KR102307037B1 - 심폐 장애들의 치료를 위한 스핑고신-1-포스페이트 수용체 조절제들 - Google Patents

심폐 장애들의 치료를 위한 스핑고신-1-포스페이트 수용체 조절제들 Download PDF

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Abstract

본 발명은 고혈압 (악성 고혈압을 포함), 후두염, 심근 경색증, 심장 부정맥, 울혈성 심부전증, 관상동맥 심장 질환, 죽상동맥 경화증, 협심증, 부정맥, 심근병증 (비대성 심근병증을 포함), 심부전, 심장마비, 기관지염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 낭성 섬유증, 크루프, 폐기종, 흉막염, 폐 섬유증, 폐렴, 폐 색전증, 폐 고혈압, 중피종, 심실 전도 이상, 완전 심 블록, 성인 호흡 곤란 증후군, 패혈증 증후군, 특발성 폐 섬유증, 피부경화증, 전신성 경화증, 후복막 섬유증, 켈로이드 형성의 방지, 또는 경변증과 같은, 심폐 질환들의 치료를 위해 스핑고신-1-포스페이트 수용체 조절제들로서 효과적인 화합물들을 제공한다.

Description

심폐 장애들의 치료를 위한 스핑고신-1-포스페이트 수용체 조절제들{SPHINGOSINE-1-PHOSPHATE RECEPTOR MODULATORS FOR TREATMENT OF CARDIOPULMONARY DISORDERS}
스핑고신-1-포스페이트 수용체들 (S1PRs: sphingosine-1-phosphate receptors) 의 아형 (subtype) 3 형의 길항작용은 천식, 만성 폐쇄성 폐질환들에 대한 치료적 효용뿐만 아니라, 수용체 발현 및 유전자 결실의 약리학적 길항작용 효과들에 기초한 추가적인 치료적 효용을 갖는 것으로 제안된다. 스핑고신-1-포스페이트 (S1P) 에 대한 5 개의 높은 친화성 G-프로틴 (protein) 결합된 수용체들이 확인되었고 (1) S1PR1의 결정구조가 해석되었다 (2). 이러한 수용체들의 클러스터 (cluster) 는, 비-선택적 S1PR 작용제 (agonist) 핑골리모드 (fingolimod) 가 림프구 기능을 변화시킴으로써 재발-완화 (relapsing-remitting) 다발성 경화증의 치료를 위한 효과적인 경구 요법이기 때문에, 중요하다. 공간 분포, 결합 (coupling) 및 기능이 다른 다양한 S1P 수용체 아형들은 단독으로 또는 조합으로, 동맥의 중막의 배아 형성, 혈압 조절 및 심장기능에서 복잡한 역할들을 수행할 수 있다. 인간에게서 FTY720 (핑골리모드) 는 상당한 동성 서맥 (sinus bradycardia), 심블록 (heart block) 및 QTc 간격의 연장과 관련이 있다 (3, 4). 동성 서맥의 아트로핀 전환 (Atropine reversal) (5) 및, 인간에서의 SIPR1-선택적 작용제 (6) 뿐만 아니라 설치류에서의 SIPR1-선택적 작용제 (7) 를 사용한 동성 서맥의 논증은 동방-결절 (SA: sino-atrial) 효과들이 있음을 시사했고 심실 전도의 변화들로 인한, 이러한 이벤트들은 명확하게 규제된다. S1PR3가 결핍된 마우스들은, 폐 및 심장 섬유증 (8-10), 심장 부정맥 (11) 을 포함하는 S1PR3 작용제들에 의해 생성된 다양한 약리학적 효과들에 대한 내성이 있을 뿐만 아니라 사이토카인 폭풍 (cytokine storm) 및 패혈증 증후군과 같은 복잡한 병리학에 내성이 있다.
패혈증 증후군은 감염의 결과이고, 통제되지 않은 전신성 염증 상태를 특징으로 하며, 미국에서 연간 약 200,000 명의 사람들이 사망한다 (12, 13). 글로벌 추정치들 (global estimates) 에 따르면, 패혈증의 발병률은 100,000 명당 140 건 내지 240 건들의 범위로 추정되며, 치사율은 30 ％로 높다. 순환 허탈 (circulatory collapse) 및 종말-기관 기능부전들 (end-organ failures) 과 관련이 있을 경우, 치사율은 50 ％ 내지 80 ％의 범위로 유지된다 (14, 15). 1979-2000 역학 패혈증 연구는 미국에서 연간 170억의 패혈증 치료 비용을 추정하였고 (16), 오늘날 건강관리 비용의 증가로 인해, 이 값은 보다 높아질 것이다. 패혈증에 대한 조기 개입 및 현대적 지원 치료 사례들은 전반적인 패혈증 생존률이 37 ％ 내지 30 ％로 약간 증가하였지만 (17-21), 이러한 건강관리 부담에 맞서도록 새로운 치료적 전략들의 개발을 요구하는, 명백히 여전히 충족되지 않은 의학적 필요들이 있다.
병원체 부담을 변경하기 위한 조치들, 및 집중적인 지원 치료에도 불구하고, 패혈증 증후군은, 친-염증성 사이토카인들 (pro-inflammatory cytokines) 과 숙주 보호에 필수적인 염증 요소들 사이의 불균형이 반영된, 높은 질환률, 사망률 및 상당한 비용 부담을 갖고 있다 (22). 전신성 염증을 조절하는 주요 요소들에 대한 특징을 정의하는 최근 연구는, 동물 모델들에서 유전적으로 검증된 치료적 개입을 위한, 새로운 화학적으로 다루기 쉬운 표적들을 정의했다. 우리의 최근 연구는, 숙주 반응들 및 사이토카인 폭풍을 파기하지 않는 둔화 (blunting) 가, 항 바이러스 면역 반응들의 절제 동안에 면역 병리학에 대한 중요한 보호를 제공한다는 것을 입증하였다 (23- 25). 박테리아 감염들에서 우리는, 수용체의 유전적 결실 (26), 뿐만 아니라 조기 선택적, 중성 길항제들 (antagonists) 의 사용에 의해 수지상 세포들 (DC: dendritic cells) 상에 S1PR3를 통한 S1P 신호 전달이, 전신성 염증 및 패혈증의 염격한 모델, 즉, LPS-유도된 염증 및 맹장 결찰 천자 (CLP: cecal ligation puncture) 모델들에서의 치사율을 악화시킨다는 것을 입증하였다.
패혈증 증후군은, 항균 요법들 및 집중 지원 치료를 넘어서는, 효과적인 치료 옵션들이 존재하지 않기에, 상당한 충족되지 않은 의학적 필요가 있다. 이러한 의학적 과제 뒤에는, 종말-기관 기능부전의 마지막 공통 경로들에서 합쳐지는, 복합적인, 복잡한 병리학적 종말점들이 놓여있고, 환자 아집단들 (subsets) 의 잠재적 식별들은 진행중인 연구이다. 그렇더라도, 공유된 임계 경로에 대한 새로운 기계론적 통찰력과 결합된, 충족되지 않은 의학적 필요의 중요성은, 메카니즘-기반 개입들에 대한 새로운 기회를 제공한다. 심각한 패혈증의 특징적인 병리학적 증상들은 심한 염증, 조절장애 (dysregulate) 응고, 조직 미세혈관 부종, 심혈관 허탈, 신장 기능장애 및 궁극적으로 사망을 포함한다. 추가적 장-기간 결과는 폐의 섬유증이다. 이러한 증상들은 주로 병원체의 침입에 반응하는 숙주의 면역 시스템의 고-활성화가 원인이다 (27, 28). 숙주의 면역 과다 활성화의 시작 및 진행을 조절하는 요인(들)을 이해하는 것은 패혈증에 대한 새로운 효과적인 요법들의 설계와 관련이 있다. 다양한 증거들은, 생리학 및 질환에서 면역 세포 수송 및 심혈관 기능을 조절하는 데 있어서 S1PR들의 중요한 역할들을 지지한다 (29, 30). S1P는, 세라마이드 (ceramide) 경로에서 유래한 순환성 생리활성 리소포스포리피드 (lysophospholipid) 이고 (도 1), S1PR1 -5로 지칭되는, 5 개의 밀접하게 연관된 G-프로틴 결합된 수용체들에 바인딩하여 (bind) 활성화시킨다. 흥미롭게도, 다발성 경화증 (MS), 관상 죽상 동맥 경화증 및 루푸스 (lupus) 와 같은, 활성 염증성 성분을 갖는, 인간 질환들은 혈장 또는 국소 S1P의 레벨을 상승시킨다 (31- 34). 패혈증의 경우, 심지어 질환 대상자들에서 주요 S1P 케리어 (carrier) 리포프로틴 (lipoprotein), 아포프로틴 M (apoprotein M) 의 혈장 상승이 존재하고, 현재 나쁜 예후 (poor prognosis) 에 대한 위험 요인이 존재한다 (35, 36). 따라서, S1P 신호 전달 톤 (tone) 이 패혈증에서 결과적으로 변형될 확률이 크다. 패혈증의 내피 성분의 의도된 표적인, 자이그리스 (Xigris) 의 중단 때문에 (37), 면역억제 (immunosuppressive) 코르티코스테로이드 (corticosteroidal) 요법이 패혈증에서 발생하는 부신기능부전으로 인한 논란이 있을 수 있기 때문에 (38, 39), 패혈증과 맞설 수 있는 무기가 제한된다. DC들, 혈관 평활근, 관상 동맥 평활근 및 기관지 평활근에 대한, 전신성 선택적 소 분자 길항제, S1PR3의 억제는, 기관지 수축, 폐 섬유증, 관상 동맥 협착, 수지상 세포들에 의한 사이토카인 증폭을 특징으로 하는 다중 임상 증후군들에서 치료 결과의 개선뿐만 아니라, S1PR3 신호 전달이 친염증 신호, 섬유증 및 나쁜 패혈증 결과에 기여한다는 것을 제시하는 데이터에 기초한, 파종성 혈관내 응고증의 발생에 기여할 수 있다.
이전 발견들은 (S1PR3 넉아웃들 (knockouts) 로부터 이르게 되는) S1PR3 결핍 DC들이, 90 ％치사량 (LD90) 의 LPS가 투여된 마우스들 또는 다균성 패혈증의 맹장 결찰 천자 (CLP) 모델 마우스들의 생존율을 현저하게 향상시킨 것으로 나타낸다 (26). 가장 중요하게, 이 연구는 혈액에서 B-림프구들 및 T-림프구들을 격리하고 (40), 국소성 염증의 동물 모델들에서 염증을 완화시키는데 유용한 (41), 선택적 S1P1 작용제인, AUY954로 치료하는 것을 지적하였고, 같은 연구에서 어떠한 보호도 추론하지 않았다. 유사한 전달 방법들을 사용하는 또 다른 보고서는 DC들에서의 S1PR3 결핍이 신 허혈/재관류 연구들에서 친염증성 매개체들을 현저하게 둔화시키고 마우스들에서 신장 면역 병리학을 낮추는 것만을 제시하였다 (42). 흥미롭게도, 저자들은 신 허혈/재관류에서의 S1PR3 결핍의 이점의 하류 매개체로서의 IL-4 신호 전달을 추가로 암시한다. 더 나아가, 골수 유래 DC들 (BMDC: bone marrow derived DCs) 에서 S1PR3의 siRNA 넉다운 (knockdown) 은 트렌스웰 (transwell) DC 이동 (migration), 및 장간막 림프절로의 이동을 크게 감소시켰고 (43), S1PR3가 DC 이동에 직접적으로 관련되어 있음을 시사한다. 전반적으로, 사용 가능한 증거는, 전신성 S1PR3 길항제와 함께 제안된, S1PR3 DC 신호전달을 하향-조절하는 것이, 패혈증 증후군에서 새로운 치료적 기회를 개시할 수도 있음을 강하게 시사한다. 이러한 데이터는 S1PR3 길항제가 패혈증 치료의 조기 관리 동안 가치가 있을 수도 있음을 강하게 시사하며, 생존 향상을 위한 잠재성을 갖는 치료적 범위 (therapeutic window) 로서 특징지어진다 (44, 45).
다양한 실시예들에서, 본 발명은 화학식 (Ⅰ) 의 화합물로서,
Figure 112017041953992-pct00001
Ar1, Ar2, 및 Ar3 각각은 독립적으로 선택된 (C6-C10)아릴 고리 (aryl ring) 시스템 또는 5-원자 (membered) 내지 10-원자 헤테로아릴 (heteroaryl) 고리 시스템이고, Ar1, Ar2, 또는 Ar3의 모든 (any) 아릴 또는 헤테로아릴 고리 시스템은 선택적으로 사이클로알킬 (cycloalkyl) 또는 헤테로사이클릴 (heterocyclyl) 고리와 축합되고; Ar1, Ar2, 또는 Ar3의 모든 아릴 또는 헤테로아릴 각각은 선택적으로 독립적으로, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐 (alkenyl), 할로 (halo), 할로(C1-C4)알킬, OH, 모노하이드록시(C1-C4)알킬, 디하이드록시(C2-C4)알킬, 모노하이드록시(C1-C4)알콕시 (alkoxy), 디하이드록시(C2-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시, (C2-C6)아실 (acyl), (C1-C6)알콕시카르보닐(CH2)0 -2, 카르복실릭(CH2)0 -2, 옥소 (oxo), 시아노 (cyano), NR2(CH2)0-2, NR2C(=O)(CH2)0 -2, NR2C(=O)(CH2)0 - 2O(CH2)0 -2, (C1-C4)C(=O)N(R), (C1-C4)OC(=O)N(R), C=NOR, (C3-C10)사이클로알킬, (5-원자 내지 10-원자) 헤테로사이클릴, (C6-C10)아릴, 및 (5-원자 내지 10-원자) 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환기들로 단일-치환 또는 3 개 이하의 다중-치환되고; Ar1, Ar2, 또는 Ar3의 모든 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 치환기는 그 자체가 선택적으로, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, 할로, 할로(C1-C4)알킬, OH, 모노하이드록시(C1-C4)알킬, 디하이드록시(C2-C4)알킬, 모노하이드록시(C1-C4)알콕시, 디하이드록시(C2-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시, (C2-C6)아실, (C1-C6)알콕시카르보닐(CH2)0-2, 카르복실릭(CH2)0 -2, 옥소, 시아노, NR2(CH2)0-2, NR2C(=O)(CH2)0 -2, NR2C(=O)(CH2)0-2O(CH2)0-2, (C1-C4)C(=O)N(R), (C1-C4)OC(=O)N(R), 및 C=NOR으로 구성된 그룹으로부터 선택된 3 개 이하의 이차 치환기들로 치환되고;
R 각각은 독립적으로 H, (C1-C4)알킬, 하이드록시(C2-C4)알킬, 시아노, 또는 ((C1-C4)알킬-O)1-2(C1-C4)알킬, 또는 2 개의 R 기들이 모두 결합된 원자와 함께 고리를 형성할 수 있고;
R' 각각은 독립적으로 H, (C1-C4)알킬, 하이드록시(C2-C4)알킬, (CH2)0-2C(=O)O(C1-C4)알킬, 또는 (C3-C6)사이클로알킬이고;
X는 본딩 (bond), (CH2)1-2, (CH2)0- 2N(R)(CH2)0 -2, (CH2)0- 2O(CH2)0 -2, (CH2)0-2N(R)C(=O)(CH2)0-2, (CH2)0- 2C(=O)N(R)(CH2)0 -2, (CH2)0- 2N(R)C(=O)O(CH2)0 -2, 또는 (CH2)0-2OC(=O)N(R)(CH2)0-2 이고;
L은 본딩, NR, C(=O), SO2, C(=NR), C(=O)CR2, C(=O)CH(N(R)C(=O)(C1-C4) 알킬, C(=O)CH(N(R)C(=O)O(C1-C4) 알킬, C(=O)CH(NR2), C(=O)CR(할로)이고, 또는
Figure 112017041953992-pct00002
, 또는
Figure 112017041953992-pct00003
이고, 물결 라인들은 본딩 지점들, 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염을 나타내는, 화학식 (Ⅰ) 의 화합물을 제공한다.
예를 들어, 상기 화합물은,
Figure 112017041953992-pct00004
Ar1, Ar2, 및 Ar3 각각은 독립적으로 선택된 아릴이고; X, L, R 및 R'는 본 명세서에서 규정된 바와 같은, 화학식 (ⅠA) 의 화합물일 수 있다.
예를 들어, 상기 화합물은,
Figure 112017041953992-pct00005
Ar1 및 Ar2은 독립적으로 선택된 아릴이고 Ar3은 헤테로아릴이고; X, L, R 및 R'는 본 명세서에서 규정된 바와 같은, 화학식 (ⅠB) 의 화합물일 수 있다.
예를 들어, 상기 화합물은,
