocinas por células dendríticas, así como también la generación de coagulopatía intravascular diseminada, basado en datos que muestran que la señalización de S1 PR3 contribuye a señales proinflamatorias, fibrosis y a un resultado deficiente de la sepsis.
Hallazgos anteriores indicaron que las DC deficientes en S1 PR3 (tomadas de desactivaciones de S1 PR3) potenciaron significativamente la supervivencia de los ratones administrados con una dosis letal 90 % (LD90) de LPS o en ratones de acuerdo con el modelo de punción por ligadura cecal (CLP) de sepsis polimicrobiana (26). Lo más importante es que el estudio señaló que el tratamiento con AUY954, un agonista selectivo de S1 P1 que secuestra linfocitos B y T de la sangre (40), y es útil para atenuar la inflamación en modelos animales de inflamación localizada (41), no infiere cualquier protección en el mismo estudio. Otro informe que usa métodos de transferencia similares acaba de demostrar que la deficiencia de S1 PR3 en las DC atenuó significativamente los mediadores proinflamatorios en los estudios de isquemia/reperfusión renal y disminuyó la inmunopatología del riñón en ratones (42). Curiosamente, los autores implicaron además la señalización de iL-4 como un mediador aguas abajo de los beneficios de la deficiencia de S1 PR3 en la isquemia/reperfusión renal. Además, la atenuación por ARNip de S1 PR3 en DC derivadas de la médula ósea (BMDC) redujo en gran medida la migración transpocillo de las DC y la migración al ganglio linfático mesentérico (43), lo que sugiere que S1 PR3 está directamente implicado en la migración de las DC. En general, la evidencia disponible sugiere fuertemente que la modulación negativa de la señalización en DC de S1PR3, como se propone con un antagonista de S1 PR3 sistémico, puede abrir una nueva oportunidad terapéutica en el síndrome séptico. Estos datos sugieren fuertemente que un antagonista de S1 PR3 puede ser valioso durante el período de manejo temprano del cuidado de la sepsis, caracterizado como la ventana terapéutica crítica con potencial para aumentar la supervivencia (44) (45).
El documento US 6,028,103 proporciona una clase de compuesto químico para su uso en el tratamiento de la anemia de células falciformes y enfermedades caracterizadas por una proliferación celular anormal o no deseada. Los compuestos son compuestos de triaril metano sustituidos, o análogos de los mismos donde uno o más de los grupos arilo se reemplazan con un grupo heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo y/o el átomo de carbono terciario se reemplaza con un átomo diferente, tal como Si, Ge, N o P.
El documento WO 2007/062314 A2 describe inhibidores de la proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP) y composiciones farmacéuticas de los mismos. El documento WO 2007/062314 A2 describe que los compuestos y composiciones pueden usarse para elevar ciertos niveles de lípidos en plasma, lo que incluye lipoproteínas de alta densidad (HDL)-colesterol, y para disminuir ciertos otros niveles de lípidos en plasma, tales como colesterol-lipoproteínas de baja densidad (LDL) y triglicéridos. El documento WO 2007/062314 A2 explica que, por lo tanto, los compuestos pueden usarse para tratar enfermedades que se ven afectadas por niveles bajos de HDL-colesterol y/o niveles altos de LDL-colesterol y triglicéridos, tales como aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares.
El documento WO 2008/024922 A2 se refiere a compuestos de 8-hidroxiquinolina y composiciones que comprenden estos compuestos. El documento WO 2008/024922 A2 establece que estos compuestos pueden usarse para tratar o prevenir un trastorno relacionado con metaloproteinasas, tal como, un trastorno artrítico, osteoartritis, neoplasia maligna, artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, aterosclerosis, degeneración macular relacionada con la edad, infarto de miocardio, una ulceración de la córnea, una enfermedad de la superficie ocular, hepatitis, un aneurisma aórtico, tendinitis, un trastorno del sistema nervioso central, cicatrización anormal de heridas, angiogénesis, reestenosis, cirrosis, esclerosis múltiple, glomerulonefritis, enfermedad de injerto contra huésped, diabetes, enfermedad inflamatoria del intestino, choque, degeneración del disco invertebral, accidente cerebrovascular, osteopenia o una enfermedad periodontal.
El documento US 2011/0065671 A1 describe derivados de heterociclo bicíclicos y composiciones que comprenden estos derivados. El documento US 2011/0065671 A1 describe además métodos para usar los derivados para tratar o prevenir la obesidad, la diabetes, un trastorno metabólico, una enfermedad cardiovascular o un trastorno relacionado con la actividad de GPR1 19 en un paciente.
Resumen
La invención proporciona, en diversas modalidades, un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000004_0001
en donde
Ar1 es un fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo (C1-C4), halo, haloalquilo (Cr C4), OH y alcoxi (C1-C4);
Ar2 fenilo o piridilo, en donde Ar2 está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C6)carbonilo (CH2V 2 , haloalquilo (C1-C4), OH, monohidroxialquilo (C1-C4), NR2C(=O)(CH2)0-2O(CH2)0-2, NR2C(=O)(CH2)0-2, (C1-C4)C(=O)N(R), heterociclilo (de 5 a 10 miembros) y heteroarilo (de 5 a 10 miembros); y
Ar3 es piridilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), halo, haloalquilo (C1-C4), OH, alcoxi (C1-C4), alcoxi (CrC6)carbonilo (CH2V 2 , carboxi (CH2)0-2, monohidroxialquilo (C1-C4), NR2(CH2)0-2y cicloalquilo (C3-C10);
R' es H;
X es N(R);
L es un C(=O); y
R es H o alquilo (C1-C4);
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad cardiopulmonar en un paciente que la padece.
Por ejemplo, el compuesto puede ser de fórmula (IB)
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en donde Ar1 y Ar2 son fenilo.
La enfermedad puede ser asma o una enfermedad pulmonar obstructiva crónica; o, la enfermedad puede comprender sepsis; o puede ser aterosclerosis coronaria. La enfermedad puede comprender un síndrome clínico caracterizado por broncoconstricción, fibrosis pulmonar, constricción de la arteria coronaria, amplificación de citocinas por células dendríticas o la generación de coagulopatía intravascular diseminada. La enfermedad puede comprender inflamación por infección por influenza, o cuando la enfermedad es enfermedad cardiovascular, hipertensión (lo que incluye hipertensión maligna), angina, infarto de miocardio, arritmias cardíacas, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad cardíaca coronaria, aterosclerosis, angina de pecho, disritmias, miocardiopatía (lo que incluye miocardiopatía hipertrófica), insuficiencia cardíaca, paro cardíaco, bronquitis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, espasmo laríngeo, enfisema, pleuresía, fibrosis pulmonar, neumonía, embolia pulmonar, hipertensión pulmonar, mesotelioma, anomalías de la conducción ventricular, bloqueo cardíaco completo, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, síndrome séptico, fibrosis pulmonar idiopática, esclerodermia, esclerosis sistémica, fibrosis retroperitoneal, prevención de la formación de queloides o cirrosis. En consecuencia, la invención proporciona, en diversas modalidades, un uso médico que comprende el uso de un compuesto de la invención, tal como en una composición farmacéutica, para el tratamiento de cualquiera de las afecciones médicas enumeradas anteriormente.
Descripción detallada
Definiciones
Como se usa en la especificación y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el" incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
El término "aproximadamente" como se usa en la presente descripción, cuando se refiere a un valor o intervalo numérico, permite un grado de variabilidad en el valor o intervalo, por ejemplo, dentro del 10 % o dentro del 5 % de un valor establecido o de un límite establecido de un intervalo.
Los términos "enfermedad" o "trastorno" o "afección maligna" se usan indistintamente y se usan para referirse a enfermedades o afecciones en donde un receptor de esfingosina-1-fosfato desempeña un papel en los mecanismos bioquímicos implicados en la enfermedad o afección maligna o síntoma(s) de la misma de manera que pueda lograrse un efecto terapéuticamente beneficioso al actuar sobre el receptor de esfingosina-1-fosfato, por ejemplo, con una cantidad o concentración eficaz de un ligando sintético de la invención. "Actuar sobre" un receptor de esfingosina-1-fosfato, o "modular" un receptor de esfingosina-1-fosfato, puede incluir la unión al receptor de esfingosina-1-fosfato y/o inhibir la bioactividad del receptor de esfingosina-1-fosfato y/o regular alostéricamente la bioactividad del receptor de esfingosina-1-fosfato in vivo.
La expresión "cantidad eficaz", cuando se usa para describir la terapia de un individuo que padece un trastorno, se refiere a la cantidad o concentración de un compuesto de fórmula (I) que es eficaz para inhibir o actuar de cualquier otra manera sobre un receptor de esfingosina-1-fosfato en los tejidos del individuo en donde el receptor de esfingosina-1-fosfato implicado en el trastorno, en donde dicha inhibición u otra acción se produce en un grado suficiente para producir un efecto terapéutico beneficioso.
"Tratar" o "tratamiento" dentro del significado en la presente descripción se refiere a un alivio de los síntomas asociados con un trastorno o enfermedad, o la inhibición de la progresión o empeoramiento de esos síntomas, o la prevención o profilaxis de la enfermedad o trastorno, o curar la enfermedad o trastorno. De manera similar, como se usa en la presente descripción, una "cantidad eficaz" o una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de fórmula (I) se refiere a una cantidad del compuesto que alivia, en su totalidad o en parte, los síntomas asociados con el trastorno o afección, o detiene o ralentiza la progresión o el empeoramiento posterior de esos síntomas, o previene o proporciona profilaxis para el trastorno o afección. En particular, una "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz, a las dosis y durante los períodos de tiempo necesarios, para lograr el resultado terapéutico deseado. Una cantidad terapéuticamente eficaz es también una en la que cualquiera de los efectos tóxicos o perjudiciales de los compuestos de fórmula (I) se superan por los efectos terapéuticamente beneficiosos. Debe entenderse además que cuando las descripciones de diversas modalidades usan el término "que comprende", los expertos en la técnica entenderían que, en algunos casos específicos, una modalidad puede describirse alternativamente mediante el uso del lenguaje "que consiste esencialmente en" o "que consiste en".
