BR112017006361B1 - Uso de uma composição farmacêutica como moduladora de receptor de esfingosina-1-fosfato para tratamento de distúrbios cardiopulmonares - Google Patents

Abstract

MODULADORES DE RECEPTOR DE ESFINGOSINA-1-FOSFATO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E SEU USO. A presente invenção refere-se a compostos eficazes como moduladores de receptor de esfingosina-1-fosfato para tratamento de doenças cardiopulmonares, tais como hipertensão (incluindo hipertensão maligna), angina, infarto do miocárdio, arritmias cardíacas, falência cardíaca congestiva, doença cardíaca coronária, aterosclerose, angina peitoral, disritmias, cardiomiotopia (incluindo cardiomiotopia hipertrófica), falência cardíaca, parada cardíaca, bronquite, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose cística, crupe, enfisema, pleurisia, fibrose pulmonar, pneumonia, embolia pulmonar, hipertensão pulmonar, mesotelioma, anormalidades de condução ventricular, bloqueio cardíaco completo, síndrome do desconforto respiratório do adulto, síndrome de sepse, fibrose pulmonar idiopática, escleroderma, esclerose sistêmica, fibrose retroperitoneal, prevenção de formação de queloide ou cirrose.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDO RELACIONADO

[001] O presente pedido reivindica a prioridade do Pedido de patente provisório U.S. número de série 62/056.946, depositado em 29 de setembro de 2014, cuja descrição é aqui incorporada a título de referência em sua totalidade.

DECLARAÇÃO DE APOIO DO GOVERNO

[002] A presente invenção foi feita com o apoio do governo sob MH084512, concedido pelo National Institute of Health. O governo tem certos direitos na invenção.

ANTECEDENTES

[003] Antagonismo do subtipo 3 dos receptores de esfingosina-1- fosfato (S1PRs) é proposto ter utilidade terapêutica em asma, doenças pulmonares obstrutivas crônicas, bem como utilidades terapêuticas adicionais com base em expressão de receptor e os efeitos de antagonismo farmacológico de deleção de gene. Cinco receptores acoplados à proteína G de alta afinidade para esfingosina-1-fosfato (S1P) são identificados (1) e a estrutura de cristal de S1PRi foi esclarecida (2). Este agrupamento de receptores é medicamente importante porque o agonista de SiPR não seletivo fingolimode é uma terapia oral eficaz para o tratamento de esclerose múltipla relapsante- remitente através da alteração de função de linfócito. Vários subtipos de receptor de SiP que diferem em distribuição espacial, acoplamento e função podem, sozinhos ou em combinação, desempenhar papéis complexos em formação embrionária do meio arterial, regulagem da pressão sanguínea e função cardíaca. FTY720 (fingolimode) no homem está associado com bradicardia do seio significante, bloqueio cardíaco e um prolongamento de intervalo QTc (3, 4). Atropina reversa da bradicardia do sino (5) e a demonstração de bradicardia do sino com agonista seletivo para SIPRI no homem (6) bem como todos os roedores (7) sugeriu que efeitos do nó sino-atrial (SA) e aqueles eventos resultantes de alterações em condução ventricular são distintamente regulados. Camundongos deficientes em S1PR3 são resistentes a uma variedade de efeitos farmacológicos produzidos por agonistas de S1PR3 incluindo fibrose pulmonar e cardíaca (8-10), arritmias cardíacas (11) bem como sendo resistentes a patologias complexas tais como tempestade de citocina e síndrome da sepse.

[004] Síndrome da sepse, uma consequência de infecção e caracterizada por um estado de inflamação sistêmica não controlada, mata aproximadamente 200.000 pessoas por ano nos Estados Unidos (12, 13). De acordo com estimativas globais, a incidência de sepse é acreditada variar de 140-240 casos por 100.000, com taxas de fatalidade tão altas quanto 30%. Se associadas com colapso circulatório e falhas de órgão, as taxas de fatalidade permanecem na faixa de 5080% (14, 15). O estudo de sepse epidemiológica de 1979-2000 estimou um custo anual de 17 bilhões de cuidado com sepse nos Estados Unidos (16), um valor que é provável ser maior hoje devido ao custo aumentado de cuidado de saúde. Embora intervenção precoce e práticas de cuidado de apoio modernas em sepse tenham aumentado ligeiramente em taxas de sobrevivência de sepse totais, para 37 para 30% (17-21), há ainda uma necessidade médica não satisfeita que requer desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para combater esta carga no cuidado com a saúde.

[005] Apesar das medidas para alterar a carga de patógeno, e cuidado de apoio intensivo, a síndrome de sepse tem alta morbidez, mortalidade e uma carga de custo significante, refletindo desequilíbrio entre citocinas pró-inflamatórias e elementos de inflamação essenciais para proteção do hospedeiro (22). Trabalho recente definindo a assinatura para elementos-chave que regulam inflamação sistêmica definiu alvos quimicamente tratáveis, novos, para intervenção terapêutica que são geneticamente validados em modelos animais. O trabalho recente da requerente demonstrou que embotamento não abolindo respostas de hospedeiro e tempestade de citocina provê proteção importante de imunopatologia enquanto poupando respostas imune antivirais (23-25). Em infecções bacterianas a requerente mostrou agora através de ambos deleção genética de receptor (26), bem como com o uso de antagonistas neutros, seletivos, que sinalização de S1P através de S1PR3 em células dendríticas (DC) exacerba inflamação sistêmica e letalidade em modelos adstringentes de sepse, isto é, ambos modelos de inflamação induzida por LPS e punção de ligação cecal (CLP).

[006] Síndrome da sepse é uma necessidade médica não satisfeita significante, uma vez que quaisquer opções de tratamento eficazes existem além de terapias antimicrobianas e cuidado intensivo de apoio. Por trás deste desafio médico se encontram pontos finais patológicos complexos, múltiplos, que coalescem em cursos comuns finais de falência de órgão final e identificação prospectiva de subconjuntos de paciente é um trabalho em progresso. Não obstante, a importância da necessidade médica não satisfeita, junto com novos conhecimentos mecanísticos em cursos críticos compartilhados, oferece novas oportunidades para intervenções baseadas em mecanismo. Sintomas patológicos característicos de sepse severa incluem inflamação profunda, coagulação desregulada, edema microvascular de tecido, colapso cardiovascular, disfunção renal e, por fim, morte. Uma consequência a longo prazo adicional é fibrose pulmonar. Esses sintomas resultam principalmente da hiperativação do sistema imune do hospedeiro reagindo à invasão de patógeno (27, 28). Compreensão do(s) fator(es) que regula(m) o início e progressão da hiperativação imune do hospedeiro é relevante para planejamento de novas terapias eficazes para sepse. Linhas múltiplas de evidência apoiam papéis cruciais para S1PRs no controle de tráfego de célula imune e funções cardiovasculares em fisiologia e doença (29, 30). S1P, um lisofosfolipídeo bioativo em circulação derivado do curso de ceramida (Fig. 1), se liga a e ativa cinco receptores acoplados à proteína G intimamente relacionados, referidos como S1PR1-5. Interessantemente, doenças humanas com um componente inflamatório ativo, tais como esclerose múltipla (MS), aterosclerose coronário e lúpus, têm níveis de S1P no plasma ou local elevados (3134). No caso de sepse, há até mesmo elevação no plasma de uma lipoproteína carreadora S1P principal, Apoproteína M, em indivíduos doentes, e é agora um fator de risco para prognóstico pobre (35, 36). Isto é provavelmente o motivo pelo qual tom de sinalização de S1P é consequentemente alterado em septicemia. Uma vez que a descontinuação de Xigris (37), um alvo pretendido dos componentes endoteliais de sepse, e uma vez que terapia corticosteroidal imunossupressiva podem ser controversas devido à insuficiência adrenal que ocorre em sepse (38, 39), há um arsenal limitado para combater sepse. Inibição, com um antagonista de molécula pequena seletivo sistêmico, de S1PR3 em DCs, em músculo liso vascular, músculo liso arterial coronário e músculo liso brônquico pode contribuir para melhorar o resultado terapêutico em síndromes clínicas múltiplas caracterizadas por broncoconstrição, fibrose pulmonar, constrição da artéria coronária, amplificação de citocina por células dendríticas, bem como a geração de coagulopatia intravascular disseminada, com base em dados mostrando de sinalização de S1PR3 contribui para sinais pró- inflamatórios, fibrose e resultado pobre de sepse.

[007] Constatações anteriores indicaram que DCs deficientes em S1PR3 (obtidas de inativações de S1PR3) aumentaram significantemente a sobrevivência de camundongos administrados com uma dose letal de 90% (LD90) de LPS em camundongos seguindo o modelo de Punção de Ligação Cecal (CLP) de sepse polimicrobiana (26). Mais importante, o estudo apontou que tratamento com AUY954, um agonista de S1P1 seletivo que sequestra linfócitos B e T do sangue (40), e é útil para embotamento de inflamação em modelos animais de inflamação localizada (41), não interferiu em nenhuma proteção no mesmo estudo. Um outro trabalho usando métodos de transferência similares acabou de mostrar que deficiência de S1PR3 em DCs embotou significantemente mediadores pró-iinflamatórios em estudos de isquemia/reperfusão renal em diminuiu a imunopatologia renal em camundongos (42). De modo interessante, os autores ainda implicaram sinalização de IL-4 como um mediador a jusante dos benefícios de deficiência de S1PR3 em isquemia/reperfusão renal. Ainda, inativação de siRNA de S1PR3 em DCs derivadas da medula óssea (BMDC) reduziu bastante a migração de DC transcavidade, e migração para o nó linfático mesentérico (43), sugerindo que S1PR3 está diretamente envolvido em migração de DC. No geral, a evidência disponível sugere fortemente que submodulação de sinalização de DC S1PR3, como proposto com um antagonista de S1PR3, pode abrir uma nova oportunidade terapêutica em síndrome de sepse. Esses dados sugerem fortemente que um antagonista de S1PR3 pode ser valioso durante o período de tratamento inicial de cuidado de sepse, caracterizado como a janela terapêutica crítica com potencial para reforçar sobrevivência (44) (45).