Figure 112017041953992-pct00006
Ar1 은 아릴이고, Ar2 및 Ar3은 독립적으로 선택된 헤테로아릴이고; X, L, R 및 R'는 본 명세서에서 규정된 바와 같은, 화학식 (ⅠC) 의 화합물일 수 있다.
예를 들어, 상기 화합물은,
Figure 112017041953992-pct00007
Ar1 및 Ar3은 독립적으로 선택된 아릴이고, Ar2는 헤테로아릴이고; X, L, R 및 R'는 본 명세서에서 규정된 바와 같은, 화학식 (ⅠD) 의 화합물일 수 있다.
예를 들어, 상기 화합물은,
Figure 112017041953992-pct00008
Ar1 및 Ar3은 독립적으로 선택된 헤테로아릴이고, Ar2는 아릴이고; X, L, R 및 R'는 본 명세서에서 규정된 바와 같은, 화학식 (ⅠE) 의 화합물일 수 있다.
다양한 실시예들에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 제공한다.
다양한 실시예들에서, 본 발명은 추가로, 본 발명의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 심폐 질환으로 고통 받는 환자의 심폐 질환의 치료 방법을 제공한다. 예를 들어, 상기 질환은 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환일 수 있고; 또는, 상기 질환은 패혈증을 포함할 수 있고; 또는, 상기 질환이 관상 죽상동맥 경화증인, 질환이다. 다양한 실시예들에서, 본 발명은, 기관지 수축, 폐 섬유증, 관상 동맥 협착, 수지상 세포들에 의한 사이토카인 증폭, 또는 파종성 혈관내 응고증의 발생을 특징으로 하는 임상 증후군을 포함하는 질환에 대한 치료방법을 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 질환에 대한 치료 방법으로서, 상기 질환은 인플루엔자 감염에 의한 염증을 포함하고, 또는 상기 질환은 심혈관 질환, 고혈압 (악성 고혈압을 포함), 후두염, 심근 경색증, 심장 부정맥, 울혈성 심부전증, 관상동맥 심장 질환, 죽상동맥 경화증, 협심증, 부정맥, 심근병증 (비대성 심근병증을 포함), 심부전, 심장마비, 기관지염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 낭성 섬유증, 크루프 (croup), 폐기종, 흉막염, 폐 섬유증, 폐렴, 폐 색전증, 폐 고혈압, 중피종, 심실 전도 이상, 완전 심 블록 (complete heart block), 성인 호흡 곤란 증후군, 패혈증 증후군, 특발성 폐 섬유증, 피부경화증, 전신성 경화증, 후복막 섬유증, 켈로이드 (keloid) 형성의 방지, 또는 경변증인, 상기 질환으로 고통 받는 환자에 대한 상기 질환의 치료 방법을 제공한다.
이에 따라, 본 발명은, 다양한 실시예들에서, 임의의 상기-열거된 의학적 상태들의 치료를 위한, 약학적 조성물과 같은, 본 발명의 화합물의 용법을 포함하는, 의학적 용법을 제공한다.
정의들
명세서 및 첨부된 청구항들에 사용된 바와 같이, 단수 형태들 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수형 대상들을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "약 (about)"은, 수치 또는 범위를 언급할 때, 예를 들어, 규정된 값 또는 범위의 규정된 한계의 10 ％ 내, 또는 5 ％ 내에서, 그 값 또는 범위에서 변동 정도를 허락한다.
용어 "질환 (disease)" 또는 "장애 (disorder)" 또는 "나쁜 상태 (malcondition)"는 상호교환적으로 사용되고, 예를 들어, 본 발명의 합성 리간드의 유효량 또는 농도를 사용하여, 스핑고신-1-포스페이트 수용체에 작용함으로써 치료적으로 유익한 효과를 달성할 수 있도록, 질환 또는 나쁜 상태 또는 그의 증상들에 수반되는 생화학적 매카니즘들에서, 스핑고신-1-포스페이트 수용체가 역할을 하는 질환들 또는 상태들을 지칭하는데 사용된다. 스핑고신-1-포스페이트 수용체에 대한 "작용 (acting on)", 또는 스핑고신-1-포스페이트 수용체를 "조절 (modulating)" 하는 것은, 스핑고신-1-포스페이트 수용체에 바인딩하는 것 그리고/또는 스핑고신-1-포스페이트 수용체의 생리활성을 억제하는 것 그리고/또는 인 비보 (in vivo) 스핑고신-1-포스페이트-수용체의 생리활성을 알로스테릭적으로 (allosterically) 조절하는 것을 포함할 수 있다.
장애로부터 고통 받는 개인에 대한 요법을 기술하는데 사용될 때 "유효량 (effective amount)"이란 표현은, 스핑고신-1-포스페이트 수용체가 장애에 수반되는 개인의 조직들에서 스핑고신-1-포스페이트 수용체를 억제하거나 그렇지 않으면 스핑고신-1-포스페이트 수용체에 작용하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양 또는 농도를 지칭하고, 이러한 억제 또는 다른 작용은 유익한 치료적 효과를 생산하기에 충분한 정도까지 발생한다.
본 명세서의 의미 내에서 "치료하는 (treating)" 또는 "치료 (treatment)"는 장애 또는 질환과 관련된 증상들의 완화, 또는 추가 진행 또는 이러한 증상들의 악화의 억제, 또는 질환 또는 장애의 예방 (prophylaxis) 또는 방지 (prevention), 또는 질환 또는 장애의 치유하는 것을 지칭한다. 유사하게, 본 명세서에서 사용된, 본 발명의 화합물의 "유효량" 또는 "치료적으로 유효량"은, 장애 또는 상태와 관련된 증상들을 전체 또는 부분적으로 완화하는, 또는 이러한 증상들의 추가 진행 또는 악화를 중단하거나 지연시키는, 또는 방지하거나, 또는 장애 또는 상태에 대한 예방을 제공하는, 화합물의 양을 지칭한다. 특히, "치료적으로 유효량"은 요망되는 치료적 결과를 달성하도록, 필요한 투여량들 (dosages) 및 기간들 동안 효과적인 양을 지칭한다. 치료적으로 유효량은 또한, 본 발명의 화합물들의 임의의 독성 또는 유해한 효과들이 치료적으로 유익한 효과들보다 큰 것이다.
다양한 실시예들의 기술들이 용어 "포함하는 (comprising)"을 사용하면, 당업자는 몇몇 특정한 예들에서, 실시예가 "본질적으로 구성된 (consisting essentially of)" 또는 "구성된 (consisting of)"의 용어를 사용하여 대안적으로 기술될 수 있다는 것을 이해할 것이라는 것이 더 이해되어야 한다.
"화학적으로 실현 가능한 (chemically feasible)"이란 일반적으로 이해되는 유기 구조의 규칙들을 위반하지 않는 본딩 배열 또는 화합물로 의미된다; 예를 들어, 특정 상황들에 포함될 청구범위의 정의 내의 구조, 예를 들어, 자연에서 존재하지 않는 5 가 (pentavalent) 의 탄소 원자는, 청구범위 내에 있지 않은 것으로 이해될 것이다. 본 명세서에 개시된 구조들은, 모든 이들의 실시예들에서, 오직 "화학적으로 실현 가능한" 구조들을 포함하도록 유도되고, 화학적으로 실현 가능하지 않은 임의의 열거된 구조들, 예를 들어, 가변 원자들 또는 기들로 도시된 구조는 본 명세서에서 개시되거나 청구되도록 의도되지 않는다.
치환기가 특정된 아이덴티티 (identity) 의 원자 또는 원자들, 또는 "본딩 (a bond)"로 특정될 때, 배열은 치환기가 특정된 치환기와 바로 옆에 인접한 기들이 화학적으로 실현 가능한 본딩 배열로 서로 직접 연결되는 "본딩"일 때로 지칭된다.
특정 입체화학 (stereochemistry) 또는 이성질체의 (isomeric) 형태가 구체적으로 나타나지 않는 한, 모든 단일 거울상이성질체 (enantiomer), 부분입체이성질체 (diastereomeric) 및 라세믹 (racemic) 형태들의 구조가 의도된다. 몇몇의 사례에서, 각각의 입체이성질체 (stereoisomer) 가 구체적으로 청구된 화합물들 중에 기재되어 있지만, 입체화학적 지정 (designation) 은 대안적인 이성질체의 형태들이 덜 바람직하고, 요망되지 않거나, 또는 청구되지 않는다는 것을 의미하지 않는다. 본 발명에서 사용되는 화합물들은, 상기 서술들에서 명백한 바와 같이 임의의 농축도로, 임의의 또는 모든 비대칭 원자에서 농축되거나 분해된 광학 이성질체들을 포함할 수 있다. 각각의 광학 이성질체들뿐만 아니라, 라세믹 및 부분입체이성질체 혼합물들은 모두 이들의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 파트너들 (partners) 이 실질적으로 없도록 분리되거나 합성될 수 있고, 이들은 모두 본 발명의 범위 내에 있다.
본 명세서에서 사용된, 용어들 "안정한 (stable) 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 분리하여 생존하기에 충분하게 견고하고, 효능있는 치료적 제제로 제형화된 화합물을 나타내는 것으로 여겨진다. 안정한 화합물들만이 본 명세서에서 고려된다.
기가 언급될 때, 상기 기는 2 이상의 분자 구조, 예를 들어, 카르복사마이드 (carboxamide) 기 C(=O)NR를 야기하는 구조 내에서 2 이상의 배향으로 존재할 수 있고, 그 문맥이 분자 구조 내 기의 배향을 명확하게 제한하지 않는 한, 상기 기는, 임의의 가능한 배향, 예를 들어, X-C(=O)N(R)-Y 또는 X-N(R)C(=O)-Y로 존재할 수 있는 것으로 이해된다.
치환된 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 기들과 같은 치환된 고리 기들은, 또한 수소 원자에 대한 본딩이 탄소 원자에 대한 본딩, 또는 상기 규정된 바와 같은 치환기들로 치환된, 고리들 및 축합된 고리 시스템들을 포함한다. 그러므로, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 기들은 또한 알킬, 알케닐, 및 알키닐 기들, 또는 상기 나열된 치환기들 또는 당업자에게 공지된 다른 치환기들로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 용어로서 사용된 "고리 시스템들 (ring systems)"은 한 개, 2 개, 세 개 이상의 고리들을 포함하는 모이어티 (moiety) 로 의미되고, 이는 비-고리 기들 또는 다른 고리 시스템들로 치환될 수 있고, 양자는 전체적으로 포화, 부분적으로 불포화, 전체적으로 불포화될 수 있고, 또는 방향족일 수 있고, 고리 시스템이 2 이상의 고리를 포함할 때, 상기 고리들은 축합되고, 브리징 (bridging), 또는 스피로사이클릭 (spirocyclic) 할 수 있다.
고리 시스템들은 상기 기술된 바와 같은 치환기로, 단일-치환 또는 독립적으로 다중-치환될 수 있다. "스피로사이클릭"은 구조의 분류로서, 2 개의 고리들이 당업계에 잘 공지된, 단일 사면체 (tetrahedral) 탄소 원자에서 축합된, 구조의 분류를 의미한다.
하나 이상의 치환기들을 포함하는, 본 명세서에서 기술된 임의의 기들에 관해서, 물론, 이러한 기들은 입체적으로 비실현적인 (sterically impractical) 그리고/또는 합성적으로 비-실현가능한 임의의 치환 또는 치환 패턴들을 포함하지 않는 것으로 이해된다. 게다가, 개시된 주제의 화합물들은, 이들 화합물들의 치환으로부터 발생하는 모든 입체화학적 이성질체들을 포함한다.
예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 등의 기 내에 탄소 원자들의 수가 범위로서 특정될 때, 탄소 원자들의 수를 나타내는 개별 진정수 각각이 의도된다. 예를 들어, (C1-C4)알킬 기의 기재는 알킬기가, 메틸 (methyl), 에틸 (ethyl), 프로필 (propyl), 아이소프로필 (isopropyl), 세크-부틸 (sec-butyl), 아이소부틸 (isobutyl), 또는 터트-부틸 (tert-butyl) 의 임의의 것일 수 있음을 나타낸다. 탄소 원자들의 수의 사양 (specification) 은 정수가 되어야 하는 것으로 이해된다.
고리 내의 원자들의 수, 예를 들어, 3-원자 내지 9-원자 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리가 특정될 때, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리는 임의의 3 개, 4 개, 5 개, 6 개, 7 개, 8 개, 또는 9 개의 원자들을 포함할 수 있다. 사이클로알킬 고리는 카르복실릭 (carbocyclic) 이다; 헤테로사이클릴 고리는 둘 이상의 본딩들을 형성할 수 있는, 탄소 이외에 임의의 원소의 원자들, 예를 들어 질소, 산소, 황, 등을 포함할 수 있다. 고리에서 원자들의 수는 반드시 정수가 되어야 하는 것으로 이해된다.
알킬 기들은 1 개 내지 약 20 개의 탄소 원자들, 전형적으로 1 개 내지 12 개의 탄소들 또는, 일부 실시예들에서, 1 개 내지 8 개의 탄소 원자들을 갖는, 직쇄 (straight chain) 및 분지 탄소-계 (branched carbon-based) 기들을 포함한다. 직쇄 알킬 기들의 예들은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸 (pentyl), n-헥실 (hexyl), n-헵틸 (heptyl), 및 n-옥틸 (octyl) 기들과 같은, 1 개 내지 8 개의 탄소 원자들을 갖는 기들을 포함한다. 분지된 알킬기들의 예들은, 아이소프로필, 아이소-부틸, 세크-부틸, t-부틸, 네오펜틸 (neopentyl), 아이소펜틸, 및 2,2-디메틸프로필 (dimethylpropyl) 기들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에서 사용된, 용어 "알킬"은 n-알킬, 아이소알킬 및 안테아이소알킬 (anteisoalkyl) 기들뿐만 아니라 알킬의 다른 분지쇄 (branched chain) 형태를 아우른다. 대표적인 치환된 알킬 기들은 상기 나열된 임의의 치환기들, 예를 들어, 아미노, 하이드록시, 시아노, 카르복실릭, 나이트로, 티오 (thio), 알콕시 및 할로겐 (halogen) 기들로 2 번 이상 치환될 수 있다. 모범적인 알킬 기들은, 본 명세서에서 각각 C1-6알킬, C1- 4알킬, C1- 3알킬로 지칭되는, 1 개 내지 6 개, 1 개 내지 4 개, 또는 1 개 내지 3 개의 탄소 원자들의 직쇄 탄화수소들 또는 분지 탄화수소들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 모범적인 알킬 기들은, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-2-부틸, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 아이소부틸, t-부틸, 펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
사이클로알킬 기들은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸 기들을 포함하는, 하나 이상의 카르보사이클릭 고리를 포함하는 기들이지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시예들에서, 사이클로알킬 기는 3 개 내지 약 8 개 내지 12 개의 고리원자들을 가질 수 있고, 반면에 다른 실시예들에서 고리 탄소 원자들의 수는 3 내지 4, 5, 6, 또는 7의 범위이다. 사이클로알킬 기들은 추가로 노르보닐 (norbornyl), 아다만틸 (adamantyl), 보르닐 (bornyl), 캄페닐 (camphenyl), 아이소캄페닐 (isocamphenyl), 및 카레닐 (carenyl) 기들과 같은 폴리사이클릭 (polycyclic) 사이클로알킬 기들을 포함하지만, 이에 제한되지 않고, 데카리닐 (decalinyl) 과 같은 축합된 고리들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 사이클로알킬 기들은 또한 상기 규정된 바와 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹들로 치환된 고리들을 포함한다.