Por "químicamente factible" se entiende una disposición de unión o un compuesto donde no se violan las reglas generalmente entendidas de la estructura orgánica; por ejemplo, una estructura dentro de una definición de una reivindicación que contendría en ciertas situaciones, por ejemplo, un átomo de carbono pentavalente que no existiría en la naturaleza se entendería que no está dentro de la reivindicación. Las estructuras descritas en la presente descripción, en todas sus modalidades, están destinadas a incluir solo estructuras "químicamente factibles", y cualquier estructura mencionada que no sea químicamente factible, por ejemplo, en una estructura mostrada con átomos o grupos variables, no está destinada a ser descrita o reivindicada en la presente descripción.
Cuando se especifica que un sustituyente es un átomo o átomos de identidad especificada, "o un enlace", se hace referencia a una configuración cuando el sustituyente es "un enlace" en el que los grupos que están inmediatamente adyacentes al sustituyente especificado están conectados directamente entre sí en una configuración de unión químicamente factible.
Se pretende todas las formas racémicas, diastereoméricas y enántiomeros simples de una estructura, a menos que se indique específicamente una forma estereoquímica o isomérica particular. En varios casos, aunque se describe un estereoisómero individual entre los compuestos específicamente reivindicados, la designación estereoquímica no implica que las formas isoméricas alternativas sean menos preferidas, no deseadas o no reivindicadas. Los compuestos usados en la presente invención pueden incluir isómeros ópticos enriquecidos o resueltos en cualquiera o en todos los átomos asimétricos, como son evidentes a partir de las representaciones, en cualquier grado de enriquecimiento. Tanto las mezclas racémicas como las diastereoméricas, así como también los isómeros ópticos individuales, pueden aislarse o sintetizarse de modo que estén sustancialmente libres de sus parejas enantioméricas o diastereoméricas, y todas estas están dentro del alcance de la invención.
Como se usa en la presente descripción, los términos "compuesto estable" y "estructura estable" pretenden indicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz. En la presente descripción sólo se contemplan compuestos estables.
Cuando se menciona un grupo, en donde el grupo puede estar presente en más de una orientación simple dentro de una estructura que da como resultado más de una estructura molecular simple, por ejemplo, un grupo carboxamida C(=O)NR, se entiende que el grupo puede estar presente en cualquier orientación posible, por ejemplo, X-C(=O)N(R)-Y o X-N(R)C(=O)-Y, a menos que el contexto limite claramente la orientación del grupo dentro de la estructura molecular.
Los grupos de anillo sustituidos tales como los grupos cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo sustituidos también incluyen anillos y sistemas de anillos fusionados en los que un enlace a un átomo de hidrógeno se reemplaza con un enlace a un átomo de carbono, o a un grupo sustituyente como se definió anteriormente. Por lo tanto, los grupos cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo sustituidos también pueden sustituirse con grupos alquilo, alquenilo y alquinilo, o con los grupos sustituyentes enumerados anteriormente u otros grupos sustituyentes conocidos por los expertos en la técnica.
Por un "sistema de anillo", como se usa el término en la presente descripción, se entiende un resto que comprende uno, dos, tres o más anillos, que puede estar sustituido con grupos que no son de anillo o con otros sistemas de anillo, o ambos, que puede estar completamente saturado, parcialmente insaturado, completamente insaturado o aromático, y cuando el sistema de anillo incluye más de un anillo único, los anillos pueden ser fusionados, con puente o espirocíclicos.
Los sistemas de anillo pueden estar mono o multisustituidos independientemente con sustituyentes como se describió anteriormente. Por "espirocíclico" se entiende la clase de estructuras en donde dos anillos están fusionados en un único átomo de carbono tetraédrico, como se conoce bien en la técnica.
En cuanto a cualquiera de los grupos descritos en la presente descripción, que contienen uno o más sustituyentes, se entiende, por supuesto, que dichos grupos no contienen ningún patrón de sustitución o sustitución que sea estéricamente impracticable y/o sintéticamente no factible. Además, los compuestos de este objeto de la patente descrito incluyen todos los isómeros estereoquímicos que surgen a partir de la sustitución de estos compuestos. Cuando se especifica un número de átomos de carbono en un grupo, por ejemplo, un alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, etc., como intervalo, se pretende que cada número entero individual represente el número de átomos de carbono. Por ejemplo, la mención de un grupo alquilo (C1-C4) indica que el grupo alquilo puede ser cualquiera de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo o terc-butilo. Se entiende que una especificación de un número de átomos de carbono debe ser un número entero.
Cuando se especifica un número de átomos en un anillo, por ejemplo, un anillo cicloalquilo o heterociclilo de 3 a 9 miembros, el anillo cicloalquilo o heterociclilo puede incluir cualquiera de 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos. Un anillo cicloalquilo es carbocíclico; un anillo heterociclilo puede incluir átomos de cualquier elemento además del carbono capaz de formar dos o más enlaces, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno, azufre y similares. Se entiende que el número de átomos en un anillo es necesariamente un número entero.
Los grupos alquilo incluyen grupos basados en carbono de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, y típicamente de 1 a 12 carbonos o, de 1 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo de cadena lineal incluyen aquellos con de 1 a 8 átomos de carbono tales como grupos metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo y n-octilo. Los ejemplos de grupos alquilo ramificados incluyen, pero no se limitan a, grupos isopropilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, neopentilo, isopentilo y 2,2-dimetilpropilo. Como se usa en la presente descripción, el término "alquilo" abarca grupos n-alquilo, isoalquilo y anteisoalquilo, así como también otras formas de alquilo de cadena ramificada. Los grupos alquilo sustituidos representativos pueden estar sustituidos una o más veces con cualquiera de los grupos sustituyentes enumerados anteriormente, por ejemplo, grupos amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio, alcoxi y halógeno. Los grupos alquilo ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, hidrocarburos lineales o ramificados de 1-6, 1-4 o 1-3 átomos de carbono, a los que se hace referencia en la presente descripción como alquilo C1-6, alquilo C1-4 y alquilo C1-3, respectivamente. Los grupos alquilo ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metil-1 -butilo, 3-metil-2-butilo, 2-metil-1 -pentilo, 3-metil-1-pentilo, 4-metil-1 -pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2,2-dimetil-1-butilo, 3,3-dimetil-1-butilo, 2-etil-1 -butilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, etc.
Los grupos cicloalquilo son grupos que contienen uno o más anillos carbocíclicos, lo que incluye, pero no se limita a, grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. El grupo cicloalquilo puede tener de 3 a aproximadamente 8-12 miembros del anillo, o el número de átomos de carbono del anillo varía de 3 a 4, 5, 6 o 7. Los grupos cicloalquilo incluyen además grupos cicloalquilo policíclicos tales como, pero no limitados a, grupos norbornilo, adamantilo, bornilo, canfenilo, isocanfenilo y carenilo, y anillos fusionados tales como, pero no limitados a, decalinilo y similares. Los grupos cicloalquilo también incluyen anillos que están sustituidos con grupos alquilo de cadena lineal o ramificada como se definió anteriormente.
Los grupos alquenilo incluyen grupos alquilo cíclicos y de cadena lineal y ramificada como se definió anteriormente, excepto que exista al menos un doble enlace entre dos átomos de carbono. Por tanto, los grupos alquenilo tienen de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono, y típicamente de 2 a 12 carbonos o de 2 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, vinilo, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2 , -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2 , ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclohexadienilo, butadienilo, pentadienilo y hexadienilo, entre otros. Los grupos alquenilo ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, un grupo lineal o ramificado de 2-6 o 3-4 átomos de carbono, denominados en la presente descripción como alquenilo C2-6 y alquenilo C3-4, respectivamente. Los grupos alquenilo ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, vinilo, alilo, butenilo, pentenilo, etc.
Los grupos arilo son hidrocarburos aromáticos cíclicos que no contienen heteroátomos en el anillo. Un compuesto aromático, como se conoce bien en la técnica, es un sistema cíclico insaturado múltiple que contiene 4n+2 electrones n donde n es un número entero. Por tanto, los grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, grupos fenilo, azulenilo, heptalenilo, bifenilo, indacenilo, fluorenilo, fenantrenilo, trifenilenilo, pirenilo, naftacenilo, crisenilo, bifenilenilo, antracenilo y naftilo. Los grupos arilo pueden contener de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 carbonos en las porciones de anillo de los grupos. Los grupos arilo pueden estar sustituidos o no sustituidos, como se definió anteriormente. Los grupos arilo sustituidos representativos pueden estar monosustituidos o sustituidos más de una vez, tal como, pero no limitado a, grupos fenilo 2, 3, 4, 5 o 6 sustituidos o naftilo 2-8 sustituidos, que pueden estar sustituidos con grupos de carbono o que no son carbono tales como los enumerados anteriormente.
Los grupos aralquilo, también denominados arilalquilo, son grupos alquilo como se definió anteriormente, en los que un enlace de hidrógeno o carbono de un grupo alquilo se reemplaza con un enlace a un grupo arilo como se definió anteriormente. Los grupos aralquilo representativos incluyen grupos bencilo y feniletilo y grupos (cicloalquilaril)alquilo fusionados tales como 4-etil-indanilo. Los grupos aralquenilo son grupos alquenilo como se definió anteriormente, en los que un enlace de hidrógeno o carbono de un grupo alquilo se reemplaza con un enlace a un grupo arilo como se definió anteriormente.
Los grupos heterociclilo o el término "heterociclilo" incluyen compuestos de anillo aromático y no aromático que contienen 3 o más miembros del anillo, de los cuales uno o más átomos del anillo es un heteroátomo tal como, pero no limitado a, N, O y S. Por tanto, un heterociclilo puede ser un cicloheteroalquilo o un heteroarilo, o si es policíclico, cualquier combinación de los mismos. Los grupos heterociclilo pueden incluir de 3 a aproximadamente 20 miembros del anillo, mientras que otros de tales grupos tienen de 3 a aproximadamente 15 miembros del anillo. Un grupo heterociclilo designado como un heterociclilo C2 puede ser un anillo-5 con dos átomos de carbono y tres heteroátomos, un anillo-6 con dos átomos de carbono y cuatro heteroátomos y así sucesivamente. Asimismo, un heterociclilo C4 puede ser un anillo-5 con un heteroátomo, un anillo-6 con dos heteroátomos y así sucesivamente. El número de átomos de carbono más el número de heteroátomos se suma para igualar el número total de átomos del anillo. Los tamaños de anillo también pueden expresarse por el número total de átomos en el anillo, por ejemplo, un grupo heterociclilo de 3 a 10 miembros, al contar tanto los átomos de carbono como los que no son de carbono. Un anillo heterociclilo también puede incluir uno o más dobles enlaces. Un anillo heteroarilo puede ser un ejemplo de grupo heterociclilo. El término "grupo heterociclilo" incluye especies de anillos fusionados, lo que incluye aquellos que comprenden grupos aromáticos y no aromáticos fusionados. Por ejemplo, un anillo de dioxolanilo y un sistema de anillo de benzodioxolanilo (sistema de anillo de metilendioxifenilo) son ambos grupos heterociclilo dentro del significado en la presente descripción. El término también incluye sistemas policíclicos, por ejemplo, anillos biciclo y triciclo que contienen uno o más heteroátomos tales como, pero no limitados a, quinuclidilo.