SUMÁRIO

[008] A invenção provê, em várias modalidades, um composto de fórmula (I)

[009] onde cada um de Ar1, Ar2 e Ar3 é independentemente selecionado do sistema de anel (C6-C10)arila ou um sistema de anel heteroarila de (5 a 10 membros), onde um sistema de anel arila ou heteroarila de Ar1, Ar2, ou Ar3 é opcionalmente fundido com um anel cicloalquila ou heterociclila; onde qualquer arila ou heteroarila de Ar1, Ar2 ou Ar3 é cada um opcionalmente independentemente mono- ou multissubstituído com até três substituintes selecionados do grupo consistindo em (C1-C4)alquila, (C2-C4)alquenila, halo, halo(C1- C4)alquila, OH, mono-hidróxi(C1-C4)alquila, di-hidróxi(C2-C4)alquila, mono-hidróxi(C1-C4)alcóxi, di-hidróxi(C2-C4)alcóxi, (C1-C4)alcóxi, (C2- C6)acila, (C1-C6)alcoxicarbonil(CH2)0-2, carbóxi(CH2)0-2, oxo, ciano, NR2(CH2)0-2, NR2C(=O)(CH2)0-2, NR2C(=O)(CH2)0-2O(CH2)0-2, (C1- C4)C(=O)N(R), (C1-C4)OC(=O)N(R), C=NOR, (C3-C10)cicloalquila, heterociclila (de 5 a 10 membros), (C6-C10)arila e heteroarila (de 5 a 10 membros); onde qualquer substituinte cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila de Ar1, Ar2 ou Ar3 é em si opcionalmente substituído com até três substituintes secundários selecionados do grupo consistindo em (C1-C4)alquila, (C2-C4)alquenila, halo, halo(C1-C4)alquila, OH, mono- hidróxi(C1-C4)alquila, di-hidróxi(C2-C4)alquila, mono-hidróxi(C1- C4)alcóxi, di-hidróxi(C2-C4)alcóxi, (C1-C4)alcóxi, (C2-C6)acila, (C1- C6)alcoxicarbonil(CH2)0-2, carbóxi(CH2)0-2, oxo, ciano, NR2(CH2)0-2, NR2C(=O)(CH2)0-2, NR2C(=O)(CH2)0-2O(CH2)0-2, (C1-C4)C(=O)N(R), (C1-C4)OC(=(O)N(R) e C=NOR;

[0010] cada R é independentemente H, (C1-C4)alquila, hidróxi(C2- C4)alquila, ciano ou ((C1-C4)alquil-O)1-2(C1-C4)alquila ou dois grupos R junto com um átomo ao qual eles estão unidos podem formar um anel;

[0011] cada R’ é independentemente H, (C1-C4)alquila, hidróxi(C2- C4)alquila, (CH2)0-2C(=O)O(C1-C4)alquila ou (C3-C6)cicloalquila;

[0012] X é uma ligação, (CH2)1-2, (CH2)0-2N(R)(CH2)0-2, (CH2)0- 2O(CH2)0-2, (CH2)0-2N(R)C(=O)(CH2)0-2, (CH2)0-2C(=O)N(R)(CH2)0-2, (CH2)0-2N(R)C(=O)(CH2)0-2 ou (CH2)0-2OC(=O)N(R)(CH2)0-2;

[0013] L é uma ligação, NR, C(=O), SO2, C(=NR), C(=O)CR2, C(=O)CH(N(R)C(=O)(C1-4)alquila, C(=O)CH(N(R)C(=O)O(C1- C4)alquila, C(=O)CH(NHR2), C(=O)CR(halo) ou é

[0014] ouonde linhas onduladas indicam pontos de ligação ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0015] Por exemplo, o composto pode ser de fórmula (IA)

[0016] onde cada um de Ar1, Ar2 e Ar3 é independentemente selecionado de arila; X, L, R e R’ são como aqui definido.

[0017] Por exemplo, o composto pode ser de fórmula (IB)

[0018] onde Ar1 e Ar2 são independentemente selecionados de arila e Ar3 é heteroarila; X, L, R e R’ são como aqui definido.

[0019] Por exemplo, o composto pode ser de fórmula (IC)

[0020] onde

[0021] Ar1 é arila, Ar2 e Ar3 são independentemente selecionados de heteroarila; X, L, R e R’ são como aqui definido.

[0022] Por exemplo, o composto pode ser de fórmula (ID)

[0023] onde Ar1 e Ar3 são independentemente selecionados de arila e Ar2 é heteroarila; X, L, R e R’ são como aqui definido.

[0024] Por exemplo, o composto pode ser de fórmula (IE)

[0025] onde Ar1 e Ar3 são independentemente selecionados de heteroarila e Ar2 é arila; X, L, R e R’ são como aqui definido.

[0026] Em várias modalidades, a invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0027] A invenção provê ainda, em várias modalidades, um método de tratamento de uma doença cardiopulmonar em um paciente afligido com a mesma compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção. Por exemplo, a doença pode ser asma ou uma doença pulmonar obstrutiva crônica; ou a doença pode compreender sepse; ou onde a doença é aterosclerose coronária. Em várias modalidades, a invenção provê um método de tratamento onde a doença compreende uma síndrome clínica caracterizada por broncoconstrição, fibrose pulmonar, constrição da artéria coronária, amplificação de citocina por células dendríticas ou a geração de coagulopatia intravascular disseminada. Mais especificamente, a invenção provê um método de tratamento de uma doença em um paciente afligido com a mesma onde a doença compreende inflamação por infecção por influenza ou onde a doença é doença cardiovascular, hipertensão (incluindo hipertensão maligna), angina, infarto do miocárdio, arritmias cardíacas, falência cardíaca congestiva, doença da artéria coronária, aterosclerose, angina peitoral, disritmias, cardiomiotopia (incluindo cardiomiotopia hipertrófica), falência cardíaca, parada cardíaca, bronquite, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose cística, crupe, enfisema, pleurisia, fibrose pulmonar, pneumonia, embolia pulmonar, hipertensão pulmonar, mesotelioma, anormalidades de condução ventricular, bloqueio cardíaco completo, síndrome do desconforto respiratório do adulto, síndrome de sepse, fibrose pulmonar idiopática, escleroderma, esclerose sistêmica, fibrose retroperitoneal, prevenção de formação de queloide ou cirrose.

[0028] Desta maneira, a invenção provê, em várias modalidades, um uso médico compreendendo uso de um composto da invenção, tal como em uma composição farmacêutica, para tratamento de qualquer uma das condições médicas mencionadas acima.

DESCRIÇÃO DETALHADA Definições

[0029] Como usado no relatório descritivo e reivindicações apensas, as formas singulares “um”, “uma” e “o”, “a” incluem referentes no plural a menos que o contexto dite claramente o contrário.

[0030] O termo “cerca de”, como aqui usado, quando se referindo a um valor ou faixa numérico, permite um grau de variabilidade no valor ou faixa, por exemplo, dentro de 10%, ou dentro de 5%, de um valor declarado ou de um limite declarado de uma faixa.

[0031] Os termos “doença”, “distúrbio” e “má condição” são usados intercomutavelmente e são usados para se referir a doenças ou condições onde um receptor de esfingodina-1-fosfato desempenha um papel no mecanismo bioquímico envolvido na doença ou má condição ou seu(s) sintoma(s) de maneira que um efeito terapeuticamente benéfico pode ser obtido através da ação sobre o receptor de esfingosina-1-fosfato, por exemplo, com uma quantidade ou concentração eficaz de um ligante sintético da invenção. “Ação sobre” um receptor de esfingosina-1-fofato ou “modulação” de um receptor de esfingosina-1-fosfato pode incluir ligação ao receptor de esfingosina-1- fosfato e/ou inibição da bioatividade do receptor de esfingosina-1- fosfato e/ou regulagem alostérica da bioatividade do receptor de esfingosina-1-fosfato in vivo.

[0032] A expressão “quantidade eficaz”, quando usada para descrever terapia para um indivíduo sofrendo de um distúrbio, se refere à quantidade ou concentração de um composto da invenção que é eficaz para inibir ou de outro modo agir sobre um receptor de esfingosina-1- fosfato nos tecidos do indivíduo onde o receptor de esfingosina-1-fosfato está envolvido no distúrbio, onde tal inibição ou outra ação ocorre a um grau suficiente para produzir um efeito terapêutico benéfico.

[0033] “Tratando” ou “tratamento” dentro do presente significado se refere a um alívio de sintomas associados com um distúrbio ou doença ou inibição de progressão adicional ou piora desses sintomas ou prevenção ou profilaxia da doença ou distúrbio ou cura da doença ou distúrbio. Similarmente, como aqui usado, uma “quantidade eficaz” ou uma “quantidade terapeuticamente eficaz” de um composto da invenção se refere a uma quantidade do composto que alivia, no todo ou em parte, sintomas associados com o distúrbio ou condição ou para ou diminui progressão ou piora adicional desses sintomas ou previne ou provê profilaxia para o distúrbio ou condição. Em particular, uma “quantidade terapeuticamente eficaz” se refere a uma quantidade eficaz, em dosagens e períodos de tempo necessários, para obter o resultado terapêutico desejado. Uma quantidade terapeuticamente eficaz é também uma onde quaisquer efeitos tóxicos ou prejudiciais de compostos da invenção são superados pelos efeitos terapeuticamente benéficos.

[0034] Deve ser ainda compreendido que onde descrições de várias modalidades usam o termo “compreendendo”, aqueles versados na técnica compreenderiam que em alguns casos, uma modalidade pode ser alternativamente descrita usando linguagem “consistindo essencialmente em” ou “consistindo em”.