알케닐 기들은 2 개의 탄소 원자들 사이에 존재하는 적어도 하나의 이중 본딩을 제외하고, 상기 규정된 바와 같은 직쇄 및 분지쇄 및 사이클릭 알킬 기들을 포함한다. 따라서, 알케닐 기들은 2 개 내지 약 20 개의 탄소 원자들, 및 전형적으로 2 개 내지 12 개의 탄소들 또는, 일부 실시예들에서, 2 개 내지 8 개의 탄소 원자들을 갖는다. 예들은 그중에서도 비닐 (vinyl), -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, 사이클로헥세닐 (cyclohexenyl), 사이클로펜테닐 (cyclopentenyl), 사이클로헥사디에닐 (cyclohexadienyl), 부타디에닐 (butadienyl), 펜타디에닐 (pentadienyl), 및 헥사디에닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 모범적인 알케닐 기들은 본 명세서에서 각각 C2- 6알케닐, C3- 4알케닐로 지칭되는, 2 개 내지 6 개 또는 3 개 내지 4 개의 탄소 원자들의 직쇄기 또는 분지쇄기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 모범적인 알케닐 기들은 비닐, 알릴 (allyl), 부테닐, 펜테닐, 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
아릴 기들은 고리에 헤테로원자들 (heteroatoms) 을 포함하지 않는 사이클릭 방향족 탄화수소들이다. 당업계에 잘 공지된바와 같이, 방향족 화합물은 n이 정수인 4n+2π 전자들을 포함하는 다중-불포화 사이클릭 시스템이다. 따라서, 아릴 기들은 페닐, 아주레닐 (azulenyl), 헵타레닐 (heptalenyl), 비페닐 (biphenyl), 인다세닐 (indacenyl), 플루오레닐 (fluorenyl), 페난트레닐 (phenanthrenyl), 트리페닐레닐 (triphenylenyl), 피레닐 (pyrenyl), 나프타세닐 (naphthacenyl), 크리세닐 (chrysenyl), 비페닐레닐 (biphenylenyl), 안트라세닐 (anthracenyl), 및 나프틸 기들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시예들에서, 아릴 기들은, 기들의 고리 부분들에 약 6 개 내지 약 14 개의 탄소들을 포함한다. 아릴 기들은 상기 규정된 바와 같이, 비치환되거나 치환될 수 있다. 대표적인 치환된 아릴 기들은, 상기 나열된 것과 같은 탄소 기들 또는 비-탄소 기들로 치환될 수 있는, 단일-치환되거나 2-치환된 페닐, 3-치환된 페닐, 4-치환된 페닐, 5-치환된 페닐, 또는 6-치환된 페닐 또는 2-치환된 나프틸 내지 8-치환된 나프틸 기들과 같이, 2 번 이상 치환될 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
또한 아릴알킬으로 일컫는, 아르알킬 (aralkyl) 기들은, 알킬 기의 수소 본딩 또는 탄소 본딩이 상기 규정된 바와 같은 아릴 기에 대한 본딩으로 대체된, 상기 규정된 바와 같은 알킬 기들이다. 대표적인 아르알킬 기들은 벤질 및 페닐에틸 기들 및 4-에틸-인다닐 (4-ethyl-indanyl) 과 같은 축합된 (사이클로알킬아릴)알킬 기들을 포함한다. 아르알케닐 기는 알킬 기의 수소 본딩 또는 탄소 본딩이 상기 규정된 바와 같은 아릴 기에 대한 본딩으로 대체된, 상기 규정된 바와 같은 알케닐 기들이다.
헤테로사이클릴 기들 또는 용어 "헤테로사이클릴"은 3 개 이상의 고리원자들을 포함하는 방향족 화합물들 및 비-방향족 고리 화합물들을 포함하고, 그중 하나 이상의 고리원자가 N, O, 및 S와 같은 헤테로원자이지만, 이에 제한되지 않는다. 따라서 헤테로사이클릴은 사이클로헤테로알킬, 또는 헤테로아릴, 또는 폴리사이클릭인 경우, 이들의 임의의 조합일 수 있다. 일부 실시예들에서, 헤테로사이클릴 기들은 3 개 내지 약 20 개의 고리원자들을 포함하고, 반면에 다른 이러한 기들은 3 개 내지 약 15 개의 고리원자들을 갖는다. C2-헤테로사이클릴로 지정된 헤테로사이클릴 기는 2 개의 탄소 원자들과 3 개의 헤테로원자들을 갖는 5-고리, 2 개의 탄소 원자들과 4 개의 헤테로원자들을 갖는 6-고리 등등이 될 수 있다. 비슷하게 C4-헤테로사이클릴은 1 개의 헤테로원자를 갖는 5-고리, 2 개의 헤테로원자들을 갖는 6-고리 등등이 될 수 있다. 탄소 원자들의 수에 헤테로원자들의 수를 더한 것은 고리 원자들의 총 수와 동등한 것으로 합산된다. 고리 크기들은 또한 고리 내의 원자들의 총 수, 예를 들어, 탄소 및 비-탄소 고리 원자 모두를 카운팅한 3-원자 내지 10-원자 헤테로사이클릴 기로 표현될 수 있다. 헤테로사이클릴 고리는 또한 하나 이상의 이중 본딩들을 포함할 수 있다. 헤테로아릴 고리는 헤테로사이클릴 기의 일 실시예이다. 용어 "헤테로사이클릴 기"는 축합된 방향족 기들 및 비-방향족 기들을 포함하는 축합된 고리 종들을 포함한다. 예를 들어, 디옥솔아닐 (dioxolanyl) 고리 시스템 및 벤즈디옥솔아닐 (benzdioxolanyl) 고리 시스템 (메틸렌디옥시페닐 고리 시스템 (methylenedioxyphenyl ring system)) 은 모두 본 명세서에서 의미하는 헤테로사이클릴 기들이기도 하다. 이 용어는 또한 폴리사이클릭, 예를 들어, 퀴누클리딜 (quinuclidyl) 과 같은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 바이사이클로-고리 시스템들 (bicyclo-ring systems) 및 트리사이클로-고리 시스템들 (tricyclo-ring systems) 을 포함한다.
헤테로사이클릴 기들은 상기 논의된 바와 같이, 비치환될 수 있고, 또는 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 기들은 피롤리디닐 (pyrrolidinyl), 피페리디닐 (piperidinyl), 피페라지닐 (piperazinyl), 모르폴리닐 (morpholinyl), 피롤릴 (pyrrolyl), 피라졸릴 (pyrazolyl), 트리아졸릴 (triazolyl), 테트라졸릴 (tetrazolyl), 옥사졸릴 (oxazolyl), 아이소옥사졸릴 (isoxazolyl), 티아졸릴 (thiazolyl), 피리디닐 (pyridinyl), 티오페닐 (thiophenyl), 벤조티오페닐 (benzothiophenyl), 벤조푸라닐 (benzofuranyl), 디하이드로벤조푸라닐 (dihydrobenzofuranyl), 인돌릴 (indolyl), 디하이드로인돌릴 (dihydroindolyl), 아자인돌릴 (azaindolyl), 인다졸릴 (indazolyl), 벤지미다졸릴 (benzimidazolyl), 아자벤지미다졸릴 (azabenzimidazolyl), 벤조옥사졸릴 (benzoxazolyl), 벤조티아졸릴 (benzothiazolyl), 벤조티아디아졸릴 (benzothiadiazolyl), 이미다조피리디닐 (imidazopyridinyl), 아이소옥사졸로피리디닐 (isoxazolopyridinyl), 티아나프탈레닐 (thianaphthalenyl), 퓨리닐 (purinyl), 잔티닐 (xanthinyl), 아데니닐 (adeninyl), 구아니닐 (guaninyl), 퀴놀리닐 (quinolinyl), 아이소퀴놀리닐 (isoquinolinyl), 테트라하이드로퀴놀리닐 (tetrahydroquinolinyl), 퀴노옥살리닐 (quinoxalinyl), 및 퀴나졸리닐 (quinazolinyl) 기들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 대표적인 치환된 헤테로사이클릴 기들은 상기 나열된 것과 같은 기들로 단일-치환되거나 2-치환된, 3-치환된, 4-치환된, 5-치환된, 또는 6-치환된, 또는 이치환된 (disubstituted), 피페리디닐 기들 또는 퀴놀리닐 기들과 같이, 2 번 이상 치환될 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
헤테로아릴 기들은 5 개 이상의 고리원자들을 포함하는 방향족 고리 화합물들이고, 그 중 하나 이상의 고리가 N, O, 및 S 와 같은 헤테로원자이지만, 이에 제한되지 않는다; 예를 들어, 헤테로아릴 고리들은 5 개 내지 약 8 개 내지 12 개의 고리원자들을 가질 수 있다. 헤테로아릴 기는 방향족 전자적 구조를 소유한 다양한 헤테로사이클릴 기이고, n이 정수인 4n+2π 전자들을 포함하는 다중-불포화 사이클릭 시스템이다. C2-헤테로아릴로서 지정된 헤테로아릴 기는 2 개의 탄소 원자들과 3 개의 헤테로원자들을 갖는 5-고리 (즉, 5-원자 고리), 2 개의 탄소 원자들과 4 개의 헤테로원자들을 갖는 6-고리 (즉, 6-원자 고리) 등등이 될 수 있다. 비슷하게 C4-헤테로아릴은 1 개의 헤테로원자를 갖는 5-고리, 2 개의 헤테로원자들을 갖는 6-고리 등등이 될 수 있다. 탄소 원자들의 수에 헤테로원자들의 수를 더한 것은 고리 원자들의 총 수와 동등한 것으로 합산된다. 헤테로아릴 기들은 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴 (thiadiazolyl), 피리디닐, 피리미디닐 (pyrimidinyl), 티오페닐, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 인다졸릴, 벤지미다졸릴, 아자벤지미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이미다조피리디닐, 아이소옥사졸로피리디닐, 티아나프탈레닐, 퓨리닐, 잔티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 퀴노옥살리닐, 및 퀴나졸리닐 기들과 같은 기들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 헤테로아릴 기들은 비치환될 수 있고, 또는 상기 논의된 바와 같은 치환기들로 치환될 수 있다. 대표적인 치환된 헤테로아릴 기들은 상기 열거된 것들과 같은 독립적으로 선택된 기들로 2 번 이상 치환될 수 있다.
아릴 및 헤테로아릴 기들의 추가적 예들은 페닐, 비페닐, 인데닐 (indenyl), 나프틸 (1-나프틸, 2-나프틸), N-하이드로옥시테트라졸릴 (N-hydroxytetrazolyl), N-하이드로옥시트리아졸릴 (N-hydroxytriazolyl), N-하이드록시이미다졸릴 (N-hydroxyimidazolyl), 안트라세닐 (anthracenyl) (1-안트라세닐, 2-안트라세닐, 3-안트라세닐), 티오페닐 (2-티에닐 (2-thienyl), 3-티에닐), 푸릴 (furyl) (2-푸릴, 3-푸릴), 인돌릴, 옥사디아졸릴 (oxadiazolyl), 아이소옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 플르오레닐, 잔테닐 (xanthenyl), 아이소인다닐 (isoindanyl), 벤지드릴 (benzhydryl), 아크리디닐 (acridinyl), 티아졸릴, 피롤릴 (2-피롤릴), 피라졸릴 (3-피라졸릴), 이미다졸릴 (1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴), 트리아졸릴 (1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,4-트리아졸-3-일), 옥사졸릴 (2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 티아졸릴 (2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 피리딜 (2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리미디닐 (2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐), 피라지닐 (pyrazinyl), 피리다지닐 (pyridazinyl) (3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐), 퀴놀릴 (quinolyl) (2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 6-퀴놀릴, 7-퀴놀릴, 8-퀴놀릴), 아이소퀴놀릴 (isoquinolyl) (1-아이소퀴놀릴, 3-아이소퀴놀릴, 4-아이소퀴놀릴, 5-아이소퀴놀릴, 6-아이소퀴놀릴, 7-아이소퀴놀릴, 8-아이소퀴놀릴), 벤조[b]푸라닐 (2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐, 4-벤조[b]푸라닐, 5-벤조[b]푸라닐, 6-벤조[b]푸라닐, 7-벤조[b]푸라닐), 2,3-디하이드로-벤조[b]푸라닐 (2-(2,3-디하이드로-벤조[b]푸라닐), 3-(2,3-디하이드로-벤조[b]푸라닐), 4-(2,3-디하이드로-벤조[b]푸라닐), 5-(2,3-디하이드로-벤조[b]푸라닐), 6-(2,3-디하이드로-벤조[b]푸라닐), 7-(2,3-디하이드로-벤조[b]푸라닐), 벤조[b]티오페닐 (2-벤조[b]티오페닐, 3-벤조[b]티오페닐, 4-벤조[b]티오페닐, 5-벤조[b]티오페닐, 6-벤조[b]티오페닐, 7-벤조[b]티오페닐), 2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐, (2-(2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐), 3-(2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐), 4-(2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐), 5-(2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐), 6-(2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐), 7-(2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐), 인돌릴 (1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 4-인돌릴, 5-인돌릴, 6-인돌릴, 7-인돌릴), 인다졸 (1-인다졸릴, 3-인다졸릴, 4-인다졸릴, 5-인다졸릴, 6-인다졸릴, 7-인다졸릴), 벤지미다졸릴 (1-벤지미다졸릴, 2-벤지미다졸릴, 4-벤지미다졸릴, 5-벤지미다졸릴, 6-벤지미다졸릴, 7-벤지미다졸릴, 8-벤지미다졸릴), 벤조옥사졸릴 (1-벤조옥사졸릴, 2-벤조옥사졸릴), 벤조티아졸릴 (1-벤조티아졸릴, 2-벤조티아졸릴, 4-벤조티아졸릴, 5-벤조티아졸릴, 6-벤조티아졸릴, 7-벤조티아졸릴), 카르바졸릴 (carbazolyl) (1-카르바졸릴, 2-카르바졸릴, 3-카르바졸릴, 4-카르바졸릴), 5H-디벤즈[b,f]아제핀 (5H-dibenz[b,f]azepine) (5H-디벤즈[b,f]아제핀-1-일, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-2-일, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-3-일, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-4-일, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일), 10,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀 (10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepine) (10,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-1-일, 10,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-2-일, 10,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-3-일, 10,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-4-일, 10,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