Los grupos heterociclilo pueden no estar sustituidos o pueden estar sustituidos como se analizó anteriormente. Los grupos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, tiofenilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, indolilo, dihidroindolilo, azaindolilo, indazolilo, bencimidazolilo, azabencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, imidazopiridinilo, isoxazolopiridinilo, tianaftalenilo, purinilo, xantinilo, adeninilo, guaninilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, quinoxalinilo y quinazolinilo. Los grupos heterociclilo sustituidos representativos pueden estar monosustituidos o sustituidos más de una vez, tales como, pero no limitados a, grupos piperidinilo o quinolinilo, que están 2, 3, 4, 5 o 6 sustituidos, o disustituidos con grupos tales como los enumerados anteriormente.
Los grupos heteroarilo son compuestos de anillo aromático que contienen 5 o más miembros del anillo, de los cuales, uno o más es un heteroátomo tal como, pero no limitado a, N, O y S; por ejemplo, los anillos heteroarilo pueden tener de 5 a aproximadamente 8-12 miembros del anillo. Un grupo heteroarilo es una variedad de un grupo heterociclilo que posee una estructura electrónica aromática, que es un sistema cíclico insaturado múltiple que contiene 4n+2 electrones n en donde n es un número entero. Un grupo heteroarilo designado como heteroarilo C2 puede ser un anillo-5 (es decir, un anillo de 5 miembros) con dos átomos de carbono y tres heteroátomos, un anillo-6 (es decir, un anillo de 6 miembros) con dos átomos de carbono y cuatro heteroátomos y así sucesivamente. Asimismo, un heteroarilo C4 puede ser un anillo-5 con un heteroátomo, un anillo-6 con dos heteroátomos y así sucesivamente. El número de átomos de carbono más el número de heteroátomos se suma para igualar el número total de átomos del anillo. Los grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, grupos tales como grupos pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tiofenilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, indolilo, azaindolilo, indazolilo, bencimidazolilo, azabencimidazolilo, benzoxazolilo benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, imidazopiridinilo, isoxazolopiridinilo, tianaftalenilo, purinilo, xantinilo, adeninilo, guaninilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, quinoxalinilo y quinazolinilo. Los grupos heteroarilo pueden no estar sustituidos o pueden estar sustituidos con grupos sustituyentes como se analizó anteriormente. Los grupos heteroarilo sustituidos representativos pueden estar sustituidos una o más veces con grupos seleccionados independientemente, tales como los enumerados anteriormente.
Ejemplos adicionales de grupos arilo y heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, bifenilo, indenilo, naftilo (1-naftilo, 2-naftilo), N-hidroxitetrazolilo, N-hidroxitriazolilo, N-hidroxiimidazolilo, antracenilo (1-antracenilo, 2-antracenilo, 3-antracenilo), tiofenilo (2-tienilo, 3-tienilo), furilo (2-furilo, 3-furilo), indolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, quinazolinilo, fluorenilo, xantenilo, isoindanilo, benzhidrilo, acridinilo, tiazolilo, pirrolilo (2-pirrolilo), pirazolilo (3-pirazolilo), imidazolilo (1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo), triazolilo (1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-2-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo), oxazolilo (2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo), tiazolilo (2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo), piridilo (2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo), pirimidinilo (2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo), pirazinilo, piridazinilo (3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo), quinolilo (2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, 8-quinolilo), isoquinolilo (1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 6-isoquinolilo, 7-isoquinolilo, 8-isoquinolilo), benzo[b]furanilo (2-benzo[b]furanilo, 3-benzo[b] furanilo, 4-benzo[b] furanilo, 5-benzo[b] furanilo, 6-benzo[b] furanilo, 7-benzo[b] furanilo), 2,3-dihidro-benzo[b]furanilo (2-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 3-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 4-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 5-(2,3-dihidrobenzo[b]furanilo), 6-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 7-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), benzo[b]tiofenilo (2-benzo[b]tiofenilo, 3-benzo[b]tiofenilo, 4-benzo[b]tiofenilo, 5-benzo[b]tiofenilo, 6-benzo[b]tiofenilo, 7-benzo[b]tiofenilo), 2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo, (2-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 3-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 4-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofenilo), 5-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 6-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 7-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), indolilo (1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, 7-indolilo), indazol (1-indazolilo, 3-indazolilo, 4-indazolilo, 5-indazolilo, 6-indazolilo, 7-indazolilo), bencimidazolilo (1-bencimidazolilo, 2-bencimidazolilo, 4-bencimidazolilo, 5-bencimidazolilo, 6-bencimidazolilo, 7 -bencimidazolilo, 8-benzimidazolilo), benzoxazolilo (1-benzoxazolilo, 2-benzoxazolilo), benzotiazolilo (1-benzotiazolilo, 2-benzotiazolilo, 4-benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo, 6-benzotiazolilo, 7-benzotiazolilo), carbazolilo (1-carbazolilo, 2-carbazolilo, 3-carbazolilo, 4-carbazolilo), 5H-dibenzo[b,f]azepina (5H-dibenzo[b,f]azepina-1-ilo, 5H-dibenzo[b,f]azepina-2-ilo, 5H-dibenzo[b,f]azepina-3-ilo, 5H-dibenzo[b,f]azepina-4-ilo, 5H-dibenzo[b,f]azepina-5-ilo), 10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina (10,11 -dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-1-ilo), 10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-2-ilo, 10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-3-ilo, 10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-4-ilo, 10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-ilo) y similares.
Cualquier heterociclilo o heteroarilo que comprenda nitrógeno puede ser una sal N-óxido o N-meto u otra sal N-cuaternizada del mismo; cuando está presente una sal catiónica N-cuaternizada, se entiende que está presente un contraión aniónico para el equilibrio de carga. Cualquier heterociclilo o heteroarilo que comprenda azufre puede ser un sulfóxido o sulfona o una sal S-meto u otra sal S-alquilada del mismo; cuando está presente una sal S-alquilada catiónica, se entiende que está presente un contraión aniónico para el equilibrio de carga.
El término "alcoxi" o "alcoxilo" se refiere a un átomo de oxígeno conectado a un grupo alquilo, lo que incluye un grupo cicloalquilo, como se definió anteriormente. Los ejemplos de grupos alcoxi lineales incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi, n-pentiloxi, n-hexiloxi y similares. Los ejemplos de alcoxi ramificado incluyen, pero no se limitan a, isopropoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, isopentiloxi, isohexiloxi y similares. Los grupos alcoxi ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, grupos alcoxi de 1-6 o 2-6 átomos de carbono, denominados en la presente descripción como alcoxi C1-6 y alcoxi C2-6, respectivamente. Los grupos alcoxi ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, isopropoxi, etc.
Un grupo alcoxi puede incluir de uno a aproximadamente 12-20 átomos de carbono unidos al átomo de oxígeno y puede incluir además dobles o triples enlaces y también puede incluir heteroátomos. Por ejemplo, un grupo aliloxi es un grupo alcoxi dentro del significado de la presente descripción. Un grupo metoxietoxi es también un grupo alcoxi dentro del significado de la presente descripción, como lo es un grupo metilendioxi en un contexto donde dos átomos adyacentes de unas estructuras se sustituyen con el mismo.
Los términos "halo" o "halógeno" o "haluro" por sí mismos o como parte de otro sustituyente significan, a menos que se indique de cualquier otra manera, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente, flúor, cloro o bromo.
Un grupo "haloalquilo" incluye grupos monohaloalquilo, grupos polihaloalquilo, en donde todos los átomos halo pueden ser iguales o diferentes, y grupos per-haloalquilo, en donde todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de halógeno iguales o diferentes, tales como átomos de flúor y/o de cloro. Los ejemplos de haloalquilo incluyen trifluorometilo, 1,1-dicloroetilo, 1,2-dicloroetilo, 1,3-dibromo-3,3-difluoropropilo, perfluorobutilo y similares.
Un grupo "acilo", como se usa el término en la presente descripción, se refiere a un grupo que contiene un resto carbonilo, en donde el grupo está unido a través del átomo de carbono del carbonilo. El átomo de carbono del carbonilo también está unido a otro átomo de carbono, que puede ser parte de un grupo alquilo, arilo, aralquil cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o similares. En el caso especial, en donde el átomo de carbono del carbonilo está unido a un átomo de hidrógeno, el grupo es un grupo "formilo", también un ejemplo de un grupo acilo como se define el término en la presente descripción. Un grupo acilo puede incluir de 0 a aproximadamente 12-20 átomos de carbono adicionales unidos al grupo carbonilo. Un grupo acilo puede incluir dobles o triples enlaces dentro del significado de la presente descripción. Un grupo acriloilo es un ejemplo de un grupo acilo que contiene un doble enlace. Un grupo acilo también puede incluir heteroátomos dentro del significado aquí. Un grupo nicotinoilo (piridil-3-carbonilo) es un ejemplo de un grupo acilo dentro del significado de la presente descripción. Otros ejemplos incluyen grupos acetilo, benzoilo, fenilacetilo, piridilacetilo, cinamoilo y acriloilo y similares. Cuando el grupo que contiene el átomo de carbono que está unido al átomo de carbono del carbonilo contiene un halógeno, el grupo se denomina grupo "haloacilo". Un ejemplo es un grupo trifluoroacetilo.
El término "amina" incluye aminas primarias, secundarias y terciarias que tienen, por ejemplo, la fórmula N(grupo)3, en donde cada grupo puede ser independientemente H o no H, tal como alquilo, arilo y similares. Las aminas incluyen, pero no se limitan a, R-NH2, en donde R es un resto basado en carbono, por ejemplo, alquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas; R2NH, en donde cada R es un resto basado en carbono seleccionado independientemente, tal como dialquilaminas, diarilaminas, aralquilaminas, heterociclilaminas y similares; y R3N, en donde cada R es un resto basado en carbono seleccionado independientemente, tal como trialquilaminas, dialquilarilaminas, alquildiarilaminas, triarilaminas y similares. El término "amina" como se usa en la presente descripción, también incluye formas cargadas positivamente (catiónicas) tales como sales de amina y aminas cuaternizadas.