[0035] Por “quimicamente possível” quer dizer uma disposição de ligação ou um composto onde as regras geralmente compreendidas de estrutura orgânica não são violadas; por exemplo, uma estrutura dentro de uma definição de uma reivindicação que conteria em certas situações, por exemplo, um átomo de carbono pentavalente que não existiria na natureza seria compreendido não estar dentro da reivindicação. As estruturas reveladas aqui, em todas das suas modalidades, pretendem incluir apenas estruturas “quimicamente possíveis”, e quaisquer estruturas mencionadas que não sejam quimicamente possíveis, por exemplo, em uma estrutura mostrada com átomos ou grupos variáveis, não pretendem ser reveladas ou reivindicadas aqui.

[0036] Quando um substituinte é especificado ser um átomo ou átomos de identidade especificada, “ou uma ligação”, é referida uma configuração quando o substituinte é “uma ligação” que os grupos que são imediatamente adjacentes ao substituinte especificado são diretamente conectados uns aos outros em uma configuração de ligação quimicamente possível.

[0037] Todas as formas de enantiômero único, diastereoméricas e racêmicas de uma estrutura são pretendidas, a menos que uma estereoquímica ou forma isomérica particular seja especificamente indicada. Em vários casos embora um estereoisômero individual seja descrito dentre compostos especificamente reivindicados, a designação estereoquímica não implica que formas isoméricas alternativas são menos preferidas, indesejadas ou não reivindicadas. Os compostos usados na presente invenção podem incluir isômeros ópticos enriquecidos ou separados em qualquer um ou todos os átomos assimétricos como são aparentes a partir das representações, em qualquer grau de enriquecimento. Ambas as misturas racêmica e diastereomérica, bem como os isômeros ópticos individuais, podem ser isolados ou sintetizados de maneira a serem substancialmente livres de suas contrapartes enantioméricas ou diastereoméricas, e essas estão dentro do escopo da invenção.

[0038] Como aqui usado, os termos “composto estável” e “estrutura estável” pretendem indicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento para um grau útil de pureza a partir de uma mistura de reação e formulação em um agente terapêutico eficaz. Apenas compostos estáveis são compreendidos aqui.

[0039] Quando um grupo é mencionado, onde o grupo pode estar presente em mais de uma orientação única dentro de uma estrutura resultando em mais do que estrutura molecular única, por exemplo, um grupo carboxamida C(=O)NR, é compreendido que o grupo pode estar presente em qualquer orientação possível, por exemplo, X-C(=O)N(R)- Y ou X-N(R)C(=O)-Y, a menos que o contexto limite claramente a orientação do grupo dentro da estrutura molecular.

[0040] Grupos de anel substituídos tais como grupos cicloalquila, arila, heterociclila e heteroarila substituídos também incluem anéis e sistemas de anel fundidos onde uma ligação a um átomo de hidrogênio é substituída com uma ligação a um átomo de carbono ou a um grupo substituinte como acima definido. Desta maneira, grupos cicloalquila, arila, heterociclila e heteroarila substituídos pode ser também substituídos com grupos alquila, alquenila e alquinila ou com os grupos substituintes listados acima ou outros grupos substituintes conhecidos de pessoas versadas na técnica.

[0041] Ou um “sistema de anel” como o termo é usado aqui significa uma porção compreendendo um, dois, três ou mais anéis, que podem ser substituídos com grupos não anel ou com outros sistemas de anel, ou ambos, que podem ser totalmente saturados, parcialmente insaturados, totalmente insaturados ou aromáticos e quando o sistema de anel inclui mais de um anel único, os anéis podem ser fundidos, ligados em ponte ou espirocíclicos.

[0042] Sistemas de anel podem ser mono- ou independentemente multissubstituídos com substituintes como são acima descritos. Por “espirocíclico” quer dizer a classe de estruturas onde dois anéis são fundidos em um átomo de carbono tetraedral único, como é bem conhecido na técnica.

[0043] Como para qualquer um dos grupos descritos aqui, que contêm um ou mais substituintes, é compreendido, por certo, que tais grupos não contêm nenhuma substituição ou padrões de substituição que sejam estericamente impraticáveis e/ou sinteticamente não possíveis. Ainda, os compostos da matéria objeto aqui revelada incluem todos os isômeros estereoquímicos que se originam da substituição desses compostos.

[0044] Quando um número de átomos de carbono em um grupo, por exemplo, um alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, etc, é especificado como uma faixa, cada número integral individual representando o número de átomos de carbono que é pretendido. Por exemplo, menção de um grupo (C1-C4)alquila indica que o grupo alquila pode ser qualquer um de metila, etila, propila, isopropila, butila, sec- butila, isobutila ou terc-butila. É compreendido que uma especificação de um número de átomos de carbono deve ser um inteiro.

[0045] Quando um número de átomos em um anel é especificado, por exemplo, um anel cicloalquila ou heterociclila de 3 a 9 membros, o anel cicloalquila ou heterociclila pode incluir qualquer um de 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos. Um anel cicloalquila é um carbocíclico; um anel heterociclila pode incluir átomos de qualquer elemento em adição a carbono capaz de formação de duas ou mais ligações, por exemplo, nitrogênio, oxigênio, enxofre e similar. O número de átomos em um anel é compreendido ser necessariamente um inteiro.

[0046] Grupos alquila incluem grupos baseados em carbono de cadeia reta ou ramificada tendo de a partir de 1 a cerca de 20 átomos de carbono e tipicamente de a partir de 1 a 12 carbono ou, em algumas modalidades, de a partir de 1 a 8 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila de cadeia reta incluem aqueles com a partir de 1 a 8 átomos de carbono tais como grupos metila, etila, n-propila, n-butila, n- pentila, n-hexila, n-heptila e n-octila. Exemplos de grupos alquila ramificados incluem, mas não estão limitados a, isopropila, iso-butila, sec-butila, t-butila, neopentila, isopentila e 2,2-dimetilpropila. Como aqui usado, o termo “alquila” compreende grupos n-alquila, isoalquila e anteisoalquila bem como outras formas ramificadas de alquila. Grupos alquila substituídos representativos podem ser substituídos uma ou mais vezes com qualquer um dos grupos substituintes listados acima, por exemplo, grupos amino, hidróxi, ciano, carbóxi, nitro, tio, alcóxi e halogênio. Grupos alquila exemplares incluem, mas não estão limitados a hidrocarbonetos retos ou ramificados de 1-6, 1-4 ou 1-3 átomos de carbono, referidos aqui como C1-6alquila, C1-4alquila, e C1-3alquila, respectivamente. Grupos alquila exemplares incluem, mas não estão limitados a metila, etila, propila, isopropila, 2-metil-1-butila, 3-metil-2- butila, 2-metil-1-pentila, 3-metil-1-pentila, 4-metil-1-pentila, 2-metil-2- pentila, 3-metil-2-pentila, 4-metil-2-pentila, 2,2-dimetil-1-butila, 3,3- dimetil-1-butila, 2-etil-1-butila, butila, isobutila, t-butila, pentila, isopentila, neopentila, hexila, etc.

[0047] Grupos cicloalquila são grupos contendo um ou mais anéis carbocíclicos incluindo, mas não limitado a grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, cicloeptila e ciclooctila. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquila pode ter 3 a cerca de 8-12 membros no anel, enquanto em outras modalidades o número de átomos de carbono no anel varia de 3 a 4, 5, 6 ou 7. Grupos cicloalquila incluem ainda grupos cicloalquila policíclicos tais como, mas não limitado a grupos norbornila, adamantila, bornila, canfenila, isocanfenila e carenila, e anéis fundidos tais como, mas não limitado a, decalinila e similar. Grupos cicloalquila também incluem anéis que são substituídos com grupos alquila de cadeia reta ou ramificada como acima definido.

[0048] Grupos alquenila incluem grupos alquila de cadeias reta e ramificada e cíclicos como definido acima, exceto que pelo menos uma ligação dupla existe entre dois átomos de carbono. Desta maneira, grupos alquenila têm de a partir de 2 a cerca de 20 átomos de carbono e tipicamente de a partir de 2 a 12 carbono ou, em algumas modalidades, de 2 a 8 átomos de carbono. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, vinila, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, - C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, ciclo-hexenila, ciclopentenila, ciclo-hexadienila, butadienila, pentadienila e hexadienila dentre outros. Grupos alquenila exemplares incluem, mas não estão limitados a grupo reto ou ramificado de 2-6 ou 3-4 átomos de carbono, referidos aqui como C2-6alquenila e C3-4alquenila, respectivamente. Grupos alquenila exemplares incluem, mas não estão limitados a vinila, alila, butenila, pentinila, etc.

[0049] Grupos arila são hidrocarbonetos aromáticos cíclicos que não contêm heteroátomos no anel. Um composto aromático, como é bem conhecido na técnica, é um sistema cíclico multiplamente insaturado que contém 4n+2 π elétrons onde n é um inteiro. Desta maneira, grupos arila incluem, mas não estão limitados a grupos fenila, azulenila, heptalenila, bifenila, indacenila, fluorfenila, fenantrenila, tirfenilenila, pirenila, naftacenila, crisenila, bifenilenila, antracenila e naftila. Em algumas modalidades, grupos arila contêm cerca de 6 a cerca de 14 carbonos nas porções de anel dos grupos. Grupos arila podem ser não substituídos ou substituídos, como acima definido. Grupos arila substituídos representativos podem ser monossubstituídos ou substituídos mais de uma vez tal como, mas não limitado a grupos 2-, 3-, 4-, 5- ou 6-fenila substituídos ou 2-8 grupos naftila substituídos, que podem ser substituídos com grupos carbono ou não carbono tais como aqueles listados acima.