질소를 포함하는 임의의 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 N-옥사이드, N-메토 염 (metho salt) 또는 이들의 다른 N-4중화된 염이 될 수 있다; 양이온성 N-4중화된 염이 존재할 때, 음이온성 반대 이온 (counterion) 이 전하 균형을 위해 존재하는 것으로 이해된다. 황을 포함하는 임의의 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 설포옥사이드 (sulfoxide) 또는 설폰 (sulfone) 또는 S-메토 염 또는 이들의 다른 S-알킬화된 염이 될 수 있다; 양이온성 S-알킬화된 염이 존재할 때, 음이온성 반대 이온이 전하 균형을 위해 존재하는 것으로 이해된다.
용어 "알콕시" 또는 "알콕실"은 상기 규정된 바와 같은 사이클로알킬 기를 포함하는, 알킬기와 연결된 산소 분자를 지칭한다. 선형 알콕시 기들의 예들은 메톡시 (methoxy), 에톡시 (ethoxy), n-프로폭시 (n-propoxy), n-부톡시 (n-butoxy), n-펜틸옥시 (n-pentyloxy), n-헥실옥시 (n-hexyloxy), 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 분지 알콕시의 예들은 아이소프로폭시 (isopropoxy), 세크-부톡시 (sec-butoxy), 터트-부톡시 (tert-butoxy), 아이소펜틸옥시 (isopentyloxy), 아이소헥실옥시 (isohexyloxy), 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 모범적인 알콕시 기들은 본 명세서에서 각각 C1- 6알콕시, 및 C2 - 6알콕시로 지칭되는 1 개 내지 6 개 또는 2 개 내지 6 개의 탄소 원자들의 알콕시 기들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 모범적인 알콕시 기들은 메톡시, 에톡시, 아이소프록시, 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
알콕시 기는 산소 원자에 본딩된 1 개 내지 약 12 개 내지 20 개의 탄소 원자들을 포함할 수 있고, 추가로 이중 본딩들 또는 삼중 본딩들을 포함할 수 있고, 또한 헤테로원자들을 포함할 수 있다. 예를 들어, 알릴옥시 (allyloxy) 기는 본 명세서에서 의미하는 알콕시 기이다. 메톡시에톡시 기는 또한 본 명세서에 의미하는 알콕시 기이며, 구조들의 인접한 2 개의 원자들이 그와 치환된 문맥에서 메틸엔디옥시 (methylenedioxy) 기이다.
자체들 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 용어들 "할로" 또는 "할로겐" 또는 "할라이드 (halide)"는, 달리 언급되지 않는 한, 불소 (fluorine), 염소 (chlorine), 브롬 (bromine), 또는 요오드 (iodine) 원자, 바람직하게, 불소, 염소 또는 브롬을 의미한다.
"할로알킬" 기는 단일-할로 알킬 기들, 폴리-할로 알킬 기들로서, 모든 할로 원자들이 동일하거나 다를 수 있는 폴리-할로 알킬 기, 및 퍼-할로 알킬 (per-halo alkyl) 기들로서, 모든 수소 원자들이 불소 그리고/또는 염소 원자들과 같은, 동일하거나 다른 할로겐 원자들로 대체되는 퍼-할로 알킬 기들을 포함한다. 할로알킬의 예들은 트리플루오로메틸 (trifluoromethyl), 1,1-디클로로에틸 (1,1-dichloroethyl), 1,2-디클로로에틸 (1,2-dichloroethyl), 1,3-디브로모-3,3-디플루오로프로필 (1,3-dibromo-3,3-difluoropropyl), 퍼플루오로부틸 (perfluorobutyl), 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아실" 기는, 카르보닐 탄소 원자를 통해 본딩되는 카르보닐 모이어티를 함유하는 기를 지칭한다. 카르보닐 탄소 원자는 또한, 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 (cycloalkylalkyl), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 (heterocyclylalkyl), 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 기 또는 등의 일부분이 될 수 있는, 또 다른 탄소 원자에 본딩된다. 특별한 경우로서, 카르보닐 탄소 원자가 수소 원자에 본딩된 특별한 경우에, 기는 "포르밀 (formyl)" 기이고, 또한 본 명세서에서 규정된 바와 같은 바와 같이 아실 기의 예이다. 아실 기는 카르보닐 기에 본딩된 0 개 내지 약 12 개 내지 20 개의 추가적인 탄소 원자를 포함할 수 있다. 아실기는 본 명세서에서 의미하는 이중 본딩들 또는 삼중 본딩들을 포함할 수 있다. 아크릴로일 (acryloyl) 기는 아실기를 포함하는 이중 본딩의 예이다. 아실기는 또한 본 명세서에서 의미하는 헤테로원자들을 포함할 수 있다. 니코티노일 (nicotinoyl) 기 (피리디닐-3-카르보닐) 기 는 본 명세서에서 의미하는 아실기의 예이다. 다른 예들은 아세틸, 벤조일 (benzoyl), 페닐아세틸 (phenylacetyl), 피리딜아세틸 (pyridylacetyl), 신나모일 (cinnamoyl), 및 아크릴로일 기들 등을 포함한다. 기가 할로겐을 포함하는 카르보닐 탄소 원자에 본딩된 탄소 원자를 포함할 때, 이 기는 "할로아실 (haloacyl)" 기를 일컫는다. 예는 트리플루오로아세틸 (trifluoroacetyl) 기이다.
용어 "아민 (amine)"은 예를 들어, 화학식 N(기)3를 갖는 1차, 2차, 및 3차 아민들이고, 기 각각은 독립적으로 알킬, 아릴, 등과 같은 H 또는 비-H가 될 수 있는, 아민들이다. 아민들은 R-NH2로서 R이 탄소-계의 모이어티, 예를 들어, 알킬아민들 (alkylamines), 아릴아민들 (arylamines), 알킬아릴아민들 (alkylarylamines) 인 R-NH2; R2NH로서, 디알킬아민들 (dialkylamines), 디아릴아민들 (diarylamines), 아르알킬아민들 (aralkylamines), 헤테로사이클릴아민들 (heterocyclylamines), 등과 같은 R 각각이 독립적으로 선택된, 탄소-계의 모이어티인 R2NH; 및 R3N로서, 트리알킬아민들 (trialkylamines), 디알킬아릴아민들 (dialkylarylamines), 알킬디아릴아민들 (alkyldiarylamines), 트리아릴아민들 (triarylamines), 등과 같은 R 각각이 독립적으로 선택된 탄소-계의 모이어티인 R3N를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에서 사용된 용어 "아민"은 또한 아민 염들 및 4중화된 (quaternarized) 아민들과 같은 양으로 하전된 (양이온) 형태들을 포함한다.
"아미노" 기는 -NH2, -NHR, -NR2, 또는 -NR3 + 형태의 치환기로서, R 각각은 독립적으로 선택된 탄소-계의 기인 -NH2, -NHR, -NR2, 또는 -NR3 + 형태의 치환기, 및 양성자화 (protonated) 될 수 없는 -NR3 +를 제외한, 각각의 양성자화된 형태의 기이다. 이에 따라, 아미노 기와 치환된 임의의 화합물은 아민으로서 보여질 수 있다. 본 명세서에서 의미하는 "아미노 기"는 1차, 2차, 3차 또는 4차 아미노 기가 될 수 있다. "알킬아미노 (alkylamino)" 기는 모노알킬아미노 (monoalkylamino), 디알킬아미노 (dialkylamino), 및 트리알킬아미노 (trialkylamino) (트리알킬암모늄 (trialkylammonium)) 기를 포함한다.
"암모늄" 이온은 비치환된 암모늄 이온 NH4 +을 포함하지만, 달리 명시되지 않는 한, 이는 또한 임의의 아민들의 양성자화된 형태들 또는 4중화된 형태들을 포함한다. 따라서, 트리메틸암모늄 하이드로클로라이드 (trimethylammonium hydrochloride) 및 테트라메틸암모늄 클로라이드 (tetramethylammonium chloride) 는, 본 명세서에서 의미하는, 암모늄 이온들 및 아민들 모두이다.
용어 "아마이드" (또는 "아미도 (amido)") 는 C-아마이드 및 N-아마이드 기들, 즉, 각각 -C(O)NR2 기들 및 -NRC(O)R 기들을 포함한다. 아마이드 기들은 그러므로 1차 카르복사마이드 기들 (-C(O)NH2) 및 포름아마이드 (formamide) 기들 (-NHC(O)H) 을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. "카르복사마이도" 기는 R이 H, 알킬, 아릴, 등이 될 수 있는 화학식 C(O)NR2의 기이다.
당업계에 잘 공지된 화학적 기들에 대한 표준 약어들이 사용된다; 예를 들어, Me = 메틸, Et = 에틸, i-Pr = 아이소프로필, Bu = 부틸, t-Bu = 터트-부틸, Ph = 페닐, Bn = 벤질, Ac = 아세틸, Bz = 벤조일, 등.
당업계에 잘 공지된 "염"은 카르복실릭 산 (carboxylic acid), 술포닉 산 (sulfonic acid), 또는 아민과 같은 유기 화합물을 이온성 형태로, 반대 이온과 조합으로서, 포함한다. 예를 들어, 음이온성 형태의 산들은 금속 양이온들과 같은 양이온들, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 등; NH4 +와 같은 암모늄 염들, 또는 테트라메틸암모늄과 같은 테트라알킬암모늄 (tetraalkylammonium) 염들을 포함하는, 다양한 아민들의 양이온들, 또는 트리메틸설포늄 (trimethylsulfonium), 등과 같은 다른 양이온들과 염들을 형성할 수 있다. "약학적으로 허용가능한 (pharmaceutically acceptable)" 또는 "약리학적으로 허용가능한 (pharmacologically acceptable)" 염은 인간의 소비를 위해 승인되었으며 클로라이드 염 또는 나트륨 염과 같은, 일반적으로 무-독성인 이온으로부터 형성된 염이다. "양쪽성 이온 (zwitterion)"은, 하나는 음이온을 형성하고, 다른 하나는 양이온을 형성하여, 서로 균형을 제공하는, 적어도 2 개의 이온화 가능한 기들을 가진, 분자 내에 형성될 수 있는 것과 같은 내부 염이다. 예를 들어, 글라이신 (glycine) 과 같은 아미노 산들은 양쪽성 이온의 형태로 존재할 수 있다. "양쪽성 이온"은 본 명세서에서 의미하는 염이다. 본 발명의 화합물들은 염들의 형태를 취할 수도 있다. 용어 "염들 (salts)"은 본 발명의 화합물들인 자유산들 또는 자유 염기들의 부가 염들을 포괄한다. 염들은 "약학적으로-허용가능한 염들"이 될 수 있다. 용어 "약학적으로-허용가능한 염"은 약학적 응용들에서 유용성을 제공하는 범위 내에서 독성 프로파일들 (profiles) 을 소유한 염들을 지칭한다. 약학적으로 허용불가능한 염들은 그럼에도 불구하고, 예를 들어, 본 발명의 화합물들의 합성, 정제 또는 제제의 과정에서의 유용성과 같은 본 발명의 실시에 유용성을 갖는, 높은 결정도와 같은 성질들을 소유할 수도 있다.
"약학적으로 또는 약리학적으로 허용가능한"은 동물, 또는 인간에게 적절하게 투여되었을 때, 이상 반응, 알레르기 반응 또는 다른 부반응 (untoward reaction) 을 일으키지 않는 분자 엔티티들 (entities) 및 조성물들을 포함한다. 인간 투여의 경우, 조제들은 FDA 청의 생물학들 (FDA Office of Biologies) 표준들에 따른 무균성 (sterility), 발열성 (pyrogenicity), 및 일반적 안전성 및 순도 표준을 충족해야 한다.
적합한 약학적으로-허용가능한 산 부가염들은 무기산으로부터 또는 유기산으로부터 조제될 수도 있다. 무기산들의 예들은 하이드로클로릭 (hydrochloric), 하이드로브로믹 (hydrobromic), 하이드라이오딕 (hydriodic), 나이트릭 (nitric), 카르보닉 (carbonic), 설퍼릭 (sulfuric), 및 포스포릭 산들을 포함한다. 적절한 유기산들은 유기산들의 지방족 (aliphatic), 사이클로지방족 (cycloaliphatic), 방향족 (aromatic), 방향지방족 (araliphatic), 헤테로사이클릭 (heterocyclic), 카르복실릭 (carboxylic) 및 술포닉 계열들로부터 선택될 수도 있고, 이들의 예들은 포르믹 (formic), 아세틱 (acetic), 프로피오닉 (propionic), 숙시닉 (succinic), 글리콜릭 (glycolic), 글루코닉 (gluconic), 락틱 (lactic), 말릭 (malic), 타르타릭 (tartaric), 시트릭 (citric), 아스코르빅 (ascorbic), 글루쿠로닉 (glucuronic), 말레익 (maleic), 푸마릭 (fumaric), 피루빅 (pyruvic), 아스파틱 (aspartic), 글루타믹 (glutamic), 벤조익 (benzoic), 안트라닐릭 (anthranilic), 4-하이드록시벤조익 (4-hydroxybenzoic), 페닐아세틱 (phenylacetic), 만델릭 (mandelic), 엠보닉 (embonic) (파모익 (pamoic)), 메탄술포닉 (metanesulfonic), 에탄술포닉 (ethanesulfonic), 벤젠술포닉 (benzenesulfonic), 판토테닉 (pantothenic), 트리플루오로메탄술포닉 (trifluoromethanesulfonic), 2-하이드록시에탄술포닉 (2-hydroxyethanesulfonic), p-톨루엔술포닉 (p-toluenesulfonic), 설파닐릭 (sulfanilic), 사이클로헥실아미노술포닉 (cyclohexylaminosulfonic), 스테아릭 (stearic), 아르기닉 (alginic), β-하이드록시부티릭 (β-hydroxybutyric), 살리실릭 (salicylic), 갈락타릭 (galactaric) 및 갈락투로닉 (galacturonic) 산을 포함한다. 약학적으로 허용불가능한 산 부가 염들의 예들은 예를 들어, 퍼클로레이트들 (perchlorates) 및 테트라플루오로보레이트들 (tetrafluoroborates) 을 포함한다.