Un grupo "amino" es un grupo sustituyente de la forma -NH2 , -NHR, -NR2 o -NR3+, en donde cada R es un grupo basado en carbono seleccionado independientemente, y las formas protonadas de cada uno, excepto para -NR3+, que no puede protonarse. En consecuencia, cualquier compuesto sustituido con un grupo amino puede verse como una amina. Un "grupo amino" dentro del significado de la presente descripción puede ser un grupo amino primario, secundario, terciario o cuaternario. Un grupo "alquilamino" incluye un grupo monoalquilamino, dialquilamino y trialquilamino (trialquilamonio).
Un ion "amonio" incluye el ion amonio no sustituido NH4+, pero a menos que se especifique de cualquier otra manera, también incluye cualquier forma protonada o cuaternizada de aminas. Por tanto, el clorhidrato de trimetilamonio y el cloruro de tetrametilamonio son ambos iones amonio, y aminas, dentro del significado de la presente descripción.
El término "amida" (o "amido") incluye grupos C- y N-amida, es decir, grupos -C(O)NR2 y -NRC(O)R, respectivamente. Por lo tanto, los grupos amida incluyen, pero no se limitan a, grupos carboxamida primarios (-C(O)NH2) y grupos formamida (-NHC(O)H). Un grupo "carboxamido" es un grupo de fórmula C(O)NR2, en donde R puede ser H, alquilo, arilo, etc.
Se usan abreviaturas estándar para los grupos químicos tales como las que se conocen bien en la técnica; por ejemplo, Me = metilo, Et = etilo, i-Pr = isopropilo, Bu = butilo, t-Bu = terc-butilo, Ph = fenilo, Bn = bencilo, Ac = acetilo, Bz = benzoilo y similares.
Una "sal", como se conoce bien en la técnica, incluye un compuesto orgánico tal como un ácido carboxílico, un ácido sulfónico o una amina, en forma iónica, en combinación con un contraión. Por ejemplo, los ácidos en su forma aniónica pueden formar sales con cationes tales como cationes metálicos, por ejemplo, sodio, potasio y similares; con sales de amonio, tales como NH4+ o los cationes de diversas aminas, que incluyen sales de tetraalquilamonio tales como tetrametilamonio, u otros cationes tales como trimetilsulfonio, y similares. Una sal "farmacéuticamente aceptable" o "farmacológicamente aceptable" es una sal formada a partir de un ion que se ha aprobado para el consumo humano y generalmente no es tóxica, tal como una sal de cloruro o una sal de sodio. Un "zwiterión" es una sal interna tal como que puede formarse en una molécula que tiene al menos dos grupos ionizables, uno que forma un anión y el otro un catión, que sirven para equilibrarse entre sí. Por ejemplo, los aminoácidos tales como glicina pueden existir en forma zwiteriónica. Un "zwiterión" es una sal dentro del significado de la presente descripción. Los compuestos de la fórmula (I) pueden tomar la forma de sales. El término "sales" abarca sales de adición de ácidos libres o bases libres que son compuestos de fórmula (I). Las sales pueden ser "sales farmacéuticamente aceptables". El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que poseen perfiles de toxicidad dentro de un intervalo que ofrece utilidad en aplicaciones farmacéuticas. Sin embargo, las sales farmacéuticamente inaceptables pueden poseer propiedades tales como alta cristalinidad, que tienen utilidad en la práctica de la presente invención, tal como, por ejemplo, utilidad en el proceso de síntesis, purificación o formulación de compuestos de fórmula (I).
"Farmacéuticamente o farmacológicamente aceptable" incluye entidades moleculares y composiciones que no producen una reacción adversa, alérgica u otra reacción adversa cuando se administran a un animal o un ser humano, según sea apropiado. Para la administración humana, las preparaciones deben cumplir con los estándares de esterilidad, pirogenicidad y seguridad y pureza generales, según lo requieren los estándares de la Oficina de Productos Biológicos de la FDA.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables adecuadas pueden prepararse a partir de un ácido inorgánico o de un ácido orgánico. Los ejemplos de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden seleccionarse a partir de clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y sulfónicos, cuyos ejemplos incluyen ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, trifluorometanosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, p-toluenosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, esteárico, algínico, p-hidroxibutírico, salicílico, galactárico y galacturónico. Los ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente inaceptables incluyen, por ejemplo, percloratos y tetrafluoroboratos.
Si un valor de una variable que es necesariamente un número entero, por ejemplo, el número de átomos de carbono en un grupo alquilo o el número de sustituyentes en un anillo, se describe como un intervalo, por ejemplo, 0-4, lo que se quiere decir es que el valor puede ser cualquier número entero entre 0 y 4, ambos incluidos, es decir, 0, 1, 2, 3 o 4.
Los compuestos descritos en la presente descripción pueden prepararse de varias formas basado en las enseñanzas contenidas en la presente descripción y los procedimientos sintéticos conocidos en la técnica. En la descripción de los métodos sintéticos descritos más abajo, debe entenderse que todas las condiciones de reacción propuestas, lo que incluye la elección del solvente, la atmósfera de reacción, la temperatura de reacción, la duración del experimento y los procedimientos de elaboración, pueden elegirse como las condiciones estándar para esa reacción, a menos que se indique de cualquier otra manera. Un experto en la técnica de la síntesis orgánica entenderá que la funcionalidad presente en diversas porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y reacciones propuestos. Los sustituyentes no compatibles con las condiciones de reacción serán evidentes para un experto en la técnica y, por lo tanto, se indican métodos alternativos. Los materiales de partida para los ejemplos están ya sea disponibles comercialmente o se preparan fácilmente mediante métodos estándar a partir de materiales conocidos. Todos los productos químicos disponibles comercialmente se obtuvieron de Aldrich, Alfa Aesare, Wako, Acros, Fisher, Fluka, Maybridge o similares y se usaron sin purificación adicional, excepto donde se indique. Los solventes secos se obtienen, por ejemplo, al pasarlos a través de columnas de alúmina activada.
La presente invención abarca además compuestos aislados de fórmula (I). La expresión "compuesto aislado" se refiere a una preparación de un compuesto de fórmula (I), o una mezcla de compuestos de fórmula (I), en donde el compuesto aislado se ha separado de los reactivos usados, y/o subproductos formados, en la síntesis del compuesto o compuestos. "Aislado" no significa que la preparación sea técnicamente pura (homogénea), pero es lo suficientemente pura para componerse en una forma en la que pueda usarse terapéuticamente. Preferentemente, un "compuesto aislado" se refiere a una preparación de un compuesto de fórmula (I) o una mezcla de compuestos de fórmula (I), que contiene el compuesto mencionado o una mezcla de compuestos de fórmula (I) en una cantidad de al menos 10 por ciento en peso del peso total. Preferentemente, la preparación contiene el compuesto o mezcla de compuestos mencionados en una cantidad de al menos 50 por ciento en peso del peso total; con mayor preferencia, al menos el 80 por ciento en peso del peso total; y con la máxima preferencia, al menos el 90 por ciento, al menos el 95 por ciento o al menos el 98 por ciento en peso del peso total de la preparación.
Los compuestos de fórmula (I) y los intermediarios pueden aislarse de sus mezclas de reacción y purificarse mediante técnicas estándar tales como filtración, extracción líquido-líquido, extracción en fase sólida, destilación, recristalización o cromatografía, lo que incluye la cromatografía en columna ultrarrápida o HPLC.
Tautomerismo
Puede entenderse que un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo puede exhibir el fenómeno de tautomerismo por el cual dos compuestos químicos que son capaces de interconvertirse fácilmente al intercambiar un átomo de hidrógeno entre dos átomos, con cualquiera de los cuales forma un enlace covalente. Dado que los compuestos tautoméricos existen en equilibrio móvil entre sí, pueden considerarse como diferentes formas isoméricas del mismo compuesto. Debe entenderse que los dibujos de las fórmulas dentro de esta especificación pueden representar solo una de las posibles formas tautoméricas. Sin embargo, también debe entenderse que la invención abarca cualquier forma tautomérica, y no se limita simplemente a una cualquier de las formas tautoméricas utilizadas dentro de los dibujos de las fórmulas. Los dibujos de las fórmulas dentro de esta especificación pueden representar solo una de las posibles formas tautoméricas y debe entenderse que la especificación abarca todas las posibles formas tautoméricas de los compuestos dibujados no solo aquellas formas que ha sido conveniente mostrar de manera gráfica en la presente descripción. Por ejemplo, el tautomerismo puede exhibirse mediante un grupo pirazolilo unido como se indica mediante la línea ondulada. Si bien ambos sustituyentes se denominarían grupo 4-pirazolilo, es evidente que un átomo de nitrógeno diferente porta el átomo de hidrógeno en cada estructura.
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Dicho tautomerismo también puede producirse con pirazolos sustituidos tales como 3-metil, 5-metil o 3,5-dimetilpirazolos y similares. Otro ejemplo de tautomerismo es el tautomerismo amido-imido (lactama-lactima cuando es cíclico), tal como se observa en compuestos heterocíclicos que portan un átomo de oxígeno del anillo adyacente a un átomo de nitrógeno del anillo. Por ejemplo, el equilibrio:
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es un ejemplo de tautomerismo. En consecuencia, se pretende que una estructura representada en la presente descripción como un tautómero incluya también el otro tautómero.
Isomería óptica
Se entenderá que cuando los compuestos de la fórmula (I) contienen uno o más centros quirales, los compuestos pueden existir y pueden aislarse como formas enantioméricas o diastereoméricas sustancialmente puras y simples o como mezclas racémicas. Por lo tanto, la presente invención incluye cualesquiera posibles enantiómeros, diastereómeros, racematos o mezclas de los mismos de los compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o más centros quirales y, por lo tanto, existen como estereoisómeros. El término "estereoisómeros" cuando se usa en la presente descripción, consiste en todos los enantiómeros o diastereómeros. Estos compuestos pueden designarse mediante los símbolos ("+''), ("-''), "R" o "S", en dependencia de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono estereogénico, pero el experto en la técnica reconocerá que una estructura puede indicar implícitamente un centro quiral. La presente invención abarca diversos estereoisómeros de estos compuestos y mezclas de los mismos.
Las mezclas de enantiómeros o diastereómeros pueden designarse ("±") en la nomenclatura, pero el experto en la técnica reconocerá que una estructura puede indicar implícitamente un centro quiral.