[0050] Grupos aralquila, também chamados grupos arilalquila, são grupos alquila como acima definido onde uma ligação hidrogênio ou carbono de um grupo alquila é substituída com uma ligação a um grupo arila como definido acima. Grupos aralquila representativos incluem grupos benzila e feniletila e grupos (cicloalquilaril)alquila fundidos tal como 4-etil-indanila. Um grupo aralquenila são grupos alquenila como acima definido onde uma ligação hidrogênio ou carbono de um grupo alquila é substituída com uma ligação a um grupo arila como acima definido.

[0051] Grupos heterociclila ou o termo “heterociclila” incluem compostos de anel aromático e não aromático contendo 3 ou mais membros no anel, dos quais um ou mais átomos no anel são um heteroátomo tal como, mas não limitado a N, O e S. Desta maneira uma heterociclila pode ser uma cicloeteroalquila ou uma heteroarila ou, se policíclica, qualquer combinação das mesmas. Em algumas modalidades, grupos heterociclila incluem 3 a 20 membros no anel, enquanto outros tais grupos têm 3 a cerca de 15 membros no anel. Um grupo heterociclila chamado C2-heterociclila pode ser um anel 5 com dois átomos de carbono e três heteroátomos, um anel 6 com dois átomos de carbono e quatro heteroátomos e assim por diante. Da mesma maneira, uma C4-heterociclila pode ser um anel 5 com um heteroátomo, um anel 6 com dois heteroátomos e assim por diante. O número de átomos de carbono mais o número de heteroátomos é igual ao número total de átomos no anel. Tamanhos do anel também podem ser expressos pelo número total de átomos no anel, por exemplo, grupo heterociclila de 3 a 10 membros, contando ambos átomos no anel de carbono e não carbono. Um anel heterociclila pode também incluir uma ou mais ligações duplas. Um anel heteroarila é uma modalidade de um grupo heterociclila. O termo “grupo heterociclila” inclui espécies de anel fundido incluindo aqueles compreendendo grupos aromáticos e não aromáticos fundidos. Por exemplo, um anel dioxolanila e um sistema de anel benzodioxolanila (sistema de anel metilenodioxifenila) são ambos grupos heterociclila dentro do presente significado. O termo inclui também sistemas de anel policíclico, por exemplo, biciclo e triciclo, contendo um ou mais heteroátomos tais como, mas não limitado a quinuclidila.

[0052] Grupos heterociclila podem ser não substituídos ou podem ser substituídos como acima discutido. Grupos heterociclila incluem, mas nao estão limitados a, grupos pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, pirrolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, piridinila, tiofenila, benzotiofenila, benzofuranila, di- hidrobenzofuranila, indolila, di-hidroindolila, azaindolila, indazolila, benzimidazolila, azabenzimidazolila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, imidazopiridinila, isoxazolpiridinila, tianaftalenila, purinila, xantinila, adeninila, guaninila, quinolinila, isoquinolinila, tetraidroquinolinila, quinoxalinila e quinazolinila. Grupos heterociclila substituídos representativos podem ser monossubstituídos ou substituídos mais de uma vez, tais como, mas não limitado a grupos piperidinila ou quinolinila, que são 2-, 3-, 4-, 5- ou 6-substituídos, ou dissubstituídos com grupos tais como aqueles listados acima.

[0053] Grupos heteroarila são compostos de anel aromático contendo 5 ou mais membros no anel, dos quais um ou mais são um heteroátomo tal como, mas não limitado a N, O e S; por exemplo, anéis heteroarila podem ter 5 a cerca de 8-12 membros no anel. Um grupo heteroarila é uma variedade de um grupo heterociclila que possui uma estrutura eletrônica automática, que é um sistema cíclico multiplamente insaturado que contém 4n+2 π elétrons onde n é um inteiro. Um grupo heteroarila chamado C2-heteroarila pode ser um anel 5 (isto é, um anel de 5 membros) com dois átomos de carbono e três heteroátomos, um anel 6 (isto é, um anel de 6 membros) com dois átomos de carbono e quatro heteroátomos e assim por diante. Da mesma maneira, uma C4- heteroarila pode ser um anel 5 com um heteroátomo, um anel 6 com dois heteroátomos e assim por diante. O número de átomos de carbono mais o número de heteroátomos é igual ao número total de átomos no anel. Grupos heteroarila incluem, mas não estão limitado a, grupos tais como grupos pirrolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila, piridinila, pirimidinila, tiofenila, benzotiofenila, benzofuranila, indolila, azaindolila, indazolila, benzimidazolila, azabenzimidazolila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, imidazopiridinila, isoxazolpiridinila, tianaftalenila, purinila, xantinila, adeninila, guaninila, quinolinila, isoquinolinila, tetraidroquinolinila, quinoxalinila e quinazolinila. Grupos heteroarila podem ser não substituídos ou podem ser substituídos com grupos substituintes como acima discutido. Grupos heteroarila representativos podem ser substituídos uma ou mais vezes com grupos independentemente selecionados tais como aqueles listados acima.

[0054] Exemplos adicionais de grupos arila e heteroarila incluem, mas não estão limitados a, fenila, bifenila, indenila, naftila (1-naftila, 2- naftila), N-hidroxitetrazol, N-hidroxitriazolila, N-hidroxiimidazolila, antracenila (1-antracenila, 2-antracenila, 3-antracenila), tiofenil (2- tienila, 3-tienila), furila (2-furila, 3-furila), indolila, oxadiazolila, isoxazolila, quinazolinila, fluorfenila, xantenila, isoindanila, benzidrila, acridinila, tiazolila, pirrol (2-pirrolila), pirazol (3-pirazolila), imidazolila (1- imidazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, 5-imidazolila), triazol (1,2,3- triazol-1-ila, 1,2,3-triazol-2-ila, 1,2,3-triazol-4-ila, 1,3,4-triazol-3-ila), oxazol (2-oxazolila, 4-oxazolila, 5-oxazolila), tiazolila (2-tiazolila, 4- tiazolila, 5-tiazolila), piridila (2-piridila, 3-piridila, 4-piridila), pirimidinila (2- pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila, 6-pirimidinila), pirazinila, piridazinila (3-piridazinila, 4-piridazinila, 5-piridazinila), quinolil (2- quinolila, 3-quinolila, 4-quinolila, 5-quinolila, 6-quinolila, 7-quinolila, 8- quinolila), isoquinolil (1-isoquinolila, 3-isoquinolila, 4-isoquinolila, 5- isoquinolila, 6-isoquinolila, 7-isoquinolila, 8-isoquinolila), benzo[b]furan (2-benzo[b]furanila, 3-benzo[b]furanila, 4-benzo[b]furanila, 5- benzo[b]furanila, 6-benzo[b]furanila, 7-benzo]b]furanila), 2,3-di-hidro- (2-(2,3-di-hidro-benzo[b]furanila), 4-(2,3-di-hidro-benzo[b]furanila), 6-(2,3-di-hidro-benzo[b]furanila), benzo[b]tiofenil (2-benzo[b]tiofenila, 3- 4-benzo[b]tiofenila, 5-benzo[b]tiofenila, 6- benzo[b]tiofenila, 7-benzo[b]tiofenila), 2,3-di-hidro-benzo[b]tiofenila, (2- (2,3-di-hidro-benzo[b]tiofenila), 3-(2,3-di-hidro-benzo[b]]tiofenila), 4- (2,3-di-hidro-benzo[b]tiofenila), 5-(2,3-di-hidro-benzo[b]tiofenila), 6-(2,3- di-hidro-benzo[b]tiofenila), 7-(2,3-di-hidro-benzo[b]tiofenila), indolila (1- indolila, 2-indolila, 3-indolila, 4-indolila, 5-indolila, 6-indolila, 7-indolila), indazol (1-indazolila, 3-indazolila, 4-indazolila, 5-indazolila, 6-indazolila, 7-indazolila), benzimidazolila (1-benzimidazolila, 2-benzimidazolila, 4- benzimidazolila, 5-benzimidazolila, 6-benzimidazolila, 7- benzimidazolila, 8-benzimidazolila), benzoxazolila (1-benzoxazolila, 2- benzoxazolila), benzotiazolila (1-benzotiazolila, 2-benzotiazolila, 4- benzotiazolila, 5-benzotiazolila, 6-benzotiazolila, 7-benzotiazolila), carbazolila (1-carbazolila, 2-carbazolila, 3-carbazolila, 4-carbazolila), 5H-dibenz[b,f]azepina (5H-dibenz[b,f]azepin-1-ila, 5H- dibenz[b,f]azepin-2-ila, 5H-dibenz[b,f]azepin-3-ila, 5H- dibenz[b,f]azepin-4-ila, 5H-dibenz[b,f]azepin-5-ila), 10,11-di-hidro-5H- dibenz[b,f]azepin (10,11-di-hidro-5H-dibenz[b,f]azepino-1-ila, 10,11-di- hidro-5H-dibenz[b,f]azepino-2-ila, 10,11-di-hidro-5H-dibenz[b,f]azepino- 3-ila, 10,11-di-hidro-5H-dibenz[b,f]azepino-4-ila, 10,11-di-hidro-5H- dibenz[b,f]azepin-5-ila) e similar.

[0055] Qualquer heterociclo ou heteroarila compreendendo nitrogênio pode ser um sal de N-óxido ou N-meto ou outro sal N- quaternizado do mesmo; quando um sal N-quaternizado catiônico está presente, é compreendido que um contraíon aniônico está presente para equilíbrio de carga. Uma heterociclila ou heteroarila compreendendo enxofre pode ser um sulfóxido ou sulfona ou um sal de S-meto ou outro sal S-alquilado do mesmo; quando um sal S-alquilado catiônico está presente, é compreendido que um contraíon aniônico está presente para equilíbrio de carga.