예를 들어, 알킬 기에서 탄소 원자들의 수 또는 고리상에서 치환기의 수와 같은 필수적으로 정수인 변수의 값이 범위로서, 예를 들어, 0 내지 4로 기술된 경우, 의미하는 것은 값이 0과 4 사이의 임의의 정수, 즉, 0, 1, 2, 3, 또는 4가 될 수 있다는 것이다.
다양한 실시예들에서, 본 발명의 방법들에서 사용되는 바와 같은 화합물 또는 화합물들의 세트는 상기-나열된 실시예들의 임의의 조합들 및/또는 서브-조합들 중 임의의 하나가 될 수 있다.
다양한 실시예들에서, 임의의 예들에 도시된 바와 같은 또는 모범적인 화합물들 중에서 화합물이 제공된다. 단서들은 상기 개시된 실시예들 중 임의의 하나 이상의 실시예들 또는 종들이 이러한 범주들 또는 실시예들로부터 제외될 수도 있는, 임의의 개시된 범주들 또는 실시예들에 적용될 수도 있다.
본 명세서에서 기술된 화합물들은 본 명세서에서 포함된 교시들 (teachings) 및 당업계에 공지된 합성 절차에 기초한 다수의 방법들로 조제될 수 있다. 이하의 기술된 합성 방법들의 기술에서, 용매, 반응 분위기 (atmosphere), 반응 온도, 실험의 기간 및 정밀 검사 절차들 (workup procedures) 의 선택을 포함하는 모든 제안된 반응 조건들은, 달리 나타내지 않는 한, 그 반응들에 대한 표준 조건들로 선택될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 분자의 다양한 부분들에 존재하는 작용성은 시약들 및 제안된 반응들과 호환 가능해야 하는 것이 유기 합성 분야의 당업자에 의해 이해될 것이다. 반응 조건들과 호환 가능하지 않는 치환기들은 당업자에게 명백할 것이고, 그러므로 대안적인 방법들이 나타난다. 예들에 대한 시재료들 (starting materials) 은 상업적으로 입수 가능하거나 또는 공지된 재료들로부터 표준 방법들에 의해 용이하게 조제된다. 모든 상업적으로 입수가능한 화학물질들은 Aldrich, Alfa Aesare, Wako, Acros, Fisher, Fluka, Maybridge 또는 등에서 수득되고 특별히 공지된 경우를 제외하고, 추가 정제 없이 사용된다. 건조 용매들은 예를 들어, 활성화된 알루미나 컬럼들을 통과시킴으로써 수득된다.
본 발명은 추가로 본 발명의 분리된 화합물들을 포괄한다. 표현 "단리된 화합물 (isolated compound)"은 본 발명의 화합물의 조제, 또는 본 발명의 화합물들의 혼합물로서, 단리된 화합물이 화합물 또는 화합물들의 합성에서 사용된 시약들 및/또는 형성된 부산물들 (byproducts) 로부터 분리된 본 발명의 화합물의 조제, 또는 본 발명의 화합물들의 혼합물을 지칭한다. "단리된"은 그 조제가 기술적으로 순수 (균질 (homogeneous)) 하다는 것을 의미하지 않지만, 치료적으로 사용될 수 있는 형태로의 화합물에 대해 충분히 순수하다. 바람직하게 "단리된 화합물"은 총 중량의 적어도 10 퍼센트 중량의 양으로 존재하는, 명명된 화합물 또는 본 발명의 화합물들의 혼합물을 함유하는 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물들의 혼합물의 조제를 지칭한다. 조제는 바람직하게, 총 중량의 적어도 50 퍼센트 중량; 보다 바람직하게, 총 중량의 적어도 80 퍼센트 중량; 가장 바람직하게 조제의 총 중량의 적어도 90 퍼센트 중량, 적어도 95 퍼센트 중량, 또는 적어도 98 퍼센트 중량의 양으로 존재하는, 명명된 화합물 또는 화합물들의 혼합물들을 함유한다.
본 발명의 화합물들 및 중간물질들 (intermediates) 은 이들 반응 혼합물로부터 단리될 수도 있고, 여과, 액체-액체 추출, 고체상 추출, 증류, 재결정화 또는, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (flash column chromatography), 또는 HPLC를 포함하는 크로마토그래피와 같은 표준 기법들에 의해 정제될 수도 있다.
호변이성 ( Tautomerism )
본 발명에서 화학식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 이들의 염은 호변이성 현상을 보일 수도 있으며, 이로써 두 원자들 사이에서 수소 원자를 교환함으로써 상호교환이 용이할 수 있는 2 개의 화학적 화합물들과 공유 본딩을 형성하는 것으로 이해될 것이다. 호변이성의 화합물들은 서로 이동 평형 (mobile equilibrium) 으로 존재하기 때문에 동일한 화합물의 상이한 이성질체 형태들로서 간주될 수도 있다. 본 명세서 내의 수식 도면들 (formulae drawings) 은 가능한 호변이성의 형태들 중 하나만을 나타낼 수 있는 것으로 이해될 것이다. 그러나, 또한 본 발명은 임의의 호변이성의 형태를 아우르는 것으로 이해될 것이고 단지 수식 도면들 내에 활용된 임의의 하나의 호변이성의 형태들로 제한되는 것은 아니다. 본 명세서 내의 수식 도면들은 가능한 호변이성의 형태들의 하나만을 나타낼 수 있고 본 명세서는 본 명세서에서 그래픽으로 도시되는 것이 편의를 갖는 형태들뿐만 아니라 화합물들의 모든 가능한 호변이성의 형태들을 아우르는 것으로 이해될 것이다. 예를 들어, 호변이성은 물결 라인에 의해 나타내지는 바와 같이 본딩된 피라졸릴 (pyrazolyl) 기에 의해 보여질 수도 있다. 치환기들은 4-피라졸릴 기로 일컬어지는 반면에, 상이한 질소 원자가 구조 각각에서 수소원자를 지니고 있는 것이 명백하다.
Figure 112017041953992-pct00009
이러한 호변이성은 3-메틸, 5-메틸, 또는 3,5-디메틸피라졸들 (3,5-dimethylpyrazoles), 등과 같은 치환된 피라졸들을 사용하여 발생할 수 있다. 호변이성의 또 다른 예는 고리 질소 원자에 인접한 고리 산소 원자를 갖는 헤테로사이클릭 화합물들에서 보여지는 것과 같은 아미도-이미도 (사이클릭일 때는 락탐-락팀 (lactam-lactim)) 호변이성이다. 예를 들어, 평형:
Figure 112017041953992-pct00010
은 호변이성의 예이다. 이에 따라, 하나의 호변이체 (tautomer) 로서 본 명세서에서 묘사된 구조는 또한 다른 호변이체를 포함하도록 의도된다.
광학 이성 (Optical Isomerism)
본 발명의 화합물들이 하나 이상의 키랄 중심들 (chiral centers) 을 포함할 때, 화합물들은 단일 및 실질적으로 순수한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태들 또는 라세믹 혼합물들로서 존재할 수도, 분리될 수도 있다. 본 발명은 그러므로 본 발명의 화합물들의 임의의 가능한 거울상이성질체들, 부분입체이성질체들 (diastereomers), 라세메이트들 (racemates) 또는 그 혼합물들을 포함한다.
본 발명의 화합물들, 또는 본 발명의 실시 방법들에서 사용된 화합물들은, 하나 이상의 키랄 중심들을 포함할 수도 있고, 그러므로 입체이성질체들로서 존재할 수도 있다. 용어 "입체이성질체들"은 본 명세서에서 사용될 때 모두 거울상이성질체들 또는 부분입체이성질체들로 구성된다. 이러한 화합물들은 입체 발생 탄소 원자 주위의 치환기들의 배열에 의존적으로, 심볼들 (symbols) "(+)," "(-)," "R" 또는 "S"에 의해 지정될 수도 있지만, 당업자는 구조가 암시적으로 키랄 중심을 의미할 수도 있는 것을 인식할 것이다. 본 발명은 이러한 화합물들의 다양한 입체이성질체들 및 그 혼합물들을 아우른다. 거울상이성질체들 또는 부분입체이성질체들의 혼합물들은 명명법 (nomenclature) 에서 "(±)"로 지정될 수도 있지만, 당업자는 구조가 암시적으로 키랄 중심을 의미할 수도 있는 것을 인식할 것이다.
개시의 화합물들은 하나 이상의 이중 본딩들을 포함할 수도 있고, 따라서 탄소-탄소 이중 본딩 주위의 치환기들의 배열로 인한 기하 이성질체들 (geometric isomers) 로서 존재한다. 심볼은
Figure 112017041953992-pct00011
본 명세서에서 기술된 바와 같이 단일, 이중 또는 삼중 본딩이 될 수도 있는 본딩을 의미한다. 탄소-탄소 본딩 주위의 치환기들은 "Z" 배열 또는 "E" 배열로서, 용어 "Z" 및 "E"가 IUPAC 표준들에 따라 사용되는 "Z" 배열 또는 "E" 배열에 있는 것으로 지정된다. 달리 명시되지 않는 한, 이중 본딩들을 묘사하는 구조들은 "E" 이성질체들 및 "Z" 이성질체들 모두를 아우른다. 탄소-탄소 이중 본딩 주위의 치환기들은 대안적으로 "시스 (cis)" 또는 "트렌스 (trans)"로서 지칭될 수 있고, "시스"는 이중 본딩의 동일한 면 상의 치환기들을 대표하고 "트렌스"는 이중 본딩의 반대 면들 상의 치환기들을 대표한다.
본 발명의 화합물들, 또는 본 발명의 실시 방법들에서 사용된 화합물들은, 카르보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리를 포함할 수도 있고 그러므로, 고리 주위의 치환기들의 배열로 인한 기하 이성질체들로서 존재한다. 카르보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리 주위의 치환기들의 배열은 "Z" 배열 또는 "E" 배열로서, 용어 "Z" 및 "E"가 IUPAC 표준들에 따라 사용되는 "Z" 배열 또는 "E" 배열에 있는 것으로 지정된다. 달리 명시되지 않는 한, 카르보사이클릭 고리들 또는 헤테로사이클릭 고리들을 묘사하는 구조들은 "Z" 이성질체들 및 "E" 이성질체들 모두를 아우른다. 카르복실릭 고리들 또는 헤테로사이클릭 고리들 주위의 치환기들은 또한 "시스" 또는 "트렌스"로서 지칭될 수도 있고, 용어 "시스"는 고리의 평면의 동일한 면 상의 치환기들을 대표하고 용어 "트렌스"는 고리의 평면의 반대 면들 상의 치환기들을 대표한다. 화합물들의 혼합물들로서, 치환기들이 고리의 평면의 동일한 면들 및 반대 면들 상 모두에 배치된 화합물들의 혼합물들은 "시스/트렌스"로 지정된다.
고려된 화합물들의 각각의 거울상이성질체들 및 부분입체이성질체는 비대칭적 중심들 또는 입체 중심들을 포함하는 상업적으로 입수가능한 시재료들로부터 합성적으로, 또는 라세믹 혼합물들의 조제에 이어 통상의 당업자에게 잘 공지된 분해 방법들에 의해 조제될 수 있다. 이러한 분해 방법들은 예를 들어 (1) 키랄 보조기 (chiral auxiliary) 에 거울상이성질체들의 혼합물의 부착, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 부분입체이성질체들의 혼합으로 인한 분리 (separation) 및 보조기로부터의 광학적으로 순수한 생성물의 유리 (liberation), (2) 광학적으로 활성화된 분해 제제를 사용하는 염 형성, (3) 키랄 액체 크로마토그래피 컬럼들 상에 광학 거울상이성질체들의 혼합물의 직접적 분리 또는 (4) 입체선택적 화학적 시약들 또는 효소적 시약들을 사용한 키네틱 분해 (kinetic resolution) 이다. 라세믹 혼합물들은 또한, 키랄-상 액체 크로마토그래피 또는 키랄 용매에서 화합물을 결정화하는 것과 같은 잘 공지된 방법들에 의해 이들의 성분 거울상이성질체들로 분해될 수 있다. 입체선택적 합성들, 단일 반응물 (reactant) 이 새로운 입체 중심의 생성 동안 또는 기존의 입체중심의 변형 동안 입체이성질체들의 불균일 혼합물을 형성하는, 화학적 반응 또는 효소적 반응은 당업계에 잘 공지되어 있다. 입체선택적 합성들은 에난티오-변형들 (enantio-transformations) 및 부분입체선택적 변형들 (diastereoselective transformations) 모두를 아우르고, 키랄 보조기들의 사용을 수반할 수도 있다. 예를 들어, Carreira and Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley- VCH: Weinheim, 2009를 보아라.
키랄 중심의 존재로 인한 이성질체들은 "거울상이성질체들"이라 불리는 비-중첩 (non-superimposable) 이성질체들의 한 쌍을 포함한다. 순수한 화합물의 단일 거울상이성질체들은 광학적으로 활성화되고, 즉, 이들은 평면 편광의 평면을 회전시킬 수 있다. 단일 거울상이성질체들은 Cahn - Ingold - Prelog 시스템에 따라 지정된다. 치환기들의 우선 순위는 보다 높은 우선 순위 랭킹을 가지는 체계적 절차에 의해 결정된, 원자량이 높은, 원자량들에 기초하여 순위가 매겨진다. 4 개의 기들의 우선 순위 랭킹이 결정되면, 분자는 가장 낮은 랭킹의 기들이 뷰어 (viewer) 로 부터 멀어지도록 배향된다. 그런 다음, 다른 기들의 내림차순 랭킹가 시계 방향으로 진행되는 경우, 분자는 (R) 절대 배열 (absolute configuration) 을 갖는 것으로 지정되고, 다른 기들의 내림차순 순위가 시계 반대방향으로 진행되는 경우, 분자는 (S) 절대 배열을 갖는 것으로 지정된다. 하기 스켐 (Scheme) 의 예에서, Cahn-Ingold-Prelog 랭킹은 A > B > C > D이다. 가장 낮은 랭킹의 원자, D는 뷰어로부터 멀어지도록 배향된다. 실선 웨지 (solid wedge) 는 종이의 평면으로부터 뷰어 쪽으로 돌출한 것에 의해 본딩된 원자를 나타내고, 점선으로 된 웨지 (dashed wedge) 는 종이의 평면으로부터 뷰어로부터 이격되어 돌출한 것에 의해 본딩된 원자를 나타내고, 즉, "종이의 (of the paper)" 평면은 하기 도시된 (R) 배열에 대한 A, C, 및 키랄 탄소 원자에 의해 정의된다.
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(R) 배열 (S) 배열
상기 도시된 A-D 원자들을 갖는 탄소 원자는 "키랄" 탄소 원자로서 알려져 있고, 분자 내의 이러한 탄소 원자의 위치는 "키랄 중심"으로 일컫는다. 본 발명의 화합물들은 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 수도 있고, 키랄 중심 각각에서의 배열은 동일한 방식으로 기술된다.
실선 웨지들 및 점선으로 된 웨지들을 사용하여 키랄 구조들을 묘사하기 위한 다양한 관습들이 있다. 예를 들어, 상기 도시된 (R) 배열의 경우, 다음 두 가지 묘사들이 동일하다:
Figure 112017041953992-pct00013
본 발명은 부분입체이성질체들뿐만 아니라, 이들의 라세믹 및 분해된, 부분입체이성질체으로 그리고 거울상이성질체적으로 순수한 형태들 및 이들의 염들을 아우르는 것으로 의미된다. 부분입체이성질체 쌍들은 정상 상 및 역상 크로마토그래피, 및 결정화를 포함하는 공지된 분리 기법들에 의해 분해될 수도 있다.
"단리된 광학 이성질체" 또는 "단리된 거울상이성질체"는 동일한 화학식의 대응하는 광학 이성질체(들)로부터 실질적으로 정제된 화합물을 의미한다. 바람직하게, 분리된 이성질체는 중량으로 적어도 약 80 ％, 보다 바람직하게 적어도 90 ％ 거울상이성질제적으로 순수한, 보다 더 바람직하게 적어도 98 ％ 거울상이성질체적으로 순수한, 가장 바람직하게 적어도 약 99 ％ 거울상이성질체적으로 순수하다. "거울상이성질체적 순도 (enantiomeric purity)"에 의한은 화합물의 광학 이성질체들의 거울상이성질체적 혼합물에서 지배적인 거울상이성질체의 퍼센트로 의미된다. 순수한 단일 거울상이성질체는 100 ％ 거울상이성질체적 순도를 가진다.