Los compuestos de la descripción pueden contener uno o más dobles enlaces y, por lo tanto, existen como isómeros geométricos resultantes de la disposición de sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono. El símbolo------ indica un enlace que puede ser un enlace simple, doble o triple como se describe en la presente descripción. Los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono se designan como en la configuración "Z " o "E ", en donde los términos "Z " y "E " se usan de acuerdo con los estándares de la IUPAC. A menos que se especifique de cualquier otra manera, las estructuras que representan dobles enlaces abarcan tanto los isómeros "E" como "Z ". Los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono alternativamente pueden denominarse como "cis" o "trans", donde "cis" representa sustituyentes en el mismo lado del doble enlace y "trans" representa sustituyentes en lados opuestos del doble enlace.
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener un anillo carbocíclico o heterocíclico y, por lo tanto, existen como isómeros geométricos resultantes de la disposición de los sustituyentes alrededor del anillo. La disposición de los sustituyentes alrededor de un anillo carbocíclico o heterocíclico se designa como en la configuración "Z " o " E ", en donde los términos "Z " y "E " se usan de acuerdo con los estándares de la IUPAC. A menos que se especifique de cualquier otra manera, las estructuras que representan anillos carbocíclicos o heterocíclicos abarcan tanto los isómeros "E" como "Z ". Los sustituyentes alrededor de un anillo carbocíclico o heterocíclico también pueden denominarse como "cis" o "trans", donde el término "cis" representa sustituyentes en el mismo lado del plano del anillo y el término "trans" representa sustituyentes en lados opuestos del plano del anillo. Las mezclas de compuestos en donde los sustituyentes están dispuestos tanto en el mismo lado como en el lado opuesto del plano del anillo se denominan "cis/trans".
Los enantiómeros y diastereómeros individuales de los compuestos contemplados pueden prepararse sintéticamente a partir de materiales de partida disponibles comercialmente que contienen centros asimétricos o estereogénicos, o mediante la preparación de mezclas racémicas seguido de métodos de resolución que se conocen bien por los expertos en la técnica. Estos métodos de resolución se ejemplifican mediante (1) unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, separación de la mezcla resultante de diastereómeros mediante recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro del auxiliar, (2) formación de sal mediante el empleo de un agente de resolución ópticamente activo, (3) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas líquidas quirales o (4) resolución cinética mediante el uso de reactivos químicos o enzimáticos estereoselectivos. Las mezclas racémicas también pueden resolverse en sus componentes enantiómeros mediante métodos que se conocen bien, tales como cromatografía líquida en fase quiral o al cristalizar el compuesto en un solvente quiral. Las síntesis estereoselectivas, una reacción química o enzimática en la que un único reactivo forma una mezcla desigual de estereoisómeros durante la creación de un nuevo estereocentro o durante la transformación de uno preexistente, se conocen bien en la técnica. Las síntesis estereoselectivas abarcan tanto transformaciones enantio- como diastereoselectivas, y pueden implicar el uso de auxiliares quirales. Para ejemplos, ver Carreira y Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009.
Los isómeros resultantes a partir de la presencia de un centro quiral comprenden un par de isómeros no superponibles que se denominan "enantiómeros". Los enantiómeros simples de un compuesto puro son ópticamente activos, es decir, son capaces de girar el plano de luz polarizada plana. Los enantiómeros simples se designan de acuerdo con el sistema Cahn-Ingold-Prelog. La prioridad de los sustituyentes se clasifica basado en los pesos atómicos, un peso atómico más alto, según lo determinado mediante el procedimiento sistemático, tiene una clasificación de prioridad más alta. Una vez que se determina la clasificación de prioridad de los cuatro grupos, la molécula se orienta de manera que el grupo de clasificación más bajo se dirija lejos del visor. Después, si el orden de la clasificación descendente de los otros grupos procede en sentido a las agujas del reloj, la molécula se designa como que tiene una configuración absoluta (R) y si la clasificación descendente de los otros grupos procede en sentido contrario a las agujas del reloj, la molécula se designa como que tiene una configuración absoluta (S). En el ejemplo en el esquema más abajo, la clasificación de Cahn-Ingold-Prelog es A > B > C > D. El átomo de clasificación más bajo, D, está orientado lejos del observador. La cuña sólida indica que el átomo enlazado de esta manera se proyecta hacia el visor fuera del plano del papel, y una cuña discontinua indica que el átomo enlazado de esta manera se proyecta lejos del visor fuera del plano del papel, es decir, el plano "del papel" está definido por los átomos A, C y el átomo de carbono quiral para la configuración (R) que se muestra más abajo.
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Un átomo de carbono que porta los átomos de A-D como se muestra anteriormente se conoce como un átomo de carbono "quiral", y la posición de dicho átomo de carbono en una molécula se denomina un "centro quiral". Los compuestos de fórmula (I) pueden contener más de un centro quiral y la configuración en cada centro quiral se describe de la misma manera.
Existen diversas convenciones para representar estructuras quirales mediante el uso de cuñas sólidas y discontinuas. Por ejemplo, para la configuración (R) que se muestra anteriormente, las dos representaciones siguientes son equivalentes:
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La presente invención pretende abarcar diastereómeros, así como también sus formas racémicas y resueltas, diastereomérica y enantioméricamente puras y sales de las mismas. Los pares diastereoméricos pueden resolverse mediante técnicas de separación conocidas que incluyen cromatografía de fase normal e inversa y cristalización.
"Isómero óptico aislado" o "enantiómero aislado" significa un compuesto que se ha purificado sustancialmente a partir del(de los) isómero(s) óptico(s) correspondiente(s) de la misma fórmula. Preferentemente, el isómero aislado es al menos aproximadamente 80 % puro, con mayor preferencia, al menos 90 % enantioméricamente puro, aún con mayor preferencia, al menos 98 % enantioméricamente puro, con la máxima preferencia, al menos aproximadamente 99 % enantioméricamente puro, en peso. Por "pureza enantiomérica" se entiende el por ciento del enantiómero predominante en una mezcla enantiomérica de isómeros ópticos de un compuesto. Un enantiómero simple puro tiene una pureza enantiomérica del 100 %.
Los isómeros ópticos aislados pueden purificarse a partir de mezclas racémicas mediante técnicas de separación quiral que se conocen bien. De acuerdo con uno de dichos métodos, una mezcla racémica de un compuesto de fórmula (I), o un intermediario quiral del mismo, se separa en 99 % en peso de isómeros ópticos puros por HPLC mediante el uso de una columna quiral adecuada, tal como un miembro de la serie de la familia de columnas DAICEL® CHIRALPAK® (Daicel Chemical Industries, Ltd., Tokio, Japón). La columna se opera de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Otro método que se conoce bien para obtener isómeros ópticos separados y sustancialmente puros es la resolución clásica, por la cual un compuesto racémico quiral que contiene un grupo funcional ionizado, tal como una amina protonada o un grupo carboxilato, forma sales diastereoméricas con un aditivo no racémico quiral ionizado opuestamente. Las formas de sales diastereoméricas resultantes pueden separarse después mediante medios físicos estándar, tales como la solubilidad diferencial, y después el aditivo quiral no racémico puede eliminarse o intercambiarse con un contraión alternativo mediante medios químicos estándar, o alternativamente la forma de sal diastereomérica puede retenerse como una sal para usarse como un agente terapéutico o como un precursor de un agente terapéutico.
Las composiciones de los compuestos de fórmula (I) pueden usarse solas o en combinación con otro medicamento. Como se establece en la presente descripción, los compuestos de fórmula (I) incluyen estereoisómeros, tautómeros, solvatos, profármacos, sales farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos. Las composiciones que contienen un compuesto de fórmula (I) pueden prepararse mediante técnicas convencionales, por ejemplo, como se describe en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a edición, 1995, o versiones posteriores del mismo. Las composiciones pueden aparecer en formas convencionales, por ejemplo, cápsulas, comprimidos, aerosoles, soluciones, suspensiones o aplicaciones tópicas.
Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse a un mamífero, especialmente a un ser humano que necesite de dicho tratamiento, prevención, eliminación, alivio o mejora de una afección maligna. Dichos mamíferos también incluyen animales, tanto animales domésticos, por ejemplo, mascotas domésticas, animales de granja, como animales no domésticos tal como la vida silvestre.
Los compuestos de fórmula (I) son eficaces en un amplio intervalo de dosificación. Por ejemplo, en el tratamiento de humanos adultos, pueden usarse dosificaciones de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 5000 mg, preferentemente, de aproximadamente 1 a aproximadamente 2000 mg, y con mayor preferencia, entre aproximadamente 2 y aproximadamente 2000 mg por día. Una dosificación típica es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg por día. Al elegir un régimen para pacientes, con frecuencia puede ser necesario comenzar con una dosificación más alta y cuando la condición está bajo control, reducir la dosificación. La dosificación exacta dependerá de la actividad del compuesto, el modo de administración, la terapia deseada, la forma en que se administró, el sujeto a tratar y el peso corporal del sujeto a tratar, y la preferencia y experiencia del médico o veterinario a cargo.
Generalmente, los compuestos de fórmula (I) se dispensan en forma de dosificación unitaria que incluye de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 1000 mg de ingrediente activo junto con un portador farmacéuticamente aceptable por dosificación unitaria.
Usualmente, las formas de dosificación adecuadas para administración oral, nasal, pulmonar o transdérmica incluyen de aproximadamente 125 |jg a aproximadamente 1250 mg, preferentemente, de aproximadamente 250 |jg a aproximadamente 500 mg, y con mayor preferencia, de aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 250 mg, de los compuestos mezclados con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Las formas de dosificación pueden administrarse diariamente, o más de una vez al día, tal como dos o tres veces diariamente. Alternativamente, las formas de dosificación pueden administrarse con menos frecuencia que diariamente, tal como días alternos o semanalmente, si un médico que lo prescribe lo encuentra aconsejable.
Evaluaciones
Está dentro de la experticia evaluar cualquier compuesto descrito y reivindicado en la presente descripción para determinar su eficacia en la inhibición de un receptor de esfingosina-1-fosfato y en los diversos ensayos celulares mediante el uso de los procedimientos descritos anteriormente o encontrados en la literatura científica. En consecuencia, el experto puede preparar y evaluar cualquiera de los compuestos reivindicados sin una experimentación indebida.