[0056] O termo “alcóxi” ou “alcoxila” se refere a um átomo de oxigênio conectado a um grupo alquila, incluindo um grupo cicloalquila, como acima definido. Exemplos de grupos alcóxi lineares incluem, mas não estão limitado as, metóxi, etóxi, n-propóxi, n-butóxi, n-pentilóxi, n- hexilóxi e similar. Exemplos de alcóxi ramificado incluem, mas não estão limitados a isopropóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, isopentilóxi, isoexilóxi e similar. Grupos alcóxi exemplares incluem, mas não estão limitados a grupos alcóxi de 1-6 ou 2-6 átomos de carbono, referidos aqui como C1- 6alcóxi e C2-6alcóxi, respectivamente. Grupos alcóxi exemplares incluem, mas não estão limitados a metóxi, etóxi, isopropóxi, etc.

[0057] Um grupo alcóxi pode incluir um a cerca de 12-20 átomos de carbono ligados ao átomo de oxigênio e pode incluir ainda ligações duplas ou triplas e pode também incluir heteroátomos. Por exemplo, um grupo alilóxi é um grupo alcóxi dentro do presente significado. Um grupo metoxietóxi é um grupo alcóxi dentro do presente significado, como é um grupo metilenodióxi em um contexto onde dois átomos adjacentes de uma estrutura são substituídos com o mesmo.

[0058] O termo “halo” ou “halogênio” ou “haleto” sozinho ou como parte de um outro substituinte inclui, a menos que de outro modo declarado, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, preferivelmente flúor, cloro ou bromo.

[0059] Um grupo “haloalquila” inclui grupos mono-halo alquila, grupos poli-halo alquila, onde todos os átomos de halo podem ser iguais ou diferentes, e grupos per-halo alquila, onde todos os átomos de hidrogênio são substituídos pelos mesmos átomos de halogênio ou diferentes, tais como átomos de flúor e/ou cloro. Exemplos de haloalquila incluem trifluormetila, 1,1-dicloroetila, 1,2-dicloroetila, 1,3- dibromo-3,3-difluorpropila, perfluorbutila e similar.

[0060] Um grupo “acila” como o termo é usado aqui se refere a um grupo contendo uma porção carbonila onde o grupo é ligado através do átomo de carbono de carbonila. O átomo de carbono de carbonila é também ligado a um outro átomo de carbono, que pode ser parte de um grupo alquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila ou similar. No caso especial onde o átomo de carbono de carbonila é ligado a um átomo de hidrogênio, o grupo é um grupo “formila”, também um exemplo de um grupo acila como o termo é aqui definido. Um grupo acila pode incluir 0 a cerca de 12-20 átomos de carbono adicionais ligados ao grupo carbonila. Um grupo acila pode incluir ligações duplas ou triplas dentro do presente significado. Um grupo acriloíla é um exemplo de um grupo acila contendo ligação dupla. Um grupo acila pode também incluir heteroátomos dentro do presente significado. Um grupo nicotinoíla grupo (piridil-3-carbonila) é um exemplo de um grupo acila dentro do presente significado. Outros exemplos incluem grupos acetila, benzoíla, fenilacetila, piridilacetila, cinamoíla e acriloíla e similar. Quando o grupo contendo o átomo de carbono que é ligado ao átomo de carbono de carbonila contém um halogênio, o grupo é chamado um grupo “haloacila”. Um exemplo é grupo trifluoracetila.

[0061] O termo “amina” inclui aminas primárias, secundárias e terciárias tendo, por exemplo, a fórmula N(grupo)3 onde cada grupo pode ser independentemente H ou não H, tal como alquila, arila e similar. Aminas incluem, mas não estão limitadas a R-NH2, onde R é uma porção à base de carbono, por exemplo, alquilaminas, arilaminas, alqiularilaminas; R2NH onde cada R é independentemente selecionado de porção à base de carbono, tais como dialquilaminas, diarilaminas, aralquilaminas, heterociclilaminas e similar; e R3N onde cada R é independentemente selecionado de porção à base de carbono, tais como trialquilaminas, dialquilarilaminas, alquildiarilaminas, triarilaminas e similar. O termo “amina” como aqui usado também inclui formas positivamente carregadas (catiônicas) tais como sais de amina e aminas quaternizadas.

[0062] Um grupo “amino” é um grupo substituinte da forma -NH2-, - NHR, -NR2 ou -NR3+, onde cada R é um grupo baseado em carbono independentemente selecionado, e formas protonadas de cada um, exceto por -NR3+, que não podem ser protonados. Desta maneira, qualquer composto substituído com um grupo amino pode ser visto como uma amina. Um “grupo amino” dentro do presente significado pode ser um grupo amino primário, secundário, terciário ou quaternário. Um grupo “alquilamino” inclui um grupo monoalquilamino, dialquilamino e trialquilamino (trialquilamônio).

[0063] Um íon de “amônio” inclui o íon de amônio não substituído NH4+, mas a menos que de outro modo especificado, ele também inclui quaisquer formas protonadas ou quaternizadas de aminas. Desta maneira, cloridrato de trimetilamônio e cloreto de tetrametilamônio são ambos íons de amônio, e aminas, dentro dos presentes significados.

[0064] O termo “amida” (ou “amido”) inclui grupos C- e N-amida, isto é, -grupos C(O)NR2 e -NRC(O)R, respectivamente. Grupos amida incluem desta maneira, mas não estão limitados a grupos carboxamida primários (-C(O)NH2) e grupos formamida (-NHC(O)H). Um grupo “carboxamido” é um grupo da fórmula C(O)NR2, onde R pode ser H, alquila, arila, etc.

[0065] Abreviações padrão para grupos químicos como são bem conhecidas na técnica são usadas, por exemplo, Me = metila, Et = etila, i-Pr = isopropila, Bu = butila, t-Bu = terc-butila, Ph = fenila, Bn = benzila, Ac = acetila, Bz = benzoíla e similar.

[0066] Um “sal” como é bem conhecido na técnica inclui um composto orgânico tal como um ácido carboxílico, um ácido sulfônico ou uma amina, em forma iônica, em combinação com um contraíon. Por exemplo, ácidos em sua forma aniônica podem formar sais com cátions tais como cátions de metal, por exemplo, sódio, potássio e similar; com sais de amino tal como NH4+ ou os cátions de várias aminas, incluindo sais de tetraalquil amônio tal como tetrametilamônio ou outros cátions, tal como trimetilsulfônio e similar. Um sal “farmaceuticamente aceitável” ou “farmacologicamente aceitável” é um sal formado de um íon que foi aprovado para consumo humano e é geralmente não tóxico, tal como um sal de cloreto ou um sal de sódio. Um “zwitteríon” é um sal interno tal como um que pode ser formado em uma molécula que tem pelo menos dois grupos ionizáveis, um formando um ânion e o outro um cátion, que servem para equilibrar um ao outro. Por exemplo, aminoácidos, tal como glicina, podem existir em uma forma zwitteriônica. Um “zwitteríon” é um sal dentro do presente significado. Os compostos da presente invenção podem tomar a forma de sais. O termo “sais” compreende sais de adição de ácidos livres ou bases livres que são compostos da invenção. Sais podem ser “sais farmaceuticamente aceitáveis”. O termo “sal farmaceuticamente aceitável” se refere a sais que possuem perfis de toxidez dentro de uma faixa que fornece utilidade em aplicações farmacêuticas. Sais farmaceuticamente inaceitáveis podem, não obstante, possuir propriedades tais como alta cristalinidade, que têm utilidade na prática da presente invenção, tal como, por exemplo, utilidade em processo de síntese, purificação ou formulação de compostos da invenção.

[0067] “Farmaceuticamente ou farmacologicamente aceitável” inclui entidades moleculares e composições que não produzem uma reação adversa, alérgica ou outra indesejada quando administrada a um animal, ou um humano conforme apropriado. Para administração a humano, as preparações devem satisfazer padrões de esterilidade, pirogenicidade e segurança e pureza gerais conforme exigido pelo FDA Office of Biologic standards.

[0068] Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados a partir de um ácido inorgânico ou de um ácido orgânico. Exemplos de ácidos inorgânicos incluem ácidos bromídrico, clorídrico, iodrídico, nítrico, carbônico, sulfúrico e fosfórico. Ácidos orgânicos apropriados podem ser selecionados de classes alifáticas, cicloalifáticas, aromáticas, aralifáticas, heterocíclicas, carboxílicas e sulfônicas de ácidos orgânicos, cujos exemplos incluem ácidos fórmico, acético, propiônico, succínico, glicólico, glucônico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurônico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutâmico, benzoico, antranílico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embônico (pamoico), metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, pantotênico, trifluormetanossulfônico, 2-hidroxietanossulfônico, p-toluenossulfônico, sulfanílico, ciclo-hexilaminosulfônico, esteárico, algínico, β- hidroxibutírico, salicílico, galactárico e galacturônico. Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente inaceitáveis incluem, por exemplo, percloratos e tetrafluorboratos.

[0069] Se um valor de uma variável que é necessariamente um inteiro, por exemplo, o número de átomos de carbono em um grupo alquila ou o número de substituintes em um anel, for descrito como uma faixa, por exemplo, 0-4, o que quer dizer é que o valor pode ser qualquer inteiro entre 0 e 4, inclusive, isto é, 0, 1, 2, 3 ou 4.

[0070] Em várias modalidades, o composto ou conjunto de compostos, tal como usado nos métodos da invenção, pode ser qualquer um de qualquer uma das combinações e/ou subcombinações das modalidades listadas acima.

[0071] Em várias modalidades, um composto como mostrado em qualquer um dos Exemplos, ou dentre os compostos exemplares, é provido. Ressalvas podem se aplicar a qualquer uma das categorias ou modalidades reveladas onde qualquer uma ou mais das modalidades ou espécies reveladas acima pode ser excluída de tais categorias ou modalidades.