단리된 광학 이성질체들은 잘 공지된 키랄 분리 기법들에 의한 라세믹 혼합물로부터 정제될 수도 있다. 이러한 방법에 따르면, 본 발명의 화합물의 라세믹 혼합물, 또는 이들의 키랄 중간물질은, 일련의 컬럼들의 DAICEL®CHIRALPAK® 패밀리 (Daicel Chemical Industries, Ltd., Tokyo, Japan) 의 구성과 같은 적합한 키랄 컬럼을 사용하는 HPLC에 의해 99 wt.％ 순수한 광학 이성질체들로 분리된다. 이 컬럼은 제조자들의 지시들에 따라 작동된다.
분리하고 실질적으로 순수한 광학 이성질체들을 수득하는 다른 잘 공지된 방법은 고전적인 분해이고, 이에 따라 양성자화된 아민 또는 카르복실레이트 (carboxylate) 기와 같은 이온화된 작용 기를 함유하는 키랄 라세믹 화합물이 반대로 이온화된 키랄 비라세믹 (nonracemic) 첨가제와 부분입체이성질체 염들을 형성한다. 그 결과로 생성된 부분입체이성질체 염 형태들은 그 다음 차별 용해도 (differential solubility) 와 같은 표준 물리적 수단에 의해 분리될 수 있고, 그 다음 키랄 비라세믹 첨가제는 표준 화학 수단에 의해 제거되거나 대안적으로 반대 이온 (counter ion) 으로 교환될 수도 있고, 또는 대안적으로 부분입체이성질체 염 형태는 치료적 제제로서 또는 치료적 제제에 대한 전구물질 (precursor) 로서 사용되는 염으로서 유지될 수도 있다.
본 발명의 실시예의 또 다른 양상은 본 발명의 화합물들의 조성물들을 단독으로 또는 또 다른 약제 (medicament) 와 함께 조합하여 제공한다. 본 명세서에서 제시한 바와 같이 본 발명의 화합물들은 입체이성질체들, 호변이체들, 용매화물들 (solvates), 전구약물들 (prodrugs), 약학적으로 허용가능한 염들 및 그 혼합물들을 포함한다. 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물들은, 예를 들어, 본 명세서에서 참조로서 인용된 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed., 1995, 또는 그 이후의 판들에서 기술된 종래 기법들에 의해 조제될 수 있다. 조성물들은 종래 형태들, 예를 들어 캡슐들 (capsules), 정들 (tablets), 에어로졸들 (aerosols), 수용액들 (solutions), 현탁액들 (suspensions) 또는 국소 도포들 (topical applications) 로 나타날 수 있다.
본 발명의 화합물들은 포유동물, 특별히 치료, 예방, 제거, 나쁜 상태의 경감 또는 개선과 같은 필요에 있는 인간에게 투여될 수 있다. 이러한 포유동물들은 또한 동물들, 가축들 예를 들어, 가정용 애완 동물들, 농장 동물들과, 야생 동물과 같은 비-가축들 모두를 포함한다.
본 발명의 화합물들은 넓은 투여량들 범위에 걸쳐 효과적이다. 예를 들어, 성인 인간들의 치료에 있어서, 하루당 약 0.05 ㎎ 내지 약 5000 ㎎, 바람직하게 약 1 ㎎ 내지 약 2000 ㎎, 및 보다 바람직하게 약 2 ㎎ 내지 약 2000 ㎎ 사이의 투여량이 사용될 수 있다. 전형적인 투여량은 하루당 약 10 ㎎ 내지 약 1000 ㎎이다. 환자에 대한 식이요법 (regimen) 을 선택하는 것에 있어서, 투여량을 줄이도록 조건이 제어하에 있을 때, 보다 높은 투여량으로 시작해야 하는 필요가 종종 있을 수 있다. 정확한 투여량은 화합물의 활성도, 투여의 방식, 요망되는 요법, 투여된 형태, 치료될 대상 및 치료될 대상의 체중, 및 담당 의사 또는 수의사의 선호 및 경험에 의존적일 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물들은 단위 투여량당 약학적으로 허용가능한 케리어와 함께 약 0.05 ㎎ 내지 약 1000 ㎎의 활성 성분을 포함하는 단위 투여량 형태로 디스펜싱된다 (dispense).
통상적으로, 경구, 비강, 폐내 또는 경피 투여에 적합한 투여량 형태들은 약 125 ㎍ 내지 약 1250 ㎎, 바람직하게 약 250 ㎍ 내지 약 500 ㎎, 보다 바람직하게 약 2.5 ㎎ 내지 약 250 ㎎의 화합물들을 약학적으로 허용가능한 케리어 또는 희석제와 함께 혼합한 것을 포함한다.
투여량 형태들은 매일 또는 매일 2 번 또는 세 번과 같은, 하루에 2 번 이상 투여될 수 있다. 대안적으로 투여량 형태들은 처방한 의사에 의해 권장되는 것이 발견되는 경우, 하루 걸러, 또는 매주와 같은, 매일보다 덜 빈번하게 투여될 수 있다.
평가들
스핑고신-1-포스페이트 수용체의 억제에 대한 유효성 및 상기 기술된 또는 과학 문헌에서 발견된 절차들을 사용하는 다양한 세포적 분석에서, 본 명세서에서 개시되고 청구된 임의의 화합물을 평가하는 것은 통상의 기술 내에 있다. 이에 따라, 통상의 기술자들은 과도한 실험을 하지 않고, 임의의 청구된 화합물들을 조제하고 평가할 수 있다.
스핑고신-1-포스페이트 수용체의 효과적인 억제제인 것으로 발견된 임의의 화합물은 투여량들 및 치료 식이요법들의 선택을 안내하기 위해 연구자 (investigator) 의 기술 및 경험을 사용한, 동물 모델들 및 인간 임상 연구들에서 비슷하게 시험될 수 있다.
다양한 실시예들에서, 화합물은 하기 표들 1, 2, 또는 3에서 도시된 것들 중 임의의 것이다. 이러한 화합물들은 적절하게 선택된 전구물질들, 중간물질들, 시약들 및 반응 메카니즘들의 사용을 포함하는, 유기 합성 분야의 당업자의 지식과 조합하여 본 명세서에 개시된 합성 방법들에 의해 조제될 수 있다.
본 발명은 당업자가 이를 만들고 사용하기에 충분히 자세하게 기술되고 예시된 반면에, 다양한 대안들, 변형들, 및 개선들은 청구범위들의 사상 및 범위로부터 벗어나는 것 없이 당업자에게 명백해질 것이다.
본 명세서에서 참조되는 모든 특허들 및 간행물들은 개별적인 간행물 각각이 구체적으로 그리고 개별적으로 전체적으로 본 명세서에서 참조에 의해 인용되도록 나타내진 것처럼 동일한 정도로, 본 명세서에서 참조로서 인용된다.
채택된 용어들 및 표현들은 제한이 아닌, 기술의 용어로서 사용되었고, 도시되고 기술된 특징들 또는 그 일부들의 임의의 등가물들을 배제하는 이러한 용어들 및 표현들의 사용에 있어 의도는 없지만, 청구된 본 발명의 범위 내에서 다양한 변형들이 가능한 것으로 인식된다. 따라서, 본 발명의 바람직한 실시예들 및 선택적 특징들에 의해 구체적으로 개시되었지만, 본 명세서에서 개시된 개념들의 변형 및 변화는 당업자에 의해 의존될 수도 있고, 이러한 변형들 및 변화들은 첨부된 청구범위들에 의해 규정된 바와 같은 이러한 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다.
기술 (Description)
간행된 도구 화합물들은 가치있는 개념의 증명 (proof-of-concept) 을 제공하였지만, 아미노-포스페이트 에스테르들인 스핑고리피드 유사체들 (analogs) 은, 일반적으로 최적의 유용성을 위해 필요한 키네틱들 (kinetics) 및 안정성을 갖지 않는다. 우리의 최근 간행물들은 S1PR3 바인딩 포켓들 (pockets) 로 부터 S1PR1을 분리하는 주요 측면들을 문서화하였다 (7, 46). S1PR1 조절제들의 전신성 "면역억제" 작용들이 국한된 환경들 (localized environments), 예를 들어 EAE에서 CNS의 염증 또는 인플루엔자자 감염에 의한 폐 염증에서 이론적으로 염증을 약화시키는 것에 유용하게 될지라도 (25, 47), S1PR1 작용제들은 서맥에 의한 패혈증에서 서맥 (6, 7) 및 폐 미세혈관 침투성을 증가시키는 이들의 잠재성 (48)(49) 때문에, 패혈증에서 위험들을 초래할 가능성이 있다. 따라서, S1PR1 친화성이 결여된 선택적 S1PR3 길항제를 사용하여 패혈증에서 전신성 염증을 약화시키는 것이 목표된다.
최근에, 우리는, 매우 유사한 S1PR1 아형의 우리의 공개된 X-레이 구조들에 기초한 S1PR3의 모델을 기술하였다 (2) (Jo et al, 2012 및 이의 참조문헌들). 부위-특이적 돌연변이 유도 (site-directed mutagenesis), 리간드 경쟁 바인딩, 기능 분석들, 및 분자 모델링 (modeling) 의 조합을 사용하여, 우리는 내생성 판-S1P (pan-S1P) 수용체 작용제, S1P가 예상대로 오르토입체성 (orthosteric) 부위에 바인딩하고 (50), 새로운 S1PR3 선택적 작용제 CYM-5541이 알로스테릭 (allosteric) 부위에 바인딩하므로 알로스테릭 작용제이고 S1PR3 선택적 길항제이고, SPM-242는 오르토입체성 부위들 및 알로스테릭 부위들 모두에 바인딩을 위해 경쟁하고 "바이토픽 (bitopic)"이라고 하는 것을 입증하였다. SPM-242 및 CYM-5541의 S1PR3 선택성은 S1P 수용체 패밀리의 덜 보존된, (비-오르토입체성) 영역들에 바인딩하는 것으로 결론지어졌다. 약물-유사 S1PR3 길항제에 대한 우리의 탐구에서, 우리는 알로스테릭 작용제 CYM-5541을 우리의 출발점으로서 사용하기로 선택했다. 우리는 상대적으로 저 분자량의 CYM-5541 스케폴드 (scaffold) 상에 다른 "약물-친화적 (drug-friendly)" 작용 기들 (-OH, -NR2, 등) 을 붙임으로써, 우리는 Asn-95, Ser-99, Gln-281, Glu-115 및 Arg-114와 같은 펩타이드 백본 (backbone) 또는 인접한 측-쇄들에 대한 수소 본딩과 같은 수용체 상에 보조 바인딩 기들을 픽 업 (pick up) 할 수 있어야 한다고 가설했고, 결과는 향상된 용해도 특성들을 갖는 새로운 바이토픽 리간드이다.
표 1: 본 발명의 특정한 화합물들
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인용된 문서들:
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예들
화합물들은 스핑고신-1-포스페이트 수용체 (S1P-R's) 의 작용(들)을 선택적으로 변형하고 그러므로 심혈관 및/또는 폐 기관계들 (pulmonary systems) 의 질환들 또는 장애들의 치료(들)에 대한 잠재력을 갖는 것으로 제시된다. 이러한 질환들/장애들은 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
심혈관 질환, 고혈압 (악성 고혈압을 포함), 후두염, 심근 경색증, 심장 부정맥, 울혈성 심부전증, 관상동맥 심장 질환, 죽상동맥 경화증, 협심증, 부정맥, 심근병증 (비대성 심근병증을 포함), 심부전, 심장마비, 기관지염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 낭성 섬유증, 크루프, 폐기종, 흉막염, 폐 섬유증, 폐렴, 폐 색전증, 폐 고혈압, 중피종, 심실 전도 이상, 완전 심 블록 성인 호흡 곤란 증후군, 패혈증 증후군, 특발성 폐 섬유증, 피부경화증, 전신성 경화증, 후복막 섬유증, 켈로이드 형성의 방지, 경변증.
하기 본 발명의 화합물들은 10 마이크로몰랄 (micromolar) 보다 낮은 IC50/EC50 값들을 갖는 공지된 스핑고신-1-포스페이트 수용체들의 하나 이상의 길항제/작용제로서의 활성을 입증하는 것으로 제시되었다. 대표적인 예들은 하기 표들 2 및 3에 주어진다.
표 2
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표 3:
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Boc = t-부톡시카르보닐 (t-butoxycarbonyl)
Ph = 페닐
Rac = 라세메이트; 도시된 바와 같이 모든 화합물들은 달리 나타내지 않는 한 모든 입체이성질체들을 포함한다.
Isomer 1, isomer 2; 분리된 입체이성질체들의 구조를 나타내지만, 절대 배열은 언급되지 않는다.
일반 합성 스켐 :
Figure 112017041953992-pct00188
밀봉된 튜브에서 Ⅰ, Ⅱ 및 Ti(OEt)4의 혼합물은 70 ℃에서 30 분 동안 가열되었다. 혼합물은 EtOAc에 용해되었고 브라인 (brine) 을 사용하여 세척되었다. 유기 상은 무수 Na2SO4에서 건조되었고 감압 하에 농축되었다. 생성물 Ⅲ은 추가 정제 없이 사용되었다. -78 ℃에서 THF 중의 Ⅲ의 수용액에 아릴 마그네슘 브로마이드 (magnesium bromide) Ⅳ가 천천히 첨가되었고 반응은 2 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 암모늄 클로라이드의 포화 수용액을 사용하여 켄칭되었고 (quenched) 생성물은 EtOAc를 사용하여 추출되었다. 유기 상은 무수 Na2SO4에서 건조되었고 진공하에 농축되었고, 이어서 헥산들 (hexanes)/EtOAc를 사용한 컬럼 크로마토그래피 (CC) 에 의해 생성물 Ⅴ을 정제시켰다. MeOH 중의 Ⅴ의 수용액에 디옥산 (dioxane) 중의 HCl의 4 M의 수용액이 첨가되었고 반응은 상온 (rt) 에서 30 분 동안 교반되었다. 혼합물은 감압 하에 농축되었고 생성물 Ⅵ는 추가 정제 없이 사용되었다. 디클로로메탄 (dichloromethane) 중의 Ⅵ, 적절한 카르복실릭 산, EDCI, HOBt 및 DIPEA의 수용액은 rt에서 2 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 감압 하에 농축되었고 생성물 Ⅶ는 HPLC에 의해 정제되었다.
Figure 112017041953992-pct00189
EtOH 중의 적절한 아릴 클로라이드 (Ⅷ 또는 Ⅹ), Ⅵ 및 DIPEA의 혼합물은 HPLC에 의해 정제된 상응하는 생성물 (Ⅸ 또는 XI) 을 수득하도록 마이크로파 조사로 130 ℃에서 30 분 동안 가열되었다.
Figure 112017041953992-pct00190
EtOH 중의 XII, XIII 및 촉매량 (catalic amount) 의 포름 산의 혼합물은 60 ℃에서 하룻밤 동안 가열되었다. 크루드 (crude) 는 헥산들 (hexanes)/EtOAc를 사용한 CC에 의해 농축되고 정제되었다. 0 ℃에서 THF 중의 XIV의 수용액에 Et2O 중의 XV의 수용액이 적상 (dropwise) 첨가되었다; 반응 혼합물은 rt에서 하룻밤 동안 교반되었다. 혼합물은 암모늄 클로라이드의 포화 수용액을 사용하여 켄칭되었고 생성물은 EtOAc를 사용하여 추출되었다. 유기 상은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 감압 하에 농축되었다. 생성물 XVI는 헥산들/EtOAc를 사용한 CC 또는 HPLC에 의해 정제되었다.
Figure 112017041953992-pct00191
마이크로파 바이알 (vial) 에서 디옥산 (dioxane) 중의 교반된 XVII의 수용액은 rt에서 HOBt 및 EDCI를 사용하여 처리되었다. 반응은 10 분 동안 교반되었고 이어서 XVIII가 첨가되었다. 반응은 rt에서 추가로 30 분 동안 교반되었고, 그 다음 30 분 동안 마이크로파 조사 하에 110 ℃로 가열되었다. 반응에는 브라인 (brine) 이 첨가되었고 생성물은 EtOAc (3X) 를 사용하여 추출되었다. 유기 상은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 감압 하에 농축되었다. 생성물 XIX는 헥산들/EtOAc를 사용한 CC에 의해 정제되었다. 디클로로메탄 중의 XIX의 수용액은 rt에서 20 분 동안 TFA를 사용하여 교반되었다. 혼합물은 감압 하에 농축되었고 생성물은 추가 정제없이 사용되었다. 디클로로메탄 중의 TFA 염, 적절한 카르복실릭 산, EDCI, HOBt 및 DIPEA의 수용액은 rt에서 2 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 감압 하에 농축되었고 생성물 XX는 HPLC에 의해 정제되었다.