Cualquier compuesto que se descubra que es un inhibidor eficaz del receptor de esfingosina-1-fosfato puede igualmente someterse a prueba en modelos animales y en estudios clínicos humanos mediante el uso de la habilidad y experiencia del investigador para guiar la selección de dosificaciones y regímenes de tratamiento.
La descripción proporciona compuestos en las Tablas 1, 2 o 3, más abajo. Dichos compuestos pueden prepararse mediante métodos sintéticos descritos en la presente descripción en combinación con el conocimiento de un experto en la técnica de la síntesis orgánica, lo que incluye el uso de precursores, intermediarios, reactivos y mecanismos de reacción.
Descripción
Aunque los compuestos herramientas publicados proporcionan una valiosa prueba de concepto, los análogos de esfingolípidos que son ésteres de aminofosfato, en general, no tienen la cinética y la estabilidad necesarias para una utilidad óptima. Nuestras publicaciones recientes han documentado aspectos clave que separan los sitios de unión del S1 PR1 de S1 PR3 (7, 46). Aunque las acciones "inmunosupresoras" sistémicas de los moduladores de S1 PR1 serían teóricamente útiles para atenuar la inflamación en ambientes localizados, por ejemplo, inflamación del SNC en EAE o inflamación pulmonar por infección por influenza (25, 47), los agonistas de S1 PR1 probablemente plantearían riesgos en la sepsis debido a la bradicardia (6, 7) y su potencial para aumentar la permeabilidad microvascular pulmonar (48) (49). Por tanto, se desea la atenuación de la inflamación sistémica en la sepsis con antagonistas de S1 PR3 selectivos desprovistos de afinidad por S1P-I.
Recientemente, (Jo y otros, 2012 y referencias en el mismo) describimos un modelo de SIPR3 basado en nuestra estructura de rayos X publicada del subtipo S1 PR1 muy similar (2). Mediante el uso de una combinación de mutagénesis dirigida al sitio, unión por competencia de ligando, ensayos funcionales y modelado molecular, demostramos que el agonista del receptor pan-SIP endógeno, SIP, se une al sitio ortostérico como se esperaba (50), que el nuevo agonista selectivo de S1 PR3 CYM-5541 se une a un sitio alostérico y, por lo tanto, es un agonista alostérico y el antagonista selectivo de S1 PR3, SPM-242, compite por unirse tanto a los sitios ortostéricos como alostéricos y se dice que es "bitópico". Se concluyó que la selectividad por S1 PR3 de SPM-242 y CYM-5541 proviene de la unión a las regiones (no ortostéricas) menos conservadas de la familia de receptores S1P. En nuestra búsqueda de un antagonista de S1 PR3 similar a un fármaco, decidimos usar el agonista alostérico CYM-5541 como nuestro punto de partida. Planteamos como hipótesis que al unir otros grupos funcionales "amigables con los fármacos" (-OH, -NR2, etc.) en el andamio CYM-5541 de peso molecular relativamente bajo, deberíamos poder captar grupos de unión accesorios en el receptor, tales como los enlaces de hidrógeno a la cadena principal del péptido o cadenas laterales cercanas tales como Asn-95, Ser-99, Gln-281, Glu-115 y Arg-114, lo que daría como resultado un nuevo ligando bitópico con características de solubilidad potenciadas.
Tabla 1: Ejemplos
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Ejemplos
Se presentan compuestos que modifican selectivamente la(s) acción(es) de los receptores de esfingosina-1-fosfato (SIP-R) y, por lo tanto, tienen potencial para el(los) tratamiento(s) de enfermedades o trastornos de los sistemas cardiovascular y/o pulmonar. Estas enfermedades/trastornos incluyen, pero no se limitan a:
Enfermedad cardiovascular, hipertensión (lo que incluye hipertensión maligna), angina, infarto de miocardio, arritmias cardíacas, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad cardíaca coronaria, aterosclerosis, angina de pecho, disritmias, miocardiopatía (lo que incluye miocardiopatía hipertrófica), insuficiencia cardíaca, paro cardíaco, bronquitis, asma enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, espasmo laríngeo, enfisema, pleuresía, fibrosis pulmonar, neumonía, embolia pulmonar, hipertensión pulmonar, mesotelioma, anomalías de la conducción ventricular, bloqueo cardíaco completo, síndrome de dificultad respiratoria del adulto y síndrome séptico, fibrosis pulmonar idiopática, esclerodermia, esclerosis sistémica, fibrosis retroperitoneal, prevención de la formación de queloides, cirrosis.
Se ha demostrado que los compuestos proporcionados más abajo demuestran actividad como antagonista/agonista de uno o más de los receptores de esfingosina-1-fosfato conocidos con valores de IC50/EC50 inferiores a 10 micromolar. Se dan ejemplos representativos en las Tablas 2 y 3, más abajo.
Tabla 2
Fórmula Estructura S1P1 AA S1P2 AA S1P3 AA S1P4 AA genérica CYM IC50 ^M IC50 ^M IC50 ^M IC50 ^M 52274 IB - - 0,772 44,0
52276 IB 17,2 >50
52296 IB 39,7 10,3 35,4
52297 IB >50 1,9 >50
52298 IB >50 >50 >50
52299 IB 29,7 2,2 39,1
52294 IB >50 1,6 5,7
52331 IB
Figure imgf000109_0001
14,7 0 ,667 21 ,3 (Continuación)
52332 IB
Figure imgf000110_0001
15,9 1,5 17,9
52351 IC
Figure imgf000110_0002
>50 4,2 >50 52355 IB
Figure imgf000110_0003
>50 26 >50
52356 IB
Figure imgf000110_0004
>50 9,8 >50
52394 IB
Figure imgf000110_0005
1,0 0,246 0,873 52396 IB
Figure imgf000110_0006
44,3 30,8 >50
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000112_0001
(Continuación)
52442 IB >50 0,07 9,3 52458 IB 38,3 0,943 9,8 52459 IB 24,6 0,236 8,2 52460 IB >50 0,09 8,8
52464 IB >50 0,022 8,3
52474 IB
Figure imgf000113_0001
0,227 11 >50 0,014 >50 (Continuación)
52475 IB 37,2 37,3 0,082 >50
52476 IA >28 >50 0,906 >50 52483 IB 0,91 >50 0,097 6,5 52484 IB 9,3 43,8 0,826 11,5 52486 IB 1,3 >50 0,028 >50 52487 IB
Figure imgf000114_0001
0,347 >50 0,113 17,5 (Continuación)
52488 IB 0,197 >50 0,079 5,6
52489 IC 2,7 >50 0,567 26,6
52491 IB >28 >50 3,9 30,6 52492 IB >28 >50 5,1 >50 52495 IB >28 15,6 9,8 >50 52504 IB 2,8 0,152
52505 IB
Figure imgf000115_0001
>50 0,576 (Continuación)
52506 IB 1,5 0,172 52507 IB 2,2 0,112 52508 IB >50 0,796
52509 IB >50 2,5
52510 IB 0,899 0,213
52511 IC
Figure imgf000116_0001
6,4 0,308 (Continuación) 52512 IB 25,5
52514 IB >50 29,6 52520 IB 0,22 >50 0,035 52522 IB 3,6 0,39 52523 IB 7,3 0,168 52524 IB
Figure imgf000117_0001
>50 0,065 (Continuación)
52525 IB 2,0 0,076 52526 IB 1,8 6,7 0,027 52527 IB 0,204 0,032 52528 IB 1,4 0,063
52529 IB 1,4 44,9 0,041 52530 IB 0,333 0,040
52531 IC
Figure imgf000118_0001
>50 2,7 (Continuación)
52543 IB 17,6 0,405 52544 IB >28 9,1 52545 IB 3,5 0,792 52547 IB 1,9 0,249
52548 IB 3,2 0,13 52551 IB
Figure imgf000119_0001
>28 0,964 (Continuación) 52552 IB 10,2 1,0
52553 IB 0,574 0,147 52555 IB 7,1 >50 0,057
52556 IB 0,285 0,061 52558 IB 1,4 0,057 52559 IB 0,604 44,7 0,016 52560 IB
Figure imgf000120_0001
2,3 19,9 0,038 (Continuación)
52562 IB 5,3 >50 0,042 20,9 52563 IB 17,2 0,114
52564 IB >28 3,7
52566 IB >28 10,3 52568 IC 6,3 14,1 0,052 10,3 52571 IB 4,4 >50 0,29 25,4 52572 IB
Figure imgf000121_0001
0,81 18,9 0,013 34,4 (Continuación)
52573 IB 1,1 40,0 0,032 28,8 52574 IB 2,1 0,092 52575 IB 1,5 24,3 0,034 21,4 52576 IB 7,8 0,077 52577 IB >28 >50 0,026 >50 52578 IB 1,7 32,6 0,029 13,6 52579 IB
Figure imgf000122_0001
1,1 44,8 0,016 >50 (Continuación) 52580 IB 0,141 >50 0,007 52581 IB 0,566 >50 0,009 52582 IB 0,308 >50 0,018 52583 IB 1,1 >50 0,032 52584 IB 0,505 >50 0,02 52585 IB 17,9 0,21
52586 IB
Figure imgf000123_0001
10 0 ,154 (Continuación)
52587 IB 19 0,135 52589 IB 31,8 1,1
52590 IB 2,1 1,0
52591 IB 1,4 1,5
52592 IB 10,6 0,863
52593 IB
Figure imgf000124_0001
9,3 1,8 (Continuación)
52594 IB 2,5 1,3
52595 IB 2,7 44,8 0,012
52596 IB 0,878 12,5 0,012 52597 IB 0,332 43,2 0,026 52598 IB 5,1 0,350 52599 IB 23,3 3,5
52600 IB
Figure imgf000125_0001
6,4 0 ,396 (Continuación) 52601 IB 1,4 13,5 0,03 52602 IB 3,2 0,073 52603 IB 0,389 0,048
52604 IB 0,099 35,4 0,010
52605 IB 0,4 0,228
52606 IB >28 12,0 0,157 52607 IB
Figure imgf000126_0001
0 ,452 12,0 0,021 (Continuación)
52608 IB >28 0,253 52609 IB >28 19,6 0,042
52610 IB 5 0,647 52612 IB >28 0,456