[0072] Os compostos descritos aqui podem ser preparados de várias maneiras com base nos ensinamentos contidos aqui e procedimentos sintéticos conhecidos na técnica. Na descrição dos métodos sintéticos descritos abaixo, deve ser compreendido que todas as condições de reação propostas, incluindo escolha de solvente, atmosfera de reação, temperatura de reação, duração do experimento e procedimentos de processamento, podem ser escolhidas para serem as condições padrão para esta reação, a menos que de outro modo indicado. É compreendido por um versado na técnica de síntese orgânica que a funcionalidade presente em várias porções da molécula deve ser compatível com os reagentes e reações propostos. Substituintes não compatíveis com as condições de reação serão aparentes a um versado na técnica e métodos alternativos são então indicados. Os materiais de partida para os exemplos ou estão comercialmente disponíveis ou são prontamente preparados através de métodos padrão a partir de materiais conhecidos. Todos os agentes químicos comercialmente disponíveis foram obtidos da Aldrich, Alfa Aesare, Wako, Across, Fisher, Fluka, Maybridge ou similar e foram usados sem purificação adicional, exceto onde mencionado. Solventes secos são obtidos, por exemplo, passando esses através de colunas de alumina ativada.

[0073] A presente invenção compreende ainda compostos isolados da invenção. A expressão “composto isolado” se refere a uma preparação de um composto da invenção, ou uma mistura de compostos da invenção, onde o composto isolado foi separado dos reagentes usados, e/ou subprodutos formados, na síntese do composto ou compostos. “Isolado” não significa que a preparação é tecnicamente pura (homogênea), mas é suficientemente pura para composto em uma forma onde ele pode ser usado terapeuticamente. Preferivelmente um “composto isolado” se refere a uma preparação de um composto da invenção ou uma mistura de compostos da invenção, que contém o composto denominado ou mistura de compostos da invenção em uma quantidade de pelo menos 10 por cento em peso do peso total. Preferivelmente, a preparação contém o composto denominado ou mistura de compostos em uma quantidade de pelo menos 50 por cento em peso do peso total; mais preferivelmente pelo menos 80 por cento em peso do peso total; e sobretudo preferivelmente pelo menos 90 por cento, pelo menos 95 por cento ou pelo menos 98 por cento em peso do peso total da preparação.

[0074] Os compostos da invenção e intermediários podem ser isolados de suas misturas de reação e purificados através de técnicas padrão tais como filtragem, extração líquido-líquido, extração de fase sólida, destilação, recristalização ou cromatografia, incluindo cromatografia de coluna flash, ou HPLC.

Tautomerismo

[0075] Dentro da presente invenção deve ser compreendido que um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo pode exibir o fenômeno de tautomerismo de maneira que dois compostos químicos que são capazes de interconversão fácil através de troca de um átomo de hidrogênio entre dois átomos, para qualquer um deles ele forma uma ligação covalente. Uma vez que compostos tautoméricos existem em equilíbrio móvel um com o outro eles podem ser considerados formas isoméricas diferentes do mesmo composto. Deve ser compreendido que os desenhos de fórmula dentro do presente relatório podem representar apenas uma das formas tautoméricas possíveis. No entanto, deve ser também compreendido que a invenção compreende qualquer forma tautomérica, e não deve ser limitada apenas a qualquer uma forma tautomérica utilizada dentro dos desenhos de fórmula. Os desenhos de fórmula dentro do presente pedido podem representar apenas uma das possíveis formas tautoméricas e deve ser compreendido que o relatório compreende todas as formas tautoméricas possíveis dos compostos desenhados, não apenas aquelas formas que foi conveniente mostrar graficamente aqui. Por exemplo, tautomerismo pode ser exibido por um grupo pirazolila ligado como indicado pela linha ondulada. Embora ambos os substituintes sejam chamados um grupo 4-pirazolila, é evidente que um átomo de nitrogênio diferente carrega o átomo de hidrogênio em cada estrutura.

[0076] Tal tautomerismo pode também ocorrer com pirazóis substituídos tais como 3-metil, 5-metil ou 3,5-dimetilpirazóis e similar. Um outro exemplo de tautomerismo é tautomerismo amido-imido (lactama-lactima quando cíclico), tal como é visto em compostos heterocíclicos carregando um átomo de oxigênio no anel adjacente a um átomo de nitrogênio no anel. Por exemplo, o equilíbrio:

[0077] é um exemplo de tautomerismo. Desta maneira, uma estrutura mostrada aqui como um tautômero pretende também incluir o outro tautômero.

Isomerismo Óptico

[0078] Será compreendido que quando compostos da presente invenção contêm um ou mais centros quirais, os compostos podem existir em, e podem ser isolados como, formas enantioméricas ou diastereoméricas únicas e substancialmente puras ou como misturas racêmicas. A presente invenção inclui então quaisquer enantiômeros, diastereômeros, racematos possíveis ou misturas dos mesmos dos compostos da invenção.

[0079] Os compostos da invenção, ou compostos usados na prática da dos métodos da invenção, podem conter um ou mais centros quirais e, desta maneira, existem como estereoisômeros. O termo “estereoisômeros” quando usados aqui consistem em todos os enantiômeros ou diastereômeros. Esses compostos podem ser designados pelos símbolos “(+)”, “(-)”, “R” ou “S” dependendo da configuração de substituintes ao redor do átomo de carbono estereogênico, mas o versado na técnica reconhecerá que uma estrutura pode denotar um centro quiral implicitamente. A presente invenção compreende vários estereoisômeros desses compostos e misturas dos mesmos. Misturas de enantiômeros ou diastereômeros podem ser chamadas “(±)” na nomenclatura, mas o versado na técnica reconhecerá que uma estrutura pode denotar um centro quiral implicitamente.

[0080] Os compostos da invenção podem conter uma ou mais ligações duplas e, desta maneira, existem como isômeros geométricos resultantes da disposição de substituintes ao redor de uma ligação dupla carbono-carbono. O símbolosignifica uma ligação que pode ser uma ligação única, dupla ou tripla como aqui descrito. Substituintes ao redor de uma ligação dupla carbono-carbono são designados como estando na configuração “Z” ou “E” onde os termos “Z” e “E” são usados de acordo com padrões IUPAC. A menos que de outro modo especificado, estruturas mostrando ligações dupla compreendem ambos os isômeros “E” e “Z”. Substituintes ao redor de uma ligação dupla carbono-carbono podem ser alternativamente referidos como “cis” ou “trans”, onde “cis” representa substituintes no mesmo lado da ligação dupla e “trans” representa substituintes em lados opostos da ligação dupla.

[0081] Os compostos da invenção, ou compostos usados na prática dos métodos da invenção, podem conter um anel carbocíclico ou heterocíclico e, desta maneira, existir como isômeros geométricos resultantes da disposição de substituintes ao redor do anel. A disposição de substituintes ao redor de um anel carbocíclico ou heterocíclico é designada como estando na configuração “Z” ou “E” onde os termos “Z” e “E” são usados de acordo com padrões IUPAC. A menos que de outro modo especificado, estruturas mostrando anéis carbocíclicos ou heterocíclicos compreendem ambos isômeros “Z” e “E”. Substituintes ao redor de um anel carbocíclico ou heterocíclico podem ser também referidos como “cis” ou “trans”, onde o termo “cis” representa substituintes no mesmo lado do plano do anel e o termo “trans” representa substituintes em lados opostos do plano do anel. Misturas de compostos onde os substituintes são dispostos em ambos os mesmos lados ou opostos de plano do anel são chamadas “cis/trans”.

[0082] Enantiômeros e diastereômeros individuais de compostos compreendidos podem ser preparados sinteticamente a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis que contêm centros assimétricos ou estereogênicos ou através de preparação de misturas racêmicas seguindo por métodos de separação bem conhecidos daqueles de habilidade comum na técnica. Esses métodos de separação são exemplificados por (1) ligação de uma mistura de enantiômeros a um auxiliar quiral, separação da mistura resultante de diastereômeros através de recristalização ou cromatografia e liberação do produto opticamente puro a partir do auxiliar, (2) formação de sal empregando um agente de separação opticamente ativo, (3) separação direta da mistura de enantiômeros ópticos em colunas cromatográficas líquidas quirais ou (4) separação cinética usando reagentes químicos ou enzimáticos estereosseletivos. Misturas racêmicas também podem ser separadas em seus enantiômeros componentes através de métodos bem conhecidos, tal como cromatografia líquida de fase quiral ou recristalização do composto em um solvente quiral. Sínteses estereosseletivas, uma reação química ou enzimática onde um reagente único forma uma mistura desigual de estereoisômeros durante a criação de um novo estereocentro ou durante a transformação de um preexistente, são bem conhecidas na técnica. Sínteses estereosseletivas compreendem ambas as transformações enantio- e diastereosseletivas e podem envolver o uso de auxiliares quirais. Quanto a exemplos vide Carreira e Kvaero, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009.

[0083] Os isômeros resultantes da presença de um centro quiral compreendem um par de isômeros não superpostos que são chamados “enantiômeros”. Enantiômeros únicos de um composto puro são opticamente ativos, isto é, eles são capazes de girar o plano de luz polarizada plana. Enantiômeros únicos são projetados de acordo com o sistema Cahn-Ingold-Prelog. A prioridade de substituintes é classificada com base em pesos atômicos, um peso atômico maior, conforme determinado através do procedimento sistemático, tendo uma classificação de prioridade maior. Uma vez a classificação de prioridade dos quatro grupos sendo determinada, a molécula é orientada de maneira que o grupo de menor classificação está afastado do observador. Então, se a ordem de classificação descendente dos outros grupos prosseguir no sentido horário, a molécula é designada ter uma configuração absoluta (R), e se a classificação descendente dos outros grupos prosseguir no sentido anti-horário, a molécula é designada como tendo uma configuração absoluta (S). No exemplo no Esquema abaixo, a classificação Cahn-Ingold-Prelog é A > B > C > D. O átomo de classificação mais baixa, D, é orientado afastado do observador. A cunha sólida indica que o átomo ligado projeta então para a direção do observador fora do plano do papel, e a cunha pontilhada indica que o átomo ligado então se projeta para longe do observador fora do plano do papel, isto é, o planto “do papel” sendo definido pelos átomos A, C e o átomo de carbono quiral para a configuração (R) mostrada abaixo.