Claims (27)

  1. 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 심혈관 및 폐 기관계들 (pulmonary systems) 의 질환, 패혈증 및 전신 경화증으로 구성된 그룹으로부터 선택된 질환을 앓고 있는 환자의 치료용 조성물 있어서,
    Figure 112021062095414-pct00200

    여기서,
    Ar1은 (C1-C4)알킬, 할로, 할로(C1-C4)알킬, OH, 및 (C1-C4)알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 최대 3 개의 치환기들로 선택 가능하게 단일 치환 또는 다중-치환된 페닐이고;
    Ar2는 페닐 또는 피리딜이고, 여기서 Ar2는 (C1-C4)알킬, 모노하이드록시(C1-C4)알콕시, 할로, 시아노, (C1-C4)알콕시, (C1-C6)알콕시카르보닐(CH2)0-2, 할로(C1-C4)알킬, OH, 모노하이드록시(C1-C4)알킬, NR2C(=O)(CH2)0-2O(CH2)0-2, NR2C(=O)(CH2)0-2, (C1-C4)C(=O)N(R), (5-원자 내지 10-원자) 헤테로사이클릴, (5-원자 내지 10-원자) 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택된 최대 3 개의 치환기들로 선택 가능하게 치환되고;
    Ar3은 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, 할로, 할로(C1-C4)알킬, OH, (C1-C4)알콕시, (C1-C6)알콕시카르보닐(CH2)0-2, 카르복시(CH2)0-2, 모노하이드록시(C1-C4)알킬, NR2(CH2)0-2, (C3-C10)사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 최대 3 개의 치환기들로 선택 가능하게 치환된 피리딜이고;
    R'는 H이고;
    X는 N (R)이고 L은 C(=O)이고; 그리고
    R은 H 또는 (C1-C4)알킬인, 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 (IB) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고,
    Figure 112021062095414-pct00201