52613 IC 10,4 0,257 52614 IB >28 0,581
52615 IC
Figure imgf000127_0001
1,4 0,098 (Continuación) 52616 IB 4,1 0,15 52617 IB 4,1 17,3 0,031
52618 IB >28 3,2 52619 IB 7 0,551
52620 IB >28 1,7 52621 IB
Figure imgf000128_0001
>28 19,2 (Continuación) 52622 IB >28 7,6 52624 IB >28 9,2 52625 IA >28 0,248 52626 IA >28 0,113 52627 IB >28 >50 0,104 52628 IB 4 0,036 52629 IB
Figure imgf000129_0001
1,1 0,042 (Continuación)
52630 IB >28 0,416 52631 IB 1,6 0,042 52632 IB 0,177 0,02 52633 IB 1,6 0,026 52634 IB 0,133 0,018 52635 IC 8,1 0,122 52637 IB
Figure imgf000130_0001
>28 32 ,3 (Continuación)
52638 IB >28 0,645
52639 IB >28 0,4
52640 IB >28 1,7
52641 IA >28 0,113
52642 ID 11,1 1,7 52646 IC 2,5 0,329
52647 IC
Figure imgf000131_0001
9,5 0,629 (Continuación)
52649 IB >28 0,95 52650 IB >28 0,834 52651 IB >28 0,096 52652 IB 3,7 0,137 52653 IB >28 1,6 52654 IE
Figure imgf000132_0001
>28 2 (Continuación)
52655 IE >28 2,3 52656 IB 4,0 1,2 52657 IB 4,5 0,439 52660 IE >28 0,442 52661 IE
Figure imgf000133_0001
>28 0,345
52662 IC >28 1,1 52664 IB
Figure imgf000133_0002
1,4 0,013 (Continuación)
52665 IB >28 0,121 52666 IB 0,528 0,028 52667 IB 6,6 16,3 52668 IA >28 0,679 52669 IA 27,5 2,8 52670 IB 0,452 0,011 52671 IB
Figure imgf000134_0001
1,8 0,011 (Continuación)
52672 IB 1,4 0,051 52673 IB 3,3 0,076 52674 IB 6,4 0,027 52675 IB >28 0,214 62676 IB 12,0 0,301 52677 IB
Figure imgf000135_0001
0,621 0,033 (Continuación)
52678 IB 1,5 0,023 52679 IB >28 3,1 52680 IA >28 0,037 52682 IA >28 0,672 52683 IB 18,4 0,124 52684 IB >28 0,075 52685 IB
Figure imgf000136_0001
3,3 0 ,056 (Continuación)
52686 IB 6,6 0,047 52687 IA 22,4 0,426 52688 IA >28 3,3 52689 IB 10,2 0,392 52690 IB >28 0,492 52691 IB >28 6,8
52692 IB
Figure imgf000137_0001
>28 7,3 (Continuación)
52693 IB >28 2,1 52694 IB >28 1,4 52695 IB >28 2,1 52696 IB >28 2,2 52697 IB >28 0,049 52698 IB 4 0,063
52699 IB
Figure imgf000138_0001
>28 0 ,447 (Continuación)
52700 IB >28 0,627
52702 IB >28 0,542 52703 IB >28 0,641 52705 IB 4,7 0,048 52706 IB 4,5 0,153
52707 IB 26,2 0,511 52708 IB
Figure imgf000139_0001
>28 0,527 (Continuación)
52709 IB 3,7 0,035
52710 IB 16,1 5,3 52711 IB 5,3 0,04
52713 IC 0,923 0,014 52715 IB >28 1,6 52716 IB
Figure imgf000140_0001
0,21 0,018 (Continuación)
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000142_0001
Figure imgf000142_0002
(Continuación)
52731 IB 22,1 0,231 52732 IB 0,886 1,1
52733 IA >28 3,1
52734 IB >28 1,5 52735 IB >28 20,4
52736 IB 14,2 3,5 52737 IB
Figure imgf000143_0001
13,5 12,1 (Continuación)
52739 IB 18,5 0,079 52740 IB 10,1 0,927 52741 IA >28 0,396 52742 IA >28 0,342 52743 IA >28 0,33 52744 IB
Figure imgf000144_0001
>28 0,349 (Continuación)
52745 IA >28 2,2
52749 0,199 0,019
52750 4,3 0,046
52751 >28 4,4
52752 7,8 0,164 52754 6,0 0,189 52755
Figure imgf000145_0001
3,9 2,7 (Continuación)
52756 >28 0,489
52759 0,352 0,027 52760
Figure imgf000146_0001
>28 0,439 52761 1,5 0,133 52763 3,0 0,682
52764 4,3 0,251
52766 1,6 0,112 52767
Figure imgf000146_0002
15,4 0 ,445 (Continuación)
52768 1,2 0,088 52770 0,636 0,040 52771 0,268 0,036 52772 >28 1,2 52773 >28 0,485 52774 >28 1,1 52776 0,858 3,5
52777
Figure imgf000147_0001
3,2 3,2 (Continuación)
52780 5,6 0,091
52781 0,939 0,105
52782 1,5 0,105 52783 0,537 0,048 52784 0,088 0,030 52785 9,2 2,4 52786 5,8 0,540 52787
Figure imgf000148_0001
14,3 0 ,438 (Continuación)
52789
Figure imgf000149_0001
3,8 0,451 Tabla 3:
Fórmula genérica CYM
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000150_0003
Figure imgf000150_0002
(Continuación)
Fórmula Estructura S1P1 AA S1P2 AA S1P3 AA S1P4 AA genérica CYM IC50 ^M IC50 ^M IC50 ^M IC50 ^m 52310 IB
Figure imgf000151_0001
- >50 3,5 >50
52311 IB
Figure imgf000151_0002
>50 2,3 30,2
52312 IB
Figure imgf000151_0003
>50 3,1 >50
52313 IB
Figure imgf000151_0004
>50 2,2 >50
52321 IB
Figure imgf000151_0005
>50 2,4 39,7
52325 IB
Figure imgf000151_0006
>50 2,8 >50 (Continuación)
Fórmula Estructura S1P1 AA S1P2 AA S1P3 AA S1P4 AA
Figure imgf000152_0001
genérica CYM IC50 mM IC50 mM IC50 mM IC50 mM 52326 IB
Figure imgf000152_0002
- >50 3,4 >50
52333 IB
Figure imgf000152_0003
>50 3,8 >50
52335 IB
Figure imgf000152_0004
1,6 >50 0,415 >50
52336 IB
Figure imgf000152_0005
>50 1,7 >50
52337 IC
Figure imgf000152_0007
7,3 >50 2,8 >50
Figure imgf000152_0006
52339 IC
Figure imgf000152_0008
23,4 1,2 5,9
52341 IB
Figure imgf000152_0009
1,8 >50 3,3 >50
(Continuación)
Fórmula Estructura S1P1 AA S1P2 AA S1P3 AA S1P4 AA genérica CYM IC50 mM IC50 mM IC50 mM IC 50 m M 52346 IB
Figure imgf000153_0001
- 5 , 2 5,7 5,1
52357 IB
Figure imgf000153_0002
2,1 >50 2,8 12,9
52364 IB
Figure imgf000153_0003
17,5 >50 0,368 >50
52365 IB
Figure imgf000153_0004
>50 >50 0,214 14,3
52379 IB
Figure imgf000153_0005
>50 >50 2,9 >50
52386 IB
Figure imgf000153_0006
>50 43,7 5,7 21,6 (Continuación)
Fórmula Estructura S1P1 AA S1P2 AA S1P3 AA S1P4 AA genérica CYM IC50 ^M IC50 ^M IC50 ^M IC50 ^m 52387 IB
Figure imgf000154_0001
0,392 >50 0,229 >50
52388 IB
Figure imgf000154_0002
0,456 >50 0,104 5,2
52389 IB
Figure imgf000154_0003
>50 5,3 >50
52390 IB
Figure imgf000154_0004
>50 >50 1,1 >50
52391 IB
Figure imgf000154_0005
9,5 >50 0,278 30,5
52392 IB
Figure imgf000154_0006
0,564 >50 0,108 >50 (Continuación)
Fórmula Estructura S1P1 AA S1P2 AA S1P3 AA S1P4 AA genérica CYM IC50 mM IC50 mM IC50 mM IC50 mM 52393 IC
Figure imgf000155_0001
- >50 6,4 >50
52401 IB
Figure imgf000155_0002
>50 0,226 21,2
52402 IB
Figure imgf000155_0003
>50 >50 0,214 >50
52403 IB
Figure imgf000155_0004
10,1 >50 0,39 >50
52404 IB
Figure imgf000155_0005
>50 0,376 37,9
52405 IB
Figure imgf000155_0006
>50 2,0 >50 (Continuación)
Fórmula Estructura S1P1 AA S1P2 AA S1P3 AA S1P4 AA genérica IC50 ^M IC50 ^M IC50 ^M IC50 ^m CYM
52406 IB
Figure imgf000156_0001
>50 >50 0,406 >50
52407 IB
Figure imgf000156_0002
4,0 >50 0,219 >50
52408 IB
Figure imgf000156_0003
>50 0,898 >50
52409 IB
Figure imgf000156_0004
>50 0,381 >50
52412 IB
Figure imgf000156_0005
>50 3,7 24,2
52415 IC
Figure imgf000156_0006
>50 0,556 25,4 (Continuación)
Fórmula Estructura S1P1 AA S1P2 AA S1P3 AA S1P4 AA genérica CYM IC50 mM IC50 mM IC50 mm IC 50 m M 52416 IC
Figure imgf000157_0001
- >50 0,411 22 ,2
52419 IB
Figure imgf000157_0002
0,823 >50 0,053 34,6
52420 IB
Figure imgf000157_0003
0,426 >50 0,066 >50
52421 IB
Figure imgf000157_0004
2,7 >50 0,211 >50
52426 IB
Figure imgf000157_0005
>50 2,15 >50
52427 IB
Figure imgf000157_0006
>50 0,111 17,5 (Continuación)
Fórmula Estructura S1P1 AA S1P2 AA S1P3 AA S1P4 AA
genérica CYM IC50 mM IC50 mM IC50 mM IC50 mM
52428 IB
Figure imgf000158_0001
- >50 0,198 23,3
52429 IB
Figure imgf000158_0002
1,2 >50 0,076 38,5
52430 IB
Figure imgf000158_0003
0,112 >50 0,033 >50
Figure imgf000158_0004
(Continuación)
Figure imgf000159_0001
(Continuación)
Fórmula Estructura S1P1 AA S1P2 AA S1P3 AA S1P4 AA genérica CYM IC50 mM IC50 mM IC50 mM IC 50 mM 52449 IB
Figure imgf000160_0001
- >50 0,219 16,3
52450 IB
Figure imgf000160_0002
>50 0,184 19,2
52451 IB
Figure imgf000160_0003
8,7 0,475 >50
52453 IB
Figure imgf000160_0004
10,9 0,215 6,7
52454 IB
Figure imgf000160_0005
>50 0,24 >50
52455 IB
Figure imgf000160_0006
- >50 0,091 12,4 (Continuación)
Fórmula Estructura S1P1 AA S1P2 AA S1P3 AA S1P4 AA genérica CYM IC50 ^M IC50 ^M IC50 ^M IC50 ^m 52456 IB
Figure imgf000161_0001
- >50 0,201 38,4
52457 IB
Figure imgf000161_0002
>50 0,06 >50
52461 IC
Figure imgf000161_0003
>50 0,045 19,9
52462 IC
Figure imgf000161_0005
35 6,6 42,3
Figure imgf000161_0004
52463 IB
Figure imgf000161_0006
43,1 0,341 15,5
52465 IB
Figure imgf000161_0007
44,5 0,175 8,6
(Continuación)
Fórmula Estructura S 1P 1 AA S 1P2 AA S 1P3 AA S 1P4 AA genérica CYM IC50 mM IC50 mM IC50 mM IC50 mM
Figure imgf000162_0001
(Continuación)
F ó rm u la Estructura S 1P1 AA S 1P2 AA S 1P 3 A A S 1 P 4 A A g e n é ric a C Y M IC50 mM IC50 mm IC 50 m M IC 50 m m 52477 IB
Figure imgf000163_0001
>28 >50 3,2 >50
52478 IB 17,9 >50 1,1 >50 52479 IB
Figure imgf000163_0002
1,2 >50 0,31 >50 52480 IB
Figure imgf000163_0003
0,39 >50 0,147 >50 52481 IB
Figure imgf000163_0004
1,5 >50 0,425 >50 52482 IB