[0084] Um átomo de carbono carregando os átomos A-D como mostrado acima é conhecido como um átomo de carbono “quiral” e a posição de tal átomo de carbono em uma molécula é chamada um “centro quiral”. Compostos da invenção podem conter mais de um centro quiral, e a configuração em cada centro quiral é descrita da mesma maneira.

[0085] Há várias convenções para mostra de estruturas quirais usando cunhas sólidas e pontilhadas. Por exemplo, para a configuração (R) mostrada acima, as duas figuras que seguem são equivalentes:

[0086] A presente invenção pretende compreender diastereômeros bem como suas formas racêmicas e separadas, diastereomericamente e enantiomericamente puras e sais dos mesmos. Pares diastereoméricos podem ser separados através de técnicas de separação conhecidas incluindo cromatografia de fase normal e reversa e cristalização.

[0087] “Isômero óptico isolado” ou “enantiômero isolado” significa um composto que foi substancialmente purificado a partir do(s) isômero(s) óptico(s) correspondente da mesma fórmula. Preferivelmente, o isômero isolado é pelo menos cerca de 80%, mais preferivelmente pelo menos 90% enantiomericamente puro, ainda mais preferivelmente pelo menos 98% enantiomericamente puro, sobretudo preferivelmente pelo menos cerca de 99% enantiomericamente puro, em peso. Por “pureza enantiomérica” quer dizer a porcentagem do enantiômero predominante em uma mistura enantiomérica de isômeros ópticos de um composto. Um enantiômero único puro tem uma pureza enantiomérica de 100%.

[0088] Isômeros ópticos isolados podem ser purificados a partir de misturas racêmicas através de técnicas de separação quiral bem conhecidas. De acordo com um método do tipo, uma mistura racêmica de um composto da invenção, ou um intermediário quiral do mesmo, é separada em 99% em peso de isômeros ópticos puros através de HPLC usando uma coluna quiral adequada, tal como um membro da série de família de colunas DAICEL® CHIRALPAK® (Daicel Chemical Industries, Ltd., Tóquio, Japão). A coluna é operada de acordo com as instruções do fabricante.

[0089] Um outro método bem conhecido de obtenção de isômeros ópticos separados e substancialmente puros é separação clássica, de maneira que um composto racêmico quiral contendo um grupo funcional ionizado, tal como uma amina protonada ou grupo carboxilato, forma sais diastereoméricos com um aditivo não racêmico quiral opostamente ionizado. As formas de sal diastereomérico resultantes podem ser então separadas através de meios físicos padrão, tal como solubilidade diferencial, e então o aditivo não racêmico quiral pode ser ou removido ou trocado com um contraíon alternativo através de meios químicos padrão ou alternativamente a forma de sal diastereomérico pode ser retida como um sal a ser usado como um agente terapêutico ou como um precursor para um agente terapêutico.

[0090] Um outro aspecto de uma modalidade da invenção provê composições dos compostos da invenção, sozinhos ou em combinação com um outro medicamento. Como mostrado aqui, os compostos da invenção incluem estereoisômeros, tautômeros, solvatos, profármacos, sais farmaceuticamente aceitáveis e misturas dos mesmos. Composições contendo um composto da invenção podem ser preparadas através de técnicas convencionais, por exemplo, como descrito em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a Ed., 1995, ou suas versões posteriores, incorporado aqui a título de referência. As composições podem aparecer em formas convencionais, por exemplo, cápsulas, comprimidos, aerossóis, soluções, suspensões ou aplicações tópicas.

[0091] Os compostos da invenção podem ser administrados a um mamífero, especialmente um humano com necessidade de tal tratamento, para prevenção, eliminação, alívio ou melhora de uma doença. Tais mamíferos incluem também animais, ambos animais domésticos, por exemplo, animais de estimação, animais de fazenda e animais não domésticos tais como selvagens.

[0092] Os compostos da invenção são eficazes em uma ampla faixa de dosagem. Por exemplo, no tratamento de humanos adultos, dosagens de a partir de cerca de 0,05 a cerca de 500 mg, preferivelmente de a partir de cerca de 1 a cerca de 2000 mg e mais preferivelmente entre cerca de 2 e cerca de 2000 mg por dia podem ser usados. Uma dosagem típica é cerca de 10 mg a cerca de 1000 mg por dia. Ao escolher um regime de dosagem para pacientes pode ser frequentemente necessário começar com uma dosagem maior e quanto a condição está sob controle reduzir a dosagem. A dosagem exata dependerá da atividade do composto, modo de administração, da terapia desejada, forma na qual é administrada, do indivíduo a ser tratado e o peso corporal do indivíduo a ser tratado e a preferência e experiência do médico ou veterinário responsável.

[0093] Em geral, os compostos da invenção são aplicados em forma de dosagem unitária incluindo de a partir de cerca de 0,05 mg a cerca de 1000 mg de ingrediente ativo junto com um carreador farmaceuticamente aceitável por dosagem unitária.

[0094] Geralmente, formas de dosagem adequadas para administração oral, nasal, pulmonar ou transdérmica incluem de a partir de cerca de 125 μg a cerca de 1250 mg, preferivelmente de a partir de cerca de 250 μg a cerca de 500 mg e mais preferivelmente de a partir de cerca de 2,5 mg a cerca de 250 mg, dos compostos misturados com um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.

[0095] Formas de dosagem podem ser administradas diariamente, ou mais de uma vez por dia, tal como duas ou três vezes ao dia. Alternativamente formas de dosagem podem ser administradas menos frequentemente do que diariamente, tal como dia sim dia não, ou semanalmente, se for considerado aconselhável por um médico prescritor.

Avaliações

[0096] Está dentro da habilidade comum avaliar qualquer composto revelado e reivindicado aqui quanto à eficácia em inibição de um receptor de esfingosina-1-fosfato e nos vários ensaios celulares usando os procedimentos descritos acima ou encontrados na literatura científica. Desta maneira, o versado na técnica pode preparar e avaliar qualquer um dos compostos reivindicados sem experimentação indevida.

[0097] Qualquer composto verificado ser um inibidor eficaz do receptor de esfingosina-1-fosfato pode ser da mesma maneira testado em modelos animais e em estudos clínicos humanos usando a habilidade e experiência do investigador para guiar a seleção de dosagens e regimes de tratamento.

[0098] Em várias modalidades, o composto é qualquer um daqueles mostrados na Tabela 1, 2 ou 3 abaixo. Tais compostos podem ser preparados através de métodos sintéticos revelados aqui em combinação com o conhecimento de um versado comum na técnica de síntese orgânica, incluindo o uso de precursores, intermediários, reagentes e mecanismos de reação apropriadamente selecionados.

[0099] Embora a invenção tenha sido descrita e exemplificada em detalhes suficientes para que aqueles versados na técnica a façam e usem, várias alternativas, modificações e aperfeiçoamentos serão aparentes àqueles versados na técnica sem se afastar do espírito e escopo das reivindicações.

[00100] Todas as patentes e publicações referidas aqui são aqui incorporadas a título de referência até o mesmo ponto como se cada publicação individual fosse especificamente e individualmente indicada ser incorporada a título de referência em sua totalidade.

[00101] Os termos e expressões que foram empregados são usados como termos de descrição e não de limitação, e não há nenhuma intenção no uso de tais termos e expressões em excluir quaisquer equivalentes das características mostradas e descritas ou porções das mesmas, mas é reconhecido que várias modificações são possíveis dentro do escopo da invenção reivindicada. Desta maneira, deve ser compreendido que embora a presente invenção tenha sido especificamente revelada através de modalidades preferidas e características opcionais, modificação e variação dos conceitos revelados aqui podem ser utilizadas por aqueles versados na técnica, e que tais modificações e variações são consideradas estar dentro do escopo da presente invenção como definido pelas reivindicações apensas.

Descrição

[00102] Embora compostos-ferramenta publicados provejam uma prova-de-conceito valiosa, análogos de esfingolipídeo que são ésteres de aminofosfato, em geral não têm cinética e estabilidade necessárias para utilidade ótima. A publicação recente da requerente documentou aspectos-chave separando as bolsas de ligação de S1 PRi de SIPR3 (7, 46). Embora as ações “imunossupressoras” sistêmicas de moduladores de SiPRi fossem teoricamente úteis para embotamento de inflamação em ambientes localizados, por exemplo, inflamação do SNC em EAE ou inflamação do pulmão por infecção por influenza (25, 47), agonistas de SiPRi provavelmente apresentariam riscos em sepse devido à bradicardia (6, 7) e seu potencial em aumentar permeabilidade microvascular (48) (49). Desta maneira, embotamento de inflamação sistêmica em sepse com antagonistas de SiPR3 seletivos destituídos de afinidade com S1P1 é desejado.