    Ar1 및 Ar2는 페닐인, 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 (I) 의 화합물은 하기 표로부터 선택되는, 조성물.
    Figure 112021062095414-pct00202

    Figure 112021062095414-pct00203

    Figure 112021062095414-pct00204

    Figure 112021062095414-pct00205

    Figure 112021062095414-pct00206

    Figure 112021062095414-pct00207

    Figure 112021062095414-pct00208

    Figure 112021062095414-pct00209

    Figure 112021062095414-pct00210

    Figure 112021062095414-pct00211

    Figure 112021062095414-pct00212

    Figure 112021062095414-pct00213

    Figure 112021062095414-pct00214

    Figure 112021062095414-pct00215

    Figure 112021062095414-pct00216

    Figure 112021062095414-pct00217

    Figure 112021062095414-pct00218

    Figure 112021062095414-pct00219

    Figure 112021062095414-pct00220

    Figure 112021062095414-pct00221

    Figure 112021062095414-pct00222

    Figure 112021062095414-pct00223

    Figure 112021062095414-pct00224

    Figure 112021062095414-pct00225
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 질환은 심혈관 및 폐 기관계들의 질환이고,
    상기 질환은 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환인, 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 질환은 심혈관 및 폐 기관계들의 질환이고,
    상기 질환은 관상 죽상동맥 경화증인, 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 질환은 심혈관 및 폐 기관계들의 질환이고,
    상기 질환은 기관지 수축, 폐 섬유증, 관상 동맥 협착, 수지상 세포들에 의한 사이토카인 증폭, 또는 파종성 혈관내 응고증의 발생을 특징으로 하는 임상 증후군을 포함하는, 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 질환은 패혈증이고,
    상기 질환은 인플루엔자 (influenza) 감염에 의한 염증을 포함하는, 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 질환은 심혈관 및 폐 기관계들의 질환이고,
    상기 질환은 심혈관 질환, 고혈압, 후두염, 심근 경색증, 심장 부정맥, 울혈성 심부전증, 관상동맥 심장 질환, 죽상동맥 경화증, 협심증, 부정맥, 심근병증, 심부전, 심장마비, 기관지염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 낭성 섬유증, 크루프 (croup), 폐기종, 흉막염, 폐 섬유증, 폐렴, 폐 색전증, 폐 고혈압, 중피종, 심실 전도 이상, 완전 심 블록 (complete heart block), 성인 호흡 곤란 증후군, 패혈증 증후군, 및 특발성 폐 섬유증으로부터 선택되는, 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 질환은 심혈관 및 폐 기관계들의 질환이고,
    상기 질환은 악성 고혈압인, 조성물.
  10. 제 8 항에 있어서,
    상기 질환은 심혈관 및 폐 기관계들의 질환이고,
    상기 질환은 비대성 심근병증인, 조성물.
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