Figure imgf000163_0005
3,5 >50 0,319 >50 (Continuación)
Fórmula Estructura S 1P1 AA S 1P2 AA S 1P3 AA S 1P4 AA genérica CYM IC50 mM IC50 mM IC50 mm IC50 mM 52485 IC
Figure imgf000164_0001
3,5 >50 0,984 >50
52498 IB
Figure imgf000164_0002
34,3 0,166
52499 IB
Figure imgf000164_0003
40,5 0,429
52500 IB
Figure imgf000164_0004
0,959 0,095
52501 IB
Figure imgf000164_0005
22,2 0,839
52502 IB
Figure imgf000164_0006
1,4 0,109
(Continuación)
Fórmula Estructura S 1P1 AA S 1P2 AA S 1P3 AA S 1P4 AA genérica CYM IC50 mM IC50 mM IC50 mM IC50 mM 52503 IB
Figure imgf000165_0001
0,527 - 0,147
52515 IB
Figure imgf000165_0002
>50 - 0,685
52518 IC
Figure imgf000165_0003
9,8 - 1,5
52519 IB
Figure imgf000165_0004
>50 - 0,194
52532 IB
Figure imgf000165_0005
2,0 - 0,405
52534 IB
Figure imgf000165_0006
8,4 - 2,2
(Continuación)
Fórmula Estructura S 1P 1 AA S 1P2 AA S 1P3 AA S 1P4 AA S 1P5 AA genérica CYM IC50 mM IC50 mM IC50 mM IC50 mM IC50 mM
Figure imgf000166_0001
- -
Boc = t-butoxicarbonilo
Ph = fenilo
Rac = racemato; todos los compuestos mostrados incluyen todos los estereoisómeros a menos que se indique de cualquier otra manera. Isómero 1, isómero 2; indica estereoisómeros separados de una estructura, pero con la configuración absoluta no declarada._______________________________________ Esquemas sintéticos generales:
Figure imgf000167_0001
Reactivos y condiciones: i) I (1,2 equiv.), II (1 equiv.), Ti(OEt)4 , 70 °C, 30 min; ii) III (1 equiv.), IV (3 equiv.), -78 °C, 2 h; iii) HCl (2 equiv.), MeOH, ta, 30 min; iv) V i (1 equiv.), derivado de ácido carboxílico (1,2 equiv.), EDCI (1,2 equiv.), HOBt (1,2 equiv.), DIPEA (1,2 equiv.), C^C h, ta, 2 h.
Se calentó una mezcla de I, II y Ti(OEt)4 en un tubo sellado a 70 °C durante 30 min. La mezcla se disolvió en EtOAc y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El producto III se usó sin purificación adicional. A una solución de III en THF a -78 °C se le añadió lentamente bromuro de aril magnesio IV y la reacción se agitó durante 2 h. La mezcla se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio y el producto se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío, seguido de la purificación del producto V por cromatografía en columna (CC) mediante el uso de hexanos/EtOAc. A una solución de V en MeOH se le añadió una solución 4 M de HCl en dioxano y la reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente (ta). La mezcla se concentró a presión reducida y el producto VI se usó sin purificación adicional. Una solución de Vi, el ácido carboxílico apropiado, EDCI, HOBt y DIPEA en diclorometano se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el producto VII se purificó mediante HPLC.
Figure imgf000167_0002
Reactivos y condiciones: i) Vi (1 equiv.), VIII (1,1 equiv.) o X (1,1 equiv.), DIPEA (2 equiv.), EtOH, PM, 130 °C, 30 min.
Se calentó una mezcla del cloruro de arilo apropiado (VIII o X), VI y DIPEA en EtOH con irradiación de microondas a 130 °C durante 30 minutos para proporcionar los productos correspondientes (IX o XI) que se purificaron mediante HPLC.
Figure imgf000168_0001
Reactivos y condiciones: i) XII (1 equiv.), XIII (1 equiv.), HCO2H (cat.), EtOH, 60 °C, durante la noche; ii) XIV (1 equiv.), XV (1 equiv.), THF, 0 °C a ta, durante la noche
Se calentó a 60 °C una mezcla de XII, XIII y una cantidad catalítica de ácido fórmico en EtOH durante la noche. El crudo se concentró y se purificó por CC mediante el uso de hexanos/EtOAc. A una solución de XIV en THF a 0 °C se le añadió gota a gota una solución de XV en Et2O; la mezcla de reacción se agitó durante la noche a ta. La mezcla se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio y el producto se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El producto XVI se purificó por CC mediante el uso de hexanos/EtOAc o HPLC.
Figure imgf000168_0002
Reactivos y condiciones: i) XVII (1 equiv.), XVIII (1,2 equiv.), EDCI (1,2 equiv.), HOBt (1,2 equiv.), dioxano, PM, 110 °C, 30 min; ii) XIX (1 equiv.), TfA (20 equiv.), CH2Cl2, ta, 20 min; iii) derivado de ácido carboxílico (1,2 equiv.), Ed CI (1,2 equiv.), HOBt (1,2 equiv.), DIPEA (1,2 equiv.), CH2Ch, ta, 2 h.
En un vial de microondas, se trató una solución en agitación de XVII en dioxano con HOBt y EDCT a ta. La reacción se agitó durante 10 minutos seguido de la adición de XVIII. La reacción se agitó durante 30 minutos adicionales a ta, después se calentó a 110 °C con irradiación de microondas durante 30 minutos. A la reacción se le añadió salmuera y el producto se extrajo con EtOAc (3X). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El producto XIX se purificó por CC mediante el uso de hexanos/EtOAc. Se agitó una solución de XIX en diclorometano con TFA a ta durante 20 minutos. La mezcla se concentró a presión reducida y el producto se usó sin purificación adicional. Una solución de la sal de TFA, el ácido carboxílico apropiado, EDCI, HOBt y DIPEA en diclorometano se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el producto XX se purificó mediante HPLC.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Un compuesto de fórmula (I)
    Figure imgf000169_0001
    en donde
    Ar1 es un fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo (C1-C4), halo, haloalquilo (C1-C4), OH y alcoxi (C1-C4);
    Ar2 es fenilo o piridilo, en donde Ar2 está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C6)carbonilo (CH2)ü-2, haloalquilo (C1-C4), OH, monohidroxialquilo (C1-C4), NR2C(=O)(CH2)ü-2O(CH2)ü-2, NR2C(=O)(CH2)ü-2, (C1-C4)C(=O)N(R), heterociclilo (de 5 a 10 miembros), y heteroarilo (de 5 a 10 miembros); y
    Ar3 es piridilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), halo, haloalquilo (C1-C4), OH, alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C6)carbonilo (CH2)o-2, carboxi (CH2)o-2, monohidroxialquilo (C1-C4), NR2(CH2)ü-2 y cicloalquilo (C3-C10);
    R' es H;
    X es N(R) y L es C(O); y
    R es H o alquilo (C1-C4);
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad cardiopulmonar en un paciente que la padece.
    Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es un compuesto de fórmula (IB)
    Figure imgf000169_0002
    en donde Ar1 y Ar2 son fenilo.
    Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de la siguiente tabla:
    Figure imgf000170_0001
    Figure imgf000171_0001
    Figure imgf000172_0001
    Figure imgf000173_0001
    Figure imgf000174_0001
    Figure imgf000175_0001
    Figure imgf000176_0001
    Figure imgf000177_0001
    (Continuación)
    Figure imgf000178_0001
    Figure imgf000179_0001
    (Continuación)
    Figure imgf000180_0001
    (Continuación)
    Figure imgf000181_0001
    Figure imgf000182_0001
    (Continuación)
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    Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde la enfermedad:
    - es asma o una enfermedad pulmonar obstructiva crónica; o
    - comprende sepsis; o
    - es aterosclerosis coronaria; o
    - comprende un síndrome clínico caracterizado por broncoconstricción, fibrosis pulmonar, constricción de la arteria coronaria, amplificación de citocinas por células dendríticas o la generación de coagulopatía intravascular diseminada; o
    - comprende inflamación por infección de influenza; o
    - es una enfermedad cardiovascular, hipertensión (lo que incluye hipertensión maligna), angina, infarto del miocardio, arritmias cardíacas, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad cardíaca coronaria, aterosclerosis, angina de pecho, disritmias, miocardiopatía (lo que incluye miocardiopatía hipertrófica), insuficiencia cardíaca, paro cardíaco, bronquitis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, espasmo laríngeo, enfisema, pleuresía, fibrosis pulmonar, neumonía, embolia pulmonar, hipertensión pulmonar, mesotelioma, anomalías en la conducción ventricular, bloqueo cardíaco completo, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, síndrome séptico, fibrosis pulmonar idiopática o esclerosis sistémica.
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