[00103] Recentemente, (Jo e outros, 2012 e referências nele) a requerente descreveu um modelo de S1PR3 baseado nas estruturas de raio X publicadas da requerente do subtipo de S1PRi muito similar (2). Usando uma combinação de mutagênese direcionada a sítio, ligação de competição de ligante, ensaios funcionais e modelagem molecular, a requerente demonstrou que o agonista de receptor pan-SiP endógeno, S1P, se liga ao sítio ortoestérico como esperado (50), que o novo agonista seletivo para SiPR3 CYM-554i se liga a um sítio alostérico e é então um agonista alostérico e que o antagonista seletivo para S1PR3, SMP-24, compete por ligação a ambos os sítios ortoestérico e alostérico e é dito ser “bitópico”. A seletividade de SPM-242 e CYM-5541 para S1PR3 foi concluída vir da ligação às regiões menos conservadas (não ortoestéricas) da família de receptor S1P. Na busca por antagonista de S1PR3 do tipo fármaco, a requerente escolheu usar o agonista alostérico CYM-5541 como o ponto de partida. A requerente tomou como hipótese que ao ligar outros grupos funcionais “amigáveis a fármaco” (-OH, -NR2, etc) na base de CYM-5541 de peso molecular relativamente baixo, seria possível capturar grupos de ligação acessórios no receptor tal como uma ligação hidrogênio para a estrutura principal de peptídeo ou cadeias laterais próximas tais como Asn-95, Ser-99, Gln-281, Glu-115 e Arg-114, resultando em um novo ligante bitrópico com características de solubilidade aperfeiçoadas.Tabela 1: Compostos Específicos da Invenção Boc = t-butoxicarbonila Documentos citados: 1. Rosen, H., Stevens, R.C., Hanson, M., Roberts, E. & Oldstone, M.B.A. (2013). Sphingosine-1-Phosphate and Its Receptors: Structure, Signaling and Influence. Annual Review of Biochemistry 82(l):null. 2. Hanson, M.A. e outros (2012). Crystal structure of a lipid G protein-coupled receptor. Science 335(6070):851-855. 3. Schmouder, R. e outros (2006). 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Exemplos

[00104] São apresentados compostos que modificam seletivamente a(s) ação(ões) de Receptores de Esfingosina-1-Fosfato (S1P-R’s) e desta maneira têm o potencial para o(s) tratamento(s) de doenças ou distúrbios dos sistemas cardiovascular e/ou pulmonar. Essas doenças/distúrbios incluem, mas não estão limitadas a:

[00105] doença cardiovascular, hipertensão (incluindo hipertensão maligna), angina, infarto do miocárdio, arritmias cardíacas, falência cardíaca congestiva, doença da artéria coronária, aterosclerose, angina peitoral, disritmias, cardiomiotopia (incluindo cardiomiotopia hipertrófica), falência cardíaca, parada cardíaca, bronquite, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose cística, crupe, enfisema, pleurisia, fibrose pulmonar, pneumonia, embolia pulmonar, hipertensão pulmonar, mesotelioma, anormalidades de condução ventricular, bloqueio cardíaco completo, síndrome do desconforto respiratório do adulto e síndrome de sepse, fibrose pulmonar idiopática, escleroderma, esclerose sistêmica, fibrose retroperitoneal, prevenção de formação de queloide, cirrose.

[00106] Os compostos da invenção abaixo foram mostrados demonstrar atividade como antagonista/agonista de um ou mais dos receptores de esfingosina-1-fosfato conhecidos com valores de IC50/EC50 menores do que 10 micromolares. Exemplos representativos são dados nas Tabelas 2 e 3 abaixo. Tabela 2 Boc = t-butoxicarbonila Ph = fenila Rac = racemato; todos os compostos como mostrado incluem todos os estereoisômeros a menos que de outro modo indicado. Isômero 1, isômero 2; indica estereoisômeros separados de uma estrutura, mas configuração absoluta não declarada. Esquemas sintéticos gerais: Reagentes e condições: i) I (1,2 equiv.), II (1 equiv.), Ti(OEt)4, 70°C, 30 min; ii) III (1 equiv.), IV (3 equiv.), -78°C, 2h; iii) HCI (2 equiv.), MeOH, rt, 30 min; iv) VI (1 equiv.), derivado de ácido carboxílico (1,2 equiv.), EDCI (1,2 equiv.), HOBt (1,2 equiv.), DIPEA (1,2 equiv.), CH2CI2, temperatura ambiente, 2h.

[00107] Uma mistura de I, II e Ti(OEt)4 em um tubo vedado foi aquecida a 70°C por 30 min. A mistura foi dissolvida em EtOAc e lavada com salmoura. A fase orgânica foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto III foi usado sem purificação adicional. A uma solução de III em THF a -78°C foi lentamente adicionado brometo de aril magnésio IV e a reação foi agitada por 2 h. A mistura foi extinta com uma solução saturada de cloreto de amônio e o produto extraído com EtOAc. A fase orgânica foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo, seguido pela purificação de produto V através de cromatografia de coluna (CC) usando hexanos/EtOAc. A uma solução de V em MeOH foi adicionada uma solução 4M de HCl em dioxana e a reação foi agitada por 30 min em temperatura ambiente (ta). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o produto VI usado sem purificação adicional. Uma solução de VI, o ácido carboxílico apropriado, EDCI, HOBt e DIPEA em diclorometano foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o produto VII purificado através de HPLC. Reagentes e condições: i) VI (1 equiv.), VIII (1,1 equiv.) ou X (1,1 equiv.), DIPEA (2 equiv.), EtOH, MW, 130°C, 30 min.

[00108] Uma mistura de cloreto de arila apropriado (VIII ou X), VI e DIPEA em EtOH foi aquecida com irradiação de micro-ondas a 130° C por 30 minutos para fornecer os produtos correspondentes (IX ou XI) que foram purificados através de HPLC. Reagentes e condições: i) XII (1 equiv.), XIII (1 equiv.), HCO2H (cat.), EtOH, 60°C, de um dia para o outro; ii) XIV (1 equiv.), XV (1 equiv.), THF, 0°C até temperatura ambiente, de um dia para o outro

[00109] Uma mistura de XII, XIII e quantidade catalítica de ácido fórmico em EtOH foi aquecida a 60°C de um dia para o outro. O produto bruto foi concentrado e purificado através de CC usando hexanos/EtOAc. A uma solução de XIV em THF a 0°C foi adicionada em gotas uma solução de XV em Et2O; a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura foi extinta com uma solução saturada de cloreto de amônio e o produto extraído com EtOAc. A fase orgânica foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto XVI foi purificado através de CC usando hexanos/EtOAc ou HPLC. Reagentes e condições: i) XVII (1 equiv.), XVIII (1,2 equiv.), EDCI (1,2 equiv.), HOBt (1,2 equiv.), dioxana, MW, 110°C, 30 min; ii) XIX (1 equiv.), TFA (20 equiv.), CH2CI2, temperatura ambiente, 20 min; iii) derivado de ácido carboxílico (1,2 equiv.), EDCI (1,2 equiv.), HOBt (1,2 equiv.), DIPEA (1,2 equiv.), CH2CI2, temperatura ambiente, 2h.

[00110] Em um frasco de agitação de micro-ondas uma solução de agitação de XVII em dioxana foi tratada com HOBt e EDCI em temperatura ambiente. A reação foi agitada por 10 minutos seguido pela adição de XVIII. A reação foi agitada por mais 30 min em temperatura ambiente, então aquecida para 110°C sob irradiação com micro-ondas por 30 minutos. À reação foi adicionada salmoura e o produto foi extraído com EtOAc (3X). A fase orgânica foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto XIX foi purificado através de CC usando hexanos/EtOAc. Uma solução de XIX em diclorometano foi agitada com TFA em temperatura ambiente por 20 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o produto usado sem purificação adicional. Uma solução do sal de TFA, o ácido carboxílico apropriado, EDCI, HOBt e DIPEA em diclorometano foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o produto XX purificado através de HPLC.

Claims (4)

1. Uso de um composto caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença cardiopulmonar em um indivíduo afetado pela mesma, em que o composto apresenta a fórmula (I) em que Ar1 é um fenil opcionalmente substituído com até três substituintes selecionados do grupo que consiste em alquil (C1-C4), halo, halo (alquil (C1-C4)), OH e alcóxi (C1-C4); Ar2 é fenil ou piridil, em que Ar2 é opcionalmente substituído com até três substituintes selecionados do grupo que consiste em halo, ciano, (C1-C4) alcóxi, (C1-C6) alcoxicarbonil (CH2) 0-2, halo (C1- C4) alquil, OH, mono-hidroxi (C1-C4) alquil, NR2C (= O) (CH2) 0-2O (CH2) 0-2, NR2C (= O) (CH2) 0-2, (C1-C4) C (= O) N (R), heterociclil (de 5 a 10 membros), heteroaril (de 5 a 10 membros); e Ar3 é piridil opcionalmente substituído com até três substituintes selecionados do grupo que consiste em (C1-C4) alquil, (C2-C4) alquenil, halo, halo (C1-C4) alquil, OH, (C1-C4) alcóxi, (C1-C6) alcoxicarbonil (CH2) 0-2, carboxi (CH2) 0-2, mono-hidroxi (C1-C4) alquil, NR2 (CH2) 0-2 e (C3-C10) cicloalquil cada R é independentemente H ou (C1-C4)alquila; cada R’ é H; X é N(R); L é C(=O); um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) apresenta a fórmula (IB) na qual Ar1 e Ar2 são fenila.

3. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto da fórmula (I) ser selecionado da tabela a seguir.

4. Uso, de acordo com a qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que (i) a doença é asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica; (ii) a doença compreende sepse; (iii) a doença é aterosclerose coronária; (iv) a doença compreende uma síndrome clínica que se caracteriza por broncoconstrição, fibrose pulmonar, constrição da artéria coronária, amplificação de citocina por células dendríticas ou a geração de coagulopatia intravascular disseminada; (v) a doença compreende inflamação por infecção por influenza; e/ou (vi) a doença é doença cardiovascular, hipertensão (incluindo hipertensão maligna), angina, infarto do miocárdio, arritmias cardíacas, falência cardíaca congestiva, doença cardíaca coronariana, aterosclerose, angina peitoral, disritmias, cardiomiotopia (incluindo cardiomiotopia hipertrófica), falência cardíaca, parada cardíaca, bronquite, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose cística, crupe, enfisema, pleurisia, fibrose pulmonar, pneumonia, embolia pulmonar, hipertensão pulmonar, mesotelioma, anormalidades de condução ventricular, bloqueio cardíaco completo, síndrome do desconforto respiratório do adulto, síndrome de sepse, fibrose pulmonar idiopática, ou esclerose sistêmica.